REGLEMENTĂRI din 2 februarie 2004

privind procedura de evaluare a variatiilor la termenii autorizaţiei de punere pe piaţa pentru medicamentele de uz uman

Anexa I

REGLEMENTĂRI

privind procedura de evaluare a variatiilor

la termenii autorizaţiei de punere pe piaţa

pentru medicamentele de uz uman

Capitolul I

Subiect

Prezentele reglementări stabilesc procedura pentru evaluarea notificărilor şi a cererilor pentru variatii la termenii autorizaţiei de punere pe piaţa pentru medicamentele de uz uman, autorizate prin procedura naţionala şi prin procedurile simplificate ale Acordului de colaborare al autorităţilor competente în domeniul medicamentului din ţările asociate la Uniunea Europeană [Collaboration Agreement of Drug Regulatory Authorities în European Union Associated Countries (CADREAC)].

Capitolul II

Domeniu de aplicare

Prezentele reglementări nu se aplică în următoarele cazuri

a) extensiile de linie la autorizaţiile de punere pe piaţa care îndeplinesc condiţiile stabilite în anexa nr. III;

b) transferurile autorizaţiilor de punere pe piaţa către un nou deţinător.

Capitolul III

Definiţii

Pentru scopul prezentelor reglementări sunt valide următoarele definiţii

1. variatie la termenii autorizaţiei de punere pe piaţa reprezintă un amendament la conţinutul documentelor de autorizare, asa cum sunt ele prezentate în Hotărârea Consiliului Ştiinţific (HCS) nr. 1 din 17 ianuarie 2003, aprobată prin Ordinul ministrului sănătăţii şi familiei nr. 263/2003 pentru aprobarea Reglementărilor privind autorizarea de punere pe piaţa, supravegherea, publicitatea, etichetarea şi prospectul produselor medicamentoase de uz uman;

2. o variatie minora de tip IA sau de tip IB reprezintă una dintre variatiile enumerate în anexa nr. II, care îndeplineşte condiţiile stipulate în anexa;

3. o variatie majoră de tip II reprezintă o variatie care nu poate fi considerată variatie minora sau extensie de linie a autorizaţiei de punere pe piaţa;

4. restrictie urgenta de siguranţă reprezintă o modificare interimara generata de informaţii noi legate de siguranţă utilizării medicamentului, care se aplică informatiei despre medicament, referitoare în mod particular la una sau mai multe dintre următoarele secţiuni din rezumatul caracteristicilor produsului: indicaţii, doze, contraindicatii, atenţionari, specii-ţinta şi perioade de retragere datorită noilor informaţii privind siguranţa utilizării medicamentului;

5. un medicament biologic este un produs a cărui substanţa activa este o substanţa biologica. O substanţa biologica este o substanţa produsă sau extrasa dintr-o sursa biologica şi care necesita o combinaţie de teste fizico-chimico-biologice, descrierea procesului de fabricaţie şi controlul acestuia, în vederea caracterizarii şi determinării calităţii.

Capitolul IV

Procedura de notificare pentru variatii minore de tip IA

1. Referitor la variatiile minore de tip IA, deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţa, denumit în continuare deţinător, trebuie să depună la Agenţia Naţionala a Medicamentului o notificare însoţită de

a) toate documentele necesare, inclusiv cele amendate/modificate ca urmare a variaţiei;

b) formularul de tarifare, întocmit în conformitate cu reglementările în vigoare ale Agenţiei Naţionale a Medicamentului privind primirea cererilor pentru modificări la autorizaţia de punere pe piaţa şi încasarea tarifelor aferente.

2. O notificare trebuie să facă referire doar la o singura variatie de tip IA. În cazul în care se fac mai multe variatii de tip IA la termenii aceleiaşi autorizaţii de punere pe piaţa, pentru fiecare variatie de tip IA trebuie depusa câte o notificare separată şi fiecare dintre aceste notificări trebuie să conţină o referire la celelalte notificări.

3. Se face derogare de la paragraful 2, în situaţia în care o variatie de tip IA la termenii autorizaţiei de punere pe piaţa generează variatii consecutive de tip IA; în acest caz este permis să se depună o singura notificare acoperitoare pentru toate aceste variatii consecutive. Aceasta notificare unica trebuie să conţină o descriere a relatiei dintre aceste variatii de tip IA consecutive.

4. În situaţia în care o variatie necesita revizuirea rezumatului caracteristicilor produsului, etichetei şi a prospectului, aceasta revizuire este considerată ca făcând parte din variatie.

5. În cazul în care notificarea îndeplineşte cerinţele stipulate în paragrafele 1-4, Agenţia Naţionala a Medicamentului trebuie ca în termen de 30 de zile de la confirmarea plăţii sa comunice în scris validitatea notificării. Deţinătorul va fi informat, în termen de 60 de zile, prin adresa oficială, cu privire la notificarea depusa, urmând ca în acelaşi interval de timp să fie emise, dacă este necesar, documentele rectificative (modificare la autorizaţia de punere pe piaţa, părţile modificate din anexele nr. 1, 2 şi 3 la autorizaţia de punere pe piaţa). Dacă este cazul, Agenţia Naţionala a Medicamentului procedează la regularizarea tarifului pentru variatii la autorizaţia de punere pe piaţa.

Observatie

Pentru medicamentele autorizate prin procedurile simplificate CADREAC timpul de rezolvare a notificărilor este de 30 de zile de la confirmarea plăţii.

Capitolul V

Procedura de notificare pentru variatii minore de tip IB

1. Referitor la variatiile minore de tip IB, deţinătorul trebuie să depună la Agenţia Naţionala a Medicamentului notificare însoţită de

a) toate documentele necesare, inclusiv toate documentele amendate/modificate ca urmare a variaţiei;

b) formularul de tarifare, întocmit în conformitate cu reglementările în vigoare ale Agenţiei Naţionale a Medicamentului privind primirea cererilor pentru modificări la autorizaţia de punere pe piaţa şi încasarea tarifelor aferente.

2. O notificare trebuie să facă referire doar la o singura variatie de tip IB. În cazul în care se fac mai multe variatii de tip IB la termenii aceleiaşi autorizaţii de punere pe piaţa, pentru fiecare variatie de tip IB trebuie depusa câte o notificare separată şi fiecare dintre aceste notificări trebuie să conţină o referire la celelalte notificări.

3. Se face derogare de la paragraful 2, în situaţia în care o variatie de tip IB la termenii autorizaţiei de punere pe piaţa generează variatii consecutive de tip IA sau de tip IB; în acest caz este permis să se depună o singura notificare de tip IB acoperitoare pentru toate aceste variatii consecutive. Aceasta notificare unica trebuie să conţină o descriere a relatiei dintre aceste variatii de tip I consecutive.

4. În situaţia în care o variatie necesita revizuirea rezumatului caracteristicilor produsului, etichetei şi a prospectului, aceasta revizuire este considerată ca făcând parte din variatie.

5. În cazul în care notificarea îndeplineşte cerinţele stipulate în paragrafele 1-4 şi a fost confirmată plata tarifului, Agenţia Naţionala a Medicamentului va începe procedura de evaluare, astfel cum este prevăzut în paragrafele 6-10.

6. Dacă în termen de 90 de zile de la data confirmării plăţii Agenţia Naţionala a Medicamentului nu a transmis deţinătorului opinia sa, astfel cum este stipulat în paragraful 8, variatia notificată poate fi considerată aprobată.

7. Deţinătorul va fi informat, în termen de 120 de zile, prin adresa oficială, cu privire la aprobarea variaţiei de tip IB, urmând ca în acelaşi interval de timp să fie emise, dacă este necesar, documentele rectificative (modificare la autorizaţia de punere pe piaţa, părţile modificate din anexele nr. 1, 2 şi 3 la autorizaţia de punere pe piaţa). Dacă este cazul, Agenţia Naţionala a Medicamentului procedează la regularizarea tarifului pentru variatii la autorizaţia de punere pe piaţa.

8. În cazurile în care Agenţia Naţionala a Medicamentului considera ca notificarea nu poate fi acceptată, trebuie ca în intervalul la care se face referire în paragraful 6 sa anunţe deţinătorul care a depus notificarea, menţionând motivele care stau la baza acestei opinii. Derularea procedurii este oprită până la depunerea informaţiilor suplimentare, pentru o perioadă egala cu cea necesară depunerii informaţiilor suplimentare.

9. În termen de 60 de zile de la primirea opiniei la care se face referire în paragraful 8, deţinătorul poate amenda notificarea cu scopul de a răspunde la motivele prezentate în opinia primită. În acest caz prevederile paragrafelor 6 şi 7 se aplică notificării amendate.

10. În cazul în care deţinătorul nu amendeaza/modifica notificarea, aceasta va fi considerată respinsă. Agenţia Naţionala a Medicamentului va informa deţinătorul despre respingerea notificării.

Observatie

Pentru medicamentele autorizate prin procedurile simplificate CADREAC timpul de rezolvare a notificărilor este de 60 de zile de la confirmarea plăţii.

Capitolul VI

Procedura de aprobare pentru variatii majore de tip II

1. Referitor la variatiile majore de tip II, deţinătorul trebuie să depună la Agenţia Naţionala a Medicamentului o cerere însoţită de

a) particularităţile relevante şi documentele de sustinere la care se face referire în HCS nr. 1 din 17 ianuarie 2003, aprobată prin Ordinul ministrului sănătăţii şi familiei nr. 263/2003;

b) date sustinatoare referitoare la variatia propusă;

c) toate documentele amendate în urma solicitării;

d) o completare la sau o revizuire a rapoartelor de experţi existente/a analizelor/a rezumatelor pentru a lua în considerare variatia propusă;

e) formularul de tarifare, întocmit în conformitate cu reglementările în vigoare ale Agenţiei Naţionale a Medicamentului privind primirea cererilor pentru modificări la autorizaţia de punere pe piaţa şi încasarea tarifelor aferente.

2. O cerere trebuie să facă referire doar la o singura variatie de tip II. În cazul în care sunt mai multe variatii de tip II la termenii aceleiaşi autorizaţii de punere pe piaţa, pentru fiecare variatie de tip II trebuie depusa câte o cerere separată şi fiecare dintre aceste cereri trebuie să conţină o referire la celelalte cereri.

3. Se face derogare de la paragraful 2, în situaţia în care o variatie de tip II generează variatii consecutive; în acest caz este permis să se depună o singura cerere acoperitoare pentru toate aceste variatii consecutive. Aceasta cerere unica trebuie să conţină o descriere a relatiei dintre aceste variatii consecutive.

4. În situaţia în care o variatie necesita revizuirea rezumatului caracteristicilor produsului, etichetei şi a prospectului, aceasta revizuire este considerată ca făcând parte din variatie.

5. În cazul în care cererea îndeplineşte cerinţele stipulate în paragrafele 1-4 şi a fost confirmată plata tarifului, Agenţia Naţionala a Medicamentului va începe procedura de evaluare, astfel cum este prevăzut în paragraful 6.

6. În termen de 180 de zile de la confirmarea plăţii Agenţia Naţionala a Medicamentului va elabora decizia ca urmare a evaluării documentaţiei-suport. Aceasta perioada poate fi redusă în conformitate cu urgenta problemei, în mod special în cazul siguranţei.

7. În perioada stipulată în paragraful 6 Agenţia Naţionala a Medicamentului poate solicita deţinătorului informaţii suplimentare. Derularea procedurii este oprită până la depunerea informaţiilor suplimentare. În acest caz perioada stipulată în paragraful 6 poate fi extinsă pentru o perioadă egala cu cea necesară depunerii informaţiilor suplimentare. Deţinătorul trebuie să răspundă în maximum 60 de zile.

8. Deţinătorul va fi informat, în termen de 180 de zile sau într-o perioadă de timp modificată, în cazul depunerii de informaţii suplimentare, prin adresa oficială, cu privire la aprobarea variaţiei de tip II, cu emiterea, dacă este necesar, a documentelor rectificative (modificare la autorizaţia de punere pe piaţa, părţile modificate din anexele nr. 1, 2 şi 3 la autorizaţia de punere pe piaţa). Dacă este cazul, Agenţia Naţionala a Medicamentului procedează la regularizarea tarifului pentru variatii la autorizaţia de punere pe piaţa.

Observatie

Pentru medicamentele autorizate prin procedurile simplificate CADREAC timpul de rezolvare a cererilor de variatie este de 60 de zile de la confirmarea plăţii.

Capitolul VII

Vaccinuri gripale umane

1. În ceea ce priveşte variatiile la termenii autorizaţiei de punere pe piaţa pentru vaccinuri gripale umane, se aplică procedura stipulată în paragrafele 2-4.

2. În termen de 60 de zile de la confirmarea plăţii Agenţia Naţionala a Medicamentului va elabora decizia ca urmare a evaluării documentaţiei-suport.

3. În perioada stipulată în paragraful 2 Agenţia Naţionala a Medicamentului poate solicita deţinătorului prezentarea de informaţii suplimentare. În acest caz perioada stipulată la paragraful 2 poate fi extinsă pentru o perioadă egala cu cea necesară pentru depunerea informaţiilor suplimentare. Deţinătorul trebuie să răspundă în maximum 60 de zile.

4. Datele clinice şi, atunci când este cazul, datele referitoare la stabilitatea medicamentului trebuie prezentate de către deţinător Agenţiei Naţionale a Medicamentului.

Capitolul VIII

Situaţii de pandemie cu referire la boli umane

1. În cazul unei pandemii cu virus gripal uman, recunoscută ca atare de către Organizaţia Mondială a Sănătăţii sau Uniunea Europeană, Agenţia Naţionala a Medicamentului poate, în mod excepţional şi temporar, sa ia în considerare acceptarea unei variatii la termenii autorizaţiei de punere pe piaţa pentru vaccinuri gripale umane după ce a fost depusa cererea şi înainte de finalizarea procedurii, astfel cum este stipulat în cap. VII "Vaccinuri gripale umane". Totuşi, date complete clinice de siguranţă şi eficacitate pot fi depuse în timpul derulării procedurii.

2. În cazul situaţiilor de pandemie cu referire la boli umane, altele decât cele date de virusul gripal uman, primul paragraf şi prevederile cap. VII "Vaccinuri gripale umane" pot fi aplicate mutatis mutandis (pot fi aplicate întocmai).

Capitolul IX

Restrictii urgente pentru siguranţa

1. Dacă deţinătorul, în cazul unui eveniment cu risc pentru sănătatea publică, ia măsuri urgente de restrictie pentru siguranţa, acesta trebuie să informeze imediat Agenţia Naţionala a Medicamentului despre aceste măsuri. Dacă Agenţia Naţionala a Medicamentului nu comunică nici o obiectie în termen de 24 de ore de la primirea informatiei, restricţiile urgente pentru siguranţa vor fi considerate aprobate. Restricţiile urgente pentru siguranţa trebuie implementate în intervalul de timp agreat împreună cu autoritatea competentă. Cererea corespunzătoare variaţiei care reflecta restricţiile urgente pentru siguranţa trebuie depusa la autoritatea competentă imediat şi în nici un caz mai târziu de 15 zile de la iniţierea restrictiilor urgente pentru siguranţa, în vederea aplicării procedurilor stabilite prin prevederile cap. VI "Procedura de aprobare pentru variatii majore de tip II".

2. În cazul în care Agenţia Naţionala a Medicamentului impune deţinătorului restrictii urgente pentru siguranţa, acesta este obligat să depună o cerere pentru variatie, în conformitate cu restricţiile pentru siguranţa impuse de autoritatea competentă. Restricţiile urgente pentru siguranţa trebuie implementate în intervalul de timp agreat împreună cu autoritatea competentă. Cererea corespunzătoare variaţiei care reflecta restricţiile urgente pentru siguranţa, împreună cu documentaţia corespunzătoare pentru susţinerea schimbării trebuie depuse imediat şi în nici un caz mai târziu de 15 zile de la iniţierea restrictiei urgente pentru siguranţa la autoritatea competentă, în vederea aplicării procedurii de evaluare pentru variatii majore de tip II.

Anexa II

LISTA ŞI CONDIŢIILE

pentru variatiile simple (tip IA şi tip IB)

la termenii autorizaţiei de punere pe piaţa

Precizări introductive

Titlurile variatiilor sunt numerotate şi subcategoriile sunt diferenţiate prin litere şi numere scrise cu caractere mai mici. Condiţiile pe care trebuie să le îndeplinească o variatie pentru a urma procedura de tip IA sau pe cea de tip IB sunt menţionate pentru fiecare subcategorie şi sunt listate sub fiecare variatie.

Pentru a acoperi orice alte modificări este necesar să se depună cereri pentru orice variatie consecutiva sau paralela, care ar putea fi în legătură cu modificarea pentru care se depune cererea iniţială şi, de asemenea, trebuie descrisă clar relaţia dintre aceste variatii.

Nu se considera a fi necesară notificarea autorităţii competente asupra revizuirii unei monografii din Farmacopeea Europeană sau dintr-o farmacopee naţionala, în cazul în care concordanta cu monografia actualizată este implementata în interval de 6 luni de la publicarea acesteia şi se face referire la editia curenta în dosarul unui produs medicamentos autorizat.

În lumina acestui document expresia procedura de testare are acelaşi înţeles cu expresia procedura analitica, iar termenul limite are aceeaşi semnificaţie cu expresia criterii de acceptabilitate.

Norme detaliate referitoare la documentaţia-suport care trebuie depusa pentru notificările de tip IA şi IB sunt prezentate în HCS nr. 28 din 24 octombrie 2003 privind "Ghidul referitor la conţinutul dosarului pentru notificările de tip IA şi IB".

Tipul variaţiei/condiţiile care trebuie să fie înlocuite Tip

1. Schimbarea numelui şi/sau adresei deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţa IA

Condiţii Deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţa rămâne aceeaşi entitate juridică.

2. Schimbarea numelui medicamentului IB

Condiţii Trebuie evitate confuziile cu numele produselor existente sau cu denumirile comune internaţionale (DCI).

3. Schimbarea numelui substanţei active IA

Condiţii Substanţa activa rămâne aceeaşi.

4. Schimbarea numelui şi/sau adresei producătorului substanţei active în situaţiile în care nu este disponibil certificatul de conformitate cu Farmacopeea Europeană IA

Condiţii Locul de fabricaţie rămâne acelaşi.

5. Schimbarea numelui şi/sau adresei producătorului produsului finit IA

Condiţii Locul de fabricaţie rămâne acelaşi.

6. Schimbarea codului Anatomic Terapeutic Chimic (ATC) IA

Condiţii Schimbare consecutiva acordării unui cod ATC, sau ca urmare a unui amendament la codul ATC adus de către OMS.

7. Înlocuirea sau adăugarea unui loc de fabricaţie pentru o parte sau întreg procesul de fabricaţie a produsului finit

(a) Ambalare secundară pentru toate tipurile de forme farmaceutice Condiţii: 1, 2 (vezi mai jos ) IA

(b) Loc pentru ambalare primara

1. Forme farmaceutice solide, de ex. comprimate şi capsule Condiţii: 1,2,3,5 IA

2. Forme farmaceutice semisolide sau lichide Condiţii: 1,2,3,5 IB

3. Forme farmaceutice lichide (suspensii, emulsii) Condiţii: 1,2,3,4,5 IB

(c) Toate celelalte operaţiuni, cu excepţia celei de eliberare a seriilor Condiţii: 1,2,4,5 IB

Condiţii 1. Inspecţie satislacatoare efectuată în ultimii trei ani de către un departament de inspecţie dintr-un stat membru din zona economică europeană sau dintr-o ţara în care exista aplicat un acord GMP (Good Manufacturing Practice) cu recunoaştere mutuala între acea ţara şi UE (pentru produse fabricate în zona economică europeană). Pentru producătorii din afară zonei economice europene este disponibil raport de inspecţie favorabil emis de o autoritate competenţa dintr-o ţara membra PIC/S (Pharmaceutical Inspecţion Cooperation/Scheme). 2. Locul de fabricaţie este autorizat corespunzător (pentru producerea formei farmaceutice sau a produsului în discuţie). 3. Produsul în discuţie nu este un produs steril. 4. Schema de validare este disponibilă sau validarea procesului la noul loc de fabricaţie a fost efectuată în concordanta cu protocolul în vigoare pe cel puţin trei serii de producţie. 5. Produsul în discuţie nu este un medicament biologic.

8. Schimbare în procesul de eliberare a seriilor şi testarea pentru controlul calităţii produsului finit

(a) Înlocuirea sau adăugarea unui loc în care se efectuează controlul/testarea seriilor Condiţii: 2,3,4 (vezi mai jos) IA

(b) Înlocuirea sau adăugarea unui producător responsabil de eliberarea seriilor

1. Nu include controlul/testarea seriilor Condiţii: 1,2 IA

2. Include controlul/testarea seriilor Condiţii: 1,2,3,4 IA

Condiţii 1. Producătorul responsabil pentru eliberarea seriilor trebuie să fie situat în zona economică europeană (pentru produsele fabricate în zona economică europeană). 2. Locul de fabricaţie este autorizat corespunzător. 3. Produsul nu este un medicament biologic. 4. Transferul metodei de la vechiul loc la cel nou sau la un nou laborator de testare a fost finalizat corespunzător.

9. Renunţarea la oricare loc de fabricaţie (incluzând locul de fabricaţie pentru substanţa activa, produsul intermediar sau produsul finit, locul pentru ambalare, producătorul responsabil pentru eliberarea seriilor, locul pentru controlul seriilor) IA

Condiţii Nu exista.

10. Schimbare minora în procesul de fabricaţie a substanţei active IB

Condiţii 1. Nu sunt schimbări calitative sau cantitative în ceea ce priveşte profilul impuritatilor sau a proprietăţilor fizico-chimice 2. Substanţa activa nu este o substanţa biologica. 3. Calea de sinteza rămâne aceeaşi, adică produsii intermediari sunt aceiaşi. În cazul medicamentelor fitoterapeutice, sursa geografică, producerea substanţei vegetale şi calea de fabricaţie rămân aceleaşi.

11 Schimbare în mărimea seriei substanţei active sau produsului intermediar

(a) Creştere de până la de 10 ori comparativ cu mărimea seriei aprobate la momentul autorizării Condiţii: 1,2,3,4 (vezi mai jos IA

(b) Reducerea scalei de producţie Condiţii: 1,2,3,4,5 IA

(c) Creştere mai mare decât de 10 ori comparativ cu mărimea seriei aprobate la momentul autorizării Condiţii: 1,2,3,4 IB

Condiţii 1. Schimbările aduse metodei de fabricaţie sunt exclusiv cele care sunt necesare creşterii seriei, de exemplu utilizarea de echipamente diferit dimensionate. 2. Rezultatele testelor pentru cel puţin două serii, conform specificatiilor, trebuie să fie disponibile pentru seria în mărimea propusă. 3. Substanţa activa nu este substanţa biologica 4. Schimbarea nu afectează reproductibilitatea procesului. 5. Schimbarea nu trebuie să fie consecinţa unor evenimente neaşteptate apărute în timpul procesului de fabricaţie sau datorată suspectarii unor probleme de stabilitate.

12. Schimbarea specificatiei pentru o substanţa activa sau un material de start/un produs intermediar/un reactiv folosit în procesul de fabricaţie a substanţei active

(a) Restrangerea limitelor specificatiei Condiţii: 1,2,3 (vezi mai jos) IA

Condiţii: 2,3 IB

(b) Adăugarea unui nou parametru de testare la specificaţia

1. unei substanţe active Condiţii: 2,4,5 IB

2. unui material de start/unui produs intermediar/unui reactiv folosit în procesul de fabricaţie a substanţei active Condiţii: 2,4 IB

Condiţii 1. Schimbarea nu este o consecinţa a nici unui angajament ca urmare a unei evaluări anterioare pentru revizuirea limitelor specificatiilor (de ex. făcut în timpul derulării procedurii pentru autorizare sau în timpul derulării procedurii pentru aprobarea unei variatii de tip II). 2. Schimbarea nu trebuie să fie consecinţa unor evenimente neaşteptate apărute în timpul fabricaţiei. 3. Orice schimbare trebuie să se încadreze în limitele curente aprobate. 4. Orice metoda de testare nu se referă la o noua tehnica nestandardizata, sau la o tehnica standard folosită într-o modalitate noua. 5. Substanţa activa nu este o substanţa biologica.

13. Schimbare în procedura de testare a substanţei active sau a materialului de start, sau a produsului intermediar, sau a reactivului folosit în procesul de fabricaţie a substanţei active

(a) Schimbare minora în procedura de testare autorizata Condiţii: 1,2,3,5 (vezi mai jos) IA

(b) Alte schimbări în procedura de testare, inclusiv înlocuirea sau adăugarea unei proceduri de testare Condiţii: 2,3,4,5 IB

Condiţii 1. Metoda analitica trebuie să rămână aceeaşi (de exemplu schimbare în lungimea sau temperatura coloanei, dar nu un alt lip de coloana sau un alt tip de metoda): nu sunt detectate impuritati noi. 2. S-au efectuat studii de (re-)validare corespunzătoare în conformitate cu normele în vigoare. 3. Rezultatele validării metodei demonstreaza ca noua procedura de testare este cel puţin echivalenta cu cea anterioară. 4. Orice metoda de testare nu se referă la o noua tehnica nestandardizata sau la o tehnica standard folosită într-o modalitate noua. 5. Substanţa activa, materialul de start, produsul intermediar sau reactivul nu sunt substanţe biologice.

14. Schimbare la nivelul producătorului substanţei active, sau materialului de start/ reactivului/produsului intermediar utilizat în procesul de fabricaţie a substanţei active, în cazul în care nu exista certificat de conformitate cu Farmacopeea Europeană

(a) Schimbarea locului de fabricaţie pentru producătorul deja autorizat (înlocuire sau adaugare) Condiţii: 1, 2,4 (vezi mai jos) IB

(b) Producător nou (înlocuire sau adaugare) Condiţii: 1,2,3,4 IB

Condiţii 1. Specificaţiile (inclusiv controalele interfazice, metodele de analiza pentru toate materialele), metoda de preparare (inclusiv mărimea seriei) şi calea de sinteza detaliată sunt identice cu cele deja aprobate. 2. În cazurile în care în proces se folosesc materiale de origine umană sau animala, producătorul nu foloseşte nici un furnizor nou pentru care să necesite evaluarea siguranţei virale sau a conformitatii cu Ghidul privind minimalizarea riscului de transmitere a agenţilor encefalopatici spongiforme animale prin medicamente de uz uman. 3. Actualul sau noul producător nu foloseşte Drug Master File. 4. Schimbarea nu se referă la un medicament care conţine o substanţa activa biologica.

15. Depunerea unui nou certificat de conformitate cu Farmacopeea Europeană sau a unui certificat revizuit, pentru o substanţa activa sau un material de start/un reactiv/un produs intermediar din procesul de fabricaţie a substanţei active

a) De la un producător deja autorizat Condiţii:1,2,4 (vezi mai jos) IA

(b) De la un producător nou (înlocuire sau adaugare)

1. Substanţa sterila Condiţii: 1,2,3,4 IB

2. Alte substanţe Condiţii: 1,2,3,4 IA

Condiţii 1. Specificaţiile produsului finit la eliberare şi la sfârşitul perioadei de valabilitate rămân aceleaşi. 2. Specificaţii adiţionale nemodificate pentru impuritati (faţă de Farmacopeea Europeană) şi cerinţe adiţionale specifice produsului (de exemplu profiluri pentru dimensiunea particulelor, forme polimorfe) dacă este aplicabil. 3. Substanţa activa este testata chiar înainte de folosire dacă în certificatul de conformitate cu Farmacopeea Europeană nu este inclusă perioada de retestare, sau dacă nu exista date care să susţină o perioadă de retestare. 4. Procesul de fabricaţie a substanţei active, a materiei prime/reactivului/produsului intermediar nu include folosirea de materiale de origine umană sau animala pentru care este necesară o evaluare a datelor de siguranţă virala.

16. Depunerea unui nou certificat TSE de conformitate cu Farmacopeea Europeană sau a unui certificat revizuit pentru o substanţa activa sau un material de start/un reactiv/un produs intermediar din procesul de fabricaţie a substanţei active, pentru producătorul curent aprobat şi pentru procesul de fabricaţie curent aprobat. IA

17. Schimbare în

(a) Perioada de retestare a substanţei active Condiţii: 1,2,3 (vezi mai jos) IB

(b) Condiţiile de păstrare pentru substanţa activa Condiţii: 1,2 IB

Condiţii 1. Studiile de stabilitate au fost efectuate conform protocolului curent aprobat. Studiile trebuie să demonstreze ca specificaţiile relevante, agreate sunt în continuare îndeplinite. 2. Schimbarea nu trebuie să fie rezultatul unor evenimente neaşteptate apărute în timpul fabricaţiei, sau să fie datorată unor suspiciuni în ceea ce priveşte stabilitatea. 3. Substanţa activa nu este o substanţa biologica.

18. Înlocuirea unui excipient cu un excipient comparabil IB

Condiţii 1. Caracteristicile functionale ale excipientului sunt aceleaşi. 2. Profilul de dizolvare a noului produs, determinat pe cel puţin doua serii pilot este comparabil cu cel anterior (fără diferenţe semnificative în ceea ce priveşte conformitatea cu Ghidul privind biodisponibilitatea şi bioechivalenta, Anexa II). Pentru medicamente fitoterapeutice pentru care testul de dizolvare nu se efectuează, timpul de dezagregare al noului produs trebuie să fie comparabil cu cel anterior. 3. Orice excipient nou nu trebuie să includă folosirea de materiale de origine umană sau animala pentru care să fie necesară evaluarea datelor de siguranţă virala. 4. Nu se referă la un medicament care conţine o substanţa activa biologica. 5. Studiile de stabilitate în conformitate cu normele în vigoare au fost începute pe cel puţin două serii pilot sau industriale şi sunt disponibile date de stabilitate satisfăcătoare pe minim trei luni, însoţite de angajamentul ca aceste studii vor fi finalizate. În cazul în care apar depăşiri reale sau potenţiale ale limitelor specificatiilor la sfârşitul perioadei de valabilitate, datele vor fi depuse imediat la autoritatea competentă (însoţite de propuneri de măsuri).

19. Schimbare în specificaţia unui excipient

(a) Restrangerea limitelor specificatiei Condiţii: 1,2,3 (vezi mai jos) IA

Condiţii: 2,3 IB

(b) Adăugarea la specificaţie a unui nou parametru de testare Condiţii: 2,4,5 IB

Condiţii 1. Schimbarea nu este o consecinţa a nici unui angajament ca urmare a unei evaluări anterioare (de exemplu făcut în timpul derulării procedurii pentru autorizare sau în timpul derulării procedurii pentru aprobarea unei variatii de tip II). 2. Schimbarea nu trebuie să fie consecinţa unor evenimente neaşteptate apărute în timpul fabricaţiei. 3. Orice schimbare trebuie să se încadreze în limitele curente aprobate. 4. Orice noua metoda de testare nu se referă la o tehnica noua nestandardizata sau la utilizarea unei tehnici standard într-o modalitate noua. 5. Schimbarea nu se referă la substantele adjuvante pentru vaccinuri sau la un excipient biologic.

20. Schimbare în procedura de testare pentru un excipient

(a) Schimbare minora a procedurii de testare aprobate Condiţii: 1, 2, 3, 5 (vezi mai jos) IA

(b) Schimbare minora a procedurii de testare aprobate pentru un excipient biologic Condiţii: 1, 2,3 IB

(c) Alte schimbări ale unei proceduri de testare, inclusiv înlocuirea unei proceduri de testare aprobate, cu o noua procedura de testare Condiţii: 2,3,4,5 IB

Condiţii 1. Metoda de analiza trebuie să rămână aceeaşi (de exemplu schimbarea lungimii sau temperaturii coloanei, dar nu alta coloana sau metoda); fără detectare de impuritati noi. 2. S-au efectuat studii de (re-)validare corespunzătoare, conforme cu normele în vigoare. 3. Rezultatele validării metodei demonstreaza ca noua procedura de testare este cel puţin echivalenta cu procedura anterioară. 4. Orice noua metoda de testare nu se referă la o tehnica noua nestandardizata, sau la utilizarea unei tehnici standard într-o modalitate noua. 5. Substanţa nu este un excipient biologic.

21. Depunerea unui nou certificat de conformitate cu Farmacopeea Europeană, sau a unui certificat revizuit pentru un excipient

(a) De la un producător deja autorizat Condiţii: 1,2,3 (vezi mai jos) IA

(b) De la un nou producător (adaugare sau înlocuire)

1. Substanţa sterila Condiţii: 1,2,3 IB

2. Alte substanţe Condiţii: 1,2,3 IA

Condiţii 1. Specificaţiile produsului finit la eliberare şi la sfârşitul perioadei de valabilitate rămân neschimbate. 2. Specificaţii adiţionale nemodificate (faţă de Farmacopeea Europeană) pentru cerinţe specifice produsului (de exemplu profiluri ale dimensiunilor particulelor, forme polimorfe), dacă este aplicabil 3. Procesul de fabricaţie al excipientului nu include folosirea de materii de origine umană sau animala pentru care este necesară evaluarea datelor de siguranţă virala.

22. Depunerea unui nou certificat TSE de conformitate cu Farmacopeea Europeană, sau a unui certificat TSE revizuit pentru un excipient

De la un producător curent aprobat sau de la un nou producător (înlocuire sau adaugare) Condiţii: nu sunt IA

23. Schimbarea sursei unui excipient sau reactiv de la una cu risc TSE la un material vegetal sau sintetic

(a) Excipientul sau reactivul folosit la fabricarea unei substanţe active biologice sau la fabricarea unui produs finit care conţine o substanţa activa biologica Condiţii: (vezi mai jos) IB

(b) Alte situaţii Condiţii: (vezi mai jos) IA

Condiţii Specificaţiile de la eliberare şi de la sfârşitul perioadei de valabilitate ale excipientului şi ale produsului finit rămân aceleaşi

24. Schimbare în sinteza sau recuperarea unui excipient nedescris în farmacopee (dacă acesta a fost descris în dosar) IB

Condiţii 1. Specificaţiile nu sunt afectate în sens negativ; nu sunt schimbări ale profilului calitativ şi cantitativ al impuritatilor, sau în ceea ce priveşte proprietăţile fizico-chimice. 2. Excipientul nu este o substanţa biologica.

25. Schimbare pentru alinierea la Farmacopeea Europeană sau la o Farmacopee naţionala

(a) Schimbarea specificatiei/specificatiilor unei substanţe nedescrise anterior în Farmacopeea Europeană, pentru a corespunde acesteia, sau unei Farmacopei naţionale

1. Substanţa activa Condiţii: 1,2 (vezi mai jos) IB

2. Excipient Condiţii: 1,2 IB

(b) Schimbare pentru corespondenta cu monografia relevanta a Farmacopeei Europene, sau cu cea a unei Farmacopei naţionale

1. Substanţa activa Condiţii: 1,2 IA

2. Excipient Condiţii: 1,2 IA

Condiţii 1. Schimbarea este facuta exclusiv pentru alinierea la farmacopee. 2. Specificaţii neschimbate (adiţionale farmacopeei) pentru particularităţile specifice produsului (de ex. profilurile dimensiunilor particulelor, forme polimorfe), dacă este aplicabil.

26. Schimbare în specificaţiile ambalajului primar al produsului finit

(a) Restrangerea limitelor specificatiilor Condiţii: 1,2,3 (vezi mai jos) IA

Condiţii: 2,3 IB

(b) Adăugarea unui nou parametru de testare Condiţii: 2,4 IB

Condiţii 1. Schimbarea nu este consecinţa unui angajament de a revizui limitele specificatiilor, consecutiv unei evaluări anterioare (de ex. făcut pe parcursul derulării procedurii de autorizare sau pe parcursul derulării procedurii de aprobare a unei variatii de tip II). 2. Schimbarea nu trebuie să fie rezultatul unui eveniment neasteptat apărut pe parcursul procesului de fabricaţie. 3. Orice schimbare trebuie facuta în cadrul limitelor curente aprobate. 4. Orice noua metoda de testare nu se referă la o noua tehnica nestandardizata, sau la o tehnica standard folosită într-o modalitate noua.

27. Schimbare în cadrul procedurii de testare a ambalajului primar al produsului finit

(a) Schimbare minora în cadrul unei proceduri aprobate Condiţii: 1,2,3 (vezi mai jos) IA

(b) Alte schimbări în cadrul unei proceduri de testare, inclusiv înlocuirea sau adăugarea unei proceduri de testare Condiţii: 2,3,4 IB

Condiţii 1. Metoda analitica trebuie să rămână aceeaşi (de exemplu o schimbare a lungimii sau a temperaturii coloanei, dar nu un tip de coloana diferit sau o metoda diferita). 2. Studii de (re-)validare corespunzătoare au fost făcute în concordanta cu normele în vigoare. 3. Rezultatele validării metodei demonstreaza ca noua procedura de testare este cel puţin echivalenta celei anterioare. 4. Orice noua metoda nu se referă la o noua tehnica nestandardizata, sau la o tehnica standard folosită într-o modalitate noua.

28. Schimbare în ceea ce priveşte materialul pentru orice parte a ambalajului primar care nu se afla în contact direct cu produsul finit (cum ar fi capsele colorate, inelele de cod colorate de pe fiole, schimbarea tecii pentru ac (folosirea unui material plastic diferit) IA

Condiţii Schimbarea nu se referă la o parte esenţială a materialului de ambalaj, care afectează eliberarea, utilizarea, siguranţa sau stabilitatea produsului finit.

29. Schimbare în compozitia calitativă şi/sau cantitativă a materialului ambalajului primar

(a) Forme farmaceutice semisolide şi lichide Condiţii: 1,2,3,4 (vezi mai jos) IB

(b) Toate celelalte forme farmaceutice Condiţii: 1,2,3,4 IA

Condiţii: 1,3,4 IB

Condiţii 1. Medicamentul la care se face referire nu este un medicament biologic sau un medicament steril. 2. Schimbarea afectează doar acelaşi tip de ambalaj sau material (de exemplu blister cu blister), 3. Materialul propus pentru ambalaj trebuie să fie cel puţin echivalent cu materialul aprobat în ceea ce priveşte proprietăţile sale relevante. 4. Studii de stabilitate relevante conforme cu normele în vigoare au fost demarate pentru cel puţin două serii pilot sau industriale şi propunatorul are disponibile date de stabilitate pe cel puţin trei luni. Exista asigurări ca aceste studii vor fi finalizate şi ca datele vor fi puse imediat la dispoziţia autorităţii competente în cazul în care rezultatele la sfârşitul perioadei de valabilitate aprobate sunt în afară limitelor din specificaţii sau ar putea fi în afară acestora (însoţite de propuneri de măsuri).

30. Schimbare (înlocuire, adaugare sau eliminare) a unui furnizor pentru componentele de ambalaj sau pentru dispozitive (dacă aceştia au fost menţionaţi în dosar); dispozitivele "spacer" pentru preparatele de inhalat sunt excluse

(a) Eliminarea unui furnizor Condiţii: 1 (vezi mai jos) IA

(b) Înlocuirea sau adăugarea unui furnizor Condiţii: 1,2,3,4 IB

Condiţii 1. Nu sunt eliminate componente de ambalaj sau dispozitive. 2. Compozitia calitativă şi cantitativă a componentelor ambalajului/ dispozitivului rămâne aceeaşi. 3. Specificaţiile şi metodele de control al calităţii sunt cel puţin echivalente. 4. Metoda şi condiţiile pentru sterilizare rămân aceleaşi, în cazul în care este aplicabil.

31. Schimbare în testarile interfazice sau schimbarea limitelor aplicate în timpul procesului de fabricaţie a produsului finit

a) Restrangerea limitelor interfazice Condiţii: 1,2,3 (vezi mai jos) IA

Condiţii: 2,3 IB

(b) Adăugarea unor noi teste şi limite Condiţii: 2,4 IB

Condiţii 1. Schimbarea nu este o consecinţa a unui angajament consecutiv unei evaluări anteriore (de exemplu făcut în timpul derulării procedurii de autorizare sau a procedurii de aprobare a unei variatii de tip II). 2. Schimbarea nu trebuie să fie consecinţa unui eveniment neasteptat apărut în timpul fabricaţiei sau a unor suspiciuni referitoare la stabilitate. 3. Orice schimbare trebuie să se încadreze în limitele curent aprobate. 4. Orice noua metoda nu se referă la o noua tehnica nestandardizata, sau la o tehnica standard folosită într-o modalitate noua.

32. Schimbare în mărimea seriei de fabricaţie produsul finit

(a) Creşterea de până la de 10 ori în comparatie cu mărimea seriei originale aprobate la autorizare. Condiţii: 1,2,3,4,5 (vezi mai jos) IA

(b) Reducerea de până la de 10 ori Condiţii:1,2,3,4,5,6 IA

(c) Alte situaţii Condiţii:1,2,3,4,5, 6,7 IB

Condiţii 1. Schimbarea nu afectează reproductibilitatea şi/sau consistenta produsului. 2. Schimbarea se referă doar la forme farmaceutice orale cu eliberare standard imediata şi la forme lichide nesterile. 3. Orice modificări ale metodei de fabricaţie şi/sau ale controlului interfazic sunt reprezentate doar de cele necesare pentru schimbarea mărimii seriei, de ex. folosirea unui echipament dimensionat diferit. 4. Schema de validare este disponibilă, sau validarea fabricaţiei a fost finalizată pozitiv conform protocolului curent, pe cel puţin trei serii în mărimea propusă, în concordanta cu normele în vigoare. 5. Nu se referă la un medicament care conţine o substanţa activa biologica. 6. Schimbarea nu trebuie să fie consecinţa unui eveniment neasteptat apărut în timpul fabricaţiei, sau a unor suspiciuni referitoare la stabilitate. 7. Studii de stabilitate relevante efectuate iu concordanta cu normele în vigoare au fost demarate cu cel puţin o scrie pilot sau industriala şi propunatorul are disponibile date de stabilitate pe cel puţin trei luni. Exista asigurări ca aceste studii vor fi finalizate şi ca dalele vor fi puse imediat la dispoziţia autorităţii competente în cazul în care rezultatele la sfârşitul perioadei de valabilitate aprobate sunt în afară limitelor din specificaţii, sau ar putea fi în afară acestora (însoţite de propuneri de măsuri).

33. Schimbare minora în fabricarea produsului finit IB

Condiţii 1. Principiul general de fabricaţie rămâne acelaşi 2. Noul proces trebuie să ducă la obţinerea unui produs identic privitor la toate aspectele de calitate, siguranţa şi eficacitate, 3. Medicamentul nu conţine o substanţa activa biologica. 4. În cazul unei schimbări în ceea ce priveşte procesul de sterilizare, aceasta poate fi facuta doar în sensul unui ciclu standard farmacopeic. 5. Studii de stabilitate relevante efectuate în concordanta cu normele în vigoare au fost demarate cu cel puţin o serie pilot sau industriala şi propunatorul are disponibile date de stabilitate pentru cel puţin trei luni. Exista asigurări ca aceste studii vor fi finalizate şi ca datele vor fi puse imediat la dispoziţia autorităţii competente în cazul în care rezultatele la sfârşitul perioadei de valabilitate aprobate sunt în afară limitelor din specificaţii, sau ar putea fi în afară acestora (însoţite de propuneri de măsuri).

34. Schimbare în sistemul de colorare sau de aromatizare folosit pentru produsul finit

(a) Reducerea cantităţii sau eliminarea uneia sau mai multor componente ale

1. Sistemului de colorare Condiţii: 1,2,3,4 (vezi mai jos) IA

2. Sistemului de aromatizare Condiţii: 1,2,3,4 IA

(b) Creşterea cantităţii, adăugarea sau înlocuirea uneia sau mai multor componente ale

1. Sistemului de colorare Condiţii:1,2,3,4,5,6 IB

2. Sistemului de aromatizare Condiţii:1,2,3,4,5,6 IB

Condiţii 1. Nu sunt schimbări în caracteristicile functionale ale formei farmaceutice, de exemplu timp de dezagregare, profil de dizolvare. 2. Orice ajustare minora a formulării pentru menţinerea masei totale trebuie facuta cu ajutorul unui excipient care deja reprezintă parte importanţa a formulării produsului finit. 3. Specificaţiile produsului finit au fost actualizate doar în ceea ce priveşte aspectul/mirosul/gustul şi, dacă este relevant, s-a făcut eliminarea sau adăugarea unui test de identificare, 4. Studii de stabilitate (pe termen lung şi în condiţii accelerate) în acord cu normele în vigoare au fost demarate pe cel puţin două serii pilot sau industriale şi propunatorul are disponibile date de stabilitate pe cel puţin trei luni şi exista asigurări ca aceste studii vor fi finalizate. Datele vor fi puse imediat la dispoziţia autorităţii competente în cazul în care rezultatele la sfârşitul perioadei de valabilitate aprobate sunt în afară limitelor din specificaţii sau ar putea fi în afară acestora (însoţite de propuneri de măsuri). În plus, acolo unde se impune, vor fi efectuate teste de fotostabilitate. 5. Orice component nou propus trebuie să fie conform cu Directivele în vigoare [de exemplu Directiva Consiliului 78/25/EEC (Jurnalul Oficial L (Official Journal L-OJL) 229, 15.8.1978, p. 63) modificată pentru coloranti, transpusa în legislaţie naţionala (HCS nr 19/02.06.2000 referitoare la aprobarea Reglementărilor privind colorantii ce pot fi adaugati pentru colorarea produselor medicamentoase şi HCS nr. 15/11.07.2002 referitoare la modificarea listei de coloranti ce pot fi adaugati pentru colorarea produselor medicamentoase, aprobată prin HCS nr. 19/02.06.2000) şi 88/388/EEC pentru aromatizanti]. 6. Oricare nou component nu include folosirea de materiale de origine umană sau animala pentru care este necesară evaluarea datelor de siguranţa virala sau conformitate cu (Ghidul privind minimalizarea riscului de transmitere a agenţilor encefalopatiei spongiforme animale prin medicamente de uz uman.

35. Schimbare în masa filmului comprimatelor sau schimbarea masei invelisului capsulei

(a) Forme farmaceutice orale cu eliberare imediata Condiţii: 1,3,4 (vezi mai jos) IA

(b) Forme farmaceutice gastrorezistente, cu eliberare modificată sau prelungită Condiţii: 1,2,3,4 IB

Condiţii 1. Profilul de dizolvare al noului produs, determinat pe minim doua serii pilot este comparabil cu cel anterior. Pentru medicamentele fitoterapeutice, pentru care nu se efectuează testul de dizolvare, timpul de dezagregare a noului produs este comparabil cu cel anterior. 2. Filmul nu este un factor critic pentru mecanismul de eliberare. 3. Specificaţia produsului finit a fost actualizată doar în ceea ce priveşte masa şi dimensiunile, dacă este aplicabil. 4. Studii de stabilitate efectuate în concordanta cu normele în vigoare au fost demarate pe cel puţin două serii pilot sau industriale şi propunatorul are disponibile date de stabilitate pe cel puţin trei luni şi exista asigurări ca aceste studii vor fi finalizate. Datele vor fi puse imediat la dispoziţia autorităţii competente în cazul în care rezultatele la sfârşitul perioadei de valabilitate aprobate sunt în afară limitelor din specificaţii, sau ar putea fi în afară acestora (însoţite de propuneri de măsuri).

36. Schimbarea Formei sau dimensiunilor recipientului de condiţionare sau a sistemului de închidere

(a) Forme farmaceutice sterile şi medicamente biologice Condiţii: 1,2,3 (vezi mai jos) IB

b) Alte Forme farmaceutice Condiţii: 1,2,3 IA

Condiţii 1. Nu sunt schimbări în ceea ce priveşte compozitia calitativă sau cantitativă a recipientului de condiţionare 2. Schimbarea nu se referă la o parte esenţială a materialului de ambalaj, care afectează eliberarea, utilizarea, siguranţa sau stabilitatea produsului finit. 3. În cazul unei schimbări în ceea ce priveşte spaţiul rămas liber în recipient sau a unei schimbări a raportului suprafaţa/volum, studii de stabilitate efectuate în concordanta cu normele în vigoare au fost demarate pe cel puţin două serii pilot (trei serii pentru medicamentele biologice) sau industriale şi propunatorul are disponibile date de stabilitate pe cel puţin trei luni (şase luni pentru medicamentele biologice). Exista asigurări ca aceste studii vor fi finalizate şi ca datele vor fi puse imediat la dispoziţia autorităţii competente în cazul în care rezultatele la sfârşitul perioadei de valabilitate aprobate sunt în afară limitelor din specificaţii, sau ar putea fi în afară acestora (însoţite de propuneri de măsuri).

37. Schimbare în specificaţia produsului finit

(a) Restrangerea limitelor specificatiei Condiţii: 1,2,3 (vezi mai jos) IA

Condiţii: 2,3 IB

(b) Adăugarea unui nou parametru de testare Condiţii: 2,4,5 IB

Condiţii 1. Schimbarea nu este o consecinţa a unui angajament de restrangere a limitelor consecutiv unei evaluări anterioare (de exemplu făcut în timpul derulării procedurii de autorizare sau a procedurii de aprobare a unei variatii de tip II). 2. Schimbarea nu trebuie să fie consecinţa unor evenimente neaşteptate apărute în timpul fabricaţiei. 3. Orice schimbare trebuie să se încadreze în limitele curente aprobate. 4. Orice noua metoda de testare nu se referă la o noua tehnica nestandardizata, sau la o tehnica standard folosită într-o modalitate noua. 5. Procedura de testare nu este aplicabilă pentru o substanţa activa biologica sau un excipient biologic.

38. Schimbare în procedura de testare a produsului finit

(a) Schimbare minora pentru o procedură de testare aprobată Condiţii: 1,2,3,4,5 (vezi mai jos) IA

(b) Schimbare minora pentru o procedura de testare aprobată pentru o substanţa activa biologica sau pentru un excipient biologic Condiţii: 1,2,3,4 IB

(c) Alte schimbări pentru o procedură de testare incluzând înlocuirea sau adăugarea unei proceduri de testare Condiţii: 2,3,4,5 IB

Condiţii 1. Metoda analitica trebuie să rămână aceeaşi (de exemplu schimbare în lungimea sau temperatura coloanei, dar nu folosirea unei coloane diferite). 2. Studii de (re-)validare corespunzătoare au fost făcute în concordanta cu normele în vigoare. 3. Rezultatele validării metodei demonstreaza ca noua procedura de testare este echivalenta cu cea anterioară. 4. Orice noua metoda de testare nu se referă la o noua tehnica nestandardizata, sau la o tehnica standard folosită într-o modalitate noua. 5. Procedura de testare nu este aplicabilă pentru o substanţa activa biologica sau un excipient biologic.

39. Schimbare sau adaugare referitor la inscriptionarile, stantarile sau alte marcaje (semne) (cu excepţia liniilor de divizare) de pe comprimate, sau schimbarea imprimarilor de pe capsule, inclusiv înlocuirea sau adăugarea de cerneluri pentru marcarea produsului IA

Condiţii 1. Specificaţiile la eliberare şi la sfârşitul perioadei de valabilitate ale produsului finit nu sunt modificate (cu excepţia aspectului). 2. Orice cerneala trebuie să corespundă legislaţiei farmaceutice în vigoare

40. Schimbarea dimensiunilor comprimatelor, capsulelor, supozitoarelor sau ovulelor, fără schimbarea compoziţiei calitative sau cantitative şi a masei medii

(a) Forme farmaceutice gastro-rezistente, forme farmaceutice cu eliberare modificată sau cu eliberare prelungită şi comprimate divizabile. Condiţii: 1,2 (vezi mai jos) IB

(b) Toate celelalte comprimate, capsule, supozitoare şi ovule Condiţii: 1.2 IA

Condiţii 1. Profilul de dizolvare al produselor reformulate este comparabil cu cel anterior. Pentru medicamente fitoterapeutice, la care nu se efectuează testul de dizolvare, timpul de dezagregare al noului produs este comparabil cu cel al vechiului produs. 2. Specificaţiile la eliberare şi la sfârşitul perioadei de valabilitate ale produsului nu sunt schimbate (cu excepţia dimensiunilor),

41. Schimbare în mărimea ambalajului produsului finit

(a) Schimbarea numărului de unităţi (de ex. numărul de comprimate, fiole etc) dintr-un ambalaj

1. Schimbare în limitele curente aprobate pentru marimile de ambalaj Condiţii: 1,2 (vezi mai jos) IA

2. Schimbare în afară limitelor curente aprobate pentru marimile de ambalaj Condiţii: 1,2 IB

(b) Schimbarea masei de umplere/volumului de umplere pentru produsele nonparenterale mulţi-doza Condiţii: 1,2 IB

Condiţii 1. Noul ambalaj trebuie să corespundă dozelor recomandate şi duratei de tratament asa cum este aprobat în rezumatul caracteristicilor produsului. 2. Materialul ambalajului primar rămâne acelaşi.

42. Schimbare în

(a) termenul de valabilitate a produsului finit

1. După ambalarea pentru comercializare Condiţii: 1,2,3 (vezi mai jos) IB

2. După prima deschidere Condiţii: 1,2 IB

3. După diluare sau reconstituire Condiţii: 1,2 IB

(b) condiţiile de păstrare a produsului finit sau a produsului diluat/reconstituit Condiţii: 1,2,4 IB

Condiţii 1. Studii de stabilitate au fost efectuate în concordanta cu protocolul aprobat. Studiile trebuie să demonstreze ca specifi- catiile relevante agreate sunt respectate. 2. Schimbarea nu trebuie să fie consecinţa unor evenimente neaşteptate apărute în timpul fabricaţiei sau a unor suspiciuni referitoare la stabilitate. 3. Termenul de valabilitate nu depăşeşte cinci ani. 4. Produsul nu este un medicament biologic.

43. Adăugarea, înlocuirea sau eliminarea unui dispozitiv pentru măsurare sau pentru administrare, fără ca acesta să fie parte a ambalajului primar (dispozitivele "spacer" pentru preparatele de inhalat sunt excluse)

1. Adaugare sau înlocuire Condiţii: 1, 2 (vezi mai jos) IA

2. Eliminare Condiţii: 3 IB

Condiţii 1. Dispozitivul propus trebuie să elibereze cu exactitate doza necesară din produsul respectiv în concordanta cu posologia aprobată şi trebuie să fie disponibile rezultate ale unor studii în acest sens. 2. Noul dispozitiv este compatibil cu medicamentul. 3. Medicamentul poate fi în continuare eliberat corect.

44. Neaplicabil medicamentelor de uz uman

45. Neaplicabil medicamentelor de uz uman

46. ● Schimbare în rezumatul caracteristicilor produsului unui produs esenţial similar, ca urmare a Deciziei Comisiei în cadrul unui arbitraj pentru un medicament original, în conformitate cu Articolul 30 din Directiva 2001/83/CE a Parlamentului European şi Consiliului referitoare la codul comunitar cu privire la medicamentele de uz uman (exclusiv pentru procedurile simplificate CADREAC - recunoaştere mutuala) IB

Condiţii 1. Rezumatul caracteristicilor produsului propus este identic în ceea ce priveşte secţiunile interesate cu cel amendat prin Decizia Comisiei în cadrul procedurii de arbitraj pentru produsul original

2. Cererea va fi depusa în intervalul de 90 de zile de la publicarea Deciziei Comisiei.

● Schimbare în rezumatul caracteristicilor produsului, eticheta şi prospect ca o consecinţa a unei opinii finale în contextul unei proceduri de arbitraj în conformitate cu Articolul 31 şi Articolul 32 din Directiva 2001/83/CE (exclusiv pentru procedurile simplificate CADREAC, procedura centralizata) IB

Condiţii Variatia se referă doar la introducerea unor modificări în rezumatul caracteristicilor produsului, eticheta şi prospect cu scopul de a lua în considerare o opinie ştiinţifică emisă în contextul unui arbitraj, în conformitate cu Articolul 31 şi Articolului 32 din 2001/83/CE.

47. Eliminarea

a) unei forme farmaceutice b) unei concentratii c) unei marimi de ambalaj/unor marimi de ambalaj IA IA IA

Condiţii Formele de prezentare menţinute pentru produsul în cauza trebuie să fie în acord cu instrucţiunile pentru dozare şi durata tratamentului, asa cum este stipulat în rezumatul caracteristicilor produsului.

Anexa III

MODIFICĂRI

la autorizaţia de punere pe piaţa care duc la o extensie de linie

Modificările enumerate mai jos sunt considerate extensie de linie.

Agenţia Naţionala a Medicamentului va decide o extensie de linie sau o modificare a autorizaţiei de punere pe piaţa existente.

Numele medicamentului va fi acelaşi pentru extensia de linie ca şi cel care este menţionat în autorizaţia de punere pe piaţa a medicamentului.

Norme detaliate referitoare la documentaţia care trebuie depusa, procedura de evaluare în cazul extensiilor de linie sunt prezentate în HCS nr. 29 din 24 Oct. 2003 referitoare la modul de soluţionare a cererilor privind modificările care reprezintă extensii de linie pentru medicamente autorizate în România prin procedura naţionala după 1 ianuarie 2001.

Modificări ce necesita o cerere de extensie

1. Modificări ale substanţei/substanţelor active

(i) înlocuirea substanţei/substanţelor active cu o sare diferita/un complex esteric diferit/un derivat diferit (cu acelaşi timp de injumatatire), fără diferenţe semnificative în ceea ce priveşte caracteristicile de eficacitate/siguranţa;

(îi) înlocuirea substanţei active cu un izomer sau un amestec de izomeri diferiţi, înlocuirea unui amestec cu un izomer izolat (de exemplu înlocuirea unui compus racemic printr-un enantiomer unic), fără diferenţe semnificative în ceea ce priveşte caracteristicile de eficacitate/siguranţa;

(iii) înlocuirea unei substanţe biologice sau a unui produs obţinut prin biotehnologie cu o alta substanţa biologica ori cu un alt produs obţinut prin biotehnologie, cu o structura moleculara uşor diferita. Modificarea vectorului folosit pentru producerea antigenului/sursei de material, incluzând o noua banca de celule-mama dintr-o sursa diferita, fără diferenţe semnificative în ceea ce priveşte caracteristicile de eficacitate/siguranţa;

(iv) utilizarea unui nou ligand sau mecanism de cuplare pentru un medicament radiofarmaceutic;

(v) schimbare în ceea ce priveşte solventul de extracţie sau în ceea ce priveşte raportul dintre substanţa medicamentoasa de origine vegetala (produsul vegetal) şi medicamentul fitoterapeutic, fără diferenţe semnificative în ceea ce priveşte caracteristicile de eficacitate/siguranţa.

2. Modificări ale concentratiei, formei farmaceutice şi caii de administrare

(i) modificarea biodisponibilitatii;

(îi) modificarea farmacocineticii (de exemplu modificarea vitezei de eliberare);

(iii) modificarea sau adăugarea unei noi concentratii;

(iv) modificarea sau adăugarea unei noi forme farmaceutice;

(v) modificarea sau adăugarea unei noi cai de administrare*1).

---------------

*1) În cazul administrării parenterale este necesar să se facă diferenţa între calea de administrare intraarteriala, intravenoasa, intramusculara, subcutanata şi alte cai de administrare.

Anexa IV

CERERE PENTRU VARIATIE LA AUTORIZAŢIA DE PUNERE PE PIATA

┌──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐

│ │

│ [] PROCEDURA NAŢIONALA │

│ │

│ [] PROCEDURA SIMPLIFICATA CADREAC │

│ │

│ TIPUL PROCEDURII │

│ │

│ [] RECUNOAŞTERE MUTUALA (MRP) Numărul variaţiei MRP*1A: __/__/__/ │

│ [] CENTRALIZATA (EMEA) Numărul variaţiei EMEA*1B: EMEA /__/C/__/ │

│ │

│ │

│ STATUL MEMBRU DE REFERINŢA │

│ ┌────────────────┐ │

│ │ │ │

│ └────────────────┘ │

│ │

│ TIPUL MODIFICĂRII │

│ [] TIP IA │

│ [] TIP IB │

│ [] TIP II [] SIGURANTA │

│ [] INDICAŢIE │

│ Indicaţie listata în "Registrul produselor │

│ medicamentoase orfane"?*2 [] Da []Nu │

│ [] RESTRICTIE URGENTA DE SIGURANTA │

│ [] CALITATE │

│ [] ALTE MODIFICĂRI │

│ [] VARIATIE ANUALĂ PENTRU VACCINUL UMAN AL GRIPEI │

└──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘

--------------

*1A Numărul se completează de către deţinătorul autorizaţiei de punere pe

piaţa

*1B Numărul se completează de către deţinătorul autorizaţiei de punere

pe piaţa

*2 După cum este publicat de către Comisia Europeană

(http://pharmacos.eudra.org/F(2)/register/index.htm)

┌──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┐

│ Numele medicamentului │

│ │

│ Substanţa/substantele activa/active │

│ │

│ Forma/formele farmaceutica/farmaceutice şi concentraţia/concentratiile*3 │

│ │

│ Numărul autorizaţiei de punere pe piaţa/autorizaţiilor de punere pe piaţa*3 │

│ │

│ Numele şi adresa deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţa │

│ │

│ Numele şi adresa Reprezentantei/persoanei de contact*4 │

│ │

│ Telefon Date de înregistrare a cererii la propunator │

│ Fax │

│ E-mail │

└──────────────────────────────────────────────────────────────────────────────┘

-----------

*3 Vor fi incluse tipurile de ambalaj, mărimea/marimile de ambalaj

autorizate, în format tabelar, în anexa separată

*4 Conform datelor oficiale în vigoare

MODIFICĂRI TIP IA ŞI IB (bifati modificarea corespunzătoare solicitată)

[] Se ataşează copia paginii/paginilor relevante din Ghidul acestor modificări şi se bifeaza casuta corespunzătoare.

● În cazul cererilor pentru variatii de tip II stergeti întreaga lista de mai jos care conţine modificările de tipi I

În cazul notificărilor de tip I, stergeti acele modificări de tip I care nu sunt aplicabile

Modi- fica- re Modi- fi- cari conse cuti- ve

IA IB IA IB

1 Schimbarea numelui şi/sau adresei deţinătorului autorizaţiei de punere pe piaţa [] []

2 Schimbarea numelui medicamentului [] []

3 Schimbarea numelui substanţei active [] []

4 Schimbarea numelui şi/sau adresei producătorului substanţei active în situaţiile în care nu este disponibil certificatul de conformitate cu Farmacopeea Europeană [] []

5 Schimbarea numelui şi/sau adresei producătorului produsului finit [] []

6 Schimbarea codului ATC [] [] [] []

7 Înlocuirea sau adăugarea unui loc de fabricaţie pentru o parte sau întreg procesul de fabricaţie a produsului finit a) Ambalare secundară pentru toate tipurile de forme farmaceutice b) Loc pentru ambalare primara 1. Forme farmaceutice solide, de ex. comprimate şi capsule 2. Forme farmaceutice semisolide sau lichide 3. Forme farmaceutice lichide (suspensii, emulsii) c) Toate celelalte operaţiuni, cu excepţia celei de eliberare a seriilor [] [] [] [] [] [] [] [] [] []

8 Schimbare în procesul de eliberare a seriilor şi testarea pentru controlul calităţii produsului finit a) Înlocuirea sau adăugarea unui loc în care se efectuează controlul/testarea seriilor b) Înlocuirea sau adăugarea unui producător responsabil de eliberarea seriilor 1. Nu include controlul/testarea seriilor 2. Include controlul/testarea seriilor [] [] [] [] [] []

9 Renunţarea la oricare loc de fabricaţie (incluzând locul de fabricaţie pentru substanţa activa, produsul intermediar sau produsul finit, locul pentru ambalare, producător responsabil pentru eliberarea seriilor, locul pentru controlul seriilor) [] []

10 Schimbare minora în procesul de fabricaţie a substanţei active [] []

11 Schimbare în mărimea seriei substanţei active sau a produsului intermediar

a) Creştere de până la de 10 ori comparativ cu mărimea seriei aprobate la momentul autorizării [] []

b) Reducerea scalei de producţie [] []

c) Creştere mai mare decât de 10 ori comparativ cu mărimea seriei aprobate la momentul autorizării [] []

12 Schimbarea specificatiei pentru o substanţa activa sau un material de start/un produs intermediar/un reactiv folosit în procesul de fabricaţie a substanţei active

a) Restrangerea limitelor specificatiei [] [] [] []

b) Adăugarea unui nou parametru de testare la specificaţia

1. unei substanţe active [] []

2. unui material de start/unui produs intermediar/unui reactiv folosit în procesul de fabricaţie a substanţei active [] []

13 Schimbare în procedura de testare a substanţei active sau a materialului de start, sau a produsului intermediar sau a reactivului folosit în procesul de fabricaţie a substanţei active

a) Schimbare minora în procedura de testare autorizata [] []

b) Alte schimbări în procedura de testare, inclusiv înlocuirea sau adăugarea unei proceduri de testare [] []

14 Schimbare la nivelul producătorului substanţei active sau materialului de start/reactivului/produsului intermediar utilizat în procesul de fabricaţie a substanţei active în cazul în care nu exista certificat de conformitate cu Farmacopeea Europeană

a) Schimbarea locului de fabricaţie pentru producătorul deja autorizat (înlocuire sau adaugare) [] []

b) Producător nou (înlocuire sau adaugare) [] []

15 Depunerea unui nou certificat de conformitate cu Farmacopeea Europeană sau a unui certificat revizuit, pentru o substanţa activa sau un material de start/un reactiv/un produs intermediar din procesul de fabricaţie a substanţei active

a) De la un producător deja autorizat [] []

b) De la un producător nou (înlocuire sau adaugare)

1. Substanţa sterila [] []

2. Alte substanţe [] []

16 Depunerea unui nou certificat TSE de conformitate cu Farmacopeea Europeană sau a unui certificat revizuit pentru o substanţa activa sau un material de start/un reactiv/un produs intermediar din procesul de fabricaţie a substanţei active, pentru producătorul curent aprobat şi pentru procesul de fabricaţie curent aprobat [] []

17 Schimbare în

a) Perioada de retestare a substanţei active [] []

b) Condiţiile de păstrare pentru substanţa activa [] []

18 Înlocuirea unui excipient cu un excipient comparabil [] []

19 Schimbare în specificaţia unui excipient

a) Restrangerea limitelor specificatiei [] [] [] []

b) Adăugarea la specificaţie a unui nou parametru de testare [] []

20 Schimbare în procedura de testare pentru un excipient

a) Schimbare minora a procedurii de testare aprobate [] []

b) Schimbare minora a procedurii de testare aprobate pentru un excipient biologic [] []

c) Alte schimbări ale unei proceduri de testare, inclusiv înlocuirea unei proceduri de testare aprobate cu o noua procedura de testare [] []

21 Depunerea unui nou certificat de conformitate cu Farmacopeea Europeană, sau a unui certificat revizuit pentru un excipient

a) De la un producător deja autorizat [] []

b) De la un nou producător (adaugare sau înlocuire)

1. Substanţa sterila [] []

2. Alte substanţe [] []

22 Depunerea unui nou certificat TSE de conformitate cu Farmacopeea Europeană, sau a unui certificat TSE revizuit pentru un excipient

De la un producător curent aprobat sau de la un nou producător (înlocuire sau adaugare) [] []

23 Schimbarea sursei unui excipient sau reactiv de la una cu risc TSE la un material vegetal sau sintetic

a) Excipientul sau reactivul folosit la fabricarea unei substanţe active biologice sau la fabricarea unui produs finit care conţine o substanţa activa biologica [] []

b) Alte situaţii [] []

24 Schimbare în sinteza sau recuperarea unui excipient nedescris în farmacopee(dacă acesta a fost descris în dosar) [] []

25 Schimbare pentru alinierea la Farmacopeea Europeană sau la o Farmacopee naţionala

a) Schimbarea specificatiei/specificatiilor unei substanţe nedescrise anterior în Farmacopeea Europeană pentru a corespunde acesteia, sau unei Farmacopei naţionale

1. Substanţa activa [] []

2. Excipient [] []

b) Schimbare pentru corespondenta cu monografia relevanta actualizată a Farmacopeei Europene, sau cu cea a unei Farmacopei naţionale

1. Substanţa activa [] []

2. Excipient [] []

26 Schimbare în specificaţiile ambalajului primar al produsului finit

a) Restrangerea limitelor specificatiilor [] [] [] []

b) Adăugarea unui nou parametru de testare [] []

27 Schimbare în cadrul procedurii de testare a ambalajului primar al produsului finit

a) Schimbare minora în cadrul unei proceduri aprobate [] []

b) Alte schimbări în cadrul unei proceduri de testare, inclusiv înlocuirea sau adăugarea unei proceduri de testare [] []

28 Schimbare în ceea ce priveşte materialul pentru orice parte a ambalajului primar care nu se afla în contact direct cu produsul finit (cum ar fi capsele colorate, inelele de cod colorate de pe fiole) schimbarea tecii pentru ac (folosirea unui material plastic diferit) [] []

29 Schimbare în compozitia calitativă şi/sau cantitativă a materialului ambalajului primar

a) Forme farmaceutice semi-solide şi lichide [] []

b) Toate celelalte forme farmaceutice [] [] [] []

30 Schimbare (înlocuire, adaugare sau eliminare) a unui furnizor pentru componentele de ambalaj sau pentru dispozitive (dacă aceştia au fost menţionaţi în dosar); dispozitivele "spacer" pentru preparatele de inhalat sunt excluse

a) Eliminarea unui furnizor [] []

b) Înlocuirea sau adăugarea unui furnizor [] []

31 Schimbare în testarile interfazice sau schimbarea limitelor aplicate în timpul procesului de fabricaţie a produsului finit

a) Restrangerea limitelor interfazice [] [] [] []

b) Adăugarea unor noi testări şi limite [] []

32 Schimbare în mărimea seriei de fabricaţie a produsului finit

a) Creşterea de până la de 10 ori în comparatie cu mărimea seriei originale aprobate la autorizare [] []

b) Reducerea de până la de 10 ori [] []

c) Alte situaţii [] []

33 Schimbare minora în fabricarea produsului finit [] []

34 Schimbare în sistemul de colorare sau de aromatizare folosit pentru produsul finit

a) Reducerea cantităţii sau eliminarea uneia sau mai multor componente ale

1. Sistemului de colorare [] []

2. Sistemului de aromatizare [] []

b) Creşterea cantităţii, adăugarea sau înlocuirea uneia sau mai multor componente ale

1. Sistemului de colorare [] []

2. Sistemului de aromatizare [] []

35 Schimbare în masa filmului comprimatelor sau schimbarea masei invelisului capsulei

a) Forme farmaceutice orale cu eliberare imediata [] []

b) Forme farmaceutice gastro-rezistente, cu eliberare modificată sau prelungită [] []

36 Schimbarea formei sau dimensiunilor recipientului de condiţionare sau a sistemului de închidere

a) Forme farmaceutice sterile şi medicamente biologice [] []

b) Alte forme farmaceutice [] []

37 Schimbare în specificaţia produsului finit

a) Restrangerea limitelor specificatiei [] [] [] []

b) Adăugarea unui nou parametru detestare [] []

38 Schimbare în procedura de testare a produsului finit

a) Schimbare minora pentru o procedură de testare aprobată [] []

b) Schimbare minora pentru o procedură de testare aprobată pentru o substanţa activa biologica sau pentru un excipient biologic [] []

c) Alte schimbări pentru o procedură de testare, incluzând înlocuirea sau adăugarea unei proceduri de testare [] []

39 Schimbare sau adaugare referitor la inscriptionarile, santarile sau alte marcaje (semne) (cu excepţia liniilor de divizare) de pe comprimate, sau schimbarea imprimarilor de pe capsule, inclusiv înlocuirea sau adăugarea de cerneluri pentru marcarea produsului [] []

40 Schimbarea dimensiunilor comprimatelor, capsulelor, supozitoarelor sau ovulelor, fără schimbarea compoziţiei calitative sau cantitative şi a masei medii

a) Forme farmaceutice gastro-rezistente, forme farmaceutice cu eliberare modificată sau cu eliberare prelungită şi comprimate divizabile [] []

b) Toate celelalte comprimate, capsule, supozitoare şi ovule [] []

41 Schimbare în mărimea ambalajului produsului finit

a) Schimbarea numărului de unităţi (de ex. numărul de comprimate, fiole etc.) dintr-un ambalaj

1. Schimbare în limitele curente aprobate pentru marimile de ambalaj [] []

2. Schimbare în afară limitelor curente aprobate pentru marimile de ambalaj [] []

b) Schimbarea masei de umplere/a volumului de umplere a produselor non-parenterale mulţi-doza [] []

42 Schimbare în

a) termenul de valabilitate a produsului finit

1. După ambalarea pentru comercializare [] []

2. După prima deschidere [] []

3. După diluare sau reconstituire [] []

b) condiţiile de păstrare a produsului finit, sau a produsului diluat/reconstituit [] []

43 Adăugarea, înlocuirea sau eliminarea unui dispozitiv pentru măsurare sau pentru administrare, fără ca acesta să fie parte a ambalajului primar (dispozitivele "spacer" pentru preparate de inhalat sunt excluse)

1. Adaugare sau înlocuire [] []

2. Eliminare [] []

44 Neaplicabil medicamentelor de uz uman

45 Neaplicabil medicamentelor de uz uman

46 ● Schimbare în rezumatul caracteristicilor produsului unui produs esenţial similar, ca urmare a Deciziei Comisiei în cadrul unui arbitraj pentru un medicament original, în conformitate cu Articolul 30 din Directiva 2001/837CE (exclusiv pentru procedurile simplificate CADREAC, procedura de recunoaştere mutuala) [] []

● Schimbare în rezumatul caracteristicilor produsului, eticheta şi prospect, ca o consecinţa a unei opinii finale în contextul unei proceduri de arbitraj în conformitate cu Articolul 31 şi Articolul 32 din Directiva 2001/83/CE (exclusiv pentru procedurile simplificate CADREAC, procedura centralizata) [] []

47 Eliminarea

a) unei forme farmaceutice [] []

b) unei concentratii [] []

c) unei marimi de ambalaj/unor marimi de ambalaj [] []

5 Anumite modificări consecutive pot sa nu fie valide şi marcarea unei casute nu indica neapărat acceptarea acelei modificări. O modificare/mai multe modificări succesive poate fi/pot fi de acelaşi tip sau trebuie să fie o modificare mai puţin exige

nta (ex. este posibila o notificare de tip I B cu o notificare consecutiva de tip IB sau IA, dar nu este posibila o notificare de tip IA cu o notificare consecutiva de tip IB).

MODIFICĂRI TIP II (bifati modificarea corespunzătoare solicitată)

Modificare în Partea I a dosarului O Raportul expertului

Modificare în Partea II a dosarului O Actualizat O

Modificare în Partea III a dosarului O Completare O

Modificare în Partea IV a dosarului O

Modificare în Modului 1 O Informaţii administrative şi informaţii de prescriere O

Modificare în Modulul 2 O Sumar O

Modificare în Modulul 3 O

Modificare în Modulul 4 O Actualizare O

Modificare în Modulul 5 O Anexa O

ALTA CERERE/ALTE CERERI (Va rugăm sa furnizati o scurta informare asupra oricărei variatii în desfăşurare sau asupra altei variatii/altor variatii depuse în paralel, sau cerere/cereri de reautorizare, sau extensie/extensii de linie-date de înregistrare a cererii/cererilor depuse la Agenţia Naţionala a Medicamentului)

SCOP (Va rugăm specificati în mod concis scopul acestei/acestor modificări)

FONDUL MODIFICĂRII ŞI JUSTIFICAREA PENTRU MODIFICĂRILE CONSECUTIVE (dacă este aplicabil) (Va rugăm furnizati o scurta explicaţie privind fondul modificării propuse la autorizaţia de punere pe piaţa, ca şi o justificare în cazul modificărilor consecutive)

PREZENT 6'7 PROPUNERE6'7

_____________

6 Specificati situaţia curenta şi formularea propusă

7 Pentru modificările în RCP, eticheta şi prospect subliniati cuvintele modificate prezentate în tabelul de mai sus, sau furnizati ca anexa separată datele

Sunt anexate următoarele propuneri de texte amendate (Anexe)

[] Rezumatul caracteristicilor produsului

[] Etichetare

[] Prospect

[] Machete

[] Sunt prezentate mostre

DECLARAŢIA PROPUNATORULUI PENTRU NOTIFICĂRILE DE TIP IA SAU IB Va solicit o notificare pentru autorizaţia de punere pe piaţa de mai sus în acord cu propunerile menţionate anterior. Declar că (Va rugăm sa marcati casutele corespunzătoare declaraţiilor): [] Nu sunt alte modificări decât cele identificate în aceasta cerere (cu excepţia variatiilor paralele; asemenea variatii paralele sunt specificate ia punctul "ALTA CERERE/ALTE CERERI") [] Schimbarea/schimbările nu va/nu vor afecta negativ calitatea, eficacitatea sau siguranţa produsului [] Toate condiţiile stipulate pentru acest tip de notificare/notificări sunt îndeplinite [] Au fost depuse documentele necesare asa cum este specificat pentru notificare/notificări [] A fost completat corect formularul de tarifare (cu excepţia notificărilor pentru produse aflate în procedura de reautorizare) Schimbarea va fi implementata începând cu [] Următoarea serie de producţie/următoarea imprimare [] Data __________________

DECLARAŢIA PROPUNATORULUI PENTRU VARIATA DE TIP II Va depun o cerere la autorizaţia de punere pe piaţa de mai sus în acord cu propunerile menţionate anterior. Declar că (Va rugăm sa marcati casutele corespunzătoare declaraţiilor): [] Nu sunt alte modificări decât cele identificate în aceasta cerere (cu excepţia variatiilor paralele; asemenea variatii paralele sunt specificate la punctul "ALTA CERERE/ALTE CERERI"). [] A fost completat corect formularul de tarifare (cu excepţia variatiilor pentru produse aflate în procedura de reautorizare) Schimbarea va fi implementata începând cu: [] Următoarea serie de producţie/următoarea imprimare [] Data __________________

DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIATA REPREZENTANTA ÎN ROMÂNIA SEMNATURA DATA

______________________