GHID din 5 noiembrie 2004

Prezentul ghid descrie modul de desfăşurare a inspecţiilor de bună practică de fabricaţie (BPF), procedurile de inspecţie, frecvenţa inspecţiilor şi procedurile de reinspecţie.

(la ghid)

RAPORT DE INSPECŢIE PENTRU BPF

───────────────────────────────────────────────────────────────────────────────

Unitatea inspectată: - Denumirea şi adresa completă

ale unităţii inspectate

───────────────────────────────────────────────────────────────────────────────

Activităţi desfăşurate: - Fabricare de substanţe active │_│

_

- Fabricare de produse medicamentoase finite │_│

_

- Fabricarea de produse intermediare sau vrac │_│

_

- Ambalare │_│

_

- Import │_│

_

- Testări de laborator │_│

_

- Control pe produs finit şi eliberare serie │_│

_

- Altele │_│

───────────────────────────────────────────────────────────────────────────────

Data inspecţiei: Ziua, luna, anul

───────────────────────────────────────────────────────────────────────────────

Inspector (inspectori): - Numele inspectorului/inspectorilor

- Numele expertului/experţilor/evaluatorului

(dacă este cazul)

- Numele autorităţii/autorităţilor competente

───────────────────────────────────────────────────────────────────────────────

Referinţe: - Numărul autorizaţiei de funcţionare

- Numărul certificatului BPF

- Numărul autorizaţiei/autorizaţiilor de punere

pe piaţă/flux de fabricaţie inspectat

- Codul inspecţiei

Introducere: - Scurtă descriere a unităţii şi activităţilor

desfăşurate

- Se va specifică dacă a fost disponibil dosarul

standard al unităţii înainte de începerea

inspecţiei

- Pentru inspecţiile în ţările nemembre ale

Comunităţii Europene/Spaţiului Economic

European, Schemei de Cooperare a Inspecţiei de

Farmacie/Conferinţei Internaţionale de

Armonizare trebuie specificat dacă autoritatea

competentă a ţării în care are loc inspecţia

a fost informată despre inspecţie şi dacă

autoritatea competentă a luat parte la inspecţie

- Data inspecţiilor efectuate anterior

- Numele inspectorului/inspectorilor care au

efectuat inspecţia anterioară

- Prezentarea în detaliu a schimbărilor apărute

de la ultima inspecţie

───────────────────────────────────────────────────────────────────────────────

Raport scurt asupra

obiectivelor inspecţiei

Scopul inspecţiei: - Scurtă descriere a inspecţiei (inspecţie legată

de un produs anume şi/sau inspecţie generală

BPF)

- Se va specifică motivul inspecţiei (de exemplu

solicitare APP, inspecţie de rutină,

investigarea unor deficienţe)

Zona/zonele inspectată/

inspectate: - Trebuie specificată fiecare zonă inspectată

Personalul întâlnit - Numele şi titlul personalului-cheie întâlnit

în timpul inspecţiei: (listate în anexă)

───────────────────────────────────────────────────────────────────────────────

Constatările - Titluri relevante din RBPF

şi observaţiile relevante - Se pot introduce şi alte titluri dacă sunt

făcute de inspectori relevante

şi deficienţele: - În această secţiune se pot adăuga constatările

legate de deficienţele observate şi se poate

explica modul de clasificare a deficienţelor

Titluri care pot fi ● Managementul calităţii

utilizate: ● Personal

● Localuri şi echipamente

● Documentaţie

● Producţie

● Controlul calităţii

● Contractul de fabricaţie şi analiză

● Reclamaţii şi retrageri

● Autoinspecţii

Distribuţie şi ambalare: - Conformitatea cu BPF

Probleme apărute în - Inspecţii înainte de autorizarea de punere

legătură cu evaluarea pe piaţă

solicitării APP

Alte probleme apărute: - Schimbări importante în viitor, anunţate de

unitatea inspectată

───────────────────────────────────────────────────────────────────────────────

Dosarul standard Evaluarea dosarului standard al unităţii,

al unităţii dacă există; data dosarului standard al unităţii

───────────────────────────────────────────────────────────────────────────────

Diverse

Prelevare de probe

Distribuţia raportului

───────────────────────────────────────────────────────────────────────────────

Anexe ataşate: Lista tuturor anexelor ataşate

───────────────────────────────────────────────────────────────────────────────

Lista deficienţelor - Trebuie listate deficienţele constatate, cu

clasificate în critice, referire la ghidurile şi documentele care

majore, altele: au stat la baza inspecţiei

- Toate deficienţele constatate trebuie listate

chiar dacă au fost imediat întreprinse

acţiuni corective

- Trebuie menţionat clar dacă deficienţele sunt

legate de evaluarea dosarului APP

- Unităţii inspectate trebuie să i se ceară să

informeze inspectoratul în legătură cu evoluţia

măsurilor corective luate în urma inspecţiei

şi cu planificarea propusă pentru finalizarea

corectării deficienţelor

───────────────────────────────────────────────────────────────────────────────

Recomandări: - Se fac către comitetul care a solicitat

inspecţia sau către autoritatea răspunzătoare

de unitatea inspectată

───────────────────────────────────────────────────────────────────────────────

Rezumat şi concluzii: - Echipa de inspectori trebuie să precizeze dacă

unitatea inspectată funcţionează conform RBPF

în vigoare şi să menţioneze orice altă problemă

care ar putea sensibiliza autoritatea care a

solicitat inspecţia

───────────────────────────────────────────────────────────────────────────────

Nume: - Raportul de inspecţie trebuie semnat şi datat

de către inspectorii participanţi la inspecţie

Semnătură

Instituţie

Data

───────────────────────────────────────────────────────────────────────────────

-----

În prezentul ghid sunt aplicabile definiţiile din Ordinul ministrului sănătăţii nr. 1.058/2003 pentru aprobarea Regulilor de bună practică de fabricaţie pentru produse medicamentoase, precum şi următoarele definiţii

- inspecţie - evaluarea la locul de producţie, a conformităţii cu Regulile de bună practică de fabricaţie (RBPF), efectuată de către inspectorii Agenţiei Naţionale a Medicamentului (ANM);

- inspecţie generală BPF - inspecţia care acoperă toate aspectele legate de BPF, efectuată înainte de acordarea certificatului de bună practică de fabricaţie, conform art. 31, respectiv art. 33 alin. (7) din Ordonanţa de urgenţă a Guvernului nr. 152/1999, aprobată cu modificări şi completări prin Legea nr. 336/2002, cu modificările şi completările ulterioare;

- reinspecţie - inspecţia care monitorizează acţiunile corective solicitate de inspector în timpul inspecţiei anterioare;

- inspecţie pe produs sau proces - inspecţia care evaluează respectarea de către producător a autorizaţiei de punere pe piaţă (APP) a produsului şi a fabricaţiei şi a documentaţiei legate de produs sau de un anumit proces de fabricaţie;

- raport de inspecţie - raport întocmit de inspectorii din Departamentul inspecţie farmaceutică (DIF) al ANM, care precizează dacă unitatea inspectată îndeplineşte RBPF.

Principalul rol al inspectorului este de a proteja sănătatea publică, în acord cu prevederile legale în vigoare în domeniul medicamentului.

Sarcina unui inspector este de a asigura respectarea de către producători a principiilor BPF.

Scopul principal al inspectorului este de a determina dacă diversele elemente ale sistemului de asigurare a calităţii din unitatea inspectată sunt eficiente şi adecvate pentru obţinerea conformităţii cu principiile BPF; în plus, una dintre responsabilităţile inspectorului este de a determina dacă medicamentul este fabricat în acord cu formula de fabricaţie aprobată de către ANM şi, implicit, în acord cu prevederile APP.

Inspectorii trebuie să contribuie la crearea unei atmosfere pozitive în timpul inspecţiei.

Inspectorul trebuie să fie conştient de influenţa sa în luarea deciziilor de către conducerea companiei inspectate; el trebuie să răspundă la întrebări, dar să evite a avea rol de consultant.

(1) Sarcina unui inspector nu se rezumă la a face cunoscute greşelile, deficienţele şi diferenţele faţă de prevederile ghidului; inspectorul poate să-şi însoţească observaţiile cu eventuale recomandări privind rezolvarea acestora.

(2) În mod normal o inspecţie trebuie să includă elemente educaţionale şi de motivare.

(1) În acord cu activităţile companiei se pot efectua diferite tipuri de inspecţie.

(2) Modul de efectuare a inspecţiilor poate varia în funcţie de obiectivele urmărite şi se poate concentra, de exemplu, asupra aspectelor generale de BPF sau pe fabricaţia unui anumit produs sau pe un anumit proces.

(1) Inspecţiile generale BPF (numite şi inspecţii totale, periodice, planificate sau de rutină) trebuie să se efectueze înainte de acordarea unui certificat de bună practică de fabricaţie.

(2) Acest tip de inspecţie poate fi necesar, de asemenea, în cazul unei schimbări semnificative în activitatea de fabricaţie şi în caz de nerespectare a RBPF.

Reinspecţiile (numite şi inspecţii de urmărire sau de reevaluare) sunt recomandate pentru monitorizarea acţiunilor corective solicitate de inspector în timpul unei inspecţii anterioare.

Inspecţiile pe produs sau proces (numite şi inspecţii speciale sau orientate pe problemă) sunt recomandate pentru a evalua respectarea de către producător a dosarului care a stat la baza APP şi a modului în care este păstrată documentaţia seriei; sunt de asemenea indicate atunci când există reclamaţii sau retrageri care privesc un produs, un grup de produse sau procese de fabricaţie (de exemplu: sterilizare, etichetare etc.).

Aprecierea gradului de conformitate cu RBPF, făcută de inspectori la locul de inspecţie, este esenţială, dată fiind marea diversitate de activităţi (referitoare atât la amplasare, organizare, cât şi la structura managementului) şi varietatea produselor, a proceselor de fabricaţie şi a metodelor analitice.

Atitudinea consecventă a inspectorilor în evaluarea standardelor BPF ale companiilor este esenţială.

Inspecţiile pot perturba activitatea obişnuită a unităţii inspectate şi de aceea inspectorii trebuie să aibă grijă să îşi desfăşoare activitatea cu atenţie şi în mod planificat şi să nu expună produsul/produsele nici unui risc.

În timpul efectuării inspecţiei inspectorii vor avea acces la informaţii confidenţiale, pe care trebuie să le trateze cu integritate şi grijă sporită.

(1) ANM trebuie să planifice inspecţiile şi să elaboreze un program.

(2) Programul trebuie să asigure că frecvenţa inspecţiilor la producători poate fi efectuată conform planificării.

(3) ANM trebuie să asigure resurse suficiente pentru ca realizarea programului de inspecţie să se facă într-o manieră adecvată.

IV. 2. Pregătirea inspecţiilor

Înainte de a efectua o inspecţie, inspectorul/inspectorii trebuie să se familiarizeze cu compania care va fi inspectată.

Aceasta presupune

- examinarea dosarului standard al unităţii (dacă este disponibil);

- trecerea în revistă a produselor fabricate de companie;

- consultarea rapoartelor de la inspecţiile anterioare;

- trecerea în revistă a acţiunilor corective (dacă este cazul) rezultate din inspecţiile anterioare;

- trecerea în revistă a retragerilor de produse iniţiate de la ultima inspecţie;

- examinarea neconformităţilor relevante privind calitatea produselor, anunţate de la ultima inspecţie;

- consultarea buletinelor de analiză ale probelor analizate de ANM de la ultima inspecţie;

- consultarea unor standarde sau ghiduri speciale care au legătură cu locul de fabricaţie ce va fi inspectat;

- consultarea părţilor relevante ale dosarului de autorizare de punere pe piaţă a unuia sau mai multor produse care se vor urmări în timpul inspecţiei.

Pentru evitarea omiterii unor aspecte importante ale RBPF, se pot folosi fişa de inspecţie BPF şi un aide-mκmoire specific inspecţiei care se va efectua.

Se recomandă ca inspectorii să pregătească un plan de inspecţie care poate include

- denumirea şi adresa unităţii inspectate;

- data inspecţiei;

- obiectivele şi scopul inspecţiei, ţinând cont de inspecţiile anterioare;

- membrii echipei de inspecţie şi rolul acestora, dacă mai mult de un inspector va efectua inspecţia;

- timpul şi durata estimată pentru fiecare obiectiv major care se va inspecta;

- identificarea tuturor compartimentelor care urmează a fi inspectate;

- identificarea persoanelor care sunt direct responsabile pentru fabricaţia şi controlul calităţii/asigurarea calităţii; în cazul inspectării unor produse şi/sau procese specifice, identificarea persoanelor direct responsabile pentru aceste produse şi/sau procese;

- identificarea activităţilor sub contract (dacă este cazul);

- probe (dacă vor fi prelevate);

- programul pentru întâlnirea finală;

- termenul aproximativ pentru transmiterea raportului de inspecţie.

IV. 3. Anunţarea inspecţiei

ANM are dreptul de a inspecta o unitate oricând, inclusiv în timpul lucrului.

Inspecţia poate fi anunţată în prealabil; în cazul în care inspecţia şi obiectivele acesteia sunt anunţate în prealabil, sunt create premisele unei activităţi eficiente pe parcursul inspecţiei (prezenţa persoanelor direct implicate şi furnizarea documentaţiei relevante).

IV. 4. Întâlnirea premergătoare

În mod normal, inspectorul/inspectorii trebuie să se întâlnească cu personalul de conducere şi cu personalul-cheie din unitate pentru prezentări şi pentru a discuta planul de inspecţie (care poate face subiectul unor modificări neanunţate).

În timpul întâlnirii premergătoare inspecţiei inspectorul trebuie

- să prezinte scopul inspecţiei;

- să treacă în revistă structura managerială a unităţii (organigrama);

- să identifice anumite documente pe care le-ar putea solicita în timpul inspecţiei.

În timpul întâlnirii premergătoare inspecţiei unitatea inspectată trebuie

- să descrie Sistemul de management al calităţii;

- să explice politica unităţii în domeniul calităţii;

- să explice schimbările importante în ceea ce priveşte facilităţile, echipamentul, produsele şi personalul, care au avut loc de la ultima inspecţie;

- să explice cum au fost rezolvate deficienţele, dacă această informare nu a fost deja transmisă la ANM;

- să desemneze persoana/persoanele care să însoţească inspectorul în timpul inspecţiei;

- să aloce o cameră pentru inspector/inspectori, dacă este necesar.

IV. 5. Inspecţia propriu-zisă

(1) O parcurgere rapidă a unităţii este adesea utilă pentru familiarizarea cu locul de fabricaţie şi cu orice schimbări majore survenite.

(2) Aceasta este urmată de o parcurgere detaliată a fabricii pentru a stabili dacă clădirea, facilităţile şi echipamentele sunt corect proiectate şi instalate şi dacă modul în care sunt folosite corespunde operaţiilor cărora le sunt destinate.

(3) În mod normal inspectorul urmează fluxul logic pornind de la depozitul de materii prime, prin aria de fabricaţie, zonele de control al calităţii, până la depozitul de produse finite, având în vedere toate detaliile prevăzute de RBPF.

(1) Uneori este necesar să se insiste asupra unei secţii a unităţii, dacă acolo sunt probleme sau cerinţe speciale, de exemplu, secţia care produce numai forme dozate sterile sau nesterile.

(2) Trebuie să fie incluse în traseu servicii relevante, cum sunt: sistemele de apă şi abur, climatizare/purificare aer, exhaustare, serviciul de inginerie.

Inspectorul trebuie să discute întotdeauna cu personalul-cheie şi cu operatorii observaţiile care rezultă din inspecţie, chiar în timpul desfăşurării acesteia, pentru a înţelege corect anumite aspecte, pentru a indica zonele cu deficienţe şi pentru a evalua cunoştinţele şi competenţa personalului.

La sfârşitul fiecărei zile de inspecţie, inspectorul/inspectorii va/vor prezenta, pe scurt, echipei manageriale principalele deficienţe constatate în ziua respectivă.

IV. 6. Verificarea documentelor

Întregul sistem de documente (specificăţii, formule de fabricaţie, instrucţiuni de fabricaţie şi de ambalare, proceduri, înregistrări) referitoare la activitatea de fabricaţie, control, recepţie/distribuţie, întreţinere trebuie să fie verificat prin examinarea unor exemple particulare, atât în timpul procesului, cât şi după centralizare în înregistrările unei serii de fabricaţie.

Pentru aprecierea conformităţii cu BPF, o inspecţie generală BPF va include în mod normal examinarea documentaţiei cu privire la

- fişele de post;

- proceduri standard de operare;

- rapoarte de validare;

- formulele de fabricaţie, înregistrări şi instrucţiuni;

- specificăţii;

- procedura de eliberare a seriei şi rolul persoanei/ persoanelor calificate.

Pentru evaluarea conformităţii cu termenii şi condiţiile APP, o inspecţie orientată pe produs va include în mod normal examinarea documentaţiei specifice referitoare la una sau mai multe serii dintr-un anumit produs

- proceduri standard de operare;

- formula de fabricaţie, înregistrări şi instrucţiuni;

- specificăţii, prelevarea şi metodele de analiză a componentelor, materiilor prime, produselor intermediare şi finite.

IV. 7. Contractul de fabricaţie şi control

Contractul de fabricaţie şi control trebuie să identifice clar operaţiile contractate în exterior şi responsabilităţile fiecărei părţi; contractul dintre furnizorul şi beneficiarul de contract trebuie examinat în ceea ce priveşte conformitatea cu RBPF.

IV. 8. Reclamaţii şi retragerea produsului

(1) În timpul inspecţiei trebuie examinate sistemul de înregistrare şi de analizare a reclamaţiilor, precum şi sistemul de retragere a seriilor de medicamente.

(2) Trebuie examinate dosarele reclamaţiilor; trebuie discutate neconformităţile raportate şi retragerile.

IV.9. Autoinspecţia

Trebuie examinat sistemul de efectuare a autoinspecţiilor de către companie, deşi, în mod normal, rapoartele de autoinspecţie nu trebuie să fie citite de inspector.

IV.10. Întâlnirea finală

La încheierea inspecţiei inspectorul trebuie să prezinte pe scurt cele constatate reprezentanţilor unităţii care, în mod normal, trebuie să includă persoanele-cheie şi, de preferat, o parte sau toţi membrii echipei manageriale, dacă aceştia sunt alţii decât personalul-cheie.

Întâlnirea finală este o parte importantă a inspecţiei; trebuie să se discute deficienţele constatate în timpul inspecţiei şi gravitatea acestora, astfel încât să se poată fixa termene pentru acţiunile corective.

Este de preferat ca unitatea inspectată să fie de acord cu faptele şi dovezile obiective care susţin deficienţele observate; compania poate să discute, dacă doreşte, propunerile iniţiale pentru acţiunile de remediere.

Pe cât este posibil, toate observaţiile relevante trebuie să fie comunicate la această întâlnire, astfel încât compania să poată iniţia cât mai curând acţiunile corective necesare.

În cazul unor deficienţe critice care pot constitui riscuri pentru pacienţi, inspectorul trebuie să ia măsuri imediate.

(1) Raportul de inspecţie trebuie să aibă la bază adnotările făcute de inspector pe parcursul inspecţiei; acestea trebuie să fie clare şi lizibile.

(2) Raportul de inspecţie, redactat conform anexei la prezentul ghid, trebuie să descrie scopul inspecţiei şi să cuprindă observaţiile care se desprind în urma inspecţiei.

(3) Deficienţele, clasificate conform Ghidului pentru clasificarea deficienţelor observate în timpul inspecţiilor de bună practică de fabricaţie, în funcţie de riscul acestora, trebuie menţionate în finalul raportului.

Raportul trebuie să conţină informaţii generale despre companie, o descriere a inspecţiei propriu-zise şi observaţiile şi concluziile inspectorului.

(1) Concluziile trebuie să menţioneze clar deficienţele critice şi să conţină decizia privind conformitatea cu principiile BPF din unitatea inspectată.

(2) Este recomandabil ca, de comun acord cu producătorul, să se stabilească un termen până la care acesta trebuie să trimită un plan cu propuneri şi termene pentru rezolvarea deficienţelor semnalate în raport.

Decizia luată de către ANM va depinde de natura şi de extinderea neconformităţii.

Un raport pregătit spre a fi comunicat către o altă autoritate competentă trebuie să includă informaţii generale despre companie, care pot fi bazate pe informaţiile furnizate de un dosar standard al unităţii, pregătit de companie şi actualizat, cu care inspectorul a fost de acord.

Trebuie avută în vedere necesitatea unei reinspecţii la scurt timp, pentru a avea siguranţa că modificările necesare au fost efectuate.

(1) Inspecţiile trebuie să se efectueze la interval de cel mult 3 ani.

(2) Intervalul dintre inspecţii nu trebuie să depăşească 3 ani, deoarece lipsa de continuitate poate să ducă la scăderea standardului BPF sau să permită apariţia unor deficienţe importante.

Când se planifică frecvenţa şi durata unei inspecţii trebuie luate în considerare activităţile unei companii (tipul de produse şi forme farmaceutice fabricate, substanţele utilizate, personalul, localurile şi echipamentele implicate în fabricaţie) şi istoricul său privind conformitatea cu RBPF.

(1) Majoritatea inspectorilor lucrează individual sau, cel mult, în pereche.

(2) Se poate lua în considerare posibilitatea ca la inspecţie să participe un specialist.

(3) Trebuie să existe un sistem pentru a monitoriza şi controla performanţa unui inspector, pentru a asigura o atitudine corectă şi consecventă în diferite ocazii şi între diferiţi inspectori.

Monitorizarea performanţei inspectorului trebuie să evalueze cel puţin

- întinderea şi profunzimea inspecţiei;

- abilitatea de a recunoaşte deficienţele;

- capacitatea de a aprecia gravitatea deficienţelor;

- acţiunea recomandată;

- eficienţa cu care este efectuată acţiunea respectivă.

Sistemul calităţii trebuie să includă inspecţii comune efectuate periodic de inspectorii mai noi împreună cu inspectorii cu experienţă, precum şi urmărirea recomandărilor şi a acţiunilor ulterioare.

pentru efectuarea inspecţiilor de bună practică de fabricaţie

Capitolul I

Introducere

Capitolul II

Glosar

Capitolul III

Generalităţi

Capitolul IV

Proceduri de inspecţie

IV. 1. Planificarea inspecţiilor

Capitolul V

Raportul de inspecţie

Capitolul VI

Frecvenţa inspecţiilor

Capitolul VII

Managementul calităţii în activitatea inspectorului