RO
GHID din 8 septembrie 2004
Table of Provisions (57)
Statutory Text (57 Articles)
Prezentul ghid transpune Ghidul CT-04-EN referitor la cererea de autorizare a unui studiu clinic cu un medicament de uz uman, adresată autorităţii competente, notificarea unor amendamente importante şi declararea închiderii unui studiu clinic, de aplicare a Directivei 2001/20/CE a Parlamentului European şi a Consiliului din 4 aprilie 2001 privind armonizarea legislaţiei, reglementărilor şi măsurilor administrative ale statelor membre, referitoare la implementarea Regulilor de buna practica în desfăşurarea studiilor clinice efectuate cu medicamente de uz uman.
──────
la ghid
────────
TITLURI PENTRU "DATE PRIVIND CALITATEA
MEDICAMENTULUI INVESTIGAT"
Substanţa medicamentoasa
Informaţii generale
Nomenclatura
Structura
Proprietăţi generale
Producţia
Producător/producători
Descrierea procesului de fabricaţie şi a procesului de control (proceselor de control)
Controlul materialelor
Controlul etapelor critice şi al celor intermediare
Validarea şi/sau evaluarea procesului
Dezvoltarea procesului de fabricaţie
Caracterizare
Elucidarea structurii şi a celorlalte caracteristici
Impuritati
Controlul substanţei din medicament
Specificaţii
Proceduri analitice
Validarea procedurilor analitice
Analiza seriei
Justificarea specificatiei
Standarde sau materiale de referinţa
Sistemul de închidere a recipientului
Stabilitate
Medicament
Descrierea şi compozitia medicamentului
Dezvoltarea farmaceutica
Componentele medicamentului
Substanţa activa
Excipienti
Medicamentul
Dezvoltarea formulării
Supradozari
Proprietăţile fizico-chimice şi biologice
Dezvoltarea procesului de fabricaţie
Sistemul de închidere a containerului
Proprietăţi microbiologice
Compatibilitate
Fabricatia
Producător/producători
Formula seriei de fabricaţie
Descrierea procesului de fabricaţie şi a proceselor de control
Controlul etapelor critice şi al celor intermediare
Validarea şi/sau evaluarea procesului
Controlul excipientilor
Specificaţii
Proceduri analitice
Validarea procedurilor analitice
Justificarea specificatiilor
Excipienti de origine umană sau animala
Excipienti noi
Controlul medicamentului
Specificaţii
Proceduri analitice
Validarea procedurilor analitice
Analiza seriei
Caracterizarea impuritatilor
Justificarea specificatiilor
Standarde sau materiale de referinţa
Sistemul de închidere a recipientului
Stabilitate
Anexe
Facilităţi şi echipamente
Evaluarea siguranţei agenţilor de risc
Excipienti noi
Solventi pentru reconstituire şi diluanti.
Prezentul ghid conţine îndrumări cu privire la formatul şi conţinutul unei cereri adresate Agenţiei Naţionale a Medicamentului, autoritatea competentă (AC) din România pentru
a) autorizarea unui studiu clinic privind un medicament de uz uman;
b) aprobări ale amendamentelor importante propuse;
c) declararea închiderii studiului clinic.
────────
la ghid
────────
TITLURI PENTRU "DATE DE FARMACOLOGIE NONCLINICA ŞI
TOXICOLOGIE"
Farmacodinamie
Scurt rezumat
Farmacodinamia principala
Farmacodinamia secundară
Date farmacologice privind siguranţa
Interactiuni farmacodinamice
Discuţii şi concluzii
Farmacocinetica
Scurt rezumat
Metode de analiza
Absorbtia
Distribuţia
Metabolizarea
Excretia
Farmacocinetica interactiunilor medicamentoase
Alte studii de farmacocinetica
Comentarii şi concluzii care includ evaluarea toxicocineticii
Toxicologie
Scurt rezumat
Toxicitatea după doza unica
Toxicitatea după doze multiple*)
Genotoxicitate
în vitro
în vivo*)
Carcinogenitate*)
Toxicitatea asupra dezvoltării şi reproducerii*)
Toleranta locală
Alte studii de toxicitate
Discuţii şi concluzii
_____________
Notă *) Aceste secţiuni trebuie susţinute cu evaluarile de toxicocinetica.
Prezentul ghid detaliază prevederi ale Ordinului ministrului sănătăţii nr. 615/2004 pentru aprobarea Reglementărilor privind implementarea Regulilor de buna practica în desfăşurarea studiilor clinice efectuate cu medicamente de uz uman.
────────
la ghid
────────
TITLURI PENTRU "STUDIILE CLINICE ŞI DATE PRIVIND EXPERIENTA
ANTERIOARĂ LA OM"
Farmacologie clinica
Scurt rezumat
Mecanism primar de acţiune
Efecte farmacologice secundare
Interactiuni farmacodinamice
Farmacocinetica clinica
Scurt rezumat
Absorbţie
Distribuţie
Excretie
Farmacocinetica metabolitilor activi
Legătură dintre concentraţia plasmatica şi efect
Dependente de doza şi timp
Grupe speciale de populaţii
Interactiuni
Expunerea organismului uman
Scurt rezumat
Vedere de ansamblu privind siguranţa şi eficacitatea
Studii la subiecti sanatosi
Studii la pacienti
Experienta anterioară la om
Evaluarea riscurilor şi beneficiilor
Anexe
Prevederile prezentului ghid se aplică tuturor medicamentelor investigate, incluzând următoarele tipuri de produse
- produse chimice;
- produse obţinute prin biotehnologie;
- produse pentru terapia celulara;
- produse pentru terapia genica;
- produse derivate de plasma;
- alte produse de extracţie;
- medicamente imunologice (cum sunt: vaccinurile, alergenii, serurile imune);
- medicamente pe bază de plante (de origine vegetala);
- produse radiofarmaceutice;
- produse homeopate.
────────
la ghid
────────
EXEMPLE DE AMENDAMENTE IMPORTANTE
În toate cazurile un amendament va fi considerat important când este posibil să aibă impact semnificativ asupra
a) siguranţei sau integrităţii fizice ori mintale a pacientilor;
b) valorii ştiinţifice a studiului;
c) desfăşurării sau conducerii studiului;
d) calităţii sau siguranţei oricărui MI utilizat în studiu.
Titlurile de mai jos sunt exemple de aspecte ale unui studiu clinic, în care poate fi nevoie de amendamente, dintre care unele trebuie să fie notificate ca importante; pot exista şi alte aspecte ale studiului, în care amendamentele îndeplinesc criteriile pentru a fi importante.
Amendamente privind protocolul
Scopul studiului
Proiectul studiului
Consimţământul exprimat în cunoştinţa de cauza
Procedura de recrutare
Măsurarea eficacitatii
Programul esantioanelor
Adăugarea unor teste sau măsurători ori renunţarea la acestea
Numărul de participanţi
Intervalul de vârsta al participanţilor
Criteriile de includere
Criteriile de excludere
Monitorizarea siguranţei
Durata de expunere la medicamentul investigat
Schimbarea posologiei medicamentului investigat
Schimbarea produsului comparator
Analize statistice
Amendamente privind organizarea desfăşurării studiului
Schimbarea investigatorului principal sau adăugarea unui alt investigator
Schimbarea investigatorului coordonator
Schimbarea locului studiului sau includerea unor noi locuri de studiu
Schimbarea sponsorului sau a reprezentantului sau legal în România
Schimbarea sarcinilor semnificative atribuite OCC
Schimbarea definitiei de închidere a unui studiu
Amendamente privind medicamentul investigat (MI)
Schimbări ale datelor calitative ale medicamentului investigat
Numele sau codul MI
Materialul ambalajului primar
Producătorul substanţei active
Procesul de fabricaţie al substanţei active
Specificaţiile substanţei active
Fabricarea medicamentului
Specificaţia medicamentului
Specificaţia excipientilor, când aceştia pot afecta performanta produsului
Perioada de valabilitate a produsului, incluzând perioada de după prima deschidere a recipientului sau reconstituire
Schimbări majore în formularea medicamentului
Condiţii de depozitare
Procedurile de testare a substanţei active
Procedurile de testare a medicamentului
Procedurile de testare a excipientilor care nu sunt în farmacopee
Schimbări ale datelor farmacologice şi toxicologice nonclinice, atunci când sunt relevante pentru studiile aflate în desfăşurare (adică, evaluarea modificată a raportului risc-beneficiu)
De exemplu, schimbări referitoare la
Rezultatele noilor teste farmacologice
O noua interpretare a testelor farmacologice existente
Rezultatele unor teste noi toxicologice
O noua interpretare a testelor toxicologice existente
Rezultatele unor studii noi privind interactiunile
Schimbări ale datelor privind studiul clinic şi asupra experienţei la om, atunci când acestea sunt relevante pentru studiile aflate în desfăşurare (adică, evaluarea modificată a raportului risc-beneficiu)
De exemplu, schimbări referitoare la
Siguranţa legată de studiul clinic sau de experienta obţinută prin utilizarea medicamentului investigat
Rezultatele unor teste noi de farmacologie clinica
O noua interpretare a testelor existente de farmacologie clinica
Rezultatele unor studii clinice noi
O noua interpretare a datelor existente, rezultate din studiile clinice
Noi date privind experienta obţinută la om prin utilizarea medicamentului investigat
O noua interpretare a datelor existente privind experienta la om, obţinută prin utilizarea medicamentului investigat.
Prevederile prezentului ghid sunt obligatorii; excepţiile făcute la prezentele prevederi trebuie justificate într-o solicitare adresată Agenţiei Naţionale a Medicamentului (ANM).
────────
la ghid
────────
Formular de cerere
CERERE PENTRU AUTORIZAREA UNUI STUDIU CLINIC CU UN MEDICAMENT DE UZ UMAN, ADRESATĂ ANM ŞI PENTRU OPINIA COMISIEI DE ETICĂ
Pentru a fi completat de ANM/ CE
Data primirii cererii: Data solicitării de completări pentru validarea cererii: Data solicitării de informaţii suplimentare: Motive pentru respingere/ opinie negativa: da [] nu [] Dacă da, data
Data validării cererii: Data începerii procedurii: Data primirii informaţiilor suplimentare/ amendate: Autorizare/opinie pozitiva da [] nu[] Dacă da, data
Numărul de înregistrare de la ANM, CE
Pentru a fi completat de solicitant
Acest formular este comun pentru cererea către autorităţile competente şi pentru opinia comisiei de etica. Se va indica scopul relevant
CERERE PENTRU AUTORIZARE ADRESATĂ ANM: []
CERERE PENTRU OPINIA COMISIEI DE ETICA: []
A. IDENTIFICAREA STUDIULUI
Numărul EudraCT*1), dacă exista: Numele complet al studiului: Codul, versiunea şi data protocolului sponsorului: Acronimul studiului, unde este cazul
__________
*1) Se anexează confirmarea de primire a numărului EudraCT
Numărul ISSCR*2), dacă este disponibil
B. IDENTIFICAREA SPONSORULUI RESPONSABIL PENTRU CERERE
B1. Sponsorul
Organizaţie: Numele persoanei de contact: Adresa: Telefon: Fax: e-mail
B2. Reprezentantul legal*3) al sponsorului în România pentru acest studiu, (dacă este diferit de sponsor)
Organizaţie: Numele persoanei de contact: Adresa: Telefon: Fax: e-mail
Statutul sponsorului: comercial*4) [] non-comercial []
_____________
*2) Numărul Internaţional Standard al Studiului Controlat Randomizat
*3) Conform art. 65 din Reglementările referitoare la implementarea Regulilor de buna practica în desfăşurarea studiilor clinice efectuate cu medicamente de uz uman, aprobate prin Ordinul ministrului sănătăţii nr. 615/21.05.2004
*4) Sponsorul comercial este persoana sau organizaţia care îşi asuma responsabilitatea pentru un studiu care face parte din programul de dezvoltare pentru autorizarea de punere pe piaţa a unui medicament, inclusiv studii post-marketing.
C. IDENTIFICAREA SOLICITANTULUI, (a se indica datele adecvate)
C1. Cerere adresată ANM [] C2. Cerere adresată CE []
Sponsor [] Reprezentant legal al sponsorului [] Persoana sau organizaţie autorizata de de către sponsor pentru a face cererea.[] În acest caz, se completează: [] Organizaţie: Numele persoanei de contact: Adresa: Telefon: Fax: e-mail: Sponsor Reprezentant legal al sponsorului [] Persoana sau organizaţie autorizata către sponsor pentru a face cererea, În acest caz, se completează: [] Organizaţie: Numele persoanei de contact: Adresa: Telefon: Fax: e-mail: Investigator responsabil pentru cerere: [] Investigator coordonator (pentru studiu multicentric) [] Investigator principal (pentru studiu unicentric) [] Pentru investigator, se completează: Numele: Adresa: Telefon: Fax: e-mail
D. INFORMAŢII REFERITOARE LA MEDICAMENTUL/MEDICAMENTELE INVESTIGAT/
INVESTIGATE FOLOSIT/FOLOSITE ÎN STUDIUL CLINIC: MEDICAMENT TESTAT SAU
FOLOSIT DREPT COMPARATOR
În aceasta secţiune se vor preciza informaţii despre fiecare "produs vrac" înainte de operaţiunile specifice studiului (pregătire pentru studiu "orb", ambalare specifică studiului şi etichetare), atât pentru medicamentul testat, cat şi pentru cel utilizat drept comparator. Informaţiile despre placebo, dacă sunt relevante, se vor preciza în secţiunea E. Dacă studiul utilizează mai multe medicamente investigate (MI), se vor folosi pagini în plus şi se va acorda fiecărui MI câte un număr de ordine; informaţiile trebuie precizate pentru fiecare produs în parte; de asemenea, dacă produsul este o combinaţie de mai multe substanţe active, informaţiile trebuie precizate pentru fiecare substanţa activa în parte.
Se precizează care din MI este descris mai jos, apoi se repeta, dacă este necesar, pentru fiecare MI numerotat, care se va utiliza în studiu (se acordă numere de la 1 la n): Aceasta se referă la MI numărul: (.........)
MI testat [] MI utilizat drept comparator []
D.1. STATUTUL MEDICAMENTULUI INVESTIGAT CARE VA FI UTILIZAT
ÎN STUDIU
D.1.(a) Medicamentul care va fi utilizat în studiu are autorizaţie de punere pe piaţa (APP) Da Nu Dacă da, se specifică pentru produsul care care va fi utilizat în studiu
Denumirea comerci- ala*5) Numele detina toru- lui APP (DAPP) Numărul de APP
În România? Dacă răspunsul este "da" la întrebarea de mai sus şi dacă MI nu este modificat, dar denumirea comercială şi DAPP nu sunt specificate în protocol, a se vedea D1 (b) [] []
Dacă răspunsul este "nu" la întrebarea de mai sus Într-un stat membru UE, din care este livrat MI pentru acest studiu? Dacă răspunsul la aceasta intrebare este "da", a se specifică în care stat membru [] []
Dacă răspunsul este "nu" la cele doua întrebări de mai sus Într-un stat care nu este membru UE din care MI este livrat pentru acest studiu? Dacă da, în care stat? [] []
___________
*5) Se enumera toate denumirile comerciale, toate numele Deţinătorilor APP, toate numerele de APP pentru toate denumirile produselor care se vor utiliza.
D.1 (b) Situaţii în care MI utilizat în studiu are APP în România, dar protocolul permite să se administreze subiectilor studiului orice produs comercial cu MI, care are APP în România şi nu este posibil să se identifice clar MI înainte de începerea studiului Da Nu
În protocol, tratamentul este definit numai prin substanţa activa ? Dacă da, a se vedea D2 [] []
În protocol, regimurile de tratament permit diferite combinatii de produse autorizate în acord cu practica clinica locală la câteva sau la toate centrele de desfăşurare a studiului în România Dacă da, a se vedea D2 [] []
Produsele administrate ca MI sunt definite prin codul ATC Dacă da, a se preciza grupa ATC (nivelul 3 sau maxim care se poate preciza) conform D2 [] []
Altele Dacă da, se precizează care: [] []
Utilizarea MI a mai fost autorizata într-un studiu clinic condus de sponsor în România? da [] nu []
MI a fost desemnat pentru aceasta indicaţie ca medicament orfan în România, Uniunea Europeană sau în alte tari? da [] nu [] Dacă da, se precizează ţara şi, dacă este cazul, numărul alocat medicamentului în Registrul medicamentelor orfane
D.2. DESCRIEREA MEDICAMENTULUI INVESTIGAT
Numele produsului, dacă este cazul: Codul produsului, dacă este cazul: Numele fiecărei substanţe active (DCI sau DCI propus dacă este disponibil, se precizează dacă DCI-ul este propus sau aprobat)
Alte nume disponibile pentru fiecare substanţa activa (CAS, cod/coduri anterioare ale sponsorului, alte nume descriptive etc.: se precizează toate, dacă sunt disponibile: Cod ATC, dacă este înregistrat oficial*6): Codul ATC dat de sponsor pentru indicaţia din studiu, dacă este cazul şi dacă este adecvat*7)
Forma farmaceutica (se utilizează termeni standard conform legislaţiei în vigoare): Calea de administrare (se utilizează termeni standard conform legislaţiei în vigoare): Concentraţia (se precizează toate concentratiile care vor fi utilizate): Concentraţia (valoare numerică): Unitatea de măsura a concentratiei: Tipul de concentraţie ("număr exact", "interval", "mai mult de", "până la")
______________
*6) Disponibil în Rezumatul Caracteristicilor Produsului
*7) Dacă sponsorul a dat un cod bazat pe clasificarea ATC, dar nu l-a înregistrat
Tipul de medicament
Medicamentul conţine o singura substanţa: de origine chimica? da [] nu [] de origine biologica / biotehnologica*8)? da [] nu [] Este acesta: un medicament pentru terapie celulara somatica*8? da [] nu [] un medicament pentru terapie genica*8)? da [] nu [] un medicament radiofarmaceutic? da [] nu [] un medicament imunologic (ca vaccinuri, alergeni, seruri da [] nu [] imune)*8)? un medicament pe bază de plante? da [] nu [] un medicament homeopat? da [] nu [] un medicament care conţine organisme modificate genetic da [] nu [] (OMG)*8)? Dacă da, da [] nu [] a fost emisă autorizaţie pentru conţinutul în OMG sau eliberarea în mediu a OMG? da [] nu [] este în asteptarea autorizaţiei? da [] nu [] alt medicament? Dacă da, se precizează care
____________
*8) Se completează, de asemenea, secţiunile D3, D4 sau D5
D.3. MEDICAMENTE INVESTIGATE BIOLOGICE / BIOTEHNOLOGICE
(INCLUSIV VACCINURI)
Tipul de medicament
extractiv da [] nu [] recombinant da [] nu [] vaccin da [] nu [] microorganisme modificate genetic da [] nu [] derivati de plasma da [] nu [] altele da [] nu [] Dacă este altul, se precizează care: da [] nu []
D.4. MEDICAMENTE INVESTIGATE PENTRU TERAPIE CELULARA
SOMATICA (FĂRĂ MODIFICĂRI GENETICE)
Originea celulelor
autologa da [] nu [] allogena da [] nu [] xenogena da [] nu [] dacă da, se precizează originea
Tipul de celule
- celule stem da [] nu [] - celule diferenţiate da [] nu [] - dacă da, se precizează tipul (de ex. da [] nu [] keratinocite, fibroblasti, condrocite, ...) - altele da [] nu [] Dacă este altul, se precizează care
D.5. MEDICAMENTE INVESTIGATE PENTRU TERAPIE GENICA
Gena / genele interesată / interesate
Terapie genica în vivo [] Terapie genica ex vivo []
Tipul produsului pentru transferul de gene
- acid nucleic (de ex. plasmide) da[] nu[] Dacă da, se precizează dacă este liber da[] nu[] sau complexat da[] nu[] - vector viral da[] nu[] Dacă da, se precizează tipul: adenovirus, retrovirus, da[] nu[] AAV,...: - altele Dacă este altul, se precizează care
Celule modificate genetic: da[] nu[]
Dacă da, se precizează: - originea celulelor: - autologa da[] nu[] - allogena da[] nu[] - xenogena da[] nu[] dacă da, se precizează originea: - tipul de celule (celule hematopoietice stern,...)
E. INFORMAŢII DESPRE PLACEBO (dacă sunt relevante)
(se repeta dacă este necesar)
Aceasta se referă la placebo nr: (......) Se utilizează placebo: da[] nu[] Pentru care MI este acest placebo? Se specifică nr MI din secţiunea D Forma farmaceutica: Calea de administrare: Compozitia, în afară de substanţa / substantele activa / active: este în alt fel identică cu MI testat? este în alt fel identică cu comparatorul? da[] nu[] dacă nu, se precizează componentii principali
F. LOCUL AUTORIZAT, RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA MEDICAMENTULUI INVESTIGAT
Aceasta secţiune se adresează medicamentelor investigate finite, adică medicamentelor randomizate, ambalate, etichetate şi eliberate pentru studiul clinic. Dacă exista mai mult de un loc sau mai mult de un MI eliberat, se utilizează pagini suplimentare pentru a da fiecărui MI un număr în secţiunea D sau E, pentru placebo. În cazul mai multor locuri, se precizează produsul eliberat de către fiecare loc.
Cine este responsabil pentru eliberarea MI finit (se marcheaza patratul corespunzător): Acest loc este responsabil pentru eliberarea (se precizează numărul/ numerele MI din secţiunea D şi E pentru placebo):....................
- Producător [] - Importator [] - Producător şi importator []
Numele organizaţiei: Adresa: - Se precizează numărul de autorizaţie al producătorului sau importatorului: Dacă nu exista autorizaţie, se precizează motivele: da[] nu [] Este producătorul inspectat de către autorităţile competente? Dacă da, se precizează data ultimei inspecţii şi autoritatea care a efectuat inspecţia
G. INFORMAŢII GENERALE DESPRE STUDIU
Condiţia patologica sau boala de investigat
Se precizează condiţia patologica (text liber): Codul din clasificarea MedDRA (dacă este disponibil): da [] nu [] Boala este rara?
Obiectivul studiului
Obiectiv principal: Obiective secundare
Principalele criterii de includere (se enumera cele mai importante)
Principalele criterii de excludere (se enumera cele mai importante)
Principalul/principalele obiectiv / obiective final / finale;
Scopul studiului - se precizează unde este cazul
- Diagnostic [] - Profilaxie [] - Tratament [] - Siguranţa - Eficacitate - Farmacocinetica [] - Farmacodinamie [] - Bioechivalenta [] - Răspuns la doza [] - Farmacogenomica [] - Farmacoeconomie [] - Altele [] Dacă este altul, se precizează care
Tipul studiului şi faza
[] Farmacologie [] Explorator [] De confirmare [] Utilizare umană (faza I) terapeutic terapeutică terapeutică (faza II) (faza III) (faza IV) [] Prima administrare la om [] Studiu de bioechivalenta [] Altele: se precizează care
Proiectul studiului
Randomizat: da[] nu [] Controlat: da[] nu [] ● Dacă da, se precizează: Deschis: da[] nu[] Simplu orb: da[] nu[] Dublu orb da[] nu[] Grup paralel: da[] nu[] Incrucisat: da[] nu[] Altul: da[] nu[] Dacă da, se precizează care
● Se precizează comparatorul: (un) alt medicament da [] nu [] placebo da [] nu [] altul da [] nu [] Dacă da, se precizează care
Un singur loc de desfăşurare (a se vedea, da[] nu [] de asemenea secţiunea I): Locuri de desfăşurare multiple (a se da[] nu [] vedea, de asemenea secţiunea I): Mai multe State Membre ale UE: da[] nu [] Acest studiu implica tari care nu fac parte da[] nu [] din UE?
Durata maxima a tratamentului unui subiect conform protocolului: Doza maxima admisă (se precizează dacă este zilnica sau totală)
Definirea închiderii studiului şi justificarea, în cazul în care nu este ultima vizita a ultimului subiect participant la studiu*9): Durata estimată iniţial a studiului*10) în toate ţările implicate în studiu ani luni
____________
*9) Dacă nu este prevăzută în protocol
*10) De la prima includere până la ultima vizita a ultimului subiect
H. SUBIECTII STUDIULUI (POPULAŢIA DE STUDIU)
Vârsta
Interval de vârsta: [] Sub 18 ani [] Adulti (18-65 ani) []^Vârstnici (peste 65 ani) Dacă da, se precizează: [] în utero [] Nou-născuţi prematuri (sub 37 săptămâni de sarcina) [] Nou-născuţi (0-27 zile) [] Sugari şi copii mici (28 zile-23 luni) [] Copii (2-11 ani) [] Adolescenti (12-17 ani)
Sex
[] Feminin [] Masculin
Subiectii studiului
Voluntari sanatosi da[] nu[]
Pacienti da[] nu[]
Se precizează populatiile vulnerabile - femei de vârsta fertila da[] nu[] - gravide da[] nu[] - femei care alapteaza da[] nu[] - situaţii de urgenta da[] nu[] - subiecti incapabili de a-şi exprima personal da[] nu[] consimţământul în cunoştinţa de cauza Dacă da, se precizează de ce: - alţii: da[] nu[] Dacă da, se precizează care
Numărul planificat de subiecti de inclus;
- În România: Pentru studii multinationale: - În UE: - În tari care nu fac parte din UE: - În totalitate în studiu
Planuri de tratament sau îngrijire a subiectului după încheierea participării la studiu*11) (dacă sunt diferite de tratamentul normal prevăzut pentru respectiva condiţie);
Se precizează care sunt
____________
*11) Dacă nu sunt deja prevăzute în protocol
I. LOCURI DE STUDIU CLINIC PROPUSE ÎN ROMÂNIA
I 1. Investigatorul coordonator (pentru studiu multicentric) şi investigatorul principal (pentru studiu unicentric) (a se vedea comentariile de la secţiunea C2)
Prenumele Numele Calificarea (MD...) Adresa
I 2. Investigatori principali (pentru studiu multicentric; când este necesar, se utilizează formulare în plus)
Prenumele Numele Calificarea (MD...) Adresa
I 3. Unitatea tehnica principala, care se va utiliza în desfăşurarea studiului clinic (laborator sau alte unităţi cu facilităţi tehnice), unde sunt centralizate măsurătorile şi datele criteriilor principale de evaluare (se completează de mai multe ori, dacă sunt mai multe organizaţii participante)
Numele persoanei de contact: Organizaţia: Adresa: Telefon: Atribuţii prin subcontract
I 4. Unităţi pentru monitorizarea studiului (se va repeta în cazul existenţei mai multor organizaţii)
Sponsorul a transferat o obligaţie majoră sau toate obligaţiile şi funcţiile sale cu privire la studiu unei alte organizaţii sau unei terţe părţi? da[] nu[]
Dacă da, se precizează: Numele persoanei de contact: Organizaţia: Adresa: Telefon: Atribuţii/ funcţii prin subcontract
J. AUTORITATEA COMPETENTA/COMISIA DE ETICA LA CARE SE REFERĂ CEREREA
Dacă aceasta cerere este adresată ANM, se bifeaza casuta corespunzătoare comisiei de etica şi se precizează informaţiile despre comisia de etica şi invers ANM [] Comisia de etica []
Numele şi adresa: Data depunerii cererii: Autorizarea / [] va fi solicitată [] în asteptare [] obţinută opinia Dacă este obţinută, se precizează: Data autorizării / emiterii opiniei: [] autorizare acceptată / opinie favorabilă [] autorizare neacceptata /opinie nefavorabila Dacă autorizarea e neacceptata / opinia nefavorabila, se precizează: - motivele: - data eventuala anticipata pentru redepunere
K. SEMNATURA ŞI NUMELE TIPĂRIT ALE SOLICITANTULUI ÎN ROMÂNIA
Prin prezenta confirm ca / confirm în numele sponsorului ca (se şterge ceea ce nu este aplicabil) - informaţiile prezentate în aceasta cerere sunt corecte; - studiul se va desfăşura conform protocolului, reglementărilor naţionale şi Regulilor de buna practica în studiul clinic; - sunt de părere ca este justificat ca studiul clinic propus să se poată desfăşura; - voi depune la ANM şi comisia de etica un rezumat al raportului final privitor la studiu; - voi declara ANM şi comisiei de etica data exactă a începerii*12) studiului, imediat ce va fi disponibilă. SOLICITANT al cererii către ANM (conform secţiunii C1): Numele persoanei de contact: Organizaţia: Data: Semnatura: Numele tipărit: SOLICITANT / SOLICITANTI al / ai cererii către comisia de etica (conform secţiunii C2): Numele persoanei de contact: Organizaţia: Data: Semnatura: Numele tipărit
_________________
*12) Data includerii primului pacient în România (includerea începe cu semnarea consimţământului în cunoştinţa de cauza)
L. VERIFICAREA LISTEI CU DOCUMENTELE CARE ÎNSOŢESC FORMULARUL DE CERERE
DOCUMENTE (Documente solicitate de ANM / comisia de etica) CE AC*13) [][] Confirmarea de primire a numărului EudraCT, dacă este cazul [][] Scrisoarea de însoţire [][] Formularul de cerere [][] Discul cu fisierul XML pentru EudraCT, dacă este cazul [][] Protocolul cu toate amendamentele curente [][] Brosura investigatorului [][] Dosarul medicamentului investigat (DMI) [][] DMI simplificat pentru produsele cunoscute [][] Rezumatul Caracteristicilor Produsului (RCP) (pentru medicamentele care au autorizaţie de punere pe piaţa în România) [][] Lista cu autorităţile competente la care a fost depusa solicitarea şi detaliile deciziei, când sunt disponibile [][] Copie după opinia comisiei de etica, dacă este disponibilă DOCUMENTE SUPLIMENTARE PENTRU SITUAŢII SPECIALE [][] Dacă solicitantul nu este sponsorul, scrisoare legală de împuternicire de la sponsor [][] Copie după autorizaţia pentru conţinutul sau eliberarea în mediu a organismelor modificate genetic (când este cazul şi când este disponibilă) DOCUMENTE SUPLIMENTARE CONFORM CERINŢELOR LOCALE Informaţii referitoare la subiect [][] Formularul de consimţământ exprimat în cunoştinţa de cauza [][] Documentul cu informaţiile pentru subiect [][] Modalităţi pentru recrutarea subiectilor Informaţii referitoare la protocol [][] Rezumatul protocolului în limba română Informaţii referitoare la MI [][] Certificatul de analiza al produsului testat dacă impuritatile nu sunt justificate prin specificăţie sau în cazul în care sunt detectate impuritati neaşteptate, neacoperite prin specificăţie [][] Studii de siguranţă virala dacă este cazul [][] Exemplele de etichete în limba română [][] Autorizaţii aplicabile pentru studii sau produse având caracteristici speciale (dacă sunt disponibile), de ex. organisme modificate genetic, produse radiofarmaceutice [][] Certificatul EST, dacă este cazul [][] Declararea statutului BPF pentru substantele active biologic [][] Licenta de producţie când este cazul [][] Declaraţia din partea persoanei calificate ca locul de producţie funcţionează conform cu BPL (dacă este cazul) Informaţii referitoare la facilităţi şi personal [][] Facilităţi pentru studiul clinic [][] CV-ul investigatorului coordonator (pentru studiile multicentrice) [][] CV-ul fiecărui investigator principal [][] Numele şi adresa fiecărui investigator [][] CV-ul tuturor investigatorilor [][] Autorizaţiile MS pentru unităţile care desfăşoară studii clinice [][] Informaţii despre echipa de studiu pentru fiecare centru de investigatie clinica Informaţii referitoare la aspectele financiare [][] Prevederile referitoare la compensaţia în cazul evenimente finalizate cu invaliditati sau deces atribuibile studiului clinic [][] Asigurările sau despăgubirile ce acoperă răspunderea investigatorului şi sponsorului [][] Metode de recompensa pentru subiecti [][] Acordul între sponsor şi locurile de desfăşurare a studiului [][] Acordul între investigatori şi locurile de desfăşurare a studiului [][] Se verifica documentele pentru ANM sau CE
__________
*13) Se verifica documentele pentru ANM sau CE
În prezentul ghid sunt valabile definiţiile prevăzute în Ordinul ministrului sănătăţii nr. 615/2004.
──────
la ghid
────────
Aprobarea unui amendament important
FORMULAR PENTRU APROBAREA UNUI AMENDAMENT IMPORTANT AL UNUI STUDIU CLINIC CU UN MEDICAMENT DE UZ UMAN, ADRESATĂ ANM ŞI CE
Pentru a fi completat de ANM/ CE
Data primirii cererii: Motive pentru respingere / opinie negativa: da[] nu [] Dacă da, data
Autorizare / opinie pozitiva [] da [] nu Data
Numărul de înregistrare al studiului la ANM, CE
Pentru a fi completat de solicitant
Acest formular este comun pentru cererea către ANM şi pentru opinia comisiei de etica.
Se va indica scopul relevant prin marcarea în patrat
CERERE PENTRU AUTORIZARE ADRESATĂ ANM: []
CERERE PENTRU OPINIA COMISIEI DE ETICA: []
NOTIFICARE NUMAI ÎN SCOP DE INFORMARE
- către ANM []
- către comisia de etica []
A.1. IDENTIFICAREA STUDIULUI (când amendamentul se referă la mai multe
studii, secţiunea se repeta)
Numărul EudraCT, dacă este cazul: Numele complet al studiului: Codul, versiunea şi data protocolului sponsorului
A.2. IDENTIFICAREA AMENDAMENTULUI
Amendament la «protocol» [] d aca se bifeaza, se specifică codul dat amendamentului de către sponsor, versiunea şi data amendamentului
Amendament la «cerere iniţială de autorizare» [] dacă se bifeaza, se specifică codul dat amendamentului de către sponsor, versiunea şi data amendamentului
B. IDENTIFICAREA SPONSORULUI RESPONSABIL PENTRU CERERE
B 1. Sponsorul
Organizaţie: Numele persoanei de contact: Adresa: Telefon: Fax: e-mail
B 2. Reprezentantul legal*14) al sponsorului în România pentru propunerea studiului, (dacă este diferit de sponsor)
Organizaţie: Numele persoanei de contact: Adresa: Telefon: Fax: e-mail
___________
*14) Conform art. 65 din Reglementările referitoare la implementarea Regulilor de buna practica în desfăşurarea studiilor clinice efectuate cu medicamente de uz uman, aprobate prin Ordinul ministrului sănătăţii nr. 615/21.05.2004.
C. IDENTIFICAREA SOLICITANTULUI,(a se indica datele adecvate prin marcare în patrate)
C 1. Cerere adresată ANM [] C2. Cerere adresată CE []
Sponsor [] Reprezentant legal al sponsorului [] Persoana sau organizaţie autorizata de către sponsor pentru a face cererea. În acest caz, se completează: [] Organizaţie: Numele persoanei de contact: Adresa: Telefon: Fax: e-mail: Sponsor [] Reprezentant legal al sponsorului [] Persoana sau organizaţie autorizata de către sponsor pentru a face cerere. În acest caz, se completează: [] Organizaţie: Numele persoanei de contact: Adresa: Telefon: Fax: e-mail: Investigator responsabil pentru cerere: [] Investigator coordonator (pentru studiu multicentric) [] Investigator principal (pentru studiu unicentric) [] Pentru investigator, se completează: Numele: Adresa: Telefon: Fax: e-mail
D. TIP DE AMENDAMENT (se marcheaza patratul corespunzător)
Acest amendament se referă în principal la măsuri urgente de da [] nu [] siguranţa deja implementate Motivele amendamentului: Modificări ale siguranţei şi confortului subiectilor da [] nu [] Modificări ale interpretării documentelor/valorii ştiinţifice a da [] nu [] studiului da[] nu [] Modificări ale calităţii MI Modificări în desfăşurarea sau conducerea studiului da[] nu [] Schimbarea / adăugarea unui investigator / unor investigatori principali / coordonatori da[] nu [] Schimbarea sponsorului/reprezentantului legal în România da[] nu [] Modificarea transferului obligaţiilor majore cu privire la studiu Dacă da, se precizează: da [] nu [] Alta modificare Dacă da, se precizează: da [] nu [] Alt caz Dacă da, se precizează
Conţinutul amendamentului: Amendament al informaţiilor din formularul de cerere da [] nu [] Amendament la protocol da [] nu [] Amendament al altor documente anexate da [] nu [] Dacă da, se precizează care: Alt caz da [] nu [] Dacă da, se precizează
E. MOTIVE PENTRU AMENDAMENT (1-2 propozitii)
F. DESCRIEREA PE SCURT A MODIFICĂRILOR
G. LISTA CU DOCUMENTELE CARE ÎNSOŢESC FORMULARUL DE CERERE
Vor fi depuse numai documentele relevante şi/sau, când este cazul, se va face referire clara la documentele deja depuse. Se vor face referiri clare la orice modificare de pe pagini diferite şi se vor depune textele anterioare şi textele noi Se marcheaza patratul corespunzător
[] Scrisoarea de însoţire care stabileşte tipul de amendament şi motivul / motivele [] Rezumatul amendamentului propus [] Lista documentelor modificate (identitatea, versiunea, data) [] Când este cazul pagini cu textul anterior şi textul nou [] Informaţia care susţine amendamentul [] Când este cazul, document XML revizuit şi copie a formularului iniţial de cerere cu evidentierea datelor amendate
H. SEMNATURA SOLICITANTULUI
Prin prezenta confirm ca / confirm în numele sponsorului ca (se şterge ceea ce nu este aplicabil) - informaţiile prezentate în aceasta cerere sunt corecte; - studiul se va desfăşura conform protocolului, reglementărilor naţionale şi Regulilor de buna practica în studiul clinic; - consider ca este justificată aprobarea a acestui amendament ; SOLICITANT al cererii adresate ANM (conform secţiunii C1): Numele persoanei de contact: Organizaţia: Data: Semnatura: Numele tipărit: SOLICITANT / SOLICITANTI ai cererii adresate comisiei de etica (conform secţiunii C2): Numele persoanei de contact: Organizaţia: Data: Semnatura: Numele tipărit
Autorizaţia pentru un studiu clinic (ASC) emisă de către ANM va fi valabilă numai pentru studiul clinic respectiv.
────────
la ghid
────────
Declaraţie de închidere a studiului
╔══════════════════════════════════════════════════════════════════════════════╗
║ DECLARAŢIE DE ÎNCHIDERE A UNUI STUDIU CLINIC ║
╚══════════════════════════════════════════════════════════════════════════════╝
Pentru a fi completat de ANM/ CE
┌───────────────────────────┬──────────────────────────────────────────────────┐
│Data primirii declaraţiei: │ Numărul de înregistrare al studiului la ANM / │
│ │ CE: │
└───────────────────────────┴──────────────────────────────────────────────────┘
Pentru a fi completat de sponsor sau reprezentantul sau legal în România
Identificarea studiului
┌──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐
│Numărul EudraCT, dacă este cazul: │
│Codul protocolului dat de sponsor: │
│Numele complet al studiului: │
└──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘
IDENTIFICAREA SOLICITANTULUI,
(a se indica datele adecvate prin marcare în patrate)
┌────────────────────────────────────┬─────────────────────────────────────────┐
│C1. Declaraţie pentru ANM []│C2. Declaraţie pentru CE []│
├────────────────────────────────────┼─────────────────────────────────────────┤
│Sponsor []│ Sponsor []│
│Reprezentant legal al sponsorului []│ Reprezentant legal al sponsorului []│
│Persoana sau organizaţie autorizata │ Persoana sau organizaţie autorizata │
│de către sponsor pentru a face │ de către sponsor pentru a face │
│declaraţia. În acest caz, │ declaraţia. În acest caz, │
│se completează: []│ se completează: []│
│ │ │
│Organizaţie: │ Organizaţie: │
│Numele persoanei de contact: │ Numele persoanei de contact: │
│Adresa: │ Adresa: │
│Telefon: │ Telefon: │
│Fax: │ Fax: │
│e-mail: │ e-mail: │
│ │ │
│ │ Investigator responsabil pentru │
│ │ cerere: [] │
│ │ Investigator coordonator (pentru │
│ │ studiu multicentric) [] │
│ │ Investigator principal (pentru │
│ │ studiu unicentric) [] │
│ │ Pentru investigator, se completează:│
│ │ Numele: │
│ │ Adresa: │
│ │ Telefon: │
│ │ Fax: │
│ │ e-mail: │
└────────────────────────────────────┴─────────────────────────────────────────┘
┌───────────────┐
Închiderea studiului │Data închiderii│
│studiului │
│(ZZ/LL/AA) │
┌──────────────────────────────────────────────────┬─────┬─────┼───────────────┤
│- Este închiderea studiului în România? │da []│nu []│ --/--/-- │
│- Este închiderea studiului complet în toate │da []│nu []│ --/--/-- │
│ ţările implicate în studiu? │ │ │ │
└──────────────────────────────────────────────────┴─────┴─────┴───────────────┘
┌──────────────────────────────────────────────────┬─────┬─────┬───────────────┐
│Este o închidere prematura a studiului? │da []│nu []│ │
│Este suspendare temporară a studiului? │da []│nu []│ │
├──────────────────────────────────────────────────┼─────┼─────┼───────────────┤
│Dacă da, se precizează: │ │ │ │
│● Care este / sunt motivul / motivele pentru │ │ │ │
│ suspendare sau închidere prematura a studiului? │ │ │ │
│ - Siguranţa │da []│nu []│ │
│ - Lipsa eficacitatii │da []│nu []│ │
│ - Studiul nu a început │da []│nu []│ │
│ - Altele │da []│nu []│ │
│ Dacă da, se precizează care: │ │ │ │
│ │
│Numărul de pacienti care încă primesc tratament la momentul închiderii │
│studiului în România: │
│● Se va descrie pe scurt într-o anexa (text liber): │
│ - Justificarea pentru suspendarea sau închiderea prematura a studiului │
│ - Propunere pentru îngrijirea pacientilor care primesc tratament în │
│ momentul suspendării sau închiderii premature a studiului │
│ - Consecinţele închiderii premature pentru evaluarea rezultatelor şi │
│ pentru evaluarea globală a raportului risc / beneficiu pentru │
│ medicamentul investigat. │
└──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘
Semnatura sponsorului sau a reprezentantului sau legal în România
┌──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐
│Prin prezenta confirm ca / confirm în numele sponsorului ca (se şterge ceea │
│ce nu este aplicabil) │
│- informaţiile prezentate în aceasta declaraţie sunt corecte │
│- va fi depus la ANM şi la comisia de etica un rezumat al raportului de │
│ studiu clinic, imediat ce va fi disponibil, dar nu mai târziu de 1 an de │
│ la închiderea studiului în toate ţările. │
├──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│SOLICITANT (conform C1) SOLICITANT (conform C2) │
│Data Data │
│ │
│Semnatura: Semnatura: │
│ │
│Nume tipărit: Nume tipărit: │
│ │
└──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘
__________________
Aceasta autorizaţie nu implica aprobarea programului de dezvoltare a medicamentului investigat.
Sponsorul sau reprezentantul legal al sponsorului în România trebuie să trimită la ANM o cerere valida pentru autorizare; lista prevăzută în anexa nr. 1 prezintă informaţiile esenţiale şi informaţiile specifice pentru România, care trebuie trimise ca parte a unei cereri valide.
(1) Sponsorul trebuie să furnizeze ANM o lista cuprinzând autorităţile competente către care a trimis deja aceeaşi cerere, cu detalii ale deciziilor acestora, atunci când sunt disponibile şi o copie cu opinia comisiei de etica implicate, atunci când este disponibilă.
(2) În cazul în care o comisie de etica responsabilă pentru formularea unei opinii unice într-un stat membru emite o opinie nefavorabila, sponsorul trebuie să informeze ANM despre aceasta şi sa transmită la ANM o copie a opiniei nefavorabile.
Când este necesar, înainte de a redacta cererea, sponsorul trebuie să verifice împreună cu ANM cerinţele lingvistice în domeniu.
Dacă solicitantul nu este sponsorul, acesta trebuie să includă în documentaţie o scrisoare din partea sponsorului, prin care acesta din urma sa îl autorizeze pe solicitant sa acţioneze în numele sau.
În cazul în care o cerere nu este validată, ANM va informa solicitantul şi va preciza motivele.
Sponsorul trebuie să redacteze cererea astfel încât să respecte şi prevederile altor acte normative care sunt legate de studii clinice cu medicamente investigate (MI).
(1) Sponsorul sau reprezentantul sau legal în România trebuie să semneze şi să depună împreună cu cererea o scrisoare de însoţire; titlul sau trebuie să conţină numărul de intrare în baza de date europeană pentru studii clinice EudraCT, dacă este disponibil, şi numărul dat de sponsor protocolului, cu denumirea studiului.
(2) Textul trebuie să atragă atenţia asupra problemelor speciale legate de cerere, cum sunt grupele de populaţie speciale incluse în studiu, prima administrare la om a unei substanţe active noi, MI care sunt deosebite, proiecte speciale de studiu etc., şi sa indice unde se afla informaţiile relevante în cerere.
Înainte de a depune cererea la ANM, sponsorul trebuie să obţină, dacă este aplicabil, un număr EudraCT unic din baza de date EudraCT prin procedura descrisă în Ghidul privind baza de date europeană pentru studii clinice; acest număr va identifica protocolul unui studiu care se desfăşoară într-un singur loc sau în mai multe, în unul sau mai multe state membre ale UE.
Pentru a obţine automat numărul EudraCT din baza de date, solicitantul trebuie să furnizeze numai câteva informaţii; cu toate acestea, solicitantul trebuie să completeze toate părţile relevante ale formularului înainte de a trimite cererea către ANM.
(1) Formularul de cerere poate fi accesat din baza de date EudraCT, prin Internet, prin procedura descrisă în ghidul referitor la baza de date EudraCT sau de pe website-ul ANM.
(2) Anexa nr. 5 prezintă informaţiile necesare pentru a completa formularul.
(3) Formularul de cerere trebuie să identifice în mod unic studiul clinic, organizaţiile şi persoanele-cheie responsabile de coordonarea studiului.
(4) Unele informaţii din formular, cum sunt persoana de contact şi numele investigatorului, vor fi valabile numai într-o singura ţara.
(5) Sponsorul trebuie să tipareasca formularul completat, sa îl semneze, sa îl dateze şi sa îl trimită ca parte a cererii către AC din fiecare ţara în care intenţionează sa desfăşoare studiul.
(6) Semnatura sponsorului confirma faptul ca acesta este sigur ca
a) informaţiile furnizate sunt complete;
b) documentele anexate conţin o prezentare completa şi corecta a informaţiilor disponibile;
c) după părerea sa, este justificată iniţierea studiului clinic propus;
d) orice informaţie furnizată atât ANM, cat şi comisiei de etica (CE) implicate se bazează pe aceleaşi date.
(7) Când este cazul, sponsorul va salva datele esenţiale sub forma unui fisier XML şi va trimite o copie a acestui fisier XML pe suport electronic, o dată cu cererea.
(1) Conţinutul şi formatul protocolului trebuie să respecte îndrumările din Regulile de buna practica în desfăşurarea studiilor clinice efectuate cu medicamente de uz uman.
(2) Versiunea trimisa trebuie să includă toate amendamentele autorizate până la acea data şi o definire a închiderii studiului.
(3) Protocolul trebuie să fie identificat prin titlu, cod dat de sponsor, specific pentru toate versiunile, un număr şi o dată a versiunii care va fi actualizată prin includerea amendamentelor şi printr-un titlu scurt sau denumire prescurtata care i-a fost atribuită; trebuie să fie semnat de sponsor şi de investigatorul principal (sau de investigatorul coordonator pentru studiile multicentrice).
(4) Protocolul trebuie, de asemenea, sa includă
a) evaluarea beneficiilor şi riscurilor anticipate;
b) o justificare privind includerea subiectilor care nu sunt apţi să îşi exprime consimţământul în cunoştinţa de cauza sau a altor populaţii speciale;
c) o descriere a planului de asigurare a oricărui tratament adiţional al subiectilor o dată ce participarea lor la studiu s-a încheiat, dacă acesta diferă de cel din practica curenta, în funcţie de condiţia patologica a subiectului.
(1) Conţinutul şi formatul brosurii investigatorului (BI), precum şi procedurile pentru actualizarea acesteia trebuie să respecte îndrumările din Regulile de buna practica în desfăşurarea studiilor clinice efectuate cu medicamente de uz uman.
(2) Brosura investigatorului trebuie să fie redactată utilizându-se toate informaţiile disponibile şi dovezi care să susţină motivatia studiului clinic propus şi utilizarea în condiţii de siguranţă în cadrul studiului a MI şi trebuie prezentată sub forma de rezumate.
(3) Dacă MI este comercializat în România şi farmacologia sa este bine cunoscută de către medici, sponsorul poate depune un dosar simplificat al MI (a se vedea tabelul 1) şi se poate să nu fie necesară o BI extinsă.
(1) DMI trebuie să furnizeze informaţii privind calitatea oricărui MI care va fi utilizat în studiu, inclusiv a produselor de referinţa şi placebo.
(2) DMI trebuie, de asemenea, sa furnizeze date din studiile nonclinice şi din utilizarea clinica anterioară a MI sau să justifice în cerere motivele pentru care nu sunt furnizate anumite informaţii.
(3) Solicitantul poate furniza un DMI de sine statator sau poate apela la BI pentru referinţe privind părţile nonclinice şi clinice ale DMI; în acest din urmă caz, rezumatele informaţiilor clinice şi nonclinice trebuie să includă date, preferabil prezentate sub forma de tabele, care să furnizeze suficiente detalii pentru a permite evaluatorilor sa ajungă la o decizie privind toxicitatea potenţiala a MI şi siguranţa utilizării acestuia în studiul clinic propus.
(4) Dacă exista aspecte speciale ale datelor clinice sau nonclinice, care necesita o explicaţie detaliată din partea unui expert sau discuţii care reprezintă mai mult decât cele care sunt incluse de obicei în BI, sponsorul trebuie să depună informaţiile clinice şi nonclinice ca parte a DMI.
(1) Aceasta secţiune indica tipul de informaţie ştiinţifică solicitată pentru un dosar complet al MI şi modul de prezentare a acesteia.
(2) Sponsorul trebuie să trimită o versiune completa a DMI, în cazul în care nu a trimis anterior ANM nici o informaţie despre produsul chimic sau biologic şi nu poate face referiri la informaţii trimise de alt sponsor; aceasta se intampla atunci când sponsorul nu are o autorizaţie de punere pe piaţa pentru MI în România şi ANM nu le-a acordat anterior o ASC şi, de asemenea, nu poate face referiri la informaţii relevante din cererea altui sponsor pentru acelaşi produs.
(3) Un DMI complet trebuie să includă rezumatele informaţiilor referitoare la calitatea, procesul de fabricaţie şi controlul MI, datele din studiile nonclinice şi din utilizarea clinica.
(4) Este preferabil ca datele să fie prezentate într-o formă tabelara, însoţite de un text, cat mai scurt posibil, care să sublinieze punctele principale.
(5) În general, dosarul nu trebuie să fie un document voluminos; cu toate acestea, pentru studiile cu anumite tipuri de medicamente investigate, se pot face excepţii prin acord cu ANM.
(6) Sponsorul trebuie să prefateze DMI cu un cuprins detaliat şi un glosar de termeni.
(7) Titlurile nu sunt obligatorii, nici nu reprezintă o lista exhaustiva; titlurile majore sunt prezentate în anexele nr. 1-3, pentru a usura accesul la referinţe; de asemenea, poate fi adăugată o secţiune noua, dacă nu exista un titlu adecvat.
(8) Cu toate acestea, poate fi inadecvat sau imposibil să se furnizeze informaţii la toate titlurile pentru toate produsele; dosarul necesar va depinde de mai mulţi factori, inclusiv de natura medicamentului, stadiul de dezvoltare, grupa populationala care trebuie tratata, natura şi severitatea afectiunii şi natura şi durata expunerii la MI.
(9) Trebuie furnizată o justificare ştiinţifică atunci când este necesar să se omita date din motive care nu sunt evidente.
(1) Este imposibil să se redacteze ghiduri detaliate pentru toate situaţiile, motiv pentru care se recomanda sponsorilor sa utilizeze prezentul ghid ca punct de pornire în pregătirea datelor care trebuie depuse.
(2) În plus, mai trebuie respectate alte ghiduri relevante disponibile pe website-ul ANM la www.anm.ro.
(1) Sponsorul trebuie să trimită rezumate ale datelor chimice, farmaceutice şi biologice ale oricărui MI.
(2) Sponsorul trebuie să furnizeze informaţii sub titlurile prevăzute în anexa nr. 2, dacă sunt disponibile.
(3) Reglementările referitoare la implementarea Regulilor de buna practica în desfăşurarea studiilor clinice efectuate cu medicamente de uz uman cer sponsorilor sa furnizeze pentru un studiu clinic MI ale căror procese de fabricaţie respecta principiile de buna practica de fabricaţie (BPF), stabilite în anexa nr. 13 la Regulile de buna practica de fabricaţie pentru produse medicamentoase, aprobate prin Ordinul ministrului sănătăţii nr. 1.058/2003.
(1) Sponsorul trebuie să trimită rezumate ale datelor de farmacologie nonclinica şi toxicologie pentru oricare MI utilizat în studiile clinice sau să justifice de ce nu a făcut acest lucru.
(2) De asemenea, trebuie să furnizeze o lista cu referinţe privind studiile conduse şi referinţe adecvate din literatura.
(3) Trebuie să fie disponibile la cerere datele complete din studii şi copii ale referinţelor.
(4) În cazurile în care acest lucru este adecvat, este preferabil ca datele să fie prezentate într-o formă tabelara, însoţite de un text, cat mai scurt posibil, care să sublinieze punctele principale.
(5) Rezumatele studiilor desfăşurate trebuie să permită o evaluare a faptului ca studiile sunt adecvate şi sa arate dacă studiul a fost condus respectându-se un protocol acceptabil; prin termenul acceptabil se înţelege atât protocoalele în conformitate cu ghidurile relevante, cat şi cele care, deşi prezintă deviatii faţă de prevederile ghidurilor relevante, conduc la rezultate concludente şi reproductibile.
(6) Sponsorii trebuie, în măsura posibilităţilor, sa furnizeze informaţiile nonclinice în DMI complet sub titlurile prevăzute în anexa nr. 2; titlurile nu sunt obligatorii şi nici nu reprezintă o lista exhaustiva.
(7) Aceasta secţiune trebuie să ofere o analiza critica a datelor disponibile, inclusiv justificarea devierilor şi omisiunilor faţă de prezentul ghid, precum şi o evaluare a siguranţei produsului în contextul studiului clinic propus, mai curând decât doar un rezumat al studiilor desfăşurate.
(1) Studiile necesare ca structura de baza pentru partea nonclinica a DMI complet sunt evidentiate în ghidurile relevante.
(2) În mod special, solicitanţii trebuie să se orienteze după Ghidul privind studiile de siguranţă nonclinica necesare în vederea efectuării studiilor clinice pentru evaluarea medicamentelor; acesta şi alte ghiduri relevante pot fi accesate pe site-ul ANM la www.anm.ro.
(1) Toate studiile trebuie conduse cu respectarea întru totul a protocoalelor acceptabile în prezent.
(2) În plus, acestea trebuie să îndeplinească cerinţele Reglementărilor privind buna practica de laborator (BPL), în cazurile în care acest lucru este adecvat.
(3) Sponsorul trebuie să justifice orice abatere de la Reglementările privind BPL şi sa furnizeze o declaraţie a statutului BPL al tuturor studiilor.
(1) Materialul pentru teste utilizat în studiile de toxicitate trebuie să fie reprezentativ pentru cel propus pentru utilizarea în studiile clinice, în ceea ce priveşte profilele calitative şi cantitative ale impuritatilor.
(2) Pregătirea materialului pentru teste trebuie să fie controlată, prin aceasta conferindu-se validitate studiului.
(1) În aceasta secţiune sponsorul trebuie să furnizeze rezumate ale datelor disponibile din studiile clinice anterioare şi din experienta la om cu MI propuse.
(2) Sponsorul trebuie, în măsura posibilităţilor, sa furnizeze informaţii conform titlurilor prevăzute în anexa nr. 3; titlurile nu sunt obligatorii şi nici nu reprezintă o lista exhaustiva.
(3) Toate studiile trebuie să fi fost conduse cu respectarea principiilor de buna practica în studiul clinic (BPSC); aceasta trebuie confirmată de sponsor într-o declaraţie a situaţiei privind BPSC în cazul tuturor studiilor şi, atunci când nu este necesar, trebuie să furnizeze o explicaţie sau o justificare, dacă acest lucru este posibil.
(4) Nu exista cerinţe speciale pentru datele din studiile clinice care trebuie furnizate înainte de a se putea acorda o autorizaţie pentru studiul clinic; totuşi, solicitanţii trebuie să ţină cont de ghidurile generale pentru studiile clinice privind dezvoltarea unui medicament.
(1) Sponsorii trebuie să furnizeze un rezumat al analizelor critice ale datelor clinice şi nonclinice în funcţie de riscurile potenţiale şi de beneficiile studiului propus.
(2) Textul trebuie să includă, dacă este cazul, informaţii despre orice studiu închis prematur şi sa precizeze motivele închiderii premature.
(3) În evaluarea riscurilor previzibile şi a beneficiilor anticipate din studiile pe minori şi adulti incapabili trebuie luate în considerare prevederile Regulilor de buna practica în desfăşurarea studiilor clinice efectuate cu medicamente de uz uman.
(4) Scopul testelor de farmacologie nonclinica şi toxicitate este de a indica riscurile prezentate de medicamentele noi.
(5) Sponsorul trebuie să utilizeze rezultatele relevante farmacologice, toxicologice şi farmacocinetice ca baza de extrapolare, pentru a indica riscurile posibile la om.
(6) Ca un ghid referitor la ceea ce poate să apară la om, sponsorul trebuie să integreze toate datele disponibile, analiza acţiunilor farmacologice şi toxice ale MI şi sa utilizeze rezultatele pentru a sugera mecanismele posibile şi expunerea necesară pentru ca acestea să apară.
(7) Dacă este cazul, trebuie să prezinte marja de siguranţă exprimată prin expunere relativă sistemica la MI, preferabil bazându-se pe valorile ariei de sub curba concentratiei plasmatice în funcţie de timp şi ale concentratiei plasmatice maxime, mai degraba decât ca doza administrată; de asemenea, sponsorul trebuie să comenteze relevanta clinica a oricăror rezultate din studiile clinice şi nonclinice, precum şi recomandările pentru monitorizarea ulterioară a efectelor şi siguranţei în studiile clinice.
(1) Poate fi trimis un DMI simplificat dacă informaţiile referitoare la MI au fost evaluate anterior, ca parte a autorizaţiei de punere pe piaţa (APP) în România sau ca solicitare pentru un studiu clinic adresată ANM.
(2) Informaţia despre placebo poate, de asemenea, să fie furnizată sub forma de DMI simplificat.
(3) Textul trebuie să includă un comentariu privind riscurile potenţiale şi beneficiile studiilor propuse (a se vedea art. 30).
(4) Ghidurile pentru tipurile evaluărilor anterioare şi ale categoriilor asociate de informaţii necesare sunt prezentate în tabelul de mai jos.
(5) Pentru referinţe la date trimise de alt solicitant, este necesară o scrisoare de autorizare.
(6) În plus, poate fi permisă de către ANM, ocazional, depunerea unui DMI adecvat şi adaptat, când acest lucru se justifica şi se accepta înainte de depunerea cererii.
Tabel
Cerinţele asupra informaţiilor simplificate privind MI cunoscute de către ANM
Date calitative Date nonclinice Date clinice
MI are APP în România şi este utilizat în studiu
- cu respectarea condiţiilor din RCP RCP RCP RCP
- fără respectarea condiţiilor din RCP RCP DA (dacă este cazul) DA
- cu modificări ale producătorului sau ale procesului de fabricaţie a substanţei S+P+A RCP* RCP
- după ce s-a aplicat procedeul "orb" P+A RCP RCP
Altă formă farmaceutică sau altă concentraţie a MI are APP în România şi
- MI este furnizat de deţinătorul APP (DAPP) P+A DA DA
MI nu are APP în România, dar substanţa activă este autorizată în România şi
- este furnizată de acelaşi producător P+A DA DA
- este furnizată de alt producător S+P+A DA DA
MI are o ASC anterioară în România
- nu sunt disponibile date noi de la ASC NU NU NU
- sunt disponibile date noi de la ASC Date noi Date noi Date noi
MI este placebo P+A NU NU
NOTĂ
S: date despre substanţa activa; P: date despre produs; A: anexe ale DMI; RCP: rezumatul caracteristicilor produsului.
Notă *) Când modificarea procesului de fabricaţie a substanţei determina formarea unei substanţe potenţial toxice, cum ar fi o noua impuritate sau un produs de degradare, ori introduce o noua materie prima în procesul de fabricaţie a unui produs biologic, pot fi necesare informaţii nonclinice suplimentare.
(1) Sponsorul poate să trimită varianta curenta a RCP ca DMI dacă MI are autorizaţie de punere pe piaţa în România şi este utilizat sub aceeaşi forma farmaceutica, pentru aceleaşi indicaţii şi după o schema terapeutică ce o respecta pe cea din RCP.
(2) De asemenea, este suficient ca, pentru studiile în care se utilizează scheme terapeutice care nu sunt incluse în RCP, sponsorul să poată demonstra ca informaţiile din RCP justifica siguranţa noii scheme terapeutice propuse; în caz contrar, trebuie să trimită date suplimentare clinice şi/sau nonclinice pentru a susţine siguranţa utilizării în noua indicaţie, noua grupa populationala şi noua schema de administrare.
(3) Dacă solicitantul este deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţa şi a depus o variatie la RCP care nu a fost încă autorizata, natura variaţiei şi motivele trebuie să fie explicate într-o scrisoare de intenţie.
(1) Exista situaţii când MI care va fi utilizat în studiul clinic are APP în România, dar protocolul permite să se utilizeze orice produs comercial având drept substanţa activa MI, care are APP în România; în aceste situaţii, se accepta ca denumirile comerciale ale MI care se vor utiliza sa nu fie identificate.
(2) Asemenea situaţii pot să apară atunci când
a) un sponsor poate dori sa desfăşoare un studiu cu o substanţa activa disponibilă în România sub forma mai multor produse cu APP şi diferite denumiri comerciale; în acest caz, protocolul poate defini tratamentul doar în termenii substanţei active, fără a specifică denumirea comercială a fiecărui produs; aceasta situaţie are loc pentru a permite investigatorilor sa administreze orice produs comercial care conţine acea substanţa activa, cu forma farmaceutica pentru care exista APP în România; pentru a notifica acest aspect, sponsorul trebuie să completeze secţiunea D1(b) din formularul de cerere, iar în secţiunea D2 trebuie să furnizeze denumirile uzuale utilizate pentru a descrie produsul în protocol, la pct. "numele produsului" şi denumirea substanţei active;
b) un sponsor poate permite investigatorilor, în cadrul unui studiu multicentric, sa administreze diferite regimuri de MI, de exemplu, grupe de medicamente antineoplazice, în funcţie de practica clinica locală, la fiecare centru de desfăşurare a studiului din România; sponsorul trebuie să definească în protocol regimurile de tratament acceptabile şi sa notifice acest lucru prin completarea secţiunii D1(b), iar în secţiunea D2 trebuie să precizeze denumirea uzuală utilizata pentru a descrie regimul în protocol, la pct. "numele produsului" şi denumirea fiecărei substanţe active;
c) sponsorul poate dori sa studieze efectul unui număr de tratamente pentru o anumită afectiune, fără a specifică MI care trebuie utilizat; pentru aceasta, sponsorul trebuie să identifice în protocol tratamentul pe baza codului ATC (nivelul 3-5) şi sa completeze secţiunile D1(b) şi D2 din formularul de cerere.
(1) Art. 45 din cap. XI "Desfăşurarea unui studiu clinic" din Reglementările referitoare la implementarea Regulilor de buna practica în desfăşurarea studiilor clinice efectuate cu medicamente de uz uman, aprobate prin Ordinul ministrului sănătăţii nr. 615/2004, permite introducerea de amendamente în conducerea unui studiu clinic după începerea acestuia; nu se solicita notificarea amendamentelor mai puţin importante.
(2) Numai amendamentele importante trebuie aprobate de către ANM şi comisiile de etica implicate.
(3) Atunci când un sponsor şi/sau un investigator trebuie să ia măsuri de siguranţă urgente pentru a proteja subiectii din studiu de pericolele imediate, art. 45 lit. b) din reglementările prevăzute la alin. (1) le permite să facă acest lucru înainte de a notifica ANM, dar fiind necesar să se facă notificarea imediat.
(1) Sponsorul nu trebuie să anunţe amendamentele mai puţin importante prin documentaţia furnizată ANM sau comisiei de etica.
(2) Totuşi, aceste amendamente trebuie înregistrate şi puse la dispoziţie la cerere şi pentru inspecţie, atât la locul efectuării studiului, cat şi la sediul sponsorului.
(1) Amendamentele importante în conducerea studiului clinic pot surveni din modificări ale protocolului sau din informaţii noi referitoare la documentaţia ştiinţifică pe care se bazează studiul.
(2) Amendamentele la studiu sunt considerate importante atunci când este posibil sa exercite un impact semnificativ asupra
a) siguranţei sau integrităţii fizice ori psihice a subiectilor;
b) valorii ştiinţifice a studiului;
c) coordonării sau desfăşurării studiului;
d) calităţii sau siguranţei oricăror MI utilizate în studiu.
(3) În toate cazurile, un amendament va fi considerat important doar atunci când sunt îndeplinite criteriile de mai sus.
(4) Îndrumările privind ceea ce poate fi considerat amendament important sunt prezentate în anexa nr. 4; nu toate amendamentele cu aceste aspecte trebuie notificate, ci numai cele care întrunesc criteriile de mai sus; lista nu este exhaustiva, un amendament important poate surveni şi în alte situaţii.
(1) Pentru solicitarea aprobării amendamentelor importante aduse protocolului sau informaţiilor care susţin autorizarea iniţială a studiului se utilizează formularul prevăzut în anexa nr. 6.
(2) Sponsorul trebuie să evalueze dacă un amendament este sau nu important în funcţie de fiecare caz, utilizând criteriile prevăzute la art. 36 alin. (2) şi exemplele prevăzute în anexa nr. 4.
(3) În cazul în care un amendament important afectează mai mult de un protocol pentru un anumit MI, sponsorul poate să facă o singura solicitare de aprobare către autorităţile competente implicate, dacă scrisoarea de însoţire şi cererea de aprobare a amendamentului includ o lista cu protocoalele afectate şi, când este cazul, cu numerele EudraCT ale acestora.
(4) Sponsorul sau reprezentantul sau legal în România trebuie să trimită o scrisoare de însoţire şi sa o semneze; titlul acesteia trebuie să conţină numărul EudraCT, dacă este cazul, şi codul protocolului dat de sponsor cu titlul studiului şi un număr pentru amendament.
(5) Textul trebuie să atragă atenţia asupra problemelor speciale legate de amendament şi sa indice unde se afla în cadrul cererii originale informaţiile relevante sau textul.
(6) Scrisoarea de însoţire trebuie să identifice orice informaţie neprezentata în formularul de solicitare de aprobare a amendamentului, care poate avea impact asupra siguranţei participanţilor la studiu.
(7) În cazul amendamentelor importante care afectează informaţiile trimise atât ANM, cat şi comisiei de etica, sponsorul trebuie să trimită solicitarile de aprobare în paralel.
(8) Pentru amendamentele importante la informaţiile evaluate numai de ANM (de exemplu, date privind calitatea), sponsorul trebuie să trimită amendamentele doar ANM, dar, de asemenea, trebuie să informeze comisia de etica despre faptul ca a făcut solicitarea de aprobare.
(9) În mod similar, sponsorul trebuie să informeze ANM cu privire la amendamentele importante privind informaţiile pentru care este responsabilă doar comisia de etica (de exemplu, dotările pentru studiu); pentru a furniza aceasta informaţie, în general, este suficient să se trimită formularul de solicitare de aprobare a amendamentului (a se vedea anexa nr. 6) şi să se precizeze în scrisoarea de însoţire ca este "numai în scop de informare".
(1) Când un sponsor propune schimbarea investigatorului coordonator, schimbarea investigatorului principal al unui loc de desfăşurare a studiului sau adăugarea unui nou loc de desfăşurare, trebuie să notifice ANM şi comisia de etica; el poate realiza aceasta prin depunerea unei solicitări de aprobare a unui amendament (a se vedea anexa nr. 6), prin completarea secţiunii F2.
(2) Investigatorul noului loc de desfăşurare a studiului nu trebuie să includă subiecti în studiu până când comisia de etica nu şi-a exprimat opinia favorabilă, iar ANM nu a emis autorizaţia pentru studiul clinic respectiv.
(1) Solicitanţii trebuie să fie constienti ca aceste proceduri sunt stabilite pentru a furniza o procesare rapida şi eficienta a amendamentelor importante şi, în acest context, este de asteptat ca deficientele în documentaţie ar putea determina un refuz al amendamentului.
(2) Refuzurile nu prejudiciază dreptul solicitantului de a trimite încă o dată amendamentele.
Solicitarea de aprobare a unui amendament important trebuie să includă următoarele informaţii
a) scrisoarea de însoţire, care include
- motivatia amendamentului, în una sau doua propozitii;
- o scurta descriere a modificărilor incluse în amendament;
- numele documentelor modificate;
- motivul calificării amendamentului ca fiind important;
b) formularul de solicitare de aprobare (a se vedea anexa nr. 6), care conţine
- identificarea studiului clinic (titlul, numărul EudraCT, dacă este cazul, codul dat de sponsor pentru protocol);
- identificarea sponsorului;
- identificarea amendamentului (numărul dat de sponsor pentru amendament, data şi/sau versiunea); un amendament se poate referi la mai multe modificări ale protocolului sau ale documentelor ştiinţifice care îl susţin;
- descrierea amendamentului şi motivul;
c) dacă este posibil, un set al documentelor modificate, care să prezinte formularea anterioară şi cea noua;
d) noua versiune a documentelor modificate, când este cazul, identificarea numărului versiunii revizuite şi a datelor;
e) informaţii ajutatoare, ce includ
- rezumatul datelor, dacă este posibil;
- o actualizare a evaluării globale privind riscul/beneficiul, când este cazul;
- posibile consecinţe pentru subiectii deja incluşi în studiu;
- posibile consecinţe asupra evaluării rezultatelor;
f) în cazul în care depunerea iniţială a fost însoţită de fisierul XML şi amendamentul important modifica datele din fisierul XML, sponsorul trebuie să depună o copie revizuită a fisierului XML o dată cu notificarea amendamentului, incluzând datele amendate; cererea pentru un amendament important trebuie să identifice campurile care s-au modificat prin anexarea unei versiuni tipărite, cu respectivele rubrici evidentiate.
(1) Sponsorul poate implementa un amendament important dacă opinia comisiei de etica este favorabilă şi dacă a primit aprobarea ANM pentru acel amendament.
(2) Pentru amendamentele supuse fie numai comisiei de etica, fie numai ANM, sponsorul poate implementa amendamentul dacă opinia comisiei de etica este favorabilă şi, respectiv, dacă a primit aprobarea ANM pentru acel amendament.
(1) Conform prevederilor art. 45 din cap. XI "Desfăşurarea unui studiu clinic" din Reglementările referitoare la implementarea Regulilor de buna practica în desfăşurarea studiilor clinice efectuate cu medicamente de uz uman, aprobate prin Ordinul ministrului sănătăţii nr. 615/2004, comisiile de etica trebuie să îşi formuleze opinia asupra amendamentului important propus, în termen de 35 de zile.
(2) În termen de 35 de zile ANM trebuie să răspundă la aceasta solicitare de aprobare.
(3) În cazul în care ANM consulta un grup de lucru sau un comitet conform art. 40 alin. (2) din Reglementările referitoare la implementarea Regulilor de buna practica în desfăşurarea studiilor clinice efectuate cu medicamente de uz uman, aprobate prin Ordinul ministrului sănătăţii nr. 615/2004, timpul de răspuns poate fi prelungit; în acest caz, ANM trebuie să comunice sponsorului durata prelungirii.
(1) Art. 45 lit. b) din Reglementările referitoare la implementarea Regulilor de buna practica în desfăşurarea studiilor clinice efectuate cu medicamente de uz uman, aprobate prin Ordinul ministrului sănătăţii nr. 615/2004, prevede că sponsorul şi investigatorul sa ia măsurile corespunzătoare de urgenta pentru a proteja subiectii împotriva unui risc imediat, în cazul în care evenimente noi legate de conducerea studiului sau de dezvoltarea medicamentului investigat pot afecta siguranţa subiectilor.
(2) Măsurile de siguranţă, cum ar fi închiderea temporară a studiului, se pot lua fără aprobarea anterioară de către ANM.
(3) Sponsorul trebuie să informeze cat mai curând posibil ANM şi comisia de etica despre noile evenimente, despre măsurile luate şi despre planificarea acţiunilor viitoare; aceasta trebuie să se facă telefonic şi ulterior prin raport scris.
(4) Când sponsorul închide un studiu clinic (opreşte recrutarea noilor subiecti şi/sau întrerupe tratamentul subiectilor deja incluşi în studiu), trebuie să anunţe ANM şi comisia de etica în termen de 15 zile, prin folosirea formularului prezentat în anexa nr. 7; studiul nu poate reîncepe decât după obţinerea opiniei favorabile a comisiei de etica şi dacă ANM nu a invocat motive privind acţiunea de respingere a reinceperii studiului.
(1) ANM poate suspenda sau interzice un studiu clinic în România dacă are motive obiective pentru a considera că nu sunt întrunite condiţiile prevăzute la autorizare sau când are dubii privind siguranţa în studiul clinic sau validitatea ştiinţifică a acestuia.
(2) Până la îndeplinirea deciziei sale, ANM trebuie să informeze sponsorul, cu excepţia situaţiei în care exista un risc iminent, şi sa ceara opinia sponsorului şi/sau a investigatorului.
(3) Sponsorul trebuie să investigheze imediat motivele suspendării sau interzicerii studiului şi sa întocmească în termen de o săptămâna un raport care va cuprinde problemele sau orice circumstanţe excepţionale care ar fi putut duce la neîndeplinirea condiţiilor prevăzute.
(4) Când ANM suspenda un studiu, trebuie să informeze celelalte autorităţi competente, comisiile de etica implicate, EMEA şi Comisia Europeană, dacă este cazul.
(5) Dacă studiul este închis ca urmare a suspendării, sponsorul trebuie să notifice ANM printr-o declaraţie de închidere a studiului, conform modelului prezentat în anexa nr. 7.
(1) În cazul în care ANM are motive obiective pentru a considera ca sponsorul ori investigatorul sau orice altă persoană implicata în conducerea studiului nu mai îndeplineşte obligaţiile stabilite, poate stabili o serie de măsuri ce trebuie îndeplinite de către sponsor pentru a remedia orice abatere de la obligaţiile pe care le are; măsurile trebuie să aibă stabilit un calendar pentru implementare şi o dată la care sponsorul va raporta către ANM progresele şi stadiul de implementare a măsurilor.
(2) Dacă este cazul, celelalte autorităţi competente, comisiile de etica implicate şi Comisia Europeană vor fi informate cu privire la desfăşurarea măsurilor.
(3) În aceste circumstanţe, sponsorul trebuie să implementeze imediat setul de măsuri stabilite de ANM şi să raporteze acesteia şi comisiei de etica implicate stadiul de implementare a acestor măsuri în conformitate cu calendarul stabilit.
Art. 45 lit. c) din Reglementările referitoare la implementarea Regulilor de buna practica în desfăşurarea studiilor clinice efectuate cu medicamente de uz uman, aprobate prin Ordinul ministrului sănătăţii nr. 615/2004, prevede că sponsorul unui studiu clinic sa anunţe ANM închiderea studiului clinic.
(1) Definirea închiderii studiului clinic trebuie prevăzută în protocol şi pentru orice modificare a acesteia, indiferent de motiv, trebuie solicitată aprobare ca amendament important.
(2) În majoritatea cazurilor, închiderea studiului clinic va consta în data ultimei vizite a ultimului pacient participant la studiu; orice excepţie trebuie justificată în protocol.
(3) Sponsorul trebuie să facă o declaraţie de închidere a studiului clinic, folosind formularul din anexa nr. 7, în următoarele situaţii
- studiul se închide pe teritoriul României;
- studiul s-a închis în toate centrele participante, în toate ţările din interiorul şi din afară UE.
(4) Sponsorul trebuie să anunţe închiderea unui studiu clinic în termen de 90 de zile de la acest moment; dacă un studiu este închis mai devreme, sponsorul trebuie să anunţe ANM în termen de 15 zile şi sa explice clar motivele.
(5) Dacă sponsorul decide sa nu înceapă sau sa nu reinceapa un studiu care a fost oprit, trebuie să anunţe ANM folosind formularul din anexa nr. 7; sponsorul nu trebuie să depună urgent o notificare, dar trebuie să depună o scrisoare care să identifice numărul dat de sponsor protocolului, numărul EudraCT, dacă este cazul, şi sa furnizeze o explicaţie scurta privind motivele pentru neinceperea studiului sau pentru închiderea lui.
(6) Sponsorul trebuie, de asemenea, sa furnizeze ANM în termen de un an de la finalizarea studiului un rezumat al raportului studiului clinic asa cum este prevăzut prin reglementări şi pentru a fi în concordanta cu Regulile de buna practica în desfăşurarea studiilor clinice efectuate cu medicamente de uz uman.
(7) Dacă apare un nou eveniment după închiderea studiului, care poate modifica analiza risc/beneficiu a studiului şi care mai poate avea impact asupra subiectilor studiului, sponsorul trebuie să notifice ANM şi sa propună un plan de măsuri.
(1) Declaraţia de închidere a unui studiu clinic trebuie să fie notificată utilizându-se formularul din anexa nr. 7.
(2) Trebuie furnizate următoarele informaţii
- numele şi adresa sponsorului sau ale reprezentantului sau legal în România;
- titlul studiului;
- numărul EudraCT, dacă exista;
- codul alocat de sponsor pentru protocol;
- data închiderii studiului în România;
- data închiderii studiului în toate centrele participante, în toate ţările din interiorul şi din afară Uniunii Europene, când este posibil.
(3) Dacă studiul este închis mai devreme, raportul de închidere a studiului clinic trebuie să furnizeze următoarele informaţii
a) justificarea închiderii premature a studiului sau a suspendării temporare a acestuia;
b) numărul de pacienti care primesc încă tratament la momentul închiderii studiului;
c) managementul propus pentru pacientii care primesc încă tratament la momentul închiderii studiului sau al suspendării temporare a acestuia;
d) consecinţele pentru evaluarea rezultatelor.
Anexele nr. 1-7 fac parte integrantă din prezentul ghid.
privind cererea de autorizare a unui studiu clinic cu un medicament de uz uman, adresată autorităţii competente, aprobarea unor amendamente importante şi declararea închiderii unui studiu clinic în România
Capitolul I
Baza legală
Capitolul II
Domeniu de aplicare
Capitolul III
Definiţii
Capitolul IV
Formatul şi conţinutul cererilor şi notificărilor
IV.1. Cerere pentru autorizarea unui studiu clinic
IV.1.1. Scrisoare de însoţire
IV.1.2. Alocarea numărului EudraCT
IV.1.3. Formularul de cerere
IV.1.4. Protocolul
IV.1.5. Brosura investigatorului
IV.1.6. Dosarul medicamentului investigat (DMI)
IV.1.6.1. Dosarul complet al MI
IV.1.6.1.1. Date privind calitatea
IV.1.6.1.2. Date de farmacologie nonclinica şi toxicologie
IV.1.6.1.3. Studii clinice anterioare şi date privind experienta la om
IV.1.6.1.4. Evaluarea de ansamblu a riscurilor şi beneficiilor
IV.1.6.2. DMI
IV.1.6.2.1. Situaţiile în care se utilizează un dosar simplificat al MI
IV.1.6.2.2. Produse autorizate de punere pe piaţa
IV.2. Aprobări ale amendamentelor
IV.2.1. Domeniu de aplicare
IV.2.2. Amendamente mai puţin importante
IV.2.3. Amendamente importante (substanţiale)
IV.2.4. Procedura de solicitare de aprobare
IV.2.5. Formatul şi conţinutul solicitării de aprobare a unui amendament
IV.2.6. Implementarea amendamentelor importante
IV.2.7. Timpul de răspuns
IV.2.8. Amendamente urgente
IV.2.9. Suspendarea unui studiu de către ANM
IV.2.10. Încălcări ale legislaţiei
IV.3. Declaraţia de închidere a unui studiu clinic
IV.3.1. Baza legală şi domeniul de aplicare
IV.3.2. Procedura pentru declararea închiderii studiului clinic
IV.3.3. Formatul şi conţinutul declaraţiei de închidere a unui studiu clinic