RO
ANEXĂ din 4 mai 2021 referitoare la protocoalele terapeutice privind prescrierea medicamentelor aferente denumirilor comune internaționale
Statutory Text (1 Articles)
Notă
Conținută de ORDINUL nr. 564/499/2021, publicat în Monitorul Oficial, Partea I, nr. 474 din 6 mai 2021.
Protocoale terapeutice privind prescrierea medicamentelor aferente denumirilor comune internaționale
NR.
Cod Protocol
DENUMIRE
1
A001E
ORLISTATUM
2
A002C
PALONOSETRONUM
3
A004C
ONDASETRONUM, GRANISETRONUM
4
A005E
PARICALCITOLUM
5
A006E
CALCITRIOLUM
6
A008E
IMIGLUCERASUM
7
A010N
COMPLEX DE HIDROXID FER (III) SUCROZĂ
8
A014E
AGALSIDASUM BETA
9
A015E
INSULINUM LISPRO
10
A016E
INSULINUM ASPART
11
A017E
INSULINUM LISPRO
12
A018E
INSULINUM ASPART
13
A019E
INSULINUM GLULIZINA
14
A020E
PIOGLITAZONUM
15
A021E
ACIDUM TIOCTICUM (ALFA-LIPOICUM)
16
A022E
SITAGLIPTINUM
17
A023E
INSULINUM DETEMIR
18
A024E
INSULINUM GLARGINE
19
A025E
COMBINAȚII (PIOGLITAZONUM + METFORMIN)
20
A029E
INSULINUM LISPRO
21
A030Q
AGLUCOSIDASUM ALFA
22
A04AA55
COMBINAȚII (NETUPITANTUM + PALONOSETRONUM)
23
A10AE06
INSULINUM DEGLUDEC
24
A10AE54
COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM)
25
A10BD07
COMBINAȚII (SITAGLIPTINUM + METFORMINUM)
26
A10BD08
COMBINAȚII (VILDAGLIPTINUM + METFORMINUM)
27
A10BD10
COMBINAȚII (SAXAGLIPTINUM + METFORMINUM) - concentrația 2,5 mg/1000 mg
28
A10BD15
COMBINAȚII (DAPAGLIFLOZINUM + METFORMINUM)
29
A10BD21
COMBINAȚII (SAXAGLIPTINUM + DAPAGLIFLOZINUM) - concentrația 5 mg/10 mg
30
A10BH02
VILDAGLIPTINUM
31
A10BH03
SAXAGLIPTINUM
32
A10BJ01
EXENATIDUM
33
A10BJ02
LIRAGLUTIDUM
34
A10BJ05
DULAGLUTIDUM
35
A10BJ06
SEMAGLUTIDUM
36
A10BK03
EMPAGLIFLOZINUM
37
A10BX09
DAPAGLIFLOZINUM
38
A10BX10
LIXISENATIDUM
39
A16AB03
AGALSIDASUM ALFA
40
A16AB09
IDURSULF ASUM
41
A16AB10
VELAGLUCERASE ALFA
42
A16AB12
ELOSULFASE ALFA
43
A16AB15
VELMANAZA ALFA
44
A16AB17
CERLIPONASUM ALFA
45
A16AX03
NATRII PHENYLBUTYRATE
46
A16AX06
MIGLUSTATUM
47
A16AX07
PLERIXAFOR
48
A16AX07S
SAPROPTERINUM
49
A16AX10
ELIGLUSTAT
50
A16AX14
MIGALASTATUM
51
B009I
CLOPIDOGRELUM
52
B009N
EPOETINUM BETA
53
B010N
EPOETINUM ALFA
54
B011N
DARBEPOETINUM ALFA
55
B014I
SULODEXIDUM
56
B015D
EPTACOG ALFA ACTIVATUM
57
B016I
DIOSMINUM
58
B01AC24
TICAGRELOR
59
Abrogat de Punctul 3 din ANEXA la ORDINUL nr. 3.241 din 20 septembrie 2023, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 873 din 28 septembrie 2023
Abrogat de Punctul 1 din ANEXA la ORDINUL nr. 502/533/2026, publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 175 din 6 martie 2026.
60
Abrogat de Punctul 4 din ANEXA la ORDINUL nr. 3.241 din 20 septembrie 2023, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 873 din 28 septembrie 2023
Abrogat de Punctul 1 din ANEXA la ORDINUL nr. 502/533/2026, publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 175 din 6 martie 2026.
61
Abrogat de Punctul 5 din ANEXA la ORDINUL nr. 3.241 din 20 septembrie 2023, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 873 din 28 septembrie 2023
Abrogat de Punctul 1 din ANEXA la ORDINUL nr. 502/533/2026, publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 175 din 6 martie 2026.
62
B01AX07
CAPLACIZUMABUM
63
B02BX04
ROMIPLOSTINUM
64
B02BX05
ELTROMB OPAG
65
B03XA03
EPOETINUM ZETA
66
B03XA03M
METOXI-POLIETILENEGLICOL EPOETIN BETA
67
B06AC01
INHIBITOR DE ESTERAZĂ C1, UMANĂ
68
B06AC02
ICATIBANTUM
69
C002I
ALPROSTADILUM
70
C003I
IVABRADINUM
71
C004I
ACID OMEGA-3 -ESTERI ETILICI
72
C008N
IRBESART ANUM
73
C02KX02
TAFAMIDIS
74
C07FX05
COMBINAȚII (METOPROLOLUM + IVABRADINUM)
75
C09DX04
SACUBITRILUM/VALSARTANUM
76
C10AX14
ALIROCUMABUM
77
C10BA05
COMBINAȚII (EZETIMIBUM + ATORVASTATINUM)
78
C10BA06
COMBINAȚII (ROSUVASTATINUM + EZETIMIBUM)
79
C10BX13
COMBINAȚII (ROSUVASTATINUM + PERINDOPRILUM + INDAPAMIDUM)
80
CI01I
BOSENTANUM
81
D002L
ACITRETINUM
82
Abrogat de Punctul 5 din ANEXA la ORDINUL nr. 1.837 din 29 mai 2023, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 486 din 31 mai 2023
Abrogat de Punctul 1 din ANEXA la ORDINUL nr. 502/533/2026, publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 175 din 6 martie 2026.
83
G001C
CABERGOLINUM
84
G002N
ESTRADIOLUM VALERAT + DIENOGEST
85
G003N
FOLLITROPINUM ALFA
86
G004N
GANIRELIXUM
87
G005N
LEVONORGESTRELUM
88
G006N
LUTROPINA ALFA
89
G007N
TIBOLONUM
90
G008N
FOLLITROPINUM BETA
91
G009N
SOLIFENACINUM SUCCINAT
92
G010N
TOLTERODINUM/SOLIFENACINUM
93
H003N
CINACALCET HIDROCLORID
94
H004E
CETRORELIXUM
95
H006E
SOMATROPINUM LA COPII, IN PERIOADA DE TRANZIȚIE ȘI LA ADULȚI CU DEFICIT AL HORMONULUI DE CREȘTERE
96
H011Q
SOMATROPINUM
97
H01AC03
MECASERMINUM
98
H01CB05
PASIREOTIDUM
99
H05AA02
TERIPARATIDUM
100
J001G
IMUNOGLOBULINA NORMALĂ PENTRU ADMINISTRARE INTRAVASCULARĂ
101
J002N
RIBAVIRINUM
102
J003N
PEGINTERFERONUM ALFA 2B
103
J004N
PEGINTERFERONUM ALFA 2A
104
J005N
LAMIVUDINUM
105
J006N
INTERFERONUM ALFA 2B
106
J007N
INTERFERONUM ALFA 2A
107
J008N
ENTECAVIRUM
108
J009N
ADEFOVIRUM DIPIVOXILUM
109
J010D
CASPOFUNGINUM
110
J012B
VORICONAZOLUM
111
J01XB01
COLISTIMETAT DE SODIU
112
J02AC05
ISAVUCONAZOLUM
113
J05AP56
SOFOSBUVIRUM + VELPAT ASVIRUM + V OXILAPREVIRUM
114
Abrogat de Punctul 2. din ANEXA din 30 decembrie 2024, aprobată prin ORDINUL nr. 6.328/2192/2024, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1 din 3 ianuarie 2025
Abrogat de Punctul 1 din ANEXA la ORDINUL nr. 502/533/2026, publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 175 din 6 martie 2026.
115
J05AX18
LETERMOVIRUM (forma orală)
116
J06BA01
IMUNOGLOBULINA UMANĂ NORMALĂ
117
L001C
ACIDUM CLODRONICUM
118
L001G
MITOXANTRONUM
119
Abrogat de Punctul 6 din ANEXA la ORDINUL nr. 1.837 din 29 mai 2023, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 486 din 31 mai 2023
Abrogat de Punctul 1 din ANEXA la ORDINUL nr. 502/533/2026, publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 175 din 6 martie 2026.
120
Abrogat de Punctul 7 din ANEXA la ORDINUL nr. 1.837 din 29 mai 2023, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 486 din 31 mai 2023
Abrogat de Punctul 1 din ANEXA la ORDINUL nr. 502/533/2026, publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 175 din 6 martie 2026.
121
L004C
BEVACIZUMABUM
122
Abrogat de Punctul 8 din ANEXA la ORDINUL nr. 1.837 din 29 mai 2023, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 486 din 31 mai 2023
Abrogat de Punctul 1 din ANEXA la ORDINUL nr. 502/533/2026, publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 175 din 6 martie 2026.
123
Abrogat de Punctul 9 din ANEXA la ORDINUL nr. 1.837 din 29 mai 2023, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 486 din 31 mai 2023
Abrogat de Punctul 1 din ANEXA la ORDINUL nr. 502/533/2026, publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 175 din 6 martie 2026.
124
L008C
IMATINIBUM
125
L012C
BORTEZOMIBUM
126
L014C
RITUXIMABUM (original si biosimilar)
127
L015D
ANAGRELIDUM
128
L016C
INTERFERON ALFA 2B
129
L01AA09
BENDAMUSTINUM
130
L01BB06
CLOFARABINUM
131
L01BB07
NELARABINUM
132
L01BC07
AZACITIDINUMUM
133
L01BC08
DECITABINUM
134
L01BC59
COMBINAȚII (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM)
135
L01CD04
CABAZITAXELUM
136
L01CX01
TRABECTEDINUM
137
Abrogat de Punctul 1 din ANEXA la ORDINUL nr. 1.076/789/2026, publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 358 din 30 aprilie 2026.
138
L01XC08
PANITUMUMABUM
139
Abrogat de Punctul 1 din ANEXA la ORDINUL nr. 502/533/2026, publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 175 din 6 martie 2026.
140
L01XC11
IPILIMUMABUM
141
L01XC11-17
DCI NIVOLUMABUM + DCI IPILIMUMABUM
142
L01XC12
BRENTUXIMAB VEDOTIN
143
L01XC13
PERTUZUMABUM
144
L01XC14
TRASTUZUMABUM EMTANSINE
145
L01XC15
OBINUTUZUMABUM
146
L01XC16
DINUTUXIMABUM BETA
147
L01XC17
NIVOLUMABUM
148
L01XC18
PEMBROLIZUMABUM
149
L01XC19
BLINATUMOMABUM
150
L01XC21
RAMUCIRUMABUM
151
L01XC24
DARATUMUMABUM
152
L01XC26
INOTUZUMAB OZOGAMICIN
153
L01XC28
DURVALUMABUM
154
L01XC31
AVELUMABUM
155
L01XC32
ATEZOLIZUMAB
156
L01XE02
GEFITINIBUM
157
L01XE06
DASATINIBUM
158
L01XE07
LAPATINIBUM
159
L01XE08
NILOTINIBUM
160
L01XE10
EVEROLIMUS (VOTUBIA)
161
L01XE10A
EVEROLIMUS
162
L01XE11
PAZOPANIBUM
163
L01XE12
VANDETANIBUM
164
L01XE13
AFATINIBUM
165
L01XE14
BOSUTINIBUM
166
L01XE15
VEMURAFENIBUM
167
L01XE16
CRIZOTINIBUM
168
L01XE17
AXITINIBUM
169
L01XE18
RUXOLITINIBUM
170
L01XE21
REGORAFENIBUM
171
L01XE23
DABRAFENIBUM
172
L01XE23-25
DCI DABRAFENIBUM + DCI TRAMETINIBUM
173
L01XE24
PONATINIBUM
174
L01XE26
CAB OZ ANTINIBUM
175
L01XE27
IBRUTINIBUM
176
L01XE28
CERITINIBUM
177
L01XE33
PALBOCICLIBUM
178
L01XE35
OSIMERTINIB
179
L01XE36
ALECTINIB
180
L01XE39
MIDOSTAURINUM
181
L01XE42
RIBOCICLIBUM
182
L01XE50
ABEMACICLIBUM
183
L01XX19
IRINOTECANUM (ONIVYDE PEGYLATED LIPOSOMAL)
184
L01XX24
PEGASPARGASUM
185
L01XX27
ARSENICUM TRIOXIDUM
186
L01XX42
PANOBINOSTATUM
187
L01XX44
AFLIBERCEPTUM
188
L01XX45
CARFILZOMIBUM
189
L01XX46
OLAPARIBUM
190
L01XX50
IXAZOMIB
191
L01XX52
VENETOCLAX
192
L01XX71
TISAGENLECLEUCEL
193
L020F
BUPROPIONUM
194
L025C
CYPROTERONUM
195
L026C
TRASTUZUMABUM
196
L02BB04
ENZALUTAMIDUM
197
L02BX03
ABIRATERONUM
198
L031C
ERLOTINIBUM
199
Abrogat de Punctul 14 din ANEXA la ORDINUL nr. 1.837 din 29 mai 2023, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 486 din 31 mai 2023.
Abrogat de Punctul 1 din ANEXA la ORDINUL nr. 502/533/2026, publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 175 din 6 martie 2026.
200
L033C
TRASTUZUMABUM
201
L037C
CETUXIMABUM
202
L038C
SORAFENIBUM
203
L039C
LEUPRORELINUM
204
L040C
GOSERELINUM
205
L042C
SUNITINIBUM
206
Abrogat de Punctul 15 din ANEXA la ORDINUL nr. 1.837 din 29 mai 2023, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 486 din 31 mai 2023
Abrogat de Punctul 1 din ANEXA la ORDINUL nr. 502/533/2026, publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 175 din 6 martie 2026.
207
L047E
TRIPTORELINUM
208
L048C
FLUDARABINUM
209
L04AA10
SIROLIMUS
210
L04AC11
SILTUXIMABUM
211
L04AX02
TALIDOMIDUM
212
L04AX04
LENALIDOMIDUM
213
L04AX06
POMALIDOMIDUM
214
Abrogat de Punctul 1 din ANEXA la ORDINUL nr. 502/533/2026, publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 175 din 6 martie 2026.
215
L050C
INTERFERONUM ALFA 2A
216
M01AE52
COMBINAȚII (NAPROXENUM + ESOMEPRAZOLUM)
217
M05BX04
DENOSUMAB (60 mg/ml)
218
M05BX05
BUROSUMABUM
219
M09AX03
ATALUREN
220
M09AX07
NUSINERS ENUM
221
N001F
MEMANTINUM
222
N0020F
ATOMOXETINUM
223
N0021F
METHYLFENIDATUM
224
N0026G
ROTIGOTINUM
225
N002F
MILNACIPRANUM
226
N003F
OLANZAPINUM
227
N004F
RISPERIDONUM
228
N005F
QUETIAPINUM
229
N006F
AMISULPRIDUM
230
N007F
ARIPIPRAZOLUM
231
N008F
CITALOPRAMUM
232
N009F
ESCITALOPRAMUM
233
N010F
TRAZODONUM
234
N011F
TIANEPTINUM
235
N012F
LAMOTRIGINUM
236
N013F
VENLAFAXINUM
237
N014F
DULOXETINUM
238
N015F
FLUPENTIXOLUM
239
N016F
CLOZAPINUM
240
N017F
SERTINDOLUM
241
N018F
ZIPRASIDONUM
242
N019F
ZUCLOPENTHIXOLUM
243
N020G
DONEPEZILUM
244
N021G
RIVASTIGMINUM
245
N022G
GALANTAMINUM
246
N024G
RILUZOLUM
247
N026F
HIDROLIZAT DIN CREIER DE PORCINĂ
248
N028F
PALIPERIDONUM
249
N032G
PREGABALINUM
250
N03AX17
STIRIPENTOLUM
251
N03AX23
BRIVARACETAMUM
252
N06BX13
IDEBENONUM
253
N07XX12
PATISIRANUM
254
R001E
ERDOSTEINUM
255
R03AC13
FORMOTEROLUM
256
R03AC18
INDACATEROLUM
257
R03AL04
COMBINAȚII (INDACATEROLUM + GLICOPIRONIUM)
258
R03AL05
COMBINAȚII (ACLIDINIUM BROMIDUM + FORMOTEROLUM FUMARAT)
259
R03AL06
COMBINAȚII (TIOTROPIUM + OLODATEROLUM)
260
R03BB06
GLICOPIRONIUM
261
R03DX05
OMALIZUMABUM
262
R03DX10
BENRALIZUMABUM
263
R07AX02
IVACAFTORUM
264
Abrogat de Punctul 1 din ANEXA la ORDINUL nr. 502/533/2026, publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 175 din 6 martie 2026.
265
S01LA05
AFLIBERCEPTUM
266
V001D
DEFEROXAMINUM
267
V002D
DEFERASIROXUM
268
V003D
SEVELAMER
269
V004N
AMINOACIZI, INCLUSIV COMBINAȚII CU POLIPEPTIDE
270
A09AA02
PANCREATINUM (concentrația 35.000 U FE)
271
B02BX06
EMICIZUMAB
272
A16AA04
MERCAPTAMINUM
273
N07XX07
FAMPRIDINE
274
Abrogat de Punctul 7 din ANEXA la ORDINUL nr. 3.241 din 20 septembrie 2023, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 873 din 28 septembrie 2023
Abrogat de Punctul 1 din ANEXA la ORDINUL nr. 502/533/2026, publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 175 din 6 martie 2026.
275
C10AX13
EVOLOCUMAB
276
L02BB05
APALUTAMIDUM
277
A11DA03
BENFOTIAMINUM
278
A11DBN1
COMBINAȚII
279
B02BD02
RURIOCTOCOG ALFA PEGOL
280
C09BB02
COMBINAȚII (ENALAPRILUM+ LERCANIDIPINUM)
281
C09DB05
COMBINAȚII (IRBESARTANUM+ AMLODIPINUM)
282
D11AH05-1
DUPILUMABUM
283
H05AA03
PARATHYROID HORMONE
284
J06BB16
PALIVIZUMABUM
285
L01XC33
CEMIPLIMABUM
286
M09AX01
ACIDUM HIALURONICUM
287
A16AX08
TEDUGLUTIDUM
288
B02AB02
INHIBITOR ALFA 1 PROTEINAZA UMANA
289
L01EK03
TIVOZANIBUM
290
L01XC37
POLATUZUMAB VEDOTIN
291
L01XE31
NINTEDANIBUM (OFEV)
292
L01XE54
GILTERITINIB
293
L04AA25-SHUa
ECULIZUMABUM
294
L04AA25-HPN
ECULIZUMABUM
295
M03BX04
TOLPERISONUM
296
N04BC07
APOMORFINUM
297
N07XX06
TETRABENAZINUM
298
R07AX30
LUMACAFTORUM+IVACAFTORUM
299
Abrogat de Punctul 1 din ANEXA la ORDINUL nr. 502/533/2026, publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 175 din 6 martie 2026.
300
A10AE56
COMBINAȚII INSULINUM DEGLUDEC + LIRAGLUTIDUM
301
A10AD06
COMBINAȚII INSULINUM DEGLUDEC + INSULINUM ASPART
302
A10BD20
COMBINAȚII EMPAGLIFLOZINUM + METFORMINUM
303
A10BD24
COMBINAȚII ERTUGLIFLOZINUM + SITAGLIPTINUM
304
A16AX09
GLYCEROLI PHENYLBUTYRAS
305
A16AX16
GIVOSIRAN
306
B02BX05-AAS
ELTROMBOPAG
307
B03XA06
LUSPATERCEPT
308
B03XA06-SMD
LUSPATERCEPT
309
L01XE44
LORLATINIBUM
310
L01XX63
GLASDEGIB
311
L01XY02
COMBINAȚII (PERTUZUMABUM + TRASTUZUMABUM)
312
L03AB15
ROPEGINTERFERON ALFA-2B
313
M05BX04-ONCO
DENOSUMAB
314
N07XX11
PITOLISANTUM
315
R07AX32
IVACAFTORUM + TEZACAFTORUM + ELEXACAFTORUM
316
S01LA06
BROLUCIZUMABUM
317
B01AC27
SELEXIPAGUM
318
B06AC05
LANADELUMABUM
319
C03XA01
TOLVAPTAN
320
J02AB02
KETOCONAZOLUM (comprimate 200 MG)
321
M09AX10
RISDIPLAMUM
322
R03AL09
BECLOMETASONUM + FORMOTEROLUM + GLICOPIRONIU BROMIDUM
323
R03AL11
FORMOTEROLUM + GLICOPIRONIUM + BUDESONIDUM
324
B02BD14
SUSOCTOCOG ALFA
325
A16AX18
LUMASIRANUM
326
B01AC21- HTAPCT
TREPROSTINILUM
327
B01AC21-HTAP
TREPROSTINILUM
328
B06AC04
CONESTAT ALFA
329
C07AA05
PROPRANOLOLUM (soluție orală)
330
L01ED04
BRIGATINIBUM
331
L01EJ02
FEDRATINIBUM
332
L01EL02
ACALABRUTINIBUM
333
L01FX02
GEMTUZUMAB OZOGAMICIN
334
L01FX09
MOGAMULIZUMAB
335
Abrogat de Punctul 1 din ANEXA la ORDINUL nr. 502/533/2026, publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 175 din 6 martie 2026.
336
L01CD01
PACLITAXELUM (concentrația 5 mg/ml)
337
L03AX03
VACCIN BCG
338
Abrogat de Punctul 1 din ANEXA la ORDINUL nr. 1.076/789/2026, publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 358 din 30 aprilie 2026.
339
L04AC08
CANAKINUMABUM
340
M09AX09
ONASEMNOGEN ABEPARVOVEC
341
L01EE04
SELUMETINIB
342
B02BD02
TUROCTOCOG ALFA PEGOL
343
L01FD04
TRASTUZUMABUM DERUXTECANUM
344
L01XX41
ERIBULINUM
345
N05AX15
CARIPRAZINUM
346
N06AX26
VORTIOXETINUM
347
N06AX27
ESKETAMINUM
348
J07BB02-03
VACCIN GRIPAL
349
J07AL0202
vaccin pmneumococic polizaharidic
350
J07AH08-09
vaccin meningococic
351
J07BK01
VACCIN VARICELIC VIU ATENUAT
352
J07AJ52
VACCIN DIFTERO-TETANO-PERTUSSIS ACELULAR
353
J07BD52
VACCIN RUJEOLIC, RUBEOLIC, URLIAN (ROR)
354
J07BC01
VACCIN HEPATITIC B
355
J07BM03
VACCIN PAPILOMAVIRUS
356
A16AA07
METRELEPTINUM
357
L01FX25
MOSUNETUZUMABUM
358
L03AA14
LIPEGFILGRASTIMUM
359
L04AA43-SHUa
RAVULIZUMABUM
360
L04AA43-HPN
RAVULIZUMABUM
361
S01LA04
RANIBIZUMABUM
362
S01XA18
CICLOSPORINUM
363
V03AE05
OXIHIDROXID SUCROFERIC
364
A10BK01
DAPAGLIFLOZINUM
365
A16AB25
OLIPUDASE ALFA
366
J05AX28
BULEVIRTIDUM
367
L01EA06
ASCIMINIBUM
368
L01EH03
TUCATINIBUM
369
L01FA01
RITUXIMABUM
370
L01FX17
SACITUZUMAB GOVITECAN
371
L04AB04-HS
ADALIMUMABUM
372
L04AB04-UV
ADALIMUMABUM
373
L04AC19
SATRALIZUMABUM
374
L04AA03
IMUNOGLOBULINĂ ANTI-LIMFOCITE
375
L01FF-L01EX
DCI NIVOLUMABUM + DCI CABOZANTINIBUM
376
J06BA01-PDIC
DCI IMUNOGLOBULINA UMANĂ NORMALĂ
377
B06AC06
BEROTRALSTATUM
378
B02BX08
AVATROMBOPAG
379
C10AX16
INCLISIRAN
380
D11AH05-BPOC
DUPILUMABUM
381
D11AH05-PN
DUPILUMABUM
382
L04AA58
EFGARTIGIMODUM ALFA
383
L02BX04
RELUGOLIXUM
384
L02BB06
DAROLUTAMIDUM
385
L01EL03
ZANUBRUTINIBUM
386
L01EX22
SELPERCATINIBUM
387
L01XC38
ISATUXIMABUM
388
L01XX60
TALAZOPARIBUM
389
L01XX75
TEBENTAFUSPUM
390
M05BX07
VOSORITIDUM
391
N03AX24
CANNABIDIOLUM
392
N03AX26
FENFLURAMINUM
393
N07XX18
VUTRISIRANUM
394
R03DX11
TEZEPELUMABUM
395
S01LA09
FARICIMABUM
396
A03AB02
GLICOPIRONIUM BROMIDUM
397
A16AB13
ASFOTAZA ALFA
398
A16AB14
SEBELIPASE ALFA
399
A16AB20
PEGUNIGALSIDASUM ALFA
400
A05AX04
MARALIXIBATUM
401
A05AX05
ODEVIXIBATUM
402
A16AX04
NITISINONUM
403
A07EA06
BUDESONIDUM
404
C10AX06
ICOSAPENT ETHYL
405
C10AX18
VOLANESORSENUM
406
H02CA02
OSILODROSTATUM
407
L04AC03
ANAKINRA
408
L04AJ01-MGg
ECULIZUMABUM
409
L04AJ01-TSNMO
ECULIZUMABUM
410
L04AJ03
PEGCETACOPLANUM
411
L04AJ07
CROVALIMABUM
412
L01EE02-EC01
COBIMETINIBUM + VEMURAFENIBUM
413
L01EE03-EC03
BINIMETINIBUM + ENCORAFENIBUM
414
L01EC03-EE01
ENCORAFENIBUM + CETUXIMABUM
415
L01EM03
ALPELISIB
416
L01EN02
PEMIGATINIBUM
417
L01EX14
ENTRECTINIBUM
418
L01EX18
AVAPRITINIBUM
419
L01EX19
RIPRETINIBUM
420
L01FX12
TAFASITAMABUM
421
L01FX18
AMIVANTAMABUM
422
L01FX20
TREMELIMUMABUM
423
L01XK52
COMBINAȚII (NIRAPARIBUM + ABIRATERONUM)
424
L01XM02
IVOSIDENIBUM
425
N07XX15
INOTERSENUM
426
L04AL02
ROZANOLIXIZUMABUM
427
V03AE10
NATRII ZYIRCONII CYCLOSILICAS
428
V10XX05
LUTETIUM (177LU) VIPIVOTIDE TETRAXETAN
(la 30-04-2026, Tabelul din Anexa nr. 1 a fost modificat și completat de Punctele 1 și 2 din ANEXA din 21 aprilie 2026, aprobată prin ORDINUL nr. 1.076/789/2026, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 358 din 30 aprilie 2026 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 1, cod (A001E): DCI ORLISTATUM
Criteriile de eligibilitate pentru includerea în tratamentul specific și alegerea schemei terapeutice pentru pacienții cu obezitate
Obezitatea este cea mai frecventă tulburare de nutriție ce afectează copiii, adolescenții și adulții, indiferent de sex, rasă sau stare socio-economică. Este o epidemie globală, cu o prevalență în continuă creștere, România ocupând locul 3 printre țările europene. Se estimează că în lume 1,1 miliarde de persoane sunt hiperponderale, din care 312 milioane sunt obeze.
Obezitatea prezintă o problemă de sănătate publică nu numai prin prevalența sa la toate categoriile de vârstă, ci și prin implicațiile socio-economice și mai ales prin comorbiditățile asociate care cresc riscul relativ al mortalității la 1,5 - 2,7: diabetul zaharat, dislipidemia, complicațiile cardiovasculare, cancerul.
Obezitatea este o boală multifactorială, caracterizată printr-un dezechilibru între aportul de energie și consumul de energie ale organismului.
În consecință, reducerea aportului energetic prin modificarea dietei, schimbarea comportamentului alimentar reprezintă alături de creșterea activității fizice mijloace eficiente de reducere a excesului ponderal.
Orlistatul acționează prin inhibarea specifică și de lungă durată a lipazelor gastrointestinale, scăzând astfel absorbția lipidelor cu cca 30%.
Datorită mecanismului de acțiune la nivel local, este singurul agent medicamentos din clasa sa terapeutică care nu are efecte sistemice: nici asupra sistemului nervos central (insomnie, cefalee, amețeli, anxietate, depresie, uscăciunea gurii, pierderi de memorie, atacuri de panică, parestezii) și nici asupra sistemului cardiovascular (tahicardie, aritmii cardiace, hipertensiune arterială).
Comparativ cu simpla modificare a stilului de viață, Orlistatul determină o scădere ponderală mai mare; în plus, previne mai eficient instalarea diabetului la pacienții obezi și contribuie la asigurarea unui control glicemic mai bun la pacienții diabetici. Orlistatul ameliorează și multiple alte afecțiuni asociate obezității, de tipul hipertensiunii arteriale, hipercolesterolemiei și sindromului metabolic.
Cele mai frecvente reacții adverse la administrarea de orlistat sunt cele gastrointestinale, incidența acestora scăzând pe măsură ce administrarea de orlistat continuă.
I. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL CU ORLISTAT
1. Categorii de pacienți cu vârste cuprinse între 18 și 26 ani eligibili pentru tratamentul cu orlistat
Pacienții cu vârste cuprinse între 18 și 26 ani care nu realizează venituri vor primi tratament cu orlistat doar dacă
A. Au un indice de masă corporală (IMC) ≥ 30 Kg/mp cu prezența a cel puțin uneia din următoarele comorbidități: diabet zaharat tip II, dislipidemie, boală coronariană ischemică, HTA controlată terapeutic, steatoză hepatică, steato-hepatită, apnee de somn, artroze, osteoartrite, hipercorticism reactiv, tulburare gonadică; medicația se va administra acestor pacienți doar dacă nu au contraindicații de tratament cu orlistat.
B. Au un IMC ≥ 35 Kg/mp, cu sau fără comorbidități asociate, dacă nu au contraindicațiile tratamentului cu orlistat.
C. S-a dovedit eșecul terapiei standard - nu s-a produs o scădere ponderală de minim 3% și/sau nu s-au îmbunătățit parametrii metabolici după 12 săptămâni de dietă și activitate fizică.
D. Tratamentul trebuie inițiat numai după excluderea disfuncțiilor endocrinologice: tiroidiene, suprarenale sau hipotalamice tumorale.
E. Nu se vor exclude de la tratament pacienții care iau medicație specifică pentru comorbiditățile asociate.
F. Se vor exclude de la terapia cu orlistat pacienții cu afectare renală, hepatică sau colestatică (de altă etiologie decât cea steatozică), gastrointestinală (sindroame de malabsorbție) sau pulmonară (cu excepția astmului bronșic sau a apneei de somn).
G. Nu se va administra Orlistat pacientelor însărcinate sau care alăptează.
2. Parametrii de evaluare minimă și obligatorie pentru inițierea tratamentului cu orlistat (evaluări nu mai vechi de 8 săptămâni)
A. Caracteristici antropometrice și date clinice generale
a. Vârstă
b. Dovada includerii într-un program de învățământ și dovada nerealizării de venituri
c. Măsurare talie, greutate corporală, circumferință abdominală, circumferința șoldului și raportul talie/șold
B. Sinteza istoricului bolii cu precizarea:– etapelor și ritmului de creștere în greutate;– rezultatelor eventualei terapii urmate (terapie standard comportamentală - dietă și activitate fizică sau terapie medicamentoasă);– antecedentelor fiziologice și patologice;– apariției și evoluției comorbidităților asociate.
3. Evaluări complementare (nu mai vechi de 8 săptămâni) obligatoriu prezente în dosarul pacientului pentru inițierea tratamentului cu orlistat:– Biochimie generală: glicemie, test de toleranță la glucoză oral sau hemoglobină glicozilată la pacienții cu diabet zaharat, colesterol total, LDL-colesterol, HDL-colesterol, trigliceride, TGO, TGP, markeri de hepatită virală la pacienții cu valori crescute ale transaminazelor, uree, creatinină;– EKG, consult cardiologic;– Dozări hormonale: TSH, free T4, catecolamine plasmatice sau metaboliții lor la pacienții cu HTA controlată terapeutic, cortizol plasmatic, LH, FSH, PRL la femeile cu dereglările ciclului menstrual, testosteron plasmatic și prolactină la bărbați;– Ecografie utero-ovariană la femeile cu dereglări ale ciclului menstrual.
II. CRITERII DE PRIORITIZARE PENTRU PROGRAMUL DE TRATAMENT CU ORLISTAT AL PACIENȚILOR OBEZI
Pacienții eligibili vor fi prioritizați în funcție de vârstă, IMC, topografia țesutului adipos și prezența complicațiilor specifice obezității (metabolice, cardiovasculare, respiratorii, endocrine, osteoarticulare) documentate
1. IMC ≥ 30 Kg/mp cu mai mult de o comorbiditate asociată;
2. IMC ≥ 35 Kg/mp cu o comorbiditate asociată;
3. IMC ≥ 40 Kg/mp cu sau fără comorbidități asociate;
4. Topografia abdominală a țesutului adipos (raport talie/șold > 1 la bărbat și 0,8 la femeie), topografie asociată cu un risc crescut de complicații metabolice și cardiovasculare;
5. Probleme psihologice privind stima de sine și integrarea socială (consult psihologic de specialitate).
III. SCHEMA TERAPEUTICĂ A PACIENTULUI CU OBEZITATE AFLAT ÎN TRATAMENT CU ORLISTAT
Terapia cu Orlistat se administrează pacienților care îndeplinesc criteriile de includere în Programul terapeutic cu Orlistat (Xenical) expuse la punctul I.1. de către medicul specialist endocrinolog sau diabetolog.
Medicul curant este obligat să informeze pacientul și aparținătorii asupra eficacității, reacțiilor adverse și vizitelor necesare pentru monitorizarea tratamentului.
Terapia cu orlistat se va asocia obligatoriu cu terapia standard - dietă, modificarea comportamentului alimentar și creșterea activității fizice.
Terapia cu orlistat presupune administrarea a câte unei capsule de 120 mg de 3 ori/zi, la mesele principale; dacă o masă este omisă sau dacă masa nu conține lipide, doza de orlistat poate fi omisă.
În timpul tratamentului cu orlistat se pot asocia suplimente nutritive care să conțină vitamine liposolubile - îndeosebi vitamina D, dar și vitaminele A, K, E.
Pacientele cu viață sexuală activă vor utiliza în timpul tratamentului cu Orlistat metode contraceptive și vor anunța medicul curant imediat după eventuala pozitivare a unui test de sarcină.
IV. CRITERIILE DE EVALUARE A EFICACITĂȚII TERAPEUTICE ÎN MONITORIZAREA PACIENȚILOR DIN PROTOCOLUL TERAPEUTIC CU ORLISTAT (XENICAL)
Reevaluările pentru monitorizarea pacienților din programul terapeutic cu orlistat vor fi efectuate de un medic specialist endocrinolog sau diabetolog, numit mai jos medic evaluator.
1. Perioadele de timp la care se face evaluarea (monitorizarea sub tratament)
La intervale de 3 luni sau mai des în cazul apariției reacțiilor adverse. Evaluările vor cuprinde caracteristicile antropometrice (greutate corporală, circumferință talie, circumferință șolduri, raport talie/șold), glicemia bazală, testul oral de toleranță la glucoză sau hemoglobină glicozilată la pacienții diabetici, colesterolul total, HDL-colesterolul, LDL-colesterolul, trigliceridele serice, TGO, TGP, EKG, consultul cardiologic. Dozările hormonale și ecografia utero-ovariană vor fi repetate numai dacă evaluarea inițială pentru includerea în Programul terapeutic au fost modificate.
2. Criterii de eficacitate terapeutică
Criterii de control terapeutic optim
● Scădere ponderală cu minim 5% după 3 luni de tratament și cu minim 10% după 6 luni de tratament.
● Ameliorarea parametrilor metabolici: diabet zaharat, dislipidemie
● Controlul optim al complicațiilor cardio-respiratorii sau ortopedice
3. Criterii de ineficiență terapeutică (necesită reevaluarea complianței la tratamentul medicamentos și la modificarea stilului de viață)
● Lipsa scăderii ponderale sau scădere ponderală insuficientă (a se vedea punctul IV.2)
● Evoluția complicațiilor
V. CRITERIILE DE EXCLUDERE (ÎNTRERUPERE) DIN PROTOCOLUL DE TRATAMENT CU ORLISTAT A PACIENȚILOR CU OBEZITATE
1. Pacienții care au contraindicație la tratamentul cu orlistat:– afectare renală;– afectare hepatică sau colestatică (de altă etiologie decât cea steatozică);– afectare gastrointestinală (sindroame de malabsorbție);– afectare pulmonară (cu excepția astmului bronșic sau a apneei de somn).– pacientele însărcinate sau care alăptează.
2. Pacienți care nu întrunesc nici unul din criteriile de eficiență terapeutică de la punctul IV.2
3. Apariția reacțiilor adverse sau contraindicațiilor la tratamentul cu orlistat documentate
4. Apariția sarcinii în cursul tratamentului
5. Complianța scăzută la tratament și monitorizare
6. Încheierea a 12 luni de tratament.
Criteriile de eligibilitate pentru includerea în tratamentul specific și alegerea schemei terapeutice pentru pacienții cu obezitate tratați cu orlistatum, cu vârsta cuprinsă între 12 și 18 ani
Orlistatul este singurul medicament anti-obezitate care s-a dovedit eficient și sigur la grupa de vârstă cuprinsă între 12 și 16 ani.
Comparativ cu simpla modificare a stilului de viață, Orlistatul determină o scădere ponderală mai mare; în plus, previne mai eficient instalarea diabetului la pacienții obezi și contribuie la asigurarea unui control glicemic mai bun la pacienții diabetici. Orlistatul ameliorează și multiple alte afecțiuni asociate obezității, de tipul hipertensiunii arteriale, hipercolesterolemiei și sindromului metabolic.
Cele mai frecvente reacții adverse la administrarea de orlistat sunt cele gastrointestinale, incidența acestora scăzând pe măsură ce administrarea de orlistat continuă.
I. CRITERII DE INCLUDERE ÎN PROTOCOLUL TERAPEUTIC CU ORLISTAT
1. Categorii de pacienți - copii eligibili pentru tratamentul cu orlistat
Copiii cu vârste mai mari de 12 ani vor primi tratament cu orlistat doar dacă
A. Au un indice de masă corporală (IMC) ≥ 5 unități peste percentila 95 sau un IMC ≥ 3 unități peste percentila 95 dar cu comorbidități semnificative persistente în pofida terapiei standard (dietă și activitate fizică): diabet zaharat sau intoleranță la glucoză, dislipidemie, hipertensiune arterială, steatoză, apnee de somn, complicații ortopedice.
B. S-a dovedit eșecul terapiei standard - nu s-a produs o scădere ponderală de minim 3% sau nu s-au îmbunătățit parametrii metabolici după 12 săptămâni de dietă și activitate fizică.
C. Tratamentul trebuie inițiat numai după excluderea disfuncțiilor endocrinologice: tiroidiene, suprarenale sau hipotalamice tumorale.
D. Nu se vor exclude de la tratament pacienții care iau medicație specifică pentru comorbiditățile asociate.
E. Nu se va asocia terapia cu orlistat la altă medicație utilizată pentru controlul obezității.
F. Se vor exclude de la terapia cu orlistat pacienții cu afectare renală, hepatică sau colestatică (de altă etiologie decât cea steatozică), gastrointestinală (sindroame de malabsorbție) sau pulmonară (cu excepția astmului bronșic sau a apneei de somn).
G. Nu se va administra Orlistat adolescentelor însărcinate sau care alăptează.
H. Tratamentul trebuie început la indicația și sub supravegherea unor medici specialiști cu experiență în prescrierea orlistatului la această grupă de vârstă.
2. Parametrii de evaluare minimă și obligatorie pentru inițierea tratamentului cu orlistat (evaluări nu mai vechi de 1 lună)
A. Caracteristici antropometrice și date clinice generale
a. Vârstă
b. Măsurare talie, greutate corporală, circumferință abdominală
c. Calcularea indicelui de masă corporală (IMC) și înscrierea acestuia pe nomogramele de creștere
d. Măsurarea tensiunii arteriale și compararea acesteia cu valorile normale pentru fiecare categorie de vârstă.
B. Sinteza istoricului bolii cu precizarea eventualei terapii urmate (terapie standard comportamentală - dietă și activitate fizică sau terapie medicamentoasă), a complicațiilor (susținute prin documente anexate), a contraindicațiilor terapeutice (susținute prin documente anexate).
3. Evaluări complementare (nu mai vechi de 3 luni) obligatoriu prezente în dosarul pacientului pentru inițierea tratamentului cu orlistat:– Biochimie generală: glicemie, test de toleranță la glucoză oral sau insulinemie a-jeun, profil lipidic, transaminaze, uree, creatinină– Explorarea unei eventuale disfuncții endocrine (atunci când aceasta este sugerată de contextul clinic): tiroidiene, suprarenale sau hipotalamice
II. CRITERII DE PRIORITIZARE PENTRU PROGRAMUL DE TRATAMENT CU ORLISTAT
Pacienții eligibili vor fi prioritizați în funcție de
A. Caracteristicile antropometrice enumerate la punctul I.2.A.;
B. Prezența comorbidităților sau a complicațiilor
1. diabet zaharat sau toleranță inadecvată la glucoză sau rezistență la insulină (apreciate prin glicemia a-jeun, testul de toleranță la glucoză oral sau dozarea insulinemiei a-jeun - insulinemia bazală mai mare de 15 mIU/mL);
2. coexistența dislipidemiei (profil lipidic: colesterolul total > 200 mg/dl, LDL-colesterolul > 129 mg/dl, trigliceride serice > 200 mg/dl);
3. steatoza hepatică (citoliză hepatică cu markeri de hepatită infecțioasă negativi);
4. prezența hipertensiunii arteriale (comparativ cu valorile normale pe grupe de vârstă);
5. existența apneei de somn;
6. probleme ortopedice;
7. probleme psihologice privind stima de sine și integrarea socială.
C. Dorința pacienților de a urma tratamentul medicamentos (documentată în scris de el însuși și de aparținători),
D. Eșecul dovedit al dietei izolate asupra scăderii ponderale - nu s-a produs o scădere ponderală de minim 5% după 12 săptămâni de dietă și activitate fizică (punctul II.1.B).
III. SCHEMA TERAPEUTICĂ A PACIENTULUI - COPIL CU OBEZITATE AFLAT ÎN TRATAMENT CU ORLISTAT
Terapia cu Orlistat se administrează pacienților care îndeplinesc criteriile de includere în Programul terapeutic cu Orlistat (Xenical).
Tratamentul trebuie început la indicația și sub supravegherea unor medici specialiști cu experiență în prescrierea orlistatului la această grupă de vârstă (diabetologi, nutriționiști, pediatri, endocrinologi).
Medicul curant este obligat să informeze pacientul și aparținătorii asupra eficacității, reacțiilor adverse și vizitelor necesare pentru monitorizarea tratamentului.
Terapia cu orlistat se va asocia obligatoriu cu terapia standard - dietă și activitate fizică.
Terapia cu orlistat presupune administrarea a câte unei capsule de 120 mg de 3 ori/zi, la mesele principale; dacă o masă este omisă sau dacă masa nu conține lipide, doza de orlistat trebuie omisă.
În timpul tratamentului cu orlistat se vor asocia suplimente nutritive care să conțină vitamine liposolubile - îndeosebi vitamina D, dar și vitaminele A, K, E.
Pacientele adolescente cu viață sexuală activă vor utiliza în timpul tratamentului cu Orlistat metode contraceptive și vor anunța medicul curant imediat după eventuala pozitivizare a unui test de sarcină.
IV. CRITERIILE DE EVALUARE A EFICACITĂȚII TERAPEUTICE URMĂRITE ÎN MONITORIZAREA PACIENȚILOR ÎN TRATAMENT CU ORLISTAT (XENICAL)
Reevaluările pentru monitorizarea pacienților în tratament cu orlistat vor fi efectuate de un medic specialist endocrinolog, diabetolog - nutriționist sau pediatru, numiți mai jos medic evaluator.
1. Perioadele de timp la care se face evaluarea (monitorizarea sub tratament)
La intervale de 3 luni sau mai des în cazul apariției reacțiilor adverse
2. Criterii de eficacitate terapeutică
Criterii de control terapeutic optim
● Scădere ponderală cu minim 5% după 3 luni de tratament și cu minim 10% după 6 luni de tratament.
● Revenirea la normal a parametrilor metabolici
● Controlul optim al complicațiilor cardio-respiratorii sau ortopedice
3. Criterii de ineficiență terapeutică (necesită reevaluarea complianței la tratamentul medicamentos și la modificarea stilului de viață)
● Lipsa scăderii ponderale sau scădere ponderală insuficientă (a se vedea punctul IV.2)
● Evoluția complicațiilor
4. Procedura de avizare a terapiei
La inițierea terapiei cu orlistat avizul de principiu al comisiei CJAS va fi dat pentru un an de tratament cu doza de 360 mg/zi, în trei prize.
Dacă medicul evaluator constată apariția unor reacții adverse majore la tratamentul cu orlistat, ineficiența acestuia (punctul IV.3) sau lipsa de complianță a pacientului la terapie/monitorizare va transmite imediat Comisiei CNAS decizia de întrerupere a terapiei.
V. CRITERIILE DE EXCLUDERE (ÎNTRERUPERE) DIN PROGRAMUL DE TRATAMENT CU ORLISTAT A PACIENȚILOR - COPII CU OBEZITATE– Pacienți care nu întrunesc nici unul din criteriile de eficiență terapeutică de la punctul IV.2– Apariția reacțiilor adverse sau contraindicațiilor la tratamentul cu orlistat documentate– Apariția sarcinii la adolescente– Complianța scăzută la tratament și monitorizare– În mod uzual tratamentul nu trebuie continuat mai mult de 12 luni.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 2, cod (A002C): DCI PALONOSETRONUM
I. Definiția afecțiunii: EMESIS indus de chimioterapie: simptome acute de greață și vărsătură asociate chimioterapiei înalt și moderat emetogene
II. Stadializarea afecțiunii: EMESIS-UL
● Anticipator (înainte de instituirea chimioterapiei)
● Acut (apărut în primele 24 h postchimioterapie)
● Cu debut tardiv (apărut între 24 h și 120 h postchimioterapie)
III. Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)– vârsta: peste 18 ani– tratamentul poate fi administrat oricărui pacient care se află în regim terapeutic cu antineoplazice/chimioterapice înalt și moderat emetogene
IV. Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)– doza: administrare unică - o doză de palonosetron este de 0,25 mg, intravenos, în bolus, cu 30 de minute înainte de începerea chimioterapiei sau– Se administrează oral 500 micrograme de palonosetron cu aproximativ o oră înainte de începerea chimioterapiei.– nu este necesară ajustarea sau scăderea dozelor– studiile clinice au demonstrat siguranța utilizării până la 9 cicluri de chimioterapie
V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate)– parametrii clinici
● răspuns complet (fără emeză și fără medicație de urgență)
● control complet (răspuns complet și nu mai mult de greață ușoară)
● fără greață (conform Scala Likert)
– parametrii paraclinici: În timpul tratamentului cu palonosetron (Aloxi), nu s-au înregistrat modificări ale testelor de laborator, semnelor vitale și EKG.– periodicitate: respectă periodicitatea chimioterapiei instituite
VI. Criterii de excludere din tratament:– Reacții adverse severe– Comorbidități - nu este cazul– Non-responder: nu există criterii de excludere/renunțare la medicație antiemetică la pacienții care prezintă emeza refractară la tratament și necesită medicație de urgență– Non-compliant - nu se aplică
VII. Reluare tratament (condiții) - NA
VIII. Prescriptori: Medici din specialitățile oncologie medicală și oncologie hematologică.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 3, cod (A004C): DCI ONDASETRONUM, GRANISETRONUM
GREAȚA
Definiție: senzația neplăcută a nevoii de a vomita, adesea însoțită de simptome autonome, ex: paloare, transpirație rece, salivație, tahicardie, diaree.
VOMA
Definiție: expulzarea forțată a conținutului gastric prin gură.
1. Evaluați greața/vărsăturile - care sunt cele mai probabile cauze?
2. Tratați potențialele cauze reversibile/factori ce pot agrava greața ex. constipație severă, durere severă, infecție, tuse, hipercalcemie, anxietatea, candidoza, medicamente (AINS, AIS, Morfina), etc.
3. Prescrieți cel mai potrivit antiemetic - de primă linie pentru fiecare situație în parte.
4. Prescrieți medicație regulat și "la nevoie".
5. Dacă greața persistă/vărsăturile sunt frecvente - prescrieți SC (pe fluturaș/seringă automată) sau PR.
6. Nu schimbați calea de administrare până când greața nu dispare.
7. Evaluați regulat răspunsul la antiemetic.
8. Optimizați doza de antiemetic. Dacă aveți un beneficiu mic/nu aveți beneficiu după 24 - 48 h, reevaluați posibilele cauze ale senzației de greață.
Ați găsit cauza reală?
↓
Dacă NU - schimbați pe un antiemetic alternativ.
↓
Dacă DA - schimbați pe un antiemetic de linia a II-a.
NOTĂ: 1/3 dintre pacienți au nevoie de mai mult de un antiemetic (etiologie multifactorială).
CAUZA
Medicament I alegere
Medicament a II-a alegere
Medicamentos indusă (opioide, antibiotice, anticonvulsivante, digitalice, teofiline, estrogeni etc.)
Haloperidol 1,5 mg - 3 mg seara/bd. sau 2,5 - 5 mg/24 h SA
Metoclopramid 10 - 20 mg tds.po/sc
Levomepromazina 6,25 - 25 mg.po/sc seara
Chimioterapie
Ondasetron 8 mg bd/tds./po
Granisetron 1 - 2 mg.po.sc/zi
Haloperidol 1,5 - 3 mg.bd.
Metoclopramid
10 - 20 mg.tds.po/sc sau 30 - 60 mg/24 h SA.
Radioterapie
Ondasetron 8 mg.bd/tds./po sau
Dexametazona 16 mg/zi po/sc.od/bd
Haloperidol 1,5 - 3 mg.bd.
Hipertensiune intracraniană
Dexametazona 16 mg/zi po/sc.od/bd
Ciclizina 50 mg.tds.sc
Levomepromazina 6,25 - 25 mg.po/sc seara
Dereglări metabolice (hipercalcemie, uremie)
Haloperidol 1,5 mg - 3 mg seara/bd. sau 2,5 - 5 mg/24 h SA
Levomepromazina 6,25 - 25 mg po/sc seara
Staza gastrică
Ileus dinamic (ocluzie funcțională)
Metoclopramid 10 - 20 mg.tds.po/sc
Domperidone 10-20 mg qds po/sl (Motilium - tb 10 mg)
Ocluzie gastrointestinală
Ciclizina 100 - 150 mg./zi sc. - utilă în
ocluzii înalte
SAU
Haloperidol 3 - 5 mg./zi sc. - util în ocluzii joase;
+/- Dexametazona 8 mg./zi sc.
Levomepromazin 6,25 - 25 mg/24 h SA +/- Dexametazona 8 mg./zi sc
Frică/Anxietate (Greață anticipatorie)
Lorazepam 0,5 - 2 mg bd/tds po/sl
Haloperidol 1,5 mg - 3 mg seara/bd
Levomepromazina 6,25 - 25 mg.po/sc seara
Greață la mișcare
Ciclizina 100 - 150 mg./zi sc, po
Emetostop = Meclozinum tb 30 mg - 1 tb înainte cu 1 h la nevoie se repetă după 24 h
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 4, cod (A005E): DCI PARICALCITOLUM
1. Indicații
Paricalcitolum este recomandat în
1. BCR stadiile 3 - 5 (eRFG < 60 mL/min) fără tratament prin dializă, pentru tratamentul hiperparatiroidismului secundar: cu iPTH crescut peste de două ori față de limita superioară a valorilor normale ale laboratorului, după corectarea calcemiei, fosfatemiei și/sau a carenței/deficienței de vitamină D [25(OH)D serică > 30 ng/mL, în cazul în care determinarea vitaminei D se poate realiza].
2. BCR stadiul 5 tratat prin dializă, pentru tratamentul hiperparatiroidismului sever cu: iPTH seric persistent peste 500 pg/mL (peste 7 x limita superioară a valorii normale a laboratorului)*) care persistă sub tratament cu derivați activi neselectivi ai vitaminei D și optimizarea terapiei de reducere a fosfatemiei (dietă, chelatori intestinali ai calciului, adecvarea dializei).
*) Acest criteriu nu se aplică bolnavilor ajunși în stadiul 5, care erau deja tratați cu paricalcitolum din stadiile anterioare.
3. Alegerea medicamentului pentru inițierea tratamentului hiperparatiroidismului secundar este influențată de calcemie, fosfatemie și alte aspecte ale tulburărilor metabolismului mineral și osos:– la majoritatea pacienților care au indicație de tratament cu activatori ai receptorilor vitaminei D pentru hiperparatiroidismul secundar, derivații neselectivi (alfacalcidolum, calcitriolum) sunt prima opțiune, din cauza costului mai redus;– tratamentul poate fi inițiat cu derivați selectivi (paricalcitolum) în cazurile cu tendință la hipercalcemie și hiperfosfatemie, cu calcificări vasculare extinse sau cu proteinurie nefrotică.
2. Tratament
Obiectivul tratamentului
Controlul hiperparatiroidismului sever (vezi mai sus), calcemiei și fosfatemiei (vezi mai sus).
Doze
Doza de inițiere
1. BCR stadiile 3 - 5 (eRFG < 60 mL/min) fără tratament prin dializă
a. iPTH > 500 pg/mL: 2μg/zi sau 4 μg x 3/săptămână;
b. iPTH ≤ 500 pg/mL: 1 μg/zi sau 2 μg x 3/săptămână.
2. BCR stadiul 5 hemodializă, pe cale intravenoasă (bolus, la ședința de hemodializă)
a. raportat la greutatea corporală: 0,04 - 0,1 μg/kg x 3/săptămână, sau
b. raportat la severitatea hiperparatiroidismului: iPTH/80 sau iPTH/120 (doza în μg) x 3 pe săptămână.
Doza iPTH/120 este preferabilă, mai ales la bolnavii cu valori mult crescute ale parathormonului (> 500 pg/mL sau > 8 x limita superioară a valorii normale a laboratorului), pentru a reduce riscul apariției hipercalcemiei și hiperfosfatemiei;
3. BCR stadiul 5 dializă peritoneală, pe cale orală
a. raportat la greutatea corporală: 0,04 - 0,1 μg/kg x 3/săptămână, sau
b. raportat la severitatea hiperparatiroidismului: iPTH/105 (doza în μg) x 3/săptămână.
Ajustarea dozei
1. BCR stadiile 3 - 5 (eRFG < 60 mL/min) fără tratament prin dializă, la 2 - 4 săptămâni interval în faza de inițiere a terapiei și, apoi, trimestrial în funcție de iPTH seric
a. dacă scade cu 30 - 60% din valoarea precedentă inițierii terapiei - se menține aceeași doză;
b. dacă scade cu < 30% - se crește doza cu 1 μg/zi sau cu 2 μg x 3/săptămână;
c. dacă scade cu > 60% - se reduce doza cu 1 μg/zi sau cu 2 μg x 3/săptămână; La bolnavii care erau pe doza minimă, este indicată creșterea frecvenței între administrări (aceeași doză la două zile interval), astfel încât doza săptămânală să fie cu 50% mai mică;
d. dacă scade sub sub limita inferioară a valorilor normale pentru testul de laborator utilizat - se întrerupe temporar administrarea paricalcitolum și se repetă dozarea iPTH peste 4 săptămâni. Paricalcitolum poate fi reluat în doză redusă cu 30% dacă iPTH crește din nou, persistent. La bolnavii care erau pe doza minimă, este indicată creșterea frecvenței între administrări (aceeași doză la două zile interval).
2. BCR stadiul 5 dializă, în funcție de nivelul iPTH seric
a. dacă scade cu 30 - 60% din valoarea precedentă inițierii terapiei - se menține aceeași doză;
b. dacă scade cu < 30% - se crește doza cu 0,04 μpg/kg la fiecare administrare până se obține reducerea iPTH cu 30%, fără a induce hipercalcemie sau hiperfosfatemie. Doza maximă indicată este 16 μg x 3/săptămână;
c. dacă scade cu > 60% - se reduce doza cu 0,04 μg/kg la fiecare administrare;
d. dacă scade sub 3 x limita superioară a valorilor normale pentru testul de laborator utilizat (< 200 pg/mL) - se întrerupe administrarea paricalcitolum. Dozarea iPTH trebuie repetată după 4 săptămâni, iar în cazul creșterii peste 7 x limita superioară a valorilor normale pentru testul de laborator utilizat, terapia cu paricalcitolum va fi reluată în doză redusă cu 50%.
Întreruperea administrării
Este recomandată
1. în BCR stadiile 3 - 5 (eRFG < 60 mL/min) fără tratament prin dializă
a. iPTH seric scade sub limita inferioară a valorilor normale pentru testul de laborator utilizat;
b. calcemia totală sau calciul ionic seric cresc peste valorile normale ale laboratorului;
c. fosfatemia crește persistent peste valorile normale ale laboratorului;
d. este atins obiectivul terapeutic definit drept menținerea constantă a iPTH seric între limitele de referință normale ale testului de laborator utilizat (vezi mai sus).
2. în BCR stadiul 5 dializă când
a. iPTH seric sub 3 x limita superioară a valorilor normale pentru testul de laborator utilizat (< 200 pg/mL);
b. calcemia totală sau calciul ionic seric cresc peste valorile normale ale laboratorului;
c. fosfatemia crește persistent peste valorile normale ale laboratorului (> 5,5 mg/dL);
d. apar dovezi de boală osoasă adinamică sau intoxicație cu aluminiu;
e. absența răspunsului terapeutic definită prin:– persistența iPTH peste 10 x limita superioară a valorii normale a laboratorului după ajustarea corectă a dozelor de paricalcitolum și utilizarea adecvată a celorlalte mijloace terapeutice recomandate;– apariția complicațiilor clinice ale hiperparatiroidismului secundar sever sau autonom (calcifilaxie, fracturi în os patologic, ruptura tendonului mușchiului cvadriceps, calcificări metastatice).
În toate cazurile de întrerupere a administrării din cauza apariției hipercalcemiei, hiperfosfatemiei sau scăderii excesive a iPTH seric este recomandată monitorizare (repetarea determinărilor după 4 săptămâni).
Dacă valorile calcemiei/fosfatemiei se normalizează și iPTH crește din nou peste 7 x limita superioară a valorilor normale pentru testul de laborator utilizat, terapia cu paricalcitolum poate fi reluată în doză redusă cu 50%.
Monitorizare
1. în BCR stadiile 3 - 5 (eRFG < 60 mL/min) fără tratament prin dializă
a. calcemie (calcemia totală sau calciu ionic seric măsurat direct cu electrod specific) - bilunar în prima lună, lunar în primele 3 luni ale terapiei de întreținere și, apoi, trimestrial;
b. fosfatemie - bilunar în prima lună, lunar până la 3 luni și, apoi, trimestrial;
c. iPTH seric - la 1 lună după inițierea terapiei și, apoi, trimestrial;
2. în BCR stadiul 5 dializă
a. calcemie (calcemia totală sau calciu ionic seric măsurat direct cu electrod specific) - bilunar în prima lună, lunar în primele 3 luni ale terapiei de întreținere și, apoi, trimestrial;
b. fosfatemie - bilunar în prima lună, lunar până la 3 luni și, apoi, trimestrial;
c. iPTH seric - la 1 lună după inițierea terapiei și, apoi, trimestrial;
d. aluminemie - în cazul apariției semnelor de boală osoasă adinamică și la pacienții tratați prelungit cu săruri de aluminiu drept chelatori intestinali de fosfați semestrial.
Prescriptori
Medici din specialitatea nefrologie.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 5, cod (A006E): DCI CALCITRIOLUM
Indicații
Calcitriolum este indicat în
1. BCR stadiile 3-5 pre-dializă (eRFG < 60 mL/min) pentru tratamentul hiperparatiroidismului secundar, ca terapie de linia a doua, la bolnavi la care iPTH persistă peste limita țintă recomandată pentru stadiul Bolii cronice de rinichi [> 70 pg/mL, BCR3; > 110 pg/mL, BCR4; > 190 pg/mL, BCR5] după corectarea deficitului nutrițional de vitamină D cu colecalciferol [25(OH)D serică > 30 pg/mL; 1,25(OH)2D serică < 22 pg/mL], care au fosfatemie (≤ 4,6 mg/dL) și calcemie normale (≤ 10,5 mg/dL), spontan sau după intervenție terapeutică.
2. BCR stadiul 5 dializă, ca terapie de linia întâi a hiperparatiroidismului secundar, la bolnavii cu iPTH seric > 300 pg/mL (peste 5 x limita superioară a valorii normale a laboratorului) la două determinări consecutive, care au fosfatemie (≤ 5,5 mg/dL) și calcemie normale (≤ 10,2 mg/dL), spontan sau după intervenție terapeutică și nu au semne de intoxicație cu aluminiu (aluminemie < 20 μg/L sau între 20 - 60 μg/L, dacă testul la desferioxamină este negativ).
Tratament
Ținta tratamentului
Controlul hiperparatiroidismului secundar (vezi mai sus) și a valorilor calciului și fosfaților serici (vezi mai sus).
Doze
Doza de inițiere
1. în BCR stadiile 3 - 5 pre-dializă (eRFG < 60 mL/min): calcitriol 0,125 - 0,25 μg/zi pe cale orală;
2. în BCR stadiul 5 dializă - doza este divizată fie în 7 prize zilnice, fie în 3 prize la ședințele de hemodializă, în funcție de nivelul iPTH
a. 1,5 - 4,5 μg/săptămână pentru iPTH 300 - 600 pg/mL;
b. 3 - 12 μg/săptămână pentru iPTH 600 - 1000 pg/mL;
c. 9 - 21 μg/săptămână per os pentru iPTH > 1000 pg/mL.
Ajustarea dozei
1. în BCR stadiile 3 - 5 pre-dializă este recomandată la 1 - 3 luni interval în funcție de iPTH seric: se face la 1 - 3 luni, în funcție de în funcție de iPTH seric
a. dacă iPTH scade cu 30 - 60% din valoarea precedentă inițierii terapiei - se menține aceeași doză;
b. dacă iPTH scade cu < 30% - se crește doza cu 25 - 30%;
c. dacă iPTH scade cu > 60% - se reduce doza cu 25 - 30%;
d. dacă iPTH scade sub 40 - 70 pg/mL (sub 0,5 - 1 ori limita superioară a valorii normale a laboratorului) - se întrerupe administrarea. Dozarea iPTH trebuie repetată după 4 săptămâni, iar în cazul creșterii peste limita superioară recomandată pentru stadiul BCR, terapia cu calcitriol va fi reluată în doză redusă cu 50%.
2. în BCR stadiul 5 dializă este recomandată la 2 - 4 săptămâni interval în funcție de iPTH seric
a. dacă iPTH scade cu 30 - 60% - se menține aceeași doză;
b. dacă iPTH scade cu < 30% - se crește doza cu 0,5 - 1 μg/ședința de hemodializă, fără a depăși doza de 4 μg la o administrare;
c. dacă iPTH scade cu > 60% - se reduce doza cu 0,5 - 1 μg/ședința de hemodializă;
d. dacă iPTH scade sub 300 pg/mL (sub 4,5 x limita superioară a valorii normale a laboratorului) - se întrerupe administrarea. Dozarea iPTH trebuie repetată după 4 săptămâni, iar în cazul creșterii > 300 pg/mL, terapia cu calcitriol va fi reluată în doză redusă cu 50%.
Întreruperea administrării
Este recomandată
1. în BCR stadiile 3 - 5 pre-dializă când
a. Calcemia totală corectată este peste > 10,5 mg/dL (cu reluare după corectare cu doză redusă la 50%, dacă iPTH este peste valorile țintă);
b. Fosfatemia este peste 4,6 mg/dL (cu reluare după corectare cu doză redusă la 50%, dacă iPTH este peste valorile țintă);
c. iPTH scade sub 40 - 70 pg/mL (sub 0,5 - 1 ori limita superioară a valorii normale a laboratorului). Dozarea iPTH trebuie repetată după 4 săptămâni, iar în cazul creșterii peste limita superioară recomandată pentru stadiul BCR, terapia cu calcitriol va fi reluată în doză redusă cu 50%;
d. este atins obiectivul terapeutic definit drept menținerea constantă a iPTH seric între limitele recomandate pentru stadiul Bolii cronice de rinichi (vezi mai sus).
2. în BCR stadiul 5 dializă când
a. calcemia totală corectată este peste 10,2 mg/dL (cu reluare după corectare, cu doză redusă cu 50%, dacă iPTH se menține peste 300 pg/mL);
b. fosfatemia este peste 5,5 mg/dL (cu reluare după corectare, cu doză redusă cu 50%, dacă iPTH se menține peste 300 pg/mL);
c. iPTH seric scade sub 300 pg/mL (sub 4,5 x limita superioară a valorii normale a laboratorului). Dozarea iPTH trebuie repetată după 4 săptămâni, iar în cazul creșterii > 300 pg/mL, terapia cu calcitriol va fi reluată în doză redusă cu 50%;
d. aluminemia crește este peste 60 μg/L;
e. nu este obținut răspunsul terapeutic, situație definită drept persistența iPTH peste 500 - 800 pg/mL (peste 8 - 12 x limita superioară a valorii normale a laboratorului) după ajustarea corectă a dozelor de VDRAn și utilizarea adecvată a celorlalte mijloace terapeutice recomandate (dietă, adecvarea dializei, chelatori intestinali de fosfați) sau apariția complicațiilor clinice ale hiperparatiroidismului secundar (calcifilaxie, fracturi în os patologic, ruptura tendonului mușchiului cvadriceps, calcificări metastatice).
Monitorizare
1. în BCR stadiile 3 - 5 pre-dializă
a. Calcemie (calcemia totală corectată sau calciu ionic seric măsurat direct cu electrod specific) - bilunar în prima lună, lunar până la 3 luni și, apoi, trimestrial;
b. Fosfatemie - bilunar în prima lună, lunar până la 3 luni și, apoi, trimestrial;
c. iPTH seric - la 1 lună după inițierea terapiei și, apoi, trimestrial;
2. în BCR stadiul 5 dializă
a. calcemie (calciu ionic seric măsurat direct cu electrod specific sau calcemia corectată) - săptămânal în faza de inițiere a terapiei și de ajustare a dozelor; bilunar în primele 3 luni ale terapiei de întreținere și, apoi, lunar;
b. fosfatemie - săptămânal în faza de inițiere a terapiei și de ajustare a dozelor; bilunar în primele 3 luni ale terapiei de întreținere și, apoi, lunar;
c. iPTH - lunar în faza de inițiere a terapiei și de ajustare a dozelor până la obținerea nivelului optim al iPTH cu fosfatemie și calcemie normale. Pe parcursul terapiei de întreținere, dacă doza de VDRAn și concentrația iPTH sunt stabile timp de 2 luni, monitorizarea iPTH poate fi efectuată trimestrial;
d. aluminemie - semestrial.
Prescriptori
Prescrierea și monitorizarea tratamentului cu calcitriolum va fi efectuată de către medicii nefrologi.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 6, cod (A008E): DCI IMIGLUCERASUM
Boala Gaucher este o boală monogenică autosomal recesivă, cauzată de deficitul unei enzime (β-glucocerebrozidaza), deficit datorat unor mutații la nivelul genei acesteia; enzima este necesară pentru metabolizarea glucocerebrozidelor, substanțe de natură lipidică care se acumulează în celule macrofage din organism, înlocuind celulele sănătoase din ficat, splină și oase.
Manifestările bolii pot fi: anemie, trombocitopenie, splenomegalie, hepatomegalie, afectare osoasă (crize osoase, fracturi patologice) și retard de creștere, dacă debutul clinic survine în copilărie.
Boala Gaucher are 3 forme
1. tip 1;
2. tip 2 (formă acută neuronopată);
3. tip 3 (formă cronică neuronopată).
Pacienții cu boala Gaucher au o scădere semnificativă a calității vieții, abilitățile sociale și fizice putând fi grav afectate. La pacienții cu tipul 2 sau tipul 3 de boală, la tabloul clinic menționat se adaugă semne și simptome care indică suferința neurologică cu debut la sugar și evoluție infaustă (tipul 2) sau sugar-adult (tipul 3).
Diagnosticul specific se stabilește pe baza următoarelor criterii:– valoare scăzută a β glucocerebrozidazei < 15 - 20% din valoarea martorilor (diagnostic enzimatic)– prezența unor mutații specifice bolii, în stare de homozigot sau heterozigot compus la nivelul genei β glucocerebrozidazei (localizată 1q21) - diagnostic molecular.
Tratamentul specific bolii Gaucher este tratamentul de substituție enzimatică (TSE) și cel de reducere a substratului (TRS). Tratamentul cu Imiglucerasum este un tratament specific de substituție enzimatică.
A. CRITERII DE ELIGIBILITATE PENTRU INCLUDEREA ÎN TRATAMENT
Sunt eligibili pentru includerea în tratament de substituție enzimatică cu Imiglucerasum numai pacienții cu diagnostic cert (specific) de boală Gaucher.
Criteriile de includere în tratament sunt următoarele
I. Criterii de includere în tratament cu Imiglucerasum pentru pacienții sub 18 ani - prezența a cel puțin unuia dintre următoarele criterii
1. Retard de creștere
2. Organomegalie simptomatică sau disconfort mecanic
3. Citopenie severă
a. Hb < 10 g/dl (datorată bolii Gaucher)
b. Trombocite < 60.000/mmc sau
c. Neutropenie < 500/mmc sau leucopenie simptomatică cu infecție
4. Boală osoasă: a) simptomatică: episoade recurente de dureri osoase, crize osoase, fracturi patologice; b) modificări specifice la RMN osos: infiltrare medulară, leziuni osteolitice, infarcte osoase, necroză avasculară; c) scăderea densității minerale osoase: osteopenie, osteoporoză
5. Agravare progresivă cel puțin a uneia dintre următoarele componente ale tabloului clinic al bolii: organomegalia, anemia, trombocitopenia sau boala osoasă (chiar dacă parametrii care definesc aceste suferințe nu ating valorile menționate mai sus)
6. Prezența formei neuronopate cronice (tipul 3) sau existența în fratrie a unui pacient cu această formă de boală
II. Criterii de includere în tratament cu Imiglucerasum pentru adulți - prezența a cel puțin unuia dintre următoarele criterii
1. Creștere viscerală masivă care conduce la disconfort mecanic sau infarcte
2. Citopenie severă
a. Hb < 9 g/dl (datorată bolii Gaucher și nu unor alte cauze)
b. Trombocite < 60.000/mmc sau
c. Neutropenie < 500/mmc sau leucopenie simptomatică cu infecție
3. Boală osoasă activă definită prin: a) episoade osoase recurente: fracturi patologice, crize osoase; b) modificări specifice la RMN osos: infiltrare medulară, leziuni osteolitice, infarcte osoase, necroza avasculară; c) scăderea densității minerale osoase: osteopenie, osteoporoză
4. Agravare progresivă cel puțin a uneia dintre următoarele componente ale tabloului clinic al bolii: organomegalia, anemia, trombocitopenia sau boala osoasă (chiar dacă parametrii care definesc aceste suferințe nu ating valorile menționate mai sus)
III. Pacienții cu boala Gaucher tip 1 care au urmat anterior tratament cu Velaglucerase Alfa, la care nu s-a înregistrat un răspuns adecvat după 6 luni de tratament cu doza de 60 UI/kilocorp la fiecare 2 săptămâni, conform criteriilor din protocolul pentru acest medicament.
B. STABILIREA SCHEMEI TERAPEUTICE cu IMIGLUCERASUM A PACIENȚILOR CU BOALĂ GAUCHER
Tratamentul cu Imiglucerasum se administrează în perfuzie intravenoasă la fiecare două săptămâni, de obicei în doză de 30 - 60 U/kgcorp, în funcție de severitate, pentru tipul 1 de boală Gaucher și 60 - 80 U/kgcorp pentru tipul 3 de boală Gaucher.
Tratamentul de substituție enzimatică este necesar toată viața.
C. MONITORIZAREA PACIENȚILOR CU BOALĂ GAUCHER
În monitorizarea bolii Gaucher se vor avea în vedere următoarele obiective*)
1. Anemia*):– hemoglobina trebuie să crească după 1 - 2 ani de TSE la
● 11 g/dl (la femei și copii);
● ≥ 12 g/dl (la bărbați)
2. Trombocitopenia*):– fără sindrom hemoragipar spontan;– trombocitele trebuie să crească după 1 an de TSE
● de cel puțin 1,5 ori (la pacienții nesplenectomizați);
● la valori normale (la pacienții splenectomizați)
3. Hepatomegalia*)– obținerea unui volum hepatic = 1 - 1,5 x N*1)– reducerea volumului hepatic cu
● 20 - 30% (după 1 - 2 ani de TSE)
● 30 - 40% (după 3 - 5 ani de TSE)
4. Splenomegalia*)– obținerea unui volum splenic < 2 - 8 x N*2)– reducerea volumului splenic cu
● 30 - 50% (după primul an de TSE)
● 50 - 60% (după 2 - 5 ani de TSE)
5. Dureri osoase*)– absente după 1 - 2 ani de tratament
6. Crize osoase*)– absente
7. Ameliorare netă a calității vieții
8. La copil/adolescent:– normalizarea ritmului de creștere– pubertate normală
Recomandări pentru evaluarea pacienților cu boala Gaucher tip 1:– la stabilirea diagnosticului ......... tabel I– în cursul monitorizării .............. tabel II
Recomandări suplimentare minime pentru monitorizarea pacienților cu boala Gaucher tip 3 tabel III
*) Internațional Collaborative Gaucher Group (ICGG): Gaucher Registry Annual Report 26.06.2014
*1) multiplu vs normal (raportare la valoarea normală; valoarea normală = [Gr. pacientului (gr) x 2,5]/100
*2) multiplu vs normal (raportare la valoarea normală; valoarea normală = [Gr. pacientului (gr) x 0,2]/100
D. CRITERII DE EXCLUDERE A PACIENȚILOR DIN TRATAMENT
1. Lipsă de complianță la tratament;
2. Eventuale efecte adverse ale terapiei (foarte rare/excepționale): prurit și/sau urticarie (raportate la 2,5% dintre pacienți), dispnee, tahicardie, dureri precordiale, angioedem (excepțional); în acest caz, se indică evaluarea pacientului în vederea trecerii la terapia specifică de reducere a substratului (TRS).
Recomandări pentru monitorizarea pacienților cu Boala Gaucher Tip I
Tabelul I
Evaluare la stabilirea diagnosticului
Ex. Bioumorale
Evaluarea
organomegaliei**)
Evaluarea bolii osoase
Ex. Cardio- Pulmonare
Calitatea Vieții
- Hemoleucograma
Hemoglobina
Nr. Trombocite
Leucocite
- Markeri Biochimici*)
Chitotriozidaza (sau: lyso GL-1; CCL18; etc.*1))
ACE
Fosfataza acidă tartrat rezistentă
- Analiza mutațiilor
- Teste hepatice
AST/ALT
bilirubina (directă și indirectă)
gamma GT colinesteraza timp de protrombină proteine totale albumina
- Evaluări metabolice
Colesterol (T, HDL, LDL)
Glicemie; HbAlC Calciu; Fosfor;
Fosfataza alcalină;
Sideremia; feritina
- Evaluări imunologice
Imunoglobuline cantitativ
- Teste opționale
capacitate totală de legare a Fe
Vit B12
1. Volumul splinei (IRM/CT volumetric)
2. Volumul hepatic (IRM/CT volumetric)
1. IRM***)
(secțiuni coronale; T1 și T2) a întregului femur (bilateral)
2. Rgr.
- femur (AP-bilateral)
- coloana vertebrală (LL)
- pumn și mână pentru vârsta osoasă (pentru pacienți cu vârsta de sau sub 14 ani)
3. DEXA (de coloana lombară și de col femural bilateral)
1. ECG
2. Rgr. toracic
3. Ecocardiografie (Gradientul la nivel de tricuspida- PSDV-) pentru pacienți cu vârsta mai mare de 18 ani.
SF-36 Health Survey (Raportarea pacientului - nivel de sănătate la nivel funcțional și stare de bine)
Somatometrie
- talia (cm)/STS
- greutatea (kg)/IMC
*1) markeri sensibili ai activității bolii
*) unul dintre cele trei teste
**) organomegalia se va exprima atât în cmc cât și în multiplu față de valoarea normală corespunzătoare pacientului: pentru ficat = [Gr. pacientului (gr) x 2,5]/100; pentru splină = [Gr. pacientului (gr) x 0,2]/100
***) IRM osos va preciza prezența și localizarea următoarelor modificări: infiltrare medulară; infarcte osoase; necroza avasculară; leziuni litice.
Tabelul II
Evaluare în cursul monitorizării
Pacienți fără terapie de substituție enzimatică
Pacienți cu terapie de substituție enzimatică
La fiecare 12 luni
La fiecare 12 - 24 luni
La fiecare 6 luni
La fiecare 12 - 24 luni
Hemoleucograma
Hb
X
X
X
Nr. trombocite
X
X
X
Markeri biochimici
Chitotriozidaza (sau: lyso GL-1; CCL18; etc.*1)
ACE
Fosfataza acidă tartrat rezistentă
X
X (oricare din teste)
Evaluarea organomegaliei*)
Volumul Splenic (IRM/CT volumetric)
X
X
Volumul Hepatic (IRM/CT volumetric)
X
X
Evaluarea bolii osoase
1. IRM**) (secțiuni coronale; T1 și T2) a întregului femur (bilateral)
X
X
2. Rgr.: - femur (AP-bilateral)
- coloana vertebrală (LL)
- pumn și mână (pentru pacienți cu vârsta egală sau sub 18 ani)
X
X
X
X
X
X
3. DEXA (de coloană lombară și de col femural)
X
X
5. Ecocardiografie inclusiv măsurarea PSDV
X
Teste bio-umorale***)
X
X
Calitatea vieții
X X
SF-36 Health Survey (sănătate la nivel funcțional și stare de bine)
X
X
Somatometrie
X
X
*1) markeri sensibili ai activității bolii
*) organomegalia se va exprima atât în cmc cât și în multiplu față de valoarea normală corespunzătoare pacientului: pentru ficat = [Gr. pacientului (gr) x 2,5]/100; pentru splină = [Gr. pacientului (gr) x 0,2]/100
**) IRM osos va preciza prezența și localizarea următoarelor modificări: infiltrare medulară; infarcte osoase; necroză avasculară; leziuni litice.
***) A se vedea în tabelul I
Recomandări suplimentare minime pentru monitorizarea pacienților cu Boală Gaucher tip III
Tabelul III
Toți
pacienții
Pacienți FARA terapie enzimatică
Pacienți CU terapie enzimatică
La debut
La fiecare 6 luni
La fiecare 12 luni
La fiecare 6 luni
La
fiecare 12 luni
Antecedente personale neurologice
Semne și simptome neurologice
Examenul Nervilor Cranieni
Mișcări oculare rapide (sacade orizontale)
Nistagmus
X
X
X
Strabism convergent
X
X
X
Urmărirea lentă a unui obiect
X
X
X
Vorbirea
Disartrie
X
X
X
Alimentație
Tulb. de masticație
X
X
X
Tulb. de deglutiție
X
X
X
Stridor
X
X
X
Postura capului
Retroflexie
X
X
X
Evaluare motorie
Mioclonii
X
X
X
motricitate fină
Prehensiune Index-Mediu (vârsta sub 2 ani)
X
X
X
Atingeri rapide fine
X
X
X
Motricitate
Slăbiciune musculară
X
X
X
Spasticitate
X
X
X
Tremor în repaos și la întindere
X
X
X
Manif. extrapiramidale
X
X
X
Ataxie
X
X
X
Reflexe
X
X
X
Convulsii
Tip, Frecvență, Medicație
X
X
X
Teste Neurologice
EEG
X
X
X
Audiogramă
X
X
X
Potențiale auditive evocate
X
X
X
Prescriptori: inițierea, continuarea și monitorizarea tratamentului se realizează de medicii din specialitatea gastroenterologie, hematologie, neurologie, neurologie pediatrică și pediatrie
NOTĂ: Monitorizarea copiilor și adulților cu boală Gaucher se face semestrial de medicul curant al pacientului și cel puțin o dată pe an în Centrul Regional de Genetică Medicală din Cluj pentru copii și în Spitalul Clinic Județean de Urgență - Clinica Medicală II - din Cluj, pentru adulți.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 7, cod (A010N): DCI COMPLEX DE HIDROXID FIER (III) SUCROZĂ
Indicații
Tratamentul deficitului absolut (feritină serică < 100 ng/mL) sau funcțional de fier (feritină serică > 100 ng/mL și saturarea transferinei < 20%) din anemia (hemoglobină sub 11 g/dL) la pacienți cu boală cronică de rinichi (eRFG < 30 mL/min), tratați sau nu cu agenți stimulatori ai eritropoiezei (ASE), dacă au fost excluse alte cauze ale anemiei.
Tratament
Ținta tratamentului
Ținta tratamentului este menținerea hemoglobinei pacientului între 11 și 12 g/dL, a indicelui de saturare a transferinei între 20 - 50% și a feritinei serice între 200 - 500 ng/mL.
Doze, cale de administrare
1. Bolnavi cu BCR stadiile 4 și 5 nedializați, dializați peritoneal sau transplantați, cu deficit relativ sau absolut de fier, dacă tratamentul pe cale orală (200 mg fier elemental/zi) nu realizează corectarea deficitului funcțional sau relativ de fier (feritinemie mai mică de 200 ng/mL), se inițiază administrarea intravenoasă, cu complex de hidroxid de fier (III) sucroză, în doză de 100 mg/2 săptămâni, timp de 10 săptămâni (1000 mg în total).
2. Bolnavi cu BCR stadiul 5 hemodializați, cu deficit relativ sau absolut de fier
a. Doza inițială este de 100 - 200 mg de complex de hidroxid de fier (III) sucroză pe săptămână, timp de 5 - 10 săptămâni (1000 mg în total) administrat lent pe cale intravenoasă în ultimele 2 ore ale ședinței HD.
b. Doza de întreținere este în funcție de valorile hemoglobinei și ale feritinei serice, respectiv ale indicelui de saturare a transferinei:– Dacă hemoglobina crește ≥ 11 g/dL sau cu 0,5 - 1 g/lună, iar deficitul relativ sau absolut de fier persistă, se continuă cu doza de 100 mg/săptămână;– Dacă hemoglobina crește ≥ 11 g/dL sau cu 0,5 - 1 g/lună, iar deficitul relativ sau absolut de fier dispare, se continuă cu doza de 100 mg la 2 săptămâni;– Dacă hemoglobina se menține sub 10 g/dL, iar deficitul relativ sau absolut de fier dispare, se continuă cu doza de 100 mg la 2 săptămâni și se începe administrarea de agenți stimulatori ai eritropoiezei.– Dacă feritina serică crește peste 500 micrograme/L și indice de saturare a transferinei peste 50%, tratamentul intravenos cu fier trebuie întrerupt pentru un interval de până la 3 luni, atât timp cât nu există semne ale deficitului funcțional de fier (indice de saturare a transferinei mai mic 20%). La sfârșitul acestui interval, trebuie reevaluați parametrii metabolismului fierului.– Dacă feritinemia a scăzut sub 500 micrograme/L și indicele de saturare a transferinei sub 50%, administrarea intravenoasă a fierului poate fi reluată, dar cu doze reduse la 1/4 - 1/2 din doza inițială.
Monitorizare
1. Hemoglobina trebuie monitorizată la două săptămâni până la atingerea dozei de întreținere și apoi lunar, pe toată durata tratamentului.
2. Indicele de saturare a transferinei și feritina serică trebuie monitorizate lunar până la stabilirea dozei de întreținere și apoi la trei luni, pe toată durata tratamentului cu complex de hidroxid de fier (III) sucroză.
Prescriptori
Medici nefrologi, conform protocolului. Bolnavilor dializați nu li se pot prescrie și elibera rețete prin farmacii cu circuit deschis pentru complex de hidroxid de fier (III) sucroză, deoarece tratamentul anemiei este inclus în serviciul de dializă
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 8, cod (A014E): DCI AGALSIDASUM BETA
I. Criterii de eligibilitate pentru includerea în tratamentul de substituție enzimatică
1. Principalele manifestări din boala Fabry sunt:– Renale: proteinurie, disfuncții tubulare, insuficiență renală cronică până la stadiul de uremie (decadele 4 - 5);– Cardiace: cardiomiopatie hipertrofică, aritmii, angor, infarct miocardic, insuficiență cardiacă;– Neurologice: acroparestezii, hipo sau anhidroză, intoleranță la frig/căldură, accidente vasculare cerebrale ischemice;– Gastrointestinale: crize dureroase abdominale, diaree, grețuri, vomă, sațietate precoce;– ORL: hipoacuzie neurosenzorială progresivă, surditate unilaterală brusc instalată, acufene, vertij;– Pulmonare: tuse, disfuncție ventilatorie obstructivă;– Cutanate: angiokeratoame;– Oculare: opacități corneene (cornea verticillata), cristalininene, modificări vasculare retininene;– Osoase: osteopenie, osteoporoză.
2. Criterii de confirmare a diagnosticului de boală Fabry:– subiecți de sex masculin: nivel scăzut al activității α-galactozidazei A în plasmă și leucocite.– subiecți de sex feminin: nivel scăzut al activității α-galactozidazei A în plasmă și leucocite și/sau mutație la nivelul genei GLA ce codifică α-galactozidaza A.
Sunt eligibili pentru includerea în tratamentul de substituție enzimatică pacienții cu diagnostic cert de boală Fabry.
3. Indicațiile terapiei de substituție enzimatică cu Agalsidasum Beta în boala Fabry
Agalsidasum Beta este indicat pentru tratamentul de substituție enzimatică pe termen lung la pacienții cu diagnostic confirmat de boală Fabry (deficit de α-galactozidază A).
Agalsidasum Beta este indicat la adulți, adolescenți și copii cu vârsta de 8 ani și peste.
4. Obiectivele terapiei de substituție enzimatică cu Agalzidazum Beta: Prevenirea progresiei spre leziuni tisulare ireversibile și insuficiență de organ, ameliorarea simptomatologiei și prevenirea complicațiilor tardive ale bolii
II. Stabilirea schemei de tratament prin substituție enzimatică cu Agalsidasum Beta la pacienții cu boală Fabry
Agalsidasum beta este indicat pentru tratamentul de substituție enzimatică pe termen lung la pacienții cu diagnostic confirmat de boală Fabry (deficit de α-galactozidază A).
Agalsidasum beta este indicat la adulți, adolescenți și copii cu vârsta de 8 ani și peste.
Tratamentul cu medicamentul Agalsidasum Beta se administrează în perfuzie intravenoasă lentă la fiecare 2 săptămâni (26 administrări pe an), în doză de 1 mg/kg corp; rata de administrare la primele perfuzii nu trebuie să depășească 15 mg agalsidasum beta/oră.
Durata tratamentului de substituție enzimatică este indefinită, în principiu, pe tot parcursul vieții.
Administrarea perfuziei de Agalsidasum Beta la domiciliu poate fi avută în vedere în cazul pacienților care tolerează bine perfuziile. Decizia de a se permite administrarea perfuziei la domiciliu trebuie luată numai în urma unei evaluări și la recomandarea medicului curant. Pacienții care prezintă reacții adverse în timpul administrării perfuziei la domiciliu trebuie să oprească imediat administrarea perfuziei și să solicite asistență medicală. Este posibil să fie necesar ca următoarele perfuzii să fie administrate în unități medicale. La domiciliu, doza și viteza de perfuzare trebuie să rămână constante; acestea nu trebuie modificate fără supravegherea personalului medical.
Grupe speciale de pacienți
Insuficiență renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală.
Insuficiență hepatică
Nu au fost efectuate studii la pacienții cu insuficiență hepatică.
Vârstnici
Siguranța și eficacitatea Agalsidasum Beta la pacienți cu vârsta peste 65 ani nu au fost stabilite și, în prezent, nu poate fi recomandată nicio schemă de doze pentru acești pacienți.
Copii și adolescenți
Siguranța și eficacitatea Agalsidasum Beta la copii cu vârsta cuprinsă între 0 și 7 ani nu au fost încă stabilite.
Nu este necesară ajustarea dozei la copii și adolescenți cu vârsta de 8-16 ani.
Pentru pacienții cu greutatea < 30 kg, viteza maximă de perfuzare trebuie să rămână la 0,25 mg/min (15 mg/oră).
Mod de administrare
Agalsidasum Beta trebuie administrat numai sub formă de perfuzie intravenoasă (i.v.).
Viteza inițială de perfuzare i.v. nu trebuie să fie mai mare de 0,25 mg/minut (15 mg/oră). Viteza de perfuzare poate fi redusă în cazul unor reacții asociate perfuziei.
După ce toleranța pacientului este bine stabilită, viteza de perfuzare poate fi crescută în trepte de la 0,05 până la 0,083 mg/min (creșteri de la 3 până la 5 mg/oră) cu fiecare perfuzie ulterioară. În studiile clinice efectuate la pacienți cu fenotip clasic, viteza de perfuzare a fost crescută treptat, pentru a ajunge la o durată minimă de 2 ore. Acest lucru a fost obținut după 8 perfuzii inițiale cu viteza de perfuzare de 0,25 mg/min (15 mg/oră), fără RAP, modificarea vitezei de perfuzare sau întreruperea perfuziei. O scădere suplimentară a timpului de perfuzare la 1,5 ore a fost permisă pentru pacienții fără RAP noi în timpul ultimelor 10 perfuzii sau fără evenimente adverse grave raportate în timpul ultimelor 5 perfuzii. Fiecare creștere a vitezei de 0,083 mg/min (~5 mg/oră) a fost menținută timp de 3 perfuzii consecutive, fără RAP noi, modificarea vitezei de perfuzare sau întreruperea perfuziei, înainte de creșterea ulterioară a vitezei de perfuzare.
Pacienții cu boala Fabry pot fi mutați de pe un tratament pe altul (Agalsidasum Alfa, Agalsidasum Beta, Pegunigalzidaza sau Migalastatum - în cazul mutațiilor sensibile) dacă opțiunea medicului pentru această decizie terapeutică este motivată de lipsa de răspuns la tratamentul anterior.
III. Criterii de excludere din tratamentul de substituție enzimatică
1. Lipsa de complianță la tratament sau la evaluarea periodică
2. Reacții adverse severe la medicament
IV. Evaluarea și monitorizarea pacienților cu boala Fabry la inițierea și pe parcursul terapiei de substituție enzimatică
Evaluare
Obiective, criterii și mijloace
Periodicitatea evaluării, Recomandări
Generală
Date demografice
inițial
Activitatea enzimatică
inițial
Genotip
inițial
Anamneza și ex. clinic obiectiv (greutate, înălțime)
inițial, la fiecare 6 luni*)
Pedigree-ul clinic
inițial, actualizat la fiecare 6 luni
Renală
Creatinină, uree serică
Inițial, la fiecare 6 luni*)
Proteinurie/24 ore său raport proteinurie/creatininurie din probă random
Inițial, la fiecare 6 luni*)
Rata filtrării glomerulare (cl.creatininic)
Inițial, la fiecare 6 luni*)
Dializă, transplant (da/nu)
Inițial, la fiecare 6 luni*)
Cardiovasculară
Tensiunea arterială
Inițial, la fiecare 6 luni*)
ECG, echocardiografie
Inițial, la fiecare 24 luni la pacienți ≤ 35 ani, la fiecare 12 luni la pacienți > 35 ani*)
Monitorizare Holter, coronarografie
Suspiciune aritmii, respectiv, angor
Aritmii (da/nu)
Inițial, la fiecare 6 luni*)
Angor (da/nu)
Inițial, la fiecare 6 luni*)
Infarct miocardic (da/nu)
Inițial, la fiecare 6 luni*)
Insuficiență cardiacă congestivă (da/nu)
Inițial, la fiecare 6 luni*)
Investigații/intervenții cardiace semnificative (da/nu)
Inițial, la fiecare 6 luni*)
Neurologică
Perspirație (normală, hipohidroză, anhidroză)
Inițial, la fiecare 6 luni
Toleranța la căldură/frig
Inițial, la fiecare 6 luni
Durere cronică/acută (da/nu), tratament
Inițial, la fiecare 6 luni
Depresie (da/nu)
Inițial, la fiecare 6 luni
Accident vascular cerebral ischemic (da/nu)
Inițial, la fiecare 6 luni*)
Atac ischemic cerebral tranzitor (da/nu)
Inițial, la fiecare 6 luni*)
Examinare imagistică cerebrală RMN (da/nu)
Inițial, la fiecare 24 - 36 luni*)
ORL
Hipoacuzie, acufene, vertij (da/nu)
Inițial, la fiecare 6 luni
Audiograma
Inițial, la fiecare 24 - 36 luni*)
Gastroenterologică
Dureri abdominale, diaree (da/nu)
Inițial, la fiecare 6 luni
Dermatologică
Angiokeratoame (prezență, evoluție)
Inițial, la fiecare 6 luni
Respiratorie
Tuse, sindrom de obstrucție bronșică (da/nu)
Inițial, la fiecare 6 luni
Fumat (da/nu)
Inițial, la fiecare 6 luni
Spirometrie
inițial, anual dacă este anormală, dacă este normală la fiecare 24 - 36 luni
Oftalmologică
Acuitate vizuală, oftalmoscopie, ex. biomicroscopic
inițial, anual dacă există tortuozități ale vaselor retiniene
Alte teste de laborator
Profil lipidic
inițial, anual
Profil trombofilie (proteină C, proteina S, antitrombina III, etc.)
inițial, dacă este accesibil
Teste de laborator specializate
GL-3 plasmatică, anticorpi IgG serici anti-Agalsidasum Beta
Inițial pentru GL-3 plasmatic, la 6 luni de la inițierea tratamentului pentru ambele, dacă sunt accesibile
Durere/calitatea vieții
Chestionar "Inventar sumar al durerii"
Inițial, la fiecare 6 luni*)
Chestionar de sănătate mos-36 (SF-36)
Inițial, la fiecare 6 luni*)
Chestionar PedsQL (copii)
Inițial, la fiecare 6 luni*)
Efecte adverse ale terapiei
Monitorizare continuă
*) Evaluare necesară la modificare schemei terapeutice sau la apariția unor complicații/evenimente renale, cardiovasculare sau cerebrovascular.
V. Evaluarea și monitorizarea pacienților cu boală Fabry ce nu beneficiază de tratament de substituție enzimatică se face conform criteriilor și mijloacelor expuse la punctul IV, dar cu periodicitate anuală.
VI. Măsuri terapeutice adjuvante și preventive pentru cele mai importante manifestări ale bolii Fabry
Domeniu de patologie
Manifestări
Tratament adjuvant și profilactic
Renală
Proteinurie
Inhibitori ai ECA sau blocanți ai receptorilor de angiotensină;
Uremie
Dializă sau transplant renal (donator cu boală Fabry exclus);
Cardiovasculară
Hipertensiune arterială
Inhibitori ai ECA, blocanți ai canalelor de calciu pentru combaterea disfuncției endoteliale și a vasospasmului;
Statine;
Hiperlipidemie
Cardiostimulare permanentă;
Bloc A-V de grad înalt, bradicardie sau tahiaritmii severe
PTCA sau by-pass aortocoronarian;
Stenoze coronariene semnificative
Transplant cardiac;
Insuficiență cardiacă severă
Neurologică
Crize dureroase și acroparestezii
Evitarea efortului fizic, a circumstanțelor care provocă crizele; fenitoin, carbamazepin, gabapentin;
Profilaxia accidentelor vasculocerebrale
Aspirină 80 mg/zi la bărbați > 30 ani și femei > 35 ani; Clopidogrel dacă aspirina nu este tolerată; ambele după accident vasculocerebral ischemic sau atac ischemic tranzitor. Aport adecvat de vit. B12, 6, C, folat.
Depresie, anxietate, abuz de medicamente
Ex. psihiatric, inhibitori ai recaptării serotoninei;
ORL
Vertij
Trimetobenzamidă, proclorperazină;
Hipoacuzie
Protezare auditivă;
Surditate
Implant cohlear;
Dermatologică
Angiokeratoame
Terapie cu laser;
Respiratorie
Abandonarea fumatului, bronhodilatatoare;
Gastrointestinală
Stază gastrică
Mese mici, fracționate; metoclopramid
VII. Prescriptori
Medicii din specialitățile nefrologie, cardiologie, genetică medicală, pediatrie, neurologie, medicina internă.
(la 30-04-2026, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 8 a fost modificat de Punctul 3 din ANEXA din 21 aprilie 2026, aprobată prin ORDINUL nr. 1.076/789/2026, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 358 din 30 aprilie 2026 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 9, cod (A015E): DCI INSULINUM LISPRO
I. Definiție
Insulina lispro este un analog de insulină cu durată scurtă de acțiune. Un ml conține 100 U (echivalent cu 3,5 mg) insulina lispro (de origine ADN recombinant produsă pe E.coli) sau 200 unități insulină lispro (echivalent) la 6,9 mg).
II. Criterii de includere pentru tratamentul cu insulină lispro
Adulți, copii cu vârstă peste 2 ani, cu diabet zaharat, atunci când este necesar tratamentul cu insulină.
III. Doze și mod de administrare
1. Doza de Insulină lispro este individualizată și stabilită de către medic în concordanță cu necesitățile pacientului.
2. Insulina lispro se administrează subcutanat, la nivelul brațelor, coapselor, feselor sau abdomenului sau prin pompă continuă de perfuzie. Insulina lispro poate fi utilizată în perfuzie continuă subcutanată cu insulină, în continuare PCSI, în pompe adecvate pentru perfuzia de insulină subcutanată.
Utilizarea locurilor de injectare trebuie rotată, astfel încât să nu se folosească același loc mai frecvent decât aproximativ o dată pe lună. Administrată subcutanat, insulina lispro își exercită efectul rapid și are o durată mai mică de acțiune (2 până la 5 ore), comparativ cu insulina solubilă. Acest debut rapid al acțiunii permite ca o injecție de insulină lispro să se administreze foarte aproape în timp de momentul mesei. Debutul mai rapid al acțiunii în comparație cu insulina umană solubilă se menține indiferent de locul injectării. Ca și în cazul tuturor preparatelor de insulină, durata de acțiune a Insulinei lispro este în funcție de doză, locul injectării, fluxul sanguin, temperatura și activitatea fizică.
3. Insulina lispro poate să fie administrată și intravenos, de exemplu pentru controlul glicemiei în timpul cetoacidozei, bolilor acute sau în perioadele intra- și postoperatorii.
IV. Monitorizarea tratamentului
În primele săptămâni după inițierea terapiei cu insulină lispro, se recomandă o monitorizare metabolică strictă. Odată cu ameliorarea controlului metabolic și cu creșterea consecutivă a sensibilității la insulină, poate deveni necesară o ajustare suplimentară a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, în caz de modificări ale greutății corporale, ale stilului de viață al pacientului, ale momentului administrării insulinei sau dacă survin alte situații care cresc susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie.
Insuficiența renală sau hepatică poate reduce necesarul de insulină al pacienților. La acești pacienți se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei și ajustarea dozelor de insulină lispro.
V. Contraindicații
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.
Hipoglicemia.
VI. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Folosirea unor doze insuficiente sau întreruperea tratamentului, în special în diabetul zaharat insulinodependent, poate determina hiperglicemie și cetoacidoză diabetică, stări patologice potențial letale.
O consecință farmacodinamică a acțiunii rapide a analogilor de insulină este faptul că o posibilă hipoglicemie se manifestă mai precoce după administrare decât în cazul insulinei umane solubile.
Schimbarea tipului sau mărcii de insulină administrată unui pacient cu un alt tip sau cu o altă marcă trebuie făcută numai sub supraveghere medicală strictă.
Dacă este utilizată asocierea cu pioglitazonă, pacienții trebuie supravegheați pentru identificarea de semne și simptome ale insuficienței cardiace, creștere în greutate și edeme.
VII. Reacții adverse
Reacțiile adverse observate la pacienții care utilizează Insulina lispro sunt în principal dependente de doză și sunt datorate efectului farmacologic al insulinei. Similar altor produse de insulină, hipoglicemia este, în general, cea mai frecventă reacție adversă. Aceasta poate să apară dacă doza de insulină este prea mare comparativ cu necesarul de insulină.
Alergia locală este frecventă. Lipodistrofia la locul injectării este mai puțin frecventă.
VIII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte.
IX. Prescriptori: medici diabetologi, alți medici specialiști cu competența în diabet, medici desemnați.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 10, cod (A016E): DCI INSULINUM ASPART
I. Definiție
Insulina aspart este un analog de insulină cu acțiune scurtă. O unitate de insulină aspart (obținută prin tehnologie ADN recombinant pe Saccharomyces cerevisiae) corespunde la 6 nmol, 0,035 mg de insulină aspart bază anhidră. Se prezintă sub două variante, insulina aspart și insulina aspart cu acțiune rapidă- insulină aspart cu adăugarea de nicotinamidă (vitamina B3).
II. Criterii de includere pentru tratamentul cu insulină aspart
Adulți, adolescenți și copii cu vârsta de 1 an și peste, cu diabet zaharat, atunci când este necesar tratamentul cu insulină. Insulina aspart poate fi utilizată și în timpul sarcinii. În timpul alăptării nu există restricții privind tratamentul cu insulina aspart. Tratamentul cu insulină al mamelor care alăptează nu prezintă risc pentru copil.
III. Doze și mod de administrare
Doza de insulina aspart este individualizată și stabilită de către medic în concordanță cu necesitățile pacientului. De regulă, insulina aspart trebuie utilizată în asociere cu insuline cu acțiune intermediară sau prelungită injectate cel puțin o dată pe zi. În mod obișnuit, necesarul individual de insulină pentru adulți și copii este de 0,5 - 1,0 U/kg și zi. În tratamentul corelat cu mesele, 50 - 70% din necesarul de insulină poate fi asigurat de insulina aspart, iar restul de o insulină cu acțiune intermediară sau prelungită. Insulina aspart are un debut mai rapid și o durată mai scurtă a acțiunii decât insulina umană solubilă. Datorită debutului său rapid, insulina aspart trebuie administrată, în general, imediat înainte de masă. Atunci când este necesar, insulina aspart poate fi administrat imediat după masă.
Insulina aspart se administrează subcutanat, la nivelul abdomenului, coapsei, în regiunile deltoidiană sau gluteală. Locurile de injectare trebuie schimbate prin rotație în cadrul aceleiași regiuni anatomice. Atunci când se injectează subcutanat în peretele abdominal, debutul acțiunii va fi la 10 - 20 minute de la injectare. Efectul maxim se manifestă între 1 și 3 ore de la administrare. Durata acțiunii este de 3 - 5 ore. Insulina aspart cu acțiune rapidă are un debut al acțiunii cu 5 minute mai devreme și durata până la rata maximă de perfuzie a glucozei cu 11 minute mai scurt în comparație cu insulina aspart.
Ca și în cazul celorlalte insuline, durata acțiunii variază în funcție de doză, locul injectării, fluxul sanguin, temperatură și activitatea fizică. Ca și în cazul altor insuline, administrarea subcutanată la nivelul peretelui abdominal asigură o absorbție mai rapidă decât din alte locuri de injectare. Totuși, indiferent de locul injectării, debutul acțiunii este mai rapid decât pentru insulina umană solubilă. Insulina aspart poate fi utilizată în perfuzie continuă subcutanată cu insulină (PCSI) în pompe adecvate pentru perfuzia de insulină. PCSI trebuie administrată în peretele abdominal.
De asemenea, dacă este necesar, insulina aspart poate fi administrat intravenos de către personal medical de specialitate.
IV. Monitorizarea tratamentului
În primele săptămâni după inițierea terapiei cu insulina aspart, se recomandă o monitorizare metabolică strictă. Odată cu ameliorarea controlului metabolic și cu creșterea consecutivă a sensibilității la insulină, poate deveni necesară o ajustare suplimentară a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, în caz de modificări ale greutății corporale, ale stilului de viață al pacientului, ale momentului administrării insulinei sau dacă survin alte situații care cresc susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie.
Insuficiența renală sau hepatică poate reduce necesarul de insulină al pacienților. La acești pacienți se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei și ajustarea dozelor de insulină aspart.
V. Contraindicații
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.
VI. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Folosirea unor doze insuficiente sau întreruperea tratamentului, în special în diabetul zaharat insulinodependent, poate determina hiperglicemie și cetoacidoză diabetică, stări patologice potențial letale.
O consecință farmacodinamică a acțiunii rapide a analogilor de insulină este faptul că o posibilă hipoglicemie se manifestă mai precoce după administrare decât în cazul insulinei umane solubile. Schimbarea tipului sau mărcii de insulină administrată unui pacient cu un alt tip sau cu o altă marcă trebuie făcută numai sub supraveghere medicală strictă. La pacienții care utilizează insulina aspart poate fi necesară creșterea frecvenței administrărilor sau o modificare a dozelor față de insulinele folosite obișnuit. Dacă este necesară ajustarea dozelor, aceasta poate fi făcută la primele doze sau în primele săptămâni sau luni de tratament.
Insulina aspart și aspart cu acțiune rapidă poate fi utilizată la adolescenți și copii de la vârsta de lan. Nu există experiență clinică privind utilizarea insulinei aspart cu acțiune rapidă la copii cu vârsta sub 2ani.
VII. Reacții adverse
Reacțiile adverse observate la pacienții care utilizează insulina aspart sunt în principal dependente de doză și sunt datorate efectului farmacologic al insulinei. Similar altor produse de insulină, hipoglicemia este, în general, cea mai frecventă reacție adversă. Aceasta poate să apară dacă doza de insulină este prea mare comparativ cu necesarul de insulină.
Reacțiile la locul de injectare includ eritem, inflamare, tumefacție și prurit la locul de injectare. Cele mai multe reacții la locul de injectare sunt minore și tranzitorii, adică dispar în câteva zile, până la câteva săptămâni, pe parcursul tratamentului.
VIII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către specialist diabetolog, la fiecare caz în parte.
IX. Prescriptori: medici diabetologi, alți medici specialiști cu competență în diabet, medici desemnați."
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 11, cod (A017E): DCI INSULINUM LISPRO
I. Definiție
Insulina lispro este un analog de insulină cu profil al activității care este foarte asemănător cu acela al unei insuline bazale (NPH) pe o perioadă de aproximativ 15 ore. Insulina lispro este constituit din suspensie de protamină a insulinei lispro. Un ml conține 100 U (echivalent cu 3,5 mg) insulină lispro (de origine ADN recombinant produsă pe E.coli)
II. Criterii de includere pentru tratamentul cu insulina lispro
Insulina lispro este indicat în tratamentul pacienților cu diabet zaharat care necesită insulină pentru menținerea homeostaziei glucozei.
III. Doze și mod de administrare
1. Doza de Insulina lispro este individualizată și stabilită de către medic în concordanță cu necesitățile pacientului.
2. Insulina lispro se poate administra în asociere cu insulina lispro cu durată scurtă de acțiune. Insulina lispro trebuie administrat numai prin injectare subcutanată. Insulina lispro nu trebuie administrat intravenos.
3. Administrarea subcutanată trebuie făcută la nivelul brațelor, coapselor, feselor sau abdomenului. Utilizarea locurilor de injectare trebuie rotată, astfel încât același loc să nu fie folosit mai frecvent decât aproximativ o dată pe lună.
4. Insulina lispro are un profil al activității care este foarte asemănător cu acela al unei insuline bazale (NPH) pe o perioadă de aproximativ 15 ore. Ca și în cazul tuturor preparatelor de insulină, durata acțiunii Insulina lispro este în funcție de doză, locul injectării, fluxul sanguin, temperatură și activitatea fizică.
IV. Monitorizarea tratamentului
În primele săptămâni după inițierea terapiei cu insulina lispro, se recomandă o monitorizare metabolică strictă. Odată cu ameliorarea controlului metabolic și cu creșterea consecutivă a sensibilității la insulină, poate deveni necesară o ajustare suplimentară a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, în caz de modificări ale greutății corporale, ale stilului de viață al pacientului, ale momentului administrării insulinei sau dacă survin alte situații care cresc susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie.
Insuficiența renală sau hepatică poate reduce necesarul de insulină al pacienților. La acești pacienți se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei și ajustarea dozelor de insulină lispro.
V. Contraindicații
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți
Hipoglicemia
VI. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Folosirea unor doze insuficiente sau întreruperea tratamentului, în special în diabetul zaharat insulinodependent, poate determina hiperglicemie și cetoacidoză diabetică, stări patologice potențial letale.
O consecință farmacodinamică a acțiunii rapide a analogilor de insulină este faptul că o posibilă hipoglicemie se manifestă mai precoce după administrare decât în cazul insulinei umane solubile. Schimbarea tipului sau mărcii de insulină administrată unui pacient cu un alt tip sau cu o altă marcă trebuie făcută numai sub supraveghere medicală strictă.
Administrarea insulinei lispro la copii sub 12 ani trebuie luată în considerare numai în cazul în care se așteaptă un beneficiu comparativ cu insulina obișnuită.
VII. Reacții adverse
Reacțiile adverse observate la pacienții care utilizează Insulina lispro sunt în principal dependente de doză și sunt datorate efectului farmacologic al insulinei. Similar altor produse de insulină, hipoglicemia este, în general, cea mai frecventă reacție adversă. Aceasta poate să apară dacă doza de insulină este prea mare comparativ cu necesarul de insulină.
Alergia locală este frecventă. Lipodistrofia la locul injectării este mai puțin frecventă.
VIII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către specialist diabetolog, la fiecare caz în parte.
IX. Prescriptori: medici diabetologi, alți medici specialiști cu competența în diabet, medici desemnați.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 12, cod (A018E): DCI INSULINUM ASPART
I. Definiție
Insulina aspart forma premixată 30 este un analog premixat de insulină ce conține insulină aspart solubilă și protamină, insulină aspart cristalizată în raport de 30/70. 1 ml suspensie conține insulină aspart solubilă/insulină aspart cristalizată cu protamină în raport de 30/70 (echivalent cu 3,5 mg) 100 unități. Insulina aspart este produsă în Saccharomyces cerevisiae, prin tehnologie ADN recombinat
II. Criterii de includere
Adulți, adolescenți și copii cu vârsta de 10 ani și peste, cu diabet zaharat, atunci când este necesar tratamentul cu insulină.
III. Doze și mod de administrare
1. Insulina aspart forma premixată 30 poate fi administrată în monoterapie la pacienții cu diabet zaharat tip 2 sau în asociere cu medicamente antidiabetice orale pentru care este aprobată asocierea cu insulină, atunci când acele medicamente antidiabetice orale în monoterapie nu realizează un control glicemic satisfăcător. Când Insulina aspart forma premixată 30 se administrează o dată pe zi, iar doza este mai mare de 30 de unități, în general este recomandat să se împartă doza în două părți și să se efectueze două administrări.
2. La pacienții cu diabet zaharat tip 1, necesarul individual de insulină este cuprins obișnuit între 0,5 și 1,0 Unități/kg și zi și poate fi asigurat total sau parțial de Insulină aspart forma premixată 30. Doza de Insulină aspart forma premixată 30 se stabilește individual, în concordanță cu nevoile pacientului.
3. Insulina aspart forma premixată 30 prezintă un debut al acțiunii mai rapid decât insulina umană bifazică și trebuie administrată, în general, imediat înainte de masă. Când este necesar, Insulina aspart forma premixată 30 se poate administra la scurt timp după masă.
4. Insulina aspart forma premixată 30 se administrează numai subcutanat în coapsă sau peretele abdominal. Se poate administra, de asemenea, în regiunea fesieră sau deltoidiană. Locurile de injectare trebuie schimbate prin rotație în cadrul aceleiași regiuni. Ca și în cazul celorlalte insuline, durata acțiunii variază în funcție de doză, locul injectării, fluxul sanguin, temperatură și activitatea fizică. Insulina aspart forma premixată 30 nu se administrează niciodată intravenos.
5. Insuficiența renală sau hepatică poate reduce necesarul de insulină al pacientului.
6. Insulina aspart forma premixată 30 poate fi utilizată la copii și adolescenți începând de la vârsta de 10 ani în cazul în care insulina premixată este preferată. Pentru copii cu vârsta cuprinsă între 6 și 9 ani datele clinice sunt limitate. Nu au fost efectuate studii cu Insulină aspart formă premixată 30 la copii cu vârsta sub 6 ani.
IV. Monitorizarea tratamentului
În primele săptămâni după inițierea terapiei cu insulina aspart, se recomandă o monitorizare metabolică strictă. Odată cu ameliorarea controlului metabolic și cu creșterea consecutivă a sensibilității la insulină, poate deveni necesară o ajustare suplimentară a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, în caz de modificări ale greutății corporale, ale stilului de viață al pacientului, ale momentului administrării insulinei sau dacă survin alte situații care cresc susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie.
V. Contraindicații
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.
VI. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Posologia inadecvată sau întreruperea tratamentului, îndeosebi în diabetul de tip 1 duce la hiperglicemie și cetoacidoză diabetică, condiții potențial letale.
Omiterea unei mese sau efortul fizic excesiv, neplanificat poate duce la hipoglicemie. Comparativ cu insulina umană bifazică, Insulina aspart forma premixată 30 poate avea un efect mai pronunțat de scădere a glicemiei până la 6 ore după injectare.
În funcție de pacient, poate fi necesară compensarea acestui fenomen prin adaptarea dozei de insulină și/sau a aportului alimentar.
Insulina aspart forma premixată 30 se administrează strict în funcție de orarul meselor. De aceea, la pacienții cu afecțiuni concomitente sau tratați cu alte medicamente care pot întârzia absorbția alimentelor, trebuie avut în vedere debutul rapid al acțiunii.
Modificări ale concentrației, mărcii (producătorul), tipului, speciei și/sau metodei de fabricație) pot face necesară modificarea dozei. La pacienții tratați cu Insulina aspart forma premixată 30 poate fi necesară modificarea posologiei folosită în cazul insulinei lor uzuale. Dacă este necesară modificarea dozei, aceasta se poate face de la prima doză sau în timpul primelor săptămâni sau luni de tratament.
Experiența clinică privind folosirea insulinei aspart în timpul sarcinii este limitată. În timpul alăptării nu există restricții privind tratamentul cu Insulina aspart forma premixată 30. Tratamentul cu insulină al mamelor care alăptează nu prezintă risc pentru copil. Totuși, poate fi necesară ajustarea dozei de Insulină aspart forma premixată 30.
Asocierea Insulină aspart forma premixată 30 cu pioglitazonă trebuie avută în vedere numai după o evaluare clinică a riscului pacientului de dezvoltare a unor semne sau simptome de insuficiență cardiacă, surplus ponderal și edeme.
VII. Reacții adverse
Reacțiile adverse observate la pacienții care utilizează Insulina aspart forma premixată 30 sunt în principal dependente de doză și sunt datorate efectului farmacologic al insulinei. Similar altor produse de insulină, hipoglicemia este, în general, cea mai frecventă reacție adversă. Aceasta poate să apară dacă doza de insulină este prea mare comparativ cu necesarul de insulină și de aceea, pe durata intensificării dozajului, este necesară o atenție specială.
Reacțiile la locul de injectare includ eritem, inflamare, tumefacție și prurit. Cele mai multe reacții la locul de injectare sunt minore și tranzitorii, adică dispar în câteva zile, până la câteva săptămâni, pe parcursul tratamentului.
VIII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte.
IX. Prescriptori: medici diabetologi, alți medici specialiști cu competența în diabet, medici desemnați.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 13, cod (A019E): DCI INSULINUM GLULIZINA
Insulina glulizina este un analog de insulină umană cu acțiune rapidă produs prin tehnologia ADN-ului recombinant utilizând tulpini de Escherichia coli. Fiecare ml conține insulină glulizină 100 Unități (echivalent cu 3,49 mg)
I. Criterii de includere pentru tratamentul cu insulina glulizina
Adulții și copii peste 6 ani cu diabet zaharat, atunci când este necesar tratamentul cu insulină.
II. Doze și mod de administrare
1. Regimul de doze de Insulină glulizin trebuie ajustat individual.
2. Insulina glulizin trebuie utilizată în regimuri terapeutice care includ o insulină cu durată de acțiune intermediară sau lungă sau analogi de insulină bazală și poate fi utilizat în asociere cu antidiabetice orale.
3. Insulina glulizin trebuie administrată cu puțin timp (0-15 min) înainte de masă, în timpul mesei sau imediat după masă.
4. Insulina glulizin trebuie administrată subcutanat în peretele abdominal, coapsă sau mușchiul deltoid sau în perfuzie continuă în peretele abdominal. În cadrul aceleiași regiuni (abdomen, coapsă sau mușchi deltoid), locurile injectării și ale perfuzării trebuie alternate de la o injecție la alta. Viteza absorbției și, consecutiv, debutul și durata acțiunii, pot fi influențate de locul injectării, exercițiul fizic și alți factori. Injectarea subcutanată în peretele abdominal asigură o absorbție puțin mai rapidă decât de la nivelul altor locuri de injectare.
Insulina glulizin poate fi administrată intravenos. Administrarea pe această cale trebuie efectuată de către personalul medical
III. Monitorizarea tratamentului
În timpul tratamentului cu insulină se recomandă determinări repetate ale glicemiei prin automonitorizare cu scopul de a evita atât hiperglicemia cât și hipoglicemia. Hipoglicemia poate să apară ca rezultat al unui exces de activitate a insulinei comparativ cu aportul alimentar și consumul energetic. Nu sunt disponibile date specifice cu privire la supradozajul cu insulină glulizin.
IV. Contraindicații
● Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.
● Hipoglicemie
V. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
● Folosirea unor doze insuficiente sau întreruperea tratamentului, în special în diabetul zaharat insulino-dependent, poate determina hiperglicemie și cetoacidoză diabetică, stări patologice potențial letale. O consecință farmacodinamică a acțiunii rapide a analogilor de insulină este faptul că o posibilă hipoglicemie se manifestă mai precoce după administrare decât în cazul insulinei umane solubile. Trecerea unui pacient la un nou tip sau la o altă marcă de insulină trebuie făcută sub supraveghere medicală strictă.
● Dacă este utilizată asocierea cu pioglitazonă, pacienții trebuie supravegheați pentru identificarea de semne și simptome ale insuficienței cardiace, creștere în greutate și edeme.
● Datele provenite din utilizarea insulinei glulizin la gravide sunt limitate.
VI. Reacții adverse
● Reacțiile adverse observate la pacienții care utilizează Insulina glulizin sunt în principal dependente de doză și sunt datorate efectului farmacologic al insulinei. Similar altor produse de insulină, hipoglicemia este, în general, cea mai frecventă reacție adversă. Aceasta poate să apară dacă doza de insulină este prea mare comparativ cu necesarul de insulină.
● Reacțiile la locul de injectare includ eritem, inflamare, tumefacție și prurit la locul de injectare. Cele mai multe reacții la locul de injectare sunt minore și tranzitorii, adică dispar în câteva zile, până la câteva săptămâni, pe parcursul tratamentului.
VII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte.
VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alți medici specialiști cu competența în diabet sau medici desemnați.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 14 cod (A020E): DCI PIOGLITAZONUM
I. Criterii de includere în tratamentul specific
1. În monoterapie:– la pacienții cu DZ tip 2 și insulinorezistență importantă, care nu tolerează metforminul sau la care este contraindicat, și la care valoarea HbA1c este >/= 7%, deși măsurile de respectare a stilului de viață au fost aplicate și respectate de cel puțin 3 luni. Insulinorezistență importantă este sugerată de
● indice de masă corporală, în continuare IMC >/= 30 kg/mp
● circumferința abdominală, în continuare CA > 94 cm la bărbați și > 80 cm la femei
● alte elemente ale sindromului metabolic.
2. În terapie orală dublă, în asociere cu:– metformin, la pacienții cu glicemia insuficient controlată, după cel puțin 3 luni de respectare a indicațiilor de modificare a stilului de viață și de administrare a metforminului în doza maximă tolerată (valoarea HbA1c >/= 7%)– un derivat de sulfoniluree la pacienții care prezintă intoleranță la metformin sau pentru care metforminul este contraindicat, glicemia fiind insuficient controlată, deși măsurile de respectare a stilului de viață și administrarea unui derivat de sulfoniluree, în doză maximă tolerată, au fost aplicate de cel puțin 3 luni. (valoarea HbA1c >/= 7%).
3. În terapie orală triplă– la pacienții cu DZ tip 2 și insulinorezistență importantă la care, după cel puțin 3 luni de respectare a indicațiilor de modificare a stilului de viață și de administrare a metforminului în asociere cu derivați de sulfoniluree, în doze maxime tolerate, valoarea HbA1c >/= 7%.
4. Pioglitazona este, de asemenea, indicată în combinație cu insulină, la pacienții cu DZ tip 2 și insulinorezistență importantă, care nu tolerează metforminul sau la care este contraindicat și la care HbA1c este >/= 7%, în ciuda măsurilor de modificare a stilului de viață și a administrării unei insulinoterapii în doze adecvate, pe o perioadă de minim 3 luni.
II. Doze
Pioglitazona: 15 - 30 mg/zi și, în caz de neatingere a țintei după 3 luni (HbA1c < 7%), doza se poate crește la 45 mg/zi.
În asocierea cu insulină, doza curentă de insulină poate fi păstrată după inițierea tratamentului cu pioglitazonă. Dacă pacienții raportează hipoglicemie, doza de insulină trebuie scăzută.
III. Criterii de evaluare a eficacității terapeutice
1. Monitorizarea și evaluarea eficienței terapiei se realizează după cum urmează
a) de către medicul prescriptor, în funcție de fiecare caz în parte, pe baza parametrilor clinici și paraclinici;
b) clinic: toleranța individuală, semne și simptome de reacție alergică, evaluarea funcției renale sau alte evaluări clinico-biochimice, acolo unde situația clinică o impune;
c) prin determinarea valorii glicemiei bazale și postprandiale în funcție de fiecare caz în parte și evaluarea HbA1c la inițierea tratamentului și ulterior periodic, la 6 și 12 luni
2. Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficiența acestora trebuie probată prin determinarea glicemiei a jeun și postprandiale (acolo unde este posibil, și a HbA1c).
3. Schemele terapeutice instituite vor fi menținute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic și sunt de folos la obținerea și menținerea echilibrului metabolic în țintele propuse. La rezultate similare (în termenii țintelor terapeutice și ai calității vieții pacientului) vor fi menținute schemele terapeutice cu un raport cost-eficiență cât mai bun.
4. După atingerea și menținerea țintelor terapeutice se va testa posibilitatea menținerii acestora în condițiile reducerii dozelor: se va testa doza minimă eficientă.
IV. Contraindicații– hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți– insuficiență cardiacă sau istoric de insuficiență cardiacă (stadiile NYHA I până la IV)– insuficiență hepatică– cetoacidoză diabetică– neoplasm de vezică urinară confirmat în prezent sau antecedente de neoplasm de vezică urinară– hematurie macroscopică neinvestigată– boala cardiacă ischemică.
V. Precauții– Retenția hidrică și insuficiență cardiacă.– Monitorizarea funcției hepatice.– Tulburări oculare.– Creșterea greutății corporale: greutatea pacientului trebuie determinată periodic.– Anemia.– Hipoglicemia.– Tulburări osoase.– Nu se vor folosi tiazolidindione la pacienții dializați.– Comprimatele de pioglitazonă conțin lactoză și de aceea nu trebuie administrate la pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză.
VI. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte.
VII. Prescriptori: Inițierea se face de către medicii diabetologi, alți medici specialiști cu competența în diabet în baza protocolului terapeutic și ghidului în vigoare, iar continuarea se poate face și de către medicii desemnați conform prevederilor legale în vigoare sau medicii de familie, în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală.
(la 02-06-2022, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 14 a fost modificat de Punctul 2. din ORDINUL nr. 1.462 din 27 mai 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 541 din 02 iunie 2022 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 15 cod (A021E): DCI ACIDUM TIOCTICUM (ALFA-LIPOICUM)
I. Indicație
Tratamentul tulburărilor senzitive din polineuropatia diabetică.
II. Criterii de includere în tratamentul specific
Pacienți adulți cu diabet zaharat cu tulburări senzitive din polineuropatia diabetică.
III. Doze și mod de administrare
La adulți, în cazul tulburărilor senzitive din polineuropatie diabetică, doza recomandată este de 600 mg acid alfa-lipoic pe zi.
Modul și durata de administrare
Medicamentul poate fi administrat independent de mese, cu suficient lichid. (Deoarece acidul alfa-lipoic interacționează cu alimentele, se recomandă administrarea medicamentului a jeun, pentru a îmbunătăți absorbția).
Deoarece polineuropatia diabetică este o boală cronică, poate fi necesar tratament cronic. Decizia asupra fiecărui caz trebuie să aparțină medicului care tratează pacientul.
IV. Contraindicații
Acidul alfa-lipoic este contraindicat la pacienții cu hipersensibilitate cunoscută la acid alfa-lipoic sau la oricare dintre excipienții produsului.
V. Atenționări și precauții speciale
La copii și adolescenți nu se recomandă tratamentul cu acidul alfa-lipoic, deoarece nu există experiență clinică pentru aceste grupe de vârstă. Deoarece nu sunt disponibile date cu privire la siguranța administrării acidului alfa-lipoic în timpul sarcinii, se recomandă ca pacienta, după apariția sarcinii, să nu continue să utilizeze acidul alfa-lipoic decât la recomandarea medicului. Nu se cunoaște dacă acidul alfa-lipoic se excretă în laptele matern. De aceea, acidul alfa-lipoic nu trebuie administrat niciodată în timpul alăptării.
Interacțiuni cu alte produse medicamentoase, alte interacțiuni
Nu se poate exclude faptul că administrarea concomitentă a acidului alfa-lipoic poate diminua efectul cisplatinei. Efectul insulinei și antidiabeticelor orale de scădere a glicemiei crescute, poate fi potențat. De aceea, se recomandă un control glicemic repetat, mai ales la începutul terapiei cu acid alfa-lipoic.
În cazuri izolate, poate fi necesară scăderea dozei de insulină, respectiv de antidiabetice orale, pentru a evita apariția hipoglicemiilor.
În timpul tratamentului cu acidul alfa-lipoic este contraindicat consumul de alcool etilic, deoarece alcoolul etilic și metaboliții acestuia scad efectul terapeutic al acidului alfa-lipoic.
VI. Reacții adverse
Până în prezent nu s-au raportat reacții adverse după administrarea de preparate medicamentoase care conțin acid alfa-lipoic. Totuși, reacțiile adverse care sunt cunoscute că apar după administrare intravenoasă nu poate fi exclusă cu certitudine în relația administrării acestor comprimate filmate.
Ocazional, după administrarea rapidă în perfuzie pot să apară cefalee, dispnee, care ulterior dispar spontan. La locul de puncție sau sistemic, pot să apară reacții alergice cu urticarie și erupții cutanate locale sau chiar șoc. În cazuri izolate, după administrarea intravenoasă a medicamentului, s-au observat crampe musculare, diplopie, purpură și trombocitopatii. În cazuri izolate, datorită creșterii utilizării glucozei, pot să apară hipoglicemii.
VII. Prescriptori
Medici din specialitatea diabet zaharat, nutriție și boli metabolice, medici cu competență/atestat în diabet, medici din specialitatea neurologie, cardiologie, medicină internă, medicină de familie.
(la 31-05-2023, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 15 cod (A021E): DCI ACIDUM TIOCTICUM (ALFA-LIPOICUM) a fost modificat de Punctul 2 din ANEXA la ORDINUL nr. 1.837 din 29 mai 2023, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 486 din 31 mai 2023 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 16 cod (A022E): DCI SITAGLIPTINUM
I. Criterii de includere în tratamentul specific tratamentul diabetului zaharat de tip 2:– sub formă de monoterapie la pacienți controlați inadecvat doar prin dietă și exercițiu fizic și pentru care metforminul nu poate fi utilizat datorită contraindicațiilor sau intoleranței;– la pacienții cu diabet zaharat de tip 2, pentru îmbunătățirea controlului glicemic, în asociere cu metformin, când dieta și exercițiul fizic plus metforminul doza maximă tolerată nu realizează un control glicemic adecvat;– la pacienții cu diabet zaharat de tip 2, pentru îmbunătățirea controlului glicemic, în asociere cu o sulfoniluree, când dieta și exercițiul fizic plus sulfonilureea în monoterapie la doza maximă tolerată nu realizează un control glicemic adecvat și când metforminul nu poate fi utilizat datorită contraindicațiilor sau intoleranței;– la pacienții cu diabet zaharat de tip 2, pentru îmbunătățirea controlului glicemic, în asociere cu o sulfoniluree și metformin, când dieta și exercițiul fizic plus terapia duală cu aceste medicamente nu realizează un control glicemic adecvat;– la pacienții cu diabet zaharat de tip 2, în asociere cu agoniști PPARγ când dieta și exercițiul fizic plus agoniștii PPARγ în monoterapie nu realizează un control glicemic adecvat;– la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 sub formă de terapie adăugată tratamentului cu insulină (cu sau fără metformin), când dieta și exercițiul fizic plus doza stabilă de insulină nu realizează un control glicemic adecvat;
II. Doze și mod de administrare
Doza de sitagliptină este de 100 mg, o dată pe zi. Se menține doza de metformin sau de agonist PPARy, iar sitagliptina se administrează concomitent. În cazul în care sitagliptina este administrat în asociere cu o sulfoniluree sau insulină, trebuie avută în vedere utilizarea unei doze mai mici de sulfoniluree, pentru a diminua riscul hipoglicemiei. În cazul în care este omisă o doză de sitagliptină, aceasta trebuie administrată imediat după ce pacientul își amintește. Nu trebuie administrată o doză dublă în aceeași zi.
III. Monitorizarea și evaluarea eficienței terapiei se realizează după cum urmează
a) de către medicul prescriptor, în funcție de fiecare caz în parte, pe baza parametrilor clinici și paraclinici;
b) clinic: toleranța individuală, semne și simptome de reacție alergică, evaluarea funcției renale sau alte evaluări clinico-biochimice, acolo unde situația clinică o impune;
c) prin determinarea valorii glicemiei bazale și postprandiale în funcție de fiecare caz în parte și evaluarea HbA1c la inițierea tratamentului și ulterior periodic, la 6 și 12 luni.
IV. Contraindicații
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.
V. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
1. Generale Inhibitorii DPP 4 nu trebuie utilizați la pacienți cu diabet zaharat tip 1 sau pentru tratamentul cetoacidozei diabetice.
2. Hipoglicemia în cazul utilizării în asociere cu un alt antidiabetic oral. În studiile clinice în care s-au administrat inhibitorii DPP-4 în monoterapie și în asociere cu medicamente care nu sunt cunoscute ca determinând hipoglicemie (de exemplu, metformin sau pioglitazonă), frecvența apariției hipoglicemiilor a fost similară cu cele raportate la pacienții la care s-a administrat placebo. În cazul asocierii inhibitorilor DPP-4 (sitagliptina) cu sulfonilureice se impune reducerea dozei de sulfoniluree.
3. Pacienții cu insuficiență renală: Nu este necesară ajustarea dozei de sitagliptina la pacienții cu insuficiență renală ușoară (clearance al creatininei [ClCr] > 50 ml/min). La pacienții cu insuficiență renală moderată ([ClCr] > 30 până la < 50 ml/min) doza de sitagliptină este de 50 mg/zi. La pacienții cu insuficiență renală severă ([ClCr] < 30 ml/min) sau cu boală renală în stadiul terminal necesitând hemodializă sau dializă peritoneală doza de sitagliptina este de 25 mg/zi, tratamentul poate fi administrat indiferent de momentul dializei.
4. Pacienți cu insuficiență hepatică: Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată. Sitagliptina nu a fost evaluată la pacienții cu insuficiență hepatică severă.
5. Pancreatita acută: utilizarea inhibitorilor DPP-4 a fost asociată cu riscul de a dezvolta pancreatită acută. Pacienții trebuiesc informați despre simptomul caracteristic al pancreatitei acute: durere abdominală severă, persistentă. Remisiunea pancreatitei a fost observată după întreruperea administrării de sitagliptin (cu sau fără tratament de susținere). Dacă se suspectează pancreatita, sitagliptinul și alte medicamente potențial suspecte, trebuiesc întrerupte; dacă pancreatita acută este confirmată, tratamentul cu sitagliptin nu trebuie reluat. Se recomandă prudență la pacienții cu antecedente de pancreatită.
6. Copii și adolescenți: Inhibitorii DPP-4 nu sunt recomandați la copii și adolescenții cu vârsta sub 18 ani datorită lipsei datelor privind siguranța și eficacitatea medicamentului.
7. Sarcina și alăptarea: Nu există date adecvate privind utilizarea inhibitorilor DPP-4 la femeile gravide și în cursul alăptării.
VI. Efecte adverse:– cefalee;– susceptibilitate crescută pentru infecții la nivelul căilor aeriene superioare.
VII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu gliptine va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către un specialist diabetolog, la fiecare caz în parte.
VIII. Prescriptori: Inițierea se face de către medicii diabetologi, alți medici specialiști cu competența în diabet în baza protocolului terapeutic și ghidului în vigoare, iar continuarea se poate face și de către medicii desemnați conform prevederilor legale în vigoare sau medicii de familie, în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală.
(la 02-06-2022, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 16 a fost modificat de Punctul 3. din ORDINUL nr. 1.462 din 27 mai 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 541 din 02 iunie 2022 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 17, cod (A023E): DCI INSULINUM DETEMIR
I. Definiție
Insulina detemir este un analog de insulină cu acțiune prelungită utilizat ca insulină bazală. 1 ml soluție conține insulină detemir 100 unități (echivalent la 14,2 mg). Insulina detemir este produsă pe Saccharomyces cerevisiae prin tehnologie ADN recombinant.
II. Criterii de includere pentru tratamentul cu insulină detemir
Adulți, adolescenți și copii cu vârsta de 1 an sau peste, cu diabet zaharat, atunci când este necesar tratamentul cu insulină.
III. Doze și mod de administrare
1. Insulina detemir poate fi utilizat în monoterapie ca insulină bazală sau în combinație cu o insulină bolus. De asemenea poate fi utilizat în combinație cu medicamente antidiabetice orale și/sau agoniști de receptor GLP-1. În situațiile în care insulina detemir este administrată în combinație cu medicamente antidiabetice orale sau este adăugată la agoniști de receptor GLP-1, se recomandă să fie administrată o dată pe zi.
2. Când se utilizează ca parte a unei terapii insulinice de tip bazal-bolus, insulina detemir trebuie administrată o dată sau de două ori pe zi, în concordanță cu necesitățile pacientului. Doza de insulină detemir trebuie ajustată individual. La pacienții care necesită două doze zilnice pentru optimizarea controlului glicemiei, doza de seară poate fi administrată seara sau înainte de culcare. Insulina detemir se administrează doar subcutanat. NU trebuie administrată intravenos, deoarece poate determina hipoglicemie severă. Administrarea intramusculară trebuie de asemenea, evitată. Insulina detemir nu trebuie utilizată în pompele de perfuzare a insulinei.
3. Se administrează subcutanat prin injectare în peretele abdominal, coapsă, braț, regiunea deltoidiană sau în regiunea gluteală. Locurile de injectare trebuie întotdeauna schimbate în cadrul aceleiași regiuni anatomice pentru a evita lipodistrofia. Durata de acțiune variază în funcție de doză, locul de injectare, fluxul sanguin, temperatură și nivelul activității fizice
4. Înlocuirea altor insuline cu acțiune prelungită sau intermediară cu Insulina detemir, poate necesita ajustarea dozei și a momentului administrării. Ca în cazul tuturor insulinelor, monitorizarea atentă a glicemiei este recomandată în timpul înlocuirii și în timpul primelor săptămâni după aceasta.
5. Poate fi necesară ajustarea tratamentului antidiabetic concomitent (doza și/sau momentul administrării antidiabeticelor orale sau a insulinelor cu acțiune scurtă/rapidă asociate).
6. Insulina detemir poate fi administrată la pacienții vârstnici, cu vârsta ≥ 65 de ani.
Conform Rezumatului Caracteristicilor Produsului, la vârstnici și la pacienții cu afectare renală sau hepatică, monitorizarea glicemiei trebuie intensificată și dozele de insulină detemir ajustate în funcție de necesitățile individuale
IV. Monitorizarea tratamentului
În primele săptămâni după inițierea terapiei cu insulină detemir, se recomandă o monitorizare metabolică strictă. Odată cu ameliorarea controlului metabolic și cu creșterea consecutivă a sensibilității la insulină, poate deveni necesară o ajustare suplimentară a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, în caz de modificări ale greutății corporale, ale stilului de viață al pacientului, ale momentului administrării insulinei sau dacă survin alte situații care cresc susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie.
V. Contraindicații
Hipersensibilitate la insulina detemir sau la oricare dintre excipienți
VI. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
1. Insulina detemir nu trebuie administrată intravenos, deoarece aceasta poate determina hipoglicemii severe. Trebuie evitată administrarea intramusculară.
2. Dacă insulina detemir este amestecată cu alte preparate insulinice, profilul de acțiune al uneia sau al ambelor componente se va modifica. Amestecarea insulinei detemir cu analogi de insulină cu acțiune rapidă, de exemplu insulina aspart, are ca rezultat un profil de acțiune cu un efect maxim mai scăzut și mai întârziat comparativ cu cel al injectării separate. De aceea, amestecarea insulinei cu acțiune rapidă și a Insulinei detemir trebuie evitată.
3. Sarcina și alăptarea. Tratamentul cu insulină detemir poate fi luat în considerare în timpul sarcinii, dar trebuie evaluat orice potențial beneficiu comparativ cu posibilitatea creșterii riscului unui rezultat nedorit al sarcinii. Datele de siguranță colectate după punerea pe piață a produsului nu au arătat reacții adverse generate de insulina detemir asupra sarcinii și nici malformații sau toxicitate fetală/neonatală.
Alăptarea
Nu se cunoaște dacă insulina detemir se excretă în laptele uman. Nu sunt anticipate efecte metabolice ale insulinei detemir pentru nou-născuți/copii alăptați deoarece insulina detemir este o peptidă care se transformă în aminoacizi în tractul gastrointestinal uman. Femeile care alăptează pot necesita ajustarea dozei de insulină și a dietei.
VII. Reacții adverse
Reacțiile adverse observate la pacienții care utilizează Insulină detemir sunt în principal dependente de doză și datorate efectului farmacologic al insulinei. Hipoglicemia este o reacție adversă frecventă. Poate să apară dacă doza de insulină este prea mare comparativ cu necesarul de insulină.
Reacțiile la locul de injectare sunt întâlnite mai frecvent în timpul tratamentului cu Insulină detemir, decât în timpul tratamentului cu insulină umană. Aceste reacții includ eritem, inflamare, contuzie, tumefacție și prurit la locul de injectare. Cele mai multe reacții la locul de injectare sunt minore și tranzitorii, adică dispar în câteva zile, până la câteva săptămâni, pe parcursul tratamentului.
VIII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte.
IX. Prescriptori: medici diabetologi, alți medici specialiști cu competența în diabet, medici desemnați.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 18, cod (A024E): DCI INSULINUM GLARGINE
I. Definiție
Insulina glargin este un analog de insulină umană cu durată lungă de acțiune produs prin tehnologia ADN- ului recombinant pe tulpini de Escherichia coli.
Insulina glargin se poate prezenta sub forma insulina glargin 100 unități/ml (echivalent cu 3,64 mg) inovativ sau biosimilar și insulina glargin 300 unități/ml (echivalent cu 10,91 mg).
II. Criterii de includere pentru tratamentul cu insulină glargin
Insulina glargin 100 unități/ml este indicată pentru adulți, adolescenți și copii cu vârsta de 2 ani sau peste, cu diabet zaharat, atunci când este necesar tratamentul cu insulină.
Insulina glargin 300 unități/ml este indicată pentru tratamentul diabetului zaharat la adulți, adolescenți și copii începând cu vârsta de 6 ani.
III. Doze și mod de administrare
1. Insulina glargin trebuie administrată o dată pe zi, oricând în timpul zilei, însă la aceeași oră în fiecare zi. Dozele și momentul administrării insulinei glargin trebuie adaptate individual. La pacienții cu diabet zaharat tip 2, insulina glargin poate fi administrată și în asociere cu antidiabetice orale.
2. Stabilirea dozei de insulină și a algoritmului de ajustare al acesteia se va face de către medicul specialist diabetolog pentru fiecare pacient în parte în funcție de necesarul de insulină stabilit pe baza evaluării clinico-biochimice, a obiectivelor de tratament stabilite și a prezenței concomitente și a altor măsuri terapeutice.
3. Insulina glargin se administrează pe cale subcutanată prin injectare la nivelul peretelui abdominal, regiunii deltoidiene sau a coapsei.
4. Locurile de injectare din cadrul unei regiuni de injectare aleasă trebuie alternate de la o injecție la alta.
5. Insulina glargin nu trebuie administrată intravenos. Durata prelungită de acțiune a Insulinei glargin este dependentă de injectarea sa în țesutul subcutanat. Administrarea intravenoasă a dozei uzuale subcutanate poate determina hipoglicemie severă.
IV. Monitorizarea tratamentului
În primele săptămâni după inițierea terapiei cu insulină glargin, se recomandă o monitorizare metabolică strictă. Odată cu ameliorarea controlului metabolic și cu creșterea consecutivă a sensibilității la insulină, poate deveni necesară o ajustare suplimentară a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, în caz de modificări ale greutății corporale, ale stilului de viață al pacientului, ale momentului administrării insulinei sau dacă survin alte situații care cresc susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie.
V. Contraindicații
Hipersensibilitate la insulina glargin sau la oricare dintre excipienți.
VI. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
La pacienții cu insuficiență hepatică sau la pacienții cu insuficiență renală moderată/severă.
Sarcina și alăptarea. Pentru insulina glargin nu sunt disponibile date clinice din studii controlate privind utilizarea sa în cursul sarcinii și alăptării.
Utilizarea insulinei glargin poate fi luată în considerare în timpul sarcinii, dacă este necesar din punct de vedere clinic.
Dacă este utilizată asocierea cu pioglitazonă, pacienții trebuie supravegheați pentru identificarea de semne și simptome ale insuficienței cardiace, creștere în greutate și edeme.
VII. Reacții adverse
Hipoglicemia, în general cea mai frecventă reacție adversă la tratamentul cu insulină, poate să apară dacă doza de insulină este prea mare în raport cu necesarul de insulină.Momentul apariției hipoglicemiei depinde de profilul de acțiune al insulinelor utilizate și, de aceea, se modifică atunci când se schimbă regimul terapeutic.
Reacții la locul injectării. Aceste reacții includ eritem, durere, prurit, urticarie, edem sau inflamație. Cele mai multe reacții minore la insuline la nivelul locului de administrare se remit, de regulă, în decurs de câteva zile până la câteva săptămâni.
VIII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte.
IX. Prescriptori: medici diabetologi, alți medici specialiști cu competență în diabet sau medici desemnați.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 19 cod (A025E): DCI COMBINAȚII (PIOGLITAZONUM + METFORMIN)
Substanța activă: fiecare comprimat conține pioglitazonă 15 mg (sub formă de clorhidrat) și clorhidrat de metformină 850 mg.
I. Criterii de includere în tratamentul specific
Combinația este indicată pentru tratamentul pacienților cu diabet zaharat de tip 2, mai ales al celor supraponderali, care nu pot obține un control suficient al glicemiei numai cu doza maxim tolerată de metformină administrată pe cale orală.
II. Doze și mod de administrare
1. Doza obișnuită de Combinație este de 30 mg/zi pioglitazonă plus 1700 mg/zi clorhidrat de metformină (această doză se obține cu un comprimat de Combinație 15 mg/850 mg, administrat de două ori pe zi). Înainte ca pacientului să i se administreze Combinația trebuie luată în considerare creșterea treptată a dozei de pioglitazonă (adăugată dozei optime de metformină). Dacă este adecvat din punct de vedere clinic, se poate lua în considerare trecerea directă de la monoterapia cu metformină la Combinație.
2. Administrarea de Combinație în timpul mesei sau imediat după aceea poate reduce simptomele gastrointestinale asociate cu metformină.
III. Contraindicații
Combinația este contraindicată la pacienții cu:– Hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipienți– Insuficiență cardiacă sau antecedente de insuficiență cardiacă (stadiile NYHA de la I la IV)– Boală cronică sau acută, care ar putea determina hipoxie tisulară, cum ar fi insuficiență cardiacă sau respiratorie, infarct miocardic recent, șoc– Insuficiență hepatică– Intoxicație acută cu alcool, alcoolism– Cetoacidoză diabetică sau precomă diabetică– Insuficiență sau disfuncție renală (clearance-ul creatininei < 60 ml/min)– Afecțiuni acute cu potențial de deteriorare a funcției renale, cum ar fi:– Deshidratare– Infecție severă– Șoc– Administrare intravasculară de substanțe de contrast cu iod– Alăptare
IV. Criterii de evaluare a eficacității terapeutice
1. Monitorizarea și evaluarea eficienței terapiei se realizează după cum urmează
a) de către medicul prescriptor, în funcție de fiecare caz în parte, pe baza parametrilor clinici și paraclinici;
b) clinic: toleranța individuală, semne și simptome de reacție alergică, evaluarea funcției renale sau alte evaluări clinico-biochimice, acolo unde situația clinică o impune;
c) prin determinarea valorii glicemiei bazale și postprandiale în funcție de fiecare caz în parte și evaluarea HbA1c la inițierea tratamentului și ulterior periodic, la 6 și 12 luni.
2. Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficiența acestora trebuie probată prin determinarea glicemiei a jeun și postprandială (acolo unde este posibil și a HbA1c).
3. Schemele terapeutice instituite vor fi menținute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic și sunt de folos la obținerea și menținerea echilibrului metabolic în țintele propuse). La rezultate similare (în termenii țintelor terapeutice și ai calității vieții pacientului) vor fi menținute schemele terapeutice cu un raport cost-eficiență cât mai bun.
V. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
1. Acidoza lactică
2. Funcția renală
3. Intervenția chirurgicală
4. Administrarea unei substanțe de contrast care conține iod
5. Retenția de lichide și insuficiență cardiacă
6. Monitorizarea funcției hepatice
7. Creșterea în greutate
8. Hipoglicemia
9. Tulburările oculare
10. Ovarele polichistice
11. Altele
12. Riscul de fractură trebuie avut în vedere în cazul femeilor cărora li se administrează pioglitazonă în cadrul unui tratament pe perioadă îndelungată.
13. Combinația nu trebuie utilizată în timpul sarcinii și la femeile aflate în perioada fertilă care nu folosesc metode de contracepție. Nu se cunoaște dacă alăptarea determină expunerea copilului mic la medicament. De aceea, combinația nu trebuie utilizată de către femeile care alăptează.
VI. Reacții adverse
Nu s-au efectuat studii clinice terapeutice cu Combinația comprimate; cu toate acestea, s-a demonstrat bioechivalența Combinației, constând din administrarea concomitentă de pioglitazonă și metformină. Reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității: tulburări hematologice și limfatice (anemie), tulburări oculare, tulburări gastro-intestinale, tulburări metabolice și de nutriție (creștere în greutate) tulburări musculo-scheletale și ale țesutului conjunctiv (artralgie) tulburări renale și ale căilor urinare (hematurie)
VII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte.
VIII. Prescriptori: Inițierea se face de către medicii diabetologi, alți medici specialiști cu competența în diabet în baza protocolului terapeutic și ghidului în vigoare, iar continuarea se poate face și de către medicii desemnați conform prevederilor legale în vigoare sau medicii de familie, în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală.
(la 02-06-2022, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 19 a fost modificat de Punctul 4. din ORDINUL nr. 1.462 din 27 mai 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 541 din 02 iunie 2022 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 20, cod (A029E): DCI INSULINUM LISPRO
I. Definiție
Insulina lispro forma premixată 25 este un analog premixat de insulină constituit din soluție de insulină lispro 25% și suspensie de protamină a insulinei lispro 75%. - Un ml conține 100 U (echivalent cu 3,5 mg) insulină lispro (de origine ADN recombinant produsă pe E.coli).
Insulina lispro forma premixată 50 este un analog premixat de insulină constituit din soluție de insulină lispro 50% și suspensie de protamină a insulinei lispro 50%. - Un ml conține 100 U (echivalent cu 3,5 mg) insulină lispro (de origine ADN recombinant produsă pe E.coli).
II. Criterii de includere pentru tratamentul cu insulină lispro formele premixate
Insulina lispro formele premixate 25 și 50 sunt indicate pentru tratamentul pacienților cu diabet zaharat care necesită insulină pentru menținerea homeostaziei glucozei. Administrarea la copii sub 12 ani trebuie luată în considerare numai în cazul în care se așteaptă un beneficiu comparativ cu insulina obișnuită.
III. Doze și mod de administrare
1. Doza de Insulină lispro este individualizată și stabilită de către medic în concordanță cu necesitățile pacientului.
2. Insulina lispro forma premixată 25 și forma premixată 50 trebuie administrate numai prin injectare subcutanată. După administrarea subcutanată se observă debutul rapid și atingerea precoce a activității maxime. Aceasta permite ca Insulina lispro forma premixată 25 și forma premixată 50 să poată fi administrate foarte aproape de momentul mesei. Ca și în cazul tuturor preparatelor de insulină, durata acțiunii Insulinei lispro formă premixată 25 sau 50, este în funcție de doză, locul injectării, fluxul sanguin, temperatură și activitatea fizică.
IV. Monitorizarea tratamentului
În primele săptămâni după inițierea terapiei cu insulina lispro forma premixată 25 sau 50, se recomandă o monitorizare metabolică strictă. Odată cu ameliorarea controlului metabolic și cu creșterea consecutivă a sensibilității la insulină, poate deveni necesară o ajustare suplimentară a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, în caz de modificări ale greutății corporale, ale stilului de viață al pacientului, ale momentului administrării insulinei sau dacă survin alte situații care cresc susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie.
Insuficiența renală sau hepatică poate reduce necesarul de insulină al pacienților. La acești pacienți se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei și ajustarea dozelor de insulină lispro formă premixată.
V. Contraindicații
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți
Hipoglicemia
VI. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Folosirea unor doze insuficiente sau întreruperea tratamentului, în special în diabetul zaharat insulinodependent, poate determina hiperglicemie și cetoacidoză diabetică, stări patologice potențial letale.
O consecință farmacodinamică a acțiunii rapide a analogilor de insulină este faptul că o posibilă hipoglicemie se manifestă mai precoce după administrare decât în cazul insulinei umane solubile. Schimbarea tipului sau mărcii de insulină administrată unui pacient cu un alt tip sau cu o altă marcă trebuie făcută numai sub supraveghere medicală strictă.
Administrarea insulinei lispro mixată (25/50) la copii sub 12 ani trebuie luată în considerare numai în cazul în care se așteaptă un beneficiu comparativ cu insulina obișnuită.
Dacă este utilizată asocierea cu pioglitazonă, pacienții trebuie supravegheați pentru identificarea de semne și simptome ale insuficienței cardiace, creștere în greutate și edeme.
VII. Reacții adverse
Reacțiile adverse observate la pacienții care utilizează Insulina lispro sunt în principal dependente de doză și sunt datorate efectului farmacologic al insulinei, hipoglicemia este, în general, cea mai frecventă reacție adversă. Aceasta poate să apară dacă doza de insulină este prea mare comparativ cu necesarul de insulină. Alergia locală este frecventă. Lipodistrofia la locul injectării este mai puțin frecventă.
VIII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către specialist diabetolog, la fiecare caz în parte.
IX. Prescriptori: medici diabetologi, alți medici specialiști cu competență în diabet, medici desemnați.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 21, cod (A030Q): DCI ALGLUCOSIDASUM ALFA
I. Indicația terapeutică
În terapia de substituție enzimatică (TSE) pe termen lung la pacienții cu diagnostic confirmat de boală Pompe (deficiență de α-glucozidază acidă). Este indicat la adulți, adolescenți și copii indiferent de vârstă.
Boala Pompe, cunoscută și ca deficiență de maltază acidă este o eroare înnăscută de metabolism, produsă de o variantă patogenă a genei alfa-glucozidază, genă cu transmitere autozomal recesivă. Boala se caracterizează printr-o tulburare a stocării glicogenului, datorată deficitului enzimatic lizozomal de alfa glucozidază acidă (GAA), deficit care determină acumularea de glicogen în țesuturi.
Subtipurile bolii Pompe sunt: forma infantilă și forma cu debut tardiv.
Tabloul clinic
Forma infantilă a bolii este progresivă, prezintă o afectare multisistemică care cauzează hipotonie musculară și dificultăți de alimentație în primul an. Este afectată musculatura cardiacă și netedă, sistemul pulmonar și gastrointestinal. Decesul este cauzat în majoritatea cazurilor de insuficiența cardiorespiratorie în primul an de viață.
Forma cu debut tardiv este și ea o boală cu afectare multisistemică, care se poate manifesta după vârsta de 12 luni. Semnele la debut sunt reprezentate de oboseală, dureri musculare, fatigabilitate și tulburări de mers. Tabloul clinic include: scăderea progresivă a forței musculare afectând mai ales musculatura trunchiului, centura pelvină și musculatura proximală a membrelor inferioare, hiperlordoză, simptome respiratorii (dispnee, ortopnee, hipoventilație nocturnă), progresie spre insuficiență respiratorie datorată afectării musculaturii diafragmatice și intercostale. Incidența manifestărilor cardiace nu este bine documentată la copiii mari și la adulții cu boală Pompe.
O altă complicație severă o reprezintă anevrismul cerebral, care are o incidență de 2,7% la acești pacienți, mai mare decât în populația generală și care este a doua cauză de deces.
Diagnostic pozitiv
Diagnosticul bolii Pompe, în special în forma cu debut tardiv, este adesea dificil, deoarece se poate asemăna clinic cu o multe alte afecțiuni neuromusculare.
Caracteristic bolii Pompe este scăderea forței musculare la nivel proximal a membrelor, centura pelvină este afectată în mai mare măsură decât centura scapulo-humerală. Ca și semn precoce poate să apară afectarea musculaturii abdominale și a diafragmei. Alte semne sunt: scapula alata, atrofia musculaturii paraspinale, slăbiciunea musculaturii scapuloperoneale, ptoză palpebrală (uni-sau bilaterală). Fatigabilitatea mușchilor masticatori poate duce la tulburări de masticație și deglutiție, rezultând în malnutriție.
AANEM (American Association of Neuromuscular Electrodiagnostic Medicine) a propus mai multe criterii clinice și paraclinice de diagnostic pentru boala Pompe.
Criterii de diagnostic conform AANEM
1. Testarea forței musculare: hipotonie musculară predominant proximală.
2. Electromiografie: descărcări miotonice tipice sau atipice la nivelul mușchilor paraspinali, potențiale de acțiune polifazice, de amplitudine mică și durata scurtă ale unității motorii, descărcări de potențiale de fibrilație și unde ascuțite pozitive.
3. Teste funcționale respiratorii (spirometrie): scăderea capacității vitale forțate cu mai mult de 10% este sugestivă pentru afectarea diafragmului.
4. Teste de laborator: - creatinkinaza și transaminazele serice - pot fi crescute de până la 15 ori peste valorile normale.
5. Teste pentru confirmarea diagnosticului
a. Evaluarea cantitativă a enzimei GAA (alfa-glucozidaza acidă) în leucocite (sau fibroblaști, țesut muscular).– biopsie musculară sau cutanată- diagnosticul poate fi confirmat printr-o evaluare cantitativă a activității enzimei GAA la nivelul fibroblaștilor, această metodă se realizează prin proceduri invazive, iar rezultatele se obțin după câteva săptămâni, ceea ce întârzie diagnosticul. În unele cazuri diagnosticul poate fi susținut de prezența acumulării marcate de glicogen la biopsia musculară sau hepatică.– DBS pentru GAA - În ultimii ani s-a dezvoltat o nouă tehnică de diagnostic prin cercetarea activității enzimatice pe monstre de sânge uscat (DBS- dry blood sample/testul picăturii de sânge uscate) care este o metodă neinvazivă ce permite diagnosticul precoce al bolii Pompe.
b. Genetică moleculară: Analiza ADN pentru decelarea variantei patogene a genei alfa-glucozidazei (GAA). Analiza moleculară este necesară pentru diagnostic.
c. Imagistică prin rezonanță magnetică a corpului- (la pacienți cu formă cu debut tardiv).
Evoluție și pronostic
Forma cu debut infantil: caracterizată de progresie rapidă și speranța de viață foarte scurtă. Decesul survine în general datorită insuficienței cardiace și/sau respiratorii înainte de împlinirea primului an de viață.
Forma cu debut tardiv: progresia bolii este mult mai lentă. Evoluția naturală a acestei forme este extrem de variabilă și imprevizibilă, unii pacienți suferind o deteriorare rapidă a funcției musculaturii scheletice și respiratorii care duce la pierderea capacității de deplasare și insuficiență respiratorie, alții progresând mai lent sau chiar prezentând o disociere între progresia afectării musculaturii scheletice și a celei respiratorii. A fost descrisă o formă atipică, cu progresie mai lentă a bolii Pompe cu debut infantil, care este caracterizată printr-o cardiomiopatie mai puțin severă și, în consecință, o perioadă de supraviețuire mai lungă.
Terapia de substituție enzimatică
Tratamentul de substituție enzimatică se realizează cu alglucozidază alfa.
Terapia cu Alglucozidază alfa încetinește progresia bolii, eficacitatea depinde de gradul afectării musculaturii și vârsta pacientului, beneficiile cele mai des observate sunt ameliorarea funcției respiratorii și ale deficitului motor.
II. Criterii de eligibilitate pentru includerea în tratament
1. Criterii nespecifice
a) Clinice
● pentru forma infantilă - debut din primele luni de viață– hipotonie musculară extremă "floppy infant– retard în achizițiile motorii– infecții respiratorii frecvente– insuficiență respiratorie progresivă– apnee nocturnă– cardiomegalie, cardiomiopatie progresivă– macroglosie– tulburări de deglutiție– hepatomegalie– malnutriție
● pentru forma cu debut tardiv - debut după vârsta de 1 an– scăderea progresivă a forței musculare– deformări ale coloanei vertebrale (scolioză, hiperlordoză)– insuficiență respiratorie cronică progresivă
b) Paraclinice
● enzime musculare: valori crescute (CPK, LDH)
● electromiograma: traseu de tip miogen
● biopsia musculară: conținut crescut de glicogen
● probe funcționale respiratorii (la vârsta la care este posibilă testarea):– scăderea capacității vitale forțate.
2. Criterii specifice
a) enzimatic:– dozarea activității enzimei α-glucozidazei în leucocite, fibroblaști, țesut muscular, sau– dozarea activității enzimei din mostră de sânge uscat (DBS- dried blood spot)
Valoarea acesteia la pacienții cu forma infantilă este practic nulă; la cei cu debut tardiv, se situează de obicei sub 20% din valoarea martorilor;
b) molecular: analiza ADN pentru decelarea mutațiilor la nivelul genei α-glucozidazei (gena AGA)
Pacienții care întrunesc criteriile de eligibilitate nespecifice, au activitate enzimatică scăzută și o singură variantă patologică identificată vor beneficia de tratament pe o perioadă de minimum 6 - 12 luni și în funcție de răspunsul terapeutic se decide dacă continuă sau nu tratamentul.
Tratamentul de durată se aprobă numai pentru pacienții la care diagnosticul a fost confirmat specific.
III. Stabilirea schemei terapeutice a pacienților cu Boală Pompe
Dozarea și inițierea tratamentului
Doza recomandată este 20 mg/kg corp o dată la 2 săptămâni intravenos.
Viteza de administrare a perfuziei trebuie mărită progresiv. Se recomandă ca perfuzia să înceapă cu o viteză inițială de 1 mg/kg și oră și să fie crescută treptat cu 2 mg/kg și oră la fiecare 30 minute, dacă nu există semne de reacții asociate perfuziei (RAP), până se atinge o viteză maximă de 7 mg/kg și oră.
IV. Monitorizarea pacienților cu Boală Pompe
1. În monitorizarea bolii Pompe se vor avea în vedere următoarele obiective
a. ameliorarea deficitului motor
b. ameliorarea cardiomiopatiei
c. reluarea ritmului de creștere normal
d. creșterea capacității de efort
e. calitatea vieții: net ameliorată
Pacienții care beneficiază de tratament cu substituție enzimatică trebuie reevaluați prin următoarele teste (preferabil de același examinator și în același perioadă a zilei)
Test
Frecvență
Evaluarea forței musculare segmentare (scala MRC 0-5)
La 6 luni
Spirometrie (capacitate vitală forțată)
Interval de timp pe ventilație/zi
“six-minute walk” test
Evaluarea calității de viață (formularul SF36)
Teste de laborator
Frecvență
Creatinkinaza
La 3 luni în primul an după diagnostic, apoi la 6 luni
Transaminaze hepatice
Titru de anticorpi
Teste funcționale/imagistică
Frecvență
EMG
la debut
Electrocardiogramă
la debut, apoi periodic și la indicație clinică
Ecografie cardiacă
Audiometrie
DEXA (screening pentru osteoporoză/ostepenie)
Anual
Polisomnografie
Anual
Radiografie toracică
la debut, apoi la indicație clinică
Gazometrie
la debut, apoi la indicație clinică
Grupe speciale de pacienți
Sarcina
Există date limitate privind utilizarea alfa alglucozidazei la femeile gravide. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere. Alglucozidaza alfa nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care starea clinică a femeii necesită tratament cu alfa alglucosidază.
Alăptarea
Date limitate sugerează că alglucozidaza alfa se excretă prin laptele matern în concentrații foarte mici. Nu se preconizează nici un efect clinic la sugarul alăptat din cauza transferului redus în laptele matern și a biodisponibilității reduse. Prin urmare, alăptarea poate fi luată în considerare în timpul tratamentului cu alglucozidaza alfa. Ca măsură de precauție, poate fi luată în considerare întreruperea alăptării în primele 24 de ore după tratament.
V. Criterii de excludere a pacienților din tratament
1. Lipsă de complianță la tratament;
2. Eventuale efecte adverse ale terapiei: prurit și/sau urticarie (2,5%), dispnee, tahicardie, dureri, precordiale, angioedem (excepțional).
Pacienții care întrunesc criteriile de eligibilitate nespecifice, au activitate enzimatică scăzută și o singură variantă patologică identificată care au beneficiat de tratament pe o perioadă de minimum 6 - 12 luni iar răspunsul terapeutic a decis sistarea tratamentului.
VI. Prescriptori
Inițierea, continuarea și monitorizarea tratamentului se realizează de către medicii din specialitățile: neurologie, medicină internă, reumatologie, neurologie pediatrică, pediatrie și genetică medicală.
NOTĂ: Monitorizarea copiilor și adulților cu boală Pompe se face trimestrial/semestrial de medicul curant al pacientului (medici din specialitățile menționate mai sus).
(la 05-09-2024, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 21 a fost modificat de Punctul 2. , Anexa din ORDINUL nr. 4.396 din 29 august 2024, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 896 din 5 septembrie 2024 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 22 cod (A04AA55): DCI COMBINAȚII (NETUPITANTUM + PALONOSETRONUM)
I. Indicație terapeutică:– prevenirea senzației de greață și a vărsăturilor acute și tardive induse de chimioterapia antineoplazică cu efect emetogen accentuat ce conține cisplatină
II. Stadializarea afecțiunii: EMESIS-UL– Anticipator (înainte de instituirea chimioterapiei)– Acut (apărut în primele 24 h postchimioterapie)– Cu debut tardiv (apărut între 24 h și 120 h postchimioterapie
III. Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)– vârsta: peste 18 ani– tratamentul poate fi administrat oricărui pacient care se află în regim terapeutic cu antineoplazice/chimioterapice înalt emetogene
IV. Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)
Doza: Trebuie să se administreze o capsulă de 300 mg/0,5 mg cu aproximativ o oră înainte de începerea fiecărui ciclu de chimioterapie.
Doza recomandată de dexametazonă administrată oral trebuie redusă cu aproximativ 50% atunci când se utilizează concomitent cu capsulele de netupitant/palonosetron
V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate)– parametrii clinici
● răspuns complet (fără emeză și fără medicație de urgență)
● control complet (răspuns complet și nu mai mult de greață ușoară)
● fără greață (conform Scala Likert)
– parametrii paraclinici: în timpul tratamentului cu palonosetron/netupitant nu s-au înregistrat modificări ale testelor de laborator, semnelor vitale și EKG– periodicitate: respectă periodicitatea chimioterapiei instituite
VI. Criterii de excludere din tratament:– Reacții adverse severe - nu este cazul– Comorbidități - nu este cazul– Non-responder: nu există criterii de excludere/renunțare la medicație antiemetică la pacienții care prezintă emeză refractară la tratament și necesită medicație de urgență
VII. Reluare tratament (condiții) - NA
VIII. Prescriptori: Medici din specialitățile oncologie medicală și oncologie hematologică.
(la 11-03-2022, Actul a fost modificat de Punctul 3. din ANEXA la ORDINUL nr. 702/133/2022, publicată în MONITORUL OFICIAL nr. 242 bis din 11 martie 2022 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 23 cod (A10AE06): DCI INSULINUM DEGLUDEC
I. Indicații
Tratamentul diabetului zaharat la adulți , adolescenți și copii de la vârsta de 1 an.
II. Criterii de includere în tratamentul specific
Pacienți, cu orice formă de diabet zaharat, care necesită tratament cu insulină.
III. Doze și mod de administrare
Doze: Degludec este o insulină bazală pentru administrare subcutanată o dată pe zi în orice moment al zilei, de preferință în același moment al zilei. Potența analogilor de insulină, inclusiv a insulinei degludec, este exprimată în unități (U). O (1) unitate (U) de insulină degludec corespunde la 1 unitate internațională (UI) de insulină umană, 1 unitate de insulină glargin sau 1 unitate de insulină detemir.
La pacienții cu diabet de tip 2, Degludec poate fi administrat în monoterapie sau în oricare asociere cu medicamente antidiabetice orale, agoniști de receptor GLP-1 sau insulină de tip bolus.
La pacienții cu diabet de tip 1, Degludec trebuie asociat cu insuline cu acțiune scurtă/rapidă pentru a acoperi necesarul de insulină în timpul meselor. Degludec trebuie administrat în doze conform nevoilor individuale ale pacienților. Se recomandă ca ajustările de doze să se bazeze în primul rând pe măsurătorile glicemiei efectuate în condiții de repaus alimentar.
Similar tuturor insulinelor, poate fi necesară ajustarea dozei dacă pacienții depun efort fizic crescut, își schimbă dieta uzuală sau în timpul bolilor concomitente.
● Pentru Degludec 100 unități/ml, pot fi administrate doze cuprinse între 1 și 80 unități per injecție, în trepte de 1 unitate.
Flexibilitatea în alegerea momentului de administrare a dozei.
Pentru situațiile în care administrarea în același moment al zilei nu este posibilă, Degludec permite flexibilitate în alegerea momentului administrării de insulină. Întotdeauna, trebuie asigurat un interval de minimum 8 ore între injecții. Pacienții care omit o doză sunt sfătuiți să și-o administreze atunci când constată acest lucru și apoi să revină la orarul obișnuit al dozei zilnice.
Inițierea tratamentului.
● La pacienții cu diabet zaharat de tip 2, doza zilnică recomandată pentru inițierea tratamentului este de 10 unități urmată de ajustări individuale ale dozei.
● La pacienții cu diabet zaharat de tip 1 Degludec este recomandat o dată pe zi, în asociere cu insulina prandială și necesită ajustări ulterioare individuale ale dozei.
● Conversia de la administrarea altor medicamente pe bază de insulină. Se recomandă supravegherea atentă a glicemiei în timpul trecerii și în săptămânile următoare. Este posibil să fie nevoie de ajustarea dozelor sau a momentului administrării insulinelor cu acțiune rapidă sau cu durată scurtă de acțiune asociate sau altor tratamente antidiabetice concomitente.
a. Pacienți cu diabet zaharat de tip 2. Pentru pacienții cu diabet de tip 2 în tratament cu insulină în regim bazal, bazal-bolus, premixat sau auto-mixat, schimbarea insulinei bazale cu Degludec se poate face unitate la unitate, pe baza dozelor anterioare de insulina bazală, urmată de ajustări individuale ale dozei.
Se va lua în considerare o scădere a dozei cu 20% pe baza dozei de insulina bazală anterioară, urmată de ajustări individuale de doză la:– schimbarea insulinei bazale administrate de două ori pe zi cu Tresiba– schimbarea insulinei glargin (300 unități/ml) cu Tresiba
b. Pacienți cu diabet zaharat de tip 1.
Pentru pacienții cu diabet tip 1, se va lua în considerare o scădere a dozei cu 20% pe baza dozelor anterioare de insulină bazală sau componentei bazale dintr-un tratament perfuzabil subcutanat cu insulină, cu ajustări individuale subsecvente ale dozei în funcție de răspunsul glicemic.
Combinații terapeutice
Utilizarea Degludec în asociere cu agoniști de receptor GLP-1 la pacienți cu diabet zaharat tip 2.
În cazul asocierii agoniștilor de receptor GLP-1 la Degludec se recomandă reducerea dozei de Degludec cu 20% pentru a micșora riscul de hipoglicemie. După aceea, doza se ajustează individual.
Grupuri speciale de pacienți
Pacienți vârstnici (cu vârsta ≥ 65 ani) Degludec poate fi utilizat la pacienții vârstnici. Monitorizarea glicemiei trebuie intensificată și doza ajustată în funcție de necesitățile individuale Insuficiență renală și hepatică Degludec poate fi utilizat la pacienții cu insuficiență hepatică sau renală. Monitorizarea glicemiei trebuie intensificată și doza ajustată în funcție de necesitățile individuale.
Mod de administrare
Degludec se administrează subcutanat, prin injecție în coapsă, braț sau perete abdominal. Locurile de injectare trebuie întotdeauna schimbate în cadrul aceleiași regiuni anatomice pentru a reduce riscul lipodistrofiei. Degludec este disponibil sub formă de stilou injector (penfil). Stiloul injector preumplut de 100 unități/ml eliberează 1 - 80 unități în trepte de câte o unitate.
● Degludec nu trebuie administrat intravenos, deoarece poate cauza hipoglicemie severă.
● Degludec nu trebuie administrat intramuscular, deoarece se poate modifica absorbția.
● Degludec nu trebuie utilizat în pompe de perfuzare a insulinei.
V. Contraindicații
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți (Glicerol, metacrezol, fenol, acetat de zinc, acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului), hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului), apă pentru preparate injectabile).
VI. Precauții, atenționări Precauții speciale pentru utilizare.
a. Hipoglicemie. Omiterea unei mese sau efectuarea unui efort fizic intens neplanificat poate să inducă hipoglicemie. Hipoglicemia poată să apară dacă doza de insulină este prea mare față de necesarul de insulină. Pacienții la care controlul glicemiei este net îmbunătățit (de exemplu prin tratament intensiv cu insulină), pot prezenta o modificare a simptomelor obișnuite de avertizare ale hipoglicemiei și trebuie sfătuiți cu privire la acest lucru. La pacienții cu diabet care a debutat cu mult timp în urmă, simptomele obișnuite de avertizare pot să dispară.
b. Creșterea/Scăderea necesarului de insulină.
Afecțiunile concomitente, în special infecțiile și afecțiunile febrile, cresc de obicei necesarul de insulină al pacientului.
Afecțiunile concomitente ale rinichilor, ficatului sau cele ale glandelor suprarenale, hipofizei sau tiroidei pot necesita modificări ale dozei de insulină. Similar insulinelor bazale, efectul prelungit al Degludec poate întârzia recuperarea după hipoglicemie.
c. Hiperglicemie. În situații de hiperglicemie severă se recomandă administrarea de insulină cu acțiune rapidă. Folosirea unor doze inadecvate sau întreruperea tratamentului la pacienții care necesită administrarea de insulină pot duce la hiperglicemie și, potențial, la cetoacidoză diabetică. În plus, afecțiunile concomitente, în special infecțiile, pot cauza hiperglicemie și, prin urmare, la un necesar crescut de insulină. De obicei, primele simptome ale hiperglicemiei apar treptat pe parcursul câtorva ore sau zile. Ele includ sete, poliurie, greață, vărsături, somnolență, tegumente uscate și eritematoase, xerostomie, pierderea apetitului și respirație cu miros de acetonă. La pacienții cu diabet zaharat de tip 1, evenimentele hiperglicemice netratate duc în cele din urmă la cetoacidoză diabetică, potențial letală. Trecerea de la administrarea altor medicamente pe bază de insulină. Schimbarea tipului, a mărcii sau a fabricantului de insulină trebuie efectuată numai sub supraveghere medicală și poate duce la necesitatea schimbării dozei.
d. Asocierea dintre pioglitazonă și medicamente pe bază de insulină. Au fost raportate cazuri de insuficiență cardiacă atunci când pioglitazona a fost utilizată în asociere cu insulina, în special la pacienți cu factori de risc pentru insuficiența cardiacă. Acest fapt trebuie reținut atunci când se ia în considerare asocierea pioglitazonei cu Degludec. În cazul în care această asociere este utilizată, pacienții trebuie monitorizați pentru semne și simptome de insuficiență cardiacă, surplus ponderal și edeme. Tratamentul cu pioglitazonă trebuie oprit în cazul în care se manifestă o deteriorare a simptomelor de insuficiență cardiacă.
e. Tulburări oculare. Intensificarea tratamentului cu insulină urmată de îmbunătățirea bruscă a controlului glicemic se poate asocia cu agravarea temporară a retinopatiei diabetice, în timp ce îmbunătățirea pe termen lung a controlului glicemic scade riscul de progresie a retinopatiei diabetice.
f. Evitarea erorilor de medicație. Pacienții trebuie să verifice vizual numărul de unități selectate pe contorul stiloului injector. De aceea, capacitatea pacienților de a citi contorul stiloului injector este o condiție pentru ca pacienții să își poată autoadministra insulina. Pacienții nevăzători sau cu vedere afectată trebuie educați să ceară întotdeauna ajutor sau asistență de la o altă persoană cu vederea bună, care este instruită în utilizarea dispozitivului de administrare a insulinei.
g. Anticorpi anti-insulină. Administrarea insulinei poate determina formarea anticorpilor anti- insulină. În rare cazuri, prezența acestor anticorpi anti-insulină poate necesita ajustarea dozelor de insulină pentru a corecta tendința la hiperglicemie sau hipoglicemie.
Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune.
Este cunoscut faptul că unele medicamente interacționează cu metabolismul glucozei.
Următoarele medicamente pot reduce necesarul de insulina:– Medicamente antidiabetice orale, agoniștii de receptor GLP-1, inhibitori de monoaminooxidază (IMAO), beta-blocante, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA), salicilați, steroizi anabolizanți și sulfonamide.
Următoarele medicamente pot crește necesarul de insulină:– Contraceptive orale, tiazide, glucocorticoizi, hormoni tiroidieni, simpatomimetice, hormon de creștere și danazol.
Medicamentele beta-blocante pot masca simptomele hipoglicemiei. Octreotida/lanreotida pot fie să crească, fie să reducă necesarul de insulină. Alcoolul etilic poate intensifica sau reduce efectul insulinei de scădere a glicemiei.
Fertilitatea, sarcina și alăptarea.
a. Sarcina. Utilizarea Tresiba la gravide cu diabet zaharat a fost investigată într-un studiu. O cantitate moderată de date din studii clinice și de după punerea pe piață a medicamentului cu privire la femeile gravide (mai mult de 400 de sarcini finalizate), nu indică nicio toxicitate malformativă sau feto/neonatală. Studiile cu privire la reproducere efectuate la animale nu au arătat diferențe între insulina degludec și insulina umană în ceea ce privește efectul embriotoxic și teratogen. Tratamentul cu Tresiba poate fi luat în considerare în timpul sarcinii, doar dacă este necesar din punct de vedere clinic. În general, controlul intensificat al glicemiei și monitorizarea gravidelor cu diabet sunt recomandate în timpul sarcinii și în perioada de concepție. De regulă, necesarul de insulină scade în timpul primului trimestru de sarcină și crește în trimestrele al doilea și al treilea. După naștere, necesarul de insulină revine de obicei rapid la valorile anterioare perioadei de sarcină. Se recomandă monitorizarea atentă a controlului glicemiei și ajustarea dozei de insulină în funcție de persoană.
b. Alăptarea. Nu există experiență clinică în ceea ce privește utilizarea de Degludec în perioada de alăptare. Nu se cunoaște dacă insulina degludec se excretă în laptele uman. Nu se anticipează apariția de efecte metabolice ale insulinei degludec asupra nou-născuților/sugarilor alăptați.
c. Fertilitatea. Studiile efectuate cu insulină degludec privind efectele asupra funcției de reproducere la animale nu au evidențiat efecte adverse asupra fertilității.
Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.
Acest medicament nu are nicio influență sau are o influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Capacitatea de concentrare și capacitatea de reacție a pacientului pot fi afectate ca urmare a hipoglicemiei. Aceasta poate constitui un risc în situațiile în care aceste capacități sunt de importanță deosebită (de exemplu conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor). Pacienții trebuie sfătuiți să ia măsuri de precauție pentru a evita hipoglicemia în timpul conducerii de vehicule. Acest lucru este important mai ales pentru cei care au simptome de avertizare a hipoglicemiei de intensitate mică sau absente sau care au episoade frecvente de hipoglicemie. În aceste circumstanțe, recomandarea privind conducerea vehiculelor trebuie reconsiderată.
Reacții adverse
Hipoglicemia este reacția adversă cel mai frecvent raportată în timpul tratamentului (vezi tabel 1). Reacțiile adverse enumerate mai jos se bazează pe datele din studiile clinice și sunt prezentate în funcție de frecvență și clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme și organe. Categoriile de frecvență sunt definite după următoarea convenție: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100); rare (≥ 1/10000 și < 1/1000); foarte rare (< 1/10000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).
Hipoglicemia poate să apară dacă doza de insulină este prea mare față de necesarul de insulină. Hipoglicemia severă poate determina pierderea conștienței și/sau convulsii și poate avea ca rezultat afectarea temporară sau permanentă a funcției cerebrale, sau chiar deces. Simptomele hipoglicemiei apar, de regulă, brusc. Acestea pot să includă transpirații reci, tegumente palide și reci, fatigabilitate, nervozitate sau tremor, anxietate, senzație de oboseală sau slăbiciune neobișnuită, confuzie, dificultăți de concentrare, somnolență, senzație exagerată de foame, tulburări de vedere, cefalee, greață și palpitații.
Tabel 1 - Reacții adverse la utilizarea insulinei Degludec
Clasificarea pe aparate, sisteme și organe
Tip
Frecvență
Tulburări ale sistemului imunitar
Hipersensibilitate, Urticarie
Rare
Tulburări metabolice și de nutriție
Hipoglicemie
Foarte frecvente
Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat
Lipodistrofie
Mai puțin frecvente
Tulburări generale și la nivelul locului de administrare
Reacții la nivelul locului de administrare Edem periferic
Frecvente
Mai puțin frecvente
Tulburări ale sistemului imunitar. La preparatele de insulină pot să apară reacții alergice. Reacțiile alergice de tip imediat la insulină sau la excipienți pot pune viața în pericol. La Degludec au fost raportate rar hipersensibilitate (manifestată prin umflarea limbii și a buzelor, diaree, greață, fatigabilitate și prurit) și urticarie.
Lipodistrofie. Lipodistrofia (inclusiv lipohipertrofie, lipoatrofie) poate să apară la nivelul locului de administrare a injecției. Schimbarea continuă prin rotație a locurilor de injectare în cadrul aceleiași regiuni anatomice, poate ajuta la reducerea sau prevenirea acestor reacții.
Reacții la nivelul locului de administrare. La pacienții tratați cu Degludec au apărut reacții la nivelul locului de administrare (inclusiv hematom, durere, hemoragie, eritem, noduli, edem, decolorare, prurit, căldură locală și tumefierea locului de administrare). De obicei, aceste reacții sunt ușoare și tranzitorii și dispar în mod normal în timpul continuării tratamentului.
Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului.
Supradozaj
Un supradozaj specific cu insulină nu poate fi definit, totuși, hipoglicemia se poate dezvolta pe parcursul unor etape succesive, dacă pacientul primește o doză mai mare de insulină decât cea necesară
● Episoadele hipoglicemice ușoare pot fi tratate prin administrarea orală de glucoză sau produse care conțin zahăr. De aceea, se recomandă ca pacienții cu diabet să aibă întotdeauna asupra lor produse care conțin glucoză.
● Episoadele hipoglicemice severe, când pacientul nu se poate trata singur, pot fi tratate fie prin administrarea intramusculară sau subcutanată de glucagon (0,5 până la 1 mg) de către o persoană instruită adecvat, fie prin administrarea intravenoasă de glucoză de către personal medical. Glucoza trebuie administrată intravenos dacă pacientul nu răspunde la glucagon în decurs de 10 până la 15 minute. După recăpătarea conștienței, pentru a preveni recăderile, este recomandată administrarea orală de carbohidrați.
VII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte.
VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alți medici specialiști cu competența/atestat în diabet sau medici desemnați.
(la 20-12-2022, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 23 cod (A10AE06): DCI INSULINUM DEGLUDEC a fost modificat de Punctul 2 din ANEXA la ORDINUL nr. 3.723 din 12 decembrie 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1222 din 20 decembrie 2022 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 24 cod (A10AE54): DCI COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM)
I. Indicație
COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) este indicat la adulți pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2 insuficient controlat, pentru a îmbunătăți controlul glicemic, ca adjuvant dietei și exercițiului fizic, adăugat la metformină administrată în asociere cu sau fără inhibitori ai co-transportorului 2 de sodiu-glucoză (SGLT-2).
II. Criterii de includere în tratamentul specific
COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) în asociere cu metformină cu sau fără inhibitori ai cotransportorului de sodiu-glucoză 2 (SGLT2), pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2, la adulți, pentru a îmbunătăți controlul glicemic, la pacienții necontrolați sub terapia anterioară.
Doze și mod de administrare
● COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) este disponibil sub formă de două stilouri injectoare (pen-uri), care oferă diferite opțiuni de administrare, adică stiloul injector (pen-ul)
● COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) (10 - 40), respectiv stiloul injector (pen-ul) COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM (30 - 60). Diferențierea între concentrațiile stilourilor injectoare (pen-urilor) se bazează pe intervalul de doze al stiloului injector (pen-ului)
● COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) 100 unități/ml + 50 micrograme/ml stilou injector (pen) preumplut eliberează doze în trepte cuprinse între 10 și 40 unități insulină glargin, în combinație cu 5 - 20 μg lixisenatidă (stiloul injector (pen-ul) COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) (10 - 40)
● COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) 100 unități/ml + 33 micrograme/ml stilou injector (pen) preumplut eliberează doze în trepte cuprinse între 30 și 60 unități insulină glargin, în combinație cu 10 - 20 μg lixisenatidă (stiloul injector (pen-ul) COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) (30 - 60).
Pentru a evita erorile de medicație, medicul prescriptor trebuie să se asigure că sunt menționate în prescripție concentrația corectă și numărul corect de trepte de dozare.
Doza trebuie stabilită în mod individual, pe baza răspunsului clinic, și se ajustează treptat, în funcție de necesarul de insulină al pacientului. Doza de lixisenatidă este crescută sau scăzută odată cu doza de insulină glargin și depinde, de asemenea, de care dintre stilourile injectoare (pen-uri) se utilizează.
Doza inițială
Tratamentul cu insulina bazală sau cu agonistul receptorului pentru peptidul 1 asemănător glucagonului (glucagon like peptide-1 (GLP-1)) sau cu un medicament antidiabetic oral, altul decât metformina și inhibitorii SGLT-2, trebuie întrerupt înainte de inițierea administrării de COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM).
Doza inițială de COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) se bazează pe tratamentul antidiabetic anterior și, recomandarea de a nu depăși doza inițială recomandată pentru lixisenatidă de 10 μg
Tratament anterior
Tratament antidiabetic oral (pacienți netratați cu insulină) sau cu un agonist al receptorului GLP-1)
Insulină glargin (100 unități/ml)**) ≥ 20 și ≤ 30 unități
Insulină glargin (100 unități/ml)**) ≥ 30 și ≤ 60 unități
Doza inițială și stiloul injector (pen-ul)
Stiloul injector (pen-ul) Suliqua (10- 40)
10 trepte de dozare
(10 unități/5µg)*)
20 trepte de dozare
(20 unități/10µg)*)
Stiloul injector (pen-ul) Suliqua (30- 60)
30 trepte de dozare
(30 unități/10µg)*)
*) unități insulină glargin (100 unități/ml)/μg lixisenatidă
**) Dacă se utilizează o insulină bazală diferită
● Pentru insulina bazală administrată de două ori pe zi sau pentru insulina glargin (300 unități/ml), doza totală zilnică utilizată anterior trebuie scăzută cu 20% pentru a selecta doza inițială de COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM).
● Pentru orice altă insulină bazală, trebuie aplicată aceeași regulă ca în cazul insulinei glargin (100 unități/ml). Doza zilnică maximă este de 60 unități de insulină glargin și 20 μg lixisenatidă, ceea ce corespunde la 60 trepte de dozare. COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) trebuie injectat o dată pe zi, în ora de dinaintea unei mese. Este preferabil ca injecția să fie efectuată în fiecare zi înainte de aceeași masă, după ce a fost aleasă cea mai convenabilă masă.
Ajustarea dozei
Doza de COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) se stabilește în conformitate cu necesarul de insulină al fiecărui pacient în parte. Se recomandă să se optimizeze controlul glicemic prin ajustarea dozei pe baza glicemiei în condiții de repaus.
Se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei în timpul stabilirii dozei și în săptămânile ulterioare. Dacă pacientul începe administrarea cu stiloul injector (pen-ul) COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) (10 - 40), doza poate fi ajustată până la 40 trepte de dozare cu acest stilou injector (pen).
● Pentru doze > 40 trepte de dozare/zi, ajustarea dozei trebuie continuată cu stiloul injector (pen-ul) COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) (30 - 60).
● Dacă pacientul începe administrarea cu stiloul injector (pen-ul) COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) (30 - 60), doza poate fi ajustată până la 60 trepte de dozare cu acest stilou injector (pen).
● Pentru doze totale zilnice > 60 trepte de dozare/zi, nu trebuie utilizat COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM).
Ajustarea dozei și a orei de administrare a COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) trebuie efectuată de către pacienți numai sub supraveghere medicală, cu monitorizare adecvată a glicemiei.
Atenționări speciale
1. Vârstnici (cu vârsta ≥ 65 ani)
COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) poate fi utilizat la pacienții vârstnici. Doza trebuie ajustată în mod individual, pe baza monitorizării glicemiei. La vârstnici, deteriorarea progresivă a funcției renale poate duce la scăderea constantă a necesarului de insulină. Pentru lixisenatidă, nu este necesară ajustarea dozei în funcție de vârstă. Experiența terapeutică cu COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) la pacienții cu vârsta = 75 ani este limitată.
2. Insuficiență renală
COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) nu este recomandat la pacienții cu insuficiență renală severă și cu afecțiune renală în stadiu terminal, deoarece nu există suficientă experiență terapeutică privind utilizarea lixisenatidei. Nu este necesară ajustarea dozei de lixisenatidă la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. La pacienții cu insuficiență renală, necesarul de insulină poate fi diminuat ca urmare a scăderii metabolizării insulinei. La pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată, care utilizează COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM), pot fi necesare monitorizarea frecventă a glicemiei și ajustarea dozei.
3. Insuficiență hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei de lixisenatidă la pacienții cu insuficiență hepatică. La pacienții cu insuficiență hepatică, necesarul de insulină poate fi diminuat, din cauza capacității diminuate de gluconeogeneză și scăderii metabolizării insulinei. La pacienții cu insuficiență hepatică, pot fi necesare monitorizarea frecventă a glicemiei și ajustarea dozei de COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM).
4. Copii și adolescenți COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) nu prezintă utilizare relevantă la copii și adolescenți.
III. Criterii de evaluare a eficacității terapeutice
1. Pacientul va fi monitorizat de către medicul prescriptor, în funcție de fiecare caz în parte, clinic: toleranța individuală, semne și simptome de reacție alergică, evaluarea funcției renale, gastrointestinale sau alte evaluări clinico-biochimice, acolo unde situația clinică o impune; paraclinic prin determinarea valorii glicemiei bazale și postprandiale în funcție de fiecare caz în parte și evaluarea HbA1c, creatinina, rata filtrării glomerulare la inițierea tratamentului, și ulterior periodic, la 6 și 12 luni.
2. Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficiența acestora trebuie probată prin determinarea glicemiei a-jeun și postprandială (acolo unde este posibil și a HbA1c).
3. Schemele terapeutice instituite vor fi menținute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic și sunt de folos la obținerea și menținerea echilibrului metabolic în țintele propuse). La rezultate similare (în termenii țintelor terapeutice și ai calității vieții pacientului) vor fi menținute schemele terapeutice cu un raport cost-eficiență cât mai bun.
IV. Contraindicații
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.
V. Precauții
COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) nu trebuie utilizat la pacienții cu diabet zaharat de tip 1 sau pentru tratamentul cetoacidozei diabetice.
1. Hipoglicemie
Hipoglicemia a fost reacția adversă observată, raportată cel mai frecvent în timpul tratamentului cu COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM).
Hipoglicemia poate apărea dacă doza de COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) este mai mare decât este necesar. Factorii care cresc susceptibilitatea la hipoglicemie impun monitorizarea deosebit de atentă și pot necesita ajustarea dozei. Acești factori includ: - schimbare a zonei de injectare - îmbunătățire a sensibilității la insulină (de exemplu prin îndepărtarea factorilor de stres) - activitate fizică neobișnuită, crescută sau prelungită - afecțiuni intercurente (de exemplu vărsături, diaree) - consum neadecvat de alimente - omitere a unor mese - consum de alcool etilic - anumite afecțiuni endocrine decompensate (de exemplu în hipotiroidism și în insuficiența glandei hipofizare anterioare sau adrenocorticale) - tratament concomitent cu anumite alte medicamente - lixisenatida și/sau insulina în asociere cu o sulfoniluree pot duce la creșterea riscului de hipoglicemie. Prin urmare, COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) nu trebuie administrat în asociere cu o sulfoniluree. Doza de COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) trebuie stabilită în mod individual, pe baza răspunsului clinic, și se ajustează treptat, în funcție de necesarul de insulină al pacientului.
2. Pancreatită acută
Utilizarea agoniștilor receptorilor pentru peptidul-1 asemănător glucagonului (glucagon like peptide 1 GLP-1) a fost asociată cu un risc de apariție a pancreatitei acute. Au fost raportate câteva evenimente de pancreatită acută pentru lixisenatidă, cu toate că nu a fost stabilită o relație de cauzalitate. Pacienții trebuie informați despre simptomele caracteristice ale pancreatitei acute: durere abdominală severă, persistentă. În cazul în care este suspectată pancreatita, trebuie întrerupt tratamentul cu COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM); dacă se confirmă diagnosticul de pancreatită acută, nu trebuie reînceput tratamentul cu lixisenatidă. Este necesară prudență la pacienții cu antecedente de pancreatită.
3. Afecțiuni gastro-intestinale severe
Utilizarea agoniștilor receptorilor GLP-1 se poate asocia cu reacții adverse gastro-intestinale. COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) nu a fost studiat la pacienții cu afecțiuni gastro-intestinale severe, inclusiv gastropareză severă și, prin urmare, nu este recomandată utilizarea COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) la această grupă de pacienți.
4. Insuficiență renală severă
La pacienții cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min) sau cu boală renală în stadiu terminal, nu există experiență terapeutică. Nu este recomandată utilizarea la pacienții cu insuficiență renală severă sau cu boală renală în stadiu terminal
5. Medicamente administrate concomitent~.
Întârzierea golirii gastrice, determinată de lixisenatidă, poate reduce viteza de absorbție a medicamentelor administrate pe cale orală. COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) trebuie utilizat cu precauție la pacienții tratați cu medicamente administrate pe cale orală care necesită o absorbție gastro-intestinală rapidă, care necesită supraveghere clinică atentă sau au un indice terapeutic îngust. Recomandări specifice referitoare la administrarea unor astfel de medicamente sunt prezentate în Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP)
6. Deshidratare
Pacienții tratați cu COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) trebuie sfătuiți cu privire la riscul potențial de deshidratare, ca urmare a reacțiilor adverse gastro-intestinale și trebuie luate măsuri de precauție pentru a se evita depleția de lichide.
7. Formare de anticorpi
Administrarea COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) poate determina formare de anticorpi anti-insulină glargin și/sau anti-lixisenatidă. În cazuri rare, prezența unor astfel de anticorpi poate face necesară ajustarea dozei de COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM), pentru a corecta tendința la hiperglicemie sau hipoglicemie.
Evitarea erorilor de medicație
Pacienții trebuie instruiți să verifice întotdeauna eticheta stiloului injector (pen-ului) înainte de fiecare injecție, pentru a evita înlocuirea accidentală a unei concentrații de COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) cu cealaltă și înlocuirea din greșeală cu alte medicamente antidiabetice injectabile. Pentru a evita erorile de administrare și un potențial supradozaj, nici pacienții și nici profesioniștii din domeniul sănătății nu trebuie să utilizeze niciodată o seringă pentru a extrage medicamentul din cartușul aflat în stiloul injector (pen-ul) preumplut.
Grupe de pacienți neinvestigate
COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) nu a fost studiat în asociere cu inhibitori ai dipeptidil peptidazei 4 (DPP-4), medicamente sulfonilureice, glinide și pioglitazonă.
Reacții adverse
a. Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent în timpul tratamentului cu COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) au fost hipoglicemia și reacțiile adverse gastro- intestinale.
Reacțiile adverse gastro-intestinale (greață, vărsături și diaree) au fost reacțiile adverse raportate frecvent în timpul perioadei de tratament. Reacțiile adverse gastro-intestinale au fost predominant ușoare și tranzitorii.
b. Tulburări ale sistemului imunitar
Reacții alergice (urticarie) posibil asociate cu COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) au fost raportate la 0,3% din pacienți. În timpul utilizării după punerea pe piață a insulinei glargin și a lixisenatidei, au fost raportate cazuri de reacții alergice generalizate, inclusiv reacție anafilactică și angioedem.
c. Imunogenitate: Administrarea COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) poate determina formarea de anticorpi împotriva insulinei glargin și/sau a lixisenatidei. După 30 săptămâni de tratament cu COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM) în două studii clinice de fază 3, incidența formării de anticorpi anti-insulină glargin a fost de 21,0% și 26,2%. La aproximativ 93% din pacienți, anticorpii anti-insulină glargin au prezentat reactivitate încrucișată la insulina umană. Incidența formării de anticorpi anti-lixisenatidă a fost de aproximativ 43%. Nici statusul anticorpilor anti-insulină glargin, nici al anticorpilor anti-lixisenatidă nu au avut un impact relevant clinic asupra siguranței sau eficacității.
d. Reacții la nivelul locului de injectare.~ Anumiți pacienți (1,7%) care urmează terapie care conține insulină, inclusiv COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE + LIXISENATIDUM), au prezentat eritem, edem local și prurit la locul injectării.
Pentru informații detaliate cu privire la reacțiile adverse, interacțiuni cu alte medicamente, proprietăți farmacologice este obligatoriu a se studia Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) produsului Combinații (insuline glargine + lixisenatidum)
VII. Întreruperea tratamentului
Decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte.
VIII. Prescriptori
Inițierea, continuarea și monitorizarea se face de către medicii diabetologi sau de către medicii cu competență/atestat în diabet conform prevederilor legale în vigoare. Prescripția medicală trebuie să menționeze intervalul de doze și concentrația stiloului injector (pen-ului) preumplut combinații (insuline glargine + lixisenatidum), precum și numărul de trepte de dozare care trebuie administrate.
(la 01-02-2022, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 24 cod (A10AE54): DCI COMBINAȚII (INSULINE GLARGINE LIXISENATIDUM) din Anexa nr. 1 a fost modificat de Punctul 2, ANEXĂ din ORDINUL nr. 188 din 28 ianuarie 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 100 din 01 februarie 2022 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 25 cod (A10BD07): DCI COMBINAȚII (SITAGLIPTINUM + METFORMINUM)
I. Criterii de includere în tratamentul specific
Combinația (sitagliptina+metformin) este indicată la pacienții adulți, diagnosticați cu diabet zaharat tip 2 ca adjuvant la dietă și exercițiul fizic, în vederea ameliorării controlului glicemic:– La pacienți controlați inadecvat cu doza maximă tolerată de metformin în monoterapie sau la cei care au fost deja tratați cu asocierea dintre sitagliptin și metformin.– La pacienții controlați inadecvat cu doza maximă tolerată de metformin și o sulfoniluree - terapie triplă– La pacienții controlați inadecvat cu doza maximă tolerată de metformin și un agonist PPARy - terapie triplă– La pacienții la care doza stabilă de insulină și metformin în monoterapie nu realizează un control glicemic adecvat - terapie triplă
II. Doze și mod de administrare
Doza tratamentului antihiperglicemic cu Combinația (sitagliptină+metformin) trebuie individualizată în funcție de regimul actual al pacientului, eficacitate și tolerabilitate, fără a se depăși doza zilnică maximă recomandată de 100 mg sitagliptin.
III. Monitorizarea tratamentului
a) de către medicul prescriptor, în funcție de fiecare caz în parte, pe baza parametrilor clinici și paraclinici;
b) clinic: toleranța individuală, semne și simptome de reacție alergică, evaluarea funcției renale sau alte evaluări clinico-biochimice, acolo unde situația clinică o impune;
c) prin determinarea valorii glicemiei bazale și postprandiale în funcție de fiecare caz în parte și evaluarea HbA1c la inițierea tratamentului și ulterior periodic, la 6 și 12 luni.
IV. Contraindicații
Combinația (sitagliptina+metformin) este contraindicat la pacienți cu hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipienți, cetoacidoză diabetică, precomă diabetică, insuficiență renală moderată și severă, condiții acute cu potențial de alterare a funcției renale, boală acută sau cronică, care ar putea determina hipoxie tisulară, insuficiență hepatică, intoxicație alcoolică acută, alcoolism, alăptare.
V. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
1. Generale. Combinația (sitagliptină+metformin) nu trebuie utilizată la pacienți cu diabet zaharat de tip 1 sau în tratamentul cetoacidozei diabetice.
2. Pancreatită. După punerea pe piață au fost raportate spontan reacții adverse de pancreatită acută. Pacienții trebuie informați despre simptomul caracteristic al pancreatitei acute: durere abdominală severă, persistentă.
3. Insuficiență renală. Metforminul și sitagliptinul sunt cunoscute a fi excretate prin rinichi în mod substanțial. Acidoza lactică asociată cu metformin se intensifică cu gradul de afectare al funcției renale, de aceea, concentrațiile serice de creatinină trebuie determinate cu regularitate: cel puțin o dată pe an la pacienții cu funcție renală normală, cel puțin de două până la patru ori pe an la pacienții cu valori ale creatininei serice la sau peste limita superioară a valorilor normale și la pacienții vârstnici.
VI. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către medicul specialist sau medicul cu competență/atestat în diabet, la fiecare caz în parte.
VII. Prescriptori: Inițierea se face de către medicii diabetologi, alți medici specialiști cu competența în diabet în baza protocolului terapeutic și ghidului în vigoare, iar continuarea se poate face și de către medicii desemnați conform prevederilor legale în vigoare sau medicii de familie, în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală.
(la 02-06-2022, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 25 a fost modificat de Punctul 5. din ORDINUL nr. 1.462 din 27 mai 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 541 din 02 iunie 2022 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 26 cod (A10BD08): DCI COMBINAȚII (VILDAGLIPTIN+METFORMIN)
I. Criterii de includere în tratamentul specific
Tratamentul diabetului zaharat de tip 2 la pacienții adulți (cu vârsta ≥ 18 ani) care
1. nu pot obține un control glicemic suficient la doza maximă tolerată de metformina administrată oral în monoterapie sau care sunt tratați deja cu o asociere de vildagliptin și metformina sub o formă de comprimate separate
2. în combinație cu o sulfoniluree (și anume terapie în combinație triplă) ca terapie adjuvantă la regimul alimentar și exercițiile fizice la pacienții controlați necorespunzător cu metformina și o sulfoniluree.
3. în terapie în combinație triplă cu insulină ca terapie adjuvantă la regimul alimentar și exercițiile fizice pentru a îmbunătăți controlul glicemic la pacienții la care utilizarea insulinei în doza stabilă asociată cu metformina administrată în monoterapie nu asigură un control glicemic adecvat.
II. Doze și mod de administrare
Adulți cu funcție renală normală (RFG ≥ 90 ml/min)
Pentru tratamentul hiperglicemiei doza combinației (Vildagliptin+Metformin) trebuie individualizată luând în considerare schema de tratament a pacientului, eficacitatea și tolerabilitatea, fără a depăși doza zilnică maximă recomandată de 100 mg vildagliptin. Tratamentul poate fi inițiat fie cu un comprimat de 50 mg/850 mg, fie 50 mg/1000 mg de două ori pe zi, un comprimat administrat dimineața și celălalt seara.– Pentru pacienții controlați necorespunzător sub tratament cu doza maximă tolerată de metformină în monoterapie
● Doza inițială de combinație (Vildagliptin+Metformin) trebuie să asigure vildagliptin 50 mg de două ori pe zi (100 mg doză zilnică totală) plus doza de metformină deja administrată.
– Pentru pacienții care trec de la administrarea concomitentă de vildagliptin și metformin sub formă de comprimate separate
● Administrarea combinației (Vildagliptin+Metformin) trebuie inițiată cu doza de vildagliptin și metformină deja administrată.
– Pentru pacienții controlați necorespunzător cu combinația dintre metformină și o sulfoniluree
● Dozele de combinație (Vildagliptin+Metformin) trebuie să asigure vildagliptin 50 mg de două ori pe zi (100 mg doza zilnică totală) și o doză de metformină similară dozei deja administrate. Atunci când combinația (Vildagliptin+Metformin) se utilizează în asociere cu o sulfoniluree, poate fi avută în vedere o doză mai mică de sulfoniluree pentru a reduce riscul apariției hipoglicemiei.
– Pentru pacienții controlați necorespunzător cu combinația dintre insulină și doza maximă tolerată de metformină
● Doza de combinație (Vildagliptin+Metformin) trebuie să asigure 50 mg de două ori pe zi (100 mg doză zilnică totală) plus doza de metformină similară dozei deja administrate.
Grupurile speciale de pacienți
Vârstnici (≥ 65 ani)
Deoarece metformina se excretă pe cale renală, iar pacienții în vârstă au tendința de a avea funcția renală diminuată, pacienților în vârstă care utilizează combinația (Vildagliptin+Metformin) trebuie să li se monitorizeze periodic funcția renală.
Insuficiență renală
RFG trebuie evaluată înainte de inițierea tratamentului cu medicamente care conțin metformină și cel puțin anual după aceea. La pacienții cu risc crescut de evoluție ulterioară a insuficienței renale și la vârstnici, funcția renală trebuie evaluată mai frecvent, de exemplu o dată la 3 - 6 luni.
Este de preferat ca doza zilnică maximă de metformină să fie împărțită în 2 - 3 doze pe zi. Înainte de a lua în considerare inițierea tratamentului cu metformină la pacienții cu RFG < 60 ml/min, trebuie evaluați factorii care pot crește riscul de acidoză lactică.
Dacă nu este disponibilă o concentrație adecvată din combinația (Vildagliptin+Metformin), în locul combinației în doză fixă trebuie utilizate monocomponentele individuale.
GFR ml/min
Metformină
Vildagliptină
60 - 89
Doza maximă zilnică este de 3000 mg
Fără ajustarea dozei.
Doza maximă de 100 mg/zi
Poate fi avută în vedere reducerea dozei în asociere cu diminuarea funcției renale.
45 - 59
Doza maximă zilnică este de 2000 mg
Doza inițială este de cel mult jumătate din doza maximă.
Doza zilnică maximă este de 50 mg.
30 - 44
Doza maximă zilnică este de 1000 mg.
Doza inițială este de cel mult jumătate din doza maximă.
< 30
Metformina este contraindicată
Insuficiență hepatică
Combinația (Vildagliptin+Metformin) nu trebuie utilizată la pacienți cu insuficiență hepatică, inclusiv la pacienții cu valori pre-tratament ale alanin aminotransferazei (ALT) sau aspartat aminotransferazei (AST) > 3 x limita superioară a valorii normale (LSVN)
Copii și adolescenți
Combinația (Vildagliptin+Metformin) nu este recomandat pentru utilizare la copii și adolescenți (< 18 ani). Siguranța și eficacitatea combinației (Vildagliptin+Metformin) la copii și adolescenți (< 18 ani) nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.
III. Monitorizarea și evaluarea eficienței terapiei se realizează după cum urmează
a) de către medicul prescriptor, în funcție de fiecare caz în parte, pe baza parametrilor clinici și paraclinici;
b) clinic: toleranța individuală, semne și simptome de reacție alergică, evaluarea funcției renale sau alte evaluări clinico-biochimice, acolo unde situația clinică o impune;
c) prin determinarea valorii glicemiei bazale și postprandiale în funcție de fiecare caz în parte și evaluarea HbA1c la inițierea tratamentului și ulterior periodic, la 6 și 12 luni.
IV. Contraindicații– Hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipienți– Orice tip de acidoză metabolică acută (de exemplu acidoză lactică, cetoacidoză diabetică)– Precomă diabetică– Insuficiență renală severă (RFG < 30 ml/min)– Condiții acute cu potențial de alterare a funcției renale, cum sunt
● deshidratare,
● infecție severă,
● șoc,
● administrare intravasculară de substanțe de contrast iodate
– Boală acută sau cronică care poate provoca hipoxie tisulară, cum este
● insuficiența cardiacă sau respiratorie,
● infarctul miocardic recent,
● șocul.
– Insuficiență hepatică– Intoxicație alcoolică acută, alcoolism– Sarcină, Alăptare.
V. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Generalități
Combinația vildagliptină+metformina nu este un substitut al insulinei la pacienții dependenți de insulină și nu trebuie utilizat la pacienții cu diabet zaharat de tip 1.
Acidoză lactică
Acidoza lactică, o complicație metabolică foarte rară, dar gravă, survine cel mai adesea în caz de deteriorare acută a funcției renale, de boală cardiorespiratorie sau sepsis. Acumularea de metformină survine la deteriorarea acută a funcției renale și crește riscul de acidoză lactică.
Administrarea medicamentelor care pot afecta în mod acut funcția renală (de exemplu antihipertensivele, diureticele și AINS) trebuie inițiată cu prudență la pacienții tratați cu metformină. Alți factori de risc pentru acidoză lactică sunt consumul de alcool etilic în exces, insuficiența hepatică, diabetul zaharat insuficient controlat, cetoza, repausul alimentar prelungit și orice afecțiuni asociate cu hipoxie, precum și utilizarea concomitentă de medicamente care pot cauza acidoză lactică.
Pacienții și/sau aparținătorii sau rudele acestora trebuie informați în privința riscului de acidoză lactică.
Administrarea de substanțe de contrast iodate
Administrarea intravasculară de substanțe de contrast iodate poate duce la nefropatie indusă de substanța de contrast, ceea ce determină acumularea de metformină și creșterea riscului de acidoză lactică. Administrarea metforminei trebuie întreruptă înainte de procedura de imagistică sau la momentul acesteia și nu trebuie reluată decât la cel puțin 48 ore după procedură, cu condiția ca funcția renală să fi fost reevaluată și să se fi constatat că este stabilă.
Funcția renală
RFG trebuie evaluată înainte de inițierea tratamentului și periodic după aceea. Metformina este contraindicată la pacienții cu RFG < 30 ml/min și administrarea acesteia trebuie întreruptă temporar în prezența afecțiunilor care influențează funcția renală.
Insuficiență hepatică
Pacienții cu insuficiență hepatică, inclusiv cei cu valori pre-tratament ale ALT sau AST > 3 x LSVN nu trebuie tratați cu combinația vildagliptină+metformină.
Monitorizarea enzimelor hepatice
Testele funcției hepatice (TFH) trebuie efectuate înainte de inițierea tratamentului cu combinația vildagliptină+metformină pentru a cunoaște valorile inițiale ale pacienților. În timpul tratamentului cu combinația vildagliptină+metformină funcția hepatică trebuie monitorizată la intervale de trei luni în primul an și periodic după aceea. Pacienții la care apar valori crescute ale transaminazelor trebuie monitorizați printr-o a doua evaluare a funcției hepatice pentru a confirma rezultatul și trebuie urmăriți ulterior prin frecvente TFH până la revenirea la normal a valorii(lor) crescute. În cazul în care persistă o creștere a valorilor AST sau ALT de 3 x LSVN sau mai mare sau la pacienții care dezvoltă semne sugestive de disfuncție hepatică, se întrerupe tratamentul.
Boli cutanate
Se recomandă monitorizarea bolilor cutanate, cum sunt pustulele sau ulcerația.
Pancreatită acută
Administrarea vildagliptin a fost asociată cu riscul apariției pancreatitei acute. Pacienții trebuie informați cu privire la simptomul caracteristic al pancreatitei acute.
Intervenții chirurgicale
Administrarea metforminei trebuie întreruptă la momentul intervenției chirurgicale, sub anestezie generală, spinală sau epidurală. Tratamentul poate fi reluat după cel puțin 48 ore de la intervenția chirurgicală sau la reînceperea hrănirii pe cale orală și cu condiția ca funcția renală să fi fost reevaluată și să se fi constatat că este stabilă.
VI. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu combinația vildagliptină+metformină va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către medicul specialist diabetolog sau medicul cu competență/atestat în diabet, la fiecare caz în parte.
VII. Schemele terapeutice instituite vor fi menținute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic și conduc la obținerea și menținerea echilibrului metabolic în țintele propuse. La rezultate similare (în termenii țintelor terapeutice și ai calității vieții pacientului) vor fi menținute schemele terapeutice cu un raport cost-eficiență cât mai bun.
VIII. Prescriptori. Inițierea se face de către medicii diabetologi, alți medici specialiști cu competența în diabet în baza protocolului terapeutic și ghidului în vigoare, iar continuarea se poate face și de către medicii desemnați conform prevederilor legale în vigoare sau medicii de familie, în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală.
(la 02-06-2022, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 26 a fost modificat de Punctul 6. din ORDINUL nr. 1.462 din 27 mai 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 541 din 02 iunie 2022 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 27 cod (A10BD10): DCI COMBINAȚII (SAXAGLIPTINUM + METFORMINUM) - concentrația 2,5 mg/1000 mg
I. Criterii de includere în tratamentul specific
Combinația (saxagliptina+metformin) este indicată la pacienții adulți cu vârsta de 18 ani și peste, diagnosticați cu diabet zaharat tip 2 în vederea ameliorării controlului glicemic la cei inadecvat controlați cu doza maximă tolerată de metformin în monoterapie sau la cei care sunt deja tratați cu combinația de saxagliptin și metformin sub formă de comprimate separate.
II. Doze și mod de administrare
Doza din combinația (saxagliptină+metformin) trebuie să asigure doza de saxagliptină 2,5 mg de două ori pe zi (o doză zilnică totală de 5 mg).
III. Monitorizarea tratamentului
a) de către medicul prescriptor, în funcție de fiecare caz în parte, pe baza parametrilor clinici și paraclinici;
b) clinic: toleranța individuală, semne și simptome de reacție alergică, evaluarea funcției renale sau alte evaluări clinico-biochimice, acolo unde situația clinică o impune;
c) prin determinarea valorii glicemiei bazale și postprandiale în funcție de fiecare caz în parte și evaluarea HbA1c la inițierea tratamentului și ulterior periodic, la 6 și 12 luni.
IV. Contraindicații
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți, antecedente de reacție de hipersensibilitate gravă, inclusiv reacție anafilactică, șoc anafilactic și angioedem la administrarea oricărui inhibitor de DDP-4, cetoacidoză diabetică, pre-comă diabetică, insuficiență renală moderată și severă (clearance la creatinină < 60 ml/min), condiții medicale acute cu potențial de afectare a funcției renale (deshidratare, infecție severă, șoc), suferință acută sau cronică ce poate determina hipoxie tisulară, insuficiență hepatică, intoxicație acută cu alcool etilic, alcoolism, alăptare.
V. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Generale: Combinația (saxagliptină+metformin) nu trebuie utilizat la pacienții cu diabet zaharat de tip 1 sau în tratamentul cetoacidozei diabetice.
Pancreatită: După punerea pe piață a saxagliptinului s-au raportat spontan cazuri de reacții adverse de tipul pancreatitei acute. Pacienții trebuie informați cu privire la simptomul caracteristic al pancreatitei acute: durere abdominală persistentă, severă.
Insuficiență renală: Deoarece metforminul este excretat renal, concentrațiile serice de creatinină trebuie determinate în mod regulat: cel puțin o dată pe an la pacienții cu funcție renală normală și de cel puțin două până la patru ori pe an la pacienții ce au concentrații plasmatice ale creatininei la sau peste limita superioară a normalului și la pacienții vârstnici.
Este recomandată ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală moderată sau severă.
Saxagliptinul trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu insuficiență renală severă și nu este recomandată utilizarea la pacienții cu boală renală în stadiul terminal.
VI. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către medicul specialist sau medicul cu competență/atestat în diabet, la fiecare caz în parte.
VII. Prescriptori: Inițierea se face de către medicii diabetologi, alți medici specialiști cu competența în diabet în baza protocolului terapeutic și ghidului în vigoare, iar continuarea se poate face și de către medicii desemnați conform prevederilor legale în vigoare sau medicii de familie, în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală.
(la 02-06-2022, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 27 a fost modificat de Punctul 7. din ORDINUL nr. 1.462 din 27 mai 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 541 din 02 iunie 2022 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 28, cod (A10BD15): DCI COMBINAȚII (DAPAGLIFLOZINUM + METFORMINUM)
I. Indicații terapeutice
Combinație Dapagliflozinum + Metforminum este indicat la pacienții adulți pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2 ca tratament adjuvant la dietă și exerciții fizice.
II. Criterii de includere în tratamentul specific
● la pacienții insuficient controlați cu doza maximă tolerată de metformin în monoterapie
● în asociere cu alte medicamente, pentru tratamentul diabetului zaharat la pacienții insuficient controlați cu metformin și aceste medicamente
● pentru pacienții tratați deja cu asocierea dapagliflozin și metformin sub formă de comprimate separate.
La pacienții la care se recomandă inițial tratament cu Dapagliflozin + Metformin 5 mg/1000 mg și la care este necesară reducerea dozei de metformin datorită toleranței reduse la metformin 2000 mg/zi, se poate recomanda Dapagliflozin + Metformin 5 mg/850 mg.
III. Doze și mod de administrare
Administrarea Combinației Dapagliflozinum + Metforminum se recomandă pentru pacienții adulți, peste 18 ani cu diabet zaharat tip 2.
Adulți cu funcție renală normală (rata filtrării glomerulare [RFG] ≥ 90 ml/min)
Doza recomandată este de un comprimat de două ori pe zi. Fiecare comprimat conține o doză fixă de dapagliflozin și metformin de 5 mg/850 mg sau 5 mg/1000 mg.
3.1. Pentru pacienții insuficient controlați cu metformin în monoterapie, metformin în asociere cu alte medicamente pentru tratamentul diabetului zaharat sau pentru pacienții tratați deja cu asocierea dapagliflozin și metformin sub formă de comprimate separate.
Pacienții insuficient controlați cu metformin în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente pentru tratamentul diabetului zaharat trebuie să utilizeze o doză zilnică totală de Combinație Dapagliflozinum + Metforminum echivalentă cu 10 mg dapagliflozin, plus doza zilnică totală de metformin sau cea mai apropiată doză terapeutică adecvată, deja administrată. În cazul în care Combinația Dapagliflozinum + Metforminum este utilizată în asociere cu insulină, sau un secretagog al insulinei, cum este o sulfoniluree, se poate lua în considerare utilizarea unei doze mai mici de insulină sau de secretagog al insulinei pentru a reduce riscul de hipoglicemie.
3.2. Pentru pacienții care trec de la comprimate separate de dapagliflozin și metformin
Pacienții care trec de la comprimate separate de dapagliflozin (10 mg doza zilnică totală) și metformin la Combinația Dapagliflozinum + Metforminum trebuie să utilizeze aceleași doze zilnice de dapagliflozin și metformin pe care le utilizau deja, sau cea mai apropiată doză terapeutică adecvată de metformin.
3.3. Categorii speciale de pacienți
A. Insuficiență renală
RFG trebuie evaluată înainte de inițierea tratamentului cu medicamente care conțin metformin și cel puțin anual după aceea. La pacienții cu risc crescut de evoluție ulterioară a insuficienței renale și la vârstnici, funcția renală trebuie evaluată mai frecvent, de exemplu o dată la 3 - 6 luni.
Doza zilnică maximă de metformin trebuie de preferat să fie divizată în 2-3 doze zilnice. Factorii care pot crește riscul de acidoză lactică (vezi pct 4.4) trebuie revizuiți înainte de a se lua în considerare inițierea cu metformin la pacienții cu GFR < 60 ml/minut.
Dacă nu este disponibilă o concentrație adecvată de Combinație Dapagliflozinum + Metforminum, în locul combinației în doză fixă trebuie utilizate monocomponentele individuale.
Tabelul 1. Doze la pacienții cu insuficiență renală
RFG ml/minut
Metformin
Dapagliflozin
60 – 89
Doza maximă zilnică este de 3000 mg.
Reducerea dozei poate fi luată în considerare în raport cu scăderea funcției renale.
Doza maximă zilnică totală este de 10 mg.
45 – 59
Doza maximă zilnică este de 2000 mg.
Doza inițială este cel mult jumătate din doză maximă zilnică.
Doza maximă zilnică totală este de 10 mg.
30 – 44
Doza maximă zilnică este de 1000 mg.
Doza inițială este cel mult jumătate din doză maximă zilnică.
Doza maximă zilnică totală este de 10 mg. Eficacitatea dapagliflozin de scădere a glicemiei este redusă .
< 30
Metformin este contraindicat.
Doza maximă zilnică totală este de 10 mg.
Datorită experienței limitate, inițierea dapagliflozin la RFG < 25 ml/min nu este recomandată. Eficacitatea dapagliflozin de scădere a glicemiei este probabil absentă.
B. Insuficiență hepatică
Acest medicament nu trebuie utilizat la pacienții cu insuficiență hepatică.
C. Vârstnici (≥ 65 ani)
Deoarece metformin este eliminat parțial prin excreție renală și deoarece este foarte probabil ca pacienții vârstnici să aibă o funcție renală diminuată, acest medicament trebuie utilizat cu precauție la pacienți odată cu creșterea în vârstă. Monitorizarea funcției renale este necesară pentru a preveni acidoza lactică asociată cu administrarea metformin, mai ales la pacienții vârstnici. De asemenea, trebuie avut în vedere riscul de depleție volumică.
IV. Monitorizarea tratamentului:– de către medicul specialist diabetolog sau medicul cu competență/atestat în diabet, în funcție de fiecare caz în parte, pe baza unor parametri clinici și paraclinici.– clinic: toleranță individuală, semne/simptome de reacție alergică - paraclinic: parametrii de echilibru metabolic (glicemie bazală și postprandială în funcție de fiecare caz în parte), HbA1c la inițierea tratamentului și ulterior periodic, parametrii funcției renale înainte de inițierea tratamentului și periodic ulterior.
V. Contraindicații
Combinația Dapagliflozinum + Metforminum este contraindicată la pacienții cu:– Hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipienți.;– Orice tip de acidoză metabolică acută (de exemplu acidoză lactică, cetoacidoză diabetică);– Pre-comă diabetică;– Insuficiență renală severă (RFG < 30 ml/min);– Condiții medicale acute cu potențial de afectare a funcției renale, precum
● Deshidratare.
● Infecție severă.
● Șoc;
– Afecțiune acută sau cronică ce poate determina hipoxie tisulară, precum:– Insuficiență cardiacă sau respiratorie.– Infarct miocardic recent.– Insuficiență hepatică;– Intoxicație acută cu alcool etilic, etilism.
VI. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
6.1. Dapagliflozin nu trebuie utilizat la pacienți cu diabet zaharat de tip 1.
6.2. Acidoză lactică
În caz de deshidratare (diaree severă sau vărsături, febră sau aport redus de lichide), administrarea Combinației Dapagliflozinum + Metforminum trebuie întreruptă temporar și se recomandă contactarea medicului.
6.3. Funcția renală
Eficacitatea dapagliflozin de scădere a glicemiei este dependentă de funcția renală, iar eficacitatea este redusă la pacienții RFG < 45 ml/minut și probabil absentă la pacienții cu insuficiență renală severă.
Monitorizarea funcției renale
Funcția renală trebuie evaluată
● Înainte de inițierea tratamentului și periodic după aceea.
● Metformin este contraindicat la pacienții cu RFG < 30 ml/min și administrarea acestuia trebuie întreruptă temporar în prezența afecțiunilor care influențează funcția renală.
6.4. Utilizare la pacienți cu risc de depleție volemică, și/sau hipotensiune arterială
Se recomandă precauție în cazul pacienților la care o scădere a tensiunii arteriale indusă de dapagliflozin predispune la un risc, cum sunt pacienții aflați sub tratament cu medicamente anti-hipertensive, cu antecedente de hipotensiune arterială sau pacienții vârstnici.
În cazul unor afecțiuni intercurente care pot duce la depleție volemică (de exemplu, afecțiuni gastrointestinale), se recomandă monitorizarea atentă a volemiei (de exemplu prin examen clinic, măsurători ale tensiunii arteriale, teste de laborator, inclusiv hematocrit) și a electroliților. Întreruperea temporară a tratamentului cu acest medicament se recomandă la pacienții care dezvoltă depleție volemică până la corectarea acesteia.
6.5. Cetoacidoza diabetică
Riscul cetoacidozei diabetice trebuie luat în considerare în cazul simptomelor nespecifice cum sunt greață, vărsături, anorexie, durere abdominală, senzație de sete intensă, dificultate în respirație, confuzie, stare neobișnuită de oboseală sau somnolență. Pacienții trebuie evaluați imediat pentru cetoacidoză dacă prezintă aceste simptome, indiferent de concentrația glucozei în sânge.
6.6. Fasceită necrozantă care afectează perineul (gangrena Fournier)
Trebuie să se țină cont de faptul că o infecție uro-genitală sau un abces perineal poate fi premergător fasceitei necrozante. În cazul în care există suspiciunea de gangrenă Fournier, se va întrerupe administrarea Combinației Dapagliflozinum + Metforminum și se va institui imediat tratament (inclusiv antibiotice și debridare chirurgicală).
6.7. Infecții ale tractului urinar
Excreția urinară a glucozei se poate asocia cu un risc crescut de infecții ale tractului urinar; de aceea, întreruperea temporară a tratamentului trebuie luată în considerare atunci când se tratează pielonefrita sau urosepsisul.
6.8. Vârstnici (≥ 65 ani)
Pacienții vârstnici pot prezenta un risc mai mare de apariție a depleției volemice și sunt mai susceptibili de a fi tratați cu diuretice.
6.9. Amputații ale membrelor inferioare
Este importantă consilierea tuturor pacienților diabetici în ceea ce privește îngrijirea preventivă de rutină a piciorului.
6.10. Intervenție chirurgicală
Administrarea Combinației Dapagliflozinum + Metforminum trebuie întreruptă la momentul intervenției chirurgicale, sub anestezie generală, spinală sau epidurală. Tratamentul poate fi reluat după cel puțin 48 ore de la intervenția chirurgicală sau la reînceperea hrănirii pe cale orală și cu condiția că funcția renală să fi fost reevaluată și să se fi constatat că este stabilă. Tratamentul trebuie întrerupt la pacienții care au fost spitalizați pentru intervenții chirurgicale majore sau afecțiuni medicale acute grave.
VII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu dapagliflozină va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către medicul diabetolog sau medicul cu competență/atestat în diabet, la fiecare caz în parte.
VIII. Prescriptori: Inițierea se face de către medicii diabetologi, alți medici specialiști cu competența/atestat în diabet în baza protocolului terapeutic și ghidului în vigoare, iar continuarea se poate face și de către medicii desemnați conform prevederilor legale în vigoare sau medicii de familie, în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală.
(la 05-09-2024, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 28 a fost modificat de Punctul 3. , Anexa din ORDINUL nr. 4.396 din 29 august 2024, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 896 din 5 septembrie 2024 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 29 cod (A10BD21): DCI COMBINAȚII (SAXAGLIPTIN+DAPAGLIFLOZINUM) - concentrația 5 mg/10 mg
I. Criterii de includere în tratamentul specific
Combinația saxagliptin și dapagliflozin într-un singur comprimat este indicat la pacienții adulți cu vârsta de 18 ani și peste, cu diabet zaharat de tip 2:– pentru îmbunătățirea controlului glicemic atunci când metformin și/sau sulfoniluree (SU) și unul din monocomponentele combinației (gliptin sau dapagliflozin) nu asigură un control adecvat al glicemiei,– atunci când sunt deja tratați cu combinația liberă de dapagliflozin și saxagliptin.
II. Doze și mod de administrare
Doza recomandată este un comprimat cu 5 mg saxagliptin/10 mg dapagliflozin o dată pe zi. Atunci când este utilizat în asociere cu un secretagog al insulinei, cum este o sulfoniluree, se poate lua în considerare utilizarea unei doze mai mici de secretagog al insulinei pentru a reduce riscul hipoglicemiei.
III. Monitorizarea și evaluarea eficienței terapiei se realizează după cum urmează
a) de către medicul prescriptor, în funcție de fiecare caz în parte, pe baza parametrilor clinici și paraclinici;
b) clinic: toleranța individuală, semne și simptome de reacție alergică, evaluarea funcției renale sau alte evaluări clinico-biochimice, acolo unde situația clinică o impune;
c) prin determinarea valorii glicemiei bazale și postprandiale în funcție de fiecare caz în parte și evaluarea HbAlc la inițierea tratamentului și ulterior periodic, la 6 și 12 luni.
IV. Contraindicații
Combinația saxagliptin și dapagliflozin într-un singur comprimat este contraindicată la pacienții cu hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipienți sau antecedente de reacție de hipersensibilitate gravă, inclusiv reacție anafilactică, șoc anafilactic și angioedem la administrarea oricărui inhibitor al dipeptidil peptidazei 4 (DPP4) sau inhibitor al co-transportorului 2 de sodiu- glucoză (SGLT2)
V. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Generale
Combinația saxagliptin și dapagliflozin nu trebuie utilizat la pacienți cu diabet zaharat de tip 1 sau pentru tratamentul cetoacidozei diabetice.
Pancreatită acută
Utilizarea inhibitorilor DPP4 a fost asociată cu un risc de dezvoltare a pancreatitei acute.
Pacienții trebuie informați cu privire la simptomele caracteristice pancreatitei acute;
Monitorizarea funcției renale
Eficacitatea dapagliflozin este dependentă de funcția renală. Se recomandă monitorizarea funcției renale, după cum urmează
● Înainte de inițierea acestui medicament și apoi cel puțin o dată pe an
● Înainte de inițierea tratamentului concomitent cu medicamente care pot reduce funcția renală și ulterior periodic.
● În cazul pacienților cu funcție renală redusă aproape de insuficiență renală moderată, cel puțin de 2 - 4 ori pe an. Tratamentul cu această combinație - saxagliptin și dapagliflozin nu trebuie initiat la pacienti cu o rata a filtrarii glomerulare (RFG), RFG < 60 ml/minut și trebuie întrerupt la pacienții cu valori ale RFG aflate persistent < 45 ml/minut.
● Utilizarea la pacienți cu risc de depleție volemică, hipotensiune arterială și/sau dezechilibre electrolitice
Din cauza mecanismului de acțiune al dapagliflozin, combinația - saxagliptin și dapagliflozin, crește diureza, efect asociat cu o reducere modestă a tensiunii arteriale Nu se recomandă utilizarea acestui medicament la pacienți cu risc de depleție volemică (de exemplu, în tratament cu diuretice de ansă) sau care prezintă depleție volemică, de exemplu, din cauza unei afecțiuni acute (cum sunt afecțiuni acute gastrointestinale cu greață, vărsături sau diaree).
Utilizarea la pacienți cu insuficiență hepatică
Combinația - saxagliptin și dapagliflozin poate fi utilizat la pacienți cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată. Pacienții cu insuficiență hepatică moderată trebuie evaluați înainte de inițierea tratamentului și în timpul tratamentului. Acest medicament nu este recomandat pentru utilizare la pacienți cu insuficiență hepatică severă
Cetoacidoza diabetică
Cazuri rare de cetoacidoză diabetică (CAD), inclusiv cazuri amenințătoare de viață, au fost raportate în studiile clinice și după punerea pe piață la pacienții aflați în timpul tratamentul cu inhibitori SGLT2, inclusiv dapagliflozin. Pacienții trebuie evaluați imediat pentru cetoacidoză dacă prezintă simptome, indiferent de concentrația glucozei în sânge.
VI. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu combinația saxagliptin și dapagliflozin va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către medicul specialist sau medicul cu competență/atestat în diabet, la fiecare caz în parte.
VII. Prescriptori: Inițierea se face de către medicii diabetologi, alți medici specialiști cu competența în diabet în baza protocolului terapeutic și ghidului în vigoare, iar continuarea se poate face și de către medicii desemnați conform prevederilor legale în vigoare sau medicii de familie, în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală.
(la 02-06-2022, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 29 a fost modificat de Punctul 9. din ORDINUL nr. 1.462 din 27 mai 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 541 din 02 iunie 2022 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 30 cod (A10BH02): DCI VILDAGLIPTINUM
I. Criterii de includere în tratamentul specific
VILDAGLIPTINUM este indicată la pacienții adulți cu vârsta de 18 ani și peste, diagnosticați cu diabet zaharat tip 2 în vederea ameliorării controlului glicemic.
1. Ca dublă terapie în asociere cu metformin, atunci când monoterapia cu metformin, pentru pacienții cu control glicemic insuficient în pofida administrării dozei maxime tolerate de metformină în monoterapie,
2. Ca dublă terapie în asociere cu o sulfoniluree, pentru pacienții cu control glicemic insuficient în pofida administrării dozei maxime tolerate de sulfoniluree, și pentru care tratamentul cu metformina este nerecomandabil din cauza contraindicațiilor sau intoleranței,
3. Ca triplă terapie în asociere cu o sulfoniluree și metformina - când exercițiile fizice împreună cu tratamentul dual cu aceste medicamente nu asigură un control glicemic adecvat.
II. Doze și mod de administrare
În condițiile asocierii cu Metformina: doza recomandată de Vildagliptin este de 100 mg administrată de două ori pe zi: 50 mg dimineața și 50 mg seara.
În condițiile asocierii cu o sulfoniluree doza este de 50 mg/zi administrată dimineața.
Atunci când se utilizează în asociere cu o sulfoniluree, poate fi avută în vedere o doză mai mică de sulfoniluree pentru a reduce riscul apariției hipoglicemiei.
În cazul în care se omite o doză de Vildagliptin, aceasta trebuie administrată imediat ce pacientul își amintește. Nu trebuie administrată o doză dublă în aceeași zi.
Vildagliptin poate fi administrat împreună cu sau fără alimente
Informații suplimentare privind populațiile speciale
Vârstnici (≥ 65 ani)
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici
Insuficiență renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară (clearance-ul creatininei ≥ 50 ml/min). La pacienții cu insuficiență renală moderată sau severă sau cu boală renală în stadiu terminal (BRST), doza recomandată de Vildagliptin este de 50 mg administrată o dată pe zi
Insuficiență hepatică
Vildagliptin nu trebuie utilizat la pacienții cu insuficiență hepatică, inclusiv la pacienții cu valori pre-tratament ale alaninaminotransferazei (ALT) sau aspartataminotransferazei (AST) > 3 x limita superioară a valorii normale (LSVN)
III. Monitorizarea și evaluarea eficienței terapiei se realizează după cum urmează
a) de către medicul prescriptor, în funcție de fiecare caz în parte, pe baza parametrilor clinici și paraclinici;
b) clinic: toleranța individuală, semne și simptome de reacție alergică, evaluarea funcției renale sau alte evaluări clinico-biochimice, acolo unde situația clinică o impune;
c) prin determinarea valorii glicemiei bazale și postprandiale în funcție de fiecare caz în parte și evaluarea HbA1c la inițierea tratamentului și ulterior periodic, la 6 și 12 luni.
IV. Contraindicații
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți, antecedente de reacție de hipersensibilitate gravă,inclusiv reacție anafilactică, șoc anafilactic și angioedem la administrarea oricărui inhibitor de DDP-4.
V. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Insuficiență hepatică
Vildagliptin nu trebuie utilizat la pacienții cu insuficiență hepatică, inclusiv la pacienții cu valori pre-tratament ale ALT sau AST > 3 x LSVN.
Testele funcției hepatice trebuie efectuate înainte de inițierea tratamentului cu Vildagliptin pentru a cunoaște valorile inițiale ale pacienților. În timpul tratamentului cu Vildagliptin funcția hepatică trebuie monitorizată la intervale de trei luni în primul an și periodic după aceea. Pacienții care dezvoltă valori crescute ale transaminazelor trebuie monitorizați printr-o a doua evaluare a funcției hepatice pentru a confirma rezultatul și trebuie urmăriți ulterior prin teste frecvente ale funcției hepatice până la revenirea la normal a valorilor crescute. În cazul în care persistă o creștere a valorilor AST sau ALT de 3 x LSVN sau mai mare, se recomandă întreruperea tratamentului cu Vildagliptin.
Pacienții care dezvoltă icter sau alte semne sugestive de disfuncție hepatică trebuie să întrerupă administrarea Vildagliptin.
După renunțarea la tratamentul cu Vildagliptin și normalizarea valorilor testelor funcției hepatice, tratamentul cu Vildagliptin nu trebuie reinițiat.
Insuficiență cardiacă
Nu există experiență privind utilizarea vildagliptin în cadrul studiilor clinice la pacienți cu clasa funcțională NYHA IV și, prin urmare, nu se recomandă utilizarea la acești pacienți.
Pancreatită acută
Administrarea vildagliptin a fost asociată cu riscul apariției pancreatitei acute.
Pacienții trebuie informați cu privire la simptomul caracteristic al pancreatitei acute.
Dacă se suspectează pancreatita, tratamentul cu vildagliptin trebuie întrerupt; dacă se confirmă diagnosticul de pancreatită acută, tratamentul cu vildagliptin nu trebuie reluat. Trebuie acordată atenție pacienților cu antecedente de pancreatită acută.
Hipoglicemie
La pacienții cărora li se administrează vildagliptină în asociere cu o sulfoniluree poate exista riscul apariției hipoglicemiei. Prin urmare, poate fi avută în vedere o doză mai mică de sulfoniluree pentru a reduce riscul apariției hipoglicemiei.
Boli cutanate
Au existat raportări după punerea pe piață privind apariția leziunilor cutanate buloase și exfoliative. Astfel, în conduita de îngrijire a pacientului cu diabet zaharat, se recomandă menținerea monitorizării bolilor cutanate, cum sunt pustulele sau ulcerația.
Generale
Vildagliptin nu trebuie utilizat la pacienți cu diabet zaharat de tip 1 sau în tratamentul cetoacidozei diabetice.
Administrarea concomitentă cu inhibitori ai ECA.
Poate apărea un risc crescut de apariție a angioedemului la pacienții care utilizează concomitent inhibitori ai ECA.
VI. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu vildagliptin va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către medicul specialist diabetolog sau medicul cu competență/atestat în diabet, la fiecare caz în parte.
VII. Prescriptori: Inițierea se face de către medicii diabetologi, alți medici specialiști cu competența în diabet în baza protocolului terapeutic și ghidului în vigoare, iar continuarea se poate face și de către medicii desemnați conform prevederilor legale în vigoare sau medicii de familie, în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală.
(la 02-06-2022, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 30 a fost modificat de Punctul 10. din ORDINUL nr. 1.462 din 27 mai 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 541 din 02 iunie 2022 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 31 cod (A10BH03): DCI SAXAGLIPTINUM Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 31, cod (A10BH03): DCI SAXAGLIPTINUM
I. Criterii de includere în tratamentul specific
Saxagliptina este indicată la pacienții adulți cu vârsta de 18 ani și peste, diagnosticați cu diabet zaharat tip 2 în vederea ameliorării controlului glicemic.
1. în terapia orală dublă în asociere cu
● metformin, atunci când monoterapia cu metformin, împreună cu dieta și exercițiile fizice, nu asigură un control glicemic optim.
● o sulfoniluree, atunci când monoterapia cu sulfoniluree, împreună cu măsurile de optimizare a stilului de viață nu asigură un control adecvat al glicemiei la pacienții la care administrarea de metformin este considerată inadecvată.
2. în terapie orală tripla, în asociere cu metformin și o sulfoniluree atunci când doar acest tratament, împreună cu dieta și exercițiile fizice, nu asigura un control adecvat al glicemiei.
3. în terapie combinată, în asociere cu insulină și metformin, când acest tratament împreună cu dieta și exercițiile fizice, nu asigură un control adecvat al glicemiei.
II. Doze și mod de administrare
Doza recomandată de Saxagliptina este de 5 mg administrată o dată pe zi. Comprimatele de Saxagliptina nu trebuie divizate. În cazul administrării Saxagliptina în asociere cu o sulfoniluree, poate fi necesară reducerea dozelor de sulfonilureice, în scopul reducerii riscului de hipoglicemie.
III. Monitorizarea tratamentului
a) de către medicul prescriptor, în funcție de fiecare caz în parte, pe baza parametrilor clinici și paraclinici;
b) clinic: toleranța individuală, semne și simptome de reacție alergică, evaluarea funcției renale sau alte evaluări clinico-biochimice, acolo unde situația clinică o impune;
c) prin determinarea valorii glicemiei bazale și postprandiale în funcție de fiecare caz în parte și evaluarea HbAlc la inițierea tratamentului și ulterior periodic, la 6 și 12 luni.
IV. Contraindicații
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți, antecedente de reacție de hipersensibilitate gravă,inclusiv reacție anafilactică, șoc anafilactic și angioedem la administrarea oricărui inhibitor de DDP-4.
V. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Generale
Saxagliptina nu trebuie utilizată la pacienți cu diabet zaharat de tip 1 sau în tratamentul cetoacidozei diabetice.
Pancreatită.
Insuficiență renală. Este recomandată ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală moderată sau severă. Saxagliptinul trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu insuficiență renală severă și nu este recomandată utilizarea la pacienții cu boală renală în stadiul terminal.
Insuficiență hepatică. Saxagliptinul trebuie utilizat cu prudență la pacienții cu insuficiență hepatică moderată și nu este recomandată la pacienții cu insuficiență hepatică severă.
VI. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu saxagliptină va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către medicul specialist sau medicul cu competență/atestat în diabet, la fiecare caz în parte.
VII. Prescriptori. Inițierea se face de către medicii diabetologi, alți medici specialiști cu competența în diabet în baza protocolului terapeutic și ghidului în vigoare, iar continuarea se poate face și de către medicii desemnați conform prevederilor legale în vigoare sau medicii de familie, în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală.
(la 02-06-2022, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 31 a fost modificat de Punctul 11. din ORDINUL nr. 1.462 din 27 mai 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 541 din 02 iunie 2022 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 32 cod (A10BJ01): DCI EXENATIDUM
I. Criterii de includere în tratamentul specific
Exanatidum este indicată în tratamentul diabetului zaharat de tip 2 la pacienți adulți, cu vârsta de 18 ani și peste, pentru îmbunătățirea controlului glicemic, în asociere cu alte medicamente hipoglicemiante, inclusiv cu insulină bazală, când terapia folosită, împreună cu dietă și exercițiu fizic nu asigură un control glicemic adecvat.
1. în terapia dublă în asociere cu:– metformina, la pacienții cu glicemia insuficient controlată, după cel puțin 3 luni de respectare a indicațiilor de modificare a stilului de viață și de administrare a metforminului în doza maximă tolerată în monoterapie sau în asociere– un derivat de sulfoniluree la pacienții care prezintă intoleranța la metformină sau pentru care metformina este contraindicată, glicemia fiind insuficient controlată deși măsurile de respectare a stilului de viață și administrarea unui derivat de sulfoniluree, în doza maximă tolerată au fost aplicate de cel puțin 3 luni.
2. în terapia triplă:– la pacienți cu DZ tip 2 la care, după cel puțin 3 luni de respectare a indicațiilor de modificare a stilului de viață și de administrare a metforminului în asociere cu derivați de sulfoniluree, dapagliflozin, în doze maxime tolerate.
3. Exanatidum este indicată în tratamentul diabetului zaharat tip 2 ca tratament adjuvant la insulină bazală, cu sau fără metformin și/sau pioglitazonă la adulții peste 18 ani, la care nu s-a obținut un control glicemic adecvat cu aceste medicamente.
II. Doze și mod de administrare
Tratamentul cu EXANATIDUM poate fi inițiat:– Cu 5 μg exenatidă per doză, administrate de două ori pe zi, în continuare BID, timp de cel puțin o lună, pentru a îmbunătăți tolerabilitatea. Ulterior, doza de exenatidă poate fi crescută la 10 μg BID pentru formă cu administrare zilnică pentru a îmbunătăți și mai mult controlul glicemic.– sau, în funcție de profilul pacientului, medicul poate opta pentru formă cu eliberare prelungită de 2 mg cu administrare săptămânală.
EXANATIDUM se poate administra oricând în perioada de 60 minute dinaintea mesei de dimineață și de seară (sau a celor două mese principale ale zilei, separate printr-un interval de aproximativ 6 ore sau mai mult).
EXANATIDUM nu trebuie administrată după mese. Dacă o injecție a fost omisă, tratamentul trebuie continuat cu următoarea doză programată.
Există și varianta cu administrare săptămânală/eliberare prelungită a 2 mg de exenatidă. Administrarea se face în aceeași zi din săptămână de fiecare dată.
Fiecare doză trebuie administrată ca injecție subcutanată în coapsă, abdomen sau partea superioară a brațului.
III. Criterii de evaluare a eficacității terapeutice
1. Monitorizarea tratamentului:– de către medicul prescriptor, în funcție de fiecare caz în parte, clinic: toleranța individuală, semne și simptome de reacție alergică sau reacții la locul administrării, evaluarea funcției renale sau alte evaluări clinico-biochimice, acolo unde situația clinică o impune; paraclinic, prin determinarea valorii glicemiei bazale și postprandiale în funcție de fiecare caz în parte și evaluarea HbA1c la inițierea tratamentului, și ulterior periodic, la 6 și 12 luni.
2. Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficiența acestora trebuie probată prin determinarea glicemiei a-jeun și postprandială (acolo unde este posibil și a HbAlc).
3. Schemele terapeutice instituite vor fi menținute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic și sunt de folos la obținerea și menținerea echilibrului metabolic în țintele propuse. La rezultate similare (în termenii țintelor terapeutice și ai calității vieții pacientului) vor fi menținute schemele terapeutice cu un raport cost-eficiență cât mai bun.
IV. Contraindicații
1. Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.
2. EXANATIDUM nu trebuie utilizată la pacienții cu diabet zaharat tip 1 sau în tratamentul cetoacidozei diabetice.
V. Precauții
1. La pacienții cu insuficiență renală ușoară (clearance al creatininei 50 - 80 ml/min), nu este necesară ajustarea dozajului EXANATIDUM. La pacienții cu insuficiență renală moderată (clearance al creatininei: 30 - 50 ml/min), creșterea dozei de la 5 μg la 10 μg trebuie aplicată conservator. EXANATIDUM nu este recomandată la pacienții cu nefropatii în stadiu terminal sau cu insuficiență renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min)
2. Pacienți cu insuficiență hepatică - La pacienții cu insuficiență hepatică nu este necesară ajustarea dozajului EXANATIDUM
3. Copii și adolescenți - Nu există experiență la copii și la adolescenți sub 18 ani.
4. Nu există date adecvate rezultate din utilizarea EXANATIDUM la femeile gravide
5. Hipoglicemia - Atunci când se adaugă exanatidum la terapia existentă cu metformină, poate fi continuată administrarea dozei curente de metformină, deoarece nu se anticipează risc crescut de hipoglicemie, în comparație cu administrarea metforminei în monoterapie. Atunci când exanatidum se adaugă la terapia cu sulfoniluree, trebuie luată în considerare reducerea dozei de sulfoniluree, pentru a reduce riscul de hipoglicemie.
6. Doza de EXANATIDUM nu necesită ajustări de la o zi la alta în funcție de glicemia automonitorizată. Cu toate acestea, auto-monitorizarea glicemiei poate deveni necesară, pentru ajustarea dozei sulfonilureelor.
7. EXANATIDUM nu trebuie utilizat la pacienții cu diabet zaharat tip 2 care necesită insulinoterapie din cauza insuficienței celulelor beta.
8. Injectarea intravenoasă sau intramusculară a EXANATIDUM nu este recomandată.
VI. Reacții adverse
Tulburări gastro-intestinale. Reacția adversă cea mai frecvent raportată a fost greața.
Odată cu continuarea tratamentului, frecvența și severitatea tulburărilor gastrointestinale au scăzut la majoritatea pacienților.
Reacțiile la locul injectării. De regulă, aceste reacții au fost de ușoare și nu au dus la întreruperea administrării EXENATIDUM.
VII. Întreruperea tratamentului
Decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte.
VIII. Prescriptori: inițierea se face de către medici diabetologi, alți medici specialiști cu competență/atestat în diabet, iar continuarea se poate face și de către medici desemnați conform prevederilor legale în vigoare sau medicul de familie doar pentru pacienții cu schema stabilă, în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală.
(la 02-06-2022, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 32 a fost modificat de Punctul 12. din ORDINUL nr. 1.462 din 27 mai 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 541 din 02 iunie 2022 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 33 cod (A10BJ02): DCI LIRAGLUTIDUM
I. Indicații
Liraglutid este indicat pentru tratamentul adulților cu diabet zaharat de tip 2 insuficient controlat ca tratament adjuvant la dietă și exerciții fizice în asociere cu alte medicamente utilizate pentru tratamentul diabetului
II. Criterii de includere în tratamentul specific
Terapie dublă asociată: la pacienții adulți cu diabet zaharat tip 2, insuficient controlat, în asociere cu medicamente antidiabetice orale precum: metformin, sulfoniluree sau cu tiazolidindiona, când acestea, împreună cu dietă și exercițiile fizice, nu asigură un control glicemic adecvat.
Terapie triplă asociată la pacienții adulți cu diabet zaharat tip 2: în asociere cu medicamente antidiabetice orale precum: metformin și sulfoniluree sau metformin și tiazolidindionă sau metformin și insulină, când acestea, împreună cu dieta și exercițiile fizice, nu asigură un control glicemic adecvat.
III. Doze și mod de administrare
1. Doze
A. Inițierea. Pentru îmbunătățirea tolerabilității gastro-intestinale, doza inițială este de 0,6 mg liraglutid pe zi. După cel puțin o săptămână de tratament, doza trebuie crescută la 1,2 mg. În funcție de răspunsul clinic, după cel puțin o săptămână de tratament, este de așteptat ca unii pacienți să necesite o creștere a dozei de la 1,2 mg la 1,8 mg pentru a realiza un control glicemic mai bun. O doză zilnică mai mare de 1,8 mg nu este recomandată.
B. Asocierea. Liraglutid poate fiadăugat la tratamentul existent cu metformină sau la combinația metformină și tiazolidindionă. Dozele uzuale de metformină și tiazolidindionă pot rămâne neschimbate.
Liraglutid poate fi la tratamentul existent cu sulfoniluree sau la asocierea metformină cu sulfoniluree. Dacă se adaugă Liraglutid la tratamentul cu sulfoniluree trebuie luată în considerare reducerea dozei de sulfoniluree, pentru a reduce riscul apariției hipoglicemiei.
Nu este necesară auto-monitorizarea glicemiei în vederea ajustării dozei de Liraglutid. Cu toate acestea, dacă Liraglutid este asociat inițial cu o sulfoniluree, este posibil să fie necesară auto- monitorizarea glicemiei, în vederea ajustării dozei de sulfoniluree.
Asocierea cu insulina
Liraglutid poate fi adăugat la tratamentul cu metformin și insulină, caz în care se va lua în considerare reducerea dozei de insulină si monitorizarea glicemiei pentru reducerea riscului de hipoglicemii.
Pentru combinația metformină și insulină, se aplică următoarea schemă de tratament pacienților insuficient controlați cu metformin și insulină, care prezintă intoleranță sau contraindicații pentru utilizarea unei sulfamide hipoglicemiante sau la care a fost înregistrat eșecul terapiei cu: insulină+ metformin + sulfamidă hipoglicemiantă: administrarea unei doze inițiale de 0,6 mg/zi timp de 7 zile, urmată de administrarea unei doze de 1,2 mg
La Grupe speciale de pacienți– Pacienți vârstnici (> 65 de ani)– Nu este necesară ajustarea dozei în funcție de vârstă. Pacienți cu insuficiență renală La pacienții cu insuficiență renală ușoară, medie sau severă nu este necesară ajustarea dozei. Nu există experiența terapeutică la pacienții cu boală renală în stadiu terminal și prin urmare liragluti nu este indicat la aceste grupe de pacienți.– Pacienți cu insuficiență hepatică La pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau medie nu este necesară ajustarea dozei. Utilizarea Liraglutid nu este recomandată la pacienți cu insuficiență hepatică severă.– Copii și adolescenți
La adolescenți și copii cu vârsta de 10 ani și peste nu este necesară ajustarea dozei. Nu sunt disponibile date la copiii cu vârsta sub 10 ani
2. Mod de administrare
Liraglutid nu trebuie administrat intravenos sau intramuscular.
Liraglutid se administrează o dată pe zi, în orice moment al zilei, independent de orele de masă și poate fi injectat subcutanat în abdomen, în coapsă sau în regiunea deltoidiană. Locul și momentul injectării pot fi modificate fără a fi necesară ajustarea dozei. Cu toate acestea, este de preferat ca Liraglutid să fie injectat în același moment al zilei, după ce s-a ales cel mai potrivit moment posibil.
IV. Criterii de evaluare a eficacității terapeutice
Pacientul va fi monitorizat. Eficiența terapiei trebuie probată prin determinarea valorii glicemiei bazale și postprandiale în funcție de fiecare caz în parte și evaluarea HbAlc la inițierea tratamentului, și ulterior periodic, la 6 și 12 luni.
Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficiența acestora trebuie probată prin determinarea glicemiei a-jeun și postprandială (acolo unde este posibil și a HbAlc).
Schemele terapeutice instituite vor fi menținute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic și sunt de folos la obținerea și menținerea echilibrului metabolic în țintele propuse). La rezultate similare (în termenii țintelor terapeutice și ai calității vieții pacientului) vor fi menținute schemele terapeutice cu un raport cost-eficiență cât mai bun.
V. Contraindicații
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți (fosfat disodic dihidrat Propilenglicol, fenol, apă pentru preparate injectabile)– Liraglutidum nu trebuie utilizat la pacienții cu diabet zaharat de tip 1 sau în tratamentul cetoacidozei diabetice.– Liraglutid nu este un substitut pentru insulină. După întreruperea sau reducerea bruscă a dozei de insulină, s-au raportat cazuri de cetoacidoză diabetică la pacienții insulino-dependenți– Nu există experiență terapeutică privind utilizarea la pacienții cu insuficiență cardiacă congestivă clasa IV New York Heart Association (NYHA) și,de aceea,liraglutid nu este recomandat pentru utilizare la acești pacienți. Experiența privind utilizarea la pacienții cu boală inflamatorie intestinală și pareză gastrică diabeticăeste limitată. Utilizarea liraglutid nu este recomandată la acești pacienți deoarece estea sociată cu reacții adverse gastrointestinale tranzitorii care includ greață, vărsături și diareePancreatita acută: Pancreatita acută a fost observată în asociere cu utilizarea agoniștilor de receptor GLP-1. Pacienții trebuie informați asupra simptomatologiei caracteristice pancreatitei acute.Dacă se suspectează pancreatita, administrarea liraglutid trebuie întreruptă; dacă pancreatita acută este confirmată, administrarea liraglutid nu trebuie reluată– Boala tiroidiană: Reacțiile adverse tiroidiene, cum este gușa,au fost raportate în studiile clinice și în mod special la pacienții cu afecțiuni tiroidiene pre-existente. De aceea,liraglutid trebuie utilizat cu precauție la această grupă de pacienți.– Hipoglicemia: Pacienții cărora li se administrează liraglutid în asociere cu o sulfoniluree pot prezenta un risc crescut de hipoglicemie Riscul de hipoglicemie poate fi redus prin scăderea dozei de sulfoniluree.– Deshidratarea: La pacienții tratați cu liraglutid au fost raportate semne și simptome de deshidratare, incluzând afectarea funcției renale și insuficiență renală acută. Pacienții tratați cu liraglutidum trebuie avertizați asupra riscului potențial de deshidratare în relație cu reacțiile adverse gastrointestinale și pentru a lua măsuri de precauție că să evite pierderea de lichide.
Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
A. Ușoara încetinire a golirii stomacului datorată liraglutid poate să influențeze absorbția medicamentelor administrate concomitent, pe cale orală. Studiile de interacțiune nu au evidențiat nicio întârziere a absorbției, relevantă clinic și, de aceea, nu este ncesară ajustarea dozei. Câțiva pacienți tratați cu liraglutid au raportat cel puțin un episod de diaree severă. Diareea poate afecta absorbția medicamentelor administrate concomitent, pe cale orală.
B. Warfarina și alți derivați cumarinici. Este necesară monitorizarea frecvență a INR după inițierea tratamentului cu liraglutid la pacienți în tratament cu warfarină sau alți derivați cumarinici.
C. Paracetamol, Atorvastatina, Griseofulvina, Digoxina, Lisinopril, Anticoncepționale. Nu este necesară ajustarea dozei la administrarea concomitentă cu liraglutid.
Fertilitatea, sarcina și alăptarea
Sarcina
Liraglutid nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, în locul acestuia fiind recomandată utilizarea insulinei. Dacă o pacientă intenționează să rămână gravidă sau este gravidă, tratamentul cu Liraglutid trebuie întrerupt.
Alăptarea
Liraglutid nu trebuie utilizat în timpul alăptării la sân.
Fertilitatea
Liraglutid nu prezintă efecte dăunătoare asupra fertilității.
Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Liraglutid nu are nicio influență asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacienții trebuie informați despre măsurile de precauție pentru a evita hipoglicemia atunci când conduc vehicule și folosesc utilaje, mai ales dacă Liraglutid se utilizează în asociere cu o sulfoniluree.
Reacții adverse
Tabelul 1 prezintă reacțiile adverse raportate la Liraglutid.
Categoriile de frecvență sunt definite ca fiind: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100); rare (≥ 1/10000 și < 1/1000); foarte rare (< 1/10000); cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile). În cadrul fiecărei clase de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.
Tabelul 1. Reacții adverse raportate la utilizarea Liraglutid
Aparate sisteme și organe
Foarte frecvente
Frecvente
Mai puțin frecvente
Rare
Foarte rare
Infecții și infestări
Rinofaringită
Bronșită
Tulburări ale sistemului imunitar
Reacții anafilactice
Tulburări metabolice și de nutriție
Hipoglicemie
Anorexie
Scăderea apetitului alimentar
Deshidratare
Tulburări ale sistemului nervos
Cefalee
Amețeli
Tulburări cardiace
Creșterea frecvenței cardiace
Tulburări gastrointestinale
Greață
Diaree
Vărsături
Dispepsie
Durere în abdomenul superior
Constipație
Gastrită
Flatulență
Distensie abdominală
Boală de reflux gastroesofagian Disconfort abdominal
Dureri dentare
Evacuare gastrică întârziată
Obstrucție intestinală
Pancreatită (incluzând pancreatita necrozantă)
Tulburări hepatobiliare
Litiază biliară
Colecistită
Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat
Erupție cutanată tranzitorie
Urticarie
Prurit
Tulburări renale și ale căilor urinare
Afectarea funcției renale
Insuficiență renală acută
Tulburări generale și la nivelul locului de administrare
Oboseală
Reacții la locul de injectare
Febră
Investigații diagnostice
Valori crescute ale lipazemiei*)
Valori crescute ale amilazemiei*)
*) Din studii clinice controlate de fază 3b și 4 numai când sunt măsurate.
Hipoglicemia
Hipoglicemia severă poate apărea mai puțin frecvent și a fost observată mai ales dacă liraglutid este asociat cu o sulfoniluree.
Reacții adverse gastro-intestinale
Când liraglutid este administrat concomitent cu metformină/sulfoniluree, poate exista cel puțin un episod de greață și cel puțin un episod de diaree. Cele mai multe episoade au fost ușoare sau moderate și au fost dependente de doză; frecvența și severitatea acesteia au scăzut odată cu continuarea tratamentului.
Pacienții cu vârsta > 70 de ani pot prezenta mai multe reacții adverse gastro-intestinale atunci când sunt tratați cu liraglutid.
Pacienții cu insuficiență renală ușoară și moderată (clearance al creatininei 60 - 90 ml/min și respectiv 30 - 59 ml/min.) pot prezenta mai multe reacții adverse gastro-intestinale atunci când sunt tratați cu liraglutid.
Reacții adverse la nivelul locului de injectare
Prurit, edem ușor, erupție la locul de injectare; aceste reacții au fost ușoare.
Pancreatită. Au fost semnalate cazuri foarte rare de pancreatită.
Reacții alergice: Reacții alergice inclusiv urticarie, erupție cutanată tranzitorie și prurit au fost raportate în urma utilizării după punerea pe piață a Liraglutidului. Câteva cazuri de reacții anafilactice cu simptome suplimentare cum sunt hipotensiunea arterială, palpitațiile, dispneea și edemul au fost raportate în urma utilizării după punerea pe piață a Liraglutid. Câteva cazuri cu angioedem (0,05%) au fost raportate în timpul studiilor clinice de lungă durată cu Liraglutid.
Supradozaj
La doze mari (72 mg) au fost semnalate greață severă, vărsături și diaree dar nu și hipoglicemie severă.
În caz de supradozaj, trebuie inițiat tratamentul de susținere corespunzător, în funcție de semnele și simptomele clinice ale pacientului.
VII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte.
VIII. Prescriptori: inițierea se face de către medici diabetologi, alți medici specialiști cu competență/atestat în diabet, iar continuarea se poate face și de către medici desemnați conform prevederilor legale în vigoare sau medicul de familie doar pentru pacienții cu schema stabilă, în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală.
(la 02-06-2022, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 33 a fost modificat de Punctul 13. din ORDINUL nr. 1.462 din 27 mai 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 541 din 02 iunie 2022 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 34 cod (A10BJ05): DCI DULAGLUTIDUM
I. Indicație
Dulaglutid este indicată la adulți cu diabet zaharat tip 2 pentru îmbunătățirea controlului glicemic, sub formă de: terapie combinată cu alte medicamente hipoglicemiante: metformin, sulfoniluree, pioglitazona, insulina, inclusiv iSGLT2 când acestea, împreună cu dieta și exercițiile fizice nu asigură un control glicemic adecvat.
II. Criterii de includere în tratamentul specific
1. Dublă terapie
Dulaglutid în asociere cu metformin sau sulfoniluree, sau pioglitazona, sau insulina sau iSGLT2, la pacienții necontrolați sub terapia anterioară,
2. Tripla terapie
a) Dulaglutida în asociere cu Metforminum și o sulfoniluree la pacienții necontrolați sub terapia anterioară
b) Dulaglutida în asociere cu Metforminum și pioglitazona la pacienții necontrolați sub terapia anterioară
c) Dulaglutida în asociere cu Metforminum și ISGLT2 la pacienții necontrolați sub terapia anterioară
d) Dulaglutid în asociere cu Metformin și Insulină la pacienții necontrolați sub terapia anterioară
III. Doze și mod de administrare
Terapie combinată - Doza recomandată este de 1,5 mg administrată o dată pe săptămână.
În cazul în care sunt pacienți vulnerabili, cum sunt pacienți cu vârsta > 75 de ani, doza de 0,75 mg administrată o dată pe săptămână poate fi avută în vedere că doză inițială. Pentru controlul suplimentar al profilului glicemic, doza de 1,5 mg poate fi crescută după minimum 4 săptămâni la o doză de 3 mg administrată o dată pe săptămână. Dacă profilul glicemic nu este satisfăcător, doza poate fi crescută după minimum 4 săptămâni de la 3 mg la 4,5 mg o dată pe săptămână. Doza maximă recomandată pentru tratamentul cu dulaglutid este de 4,5 mg săptămânal.
Când dulaglutid este adăugat la terapia cu metformin și/sau pioglitazona, poate fi continuată administrarea dozei utilizate de metformin și/sau pioglitazona.
Când este adăugat la terapia cu o sulfoniluree sau insulină, poate fi avută în vedere scăderea dozei de sulfoniluree sau insulină în vederea reducerii riscului de hipoglicemie.
Când dulaglutid este adăugat la terapia cu metformin și/sau inhibitor al co-trasportorului 2 de sodiu- glucoza (SGLT2i) poate fi continuată administrarea dozei utilizate de metformin și/sau inhibitor al co-trasportorului 2 de sodiu-glucoza (SGLT2i).
Utilizarea dulaglutidei nu necesită auto-monitorizarea glicemiei. Auto-monitorizarea poate fi necesară pentru a permite ajustarea dozei de sulfoniluree sau de insulină.
Pacienți vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei în funcție de vârstă. Cu toate acestea, experiența terapeutică provenită de la pacienți cu vârsta > 75 de ani este foarte limitată iar la aceștia doza de 0,75 mg administrată o dată pe săptămână poate fi avută în vedere ca doză inițială.
Insuficiență renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă (rata de filtrare glomerulară estimată < 90 și > 15 ml/minut/1,73 mp). Experiența terapeutică provenită de la pacienții cu boală renală în stadiu terminal (< 15 ml/minut/1,73 mp) este extrem de limitată, prin urmare nu se recomandă utilizarea dulaglutidei la această categorie de pacienți.
Insuficiență hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică.
IV. Criterii de evaluare a eficacității terapeutice
1. Pacientul va fi monitorizat. Eficiența terapiei trebuie probată prin determinarea valorii glicemiei bazale și postprandiale în funcție de fiecare caz în parte și evaluarea HbA1c la inițierea tratamentului, și ulterior periodic, la 6 și 12 luni.
2. Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficiența acestora trebuie probată prin determinarea glicemiei a-jeun și postprandială (acolo unde este posibil și a HbA1 c).
3. Schemele terapeutice instituite vor fi menținute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic și sunt de folos la obținerea și menținerea echilibrului metabolic în țintele propuse). La rezultate similare (în termenii țintelor terapeutice și ai calității vieții pacientului) vor fi menținute schemele terapeutice cu un raport cost-eficiență cât mai bun.
V. Contraindicații
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.
VI. Atenționări și precauții speciale
Dulaglutid nu trebuie utilizat la pacienți cu diabet zaharat tip 1 sau pentru tratamentul cetoacidozei diabetice.
Utilizarea agoniștilor receptorilor pentru GLP-1 se poate asocia cu reacții adverse gastrointestinale. Acest aspect trebuie avut în vedere în tratamentul pacienților cu insuficiență renală deoarece aceste evenimente (greață, vărsături, și/sau diaree), pot provoca deshidratare, care ar putea duce la rândul său la deteriorarea funcției renale.
Nu a fost studiat tratamentul cu dulaglutid la pacienți cu afecțiuni gastrointestinale severe, inclusiv gastropareză severă, de aceea nu este recomandat la acești pacienți.
Pancreatită acută
Utilizarea agoniștilor receptorilor pentru GLP-1 s-a asociat cu riscul de apariție a pancreatitei acute. Pacienții trebuie informați care sunt simptomele caracteristice ale pancreatitei acute. Dacă se suspectează prezența pancreatitei, se va întrerupe tratamentul cu dulaglutid. În cazul în care se confirmă pancreatita, nu se va relua administrarea dulaglutidei. În cazul în care alte semne și simptome sugestive pentru pancreatita acută lipsesc, numai depistarea valorilor mari ale enzimelor pancreatice nu este un factor predictiv pentru prezența acesteia.
Hipoglicemie
Este posibil ca pacienții tratați cu dulaglutid în combinație cu sulfoniluree sau insulină să aibă risc crescut de apariție a lipoglicemiei. Acest risc poate fi diminuat prin reducerea dozei de sulfoniluree sau de insulină.
VII. Întreruperea tratamentului
Decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte.
VIII. Prescriptori: inițierea se face de către medici diabetologi, alți medici specialiști cu competență/atestat în diabet, iar continuarea se poate face si de către medici desemnați conform prevederilor legale în vigoare sau medicul de familie doar pentru pacienții cu schema stabilă, în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală.
(la 02-06-2022, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 34 a fost modificat de Punctul 14. din ORDINUL nr. 1.462 din 27 mai 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 541 din 02 iunie 2022 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 35 cod (A10BJ06): DCI SEMAGLUTIDUM
I. Indicații și criterii de includere în tratamentul specific
I.1. DCI Semaglutidum cu forma farmaceutică soluție injectabilă
DCI Semaglutidum cu forma farmaceutică soluție injectabilă este indicat pentru tratamentul adulților cu diabet zaharat de tip 2 insuficient controlat, ca tratament adjuvant la dietă și exerciții fizice, în asociere cu alte medicamente utilizate pentru tratamentul diabetului zaharat, după cum urmează
● semaglutidum (schemele terapeutice 1 și 2) + metforminum
● semaglutidum (schemele terapeutice 1 și 2) + iSGLT2
● semaglutidum (schemele terapeutice 1 și 2) + metforminum + sulfoniluree
● semaglutidum (schemele terapeutice 1 și 2) + metforminum + iSGLT2
● semaglutidum (schemele terapeutice 1 și 2) + insulinum
● semaglutidum (schema terapeutica 1 și 2) + metforminum + insulinum
● semaglutidum (schema terapeutica 1) + pioglitazonum + insulinum
● semaglutidum (schema terapeutica 1) + sulfoniluree
Schema terapeutică 1 - 0,25 mg/săptămână semaglutidum timp de 4 săptămâni + 0,5 mg/săptămână semaglutidum ulterior
Schema terapeutică 2 - 0,25 mg/săptămână semaglutidum timp de 4 săptămâni + 0,5 mg/săptămână semaglutidum timp de 12 săptămâni + 1mg/săptămânal semaglutidum ulterior
I.2. DCI Semaglutidum cu forma farmaceutică comprimate
DCI Semaglutidum cu forma farmaceutică comprimate este indicat pentru tratamentul adulților cu diabet zaharat de tip 2, insuficient controlat pentru îmbunătățirea controlului glicemic și/sau pentru tratamentul comorbidităților asociate diabetului zaharat, ca terapie adăugată la dietă și exerciții fizice
● sub formă de monoterapie atunci când administrarea de metformin este considerată inadecvată din cauza intoleranței sau contraindicațiilor
● în asociere cu alte medicamente utilizate pentru tratamentul diabetului zaharat.
Mențiuni de translatare a tratamentului între Semaglutidum oral și Semaglutidum injectabil subcutanat.
Administrarea orală de Semaglutidă 9 mg o dată pe zi este comparabilă cu administrarea injectabilă subcutanat de Semaglutidă 0,5 mg o dată pe săptămână.
Nu a fost stabilită o doză echivalentă cu administrare orală pentru doza de Semaglutidă 1,0 mg administrată s.c.
Nu se pot administra concomitent forma orală și forma injectabilă.
Pacienții tratați inițial cu Semaglutidum oral 9 mg/zi pot fi translatați pe Semaglutinum 0,5mg injectabil subcutanat/o dată pe săptămână; aceștia pot începe tratamentul injectabil după ultimă doză administrată de Semaglutidum oral.
Pacienții tratați inițial cu Semaglutidum 0,5 mg injectabil subcutanat/o dată pe săptămână, pot fi translatați pe Semaglutidum oral concentrație 4 mg sau 9 mg/zi; aceștia pot începe tratamentul cu Semaglutidum oral la 7 zile sau mai mult după ultimă doză de Semaglutidum injectabil.
Pacienții tratați cu semaglutidă orală trebuie să fie informați și consiliați despre schimbările cu privire la formulare și doză, atunci când mai multe formulări există pe piață, ce ar putea duce la supradozare și creșterea riscului de reacții adverse. Tranziția dozelor de semaglutidă orală se face conform tabelului de mai jos pe baza bioechivalenței
Formulare inițială (prima generație Semaglutidum -
comprimat oval)
Formulare secundară (a doua generație Semaglutidum - comprimat
rotund)
3 mg (doză inițiere)
1,5 mg (doză inițiere)
7 mg (doză întreținere)
4 mg (doză întreținere)
14 mg (doză întreținere)
9 mg (doză întreținere)
Doze și mod de administrare
DCI Semaglutidum cu forma farmaceutică soluție injectabilă
Doze
Doza inițială este de 0,25 mg semaglutidum, administrată o dată pe săptămână. După 4 săptămâni, doza trebuie crescută la 0,5 mg, administrată o dată pe săptămână.
Doza de semaglutidum 0,25 mg nu reprezintă o doză de întreținere. Administrarea săptămânală de doze mai mari de 1 mg nu este recomandată.
Când semaglutidum este adăugat la tratamentul existent cu metformin și/sau tiazolidindionă, dozele uzuale de metformin și/sau tiazolidindionă pot rămâne neschimbate.
Când se adaugă semaglutidum la tratamentul existent cu sulfoniluree sau insulină, trebuie luată în considerare reducerea dozei de sulfoniluree sau insulină, pentru a reduce riscul apariției hipoglicemiei.
Nu este necesară auto-monitorizarea glucozei din sânge în vederea ajustării dozei de semaglutidum. Cu toate acestea, când se inițiază tratamentul cu semaglutidum în asociere cu o sulfoniluree sau o insulină, este posibil să fie necesară auto-monitorizarea glucozei din sânge, în vederea ajustării dozei de sulfoniluree sau de insulină, pentru a reduce riscul apariției hipoglicemiei.
Doză omisă
Dacă este omisă o doză, aceasta trebuie administrată cât mai curând posibil și în decurs de 5 zile după omitere. Dacă au trecut mai mult de 5 zile, trebuie să se renunțe la doza omisă, iar următoarea doză trebuie administrată în ziua programată. În fiecare caz, pacienții își pot relua schema terapeutică obișnuită, cu administrare o dată pe săptămână.
Mod de administrare
Semaglutidum se administrează o dată pe săptămână, la orice oră, cu sau fără alimente.
Semaglutidum se injectează subcutanat, la nivelul abdomenului, coapselor sau în partea superioară a brațelor. Locul injectării poate fi modificat, fără a fi necesară ajustarea dozei. Semaglutidum nu trebuie administrat intravenos sau intramuscular.
Ziua administrării săptămânale poate fi modificată dacă este necesar, atât timp cât perioada dintre administrarea a două doze este de cel puțin 3 zile (>72 ore). După selectarea unei noi zile de administrare, trebuie continuată administrarea o dată pe săptămână.
DCI Semaglutidum cu forma farmaceutică comprimate
Doze
Doza inițială este de 1,5 mg semaglutidă, administrată o dată pe zi, timp de o lună. După o lună, doza trebuie crescută la o doză de întreținere de 4 mg, administrată o dată pe zi. După cel puțin o lună de tratament cu o doză de 4 mg o dată pe zi, doza poate fi crescută la o doză de întreținere de 9 mg o dată pe zi, pentru a realiza un control glicemic mai bun.
Doza maximă recomandată zilnic este de 9 mg semaglutidă. Administrarea a două comprimate de 4 mg pentru a obține efectul dozei de 9 mg nu a fost studiată și, prin urmare, nu este recomandată.
Când semaglutida este utilizată în asociere cu metformin și/sau cu un inhibitor al co-transportorului 2 de sodiu-glucoză (SGLT2i) sau tiazolidindionă, tratamentul cu dozele uzuale de metformin și/sau SGLT2i sau tiazolidindionă se poate continua.
Când semaglutida este utilizată în asociere cu o sulfoniluree sau cu insulină, trebuie luată în considerare reducerea dozei de sulfoniluree sau insulină, pentru a reduce riscul apariției hipoglicemiei.
Nu este necesară auto-monitorizarea glicemiei pentru a ajusta doza de semaglutidă. Auto-monitorizarea glicemiei este necesară în vederea ajustării dozei de sulfoniluree sau de insulină, mai ales atunci când se începe tratamentul cu semaglutidă și se reduce doza de insulină. Se recomandă o abordare etapizată de reducere a dozei de insulin
Doză omisă
Dacă este omisă o doză, trebuie să se renunțe la aceasta, iar următoarea doză trebuie administrată în ziua următoare
Mod de administrare
Semaglutidum cu forma farmaceutică comprimate se administrează oral o dată pe zi.
Acest medicament trebuie administrat pe stomacul gol, dimineața, și trebuie înghițit integral cu o cantitate mică de apă (până la o jumătate de pahar cu apă, echivalent cu 120 ml). Comprimatele nu trebuie divizate,dizolvate, zdrobite sau mestecate, deoarece nu se știe dacă acest lucru afectează absorbția semaglutidei.
Pacienții trebuie să aștepte cel puțin 30 de minute înainte de a mânca sau a bea sau a lua alte medicamente administrate oral. Dacă timpul de așteptare este mai mic de 30 de minute, absorbția de semaglutidă scade.
II. Criterii de evaluare a eficacității terapeutice
1. Pacientul va fi monitorizat de către medicul prescriptor, și anume medicul diabetolog sau medicul cu competență/atestat în diabet, în funcție de fiecare caz în parte și în baza parametrilor clinici și paraclinici. Eficiența terapiei trebuie probată clinic: toleranța individuală, semne și simptome de reacție alergică, evaluarea funcției renale, gastrointestinale sau alte evaluări clinico-biochimice, acolo unde situația clinică o impune; paraclinic prin determinarea valorii glicemiei bazale și postprandiale în funcție de fiecare caz în parte și evaluarea HbA1c la inițierea tratamentului, și ulterior periodic, la 6 și 12 luni.
2. Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficiența acestora trebuie probată prin determinarea glicemiei a-jeun și postprandială (acolo unde este posibil și a HbA1c).
3. Schemele terapeutice instituite vor fi menținute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic și sunt de folos la obținerea și menținerea echilibrului metabolic în țintele propuse). La rezultate similare (în termenii țintelor terapeutice și ai calității vieții pacientului) vor fi menținute schemele terapeutice cu un raport cost-eficiență cât mai bun.
III. Contraindicații
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.
IV. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Semaglutidum nu trebuie utilizat la pacienții cu diabet zaharat de tip 1 sau în tratamentul cetoacidozei diabetice. Semaglutidum nu este un substitut pentru insulină. Cetoacidoza diabetică a fost raportată la pacienții insulino-dependenți la care s-a întrerupt sau s-a redus rapid doza de insulină atunci când s-a inițiat tratamentul cu un agonist de receptor GLP-1
Nu există experiență privind utilizarea la pacienții cu insuficiență cardiacă congestivă clasa IV NYHA și, de aceea, semaglutidum nu este recomandat la acești pacienți.
Nu există experiență terapeutică privind utilizarea semaglutidei la pacienții cu intervenție chirurgicală bariatrică
Efecte gastrointestinale
Utilizarea agoniștilor de receptor GLP-1 poate fi asociată cu reacții adverse gastrointestinale. Acest fapt trebuie avut în vedere atunci când sunt tratați pacienți cu disfuncție renală, deoarece greața, vărsăturile și diareea pot duce la deshidratare, ce ar putea deteriora funcția renală. Pacienții tratați cu semaglutidă trebuie avertizați asupra riscului potențial de deshidratare în legătură cu reacțiile adverse gastrointenstinale și cu privire la necesitatea măsurilor de precauție pentru evitarea pierderii de lichide.
Pancreatită acută
Pancreatită acută a fost observată în asociere cu utilizarea agoniștilor de receptor GLP-1. Pacienții trebuie informați asupra simptomatologiei caracteristice pancreatitei acute. Dacă se suspectează pancreatita, administrarea semaglutidum trebuie întreruptă; dacă este confirmată, administrarea semaglutidum nu trebuie reluată. La pacienții cu antecedente de pancreatită se recomandă prudență.
Hipoglicemie
Pacienții tratați cu semaglutidum în asociere cu o sulfoniluree sau insulină pot prezenta un risc crescut de hipoglicemie. Riscul de hipoglicemie poate fi redus prin scăderea dozei de sulfoniluree sau insulină la inițierea tratamentului cu semaglutidum.
Retinopatie diabetică
La pacienții cu retinopatie diabetică tratați cu insulină și semaglutidum s-a observat un risc crescut de apariție a complicațiilor retinopatiei diabetice. Se recomandă prudență la utilizarea semaglutidum la pacienții cu retinopatie diabetică tratați cu insulină. Acești pacienți trebuie monitorizați cu atenție și tratați în conformitate cu recomandările clinice. Îmbunătățirea rapidă a controlului glicemic a fost asociată cu o agravare temporară a retinopatiei diabetice, dar nu pot fi excluse alte mecanisme.
Conținutul de sodiu
DCI Semaglutidum cu forma farmaceutică soluție injectabilă
Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic "nu conține sodiu
DCI Semaglutidum cu forma farmaceutică comprimate
Acest medicament conține sodiu 23 mg per comprimat, echivalent cu 1% din aportul zilnic maxim de 2 g de sodiu recomandat de OMS pentru un adult.
Grupe speciale de pacienți
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei în funcție de vârstă. Experiența terapeutică privind utilizarea la pacienții cu vârsta ≥75 de ani este limitată.
Insuficiență renală
La pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă nu este necesară ajustarea dozei. Experiența privind utilizarea semaglutidum la pacienții cu insuficiență renală severă este limitată. Semaglutidum nu este recomandat pentru utilizare la pacienți cu boală renală în stadiu terminal.
Insuficiență hepatică
La pacienții cu insuficiență hepatică nu este necesară ajustarea dozei. Experiența privind utilizarea semaglutidum la pacienții cu insuficiență hepatică severă este limitată. Se recomandă prudență la tratarea acestor pacienți cu semaglutidum.
Copii și adolescenți
Siguranța și eficacitatea semaglutidum la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.
V. Întreruperea tratamentului
Decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către specialistul diabetolog, medici specialiști cu competență/atestat în diabet, în funcție de fiecare caz în parte.
VI. Prescriptori: inițierea se face de către medici diabetologi, alți medici specialiști cu competență/atestat în diabet, iar continuarea se poate face pentru formele farmaceutice cu administrare injectabilă și/sau orală și de către medici desemnați sau medicii de familie doar pentru pacienții cu schema stabilă, conform prevederilor legale în vigoare în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală."
(la 27-11-2025, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 35 a fost modificat de Punctul 1. din ORDINUL nr. 1.636 din 20 noiembrie 2025, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1098 din 27 noiembrie 2025 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 36 cod (A10BK03): DCI EMPAGLIFLOZINUM
I. Indicație
Empagliflozinum este indicat pentru tratamentul adulților cu diabet zaharat de tip 2 insuficient controlat, ca adjuvant la dieta și exercițiul fizic ca monoterapie atunci când metformina este considerată inadecvată din cauza intoleranței sau asociată altor medicamente pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2.
II. Criterii de includere în tratamentul specific
1. Monoterapie: atunci când metformina este considerată inadecvată din cauza intoleranței sau a contraindicației.
2. Dublă terapie
a. Empagliflozinum în asociere cu metformin la pacienții necontrolați sub terapia anterioară.
b. Empagliflozinum în asociere cu sulfoniluree la pacienții necontrolați sub terapia anterioară.
c. Empagliflozinum în asociere cu agoniști ai receptorului GLP-1 la pacienții necontrolați sub terapia anterioară.
d. Empagliflozinum în asociere cu inhibitori ai DPP-4 la pacienții necontrolați sub terapia anterioară.
e. Empagliflozinum în asociere cu insulină la pacienții necontrolați sub terapia anterioară.
3. Triplă terapie
Empagliflozinum cu Metformin și Sulfoniluree la pacienții necontrolați sub terapia anterioară. Empagliflozinum cu Metformin și inhibitori ai DPP4 la pacienții necontrolați sub terapia anterioară. Empagliflozinum cu Metformin și agoniști ai receptorului de GLP1 la pacienții necontrolați sub terapia anterioară.
Empagliflozinum cu Metformin și Insulină la pacienții necontrolați sub terapia anterioară.
Criterii de excludere:– DZ tip I– Vârsta ≥ 85 de ani– Vârsta sub 18 ani– pacienți cu boală renală în stadiu terminal (BRST) sau la pacienți cărora li se efectuează dializă– Pacienți cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză
III. Doze și mod de administrare
Doza inițială recomandată de DCI EMPAGLIFLOZINUM este de 10 mg o dată pe zi atunci când se administrează în monoterapie și terapie asociată suplimentară cu alte medicamente pentru tratamentul diabetului zaharat. La pacienții care tolerează empagliflozin 10 mg o dată pe zi, care prezintă eRFG ≥ 60 ml/min/1,73 mp și care necesită un control glicemic mai strict, doza poate fi crescută la 25 mg o dată pe zi.
Doza zilnică maximă este de 25 mg. Când empagliflozin este utilizat în asociere cu o sulfoniluree sau cu insulină, se poate avea în vedere o doză mai mică de sulfoniluree sau de insulină, pentru a reduce riscul de hipoglicemie.
La pacienții cu diabet zaharat și insuficiență cardiacă doza recomandată de empagliflozin este 10 mg o dată pe zi.
IV. Monitorizarea tratamentului– de către medicul specialist diabetolog sau medicul cu competență/atestat în diabet, în funcție de fiecare caz în parte, pe baza unor parametri clinici și paraclinici.– clinic: toleranță individuală, semne/simptome de reacție alergică– paraclinic: parametrii de echilibru metabolic (glicemie bazală și postprandială în funcție de fiecare caz în parte), HbA1c la inițierea tratamentului și ulterior periodic, parametrii funcției renale înainte de inițierea tratamentului și periodic ulterior.
V. Contraindicații
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.
VI. Atenționări speciale la grupe speciale de pacienți
DCI EMPAGLIFLOZINUM nu trebuie utilizat la pacienți cu diabet de tip 1.
1. Inhibitorii co-transportorului de glucoză 2(SGLT2i) se utilizează cu prudență la pacienții cu risc crescut de cetoacidoză diabetică (CAD) și, dacă există suspiciune a diagnosticului de CAD, tratamentul cu Empagliflozin se întrerupe imediat.
2. Insuficiență renală*)
* Pentru informații detaliate cu privire la reacțiile adverse, interacțiuni cu alte medicamente, reacții adverse, proprietăți farmacologice este obligatoriu a se studia Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) produsului EMPAGLIFLOZINUM extins.
Pentru indicația de diabet zaharat de tip 2 la pacienții cu RFGe sub 60 ml/minut/1,73 mp sau ClCr <60 ml/minut, doza zilnică de empagliflozin este limitată la 10 mg. Empagliflozin nu este recomandat atunci când RFGe se situează sub 30 ml/minut/1,73 mp sau ClCr sub 30 ml/minut.
Din cauza mecanismului de acțiune, eficacitatea glicemică a empagliflozinului este dependentă de funcția renală. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienți cu eRFG ≥ 60 ml/min/1,73 mp sau ClCr ≥ 60 ml/min. Empagliflozin nu trebuie utilizat la pacienții cu boală renală în stadiu terminal (BRST) sau la pacienții cărora li se efectuează dializă, deoarece nu se anticipează că va fi eficient la aceștia. Pentru tratamentul insuficienței cardiace la pacienții cu diabet zaharat de tip 2, administrarea de empagliflozin 10 mg poate fi inițiată sau continuată până la o valoare a RFGe de 20 ml/minut.
3. Insuficiență hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienți cu insuficiență hepatică. Expunerea la empagliflozin este crescută la pacienții cu insuficiență hepatică severă. Experiența terapeutică la pacienții cu insuficiență hepatică severă este limitată și, prin urmare, nu se recomandă utilizarea la acest grup de pacienți.
4. Vârstnici
Nu se recomandă ajustarea dozei în funcție de vârstă. La pacienții cu vârsta de 75 ani și peste, trebuie avut în vedere un risc crescut de depleție volemică. Din cauza experienței terapeutice limitate la pacienții cu vârsta de 85 ani și peste, nu se recomandă începerea tratamentului cu empagliflozin.
5. Copii și adolescenți
Siguranța și eficacitatea administrării empagliflozin la copii și adolescenți nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.
VII. Întreruperea tratamentului
Decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către specialistul diabetolog, medici specialiști cu competența/atestat în diabet, în funcție de fiecare caz în parte.
La pacienții unde se suspectează sau este diagnosticată prezența cetoacidozei, tratamentul cu empagliflozin trebuie întrerupt imediat.
Tratamentul trebuie întrerupt la pacienții care au fost spitalizați pentru intervenții chirurgicale majore sau afecțiuni medicale acute grave. La acești pacienți se recomandă monitorizarea cetonelor. Tratamentul cu empagliflozin poate fi reînceput când valorile cetonelor s-au normalizat și starea pacientului a fost stabilizată.
VIII. Prescriptori
Inițierea se face de către medicii diabetologi, alți medici specialiști cu competența în diabet în baza protocolului terapeutic și ghidului în vigoare, iar continuarea se poate face și de către medicii desemnați conform prevederilor legale în vigoare sau medicii de familie, în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală.
(la 29-12-2023, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 36 cod (A10BK03): DCI EMPAGLIFLOZINUM a fost modificat de Punctul 1 din ANEXA la ORDINUL nr. 4.335 din 21 decembrie 2023, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1190 din 29 decembrie 2023 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 37 cod (A10BX09): DCI DAPAGLIFLOZINUM
I. Indicații
Dapagliflozina este indicată la pacienții adulți și la copii cu vârsta de 10 ani și peste, pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2 insuficient controlat, în asociere cu dietă și programul de exerciții fizice.
II. Criterii de includere în tratamentul specific
1. Monoterapie, dacă utilizarea metformin nu este adecvată din cauza intoleranței
2. În asociere cu alte medicamente pentru tratamentul diabetului zaharat tip 2 atunci când acestea nu sunt suficiente pentru controlul diabetului după cum urmează
a. Dublă terapie:– Dapagliflozinum în asociere cu metformin la pacienții necontrolați sub terapia anterioară.– Dapagliflozinum în asociere cu sulfoniluree la pacienții necontrolați sub terapia anterioară.– Dapagliflozinum în asociere cu insulina la pacienții necontrolați sub terapia anterioară.
b. Triplă terapie:– Dapagliflozinum cu Metformin și sulfoniluree la pacienții necontrolați sub terapia anterioară– Dapagliflozinum cu Metformin și Insulină la pacienții necontrolați sub terapia anterioară– Dapagliflozinum cu metformin și inhibitori ai DPP-4 la pacienții necontrolați sub terapia anterioară
III. Doze și mod de administrare
Doza recomandată de dapagliflozin este de 10 mg administrată o dată pe zi, ca tratament adjuvant asociat terapiei hipoglicemiante menționate anterior iar la pacienții cu diabet zaharat tip 2 și insuficiență cardiacă se recomandă aceeași doză, de 10 mg Dapagliflozinum.
Atunci când dapagliflozin este utilizat în asociere cu insulină sau un secretagog al insulinei, cum este o sulfoniluree, se poate lua în considerare utilizarea unei doze mai mici de insulină sau de secretagog al insulinei pentru a reduce riscul hipoglicemiei.
IV. Monitorizarea tratamentului:– de către medicul specialist diabetolog sau medicul cu competență/atestat în diabet, în funcție de fiecare caz în parte, pe baza unor parametri clinici și paraclinici.– clinic: toleranță individuală, semne/simptome de reacție alergică - paraclinic: parametrii de echilibru metabolic (glicemie bazală și postprandială în funcție de fiecare caz în parte), HbA1c la inițierea tratamentului și ulterior periodic, parametrii funcției renale înainte de inițierea tratamentului și periodic ulterior.
V. Contraindicații
Dapagliflozin este contraindicată la pacienții cu hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipienți.
VI. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare:– Dapagliflozin nu trebuie utilizat la pacienți cu diabet zaharat de tip 1.– Insuficiența renală: Utilizarea Dapagliflozinum nu necesită ajustarea dozei în funcție de rata de filtrare glomerulară (RFG). Molecula Dapagliflozinum poate fi inițiată la pacienții cu RFG ≥ 25 ml/minut. Datorită experienței limitate, inițierea cu Dapagliflozinum nu este recomandată la pacienții cu RFG < 25 ml/minut. La pacienții cu diabet zaharat, eficacitatea dapagliflozin de scădere a glicemiei este redusă la valori ale ratei filtrării glomerulare (RFG) < 45 ml/minut și este probabil absentă la pacienții cu insuficiență renală severă. Astfel, dacă RFG scade sub 45 ml/minut, la pacienții cu diabet zaharat trebuie luat în considerare un tratament hipoglicemiant suplimentar dacă este necesară îmbunătățirea controlului glicemic în continuare.– Inhibitorii co-transportorului de glucoză 2 (SGLT2i) se utilizează cu prudență la pacienții cu risc crescut de cetoacidoză diabetică (CAD) și dacă există suspiciune a diagnosticului de CAD, tratamentul cu Dapagliflozinum se întrerupe imediat.– Insuficiența hepatică: La pacienții cu insuficiență hepatică ușoară și moderată nu este necesară ajustarea dozei de Dapagliflozinum. La pacienții cu insuficiență hepatică severă se recomandă administrarea dozei inițiale de 5 mg și în funcție de toleranță, se poate ajusta la 10 mg.– Dacă există suspiciunea de gangrenă Fournier se va întrerupe administrarea de Dapagliflozinum și se instituie tratamentul specific acesteia.
VII. Întreruperea tratamentului
Decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu dapagliflozină va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către medicul specialist sau medicul cu competență/atestat în diabet, la fiecare caz în parte.
VIII. Prescriptori
Inițierea se face de către medicii diabetologi, alți medici specialiști cu competența în diabet în baza protocolului terapeutic și ghidului în vigoare, iar continuarea se poate face și de către medicii desemnați conform prevederilor legale în vigoare sau medicii de familie, în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală.
(la 31-05-2023, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 37 cod (A10BX09): DCI DAPAGLIFLOZINUM a fost modificat de Punctul 4 din ANEXA la ORDINUL nr. 1.837 din 29 mai 2023, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 486 din 31 mai 2023 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 38 cod (A10BX10): DCI LIXISENATIDUM
I. Criterii de includere în tratamentul specific
A. Lixisenatida este indicată la adulți pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2 în asociere cu medicamente hipoglicemiante, administrate pe cale orală, și/sau cu insulină bazală, în vederea obținerii controlului glicemic atunci când acestea, împreună cu dieta și exercițiul fizic, nu asigură un control adecvat al glicemiei.
1. în terapia dublă în asociere cu:– metformina, la pacienții cu glicemia insuficient controlată, după cel puțin 3 luni de respectare a indicațiilor de modificare a stilului de viață și de administrare a metforminului în doza maximă tolerată;– un derivat de sulfoniluree la pacienții care prezintă intoleranța la metformină sau pentru care metformina este contraindicată, glicemia fiind insuficient controlată deși măsurile de respectare a stilului de viață și administrarea unui derivat de sulfoniluree, în doza maximă tolerată au fost aplicate de cel puțin 3 luni.
2. în terapia triplă– la pacienți cu DZ tip 2 la care, după cel puțin 3 luni de respectare a indicațiilor de modificare a stilului de viață și de administrare a metforminului în asociere cu derivați de sulfoniluree, în doze maxime tolerate.
B. Lixisenatida este indicată în tratamentul diabetului zaharat tip 2 ca tratament adjuvant la insulină bazală, cu sau fără metformin și/sau pioglitazonă la adulții la care nu s-a obținut un control glicemic adecvat cu aceste medicamente.
II. Doze și mod de administrare
Doze
Doza inițială: schema de tratament se începe cu o doză de 10 p,g Lixisenatida, administrată o dată pe zi, timp de 14 zile.
Doza de întreținere: în ziua 15, se începe administrarea unei doze fixe de întreținere a 20 p,g Lixisenatida, o dată pe zi. Lixisenatida 20 p,g soluție injectabilă este disponibil pentru doza de întreținere.
Mod de administrare: Lixisenatida se administrează o dată pe zi, în timpul orei de dinaintea oricărei mese a zilei. Este preferabil ca injecția prandială de Lixisenatida să se administreze înainte de aceeași masă, în fiecare zi, după ce s-a ales cea mai convenabilă masă. Dacă se omite administrarea unei doze de Lixisenatida, aceasta trebuie injectată în timpul orei de dinaintea următoarei mese.
Atunci când Lixisenatida este adăugată tratamentului existent cu metformină, doza curentă de metformină se poate administra în continuare nemodificată.
Atunci când Lixisenatida este adăugată tratamentului existent cu o sulfoniluree sau cu o insulină bazală, poate fi avută în vedere scăderea dozei de sulfoniluree sau de insulină bazală, pentru a reduce riscul de hipoglicemie. Lixisenatida nu trebuie administrată în asociere cu insulină bazală și o sulfoniluree, din cauza riscului crescut de hipoglicemie.
Utilizarea Lixisenatida nu necesită monitorizare specifică a glicemiei. Cu toate acestea, atunci când se utilizează în asociere cu o sulfoniluree sau cu o insulină bazală, pot deveni necesare monitorizarea glicemiei sau auto-monitorizarea glicemiei, pentru a ajusta dozele de sulfoniluree sau de insulină bazală.
Lixisenatida trebuie injectată subcutanat, la nivelul coapsei, abdomenului sau în regiunea superioară a brațului.
Lixisenatida nu trebuie administrată intravenos sau intramuscular.
III. Criterii de evaluare a eficacității terapeutice
1. Monitorizarea și evaluarea eficienței terapiei se realizează după cum urmează
a) de către medicul prescriptor, în funcție de fiecare caz în parte, pe baza parametrilor clinici și paraclinici;
b) clinic: toleranța individuală, semne și simptome de reacție alergică, evaluarea funcției renale sau alte evaluări clinico-biochimice, acolo unde situația clinică o impune;
c) prin determinarea valorii glicemiei bazale și postprandiale în funcție de fiecare caz în parte și evaluarea HbAlc la inițierea tratamentului și ulterior periodic, la 6 și 12 luni.
2. Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficiența acestora trebuie probată prin determinarea glicemiei a-jeun și postprandială și a HbAlc.
3. Schemele terapeutice instituite vor fi menținute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic - valorile glicemiei bazale, postprandiale și HbA1C% și sunt de folos la obținerea și menținerea echilibrului metabolic în țintele propuse. La rezultate similare (în termenii țintelor terapeutice și ai calității vieții pacientului) vor fi menținute schemele terapeutice cu un raport cost-eficiență cât mai bun.
IV. Contraindicații
1. Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.
2. LIXISENATIDA nu trebuie utilizat la pacienții cu diabet zaharat tip 1 sau în tratamentul cetoacidozei diabetice.
V. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
1. Pancreatită acută
Utilizarea agoniștilor receptorilor pentru peptidul-1 asemănător glucagonului (glucagon like peptide 1 -GLP-1) a fost asociată cu un risc de apariție a pancreatitei acute. Pacienții trebuie informați despre simptomele caracteristice ale pancreatitei acute: durere abdominală severă, persistentă. În cazul în care este suspectată pancreatita, trebuie întrerupt tratamentul cu lixisenatidă; dacă se confirmă diagnosticul de pancreatită acută, nu trebuie reînceput tratamentul cu lixisenatidă. Este necesară prudență la pacienții cu antecedente de pancreatită.
2. Afecțiuni gastro-intestinale severe
Utilizarea agoniștilor receptorilor GLP-1 se poate asocia cu reacții adverse gastro-intestinale. Lixisenatida nu a fost studiată la pacienții cu afecțiuni gastro-intestinale severe, inclusiv gastropareză severă și, prin urmare, nu este recomandată utilizarea lixisenatidei la această grupă de pacienți.
3. Insuficiență renală
Nu este recomandată utilizarea la pacienții cu insuficiență renală severă clearance-ul creatininei sub 30 ml/min sau cu boală renală în stadiu terminal.
4. Hipoglicemie
Pacienții tratați cu Lixisenatida împreună cu o sulfoniluree sau cu o insulină bazală pot prezenta un risc crescut de hipoglicemie. Poate fi avută în vedere scăderea dozei de sulfoniluree sau a celei de insulină bazală, pentru a reduce riscul de hipoglicemie. Lixisenatida nu trebuie administrată în asociere cu insulină bazală și o sulfoniluree- împreună, din cauza riscului crescut de hipoglicemie.
5. Asocieri cu alte medicamente
Întârzierea golirii gastrice, determinată de lixisenatidă, poate reduce viteza de absorbție a medicamentelor administrate pe cale orală. Lixisenatidă trebuie utilizat cu precauție la pacienții tratați cu medicamente administrate pe cale orală care necesită o absorbție gastro-intestinală rapidă, care necesită supraveghere clinică atentă sau au un indice terapeutic îngust.
6. Grupe de pacienți care nu au fost incluse în studii
Lixisenatida nu a fost studiată în asociere cu inhibitori ai dipeptidilpeptidazei 4 (DPP- 4).
7. Deshidratare
Pacienții tratați cu lixisenatidă trebuie sfătuiți cu privire la riscul potențial de deshidratare, ca urmare a reacțiilor adverse gastro-intestinale și trebuie luate măsuri de precauție pentru a se evita depleția de lichide.
8. Fertilitatea, sarcina și alăptarea
La femeile aflate la vârsta fertilă lixisenatida nu este recomandată dacă nu se utilizează măsuri de contracepție.
Sarcina
Lixisenatida nu trebuie utilizată în timpul sarcinii. În locul acesteia se recomandă utilizarea insulinei. Tratamentul cu lixisenatidă trebuie întrerupt dacă o pacientă dorește să rămână gravidă sau dacă rămâne gravidă.
Alăptarea
Nu se cunoaște dacă lixisenatida se excretă în laptele uman. Lixisenatida nu trebuie utilizată în timpul alăptării.
Fertilitatea
Studiile la animale nu indică efecte dăunătoare directe asupra fertilității.
9. Pacienți cu insuficiență hepatică - La pacienții cu insuficiență hepatică nu este necesară ajustarea dozajului LIXISENATIDA, deoarece lixisenatida este eliminată în principal pe cale renală; nu se anticipează ca afectarea funcției hepatice să influențeze farmacocinetica lixisenatidei.
10. Copii și adolescenți - Nu există experiență la copii și la adolescenți sub 18 ani.
11. Hipoglicemia
VI. Reacții adverse
1. Hipoglicemie
2. Tulburări gastro-intestinale
3. Reacții la nivelul locului de injectare
4. Reacții alergice. Cele mai multe dintre aceste reacții adverse raportate (cum sunt reacțiile anafilactice, angioedemul și urticaria) au fost ușoare în severitate.
5. Frecvența cardiac. A fost observată o creștere tranzitorie a frecvenței cardiace după administrarea a 20 p,g lixisenatidă. La pacienții tratați cu lixisenatidă au fost raportate aritmii cardiace, în special tahicardie și palpitații.
Supradozaj
În caz de supradozaj, trebuie inițiat un tratament de susținere adecvat, în funcție de semnele și simptomele clinice ale pacientului (creștere a incidenței tulburărilor gastro-intestinale), iar doza de lixisenatidă trebuie redusă la doza prescrisă.
VII. Întreruperea tratamentului: decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către specialistul diabetolog, la fiecare caz în parte.
VIII. Prescriptori: inițierea se face de către medici diabetologi, alți medici specialiști cu competență/atestat în diabet, iar continuarea se poate face și de către medici desemnați conform prevederilor legale în vigoare sau medicul de familie doar pentru pacienții cu schema stabilă, în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală.
(la 02-06-2022, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 38 a fost modificat de Punctul 18. din ORDINUL nr. 1.462 din 27 mai 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 541 din 02 iunie 2022 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 39, cod (A16AB03): DCI AGALSIDASUM ALFA
Boala Fabry este o afecțiune rară, progresivă, multisistemică, gravă și extrem de debilitantă, punând în pericol viața. Transmiterea sa este legată de cromozomul X fiind caracterizată prin acumularea lizozomală progresivă, atât la bărbați cât și la femei.
La originea bolii Fabry se află mutațiile de la nivelul genei GLA care determină un deficit al enzimei lizozomale Alfa-galactozidază A (Alfa-Gal A), care este necesară pentru metabolismul glicosfingolipidelor GL-3 și lyso-Gb3. Astfel, reducerea activității Alfa-Gal A este asociată cu acumularea progresivă de glicosfingolipide în organe și țesuturi, și apariția manifestărilor clinice din boala Fabry.
I. Criterii de eligibilitate pentru includerea în tratamentul cu AGALSIDASUM ALFA
În boala Fabry manifestările clinice au un spectru larg de severitate, variind de la forme ușoare (mai frecvente la femei heterozigote) la forme severe (în special la bărbații hemizigoți). Prin urmare, prezentarea clinică este diferită de la caz la caz. Odată cu vârsta, deteriorarea progresivă poate duce la insuficiența organelor afectate. Insuficiența renală în stadiu terminal și complicațiile cardio-cerebrovasculare pun viața în pericol.
1. Principalele manifestări din boala Fabry sunt:– Renale: proteinurie, disfuncții tubulare, insuficiență renală cronică până la stadiul de uremie (decadele 4-5);– Cardiace: cardiomiopatie hipertrofică, aritmii, angor, infarct miocardic, insuficiență cardiacă;– Neurologice: acroparestezii, hipo sau anhidroză, intoleranță la frig/căldură, accidente vasculare cerebrale ischemice;– Gastrointestinale: crize dureroase abdominale, diaree, grețuri, vomă, sațietate precoce;– ORL: hipoacuzie neurosenzorială progresivă, surditate unilaterală busc instalată, acufene, vertij– Pulmonare: tuse, disfuncție ventilatorie obstructivă;– Cutanate: angiokeratoame, dishidroză, telangiectazii;– Oculare: opacități corneene (cornea verticillata), cristaliniene, modificări vasculare retiniene;– Osoase: osteopenie, osteoporoză.
2. Stabilirea diagnosticului de boală Fabry:– Diagnosticul este stabilit pe baza testării activității enzimatice, prin determinarea nivelului de activitate a Alfa galactozidazei A. Un nivel scăzut al activității enzimatice sau chiar absența acesteia confirmă boala.– Diagnosticul molecular se stabilește prin analiza ADN care permite identificarea mutațiilor la nivelul genei GLA ce codifică α-galactozidaza A. La femeile purtătoare (heterozigote) ale genei mutante, la care nivelul de activitate al enzimei se situează la limita inferioară a normalului se impune analiza ADN pentru identificarea mutațiilor la nivelul genei GLA ce codifică α-galactozidaza A.
3. Criterii de confirmare a diagnosticului de boală Fabry:– Adulții și copii de sex masculin: nivel scăzut al activității α-galactozidazei A în plasma și leucocite.– Adulții și copii de sex feminin: nivel scăzut al activității α-galactozidazei A în plasma și leucocite și/sau mutație la nivelul genei GLA ce codifică α-galactozidaza A.
Sunt eligibili pentru includerea în tratamentul cu Agalsidasum Alfa pacienții cu diagnostic confirmat de boală Fabry. Pacienții diagnosticați începând cu vârsta de 7 ani și eligibili pentru includerea în tratament pot iniția tratamentul cu Agalsidasum Alfa.
4. Indicația terapiei cu Agalsidasum Alfa în boala Fabry (face obiectul unui contract cost volum)
Agalsidasum Alfa este indicat pentru terapia de substituție enzimatică pe termen lung la pacienți cu diagnostic confirmat de boală Fabry (deficiență de Alfa-galactosidază A).
5. Obiectivele terapiei terapiei cu Agalsidasum Alfa în boala Fabry:– ameliorarea simptomatologiei și– prevenirea complicațiilor tardive ale bolii Fabry.
II. Schema de tratament cu agalsidasum alfa la pacienții adulți și copii cu diagnostic confirmat de BOALĂ FABRY
Agalsidasum Alfa se administrează în doză de 0,2 mg/kg o dată la două săptămâni, sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 40 de minute.
Soluția perfuzabilă se administrează pe o durată de 40 minute, folosind o linie intravenoasă cu filtru integral. Agalsidasum Alfa nu se administrează concomitent cu alte medicamente prin intermediul aceleiași linii intravenoase.
La copii și adolescenți (7-18 ani) Agalsidasum Alfa se administrează în doză de 0,2 mg/kg o dată la două săptămâni, sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 40 de minute. În cadrul studiilor clinice efectuate la copii și adolescenți (7-18 ani) cărora li s-a administrat Agalsidasum Alfa în doză de 0,2 mg/kg o dată la două săptămâni nu s-au observat aspecte neașteptate privind siguranța.
Nu s-au efectuat studii la pacienții cu vârsta peste 65 ani și în prezent nu se pot face recomandări de dozaj la acești pacienți, deoarece nu s-a stabilit încă siguranța și eficacitatea tratamentului.
Durata tratamentului cu Agalsidasum Alfa este indefinită, în principiu, pe tot parcursul vieții.
Imunogenicitatea
Nu s-a demonstrat că anticorpii la Agalsidasum Alfa ar fi asociați cu efecte clinice semnificative asupra siguranței (de exemplu reacții la perfuzie) sau a eficacității.
Pacienții care au fost tratați cu terapia de înlocuire cu enzima Agalsidasum Beta pentru boala Fabry pot fi mutați pe tratamentul cu Agalsidasum Alfa (utilizând doza de 0,2 mg/kg o dată la două săptămâni), dacă opțiunea medicului pentru această decizie terapeutică este motivată de lipsa de răspuns la tratamentul cu Agalsidasum Beta conform criteriilor din protocolul pentru acest medicament.
Pacienții care prezintă o mutație sensibilă ("amenable mutation") și care au fost tratați cu saperon farmacologic, Migalastatum, pentru boala Fabry pot fi mutați pe tratamentul cu Agalsidasum Alfa (utilizând doza de 0,2 mg/kg o dată la două săptămâni) sau Agalsidasum Beta, dacă opțiunea medicului pentru această decizie terapeutică este motivată de lipsa de răspuns la tratamentul cu Migalastatum conform criteriilor din protocolul pentru acest medicament.
Pacienții care prezintă o mutație sensibilă ("amenable mutation") și care au fost tratați cu Agalsidasum Alfa (utilizând doza de 0,2 mg/kg o dată la două săptămâni) sau Agalsidasum Beta saperon farmacologic pot fi mutați pe tratamentul cu Migalastatum, pentru boala Fabry, dacă opțiunea medicului pentru această decizie terapeutică este motivată de lipsa de răspuns la tratamentul cu Agalsidasum Alfa sau Agalsidasum Beta conform criteriilor din protocoalele pentru aceste medicamente sau este motivată de preferință medicului sau pacientului pentru terapie orală.
III. Criterii de excludere din tratamentul cu AGALSIDASUM ALFA
1. Reacții adverse severe la medicament
2. Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți
IV. Evaluarea și monitorizarea pacienților cu boala fabry la inițierea și pe parcursul terapiei cu AGALSIDAS UM ALFA
Evaluare
Obiective, criterii și mijloace
Periodicitatea evaluării, Recomandări
Generală
Date demografice
Inițial
Activitatea enzimatică
Inițial
Genotip
Inițial
Anamneza și ex. clinic obiectiv (greutate, înălțime)
Inițial, la fiecare 6 luni*)
Pedigree-ul clinic
Inițial, actualizat la fiecare 6 luni
Renală
Creatinină, uree serică
Inițial, la fiecare 6 luni*)
Proteinurie/24 ore sau raport proteinurie/creatininurie din probă random
Inițial, la fiecare 6 luni*)
Rata filtrarii glomerulare (Clearance creatinina)
Inițial, la fiecare 6 luni*)
Dializă, transplant (da/nu)
Inițial, la fiecare 6 luni*)
Cardiovasculară
Tensiunea arterială ECG, echocardiografie
Inițial, la fiecare 6 luni*)
Inițial, la fiecare 24 luni la pacienti ≤ 35 ani, la fiecare 12 luni la pacienți > 35 ani*)
Monotorizare Holter, coronarografie
Suspiciune aritmii, respectiv, angor
Aritmii (da/nu)
Inițial, la fiecare 6 luni*)
Angor (da/nu)
Inițial, la fiecare 6 luni*)
Infarct miocardic (da/nu)
Inițial, la fiecare 6 luni*)
Insuficiență cardiacă congestivă (da/nu)
Inițial, la fiecare 6 luni*)
Investigații/intervenții cardiace semnificative (da/nu)
Inițial, la fiecare 6 luni*)
Neurologică
Perspirație (normală, hipohidroză, anhidroză)
Inițial, la fiecare 6 luni
Toleranța la căldură/frig
Inițial, la fiecare 6 luni
Durere cronică/acută (da/nu), tratament
Inițial, la fiecare 6 luni
Depresie (da/nu)
Inițial, la fiecare 6 luni
Accident vascular cerebral ischemic (da/nu)
Inițial, la fiecare 6 luni*)
Atac ischemic cerebral tranzitor (da/nu)
Inițial, la fiecare 6 luni*)
Examinare imagistică cerebrală RMN (da/nu)
Inițial, la fiecare 24-36 luni*)
ORL
Hipoacuzie, acufene, vertij (da/nu) Audiograma
Inițial, la fiecare 6 luni
Inițial, la fiecare 24-36 luni*)
Gastroenterologică
Dureri abdominale, diaree (da/nu)
Inițial, la fiecare 6 luni
Dermatologică
Angiokeratoame (prezență, evoluție)
Inițial, la fiecare 6 luni
Respiratorie
Tuse, sindrom de obstrucție bronșică (da/nu)
Inițial, la fiecare 6 luni
Fumat (da/nu)
Inițial, la fiecare 6 luni
Spirometrie
Inițial, anual dacă este anormală, dacă este normală la fiecare 24-36 luni
Oftalmologică
Acuitate vizuală, oftalmoscopie, ex. biomicroscopic
Inițial, anual dacă există tortuozități ale vaselor retiniene
Alte teste de laborator
Profil lipidic
Inițial, anual
Profil trombofilie (proteina C, proteina S, antitrombina III, etc.)
Inițial, dacă este accesibil
Teste de laborator specializate
GL-3 plasmatică, anticorpi IgG serici anti-Agalsidasum Beta
Inițial pentru GL-3 plasmatic, la 6 luni de la inițierea tratamentului pentru ambele, dacă sunt accesibile
Durere/calitatea vieții
Chestionar "Inventar sumar al durerii"
Inițial, la fiecare 6 luni*)
Chestionar de sănătate mos-36 (SF-36)
Inițial, la fiecare 6 luni*)
Chestionar PedsQL (copii)
Inițial, la fiecare 6 luni*)
Efecte adverse ale terapiei
Monitorizare continuă
*) Evaluare necesară la modificarea schemei terapeutice sau la apariția unor complicații/evenimente renale, cardiovasculare sau cerebrovasculare
V. Evaluarea și monitorizarea pacienților cu boală fabry care nu beneficiază de tratament cu AGALSIDASUM ALFA se face conform criteriilor și mijloacelor expuse la punctul IV, dar cu periodicitate anuală.
VI. Măsuri terapeutice adjuvante și preventive pentru cele mai importante manifestări ale BOLII FABRY
Domeniu de patologie
Manifestări
Tratament adjuvant și profilactic
Renală
Proteinurie
Inhibitori ai ECA sau blocanți ai receptorilor de angiotensină;
Uremie
Dializă sau transplant renal (donator cu boală Fabry exclus);
Cardiovasculară
Hipertensiune arterială
Inhibitori ai ECA, blocanți ai canalelor de calciu pentru combaterea disfuncției endoteliale și a vasospasmului;
Statine;
Hiperlipidemie
Cardiostimulare permanentă;
Bloc A-V de grad înalt, bradicardie sau tahiaritmii severe
PTCA sau by-pass aortocoronarian;
Stenoze coronariene semnificative
Insuficiență cardiacă severă
Transplant cardiac;
Neurologică
Crize dureroase și acroparestezii
Evitarea efortului fizic, a circumstanțelor care provocă crizele; fenitoin, carbamazepin, gabapentin;
Profilaxia accidentelor vasculocerebrale
Aspirină 80 mg/zi la bărbați > 30 ani și femei > 35 ani;
Clopidogrel dacă aspirina nu este tolerată; ambele după accident vasculocerebral ischemic sau atac ischemic tranzitor.
Depresie, anxietate, abuz de medicamente
Aport adecvat de vit. B12, 6, C, folat.
Ex. psihiatric, inhibitori ai recaptării serotoninei;
ORL
Vertij
Trimetobenzamidă, proclorperazină;
Hipoacuzie
Protezare auditivă;
Surditate
Implant cohlear;
Dermatologică
Angiokeratoame
Terapie cu laser;
Respiratorie
Abandonarea fumatului, bronhodilatatoare;
Gastrointestinală
Stază gastrică
Mese mici, fracționate; metoclopramid
VII. Prescriptori
Medicii din specialitățile nefrologie, cardiologie, genetica medicală, neurologie și pediatrie.
(la 30-04-2026, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 39 a fost modificat de Punctul 4 din ANEXA din 21 aprilie 2026, aprobată prin ORDINUL nr. 1.076/789/2026, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 358 din 30 aprilie 2026 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 40, cod (A16AB09): DCI IDURSULFASUM
I. Generalități Definiție
Sindromul Hunter este determinat de deficiența de Iduronat-2-sulfataza (I2S) care în mod normal clivează grupul sulfat de pe glicozaminoglicanii heparan și dermatan sulfat. O scădere a iduronat-2-sulfatazei conduce la acumularea de glicozaminoglicani nedegradați în lizozomii diferitelor organe și țesuturi, inclusiv la nivelul sistemului nervos central. Acumularea depozitelor de glicozaminoglicani nedegradați conduce la alterarea structurii și funcțiilor țesuturilor și celulelor, rezultând multiple disfuncții de organe și sisteme, producând un spectru larg de manifestări clinice cronice și progresive.
Incidența estimată a sindromului Hunter este de 0,69 - 1,19 la 100.000 de nou-născuți, este aproape exclusiv la populația masculină, deși au fost raportate cazuri și în rândul populației feminine, manifestările clinice fiind la fel de severe. Gena I2S este localizată pe cromozomul X și până acum au fost descrise mai mult de 300 de mutații ale acesteia.
Diagnostic
Diagnosticul precoce este esențial pentru creșterea șanselor de îmbunătățire a condiției pacienților cu sindrom Hunter și implică o combinație între diagnosticul clinic, biochimic și molecular.
Diagnosticul clinic
În general medicul pediatru pune diagnosticul de sindrom Hunter ca urmare a manifestărilor apărute în primii ani de viață. Vârsta de prezentare la medicul pediatru poate varia în funcție de simptomatologia copilului, care poate varia de la manifestări blânde și discrete până la severe.
De multe ori copiii cu sindrom Hunter sunt supuși diferitelor intervenții chirurgicale înainte de diagnostic și de aceea un istoric chirurgical de hernie, timpanostomie, adenoidectomie, canal carpian poate ridica suspiciunea de sindrom Hunter.
În primele luni de viață simptomele sunt de tip respirator, la care destul de frecvent se asociază hernie ombilicală și inghinală, statură mică, față aspră, macroglosie și hiperplazie gingivală.
Manifestări clinice
● disfuncții respiratorii superioare și creșterea frecvenței infecțiilor respiratorii superioare;
● sindromul de apnee în somn este una din complicațiile destul de comune;
● interesarea structurilor osteoarticulare este o manifestare timpurie a sindromului Hunter și este caracterizată prin disostoză multiplă, macrocefalie, structură anormală a vertebrelor L1 și L2 cu apariția cifozei, creșterea diametrului antero-posterior al toracelui și subțierea diafizelor oaselor lungi, artropatie progresivă, sindrom de canal carpian;
● abdomen mărit ca urmare a hepatosplenomegaliei;
● scăderea acuității auditive;
● cardiomiopatie și boală valvulară;
● neurologic:– două treimi din pacienți au retard psihomotor, tulburări comportamentale, regresie neurologică. În formele atenuate simptomatologia și semnele clinice apar mai târziu cu disfuncții neurologice minime. La această categorie de pacienți dezvoltarea psihică și cognitivă este normală, putând ajunge la vârsta adultă când pot să apară manifestări neurologice secundare ca urmare a stenozei cervicale, sindromului de canal carpian și hidrocefaliei;– în formele severe manifestarea principală poate fi de natură psihică cu retard psihomotor ca urmare a depozitelor de glicozaminoglicani sau datorită altor mecanisme inflamatorii neurotoxice secundare.
În cazurile severe decesul apare în prima sau a doua decadă a vieții ca urmare a bolii respiratorii obstructive sau insuficienței cardiace.
Prevalența semnelor și simptomatologia clinică a pacienților cu sindrom Hunter pot fi reprezentate în tabelul de mai jos
Organ/Regiune
anatomică
Semne/Simptomatologie
Prevalența
(%)
Regiunea capului
Dismorfism facial, facies uscat, macrocefalie, hidrocefalie
95
ORL
Macroglosie
70
Otită medie
72
Scăderea auzului
67
Obstrucție nazală
34
Creșterea tonsilelor/adenoide
68
Cardiovascular
Murmur cardiac
62
Boală valvulară
57
Gastro-intestinal
Hernie abdominală
78
Hepato splenomegalie
89
Osteoarticular
Redoare articulară cu limitarea funcțională sau contractură
84
Cifoză/Scolioză
39
Neurologic
Hidrocefalie
17
Convulsii
18
Dificultăți la înghițire
27
Sindrom de canal carpian
25
Dificultăți de efectuare a manevrelor de finețe
33
Hiperactivitate
31
Tulburări cognitive
37
Tulburări comportamentale
36
Diagnosticul biochimic
În majoritatea cazurilor, glicozaminoglicanii urinari sunt crescuți, dar nu reprezintă un diagnostic de certitudine pentru sindromul Hunter, fiind necesare evaluări suplimentare. Testarea glicozaminoglicanilor urinari poate fi cantitativă, dar și calitativă (prin electroforeză și cromatografie) și are dezavantajul unei lipse de specificitate cu multe rezultate fals-negative. Documentarea creșterii glicozaminoglicanilor urinari, în special a dermatanului și heparanului, orientează medicul către testarea enzimatică sanguină care pune diagnosticul definitiv de sindrom Hunter prin obiectivarea deficienței iduronat-2-sulfatazei.
Diagnosticul molecular
Deși nu este necesar pentru stabilirea diagnosticului definitiv de sindrom Hunter, testarea genei I2S poate fi utilă în cazurile-limită sau în special pentru cuplurile fertile care solicită consiliere genetică sau testare prenatală, dar au fost descrise mai mult de 300 de mutații ale genei.
II. Tratament
Tratamentul pacienților cu sindrom Hunter se face cu idursulfase care este o formă purificată a enzimei lizozomale iduronat-2-sulfatază, obținută dintr-o linie de celule umane, și care este analog al enzimei produse pe cale naturală.
III. Criterii de includere în tratament
Pacienți de sex masculin, dar și feminin cu diagnostic de certitudine de sindrom Hunter. Deși toate ghidurile terapeutice recomandă utilizarea idursulfazei la copii cu vârste mai mari de 5 ani, studii clinice recente arată că se poate administra și la copii cu vârste mai mici, rezultatele demonstrând un profil de siguranță și un raport beneficiu-risc similar cu al pacienților peste 5 ani.
IV. Criterii de excludere din tratament
Contraindicații absolute
● hipersensibilitatea la substanța activă sau la oricare dintre excipienți, dacă hipersensibilitatea nu este controlată;
● istoric de reacții anafilactice/anafilactoide.
Contraindicații relative - administrarea se face după stabilizare și control
● tulburări ale sistemului nervos - cefalee, amețeală, tremor;
● tulburări cardiace - aritmie, tahicardie;
● tulburări cardiace - hiper- sau hipotensiune arterială;
● tulburări respiratorii - dispnee, bronhospasm, hipoxie, afecțiuni respiratorii ale căilor aeriene inferioare;
● tulburări gastrointestinale - dureri abdominale severe, vărsături;
● tulburări cutanate - erupții cutanate extinse, eritem cutanat extins.
Atenționări speciale
La unii pacienți au fost observate reacții anafilactice care pot pune viața în pericol și după câțiva ani de la inițierea tratamentului. Reacții anafilactice tardive au fost observate și până la 24 de ore de la reacția inițială.
V. Doze
Idursulfaza se administrează în doze de 0,5 mg/kg la intervale de o săptămână, sub formă de perfuzie intravenoasă timp de 3 ore, durată care poate fi redusă treptat la 1 oră în cazul în care nu s-au observat reacții adverse asociate perfuziei. Se poate avea în vedere administrarea la domiciliu a perfuziei cu elaprase în cazul pacienților care au fost tratați timp de mai multe luni în spital și care au o bună toleranță la perfuzie. Administrarea perfuziei la domiciliu trebuie să se facă sub supravegherea unui medic sau a unui cadru medical.
VI. Monitorizarea tratamentului
La pacienții sub tratament cu idursulfază standardul de monitorizare îl reprezintă nivelul glicozaminoglicanilor urinari care arată răspunsul terapeutic.
Monitorizarea clinică se efectuează în mod regulat de către medic conform tabelului de mai jos
Evaluare
Recomandare
Istoric medical
Evaluare clinică și evaluarea dezvoltării
Bianual
Examinare fizică
Evaluare clinică, măsurarea greutății, înălțimii, tensiunii arteriale, circumferința craniului
Bianual
Neurologic
Evaluare cognitivă
Anual
Cardiovascular
Ecocardiogramă, EKG
Anual
Musculoscheletal
Evaluarea osteoarticulară
Anual
VII. Criterii de întrerupere temporară sau totală a tratamentului
● formă severă sau avansată la care nu se observă nicio eficacitate terapeutică;
● după 6 - 12 luni de administrare fără documentarea vreunui beneficiu terapeutic evident;
● exacerbarea tulburărilor comportamentale ca urmare a administrării idursulfazei;
● declin neurologic progresiv;
● reacții adverse grave legate de administrarea idursulfazei;
● comorbidități amenințătoare de viață;
● sarcină;
● alăptare.
VIII. Prescriptori
Inițierea, continuarea și monitorizarea tratamentului se vor face de către medicii din specialitățile: pediatrie, gastroenterologie, hematologie.
NOTĂ
Monitorizarea copiilor și adulților cu sindrom Hunter se face semestrial de medicul curant al pacientului și cel puțin o dată pe an în Centrul Regional de Genetică Medicală din Cluj pentru copii și în Spitalul Clinic Județean de Urgență - Clinica Medicală II - din Cluj, pentru adulți.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 41, cod (A16AB10): DCI VELAGLUCERASE ALFA
I. Indicații
Velaglucerase alfa este indicată pentru terapia specifică de substituție enzimatică (TSE) pe termen lung, pentru pacienții care prezintă boala Gaucher de tip 1.
II. Criterii de includere (prezența a cel puțin unuia dintre următoarele criterii)
a. Criteriile de includere în terapia pentru copiii sub 18 ani
● Retard de creștere
● Hepatosplenomegalia simptomatică
● Hb < 10 g/dl
● trombocitopenia < 60.000/mmc
● neutrofile < 500/ mmc sau neutropenie simptomatică (asociată cu infecții)
● boală osoasă simptomatică
b. Criteriile de includere în terapia pentru adulți
● Hepatosplenomegalia masivă cu disconfort mecanic
● Pancitopenie acută
● Hb < 8,5 g/dl
● Trombocite < 60.000/mmc
● număr de neutrofile < 500/ mmc sau neutropenie simptomatică (asociată cu infecții)
● Boala osoasă: fracturi patologice, crize osoase, necroză avasculară.
III. Criterii de excludere din terapie– Lipsa de complianță la tratament;– Efecte secundare posibile ale terapiei: dureri osteoarticulare, abdominale, greață, cefalee, febră, tahicardie, urticarie, dispnee, dureri precordiale, angioedem, sinteză de anticorpi față de VPRIV.– Absența unui răspuns terapeutic după o perioadă de 12 luni de tratament (60 U / kg la fiecare două săptămâni) constând în lipsa unei îmbunătățiri sau înrăutățirea semnelor clinice și a parametrilor de laborator în baza cărora a fost indicat tratamentul
a. splenomegalia;
b. hepatomegalia;
c. boală osoasă (clinic, DEXA, MRI, radiologie);
d. hemoglobina (g/dl);
e. numărul de trombocite (mii/mmc).
IV. Tratament
Doza recomandată este de 30 - 60 unități/kg (în funcție de gradul de severitate a bolii), administrată la fiecare două săptămâni, în infuzie intravenoasă de 60 de minute, printr-un filtru de 0.22 pm.
Ajustările dozajului pot fi făcute individual, în baza obținerii și menținerii obiectivelor terapeutice de la 15 la 60 unități/kg la fiecare două săptămâni.
Pacienții care au fost tratați cu terapia de înlocuire cu enzima imiglucerază pentru boala Gaucher de tip 1 pot fi mutați pe tratamentul cu velaglucerase alfa (utilizând același dozaj și aceeași frecvență), dacă opțiunea medicului pentru această decizie terapeutică este motivată de lipsa de răspuns la tratamentul cu Imiglucerasum conform criteriilor din protocolul pentru acest medicament.
V. Monitorizarea pacienților afectați de boala Gaucher
Obiective terapeutice
1. Anemia*):– hemoglobina trebuie să crească după 1 - 2 ani de TSE la
≥ 11 g/dl (la femei și copii);
≥ 12 g/dl (la bărbați)
2. Trombocitopenia*):– fără sindrom hemoragipar spontan;– trombocitele trebuie să crească după 1 an de TSE
de cel puțin 1,5 ori (la pacienții nesplenectomizați);
la valori normale (la pacienții splenectomizați)
3. Hepatomegalia*)– obținerea unui volum hepatic = 1 - 1,5 xN*1)– reducerea volumului hepatic cu
20 - 30% (după 1 - 2 ani de TSE)
30 - 40% (după 3 - 5 ani de TSE)
4. Splenomegalia*)– obținerea unui volum splenic < 2 - 8 x N*2)– reducerea volumului splenic cu
30 - 50% (după primul an de TSE)
50 - 60% (după 2 - 5 ani de TSE)
5. Dureri osoase*)– absente după 1 - 2 ani de tratament
6. Crize osoase*) - absente
7. Ameliorare netă a calității vieții
8. La copil/adolescent:– normalizarea ritmului de creștere– pubertate normală
*) Internațional Collaborative Gaucher Group (ICGG): Gaucher Registry Annual Report 26.06.2014
Recomandări pentru monitorizarea pacienților cu boală Gaucher
Pacienți fără terapie de substituție enzimatică
Pacienți cu terapie de substituție enzimatică
Care NU au atins ținta terapeutică
Care au atins ținta terapeutică
In momentul schimbării dozei sau în prezența unei complicații clinice
La
fiecare 12 luni
La fiecare 12 - 24 luni
La fiecare 3 luni
La fiecare 12 - 24 luni
La fiecare 12 - 24 luni
semnifica
tive
Hemoleucogramă
Hb
X
X
X
X
Nr. trombocite
X
X
X
X
Markeri biochimici
Chitotriozidaza, sau alți markeri disponibili
X
X
X
X
Evaluarea organomegaliei*)
Volumul Splenic
(IRM/CT volumetric)
X
X
X
X
Volumul Hepatic
(IRM/CT volumetric)
X
X
X
X
Evaluarea bolii osoase
1. IRM**) (secțiuni coronale; T1 și T2) a întregului femur (bilateral)
X
X
X
X
2. Rgr.: - femur (AP-bilateral)
- coloana vertebrală (LL)
- pumn și mână (pentru pacienți cu vârsta egală sau sub 14 ani)
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
3. DEXA (de coloană lombară și de col femural)
X
X
X
X
5. Ecocardiografie inclusiv măsurarea PSDV
X
X
X
Teste bio-umorale***)
X
X
X
X
Calitatea vieții
SF-36 Health Survey
(sănătate la nivel funcțional și stare de bine)
X
X
X
X
*) organomegalia se va exprima atât în cmc cât și în multiplu față de valoarea normală corespunzătoare pacientului: pentru ficat = [Gr. pacientului (gr) x 2,5]/100; pentru splină = [Gr. pacientului (gr) x 0,2]/100.
**) IRM osos va preciza prezența și localizarea următoarelor modificări: infiltrare medulară; infarcte osoase; necroză avasculară; leziuni litice. Este recomandat ca această examinare să fie făcută de același medic specializat în această direcție, cu încadrare în grade de severitate Terk și stadii Dusseldorf.
***) TGP, TGO, colinesterază, G-GT, glicemie, colesterol (total, HDL, LDL), calciu, fosfor, fosfataza alcalină.
NOTĂ
Monitorizarea copiilor și adulților cu boală Gaucher se face semestrial în centrele județene nominalizate și anual în Centrul Național de Expertiză pentru Boli Lizozomale de la Spitalul de Urgență pentru Copii Cluj-Napoca.
VI. Prescriptori: medicul din specialitatea gastroenterologie, hematologie, și pediatrie.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 42, cod (A16AB12): DCI ELOSULFASE ALFA
I. Indicații
Elosulfase alfa este indicat pentru tratamentul mucopolizaharidozei tip IVA (sindromul Morquio A, MPS IVA) la pacienții de orice vârstă.
Mucopolizaharidozele sunt un grup de patologii rare, de origine genetică și cauzate de defecte congenitale ale enzimelor lizozomale. Sunt heterogene din punct de vedere clinic și cu evoluție progresivă.
Mucopolizaharidoza tip IVA (MPS IVA sau sindromul Morquio A) este una dintre aceste patologii, transmisibilă pe cale autozomal recesivă și este cauzată de deficiența enzimei lizozomale N-acetyl- glucozamina-6-sulfataza (GALNS), ceea ce determină o acumulare sistemică de glicozaminoglicani (GAG) parțial degradați de tipul keratan-sulfat (KS) și condroitina-6-sulfat (C6S). Gena codanta (galns) se află pe brațul lung al cromozomului 16 (16q24.3).
II. Tratament
Alfa elosulfaza o terapie de substituție enzimatică, este forma recombinantă a enzimei umane galns și este primul medicament aprobat pentru tratamentul MPS IVA, pentru care doar tratamentul suportiv este pentru moment disponibil. Tratamentul suportiv include medicație anti-inflamatorie non-steroidiană și tratament chirurgical.
Acest medicament înlocuiește enzima naturală N-acetilgalactozamină-6-sulfatază care lipsește la pacienții cu MPS IVA. S-a demonstrat în urma studilor clinice că tratamentul îmbunătățește mersul și scade valorile de keratan sulfat din organism. Acest medicament poate ameliora simptomele de MPS IVA.
Tratamentul cu elosufase alfa trebuie supravegheat de un medic cu experiență în gestionarea pacienților cu MPS IVA sau alte boli metabolice ereditare. Administrarea trebuie să fie efectuată de către personal medical instruit corespunzător care are capacitatea de a face față urgențelor medicale.
Doze
Doza recomandată de alfa elosulfază este de 2 mg/kg de greutate corporală administrată o dată pe săptămână. Volumul total al perfuziei trebuie administrat pe o durată de aproximativ 4 ore (vezi Tabelul 1). Din cauza posibilelor reacții de hipersensibilitate la alfa elosulfază, pacienților trebuie să li se administreze antihistaminice cu sau fără antipiretice cu 30 - 60 de minute înainte de începerea perfuziei.
Populații speciale– Vârstnici (≥ 65 de ani)
Siguranța și eficacitatea elosulfase alfa la pacienții cu vârsta de peste 65 de ani nu au fost stabilite și nu se poate face nicio recomandare privind un regim alternativ de dozare la acești pacienți. Nu se cunoaște dacă pacienții vârstnici răspund diferit față de pacienții tineri.
– Copii și adolescenți
Dozele la copii și adolescenți sunt la fel ca la adulți. Datele disponibile în prezent sunt prezentate în Tabel 1.
Mod de administrare: doar pentru perfuzie intravenoasă.
Pacienților care cântăresc mai puțin de 25 kg trebuie să li se administreze un volum total de 100 ml. Atunci când este diluat în 100 ml, viteza de perfuzie inițială trebuie să fie de 3 ml/oră. Viteza de perfuzie poate fi crescută, în funcție de toleranță la fiecare 15 minute, după cum urmează: mai întâi se crește viteza la 6 ml/oră, apoi se crește viteza la fiecare 15 minute cu creșteri de 6 ml/oră până când se atinge o viteză maximă de 36 ml/oră.
Pacienților care cântăresc 25 kg sau mai mult trebuie să li se administreze un volum total de 250 ml. Atunci când este diluat în 250 ml, viteza de perfuzie inițială trebuie să fie de 6 ml/oră. Viteza de perfuzie poate fi crescută în funcție de toleranță, la fiecare 15 minute, după cum urmează: mai întâi se crește viteza la 12 ml/oră, apoi se crește viteza la fiecare 15 minute cu creșteri de 12 ml/oră până când se atinge o viteză maximă de 72 ml/oră.
Tabelul 1: Volume și viteze de perfuzie recomandate
Greutatea
pacientului
(kg)
Volumul total de perfuzie (ml)
Pasul 1
Viteza de perfuzie inițială 0-15 de minute (ml/oră)
Pasul 2
15-30 de minute (ml/oră)
Pasul 3
30-45 de minute (ml/oră)
Pasul 4
45-60 de minute (ml/oră)
Pasul 5
60-75 de minute (ml/oră)
Pasul 6
75-90 de minute (ml/oră)
Pasul 7
90+ minute (ml/oră)
< 25
100
3
6
12
18
24
30
36
≥ 25
250
6
12
24
36
48
60
72
Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Anafilaxie și reacții alergice grave
S-au raportat anafilaxie și reacții alergice grave în cadrul studiilor clinice. Prin urmare, trebuie să fie disponibil personal medical instruit corespunzător și echipament adecvat atunci când se administrează alfa elosulfază. În cazul în care apar aceste reacții, se recomandă oprirea imediată a perfuziei și inițierea unui tratament medical adecvat. Trebuie respectate standardele medicale în vigoare privind tratamentul de urgență. La pacienții care au manifestat reacții alergice în timpul perfuziei, este necesară precauție la readministrare.
Reacții legate de perfuzie
Reacțiile legate de perfuzie (infusion reactions, IR) au fost reacțiile adverse cel mai frecvent observate în cadrul studiilor clinice. IR pot include reacții alergice. Pacienților trebuie să li se administreze antihistaminice cu sau fără antipiretice înainte de perfuzie. Gestionarea IR trebuie efectuată în funcție de gradul de severitate al reacției și să includă încetinirea sau întreruperea temporară a perfuziei și/sau administrarea suplimentară de antihistaminice, antipiretice și/sau corticosteroizi. Dacă apar IR grave, se recomandă oprirea imediată a perfuziei și inițierea unui tratament adecvat. Readministrarea după o reacție gravă trebuie efectuată cu precauție și monitorizare atentă de către medicul curant.
Compresia măduvei spinării/cervicale
SCC (Spinal/Cervical cord compression [Compresia măduvei spinării/cervicale]) a fost observată atât la pacienții care au primit elosulfase alfa, cât și la cei care au primit placebo în cadrul studiilor clinice. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor de SCC (incluzând dureri de spate, paralizia membrelor sub nivelul compresiei, incontinență urinară și a materiilor fecale) și trebuie să li se asigure tratamentul medical adecvat.
Dietă cu restricție de sodiu
Acest medicament conține 8 mg sodiu per flacon și se administrează în soluție pentru perfuzie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienții care urmează o dietă cu restricție de sodiu.
Sorbitol
Pacienții cu probleme ereditare rare de intoleranță la fructoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Fertilitatea, sarcina și alăptarea
Pentru elosulfase alfa nu sunt disponibile date privind utilizarea la femeile gravide.
Ca măsură de precauție, este de preferat să se evite utilizarea elosulfase alfa în timpul sarcinii, cu excepția cazurilor în care este absolut necesar.
Date disponibile privind reproducția la animale au evidențiat excreția de alfa elosulfază în lapte. Nu se cunoaște dacă alfa elosulfaza se excretă în laptele uman, dar nu este de așteptat expunerea sistemică prin intermediul laptelui. Din cauza lipsei de date la oameni, elosulfase alfa trebuie administrat la femei care alăptează doar dacă se consideră că beneficiul potențial depășește riscul potențial pentru copil.
Nu s-a observat afectarea fertilității în cadrul studiilor non-clinice cu alfa elosulfază.
Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
elosulfase alfa are influență mică asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. S-au raportat amețeli în timpul perfuziilor; dacă amețeala apare după perfuzie, poate fi afectată capacitatea de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.
Reacții adverse
Majoritatea reacțiilor adverse din cadrul studiilor clinice au fost IR, care sunt definite ca fiind reacții adverse apărute după inițierea perfuziei și până la sfârșitul zilei de perfuzie. IR grave au fost observate în cadrul studiilor clinice și au inclus anafilaxie, hipersensibilitate și vărsături. Cele mai des întâlnite simptome de IR (care au apărut la ≥ 10% dintre pacienții tratați cu Vimizim și cu ≥ 5% mai mult în comparație cu placebo) au fost dureri de cap, greață, vărsături, pirexie, frisoane și dureri abdominale. IR au fost în general ușoare sau moderate, iar frecvența a fost mai mare în primele 12 săptămâni de tratament și au avut tendința de a avea loc mai puțin frecvent în timp.
Datele din Tabelul 2 de mai jos descriu reacțiile adverse din cadrul studiilor clinice la pacienții tratați cu elosulfase alfa.
Reacțiile adverse sunt definite în funcție de frecvență astfel: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100), rare (≥ 1/10000 și < 1/1000), foarte rare (< 1/10000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gradului de severitate.
Tabelul 2: Reacții adverse la pacienții tratați cu elosulfase alfa MedDRA
Clasificarea pe aparate, sisteme și organe
MedDRA
Termenul preferat
Frecvența
Tulburări ale sistemului imunitar
Anafilaxie
Mai puțin frecvent
Hipersensibilitate
Frecvent
Tulburări ale sistemului nervos
Dureri de cap
Foarte frecvent
Amețeli
Foarte frecvent
Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale
Dispnee
Foarte frecvent
Tulburări gastro-intestinale
Diaree, vărsături, dureri orofaringiene, dureri în abdomenul superior, dureri abdominale, greață
Foarte frecvent
Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv
Mialgie
Frecvent
Frisoane
Foarte frecvent
Tulburări generale și la nivelul locului de administrare
Pirexie
Foarte frecvent
III. Prescriptori
Medici pediatri, Medicina Interna sau Reumatologie în cazul pacienților adulți, neurologi, genetica medicală din unitatile de specialitate prin care se deruleaza programul. Evaluare anuala a pacienților în Centrul de expertiza în boli metabolice lizozomale Cluj Napoca.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 43 cod (A16AB15): DCI VELMANAZA ALFA
I. Indicație Terapia de substituție enzimatică în tratamentul manifestărilor nonneurologice la pacienți cu alfa-manozidoză ușoară până la moderată
Alfa-manozidoza (AM) este o boală de stocare lizozomală (LSD), foarte rară, determinată genetic. Alfa-manozidoza (AM) este o afecțiune progresivă, multisistemică, gravă și extrem de debilitantă, punând în pericol viața. Transmiterea sa este recesiv autosomală, fiind necesare doua copii identice ale mutației genei MAN2B1, pentru ca o persoană să manifeste boala.
În mod similar cu alte boli genice, sunt cunoscute mai multe mutații ale genei MAN2B1 care afectează activitatea enzimei alfa-manozidază.
Activitatea redusă a alfa-manozidazei are ca rezultat acumularea intracelulară (lizozomală) a oligozaharidelor (un complex de 2-10 zaharuri simple), complex care este toxic pentru celule și organe, ducând la apariția simptomelor observate în AM. Deoarece alfa-manozidaza este prezentă în majoritatea tipurilor de celule, oligozaharidele se pot acumula în corp și pot afecta multiple sisteme, rezultând astfel caracteristicile clinice observate la pacienții care suferă de AM.
Activitatea redusă a alfa-manozidazei poate fi determinata fie de un nivel scăzut serologic, fie de o alterare calitativă a enzimei.
II. Criterii de eligibilitate pentru includerea în tratamentul cu Velmanza alfa
În alfa-manozidoză (AM), tabloul clinic acoperă un întreg spectru de severitate, variind de la forme ușoare la forme severe ale bolii, cu prognostic infaust. Manifestările clinice ale bolii se accentuează odată cu trecerea timpului. În formele severe predomină anomaliile scheletice și afectarea neurologică, în special miopatică.
Fiind o boală heterogenă, AM prezintă un tablou cu manifestări progresive, complexe, variabile, de la forma letală perinatală până la forme atenuate, care nu sunt diagnosticate decât la vârsta adultă.
Caracteristicile clinice observate la un individ (precum și morbiditatea asociată, riscul de deces și impactul asupra calității vieții [QoL]) pot fi extrem de diferite de la un pacient la altul și contribuie la scăderea calității vieții pacientului, dar și la o predictibilitate redusă a evoluției bolii.
1. Principalele manifestări din alfa-manozidoza (AM) sunt:– La nivel facial: unii pacienți prezintă frunte lată, nas mare cu baza turtită, dinți spațiați, macroglosie, macrocranie, trăsături faciale mai grosiere– Cognitiv: afectare a funcției intelectuale, retard în achizițiile psiho-motorii– La nivel cerebral: demielinizare și hidrocefalie;– Scăderea pragului de percepție a durerii.– La nivel musculo-scheletal și articular: deformări articulare (coxo-femurale, toracice, vertebrale), reducerea funcționalității articulare, sindrom de tunel carpian, tulburări ale funcției motorii.– Respirator: deteriorarea funcției pulmonare– Imunodeficiență și infecții– Pierderea auzului– Afectarea vederii
Cu timpul, unele dintre manifestările clinice ale bolii se pot stabiliza, în timp ce altele continuă să evolueze. Rata de progres a simptomelor variază de asemenea de la un pacient la altul.
În final, cei mai mulți pacienți devin dependenți de scaunul cu rotile și nu vor fi niciodată independenți social.
În formele ușoare și moderate ale bolii, speranța de viață e buna, mulți pacienți trăiesc până la maturitate, necesitând îngrijire pe termen lung.
2. Criterii de confirmare a diagnosticului AM
Cei mai mulți pacienți sunt diagnosticați în prima sau a doua decadă a vieții, dar este posibilă și diagnosticarea prenatală.
Multe dintre caracteristicile clinice ale AM se suprapun cu alte cazuri de LSD, diagnosticul diferențial necesitând metode de diagnostic specific, inclusiv testare genetică.
Metodele utilizate pentru stabilirea diagnosticului de AM sau pentru confirmarea AM includ:– Măsurarea oligozaharidelor (OZ): niveluri crescute de oligozaharide indică diagnosticul de AM. Valorile sunt măsurate în mod tipic în urină, dar pot fi de asemenea evaluate în ser; în cadrul studiilor clinice rhLAMAN valorile oligozaharidelor din ser >4 ^mol/L au fost considerate ridicate.– Activitatea alfa-manozidazei este evaluată în leucocite sau fibroblaști (biopsie de piele). La pacienții cu AM, activitatea alfa-manozidazei este de 5-15% din activitatea normală. De menționat cazurile în care, deși nivelul serologic al alfa-manozidazei este normal sau chiar crescut, semnele clinice, asociate cu nivelul crescut al oligozaharidelor în urina sau ser precum și pozitivitatea testului genetic, duc la confirmarea diagnosticului de AM.– Testele genetice pentru detectarea mutației homozygote în gena MAN2B1, care cauzează AM, confirmă diagnosticul bolii.– Algoritm de diagnostic pentru alfa-manozidoză (adaptat local după Recognition of alpha- mannosidosis in paediatric and adult patients: Presentation of a diagnostic algorithm from an internațional working group, Guffon et al, Molecular Genetics and Metabolism, 2019):– Pacienți ≤ 10 ani
*MPS = mucopolizaharidoză
– Pacienți > 10 ani
3. Indicațiile terapiei cu velmanaza alfa în AM
Indicații terapeutice: terapia de substituție enzimatică în tratamentul manifestărilor non-neurologice la pacienți cu alfa-manozidoză ușoară până la moderată.
4. Obiectivele terapiei cu Velmanaza alfa în AM:– ameliorarea simptomatologiei și– prevenirea complicațiilor tardive ale AM.
III. Stabilirea schemei de tratament cu velmanaza alfa la pacienții cu AM
Doze și mod de administrare Tratamentul trebuie supravegheat de un medic cu experiență în abordarea terapeutică a pacienților cu alfa-manozidoză sau în administrarea altor terapii de substituție enzimatică (TSE) pentru tulburarea de depozitare lizozomală. Administrarea Velmanaza alfa trebuie efectuată de un profesionist din domeniul sănătății, care poate aborda TSE și urgențele medicale.
Doze. Schema terapeutică recomandată de administrare este de 1 mg/kg greutate corporală, doza fiind administrată o dată pe săptămână, prin perfuzie intravenoasă cu viteză controlată. Numărul de flacoane care se utilizează trebuie calculat în funcție de greutatea fiecărui pacient. Dacă numărul calculat de flacoane include o fracție, acesta trebuie rotunjit la următorul număr întreg.
IV. Contraindicații
Reacție alergică severă la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați.
V. Criterii de excludere din tratamentul cu VELMANAZA ALFA
1. În cazul unei deteriorări clinice semnificative, trebuie avută în vedere evaluarea clinică suplimentară sau întreruperea tratamentului cu VELMANAZA ALFA.
2. Eventuale efecte adverse severe ale terapiei: dispnee, tahicardie, dureri precordiale, angioedem sau șoc anafilactic.
3. Complianța scăzută la tratament.
4. Neprezentarea pacientului la evaluările periodice programate de monitorizare a evoluției.
VI. Evaluarea și monitorizarea pacienților cu am la inițierea și pe parcursul terapiei cu VELMANAZĂ ALFA
Se recomandă monitorizarea periodică a stării clinice, o dată la 6 luni, în primul an de tratament. Începând cu al doilea an de tratament, monitorizarea copiilor va rămâne la fiecare 6 luni, în timp ce pentru adulți, monitorizarea stării clinice va fi anuală (sistem musculo-scheletal și articular, funcție respiratorie, funcție cognitivă, funcție auditivă și vizuală), a valorii markerilor biochimici la pacienții care au început tratamentul cu VELMANAZĂ ALFA, precum și calitatea vieții acestora.
Evaluare
Obiective, criterii și mijloace
Periodicitatea evaluării, Recomandări
Generală
Activitatea enzimatică
Genotip
Anamneza
Ex. clinic obiectiv (greutate, înălțime)
Inițial
Inițial
Inițial
Inițial, la fiecare 6/12 luni
Afectare musculo-scheletală: deformări articulare (coxo- femurale, toracice, vertebrale) și osoase, reducerea functionalității articulare, sindrom de tunel carpian, tulburări ale funcției motorii.
Ecografie musculo-scheletală
Radiografii osoase/RMN osoasă (oase lungi, bazin, coloana vertebrală)
Mineralizarea osoasă osteodensitometrie (la copilul mai mare de 5 ani)
RMN cerebral/ coloana vertebrală și
Viteza de conducere nervoasă
Inițial, la fiecare 6/12 luni Inițial, si la fiecare 24 luni*
Inițial, la fiecare 6/12 luni
Inițial, la fiecare 24 luni*
Inițial, si la fiecare 6/12 luni
Funcție respiratorie redusă
Testul de urcare a scărilor cu durată de trei minute și testul de mers cu durată de șase minute
Determinarea saturației de O2
Spirometrie
Inițial, la fiecare 6/12 luni
Inițial, la fiecare 6/12 luni
Inițial, la fiecare 6/12 luni
Afectarea funcției cognitive
Evaluare psihologică
Inițial, la fiecare 6/12 luni
Neurologică
Tulburări motorii, ataxie.
Examen clinic
RMN cerebral
Inițial,la fiecare 6/12 luni
Inițial, la fiecare 24 luni*
ORL
Hipoacuzie, acufene, vertij (da/nu)
Audiograma/ Potențiale auditive evocate
Inițial, la fiecare 6/12 luni
Inițial, la fiecare 6/12 luni
Cardiologică
Scăderea capacității de efort
EKG
Ecocardiograma
Inițial, la fiecare 6/12 luni
Inițial, la fiecare 6/12 luni*
Nefrologică
Alterarea funcției renale.
Examen de urina, Urocultură, Creatinină
Inițial, la fiecare 6/12 luni
Inițial, la fiecare 6/12 luni
Digestivă
Hepato-splenomegalie,
Transaminaze (ALAT, ASAT)
Ecografie hepato-splenică (volum hepatosplenic)
Inițial, la fiecare 6/12 luni
Inițial, la fiecare 6/12 luni
Hematologică/Imunologică
Infecții respiratorii recidivante/deficit imun
Hemo-leucograma
Imunograma
Inițial, la fiecare 6/12 luni
Inițial, la fiecare 6/12 luni
Oftalmologică
Acuitate vizuală, oftalmoscopie, ex. biomicroscopic
Inițial, la fiecare 6/12 luni
Teste specifice de laborator
anticorpi IgG serici anti-velmanază alfa
Oligozaharide în ser/urină
La pacienții la care simptomatologia nu se ameliorează sub tratament (nonresponderi)
Măsurarea oligozaharidelor în ser este cea mai importantă metodă de evaluare a eficacității tratamentului
Durere/calitatea vieții
Ameliorarea calității vieții-examen clinic obiectiv
Inițial, la fiecare 6 luni
Efecte adverse ale terapiei
Raportare la Agentia Națională a medicamentului
Monitorizare continuă
* Evaluare necesară la modificare schemei terapeutice sau la apariția unor complicații / evenimente renale, cardiovasculare sau cerebrovasculare
VII. PRESCRIPTORI
Medicii din specialitățile: pediatrie, genetică medicală, ORL, neurologie, neuropsihiatrie infantilă, gastroenterologie, medicină internă, hematologie, hematologie pediatrica, psihiatrie, nefrologie din unitățile de specialitate prin care se derulează programul.
(la 29-12-2023, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 43 cod (A16AB15): DCI VELMANAZA ALFA a fost modificat de Punctul 2 din ANEXA la ORDINUL nr. 4.335 din 21 decembrie 2023, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1190 din 29 decembrie 2023 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 44, cod (A16AB17): DCI CERLIPONASUM ALFA
I. Indicații
Terapia de substituție enzimatică la pacienții cu lipofuscinoză ceroidă neuronală de tip 2 (LCN2), afecțiune denumită și deficit de tripeptidil peptidază-1 (TPP1).
Persoanele afectate de boala LCN2 nu au enzima numită TPP1 sau au un nivel foarte scăzut al acestei enzime, ceea ce determină o acumulare de substanțe numite materiale de stocare lizozomală. La persoanele cu boala LCN2, aceste materiale se acumulează în anumite părți ale corpului, în principal în creier.
Acest medicament înlocuiește enzima lipsă, TPP1, ceea ce micșorează acumularea materialelor de stocare lizozomală. Acest medicament acționează prin încetinirea evoluției bolii.
Fiecare flacon de conține cerliponază alfa 150 mg în 5 ml de soluție (30 mg/ml)
II. Criterii de includere în tratament
● Pacienții care au un diagnostic de lipofuscinoză ceroidă neuronală de tip 2 (LCN2), confirmat în urma evaluării activității enzimei TPP1
● *În Europa sunt clinici unde se tratează și la scor 0 sau 1, decizia apartinand medicului
● Există consimțământul scris al părintelui sau tutorelui legal și acordul acestuia, dacă este cazul.
● Părintele sau aparținătorul legal au capacitatea de a respecta cerințele protocolului, în opinia medicului curant.
III. Criterii de excludere
● Pacientul are o altă boală neurologică moștenită, de ex. alte forme de LCN sau convulsii fără legătură cu LCN2
● Pacientul are o altă boală neurologică care poate fi cauza declinului cognitiv (de exemplu, traume, meningită, hemoragie)
● Necesită suport de ventilație, cu excepția suportului neinvaziv noaptea
● Are contraindicații pentru neurochirurgie (de exemplu boli cardiace congenitale, insuficiență respiratorie severă sau anomalii de coagulare)
● Are contraindicații pentru RMN (de exemplu stimulator cardiac, fragment de metal sau cip în ochi, anevrism în creier)
● Pacientul are infecții severe (de exemplu, pneumonie, pielonefrită sau meningită), administrarea tratamentului poate fi amânată
● Pacientul este predispus la complicații după administrarea de medicamente intraventriculare, inclusiv la pacienții cu hidrocefalie sau șunturi ventriculare
● Are hipersensibilitate la oricare dintre componentele Cerliponasum alfa
● Are o afecțiune medicală sau o circumstanță care, în opinia medicului curant, ar putea compromite capacitatea subiectului de a respecta protocolul terapeutic.
● Refuzul pacientului sau reprezentantului legal de a primi tratamentul cu Cerliponasum alfa.
Precauții speciale
Vârsta mai mică de 2 ani. Sunt disponibile date limitate pentru copiii cu vârsta de 2 ani și nu sunt disponibile date pentru copiii cu vârsta sub 2 ani. Tratamentul trebuie realizat în funcție de beneficiile și riscurile fiecărui pacient, așa cum sunt evaluate de către medic.
IV. Tratament
Doze și mod de administrare
Cerliponasum alfa trebuie administrat doar de către un profesionist din domeniul sănătății cu cunoștințe despre administrarea pe cale intracerebroventriculară, și în cadrul unei unități medicale.
Doze
Doza recomandată este de 300 mg cerliponază alfa, administrată la interval de două săptămâni prin perfuzie intracerebroventriculară.
În cazul pacienților cu vârsta sub 2 ani, se recomandă doze mai mici, (a se consulta RCP produs)
Se recomandă ca în decurs de 30 până la 60 de minute înainte de inițierea perfuziei, pacienții să primească pre-tratament cu antihistaminice, însoțite sau nu de antipiretice.
Continuarea tratamentului pe termen lung trebuie să se producă în condițiile unei evaluări clinice periodice, chiar dacă se consideră că beneficiile depășesc riscurile posibile pentru anumiți pacienți.
Ajustări ale dozei
Ar putea fi necesar să fie avute în vedere ajustări ale dozei în cazul pacienților care nu pot tolera perfuzia. Doza poate fi redusă cu 50% și/sau viteza de administrare a perfuziei poate fi scăzută la un ritm mai lent. Dacă perfuzia este întreruptă din cauza unei reacții de hipersensibilitate, aceasta trebuie reluată la aproximativ jumătate din ritmul inițial al perfuziei la care s-a produs reacția de hipersensibilitate.
Perfuzia trebuie întreruptă și/sau ritmul perfuziei trebuie încetinit în cazul pacienților care, în opinia medicului care administrează tratamentul, prezintă o posibilă creștere a tensiunii intracraniene în timpul perfuziei, sugerată de simptome precum cefalee, greață, vărsături sau o stare mentală redusă. Aceste măsuri de precauție sunt foarte importante în cazul pacienților cu vârste sub 3 ani.
Copii și adolescenți
Siguranța și eficacitatea cerliponaza alfa la copiii cu vârsta sub 3 ani nu au fost încă stabilite. Sunt disponibile date limitate pentru copiii cu vârsta de 2 ani și nu sunt disponibile date pentru copiii cu vârsta sub 2 ani. Dozele propuse pentru copiii sub 2 ani au fost estimate în funcție de masa creierului.
Tratamentul cu Cerliponasum alfa a fost inițiat la copiii cu vârste cuprinse între 2 și 8 ani în cadrul studiilor clinice. Sunt disponibile date limitate despre pacienții cu vârste mai mari de 8 ani. Tratamentul trebuie realizat în funcție de beneficiile și riscurile fiecărui pacient, așa cum sunt evaluate de către medic.
Dozele se stabilesc în funcție de vârsta pacienților la momentul tratamentului și trebuie ajustate în mod corespunzător (vezi Tabel 1).
Tabel 1: Doza și volumul de Cerliponasum alfa
Grupe de vârstă
Doza totală administrată o dată la interval de două săptămâni
(mg)
Volumul soluției de cerliponază alfa
(ml)
între momentul nașterii și < 6 luni
100
3,3
între 6 luni si < 1 an
150
5
între 1 an și < 2 ani
200 (primele 4 doze) 300 (dozele următoare)
6,7 (primele 4 doze) 10 (dozele următoare)
peste 2 ani
300
10
Mod de administrare
Utilizare intracerebroventriculară.
Precauții care trebuie luate înainte de manipularea sau administrarea medicamentului
O tehnică aseptică trebuie respectată cu strictețe în timpul pregătirii și administrării.
Cerliponasum alfa și soluția de spălare trebuie administrate exclusiv pe cale intracerebroventriculară. Fiecare flacon de Cerliponasum alfa și de soluție de spălare este conceput ca un produs de unică folosință.
Cerliponasum alfa se administrează în lichidul cefalorahidian (LCR) sub formă de perfuzie, prin intermediul unui rezervor și unui cateter implantat chirurgical (dispozitiv de acces intracerebroventricular). Dispozitivul de acces intracerebroventricular ar trebui să fie implantat înainte de administrarea primei perfuzii. Dispozitivul de acces intracerebroventricular implantat ar trebui să fie adecvat pentru a asigura accesul la ventriculele cerebrale în scopul administrării terapeutice.
După administrarea perfuziei de Cerliponasum alfa, trebuie utilizată o cantitate calculată de soluție de spălare pentru spălarea componentelor perfuziei, inclusiv dispozitivul de acces intracerebroventricular, în vederea administrării complete a soluției de Cerliponasum alfa și pentru menținerea permeabilității dispozitivului de acces intracerebroventricular. Flacoanele de Cerliponasum alfa și de soluție de spălare trebuie decongelate înainte de administrare. Ritmul de administrare a perfuziei pentru Cerliponasum alfa și soluția de spălare este de 2,5 ml/oră. Timpul total de administrare a perfuziei, incluzând Cerliponasum alfa și soluția de spălare necesară, este de aproximativ 2 până la 4,5 ore, în funcție de doză și de volumul administrat.
Administrarea perfuziei intracerebroventriculare cu Cerliponasum alfa
Administrați Cerliponasum alfa înainte de soluția de spălare.
1. Marcați linia de perfuzie cu eticheta "Exclusiv pentru perfuzie intracerebroventriculară".
2. Atașați seringa care conține Cerliponasum alfa la linia de extensie, dacă se utilizează o linie de extensie; în caz contrar, conectați seringa la setul de perfuzie. Setul de perfuzie trebuie să fie echipat cu un filtru de linie de 0,2 μm. Vezi Figura 1.
3. Amorsați componentele perfuziei cu Cerliponasum alfa.
4. Inspectați scalpul pentru semne de scurgeri sau blocare a dispozitivului de acces intracerebroventricular și pentru posibile infecții. Nu administrați Cerliponasum alfa în cazul în care există semne sau simptome de scurgeri ale dispozitivului de acces intracerebroventricular, probleme cu acesta sau infecții cauzate de acesta (vezi Contraindicații și Atenționări și precauții speciale pentru utilizare).
5. Pregătiți scalpul pentru perfuzia intracerebroventriculară, utilizând o tehnică aseptică conformă cu standardul terapeutic al instituției respective.
6. Introduceți acul portului de perfuzare în dispozitivul de acces intracerebroventricular.
7. Conectați o seringă sterilă goală separată (nu mai mare de 3 ml) la acul portului de perfuzare. Extrageți 0,5 ml până la 1 ml de LCR pentru a verifica permeabilitatea dispozitivului de acces intracerebroventricular. ● Nu retrageți LCR înapoi în dispozitivul de acces intracerebroventricular. Probele de LCR trebuie trimise ca procedură de rutină pentru monitorizarea infecțiilor (vezi Atenționări și precauții speciale pentru utilizare).
8. Atașați setul de perfuzie la acul portului de perfuzare (vezi Figura 1). ● Securizați componentele conform standardului terapeutic al instituției.
9. Așezați seringa care conține Cerliponasum alfa în pompa de seringă și programați pompa să funcționeze la un ritm de perfuzare de 2,5 ml pe oră. ● Programați alarma pompei să se declanșeze la cele mai sensibile setări pentru limitele de presiune, ritm de perfuzare și volum. Pentru detalii, consultați manualul utilizatorului furnizat de producătorul pompei de seringă.
A nu se administra ca bolus sau manual.
10. Inițiați perfuzia cu Cerliponasum alfa la un ritm de perfuzare de 2,5 ml pe oră.
11. Inspectați periodic sistemul de perfuzare în timpul administrării perfuziei pentru semne de scurgere sau întrerupere a administrării.
12. Verificați ca seringa cu "Cerliponasum alfa" din pompa de seringă să fie goală după terminarea perfuziei. Detașați și îndepărtați seringa goală de pompă și deconectați-o de tubulatură. Eliminați seringa goală în conformitate cu cerințele locale.
Figura 1: Montarea sistemului de perfuzare
Perfuzie intracerebroventriculară cu soluția de spălare
Administrați soluția de spălare furnizată după finalizarea perfuziei cu Cerliponasum alfa.
1. Atașați la componentele perfuziei seringa care conține volumul calculat de soluție de spălare.
2. Așezați seringa care conține soluția de spălare în pompa de seringă și programați pompa să funcționeze la un ritm de perfuzare de 2,5 ml pe oră. ● Programați alarma pompei să se declanșeze la cele mai sensibile setări pentru limitele de presiune, ritm de perfuzare și volum. Pentru detalii, consultați manualul utilizatorului furnizat de producătorul pompei de seringă.
A nu se administra ca bolus sau manual.
3. Inițiați perfuzia cu soluția de spălare la un ritm de perfuzare de 2,5 ml pe oră.
4. Inspectați periodic componentele sistemului de perfuzare în timpul administrării perfuziei pentru semne de scurgere sau întrerupere a administrării.
5. Verificați ca seringa cu "soluție de spălare" din pompa de seringă să fie goală după terminarea perfuziei. Detașați și îndepărtați seringa goală de pompă și deconectați-o de linia de perfuzie.
6. Îndepărtați acul portului de perfuzare. Aplicați o ușoară presiune și un bandaj la locul administrării perfuziei, conform standardului terapeutic al instituției.
7. Eliminați componentele sistemului de perfuzie, acele, soluțiile nefolosite și alte materiale reziduale în conformitate cu cerințele locale.
Contraindicații
Reacție anafilactică, care poate pune viața în pericol, la substanța activă sau la oricare dintre excipienții Cerliponasum alfa, dacă încercarea de reluare a administrării nu reușește (vezi
Atenționări și precauții speciale pentru utilizare).
Pacienți cu LCN2 cu șunt ventriculo-peritoneal.
Cerliponasum alfa nu trebuie administrat în măsura în care există semne de scurgere acută la nivelul dispozitivului de acces intracerebroventricular, dispozitivul este defect sau apare o infecție asociată dispozitivului (vezi Doze și mod de administrare și Atenționări și precauții speciale pentru utilizare).
Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Complicații asociate cu dispozitivul
La pacienții tratați cu Cerliponasum alfa au fost observate cazuri de apariție a unor infecții asociate cu dispozitivul de acces intracerebroventricular, inclusiv infecții subclinice și meningită. Meningita poate să prezinte următoarele simptome: febră, cefalee, rigiditate la nivelul gâtului, fotosensibilitate, greață, vărsături și modificări ale stării mentale. Probele de LCR trebuie trimise pentru analiză, ca procedură de rutină, în vederea depistării unor infecții subclinice asociate cu dispozitivul folosit. În studiile clinice, au fost administrate antibiotice, dispozitivul de acces intracerebroventricular a fost înlocuit, iar tratamentul cu Cerliponasum alfa a fost continuat.
Înainte de fiecare perfuzie, profesioniștii din domeniul sănătății trebuie să verifice integritatea pielii la nivelul scalpului pentru a se asigura că dispozitivul de acces intracerebroventricular nu este compromis. Printre semnele frecvente ale scurgerilor la nivelul dispozitivului și ale funcționării incorecte a dispozitivului se numără inflamare, eritem la nivelul scalpului, extravazarea lichidului sau o protuberanță pe scalp în jurul sau deasupra dispozitivului de acces intracerebroventricular. Totuși, aceste semne pot să apară și în contextul infecțiilor asociate cu dispozitivul.
Locul administrării perfuziei trebuie examinat și permeabilitatea dispozitivului trebuie verificată pentru a se depista dacă există scurgeri la nivelul dispozitivului de acces intracerebroventricular și/sau dacă acest dispozitiv funcționează incorect, înainte de inițierea perfuziei cu Cerliponasum alfa (vezi Doze și mod de administrare și Contraindicații). Semnele și simptomele infecțiilor asociate cu dispozitivul pot să nu fie evidente, fapt pentru care probe de LCR trebuie trimise pentru analiză, ca procedură de rutină, în vederea depistării unor infecții subclinice asociate cu dispozitivul folosit. Pentru confirmarea integrității dispozitivului, ar putea fi necesară consultarea cu un medic neurochirurg. Tratamentul trebuie întrerupt în cazul în care dispozitivul nu mai funcționează corect și poate fi necesară înlocuirea dispozitivului de acces înainte de administrarea perfuziilor următoare.
După perioade îndelungate de utilizare apare degradarea materialelor rezervorului dispozitivului de acces intracerebroventricular, în conformitate cu rezultatele preliminare ale testelor realizate în laborator și conform observațiilor din studiile clinice, la aproximativ 4 ani de utilizare.
Înlocuirea dispozitivelor de acces trebuie avută în vedere înainte de sfârșitul perioadei de 4 ani de administrare regulată a Cerliponasum alfa și, în orice caz, trebuie să se garanteze întotdeauna că dispozitivul de acces intracerebroventricular se utilizează în conformitate cu prevederile producătorului dispozitivului medical respectiv.
În cazul în care apar complicații asociate cu dispozitivul de acces intracerebroventricular, consultați recomandările producătorului pentru mai multe instrucțiuni.
Se impune prudență în cazul pacienților predispuși la complicații în urma administrării medicamentului intracerebroventricular, inclusiv pacienții cu hidrocefalie obstructivă.
V. Monitorizarea tratamentului
Monitorizare clinică siparaclinică
Semnele vitale trebuie monitorizate înainte de inițierea perfuziei, periodic pe parcursul administrării perfuziei și după terminarea perfuziei, în cadrul unei unități de asistență medicală. După terminarea perfuziei, starea pacientului trebuie evaluată clinic și ar putea fi necesară menținerea sub observație pentru perioade mai îndelungate de timp dacă este clinic indicat, în special în cazul pacienților cu vârsta sub 3 ani. Monitorizarea prin electrocardiogramă (ECG) în perioada administrării perfuziei trebuie realizată în cazul pacienților cu antecedente de bradicardie, tulburare de conducere sau cu o afecțiune cardiacă structurală, deoarece unii pacienți cu LCN2 ar putea dezvolta tulburări de conducere sau boli cardiace. La pacienții cardiaci obișnuiți, este necesar să se efectueze evaluări periodice prin ECG în 12 derivații o dată la 6 luni. Probele de LCR trebuie trimise pentru analiză, ca procedură de rutină, în vederea depistării unor infecții subclinice asociate cu dispozitivul folosit (vezi Doze și mod de administrare).
Tabel 2: Scala de evaluare clinică a LCN2
Domeniul
Scorul
Evaluarea
Funcția
motorie
3
In mare parte mers obișnuit. Fără ataxie proeminentă, fără căderi patologice.
2
Mers independent, definit prin capacitatea de a merge fără sprijin timp de 10 pași. Va manifesta instabilitate evidentă și poate avea căderi intermitente.
1
Necesită ajutor din exterior pentru a merge, sau poate doar să se târască.
0
Nu mai poate să meargă sau să se târască.
Funcția de limbaj
3
în aparență limbaj normal. Inteligibil și în mare parte corespunzător vârstei. Nu se observă încă niciun declin.
2
Limbajul a devenit în mod evident anormal: unele cuvinte inteligibile, poate forma propoziții scurte pentru a transmite înțelesuri, solicitări sau nevoi. Acest scor semnifică un declin față de un nivel anterior de abilitate(de la nivelul maxim individual atins de copil).
1
Dificil de înțeles. Puține cuvinte inteligibile.
0
Fără cuvinte sau vocalizări inteligibile
Copii și adolescenți
În momentul inițierii tratamentului, nu au existat în studiile clinice pacienți cu o evoluție avansată a bolii și nu sunt disponibile date clinice în cazul copiilor cu vârste < 2 ani. Pacienții cu o afecțiune LCN2 avansată și nou născuții ar putea prezenta o integritate diminuată a barierei hematoencefalice. Nu sunt cunoscute efectele unei expuneri potențial crescute la medicament asupra sistemului periferic.
Reacție anafilactică
Nu au fost raportate cazuri de reacție anafilactică în urma utilizării Cerliponasum alfa în studiile clinice; cu toate acestea, riscul de reacție anafilactică nu poate fi exclus. Profesioniștii din domeniul sănătății trebuie să aibă în vedere următoarele simptome posibile ale unei reacții anafilactice: urticarie generalizată, prurit sau congestionare, inflamarea buzelor, a limbii și/sau a uvulei, dispnee, bronhospasm, stridor, hipoxemie, hipotonie, sincopă sau incontinență. Ca măsură de precauție, în timpul administrării trebuie să existe un suport medical corespunzător în apropiere, pregătit pentru utilizare. Dacă se produce o reacție anafilactică, este necesar să se acționeze cu prudență în momentul reluării administrării.
Conținutul de sodiu
Acest medicament conține 44 mg de sodiu per flacon de Cerliponasum alfa și de soluție de spălare. Acest aspect trebuie avut în vedere în cazul pacienților cu un aport de sodiu controlat în regimul alimentar.
Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile. Cerliponaza alfa este o proteină umană recombinantă, iar expunerea sistemică este limitată datorită administrării pe cale intracerebroventriculară, prin urmare este puțin probabil să se producă interacțiuni între cerliponaza alfa și medicamentele metabolizate de enzimele citocromului P450.
Fertilitatea, sarcina și alăptarea
Nu există date disponibile referitoare la utilizarea Cerliponasum alfa la femeile gravide. În timpul tratamentului, alăptarea trebuie întreruptă.
Nu au fost efectuate studii de fertilitate cu cerliponază alfa, nici la animale nici la om.
Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Nu au fost efectuate studii privind efectul Cerliponasum alfa asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
VI. Întreruperea tratamentului
● În cazul în care apar reacții alergice care pot pune viața în pericol, la cerliponază alfa sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament, iar reacțiile continuă să apară atunci când se administrează din nou cerliponază alfa.
● Dacă pacientul are un dispozitiv implantat pentru drenarea lichidului acumulat în exces în zona creierului.
● Dacă pacientul prezintă la momentul administrării semne ale unei infecții asociate cu dispozitivul sau probleme cu dispozitivul. Se poate decide continuarea tratamentului după rezolvarea infecției sau problemelor asociate cu dispozitivul.
Reacții adverse posibile
Reacții adverse foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane):– febră– vărsături– stare de iritabilitate– convulsii (crize)– reacții în timpul sau la scurt timp după administrarea medicamentului, precum urticarie, mâncărimi sau congestionare, umflarea buzelor, a limbii și/sau a gâtului, scurtarea respirației, răgușeală, învinețirea vârfurilor degetelor sau buzelor, scăderea tonusului muscular, leșin sau incontinență
Reacții adverse frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane):– infecții bacteriene asociate cu dispozitivul– încetinirea bătăilor inimii– dispozitivul nu funcționează în mod corect din cauza unui blocaj detectat în timpul pregătirii pentru infuzie
Frecvență necunoscută (frecvența nu poate fi estimată după datele disponibile)– dispozitivul este dislocat și nu funcționează în mod corect în timpul pregătirii pentru infuzie– inflamare a creierului din cauza unei infecții asociate cu dispozitivul
Acest medicament poate cauza și alte reacții adverse
Reacții adverse foarte frecvente:– durere de cap– nivel crescut sau scăzut al proteinelor în lichidul din jurul creierului– rezultate anormale ale activității electrice a inimii (ECG)– celule mărite în lichidul spinal, detectate prin monitorizarea de laborator– infecții ale nasului sau gâtului (răceală)– probleme cu acul (acul de perfuzie cade din dispozitivul implantat)
Reacții adverse frecvente:– durere– erupție trecătoare pe piele– urticarie– "căderea în față" a capului (astfel că bărbia aproape că atinge pieptul)– durere de stomac– scurgeri ale dispozitivului– vezicule apărute în gură sau pe limbă– umflarea sau înroșirea pleoapelor și a albului ochilor– stare de nervozitate– tulburare la stomac sau în intestine
Raportarea reacțiilor adverse
Este necesară raportarea oricărei reacții adverse, inclusive reacții adverse nemenționate în acest protocol. Reacțiile adverse se raportează direct prin intermediul sistemului național de raportare.
VII. Prescriptori
Medici specialiști în neurologie pediatrică din unitatile de specialitate prin care se deruleaza programul.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 45, cod (A16AX03): DCI NATRII PHENYTBUTYRATE
I. Indicații terapeutice
Natrii Phenylbutyrate este indicat ca adjuvant în tratamentul cronic al tulburărilor ciclului ureic, incluzând: deficiența de carbamil-fosfat-sintetază (CPS1), ornithin-transcarbamilază (OTC), argininosuccinat- sintetază (ASS), argininosuccinat-liaza (ASL), arginaza 1 (ARG1), N-acetilglutamat-sintaza (NAGS) asociată cu deficitul în N-acetil-glutamat (NAG), activator esențial al CPS1 și al transportorului mitocondrial de ornitină/citrulina (ORNT1).
Doze și mod de administrare
Doza totală zilnică de fenilbutirat de sodiu utilizată în practica clinică este de
● 450 - 600 mg/kg/zi la copii cu greutate sub 20 kg.
● 9,9 - 13,0 g/mP/zi la copii cu greutate peste 20 kg, adolescenți și adulți.
Doza zilnică trebuie ajustată pentru fiecare pacient, în funcție de toleranța pacientului la proteine și de aportul zilnic de proteine necesare creșterii și dezvoltării.
II. Criterii de tratament
Diagnosticul unei tulburări a ciclului ureic are drept criteriu esențial hiperamoniemia.
Diagnosticul acestor deficiente este suspectat clinic la nou născut, după introducerea alimentației proteice și se manifestă prin refuzul alimentației, vărsături, tahipnee, letargie, convulsii, comă. La sugar și copilul mic, manifestările clinice obișnuite sunt: vărsăturile, confuzia mentală, ataxia, agitația, iritabilitatea, alternând cu perioade de lentoare, letargie, somnolență, comă. Diagnosticul clinic este susținut de testarea aminoacizilor plasmatici și urinari. Confirmarea diagnosticului se face prin testare genetică moleculară (punerea în evidenta a mutației specifice fiecărei deficiente).
Tratamentul este indicat în toate formele cu debut neonatal (deficit enzimatic complet manifestat în primele 28 de zile de viață) și, de asemenea, la pacienții cu debut tardiv al bolii (deficit enzimatic parțial, manifestat după prima lună de viață).
Tratamentul trebuie inițiat și supravegheat în echipă multidisciplinară (neonatolog, genetician, pediatru, neurolog, biochimist, farmacist, nutriționist).
Utilizarea Natrii Phenylbutyrate sub formă de comprimate este indicată la adulții și la copiii capabili să înghită comprimate. Natrii Phenylbutyrate granule este indicat pentru sugarii, copiii care nu sunt capabili să înghită comprimate și pentru pacienții cu disfagie.
III. Monitorizare terapeutică: concentrațiile plasmatice de amoniac, arginină, aminoacizi esențiali (în special aminoacizi cu lanț ramificat), carnitină și proteine serice trebuie menținute în limite normale. Glutamina plasmatică trebuie menținută la niveluri mai mici de 1000 μmol/l.
Abordarea terapeutică nutrițională: tratamentul cu Natrii Phenylbutyrate trebuie asociat cu o dietă cu conținut redus de proteine și în unele cazuri, cu suplimente de aminoacizi esențiali și de carnitină.
La pacienții diagnosticați cu deficit neonatal de carbamil-fosfatază sau ornitin-transcarbamilază este necesară suplimentarea cu citrulină sau arginină în doze de 0,17 g/kg/zi sau 3,8 g/mP/zi.
Suplimentarea cu arginină în doze de 0,4 - 0,7 g/kg/zi sau 8,8 - 15,4 g/mP/zi este necesară la pacienții diagnosticați cu deficit de ASS sau ASL.
Dacă este indicată suplimentarea calorică, se recomandă utilizarea unui produs fără proteine.
Doza totală zilnică trebuie divizată în cantități egale și administrată la fiecare masă principală (de exemplu de trei ori pe zi). Comprimatele de Natrii Phenylbutyrate trebuie administrate cu cantități mari de apă.
În timpul tratamentului se vor urmări atent posibile:– scăderi ale valorilor serice ale potasiului, albuminei, proteinelor totale și fosfatului.– creșteri ale valorilor serice ale fosfatazei alcaline, transaminazelor, bilirubinei, acidului uric, clorului, fosfatului și sodiului.– creștere ponderală.
IV. Contraindicații– Sarcina.– Alăptarea.– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.
V. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Comprimatele de Natrii Phenylbutyrate nu trebuie utilizate la pacienții cu disfagie datorită riscului potențial de ulcerație esofagiană în cazul în care comprimatele nu ajung destul de rapid în stomac.
Fiecare comprimat de Natrii Phenylbutyrate conține 62 mg (2,7 mmol) de sodiu, echivalenți cu 2,5 g (108 mmol) de sodiu la 20 g de fenilbutirat de sodiu, care reprezintă doza zilnică maximă. În consecință Natrii Phenylbutyrate S trebuie utilizat cu atenție la pacienții cu insuficiență cardiacă congestivă sau insuficiență renală gravă, și în stările clinice în care apar retenție de sodiu și edeme.
Deoarece metabolismul și excreția fenilbutiratului de sodiu se desfășoară la nivelul ficatului și rinichilor, Natrii Phenylbutyrate trebuie utilizat cu grijă la pacienții cu insuficiență hepatică sau renală.
Potasiul seric trebuie monitorizat în timpul terapiei deoarece excreția renală a fenilacetil-glutaminei poate provoca pierderi urinare de potasiu.
Encefalopatia hiperamoniemică poate apare la unii pacienți, chiar și în timpul terapiei.
Natrii Phenylbutyrate nu este recomandat pentru tratamentul hiperamoniemiei acute, care reprezintă o urgență medicală.
VI. Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Administrarea concomitentă a probenecidului poate afecta excreția renală a produsului de conjugare al fenilbutiratului de sodiu.
Au fost publicate lucrări potrivit cărora hiperamoniemia este indusă de haloperidol și valproat. Corticosteroizii pot induce catabolismul proteinelor din organism, crescând astfel concentrațiile amoniacului plasmatic.
Se recomandă controlul mai frecvent al concentrațiilor plasmatice ale amoniacului în cazul utilizării unor astfel de medicamente.
VII. Reacții adverse
Tulburări hematologice și limfatice
Frecvente: anemie, trombocitopenie, leucopenie, leucocitoză, trombocitemie Mai puțin frecvente: anemie aplastică, echimoză
Tulburări metabolice și de nutriție
Frecvente: acidoză metabolică, alcaloză, inapetență
Tulburări psihice
Frecvente: depresie, irascibilitate
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente: sincopă, cefalee
Tulburări cardiace
Frecvente: edem
Mai puțin frecvente: aritmie
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente: dureri abdominale, vărsături, greață, constipație, disgeuzie
Mai puțin frecvente: pancreatită, ulcer gastric, hemoragie rectală, gastrită
Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat
Frecvente: erupții cutanate, mirosul anormal al pielii
Tulburări renale și ale căilor urinare
Frecvente: acidoza tubulară renală
Tulburări ale aparatului genital și sânului
Foarte frecvente: amenoree, menstruație neregulată
VIII. Durata tratamentului
Tratamentul cronic cu fenilbutirat de sodiu trebuie administrat toată viața (sau până la realizarea transplantului de ficat).
Întreruperea tratamentului se face numai în situația în care apar reacții adverse severe.
IX. Prescriptori: medicii din specialitatea endocrinologie și pediatrie.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 46, cod (A16AX06): DCI MIGLUSTATUM
A. Boala Gaucher
I. Definiție
Boala Gaucher este o boală monogenică autosomal recesivă, cauzată de deficitul unei enzime (β-glucocerebrozidaza), deficit datorat unor mutații la nivelul genei acesteia; enzima este necesară pentru metabolizarea glucocerebrozidelor, substanțe de natură lipidică care se acumulează în celulele macrofage din organism, înlocuind celulele sănătoase din ficat, splină și oase.
Manifestările bolii pot fi: anemie, trombocitopenie, splenomegalie, hepatomegalie, afectare osoasă (crize osoase, fracturi patologice) și retard de creștere, dacă debutul clinic survine în copilărie.
Boala Gaucher are 3 forme
1. tip 1;
2. tip 2 (forma acută neuronopată);
3. tip 3 (forma cronică neuronopată).
Diagnosticul specific se stabilește pe baza următoarelor criterii:– valoare scăzută a β glucocerebrozidazei < 15 - 20% din valoarea martorilor (diagnostic enzimatic)– prezența unor mutații specifice bolii, în stare de homozigot sau heterozigot compus la nivelul genei β glucocerebrozidazei (localizata 1q21)-diagnostic molecular.
Tratamentul specific al bolii Gaucher include terapia de substituție enzimatică (TSE) și terapia de reducere a substratului (TRS) și este necesar toată viața. În țara noastră, sunt disponibile în prezent două medicamente încadrate în prima categorie TSE (Imiglucerasum și Velaglucerase) care se administrează intravenos și alte două din cea de a doua categorie TRS (Eliglustat și Miglustatum), care se administrează per oral.
Tratamentul de substituție enzimatică constituie opțiunea standard pentru pacienții care necesită tratament pentru boala Gaucher de tip I, netratați anterior. Miglustatum poate fi indicat la pacienți cu vârsta de peste 18 ani cu boala Gaucher tip 1, forma ușoară sau medie care nu pot fi suspuși terapiei de substituție enzimatică (au contraindicații la TSE). În această situație Miglustatum trebuie evaluat comparativ (din punct de vedere al raportului beneficii vs. riscul efectelor adverse) cu Eliglustat (celălalt medicament din categoria TRS, disponibil în România), decizând în consecință. Înainte de inițierea tratamentului pacienții trebuie reevaluați conform tabelului nr. 1.
Tabelul 1 - Evaluare la stabilirea diagnosticului
Ex. Bioumorale
Evaluarea organomegaliei**)
Evaluarea bolii osoase
Ex. Cardio-Pulmonare
Calitatea Vieții
- Hemoleucogramă
Hemoglobina Nr. Trombocite Leucocite
- Markeri Biochimici*)
Chitotriozidaza (sau: lyso GL-1; CCL18; etc*1))
ACE
Fosfataza acida tartrat rezistenta
- Analiza mutațiilor
- Teste hepatice
AST/ALT
Bilirubina (directă și indirectă)
Gamma GT colinesteraza
Timp de protrombină proteine totale albumina
- Evaluări metabolice: Colesterol (T, HDL, LDL) Glicemie; HbA1C Calciu; Fosfor;
Fosfataza alcalină;
Sideremia; feritină
- Teste opționale: imunoglobuline cantitativ capacitate totală de legare a Fe, Vit. B12
1. Volumul splinei
(IRM/CT volumetric)
2. Volumul hepatic
(IRM/CT volumetric)
1. IRM*** (secțiuni coronale; T1 și T2 ) a întregului femur (bilateral)
2. Rgr.
- femur (AP- bilateral)
- coloană vertebrală (LL)
3. DEXA (de coloană lombară și de col femural bilateral)
1. ECG
2. Rx. toracic
3. Ecocardiografie
(Gradientul la nivel de tricuspida - PSDV-) pentru pacienți cu vârsta mai mare de 18 ani.
SF-36 Health Survey
(Raportarea pacientului - nivel de sănătate la nivel funcțional și stare de bine)
*1) markeri sensibili ai activității bolii
*) unul dintre cele trei teste
**) organomegalia se va exprima atât în cmc cât și în multiplu față de valoarea normală (MN) corespunzătoare pacientului: pentru ficat = [Gr. pacientului (gr) x 2,5]/100; pentru splină = [Gr. pacientului (gr) x 0,2]/100
***) IRM osos va preciza prezența și localizarea următoarelor modificări: infiltrare medulară; infarcte osoase; necroză avasculară; leziuni litice.
II. Criterii de includere în tratament
Sunt eligibili pentru includerea în tratament cu Miglustatum numai pacienții adulți cu diagnostic cert (specific) de boală Gaucher tip I, ușoară sau moderată și nu pot fi supuși terapiei de substituție enzimatică (au contraindicații)
1. Creștere viscerală
a) Splenomegalie: ≤ 5 MN* (forma ușoară); > 5 → ≤ 15 MN* (forma medie)
b) Hepatomegalie: ≤ 1,25 MN* (forma ușoară); > 1,25 → ≤ cu 2,5 MN* (forma medie)
* Pentru calculul MN (multiplu vs. normal) a se vedea explicația menționată sub tabele.
2. Citopenie
a) Hb scăzută (anemie datorată bolii Gaucher și nu unor alte cauze) - < 12 g/dl → ≥ 10 g/dl (forme ușoare); <10 g/dl → ≥ 9 g/dl (forme medii)
b) Trombocite < 150000/mmc → ≥ 120000/mmc (forme ușoare); < 120000/mmc → ≥ 60000/mmc (forme medii)
3. Boală osoasă ușoară/moderată definită prin: dureri osoase (dacă se exclud alte cauze), osteopenie, infiltrare medulară.
III. Criterii de excludere a pacienților
1. Hipersensibilitatea la substanța activă sau la oricare dintre excipienți
2. Insuficiență renală severă (clearance-ul la creatininei < 30 ml/min și 1,73 mp)
3. Insuficiență hepatică
4. Sarcină și alăptare
IV. Schema terapeutică
Tratamentul de substituție enzimatică constituie opțiunea standard pentru care pacienții care necesită tratament pentru boala Gaucher de tip I netratați anterior. Pacienții care au contraindicații la terapia de substituție enzimatică sau la care terapia de substituție enzimatică nu a demonstrat îmbunătățirea statusul clinic pot fi tratați cu Miglustatum în doze de 100 mg de trei ori pe zi.
La unii pacienți poate fi necesară reducerea temporară a dozei la 100 mg o dată sau de două ori pe zi din cauza diareei și la pacienții cu insuficiență renală cu un clearance al creatininei ajustat de 50-70 ml/minut și 1,73 mp, administrarea începe cu doza de 100 mg de două ori pe zi, iar pentru pacienții cu un clearance al creatininei ajustat la 30-50 ml/minut și 1,73 mp administrarea începe cu doza de 100 mg o dată pe zi
V. Monitorizarea pacienților
Intervalele monitorizarea a pacienților cu boală Gaucher tip I ușoară sau moderată se vor efectua conform tabelului nr. II se vor avea în vedere următoarele obiective
1. Anemia:– hemoglobina trebuie să crească
● ≥ 11 g/dl (la femei);
● ≥ 12 g/dl (la bărbați)
2. Trombocitopenia:– fără sindrom hemoragipar spontan;– trombocitele trebuie să crească
● de cel puțin 1,5 ori (la pacienții nesplenectomizați);
● la valori normale (la pacienții splenectomizați)
3. Hepatomegalia– obținerea unui volum hepatic = 1-1,5 x N*1)
*1) multiplu vs normal MN (raportare la valoarea normală; valoarea normală = [Gr. pacientului (gr) x 2,5]/100
4. Splenomegalia– obținerea unui volum splenic ≤ 2-8 x N*2)
*2) multiplu vs normal MN (raportare la valoarea normală; valoarea normală = [Gr. pacientului (gr) x 0,2]/100
5. Dureri osoase– absente
6. Crize osoase– absente
7. Ameliorare netă a calității vieții
Tabelul II
Evaluare în cursul monitorizării
Parametru
La fiecare 6 luni
La fiecare 12-24 luni
Hemoleucograma
Hb
X
X
Nr. Trombocite
X
X
Markeri biochimici Chitotriozidaza(sau: lyso GL-1; CCL18; etc*1)) ACE
Fosfataza acida tartrat rezistenta
X (oricare din teste)
Evaluarea organomegaliei*)
Volumul Splenic (IRM/CT volumetric)
X
Volumul Hepatic (IRM /CT volumetric)
X
Evaluarea bolii osoase
1. IRM**) (secțiuni coronale; T1 și T2 ) a întregului femur (bilateral)
X
2. Rgr.
X
- femur (AP- bilateral)
X
- coloana vertebrala (LL)
X
3. DEXA (de coloană lombară și de col femural)
X
Ecocardiografie inclusiv măsurarea PSDV
X
Teste bio-umorale***)
X
Calitatea vieții
SF-36 Health Survey (sănătate la nivel funcțional și stare de bine)
X
*1) markeri sensibili ai activității bolii
*) organomegalia se va exprima atât în cmc cât și în multiplu față de valoarea normală (MN) corespunzătoare pacientului: pentru ficat = [Gr. pacientului (gr) x 2,5]/100; pentru splină = [Gr. pacientului (gr) x 0,2]/100
**) IRM osos va preciza prezența și localizarea următoarelor modificări: infiltrare medulară; infarcte osoase; necroza avasculară; leziuni litice.
***) A se vedea în tabelul nr. I
VI. Criterii de întrerupere a tratamentului
1. Eventualele efecte adverse ale terapiei care împiedică pacientul să continue tratamentul:– diaree (raportată la 80% dintre pacienți), flatulență și dureri abdominale.– tremor (raportat la 37% dintre pacienți)– scădere în greutate (raportată la 8% dintre pacienți).
2. Evoluție nefavorabilă a bolii sub tratament
3. Lipsa de complianta la tratament.
În situația întreruperii tratamentului cu Miglustatum se va avea în vedere tratamentul cu Eligustat.
VII. Prescriptori
Inițierea, continuarea și monitorizarea tratamentului se realizează de către medicii din specialitatea gastroenterologie, hematologie.
NOTĂ: Monitorizarea pacienților cu boală Gaucher se face semestrial de medicul curant al pacientului și cel puțin o dată pe an în Spitalul Clinic Județean de Urgență - Clinica Medicală II - din Cluj.
B. Boala Niemann-Pick
Boala Niemann-Pick tip C (NPC) este o afecțiune genetică rară, progresivă, neuroviscerală, cu evoluție severă și potențial letal. Transmiterea este autozomal recesivă, fiind determinată de mutații în genele NPC1 (majoritatea cazurilor) sau NPC2.
Boala este caracterizată printr-un defect al transportului intracelular al colesterolului și al altor lipide, determinând acumularea lizozomală de lipide neesterificate în special în creier, ficat și splină, ceea ce duce la deteriorare neurologică progresivă și afectare viscerală.
I. Criterii de eligibilitate pentru includerea în tratamentul cu miglustatum
1. Indicație (face obiectul unui contract cost volum)
Miglustatum este indicat pentru tratamentul manifestărilor neurologice progresive la pacienții cu NPC pacienți copii și adulți cu diagnostic confirmat
2. Manifestări clinice sugestive pentru NPC
Neurologice:– ataxie cerebeloasă– tulburări de mișcare (distonie, tremor)– paralizie supranucleară a privirii verticale– disfagie, disartrie– deteriorare cognitivă progresivă, demență– epilepsie
Psihiatrice:– tulburări de comportament– psihoză, depresie
Viscerale:– hepatosplenomegalie (mai frecvent în copilărie)– afectare hepatică
3. Criterii de confirmare a diagnosticului
Diagnosticul de NPC se stabilește prin:– diagnostic molecular
● identificarea mutațiilor patogene în genele NPC1/NPC2
și/sau
– teste biochimice specifice
● testul filipin (în fibroblaste)
● biomarkeri specifici (ex: oxisteroli plasmatici)
4. Mecanism de acțiune
Miglustatum este un inhibitor al glucozilceramid-sintazei, reducând sinteza glicolipidelor și acumularea acestora în celule (terapie de reducere a substratului).
5. Obiectivele terapiei:– încetinirea progresiei neurologice– stabilizarea funcțiilor motorii și cognitive– îmbunătățirea calității vieții– prelungirea supraviețuirii
II. Stabilirea schemei de tratament cu miglustatum
Doze:– Adulți și adolescenți ≥ 12 ani
● 200 mg de 3 ori pe zi
– Copii < 12 ani
● doză ajustată în funcție de suprafața corporală
Suprafața corporală (mp) - Doza recomandată
> 1,25
200 mg de trei ori pe zi
> 0.88 – 1,25
200 mg de două ori pe zi
> 0,73 – 0,88
100 mg de trei ori pe zi
> 0,47 – 0,73
100 mg de două ori pe zi
≤ 0,47
100 mg o dată pe zi
Mod de administrare:– administrare orală– poate fi administrat cu sau fără alimente– se recomandă dietă cu conținut redus de lactoză și carbohidrați (pentru reducerea efectelor digestive)
Durata tratamentului:– tratament cronic, pe termen lung, în funcție de răspunsul clinic
III. Criterii de excludere/întrerupere a tratamentului– lipsa beneficiului clinic (progresie rapidă)– reacții adverse severe
● diaree severă
● scădere ponderală importantă
● neuropatie periferică
– complianță redusă– contraindicații medicale majore
IV. Evaluarea și monitorizarea pacienților cu NPC tratați cu miglustatum
Domeniu
Evaluare
Periodicitate
General
Anamneză, examen clinic
Inițial, la 6 luni
Neurologic
Scala de dizabilitate NPC
La 6 luni
Cognitiv
Evaluare neuropsihologică
Anual
Imagistic
RMN cerebral
La 12–24 luni
Nutrițional
Greutate, status nutrițional
La 3–6 luni
Digestiv
Monitorizare diaree
Continuu
Neuropatie
Examen neurologic
La 6–12 luni
Laborator
Hemoleucogramă, funcție hepatică
La 6 luni
V. Măsuri terapeutice adjuvante și suportive
Domeniu
Manifestări
Tratament
Neurologic
Epilepsie
Antiepileptice
Motor
Spasticitate
Baclofen, fizioterapie
Nutrițional
Disfagie
Dietă adaptată, gastrostomă
Psihiatric
Tulburări comportament
Tratament specific
Respirator
Aspirații
Reabilitare respiratorie
VI. Prescriptori: medici cu specialitățile: neurologie, neurologie pediatrică, genetică medicală, pediatrie, medicină internă.
(la 30-04-2026, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 46 a fost modificat de Punctul 5 din ANEXA din 21 aprilie 2026, aprobată prin ORDINUL nr. 1.076/789/2026, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 358 din 30 aprilie 2026 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 47, cod (A16AX07): DCI PLERIXAFOR
Indicație
În asociere cu G-CSF (factor de stimulare a coloniilor formatoare de granulocite) pentru creșterea mobilizării de celule stem hematopoietice în sângele periferic pentru recoltarea în vederea transplantului autolog ulterior la pacienții cu limfom și mielom multiplu ai căror celule se mobilizează greu.
Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)
Doza recomandată de plerixafor este de 0,24 mg/kg și zi. Trebuie administrată prin injecție subcutanată cu 6 - 11 ore înainte de inițierea fiecărei afereze, după administrarea în prealabil, timp de 4 zile, a factorului de stimulare a coloniilor formatoare de granulocite (G-CSF). Având în vedere creșterea expunerii odată cu creșterea greutății corporale, doza de plerixafor nu trebuie să depășească 40 mg pe zi.
Se administrează timp de 2 - 4 (și până la 7) zile consecutive.
Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate)
● Efecte hematologice– Hiperleucocitoză
Administrarea de plerixafor în asociere cu G-CSF crește numărul de leucocite circulante, precum și populațiile de celule stem hematopoietice. În timpul tratamentului trebuie monitorizat numărul leucocitelor din sânge. Administrarea la pacienții cu numărul de neutrofile din sângele periferic peste 50 x 109/l trebuie efectuată pe baza evaluării clinice.
– Trombocitopenie
Trombocitopenia este o complicație cunoscută a aferezei și a fost observată la pacienții tratați cu plerixafor. Numărul de plachete trebuie monitorizat la toți pacienții tratați și supuși aferezei.
● Reacții alergice
Plerixafor a fost mai puțin frecvent asociat cu potențiale reacții sistemice legate de injectarea subcutanată, cum sunt urticarie, tumefacție periorbitară, dispnee sau hipoxie. Simptomele au răspuns la tratament (de exemplu cu antihistaminice, corticosteroizi, hidratare sau oxigen suplimentar) sau s-au remis spontan. Trebuie luate măsuri de precauție adecvate din cauza riscului de apariție a acestor reacții.
● Reacții vasovagale
După injectarea subcutanată, pot apărea reacții vasovagale, hipotensiune arterială ortostatică și/sau sincopă. Trebuie luate măsuri de precauție adecvate din cauza riscului de apariție a acestor reacții.
● Splenomegalie
Posibilitatea ca plerixaforul în asociere cu G-CSF să provoace mărirea splinei nu poate fi exclusă. Din cauza apariției foarte rare a rupturilor de splină după administrarea de G-CSF, persoanele tratate cu plerixafor în asociere cu G-CSF, care raportează dureri abdominale superioare stângi și/sau dureri scapulare sau în umăr trebuie evaluate din punct de vedere al integrității splinei.
● Sodiu
Mozobil conține mai puțin de 1 mmol de sodiu (23 mg) pe doză, adică practic "nu conține sodiu".
Criterii de excludere din tratament
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.
Prescriptori: medicii din specialitățile hematologie sau oncologie medicală, după caz.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 48, cod (A16AX07S): DCI SAPROPTERINUM
Criterii de includere:– Pacienți adulți, adolescenți și copii cu vârsta de 4 ani sau peste, cu diagnostic de hiperfenilalaninemiei (HFA) cu fenilcetonurie (FCU), care au fost identificați că răspund la un astfel de tratament.– Pacienți adulți, adolescent și copii de toate vârstele cu diagnostic de hiperfenilalaninemiei (HFA) cu deficit de tetrahidrobiopterină (BH4) care au fost identificați că răspund la un astfel de tratament.
TRATAMENT (doze, mod de administrare, ajustarea dozelor, perioada de tratament)
În timpul administrării sapropterinei, este necesară monitorizarea activă a ingestiei de fenilalanină din dietă, precum și a ingestiei totale de proteine, pentru a asigura un control adecvat al concentrației plasmatice de fenilalanină și echilibrul nutrițional.
Deoarece HFA determinată fie de FCU, fie de deficitul de BH4, este o afecțiune cronică, odată ce se demonstrează răspunsul la tratament, se recomandă administrarea ca tratament de lungă durată.
FCU
Doza de inițiere a tratamentului cu sapropterina la pacienții adulți, adolescenți și copii cu FCU este de 10 mg/kg, o dată pe zi. Doza se poate ajusta, de obicei între 5 și 20 mg/kg/zi, pentru a obține și menține concentrațiile plasmatice adecvate de fenilalanină, recomandate de medic.
Deficitul de BH4
Doza de inițiere a tratamentului la pacienții adulți, adolescenți și copii cu deficit de BH4 este de 2 până la 5 mg/kg greutate corporală, o dată pe zi. Doza poate fi ajustată până la 20 mg/kg și zi.
Ajustarea dozei
Doza zilnică calculată pe baza greutății corporale trebuie rotunjită până la cel mai apropiat multiplu de 100. De exemplu, o doză zilnică calculată de 401 mg până la 450 mg trebuie rotunjită descrescător la 400 mg. O doză calculată de 451 mg până la 499 mg trebuie rotunjită crescător până la 500 mg.
Este posibil să fie necesar să se împartă doza zilnică totală în 2 sau 3 prize, repartizate de-a lungul zilei, pentru a optimiza efectul terapeutic.
Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate)
Concentrațiile plasmatice ale fenilalaninei trebuie determinate înainte de inițierea tratamentului, la o săptămână după începerea tratamentului cu doza de inițiere recomandată și săptămânal timp de peste o lună la fiecare ajustare a dozei.
Un răspuns satisfăcător este definit ca o reducere ≥ 30% a concentrațiilor plasmatice de fenilalanină sau atingerea obiectivelor terapeutice cu privire la concentrațiile plasmatice de fenilalanină definite pentru fiecare pacient în parte de către medicul curant. Pacienții care nu vor atinge acest nivel de răspuns în timpul perioadei test de o lună, trebuie considerați ca non-responsivi.
Evaluări clinice regulate (monitorizarea concentrațiilor plasmatice de fenilalanină și tirozină, a aportului nutrițional și a dezvoltării psihomotorii).
Criterii de excludere– non-responsivi– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți
Prescriptori: medici din specialitatea diabet, nutriție și boli metabolice, medici din specialitatea pediatrie din unitățile sanitare nominalizate pentru derularea programului. Tratamentul se poate acorda doar prin farmaciile cu circuit închis ale unităților sanitare care derulează acest program.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 49, cod (A16AX10): DCI ELIGLUSTAT
Indicații: tratamentul de lungă durată la pacienții adulți (≥ 18 ani) cu boala Gaucher de tip 1 (BG1), care sunt metabolizatori lenți (ML), metabolizatori intermediari (MI) sau metabolizatori rapizi (MR) prin intermediul CYP2D6.
Boala Gaucher este o boală monogenică autosomal recesivă, cauzată de deficitul unei enzime (β- glucocerebrozidaza), deficit datorat unor mutații la nivelul genei acesteia; enzima este necesară pentru metabolizarea glucocerebrozidelor, substanțe de natură lipidică care se acumulează în celule macrofage din organism, înlocuind celulele sănătoase din ficat, splină și oase.
Diagnosticul specific de boală Gaucher se stabilește pe baza următoarelor criterii:– valoare scăzută a β glucocerebrozidazei < 15 - 20% din valoarea martorilor (diagnostic enzimatic)– prezența unor mutații specifice bolii, în stare de homozigot sau heterozigot compus la nivelul genei β glucocerebrozidazei (localizată 1q21) - diagnostic molecular.
A. CRITERII DE ELIGIBILITATE PENTRU INCLUDEREA ÎN TRATAMENT
Sunt eligibili pentru includerea în tratament cu eliglustat pacienții adulți (≥ 18 ani) cu diagnostic documentat (specific) de boală Gaucher tip 1 care sunt metabolizatori lenți (ML), metabolizatori intermediari (MI) sau metabolizatori rapizi (MR) prin intermediul CYP2D6.
Criteriile de includere în tratament sunt următoarele
A.1. Pentru pacienții care nu au mai primit tratament specific pentru boală Gaucher prezența a cel puțin unuia dintre următoarele criterii
1. Creștere viscerală masivă care conduce la disconfort mecanic sau infarcte
2. Citopenie severă
a) Hb < 10 g/dl (datorată bolii Gaucher și nu unor alte cauze)
b) Trombocite < 60.000/mmc sau
c) Neutropenie < 500/mmc sau leucopenie simptomatică cu infecție
3. Boală osoasă activă definită prin episoade osoase recurente: fracturi patologice, dureri, crize osoase, necroză avasculară.
A.2. Pentru pacienții care au primit anterior tratament specific de substituție enzimatică (Imiglucerasum sau Velaglucersum) prezența a cel puțin unuia dintre următoarele criterii
1. Creștere viscerală: spleno-hepatomegalie: absentă sau prezentă
2. Citopenie
a) Hb: normal sau scăzută < 10 g/dl (datorată bolii Gaucher și nu unor alte cauze)
b) Trombocite: număr normal sau redus (trombocitopenie)
c) Neutropenie (< 500/mmc): absentă sau prezentă sau leucopenie simptomatică cu infecție (absentă sau prezentă)
3. Boală osoasă activă definită prin episoade osoase recurente: fracturi patologice, dureri, crize osoase, necroză avasculară.
Inițierea terapiei: genotipare a CYP2D6
Înainte de inițierea tratamentului cu eliglustat, pacienții trebuie să efectueze un test de genotipare a CYP2D6, pentru determinarea tipului de metabolizator prin intermediul CYP2D6.
Eliglustat nu trebuie utilizat la pacienții care sunt metabolizatori ultra-rapizi (MUR) sau la care nu s-a determinat tipul de metabolizator prin intermediul CYP2D6.
B. STABILIREA SCHEMEI TERAPEUTICE A PACIENȚILOR CU BOALĂ GAUCHER
Doze
● La metabolizatorii intermediari (MI) și la metabolizatorii rapizi (MR) prin intermediul CYP2D6, doza recomandată este de 84 mg eliglustat, administrată de două ori pe zi.
● La metabolizatorii lenți (ML) prin intermediul CYP2D6, doza recomandată este de 84 mg eliglustat, administrată o dată pe zi.
Dacă este omisă o doză, doza prescrisă trebuie administrată la următorul moment planificat; doza următoare nu trebuie dublată.
Capsulele pot fi administrate cu sau fără alimente. Trebuie evitat consumul de grepfrut sau suc de grepfrut.
Contraindicații
● Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.
● Pacienți care sunt metabolizatori intermediari (MI) sau rapizi (MR) prin intermediul CYP2D6 și utilizează un inhibitor puternic sau moderat al CYP2D6 concomitent cu un inhibitor puternic sau moderat al CYP3A și pacienți care sunt metabolizatori lenți (ML) prin intermediul CYP2D6 și utilizează un inhibitor puternic al CYP3A. Utilizarea Cerdelga în aceste situații determină concentrații plasmatice semnificativ crescute de eliglustat.
Atenționări speciale
1. Metabolizatori ultra-rapizi (MUR) și metabolizatori de tip nedeterminat prin intermediul CYP2D6. Eliglustat nu trebuie utilizat la pacienții care sunt metabolizatori ultra-rapizi (MUR) sau la care nu s-a determinat tipul de metabolizator prin intermediul CYP2D6.
2. Pacienți cu insuficiență hepatică. Eliglustat nu a fost studiat la pacienți cu insuficiență hepatică. Prin urmare, nu se poate face nicio recomandare privind doza.
3. Pacienți cu insuficiență renală. Eliglustat nu a fost studiat la pacienți cu insuficiență renală. Prin urmare, nu se poate face nicio recomandare privind doza.
4. Pacienți vârstnici (≥ 65 ani). În studiile clinice au fost înrolați un număr limitat de pacienți cu vârsta de 65 ani și peste. Nu s-au observat diferențe semnificative între profilurile de eficacitate și siguranță ale pacienților vârstnici și ale pacienților tineri.
5. Pacienții cu afecțiuni cardiace preexistente. Utilizarea Eliglustat la pacienții cu afecțiuni cardiace preexistente nu a fost studiată în cadrul studiilor clinice. Deoarece se anticipează că eliglustatul poate provoca prelungirea ușoară a intervalelor pe ECG la concentrații plasmatice semnificativ crescute, utilizarea eliglustat trebuie evitată la pacienții cu afecțiuni cardiace (insuficiență cardiacă congestivă, infarct miocardic acut recent, bradicardie, bloc cardiac, aritmii ventriculare), cu sindrom de interval QT prelungit și în asociere cu medicamente antiaritmice din clasa IA (de exemplu chinidină) și clasa III (de exemplu amiodaronă, sotalol).
6. Sarcina și alăptarea. Întrucât datele existente în acest sens sunt limitate, este preferabil să se evite tratamentul cu Eliglustat în cursul sarcinii și al alăptării.
C. MONITORIZAREA RĂSPUNSULUI CLINIC LA PACIENȚII CU BOALĂ GAUCHER TIP 1 SUB TRATAMENT CU ELIGLUSTAT
Anumiți pacienți netratați anterior au prezentat o scădere a volumului splinei cu mai puțin de 20% (rezultate sub-optimale) după 9 luni de tratament. La acești pacienți, trebuie avute în vedere monitorizarea pentru o ameliorare suplimentară sau o modalitate alternativă de tratament.
La pacienții cu boală stabilă, la care se schimbă tratamentul de la terapia de substituție enzimatică la eliglustat, trebuie efectuată supravegherea progresiei bolii (de exemplu după 6 luni, cu supraveghere la intervale regulate ulterior), în funcție de toți parametrii bolii, pentru a se evalua stabilitatea bolii.
Pentru fiecare pacient în parte care prezintă un răspuns sub-optimal, trebuie avute în vedere reluarea terapiei de substituție enzimatică sau o modalitate alternativă de tratament.
Reacții adverse
Majoritatea reacțiilor adverse sunt ușoare și tranzitorii. Cea mai frecvent raportată reacție adversă la eliglustat este diareea. Reacția adversă gravă cel mai frecvent raportată a fost sincopa.
D. CRITERII DE EXCLUDERE A PACIENȚILOR DIN TRATAMENT
1. Lipsă de complianță la tratament;
2. Eventuale efecte adverse ale terapiei, hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți, necesitatea utilizării unor medicații concomitente contraindicate
Prescriptori: Inițierea, continuarea și monitorizarea tratamentului se va face de către medicii din specialitatea gastroenterologie, hematologie.
NOTĂ: Monitorizarea copiilor și adulților cu boală Gaucher se face semestrial de medicul curant al pacientului și cel puțin o dată pe an în Centrul Regional de Genetică Medicală din Cluj pentru copii și în Spitalul Clinic Județean de Urgență - Clinica Medicală II - din Cluj, pentru adulți.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 50, cod (A16AX14): DCI MIGALASTATUM
Boala Fabry este o afecțiune rară, progresivă, multisistemică, gravă și extrem de debilitantă, punând în pericol viața. Transmiterea sa este legată de cromozomul X fiind caracterizată prin acumularea lizozomală progresivă, care afectează bărbații și femeile.
Mutațiile genei GLA, care se află la originea bolii Fabry, determină un deficit al enzimei lizozomale alfa-galactozidază A (alfa-Gal A) care este necesară pentru metabolismul substraturilor glicosfingolipidice (de exemplu, GL-3, lyso-Gb3). Prin urmare, reducerea activității alfa-Gal A este asociată cu acumularea progresivă de substrat în organele și țesuturile vulnerabile, ceea ce duce la morbiditatea și mortalitatea asociate cu boala Fabry.
Anumite mutații ale genei GLA pot avea ca rezultat producerea unor forme mutante instabile ale alfa-Gal A, caracterizate printr-o pliere anormală.
I. Criterii de eligibilitate pentru includerea în tratamentul cu MIGALASTATUM
În boala Fabry imaginea clinică acoperă un întreg spectru de severitate, variind de la forme ușoare (mai frecvente la femei heterozigote), cu forme severe (în special la bărbații hemizigoți) prezentând manifestări caracteristice. Prezentarea clinică este variabilă. Odată cu vârsta, deteriorarea progresivă poate duce la eșecul organic. Insuficiența renală în stadiu terminal și complicațiile cardio-cerebrovasculare pot pune viața în pericol.
1. Principalele manifestări din boala Fabry sunt:– Renale: proteinurie, disfuncții tubulare, insuficiență renală cronică până la stadiul de uremie (decadele 4 - 5);– Cardiace: cardiomiopatie hipertrofică, aritmii, angor, infarct miocardic, insuficiență cardiacă;– Neurologice: acroparestezii, hipo sau anhidroză, intoleranță la frig/căldură, accidente vasculare cerebrale ischemice;– Gastrointestinale: crize dureroase abdominale, diaree, grețuri, vomă, sațietate precoce;– ORL: hipoacuzie neurosenzorială progresivă, surditate unilaterală busc instalată, acufene, vertij– Pulmonare: tuse, disfuncție ventilatorie obstructivă;– Cutanate: angiokeratoame;– Oculare: opacități corneene (cornea verticillata), cristaliniene, modificări vasculare retiniene;– Osoase: osteopenie, osteoporoză.
2. Criterii de confirmare a diagnosticului de boală Fabry
Diagnosticul este stabilit pe baza diagnosticului enzimatic, prin determinarea nivelului de activitate a alfa galactozidazei A. Un nivel scăzut al activității enzimatice sau chiar absența acesteia confirmă boala; diagnosticul molecular care, prin analiza ADN, permite identificarea mutațiilor. O mențiune specială se impune referitor la femeile purtătoare (heterozigote) ale genei mutante, la care nivelul de activitate al enzimei se situează la limita inferioară a normalului; la acestea este necesară analiza ADN pentru identificarea mutațiilor în vederea precizării stării de purtător.– subiecți de sex masculin: nivel scăzut al activității α-galactozidazei A în plasmă și leucocite.– subiecți de sex feminin: nivel scăzut al activității α-galactozidazei A în plasmă și leucocite și/sau mutație la nivelul genei GLA ce codifică α-galactozidaza A.
Sunt eligibili pentru includerea în tratamentul cu Migalastatum pacienții cu diagnostic cert de boală Fabry care prezintă o mutație sensibilă ("amenable mutation").
II. Indicațiile terapiei cu migalastatum în BOALA FABRY
Migalastatum este un șaperon farmacologic conceput pentru a se lega selectiv și reversibil, cu afinitate crescută, de situsurile active ale anumitor forme mutante ale genei alfa-Gal A, ale căror genotipuri sunt denumite mutații sensibile.
Legarea Migalastatum stabilizează formele mutante ale genei alfa-Gal A din reticulul endoplasmic și ușurează transferul normal al acestora către lizozomi. Odată acestea ajunse în lizozomi, descompunerea Migalastatum restabilește activitatea alfa-Gal A, ducând la catabolizarea GL-3 și a substraturilor asociate.
Migalastatum este indicat pentru tratamentul de lungă durată al adulților și adolescenților în vârstă de cel puțin 12 ani, cu diagnostic confirmat de boală Fabry (deficit de alfa-galactozidază A) și care prezintă o mutație sensibilă ("amenable mutation").
Mutațiile genei GLA sensibile și non-sensibile la tratamentul cu Migalastatum sunt enumerate în rezumatul caracteristicilor produsului. Mutațiile genei GLA sunt disponibile și furnizorilor de servicii de sănătate la adresa www.migalastatamenabilitytable.com.
Modificările menționate privind nucleotidele reprezintă modificări potențiale ale secvenței ADN, care determină mutația la nivelul aminoacizilor. Mutația la nivelul aminoacizilor (modificarea secvenței proteice) este cel mai relevantă în stabilirea susceptibilității la tratament:– Dacă o dublă mutație este prezentă în același cromozom (la bărbați și femei), pacientul respectiv este sensibil în cazul în care dubla mutație este înscrisă ca mențiune separată;– Dacă o dublă mutație este prezentă în doi cromozomi diferiți (doar la femei), acel pacient este sensibil în cazul în care oricare dintre mutațiile individuale este sensibilă.
III. Obiectivele terapiei cu migalastatum în BOALA FABRY:– Ameliorarea simptomatologiei și– Prevenirea complicațiilor tardive ale bolii Fabry.– Rezultatele terapiei cu Migalastatum privind funcția renală
În studiul de fază 3 (ATTRACT) cu tratament anterior cu TSE (terapia de substituție enzimatică), funcția renală a rămas stabilă pe parcursul celor 18 luni de tratament cu Migalastatum. În studiul de fază 3 (FACETS) fără tratament anterior cu TSE și în faza de extensie deschisă: Funcția renală a rămas stabilă pe parcursul a până la 5 ani de tratament cu Migalastatum.
– Rezultatele privind funcția cardiacă Indexul masei ventriculului stâng (IMVS)
După 18 luni de tratament cu Migalastatum, în studiul de fază 3 (ATTRACT) cu tratament anterior cu TSE s-a observat o scădere semnificativă din punct de vedere statistic a IMVS. În studiul de fază 3 (FACETS) fără tratament anterior cu TSE: tratamentul cu Migalastatum a avut drept rezultat o scădere semnificativă din punct de vedere statistic a IMVS.
– Rezultatele privind reducerea substraturilor asociate bolii: În studiul de fază 3 (ATTRACT) cu tratament anterior TSE și în studiul de fază 3 (FACETS) fără tratament anterior cu TSE: tratamentul cu Migalastatum a dus la scăderi semnificative din punct de vedere statistic ale concentrațiilor plasmatice de lyso-Gb3 și ale incluziunilor GL-3 în capilarele interstițiale renale la pacienții cu mutații sensibile.– Pe parcursul celor 12 luni de tratament cu Migalastatum au fost observate reduceri calitative ale concentrațiilor GL-3 în mai multe tipuri de celule renale: podocite, celule mezangiale și, respectiv, celule endoteliale glomerulare.– Criterii clinice compuse: În studiul cu tratament anterior TSE, o analiză a criteriilor clinice compuse, constând din evenimente renale, cardiace și cerebrovasculare sau deces, a evidențiat o frecvență a evenimentelor observate în grupul de tratament cu Migalastatum de 29%, comparativ cu 44% în grupul TSE, pe o durată de 18 luni.– Scala de evaluare a simptomelor gastrointestinale: tratamentul cu Migalastatum a fost asociat cu ameliorări semnificative din punct de vedere statistic comparativ cu placebo, de la momentul inițial la luna 6, în ceea ce privește diareea, precum și cu ameliorări în ceea ce privește refluxul la pacienții care prezentau simptome la momentul inițial.– Health-Related Quality of Life (HRQOL) a rămas stabilă peste 18 luni de tratament cu Migalastatum la pacienții trecuți de la tratament anterior cu TSE. La pacienții netratați anterior cu TSE (FACETS), Migalastatum a produs îmbunătățiri semnificative în domeniile vitalității și sănătății generale ale chestionarului Health Status Questionnaire (SF-36) la 18/24 luni.
IV. Stabilirea schemei de tratament cu migalastatum la pacienții cu BOALĂ FABRY
Doze Migalastatum: schema de dozare recomandată la adulți și adolescenți cu vârsta de cel puțin 12 ani este de 123 mg Migalastatum (1 capsulă) o dată la două zile, la aceeași oră.
Doză omisă de Migalastatum nu trebuie luată în 2 zile consecutive. Dacă se omite complet doza aferentă unei zile, pacientul trebuie să ia doza omisă de Migalastatum numai dacă se află în intervalul de 12 ore de la ora normală la care este luată doza. Dacă au trecut mai mult de 12 ore, pacientul trebuie să reia administrarea Migalastatum în următoarea zi și la următoarea oră de administrare programată, conform schemei de administrare o dată la două zile.
Mod de administrare Migalastatum: expunerea scade cu aproximativ 40% atunci când se administrează împreună cu alimente, prin urmare nu trebuie consumate alimente cu cel puțin 2 ore înainte și 2 ore după administrarea Migalastatum, pentru a exista un repaus alimentar de minim 4 ore. În această perioadă se pot consuma lichide clare, inclusiv băuturi carbogazoase. Pentru asigurarea unor beneficii optime pentru pacient, Migalastatum trebuie luat o dată la două zile, la aceeași oră. Capsulele trebuie înghițite întregi. Capsulele nu trebuie tăiate, sfărâmate sau mestecate.
Durata tratamentului cu Migalastatum: este indefinită, în principiu, pe tot parcursul vieții.
V. Criterii de excludere din tratamentul cu MIGALASTATUM– Se recomandă monitorizarea periodică a funcției renale, a parametrilor ecocardiografici și a markerilor biochimici (o dată la 6 luni) la pacienții care au început tratamentul cu Migalastatum sau care au fost trecuți la acest tratament.– În cazul unei deteriorări clinice semnificative, trebuie avută în vedere evaluarea clinică suplimentară sau întreruperea tratamentului cu Migalastatum.– Reacții adverse severe la medicament
Contraindicații:– hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați.– pacienți cu mutații non-sensibile.– femeile aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive.– pacienții cu boală Fabry care prezintă o rată de filtrare glomerulară estimată mai mică de 30 ml/min/1,73 mp.– adolescenți cu vârsta ≥ 12 ani - < 18 ani și greutate < 45 kg*)
*) criteriu de temporizare a inițierii tratamentului, până la atingerea greutății de 45 k
VI. Evaluarea și monitorizarea pacienților cu boala fabry la inițierea și pe parcursul terapiei cu MIGALASTATUM
Evaluare
Obiective, criterii și mijloace
Periodicitatea evaluării, Recomandări
Generală
Date demografice
Inițial
Activitatea enzimatică
Inițial
Genotip
Inițial
Anamneza și ex. clinic obiectiv (greutate, înălțime)
Inițial, la fiecare 6 luni*)
Pedigree-ul clinic
Inițial, actualizat la fiecare 6 luni
Renală
Creatinină, uree serică
Inițial, la fiecare 6 luni*)
Proteinurie/24 ore sau raport proteinurie/creatininurie din probă random
Inițial, la fiecare 6 luni*)
Rata filtrării glomerulare (cl.creatininic)
Inițial, la fiecare 6 luni*)
Dializă, transplant (da/nu)
Inițial, la fiecare 6 luni*)
Cardiovasculară
Tensiunea arterială
Inițial, la fiecare 6 luni*)
ECG, echocardiografie
Inițial, la fiecare 24 luni la pacienți ≤ 35 ani, la fiecare 12 luni la pacienți > 35 ani*)
Monitorizare Holter, coronarografie
Suspiciune aritmii, respectiv, angor
Aritmii (da/nu)
Inițial, la fiecare 6 luni*)
Angor (da/nu)
Inițial, la fiecare 6 luni*)
Infarct miocardic (da/nu)
Inițial, la fiecare 6 luni*)
Insuficiență cardiacă congestivă (da/nu)
Inițial, la fiecare 6 luni*)
Investigații/intervenții cardiace semnificative (da/nu)
Inițial, la fiecare 6 luni*)
Neurologică
Perspirație (normală, hipohidroză, anhidroză)
Inițial, la fiecare 6 luni
Toleranța la căldură/frig
Inițial, la fiecare 6 luni
Durere cronică/acută (da/nu), tratament
Inițial, la fiecare 6 luni
Depresie (da/nu)
Inițial, la fiecare 6 luni
Accident vascular cerebral ischemic (da/nu)
Inițial, la fiecare 6 luni*)
Atac ischemic cerebral tranzitor (da/nu)
Inițial, la fiecare 6 luni*)
Examinare imagistică cerebrală RMN (da/nu)
Inițial, la fiecare 24 - 36 luni*)
ORL
Hipoacuzie, acufene, vertij (da/nu)
Inițial, la fiecare 6 luni
Audiograma
Inițial, la fiecare 24 - 36 luni*)
Gastroenterologică
Dureri abdominale, diaree (da/nu)
Inițial, la fiecare 6 luni
Dermatologică
Angiokeratoame (prezență, evoluție)
Inițial, la fiecare 6 luni
Respiratorie
Tuse, sindrom de obstrucție bronșică (da/nu)
Inițial, la fiecare 6 luni
Fumat (da/nu)
Spirometrie
Inițial, anual dacă este anormală, dacă este normală la fiecare 24 - 36 luni
Oftalmologică
Acuitate vizuală, oftalmoscopie, ex. biomicroscopic
Inițial, anual dacă există tortuozități ale vaselor retiniene
Alte teste de laborator
Profil lipidic
Inițial, anual
Profil trombofilie (proteina C, proteina S, antitrombina III, etc.)
Inițial, dacă este accesibil
Teste de laborator specializate
GL-3 plasmatică, anticorpi IgG serici anti-Agalsidasum Beta
Inițial pentru GL-3 plasmatic, la 6 luni de la inițierea tratamentului pentru ambele, dacă sunt accesibile
Durere/calitatea vieții
Chestionar "Inventar sumar al durerii"
Inițial, la fiecare 6 luni*)
Chestionar de sănătate mos-36 (SF-36)
Inițial, la fiecare 6 luni*)
Chestionar PedsQL (copii)
Inițial, la fiecare 6 luni*)
Efecte adverse ale terapiei
Monitorizare continuă
*) Evaluare necesară la modificare schemei terapeutice sau la apariția unor complicații/evenimente renale, cardiovasculare sau cerebrovasculare
Evaluarea și monitorizarea pacienților cu boală Fabry ce nu beneficiază de tratament cu MIGALASTATUM se face conform criteriilor și mijloacelor expuse la punctul VI, dar cu periodicitate anuală.
VII. Măsuri terapeutice adjuvante și preventive pentru cele mai importante manifestări ale BOLII FABRY
Domeniu de patologie
Manifestări
Tratament adjuvant și profilactic
Renală
Proteinurie
Inhibitori ai ECA sau blocanți ai receptorilor de angiotensină;
Uremie
Dializă sau transplant renal (donator cu boală Fabry exclus);
Cardiovasculară
Hipertensiune arterială
Inhibitori ai ECA, blocanți ai canalelor de calciu pentru combaterea disfuncției endoteliale și a vasospasmului;
Hiperlipidemie
Statine;
Bloc A-V de grad înalt, bradicardie sau tahiaritmii severe
Cardiostimulare permanentă;
Stenoze coronariene semnificative
PTCA sau by-pass aortocoronarian;
Insuficiență cardiacă severă
Transplant cardiac;
Neurologică
Crize dureroase și acroparestezii
Evitarea efortului fizic, a circumstanțelor care provocă crizele; fenitoin, carbamazepin, gabapentin;
Profilaxia accidentelor vasculocerebrale
Aspirină 80 mg/zi la bărbați > 30 ani și femei > 35 ani; Clopidogrel dacă aspirina nu este tolerată; ambele după accident vasculocerebral ischemic sau atac ischemic tranzitor.
Depresie, anxietate, abuz de medicamente
Aport adecvat de vit. B12, 6, C, folat.
Ex. psihiatric, inhibitori ai recaptării serotoninei;
ORL
Vertij
Trimetobenzamidă, proclorperazină;
Hipoacuzie
Protezare auditivă;
Surditate
Implant cohlear;
Dermatologică
Angiokeratoame
Terapie cu laser;
Respiratorie
Abandonarea fumatului, bronhodilatatoare;
Gastrointestinală
Stază gastrică
Mese mici, fracționate; metoclopramid
VIII. Prescriptori
Medicii din specialitățile nefrologie, cardiologie, genetica medicală, neurologie și pediatrie.
(la 30-04-2026, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 50 a fost modificat de Punctul 6 din ANEXA din 21 aprilie 2026, aprobată prin ORDINUL nr. 1.076/789/2026, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 358 din 30 aprilie 2026 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 51 cod (B009I): DCI CLOPIDOGRELUM
I. Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)
Pacienți cu vârsta > 18 ani, cu una din următoarele condiții patologice:– Pacienți cu infarct miocardic cu supradenivelare de segment ST;– Pacienți cu sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST (angină pectorală instabilă sau infarct miocardic non-Q);– Pacienți cu SCA la care este necesară reducerea în intensitate a tratamentului cu inhibitori de P2Y12;– Pacienți cu arteriopatie obliteranta a membrelor inferioare dovedită– Pacienți care fac o recidivă de AVC ischemic sau AIT, fiind deja sub tratament cu aspirină;– Pacienții care au avut un accident vascular cerebral ischemic (infarct cerebral, atac ischemic tranzitoriu) - asociat sau nu cu acid acetil-salicilic (în funcție de subtipul de accident vascular cerebral); ^– Pacienți cu AVC ischemic/AIT în antecedente care au avut și un sindrom coronarian acut în ultimul an;– Pacienți cu AVC ischemic/AIT care concomitent au cel puțin și boala coronariană documentată clinic și/sau boala arterială periferică documentată clinic - situație în care tratamentul cu Clopidogrel este indicat de prima intenție, indiferent dacă pacientul era sau nu sub tratament cu aspirină;– Pacienți cu proceduri intervenționale percutane cu angioplastie cu sau fără implantarea unei proteze endovasculare (stent coronarian, în arterele periferice sau cervico-cerebrale).– La pacienți cu fibrilație atriala fără proteze valvulare sau cu stenoza mitrală moderat-severa este de preferat administrarea DOAC față de VKA (din punct de vedere al siguranței referitoare la riscul de sângerare). Anticoagularea dublă (DAT) cu un DOAC și SAPT (de preferat clopidogrel) este recomandată ca strategie standard pentru o durată de până la 12 luni de tratament, după o scurtă durată (de până la 1 săptămână) de tratament antitrombotic triplu (TAT) (cu DOAC și DAPT). Ajustarea regimului therapeutic se va face ținând cont de riscul ischemic sau de sângerare al pacientului.
Mențiune: la pacienții la care s-a făcut o intervenție de revascularizare pentru AVC ischemic/AIT:– în cazul endartcrectomiei - după prima lună de la procedură, neasociat cu aspirina (conform 2011 ASA/ACCF/AHA/AANN/AANS/ACR/ASNR/CNS/SA1P/SCAI/SIR/SNIS/SVM/SVS Guidelines on the management of patients with extracranial carotid and vertebral artery disease, nivel de evidență B, clasa de recomandare 1);– în cazul angioplastiei percutane cu implantare de stent pe arterele cervico-cerebrale (carotidă internă, subclavie, vertebrală) - pentru un minimum de 30 de zile, se va face o terapie antiagregantă plachetară dublă cu aspirină și clopidogrel (nivel de evidență C, clasa de recomandare 1)– Pacienții cu alergie/intoleranță la aspirină
II. Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)
Clopidogrelul trebuie administrat în doză de 75 mg zilnic, în priză unică, cu sau fără alimente.
La pacienții cu sindrom coronarian acut sau cronic: (Ghidurile ESC actuale)– Sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST (angină pectorală instabilă sau infarct miocardic non-Q simplu), tratamentul cu clopidogrel trebuie inițiat cu o doză de încărcare astfel
● în cazul tratamentului conservator 300 mg
● în cazul tratamentului intervențional (angioplastie coronariană cu sau fără stent) inițial o doza de 300 - 600 mg,
● după care continuat cu doza de clopidogrel de 75 mg/zi (în asociere cu AAS 75-100 mg/zi) timp de minim 12 luni, apoi pe termen îndelungat cu SAPT ales în funcție de riscul ischemic sau de sângerare al pacientului;
– Infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST
● în cazul tratamentului conservator fără strategie de reperfuzie clopidogrelul trebuie administrat în doză unică de 75 mg/zi timp de minim 12 luni.
● în cazul opțiunii pentru tratamentul fibrinolitic pentru început se administrează clopidogrel sub formă de doză de încărcare 300 mg (la pacienții cu vârsta sub 75 de ani) în asociere cu AAS și trombolitice;
● iar în cazul tratamentului endovascular prin angioplastie percutană se începe cu o doză de încărcare de 600 mg în asociere cu AAS 150 - 300 mg urmată de doza de 75 mg/zi (în asociere cu AAS 75 - 100 mg pe zi) timp de minim 12 luni după care se continuă tratamentul pe termen îndelungat cu aspirină 75-100 mg/zi în terapie unică;
– În angina pectorală stabilă dacă se face tratament endovascular cu angioplastie cu sau fără implantare de stent: o primă doză de încărcare 600 mg de clopidogrel în asociere cu AAS 150 - 300 mg urmată de doza de 75 mg/zi (în asociere cu AAS 75-100 mg pe zi) pentru o durata de timp ajustata în funcție de riscul ischemic sau de sângerare al pacientului;
La pacienții cu vârsta peste 75 de ani, tratamentul cu clopidogrel trebuie inițiat fără doză de încărcare.
La pacienții care au avut un accident vascular cerebral ischemic
La pacienții care au avut un accident vascular cerebral ischemic cu risc vascular înalt sau cu recurențe vasculare cerebrale ischemice, fiind deja tratați cu acid acetil-salicilic, sau cu intoleranță la aspirină, Clopidogrelum va fi prescris în doză unică zilnică de 75 mg pe termen îndelungat, de regulă asociat cu alt antiagregant plachetar. în situația în care acești pacienți au comorbidități care impun asocierea de aspirină (boală coronariană cu această indicație) sau au stenoze de artere carotide/artere vertebrale sau subclavie cu sau fără indicație de revascularizare intervențională, se poate prescrie combinația între Clopidogrelum 75 mg și acid acetil-salicilic 75-100 mg/zi.
Pacienții cu stenoze semnificative hemodinamic de artere cervico-cerebrale trebuie să primească asociere de acid acetilsalicilic și clopidogrel 75 mg/zi și imediat înainte de angioplastie sau de endarterectomie.
La pacienții la care s-a făcut o intervenție de revascularizare de tip endarterectomie, după prima lună, clopidogrelul se prescrie în doză de 75 mg.
La pacienții la care s-a făcut o intervenție de revascularizare de tip angioplastie percutană pe arterele cervico-cerebrale, se prescrie dubla terapie antiplachetară cu aspirină (81 - 325 mg zilnic) și clopidogrel (75 mg zilnic), minim 4 săptămâni.
Pacienți adulți cu AIT cu risc moderat până la crescut sau cu AVC ischemic minor:– La pacienții adulți cu AIT cu risc moderat până la crescut (scor ABCD2 ≥ 4) sau cu AVC ischemic minor (NIHSS≤3), trebuie administrate o doza de încărcare de 300 mg clopidogrel urmata de o doza de 75 mg clopidogrel administrate o data pe zi și AAS (75 mg-100 mg o data pe zi).– Tratamentul cu clopidogrel și AAS trebuie inițiat în decurs de 24 ore de la eveniment și continuat timp de 21 zile, urmat de monoterapie antiagreganta plachetara.
La pacienții cu boala arteriala periferica dovedita doza zilnica de clopidogrel în prevenție secundara este 75 mg.
III. Monitorizarea tratamentului
Tratamentul cu clopidogrel nu necesită monitorizare.
IV. Criterii de excludere din tratament– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții medicamentului.– Insuficiență hepatică severă.– Leziune hemoragică evolutivă, cum sunt ulcerul gastro-duodenal sau hemoragia intracraniană.– Alăptare.
V. Prescriptori
Medicamentele vor fi prescrise inițial de către medicul specialist (cardiologie, medicină internă, neurologie, chirurgie cardiovasculară, chirurgie vasculară), ulterior prescrierea va putea fi continuată pe baza scrisorii medicale, de către medicii de familie.
(la 14-07-2021, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 51 a fost modificat de Punctul 4. din ANEXA din 30 iunie 2021 la ORDINUL nr. 1.098/647/2021, publicată în MONITORUL OFICIAL nr. 697 bis din 14 iulie 2021 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 52, cod (B009N): DCI EPOETINUM BETA
Indicații
Tratamentul anemiei (hemoglobină sub 11 g/dL) din Boala cronică de rinichi (eRFG < 30 mL/min), dacă au fost excluse alte cauze ale anemiei și a fost atins echilibrul fierului optim pentru eritropoieză (feritină serică peste 200 ng/mL și indice de saturare a transferinei peste 20%).
Tratament
Ținta tratamentului
Ținta tratamentului este menținerea hemoglobinei pacientului între 11 și 12 g/dL, a indicelui de saturare a transferinei între 20 - 50% și a feritinei serice între 200 - 500 ng/mL.
Doze, cale de administrare
1. Doza inițială este de 150 UI/kg pe săptămână, dacă Hb este mai mică de 7 g/dL și de 100 UI/kg pe săptămână, dacă Hb este mai mare de 7 g/dL (bolnavii cu transplant sau cu diabet zaharat pot necesita doze mai mari), administrată subcutanat sau intravenos, de trei ori pe săptămână.
2. Ajustarea dozei se face în funcție de valorile hemoglobinei determinate din două în două săptămâni, până la atingerea hemoglobinei țintă
a. dacă Hb crește cu mai mult de 1 g/dL la 2 săptămâni, se reduce doza cu 25%;
b. dacă Hb crește cu mai puțin de 0,5 g/dL la 2 săptămâni, se crește doza cu 25%;
c. dacă Hb crește cu 0,5 - 1 g/dL la 2 săptămâni, doza de ASE nu se modifică.
3. După atingerea Hb țintă, doza de ASE trebuie redusă cu 25% pe lună până la doza de întreținere, respectiv doza minimă care asigură menținerea nivelului țintă al Hb (de regulă 30 - 50% din doza de inițiere). Administrarea se face de preferință pe cale subcutanată, de 1 - 3 ori pe săptămână.
4. Doza de întreținere este continuată nedefinit, atât timp cât hemoglobina se menține între 11 - 12 g/dL.
Tratamentul cu epoetinum este întrerupt dacă
a. media ultimelor trei determinări lunare ale hemoglobinei la bolnavi tratați cu epoetinum este mai mare de 13.5 g/dL, iar bolnavul va fi monitorizat apoi lunar;
b. este diagnosticată anemie aplazică asociată epoetin: anemie severă (scăderea bruscă a hemoglobinei 0,5 - 1 g/dL pe săptămână, neexplicată, în pofida continuării tratamentului cu ASE sau necesitatea administrării a 1 - 2 unități de masă eritrocitară pentru menținerea nivelului Hb), hiporegenerativă (scăderea numărului de reticulocite sub 10 x 10^9/L) și hipoplazie sau aplazie exclusivă a seriei roșii (sub 5% eritroblaști, fără infiltrare la examenul măduvei osoase, celularitate medulară normală, cu dovada blocării maturării precursorilor seriei roșii) și evidențierea anticorpilor serici blocanți anti-eritropoietină.
Monitorizare
1. Hemoglobina trebuie monitorizată la două săptămâni până la atingerea dozei de întreținere și lunar după stabilirea dozei de întreținere.
2. Indicele de saturare a transferinei și feritina serică trebuie monitorizate la trei luni, pe toată durata tratamentului cu epoetin.
Prescriptori
Medici nefrologi, conform protocolului. Bolnavilor dializați nu li se pot prescrie și elibera rețete prin farmacii cu circuit deschis pentru epoetinum, deoarece tratamentul anemiei este inclus în serviciul de dializă.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 53, cod (B010N): DCI EPOETINUM ALFA
Indicații
Tratamentul anemiei (hemoglobină sub 11 g/dL) din Boala cronică de rinichi (eRFG < 30 mL/min), dacă au fost excluse alte cauze ale anemiei și a fost atins echilibrul fierului optim pentru eritropoieză (feritină serică peste 200 ng/mL și indice de saturare a transferinei peste 20%).
Tratament
Ținta tratamentului
Ținta tratamentului este menținerea hemoglobinei pacientului între 11 și 12 g/dL, a indicelui de saturare a transferinei între 20 - 50% și a feritinei serice între 200 - 500 ng/mL.
Doze, cale de administrare
1. Doza inițială este de 150 UI/kg pe săptămână, dacă Hb este mai mică de 7 g/dL și de 100 UI/kg pe săptămână, dacă Hb este mai mare de 7 g/dL (bolnavii cu transplant sau cu diabet zaharat pot necesita doze mai mari), administrată subcutanat sau intravenos, de trei ori pe săptămână.
2. Ajustarea dozei se face în funcție de valorile hemoglobinei determinate din două în două săptămâni, până la atingerea hemoglobinei țintă
a. dacă Hb crește cu mai mult de 1 g/dL la 2 săptămâni, se reduce doza cu 25%;
b. dacă Hb crește cu mai puțin de 0,5 g/dL la 2 săptămâni, se crește doza cu 25%;
c. dacă Hb crește cu 0,5 - 1 g/dL la 2 săptămâni, doza de ASE nu se modifică.
3. După atingerea Hb țintă, doza de ASE trebuie redusă cu 25% pe lună până la doza de întreținere, respectiv doza minimă care asigură menținerea nivelului țintă al Hb (de regulă 30 - 50% din doza de inițiere). Administrarea se face de preferință pe cale subcutanată, de 1 - 3 ori pe săptămână.
4. Doza de întreținere este continuată nedefinit, atât timp cât hemoglobina se menține între 11 - 12 g/dL.
Tratamentul cu epoetinum este întrerupt dacă
a. media ultimelor trei determinări lunare ale hemoglobinei la bolnavi tratați cu epoetinum este mai mare de 13.5 g/dL, iar bolnavul va fi monitorizat apoi lunar;
b. este diagnosticată anemie aplazică asociată epoetin: anemie severă (scăderea bruscă a hemoglobinei 0,5 - 1 g/dL pe săptămână, neexplicată, în pofida continuării tratamentului cu ASE sau necesitatea administrării a 1 - 2 unități de masă eritrocitară pentru menținerea nivelului Hb), hiporegenerativă (scăderea numărului de reticulocite sub 10 x 10^9/L) și hipoplazie sau aplazie exclusivă a seriei roșii (sub 5% eritroblaști, fără infiltrare la examenul măduvei osoase, celularitate medulară normală, cu dovada blocării maturării precursorilor seriei roșii) și evidențierea anticorpilor serici blocanți anti-eritropoietină.
Monitorizare
1. Hemoglobina trebuie monitorizată la două săptămâni până la atingerea dozei de întreținere și lunar după stabilirea dozei de întreținere.
2. Indicele de saturare a transferinei și feritina serică trebuie monitorizate la trei luni, pe toată durata tratamentului cu epoetin.
Prescriptori
Medici nefrologi, conform protocolului. Bolnavilor dializați nu li se pot prescrie și elibera rețete prin farmacii cu circuit deschis pentru epoetinum, deoarece tratamentul anemiei este inclus în serviciul de dializă.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 54, cod (B011N): DCI DARBEPOETINUM ALFA
Indicații
Tratamentul anemiei (hemoglobină sub 11 g/dL) din Boala cronică de rinichi (eRFG < 30 mL/min), dacă au fost excluse alte cauze ale anemiei și a fost atins echilibrul fierului optim pentru eritropoieză (feritină serică peste 200 ng/mL și indice de saturare a transferinei peste 20%).
Tratament
Ținta tratamentului
Ținta tratamentului este menținerea hemoglobinei pacientului între 11 și 12 g/dL, a indicelui de saturare a transferinei între 20 - 50% și a feritinei serice între 200 - 500 ng/mL.
Doze, cale de administrare
1. Doza inițială este de 0,45 mcg/kg pe săptămână, dacă Hb > 7 g/dL și 0,6 mcg/kg pe săptămână, dacă Hb < 7 g/dL (bolnavii cu transplant sau cu diabet zaharat pot necesita doze mai mari), administrată subcutanat sau intravenos, odată pe săptămână.
2. Ajustarea doze i se face în funcție de valorile hemoglobinei determinate din două în două săptămâni, până la atingerea hemoglobinei țintă
a. dacă Hb crește cu mai mult de 1 g/dL la 2 săptămâni, se reduce doza cu 25%;
b. dacă Hb crește cu mai puțin de 0,5 g/dL la 2 săptămâni, se crește doza cu 25%;
c. dacă Hb crește cu 0,5 - 1 g/dL la 2 săptămâni, doza de ASE nu se modifică.
3. După atingerea Hb țintă, doza de darbepoetinum alfa trebuie redusă cu 25% pe lună până la doza de întreținere, respectiv doza minimă care asigură menținerea nivelului țintă al Hb (de regulă 30 - 50% din doza de inițiere). Administrarea se face pe cale subcutanată sau intravenoasă, o dată la două săptămâni.
4. Doza de întreținere este continuată nedefinit, atât timp cât hemoglobina se menține între 11 - 12 g/dL.
Tratamentul cu darbepoetinum alfa este întrerupt dacă
a. media ultimelor trei determinări lunare ale hemoglobinei la bolnavi tratați cu epoetinum este mai mare de 13.5 g/dL, iar bolnavul va fi monitorizat apoi lunar;
b. este diagnosticată anemie aplazică asociată epoetin: anemie severă (scăderea bruscă a hemoglobinei 0,5 - 1 g/dL pe săptămână, neexplicată, în pofida continuării tratamentului cu ASE sau necesitatea administrării a 1 - 2 unități de masă eritrocitară pentru menținerea nivelului Hb), hiporegenerativă (scăderea numărului de reticulocite sub 10 x 10^9/L) și hipoplazie sau aplazie exclusivă a seriei roșii (sub 5% eritroblaști, fără infiltrare la examenul măduvei osoase, celularitate medulară normală, cu dovada blocării maturării precursorilor seriei roșii) și evidențierea anticorpilor serici blocanți anti-eritropoietină.
Monitorizare
1. Hemoglobina trebuie monitorizată la două săptămâni până la atingerea dozei de întreținere și lunar după stabilirea dozei de întreținere.
2. Indicele de saturare a transferinei și feritina serică trebuie monitorizate la trei luni, pe toată durata tratamentului cu darbepoetin alfa.
Prescriptori
Medici nefrologi, conform protocolului. Bolnavilor dializați nu li se pot prescrie și elibera rețete prin farmacii cu circuit deschis pentru darbepoetinum alfa, deoarece tratamentul anemiei este inclus în serviciul de dializă.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 55 cod (B014I): DCI SULODEXIDUM (original și biosimilar)
Sulodexidul prezintă o acțiune antitrombotică marcantă atât la nivel arterial cât și venos. De asemenea, acțiunea antitrombotică este susținută de inhibarea aderării plachetare și de activarea sistemului fibrinolitic tisular și circulator. Sulodexide normalizează parametrii alterați ai vâscozității sanguine, această acțiune se manifestă în special prin scăderea concentrațiilor plasmatice ale fibrinogenului.
I. Criterii de includere în tratamentul specific
Sulodexide este indicat în:– prevenția și stoparea complicațiilor diabetului: nefropatia diabetică, retinopatia diabetică și piciorul diabetic. Prin administrarea de sulodexide poate fi evitată amputarea piciorului diabetic și se poate opri evoluția retinopatiei și nefropatiei diabetice,– TVP (tromboza venoasă profundă) și în prevenția recurenței TVP,– ameliorarea semnificativă a factorilor de risc pentru afecțiunile vasculare și progresia bolii vasculare, recurența unor episoade ischemice fatale și nonfatale,– tratamentul bolii ocluzive arteriale periferice (BOAP), și în alte patologii care pot fi considerate ca o consecință a unui proces aterosclerotic,– tratamentul simptomatic al claudicației intermitente sau în tratamentul durerii de repaus, cât și în tratamentul unei leziuni ischemice,– tratamentul insuficienței cronice venoase (IVC) în oricare din stadiile CEAP (CO, C1, C2, C3, C4, C5, C6). Sulodexide este capabil să amelioreze semnele clinice și simptomele și, în particular, este capabil să accelereze vindecarea ulcerului, când se combină cu terapia compresivă..
Nu există date disponibile în literatura de specialitate, privind variația eficacității sulodexide în relație cu profiluri specifice de pacient. Din studiile existente rezultă că eficacitatea sulodexide nu depinde de vârsta, sexul pacientului și nici de severitatea bolii, administrarea sulodexide fiind benefică pentru toate aceste categorii de pacienți.
II. Doze și mod de administrare
Capsule moi: doza recomandată este de 250 - 500 ULS (1 - 2 capsule moi Sulodexide) de 2 ori pe zi. Capsulele moi se administrează oral, la distanță de mese.
Soluție injectabilă: doza recomandată este de 600 ULS (o fiolă soluție injectabilă Sulodexide) pe zi, administrată intramuscular sau intravenos.
În general, este indicat să se înceapă tratamentul cu soluția injectabilă Sulodexide și, după 15 - 20 zile de tratament, să se continue cu capsule moi Sulodexide timp de 30 - 40 zile. Ciclul terapeutic complet se va repeta cel puțin de două ori pe an.
Doza și frecvența administrării ot fi modificate la indicațiile medicului.
Datorită toleranței deosebite și a procentului foarte redus al efectelor secundare (sub 1%), nu sunt date publicate ce ar recomanda scăderea dozelor, față de dozele recomandate uzual.
Tratamentul cu sulodexide este un tratament de lungă durată, fiind destinat unor afecțiuni cronice și de prevenție a complicațiilor diabetului.
III. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate)
Acțiunea antitrombotică este datorată inhibării, dependente de doză, a unor factori ai coagulării, în principal factorul X activat. Interferența cu trombina rămâne însă la un nivel nesemnificativ, coagularea nefiind astfel influențată. Astfel că, în ciuda proprietăților antitrombotice, Sulodexide nu prezintă efecte secundare hemoragice, când este administrat oral și are un risc hemoragic redus comparativ cu alți glicozaminogligani terapeutici (GAGi, ca de ex. heparina și heparina cu greutate moleculară mică) când se administrează pe cale parenterală, probabil ca o consecință a unei interacțiuni mai reduse cu antitrombina III și a inhibiției simultane a cofactorului II al heparinei, obținându-se o inhibiție semnificativă a trombinei cu o anti- coagulare sistemică minimă.
Monitorizarea parametrilor sistemici ai hemocoagulării nu este necesară la dozele sugerate și terapia combinată cu medicamente potențial hemoragice (ca acidul acetilsalicilic, NSAIDS etc.) este sigură.
IV. Contraindicații
Hipersensibilitate la sulodexide, heparină, alte produse de tip heparinic sau la oricare dintre excipienții produsului.
Diateză și boli hemoragice.
V. Reacții adverse
Conform sumarului caracteristicilor produsului reacțiile adverse apar ocazional: Capsule moi: tulburări gastrointestinale cum sunt greață, vărsături și epigastralgii.
Soluție injectabilă: durere, senzație de arsură și hematom la locul injectării. De asemenea, în cazuri rare, pot să apară fenomene de sensibilizare cu manifestări cutanate sau la alte nivele.
VI. PRESCRIPTORI
Inițierea tratamentului
Deoarece se adresează unei patologii vaste (patologie vasculară cu risc de tromboză) medicii care inițiază tratamentul sunt toți specialiștii care diagnostichează și tratează boli vasculare cu risc de tromboză.
Continuarea tratamentului
Continuarea tratamentului se face de către medicul de familie. Medicul specialist emite prima rețetă, alături de scrisoarea medicală, eliberată în condițiile legii, necesară medicului de familie, pentru a continua tratamentul cu Sulodexide.
(la 27-11-2025, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 55 a fost modificat de Punctul 2. din ORDINUL nr. 1.636 din 20 noiembrie 2025, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1098 din 27 noiembrie 2025 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 56 cod (B015D): DCI EPTACOG ALFA ACTIVATUM
I. Definiția afecțiunii
Hemofilia congenitală este o afecțiune hematologică, caracterizată prin absența unuia dintre factorii coagulării: FVIII (hemofilie A) sau FIX (hemofilie B). Afectează aproape în exclusivitate numai sexul masculin și este întâlnită în toate clasele socio-economice, demografice sau etnice. În aproape o treime din cazurile de hemofilie nu există un istoric familial al bolii și se presupune că este datorată unei mutații genetice spontane.
Incidența hemofiliei congenitale este de 1:5,000 băieți nou-născuți și se estimează că în lume sunt aproximativ 350.000 persoane cu hemofilie severă sau moderată, de tip A sau B.
Apariția anticorpilor este una dintre cele mai serioase complicații ale terapiei de substituție la pacienții cu hemofilie congenitală.
Inhibitorii sunt anticorpi anti FVIII sau FIX, care reduc dramatic efectul hemostatic al concentratelor de FVIII sau FIX, astfel încât tratamentul devine ineficient.
Inhibitorii apar cel mai frecvent la pacienții cu forme severe de boală și duc la creșterea mortalității și morbidității.
Deficiența factorului VII sau proconvertină este considerată cea mai frecventă dintre tulburările rare de sângerare, incidența sa este estimată la 1 la 300.000-500.000. Este moștenită într-un mod autosomal recesiv, ceea ce înseamnă că ambii părinți trebuie să poarte gena pentru a o transmite copiilor lor; afectează în mod egal bărbații și femeile. Deficiența congenitală a factorului VII se caracterizează printr-un spectru larg de fenotipuri clinice, variind de la starea asimptomatică până la sângerări severe care pun viața în pericol, inclusiv sângerări ale sistemului nervos central și gastrointestinale.
Trombastenia Glanzmann este o tulburare genetică a receptorilor de suprafață a trombocitelor, GPIIb/IIIa (ITG αIIbβ3), fie calitativă, fie cantitativă, care are ca rezultat o agregare defectuoasă a trombocitelor și o retracție redusă a cheagului. Sângerarea mucocutanată spontană este frecventă și poate duce la episoade de sângerare letală.
II. Stadializarea afecțiunii
Incidența inhibitorilor este de aproximativ 15-30% la pacienții cu hemofilie A, iar în hemofilia B incidența inhibitorilor este mai scăzută (aproximativ 5%). Într-un studiu danez, mortalitatea pacienților cu hemofilie și inhibitori a fost de 5,3 ori mai mare decât cea a pacienților fără inhibitori. Fără acces la tratament, hemofilia este o afecțiune letală.
III. Criterii de includere: (vârstă, sex, parametrii clinico-biologici etc.)
NovoSeven(R) este indicat pentru tratamentul episoadelor de sângerare și pentru prevenirea sângerării legată de proceduri invazive sau intervenții chirurgicale la următoarele grupuri de pacienți
● pacienți cu hemofilie ereditară și valori ale inhibitorilor factorilor de coagulare VIII sau IX într-un titru > 5 UB
● pacienți cu hemofilie ereditară la care se așteaptă un răspuns anamnestic intens la administrarea de factor VIII sau IX
● pacienți cu hemofilie dobândită, indiferent de vârstă sau sex
● pacienți cu deficit congenital de factor VII
● pacienți cu trombastenie Glanzmann refractari la transfuzia de trombocite, în prezent sau în antecedente, sau în cazul în care concentratul trombocitar nu este disponibil cu ușurință
IV. Tratament: (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)
a. Hemofilia A sau B cu inhibitori sau cu răspuns anamnestic crescut
Episoade de sângerări ușoare sau moderate (inclusiv tratamentul la domiciliu)
Inițierea precoce a tratamentului s-a dovedit eficace în tratarea sângerărilor articulare ușoare sau moderate, musculare și cutaneo-mucoase. Se pot recomanda două regimuri de dozaj:– două până la trei injecții a câte 90 μg/kg administrate la intervale de trei ore; dacă este necesară continuarea tratamentului, poate fi administrată o doză suplimentară de 90 μg/kg;– o singură injecție cu 270 μg/kg.
Durata tratamentului la domiciliu nu trebuie să depășească 24 de ore.
Episoade de sângerări severe
Doza inițială recomandată este de 90 μg/kg și poate fi administrată în drum spre spital în cazul pacienților tratați în mod uzual. Dozele următoare variază în funcție de tipul și severitatea hemoragiei. Un episod hemoragie major poate fi tratat timp de 2-3 săptămâni sau mai mult, dacă se justifică din punct de vedere clinic.
Proceduri invazive/intervenții chirurgicale
Imediat înainte de intervenție trebuie administrată o doză inițială de 90 μg/kg. Doza trebuie repetată după 2 ore și apoi la intervale de 2-3 ore în primele 24-48 ore, în funcție de tipul intervenției efectuate și de starea clinică a pacientului. Pacienții supuși unor intervenții chirurgicale majore pot fi tratați timp de 2-3 săptămâni până la obținerea vindecării.
Dozajul la copii
Copiii au clearance-ul mai rapid decât adulții, de aceea pot fi necesare doze mai mari de rFVIIa pentru a se obține concentrații plasmatice similare celor de la adulți.
b. Hemofilia dobândită
Doze și intervalul dintre doze
NovoSeven trebuie administrat cât mai curând posibil după debutul sângerării. Doza inițială recomandată, administrată injectabil intravenos în bolus, este de 90 μg/kg. Intervalul inițial dintre doze trebuie să fie de 2-3 ore. Odată obținută hemostaza, intervalul dintre doze poate fi crescut succesiv, la fiecare 4, 6, 8 sau 12 ore pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar.
c. Deficit de factor VII
Doze, intervalul de dozaj și intervalul dintre doze Intervalul de dozaj recomandat pentru adulți și copii în tratamentul episoadelor de sângerare și pentru prevenirea sângerărilor la pacienții care au suferit intervenții chirurgicale sau proceduri invazive este de 15-30 μg/kg corp la fiecare 4-6 ore, până la obținerea hemostazei. Doza și frecvența administrării trebuie adaptate individual.
d. Trombastenia Glanzmann
Doze, intervalul de dozaj și intervalul dintre doze Doza recomandată pentru tratamentul episoadelor de sângerare și pentru prevenirea sângerărilor la pacienții care au suferit intervenții chirurgicale sau proceduri invazive este de 90 μg (interval 80 - 120 μg)/kg corp la intervale de două ore (1,5-2,5 ore). Pentru a se asigura obținerea hemostazei eficace trebuie să se administreze cel puțin trei doze. Calea de administrare recomandată este injectabilă în bolus, deoarece administrarea în perfuzie continuă se poate asocia cu lipsă de eficacitate. Pentru pacienții care nu sunt refractari la masă trombocitară, administrarea acesteia reprezintă prima linie de tratament în trombastenia Glanzmann.
V. Monitorizarea tratamentului: (parametrii clinico-paraclinici, periodicitate)
Nu este necesară monitorizarea tratamentului cu NovoSeven. Severitatea sângerării și răspunsul clinic la administrarea de NovoSeven trebuie să orienteze dozele necesare. S-a dovedit că după administrarea de rFVIIa timpul de protrombină (TP) și timpul de tromboplastină parțial activată (aPTT) se scurtează, însă nu s-a demonstrat o corelație între TP, aPTT și eficacitatea clinică a rFVIIa.
VI. Criterii de excludere din tratament
Pacienții cu afecțiuni ereditare rare, cum sunt intoleranța la fructoză, sindromul de malabsorbție a glucozei sau insuficiența zaharazei-izomaltazei, nu trebuie să utilizeze acest medicament. Hipersensibilitatea cunoscută la substanța activă, la excipienți, sau la proteine de șoarece, hamster sau bovine poate fi o contraindicație la utilizarea NovoSeven.– reacții adverse
Din experiența acumulată după punerea pe piață a medicamentului, reacțiile adverse sunt rare (< 1/1000 doze standard). După analiza pe clase de organe, aparate și sisteme, frecvența raportărilor reacțiilor adverse după punerea pe piață a medicamentului, incluzând reacțiile grave și mai puțin grave au inclus: reacții alergice, evenimente trombotice arteriale, evenimente trombotice venoase, (la pacienții predispuși la asemenea afecțiuni) etc.
– comorbidități
În stări patologice în care factorul tisular poate fi exprimat mai mult decât se consideră a fi normal, tratamentul cu NovoSeven ar putea asocia un risc potențial de dezvoltare a evenimentelor trombotice sau de inducere a coagulării intravasculare diseminate (CID). Astfel de situații pot include pacienți cu boală aterosclerotică avansată, sindrom de zdrobire, septicemie sau CID.
– Nonresponderi
NovoSeven este tratamentul de elecție pentru persoanele cu hemofilie congenitală cu inhibitori datorită eficacității sale crescute, debutului rapid de acțiune și siguranței virale. Studiile au demonstrat o eficacitate de 92% în primele 9 ore de la administrare pentru doza de 90 μg/kg și de 90,5% pentru doza unică de 270 μg/kg.
Inițierea precoce a tratamentului crește eficacitatea NovoSeven.
– noncompliant - nu este cazul
Doza unică de NovoSeven(R) de 270 mcg/kg crește complianța la tratament, scade necesitatea administrărilor intravenoase multiple, duce la conservarea patului venos. Reducerea numărului de injecții duce și la îmbunătățirea calității vieții pacienților.
VII. Reluare tratament: (condiții) - doar pentru afecțiunile în care există prescriere pe o durată de timp limitată (ex. Hepatită cronică virală)– nu este cazul
VIII. PRESCRIPTORI– medici hematologi– medici de specialitate cu competență în hematologie– medici de specialitate anestezie și terapie intensivă– medici pediatric
(la 14-07-2021, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 56 a fost modificat de Punctul 5. din ANEXA din 30 iunie 2021 la ORDINUL nr. 1.098/647/2021, publicată în MONITORUL OFICIAL nr. 697 bis din 14 iulie 2021 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 57, cod (B016I): DCI DIOSMINUM
I. CRITERII DE ELIGIBILITATE– insuficiență venoasă cronică în stadiul CEAP C0s, C1, C2, C3, C4, C5, C6– boala hemoroidală
II. TRATAMENT
A) Insuficiență Venoasă Cronică în funcție de stadiul bolii, după următorul protocol
1. Pacienți cu Insuficiență Venoasă Cronică în stadiul CEAP C0s
Descrierea stadiului conform clasificării CEAP revizuite: sunt pacienți fără semne palpabile sau vizibile de Insuficiență Venoasă Cronică dar cu simptome caracteristice: durere, senzație de picior greu, senzație de picior umflat, crampe musculare, prurit, iritați cutanate și oricare alte simptome atribuabile Insuficiență Venoasă Cronică.
Modalități terapeutice:– schimbarea stilului de viață;– tratament sistemic: combinație diosmină (450 mg) + hesperidină (50 mg) micronizată (DIOSMINUM) - 2 tablete zilnic, tratament cronic;– contenție elastică în funcție de fiecare caz în parte.
2. Pacienți cu Insuficiență Venoasă Cronică în stadiul CEAP C1
Descrierea stadiului conform clasificării CEAP revizuite: sunt pacienți cu telangiectazii (venule intradermice confluate și dilatate cu diametrul mai mic de 1 mm) sau vene reticulare (vene subdermice dilatate, cu diametrul între 1 și 3 mm, tortuoase).
Modalități terapeutice:– schimbarea stilului de viață;– tratament sistemic: combinație diosmină (450 mg) + hesperidină (50 mg) micronizată (DIOSMINUM) - 2 tablete zilnic, tratament cronic;– contenție elastică - în funcție de fiecare caz în parte;– scleroterapie.
3. Pacienți cu Insuficiență Venoasă Cronică în stadiul CEAP C2
Descrierea pacienților conform clasificării CEAP revizuite: sunt pacienți cu vene varicoase - dilatații venoase subcutanate mai mari de 3 mm diametru în ortostatism. Acestea pot să implice vena safenă, venele tributare safenei sau venele non-safeniene. Au cel mai frecvent un aspect tortuos.
Modalități terapeutice:– schimbarea stilului de viață;– tratament sistemic: combinație diosmină (450 mg) + hesperidină (50 mg) micronizată (DIOSMINUM) - 2 tablete zilnic, tratament cronic;– contenție elastică - în funcție de fiecare caz în parte;– scleroterapie;– tratament chirurgical*).
*) Tehnica va fi selectată în funcție de fiecare caz în parte și în funcție de dotarea și experiența centrului medical.
4. Pacienți cu Insuficiență Venoasă Cronică în stadiul CEAP C3
Descrierea pacientului în conformitate cu clasificarea CEAP revizuită: sunt pacienți cu edeme - definite ca și creșterea perceptibilă a volumului de fluide la nivelul pielii și țesutului celular subcutanat, evidențiabil clinic prin semnul godeului. De cele mai multe ori edemul apare în regiunea gleznei dar se poate extinde la picior și ulterior la nivelul întregului membru inferior.
Modalități terapeutice:– schimbarea stilului de viață;– tratament sistemic: combinație diosmină (450 mg) + hesperidină (50 mg) micronizată (DIOSMINUM) - 2 tablete zilnic, tratament cronic;– contenție elastică - în funcție de fiecare caz în parte.
5. Pacienți cu Insuficiență Venoasă Cronică în stadiul CEAP C4
Descrierea pacientului conform clasificării CEAP revizuite
C4a - pacienți care prezintă:– pigmentația - colorarea brun închis a pielii datorită extravazării hematiilor. Apare cel mai frecvent în regiunea gleznei dar se poate extinde către picior, gambă și ulterior coapsă.– Eczema: dermatită eritematoasă care se poate extinde la nivelul întregului membru inferior. De cele mai multe ori este localizată în apropierea varicelor dar poate apărea oriunde la nivelul membrului inferior. Este cel mai frecvent consecința Insuficienței Venoase Cronice, dar poate să fie și secundară tratamentelor locale aplicate.
C4b - pacienți care prezintă:– Lipodermatoscleroză: fibroză postinflamatorie cronică localizată a pielii și țesutului celular subcutanat, asociată în unele cazuri cu contractură a tendonului Ahilean. Uneori este precedată de edem inflamator difuz, dureros. În acest stadiu pretează la diagnostic diferențial cu limfangita, erizipelul sau celulita. Este un semn al Insuficienței Venoase Cronice foarte avansate.– Atrofia albă: zone circumscrise de tegument atrofic, uneori cu evoluție circumferențială, înconjurate de capilare dilatate și uneori de hiperpigmentare.
Modalități terapeutice:– schimbarea stilului de viață;– tratament sistemic: combinație diosmină (450 mg) + hesperidină (50 mg) micronizată (DIOSMINUM) - 2 tablete zilnic, tratament cronic;– contenție elastică - în funcție de fiecare caz în parte.
6. Pacienți cu Insuficiență Venoasă Cronică în stadiul CEAP C5,6
Definirea tipului de pacient conform cu clasificarea CEAP revizuită:– C5 - ulcer venos vindecat– C6 - ulcer venos activ - leziune ce afectează tegumentul în totalitate, cu lipsă de substanță care nu se vindecă spontan. Apare cel mai frecvent la nivelul gleznei.
Modalități terapeutice:– schimbarea stilului de viață;– tratament sistemic: combinație diosmină (450 mg) + hesperidină (50 mg) micronizată (DIOSMINUM) - 2 tablete zilnic, tratament cronic;– contenție elastică - în funcție de fiecare caz în parte;– tratament topic local*);– tratament antibiotic sistemic**).
*) Tratamentul topic local va fi ales în concordanță cu fiecare caz în parte.
**) Tratamentul antibiotic local este de evitat datorită riscului de selectare a unei flore bacteriene rezistente sau plurirezistente la antibiotice. Se recomandă administrarea de antibiotice sistemice în prezența unor dovezi bacteriologice de infecție tisulară cu streptococ beta-hemolitic.
B) Boala Hemoroidală
1. Atacul hemoroidal acut
Descrierea pacientului cu episod hemoroidal acut: pacient cu sau fără antecedente de boală hemoroidală dar care prezintă: durere, prolaps anal, proctită și sângerare, uneori însoțite de prurit anal.
Modalități terapeutice:– schimbarea stilului de viață;– tratament sistemic: diosmină (450 mg) + hesperidină (50 mg) micronizată - 6 tablete zilnic x 4 zile, apoi 4 tablete x 3 zile urmate de tratament de 2 tablete pe zi– antialgice eventual tratament topic local– tratamentul anemiei în cazul în care pierderea de sânge a fost importantă
2. Boala Hemoroidală Cronică
Descrierea pacientului: Pacient cu antecedente de episod hemoroidal dar care nu are în prezent simptome sau semne hemoroidale.
Modalități terapeutice:– schimbarea stilului de viață și a obiceiurilor alimentare;– tratament sistemic: diosmină (450 mg) + hesperidină (50 mg) micronizată - 2 tablete zilnic cronic
3. Managementul gravidelor cu Episod Acut Hemoroidal
Sarcina este un factor de risc pentru apariția sau evoluția Bolii Hemoroidale, mai ales din al doilea trimestru.
Modalități terapeutice:– schimbarea stilului de viață și a obiceiurilor alimentare;– tratament sistemic: diosmină (450 mg) + hesperidină (50 mg) micronizată - 2 tablete zilnic cronic
4. Managementul pacienților cu BH la care s-a efectuat hemoroidectomie
Pacientul cu Boală Hemoroidală la care s-a intervenit prin hemoroidectomie poate prezenta în unele cazuri sângerări și dureri postoperatorii prelungite.
Modalități terapeutice:– schimbarea stilului de viață și a obiceiurilor alimentare;– tratament sistemic: diosmină (450 mg) + hesperidină (50 mg) micronizată - 2 tablete zilnic cronic
III. PRESCRIPTORI
Prescrierea este efectuată de către medici specialiști cardiologi, interniști, dermatologi, chirurgi și medicii de familie.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 58, cod (B01AC24): DCI TICAGRELOR
I. Indicații
Ticagrelor este indicat pentru prevenirea evenimentelor aterotrombotice la pacienții adulți cu:– sindrom coronarian acut, tratați prin proceduri intervenționale percutane, numai după implantarea unei proteze endovasculare (stent) sau– istoric de infarct miocardic (IM), tratat prin implantarea unei proteze endovasculare (stent), cu risc crescut de apariție a unui eveniment aterotrombotic, în continuarea tratamentului cu Ticagrelor 90 mg sau alt inhibitor al receptorilor ADP sau în cursul unui an după oprirea tratamentului anterior cu un inhibitor al receptorilor ADP.
II. Criterii de includere– Vârstă peste 18 ani;– Pacienți cu sindrom coronarian acut [angină instabilă, infarct miocardic fără supradenivelare de segment ST (NSTEMI) sau infarct miocardic cu supradenivelare de ST (STEMI)], tratați prin proceduri intervenționale percutane care s-au asociat cu implantarea unei proteze endovasculare (stent coronarian);– Pacienți cu istoric de IM, tratați prin implantarea unei proteze endovasculare (stent) de cel puțin un an și risc crescut de apariție a unui eveniment aterotrombotic, când este necesară continuarea tratamentului.
III. Contraindicații și precauții de administrare– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți;– Sângerare patologică activă;– Antecedente de hemoragii intracraniene;– Insuficiență hepatică severă;– Administrarea concomitentă a ticagrelor cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, ketoconazol, claritromicină, nefozodonă, ritonavir și atazanavir), deoarece administrarea concomitentă poate determina creșterea marcată a expunerii la ticagrelor.
IV. Durata tratamentului
Tratamentul inițiat cu ticagrelor comprimate de 90 mg se administrează timp de 12 luni de la evenimentul coronarian acut asociat cu implantarea unei proteze endovasculare, cu excepția cazului în care întreruperea administrării este indicată clinic.
Tratamentul cu ticagrelor comprimate de 60 mg se administrează atunci când este necesară continuarea terapiei, după 12 luni, la pacienții cu istoric de IM și proteză endovasculară (stent), care - în urma evaluării medicului specialist - prezintă risc crescut pentru noi evenimente aterotrombotice (de exemplu, pacienții cu boală multivasculară, cu diabet zaharat, cu boli cronice de rinichi, cu mai mult de 1 IM sau cu vârsta peste 65 ani). Durata recomandată a tratamentului cu ticagrelor comprimate de 60 mg este de până la 3 ani.
V. Tratament
După inițierea cu o doză unică de încărcare de 180 mg (două comprimate de 90 mg), tratamentul cu ticagrelor se continuă cu 90 mg de două ori pe zi, timp de 12 luni.
Doza de ticagrelor recomandată pentru continuarea tratamentului la pacienții cu istoric de IM peste 12 luni, tratați prin implantarea unei proteze endovasculare (stent), este de 60 mg de două ori pe zi. Tratamentul poate fi început, fără perioadă de întrerupere, în continuarea tratamentului inițial de un an cu ticagrelor 90 mg sau cu alt inhibitor al receptorilor de adenozin difosfat (ADP), la pacienții cu istoric de IM, cu risc crescut de apariție a unui eveniment aterotrombotic. De asemenea, tratamentul poate fi inițiat într-o perioadă de până la 2 ani după IM sau în cursul unui an după oprirea tratamentului anterior cu un inhibitor al receptorilor ADP.
Pacienții care utilizează ticagrelor trebuie să utilizeze zilnic și acid acetilsalicilic (AAS) în doză mică, cu excepția cazurilor în care există contraindicații specifice ale AAS.
Tratamentul se prescrie pentru 28 de zile, conform legislației în vigoare (o cutie conține 56 comprimate, care asigură necesarul de tratament pentru 28 de zile).
VI. Monitorizare
Tratamentul cu ticagrelor nu necesită monitorizare de laborator.
În vederea identificării riscului crescut de apariție a unui eveniment aterotrombotic, pacienții cu istoric de IM vor fi reevaluați la 12 luni de la evenimentul coronarian acut asociat cu implantarea unei proteze endovasculare (stent) sau în cursul unui an după oprirea tratamentului anterior cu un inhibitor al receptorilor ADP.
VII. Prescriptori
Inițierea tratamentului se face de către medicii în specialitatea cardiologie, chirurgie cardiovasculară și chirurgie vasculară. Continuarea tratamentului se face de către medicii specialiști (cardiologi sau medicină internă) sau de către medicii de familie, pe baza scrisorii medicale eliberate de către medicii din specialitățile mai sus menționate.
(la 08-01-2026, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 58 a fost modificat de Punctul 3 din ANEXA din 17 decembrie 2025 la ORDINUL nr. 2.039/2.016/2025, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 6 din 8 ianuarie 2026 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 59 cod (B01AE07): DCI DABIGATRANUM ETEXILATUMAbrogat.
(la 28-09-2023, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 59 a fost abrogat de Punctul 3 din ANEXA la ORDINUL nr. 3.241 din 20 septembrie 2023, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 873 din 28 septembrie 2023 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 60 cod (B01AF01): DCI RIVAROXABANUMAbrogat.
(la 28-09-2023, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 60 a fost abrogat de Punctul 4 din ANEXA la ORDINUL nr. 3.241 din 20 septembrie 2023, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 873 din 28 septembrie 2023 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 61, cod (B01AF02): DCI APIXABANUMAbrogat.
(la 28-09-2023, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 61 a fost abrogat de Punctul 5 din ANEXA la ORDINUL nr. 3.241 din 20 septembrie 2023, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 873 din 28 septembrie 2023 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 62, cod (B01AX07): DCI CAPLACIZUMABUM
I. Indicație
Tratamentul adulților, respectiv adolescenților cu vârsta peste 12 ani și greutate peste 40 kg, care manifestă un episod de purpură trombocitopenică trombotică dobândită (PTTd), în asociere cu plasmafereză și tratament imunosupresor.
II. Criterii de includere
Purpura trombotică trombocitopenică dobândită (PTTd) este o boala auto imună hematologică rară sau microangiopatie trombotică caracterizată prin: trombocitopenie, anemie hemolitică microangiopatică și disfuncție multiplă de organ.
Afectând de obicei adulții (în 91% din cazuri), cu vârste cuprinse între 30 și 50 de ani, în special sexul feminin (de 2,5 - 3,5 ori mai frecvent decât în cazul sexului masculin) și are o incidență de 2 - 4 cazuri/1 milion de locuitori. În cazul populației pediatrice (aprox 9 - 10% din totalul cazurilor de PTTd), există caracteristici similare: preponderența la fete (sex ratio: 2,5F/1M), cu o distribuție a vârstei la diagnostic între 4 luni și 17 ani, cu o mediană de 13 ani.
Purpura trombotică trombocitopenică dobandită (pTTD) este o afecțiune fulminantă în care este prezentă următoarea pentadă clinică:– Trombocitopenie, epistaxis, vănătai, peteșii, gingivoragii, hemoptizii, sângerări gastrointestinale;– Anemie hemolitică microangiopatică;– Afectare neurologică: pareză, afazie, disartrie, tulburări vizuale însoțite de hemoragii retiniene, AVC, convulsii, comă;– Afectare renală (mai ales, în sindromul hemolitic uremic) cu hematurie, proteinurie, creșterea ureei și creatininei;– Febră variabilă (>37,5 grade C), paloare, astenie, artralgii, mialgii.– PTTd este cauzată de o deficiență severă a metaloproteazei ADAMTS 13 ca urmare a prezenței autoanticorpilor inhibitori. Scăderea activității ADAMTS 13 duce la o acumulare a multimerilor Factorului von Willebrand care se leagă de trombocite și induce agregare plachetară.
Apariția PTTd poate fi asociată cu o serie de factori cu posibil rol cauzal, precum:– boli autoimune (lupus eritematos sistemic, sindrom antifosfolipidic),– sarcina (în trimestrul III) și utilizarea de estrogeni,– neoplasme,– infecții (HIV/SIDA, Streptococcus pneumoniae, Escherichia coli),– medicamente (Chinină, Ticlopidin, Ciclosporină, Clopidogrel),– transplant de celule stem,– operații pe cord,– forme familiale.
Diagnosticul de PTTd poate fi confirmat în cazul în care activitatea ADAMTS 13 < 10% și sunt prezenți anticorpii anti-ADAMTS 13 la testele de laborator (testare ADAMTS 13 cantitativă sau semi-cantitativă).
Deoarece accesul la testarea ADAMTS 13 este limitativ și PTTd este considerată o urgență medicală, nu este recomandat să se aștepte rezultatele ADAMTS 13, ci se recomandă începerea tratamentului pe baza semnelor și simptomelor clinice.
III. Tratament
Doze
Prima doză
Injecție intravenoasă cu Caplacizumab 10 mg, administrată înainte de plasmafereză.
Doze ulterioare
Administrare subcutanată zilnică de Caplacizumab 10 mg după încheierea fiecărei ședințe de plasmafereză, pe toată durata plasmaferezei administrate zilnic, urmată de o injecție subcutanată cu Caplacizumab 10 mg administrată zilnic timp de 30 zile după oprirea plasmaferezei efectuate zilnic.
Dacă la încheierea acestei perioade există dovezi că boala imunologică nu s-a remis, se recomandă optimizarea tratamentului imunosupresor și continuarea administrării subcutanate zilnice de Caplacizumab 10 mg până la remiterea semnelor bolii imunologice preexistente (de exemplu, normalizarea constantă a nivelului activității ADAMTS13 (Proteina de clivaj al Factorului von Willebrand)).
Nu sunt disponibile date privind repetarea tratamentului cu Caplacizumab.
Doză omisă
În cazul în care este omisă o doză de Caplacizumab, aceasta poate fi administrată în interval de 12 ore. Dacă au trecut mai mult de 12 ore de la momentul la care doza ar fi trebuit administrată, doza omisă NU trebuie administrată, iar următoarea doză trebuie administrată conform schemei uzuale de administrare.
IV. Contraindicații
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți (zaharoză, acid citric anhidru, citrat trisodic dihidrat, polisorbat 80).
V. Atenționări si precauții speciale pentru utilizare
Hemoragie activă semnificativă clinic
Tratamentul cu Caplacizumab trebuie întrerupt în cazul hemoragiei active semnificative clinic.
Dacă este cazul, pentru a corecta hemostaza trebuie avută în vedere utilizarea concentratului de factor von Willebrand. Tratamentul cu Caplacizumab trebuie reinițiat numai la recomandarea unui medic cu experiență în abordarea terapeutică a pacienților cu microangiopatie trombotică.
Risc crescut de hemoragie
Din cauza unui risc de hemoragie posibil crescut, inițierea sau continuarea tratamentului cu anticoagulante orale sau cu heparină în doză crescută necesită evaluarea raportului beneficiu/risc și monitorizarea clinică atentă.
Deși în studiile clinice nu s-a observat un risc crescut de hemoragie, tratamentul concomitent cu agenți antiplachetari și/sau a heparinei cu greutate moleculară mică (LMWH) necesită evaluarea raportului beneficiu/risc și monitorizarea clinică atentă la pacienții cu coagulopatii.
Din cauza unui risc de hemoragie posibil crescut, utilizarea Caplacizumab la pacienții cu coagulopatie preexistentă (de exemplu hemofilie, deficite ale altor factori de coagulare) va fi însoțită de monitorizarea clinică atentă.
La pacienții care vor fi supuși intervențiilor chirurgicale
În cazul în care un pacient va fi supus unei intervenții chirurgicale elective sau unei proceduri stomatologice, pacientul trebuie sfătuit să informeze medicul sau medicul stomatolog că utilizează Caplacizumab, iar tratamentul trebuie oprit cu minimum 7 zile înainte de intervenția planificată. De asemenea, pacientul trebuie să informeze medicul care supraveghează tratamentul cu Caplacizumab în ceea ce privește procedura planificată.
Dacă este necesară efectuarea intervenției chirurgicale în regim de urgență, trebuie avută în vedere utilizarea concentratului de factor von Willebrand pentru a corecta hemostaza.
Insuficiență hepatică severă
La pacienții cu insuficiență hepatică acută sau cronică severă nu s-au efectuat studii validate cu Caplacizumab și nu sunt disponibile date privind utilizarea Caplacizumab la aceste grupe de pacienți.
Utilizarea Caplacizumab la această grupă de pacienți necesită evaluarea raportului beneficiu/risc si monitorizarea clinică atentă.
VI. Monitorizarea tratamentului/criterii de evaluare a eficacității terapeutice
Insuficiență renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală.
Insuficiență hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatica.
Vârstnici
Deși experiența privind utilizarea Caplacizumab la vârstnici este limitată, nu există dovezi care să sugereze că sunt necesare ajustarea dozei sau precauții speciale la pacienții vârstnici.
Trebuie evitate injecțiile în zona peri-ombilicală, iar injecțiile consecutive nu trebuie administrate în același cadran abdominal.
Pacienții sau persoanele care îi îngrijesc sunt în măsură să administreze injectabil medicamentul după instruirea adecvată privind tehnica de administrare a injecției subcutanate.
Răspunsul complet la tratament se definește printr-un număr constant de trombocite peste 150 x 10^9/mmc, fără semne de hemoliza și o stare generală bună. Persistenta anticorpilor anti ADAMTS 13 sau reapariția lor este responsabilă de recăderea (exacerbarea) bolii. Trebuie monitorizată activitatea ADAMTS 13.
Pacientul este diagnosticat cu o forma de boală refractară dacă nu întrunește criteriile de remisiune după 30 zile de tratament sau dacă nu menține un răspuns durabil până la ziua 60.
VII. Criterii de întrerupere a tratamentului
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți (zaharoză, acid citric anhidru, citrat trisodic dihidrat, polisorbat 80). în cazul hemoragiei semnificative clinic, neresponsivă la terapia hemostatica, cu acordul medicului chirurg/stomatolog cu 7 zile înaintea unei intervenții chirurgicale elective, unei proceduri stomatologice invazive sau altor intervenții invazive.
VIII. Prescriptori
Medicii din specialitatea hematologie, respectiv medicii din specialitatea oncologie și hematologie pediatrică, din unitățile de specialitate prin care se derulează programul.
(la 03-01-2025, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 62, cod (B01AX07): DCI CAPLACIZUMABUM a fost modificat de Punctul 1. din ANEXA din 30 decembrie 2024, aprobat prin ORDINUL nr. 6.328/2192/2024, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1 din 3 ianuarie 2025 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 63 cod (B02BX04): DCI ROMIPLOSTINUM
1. Adulți
I. Criterii de includere
Romiplostinum este indicat pacienților adulți cu trombocitopenie imună primară (PTI), care sunt refractari la alte tratamente (de exemplu: corticosteroizi, imunoglobuline).
II. Criterii de excludere:– hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.
Romiplostim nu trebuie utilizat la pacienții cu insuficiență hepatică moderată până la severă (scor Child-Pugh ≥ 7) decât dacă beneficiile estimate depășesc riscul identificat de tromboză venoasă portală la pacienții cu trombocitopenie asociată cu insuficiență hepatică tratată cu agoniști ai trombopoetinei (TPO). Dacă utilizarea de romiplostim este considerată necesară, trebuie monitorizat cu atenție numărul de trombocite pentru a reduce la minim riscul de apariție a complicațiilor tromboembolice.
III. Tratament
Doze
● romiplostim poate fi administrat o dată pe săptămână ca injecție subcutanată;
● doza inițială de romiplostim este de 1 μg/kg, în funcție de greutatea corporală actuală a pacientului;
● calcularea dozei
Greutatea*) în kg x Doza exprimată în μg/kg = Doza individuală a pacientului exprimată în μg
Doza în μg x 1 ml/500 μg = cantitatea în ml ce trebuie injectată (a se rotunji volumul la cea mai apropiată sutime de ml)
Exemplu: Pacient de 75 kg căruia i se inițiază tratamentul cu 1 μg/kg de romiplostim.
Doza individuală a pacientului = 75 kg x 1 μg/kg = 75 μg
Cantitatea corespunzătoare de Romiplostinum care trebuie injectată = 75 μg x 1 ml/500 μg = 0,15 ml
Reconstituirea medicamentului liofilizat se realizează astfel:– Dacă doza individuală a pacientului este ≥ 23 mcg
Flacon de Romiplostinum pentru o singură utilizare
Conținutul total de romiplostim al flaconului
Volumul de apă sterilă pentru preparate injectabile
Cantitatea administrată și volumul
Concentrați a finală
250 µg
375 µg
+
0,72 ml
=
250 µg în 0,5 ml
500 µg/ml
● ajustarea dozelor:– doza săptămânală de romiplostim trebuie să fie crescută cu câte 1 μg/kg, până când pacientul atinge un număr de trombocite > 50 x 10^9/l;– numărul de trombocite trebuie evaluat săptămânal, până la atingerea unui număr stabil de trombocite (≥ 50 x 10^9/l timp de cel puțin 4 săptămâni fără ajustarea dozelor). În continuare, numărul de trombocite trebuie evaluat în fiecare lună efectuându-se ajustările în conformitate cu tabelul de mai jos în scopul de a menține numărul de trombocite în limitele recomandate;– doza maximă săptămânală de 10 μg/kg nu trebuie depășită;
Numărul trombocitelor (x 10^9/l)
Acțiune
< 50
Se crește doza săptămânală cu 1 µg/kg.
> 150 timp de 2 săptămâni consecutive
Se reduce doza săptămânală cu 1 µg/kg.
> 250
Nu se administrează doza, se continuă măsurarea săptămânală a numărului trombocitelor.
După ce numărul trombocitelor a scăzut la < 150 x 10^9/l, tratamentul se reia cu o doză săptămânală redusă cu 1 µg/kg.
– Ca urmare a variabilității interindividuale a răspunsului plachetar, la unii pacienți numărul de trombocite poate scădea brusc sub 50 x 10^9/l după scăderea dozei sau întreruperea tratamentului. În aceste cazuri, dacă este indicat clinic, pot fi luate în considerare valori-limită mai mari ale numărului de trombocite pentru scăderea dozei (200 x 10^9/l) și întreruperea tratamentului (400 x 10^9/l), conform raționamentului clinic.– Tratamentul se administrează sub supraveghere medicală sau autoadministrare.
Pacienții adulți care au un număr stabil de trombocite ≥ 50 x 10^9/l timp de cel puțin 4 săptămâni fără să necesite ajustarea dozei pot să își autoadministreze soluția injectabilă de Romiplostinum la aprecierea medicului care îi îngrijește. Pacienții eligibili pentru autoadministrarea Romiplostinum trebuie instruiți cu privire la aceste proceduri. După primele 4 săptămâni de autoadministrare, pacienții trebuie observați din nou în timpul procesului de reconstituire și administrare a Romiplostinum. Pacienților care demonstrează abilitatea de reconstituire și autoadministrare a Romiplostinum le este permisă continuarea autoadministrării. În caz contrar, administrarea se va face sub supraveghere medicală.
IV. Criterii de întrerupere a tratamentului:– pierderea răspunsului după tratament administrat în intervalul de doze recomandate (după patru săptămâni de tratament cu doza maximă săptămânală de 10 μg/kg romiplostim, dacă numărul trombocitelor nu crește la o valoare suficientă pentru a evita hemoragiile semnificative din punct de vedere clinic);– eșecul menținerii răspunsului plachetar cu tratament administrat în intervalul de doze recomandate;– semne clinice și biologice de insuficiență hepatică;– hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți;– necomplianța pacientului.
V. Prescriptori: Tratamentul cu romiplostinum trebuie inițiat și monitorizat de către un medic hematolog.
2. Copii cu vârsta de un an și peste
I. Criterii de includere
Romiplostim este indicat pentru pacienții cu trombocitopenie imună primară (PTI) cu vârsta de un an și peste, care sunt refractari la alte tratamente (de exemplu: corticosteroizi, imunoglobuline).
II. Criterii de excludere:– hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.
Romiplostim nu trebuie utilizat la pacienții cu insuficiență hepatică moderată până la severă (scor Child-Pugh ≥ 7) decât dacă beneficiile estimate depășesc riscul identificat de tromboză venoasă portală la pacienții cu trombocitopenie asociată cu insuficiență hepatică tratată cu agoniști ai trombopoetinei (TPO). Dacă utilizarea de romiplostim este considerată necesară, trebuie monitorizat cu atenție numărul de trombocite pentru a reduce la minim riscul de apariție a complicațiilor tromboembolice.
III. Doze
Romiplostim poate fi administrat o dată pe săptămână ca injecție subcutanată.
Doza inițială de romiplostim este de 1 μg/kg, în funcție de greutatea corporală actuală a pacientului.
Doza individuală a pacientului (µg)
Doza individuală a pacientului (µg) = greutatea corporală (kg) x doza exprimată în µg/kg
La inițierea tratamentului, pentru calcularea dozei inițiale trebuie utilizată întotdeauna greutatea corporală actuală.
• La copii și adolescenți, ajustările ulterioare ale dozei se realizează în funcție de numărul de trombocite și modificările greutății corporale. Se recomandă ca reevaluarea greutății corporale să se efectueze la interval de 12 săptămâni.
Dacă doza individuală a pacientului este ≥ 23 µg
Reconstituirea medicamentului liofilizat se realizează astfel
Flacon de Romiplostinum pentru o singură utilizare
Conținutul total de romiplostim al flaconului
Volumul de apă sterilă pentru preparate injectabile
Cantitatea administrată și volumul
Concentrația finală
250 µg
375 µg
+
0,72 ml
=
250 µg în 0,5 ml
500 µg/ml
Concentrația rezultată este 500 µg/ml.
Volumul care trebuie administrat (ml) = doza individuală a pacientului (µg)/500 µg/ml (A se rotunji volumul la cea mai apropiată sutime de ml.)
Exemplu: Pacient de 75 kg căruia i se inițiază tratamentul cu 1 mcg/kg de romiplostim.
Doza individuală a pacientului = 75 kg x 1 µg /kg = 75 µg
Cantitatea corespunzătoare de Nplate care trebuie injectată = 75 µg x 1 ml/500 µg = 0,15 ml
Dacă doza individuală a pacientului este < 23 µg
Pentru a se asigura administrarea unei doze exacte este necesară diluarea.
Reconstituirea medicamentului liofilizat se realizează astfel
Romiplostinum în flacon cu o singură utilizare
Adăugați acest volum de soluție de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sterilă, fără conservanți pentru preparate injectabile, la flaconul reconstituit
Concentrația după diluare
250 µg
2,25 ml
125 µg/ml
Concentrația rezultată este 125 µg/ml.
Volumul care trebuie administrat (ml) = doza individuală a pacientului (µg)/125 µg/ml
(A se rotunji volumul la cea mai apropiată sutime de ml.)
Exemplu
În cazul unui pacient cu greutatea corporală de 10 kg, doza de inițiere este 1 µg/kg de romiplostim.
Doza individuală a pacientului (µg) = 10 kg x 1 µg/kg = 10 µg
Întrucât doza este < 23 µg, este necesară diluarea pentru a se asigura administrarea dozei exacte. Reconstituirea medicamentului liofilizat se realizează conform procedurii mai sus descrise.
Concentrația rezultată este 125 µg/ml.
Volumul care trebuie administrat (ml) = 10 µg/125 µg/ml = 0,08 ml
Ajustarea dozelor
Doza săptămânală de romiplostim trebuie să fie crescută cu câte 1 μg/kg, până când pacientul atinge un număr de trombocite ≥ 50.000/μl. Numărul de trombocite trebuie evaluat săptămânal, până la atingerea unui număr stabil de trombocite (≥ 50.000/μl timp de cel puțin 4 săptămâni fără ajustarea dozelor). În continuare, numărul de trombocite trebuie evaluat în fiecare lună efectuându-se ajustările în conformitate cu tabelul de mai jos în scopul de a menține numărul de trombocite în limitele recomandate. Doza maximă săptămânală de 10 μg/kg nu trebuie depășită.
Ajustați doza după cum urmează
Numărul trombocitelor (x 10^9/l)
Acțiune
< 50
Se crește doza săptămânală cu 1 µg/kg.
> 150 timp de 2 săptămâni consecutive
Se reduce doza săptămânală cu 1 µg/kg.
> 250
Nu se administrează doza, se continuă măsurarea săptămânală a numărului trombocitelor.
După ce numărul trombocitelor a scăzut la < 150 x 10^9/l, tratamentul se reia cu o doză săptămânală redusă cu 1 µg/kg
Ca urmare a variabilității interindividuale a răspunsului plachetar, la unii pacienți numărul de trombocite poate scădea brusc sub 50 x 10^9/l după scăderea dozei sau întreruperea tratamentului. În aceste cazuri, dacă este indicat clinic, pot fi luate în considerare valori-limită mai mari ale numărului de trombocite pentru scăderea dozei (200 x 10^9/l) și întreruperea tratamentului (400 x 10^9/l), conform raționamentului clinic.
Tratamentul se administrează sub supraveghere medicală sau de către aparținătorii care au fost instruiți să administreze copiilor medicația; nu este permisă autoadministrarea la copii și adolescenți.
IV. Criterii de întrerupere a tratamentului
1. pierderea răspunsului după tratament administrat în intervalul de doze recomandate (după patru săptămâni de tratament cu doza maximă săptămânală de 10 μg/kg romiplostim, dacă numărul trombocitelor nu crește la o valoare suficientă pentru a evita hemoragiile semnificative din punct de vedere clinic);
2. eșecul menținerii răspunsului plachetar cu tratament administrat în intervalul de doze recomandate;
3. semne clinice și biologice de insuficiență hepatică;
4. hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți;
5. necomplianța pacientului.
V. Prescriptori
Tratamentul cu romiplostinum trebuie inițiat și monitorizat de către medicii din specialitatea pediatrie cu atestat/specializare oncologie pediatrică/hematologie și oncologie pediatrică, medicii din specialitatea hematologie-oncologie pediatrică.
(la 04-07-2022, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 63 cod (B02BX04): DCI ROMIPLOSTINUM din Anexa nr. 1 a fost modificat de Punctul 2 din ANEXA la ORDINUL nr. 1.724 din 29 iunie 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 664 din 04 iulie 2022 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 64 cod (B02BX05): DCI ELTROMBOPAG
A. ADULȚI
I. Indicația terapeutică
Revolade este indicat pentru tratamentul pacienților adulți, cu trombocitopenie imună primară (TIP) și care sunt refractari la alte tratamente (de exemplu corticosteroizi, imunoglobuline).
II. Criterii de includere în tratament
Pacienți adulți cu TIP care sunt refractari la alte tratamente (de exemplu corticoizi, imunoglobuline).
III. Criterii de excludere
Hipersensibilitate la eltrombopag sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament.
Eltrombopag nu trebuie administrat pacienților cu TIP și cu insuficiență hepatică (scor Child-Pugh > = 5) cu excepția cazului în care beneficiul așteptat depășește riscul identificat de tromboză portală venoasă.
IV. Tratament
Tratamentul cu eltrombopag trebuie inițiat și monitorizat de către un medic cu experiență în tratamentul afecțiunilor hematologice.
1. Mod de administrare
Administrare orală. Comprimatele trebuie administrate cu cel puțin două ore înainte sau patru ore după orice produse precum antiacidele, produsele lactate (sau alte produse alimentare care conțin calciu) sau suplimentele cu minerale care conțin cationi polivalenți (de exemplu fier, calciu, magneziu, aluminiu, seleniu și zinc)
2. Doze:– Dozele de eltrombopag trebuie individualizate în funcție de numărul de trombocite ale pacientului.– Scopul tratamentului cu eltrombopag nu trebuie să fie de normalizare a numărului de trombocite.– Se recomandă utilizarea celei mai mici doze de eltrombopag pentru a atinge și menține un număr de trombocite > = 50000/microl.– Doza inițială recomandată de eltrombopag este de 50 mg o dată pe zi.– Ajustările dozei se fac în funcție de răspunsul trombocitar. Eltrombopag nu trebuie utilizat pentru normalizarea numărului de trombocite. În cadrul studiilor clinice, numărul de trombocite a crescut în general în decurs de 1 până la 2 săptămâni după inițierea tratamentului cu eltrombopag și a scăzut în decurs de 1 până la 2 săptămâni după întreruperea tratamentului.
Ajustarea dozelor:– După inițierea tratamentului cu eltrombopag, doza trebuie ajustată pentru a obține și a menține un număr de trombocite > = 50000/microl, necesar pentru a se reduce riscul de hemoragie.– Nu trebuie depășită o doză zilnică de 75 mg.– Ajustarea standard a dozei de eltrombopag, fie creștere, fie reducere, este de 25 mg o dată pe zi.– Tabloul clinic hematologic și analizele hepatice trebuie monitorizate în mod regulat în cursul tratamentului cu eltrombopag și dozele de eltrombopag trebuie modificate în funcție de numărul de trombocite (conform tabelului de mai jos). În cursul tratamentului cu eltrombopag, trebuie evaluată săptămânal hemograma (HLG) completă, inclusiv numărul de trombocite și frotiuri din sângele periferic până la obținerea unui număr de trombocite stabil (> = 50000/microl timp de cel puțin 4 săptămâni). Ulterior, trebuie monitorizată lunar HLG, inclusiv numărul de trombocite și frotiuri din sângele periferic.
Număr de trombocite
Ajustarea dozei sau răspuns
< 50000/microl după cel puțin 2 săptămâni de tratament
Creșteți doza zilnică cu 25 mg până la maximum 75 mg pe zi.
> = 50000/microl până la < = 150000/microl
Administrați cea mai mică doză de eltrombopag și/sau medicație concomitentă pentru TIP în vederea menținerii numărului de trombocite care previne sau reduce hemoragia.
> 150000/microl până la < = 250000/microl
Reduceți doza zilnică cu 25 mg. Așteptați 2 săptămâni pentru a evalua efectele acestei reduceri și ale oricărei ajustări ulterioare de doză.
> 250000/microl
Întrerupeți administrarea eltrombopag; creșteți frecvența monitorizării trombocitelor la două pe săptămână.
Atunci când numărul de trombocite este < = 100000/microl, reinițiați tratamentul cu o doză zilnică redusă cu 25 mg.
* La pacienții care iau 25 mg eltrombopag o dată la două zile, se crește doza la 25 mg o dată pe zi.
– La pacienții care iau 25 mg eltrombopag o dată pe zi, se va avea în vedere administrarea unei doze de 12,5 mg o dată pe zi sau, alternativ, a unei doze de 25 mg o dată la două zile.– Trebuie să se aștepte cel puțin 2 săptămâni pentru a observa efectul oricărei ajustări a dozei asupra răspunsului trombocitar al pacientului, înainte de a lua în considerare o altă ajustare a dozei.
Asociere
Eltrombopag poate fi asociat altor medicamente pentru TIP. Doza medicamentelor pentru TIP administrate concomitent trebuie modificată, conform necesităților medicale, pentru a evita creșterile excesive ale numărului de trombocite în timpul tratamentului cu eltrombopag.
3. Monitorizarea tratamentului:– Înainte de inițierea tratamentului cu eltrombopag, trebuie examinat cu atenție frotiul din sângele periferic pentru a stabili nivelul inițial al anomaliilor morfologice celulare.– După identificarea unei doze fixe de eltrombopag, trebuie efectuată lunar o hemoleucogramă (HLG) completă cu formulă leucocitară.– Dacă se observă celule imature sau displazice, frotiurile din sângele periferic trebuie examinate pentru anomalii morfologice noi sau agravate (de exemplu hematii nucleate și în picătură, leucocite imature) sau citopenie (citopenii).– Dacă pacientul prezintă anomalii morfologice noi sau agravate ori citopenie (citopenii), tratamentul cu eltrombopag trebuie întrerupt și trebuie luată în considerare o biopsie medulară, inclusiv colorația pentru fibroză.– Nivelurile serice ale alanin aminotransferazei (ALT), aspartat aminotransferazei (AST) și ale bilirubinei trebuie determinate înainte de inițierea tratamentului cu eltrombopag, la interval de 2 săptămâni în cursul fazei de ajustare a dozei și lunar, după stabilirea unei doze fixe.– Se recomandă monitorizarea oftalmologică de rutină a pacienților.
V. Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Eltrombopag– Tratamentul cu eltrombopag trebuie întrerupt dacă numărul de trombocite nu crește până la un nivel suficient pentru a preveni sângerarea importantă clinic după 4 săptămâni de tratament cu o doză de eltrombopag 75 mg o dată pe zi.– Eșecul menținerii răspunsului plachetar cu tratament administrat în intervalul de doze recomandate– Tratamentul cu eltrombopag trebuie întrerupt dacă valorile de ALT cresc (> = 3 ori limita superioară a valorii normale x [LSVN] la pacienți cu funcție hepatică normală sau > = 3 x față de valorile inițiale, sau > 5 x LSVN, oricare dintre acestea este mai mică, la pacienți cu creșteri ale valorilor transaminazelor înainte de tratament) și sunt
● progresive sau
● persistente timp de > = 4 săptămâni sau
● însoțite de creșterea bilirubinei directe sau
● însoțite de simptome clinice de leziune hepatică sau dovezi de decompensare hepatică
– Prezența de anomalii morfologice noi sau agravate ori citopenie (citopenii)– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.
VI. Considerații speciale– Pacienții trebuie evaluați periodic din punct de vedere clinic și continuarea tratamentului trebuie decisă individualizat de către medicul curant.– În cazul pacienților originari din Asia de Est/Asia de Sud-Est, eltrombopag trebuie inițiat cu o doză scăzută de 25 mg o dată pe zi. La întreruperea tratamentului, este posibilă reapariția trombocitopeniei.– Dacă utilizarea de eltrombopag este considerată necesară pentru pacienții cu TIP cu insuficiență hepatică, doza inițială trebuie să fie de 25 mg o dată pe zi. După inițierea tratamentului cu eltrombopag la pacienții cu insuficiență hepatică trebuie respectat un interval de 3 săptămâni înainte de a crește doza– În cazul pacienților cu insuficiență renală nu este necesară ajustarea dozei și trebuie să utilizeze eltrombopag cu precauție și sub monitorizare atentă, de exemplu prin determinarea creatininei serice și/sau prin analize de urină
VII. Prescriptori
Tratamentul cu eltrombopag trebuie inițiat și monitorizat de către un medic hematolog.
B. COPII
I. Indicația terapeutică
Revolade este indicat pentru tratamentul pacienților cu vârsta de 1 an și peste, cu trombocitopenie imună primară (TIP), cu o durată de 6 luni sau mai mult de la diagnosticare, și care sunt refractari la alte tratamente (de exemplu corticosteroizi, imunoglobuline).
II. Criterii de includere în tratament
Revolade este indicat pentru tratamentul pacienților cu vârsta de 1 an și peste care sunt refractari la alte tratamente (de exemplu corticosteroizi, imunoglobuline)
III. Criterii de excludere
Hipersensibilitate la eltrombopag sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament Eltrombopag nu trebuie administrat pacienților cu TIP și cu insuficiență hepatică (scor Child-Pugh > = 5) cu excepția cazului în care beneficiul așteptat depășește riscul identificat de tromboză portală venoasă.
IV. Tratament
Tratamentul cu eltrombopag trebuie inițiat și monitorizat de către un medic cu experiență în tratamentul afecțiunilor hematologice.
1. Mod de administrare
Administrare orală. Comprimatele trebuie administrate cu cel puțin două ore înainte sau patru ore după orice produse precum antiacidele, produsele lactate (sau alte produse alimentare care conțin calciu) sau suplimentele cu minerale care conțin cationi polivalenți (de exemplu fier, calciu, magneziu, aluminiu, seleniu și zinc)
2. Doze:– Dozele de eltrombopag trebuie individualizate în funcție de numărul de trombocite ale pacientului.– Scopul tratamentului cu eltrombopag nu trebuie să fie de normalizare a numărului de trombocite.– Se recomandă utilizarea celei mai mici doze de eltrombopag pentru a atinge și menține un număr de trombocite > = 50000/microl.– Doza inițială recomandată de eltrombopag este de 50 mg o dată pe zi (Pacienți copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani).– Doza inițială recomandată de eltrombopag este de 25 mg o dată pe zi (Pacienți copii cu vârsta cuprinsă între 1 și 5 ani).– Ajustările dozei se fac în funcție de răspunsul trombocitar. Eltrombopag nu trebuie utilizat pentru normalizarea numărului de trombocite. În cadrul studiilor clinice, numărul de trombocite a crescut în general în decurs de 1 până la 2 săptămâni după inițierea tratamentului cu eltrombopag și a scăzut în decurs de 1 până la 2 săptămâni după întreruperea tratamentului.
Ajustarea dozelor:– După inițierea tratamentului cu eltrombopag, doza trebuie ajustată pentru a obține și a menține un număr de trombocite > = 50000/microl, necesar pentru a se reduce riscul de hemoragie.– Nu trebuie depășită o doză zilnică de 75 mg.– Ajustarea standard a dozei de eltrombopag, fie creștere, fie reducere, este de 25 mg o dată pe zi.– Tabloul clinic hematologic și analizele hepatice trebuie monitorizate în mod regulat în cursul tratamentului cu eltrombopag și dozele de eltrombopag trebuie modificate în funcție de numărul de trombocite (conform tabelului de mai jos). În cursul tratamentului cu eltrombopag, trebuie evaluată săptămânal hemograma (HLG) completă, inclusiv numărul de trombocite și frotiuri din sângele periferic până la obținerea unui număr de trombocite stabil (> = 50000/microl timp de cel puțin 4 săptămâni). Ulterior, trebuie monitorizată lunar HLG, inclusiv numărul de trombocite și frotiuri din sângele periferic.
Număr de trombocite
Ajustarea dozei sau răspuns
< 50000/microl după cel puțin 2 săptămâni de tratament
Creșteți doza zilnică cu 25 mg până la maximum 75 mg pe zi.
> = 50000/microl până la < = 150000/microl
Administrați cea mai mică doză de eltrombopag și/sau medicație concomitentă pentru TIP în vederea menținerii numărului de trombocite care previne sau reduce hemoragia.
> 150000/microl până la < = 250000/microl
Reduceți doza zilnică cu 25 mg. Așteptați 2 săptămâni pentru a evalua efectele acestei reduceri și ale oricărei ajustări ulterioare de doză.
> 250000/microl
Întrerupeți administrarea eltrombopag; creșteți frecvența monitorizării trombocitelor la două pe săptămână.
Atunci când numărul de trombocite este < = 100000/microl, reinițiați tratamentul cu o doză zilnică redusă cu 25 mg.
* La pacienții care iau 25 mg eltrombopag o dată la două zile, se crește doza la 25 mg o dată pe zi.
– La pacienții care iau 25 mg eltrombopag o dată pe zi, se va avea în vedere administrarea unei doze de 12,5 mg o dată pe zi sau, alternativ, a unei doze de 25 mg o dată la două zile.– Trebuie să se aștepte cel puțin 2 săptămâni pentru a observa efectul oricărei ajustări a dozei asupra răspunsului trombocitar al pacientului, înainte de a lua în considerare o altă ajustare a dozei.
Asociere
Eltrombopag poate fi asociat altor medicamente pentru TIP. Doza medicamentelor pentru TIP administrate concomitent trebuie modificată, conform necesităților medicale, pentru a evita creșterile excesive ale numărului de trombocite în timpul tratamentului cu eltrombopag.
3. Monitorizarea tratamentului:– Înainte de inițierea tratamentului cu eltrombopag, trebuie examinat cu atenție frotiul din sângele periferic pentru a stabili nivelul inițial al anomaliilor morfologice celulare.– După identificarea unei doze fixe de eltrombopag, trebuie efectuată lunar o hemoleucogramă (HLG) completă cu formulă leucocitară.– Dacă se observă celule imature sau displazice, frotiurile din sângele periferic trebuie examinate pentru anomalii morfologice noi sau agravate (de exemplu hematii nucleate și în picătură, leucocite imature) sau citopenie (citopenii).– Dacă pacientul prezintă anomalii morfologice noi sau agravate ori citopenie (citopenii), tratamentul cu eltrombopag trebuie întrerupt și trebuie luată în considerare o biopsie medulară, inclusiv colorația pentru fibroză.– Nivelurile serice ale alanin aminotransferazei (ALT), aspartat aminotransferazei (AST) și ale bilirubinei trebuie determinate înainte de inițierea tratamentului cu eltrombopag, la interval de 2 săptămâni în cursul fazei de ajustare a dozei și lunar, după stabilirea unei doze fixe.– Se recomandă monitorizarea oftalmologică de rutină a pacienților.
V. Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Eltrombopag– Tratamentul cu eltrombopag trebuie întrerupt dacă numărul de trombocite nu crește până la un nivel suficient pentru a preveni sângerarea importantă clinic după 4 săptămâni de tratament cu o doză de eltrombopag 75 mg o dată pe zi.– Eșecul menținerii răspunsului plachetar cu tratament administrat în intervalul de doze recomandate– Tratamentul cu eltrombopag trebuie întrerupt dacă valorile de ALT cresc (> = 3 ori limita superioară a valorii normale x [LSVN] la pacienți cu funcție hepatică normală sau > = 3 x față de valorile inițiale, sau > 5 x LSVN, oricare dintre acestea este mai mică, la pacienți cu creșteri ale valorilor transaminazelor înainte de tratament) și sunt
● progresive sau
● persistente timp de > = 4 săptămâni sau
● însoțite de creșterea bilirubinei directe sau
● însoțite de simptome clinice de leziune hepatică sau dovezi de decompensare hepatică
– Prezența de anomalii morfologice noi sau agravate ori citopenie (citopenii)– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.
VI. Considerații speciale– Pacienții trebuie evaluați periodic din punct de vedere clinic și continuarea tratamentului trebuie decisă individualizat de către medicul curant.– În cazul pacienților originari din Asia de Est/Asia de Sud-Est, eltrombopag trebuie inițiat cu o doză scăzută de 25 mg o dată pe zi– La întreruperea tratamentului, este posibilă reapariția trombocitopeniei.– Dacă utilizarea de eltrombopag este considerată necesară pentru pacienții cu TIP cu insuficiență hepatică, doza inițială trebuie să fie de 25 mg o dată pe zi. După inițierea tratamentului cu eltrombopag la pacienții cu insuficiență hepatică trebuie respectat un interval de 3 săptămâni înainte de a crește doza– În cazul pacienților cu insuficiență renală nu este necesară ajustarea dozei și trebuie să utilizeze eltrombopag cu precauție și sub monitorizare atentă, de exemplu prin determinarea creatininei serice și/sau prin analize de urină
VII. Prescriptori
Tratamentul cu eltrombopag trebuie inițiat și monitorizat de medicii pediatri, cu atestat/specializare oncologie pediatrica/hematologie și oncologie pediatrica, medicii din specialitatea hematologie-oncologie pediatrică.
(la 26-04-2024, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 64 cod (B02BX05): DCI ELTROMBOPAG a fost modificat de Punctul 1 din Anexa la ORDINUL nr. 2.402 din 24 aprilie 2024, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 391 din 26 aprilie 2024 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 65, cod (B03XA03): DCI EPOETINUM ZETA
Indicații
Tratamentul anemiei (hemoglobină sub 11 g/dL) din Boala cronică de rinichi, atât la pacienții în faza predializă cât și la pacienții supuși dializei, dacă au fost excluse alte cauze ale anemiei și a fost atins echilibrul fierului optim pentru eritropoieză (feritină serică peste 200 ng/mL și indice de saturare a transferinei peste 20%).
Tratament
Obiectivul tratamentului
Obiectivul tratamentului este menținerea hemoglobinei pacientului între 10 și 12 g/dL, pentru a reduce simptomatologia asociată anemiei, a evita transfuziile, minimalizând în același timp, riscul reacțiilor adverse (accident vascular cerebral, tromboza căii de abord vascular).
Doze
Doza inițială
Este de 50 UI/kg de 3 ori pe săptămână, subcutanat sau intravenos la bolnavii hemodializați și la cei predializați, și de 50 UI/kg de 2 ori pe săptămână la bolnavii dializați peritoneal.
Ajustarea dozei inițiale
Se face în funcție de valorile hemoglobinei determinate din două în două săptămâni, până la atingerea hemoglobinei țintă
1. dacă Hb crește cu mai mult de 1 g/dL la 2 săptămâni, se reduce doza cu 50%;
2. dacă Hb crește cu mai puțin de 0,5 g/dL la 2 săptămâni, se crește doza cu 50%;
3. dacă Hb crește cu 0,5 - 1 g/dL la 2 săptămâni, doza de ASE nu se modifică.
Doza maximă nu trebuie să depășească 200 UI/kg de 3 ori pe săptămână.
Doza de întreținere
După atingerea Hb țintă, doza de ASE trebuie redusă până la doza de întreținere, respectiv doza minimă care asigură menținerea nivelului țintă al Hb, administrată subcutanat sau intravenos.
Doza săptămânală totală recomandată este între 75 și 300 UI/kg pentru bolnavii hemodializați.
Pentru bolnavii dializați peritoneal, doza recomandată este între 25 și 50 UI/kg de 2 ori pe săptămână în 2 doze egale.
Pentru bolnavii predializați, doza maximă nu trebuie să depășească 150 UI/kg de 3 ori pe săptămână, 240 UI/kg (până la un maxim de 20000 UI) o dată pe săptămână sau 480 UI/kg (până la un maxim de 40000 UI) o dată la 2 săptămâni.
Doza de întreținere este continuată nedefinit, atât timp cât hemoglobina se menține între 11 - 12 g/dL. Tratamentul cu epoetinum zeta este întrerupt dacă
1. media ultimelor trei determinări lunare ale hemoglobinei la bolnavi tratați cu epoetinum zeta este mai mare de 13,5 g/dL, iar bolnavul va fi monitorizat apoi lunar;
2. este diagnosticată anemie aplazică asociată epoetin: anemie severă (scăderea bruscă a hemoglobinei 0,5 - 1 g/dL pe săptămână, neexplicată, în pofida continuării tratamentului cu ASE sau necesitatea administrării a 1 - 2 unități de masă eritrocitară pentru menținerea nivelului Hb), hiporegenerativă (scăderea numărului de reticulocite sub 10 x 109/L) și hipoplazie sau aplazie exclusivă a seriei roșii (sub 5% eritroblaști, fără infiltrare la examenul măduvei osoase, celularitate medulară normală, cu dovada blocării maturării precursorilor seriei roșii) și evidențierea anticorpilor serici blocanți anti- eritropoietină.
Monitorizare
1. Hemoglobina trebuie monitorizată la două săptămâni până la atingerea dozei de întreținere și lunar după stabilirea dozei de întreținere.
2. Indicele de saturare a transferinei și feritina serică trebuie monitorizate la trei luni, pe toată durata tratamentului cu epoetin.
Prescriptori
Medici din specialitatea nefrologie
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 66, cod (B03XA03M): DCI METOXI- POLIETILENEGLICOL EPOETIN BETA
Indicații
Tratamentul anemiei (hemoglobină sub 11 g/dL) din Boala cronică de rinichi, atât la pacienții în faza predializă cât și la pacienții supuși dializei dacă au fost excluse alte cauze ale anemiei și a fost atins echilibrul fierului optim pentru eritropoieză (feritină serică peste 200 ng/mL și indice de saturare a transferinei peste 20%).
Tratament
Obiectivul tratamentului
Obiectivul tratamentului este menținerea hemoglobinei pacientului între 10 și 12 g/dL, pentru a reduce simptomatologia asociată anemiei, a evita transfuziile, minimalizând în același timp riscul reacțiilor adverse (accident vascular cerebral, tromboza căii de abord vascular).
Doze
1. Doza inițială
a. la pacienții în faza predializă doza recomandată este de 1,2 micrograme/kg, administrată o dată pe lună în injecție unică subcutanată sau 0.6 mcg/kg odată la două săptămâni în injecție unică intravenoasă sau subcutanat
b. la pacienții dializați 0.6 mcg/kg odată la două săptămâni (bolnavii cu transplant sau cu diabet zaharat pot necesita doze mai mari), în injecție unică intravenoasă sau subcutanat
Ajustarea dozei se face în funcție de valorile hemoglobinei determinate din două în două săptămâni, până la atingerea hemoglobinei țintă, dar nu mai frecvent de o dată pe lună
a. dacă Hb crește cu mai mult de 1 g/dL la 2 săptămâni sau valoarea Hb se apropie de 12 g/dl (7,45 mmol/l), se reduce doza cu 25%;
b. dacă Hb crește cu mai puțin de 0,5 g/dL la 2 săptămâni, se crește doza cu 25%;
c. dacă Hb crește cu 0,5- 1 g/dL la 2 săptămâni, doza de ASE (agenți de stimulare a eritropoezei) nu se modifică.
2. După atingerea Hb țintă, doza de metoxipolietilenglicol epoietin beta se reduce cu 25% pe lună până la doza de întreținere, respectiv doza minimă care asigură menținerea nivelului țintă al Hb. Administrarea se face pe cale subcutanată sau intravenoasă, o dată la două săptămâni sau subcutanat o dată pe lună. La pacienții tratați o dată la fiecare 2 săptămâni, a căror valoare a hemoglobinei este de peste 10 g/d (6,21 mmol/l), se poate administra MPGE o dată pe lună, în doză de 2 ori mai mare decât doza administrată anterior o dată la fiecare 2 săptămâni.
Doza de întreținere este continuată nedefinit, atât timp cât hemoglobina se menține între 11 - 12 g/dL. Tratamentul cu MPGE este întrerupt dacă
a. media ultimelor trei determinări lunare ale hemoglobinei la bolnavi tratați cu metoxipolietilenglicol epoietin beta este mai mare de 13,5 g/dL, iar bolnavul va fi monitorizat apoi lunar;
b. este diagnosticată anemie aplazică asociată epoetin: anemie severă (scăderea bruscă a hemoglobinei 0,5- 1 g/dL pe săptămână, neexplicată, în pofida continuării tratamentului cu ASE sau necesitatea administrării a 1- 2 unități de masă eritrocitară pentru menținerea nivelului Hb), hiporegenerativă (scăderea numărului de reticulocite sub 10 x 109/L) și hipoplazie sau aplazie exclusivă a seriei roșii (sub 5% eritroblaști, fără infiltrare la examenul măduvei osoase, celularitate medulară normală, cu dovada blocării maturării precursorilor seriei roșii) și evidențierea anticorpilor serici blocanți anti-eritropoietină.
Monitorizare
1. Hemoglobina trebuie monitorizată la două săptămâni până la atingerea dozei de întreținere și lunar după stabilirea dozei de întreținere.
2. Indicele de saturare a transferinei și feritina serică trebuie monitorizate la trei luni, pe toată durata tratamentului cu metoxipolietilenglicol epoetinum beta.
Prescriptori
Medici din specialitatea nefrologie.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 67, cod (B06AC01): DCI INHIBITOR DE ESTERAZĂ C1, UMANĂ
I. Indicații terapeutice
Inhibitorul de esterază C1, umană (pdC1-INH) este un produs derivat din plasmă umană, indicat pentru
A. tratamentul și prevenția pre-procedurală al episoadelor de angioedem la pacienții adulți, adolescenți și copii (cu vârsta de 2 ani și peste) cu angioedem ereditar (AEE).
B. prevenirea episoadelor acute de angioedem ereditar (AEE) recurent la adolescenți și adulți.
AEE este o boală genetică, rară, debilitantă și cu potențial letal. Este cauzat, în marea majoritate a cazurilor de deficiența de C1-inhibitor esterază (AEE tipul 1 și 2), o serin protează cu rol în inhibarea sistemului complement și de contact. În tipul 3 de AEE valorile de C1-inhibitor esterază (C1-INH) sunt normale. În această formă a bolii, simptomele, identice cu cele din tipul 1 și 2, sunt cauzate de mutațiile genetice de la nivelul genei factorului de coagulare FXII, a angiopoietinei1, a plasminogenului, a kininogenului1 mioferlinei sau a heparansulfat3Osulfotransferazei. În multe cazuri de AEE cu valori normale ale C1-INH cauza rămâne necunoscută.
Clinic, AEE se manifestă prin episoade recurente de edem subcutanat dureros localizat, atacuri dureroase abdominale recurente și obstrucție a căilor respiratorii superioare.
Atacurile cutanate sunt cele mai frecvente. De obicei disconfortul și durerea împiedică pacientul să-și poate continua viața în ritmul dintre atacuri. Nu necesită spitalizare, dar pacienții lipsesc de la muncă și școală, unii până la 100 de zile pe an.
Atacurile abdominale se manifestă cu durere colicativă severă, greață, vărsături, uneori diaree și deshidratare. Frecvent necesită spitalizare, iar dacă nu sunt recunoscute se soldează cu intervenții chirurgicale inutile, atacul fiind asemănător abdomenului acut chirurgical
Edemul facial se complică în 30% din cazuri cu edem al căilor respiratorii superioare și risc de asfixiere prin edem laringian. Mortalitatea pacienților netratați cu AEE este de aproximativ 30%.
Atacurile de AEE apar imprevizibil și au localizare aleatoare. Numărul atacurilor poate varia de la un atac pe an la 2 - 4 atacuri pe lună. Netratate, atacurile durează 2-8 zile. Între atacuri pacientul este asimptomatic.
II. Diagnostic
Diagnosticul de AEE se suspicionează pe baza anamnezei familiale, a simptomelor caracteristice bolii și este confirmat prin modificările specifice de laborator.
Anamneza familială: este pozitivă în 75% din cazuri. În 25% din cazuri apar mutații de novo (spontane).
Simptomele caracteristice bolii sunt
a) episoade recurente de angioedem fără urticarie și/sau
b) dureri abdominale colicative asociate cu grețuri, vărsături și/sau diaree și/sau
c) edem de căi respiratorii superioare.
Scăderea nivelului seric de C4 și C1-INH dozare proteică și/sau activitate confirmă diagnosticul de AEE tip 1 și 2. În cazuri speciale diagnosticul se stabilește prin testare genetică, cu identificarea mutației la nivelul genei SERPING1.
În subtipurile de AEE cu valori normale de C1-INH (tipul 3) diagnosticul este stabilit prin testare genetică (mutații la nivelul genei factorului de coagulare FXII, a angiopoietinei1, a plasminogenului, a kininogenului1, a mioferlinei sau a genei HS3OST6).
III. Criterii de includere în tratament
A. tratament de urgență (al atacurilor) și prevenție pre-procedurală- pdC1-INH 100 UI/ml, 500 UI pacienții adulți, adolescenți și copii (cu vârsta de 2 ani și peste), cu diagnosticul confirmat de AEE de către Centrul de Expertiză de AEE și înregistrați la Centrul de Expertiză de AEE.
Inițierea tratamentului se va face pe baza scrisorii medicale eliberate de acesta, care va fi reînnoită anual.
B. prevenirea episoadelor acute de angioedem ereditar (AEE) recurent - pdC1-INC 2000 UI pacienți adolescenți și adulți cu diagnosticul confirmat de AEE de către Centrul de Expertiză de AEE și înregistrați la Centrul de Expertiză de AEE.
pdC1-INH 100 UI/ml - pacienți adolescenți, adulți și copii (6 - 11 ani) cu diagnosticul confirmat de AEE de către Centrul de Expertiză de AEE și înregistrați la Centrul de Expertiză de AEE.
Recomandarea se va stabili individualizat în funcție de severitatea bolii. Inițierea tratamentului se va face pe baza scrisorii medicale eliberate de Centrul de Expertiză
În primul an tratamentul va fi reevaluat și reavizat de către Centrul de Expertiză de AEE, inițial la 3 luni după începerea tratamentului, apoi anual sau ori de câte ori este nevoie.
Se va iniția cu precauție tratamentul cu pdC1-INH 2000 UI la pacienții cu tulburări de coagulare. (Tromboza a apărut în încercările de tratament cu doze mari de C1-INH cu administrare i.v. La dozele recomandate pentru administrare subcutanată, nu a fost stabilită o relație de cauzalitate între evenimentele tromboembolice și utilizarea concentratului de C1-INH.)
În caz de sarcină/intenție de sarcină se va anunța medicul curant în vederea deciziei inițierii/continuării tratamentului.
Există date limitate, dar care nu sugerează un risc crescut, ca urmare a utilizării medicamentelor cu inhibitor uman de esterază C1, la gravide. Inhibitorul uman de esterază C1 este un component fiziologic al plasmei umane.
Nu există informații cu privire la excreția pdC1-INH în laptele uman, efectul asupra sugarului alăptat sau efectele asupra producției de lapte.
Fertilitatea: inhibitorul uman de esterază C1 este un component fiziologic al plasmei umane. Nu s-au realizat studii cu pdC1-INH referitoare la toxicitatea asupra funcției de reproducere și dezvoltării la animale.
IV. Criterii de excludere din tratament
Nu beneficiază de tratament cu pdC1-INH pacienții cu hipersensibilitate la substanța activă sau excipienții produsului.
În rarele cazuri în care răspunsul la pdC1-INH nu este satisfăcător și necesită repetarea exagerată a dozelor, este necesară revizuirea indicației.
V. Mod de administrare
a) pdC1-INH 100 UI/ml, 500 UI– pdC1-INH se prezintă sub formă de pulbere și solvent pentru soluție injectabilă, sub 2 denumiri comerciale, respectiv Cinryze 500 UI (pdC1-INH 100 UI/ml) și Berinert (pdC1-INH 500 UI).– Un flacon de pdC1-INH soluție reconstituită corespunde unei doze de 500 UI.– Soluția preparată se administrează prin injectare intravenoasă fiind aprobat și pentru auto-administrare.– După reconstituire medicamentul trebuie utilizat imediat, cu un debit de 1 ml/minut– Temperatura de păstrare a medicamentului este între 15 și 25°C.
b) pdC1_INH 2000 UI– pdC1-INH 2000 UI se prezintă sub formă de pulbere și solvent pentru soluție injectabilă sub denumirea comercială Berinert (pdC1-INH 2000 UI).– Soluția preparată se administrează prin injectare subcutanată fiind aprobat și pentru auto-administrare.– Locul recomandat pentru injectarea subcutanată este zona abdominală, iar viteza de administrare este cea tolerată de către pacient.– După reconstituire medicamentul trebuie utilizat, de preferat, imediat sau în decurs de maxim 8 ore și trebuie păstrată doar în flacon! Nu trebuie amestecat cu alte medicamente sau solvenți în seringă.– pdC1-INH 2000 UI se va păstra la temperaturi de sub 30°C. Produsul nu va fi congelat și nu va fi utilizat după data de expirare înscrisă pe etichetă și cutie.– Flaconul se va ține în cutie, pentru a fi protejat de lumină!– pdC1-INH 100 UI/ml, 500 UI respectiv 2000 UI– Se recomandă notarea datei, volumului administrat și numărului lotului medicamentului utilizat în jurnalul pacientului.– Fiind un derivat de plasmă umană, la pacienții cu administrări repetate/regulate, se va lua în considerare vaccinarea adecvată antihepatită A și B.– pdC1-INH 100 UI/ml, 500 UI, 2000 UI poate fi administrat de medicul specialist alergolog, pediatru, dermatolog, de medicină internă, genetică medicală sau medicul de familie, pe baza scrisorii medicale eliberate de către Centrul de Expertiză de AEE.– Decizia de utilizare a tratamentului la domiciliu și/sau de auto-administrare pentru un anumit pacient trebuie luată de către medicul expert în tratamentul AEE, care trebuie să se asigure că a fost oferit instructajul adecvat, și să verifice la intervale regulate, modul de administrare al tratamentului.
Doze
A. Tratamentul atacurilor de angioedem ereditar: pdC1-INH 100 UI/ml, 500 UI
a. Adulți și adolescenți (12 - 17 ani):– pdC1-INH 500 UI, 100 UI/ml: 1000 UI, administrat prin injecție intravenoasă la primele semne de atac. În caz de răspuns inadecvat, o a doua doză de 1000 UI se poate administra la 60 minute de la prima administrare sau mai devreme în caz de edem de căi respiratorii superioare.– pdC1-INH 500UI: 20 UI/kg masă corporală, administrat prin injecție intravenoasă la primele semne de atac.
b. Copii (2 - 11 ani)
Greutate > 25 kg:– pdC1-INH 500 UI, 100 UI/ml: 1000 UI, administrat prin injecție intravenoasă, la primele semne de atac. În caz de răspuns inadecvat, o a doua doză de 1000 UI se poate administra la 60 minute de la prima administrare– pdC1-INH 500 UI: 20 UI/kg masă corporală, administrată prin injecție intravenoasă
Greutate 10 - 25 kg:– pdC1-INH 500 UI, 100 UI/ml: 500 UI, administrat prin injecție intravenoasă, la primele semne de atac. În caz de răspuns inadecvat, o a doua doză de 500 UI se poate administra la 60 minute de la prima administrare– pdC1-INH 500 UI: 20 UI/kg masă corporală, administrată prin injecție intravenoasă
B. Tratamentul pre-procedural: - pdC1-INH 100 UI/ml, 500 UI
Indicații: intervenții/proceduri medicale, chirurgicale și stomatologice
a. Adulți:– pdC1-INH 500 UI, 100 UI/ml: 1000 UI, administrat prin injecție intravenoasă în decurs de 24 de ore înaintea procedurii– pdC1-INH 500 UI: 1000 UI, administrat prin injecție intravenoasă cu mai puțin de 6 ore înaintea procedurii
b. Adolescenți (12 - 17 ani):– pdC1-INH 500 UI, 100 UI/ml: 1000 UI, administrat prin injecție intravenoasă în decurs de 24 de ore înaintea procedurii– pdC1-INH 500 UI: 15-30 UI/kg masă corporală, administrat prin injecție intravenoasă, cu mai puțin de 6 ore înaintea procedurii
c. Copii (2 - 11 ani)
Greutate > 25 kg:– pdC1-INH 500 UI, 100 UI/ml: 1000 UI, administrat prin injecție intravenoasă în decurs de 24 de ore înaintea procedurii sau– pdC1-INH 500 UI: 15 - 30 UI/kg masă corporală, administrat prin injecție intravenoasă, cu mai puțin de 6 ore înaintea procedurii
Greutate 10 - 25 kg– pdC1-INH 500 UI, 100 UI/ml: 500 UI, administrat prin injecție intravenoasă în decurs de 24 de ore înaintea procedurii sau– pdC1-INH 500UI: 15-30 UI/kg masă corporală, administrat prin injecție intravenoasă, cu mai puțin de 6 ore înaintea procedurii
C. Tratamentul curativ de lungă durată (prevenția de rutina a atacurilor): pdC1-INH 100 UI/ml, 2000 UI
Indicații: recomandarea se va stabili individualizat în funcție de severitatea bolii
a. Adulți și adolescenți (12 - 17 ani):– pdC1-INH 500 UI, 100 UI/ml: 1000 UI, administrat prin injecție intravenoasă la interval de 3-4 zile, cu posibilitatea ajustării dozei în funcție de răspunsul individual.– pdC1-INH 2000 UI - doza recomandată este de 60 UI/kg masă corporală de 2 ori pe săptămână (la interval de 3-4 zile), administrat prin injectare subcutană
b. Copii (6 - 11 ani):– pdC1-INH 500 UI, 100 UI/ml: 500 UI, administrat prin injecție intravenoasă o dată la 3 sau 4 zile este doza inițială recomandată. Este posibil ca intervalul de dozare și doza să trebuiască să fie ajustate în funcție de răspunsul individual.
În primul an de tratament Centrul de Expertiză de AEE va reevalua eficiența tratamentului și va decide continuarea acestuia, inițial la 3 luni de la începerea utilizării medicației, apoi anual sau ori de câte ori este nevoie.
Observație!
Pe tot parcursul tratamentului de prevenție de rutină a atacurilor precum și în cazul administrării tratamentului pre-procedural, pacientul trebuie să aibă la dispoziție medicație de urgență/de tratament al atacurilor (Icatibant, C1-INH derivat din plasmă sau recombinant) și acesta va fi administrat la nevoie. În caz de indisponibilitate al acestora se va administra plasma proaspăt congelată.
În caz de edem de căi respiratorii superioare (laringian) pacientul necesită supraveghere medicală atentă într-un serviciu de urgență timp de 24 de ore datorită impredictibilității evoluției severității obstrucției. În cazul edemului progresiv al căilor aeriene superioare care nu răspunde la tratamentul specific utilizat, se va lua în considerare intubarea traheală sau traheotomia.
VI. PRESCRIERE ȘI MONITORIZAREA TRATAMENTULUI
pdC1-INH (100 UI, 500 UI) și pdC1-INH 2000 UI poate fi prescris de medicul specialist alergolog, pediatru, dermatolog, de medicină internă, genetică medicală sau medicul de familie, pe baza scrisorii medicale eliberate de către Centrul de Expertiză de AEE.
Pentru tratamentul atacului (de urgență): pe prima rețetă se va prescrie doza necesară tratamentului a două atacuri, în funcție de vârsta pacientului.
În caz de tratament pre-procedural, se va prescrie o doză de medicație, în funcție de vârsta pacientului.
Pentru tratamentul curativ de lungă durată, inițial se va prescrie doza de pdC1-INH necesară pentru 1 lună de tratament, în funcție de vârsta pacientului, cu prelungirea acesteia în funcție de durata tratamentului (din 3 în 3 luni).
Prescripțiile ulterioare se vor efectua individualizat, prin dovedirea utilizării medicației în jurnalul pacientului și numai după verificarea de către medicul prescriptor a notării de către pacient în jurnal, a datei și orei administrării, localizării atacului și numărul lotului medicației utilizate.
O dată pe an tratamentul fiecărui pacient va fi reevaluat și reavizat de către Centrul de Expertiză de AEE.
În cazul tratamentului curativ de lungă durată, în primul an de tratament, Centrul de Expertiză de AEE va reevalua eficiența tratamentului și va indica continuarea/întreruperea acestuia, inițial la 3 luni de la începerea utilizării medicației, apoi anual sau ori de câte ori este nevoie.
(la 05-09-2024, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 67 a fost modificat de Punctul 4. , Anexa din ORDINUL nr. 4.396 din 29 august 2024, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 896 din 5 septembrie 2024 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 68, cod (B06AC02): DCI ICATIBANTUM
I. Definiție
Angioedemul ereditar (AEE) este o boală genetică, rară, debilitantă și cu potențial letal. Este cauzat, în majoritatea cazurilor, de deficiența de CI - inhibitor esterază (C1-INH). Clinic, AEE se manifestă prin episoade recurente de edem subcutanat dureros localizat, atacuri dureroase abdominale recurente și obstrucție a căilor respiratorii superioare. Atacurile recurente dureroase abdominale mimează abdomenul acut chirurgical.
Edemul facial se complică în 30% din cazuri cu edem al căilor respiratorii superioare și risc de asfixiere prin edem laringian. Mortalitatea pacienților netratați cu AEE este de aproximativ 30%.
Între atacuri pacientul este asimptomatic. Numărul atacurilor poate varia de la un atac pe an la 2 - 3 atacuri pe lună. Durata atacurilor este de 2 - 5 zile. Calitatea vieții acestor pacienți este profund alterată.
II. Diagnostic
Diagnosticul de AEE se suspicionează pe baza anamnezei familiale (pozitivă în 75% din cazuri, 25% fiind mutații spontane), a simptomelor caracteristice bolii și este confirmat prin examenul de laborator. Diagnosticul tipului 1 și 2 de AEE se stabilește prin valori scăzute sub 50% față de valoarea minimă a normalului a C1-INH activitate. În AEE de tip 1 C1-INH proteina este scăzută, iar în tipul 2 este normală sau crescută. Nu există diferențe de manifestare clinică între cele două tipuri.
III. Indicații terapeutice
Icatibant este un antagonist de receptor de bradikinină B2 indicat pentru tratamentul atacului de angioedem ereditar (AAE) prin deficiența de C1-inhibitor esterază (C1-INH) la pacienții cu vârsta de 2 ani și peste.
IV. Criterii de includere în tratament
În programul național de tratament cu icatibant al atacurilor de AEE se vor include pacienții cu vârsta > 2 ani cu diagnosticul confirmat de AEE cu deficiență de C1-INH de către Centrul de Expertiză/Pilot de AEE și înregistrați la Centrul de Expertiză/Pilot de AEE. Scrisoarea medicală eliberată de acesta va fi înnoită anual, cu ocazia vizitei anuale obligatorii.
V. Criterii de excludere din tratament
Nu beneficiază de tratament cu icatibant pacienții cu hipersensibilitate la substanța activă sau excipienții produsului.
Se recomandă precauție la pacienții cu boală cardiacă ischemică acută și accident vascular cerebral recent. Nu există date clinice disponibile privind utilizarea icatibant la gravide și lăuze. În timpul sarcinii icatibant trebuie utilizat doar dacă beneficiul potențial justifică riscul potențial pentru făt (de exemplu, pentru tratamentul edemului laringian cu potențial letal), în absența disponibilității concentratului de C1-INH.
Nu se cunoaște dacă icatibant se excretă în laptele matern, dar femeilor care alăptează și doresc să utilizeze icatibant li se recomandă să nu alăpteze 12 ore după tratament.
În rarele cazuri în care răspunsul la icatibant nu este satisfăcător și necesită repetarea exagerată a dozelor, este necesară revizuirea indicației.
VI. Mod de administrare
Icatibant se administrează subcutanat, de preferință în zona abdominală.
Icatibant poate fi autoadministrat sau administrat de către persoana care asigură îngrijirea pacientului, după instruirea prealabilă de către medic sau asistent medical.
Se recomandă ca prima administrare și prima autoadministrare să fie efectuată sub supraveghere medicală. Pacientul va fi instruit cu privire la păstrarea corectă a medicamentului (între 2 și 25°C).
VII. Doze
Adulți: doza recomandată este de 30 mg icatibant administrat lent subcutanat (o seringă preumplută).
În majoritatea cazurilor, o singură injecție cu icatibant este suficientă pentru tratamentul unei crize de angioedem ereditar. În cazul în care nu se obține o ameliorare suficientă sau dacă simptomele reapar, se poate administra o a doua injecție cu icatibant după 6 ore. Dacă cea de-a doua injecție nu produce o ameliorare suficientă sau se observă o revenire a simptomelor, poate fi administrată o a treia injecție de icatibant, după un alt interval de 6 ore. În decursul a 24 de ore nu este recomandat să se administreze mai mult de 3 injecții cu icatibant.
Copii și adolescenți: doza recomandată este în funcție de greutatea corporală, după cum urmează
12- 25 kg
10 mg (1,0 ml)
26- 40 kg
15 mg (1,5 ml)
41- 50 kg
20 mg (2,0 ml)
51- 65 kg
25 mg (2,5 ml)
Peste 65 kg
30 mg (3,0 ml)
La copil nu se administrează doza/atac.
VIII. Monitorizarea tratamentului
O dată pe an, tratamentul fiecărui pacient va fi vizat de Centrul de Expertiză/Pilot de AEE, prin evaluarea jurnalului pacientului, eliberat de acesta.
În caz de edem de căi respiratorii superioare (laringian) pacientul necesită supraveghere medicală atentă într-un serviciu de urgență timp de 24 de ore datorită impredictibilității evoluției severității obstrucției. Intubarea traheală, traheotomia și alte tratamente eficace în atacul de AEE (C1-INH esterază umană, recombinantă sau plasmă proaspăt congelată) se iau în considerare în cazul edemului progresiv al căilor aeriene superioare care nu răspunde la icatibant.
În cazul în care simptomele nu se ameliorează suficient sau reapar după auto administrarea injecției, se recomandă ca pacientul să solicite sfatul medicului, iar dozele ulterioare să fie administrate într-o instituție medicală.
IX. Prescriptori
Icatibant este prescris de medicii din specialitățile alergologie, dermatologie, pediatrie, medicină internă și medicii de familie, numai pe baza scrisorii medicale de la Centrul de Expertiză/Pilot de AEE.
Inițial, pacientului cu mai multe atacuri pe an i se vor prescrie 3 seringi de icatibant. Trebuie evitată prescrierea de 3 doze pacienților cu atacuri foarte rare, pentru a nu rămâne cu medicație neutilizată după termenul de expirare.
Prescripțiile ulterioare se vor efectua individualizat prin dovedirea utilizării primelor două doze corespunzătoare fiecărei prescripții și numai după verificarea de către prescriptor a notării de către pacient în jurnalul propriu a datei și orei administrării, localizării atacului și lipirea etichetei medicației înaintea fiecărei noi prescripții.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 69 cod (C002I): DCI ALPROSTADILUM
I. Definiția afecțiunii
Boala arterială periferică (BAP) a membrelor inferioare - evoluția progresivă către obliterarea arterelor cu constituirea sindromului de ischemie cronică periferică, determinată de diferite boli de sistem, variate din punct de vedere etiopatogenic, morfopatologic și clinic.
BAP DE TIP DEGENERATIV:– aterosclerotică - dezvoltarea de leziuni ateromatoase la nivelul intimei, segmentare, necircumferențială– senile - predomină scleroza și depunerile de calciu, fiind circumferențiale– diabetică - macroangiopatia asociată des cu mediocalcinoza– microangiopatia - afectează venule, capilare, arteriole
BAP DE TIP INFLAMATOR:– Trombangeita Obliterantă (BOALA Buerger)– panvasculita de etiologie necunoscută– interesează arterele și venele la indivizi tineri 20 - 40 ani– apare la mari fumători, de sex masculin– evoluează inexorabil spre necroza extremităților
II. Stadializarea afecțiunii:– Stadiul I: alterarea perfuziei tisulare fără semne clinice sau acuze subiective– Stadiul II: alterarea perfuziei însoțită de claudicație intermitentă;– Stadiul III: durere ischemică de repaus;– Stadiul IV: ulcerație ischemică, necroză, gangrene.
III. Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.), pentru tratamentul medical vasodilatator
Pacienții diagnosticați cu BAP a membrelor inferioare, stadiile II - IV după clasificarea Fontaine, care au membrul inferior viabil și la care procedeele de revascularizare sunt imposibile, au șanse de succes reduse, au eșuat anterior sau, mai ales, când singura opțiune rămasă este amputația.
IV. Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament) medical vasodilatator prostaglandine (Alprostadil)
NOTĂ
Administrarea se face în spital, sub supraveghere medicală. Soluția trebuie administrată imediat după reconstituire. În situația în care, după primele 2 - 3 zile de administrare, pacientul nu prezintă reacții adverse sau complicații, tratamentul cu administrare intravenoasă poate fi continuat în regim ambulatoriu, sub supraveghere medicală, dacă medicul curant apreciază că există în ambulatoriu personal specializat în monitorizarea funcției cardiovasculare și facilități de îngrijire adecvate.
Administrare intravenoasă
Doza recomandată este de 40 μg alprostadil (2 fiole x 20 μg/ml), diluată în 50 - 250 ml soluție salină izotonă, administrată în perfuzie intravenoasă pe o perioadă de 2 ore. Această doză se administrează o dată pe zi, iar în cazurile cu simptomatologie clinică severă până la de două ori pe zi.
Alternativ, se poate administra o doză de 60 μg alprostadil (3 fiole x 20 μg/ml), diluată în 50 - 250 ml soluție salină izotonă, administrată în perfuzie intravenoasă pe o perioada de 3 ore.
La pacienții cu insuficiență renală (clearance-ul creatininei > 1,5 mg/dl), tratamentul trebuie început cu o doză de 10 - 20 μg alprostadil diluată în 50 ml soluție salină izotonă, administrată în perfuzie intravenoasă pe o perioadă de 2 ore, de două ori pe zi. În funcție de evoluția clinică, doza poate fi crescută în 2 - 3 zile la doza uzuală recomandată (40 μg alprostadil).
Administrare intraarterială: (de excepție)!
Doza recomandată este de 10 μg alprostadil (½ fiolă de 20 μg/ml), diluată în 50 ml soluție salină izotonă, administrată în perfuzie intraarterială pe o perioadă de 60 - 120 minute, cu ajutorul unei pompe de perfuzat. Dacă este necesar, mai ales în prezența necrozelor, doza poate fi crescută la 20 μg alprostadil (o fiolă x 20 μg/ml), atât timp cât toleranța pacientului este satisfăcătoare. Această doză se administrează o dată pe zi, în perfuzie intraarterială.
Dacă perfuzarea intraarterială se va realiza printr-un cateter a demeure, se recomandă o doză de 0,1 - 0,6 ng/kg și minut, administrată cu pompa de perfuzare pe o perioadă de 12 ore (echivalentul a ¼ - 1½ fiole de alprostadil 20 μg/ml), în funcție de toleranță și de gravitatea afecțiunii.
Administrare intravenoasă și intraarterială
Volumul lichidian perfuzat pacienților cu insuficiență renală și celor care datorită unei afecțiuni cardiace prezintă riscuri, trebuie restricționat la 50 - 100 ml pe zi, iar perfuzia trebuie realizată prin pompă de perfuzare.
După 3 săptămâni de tratament, trebuie evaluat beneficiul tratamentului cu alprostadil. Dacă pacientul nu răspunde la tratament, administrarea de alprostadil trebuie întreruptă. Durata tratamentului nu trebuie să depășească 4 săptămâni.
V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate)
Pacienții care primesc alprostadil, în special cei cu tendință la dureri intense, insuficiență cardiacă, edeme periferice sau insuficiență renală (clearance-ul creatininei > 1,5 mg/dl) trebuie atent monitorizați pe durata fiecărei administrări. Trebuie efectuat frecvent controlul funcției cardiace (monitorizarea tensiunii arteriale, a frecvenței cardiace și a echilibrului hidric) și, dacă este necesar, monitorizarea greutății, măsurarea presiunii centrale venoase și monitorizare ecocardiografică. Pentru a evita apariția simptomelor de hiperhidratare, volumul de alprostadil perfuzat nu trebuie să depășească 50 - 100 ml pe zi (pompă de perfuzat), iar timpul de perfuzat trebuie respectat întocmai. Înainte de externarea pacientului trebuie stabilizată funcția cardiovasculară.
Alprostadil trebuie administrat de către medici cu experiență în tratarea BAP a membrelor inferioare, care sunt familiarizați cu monitorizarea funcției cardiovasculare și dispun de facilități de îngrijire adecvate, în unități specializate.
În caz de apariție a reacțiilor adverse se recomandă scăderea ratei de perfuzie sau întreruperea administrării.
Unele din medicamentele cu substanță activă altprostadil conțin lactoză. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze aceste medicamente.
Prudență la pacienții care utilizează concomitent alte vasodilatatoare sau anticoagulante.
VI. Criterii de excludere din tratament:– Hipersensibilitate la alprostadil sau la oricare dintre excipienți.– Disfuncții cardiace cum sunt insuficiență cardiacă clasa III și IV (conform clasificării NYHA), aritmie cu modificări hemodinamice relevante, boală coronariană insuficient/neadecvat controlată, stenoză și/sau insuficiență mitrală și/sau aortică. Istoric de infarct miocardic în ultimele șase luni.– Edem pulmonar acut sau istoric de edem pulmonar la pacienții cu insuficiență cardiacă. Boală pulmonară cronică obstructivă severă (BPCO) sau boală pulmonară veno-ocluzivă (BPVO). Infiltrat pulmonar diseminat.– Insuficiență hepatică acută sau insuficiență hepatică severă cunoscută (inclusive în antecedente)– Istoric de accident vascular cerebral în ultimele 6 luni.– Tendință la sângerare cum este cea existentă la pacienții cu ulcer gastric și/sau duodenal activ sau la cei cu politraumatisme.– Disfuncție renală (oligoanurie)– Femei gravide sau care alăptează.
VII. Reluare tratament (condiții) - doar pentru afecțiunile în care există prescriere pe o durată de timp limitată (ex. Hepatita cronică virală)
După prima cură de 3 - 4 săptămâni, conform studiilor, 46% dintre pacienți au conversie de la stadiile III - IV la stadiul II. Se recomandă monitorizarea pacienților la fiecare 6 luni sau mai repede dacă este nevoie. Pentru acei pacienți care avansează din nou spre stadiile III - IV se recomandă reluarea terapiei de 3 - 4 săptămâni. Există evidențe clinice foarte bune pentru repetarea curelor de 3 - 4 săptămâni de până la 4 ori. Dacă pacientul este cunoscut de medicul curant, a tolerat bine tratamentul, cura poate fi repetată în ambulator.
VIII. Prescriptori - Evaluarea clinică a pacienților, recomandarea terapeutică și inițierea tratamentului se face de către medici de specialitate cu experiență în tratarea BAP a membrelor inferioare.
(la 04-07-2022, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 69 cod (C002I): DCI ALPROSTADILUM din Anexa nr. 1 a fost modificat de Punctul 3 din ANEXA la ORDINUL nr. 1.724 din 29 iunie 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 664 din 04 iulie 2022 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 7D, cod (CDD3I): DCI IVABRADINUM
I. INDICAȚII– Tratamentul bolii coronariene ischemice– Tratamentul simptomatic al anginei pectorale cronice stabile la adulți cu boală coronariană ischemică și ritm sinusal. Ivabradina este indicată
● la adulți care au intoleranță sau contraindicație la beta-blocante
● în asociere cu beta-blocante la pacienți insuficient controlați cu o doză optimă de beta- blocant și a căror frecvență cardiacă este > 60 bpm.
II. TRATAMENT
Tratamentul se începe cu doza de 2 x 5 mg/zi și în funcție de efectul clinic și cel asupra frecvenței cardiace (care se recomandă a nu se scădea sub 50 bătăi/min.), doza se crește la 2 x 7,5 mg/zi.
III. PRESCRIPTORI
Tratamentul este inițiat de medici cardiologi/medici specialiști de medicină internă și medici de familie.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 71, cod (C004I): DCI ACID OMEGA-3-ESTERI ETILICI
I. INDICAȚIE
● Post-infarct miocardic cu fracție de ejecție < 50% pentru scăderea riscului de moarte subită
● în dislipidemiile cu hipertrigliceridemie tipul IV în monoterapie, tipul IIb/III în combinații cu statine când controlul trigliceridelor este insuficient.
II. Stadializarea afecțiunii
III. Criterii de includere (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)– nivel al trigliceridelor > 500 mg/dL
IV. Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)– Post-infarct Miocardic: 1 g/zi (o capsulă)– În hipertrigliceridemii: 2 g/zi; în cazul în care răspunsul nu este adecvat se poate mări doza la 4 g/zi.
V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate)
Se recomandă ca agenții de normalizare ai nivelului lipidelor să fie utilizați numai atunci când s-au realizat încercări rezonabile de a obține rezultate satisfăcătoare prin metode non-farmacologice. Dacă se decide pentru utilizarea acestor agenți, pacientul trebuie informat că utilizarea acestor medicamente nu reduce importanța dietei.
Tratamentul cu acid omega-3-esteri etilici se întrerupe la pacienții care nu prezintă răspuns adecvat după 2 luni de tratament. În cazul în care pacientul prezintă răspuns adecvat la tratament, se efectuează evaluarea anuală a oportunității continuării tratamentului prin monitorizarea regimului igieno-dietetic și a profilului lipidic.
VI. Criterii de excludere din tratament:– hipertrigliceridemie exogenă (hiperchilomicronemie de tip 1)– hipertrigliceridemia endogenă secundară (în special diabet necontrolat).
VII. Prescriptori
Tratamentul este inițiat de medici în specialitatea cardiologie/medicină internă, diabet și boli de nutriție, nefrologie și este continuat de către medicii de familie pe baza scrisorii medicale, în doză și pe durata recomandată de medicul care inițiază tratamentul.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 72, cod (C008N): DCI IRBESARTANUM
Definiții
1) Boala cronică de rinichi diabetică este definită ca
a. Microalbuminurie sau macroalbuminurie (> 300 mg albumină/24 ore sau mg albumină/g creatinină)
+ retinopatie diabetică (± HTA ± reducerea eRFG);
sau
b. Microalbuminurie + durată a diabetului zaharat (DZ) de tip 1 mai mare de 10 ani (± HTA ± reducerea eRFG).
2) Microalbuminuria este definită prin eliminarea de albumină între 30 - 300 mg/24 ore sau 20 - 200 micrograme/minut sau între 20 - 200 mg/g creatinină la bărbat și 30 - 300 mg/g creatinină la femeie, dacă 2 determinări din 3 sunt pozitive în interval de 6 luni, în absența infecțiilor urinare, a DZ dezechilibrat, HTA necontrolate și a insuficienței cardiace.
Indicații
Irbesartanum este indicat în tratamentul de primă linie al bolii cronice de rinichi diabetice cu: microalbuminurie asociată sau nu cu HTA și eRFG > 60 mL/min sau macroalbuminurie asociată cu HTA și eRFG > 30 mL/min.
Tratament
Obiective
a. Dispariția/reducerea/reducerea progresiei microalbuminuriei spre macroalbuminurie;
b. Reducerea macroalbuminuriei cu 50% după 6 luni;
c. Reducerea degradării funcției renale.
Doze
300 mg/zi, în priză unică.
Întreruperea tratamentului
Este indicată numai în caz de efecte adverse: creșterea cu > 30% a creatininei serice față de valoarea bazală, în absența altor cauze de hipoperfuzie renală, este sugestivă probabil de stenoză semnificativă de arteră renală și impune evaluare și tendința la hiperkaliemie, necorectată prin regim sau medicații asociate. Lipsa de răspuns a microalbuminuriei (lipsa normalizării sau evoluția spre macroalbuminurie) sau a macroalbuminuriei (scăderea cu 50% a proteinuriei la 6 luni) nu impune oprirea terapiei ci asocierea altor mijloace antiproteinurice (inhibitori ai enzimei de conversie a angioteninei, antialdosteronice).
Monitorizare
La bolnavii aflați sub tratament vor fi monitorizate lunar, în primele trei luni și apoi trimestrial: microalbuminuria (determinare în spot urinar: raport albumină/creatinină urinară) sau macroalbuminuria (determinare cantitativă), eRFG (determinarea creatininei serice) și potasiul seric.
Prescriptori
Medici nefrologi și diabetologi.
Evaluarea riscului cardiovascular global și managementul riscului - Algoritm
Numele pacientului .................. Sex ............ Vârsta ...........
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 73 cod (C02KX02): DCI TAFAMIDIS
Indicații
Indicația 1: Tratamentul amiloidozei cu transtiretină la pacienții adulți cu polineuropatie simptomatică stadiul 1 pentru a întârzia progresia afectării neurologice periferice.
Indicația 2: Tratamentul amiloidozei cu transtiretină de tip sălbatic sau ereditară la pacienți adulți cu cardiomiopatie (ATTR-CM)
Posologie și monitorizare
Pentru indicația 1 - Tratamentul trebuie inițiat și supravegheat de către un medic cu experiență în managementul pacienților cu polineuropatie determinată de amiloidoza cu transtiretină.
Doza: 20 mg o dată pe zi, administrată oral.
Tafamidis trebuie asociat terapiei standard utilizate pentru tratamentul pacienților cu polineuropatie familială amiloidotică cu transtiretină (TTR-FAP). În cadrul acestei terapii standard, medicii trebuie să monitorizeze pacienții și să continue să evalueze necesitatea instituirii altor tratamente, inclusiv necesitatea unui transplant hepatic. Deoarece nu există date disponibile cu privire la utilizarea acestui medicament post-transplant hepatic, tratamentul cu tafamidis trebuie întrerupt la pacienții supuși unui transplant hepatic.
Pentru indicația 2 - Tratamentul se inițiază sub supravegherea unui medic cu experiență în managementul pacienților cu cardiomiopatie determinate de amiloidoza cu transtiretină (CM-ATTR).
Doză: 61 mg o dată pe zi, administrată oral
Nu sunt necesare ajustări ale dozelor la pacienții cu insuficiență renală sau insuficiență hepatică ușoară și moderată. Administrarea tafamidis la pacienți cu insuficiență hepatică severă nu a fost studiată, ca urmare se recomandă prudență.
PRESCRIERE
Pentru indicația 1
Inițierea tratamentului cu tafamidis se va face numai după stabilirea cu certitudine a diagnosticului de polineuropatie simptomatică determinată de amiloidoza cu transtiretină la pacienții adulți, într-o clinică universitară de Neurologie sau/și de Hematologie, de către un medic primar/specialist neurolog sau hematolog, prin examen clinic și de laborator (examenul neuroelectrofiziologic efectuat de către un medic neurolog care are competență oficială în acest domeniu de explorări, este obligatoriu).
Tratamentul se poate acorda doar prin farmaciile cu circuit închis ale unităților sanitare care derulează acest program.
Continuarea prescrierii se va face pe bază de scrisoare medicală prin sistemul ambulatoriu, de către un medic primar/specialist neurolog sau hematolog din zona teritorială în care locuiește bolnavul. Cel puțin la 6 luni, medicul din teritoriu va trimite pacientul la control periodic pentru monitorizare clinică (și, după caz și de laborator), în clinica universitară în care s-a inițiat acest tip de tratament.
Pentru indicația 2
Inițierea tratamentului cu tafamidis se va face după stabilirea diagnosticului de certitudine a amiloidozei cu transtiretină cu afectare cardiacă la pacienții adulți (peste 18 ani) într-o clinică universitară de cardiologie, de către un medic primar cardiolog.
În caz de suspiciune la pacienții cu antecedente medicale specifice, semne de insuficiență cardiacă sau cardiomiopatie, diagnosticul etiologic trebuie stabilit de către un medic cu experiență în diagnosticul amiloidozei și cardiomiopatiilor.
Suspiciunea amiloidozei cardiace se bazează pe date ecocardiografice, electrocardiografice și de rezonanță magnetică cardiacă.
Confirmarea diagnosticului de amiloidoză ATTR va include date pozitive la cel puțin una din investigațiile următoare:– scintigrafie cu bifosfonați (captare miocardică de gradul 2 sau 3),– evaluare histologică (biopsie) din țesuturi unde amiloidul poate fi identificat,– testare genetică cu secvențierea genei TTR, conducând la stabilirea tipului de amiloidoză ATTR (ereditară sau wild type). Este obligatorie excluderea amiloidozei AL prin efectuarea imunoelectroforezei proteinelor și a dozării lanțurilor ușoare kappa și lambda la nivel plasmatic și/sau urinar și consult hematologic.
Dacă scintigrafia cu bifosfonați pozitivă grad 2 sau 3 este însoțită de MGUS, trebuie stabilit tipul de amiloid prin biopsie cardiacă sau extracardiacă cu tiparea amiloidului, în echipă multidisciplinară care să includă și medici hematologi.
Afectarea cardiacă în cadrul amiloidozei ATTR se stabilește prin cel puțin două din următoarele:– modificări ecocardiografice (poate include grosime crescută pereți ventriculari stângi minim 12 mm, disfuncție sistolică longitudinală, aspect de cardiomiopatie restrictivă),– modificări la RM cardiac (poate include grosime parietală minim 12 mm, captare tadivă contrast difuză subendocardică sau cirumferențială, kinetică anormală contrast, volum extracelular estimat minim 40%),– captarea miocardică gradul 2 sau 3 la scintigrafie cu bifosfonați.
Se recomandă ca inițierea tratamentului să se facă la pacienți cu insuficiență cardiacă în clasă funcțională I, II sau III NYHA. Nu există în acest moment date suficiente care să susțină administrarea Tafamidis în clasa IV NYHA.
Tratamentul se va acorda doar prin farmaciile cu circuit închis ale unităților sanitare care derulează acest program.
Continuarea prescrierii se poate face prin scrisoare medicală în ambulatoriu de către un medic cardiolog din zona teritorială unde locuiește pacientul. La intervale de 6 luni, medicul teritorial va trimite pacientul la control periodic pentru monitorizare clinică și paraclinică în clinica universitară de cardiologie în care s-a inițiat tratamentul.
Grupe speciale de pacienți
1. Copii și adolescenți: nu există date pentru utilizarea tafamidis la copii sau adolescenți
2. Vârstnici: nu există o limită superioară a vârstei de administrarea a tafamidis; nu sunt necesare ajustări de doză în funcție de vârstă;
3. Femei de vârstă fertilă: nu există date de siguranță în timpul sarcinii; în timpul tratamentului cu tafamidis, precum și o lună după oprirea tratamentului, femeile aflate la vârstă fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive din cauza timpului de înjumătățire plasmatică prelungit.
4. Insuficiență hepatică și renală: Nu sunt necesare ajustări ale dozelor la pacienții cu insuficiență renală sau insuficiență hepatică ușoară și moderată. Sunt disponibile date limitate la pacienți cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei mai mic sau egal cu 30 ml/min). Administrarea tafamidis meglumină la pacienți cu insuficiență hepatică severă nu a fost studiată, ca urmare se recomandă prudență.
(la 02-09-2021, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 73 cod (C02KX02) din Anexa nr. 1 a fost modificat de Punctul 3, ANEXĂ din ORDINUL nr. 1.667 din 25 august 2021, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 840 din 02 septembrie 2021 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 74, cod (C07FX05): DCI COMBINAȚII (METOPROLOLUM + IV ABRADINUM)
1. Definiție afecțiune - angină pectorală cronică stabilă
2. Criterii de includere: terapie de substituție pentru tratamentul simptomatic al anginei pectorale cronice stabile la pacienți adulți cu ritm sinusal normal, a căror afecțiune este deja controlată cu metoprolol și ivabradină administrate separat, în doze similare
3. Criterii de excludere:– Hipersensibilitate la substanțele active sau la alte beta-blocante (poate apărea sensibilitate încrucișată între beta-blocante)– Bradicardie simptomatică– Șoc cardiogen– Sindromul sinusului bolnav (inclusiv bloc sino-atrial)– Bloc AV de gradul 2 și 3– Infarct miocardic acut sau pacienți cu suspiciune de infarct miocardic acut complicat cu bradicardie semnificativă, bloc cardiac de gradul 1, hipotensiune arterială sistolică (mai mică de 100 mmHg) și/sau insuficiență cardiacă severă– Hipotensiune arterială severă (< 90/50 mmHg) sau simptomatică– Insuficiență cardiacă instabilă sau acută– Pacienți care urmează tratament inotrop intermitent cu agoniști de receptori beta– Pacienți dependenți de pacemaker (frecvența cardiacă impusă exclusiv de pacemaker)– Angină pectorală instabilă– Boală vasculară periferică severă– Feocromocitrom netratat– Insuficiență hepatică severă– Acidoză metabolică– Asociere cu inhibitorii puternici ai citocromului P4503A4, cum sunt: antifungice de tip azolic (ketoconazol, itraconazol), antibiotice macrolide (claritromicină, eritromicină per os, josamicină, telitromicină), inhibitori de protează HIV (nelfinavir, ritonavir) și nefazodonă– Asociere cu verapamil sau diltiazem, care sunt inhibitori moderați de CYP3A4 cu proprietăți de reducere a frecvenței cardiace– Sarcină, alăptare și femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive adecvate
4. Tratament
Doza recomandată este un comprimat de două ori pe zi, o dată dimineața și o dată seara.
Combinația trebuie utilizată doar la pacienții a căror afecțiune este controlată cu doze stabile ale componentelor administrate concomitent, cu metoprolol administrat în doză optimă.
Se recomandă ca decizia de a modifica tratamentul să se bazeze pe datele disponibile provenind din măsurători în serie ale frecvenței cardiace, ECG și monitorizarea ambulatorie timp de 24 ore, iar modificarea să se realizeze utilizând componentele metoprolol și ivabradină administrate separat, asigurând pacientului o doză optimă de metoprolol și ivabradină. Dacă, în timpul tratamentului, frecvența cardiacă scade sub 50 bătăi/minut (bpm) în repaus sau pacientul prezintă simptome asociate bradicardiei, cum sunt: amețeli, fatigabilitate sau hipotensiune arterială, scăderea dozei trebuie realizată cu componentele metoprolol și ivabradină administrate separat, asigurând pacientului o doză optimă de metoprolol. După reducerea dozei, trebuie monitorizată frecvența cardiacă. Tratamentul trebuie întrerupt în cazul în care persistă scăderea frecvenței cardiace sub 50 bpm sau simptomele de bradicardie, cu toate că doza a fost redusă.
Pacienți cu insuficiență renală: La pacienții cu insuficiență renală și clearance-ul creatininei mai mare de 15 ml/min nu este necesară ajustarea dozei. Trebuie administrat cu precauție la pacienții cu clearance-ul creatininei mai mic de 15 ml/min.
Pacienți cu insuficiență hepatică: poate fi administrat la pacienți cu insuficiență hepatică ușoară. Se recomandă precauție atunci când se administrează la pacienți cu insuficiență hepatică moderată. Este contraindicat la pacienții cu insuficiență hepatică severă.
Vârstnici: poate fi administrat cu precauție la pacienții vârstnici
Copii și adolescenți: Siguranța și eficacitatea la copii și adolescenți nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.
5. Monitorizarea tratamentului
Absența beneficiului în ceea ce privește rezultatele clinice la pacienții cu angină pectorală cronică stabilă; terapia este indicată numai pentru tratamentul simptomatic al anginei pectorale cronice stabile deoarece ivabradina nu are beneficii în ceea ce privește evenimentele cardiovasculare (de exemplu, infarct miocardic sau deces de cauză cardiovasculară).
Măsurarea frecvenței cardiace: Dat fiind faptul că frecvența cardiacă poate fluctua considerabil în timp, atunci când se determină frecvența cardiacă în repaus, înaintea inițierii tratamentului cu ivabradină și pentru pacienții tratați cu ivabradină la care este necesară modificarea dozei, trebuie luate în considerare măsurarea în serie a frecvenței cardiace, ECG sau monitorizarea ambulatorie timp de 24 ore. Aceasta se aplică și pacienților cu frecvență cardiacă mică, în special atunci când frecvența cardiacă scade sub 50 bpm, sau după reducerea dozei.
Aritmii cardiace: Ivabradina nu este eficace în tratamentul sau prevenția aritmiilor cardiace și, foarte probabil, își pierde eficacitatea atunci când se produce un episod de tahiaritmie (de exemplu: tahicardie ventriculară sau supraventriculară). Prin urmare, ivabradina nu se recomandă la pacienții cu fibrilație atrială sau alte aritmii cardiace care interferă cu funcția nodului sinusal. La pacienții tratați cu ivabradină, riscul de apariție a fibrilației atriale este crescut. Fibrilația atrială a fost mai frecventă la pacienții care utilizează concomitent amiodaronă sau antiaritmice potente de clasa I. Se recomandă monitorizarea clinică regulată a pacienților tratați cu ivabradină, pentru apariția fibrilației atriale (susținută sau paroxistică), inclusiv monitorizarea ECG, dacă este indicată clinic (de exemplu: în cazul agravării anginei pectorale, palpitațiilor, pulsului neregulat). Pacienții trebuie informați asupra semnelor și simptomelor de fibrilație atrială și trebuie sfătuiți să se adreseze medicului dacă acestea apar. Dacă fibrilația atrială apare în timpul tratamentului, raportul dintre beneficiile și riscurile continuării tratamentului cu ivabradină trebuie atent reevaluat. Pacienții cu insuficiență cardiacă cu defecte de conducere intraventriculară (bloc de ramură stângă, bloc de ramură dreaptă) și desincronizare ventriculară trebuie atent monitorizați.
Tratamentul cu ivabradină nu trebuie inițiat la pacienții cu o frecvență cardiacă de repaus mai mică de 70 bpm. Dacă, în timpul tratamentului, frecvența cardiacă de repaus scade și se menține la valori sub 50 bpm sau dacă pacientul prezintă simptome de bradicardie, cum sunt: amețeli, fatigabilitate sau hipotensiune arterială, doza trebuie redusă treptat sau, în cazul în care scăderea frecvenței cardiace sub 50 bpm sau simptomele de bradicardie persistă, tratamentul trebuie oprit.
Asocierea cu blocante ale canalelor de calciu: Asocierea cu blocante ale canalelor de calciu care reduc frecvența cardiacă, de exemplu: verapamil sau diltiazem, este contraindicată. Nu există date de siguranță privind asocierea ivabradinei cu nitrați și blocante ale canalelor de calciu dihidropiridinice, cum este amlodipina. Eficacitatea suplimentară a ivabradinei în asociere cu blocante ale canalelor de calciu dihidropiridinice nu a fost încă stabilită.
Insuficiența cardiacă trebuie să fie stabilă înainte de a lua în considerare tratamentul cu ivabradină; trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu insuficiență cardiacă clasa IV NYHA, din cauza datelor limitate pentru această grupă de pacienți.
Nu este recomandată administrarea imediat după un accident vascular cerebral, deoarece nu există date disponibile pentru astfel de situații.
Până în prezent, nu există dovezi ale unui efect toxic al ivabradinei asupra retinei, dar efectele pe termen lung ale unui tratament de peste un an cu ivabradină asupra funcției retiniene nu sunt cunoscute încă.
Tratamentul trebuie oprit dacă apare o deteriorare bruscă a funcției vizuale. Precauții speciale trebuie luate în cazul pacienților cu retinită pigmentară.
Precauții generale legate de tratamentul cu betablocante
6. Prescriptori
Inițierea se face de către medicii din specialitatea cardiologie, medicină internă. Continuarea tratamentului se face de către medicul cardiolog, medicină internă sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 75 cod (C09DX04): DCI SACUBITRILUM/VALSARTANUM
I. Indicații
Tratamentul pacienților adulți cu insuficiență cardiacă simptomatică cronică cu fracție de ejecție redusă.
II. Criterii de includere
a) În caz de inițiere a terapiei în ambulator (îndeplinirea criteriilor de mai jos cumulativ)
(1) pacienți simptomatici, cu simptome de insuficiență cardiacă, cu fracție de ejecție redusă, clasele NYhA II, III sau IV
(1.1) în ciuda tratamentului optim cu inhibitori ai enzimei de conversie (IECA) sau blocanți de receptor ai angiotensinei (BRA)
sau
(1.2) cărora nu li se administrează în prezent IECA sau BRA
(2) Fracție de ejecție < 40% (documentată prin ecocardiografie sau RMN cardiac);
b) În caz de inițiere a terapiei la pacienții spitalizați
Pacienți spitalizați pentru insuficiență cardiacă acută sau insuficiență cardiacă cronică agravată, stabilizați hemodinamic, cu îndeplinirea criteriului: fracție de ejecție < 40%.
c) Pentru continuarea terapiei la pacienți aflați pe tratament cronic cu Sacubitrilum/Valsartanum, inițiați în afara sistemului de asigurări sociale de sănătate
Document medical care să ateste că pacientul este de cel puțin 1 lună pe tratament cu Sacubitrilum/Valsartanum, la inițiere fiind respectate criteriile prevăzute la pct a) sau b), după caz.
III. Criterii de excludere/întrerupere sau oprire a tratamentului– Tratamentul cu Sacubitrilum/Valsartanum nu trebuie inițiat la pacienții cu valori plasmatice ale potasiului de >5,4 mmol/l sau cu valori ale TA sistolice sub 100 mm Hg.– Tratamentul cu Sacubitrilum/Valsartanum nu trebuie administrat concomitent cu un IECA sau un BRA. Din cauza riscului posibil de apariție a angioedemului la administrarea concomitentă cu un IECA, tratamentul cu Sacubitrilum/Valsartanum nu trebuie inițiat timp de cel puțin 36 ore de la întreruperea administrării tratamentului cu IECA.– Dacă pacienții prezintă probleme de tolerabilitate (tensiune arterială sistolică ≤ 95 mmHg, hipotensiune arterială simptomatică, hiperpotasemie, disfuncție renală), se recomandă reducerea dozei dacă nu s-a început cu doza minimă, ajustarea dozelor din medicamentele administrate concomitent, reducerea temporară a dozei sau întreruperea definitivă a administrării.– Tratamentul cu Sacubitrilum/Valsartanum nu trebuie inițiat la pacienții cu insuficiență hepatică severă, ciroză biliară și colestază (Child-Pugh clasa C), la pacienții cu angiedem ereditar sau idiopatic– Tratamentul cu Sacubitrilum/Valsartanum nu se inițiază la pacientele însărcinate (nu este recomandată administrarea în primul trimestru de sarcină și este contraindicată în trimestrele al doilea și al treilea de sarcină)
IV. Administrare
Inițiere: Doza inițială recomandată este de 49/51 mg b.i.d. (un comprimat de 49/51 mg de două ori pe zi). Poate fi avută în vedere o doză inițială de 24/26 mg de două ori pe zi în funcție de decizia medicului prescriptor, sau în conformitate cu rezumatul caracteristicilor produsului (RCP). Sacubitrilum/Valsartanum se poate iniția în următoarele condiții, îndeplinite cumulativ:– pacienți cu tensiune arterială sistolică ≥ 100 mmHg;– pacienți cărora nu li se administrează concomitent un IECA sau BRA.
Continuare: Doza inițială se dublează la 2-4 săptămâni până la atingerea dozei țintă de menținere de 97/103 mg b.i.d. (un comprimat de 97/103 mg de două ori pe zi).
Durata tratamentului: tratament cronic. Prescrierea de către medicii specialiști sau medicii de familie se poate face pentru maxim 28 de zile; în cazul în care monitorizarea tratamentului indică necesitatea măririi/reducerii temporare a dozei, se poate revizui prescrierea pe perioade de timp fracționate, în funcție de evoluția clinică a pacientului. Pentru menținerea beneficiilor clinice, tratamentul cu Sacubitrilum/Valsartanum trebuie continuat pentru pacienții a căror fracție de ejecție se ameliorează în urma tratamentului (inclusiv dacă fracția de ejecție este peste 40%, sub tratament).
Administrarea la pacienții cu insuficiență renală:– la pacienții cu insuficiență renală moderată (rată de filtrare glomerulară estimată [eGFR] 60-90 ml/min/1,73 mp) nu este necesară ajustarea dozei;– la pacienții cu insuficiență renală moderată (eGFR 30-60 ml/min/1,73 mp) trebuie avută în vedere o doză inițială de 24 mg/26 mg x 2/zi;– la pacienții cu insuficiență renală severă (eGFR <30 ml/min/1,73 mp) se recomandă precauții și o doză inițială de 24 mg/26 mg x 2/zi, conform RCP.
V. Monitorizarea tratamentului
La inițierea tratamentului sau în timpul creșterii dozei trebuie monitorizată regulat tensiunea arterială. Dacă apare hipotensiune arterială simptomatică sau tensiunea scade sub 95 mmHg, se recomandă scăderea temporară a dozei sau întreruperea administrării de Sacubitrilum/Valsartanum.
Pe parcursul tratamentului este recomandată monitorizarea tensiunii arteriale și a valorilor serice ale potasiului și creatininei.
Monitorizarea valorilor potasiului plasmatic este recomandată mai ales la pacienții care prezintă factori de risc pentru aceasta, cum sunt insuficiență renală, diabet zaharat sau hipoaldosteronism, cei care au un regim alimentar cu conținut ridicat de potasiu sau cărora li se administrează antagoniști de mineralocorticoizi. Dacă pacienții prezintă hiperpotasemie semnificativă din punct de vedere clinic, sau valorile plasmatice ale potasiului sunt >5,4 mmol/l se recomandă ajustarea medicației administrate concomitent, scăderea temporară a dozelor sau întreruperea administrării.
VI. Prescriptori: medici specialiști cardiologi; medici specialiști de medicină internă; tratamentul poate fi continuat și de către medicul de familie în dozele și pe durata prevăzută în scrisoarea medicală.
(la 29-12-2023, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 75 cod (C09DX04): DCI SACUBITRILUM/VALSARTANUM a fost modificat de Punctul 4 din ANEXA la ORDINUL nr. 4.335 din 21 decembrie 2023, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1190 din 29 decembrie 2023 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 76, cod (C10AX14): DCI ALIROCUMABUM
I. Indicație terapeutică
Adulți cu hipercolesterolemie primară (familială heterozigotă și non-familială) sau cu dislipidemie mixtă, precum și la copii și adolescenți cu vârsta de 8 ani și peste cu hipercolesterolemie familială heterozigotă (HFhe), ca adjuvant la regimul alimentar:– în asociere cu o statină sau cu o statină împreună cu alte terapii hipolipemiante la pacienți la care nu a fost posibilă obținerea valorilor țintă ale LDL-colesterolului cu o statină administrată în doza maximă tolerată, sau– în monoterapie sau în asociere cu alte terapii hipolipemiante la pacienți cu intoleranță la statine sau la care este contraindicată administrarea de statine.
II. Criterii de includere
1. Copii și adolescenți (vârsta ≥ 8 ani) cu hipercolesterolemie familială heterozigotă (Hfhe),
2. Adulți (vârsta ≥ 18 ani) cu hipercolesterolemie primară (familială heterozigotă și non-familială) sau dislipidemie mixtă primară.
3. Ca adjuvant la dietă:– în asociere cu o statină sau cu o statină împreună cu alte terapii hipolipidemiante la pacienți la care nu a fost posibilă obținerea valorilor țintă ale LDL-colesterolului cu o statină administrată în doză maximă tolerată, sau– în monoterapie sau în asociere cu alte terapii hipolipidemiante la pacienți cu intoleranță la statine sau la care este contraindicată administrarea de statine.
Diagnosticul de hipercolesterolemie și dislipidemie mixtă primară se confirmă după excluderea cauzelor secundare pe baza tabloului clinic și explorărilor paraclinice, după caz: diabet zaharat cu deficit sever de insulină (profilul lipidic va fi reevaluat după optimizarea controlului glicemic), consum de alcool, sindrom nefrotic, boală cronică de rinichi în stadii avansate, hipotiroidism, ciroză biliară primitivă sau alte boli hepatice colestatice, utilizarea de medicamente cu potențial de inducere a unor dislipidemii secundare care se vor opri pentru excluderea lor drept cauză doar în măsura în care este posibil și bilanțul lipidic va fi reevaluat.
III. Doze și mod de administrare
Doza inițială uzuală de alirocumabum la pacienții adulți este de 75 mg (1 injecție a 75 mg), administrată o dată la interval de 2 săptămâni, o doză de 150 mg (1 injecție a 150 mg) administrată o dată la interval de 2 săptămâni, sau 300 mg (1 injecție a 300 mg sau consecutiv 2 injecții a 150 mg) o dată la interval 4 săptămâni (lunar), administrate subcutanat. Oricare din cele trei doze pot fi utilizate pentru inițierea tratamentului.
Pentru copii și adolescenți, doza se stabilește în funcție de greutatea corporală
Greutatea corporală
Doza recomandată
Doza recomandată pentru scăderea suplimentară a LDL colesterol
Mai puțin de 50 kg
150 mg o dată la 4 săptămâni (lunar)
75 mg o dată la 2 săptămâni
Mai mult de 50 kg
300 mg o dată la 4 săptămâni (lunar)
150 mg o dată la 2 săptămâni
Doza de alirocumabum va fi stabilită individual de medicul cardiolog, internist, pediatru sau diabetolog, în funcție de caracteristicile pacientului, cum sunt valoarea LDL-colesterolului la momentul inițierii tratamentului cu alirocumabum, obiectivul de LDL-colesterol decis în funcție de riscul cardiovascular specific al pacientului și răspunsul acestuia la tratament.
Valorile lipidelor pot fi evaluate după 4 până la 8 săptămâni de la inițierea sau ajustarea tratamentului, iar dozele pot fi ajustate corespunzător (crescute sau scăzute). Dacă este necesară scăderea suplimentară a valorilor LDL-colesterolului la pacienți tratați cu doze de 75 mg administrate o dată la interval de 2 săptămâni sau 300 mg o dată la interval de 4 săptămâni (lunar), doza poate fi ajustată până la doza maximă de 150 mg administrată o dată la interval de 2 săptămâni.
Țintele recomandate pentru LDL-colesterol sunt
ADULȚI
Categorie de Risc CV
Criterii
Țintă LDL-C
RISC EXTREM
- Pacienți cu BCVAS care prezintă evenimente vasculare recurente în timpul tratamentului cu statină în doză maximă tolerată
- Pacienți cu boală arterială polivasculară (ex. coronariană și periferică)
< 1,0 mmol/L (< 40 mg/dL)
ȘI reducere ≥ 50% din valoarea pre-tratament
RISC FOARTE CRESCUT
Persoane care prezintă oricare dintre următoarele
- Boală cardiovasculară aterosclerotică (BCVAS) documentată, fie clinic, fie fără echivoc la imagistică. BCVAS documentată include antecedente de SCA(infarct miocardic sau angină instabilă), sindroame coronariene cronice, revascularizare coronariană (PCI, CABG și alte proceduri de revascularizare arterială), accident vascular cerebral și AIT, precum și boală arterială periferică. BCVAS documentată fără echivoc la imagistică include acele constatări cunoscute ca predictive pentru evenimente clinice, precum placa semnificativă la angiografia coronariană sau la CT, ori la ecografia carotidiană sau femurală, sau un scor CAC marcat crescut la CT
- Diabet zaharat cu afectare a organelor țintă, sau cel puțin trei factori de risc majori, sau debut precoce al DZ tip 1 cu durată lungă (> 20 ani)
- Boală cronică de rinichi severă (eGFR <30 mL/min/1,73 mp)
- SCORE2 sau SCORE2-OP calculat ≥ 20% pentru riscul la 10 ani de boală cardiovasculară fatală sau non-fatală
- Hipercolesterolemie familială cu BCVAS sau cu un alt factor de risc major
< 1,4 mmol/L (< 55 mg/dL) ȘI reducere ≥ 50% din valoarea pre-tratament
RISC CRESCUT
Persoane cu oricare dintre următoarele
- Factori de risc individuali semnificativ crescuți, în special CT >8 mmol/L (> 310 mg/dL), LDL-C > 4,9 mmol/L (> 190 mg/dL) sau TA ≥180/110 mmHg
- Pacienți cu HF fără alți factori majori de risc
- Pacienți cu DZ fără afectare a organelor țintă, cu durată a DZ ≥10 ani sau un alt factor suplimentar de risc
- BCR moderată (eGFR 30–59 mL/min/1,73 mp)
- SCORE2 sau SCORE2-OP calculat ≥10% și < 20% pentru riscul la 10 ani de BCV fatală sau non-fatală
< 1,8 mmol/L (< 70 mg/dL)
ȘI reducere ≥ 50% din valoarea pre-tratament
RISC MODERAT
Persoane cu oricare dintre următoarele
- Pacienți tineri (DZ1 < 35 ani; DZ2 < 50 ani) cu durată a DZ <10 ani, fără alți factori de risc
- SCORE2 sau SCORE2-OP calculat ≥ 2% și < 10% pentru riscul la 10 ani de BCV fatală sau non-fatală
< 2,6 mmol/L (< 100 mg/dL)
RISC SCĂZUT
- SCORE2 sau SCORE2-OP calculat < 2% pentru riscul la 10 ani de boală cardiovasculară fatală sau non-fatală
< 3,0 mmol/L (< 116 mg/dL)
COPII și ADOLESCENȚII cu hipercolesterolemie familială heterozigotă
Conform criteriilor ESC/EAS bazate pe valorile LDL-colesterolului
1. La copiii cu antecedente familiale de colesterol crescut sau boală coronariană prematură, pragul diagnostic acceptat este ≥ 4,0 mmol/L (≥ 160 mg/dL).
2. Dacă unul dintre părinți prezintă un defect genetic cunoscut, pragul diagnostic pentru copil este ≥ 3,5 mmol/L (≥ 130 mg/dL).
Ținta LDL-colesterol– LDL-colesterol < 130 mg/dL la copii cu vârsta ≥ 10 ani– 50% reducere față de valoarea pre-tratament la copii 8-10 ani.
Durata tratamentului este pe termen nedefinit (pe toată durata vieții), cu excepția situațiilor în care apare intoleranță, contraindicații.
Alirocumabum se administrează sub formă de injecție subcutanată la nivelul coapsei, abdomenului sau regiunii superioare a brațului.
Pentru a administra doza de 300 mg, fie se administrează doza unică de 300 mg sau se efectuează consecutiv două injecții a câte 150 mg, în două locuri diferite de administrare.
Se recomandă alternarea locurilor de administrare a injecției la fiecare administrare. Alirocumabum nu trebuie administrat injectabil în zone cu boli sau leziuni cutanate active, cum sunt arsuri solare, erupții cutanate, inflamații sau infecții cutanate. Nu trebuie administrat concomitent cu alte medicamente injectabile în același loc de administrare a injecției.
Înainte de utilizare, alirocumabum trebuie lăsat să se încălzească de la sine până la temperatura camerei.
IV. Monitorizarea tratamentului
Până la stabilirea dozei optime (cea cu care se atinge ținta de LDL-colesterol), monitorizarea profilului lipidic (colesterol total, HDL-colesterol, trigliceride, LDL-colesterol calculat sau determinat direct) se va face la 4 - 8 săptămâni.
După stabilirea dozei optime de alirocumabum, monitorizarea valorilor LDL colesterol-ului se va face inițial la 6 luni de la ultima ajustare, apoi anual. Se va reajusta (scădea) doza de alirocumabum dacă valorile LDL colesterol scad sub 25 mg/dl.
Nu se recomandă monitorizarea de rutină a altor parametri biologici.
V. Contraindicații
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.
VI. Precauții de administrare
Dacă apar semne sau simptome de reacții alergice grave, trebuie întrerupt tratamentul cu alirocumabum și inițiat un tratament simptomatic adecvat.
Alirocumabum trebuie utilizat cu prudență la pacienții cu insuficiență renală severă (rata de filtrare glomerulară < 30 ml/min/1,73 mp).
Alirocumabum trebuie utilizat cu prudență la pacienții cu insuficiență hepatică severă.
VII. Întreruperea tratamentului
Decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către medicul specialist care a inițiat și monitorizat tratamentul.
VIII. Prescriptori
Inițierea, monitorizarea și continuarea tratamentului se va face de către medicul diabetolog cardiolog, pediatru sau internist precum și cu posibilitatea continuării de către medicul de familie în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală.
(la 30-04-2026, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 76 a fost modificat de Punctul 7 din ANEXA din 21 aprilie 2026, aprobată prin ORDINUL nr. 1.076/789/2026, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 358 din 30 aprilie 2026 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 77, cod (C10BA05): DCI COMBINAȚII (EZETIMIBUM + ATORVASTATINUM)
I. Indicație - Tratament adjuvant la regimul alimentar ca tratament de substituție pentru tratamentul adulților cu hipercolesterolemie primară (heterozigotă sau homozigotă, familială și nonfamilială) sau hiperlipidemie mixtă deja controlată sub tratament cu atorvastatină și ezetimib administrate concomitent în aceleași doze.
II. Criterii de includere: tratamentul hipercolesterolemiei (exceptând hipercolesterolemia heterozigotă familială) la adulții:– controlați în mod adecvat cu substanțele individuale administrate concomitent, la aceleași concentrații ca și în combinația în doză fixă, dar administrate separat.
III. Criterii de excludere
Contraindicații:– Pacienții cu hipersensibilitate la substanțele active (atorvastatină, ezetimib) sau la oricare dintre excipienți;– Pacienții cu afecțiuni hepatice active, incluzând pe cei cu creșteri inexplicabile, persistente ale valorilor plasmatice ale transaminazelor și în cazul oricărei creșteri a valorilor plasmatice ale transaminazelor de peste 3 ori limita superioară a normalului (LSN);– În timpul sarcinii și alăptării, precum și la femei aflate la vârsta fertilă, care nu utilizează măsuri adecvate de contracepție;– Pacienții cu miopatie;– Pacienții tratați concomitent cu glecaprevir/pibrentasvir pentru hepatita C, sau sub tratament temporar cu acid fusidic pentru infecții bacteriene.
IV. Tratament– Pacientul trebuie să urmeze un regim alimentar hipolipemiant adecvat, iar acesta trebuie continuat pe durata tratamentului;– Tratamentul cu combinația în doză fixă trebuie inițiat numai după stabilirea dozelor adecvate de atorvastatină și ezetimib. Tratamentul trebuie stabilit individual în concordanță cu nivelul țintă de lipide, cu scopul recomandat al tratamentului și cu răspunsul clinic al pacientului. In stabilirea dozei trebuie să se țină cont de riscul potențial al reacțiilor adverse. Dacă este necesară ajustarea dozei aceasta trebuie să se facă după 4 săptămâni de tratament. Ajustarea dozelor, dacă este necesară, trebuie efectuate numai cu medicamentele individuale și după stabilirea dozelor adecvate este posibilă din nou schimbarea la combinația cu doză fixă în concentrația corespunzătoare.– Doza zilnică recomandată este de 1 comprimat cu sau fără alimente, de preferat în același moment al zilei;– Trebuie administrat fie cu cel puțin 2 ore înainte, fie cu mai mult de 4 ore după utilizarea unui chelator de acizi biliari;– Doza maximă recomandată este de 10 mg/80 mg pe zi.
V. Monitorizarea tratamentului
Pacienții trebuie monitorizați în scopul evaluării răspunsului și a eventualelor efecte adverse care pot apărea.
VI. Prescriptori
Medicii din specialitatea cardiologie, medicină internă, diabet zaharat, medicina de familie.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 78, cod (C10BA06): DCI COMBINAȚII (ROSUVASTATINUM + EZETIMIBUM)
I. Definiție - Dislipidemie
II. Criterii de includere: tratamentul hipercolesterolemiei (exceptând hipercolesterolemia heterozigotă familială) la adulții
● care nu sunt controlați în mod adecvat cu rosuvastatină în monoterapie; sau
● ca terapie de substituție la pacienții controlați în mod adecvat cu substanțele individuale administrate concomitent, la aceleași concentrații ca și în combinația în doză fixă, dar administrate separat.
III. Criterii de excludere
Contraindicații:– la pacienții cu hipersensibilitate la substanțele active (rosuvastatină, ezetimib) sau la oricare dintre excipienți;– la pacienții cu afecțiuni hepatice active, incluzând pe cei cu creșteri inexplicabile, persistente ale valorilor plasmatice ale transaminazelor și în cazul oricărei creșteri a valorilor plasmatice ale transaminazelor de peste 3 ori limita superioară a normalului (LSN);– în timpul sarcinii și alăptării, precum și la femei aflate la vârsta fertilă, care nu utilizează măsuri adecvate de contracepție;– la pacienții cu insuficiență renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min);– la pacienții cu miopatie;– la pacienții tratați concomitent cu ciclosporină.
IV. Tratament– Pacientul trebuie să urmeze un regim alimentar hipolipemiant adecvat, iar acesta trebuie continuat pe durata tratamentului;– Tratamentul cu combinația în doză fixă trebuie inițiat numai după stabilirea dozelor adecvate de rosuvastatină sau amândouă monocomponentele. Tratamentul trebuie stabilit individual în concordanță cu nivelul țintă de lipide, cu scopul recomandat al tratamentului și cu răspunsul clinic al pacientului. În stabilirea dozei trebuie să se țină cont de riscul potențial al reacțiilor adverse. Dacă este necesară ajustarea dozei aceasta trebuie să se facă după 4 săptămâni de tratament. Doza zilnică recomandată este de 1 capsulă, cu sau fără alimente;– Trebuie administrat fie cu cel puțin 2 ore înainte, fie cu mai mult de 4 ore după utilizarea unui chelator de acizi biliari;– Copii și adolescenți: Siguranța și eficacitatea la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite;– Utilizarea la pacienții vârstnici: La pacienții cu vârsta peste 70 ani, se recomandă administrarea unei doze inițiale de 5 mg. Combinația în doză fixă nu este indicată ca tratament de primă intenție. Tratamentul cu combinația în doză fixă trebuie inițiat numai după stabilirea dozelor adecvate de rosuvastatină sau a celor două monocomponente.– Administrarea la pacienții cu insuficiență renală: Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. La pacienții cu insuficiență renală moderată (clearance creatinină < 60 ml/min), doza inițială recomandată este de rosuvastatină 5 mg. Combinația în doză fixă nu este indicată ca tratament de primă intenție. Tratamentul cu combinația în doză fixă trebuie inițiat numai după stabilirea dozelor adecvate de rosuvastatină sau a celor două monocomponente. La pacienții cu insuficiență renală severă este contraindicată administrarea rosuvastatinei, în orice doză.– Administrarea la pacienții cu insuficiență hepatică: Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (scor Child-Pugh 5 - 6). Tratamentul nu este recomandat la pacienții cu disfuncție hepatică moderată (scor Child Pugh 7 - 9) sau severă (scor Child-Pugh > 9). Este contraindicat la pacienții cu afecțiuni hepatice active.– Rasă: La subiecții asiatici, au fost observate expuneri sistemice crescute. La pacienții de origine asiatică, este recomandată administrarea unei doze inițiale de rosuvastatină 5 mg. Combinația în doză fixă nu este indicată ca tratament de primă intenție. Tratamentul cu combinația în doză fixă trebuie inițiat numai după stabilirea dozelor adecvate de rosuvastatină sau a celor două monocomponente.– Polimorfisme genetice: Este cunoscut faptul că polimorfismele genetice specifice pot conduce la o creștere a expunerii la rosuvastatină. Pentru pacienții cunoscuți ca având astfel de tipuri specifice de polimorfisme, se recomandă o doză minimă zilnică.– Administrarea la pacienții cu factori predispozanți pentru miopatie: La pacienții cu factori predispozanți pentru miopatie, doza inițială recomandată este de rosuvastatină 5 mg. Combinația în doză fixă nu este indicată ca tratament de primă intenție. Tratamentul cu combinația în doză fixă trebuie inițiat numai după stabilirea dozelor adecvate de rosuvastatină sau a celor două monocomponente.– Tratament concomitent: Rosuvastatina este un substrat al mai multor proteine transportoare (de exemplu, OATP1B1 și BCRP). Riscul de miopatie (inclusiv rabdomioliză) este crescut în cazul în care este administrat concomitent cu anumite medicamente care pot crește concentrația plasmatică a rosuvastatinei din cauza interacțiunilor cu aceste proteine transportoare (de exemplu, ciclosporina și anumiți inhibitori de protează ce includ combinații de ritonavir cu atazanavir, lopinavir, și/sau tipranavir).
V. Monitorizarea tratamentului
Pacienții trebuie monitorizați în scopul evaluării răspunsului și a eventualelor efecte adverse care pot apărea.
VI. Prescriptori
Medicii din specialitatea cardiologie, medicină internă, diabet zaharat, medicină de familie.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 79, cod (C10BX13): COMBINAȚII (ROSUVASTATINUM + PERINDOPRILUM + INDAPAMIDUM)
I. Indicații
Tratamentul hipertensiunii arteriale esențiale și care prezintă și una din următoarele afecțiuni concomitente: hipercolesterolemie primară (tip IIa incluzând hipercolesterolemia familială heterozigotă), dislipidemie mixtă (tip IIb) sau hipercolesterolemie familială homozigotă
II. Criterii de includere
Pacienți cu vârstă de peste 18 ani care prezintă concomitent următoarele afecțiuni
1) Hipertensiune arterial esențială și
2) Una din următoarele tulburări ale metabolismului lipidic:– Hipercolesterolemie primară (tip IIa incluzând hipercolesterolemia familială heterozigotă),– Dislipidemie mixtă (tip IIb) sau– Hipercolesterolemie familială homozigotă
și la care la care tensiunea arteriala esențială este controlată adecvat cu rosuvastatină, perindopril și indapamidă administrate individual și concomitent, la aceleași doze ca și în combinația în doză fixă
III. Contraindicații– Pacienții cu hipersensibilitate la substanțele active (rosuvastatină, perindopril, indapamid) sau la oricare din excipienți– Pacienții cu insuficiență renală severă, cu clearance al creatininei sub 30 ml/min– Pacienții cu insuficiență hepatica severă sau cu afecțiuni hepatice active, incluzând pe cei cu creșteri inexplicabile, persistente ale valorilor plasmatice ale transaminazelor și în cazul oricărei creșteri a valorilor plasmatice ale transaminazelor de peste 3 ori limita superioară a normalului (LSN);– În timpul sarcinii și alăptării, precum și la femei aflate la vârsta fertilă, care nu utilizează măsuri adecvate de contracepție;– Pacienții cu miopatie;– Pacienți cu insuficiență cardiacă decompensată netratată.
IV. Precauții și situații speciale– La pacienți cu clearance al creatininei sub 60 ml/min se recomandă o titrare individuală a dozei cu monocomponentele din combinație. La pacienții cu clearance al creatininei peste 60 ml/min nu este necesară modificarea dozei, dar se recomandă monitorizarea frecventă a creatininei serice și a potasemiei în timpul tratamentului– La pacienții cu insuficiență hepatica moderată nu este necesară ajustarea dozei.– La pacienții cu scoruri Child-Pugh 8 și 9 se recomandă monitorizarea funcției hepatice și renale în timpul tratamentului– La pacienții cu polimorfism genetic cunoscut, se recomandă administrarea unor doze mai mici de rosuvastatină (a comprimatelor cu doza mai mica de rosuvastatină), deoarece prezența unor anumite tipuri de polimorfism poate determina creșterea concentrațiilor plasmatice ale rosuvastatinei.– Administrarea concomitentă cu alte medicamente: Riscul de miopatie (incluzând rabdomioliză) este crescut în cazul administrării concomitente a rosuvastatinei cu anumite medicamente ce pot crește concentrațiile plasmatice ale rosuvastatinei, din cauza interacțiunilor cu aceste proteine transportoare (de exemplu, ciclosporina și anumiți inhibitori ai proteazelor, inclusiv combinații de ritonavir cu atazanavir, lopinavir și/sau tipranavir. Atunci când este posibil, se recomandă luarea în considerare a unui tratament alternativ și, dacă este necesar, tratamentul cu rosuvastatină poate fi întrerupt. În situațiile în care administrarea concomitentă a acestor medicamente și rosuvastatină nu poate fi evitată, trebuie evaluat raportul beneficiu/risc al tratamentului concomitent și ajustarea cu atenție a dozelor de rosuvastatină.
V. Administrare
Doza recomandată este de un comprimat pe zi, recomandat dimineața înainte de micul dejun înainte de a trece la combinatia in doza fixa, starea clinică a pacienților trebuie să fie controlată cu aceleași doze de substanțe active, administrate individual și concomitent. Doza aleasa trebuie să fie aceeași cu a componentelor individuale ale combinației administrate în momentul schimbării medicației.
În cazul în care este necesară modificarea dozei oricărei substanțe active a combinației, indiferent de motiv (de exemplu, o afecțiune nou diagnosticată, modificarea stării clinice a pacientului sau apariția unei interacțiuni medicamentoase), este necesară trecerea din nou la tratamentul cu componente individuale, pentru determinarea dozelor eficace.
VI. Monitorizare
Pacienții trebuie monitorizați în scopul evaluării răspunsului și a eventualelor efecte adverse care pot apărea.
VII. Prescriptori
Medicii din specialitatea cardiologie, medicină internă, diabet zaharat, medicină de familie.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 80, cod (CI01I): DCI BOSENTANUM
Introducere
Sclerodermia (SSc) este o afecțiune reumatică rară asociată cu morbiditate și mortalitate crescută. Ulcerațiile digitale sunt o complicație frecventă a bolii afectând 35 - 60% dintre pacienți. 32% dintre pacienții cu SSc au ulcerații recurente sau persistente, 30% au ulcerații severe (cu evoluție spre gangrenă sau necesită simpatectomie). Frecvent ulcerațiile se suprainfectează putând determina osteomielită, gangrenă, amputație sau chiar septicemie. Endotelina-1 este una dintre elementele cheie ale disfuncției endoteliale la pacienții cu sclerodermie, fiind una dintre cele mai potente substanțe vasoconstrictoare cunoscute și care poate favoriza, de asemenea, fibroza, proliferarea celulară, hipertrofia și remodelarea vasculară și este un factor proinflamator.
Bosentanul este un antagonist dual al receptorilor endotelinei cu afinitate atât pentru receptorii A (ETA), cât și pentru receptorii B (ETB) ai endotelinei.
Studiile la pacienții tratați cu bosentan (studiul RAPIDS-1 și studiul RAPIDS-2) au demonstrate reducerea numărului de ulcerații digitale noi, mai puține ulcere digitale multiple. Efectul Bosentanului de reducere a numărului de ulcere digitale noi a fost mai pronunțat la pacienții cu ulcere digitale multiple. Studiile clinice nu au dovedit efecte benefice ale Bosentan-ului în ceea ce privește vindecarea ulcerelor digitale existente (reducerea timpului până la vindecare).
I. Criterii de includere
1. Pacient adult (> 18 ani) cu diagnostic de sclerodermie sistemică (SSc) conform criteriilor ACR/EULAR 2013.
Criterii de diagnostic SSc
Scleroza tegumentelor proximal de articulațiile metacarpo-falangiene sau îndeplinirea a 9 puncte din următoarele
CRITERIU
SUBCRITERIU
SCOR
Afectare cutanată
Edem al degetelor
2
Sclerodactilie
4
Leziuni digitale prezente
Ulcerații digitale
2
Cicatrici stelate
3
Telangiectazii
Prezente
2
Anomalii ale capilarelor patului unghial
La examenul capilaroscopic prezența megazapilarelor sau scăderea certă a densității anselor capilare, eventual cu dezorganizarea arhitecturii rețelei capilare
2
Afectare pulmonară
Hipertensiune arterială pulmonară documentată cel puțin ecografic: PAPs > 45 mm Hg/pneumopatie interstițială difuză documentată prin tomografie pulmonară sau prin scăderea capacității vitale < 60% din valoarea prezisă
2
Fenomen Raynaud
prezent
3
Anticorpi specifici
Ac anti-centromer
Ac anti-topoizomerază I (Scl-70)
Ac anti-ARN-polimerază III
3
Scor Total
Scor ≥ 9 = ScS
2. Prezența unui Ac antinuclear specific și capilaroscopia cu pattern specific sunt obligatorii pentru inițiere tratament.
3. Prezența ulcerațiilor actuale sau cel puțin a unui ulcer digital recurent, de dată recentă (în ultimele 3 luni) de cauză ischemică în condițiile unei bune complianțe la terapia standard.
Ulcerațiile ischemice sunt definite ca arie de denudare cutanată de minim 1 mm, cu pierderea cel puțin a stratului epidermic.
Cicatricile datorate ulcerațiilor, istoricul de gangrene/amputație, ulcerațiile datorate extruziei de la nivelul calcificărilor subcutanate nu reprezintă indicații.
Se recomandă utilizarea următoarelor definiții
Ulcer digital - arie dureroasă de dezepitelizare care poate fi denudată sau acoperită de crustă/material necrotic. Denudarea echivalează cu ulcerații active. Se exclud următoarele: paraonihia, ulcerații prin extruzionare material calcificat, ulcerațiile de la nivelul suprafețelor de acoperire ale articulațiilor metacarpofalangiene sau a coatelor.
4. Eșecul terapiei de primă linie recomandată în tratamentul și prevenția ulcerațiilor digitale reprezentată de blocantele de calciu (de elecție Nifedipina) la doze maximale indicate sau tolerate de pacient.
II. Contraindicații
● Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți;
● Insuficiență hepatică moderată până la severă, adică clasa B sau C Child-Pugh;
● Concentrații plasmatice inițiale ale aminotransferazelor hepatice (AST și/sau ALT) de 3 ori mai mari decât limita superioară a valorilor normalului;
● Utilizarea concomitentă a ciclosporinei;
● Sarcină;
● Administrarea la femei aflate la vârstă fertilă care nu utilizează metode contraceptive sigure.
III. Schema terapeutică
Tratamentul cu Bosentan trebuie inițiat la o doză de 62,5 mg de două ori pe zi timp de 4 săptămâni, apoi crescut la o doză de întreținere de 125 mg de două ori pe zi. Aceleași recomandări se aplică la reînceperea tratamentului cu Bosentan după întreruperea acestuia.
Experiența provenind din studiile clinice controlate referitor la această indicație este limitată la 6 luni.
IV. Monitorizarea eficacității
Endpoint primar
● reducerea numărului de ulcerații digitale noi (cu 50%) după 24 săptămâni de tratament;
● tratamentul cu Bosentan nu scurtează timpul de vindecare al ulcerațiilor dar un criteriu al eficacității constă în menținerea unei ulcerații vindecate timp de 12 săptămâni.
Endpoint-uri secundare sunt reprezentate de ameliorarea calității vieții
● ameliorarea scalelor VAS pentru sindrom Raynaud și ulcerații cu > 50%;
● ameliorarea scorului indicelui de dizabilitate HAQ-Di din cadrul sHAQ (scleroderma health assesment questionnaire) cu 50% (prin ameliorarea componentelor ce implică utilizarea mâinilor: îmbrăcare, îngrijire, apucare etc.).
V. Monitorizarea efectelor adverse
Valorile concentrațiilor plasmatice ale aminotransferazelor hepatice trebuie determinate înaintea începerii tratamentului și ulterior, la intervale lunare. În plus, aceste concentrații plasmatice ale aminotransferazelor hepatice trebuie determinate la 2 săptămâni după orice creștere a dozei.
Hemograma - se recomandă determinarea concentrațiilor de hemoglobină înaintea începerii tratamentului, lunar în primele 4 luni de tratament și apoi la intervale de 4 luni.
SCALE DE EVALUARE A EFICACITĂȚII
Evaluarea ulcerațiilor
Mână dreaptă
Dimensiuni
Durere
Denudare
Cicatrice/ Detritus necrotic
Calcificări
Data apariției
Deget I
Deget II
Deget III
Deget IV
Deget V
Mână stângă
Deget I
Deget II
Deget III
Deget IV
Deget V
*) Vor fi evaluate cu predilecție ulcerațiile digitale active. Se exclud următoarele: paraonihia, ulcerații prin extruzionare material calcificat, ulcerațiile de la nivelul suprafețelor de acoperire ale articulațiilor metacarpofalangiene sau a coatelor.
Evaluarea calității vieții
HAQ_DI (health assesment questionnaire disability index)
Vă rugăm să bifați răspunsul care descrie cel mai bine capacitățile dumneavoastră obișnuite din ultima săptămână
Fără nici o dificultate
(0)
Cu dificultate
(1)
Cu mare dificultate
(2)
NU pot
(3)
ÎMBRĂCARE ȘI ÎNGRIJIRE
Ați putut să
- Vă îmbrăcați singură, inclusiv să vă încheiați la șireturi?
- Vă spălați pe cap?
RIDICARE
Ați putut să
- Vă ridicați de pe un scaun obișnuit?
- Vă așezați sau să vă ridicați din pat?
MÂNCAT
Ați putut să
- tăiați carne?
- Ridicați ceașca sau paharul plin la gură?
- Deschideți o cutie nouă de lapte?
MERS
Ați putut să
- Vă plimbați în aer liber pe teren plat?
- Urcați cinci trepte?
Vă rugăm să bifați ce mijloace ajutătoare sau dispozitive folosiți de obicei pentru oricare dintre activitățile de mai sus
Baston
Dispozitive folosite pentru îmbrăcat (cârlig de nasturi, Cursor pentru fermoar, încălțător cu mâner lung)
Cadru ajutător pentru mers
Ustensile special adaptate
Cârje
Scaun special adaptat
Scaun cu rotile
Altul (specificați)
Vă rugăm să bifați fiecare dintre categoriile de activități pentru care aveți nevoie de obicei de ajutor din partea altei persoane
Îmbrăcare
Mâncat
Ridicare
Mers
Vă rugăm să bifați răspunsul care descrie cel mai bine capacitățile dumneavoastră din ultima săptămână
Fără nici o dificultate
(0)
Cu dificultate
(1)
Cu mare dificultate
(2)
NU pot
(3)
IGIENĂ PERSONALĂ
Ați putut să
- vă spălați și să vă ștergeți pe corp?
- faceți o baie în cadă?
- vă așezați și să ridicați capacul de pe WC?
ÎNTINDERE
Ați putut să
- vă întindeți și să coborâți un obiect de 2,5 kg (cum ar fi un pachet de zahăr) aflat deasupra capului?
- vă aplecați să adunați haine de pe jos?
APUCAREA UNOR OBIECTE
Ați putut să
- deschideți portierele mașinii?
- deschideți borcane deja desfăcute?
- deschideți și să închideți robinetul?
ACTIVITĂȚI
Ați putut să
- Faceți drumuri scurte, ca de exemplu, să mergeți la cumpărături, la poștă sau să cumpărați ziarul?
- Vă urcați și să coborâți din mașină?
- Faceți diverse treburi în gospodărie cum ar fi folosirea aspiratorului sau grădinăritul?
Vă rugăm să bifați ce mijloace ajutătoare sau dispozitive folosiți de obicei pentru oricare dintre activitățile de mai sus
Colac de WC încălțat
Cadă de baie cu bară de sprijin
Dispozitiv/scaun special montat în cadă
Dispozitive cu mâner lung pentru apucat
Desfăcător de borcane
(pentru borcane deja desfăcute)
Dispozitive cu mâner lung pentru a vă spăla pe corp
Altul
Vă rugăm să bifați fiecare dintre categoriile de activități pentru care aveți nevoie de obicei de ajutor din partea altei persoane
Igiena personală
Apucarea și desfacerea unor obiecte
Întindere
Cumpărături și treburi gospodărești
Scale analog vizuale
1. În ultima săptămână cât de mult interferă sindromul Raynaud cu activitățile dumneavoastră?
Nu interferă ................ limitare severă
2. În ultima săptămână cât de mult interferă ulcerațiile cu activitățile dumneavoastră?
Nu interferă ................ limitare severă
Data .......................
Semnătură pacient ......................
Evaluare
Valoarea inițială
Data evaluării inițiale
Valoarea actuală
HAQ-DI
VAS Raynaud
VAS ulcerații
Prescriptori
Medici din specialitatea reumatologie.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 81, cod (D002L): DCI ACITRETINUM
I. Definiția afecțiunii: afecțiuni cutanate cu modificarea keratinizării (exemplu: psoriazis eritrodermic; psoriazis pustulos; psoriazis generalizat; tulburări severe de keratinizare: ihtioză congenitală, pitiriazis rubra pilar, boala Darier, etc.; alte tulburări de keratinizare, rezistente la alte tratamente).
II. Stadializarea afecțiunii: nu se aplică; diagnosticul este stabilit de medicul dermato-venerolog.
III. Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)
a. Diagnostic de afecțiune cu modificarea keratinizării autentificat de medic dermato-venerolog
b. Pentru femei la vârsta fertilă: semnarea consimțământului informat (vezi anexă)
c. Nu vor fi incluse femeile însărcinate sau care alăptează
IV. Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)
a. Pentru adulți doză de inițiere este de 30 - 75 mg/zi conform cu decizia medicului dermato- venerolog pentru 1 lună apoi doză de întreținere de 10 - 50 mg/zi pentru 2 luni
b. Pentru copii doza de inițiere este maxim 35 mg/zi
c. Curele se pot repeta la solicitarea medicului dermato-venerolog
V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate)
a. Monitorizarea clinică și paraclinică a tratamentului se realizează: la inițierea tratamentului, la o lună de la inițiere, la 3 luni de la inițiere și apoi trimestrial
b. Monitorizarea clinică urmărește suprafața leziunilor, îndurarea leziunilor și descuamarea leziunilor; pentru copii se va monitoriza creșterea osoasă; se monitorizează și semnele și simptomele hipervitaminozei A
c. Monitorizarea paraclinică urmărește: funcția hepatică (TGO, TGP), colesterolul plasmatic, trigliceridele plasmatice, pentru copii se va monitoriza creșterea osoasă (radiografii osoase)
VI. Criterii de excludere din tratament:– Apariția de reacții adverse– Pacient non-responder după 3 luni de la inițierea tratamentului– Pacient non-compliant - neprezentare la vizitele de monitorizare
VII. Reluare tratament (condiții) - nu este cazul; curele se pot repeta cu avizul medicului dermato- venerolog
VIII. Prescriptori: medicul de specialitate dermatologie/venerologie
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 82 cod (D11AH05): DCI DUPILUMABUM
Abrogat.
(la 31-05-2023, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 82 cod (D11AH05) a fost abrogat de Punctul 5 din ANEXA la ORDINUL nr. 1.837 din 29 mai 2023, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 486 din 31 mai 2023 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 83 cod (G001C): DCI CABERGOLINUM
I. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL CU CABERGOLINUM
1. Categorii de pacienți eligibili pentru tratamentul cu cabergolinum
A. Pacienți cu prolactinoame certificate prin următoarele două criterii: adenoame hipofizare documentate CT sau RMN, fără sindrom de compresiune optochiasmatică și valori ale prolactinei serice ≥ 100 ng/ml sau de > 4X valoarea sup. a normalului pentru sex.
B. Pacienți cu prolactinoame rezistente la tratamentul cu bromocriptină - rezistența fiind definită ca lipsa normalizării valorilor prolactinei și/sau lipsa scăderii diametrului tumoral sub tratament cu bromocriptină în doze de maxim 20 mg/zi, administrate timp de 6 luni.
C. Pacienți cu prolactinoame care au dovedit intoleranță (datorită reacțiilor adverse) la terapia cu bromocriptină.
D. Pacienți cu prolactinoame operate, în condițiile persistenței unui rest tumoral funcțional.
E. Adenoamele cu secreție mixtă de GH și prolactină, dovedită prin imunohistochimie sau prin valori crescute ale prolactinei serice preoperator.
F. Pacienți cu acromegalie care nu răspund la dozele maxime de analogi de somatostatin, ca terapie adjuvantă la aceștia.
G. Pacienți cu sindrom de tija hipofizară și hiperprolactinemie, determinate de procese expansive (tumorale, infiltrative, vasculare) în regiunea hipotalamo-hipofizară sau postchirurgical sau posttraumatic.
H. Pacienți cu Boala Cushing, cu persistenta bolii post chirurgical și/sau radioterapie, sau pacienți cu Boala Cushing forma severa, în vederea pregătirii intervenției chirurgicale.
I. Pacienți cu adenoame hipofizare nefuncționale, persistente și evolutive post chirurgie și/sau radioterapie.
2. Parametrii de evaluare minimă și obligatorie pentru inițierea tratamentului cu cabergolină (evaluări nu mai vechi de 6 luni)
A. Caracteristici clinice prolactinom (manifestări de hipogonadism, eventuale semne de compresie tumorală sau de insuficiență hipofizară), certificate obligatoriu de următoarele două criterii
a) Valori ale prolactinei serice bazale ≥ 100 ng/ml sau valori ale prolactinei serice mai mari decât limita superioară a laboratorului dar mai mici de 100 ng/ml, cu excluderea altor cauze de hiperprolactinemie funcțională:– excluderea unei sarcini în evoluție: anamneză, test de sarcină/dozarea hCG– medicamentoasă - prin anamneză completă; întreruperea administrării medicației timp de 72 ore ar trebui să se asocieze cu normalizarea valorilor PRL– insuficiența tiroidiană sau sindromul ovarelor polichistice (prin dozări hormonale specifice);– insuficiența hepatică sau renală severe;– excluderea prezenței macroprolactinei (dozare PRL după prealabila precipitare cu polietilenglicol);
b) Confirmarea masei tumorale hipofizare: diagnostic CT sau MRI, pentru localizare, raporturi cu structurile învecinate, dimensiuni: diametre.
B. Sinteza istoricului bolii cu precizarea complicațiilor (susținute prin documente anexate), a terapiei urmate și a contraindicațiilor pentru alte terapii (susținute prin documente anexate).
3. Evaluări complementare (nu mai vechi de 6 luni) obligatoriu prezente în dosarul pacientului pentru inițierea tratamentului cu cabergolinum:– Biochimie generală: glicemie, profil lipidic, transaminaze, uree, creatinină– Dozări hormonale: gonadotropi + Estradiol (sex feminin) sau gonadotropi + Testosteron 8-9 a.m. (sex masculin).– În cazul macroprolactinoamelor și
● GH bazal sau IGF1, cortizol plasmatic bazai 8-9 a.m., fT4, TSH
● Ex. oftalmologie: ex. FO, câmp vizual - În cazul sd. de compresiune optochiasmatică tratamentul de primă intenție este cel chirurgical, cu excepția modificărilor minime de câmp vizual.
– Ecografie cardiacă pentru excluderea valvulopatiei.
4. Evaluări hormonale și imagistice (RMN) pentru pacienții cu Boala Cushing, respectiv adenom hipofizar nefuncțional– Istoricul tratamentelor anterioare– Dovada RMN a persistenței bolii și a caracterului sau evolutiv– Dozări hormonale (ciclu de cortizol, CLU, ACTH, test la Dexametazona 1 mg)
II. CRITERII DE PRIORITIZARE PENTRU PROTOCOLUL TRATAMENTULUI CU CABERGOLINUM
Pacienții eligibili vor fi prioritizați în funcție de vârstă (având prioritate cei tineri) și de
a. dimensiunile adenomului și eventuală extensie extraselară, cu excepția sd. de compresiune optochiasmatică (apreciate prin CT sau RMN și examen oftalmologie).
b. existența insuficienței hipofizare asociate;
c. dorința de concepție în cazul pacientelor de vârstă reproductivă.
III. SCHEMA TERAPEUTICĂ A PACIENTULUI ÎN TRATAMENT CU CABERGOLINUM
Tratamentul cu cabergolinum se va administra pacienților care îndeplinesc criteriile de includere în Programul terapeutic cu cabergolinum (a se vedea punctul 1.1).
Medicul curant este obligat să informeze pacientul asupra eficacității, reacțiilor adverse și vizitelor pentru monitorizarea tratamentului.
Acest preparat se administrează pe cale orală în două prize pe săptămână, la interval de 3 zile, cu creșterea progresivă a dozelor până la obținerea unui răspuns terapeutic adecvat sau până la apariția reacțiilor de intoleranță.
Doza inițială este de 0,25-0,5 mg /săptămână, administrate în două prize la interval de 3 zile, urmând să se crească progresiv în funcție de controlul simptomatologiei și al secreției tumorale până la o doză maximă de 3-4 mg/săptămână. Ocazional, la pacienți rezistenți dpdv al hiperprolactinemiei (lipsa normalizării prolactinemiei) și dimensiunilor tumorale (nu scad cu 50% în termen de 1 an), se poate crește progresiv doza până la 11 mg/săptămână. (conform Diagnosis and Treatment of Hyperprolactinemia: Endocrine Society Clinical Practice Guideline, 2011).
Durata tratamentului va fi de minim 2 ani în cazul răspunsului terapeutic adecvat.
În cazul prolactinomului, tratamentul cu cabergolinum poate fi întrerupt după minim 2 ani în care valorile prolactinei au fost în mod repetat normale cu condiția ca examenul RMN să constate dispariția prolactinomului sau persistența unui adenom hipofizar cu dimensiuni reduse cu > 50% față de cele inițiale, dar constante la cel puțin 3 examene RMN/CT efectuate la intervale de 6 luni. După întreruperea tratamentului se va determina valoarea prolactinei la 3 luni, reapariția valorilor patologice reprezentând indicație de reluare a tratamentului. Dacă valorile PRL se mențin în limite normale, se repetă peste alte 3 luni când se repetă și imagistica hipotalamo-hipofizară, pentru confirmarea aspectului staționar. Ulterior monitorizarea se va face anual sau la 2 ani.
IV. CRITERIILE DE EVALUARE A EFICACITĂȚII TERAPEUTICE URMĂRITE ÎN MONITORIZAREA PACIENȚILOR DIN PROGRAMUL TERAPEUTIC CU CABERGOLINUM
Reevaluările pentru monitorizarea pacienților din programul terapeutic cu cabergolină vor fi efectuate de un medic specialist endocrinolog, numit mai jos medic evaluator.
1. Perioadele de timp la care se face evaluarea (monitorizarea sub tratament)
A. În primul an de tratament la 3, 6 și 12 luni pentru stabilirea dozei eficace de terapie și monitorizarea reacțiilor adverse la tratament.
Evaluările vor cuprinde evaluarea simptomatologiei, dozarea valorilor prolactinei și în funcție de caz a celorlalți tropi hipofizari, ecografia utero-ovariană la femei și dozarea testosteronului la bărbați, pentru aprecierea funcției reproductive.
Evaluarea imagistică se va face în funcție de dimensiuni și de prezența complicațiilor neurooftalmice fie la interval de 6 luni, fie la interval de 1 an.
B. După stabilirea dozei de cabergolină care mențin în limite normale valorile prolactinei serice evaluările hormonale se pot face la intervale de 6 luni, iar cele imagistice la interval de 1 an (cu excepția adenoamelor cu extensie extraselară care pot fi evaluate prin CT sau RMN la intervale de 6 luni).
2. Criterii de eficacitate terapeutică pentru pacienții cu prolactinom
A. Criterii de control terapeutic optim
● Simptomatologie controlată
● Valori normale ale prolactinei
● Scăderea dimensiunilor adenoamelor (diametrul maxim) cu peste 50% din dimensiunile inițiale
B. Criterii de control terapeutic satisfăcător
● Simptomatologie controlată
● Valori normale ale prolactinei
● Scăderea dimensiunilor adenoamelor (diametrul maxim) cu maxim 30% din dimensiunile inițiale
C. Criterii de control terapeutic minim
● Simptomatologie controlată
● Scăderea valorilor prolactinei dar fără normalizarea lor (cu menținerea lor ≤ 2 x normal)
● Dimensiuni constante sau în regresie ale adenomului hipofizar
3. Criterii de ineficientă terapeutică
● Menținerea insuficienței gonadice (clinic și hormonal)
● Valori ale PRL > 2 x normal
● Dimensiuni constante sau evolutive ale adenomului hipofizar
● Neinfluențarea parametrilor hormonali în Boala Cushing (CLU, ACTH) cu minim 10% la 3 luni de la inițierea tratamentului
V. CRITERIILE DE EXCLUDERE (ÎNTRERUPERE) A TRATAMENTULUI CU CABERGOLINUM– Sarcina apărută în timpul tratamentului, cu excepția pacientelor cu macroprolactinoame la care tratamentul se va continua, putând fi opțional înlocuit cu Bromocriptina (conform Diagnosis and Treatment of Hyperprolactinemia: Endocrine Society Clinical Practice Guideline, 2011)– Apariția reacțiilor adverse la tratament;– Valvulopatiile moderate-severe constatate în timpul terapiei cu cabergolină;– Complianța scăzută la tratament și monitorizare.– Progresia tumorala după un an de tratament cu minim 2 mg/săpt în cazul adenoamelor nefuncționale.– Absența diminuării parametrilor hormonali (CLU, ACTH) în cazul bolii Cushing.
VI. PRESCRIPTORI
Inițierea se face de către medicii endocrinologi, cu respectarea prevederilor prezentului protocol; continuarea se poate face și de către medicii de familie, pe baza scrisorii medicale, în dozele și pe durata recomandată în scrisoare.
(la 14-07-2021, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 83 a fost modificat de Punctul 8. din ANEXA din 30 iunie 2021 la ORDINUL nr. 1.098/647/2021, publicată în MONITORUL OFICIAL nr. 697 bis din 14 iulie 2021 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 84, cod (G002N): DCI ESTRADIOLUM VALERAT + DIENOGEST
Combinații
Menopauza, etapa fiziologică a procesului de sexualizare, a fost definită de Organizația Mondială a Sănătății ca fiind acel moment în timp în care apare oprirea definitivă a menstrelor ca urmare a pierderii activității foliculare ovariene; este practic un diagnostic retrospectiv, confirmat convențional după un an de amenoree, iar o valoare a FSH peste 40 mUI/ml este diagnostică. Vârstă medie de instalare se situează la 50 de ani, variabilă în funcție de factori multipli, deși simptomele ce reflectă declinul activității ovariene încep de obicei cu 5 ani anterior menopauzei.
Simptomatologia menopauzei constă în amenoree secundară definitivă, manifestări vaso-motorii, modificări involutive și de troficitate la nivelul pielii, mucoaselor, sânului și aparatului urinar, diminuarea masei osoase cu apariția osteoporozei, boli cardiovasculare, modificări psihice și alte fenomene asociate. Obiectivele terapiei constau în ameliorarea sau amendarea fenomenelor vegetative, magnitudinea răspunsului fiind direct proporțională cu doza agentului terapeutic utilizat, ameliorarea simptomelor determinate de fenomenele de atrofie și prevenția/tratarea osteoporozei și reducerea riscului de fractură. Terapia cu preparate estrogenice constituie cel mai eficient tratament pentru simptomatologia de tip vasomotor; se pot utiliza în acest scop toate formele de preparate estrogenice și pe orice cale de administrare.
În cazul simptomelor vulvo-vaginale sau urinare, terapia locală este cea mai potrivită; sunt disponibile creme sau ovule cu estrogeni care au un grad de absorbție sistemică însă aceasta este de aproximativ o pătrime din cel care corespunde administrării orale a unei doze similare.
De asemenea, administrarea estrogenilor scade în mod cert turnoverul osos și previne pierderea de masă osoasă, reducând riscul de osteoporoză și de fractură.
I. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL CU AGENȚI TERAPEUTICI ESTROGENICI - REGIMURI TERAPEUTICE COMBINATE
1. Categorii de pacienți eligibili pentru tratamentul cu agenți terapeutici estrogenici - regimuri terapeutice combinate
A. Paciente cu menopauză timpurie (sub 40 de ani) indusă chirurgical, medicamentos sau radic;
B. Femeia în perioada de postmenopauză care survine unei menopauze normal instalate în primii 5 ani după instalare pentru:– tratarea simptomelor vaso-motorii moderate/severe asociate menopauzei care nu răspund la alte tipuri de terapie;– simptome moderate/severe de atrofie vulvo-vaginală; se utilizează preparate intravaginale dacă tratamentul este țintit pentru simptome vulvo-vaginale;– prevenția osteoporozei de postmenopauză; dacă indicația este strict doar pentru osteoporoză se utilizează preparatele nonestrogenice.
2. Parametrii de evaluare minimă și obligatorie pentru inițierea tratamentului cu agenți terapeutici estrogenici - regimuri terapeutice combinate (evaluări nu mai vechi de 6 luni)
A. anamneza și examen clinic;
B. examen ginecologic;
C. investigații paraclinice:– examene biochimice incluzând obligatoriu glicemie, transaminaze, profil lipidic;– examen Babeș-Papanicolau;– mamografie bilaterală;– evaluarea densității minerale osoase - examen DXA - în prezența factorilor de risc pentru osteoporoză sau la cele cu fracturi de fragilitate.– evaluare endometrială prin ecografie transvaginală;– investigarea tulburărilor de coagulare.
3. Evaluări complementare (nu mai vechi de 6 luni) obligatoriu prezente în dosarul pacientului pentru inițierea tratamentului cu agenți terapeutici estrogenici - regimuri terapeutice combinate:– determinarea nivelului de FSH; o valoare peste 40 mUI/ml este diagnostică pentru menopauză; o valoare de peste 10 - 12 mUI/ml în ziua 3 a ciclului menstrual la femei în perimenopauză indică o rezervă ovariană diminuată.– consult cardiologic cu EKG.
II. CRITERII DE PRIORITIZARE PENTRU PROGRAMUL CNAS A TRATAMENTULUI CU AGENȚI TERAPEUTICI ESTROGENICI - REGIMURI TERAPEUTICE COMBINATE
Pacienții eligibili vor fi prioritizați în funcție de vârstă (având prioritate cei cu menopauză precoce de diverse cauze) și de intensitatea simptomelor vasomotorii, la pacientele fără răspuns la terapiile alternative nonestrogenice.
III. SCHEMA TERAPEUTICĂ A PACIENTULUI CU AGENȚI TERAPEUTICI ESTROGENICI - REGIMURI TERAPEUTICE COMBINATE
Tratamentul cu agenți terapeutici estrogenici - terapia combinată se va administra pacienților care îndeplinesc criteriile de includere în Programul terapeutic (a se vedea punctul I.1). Medicația va fi prescrisă de medicul specialist endocrinolog. Medicul curant este obligat să informeze pacientul asupra eficacității, reacțiilor adverse și vizitelor pentru monitorizarea tratamentului.
Când se folosește terapia combinată, medicul poate opta pentru administrarea secvențială sau continuă a progestativului; cea mai obișnuită schema terapeutică este cea secvențială de mimare a secreției și a raportului estro-progesteronic normal, care constă în administrarea a 0,625 mg de Estrogeni Conjugați sau Estradiol micronizat sau valerat 1 mg (sau doze echivalente din alți produși) cu Medroxiprogesteron acetat 5 mg 14 zile/lună. Se mai pot administra în același regim de 14 zile/lună - Progesteron micronizat 200 mg/zi sau Norethindronul 0,7 mg/zi.
Regimurile terapeutice continue constau în administrarea zilnică a unei combinații estro-progestative fără pauză caracteristică regimurilor secvențiale. Dozele de estrogeni sunt aceleași cu cele menționate anterior, în timp ce administrarea continuă a progestativelor permite și utilizarea unor doze mai mici (2,5 mg Medroxiprogesteron, 100 mg Progesteron micronizat, 0,35 mg Norethindrone, Cyproteron acetat 1 mg). Beneficiul major al acestui tip de administrare este absența sângerărilor lunare, datorită atrofiei endometriale indusă de efectul continuu al progesteronului.
IV. CRITERIILE DE EVALUARE A EFICACITĂȚII TERAPEUTICE URMĂRITE ÎN MONITORIZAREA PACIENȚILOR DIN PROGRAMUL TERAPEUTIC CU AGENȚI TERAPEUTICI ESTROGENICI - REGIMURI TERAPEUTICE COMBINATE
Reevaluările pentru monitorizarea pacienților din programul terapeutic cu agenți terapeutici estrogenici vor fi efectuate de un medic specialist endocrinolog.
1. Perioadele de timp la care se face evaluarea (monitorizarea sub tratament):– clinică - în cazul tulburărilor vaso-motorii - prima vizită la 3 luni, apoi bianual;– examen ginecologic - bianual;– examene de laborator - examene biochimice incluzând obligatoriu glicemie, transaminaze, profil lipidic– inițial la 3 luni, apoi bianual;– DXA în cazul osteoporozei - la minim 2 ani de tratament;– mamografie bilaterală - anual;– evaluare endometrială prin ecografie transvaginală - bianual.– examen Babeș-Papanicolau - anual.
2. Criterii de eficacitate terapeutică:– ameliorarea tulburărilor de tip vasomotor și de troficitate
3. Criterii de ineficiență terapeutică:– menținerea simptomatologiei de tip vegetativ și atrofic– scăderea densității minerale osoase sau apariția de fracturi de fragilitate
V. CRITERIILE DE EXCLUDERE (ÎNTRERUPERE) A TRATAMENTULUI CU AGENȚI TERAPEUTICI ESTROGENICI - REGIMURI TERAPEUTICE COMBINATE
● Pacienți cu contraindicații la tratamentul cu agenți terapeutici estrogenici:– cancer de sân prezent, trecut, suspect;– alte boli maligne estrogen-sensibile cunoscute/suspecte;– sângerare genitală nediagnosticată;– hiperplazie endometrială netratată;– trombo-embolism venos - tromboză venoasă sau embolie pulmonară sau AHC de boli trombo-embolice;– boala trombo-embolică arterială recentă sau activă - angină, infarct miocardic;– HTA netratată;– Boala hepatică activă;– Dislipidemie severă;– Hipersensibilitate cunoscută la substanța activă sau excipienți;– Porfiria cutanea tarda.– Litiaza biliară - poate fi agravată de terapie;– Migrena cu aură.
● Paciente la mai mult de 5 ani de la instalarea menopauzei.
● Durata terapiei peste 5 ani.
● Intervențiile chirurgicale, mai ales cele care presupun o imobilizare prelungită necesită întreruperea terapiei cu 4 săptămâni anterior intervenției.
● Apariția reacțiilor adverse la tratament;
● Complianța scăzută la tratament și monitorizare.
Prescriptori: Medici endocrinologi și ginecologi, cu respectarea protocolului, inițiază tratamentul, ce poate fi continuat și de medicul de familie în baza scrisorii medicale.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 85 cod (G003N): DCI FOLLITROPINUM ALFA
I. Definiția afecțiunii
Infertilitate: absența concepției după un an de raporturi sexuale neprotejate.
Această limită se bazează pe constatarea faptului că rata fecundității lunare în populația generală este de 15-20%, iar în decursul unui an se așteaptă că 86-94% dintre cupluri să obțină o sarcină.
INDICAȚII ALE ADMINISTRĂRII DE GONADOTROPI ÎN FUNCȚIE DE CLASIFICAREA DISFUNCȚIILOR OVULATORII (OMS)
OMS Grup I: Disfuncții hipotalamo-hipofizare, amenoree, fără producție de estrogeni endogeni.
Nivel de prolactină normal.
Nivel FSH scăzut, nivel LH scăzut (hipogonadism hipogonadotrop)
Indicație terapeutică: administrarea de primă intenție de FSH și LH
OMS Grup II: Disfuncții hipotalamo-hipofizare, disfuncții ale ciclului menstrual, deficiențe ale fazei luteale. Producție endogenă de estrogeni adecvată. Nivel de prolactină normal. Nivele de FSH normal sau scăzut.
Indicație terapeutică: Administrarea de FSH este indicată dacă nu răspund la maxim trei cicluri de administrare cu clomifen citrat sau letrozol.
II. Stadializarea afecțiunii
Afecțiune cronică
Indicațiile tratamentului
1. Disfuncții ovulatorii:– Oligoovulația (ovulații rare, neregulate)– Anovulația (ovulație absentă, inclusiv boala ovarului polichistic)– Deficiențe ale fazei luteale
2. Infertilitate de cauză neexplicată
3. Stimularea dezvoltării foliculare la femei cu deficit sever de FSH și LH. Administrarea concomitentă de FSH și LH, tratament de primă intenție.
III. Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)– Vârsta: minimă 18 ani– Sex: feminin și masculin
Parametri clinico-paraclinici:– Absența afecțiunilor care contraindică sarcina– Absența infecțiilor genitale acute în momentul începerii tratamentului– Frotiu Papanicolau - normal– Culturi sterile din col și sperma partenerului– Uter și cel puțin o trompă permeabile– FSH bazai < 10 ml/ml– Minim 1 mil. de spermatozoizi mobili
IV. Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)
Femei care nu au ovulatie și au cicluri menstruale neregulate sau nu au menstruație deloc
Follitropinum alfa se administrează zilnic. Dacă există ciclu menstrual, tratamentul trebuie să înceapă în primele 7 zile ale ciclului.
Un protocol obișnuit începe cu 75-150 UI FSH în fiecare zi. Aceste doze pot fi crescute cu 37,5 - 75 UI la 7 sau, mai bine, la 14 zile, dacă este necesar, pentru a obține un răspuns adecvat, dar nu excesiv. Doza maximă zilnică nu trebuie să depășească 225 UI FSH. Dacă nu se va observa un răspuns după 4 săptămâni de tratament, acest ciclu trebuie abandonat. Pentru ciclul următor, se va prescrie un tratament cu doze inițiale mai mari decât în ciclul abandonat.
Când a fost obținut un răspuns optim, se administrează o singură injecție cu alt medicament (hCG) la 24 - 48 ore după ultima injecție cu follitropinum alfa. Se recomandă contact sexual în ziua respectivă și în ziua următoare administrării de hCG.
Dacă se obține un răspuns excesiv, se întrerupe tratamentul și nu se mai administrează hCG. Pentru ciclul următor se va prescrie o doză mai mică decât în ciclul anterior.
Femei care nu au ovulatie, nu au menstruație deloc și au fost diagnosticate cu deficit de FSH/LH
Follitropinum alfa se administrează zilnic simultan cu lutropina alfa injectabilă. Un protocol comun de administrare începe cu 75 - 150 UI lutropina alfa împreună cu 75 UI de lutropina alfa.
În funcție de răspunsul individual, se poate crește doza de Follitropinum alfa cu 37,5-75 UI la un interval de 7-14 zile.
Dacă nu se observă un răspuns ovarian, ciclul trebuie abandonat. Pentru ciclul următor, se poate prescrie un tratament care să înceapă cu o doză mai mare de follitropinum alfa decât în ciclul abandonat.
Când răspunsul optim a fost obținut, trebuie administrată o singură injecție de hCG la 24 - 48 ore după ultima injecție de follitropinum alfa și lutropina alfa. Pacienta trebuie să aibă contact sexual în ziua respectivă și în ziua următoare administrării de hCG.
Dacă se obține un răspuns excesiv, tratamentul trebuie oprit și hCG nu se va mai administra. Tratamentul poate reîncepe în ciclul următor la o doză de FSH mai mică decât în cel precedent.
Bărbați infertili cu deficite hormonale
Hipogonadism hipogonadotrop - la minim 6 luni de la inițiere terapiei cu hCG cu lipsă de răspuns pe spermatogeneză
SCHEMA DE TRATAMENT CU FOLLITROPINUM ALFA LA SEXUL MASCULIN
Follitropinum alfa se prescrie, de obicei, în doze de 150 UI de 3 ori pe săptămână în combinație cu hCG timp de minimum 6 luni. Dacă nu răspund la tratament după această perioadă, tratamentul poate continua cel puțin 18 luni.
SCHEMA DE TRATAMENT CU FOLLITROPINUM ALFA LA FEMEI
1. Administrare de FSH 75 - 150 UI în zilele: 3, 4, 5, 6, 7 ale ciclului
2. Monitorizare: ecografie transvaginală în ziua 7 a ciclului (endometru trilaminar 8 mm, foliculul dominant aprox. 14 mm)
În cazul unui răspuns prezent
1. Se menține doza de 75 - 150 UI FSH în zilele 8, 9 ale ciclului
2. Monitorizare: ecografie transvaginală în ziua 9 a ciclului (endometru trilaminar 11 mm, foliculul dominant aprox. 17 mm)
3. Administrare hCG 5000 - 10000 UI în ziua a 10 a ciclului
În cazul unui răspuns absent
Se crește doza de FSH cu 37,5 - 75 UI în zilele 8, 9, 10 ale ciclului
În cazul unui răspuns prezent
Monitorizare: ecografie transvaginală în ziua 10 a ciclului (endometru trilaminar 11 mm, foliculul dominant aprox. 17 mm)
Administrare hCG 5000 - 10000 UI în ziua alia ciclului
În cazul unui răspuns absent
Se crește doza de FSH cu 37,5 - 75 UI în zilele 11, 12, 13 ale ciclului
În cazul unui răspuns prezent
Monitorizare: ecografie transvaginală în ziua 14 a ciclului (endometru trilaminar 11 mm, foliculul dominant aprox. 17 mm)
Administrare hCG 5000 - 10000 UI în ziua a 15 a ciclului
În cazul unui răspuns absent
Poate fi acceptată extinderea duratei de tratament în orice ciclu până la 4 săptămâni.
Dacă nu s-a obținut un răspuns optim, tratamentul poate fi întrerupt.
Tratamentul trebuie reînceput în ciclul următor cu o doză mai mare de FSH.
În cazul obținerii unui răspuns excesiv
Tratamentul trebuie oprit, nu se mai administrează hCG.
Tratamentul trebuie reînceput în ciclul următor la o doză de FSH mai mică decât cel anterior
V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate)
Parametrii clinici
Evaluarea cuplului
a. Anamneza ambilor parteneri
1. Vârstă, greutate, stare civilă, durata infertilității, metode de contracepție utilizate și durata de timp, stil de viață (fumat, consum de alcool, medicamente, droguri, cure de slăbire), obiceiuri alimentare, condiție fizică, animale de casă, riscuri legate de profesie, expunere la radiații sau toxice, traume, stres.
2. Antecedente medicale familiale: afecțiuni genetice, afecțiuni maligne
3. Antecedente medicale personale: sarcini anterioare și evoluția lor (antecedente obstetricale: sepsis puerperal, avorturi repetate), antecedente genitale: infecții pelvine, BTS, dismenoree, antecedente genitale chirurgicale), caracteristicile ciclului menstrual, aspecte ale vieții sexuale (disfuncții sexuale: dispareunie, vaginism), factori cervicali: secreție de mucus, conizație, electrocauterizare), factori endocrini: pattern menstrual, hirsutism, galactoree etc.), alergii, boli cu transmitere sexuală, boli cronice sau maligne, antecedente chirurgicale, ectopie testiculară, varicocel, boli infecțioase și vaccinări.
4. Anamneză specifică partenerului masculin: ocupația (sedentarism, iradiere, mediu toxic), infecții (orhite, epididimite, tuberculoză, boli venerice), consum de medicamente (chimioterapie, antihipertensive, sulfasalazina, alcool, nicotină), funcția sexuală (frecvența coitului, erecție/ejaculare)
b. Depistarea factorilor de risc care reduc șansele de succes ale tratamentului
c. Depistarea apariției situațiilor care pot afecta negativ utilizarea unei anumite scheme de tratament
Parametrii paraclinici
1. Investigații paraclinice ce trebuiesc efectuate înaintea începerii tratamentului
INVESTIGAREA PARTENERULUI FEMININ
A. Investigații generale:– Examen clinic general: înălțime, greutate, palpare sâni, palpare abdomen, examenul pelvisului– Hemoleucograma– Grupa sanguină– Screening pentru Hepatita B și HIV– Frotiu cervico-vaginal– Mamografie după vârsta de 35 - 40 ani– Testarea imunității la rubeolă, eventual varicelă– Profil hormonal bazai: FSH, Estradiol în ziua a 3-a a ciclului– Monitorizarea ovulației– Ecografie genitală
B. Investigații suplimentare în funcție de patologia individuală:– Analize hormonale: TSH. Prolactina, LH, Progesteron, Androgeni, Inhibina B– Testări: Chlamydia, Mycoplasma/ Ureaplasma, Toxoplasma, Listeria– Histerosalpingografia– Laparascopie– Investigații imunologice– Investigații genetice– Biopsie de endometru în ziua 21 a ciclului– Teste pentru detectarea anticorpilor antispermatici în sânge sau secreție vaginală
INVESTIGAREA PARTENERULUI MASCULIN Investigații generale– Examen clinic general: înălțime, greutate, palpare abdomen, examenul genital - volum testicular, pilozitate– Hemoleucograma– Grupa sanguină– Screening pentru Hepatita B și HIV– Spermocultură– Profil hormonal bazai: FSH, LH, testosteron– Ecografic testiculară prostată– PSA– Funcție heaptică, glicemie, sideremie transaminaze– Spermogramă - înainte de inițiere
Investigații suplimentare în funcție de patologia individuală:– Alte analize hormonale: funcție tiroidiană, prolactină,– Testări: Chlamydia, Mycoplasma/Ureaplasma, Toxoplasma, Listeria– Investigații genetice– feritină, transferină, CTLF– investigații imunologice
MONITORIZAREA DIN TIMPUL TRATAMENTULUI PACIENTELOR DE SEX FEMININ
A. Ecografie transvaginală
Periodicitate: în ziua 2, 7, 10, 14 a ciclului
Se recomandă monitorizare ecografică zilnică la un diametru al foliculului > 14 mm.
● Când foliculul dominant are un diametru egal sau mai mare de 17 mm se administrează hCG sau r-hCG, pentru declanșarea ovulației
● Se recomandă raport sexual la 24 și 48 ore după administrarea de hCG
*) Ecografia transvaginală este suficiență pentru luarea deciziilor legate de schemele de tratament în 88% din cazuri
Se urmărește ecografic
a. evaluarea dezvoltării endometrului (se estimează o grosime minimă de 8 mm la momentul ovulației)
b. evaluarea numărului și mărimii foliculilor ovarieni
2. Analize hormonale:– Dozare de Estradiol în ziua 2, 7 și 14: se estimează 150 - 200 pg/ml pentru un folicul evolutiv– Dozare de Progesteron în ziua 21 - 23: nivelul ideal > 1 ng/ml (1650 - 3300 pmol/1)
Analize hormonale suplimentare:– Determinarea pick-ului LH de seric/urinar în ziua 8-9 (dacă LH > 10 UI/1 șansa de succes este redusă)– Temperatura bazală
EVALUAREA RISCULUI DE SINDROM DE HIPERSTIMULARE OVARIANĂ
Estradiolul plasmatic normal > 1100 pmol/1 (250 - 300 pg/ml)
dacă > 3000 pmol/1 (> 900 pg/ml) există risc de hiperstimulare
Prezența mai mult de 3 foliculi preovulatorii cu dimensiuni de peste 14 mm diametru.
SCĂDEREA RISCULUI DE SINDROM DE HIPERSTIMULARE OVARIANĂ:– reducerea dozei de FSH– amânarea administrării de hCG (coasting)– anularea ciclului înainte de administrarea de hCG, dacă există peste 3 foliculi cu diametru mai mare de 16 mm sau peste 6 foliculi cu diametru mai mare de 13 mm, sau dacă nivelul estradiolului este > 3000 pg/ml, (sau se recomandă înlocuirea hCG cu Progesteron pentru susținerea Luteală)– se poate face reducție foliculară
EVALUAREA FORMELOR CLINICE ALE SINDROMULUI DE HIPERSTIMULARE OVARIANĂ
Debut: imediat postovulator
Forma ușoară:– disconfort abdominal– creștere în greutate– distensie abdominală ușoară– ovare de 5 - 8 cm diametru
Conduită terapeutică:– tratament conservator, simptomatic, ambulator– hidratare, măsurarea greutății și urmărirea diurezei– evitarea eforturilor și a raportului sexual– administrare de analgetice orale
Forma medie:– greață, vomă, durere abdominală– dispnee– distensie abdominală, ascită moderată– ovare < 12 cm diametru
Conduită terapeutică:– tratament conservator, simptomatic, ambulator– hidratare, măsurarea greutății și urmărirea diurezei– evitarea eforturilor și a raportului sexual– administrare de analgetice orale
Formă severă:– ascită, hidrotorax, distensie abdominală marcată– hemoconcentrație, hipovolemie, oligurie– insuficiență renală, tromboembolism, ruptură ovariană
Conduită terapeutică:– spitalizare, monitorizare clinică și paraclinică– reechilibrare hidroelectrolitică– administrare de albumină și heparină– prudență deosebită în administrarea de diuretice– paracenteză, toracocenteză
3. Criterii de eficiență a tratamentului (criterii de maturare foliculară)
Foliculul dominant > 17 mm sau 2-3 foliculi > 15 mm
Estradiol > 150 pg/ml/folicul
4. Factori de risc PENTRU SINDROMUL DE HIPERSTIMULARE OVARIANĂ:– vârsta tânără– masă corporală redusă– sindromul ovarelor polichistice– valoare mare sau rapid crescătoare a estradiolului > 2500 pg/ml– dezvoltarea a numeroși foliculi intermediari cu dimensiuni de 10 - 14 mm– antecedente de Sindrom de Hiperstimulare Ovariană
MONITORIZAREA DIN TIMPUL TRATAMENTULUI SEX MASCULIN:– Spermogramă– ± Spermocultură– Testosteron
Criterii de eficiență a tratamentului– Valori ale testosteronului în limite normale– Spermogramă - obținere spermatozoizi viabili
VI. Criterii de excludere din tratament
1. Reacții adverse
Hipersensibilitate la gonadotrofine sau oricare dintre excipienți
Sindrom de Hiperstimulare Ovariană
2. Comorbidități:– carcinom ovarian, uterin sau mamar– tumori ale hipotalamusului și hipofizei– creșterea dimensiunilor ovarului sau apariția chisturilor nedatorată bolii ovariene polichistice– hemoragii în sfera genitală de etiologie necunoscută– malformații incompatibile cu sarcina ale organelor sexuale sau fibroame uterine incompatibile cu sarcina– insuficiența primară ovariană– pentru sexul masculin - tumori testiculare, creșteri PSA - suspiciune carcinom de prostată
3. Sarcina și alăptarea
4. Menopauza
VII. Reluare tratament (condiții) - doar pentru afecțiunile în care există prescriere pe o durată de timp limitată
În cazul lipsei de răspuns la tratamentul cu gonadotropi sau a unui răspuns excesiv sau a întreruperii tratamentului de către medicul specialist în cazul apariției unei reacții adverse, tratamentul cu follitropinum alfa este reluat la următorul ciclu de tratament.
Numărul de cicluri de tratament este stabilit de către medicul specialist în funcție de răspunsul individual al pacientei.
VIII. Prescriptori: Medici din specialitatea obstetrică - ginecologie și endocrinologie.
(la 14-07-2021, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 85 a fost modificat de Punctul 9. din ANEXA din 30 iunie 2021 la ORDINUL nr. 1.098/647/2021, publicată în MONITORUL OFICIAL nr. 697 bis din 14 iulie 2021 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 86, cod (G004N): DCI GANIRELIXUM
I. Definiția afecțiunii
Infertilitate: absența concepției după un an de raporturi sexuale neprotejate.
Această limită se bazează pe constatarea faptului că rata fecundității lunare în populația generală este de 15 - 20%, iar în decursul unui an se așteaptă ca 86 - 94% dintre cupluri să obțină o sarcină.
II. Tip de tratament
Inseminare Intrauterină cu Stimulare Ovariană
III. Criterii de includere (vârstă, sex, parametri clinico-paraclinici etc.)– Condiția esențială - integritate anatomică și funcțională a trompelor uterine.– Ganirelixum se folosește împreună cu FSH - hormon foliculostimulant uman recombinant pentru prevenirea descărcărilor premature de hormon luteinizant (LH) la femeile la care se efectuează stimulare ovariană.– Infertilitate neexplicată– Infertilitate datorată ostilității cervicale– Endometrioză ușoară– Infertilitate datorată anticorpilor antispermatici
IV. Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)
Ganirelixum este folosit pentru a preveni vârful secretor (descărcarea prematură de LH) la pacientele la care se efectuează stimularea ovariană. Stimularea ovariană cu FSH poate începe în ziua 2 a sau a 3-a a ciclului. Ganirelixum (0,25 mg) se injectează subcutanat o dată pe zi, începând cu ziua a 6-a a administrării de FSH.
Începerea administrării de ganirelixum poate fi amânată în absența maturării foliculare, totuși experiența clinică se bazează pe începerea tratamentului cu ganirelixum în ziua a 6-a administrării de FSH. Ganirelixum și FSH trebuie administrate aproximativ în același timp. Cu toate acestea, produsele nu trebuie amestecate și folosite locuri diferite de injectare.
Ajustările dozei de FSH trebuie să se facă pe baza numărului și mărimii de foliculi în curs de maturare, și nu bazat pe valorile estradiolului circulant.
Tratamentul zilnic cu ganirelixum trebuie continuat până în ziua în care sunt prezenți suficienți foliculului de mărime adecvată. Maturarea foliculară finală poate fi indusă prin administrare de gonadotropina corionică umană. Din cauza timpului de înjumătățire a produsului ganirelixum, intervalul dintre 2 injecții precum și intervalul între ultima injecție și injecția de hCG nu trebuie să depășească 30 de ore, astfel poate apărea o descărcare prematură de LH. Prin urmare, atunci când se injectează ganirelixum dimineața, tratamentul trebuie continuat de-a lungul perioadei cu gonadotropină, inclusiv în ziua declanșării ovulației. Când se injectează ganirelixum după masă, ultima injecție trebuie administrată în după amiaza anterioară zilei declanșării ovulației.
V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate)
Recomandăm o doză de 5 fiole/lună, cu posibilitatea compensării a 3 cicluri lunare
Tratamentul zilnic cu ganirelixum trebuie continuat până în ziua în care sunt prezenți suficienți foliculului de mărime adecvată. Maturarea foliculară finală poate fi indusă prin administrare de gonadotropină corionică umană.
VI. Criterii de excludere din tratament:– Hipersensibilitate la substanța activă.– Tumori de ovar– Hemoragii vaginale nediagnosticate– Insuficiență ovariană primară– Chisturi ovariene sau ovare mărite, fără legătură cu boala ovarelor polichistice– Malformații ale organelor genitale incompatibile cu sarcina– Fibroame uterine incompatibile cu sarcina.– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți– Hipersensibilitate de hormonul GnRH– Insuficiența moderată sau severă a funcției hepatice– Sarcină sau alăptare.
Comorbidități
Reacții adverse
Ganirelixum poate provoca o reacție cutanată locală la locul injectării (în principal eritem, cu sau fără edem).
În studii clinice, la o oră după injectare, incidența a cel puțin o reacție locală cutanată, moderată sau severă, pe ciclu de tratament, a fost de 12% la pacientele tratate cu ganirelixum și 25% la pacientele tratate cu un agonist de GnRH administrat subcutanat. Reacțiile locale dispar în general în 4 ore după administrare. Starea de rău a fost raportată la 0,3% din pacienți.
Profil Non-responder:– Vârsta > 40 ani– Istoric de răspuns ovarian slab anterior– Istoric de chirurgie ovariană– AFC redus, volum ovarian redus– Estradiol scăzut E2 sub 50 pg/mol– Nivel înalt de FSH în ziua a 3-a cm (peste 20 IU/L)– Nivel scăzut de inhibina B (sub 45 PG/Ml)– Nivel scăzut de AMH - anticorpi antimulerieni (0,2 - 0,5 ng/ml)
Non-compliant
Nu este cazul.
VII. Reluare tratament (condiții) - doar pentru afecțiunile în care există prescriere pe o durată de timp limitată– 4 cicluri de tratament
VIII. Prescriptori: Medici din specialitatea obstetrică - ginecologie cu competență în tratamentul infertilității.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 87, cod (G005N): DCI LEVONORGESTRELUM
I. Definiția afecțiunii
Indicații: menoragie idiopatică
II. Stadializarea afecțiunii
Sistemul intrauterin cu levonorgestrelum 20 mcg/24 h este recomandat în cazul în care cavitatea uterină nu este deformată, astfel încât inserția sistemului intrauterin să se facă în condiții optime iar posibilitatea expulziei sistemului să fie diminuată la minimum.
III. Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)
Femei cu menoragie idiopatică: femei care prezintă sângerări menstruale funcționale care depășesc 80 de ml cantitativ și 7 zile ca durată.
IV. Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)
Sistemul intrauterin cu levonorgestrelum 20 mcg/24 h necesită o singură administrare la 5 ani. Acesta eliberează în mod constant din rezervorul de pe brațul vertical al sistemului intrauterin 20 micrograme de levonorgestrelum, care asigură timp de cinci ani efectul terapeutic antimenoragie.
V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate)
Menoragia se poate monitoriza prin numărul de tampoane utilizate (un tampon normal reține 5 ml sânge) și prin nivelurile hemoglobinei serice la intervale de 3 - 4 luni.
VI. Criterii de excludere din tratament:– Reacții adverse
Reacțiile adverse sunt mai dese în timpul primei luni de la inserare și se răresc cu timpul. Reacțiile adverse cel mai frecvent raportate sunt tulburările menstruale. Următoarele reacții adverse raportate în ordinea frecvenței au fost: cefalee (rar migrenă), dureri în etajul abdominal inferior, dureri de spate, afectări cutanate (de exemplu, acnee, rash și prurit), secreții vaginale, dureri ale sânilor, vaginite, depresii sau alte modificări ale dispoziției, greață și edeme. Ocazional s-au raportat alte reacții adverse: creștere în greutate, alopecie sau seboree, hirsutism, meteorism. Reacții adverse similare au fost raportate când sistemul intrauterin cu levonorgestrelum 20 mcg/24 h a fost folosit pentru terapia de substituție hormonală în combinație cu preparate estrogenice.
Cele mai frecvente reacții adverse la sistemul intrauterin cu levonorgestrelum 20 mcg/24 h constau în modificări ale sângerării menstruale cum sunt: mici sângerări, scurtarea sau prelungirea perioadei menstruale, sângerări neregulate, oligomenoree, amenoree, hemoragii abundente, dureri de spate și dismenoree.
Media zilelor cu sângerări mici scade gradat de la 9 la 4 zile în timpul primelor 6 luni de folosire. Procentajul femeilor care prezintă sângerare prelungită (> 8 zile) scade de la 20% la 3% în timpul primelor 3 luni de utilizare. În studiile clinice, în timpul primului an de utilizare, 17% dintre femei au prezentat amenoree cu durată de cel puțin 3 luni.
Când este folosit în combinație cu terapia de substituție hormonală cu preparate estrogenice, pacientele aflate în perioada de instalare a menopauzei prezintă sângerări mici sau neregulate în primele luni de tratament. Sângerările scad în intensitate devenind minime în timpul primului an și 30 - 60% din paciente nu prezintă deloc sângerări.
În cazul eșecului tratamentului contraceptiv, se poate instala o sarcină ectopică. Afecțiuni inflamatorii pelvine, care pot fi grave, pot să apară la pacientele care utilizează sistemul intrauterin cu levonorgestrelum 20 mcg/24 h, dar incidența acestora este mică. Dispozitivul sau părți din el pot perfora peretele uterin. Se pot dezvolta foliculi măriți (chisturi ovariene funcționale), care pot fi diagnosticați la aproximativ 12% din femeile care folosesc sistemul intrauterin cu levonorgestrelum 20 mcg/24 h.
– Co-morbidități/Contraindicații
Hipersensibilitate la levonorgestrelum sau la oricare dintre componenții produsului; sarcină sau suspiciune de sarcină; afecțiuni inflamatorii pelvine acute sau cronice; infecții ale tractului genital inferior; endometrită postpartum; avort septic în ultimele 3 luni; cervicită; displazie cervicală; cancer cervical sau uterin; hemoragie uterină de etiologie nediagnosticată; anomalii uterine congenitale sau dobândite incluzând fibroame care deformează cavitatea uterină; condiții asociate cu creșterea sensibilității la infecții; afecțiuni hepatice acute sau tumori hepatice.
– Non-responder– Nu este cazul– Non-compliant– Vedeți reacții adverse
VII. Reluare tratament (condiții) - doar pentru afecțiunile în care există prescriere pe o durată de timp limitată (ex. Hepatita cronică virală)
Sistemul intrauterin cu levonorgestrelum 20 mcg/24 h se administrează o dată la cinci ani. Se poate repeta inserția imediat după extragerea celui anterior.
VIII. Prescriptori: Medici din specialitatea obstetrică - ginecologie.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 88, cod (G006N): DCI LUTROPINA ALFA
I. Definiția afecțiunii
Infertilitate: absența concepției după un an de raporturi sexuale neprotejate.
Această limită se bazează pe constatarea faptului că rata fecundității lunare în populația generală este de 15 - 20%, iar în decursul unui an se așteaptă ca 86 - 94% dintre cupluri să obțină o sarcină.
Indicații ale stimulării ovariene în infertilitate
1. Disfuncții ovulatorii:– Oligoovulația (ovulații rare, neregulate)– Anovulația (ovulație absentă, inclusiv boala ovarului polichistic)– Deficiențe ale fazei luteale
2. Infertilitate de cauză neexplicată
3. Stimularea dezvoltării foliculare la femei cu deficit de FSH și LH. Administrarea concomitentă de FSH și LH, tratament de primă intenție.
INDICAȚII DE ADMINISTRARE DE GONADOTROPI ÎN FUNCȚIE DE CLASIFICAREA DISFUNCȚIILOR OVULATORII (OMS)
OMS Grup I: Disfuncții hipotalamo-hipofizare, amenoree, fără producție de estrogeni endogeni. Nivel de prolactină normal.
Nivel FSH scăzut, nivel LH scăzut (hipogonadism hipogonadotrop)
Indicație terapeutică: administrarea de primă intenție de FSH și LH
OMS Grup II: Disfuncții hipotalamo-hipofizare, disfuncții ale ciclului menstrual, deficiențe ale fazei luteale. Producție endogenă de estrogeni adecvată. Nivel de prolactină normal. Nivele de FSH normal sau scăzut.
Indicație terapeutică: Administrarea de FSH este indicată dacă nu răspund la maxim trei cicluri de administrare cu clomifen citrat.
II. Stadializarea afecțiunii
Afecțiune cronică
Indicațiile tratamentului
Lutropina alfa, în asociere cu hormon foliculostimulant (FSH), este recomandat pentru stimularea dezvoltării foliculare la femei cu deficiențe de LH și FSH.
III. Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)– Vârsta: minimă 18 ani– Sex: feminin
Parametri clinico-paraclinici:– Absența afecțiunilor care contraindică sarcina– Absența infecțiilor genitale acute în momentul începerii tratamentului– Frotiu Papanicolau - normal– Culturi sterile din col și sperma partenerului– Uter și cel puțin o trompă permeabile– FSH bazal < 10 ml/ml– Minim 1 mil. de spermatozoizi mobili
IV. Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)
La femeile cu deficiență de LH și FSH, obiectivul tratamentului cu lutropină alfa în asociere cu FSH este de a dezvolta un singur folicul de Graaf matur, din care ovulul va fi eliberat după administrarea de gonadotropină umană corionică (hCG). Lutropina alfa trebuie administrată sub forma unor injecții zilnice, concomitent cu FSH. Pentru această indicație, toată experiența clinică de până acum cu lutropina alfa a fost obținută în administrare concomitentă cu folitropină alfa.
Lutropina alfa se administrează subcutanat. Pulberea trebuie reconstituită imediat înainte de administrare, prin dizolvare cu solvent.
Tratamentul trebuie adaptat la răspunsul individual al pacientei, prin măsurarea dimensiunilor foliculului prin ecografie și a răspunsului estrogenic. Regimul terapeutic recomandat începe cu 75 UI lutropină alfa (un flacon) zilnic, împreună cu 75 - 150 UI FSH.
Dacă se consideră adecvată creșterea dozei de FSH, doza trebuie ajustată preferabil, la intervale de 7 - 14 zile, prin creșteri de 37,5 - 75 UI. Este posibilă extinderea duratei stimulării în orice ciclu de tratament până la 5 săptămâni.
După obținerea răspunsului optim, după 24 - 48 ore de la ultima injecție cu lutropina alfa și FSH trebuie administrată o injecție unică cu 5000 - 10000 UI hCG. Se recomandă că pacienta să aibă raport sexual în ziua respectivă și în ziua următoare administrării de hCG.
Deoarece lipsa substanțelor cu activitate luteotropă (LH/hCG) după ovulație poate duce la o insuficiență prematură a corpului galben, poate fi luată în considerare și susținerea fazei luteale.
Dacă se obține un răspuns excesiv, tratamentul trebuie întrerupt, iar hCG nu se va administra. În ciclul următor, tratamentul trebuie reînceput cu o doză mai mică de FSH decât în ciclul anterior.
SCHEMA DE TRATAMENT CU LUTROPINA ALFA
1. Administrare de FSH 75 - 150 UI și 75 UI lutropina alfa în zilele: 3, 4, 5, 6, 7 ale ciclului
2. Monitorizare: ecografie transvaginală în ziua 7 a ciclului (endometru trilaminar 8 mm, foliculul dominant ~ 14 mm)
În cazul unui răspuns prezent
1. Se menține doza de 75 - 150 UI FSH și 75 UI lutropina alfa în zilele 8, 9 ale ciclului
2. Monitorizare: ecografie transvaginală în ziua 9 a ciclului (endometru trilaminar 11 mm, foliculul dominant ~ 17 mm)
3. Administrare hCG 5000 - 10000 UI în ziua a 10-a ciclului
În cazul unui răspuns absent
Se crește doza de FSH cu 37,5 - 75 UI și se menține doza de 75 UI de lutropină alfa în zilele 8, 9, 10 ale ciclului
În cazul unui răspuns prezent
Monitorizare: ecografie transvaginală în ziua 10 a ciclului (endometru trilaminar 11 mm, foliculul dominant ~ 17 mm)
Administrare hCG 5000 - 10000 UI în ziua a 11-a ciclului.
În cazul unui răspuns absent
Se crește doza de FSH cu 37,5 - 75 UI și se menține doza de 75 UI de lutropină alfa în zilele 11, 12, 13 ale ciclului.
În cazul unui răspuns prezent
Monitorizare: ecografie transvaginală în ziua 14 a ciclului (endometru trilaminar 11 mm, foliculul dominant ~ 17 mm)
Administrare hCG 5000 - 10000 UI în ziua 15 a ciclului.
În cazul unui răspuns absent
Poate fi acceptată extinderea duratei de tratament în orice ciclu până la 5 săptămâni.
Dacă nu s-a obținut un răspuns optim, tratamentul poate fi întrerupt.
Tratamentul trebuie reînceput în ciclul următor cu o doză mai mare de FSH.
În cazul obținerii unui răspuns excesiv
Tratamentul trebuie oprit, nu se mai administrează hCG.
Tratamentul trebuie reînceput în ciclul următor la o doză de FSH mai mică decât cel anterior
V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate)
Parametrii clinici
Evaluarea cuplului
a. Anamneza ambilor parteneri
1. Vârstă, greutate, stare civilă, durata infertilității, metode de contracepție utilizate și durata de timp, stil de viață (fumat, consum de alcool, medicamente, droguri, cure de slăbire), obiceiuri alimentare, condiție fizică, animale de casă, riscuri legate de profesie, expunere la radiații sau toxice, traume, stres.
2. Antecedente medicale familiale: afecțiuni genetice, afecțiuni maligne.
3. Antecedente medicale personale: sarcini anterioare și evoluția lor (antecedente obstetricale: sepsis puerperal, avorturi repetate), antecedente genitale: infecții pelvine, BTS, dismenoree, antecedente genitale chirurgicale), caracteristicile ciclului menstrual, aspecte ale vieții sexuale (disfuncții sexuale: dispareunie, vaginism), factori cervicali: secreție de mucus, conizație, electrocauterizare), factori endocrini: pattern menstrual, hirsutism, galactoree etc.), alergii, boli cu transmitere sexuală, boli cronice sau maligne, antecedente chirurgicale, ectopie testiculară, varicocel, boli infecțioase și vaccinări.
4. Anamneza specifică partenerului masculin: ocupația (sedentarism, iradiere, mediu toxic), infecții (orhite, epididimite, tuberculoză, boli venerice), consum de medicamente (chimioterapie, antihipertensive, sulfasalazina, alcool, nicotină), funcția sexuală (frecvența coitului, erecție/ejaculare).
b. Depistarea factorilor de risc care reduc șansele de succes ale tratamentului;
c. Depistarea apariției situațiilor care pot afecta negativ utilizarea unei anumite scheme de tratament;
Parametrii paraclinici
1. Investigații paraclinice ce trebuiesc efectuate înaintea începerii tratamentului
INVESTIGAREA PARTENERULUI FEMININ
A. Investigații generale:– Examen clinic general: înălțime, greutate, palpare sâni, palpare abdomen, examenul pelvisului– Hemoleucograma– Grupa sanguină– Screening pentru Hepatita B și HIV– Frotiu cervico-vaginal– Mamografie după vârsta de 35 - 40 ani– Testarea imunității la rubeolă, eventual varicelă– Profil hormonal bazal: FSH, Estradiol în ziua a 3-a a ciclului– Monitorizarea ovulației– Ecografie genitală
B. Investigații suplimentare în funcție de patologia individuală:– Analize hormonale: TSH, Prolactina, LH, Progesteron, Androgeni, Inhibina B– Testări: Chlamydia, Mycoplasme, Toxoplasma, Listeria– Histerosalpingografia– Laparascopie– Investigații imunologice– Investigații genetice– Biopsie de endometru în ziua 21 a ciclului– Teste pentru detectarea anticorpilor antispermatici în sânge sau secreție vaginală
INVESTIGAREA PARTENERULUI MASCULIN MONITORIZAREA DIN TIMPUL TRATAMENTULUI
A. Ecografie transvaginală
Periodicitate: în ziua 2, 7, 10, 14 a ciclului
Se recomandă monitorizare ecografică zilnică la un diametru al foliculului > 14 mm.
● Când foliculul dominant are un diametru egal sau mai mare de 17 mm se administrează hCG sau r- hCG, pentru declanșarea ovulației
● Se recomandă raport sexual la 24 și 48 ore după administrarea de hCG
*) Ecografia transvaginală este suficientă pentru luarea deciziilor legate de schemele de tratament în 88% din cazuri
Se urmărește ecografic
a. evaluarea dezvoltării endometrului (se estimează o grosime minimă de 8 mm la momentul ovulației)
b. evaluarea numărului și mărimii foliculilor ovarieni
2. Analize hormonale:– Dozare de Estradiol în ziua 2, 7 și 14: se estimează 150 - 200 pg/ml pentru un folicul evolutiv– Dozare de Progesteron în ziua 21 - 23: nivelul ideal < 1 ng/ml (1650 - 3300 pmol/l)
Analize hormonale suplimentare:– Determinarea pick-ului LH de seric/urinar în ziua 8 - 9 (dacă LH > 10 Ul/l șansa de succes este redusă);– Temperatura bazală;
EVALUAREA RISCULUI DE SINDROM DE HIPERSTIMULARE OVARIANĂ
Estradiolul plasmatic normal > 1100 pmol/l (250 - 300 pg/ml);
dacă > 3000 pmol/l (> 900 pg/ml) există risc de hiperstimulare
Prezența mai mult de 3 foliculi preovulatorii cu dimensiuni de peste 14 mm diametru.
SCĂDEREA RISCULUI DE SINDROM DE HIPERSTIMULARE OVARIANĂ:– reducerea dozei de FSH;– amânarea administrării de hCG (coasting);– anularea ciclului înainte de administrarea de hCG, dacă există peste 3 foliculi cu diametru mai mare de 16 mm sau peste 6 foliculi cu diametru mai mare de 13 mm, sau dacă nivelul estradiolului este > 3000 pg/ml, (sau se recomandă înlocuirea hCG cu Progesteron pentru susținerea luteală);– se poate face reducție foliculară.
EVALUAREA FORMELOR CLINICE ALE SINDROMULUI DE HIPERSTIMULARE OVARIANĂ
Debut: imediat postovulator
Forma ușoară:– disconfort abdominal;– creștere în greutate;– distensie abdominală ușoară;– ovare de 5 - 8 cm diametru.
Conduita terapeutică:– tratament conservator, simptomatic, ambulator;– hidratare, măsurarea greutății și urmărirea diurezei;– evitarea eforturilor și a raportului sexual;– administrare de analgetice orale.
Forma medie:– greață, vomă, durere abdominală;– dispnee;– distensie abdominală, ascita moderată;– ovare < 12 cm diametru;
Conduita terapeutică:– tratament conservator, simptomatic, ambulator;– hidratare, măsurarea greutății și urmărirea diurezei;– evitarea eforturilor și a raportului sexual;– administrare de analgetice orale;
Forma severă:– ascita, hidrotorax, distensie abdominală marcată;– hemoconcentrație, hipovolemie, oligurie;– insuficientă renală, tromboembolism, ruptură ovariană;
Conduita terapeutică:– spitalizare, monitorizare clinică și paraclinică;– reechilibrare hidroelectrolitică;– administrare de albumină și heparină;– prudență deosebită în administrarea de diuretice;– paracenteza, toracocenteza;
3. Criterii de eficiență a tratamentului (criterii de maturare foliculară)
Foliculul dominant > 17 mm sau 2 - 3 foliculi > 15 mm
Estradiol > 150 pg/ml/folicul
4. Factori de risc:– vârsta tânără;– masă corporală redusă;– sindromul ovarelor polichistice;– valoare mare sau rapid crescătoare a estradiolului > 2500 pg/ml;– dezvoltarea a numeroși foliculi intermediari cu dimensiuni de 10 - 14 mm;– antecedente de Sindrom de Hiperstimulare Ovariană;
VI. Criterii de excludere din tratament
1. Reacții adverse
Hipersensibilitate la gonadotrofine sau oricare dintre excipienți.
Sindrom de Hiperstimulare Ovariană.
2. Comorbidități:– carcinom ovarian, uterin sau mamar;– tumori active, netratate ale hipotalamusului și hipofizei;– creșterea dimensiunilor ovarului sau apariția chisturilor nedatorată bolii ovariene polichistice;– hemoragii în sfera genitală de etiologie necunoscută;– malformații incompatibile cu sarcina, ale organelor sexuale sau fibroame uterine incompatibile cu sarcina;
3. Sarcina și alăptarea
4. Menopauza
VII. Reluare tratament (condiții) - doar pentru afecțiunile în care există prescriere pe o durată de timp limitată
În cazul lipsei de răspuns la tratamentul cu gonadotropi sau a unui răspuns excesiv sau a întreruperii tratamentului de către medicul specialist în cazul apariției unei reacții adverse, tratamentul cu lutropin alfa este reluat la următorul ciclu de tratament.
Numărul de cicluri de tratament este stabilit de către medicul specialist în funcție de răspunsul individual al pacientei.
VIII. Prescriptori: Medici din specialitatea obstetrică - ginecologie și endocrinologie.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 89, cod (G007N): DCI TIBOLONUM
Menopauza reprezintă încetarea ciclurilor menstruale și simptomatologia ei este consecința deficitului estrogenic prin declinul funcției hormonale ovariene.
Vârsta de apariție a menopauzei este de 47 - 55 ani (în medie 51 de ani).
Simptomatologia menopauzei cuprinde:– simptome vasomotorii (apar la cca 75% dintre femei): valuri de căldură, palpitații, tulburări de somn, cefalee;– simptome neuropsihice: astenie, iritabilitate, depresie, dificultate de concentrare;– simptome urogenitale: uscăciune vaginală, dispareunie, scăderea libido, infecții recurente de tract urinar, incontinență urinară;– simptome cardiovasculare: creșterea incidenței bolii coronariene, alterarea profilului lipidic cu creșterea colesterolului total și a LDL colesterolului și scăderea HDL cholesterol;– osteoporoză și fracturi de fragilitate.
Cel mai important factor de risc pentru pierderea de masă osoasă este menopauza care prin deficitul estrogenic duce la creșterea resorbției osoase; femeile pierd în cursul vieții cca 50% din osul trabecular și 30% din osul cortical, iar jumătate se pierde în primii 10 ani de menopauză. Fracturile osteoporotice (radius, vertebre, șold) reprezintă o cauză importantă de mortalitate și morbiditate.
Indicații terapeutice:– tulburări vasomotorii de menopauză (climax simptomatic);– profilaxia tulburărilor trofice genito-urinare;– prevenirea osteoporozei.
Se administrează femeilor cu menopauză recent instalată (1 - 4 ani), durata tratamentului este de 1 - 2 ani. Tibolonum se administrează oral, în doză de 2,5 mg/zi (un comprimat pe zi).
Evaluarea inițială include:– istoric familial/personal de: neoplasm mamar, hiperplazie endometrială, tromboflebită;– examen clinic;– TA;– Glicemie, TGO, TGP;– examen ginecologic;– mamografie;– ecografie utero-ovariană (endometru);– EKG, examen cardiologic.
Monitorizarea tratamentului se va face anual cu: mamografie, examen ginecologic, ecografie endometru (grosime endometru).
Criterii de excludere din tratament: istoric familial/personal de neoplazii estrogeno-dependente (sân, endometru), icter, hipertensiune arterială, migrene-cefalee severă, tromboembolism, sângerări vaginale.
Contraindicațiile terapiei cu tibolonum:– tumori estrogeno-dependente (sân, endometru);– HTA;– Diabet zaharat;– Astm bronșic;– Lupus eritematos systemic;– Epilepsie;– Migrenă/cefalee severă;– Otoscleroză;– Sechele AVC, BCI;– Boli hepatice;
Prescriptori: medici endocrinologi și ginecologi, iar la recomandarea acestora pot continua prescripția și medicii de familie pentru perioada stabilită de către medicul specialist.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 90, cod (G008N): DCI FOLLITROPINUM BETA
I. Definiția afecțiunii
Anovulație cronică (inclusiv sindromul ovarelor polichistice).
II. Stadializarea afecțiunii
Nu e cazul.
III. Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)
Disfuncții hipotalamo-pituitare OMS-2:– Amenoree/oligomenoree.– FSH prezent/scăzut.– Prolactină normală.– Ovar polichistic.
IV. Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)
Există mari variații inter și intraindividuale ale răspunsului ovarelor la gonadotropinele exogene. Acest lucru face imposibilă stabilirea unei scheme uniforme de dozare. Stabilirea unei scheme de dozare necesită ecografie foliculară și monitorizarea concentrațiilor plasmatice de estradiol.
Trebuie avut în vedere că în medie doza de FSH eliberată de către stilou este cu 18% mai mare comparativ cu o seringă convențională, de aceea când se schimbă de la seringă la stilou, pot fi necesare mici ajustări ale dozei pentru a preveni administrarea unei doze prea mari.
O schemă de tratament secvențial se recomandă să înceapă cu administrarea zilnică de 50 IU Puregon, cel puțin 7 zile, până la 14 zile.
Recomandăm 14 fiole/lună, maxim 3 cicluri lunare.
V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate)
Anovulația cronică
Dacă nu există nici un răspuns ovarian după 7 zile, doza zilnică este crescută treptat până când creșterea foliculară și/sau concentrațiile plasmatice de estradiol indică un răspuns farmacodinamic adecvat. Este considerată optimă o creștere zilnică a concentrațiilor plasmatice de estradiol de 40 - 100%. Apoi se menține doza zilnică până când se obțin condițiile preovulatorii.
Condițiile preovulatorii se obțin atunci când există dovada ultrasonografică a unui folicul dominant de cel puțin 18 mm diametru și/sau sunt atinse concentrațiile plasmatice de estradiol de 300 - 900 picograme/ml (1000 - 3000 pmol/l)
De obicei sunt suficiente 7 - 14 zile de tratament pentru atingerea acestui stadiu. În acest moment se întrerupe administrarea de follitropinum beta și ovulația poate fi indusă prin administrarea de gonadotropină corionică umană (HCG).
Doza zilnică trebuie scăzută dacă numărul foliculilor care răspund la tratament este prea mare sau concentrațiile plasmatice de estradiol cresc prea repede, de exemplu mai mult decât dublarea zilnică a concentrațiilor plasmatice de estradiol timp de 2 sau 3 zile. Deoarece foliculii de peste 14 mm pot duce la sarcină, prezența unor foliculi preovulatori multipli care depășesc 14 mm semnalează riscul unei sarcini multiple. În acest caz, administrarea de HCG trebuie întreruptă, iar sarcina trebuie evitată pentru a preveni o sarcină multiplă.
VI. Criterii de excludere din tratament:– Hipersensibilitate la substanță activă.– Tumori de ovar.– Hemoragii vaginale nediagnosticate.– Insuficiență ovariană primară.– Chisturi ovariene sau ovare mărite, fără legătură cu boala ovarelor polichistice.– Malformații ale organelor genitale incompatibile cu sarcina.– Fibroame uterine incompatibile cu sarcina.– Comorbidități
Reacții adverse
Reacții locale la locul injectării, cum ar fi hematom, roșeață, edem local, mâncărime, majoritatea fiind ușoare și trecătoare. S-au remarcat foarte rar, reacții generalizate incluzând eritem, urticarie, erupție cutanată și prurit. In cazuri foarte rare, ca și la alte gonadotrofine tratamentul poate fi asociat cu trombembolii.
3% din femei pot dezvolta OHSS.
– Profil Non-responder
Vârsta > 40 ani
Istoric de răspuns ovarian slab anterior
Istoric de chirurgie ovariană
AFC redus, volum ovarian redus
Estradiol scăzut E2 sub 50 pg/mol
Nivel înalt de FSH în ziua a 3-a cm (peste 20 IU/L)
Nivel scăzut de inhibină B (sub 45 PG/Ml)
Nivel scăzut de AMH - anticorpi antimulerieni (0,2 - 0,5 ng/Ml)
– Non-compliant
Nu este cazul.
VII. Reluare tratament (condiții) - doar pentru afecțiunile în care există prescriere pe o durată de timp limitată– 4 cicluri de tratament
VIII. Prescriptori: Medici din specialitatea obstetrică - ginecologie și endocrinologie.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 91, cod (G009N): DCI SOLIFENACINUM SUCCINAT
I. Definiția afecțiunii
Vezica hiperactivă (OAB-overactive bladder) este o afecțiune complexă caracterizată prin imperiozitate micțională însoțită sau nu de incontinență urinară, asociată de obicei cu polachiurie și nocturie, în absența infecției sau a altei patologii dovedite (definiție ICS - Societatea Internațională de Continență).
II. Stadializarea afecțiunii
TIP
SIMPTOME PREZENTE
Vezica hiperactivă „uscată”
Imperiozitate micțională, de obicei asociată cu polachiurie și/sau nocturie
Vezică hiperactivă „umedă”
Imperiozitate micțională, de obicei asociată cu polachiurie și/sau nocturie plus
Incontinență urinară
Vezica hiperactivă cu incontinență urinară predominant prin urgență
Imperiozitate micțională, de obicei asociată cu polachiurie și/sau nocturie plus
Incontinență mixtă având ca și componentă principală incontinența urinară prin urgență
Vezica hiperactivă cu incontinență urinară predominant prin stress
Imperiozitate micțională, de obicei asociată cu polachiurie și/sau nocturie, plus
Incontinență mixtă având ca și componentă principală incontinența urinară de stress
Incontinența urinară de stress
Incontinență urinară la efort, sau după strănut sau tuse
Abrams Wein. Urology 2000; 55 (5 Suppl): 1 - 2
III. Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)
Tratamentul simptomatic al incontinenței de urgență și/sau frecvenței crescute și urgenței micțiunilor, așa cum pot apărea la pacienții de sex feminin și masculin cu sindromul vezicii urinare hiperactive.
IV. Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)
Doze și mod de administrare
Doze
Adulți inclusiv vârstnici
Doza recomandată este de 5 mg solifenacinum succinat o dată pe zi. La nevoie, doza poate fi mărită la 10 mg solifenacinum succinat o dată pe zi.
Copii și adolescenți
Siguranța și eficacitatea la copii nu au fost încă stabilite. Din acest motiv, solifenacinum succinat nu trebuie utilizat la copii.
Populații speciale
Pacienți cu insuficiență renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată (clearance al creatininei > 30 ml/min). Pacienții cu insuficiență renală severă trebuie tratați cu prudență (clearance creatinină <= 30 ml/min) și nu vor primi mai mult de 5 mg o dată pe zi.
Pacienții cu insuficiență hepatică
La pacienții cu insuficiență hepatică ușoară nu este necesară ajustarea dozei. Pacienții cu insuficiență hepatică moderată (scorul Child-Pugh de 7 - 9) vor fi tratați cu precauție fără a depăși 5 mg o dată pe zi. Inhibitori potenți ai citocromilor P450 3A4
Doza maximă de solifenacinum succinat se limitează la 5 mg pe zi în cazul tratamentului simultan cu ketoconazol sau alți inhibitori potenți ai CYP3A4 în doze terapeutice, de exemplu ritonavir, nelfinavir, itraconazol.
V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate)
Efectul maxim al solifenacinum succinat poate fi determinat după cel puțin 4 săptămâni.
Rezultatele studiilor clinice au arătat un raport favorabil de eficacitate și tolerabilitate pentru Solifenacinum succinat atât în tratamentul pe termen scurt, cât și în tratamentul de lungă durată. (ref Con Keller, LindaCardozo, Christopher Chapple, Francois Haab, Arwin Ridder: Improved Quality of life in patients with overactive bladder symptoms treated with solifenacin, 2005 BJU International/95, 81 - 85)
VI. Criterii de excludere din tratament:– Contraindicații
Solifenacinum succinat este contraindicat la:– Pacienții cu retenție urinară, tulburări severe gastrointestinale (incluzând megacolonul toxic), miastenia gravis, glaucomul cu unghi îngust și la pacienți cu risc pentru afecțiunile de mai sus.– Pacienți cu hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții medicamentului;– Pacienți sub hemodializă;– Pacienți cu insuficiență hepatică severă.– Pacienți cu insuficiență renală severă sau cu insuficiență hepatică moderată, aflați în tratament cu un inhibitor potent ai CYP3A4, de exemplu: ketoconazol
– Reacții adverse
Ca urmare a efectului farmacologic al solifenacinului succinat, acesta poate produce reacții adverse anticolinergice, în general ușoare până la moderate. Frecvența reacțiilor adverse anticolinergice este dependentă de doză.
Cea mai frecventă reacție adversă raportată este uscăciunea gurii. Aceasta a apărut la 11% din pacienții tratați cu 5 mg o dată pe zi și la 22% din pacienții tratați cu 10 mg o dată pe zi, comparativ cu 4% în cazul pacienților tratați cu placebo. Severitatea reacției a fost în general ușoară și nu a dus decât ocazional la oprirea tratamentului. În general, complianța la tratament a fost foarte mare (aproximativ 99%) și aproximativ 90% din pacienții tratați cu Vesicare au încheiat perioada de 12 săptămâni de tratament incluse în studiu.
Tabelul de mai jos indică informațiile obținute cu solifenacinum succinat în studii clinice.
Clasificarea MeDRA pe sisteme și organe
Comune > 1/100, <1/10
Neobișnuite > 1/1000, <1/100
Rare > 1/10000, <1/1000
Gastrointestinale
Constipație
Greață
Dispepsie
Durere abdominală
Reflux gastroesofagian
Uscăciunea gâtului
Obstrucția colonului
Impastarea fecalelor
Infecții și infestări
Infecții de tract urinar
Cistite
Sistem nervos
Somnolență
Disgeuzie
Tulburări oculare
Vedere încețoșată
Uscăciune oculară
Tulburări generale și la locul de administrare
Oboseală
Edemul membrului inferior
Tulburări toracice, respiratorii și mediastinale
Uscăciune nazală
Tulburări dermatologice și subcutanate
Piele uscată
Tulburări renale și urinare
Dificultăți micționale
Retenție urinară
Pe parcursul dezvoltării clinice nu au fost observate reacții alergice. Totuși, apariția reacțiilor alergice nu poate fi exclusă.
– Comorbidități
Atenționări și precauții speciale
Înainte de începerea tratamentului cu solifenacinum succinat, trebuie evaluate alte cauze ale micțiunilor frecvente (insuficiența cardiacă sau afecțiune renală). În cazul infecției urinare, se va iniția un tratament antibacterian adecvat.
Solifenacinum succinat se administrează cu precauție la pacienții cu:– risc crescut de retenție urinară prin obstrucție subvezicală semnificativă clinic;– tulburări obstructive gastrointestinale;– risc de motilitate gastrointestinală scăzută;– insuficiență renală severă (clearance al creatininei ≤ 30 ml/min), dozele nu vor depăși 5 mg la acești pacienți;– insuficiența hepatică moderată (scorul Child-Pugh de 7 la 9), dozele nu vor depăși 5 mg la acești pacienți;– administrarea concomitentă a unui inhibitor potent al CYP3A4, de exemplu ketoconazol;– hernie hiatală/reflux gastroesofagian, pacienți sub tratament cu medicamente care exacerbează esofagita (cum ar fi bifosfonați);– neuropatie autonomă.
Siguranța și eficacitatea nu au fost încă stabilite la pacienți cu etiologie neurogenică a hiperactivității detrusorului.
Pacienților cu probleme de intoleranță ereditară la galactoză, deficit de Lapp lactaza sau tulburări în absorbția glucozei-galactozei nu li se va indica acest produs.
Efectul maxim al solifenacinum succinat poate fi determinat după cel puțin 4 săptămâni.
Sarcina și alăptarea
Sarcina
Nu există date disponibile de la femei însărcinate în timpul tratamentului cu solifenacinum succinat. Studiile la animale nu indică efecte directe nocive asupra fertilității, dezvoltării embrionare și fetale sau asupra nașterii. Riscul potențial la om este necunoscut. Ca urmare, se recomandă precauție în administrarea la gravide.
Alăptare
Nu există date despre excreția Solifenacinului succinat în laptele matern. La șoareci, solifenacinum succinat și/sau metaboliții săi au fost excretați în lapte, determinând o incapacitate de a supraviețui dependentă de doză. Ca urmare, utilizarea solifenacinum succinat se evită în timpul alăptării.
– Non-respondenți
Nu există date clinice.
– Non-complianți
În general, complianța la tratament a fost foarte mare (aproximativ 99%) și aproximativ 90% din pacienții tratați cu Vesicare au încheiat perioada de 12 săptămâni de tratament incluse în studiu.
Referință: Rezumatul Caracteristicilor Produsului Vesicare 5 mg și 10 mg
VII. Prescriptori
Medicii specialiști ginecologi, urologi și uroginecologi cu respectarea protocolului actual, iar la recomandarea acestora pot continua prescripția și medicii de familie pentru perioada stabilită de către medicul specialist.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 92, cod (G010N): DCI TOLTERODINUM/SOLIFENACINUM SUCCINAT
Indicații
Tolterodina și Solifenacin fac parte din arsenalul terapeutic de primă linie, folosit în tratamentul medicamentos în caz de vezică urinară hiperactivă cu simptome de incontinență urinară, frecvență crescută a micțiunilor și incontinență prin imperiozitate. De asemenea sunt indicate ca și terapie complementară în tratamentul vezicii neurologice și enurezis nocturn.
Tratament
Doze
● Tolterodinum
Pentru comprimatele cu eliberare rapidă se administrează oral 2 mg de două ori pe zi. Doza poate fi redusă la 1 mg de două ori pe zi funcție de răspunsul individual și toleranță. Pentru capsulele cu eliberare prelungită se administrează oral 4 mg o dată pe zi, doză ce poate fi redusă la 2 mg o dată pe zi. Capsulele se înghit întregi asociate cu lichide. În caz de reducere semnificativă a funcției renale sau hepatice nu se administrează mai mult de 1 mg de două ori pe zi în cazul comprimatelor cu eliberare rapidă și nu mai mult de 2 mg o dată pe zi pentru capsulele cu eliberare prelungită.
● Solifenacinum
Doza zilnică recomandată este de 5 mg/zi. Dacă această doză este bine tolerată, aceasta poate fi crescută până la 10 mg/zi. Comprimatele de solifenacin se înghit întregi, asociate cu lichide. Pentru pacienții cu insuficiență renală sau hepatică, doza zilnică nu trebuie să depășească 5 mg/zi.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 93, cod (H003N): DCI CINACALCET HIDROCLORID
Indicații
Cinacalcet hidroclorid este recomandat în BCR stadiul 5 dializă, ca terapie de linia a treia a hiperparatiroidismului sever, în cazuri selecționate
1. iPTH peste 300 pg/mL (peste 5 x limita superioară a valorii normale a laboratorului) la două determinări consecutive în interval de 3 luni;
2. absența corectării iPTH sub tratamentul cu calcitriolum/alfacalcidolum sau imposibilitatea continuării terapiei cu aceștia datorită hipercalcemiei (calcemie totală corectată > 10.2 mg/dL) și hiperfosfatemiei (> 5.5 mg/dL) recurente chiar după reducerea calciului în dializant, optimizarea terapiei de reducere a fosfatemiei și reducerea dozelor;
3. calcemie totală corectată ≥ 8.4 mg/dL;
4. aluminemie < 20 µg/L sau între 20 - 60 µg/L, dacă testul la desferioxamină este negativ.
Tratament
Ținta tratamentului
Controlul hiperparatiroidismului sever (vezi mai sus) și a valorilor calciului și fosfaților serici (vezi mai sus).
Doze
Doza de inițiere: 30 mg, o dată pe zi, pe cale orală, în timpul meselor sau imediat după masă.
Doza de întreținere: între 30 - 180 mg/zi și trebuie individualizată (uzual 60 - 90 mg/zi).
Ajustarea dozei: se face la 2 - 4 săptămâni prin creșterea secvențială a dozei cu câte 30 mg până la atingerea valorilor recomandate ale iPTH (150 - 300 pg/mL), fără apariția hipocalcemiei:– 30 mg/zi → 30 mg x 2/zi → 90 mg/zi → 60 mg x 2/zi → 90 mg x 2/zi, în funcție de
1. în funcție de calcemie (clinic și paraclinic)
a. calcemie totală corectată > 8,4 mg/dL - doza de cinacalcet este menținută sau crescută pentru a atinge obiectivul terapeutic de reducere a iPTH;
b. calcemie totală corectată între 7,5 - 8,4 mg/dL și/sau apariția semnelor clinice de hipocalcemie - se reduce doza de cinacalcet cu 30 mg/zi, se adaugă sau se cresc dozele sărurilor de calciu, se crește concentrația calciului în dializant la 3,5 mEq/L (1,75 mmol/L), se adaugă sau se cresc dozele derivaților vitaminei D (dacă fosfatemia este < 5,5 mg/dL și produsul fosfo-calcic < 55 mgp/dLp). Dacă persistă semnele clinice de hipocalcemie și reducerea calcemiei totale corectate după aceste măsuri terapeutice, va fi întreruptă temporar administrarea cinacalcet;
c. calcemie totală corectată sub 7,5 mg/dL - se întrerupe temporar administrarea cinacalcet. După creșterea calcemiei > 8,4 mg/dL și dispariția semnelor clinice de hipocalcemie, administrarea cinacalcet poate fi reluată cu doza imediat inferioară celei pe care o urma bolnavul în momentul incidentului.
2. în funcție de nivelul iPTH seric
a. între 150 - 300 pg/mL - se menține aceeași doză;
b. peste 300 pg/mL - se crește doza cinacalcet treptat, cu câte 30 mg/zi la 2 - 4 săptămâni interval, până la atingerea obiectivului terapeutic, fără apariția hipocalcemiei;
c. sub 150 pg/mL - se întrerupe administrarea cinacalcet.
Întreruperea administrării
Este recomandată în caz de
1. Hipocalcemie (calcemia totală corectată sub 7,5 mg/dL).
2. Hipocalcemie (calcemie totală corectată între 7,5 - 8,4 mg/dL) cu semne clinice persistente de hipocalcemie.
3. iPTH sub 150 pg/mL.
4. Neresponsivitate la cinacalcet
a. persistența iPTH peste 500 - 800 pg/mL (peste 8 - 12 x limita superioară a valorii normale a laboratorului) după ajustarea corectă a dozelor de cinacalcet și utilizarea adecvată a celorlalte mijloace terapeutice recomandate;
b. apariția complicațiilor clinice ale hiperparatiroidismului sever (calcifilaxie, fracturi în os patologic, ruptura tendonului mușchiului cvadriceps, calcificări metastatice).
Monitorizare
1. Calcemie (calciu ionic seric măsurat direct cu electrod specific sau calcemia totală corectată) - săptămânal în fazele de inițiere și ajustare a dozei, apoi lunar;
2. Fosfatemie și produs fosfo-calcic - săptămânal în fazele de inițiere și ajustare a dozei, apoi lunar;
3. iPTH - lunar în fazele de inițiere și ajustare a dozei, apoi trimestrial;
4. Aluminemie - anual.
Prescriptori
Prescrierea și monitorizarea tratamentului cu cinacalcet hidrocloric va fi efectuată de către medicii nefrologi, cu aprobarea comisiilor CNAS. Bolnavilor dializați nu li se pot prescrie și elibera rețete prin farmacii cu circuit deschis pentru cinacalcet hidrocloric, deoarece tratamentul tulburărilor metabolismului mineral este inclus în serviciul de dializă
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 94, cod (H004E): DCI CETRORELIXUM
I. Definiția afecțiunii
Infertilitate: absența concepției după un an de raporturi sexuale neprotejate.
Această limită se bazează pe constatarea faptului că rata fecundității lunare în populația generală este de 15 - 20%, iar în decursul unui an se așteaptă ca 86 - 94% dintre cupluri să obțină o sarcină.
Indicații ale stimulării ovariene în infertilitate
1. Disfuncții ovulatorii:– Oligoovulația (ovulații rare, neregulate)– Anovulația (ovulație absentă, inclusiv boala ovarului polichistic)– Deficiențe ale fazei luteale
2. Infertilitate de cauză neexplicată
3. Stimularea dezvoltării foliculare la femei cu deficit sever de FSH și LH. Administrarea concomitentă de FSH și LH, tratament de primă intenție.
CLASIFICAREA DISFUNCȚIILOR OVULATORII (OMS)
OMS Grup I: Disfuncții hipotalamo-hipofizare, amenoree, fără producție de estrogeni endogeni.
Nivel de prolactină normal.
Nivel FSH scăzut, nivel LH scăzut (hipogonadism hipogonadotrop)
Indicație terapeutică: administrarea de primă intenție de FSH și LH
OMS Grup II: Disfuncții hipotalamo-hipofizare, disfuncții ale ciclului menstrual, deficiențe ale fazei luteale. Producție endogenă de estrogeni adecvată. Nivel de prolactină normal. Nivele de FSH normal sau scăzut.
II. Stadializarea afecțiunii
Afecțiune cronică
Indicațiile tratamentului
Prevenirea ovulației premature la pacientele aflate în perioada stimulării ovariene.
III. Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)– Vârsta: minimă 18 ani– Sex: feminin
Parametri clinico-paraclinici:– Absența afecțiunilor care contraindică sarcina– Absența infecțiilor genitale acute în momentul începerii tratamentului– Frotiu Papanicolau - normal– Culturi sterile din col și sperma partenerului– Uter și cel puțin o trompă permeabile– FSH bazal < 10 ml/ml– Minim 1 mil. de spermatozoizi mobili
IV. Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)
Cetrorelixum 0,25 mg se administrează injectabil subcutanat în peretele abdominal inferior.
Prima administrare de cetrorelixum 0,25 mg trebuie efectuată sub supravegherea unui medic și în condiții ce permit instituirea de urgență a tratamentului în cazul apariției reacțiilor alergice/pseudoalergice.
Următoarea injecție poate fi autoadministrată dacă pacienta este avertizată asupra semnelor și simptomelor care pot indica hipersensibilitatea, consecințele acesteia și necesitatea unei intervenții medicale imediate. Conținutul unui flacon (0,25 mg cetrorelixum) se administrează injectabil o dată pe zi, la interval de 24 ore, fie dimineața, fie seara. După prima administrare se recomandă ținerea sub observație a pacientei timp de 30 minute pentru siguranța că nu apar reacții alergice/pseudoalergice. Măsurile de tratament în cazul unor astfel de situații trebuie să fie disponibile urgent.
Administrarea matinală: Tratamentul cu cetrorelixum 0,25 mg trebuie început în ziua a 5-a sau a 6-a a stimulării ovariene (aproximativ la 96 până la 120 ore după inițierea stimulării ovariene) cu gonadotrofine urinare sau recombinante și se continuă pe tot parcursul tratamentului cu gonadotrofine inclusiv în ziua de inducere a ovulației.
Administrarea de seară: Tratamentul cu cetrorelixum 0,25 mg trebuie început în ziua a 5-a a stimulării ovariene (aproximativ la 96 ore până la 108 ore după inițierea stimulării ovariene) cu gonadotrofine urinare sau recombinante și se continuă pe tot parcursul tratamentului cu gonadotrofine până în seara precedentă zilei de inducere a ovulației.
Numărul de cicluri de tratament este variabil în funcție de răspunsul individual la tratament al pacientei.
SCHEMA DE TRATAMENT CU ANTAGONIȘTI GnRH (CETRORELIXUM)
1. Administrare de FSH 150 UI în zilele: 2, 3, 4, 5, 6 ale ciclului;
2. Administrare de antagonist GnRH (Cetrorelixum): 0,25 mg în ziua 5 sau 6 a ciclului (în funcție de ora administrării);
3. Monitorizare: ecografie transvaginală în ziua 7 a ciclului (endometru trilaminar 8 mm, foliculul dominant ~ 14 mm);
4. Administrare de FSH 225 UI și 0,25 mg Cetrorelixum/zi în zilele (5), 6, 7, 8, 9 ale ciclului;
5. Monitorizare: ecografie transvaginală în ziua 10 a ciclului (endometru trilaminar 10 mm, foliculul dominant > 17 mm);
6. Administrare hCG 10000 UI în ziua 10 a ciclului
V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate)
Parametrii clinici
Evaluarea cuplului
a. Anamneza ambilor parteneri
1. Vârstă, greutate, stare civilă, durata infertilității, metode de contracepție utilizate și durata de timp, stil de viață (fumat, consum de alcool, medicamente, droguri, cure de slăbire), obiceiuri alimentare, condiție fizică, animale de casă, riscuri legate de profesie, expunere la radiații sau toxice, traume, stres.
2. Antecedente medicale familiale: afecțiuni genetice, afecțiuni maligne;
3. Antecedente medicale personale: sarcini anterioare și evoluția lor (antecedente obstetricale: sepsis puerperal, avorturi repetate), antecedente genitale: infecții pelvine, BTS, dismenoree, antecedente genitale chirurgicale), caracteristicile ciclului menstrual, aspecte ale vieții sexuale (disfuncții sexuale: dispareunie, vaginism), factori cervicali: secreție de mucus, conizație, electrocauterizare), factori endocrini: pattern menstrual, hirsutism, galactoree etc.), alergii, boli cu transmitere sexuală, boli cronice sau maligne, antecedente chirurgicale, ectopie testiculară, varicocel, boli infecțioase și vaccinări.
4. Anamneza specifică partenerului masculin: ocupația (sedentarism, iradiere, mediu toxic), infecții (orhite, epididimite, tuberculoză, boli venerice), consum de medicamente (chimioterapie, antihipertensive, sulfasalazina, alcool, nicotină), funcția sexuală (frecvența coitului, erecție/ejaculare)
b. Depistarea factorilor de risc care reduc șansele de succes ale tratamentului;
c. Depistarea apariției situațiilor care pot afecta negativ utilizarea unei anumite scheme de tratament.
Parametrii paraclinici
1. Investigații paraclinice ce trebuiesc efectuate înaintea începerii tratamentului
INVESTIGAREA PARTENERULUI FEMININ
A. Investigații generale:– Examen clinic general: înălțime, greutate, palpare sâni, palpare abdomen, examenul pelvisului– Hemoleucograma– Grupa sanguină– Screening pentru Hepatită B și HIV– Frotiu cervico-vaginal– Mamografie după vârsta de 35 - 40 ani– Testarea imunității la rubeolă, eventual varicelă– Profil hormonal bazal: FSH, Estradiol în ziua a 3-a a ciclului– Monitorizarea ovulației– Ecografie genitală
B. Investigații suplimentare în funcție de patologia individuală:– Analize hormonale: TSH, Prolactina, LH, Progesteron, Androgeni, Inhibina B– Testări: Chlamydia, Mycoplasme, Toxoplasma, Listeria– Histerosalpingografia– Laparascopie– Investigații imunologice– Investigații genetice– Biopsie de endometru în ziua 21 a ciclului– Teste pentru detectarea anticorpilor antispermatici în sânge sau secreție vaginală
INVESTIGAREA PARTENERULUI MASCULIN MONITORIZAREA DIN TIMPUL TRATAMENTULUI
A. Ecografie transvaginală
Periodicitate: în ziua 2, 7, 10, 14 a ciclului
Se recomandă monitorizare ecografică zilnică la un diametru al foliculului > 14 mm.
● Când foliculul dominant are un diametru egal sau mai mare de 17 mm se administrează hCG sau r- hCG, pentru declanșarea ovulației
● Se recomandă raport sexual a doua zi după administrarea de hCG
*) Ecografia transvaginală este suficientă pentru luarea deciziilor legate de schemele de tratament în 88% din cazuri
Se urmărește ecografic
a. evaluarea dezvoltării endometrului (se estimează o grosime minimă de 8 mm la momentul ovulației);
b. evaluarea numărului și mărimii foliculilor ovarieni.
2. Analize hormonale:– Dozare de Estradiol în ziua 2, 7 și 14: se estimează 150 - 200 pg/ml pentru un folicul evolutiv;– Dozare de Progesteron în ziua 21 - 23: nivelul ideal < 1 ng/ml (1650 - 3300 pmol/l).
Analize hormonale suplimentare:– Determinarea pick-ului de LH seric/urinar în ziua 8 - 9 (dacă LH > 10 Ul/l șansa de succes este redusă);– Temperatura bazală.
EVALUAREA RISCULUI DE SINDROM DE HIPERSTIMULARE OVARIANĂ
Estradiolul plasmatic normal > 1100 pmol/l (250 - 300 pg/ml);
dacă > 3000 pmol/l (> 900 pg/ml) există risc de hiperstimulare;
Prezintă mai mult de 3 foliculi preovulatori cu dimensiuni de peste 14 mm diametru.
SCĂDEREA RISCULUI DE SINDROM DE HIPERSTIMULARE OVARIANĂ:– reducerea dozei de FSH;– amânarea administrării de hCG (coasting);– anularea ciclului înainte de administrarea de hCG, dacă există peste 3 foliculi cu diametru mai mare de 16 mm sau peste 6 foliculi cu diametru mai mare de 13 mm, sau dacă nivelul estradiolului este > 3000 pg/ml, (sau se recomandă înlocuirea hCG cu Progesteron pentru susținerea luteală);– se poate face reducție foliculară.
EVALUAREA FORMELOR CLINICE ALE SINDROMULUI DE HIPERSTIMULARE OVARIANĂ
Debut: imediat postovulator
Forma ușoară:– disconfort abdominal;– creștere în greutate;– distensie abdominală ușoară;– ovare de 5 - 8 cm diametru;
Conduita terapeutică:– tratament conservator, simptomatic, ambulator;– hidratare, măsurarea greutății și urmărirea diurezei;– evitarea eforturilor și a raportului sexual;– administrare de analgetice orale;
Forma medie:– greață, vomă, durere abdominală;– dispnee;– distensie abdominală, ascită moderată;– ovare < 12 cm diametru;
Conduita terapeutică:– tratament conservator, simptomatic, ambulator;– hidratare, măsurarea greutății și urmărirea diurezei;– evitarea eforturilor și a raportului sexual;– administrare de analgetice orale;
Forma severă:– ascită, hidrotorax, distensie abdominală marcată;– hemoconcentrație, hipovolemie, oligurie;– insuficiență renală, tromboembolism, ruptură ovariană;
Conduita terapeutică:– spitalizare, monitorizare clinică și paraclinică;– reechilibrare hidroelectrolitică;– administrare de albumină și heparină;– prudență deosebită în administrarea de diuretice;– paracenteză, toracocenteză;
3. Criterii de eficiență a tratamentului (criterii de măturare foliculară):– Foliculul dominant > 17 mm sau 2 - 3 foliculi > 15 mm– Estradiol > 150 pg/ml/folicul
4. Factori de risc:– vârsta tânără;– masa corporală redusă;– sindromul ovarelor polichistice;– valoare mare sau rapid crescătoare a estradiolului > 2500 pg/ml;– dezvoltarea a numeroși foliculi intermediari cu dimensiuni de 10 - 14 mm;– antecedente de Sindrom de Hiperstimulare Ovariană.
VI. Criterii de excludere din tratament
1. Reacții adverse:– Hipersensibilitate la substanța activă sau orice analog structural de GnRH, hormoni peptidici sau oricare dintre excipienți– Sindrom de Hiperstimulare Ovariană
2. Comorbidități: Paciente cu afecțiuni renale sau hepatice moderate sau severe
3. Sarcina și alăptarea
4. Menopauza
VII. Reluare tratament (condiții) - doar pentru afecțiunile în care există prescriere pe o durată de timp limitată
În cazul lipsei de răspuns la tratamentul cu gonadotropi sau a unui răspuns excesiv sau a întreruperii tratamentului de către medicul specialist în cazul apariției unei reacții adverse, tratamentul cu cetrorelixum este reluat la următorul ciclu de tratament în aceleași condiții de prescriere.
Numărul de cicluri de tratament este stabilit de către medicul specialist în funcție de răspunsul individual al pacientei.
VIII. Prescriptori: Medici din specialitatea obstetrică - ginecologie și endocrinologie.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 95 cod (H006E): DCI SOMATROPINUM LA COPII, ÎN PERIOADA DE TRANZIȚIE ȘI LA ADULȚI CU DEFICIT AL HORMONULUI DE CREȘTERE
Tratamentul cu hormon de creștere este disponibil de peste cincizeci de ani, la ora actuală fiind un produs biosintetic, GH uman recombinant (rhGH), cu administrare zilnică. Asigurarea securității terapeutice rămâne o preocupare majoră a acestei terapii, de aceea NU se recomandă administrarea acestui preparat în afara indicațiilor din acest protocol.
A. COPII
SCOPUL TRATAMENTULUI CU rhGH LA COPII
Promovarea pe termen scurt și lung a unei creșteri liniare compensatorii la anumite categorii de copii hipostaturali - deficit de hormon de creștere (GH), sindrom Turner, mutații SHOX, copii născuți mici pentru vârsta gestațională (SGA nerecuperat), copii cu boli renale cronice.
Atingerea potențialului genetic și familial propriu fiecărui individ, atingerea înălțimii finale a populației de referință, dacă este posibil - pentru categoriile sus-menționate.
Substituția GH după închiderea cartilajelor de creștere la copii cu deficit reconfirmat de GH - perioada de tranziție.
I. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL CU HORMON DE CREȘTERE
I.1. Categorii de pacienți eligibili pentru tratamentul cu rhGH
I.1.1. Terapia cu rhGH (somatropinum) este indicată la copiii cu deficiență demonstrabilă de hormon de creștere (GH), prin integrarea criteriilor auxologice cu investigații biochimice, hormonale și auxologice.
Următoarele criterii trebuie îndeplinite cumulativ*):– Criteriul auxologic– Talie ≤ -2,5 DS față de media pentru vârstă sau sex
sau
Talie între -2 și -2,5 DS și accentuarea deficitului statural cu 0,5 DS/an sau cu 0,7 DS/2 ani
sau cu 1 DS/interval nedefinit
sau
Talie între -2 și -2,5 DS și talie mai mică cu 1,6 DS sub talia țintă genetic– Vârsta osoasă trebuie să fie peste 2 ani întârziere față de vârsta cronologică– Copilul (în general peste 3 ani) trebuie să aibă 2 teste DIFERITE negative ale secreției GH (anexa 1) sau 1 test negativ și o valoare a IGF-1 în ser mai mică decât limita de jos a normalului pentru vârstă. În cursul testelor sunt necesare minim 4 probe de GH.– Primingul este obligatoriu la fete ≥ 13 ani și la băieți ≥ 14 ani dacă nu sunt prezente semnele clinice/hormonale de debut pubertar
Se recomandă efectuarea priming-ului la fete cu vârsta cronologică ≥ 10 ani și băieți ≥ 11 ani dacă nu sunt prezente semnele clinice/hormonale de debut pubertar atunci când talia finală predictată este cu mai puțin de 2 DS sub media populației de referință (în limite normale).
*)EXCEPȚII/SITUAȚII PARTICULARE
Copiii cu deficit GH dobândit post iradiere sau postoperator fără creștere recuperatorie sau care se încadrează la punctul 1.1.– la această categorie de pacienți terapia cu somatropinum se va iniția după minim 1 an de la momentul stabilirii statusului de vindecare/remisie/staționar (în funcție de diagnosticul etiologic și de tipul terapiei aplicate) și obligatoriu cu avizul scris al oncologului și/sau neurochirurgului.
Pacienții cu deficit de GH dobândit postoperator și/sau postiradiere nu necesită documentarea prin testarea dinamică a deficitului de GH dacă valoarea IGF1 este sub limita inferioară a normalului pentru vârstă și sex sau dacă asociază minim un alt deficit hipofizar.
Nou-născuții**), sugarii și copiii mici (1 - 3 ani) cu suspiciune înaltă de deficit congenital de GH (hipoglicemii persistente și/sau recurente la care au fost excluse toate celelalte cauze pediatrice de hipoglicemii), care au imagistică cerebrală sugestivă (neurohipofiză ectopică + hipoplazie hipofizară + anomalii de tijă) și/sau coexistența a cel puțin încă unui deficit de hormoni hipofizari) - pot beneficia de terapia cu Somatropinum fără testarea în dinamică a secreției.
**) La nou născut cu vârsta < 7 zile este nevoie și de o valoare GH < 5 ng/ml.
Nanismul idiopatic este considerat o tulburare a axului GH - IGF1 și are aceeași indicație de principiu dacă îndeplinește concomitent toate următoarele condiții:– au statură mai mică sau egală -3 DS față de talia medie normală pentru vârstă și sex;– statură mai mică de 2 DS față de talia medie parentală exprimată în DS;– au VO normală sau întârziată față de vârsta cronologică;– au IGF 1 normal sau mai mic pentru vârstă;– fără istoric de boli cronice, cu status nutrițional normal (IMC ≥ -2 DS pentru vârstă și sex conform criteriilor OMS) la care au fost excluse alte cauze de faliment al creșterii
Această indicație se codifică 251.
I.1.2. Terapia cu rhGH (somatropin) este recomandată fetelor cu sindrom Turner și copiilor de ambele sexe cu deficitul genei SHOX (deleție completă sau mutații).
Următoarele CRITERII TREBUIE ÎNDEPLINITE CUMULATIV:– Confirmarea citogenetică sau moleculară este obligatorie;– Se recomandă inițierea tratamentului la vârstă cât mai mică (dar nu înainte de 3 ani de vârstă), de îndată ce există dovada falimentului creșterii (talie sub -1,8 DS față de media populației normale) și părinții/aparținătorii sunt informați în legătură cu riscurile și beneficiile acestei terapii;– Se recomandă introducerea la o vârstă adecvată (11 - 12 ani) a terapiei cu hormoni sexuali pentru sindromul Turner; deleția unuia dintre cromozomii X distal de Xq24 nu este considerat sindrom Turner fiind catalogat ca și insuficiență ovariană primară;– La fetele cu sindrom Turner, în cazul prezenței cromozomului Y în întregime sau fragmente (evidențiate prin FISH, cariotip) se recomandă gonadectomia profilactică înainte de începerea tratamentului. Prezența la examenul clinic a unor semne de masculinizare/virilizare impune precauție și consultarea unui centru de genetică moleculară pentru testarea moleculară a fragmentelor de cromozom Y criptic.
Această indicație se codifică 865.
I.1.3. Terapia cu rhGH (somatropin) este recomandabilă la copiii cu boală renală cronică (filtrat glomerular sub 75/ml/min/1.73 mp sup corp) cu condiția să îndeplinească toate condițiile de mai jos:– talie ≤ -2 DS;– criteriile de velocitate descrise la 1.1;– status nutrițional optim;– anomaliile metabolice minimizate;– terapia steroidă redusă la minim.
În timpul terapiei este obligatoriu:– Asigurarea unui aport caloric adecvat și a unui aport proteic optim;– Corectarea anemiei;– Corectarea acidozei (bicarbonat seric > 22 mEq/l);– Tratarea osteodistrofiei renale (Nivelul fosforului seric nu mai mare de 1,5 ori față de limita superioară pentru vârstă, PTH < 800 pg/ml pentru IRC std 5 și PTH < 400 pg/ml pentru IRC std 2 - 4);– Administrare de derivați de vitamina D.
Această indicație se codifică 251.
I.1.4. Terapia cu rhGH (somatropin) la copiii mici pentru vârsta gestațională (SGA, MVG) este indicată și este parte a acestui ghid. Terapia se administrează la copiii care îndeplinesc toate următoarele criterii:– Au greutatea la naștere sub 2 DS sau/și lungimea sub 2 DS raportat la valorile normale corespunzătoare vârstei gestaționale (anexa 2);– Au la 4 ani o statură ≤ -2,5 DS;– Au vârsta osoasă normală/mai mică decât vârsta cronologică;– Au IGF-1 mai mic sau normal pentru vârstă.
Sindromul Russell Silver (SRS) este considerat o formă de nanism SGA și are aceeași indicație de principiu.
Diagnosticul necesită confirmarea medicului specialist genetician (prin diagnostic molecular sau clinic conform criteriilor Netchine-Harbison - anexa 3 - după efectuarea diagnosticului diferențial).
Considerații de terapie:– Boala necesită îngrijire multidisciplinară (comisie alcătuită din medic genetician, pediatru, endocrinolog, neuropsihiatru infantil);– Vârsta recomandată de începere a tratamentului este de 4 ani;– Copiii cu SRS cu vârstă mai mică de 4 ani pot fi avuți în vedere pentru terapia cu Somatropinum în cazuri selectate și cu avizul comisiei multidisciplinare (alcătuite din medic genetician, pediatru, endocrinolog, neuropsihiatru infantil);– Se recomandă temporizarea inițierii terapiei până la corectarea deficitului caloric.
Această indicație se codifică 261.
Considerații tehnice
Standardele antropometrice recomandate pentru înălțime sunt curbele sintetice pentru România - anexa 4 (Pascanu I, Pop R, Barbu CG, Dumitrescu CP, Gherlan I, Mărginean O, Preda C, Procopiuc C, Vulpoi C, Hermanussen M. Development of Synthetic Growth Charts for Romanian Population. Acta Endocrinologica (Buc), 2016, 12 (3): 309-318)
Standardele antropometrice pentru definirea nou-născutului cu greutate mică la naștere sunt cele publicate de OMS în urma studiului INTERGROWTH-21^st - anexa 2 (Villar et al. Lancet 2014;384:857-68)
Aprecierea vârstei osoase corespunde atlasului Greulich Pyle, 1959
Dozarea GH trebuie realizată cu ajutorul unor metode imunologice care identifică izoforma de 22 kDa, folosind standardul internațional acceptat (IRP IS 98/574)
Valoarea limită (cutoff) pentru GH în cursul testelor este de 7 ng/ml inclus
Testele recomandate pentru diagnosticul deficitului de GH sunt cuprinse în anexa 1
Diagnosticul și tratamentul hipotiroidismului central sau periferic (inclusiv subclinic) înainte de testele dinamice este obligatoriu.
DS talie medie parentală = [(DS talie mamă + DS talie tată)/2] x 0,72 Primingul se va realiza:– la fete cu Oestrogel 1/2 regleta/zi (adică 0,75 mg/zi estradiol) 4 zile, cu test efectuat a 5-a zi– la băieți cu testim/androgel 1/2 doza (25 mg/zi) 4 zile cu test efectuat a 5-a zi sau Testosterone propionat 50 mg - testare după 7 zile– atât la fete cât și la băieți fi-estradiol 2 mg (1 mg/kg corp sub 20 kg) pentru 2 zile apoi testare.
I.2. Parametrii de evaluare minimă și obligatorie pentru inițierea tratamentului cu rhGH
(* evaluări nu mai vechi de 3 luni, ** evaluări nu mai vechi de 6 luni)
– criterii antropometrice*– radiografie pumn mână nondominantă pentru vârsta osoasă**;– dozare IGF-1*;– dozare GH după minim 2 teste de stimulare (testele din anexa 4)**.– biochimie generală: hemogramă, glicemie, transaminaze, uree, creatinină*– dozări hormonale: explorarea funcției tiroidiene*; atunci când contextul clinic o impune evaluarea funcției suprarenale sau gonadice*.– imagistică computer-tomografică sau RMN a regiunii hipotalamo-hipofizare, epifizare, cerebrale** (la pacienții de la punctul 1.1).– în funcție de categoria de pacienți eligibili se mai recomandă: teste genetice, cariotip, filtrat glomerular*, excludere documentată a altor cauze de hipostatură - talie părinți, screening pentru boala celiacă sau alte enteropatii, parazitoze, deficit proteo-energetic, boli organice: cardiace, renale, hepatice).
II. CRITERII DE PRIORITIZARE PENTRU PROTOCOLUL DE TRATAMENT CU SOMATROPINUM LA COPIII CU DEFICIENȚĂ STATURALĂ
Deficiența staturală produce invaliditate permanentă dacă nu este tratată. În această situație "prioritizarea" este inacceptabilă din punct de vedere etic, după normele europene.
III. SCHEMA TERAPEUTICĂ CU rhGH A COPIILOR CU DEFICIENȚĂ STATURALĂ
Terapia cu rhGH (somatropin) trebuie inițiată și monitorizată, în toate circumstanțele, de către un endocrinolog cu expertiză în terapia cu GH la copii. Se administrează somatropină biosintetică în injecții subcutanate zilnice în dozele recomandate pentru fiecare tip de afecțiune - între 25 - 60 mcg/kg corp/zi până la terminarea creșterii (a se vedea mai jos paragraful IV.3. "situații de oprire definitivă a tratamentului") sau apariția efectelor adverse serioase (vezi prospectele). Administrarea preparatelor de somatropină biosimilare se face după scheme asemănătoare. Se va folosi doza minimă eficientă și dozele se vor manipula în funcție de încadrarea diagnostică și de răspunsul la terapie.
IV. CRITERIILE DE EVALUARE A EFICACITĂȚII TERAPEUTICE URMĂRITE ÎN MONITORIZAREA COPIILOR DIN PROTOCOLUL TERAPEUTIC CU rhGH (SOMATROPINUM)
IV.1. Inițierea și monitorizarea pacienților se face de către un medic endocrinolog cu expertiză în terapia cu GH la copil dintr-o clinică de endocrinologie sau cu compartiment de endocrinologie (București, Cluj, Tg. Mureș, Iași, Timișoara, Constanța, Craiova, Sibiu) numit evaluator.
Se apreciază la interval de 6 luni următorii parametri:– auxologici– de laborator (hemogramă, biochimie, IGF1, funcție tiroidiană și dacă este cazul adrenală, gonadică, evaluarea metabolismului glucidic)– clinic (efecte adverse)– aderența la tratament
Vârsta osoasă se va monitoriza la 6 - 24 luni în mod individualizat.
IV.2. Criterii de apreciere a eficienței terapiei
În cursul primului an de tratament:– în nanismul prin deficit GH un câștig DS talie de cel puțin 0,5– în nanismele GH suficiente un câștig în DS talie de cel puțin 0,3
În cursul următorilor ani de tratament:– reducerea progresivă a deficitului statural (DS) cu excepția cazurilor în care înălțimea a ajuns deja pe canalul genetic de creștere.
Rezultatul reevaluării poate fi:– Ajustarea dozei zilnice– Oprirea temporară (minim 6 luni) sau definitivă a tratamentului.
IV.3. Situații de oprire definitivă a tratamentului pentru promovarea creșterii:– Vârsta osoasă 14 ani la fete și 15,5 ani la băieți sau– Viteza de creștere sub 2,5 cm pe an sau– Atingerea taliei dorite sau– Refuzul părinților, al susținătorilor legali sau al copilului peste 12 ani– Neîndeplinirea criteriului de eficiență terapeutică specific de la punctul IV.2.
V. Prescriptori: medici endocrinologi și/sau medici nefrologi (pentru I.1.3 - boala cronică de rinichi). Aceștia vor asigura supravegherea evoluției clinice a pacientului (inclusiv reacții adverse), vor efectua ajustarea dozei la modificările de greutate, vor monitoriza corectitudinea administrării și complianța între evaluări.
B. PACIENT CU DEFICIT DE GH AFLAT ÎN PERIOADA DE TRANZIȚIE (COPILĂRIE- ADULT)
Perioada de tranziție la pacienții cu deficit de hormon de creștere (DGH) cu debut în copilărie- este definită ca o etapă de dezvoltare care începe la mijlocul adolescentei până la 6-7 ani după atingerea înălțimii adulte.
Chiar dacă o viteză de creștere sub 2 cm pe an la un adolescent indică faptul că creșterea statură se încheie, o creștere somatică dependentă de hormonul de creștere (GH) va continua în următorii ani; hormonul de creștere are efecte asupra metabolismului osos și lipidic, compoziției corpului și calității vieții (QoL), și după atingerea înălțimii adulte;
Diagnosticul de DGH persistent este important, deoarece pacienții necesită continuarea tratamentului cu hormon de creștere uman recombinant (rhGH) pentru a obține mineralizarea completă a scheletului și pentru a preveni potențialele modificări ale compoziției corporale și ale metabolismului lipidic găsite la adulții cu DGH.
După oprirea tratamentului cu rhGH în scopul promovării creșterii (atingerea vârstei osoase/vitezei de creștere conform pct. IV.3 de la lit. A) pacientul va fi reevaluat în vederea stabilirii statusului de persistența a deficitului GH și oportunității inițierii tratamentului cu somatropinum în doză substitutivă.
Reevaluarea în acest scop se va face la interval de 1- 2 luni după întreruperea terapiei de promovare a creșterii cu Somatropinum - de către medicul care a inițiat și monitorizat terapia în scopul promovării creșterii.
Retestarea nu este necesară la
● pacienții în tranziție cu deficite hormonale hipofizare multiple (≥ 3) indiferent de cauză și niveluri scăzute de IGF-1 seric (<-2,0 SDS);
● la pacienții cu defecte genetice dovedite care afectează axele hipotalamo-hipofizare;
● la pacienții cu defecte structurale ale regiunii hipotalamo-hipofizare cu excepția neurohipofizei ectopice
La acești pacienți terapia cu rhGH poate fi continuată în scop substitutiv.
Pacienți care se vor reevalua printr-un test de stimulare de GH în faza de tranziție
● pacienți cu DGH izolat idiopatic, care au niveluri de IGF-1 seric normal- scăzute (între 0 și -2 SDS) sau scăzute (< -2 SDS);
● pacienți cu DGH idiopatic care asociază încă un deficit adenohipofizar;
● pacienți cu DGH izolat cu hipoplazie hipofizară sau neurohipofiza ectopică;
● istoric de iradiere craniană (la acești pacienți - se are în vedere retestarea și mai târziu în timpul perioadei de tranziție sau la vârsta adultă- dacă dovedesc status de suficiență GH la prima testare fiind cunoscut că riscul de dezvoltare a DGH persistent după radioterapie este cu atât mai crescut cu cât dozele de radiații sunt mai mari și cu cât durata de timp de la terapie este mai mare.
Atunci când sunt prezente și alte deficite hipofizare ele trebuie substituite adecvat înainte de retestare;
La pacienții cu DGH izolat idiopatic - și IGF-1 seric ≥ 0 SDS, - retestarea și terapia cu rhGH nu sunt necesare; cu toate acestea, este rezonabil să se continue urmărirea pe termen lung în cazul în care dezvoltă DGH întârziat.
Pot fi utilizate ca și teste de stimulare ale secreției GH:– Testul la insulină ITT (folosind cut-off: GH = 5,0 ng/ml dar dacă testul este contraindicat sau nu este fezabil să fie efectuat se poate efectua)– Testul la Arginina + GHRH* ( folosind cut-off în funcție de IMC): IMC < 25 kg/mp- GH < 11 ng/ml; IMC 25-30 kg/mp - GH < 8 ng/ml; IMC > 30 kg/mp, GH < 4 ng/ml) sau– Testul la glucagon (folosind un cut-off GH de 3 ng/ml) sau– Testul Macimorelină* (folosind un cut-off GH = 2,8 ng/ml).
(* preparatele nu sunt înregistrate în România)
În momentul întreruperii rhGH și reevaluării statusului axei GH-IGF1, pacientul trebuie să aibă și o evaluare completă care să includă: compoziția corporală, densitatea minerală osoasă, profilul lipidic și glucidic. Dacă DGH este confirmat și este reinstituită terapia rhGH în scop substitutiv - aceste examene trebuiesc efectuate periodic, așa cum este prezentat în secțiunea C.
La reluarea terapiei cu rhGH la pacienții în tranziție, poate fi luată în considerare doza rhGH la 50% din doza utilizată în copilărie.
Ulterior se poate trece la doza pentru persoanele de sub 30 ani respectiv 0,4- 0,5 mg/zi. Nivelurile serice de IGF-1 trebuie monitorizate pentru a evita depășirea limitei superioare a intervalului normal (IGF-1 > 2 SDS). Doza trebuie modificată în funcție de răspunsul clinic, nivelurile serice de IGF-1, efectele secundare și considerentele individuale ale pacientului. Pacienții vor fi monitorizați ca tineri adulți conform secțiunii C.
C. ADULȚI CU DEFICIT AL HORMONULUI DE CREȘTERE
Introducere
Deficitul de hormon de creștere la adult (DGHA) este o entitate clinică bine conturată, important de diagnosticat datorită consecințelor sale. Astfel DGHA se poate asocia cu reducerea calității vieții, în special prin reducerea forței musculare și a capacității de efort, alterarea compoziției corporale (reducerea masei musculare și creșterea țesutului adipos), osteopenie/osteoporoza. Însă DGHA este de asemenea asociat cu insulinorezistența și alterarea factorilor de risc cardiovascular. Pe termen lung, este cunoscut faptul că pacienții cu hipopituitarism și deficit de GH au o prevalență crescută a bolilor cardiovasculare (Toogood A 2004) și a diabetului zaharat (Abs R 1999). În prezent, există studii care au arătat că tratamentul cu hormon de creștere ameliorează insulinorezistența, factorii de risc cardiovascular și calitatea vieții.
Pacienții cu hipopituitarism și DGHA care primesc doar tratament convențional, fără tratament cu hormon de creștere, au o mortalitate crescută (Rosen T 1990, Tomlinson JW 2001, Bates AS 1996). Svensson a arătat într-un studiu prospectiv ca tratamentul cu GH timp de 3 ani s-a asociat cu o reducere a mortalității la rate similare cu populația generală (Svensson J 2004).
La nivel internațional, există protocol de tratament al deficitului de GH la adulți, elaborat în aprilie 1997 de GH Research Society (GRS), care a convenit pentru organizarea unui workshop internațional, care a formulat Ghidurile de Consens pentru Diagnosticul și Tratamentul Adulților cu DGHA, ghiduri care au fost aprobate la nivel internațional de către autoritățile de sănătate și asociațiile profesionale.
Recomandările GRS au fost modificate după organizarea celui de-al doilea workshop, în 13-15 martie 2007, la Sydney Australia, unde au fost înglobate în ghiduri noutățile care au apărut în ultimii 10 ani (1).
Obiectivele terapiei stabilite în ghidul de consens(1)
I.1. Tratamentul cu GH la adulții cunoscuți cu DGH din copilărie și care au atins înălțimea finală
● Scopul tratamentului după oprirea creșterii liniare este acela de a dobândi dezvoltarea somatică completă incluzând acumularea de masă osoasă și masă musculară
● Terapia de substituție cu GH este bine să fie continuată la toți adulții tineri cu DGHA persistent după atingerea înălțimii finale
● Adolescenții cu DGH care refuză tratamentul trebuie să fie atent monitorizați. Evidența unor anomalii ale compoziției corporale trebuie să fie un indicator puternic pentru reînceperea tratamentului cu GH, după o nouă discuție cu pacientul.
I.2. Tratamentul cu GH la pacienții cu DGHA dobândit în viața adultă
● îmbunătățire a compoziției corporale
● prezervării masei scheletale
● normalizarea factorilor de risc cardiovascular
● menținerea statusului IGF-1
● nivel optim de funcționare fizică și psihologică
I. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL CU HORMON DE CREȘTERE LA ADULT (DGHA)
I.1. Categorii de pacienți eligibili pentru tratamentul cu rhGH (care necesită testarea prealabila pentru DGHA)
1. Adulții cu DGH cu debut în copilărie care nu au beneficiat de inițierea tratamentului substitutiv la începutul perioadei de tranziție;
2. Pacienții cu semne și simptome de boală hipotalamo hipofizară
3. Pacienții care au fost supuși radioterapiei craniene, terapiei chirurgicale sau antitumorale. La această categorie de pacienți terapia cu somatropinum se va iniția după minim 1 an de la momentul stabilirii statusului de vindecare/remisie/staționar (în funcție de diagnosticul etiologic și de tipul terapiei aplicate) și obligatoriu cu avizul scris al oncologului.
4. Pacienții care au suferit leziuni cerebrale traumatice (LCT) sau hemoragie subarahnoidiană la care testarea pentru DGHA trebuie luată în calcul nu mai devreme de 12 luni de la producerea traumatismului.
N.B. DGHA izolat, idiopatic care poate apărea de novo la adulți, mai ales odată cu înaintarea în vârstă, nu este recunoscut ca entitate cu indicație de terapie substitutivă cu rhGH.
I.2. Testele diagnostice pentru DGHA
1. IGF-1 +/- IGF BP3
2. Testul de toleranță la insulină (TTI)
3. Testul la glucagon
4. Testul la GHRH și arginină hidroclorid
5. Testul GHRH+growth hormone-releasing peptide (GHRP)
6. Testul la macimorelin
I.2.1. Ierarhizarea centrelor în care se poate efectua testarea
Screening-ul DGHA prin măsurarea IFG1 bazal poate fi făcută de orice medic specialist endocrinolog.
Evaluarea completă pe baza protocolului prezent și completarea recomandărilor de tratament se va face doar în centrele universitare agreate, și anume în clinicile de endocrinologie din București, Cluj Napoca, Iași, Timișoara, Tg Mureș, Sibiu, Craiova și Constanța
I.2.2. Efectuarea testelor dinamice (Vezi anexa 5)
1. TTI - testul recomandat; evaluează integritatea axei hipotalamo-hipofizare și are avantajul stimulării ACTH.
2. Glucagon - alternativa potrivită pentru cazurile când TTI este contraindicat sau când GHRH sau GHRP nu sunt disponibile
3. GHRH + arginină hidroclorid - evaluează capacitatea secretorie maximală
4. GHRH + growth hormone-releasing peptide (GHRP) - evaluează capacitatea secretorie maximală
5. Macimorelin - agonist sintetic al receptorului GH-relinei, cu administrare orală, aprobat de EMA pentru testarea rezervei de GH la adulți,
Nota:1. Pentru pacienții care au 3 sau mai mult de 3 deficiențe ale hormonilor hipofizari deja în tratament de substituție și o concentrație serică a IGF-1 sub limita inferioară a normalului pentru vârsta și sex au probabilitate > de 97% de a avea DGHA, nu se efectuează testele de stimulare
Nota:2. Pacienții adulți tineri cu DGH cu debut în copilărie tratați cu rhGH pentru promovarea creșterii și ulterior cu terapie rhGH de substituție introdusă în perioada de tranziție timpurie- conform secțiunii B- vor continua tratamentul fără retestare
Nota:3. La celelalte categorii de pacienți, este suficient un singur test de stimulare pentru diagnosticul de DGHA.
I.2.3. Valorile prag la testele de stimulare (cutoff)
Pragul pentru diagnosticul DGHA variază în funcție de tipul testului ales
● Pentru TTI și testul cu glucagon, valoarea prag (cutoff) pentru GH este < de 3μg/l
● Pentru GHRH + arginina hidroclorid:– IMC < 25 kg/mp, GH < 11 μg/l– IMC 25- 30 kg/mp, GH < 8 μg/l– IMC > 30 kg/ mp, GH < 4 μg/l
● Pentru Macimorelin valoarea prag (cutoff) pentru GH este < 2,8 μ/l (ng/dl)
● Testele de stimulare trebuie efectuate doar în unitățile specializate de boli endocrine, unde astfel de teste sunt realizate frecvent.
● Dozarea GH trebuie realizată cu ajutorul unor metode imunologice care identifică izoforma de 22 kDa, folosind standardul internațional acceptat (IRP IS 98/574)
● Standardul internațional aprobat de OMS pentru IGF-1 este 02/254 (ref 10).
I.2.4. Limitările testelor de stimulare
● Variabilitatea interindividuală în ceea ce privește răspunsul la teste
● TTI este contraindicat la pacienții cu cardiopatie ischemică, comițialitate
● Testele combinate explorează atât hipotalamusul cât și glanda pituitară, astfel încât DGHA determinată de o afecțiune hipotalamică să nu fie omisă
● TTI a demonstrat cea mai mare sensibilitate și specificitate în primii 5 ani după iradiere, fapt demonstrat de studiile cu pacienți tratați prin iradiere craniană
● TTI este necesar să fie efectuat și în cazul pacienților care au primit iradiere craniană, și la care nivelul GH după efectuarea testului GHRH + arginina este normal
● La pacienții cu iradiere craniană și la cei cu leziuni inflamatorii și infiltrative, DGHA poate apărea la câțiva ani după prima iradiere
● Arginina hidroclorid, Clonidina, L-DOPA nu sunt teste utilizate pentru adulți
I.3. Markerii biochimici pentru acțiunea GH
● IGF-1 - valoare de screening bună pentru pacienții tineri < 40 de ani și BMI < 25kg/mP cu evidență de hipopituitarism
● Un IGF-1 normal nu exclude un DGHA la orice vârstă
Nivelurile de IGF-1 sunt dependente de mulți factori:– La pacienții obezi, secreția de GH este suprimată, dar nivelul de IGF-1 este normal– La pacienții subnutriți, IGF-1 este scăzut
● Nu există nici o altă alternativă superioară IGF-1, pentru a aprecia acțiunea GH
II. Tratamentul pacienților adulți cu DGHA
Scopul tratamentului de substituție cu GH este acela de a corecta anomaliile metabolice, funcționale sau psihologice asociate DGHA. Toți pacienții care au documentat DGHA sever sunt eligibili pentru terapia de substituție cu GH.
II.1. Ghidurile pentru stabilirea dozei optime
● Secreția de GH este mai mare la pacienții tineri față de cei în vârstă și la femei comparativ cu bărbații
● Doza inițială recomandată este menționată în secțiunea IV la schema de tratament a adulților cu deficit de GH
● Stabilirea dozei în funcție de greutatea corporală nu este recomandată din cauza existenței unei mari variații interindividuale în absorbție, în senzitivitatea la GH, și în lipsa unei dovezi clare că administrarea unei doze de substituție mai mari este necesară pentru pacienții cu greutate corporală mai mare. Este recomandat ca GH să fie administrat seara la culcare pentru a mima secreția de GH din timpul nopții.
● Creșterea dozelor trebuie să fie graduală, individualizată și condusă în funcție de răspunsul clinic și biochimic apreciat prin dozarea IGF1 plasmatic la fiecare 6 săptămâni, după orice modificare de doză
● Dozele recomandate pentru adolescenți în perioada de tranziție sunt intermediare între dozele necesare pentru perioada de creștere și cele necesare pentru adulți
II.2. Interacțiunile hormonale
Terapia cu hormoni sexuali
● Terapia de substituție cu steroizi sexuali trebuie să fie optimizată înainte de testarea GH sau inițierea terapiei de substituție cu GH
● Studierea interacțiunilor între terapia de substituție cu steroizi sexuali și acțiunea GH a demonstrat că estrogenii administrați pe cale orală diminuează acțiunea GH, conducând la necesitatea administrării unor doze mai mari de GH
● Este preferabil ca terapia de substituție cu estrogeni la pacientele cu hipopituitarism să fie administrată pe cale transdermică datorită interacțiunilor cu GH și necesitatea creșterii dozelor de GH
● Terapia de substituție cu hormoni sexuali după perioada normală de menopauză trebuie să fie bazată pe recomandările normale pentru populația generală
● Orice modificare în regimul terapeutic estrogenic necesită o reevaluare a dozajului de GH
● Spre deosebire de terapia estrogenică, aceste considerente nu se aplică terapiei de substituție androgenice
Terapia de substituție slucocorticoidă
● GH și IGF-1 influențează metabolismul glucocorticoizilor prin reglarea activității 11 fi hidroxisteroid dehidrogenazei, tip 1 (11 fi-HSD1), enzimă care convertește cortizonul inactiv în cortizol. Inițierea terapiei de substitutie cu GH poate demasca o insuficiență adrenală secundară la unii pacienți prin reducerea activității 11 β-HSD1
● La pacienții cu insuficiență adrenală centrală, inițierea terapiei cu GH poate necesita creșterea dozei de hidrocortizon
● Este necesară monitorizarea atentă a pacienților, în ceea ce privește greutatea, apetitul, sau dispoziția pentru evaluarea necesarului de glucocorticoizi și eventuala modificare a dozelor de glucocorticoizi
Terapia de substituție tiroidiană
● Măsurarea TSH nu este de ajutor la pacienții cu hipopituitarism
● GH crește conversia periferică a tiroxinei în triiodotironină
● GH poate releva un hipotiroidism central preexistent, care este recunoscut printr-o scădere a nivelului seric fT4 sub limita normală
● La pacienții cu terapie de substituție tiroxinică, terapia cu GH poate necesita ajustarea dozelor de hormoni tiroidieni
II.3. Monitorizarea eficienței
● Examinarea clinică atentă, precum monitorizarea greutății, înălțimii și indexului de masă corporală sunt necesare înainte de începerea terapiei
● Pentru monitorizarea răspunsului la terapia GH poate fi folosit ca parametru obiectiv compoziția corporală. Compoziția corporală poate fi măsurată prin antropometrie simplă (ca de exemplu: circumferința taliei, pliuri cutanate) sau prin bioimpedanța sau DXA. Recomandările internaționale acceptate privind circumferința taliei sunt cele definite de Federația Internațională a Diabetului și când vor fi disponibile, ghidurile naționale. Compoziția corporală trebuie să fie evaluată cel puțin o dată pe an. Beneficiul așteptat este de reducere a masei grase și îmbunătățirea procentului de masă slabă.
● DXA este folosită ca metodă sigură pentru evaluarea densității osoase (DMO), un parametru important al terapiei de substituție cu GH. În primul an de tratament, densitatea osoasă minerală poate scădea din cauza remodelării osoase. DXA este recomandată să fie efectuată la fiecare 2 ani. Dacă DMO măsurată prin DXA la inițierea tratamentului este redusă, la doi ani se va evalua necesitatea introducerii altor modalități terapeutice pentru afectarea osoasă.
● IGF-1 seric este un indicator al acțiunii hepatice GH și este cel mai util marker seric pentru titrarea dozei de GH. În cazul ajustării dozei, evaluarea trebuie să fie efectuată nu mai devreme de 6 săptămâni după schimbarea dozei. Valorile IGF-1 trebuie să fie menținute sub limita superioară a normalului (pentru vârsta și sexul pacientului), inclusiv pentru acei pacienți care au DGHA dovedit și care prezintă valori ale IGF-1 normale. După stabilirea dozei optime de tratament cu rhGH, monitorizarea eficienței și complianței la tratament se face prin evaluarea IGF1 seric la 6 luni.
● Pacienții cu hipopituitarism au un risc crescut de boala cardiovasculară. Nu există date care să ateste efectele terapiei GH asupra evenimentelor cardiace. O meta-analiză de studii clinice controlate placebo a indicat o îmbunătățire a unor markeri ca presiunea diastolică, masa totală de țesut adipos, LDL (low density lipoprotein), sau colesterol care a apărut odată cu terapia de substituție cu GH. Pe lângă măsurarea circumferinței taliei, acești markeri ai riscului cadiovascular trebuie monitorizați în fiecare an la toți pacienții. Obiectivele tratamentului cardiovascular pentru pacienții adulți cu DGHA trebuie să fie asemănător cu cel adresat populației generale. Glicemia a jeun trebuie să fie monitorizată anual din cauza creșterii prevalenței obezității la acești pacienți.
● Calitatea vieții (QoL) la pacienții adulți cu DGHA este deteriorată: nivelele de energie, satisfacerea partenerului, zilele de boala. Chestionare specifice relaționate la afecțiune QoL trebuie să fie validate pentru fiecare țară.
II.4. Siguranța terapiei cu rhGH
Rezistența la insulină
● Tratamentul cu GH este recunoscut ca o terapie sigură dacă standardele de tratament sunt urmate corect
● Terapia cu GH nu este asociată cu o creștere a incidenței diabetului zaharat de tip 1 sau 2. Poate crește rezistența la insulină și poate determina o înrăutățire a toleranței la glucoză. Indivizii predispuși către diabetul zaharat de tip 2, cum ar fi cei cu istoric familial pozitiv, obezi sau vârstnici necesită o monitorizare atentă. Dacă diabetul zaharat de tip 2 este diagnosticat, trebuie să fie tratat similar cu oricare alt pacient cu această afecțiune, iar terapia de substituție cu GH continuată.
Recurența tumorilor pituitare/hipotalamice
● Nu există nicio dovadă că recurența tumorilor hipotalamice sau pituitare este influențată de terapia de substituție cu GH
● Înainte ca terapia de substituție cu GH să fie inițiată, trebuie să fie efectuată imagistica pituitară.
● Pacienții cu tumori reziduale trebuie să fie monitorizați regulat
● Terapia cu substituție cu GH nu impune intensificarea urmăririi pacienților cu tumori hipofizare față de monitorizarea lor uzuală.
Riscul de malignizare
● Nu există dovezi care să ateste că terapia de substituție cu GH la pacienții adulți crește riscul malignizării de novo sau recurenței
● Terapia cu GH la copiii supraviețuitori ai tratamentului împotriva cancerului crește ușor riscul relativ de a face o neoplazie secundară, dar la adulți nu sunt date comparabile
● Terapia cu GH trebuie oprită la oricare pacient cu neoplazie malignă activă până când aceasta este controlată
● Recomandările curente pentru prevenirea cancerului și depistării precoce în populația generală trebuie să fie implementate
III. Parametrii de evaluare minimă și obligatorie pentru inițierea tratamentului cu rhGH
Evaluarea inițială:– evaluarea clinică: circumferința taliei, înălțime, greutate, TA, IMC– dozarea IGF-1– GH bazal și prin teste dinamice– profilul hormonal hipofizar– glicemia a jeun, HbAlC– profilul lipidic– hemoleucograma– RMN dacă există microadenoame pituitare sau tumora reziduală pituitară post-chirurgicală– DXA– +/- analiza compoziției corporale prin bioimpedanță sau DXA
Evaluări intermediare pentru stabilirea dozei optime de tratament:– dozare IGF1 plasmatic la fiecare 6 săptămâni, pentru orice ajustare a dozei de rhGH.
Evaluări la intervale de 6 luni:– evaluarea clinică: circumferința taliei, înălțime, greutate, TA, IMC– evaluarea efectelor adverse– criterii antropometrice (în perioada de tranziție)– dozare IGF-1– glicemia a jeun, HbAlC– hemoleucograma
Evaluări anuale (suplimentar față de evaluarea la 6 luni)– profilul lipidic– RMN dacă există microadenoame pituitare sau tumora reziduală pituitară post-chirurgicală– Pacienții cu terapie de substituție tiroidiană, glucocorticoidă și gonadală necesită ajustări ale dozelor după începerea tratamentului de substituție cu GH– analiza de masă corporală
Evaluări la 2 ani (suplimentar față de evaluarea anuală):– DXA
IV. SCHEMA TERAPEUTICĂ CU rhGH A ADULȚILOR CU DGH
Terapia cu rhGH (somatropin) trebuie inițiată și monitorizată, în toate circumstanțele, de către un endocrinolog cu expertiză în terapia cu GH la adulți.
Se administrează somatropină biosintetică în injecții subcutanate zilnice în dozele recomandate.
Tratamentul de inițiere
● Vârsta < 30 ani: 0,4-0,5 mg/zi (vezi și secțiunea B)
● Vârsta 30- 60 ani: 0,2-0,3 mg/zi
● Vârsta > 60 ani: 0,1-0,2 mg/zi
Se recomanda doze mici de GH (0,1-0,2 mg/zi) la toți pacienții cu diabet sau care sunt susceptibili de intoleranță la glucoză.
Intervalul de ajustare a dozelor
La 2 luni, se pot crește dozele cu 0,1-0,2 mg/zi bazate pe răspunsul clinic, valorile IGF-1, efecte adverse, precum și pe considerentele individuale ca intoleranță la glucoză. Intervale mai mari de timp precum și creșteri mici ale dozelor sunt necesare la pacienții în vârstă.
Durata terapiei cu GH– Dacă beneficiile sunt atinse, tratamentul trebuie continuat, dar dacă nu apar beneficii obiective după cel puțin 2 ani de tratament, terapia cu GH trebuie întreruptă.– Dacă pacienții doresc întreruperea terapiei cu GH, după o perioada de 6 luni de pauză, reluarea terapiei trebuie luată în considerație.
Terapia cu GH necesită o judecată clinică serioasă și o atentă sinteză a multor variabile care trebuie să fie integrate cu expertiza specialiștilor endocrinologi cu experiență.
Înainte ca terapia cu GH să fie începută, clinicienii trebuie să ia în considerație monitorizarea semnelor clinice de DGHA, dozele optime pentru celelalte terapii de substituție cu alți hormoni care pot influența dozajul GH.
Răspunsul la terapia GH este determinat de multe variabile ca vârsta, sex, adipozitate, sau medicația concomitentă. Există o variabilitate mare individuală în ceea ce privește răspunsul la GH.
V. Prescriptori: medici endocrinologi, după inițiere în centrele de referință. Aceștia vor asigura supravegherea evoluției clinice a pacientului (inclusiv reacții adverse), vor efectua ajustarea dozei, vor monitoriza corectitudinea administrării și complianța între evaluări. Evaluarea anuală sub tratament se va face în centrele de referință sus menționate.
Anexa nr. 1
Teste de stimulare a secreției de GH (se vor efectua două teste diferite, în zile diferite, în condițiile disponibilității preparatului și a absenței contraindicațiilor)
Test
Doza
Metoda
Orar recoltare (min)
Observații
Arginină
hidrocloridă
5%
11 ml/kgc (0,5 g/Kgc)
Administrare în perfuzie (soluție salină 10%, 30 g în 300 ml), în 30 min
0-30-60-90
Atenție la administrare la copii cu probleme hepatice, renale
Prelungirea infuziei poate duce la iritație locală, flushing, grețuri, vărsături
Arginină - GHRH*)
Arginină 0,5 g/KgC în piv de 30 min
GHRH
Administrare în perfuzie (soluție salină 10%, 30 g în 300 ml), în 30 min 1 mcg/kg (doza maximă 100 mcg) inj i.v bolus
0-30-60-90
120-150
Administrarea GH-RH determină flush facial în majoritatea cazurilor
Greață, parestezii, afectarea gustului
Glucagon
0,03 mg/kgc, maxim 1 mg - intramuscular
Administrare nediluat
0-60-120-150-180
Grețuri, vărsături, crampe abdominale
Clonidina
0,15 mg/mp, maximum 0,25 mg - per os
se recomandă abord venos permanent prin linie i.v cu ser fiziologic
0-60-90-120
Nu la pacienți cu afectare cardiacă
Poate cauza slăbiciune, scădere TA sistolică cu 10 - 25 mmHG și diastolică cu 5 - 15 mmHg
În caz de hipotensiune persistentă și simptomatică după aport hidric și sodat per os se recomandă menținerea clinostatismului, linie IV cu SF în ritm rapid, eventual inj i.v de hidrocortizon/dopamină
Insulina
0.05 - 0.2 U/kgc individualizată în funcție de vârstă, IMC, status pubertar, reactivitate
- se recomandă abord venos permanent prin linie i.v cu ser fiziologic
- se recomandă monitorizarea glicemiei cu glucometru la fiecare moment de recoltare sau dacă pacientul este simptomatic
- la semne clinice de hipoglicemie se poate administra gustare de carbohidrați
0-15-30-45-60-90
Risc de convulsii, comă hipoglicemia
Validarea testului cu documentarea hipoglicemiei (scăderea sub 40 mg/dl (2,2 mmol/l) sau cu 50% față de valoarea inițială) este necesară doar în cazul lipsei de răspuns a GH
Hipoglicemia persistentă și cu afectarea stării de conștiență se va corecta cu glucoză 10% (nu 33%) administrată i.v
*) este indicat pentru testare doar în perioada de tranziție
Anexa nr. 2
Standardele OMS de definire a nou-născutului mic pentru vârsta gestațională (SGA) (Villar et al. Lancet 2014;384:857-68)
GREUTATE LA NAȘTERE (kg) - BĂIEȚI
Vârsta gestațională (săptămâni + zile)
-2
0
33 + 0
1.13
1.95
33 + 1
1.17
1.99
33 + 2
1.21
2.03
33 + 3
1.25
2.07
33 + 4
1.29
2.11
33 + 5
1.33
2.15
33 + 6
1.37
2.18
35 + 0
1.40
2.22
34 + 1
1.44
2.26
34 + 2
1.48
2.29
34 + 3
1.51
2.33
34 + 4
1.55
2.36
34 + 5
1.58
2.40
34 + 6
1.62
2.43
35 + 0
1.65
2.47
35 + 1
1.69
2.50
35 + 2
1.72
2.53
35 + 3
1.75
2.57
35 + 4
1.78
2.60
35 + 5
1.82
2.63
35 + 6
1.85
2.66
Vârsta gestațională (săptămâni + zile)
-2
0
36 + 0
1.88
2.69
36 + 1
1.91
2.72
36 + 2
1.94
2.75
36 + 3
1.97
2.78
36 + 4
2.00
2.81
36 + 5
2.03
2.84
36 + 6
2.06
2.87
37 + 0
2.08
2.89
37 + 1
2.11
2.92
37 + 2
2.14
2.95
37 + 3
2.17
2.97
37 + 4
2.19
3.00
37 + 5
2.22
3.03
37 + 6
2.24
3.05
38 + 0
2.27
3.08
38 + 1
2.29
3.10
38 + 2
2.32
3.12
38 + 3
2.34
3.15
38 + 4
2.37
3.17
38 + 5
2.39
3.19
38 + 6
2.41
3.22
39 + 0
2.43
3.24
39 + 1
2.46
3.26
39 + 2
2.48
3.28
39 + 3
2.50
3.30
Vârsta gestațională (săptămâni + zile)
-2
0
39 + 4
2.52
3.32
39 + 5
2.54
3.34
39 + 6
2.56
3.36
40 + 0
2.58
3.38
40 + 1
2.60
3.40
40 + 2
2.62
3.42
40 + 3
2.64
3.44
40 + 4
2.66
3.46
40 + 5
2.68
3.48
40 + 6
2.70
3.49
41 + 0
2.71
3.51
41 + 1
2.73
3.53
41 + 2
2.75
3.55
41 + 3
2.76
3.56
41 + 4
2.78
3.58
41 + 5
2.80
3.59
41 + 6
2.81
3.61
42 + 0
2.83
3.62
42 + 1
2.84
3.64
42 + 2
2.86
3.65
42 + 3
2.87
3.67
42 + 4
2.88
3.68
42 + 5
2.90
3.69
42 + 6
2.91
3.71
LUNGIME NAȘTERE (cm) - BĂIEȚI
Vârsta gestațională (săptămâni + zile)
-2
0
33 + 0
39.4
43.8
33 + 1
39.6
44.0
33 + 2
39.8
44.2
33 + 3
40.0
44.3
33 + 4
40.2
44.5
33 + 5
40.4
44.7
33 + 6
40.6
44.8
35 + 0
40.8
45.0
34 + 1
41.0
45.1
34 + 2
41.1
45.3
34 + 3
41.3
45.4
34 + 4
41.5
45.6
34 + 5
41.7
45.7
34 + 6
41.8
45.9
35 + 0
42.0
46.0
35 + 1
42.2
46.2
35 + 2
42.3
46.3
35 + 3
42.5
46.4
35 + 4
42.6
46.6
35 + 5
42.8
46.7
35 + 6
43.0
46.8
36 + 0
43.1
47.0
36 + 1
43.2
47.1
Vârsta gestațională (săptămâni + zile)
-2
0
36 + 2
43.4
47.2
36 + 3
43.5
47.4
36 + 4
43.7
47.5
36 + 5
43.8
47.6
36 + 6
44.0
47.7
37 + 0
44.1
47.8
37 + 1
44.2
47.9
37 + 2
44.4
48.1
37 + 3
44.5
48.2
37 + 4
44.6
48.3
37 + 5
44.7
48.4
37 + 6
44.9
48.5
38 + 0
45.0
48.6
38 + 1
45.1
48.7
38 + 2
45.2
48.8
38 + 3
45.3
48.9
38 + 4
45.5
49.0
38 + 5
45.6
49.1
38 + 6
45.7
49.2
39 + 0
45.8
49.3
39 + 1
45.9
49.4
39 + 2
46.0
49.5
39 + 3
46.1
49.6
39 + 4
46.2
49.7
39 + 5
46.3
49.8
Vârsta gestațională (săptămâni + zile)
-2
0
39 + 6
46.4
49.8
40 + 0
46.5
49.9
40 + 1
46.6
50.0
40 + 2
46.7
50.1
40 + 3
46.8
50.2
40 + 4
46.9
50.3
40 + 5
47.0
50.3
40 + 6
47.1
50.4
41 + 0
47.2
50.5
41 + 1
47.3
50.6
41 + 2
47.4
50.7
41 + 3
47.5
50.7
41 + 4
47.5
50.8
41 + 5
47.6
50.9
41 + 6
47.7
51.0
42 + 0
47.8
51.0
42 + 1
47.9
51.1
42 + 2
48.0
51.2
42 + 3
48.0
51.2
42 + 4
48.1
51.3
42 + 5
48.2
51.4
42 + 6
48.3
51.4
GREUTATE LA NAȘTERE (kg) - FETE
Vârsta gestațională (săptămâni + zile)
-2
0
33 + 0
1.15
1.85
33 + 1
1.19
1.89
33 + 2
1.23
1.93
33 + 3
1.27
1.97
33 + 4
1.31
2.01
33 + 5
1.35
2.05
33 + 6
1.38
2.09
35 + 0
1.42
2.13
34 + 1
1.46
2.16
34 + 2
1.49
2.20
34 + 3
1.53
2.24
34 + 4
1.56
2.27
34 + 5
1.59
2.31
34 + 6
1.63
2.34
35 + 0
1.66
2.38
35 + 1
1.69
2.41
35 + 2
1.72
2.44
35 + 3
1.75
2.48
35 + 4
1.78
2.51
35 + 5
1.81
2.54
35 + 6
1.84
2.57
36 + 0
1.87
2.60
36 + 1
1.90
2.63
Vârsta gestațională (săptămâni + zile)
-2
0
36 + 2
1.93
2.66
36 + 3
1.96
2.69
36 + 4
1.99
2.72
36 + 5
2.01
2.74
36 + 6
2.04
2.77
37 + 0
2.06
2.80
37 + 1
2.09
2.83
37 + 2
2.11
2.85
37 + 3
2.14
2.88
37 + 4
2.16
2.90
37 + 5
2.19
2.93
37 + 6
2.21
2.95
38 + 0
2.23
2.97
38 + 1
2.25
3.00
38 + 2
2.27
3.02
38 + 3
2.30
3.04
38 + 4
2.32
3.06
38 + 5
2.34
3.09
38 + 6
2.36
3.11
39 + 0
2.38
3.11
39 + 1
2.40
3.15
39 + 2
2.41
3.17
39 + 3
2.43
3.19
39 + 4
2.45
3.21
39 + 5
2.47
3.22
Vârsta gestațională (săptămâni + zile)
-2
0
39 + 6
2.48
3.24
40 + 0
2.50
3.26
40 + 1
2.52
3.28
40 + 2
2.53
3.29
40 + 3
2.55
3.31
40 + 4
2.56
3.33
40 + 5
2.58
3.34
40 + 6
2.59
3.36
41 + 0
2.61
3.37
41 + 1
2.62
3.39
41 + 2
2.63
3.40
41 + 3
2.64
3.41
41 + 4
2.66
3.43
41 + 5
2.67
3.44
41 + 6
2.68
3.45
42 + 0
2.69
3.46
42 + 1
2.70
3.48
42 + 2
2.71
3.49
42 + 3
2.72
3.50
42 + 4
2.73
3.51
42 + 5
2.74
3.52
42 + 6
2.75
3.53
LUNGIME NAȘTERE (cm) - FETE
Vârsta gestațională (săptămâni + zile)
-2
0
33 + 0
39.5
43.4
33 + 1
39.7
43.6
33 + 2
39.9
43.7
33 + 3
40.1
43.9
33 + 4
40.3
44.1
33 + 5
40.5
44.2
33 + 6
40.6
44.4
35 + 0
40.8
44.6
34 + 1
41.0
44.7
34 + 2
41.1
44.9
34 + 3
41.3
45.0
34 + 4
41.4
45.2
34 + 5
41.6
45.3
34 + 6
41.8
45.4
35 + 0
41.9
45.6
35 + 1
42.1
45.7
35 + 2
42.2
45.8
35 + 3
42.3
46.0
35 + 4
42.5
46.1
35 + 5
42.6
46.2
35 + 6
42.8
46.4
36 + 0
42.9
46.5
36 + 1
43.0
46.6
Vârsta gestațională (săptămâni + zile)
-2
0
36 + 2
43.2
46.7
36 + 3
43.3
46.8
36 + 4
43.4
47.0
36 + 5
43.5
47.1
36 + 6
43.7
47.2
37 + 0
43.8
47.3
37 + 1
43.9
47.4
37 + 2
44.0
47.5
37 + 3
44.1
47.6
37 + 4
44.2
47.7
37 + 5
44.4
47.8
37 + 6
44.5
47.9
38 + 0
44.6
48.0
38 + 1
44.7
48.1
38 + 2
44.8
48.2
38 + 3
44.9
48.3
38 + 4
45.0
48.4
38 + 5
45.1
48.5
38 + 6
45.2
48.6
39 + 0
45.3
48.7
39 + 1
45.4
48.7
39 + 2
45.5
48.8
39 + 3
45.6
48.9
39 + 4
45.6
49.0
39 + 5
45.7
49.1
Vârsta gestațională (săptămâni + zile)
-2
0
39 + 6
45.8
49.2
40 + 0
45.9
49.2
40 + 1
46.0
49.3
40 + 2
46.1
49.4
40 + 3
46.2
49.5
40 + 4
46.2
49.5
40 + 5
46.3
49.6
40 + 6
46.4
49.7
41 + 0
46.5
49.8
41 + 1
46.6
49.8
41 + 2
46.6
49.9
41 + 3
46.7
50.0
41 + 4
46.8
50.0
41 + 5
46.8
50.1
41 + 6
46.9
50.2
42 + 0
47.0
50.2
42 + 1
47.1
50.3
42 + 2
47.1
50.3
42 + 3
47.2
50.4
42 + 4
47.3
50.5
42 + 5
47.3
50.5
42 + 6
47.4
50.6
Anexa nr. 3
Criteriile clinice de definire (Netchine-Harbison) a sindromului Silver Russell (minim 4 din 6 criterii, incluzând obligatoriu fruntea proeminentă și macrocefalia relativă)
Criteriu Clinic
Definiție
Născut mic pentru vârsta gestațională (greutate și/sau lungime)
≤ -2 DS pentru vârsta gestațională
Falimentul creșterii postnatale
Talie la 24 ± 1 luni ≤ -2 DS sau
talie ≤ -2 DS în urma taliei țintă genetic
Macrocefalie relativă la naștere
Circumferința craniană la naștere ≥ 1.5 DS deasupra greutății la naștere și/sau lungimii exprimate în DS
Frunte bombată
Protruzia frunții anterior de planul facial pe imaginea din profil în perioada micii copilării (1 - 3 ani)
Asimetrie corporeală
Diferența de lungime a membrelor ≥ 0,5 cm sau asimetria brațelor
Diferența de lungime a membrelor < 0,5 cm cu minim alte două părți ale corpului asimetric (una neinteresând fața)
Tulburări de hrănire și/sau IMC scăzut
IMC ≤ -2 DS la 24 luni sau utilizarea actuală a unei sonde gastrice sau utilizarea ciproheptadinei pentru stimularea apetitului
Anexa nr. 4
Fete
Vârsta
Medie
(cm)
DS
(cm)
Fete
Vârsta
Medie
(cm)
DS
(cm)
Fete
Vârsta
Medie
(cm)
DS
(cm)
Fete
Vârsta
Medie
(cm)
0
50.33
1.97
2
ani
8
luni
92.70
3.85
5
ani
4
luni
112.4
4
4.86
8
ani
128.33
1
lună
53.55
2.09
2
ani
9
luni
93.43
3.88
5
ani
5
luni
112.9
9
4.88
8
ani
1
lună
128.78
2
luni
56.78
2.22
2
ani
10
luni
94.16
3.92
5
ani
6
luni
113.5
4
4.90
8
ani
2
luni
129.23
3
luni
60.01
2.34
2
ani
11
luni
94.90
3.96
5
ani
7
luni
114.0
9
4.92
8
ani
3
luni
129.68
4
luni
62.25
2.38
3
ani
95.63
4.00
5
ani
8
luni
114.6
4
4.95
8
ani
4
luni
130.13
5
luni
64.49
2.42
3
ani
1
lună
96.27
4.04
5
ani
9
luni
115.1
9
4.97
8
ani
5
luni
130.58
6
luni
66.73
2.46
3
ani
2
luni
96.90
4.08
5
ani
10
luni
115.7
4
4.99
8
ani
6
luni
131.03
7
luni
68.20
2.51
3
ani
3
luni
97.54
4.12
5
ani
11
luni
116.2
9
5.01
8
ani
7
luni
131.47
8
luni
69.67
2.56
3
ani
4
luni
98.18
4.16
6
ani
116.8
4
5.04
8
ani
8
luni
131.92
9
luni
71.14
2.61
3
ani
5
luni
98.82
4.20
6
ani
1
lună
117.3
6
5.06
8
ani
9
luni
132.37
10
luni
72.42
2.66
3
ani
6
luni
99.45
4.24
6
ani
2
luni
117.8
7
5.09
8
ani
10
luni
132.82
11
luni
73.70
2.70
3
ani
7
luni
100.0
9
4.28
6
ani
3
luni
118.3
9
5.11
8
ani
11
luni
133.27
1 an
74.98
2.75
3
ani
8
luni
100.7
3
4.32
6
ani
4
luni
118.9
0
5.14
9
ani
133.72
1 an
1
lună
76.02
2.82
3
ani
9
luni
101.3
7
4.35
6
ani
5
luni
119.4
2
5.16
9
ani
1
lună
134.19
1 an
2
luni
77.06
2.90
3
ani
10
luni
102.0
0
4.39
6
ani
6
luni
119.9
3
5.19
9
ani
2
luni
134.67
1 an
3
luni
78.10
2.97
3
ani
11
luni
102.6
4
4.43
6
ani
7
luni
120.4
5
5.21
9
ani
3
luni
135.14
1 an
4
luni
79.13
3.04
4
ani
103.2
8
4.47
6
ani
8
luni
120.9
7
5.24
9
ani
4
luni
135.61
1 an
5
luni
80.17
3.11
4
ani
1
lună
103.8
6
4.50
6
ani
9
luni
121.4
8
5.26
9
ani
5
luni
136.09
1 an
6
luni
81.21
3.19
4
ani
2
luni
104.4
4
4.52
6
ani
10
luni
122.0
0
5.29
9
ani
6
luni
136.56
1 an
7
luni
82.15
3.24
4
ani
3
luni
105.0
2
4.55
6
ani
11
luni
122.5
1
5.31
9
ani
7
luni
137.04
1 an
8
luni
83.09
3.30
4
ani
4
luni
105.6
0
4.57
7
ani
123.0
3
5.34
9
ani
8
luni
137.51
1 an
9
luni
84.02
3.36
4
ani
5
luni
106.1
8
4.60
7
ani
1
lună
123.4
7
5.37
9
ani
9
luni
137.98
1 an
10
luni
84.96
3.41
4
ani
6
luni
106.7
6
4.62
7
ani
2
luni
123.9
1
5.39
9
ani
10
luni
138.46
1 an
11
luni
85.90
3.47
4
ani
7
luni
107.3
4
4.64
7
ani
3
luni
124.3
5
5.42
9
ani
11
luni
138.93
2
ani
86.83
3.53
4
ani
8
luni
107.9
2
4.67
7
ani
4
luni
124.8
0
5.45
10
ani
139.41
2
ani
1
lună
87.57
3.57
4
ani
9
luni
108.5
0
4.69
7
ani
5
luni
125.2
4
5.48
10
ani
1
lună
139.90
2
ani
2
luni
88.30
3.61
4
ani
10
luni
109.0
8
4.72
7
ani
6
luni
125.6
8
5.51
10
ani
2
luni
140.40
2
ani
3
luni
89.03
3.65
4
ani
11
luni
109.6
6
4.74
7
ani
7
luni
126.1
2
5.54
10
ani
3
luni
140.90
2
ani
4
luni
89.76
3.69
5
ani
110.2
4
4.77
7
ani
8
luni
126.5
7
5.57
10
ani
4
luni
141.40
2
ani
5
luni
90.50
3.73
5
ani
1
lună
110.7
9
4.79
7
ani
9
luni
127.0
1
5.60
10
ani
5
luni
141.90
2
ani
6
luni
91.23
3.77
5
ani
2
luni
111.3
4
4.81
7
ani
10
luni
127.4
5
5.63
10
ani
6
luni
142.39
2
ani
7
luni
91.96
3.81
5
ani
3
luni
111.8
9
4.84
7
ani
11
luni
127.8
9
5.66
10
ani
7
luni
142.89
Fete
Vârsta
Medie
(cm)
DS
(cm)
Fete
Vârsta
Medie
(cm)
DS
(cm)
Fete
Vârsta
Medie
(cm)
DS
(cm)
10
ani
8
luni
143.39
6.81
13
ani
4
luni
157.7
8
6.51
16
ani
163.1
5
5.83
10
ani
9
luni
143.89
6.85
13
ani
5
luni
158.0
7
6.47
16
ani
1
lună
163.2
0
5.83
10
ani
10
luni
144.38
6.89
13
ani
6
luni
158.3
6
6.43
16
ani
2
luni
163.2
4
5.83
10
ani
11
luni
144.88
6.93
13
ani
7
luni
158.6
5
6.38
16
ani
3
luni
163.2
9
5.82
11
ani
145.38
6.97
13
ani
8
luni
158.9
4
6.34
16
ani
4
luni
163.3
4
5.82
11
ani
1
lună
145.89
6.98
13
ani
9
luni
159.2
3
6.29
16
ani
5
luni
163.3
8
5.82
11
ani
2
luni
146.40
7.00
13
ani
10
luni
159.5
2
6.25
16
ani
6
luni
163.4
3
5.82
11
ani
3
luni
146.91
7.01
13
ani
11
luni
159.8
1
6.20
16
ani
7
luni
163.4
7
5.81
11
ani
4
luni
147.42
7.02
14
ani
160.1
0
6.16
16
ani
8
luni
163.5
2
5.81
11
ani
5
luni
147.93
7.03
14
ani
1
lună
160.2
6
6.14
16
ani
9
luni
163.5
7
5.81
11
ani
6
luni
148.44
7.04
14
ani
2
luni
160.4
3
6.13
16
ani
10
luni
163.6
1
5.80
11
ani
7
luni
148.95
7.05
14
ani
3
luni
160.5
9
6.11
16
ani
11
luni
163.6
6
5.80
11
ani
8
luni
149.45
7.06
14
ani
4
luni
160.7
6
6.09
17
ani
163.7
0
5.80
11
ani
9
luni
149.96
7.07
14
ani
5
luni
160.9
2
6.07
17
ani
1
lună
163.7
4
5.80
11
ani
10
luni
150.47
7.08
14
ani
6
luni
161.0
9
6.06
17
ani
2
luni
163.7
7
5.79
11
ani
11
luni
150.98
7.09
14
ani
7
luni
161.2
5
6.04
17
ani
3
luni
163.8
1
5.79
12
ani
151.49
7.11
14
ani
8
luni
161.4
2
6.02
17
ani
4
luni
163.8
4
5.79
12
ani
1
lună
151.92
7.07
14
ani
9
luni
161.5
8
6.00
17
ani
5
luni
163.8
8
5.79
12
ani
2
luni
152.35
7.04
14
ani
10
luni
161.7
5
5.99
17
ani
6
luni
163.9
1
5.79
12
ani
3
luni
152.77
7.00
14
ani
11
luni
161.9
1
5.97
17
ani
7
luni
163.9
5
5.79
12
ani
4
luni
153.20
6.97
15
ani
162.0
8
5.95
17
ani
8
luni
163.9
8
5.79
12
ani
5
luni
153.63
6.93
15
ani
1
lună
162.1
6
5.94
17
ani
9
luni
164.0
2
5.78
12
ani
6
luni
154.05
6.90
15
ani
2
luni
162.2
5
5.93
17
ani
10
luni
164.0
6
5.78
12
ani
7
luni
154.48
6.86
15
ani
3
luni
162.3
4
5.92
17
ani
11
luni
164.0
9
5.78
12
ani
8
luni
154.91
6.83
15
ani
4
luni
162.4
3
5.91
18
ani
164.1
3
5.78
12
ani
9
luni
155.33
6.80
15
ani
5
luni
162.5
2
5.90
12
ani
10
luni
155.76
6.76
15
ani
6
luni
162.6
1
5.89
12
ani
11
luni
156.19
6.73
15
ani
7
luni
162.7
0
5.88
13
ani
156.62
6.69
15
ani
8
luni
162.7
9
5.87
13
ani
1
lună
156.91
6.65
15
ani
9
luni
162.8
8
5.86
13
ani
2
luni
157.20
6.60
15
ani
10
luni
162.9
7
5.85
13
ani
3
luni
157.49
6.56
15
ani
11
luni
163.0
6
5.84
Băieți
Vârsta
Medie
(cm)
DS
(cm)
Băieți
Vârsta
Medie
(cm)
DS
(cm)
Băieți
Vârsta
Medie
(cm)
DS
(cm)
Băieți
Vârsta
Medie
(cm)
DS
(cm)
0
50.63
2.03
2 ani
8 luni
94.13
3.94
5 ani
4 luni
113.30
4.86
8 ani
129.5
1
5.64
1 lună
54.18
2.17
2 ani
9 luni
94.87
3.98
5 ani
5 luni
113.84
4.89
8 ani
1 lună
129.9
7
5.66
2 luni
57.73
2.30
2 ani
10
luni
95.62
4.02
5 ani
6 luni
114.39
4.92
8 ani
2 luni
130.4
3
5.68
3 luni
61.28
2.44
2 ani
11
luni
96.36
4.06
5 ani
7 luni
114.93
4.95
8 ani
3 luni
130.8
9
5.70
4 luni
63.57
2.46
3 ani
97.10
4.11
5 ani
8 luni
115.48
4.98
8 ani
4 luni
131.3
5
5.72
5 luni
65.86
2.48
3 ani
1 lună
97.70
4.14
5 ani
9 luni
116.03
5.01
8 ani
5 luni
131.8
0
5.75
6 luni
68.15
2.50
3 ani
2 luni
98.31
4.17
5 ani
10
luni
116.57
5.04
8 ani
6 luni
132.2
6
5.77
7 luni
69.65
2.54
3 ani
3 luni
98.91
4.20
5 ani
11
luni
117.12
5.07
8 ani
7 luni
132.7
2
5.79
8 luni
71.15
2.57
3 ani
4 luni
99.51
4.24
6 ani
117.66
5.09
8 ani
8 luni
133.1
8
5.81
9 luni
72.65
2.61
3 ani
5 luni
100.12
4.27
6 ani
1 lună
118.17
5.12
8 ani
9 luni
133.6
4
5.83
10
luni
73.93
2.68
3 ani
6 luni
100.72
4.30
6 ani
2 luni
118.68
5.14
8 ani
10 luni
134.1
0
5.85
11
luni
75.22
2.75
3 ani
7 luni
101.32
4.33
6 ani
3 luni
119.18
5.16
8 ani
11 luni
134.5
6
5.88
1 an
76.50
2.83
3 ani
8 luni
101.92
4.37
6 ani
4 luni
119.69
5.18
9 ani
135.0
2
5.90
1 an
1 lună
77.54
2.89
3 ani
9 luni
102.53
4.40
6 ani
5 luni
120.20
5.20
9 ani
1 lună
135.4
5
5.92
1 an
2 luni
78.58
2.96
3 ani
10
luni
103.13
4.43
6 ani
6 luni
120.70
5.23
9 ani
2 luni
135.8
8
5.94
1 an
3 luni
79.63
3.03
3 ani
11
luni
103.73
4.47
6 ani
7 luni
121.21
5.25
9 ani
3 luni
136.3
2
5.97
1 an
4 luni
80.67
3.09
4 ani
104.34
4.50
6 ani
8 luni
121.72
5.27
9 ani
4 luni
136.7
5
5.99
1 an
5 luni
81.71
3.16
4 ani
1 lună
104.90
4.52
6 ani
9 luni
122.22
5.29
9 ani
5 luni
137.1
8
6.02
1 an
6 luni
82.76
3.23
4 ani
2 luni
105.47
4.54
6 ani
10
luni
122.73
5.31
9 ani
6 luni
137.6
2
6.04
1 an
7 luni
83.66
3.29
4 ani
3 luni
106.03
4.56
6 ani
11
luni
123.24
5.34
9 ani
7 luni
138.0
5
6.07
1 an
8 luni
84.57
3.35
4 ani
4 luni
106.59
4.58
7 ani
123.74
5.36
9 ani
8 luni
138.4
8
6.09
1 an
9 luni
85.47
3.41
4 ani
5 luni
107.16
4.60
7 ani
1 lună
124.23
5.38
9 ani
9 luni
138.9
2
6.11
1 an
10
luni
86.38
3.48
4 ani
6 luni
107.72
4.62
7 ani
2 luni
124.71
5.41
9 ani
10 luni
139.3
5
6.14
1 an
11
luni
87.28
3.54
4 ani
7 luni
108.29
4.64
7 ani
3 luni
125.19
5.43
9 ani
11 luni
139.7
8
6.16
2 ani
88.19
3.60
4 ani
8 luni
108.85
4.66
7 ani
4 luni
125.67
5.45
10 ani
140.2
2
6.19
2 ani
1 lună
88.93
3.64
4 ani
9 luni
109.42
4.68
7 ani
5 luni
126.15
5.48
10 ani
1 lună
140.6
4
6.22
2 ani
2 luni
89.68
3.68
4 ani
10
luni
109.98
4.70
7 ani
6 luni
126.63
5.50
10 ani
2 luni
141.0
7
6.25
2 ani
3 luni
90.42
3.73
4 ani
11
luni
110.55
4.72
7 ani
7 luni
127.11
5.52
10 ani
3 luni
141.5
0
6.28
2 ani
4 luni
91.16
3.77
5 ani
111.11
4.74
7 ani
8 luni
127.59
5.55
10 ani
4 luni
141.9
3
6.31
2 ani
5 luni
91.90
3.81
5 ani
1 lună
111.66
4.77
7 ani
9 luni
128.07
5.57
10 ani
5 luni
142.3
5
6.34
2 ani
6 luni
92.65
3.85
5 ani
2 luni
112.20
4.80
7 ani
10
luni
128.55
5.59
10 ani
6 luni
142.7
8
6.37
2 ani
7 luni
93.39
3.89
5 ani
3 luni
112.75
4.83
7 ani
11
luni
129.03
5.62
10 ani
7 luni
143.2
1
6.40
Băieți
Vârsta
Medie
(cm)
DS
(cm)
Băieți
Vârsta
Medie
(cm)
DS
(cm)
Băieți
Vârsta
Medie
(cm)
DS
(cm)
10 ani
8 luni
143.64
6.43
13 ani
4 luni
160.58
8.12
16 ani
174.77
7.06
10 ani
9 luni
144.0
6
6.46
13 ani
5 luni
161.19
8.15
16 ani
1 lună
174.90
7.03
10 ani
10
luni
144.4
9
6.49
13 ani
6 luni
161.80
8.17
16 ani
2 luni
175.03
6.99
10 ani
11
luni
144.9
2
6.52
13 ani
7 luni
162.41
8.19
16 ani
3 luni
175.17
6.96
11 ani
145.3
5
6.55
13 ani
8 luni
163.02
8.22
16 ani
4 luni
175.30
6.92
11 ani
1 lună
145.8
4
6.60
13 ani
9 luni
163.63
8.24
16 ani
5 luni
175.43
6.89
11 ani
2 luni
146.3
3
6.65
13 ani
10
luni
164.24
8.27
16 ani
6 luni
175.57
6.85
11 ani
3 luni
146.8
2
6.70
13 ani
11
luni
164.85
8.29
16 ani
7 luni
175.70
6.81
11 ani
4 luni
147.3
1
6.76
14 ani
165.46
8.32
16 ani
8 luni
175.83
6.78
11 ani
5 luni
147.8
0
6.81
14 ani
1 lună
165.95
8.28
16 ani
9 luni
175.97
6.74
11 ani
6 luni
148.2
9
6.86
14 ani
2 luni
166.44
8.24
16 ani
10
luni
176.10
6.71
11 ani
7 luni
148.7
9
6.91
14 ani
3 luni
166.93
8.20
16 ani
11
luni
176.23
6.67
11 ani
8 luni
149.2
8
6.96
14 ani
4 luni
167.41
8.16
17 ani
176.37
6.64
11 ani
9 luni
149.7
7
7.01
14 ani
5 luni
167.90
8.12
17 ani
1 lună
176.43
6.63
11 ani
10
luni
150.2
6
7.06
14 ani
6 luni
168.39
8.08
17 ani
2 luni
176.49
6.61
11 ani
11
luni
150.7
5
7.11
14 ani
7 luni
168.88
8.05
17 ani
3 luni
176.55
6.60
12 ani
151.2
4
7.16
14 ani
8 luni
169.37
8.01
17 ani
4 luni
176.62
6.59
12 ani
1 lună
151.8
2
7.23
14 ani
9 luni
169.86
7.97
17 ani
5 luni
176.68
6.58
12 ani
2 luni
152.3
9
7.31
14 ani
10
luni
170.35
7.93
17 ani
6 luni
176.74
6.57
12 ani
3 luni
152.9
7
7.38
14 ani
11
luni
170.84
7.89
17 ani
7 luni
176.81
6.56
12 ani
4 luni
153.5
4
7.45
15 ani
171.33
7.85
17 ani
8 luni
176.87
6.54
12 ani
5 luni
154.1
2
7.52
15 ani
1 lună
171.61
7.79
17 ani
9 luni
176.93
6.53
12 ani
6 luni
154.6
9
7.59
15 ani
2 luni
171.90
7.72
17 ani
10
luni
176.99
6.52
12 ani
7 luni
155.2
7
7.66
15 ani
3 luni
172.19
7.65
17 ani
11
luni
177.06
6.51
12 ani
8 luni
155.8
4
7.74
15 ani
4 luni
172.47
7.59
18 ani
177.12
6.50
12 ani
9 luni
156.4
2
7.81
15 ani
5 luni
172.76
7.52
12 ani
10
luni
156.9
9
7.88
15 ani
6 luni
173.05
7.46
12 ani
11
luni
157.5
7
7.95
15 ani
7 luni
173.33
7.39
13 ani
158.1
4
8.02
15 ani
8 luni
173.62
7.33
13 ani
1 lună
158.7
5
8.05
15 ani
9 luni
173.91
7.26
13 ani
2 luni
159.3
6
8.07
15 ani
10
luni
174.19
7.19
13 ani
3 luni
159.9
7
8.10
15 ani
11
luni
174.48
7.13
Anexa nr. 5
Teste de stimulare a secreției de GH
Test
Doza
Metoda
Orar recoltare (min)
Observații
Arginină
hidroclorid-
GHRH
- Arginină 0,5 g/KgC în piv de 30 min
- GHRH
Administrare în perfuzie (soluție salină 10%, 30 g în 300 ml), în 30 min
1 mcg/kg (doza maximă 100 mcg) inj i.v bolus
0-30-60-90-120
150
Administrarea GH-RH determină flush facial în majoritatea cazurilor
Greață, parestezii, afectarea gustului
Glucagon
0,03 mg/kgc, maxim 1 mg - intramuscular
Administrare nediluat
0-60-120-150
180
Grețuri, vărsături, crampe abdominale
Insulina
0.05 - 0.2 U/kgc individualizată în funcție de vârstă, IMC, status pubertar, reactivitate
- se recomandă abord venos permanent prin linie i.v cu ser fiziologic
-se recomandă monitorizarea glicemiei cu glucometru la fiecare moment de recoltare sau dacă pacientul este simptomatic
- la semne clinice de hipoglicemie se poate administra gustare de carbohidrați
0-15-30-45- 6090
Risc de convulsii, comă hipoglicemică
Validarea testului cu documentarea hipoglicemiei (scăderea sub 40 mg/dl (2,2 mmol/l) sau cu 50% față de valoarea inițială) este necesară doar în cazul lipsei de răspuns a GH
Hipoglicemia persistentă și cu afectarea stării de conștientă se va corecta cu glucoză 10% (nu 33%) administrată i.v
Macimorelin
0.5 mg/kgcorp
Soluția orală se administrează în 30 de minute
30-45-60-90
Poate cauza disgeuzie. Se recomanda efectuarea EKG si întreruperea medicației ce poate determina prelungirea QT.
(la 11-03-2022, Actul a fost modificat de Punctul 4. din ANEXA la ORDINUL nr. 702/133/2022, publicată în MONITORUL OFICIAL nr. 242 bis din 11 martie 2022 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 96 cod (H011Q): DCI SOMATROPINUM
I. Definiția afecțiunii
Sindromul Prader-Willi (SPW, OMIM #176270) este o afecțiune genetică rară caracterizată prin hipotonie și tulburări de alimentație neonatale, ulterior cu hiperfagie și obezitate progresivă, hipogonadism, talie finală adultă mică, și tulburări cognitive și de comportament.
În 65 - 70% din cazuri, cauza e deleția parțială a regiunii 15q 11.2-q13 (DEL15) a cromozomului 15 paternal; în 25 - 30% din cazuri cauza e disomia cromozomului 15 de origine maternă (UPD15), iar în aproximativ 1% din cazuri cauza e reprezentată de defecte de amprentare (ID) sau de translocații la nivelul cromozomului 15. Repartiția pe sexe este 1:1. Incidență - 1:25.000 nou-născuți vii.
Scopul tratamentului cu somatropinum la persoanele cu sindrom Prader-Willi este îmbunătățirea creșterii lineare în copilărie, atingerea taliei ținte finale și îmbunătățirea compoziției corporale. Dacă se inițiază terapie cu somatropinum, se recomandă continuarea ei cât timp beneficiile depășesc riscurile.
II. Diagnostic
Diagnosticul sindromului Prader-Willi este confirmat prin testare genetică citogenetică sau moleculară. Panelul de diagnostic genetic pentru SPW se poate realiza prin efectuarea cariotipului, a studiilor de metilare, tehnica FISH și respectiv a probelor ADN microsatelit, efectuate în mod secvențial.
Pe baza anamnezei și examenului clinic se stabilește indicația de testare genetică; semnele și simptomele sunt dependente de vârstă. Trăsăturile specifice includ: buză superioară îngustă, ochi migdalați, acromicrie, criptorhidism, hipoplazie organe genitale.
III. Evaluarea pacientului înainte de inițierea terapiei cu rhGH
Evaluarea se va face obligatoriu de către echipe multidisciplinare desemnate în centre universitare agreate (a se vedea punctul VII)
Specialitate
Măsuri specifice
Endocrinologie
Auxologie - înălțime, greutate, indice de masă corporală, circumferință abdominală, ± pliuri cutanate, status pubertar
Vârstă osoasă - pentru pacienții pediatrici
Funcție tiroidiană - TSH, FT4
Ax hipotalamo-hipofizo-adrenal - indicație de evaluare individualizată, în funcție de tabloul clinic, anamneză, dar obligatorie dozarea matinală bazală a ACTH și cortizolului
Ax GH-IGF1 - determinare IGF 1, teste stimulare GH (obligatorii la pacienții adulți), la copii ele NU sunt considerate esențiale în luarea deciziei de tratament cu rhGH
Dacă vârsta ≥ 6 ani - evaluare metabolică - hemoglobină glicozilată, glicemie a jeun, insulinemie, ± test oral de toleranță la glucoză pentru pacienții la risc (antecedente familiale diabet zaharat, acanthosis nigricans)
Evaluare risc cardio-vascular - colesterol total, trigliceride, HDL colesterol, LDL colesterol
Evaluare steatoza hepatică - GOT, GPT, ecografie abdominală
± Evaluare compoziție corporală - DXA sau bioimpedanță
Genetică medicală
Testare genetică
Sfat genetic
Evaluare nutrițională (pediatru/ endocrinolog/ diabetolog/ dietetician)
Jurnal de dietă
Evaluare compoziție dietă
Evaluare consum de calorii
Controlul alimentelor disponibile
Neurologie și psihiatrie
pediatrică
Teste psihometrice adecvate vârstei
Fizioterapie - la nevoie
O.R.L.
Evaluare pentru tulburări respirație în somn, sforăit, vegetații adenoide
Recomandări posibile - amigdalectomie, adenoidectomie
Pneumologie
Obligatoriu - monitorizare pulsoximetrică în somn
Studiu polisomnografie
Ortopedie pediatrică
Radiografie coloană vertebrală - evaluare risc scolioză
Vârsta de inițiere - minim 2 ani, preferabil înainte de instalarea obezității; în cazuri individualizate se poate iniția încă din perioada de sugar, dar nu mai devreme de 3 luni.
Contraindicații de inițiere terapie - obezitate severă (obezitate > percentila 95 cu complicații: steatohepatita nonalcoolică, anomalii ale homeostaziei glicemice) diabet zaharat necontrolat, apnee obstructivă de somn severă netratată, cancer activ, psihoză activă, hipersensibilitate la somatropinum sau la excipienții acestuia, sarcina.
IV. Tratament - doze, mod de administrare
Pacienți de vârstă pediatrică - terapia se inițiază cu doze de 0,5 mg/mp, cu ajustarea dozelor la 3 - 6 luni în funcție de răspunsul clinic și biochimic (nivel IGF1), până la atingerea dozei de 1 mg/mp.
În perioada de tranziție - 0,1 - 0,2 mg/zi, în funcție de prezența edemelor, tratament și sensibilitate anterioare la rhGH, utilizare concomitentă de preparate orale cu estrogeni. Ajustarea dozelor se va face în funcție de răspunsul clinic și biochimic (nivel de 1GF1). Pentru IGF1 nu se recomandă depășirea nivelului superior al intervalului de referință pentru laboratorul folosit.
Somatropinum se administrează injectabil, subcutanat, seara la culcare, iar locul administrării trebuie schimbat pentru a preveni lipoatrofia.
Această indicație se codifica la prescriere 858
V. Monitorizare
Pe tot parcursul terapiei se va evalua periodic raportul risc/beneficiu; se vor avea în vedere ameliorarea deficitului statural, îmbunătățirea compoziției corporale, creșterea calității vieții, raportate la apariția/agravarea comorbidităților și/sau apariția efectelor adverse.
Reguli monitorizare– La 3 - 6 luni monitorizare auxologică - greutate, înălțime, indice de masă corporală, evaluare status pubertar, evaluare coloană vertebrală, dozare 1GF1. Se preferă inducerea pubertății atât la sexul masculin cât și la sexul feminin cu preparate transdermice conform normelor de bună practică clinică și la vârsta medie pubertară.– La 6 - 12 luni evaluare compoziție corporală - circumferință abdominală și/sau pliuri cutanate și/sau DXA sau bioimpedanță - pentru determinarea procentuală a grăsimii și a masei musculare corporale– La 6 - 24 luni, în mod individualizat - determinarea vârstei osoase– Repetare polisomnografie
● în primele 3 - 6 luni de tratament la copiii cu vârsta peste 2 ani și cu apnee ușoară/absența apneei
● în primele 4-6 săptămâni la copiii cu vârsta sub 2 ani sau cu apnee moderată
– Ex ORL la 6 luni sau mai devreme dacă apar semne și simptome de apnee obstructivă și/sau infecție respiratorie– Radiografie coloană vertebrală pentru evaluarea progresiei scoliozei - la nevoie– Monitorizare la 6 luni a funcției tiroidiene (TSH, free T4)– Evaluare ax hipotalamo-hipofizo-adrenal la 6 luni sau în caz de simptomatologie specifică apărută spontan sau în caz de stress - dozare cortizol bazai ±ACTH, respectiv teste dinamice– Evaluare metabolică la 6 luni (glicemie, profil lipidic, insulinemie și/sau HbAlc, OGTT)– Evaluare psihiatrică - dacă apare deteriorarea comportamentului sau simptomatologie specifică floridă– Echipa multidisciplinară care să includă dialog permanent - inclusiv cu nutriționist, psiholog, fizioterapeut, logoped.
Criterii de întrerupere a terapiei:– Apneea de somn severă– Epifizioliza– Apariția crizelor comițiale– Dezvoltarea unei neoplazii– Oricare din contraindicațiile inițierii terapiei.
Criterii de scădere a dozelor:– Apneea moderată– Hipertensiunea intracraniană benignă– Edeme– Complicații ortopedice cu excepția epifiziolizei– Apariția rezistenței la insulină
VI. Considerații ale terapiei în perioada de tranziție - după vârsta osoasă de 14 ani la fete și 16 ani la băieți se oprește tratamentul și după 3-6 luni de pauză se identifică pacienții cu deficit de GH prin test la insulină.
GH sub 5 ng/ml în testare definește deficitul de GH și permite reluarea terapiei cu rhGH în doze de 0,1 - 0,2 mg/zi.
VII. Prescriptori
Tratamentul cu Somatropin este indicat a fi prescris de medicii din specialitatea Endocrinologie, cu acordul echipei multidisciplinare formată din: endocrinolog, genetician, pneumolog, psiholog, pediatru, psihiatru, ORL în centre universitare unde este posibil și diagnosticul molecular (București, Iași, Timișoara, Tg Mureș, Cluj-Napoca, Constanța).
(la 14-07-2021, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 96 a fost modificat de Punctul 10. din ANEXA din 30 iunie 2021 la ORDINUL nr. 1.098/647/2021, publicată în MONITORUL OFICIAL nr. 697 bis din 14 iulie 2021 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 97, cod (H01AC03): DCI MECASERMIN
INTRODUCERE
Creșterea liniară postnatală la copii este influențată de o serie de factori de mediu și genetici printre care un rol major îl are axul GH (hormonul de creștere hipofizar)/IGF-1 (factorul de creștere asemănător insulinei tip 1). IGF-1 este un hormon peptidic cu 70 de aminoacizi, sintetizat la nivel hepatic, cu o structură similară proinsulinei, având rol și de factor de creștere. La copiii normali, GH este principalul reglator al secreției IGF-1 care circulă în sânge sub forma unui complex ternar alcătuit din IGF-1, subunitatea acid- labilă (ALS) și proteina de legare a IGF-1 (IGFBP-3). Nivelul seric al ultimelor două (ALS și IGFBP-3) este de asemenea dependent de un nivel normal de GH.
Deficitul primar sever de IGF-1 (DPSIGF) se caracterizează printr-o producție inadecvată de IGF-1, în ciuda unei secreții suficiente de GH, cu repercusiuni importante asupra creșterii staturale. Forma clasică severă se datorează unui defect genetic care afectează receptorul hormonului de creștere (GHR) și poartă denumirea de nanism Laron. Acesta asociază valori extrem de reduse, chiar nedozabile, ale nivelului plasmatic al IGF-1.
Din punct de vedere genetic și molecular sunt descrise și alte defecte sau anomalii postreceptor ce afectează căile de transmitere a GH (de exemplu STAT5b) sau include mutații ale genei IGF-1.
Indicație– tratamentul de lungă durată al deficitului de creștere la copiii și adolescenții cu vârste cuprinse între 2 - 18 ani cu diagnosticul de DPSIGF.
SCOPUL TRATAMENTULUI CU MECASERMIN LA COPII
● Promovarea pe termen lung a unei creșteri liniare compensatorii la cei cu hipostatură datorat deficitului de IGF-1 în condiții de siguranță terapeutică.
● Atingerea potențialului genetic și familial propriu fiecărui individ; atingerea înălțimii finale a populației normale, dacă este posibil.
CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL CU MECASERMIN
1. Categorii de pacienți eligibili pentru tratament: copii peste 2 ani cu statură mai mică sau egală -3 DS față de talia medie normală pentru vârstă și sex, cu vârsta osoasă întârziată față de vârsta cronologică, la care s-au exclus în mod obligatoriu cauzele secundare de deficitul de IGF-1 precum: malnutriția,
afecțiunile inflamatorii cronice sau terapia sistemică cu doze farmacologice de corticosteroizi, hipotiroidismul precum și orice alte cauze de faliment al creșterii și care se încadrează în una din următoarele situații*)
*) este preferabilă confirmarea genetică (analiza mutațiilor receptorului de GH/STAT5b/ALS/genă IGF1); în cazul în care aceasta nu se poate realiza se indică recoltarea și păstrarea probelor de ADN înainte de inițierea terapiei în vederea unei eventuale viitoare evaluări genetice.
● Pacienții cu tabloul clinic și genetic clasic de nanism Laron (identificarea mutațiilor în gena GHR, istoric familial pozitiv, consangvinitate, trăsături clasice fenotipice - hipotrofia etajului mijlociu facial, bose frontale, privire în "apus de soare", nas "în șa") sau cei cu alte mutații documentate ale genelor implicate în transmiterea semnalului GH. La aceștia valori bazale crescute ale GH asociate cu valori reduse de IGF-1 și/sau IGFBP-3 (sub percentila 2,5, respectiv sub -2DS pentru vârstă și sex) permit începerea tratamentului. Aceste dozări hormonale trebuie efectuate prin metode imunometrice de dozare, la un laborator acreditat, care utilizează calibratorul recomandat de OMS - IS 02/254 WHO reference standard și cu precizarea intervalului de confidență.
● În absența trăsăturilor clasice de nanism Laron și/sau a mutațiilor identificate pentru DPSIGF investigarea axului GH/IGF-1 se va face respectând obligatoriu următoarele etape:– Dacă GH bazal (măsurat prin metode imunometrice) este sub 10 ng/ml, copilul trebuie să aibă cel puțin un test pentru aprecierea secreției GH (insulina, arginina hidroclorid/arginină hidroclorid- GHRH, clonidina, glucagon, L-DOPA). O valoare a GH de peste 10 ng/ml în testul de stimulare (minim 4 probe de GH în testul de stimulare) concomitent cu o valoare a IGF-1 sub percentila 2,5, respectiv -2 DS pentru vârstă și sex este înalt sugestivă pentru rezistență la GH, care va fi confirmată prin testul de generare IGF-1 (punctul următor); o valoare a GH bazal > 10 ng/ml (metode imunometrice de dozare) nu mai impune test de stimulare a secreției de GH;– Confirmarea diagnosticului se va face cu testul de generare IGF-1 care evaluează capacitatea hepatică de producere a IGF-1 la administrarea exogenă de rhGH. Se vor administra seara, timp de 4 zile, 0,033 mg/kg corp/zi Somatropinum cu dozarea IGF-1 +/- IGFBP3 în prima zi și în ziua 5. O creștere a IGF 1 fața de valoarea bazală cu mai puțin de 15 ng/ml și/sau a IGFBP3 cu mai puțin de 0,4 mg/l este sugestivă pentru DPSIGF.
2. Parametrii de evaluare minimă și obligatorie pentru inițierea tratamentului cu Mecasermin (*) evaluări nu mai vechi de 3 luni, **) evaluări nu mai vechi de 6 luni)
a. criterii antropometrice*) (greutate, înălțime, talie în poziție șezândă, BMI) + evaluare clinică (stadiu pubertar după criteriile Tanner, TA etc.)*)
● standardele antropometrice recomandate pentru înălțime sunt curbele sintetice pentru România - anexate (Pascanu I, Pop R, Barbu CG, Dumitrescu CP, Gherlan I, Marginean O, Preda C, Procopiuc C, Vulpoi C, Hermanussen M. Development of Synthetic Growth Charts for Romanian Population. Acta Endocrinologica (Buc), 2016, 12 (3): 309-318)
b. radiografie mână nondominantă pentru vârsta osoasă**);
c. aprecierea vârstei osoase corespunde atlasului Greulich Pyle, 1959
d. dozare IGF I*) (prin metode imunometrice, cu precizarea intervalului de confidență)
e. dozare GH în cursul unuia dintre testele de stimulare (testele descrise la punctul 1)**).
f. biochimie generală: hemogramă, glicemie, transaminaze, uree, creatinină, profil lipidic, calcemie totală, ionică, fosfatemie, explorarea funcției tiroidiene*)
g. fund de ochi*)
h. examen cardiologic cu ecografie cardiacă**)
i. opțional DXA - întregul corp**)
j. opțional - examen ORL - status auditiv, status tonsilar**)
k. opțional, în cazuri selecționate, și în cadrul unor laboratoare acreditate - IGFBP3 (proteina de legare 3 a IGF1), subunitatea acid-labila (ALS), GHBP (proteina de legare GH).
l. se mai recomandă pentru excluderea altor cauze de hipostatură: teste genetice, cariotip, talie părinți, screening pentru boala celiacă sau alte enteropatii, parazitoze, deficit proteo-energetic, boli organice: cardiace, renale, hepatice**)
SCHEMA TERAPEUTICĂ PENTRU MECASERMIN ÎN DPSIGF (INIȚIERE ȘI MONITORIZARE)
● Terapia cu Mecasermin trebuie inițiată și monitorizată, în toate circumstanțele, de către un endocrinolog cu expertiză în terapia de promovare a creșterii la copii.
● Contraindicațiile inițierii tratamentului sunt: sensibilitatea la substanța activă și prezența sau suspiciunea de neoplazii active.
● Inițierea tratamentului poate necesita internarea în clinicile de specialitate pentru câteva zile, în special în cazul copiilor de vârstă mică datorită riscului potențial de hipoglicemie.
● Doza de inițiere este de 40 ug/kg corp de două ori pe zi, administrată la 20 - 30 de minute după o masă sau gustare - doza se menține cel puțin o săptămână și se va crește treptat, doar în lipsa reacțiilor adverse, cu 40 ug/kg corp de două ori pe zi la fiecare 1 - 2 săptămâni pentru a se ajunge la doza eficientă, de menținere, de 120 ug/kg corp de două ori pe zi. După fiecare creștere se recomandă monitorizarea glicemiei preprandial (dimineața și seara) pentru 2 zile. În primele luni de tratament se va evita efortul fizic susținut și intens la 2-3 ore de la administrarea preparatului. Intervalul recomandat pentru atingerea dozei eficiente este de aproximativ 3 luni.
● Vizitele clinice se vor efectua la interval de 3 - 4 luni și vor include– evaluare auxologică, clinică (inclusiv examinarea locului de injectare), oftalmologică, evaluarea hipertrofiei amigdaliene,– consiliere dietetică.– evaluarea aderenței la tratament (prezentarea flacoanelor goale)– monitorizarea apariției celor mai frecvente reacții adverse: hipoglicemia, hiperplazia limfoidă (vegetații adenoide, hipertrofia amigdaliană), hipertensiunea intracraniană, epifizioliza capului femoral, scolioza, reacții alergice, lipohipertrofia, hipoacuzia, tahicardia, excesul ponderal, hiperandrogenism, hipertrofie cardiacă.
● Evaluarea biochimică se va efectua la 6 luni sau ori de câte ori este nevoie.
● Anual se recomandă dozarea IGF-1 (acesta este recomandat a se efectua ori de câte ori există suspiciune de non-complianță), examen cardiologic cu ecografie cardiacă și radiografie de mână pentru vârstă osoasă.
● Opțional, anual se poate efectua DXA (întregul corp) și audiologie. În caz de simptomatologie clinică se recomandă și polisomnografie și pulsoximetrie.
CRITERIILE DE EVALUARE A EFICACITĂȚII TERAPEUTICE URMĂRITE ÎN MONITORIZAREA COPIILOR DIN PROTOCOLUL TERAPEUTIC CU MECASERMIN– Evaluarea și reevaluarea pacienților se face de către un medic PRIMAR ENDOCRINOLOG dintr-o clinică universitară de Endocrinologie sau cu compartiment de endocrinologie cu experiență în terapia de promovare a creșterii la copil (București, Iași, Tg. Mureș, Cluj) numit evaluator.– Criterii de apreciere a eficienței terapiei: în cursul primului an de tratament creșterea velocității de creștere cu cel puțin 30% față de velocitatea de dinaintea începerii tratamentului sau recuperarea a 0,3 DS din întârzierea de creștere– În cursul următorilor ani de tratament reducerea progresivă a deficitului statural (DS) cu excepția cazurilor în care înălțimea a ajuns deja pe canalul genetic de creștere– Rezultatul reevaluării poate fi:– ajustarea dozei zilnice,– oprirea temporară (min 6 luni) sau definitivă a tratamentului.– Situații de oprire definitivă a tratamentului pentru promovarea creșterii:– Vârsta osoasă 14 ani la fete și 15,5 ani la băieți sau– Viteza de creștere sub 2,5 cm pe an sau– Refuzul părinților, al susținătorilor legali sau al copilului peste 12 ani sau– Complianță inadecvată sau– Apariția de reacții adverse grave sau contraindicații ale tratamentului - pe parcursul terapiei
Prescriptori: medici endocrinologi și pediatri. Aceștia vor asigura supravegherea evoluției clinice a pacientului (inclusiv reacții adverse), vor efectua ajustarea dozei la modificările de greutate, vor monitoriza corectitudinea administrării și a complianței între evaluări.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 98 cod (H01CB05): DCI PASIREOTIDUM
I. Indicație
Tratamentul pacienților adulți cu boala Cushing pentru care o intervenție chirurgicală nu constituie o opțiune terapeutică, sau la care intervenția chirurgicală a eșuat
Boala Cushing este o afecțiune rară, caracterizată prin hipercortizolism cronic, datorat unui adenom hipofizar corticotrop hipersecretant de ACTH (hormon adrenocorticotrop). Boala Cushing se asociază cu o scădere importantă a calității vieții pacienților, cu o morbiditate crescută (obezitate centrală, boală cardiovasculară și hipertensiune arterială, dislipidemie, rezistență la insulină, diabet zaharat, osteoporoză și risc crescut de fracturi osteoporotice etc.), precum și cu o mortalitate de patru ori mai mare comparativ cu populația normală.
Aceasta indicație se codifică la prescriere prin codul 252 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
II. Criterii de includere în tratamentul cu Pasireotid
Pacienți adulți ≥ 18 ani) cu boala Cushing activă, în oricare din următoarele situații:– Persistența sau recidiva bolii după intervenția chirurgicală (hipofizectomie);– Intervenția chirurgicală nu constituie o opțiune terapeutică.
a. Boala Cushing activă este documentată prin:– Pacient cu cel puțin unul din semnele clinice de sindrom Cushing: redistribuție centripetă a țesutului adipos, facies pletoric, vergeturi violacee, fragilitate vasculară, hipertensiune arterială, hipogonadism, hirsutism la femei, depresie, miopatie proximală, osteoporoză și risc de fracturi de fragilitate– lipsa supresiei cortizolului seric < 1,8 μg/dl sau 50 nmol/l după testul de supresie la dexametazonă 1 mg overnight sau 2mg x2 zile– două valori crescute ale cortizolului liber urinar - urina/24h– pierderea bioritmului cortizolului: valori crescute ale cortizolului salivar sau plasmatic la ora 23:00– Valori ale ACTH-ului plasmatic, recoltat matinal, ora 8 - 9 a.m.-nesupresat– La pacienții care au fost supuși hipofizectomiei, examen histopatologic va fi atașat, eventual imunohistochimia pozitivă pentru ACTH, dacă este disponibilă.– În cazul în care este relevant, se pot efectua înainte de inițierea terapiei cu Pasireotidum și examene imagistice: RMN sau CT hipofizar.
Confirmarea diagnosticului pozitiv se recomandă a fi făcută de către endocrinolog, într-un centru universitar de endocrinologie specializat.
b. Înaintea inițierii terapiei cu pasireotid se recomandă efectuarea următoarelor investigații suplimentare (care vor fi utile în monitorizarea evoluției pacientului în tratament cu Pasireotidum):– Evaluarea status-ul glicemic: glicemia a jeun și hemoglobina glicozilată (HbA1c);– Enzimele hepatice: TGO, TGP;– Ecografia de colecist;– Consultul cardiologic și EKG;– Evaluarea funcției adenohipofizare (TSH/T4 liber, GH/IGF1), în special în cazul pacienților cu boala Cushing care au fost supuși chirurgiei transsfenoidale și/sau iradierii hipofizare.
III. Contraindicații pentru includere în tratamentul cu Pasireotidum:– Pacienți cu boala Cushing care au indicație de intervenție chirurgicală;– Pacienți cu insuficiență hepatică severă;– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.
IV. Posologie/Recomandări privind administrarea de Pasireotidum– Doza inițială recomandată de Pasireotidum este de 0,6 mg, administrată prin injecție subcutanată, de două ori pe zi sau Pasireotid LAR, 10 mg administrat im/28 zile .– Pasireotidum va fi administrat subcutanat prin autoinjectare. Pacienții trebuie să primească instrucțiuni de la medic sau de la personalul medical avizat privind modul de injectare subcutanată a Pasireotidum. Pasireotid LAR se adminstrează intramuscular profund la 28 zile.– Nu sunt disponibile date clinice privind trecerea de la formula de pasireotidă subcutanată la cea intramusculară. Dacă este necesară o astfel de trecere, se utilizează doza inițială recomandată, cu monitorizarea reacției de răspuns și a tolerabilității.– Tratamentul trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până la apariția unei toxicități inacceptabile;– Rezolvarea reacțiilor adverse suspectate în orice moment în timpul tratamentului poate necesita o reducere temporară a dozei de Pasireotidum. Se recomandă reducerea treptată a dozei cu câte 0,3 mg, în administrarea sc, de două ori pe zi, iar în cazul administrării im, cu 10 mg/28 zile
V. Evaluarea răspunsului la tratamentul cu Pasireotidum
1. La două luni de la începerea administrării tratamentului cu Pasireotidum, pacienții trebuie evaluați pentru a se identifica beneficiul terapeutic, prin:– Examen clinic;– Măsurarea cortizolului urinar liber/plasmatic. Pacienții care prezintă o reducere semnificativă a concentrațiilor de cortizol liber urinar/plasmatic trebuie să continue administrarea de Pasireotidum atâta timp cât se menține beneficiul terapeutic.– La pacienții tratați cu Pasireotid sc, poate fi avută în vedere o creștere a dozei până la 0,9 mg, sc de două ori pe zi, în funcție de răspunsul la tratament, atâta timp cât doza de 0,6 mg a fost bine tolerată de pacient.– La pacienții tratați cu Pasireotid LAR, doza poate fi crescută până la maxim 40 mg/28 zile im în funcție de răspuns și tolerabilitate.– Pacienții care nu au răspuns la administrarea Pasireotidum, după două luni de tratament, trebuie avuți în vedere pentru întreruperea tratamentului.
2. Ulterior răspunsul terapeutic se va evalua la fiecare 3-6 luni de tratament, prin:– Examen clinic;– Determinarea cortizolului liber urinar/plasmatic;– Dozarea ACTH;– Examene imagistice numai dacă sunt considerate relevante (RMN sau CT).
VI. Monitorizarea posibilelor reacții adverse ale terapiei cu Pasireotidum
1. Monitorizarea metabolismului glucozei:– Monitorizarea glicemiei â jeun și a hemoglobinei A1c în timpul tratamentului trebuie să respecte reguli stricte. La pacienții cu diabet zaharat necontrolat, terapia antidiabetică trebuie inițiată înaintea începerii tratamentului cu Pasireotid.
Determinarea glicemiei trebuie să fie efectuată în fiecare săptămână în primele două până la trei luni de tratament cu Pasireotidum și ulterior, periodic, după cum se impune în funcție de evoluția individuală a pacienților. Suplimentar, trebuie efectuată monitorizarea glicemiei â jeun la 4 săptămâni și a HbA1c la 3 luni de la oprirea tratamentului cu Pasireotid.
– Dacă apare hiperglicemie la un pacient tratat cu Pasireotidum, se recomandă inițierea sau ajustarea tratamentului antidiabetic. Dacă hiperglicemia necontrolată persistă în ciuda terapiei antidiabetice adecvate, doza de Pasireotidum trebuie redusă sau tratamentul cu Pasireotidum trebuie întrerupt.
2. Monitorizarea funcției cardiace pentru riscul de bradicardie și a alungirii intervalului QT:– Pacienții cu afecțiuni cardiace și/sau factori de risc pentru bradicardie trebuie atent monitorizați;– Repetarea periodică a EKG în timpul tratamentului cu Pasireotidum la pacienții cu risc de a dezvolta alungirea intervalului QT (insuficiența cardiacă congestivă, angina instabilă, terapie anti-aritmică, hipokaliemie, hipomagneziemie etc.).
3. Evaluarea funcției hepatice: transaminaze (ALT, AST), bilirubina, fosfataza alcalină– Testele hepatice trebuiesc efectuate după primele 2 săptămâni de tratament, apoi lunar pentru 3 luni și apoi la 6 luni. Creșteri importante ale ALT (3 - 5 ori peste limita superioară a normalului) impun repetarea testelor săptămânal sau chiar la 48 de ore, și în cazul confirmării creșterii acestora se impune oprirea tratamentului cu Pasireotidum pentru elucidarea cauzei afectării hepatice.
4. Riscul de litiază biliară: ecografia de colecist trebuie repetată la 6 - 12 luni în timpul tratamentului.
5. Monitorizarea funcției adenohipofizare: se efectuează periodic în timpul tratamentului atunci când evoluția clinică o impune, în special în cazul pacienților cu boala Cushing care au fost supuși chirurgiei transsfenoidale și/sau iradierii hipofizare.
VII. Criterii de întrerupere a tratamentului:– Progresia bolii sau pierderea răspunsului terapeutic conform criteriilor de monitorizare a eficacității;– Reacții adverse severe (ex. Hiperglicemie necontrolată în ciuda tuturor măsurilor terapeutice recomandate);– Lipsa de complianță a pacientului la terapie/monitorizare a evoluției sub tratament;– Lipsa de răspuns după două luni de tratament.
VIII. Prescriptori: Medicii din specialitatea endocrinologie.
(la 29-12-2023, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 98 cod (H01CB05): DCI PASIREOTIDUM a fost modificat de Punctul 5 din ANEXA la ORDINUL nr. 4.335 din 21 decembrie 2023, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1190 din 29 decembrie 2023 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 99 cod (H05AA02): DCI TERIPARATIDUM
I. Criterii de includere în tratamentul cu Teriparatidum
Tratamentul cu Teriparatidum poate fi inițiat și menținut pe o perioadă de maxim 24 de luni la femei în postmenopauză sau bărbați peste 50 de ani care se încadrează în una din următoarele situații
1. Pacienții cu risc foarte crescut de fractură, conform stratificării actuale a acestui risc, metoda actuală de selectare a pacienților pentru intervenția terapeutică - (vezi și Protocol terapeutic corespunzător - Osteoporoza). Aceștia prezintă cel puțin una din următoarele:– fractură de fragilitate în ultimele 12 luni– fracturi multiple osteoporotice– fracturi de fragilitate la cel puțin 12 luni de la inițierea unui tratament antiresorbtiv antiosteoporotic– fracturi de fragilitate în timp ce primesc medicamente care cauzează leziuni scheletice, cum ar fi corticosteroizii pe termen lung– scor T mai mic sau egal cu -3 DS (la nivelul coloanei lombare, sold total sau colul femural; treimea distala a radiusului poate fi luata în calcul în cazuri selectate, cand evaluarea densitometrica a regiunilor menționate nu este posibila sau este alterata major)– probabilitate foarte mare de fractură în urma evaluării prin FRAX(R) (instrument de evaluare a riscului de fractură accesat pe https://www.sheffield.ac.uk/FRAX/tool.aspx?lang=ro sau https://www.sheffield.ac.uk/FRAX/charts/Chart RO ost wom bmd.pdf).
Pentru România stratificarea riscului de fractură calculat prin FRAX conform ghidului european este redat în anexa 1.
2. Pacienții cu risc crescut de fractură, care au primit tratament cu BP, în condițiile lipsei de răspuns la tratament antiresorbtiv.
2.1. Riscul crescut de fractură se definește conform stratificării actuale a acestui risc, metoda actuală de selectare a pacienților pentru intervenția terapeutică (vezi și Protocol terapeutic corespunzător - Osteoporoza) la pacienții care au oricare din următoarele:– fractură de fragilitate în antecedente– scor T mai mic sau egal cu -2,5 DS– scor T între -1 și -2,5 DS și probabilitate mare de fractura prin calcularea FRAX-ului (vezi anexa 1)
2.2. Lipsa de răspuns la tratamentul antiresorbtiv este definită ca pierderea de masă osoasă de cel puțin 5% la coloana vertebrală lombară și respectiv 4% la nivelul colului femural documentată prin evaluări seriate DXA* ale densității minerale osoase (pierderi mai mari decât LSC -least significant changes -modificările minime semnificative pe situsurile scheletale respective)
*) examenul DXA trebuie efectuat la același aparat, la interval de un an.
3. Pacienții cu risc crescut de fractură la care tratamentul antiresorbtiv este contraindicat sau necesită a fi întrerupt datorită reacțiilor adverse. Pentru definiția riscului crescut de fractură vezi punctul 2.
Anexa nr. 1
Categoria de vârstă
(ani)
PROBABILITATE CRESCUTĂ DE FRACTURĂ BAZATĂ PE FRAX (riscul calculat pentru fractura majoră osteoporotică este mai mare sau egal cu valoarea categoriei de vârstă)
PROBABILITATE FOARTE CRESCUTĂ DE FRACTURĂ BAZATĂ PE FRAX
(riscul calculat pentru fiecare fractură majoră osteoporotică este mai mare sau egal cu valoarea categoriei de vârstă)
50-54
5,8
7
55-60
7.1
8,5
60-64
8,7
10,5
65-69
10
12
70-74
12
14,4
75-79
13
15,6
80-84
14
16,8
Peste 85
12
14,4
II. Criterii de excludere din tratamentul cu Teriparatidum
1. Pacienți tratați cu Teriparatidum pe durata de 24 luni; se utilizează o singură dată în viață.
2. Lipsa de răspuns la tratamentul cu Teriparatidum definită prin:– apariția unei fracturi de fragilitate după minim 12 luni de la inițierea tratamentului;– pierderea de masă osoasă de cel puțin 5% la coloana vertebrală lombară și respectiv 4% la nivelul colului femural documentată prin evaluări seriate DXA* (la același aparat, în același loc) măsurat la minim 12 luni de la inițierea terapiei.
3. Pacienți non-complianți la tratament cu Teriparatidum (discontinuități ale terapiei nejustificate medical)
4. Pacienți cu contraindicații conform rezumatului caracteristicilor produsului (RCP), respectiv:– copii și adolescenți (cu vârsta sub 18 ani) sau la adulți tineri cu cartilaje epifizare deschise;– hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți;– sarcina și alăptarea;– hipercalcemie preexistentă;– hiperparatiroidismul;– insuficiență renală severă;– boli osoase metabolice (incluzând hiperparatiroidismul și boala osoasă Paget), altele decât osteoporoza primară sau osteoporoza indusă de tratamentul cu glucocorticoizi;– creșteri inexplicabile ale fosfatazei alcaline;– radioterapie scheletală anterioară sau radioterapie prin implant;– pacienții cu tumori maligne osoase sau metastaze osoase.
III. Medici prescriptori
Inițierea și continuarea tratamentului se efectuează de către medicii cu specialitatea endocrinologie.
IV. Alte recomandări:– Pentru inițierea terapiei, medicul curant trebuie să corecteze deficitul de vitamina D posibil asociat;– Programe de educare a populației privind boala, importanța terapiei, costurilor și necesității complianței etc.– Trebuie minimizați factorii ce cresc riscul de cădere: deficit vizual, boli neurologice, medicație psihotropă, malnutriție, deshidratare, incontinență urinară cu micțiuni imperioase, covorașe și încălțări alunecoase, iluminare insuficientă a locuinței, obstacole pe căile de deplasare în locuință, fumatul, consumul de alcool.
V. MONITORIZARE
a) Documente/investigații obligatorii la INIȚIEREA tratamentului
1. Raportul complet al evaluării clinice efectuată de medicul specialist endocrinolog;
2. DXA coloană și/sau DXA șold. In condițiile imposibilității măsurării BMD la nivelul coloanei lombare și șoldului, se va efectua DXA antebraț (33% radius);
3. Imagistica - pentru documentarea diagnosticului de fractură vertebrală (radiografie simplă, morfometrie vertebrală pe scanare DXA, RMN, CT);
4. Documente medicale justificative pentru alte fracturi de fragilitate nonvertebrale;
5. Tratament anterior pentru osteoporoză dacă este cazul;
6. Examene de laborator pentru diagnosticul pozitiv de osteoporoză severă și excluderea unor cauze secundare (valori teste biochimie funcție de metoda laborator):– fosfatază alcalină;– calcemie;– PTH;– 25OH vitamina D;– TSH, fT4;– osteocalcina și cross-laps.
b) Reevaluare la 12, respectiv 24 luni
1. Raport complet, care să conțină examen clinic, inclusiv chestionare calitatea vieții;
2. Evaluare morfometrică (prin aceeași metodă ca și prima dată);
3. DXA coloană și/sau DXA șold sau antebraț (33% radius);
4. Evaluare biochimică:– fosfatază alcalină;– calcemie;– 25OH vitamina D;– osteocalcină, cross-laps.
NOTA
● Medicul care prescrie va face evaluare periodică clinică și biochimică la 3, 6, 9 luni în funcție de caz, cu supravegherea toleranței terapiei și asigurarea complianței, pacientul trebuind să prezinte pen-urile folosite, dovadă a complianței la tratament.
● Medicul curant are obligația de a întrerupe tratamentul la pacienți dacă:– identifică criterii de excludere;– au dezvoltat reacție adversă, eveniment ce împiedică eventuala continuare a tratamentului;– în caz de necomplianța a tratamentului.
(la 14-07-2021, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 99 a fost modificat de Punctul 11. din ANEXA din 30 iunie 2021 la ORDINUL nr. 1.098/647/2021, publicată în MONITORUL OFICIAL nr. 697 bis din 14 iulie 2021 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 100 cod (J001G): DCI IMUNOGLOBULINA NORMALĂ PENTRU ADMINISTRARE INTRAVASCULARĂ
A. Indicații: boli neurologice degenerative/inflamator-imune
● Utilizare în condiții de spitalizare de scurtă durată într-o secție de neurologie
1. Criterii de includere în tratament:– pacienți cu neuropatii imunologice cronice (polineuropatii inflamatorii cronice demielinizante, neuropatia motorie multifocală, neuropatiile paraproteinemice, paraneoplazice, vasculitice) - tratament de consolidare a remisiunii– pacienți cu miopatii inflamatorii cronice (polimiozita, dermatomiozita) la pacienții cu efecte adverse sau fără beneficiu din partea terapiei cu corticosteroizi - tratament de consolidare a remisiunii– pacienți cu miastenia gravis rapid progresivă, pentru echilibrare înainte de timectomie– pacienți cu afecțiuni paraneoplazice ale sistemului nervos central și al encefalitei Rasmussen
2. Tratament:– Doza: 1 - 2 g/kg corp/cură– Durata curei: 2 - 5 zile– Repetiția curelor la 4 - 6 săptămâni
II. Utilizare în condiții de spitalizare în secția de neurologie sau terapie intensivă neurologică
1. Criterii de includere în tratament:– pacienți cu poliradiculonevrita acuta Guillain Barre– pacienți cu decompensări acute ale neuropatiilor cronice demielinizante autoimune– tratamentul acut al crizei miastenice
2. Tratament:– Doza: 2 g/kg corp/cură– Durata curei: 5 zile
III. Prescriptori: medicii din unitățile sanitare prin care se derulează PNS boli rare- boli neurologice degenerative/inflamator-imune.
B. Indicații: Imunodeficiențele primare
I. Criterii de includere
Pacient 0-18 ani și adulți, cu unul dintre următoarele diagnostice
1. Imunodeficiențe cu afectarea producerii de anticorpi; exemple:– Agamaglobulinemie– Imunodeficiență comună variabilă– Sindroame hiper IgM– Deficit de subclase de IgG*) care nu răspunde la antibioterapia profilactică
*) Necesită documentarea lipsei de răspuns la vaccin polizaharidic (anti-pneumococic neconjugat, polizaharidic, a se vedea mai jos) și/sau proteic (tetanic, difteric)
– Deficiențe simptomatice de anticorpi specifici**) care nu răspund la vaccinarea cu vaccin anti-pneumococic polizaharidic și nici la antibioterapia profilactică
**) Necesită vârsta de peste 2 ani și documentarea prin dubla dozare a anticorpilor IgG antipneumococici - inițial înainte de vaccinare și la 2 luni după o doză de vaccin anti-pneumococic polizaharidic, la ambele fiind necesară evidențierea de titruri neprotective (titrul protectiv este definit printr-o valoare de ≥ 1.3 mcg/ml sau prin creșterea titrului global de anticorpi IgG anti-pneumococici de cel puțin doua ori postvaccinare; se interpretează în contextul istoricului vaccinal).
– Hipogamaglobulinemie tranzitorie simptomatică a micii copilării***)
***) Durata recomandată a tratamentului este de 1 an; ulterior, dozele se vor spația (2 doze la 6 săptămâni, 2 doze la 8 săptămâni). Dacă situația o permite, tratamentul se va opri după aceasta perioadă.
2. Imunodeficiențe combinate severe
3. Imunodeficiențe combinate
4. Imunodeficiențe sindromatice (de exemplu ataxie-telangiectazie, sindromul Wiskott-Aldrich, sindromul DiGeorge, sindrom Kabuki cu imunodeficienta)
5. Alte imunodeficiențe primare (de exemplu sindrom Griscelli)
II. Criterii de excludere a pacienților din tratament (dacă este cazul)
Reacția anafilactică la Ig i.v. reprezintă contraindicație de administrare a aceluiași produs.
Dacă tratamentul cu Ig este totuși necesar, se va înlocui cu unul s.c. sau, dacă nu este posibil, cu un alt produs i.v.
III. Tratament:– la începutul tratamentului, doza este 0.4-0.8 g/kgc la interval de 3-4 săptămâni;– dozele ulterioare vor fi individualizate (mai mici/mai mari, mai rare/mai dese) pentru fiecare bolnav astfel încât nivelele de IgG înainte de administrare să se mențină în valori normale pentru vârstă și să fie liber de infecții.;– doza va fi rotunjită la cel mai apropiat număr întreg de flacoane (se va folosi întotdeauna un număr întreg de flacoane !).
Contraindicații
Hipersensibilitate la substanța activă (IgG) sau la oricare dintre excipienții enumerați. Hipersensibilitate la imunoglobulinele umane, în special în cazurile foarte rare de deficiență de IgA, când pacientul are anticorpi anti IgA.
Hipersensibilitate sistemică cunoscută la hialuronidază sau la hialuronidază umană recombinantă.
IV. Precauții. Atenționări
Imunoglobulina de uz intravenos se va administra doar în spital.
Pacientul trebuie să fie bine hidratat.
Se va folosi premedicație (ibuprofen, paracetamol, anithistaminice sau corticosteroizi) doar în cazuri selecționate, pe baza istoricului personal (de exemplu, istoric de cefalee, prurit sau urticarie la administrări anterioare).
Se vor respecta cu strictețe vitezele de infuzie precizate în prospect, în funcție și de toleranța pacientului.
Pacienții care au în istoric o reacție anafilactică (nu reacție transfuzională simplă cu hemoliză!) la produse din sânge, pot fi testați pentru prezența anticorpilor anti IgA înaintea începerii tratamentului cu imunoglobulina i.v. Dacă testarea nu este posibilă, se va prefera un produs cu administrare subcutanată, iar - dacă nu există aceasta opțiune- se va alege un produs cât mai sărac în IgA, se va folosi premedicație și se va pregăti de fiecare dată trusa de urgență (adrenalină, corticosteroid, antihistaminic, soluție cristaloidă).
Administrarea de vaccinuri vii atenuate (ROR, varicelo-zosterian) trebuie amânată până la 8-10 luni de la încheierea tratamentului cu Ig i.v.
V. Schimbarea terapiei
Se va evita, pe cât posibil, schimbarea produsului, dacă acesta este eficient și nu produce efecte adverse la acel pacient.
La indicația medicului curant și dacă familia și pacientul sunt de acord, se poate trece la tratament de substituție cu imunoglobulină pe cale subcutanată.
VI. Criterii de evaluare a eficacității terapeutice și a evoluției sub tratament– nivelul IgG înainte de următoarea administrare (trough level) trebuie să fie de minim 500 mg/dl pentru deficitele pure de anticorpi și minim 800 mg/dl pentru deficitele combinate sau la pacienții cu bronșiectazie; uneori, poate fi necesar chiar și un nivel mai mare, de exemplu la copiii cu IDP și complicații ale acestora;– doza folosită trebuie să asigure protecție față de infecțiile severe (otite medii, pneumonii cu condensare, enterocolite invazive, meningite, septicemii, abcese) și nu față de orice infecție;
Bronșiectaziile progresează lent, de multe ori în ciuda tratamentului cu Ig, din cauza faptului că IgG nu trece în secreții; în aceste cazuri se va asocia profilaxie antimicrobiană (de ex amoxicilină, cotrimoxazol) sau antineutrofilică (azitromicină)
VII. Întreruperea tratamentului
Tratamentul se întrerupe doar dacă el devine inutil (reluarea producției normale de imunoglobuline, ca urmare a transplantului de maduvă sau celule stem sau ca urmare a tratamentului genetic).
VIII. Prescriptori: medicii din unitățile sanitare prin care se derulează PNS boli rare - tratamentul sindromului de imunodeficienta primara.
(la 29-12-2023, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 100 cod (J001G): DCI IMUNOGLOBULINA NORMALĂ PENTRU ADMINISTRARE INTRAVASCULARĂ a fost modificat de Punctul 6 din ANEXA la ORDINUL nr. 4.335 din 21 decembrie 2023, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1190 din 29 decembrie 2023 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 101, cod (J002N): DCI RIBAVIRINUM
Indicații
Pacienții cu: nefropatii glomerulare secundare [nefropatie glomerulară membranoasă, glomerulonefrită membrano-proliferativă tip I (crioglobulinemică), glomerulonefrite proliferative extracapilare cu depozite de complexe imune) confirmate anatomo-patologic și infecție virală cu virusul hepatitei C, cu replicare activă (titruri > 100 ARN VHC copii/mL), cu eRFG > 50 mL/min.
Tratament
Ținta
Reducerea titrului sau titrului copii ARN VHC/mL cu 2 log sau nedetectabil.
Doze
Ribavirinum, în doze adaptate gradului deficitului funcțional renal
Stadiul BCR
Ribavirinum
1 – 2 (eRFG > 60 mL/min)
800 – 1200 mg în două doze
3 – 4 (eRFG 15 – 59 mL/min)
400 – 800 mg
(Nu este recomandată când eRFG < 50 mL/min)
5 (eRFG < 15mL/min)
Nu este recomandată
După 3 luni se testează răspunsul la terapie: dacă răspunsul este pozitiv se continuă până la 12 luni, iar dacă este negativ, se oprește terapia anti-virală.
Monitorizare
Răspunsul la terapia anti-virală la 3 luni (titru copii ARN VHC)
Prescriptori: Medici în specialitatea nefrologie.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 101, cod (J002N): DCI RIBAVIRINUM
Indicații
Pacienții cu: nefropatii glomerulare secundare [nefropatie glomerulară membranoasă, glomerulonefrită membrano-proliferativă tip I (crioglobulinemică), glomerulonefrite proliferative extracapilare cu depozite de complexe imune) confirmate anatomo-patologic și infecție cu virusul hepatitei C cu replicare activă [(titruri > 100 ARN VHC copii/mL)] sau virusul hepatitei B cu replicare virală activă [AgHbe pozitiv și > 10^4 copii VHB ADN/mL].
Tratament
Ținta
Reducerea titrului copii ARN VHC/mL cu 2 log sau nedetectabil, sau reducerea titrului copii ADN VHB/mL sub 20.000 și negativarea AgHBe.
Doze
Peginterferonum alfa 2b, în doze adaptate gradului deficitului funcțional renal
Stadiul BCR
Peginterferonum alfa 2b
1 – 2 (eRFG > 60 mL/min)
1,5 mcg/kg – săpt., s.c.
3 – 4 (eRFG 15 – 59 mL/min)
1 mcg/kg – săpt., s.c.
5 (eRFG < 15 mL/min)
1 mcg/kg – săpt., s.c.
În infecția cu virusul hepatitei C se testează răspunsul la terapie după 3 luni: dacă răspunsul este pozitiv se continuă până la 12 luni, iar dacă este negativ, se oprește terapia anti-virală.
În infecția cu virusul hepatitei B se testează răspunsul la terapie după 4 luni: dacă răspunsul este pozitiv se continuă până la 12 luni, iar dacă este negativ, se oprește terapia anti-virală.
Monitorizare
Răspunsul la terapia anti-virală (virusul hepatitei C) la 3 luni (titru copii ARN VHC).
Răspunsul la terapia anti-virală (virusul hepatitei B) inițial la 4 luni (titru copii AdN VHB), apoi la 6 luni.
Prescriptori: Medici în specialitatea nefrologie.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 103, cod (J004N): DCI PEGINTERFERONUM ALFA 2A
Indicații
Pacienții cu: nefropatii glomerulare secundare [nefropatie glomerulară membranoasă, glomeruloneirită membrano-proliferativă tip I (crioglobulinemică), glomerulonefrite proliferative extracapilare cu depozite de complexe imune) confirmate anatomo-patologic și infecție cu virusul hepatitei C cu replicare activă [(titruri > 100 ARN VHC copii/mL)] sau virusul hepatitei B cu replicare virală activă [AgHbe pozitiv și > 10^4 copii VHB ADN/mL].
Tratament
Ținta
Reducerea titrului copii ARN VHC/mL cu 2 log sau nedetectabil, sau reducerea titrului copii ADN VHB/mL sub 20.000 și negativarea AgHBe.
Doze
Peginterferonum alfa 2a, în doze adaptate gradului deficitului funcțional: renal
Stadiul BCR
Doza Peginterferonum alfa 2a
1 – 2 (eRFG > 60 mL/min)
180 mcg/kg – săpt., s.c.
3 – 4 (eRFG 15 – 59 mL/min)
135 mcg/kg – săpt., s.c.
5 (eRFG < 15 mL/min)
135 mcg/kg – săpt., s.c.
În infecția cu virusul hepatitei C se testează răspunsul la terapie după 3 luni: dacă răspunsul este pozitiv se continuă până la 12 luni, iar dacă este negativ, se oprește terapia anti-virală.
În infecția cu virusul hepatitei B se testează răspunsul la terapie după 4 luni: dacă răspunsul este pozitiv se continuă până la 12 luni, iar dacă este negativ, se oprește terapia anti-virală.
Monitorizare
Răspunsul la terapia anti-virală (virusul hepatitei C) la 3 luni (titru copii ARN VHC)
Răspunsul la terapia anti-virală (virusul hepatitei B) inițial la 4 luni (titru copii ADN VHB), apoi la 6 luni.
Prescriptori: Medici în specialitatea nefrologie.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 104, cod (J005N): DCI LAMIVUDINUM
Indicații
Pacienții cu: nefropatii glomerulare secundare [nefropatie glomerulară membranoasă, glomeruloneirită membrano-proliferativă tip I (crioglobulinemică), glomerulonefrite proliferative extracapilare cu depozite de complexe imune) confirmate anatomopatologic și infecție virală cu virusul hepatitei B, cu replicare activă [AgHbe pozitiv și > 10^4 copii VHB ADN/mL].
Tratament
Ținta
Reducerea titrului copii ADN VHB/mL sub 20.000 și negativarea AgHBe.
Doze
Lamivudinum, în doze adaptate gradului deficitului funcțional renal
eRFG (mL/min)
≥ 50
30 - 50
10 - 29
< 10
HD
Lamivudina
100 mg p.o. la 24 ore
100 mg inițial, apoi 50 mg, p.o. la 24 ore
100 mg inițial, apoi 25 mg, p.o. la 24 ore
35 mg inițial, apoi 15 mg, p.o. la 24 ore
35 mg inițial, apoi 10 mg, p.o. la 24 ore
După 4 luni se testează răspunsul la terapie: dacă răspunsul este pozitiv se continuă până la 12 luni la cei AgHBe pozitiv și nedefinit la cei AgHBe negativ cu monitorizare la 6 luni, iar dacă este negativ, se oprește terapia anti-virală.
Monitorizare
Răspunsul la terapia anti-virală inițial la 4 luni (titru copii ADN VHB), apoi la 6 luni. Apariția rezistenței impune utilizarea altui anti-viral (adefovirum, entecavirum).
Prescriptori: Medici în specialitatea nefrologie.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 105, cod (J006N): DCI INTERFERONUM ALFA 2B
Indicații
Pacienții cu: nefropatii glomerulare secundare [nefropatie glomerulară membranoasă, glomerulonefrită membrano-proliferativă tip I (crioglobulinemică), glomerulonefrite proliferative extracapilare cu depozite de complexe imune) confirmate anatomo-patologic și infecție cu virusul hepatitei B cu replicare virală activă [AgHbe pozitiv și > 10^4 copii VHB ADN/mL].
Tratament
Ținta
Reducerea titrului copii ADN VHB/mL sub 20.000 și negativarea AgHBe.
Doze
Interferonum alfa 2b, în doză de 35 milioane unități/săptămână.
În infecția cu virusul hepatitei B se testează răspunsul la terapie după 4 luni: dacă răspunsul este pozitiv se continuă până la 12 luni, iar dacă este negativ, se oprește terapia anti-virală.
Monitorizare
Răspunsul la terapia anti-virală (virusul hepatitei B) inițial la 4 luni (titru copii ARN VHB), apoi la 6 luni.
Prescriptori: Medici în specialitatea nefrologie.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 106, cod (J007N): DCI INTERFERONUM ALFA 2A
Indicații
Pacienții cu: nefropatii glomerulare secundare [nefropatie glomerulară membranoasă, glomerulonefrită membrano-proliferativă tip I (crioglobulinemică), glomerulonefrite proliferative extracapilare cu depozite de complexe imune) confirmate anatomo-patologic și infecție cu virusul hepatitei B cu replicare virală activă [AgHbe pozitiv și > 10^4 copii VHB ADN/mL].
Tratament
Ținta
Reducerea titrului copii ADN VHB/mL sub 20.000 și negativarea AgHBe.
Doze
Interferonum alfa (2a, 2b), în doză de 4.5 milioane unități x 3/săptămână.
În infecția cu virusul hepatitei B se testează răspunsul la terapie după 4 luni: dacă răspunsul este pozitiv se continuă până la 12 luni, iar dacă este negativ, se oprește terapia anti-virală.
Monitorizare
Răspunsul la terapia anti-virală (virusul hepatitei B) inițial la 4 luni (titru copii ARN VHB), apoi la 6 luni.
Prescriptori: Medici în specialitatea nefrologie.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 107, cod (J008N): DCI ENTECAVIRUM
Indicații
Pacienții cu nefropatii glomerulare secundare [nefropatie glomerulară membranoasă, glomeruloneirită membrano-proliferativă tip I (crioglobulinemică), glomerulonefrite proliferative extracapilare cu depozite de complexe imune) confirmate anatomopatologic și infecție virală cu virusul hepatitei B, cu replicare activă [AgHbe pozitiv și > 10^4 copii VHB ADN/mL].
Tratament
Ținta
Reducerea titrului copii ADN VHB/mL sub 20.000 și negativarea AgHBe.
Doze
Entecavirum, în doze adaptate gradului deficitului funcțional renal
eRFG (mL/min)
≥ 50
30 - 50
10 - 29
< 10
HD
Entecavirum
0.5 mg p.o. la 24 ore
0.25 mg p.o. la 24 ore
0.15 mg p.o. la 24 ore
0.05 mg p.o., la 24 ore
Administrare după HD
Entecavirum (la non- responsivi la lamivudina)
1 mg p.o. la 24 ore
0.5 mg p.o. la 24 ore
0.3 mg p.o. la 24 ore
0.1 mg p.o. la 24 ore
Administrare după HD
După 4 luni se testează răspunsul la terapie: dacă răspunsul este pozitiv se continuă până la 12 luni la cei AgHBe pozitiv și nedefinit la cei AgHBe negativ cu monitorizare la 6 luni, iar dacă este negativ, se oprește terapia anti-virală.
Monitorizare
Răspunsul la terapia anti-virală inițial la 4 luni (titru copii ARN VHB), apoi la 6 luni. Apariția rezistenței impune utilizarea altui anti-viral (adefovirum dipivoxilum).
Prescriptori: Medici în specialitatea nefrologie.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 108, cod (J009N): DCI ADEFOVIRUM DIPIVOXILUM
Indicații
Pacienții cu: nefropatii glomerulare secundare [nefropatie glomerulară membranoasă, glomerulonefrită membrano-proliferativă tip I (crioglobulinemică), glomerulonefrite proliferative extracapilare cu depozite de complexe imune) confirmate anatomopatologic și infecție virală cu virusul hepatitei B, cu replicare activă [AgHbe pozitiv și > 10^4 copii VHB ADN/mL].
Tratament
Ținta
Reducerea titrului copii ADN VHB/mL sub 20.000 și negativarea AgHBe.
Doze
Adefovirum dipivoxilum, în doze adaptate gradului deficitului funcțional renal
eRFG (mL/min)
≥ 50
30 - 50
10 - 29
< 10
HD
Adefovir
10 mg p.o. la 24 ore
10 mg p.o. la 48 ore
10 mg p.o. la 72 ore
-
10 mg p.o. la 7 zile
După 3 luni se testează răspunsul la terapie: dacă răspunsul este pozitiv se continuă până la 12 luni la cei AgHBe pozitiv și nedefinit la cei AgHBe negativ cu monitorizare la 6 luni, iar dacă este negativ, se oprește terapia anti-virală.
Monitorizare
Răspunsul la terapia anti-virală inițial la 3 luni (titru copii ADN VHB), apoi la 6 luni. Apariția rezistenței impune utilizarea altui anti-viral (entecavirum).
Prescriptori: Medici în specialitatea nefrologie.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 109, cod (J010D): DCI CASPOFUNGINUM
Indicații– sepsis cu scor Carmeli 2 sau 3– neutropenia febrilă
Evaluarea riscului - Carmeli
● A. Contactul cu sectorul sanitar
1) Fără contact [1]
2) Contact fără proceduri invazive [2]
3) Contacte repetate cu proceduri invazive [3]
● B. Tratament AB
1) Fără AB [1]
2) Cu AB în antecedente [2]
● C. Caracteristicile pacientului
1) Tânăr - fără comorbidități [1]
2) Vârstnic cu comorbidități [2]
3) Pacient imunodeprimat: [3]– AIDS– BPOC– Cancer– BMT
Tratament
Schema de tratament
Se inițiază tratamentul cu Caspofungin și după identificarea agentului etiologic se aplică principiul dezescaladării, folosind agentul antifungic cel mai activ
Doze:– 70 mg IV în prima zi, apoi 50 mg/zi
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 110, cod (J012B): DCI VORICONAZOLUM
Indicații– sepsis cu scor Carmeli 2 sau 3– neutropenia febrilă
Evaluarea riscului - Carmeli
● A. Contactul cu sectorul sanitar
1) Fără contact [1]
2) Contact fără proceduri invazive [2]
3) Contacte repetate cu proceduri invazive [3]
● B. Tratament AB
1) Fără AB [1]
2) Cu AB în antecedente [2]
● C. Caracteristicile pacientului
1) Tânăr - fără comorbidități [1]
2) Vârstnic cu comorbidități [2]
3) Pacient imunodeprimat: [3]– AIDS– BPOC– Cancer– BMT
[sau 3]
Tratament
Schema de tratament
Se inițiază tratamentul cu voriconazol și după identificarea agentului etiologic se aplică principiul dezescaladării, folosind agentul antifungic cel mai activ
Doze:– iv: 6 mg/kgc x 2/zi, în prima zi, apoi 4 mg/kgc x 2/zi în aspergiloză și infecții severe cu alte mucegaiuri. În infecțiile severe cu Candida spp: 3 mg/Kgc x 2/zi.– oral (comprimate și suspensie)
● Gr. > 40 Kg: 400 mg, po, x 2/zi în prima zi, apoi 200 mg, po, x 2/zi
● Gr. < 40 Kg: 200 mg, po, x 2/zi în prima zi, apoi 100 mg, po, x 2/zi
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 111, cod (J01XB01): DCI COLISTIMETAT DE SODIU
I. INDICAȚIA TERAPEUTICĂ: abordarea terapeutică a infecțiilor pulmonare cronice cauzate de Pseudomonas aeruginosa, la pacienții cu fibroză chistică/mucoviscidoză, cu vârsta de cel puțin 6 ani.
II. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENT
A. Criterii de includere:– infecție respiratorie cu Pseudomonas aeruginosa la un pacient cu fibroză chistică.– vârsta peste 6 ani
B. Criterii de excludere:– refuzul pacientului sau familiei de a utiliza medicamentul– incapacitatea pacientului de a inhala corect– prezenta efectelor adverse importante sau alergie la medicament
III. TRATAMENT
Doze– Adulți și copii cu vârsta de cel puțin 6 ani: 2 x 1 capsulă pe zi, administrată inhalator. Intervalul dintre administrările dozei trebuie să fie cât mai apropiat de 12 ore.
Notă: Administrarea inhalatorie se face cu dispozitivul recomandat de producător
Inițierea terapiei se face astfel:– în infecția acută/exacerbare sau primoinfecție cu Pseudomonas aeruginosa, în asociere cu antibioterapie orală, se administrează timp de 6 luni consecutive– în infecția cronică se administrează 6 luni consecutive, după care se face control bacteriologic obligatoriu, în funcție de care se ia decizia ulterioară.
Mod de administrare
Colistimetatul de sodiu este indicat doar pentru administrare inhalatorie.– Capsulele cu colistimetatul de sodiu trebuie utilizate numai împreună cu inhalatorul de pulbere care aparține medicamentului respectiv.– Capsulele nu trebuie să fie ingerate– Pentru a se asigura administrarea adecvată a medicamentului, medicul prescriptor trebuie să îi arate pacientului și familiei (în cazul copiilor) cum să utilizeze corect inhalatorul, prima doză fiind administrată sub supraveghere medicală.– Dacă sunt urmate și alte tratamente, acestea trebuie administrate în următoarea ordine
● Mucolitice inhalatorii
● Bronhodilatatoare cu administrare inhalatorie
● Fizioterapie toracică
● Alte medicamente cu administrare inhalatorie
● Colistimetat de sodiu
Durata tratamentului: în primoinfecție/infecție acută se recomandă administrarea pe o perioadă de 6 luni de tratament inhalator, în infecția cronică 6 luni, cu posibilitatea prelungirii terapiei încă 3 luni dacă nu s-a obținut cultura negativă și starea clinică o impune. Tratamentul poate fi continuat atât timp cât medicul consideră că pacientul obține beneficii clinice de pe urma administrării acestuia.
IV. PRECAUȚII ȘI ATENȚIONĂRI:– se recomandă precauție în administrarea la pacienții cu patologie renală, cu tulburări de auz, bronhospasm, antecedente de nefrite medicamentoase, sensibilizări cunoscute la aminoglicozide, miastenia gravis, Parkinson, porfirie– utilizarea concomitentă a colistimetatului de sodiu cu administrare inhalatorie cu alte medicamente cu potențial nefrotoxic sau neurotoxic, ca aminoglicozidele sau cu medicamentele blocante neuromusculare, ca substanțele curariforme, trebuie evitată.– administrarea concomitentă de colistimetat de sodiu cu macrolide, cum sunt azitromicină și– claritromicină sau fluorochinolone, cum sunt norfloxacina și ciprofloxacina trebuie efectuată cu precauție la pacienții diagnosticați cu miastenia gravis
Sarcina
Datele provenite din utilizarea colistimetatului de sodiu cu administrare inhalatorie la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Colistimetatul de sodiu nu este recomandat în timpul sarcinii și la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive.
Alăptarea
Datele fizico-chimice sugerează excreția colistimetatului de sodiu în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuți/sugari. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abține de la tratamentul cu colistimetat de sodiu, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie.
EFECTE SECUNDARE POSIBILE
Bronhospasm și tuse
La inhalare pot apărea bronhospasm sau tuse. Dacă este cazul, se recomandă administrarea de beta-2-agoniști, anterior sau ulterior inhalării colistimetatului de sodiu pulbere uscată.
Hemoptizie
Hemoptizia este o complicație posibilă în fibroza chistică și este mai frecventă la adulți. Utilizarea colistimetatului de sodiu la pacienții cu hemoptizie semnificativă clinic trebuie începută sau continuată numai dacă beneficiile obținute în urma administrării tratamentului sunt considerate mai mari decât riscurile de inducere a unei noi hemoragii.
Exacerbare respiratorie acută
Dacă se dezvoltă exacerbări respiratorii acute, trebuie luată în considerare o terapie antibacteriană suplimentară, cu medicamente administrate intravenos sau oral.
Suprainfecție micotică orală
După fiecare inhalare a colistimetatului de sodiu, gura trebuie clătită cu apă, pentru reducerea riscului dezvoltării unei suprainfecții micotice orale pe durata tratamentului .
Nefrotoxicitate/neurotoxicitate
Există o absorbție transpulmonară foarte scăzută a colistimetatului după inhalare, dar se impune prudență când se administrează colistimetat de sodiu la pacienți cunoscuți ca fiind predispuși la reacții adverse nefrotoxice sau neurotoxice.
VI. CONTRAINDICAȚII
Alergie/hipersensibilizare la substanța activă, sulfat de colistină sau polimixină B sau la oricare dintre excipienți.
VII. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI/CRITERII DE EVALUARE A EFICACITĂȚII TERAPEUTICE
Monitorizarea eficienței terapeutice se face la sfârșitul celor 6 luni de la inițierea medicației, prin cultura bacteriologică a sputei. În caz de persistență a infecției, se poate continua administrarea inhalatorie a colistimetatului de sodiu încă 3 luni sau se poate alterna cu altă medicație antibiotică inhalatorie. Tratamentul se administrează pe o perioada de 6 - 9 luni pe an. Pe toată perioada de administrare se vor monitoriza efectele secundare posibile, iar în prezența acestora, se va lua în considerare întreruperea tratamentului.
VIII. CRITERII PENTRU ÎNTRERUPEREA TRATAMENTULUI
Întreruperea tratamentului se va face în următoarele cazuri:– Decizia medicului de întrerupere a tratamentului în cazul intoleranței, alergiilor, ineficienței sau a apariției reacțiilor adverse severe– Decizia de a întrerupe medicația în cazul sarcinii și alăptării, dacă acest lucru se impune– Decizia pacientului și a părinților de a întrerupe tratamentul
IX. MEDICI PRESCRIPTORI
Tratamentul se inițiază de către medicii în specialitatea pneumologie pediatrică, pediatrie, pneumologie, cu experiență în diagnosticarea, monitorizarea și tratamentul fibrozei chistice, și poate fi continuat de către medicul de familie în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală de la medicul specialist.
(la 04-11-2022, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 111 a fost modificat de Punctul 5 din ANEXA la ORDINUL nr. 3.322 din 28 octombrie 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1070 din 04 noiembrie 2022 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 112, cod (J02AC05): DCI ISAVUCONAZOLUM
Introducere
Isavuconazolul este un triazol de a doua generație cu activitate împotriva unui spectru larg de ciuperci importante din punct de vedere clinic. Precursorul său solubil în apă, sulfatul de isavuconazoniu, disponibil pentru administrare intravenoasă și orala, este aprobat în SUA și UE pentru tratamentul adulților cu aspergiloză invazivă și mucormicoză.
I. Indicația terapeutică
Pacienții adulți diagnosticați cu aspergiloză invazivă sau mucormicoză în condiții particulare
II. Criterii pentru includerea unui pacient în tratament
1. Criterii de includere în tratament
Pacienți adulți cu aspergiloza invaziva sau mucormicoza dovedită micologic și care îndeplinesc minim una din condițiile de mai jos:– la adulți pentru tratamentul mucormicozei la pacienții la care amfotericina B este inadecvată, cu adresabilitate pentru pacienții cu patologie în sfera ORL care nu au diagnostic oncologic, infecție HIV/SIDA sau care nu au suferit transplant.– la adulți pentru tratamentul aspergilozei invazive, cu adresabilitate pentru pacienții cu patologie din sfera ORL care nu au diagnostic oncologic, infecție HIV/SIDA sau care nu au suferit transplant.– pacienți cu aspergiloză invazivă sau mucormicoză pentru care tratamentul cu amfotericina B sau Voriconazol este contraindicat.– pacienți cu aspergiloză invazivă sau - mucormicoză care nu pot tolera opțiunile terapeutice actuale din cauza toxicității crescute, sau datorita interacțiunii cu alte medicamente pe care acești pacienți le iau.– pacienți cu aspergiloză invazivă sau - mucormicoză la care terapia cu Amfotericina B sau Voriconazol a dus la eșec terapeutic bine documentat.
Aspergiloza invaziva la:– pacienți imunocompromiși– pacienții cu transplant alogenic de celule stem hematopoietice– pacienții cu hemopatie malignă
2. Criterii de excludere
Pacienți la care datele clinice, și biologice, microbiologice, imagistice și histopatologice nu susțin forma invazivă de aspergiloza
Pacienți cu hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții următori:– Manitol (E421)– Acid sulfuric
Pacienți cu sindrom de QT scurt congenital
Administrare concomitentă cu ketoconazol.
Administrare concomitentă cu o doză ridicată de ritonavir (> 200 mg la fiecare 12 ore).
Administrare concomitentă cu inductori puternici ai CYP3A4/5 precum rifampicină, rifabutină, carbamazepină, barbiturice cu durată lungă de acțiune (de exemplu fenobarbital), fenitoină și sunătoare sau cu inductori moderați ai CYP3A4/5 precum efavirenz, nafcilină și etravirină.
III. Tratament
Evaluarea preterapeutică
Una dintre formele clinice de aspergiloza diagnosticate prin examinările de mai jos la:– pacienți imunocompromiși– pacienții cu transplant alogenic de celule stem hematopoietice– pacienții cu hemopatie malign– pacienții cu patologie din sfera ORL care nu au diagnostic oncologic, infecție HIV/SIDA sau care nu au suferit transplant.
● Radiografia toracică ce evidențiază opacități pneumonice cu tendință la abcedare, infiltrate alveolare, din ce în ce mai difuze.
● CT torace ce descrie o cavitate ce conține în interior o masă cu "semnul lunei" sau semnul Monad și la examinarea CT în dinamica, deplasarea micetomului, care "cade" în interiorul cavității la schimbarea poziției pacientului din decubit dorsal în decubit anterior.
● Lavajul bronhoalveolar, puncția - biopsie cu ac fin sau toracoscopia cu biopsie sunt procedurile standard pentru diagnosticarea aspergilozei pulmonare invazive prin examinare microscopică directă și însămânțare de culturi ce vor fi pozitive pentru A. fumigatus.
● Examenul ORL ce decelează infecție a canalului auditiv cu secreții verzi, zone hiperemice cu eventuale sângerări și la examenul micologic se evidențiază aspergilus.
● Examenul oftalmologic cu biopsia corpului vitros și frotiuri Gram și Giemsa pozitive. Este confirmat de apariția septurilor, hife dihotomizate la analiza lichidului vitros.
● Test PCR pozitiv.
● Test imunoenzimatic de depistare a antigenului galactomannan pozitiv.
Doza de administrare
Tratamentul se poate administra prin perfuzie intravenoasă (PEV) sau oral, dozele putând fi utilizate alternativ.
Doza de încărcare recomandată este de un flacon după reconstituire și diluare (echivalent la isavuconazol 200 mg) la fiecare 8 ore, în primele 48 de ore (în total 6 administrări), administrat prin PEV într-un interval de timp de minimum 1 oră sau administrare orală 200 mg la 8 ore, în primele 48 de ore.
Doza de întreținere recomandată este de 200 mg isavuconazol o dată pe zi, administrat fie sub forma de PEV fie oral, cu începere de la 12 până la 24 de ore după ultima doză de încărcare. Durata tratamentului trebuie stabilită pe baza răspunsului clinic.
În cazul unui tratament de lungă durată peste 6 luni trebuie evaluat cu atenție raportul beneficiu/risc
Datorită biodisponibilității orale ridicate (98%) trecerea de la administrarea intravenoasă la cea orală, respectiv de la administrarea orală la cea intravenoasă este adecvată în cazul în care aceasta are indicații clinice.
Mod de administrare la grupe speciale de pacienți– Vârstnici (≥ 65 ani) Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici. Cu toate acestea, experiența clinică la pacienții vârstnici este limitată.– Copii și adolescenți Siguranța și eficacitatea Isavuconazolla copii cu vârsta sub 18 ani nu a fost încă stabilită. Nu sunt disponibile date.– Insuficiență renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală, inclusiv cei cu boală renală stadiu terminal.– Insuficiență hepatică Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată (clasele Child-Pugh A și B). Isavuconazolnu a fost studiat la pacienți cu insuficiență hepatică severă (clasa Child-Pugh C). Utilizarea la acești pacienți nu este recomandată, cu excepția cazului în care se consideră că beneficiul potențial depășește riscurile.
IV. Monitorizarea răspunsului la tratament și a toxicității
Diminuarea până la dispariția leziunilor descrise mai sus.
Monitorizarea următoarelor tulburări:– Tulburări hematologice și limfatice: Neutropenie; Trombocitopenie; Pancitopenie; Leucopenie; Anemie– Tulburări ale sistemului imunitar- Hipersensibilitate– Tulburări metabolice și de nutriție- Hipokaliemie; Hipomagneziemie; Hipoglicemie; Hipoalbuminemie; Malnutriție– Tulburări psihice - Delir - Depresie; Insomnie– Tulburări ale sistemului nervos -Cefalee; Somnolență; Convulsii; Sincopă; Amețeală ; Parestezii; Encefalopatie; Presincopă; Neuropatie periferică; Disgeuzie; Tulburări acustice și vestibulare Vertij– Tulburări cardiovasculare - Fibrilație atrială; Tahicardie; Bradicardie; Palpitații Flutter atrial; QT scurtat pe electrocardiogramă; Tahicardie supraventriculară; Extrasistole ventriculare; Extrasistole supraventriculare Tulburări vasculare Tromboflebită; Colaps circulator; Hipotensiune arterială– Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale - Dispnee; Insuficiență respiratorie acută Bronhospasm; Tahipnee; Hemoptizie;– Tulburări gastro-intestinale - Diaree; Greață; Durere abdominală Dispepsie; Constipație; Distensie abdominală– Tulburări hepatobiliare -Valori ridicate ale testelor hepatice Hepatomegalie; Hepatită– Valorile crescute ale testelor hepatice includ cazurile de valori crescute ale alanin aminotransferazei, valori crescute ale aspartat aminotransferazei, valori crescute ale fosfatazei alcaline din sânge, valori crescute ale bilirubinei din sânge, valori crescute ale lactat dehidrogenazei din sânge, valori crescute ale gama-glutamiltransferazei– Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat - Erupție cutanată tranzitorie; Prurit; Peteșii; Alopecie;– Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv - Durere lombară– Tulburări renale și ale căilor urinare-Insuficiență renală.
V. Prescriptori
Tratamentul se inițiază de către medicii oncologi, hematologi, infecționiști, ORL-iști, medicii specialiști din centrele acreditate pentru activitatea de transplant și nominalizate prin ordin al ministrului sănătății, medici din specialități clinice conform competentelor și poate fi continuat, pentru administrarea orală în ambulatoriu de medici din specialitățile clinice, conform competentelor sau de către medicul de familie în baza scrisorii medicale, în dozele și pe durata indicate în aceasta.
(la 04-06-2024, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 112, cod (J02AC05): DCI ISAVUCONAZOLUM a fost modificat de Punctul 2 din ANEXA la ORDINUL nr. 2.890 din 29 mai 2024, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 518 din 4 iunie 2024 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 113 cod (J05AP56): DCI SOFOSBUVIRUM + VELPATASVIRUM + VOXILAPREVIRUM
1. Indicație
Pacienți adulți cu infecție cronică cu virusul hepatitic C (VHC) cu fibroză F0-F3 + pacienți adulți cu ciroză compensată - Child - Pugh A, tratați anterior cu agenți antivirali cu acțiune directă DAA și fără răspuns terapeutic
2. Criterii de includere
Pacienți adulți cu infecție cronică cu virusul hepatitic C (VHC), fără răspuns la oricare din tratamentele antivirale DAA efectuate anterior (tratament corect și complet confirmat de către medicul gastroenterolog/infecționist care a monitorizat terapia anterioară) cu o viremie VHC pozitivă (peste limita de detecție) (a se vedea criteriile de evaluare preterapeutică)
Comentarii
1. Pacienții cu hepatocarcinom pot primi tratament cu condiția ca hepatocarcinomul să fi fost tratat, iar investigațiile imagistice efectuate la cel puțin 24 săptămâni să arate lipsa recurenței bolii. Medicul curant va analiza beneficiile comparativ cu riscurile în decizia sa privind inițierea tratamentului antiviral având în vedere rata mare de recidivă a bolii neoplazice și evoluția nefavorabilă.
2. Pacienții cu afecțiuni maligne extrahepatice tratați curativ, cu rata de recidivă redusă, necesită și consultul și acordul medicului curant (hematolog, oncolog).
3. Pacienții cu coinfecție B - dacă pacientul îndeplinește criteriile de terapie VHB (conform protocolului LB01B CNAS/MS), se începe concomitent și tratamentul cu analogi nucleotidici/nucleozidici pentru VHB, utilizându-se aceleași criterii de monitorizare, iar dacă are AgHBs pozitiv, dar nu întrunește criteriile standard de tratament VHB, trebuie tratat cu analogi nucleozidici/nucleotidici în dozele standard pentru VHB pe parcursul terapiei anti VHC plus încă 12 săptămâni după finalizarea terapiei VHC.
4. Pentru coinfecția VHC+HIV, tratamentul va fi recomandat și monitorizat în centrele regionale HIV.
5. Tratamentul și monitorizarea infecției VHC la pacienții posttransplant hepatic sau posttransplant de organe solide se vor efectua în centrul de transplant unde s-a efectuat transplantul/centrul de transplant care a luat în evidență pacientul (pentru pacienții care au efectuat transplantul în afara României) în colaborare cu medicul specialist gastroenterolog/ infecționist din centru, deoarece sunt necesare asigurarea în permanență a imunosupresiei și ajustarea dozelor de imunosupresoare.
Eficacitatea și siguranța nu au fost evaluate la pacienții posttransplant hepatic. În consecință utilizarea medicamentului la această categorie se face numai după corecta evaluare a riscurilor și beneficiilor, iar medicul prescriptor și pacientul își asumă personal responsabilitatea administrării terapiei.
3. Evaluarea preterapeutică– Determinarea cantitativă a ARN-VHC (ARN VHC peste limita de detecție ≥ 15 UI/ml). Tratamentul este indicat indiferent de valoarea ARN VHC. Dacă viremia este mai veche de 6 luni față de momentul evaluării în vederea includerii în tratament, se recomandă repetarea viremiei VHC.– Transaminazele serice (ALT, AST)– Hemograma– Albumina serică– Bilirubina totală– TP (INR) pentru fibroza F4 se calculează scorul Child-Pugh care trebuie să fie ≤ 6– Alfa-fetoproteina; în cazul în care nivelul seric al AFP depășește 50 ng/ml, se recomandă examen CT sau IRM abdomen cu substanță de contrast i.v. pentru excluderea hepatocarcinomului– Creatinina serică și clearance la creatinină– Ecografia abdominală (suspiciunea de HCC impune CT și/sau RMN cu substanță de contrast)– Test de sarcină (pentru femeile de vârstă fertilă)– Ag HBs, Ac anti-HBc, iar în cazul în care cel puțin unul din acești parametri este pozitiv, se efectuează viremia VHB.– Ac anti citomegalovirus IGM - la pacienții cu transplant– Bolile asociate (pulmonare, cardiace, renale etc.) impun consultarea și evaluarea contraindicațiilor din punctul de vedere al specialității respective pentru introducerea tratamentului antiviral.– Evaluarea și înregistrarea corectă și completă a medicamentelor utilizate de pacient în vederea evitării contraindicațiilor sau interacțiunilor medicamentoase (vezi rezumatul caracteristicilor produselor sau http//www.hepdruginteractions.org).
4. Criterii de excludere/Contraindicații– Pacienții adulți cu infecție cronică cu virusul hepatitic C (VHC), care au avut răspuns viral susținut (RVS) la oricare din tratamentele antivirale DAA efectuate anterior și cu o viremie VHC recentă (în ultimele 6 luni), pozitivă (peste limita de detecție)– Cirozele decompensate (ascită, icter, hemoragie digestivă, encefalopatie hepatică, peritonită bacteriană spontană, sindrom hepato-renal) actual sau în antecedente, având scorul Child-Pugh > 6 puncte– Cancerele hepatice tratate prin rezecție, ablație, TACE la mai puțin de 6 luni de la procedură sau dacă sunt semne (CT/IRM) de activitate/recidivă postprocedură– Afecțiuni maligne extrahepatice care nu beneficiază de tratament cu potențial curativ– Pacienți cu insuficiență renală cronică severă (e GFR < 30 ml/min/1,73 m^2) sau pacienți cu insuficiență renală cronică în stadiul terminal care necesită hemodializă
În RCP-ul produsului este specificat faptul că „nu există suficiente date legate de tratamentul pacienților cu insuficiență renală în stadiul terminal și nu a fost studiat la pacienții cu dializă cronică. Medicamentul poate fi utilizat la acești pacienți în absența altor opțiuni terapeutice“. Deci această contraindicație poate fi considerată o contraindicație relativă. Medicul prescriptor și pacientul își asumă personal responsabilitatea administrării terapiei.
– Contraindicațiile medicamentoase specifice pentru opțiunea terapeutică aleasă: toate interacțiunile medicamentoase trebuie corect documentate prin accesarea site-ului hep-drug-interactions.com, RCP-ul produsului și listarea graficului de interacțiuni posibile.
5. Tratament - posologie
Combinații (SOFOSBUVIR 400 mg + VELPATASVIR 100 mg + VOXILAPREVIR 100 mg) - 1 cp/zi
Durata tratamentului:– 12 săptămâni
Monitorizarea tratamentului
• La terminarea tratamentului:– transaminazele serice, hemograma, albumina, INR.
• La 12 săptămâni de la terminarea tratamentului:– viremia cantitativă (RVS-12): ARN VHC
Pacienții cu infecție ocultă VHB (Ac anti HBc pozitiv, AgHBs negativ) vor fi monitorizați lunar pe parcursul tratamentului cu medicamente cu acțiune antivirală directă: ALT, AST lunar. Dacă pe parcursul monitorizării se constată creșterea transaminazelor, se va repeta Ag HBs și ADN VHB. Dacă una dintre ele este pozitivă (indiferent de nivel), se începe tratamentul pentru VHB conform recomandărilor anterioare.
6. Criterii de evaluare a rezultatului terapiei
a) Răspuns virusologic susținut (RVS-12):– ARN-VHC nedetectabil la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului.
b) Eșec terapeutic:– ARN-VHC detectabil indiferent de nivelul de detecție la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului.
7. Prescriptori
Medicii din specialitatea gastroenterologie și medici din specialitatea boli infecțioase aflați în relații contractuale cu casele de asigurări de sănătate: Bacău, București, Bihor, Brașov, Cluj, Constanța, Dolj, Galați, Iași, Mureș, Sibiu, Timiș și CASA OPSNAJ.
(la 15-03-2024, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 113 cod (J05AP56): DCI SOFOSBUVIRUM + VELPATASVIRUM + VOXILAPREVIRUM a fost modificat de Punctul 1 din ANEXA la ORDINUL nr. 1.386 din 8 martie 2024, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 219 din 15 martie 2024 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 114, cod (J05AX12): DCI DOLUTEGRAVIRUMAbrogat.
(la 03-01-2025, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 114, cod (J05AX12): DCI DOLUTEGRAVIRUM a fost abrogat de Punctul 2. din ANEXA din 30 decembrie 2024, aprobată prin ORDINUL nr. 6.328/2192/2024, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1 din 3 ianuarie 2025 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 115, cod (J05AX18): DCI LETERMOVIRUM (forma orală)
I. Indicația terapeutică
Letermovirum este indicat în tratamentul profilactic al reactivării infecției cu virusul citomegalic (CMV) și al bolii induse de virusul citomegalic la pacienții adulți și copii și adolescenți cu greutatea corporală de cel puțin 15 kg CMV-seropozitivi [R+] la care s-a efectuat un transplant alogen de celule stem hematopoietice (TCSH).
II. Criterii pentru includerea unui pacient în tratament
1. Criterii de includere în tratament– Adulți cu vârsta ≥ 18 ani CMV-seropozitivi [R+]– Copii și adolescenți cu greutatea corporală de cel puțin 15 kg CMV-seropozitivi [R+]– Pacienții care au primit un transplant alogen de celule stem hematopoietice
2. Criterii de excludere:– hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți– femei aflate în perioada fertilă, dacă nu sunt îndeplinite toate condițiile Programului de prevenire a sarcinii– pacienți de sex masculin care nu pot urma sau respecta măsurile contraceptive necesare– Administrare concomitentă cu pimozidă.– Administrare concomitentă cu alcaloizi din ergot.– administrarea concomitentă cu dabigatran, atorvastatină, simvastatină, rosuvastatină sau pitavastină.– pacienții cu insuficiență hepatică severă (Clasa Child Pugh C).– pacienții cu insuficiență hepatică moderată asociată cu insuficiență renală moderată sau severă
III. Tratament
Tratamentul trebuie inițiat și monitorizat sub supravegherea unor medici cu experiență în transplantul de celule stem hematopoietice.
Tratamentul trebuie început după TCSH.– Tratamentul poate să fie inițiat în ziua efectuării transplantului și nu mai târziu de 28 zile după transplant. Tratamentul profilactic cu Letermovirum trebuie continuat pe durata a 100 zile după transplant.
În plus față de tratamentul inițial profilactic cu Letermovirum pentru 100 zile, profilaxia poate fi extinsă până la 200 zile după transplant pentru pacienții cu risc mare de reactivare a infecției CMV.
Mod de administrare:– Tratamentul cu Letermovirum se administrează oral o dată pe zi, în doză de
● 480 mg pentru pacienții adulți, copii și adolescenți cu greutatea corporală de cel puțin 30 kg
● 240 mg pentru pacienții copii și adolescenți cu greutatea corporală de cel puțin 15 kg și până la mai puțin de 30 kg.
– Comprimatele trebuie înghițite întregi și pot fi luate cu sau fără alimente. Comprimatul nu trebuie divizat, sfărâmat sau mestecat.
Durata de administrare:– Profilaxia prelungită cu Letermovirum până la 200 zile după transplant este benefică la unii pacienți cu risc crescut de reactivare tardiva a infecției cu CMV.– Conform studiului recent P040^4 , administrarea profilactică de Letermovirum poate fi făcută până la 200 zile.
Asociere cu alte medicamente:– Risc de reacții adverse sau de diminuare a efectului terapeutic ca urmare a interacțiunilor cu alte medicamente– Utilizarea Letermovirum concomitent cu anumite medicamente poate genera interacțiuni medicamentoase cunoscute sau potențial semnificative, unele dintre acestea putând duce la
● posibile reacții adverse semnificative din punct de vedere clinic, cauzate de expunerea mai mare la medicamentele administrate concomitent sau la Letermovirum.
● scăderea semnificativă a concentrațiilor plasmatice ale medicamentului administrat concomitent poate determina scăderea efectului terapeutic al medicamentului respectiv.
Asocierea cu Ciclosporina
În cazul în care Letermovirum este administrat concomitent cu ciclosporină, doza trebuie scăzută până la 240 mg, o dată pe zi (pentru pacienții care ar beneficia de doza recomandată de 480 mg pe zi)/120 mg, o dată pe zi (pentru pacienții care ar beneficia de doza recomandată de 240 mg pe zi).– Dacă administrarea ciclosporinei este inițiată după începerea tratamentului cu Letermovirum, următoarea doză de Letermovirum trebuie scăzută la 240 mg, o dată pe zi/120 mg o dată pe zi.– Dacă se întrerupe administrarea ciclosporinei, după începerea tratamentului cu Letermovirum, doza următoare de Letermovirum trebuie crescută la 480 mg, o dată pe zi/240 mg o dată pe zi.– Dacă administrarea ciclosporinei este întreruptă temporar, din cauza valorilor crescute ale concentrațiilor plasmatice de ciclosporină, nu este necesară ajustarea dozei de Letermovirum.
IV. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Grupe speciale de pacienți– Insuficiență hepatică - Nu este necesară ajustarea dozei de Letermovirum în cazurile de insuficiență hepatică ușoară (Clasa Child Pugh A) până la moderată (Clasa Child Pugh B). Letermovirum nu este recomandat la pacienții cu insuficiență hepatică severă (Clasa Child Pugh C).– Insuficiență hepatică asociată cu insuficiență renală - Letermovirum nu este recomandat la pacienții cu insuficiență hepatică moderată asociată cu insuficiență renală moderată sau severă.– Insuficiență renală - Nu este recomandată ajustarea dozei de Letermovirum la pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă. Nu se pot face recomandări privind dozele la pacienții cu boală renală în stadiu terminal (BRST) care efectuează sau nu dializă. Eficacitatea și siguranța nu au fost demonstrate la pacienții cu BRST.– Copii și adolescenți - Siguranța și eficacitatea Letermovirum la pacienți la care s-a efectuat TCSH cu greutatea corporală mai mică de 5 kg nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.
Interacțiuni medicamentoase
Letermovirum trebuie utilizat cu prudență concomitent cu medicamente care sunt substraturi ale CYP3A și al căror interval terapeutic este îngust (de exemplu, alfentanil, fentanil și chinidină), deoarece administrarea concomitentă poate determina creșterea concentrațiilor plasmatice ale medicamentelor care sunt substraturi ale CYP3A. Se recomandă monitorizarea atentă și/sau ajustarea dozelor medicamentelor care sunt substraturi al CYP3A administrate concomitent.
În cazul administrării concomitente cu ciclosporină, tacrolimus, sirolimus, în general este recomandată monitorizarea mai frecventă, în primele 2 săptămâni după inițierea și după oprirea tratamentului cu Letermovirum, precum și după schimbarea căii de administrare a Letermovirum.
Letermovirum este un inductor moderat al enzimelor și transportorilor. Efectul inductor poate determina scăderea concentrațiilor plasmatice ale unora dintre medicamentele metabolizate și transportate. Ca urmare, pentru voriconazol și fenitoină, se recomandă efectuarea monitorizării acțiunilor terapeutice ale medicamentului (therapeutic drug monitoring TDM). Administrarea concomitentă cu dabigatran trebuie evitată, din cauza riscului de reducere a eficacității acestuia. Letermovirum poate crește concentrațiile plasmatice ale medicamentelor transportate de OATP1B1/3, cum sunt multe dintre statine.
Excipienți
Letermovirum conține lactoză monohidrat. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbție de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
V. Criterii pentru întreruperea tratamentului
În cazurile în care boala sau viremia ADN CMV au fost considerate semnificative clinic, profilaxia cu Letermovirum a fost întreruptă și s-a inițiat tratament sau terapie standard de îngrijire preventivă (preemptive therapy (PET)).
VI. Prescriptori: medicii din centrele acreditate pentru activitatea de transplant medular pe perioada internării pacientului și ulterior, pe perioada stării post transplant, de către medicul hematolog, medicul hematologie-oncologie pediatrică, medicul pediatru sau medicul de familie aflat în relație contractuală cu casa de asigurări de sănătate la care pacientul se află în evidență, în baza scrisorii medicale emisă de medicul specialist din aceste centre. În scrisoarea medicală se va menționa obligatoriu doza de administrare și numărul de zile de tratament cu Letermovirum rămase din durata recomandată de administrare de 200 zile după transplant.
(la 06-03-2026, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 115 cod (J05AX18): DCI LETERMOVIRUM (forma orală) a fost modificat de Punctul 2 din ANEXA la ORDINUL nr. 502/533/2026, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 175 din 6 martie 2026 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 116 cod (J06BA01): DCI IMUNOGLOBULINA UMANĂ NORMALĂ
Imunoglobulina umană normală de administrare subcutanată se poate injecta simplu subcutanat (IgSC) (Gammanorm*, Cutaquig*) sau facilitat (FSCIg) (HyQvia*).
* Produse autorizate pe piață în România până în prezent
DEFINIȚIA AFECȚIUNII:– sindroame de imunodeficiență primară
● agamaglobulinemie și hipogamaglobulinemie congenitale
● imunodeficiență comună variabilă (IDCV)
● imunodeficiențe combinate
● deficite de subclasă IgG
● deficite anticorpice specifice
CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENT:– Terapie de substituție la adulți, adolescenți și copii (cu vârsta între 0 și 18 ani) cu sindroame de imunodeficiență primară cum sunt
● agamaglobulinemie și hipogamaglobulinemie congenitale
● imunodeficiență comună variabilă (IDCV)
● imunodeficiențe combinate
● deficite de subclasă IgG cu infecții recurente
● deficite anticorpice specifice
SELECȚIA PACIENȚILOR
Orice pacient, indiferent de vârstă, diagnosticat cu imunodeficiență primară care necesită substituție cu imunoglobulină poate fi considerat candidat pentru administrarea subcutanată.
Administrarea subcutanată a imunoglobulinei este recomandată la pacienții care:– au prezentat reacții adverse severe la administrarea intravenoasă– au abord venos dificil– administrarea intravasculară oferă fluctuații mari ale nivelelor serice de imunoglobulină, și în consecință prezintă infecții frecvente și/sau necesită administrare mai frecventă– prezintă manifestări clinice care fac dificilă deplasarea la spital– au o profesie sau un regim de viață care nu permite prezența lunară la spital pentru administrarea intravasculară– solicită această cale de administrare
Alegerea administrării subcutanate se face de comun acord între medicul curant cu experiență în tratamentul imunodeficiențelor primare și pacient/părintele sau tutorele legal al pacientului și numai după ce pacientul a dovedit că este eligibil pentru acest tip de tratament.
Eligibilitatea pacientului
Pacientul sau cel care îngrijește pacientul trebuie să fie capabil din punct de vedere fizic și psihologic să administreze imunoglobulina subcutanată (IgSC sau FSCIg).
Pentru aceasta, pacientul/îngrijitorul trebuie:– Să înțeleagă și să respecte importanța depozitării și manipulării corecte a medicamentului– Să înțeleagă și să respecte care este echipamentul necesar pentru transportul IgSC sau FSCIg– Să deprindă modul de utilizare a materialelor consumabile (ace, catetere, seringi)– Să știe să aleagă locul corect pentru administrare și să efectueze corect administrarea IgSC sau FSCIg– Să înțeleagă corect doza care trebuie administrată– Să respecte regulile de asepsie– Să știe să insere acul, să verifice prezența sângelui și ce trebuie făcut în acest caz– Să noteze informațiile legate de administrare (doza, locul de administrare și numărul acestora, timp de administrare)– Să înțeleagă metoda "împingerii" ca metodă alternativă în cazul în care pompa nu poate fi folosită– Să știe ce efecte adverse pot apărea și ce trebuie făcut în cazul apariției lor– Să înțeleagă importanța notării și raportării efectelor adverse legate de tratament– Să revină la timp în clinică pentru evaluare și pentru a-și ridica prescripția medicală ce se va elibera prin farmacia unității sanitare prin care se derulează programul
Contraindicații ale administrării IgSC și FSCIg– Anafilaxie sau reacții sistemice severe la administrarea subcutanată de imunoglobulină sau hialuronidază– Leziuni cutanate extinse (psoriazis, eczemă)– Trombocitopenie severă cu manifestări hemoragice– Afectarea capacității de a înțelege– Dexteritate manuală scăzută, tremor, scăderea capacității de prehensiune, vedere mult scăzută
Încetarea administrării IgSC și FSCIg– la cererea pacientului / tutorelui legal– pacient necompliant– evoluție nefavorabilă a bolii în ciuda administrării corecte– reacții severe la locul de administrare– reacție de hipersensibilitate severă la substanța activă, hialuronidază (Hyqvia) sau oricare dintre excipienți– oricare dintre situațiile care contraindică administrarea de IgSC și FSCIg
TRATAMENT
Tratamentul trebuie inițiat și monitorizat sub supravegherea unui medic cu experiență în tratamentul imunodeficienței.
Administrarea subcutanată, atât pentru IgSC cât și pentru FSCIg se inițiază în spital după ce pacientul/părintele sau tutorele legal a semnat acordul cu privire la administrarea subcutanată. Când medicul inițiator este sigur că pacientul / părintele și-a însușit tehnica de administrare subcutanată (de obicei după 4 administrări), administrarea imunoglobulinei poate fi efectuată la domiciliu. Controlul în clinică va avea loc periodic, la 3 luni sau oricând la solicitarea pacientului sau a celui care îngrijește pacientul.
Scheme de administrare
Doza recomandată de imunoglobulină este de 0,4-0,8 g/kg/lună și va fi individualizată și adaptată pentru fiecare pacient în funcție de răspunsul farmacocinetic și clinic, astfel încât pacientul să fie liber de infecții.
A. Dacă pacientul este în tratament cu imunoglobulină de administrare intravenoasă (IglV), este indicat ca trecerea la administrarea IgSC sau FSCIg să se inițieze după atingerea nivelelor serice optime de Ig.
Trecerea de la administrarea intravenoasă la cea subcutanată se efectuează la 1 săptămână de la ultima administrare intravenoasă.
Doza săptămânală de IgSC sau FSCIg este identică cu 1/3 din doza de Ig administrată pe cale intravenoasă dacă aceasta se administra la un interval de 3 săptămâni și respectiv 1/4 din doza de Ig administrată pe cale intravenoasă dacă aceasta se administra la un interval de 4 săptămâni.
Este posibil ca în timp, doza de IgSC care asigură starea liberă de infecții a pacientului să scadă datorită administrării mai frecvente și a menținerii unor nivele plasmatice mai constante.
a) Preparate de imunoglobulină care se administrează subcutanat simplu (Gammanorm, Cutaquig)
Doza lunară de imunoglobulină administrată anterior intravenos se va divide în patru și se va administra săptămânal.
b) Preparate de imunoglobulină care se administrează subcutanat facilitat (HyQvia)
HyQvia este disponibil ca o unitate cu două flacoane, conținând un flacon cu imunoglobulină umană normală (imunoglobulină 10% sau Ig 10%) și un flacon cu hialuronidază umană recombinantă (rHuPH20).
Hialuronidaza umană recombinantă este o formă recombinantă solubilă a hialuronidazei umane care crește permeabilitatea țesutului subcutanat prin depolimerizarea temporară a acidului hialuronic. Acidul hialuronic este un polizaharid care intră în alcătuirea matricei intercelulare a țesutului conjunctiv. Este depolimerizat prin enzima hialuronidază naturală. Spre deosebire de componentele structurale stabile ale matricei interstițiale, acidul hialuronic are un metabolism foarte rapid, cu un timp de înjumătățire de aproximativ 0,5 zile. Hialuronidaza recombinantă umană din HyQvia acționează local. Efectele hialuronidazei sunt reversibile și permeabilitatea țesutului subcutanat este restabilită în decurs de 24 până la 48 de ore.
La fiecare infuzie, inițial se va administra subcutanat și în același loc hialuronidaza și apoi imunoglobulină.
Cantitatea de hialuronidază umană recombinantă care trebuie injectată depinde de doza de imunoglobulină care se administrează iar echivalențele dintre acestea sunt prezentate în Tabelul 1.
Tabelul 1.
Echivalentele între hialuronidază și imunoglobulină
Hialuronidaza umană recombinantă
Imunoglobulină normală umană 10%
Volum (ml)
Proteină (grame)
Volum (ml)
1,25
2,5
25
2,5
5
50
5
10
100
10
20
200
15
30
300
Imunoglobulina HyQvia se poate administra la un interval de 3 săptămâni sau 4 săptămâni. Inițierea administrării de Ig HyQvia depinde de intervalul de timp dintre administrări pentru care se optează și este prezentată în Tabelele 2 și 3.
Tabelul 2. Inițierea administrării de Ig HyQvia pentru regimul de 3 săptămâni
Săptămâna după ultima administrare de Iglv sau IgSC
Procentul din doza finală
Săptămâna 1
25%
Săptămâna 2
50%
Săptămâna 3
Nu se administrează
Săptămâna 4
100%
Tabelul 3. Inițierea administrării de Ig HyQvia pentru regimul de 4 săptămâni
Săptămâna după ultima administrare de Iglv sau IgSC
Procentul din doza Finală
Săptămâna 1
25%
Săptămâna 2
50%
Săptămâna 3
Nu se administrează
Săptămâna 4
75%
Săptămâna 5
Nu se administrează
Săptămâna 6
Nu se administrează
Săptămâna 7
100%
După perioada de inițiere se continuă administrarea de HyQvia la un interval de 3 și respectiv 4 săptămâni în funcție de regimul ales.
B. Dacă pacientul este nou-diagnosticat și optează pentru administrarea subcutanată a imunoglobulinei, aceasta se va face astfel
a) Preparate de imunoglobulină care se administrează subcutanat simplu (Gammanorm, Cutaquig)– se administrează o doză de încărcare de 0,1 g/kg/doză 4-5 zile consecutiv– după atingerea stării de echilibru a concentrațiilor de IgG, se administrează doze de întreținere la intervale repetate (de obicei săptămânal), pentru a atinge o doză lunară totală de aproximativ 0,4-0,8 g/kg (de regulă 80 până la 100 mg/kg corp)– ajustarea dozelor și a intervalului dintre administrări se face în funcție de nivelul concentrației minime plasmatice și de frecvența infecțiilor.
b) Preparate de imunoglobulină care se administrează subcutanat facilitat (HyQvia)
Se va face similar cu trecerea de la administrarea intravenoasă (Tabelele 1, 2 și 3)
C. Dacă pacientul este în tratament cu imunoglobulină de administrare subcutanată și optează pentru alt tip de imunoglobulină de administrare subcutanată, administrarea acesteia se va face astfel
a) Trecerea de la o IgSC simplă la o altă IgSC simplă (Gammanorm, CutaQuig)
Se administrează aceeași doză săptămânală dar se inițiază cu o viteză de administrare mai mică, cu creșterea progresivă a acesteia.
b) Trecerea de la o IgSC simplă la imunoglobulină subcutanată facilitată (HyQvia)
Se va face similar cu trecerea de la administrarea intravenoasă (Tabelele 1, 2 și 3)
În ultimul trimestru de sarcină, sunt necesare doze mai mari de Ig datorită trecerii transplacentare și creșterii în greutate a gravidei.
Mod de administrare
● Calea subcutanată
a) Preparate de imunoglobulină care se administrează subcutanat simplu (Gammanorm, Cutaquig)– Perfuzia subcutanată se realizează cu ajutorul pompei de perfuzare– doza poate fi administrată în mai multe locuri concomitent, volumul maxim per site fiind de maxim 25 ml înainte de a 10-a infuzie. După a 10-a infuzie, volumul /site poate fi crescut gradual până la maxim 35ml/site în funcție de toleranța pacientului.– viteza inițială de perfuzare este de 10 ml (copil) -15 ml (adult)/oră/site– viteza de perfuzare poate fi crescută treptat cu câte 1 -2 ml/oră/ site, la interval de trei până la patru săptămâni în funcție de toleranța pacientului. Viteza maximă de administrare, dacă este tolerată, este de 100 ml/ora pentru toate site-urile la un loc.– viteza de administrare recomandată trebuie respectată cu strictețe.– când se administrează doze mari, se recomandă administrarea de doze divizate, în mai multe locuri– dimensiunea acelor folosite depinde de vârstă și de grosimea țesutului adipos, variind de la un diametru de 24-27 și o lungime de 4-6mm pentru sugari, la un diametru de 23-25 și o lungime de 9-15mm în cazul adulților.
b) Preparate de imunoglobulină care se administrează subcutanat facilitat (HyQvia)
Inițial se injectează hialuronidaza direct prin împingere cu ajutorul unei seringi sau cu pompa de perfuzie, pe același cateter pe care se va administra și imunoglobulină, la nivelul fiecărui site.
Apoi la un interval de 10 minute de la injectarea hialuronidazei se administrează imunoglobulina prin perfuzie subcutanată cu ajutorul pompei de perfuzare.
Viteza de administrare depinde de volumul de imunoglobulină care trebuie administrată, de numărul de locuri (site-uri) de administrare și de greutatea pacientului (Tabelele 4, 5, 6 și 7). Volumul maxim final care se poate administra într-un singur loc (site) este de 300 ml.
Tabelul 4. Un singur loc (site) de administrare și greutate sub 40 kg
Primele 2 infuzii
Următoarele infuzii
Interval in minute
Viteza în ml/oră/site
Viteza în ml/oră/site
10
5
10
10
10
20
10
20
40
10
40
80
Restul infuziei
80
160
Tabelul 5. Un singur loc (site) de administrare și greutate peste 40 kg
Primele 2 infuzii
Următoarele infuzii
Interval în minute
Viteza în ml/oră/site
Viteza în ml/oră/site
10
10
10
10
30
30
10
60
120
10
120
240
Restul infuziei
240
300
Tabelul 6. Două locuri (site-uri) de administrare și greutate sub 40 kg
Primele 2 infuzii
Următoarele infuzii
Interval în minute
Viteza în ml/oră/site
Viteza în ml/oră/site
10
10
20
10
20
40
10
40
80
10
80
160
Restul infuziei
160
320
Tabelul 7. Două locuri (site-uri) de administrare și greutate peste 40 kg
Primele 2 infuzii
Următoarele infuzii
Interval în minute
Viteza în ml/oră/site
Viteza în ml/oră/site
10
20
20
10
60
60
10
120
240
10
240
480
Restul infuziei
300
600
● Calea intramusculară– Se utilizează în cazuri excepționale, în care nu este posibilă administrarea subcutanată și numai pentru imunoglobulinele care se administrează subcutanat simplu (Gammanorm, CutaQuig);– Intramuscular vor fi administrate doze mai mici de imunoglobulină care nu vor asigura nivelele plasmatice dorite de Ig– Administrarea intramusculară se va face numai de către personal medical calificat.
Monitorizarea în cursul administrării (IgSC și FSCIg)
Se vor măsura și nota la fiecare administrare temperatura, pulsul, frecvența respiratorie și tensiunea arterială cel puțin:– înainte de administrare– la încheierea administrării– se va observa pacientul cel puțin pentru 20 de minute după terminare.
Dacă pacientul a prezentat la o administrare anterioară o reacție adversă, monitorizarea parametrilor menționați se va face mai frecvent.
Locul de administrare
Pentru IgSC de administrare subcutanată simplă (Gammanorm, CutaQuig), cel mai frecvent loc de administrare a IgSC este regiunea periombilicală, la distanță de cel puțin 5 cm de ombilic. De asemenea se poate administra la nivelul coapselor sau brațelor. (Figura 1)
Nu se recomandă rotarea locului de injectare - utilizarea aceluiași loc de administrare poate să ducă la reducerea gradului de tumefacție și de roșeață care pot să apară după administrarea de IgSC.
În cursul sarcinii, se recomandă evitarea administrării la nivelul abdomenului, cel mai frecvent folosit loc de infuzie fiind coapsele.
Figura 1. Locuri de infuzie a imunoglobulinei de administrare subcutanată simplă (Gammanorm, CutaQuig)
Pentru IgSC de administrare subcutanată facilitată (HyQvia), locurile de infuzie sunt reprezentate de părțile laterale superioare și mediane ale abdomenului și zona mijlocie anterioară a coapselor (Figura 2)
Figura 2. Locuri de infuzie a imunoglobulinei de administrare subcutanată facilitată (HyQvia)
Tabelul 8. Atenționări speciale
Produs
Conținutul în sodiu
Gammanorm
60mg/24 ml
CutaQuig
33mg/48ml sau 13,8mg/20ml
HyQvia
Hialuronidaza
4,03 mg/ml
Imunoglobulina
0
Tabelul 9. Managementul unor probleme legate de administrarea subcutanată
Reacție la locul de injectare (paloare, roșeață, prurit, disconfort, tumefacție)
- Evaluați alergia la leucoplast-utilizați leucoplast hipoalergenic
- Evaluați diametrul acului-alegeți un ac corespunzător volumului de infuzat
- Evaluați lumgimea acului-dacă este orea scurt infuzia se realizează intradermic
- Evaluați locul de infuzie - poate fi prea apropiat de stratul muscular
- Reduceți viteza de infuzie sau volumul per site
- Evitați injectarea Ig în stratul intradermic- verificați dacă vârful acului este uscat înainte de introducere
- Schimbați locul de infuzie
- Luați în considerare aplicarea locală a unei creme anestezice
Scurgere la locul de injectare
- Evaluați acul- asigurați-vă că este inserat corect și bine fixat
- Evaluați locul de inserție- dacă este într-o arie supusă mișcărilor, schimbați locul
- Evaluați lungimea acului- dacă este prea scurt, schimbați lungimea acului
- Evaluați volumul de infuzie- reduceți volumul per site
- Evaluați viteza de infuzie- reducerea acesteia poate fi utilă
Disconfort extrem datorat acului
- Evaluați lungimea acului- asigurați-vă că nu este prea lung și iritant al peretelui abdominal
- Asigurați-vă că acul a fost inserat “uscat”, astfel încât să nu ajungă Ig în stratul intradermic
- Considerați aplicarea locală a gheții sau a unei creme anestezice
Timp de infuzie prea lung
- Asigurați-vă că IgSC este adusă la temperatura camerei
- Stabiliți volumul/site, viteza de infuzie, numărul de site-uri
- Verificați echipamentul pentru infuzare, ca pompa să fie funcțională, bateria acestea să nu fie descărcată
Refluarea sângelui
- Scoateți acul și inserați un ac nou într-un alt loc
CONTRAINDICAȚII:– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți– Nu se administrează intravenos.– Nu se administrează intramuscular (pentru imunuglobulinele de administrare subcutanată simplă) în caz de trombocitopenie severă sau alte tulburări ale hemostazei.
ATENȚIONĂRI ȘI PRECAUȚII:– Administrarea accidentală într-un vas sanguin poate determina apariția șocului.– Imunoglobulina umană normală nu asigură protecție împotriva hepatitei A.– Administrarea de vaccinuri cu virusuri vii atenuate.
● Administrarea de imunoglobulină umană normală poate diminua eficacitatea vaccinurilor cu virus viu atenuat, cum sunt vaccinurile împotriva rujeolei, rubeolei, parotiditei epidemice și varicelei, pentru o perioadă între 6 săptămâni și 3 luni.
● După administrarea acestui medicament, trebuie să treacă un interval de 3 luni înainte de vaccinarea cu vaccinuri cu virusuri vii atenuate.
● În cazul rujeolei, această perioadă de diminuare a eficacității vaccinului poate persista până la un an; ca urmare, la pacienții cărora li se administrează vaccin rujeolic trebuie să se verifice titrul anticorpilor.
– Interferența cu testele serologice.
● După administrarea de imunoglobulină umană normală, creșterea tranzitorie în sângele pacienților a diverșilor anticorpi transferați pasiv poate determina rezultate fals pozitive la testările serologice (ex: determinarea numărului de reticulocite, concentrației de haptoglobină și testului Coombs).
Copii și adolescenți
Nu există atenționări sau precauții specifice sau suplimentare pentru copii și adolescenți.
Fertilitatea, sarcina și alăptarea
Sarcina
Siguranța utilizării imunoglobulinelor subcutanate în timpul sarcinii nu a fost stabilită prin studii clinice controlate; Experiența clinică cu imunoglobuline sugerează că nu sunt de așteptat efecte nocive asupra evoluției sarcinii, fătului sau nou-născutului.
Alăptarea
Imunoglobulinele sunt secretate în lapte și pot contribui la protejarea nou-născutului împotriva microorganismelor patogene cu poartă de intrare la nivelul mucoaselor.
Fertilitatea
Experiența clinică privind utilizarea imunoglobulinelor arată că nu se preconizează efecte nocive asupra fertilității.
REACȚII ADVERSE
Reacțiile adverse la imunoglobulina umană normală sunt rare.
Anumite reacții adverse pot apărea mai frecvent:– în cazul pacienților cărora li se administrează pentru prima dată imunoglobulină umană normală sau,– când medicamentul conținând imunoglobulina umană normală este schimbat sau– când tratamentul a fost întrerupt pentru mai mult de opt săptămâni.
În cazul apariției de reacții adverse severe, administrarea perfuziei trebuie întreruptă și trebuie inițiat un tratament corespunzător.
Prevenirea potențialelor complicații:– injectarea foarte lentă a medicamentului la început pentru a ne asigura că pacienții nu prezintă sensibilitate la imunoglobulina umană normală– monitorizarea cu atenție a pacienților pentru orice simptom care apare în timpul administrării
● pacienții care nu au mai fost tratați cu imunoglobulină umană normală, pacienții cărora li s-a schimbat medicamentul cu un medicament alternativ sau atunci când a trecut un interval lung de timp de la ultima administrare, trebuie monitorizați în timpul primei administrări și în prima oră după prima administrare
● toți ceilalți pacienți trebuie monitorizați timp de cel puțin 20 minute după administrare.
Reacțiile de hipersensibilitate:– Reacțiile reale de hipersensibilitate sunt rare; pot apărea în cazurile foarte rare de deficit de IgA cu anticorpi anti-IgA, Fiind necesar ca acești pacienți să fie tratați cu precauție.– În cazuri rare, imunoglobulina umană normală poate determina o scădere a tensiunii arteriale cu reacție anafilactică, chiar și la pacienți care au tolerat anterior tratamentul cu imunoglobulină umană normală; suspicionarea unor reacții de tip alergic sau anafilactic (erupții, prurit, urticarie generalizată, constricție toracică, wheezing și hipotensiune arterială) impune întreruperea imediată a administrării; în caz de șoc, va fi aplicat tratamentul medical standard.– În funcție de severitatea reacțiilor asociate și practica medicală, administrarea unei premedicații poate preveni apariția acestui tip de reacții.
Orice suspiciune de reacții alergice sau anafilactoide induse de administrarea de hialuronidază umană recombinantă necesită întreruperea imediată a perfuziei și, dacă este necesar, administrarea tratamentului medical standard.
Tromboembolism.– Au fost observate evenimente tromboembolice arteriale și venoase (infarct miocardic, accidente vasculare cerebrale, tromboze venoase profunde și embolii pulmonare) asociate cu administrarea de imunoglobuline.– La pacienții cu factori cunoscuți de risc pentru evenimente trombotice (vârstă înaintată, hipertensiune arterială, diabet zaharat și antecedente de maladii vasculare sau episoade trombotice, tulburări trombofilice ereditare sau dobândite, perioade prelungite de imobilizare, hipovolemie severă, maladii care cresc vâscozitatea sângelui) trebuie să fie luate măsuri de precauție.– Pacienții trebuie informați cu privire la primele simptome ale evenimentelor tromboembolice: dispnee, dureri, edem la nivelul membrelor, semne de focalizare neurologică și dureri toracice și trebuie sfătuiți să ia imediat legătura cu medicul, în cazul apariției acestor simptome.– Pacienții trebuie hidratați suficient, înainte de administrarea imunoglobulinelor.
În cazul apariției efectelor adverse la administrarea la domiciliu măsurile recomandate sunt indicate în Tabelul 10.
Tabelul 10. Managementul efectelor adverse la domiciliu
Reacție
Acțiune 1
Acțiune 2
Ușoară (frecvent cutanată)
Tumefacție largă și roșeață la locul de inserție
Aplică gheață la locul afectat
Ia Paracetamol sau un antialergic dacă așa ai fost instruit
Tumefacția trebuie să se rezolve în 24-48h
Moderată
Cefalee, căldură, greață, frison, prurit, durere musculară, anxietate, amețeli, iritabilitate
Oprește infuzia pentru 30 de minute
Ia Paracetamol sau un antialergic dacă așa ai fost instruit.
Reîncepe administrarea după dispariția efectelor adverse.
Severă
Durere toracică, dificultate în respirație, wheezing, prurit sever sau dacă oricare dintre simptomele ușoare sau moderate menționate anterior se agravează
Oprește infuzia
Sună la 112 pentru a primi ajutor urgent
Întinde-te sau așează-te confortabil
Sună medicul tău sau asistenta ta cât mai repede
PRESCRIPTORI
Inițierea și continuarea tratamentului se face de către medicii din unitățile sanitare care derulează PROGRAMUL NAȚIONAL DE TRATAMENT PENTRU BOLI RARE, pentru sindroamele de imunodeficiență primară.
(la 14-07-2021, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 116 a fost modificat de Punctul 13. din ANEXA din 30 iunie 2021 la ORDINUL nr. 1.098/647/2021, publicată în MONITORUL OFICIAL nr. 697 bis din 14 iulie 2021 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 117, cod (L001C): DCI ACIDUM CLODRONICUM
I. INDICAȚII TERAPEUTICE
Administrare orală
● Tratamentul hipercalcemiei datorate patologiei maligne,
● Tratamentul metastazelor osoase osteolitice datorate patologiei maligne
Administrare în perfuzie i.v.
● Tratamentul hipercalcemiei datorate patologiei maligne,
II. DOZE și MOD DE ADMINISTRARE
Pentru administrare orală
Doza zilnică recomandată este de 1600 mg clodronat disodic/zi în priză unică.
Dacă este necesar doza se poate crește, ceea ce depășește 1600 mg fiind recomandat a se administra separat (ca o a doua doză).
Deoarece clodronatul disodic este eliminat în principal pe cale renală, trebuie utilizat cu prudență la pacienții cu insuficiență renală, se recomandă ca dozajul să fie redus după cum urmează
Gradul de insuficiență renală
Clearance-ul creatininei ml/min
Doze
Ușoară
50 – 80 ml/min
1600 mg pe zi (nu este recomandată reducerea dozelor)
Moderată
30 – 50 ml/min
1200 mg/zi
Severă
< 30 ml/min
800 mg/zi
Pentru administrare în perfuzie i.v.
● 300 mg clodronat disodic/zi diluat în 500 ml sol perfuzabilă (NaCl 0.9% sau soluție perfuzabilă de glucoză 5%), perfuzie i.v. cel puțin 2 ore câteva zile consecutive până la normalizarea calcemiei (de obicei 5 zile, nu mai mult de 7 zile).
● la pacienții cu insuficiență renală, se recomandă ca dozajul să fie redus după cum urmează
Gradul de insuficiență renală
Clearance-ul creatininei
(ml/min)
Micșorarea dozei, cu (%)
Ușoară
50 – 80
25
Moderată
12 – 50
25 - 50
Severă
< 12
50
III. CONTRAINDICAȚII
● Hipersensibilitatea cunoscută la bifosfonați
● Hipocalcemia
● Pacienți tratați cu bifosfonați la care s-a raportat osteonecroza
IV. PRESCRIPTORI: inițierea se face de către medicii din specialitățile oncologie medicală sau hematologie, după caz. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau hematolog, după caz sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 118, cod (L001G): DCI MITOXANTRONUM
Indicațiile tratamentului imunosupresor în scleroza multiplă
● forma secundar progresivă a SM
● în cazul eșecului tratamentului imunomodulator
MITOXANTRONUM (NOVANTRONE) este în prezent singurul imunosupresor demonstrat și înregistrat oficial de către FDA în S.U.A. (și de către alte autorități naționale, inclusiv de către ANM din România) ca modificator al evoluției SM
Efectele dovedite ale produsului
● scade frecvența puseelor și/sau invaliditatea clinică
● ameliorează aspectul IRM al leziunilor în formele foarte active de SM recurentă, SM secundar progresivă și SM progresiv-recurentă, dar cu riscul reacțiilor adverse importante– hematologice– cardiotoxicitate severă
(În general însă, dacă indicația terapeutică și evaluarea clinică și biologică sunt riguros realizate, MITOXANTRONUM este un medicament bine tolerat)
Doza
● 12 mg/mp suprafață corporală i.v. o dată la 3 luni
● o doză maximă cumulativă de 140 mg/mp suprafață corporală
● în total 8 - 12 doze în 2 - 3 ani
(sub monitorizarea atentă a funcției cardiace, HLG și funcției hepatice)
Alte tratamente imunosupresoare nu au demonstrat, până în prezent, prin studii controlate, eficacitatea în sensul modificării favorabile a evoluției SM. De aceea ele pot fi folosite doar în cazuri individuale în care medicul curant își asumă responsabilitatea indicației și a supravegherii siguranței și eficacității tratamentului.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 119, cod (L002C): DCI ACIDUM IBANDRONICUM
Abrogat.
(la 31-05-2023, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 119 cod (L002C) a fost abrogat de Punctul 6 din ANEXA la ORDINUL nr. 1.837 din 29 mai 2023, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 486 din 31 mai 2023 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 120, cod (L003C): DCI FULVESTRANTUM
Abrogat.
(la 31-05-2023, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 120 cod (L003C) a fost abrogat de Punctul 7 din ANEXA la ORDINUL nr. 1.837 din 29 mai 2023, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 486 din 31 mai 2023 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 121, cod (L004C): DCI BEVACIZUMABUM
A. Cancer colorectal
I. Indicații– cancer colorectal (confirmat histopatologic) în stadiu metastatic (stabilit imagistic) în asociere cu chimioterapie pe bază de fluoropirimidine (indiferent de linia de tratament, inclusiv întreținere)
II. Criterii de includere– cancer colorectal (confirmat histopatologic) în stadiu metastatic (stabilit imagistic) în asociere cu chimioterapie pe bază de fluoropirimidine (indiferent de linia de tratament, inclusiv întreținere)– vârsta > 18 ani– funcție hematologică, hepatică, renală care permit administrarea tratamentului citostatic și a inhibitorului de VEGF– ECOG PS 0-2
III. Criterii de excludere– intervenție chirurgicală majoră în ultima lună– afecțiuni cardio-vasculare clinic semnificative în ultimele 6 luni (ex. infarct miocardic acut, angină pectorală severă, grefă coronariană/by-pass coronarian, ICC grad NYHA III-IV, HTA necontrolată terapeutic)– evenimente tromboembolice arteriale care pun în pericol viața în ultimele 6 luni– hemoragii importante/recurente în ultima lună - ulcer gastric/duodenal hemoragic– perforație gastro-intestinală– orice fistulă de grad 4– tromboză venoasă profundă necontrolată terapeutic și/sau embolism pulmonar care pune în pericol viața (gradul 4)– sindrom nefrotic– sarcina/alăptarea– plăgi greu vindecabile sau fracturi neconsolidate
IV. Posologie
a) 5 mg/kg administrat o dată la două săptămâni sau 7,5 mg/kg administrat o dată la 3 săptămâni, în combinație cu chimioterapia;
b) Alternativ: 10 mg/kg administrat o dată la două săptămâni sau 15 mg/kg administrat o dată la 3 săptămâni, în combinație cu chimioterapia.
V. Monitorizare– monitorizare clinică și biologică conform bolii de bază și tratamentului– răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului și localizării bolii, la 3 - 6 luni.
VI. Criterii de întrerupere a tratamentului
a) definitivă– prima progresie a bolii când bevacizumab s-a inițiat în linia a doua– a doua progresie a bolii când bevacizumab s-a inițiat în linia întâi– perforație gastro-intestinală– orice fistulă de grad 4– sindrom nefrotic– sarcina/alăptarea– decesul pacientului– afecțiuni cardio-vasculare clinic semnificative (ex. infarct miocardic acut, angina pectorală severă, grefă coronariană/by-pass coronarian, ICC grad NYHA III-IV, HTA necontrolată terapeutic)– evenimente tromboembolice arteriale care pun în pericol viața– hemoragii importante/recurente (grad 3/4)– ulcer gastric/duodenal hemoragic– tromboză venoasă profundă necontrolată terapeutic și/sau embolism pulmonar care pune în pericol viața (gradul 4).
b) temporară– cu minim o lună înainte/după o intervenție chirurgicală majoră– evenimente trombo-embolice venoase maxim grad 3 CTCAE
NOTĂ: tratamentul poate fi continuat până la prima, respectiv a doua progresie a bolii, sau toxicitate inacceptabilă, chiar dacă administrarea citostaticelor la care s-a asociat a fost întreruptă.
VII. Prescriptori: medici cu specialitatea oncologie medicală.
B. Cancer mamar
I. Indicații:– în asociere cu paclitaxel pentru tratamentul de primă linie al pacienților adulți cu neoplasm mamar (confirmat histopatologic) în stadiu metastatic (stabilit imagistic)– în asociere cu capecitabină pentru tratamentul de primă linie al pacienților adulți cu neoplasm mamar (confirmat histopatologic) în stadiu metastatic (stabilit imagistic), la care tratamentul cu alte opțiuni chimioterapice incluzând taxani sau antracicline nu este considerat adecvat.
II. Criterii de includere:– în asociere cu paclitaxel pentru tratamentul de primă linie al pacienților adulți cu neoplasm mamar (confirmat histopatologic) în stadiu metastatic (stabilit imagistic)– în asociere cu capecitabină pentru tratamentul de primă linie al pacienților adulți cu neoplasm mamar (confirmat histopatologic) în stadiu metastatic (stabilit imagistic), la care tratamentul cu alte opțiuni chimioterapice incluzând taxani sau antracicline nu este considerat adecvat.– status HER2 negativ (IHC 0/+1 sau FISH/CISH/SISH negativ)– vârsta > 18 ani– funcție hematologică, hepatică, renală care permit administrarea tratamentului citostatic și a inhibitorului de VEGF– ECOG PS 0-2
III. Criterii de excludere:– scheme terapeutice conținând taxani și/sau antracicline, administrate ca tratament adjuvant, în ultimele 12 luni– intervenție chirurgicală majoră în ultima lună– afecțiuni cardio-vasculare clinic semnificative în ultimele 6 luni (ex. infarct miocardic acut, angină pectorală severă, grefă coronariană/by-pass coronarian, ICC grad NYHA III-IV, HTA necontrolată terapeutic)– evenimente tromboembolice arteriale care pun în pericol viața în ultimele 6 luni– hemoragii importante/recurente în ultima lună– ulcer gastric/duodenal hemoragic– perforație gastro-intestinală– orice fistulă de grad 4– tromboză venoasă profundă necontrolată terapeutic și/sau embolism pulmonar care pune în pericol viața (gradul 4)– sindrom nefrotic– sarcina/alăptarea– plăgi greu vindecabile sau fracturi neconsolidate
IV. Posologie:– 10 mg/kg, la 2 săptămâni– 15 mg/kg, la 3 săptămâni
V. Monitorizare:– monitorizare clinică și biologică conform bolii de bază și tratamentului– răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului și localizării bolii, la 3 - 6 luni
VI. Criterii de întrerupere a tratamentului
a) definitivă– progresia bolii– perforație gastro-intestinală– orice fistulă de grad 4– sindrom nefrotic– sarcina/alăptarea– decesul pacientului– afecțiuni cardio-vasculare clinic semnificative (ex. infarct miocardic acut, angina pectorală severă, grefă coronariană/by-pass coronarian, ICC grad NYHA III-IV, HTA necontrolată terapeutic)– evenimente tromboembolice arteriale care pun în pericol viața– hemoragii importante/recurente– ulcer gastric/duodenal hemoragic– tromboză venoasă profundă necontrolată terapeutic și/sau embolism pulmonar care pune în pericol viața (gradul 4)
b) temporară– cu minim o lună înainte/după o intervenție chirurgicală majoră
VII. Prescriptori: medici cu specialitatea oncologie medicală
C. Cancer bronho-pulmonar
I. Indicații– tratamentul de linia întâi (în asociere cu chimioterapie pe bază de săruri de platină până la 6 cicluri) în cancerul bronho-pulmonar non-microcelular nonscuamos, avansat inoperabil, metastatic sau recurent.– tratamentul de menținere (monoterapie) după administrarea concomitentă cu chimioterapia de linia întâi în cancerul bronho-pulmonar non-microcelular non-scuamos, avansat inoperabil, metastatic sau recurent.
II. Criterii de includere:– tratamentul de linia întâi (în asociere cu chimioterapie pe bază de săruri de platină până la 6 cicluri) în cancerul bronho-pulmonar non-microcelular non-scuamos, avansat inoperabil, metastatic sau recurent– tratamentul de menținere (monoterapie) după administrarea concomitentă cu chimioterapia de linia întâi în cancerul bronho-pulmonar non-microcelular non-scuamos, avansat inoperabil, metastatic sau recurent– vârsta > 18 ani– funcție hematologică, hepatică, renală care permit administrarea tratamentului citostatic și a inhibitorului de VEGF– ECOG PS 0-2
III. Criterii de excludere:– intervenție chirurgicală majoră în ultima lună– afecțiuni cardio-vasculare clinic semnificative în ultimele 6 luni (ex. infarct miocardic acut, angină pectorală severă, grefă coronariană/by-pass coronarian, ICC grad NYHA III-IV, HTA necontrolată terapeutic)– evenimente tromboembolice arteriale care pun în pericol viața în ultimele 6 luni– hemoragii importante/recurente în ultima lună– ulcer gastric/duodenal hemoragic– perforație gastro-intestinală– orice fistulă de grad 4– tromboză venoasă profundă necontrolată terapeutic și/sau embolism pulmonar care pune în pericol viața (gradul 4)– sindrom nefrotic– sarcina/alăptarea– plăgi greu vindecabile sau fracturi neconsolidate
IV. Posologie– 7,5 mg/kg sau 15 mg/kg, administrat la fiecare 3 săptămâni
V. Monitorizare:– monitorizare clinică și biologică conform bolii de bază și tratamentului– răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului și localizării bolii, la 3 - 6 luni.
VI. Criterii de întrerupere a tratamentului
a) definitivă– progresia bolii– perforație gastro-intestinală– orice fistulă de grad 4– sindrom nefrotic– sarcina/alăptarea– decesul pacientului– afecțiuni cardio-vasculare clinic semnificative (ex. infarct miocardic acut, angina pectorală severă, grefă coronariană/by-pass coronarian, ICC grad NYHA III-IV, HTA necontrolată terapeutic)– evenimente tromboembolice arteriale care pun în pericol viața– hemoragii importante/recurente– ulcer gastric/duodenal hemoragic– tromboză venoasă profundă necontrolată terapeutic și/sau embolism pulmonar care pune în pericol viața (gradul 4)
b) temporară– cu minim o lună înainte/după o intervenție chirurgicală majoră
VII. Prescriptori: medici cu specialitatea oncologie medicală
D. Cancer renal
I. Indicații– cancer renal (confirmat histopatologic) local avansat chirurgical nerezecabil sau recidivat chirurgical nerezecabil sau în stadiu metastatic (stabilit imagistic), cu criterii de prognostic bun sau intermediar, ca tratament de linia I în asociere cu interferon alfa-2b
II. Criterii de includere– cancer renal (confirmat histopatologic) local avansat chirurgical nerezecabil sau recidivat chirurgical nerezecabil sau în stadiu metastatic (stabilit imagistic), cu criterii de prognostic bun sau intermediar, ca tratament de linia I în asociere cu interferon alfa-2b– vârsta > 18 ani– funcție hematologică, hepatică, renală care permit administrarea tratamentului citostatic și a inhibitorului de VEGF– ECOG PS 0-2
III. Criterii de excludere:– intervenție chirurgicală majoră în ultima lună– afecțiuni cardio-vasculare clinic semnificative în ultimele 6 luni (ex. infarct miocardic acut, angină pectorală severă, grefă coronariană/by-pass coronarian, ICC grad NYHA III-IV, HTA necontrolată terapeutic)– evenimente tromboembolice arteriale care pun în pericol viața în ultimele 6 luni– hemoragii importante/recurente în ultima lună– ulcer gastric/duodenal hemoragic– perforație gastro-intestinală– orice fistulă de grad 4– tromboză venoasă profundă necontrolată terapeutic și/sau embolism pulmonar care pune în pericol viața (gradul 4)– sindrom nefrotic– sarcina/alăptarea– plăgi greu vindecabile sau fracturi neconsolidate
IV. Posologie– 10 mg/kg, o dată la 2 săptămâni
NOTĂ: Administrarea se poate continua până la progresia bolii chiar dacă administrarea de interferon a fost întreruptă.
V. Monitorizare:– monitorizare clinică și biologică conform bolii de bază și tratamentului– răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului și localizării bolii, la 3 - 6 luni.
VI. Criterii de întrerupere a tratamentului
a) definitivă– progresia bolii– perforație gastro-intestinală– orice fistulă de grad 4– sindrom nefrotic– sarcina/alăptarea– decesul pacientului– afecțiuni cardio-vasculare clinic semnificative în ultimele 6 luni (ex. infarct miocardic acut, angină pectorală severă, grefă coronariană/by-pass coronarian, ICC grad NYHA III-IV, HTA necontrolată terapeutic)– evenimente tromboembolice arteriale care pun în pericol viața în ultimele 6 luni– hemoragii importante/recurente– ulcer gastric/duodenal hemoragic– tromboză venoasă profundă necontrolată terapeutic și/sau embolism pulmonar care pune în pericol viața (gradul 4)
b) temporară– intervenție chirurgicală majoră
VII. Prescriptori: medici cu specialitatea oncologie medicală
E. Neoplasm ovarian epitelial
I. Indicații– Neoplasm ovarian epitelial (stadiile FIGO - IIIB, IIIC și IV), al trompelor uterine sau neoplasm peritoneal primar în stadii avansate
II. Criterii de includere
a. Bevacizumab, în asociere cu carboplatin și paclitaxel ca tratament de primă linie în neoplasmul ovarian epitelial (stadiile FIGO - IIIB, IIIC și IV), al trompelor uterine sau cu neoplasm peritoneal primar în stadii avansate
b. Bevacizumab, în asociere cu carboplatin și gemcitabină sau în asociere cu carboplatin și paclitaxel, la prima recidivă de neoplasm ovarian epitelial, neoplasm al trompelor uterine sau neoplasm peritoneal primar, sensibile la chimioterapia cu săruri de platină, cărora nu li s-a administrat anterior tratament cu bevacizumab sau alți inhibitori ai factorului de creștere a endoteliului vascular (FCEV) sau terapie țintă asupra receptorului FCEV.
c. Bevacizumab, în asociere cu paclitaxel, topotecan sau doxorubicină lipozomală în neoplasmul ovarian epitelial, neoplasmul trompelor uterine sau neoplasmul peritoneal primar, recurent, rezistent la chimioterapia cu săruri de platină, cărora nu li s-au administrat mai mult de două scheme chimioterapice și care nu au fost tratate anterior cu bevacizumab sau cu alți inhibitori ai FCEV sau cu terapie țintă asupra receptorului FCEV.
Aceste indicații se codifică la prescriere, indiferent de indicație, prin codul 130 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală)
a. Pacienți cu vârstă adultă (vârstă peste 18 ani)
b. Status de performanță ECOG 0-2
c. Diagnostic de neoplasm ovarian epitelial, al trompelor uterine sau neoplasm peritoneal primar în stadii avansate, conform definițiilor expuse mai sus
d. Valori ale analizelor de laborator care, în opinia medicului curant, sunt în limite ce permit administrarea tratamentului chimioterapic antineoplazic și a bevacizumab.
III. Criterii de excludere
a. Neoplazii ovariene, tubare sau peritoneale non-epiteliale sau borderline
b. Intervenție chirurgicală majoră în ultimele 28 de zile
c. Evenimente tromboembolice semnificative clinic în ultimele 6 luni anterior inițierii tratamentului cu Bevacizumab
d. Sarcină/alăptare
e. Hipersensibilitate cunoscută la substanța activă
f. Metastaze cerebrale simptomatice, netratate anterior (contraindicație relativă, exclusiv la aprecierea medicului curant)
g. Hipertensiune arterială necontrolată (contraindicație relativă, exclusiv la aprecierea medicului curant)
h. Fistule, perforații, ulcere nevindecate preexistente (contraindicație relativă, exclusiv la aprecierea medicului curant)
i. Proteinurie > 1+ (dipstick) sau > 1 g/24 ore (contraindicație relativă, exclusiv la aprecierea medicului curant)
j. Alte afecțiuni concomitente, care în opinia medicului curant, contraindică tratamentul cu Bevacizumab
IV. Posologie
a. Tratamentul de primă linie: Bevacizumab se administrează în asociere cu carboplatin și paclitaxel, până la 6 cicluri, urmate de administrarea Bevacizumab, ca monoterapie, până la: progresia bolii/pentru o perioadă de maximum 15 luni/toxicitate inacceptabilă (oricare dintre acestea apare mai întâi). Doza recomandată de Bevacizumab este de 15 mg/kgc, la interval de 3 săptămâni.
b. Tratamentul bolii recurente, sensibilă la chimioterapia cu săruri de platină: Bevacizumab este administrat în asociere cu carbop latină și gemcitabină, până la 6 - 10 cicluri, sau în asociere cu carboplatin și paclitaxel, până la 6 - 8 cicluri, urmate de administrarea de Bevacizumab, ca monoterapie, până la progresia bolii/toxicitate inacceptabilă (oricare dintre acestea apare mai întâi). Doza recomandată de Bevacizumab este de 15 mg/kgc, la interval de 3 săptămâni.
c. Tratamentul bolii recurente, rezistentă la chimioterapia cu săruri de platină: Bevacizumab este administrat în asociere cu unul din următoarele medicamente: paclitaxel (administrat săptămânal), topotecan (administrat la 3 săptămâni) sau doxorubicină lipozomală (administrată la 4 săptămâni).
În asociere cu paclitaxel sau doxorubicina lipozomală, doza recomandată de Bevacizumab este de 10 mg/kgc, la interval de 2 săptămâni. Atunci când Bevacizumab este administrat în asociere cu topotecan (administrat în zilele 1 - 5, o dată la interval de 3 săptămâni) doza recomandată de Bevacizumab este de 15 mg/kgc, la interval de 3 săptămâni. Este recomandată continuarea tratamentului până la progresia bolii/toxicitate inacceptabilă (oricare dintre acestea apare mai întâi).
V. Monitorizare
a. progresia bolii se va confirma imagistic sau prin creșterea markerului seric CA 125 asociat cu deteriorare clinică (simptomatică).
b. se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale și a proteinuriei
c. reluarea tratamentului cu Bevacizumab se poate face după diminuarea sau remiterea efectelor adverse recuperabile
VI. Criterii de întrerupere a tratamentului
a) definitivă– progresia bolii sau încheierea duratei de tratament prevăzută de protocol pentru indicația de prima linie (vezi mai sus - punctul IV, subpunctul a)– perforație gastro-intestinală– orice fistulă de grad 4– sindrom nefrotic– sarcina/alăptarea– decesul pacientului– afecțiuni cardio-vasculare clinic semnificative în ultimele 6 luni (ex. infarct miocardic acut, angină pectorală severă, grefă coronariană/by-pass coronarian, ICC grad NYHA III-IV, HTA necontrolată terapeutic)– evenimente tromboembolice arteriale care pun în pericol viața în ultimele 6 luni– hemoragii importante/recurente– ulcer gastric/duodenal hemoragic– tromboză venoasă profundă necontrolată terapeutic și/sau embolism pulmonar care pune în pericol viața (gradul 4)
b) temporară– intervenție chirurgicală majoră
VII. Prescriptori: medici cu specialitatea oncologie medicală
F. Carcinom de col uterin persistent, recurent sau metastazat
I. Indicații– Carcinom de col uterin persistent, recurent sau metastazat
II. Criterii de includere
a. Bevacizumab administrat în asociere cu paclitaxel și cisplatină este indicat pentru tratamentul pacientelor adulte cu carcinom de col uterin persistent, recurent sau metastazat.
b. Paciente cu vârstă adultă (vârstă peste 18 ani)
c. Status de performanță ECOG 0 - 2
d. Diagnostic de neoplasm de col uterin persistent, recurent sau metastazat
e. Valori ale analizelor de laborator care, în opinia medicului curant, sunt în limite ce permit administrarea tratamentului chimioterapic antineoplazic și a bevacizumab.
III. Criterii de excludere
a. Intervenție chirurgicală majoră în ultimele 28 de zile
b. Evenimente tromboembolice semnificative clinic în ultimele 6 luni anterior inițierii tratamentului cu Bevacizumab
c. Sarcină/alăptare
d. Hipersensibilitate cunoscută la substanța activă
e. Metastaze cerebrale simptomatice, netratate anterior (contraindicație relativă, exclusiv la aprecierea medicului curant)
f. Hipertensiune arterială necontrolată (contraindicație relativă, exclusiv la aprecierea medicului curant)
g. Fistule, perforații, ulcere nevindecate preexistente (contraindicație relativă, exclusiv la aprecierea medicului curant)
h. Proteinurie > 1+ (dipstick) sau > 1 g/24 ore (contraindicație relativă, exclusiv la aprecierea medicului curant)
i. Alte afecțiuni concomitente, care, în opinia medicului curant, contraindică tratamentul cu Bevacizumab
IV. Posologie
a. Bevacizumab este administrat în asociere cu paclitaxel și cisplatină
b. Doza recomandată de bevacizumab este de 15 mg/kgc, administrată o dată la interval de 3 săptămâni, sub formă de perfuzie intravenoasă.
c. Este recomandată continuarea tratamentului până la progresia bolii/toxicitate inacceptabilă (oricare dintre acestea apare mai întâi).
V. Monitorizare
a. monitorizarea clinică și biologică conform bolii de bază și tratamentului
b. se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale și a proteinuriei
c. reluarea tratamentului cu Bevacizumab se poate face după diminuarea sau remiterea efectelor adverse recuperabile
VI. Criterii de întrerupere a tratamentului
a) definitivă– perforație gastro-intestinală– fistulă traheoesofagiană sau orice fistulă de grad 4– sindrom nefrotic– sarcina/alăptarea– decesul pacientului– afecțiuni cardio-vasculare clinic semnificative în ultimele 6 luni (ex. infarct miocardic acut, angină pectorală severă, grefă coronariană/by-pass coronarian, ICC grad NYHA III-IV, HTA necontrolată terapeutic)– evenimente tromboembolice arteriale care pun în pericol viața în ultimele 6 luni– hemoragii importante/recurente– ulcer gastric/duodenal hemoragic– tromboză venoasă profundă necontrolată terapeutic și/sau embolism pulmonar care pune în pericol viața (gradul 4).
b) temporară– intervenție chirurgicală majoră
VII. Prescriptori: medici cu specialitatea oncologie medicală.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 122, cod (L005C): DCI ACIDUM PAMIDRONICUM
Abrogat.
(la 31-05-2023, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 122 cod (L005C) a fost abrogat de Punctul 8 din ANEXA la ORDINUL nr. 1.837 din 29 mai 2023, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 486 din 31 mai 2023 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 123, cod (L006C): DCI ACIDUM ZOLEDRONICUM
Abrogat.
(la 31-05-2023, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 123 cod (L006C) a fost abrogat de Punctul 9 din ANEXA la ORDINUL nr. 1.837 din 29 mai 2023, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 486 din 31 mai 2023 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 124, cod (L008C): DCI IMATINIBUM
A. TUMORILE SOLIDE
I. Indicații
● Tratamentul pacienților adulți cu tumori stromale gastrointestinale (GIST) maligne inoperabile și/sau metastatice cu c-Kit (CD 117) pozitiv.
● Tratamentul adjuvant al pacienților adulți cu risc mare de recidivă în urma rezecției GIST cu c-Kit (CD117) pozitiv.
● Tratamentul pacienților adulți cu dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) inoperabile, recidivante și/sau metastatice
II. Criterii de includere– Tumori stromale gastro-intestinale c-kit (CD117+) pozitive
● Boala extinsă (avansată loco-regional inoperabilă sau metastatică)
● Tumori stromale gastro-intestinale operate radical cu risc crescut de recidivă/metastazare - oricare dintre următoarele caracteristici
() dimensiune peste 2 cm și index mitotic crescut > 5/50HPF
() dimensiune peste 10 cm, indiferent de indexul mitotic
() localizare extra-gastrică, cu excepția tumorilor < 2 cm și cu index mitotic < 5/50HPF
() marginile chirurgicale microscopic pozitive
() ruptură tumorală spontană sau în cursul intervenției
– Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) inoperabile, recidivante și/sau metastatice– Vârsta > 18 ani– Indice de performanță ECOG 0-2– Probe biologice care să permită administrarea tratamentului în condiții de siguranță
III. Criterii de excludere:– sarcină/alăptare– hipersensibilitate cunoscută la medicament– GIST cu risc intermediar/mic/foarte mic de recidivă
IV. Posologie:– GIST: 400 mg/zi; în cazuri refractare, doza poate fi crescută la 800 mg.– DFSP: 800 mg/zi (în două prize de 400 mg).
V. Criterii de întrerupere– Reacții adverse grave determinate de tratament, care fac imposibilă continuarea acestuia– Boala progresivă conform criteriilor RECIST sau Choi– Necomplianța pacientului– Decizia pacientului– Decizia medicului prescriptor– Deces
VI. Monitorizarea răspunsului– monitorizare clinică și biologică conform bolii de bază și tratamentului– răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului și localizării bolii (criterii RECIST sau Choi), la 3 - 6 luni
VII. Durata tratamentului:– GIST maligne inoperabile și/sau metastatice - până la progresia bolii– GIST tratament adjuvant - Durata optimă a tratamentului nu este încă stabilită. Durata de tratament în cadrul studiului clinic de susținere a acestei indicații a fost de 36 luni.– DFSP - Tratamentul trebuie continuat atât timp cât pacientul continuă să obțină beneficii.
VIII. Prescriptori: medici din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați.
B. PATOLOGIILE HEMATOLOGICE
I. Indicații
● Leucemia mieloidă cronică (LGC/LMC) Ph1+
● Leucemia limfoidă acută (LAL) Ph1+
● SMD/SMPC + recombinarea genei factorului de creștere derivate din trombocit (FCDP-R)
● Sindrom hipereozinofilic avansat (SHE) și/sau leucemie eozinofilică cronică (LEC) + recombinare FIP1L1-FCDP-Rα
II. Criterii de includere
1. La pacienții adulți:– LMC Ph1+ - faza cronică, nou diagnosticată, la care TMO nu este considerat tratament de prima linie sau după eșecul tratamentului cu alfa-interferon– LMC Ph1+ - faza accelerată, nou diagnosticată, la care TMO nu este considerat tratament de prima linie sau după eșecul tratamentului cu alfa-interferon– LMC Ph1+ - faza blastică– LAL Ph1+ recent diagnosticată (asociat cu chimioterapie)– LAL Ph1+ recidivantă/refractară (monoterapie)– SMD/SMPC + recombinarea genei factorului de creștere derivate din trombocit (FCDP-R)– Sindrom hipereozinofilic avansat (SHE) și/sau leucemie eozinofilică cronică (LEC) + recombinare FIP1L1-FCDP-Rα
2. La pacienții copii și adolescenți:– LMC Ph1+ - faza cronică, nou diagnosticată, la care TMO nu este considerat tratament de prima linie sau după eșecul tratamentului cu alfa-interferon– LMC Ph1+ - faza accelerată– LMC Ph1+ - faza blastică– LAL Ph1+ recent diagnosticată (asociat cu chimioterapie)
III. Modalități de prescriere:– Pentru pacienții nou diagnosticați tratamentul se inițiază cu oricare dintre medicamentele corespunzătoare DCI Imatinibum care au această indicație, medicul prezentând pacientului cea mai bună opțiune atât din punct de vedere medical, cât și financiar;– În cazul inițierii tratamentului cu medicamente generice la pacienții nou diagnosticați se recomandă continuarea terapiei cu același tip de medicament generic; în caz de necesitate, switch-ul terapeutic cu un alt medicament generic nu se va realiza mai devreme de 3 luni de tratament cu medicamentul inițial;
IV. Tratament
Doze
1. La pacienții adulți:– LMC faza cronică - 400 mg/zi cu posibilitatea creșterii la 600 mg/zi sau 800 mg/zi– LMC faza accelerată și criza blastică - 600 mg/zi cu posibilitatea creșterii la 800 mg/zi– Leucemie limfoblastică acută cu cromozom Philadelphia pozitiv (LLA Ph+) - 600 mg/zi– Boli mielodisplazice/mieloproliferative (SMD/SMPC) - 400 mg/zi– sindrom hipereozinofilic avansat (SHE) și/sau leucemie eozinofilică cronică (LEC) cu recombinare a FIP1L1-FCDP-Ra. - 100 mg/zi; o creștere a dozei de la 100 mg la 400 mg poate fi avută în vedere în absența reacțiilor adverse dacă evaluările demonstrează un răspuns insuficient la tratament.
* modificarea dozelor rămâne la aprecierea medicului curant
2. La pacienții copii și adolescenți:– LMC faza cronică și faze avansate - doza zilnică 340 mg/mp și poate fi crescută până la 570 mg/mp (a nu se depăși doza totală de 800 mg);– LAL Ph1+ doza zilnică 340 mg/mp (a nu se depăși doza totală de 600 mg);
Durata tratamentului: până la progresia bolii sau până când pacientul nu îl mai tolerează
Ajustări sau modificări ale dozei
● Toxicitate hematologică (mielosupresie):– în cazul apariției neutropeniei și trombocitopeniei severe, se recomandă reducerea dozei sau întreruperea tratamentului, conform recomandărilor RCP-ului produsului.
● Toxicitate nehematologică:– reacție adversă non-hematologică severă - tratamentul trebuie întrerupt până când aceasta dispare; tratamentul poate fi reluat, dacă este cazul, în funcție de severitatea inițială a reacției adverse.– Toxicitate hepatică
() când concentrațiile plasmatice ale bilirubinei sunt > 3 x limita superioară stabilită a valorilor normale (LSSVN) sau valorile serice ale transaminazelor hepatice sunt > 5 x LSSVN, tratamentul cu Imatinibum trebuie întrerupt până când concentrațiile plasmatice ale bilirubinei revin la valori < 1,5 x LSSVN și concentrațiile plasmatice ale transaminazelor revin la valori < 2,5 x LSSVN.
() tratamentul poate fi continuat la o doză zilnică redusă
V. Monitorizarea tratamentului:– definirea răspunsului la tratament și monitorizarea se face conform recomandărilor ELN (European Leukemia Net) curente.– în cazul pacienților cu insuficiență hepatică (ușoară, moderată sau severă) sau cu insuficiență renală se administrează doza minimă = 400 mg; doza poate fi redusă în funcție de toleranță; monitorizare hepatică și renală– înaintea începerii tratamentului trebuie efectuată testarea pentru infecția cu virusul hepatitei B - risc de reactivare a hepatitei; ulterior monitorizarea purtătorilor VHB– monitorizarea atentă a pacienților cu afecțiuni cardiace, mai ales în cazul SMD/SMPC + recombinarea genei factorului de creștere derivate din trombocit (FCDP-R) și al sindromului hipereozinofilic avansat (SHE) și/sau leucemie eozinofilică cronică (LEC) + recombinare FIP1L1-FCDP-Rα
VI. Întreruperea tratamentului:– reacții adverse inacceptabile– intoleranța la tratament– eșec terapeutic definit conform recomandărilor ELN (European Leukemia Net) curente.
VII. Prescriptori: inițierea se face de către medicii din specialitățile hematologie sau oncologie medicală, după caz iar continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog, după caz, sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați.
(la 06-03-2026, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 124, cod (L008C): DCI IMATINIBUM a fost modificat de Punctul 3 din ANEXA la ORDINUL nr. 502/533/2026, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 175 din 6 martie 2026 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 125, cod (L012C): DCI BORTEZOMIBUM
I. DEFINIȚIA AFECȚIUNII– Mielomul Multiplu (MM)
II. CRITERII DE INCLUDERE (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)– indicat ca monoterapie sau în combinații terapeutice, conform ghidurilor ESMO și NCCN, la pacienții adulți cu mielom multiplu progresiv la care s-a administrat anterior cel puțin un tratament și cărora li s-a efectuat un transplant de celule stern hematopoietice sau nu au indicație pentru un astfel de transplant.– indicat în combinație cu melfalan și prednison sau în alte combinații terapeutice conform ghidurilor ESMO și NCCN la pacienții adulți cu mielom multiplu netratați anterior, care nu sunt eligibili pentru chimioterapie în doze mari asociată cu transplant de celule stern hematopoietice.– indicat în combinații terapeutice conform ghidurilor ESMO și NCCN pentru inițierea tratamentului pacienților adulți cu mielom multiplu netratați anterior, care sunt eligibili pentru chimioterapie în doze mari asociată cu transplant de celule stern hematopoietice.
III. TRATAMENT (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)– Tratamentul trebuie inițiat și administrat sub supravegherea unui medic calificat și cu experiență în utilizarea agenților chimioterapeutici
MIELOM MULTIPLU PROGRESIV (pacienți tratați cu cel puțin o terapie anterioară):– Doza de bortezomib recomandată este de 1,3 mg/mp de suprafață corporală în 4 - 6 administrări lunare, în monoterapie sau în combinații terapeutice.– Intervalul de timp dintre dozele consecutive de bortezomib trebuie să fie de minim 72 de ore.– Numărul total al administrărilor să nu depășească 40.
MIELOM MULTIPLU (pacienți netratați anterior)– pacienți care nu sunt eligibili pentru chimioterapie în doze mari asociată cu transplant de celule stern hematopoietice
● Doza de bortezomib recomandată este de 1,3 mg/mp de suprafață corporală în 4 - 6 administrări lunare, în monoterapie sau în combinații terapeutice.
● Intervalul de timp dintre dozele consecutive de bortezomib trebuie să fie de minim 72 de ore.
● Numărul total al administrărilor să nu depășească 40.
– pacienți eligibili pentru chimioterapie în doze mari asociată cu transplant de celule stern hematopoietice (terapie de inducție)
● Doza de bortezomib recomandată este de 1,3 mg/mp suprafață corporală, de două ori pe săptămână, timp de două săptămâni în zilele 1, 4, 8 și 11, ca parte a unui ciclu de tratament,
● Intervalul de timp dintre dozele consecutive de bortezomib trebuie să fie de minim 72 de ore.
● Pot fi administrate până la 4 - 6 cicluri din acest tratament asociat.
IV. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate)
Monitorizarea tratamentului se face conform criteriilor EBMT (European Society for Blood and Marrow Transplantation) reevaluate de către IMWG (Internațional Myeloma Working Group).
Parametrii urmăriți sunt (adaptat fiecărei situații în parte):– nivelul seric al Proteinei M serice sau urinare (electroforeză cu imunofixare),– serum free light chains (FLC) pentru MM non-secretor,– leziunile osoase prin imagistică,– determinări cantitative imuno-globuline serice (IgA, IgG, IgM),– plasmocitoza prin aspirat sau biopsie osteomedulară– cuantificarea plasmocitelor medulare prin imunofenotipare și/sau imunohistochimie.
Subcategorie de răspuns
Criterii de răspuns
CR molecular
CR plus ASO-PCR negative, sensibilitate 10^-5
CR imunofenotipic
CR strict plus
Absența PC cu aberații fenotipice (clonale) la nivelul MO, după analiza unui număr total minim de 1 milion de celule medulare prin citometrie de flux multiparametric (cu > 4 culori)
CR strict (sCR)
CR conform definiției de mai jos plus
Raport normal al FLC și
Absența PC clonale, evaluate prin imunohistohmie sau citometrie de flux cu 2 - 4 culori
CR
Rezultate negative la testul de imunofixare în ser și urină și
Dispariția oricăror plasmocitoame de la nivelul țesuturilor moi și ≤ 5% PC în MO
VGPR
Proteina M decelabilă prin imunofixare în ser și urină, dar nu prin eletroforeză sau
Reducere de cel puțin 90% a nivelurilor serice de proteina M plus
Proteina M urinară < 100 mg/24 ore
PR
Reducere ≥ a proteinei M serice și reducerea proteinei M urinare din 24 ore cu ≥ 90% sau până la < 200 mg în 24 ore.
Dacă proteina M serică și urinară nu sunt decelabile este necesară o reducere ≥ 50% a diferenței dintre nivelurile FLC implicate și cele neimplicate, în locul criteriilor care reflectă statusul proteinei M.
Dacă proteina M serică și urinară nu sunt decelabile, iar testul lanțurilor ușoare libere este nedecelabil, o reducere ≥ 50% a PC este necesară în locul proteinei M, dacă procentul inițial al PC din MO a fost ≥ 30%.
Pe lângă criteriile enumerate mai sus, este necesară o reducere ≥ 50% a dimensiunilor plasmocitoamelor de la nivelul țesuturilor moi, dacă acestea au fost inițial prezente.
V. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT
Nu este indicat tratamentul cu Bortezomibum în cazul:– Hipersensibilității la bortezomib, boron sau la oricare dintre excipienți și– în cazul insuficienței hepatice severe.
VI. REACȚII ADVERSE– Infecții și infestări
● foarte frecvente: herpes zoster,
● frecvente: pneumonie, bronșită, sinuzită, nazofaringită, herpes simplex.
– Tulburări hematologice și limfatice
● foarte frecvente: neutropenie, trombocitopenie, anemie,
● frecvente: leucopenie, limfopenie.
– Tulburări ale sistemului nervos
● foarte frecvente: neuropatie periferică, neuropatie senzorială periferică, parestezii, cefalee,
● frecvente: amețeli (excluzând vertijul), disgeuzie, agravarea neuropatiei periferice, polineuropatie, disestezie, hipoestezie, tremor.
– Tulburări qastro-intestinale
● foarte frecvente: vărsături, diaree, greață, constipație,
● frecvente: dureri abdominale, stomatită, dispepsie, scaune moi, dureri la nivelul abdomenului superior, flatulență, distensie abdominală, sughiț, ulcerații bucale, dureri faringolaringiene, xerostomie.
– Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat
● foarte frecvente: erupții cutanate,
● frecvente: edeme periorbitale, urticarie, erupții cutanate pruriginoase, prurit, eritem, hipersudorație, piele uscată, eczemă.
VII. CO-MORBIDITĂȚI– Pacienții cu MM au patologia asociată caracteristică vârstnicului, comorbiditățile fiind date de afectarea cardio-vasculară, cerebro-vasculară, diabet, afectare renală sau hepatică, pulmonară sau gastro-intestinală– Tratamentul cu BORTEZOMIBUM trebuie întrerupt la apariția oricărui efect toxic non- hematologic de Gradul 3 sau hematologic de Gradul 4, excluzând neuropatia. Imediat după remiterea simptomelor de toxicitate, tratamentul cu BORTEZOMIBUM poate fi reinițiat.
VIII. PRESCRIPTORI:– inițierea se face de către medicii din specialitățile hematologie sau oncologie medicală, după caz.– continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog, după caz.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 126, cod (L014C): DCI RITUXIMABUM (original și biosimilar)
I. Indicații
1. Limfom non-Hodgkin difuz cu celula mare B CD20+
2. Limfom folicular CD20+ stadiul III-IV
3. Leucemia limfatică cronică CD20+
4. Alte tipuri de limfoame CD20+ [limfom de manta, limfom Burkitt, NLPHL (nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma) etc.]
II. Criterii de includere
1. Limfom nonHodgkin difuz cu celula mare B CD20+
a. netratat anterior, în asociere cu chimioterapia tip CHOP sau CHOP-like.
b. tratament de linia a 2-a și linii subsecvente, în combinații terapeutice, conform ghidurilor ESMO si NCCN
2. Limfom folicular CD20+ stadiul III-IV
a. netratat anterior, în asociere cu chimioterapie
b. chimiorezistent în asociere cu chimioterapie sau în monoterapie
c. care a recidivat ≥ 2 ori dupa chimioterapie în asociere cu chimioterapie sau în monoterapie
3. Leucemia limfatică cronică CD20+
a. netratata anterior sau recăzută, în asociere cu chimioterapie
b. pacienți adulți care au primit anterior cel puțin un tratament - în asociere cu venetoclax
4. Alte tipuri de limfoame CD20+ (limfom de manta, limfom Burkitt, NLPHL etc.)
a. tratament de linia 1, a 2-a și linii subsecvente, în combinații terapeutice, conform ghidurilor ESMO și NCCN
5. Terapie de mentinere (administrat la 2-3 luni, timp de 2 ani)
a. Limfomul folicular CD20+ netratat anterior care a răspuns la terapia de inducție
b. Limfomul folicular CD20+ refractar/recidivat care a raspuns la tratamentul de inducție
Criterii de excludere
1. Infecții severe, active
2. Hepatita cronică VHB + active
3. Hipersensibilitate la substanța activă, la proteinele de șoarece sau la excipienții din compoziția produsului.
4. Pacienți sever imunocompromiși.
Metode de diagnostic:– hemoleucograma+ formula leucocitară– examen medular– imunofenotiparea limfocitelor din sânge sau măduva prin citometrie în flux– examen histopatologic cu imunohistochimie: biopsia - de cele mai multe ori ganglionară - urmată de examenul histopatologic și imunohistochimic permite încadrarea limfoproliferării în categoria malignităților, stabilirea tipului limfocitelor afectate (limfocite B CD20 pozitive, limfocite T) și forma de limfom (agresiv sau indolent). Se poate pune astfel și diagnosticul diferențial excluzandu-se alte proliferari benigne sau maligne precum și alte cauze de adenopatii.
* De reținut, diagnosticul histopatologic și imunohistochimic sau imunofenotiparea prin citometrie în flux sunt obligatorii.
– probe biochimice: fibrinogen, proteina C reactivă, lacticodehidrogenaza serică, funcția renală, funcția hepatică– examenele imagistice (radiografie, ecografie, tomografie) permit completarea diagnosticului și stadializarea (stabilirea gradului de extensie al bolii la diagnostic).– testele citogenetice și de biologie molecular aduc suplimentar elemente de prognostic, dar nu sunt obligatorii pentru stabilirea diagnosticului.– testarea infecției cu virusul hepatitic B trebuie efectuată la toți pacienții înaintea începerii tratamentului cu rituximab (cel putin AgHBs și anti HBc) deoarece pacienții cu hepatită activă trebuiesc excluși din tratament iar cei cu serologie pozitivă trebuie să fie evaluate și să primească acordul specialistului hepatolog.
III. Tratament
A. LMNH/LH: asociat cu chimioterapie
a. 375 mg/mp - administrare intravenoasă în ziua 1 a fiecarui ciclu pentru 8 cicluri la 14 zile sau 21 zile sau
b. 375 mg/mp - administrare intravenoasă în ziua 1 a primului ciclu, urmată în ciclurile ulterioare de rituximab forma subcutanată în doză fixă de 1400 mg în ziua 1 a fiecarui ciclu - total 8 cicluri
B. LMNH: monoterapie - 375 mg/mp/săptămână - administrare intravenoasă X 4 săptămâni
C. LLC
a. asociat cu chimioterapie = 6 cicluri la 28 zile (375 mg/m administrare intravenoasă în ziua 0 a primului ciclu, urmat de– 500 mg/mp administrare intravenoasă în ziua 1 a următoarelor 5 cicluri)
sau
b. asociat cu chimioterapie = 6 cicluri la 28 zile (375 mg/m administrare intravenoasă în ziua 0 a primului ciclu, urmat în ciclurile ulterioare de rituximab forma subcutanată în doză fixă 1600 mg în ziua 1 a următoarelor 5 cicluri)
c. în asociere cu venetoclax = rituximab trebuie administrat după ce pacientul a terminat calendarul de titrare a dozei de venetoclax (vezi RCP venetoclax) și a primit doza zilnică recomandată de 400 mg venetoclax timp de 7 zile; doza de rituximab este 375 mg/m administrare intravenoasă în ziua 1 a ciclului 1 (un ciclu are 28 zile), urmată în ziua 1 a ciclurilor 2 - 6 de o doza de 500 mg/mp administrare intravenoasă rituximabul se oprește după ciclul 6.
Venetoclax trebuie administrat in doza de 400 mg o dată/zi timp de maxim 24 luni începând din ziua 1 a ciclului 1 de rituximab, până la progresia bolii sau până la apariția unei toxicități inacceptabile.
D. Tratament de mentinere
a. 375 mg/mp administrare intravenoasă la 2 luni timp de 2 ani (12 aplicații) sau la 3 luni timp de 2 ani (8 aplicații)
b. 1400 mg (doza fixa) administrare subcutanată, la 2 luni timp de 2 ani (12 aplicații) sau la 3 luni timp de 2 ani (8 aplicații)
Monitorizarea tratamentului:– Monitorizare hematologică– Pacienții trebuiesc monitorizați la intervale regulate din punct de vedere neurologic (apariția unor simptome neurologice noi sau agravarea unora preexistente) pentru depistarea timpurie a instalării leucoencefalopatiei multifocale progresive; dacă se depistează astfel de semne sau apar semne ce nu pot fi clar atribuite acestei afecțiuni tratamentul se întrerupe definitiv sau până la clarificarea etiologiei simptomelor.– Monitorizare atentă cardiologică la pacienții cu istoric de boală cardiacă sau chimioterapie cardiotoxică– Monitorizare hepatică - risc de reactivare a hepatitei VHB+
IV. Întreruperea tratamentului
a. progresia bolii sub tratament și pierderea beneficiului clinic
b. toxicitate inacceptabilă
c. reactivare hepatita B
d. apariția leucoencefalopatiei multifocale progresive
e. infecții severe, active.
V. Prescriptori: Inițierea se face de către medicii din specialitatile hematologie sau oncologie medicală, după caz iar continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog, după caz.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 127, cod (L015D): DCI ANAGRELIDUM
I. Indicația terapeutică: Trombocitemia esențială
II. Criterii de includere în tratament
Diagnostic pozitiv de trombocitemie esențială.
Decizie individualizată în funcție de număr trombocite, vârstă, simptomatologie clinică și anamneză, viteză de creștere a numărului de trombocite după diagnostic, afecțiuni concomitente și factori de risc pentru accidente tromboembolice.
Criterii de risc pentru tromboză și embolism
a. Vârsta peste 60 de ani
b. Antecedente trombohemoragice
c. Numărul plachetelor (peste 1000 X 10^9/L)
d. Factorii adiționali de risc: trombofilia moștenită (deficiențe de proteine C și S, mutația Leiden a FV, deficiență antitrombină etc.). Nivelurile foarte crescute ale FII și FVIII, ca și nivelurile scăzute ale FXII, trebuie luate în considerare (dacă sunt dozate). Alți factori de risc recunoscuți includ sindromul antifosfolipidic, formele clinice avansate ale ATS arterelor coronare, cerebrale etc., status hipercoagulabil din timpul sarcinii, infecții sistemice, afecțiuni maligne adiționale, intervenții chirurgicale majore.
III. Criterii de excludere– hipersensibilitate la ANG sau la oricare dintre excipienții medicamentului– insuficiență hepatică moderată sau severă– insuficiență renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min).– afecțiuni cardiovasculare de grad 3 cu un raport risc/beneficiu negativ sau de grad 4 (Grupul Oncologic din Sud-Vest)
În caz de rezistență terapeutică la anagrelide, trebuie avute în vedere alte tipuri de tratament.
În timpul tratamentului, numărarea trombocitelor trebuie efectuată regulat.
IV. Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)
Tratamentul trebuie început cu 0,5 mg/zi timp de o săptămână și doza trebuie crescută săptămânal cu 0,5 mg/zi până când este atins efectul terapeutic dorit. În mod normal, un răspuns terapeutic este vizibil în 2 săptămâni în cazul administrării de doze cuprinse între 1 până la 3 mg/zi. Doza totală zilnică trebuie împărțită în 2 la fiecare 12 ore sau în 3 la fiecare 8 ore.
Doza totală zilnică nu trebuie să depășească 5 mg.
Obiectivul terapeutic al terapiei tromboreductive trebuie să fie normalizarea numărului de plachete (sub 400 x 109/L) la pacienții cu risc crescut cu indicație pentru agenți tromboreductivi, mai ales la cei cu risc trombofilic adițional. La pacienții cu risc scăzut fără factori adiționali trombofilici (indicația pentru terapia citoreductivă s-a bazat exclusiv pe numărul crescut de plachete) obiectivul de a reduce numărul de plachete sub 600 x 10/L pare satisfăcător.
Tratamentul de menținere este întotdeauna necesar. Tratamentul se menține toată viața.
V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico- paraclinici și periodicitate)– Răspunsul terapeutic trebuie controlat periodic.– Numărarea trombocitelor trebuie făcută săptămânal până la atingerea răspunsului optim (normalizarea numărului de trombocite sau reducere sub 600.000/mmc sau scădere de 50%).– După aceea controlul numărului de trombocite se va face la intervale regulate la aprecierea medicului.– Precauție la pacienții cu tulburări cardiace relevante; monitorizare atentă pentru evidențierea unui efect asupra intervalului QT.– Monitorizare hepato-renală.– Se recomandă precauție în utilizarea la copii și adolescenți.
VI. Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Anagrelide– Intoleranța/hipersensibilitate la administrarea ANG– Reacții adverse– Eșec terapeutic
VIII. Prescriptori: medici hematologi și oncologi, după caz
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 128, cod (L016C): DCI INTERFERON ALFA 2B
A. DEFINIȚIA AFECȚIUNII - Leucemie cu celule păroase
I. CRITERII DE INCLUDERE:– Tratamentul pacienților cu leucemie cu celule păroase.
II. TRATAMENT (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament):– Doza recomandată este de 2 milioane UI/mp, administrată subcutanat, de trei ori pe săptămână (o dată la două zile), atât pentru pacienții care au fost, cât și pentru cei care nu au fost supuși splenectomiei.– La majoritatea pacienților cu leucemie cu celule păroase, normalizarea uneia sau mai multor variabile hematologice apare într-o perioadă de una până la două luni de tratament cu Interferon alfa 2b.– Ameliorarea celor trei variabile hematologice (numărul de granulocite, numărul de trombocite și nivelul de hemoglobină) poate necesita șase luni sau mai mult.– Dacă boala nu prezintă o evoluție rapidă sau dacă nu se manifestă o intolerantă severă, trebuie menținută această schemă de tratament.
III. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate):– Funcția hepatică, formula leucocitară trebuie să se monitorizeze pe parcursul tratamentului.– Pe durata tratamentului, monitorizarea simptomatologiei psihiatrice, control periodic al vederii, monitorizarea nivelului lipidelor.– La pacienții care prezintă febră, tuse, dispnee sau alte simptome respiratorii, trebuie să se efectueze radiografii pulmonare.– Pacienții cu semne sau simptome de tulburare autoimună trebuie urmăriți cu atenție.
IV. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT
● Reacții adverse
() întrerupere tratament în caz de:– afecțiuni psihice și ale SNC: depresie, ideație suicidală severă și persistentă, tentativă de suicid;– reacții de hipersensibilitate acută (urticarie, angioedem, constricție bronșică, anafilaxie);– evenimente adverse pulmonare (infiltrate pulmonare, pneumonita și pneumonia), se întrerupe dacă este cazul;– dacă apar afecțiuni oftalmologice noi sau la care se agravează cele preexistente trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului
● Co-morbidități:– Afecțiuni psihiatrice severe existente sau în antecedente. Utilizarea interferon alfa-2b la copii și adolescenți cu afecțiuni psihiatrice severe existente sau în antecedente este contraindicată.– Aritmiile cardiace (îndeosebi supraventriculare) pot impune întreruperea tratamentului.– Tratamentul cu Interferon alfa 2b trebuie întrerupt la pacienții cu hepatită cronică care dezvoltă o prelungire a markerilor de coagulare.
V. PRESCRIPTORI:– Medicii Hematologi, Oncologi
B. DEFINIȚIA AFECȚIUNII - Leucemie mieloidă cronică
I. CRITERII DE INCLUDERE (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.):– Leucemie mieloidă cronică: monoterapie: tratamentul pacienților adulți cu cromozom Philadelphia prezent sau leucemie mieloidă cronică cu translocație bcr/abl pozitivă.
II. TRATAMENT (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament):– Doza recomandată de Interferon alfa 2b este de 4 până la 5 milioane UI/mp, administrate zilnic, subcutanat.– S-a demonstrat că unii pacienți obțin un beneficiu în urma tratamentului cu Interferon alfa 2b, 5 milioane UI/mp, administrat zilnic, subcutanat, în asociere cu citarabina (Ara-C), 20 mg/mp, administrată zilnic, subcutanat, timp de 10 zile pe lună (până la o doză maximă zilnică de 40 mg).– Când numărul de celule sanguine albe este sub control, pentru a menține remisia hematologică trebuie să se administreze doza maximă tolerată de Interferon alfa 2b (4 - 5 milioane UI/mp și zi).
III. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate):– Funcția hepatică, formula leucocitară trebuie să se monitorizeze pe parcursul tratamentului.– Pe durata tratamentului, monitorizarea simptomatologiei psihiatrice, control periodic al vederii, monitorizarea nivelului lipidelor.– La pacienții care prezintă febră, tuse, dispnee sau alte simptome respiratorii, trebuie să se efectueze radiografii pulmonare.– Pacienții cu semne sau simptome de tulburare autoimună trebuie urmăriți cu atenție.
IV. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT
● Reacții adverse
() Întrerupere tratament în caz de:– afecțiuni psihice și ale SNC: depresie, ideație suicidală severă și persistentă, tentativă de suicid;– reacții de hipersensibilitate acută (urticarie, angioedem, constricție bronșică, anafilaxie);– evenimente adverse pulmonare (infiltrate pulmonare, pneumonita și pneumonia), se întrerupe dacă este cazul;– dacă apar afecțiuni oftalmologice noi sau la care se agravează cele preexistente trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului
● Co-morbidități:– Afecțiuni psihiatrice severe existente sau în antecedente. Utilizarea interferon alfa-2b la copii și adolescenți cu afecțiuni psihiatrice severe existente sau în antecedente este contraindicată.– Aritmiile cardiace (îndeosebi supraventriculare) pot impune întreruperea tratamentului.– Tratamentul cu Interferon alfa 2b trebuie întrerupt la pacienții cu hepatită cronică care dezvoltă o prelungire a markerilor de coagulare.
Non-responder
● Tratamentul cu Interferon alfa 2b trebuie întrerupt după 8 - 12 săptămâni, dacă nu se realizează cel puțin o remisie hematologică parțială sau o citoreducție relevantă din punct de vedere clinic.
V. PRESCRIPTORI:– Medicii Hematologi, Oncologi (dacă este cazul)
C. DEFINIȚIA AFECȚIUNII - Limfom folicular
I. CRITERII DE INCLUDERE (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.):– Tratamentul limfomului folicular cu o încărcătură tumorală mare, ca terapie adjuvantă la chimioterapia asociată de inducție, cum ar fi o schemă asemănătoare schemei CHOP.– Încărcătura tumorală mare este definită ca având cei puțin una dintre următoarele caracteristici
● masă tumorală mare (> 7 cm),
● apariția unui număr de 3 sau mai multe determinări ganglionare (fiecare > 3 cm),
● simptome sistemice (pierdere în greutate > 10%, febră > 38°C, timp de peste opt zile sau transpirații nocturne),
● splenomegalie depășind zona ombilicului,
● obstrucție majoră a organelor sau sindrom de compresie,
● afectare orbitală sau epidurală,
● efuziune seroasă sau leucemie.
II. TRATAMENT (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)– Interferon alfa-2b poate fi administrat subcutanat, ca adjuvant la chimioterapie, în doză de 5 milioane UI, de trei ori pe săptămână (o dată la două zile), timp de 18 luni.– Sunt recomandate schemele de tratament de tip CHOP.
III. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate):– Funcția hepatică, formula leucocitară trebuie să se monitorizeze pe parcursul tratamentului.– Pe durata tratamentului, monitorizarea simptomatologiei psihiatrice, control periodic al vederii, monitorizarea nivelului lipidelor.– La pacienții care prezintă febră, tuse, dispnee sau alte simptome respiratorii, trebuie să se efectueze radiografii pulmonare.– Pacienții cu semne sau simptome de tulburare autoimună trebuie urmăriți cu atenție.
IV. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT
● Reacții adverse
() Întrerupere tratament în caz de:– afecțiuni psihice și ale SNC: depresie, ideație suicidală severă și persistentă, tentativă de suicid;– reacții de hipersensibilitate acută (urticarie, angioedem, constricție bronșică, anafilaxie);– evenimente adverse pulmonare (infiltrate pulmonare, pneumonita și pneumonia), se întrerupe dacă este cazul;– dacă apar afecțiuni oftalmologice noi sau la care se agravează cele preexistente trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului
● Co-morbidități:– Afecțiuni psihiatrice severe existente sau în antecedente. Utilizarea interferon alfa-2b la copii și adolescenți cu afecțiuni psihiatrice severe existente sau în antecedente este contraindicată.– Aritmiile cardiace (îndeosebi supraventriculare) pot impune întreruperea tratamentului.– Tratamentul cu Interferon alfa 2b trebuie întrerupt la pacienții cu hepatită cronică care dezvoltă Q prelungire a markerilor de coagulare.
V. PRESCRIPTORI:– Medicii Hematologi, Oncologi (dacă este cazul)
D. DEFINIȚIA AFECȚIUNII - Mielom multiplu
I. CRITERII DE INCLUDERE (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.):– Ca terapie de întreținere, la pacienții la care s-a obținut o remisiune obiectivă (o scădere cu peste 50% a proteinelor mielomatoase), ca urmare a chimioterapiei inițiale de inducție, reinducție și/ sau postautotransplant de celule stem hematopoietice.
II. TRATAMENT (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament):– Mielom multiplu: Terapie de întreținere: La pacienții care se află în faza de platou (o reducere de peste 50% a proteinei mielomatoase) după chimioterapia inițială de inducție, interferon alfa-2b poate fi administrat în monoterapie, subcutanat, în doză de 3 milioane UI/mp, de trei ori pe săptămână (o dată la două zile).
III. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate):– Funcția hepatică, formula leucocitară trebuie să se monitorizeze pe parcursul tratamentului.– Pe durata tratamentului, monitorizarea simptomatologiei psihiatrice, control periodic al vederii, monitorizarea nivelului lipidelor.– La pacienții care prezintă febră, tuse, dispnee sau alte simptome respiratorii, trebuie să se efectueze radiografii pulmonare.– Pacienții cu semne sau simptome de tulburare autoimună trebuie urmăriți cu atenție.
IV. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT
● Reacții adverse
() întrerupere tratament în caz de:– afecțiuni psihice și ale SNC: depresie, ideație suicidală severă și persistentă, tentativă de suicid;– reacții de hipersensibilitate acută (urticarie, angioedem, constricție bronșică, anafilaxie);– evenimente adverse pulmonare (infiltrate pulmonare, pneumonita și pneumonia), se întrerupe dacă este cazul;– dacă apar afecțiuni oftalmologice noi sau la care se agravează cele preexistente trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului
● Co-morbidități:– Afecțiuni psihiatrice severe existente sau în antecedente. Utilizarea interferon alfa-2b la copii și adolescenți cu afecțiuni psihiatrice severe existente sau în antecedente este contraindicată.– Aritmiile cardiace (îndeosebi supraventriculare) pot impune întreruperea tratamentului.– Tratamentul cu Interferon alfa 2b trebuie întrerupt la pacienții cu hepatită cronică care dezvoltă o prelungire a markerilor de coagulare.
V. PRESCRIPTORI– Medicii Hematologi, Oncologi
E. DEFINIȚIA AFECȚIUNII - Sindroame mieloproliferative cronice fără cromozom Philadelphia (policitemia vera (PV), trombocitemia esențială (ET) și mielofibroza primara (PMF))
I. STADIALIZAREA AFECȚIUNII:– Diagnosticul se stabilește conform criteriilor OMS– Stabilirea categoriei de risc conform sistemelor de scor prognostic internaționale
II. CRITERII DE INCLUDERE (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.):– Policitemia vera - high risk (vârsta > 60 ani și/sau istoric de tromboză): tratament de linia 1 și linia a-2 a– Trombocitemia esențială - high risk (vârsta > 60 ani și/sau istoric de tromboză): tratament de linia 1 și linia a-2 a– Mielofibroza primară - (IPSS-Internațional Prognostic Scoring System) - în cazuri selecționate (în special în stadiul hiperproliferativ).– Sindroame mieloproliferative cronice fără cromozom Philadelphia, simptomatice, ce necesită tratament, în sarcină.– Intoleranță/rezistență la hidroxiuree sau alte droguri– Pacienți tineri ce necesită tratament cu hidroxiuree pe timp îndelungat
III. TRATAMENT (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament):– PV: se începe cu 3 MU de 1 - 2X/săptămână cu posibilitatea creșterii lente până la maximum 3 MU/zi– ET: se începe cu 3 MU de 1 - 2X/săptămână cu posibilitatea creșterii lente până la maximum 3 MU/zi– PMF: 0,5 - 1,5 MU X3/săptămână cu posibilitatea creșterii la 15 MU X3/săptămână
IV. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate):– Este necesară efectuarea de examene hematologice complete atât la începutul, cât și în cursul terapiei cu Interferon alfa 2b.– O atenție deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2b la pacienții cu depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, și, mai puțin frecvent, a concentrației hemoglobinei. Consecutiv poate crește riscul infecțiilor sau hemoragiilor.– Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a pacienților.– Tratamentul cu Interferon alfa 2b produce rareori hiperglicemie și se va controla periodic glicemia. La pacienții cu diabet zaharat poate fi necesară reevaluarea tratamentului antidiabetic.
V. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT
● Reacții adverse
() Întrerupere tratament în caz de:– afecțiuni psihice și ale SNC: depresie, ideație suicidală severă și persistentă, tentativa de suicid,– reacții de hipersensibilitate acută(urticarie, angioderm, constricție bronșică, anafilaxie).
() În cazul existenței de disfuncții renale, hepatice sau medulare ușoare sau medii, este necesară monitorizarea atentă funcțiilor acestor organe.
() Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a tuturor pacienților. S-a observat în cazuri rare tendința la suicid la pacienții în cursul tratamentului cu Interferon alfa 2b; în astfel de cazuri se recomandă întreruperea tratamentului.
() O atenție deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2b la pacienții cu depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, și, mai puțin frecvent, a concentrației hemoglobinei. Consecutiv poate crește riscul infecțiilor sau hemoragiilor.
() Este necesară efectuarea de examene hematologice complete atât la începutul, cât și în cursul terapiei cu Interferon alfa 2b.
● Co-morbidități:– O atenție deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2b la pacienții cu depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, și, mai puțin frecvent, a concentrației hemoglobinei. Consecutiv poate crește riscul infecțiilor sau hemoragiilor.– Este recomandată supravegherea periodica neuropsihiatrică a pacienților.– Tratamentul cu Interferon alfa 2b produce rareori hiperglicemie și se va controla periodic glicemia. La pacienții cu diabet zaharat poate fi necesară reevaluarea tratamentului antidiabetic.
VI. PRESCRIPTORI:– Medici Hematologi, Oncologi
F. DEFINIȚIA AFECȚIUNII - Melanom Malign
I. STADIALIZAREA AFECȚIUNII– Interferon alfa 2b este indicat în stadiile: MB, IIC, IIIA, B, C de Melanom Malign
II. CRITERII DE INCLUDERE (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)– Interferon alfa 2b este indicat ca terapie adjuvantă la pacienții care după intervenția chirurgicală nu mai prezintă tumoră, dar la care există un risc crescut de recurență sistemică, de exemplu pacienții cu interesare primară sau recurentă (clinică sau patologică) a ganglionilor limfatici.
III. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT:– Hipersensibilitate acută la substanța activă sau la oricare dintre excipienții (urticarie, angioedem, constricție bronșică, anafilaxie)– Granulocitele < 500/mmc– ALT/AST > 5 x limita superioară a valorii normale– Antecedente de afecțiuni cardiace severe preexistente, de exemplu insuficiență cardiacă congestivă necontrolată, infarct miocardic recent, tulburări de ritm cardiac severe– Disfuncție renală sau hepatică severă; incluzând cea produsă de metastaze– Epilepsie și/sau funcție compromisă a sistemului nervos central (SNC)– Hepatită cronică cu ciroză hepatică decompensată– Hepatită cronică la pacienți care sunt sau au fost tratați recent cu medicamente imunosupresoare, excluzând întreruperea pe termen scurt a corticosteroizilor.– Hepatită autoimună sau altă boală autoimună în antecedente– Transplant cu tratament imunosupresor– Afecțiune tiroidiană preexistentă, cu excepția cazului în care aceasta poate fi controlată prin tratament convențional– Existența sau antecedente de boală psihică severă, în special depresie severă, ideație suicidară sau tentativă de suicide– Alăptarea
IV. CRITERII DE ÎNTRERUPERE A TRATAMENTULUI:– Hipersensibilitate acută la substanța activă sau la oricare dintre excipienții (urticarie, angioedem, constricție bronșică, anafilaxie)– Granulocitele < 500/mmc (întrerupere temporară a administrării medicamentului) sau Granulocitele < 250/mmc (întrerupere permanentă a administrării medicamentului)– ALT/AST > 5 x limita superioară a valorii normale (întrerupere temporară a administrării medicamentului), sau ALT/AST > 10 x limita superioară a valorii normale (întrerupere permanentă a administrării medicamentului)– Intoleranța persistentă după ajustarea dozei de interferon alfa 2b– Evenimente adverse pulmonare (infiltrate pulmonare, pneumonita și pneumonia),– Aritmiile cardiace (îndeosebi supraventriculare)– Prelungirea markerilor de coagulare la pacienții cu hepatită cronică– Afecțiuni oftalmologice noi sau agravarea cele preexistente– Depresie, ideație suicidală severă și persistentă, tentativă de suicid– Alăptarea
V. TRATAMENT– Terapie de inducție: interferon alfa-2b intravenos, 20 milioane Ui/mp zilnic, timp de 5 zile/săptămână, timp de 4 săptămâni;– Tratament de întreținere, 10 milioane Ui/mp subcutanat, de 3 ori pe săptămână (o dată la două zile), timp de 48 săptămâni.– Alternativa de tratament - regimul cu doze medii/mici (pentru pacienții cu toleranță dificilă a dozelor mari): interferon alfa-2b subcutanat, 3 milioane Ui/mp, 3 zile pe săptămână.
VI. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate)
Testele hematologice standard și analizele de biochimie a sângelui (numărul total și diferențiat de elemente sanguine, numărul de trombocite, electroliți, enzime hepatice, proteine serice, bilirubină serică și creatinină serică) trebuie efectuate la toți pacienții înainte și apoi periodic în timpul tratamentului sistemic cu interferon alfa 2b
Funcția hepatică, formula leucocitară trebuie să se monitorizeze săptămânal în timpul fazei de inducție a terapiei și lunar în timpul fazei de întreținere a terapiei
Electrocardiograma trebuie efectuată înainte și în timpul tratamentului cu interferon alfa 2b la pacienții cu tulburări cardiace preexistente și/sau care sunt în stadii avansate de cancer
Înainte de inițierea tratamentului, la toți pacienții trebuie efectuat un examen oftalmologie
Pe durata tratamentului, monitorizarea simptomatologiei psihiatrice, control periodic al vederii, monitorizarea nivelului lipidelor.
La pacienții care prezintă febră, tuse, dispnee sau alte simptome respiratorii, trebuie să se efectueze radiografii pulmonare.
Pacienții cu semne sau simptome de tulburare autoimună trebuie urmăriți cu atenție.
VII. RELUAREA TRATAMENT– După remiterea reacției adverse, tratamentul se va relua la 50% din doza anterioară.
IX. PRESCRIPTORI– Medici specialiști oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicii oncologi sau în baza scrisorii medicale de către medicii desemnați.
G. DEFINIȚIA AFECȚIUNII - Tumoră carcinoidă
I. STADIALIZAREA AFECȚIUNII
Tumoră carcinoidă
II. CRITERII DE INCLUDERE (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)– Tratamentul tumorilor carcinoide cu metastaze limfatice ganglionare sau hepatice și cu sindrom carcinoid
III. TRATAMENT (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)– Doza uzuală este de 5 milioane UI (3 - 9 milioane UI), administrată subcutanat, de trei ori pe săptămână, (o dată la două zile). Pentru pacienții cu boală avansată, poate fi necesară o doză zilnică de 5 milioane UI. Tratamentul trebuie întrerupt temporar în timpul și după intervenția chirurgicală. Tratamentul trebuie continuat cât timp pacientul răspunde la tratamentul cu interferon alfa-2b.
IV. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate)
Funcția hepatică, formula leucocitară trebuie să se monitorizeze pe parcursul tratamentului. Pe durata tratamentului, monitorizarea simptomatologiei psihiatrice, control periodic al vederii, monitorizarea nivelului lipidelor. La pacienții care prezintă febră, tuse, dispnee sau alte simptome respiratorii, trebuie să se efectueze radiografii pulmonare. Pacienții cu semne sau simptome de tulburare autoimună trebuie urmăriți cu atenție.
V. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT
● Reacții adverse– Întrerupere tratament în caz de afecțiuni psihice și ale SNC: depresie, ideație suicidală severă și persistentă, tentativă de suicid; reacții de hipersensibilitate acută (urticarie, angioedem, constricție bronșică, anafilaxie); evenimente adverse pulmonare (infiltrate pulmonare, pneumonita și pneumonia), se întrerupe dacă este cazul; dacă apar afecțiuni oftalmologice noi sau la care se agravează cele preexistente trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului
● Co-morbidități– Afecțiuni psihiatrice severe existente sau în antecedente. Utilizarea interferon alfa-2b la copii și adolescenți cu afecțiuni psihiatrice severe existente sau în antecedente este contraindicată.– Aritmiile cardiace (îndeosebi supraventriculare) pot impune întreruperea tratamentului. Tratamentul cu IntronA trebuie întrerupt la pacienții cu hepatită cronică care dezvoltă o prelungire a markerilor de coagulare
() Non-responder NA
() Non-compliant NA Reluare tratament (condiții) - NA
VI. PRESCRIPTORI– Medici specialiști oncologie medicală
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 129, cod (L01AA09): DCI BENDAMUSTINUM
I. DEFINIȚIA AFECȚIUNII:– Leucemie limfatică cronică (LLC)
II. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENT– Tratamentul de primă linie la pacienții cu leucemie limfatică cronică (stadiul B sau C Binet) la care nu este indicată chimioterapia care conține fludarabină.
III. CRITERII DE EXCLUDERE– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți– Alăptarea– Insuficiență hepatică severă (bilirubinemie > 3,0 mg/dl)– Supresie severă a măduvei osoase și modificări severe ale hemoleucogramei (scădere a valorilor leucocitelor și/sau trombocitelor la < 3000/μl sau, respectiv, la < 75000/μl)– Intervenții chirurgicale majore cu mai puțin de 30 de zile înainte de începerea tratamentului– Infecții, în special cele care implică leucopenie– Vaccinare împotriva febrei galbene
IV. TRATAMENT
Tratamentul cu bendamustin trebuie inițiat și supravegheat de un medic cu experiență în utilizarea medicamentelor antineoplazice.
Doze
Administrare în monoterapie - 100 mg/mp suprafață corporală în zilele 1 și 2, la intervale de 4 săptămâni
Mod de administrare– perfuzie intravenoasă cu durata de 30 - 60 minute– reconstituirea și diluarea medicamentului înainte de administrare se face conform instrucțiunilor din RCP (rezumatul caracteristicilor produsului)
Ajustarea dozelor
● Toxicitate hematologică– Tratamentul trebuie oprit sau amânat în cazul în care valorile leucocitelor și/sau trombocitelor au scăzut la < 3000/μl sau, respectiv, la < 75000/μl; tratamentul poate fi continuat după ce valorile leucocitelor au crescut la > 4000/μl, iar numărul de trombocite a ajuns la valori > 100000/μl.– Limita inferioară a valorilor normale pentru leucocite și trombocite este atinsă după 14 - 20 zile, cu regenerare după 3 - 5 săptămâni.– În timpul perioadelor fără tratament se recomandă monitorizarea strictă a hemoleucogramei.
● Toxicitate non-hematologică– Reducerea dozei trebuie făcută în funcție de cel mai accentuat grad CTC (common terminology criteria for adverse events) din ciclul precedent.– În caz de toxicitate gradul 3 CTC, se recomandă reducerea dozei cu 50%.– În caz de toxicitate de grad 4 CTC, se recomandă întreruperea tratamentului.– insuficiența hepatică: nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (bilirubinemie < 1,2 mg/dl); la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (bilirubinemie 1,2 - 3,0 mg/dl), se recomandă reducerea dozei cu 30%.– insuficiența renală: nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu un clearance al creatininei > 10 ml/minut– Pentru pacienții vârstnici nu este necesară ajustarea dozei.– În cazul în care la un pacient este necesară modificarea dozei, doza redusă calculată individual trebuie administrată în ziua 1 și 2 a ciclului respectiv de tratament.
V. ATENȚIONĂRI ȘI PRECAUȚII SPECIALE
● Mielosupresie.– În cazul mielosupresiei induse de tratament, este necesară monitorizarea valorilor leucocitelor, trombocitelor, hemoglobinei și neutrofilelor, cel puțin săptămânal.– Înaintea începerii următorului ciclu de tratament, se recomandă atingerea următorilor parametri: leucocite > 4000/μl și/sau trombocite > 100000/μl
● Infecții.– Pacienții cu neutropenie și/sau limfopenie apărute în urma tratamentului cu bendamustin sunt mai predispuși la infecții, unele grave și chiar letale [Pneumocystis jirovecii (PJP), virusul varicelo-zosterian (VVZ) și citomegalovirusul (CMV)]– Pacienții trebuie monitorizați pe întreaga durată a tratamentului pentru semne și simptome respiratorii și sfătuiți să raporteze cu promptitudine apariția semnelor de infecție (febră sau simptome respiratorii, etc.).
● Reactivarea hepatitei B.– Reactivarea hepatitei B la pacienții purtători cronici ai acestui virus au condus uneori la insuficiență hepatică acută sau au avut un efect letal.– Pacienții trebuie testați pentru infecția cu VHB înainte de inițierea tratamentului;– Pacienții cu rezultate pozitive la testele pentru depistarea hepatitei B (inclusiv cei cu boală activă) și pacienții care au un rezultat pozitiv la testul pentru depistarea infecției cu VHB în timpul tratamentului trebuie consultați de specialiști în boli hepatice și în tratamentul hepatitei B.– Monitorizarea atentă pentru depistarea semnelor și simptomelor de infecție activă cu VHB, pe toată durata tratamentului și timp de mai multe luni după terminarea acestuia.
● Reacții cutanate.– Pot apărea erupții cutanate tranzitorii, reacții toxice cutanate și exantem bulos [sindrom Stevens - Johnson (SSJ), necroliză toxică epidermică (NTE)], unele dintre acestea fiind letale.– Unele cazuri au apărut în cazul asocierii bendamustinei cu alte medicamente antineoplazice.– Reacțiile cutanate pot fi progresive și pot crește ca severitate pe măsură ce tratamentul este continuat.– Dacă reacțiile cutanate sunt progresive, tratamentul cu bendamustină trebuie oprit sau întrerupt.– În cazul reacțiilor cutanate severe, unde se suspectează o legătură cu clorhidratul de bendamustină, tratamentul trebuie întrerupt.
● Pacienți cu tulburări cardiace.– În timpul tratamentului trebuie atent monitorizată concentrația potasiului seric; când valoarea K+ < 3,5 mEq/l trebuie administrat supliment de potasiu și trebuie efectuată ECG.
● Sindromul de liză tumorală (SLT).– Debutul tinde să fie în termen de 48 de ore de la administrarea primei doze de bendamustină și, fără intervenție terapeutică, poate duce la insuficiență renală acută și deces.– Măsurile preventive (înaintea administrării terapiei): hidratare, monitorizare atentă a valorilor sanguine (în special a concentrațiilor de potasiu și acid uric), utilizarea medicamentelor hipouricemice (alopurinol și rasburicaza).– Au existat câteva cazuri de sindrom Stevens-Johnson și necroliză epidermică toxică, raportate în contextul administrării concomitente de bendamustină și alopurinol.
● Anafilaxie.– În general, simptomele sunt ușoare (febră, frisoane, prurit și erupții cutanate tranzitorii); rareori pot apărea reacții anafilactice și anafilactoide severe.– Pacienții trebuie întrebați despre simptome sugestive ale reacțiilor la perfuzie după primul ciclu de tratament.– La pacienții care au prezentat anterior reacții adverse la perfuzie, în ciclurile următoare trebuie să fie luate în considerare măsuri pentru a preveni reacțiile severe, incluzând administrarea de antihistaminice, antipiretice și corticosteroizi.– Pacienții care au prezentat reacții de tip alergic de gradul 3 sau mai grave se recomandă a nu fi retratați.
● Contracepție.– Clorhidratul de bendamustină este teratogen și mutagen.– Femeile nu trebuie să rămână gravide în timpul tratamentului.– Pacienții de sex masculin nu trebuie să conceapă un copil în timpul și până la 6 luni după tratament. Aceștia trebuie să ceară sfaturi privind conservarea spermei înainte de tratamentul cu clorhidrat de bendamustină, din cauza potențialului de apariție a infertilității ireversibile.
● Interacțiuni medicamentoase– Administrarea în asociere cu medicamente mielosupresoare poate potența efectul asupra măduvei osoase al bendamustinei și/sau al medicamentelor administrate concomitent.– Toxicitatea clorhidratului de bendamustină poate fi sporită de orice tratament care reduce statusul de performanță al pacientului sau care diminuează funcția medulară.– Asocierea bendamustinei cu ciclosporină sau tacrolimus poate determina imunosupresie excesivă, cu risc de limfoproliferare.– Administrarea de citostatice poate reduce formarea de anticorpi care apare ca urmare a vaccinării cu virusuri vii, și crește riscul de infecție, care poate duce la deces. Acest risc este crescut la persoanele care prezintă deja imunosupresie determinată de boala preexistentă.– Metabolizarea bendamustinei implică izoenzima 1A2 a citocromului P450 (CYP) existând un potențial de interacțiune cu inhibitori ai CYP1A2, cum sunt fluvoxamină, ciprofloxacină, aciclovir și cimetidină.
● Sarcina.– Bendamustina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care este absolut necesar; în această situație sau dacă apare o sarcină în timpul tratamentului, pacientele trebuie informate cu privire la riscurile pentru copilul nenăscut și trebuie monitorizate cu atenție.– Trebuie luată în considerare posibilitatea de consiliere genetică.
● Fertilitatea.– Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace atât înainte, cât și în timpul tratamentului cu bendamustină.– Bărbații care urmează tratament cu bendamustină trebuie sfătuiți să nu conceapă un copil în timpul tratamentului și timp de până la 6 luni după încetarea acestuia; din cauza posibilității apariției infertilității ireversibile, înainte de inițierea tratamentului trebuie oferite sfaturi privind conservarea spermei.
● Alăptarea.– Tratamentul cu bendamustină este contraindicat în timpul alăptării.– Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului.
VI. REACȚII ADVERSE
Cele mai frecvente reacții adverse la clorhidratul de bendamustină sunt:– reacții adverse hematologice (leucopenie, trombopenie),– reacții de toxicitate dermatologică (reacții alergice),– simptome constituționale (febră),– simptome gastro-intestinale (greață, vărsături).
VII. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI
Înaintea începerii tratamentului:– examen clinic– hemoleucograma cu formula leucocitară– probe hepatice (transaminaze, bilirubină)– antigene hepatice– probe renale (uree, creatinină, acid uric, ClCr)– potasiu seric– ex. imagistice– ECG
Pe parcursul tratamentului
● examen clinic
● semne și simptome de toxicitate hematologică sau nonhematologică:– febră– sindrom hemoragic– semne și simptome respiratorii– erupții cutanate,– grețuri, vărsături– icter, etc
● hemoleucograma cu formula leucocitară
● probe hepatice (transaminaze, bilirubină)
● antigene hepatice - periodic la indicația medicului
● probe renale (uree, creatinină, acid uric, ClCr)
● potasiu seric
● ex. imagistice - la indicația medicului
● ECG - la indicația medicului
VIII. CRITERII DE EVALUARE A RĂSPUNSULUI LA TRATAMENT
Eficiența tratamentului cu bendamustină se apreciază pe baza criteriilor ghidului IWCLL (Internațional Workshops on CLL):– criterii hematologice: dispariția/reducerea limfocitozei din măduvă/sânge periferic, corectarea anemiei și trombopeniei - și– clinic: reducerea/dispariția adenopatiilor periferice și organomegaliilor, a semnelor generale.
IX. PRESCRIPTORI
Tratamentul se inițiază de către medici din specialitatea hematologie și se continuă de către medici din specialitatea hematologie și oncologie medicală (după caz).
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 130, cod (L01BB06): DCI CLOFARABINUM
I. DEFINIȚIA AFECȚIUNII:– leucemia limfoblastică acută (LLA)
II. INDICAȚIE– Tratamentul leucemiei limfoblastice acute (LLA)– la copii și adolescenții cu vârste ≤ 21 ani la momentul diagnosticului inițial– care au suferit o recidivă sau care sunt refractari la tratament,– după primirea a cel puțin două regimuri anterioare și– pentru care nu există o altă opțiune terapeutică despre care se anticipează că va genera un răspuns durabil.
III. TRATAMENT (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)
Copii și adolescenți:– Doza recomandată este de 52 mg/mp de suprafață corporală, administrată prin perfuzie intravenoasă cu durata de 2 ore zilnic, 5 zile consecutive.– Ciclurile de tratament trebuie repetate la fiecare 2 până la 6 săptămâni (numărate din prima zi a ciclului precedent), după revenirea în parametri normali a hematopoiezei (adică, NAN ≥ 75 x 10^9/l) și revenirea la normal a funcției organelor.– Poate fi necesară o reducere cu 25% a dozei la pacienții care prezintă toxicitate semnificativă
MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate)
Următorii parametri trebuie să fie monitorizați îndeaproape la pacienții care urmează tratament cu clofarabină:– Hemoleucograma completă și numărătoarea plachetelor trebuie să fie efectuate la intervale regulate, mai frecvent la pacienții care dezvoltă episoade de citopenie.– Funcția renală și hepatică înainte de tratament, în timpul tratamentului activ și după tratament.
● Tratamentul cu clofarabină trebuie întrerupt imediat în cazul în care se observă o creștere marcată a valorii creatininei sau bilirubinei.
– Statusul funcției respiratorii, tensiunea arterială, echilibrul fluidelor și greutatea corporală, pe întreaga durată a perioadei de administrare de 5 zile a clofarabinei, precum și imediat după încheierea ei.
CRITERII DE EVALUARE A EFICACITĂȚII TERAPEUTICE:– la pacienții la care nu apare o ameliorare hematologică și/sau clinică după 2 cicluri de tratament, beneficiile și riscurile potențiale asociate cu continuarea tratamentului trebuie evaluate de către medicul curant
IV. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT:– Hipersensibilitate la clofarabină sau la oricare dintre excipienți– Pacienți cu insuficiență renală severă sau insuficiență hepatică severă.– Alăptarea trebuie întreruptă înainte de, în timpul și după tratamentul cu clofarabină– La orice pacient care prezintă un efect toxic sever pentru a treia oară, toxicitate severă care nu se remite în decurs de 14 zile (sau un efect toxic invalidant sau care pune viața în pericol)
V. PRESCRIPTORI: medicii din specialitățile hematologie, hemato-oncologie pediatrică sau oncologie medicală, după caz.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 131, cod (L01BB07): DCI NELARABINUM
I. DEFINIȚIA AFECȚIUNII:– leucemie limfoblastică acută cu celule T (LLA-T)– limfom limfoblastic cu celule T (LL-T).
II. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL SPECIFIC– Pacienți cu leucemie limfoblastică acută cu celule T (LLA-T) și– limfom limfoblastic cu celule T (LL-T),– care nu au răspuns sau au suferit o recădere– în urma tratamentului cu cel puțin două linii de chimioterapie.
III. TRATAMENT (doze, mod de administrare, ajustarea dozelor, perioada de tratament) - Doze– Nelarabina se administrează doar pe cale intravenoasă și trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic cu experiență în utilizarea medicamentelor citotoxice.– Doza recomandată de nelarabină pentru adulți este de 1500 mg/mp administrată intravenos în decurs de peste două ore în zilele 1, 3 și 5, repetându-se la intervale de 21 de zile.– Doza recomandată de nelarabină pentru copii și adolescenți (cu vârsta mai mică de 21 de ani) este de 650 mg/mp administrată intravenos în decurs de peste o oră, timp de 5 zile consecutiv, repetându-se la intervale de 21 de zile.– Sunt disponibile date limitate de farmacocinetică pentru pacienții cu vârsta sub 4 ani.
Mod de administrare:– Nelarabina nu trebuie diluată înaintea administrării. Doza corespunzătoare de nelarabină trebuie transferată într-o pungă de perfuzie din clorură de polivinil (PVC) sau acetat de etilvinil (EVA) sau într-un recipient din sticlă și administrată intravenos sub forma unei perfuzii cu durata de două ore la pacienții adulți și cu durata de o oră la copii și adolescenți.
Ajustarea dozelor:– Tratamentul cu nelarabină trebuie întrerupt la primul semn de evenimente adverse neurologice de grad 2 sau mai mare, stabilite conform Criteriilor terminologice uzuale pentru evenimente adverse ale Institutului Național de Cancer (CTUEA INC).– Amânarea dozelor ulterioare este o posibilitate în cazul altor toxicități, inclusiv toxicitatea hematologică.– Numărul de pacienți cu vârsta peste 65 ani cărora li s-a administrat tratament cu nelarabină a fost insuficient pentru a se putea determina dacă ei răspund la tratament într-un mod diferit față de pacienții mai tineri.– Nelarabina nu a fost studiată la pacienți cu insuficiență renală sau cu insuficiență hepatică.
Perioada de tratament– Tratamentul va fi administrat atâta timp cât se observă un beneficiu clinic sau până la apariția unei toxicități inacceptabile.
MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (PARAMETRII CLINICO-PARACLINICI ȘI PERIODICITATE)– Se recomandă ca pacienții care primesc tratament cu nelarabină să fie observați atent pentru orice semne sau simptome de toxicitate neurologică.– Hemoleucograma, inclusiv numărul trombocitelor trebuie monitorizate regulat.– Se recomandă ca în timpul tratamentului cu nelarabină, pacienții cu insuficiență renală trebuie atent monitorizați pentru apariția reacțiilor toxice.– Se recomandă hidratare intravenoasă conform practicilor medicale standard pentru abordarea terapeutică a hiperuricemiei în cazul pacienților cu risc de sindrom de liză tumorală.
CRITERII DE EVALUARE A EFICACITĂȚII TERAPEUTICE
Eficiența terapiei se evaluează până la:– apariția unui răspuns complet (numărul de blaști la nivel medular ≤ 5%, nu au mai apărut alte semne de boală, iar numărul de celule din sângele periferic s-a refăcut complet) sau– până la apariția unui răspuns complet cu sau fără recuperare hematologică.
CRITERII DE ÎNTRERUPERE A TRATAMENTULUI
Tratamentul cu nelarabină trebuie întrerupt:– la primul semn de evenimente adverse neurologice de grad 2 sau mai mare, stabilite conform Criteriilor terminologice uzuale pentru evenimente adverse ale Institutului Național de Cancer (CTUEA INC).– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.
IV. PRESCRIPTORI
Medicii din specialitățile hematologie, hemato-oncologie pediatrică sau oncologie medicală, după caz.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 132 cod (L01BC07): DCI AZACITIDINUMUM
A. Forma farmaceutica cu administrare subcutana
I. Indicație:– leucemie acută mieloidă (LAM)– leucemie mielomonocitară cronică (LMMC)– sindroame mielodisplazice cu risc intermediar-2 și mare
II. Criterii de includere
1. Tratamentul pacienților adulți, neeligibili pentru transplantul de celule stem hematopoietice, cu leucemie acută mieloidă (LAM) cu 20 - 30% blaști și linii multiple de displazie, conform clasificării OMS.
2. Tratamentul pacienților adulți, neeligibili pentru transplantul de celule stem hematopoietice, cu leucemie acută mieloidă (LAM) cu > 30% blaști medulari conform clasificării OMS.
3. Tratamentul pacienților adulți cu leucemie mielomonocitară cronică (LMMC) cu 10 - 29% blaști medulari, fără boală mieloproliferativă și neeligibili pentru transplantul de celule stem hematopoietice.
4. Tratamentul pacienților adulți, neeligibili pentru transplantul de celule stem hematopoietice, cu sindroame mielodisplazice cu risc intermediar-2 și mare, conform sistemului internațional de punctaj referitor la prognostic (IPSS clasic, Greenberg 1997/98)
III. Criterii de excludere de la tratament:– sarcină, alăptare,– tumori maligne hepatice,– hipersensibilitate la produs.
IV. Tratament
1. Dozare și mod de administrare
Azacitidina a fost demonstrat că obține răspunsuri terapeutice hematologice, prelungește timpul până la transformarea în LAM (unde este cazul) și crește calitatea vieții.
Doza inițială recomandată pentru primul ciclu de tratament, pentru toți pacienții, indiferent de valorile inițiale ale parametrilor hematologici de laborator, este de 75 mg/mp de suprafață corporală, injectată subcutanat, zilnic, timp de 7 zile, urmată de o perioadă de pauză de 21 zile (ciclu de tratament de 28 zile).
Pacienților trebuie să li se administreze antiemetice ca premedicație împotriva grețurilor și a vărsăturilor.
2. Durata tratamentului
Se recomandă ca pacienților să li se administreze cel puțin 6 cicluri. Întrucât răspunsul se poate instala lent, o evaluare a răspunsului sau eșecului mai devreme de trei luni nu e recomandată.
Tratamentul trebuie continuat atât timp cât pacientul beneficiază de pe urma tratamentului sau până la progresia bolii.
3. Monitorizarea tratamentului
a. Înaintea inițierii tratamentului și înaintea fiecărui ciclu terapeutic trebuie investigate:– hemoleucograma completă trebuie efectuată înaintea inițierii tratamentului și ori de câte ori este necesar pentru monitorizarea răspunsului și toxicității, dar cel puțin înaintea fiecărui ciclu terapeutic deoarece tratamentul cu azacitidină este asociat cu citopenii, mai ales pe perioada primelor două cicluri.– evaluarea cardiopulmonară înainte de tratament și pe durata tratamentului este necesară la pacienții cu antecedente cunoscute de boală cardiovasculară sau pulmonară.– funcția hepatică– funcția renală– semnele și simptomele de hemoragie (gastrointestinală și intracraniană) trebuie monitorizate la pacienți, în special la cei cu trombocitopenie preexistentă sau asociată tratamentului.
b. Investigații pe parcursul tratamentului– hematologie - sânge periferic– hemograma la 2 - 3 zile (sau la indicație)– tablou sanguin - la sfârșitul perioadei de aplazie (L > 1000), sau la indicație– hematologie - măduvă osoasă– aspirat medular - la sfârșitul perioadei de aplazie, în caz de hemogramă normală, tablou sanguin normal (fără blaști) pentru evaluarea răspunsului– biochimie– uzuale, LDH, acid uric - o dată pe săptămână sau mai des, la indicație– ionogramă - o dată pe săptămână sau mai des, la indicație– procalcitonină în caz de febră cu culturi negative– hemostază - la indicație– imagistică - Rx, Eco, CT, RMN - la indicație– bacteriologie– hemoculturi - ascensiune febrilă > 37,8° C (temperatură periferică corespunzând unei temperaturi centrale de 38,3° C), repetat dacă persistă febra > 72 ore sub tratament antibiotic– exudat faringian, examen spută, coproculturi, etc. la indicație– cultură cateter - recomandată ca sistematică la suprimarea cateterului– test Galactomannan în caz de suspiciune de aspergiloză
c. La sfârșitul tratamentului de inducție– hematologie: hemogramă, citologie periferică, medulograma, uneori imunofenotipare– citogenetică - cariotipul poate fi util în cazul în care criteriile periferice și medulare de remisiune completă sunt îndeplinite, în cazul în care au fost documentate modificări citogenetice anterior începerii tratamentului– biologie moleculară - în caz că există un marker inițial cuantificabil - de exemplu BCR- ABL, care să permită evaluarea bolii reziduale.
d. La sfârșitul tratamentului– hematologie: hemogramă, citologie, imunologie, medulogramă– citogenetică - cariotip - în cazul în care au fost documentate modificări citogenetice anterior începerii tratamentului– biologie moleculară - dacă există un marker inițial (cuantificabil sau necuantificabil). În cazul anomaliilor cuantificabile (de exemplu BCR-ABL, se poate face determinare și pe parcursul tratamentului (la 3 luni)
4. Criterii de evaluare a eficacității terapeutice
Răspunsul la terapie este monitorizat prin examinarea clinică, hemograme și medulograme repetate.
În timpul aplaziei post chimioterapie de inducție, efectuarea unui aspirat medular este utilă pentru a monitoriza răspunsul medular timpuriu sau persistența celulelor blastice.
Parametrii de evaluare a remisiunii complete ce trebuie monitorizați sunt cei standard pentru leucemii acute (hematopoieza normală, blaști sub 5% în măduvă, fără corpi Auer, absența imunofenotipului de celulă stem leucemică, eventual a modificărilor citogenetice sau/și moleculare, unde este cazul).
V. Criterii de întrerupere a tratamentului
S-au raportat cazuri de fasciită necrozantă, inclusiv letale, la pacienții tratați cu azacitidina. La pacienții care dezvoltă fasciită necrozantă, tratamentul cu azacitidina trebuie întrerupt și trebuie inițiat în cel mai scurt timp tratamentul adecvat.
La pacienții cărora li s-a administrat azacitidină s-au raportat reacții grave de hipersensibilitate. În cazul reacțiilor de tip anafilactic, tratamentul cu azacitidină trebuie întrerupt imediat și se va iniția un tratament simptomatic adecvat.
VI. Prescriptori
Medici specialiști hematologi (sau, după caz, specialiști de oncologie medicală, dacă în județ nu există hematologi).
B. Forma farmaceutica cu administrare orală
I. Indicația terapeutică
Indicat ca tratament de întreținere la pacienții adulți cu leucemie mieloidă acută (LMA), care au obținut remisiune completă sau remisiune completă cu recuperare incompletă a celulelor sanguine (RCi) în urma terapiei de inducție cu sau fără tratament de consolidare, și care sunt neeligibili pentru transplantul de celule stem hematopoietice (TCSH) sau care nu intenționează să îl efectueze.
II. Criterii de includere în tratament
Pacienții adulți cu leucemie mieloidă acută (LMA), care au obținut remisiune completă sau remisiune completă cu recuperare incompletă a celulelor sanguine (RCi) în urma terapiei de inducție cu sau fără tratament de consolidare, și care sunt neeligibili pentru transplantul de celule stem hematopoietice (TCSH) sau care nu intenționează să îl efectueze.
III. Criterii de exludere. Contraindicații
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți
Sarcina
Alăptarea
IV. Tratament
Tratamentul cu Azacitidina trebuie inițiat și monitorizat sub supravegherea unui medic cu experiență în utilizarea medicamentelor chimioterapice.
1. Doze
Doza recomandată este de 300 mg, administrată pe cale orală, o dată pe zi pe o perioada de 14 zile de tratament urmată de o perioadă fără tratament de 14 zile (ciclu de tratament de 28 zile).
Prelungirea schemei de dozare de la 14 la 21 zile de cicluri repetate de 28 zile trebuie luată în considerare în cazul recidivei LMA unde procentul de blaști atinge 5% până la 15% în sângele periferic sau în măduva osoasă.
Modificarea dozelor se recomandă în caz de reacții adverse
● Pentru Neutropenie de gradul 4, Neutropenie febrila de gradul 3, Trombocitopenie de gradul 4 sau trombocitopenie de gradul 3 cu hemoragie,– La prima apariție se recomanda întreruperea tratamentului până ce neutrofilele, respectiv trombocitele, revin la cel mult Gradul 2, când se reia ciclul de tratament la aceeași doza.– La apariția în cadrul a 2 cicluri consecutive se recomanda întreruperea tratamentului până ce neutrofilele, respectiv trombocitele, revin la cel mult Gradul 2, când se reia ciclul de tratament cu doza de 200 mg.– Dacă pacientul continua să manifeste semne de toxicitate după reducerea dozei, se reduce durata tratamentului cu 7 zile,– Dacă toxicitatea persistă sau reapare după reducerea dozei și a schemei de tratament, se întrerupe tratamentul.
● Pentru reacțiile adverse Gradul 3 și peste cu greață, vărsături sau diaree, sau alte evenimente nonhematologice de Gradul 3 sau mai mare:– La prima apariție se recomanda întreruperea tratamentului până ce toxicitatea se remite la cel mult Gradul 1, când se reia ciclul de tratament la aceeași doza.– În cazul reapariției toxicității se recomanda întreruperea tratamentului până ce toxicitatea se remite la cel mult Gradul 1, când se reia ciclul de tratament cu doza de 200 mg.– Dacă pacientul continua să manifeste semne de toxicitate după reducerea dozei, se reduce durata tratamentului cu 7 zile,– Dacă toxicitatea persistă sau reapare după reducerea dozei și a schemei de tratament, se întrerupe tratamentul.
Doze omise sau întârziate
Dacă se omite o doză de Azacitidina sau aceasta nu este luată la ora obișnuită, doza trebuie luată cât mai curând posibil în aceeași zi. Următoarea doză programată trebuie luată apoi la ora obișnuită în ziua următoare. Nu trebuie luate două doze în aceeași zi.
Dacă apar vărsăturile după administrarea unei doze, nu trebuie luată o doză suplimentară în aceeași zi.
Se revine apoi la ora obișnuită de administrare a dozei în ziua următoare.
2. Mod de administrare
Azacitidina comprimate se administrează pe cale orală, cu sau fără alimente, înghițite întregi, aproximativ aceeași oră în fiecare zi.
În timpul primelor 2 cicluri de tratament pacienților trebuie să li se administreze un tratament antiemetic cu 30 minute înaintea fiecărei doze. Tratamentul profilactic antiemetic poate fi omis după 2 cicluri, dacă nu au apărut greața sau vărsăturile.
Tratamentul trebuie continuat până când procentul de blaști atinge cel mult 15% în sângele periferic sau în măduva osoasă sau până la apariția toxicității inacceptabile.
3. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Azacitidina pentru administrare orală nu trebuie utilizata în mod interschimbabil cu azacitidina injectabilă din cauza diferențelor de expunere, dozare și a schemei de tratament.
Azacitidina poate fi administrata pacienților cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă fără ajustarea dozei inițiale.
Nu se recomandă ajustări ale dozei la pacienții cu vârsta peste 65 ani sau la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (bilirubină totală (BT) < limita superioară a valorilor normale (LSVN) și aspartat aminotransferază (AST) > LSVN sau BT 1 până la 1,5 x LSVN și orice valoare a AST). Pacienții cu insuficiență hepatică moderată (BT > 1,5 până la 3 x LVSN) și severă (BT > 3 x LSVN) trebuie monitorizați mai frecvent pentru observarea reacțiilor adverse, fiind necesare ajustări corespunzătoare ale dozei.
Se recomandă precauție și monitorizare în cazul administrării concomitente cu alte medicamente antineoplazice, deoarece nu se pot exclude efecte farmacodinamice antagoniste, aditive sau sinergice.
Comprimatele conțin lactoză. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului și până la 6 luni după tratament. Bărbații trebuie sfătuiți să evite conceperea unui copil în timpul tratamentului și că trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului și până la 3 luni după tratament.
În studiile clinice, cele mai frecvente reacții adverse au fost în ordinea frecventei: greața, vărsăturile, diareea, neutropenia, fatigabilitatea/astenia, constipația, trombocitopenia, durerile abdominale, infecțiile tractului respirator, artralgiea, scăderea apetitului alimentar, neutropenia febrilă, durerile lombare, leucopenia, durerea la nivelul extremităților și pneumoniea.
Reacțiile adverse grave cele mai frecvente au fost neutropenia febrilă (6,8%) și pneumonia (5,1%).
Reacțiile adverse cele mai frecvente care au necesitat încetarea definitivă a tratamentului au fost greața (2,1%), diareea (1,7%) și vărsăturile (1,3%).
Reacțiile adverse care au necesitat întreruperea administrării dozei au inclus neutropenie (19,9%), trombocitopenie (8,5%), greață (5,5%), diaree (4,2%), vărsături (3,8%), pneumonie (3,4%)1, leucopenie (2,5%), neutropenie febrilă (2,1%) și dureri abdominale (2,1%)4.
Reacțiile adverse care au necesitat reducerea dozei au inclus neutropenie (5,5%), diaree (3,4%), trombocitopenie (1,7%) și greață (1,7%).
4. Monitorizarea tratamentului
Hemoleucograma completă trebuie efectuată înaintea inițierii tratamentului.
Se recomandă monitorizarea hemoleucogramei complete o dată la două săptămâni în primele 2 cicluri (56 zile), o dată la două săptămâni în următoarele 2 cicluri după ajustarea dozei și ulterior în fiecare lună, înaintea începerii următoarelor cicluri de tratament.
V. Criterii de întrerupere a tratamentului
Tratamentul cu Azacitinina forma orală trebuie întrerupt dacă procentul de blaști depășește 15% în sângele periferic sau în măduva osoasă, sau dacă medicul consideră că este necesar. Întreruperea, reducerea sau încetarea tratamentului poate fi necesară pentru abordarea terapeutică a toxicității hematologice, gastro-intestinale.
VI. Prescriptori
Tratamentul se inițiază de către medici din specialitatea hematologie și se continuă de către medicii din specialitatea hematologie și oncologie (după caz).
(la 29-12-2023, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 132 cod (L01BC07): DCI AZACITIDINUMUM a fost modificat de Punctul 8 din ANEXA la ORDINUL nr. 4.335 din 21 decembrie 2023, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1190 din 29 decembrie 2023 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 133, cod (L01BC08): DCI DECITABINUM
I. INDICAȚII: leucemie acută mieloidă
II. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENT:– Pacienți adulți, nou diagnosticați cu leucemie mieloidă acută (LMA) de novo sau secundară, în conformitate cu clasificarea Organizației Mondiale a Sănătății (OMS) - care nu sunt candidați pentru chimioterapia standard de inducție.
III. CRITERII DE EXCLUDERE– Hipersensibilitate la decitabină sau la oricare dintre excipienți.– insuficiență cardiacă congestivă severă– boală cardiacă instabilă clinic
IV. TRATAMENT - Doze și mod de administrare:– Decitabina se administrează prin perfuzie intravenoasă.– Într-un ciclu de tratament, decitabina se administrează în doză de 20 mg/mp suprafață corporală, prin perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, cu repetare zilnică timp de 5 zile consecutive (de exemplu, un total de 5 doze per ciclu de tratament).– Doza zilnică totală nu trebuie să depășească 20 mg/mp, iar doza totală per ciclu de tratament nu trebuie să depășească 100 mg/mp.– În cazul omiterii unei doze, tratamentul trebuie reluat cât mai repede posibil.– Ciclul trebuie repetat o dată la 4 săptămâni, în funcție de răspunsul clinic al pacientului și de toxicitatea observată.– Se recomandă ca pacienții să urmeze minimum 4 cicluri de tratament; cu toate acestea, pentru obținerea unei remisiuni complete sau parțiale pot fi necesare mai mult de 4 cicluri.– Tratamentul poate fi continuat atâta timp cât pacientul are un răspuns, continuă să beneficieze sau prezintă boală stabilă, de exemplu, în absența progresiei evidente.
Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate)– Hemoleucograma completă înainte de fiecare ciclu de tratament– Mielosupresia și reacțiile adverse corelate cu mielosupresia (trombocitopenia, anemia, neutropenia și neutropenia febrilă) - impun amânarea tratamentului cu Decitabinum și reluarea acestuia după stabilizarea reacțiilor adverse– Monitorizarea funcției hepatice și renale
CRITERII DE EVALUARE A EFICACITĂȚII TERAPEUTICE– Răspunsul la terapia de inducție este monitorizat prin examinarea clinică, hemograme și medulograme repetate.– În timpul aplaziei post chimioterapie de inducție, efectuarea unui aspirat medular este utilă pentru a monitoriza răspunsul medular timpuriu sau persistența celulelor blastice.– Parametrii de evaluare a remisiunii complete ce trebuie monitorizați sunt celularitatea medulară normală cu un procent de blaști < 5%, din punct de vedere morfologic hematopoieza normală.
CRITERII DE ÎNTRERUPERE A TRATAMENTULUI– În cazul în care după 4 cicluri de tratament, valorile hematologice ale pacientului (de exemplu, numărul de trombocite sau numărul absolut de neutrofile), nu revin la valori preterapeutice sau dacă apare progresia bolii (numărul celulelor blastice periferice este în creștere sau valorile celulelor blastice medulare se deteriorează), se poate considera că pacientul nu răspunde la tratament și trebuie avute în vedere opțiuni terapeutice alternative la decitabina
V. PRESCRIPTORI: medici din specialitățile hematologie sau oncologie medicală, după caz.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 134, cod (L01BC59): DCI COMBINAȚII (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM)
I. INDICAȚIE
A. Neoplasm colorectal metastatic (CCR - cancer colorectal) tratat anterior
A.1. DCI COMBINAȚII (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM) este indicat în asociere cu bevacizumab pentru tratamentul pacienților adulți cu neoplasm colorectal metastazat (CCR), cărora li s-au administrat anterior cel puțin două scheme de tratament antineoplazic. Acestea includ chimioterapia pe bază de fluoropirimidină, oxaliplatină și irinotecan, tratamentele anti-VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) și/sau anti-EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor).
A.2. DCI COMBINAȚII (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM) este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu neoplasm colorectal metastatic (CCR - cancer colorectal), cărora li s-au administrat anterior tratamentele disponibile sau care nu sunt considerați candidați pentru tratamentele disponibile. Acestea includ chimioterapia pe bază de fluoropirimidină, oxaliplatină și irinotecan, tratamentele anti-VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) și anti-EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor).
B. Neoplasm gastric metastatic inclusiv adenocarcinom de joncțiune eso-gastrică tratate anterior DCI COMBINAȚII (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM) este indicat ca monoterapie pentru tratamentul pacienților adulți cu neoplasm gastric metastatic, inclusiv adenocarcinom de joncțiune eso-gastrică, cărora li s-au administrat anterior cel puțin două regimuri de tratament sistemic pentru boală avansată/metastatică. Regimurile de tratament anterioare includ chimioterapia pe bază de fluoropirimidină, oxaliplatină, taxani sau irinotecan cât și tratamentele anti-VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) sau anti HER 2
II. CRITERII DE INCLUDERE
1. Pentru indicația de la pct. A
● Diagnostic de neoplasm colorectal în stadiu evolutiv metastatic (mCCR)
● Tratament anterior cu următoarele produse/clase de medicamente sau contraindicație pentru unele dintre acestea:– chimioterapice antineoplazice*): oxaliplatin, irinotecan, fluoropirimidine;
*) Vor fi luate în calcul inclusiv terapiile utilizate pentru indicația de adjuvanță, dacă progresia bolii, după tratamentul respectiv, a apărut în mai puțin de 12 luni de finalizarea acestuia.
– terapie țintită molecular: inhibitori EGFR și terapie antiangiogenică.
● Vârsta > 18 ani
● Statusul de performanță ECOG 0, 1 sau 2
2. Pentru indicația de la pct. B
● Diagnostic de neoplasm gastric în stadiu metastatic (mGC)
● Tratament anterior cu următoarele produse/clase de medicamente(*) incluzând chimioterapie pe baza de fluoropirimidina, săruri de platina, taxani sau irinotecan și terapia țintită asupra (HER2) dacă pacientul este HER2 pozitiv și/sau terapiile anti VEGF, imunoterapie anti PD1 sau anti PDL 1 dacă terapiile sunt disponibile și pacienții eligibili (dacă nu există contraindicații pentru oricare dintre terapiile enumerate mai sus).
(*) Pot fi luate în calcul inclusiv terapiile utilizate pentru indicația de adjuvanta, (chimioterapie sau chimioradioterapie) dacă progresia bolii, după tratamentul respectiv, a apărut în mai puțin de 6 luni de finalizarea acestuia.
● Vârsta > 18 ani
● Status de performanță ECOG 0, 1
● Progresie după cel puțin 2 linii de tratament sau pacienții care nu pot tolera oricare dintre terapiile anterioare
● Pacienți care au înregistrat progresie într-un interval de 3 luni de la administrarea ultimei doze a terapiei anterioare
II. CRITERII DE EXCLUDERE
● Insuficiența renală severă
● Insuficiența hepatică moderată sau severă
● Hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipienți.
III. TRATAMENT ȘI MOD DE ADMINISTRARE
Doze
Doza recomandată de DCI COMBINAȚII (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM) pentru adulți, atât pentru indicația de la pct A cât și pentru indicația de la pct. B este de 35 mg/mp/doză, administrată oral de două ori pe zi, în zilele 1 - 5 și în zilele 8 - 12 ale fiecărui ciclu de 28 de zile, atât timp cât există un beneficiu sau până la apariția unei toxicități inacceptabile.
Atunci când DCI COMBINAȚII (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM) este administrat în asociere cu bevacizumab pentru tratamentul neoplasmului colorectal metastazat (CCR), doza de bevacizumab este de 5 mg/kg greutate corporală, administrată la două săptămâni. Vă rugăm să consultați informațiile complete despre medicament pentru bevacizumab.
Doza se calculează în funcție de suprafața corporală (SC) (vezi Tabelul 1). Doza nu trebuie să depășească 80 mg/administrare (maxim 160 mg/zi).
Dacă se omite o doză, pacientul nu trebuie să compenseze doza uitată.
Tabelul 1 - Calculul dozei în funcție de suprafața corporală (SC)
Doza de inițiere
SC
(mp)
Doza în mg
(administrată de 2 ori pe zi)
Comprimate pe doză
(administrate de 2 ori pe zi)
Doza zilnică totală
(mg)
15 mg/6,14 mg
20 mg/8,19 mg
35 mg/mp
1,07 - 1,22
40
0
2
80
1,23 - 1,37
45
3
0
90
1,38 - 1,52
50
2
1
100
1,53 - 1,68
55
1
2
110
1,69 - 1,83
60
0
3
120
1,84 - 1,98
65
3
1
130
1,99 - 2,14
70
2
2
140
2,15 - 2,29
75
1
3
150
≥ 2,30
80
0
4
160
Mod de administrare
DCI COMBINAȚII (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM) se administrează pe cale orală.
Comprimatele trebuie înghițite cu un pahar cu apă, în decurs de 1 oră de la încheierea mesei de dimineață și de seară.
Ajustări ale dozelor recomandate
Este posibil să fie necesară ajustarea dozelor pe baza siguranței și tolerabilității individuale. Sunt permise maximum 3 scăderi ale dozei până la doza minimă de 20 mg/mp de două ori pe zi. După scădere, creșterea dozei nu mai este permisă. În cazul apariției toxicității hematologice și/sau non-hematologice, pacienții trebuie să respecte criteriile de întrerupere, reluare și scădere a dozelor prezentate în Tabelele 2, 3 și 4.
Tabelul 2: Criterii de întrerupere și reluare a dozelor în caz de toxicitate hematologică asociată cu mielosupresie
Parametru
Criterii de întrerupere
Criterii de reluare*a)
Neutrofile
< 0,5 × 10^9/l
≥ 1,5 × 10^9/l
Trombocite
< 50 × 10^9/l
≥ 75 × 10^9/l
*a) Criterii de reluare aplicate la începutul următorului ciclu de tratament pentru toți pacienții, indiferent dacă au fost îndeplinite sau nu criteriile de întrerupere.
Tabelul 3 - Recomandări privind ajustarea dozei în caz de apariție a reacțiilor adverse hematologice și non-hematologice
Reacție adversă
Recomandări privind ajustarea dozei
Neutropenie febrilă
CTCAE*) Neutropenie de Gradul 4
(< 0,5 x 10^9/l) sau trombocitopenie
(< 25 x 10^9/l), care au ca rezultat mai mult de 1 săptămână întârziere în începerea următorului ciclu de tratament
• CTCAE*) Reacții adverse non-hematologice de Gradul 3 sau Gradul 4; cu excepția grețurilor și/sau vărsăturilor de Gradul 3 controlate cu tratament antiemetic sau a diareei sensibile la tratamentul cu medicamente antidiareice
Se întrerup dozele până când toxicitatea revine la Gradul 1 sau la valoarea de referință.
La reluarea dozelor, se reduce valoarea dozei cu 5 mg/mp/doză din valoarea dozei anterioare (Tabelul 4)
Reducerea dozelor este permisă până la o doză minimă de 20 mg/mp/doză, administrată de două ori pe zi.
Nu creșteți doza după ce aceasta a fost redusă.
*) Criterii utilizate pentru terminologia reacțiilor adverse.
Tabelul 4 - Reducerea dozei în funcție de suprafața corporală (SC)
Doza redusă
SC
(mp)
Doza în mg
(administrată de 2 ori pe zi)
Comprimate pe doză (administrate de 2 ori pe zi)
Doza zilnică totală
(mg)
15 mg/6,14 mg
20 mg/8,19 mg
Nivelul 1 de reducere a dozei: de la 35 mg/mp la 30 mg/mp
30 mg/mp
< 1,09
30
2
0
60
1,09 - 1,24
35
1
1
70
1,25 - 1,39
40
0
2
80
1,40 - 1,54
45
3
0
90
1,55 - 1,69
50
2
1
100
1,70 - 1,94
55
1
2
110
1,95 - 2,09
60
0
3
120
2,10 - 2,28
65
3
1
130
≥ 2,29
70
2
2
140
Nivelul 2 de reducere a dozei: de la 30 mg/mp la 25 mg/mp
25 mg/mp
< 1,10
25*a)
2*a)
1*a)
50*a)
1,10 - 1,29
30
2
0
60
1,30 - 1,49
35
1
1
70
1,50 - 1,69
40
0
2
80
1,70 - 1,89
45
3
0
90
1,90 - 2,09
50
2
1
100
2,10 - 2,29
55
1
2
110
≥ 2,30
60
0
3
120
*a) Pentru o doză zilnică totală de 50 mg, pacienții trebuie să utilizeze 1 comprimat de 20 mg/8,19 mg dimineața și 2 comprimate de 15 mg/6,14 mg seara.
Grupe speciale de pacienți
Insuficiență renală
Insuficiență renală ușoară (CrCl între 60 și 89 ml/min) sau insuficiență renală moderată (CrCl între 30 și 59 ml/min) - nu se recomandă ajustarea dozei de inițiere la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată.
Pacienții cu insuficiență renală moderată (CrCl = 30-59 ml/min) au avut o incidență mai mare (definită ca o diferență de cel puțin 5%) a evenimentelor adverse (EA) de Gradul 3 sau mai mare, a EA grave și a întârzierii administrării și reducerii dozelor, comparativ cu pacienții cu funcție renală normală (CrCl ≥ 90 ml/min) sau cu insuficiență renală ușoară (CrCl = 60-89 ml/min). În plus, la pacienții cu insuficiență renală moderată a fost observată o expunere mai mare la trifluridină și tipiracil, comparativ cu pacienții cu funcție renală normală sau cu pacienții cu insuficiență renală ușoară. Pacienții cu insuficiență renală moderată trebuie monitorizați frecvent din punct de vedere al toxicității hematologice
Insuficiență renală severă (CrCl sub 30 ml/min) sau boală renală în stadiu terminal
Nu se recomandă administrarea la pacienții cu insuficiență renală severă sau boală renală în stadiu terminal deoarece nu există date disponibile pentru acești pacienți.
Insuficiență hepatică
Insuficiență hepatică ușoară
Nu se recomandă ajustarea dozei de inițiere la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară.
Insuficiență hepatică moderată sau severă
Nu se recomandă administrarea la pacienții cu insuficiență hepatică inițială moderată sau severă (Grupele C și D conform criteriilor Național Cancer Institute [NCI] exprimate prin bilirubină totală > 1,5 x LSN), deoarece o incidență mai mare a hiperbilirubinemiei de Gradul 3 sau 4 este observată la pacienții cu insuficiență hepatică inițială moderată, cu toate că acest lucru se bazează pe date foarte limitate.
Proteinurie. Se recomandă monitorizarea proteinuriei cu ajutorul bandeletelor reactive, înaintea și în timpul tratamentului
Toxicitate gastro-intestinală
DCI COMBINAȚII (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM) a produs o creștere a incidenței toxicității gastro-intestinale, incluzând greață, vărsături și diaree.
Pacienții care prezintă greață, vărsături, diaree și alte tipuri de toxicitate gastro-intestinală trebuie monitorizați atent și, dacă este necesar din punct de vedere clinic, trebuie administrate tratamente antiemetice, antidiareice, precum și alte măsuri cum este tratamentul de substituție hidroelectrolitic. Dacă este necesar, trebuie aplicată ajustarea dozelor (amânarea și/sau reducerea).
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu vârsta ≥ 65 ani. Datele privind eficacitatea și siguranța la pacienți cu vârsta peste 75 ani sunt limitate.
Femei aflate la vârsta fertilă
Trebuie evitată sarcina pe parcursul tratamentului și până la 6 luni după tratament. De aceea, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive extrem de eficace în timp ce utilizează DCI COMBINAȚII (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM)și până la 6 luni după tratament. Bărbații care au partenere aflate la vârstă fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului și până la 6 luni tratament.
Sarcina
Datele provenite din utilizarea DCI COMBINAȚII (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM) la femeile gravide sunt inexistente. DCI COMBINAȚII (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM) nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care starea clinică a femeii necesită tratament cu acest medicament.
Alăptarea
Nu se cunoaște dacă DCI COMBINAȚII (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM) sau metaboliții săi se excretă în laptele uman. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului.
Fertilitatea
Nu sunt disponibile date privind efectul DCI COMBINAȚII (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM) asupra fertilității la om. Rezultatele studiilor la animale nu au indicat un efect al medicamentului asupra fertilității feminine sau masculine.
Intoleranța la lactoză. DCI COMBINAȚII (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM) conține lactoză.
Pacienții cu probleme ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficiență de la lactoză sau malabsorbție de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
IV. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI
Statusul hematologic complet trebuie obținut anterior inițierii terapiei, precum și un nivel minim al acestuia înaintea fiecărui ciclu de tratament, deoarece este necesar pentru monitorizarea toxicității.
Tratamentul nu trebuie început dacă:– numărul absolut al neutrofilelor (NAN) este < 1.5 x 10^9/l,– valoarea trombocitelor este < 75x10^9/,– pacientul are toxicitate non-hematologică de Gradul 3 sau 4 netratată, relevantă clinic, dobândită în urma terapiilor anterioare.
În urma tratamentului cu DCI COMBINAȚII (TRIFLURIDINUM + TIPIRACILUM) au fost raportate infecții grave. Deoarece majoritatea au fost raportate în contextul supresiei măduvei osoase, starea pacientului trebuie monitorizată atent și, dacă este necesar din punct de vedere clinic, trebuie administrate tratamente adecvate, cum sunt medicamentele antibiotice și G-CSF (granulocyte-colony stimulating factor).
V. PRESCRIPTORI: medici în specialitatea Oncologie Medicală.
(la 22-11-2024, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 134 a fost modificat de Punctul 3 din ANEXA din 15 noiembrie 2024, aprobată prin ORDINUL nr. 5.594/1.861/2024, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1165 din 22 noiembrie 2024 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 135, cod (L01CD04): DCI CABAZITAXELUM
I. Indicație
CABAZITAXELUM este indicat, în asociere cu prednison sau prednisolon, pentru tratamentul pacienților adulți cu cancer de prostată metastatic rezistent la castrare, tratați anterior după o schemă de tratament conținând docetaxel.
II. Criterii de includere
1. Diagnostic de carcinom al prostatei, confirmat histopatologic
2. Boala metastatică (diagnostic de stadiu stabilit imagistic)
3. Rezistență la "castrare" sau hormonorezistență
4. Obligatoriu, trebuie să fi fost administrată anterior chimioterapie cu docetaxel
5. ECOG 0-2
6. Probe biologice care să permită administrarea tratamentului în condiții de siguranță - în opinia medicului curant, specialist în Oncologie Medicală
III. Criterii de excludere
1. Hipersensibilitate la cabazitaxel, la alți taxani sau la polisorbat 80 sau la oricare dintre excipienți.
2. Număr de neutrofile mai mic de 1500/mmc.
3. Insuficiență hepatică severă (valorile bilirubinei totale > 3 x LSVN).
4. Vaccinare concomitentă cu vaccin împotriva febrei galbene
IV. Mod administrare
Utilizarea CABAZITAXELUM trebuie efectuată numai în unități specializate în administrarea medicamentelor citotoxice și numai sub supravegherea unui medic cu experiență în administrarea chimioterapiei antineoplazice. Trebuie să fie disponibile facilități și echipamente pentru tratamentul reacțiilor de hipersensibilitate grave, cum sunt hipotensiunea arterială și bronhospasmul.
Premedicație
Premedicația recomandată conform schemei de tratament trebuie să fie utilizată cu cel puțin 30 minute înaintea fiecărei administrări a medicamentului CABAZITAXELUM, cu următoarele medicamente administrate pe cale intravenoasă pentru a reduce riscul și severitatea reacțiilor de hipersensibilitate:– antihistaminic (dexclorfeniramină 5 mg sau difenhidramină 25 mg sau un medicament echivalent),– corticosteroid (dexametazonă 8 mg sau un medicament echivalent) și– antagonist H2 (ranitidină sau un medicament echivalent)
Profilaxia cu antiemetice este recomandată și se pot administra pe cale orală sau intravenoasă, după cum este necesar.
Pe tot parcursul tratamentului, trebuie asigurată hidratarea adecvată a pacientului pentru a preveni complicațiile, cum este insuficiența renală.
Doze
Doza recomandată de cabazitaxel este de 25 mg/mp administrată sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 1 oră, la interval de 3 săptămâni, în asociere cu 10 mg prednison sau prednisolon administrat pe cale orală, zilnic, pe tot parcursul tratamentului.
Ajustarea dozelor - conform informațiilor din RCP.
Durata tratamentului: până la progresia bolii sau apariția toxicităților ce depășesc beneficiul terapeutic.
Riscul de neutropenie
Neutropenia este cea mai frecventă reacție adversă la cabazitaxel. Hemoleucograma trebuie efectuată atât înaintea unui nou ciclu de cabazitaxel, cât și la 6 - 8 zile după administrarea acestuia.
Pacienților tratați cu cabazitaxel li se poate administra profilactic G-CSF, conform ghidurilor Asociației Americane de Oncologie Clinică (American Society of Clinical Oncology (ASCO)) și/sau ghidurilor instituționale în vigoare, pentru a reduce riscul sau pentru a aborda terapeutic complicațiile neutropeniei (neutropenie febrilă, neutropenie prelungită sau infecție neutropenică). Profilaxia primară cu G-CSF trebuie luată în considerare la pacienții cu factori de risc crescut (vârsta > 65 ani, status de performanță slab, episoade anterioare de neutropenie febrilă, cure anterioare de iradiere extinsă, status nutrițional deficitar sau alte comorbidități grave) care îi predispun la un risc crescut de complicații ale neutropeniei prelungite.
V. Grupe speciale de pacienți
Pacienți cu insuficiență hepatică
La pacienții cu insuficiență hepatică ușoară, administrarea cabazitaxelului trebuie efectuată cu prudență și sub supraveghere atentă din punct de vedere al siguranței, trebuie scăzută doza de cabazitaxel la 20 mg/mp. La pacienții cu insuficiență hepatică moderată (valorile bilirubinei totale cuprinse între > 1,5 și ≤ 3,0 x LSVN), doza maximă tolerată (DMT) a fost de 15 mg/mp.
Cabazitaxelul nu trebuie administrat la pacienți cu insuficiență hepatică severă (valorile bilirubinei totale ≥ 3 x LSVN).
Pacienți cu insuficiență renală
Cabazitaxelul este excretat în proporție foarte mică prin rinichi. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală, care nu necesită ședințe de hemodializă. Pacienții care prezintă boală renală în stadiu terminal (clearance-ul creatininei ClCR < 15 ml/min și 1,73 mp) trebuie tratați cu precauție și monitorizați cu atenție pe parcursul tratamentului.
Vârstnici
Nu se recomandă nicio ajustare specifică a dozei în cazul utilizării cabazitaxelului la pacienți vârstnici.
Utilizarea concomitentă a medicamentelor
Trebuie evitată utilizarea concomitentă a medicamentelor care sunt inductori puternici sau inhibitori puternici ai CYP3A. Cu toate acestea, dacă pacienții necesită administrarea concomitentă a unui inhibitor puternic al CYP3A, trebuie avută în vedere o scădere a dozei de cabazitaxel cu 25%.
Copii și adolescenți
Cabazitaxel nu prezintă indicație relevantă la copii și adolescenți. Siguranța și eficacitatea cabazitaxel la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite
VI. Monitorizare– Imagistic: va fi evaluat răspunsul la tratament, prin tehnici de diagnostic imagistic de înaltă performanță (CT, RMN, scintigrafie osoasă sau PET-CT) la intervale regulate, cuprinse între 2 și 6 luni, în funcție de decizia medicului curant– Biologic: valori hematologice și biochimice care să permită administrarea tratamentului în condiții de siguranță - în opinia medicului curant. Va fi efectuat un set minim de analize înainte de fiecare administrare a cabazitaxel-ului (hemograma, creatinina, GOT, GPT, glicemie).– PSA va fi monitorizat periodic, la intervale cuprinse între 1 și 3 luni, în funcție de decizia medicului curant
VII. Prescriptori
Inițierea și continuarea tratamentului se fac de către medicii din specialitatea oncologie medicală.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 136, cod (L01CX01): DCI TRABECTEDINUM
I. Indicații
a) Tratamentul pacienților adulți cu sarcoame de țesuturi moi în stadii avansate, după eșecul terapeutic al antraciclinelor și ifosfamidei, sau care nu sunt eligibili pentru aceste medicamente;
b) În asociere cu doxorubicina lipozomală pegilata (DLP), în tratamentul pacientelor cu cancer ovarian recidivat, sensibil la platină.
II. Criterii de includere
a) Liposarcoame și leiomiosarcoame, confirmate histopatologic, după eșecul tratamentului cu antracicline și ifosfamida SAU carcinom ovarian recidivat, sensibil la platină
b) Vârstă > 18 ani
c) Valori ale constantelor biologice în parametrii corespunzători (în opinia medicului curant)
III. Criterii de excludere
a) Alte tipuri de sarcoame de părți moi (cu excepția celor precizate mai sus)
b) Carcinom ovarian tratat anterior cu antracicline
c) Hipersensibilitate la trabectedin sau la oricare dintre excipienți.
d) Infecții concomitente, severe sau necontrolate terapeutic.
e) Alăptare
f) Asocierea cu vaccinul febrei galbene
IV. Posologie
a) Sarcoame de țesuturi moi: 1,5 mg/mp suprafață corporală în 24 de ore (pev), la 3 săptămâni
b) Cancer ovarian: 1,1 mg/m suprafață corporală în 3 ore (pev), după DLP (30 mg/m), la 3 săptămâni.
Doza inițială DLP se va face cu o viteză care să nu depășească 1 mg/min. Administrarea chimioterapiei va fi precedată de administrarea de corticoterapie (de ex: 20 mg dexametazonă cu 30 min. înainte de perfuzia cu DLP sau trabectedin).
V. Monitorizare– parametrii hematologici, bilirubină, fosfatază alcalină, aminotransferaze și CPK pe parcursul tratamentului.– se va monitoriza imagistic evoluția bolii (la 3 - 6 luni).
VI. Criterii de reducere a dozei/întrerupere definitivă a tratamentului
a) Neutropenie febrilă mai mult de 5 zile
b) Trombocitopenie sub 25.000/mmc
c) Creșterea bilirubinei peste LSVN și/sau FAL peste 2,5 x LSVN
d) Creșterea AST sau ALT peste 2,5 x LSVN (monoterapie) sau peste 5 x LSVN (tratament asociat), care nu se recuperează până în ziua 21
e) Orice reacții adverse de gradul 3 sau 4 (greață, vărsături, astenie, etc.)
Reducerea dozei se va face conform schemei de mai jos
Sarcoame de țesuturi moi
Cancer ovarian
Trabectedin
Trabectedin
DLP
Doza inițială
1,5 mg/mp
1,1 mg/mp
30 mg/mp
Prima reducere
1,2 mg/mp
0,9 mg/mp
25 mg/mp
A doua reducere
1 mg/mp
0,75 mg/mp
20 mg/mp
Reescaladarea dozei nu este permisă.
Atenționări:– Insuficiența hepatică– Insuficiența renală– Neutropenia și trombocitopenia– Greață și vărsături– Rabdomioliza și creșterile severe ale CPK (> 5 x LSVN)– Rezultate anormale ale testelor funcției hepatice– Reacții la locul de injectare– Reacții alergice– Disfuncția cardiacă (monitorizare FEVS)– Alte reacții
Criterii de întrerupere definitivă a tratamentului
1. Progresia bolii
2. Deces
3. Reacții adverse inacceptabile și necontrolabile
4. Decizia medicului.
5. Decizia pacientului.
VII. Prescriptori
Inițierea și continuarea tratamentului se face de către medicii specialiști de oncologie medicală.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 137 cod (L01XC02): DCI RITUXIMABUM (ORIGINAL ȘI BIOSIMILAR)Abrogat.
(la 30-04-2026, Protocolulul terapeutic corespunzător poziției nr. 137 a fost abrogat de Punctul 8 din ANEXA din 21 aprilie 2026, aprobată prin ORDINUL nr. 1.076/789/2026, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 358 din 30 aprilie 2026 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 138, cod (L01XC08): DCI PANITUMUMABUM
Cancer colorectal
I. Indicații– cancer colorectal (confirmat histopatologic) în stadiul metastatic (stabilit imagistic) care prezintă gena RAS non-mutantă (wild-type),
● în cadrul tratamentului de primă linie în asociere cu chimioterapie pe bază de fluoropirimidine și oxaliplatin sau irinotecan.
● în cadrul tratamentului de linia a doua în asociere cu FOLFIRI la pacienții la care s-a administrat în cadrul tratamentului de primă linie cu chimioterapie pe bază de fluoropirimidine (excluzând irinotecan)
● ca monoterapie, după eșecul schemelor de tratament chimioterapic conținând fluoropirimidină, oxaliplatin și irinotecan
II. Criterii de includere– cancer colorectal (confirmat histopatologic) în stadiul metastatic (stabilit imagistic) care prezintă gena RAS non-mutantă (wild-type),
● în prima linie de tratament în asociere cu chimioterapie pe bază de fluoropirimidine și oxaliplatin sau irinotecan.
● în linia a doua de tratament în asociere cu FOLFIRI, la pacienții la care nu s-a administrat irinotecan în prima linie de tratament
● ca monoterapie, după eșecul schemelor de tratament chimioterapic conținând fluoropirimidină, oxaliplatin și irinotecan
– vârsta > 18 ani– funcție hematologică, hepatică, renală care permit administrarea tratamentului citostatic și a inhibitorului de EGFR– ECOG PS 0-2
III. Criterii de excludere– hipersensibilitate cunoscută la substanța activă– radioterapie externă terminată cu mai puțin de 14 zile în urmă sau persistența toxicităților determinate de radioterapie– boală pulmonară interstițială sau fibroză pulmonară– sarcină/alăptare– mutații RAS prezente
IV. Posologie– 6 mg/kg la 2 săptămâni
V. Monitorizare– monitorizare clinică și biologică conform bolii de bază și tratamentului– răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului și localizării bolii, la 3 - 6 luni.
VI. Criterii de întrerupere
a) definitivă– progresia bolii– sarcină/alăptarea– reacții cutanate de gradul 4 care apar în mod repetat și/sau nu se reduc la gradul 2 sub tratament specific– decesul pacientului
b) temporară– în cazul apariției unor reacții adverse severe, se va temporiza administrarea până la remiterea acestora la un grad ≤ 2 (vezi RCP pentru criteriile de modificare a dozei)
VII. Prescriptori: medici din specialitatea oncologie medicală
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 139, cod (L01XC10): DCI OFATUMUMABAbrogat.
(la 27-11-2025, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 139 a fost abrogat de Punctul 4. din ORDINUL nr. 1.636 din 20 noiembrie 2025, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1098 din 27 noiembrie 2025 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 140, cod (L01XC11): DCI IPILIMUMAB
Indicație: Melanomul malign avansat (metastatic sau nerezecabil)
I. Indicații
Ipilimumab este indicat pentru tratamentul melanomului în stadiu avansat (nerezecabil sau metastazat).
II. Criterii de includere
● pacienți adulți și adolescenți cu vârsta de 12 ani sau peste
● Melanom avansat local și/sau regional, inoperabil, sau metastazat, confirmat histologic
● Evaluarea extensiei bolii locale, regionale și la distanță (imagistica standard) pentru a certifica încadrarea în stadiile avansate de boală, cu leziuni prezente, documentate clinic (fotografie) sau imagistic
● Este permis tratamentul imunoterapic anterior cu alte medicamente decât modulatori ai CTLA4 (de ex inhibitori PD1 sau PDL1)
● Status de performanță ECOG 0-2*) (*vezi observația de mai jos)
● Este permisă prezența metastazelor cerebrale, cu condiția ca acestea să fie tratate și stabile, fără corticoterapie de întreținere mai mult de echivalentul a 10 mg prednison (ca doză de întreținere)*) (*vezi observația de mai jos)
III. Criterii de excludere pentru terapia cu ipilimumab
● Hipersensibilitate la substanță activă sau la oricare dintre excipienți
● Pacienta însărcinată sau care alăptează
● Tratament anterior cu un alt medicament cu mecanism similar (modulator al CTLA4). Este permisă administrarea anterioară a altor modulatori ai imunității, de exemplu inhibitori PD1 sau PDL1.
● Prezența unei afecțiuni auto-imune, inclusiv diabet zaharat prin mecanism auto-imun; afecțiunile cutanate autoimune (vitiligo, psoriazis) care nu necesită tratament sistemic imunosupresor nu reprezintă contraindicație pentru ipilimumab*) (*vezi observația de mai jos)
● Boala interstițială pulmonară simptomatică*) (*vezi observația de mai jos)
● Insuficiență hepatică severă*) (*vezi observația de mai jos)
● Hepatita virală C sau B în antecedente (boală prezentă, evaluabilă cantitativ - determinare viremie)*) (*vezi observația de mai jos)
● Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o afecțiune concomitentă (inclusiv corticoterapie în doză zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison)*) (*vezi observația de mai jos)
*) Observație: pentru pacienții cu status de performanță ECOG > 2, determinări secundare cerebrale netratate sau instabile neurologic, boala inflamatorie pulmonară pre-existentă, afecțiuni autoimune pre-existente, tratamente imunosupresoare anterioare, necesar de corticoterapie în doză mai mare de 10 mg de prednison pe zi sau echivalent, hepatită cronică cu virus B sau C tratată, controlată, cu viremie redusă semnificativ sau absentă după tratamentul specific, insuficiență hepatică severă. Ipilimumab poate fi utilizat cu precauție, chiar și în absența datelor, pentru aceste grupe de pacienți, după o analiză atentă a raportului risc potențial-beneficiu, efectuată individual, pentru fiecare caz în parte.
IV. Tratament
Evaluare pre-terapeutică
● Evaluare clinică și imagistică pentru certificarea stadiilor avansate de boală
● Confirmarea histologică a diagnosticului
● Evaluare biologică: hemoleucograma, GOT, GPT, lipaza, amilaza, TSH, T3, T4, glicemie, creatinina, uree, ionograma serică, și alți parametri în funcție de decizia medicului curant
Doze, monitorizarea tratamentului, întreruperea tratamentului
● doza recomandată este de 3 mg/kg administrat intravenos pe durata a 90 de minute la fiecare 3 săptămâni, 4 cicluri.
Regimul de inducție recomandat pentru ipilimumab este de 3 mg/kg administrate intravenos pe durata a 90 de minute la fiecare 3 săptămâni, în total 4 doze. Pacienților trebuie să li se administreze regimul complet de inducție (4 doze) în funcție de tolerabilitate, indiferent dacă apar leziuni noi sau dacă leziunile existente progresează. Evaluarea răspunsului tumoral trebuie efectuată doar după finalizarea terapiei de inducție. Testele funcției hepatice (TFH) și testele funcției tiroidiene trebuie evaluate la momentul inițial și înaintea fiecărei doze de ipilimumab. În plus, orice semne sau simptome de reacții adverse mediate imun, inclusiv diaree și colită, trebuie evaluate în timpul tratamentului cu ipilimumab.
Conduita terapeutică în cazul reacțiilor adverse mediate imun poate necesita reținerea unei doze sau întreruperea definitivă a terapiei cu ipilimumab și inițierea corticoterapiei sistemice în doze mari. În unele cazuri, poate fi luată în considerare asocierea altei terapii imunosupresoare.
Nu se recomandă reducerea dozelor.
Recomandările pentru întreruperea definitivă sau reținerea dozelor sunt prezentate în R.C.P-ul produsului. Doza necesară de metilprednisolon, administrat intravenos, este de 1-4 mg/kgc, în funcție de tipul efectului secundar și de intensitatea acestuia.
Se va adăuga terapie specifică fiecărui tip de efect secundar: anti-diareice uzuale (loperamid, Smecta(R)), hidratare intravenoasă, substituție de săruri (per os sau intravenos - soluție Ringer) - pentru sindrom diareic, antibiotice - pentru pneumonita interstițială, hepato-protectoare - pentru reacția hepatitică, etc.
Se va adăuga terapie cu rol imunosupresiv diferită de corticoterapie în cazul în care se constată o agravare sau nu se observă nicio ameliorare în pofida utilizării corticosteroizilor.
V. Monitorizarea tratamentului
● Examen imagistic - examen CT sau RMN, scintigrafie osoasă, PET-CT, în funcție de decizia medicului curant. Prima evaluare a răspunsului la ipilimumab se va efectua după finalizarea celor 4 cicluri de tratament de inducție. Ulterior, monitorizarea imagistică va fi efectuată la intervale de 8-16 săptămâni, în funcție de decizia medicului curant.
● Pentru a confirma etiologia, reacțiile adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată și se recomandă consult interdisciplinar.
● Pacienții trebuie monitorizați continuu (timp de cel puțin 5 luni după administrarea ultimei doze) deoarece o reacție adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei.
VI. Criterii de întrerupere a tratamentului
● Evoluția bolii pe parcursul celor 4 cicluri de tratament nu trebuie să conducă la întreruperea tratamentului cu ipilimumab, cu excepția cazurilor care evoluează cu deteriorare simptomatică (apariția simptomelor care nu pot fi explicate prin efecte secundare la tratament și care sunt, foarte probabil, cauzate de leziunile de boală existente)
● Tratamentul cu ipilimumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei reacții adverse severe mediată imun cât și în cazul unei reacții adverse mediată imun ce pune viața în pericol - în funcție de decizia medicului curant, după informarea pacientului.
● Decizia medicului sau a pacientului
VII. Prescriptori
Inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 141, cod (L01XC11-17): DCI NIVOLUMABUM + DCI IPILIMUMABUM
A. CARCINOMUL RENAL AVANSAT (face obiectul unui contract cost-volum)
I. Indicații
Combinația nivolumabum plus ipilimumabum este indicată ca tratament de primă linie pentru carcinomul renal non-urotelial, avansat, cu prognostic intermediar sau nefavorabil la pacienți adulți.
Exclusiv în scopul identificării și raportării pacienților efectiv tratați pe această indicație și linie de tratament, se codifică la prescriere prin codul 141 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
II. Criterii de includere
● Pacienți cu vârsta mai mare de 18 ani
● Diagnostic de carcinom cu celule renale clare, confirmat histologic, stadiul avansat (sunt eligibile și celelalte tipuri histologice de carcinom renal, cu excepția celor uroteliale)
● Pacienți cu prognostic intermediar/nefavorabil care prezintă cel puțin un criteriu (sau mai multe), din cele 6 criterii stabilite de către Consorțiul Internațional pentru RCC Metastazat, în urma analizei bazei proprii de date (IMDC, Internațional Metastatic RCC Database Consortium)
1. mai puțin de un an de la diagnosticul inițial al carcinomului renal,
2. status de performanță alterat - scor Karnofsky mai mic de 80%,
3. nivelul hemoglobinei mai mic decât limita inferioară a valorilor normale,
4. calcemia serică mai mare de 10 mg/dl,
5. numărul trombocitelor mai mare decât limita superioară a valorilor normale,
6. numărul absolut al neutrofilelor mai mare decât limita superioară a valorilor normale
Este permisă prezența metastazelor cerebrale, cu condiția ca acestea să fie tratate și stabile, fără corticoterapie de întreținere mai mult de echivalentul a 10 mg prednison - ca doza de întreținere*).
III. Criterii de excludere pentru terapia cu ipilimumabum
● Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți
● Pacientă însărcinată sau care alăptează
● Lipsa răspunsului la tratamentul anterior cu imunoterapie (antiPD1/antiPDL1 sau antiCTLA4 etc) - boală evolutivă dovedită cert, clinic sau imagistic, anterior episodului actual
*) Observație
Pentru pacienții care prezintă următoarele condiții asociate/ale afecțiunii oncologice: determinări secundare cerebrale netratate sau instabile neurologic, boala inflamatorie pulmonară preexistentă, afecțiuni autoimune preexistente, tratamente imunosupresoare anterioare, necesar de corticoterapie în doză mai mare de 10 mg de prednison pe zi sau echivalent, hepatită cronică cu virus B sau C tratată, controlată, cu viremie redusă semnificativ sau absentă după tratamentul specific, insuficiență hepatică severă, nu există date din trialurile clinice de înregistrare, nefiind înrolați pacienți în aceste studii clinice.
Asocierea nivolumabum cu ipilimumabum nu se recomandă a fi utilizată la pacienții care prezintă condițiile enumerate mai sus, mai ales la pacienții cu: boală interstițială pulmonară simptomatică, insuficiență hepatică severă, hepatită virală C sau B în antecedente sau pacienți care urmează tratament imunosupresiv pentru o afecțiune concomitentă, inclusiv corticoterapie, în doză zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison (reprezintă contraindicații relative pentru acest protocol terapeutic - fiecare caz în parte va fi analizat din punct de vedere al raportului riscuri versus beneficii).
Prezența unei afecțiuni autoimune cu evoluție lipsită de agresivitate (conform aprecierii subiective a medicului curant, specialist oncologie medicală), cum ar fi, de exemplu, afecțiunile cutanate autoimune vitiligo, psoriazis care nu necesită tratament sistemic imunosupresor, nu reprezintă contraindicație pentru asocierea celor două medicamente.
IV. Tratament
Evaluare pre-terapeutică
● Evaluare clinică și imagistică pentru certificarea stadiului avansat al afecțiunii oncologice - este obligatorie evaluarea imagistică înainte de inițierea tratamentului, evaluare care va fi utilizată ca investigație imagistică de referință pentru evaluarea obiectivă a răspunsului la tratament. Se recomandă ca evaluarea imagistică să fie efectuată cu cel mult 6 săptămâni anterior inițierii tratamentului. Sunt premise excepții justificate.
● Confirmarea histologică a diagnosticului
● Evaluare biologică: hemoleucograma, GOT, GPT, lipaza, amilaza, TSH, T3, T4, glicemie, creatinina, uree, ionograma serică și/sau alți parametri, în funcție de decizia medicului curant (acesta - medicul curant, va stabili ce investigații biologice sunt necesare la fiecare pacient în parte)
Doze, monitorizarea tratamentului, întreruperea tratamentului
Acest regim asociat, nivolumabum plus ipilimumabum este administrat astfel:– În prima etapă a protocolului terapeutic sunt administrate ambele medicamente (etapa de inducție - primele 4 secvențe, administrate la interval de 3 săptămâni)
● nivolumabum 3 mg/kg, perfuzie intravenoasă, durata de 30 de minute;
● ipilimumabum 1 mg/kg perfuzie intravenoasă, durata de 30 de minute
– În etapa a doua a regimului terapeutic va fi administrat doar nivolumabum în monoterapie (etapa de întreținere), prima doză de nivolumabum trebuie administrată
● la interval de 3 săptămâni de la ultima doză a terapiei asociate (nivolumabum plus ipilimumab), dacă va fi utilizată doza de 240 mg, administrată intravenos în 30 minute, la fiecare 2 săptămâni;
– SAU
● la interval de 6 săptămâni de la ultima doză a terapiei asociate (nivolumabum plus ipilimumabum), dacă va fi utilizată doza de 480 mg, administrată intravenos în 60 minute, la fiecare 4 săptămâni
– Pacienților trebuie să li se administreze regimul complet de inducție (4 doze) în funcție de tolerabilitate, indiferent dacă apar leziuni noi sau dacă leziunile existente progresează. Evaluarea răspunsului tumoral trebuie efectuată doar după finalizarea terapiei de inducție.– Testele funcției hepatice și testele funcției tiroidiene trebuie evaluate la momentul inițial și înaintea fiecărei doze de combinație. În plus, orice semne sau simptome de reacții adverse mediate imun, inclusiv diaree și colită, trebuie evaluate în timpul tratamentului cu nivolumabum plus ipilimumabum.– Nu se recomandă reducerea dozelor.– În cazul unor efecte secundare mediate imun, doza necesară de metilprednisolon, administrat intravenos, este de 1-4 mg/kgc, în funcție de tipul efectului secundar și de intensitatea acestuia.– Se va adaugă terapie specifică fiecărui tip de efect secundar: anti-diareice uzuale (loperamid, Smecta(R)), hidratare intravenoasă, substituție de săruri (per os sau intravenos - soluție Ringer)- pentru sindrom diareic, antibiotice - pentru pneumonita interstițială, hepatoprotectoare - pentru reacția hepatitică, etc– Se va adăuga terapie cu rol imunosupresiv diferită de corticoterapie în cazul în care se constată o agravare sau nu se observă o ameliorare în pofida utilizării corticosteroizilor.
Efecte secundare. Managementul efectelor secundare mediate imun
În urma administrării nivolumabum în asociere cu ipilimumabum cele mai frecvente efecte secundare au fost fatigabilitatea (48%), erupțiile cutanate tranzitorii (34%), pruritul (28%), diareea (27%), greața (20%), hipotiroidismul (16%), durerea musculară (15%), artralgia (14%), scăderea apetitului alimentar (14%), febra (14%), vărsăturile (11%), hipertiroidismul (11%). Majoritatea reacțiilor adverse au fost ușoare până la moderate (grad 1 sau 2).
V. Monitorizarea tratamentului
● Examen imagistic - examen CT sau RMN, scintigrafie osoasă, PET-CT, în funcție de decizia medicului curant. Prima evaluare a răspunsului la nivolumabum plus ipilimumabum se va efectua după finalizarea celor 4 cicluri de tratament de inducție. Ulterior, monitorizarea imagistică va fi efectuată la un interval apreciat ca fiind optim și posibil de realizat de către medicul curant.
● Pentru a confirma etiologia reacțiilor adverse mediate imun sau pentru a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată, comprehensivă și se recomandă consulturi interdisciplinare, în funcție de tipul toxicității.
● Pacienții trebuie monitorizați continuu (timp de cel puțin 5 luni după administrarea ultimei doze), deoarece o reacție adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment, în timpul sau după oprirea terapiei.
VI. Criterii de întrerupere a tratamentului
● Evoluția bolii pe parcursul celor 4 cicluri de tratament combinat nu trebuie să conducă la întreruperea tratamentului cu ipilimumabum, cu excepția cazurilor care evoluează cu deteriorare simptomatica (apariția simptomelor care nu pot fi explicate prin efecte secundare la tratament și care sunt, foarte probabil, cauzate de afecțiunea oncologică)
● Tratamentul cu nivolumabum trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei reacții adverse severe mediată imun, cât și în cazul unei reacții adverse mediată imun ce pune viața în pericol - în funcție de decizia medicului curant, după informarea pacientului.
● Decizia medicului sau a pacientului
VII. Prescriptori
Inițierea se face de către medicul specialist oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face, de asemenea, de către medicul specialist oncologie medicală.
B. CANCERUL BRONHO-PULMONAR ALTUL DECÂT CEL CU CELULE MICI (NSCLC) (face obiectul unui contract cost-volum)
I. Indicație
Nivolumabum în asociere cu Ipilimumabum și 2 cicluri de chimioterapie pe bază de săruri de platină este indicat pentru tratamentul de primă linie al cancerului bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici metastazat, la adulții ale căror tumori nu prezintă mutație sensibilizantă EGFR sau translocație ALK. Testarea EGFR și ALK nu este necesară la pacienții diagnosticați cu histologie scuamoasă, cu excepția pacienților nefumători sau care nu mai fumează de foarte mult timp.
Exclusiv în scopul identificării și raportării pacienților efectiv tratați pe această indicație și linie de tratament, se codifică la prescriere prin codul 110 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
II. Criterii de includere:– Pacienți cu vârsta mai mare de 18 ani– Diagnostic de cancer bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici, stadiul IV sau boală recurentă, confirmat histologic (scuamos sau non-scuamos)– Indice al statusului de performanță ECOG 0-1– Pacienți netratați anterior cu terapie antineoplazică, ca tratament primar pentru boala avansată sau metastatică
III. Criterii de excludere:– Hipersensibilitate la substanțele active (Nivolumabum, Ipilimumabum, dublet de chimioterapie) sau la oricare dintre excipienți– Pacienta însărcinată sau care alăptează– Pacienți ale căror tumori prezintă mutație sensibilizantă EGFR sau translocație ALK– Pacienți cu metastaze cerebrale active (netratate), cu meningită carcinomatoasă, boală autoimună activă sau cei cu afecțiuni medicale ce necesită imunosupresie sistemică
IV. Tratament și mod de administrare
a) Doze recomandate
Nivolumabum - 360 mg administrat intravenos, pe durata a 30 minute la fiecare 3 săptămâni
Ipilimumabum - 1 mg/kg administrat intravenos, pe durata a 30 minute la fiecare 6 săptămâni
Chimioterapie pe bază de săruri de platina administrată la fiecare 3 săptămâni (x 2 cicluri)– După finalizarea a 2 cicluri de chimioterapie, tratamentul se continuă cu 360 mg Nivolumabum administrat intravenos la fiecare 3 săptămâni în asociere cu 1 mg/kg Ipilimumabum la fiecare 6 săptămâni– În cazul apariției unor efecte secundare semnificative, atribuite ipilimumabum, acesta poate fi oprit, iar nivolumabum continuat în monoterapie (tot 360 mg la 3 săptămâni).
b) Durata tratamentului:– Tratamentul este recomandat până la progresia bolii, toxicitate inacceptabilă sau până la 24 luni la pacienții fără progresia bolii.– Tratamentul poate fi continuat și după progresia bolii dacă pacientul este stabil din punct de vedere clinic și medicul oncolog consideră că pacientul obține un beneficiu clinic ca urmare a tratamentului.
c) Mod de administrare
● NIVOLUMABUM– se poate utiliza Nivolumabum 120 mg x 3 flacoane sau Nivolumabum 100 mg și 40 mg, în funcție de achiziții și stocurile existente– este administrat în perfuzie intravenoasă cu durata a 30 minute (nu trebuie administrat intravenos rapid sau în bolus)– perfuzia trebuie administrată printr-un filtru încorporat steril, apirogen, cu legare redusă de proteine și dimensiune a porilor de 0,2-1,2 μm– doza totală de Nivolumabum necesară poate fi perfuzată direct sub forma soluției de 10 mg/ml sau poate fi diluată prin utilizarea soluției de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau a soluției de glucoză 50 mg/ml (5%)– Nivolumabum trebuie administrat primul, urmat de administrarea Ipilimumabum și apoi de chimioterapie (toate în aceeași zi); pentru fiecare perfuzie se vor utiliza pungi și filtre pentru perfuzie diferite
● IPILIMUMABUM– poate fi folosit pentru administrare intravenoasă, fără diluare sau poate fi diluat cu soluție de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau cu soluție de glucoză 50 mg/ml (5%), până la concentrații între 1 și 4 mg/ml.
d) Modificarea dozei. Principii de tratament al efectelor secundare– Nu se recomandă creșterea sau scăderea dozelor pentru Nivolumabum în asociere cu alți agenți terapeutici.– Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcție de profilul individual de siguranță și tolerabilitate.– Atunci când Nivolumabum este administrat în asociere cu Ipilimumabum, dacă se întrerupe temporar administrarea oricăruia dintre aceste medicamente, se va întrerupe temporar și administrarea celuilalt medicament. Dacă se reia utilizarea după o amânare a administrării dozei, se poate relua administrarea fie a tratamentului asociat, fie doar a Nivolumabum în monoterapie, în funcție de evaluarea medicului curant asupra cauzei efectului secundar.– În funcție de severitatea reacției adverse, tratamentul cu Nivolumabum în asociere cu Ipilimumabum trebuie întrerupt temporar și administrați corticosteroizi– Tratamentul cu Nivolumabum în asociere cu Ipilimumabum nu trebuie reluat în timpul imunosupresiei cu corticosteroizi sau cu alte medicamente imunosupresoare. La pacienții la care se administrează terapie imunosupresoare, se va utiliza profilaxia cu antibiotice pentru a preveni infecțiile oportuniste.
V. Monitorizarea Tratamentului– În tratamentul de primă linie al NSCLC, evaluările imagistice se recomandă a fi efectuate la fiecare 6 săptămâni de la prima doză de tratament și apoi în primele 12 luni, apoi la fiecare 12 săptămâni până la progresia bolii sau până la oprirea tratamentului (intervalele la care va fi efectuată evaluarea imagistica vor fi stabilite de către medicul curant, în funcție de particularitățile pacientului respectiv).– Pacienții trebuie monitorizați continuu (timp de cel puțin 5 luni după administrarea ultimei doze) deoarece o reacție adversă la tratamentul cu Nivolumabum în asociere cu Ipilimumabum poate apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei.
VI. Criterii de întrerupere a tratamentului– Progresia obiectivă a bolii în absența beneficiului clinic– reacții adverse cardiace și pulmonare care pun viața în pericol sau al reacțiilor severe recurente– Tratamentul cu Nivolumabum în asociere cu Ipilimumabum trebuie oprit definitiv
● în cazul recurenței oricărei reacții adverse mediată imun severe, cât și în cazul oricărei reacții adverse mediată imun care pune viața în pericol
() Diaree sau colită de grad 4
() Creșteri de grad 3 sau 4 ale valorilor transaminazelor sau bilirubinei totale
() Creșteri de grad 4 ale concentrațiilor serice ale creatininei
() Cazuri de hipertiroidism sau hipotiroidism, care pun viața în pericol
● în cazul în care se observă o agravare sau nu se obține nicio ameliorare în pofida inițierii corticoterapiei
– Recomandările privind oprirea definitivă sau întreruperea temporară a dozelor, cât și recomandările detaliate privind conduita terapeutică în cazul reacțiilor adverse mediate imun, sunt prezentate și în RCP-urile administrați agenților terapeutici
VII. Prescriptori: medicii cu specialitatea oncologie medicală.
C. CANCER COLORECTAL METASTAZAT (face obiectul unui contract cost-volum)
I. Indicații
1. Nivolumabum în asociere cu ipilimumabum este indicat în tratamentul cancerului colorectal metastazat cu deficiență de reparare a nepotrivirii ADN-ului sau cu instabilitate microsatelitară de grad înalt (MSI-H/dMMR), după chimioterapie anterioară pe bază de asocieri de fluoropirimidine, la adulți.
2. Nivolumabum în asociere cu ipilimumabum este indicat în tratamentul cancerului colorectal nerezecabil sau metastazat cu deficiență de reparare a nepotrivirii ADN-ului sau cu instabilitate microsatelitară de grad înalt (MSI-H/dMMR), în tratamentul de primă linie, la adulți.
Exclusiv în scopul identificării și raportării pacienților efectiv tratați pe aceste indicații, se codifică la prescriere prin codul 98 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
II. Criterii de includere
Indicația 1:– Pacienți cu vârsta cel puțin 18 ani– Diagnostic confirmat histologic de cancer colorectal metastazat MSI-H/dMMR care au prezentat progresia bolii în timpul sau după cel puțin o linie anterioară de chimioterapie cu fluoropirimidine și oxaliplatină sau irinotecan, sau care nu au tolerat această terapie anterioară– Status de performanță ECOG 0 sau 1
Indicația 2:– Pacienți cu vârsta cel puțin 18 ani– Pacienți cu diagnostic confirmat histologic de cancer colorectal nereecabil sau metastazat MSI-H/dMMR care nu au primit tratament pentru boală nerezecabilă sau metastatică– Pacienților cărora li s-a administrat cel mai recent tratament anterior în context adjuvant trebuie să fi prezentat progresia bolii în decurs de peste 6 luni de la finalizarea acesteia– Status de performanță ECOG 0 sau 1
III. Criterii de excludere– Pacienta însărcinată sau care alăptează– Hipersensibilitate la substanță activă sau la oricare dintre excipienți– Absența MSI-H sau dMMR.
Contraindicații relative (combinația nivolumabum plus ipilimumabum poate fi utilizată, de la caz la caz, după o analiză atentă a raportului beneficii/riscuri, conform precizărilor de mai jos)*
() Metastaze cerebrale sau letomeningeale active, netratate
() Prezența unei afecțiuni auto-imune activă care necesită tratament imunosupresiv sistemic
() Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o altă afecțiune concomitentă (inclusiv corticoterapie în doza zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison)
() Boala interstițială pulmonară simptomatică
() Insuficiența hepatică severă
() Infecție HIV, hepatita virală C sau B în antecedente (boala prezentă, evaluabilă cantitativ - determinare viremie)
* Pacienții cu scor inițial de performanță ≥ 2, metastaze cerebrale sau leptomeningeale active, boală autoimună activă sau afecțiuni medicale ce necesită imunosupresie sistemică au fost excluși din studiul clinic pentru CRC metastazat dMMR sau MSI-H. În absența datelor, nivolumabum în asociere cu ipilimumabum trebuie utilizat cu precauție la aceste grupe de pacienți, după evaluarea atentă a raportului potențial beneficiu/risc pentru fiecare pacient în parte.
IV. Tratament
Evaluare pre-terapeutică
● Evaluare clinică și imagistică pentru certificarea stadiului avansat al afecțiunii oncologice - este obligatorie evaluarea imagistică înainte de inițierea tratamentului. Se recomandă ca evaluarea imagistică să fie efectuată cu cel mult 6 săptămâni anterior inițierii tratamentului. Sunt permise excepții justificate
● Confirmarea histologică a diagnosticului
● Evaluare biologică: hemoleucograma, GOT, GPT, lipaza, amilaza, TSH, T3, T4, glicemie, creatinina, uree, ionograma serică și/sau alți parametri, în funcție de decizia medicului curant (medicul curant, va stabili ce investigații biologice sunt necesare la fiecare pacient în parte)
Doze
Indicația 1
Doza recomandată este de nivolumabum 3 mg/kg în asociere cu ipilimumabum 1 mg/kg, administrată intravenos la fiecare 3 săptămâni, pentru primele 4 doze.
Aceasta este urmată apoi de o a doua fază în care nivolumabum este administrat în monoterapie pe cale intravenoasă în doză de 240 mg la fiecare 2 săptămâni. În faza de monoterapie, prima doză de nivolumabum trebuie administrată la interval de 3 săptămâni după ultima doză din terapia asociată nivolumabum cu ipilimumabum.
Indicația 2
Doza recomandată este de nivolumabum 240 mg în asociere cu ipilimumabum 1 mg/kg, administrată intravenos la fiecare 3 săptămâni, pentru maxim 4 doze, urmat de nivolumabum administrat în monoterapie pe cale intravenoasă, fie în doză de 240 mg la fiecare 2 săptămâni, sau în doză de 480 mg la 4 săptămâni. În faza de monoterapie, prima doză de nivolumabum trebuie administrată la interval de 3 săptămâni după ultima doză din terapia asociată nivolumabum cu ipilimumabum. Tratamentul cu nivolumabum este recomandat până la progresia bolii, toxicitate inaceptabilă sau până la 24 de luni la pacienții fără progresia bolii.
Grupe speciale de pacienți
Pacienți care urmează o dietă cu restricție de sodiu
Nivolumabum - fiecare ml din acest medicament conține sodiu 0,1 mmol (sau 2,5 mg). Acest medicament conține 10 mg sodiu pe flacon de 4 ml, 25 mg sodiu pe flacon de 10 ml, 30 mg sodiu pe flacon de 12 ml sau 60 mg sodiu pe flacon de 24 ml, ceea ce este echivalent cu 0,5%, respectiv, 1,25%, 1,5% sau 3% din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.
Ipilimumabum - fiecare ml de medicament conține 0,1 mmol (sau 2,30 mg) sodiu. Se va avea în vedere acest aspect în tratamentul pacienților care respectă o dietă cu restricție de sodiu.
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei de nivolumabum și ipilimumabum la pacienții vârstnici (≥ 65 ani).
Insuficiență renală
Nu este necesară ajustarea dozei de nivolumabum și ipilimumabum la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Datele provenite de la pacienții cu insuficiență renală severă sunt prea limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienți.
Insuficiență hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei de nivolumabum și ipilimumabum la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară. Nivolumabum și Ipilimumabum se administrează cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (bilirubină totală > 1,5 x până la 3 x limita superioară a valorilor normale [LSVN] și orice valoare a AST) sau severă (bilirubină totală > 3 x LSVN și orice valoare a AST).
Mod de administrare
Nivolumabum este numai pentru administrare intravenoasă. Acesta se administrează în perfuzie intravenoasă pe durata a 30 minute. Perfuzia trebuie administrată printr-un filtru încorporat steril, apirogen, cu legare redusă de proteine și dimensiune a porilor de 0,2-1,2 μm. Nivolumabum nu trebuie administrat intravenos rapid sau în bolus.
Ipilimumabum este numai pentru administrare intravenoasă, acesta se administrează în perfuzie intravenoasă pe durata a 30 minute. Ipilimumabum poate fi folosit pentru administrare intravenoasă fără diluare sau poate fi diluat cu soluție de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru preparate injectabile sau soluție de glucoză 50 mg/ml (5%) pentru preparate injectabile până la concentrații între 1 și 4 mg/ml. Ipilimumabum nu trebuie administrat intravenos rapid sau în bolus intravenos.
V. Monitorizarea tratamentului– Evaluarea evoluției bolii - examenul CT trebuie efectuat regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, la interval de 12-16 săptămâni. Medicul curant apreciază necesitatea efectuării și a altor investigații imagistice: RMN, scintigrafie, PET-CT, etc.– Pacienții trebuie monitorizați continuu (timp de cel puțin 5 luni după administrarea ultimei doze) deoarece o reacție adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei– Evaluări inter-disciplinare pentru evaluarea corectă a efectelor secundare mediate imun (endocrinologie, gastro-enterologie, hepatologie, pneumologie, etc.)– Nu se recomandă reducerea dozei de nivolumabum sau de ipilimumabum
VI. Efecte secundare. Reacții adverse mediate imun
Atunci când nivolumabum este administrat în asociere, se va consulta RCP-ul pentru celelalte medicamente incluse în terapia asociată înainte de inițierea tratamentului.
Reacțiile adverse mediate imun au survenit cu o frecvență mai mare atunci când nivolumabum a fost administrat în asociere cu ipilimumabum, comparativ cu utilizarea nivolumabum în monoterapie.
Reacțiile adverse de orice grad au fost raportate la 85% dintre pacienți, cele mai frecvente (> 20%) fiind diareea (27%) și pruritul (21%). Reacțiile adverse de gradul 3 sau 4 au apărut la 32% dintre pacienți, cu creșterea aspartat aminotransferazei (AST; 8%), creșterea alanin aminotransferazei (ALT; 7%), creșterea lipazei (5%), anemie (3%), colită (3%), diaree (3%), creșterea transaminazelor (3%) și erupții cutanate (3%).
Reacțiile adverse selectate de orice grad au apărut la 39% (piele), 32% (endocrin), 27% (gastrointestinal), 26% (hepatic), 8% (renal) și 7% (pulmonar) dintre pacienți și majoritatea reacțiilor adverse selectate au fost de gradul 1 sau 2.
VII. Criterii de întrerupere a tratamentului
● Progresia obiectivă a bolii în absența beneficiului clinic
● Nivolumabum în monoterapie sau în asociere cu ipilimumabum trebuie oprit definitiv în caz de:– Reacții adverse de grad 4 sau reacții adverse recurente de grad 3– Reacții adverse de grad 2 sau 3 persistente în pofida abordării terapeutice
● Decizia medicului sau a pacientului
Recomandările privind oprirea definitivă sau întreruperea temporară a dozelor, cât și recomandările detaliate privind conduita terapeutică în cazul reacțiilor adverse mediate imun, sunt prezentate și în RCP-urile agenților terapeutici
VIII. Prescriptori
Inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog.
D. MEZOTELIOM PLEURAL MALIGN (face obiectul unui contract cost-volum)
I. Indicații
Nivolumabum în asociere cu ipilimumabum este indicat pentru tratamentul de primă linie al mezoteliomului pleural malign nerezecabil, la adulți.
Exclusiv în scopul identificării și raportării pacienților efectiv tratați pe această indicație și linie de tratament, se codifică la prescriere prin codul 113 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
II. Criterii de includere– Pacienți cu vârsta cel puțin 18 ani– Diagnostic confirmat histologic de mezoteliom malign pleural– Boala avansată nerezecabilă– Status de performanță ECOG 0 sau 1
III. Criterii de excludere– Mezotelioame primitive peritoneale, pericardice și testiculare (tunica vaginalis)– Pacienta însărcinată sau care alăptează– Hipersensibilitate la substanță activă sau la oricare dintre excipienți
Contraindicații relative (combinația nivolumabum plus ipilimumabum poate fi utilizată, de la caz la caz, după o analiză atentă a raportului beneficii/riscuri, conform precizărilor de mai jos)*:– Metastaze cerebrale active, netratate– Prezența unei afecțiuni auto-imune care necesită tratament imunosupresiv sistemic; afecțiunile cutanate autoimune (vitiligo, psoriazis) care nu necesită tratament sistemic imunosupresiv nu reprezintă contraindicație pentru nivolumabum)– Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o altă afecțiune concomitentă (inclusiv corticoterapie în doza zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison– Boala interstițială pulmonară simptomatică– Insuficiența hepatică severă– Infecție HIV, hepatita virală C sau B în antecedente (boala prezentă, evaluabilă cantitativ - determinare viremie)
* Pacienții cu boală pulmonară interstițială, boală autoimună activă, afecțiuni medicale ce necesită imunosupresie sistemică și cei cu metastaze cerebrale (cu excepția cazului în care, înainte de includerea în tratament, metastazele cerebrale au fost rezecate chirurgical sau tratate cu radioterapie stereotactică și nu s-a observat nicio evoluție a acestora în decurs de 3 luni) au fost excluși din studiul pivot pentru tratamentul de primă linie al mezoteliomului malign pleural nerezecabil. În absența datelor, nivolumabum în asociere cu ipilimumabum trebuie utilizat cu precauție la aceste grupe de pacienți, după evaluarea atentă a raportului potențial beneficiu/risc pentru fiecare pacient în parte.
IV. Tratament
Evaluare pre-terapeutică
● Evaluare clinică și imagistică pentru certificarea stadiului avansat al afecțiunii oncologice - este obligatorie evaluarea imagistică înainte de inițierea tratamentului. Se recomandă ca evaluarea imagistică să fie efectuată cu cel mult 6 săptămâni anterior inițierii tratamentului. Sunt permise excepții justificate
● Confirmarea histologică a diagnosticului
● Evaluare biologică: hemoleucograma, GOT, GPT, lipaza, amilaza, TSH, T3, T4, glicemie, creatinina, uree, ionograma serică și/sau alți parametri, în funcție de decizia medicului curant (medicul curant, va stabili ce investigații biologice sunt necesare la fiecare pacient în parte)
Doze
Doza recomandată este de 360 mg nivolumabum administrat intravenos pe durata a 30 minute la fiecare 3 săptămâni în asociere cu 1 mg/kg ipilimumabum administrat intravenos pe durata a 30 minute la fiecare 6 săptămâni.
Tratamentul se continuă până la progresia bolii, toxicitate inacceptabilă sau până la 24 luni la pacienții fără progresia bolii.
Atunci când nivolumabum este administrat în asociere cu ipilimumabum, dacă se întrerupe temporar administrarea oricăruia dintre aceste medicamente, se va întrerupe temporar și administrarea celuilalt medicament. Dacă se reia utilizarea după o amânare a administrării dozei, se poate relua administrarea fie a tratamentului asociat sau a nivolumabum în monoterapie, pe baza evaluării individuale a pacientului.
Grupe speciale de pacienți
Pacienți care urmează o dietă cu restricție de sodiu
Nivolumabum - fiecare ml din acest medicament conține sodiu 0,1 mmol (sau 2,5 mg). Acest medicament conține 10 mg sodiu pe flacon de 4 ml, 25 mg sodiu pe flacon de 10 ml, 30 mg sodiu pe flacon de 12 ml sau 60 mg sodiu pe flacon de 24 ml, ceea ce este echivalent cu 0,5%, respectiv, 1,25%, 1,5% sau 3% din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.
Ipilimumabum - fiecare ml de medicament conține 0,1 mmol (sau 2,30 mg) sodiu. Se va avea în vedere acest aspect în tratamentul pacienților care respectă o dietă cu restricție de sodiu.
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei de nivolumabum și ipilimumabum la pacienții vârstnici (≥ 65 ani).
Insuficiență renală
Nu este necesară ajustarea dozei de nivolumabum și ipilimumabum la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Datele provenite de la pacienții cu insuficiență renală severă sunt prea limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienți.
Insuficiență hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei de nivolumabum și ipilimumabum la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară. Datele provenite de la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă sunt prea limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la aceste grupe de pacienți. nivolumabum și ipilimumabum trebuie administrat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (bilirubină totală > 1,5 x până la 3 x limita superioară a valorilor normale [LSVN] și orice valoare a AST) sau severă (bilirubină totală > 3 x LSVN și orice valoare a AST).
Mod de administrare
Nivolumabum este numai pentru administrare intravenoasă. Acesta se administrează în perfuzie intravenoasă pe durata a 30 minute. Perfuzia trebuie administrată printr-un filtru încorporat steril, apirogen, cu legare redusă de proteine și dimensiune a porilor de 0,2-1,2 μm. Nivolumabum nu trebuie administrat intravenos rapid sau în bolus.
Ipilimumabum este numai pentru administrare intravenoasă. Acesta se administrează în perfuzie intravenoasă pe durata a 30 minute. Ipilimumabum poate fi folosit pentru administrare intravenoasă fără diluare sau poate fi diluat cu soluție de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru preparate injectabile sau soluție de glucoză 50 mg/ml (5%) pentru preparate injectabile până la concentrații între 1 și 4 mg/ml. Ipilimumabum nu trebuie administrat intravenos rapid sau în bolus intravenos.
V. Monitorizarea tratamentului– Evaluarea evoluției bolii - examenul CT trebuie efectuat regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, la interval de 12-16 săptămâni. Medicul curant apreciază necesitatea efectuării și a altor investigații imagistice: RMN, scintigrafie, PET-CT, etc.– Pacienții trebuie monitorizați continuu (timp de cel puțin 5 luni după administrarea ultimei doze) deoarece o reacție adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei– Evaluări inter-disciplinare pentru evaluarea corectă a efectelor secundare mediate imun (endocrinologie, gastro-enterologie, hepatologie, pneumologie, etc.)– Nu se recomandă reducerea dozei de nivolumabum sau de ipilimumabum.
VI. Efecte secundare. Reacții adverse mediate imun
Atunci când nivolumabum este administrat în asociere, se va consulta RCP-ul pentru celelalte medicamente incluse în terapia asociată înainte de inițierea tratamentului.
Reacțiile adverse mediate imun au survenit cu o frecvență mai mare atunci când nivolumabum a fost administrat în asociere cu ipilimumabum, comparativ cu utilizarea nivolumabum în monoterapie.
Incidența reacțiilor adverse de orice grad a fost de 80% dintre pacienții tratați cu nivolumabum plus ipilimumabum; reacțiile adverse de gradul 3 sau 4 au apărut la 31% dintre pacienți. Cele mai frecvente reacții adverse de orice grad care au condus la întreruperea tratamentului au fost colita și diareea. La pacienții tratați cu nivolumabum plus ipilimumabum, cele mai frecvente reacții adverse mediate imun, de orice grad, au fost erupțiile cutanate (13%), hipotiroidismul/tiroidita (12%) și diareea/colita (9%), iar cele mai frecvente reacții adverse mediate imun de grad 3 sau 4 au fost hepatita (5%), diaree/colită (4%) și erupțiile cutanate (3%).
VII. Criterii de întrerupere a tratamentului
● Progresia obiectivă a bolii în absența beneficiului clinic
● Nivolumabum în asociere cu ipilimumabum trebuie oprit definitiv în caz de:– Reacții adverse de grad 4 sau reacții adverse recurente de grad 3– Reacții adverse de grad 2 sau 3 persistente în pofida abordării terapeutice
● Decizia medicului sau a pacientului
VIII. Prescriptori
Inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog.
E. CARCINOM SCUAMOS ESOFAGIAN (face obiectul unui contract cost volum)
I. Indicații
Nivolumabum în asociere cu ipilimumabum este indicat pentru tratamentul de primă linie al carcinomului scuamos esofagian avansat, nerezecabil, recurent sau metastazat, cu expresie PD-L1 ≥ 1% la nivelul celulelor tumorale, la adulți.
Exclusiv în scopul identificării și raportării pacienților efectiv tratați pe această indicație și linie de tratament, se codifică la prescriere prin codul 10^6 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
II. Criterii de includere– Pacienți cu vârsta cel puțin 18 ani– Diagnostic confirmat histologic de carcinom cu celule scuamoase sau carcinom adenoscuamos al esofagului– Boala avansată nerezecabilă sau care nu poate fi tratată cu radio-chimioterapie cu intenție curativă sau boală recurentă sau metastazată– Expresie PD-L1 ≥ 1% la nivelul celulelor tumorale– Status de performanță ECOG 0 sau 1
III. Criterii de excludere
● Pacienți diagnosticați cu adenocarcinom esofagian
● Expresie PD-L1 < 1% la nivelul celulelor tumorale– Pacienta însărcinată sau care alăptează– Hipersensibilitate la substanță activă sau la oricare dintre excipienți
Contraindicații relative (nivolumabum în asociere cu ipilimumabum poate fi utilizat, de la caz la caz, după o analiză atentă a raportului beneficii/riscuri, conform precizărilor de mai jos)*
() Metastaze cerebrale active, netratate
() Prezența unei afecțiuni auto-imune care necesită tratament imunosupresiv sistemic; afecțiunile cutanate autoimune (vitiligo, psoriazis) care nu necesită tratament sistemic imunosupresiv nu reprezintă contraindicație pentru nivolumabum)
() Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o altă afecțiune concomitentă (inclusiv corticoterapie în doza zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison
() Pacienți cu risc crescut de sângerare sau fistulă din cauza invaziei aparente a tumorii în organele localizate adiacent tumorii esofagiene (aorta, trahee)
() Boala interstițială pulmonară simptomatică
() Insuficiența hepatică severă
() Infecție HIV, hepatita virală C sau B în antecedente (boala prezentă, evaluabilă cantitativ - determinare viremie)
* Pacienții cu scor inițial de performanță ≥ 2, metastaze cerebrale active, boală autoimună activă, afecțiuni medicale ce necesită imunosupresie sistemică sau cu risc crescut de sângerare sau fistulă din cauza invaziei aparente a tumorii în organele localizate adiacent tumorii esofagiene, au fost excluși din studiul clinic. În absența datelor, nivolumabum în asociere cu ipilimumabum trebuie utilizat cu precauție la aceste grupe de pacienți, după evaluarea atentă a raportului potențial beneficiu/risc pentru fiecare pacient în parte.
IV. Tratament
Evaluare pre-terapeutică
● Evaluare clinică și imagistică pentru certificarea stadiului avansat al afecțiunii oncologice - este obligatorie evaluarea imagistică înainte de inițierea tratamentului. Se recomandă ca evaluarea imagistică să fie efectuată cu cel mult 6 săptămâni anterior inițierii tratamentului. Sunt permise excepții justificate
● Confirmarea histologică a diagnosticului
● Evaluare biologică: hemoleucograma, GOT, GPT, lipaza, amilaza, TSH, T3, T4, glicemie, creatinina, uree, ionograma serică și/sau alți parametri, în funcție de decizia medicului curant (medicul curant, va stabili ce investigații biologice sunt necesare la fiecare pacient în parte)
Doze
Doza recomandată de nivolumabum este de fie 3 mg/kg la fiecare 2 săptămâni fie de 360 mg la fiecare 3 săptămâni, administrat intravenos pe durata a 30 minute, în asociere cu ipilimumabum 1 mg/kg, administrat intravenos pe durata a 30 minute, la fiecare 6 săptămâni.
Tratamentul este recomandat până la progresia bolii, toxicitate inacceptabilă sau până la 24 luni la pacienții fără progresia bolii.
Atunci când nivolumabum este administrat în asociere cu ipilimumabum, dacă se întrerupe temporar administrarea oricăruia dintre aceste medicamente, se va întrerupe temporar și administrarea celuilalt medicament. Dacă se reia utilizarea după o amânare a administrării dozei, se poate relua administrarea fie a tratamentului asociat sau a nivolumabum în monoterapie, pe baza evaluării individuale a pacientului.
Grupe speciale de pacienți
Pacienți care urmează o dietă cu restricție de sodiu
Nivolumabum - fiecare ml din acest medicament conține sodiu 0,1 mmol (sau 2,5 mg). Acest medicament conține 10 mg sodiu pe flacon de 4 ml, 25 mg sodiu pe flacon de 10 ml, 30 mg sodiu pe flacon de 12 ml sau 60 mg sodiu pe flacon de 24 ml, ceea ce este echivalent cu 0,5%, respectiv, 1,25%, 1,5% sau 3% din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.
Ipilimumabum - fiecare ml de medicament conține 0,1 mmol (sau 2,30 mg) sodiu. Se va avea în vedere acest aspect în tratamentul pacienților care respectă o dietă cu restricție de sodiu.
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei de nivolumabum și ipilimumabum la pacienții vârstnici (≥ 65 ani).
Insuficiență renală
Nu este necesară ajustarea dozei de nivolumabum și ipilimumabum la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Datele provenite de la pacienții cu insuficiență renală severă sunt prea limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienți.
Insuficiență hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei de nivolumabum și ipilumabum la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară. Datele provenite de la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă sunt prea limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la aceste grupe de pacienți. nivolumabum și ipilimumab trebuie administrate cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (bilirubină totală > 1,5 x până la 3 x limita superioară a valorilor normale [LSVN] și orice valoare a AST) sau severă (bilirubină totală > 3 x LSVN și orice valoare a AST).
Mod de administrare
Nivolumabum este numai pentru administrare intravenoasă. Acesta se administrează în perfuzie intravenoasă pe durata a 30 minute,. Perfuzia trebuie administrată printr-un filtru încorporat steril, apirogen, cu legare redusă de proteine și dimensiune a porilor de 0,2-1,2 μm. Nivolumabum nu trebuie administrat intravenos rapid sau în bolus.
Ipilimumabum este numai pentru administrare intravenoasă. Acesta se administrează în perfuzie intravenoasă pe durata a 30 minute. Ipilimumabum poate fi folosit pentru administrare intravenoasă fără diluare sau poate fi diluat cu soluție de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru preparate injectabile sau soluție de glucoză 50 mg/ml (5%) pentru preparate injectabile până la concentrații între 1 și 4 mg/ml. Ipilimumabum nu trebuie administrat intravenos rapid sau în bolus intravenos.
V. Monitorizarea tratamentului– Evaluarea evoluției bolii - examenul CT trebuie efectuat regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, la interval de 12-16 săptămâni. Medicul curant apreciază necesitatea efectuării și a altor investigații imagistice: RMN, scintigrafie, PET-CT, etc.– Pacienții trebuie monitorizați continuu (timp de cel puțin 5 luni după administrarea ultimei doze) deoarece o reacție adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei– Evaluări inter-disciplinare pentru evaluarea corectă a efectelor secundare mediate imun (endocrinologie, gastro-enterologie, hepatologie, pneumologie, etc.)– Nu se recomandă reducerea dozei de nivolumabum sau de ipilimumabum
VI. Efecte secundare. Reacții adverse mediate imun
Atunci când nivolumabum este administrat în asociere, se va consulta RCP-ul pentru celelalte medicamente incluse în terapia asociată înainte de inițierea tratamentului.
Reacțiile adverse mediate imun au survenit cu o frecvență mai mare atunci când nivolumabum a fost administrat în asociere cu ipilimumabum, comparativ cu utilizarea nivolumabum în monoterapie.
În setul de date cumulat provenit din administrarea nivolumabum în asociere cu ipilimumabum, cele mai frecvente reacții adverse (≥ 10%) au fost fatigabilitatea (50%), erupțiile cutanate tranzitorii (38%), diareea (37%), greața (31%), pruritul (29%), durerea musculo-scheletică (28%), febra (25%), tusea (24%), scăderea apetitului alimentar (23%), vărsăturile (20%), dispneea (19%), constipația (19%), artralgia (19%), durerea abdominală (18%), hipotiroidia (16%), cefaleea (16%), infecțiile tractului respirator superior (15%), edemul (13%) și amețelile (11%).
VII. Criterii de întrerupere a tratamentului
● Progresia obiectivă a bolii în absența beneficiului clinic
● Nivolumabum în asociere cu ipilimumabum trebuie oprit definitiv în caz de:– Reacții adverse de grad 4 sau reacții adverse recurente de grad 3– Reacții adverse de grad 2 sau 3 persistente în pofida abordării terapeutice
● Decizia medicului sau a pacientului
VIII. Prescriptori
Inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog.
(la 30-04-2026, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 141 a fost modificat de Punctul 9 din ANEXA din 21 aprilie 2026, aprobată prin ORDINUL nr. 1.076/789/2026, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 358 din 30 aprilie 2026 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 142, cod (L01XC12): DCI BRENTUXIMAB VEDOTIN
I. INDICAȚII TERAPEUTICE
● Tratamentul pacienților adulți cu limfom Hodgkin (LH) CD30+ stadiul III sau stadiul IV, netratat anterior, în asociere cu doxorubicină, vinblastină și dacarbazină (AVD)
● Tratamentul pacienților adulți cu limfom Hodgkin (LH) CD30+ recidivat sau refractar:– după transplant de celule stem autologe (TCSA) sau– după cel puțin două tratamente anterioare, când TCSA sau chimioterapia cu mai multe medicamente nu reprezintă o opțiune de tratament.
● Tratamentul pacienților adulți cu LH CD30+ care prezintă risc crescut de recidivă sau progresie după TCSA
● În asociere cu ciclofosfamidă, doxorubicină și prednison (CHP) pentru pacienții adulți cu limfom anaplazic cu celule mari sistemic (LACMs) netratat anterior
● Tratamentul pacienților adulți cu limfom anaplastic cu celule mari sistemic (LACMs), recidivat sau refractar.
● Tratamentul pacienților adulți cu limfom cutanat cu celule T CD30+ (LCCT) după cel puțin 1 tratament sistemic anterior
Diagnostic
Diagnosticul patologic trebuie realizat cu respectarea clasificării OMS dintr-un număr suficient de mare de eșantioane obținute chirurgical în urma efectuării de biopsii ale nodulilor limfatici.
● În Limfomul Hodgkin clasic, prezența celulelor Hodgkin și Reed-Sternberg (HRS) reprezintă un criteriu definitoriu al patologiei, în timp ce detecția de celule limfocitare predominante (LP - care exprimă CD 20 și CD 45, dar nu și CD 15 și CD 30) este necesară pentru diagnosticul NLPHL. Pacienții diagnosticați cu limfom Hodgkin conform criteriilor stabilite de Societatea Europeană de Oncologie în 2014 sunt supuși efectuării următoarelor investigații paraclinice obligatorii, necesare indicației terapeutice:– computer tomografie al toracelui și abdomenului (procedură obligatorie);– omografie cu emisie de pozitroni de referință (PET) pentru evaluarea răspunsului; se poate folosi și ca stadializare (în funcție de accesibilitate)– datorită sensibilității ridicate a PET/CT pentru afectarea măduvei osoase, biopsia de măduvă osoasă nu mai este indicată la pacienții care urmează o evaluare PET/CT (nivel de evidență III, grad de recomandare B); dacă nu se realizează PET/CT, se impune biopsia de măduvă osoasă;– hemograma, a proteinei C reactive, a fosfatazei alkaline, lactat dehidrogenazei, enzimelor hepatice și albuminei, sunt obligatorii;– testări privind prezența virusurilor hepatice B, C și HIV sunt obligatorii (nivel de evidență II- III, grad de recomandare A);– stadializarea se realizează conform clasificării Ann Arbor în funcție de factorii de risc definiți clinic; pacienții sunt clasificați în 3 categorii (stadiul limitat, intermediar și avansat, conform Organizației Europene pentru Cercetare și Tratament al Cancerului/Asociației pentru Studiul Limfomului și Grupului German pentru Hodgkin);– testarea funcțiilor cardiace și pulmonare anterior începerii tratamentului este necesară pentru identificarea pacienților care prezintă risc crescut de a dezvolta complicații acute și/sau pe termen lung;– chimioterapia și radioterapia pot afecta permanent fertilitatea, de aceea consilierea în domeniu este necesară pentru pacienții tineri de ambele sexe înainte de începerea terapiei.
● Diagnosticul LACMs trebuie să fie confirmat de un expert hematopatolog care să confirme diferențierea comparativ cu alte limfoame care pot imita LACM (conform ghidului clinic ESMO privind limfomul malign, partea a doua, publicat în anul 2013).
● Pentru diagnosticul și clasificarea PLC (limfomul primitiv cutanat) în majoritatea cazurilor, caracteristicile clinice sunt cei mai importanți factori de decizie pentru planificarea terapeutică.
II. CRITERII DE INCLUDERE
● Limfom Hodgkin (LH) CD30+ stadiul III sau IV, netratat anterior, în asociere cu doxorubicină, vinblastină și dacarbazină (AVD)
● Limfom Hodgkin (LH) care exprimă CD30, recidivat sau refractor,– după TCSA (transplant de celule stem autologe)– după cel puțin două tratamente anterioare când TCSA sau chimioterapia cu mai multe medicamente nu reprezintă o opțiune de tratament.
● Pacienți adulți cu Limfom Hodkin (LH) care exprimă CD30, care prezintă risc crescut de recidivă sau progresie după TCSA:– pacienții care nu au obținut remisiunea completă după terapia de primă linie– pacienții care au recăzut sub 12 luni de la obținerea răspunsului complet la terapia de primă linie– pacienții care au la recădere situs-uri extraganglionare (chiar dacă recăderea este după 12 luni de la răspunsul terapeutic complet).
● Limfom anaplastic cu celule mari sistemic (LACMs)
● Limfom cutanat cu celule T CD30+ (LCCT) după cel puțin 1 tratament sistemic anterior
III. CRITERII DE EXCLUDERE
● hipersensibilitate la Brentuximab vedotin;
● administrarea concomitentă de bleomicină și brentuximab vedotin determină toxicitate pulmonară.
● Vârsta sub 18 ani
IV. TRATAMENT
● LH netratat anterior– Doza recomandată în asociere cu chimioterapie (doxorubicină [A], vinblastină [V] și dacarbazină [D] [AVD]) este de 1,2 mg/kg administrată prin perfuzie intravenoasă într-un interval de 30 minute în zilele 1 și 15 ale fiecărui ciclu de 28 zile, timp de 6 cicluri.– Profilaxia primară cu factor de creștere hematopoietică (G-CSF) este recomandată pentru toți pacienții cu LH netratat anterior cărora li se administrează tratament asociat, începând cu prima doză.
● LH recidivat sau refractar– Doza recomandată este de 1,8 mg/kg, administrată ca perfuzie intravenoasă timp de 30 de minute o dată la 3 săptămâni.– Doza inițială recomandată pentru reluarea tratamentului la pacienții care au răspuns anterior (RC sau RP) la tratamentul cu brentuximab vedotin este de 1,8 mg/kg, administrată prin perfuzie intravenoasă într-un interval de 30 minute, o dată la 3 săptămâni. Alternativ, tratamentul poate fi inițiat la ultima doză tolerată.
● LH cu risc de recidivă sau progresie– Doza recomandată este de 1,8 mg/kg administrată prin perfuzie intravenoasă într-un interval de 30 minute, o dată la 3 săptămâni.– Tratamentul cu brentuximab vedotin trebuie inițiat după recuperarea în urma TCSA pe baza opiniei clinice. Acestor pacienți trebuie să li se administreze până la 16 cicluri.
● LACMs netratat anterior– Doza recomandată în asociere cu chimioterapie (ciclofosfamidă [C], doxorubicină [H] și prednison [P]; [CHP]) este de 1,8 mg/kg, administrată ca perfuzie intravenoasă timp de 30 de minute o dată la 3 săptămâni timp de 6-8 cicluri.– Profilaxia primară cu G-CSF, începând cu prima doză, este recomandată pentru toți pacienții cu LACMs netratat anterior cărora li se administrează tratament în asociere.– Consultați RCP-ul medicamentelor citostatice administrate în asociere cu brentuximab vedotin pentru pacienții cu LACMs netratat anterior
● LACMs recidivat sau refractar– Doza recomandată este de 1,8 mg/kg administrată prin perfuzie intravenoasă într-un interval de 30 minute, o dată la 3 săptămâni.– Doza inițială recomandată pentru reluarea tratamentului la pacienții care au răspuns anterior (RC sau RP) la tratamentul cu brentuximab vedotin este de 1,8 mg/kg, administrată prin perfuzie intravenoasă într-un interval de 30 minute, o dată la 3 săptămâni. Alternativ, tratamentul poate fi inițiat la ultima doză tolerată.
● LCCT– Doza recomandată este de 1,8 mg/kg administrată prin perfuzie intravenoasă într-un interval de 30 minute, o dată la 3 săptămâni.– Doza terapeutică recomandată pentru pacienții cu insuficiență renală severă și/sau cu insuficiență hepatică este de 1,2 mg/kg corp administrată intravenos timp de 30 minute la fiecare 3 săptămâni.– Doza totală care urmează să fie diluată = doza de brentuximab vedotin (mg/kg) x greutatea corporală a pacientului (kg)/concentrația flaconului reconstituit (5 mg/ml). Dacă greutatea pacientului este peste 100 kg, în calculul dozei trebuie să intre 100 kg.– Număr de flacoane necesare = doza totală de brentuximab vedotin (ml) care urmează să fie administrată/volum total per flacon (10 ml/flacon).
Ajustări ale dozei
● Doza trebuie administrată cu întârziere dacă se manifestă neutropenie în timpul tratamentului:– se continuă cu aceeași doză în caz de neutropenie grad 1 (< LIN -1.500/mmc; < LIN -1,5 x 109/l) sau grad 2 (< 1.500 - 1000/mmc; < 1,5 -1,0 x 109/l);– se întrerupe doza până când toxicitatea devine ≤ grad 2 sau la nivel inițial, apoi se reia tratamentul cu aceeași doză și schemă dacă neutropenia are gradele 3 (< 1.000 -500/mmc; < 1,0-0,5 x 109/l) sau 4 (< 500/mmc; < 0,5 x 109/l). Se consideră factorii de creștere hematopoietică (G-CSF sau GM-CSF) în ciclurile ulterioare pentru pacienții care manifestă neutropenie de Gradul 3 sau Gradul 4.– LIN=limita inferioară a valorilor normalului
● Dacă se agravează neuropatia senzorială sau motorie periferică în timpul tratamentului:– se continuă cu aceeași doză în neuropatie grad 1 (parestezie și/sau pierderea reflexelor, fără pierderea funcției);– se întrerupe doza până când toxicitatea < grad 1 sau la nivelul inițial, apoi se reia tratamentul cu o doză redusă de 1,2 mg/kg o dată la 3 săptămâni în neuropatie grad 2 (interferă cu funcția, dar nu cu activitățile cotidiene) sau grad 3 (interferă cu activitățile cotidiene);– se întrerupe tratamentul în neuropatie senzorială grad 4 care generează handicap sau neuropatie motorie cu risc letal sau care duce la paralizie.
Durata tratamentului
● Tratamentul trebuie continuat până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă
● La pacienții cu LH netratat anterior se administrează în zilele 1 și 15 ale fiecărui ciclu de 28 zile, timp de 6 cicluri.
● La pacienții cu LACMs netratat anterior se administrează o dată la 3 săptămâni timp de 6-8 cicluri.
● Pacienților cu LH sau LACMs recidivat sau refractar care prezintă boală stabilă sau stare ameliorată trebuie să li se administreze minim 8 cicluri și până la maxim 16 cicluri (aproximativ 1 an)
● La pacienții cu LH care prezintă risc crescut de recidivă sau progresie după TCSA, tratamentul cu brentuximab trebuie inițiat după recuperarea în urma TCSA, pe baza opiniei clinice. Acestor pacienți trebuie să li se administreze până la 16 cicluri de tratament.
● Pacienților cu LCCT trebuie să li se administreze până la 16 cicluri.
V. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI
● Pacienții trebuie monitorizați cu atenție pentru identificarea semnelor sau simptomelor noi sau de agravare neurologică, cognitivă sau comportamentală, care pot sugera apariția leucoencefalopatiei multifocale progresică (LMP) ca urmare a reactivării virusului John Cummingham și care, deși este o afecțiune rară de demielinizare a sistemului nervos centrat, este deseori letală.Dacă se confirmă un diagnostic de leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP) se întrerupe definitiv tratamentul.
● Pacienții trebuie monitorizați cu atenție pentru dureri abdominale noi sau agravate, care pot fi sugestive pentru pancreatita acută. Tratamentul cu brentuximab vedotin trebuie suspendat temporar în orice suspiciune de pancreatită acută. Tratamentul cu brentuximab vedotin trebuie întrerupt dacă diagnosticul de pancreatită acută este confirmat.
● Monitorizarea funcției pulmonare; în cazul în care apar simptome pulmonare noi sau care se agravează (de exemplu tuse, dispnee), trebuie efectuată o evaluare diagnostică promptă și pacienții trebuie tratați corespunzător. Se va lua în considerare opțiunea de a menține doza de brentuximab vedotin în timpul evaluării și până la îmbunătățirea simptomelor.
● Pacienții trebuie monitorizați cu atenție în timpul tratamentului pentru identificarea apariției de posibile infecții grave și oportuniste.
● Au fost raportate reacții imediate și întârziate datorate perfuziei (IRR), cât și reacții anafilactice. Pacienții trebuie monitorizați cu atenție în timpul și după perfuzie. Dacă apare o reacție anafilactică, administrarea brentuximab vedotin trebuie oprită imediat și permanent și trebuie administrat tratament medicamentos adecvat.
● Sindromul Stevens-Johnson și necroliza epidermică toxică au fost raportate în timpul tratamentului cu brentuximab vedotin; tratamentul trebuie întrerupt și trebuie administrat tratament medicamentos adecvat.
● Pacienții cu tumoră cu proliferare rapidă și masă tumorală mare prezintă risc de sindrom de liză tumorală; acești pacienți trebuie monitorizați cu atenție și li se va aplica conduita terapeutică în conformitate cu cea mai bună practică medicală
● Monitorizare gastro-intestinala (ocluzie intestinală, enterocolită, colită neutropenică, eroziune, ulcer, perforație și hemoragie)
● Monitorizarea funcției hepatice; funcția hepatică trebuie testată înaintea inițierii tratamentului și trebuie monitorizată în mod curent la pacienții tratați cu brentuximab vedotin. Pacienții care suferă de toxicitate hepatică pot necesita o amânare, o schimbare a dozei sau o întrerupere a administrării brentuximab vedotin.
● Monitorizarea cu atenție a valorilor glucozei serice la orice pacient care prezintă un eveniment de hiperglicemie sau care are un indice de masa corporeal crescut.
● Atenție în cazul pacienților care respectă o dietă cu restricție de sodiu, deoarece acest medicament conține maxim 2,1 mmol (sau 47 mg) de sodiu/doză;
● Sarcina: brentuximab vedotin nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care beneficiul pentru mamă depășește riscurile potențiale pentru făt. Dacă o femeie gravidă trebuie tratată, trebuie sfătuită clar cu privire la riscul potențial pentru făt.
● Alăptare: trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abține de la acest tratament, având în vedere un risc potențial al alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie.
● Anvergura efectului tratamentului la alte subtipuri de LCCT CD30+ decât micoza fungoidă (MF) și limfomul anaplastic cu celule mari primar cutanat (LACMpc) nu este clară, din cauza absenței dovezilor de nivel înalt; trebuie utilizat cu prudență la alți pacienți cu LCCT CD30+, după evaluarea atentă a raportului beneficiu-risc posibil, de la caz la caz.
VI. Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Brentuximab vedotin
● decizia pacientului de a întrerupe tratamentul cu Brentuximab vedotin, contrar indicației medicale;
● decizie medicală de întrerupere a tratamentului cu Brentuximab vedotin în cazul intoleranței la tratament, a complianței foarte scăzute, a toxicității majore sau progresiei de boală (lipsă răspuns);
VII. PRESCRIPTORI
Medici din specialitatea hematologie și oncologie medicală.
(la 15-04-2025, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 142 cod (L01XC12): DCI BRENTUXIMAB VEDOTIN din Anexa nr. 1 a fost modificat de Punctul 1 din ANEXA din 2 aprilie 2025, aprobată prin ORDINUL nr. 1.065/575/2025, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 333 din 15 aprilie 2025 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 143, cod (L01XC13): DCI PERTUZUMABUM
II. Indicație
A. Cancer mamar incipient - Pertuzumab este indicat în asociere cu Trastuzumab și chimioterapie pentru
● Tratament neoadjuvant la pacienții adulți cu cancer mamar HER 2 pozitiv, avansat local, inflamator, sau în stadiu incipient cu risc înalt de recurență
● Tratament adjuvant la pacienții adulți cu cancer mamar HER 2 pozitiv, în stadiu incipient, cu risc înalt de recurență
B. Prima linie terapeutică pentru cancerul glandei mamare HER2 pozitiv avansat (metastatic sau recurent loco-regional inoperabil)
Pertuzumab este indicat în asociere cu trastuzumab și taxani (docetaxel / paclitaxel) la pacienții adulți cu carcinom mamar HER2-pozitiv, avansat (metastatic sau recurent local inoperabil), care nu au urmat anterior tratament anti-HER2 sau chimioterapie pentru boala lor avansată (prima linie de tratament pentru boală avansată).
III. Criterii de includere:– pacienți cu vârstă adultă (vârstă peste 18 ani);– status de performanță ECOG 0-2;– pacienți cu scor 3+ la IHC pentru HER2 sau rezultat pozitiv la testarea de tip hibridizare in situ (ISH)– stadiu incipient (în situație neoadjuvantă sau adjuvantă) la pacienții adulți cu cancer mamar HER 2 pozitiv, cu risc înalt de recurență*)– stadiu avansat local sau inflamator (în situație neoadjuvantă**)– stadiu avansat (metastatic sau recurent local inoperabil) pentru care nu a fost efectuat tratament anterior, chimioterapic sau țintit anti-HER2– FEVS ≥ 50%.
*) În cazul tratamentului adjuvant, pacienții cu cancer mamar incipient HER2-pozitiv aflați la risc înalt de recurență sunt definiți cei cu ganglioni limfatici pozitivi sau cu boală cu status-ul receptorilor hormonali negativi. În cazul tratamentului neoadjuvant, în cancerul mamar în stadiu incipient, evaluarea riscului trebuie să țină cont de dimensiunile tumorale, de grad, de statusul receptorilor hormonali și de afectarea ganglionară.
**) În cazul tratamentului neoadjuvant, cancerul mamar avansat local sau inflamator este considerat cu risc înalt, indiferent de statusul receptorilor hormonali.
IV. Criterii de excludere/întrerupere definitivă/temporară (la latitudinea medicului curant):– sarcină/alăptare;– hipersensibilitate la pertuzumab sau la oricare dintre excipienți– tratamentul cu pertuzumab și trastuzumab trebuie întrerupt, pentru cel puțin 3 săptămâni, în oricare dintre următoarele situații
● semne și simptome sugestive de insuficientă cardiacă congestivă (administrarea de pertuzumab trebuie întreruptă dacă este confirmată insuficiență cardiacă simptomatică)
● scăderea fracției de ejecție ventriculară stângă (FEVS) sub 40 %
● FEVS cuprinsă între 40% și 45% asociată cu o scădere de ≥ 10% sub valorile anterioare tratamentului.
● în cazul în care, după evaluări repetate în aproximativ 3 săptămâni, valoarea FEVS nu se îmbunătățește sau continuă să scadă, trebuie luată în considerare întreruperea definitivă a tratamentului cu pertuzumab și trastuzumab, cu excepția cazului în care beneficiile pentru fiecare pacient în parte sunt considerate mai importante decât riscurile (fiecare caz va fi apreciat de către medicul curant care va explica pacientului riscurile și beneficiile continuării tratamentului)
– pertuzumab trebuie întrerupt dacă pacientul prezintă o reacție adversă de grad 4 NCI-CTC la administrare: anafilaxie, bronhospasm sau sindrom de detresă respiratorie acută.– dacă se întrerupe tratamentul cu trastuzumab, trebuie întrerupt și tratamentul cu pertuzumab.– dacă se întrerupe tratamentul cu docetaxel (datorită toxicității specifice a acestuia, de ex. toxicitate hematologică sau neuropatie periferică), tratamentul cu Pertuzumab și trastuzumab poate continua până la apariția progresiei bolii sau până la toxicitate inacceptabilă.
V. Durata tratamentului
● În cazul tratamentului neoadjuvant, pertuzumabtrebuie administrat pentru 3 până la 6 cicluri terapeutice, în asociere cu Trastuzumab și chimioterapie, în cadrul schemei complete de tratament și cu posibilitatea de continuare ulterior intervenției chirurgicale până la finalizarea celor 18 cicluri de tratament (ca terapie adjuvantă)
● În cazul tratamentului adjuvant ***), pertuzumab trebuie administrat în asociere cu trastuzumab pentru o perioadă totală de un an (până la 18 cicluri sau până la recurența bolii sau toxicitate inacceptabilă, indiferent care apare prima), ca parte a unei scheme complete de tratament pentru cancerul mamar incipient și indiferent de momentul intervenției chirurgicale. Tratamentul trebuie să includă chimioterapie standard cu antracicline și/sau pe bază de taxani. Tratamentul cu pertuzumab și trastuzumab trebuie să înceapă în prima zi din primul ciclu de administrare de taxani și trebuie să continue chiar dacă se întrerupe chimioterapia.
● În cazul tratamentului pentru stadiul avansat, tratamentul continuă până la progresie sau apariția unor efecte secundare care depășesc beneficiul terapeutic.
***) inițierea terapiei adjuvante în cazul cancerului mamar incipient, respectiv 18 cicluri sau continuarea ciclurilor ramase după terapia neoadjuvantă cu pertuzumab, trastuzumab și chimioterapie și intervenția chirurgicală, în cazul cancerului mamar avansat local, inflamator sau incipient cu risc înalt de recurenta
VI. Schema terapeutică la trei săptămâni
Doza inițială, de încărcare, recomandată pentru pertuzumab este de 840 mg, administrată sub formă de perfuzie intravenoasă, pe durata a 60 minute, urmată apoi, la fiecare 3 săptămâni, de o doză de întreținere de 420 mg administrată pe o durată de 30 până la 60 minute.
Atunci când se administrează cu pertuzumab, recomandarea este de a urma o schemă de tratament la 3 săptămâni pentru trastuzumab, administrată fie ca:– o perfuzie IV cu o doză inițială de încărcare de trastuzumab de 8 mg/kg greutate corporală, urmată apoi la fiecare 3 săptămâni de o doză de întreținere de 6 mg/kg greutate corporală
fie ca
– o doză fixă de trastuzumab sub formă de injecție subcutanată (600 mg) la fiecare 3 săptămâni, indiferent de greutatea corporală a pacientului.
VII. Prescriptori: medici specialiști Oncologie medicală.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 144, cod (L01XC14): DCI TRASTUZUMAB EMTANSINUM
I. Indicații
Trastuzumab emtansine ca monoterapie, este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu neoplasm mamar HER2-pozitiv
1. metastatic sau local avansat inoperabil, care au urmat anterior tratament cu trastuzumab și un taxan*), separat sau în asociere. Pacienții trebuie
● să fi urmat anterior tratament pentru boală metastatică sau local avansată, sau
● să fi dezvoltat o recurență a bolii în timpul tratamentului adjuvant sau în intervalul a șase luni de la terminarea tratamentului adjuvant.
2. incipient - în cazul tratamentului adjuvant al pacienților adulți care prezintă boală invazivă reziduală la nivel mamar și/sau al ganglionilor limfatici, după tratamentul neoadjuvant bazat pe taxani și terapie țintită anti-HER2.
*) Sau orice alt chimioterapic, conform practicii clinice din România.
II. Criterii de includere
a. vârstă peste 18 ani;
b. ECOG 0-2;
c. FEVS ≥ 50%.
d. pacienți cu rezultat IHC 3+ sau test pozitiv la testarea de tip hibridizare in situ (ISH) pentru Her2, care îndeplinesc una dintre următoarele condiții:– stadiu metastatic, linia a doua de tratament pentru pacienții care au progresat în urma primei linii bazată pe trastuzumab.– stadiu metastatic, linia a treia sau ulterioară, pentru pacienții care nu au primit trastuzumab- emtasine în liniile anterioare.– neoplasm mamar local avansat inoperabil.– boala în evoluție locoregională sau la distanță, inoperabilă, în cursul tratamentului adjuvant sau în intervalul a șase luni de la terminarea tratamentului adjuvant bazat pe Trastuzumab.– boala invazivă reziduală la nivel mamar și/sau al ganglionilor limfatici, după tratamentul neoadjuvant bazat pe taxani și terapie țintită anti-HER2.
III. Criterii de excludere/întrerupere definitivă/temporară (la latitudinea medicului curant)
● pacienți la care a fost întreruptă definitiv administrarea trastuzumab din cauza apariției reacțiilor adverse legate de perfuzie (IRR)
● afecțiuni cardiace importante (pacienții cu antecedente de infarct miocardic, angină pectorală care a necesitat tratament medical, cei care au avut sau au ICC simptomatică, alte cardiomiopatii, aritmie cardiacă care necesită tratament medical, boală valvulară cardiacă semnificativă clinic, hipertensiune arterială slab controlată și exudat pericardic semnificativ din punct de vedere hemodinamic)
● sarcină/alăptare;
● Hipersensibilitate cunoscută la substanța activă sau la oricare dintre excipienți
● Pacienți diagnosticați cu BPI sau pneumonită sub tratamentul cu TDM1
● Pacienți cunoscuți cu hiperplazie regenerativă nodulară a ficatului.
IV. Durata tratamentului: până la progresie sau apariția unor efecte secundare care depășesc beneficiul terapeutic pentru stadiul metastatic sau local avansat inoperabil, respective 14 cicluri în total, cu excepția cazurilor de recurență a bolii sau toxicități inacceptabile pentru stadiul incipient
V. Schema terapeutică
Doza recomandată de trastuzumab emtasine este de 3,6 mg/kg greutate corporală, administrată sub formă de perfuzie intravenoasă la fiecare 3 săptămâni (ciclu de tratament la 21 zile), conform instrucțiunilor din RCP produsului.
Modificarea dozei
Tratarea reacțiilor adverse simptomatice poate necesita întreruperea temporară, reducerea dozei sau întreruperea definitivă a tratamentului cu Trastuzumab emtasine, conform instrucțiunilor din RCP produsului.
După ce s-a efectuat o reducere de doză nu se poate relua creșterea dozei de Trastuzumab emtasine.
Scheme de reducere a dozei
Schema de reducere a dozei (Doza inițială este de 3.6 mg/kg)
Doza care va trebui administrată
Prima reducere a dozei
3 mg/kg
A doua reducere a dozei
2.4 mg/kg
Necesitatea reducerii în continuare a dozei
întreruperea tratamentului
Instrucțiuni de modificare a dozei în cazul transaminazelor crescute (AST/ALT)
Gradul 2 (mai mare sau egal cu 2,5 până la ≤ 5 x LSN
Gradul 3 (mai mare ca 5 până la ≤ 20 x LSN)
Gradul 4 (mai mare ca 20 x LSN)
Nu este necesară modificarea dozei
Nu se va administra trastuzumab emtasine până când AST/ALT revine la grad ≤ 2 (> 2,5 până la < 5 x LSN; apoi se va reduce doza)
Se va întrerupe administrarea trastuzumab emtasine
Instrucțiuni de modificare a dozei în cazul hiperbilirubinemiei
Gradul 2 (< > 1,5 până la ≤ 3 X LSN)
Gradul 3 (< > 3 până la ≤ 10 X LSN)
Gradul 4 (< 10 X LSN)
Nu se va administra trastuzumab emtasine până când valoarea bilirubinei totale revine la grad £ 1 (> LSN până la 1,5 x LSN). Nu este necesară modificarea dozei.
Nu se va administra trastuzumab emtasine până când valoarea bilirubinei totale revine la grad ≤ 1 (> LSN până la 1,5 x LSN); apoi se va reduce doza
Se va întrerupe administrarea trastuzumab emtasine
Instrucțiuni de modificare a dozei în cazul trombocitopeniei
Gradul 3
(Numărul trombocitelor: 25000 până la < 50000/mmc)
Gradul 4
(Numărul trombocitelor: < 25.000/mmc)
Nu se va administra trastuzumab emtasine până când numărul trombocitelor revine la grad ≤ 1 (de exemplu numărul trombocitelor ≥ 75000/mmc). Nu este necesară modificarea dozei.
Nu se va administra trastuzumab emtasine până când numărul trombocitelor revine la grad < 1 (de exemplu numărul trombocitelor ≥ 75.000/mmc); și apoi se va reduce doza.
Instrucțiuni de modificare a dozei în cazul disfuncției ventriculare stângi
FEVS < 40%
FEVS > 45%
FEVS 40% până la ≤ 45% și scăderea este < 10% puncte sub valoarea inițială
FEVS 40% până la ≤ 45% și scăderea este ≥ 10% puncte sub valoarea inițială
ICC
simptomatică
Nu se va administra trastuzumab emtasine. Se va repeta evaluarea FEVS într- un interval de 3 săptămâni. Dacă se confirmă valoarea
FEVS < 40%, se va întrerupe
administrarea trastuzumab
emtasine.
Se va continua tratamentul cu trastuzumab emtasine.
Se va continua tratamentul cu trastuzumab emtasine. Se va repeta evaluarea FEVS într-un interval de
3 săptămâni.
Nu se va administra trastuzumab emtasine. Se va repeta evaluarea FEVS într-un interval de 3 săptămâni. Dacă valoarea FEVS nu a
revenit cu 10% puncte din
valoarea inițială, se va
întrerupe administrarea trastuzumab emtasine.
Se va întrerupe administra rea
Trastuzumab
emtasine.
Neuropatie periferică
Administrarea trastuzumab emtasine trebuie întreruptă temporar la pacienții care prezintă neuropatie periferică de grad 3 sau 4 până la revenirea la ≤ gradul 2. La reluarea administrării se poate lua în considerare o reducere a dozei conform schemei de reducere a dozei.
Pacienți vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu vârsta ≥ 65 de ani. Nu sunt date suficiente pentru a stabili siguranța și eficacitatea la pacienții cu vârsta ≥ 75 de ani, deoarece datele provenite de la acest subgrup sunt limitate. Analizele farmacocinetice populaționale indică faptul că vârsta nu are un efect clinic semnificativ asupra farmacocineticii trastuzumab emtasine.
Pacienții cu insuficiență renală
Nu este necesară ajustarea dozei inițiale la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. O potențială necesitate de ajustare a dozei la pacienții cu insuficiență renală severă nu poate fi determinată din cauza datelor insuficiente și de aceea, pacienții cu insuficiență renală severă trebuie monitorizați cu atenție.
Pacienții cu insuficiență hepatică
Siguranța și eficacitatea la pacienții cu insuficiență hepatică nu au fost studiate. Nu se pot face recomandări specifice privind dozele.
IV. Întreruperea tratamentului
În cazul progresiei bolii (răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice periodic). Se recomandă întreruperea tratamentului conform schemelor de modificare a dozei din RCP a produsului, precum și în următoarele situații
● sarcină/alăptare;
● decizia medicului oncolog curant
● decesul pacientului
VII. Monitorizare:– Funcția cardiacă trebuie evaluată la inițierea tratamentului și monitorizată pe parcursul acestuia, ori de câte ori este nevoie, inclusiv după încheierea tratamentului.– Evaluare imagistică periodică
VIII. Prescriptori: medicii din specialitatea oncologie medicală.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 145, cod (L01XC15): DCI OBINUTUZUMAB
I. Indicația terapeutică
1. Obinutuzumab administrat în asociere cu clorambucil este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu leucemie limfocitară cronică (LLC) netratată anterior și cu comorbidități care nu permit administrarea unui tratament pe bază de fludarabină în doză completă.
2. Obinutuzumab administrat în asociere cu bendamustină, urmat de tratament de întreținere cu Obinutuzumab în monoterapie, este indicat pentru tratamentul pacienților cu limfom folicular (LF) care nu au răspuns la tratament sau au prezentat progresia bolii în timpul sau în interval de 6 luni după tratamentul cu rituximab sau cu o schemă de tratament care a inclus rituximab.
3. Obinutuzumab administrat în asociere cu chimioterapie, urmat de tratament de întreținere cu Obinutuzumab la pacienții care obțin un răspuns la tratament este indicat pentru tratamentul pacienților cu limfom folicular în formă avansată, netratați anterior.
II. Criterii de includere în tratament– pacienții cu LLC și indicație de inițiere a tratamentului, cărora nu li s-a administrat nici o linie de tratament și care au alte afecțiuni care induc intoleranță la administrarea unei doze complete de fludarabină.– pacienții cu limfom folicular cărora li s-a administrat cel puțin o linie de tratament cu rituximab, care nu au răspuns la tratament sau care au prezentat progresia bolii în timpul sau în interval de 6 luni după acesta.– pacienții cu limfom folicular în formă avansată (stadiul II bulky disease, stadiul III/IV), netratați anterior
III. Criterii de excludere– hipersensibilitate la obinutuzumab sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament– Obinutuzumab nu trebuie administrat în prezența unei infecții active și trebuie acordată atenție atunci când se ia în considerare utilizarea la pacienții cu infecții recurente sau cronice în antecedente– pacienții cu hepatită B activă nu trebuie tratați cu Obinutuzumab– Obinutuzumab nu trebuie administrat la femeile gravide decât dacă beneficiul potențial depășește riscul potențial– nu se administrează Obinutuzumab copiilor și adolescenților cu vârsta sub 18 ani, deoarece nu există informații privind utilizarea sa la aceste grupe de vârstă
IV. Tratament
A. Leucemie limfocitară cronică (LLC): se vor administra 6 cicluri de tratament cu Obinutuzumab în asociere cu un alt medicament pentru tratamentul cancerului, numit clorambucil. Fiecare ciclu de tratament durează 28 de zile. Doza recomandată de obinutuzumab în asociere cu leukeran este de 1000 mg.
O schemă standard de tratament este prezentată mai jos.
● Ciclul 1 de tratament - acesta va include trei doze de Obinutuzumab în intervalul celor 28 de zile:– Ziua 1
() în ziua 1 din primul ciclu de tratament, se va administra, foarte lent, o parte a primei doze, de 100 miligrame (mg) de Obinutuzumab; se va monitoriza cu atenție pentru a putea depista reacțiile adverse legate de administrarea perfuziei (RAP).
() dacă nu apare vreo reacție legată de administrarea perfuziei după administrarea acestei mici părți din prima doză, restul primei doze (900 mg) va fi administrat în aceeași zi.
() dacă apare o reacție legată de administrarea perfuziei după administrarea acestei mici părți din prima doză, restul primei doze va fi administrat în ziua 2.
– Ziua 8 - doză completă (1000 mg)– Ziua 15 - doză completă (1000 mg)
● Ciclurile de tratament 2, 3, 4, 5 și 6 - o singură doză de Obinutuzumab în intervalul celor 28 de zile
● Ziua 1 - doză completă (1000 mg).
B. Limfom folicular (LF)
a. Pacienți cu limfom folicular în formă avansată, netratați anterior - în combinație cu chimioterapie
● Inducție:– 6 cicluri de tratament de 21 zile în combinație cu CHOP (ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina, prednison) urmate de 2 cicluri suplimentare cu Obinutuzumab în monoterapie sau,– 8 cicluri de tratament de 21 zile în combinație cu CVP (ciclofosfamida, vincristina, prednison)– Menținere: pacienții care au obținut un răspuns complet sau parțial la tratamentul de inducție cu Obinutuzumab în combinație cu chimioterapie (CHOP sau CVP) trebuie să continue administrarea de Obinutuzumab 1000 mg ca mono terapie la fiecare 2 luni timp de până la 2 ani, sau până la progresia bolii (în funcție de care survine primul).
O schemă standard de tratament este prezentată mai jos
● Terapie de inducție (Obinutuzumab + CHOP sau CVP)– Ciclu 1 de tratament - aceasta va include trei doze de Obinutuzumab în intervalul celor 21 de zile
() Ziua 1 - doză completă (1000 mg)
() Ziua 8 - doză completă (1000 mg)
() Ziua 15 - doză completă (1000 mg).
– Ciclurile de tratament 2, 3, 4, 5 și 6 - o singură doză de Obinutuzumab în intervalul celor 21 de zile
() Ziua 1 - doză completă (1000 mg).
● Terapie de menținere
Doză completă (1000 mg) la fiecare 2 luni timp de până la 2 ani, în condițiile în care boala nu avansează (în funcție de care survine primul).
b. Pacienți cu limfom folicular care nu au răspuns sau au progresat în timpul sau în interval de 6 luni după tratamentul cu rituximab sau cu o schemă de tratament care a inclus rituximab.
● Inducție:– 6 cicluri de tratament de 28 zile în combinație cu bendamustina– Menținere: pacienții care au obținut un răspuns complet sau parțial la tratamentul de inducție cu Obinutuzumab sau care au boala stabilă trebuie să continue administrarea de Obinutuzumab 1000 mg ca monoterapie la fiecare 2 luni timp de până la 2 ani, sau până la progresia bolii (în funcție de care survine primul).
O schemă standard de tratament este prezentată mai jos
● Terapie de inducție– Ciclu 1 de tratament - aceasta va include trei doze de Obinutuzumab în intervalul celor 28 de zile
() Ziua 1 - doză completă (1000 mg)
() Ziua 8 - doză completă (1000 mg)
() Ziua 15 - doză completă (1000 mg).
– Ciclurile de tratament 2, 3, 4, 5 și 6 - o singură doză de Obinutuzumab în intervalul celor 28 de zile
() Ziua 1 - doză completă (1000 mg).
– Bendamustina se administrează în zilele 1 și 2 ale ciclurilor 1 - 6, în perfuzie intravenoasă în doza de 90 mg/mp/zi
● Terapie de menținere
Doză completă (1000 mg) la fiecare 2 luni timp de până la 2 ani, în condițiile în care boala nu avansează.
Profilaxia și premedicația în cazul sindromului de liză tumorală (SLT)
Se consideră că pacienții cu încărcătură tumorală mare și/sau cu un număr mare de limfocite circulante [> 25 x 10^9/l] și/sau insuficiență renală [Clcr < 70 ml/min]) au risc de SLT și trebuie să primească tratament profilactic. Profilaxia
a. hidratare corespunzătoare
b. uricostatice (de exemplu, alopurinol) sau
c. urat-oxidază (de exemplu, rasburicază) începând cu 12 - 24 de ore înainte de inițierea tratamentului.
Profilaxia și premedicația în cazul apariției reacțiilor legate de administrarea perfuziei (RAP)
● Ziua 1, ciclul 1:– corticosteroizi i.v: recomandat la pacienții cu LF și obligatoriu pentru pacienții cu LLC - cu o ora înainte de Obinutuzumab (100 mg prednison/prednisolon sau 20 mg dexametazonă sau 80 mg metilprednisolon)– analgezic/antipiretic oral - cu minim 30 minute înainte de Obinutuzumab (1000 mg acetaminofen/paracetamol)– antihistaminic - cu 30 minute înainte de Obinutuzumab (50 mg difenhidramină)
● Ziua 2, ciclul 1:– corticosteroizi i.v. - cu o oră înainte de Obinutuzumab (100 mg prednison/prednisolon sau 20 mg dexametazonă sau 80 mg metilprednisolon)– analgezic/antipiretic oral - cu 30 minute înainte (1000 mg acetaminofen/paracetamol)– antihistaminic - cu 30 minute înainte (50 mg difenhidramină)– se va avea în vedere întreruperea tratamentului cu antihipertensive cu 12 ore înainte de și pe durata administrării fiecărei perfuzii cu Obinutuzumab și în decursul primei ore după administrare, datorită posibilității de apariție a hipotensiunii arteriale în urma tratamentului cu Obinutuzumab.
V. Monitorizarea tratamentului
Înainte de inițierea tratamentului:– hemoleucogramă cu formulă leucocitară– biochimie: funcția renală (creatinina, uree), valorile serice ale potasiului seric (ionograma) și acidului uric, transaminaze (TGO, TGP), fosfataza alcalină.– evaluare cardiologică (EKG, ecocardiografie)– evaluare imagistică (CT toraco-abdomino-pelvin)
Periodic:– hemoleucograma cu formulă leucocitară– biochimie: funcție renală (creatinină, uree, ac uric), transaminaze (TGO, TGP), fosfataza alcalină– ionograma: potasiu seric– reevaluare cardiologică (EKG, ecocardiografie)– evaluare imagistică (CT toraco-abdomino-pelvin)
VI. Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Obinutuzumab:– lipsă de răspuns sau intoleranță
VII. Prescriptori: Inițierea și continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea hematologie clinică.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 146, cod (L01XC16): DCI DINUTUXIMAB BETA
INDICAȚII
● Tratamentul neuroblastomului cu grad mare de risc la pacienții cu vârsta peste 12 luni, cărora li s-a administrat anterior chimioterapie de inducție și care au obținut cel puțin un răspuns parțial, urmat de terapie mieloablativă și transplant de celule stem
● Pacienții cu antecedente de neuroblastom recurent sau rezistent, cu sau fără boală reziduală.
Înaintea tratamentului pentru neuroblastom recurent, orice boală activă care progresează trebuie stabilizată prin alte măsuri adecvate.
În cazul pacienților cu antecedente de boală recurentă/rezistentă și al pacienților care nu au obținut un răspuns complet după terapia de primă linie, Dinutuximab Beta trebuie administrat în asociere cu interleukină-2 (IL-2).
Doze și mod de administrare
Tratamentul constă din 5 cicluri consecutive, fiecare ciclu având durata de 35 de zile.
Doza individuală se stabilește în funcție de suprafața corporală și trebuie să fie de 100 mg/mp per ciclu, în total.
Tratamentul se administrează de personal medical specializat, pregătit să abordeze terapeutic reacțiile alergice severe, inclusiv anafilaxie, într-un mediu în care să fie disponibile imediat facilități complete de resuscitare.
Sunt posibile două moduri de administrare
● perfuzie continuă pe durata primelor 10 zile ale fiecărui ciclu (un total de 240 ore), cu doza zilnică de 10 mg/mp
● sau cinci perfuzii zilnice a câte 20 mg/mp, administrate pe o durată de 8 ore în primele 5 zile ale fiecărui ciclu.
Când se asociază IL-2 cu Dinutuximab Beta, acesta trebuie administrat sub forma de injecții subcutanate a câte 6x10^6 UI/mp pe zi, pentru 2 perioade a câte 5 zile consecutive, rezultând o doză totală de 60x 10^6 UI/mp per ciclu. Primul ciclu de 5 zile trebuie să înceapă cu 7 zile înaintea primei perfuzii cu dinutuximab beta, iar al doilea ciclu de 5 zile trebuie să înceapă simultan cu perfuzia cu Dinutuximab Beta (zilele 1 până la 5 din fiecare ciclu de terapie cu dinutuximab beta).
Înaintea începerii fiecărui ciclu de tratament, trebuie evaluați următorii parametric clinici, iar tratamentul trebuie amânat până când sunt atinse aceste valori
● pulsoximetrie > 94% în mediul ambient al camerei
● funcție adecvată a măduvei osoase: număr absolut de neutrofile ≥ 500/μl, număr de plachete > 20000/μul, hemoglobin > 8,0 g/dl
● funcție hepatică adecvată: valori serice ale al anin aminotransferazei (ALT)/aspartat aminotranferazei (AST) < 5 ori limita superioară a valorilor normale (LSVN)
● funcție renală adecvată: clearance-ul creatininei sau rata de filtrare glomerulară (RFG) > 60 ml/min/1,73 mp
Modificarea dozei de Dinutuximab Beta
În funcție de evaluarea medicului referitoare la severitatea reacțiilor adverse la Dinutuximab Beta, pacienților li se poate reduce doza cu 50% sau li se poate întrerupe temporar perfuzia. Ca urmare, perioada de perfuzare este prelungită sau, dacă pacientul tolerează, ritmul perfuziei poate fi mărit până la 3 ml/oră (perfuzie continuă) pentru a administra doza totală.
Recomandări privind modificarea dozei de Dinutuximab Beta
() Reacție adversă
() Severitate
() Modificarea tratamentului
() Oricare
() Grad 1-2
() Se reduce ritmul perfuziei la 50% După rezolvare, se revine la ritmul inițial de perfuzie
() Reacție de hipersensibilitate
() de exemplu hipotensiune arterială
() Se întrerupe perfuzia și se administrează tratament de suport După rezolvare, se revine la ritmul
() de perfuzie inițial
() Pupile dilatate cu reflex fotomotor încetinit +/- fotofobie
() Se întrerupe perfuzia
() După rezolvare, se reia perfuzia cu un ritm redus la 50%
() Oricare
() Grad ≥ 3
() Se întrerupe perfuzia și se administrează tratament de suport. Se reia perfuzia cu un ritm redus la 50%, dacă reacția adversă dispare
() sau se ameliorează până la gradul 1-2. După rezolvare, se mărește până la
() ritmul inițial
()
() Recurentă
() Se întrerupe perfuzia
o Se reia în ziua următoare, dacă reacția adversă dispare
() Reacție de hipersensibilitate
() de exemplu bronhospasm, angioedem
() Se întrerupe perfuzia imediat și se tratează corespunzător (vezi pct. 4.4) Se reia tratamentul pentru ciclurile
() ulterioare
() Sindromul de scurgere capilară
()
() Se întrerupe perfuzia și se administrează tratament de suport
Se reia cu un ritm redus la 50% dacă reacția adversă dispare sau se
() ameliorează până la gradul 1 -2
Tratamentul cu Dinutuximab Beta trebuie întrerupt definitiv dacă apare una dintre următoarele reacții toxice
● anafilaxie de gradul 3 sau 4
● neuropatie motorie periferică de gradul 2 prelungită
● neuropatie periferică de gradul 3
● toxicitate oculară de gradul 3
● hiponatremie de gradul 4 (<120 mEq/l) în ciuda abordării adecvate a balanței hidrice
● sindrom de scurgere capilară recurent sau de gradul 4 (necesită suport ventilator)
Insuficiență renală și insuficiență hepatică
Nu sunt disponibile date privind pacienții cu insuficiență renală și insuficiență hepatică
Mod de administrare
Dinutuximab Beta este indicat pentru perfuzie intravenoasă. Soluția trebuie administrată prin intermediul unei linii intravenoase periferice sau centrale. Pentru alte medicamente administrate intravenos concomitent trebuie utilizată o linie de perfuzare separată.
Pentru perfuzia continuă, soluția se administrează într-un ritm de 2 ml pe oră (48 ml pe zi), cu ajutorul unei pompe de perfuzie.
Pentru perfuzia cu durata de 8 ore zilnic, soluția este administrată într-un ritm de aproximativ 13 ml pe oră. Pre-medicația trebuie luată întotdeauna în considerare înainte de începerea unei perfuzii.
Contraindicații
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați
Boala grefă-contra-gazdă (BGCG) de gradul 3 sau 4 sau cronică extensivă.
Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Durere
Durerea neuropată apare de obicei la începutul tratamentului și este necesară premedicația cu analgezice, inclusiv opioide cu administrare intravenoasă, înainte de fiecare perfuzie cu dinutuximab beta. Pentru tratamentul durerii se recomandă o terapie triplă, care include analgezice non-opioide (conform recomandărilor OMS), gabapentină și opioide. Doza individuală poate varia mult.
Analgezice non-opioide
Analgezicele non-opioide, de exemplu paracetamol sau ibuprofen, trebuie utilizate permanent în cursul tratamentului.
Gabapentină
Pacientul trebuie pregătit prin administrarea dozei de 10 mg/kg pe zi, începând cu 3 zile înainte de perfuzia cu Dinutuximab Beta. Doza zilnică de gabapentină se mărește la 2x10 mg/kg pe zi, administrată oral în ziua următoare și la 3x10 mg/kg pe zi, administrată oral în ziua dinaintea începerii perfuziei cu Dinutuximab Beta și în continuare. Doza unică maximă de gabapentină este de 300 mg.
Această schemă terapeutică trebuie menținută atât timp cât este necesar pentru pacient.
Doza de gabapentină administrată oral trebuie redusă după oprirea perfuziei intravenoase cu morfină, cel mai târziu după întreruperea tratamentului perfuzabil cu Dinutuximab Beta.
Opioide
Tratamentul cu opioide este standard în cazul terapiei cu Dinutuximab Beta. Prima zi și primul ciclu de perfuzii necesită, de obicei, o doză mai mare decât cea utilizată în zilele și ciclurile ulterioare.
● Înainte de inițierea unei perfuzii intravenoase continue de morfină, trebuie începută o perfuzie cu morfină administrată în bolus a 0,02 până la 0,05 mg/kg pe oră, cu 2 ore înainte de perfuzia cu Dinutuximab Beta.
● Ulterior, se recomandă o schemă terapeutică cu 0,03 mg/kg pe oră, administrată concomitent cu perfuzia cu Dinutuximab Beta.
● În cazul perfuziilor zilnice cu Dinutuximab Beta, perfuzia cu morfină trebuie continuată într-un ritm redus (de exemplu 0,01 mg/kg pe oră) timp de 4 ore după încheierea perfuziei cu Dinutuximab Beta.
● În cazul perfuziei continue, ca răspuns la percepția durerii de către pacient, este posibilă eliminarea utilizării de morfină în decurs de 5 zile, prin reducerea treptată a ritmului schemei terapeutice (de exemplu 0,02 mg/kg pe oră, 0,01 mg/kg pe oră, 0,005 mg/kg pe oră).
● Dacă perfuzia continuă de morfină este necesară mai mult de 5 zile, tratamentul trebuie redus treptat cu 20% pe zi, după ultima zi de perfuzie cu Dinutuximab Beta.
După eliminarea administrării intravenoase de morfină, în caz de durere neuropată severă, se poate administra oral, la cerere, sulfat de morfină (0,2 până la 0,4 mg/kg la interval de 4 până la 6 ore). Pentru durere neuropată moderată, se poate administra oral tramadol.
Reacții de hipersensibilitate
Reacțiile severe asociate cu perfuzia, inclusiv sindromul de eliberare a citokinelor (CES), reacțiile anafilactice și de hipersensibilitate pot apărea chiar dacă se utilizează premedicație. Apariția unei reacții severe asociate cu perfuzia (inclusiv CES) necesită oprirea imediată a tratamentului cu Dinutuximab Beta și poate necesita tratament de urgență.
Sindromul de eliberare a citokinelor se manifestă frecvent la câteva minute până la câteva ore după inițierea primei perfuzii și se caracterizează prin simptome sistemice cum sunt febra, hipotensiunea arterială și urticaria.
Reacțiile anafilactice pot apărea după câteva minute de la inițierea primei perfuzii cu Dinutuximab Beta și sunt asociate, de obicei, cu bronhospasm și urticarie.
Premedicație
Trebuie administrată premedicație antihistaminică (de exemplu difenhidramină) prin injecție intravenoasă, cu aproximativ 20 de minute înainte de începerea fiecărei perfuzii cu Dinutuximab Beta. Se recomandă ca administrarea de antihistaminice să fie repetată la interval de 4 până la 6 ore, după caz, în cursul perfuziei cu Dinutuximab Beta.
Pacienții trebuie monitorizați cu atenție pentru reacții anafilactice și alergice, în special în cursul primului și celui de-al doilea ciclu de tratament.
Tratamentul reacțiilor de hipersensibilitate
Antihistaminice cu administrare intravenoasă, epinefrină (adrenalină) și prednisolon pentru administrare intravenoasă trebuie să fie disponibile imediat lângă pat în timpul administrării Dinutuximab Beta, pentru a aborda terapeutic reacțiile alergice cu risc vital. Se recomandă ca tratamentul pentru astfel de reacții să includă prednisolon administrat în bolus intravenos și epinefrină administrată în bolus intravenos, la interval de 3 până la 5 minute, după caz, conform răspunsului clinic. În cazul unei reacții de hipersensibilitate bronșică și/sau pulmonară, se recomandă inhalații cu epinefrină (adrenalină) și acestea trebuie repetate la interval de 2 ore, conform răspunsului clinic.
Sindromul de scurgere capilară (CLS)
Sindromul de scurgere capilară se caracterizează prin pierderea tonusului vascular și extravazarea proteinelor plasmatice și a plasmei în spațiul extravascular. Sindromul de scurgere capilară apare de obicei în câteva ore de la inițierea tratamentului, în timp ce simptomele clinice (de exemplu hipotensiune arterială, tahicardie) sunt raportate ca apărând după 2 până la 12 ore. Este necesară monitorizarea atentă a funcției circulatorii și respiratorii.
Tulburări neurologice ocular
Pot apărea tulburări oculare, deoarece Dinutuximabul Beta se leagă de celulele nervului optic. Nu este necesară nici o modificare a dozei în cazul unei acomodări vizuale afectate, care poate fi corectată cu ajutorul ochelarilor, atât timp cât este considerată acceptabilă.
Tratamentul trebuie întrerupt la pacienții care prezintă o reacție optică toxică de gradul 3 (de exemplu pierdere aproape totală a vederii pe scara de toxicitate). În cazul oricăror probleme oculare, pacienții trebuie trimiși imediat la un specialist oftalmolog.
Neuropatie periferică
Au fost raportate recurențe ocazionale ale neuropatiei periferice în cazul administrării de-Dinutuximab Beta. Cazurile de neuropatie motorie sau senzorială care persistă mai mult de 4 zile trebuie evaluate și trebuie excluse cauzele non-inflamatorii, cum sunt progresia bolii, infecțiile, sindroamele metabolice și medicația concomitentă.
Tratamentul trebuie oprit definitiv la pacienții care prezintă orice fel de slăbiciune obiectivă, prelungită, atribuibilă administrării de Dinutuximab Beta. Pentru pacienții cu neuropatie moderată (gradul 2) (neuropatie motorie cu sau fără neuropatie senzorială), tratamentul trebuie întrerupt și poate fi reluat după rezolvarea simptomelor neurologice.
Infecții sistemice
Este posibil ca pacienții să fie imunocompromiși din cauza terapiilor anterioare. Pacienții au de obicei inserat un cateter venos central in situ și, prin urmare, prezintă risc de dezvoltare a unei infecții sistemice. Pacienții nu trebuie să prezinte semne de infecție sistemică, iar orice infecție diagnosticată trebuie să fie sub control în momentul începerii tratamentului.
Toxicități hematologice
A fost raportată apariția unor toxicități hematologice, cum sunt eritropenia, trombocitopenia sau neutropenia, asociate cu administrarea de Dinutuximab Beta. Toxicitățile hematologice de gradul 4, care se ameliorează până la cel puțin gradul 2 sau până la valorile de referință până la începerea ciclului următor de tratament, nu necesită modificarea dozei.
Rezultate anormale ale analizelor de laborator
Se recomandă monitorizarea regulată a funcției ficatului și a electroliților.
Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile. Nu poate fi exclus un risc de reducere indirectă a activității CYP indus de valorile mai mari de TNF-a și IL-6 și, prin urmare, de interacțiuni cu medicamente utilizate concomitent.
Corticosteroizi
Din cauza activității lor imunosupresoare, tratamentul concomitent cu corticosteroizi nu este recomandat cu 2 săptămâni înainte de primul ciclu de tratament și până la 1 săptămână după ultimul ciclu de tratament cu Dinutuximab Beta, cu excepția afecțiunilor cu risc vital.
Vaccinările
Vaccinările trebuie evitate în timpul administrării de Dinutuximab Beta până la 10 săptămâni după ultimul ciclu de tratament, din cauza stimulării imunitare induse de administrarea de Dinutuximab Beta și a riscului posibil de toxicități neurologice rare.
Imunoglobuline administrate pe cale intravenoasă
Nu se recomandă utilizarea concomitentă a imunoglobulinelor intravenoase, deoarece acestea pot interfera cu toxicitatea celulară asociată cu Dinutuximab Beta.
Reacții adverse: pot fi consultate în RCP
PRESCRIPTORI
● Inițierea și continuarea tratamentului la copii și adolescenți <18 ani se face de către medici pediatri cu supraspecializare în hemato-oncologie pediatrică/oncologie pediatrică sau competentă în oncopediatrie, sau atestat de studii complementare în oncologie și hematologie pediatrică sau sau medic de specialitate oncologie medicală cu supraspecializare în hemato-oncologie pediatrică/oncologie pediatrică sau competentă în oncopediatrie, sau atestat de studii complementare în oncologie și hematologie pediatrică sau medic cu specialitatea oncologie și hematologie pediatrică.
● Inițierea și continuarea tratamentului la adulți se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 147, cod (L01XC17): DCI NIVOLUMABUM
1. MELANOMUL MALIGN
I. Indicații (fac obiectul unui contract cost-volum)
1. Indicația 1 indicație de tratament cu intenție paleativă - pacienți adulți diagnosticați în stadiu avansat al bolii (nerezecabil sau metastazat), în monoterapie sau asociat cu ipilimumab (asocierea este indicată mai ales la pacienții cu expresie redusă a PD-L1 la nivelul celulelor tumorale) -
2. Indicația 2- indicație de tratament cu intenție adjuvantă
a) pacienți adulți diagnosticați cu stadiile III sau IV de boală, la care s-au îndepărtat toate leziunile existente prin intervenție chirurgicală.
b) Pacienți adulți și adolescenții cu vârsta de 12 ani și peste cu melanom în stadiul IIB sau IIC, la care s-a efectuat rezecție completă
Aceste indicații se codifică la prescriere prin codul 117 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
II. Criterii de includere Pentru pacienții cu indicație de tratament cu intenție paleativă
A. Pentru pacienții cu următoarele caracteristici
● vârsta mai mare de 18 ani
● Melanom avansat local și/sau regional, inoperabil, sau metastazat, confirmat histologic
● Evaluarea extensiei bolii locale, regionale și la distanță (imagistica standard) pentru a certifica încadrarea în stadiile IIIC sau IV de boală
● Status de performanță ECOG 0-2*)
● Este permisă prezența metastazelor cerebrale, cu condiția ca acestea să fie tratate și stabile, fără corticoterapie de întreținere mai mult de echivalentul a 10 mg prednison (ca doză de întreținere)*)
Nivolumab se administrează în monoterapie.
B. Pentru pacienții cu următoarele caracteristici
● vârsta mai mare de 18 ani
● Melanom avansat local și/sau regional, inoperabil, sau metastazat, confirmat histologic
● Evaluarea extensiei bolii locale, regionale și la distanță (imagistica standard) pentru a certifica încadrarea în stadiile IIIC sau IV de boală
● Status de performanță ECOG 0-1
● Este permisă prezența metastazelor cerebrale, cu condiția ca acestea să fie tratate și stabile, fără corticoterapie de întreținere mai mult de echivalentul a 10 mg prednison (ca doză de întreținere).
La inițierea tratamentului cu nivolumab se poate asocia ipilimumab, în dozele și pe durata prevăzută în protocolul terapeutic pentru Ipilimumab L01XC11.
Pentru pacienții cu indicație de tratament cu intenție adjuvantă
1. Pentru pacienții menționați la lit. a) indicația 2
● vârsta mai mare de 18 ani
● Melanom malign stadiile III sau IV, confirmat histologic, operat cu intenție de radicalitate (inclusiv adenopatii și/sau leziuni secundare la distanță)
● Absența semnelor de boală (clinic și imagistic), după intervenția chirurgicală, înainte de începerea tratamentului cu nivolumab
● Status de performanță ECOG 0-2
2. Pentru pacienții menționați la lit. b) indicația 2
● Pacienți adulți și adolescenții cu vârsta de 12 ani și peste
● Melanom malign stadiile IIB sau IIC, la care s-a efectuat rezecție completă
● Absența semnelor de boală (clinic și imagistic), după intervenția chirurgicală, înainte de începerea tratamentului cu nivolumab
● Status de performanță ECOG 0-2
III. Criterii de excludere - valabile pentru ambele indicații
● Hipersensibilitate la substanță activă sau la oricare dintre excipienți
● Pacienta însărcinată sau care alăptează
● Lipsa răspunsului la tratamentul anterior cu imunoterapie (antiP-D1/antiPD-L1 sau antiCTLA-4 etc.) - boala evolutivă dovedită cert, clinic sau imagistic, anterior episodului actual - doar pentru indicația 1, în scop paliativ
● Prezența unei afecțiuni auto-imune, inclusiv diabet zaharat prin mecanism auto-imun; afecțiunile cutanate autoimune (vitiligo, psoriazis) care nu necesită tratament sistemic imunosupresor nu reprezintă contraindicație pentru nivolumab sau asocierea nivolumab cu ipilimumab*)
● Boala interstițială pulmonară simptomatică*)
● Insuficiența hepatică severă*)
● Hepatita virală C sau B în antecedente (boala prezentă, evaluabilă cantitativ - determinare viremie)*)
● Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o afecțiune concomitentă (inclusiv corticoterapie în doza zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison)*)
*) Pacienții cu status de performanță ECOG > 2, determinări secundare cerebrale netratate sau instabile neurologic, boala inflamatorie pulmonară pre-existentă, afecțiuni autoimune pre-existente, tratamente imunosupresoare anterioare, necesar de corticoterapie în doză mai mare de 10 mg de prednison pe zi sau echivalent, hepatita cronică cu virus B sau C tratată, controlată, cu viremie redusă semnificativ sau absentă după tratamentul specific, insuficiență hepatică severă, nu există date din trialurile clinice de înregistrare, nefiind înrolați în aceste studii clinice pivot.
Deoarece nu există o alternativă terapeutică eficientă pentru indicația curentă (mai ales pentru pacienții fără mutații la nivelul BRAF), nivolumab în monoterapie poate fi utilizat cu precauție, chiar și în absența datelor, pentru aceste grupe de pacienți, după o analiză atentă a raportului risc potențial-beneficiu, efectuată individual, pentru fiecare caz în parte.
Asocierea nivolumab cu ipilimumab nu se utilizează la pacienții cu Boala interstițială pulmonară simptomatică, Insuficiență hepatică severă, Hepatita virală C sau B în antecedente sau pacienți care urmează tratament imunosupresiv pentru o afecțiune concomitentă (inclusiv corticoterapie în doza zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison), aceste condiții fiind contraindicații absolute.
IV. Tratament
Evaluare pre-terapeutică (valabile pentru ambele indicații)
● Evaluare clinică și imagistică pentru certificarea stadiilor IIB, IIC, III și IV
● Confirmarea histologică a diagnosticului
● Evaluare biologică: hemoleucograma, GOT, GPT, lipaza, amilaza, TSH, T3, T4, glicemie, creatinina, uree, ionograma serică, și alți parametri în funcție de decizia medicului currant
Doze, tehnica administrare, valabilitate - pentru indicația de tratament cu intenție paleativă
Nivolumab în monoterapie: doza recomandată este de 240 mg la fiecare 2 săptămâni pe durata a 30 minute sau 480 mg la fiecare 4 săptămâni pe durata a 60 minute, în perfuzie intravenoasă.
Pentru pacienții pentru care Nivolumab la inițiere se administrează în asociere cu Ipilimumab, pe durata administrării Ipilimumab doza de Nivolumab este de 1 mg/kg administrată sub formă de perfuzie intravenoasă, pe durata a 30 de minute, la fiecare 3 săptămâni pentru primele 4 administrări, urmată de faza a doua de administrare a Nivolumab în monoterapie. În faza de monoterapie, prima doză de nivolumab trebuie administrată:– la interval de 3 săptămâni după ultima doză din terapia asociată nivolumab-ipilimumab, dacă se folosește doza de 240 mg la fiecare 2 săptămâni; sau– la interval de 6 săptămâni după ultima doză din terapia asociată nivolumab-ipilimumab, dacă se folosește doza de 480 mg la fiecare 4 săptămâni.
Tratamentul cu nivolumab atât în monoterapie cât și în asociere cu ipilimumab trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până la apariția unei toxicități inacceptabile.
Doze, tehnica administrare, valabilitate - pentru indicația de tratament cu intenție adjuvantă
● Doza pentru indicația adjuvantă este de 240 mg la 2 săptămâni, pe durata a 30 minute sau 480 mg la 4 săptămâni, pe durata a 60 minute (adulți și adolescenți cu vârsta de 12 ani și peste și greutate de cel puțin 50 kg)
● Pentru adolescenții cu vârsta de 12 ani și peste și greutate mai mică de 50 kg: doza recomandată este de 3 mg/kg la fiecare 2 săptămâni, pe durata a 30 minute sau 6 mg/kg la fiecare 4 săptămâni, pe durata a 60 minute
● În terapia adjuvantă, durata maximă a tratamentului cu nivolumab este de 12 luni.
Grupe speciale de pacienți
● Pacienții care urmează o dietă cu restricție de sodiu - fiecare ml din acest medicament conține sodiu 0,1 mmol (sau 2,5 mg). Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienții ce urmează o dietă cu restricție de sodiu.
● Pacienți vârstnici - nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții vârstnici (≥ 65 de ani).
● Insuficiență renală - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populațională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Datele provenite de la pacienții cu insuficiență renală severă sunt limitate pentru a putea permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienți.
● Insuficiență hepatică - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populațională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică incipientă. Datele provenite de la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă sunt limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la aceste grupe de pacienți. Nivolumab trebuie administrat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (bilirubină totală > 1,5 - 3 x limita superioară a valorilor normale [LSVN] și orice valoare a transaminazelor) sau severă (bilirubină totală > 3 x LSVN și orice valoare a transaminazelor).
Modificarea dozei
● Nu se recomandă creșterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcție de profilul individual de siguranță și tolerabilitate.
● În funcție de severitatea reacției adverse, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt temporar și administrați corticosteroizi.
● Doza necesară de metilprednisolon administrat intravenos este de 1 - 4 mg/kgc, în funcție de tipul efectului secundar și de intensitatea acestuia.
● Se va adăuga terapie specifică fiecărui tip de efect secundar: anti-diareice uzuale (loperamid, Smecta(R)), hidratare intravenoasă, substituție de săruri (per os sau intravenos - soluție Ringer) - pentru sindrom diareic, antibiotice - pentru pneumonita interstițială, hepato-protectoare - pentru reacția hepatitică, etc.
● Se va adăuga terapie cu rol imunosupresiv diferită de corticoterapie în cazul în care se constată o agravare sau nu se observă nicio ameliorare în pofida utilizării corticosteroizilor.
● Conform recomandărilor de mai sus, corticoterapia sistemică și alte terapii imunosupresoare pot fi utilizate după inițierea administrării nivolumab în scopul tratării reacțiilor adverse mediate imun. Rezultatele preliminare arată că utilizarea terapiei imunosupresoare sistemice după inițierea tratamentului cu nivolumab nu exclude răspunsul la nivolumab.
V. Monitorizarea tratamentului (recomandări valabile pentru ambele indicații)
● Examen imagistic - examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament (la interval de 8 - 12 săptămâni) și/sau alte investigații paraclinice în funcție de decizia medicului (RMN, scintigrafie osoasă, PET-CT).
● Pentru a confirma etiologia reacțiilor adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată și se recomandă consult interdisciplinar.
● Pacienții trebuie monitorizați continuu (timp de cel puțin 5 luni după administrarea ultimei doze) deoarece o reacție adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei.
VI. Efecte secundare. Managementul efectelor secundare mediate imun
Cele mai frecvente reacții adverse (≥ 10%; foarte frecvente): fatigabilitatea (33%), erupția cutanată (20%), pruritul (18%), diareea (16%) și greața (14%), creșterea valorii AST, ALT, bilirubinei totale, creșterea valorii fosfatazei alcaline, creșterea valorii creatininei, limfopenie, trombocitopenie, anemie. Majoritatea reacțiilor adverse au fost de intensitate ușoară până la moderată (grad 1 sau 2).
Reacții adverse frecvente (între 1% și 10% incidență): infecții ale tractului respirator superior, reacție la administrarea în perfuzie, hipotiroidism, hipertiroidism, hiperglicemie, hiponatremie, scăderea apetitului alimentar, neuropatie periferică, cefalee, amețeli, hipertensiune arterială, pneumonită, dispnee, tuse, colită, stomatită, vărsături, durere abdominală, constipație, vitiligo, xeroză cutanată, eritem, alopecie, durere musculoscheletic, artralgie, febră, edem (inclusiv edem periferic), creșterea valorii lipazei, creșterea valorii amilazei, neutropenie
Reacții adverse mai puțin frecvente (sub 1% incidență): reacție anafilactică, hipersensibilitate, insuficiență suprarenaliană, hipopituitarism, hipofizită, tiroidită, cetoacidoză, diabetică, diabet zaharat, sindrom Guillain- Barre, demielinizare, sindrom miastenic, neuropatie autoimună (inclusiv pareză a nervilor facial și abducens), uveită, aritmie (inclusiv aritmie ventriculară), pancreatită, eritem polimorf, psoriazis, rozacee, nefrită tubulo-interstițială, insuficiență renală
Efecte secundare (toxicitate) specifice - mediate imun
● Pneumonită mediate imun
În cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat cazuri severe de pneumonită sau afecțiune pulmonară interstițială, inclusiv decese. Se impune monitorizare pentru depistarea semnelor clinice și radiologice și a simptomelor sugestive pentru pneumonită: modificări radiologice (de exemplu, opacități focale cu aspect de sticlă de geam mat, infiltrate difuze), dispnee și hipoxie. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii.
În cazul pneumonitei de grad 3 sau 4, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent și trebuie inițiată corticoterapia în doze echivalente cu 2 - 4 mg/kg/zi de metilprednisolon.
În cazul pneumonitei de grad 2 (cu simptomatologie), trebuie amânată administrarea nivolumab și inițiată corticoterapia în doze echivalente cu 1 mg/kg/zi de metilprednisolon. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. În cazul în care se observă o agravare sau nu se obține nicio ameliorare în pofida inițierii corticoterapiei, trebuie crescută doza de corticosteroid până la doze echivalente cu 2 - 4 mg/kg/zi de metilprednisolon și tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent.
● Colită mediată imun
În cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat cazuri severe de diaree sau colită. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea diareei și a altor simptome ale colitei, cum sunt durerea abdominală și prezența de mucus sau sânge în materiile fecale. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii.
În cazul diareei sau al colitei de grad 4, trebuie întrerupt permanent tratamentul cu nivolumab și trebuie inițiată corticoterapia în doză echivalentă cu 1 - 2 mg/kg/zi de metilprednisolon.
În cazul diareei sau al colitei de grad 3, trebuie amânată administrarea nivolumab și inițiată corticoterapia în doză echivalentă cu 1 - 2 mg/kg/zi de metilprednisolon. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. În cazul în care se observă o agravare sau nu se obține nicio ameliorare în pofida inițierii corticoterapiei, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent.
În cazul diareei sau al colitei de grad 2, trebuie amânată administrarea nivolumab. În cazul în care diareea sau colita sunt persistente, se utilizează corticoterapie în doză echivalentă cu 0,5 - 1 mg/kg/zi de metilprednisolon. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei, dacă a fost necesară. În cazul în care se observă o agravare sau nu se obține nicio ameliorare în pofida inițierii corticoterapiei, trebuie crescută doza de corticosteroid până la o doză echivalentă cu 1 - 2 mg/kg/zi de metilprednisolon și tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent.
● Hepatită mediată imun
În cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat cazuri de hepatită severă. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor sugestive pentru hepatită, cum sunt creșterea concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor și ale bilirubinei totale. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii.
În cazul creșterilor de grad 3 sau 4 ale concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor sau bilirubinei totale, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent și trebuie inițiată corticoterapia în doză echivalentă cu 1 - 2 mg/kg/zi de metilprednisolon.
În cazul creșterilor de grad 2 ale concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor sau bilirubinei totale, trebuie amânată administrarea nivolumab. În cazul în care aceste valori crescute ale testelor de laborator persistă, trebuie utilizată corticoterapie în doză echivalentă cu 0,5 - 1 mg/kg/zi de metilprednisolon. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei, dacă a fost necesară. În cazul în care se observă o agravare sau nu se obține nicio ameliorare în pofida inițierii corticoterapiei, se cresc dozele de corticosteroid până la doze echivalente cu 1 - 2 mg/kg/zi de metilprednisolon și tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent.
● Nefrită sau disfuncție renală mediată imun
În cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat cazuri de nefrită severă sau de disfuncție renală severă. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor sugestive pentru nefrită și disfuncție renală. Majoritatea pacienților se prezintă cu creșteri asimptomatice ale concentrațiilor serice ale creatininei. Trebuie excluse cauzele asociate bolii.
În cazul creșterilor de grad 4 ale concentrațiilor serice ale creatininei, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent și trebuie inițiată corticoterapia în doză echivalentă cu 1 - 2 mg/kg/zi de metilprednisolon
În cazul creșterilor de grad 2 sau 3 ale concentrațiilor serice ale creatininei, trebuie amânată administrarea nivolumab și trebuie inițiată corticoterapia în doză echivalentă cu 0,5 - 1 mg/kg/zi de metilprednisolon. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. În cazul în care se observă o agravare sau nu se obține nicio ameliorare în pofida inițierii corticoterapiei, trebuie crescută doza de corticosteroid până la doze echivalente cu 1 - 2 mg/kg/zi de metilprednisolon și tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent.
● Endocrinopatii mediate imun
În cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat endocrinopatii severe: hipotiroidism, hipertiroidism, insuficiență suprarenaliană, hipofizită, diabet zaharat sau cetoacidoză diabetică. Pacienții trebuie monitorizați pentru apariția semnelor și simptomelor endocrinopatiilor și pentru modificări ale funcției tiroidiene (la începutul tratamentului, periodic pe parcursul tratamentului și așa cum este indicat pe baza evaluării clinice). Pacienții pot avea stări de oboseală, cefalee, modificări ale stării mentale, dureri abdominale, modificări ale tranzitului intestinal și hipotensiune arterială sau simptome nespecifice care pot fi asemănătoare altor cauze, precum metastaze cerebrale sau o afecțiune de fond. Semnele și simptomele endocrinopatiilor trebuie considerate mediate imun, cu excepția cazului în care a fost identificată o altă etiologie.
În cazul hipotiroidismului simptomatic, trebuie amânată administrarea nivolumab și trebuie inițiată terapia de substituție cu hormon tiroidian, după cum este necesar.
În cazul hipertiroidismului simptomatic, trebuie amânată administrarea nivolumab și trebuie inițiat tratamentul cu metimazol, după cum este necesar. Corticoterapia în doză echivalentă cu 1 - 2 mg/kg/zi de metilprednisolon trebuie avută în vedere în cazul în care se suspectează inflamația acută a glandei tiroide. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei, dacă a fost necesară. Monitorizarea funcției tiroidiene trebuie continuată pentru a asigura utilizarea terapiei adecvate de substituție hormonală.
În cazul insuficienței suprarenaliene simptomatice, trebuie amânată administrarea nivolumab și trebuie inițiată corticoterapia de substituție fiziologică, după cum este necesar. Monitorizarea funcției glandelor suprarenale și a concentrațiilor de hormon trebuie continuată pentru a asigura utilizarea terapiei adecvate de substituție cu corticosteroid.
În cazul hipofizitei simptomatice, trebuie amânată administrarea nivolumab și trebuie inițiată, după cum este necesar, terapia de substituție hormonală. Corticoterapia în doză echivalentă cu 1 - 2 mg/kg/zi de metilprednisolon trebuie avută în vedere în cazul în care se suspectează inflamația acută a hipofizei. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei, dacă a fost necesară. Monitorizarea funcției hipofizare și a concentrațiilor de hormoni trebuie continuată pentru a asigura utilizarea terapiei adecvate de substituție hormonală.
În cazul diabetului zaharat simptomatic, trebuie amânată administrarea nivolumab și trebuie inițiată, după cum este necesar, terapia de substituție cu insulină. Monitorizarea glicemiei trebuie continuată pentru a asigura utilizarea adecvată a substituției cu insulină.
● Erupții cutanate mediate imun
În cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat erupții cutanate severe care pot fi mediate imun.
În cazul erupțiilor cutanate de grad 3, tratamentul cu nivolumab trebuie amânat.
În cazul erupțiilor cutanate de grad 4 acesta trebuie întrerupt. Erupțiile cutanate severe trebuie tratate cu doze mari de corticosteroizi echivalente cu 1 - 2 mg/kg/zi de prednison. Trebuie precauție atunci când se ia în considerare utilizarea nivolumab la pacienții care au avut anterior o reacție adversă cutanată severă sau care a pus viața în pericol în cazul tratamentului anterior cu alte medicamente imunostimulatoare antineoplazice.
● Alte reacții adverse mediate imun
La mai puțin de 1% dintre pacienții tratați cu doze diferite de nivolumab în studiile clinice care au vizat tipuri tumorale diferite, au fost raportate următoarele reacții adverse: pancreatită, uveită, demielinizare, neuropatie autoimună (inclusiv pareza nervilor facial și abducens), sindrom Guillain-Barre, hipopituitarism și sindrom miastenic. În cazul reacțiilor adverse mediate imun suspectate, se impune evaluarea adecvată în vederea confirmării etiologiei sau a excluderii altor cauze. Pe baza severității reacției adverse, trebuie amânată administrarea nivolumab și administrată corticoterapie. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. Tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent în cazul recidivei oricărei reacții adverse mediate imun severe și al oricărei reacții adverse mediate imun care pune viața în pericol.
● Reacții legate de administrarea perfuziei
În studiile clinice, au fost raportate reacții severe legate de administrarea perfuziei. În cazul unei reacții severe legate de administrarea perfuziei, trebuie întreruptă perfuzia cu nivolumab și administrat tratamentul medical adecvat. Pacienții cu reacții adverse ușoare sau moderate pot fi tratați cu nivolumab sub supraveghere atentă.
VII. Criterii de întrerupere a tratamentului
● Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice și clinice) în absența beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistică, fără deteriorare simptomatică, trebuie evaluate cu atenție, având în vedere posibilitatea de apariție a falsei progresii de boală, prin instalarea unui răspuns imunitar anti-tumoral puternic. În astfel de cazuri, nu se recomandă întreruperea tratamentului. Se va repeta evaluarea imagistică, după 8 - 12 săptămâni și numai dacă există o nouă creștere obiectivă a volumului tumoral sau deteriorare simptomatică se va avea în vedere întreruperea tratamentului cu nivolumab.
● Tratamentul cu intenție de adjuvanță se va opri după 12 luni, în absența progresiei bolii sau toxicității inacceptabile.
● Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei reacții adverse severe mediată imun cât și în cazul unei reacții adverse mediată imun ce pune viața în pericol - în funcție de decizia medicului curant, după informarea pacientului.
● Decizia medicului sau a pacientului.
!! ATENȚIE - S-au observat răspunsuri atipice și anume, o creștere tranzitorie inițială a dimensiunii tumorii sau leziuni mici nou apărute în primele câteva luni, urmate de reducerea dimensiunilor tumorilor. La pacienții cu o stare clinică stabilă, care prezintă semne inițiale de progresie a bolii, se recomandă continuarea tratamentului cu nivolumab până la confirmarea progresiei bolii prin creștere documentată la interval de 4 - 8 săptămâni.
VIII. Prescriptori
Inițierea și continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală, specialitatea oncologie și hematologie pediatrică sau medici pediatri cu atestat/specializare oncologie pediatrică/hematologie și oncologie pediatrică pentru pacienții adolescenți cu vârsta de 12 ani și peste, pentru indicația de tratament cu intenție adjuvantă.
2. CANCERUL BRONHO-PULMONAR ALTUL DECÂT CEL CU CELULE MICI (NSCLC, non- small cell lung cancer)
I. Indicații (fac obiectul unui contract cost-volum)
Nivolumab este indicat pentru tratamentul cancerului bronho-pulmonar (NSCLC, non-small cell lung cancer), la pacienți adulți, în două situații
1. Indicația 1 - Nivolumab în monoterapie este indicat pentru tratamentul cancerului bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici, local avansat sau metastazat, după tratamentul anterior cu chimioterapie, la adulți.
2. Indicația 2 - Nivolumab în asociere cu chimioterapie pe bază de săruri de platină este indicat pentru tratamentul neoadjuvant al cancerului bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici, rezecabil, cu risc crescut de recidivă, la pacienții adulți ale căror tumori prezintă expresie PD-L1 > 1%
Aceste indicații se codifică la prescriere prin codul 111 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
II. Criterii de includere Pentru indicația 1
● Pacienți cu vârsta mai mare de 18 ani
● Diagnostic de cancer bronho-pulmonar, altul decât cel cu celule mici, local avansat/metastazat, confirmat histologic
● Progresia bolii, în timpul sau după tratament anterior cu regimurile standard de chimioterapie
Contraindicații relative (nivolumab poate fi utilizat, de la caz la caz, după o analiză atentă a raportului beneficii/riscuri, conform precizărilor de mai jos)*)
● Determinări secundare cerebrale de boală nou diagnosticate, fără tratament specific anterior (radioterapie sau neurochirurgie), instabile neurologic
● Prezența unei afecțiuni auto-imune care necesită tratament imunosupresiv sistemic; afecțiunile cutanate autoimune (vitiligo, psoriazis) care nu necesită tratament sistemic imunosupresiv nu reprezintă contraindicație pentru nivolumab*)
● Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o altă afecțiune concomitentă (inclusiv corticoterapie în doza zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison)*)
● Boala interstițială pulmonară simptomatică*)
● Insuficiență hepatică severă*)
● Hepatita virală C sau B în antecedente (boala prezentă, evaluabilă cantitativ - determinare viremie)*)
*) Pacienții cu determinări secundare cerebrale nou diagnosticate, netratate sau instabile neurologic, boala inflamatorie pulmonară pre-existentă, afecțiuni autoimune pre-existente în curs de tratament imunosupresiv sistemic, tratamente imunosupresive în curs pentru alte afecțiuni, necesar de corticoterapie în doză mai mare de 10 mg de prednison pe zi sau echivalent, hepatita cronică cu virus B sau C tratată, controlată, cu viremie redusă semnificativ sau absentă după tratamentul specific, insuficiență hepatică severă, nu există date din trialurile clinice de înregistrare, nefiind înrolați în aceste studii clinice pivot. La acești pacienți nivolumab poate fi utilizat cu precauție, chiar și în absența datelor, pentru aceste grupe de pacienți, după o analiză atentă a raportului risc potențial- beneficiu, efectuată individual, pentru fiecare caz în parte.
Pentru indicația 2
● Pacienți cu vârsta mai mare de 18 ani
● Diagnostic de cancer bronho-pulmonar, altul decât cel cu celule mici, rezecabil, cu risc crescut de recidivă, confirmat histologic
● Fără mutații activatoare EGFR sau rearanjări ALK
● Expresie PD-L1 ≥ 1%
● Pacienți fără contraindicații pentru intervenție chirurgicală cu viză curativă
● ECOG 0 sau 1
Pacienții cu cancer bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici, rezecabil, cu risc crescut pentru recidivă, conform AJCC ediția a-8-a, sunt următorii
● Stadiul IIB: T1, N1, M0; sau T2, N1, M0; sau T3, N0, M0;
● Stadiul IIIA: T1, N2, M0; sau T2, N2, M0; sau T3, N1, M0; sau T4, N0, M0; sau T4, N1, M0.
● Stadiul IIIB: doar T3, N2, M0.
III. Criterii de excludere pentru ambele indicații
● Hipersensibilitate la substanță activă sau la oricare dintre excipienți
● Pacienta însărcinată sau care alăptează
● Pentru indicația 2: expresie PDL < 1% și/sau absența condițiilor de încadrare în risc crescut de recidivă
IV. Tratament
Evaluare pre-terapeutică
● Evaluare clinică și imagistică pentru certificarea stadiilor avansat/metastazat - este obligatorie evaluarea imagistică înainte de inițierea imunoterapiei, evaluare care trebuie să dovedească/să susțină progresia bolii în urma liniei 1 de tratament cu chimioterapie standard. Se recomandă ca evaluarea imagistică să fie efectuată cu cel mult 6 săptămâni anterior inițierii imunoterapiei. Sunt permise excepții justificate.
● Evaluare clinică și imagistică pentru certificarea stadiilor rezecabile, evaluarea rezervei funcționale pulmonare pentru excluderea pacienților cu contraindicație operatorie pe criteriu funcțional.
● Confirmarea histologică a diagnosticului.
● Evaluare biologică - analizele minimale care trebuie efectuate înaintea inițierii imunoterapiei sunt: hemoleucograma, glicemia, VSH, examen sumar de urină, creatinina, GOT, GPT, bilirubina totală, amilaza și/sau lipaza, funcția tiroidiană (TSH, T3,T4), fibrinogen, calcemie serică, ionograma serică (Na, K), precum și alți parametri în funcție de decizia medicului curant.
Doze, mod de administrare, diluție, valabilitate
Indicația 1
Nivolumab în monoterapie se administrează în doza de 240 mg la fiecare 2 săptămâni pe durata a 30 minute administrat intravenos. Tratamentul cu nivolumab trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până când nu mai este tolerat de pacient.
Indicația 2
Nivolumab în asociere cu chimioterapie în tratamentul neoadjuvant al cancerului bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici se administrează în doza de 360 mg nivolumab, intravenos pe durata a 30 minute, în asociere cu chimioterapie pe bază de săruri de platină la fiecare 3 săptămâni, timp de 3 cicluri.
Grupe speciale de pacienți
Copii și adolescenți - siguranța și eficacitatea nivolumab la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date astfel încât nu este recomandată utilizarea la copii.
Pacienți vârstnici - nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții vârstnici (≥ 65 de ani).
Insuficiență renală - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populațională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Datele provenite de la pacienții cu insuficiență renală severă sunt limitate pentru a putea permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienți.
Insuficiență hepatică - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populațională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară. Datele provenite de la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă sunt limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la aceste grupe de pacienți. Nivolumab trebuie administrat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (bilirubină totală > 1,5 - 3 x limita superioară a valorilor normale [LSVN] și orice valoare a transaminazelor) sau severă (bilirubină totală > 3 x LSVN și orice valoare a transaminazelor).
Modificarea dozei. Principii de tratament al efectelor secundare
● Nu se recomandă creșterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcție de profilul individual de siguranță și tolerabilitate.
● În funcție de severitatea reacției adverse, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt temporar sau oprit definitiv și administrați corticosteroizi.
● Doza necesară de metilprednisolon administrat intravenos este de 0,5 - 4 mg/kgc, în funcție de tipul efectului secundar și de intensitatea acestuia.
● Se va adăuga terapie cu rol imunosupresor, diferită de corticoterapie, în cazul în care se constată o agravare sau nu se observă nicio ameliorare în pofida utilizării corticosteroizilor.
● Rezultatele preliminare arată că utilizarea terapiei imunosupresoare sistemice, după inițierea tratamentului cu nivolumab, nu exclude răspunsul la nivolumab.
● Va fi necesară adăugarea terapiei specifice fiecărui tip de efect secundar: anti-diareice uzuale (loperamid, Smecta(R)), hidratare intravenoasă, substituție de săruri (per os sau intravenos - soluție Ringer) - pentru sindrom diareic, antibiotice - pentru pneumonita interstițială, hepato-protectoare - pentru reacția hepatitică, etc.
V. Monitorizarea tratamentului
● Evaluarea evoluției bolii - examenul CT trebuie efectuat regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, la interval de 8 - 12 săptămâni. Medicul curant apreciază necesitatea efectuării și a altor investigații imagistice: scintigrafie, RMN, etc.
● Pacienții trebuie monitorizați continuu (timp de cel puțin 5 luni după administrarea ultimei doze) deoarece o reacție adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei.
● Evaluări inter-disciplinare pentru evaluarea corectă a efectelor secundare mediate imun (endocrinologie, gastro-enterologie, hepatologie, pneumologie, etc.).
VI. Efecte secundare. Reacții adverse mediate imun
Cele mai frecvente reacții adverse (≥ 10%) au fost fatigabilitatea (30%), erupția cutanată (17%), pruritul (12%), diareea (12%) și greața (12%). Majoritatea reacțiilor adverse au fost de intensitate ușoară până la moderată (grad 1 sau 2).
● Pneumonită mediată imun
S-au observat cazuri severe de pneumonită sau afecțiune pulmonară interstițială, inclusiv decese. Se impune monitorizare pentru depistarea semnelor clinice și radiologice și a simptomelor sugestive pentru pneumonită: modificări radiologice (de exemplu, opacități focale cu aspect de sticlă de geam mat, infiltrate difuze), dispnee și hipoxie. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii.
● Colită mediată imun
Au fost observate cazuri severe de diaree sau colită. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea diareei și a altor simptome ale colitei, cum sunt durerea abdominală și prezența de mucus sau sânge în materiile fecale. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii.
● Hepatită mediată imun
Au fost observate cazuri de hepatită severă. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor sugestive pentru hepatită, cum sunt creșterea concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor și ale bilirubinei totale. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii.
● Nefrită sau disfuncție renală mediată imun
Au fost observate cazuri de nefrită severă sau de disfuncție renală severă. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor sugestive pentru nefrită și disfuncție renală. Majoritatea pacienților se prezintă cu creșteri asimptomatice ale concentrațiilor serice ale creatininei. Trebuie excluse cauzele asociate bolii.
● Endocrinopatii mediate imun
Au fost observate endocrinopatii severe: hipotiroidism, hipertiroidism, insuficiență suprarenaliană, hipofizită, diabet zaharat sau cetoacidoză diabetică.
● Reacții adverse cutanate mediate imun
Au fost observate erupții cutanate severe care pot fi mediate imun. S-au observat cazuri rare de sindrom Stevens-Johnson (SSJ) și necroliză epidermică toxică (NET), unele dintre acestea cu evoluție letală. Dacă apar simptome sau semne caracteristice tratamentul cu nivolumab trebuie oprit și pacientul direcționat către o unitate specializată pentru evaluare și tratament. Dacă pacientul a dezvoltat SSJ sau NET pe parcursul utilizării nivolumab este recomandată oprirea definitivă a tratamentului
● Alte reacții adverse mediate imun
La mai puțin de 1% dintre pacienții tratați cu doze diferite de nivolumab în studiile clinice care au vizat tipuri tumorale diferite, au fost raportate următoarele reacții adverse: pancreatită, uveită, demielinizare, neuropatie autoimună (inclusiv pareza nervilor facial și abducens), sindrom Guillain-Barre sindrom miastenic și encefalită. În cazul reacțiilor adverse mediate imun suspectate, trebuie efectuată o evaluare adecvată în vederea confirmării etiologiei sau a excluderii altor cauze. Pe baza severității reacției adverse, trebuie întreruptă temporar administrarea nivolumab și administrată corticoterapie. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul recidivei oricărei reacții adverse mediate imun severe și al oricărei reacții adverse mediate imun care pune viața în pericol.
● Reacții legate de administrarea perfuziei
În studiile clinice au fost raportate reacții severe legate de administrarea perfuziei. În cazul unei reacții severe sau care pune viața în pericol legate de administrarea perfuziei, trebuie oprită perfuzia cu nivolumab și administrat tratamentul medical adecvat.
VII. Criterii de întrerupere a tratamentului
● Progresia obiectivă a bolii în absența beneficiului clinic
● Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei reacții adverse severe mediată imun, cât și în cazul unei reacții adverse mediată imun ce pune viața în pericol
● Decizia medicului sau a pacientului
!! ATENȚIE - S-au observat răspunsuri atipice (și anume, o creștere tranzitorie inițială a dimensiunii tumorii sau leziuni mici nou apărute în primele câteva luni, urmate de reducerea dimensiunilor tumorilor). La pacienții cu o stare clinică stabilă, care prezintă semne inițiale de progresie a bolii, se recomandă continuarea tratamentului cu nivolumab până la confirmarea progresiei bolii (o nouă creștere documentată la interval de 4 - 8 săptămâni).
VIII. Prescriptori
Inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog.
3. CARCINOMUL RENAL AVANSAT
I. Indicații (face obiectul unui contract cost volum)
Nivolumab este indicat ca monoterapie pentru tratamentul carcinomului renal avansat după terapie anterioară, la adulți.
Această indicație se codifică la prescriere prin codul 137 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
II. Criterii de includere
● Pacienți cu vârsta mai mare de 18 ani
● Diagnostic de carcinom cu celule renale clare, confirmat histologic, stadiul avansat (sunt eligibile și celelalte tipuri histologice de carcinom renal, cu excepția celor uroteliale)
● Progresia bolii, în timpul sau după cel puțin un regim de tratament anterior specific pentru carcinomul renal
III. Criterii de excludere
● Hipersensibilitate la substanță activă sau la oricare dintre excipienți
● Pacienta însărcinată sau care alăptează
Contraindicații relative (nivolumab poate fi utilizat, de la caz la caz, după o analiză atentă a raportului beneficii/riscuri, conform precizărilor de mai jos)*)
● Determinări secundare cerebrale de boală nou diagnosticate, fără tratament specific anterior (radioterapie sau neurochirurgie), instabile neurologic
● Prezența unei afecțiuni auto-imune care necesită tratament imunosupresiv sistemic; afecțiunile cutanate autoimune (vitiligo, psoriazis) care nu necesită tratament sistemic imunosupresiv nu reprezintă contraindicație pentru nivolumab*)
● Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o altă afecțiune concomitentă (inclusiv corticoterapie în doza zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison)*)
● Boala interstițială pulmonară simptomatică*)
● Insuficiența hepatică severă*)
● Hepatita virală C sau B în antecedente (boala prezentă, evaluabilă cantitativ - determinare viremie)*)
*) Pacienții cu determinări secundare cerebrale nou diagnosticate, netratate sau instabile neurologic, boala inflamatorie pulmonară pre-existentă, afecțiuni autoimune pre-existente în curs de tratament imunosupresiv sistemic, tratamente imunosupresive în curs pentru alte afecțiuni, necesar de corticoterapie în doza mai mare de 10 mg de prednison pe zi sau echivalent, hepatita cronică cu virus B sau C tratată, controlată, cu viremie redusă semnificativ sau absentă după tratamentul specific, insuficiență hepatică severă, nu există date din trialurile clinice de înregistrare, nefiind înrolați în aceste studii clinice pivot. La acești pacienți nivolumab poate fi utilizat cu precauție, chiar și în absența datelor, pentru aceste grupe de pacienți, după o analiză atentă a raportului risc potențial- beneficiu, efectuată individual, pentru fiecare caz în parte.
IV. Tratament
Evaluare pre-terapeutică
● Evaluare clinică și imagistică pentru certificarea stadiilor avansat/metastazat - este obligatorie evaluarea imagistică înainte de inițierea imunoterapiei, evaluare care trebuie să dovedească/să susțină progresia bolii în urma liniei 1 de tratament cu chimioterapie standard. Se recomandă ca evaluarea imagistică să fie efectuată cu cel mult 6 săptămâni anterior inițierii imunoterapiei. Sunt permise excepții justificate.
● Confirmarea histologică a diagnosticului
● Evaluare biologică. Analizele minimale care trebuie efectuate înaintea inițierii imunoterapiei sunt: hemoleucograma, glicemia, VSH, examen sumar de urină, creatinina, uree, calcularea RFG, GOT, GPT, bilirubina totală, amilaza și/sau lipaza, funcția tiroidiană (TSH, T3, T4), fibrinogen, calcemie serică, ionograma serică (Na, K), precum și alți parametri în funcție de decizia medicului curant
Doze, mod de administrare, diluție, valabilitate
● Doza recomandată de nivolumab este de 240 mg la fiecare 2 săptămâni pe durata a 30 minute sau 480 mg la fiecare 4 săptămâni pe durata a 60 minute administrat intravenos.
● Tratamentul cu nivolumab trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până când nu mai este tolerat de pacient.
Grupe speciale de pacienți
● Copii și adolescenți - siguranța și eficacitatea nivolumab la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date astfel încât nu este recomandată utilizarea la copii.
● Pacienți vârstnici - nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții vârstnici (≥ 65 de ani).
● Insuficiență renală - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populațională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Datele provenite de la pacienții cu insuficiență renală severă sunt limitate pentru a putea permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienți.
● Insuficiență hepatică - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populațională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară. Datele provenite de la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă sunt limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la aceste grupe de pacienți. Nivolumab trebuie administrat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (bilirubină totală > 1,5 - 3 x limita superioară a valorilor normale [LSVN] și orice valoare a transaminazelor) sau severă (bilirubină totală > 3 x LSVN și orice valoare a transaminazelor).
Modificarea dozei. Principii de tratament al efectelor secundare
● Nu se recomandă creșterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcție de profilul individual de siguranță și tolerabilitate.
● În funcție de severitatea reacției adverse, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt temporar sau oprit definitiv și administrați corticosteroizi.
● Doza necesară de metilprednisolon administrat intravenos este de 0,5 - 4 mg/kgc, în funcție de tipul efectului secundar și de intensitatea acestuia.
● Se va adăuga terapie cu rol imunosupresor, diferită de corticoterapie, în cazul în care se constată o agravare sau nu se observă nicio ameliorare în pofida utilizării corticosteroizilor.
● Rezultatele preliminare arată că utilizarea terapiei imunosupresoare sistemice, după inițierea tratamentului cu nivolumab, nu exclude răspunsul la nivolumab.
● Va fi necesară adăugarea terapiei specifice fiecărui tip de efect secundar: anti-diareice uzuale (loperamid, Smecta(R)), hidratare intravenoasă, substituție de săruri (per os sau intravenos - soluție Ringer) - pentru sindrom diareic, antibiotice - pentru pneumonita interstițială, hepato-protectoare - pentru reacția hepatitică, etc.
V. Monitorizarea tratamentului
● Evaluarea evoluției bolii - examenul CT trebuie efectuat regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, la interval de 8 - 12 săptămâni. Medicul curant apreciază necesitatea efectuării și a altor investigații imagistice: scintigrafie, RMN, etc.
● Pacienții trebuie monitorizați continuu (timp de cel puțin 5 luni după administrarea ultimei doze) deoarece o reacție adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei.
● Evaluări inter-disciplinare pentru evaluarea corectă a efectelor secundare mediate imun (endocrinologie, gastro-enterologie, hepatologie, pneumologie, etc.).
VI. Efecte secundare. Reacții adverse mediate imun
Cele mai frecvente reacții adverse (≥ 10%) au fost fatigabilitatea (30%), erupția cutanată (17%), pruritul (12%), diareea (12%) și greața (12%). Majoritatea reacțiilor adverse au fost de intensitate ușoară până la moderată (grad 1 sau 2).
● Pneumonită mediată imun
S-au observat cazuri severe de pneumonită sau afecțiune pulmonară interstițială, inclusiv decese. Se impune monitorizare pentru depistarea semnelor clinice și radiologice și a simptomelor sugestive pentru pneumonită: modificări radiologice (de exemplu, opacități focale cu aspect de sticlă de geam mat, infiltrate difuze), dispnee și hipoxie. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii.
● Colită mediată imun
Au fost observate cazuri severe de diaree sau colită. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea diareei și a altor simptome ale colitei, cum sunt durerea abdominală și prezența de mucus sau sânge în materiile fecale. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii.
● Hepatită mediată imun
Au fost observate cazuri de hepatită severă. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor sugestive pentru hepatită, cum sunt creșterea concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor și ale bilirubinei totale. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii.
● Nefrită sau disfuncție renală mediată imun
Au fost observate cazuri de nefrită severă sau de disfuncție renală severă. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor sugestive pentru nefrită și disfuncție renală. Majoritatea pacienților se prezintă cu creșteri asimptomatice ale concentrațiilor serice ale creatininei. Trebuie excluse cauzele asociate bolii.
● Endocrinopatii mediate imun
Au fost observate endocrinopatii severe: hipotiroidism, hipertiroidism, insuficiență suprarenaliană, hipofizită, diabet zaharat sau cetoacidoză diabetică.
● Reacții adverse cutanate mediate imun
Au fost observate erupții cutanate severe care pot fi mediate imun. S-au observat cazuri rare de sindrom Stevens-Johnson (SSJ) și necroliză epidermică toxică (NET), unele dintre acestea cu evoluție letală. Dacă apar simptome sau semne caracteristice tratamentul cu nivolumab trebuie oprit și pacientul direcționat către o unitate specializată pentru evaluare și tratament. Dacă pacientul a dezvoltat SSJ sau NET pe parcursul utilizării nivolumab este recomandată oprirea definitivă a tratamentului.
● Alte reacții adverse mediate imun
La mai puțin de 1% dintre pacienții tratați cu doze diferite de nivolumab în studiile clinice care au vizat tipuri tumorale diferite, au fost raportate următoarele reacții adverse: pancreatită, uveită, demielinizare, neuropatie autoimună (inclusiv pareza nervilor facial și abducens), sindrom Guillain-Barre sindrom miastenic și encefalită. În cazul reacțiilor adverse mediate imun suspectate, trebuie efectuată o evaluare adecvată în vederea confirmării etiologiei sau a excluderii altor cauze. Pe baza severității reacției adverse, trebuie întreruptă temporar administrarea nivolumab și administrată corticoterapie. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul recidivei oricărei reacții adverse mediate imun severe și al oricărei reacții adverse mediate imun care pune viața în pericol.
● Reacții legate de administrarea perfuziei
În studiile clinice au fost raportate reacții severe legate de administrarea perfuziei. În cazul unei reacții severe sau care pune viața în pericol legate de administrarea perfuziei, trebuie oprită perfuzia cu nivolumab și administrat tratamentul medical adecvat.
VII. Criterii de întrerupere a tratamentului
● Progresia obiectivă a bolii în absența beneficiului clinic.
● Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei reacții adverse severe mediată imun, cât și în cazul unei reacții adverse mediată imun ce pune viața în pericol
● Decizia medicului sau a pacientului
!! ATENȚIE - S-au observat răspunsuri atipice (și anume, o creștere tranzitorie inițială a dimensiunii tumorii sau leziuni mici nou apărute în primele câteva luni, urmate de reducerea dimensiunilor tumorilor). La pacienții cu o stare clinică stabilă, care prezintă semne inițiale de progresie a bolii, se recomandă continuarea tratamentului cu nivolumab până la confirmarea progresiei bolii (o nouă creștere documentată la interval de 4 - 8 săptămâni).
VIII. Prescriptori
Inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog
4. LIMFOM HODGKIN (LH) clasic recidivat sau refractar după transplant autolog de celule stem (TCSA) și tratament cu brentuximab vedotin - în monoterapie
I. Indicații
Nivolumab este indicat în monoterapie pentru tratamentul pacienților adulți cu limfom Hodgkin (LH) clasic recidivat sau refractar după transplant autolog de celule stem (TCSA) și tratament cu brentuximab vedotin.
Această indicație se codifică la prescriere prin codul 154 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
II. Criterii de includere în tratament
● Pacienți adulți cu limfom Hodgkin (LH) clasic recidivat sau refractar după transplant autolog de celule stem (TCSA) și tratament cu brentuximab vedotin
III. Criterii de excludere
● Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.
IV. Tratament
Tratamentul cu nivolumab trebuie inițiat și supravegheat de un medic cu experiență în utilizarea medicamentelor antineoplazice.
Doza recomandată
● 240 mg la fiecare 2 săptămâni în perfuzie de 30 minute
Ajustări ale dozei
● NU se recomandă escaladarea sau reducerea dozei.
● Poate fi necesară întârzierea sau întreruperea administrării, în funcție de siguranța și tolerabilitatea individual
Reacția adversă mediată imun
Severitate
Ajustarea tratamentului
Pneumonită mediată imun
Pneumonită de grad 2
Se întrerupe tratamentul până la remiterea simptomelor, până la îmbunătățirea modificărilor radiologice și până la încheierea corticoterapiei
Pneumonită de grad 3 sau 4
Se întrerupe permanent tratamentul
Colită mediată imun
Diaree sau colită de grad 2 și 3
Se întrerupe tratamentul până la remiterea simptomelor și până la încheierea corticoterapiei, dacă aceasta a fost necesară
Diaree sau colită de grad 4
Se întrerupe permanent tratamentul
Hepatită mediată imun
Creștere de grad 2 a concentrației plasmatice a aspartat aminotransferazei (AST), alanin aminotransferazei (ALT) sau bilirubinei totale
Se întrerupe tratamentul până la revenirea la nivelul inițial al valorilor testelor de laborator și până la încheierea corticoterapiei, dacă a fost necesară
Creștere de grad 3 sau 4 a AST, ALT sau a bilirubinei totale
Se întrerupe permanent tratamentul.
Nefrită și disfuncție renală mediată imun
Creștere de grad 2 sau 3 a creatininei
Se întrerupe tratamentul până la revenirea creatininei la nivelul inițial și până la încheierea corticoterapiei
Creștere de grad 4 a creatininei
Se întrerupe permanent tratamentul
Endocrinopatii mediate imun
hipotiroidism, hipertiroidism, hipofizită, simptomatice, grad 2 sau 3
Se întrerupe tratamentul până la remiterea simptomelor și până la încheierea corticoterapiei (dacă a fost necesară pentru ameliorarea simptomelor inflamației acute). Tratamentul trebuie continuat concomitent cu terapia de substituție hormonală în condițiile absenței simptomelor
insuficiență suprarenaliană grad 2
Diabet zaharat grad 3
Hipotiroidism grad 4
Se întrerupe permanent tratamentul
Hipertiroidism grad 4
Hipofizită grad 4
insuficiență suprarenaliană grad 3 sau 4
Diabet zaharat grad 4
Erupții cutanate mediate imun
Rash cutanat grad 3
Se întrerupe tratamentul până la remiterea simptomelor și până la încheierea corticoterapiei
Rash cutanat grad 4
Sindrom Stevens-Johnson (SJS) sau epidermoliză necrotică toxică (TEN)
Se întrerupe permanent tratamentul
Alte reacții adverse mediate imun
Grad 3 (prima apariție)
Se întrerupe tratamentul până la remiterea simptomelor
Miocardita grad 3
Se întrerupe permanent tratamentul
Grad 4 sau grad 3 recurent; persistența grad 2 sau 3 în pofida ajustării tratamentului; imposibilitatea reducerii dozei de corticosteroid la 10 mg de prednison sau echivalent pe zi.
Se întrerupe permanent tratamentul
Notă: Gradele de toxicitate sunt în conformitate cu Criteriile de Terminologie Comună pentru Evenimente Adverse ale Institutului Național de Cancer versiunea 4.0 (Național Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0, NCI- CTCAE v4).
● În funcție de severitatea reacției adverse, nivolumab trebuie întrerupt și administrați corticosteroizi; după ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei.
● În cazul în care pentru tratamentul unei reacții adverse se utilizează corticoterapie cu rol imunosupresor, după ameliorarea reacției adverse se va iniția reducerea dozei acesteia timp de cel puțin o lună; reducerea rapidă a dozei poate duce la agravarea reacției adverse.
● Se va adăuga terapie cu rol imunosupresor diferită de corticoterapie în cazul în care se constată o agravare sau nu se observă nicio ameliorare în pofida utilizării corticosteroizilor.
● Tratamentul cu nivolumab nu trebuie reluat pe durata utilizării imunosupresiei cu corticosteroizi sau cu alte medicamente imunosupresoare.
● La pacienții la care se administrează terapie imunosupresoare se va utiliza profilaxia cu antibiotice în vederea prevenirii infecțiilor oportuniste.
● Tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt permanent în cazul recidivei oricărei reacții adverse mediate imun severe și al oricărei reacții adverse mediate imun care pune viața în pericol.
Mod de administrare
● Nivolumab se administrează numai intravenos sub formă de perfuzie pe durata unui interval de 30 de minute.
● NU trebuie administrat intravenos rapid sau în bolus.
● Perfuzia trebuie administrată printr-un filtru încorporat steril, apirogen, cu legare redusă de proteine și dimensiune a porilor de 0,2 - 1,2 μm.
● Doza totală necesară de nivolumab poate fi perfuzată direct sub forma soluției de 10 mg/ml sau poate fi diluată până la o concentrație minimă de 1 mg/ml prin utilizarea soluției de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru preparate injectabile sau a soluției de glucoză 50 mg/ml (5%) pentru preparate injectabile.
● Manipularea medicamentului înainte de administrare se va face conform instrucțiunilor din RCP (rezumatul caracteristicilor produsului).
Durata tratamentului
Tratamentul trebuie continuat cât timp se observă un beneficiu clinic sau până când nu mai este tolerat de către pacient.
V. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI
● Înaintea începerii tratamentului este necesară o evaluare completă a pacientului:– Examen clinic– Hemoleucograma– Examene biochimice: glicemie, probe hepatice (transaminaze, bilirubină), probe renale (uree, creatinină), ionogramă, hormoni tiroidieni– Examene imagistice
● În timpul și după terminarea tratamentului:– Tratamentul cu nivolumab este asociat cu reacții adverse mediate imun. Pacienții trebuie monitorizați continuu (timp de cel puțin 5 luni de la administrarea ultimei doze) deoarece o reacție adversă la tratamentul cu nivolumab poate apărea în orice moment în timpul sau după întreruperea utilizării acestuia.– Pentru a confirma etiologia reacțiilor adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată.
VI. REACȚII ADVERSE
a. Reacții adverse mediate imun
În cazul reacțiilor adverse mediate imun suspectate, se impune evaluarea adecvată în vederea confirmării etiologiei sau a excluderii altor cauze.
● Pneumonită mediată imun
S-au observat cazuri severe de pneumonită sau afecțiune pulmonară interstițială, inclusiv decese în timpul tratamentului cu nivolumab. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor sugestive pentru pneumonită, cum sunt modificările radiologice (de exemplu, opacități focale cu aspect de sticlă de geam mat, infiltrate difuze), dispnee și hipoxie. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii.
● Colită mediată imun
Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea diareei și a altor simptome ale colitei, cum sunt durerea abdominală și prezența de mucus sau sânge în materiile fecale. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii.
● Hepatită mediată imun
Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor sugestive pentru hepatită, cum sunt creșterea concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor și ale bilirubinei totale. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii.
● Nefrită sau disfuncție renală mediată imun
Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor sugestive pentru nefrită și disfuncție renală. Majoritatea pacienților se prezintă cu creșteri asimptomatice ale concentrațiilor serice ale creatininei. Trebuie excluse cauzele asociate bolii.
● Endocrinopatii mediate imun
În cazul tratamentului cu nivolumab, s-au observat endocrinopatii severe, inclusiv hipotiroidism, hipertiroidism, insuficiență suprarenaliană, hipofizită, diabet zaharat și cetoacidoză diabetică.
Pacienții trebuie monitorizați pentru apariția semnelor și simptomelor endocrinopatiilor și pentru modificări ale funcției tiroidiene (la începutul tratamentului, periodic pe parcursul tratamentului și așa cum este indicat pe baza evaluării clinice).
Pacienții pot avea stări de oboseală, cefalee, modificări ale stării mentale, dureri abdominale, modificări ale tranzitului intestinal și hipotensiune arterială sau simptome nespecifice care pot fi asemănătoare altor cauze, precum metastaze cerebrale sau o afecțiune de fond.
Semnele și simptomele endocrinopatiilor trebuie considerate mediate imun, cu excepția cazului în care a fost identificată o altă etiologie.
● Erupții cutanate mediate imun
Trebuie manifestată precauție atunci când se ia în considerare utilizarea nivolumab la pacienții care au avut anterior o reacție adversă cutanată severă sau care a pus viața în pericol în cazul tratamentului anterior cu alte medicamente imunostimulatoare antineoplazice.
● Alte reacții adverse mediate imun: pancreatită, uveită, demielinizare, neuropatie autoimună (inclusiv pareza nervilor facial și abducens), sindrom Guillain-Barre, sindrom miastenic, encefalita, gastrita, duodenita, miotoxicitate (miozita, miocardita și rabdomioliza).
b. Reacții legate de administrarea perfuziei.
● În cazul unei reacții severe legate de administrarea perfuziei, trebuie întreruptă perfuzia cu nivolumab și administrat tratamentul medical adecvat.
● Pacienții cu reacții adverse ușoare sau moderate pot fi tratați cu nivolumab sub supraveghere atentă și cu utilizarea de premedicație conform ghidurilor locale de profilaxie a reacțiilor legate de perfuzii.
VII. ATENȚIONĂRI ȘI PRECAUȚII
● S-au observat răspunsuri atipice (ex: o creștere inițială tranzitorie a dimensiunii tumorii sau apariția unor mici leziuni noi în timpul primelor câteva luni urmată de reducerea dimensiunii tumorale). Se recomandă continuarea tratamentului cu nivolumab la pacienții clinic stabili cu aspect de boală progresivă până când progresia bolii este confirmată.
● Rezultatele preliminare ale urmăririi pacienților care au primit transplant alogeneic de celule stem după expunerea anterioară la nivolumab au arătat un număr mai mare decât cel așteptat de cazuri de mortalitate prin boală de grefa contra gazdă acută (aGVHD) și mortalitate legată de transplant (TRM). Până la noi rezultate trebuie făcută, de la caz la caz, o evaluare atentă a beneficiilor transplantului de celule stem comparativ cu riscul potențial crescut de apariție a complicațiilor legate de transplant.
● Nivolumab nu este recomandat în timpul sarcinii și la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive, cu excepția cazului în care beneficiul clinic depășește riscul potențial. Trebuie să se utilizeze măsuri contraceptive eficace timp de cel puțin 5 luni de la administrarea ultimei doze de nivolumab.
● La femeile care alăptează trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe tratamentul cu nivolumab având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie.
● Din cauza reacțiilor adverse potențiale, cum este fatigabilitatea, pacienților trebuie să li se recomande precauție atunci când conduc vehicule sau folosesc utilaje până în momentul în care au certitudinea că tratamentul cu nivolumab nu are un impact negativ asupra lor.
● Pacienții care urmează o dietă cu restricție de sodiu. Fiecare mililitru din acest medicament conține sodiu 0,1 mmol (sau 2,5 mg). Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienții ce urmează o dietă cu restricție de sodiu.
● Trebuie evitată utilizarea corticosteroizilor sistemici și a altor terapii imunosupresoare la momentul inițial, înaintea inițierii tratamentului cu nivolumab, din cauza posibilei interferențe cu activitatea farmacodinamică. Corticoterapia sistemică și alte terapii imunosupresoare pot fi utilizate după inițierea administrării nivolumab în scopul tratării reacțiilor adverse mediate imun.
VIII. PRESCRIPTORI
Medici din specialitatea hematologie și oncologie medicală.
5. CARCINOAME SCUAMOASE DIN SFERA ORL AVANSATE
I. Indicații (face obiectul unui contract cost volum)
Nivolumab în monoterapie este indicat pentru tratamentul cancerului scuamos de cap și gât recurent sau metastazat, la adulți la care boala progresează în timpul sau după terapie pe bază de săruri de platină.
Exclusiv în scopul identificării și raportării pacienților efectiv tratați pe această indicație, indiferent de localizarea carcinomului scuamos (cavitate bucală, faringe, laringe, se codifică la prescriere prin codul 94 sau 109 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
II. Criterii de includere
● Pacienți cu vârsta mai mare de 18 ani
● Diagnostic de carcinom scuamos din sfera ORL (cap și gât), recurent/metastazat, confirmat histologic
● Progresia bolii, în timpul sau după tratament anterior cu regimurile standard de chimioterapie pe bază de săruri de platină
III. Criterii de excludere
● Hipersensibilitate la substanță activă sau la oricare dintre excipienți
● Pacienta însărcinată sau care alăptează
Contraindicații relative (nivolumab poate fi utilizat, de la caz la caz, după o analiză atentă a raportului beneficii/riscuri, conform precizărilor de mai jos)*)
● Determinări secundare cerebrale de boală nou diagnosticate, fără tratament specific anterior (radioterapie sau neurochirurgie), instabile neurologic
● Pacienții cu carcinom nazofaringian - pot beneficia de nivolumab după eșecul chimioterapiei de linia 1 (pentru boală avansată), dacă medicul curant apreciază că beneficiile depășesc riscurile asociate cu o condiție care nu a fost evaluată în studiile clinice de înregistrare (au fost excluși la înrolarea în trial clinic pacienții cu carcinom nazofaringian)
● Prezența unei afecțiuni auto-imune care necesită tratament imunosupresiv sistemic; afecțiunile cutanate autoimune (vitiligo, psoriazis) care nu necesită tratament sistemic imunosupresiv nu reprezintă contraindicație pentru nivolumab*)
● Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o altă afecțiune concomitentă (inclusiv corticoterapie în doza zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison)*)
● Boala interstițială pulmonară simptomatică*)
● Insuficiența hepatică severă*)
● Hepatita virală C sau B în antecedente (boala prezentă, evaluabilă cantitativ - determinare viremie)*)
*) Pacienții cu determinări secundare cerebrale nou diagnosticate, netratate sau instabile neurologic, carcinom nazofaringian avansat cu progresie la chimioterapia efectuată ca linia 1 pentru boală metastazată sau recurentă după tratament definitiv multimodal, boala inflamatorie pulmonară pre-existentă, afecțiuni autoimune pre-existente în curs de tratament imunosupresiv sistemic, tratamente imunosupresive în curs pentru alte afecțiuni, necesar de corticoterapie în doza mai mare de 10 mg de prednison pe zi sau echivalent, hepatita cronică cu virus B sau C tratată, controlată, cu viremie redusă semnificativ sau absența după tratamentul specific, insuficiență hepatică severă, nu există date din trialurile clinice de înregistrare, nefiind înrolați în aceste studii clinice pivot. La acești pacienți nivolumab poate fi utilizat cu precauție, chiar și în absența datelor pentru aceste grupe de pacienți, după o analiză atentă a raportului risc potențial-beneficiu, efectuată individual, pentru fiecare caz în parte.
IV. Tratament
Evaluare pre-terapeutică
● Evaluare clinică și imagistică pentru certificarea stadiilor avansat/metastazat - este obligatorie evaluarea imagistică (+/- consult specialitate ORL/chirurgie BMF) înainte de inițierea imunoterapiei, evaluare care trebuie să dovedească/să susțină progresia bolii în timpul sau în urma liniei 1 de tratament cu chimioterapie pe bază de săruri de platină. Se recomandă ca evaluarea imagistică să fie efectuată cu cel mult 6 săptămâni anterior inițierii imunoterapiei. Sunt permise excepții justificate.
● Confirmarea histologică a diagnosticului
● Evaluare biologică. Analizele minimale care trebuie efectuate înaintea inițierii imunoterapiei sunt: hemoleucograma, glicemia, VSH, examen sumar de urină, creatinina, GOT, GPT, bilirubina totală, amilaza și/sau lipaza, funcția tiroidiană (TSH, T3, T4), fibrinogen, calcemie serică, ionograma serică (Na, K), precum și alți parametri în funcție de decizia medicului curant
Doze, mod de administrare, diluție, valabilitate
● Doza recomandată de nivolumab este de 240 mg la fiecare 2 săptămâni pe durata a 30 minute administrat intravenos.
● Tratamentul cu nivolumab trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până când nu mai este tolerat de pacient.
Grupe speciale de pacienți
● Copii și adolescenți - siguranța și eficacitatea nivolumab la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date astfel încât nu este recomandată utilizarea la copii.
● Pacienți vârstnici - nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții vârstnici (≥ 65 de ani).
● Insuficiență renală - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populațională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Datele provenite de la pacienții cu insuficiență renală severă sunt limitate pentru a putea permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienți.
● Insuficiență hepatică - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populațională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară. Datele provenite de la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă sunt limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la aceste grupe de pacienți. Nivolumab trebuie administrat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (bilirubină totală > 1,5 - 3 x limita superioară a valorilor normale [LSVN] și orice valoare a transaminazelor) sau severă (bilirubină totală > 3 x LSVN și orice valoare a transaminazelor).
Modificarea dozei. Principii de tratament al efectelor secundare
● Nu se recomandă creșterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcție de profilul individual de siguranță și tolerabilitate.
● În funcție de severitatea reacției adverse, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt temporar sau oprit definitiv și administrați corticosteroizi.
● Doza necesară de metilprednisolon administrat intravenos este de 0,5 - 4 mg/kgc, în funcție de tipul efectului secundar și de intensitatea acestuia.
● Se va adăuga terapie cu rol imunosupresor, diferită de corticoterapie, în cazul în care se constată o agravare sau nu se observă nicio ameliorare în pofida utilizării corticosteroizilor.
● Rezultatele preliminare arată că utilizarea terapiei imunosupresoare sistemice, după inițierea tratamentului cu nivolumab, nu exclude răspunsul la nivolumab.
● Va fi necesară adăugarea terapiei specifice fiecărui tip de efect secundar: anti-diareice uzuale (loperamid, Smecta(r)), hidratare intravenoasă, substituție de săruri (per os sau intravenos - soluție Ringer) - pentru sindrom diareic, antibiotice - pentru pneumonita interstițială, hepato-protectoare - pentru reacția hepatitică, etc.
V. Monitorizarea tratamentului
● Evaluarea evoluției bolii - examenul CT/RMN trebuie efectuat regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, la interval de 8 - 12 săptămâni. Medicul curant apreciază necesitatea efectuării și a altor investigații imagistice: scintigrafie, PET-CT, etc.
● Consultul de specialitate ORL/chirurgie BMF este necesar, alături de evaluarea imagistică, pentru aprecierea răspunsului la tratament.
● Pacienții trebuie monitorizați continuu (timp de cel puțin 5 luni după administrarea ultimei doze) deoarece o reacție adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei.
● Evaluări inter-disciplinare pentru evaluarea corectă a efectelor secundare mediate imun (endocrinologie, gastro-enterologie, hepatologie, pneumologie, etc.).
VI. Efecte secundare. Reacții adverse mediate imun
Cele mai frecvente reacții adverse (≥ 10%) au fost fatigabilitatea (30%), erupția cutanată (17%), pruritul (12%), diareea (12%) și greața (12%). Majoritatea reacțiilor adverse au fost de intensitate ușoară până la moderată (grad 1 sau 2).
● Pneumonită mediată imun
S-au observat cazuri severe de pneumonită sau afecțiune pulmonară interstițială, inclusiv decese. Se impune monitorizare pentru depistarea semnelor clinice și radiologice și a simptomelor sugestive pentru pneumonită: modificări radiologice (de exemplu, opacități focale cu aspect de sticlă de geam mat, infiltrate difuze), dispnee și hipoxie. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii.
● Colită mediată imun
Au fost observate cazuri severe de diaree sau colită. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea diareei și a altor simptome ale colitei, cum sunt durerea abdominală și prezența de mucus sau sânge în materiile fecale. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii.
● Hepatită mediată imun
Au fost observate cazuri de hepatită severă. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor sugestive pentru hepatită, cum sunt creșterea concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor și ale bilirubinei totale. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii.
● Nefrită sau disfuncție renală mediată imun
Au fost observate cazuri de nefrită severă sau de disfuncție renală severă. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor sugestive pentru nefrită și disfuncție renală. Majoritatea pacienților se prezintă cu creșteri asimptomatice ale concentrațiilor serice ale creatininei. Trebuie excluse cauzele asociate bolii.
● Endocrinopatii mediate imun
Au fost observate endocrinopatii severe: hipotiroidism, hipertiroidism, insuficiență suprarenaliană, hipofizită, diabet zaharat sau cetoacidoză diabetică.
● Reacții adverse cutanate mediate imun
Au fost observate erupții cutanate severe care pot fi mediate imun. S-au observat cazuri rare de sindrom Stevens-Johnson (SSJ) și necroliză epidermică toxică (NET), unele dintre acestea cu evoluție letală. Dacă apar simptome sau semne caracteristice tratamentul cu nivolumab trebuie oprit și pacientul direcționat către o unitate specializată pentru evaluare și tratament. Dacă pacientul a dezvoltat SSJ sau NET pe parcursul utilizării nivolumab este recomandată oprirea definitivă a tratamentului
● Alte reacții adverse mediate imun
La mai puțin de 1% dintre pacienții tratați cu doze diferite de nivolumab în studiile clinice care au vizat tipuri tumorale diferite, au fost raportate următoarele reacții adverse: pancreatită, uveită, demielinizare, neuropatie autoimună (inclusiv pareza nervilor facial și abducens), sindrom Guillain-Barre sindrom miastenic și encefalită. În cazul reacțiilor adverse mediate imun suspectate, trebuie efectuată o evaluare adecvată în vederea confirmării etiologiei sau a excluderii altor cauze. Pe baza severității reacției adverse, trebuie întreruptă temporar administrarea nivolumab și administrată corticoterapie. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul recidivei oricărei reacții adverse mediate imun severe și al oricărei reacții adverse mediate imun care pune viața în pericol.
● Reacții legate de administrarea perfuziei
În studiile clinice au fost raportate reacții severe legate de administrarea perfuziei. În cazul unei reacții severe sau care pune viața în pericol legate de administrarea perfuziei, trebuie oprită perfuzia cu nivolumab și administrat tratamentul medical adecvat.
VII. Criterii de întrerupere a tratamentului
● Progresia obiectivă a bolii în absența beneficiului clinic.
● Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei reacții adverse severe mediată imun, cât și în cazul unei reacții adverse mediată imun ce pune viața în pericol
● Decizia medicului sau a pacientului
!! ATENȚIE - S-au observat răspunsuri atipice (și anume, o creștere tranzitorie inițială a dimensiunii tumorii sau leziuni mici nou apărute în primele câteva luni, urmate de reducerea dimensiunilor tumorilor). La pacienții cu o stare clinică stabilă, care prezintă semne inițiale de progresie a bolii, se recomandă continuarea tratamentului cu nivolumab până la confirmarea progresiei bolii (o nouă creștere documentată la interval de 4 - 8 săptămâni).
VIII. Prescriptori
Inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog.
6. CANCER ESOFAGIAN SAU DE JONCȚIUNE ESO-GASTRICĂ - tratament adjuvant pentru boala reziduală patologică după tratament neoadjuvant cu chimioradioterapie și intervenție chirurgicală
I. Indicații
Nivolumab în monoterapie este indicat pentru tratamentul adjuvant al cancerului esofagian sau de joncțiune eso-gastrică, la pacienții adulți care prezintă boală patologică reziduală după tratament neoadjuvant anterior cu chimioradioterapie.
Exclusiv în scopul identificării și raportării pacienților efectiv tratați pentru această indicație, se codifică la prescriere prin codul 95 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
II. Criterii de includere
● Pacienți cu vârsta cel puțin 18 ani,
● Diagnostic confirmat histologic de adenocarcinom sau carcinom cu celule scuamoase al joncțiunii eso-gastrice sau esofagian
● Stadiul TNM - II sau III pentru care au primit chimio-radioterapie neoadjuvantă, urmată de intervenție chirurgicală radicală (rezecție completă).
● Stadiul II definit prin
● IIA - T1N2M0, T2N1M0 sau T3N0M0;
● IIB - T1N3aM0, T2N2M0, T3N1M0 sau T4aN0M0.
● Stadiu III definit prin
● IIIA - T2N3aM0, T3N2M0, T4aN1M0, T4aN2M0 sau T4bN0M0
● IIIB - T1N3bM0, T2N3bM0, T3N3aM0, T4aN3aM0, T4bN1M0 sau T4bN2M0
● IIIC - T3N3bM0, T4aN3bM0, T4bN3aM0 sau T4bN3bM0
● Categoriile T și N fiind definite astfel
● T1 tumora limitată la mucoasa și submucoasa stomacului.
( ) T1a tumora limitată la mucoasa gastrică
( ) T1b tumora invadează submucoasa
● T2 tumora invadează stratul muscular al stomacului
● T3 tumora invadează seroasa stomacului
● T4 tumora a depășit seroasa stomacului și este împărțită în T4a și T4b
( ) T4a tumora a depășit seroasa stomacului
( ) T4b tumora a invadat alte organe sau structuri ale organismului situate în apropierea stomacului, cum ar fi ficatul, pancreasul, esofagul sau peretele abdominal.
● N0 nu există ganglioni limfatici invadați.
● N1 - 1-2 ganglioni limfatici regionali invadați.
● N2 - 3-6 ganglioni limfatici regionali invadați.
● N3 este împărțit în N3a și N3b
( ) N3a - 7-15 ganglioni limfatici regionali invadați.
( ) N3b - minim 16 ganglioni limfatici regionali invadați.
● Ganglioni regionali pentru stomac sunt considerate următoarele stații ganglionare
● Inferior (dreapta) gastrici,– Marea curbură, Omentul mare, Gastro-duodenali, Gastro-colici, Gastro-epiploici (dreapta sau NOS), Gastro-hepatici, Piloric (inclusiv subpiloric și infrapiloric), Pancreatico-duodenali
● Splenici– Gastro-epiploici (stânga), Pancreaticolienali, Peripancreatici, Hilar splenici
● Superior (stânga) gastric– Curbura mică, Omentul mic, Gastro-pancreatici (stânga), Gastrici (stânga), Paracardiaci, Cardia, Cardio-esofagieni
( ) Perigastric, NOS
( ) Celiaci
( ) Hepatici
● Ganglioni regionali pentru esofagul inferior sunt considerate următoarele stații ganglionare: Gastrici stângi, Cardiali, Perigastrici, Mediastinali posteriori, Curbura mică
● Pacienții eligibili trebuie să fie liberi de boală macroscopic - clinic și imagistic, loco-regional și la distanță și
( ) Intervenție chirurgicală radicala - rezecție R0: minim 1 mm de marginile de rezecție proximală, distală sau circumferențială.
( ) Boală patologică reziduală (absența unui răspuns patologic complet) cu o clasificare a tumorii și a ganglionilor limfatici cel puțin ypT1 și/sau ypN1 în piesele de rezecție
● Scor de performanță ECOG de 0 sau 1
● Intervenția chirurgicală (rezecție completă) a fost efectuată cu 4 - 16 săptămâni înainte de inițierea tratamentului adjuvant cu nivolaumab
III. Criterii de excludere
● Pacienta care este însărcinată sau care alăptează
● Contraindicații: Hipersensibilitate la substanță activă sau la oricare dintre excipienți
● Contraindicații relative (nivolumab poate fi utilizat, de la caz la caz, după o analiză atentă a raportului beneficii/riscuri, conform precizărilor de mai jos)*)
1. Prezența unei afecțiuni auto-imune care necesită tratament imunosupresiv sistemic; afecțiunile cutanate autoimune (vitiligo, psoriazis) care nu necesită tratament sistemic imunosupresiv nu reprezintă contraindicație pentru nivolumab*)
2. Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o altă afecțiune concomitentă (inclusiv corticoterapie în doza zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison)*)
3. Boala interstițială pulmonară simptomatică*)
4. Insuficiența hepatică severă*)
5. Hepatita virală C sau B în antecedente (boala prezentă, evaluabilă cantitativ - determinare viremie)*)
*) Pacienții cu scor inițial de performanță ECOG > 2 sau la care nu s-a efectuat chimioradioterapie (CRT) concomitentă înainte de intervenția chirurgicală sau la cei cu boală rezecabilă în stadiul IV (boală oligometsatatică), boală autoimună activă sau afecțiuni medicale ce necesită imunosupresie sistemică (vezi mai sus - punctele 1-5) au fost excluși din studiul clinic de înregistrare pentru această indicație. Deoarece nu există o alternativă terapeutică semnificativă, la acești pacienți nivolumab poate fi utilizat cu precauție, chiar și în absența datelor pentru aceste grupe de pacienți, după o analiză atentă a raportului risc potențial-beneficiu, efectuată individual, pentru fiecare caz în parte.
IV. Tratament
Evaluare pre-terapeutică
● Evaluare clinică, imagistică și endoscopică pentru certificarea stadiului afecțiunii maligne - este obligatorie evaluarea imagistică și endoscopică înainte de inițierea imunoterapiei, evaluare care trebuie să dovedească absența semnelor macroscopice de boală. Se recomandă ca evaluarea imagistică să fie efectuată cu cel mult 6-8 săptămâni anterior inițierii imunoterapiei. Sunt permise excepții justificate.
● Confirmarea histologică a diagnosticului
● Evaluare biologică - analizele minimale care trebuie efectuate înaintea inițierii imunoterapiei sunt: hemoleucograma, glicemia, VSH, examen sumar de urină, creatinina, GOT, GPT, bilirubina totală, amilaza și/sau lipaza, funcția tiroidiană - TSH, T3, T4, ionograma serică (Na, K), precum și alți parametri în funcție de decizia medicului curant
Doze, mod de administrare, diluție, valabilitate
● Nivolumab poate fi administrat în două variante de dozaj (și secvențialitate)
( ) Doza fixă de 240 mg la fiecare 2 săptămâni pe durata a 30 minute administrat intravenos, pentru primele 16 săptămâni, urmat de 480 mg la fiecare 4 săptămâni, pe durata a 30 minute, până la durata totală a tratamentului de 12 luni. Prima doză de 480 mg trebuie administrată la două săptămâni după ultima doză de 240 mg.
( ) Doza fixă de 480 mg la fiecare 4 săptămâni, pe durata a 30 minute administrat intravenos, pe toată durata de administrare a tratamentului de 12 luni
● Dacă pacientul trebuie să fie schimbat de la doza de 480 mg la fiecare 4 săptămâni, la doza de 240 mg la fiecare 2 săptămâni, prima doză de 240 mg trebuie administrată la patru săptămâni după ultima doză de 480 mg
● Durata maximă a tratamentului cu nivolumab este de 12 luni pentru această indicație, atât timp cât se observă beneficiul tratamentului (absența recidivei de boală) sau până când nu mai este tolerat de pacient.
Grupe speciale de pacienți– Pacienții care urmează o dietă cu restricție de sodiu - fiecare ml din acest medicament conține sodiu 0,1 mmol (sau 2,5 mg).– Copii și adolescenți - siguranța și eficacitatea Nivolumab la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu există date disponibile din trialurile clinice de înregistrare– Pacienți vârstnici - nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții vârstnici (≥ 65 de ani).– Insuficiență renală - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populațională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Datele provenite de la pacienții cu insuficiență renală severă sunt limitate pentru a putea permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienți.– Insuficiență hepatică - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populațională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică incipientă. Datele provenite de la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă sunt limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la aceste grupe de pacienți. Nivolumab trebuie administrat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (bilirubină totală > 1,5 - 3 x limita superioară a valorilor normale [LSVN] și orice valoare a transaminazelor) sau severă (bilirubină totală > 3 x LSVN și orice valoare a transaminazelor).
Modificarea dozei. Principii de tratament al efectelor secundare
● Nu se recomandă creșterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcție de profilul individual de siguranță și tolerabilitate.
● În funcție de severitatea reacției adverse, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt temporar sau oprit definitiv și administrați corticosteroizi.
● Doza necesară de metilprednisolon administrat intravenos este de 0,5 - 4 mg/kgc, în funcție de tipul efectului secundar și de intensitatea acestuia.
● Se va adăuga terapie cu rol imunosupresor, diferită de corticoterapie, în cazul în care se constată o agravare sau nu se observă nici o ameliorare în pofida utilizării corticosteroizilor.
● Rezultatele preliminare arată că utilizarea terapiei imunosupresoare sistemice, după inițierea tratamentului cu nivolumab, nu exclude răspunsul la nivolumab.
● Va fi necesară adăugarea terapiei specifice fiecărui tip de efect secundar: anti-diareice uzuale (loperamid, Smecta(R)), hidratare intravenoasă, substituție de săruri (per os sau intravenos - soluție Ringer) - pentru sindrom diareic, antibiotice - pentru pneumonita interstițială, hepato-protectoare - pentru reacția hepatitică, etc.
V. Monitorizarea tratamentului
● Evaluarea evoluției bolii - examenul CT trebuie efectuat regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, la interval de 12-16 săptămâni. Medicul curant apreciază necesitatea efectuării și a altor investigații imagistice: RMN, scintigrafie, PET-CT, etc.
● Endoscopia digestivă superioară poate fi necesară, alături de evaluarea imagistică, pentru excluderea recidivei bolii maligne.
● Pacienții trebuie monitorizați continuu (timp de cel puțin 5 luni după administrarea ultimei doze) deoarece o reacție adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei.
● Evaluări inter-disciplinare pentru evaluarea corectă a efectelor secundare mediate imun (endocrinologie, gastro-enterologie, hepatologie, pneumologie, etc.).
VI. Efecte secundare. Reacții adverse mediate imun
Cele mai frecvente reacții adverse (≥ 10%) au fost fatigabilitatea (30%), erupția cutanată (17%), pruritul (12%), diareea (12%) și greața (12%). Majoritatea reacțiilor adverse au fost de intensitate ușoară până la moderată (grad 1 sau 2).
● Pneumonită mediată imun
S-au observat cazuri severe de pneumonită sau afecțiune pulmonară interstițială, inclusiv decese. Se impune monitorizare pentru depistarea semnelor clinice și radiologice și a simptomelor sugestive pentru pneumonită: modificări radiologice (de exemplu, opacități focale cu aspect de sticlă de geam mat, infiltrate difuze), dispnee și hipoxie. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii.
● Colită mediată imun
Au fost observate cazuri severe de diaree sau colită. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea diareei și a altor simptome ale colitei, cum sunt durerea abdominală și prezența de mucus sau sânge în materiile fecale. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii.
● Hepatită mediată imun
Au fost observate cazuri de hepatită severă. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor sugestive pentru hepatită, cum sunt creșterea concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor și ale bilirubinei totale. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii.
● Nefrită sau disfuncție renală mediată imun
Au fost observate cazuri de nefrită severă sau de disfuncție renală severă. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor sugestive pentru nefrită și disfuncție renală. Majoritatea pacienților se prezintă cu creșteri asimptomatice ale concentrațiilor serice ale creatininei. Trebuie excluse cauzele asociate bolii.
● Endocrinopatii mediate imun
Au fost observate endocrinopatii severe: hipotiroidism, hipertiroidism, insuficiență suprarenaliană, hipofizită, diabet zaharat sau cetoacidoză diabetică.
● Reacții adverse cutanate mediate imun
Au fost observate erupții cutanate severe care pot fi mediate imun. S-au observat cazuri rare de sindrom Stevens-Johnson (SSJ) și necroliză epidermică toxică (NET), unele dintre acestea cu evoluție letală. Dacă apar simptome sau semne caracteristice tratamentul cu nivolumab trebuie oprit și pacientul direcționat către o unitate specializată pentru evaluare și tratament. Dacă pacientul a dezvoltat SSJ sau NET pe parcursul utilizării nivolumab este recomandată oprirea definitivă a tratamentului
● Alte reacții adverse mediate imun
La mai puțin de 1% dintre pacienții tratați cu doze diferite de nivolumab în studiile clinice care au vizat tipuri tumorale diferite, au fost raportate următoarele reacții adverse: pancreatită, uveită, demielinizare, neuropatie autoimună (inclusiv pareza nervilor facial și abducens), sindrom Guillain-Barre sindrom miastenic și encefalită. În cazul reacțiilor adverse mediate imun suspectate, trebuie efectuată o evaluare adecvată în vederea confirmării etiologiei sau a excluderii altor cauze. Pe baza severității reacției adverse, trebuie întreruptă temporar administrarea nivolumab și administrată corticoterapie. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul recidivei oricărei reacții adverse mediate imun severe și al oricărei reacții adverse mediate imun care pune viața în pericol.
● Reacții legate de administrarea perfuziei
În studiile clinice au fost raportate reacții severe legate de administrarea perfuziei. În cazul unei reacții severe sau care pune viața în pericol legate de administrarea perfuziei, trebuie oprită perfuzia cu nivolumab și administrat tratamentul medical adecvat.
VII. Criterii de întrerupere a tratamentului
● Recidiva bolii pe parcursul tratamentului.
● Tratamentul cu intenție de adjuvanță se va opri după 12 luni, în absența progresiei bolii sau toxicității inacceptabile.
● Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei reacții adverse severe mediată imun, cât și în cazul unei reacții adverse mediată imun ce pune viața în pericol
● Decizia medicului sau a pacientului
VIII. Prescriptori
Inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog.
7. CARCINOM UROTELIAL - tratament adjuvant al carcinomului urotelial cu invazie musculară (CUIM), cu risc crescut de recidivă, după efectuarea rezecției radicale a CUIM
I. Indicații
Nivolumab în monoterapie este indicat pentru tratamentul adjuvant al carcinomului urotelial cu invazie musculară (CUIM), cu expresie PD-L1 >1% la nivelul celulelor tumorale, la adulți cu risc crescut de recidivă, după efectuarea rezecției radicale a CUIM.
Exclusiv în scopul identificării și raportării pacienților efectiv tratați pentru această indicație, se codifică la prescriere prin codul 140 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
II. Criterii de includere
● Pacienți cu vârsta cel puțin 18 ani
● Pacienți cu diagnostic confirmat histologic de carcinom urotelial cu origine în vezica urinară, ureter, sau pelvis renal, care au beneficiat de intervenție chirurgicală cu viză radicală (R0) și care prezintă risc ridicat de recidivă
● Riscul ridicat de recidivă este definit astfel
( ) Stadiul patologic pT3, pT4a sau pN+ pentru pacienții care nu au primit chimioterapie neoadjuvantă pe bază de cisplatin și pacientul nu este eligibil sau refuză chimioterapia combinată adjuvantă pe bază de cisplatin și o Stadiu patologic de la ypT2 la ypT4a sau ypN+ pentru pacienții care au primit chimioterapie neoadjuvantă pe bază de cisplatin
● Pacienții eligibili trebuie să fie liberi de boală macroscopic - clinic și imagistic, loco-regional și la distanță și
( ) Intervenție chirurgicală radicala - rezecție R0
● Expresie tumorală PD-L1 ≥ 1%
● Status de performanță ECOG de 0 sau 1
● Intervenția chirurgicală (rezecție completă) a fost efectuată cu maxim 120 de zile înainte de inițierea tratamentului adjuvant cu nivolumab
III. Criterii de excludere– Pacienta care este însărcinată sau care alăptează– Contraindicații: Hipersensibilitate la substanță activă sau la oricare dintre excipienți– Contraindicații relative (nivolumab poate fi utilizat, de la caz la caz, după o analiză atentă a raportului beneficii/riscuri, conform precizărilor de mai jos)*)
1. Prezența unei afecțiuni auto-imune care necesită tratament imunosupresiv sistemic; afecțiunile cutanate autoimune (vitiligo, psoriazis) care nu necesită tratament sistemic imunosupresiv nu reprezintă contraindicație pentru nivolumab*)
2. Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o altă afecțiune concomitentă (inclusiv corticoterapie în doza zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison)*)
3. Boala interstițială pulmonară simptomatică*)
4. Insuficiența hepatică severă*)
5. Hepatita virală C sau B în antecedente (boala prezentă, evaluabilă cantitativ - determinare viremie)*)
*) Pacienții cu scor inițial de performanță ECOG ≥ 2, boală autoimună activă sau afecțiuni medicale ce necesită imunosupresie sistemică (vezi mai sus - punctele 1-5) au fost excluși din studiul clinic de înregistrare pentru această indicație. Deoarece nu există o alternativă terapeutică semnificativă, la acești pacienți nivolumab poate fi utilizat cu precauție, chiar și în absența datelor pentru aceste grupe de pacienți, după o analiză atentă a raportului risc potențial-beneficiu, efectuată individual, pentru fiecare caz în parte.
IV. Tratament
Evaluare pre-terapeutică
● Evaluare clinică și imagistică pentru certificarea stadiului afecțiunii maligne - este obligatorie evaluarea imagistică înainte de inițierea imunoterapiei, evaluare care trebuie să dovedească absența semnelor macroscopice de boală. Se recomandă ca evaluarea imagistică să fie efectuată cu cel mult 68 săptămâni anterior inițierii imunoterapiei. Sunt permise excepții justificate.
● Confirmarea histologică a diagnosticului
● Evaluare biologică - analizele minimale care trebuie efectuate înaintea inițierii imunoterapiei sunt: hemoleucograma, glicemia, VSH, examen sumar de urină, creatinina, GOT, GPT, bilirubina totală, amilaza și/sau lipaza, funcția tiroidiană - TSH, T3, T4, ionograma serică (Na, K), precum și alți parametri în funcție de decizia medicului curant
Doze, mod de administrare, diluție, valabilitate
● Nivolumab se administrează în doza fixă de 240 mg la fiecare 2 săptămâni, pe durata a 30 minute administrat intravenos, sau 480 mg la fiecare 4 săptămâni (durata perfuziei de 60 de minute). Dacă pacienții trebuie să fie schimbați de la doza de tratament de 240 mg la fiecare 2 săptămâni la doza de tratament de 480 mg la fiecare 4 săptămâni, prima doză de 480 mg trebuie administrată la două săptămâni după ultima doză de 240 mg. Dacă pacienții trebuie să fie schimbați de la doza de tratament de 480 mg la fiecare 4 săptămâni la doza de 240 mg la fiecare 2 săptămâni, prima doză de 240 mg trebuie administrată la patru săptămâni după ultima doză de 480 mg.
● Durata maximă a tratamentului cu nivolumab este 12 luni pentru această indicație, atât timp cât se observă beneficiul tratamentului (absența recidivei de boală) sau până când nu mai este tolerat de pacient
Grupe speciale de pacienți– Pacienții care urmează o dietă cu restricție de sodiu - fiecare ml din acest medicament conține sodiu 0,1 mmol (sau 2,5 mg).– Copii și adolescenți - siguranța și eficacitatea Nivolumab la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu există date disponibile din trialurile clinice de înregistrare– Pacienți vârstnici - nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții vârstnici (≥ 65 de ani).– Insuficiență renală - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populațională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Datele provenite de la pacienții cu insuficiență renală severă sunt limitate pentru a putea permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienți.– Insuficiență hepatică - pe baza rezultatelor de farmacocinetică populațională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică incipientă. Datele provenite de la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă sunt limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la aceste grupe de pacienți. Nivolumab trebuie administrat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (bilirubină totală > 1,5 - 3 x limita superioară a valorilor normale [LSVN] și orice valoare a transaminazelor) sau severă (bilirubină totală > 3 x LSVN și orice valoare a transaminazelor).
Modificarea dozei. Principii de tratament al efectelor secundare
● Nu se recomandă creșterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcție de profilul individual de siguranță și tolerabilitate.
● În funcție de severitatea reacției adverse, tratamentul cu nivolumab trebuie întrerupt temporar sau oprit definitiv și administrați corticosteroizi.
● Doza necesară de metilprednisolon administrat intravenos este de 0,5 - 4 mg/kgc, în funcție de tipul efectului secundar și de intensitatea acestuia.
● Se va adăuga terapie cu rol imunosupresor, diferită de corticoterapie, în cazul în care se constată o agravare sau nu se observă nici o ameliorare în pofida utilizării corticosteroizilor.
● Rezultatele preliminare arată că utilizarea terapiei imunosupresoare sistemice, după inițierea tratamentului cu nivolumab, nu exclude răspunsul la nivolumab.
● Va fi necesară adăugarea terapiei specifice fiecărui tip de efect secundar: anti-diareice uzuale (loperamid, Smecta(R)), hidratare intravenoasă, substituție de săruri (per os sau intravenos - soluție Ringer) - p entru sindrom diareic, antibiotice - pentru pneumonita interstițială, hepato-protectoare - pentru reacția hepatitică, etc.
V. Monitorizarea tratamentului
● Evaluarea evoluției bolii - examenul CT trebuie efectuat regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, la interval de 12-16 săptămâni. Medicul curant apreciază necesitatea efectuării și a altor investigații imagistice: RMN, scintigrafie, PET-CT, etc.
● Pacienții trebuie monitorizați continuu (timp de cel puțin 5 luni după administrarea ultimei doze) deoarece o reacție adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei.
● Evaluări inter-disciplinare pentru evaluarea corectă a efectelor secundare mediate imun (endocrinologie, gastro-enterologie, hepatologie, pneumologie, etc.).
VI. Efecte secundare. Reacții adverse mediate imun
Cele mai frecvente evenimente adverse au fost pruritul (23,1%), oboseala (17,4%) și diareea (16,8%). Majoritatea reacțiilor adverse au fost de intensitate ușoară până la moderată (grad 1 sau 2).
● Pneumonită mediată imun
S-au observat cazuri severe de pneumonită sau afecțiune pulmonară interstițială, inclusiv decese. Se impune monitorizare pentru depistarea semnelor clinice și radiologice și a simptomelor sugestive pentru pneumonită: modificări radiologice (de exemplu, opacități focale cu aspect de sticlă de geam mat, infiltrate difuze), dispnee și hipoxie. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii.
● Colită mediată imun
Au fost observate cazuri severe de diaree sau colită. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea diareei și a altor simptome ale colitei, cum sunt durerea abdominală și prezența de mucus sau sânge în materiile fecale. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii.
● Hepatită mediată imun
Au fost observate cazuri de hepatită severă. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor sugestive pentru hepatită, cum sunt creșterea concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor și ale bilirubinei totale. Trebuie excluse cauzele infecțioase și cele asociate bolii.
● Nefrită sau disfuncție renală mediată imun
Au fost observate cazuri de nefrită severă sau de disfuncție renală severă. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor sugestive pentru nefrită și disfuncție renală. Majoritatea pacienților se prezintă cu creșteri asimptomatice ale concentrațiilor serice ale creatininei. Trebuie excluse cauzele asociate bolii.
● Endocrinopatii mediate imun
Au fost observate endocrinopatii severe: hipotiroidism, hipertiroidism, insuficiență suprarenaliană, hipofizită, diabet zaharat sau cetoacidoză diabetică.
● Reacții adverse cutanate mediate imun
Au fost observate erupții cutanate severe care pot fi mediate imun. S-au observat cazuri rare de sindrom Stevens-Johnson (SSJ) și necroliză epidermică toxică (NET), unele dintre acestea cu evoluție letală. Dacă apar simptome sau semne caracteristice tratamentul cu nivolumab trebuie oprit și pacientul direcționat către o unitate specializată pentru evaluare și tratament. Dacă pacientul a dezvoltat SSJ sau NET pe parcursul utilizării nivolumab este recomandată oprirea definitivă a tratamentului
● Alte reacții adverse mediate imun
La mai puțin de 1% dintre pacienții tratați cu doze diferite de nivolumab în studiile clinice care au vizat tipuri tumorale diferite, au fost raportate următoarele reacții adverse: pancreatită, uveită, demielinizare, neuropatie autoimună (inclusiv pareza nervilor facial și abducens), sindrom Guillain-Barre sindrom miastenic și encefalită. În cazul reacțiilor adverse mediate imun suspectate, trebuie efectuată o evaluare adecvată în vederea confirmării etiologiei sau a excluderii altor cauze. Pe baza severității reacției adverse, trebuie întreruptă temporar administrarea nivolumab și administrată corticoterapie. După ameliorare, se poate relua administrarea nivolumab după întreruperea treptată a corticoterapiei. Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul recidivei oricărei reacții adverse mediate imun severe și al oricărei reacții adverse mediate imun care pune viața în pericol.
● Reacții legate de administrarea perfuziei
În studiile clinice au fost raportate reacții severe legate de administrarea perfuziei. În cazul unei reacții severe sau care pune viața în pericol legate de administrarea perfuziei, trebuie oprită perfuzia cu nivolumab și administrat tratamentul medical adecvat.
VII. Criterii de întrerupere a tratamentului
● Recidiva bolii pe parcursul tratamentului.
● Tratamentul cu intenție de adjuvanță se va opri după 12 luni, în absența progresiei bolii sau toxicității inacceptabile.
● Tratamentul cu nivolumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei reacții adverse severe mediată imun, cât și în cazul unei reacții adverse mediată imun ce pune viața în pericol
● Decizia medicului sau a pacientului
VIII. Prescriptori
Inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog.
8. CARCINOM SCUAMOS ESOFAGIAN, AVANSAT NEREZECABIL, RECURENT SAU METASTATIC
I. Indicații (face obiectul unui contract cost -volum)
Nivolumab în asociere cu chimioterapie combinată pe bază de fluoropirimidine și săruri de platină este indicat pentru tratamentul de primă linie al carcinomului scuamos esofagian avansat, nerezecabil, recurent sau metastazat, cu expresie PD-L1 ≥ 1% la nivelul celulelor tumorale, la adulți.
Exclusiv în scopul identificării și raportării pacienților efectiv tratați pe această indicație și linie de tratament, se codifică la prescriere prin codul 106 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
II. Criterii de includere
● Pacienți cu vârsta cel puțin 18 ani
● Diagnostic confirmat histologic de carcinom cu celule scuamoase sau carcinom adenoscuamos al esofagului
● Boala avansată nerezecabilă sau care nu poate fi tratată cu radio-chimioterapie cu intenție curativă sau boală recurentă sau metastazată
● Expresie PD-L1 ≥ 1% la nivelul celulelor tumorale
● Status de performanță ECOG 0 sau 1
III. Criterii de excludere
● Expresie PD-L1 < 1% la nivelul celulelor tumorale
● Pacienta însărcinată sau care alăptează
● Hipersensibilitate la substanță activă sau la oricare dintre excipienți
Contraindicații relative (nivolumab poate fi utilizat, de la caz la caz, după o analiză atentă a raportului beneficii/riscuri, conform precizărilor de mai jos)*)
*) Pacienții cu scor inițial de performanță ≥ 2, metastaze cerebrale active, boală autoimună activă, afecțiuni medicale ce necesită imunosupresie sistemică sau cu risc crescut de sângerare sau fistulă din cauza invaziei aparente a tumorii în organele localizate adiacent tumorii esofagiene, au fost excluși din studiul clinic. În absența datelor, nivolumab în asociere cu chimioterapia trebuie utilizat cu precauție la aceste grupe de pacienți, după evaluarea atentă a raportului potențial beneficiu/risc pentru fiecare pacient în parte.
1. Metastaze cerebrale active, netratate
2. Prezența unei afecțiuni auto-imune care necesită tratament imunosupresiv sistemic; afecțiunile cutanate autoimune (vitiligo, psoriazis) care nu necesită tratament sistemic imunosupresiv nu reprezintă contraindicație pentru nivolumab)
3. Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o altă afecțiune concomitentă (inclusiv corticoterapie în doza zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison
4. Afecțiuni cu risc crescut de sângerare sau fistulă din cauza invaziei aparente a tumorii în organele localizate adiacent tumorii esofagiene
5. Boala interstițială pulmonară simptomatică
6. Insuficiența hepatică severă
7. Infecție HIV, hepatita virală C sau B în antecedente (boala prezentă, evaluabilă cantitativ - determinare viremie)
IV. Tratament
Evaluare pre-terapeutică:– Evaluare clinică și imagistică pentru certificarea stadiului avansat al afecțiunii oncologice - este obligatorie evaluarea imagistică înainte de inițierea tratamentului. Se recomandă ca evaluarea imagistică să fie efectuată cu cel mult 6 săptămâni anterior inițierii tratamentului. Sunt permise excepții justificate– Confirmarea histologică a diagnosticului– Evaluare biologică: hemoleucograma, GOT, GPT, lipaza, amilaza, TSH, T3, T4, glicemie, creatinina, uree, ionograma serică și/sau alți parametri, în funcție de decizia medicului curant (medicul curant, va stabili ce investigații biologice sunt necesare la fiecare pacient în parte)
Doze
Doza recomandată de nivolumab este de 240 mg la fiecare 2 săptămâni sau de 480 mg la fiecare 4 săptămâni, administrată intravenos pe durata a 30 minute, în asociere cu chimioterapie pe bază de fluoropirimidine și săruri de platină.
Tratamentul cu nivolumab este recomandat până la progresia bolii, toxicitate inacceptabilă sau până la 24 luni la pacienții fără progresia bolii.
Grupe speciale de pacienți
Pacienți care urmează o dietă cu restricție de sodiu
Fiecare ml din acest medicament conține sodiu 0,1 mmol (sau 2,5 mg). Acest medicament conține 10 mg sodiu pe flacon de 4 ml, 25 mg sodiu pe flacon de 10 ml, 30 mg sodiu pe flacon de 12 ml sau 60 mg sodiu pe flacon de 24 ml, ceea ce este echivalent cu 0,5%, respectiv, 1,25%, 1,5% sau 3% din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei de nivolumab la pacienții vârstnici (≥ 65 ani).
Insuficiență renală
Nu este necesară ajustarea dozei de nivolumab la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Datele provenite de la pacienții cu insuficiență renală severă sunt prea limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienți.
Insuficiență hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei de nivolumab la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară. Datele provenite de la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă sunt prea limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la aceste grupe de pacienți. OPDIVO trebuie administrat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (bilirubină totală > 1,5 x până la 3 x limita superioară a valorilor normale [LSVN] și orice valoare a AST) sau severă (bilirubină totală > 3 x LSVN și orice valoare a AST).
Mod de administrare
Nivolumab este numai pentru administrare intravenoasă. Acesta se administrează în perfuzie intravenoasă pe durata a 30 minute,. Perfuzia trebuie administrată printr-un filtru încorporat steril, apirogen, cu legare redusă de proteine și dimensiune a porilor de 0,2-1,2 μm.
Nivolumab nu trebuie administrat intravenos rapid sau în bolus.
V. Monitorizarea tratamentului
● Evaluarea evoluției bolii - examenul CT trebuie efectuat regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, la interval de 12-16 săptămâni. Medicul curant apreciază necesitatea efectuării și a altor investigații imagistice: RMN, scintigrafie, PET-CT, etc.
● Pacienții trebuie monitorizați continuu (timp de cel puțin 5 luni după administrarea ultimei doze) deoarece o reacție adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei
● Evaluări inter-disciplinare pentru evaluarea corectă a efectelor secundare mediate imun (endocrinologie, gastro-enterologie, hepatologie, pneumologie, etc.)
● Nu se recomandă reducerea dozei de nivolumab
Atunci când Nivolumab este administrat în asociere cu chimioterapie, se va consulta RCP-ul pentru celelalte medicamente incluse în terapia asociată pentru informații privind dozele.
VI. Efecte secundare. Reacții adverse mediate imun
În setul de date provenit din administrarea nivolumab 240 mg la fiecare 2 săptămâni sau 360 mg la fiecare 3 săptămâni în asociere cu chimioterapie, cele mai frecvente reacții adverse (≥ 10%) au fost greața (51%), fatigabilitatea (41%), neuropatia periferică (34%), scăderea apetitului alimentar (32%), constipația (31%), diareea (30%), vărsăturile (26%), stomatita (19%), durerea abdominală (19%), erupțiile cutanate tranzitorii (19%), durerea musculo-scheletică (18%), febra (17%), edemul (inclusiv edemul periferic) (13%), tusea (12%), pruritul (11%) și hipoalbuminemia (10%).
VII. Criterii de întrerupere a tratamentului
● Progresia obiectivă a bolii în absența beneficiului clinic
● Nivolumab în asociere cu chimioterapie trebuie oprit definitiv în caz de:– Reacții adverse de grad 4 sau reacții adverse recurente de grad 3– Reacții adverse de grad 2 sau 3 persistente în pofida abordării terapeutice
● Decizia medicului sau a pacientului
VIII. Prescriptori
Inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog.
9. CARCINOM SCUAMOS ESOFAGIAN, AVANSAT NEREZECABIL, RECURENT SAU METASTATIC DUPĂ CHIMIOTERAPIE ANTERIOARĂ
I. Indicații (face obiectul unui contract cost volum)
Nivolumab în monoterapie este indicat pentru tratamentul carcinomului scuamos esofagian avansat, nerezecabil, recurent sau metastazat, după chimioterapie anterioară pe bază de fluoropirimidine în asociere cu săruri de platină, la adulți.
Exclusiv în scopul identificării și raportării pacienților efectiv tratați pe această indicație și linie de tratament, se codifică la prescriere prin codul 106 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
II. Criterii de includere
● Pacienți cu vârsta cel puțin 18 ani
● Diagnostic confirmat histologic de carcinom cu celule scuamoase sau carcinom adenoscuamos al esofagului
● Boala avansată nerezecabilă, recurentă sau metastazată, în progresie sub/după chimioterapie pe bază de sare de platină și fluoropirimidine sau pacienți care nu tolerează chimioterapia stadard pe bază de sare de platină și fluoropirimidine
● Status de performanță ECOG 0 sau 1
III. Criterii de excludere
● Pacienta însărcinată sau care alăptează
● Hipersensibilitate la substanță activă sau la oricare dintre excipienți
Contraindicații relative (nivolumab poate fi utilizat, de la caz la caz, după o analiză atentă a raportului beneficii/riscuri, conform precizărilor de mai jos)*)
*) Pacienții cu scor inițial de performanță ≥ 2, cu metastaze cerebrale care au fost simptomatice sau care au necesitat tratament, cu invazie tumorală aparentă în organele localizate adiacent esofagului (de exemplu, aortă sau tract respirator), boală autoimună activă sau afecțiuni medicale ce necesită imunosupresie sistemică, au fost excluși din studiul. În absența datelor, nivolumab trebuie utilizat cu precauție la aceste grupe de pacienți, după evaluarea atentă a raportului potențial beneficiu/risc pentru fiecare pacient în parte.
1. Metastaze cerebrale active, netratate
2. Prezența unei afecțiuni auto-imune care necesită tratament imunosupresiv sistemic; afecțiunile cutanate autoimune (vitiligo, psoriazis) care nu necesită tratament sistemic imunosupresiv nu reprezintă contraindicație pentru nivolumab*)
*) Pacienții cu scor inițial de performanță ≥ 2, cu metastaze cerebrale care au fost simptomatice sau care au necesitat tratament, cu invazie tumorală aparentă în organele localizate adiacent esofagului (de exemplu, aortă sau tract respirator), boală autoimună activă sau afecțiuni medicale ce necesită imunosupresie sistemică, au fost excluși din studiul. În absența datelor, nivolumab trebuie utilizat cu precauție la aceste grupe de pacienți, după evaluarea atentă a raportului potențial beneficiu/risc pentru fiecare pacient în parte.
3. Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o altă afecțiune concomitentă (inclusiv corticoterapie în doza zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison
4. Pacienți cu invazie tumorală aparentă în organele localizate adiacent esofagului (de exemplu, aortă sau tract respirator)
5. Boala interstițială pulmonară simptomatică
6. Insuficiența hepatică severă
7. Infecție HIV, hepatita virală C sau B în antecedente (boala prezentă, evaluabilă cantitativ - determinare viremie)
IV. Tratament
Evaluare pre-terapeutică:– Evaluare clinică și imagistică pentru certificarea stadiului avansat al afecțiunii oncologice - este obligatorie evaluarea imagistică înainte de inițierea tratamentului. Se recomandă ca evaluarea imagistică să fie efectuată cu cel mult 6 săptămâni anterior inițierii tratamentului. Sunt permise excepții justificate– Confirmarea histologică a diagnosticului– Evaluare biologică: hemoleucograma, GOT, GPT, lipaza, amilaza, TSH, T3, T4, glicemie, creatinina, uree, ionograma serică și/sau alți parametri, în funcție de decizia medicului curant (medicul curant, va stabili ce investigații biologice sunt necesare la fiecare pacient în parte)
Doze
Doza recomandată de nivolumab este de 240 mg nivolumab la fiecare 2 săptămâni.
Grupe speciale de pacienți
Pacienți care urmează o dietă cu restricție de sodiu
Fiecare ml din acest medicament conține sodiu 0,1 mmol (sau 2,5 mg). Acest medicament conține 10 mg sodiu pe flacon de 4 ml, 25 mg sodiu pe flacon de 10 ml, 30 mg sodiu pe flacon de 12 ml sau 60 mg sodiu pe flacon de 24 ml, ceea ce este echivalent cu 0,5%, respectiv, 1,25%, 1,5% sau 3% din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei de nivolumab la pacienții vârstnici (≥ 65 ani).
Insuficiență renală
Nu este necesară ajustarea dozei de nivolumab la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Datele provenite de la pacienții cu insuficiență renală severă sunt prea limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienți.
Insuficiență hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei de nivolumab la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară. Datele provenite de la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă sunt prea limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la aceste grupe de pacienți.nivolumab trebuie administrat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (bilirubină totală > 1,5 x până la 3 x limita superioară a valorilor normale [LSVN] și orice valoare a AST) sau severă (bilirubină totală > 3 x LSVN și orice valoare a AST).
Mod de administrare
Nivolumab este numai pentru administrare intravenoasă. Acesta se administrează în perfuzie intravenoasă pe durata a 30 minute. Perfuzia trebuie administrată printr-un filtru încorporat steril, apirogen, cu legare redusă de proteine și dimensiune a porilor de 0,2-1,2 μm.
Nivolumab nu trebuie administrat intravenos rapid sau în bolus.
V. Monitorizarea tratamentului
● Evaluarea evoluției bolii - examenul CT trebuie efectuat regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, la interval de 12-16 săptămâni. Medicul curant apreciază necesitatea efectuării și a altor investigații imagistice: RMN, scintigrafie, PET-CT, etc.
● Pacienții trebuie monitorizați continuu (timp de cel puțin 5 luni după administrarea ultimei doze) deoarece o reacție adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei
● Evaluări inter-disciplinare pentru evaluarea corectă a efectelor secundare mediate imun (endocrinologie, gastro-enterologie, hepatologie, pneumologie, etc.)
● Nu se recomandă reducerea dozei de nivolumab
VI. Efecte secundare. Reacții adverse mediate imun
În setul de date cumulat provenit din administrarea nivolumab în monoterapie, cele mai frecvente reacții adverse (≥ 10%) au fost fatigabilitatea (44%), durerea musculo-scheletică (28%), diareea (26%), erupțiile cutanate tranzitorii (24%), tusea (22%), greața (22%), pruritul (19%), scăderea apetitului alimentar (17%), artralgia (17%), constipația (16%), dispneea (16%), durerea abdominală (15%), infecțiile tractului respirator superior (15%), febra (13%), cefaleea (13%), anemia (13%) și vărsăturile (12%).
Majoritatea reacțiilor adverse au fost ușoare până la moderate (grad 1 sau 2).
VII. Criterii de întrerupere a tratamentului
● Progresia obiectivă a bolii în absența beneficiului clinic
● Nivolumab trebuie oprit definitiv în caz de:– Reacții adverse de grad 4 sau reacții adverse recurente de grad 3– Reacții adverse de grad 2 sau 3 persistente în pofida abordării terapeutice
● Decizia medicului sau a pacientului
VIII. Prescriptori
Inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog.
10. CANCER GASTRIC, DE JONCȚIUNE ESO-GASTRICĂ SAU ESOFAGIAN, AVANSAT SAU METASTATIC
I. Indicații (face obiectul unui contract cost volum)
Nivolumab în asociere cu chimioterapie combinată pe bază de fluoropirimidine și săruri de platină este indicat pentru tratamentul de primă linie al adenocarcinomului gastric, de joncțiune eso-gastrică sau esofagian, avansat sau metastazat, HER2-negativ, la pacienții adulți ale căror tumori prezintă expresie PD- L1 cu un scor combinat pozitiv (CPS, combined positive score) ≥ 5.
Exclusiv în scopul identificării și raportării pacienților efectiv tratați pe această indicație și linie de tratament, se codifică la prescriere prin codul 96 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
II. Criterii de includere
● Pacienți cu vârsta cel puțin 18 ani
● Diagnostic confirmat histologic de adenocarcinom gastric, de joncțiune eso-gastrică sau esofagian, inoperabil sau metastatic
● Status HER 2 negativ și expresie PD-L1 cu un scor combinat pozitiv (CPS, combined positive score) ≥ 5
● Status de performanță ECOG 0 sau 1
Deasemenea, sunt eligibili pentru includerea în tratament și pacienții cu adenocarcinom gastric, de joncțiune eso-gastrică sau esofagian, avansat sau metastazat, HER2-negativ și expresie PD-L1 cu un scor combinat pozitiv (CPS, combined positive score) ≥ 5 care au încheiat de peste 6 luni neoadjuvanța sau adjuvanța (chimioterapie sau radio-chimioterapie)
III. Criterii de excludere
● Pacienta însărcinată sau care alăptează
● Hipersensibilitate la substanță activă sau la oricare dintre excipienți
● Status HER2 pozitiv
● Expresie PD-L1 cu un scor combinat pozitiv (CPS, combined positive score) < 5 Contraindicații relative (nivolumab poate fi utilizat, de la caz la caz, după o analiză atentă a raportului beneficii/riscuri, conform precizărilor de mai jos)*)
*) Pacienții care au avut scor inițial de performanță ECOG ≥ 2, metastaze la nivelul sistemului nervos central netratate, boală autoimună activă confirmată sau suspectată, sau afecțiuni medicale ce necesită imunosupresie sistemică, au fost excluși din studiul clinic pentru adenocarcinom gastric, de joncțiune eso-gastrică sau esofagian. În absența datelor, nivolumab în asociere cu chimioterapie trebuie utilizat cu precauție la aceste grupe de pacienți, după evaluarea atentă a raportului potențial beneficiu/risc pentru fiecare pacient în parte.
1. Metastaze cerebrale active, netratate
2. Prezența unei afecțiuni auto-imune care necesită tratament imunosupresiv sistemic; afecțiunile cutanate autoimune (vitiligo, psoriazis) care nu necesită tratament sistemic imunosupresiv nu reprezintă contraindicație pentru nivolumab)
3. Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o altă afecțiune concomitentă (inclusiv corticoterapie în doza zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison
4. Boala interstițială pulmonară simptomatică
5. Insuficiența hepatică severă
6. Infecție HIV, hepatita virală C sau B în antecedente (boala prezentă, evaluabilă cantitativ - determinare viremie)
IV. Tratament
Evaluare pre-terapeutică:– Evaluare clinică și imagistică pentru certificarea stadiului avansat al afecțiunii oncologice - este obligatorie evaluarea imagistică înainte de inițierea tratamentului. Se recomandă ca evaluarea imagistică să fie efectuată cu cel mult 6 săptămâni anterior inițierii tratamentului. Sunt permise excepții justificate– Confirmarea histologică a diagnosticului– Evaluare biologică: hemoleucograma, GOT, GPT, lipaza, amilaza, TSH, T3, T4, glicemie, creatinina, uree, ionograma serică și/sau alți parametri, în funcție de decizia medicului curant (medicul curant, va stabili ce investigații biologice sunt necesare la fiecare pacient în parte)
Doze
Doza recomandată este de 360 mg nivolumab, administrată intravenos pe durata a 30 minute în asociere cu chimioterapie pe bază de fluoropirimidine și săruri de platină administrată la fiecare 3 săptămâni sau de 240 mg nivolumab administrat intravenos pe durata a 30 minute în asociere cu chimioterapie pe bază de fluoropirimidine și săruri de platină administrată la fiecare 2 săptămâni. Tratamentul este recomandat până la progresia bolii, toxicitate inacceptabilă sau până la 24 luni la pacienții fără progresia bolii.
Grupe speciale de pacienți
Pacienți care urmează o dietă cu restricție de sodiu
Fiecare ml din acest medicament conține sodiu 0,1 mmol (sau 2,5 mg). Acest medicament conține 10 mg sodiu pe flacon de 4 ml, 25 mg sodiu pe flacon de 10 ml, 30 mg sodiu pe flacon de 12 ml sau 60 mg sodiu pe flacon de 24 ml, ceea ce este echivalent cu 0,5%, respectiv, 1,25%, 1,5% sau 3% din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei de nivolumab la pacienții vârstnici (≥ 65 ani).
Insuficiență renală
Nu este necesară ajustarea dozei de nivolumab la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Datele provenite de la pacienții cu insuficiență renală severă sunt prea limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienți.
Insuficiență hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei de nivolumab la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară. Datele provenite de la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă sunt prea limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la aceste grupe de pacienți. OPDIVO trebuie administrat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (bilirubină totală > 1,5 x până la 3 x limita superioară a valorilor normale [LSVN] și orice valoare a AST) sau severă (bilirubină totală > 3 x LSVN și orice valoare a AST).
Mod de administrare
Nivolumab este numai pentru administrare intravenoasă. Acesta se administrează în perfuzie intravenoasă pe durata a 30 minute,. Perfuzia trebuie administrată printr-un filtru încorporat steril, apirogen, cu legare redusă de proteine și dimensiune a porilor de 0,2-1,2 μm.
Nivolumab nu trebuie administrat intravenos rapid sau în bolus.
V. Monitorizarea tratamentului
● Evaluarea evoluției bolii - examenul CT trebuie efectuat regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, la interval de 12-16 săptămâni. Medicul curant apreciază necesitatea efectuării și a altor investigații imagistice: RMN, scintigrafie, PET-CT, etc.
● Pacienții trebuie monitorizați continuu (timp de cel puțin 5 luni după administrarea ultimei doze) deoarece o reacție adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei
● Evaluări inter-disciplinare pentru evaluarea corectă a efectelor secundare mediate imun (endocrinologie, gastro-enterologie, hepatologie, pneumologie, etc.)
● Nu se recomandă reducerea dozei de nivolumab
Atunci când nivolumab este administrat în asociere cu chimioterapie, se va consulta RCP-ul pentru celelalte medicamente incluse în terapia asociată pentru informații privind dozele.
VI. Efecte secundare. Reacții adverse mediate imun
În setul de date provenit din administrarea nivolumab 240 mg la fiecare 2 săptămâni sau 360 mg la fiecare 3 săptămâni în asociere cu chimioterapie, cele mai frecvente reacții adverse (≥ 10%) au fost greața (51%), fatigabilitatea (41%), neuropatia periferică (34%), scăderea apetitului alimentar (32%), constipația (31%), diareea (30%), vărsăturile (26%), stomatita (19%), durerea abdominală (19%), erupțiile cutanate tranzitorii (19%), durerea musculo-scheletică (18%), febra (17%), edemul (inclusiv edemul periferic) (13%), tusea (12%), pruritul (11%) și hipoalbuminemia (10%).
VII. Criterii de întrerupere a tratamentului
● Progresia obiectivă a bolii în absența beneficiului clinic
● Nivolumab în asociere cu chimioterapie trebuie oprit definitiv în caz de:– Reacții adverse de grad 4 sau reacții adverse recurente de grad 3– Reacții adverse de grad 2 sau 3 persistente în pofida abordării terapeutice
● Decizia medicului sau a pacientului
VIII. Prescriptori
Inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog.
(la 30-05-2025, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 147, cod (L01XC17): DCI NIVOLUMABUM a fost modificat de Punctul 1. din ANEXA din 27 mai 2025, aprobată prin ORDINUL nr. 1.612/712/2025, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 508 din 30 mai 2025 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 148, cod (L01XC18): DCI PEMBROLIZUMABUM
1. CANCER PULMONAR (face obiectul unui contract cost-volum)
I. Indicații
1. În monoterapie pentru tratamentul de primă linie al carcinomului pulmonar, altul decât cel cu celule mici (NSCLC, non-small cell lung carcinoma), metastatic, la adulți ale căror tumori exprimă PD-L1 cu un scor tumoral proporțional (STP) ≥ 50%, fără mutații tumorale EGFR sau ALK pozitive (nu este necesară testarea EGFR si ALK la pacienți diagnosticați cu carcinom epidermoid, cu excepția pacienților nefumători sau care nu mai fumează de foarte mult timp).
2. În asociere cu pemetrexed și chimioterapie pe baza de săruri de platină, pentru tratamentul de primă linie al carcinomului pulmonar, altul decât cel cu celule mici (NSCLC), non-epidermoid, metastatic, fără mutații tumorale EGFR sau ALK pozitive.
3. În asociere cu carboplatină și paclitaxel sau nab-paclitaxel, pentru tratamentul de primă linie al NSCLC metastatic scuamos, la adulți.
4. În monoterapie pentru tratamentul adjuvant al adulților cu carcinom pulmonar, altul decât cel cu celule mici, care prezintă risc crescut de recurență, în urma rezecției complete și administrării chimioterapiei pe bază de săruri de platină.
5. În asociere cu chimioterapie care conține săruri de platină ca tratament neoadjuvant, iar apoi continuat în monoterapie ca tratament adjuvant, pentru tratamentul carcinomului pulmonar, altul decât cel cu celule mici, rezecabil, cu risc crescut de recurență, la adulți.
Aceste indicații se codifică la prescriere prin codul 111 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
II. Criterii de includere
● În monoterapie, tratament de primă linie: carcinom pulmonar, altul decât cel cu celule mici (NSCLC, non-small cell lung carcinoma), confirmat histopatologic, metastatic și PD-L1 pozitiv, cu un scor tumoral proporțional (STP) ≥ 50% confirmat, efectuat printr-o testare validată.
● În asociere cu Pemetrexed și chimioterapie pe baza de săruri de platină (Cisplatin sau Carboplatin), pentru carcinom pulmonar, altul decât cel cu celule mici (NSCLC, non-small cell lung carcinoma), non-epidermoid metastatic, în absența mutațiilor EGFR sau ALK și independent de scorul PD-L1.
● Pacienții aflați în prima linie de tratament pentru un carcinom pulmonar, altul decât cel cu celule mici, (NSCLC, non-small cell lung carcinoma) non epidermoid, metastatic, cu expresia PDL 1 ≥ 50%, sunt eligibili, în egală măsură, atât pentru Pembrolizumab în monoterapie, cât și pentru Pembrolizumab în asociere cu chimioterapia (lipsesc date de comparație directă între cele două strategii; datele individuale prezentate nu arată diferențe semnificative între cele două protocoale, din punct de vedere al eficacității). Alegerea tratamentului la acești pacienți trebuie să fie ghidată de profilul de siguranță, favorabil pentru monoterapie comparativ cu asocierea cu chimioterapia.
● În asociere cu carboplatină și paclitaxel sau nab-paclitaxel, pentru tratamentul de primă linie al carcinomului pulmonar, altul decât cel cu celule mici (NSCLC, non-small cell lung carcinoma), tip epidermoid, metastatic, independent de scorul PD-L1.
● În monoterapie pentru tratamentul adjuvant al carcinomului pulmonar altul decât cel cu celule mici, confirmat histolopatologic, care prezintă risc crescut de recurență, în urma rezecției complete (R0), indiferent de statusul expresiei tumorale PD-L1, fără radioterapie neoadjuvantă și/sau chimioterapie neoadjuvantă anterioară și fără radioterapie adjuvantă anterioară sau planificată pentru afecțiunea malignă actuală. Pacienții pot primi sau nu chimioterapie adjuvantă, conform recomandării medicului curant, dar nu mai mult de 4 cicluri.
Pacienții sunt stadializați conform AJCC ediția a-8-a, iar pacienții eligibili pentru pembrolizumab în adjuvanță sunt următorii:– Stadiul IIA cu risc crescut, definit prin tumori > 4cm: T2b, N0, M0;– Stadiul IIB: T1, N1, M0; sau T2, N1, M0; sau T3, N0, M0;– Stadiul IIIA: T1, N2, M0; sau T2, N2, M0; sau T3, N1, M0; sau T4, N0, M0; sau T4, N1, M0;– Stadiul IIIB: doar T3, N2, M0.
● În asociere cu chimioterapie care conține săruri de platină ca tratament neoadjuvant, iar apoi continuat în monoterapie ca tratament adjuvant pentru pacienții cu NSCLC netratat anterior și rezecabil, care prezintă risc crescut de recurență [stadiile II, IIIA sau IIIB rezecabil (T3-4N2)] conform stadializării AJCC ediția a 8-a, ] indiferent de expresia tumorală PD-L1.
Pentru toate indicațiile
● Adulți cu vârsta ≥ 18 ani.
● Indice al statusului de performanță ECOG 0-2.
● Pacienții la care a fost administrat anterior pembrolizumab (din alte surse financiare) pentru aceasta indicație, cu răspuns favorabil (care nu au prezentat boală progresivă în urma tratamentului cu pembrolizumab), pot beneficia de continuarea tratamentului.
Nota: pentru Pembrolizumab in neaodjuvanță/adjuvanță - se recomandă înainte de inițierea tratamentului testarea mutațiilor activatoare EGFR și rearanjamentelor ALK la pacienții cu adenocarcinom și carcinom scuamos nefumatori sau care nu mai fumează de mult timp.
III. Criterii de excludere
● Hipersensibilitate la substanță activă sau la oricare dintre excipienții.
● Sarcina.
● Alăptarea: decizia de a întrerupe fie alăptarea, fie de a nu începe tratamentul cu pembrolizumab trebuie luată având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului cu pembrolizumab pentru mamă.
● Mutații activatoare EGFR sau rearanjamente ALK - pentru indicațiile prevăzute la pct.1 și 2, respectiv 4 și 5.
În cazul următoarelor situații: metastaze active la nivelul SNC, status de performanță ECOG > 2, infecție HIV, hepatită B sau hepatită C, boli autoimune sistemice active, boală pulmonară interstițială, antecedente de pneumonită care a necesitat tratament sistemic cu corticosteroizi, antecedente de hipersensibilitate severă la alți anticorpi monoclonali, pacienții cărora li se administrează tratament imunosupresiv, pacienții cu infecții active, după o evaluare atentă a riscului potențial crescut, tratamentul cu pembrolizumab poate fi utilizat la acești pacienți, dacă medicul curant consideră că beneficiile depășesc riscurile potențiale, iar pacientul a fost informat în detaliu.
IV. Tratament
Evaluare pre-terapeutică
● Evaluare clinică și imagistică pentru certificarea stadiului IV.
● Evaluare clinică și imagistică pentru certificarea stadiului IIA-IIIB cu risc crescut de recurență (a se vedea mai sus subcategoriile stadiale eligibile pentru pembrolizumab in adjuvanta), în urma rezecției complete.
● Confirmarea histologică a diagnosticului.
● Evaluarea biologică: va conține analizele recomandate de către medicul curant (în funcție de starea pacientului și de posibilele co-morbidități existente).
Doza
Doza recomandată de pembrolizumab la adulți este fie de 200 mg la interval de 3 săptămâni, fie de 400 mg la interval de 6 săptămâni, administrată sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute.
Protocoalele de chimioterapie asociate (pemetrexed + sare de platina sau paclitaxel/nab-paclitaxel + carboplatin) sunt cele standard (ca doze și ritm de administrare).
La administrarea pembrolizumab ca parte a unei asocieri cu chimioterapie intravenoasă, pembrolizumab trebuie administrat primul.
Pacienților trebuie să li se administreze Pembrolizumab până la progresia bolii sau până la apariția toxicității inacceptabile. S-au observat răspunsuri atipice (de exemplu creșterea inițială tranzitorie a dimensiunilor tumorale sau chiar apariția unor noi leziuni de dimensiuni mici în primele luni, urmate de reducerea tumorală). La pacienții stabili clinic, cu date imagistice ce ar putea sugera progresia bolii, se recomandă continuarea tratamentului până la confirmarea, ulterioară, a progresiei bolii. În aceste situații repetarea examenelor imagistice va fi efectuată cât mai devreme posibil (între 1-3 luni), pentru confirmarea/infirmarea progresiei bolii.
Pentru tratamentul adjuvant al NSCLC, pembrolizumab trebuie administrat până la recurența bolii, apariția toxicității inacceptabile sau pentru o durată de până la un an.
Pentru tratamentul neoadjuvant și adjuvant al NSCLC rezecabil, pacienții trebuie tratați cu pembrolizumab ca neoadjuvant în asociere cu chimioterapie, pentru o perioadă de 4 doze a 200 mg la interval de 3 săptămâni sau 2 doze a 400 mg la interval de 6 săptămâni sau până la progresia bolii care împiedică intervenția chirurgicală definitivă, sau până la apariția toxicității inacceptabile, urmat de tratament adjuvant cu pembrolizumab în monoterapie pentru o perioadă de 13 doze a 200 mg la interval de 3 săptămâni sau 7 doze a 400 mg la interval de 6 săptămâni sau până la recurența bolii sau apariția toxicității inacceptabile.
Pacienților care prezintă progresia bolii care împiedică intervenția chirurgicală definitivă sau apariția toxicității inacceptabile legată de administrarea pembrolizumab ca tratament neoadjuvant în asociere cu chimioterapie, nu trebuie să li se administreze pembrolizumab în monoterapie ca tratament adjuvant.
Pacienții care nu au efectuat intervenția chirurgicala din alte motive în afara de progresia bolii sau boala metastatică (cum ar fi refuzul pacientului, decizia medicului, comorbiditate, dar fără a se limita la acestea) pot primi radioterapie și continua tratamentul în adjuvanta cu pembrolizumab.
Modificarea dozei
● Nu se recomandă creșterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcție de profilul individual de siguranță și tolerabilitate.
● În funcție de gradul de severitate al reacției adverse, administrarea pembrolizumab poate fi amânată și administrați (sistemic) corticosteroizi.
● Administrarea pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză de pembrolizumab, dacă intensitatea reacției adverse este redusă la grad = 1, iar doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la = 10 mg prednison sau echivalent.
● Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenței oricărei reacții adverse mediate imun de grad 3 sau în cazul apariției oricărei reacții adverse mediată imun de grad 4.
Grupe speciale de pacienți
Insuficiență renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Tratamentul cu pembrolizumab nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență renală severă.
Insuficiență hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată. Tratamentul cu pembrolizuamb nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență hepatică severă.
V. Monitorizarea tratamentului
● Examen imagistic - examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament (recomandat la interval de 8-12 săptămâni) și/sau alte investigații paraclinice în funcție de decizia medicului (RMN, scintigrafie osoasă, PET-CT).
● Pentru a confirma etiologia reacțiile adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată, inclusiv consult interdisciplinar.
● Evaluare biologică: în funcție de decizia medicului curant.
VI. Efecte secundare. Managementul efectelor secundare mediate imun
● Considerații generale
La pacienții cărora li s-a administrat pembrolizumab au apărut reacții adverse mediate imun, incluzând cazuri severe și letale. Majoritatea reacțiilor adverse mediate imun survenite în timpul tratamentului cu pembrolizumab au fost reversibile și gestionate prin întreruperea tratamentului cu pembrolizumab, administrarea de corticosteroizi și/sau tratament de susținere. Reacțiile adverse mediate imun au apărut și după ultima doză de pembrolizumab. Reacțiile adverse mediate imun. care afectează mai mult de un aparat sau sistem pot să apară simultan.
În cazul în care se suspectează apariția de reacții adverse mediate imun, trebuie asigurată evaluarea adecvată în vederea confirmării etiologiei sau excluderii altor cauze. În funcție de gradul de severitate a reacției adverse, administrarea de pembrolizumab trebuie amânată și trebuie administrați corticosteroizi. După ameliorarea până la gradul ≤ 1, trebuie inițiată întreruperea treptată a corticoterapiei, dar cu continuarea acesteia timp de cel puțin 1 lună. Pe baza datelor limitate din studiile clinice efectuate la pacienți ale căror reacții adverse mediate imun nu au putut fi controlate cu corticosteroizi, poate fi luată în considerare administrarea altor imunosupresoare sistemice.
Administrarea de pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză administrată de KEYTRUDA, dacă reacția adversă se ameliorează la gradul ≤ 1 și doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent.
Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenței oricărei reacții adverse de grad 3. mediată imun și în cazul oricărei reacții adverse de toxicitate de grad 4, mediată imun, cu excepția endocrinopatiilor controlate prin tratament de substituție hormonală.
● Pneumonită mediată imun
La pacienții cărora li s-a administrat pembrolizumab s-au raportat cazuri de pneumonită. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor de pneumonită. Pneumonita suspectată trebuie confirmată prin imagistică radiografică și trebuie exclusă prezența altor cauze. Trebuie administrați corticosteroizi pentru evenimente de gradul ≥ 2 (doză inițială de 1-2 mg/kg/zi prednison sau echivalent, urmată de scăderea treptată a acesteia); administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul pneumonitei de gradul 2 și întreruptă definitiv în cazul pneumonitei de gradul 3, gradul 4 sau pneumonitei de gradul 2 recurente.
● Colită mediată imun
La pacienții cărora li s-a administrat pembrolizumab s-au raportat cazuri de colită. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor de colită și trebuie excluse alte cauze. Trebuie administrați corticosteroizi pentru evenimente de gradul ≥ 2 (doză inițială de 1-2 mg/kg/zi prednison sau echivalent, urmată de scăderea treptată a acesteia); administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul apariției colitei de gradul 2 sau gradul 3 și întreruptă definitiv în cazul colitei de gradul 4 sau recurenței de gradul 3. Trebuie luat în considerare riscul potențial de perforație gastro-intestinală.
● Hepatită mediată imun
La pacienții cărora li s-a administrat pembrolizumab s-au raportat cazuri de hepatită. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea modificărilor funcției hepatice (la momentul inițierii tratamentului, periodic pe durata acestuia și la momentul indicat în funcție de evaluarea clinică) și a simptomelor de hepatită și trebuie excluse alte cauze. Trebuie administrați corticosteroizi (doză inițială de 0,5-1 mg/kg/zi (pentru evenimente de gradul 2) și 1-2 mg/kg/zi (pentru evenimente de grad ≥ 3) prednison sau echivalent, urmată de scăderea treptată a dozelor) și, în funcție de severitatea creșterii valorilor enzimelor hepatice, se amână sau se întrerupe definitiv administrarea pembrolizumab.
● Nefrită mediată imun
La pacienții cărora li s-a administrat pembrolizumab s-au raportat cazuri de nefrită. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea modificărilor funcției renale și trebuie excluse alte cauze de disfuncție renală. Trebuie administrați corticosteroizi pentru evenimente de grad ≥ 2 (doză inițială de 1-2 mg/kg/zi prednison sau echivalent, urmată de scăderea treptată a acesteia) și, în funcție de severitatea creșterii valorilor creatininei, administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul nefritei de gradul 2 și întreruptă definitiv în cazul nefritei de gradul 3 sau gradul 4.
● Endocrinopatii mediate imun
La administrarea tratamentului cu pembrolizumab s-au observat cazuri de endocrinopatii severe, inclusiv insuficiență suprarenală, hipofizită, diabet zaharat tip 1, cetoacidoză diabetică, hipotiroidism și hipertiroidism. În cazul endocrinopatiilor mediate imun poate fi necesar tratament de substituție hormonală pe termen lung.
La pacienții cărora li s-a administrat pembrolizumab a fost raportată insuficiență suprarenală (primară și secundară). La pacienții cărora li s-a administrat pembrolizumab s-au raportat, de asemenea, cazuri de hipofizită. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor de insuficiență suprarenală și hipofizită (inclusiv hipopituitarism) și trebuie excluse alte cauze. Pentru tratamentul insuficienței suprarenale trebuie administrați corticosteroizi și, în funcție de starea clinică, un alt tip de tratament de substituție hormonală. În cazul insuficienței suprarenale de gradul 2 sau hipofizitei trebuie amânată administrarea pembrolizumab până când evenimentul este controlat cu tratament de substituție hormonală. Administrarea pembrolizumab trebuie amânată sau întreruptă în cazul insuficienței suprarenale de gradele 3 sau 4 sau în cazul hipofizitei simptomatice. Dacă este necesar, continuarea administrării de pembrolizumab poate fi luată în considerare, după întreruperea treptată a corticoterapiei . Funcția hipofizară și valorile hormonilor hipofizari trebuie monitorizate pentru a asigura tratament hormonal de substituție corespunzător.
La pacienții cărora li s-a administrat pembrolizumab s-au raportat cazuri de diabet zaharat tip 1, inclusiv cetoacidoză diabetică . Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea hiperglicemiei sau a altor semne și simptome de diabet zaharat. Pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 1 trebuie administrată insulină și trebuie amânată administrarea pembrolizumab în cazurile de diabet zaharat de tip 1 asociat cu hiperglicemie de gradul ≥ 3 sau cu cetoacidoză, până la obținerea controlului metabolic.
La pacienții cărora li s-a administrat pembrolizumab s-au raportat tulburări tiroidiene, inclusiv hipotiroidism, hipertiroidism și tiroidită, care pot surveni în orice moment pe durata tratamentului. Hipotiroidismul este raportat mai frecvent la pacienții cu HNSCC care au efectuat anterior radioterapie. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea modificărilor funcției tiroidiene (la momentul inițierii tratamentului, periodic pe durata acestuia și la momentul indicat în funcție de evaluarea clinică) și a semnelor și simptomelor clinice de tulburări tiroidiene. Hipotiroidismul poate fi gestionat prin tratament de substituție fără întreruperea tratamentului și fără utilizarea corticosteroizilor. Hipertiroidismul poate fi gestionat prin administrarea de tratament simptomatic. În cazurile de hipertiroidism de gradul ≥ 3 administrarea pembrolizumab trebuie amânată până la ameliorarea la grad ≤ 1. Funcția tiroidiană și valorile hormonilor tiroidieni trebuie monitorizate pentru a asigura tratament de substituție hormonală corespunzător.
Dacă este necesar, la pacienții cu endocrinopatii de gradul 3 sau gradul 4, care s-au ameliorat până la gradul 2 sau mai puțin și care sunt controlate cu tratament de substituție hormonală, în cazul în care este indicat, continuarea administrării pembrolizumab poate fi luată în considerare după întreruperea treptată a corticoterapiei. În caz contrar, tratamentul trebuie întrerupt.
● Alte reacții adverse mediate imun
În plus, următoarele reacții adverse mediate imun, semnificative din punct de vedere clinic, au fost raportate în studiile clinice sau în timpul experienței după punerea pe piață: uveită, artrită, miozită, miocardită, pancreatită, sindrom Guillain-Barre, sindrom miastenic, anemie hemolitică, sarcoidoză, encefalită, mielită, vasculită, colangită sclerozantă, gastrită, cistită non-infecțioasă și hipoparatiroidism.
În funcție de gradul de severitate și tipul reacției adverse, administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul evenimentelor de gradul 2 sau gradul 3 și trebuie administrați corticosteroizi.
● Reacții asociate administrării în perfuzie
La pacienții cărora li s-a administrat pembrolizumab s-au raportat reacții adverse severe asociate administrării în perfuzie, inclusiv hipersensibilitate și anafilaxie . În cazul reacțiilor adverse de gradele 3 sau 4 asociate perfuzării, trebuie întreruptă administrarea perfuziei și trebuie întrerupt definitiv tratamentul cu pembrolizumab. Pacienții cu reacții adverse de gradele 1 sau 2 asociate administrării perfuziei pot continua tratamentul cu pembrolizumab în condițiile monitorizării stricte; poate fi luată în considerare administrarea de antipiretice și antihistaminice ca premedicație.
VII. Criterii de întrerupere a tratamentului
● Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice și clinice) în absenta beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistică, fără deteriorare simptomatică, trebuie evaluate cu atenție, având în vedere posibilitatea de apariție a falsei progresii de boală, prin instalarea unui răspuns imunitar anti- tumoral puternic. În astfel de cazuri, nu se recomanda întreruperea tratamentului. Se va repeta evaluarea imagistică, după 4 - 12 săptămâni și numai dacă există o nouă creștere obiectivă a volumul tumoral sau deteriorare simptomatică, se va avea în vedere întreruperea tratamentului.
● Tratamentul cu Pembrolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei reacții adverse mediată imun severă (grad 3) cât și în cazul primei apariții a unei reacții adverse mediată imun ce pune viața în pericol (grad 4) - pot exista excepții de la aceasta regula, în funcție de decizia medicului curant, după informarea pacientului.
● Decizia medicului sau a pacientului.
● După 1 an în cazul tratamentului adjuvant al NSCLC.
VIII. Prescriptori
Medicii din specialitatea oncologie medicală.
2. MELANOM MALIGN (face obiectul unui contract cost volum)
I. Indicații
Pembrolizumab este indicat pentru tratamentul melanomului malign, la pacienți adulți și adolescenți: Indicația 1- monoterapie pentru tratamentul adulților și adolescenților cu vârsta de 12 ani și peste, cu melanom avansat (nerezecabil și metastatic)
Indicația 2 - monoterapie pentru tratamentul adjuvant al adulților și adolescenților cu vârsta de 12 ani și peste cu melanom stadiul IIB, IIC sau III, la care s-a efectuat rezecție completă.
Aceste indicații se codifică la prescriere prin codul 117 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
II. Criterii de includere
Pentru indicația 1
● Pacienți cu vârsta mai mare de 12 ani
● Melanom avansat local și/sau regional, inoperabil, sau metastazat, confirmat histologic
● Evaluarea extensiei bolii locale, regionale și la distanta (imagistica standard) pentru a certifica încadrarea în stadiile avansate de boala
● Status de performanta ECOG 0-2* (*vezi observația de mai jos)
● Este permisă prezența metastazelor cerebrale, cu condiția ca acestea să fie tratate și stabile, fără corticoterapie de întreținere mai mult de echivalentul a 10 mg prednison (ca doza de întreținere)* (*vezi observația de mai jos)
● Pacienți la care a fost administrat anterior Pembrolizumab (din alte surse financiare), cu răspuns favorabil la acest tratament (care nu au prezentat boala progresiva în urma tratamentului cu pembrolizumab)
Pentru indicația 2 - (pacienți cu indicație de tratament cu intenție adjuvantă)
● Pacienți cu vârsta mai mare de 12 ani
● Melanom malign stadiul IIB, IIC sau III, confirmat histologic, operat cu intenție de radicalitate (inclusiv îndepărtarea chirurgicală a adenopatiilor regionale, după caz)
● Absența semnelor de boală (clinic și imagistic), după intervenția chirurgicală, înainte de începerea tratamentului cu pembrolizumab
● Status de performanță ECOG 0-2
III. Criterii de excludere
● Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți
● Sarcina și alăptare
● Lipsa răspunsului la tratament anterior cu imunoterapie (antiPD1/antiPDL1).
* În cazul următoarelor situații: metastaze active la nivelul SNC, status de performanță ECOG > 2, infecție HIV, hepatită B sau hepatită C, boli autoimune sistemice active, boală pulmonară interstițială, antecedente de pneumonită care a necesitat tratament sistemic cu corticosteroizi, antecedente de hipersensibilitate severă la alți anticorpi monoclonali, pacienții cărora li se administrează tratament imunosupresiv, pacienții cu infecții active, după o evaluare atentă a riscului potențial crescut, tratamentul cu pembrolizumab poate fi utilizat la acești pacienți, dacă medicul curant considera ca beneficiile depășesc riscurile potențiale iar pacientul a fost informat în detaliu.
IV. Tratament
Evaluare pre-terapeutică (valabilă pentru ambele indicații)
● Confirmarea histologică a diagnosticului
● Evaluare clinică și imagistică (evaluare completa pentru certificarea stadiului afecțiunii și încadrarea intr-una dintre indicații)
● Evaluare biologica - care va conține analizele recomandate de către medicul curant (în funcție de starea pacientului și de posibilele co-morbidități existente)
Doza și mod de administrare
Doza recomandată pentru pacienții adulți este de 200 mg, administrata sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute, la interval de 3 săptămâni SAU în doza de 400 mg sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute, la interval de 6 săptămâni.
Doza recomandată în monoterapie la pacienții adolescenți cu vârsta de 12 ani și peste cu melanom, este de 2mg/kg greutate corporala (GC) (până la maxim de 200 mg) la interval de 3 săptămâni, administrata sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute.
Pentru indicația 1, pacienților trebuie să li se administreze Pembrolizumab până la progresia bolii sau până la apariția toxicității inacceptabile.
S-au observat răspunsuri atipice (de exemplu creșterea inițială tranzitorie a dimensiunilor tumorale sau apariția unor noi leziuni de dimensiuni mici, în primele luni de tratament, urmate de reducerea volumului tumoral - "falsă progresie"). La pacienții stabili clinic, cu semne de posibilă progresie a bolii, se recomandă continuarea tratamentului până la confirmarea/infirmarea acesteia (prin repetarea evaluării imagistice, la un interval cât mai scurt - 4-12 săptămâni, în funcție de posibilitățile tehnice locale și de evoluția clinică a pacientului).
Pentru indicația 2 (tratament adjuvant), pembrolizumab trebuie administrat până la recurența bolii sau până la apariția toxicității inacceptabile sau pentru o durată de până la un an.
Trebuie evitată utilizarea de corticoizi sistemici sau imunosupresoare înaintea inițierii tratamentului cu pembrolizumab din cauza potențialului acestora de a interfera cu activitatea farmacodinamică și eficacitatea pembrolizumab. După inițierea administrării pembrolizumab, pot fi utilizați corticoizi sistemici (sau alte imunosupresoare) pentru tratamentul reacțiilor adverse mediate imun.
Modificarea dozei
● Nu se recomandă creșterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcție de profilul individual de siguranță și tolerabilitate.
● În funcție de gradul de severitate al reacției adverse, administrarea pembrolizumab poate fi amânată și administrați (sistemic) corticosteroizi.
● Administrarea pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză de pembrolizumab, dacă intensitatea reacției adverse este redusă la grad ≤ 1, iar doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent.
● Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenței oricărei reacții adverse mediată imun de grad 3 sau în cazul apariției oricărei reacții adverse mediată imun de grad 4.
Grupe speciale de pacienți
Insuficiență renală
Nu au fost evidențiate diferențe semnificative clinic, referitor la clearance-ul pembrolizumab, între pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată și cei cu funcție renală normală. Pembrolizumab nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență renală severă.
Insuficiență hepatică
Nu au fost evidențiate diferențe semnificative clinic, în ceea ce privește eliminarea pembrolizumab la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară și, respectiv, la cei cu funcție hepatică normală. Pembrolizumab nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă.
V. Monitorizarea tratamentului (recomandări valabile pentru ambele indicații)
● Examen imagistic - examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament (la interval de 8-16 săptămâni) și/sau alte investigații paraclinice în funcție de decizia medicului curant (RMN, scintigrafie osoasă, PET-CT).
● Consult interdisciplinar - ori de cate ori este indicat, pentru precizarea cauzei posibilelor reacții adverse (suspect a fi mediate imun) sau pentru a exclude alte cauze.
● Evaluare biologica: în funcție de decizia medicului curant
VI. Criterii de întrerupere a tratamentului
● Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice și clinice) în absenta beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistica, fără deteriorare simptomatica, trebuie evaluate cu atenție, având în vedere posibilitatea de apariție a falsei progresii de boala, prin instalarea unui răspuns imunitar anti-tumoral puternic. In astfel de cazuri, nu se recomanda întreruperea tratamentului. Se va repeta evaluarea imagistica, după 4 - 12 săptămâni și numai dacă exista o noua creștere obiectiva a volumul tumoral sau deteriorare simptomatica, se va avea în vedere întreruperea tratamentului.
● Tratamentul cu Pembrolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei reacții adverse mediată imun severă (grad 3) cât și în cazul primei apariții a unei reacții adverse mediată imun ce pune viața în pericol (grad 4) - pot exista excepții de la aceasta regula, în funcție de decizia medicului curant, după informarea pacientului.
● Tratamentul cu intenție de adjuvanță (indicația 2) se va opri după 12 luni, în absența progresiei bolii sau a toxicității inacceptabile (motive pentru care tratamentul va fi întrerupt înainte de finalizarea celor 12 luni de tratament).
● Decizia medicului sau a pacientului
VII. Prescriptori
Medicii din specialitatea oncologie medicală pentru adulți.
Medici din specialitatea hematologie pediatrică sau medicii din specialitatea pediatrie cu atestat/specializare oncologie pediatrică/hematologie și oncologie pediatrică pentru pacienții adolescenți cu vârsta de 12 ani și peste.
3. CARCINOAME UROTELIALE (fac obiectul unui contract cost volum)
I. Indicații
1. Pembrolizumab este indicat în monoterapie pentru tratamentul carcinomului urotelial local avansat sau metastatic, la adulți cărora li s-a administrat anterior chimioterapie care conține săruri de platină.
2. Pembrolizumab este indicat în monoterapie pentru tratamentul carcinomului urotelial local avansat sau metastatic, la adulți care nu sunt eligibili pentru chimioterapie care conține cisplatină și ale căror tumori exprimă PD-L1 cu un scor combinat pozitiv (CPS - Combined Positive Score) ≥ 10.
Aceste indicații se codifică la prescriere prin codul 140 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
II. Criterii de includere
Pentru indicația 1
● Carcinom urotelial avansat local și/sau regional, inoperabil sau metastazat, confirmat histologic și tratat anterior pentru această indicație cu un regim pe bază de săruri de platină.
● Sunt eligibili pacienți care beneficiază/au beneficiat de chimioterapie adjuvantă/neoadjuvantă cu un regim pe bază de săruri de platină și care prezintă progresia bolii în timpul acestui tratament sau în primele 12 luni de la finalizarea acestuia.
Pentru indicația 2
● Carcinom urotelial avansat local și/sau regional, inoperabil sau metastazat, confirmat histologic și netratat anterior pentru această indicație și care nu sunt eligibili pentru chimioterapie pe bază de cisplatin.
● Tumoră urotelială local avansată, nerezecabilă sau metastatică ce exprimă PD-L1 cu un CPS ≥ 10.
Pentru ambele indicații
● Adulți cu vârsta ≥ 18 ani.
● Indice al statusului de performanță ECOG 0-2.
● Evaluarea extensiei reale a bolii la nivel local, regional și la distanță (imagistică standard) pentru a certifica încadrarea în stadiile avansate de boală.
● Este permisă prezența metastazelor cerebrale, cu condiția ca acestea să fie tratate și stabile, fără corticoterapie de întreținere mai mult de echivalentul a 10 mg prednison (ca doză de întreținere).
● Pacienții la care a fost administrat anterior pembrolizumab (din alte surse financiare), cu răspuns favorabil la acest tratament (care nu au prezentat boală progresivă în urma tratamentului cu pembrolizumab).
III. Criterii de excludere
● Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.
● Sarcină.
● Alăptarea: decizia de a întrerupe fie alăptarea, fie de a nu începe tratamentul cu pembrolizumab trebuie luată având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului cu pembrolizumab pentru mamă.
● PD-L1 cu un scor combinat pozitiv (CPS - Combined Positive Score) < 10 pentru indicația prevăzută la pct. 2.
În cazul următoarelor situații: metastaze active la nivelul SNC, status de performanță ECOG > 2, infecție HIV, hepatită B sau hepatită C, boli autoimune sistemice active, boală pulmonară interstițială, antecedente de pneumonită care a necesitat tratament sistemic cu corticosteroizi, antecedente de hipersensibilitate severă la alți anticorpi monoclonali, pacienții cărora li se administrează tratament imunosupresiv, pacienții cu infecții active, după o evaluare atentă a riscului potențial crescut, tratamentul cu pembrolizumab poate fi utilizat la acești pacienți, dacă medicul curant consideră că beneficiile depășesc riscurile potențiale, iar pacientul a fost informat în detaliu.
IV. Tratament
Evaluare pre-terapeutică
● Confirmarea histologică a diagnosticului.
● Evaluare clinică și imagistică (evaluare completă pentru certificarea stadiului afecțiunii).
● Evaluarea criteriilor de inegibilitate pentru tratamentul cu cisplatin (indicația 2) - evaluare clinică și paraclinică pentru contraindicațiile menționate în RCP-ul produsului cisplatin.
● Expresia PD-L1 cu un CPS ≥ 10 (indicația 2).
● Evaluarea biologică: va conține analizele recomandate de către medicul curant (în funcție de starea pacientului și de co-morbiditățile existente).
Doza
Doza recomandată de pembrolizumab la adulți este fie de 200 mg la interval de 3 săptămâni, fie de 400 mg la interval de 6 săptămâni, administrată sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute.
Pacienților trebuie să li se administreze Pembrolizumab până la progresia bolii sau până la apariția toxicității inacceptabile. S-au observat răspunsuri atipice (de exemplu creșterea inițială tranzitorie a dimensiunilor tumorale sau chiar apariția unor noi leziuni de dimensiuni mici în primele luni, urmate de reducerea tumorală). La pacienții stabili clinic, cu date imagistice ce ar putea sugera progresia bolii, se recomandă continuarea tratamentului până la confirmarea, ulterioară, a progresiei bolii. În aceste situații repetarea examenelor imagistice va fi efectuată cât mai devreme posibil (între 1-3 luni), pentru confirmarea/infirmarea progresiei bolii.
Modificarea dozei
● Nu se recomandă creșterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcție de profilul individual de siguranță și tolerabilitate.
● În funcție de gradul de severitate al reacției adverse administrarea pembrolizumab poate fi amânată și administrați (sistemic) corticosteroizi.
● Administrarea pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză de pembrolizumab, dacă intensitatea reacției adverse este redusă la grad ≤ 1, iar doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent.
● Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenței oricărei reacții adverse mediată imun de grad 3 sau în cazul apariției oricărei reacții adverse mediată imun de grad 4.
Grupe speciale de pacienți
Insuficiența renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Tratamentul cu pembrolizumab nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență renală severă.
Insuficiența hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată. Tratamentul cu pembrolizuamb nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență hepatică severă.
V. Monitorizarea tratamentului
● Examen imagistic - examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament, la 8-16 săptămâni și/sau alte investigații paraclinice în funcție de decizia medicului (RMN, scintigrafie osoasă, PET-CT).
● Pentru a confirma etiologia reacțiilor adverse mediate imun suspectate sau pentru a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată, inclusiv un consult interdisciplinar.
● Evaluare biologică: în funcție de decizia medicului curant.
VI. Efecte secundare. Managementul efectelor secundare mediate imun- a se vedea subpct. VI de la pct. 1 cancer pulmonar
VII. Criterii de întrerupere a tratamentului
● Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice și clinice) în absența beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistică, fără deteriorare simptomatică, trebuie evaluate cu atenție, având în vedere posibilitatea de apariție a falsei progresii de boală, prin instalarea unui răspuns imunitar anti-tumoral putemic. În astfel de cazuri nu se recomandă întreruperea tratamentului. Se va repeta evaluarea imagistică după 4 - 12 săptămâni și numai dacă există o nouă creștere obiectivă a volumului tumoral sau deteriorare simptomatică, se va avea în vedere întreruperea tratamentului.
● Tratamentul cu Pembrolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei reacții adverse mediată imun severă (grad 3), cât și în cazul primei apariții a unei reacții adverse mediată imun ce pune viața în pericol (grad 4) - pot exista excepții de la această regulă, în funcție de decizia medicului curant, după informarea pacientului.
● Decizia medicului sau a pacientului.
VIII. Prescriptori
Medicii din specialitatea oncologie medicală.
4. LIMFOMUL HODGKIN CLASIC (LHC) (face obiectul unui contract cost volum)
I. Indicații
Tratamentul pacienților adulți, adolescenți și copii cu vârsta de 3 ani și peste, cu limfom Hodgkin clasic recidivat sau refractar, care au prezentat eșec la transplantul autolog de celule stem (TACS) sau în urma a cel puțin două tratamente anterioare, atunci când TACS nu reprezintă o opțiune de tratament-monoterapie.
Această indicație se codifică la prescriere prin codul 154 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
II. Criterii de includere în tratament– vârsta peste 3 ani– pacienți cu limfom Hodgkin clasic (LHc) recidivat sau refractar
● la care transplantul autolog de celule stem (TACS) a eșuat sau
● care nu sunt eligibili pentru transplant în condițiile eșecului tratamentului la puțin două linii de tratament anterioare
III. Criterii de excludere
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.
IV. Tratament
Tratamentul cu pembrolizumab trebuie inițiat și supravegheat de un medic cu experiență în utilizarea medicamentelor antineoplazice.
Doza recomandată
a) Pacienți adulți
● 200 mg la interval de 3 săptămâni sau
● 400 mg la interval de 6 săptămâni
administrată sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute.
b) Copii și adolescenți cu vârsta de 3 ani și peste
● 2 mg/kg greutate corporală (GC) (până la un maxim de 200 mg) la interval de 3 săptămâni, administrată sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute
c) Manipularea medicamentului înainte de administrare, precum și administrarea se vor face conform instrucțiunilor din RCP (rezumatul caracteristicilor produsului).
d) NU trebuie administrat intravenos rapid sau în bolus.
Durata tratamentului
Pacienților trebuie să li se administreze pembrolizumab până la progresia bolii sau până la apariția toxicității inacceptabile.
Modificarea dozei
() NU se recomandă escaladarea sau reducerea dozei.
() poate fi necesară întârzierea sau întreruperea administrării, în funcție de siguranța și tolerabilitatea individuală; recomandări în Tabelul 1
Tabelul 1: Recomandări privind modificarea tratamentului cu pembrolizumab
Reacții adverse mediate imun
Severitate
Modificarea tratamentului
Pneumonită
Gradul 2
Se amână administrarea dozei până când reacțiile adverse
se ameliorează la gradele 0-1*
Gradele 3 sau 4 sau recurență de gradul 2
Se întrerupe definitiv tratamentul
Colită
Gradele 2 sau 3
Se amână administrarea dozei până când reacțiile adverse
se ameliorează la gradele 0-1*
Gradul 4 sau recurență de gradul 3
Se întrerupe definitiv tratamentul
Nefrită
Gradul 2 cu valori creatinina > 1,5 până la ≤ 3 ori limita superioară a valorilor normale (LSVN)
Se amână administrarea dozei până când reacțiile adverse se ameliorează la gradele 0-1*
Gradul ≥ 3 cu valori creatinina > 3 ori LSVN
Se întrerupe definitiv tratamentul
Endocrinopatii
Insuficiență suprarenală grad 2
Hipofizită
Se amână tratamentul până când este controlat prin substituție hormonală
Insuficiență suprarenală grad 3 sau 4
Hipofizită simptomatică
Diabet zaharat de tip 1 asociat cu hiperglicemie de gradul ≥ 3 (glucoză > 250 mg/dl sau > 13,9 mmol/l) sau asociată cu cetoacidoză
Hipertiroidism de grad ≥ 3
Se amână administrarea dozei până când reacțiile adverse se ameliorează la gradele 0-1*
Pentru pacienții cu endocrinopatie de gradul 3 sau gradul 4 care s-a ameliorat până la gradul 2 sau mai puțin și care este controlată cu tratament de substituție hormonală, dacă este indicat, continuarea administrării pembrolizumab poate fi luată în considerare, după întreruperea treptată a corticoterapiei în cazul în care este necesar. În caz contrar,
taratamentul trebuie întrerupt definitiv.
Hipotiroidism
Hipotiroidismul poate fi gestionat prin tratament de substituție hormonală, fără a fi necesară întreruperea
tratamentului.
Hepatită
Gradul 2 cu valori ale aspartat aminotransferazei (AST) sau alanin aminotransferazei (ALT) > 3 până la de 5 ori LSVN sau ale bilirubinei totale > 1,5 până la de 3 ori LSVN
Se amână administrarea dozei până când reacțiile adverse se ameliorează la gradele 0-1*
Gradul ≥ 3 cu valori ale AST sau ALT > 5 ori LSVN sau ale bilirubinei totale > 3 ori LSVN
Se întrerupe definitiv tratamentul
În cazul metastazelor hepatice cu creșteri de gradul 2 ale valorilor inițiale ale AST sau ALT, hepatită cu creșteri ale AST sau ALT ≥ 50% și durata ≥ 1 săptămână
Se întrerupe definitiv tratamentul
Reacții cutanate
Gradul 3, sau sindrom Stevens-Johnson (SSJ)
sau necroliză epidermică toxică (NET) suspectate
Se amână administrarea dozei până când reacțiile adverse se ameliorează la gradele 0-1*
Gradul 4, sau SSJ sau NET confirmate
Se întrerupe definitiv tratamentul
Alte reacții adverse mediate imun
În funcție de severitatea și tipul reacției (gradul 2 sau gradul 3)
Miocardită gradele 3 sau 4
Encefalită gradele 3 sau 4 Sindrom Guillain-Barré gradele 3
sau 4
Gradul 4 sau recurență de gradul 3
Se amână administrarea dozei până când reacțiile adverse se ameliorează la gradele 0-1*
Se întrerupe definitiv tratamentul
Se întrerupe definitiv tratamentul
Reacții adverse asociate administrării
în perfuzie
Gradele 3 sau 4
Se întrerupe definitiv tratamentul
Notă: gradele de toxicitate sunt în conformitate cu Terminologia Criteriilor pentru Evenimente Adverse Versiunea 4.0, formulate de Institutul Național al Cancerului (NCI-CTCAE v.4).
● Dacă toxicitatea asociată tratamentului nu se remite până la gradele 0-1 în interval de 12 săptămâni după administrarea ultimei doze de pembrolizumab, sau dacă doza zilnică de corticosteroid nu poate fi redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent în interval de 12 săptămâni, tratamentul cu pembrolizumab trebuie întrerupt definitiv.
Siguranța reluării tratamentului cu pembrolizumab la pacienții care au prezentat miocardită mediată imun în antecedente nu este cunoscută.
Cu excepția cazului în care se specifică altfel în tabelul 1, tratamentul cu pembrolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul reacțiilor adverse mediate imun de gradul 4 sau recurente de gradul 3.
La pacienții cu LHc, în cazul toxicității hematologice de gradul 4, administrarea pembrolizumab trebuie amânată până când reacțiile adverse se ameliorează la gradele 0-1.
V. Monitorizarea tratamentului
● Înaintea începerii tratamentului este necesară o evaluare completă a pacientului
() Examen clinic
() Hemoleucograma
() Examene biochimice: glicemie, probe hepatice (transaminaze, bilirubină), probe renale (uree, creatinină), ionogramă, hormoni tiroidieni
() Examene imagistice
● În timpul și după terminarea tratamentului
() Tratamentul cu pembrolizumab este asociat cu reacții adverse mediate imun. Pacienții trebuie monitorizați continuu deoarece o reacție adversă la tratament poate apărea în orice moment atât în timpul cât și după ultima doză de pembrolizumab.
() Pentru a confirma etiologia reacțiilor adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată.
VI. Reacții adverse
Reacții adverse mediate imun– majoritatea reacțiilor adverse mediate imun survenite în timpul tratamentului cu pembrolizumab sunt reversibile și gestionabile prin întreruperea tratamentului cu pembrolizumab, administrarea de corticosteroizi și/sau tratament de susținere– pot apărea simultan reacții adverse mediate imun ce afectează mai mult de un aparat sau sistem– în cazul suspicionării unor reacții adverse mediate imun, se impune evaluarea adecvată în vederea confirmării etiologiei sau a excluderii altor cauze.– în funcție de gradul de severitate a reacției adverse, administrarea de pembrolizumab trebuie amânată și trebuie administrați corticosteroizi.– după ameliorarea până la gradul ≤ 1, trebuie inițiată întreruperea treptată a corticoterapiei în decurs de 1 lună; reducerea rapidă a dozei poate duce la agravarea reacției adverse.– la pacienți ale căror reacții adverse mediate imun nu au putut fi controlate cu corticosteroizi, poate fi luată în considerare administrarea altor imunosupresoare sistemice.– administrarea de pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză administrată dacă reacția adversă rămâne la gradul ≤ 1 și doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent.– administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenței oricărei reacții adverse de grad 3, mediată imun, și în cazul oricărei reacții adverse de toxicitate de grad 4, mediată imun, cu excepția endocrinopatiilor controlate prin tratament de substituție hormonală.
● Pneumonită mediată imun
Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor de pneumonită.
Pneumonita suspectată trebuie confirmată prin imagistică radiografică și trebuie exclusă prezența altor cauze. Pentru evenimente de gradul ≥ 2 trebuie administrați corticosteroizi (doză inițială de 1-2 mg/kg/zi prednison sau echivalent, urmată de scăderea treptată a acesteia). Administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul pneumonitei de gradul 2 și întreruptă definitiv în cazul pneumonitei de gradul 3, gradul 4 sau pneumonitei de gradul 2 recurente.
● Colită mediată imun
Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor de colită și trebuie excluse alte cauze. Pentru evenimente de gradul ≥ 2 trebuie administrați corticosteroizi (doză inițială de 1-2 mg/kg/zi prednison sau echivalent, urmată de scăderea treptată a acesteia).
Administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul apariției colitei de gradul 2 sau gradul 3 și întreruptă definitiv în cazul colitei de gradul 4 sau recurenței de gradul 3.
Trebuie luat în considerare riscul potențial de perforație gastro-intestinală.
● Hepatită mediată imun
Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea modificărilor funcției hepatice și a simptomelor de hepatită (la momentul inițierii tratamentului, periodic pe durata acestuia și în orice moment în funcție de evoluția clinică)
Trebuie excluse alte cauze.
Trebuie administrați corticosteroizi: doză inițială de 0,5-1 mg/kg/zi (pentru evenimente de gradul 2) și 1-2 mg/kg și zi (pentru evenimente de grad ≥ 3) prednison sau echivalent, urmată de scăderea treptată a dozelor și, în funcție de severitatea creșterii valorilor enzimelor hepatice, se amână sau se întrerupe definitive administrarea pembrolizumab.
● Nefrită mediată imun
Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea modificărilor funcției renale și trebuie excluse alte cauze de disfuncție renală.
Trebuie administrați corticosteroizi pentru evenimente de grad ≥ 2 (doză inițială de 1-2 mg/kg și zi prednison sau echivalent, urmată de scăderea treptată a acesteia) și, în funcție de severitatea creșterii valorilor creatininei, administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul nefritei de gradul 2 și întreruptă definitiv în cazul nefritei de gradul 3 sau gradul 4.
● Endocrinopatii mediate imun
La administrarea tratamentului cu pembrolizumab s-au observat cazuri de endocrinopatii severe, inclusiv insuficiență suprarenală, hipofizită, diabet zaharat tip 1, cetoacidoză diabetică, hipotiroidism și hipertiroidism.
În cazul endocrinopatiilor mediate imun poate fi necesar tratament de substituție hormonală pe termen lung.– insuficiență suprarenală (primară și secundară); hipofizită
Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor de insuficiență suprarenală și hipofizită (inclusiv hipopituitarism) și trebuie excluse alte cauze.
Pentru tratamentul insuficienței suprarenale trebuie administrați corticosteroizi și, în funcție de starea clinică, un alt tip de tratament de substituție hormonală.
În cazul insuficienței suprarenale de gradul 2 sau hipofizitei simptomatice trebuie amânată administrarea pembrolizumab până când evenimentul este controlat cu tratament de substituție hormonală.
Administrarea pembrolizumab trebuie amânată sau întreruptă în cazul insuficienței suprarenale de gradele 3 sau 4 sau în cazul hipofizitei.
Dacă este necesar, continuarea administrării de pembrolizumab poate fi luată în considerare, după întreruperea treptată a corticoterapiei.
Funcția hipofizară și valorile hormonilor hipofizari trebuie monitorizate pentru a asigura tratament hormonal de substituție corespunzător.– diabet zaharat tip 1, inclusiv cetoacidoză diabetică
Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea hiperglicemiei sau a altor semne și simptome de diabet zaharat.
Pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 1 trebuie administrată insulina.
Trebuie amânată administrarea pembrolizumab în cazurile de diabet zaharat de tip 1 asociat cu hiperglicemie de gradul ≥ 3 sau cu cetoacidoză, până la obținerea controlului metabolic.– tulburări tiroidiene: hipotiroidism, hipertiroidism și tiroidită
Pot surveni în orice moment pe durata tratamentului.
Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea modificărilor funcției tiroidiene și a semnelor și simptomelor clinice de tulburări tiroidiene (la momentul inițierii tratamentului, periodic pe durata acestuia și în orice moment în funcție de evoluția clinică).
Hipotiroidismul poate fi gestionat prin tratament de substituție fără întreruperea tratamentului și fără utilizarea corticosteroizilor.
Hipertiroidismul poate fi gestionat prin administrarea de tratament simptomatic.
În cazurile de hipertiroidism de gradul ≥ 3 administrarea pembrolizumab trebuie amânată până la ameliorarea la grad ≤ 1.
Funcția tiroidiană și valorile hormonilor tiroidieni trebuie monitorizate pentru a asigura tratament de substituție hormonală corespunzător.
Dacă este necesar, la pacienții cu endocrinopatii de gradul 3 sau gradul 4 care s-au ameliorat până la gradul 2 sau mai puțin și care sunt controlate cu tratament de substituție hormonală, în cazul în care este indicat, continuarea administrării pembrolizumab poate fi luată în considerare după întreruperea treptată a corticoterapiei.
În caz contrar, tratamentul trebuie întrerupt.
Reacții adverse cutanate mediate imun
Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea reacțiilor cutanate severe și trebuie excluse alte cauze.
În funcție de gradul de severitate a reacției adverse, administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul reacțiilor cutanate de gradul 3 până la ameliorarea la gradul ≤ 1 sau întreruptă definitiv în cazul reacțiilor cutanate de gradul 4 și trebuie administrați corticosteroizi.
În cazul suspiciunii de sindrom Stevens-Johnson (SSJ) sau necroliză epidermică toxică (NET), administrarea pembrolizumab trebuie amânată și pacientul direcționat către o unitate specializată pentru evaluare și tratament.
În cazul în care se confirmă apariția SSJ sau NET, administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv.
Se recomandă precauție atunci când se ia în considerare utilizarea pembrolizumab la un pacient care a prezentat anterior o reacție adversă cutanată severă sau amenințătoare de viață cu alte medicamente imunostimulatoare antineoplazice.
Alte reacții adverse mediate imun: uveită, artrită, miozită, miocardită, pancreatită, sindrom Guillain-Barre, sindrom miastenic, anemie hemolitică, sarcoidoză și encefalită.
În funcție de gradul de severitate și tipul reacției adverse, administrarea pembrolizumab trebuie amânată în cazul evenimentelor de gradul 2 sau gradul 3 și trebuie administrați corticosteroizi.
Administrarea pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză dacă reacția adversă se ameliorează la gradul ≤ 1 și doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent.
Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenței oricărei reacții adverse de grad 3, mediată imun și în cazul oricărei reacții adverse de grad 4, mediată imun.
În cazul miocarditei, encefalitei sau Sindromului Guillain-Barrθ de gradele 3 sau 4, administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv.
Reacții adverse legate de transplant
Complicații ale transplantului alogen de celule stem hematopoietice (TCSH alogen)
a. TCSH alogen după tratamentul cu pembrolizumab
Cazuri de boală grefă contra gazdă (BGcG) și boală veno-ocluzivă (BVO) hepatică au fost observate la pacienții cu LHc la care s-a efectuat TCSH alogen, după expunerea anterioară la pembrolizumab.
Până când devin disponibile date suplimentare, o analiză atentă a beneficiilor potențiale ale TCSH și a riscului posibil crescut de complicații asociate transplantului trebuie efectuată pentru fiecare caz în parte.
b. TCSH alogen înaintea tratamentului cu pembrolizumab
La pacienții cu TCSH alogen în antecedente, a fost raportată apariția BGcG acută, inclusiv a cazurilor letale de BGcG, după tratamentul cu pembrolizumab.
Pacienții care au prezentat BGcG după procedura de transplant pot prezenta un risc crescut de apariție a BGcG după tratamentul cu pembrolizumab.
La pacienții cu TCSH alogen în antecedente, trebuie luat în considerare beneficiul tratamentului cu pembrolizumab comparativ cu riscul posibil de apariție a BGcG.– Pentru subiecții cu LHc recidivat sau refractar, datele clinice privind utilizarea pembrolizumab la pacienții care nu sunt eligibili pentru TACS din alte motive decât eșecul la chimioterapia de salvare sunt limitate.
După o evaluare atentă a riscului potențial crescut, tratamentul cu pembrolizumab poate fi utilizat la acești pacienți în condițiile unei conduite medicale adecvate.
Reacții legate de administrarea perfuziei.
La pacienții cărora li s-a administrat pembrolizumab s-au raportat reacții adverse severe asociate administrării în perfuzie, inclusiv hipersensibilitate și anafilaxie.
În cazul reacțiilor adverse de gradele 3 sau 4 asociate perfuzării, trebuie întreruptă administrarea perfuziei și trebuie întrerupt definitiv tratamentul cu pembrolizumab.
Pacienții cu reacții adverse de gradele 1 sau 2 asociate administrării perfuziei pot continua tratamentul cu pembrolizumab în condițiile monitorizării stricte; poate fi luată în considerare administrarea de antipiretice și antihistaminice ca premedicație.
VII. Atenționări și precauții
● Trebuie evitată utilizarea de corticosteroizi sistemici sau imunosupresoare înaintea inițierii tratamentului cu pembrolizumab din cauza potențialului acestora de a interfera cu activitatea farmacodinamică și eficacitatea pembrolizumab.
Cu toate acestea, după inițierea administrării pembrolizumab pot fi utilizați corticosteroizi sistemici sau alte imunosupresoare pentru tratamentul reacțiilor adverse mediate imun.
De asemenea, corticosteroizii pot fi utilizați ca premedicație, atunci când pembrolizumab este utilizat în asociere cu chimioterapia, ca profilaxie antiemetică și/sau pentru a atenua reacțiile adverse legate de administrarea chimioterapiei.
● Femeile cu potențial fertil trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu pembrolizumab și timp de cel puțin 4 luni după administrarea ultimei doze de pembrolizumab.
● Sarcina. Nu există date privind utilizarea pembrolizumab la femei gravide; fiind o IgG4, pembrolizumab are potențialul de a fi transferat de la mamă la fătul aflat în dezvoltare. Pembrolizumab nu trebuie utilizat în timpul sarcinii cu excepția cazului în care starea clinică a femeii impune tratamentul cu pembrolizumab.
● Alăptarea. Nu se cunoaște dacă pembrolizumab se excretă în laptele uman. Întrucât este cunoscut faptul că anticorpii pot fi secretați în laptele uman, riscul pentru nou-născuți/sugari nu poate fi exclus. Decizia de a întrerupe fie alăptarea, fie tratamentul cu pembrolizumab trebuie luată având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului cu pembrolizumab pentru mamă.
● Capacitatea de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.
Pembrolizumab are o influență minoră asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. La unii pacienți, s-a raportat apariția amețelii și fatigabilității după administrarea Pembrolizumab.
VIII. Prescriptori
Medici din specialitatea hematologie și oncologie medicală.
5. CARCINOM CU CELULE SCUAMOASE AL CAPULUI SI GÂTULUI (face obiectul unui contract cost volum)
I. Indicație
Pembrolizumab este indicat în monoterapie sau în asociere cu chimioterapia pe bază de săruri de platină și 5-fluorouracil (5-FU) pentru tratamentul de primă linie al carcinomului cu celule scuamoase al capului și gâtului, metastatic sau recurent nerezecabil, la adulți ale căror tumori exprimă PD-L1 cu un scor combinat pozitiv (CPS, Combined positive score) ≥ 1.
Exclusiv în scopul identificării și raportării pacienților efectiv tratați pe această indicație, indiferent de localizarea carcinomului scuamos (cavitate bucală, faringe, laringe, etc) se codifică la prescriere prin codul 94 sau 109 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
II. Criterii de includere
● Pacienți cu vârsta mai mare de 18 ani
● Diagnostic histopatologic de carcinom scuamos, cu localizare în sfera ORL (cap și gât), recurent/metastazat, netratat anterior pentru aceasta indicație (linia 1 pentru boala metastazată sau pentru boala recurenta după terapie multi-modala inițială - chimio-radioterapie cu sau fără tratament chirurgical).
● Expresie tumorala PD-L1 cu un CPS ≥ 1.
● Pacienți la care a fost administrat anterior Pembrolizumab (din alte surse financiare), cu răspuns favorabil la acest tratament (care nu au prezentat boala progresiva în urma tratamentului cu pembrolizumab)
III. Criterii de excludere
● Hipersensibilitate la substanță activă sau la oricare dintre excipienți
● Sarcina și alăptare
● În cazul următoarelor situații: metastaze active la nivelul SNC, status de performanță ECOG > 2, infecție HIV, hepatită B sau hepatită C, boli autoimune sistemice active, boală pulmonară interstițială, antecedente de pneumonită care a necesitat tratament sistemic cu corticosteroizi, antecedente de hipersensibilitate severă la alți anticorpi monoclonali, pacienții cărora li se administrează tratament imunosupresiv, pacienții cu infecții active, după o evaluare atentă a riscului potențial crescut, tratamentul cu pembrolizumab poate fi utilizat la acești pacienți, dacă medicul curant considera ca beneficiile depășesc riscurile potențiale iar pacientul a fost informat în detaliu.
IV. Tratament
Evaluare pre-terapeutică
● Evaluare clinică și imagistică pentru certificarea stadiilor metastatic sau recurent nerezecabil - este obligatorie evaluarea imagistică (+/- consult specialitate ORL/chirurgie BMF) înainte de inițierea imunoterapiei. Se recomandă ca evaluarea imagistică să fie efectuată cu cel mult 6 săptămâni anterior inițierii imunoterapiei (sunt permise excepții justificate).
● Confirmarea histologică a diagnosticului
● Evaluare biologică: în funcție de decizia medicului curant
Doza
Doza recomandată de pembrolizumab la adulți este fie de 200 mg la interval de 3 săptămâni, fie de 400 mg la interval de 6 săptămâni, administrată sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute. Protocoalele de chimioterapie asociate - chimioterapia pe bază de săruri de platină și 5-fluorouracil (5-FU) sunt cele standard (ca doze și ritm de administrare).
Pembrolizumab va fi administrat până la progresia bolii sau până la apariția toxicității inacceptabile. S- au observat răspunsuri atipice (de exemplu creșterea inițială tranzitorie a dimensiunilor tumorale sau chiar apariția unor noi leziuni de dimensiuni mici în primele luni urmate de reducerea tumorală). La pacienții stabili clinic, cu date imagistice ce ar putea sugera progresia bolii, se recomandă continuarea tratamentului până la confirmarea, ulterioară, a progresiei bolii. În aceste situații, repetarea examenelor imagistice va fi efectuată cât mai devreme posibil (între 1 - 3 luni), pentru confirmarea/infirmarea progresiei bolii.
Modificarea dozei
● Nu se recomandă creșterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcție de profilul individual de siguranță și tolerabilitate.
● În funcție de gradul de severitate al reacției adverse, administrarea pembrolizumab poate fi amânată și administrați (sistemic) corticosteroizi.
● Administrarea pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză de pembrolizumab, dacă intensitatea reacției adverse este redusă la grad ≤ 1, iar doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent.
● Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenței oricărei reacții adverse mediată imun de grad 3 sau în cazul apariției oricărei reacții adverse mediată imun de grad 4.
Grupe speciale de pacienți
Insuficiență renală
Nu au fost evidențiate diferențe semnificative clinic referitor la clearance-ul pembrolizumab între pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată și cei cu funcție renală normală. Pembrolizumab nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență renală severă.
Insuficiență hepatică
Nu au fost evidențiate diferențe semnificative clinic în ceea ce privește eliminarea pembrolizumab între pacienții cu insuficiență hepatică ușoară și cei cu funcție hepatică normală. Pembrolizumab nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă.
V. Monitorizarea tratamentului
● Evaluarea evoluției bolii - examenul CT/RMN trebuie efectuat regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, la intervale considerate optime de către medicul curant (recomandat la 8-12 luni), care va aprecia necesitatea efectuării și a altor investigații imagistice: scintigrafie, PET-CT, etc.
● Consultul de specialitate ORL/chirurgie BMF este necesar, alături de evaluarea imagistică, pentru aprecierea răspunsului la tratament.
● Consult interdisciplinar - ori de cate ori este indicat, pentru precizarea cauzei posibilelor reacții adverse (suspect a fi mediate imun) sau pentru a exclude alte cauze.
● Evaluare biologică: în funcție de decizia medicului curant
VI. Criterii de întrerupere a tratamentului
● Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice și clinice) în absenta beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistica, fără deteriorare simptomatica, trebuie evaluate cu atenție, având în vedere posibilitatea de apariție a falsei progresii de boala, prin instalarea unui răspuns imunitar anti-tumoral puternic. În astfel de cazuri, nu se recomanda întreruperea tratamentului. Se va repeta evaluarea imagistica, după 4 - 12 săptămâni și numai dacă exista o noua creștere obiectiva a volumul tumoral sau deteriorare simptomatica, se va avea în vedere întreruperea tratamentului.
● Tratamentul cu Pembrolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei reacții adverse mediată imun severă (grad 3) cât și în cazul primei apariții a unei reacții adverse mediată imun ce pune viața în pericol (grad 4) - pot exista excepții de la aceasta regula, în funcție de decizia medicului curant, după informarea pacientului.
● Decizia medicului sau a pacientului
VII. Prescriptori
Medicii din specialitatea oncologie medicală.
6. CANCER COLORECTAL (face obiectul unui contract cost volum)
I. lndicații
1. Pembrolizumab este indicat în monoterapie pentru pacienții adulți cu cancer colorectal metastatic care prezintă instabilitate microsatelită de grad înalt (MSI-H, microsatellite instability-high) sau cu deficiență de reparare a nepotrivirii ADN-ului (dMMR, mismatch repair deficient) - ca tratament de primă linie.
2. Pembrolizumab este indicat în monoterapie pentru pacienții adulți cu cancer colorectal nerezecabil sau metastatic, care prezintă instabilitate microsatelită de grad înalt (MSI-H, microsatellite instability-high) sau cu deficiență de reparare a nepotrivirii ADN-ului (dMMR, mismatch repair deficient), după administrarea anterioară a tratamentului asociat pe bază de fluoropirimidine.
Aceste indicații se codifică la prescriere prin codul 98 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
II. Criterii de includere
Indicația 1
● Pacienți cu vârsta cel puțin 18 ani
● Pacienți cu diagnostic confirmat histologic de cancer colorectal metastazat MSI-H/dMMR care nu au primit tratament pentru boală metastatică
● Pacienților cărora li s-a administrat cel mai recent tratament anterior în context adjuvant trebuie să fi prezentat progresia bolii în decurs de peste 6 luni de la finalizarea acesteia
● Status de performanță ECOG 0 sau 1
Indicația 2
● Pacienți cu vârsta cel puțin 18 ani
● Pacienți cu diagnostic confirmat histologic de cancer colorectal nerezecabil sau metastazat MSI- H/dMMR care au prezentat progresia bolii în timpul sau după cel puțin o linie anterioară de chimioterapie cu fluoropirimidine și oxaliplatină sau irinotecan, sau care nu au tolerat această terapie anterioară
● Status de performanță ECOG 0 sau 1
● Pacienții la care a fost administrat anterior pembrolizumab (din alte surse financiare) pentru aceasta indicație, cu răspuns favorabil (care nu au prezentat boală progresivă în urma tratamentului cu pembrolizumab), pot beneficia de continuarea tratamentului.
III. Criterii de excludere
● Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.
● Sarcină.
● Alăptarea: decizia de a întrerupe fie alăptarea, fie de a nu începe tratamentul cu pembrolizumab, trebuie luată având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului cu pembrolizumab pentru mamă.
● Absența MSI-h sau dMMR.
În cazul următoarelor situații: metastaze active la nivelul SNC, status de performanță ECOG > 2, infecție HIV, hepatită B sau hepatită C, boli autoimune sistemice active, boală pulmonară interstițială, antecedente de pneumonită care a necesitat tratament sistemic cu corticosteroizi, antecedente de hipersensibilitate severă la alți anticorpi monoclonali, pacienții cărora li se administrează tratament imunosupresiv, pacienții cu infecții active, după o evaluare atentă a riscului potențial crescut, tratamentul cu pembrolizumab poate fi utilizat la acești pacienți, dacă medicul curant consideră că beneficiile depășesc riscurile potențiale, iar pacientul a fost informat în detaliu.
IV. Tratament
Evaluare pre-terapeutică
● Evaluarea clinică și imagistică pentru determinarea stadiului metastatic al cancerului colorectal.
● Determinarea instabilității microsatelitare înalte/a deficienței de reparare a nepotrivirii ADN-ului.
● Evaluarea biologică: va conține analizele recomandate de către medicul curant (în funcție de starea pacientului și de posibilele co-morbidități existente).
Doza
Doza recomandată de pembrolizumab la adulți este fie de 200 mg la interval de 3 săptămâni, fie de 400 mg la interval de 6 săptămâni, administrată sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute.
Pacienților trebuie să li se administreze Pembrolizumab până la progresia bolii sau până la apariția toxicității inacceptabile. S-au observat răspunsuri atipice (de exemplu creșterea inițială tranzitorie a dimensiunilor tumorale sau chiar apariția unor noi leziuni de dimensiuni mici în primele luni, urmate de reducerea tumorală). La pacienții stabili clinic, cu date imagistice ce ar putea sugera progresia bolii, se recomandă continuarea tratamentului până la confirmarea, ulterioară, a progresiei bolii. În aceste situații repetarea examenelor imagistice va fi efectuată cât mai devreme posibil (între 1-3 luni), pentru confirmarea/infirmarea progresiei bolii.
Modificarea dozei
● Nu se recomandă creșterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcție de profilul individual de siguranță și tolerabilitate.
● În funcție de gradul de severitate al reacției adverse administrarea pembrolizumab poate fi amânată și administrați (sistemic) corticosteroizi.
● Administrarea pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză de pembrolizumab, dacă intensitatea reacției adverse este redusă la grad ≤ 1, iar doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent.
● Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenței oricărei reacții adverse mediată imun de grad 3 sau în cazul apariției oricărei reacții adverse mediată imun de grad 4.
Pentru pacienții cu endocrinopatii de gradul 3 sau gradul 4 care s-au ameliorat până la gradul 2 sau mai puțin și care sunt controlate cu tratament de substituție hormonală, dacă este indicat, continuarea administrării pembrolizumab poate fi luată în considerare, după întreruperea treptată a corticoterapiei în cazul în care este necesar. În caz contrar, tratamentul trebuie întrerupt definitiv. Hipotiroidismul poate fi gestionat prin tratament de substituție hormonală, fără a fi necesară întreruperea tratamentului.
Grupe speciale de pacienți
Insuficiența renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Tratamentul cu pembrolizumab nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență renală severă.
Insuficiența hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată. Tratamentul cu pembrolizuamb nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență hepatică severă.
V. Monitorizarea tratamentului
● Examen imagistic - examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament (recomandat la interval de 8-12 săptămâni) și/sau alte investigații paraclinice în funcție de decizia medicului (RMN, scintigrafie osoasă, PET-CT).
● Pentru a confirma etiologia reacțiilor adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată, inclusiv consult interdisciplinar.
● Evaluare biologică: în funcție de decizia medicului curant.
VI. Efecte secundare
Managementul efectelor secundare mediate imun - a se vedea subpct. VI de la pct. 1 cancer pulmonar
VII. Criterii de întrerupere a tratamentului
● Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice și clinice) în absența beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistică, fără deteriorare simptomatică, trebuie evaluate cu atenție, având în vedere posibilitatea de apariție a falsei progresii de boală, prin instalarea unui răspuns imunitar anti-tumoral putemic. În astfel de cazuri nu se recomandă întreruperea tratamentului. Se va repeta evaluarea imagistică după 4 - 12 săptămâni și numai dacă există o nouă creștere obiectivă a volumului tumoral sau deteriorare simptomatică, se va avea în vedere întreruperea tratamentului.
● Tratamentul cu Pembrolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei reacții adverse mediată imun severă (grad 3), cât și în cazul primei apariții a unei reacții adverse mediată imun ce pune viața în pericol (grad 4) - pot exista excepții de la această regulă, în funcție de decizia medicului curant, după informarea pacientului.
● Decizia medicului sau a pacientului.
VIII. Prescriptori
Medicii din specialitatea oncologie medicală.
7. CANCER DE COL UTERIN (CERVICAL) (face obiectul unui contract cost volum)
I. Indicații
În asociere cu chimioterapie, cu sau fără bevacizumab, pentru tratamentul cancerului cervical persistent, recurent sau metastatic, la adulți ale căror tumori exprimă PDL1 cu un CPS ≥ 1.
Pembrolizumab reprezintă o terapie de linia 1, în asociere cu cisplatin/carboplatin și paclitaxel, cu sau fără bevacizumab, pentru tratamentul acestei populații de pacienți.
Aceste indicații se codifică la prescriere prin codul 127 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
II. Criterii de includere
● Adulți cu vârsta ≥ 18 ani.
● Cancer de col uterin persistent, recurent sau metastatic, cu histologie de carcinom cu celule scuamoase, adenocarcinom sau carcinom adenoscuamos, cu tumori care exprimă PD-L1 cu un CPS ≥ 1, efectuat printr-o testare validată.
● Indice al statusului de performanță ECOG 0-2.
● Paciente care nu au fost tratate cu chimioterapie, cu excepția cazului în care chimioterapia a fost utilizată concomitent ca agent radio-sensibilizant.
● Paciente la care a fost administrat anterior Pembrolizumab (din alte surse financiare) pentru această indicație, cu răspuns favorabil (care nu au prezentat boala progresiva în urma tratamentului cu pembrolizumab) pot beneficia de continuarea tratamentului.
III. Criterii de excludere
● Hipersensibilitate la substanță activă sau la oricare dintre excipienți.
● Testarea PD-L1 cu un CPS < 1.
● Sarcina.
● Alăptarea: decizia de a întrerupe fie alăptarea, fie de a nu începe tratamentul cu pembrolizumab trebuie luată având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului cu pembrolizumab pentru mamă.
În cazul următoarelor situații: metastaze active la nivelul SNC, status de performanță ECOG > 2, infecție HIV, hepatită B sau hepatită C, boli autoimune sistemice active, boală pulmonară interstițială, antecedente de pneumonită care a necesitat tratament sistemic cu corticosteroizi, antecedente de hipersensibilitate severă la alți anticorpi monoclonali, pacienții cărora li se administrează tratament imunosupresiv, pacienții cu infecții active, după o evaluare atentă a riscului potențial crescut, tratamentul cu pembrolizumab poate fi utilizat la acești pacienți, dacă medicul curant considera ca beneficiile depășesc riscurile potențiale iar pacientul a fost informat în detaliu.
IV. Tratament
Evaluare pre-terapeutică
● Evaluare clinică și imagistică.
● Confirmarea histologică a diagnosticului.
● Testarea PD-L1 cu un CPS ≥ 1.
● Evaluarea biologică: va conține analizele recomandate de către medicul curant (în funcție de starea pacientului și de posibilele co-morbidități existente).
Doza
Doza recomandată de pembrolizumab la adulți este fie de 200 mg la interval de 3 săptămâni, fie de 400 mg la interval de 6 săptămâni, administrată sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute.
Pacienților trebuie să li se administreze Pembrolizumab până la progresia bolii sau până la apariția toxicității inacceptabile. S-au observat răspunsuri atipice (de exemplu creșterea inițială tranzitorie a dimensiunilor tumorale sau chiar apariția unor noi leziuni de dimensiuni mici în primele luni, urmate de reducerea tumorală). La pacienții stabili clinic, cu date imagistice ce ar putea sugera progresia bolii, se recomandă continuarea tratamentului până la confirmarea, ulterioară, a progresiei bolii. În aceste situații repetarea examenelor imagistice va fi efectuată cât mai devreme posibil (între 1-3 luni), pentru confirmarea/infirmarea progresiei bolii.
Modificarea dozei
● Nu se recomandă creșterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcție de profilul individual de siguranță și tolerabilitate.
● În funcție de gradul de severitate al reacției adverse, administrarea pembrolizumab poate fi amânată și administrați (sistemic) corticosteroizi.
● Administrarea pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză de pembrolizumab, dacă intensitatea reacției adverse este redusă la grad ≤ 1, iar doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent.
● Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenței oricărei reacții adverse mediate imun de grad 3 sau în cazul apariției oricărei reacții adverse mediată imun de grad 4.
Pentru pacienții cu endocrinopatii de gradul 3 sau gradul 4 care s-au ameliorat până la gradul 2 sau mai puțin și care sunt controlate cu tratament de substituție hormonală, dacă este indicat, continuarea administrării pembrolizumab poate fi luată în considerare, după întreruperea treptată a corticoterapiei în cazul în care este necesar. În caz contrar, tratamentul trebuie întrerupt definitiv. Hipotiroidismul poate fi gestionat prin tratament de substituție hormonală, fără a fi necesară întreruperea tratamentului.
Grupe speciale de pacienți
Insuficiență renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Tratamentul cu pembrolizumab nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență renală severă..
Insuficiență hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată. Tratamentul cu pembrolizuamb nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență hepatică severă.
V. Monitorizarea tratamentului
● Examen imagistic - examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament (recomandat la interval de 8-12 săptămâni) și/sau alte investigații paraclinice în funcție de decizia medicului (RMN, scintigrafie osoasă, PET-CT).
● Pentru a confirma etiologia reacțiile adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată, inclusiv consult interdisciplinar.
● Evaluare biologică: în funcție de decizia medicului curant.
VI. Efecte secundare
Managementul efectelor secundare mediate imun - a se vedea subpct. VI de la pct. 1 cancer pulmonar
VII. Criterii de întrerupere a tratamentului
● Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice și clinice) în absența beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistică, fără deteriorare simptomatică, trebuie evaluate cu atenție, având în vedere posibilitatea de apariție a falsei progresii de boală, prin instalarea unui răspuns imunitar anti-tumoral putemic. În astfel de cazuri nu se recomandă întreruperea tratamentului. Se va repeta evaluarea imagistică după 4 - 12 săptămâni și numai dacă există o nouă creștere obiectivă a volumului tumoral sau deteriorare simptomatică, se va avea în vedere întreruperea tratamentului.
● Tratamentul cu Pembrolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei reacții adverse mediată imun severă (grad 3), cât și în cazul primei apariții a unei reacții adverse mediată imun ce pune viața în pericol (grad 4) - pot exista excepții de la această regulă, în funcție de decizia medicului curant, după informarea pacientului.
● Decizia medicului sau a pacientului.
VIII. Prescriptori
Medicii din specialitatea oncologie medicală.
8. CANCER MAMAR TRIPLU NEGATIV (TNBC, triple-negative breast cancer) (face obiectul unui contract cost volum)
I. Indicații
1. În asociere cu chimioterapie ca tratament neoadjuvant, iar apoi continuat în monoterapie ca tratament adjuvant după o intervenție chirurgicală, pentru tratamentul adulților cu cancer mamar triplu negativ local avansat sau în stadiu incipient, cu risc crescut de recurență.
2. În asociere cu chimioterapie (taxani - paclitaxel sau nab-paclitaxel) pentru tratamentul cancerului mamar triplu negativ local recurent nerezecabil sau metastatic, la adulți ale căror tumori exprimă PD-L1 cu un CPS ≥ 10 și cărora nu li s-a administrat anterior chimioterapie pentru boala metastatică.
Aceste indicații se codifică la prescriere prin codul 124 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
II. Criterii de includere
● Adulți cu vârsta ≥ 18 ani.
● Ca tratament neoadjuvant/adjuvant: pacienți adulți cu cancer mamar triplu negativ local avansat, inflamator sau în stadiul incipient, cu risc crescut de recurență definit prin - dimensiunea tumorii > 1 cm, dar ≤ 2 cm în diametru cu afectare ganglionară sau dimensiunea tumorii > 2 cm în diametru, indiferent de afectarea ganglionară și independent de expresia tumorală PD-L1.
● Ca tratament în asociere cu chimioterapie - pacienți cu cancer mamar triplu negativ local recurent nerezecabil sau metastatic, ce exprimă PD-L1 cu un CPS ≥ 10 și cărora nu li s-a administrat anterior chimioterapie pentru boala metastatică (prima linie).
● Indice al statusului de performanță ECOG 0-2.
● Status triplu negativ - receptori hormonali negativi și HER2 negativ - IHC 0, IHC 1+ sau IHC 2+/ISH-.
● Pacienții la care a fost administrat anterior Pembrolizumab (din alte surse financiare) pentru indicațiile de la pct. 1 sau 2, cu răspuns favorabil (care nu au prezentat boala progresivă în urma tratamentului cu pembrolizumab), pot beneficia de continuarea tratamentului.
III. Criterii de excludere
● Hipersensibilitate la substanță activă sau la oricare dintre excipienți.
● Sarcina.
● PD-L1 cu un CPS < 10 pentru indicația 2.
● Alăptarea: decizia de a întrerupe fie alăptarea, fie de a nu începe tratamentul cu pembrolizumab trebuie luată având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului cu pembrolizumab pentru mamă.
În cazul următoarelor situații: metastaze active la nivelul SNC, status de performanță ECOG > 2, infecție HIV, hepatită B sau hepatită C, boli autoimune sistemice active, boală pulmonară interstițială, antecedente de pneumonită care a necesitat tratament sistemic cu corticosteroizi, antecedente de hipersensibilitate severă la alți anticorpi monoclonali, pacienții cărora li se administrează tratament imunosupresiv, pacienții cu infecții active, după o evaluare atentă a riscului potențial crescut, tratamentul cu pembrolizumab poate fi utilizat la acești pacienți, dacă medicul curant consideră că beneficiile depășesc riscurile potențiale, iar pacientul a fost informat în detaliu.
IV. Tratament
Evaluare pre-terapeutică
● Evaluare clinică și imagistică.
● Confirmarea histologică a diagnosticului.
● Testarea PD-L1 pentru indicația 2.
● Testarea HR și HER2 pentru ambele indicații.
● Evaluarea biologică: va conține analizele recomandate de către medicul curant (în funcție de starea pacientului și de posibilele co-morbidități existente).
Doza
Doza recomandată de pembrolizumab la adulți este fie de 200 mg la interval de 3 săptămâni, fie de 400 mg la interval de 6 săptămâni, administrată sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute.
Pacienților trebuie să li se administreze Pembrolizumab până la progresia bolii sau până la apariția toxicității inacceptabile pentru tratamentul de primă linie în asociere cu chimioterapia. S-au observat răspunsuri atipice (de exemplu creșterea inițială tranzitorie a dimensiunilor tumorale sau chiar apariția unor noi leziuni de dimensiuni mici în primele luni urmate de reducerea tumorală). La pacienții stabili clinic, cu date imagistice ce ar putea sugera progresia bolii, se recomandă continuarea tratamentului până la confirmarea, ulterioara, a progresiei bolii. În aceste situații, repetarea examenelor imagistice va fi efectuată cât mai devreme posibil (intre 1-3 luni), pentru confirmarea/infirmarea progresiei bolii.
Pentru tratamentul neoadjuvant și adjuvant al TNBC, pacienții trebuie tratați cu pembrolizumab neoadjuvant în asociere cu chimioterapie, pentru o perioadă de 8 doze a 200 mg la interval de 3 săptămâni sau 4 doze a 400 mg la interval de 6 săptămâni, sau până la progresia bolii care împiedică intervenția chirurgicală definitivă, sau până la apariția toxicității inacceptabile, urmat de tratament adjuvant cu pembrolizumab în monoterapie pentru o perioadă de 9 doze a 200 mg la interval de 3 săptămâni sau 5 doze a 400 mg la interval de 6 săptămâni sau până la recurența bolii sau până la apariția toxicității inacceptabile..
Pacienților care prezintă progresia bolii, care împiedică intervenția chirurgicală definitivă sau care prezintă toxicități inacceptabile legate de administrarea pembrolizumab ca tratament neoadjuvant în asociere cu chimioterapie, NU trebuie să li se administreze pembrolizumab în monoterapie ca tratament adjuvant.
Modificarea dozei
● Nu se recomandă creșterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcție de profilul individual de siguranță și tolerabilitate.
● În funcție de gradul de severitate al reacției adverse, administrarea pembrolizumab poate fi amânată și administrați (sistemic) corticosteroizi.
● Administrarea pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză de pembrolizumab, dacă intensitatea reacției adverse este redusă la grad ≤ 1, iar doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent.
● Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenței oricărei reacții adverse mediate imun de grad 3 sau în cazul apariției oricărei reacții adverse mediată imun de grad 4.
Pentru pacienții cu endocrinopatii de gradul 3 sau gradul 4 care s-au ameliorat până la gradul 2 sau mai puțin și care sunt controlate cu tratament de substituție hormonală, dacă este indicat, continuarea administrării pembrolizumab poate fi luată în considerare, după întreruperea treptată a corticoterapiei în cazul în care este necesar. În caz contrar, tratamentul trebuie întrerupt definitiv. Hipotiroidismul poate fi gestionat prin tratament de substituție hormonală, fără a fi necesară întreruperea tratamentului.
Grupe speciale de pacienți
Insuficiență renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Tratamentul cu pembrolizumab nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență renală severă.
Insuficiență hepatica
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată. Tratamentul cu pembrolizuamb nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență hepatică severă.
V. Monitorizarea tratamentului
● Examen imagistic - examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament, la 8-16 săptămâni și/sau alte investigații paraclinice în funcție de decizia medicului (RMN, scintigrafie osoasă, PET-CT).
● Pentru a confirma etiologia reacțiilor adverse mediate imun suspectate sau pentru a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată, inclusiv un consult interdisciplinar.
● Evaluare biologică: în funcție de decizia medicului curant.
VI. Efecte secundare
Managementul efectelor secundare mediate imun - a se vedea subpct. VI de la pct. 1 cancer pulmonar
VII. Criterii de întrerupere a tratamentului
● Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice și clinice) în absența beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistică, fără deteriorare simptomatică, trebuie evaluate cu atenție, având în vedere posibilitatea de apariție a falsei progresii de boală, prin instalarea unui răspuns imunitar anti-tumoral putemic. În astfel de cazuri nu se recomandă întreruperea tratamentului. Se va repeta evaluarea imagistică după 4 - 12 săptămâni și numai dacă există o nouă creștere obiectivă a volumului tumoral sau deteriorare simptomatică, se va avea în vedere întreruperea tratamentului.
● Tratamentul cu Pembrolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei reacții adverse mediată imun severă (grad 3), cât și în cazul primei apariții a unei reacții adverse mediată imun ce pune viața în pericol (grad 4) - pot exista excepții de la această regulă, în funcție de decizia medicului curant, după informarea pacientului.
● Decizia medicului sau a pacientului.
VIII. Prescriptori
Medicii din specialitatea oncologie medicală.
9. CARCINOM RENAL (RCC, renal cell carcinoma) (face obiectul unui contract cost volum)
I. Indicații
Pembrolizumab este indicat în monoterapie pentru tratamentul adjuvant al adulților cu carcinom renal cu risc de recurență crescut după nefrectomie, sau în urma nefrectomiei și rezecției leziunilor metastatice.
Această indicație se codifică la prescriere prin codul 137 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
II. Criterii de includere
● Adulți cu vârsta de 18 ani și peste.
● carcinom renal, confirmat histologic cu componentă de celule clare, cu sau fără caracteristici sarcomatoide, cu risc de recurență crescut după nefrectomie, sau în urma nefrectomiei și rezecției leziunilor metastatice.
● Riscul de recurență crescut este definit ca risc intermediar-ridicat sau ridicat, sau ca stadiul M1 fără semne de boală (FSB):– Categoria de risc intermediar-ridicat a inclus: pT2 cu gradul 4 sau caracteristici sarcomatoide; pT3, orice grad, fără afectare ganglionară (N0) sau metastaze la distanță (M0);– Categoria de risc ridicat a inclus: pT4, orice grad, N0 și M0; orice pT, orice grad, cu afectare ganglionară și M0.– Categoria M1 FSB a inclus pacienți cu boală metastatică la care s-a efectuat rezecția completă a leziunilor primare și metastatice.
● Indice al statusului de performanță ECOG 0-2.
● Pacienți la care a fost administrat anterior pembrolizumab (din alte surse financiare) pentru această indicație, cu răspuns favorabil (care nu au prezentat boală progresivă în urma tratamentului cu pembrolizumab) pot beneficia de continuarea tratamentului.
III. Criterii de excludere
● Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.
● Sarcină.
● Pacienții care nu se încadrează în categoriile de recurență crescut după nefrectomie, sau la care nu s-a efectuat rezecția completă a leziunilor primare și metastatice.
● Alăptarea: decizia de a întrerupe fie alăptarea, fie de a nu începe tratamentul cu pembrolizumab trebuie luată având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului cu pembrolizumab pentru mamă.
În cazul următoarelor situații:, status de performanță ECOG > 2, infecție HIV, hepatită B sau hepatită C, boli autoimune sistemice active, boală pulmonară interstițială, antecedente de pneumonită care a necesitat tratament sistemic cu corticosteroizi, antecedente de hipersensibilitate severă la alți anticorpi monoclonali, pacienții cărora li se administrează tratament imunosupresiv, pacienții cu infecții active, după o evaluare atentă a riscului potențial crescut, tratamentul cu pembrolizumab poate fi utilizat la acești pacienți, dacă medicul curant consideră că beneficiile depășesc riscurile potențiale, iar pacientul a fost informat în detaliu.
IV. Tratament
Evaluare pre-terapeutica
● Evaluarea clinică și imagistică pentru determinarea riscului de recurență a bolii.
● Confirmarea postoperatorie și histologică pentru determinarea riscului de recurență a bolii.
● Evaluarea biologică: va conține analizele recomandate de către medicul curant (în funcție de starea pacientului și de posibilele co-morbidități existente).
Doza
Doza recomandată de pembrolizumab la adulți este fie de 200 mg la interval de 3 săptămâni, fie de 400 mg la interval de 6 săptămâni, administrată sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute..
Pentru tratamentul adjuvant al RCC, pembrolizumab trebuie administrat până la recurența bolii, apariția toxicității inacceptabile sau pentru o durată de până la un (1) an.
Modificarea dozei
● Nu se recomandă creșterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcție de profilul individual de siguranță și tolerabilitate.
● În funcție de gradul de severitate al reacției adverse administrarea pembrolizumab poate fi amânată și administrați (sistemic) corticosteroizi.
● Administrarea pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză de pembrolizumab, dacă intensitatea reacției adverse este redusă la grad ≤ 1, iar doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent.
● Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenței oricărei reacții adverse mediată imun de grad 3 sau în cazul apariției oricărei reacții adverse mediată imun de grad 4.
Pentru pacienții cu endocrinopatii de gradul 3 sau gradul 4 care s-au ameliorat până la gradul 2 sau mai puțin și care sunt controlate cu tratament de substituție hormonală, dacă este indicat, continuarea administrării pembrolizumab poate fi luată în considerare, după întreruperea treptată a corticoterapiei în cazul în care este necesar. În caz contrar, tratamentul trebuie întrerupt definitiv. Hipotiroidismul poate fi gestionat prin tratament de substituție hormonală, fără a fi necesară întreruperea tratamentului.
Grupe speciale de pacienți
Insuficiența renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Tratamentul cu pembrolizumab nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență renală severă.
Insuficiența hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată. Tratamentul cu pembrolizuamb nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență hepatică severă.
V. Monitorizarea tratamentului
● Examen imagistic - examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament (recomandat la interval de 8-12 săptămâni) și/sau alte investigații paraclinice în funcție de decizia medicului (RMN, scintigrafie osoasă, PET-CT).
● Pentru a confirma etiologia reacțiilor adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată, inclusiv consult interdisciplinar.
● Evaluare biologică: în funcție de decizia medicului curant.
VI. Efecte secundare
Managementul efectelor secundare mediate imun - a se vedea subpct. VI de la pct. 1 cancer pulmonar
VII. Criterii de întrerupere a tratamentului
● Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice și clinice) în absența beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistică, fără deteriorare simptomatică, trebuie evaluate cu atenție, având în vedere posibilitatea de apariție a falsei progresii de boală, prin instalarea unui răspuns imunitar anti-tumoral putemic. În astfel de cazuri nu se recomandă întreruperea tratamentului. Se va repeta evaluarea imagistică după 4 - 12 săptămâni și numai dacă există o nouă creștere obiectivă a volumului tumoral sau deteriorare simptomatică, se va avea în vedere întreruperea tratamentului.
● Tratamentul cu Pembrolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei reacții adverse mediată imun severă (grad 3), cât și în cazul primei apariții a unei reacții adverse mediată imun ce pune viața în pericol (grad 4) - pot exista excepții de la această regulă, în funcție de decizia medicului curant, după informarea pacientului.
● Decizia medicului sau a pacientului.
VIII. Prescriptori
Medicii din specialitatea oncologie medicală.
10. CARCINOM ESOFAGIAN (face obiectul unui contract cost volum)
I. Indicații
1. Pembrolizumab este indicat în asociere cu chimioterapie pe bază de săruri de platină și fluoropirimidină pentru tratamentul de primă linie al carcinomului esofagian local avansat nerezecabil sau metastatic, la adulți ale căror tumori exprimă PD-L1 cu un CPS (Combined Positive Score) ≥ 10.
2. Pembrolizumab este indicat în asociere cu chimioterapie care conține fluoropirimidină și săruri de platină, pentru tratamentul de primă linie al adenocarcinomului joncțiunii gastro-esofagiene HER2-negativ, local avansat nerezecabil sau metastatic, la adulți ale căror tumori exprimă PD-L1 cu un CPS ≥ 10.
Aceste indicații se codifică la prescriere prin codul 95 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
II. Criterii de includere
● Adulți cu vârsta de 18 ani sau peste.
● Pentru indicația 1 -carcinom esofagian (scuamos și adenocarcinom) local avansat nerezecabil sau metastatic (stabilit imagistic și clinic), cu expresie PD-L1 cu un CPS ≥ 10.
● Pentru indicația 2 -adenocarcinom a joncțiunii gastro-esofagiene, HER2-negativ, local avansat nerezecabil sau metastatic (stabilit imagistic și clinic), cu expresie PD-L1 cu un CPS ≥ 10.
● Este permisă prezența metastazelor cerebrale, cu condiția ca acestea să fie tratate și stabile, fără corticoterapie de întreținere mai mult de echivalentul a 10 mg prednison (ca doză de întreținere).
● Indice al statusului de performanță ECOG 0-2.
● Pacienți la care a fost administrat anterior pembrolizumab (din alte surse financiare) pentru oricare din aceste indicații, cu răspuns favorabil (care nu au prezentat boală progresivă în urma tratamentului cu pembrolizumab), pot beneficia de continuarea tratamentului.
III. Criterii de excludere
● Pentru indicația 1 - expresie PD-L1 cu un CPS < 10.
● Pentru indicația 2 - expresie PD-L1 cu un CPS < 10 sau HER2-pozitiv.
● Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.
● Sarcină.
● Alăptarea: decizia de a întrerupe fie alăptarea, fie de a nu începe tratamentul cu pembrolizumab trebuie luată având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului cu pembrolizumab pentru mamă.
În cazul următoarelor situații: metastaze active la nivelul SNC, status de performanță ECOG > 2, infecție HIV, hepatită B sau hepatită C, boli autoimune sistemice active, boală pulmonară interstițială, antecedente de pneumonită care a necesitat tratament sistemic cu corticosteroizi, antecedente de hipersensibilitate severă la alți anticorpi monoclonali, pacienții cărora li se administrează tratament imunosupresiv, pacienții cu infecții active, după o evaluare atentă a riscului potențial crescut, tratamentul cu pembrolizumab poate fi utilizat la acești pacienți, dacă medicul curant consideră că beneficiile depășesc riscurile potențiale, iar pacientul a fost informat în detaliu.
IV. Tratament
Evaluare pre-terapeutica
● Evaluarea clinică și imagistică pentru determinarea stadiului avansat-metastatic al cancerului esofagian sau de joncțiune gastro-esofagienă.
● Confirmarea histologică a diagnosticului.
● Determinarea expresiei PD-L1 pentru ambele indicații
● Determinarea expresiei HER2 pentru indicația 2.
● Evaluarea biologică: va conține analizele recomandate de către medicul curant (în funcție de starea pacientului și de posibilele co-morbidități existente).
Doza
Doza recomandată de pembrolizumab la adulți este fie de 200 mg la interval de 3 săptămâni, fie de 400 mg la interval de 6 săptămâni, administrată sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute.
Pacienților trebuie să li se administreze Pembrolizumab până la progresia bolii sau până la apariția toxicității inacceptabile. S-au observat răspunsuri atipice (de exemplu creșterea inițială tranzitorie a dimensiunilor tumorale sau chiar apariția unor noi leziuni de dimensiuni mici în primele luni, urmate de reducerea tumorală). La pacienții stabili clinic, cu date imagistice ce ar putea sugera progresia bolii, se recomandă continuarea tratamentului până la confirmarea, ulterioară, a progresiei bolii. În aceste situații repetarea examenelor imagistice va fi efectuată cât mai devreme posibil (între 1-3 luni), pentru confirmarea/infirmarea progresiei bolii.
Modificarea dozei
● Nu se recomandă creșterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcție de profilul individual de siguranță și tolerabilitate.
● În funcție de gradul de severitate al reacției adverse administrarea pembrolizumab poate fi amânată și administrați (sistemic) corticosteroizi.
● Administrarea pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză de pembrolizumab, dacă intensitatea reacției adverse este redusă la grad ≤ 1, iar doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent.
● Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenței oricărei reacții adverse mediată imun de grad 3 sau în cazul apariției oricărei reacții adverse mediată imun de grad 4.
Pentru pacienții cu endocrinopatii de gradul 3 sau gradul 4 care s-au ameliorat până la gradul 2 sau mai puțin și care sunt controlate cu tratament de substituție hormonală, dacă este indicat, continuarea administrării pembrolizumab poate fi luată în considerare, după întreruperea treptată a corticoterapiei în cazul în care este necesar. În caz contrar, tratamentul trebuie întrerupt definitiv. Hipotiroidismul poate fi gestionat prin tratament de substituție hormonală, fără a fi necesară întreruperea tratamentului.
Grupe speciale de pacienți
Insuficiența renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Tratamentul cu pembrolizumab nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență renală severă.
Insuficiența hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată. Tratamentul cu pembrolizuamb nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență hepatică severă.
V. Monitorizarea tratamentului
● Examen imagistic - examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament (recomandat la interval de 8-12 săptămâni) și/sau alte investigații paraclinice în funcție de decizia medicului (RMN, scintigrafie osoasă, PET-CT).
● Pentru a confirma etiologia reacțiile adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată, inclusiv consult interdisciplinar.
● Evaluare biologică: în funcție de decizia medicului curant.
VI. Efecte secundare
Managementul efectelor secundare mediate imun imun - a se vedea subpct. VI de la pct. 1 cancer pulmonar
VII. Criterii de întrerupere a tratamentului
● Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice și clinice) în absența beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistică, fără deteriorare simptomatică, trebuie evaluate cu atenție, având în vedere posibilitatea de apariție a falsei progresii de boală, prin instalarea unui răspuns imunitar anti-tumoral putemic. În astfel de cazuri nu se recomandă întreruperea tratamentului. Se va repeta evaluarea imagistică după 4 - 12 săptămâni și numai dacă există o nouă creștere obiectivă a volumului tumoral sau deteriorare simptomatică, se va avea în vedere întreruperea tratamentului.
● Tratamentul cu Pembrolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei reacții adverse mediată imun severă (grad 3), cât și în cazul primei apariții a unei reacții adverse mediată imun ce pune viața în pericol (grad 4) - pot exista excepții de la această regulă, în funcție de decizia medicului curant, după informarea pacientului.
● Decizia medicului sau a pacientului.
VII. Prescriptori
Medicii din specialitatea oncologie medicală.
11. CARCINOM GASTRIC ȘI JONCȚIUNE GASTRO-ESOFAGIANĂ (face obiectul unui contract cost volum)
I. Indicație
Pembrolizumab este indicat în asociere cu chimioterapie care conține fluoropirimidină și săruri de platină, pentru tratamentul de primă linie al adenocarcinomului gastric sau al joncțiunii gastro-esofagiene HER2 negativ, local avansat nerezecabil sau metastatic, la adulți ale căror tumori exprimă PD-L1 cu un CPS (Combined Positive Score) ≥ 10
Aceste indicații se codifică la prescriere prin codul 96 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
II. Criterii de includere
● Adulți cu vârsta de 18 ani sau peste.
● Adenocarcinom gastric sau al joncțiunii gastro-esofagiene HER2 negativ, local avansat nerezecabil sau metastatic (stabilit imagistic și clinic), cu expresie PD-L1 cu un CPS ≥ 10.
● Sunt eligibili și pacienții care au recidivat la peste 6 luni de la încheierea tratamentul neoadjuvant/adjuvant.
● Indice al statusului de performanță ECOG 0-2.
● Este permisă prezența metastazelor cerebrale, cu condiția ca acestea să fie tratate și stabile, fără corticoterapie de întreținere mai mult de echivalentul a 10 mg prednison (ca doză de întreținere).
Pacienții la care a fost administrat anterior pembrolizumab (din alte surse financiare), cu răspuns favorabil (care nu au prezentat boală progresivă în urma tratamentului cu pembrolizumab), pot beneficia de continuarea tratamentului.
III. Criterii de excludere
● Carcinom scuamos sau nediferențiat.
● Expresie PD-L1 cu un CPS < 10.
● HER2 pozitiv.
● Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.
● Sarcină.
● Alăptarea: decizia de a întrerupe fie alăptarea, fie de a nu începe tratamentul cu pembrolizumab trebuie luată având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului cu pembrolizumab pentru mamă.
În cazul următoarelor situații: metastaze active la nivelul SNC, status de performanță ECOG > 2, infecție HIV, hepatită B sau hepatită C, boli autoimune sistemice active, boală pulmonară interstițială, antecedente de pneumonită care a necesitat tratament sistemic cu corticosteroizi, antecedente de hipersensibilitate severă la alți anticorpi monoclonali, pacienții cărora li se administrează tratament imunosupresiv, pacienții cu infecții active, după o evaluare atentă a riscului potențial crescut, tratamentul cu pembrolizumab poate fi utilizat la acești pacienți, dacă medicul curant consideră că beneficiile depășesc riscurile potențiale, iar pacientul a fost informat în detaliu.
IV. Tratament
Evaluare pre-terapeutică
● Evaluarea clinică și imagistică pentru determinarea stadiului avansat-metastatic al cancerului gastric sau de joncțiune gastro-esofagienă.
● Confirmarea histologică a diagnosticului.
● Determinarea expresiei PD-L1.
● Determinarea expresiei HER2.
● Evaluarea biologică: va conține analizele recomandate de către medicul curant (în funcție de starea pacientului și de posibilele co-morbidități existente).
Doza
Doza recomandată de pembrolizumab la adulți este fie de 200 mg la interval de 3 săptămâni, fie de 400 mg la interval de 6 săptămâni, administrată sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute.
Durata tratamentului cu săruri de platină poate fi limitată la 6 cicluri. Pembrolizumab se administrează înainte de chimioterapie în Ziua 1 a fiecărui ciclu.
Tratamentul cu pembrolizumab și chimioterapie continuă până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă. S-au observat răspunsuri atipice (de exemplu creșterea inițială tranzitorie a dimensiunilor tumorale sau chiar apariția unor noi leziuni de dimensiuni mici în primele luni, urmate de reducerea tumorală). La pacienții stabili clinic, cu date imagistice ce ar putea sugera progresia bolii, se recomandă continuarea tratamentului până la confirmarea, ulterioară, a progresiei bolii. În aceste situații repetarea examenelor imagistice va fi efectuată cât mai devreme posibil (între 1-3 luni), pentru confirmarea/infirmarea progresiei bolii.
Atunci când pembrolizumab este administrat în asociere cu chimioterapia, se va consulta RCP pentru componentele respective ale tratamentului asociat, înainte de inițierea tratamentului.
Modificarea dozei
● Nu se recomandă creșterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcție de profilul individual de siguranță și tolerabilitate.
● În funcție de gradul de severitate al reacției adverse administrarea pembrolizumab poate fi amânată și administrați (sistemic) corticosteroizi.
● Administrarea pembrolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză de pembrolizumab, dacă intensitatea reacției adverse este redusă la grad ≤ 1, iar doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent.
● Administrarea pembrolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenței oricărei reacții adverse mediată imun de grad 3 sau în cazul apariției oricărei reacții adverse mediată imun de grad 4.
Pentru pacienții cu endocrinopatii de gradul 3 sau gradul 4 care s-au ameliorat până la gradul 2 sau mai puțin și care sunt controlate cu tratament de substituție hormonală, dacă este indicat, continuarea administrării pembrolizumab poate fi luată în considerare, după întreruperea treptată a corticoterapiei în cazul în care este necesar. În caz contrar, tratamentul trebuie întrerupt definitiv. Hipotiroidismul poate fi gestionat prin tratament de substituție hormonală, fără a fi necesară întreruperea tratamentului.
Grupe speciale de pacienți
Insuficiența renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Tratamentul cu pembrolizumab nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență renală severă.
Insuficiența hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată. Tratamentul cu pembrolizuamb nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență hepatică severă.
V. Monitorizarea tratamentului
● Examen imagistic - examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament (recomandat la interval de 8-12 săptămâni) și/sau alte investigații paraclinice în funcție de decizia medicului (RMN, scintigrafie osoasă, PET-CT).
● Pentru a confirma etiologia reacțiile adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată, inclusiv consult interdisciplinar.
● Evaluare biologică: în funcție de decizia medicului curant.
VI. Efecte secundare
Managementul efectelor secundare mediate imun imun - a se vedea subpct. VI de la pct. 1 cancer pulmonar
VII. Criterii de întrerupere a tratamentului
● Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice și clinice) în absența beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistică, fără deteriorare simptomatică, trebuie evaluate cu atenție, având în vedere posibilitatea de apariție a falsei progresii de boală, prin instalarea unui răspuns imunitar anti-tumoral putemic. În astfel de cazuri nu se recomandă întreruperea tratamentului. Se va repeta evaluarea imagistică după 4 - 12 săptămâni și numai dacă există o nouă creștere obiectivă a volumului tumoral sau deteriorare simptomatică, se va avea în vedere întreruperea tratamentului.
● Tratamentul cu Pembrolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei reacții adverse mediată imun severă (grad 3), cât și în cazul primei apariții a unei reacții adverse mediată imun ce pune viața în pericol (grad 4) - pot exista excepții de la această regulă, în funcție de decizia medicului curant, după informarea pacientului.
● Decizia medicului sau a pacientului.
VII. Prescriptori
Medicii din specialitatea oncologie medicală.
(la 27-11-2025, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 148 a fost modificat de Punctul 5. din ORDINUL nr. 1.636 din 20 noiembrie 2025, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1098 din 27 noiembrie 2025 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 149 cod (L01XC19): DCI BLINATUMOMABUM
I. INDICAȚIE: LEUCEMIE ACUTĂ LIMFOBLASTICĂ (LAL) - în monoterapie
II. CRITERII INCLUDERE ÎN TRATAMENT:– Copii și adolescenți cu vârsta de minim 1 an cu leucemie acută limfoblastică cu precursor de celulă B și cromozom Philadelphia negativ, CD19 pozitivă, refractară sau recidivată după administrarea a cel puțin două tratamente anterioare sau recidivată după transplantul alogen de celule stem hematopoietice.– Pacienți copii și adolescenți cu vârsta de minim 1 an cu LLA cu precursor de celulă B și cromozom Philadelphia negativ, CD19 pozitivă, la prima recidivă, cu risc crescut, ca parte a terapiei de consolidare– Pacienții adulți cu leucemie acută limfoblastică cu precursor de celulă B, refractară sau recidivantă, CD19 pozitivă. Pacienții cu LLA cu precursor de celulă B și cu cromozom Philadelphia pozitiv trebuie să fi înregistrat un eșec la tratamentul cu cel puțin 2 inhibitori de tirozin-kinază (ITK) și să nu aiba opțiuni alternative de tratament– Pacienți adulți cu leucemie acută limfoblastică cu precursor de celulă B, cu cromozom Philadelphia negativ, CD19 pozitivă în prima sau a doua remisie completă cu boala minimă reziduală (MRD) mai mare sau egală cu 0,1%– Pacienți adulți cu leucemie acută limfoblastică cu precursor de celulă B, cu cromozom Philadelphia negativ, CD19 pozitivă nou diagnosticata, în cursul terapiei de consolidare
III. CONTRAINDICAȚII:– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți– Alăptare (în timpul și cel puțin 48 ore după încheierea tratamentului)
IV. TRATAMENT– Tratamentul se inițiază sub îndrumarea și supravegherea unui medic cu experiență în tratamentul bolilor hematologice– La inițierea tratamentului se recomandă spitalizarea pentru cel puțin primele 9 zile în cazul ciclului 1 și pentru cel puțin primele 2 zile din ciclul al 2-lea– La inițierea tratamentului pentru boala minimă reziduală se recomandă spitalizarea pentru cel puțin primele 3 zile în cazul ciclului 1 și primele 2 zile ale ciclurilor următoare– Pentru pacienții copii și adolescenți cu LLA cu precursor de celulă B, la prima recidivă, cu risc crescut, se recomandă spitalizarea cel puțin în primele 3 zile ale ciclului.– La pacienții cu antecedente/prezența unei patologii relevante de sistem nervos central (SNC), se recomandă spitalizarea pentru minimum primele 14 zile în cazul ciclului 1; durata spitalizării din ciclul 2 se stabilește pe baza toleranței din primul ciclu, fiind de minimum 2 zile; se recomandă prudență deoarece s-au înregistrat cazuri de apariție tardivă a evenimentelor neurologice în al 2-lea ciclu– Pentru toate ciclurile subsecvente la inițiere și reinițiere (ex: întreruperea tratamentului timp de 4 ore sau mai mult) se recomandă supravegherea de către un medic cu experiență/spitalizare– Pentru tratamentul LLA cu precursor de celulă B, în faza de consolidare, se recomandă internarea cel puțin pentru primele 3 zile ale primului ciclu și primele 2 zile ale celui de-al doilea ciclu.
Doze și mod de administrare
● LLA cu precursor de celulă B, refractară sau recidivată– Pacienții pot primi 2 cicluri de tratament– Un singur ciclu de tratament constă din 28 de zile (4 săptămâni) de perfuzie continuă– Ciclurile de tratament sunt separate printr-un interval fără tratament de 14 zile (2 săptămâni)– Pacienții care au obținut o remisiune completă (RC/RCh*) după 2 cicluri de tratament pot primi pe baza unei evaluări individuale a raportului risc/beneficiu, până la 3 cicluri suplimentare de tratament de consolidare
() RC (remisiune completă): ≤ 5% blasti în măduva osoasă, fără semne de boală și recuperare completă a numărătorilor sanguine (Trombocite > 100.000/mmc și neutrofile > 1.000/mmc)
() RCh* (remisiune completă cu recuperare hematologică parțială): ≤ 5% blasti în măduva osoasă, fără semne de boală și recuperare parțială a numărătorilor sanguine (Trombocite > 50.000/mmc și neutrofile > 500/mmc)
– Sacii de perfuzie se pregătesc pentru administrare timp de 24, 48, 72 sau 96 ore conform instrucțiunilor din RCP-ul produsului
Doza recomandată este în funcție de greutatea pacientului
Greutate corporală pacient
Ciclul 1
Ciclurile ulterioare
Zilele 1 - 7
Zilele 8 - 28
Zilele 29 - 42
Zilele 1 - 28
Zilele 29 - 42
Mai mare de sau egală cu 45 kg (doză fixă)
9 mcg/zi în perfuzie continuă
28 mcg/zi în perfuzie continuă
Interval de 14 zile fără
tratament
28 mcg/zi în perfuzie continuă
Interval de 14 zile fără tratament
Mai mică de 45 kg (doză bazată pe SC)
5 mcg/mp/zi în
Perfuzie continuă
(a nu se depăși 9 mcg/zi)
15 mcg/mp/zi în perfuzie continuă
(a nu se depăși 28 mcg/zi)
15 mcg/mp/zi în perfuzie ontinuă (a nu se depăși 28
mcg/zi)
● LLA cu precursor de celulă B, cu MRD pozitivă– MRD cuantificabilă trebuie confirmată printr-un test validat cu sensibilitatea minimă de 10-4. Testarea clinică a MRD, indiferent de tehnica aleasă, trebuie realizată de un laborator calificat, care este familiarizat cu tehnica, urmând ghiduri tehnice bine stabilite– Pacienții trebuie să primească 1 ciclu de tratament de inducție urmat de până la 3 cicluri suplimentare de tratament de consolidare– Un singur ciclu de tratament constă din 28 de zile (4 săptămâni) de perfuzie continuă– Ciclurile de tratament sunt separate printr-un interval fără tratament de 14 zile (2 săptămâni)– Majoritatea pacienților răspund după 1 ciclu de tratament. Continuarea tratamentului la pacienții care nu prezintă o îmbunătățire hematologică și/sau clinică se face prin evaluarea beneficiului și a riscurilor potențiale asociate.
Doza recomandată (la pacienții cu o greutate corporala de minim 45 kg) este în funcție de greutatea pacientului
Ciclul(ri) de tratament
Inducție Ciclul 1
Zilele 1 - 28
Zilele 29 - 42
28 mcg/zi
Interval de 14 zile fără tratament
Consolidare ciclurile 2 - 4
Zilele 1 - 28
Zilele 29 - 42
28 mcg/zi
Interval de 14 zile fără tratament
● LLA cu precursor de celulă B, la prima recidivă, cu risc crescut– Pacienților copii și adolescenți cu LLA cu precursor de celulă B, la prima recidivă, cu risc crescut, li se poate administra 1 ciclu de tratament cu blinatumomab după inducție și 2 cure de chimioterapie de consolidare. Un singur ciclu de tratament constă din 28 zile (4 săptămâni) de administrare sub formă de perfuzie continuă.
Un ciclu de consolidare
Greutatea pacienților mai mare de sau egală cu 45 kg (doză fixă)
Greutatea pacienților mai mică de 45 kg
(doză bazată pe SC)
Zilele 1-28
28 mcg/zi
15 mcg/mp /zi
(a nu se depăși 28 mcg/zi)
● Premedicație și medicație adjuvantă:– La adulți LLA cu precursor de celulă B, refractară sau recidivată: 20 mg dexametazonă i.v. cu 1 oră înaintea inițierii fiecărui ciclu terapeutic– La copii și adolescenți: 10 mg/mp dexametazonă (a nu se depăși 20 mg) pe cale orală sau intravenoasă cu 6 până la 12 ore înainte de începerea administrării blinatumomab (ciclul 1, ziua 1). Se recomandă ca aceasta să fie urmată de 5 mg/mp dexametazonă administrată pe cale orală sau intravenoasă în decurs de 30 de minute înainte de începerea administrării blinatumomab (ciclul 1, ziua 1).– La adulți cu LLA cu precursor de celulă B, cu MRD pozitivă: 100 mg prednison i.v. sau un echivalent (de exemplu dexametazonă 16 mg) cu 1 oră înainte de inițierea fiecărui ciclu de tratament blinatumomab– Tratament antipiretic (ex. paracetamol) pentru reducerea febrei în primele 48 de ore ale fiecărui ciclu terapeutic– Profilaxia cu chimioterapie intratecală, înaintea și în timpul tratamentului cu blinatumomab, pentru prevenirea recăderii LAL la nivelul sistemului nervos central
● Tratamentul pre-faza pentru pacienții cu masă tumorală mare (blasti leucemici ≥ 50 în măduva osoasă sau > 15.000/mmc în sângele periferic):– Dexametazonă (a nu se depăși 24 mg/zi)
● Ajustarea dozelor– Întreruperea temporară sau permanentă a tratamentului în cazul apariției unor toxicități severe (grad 3) sau amenințătoare de viață (grad 4): sindromul de eliberare de citokine, sindromul de liză tumorală, toxicitate neurologică, creșterea valorilor enzimelor hepatice și oricare alte toxicități relevante clinic.– Dacă durata întreruperii tratamentului după un efect advers nu depășește 7 zile, se continuă același ciclu până la un total de 28 zile de perfuzie, incluzând zilele dinainte și după întreruperea tratamentului– Dacă întreruperea datorită unui efect advers este mai lungă de 7 zile se începe un ciclu nou– Dacă toxicitatea durează mai mult de 14 zile pentru a rezolva se întrerupe definitiv tratamentul cu blinatomomab (excepție cazurile descrise în tabel)
Toxicitate
Grad*)
Recomandare pentru pacienți cu greutatea ≥ 45 kg
Recomandare pentru pacienți cu greutatea < 45 kg
Sindromul de eliberare de citokine Sindromul de liză tumorală
Grad 3
Se întrerupe Blinatumomab până la rezolvare și se reîncepe cu 9 mcg/zi; se escaladează la 28 mcg/zi după 7 zile dacă toxicitatea nu
reapare
Se întrerupe Blinatumomab până la rezolvare și se reîncepe cu 5 mcg/mp/zi; se escaladează la 15 mcg/mp/zi după 7 zile dacă toxicitatea nu reapare
Grad 4
Se întrerupe permanent tratamentul
Se întrerupe permanent tratamentul
Toxicitate neurologică
Convulsii
Se întrerupe permanent tratamentul dacă
apare mai mult de o convulsie.
Se întrerupe permanent tratamentul dacă apare mai mult de o convulsie.
Grad 3
Se întrerupe până la nu mai mult de grad 1 (ușor) și pentru cel puțin 3 zile apoi se reîncepe cu 9 mcg/zi; se escaladează la 28 mcg/zi după 7 zile dacă toxicitatea nu reapare. Pentru reinițiere, se administrează premedicație cu 24 mg dexametazonă; apoi se reduce treptat dexametazona în 4 zile. Dacă toxicitatea apare la 9 mcg/zi, sau dacă rezolvarea toxicității durează mai mult de 7
zile, se întrerupe permanent tratamentul
Se întrerupe până la nu mai mult de grad 1 (ușor) și pentru cel puțin 3 zile apoi se reîncepe cu 5 mcg/mp/zi; se escaladează la 15 mcg/mp/zi după 7 zile dacă toxicitatea nu reapare. Dacă toxicitatea apare la 5 mcg/mp/zi, sau dacă rezolvarea toxicității durează mai mult de 7 zile, se întrerupe permanent tratamentul
Grad 4
Se întrerupe permanent tratamentul
Se întrerupe permanent tratamentul
Creșterea
Grad 3
Dacă sunt relevante clinic, se întrerupe
Dacă sunt relevante clinic, se întrerupe
valorilor
tratamentul cu până la nu mai mult de grad 1
tratamentul cu până la nu mai mult de grad 1
enzimelor
(ușor) apoi se reîncepe cu 9 mcg/zi. Se
(ușor) apoi se reîncepe cu 5 mcg/mp/zi. Se
hepatice
escaladează la 28 mcg/zi după 7 zile dacă
escaladează la 15 mcg/mp/zi după 7 zile
toxicitatea nu reapare.
dacă toxicitatea nu reapare.
Grad 4
Se întrerupe permanent tratamentul.
Se întrerupe permanent tratamentul.
Alte reacții adverse relevante clinic (la aprecierea medicului curant)
Grad 3
Se întrerupe tratamentul până la nu mai mult de grad 1 (ușor) apoi se reîncepe cu 9 mcg/zi. Se escaladează la 28 mcg/zi după 7 zile dacă toxicitatea nu reapare.
Se întrerupe până la nu mai mult de grad 1 (ușor, apoi se reîncepe cu 5 mcg/mp/zi; se escaladează la 15 mcg/mp/zi după 7 zile dacă toxicitatea nu reapare.
Grad 4
Se întrerupe permanent tratamentul
Se întrerupe permanent tratamentul
*) Pe baza criteriilor comune de terminologie NCI pentru evenimente adverse (CTCAE) versiunea 4.0.
Gradul 3 este sever, iar gradul 4 pune în pericol viața pacientului.
● Mod de administrare:– Pentru evitarea administrării unui bolus inadecvat, blinatumomab trebuie perfuzat printr-un lumen dedicat.– Manipularea și prepararea medicamentului înainte de administrare se va face conform instrucțiunilor din RCP– Blinatumomab se administrează sub formă de perfuzie intravenoasă continuă, la o viteză de curgere constantă, utilizând o pompă de perfuzie pe o perioadă de până la 96 ore; tuburile intravenoase utilizate pentru administrare trebuie să conțină un filtru in-line de 0,2 microni, steril, non-pirogenic, cu legare scăzută de proteine.– Doza terapeutică la adulți de 9 mcg/zi sau 28 mcg/zi, respectiv la copii 5 mcg/mp/zi sau 15 mcg/mp/zi trebuie administrată prin infuzarea unei cantități totale de 250 ml de soluție de blinatumomab la una din cele 4 viteze constante de administrare asociate duratei de infuzare
() 10 ml/oră pentru durata de 24 ore
() 5 ml/oră pentru o durată de 48 ore
() 3,3 ml/oră pentru o durată de 72 ore
() 2,5 ml/oră pentru o durată de 96 ore
LLA cu precursor de celulă B, cu MRD pozitivă
Pacienților trebuie să li se administreze 1 ciclu de tratament de inducție urmat de până la 3 cicluri suplimentare de tratament de consolidare cu BLINATUMOMABUM. Un singur ciclu de tratament de inducție sau consolidare cu BLINATUMOMABUM constă din 28 zile (4 săptămâni) de administrare sub formă de perfuzie intravenoasă continuă urmată de 14 zile (2 săptămâni) fără tratament (total 42 zile)
LLA cu precursor de celulă B în faza de consolidare
BLINATUMOMABUM se administrează sub formă de perfuzie intravenoasă continuă, la o viteză constantă utilizându-se o pompă de perfuzie. Un singur ciclu de tratament constă din 28 zile (4 săptămâni) de administrare sub formă de perfuzie intravenoasă continuă urmată de 14 zile (2 săptămâni) fără tratament. Pacienții pot urma până la 4 cicluri de tratament de consolidare cu BLINATUMOMABUM. Vezi tabelul de mai jos pentru doza zilnică recomandată în funcție de greutatea corporală pentru adulți. La pacienții cu o greutate corporală mai mare de sau egală cu 45 kg se administrează o doză fixă, iar la pacienții care au o greutate corporală mai mică de 45 kg, doza este calculată folosind suprafața corporală a pacientului (SC).
Dozele de BLINATUMOMABUM recomandate pentru LLA cu precursor de celulă B la adulți în faza de consolidare
Greutate corporală
Cicluri de consolidare (Ciclurile 1-4)
Zilele 1-28
Zilele 29-42
Mai mare sau egală cu 45 kg (doză fixă)
28 mcg/zi
Interval de 14 zile fără tratament
Mai mică de 45 kg (doză bazată pe SC)
15 mcg/mp/zi
(a nu se depăși 28 mcg/mp/zi)
Interval de 14 zile fără tratament
V. ATENȚIONĂRI și PRECAUȚII
● Evenimente neurologice– au fost observate după inițierea administrării: pot fi de grade diferite: encefalopatie, convulsii, tulburări de vedere, tulburări de conștiență, confuzie și dezorientare, tulburări de coordonare și echilibru, etc.– timpul median de apariție a fost de 9 zile de la inițierea tratamentului; la vârstnici - 12 zile– majoritatea evenimentelor s-au rezolvat după întreruperea tratamentului– rata mai mare de apariție la vârstnici– se recomandă efectuarea unui examen neurologic înainte de începerea tratamentului și monitorizarea clinică ulterioară pentru detectarea apariției unor semne sau simptome neurologice
● Infecții.– La pacienții cărora li s-a administrat blinatomomab, s-au observat infecții grave (sepsis, pneumonie, bacteremie, infecții oportuniste și infecții la nivelul locului de cateter) unele letale; incidența mai mare la pacienții cu status de performanță ECOG ≥ 2.– Monitorizarea atentă și tratament prompt
● Sindromul de eliberare de citokine– Evenimentele adverse grave ce pot fi semne ale sindromului de eliberare de cytokine: febră, astenie, cefalee, hipotensiune arterială, creșterea bilirubinei totale, greață– Timpul mediu de debut a fost de 2 zile– Monitorizare atentă
● Reacțiile de perfuzie– În general rapide, apărând în 48 ore după inițierea perfuziei– Unii - apariție întârziată sau în ciclurile ulterioare– Monitorizare atentă, în special în timpul inițierii primului și al doilea ciclu de tratament
● Sindromul de liză tumorală– Poate fi amenințător de viață– Măsuri profilactice adecvate (hidratare agresivă și terapie uricozurică) și monitorizare atentă a funcției renale și a balanței hidrice în primele 48 ore după prima perfuzie
● Imunizări– Nu se recomandă vaccinarea cu vaccinuri cu virus viu timp de cel puțin 2 săptămâni de la începerea tratamentului, în timpul tratamentului și până la recuperarea limfocitelor B la valori normale după primul ciclu de tratament– Datorită potențialului de scădere a numărului de celule B la nou-născuți ca urmare a expunerii la blinatumomab în timpul sarcinii, nou-născuții trebuie monitorizați pentru scăderea numărului de celule B și vaccinările cu vaccinuri cu virusuri vii atenuate ar trebui să fie amânate până ce numărul de celule B ale copilului a revenit la valori normale
VI. PRESCRIPTORI
Inițierea tratamentului la adulți se face de către medicii din specialitatea hematologie.
Continuarea tratamentului la adulți se face de către medicul hematolog.
Inițierea tratamentului la copii și adolescenți < 18 ani se face de către medicii din specialitatea pediatrie cu Supraspecializare în hemato-oncologie pediatrică/oncologie pediatrică, Competență în oncopediatrie, Atestat de studii complementare în oncologie și hematologie pediatrică, medic cu specialitatea oncologie și hematologie pediatrică.
Continuarea tratamentului la copii și adolescenți < 18 ani se face de către medicii din specialitatea pediatrie cu Supraspecializare în hemato-oncologie pediatrică/oncologie pediatrică, Competență în oncopediatrie, Atestat de studii complementare în oncologie și hematologie pediatrică, medic cu specialitatea oncologie și hematologie pediatrică.
(la 27-11-2025, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 149 a fost modificat de Punctul 6. din ORDINUL nr. 1.636 din 20 noiembrie 2025, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1098 din 27 noiembrie 2025 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 150 cod (L01XC21): DCI RAMUCIRUMABUM
I. Indicații
A. Cancer gastric
1. În asociere cu paclitaxel pentru tratamentul pacienților adulți cu neoplasm gastric în stadiu avansat sau adenocarcinom de joncțiune eso-gastrică care prezintă progresia bolii după chimioterapie anterioară pe bază de săruri de platină și fluoropirimidină.
2. Monoterapie pentru tratamentul pacienților adulți cu neoplasm gastric în stadiu avansat sau adenocarcinom de joncțiune eso-gastrică care prezintă progresia bolii după chimioterapie anterioară pe bază de săruri de platină sau fluoropirimidină, pentru care tratamentul în asociație cu paclitaxel nu este adecvat
B. Cancer hepatocelular
În monoterapie pentru tratamentul pacienților adulți cu carcinom hepatocelular în stadiul avansat sau nerezecabil, cu o valoare a alfafetoproteinei serice (AFP) ≥ 400 ng/ml, care au fost tratați anterior cu Sorafenib.
C. Cancer pulmonar fără celule mici cu mutații activatoare EGFR
Ramucirumab în combinație cu erlotinib este indicat ca primă linie de tratament al pacienților adulți cu cancer pulmonar fără celule mici, metastazat, care prezintă mutații activatoare ale receptorului factorului de creștere epidermal (EGFR)
D. Cancer pulmonar fără celule mici
Ramucirumab în asociere cu docetaxel este indicat în tratamentul pacienților adulți cu cancer pulmonar fără celule mici, avansat local sau metastazat, la care boala progresat în timpul sau ulterior chimioterapiei pe bază de platină
II. Stadializarea afecțiunii: neoplasm gastric sau adenocarcinom de joncțiune eso-gastrică avansat sau metastatic/ carcinom hepatocelular stadiu avansat sau nerezecabil/cancer pulmonar fără celule mici metastatic care prezintă mutații activatoare EGFR/cancer pulmonar fără celule mici, avansat local sau metastazat, la care boala progresat în timpul sau ulterior chimioterapiei pe bază de platină
III. Criterii de includere
1. Pacienți cu neoplasm gastric sau adenocarcinom de joncțiune eso-gastrică, avansat sau metastatic, care prezintă progresia bolii în timpul sau după chimioterapia pe bază de platină și/sau fluoropirimidină
2. Pacienți cu carcinom hepatocelular în stadiul avansat sau nerezecabil, cu o valoare a alfafetoproteinei serice (AFP) ≥ 400 ng/ml, care au fost tratați anterior cu Sorafenib
3. Pacienți cu cancer pulmonar fără celule mici în stadiul metastatic care prezintă mutații EGFR
4. Pacienți cu cancer pulmonar fără celule mici, avansat local sau metastazat, la care boala progresat în timpul sau ulterior chimioterapiei pe bază de platină
5. Vârsta > 18 ani
IV. Tratament și mod de administrare
A. Cancer gastric
Tratament de linia a II-a în combinație cu paclitaxel
Doza recomandată de ramucirumab este de 8 mg/kg în zilele 1 și 15 ale unui ciclu de 28 de zile, înainte de administrarea perfuziei cu paclitaxel. Doza recomandată de paclitaxel este de 80 mg/mp administrată în perfuzie intravenoasă pe durata a aproximativ 60 de minute în zilele 1, 8 și 15 ale unui ciclu de 28 de zile. Înainte de fiecare perfuzie cu paclitaxel, pacienților trebuie să li se efectueze hemograma completă și biochimia sangvină în vederea evaluării funcției hepatice.
Tratament de linia a II-a în monoterapie
Doza recomandată de RAMUCIRUMAB în monoterapie este de 8 mg/kg la interval de 2 săptămâni. Se recomandă premedicație cu un antagonist al histaminei H1 (de exemplu difenhidramină) înainte de fiecare perfuzie de ramucirumab. Dacă un pacient prezintă o reacție asociată administrării ramucirumab în perfuzie, de grad 1 sau 2, premedicația trebuie administrată cu ocazia tuturor perfuziilor ulterioare. Dacă un pacient prezintă o a doua reacție asociată administrării ramucirumab în perfuzie (RAP) de grad 1 sau 2, se administrează dexametazonă (sau un echivalent); apoi, pentru perfuziile ulterioare, se administrează premedicație cu următoarele medicamente sau cu un echivalent al acestora: un antagonist al histaminei H1 cu administrare intravenoasă (de exemplu, difenhidramină clorhidrat), paracetamol și dexametazonă.
B. Carcinom hepatocelular metastatic
Tratament de linia a II în monoterapie
Doza recomandată de ramucirumab în monoterapie este de 8 mg/kg la interval de 2 săptămâni. Pacienții cu CHC ar trebui selectați pe baza concentrației de AFP serică ≥ 400 ng/ml, având un test validat al AFP, înainte de începerea tratamentului cu ramucirumab
C. Cancer pulmonar fără celule mici cu mutații activatoare EGFR
Tratament de linia I în combinație cu erlotinib
Doza recomandată de ramucirumab în combinație cu erlotinib este de 10 mg/kg la interval de 2 săptămâni. Statusul mutației EGFR ar trebui determinat înainte de inițierea tratamentului cu ramucirumab și erlotinib, folosindu-se o metodă de testare validată. Doza și modalitatea de administrare pentru erlotinib sunt cele standard - prevăzute în protocolul acestui produs.
D. Cancer pulmonar fără celule mici, avansat local sau metastazat, la care boala progresat în timpul sau ulterior chimioterapiei pe bază de platină
Tratament de linia a II în combinație cu docetaxel
Doza recomandată de ramucirumab este de 10 mg/kg administrată prin perfuzie intravenoasă timp de 60 de minute în ziua 1 a unui ciclu de 21 de zile înainte de perfuzia cu docetaxel. Dacă prima perfuzie este tolerată, toate perfuziile ulterioare cu ramucirumab pot fi administrate în decurs de 30 de minute
V. Criterii de excludere din tratament
● Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți
● La pacienții cu cancer pulmonar fără celule mici, ramucirumab este contraindicat dacă apar cavități la nivelul tumorii sau tumora a atins vase majore de sânge
VI. Monitorizarea tratamentului
Pentru administrarea în combinație cu paclitaxel trebuie îndeplinite următoarele criterii înainte de administrarea paclitaxel
Criterii
Neutrofile
Ziua 1: ≥ 1,5 x 10^9/L
Zilele 8 și 15: ≥ 1,0 x 10^9/L
Trombocite
Ziua 1: > 100 x 10^9 /L
Zilele 8 și 15: ≥ 75 x 10^9/L
Bilirubină
≤ 1,5 x limita superioară a valorilor normale (LSVN)
Aspartataminotransferaza (AST)/ Alaninaminotransferaza (ALT)
Fără metastaze hepatice: ALT/AST ≤ 3 x LSVN
Cu metastaze hepatice: ALT/AST ≤ 5 x LSVN
În cazul în care criteriile de mai sus nu sunt îndeplinite, se poate administra ramucirumab în monoterapie.
Pentru administrarea în combinație cu docetaxel trebuie îndeplinite următoarele criterii înainte de administrarea docetaxel
Criterii
Neutrofile
Ziua 1: ≥ 1,5 x 10^9/L
Trombocite
Ziua 1: ≥ 100 x 10^9/L
Bilirubină
≤ 1,5 x limita superioară a valorilor normale (LSVN)
Aspartataminotransferaza (AST)/ Alaninaminotransferaza (ALT)
Fără metastaze hepatice: ALT/AST ≤ 3 x LSVN
Cu metastaze hepatice: ALT/AST ≤ 5 x LSVN
Modificarea dozelor
1. Reacții asociate administrării în perfuzie: În cazul reacțiilor de grad 1 sau 2 se va reduce viteza de administrare a perfuziei cu 50%
2. Hipertensiune arterială: Tensiunea arterială a pacienților trebuie monitorizată înainte de fiecare administrare a RAMUCIRUMAB și tratată în funcție de starea clinică. În caz de hipertensiune severă se va întrerupe administrarea RAMUCIRUMAB până la obținerea controlului medicamentos al TA
3. Proteinurie: Pacienții trebuie monitorizați în vederea depistării apariției sau agravării proteinuriei în timpul tratamentului cu RAMUCIRUMAB. Dacă nivelul proteinelor în urină este ≥ 2+ la testul cu bandeletă, se va colecta urina pe 24 de ore. Dacă proteinuria este ≥ 2 g/24 ore se va întrerupe tratamentul cu RAMUCIRUMAB. După ce proteinuria revine la < 2 g/24 de ore, tratamentul se va relua în doză redusă (6 mg/kg). Se recomandă o a doua reducere a dozei în cazul în care survine din nou proteinuria ≥ 2 g/24 de ore (vezi tabelul)
Doza inițială RAMUCIRUMAB
Prima reducere a dozei
A doua reducere a dozei
8 mg/kg
6 mg/kg
5 mg/kg
10 mg/kg
8 mg/kg
6 mg/kg
Se întrerupe tratamentul cu RAMUCIRUMAB definitiv în următoarele situații
proteinurie > 3 g/24 de ore sau în caz de sindrom nefrotic
În cazul în care există hipertensiune arterială semnificativă din punct de vedere medical care nu poate
fi controlată în condiții de siguranță cu terapie antihipertensivă
la pacienții la care survine un eveniment tromboembolic arterial sever
la pacienții la care survin perforații gastro-intestinale
în cazul apariției sângerărilor de grad 3 sau 4
dacă apar fistule spontane
dacă apar reacții asociate administrării în perfuzie de grad 3 sau 4
progresia bolii
Tratamentul cu ramucirumab trebuie întrerupt temporar cu cel puțin 4 săptămâni înainte de o intervenție chirurgicală electivă. Tratamentul cu ramucirumab trebuie întrerupt temporar în cazul în care există complicații ale vindecării plăgilor, până la vindecarea completă a plăgii
Răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice, iar în caz de progresie a bolii se întrerupe tratamentul.
VII. Prescriptori: medici în specialitatea Oncologie Medicală.
(la 29-12-2023, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 150 cod (L01XC21): DCI RAMUCIRUMABUM a fost modificat de Punctul 10 din ANEXA la ORDINUL nr. 4.335 din 21 decembrie 2023, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1190 din 29 decembrie 2023 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 151 cod (L01XC24): DCI DARATUMUMABUM
I. INDICAȚII
● Mielomul Multiplu (MM)
● Amiloidoza cu lanțuri ușoare (AL)
II. CRITERII DE INCLUDERE
A. MIELOM MULTIPLU (MM)
● În monoterapie, pentru tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu recidivant și refractar, care au fost tratați anterior cu un inhibitor de proteazom și un agent imunomodulator și care au înregistrat progresia bolii sub ultimul tratament.
● În asociere cu lenalidomidă și dexametazonă sau cu bortezomib și dexametazonă, pentru tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu la care s-a administrat cel puțin un tratament anterior.
● În asociere cu lenalidomidă și dexametazonă pentru tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu nou diagnosticat și care nu sunt eligibili pentru transplant autolog de celule stem.
● În asociere cu pomalidomidă și dexametazonă pentru tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu la care s-a administrat cel puțin un tratament anterior conținând un inhibitor de proteazom și lenalidomidă și care au fost refractari la lenalidomidă, sau care au primit cel puțin două terapii anterioare care au inclus lenalidomidă și un inhibitor proteazom și care au înregistrat progresia bolii în timpul sau după ultimul tratament - doar DARATUMUMABUM s.c.
● În asociere cu bortezomib, talidomidă și dexametazonă pentru tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu nou dignosticat și care sunt eligibili pentru transplant autolog de celule stem.
● În asociere cu bortezomib, lenalidomidă și dexametazonă, pentru tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu nou diagnosticat.
● În asociere cu bortezomib, melfalan și prednison pentru tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu nou diagnosticat și care nu sunt eligibili pentru transplant autolog de cellule stem.
● În combinații terapeutice conform ghidurilor ESMO și NCCN actualizate
B. AMILOIDOZA CU LANȚURI UȘOARE (AL)
● În asociere cu ciclofosfamidă, bortezomib și dexametazonă pentru tratamentul pacienților adulți cu amiloidoză sistemică cu lanțuri ușoare (AL) nou diagnosticată - doar DARATUMUMABUM S.C.
II. CRITERII DE EXCLUDERE
● hipersensibilitate la substanța(ele) activă(e) sau la oricare dintre excipienți
● sarcina și alăptarea.
● infecția activă VHB necontrolată adecvat
● vârsta sub 18 ani
● Pacienți cu afecțiuni ereditare de intoleranță la fructoză
III. TRATAMENT
Tratamentul cu daratumumab, concentrat soluție perfuzabilă, trebuie administrat de un profesionist în domeniul sănătății, într-un mediu unde posibilitatea resuscitării este disponibilă.
Daratumumabul se administrează sub formă de perfuzie intravenoasă după diluare cu clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) soluție injectabilă. Soluția perfuzabilă se pregătește respectând tehnica aseptică, conform instrucțiunilor din RCP-ul produsului.
Daratumumab, soluție injectabilă subcutanată nu este destinat administrării intravenoase și trebuie administrat numai prin injecție subcutanată, folosind dozele specificate și trebuie administrat de un profesionist în domeniul sănătății, iar prima doză trebuie administrată într-un mediu unde posibilitatea resuscitării este disponibilă.
Este important să se verifice eticheta flacoanelor pentru a vă asigura că pacientului i se administrează forma farmaceutică (intravenoasă sau subcutanată) și doza adecvată, conform prescripției.
Pentru pacienții cărora în prezent li se administrează daratumamab intravenos, soluția injectabilă subcutanată poate fi utilizat ca tratament alternativ la forma farmaceutică daratumumab intravenos, începând cu următoarea doză planificată
Înaintea inițierii tratamentului cu Daratumumab se vor face testări pentru depistarea infecției cu VHB.
La pacienții care dezvoltă reactivarea VHB, tratamentul cu daratumumab trebuie oprit și trebuie solicitat consultul unui medic gastroenterolig/infecționist specializat în tratamentul infecției cu VHB. Reluarea tratamentului cu daratumumab la pacienții în cazul cărora reactivarea VHB este controlată adecvat se face numai cu avizul medicului gastroenterolog/infecționist.
Doza recomandată este de
a. 16 mg/kg greutate corporală pentru concentrate soluție perfuzabilă
b. 1800 mg pentru soluție injectabilă cu administrare subcutanată pe durata a aprox. 3-5 minute
Scheme de administrare
MIELOM MULTIPLU
1. Mielom multiplu nou diagnosticat
A. Daratumumab în asociere cu bortezomib, melfalan și prednison (regim de tratament cu cicluri de câte 6 săptămâni) pentru pacienți care nu sunt eligibili pentru transplant autolog de celule (TACS)
Săptămâni
Schemă
Săptămânile 1-6
săptămânal (6 doze în total)
Săptămânile 7-54 ^a)
la interval de trei săptămâni (16 doze în total)
Din săptămâna 55 până la progresia bolii ^b)
la interval de patru săptămâni
^a) Prima doză din schema de administrare la interval de trei săptămâni se administrează în săptămâna 7.
^b) Prima doză din schema de administrare la interval de patru săptămâni se administrează în săptămâna 55
Bortezomib se administrează de două ori pe săptămână în săptămânile 1, 2, 4 și 5 pentru primul ciclu de 6 săptămâni, după care se administrează o dată pe săptămână în săptămânile 1, 2, 4 și 5 în următoarele opt cicluri de 6 săptămâni
Melfalan 9 mg/mp și prednison 60 mg/mp se administrează pe cale orală în zilele 1 - 4 ale celor nouă cicluri de 6 săptămâni (Ciclurile 1-9).
33
B. Daratumumab în asociere cu bortezomib, talidomidă și dexametazonă (regimuri de tratament cu cicluri de 4 săptămâni) pentru tratamentul pacienților nou diagnosticați și care sunt eligibili pentru transplant autolog de celule stem (TACS)
Etapa de tratament
Săptămâni
Schemă
Inducție
Săptămânile 1-8
săptămânal (8 doze în total)
Săptămânile 9-16 ^a)
la interval de două săptămâni (4 doze în total)
Oprire pentru chimioterapie în doză mare și TACS
Consolidare
Săptămânile 1-8 ^b)
la interval de două săptămâni
^a) Prima doză din schema de administrare la interval de 2 săptămâni se administrează în săptămâna 9
^b) Prima doză din schema de administrare la interval de 2 săptămâni se administrează în săptămâna 1, odată cu reluarea tratamentului în urma TACS
Bortezomib se administrează prin injecție subcutanată sau perfuzie intravenoasă în doză de 1,3 mg/mp de arie a suprafeței corporale, de două ori pe săptămână timp de două săptămâni (zilele 1, 4, 8 și 11) din ciclurile de tratament de inducție repetate cu durata de 28 de zile (4 săptămâni) (ciclurile 1-4) și două cicluri de consolidare (ciclurile 5 și 6) în urma TACS după ciclul 4.
Talidomida se administrează oral în doze de 100 mg pe zi în șase cicluri cu bortezomib.
Dexametazona (orală sau intravenoasă) se administrează în doze de 40 mg în zilele 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 și 23 din ciclurile 1 și 2 și în doze de 40 mg în zilele 1-2 și de 20 mg în următoarele zile de administrare (zilele 8, 9, 15, 16) din ciclurile 3-4. Dexametazona 20 mg se administrează în zilele 1, 2, 8, 9, 15, 16 din ciclurile 5 și 6
C. Daratumumab în asociere cu lenalidomida și dexametazonă (regim de tratament cu ciclu de 4 săptămâni) pentru pacienți care nu sunt eligibili pentru transplant autolog de celule stem (TACS)
Săptămâni
Schemă
Săptămânile 1-8
săptămânal (8 doze în total)
Săptămânile 9-24 ^a)
la interval de doua săptămâni (8 doze în total)
Din săptămâna 25 până la progresia bolii ^b)
la interval de patru săptămâni
^a) Prima doză din schema de administrare la interval de două săptămâni se administrează în săptămâna 9
^b) Prima doză din schema de administrare la interval de patru săptămâni se administrează în săptămâna 25
Lenalidomida 25 mg o dată pe zi pe cale orală în zilele 1-21 ale ciclului repetat de 28 de zile (4 săptămâni)
Dexametazonă 40 mg/săptămână sub formă de doză redusă pe cale orală sau injecție intravenoasă (sau o doză redusă 20 mg/săptămână la pacienții cu vârsta >75 de ani sau cu indicele de masă corporală (IMC) <18,5)
D. Daratumumab în asociere cu bortezomib, lenalidomidă și dexametazonă (regimuri de tratament cu cicluri de 4 săptămâni) pentru tratamentul pacienților nou diagnosticați și care sunt eligibili pentru transplant autolog de celule stem (TACS)
Etapa de tratament
Săptămâni
Schemă
Inducție
Săptămânile 1-8
săptămânal (8 doze în total)
Săptămânile 9-16 ^a)
la interval de două săptămâni (4 doze în total)
Oprire pentru chimioterapie în doză mare și TACS
Consolidare
Săptămânile 17-24 ^b)
la interval de două săptămâni (4 doze în total)
Întreținere
Din săptămâna 25 până la progresia bolii ^c)
la interval de patru săptămâni
^a) Prima doză din schema de administrare la interval de 2 săptămâni se administrează în săptămâna 9.
^b) Săptămâna 17 corespunde cu reluarea tratamentului în urma recuperării după TACS.
^c) Tratamentul cu DARZALEX poate fi întrerupt pentru pacienții care au obținut o rată negativă a BMR care este menținută timp de 12 luni și care au fost tratați cu tratament de întreținere timp de cel puțin 24 de luni
Bortezomib administrat sub formă de injecție subcutanată (SC) în doză de 1,3 mg/mp suprafață corporală, de două ori pe săptămână, timp de două săptămâni (zilele 1, 4, 8 și 11) din ciclurile repetate 1-6, de 28 de zile (4 săptămâni).
Lenalidomida administrată pe cale orală în doză de 25 mg pe zi, în zilele 1 - 21 pe durata ciclurilor 1-6. Pentru întreținere (ciclurile 7+), pacienților li s-a administrat lenalidomidă în doză de 10 mg zilnic în zilele 1-28 (continuu) din fiecare ciclu, până la progresia documentată a bolii sau atingerea unei toxicități inacceptabile
Dexametazona trebuie administrată în doză de 40 mg în zilele 1-4 și 9-12 din fiecare ciclu de 28 de zile, în timpul inducției și al consolidării (ciclurile 1-6).
E. Daratumumab în asociere cu bortezomib, lenalidomidă și dexametazonă (regimuri de tratament cu cicluri de 3 săptămâni) pentru tratamentul pacienților nou diagnosticați și care nu sunt eligibili pentru TACS
Săptămâni
Schemă
Săptămânile 1-6
săptămânal (6 doze în total)
Săptămânile 7-24 ^a
la interval de trei săptămâni (6 doze în total)
Din săptămâna 25 până la progresia bolii^b
la interval de patru săptămâni
^a Prima doză din schema de administrare la interval de 3 săptămâni se administrează în săptămâna 7.
^b Prima doză din schema de administrare la interval de 4 săptămâni se administrează în săptămâna 25.
Bortezomib se administrează prin injecție subcutanată, în doză de 1,3 mg/mp suprafață corporală, de două ori pe săptămână (zilele 1, 4, 8 și 11) din ciclurile repetate, 1-8, cu durată de 21 de zile (3 săptămâni).
Lenalidomida a fost administrată pe cale orală, în doză de 25 mg, zilnic, în zilele 1-14 în timpul ciclurilor 1-8 și în zilele 1-21 în timpul ciclului 9 și următoarele.
Dexametazona trebuie administrată în doză de 20 mg în zilele 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 și 12 din fiecare ciclu de 21 de zile din cadrul ciclurilor 1-8. Pentru pacienții cu vârsta >75 de ani sau subponderali (IMC <18,5), dexametazona poate fi administrată în doză de 20 mg în zilele 1, 4, 8 și 11
2. Mielom multiplu recidivant/refractar
A. Daratumumab în monoterapie sau în asociere cu lenalidomida (regim de tratament cu ciclu de 4 săptămâni)
Săptămâni
Schemă
Săptămânile 1-8
săptămânal (8 doze în total)
Săptămânile 9-24 ^a)
la interval de doua săptămâni (8 doze în total)
Din săptămâna 25 până la progresia bolii ^b)
la interval de patru săptămâni
^a) Prima doză din schema de administrare la interval de două săptămâni se administrează în săptămâna 9.
^b) Prima doză din schema de administrare la interval de patru săptămâni se administrează în săptămâna 25
Lenalidomida 25 mg o dată pe zi pe cale orală în zilele 1-21 ale ciclului repetat de 28 de zile (4 săptămâni)
Dexametazonă 40 mg/săptămână sub formă de doză redusă pe cale orală sau injecție intravenoasă (sau o doză redusă 20 mg/săptămână la pacienții cu vârsta >75 de ani sau cu indicele de masă corporală (IMC) <18,5)
B. Daratumumab în asociere cu pomalidomida și dexametazona (regim de tratament cu ciclu de 4 săptămâni)
Săptămâni
Schemă
Săptămânile 1-8
săptămânal (8 doze în total)
Săptămânile 9-24 ^a)
la interval de doua săptămâni (8 doze în total)
Din săptămâna 25 până la progresia bolii ^b)
la interval de patru săptămâni
^a) Prima doză din schema de administrare la interval de două săptămâni se administrează în săptămâna 9.
^b) Prima doză din schema de administrare la interval de patru săptămâni se administrează în săptămâna 25
Pomalidomida (4 mg o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1-21 ale ciclurilor repetate de 28 de zile [4săptămâni]) se administrează împreună cu o doză mică de dexametazonă, administrată pe cale orală sau intravenos, de 40 mg/săptămână (sau o doză redusă de 20 mg/săptămână pentru pacienții cu vârsta >75 ani).
În zilele de administrare a daratumumabum în formă subcutanată, se administrează 20 mg din doza de dexametazonă ca un medicament înaintea administrării, iar restul dozei se administrează în prima zi după administrare. La pacienții tratați cu o doză redusă de dexametazonă, întreaga doză de 20 mg se administrată ca medicament înaintea administrării daratumumabum în formă subcutanată
C. Daratumumab în asociere cu bortezomib (regim de tratament cu ciclu de 3 săptămâni)
Săptămâni
Schemă
Săptămânile 1-9
săptămânal (9 doze în total)
Săptămânile 10-24 ^a)
la interval de trei săptămâni (5 doze în total)
Din săptămâna 25 până la progresia bolii ^b)
la interval de patru săptămâni
^a) Prima doză din schema de administrare la interval de trei săptămâni se administrează în săptămâna 10.
^b) Prima doză din schema de administrare la interval de patru săptămâni se administrează în săptămâna 25
Bortezomib se administrează prin injecție subcutanată sau perfuzie i.v., în doză de 1,3 mg/mp de suprafață corporală, de două ori pe săptămână, timp de două săptămâni (zilele 1, 4, 8 și 11) din ciclurile de tratament repetate cu durata de 21 de zile (3 săptămâni), timp de 8 cicluri de tratament în total.
Dexametazona se administrează pe cale orală în doză de 20 mg, în zilele 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 și 12 ale fiecăruia dintre cele 8 cicluri de bortezomib (80 mg pe săptămână în două din cele trei săptămâni ale ciclului de bortezomib) sau în doză redusă, de 20 mg/săptămână pentru pacienții cu vârsta >75 de ani, cu IMC <18,5, cu diabet zaharat insuficient controlat sau cu intoleranță anterioară la administrarea de steroizi
AMILOIDOZA CU LANȚURI UȘOARE (AL)
Schema de administrare în asociere cu bortezomib, ciclofosfamidă și dexametazonă (regim deadministrare cu ciclu de 4 săptămâni)a)35
Săptămâni
Schemă
Săptămânile 1-8
săptămânal (8 doze în total)
Săptămânile 9-24 ^a)
la doua săptămâni (8 doze în total)
Din săptămâna 25 până la progresia bolii ^b)
la patru săptămâni
^a) Prima doză din schema de administrare la 2 săptămâni este administrată în săptămâna 9
^b) Prima doză din schema de administrare la 4 săptămâni este administrată în săptămâna 25
În studiul clinic, daratumumabum a fost administrat până la progresia bolii sau maximum 24 de cicluri (~2 ani) de la prima doză din tratamentul de studiu.
Bortezomib (SC; 1,3 mg/mp de arie a suprafeței corporale), ciclofosfamidă (administrată oral sau IV; 300 mg/mp de arie a suprafeței corporale; doză maximă 500 mg) și dexametazonă (administrată oral sau IV; 40 mg sau o doză redusă de 20 mg pentru pacienții cu vârsta >70 ani sau cu un indice de masa corporală [IMC] <18,5 sau cei care au hipervolemie, diabet zaharat insuficient controlat sau intoleranță anterioară la administrarea de steroizi) au fost administrate săptămânal în zilele 1, 8, 15 și 22 din ciclurile repetate cu durata de 28 de zile [4 săptămâni].
În zilele de administrare a daratumumabum, doza de dexametazonă de 20 mg s-a administrat ca medicament înaintea injecției, iar restul s-a administrat în următoarea zi după administrarea daratumumabum.
IV. Mod administrare
Rate de perfuzare daratumumab soluție perfuzabilă
După diluare, perfuzia cu daratumumab trebuie administrată intravenos la rata de perfuzare inițială prezentată în tabelul de mai jos. Creșterea progresivă a ratei de perfuzare poate fi luată în considerare numai în absența oricăror reacții legate de perfuzie.
Volum după diluare
Rata de perfuzare inițială (prima oră)
Creșteri ale ratei de perfuzare ^a)
Rata maximă de perfuzare
PERFUZIA DIN SĂPTĂMÂNA 1
Opțiunea 1
(perfuzie în doză unică = 16 mg/kg) săptămâna 1, ziua 1
1.000 ml
50 ml/oră
50 ml/oră la fiecare oră
200 ml/oră
Opțiunea 2
(perfuzie în doză divizată)
Săptămâna 1, ziua 1 (8 mg/kg)
500 ml
50 ml/oră
50 ml/oră la fiecare oră
200 ml/oră
Săptămâna 1, ziua 2 (8 mg/kg)
500 ml
50 ml/oră
50 ml/oră la fiecare oră
200 ml/oră
PERFUZIA DIN SĂPTĂMÂNA 2
(16 mg/kg) ^b)
500 ml
50 ml/oră
50 ml/oră la fiecare oră
200 ml/oră
PERFUZII ULTERIOARE
(începând cu săptămâna 3 - 16 mg/kg) ^c)
500 ml
50 ml/oră
50 ml/oră la fiecare oră
200 ml/oră
^a) Creșterea incrementală a ratei de perfuzare poate fi luată în considerare numai în absența oricăror reacții legate de perfuzie (RLP).
^b) Se va utiliza un volum după diluare de 500 ml numai în lipsa oricăror RLP ≥ Grad 1 în primele 3 ore de la prima perfuzie. Altfel, se va utiliza în continuare un volum după diluare de 1000 ml și se vor urma instrucțiunile pentru prima perfuzie.
^c) Se va utiliza o rată inițială modificată pentru perfuziile ulterioare (adică începând cu a treia perfuzie) numai în lipsa oricăror RLP ≥ Grad 1 la o rată de perfuzare finală ≥ 100 ml/h a primelor două perfuzii.Altfel, se vor urma instrucțiunile pentru a doua perfuzie
Administrare daratumumab soluție injectabilă subcutanată
● Injectați 15 ml daratumumab soluție injectabilă subcutanată în țesutul subcutanat al abdomenului, la o distanță de aprox. 7,5 cm la dreapta sau stânga ombilicului, timp de aproximativ 3-5 minute. Nu injectați daratumumab soluție injectabilă subcutanată în alte părți ale corpului, deoarece nu există date disponibile în acest scop.
● Locurile de administrare trebuie alternate de la o injecție la alta
● Daratumumab soluție injectabilă subcutanată nu trebuie niciodată administrată în zone în care pielea este roșie, tumefiată, dureroasă, întărită sau în zone cu țesut cicatrizat
● Pe durata tratamentului cu daratumumab soluție injectabilă subcutanată, nu administrați altă medicație subcutanat în același loc în care a fost administrat daratumumabum.
Premedicație și medicație adjuvantă
a. Medicație administrată înaintea perfuziei sau injecției subcutanate.
Pentru a reduce riscul reacțiilor legate de perfuzie (RLP) se administrează tuturor pacienților cu 1-3 ore înainte de fiecare perfuzie sau injecție de daratumumab:– Corticosteroid (cu acțiune prelungită sau intermediară)
● Monoterapie
() Metilprednisolon 100 mg sau doza echivalentă, administrat intravenos. După a doua perfuzie sau injecție, doza de corticosteroid poate fi redusă la metilprednisolon 60 mg administrat oral sau intravenos.
● Tratament asociat
() Dexametazonă 20 mg, administrată înainte de fiecare perfuzie sau injecție cu daratumumab.
() Dexametazona se administrează intravenos înainte de prima perfuzie cu daratumumab; administrarea orală poate fi avută în vedere înainte de perfuziile ulterioare.
() Când dexametazona este corticosteroidul specific tratamentului de fond doza de tratament cu dexametazonă va avea rol de premedicație în zilele în care se administrează prefuzia sau injecția cu daratumumab
() În zilele de administrare subcutanată cu daratumumab când pacienții iau dexametazonă (sau un produs echivalent) ca premedicație, nu trebuie administrați alți corticosteroizi specifici tratamentului de fond (de exemplu, prednison)
– Antipiretice (paracetamol administrat oral între 650 și 1000 mg).– Antihistaminice (difenhidramină între 25 și 50 mg sau echivalent, cu administrare orală sau intravenoasă).
b. Medicație administrată după perfuzie sau injecție subcutanată.
Medicația administrată după perfuzie sau injecție are rolul de a reduce riscul reacțiilor întârziate legate de perfuzie (RLP)și se administrează astfel
● Monoterapie
În prima și a doua zi după toate perfuziile sau injecțiile, trebuie să se administreze pacienților corticosteroizi pe cale orală (20 mg metilprednisolon sau doza echivalentă a unui corticosteroid cu acțiune intermediară sau prelungită, în conformitate cu standardele locale).
● Tratament asociat
() Se poate administra pe cale orală o doză mică de metilprednisolon (≤ 20 mg) sau echivalent, în prima zi după perfuzia sau injecția cu daratummab
() Totuși, dacă în prima zi după perfuzia sau injecția cu daratumumab se administează un corticosteroid specific tratamentului de fond (de exemplu,dexametazona), există posibilitatea ca alte medicații administrate după perfuzie să nu mai fie necesare
() Dacă pacientul nu suferă RLP majore după primele trei injecții subcutanate, administrarea corticosteroizilor post-injecție (excluzând corticosteroizii specifici tratamenului de fond) poate fi întreruptă
● La pacienții cu antecedente de boală pulmonară obstructivă cronică, trebuie luată în considerare utilizarea unor medicații post-perfuzie, inclusiv bronhodilatatoare cu durată scurtă și lungă de acțiune, precum și corticosteroizi inhalatori. După primele patru perfuzii sau injecții, în cazul în care pacientul nu prezintă RLP majore, aceste medicamente inhalatorii post-perfuzie se pot întrerupe, la latitudinea medicului.
c. Profilaxia reactivării virusului herpes zoster
Trebuie luată în considerare profilaxia anti-virală pentru prevenirea reactivării virusului herpes zoster.
Modificarea dozelor
Nu se recomandă niciun fel de reducere a dozelor de daratumumab.
Poate fi necesară în schimb temporizarea administrării dozei, pentru a permite restabilirea numărului de celule sanguine în caz de toxicitate hematologică.
Omiterea unei (unor) doze
Dacă se omite o doză planificată de daratumumab, doza trebuie administrată cât mai curând posibil, iar schema de administrare trebuie modificată în consecință, menținându-se intervalul de tratament.
V. ATENȚIONĂRI și PRECAUȚII
A. Reacțiile legate de perfuzie (RLP)
a) concentrat pentru soluție perfuzabilă
● raportate la aproximativ jumătate din toți pacienții tratați cu daratumumab; majoritatea RLP au apărut la prima perfuzie; unele sunt severe: bronhospasm, hipoxie, dispnee, hipertensiune arterială, edem laringian și edem pulmonar.
● pacienții trebuie monitorizați pe întreaga durată a perfuziei și în perioada postperfuzie.
● abordarea terapeutică a reacțiilor legate de perfuzie
() înaintea perfuziei cu daratumumab se va administra medicație pentru reducerea riscului de RLP.
() în cazul apariției RLP de orice grad, perfuzia cu daratumumab se va întrerupe imediat și se vor trata simptomele.
● managementul RLP poate necesita reducerea suplimentară a ratei de perfuzare sau întreruperea tratamentului cu daratumumab, după cum este prezentat mai jos
● Grad 1-2 (ușoare până la moderate): După ce simptomele reacției dispar, perfuzia trebuie reluată la maximum jumătate din rata la care a apărut RLP. În cazul în care pacientul nu prezintă alte simptome de RLP, creșterea ratei de perfuzare se poate relua treptat la intervalele adecvate din punct de vedere clinic, până la rata maximă de 200 ml/oră.
● Gradul 3 (severe): După ce simptomele reacției dispar, se poate avea în vedere reluarea perfuziei la maximum jumătate din rata la care a avut loc reacția. Dacă pacientul nu prezintă simptome suplimentare, creșterea ratei de perfuzare se poate relua treptat la intervalele adecvate. Procedura de mai sus se va repeta în cazul reapariției simptomelor de Grad 3. Administrarea daratumumab se va întrerupe permanent la a treia apariție a unei reacții legate de perfuzie de Grad 3 sau mai mare.
● Gradul 4 (cu potențial letal): Tratamentul cu daratumumab se va întrerupe definitiv.
b) soluție injectabilă subcutanată
● Majoritatea RLP s-au produs după prima injecție și au fost de gradul 1-2. RLP la injecții ulterioare s-au constatat la mai puțin de 1% dintre pacienți
● Perioada mediană până la producerea RLP după administrarea injecției cu daratumumab a fost de 3,7 ore (interval cuprins între 0,15 și 83 ore).
● Semnele și simptomele de RLP pot include simptome respiratorii, precum congestie nazală, tuse, iritație faringiană, rinită alergică, respirație șuierată și pirexie, disconfort toracic, prurit, frisoane, vărsături, greață și hipotensiune arterială. Au apărut și unele reacții severe, inclusiv bronhospasm, hipoxie, dispnee, hipertensiune arterială și tahicardie
● Înaintea tratamentului, pacienților trebuie să li se administreze antihistaminice, antipiretice și corticosteroizi și să li se ofere monitorizare și consiliere privind RLP, în special în timpul și după prima și a doua injecție
● Dacă apare o reacție anafilactică sau cu potențial letal (Gradul 4), trebuie inițiată imediat procedura adecvată de resuscitare de urgență. Tratamentul cu daratumumab trebuie întrerupt imediat și definitive
Pentru a reduce riscul de RLP întârziate, tuturor pacienților trebuie să li se administreze corticosteroizi pe cale orală după injecția cu daratumumab
B. Neutropenia/Trombocitopenia
Temporizarea administrării daratumumab poate fi necesară pentru a permite refacerea numărului de celule sanguine. Nu se recomandă niciun fel de reducere a dozelor de daratumumab. Monitorizare pentru identificarea oricărui semn de infecție.
C. Interferența cu testul antiglobulinic indirect (testul Coombs Indirect)
Legarea daratumumabului la CD38, prezent la niveluri scăzute în hematii, poate duce la un rezultat pozitiv al testului Coombs indirect ce poate persista timp de până la 6 luni după ultima perfuzie cu daratumumab.
Daratumumab legat la RBC poate masca detectarea anticorpilor la antigene minore în serul pacientului. Nu sunt afectate determinarea grupei sanguine și a Rh-ului.
Pacienților trebuie să li se determine grupa sanguină, Rh-ul și fenotipul înaintea începerii tratamentului cu daratumumab.
În cazul unei transfuzii planificate trebuie înștiințat centrul de transfuzii de sânge despre această interferență cu testele indirecte antiglobulinice.
Dacă este necesară o transfuzie în regim de urgență, se pot administra RBC compatibile ABO/RhD, fără test pentru detectarea compatibilității încrucișate.
D. Interferența cu determinarea Răspunsului Complet
Daratumumab este un anticorp monoclonal IgG1kappa care poate fi detectat atât prin testul de electroforeză a proteinelor serice, cât și prin testul de imunofixare folosit pentru monitorizarea clinică a proteinei-M endogenă. Această interferență poate impacta determinarea unui răspuns complet sau progresiei bolii la pacienții cu mielom cu proteină IgG kappa.
E. Femeile cu potențial fertil/Contracepția
Femeile cu potențial fertil trebuie să utilizeze metode contraceptive eficiente pe parcursul și timp de 3 luni după încetarea tratamentului cu daratumumab.
F. Sarcina
Daratumumab nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă beneficiile tratamentului pentru mamă sunt considerate mai importante decât riscurile potențiale pentru făt.
În cazul în care pacienta rămâne gravidă în timp ce urmează tratament cu acest medicament, aceasta trebuie informată despre riscul potențial pentru făt.
G. Alăptarea
Nu se cunoaște efectul daratumumab asupra nou-născuților/sugarilor. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea fie de a întrerupe tratamentul cu daratumumab ținând cont de beneficiul alăptării pentru copil și de beneficiul tratamentului pentru mamă.
39
VI. REACȚII ADVERSE
● Infecții: pneumonie; infecții ale căilor respiratorii superioare; gripă
● Tulburări hematologice și limfatice: neutropenie; trombocitopenie; anemie; limfopenie
● Tulburări ale sistemului nervos: neuropatie senzorială periferică; cefalee
● Tulburări cardiace: fibrilație atrială
● Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale: tuse; dispnee
● Tulburări gastro-intestinale: diaree; greață; vărsături
● Tulburări musculoscheletice și ale țesutului conjunctiv: spasme musculare
● Tulburări generale și la nivelul locului de administrare: fatigabilitate; pirexie; edem periferic
● Reacții legate de perfuzie
VII. CONTRAINDICAȚII
● Hipersensibilitate la substanța(ele) activă(e) sau la oricare dintre excipienți.
● Contraindicații conform RCP ciclofosfamidă (în cazul indicației AL)
() hipersensibilitate la ciclofosfamidă, la oricare dintre metaboliții săi sau la oricare dintre excipienții enumerați
() infecții acute
() aplazie medulară sau depresie medulară anterioară tratamentului
() infecție a tractului urinar
() toxicitate urotelială acută din cauza chimioterapiei citotoxice sau din cauza radioterapiei
() obstrucție a debitului urinar
() Sarcină
() Alăptare
() Persoane asiatice cu genotip ALDH2 mutant, deoarece la acești pacienți nu a fost stabilit un raport pozitiv între beneficiu și risc
● Contraindicații legate de administrarea tratamentului cu bortezomib
● Infiltrat pulmonar acut difuz și pericardită.
VIII. CRITERII DE EVALUARE A EFICACITĂȚII TERAPEUTICE
Mielom Multiplu
Se utilizează criteriile elaborate de către Grupul Internațional de Lucru pentru Mielom (IMWG)
Subcategorie de răspuns
Criterii de răspuns
CR molecular
CR plus ASO-PCR negative, sensibilitate 10^-5
CR imunofenotipic
CR strict plus
Absența PC cu aberații fenotipice (clonale) la nivelul MO, după analiza unui număr total minim de 1 milion de celule medulare prin citometrie de flux multiparametric (cu > 4 culori)
CR strict (sCR)
CR conform definiției de mai jos plus Raport normal al FLC și
Absența PC clonale, evaluate prin imunohistochimie sau citometrie de flux cu 2 - 4 culori
CR
Rezultate negative la testul de imunofixare în ser și urină și Dispariția oricăror plasmocitoame de la nivelul țesuturilor moi și ≤ 5% PC în MO
VGPR
Proteina M decelabilă prin imunofixare în ser și urină, dar nu prin electroforeză sau Reducere de cel puțin 90% a nivelurilor serice de protein M plus
Protein M urinară < 100 mg/24 ore
PR
Reducere ≥ a proteinei M serice și reducerea proteinei M urinare din 24 ore cu ≥ 90% sau până la
< 200 mg în 24 ore.
Dacă protein M serică și urinară nu sunt decelabile este necesară o reducere ≥ 50% a diferenței dintre nivelurile FLC implicate și cele neimplicate, în locul criteriilor care reflectă statusul proteinei M. Dacă protein M serică și urinară nu sunt decelabile, iar testul lanțurilor ușoare libere
este nedecelabil, o reducere ≥ 50% a PC este necesară în locul proteinei M, dacă procentul inițial al PC din MO a fost ≥ 30%.
Pe lângă criteriile enumerate mai sus, este necesară o reducere ≥ 50% a dimensiunilor plasmocitoamelor de la nivelul țesuturilor moi, dacă acestea au fost inițial prezente.
PC = plasmocite; MO = măduvă osoasă; CR = răspuns complet; VGPR = răspuns parțial foarte bun; PR = răspuns parțial; ASO- PCR = reacția în lanț a polimerazei, specifică anumitor alele; FLC = lanțuri ușoare libere.
40
Amiloidoza cu lanțuri ușoare (AL)
Se utilizează criteriile de evaluare a răspunsului la tratament, conform Protocol de diagnostic și tratament al amiloidozei sistemice tip lanț ușor (AL)
Monitorizarea răspunsului la tratament
● La 2 luni (după 2 cicluri): scăderea dFLC >50%
● După 4-6 cicluri sau în Z100 post autotransplant: scăderea dFLC < 40 mg/l
Evaluarea pacienților lunar în primul an și atâta timp cât sunt în tratament. EFPP și dozare FLC lunar (la 2 luni).
Pentru evaluarea răspunsului de organ, sunt urmăriți următorii parametrii, de obicei la intervale de 3 luni
● Troponina, NTproBNP
● Creatinina, Proteinuria/24 ore
● Teste hepatice
● ECG, Ecocardiografie
Criterii validate pentru evaluarea raspusului precoce (la 3 și 6 luni de tratament)
1. Răspuns hematologic
● Răspuns complet (CR): imunofixare proteine serice și urinare negative + lanțuri ușoare libere (FLC) normale
● Very Good Parțial Response (VGPR): dFLC < 40 mg /dl
● Răspuns parțial (PR); scăderea dFLC cu peste 50%
● Low dFLC response: dFLC < 10 mg/L
2. Răspuns cardiac: scăderea NTproBNP cu >30% și cu > 300 ng/L
3. Răspuns renal: reducerea proteinuriei cu > 30% (urina/24 ore)
4. Răspuns pe afectarea hepatică: reducerea fosfatazei alcaline cu >50% și/sau reducerea diametrului hepatic cu peste 2 cm
5. Răspuns pe afectarea neurologică: îmbunătățirea vitezelor de conducere (EMG)
IX. PRESCRIPTORI
Inițierea și continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea hematologie sau după caz, specialiști în oncologie medicală cu avizul medicului hematolog.
(la 27-11-2025, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 151 a fost modificat de Punctul 7. din ORDINUL nr. 1.636 din 20 noiembrie 2025, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1098 din 27 noiembrie 2025 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 152, cod (L01XC26): DCI INOTUZUMAB OZOGAMICIN
I. Indicații
INOTUZUMAB OZOGAMICIN este indicat:– ca monoterapie pentru tratamentul adulților cu leucemie acută limfoblastică recidivată sau refractară (LAL) cu precursori de celule B, pozitive pentru CD22.– ca monoterapie pentru tratamentul pacienților adulți cu LAL cu precursori de celule B cu cromozom Philadelphia pozitiv (Ph+) recidivată sau refractară, la care tratamentul cu cel puțin un inhibitor de tirozin-kinază (ITK) să fi eșuat.
II. Criterii de includere în tratament:– Pacienți adulți cu LAL recidivată sau refractară, cu precursori de celule B pozitive pentru CD22.– Pacienți adulți cu LAL cu precursori de celule B cu cromozom Ph+, recidivată sau refractară, la care tratamentul cu cel puțin un ITK să fi eșuat.
III. Criterii de excludere din tratament:– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți (Zaharoză, Polisorbat 80, Clorură de sodiu, Trometamină)– Pacienți care au experimentat anterior sau în prezent boală hepatică veno-ocluzivă/sindrom obstructiv sinusoidal (BVO/SOS) confirmate, severe.– Pacienți cu boală hepatică gravă, în curs (ciroză, hiperplazie regenerativă nodulară, hepatită activă).
IV. Tratament:– INOTUZUMAB OZOGAMICIN trebuie administrat sub supravegherea unui medic cu experiență în utilizarea terapiei pentru cancer și într-un mediu în care sunt disponibile imediat echipamente complete de resuscitare.– Se administrează pe cale intravenoasă. Perfuzia trebuie administrată pe durata unei ore. NU trebuie administrat sub formă de injecție intravenoasă rapidă sau bolus intravenos. Trebuie reconstituit și diluat înainte de administrare.– INOTUZUMAB OZOGAMICIN trebuie administrat în cicluri de 3 până la 4 săptămâni.
● Pentru pacienții care urmează o procedură de transplant de celule stem hematopoietice (TCSH), durata recomandată a tratamentului este de 2 cicluri. Un al treilea ciclu poate fi luat în considerare pentru acei pacienți care nu obțin o remisiune completă (RC) sau remisiune completă cu recuperare hematologică incompletă (RCi) și negativarea bolii minime reziduale (BMR) după 2 cicluri.
● Pentru pacienții care nu urmează o procedură de TCSH se pot administra maximum 6 cicluri. Toți pacienții care nu obțin RC/RCi pe parcursul a 3 cicluri trebuie să întrerupă tratamentul.
DOZE
Pentru primul ciclu, doza totală recomandată de INOTUZUMAB OZOGAMICIN pentru toți pacienții este de 1,8 mg/mp pe ciclu, administrată ca 3 doze divizate, în zilele 1 (0,8 mg/mp), 8 (0,5 mg/mp) și 15 (0,5 mg/mp).
Ciclul 1 are o durată de 3 săptămâni, dar poate fi extins până la o durată de 4 săptămâni, dacă pacientul obține RC sau RCi și/sau pentru a permite recuperarea după toxicitate.
Pentru ciclurile ulterioare, doza totală recomandată este de
● pentru pacienții care obțin o RC/RCi: 1,5 mg/mp pe ciclu, administrată ca 3 doze divizate, în zilele 1 (0,5 mg/mp), 8 (0,5 mg/mp) și 15 (0,5 mg/mp) sau,
● pentru pacienții care nu obțin RC/RCi: 1,8 mg/mp pe ciclu, administrată ca 3 doze divizate, în zilele 1 (0,8 mg/mp), 8 (0,5 mg/mp) și 15 (0,5 mg/mp)
● Ciclurile ulterioare au o durată de 4 săptămâni.
Ziua 1
Ziua 8
Ziua 15
Schema de dozare pentru Ciclul 1
Toți pacienții
Doza (mg/mp)
0,8
0,5
0,5
Durata ciclului
21 de zile
Schema de dozare pentru ciclurile ulterioare, în funcție de răspunsul la tratament
Pacienții care au obținut RC sau RCi
Doza (mg/mp)
0,5
0,5
0,5
Durata ciclului
28 de zile
Pacienții care nu au obținut RC sau RCi
Doza (mg/mp)
0,8
0,5
0,5
Durata ciclului
28 de zile
RC este definită ca <5% blaști în măduva osoasă și absența blaștilor leucemici din sângele periferic, recuperarea completă a numărului de celule din sângele periferic (trombocite ≥ 100 x 10^9/l și număr absolut de neutrofile (NAN) ≥ 1 x 10^9/l) și rezoluția oricărei boli extramedulare.
RCi este definită ca <5% blaști în măduva osoasă și absența blaștilor leucemici din sângele periferic, recuperarea parțială a numărului de celule din sângele periferic (trombocite < 100 x 10^9/l și/sau NAN < 1 x 10^9/l) și rezoluția oricărei boli extramedulare.– Recomandări premedicație
● Pentru pacienți cu limfoblaști circulanți, înainte de prima doză se recomandă citoreducția cu o combinație de hidroxiuree, steroizi și/sau vincristină, până la un număr de blaști periferici ≤ 10000/mmc.
● Se recomandă premedicația cu un corticosteroid, antipiretic și antihistaminic înainte de doză
● Pentru pacienți cu încărcătură tumorală mare, înainte de administrare se recomandă premedicație pentru reducerea nivelului de acid uric și hidratarea. Pacienții trebuie ținuți sub observație în timpul și pentru cel puțin 1 oră după terminarea perfuziei, pentru simptome ale reacțiilor legate de perfuzare.
Modificările dozei de INOTUZUMAB OZOGAMICIN - conform tabelelor din Rezumatul Caracteristicilor Produsului (RCP)
V. Atenționări
La pacienții cu LAL recidivată sau refractară cărora li s-a administrat INOTUZUMAB OZOGAMICIN au fost raportate hepatotoxicitate, inclusiv boală hepatică veno-ocluzivă/sindrom obstructiv sinusoidal BVO/SOS severă, care pune viața în pericol și care, uneori, a fost letală. Tratamentul trebuie întrerupt permanent dacă apare BVO/SOS.
Pacienții trebuie monitorizați cu atenție în timpul și pentru cel puțin 1 oră după terminarea perfuziei, pentru potențialul debut al reacțiilor legate de perfuzie, inclusiv simptome cum sunt hipotensiune arterială, bufeuri sau probleme respiratorii.
Dacă are loc o reacție legată de perfuzie, perfuzia trebuie întreruptă și trebuie instituit tratamentul medical corespunzător. În funcție de severitatea reacției legate de perfuzie, trebuie luată în considerare întreruperea perfuziei sau administrarea de steroizi și antihistaminice.
VI. Prescriptori
Inițierea și continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea hematologie.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 153, cod (L01XC28): DCI DURVALUMABUM
1. CANCERUL BRONHOPULMONAR ALTUL DECÂT CEL CU CELULE MICI
I. Indicații terapeutice (fac obiectul unui contract cost volum)
1. Durvalumabum în monoterapie este indicat în tratamentul cancerului bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) local avansat (stadiul 3), inoperabil, pentru pacienți adulți ale căror tumori exprimă PD-L1 la ≥ 1% dintre celulele tumorale și a căror boală nu a progresat după radio-chimioterapie cu compuși pe bază de platina
2. Durvalumabum în asociere cu chimioterapie cu compuși pe bază de platină ca tratament neoadjuvant, urmat de Durvalumabum în monoterapie ca tratament adjuvant, este indicat în tratamentul NSCLC operabil, pentru pacienți adulți cu risc crescut de recidivă și fără mutații EGFR sau fără rearanjare specifică la nivelul genei care codifică enzima ALK
Aceste indicații se codifică la prescriere prin codul 111 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
II. Criterii de includere
INDICAȚIA 1:– Vârstă peste 18 ani– Status de performanță ECOG 0-2– Pacienți diagnosticați cu cancer bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) local avansat (stadiul 3), inoperabil, confirmat histopatologic, cu expresie PD-L1 la ≥ 1% (confirmată printr-un test validat), a căror boală nu a progresat după radio-chimioterapie cu compuși pe bază de platină
INDICAȚIA 2:– Vârsta peste 18 ani– Status de performanță ECOG 0-2– În asociere cu chimioterapie cu compuși pe bază de platină ca tratament neoadjuvant, apoi continuat în monoterapie ca tratament adjuvant, pentru pacienții NSCLC rezecabil care prezintă risc crescut de recidivă - stadiile IIA-IIIB (N2), conform AJCC v.8.0.
Notă: pentru Durvalumabum în neoadjuvanță/adjuvanță - se recomandă înainte de inițierea tratamentului testarea mutațiilor activatoare EGFR și rearanjărilor ALK la pacienții cu adenocarcinom și carcinom scuamos nefumători sau care nu mai fumează de mult timp. Radioterapia post-operatorie este permisă și trebuie inițiată în următoarele 8 săptămâni după intervenția chirurgicală, iar tratamentul adjuvant cu Durvalumabum trebuie inițiat în următoarele 3 săptămâni după finalizarea radioterapiei post-operatorii.
Pot beneficia de continuare a tratamentului cu Durvalumabum pacienții cu această indicație, care au primit anterior Durvalumabum, din surse de finanțare diferite de Programul Național de Oncologie și nu au existat motive medicale întemeiate (lipsa beneficiului clinic sau progresia bolii reconfirmată imagistic) de întrerupere a acestui tratament.
III. Criterii de excludere - pentru ambele indicații:– sarcină/alăptare– hipersensibilitate la substanța(ele) active(e) sau la oricare dintre excipienți– insuficiență renală severă– pacienți cu afecțiuni autoimune active*– istoric de imunodeficiență*– istoric de reacții adverse severe mediate imun*– afecțiuni medicale care necesită imunosupresie, cu excepția dozei fiziologice de corticoterapie sistemică (maxim echivalent a 10 mg prednison zilnic)*– tuberculoză activă, hepatită B sau C, infecție HIV, pacienți care au fost vaccinați cu vaccinuri vii atenuate în ultimele 30 de zile înainte sau după inițierea tratamentului cu Durvalumabum.*
* Nota: pentru criteriile 4 - 8, Durvalumabum poate fi utilizat numai dacă, după evaluarea atentă a raportului beneficiu/risc, pentru fiecare caz în parte, medicul curant va considera că beneficiile depășesc riscurile.
IV. Tratament
INDICAȚIA 1
1. Evaluare pre-terapeutică (înainte de efectuarea chimioterapiei și radioterapiei)– Confirmarea histopatologică a diagnosticului– Evaluare clinică și imagistică pentru stadializare (stadiul 3 inoperabil) anterior chimio-radioterapiei (planul de investigații va fi decis de către medicul curant)– Evaluare biologică - adaptat la fiecare pacient în parte, în funcție de decizia medicului curant
2. Evaluare înainte de terapia de consolidare/întreținere cu Durvalumabum
În vederea inițierii tratamentului cu Durvalumabum, după radioterapie se va efectua o evaluare a extensiei reale a afecțiunii la acel moment, conform practicii curente, pentru confirmarea statusului bolii, care trebuie să fie fără semne/suspiciune de progresie (remisiune completă, remisiune parțială, boală stabilizată).– În cazul evaluărilor imagistice se va lua în considerare posibilitatea apariției unui proces inflamator post-radioterapie la nivelul parenchimului pulmonar (pneumonita radică).– În aceste cazuri, evaluările imagistice trebuie interpretate cu atenție, având în vedere posibilitatea apariției unei false progresii de boală. În astfel de cazuri, se poate repeta evaluarea imagistică, după începerea tratamentului cu Durvalumabum.
3. Doza
Doza recomandată de Durvalumabum este 10 mg/kg, administrată sub formă de perfuzie intravenoasă timp de 60 de minute o dată la interval de 2 săptămâni sau 1.500mg la interval de 4 săptămâni. Pacienții cu o greutate corporală de cel mult 30 kg trebuie să primească o doză calculată în funcție de greutate, echivalentă cu DURVALUMABUM 10 mg/kg la fiecare 2 săptămâni sau 20 mg/kg la fiecare 4 săptămâni ca monoterapie, până la creșterea greutății peste 30 kg.
Durata tratamentului: până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă, sau maximum 12 luni.
INDICAȚIA 2
1. Evaluare pre-terapeutică:– Confirmarea histopatologică a diagnosticului– Evaluare clinică și imagistică pentru stadializare - stadiile IIA-IIIB (N2) cu risc crescut de recurență)– Evaluare biologică - adaptat la fiecare pacient în parte în funcție de decizia medicului curant
2. Doza
Pentru tratamentul neoadjuvant și adjuvant al NSCLC rezecabil, pacienții trebuie tratați cu Durvalumabum neoadjuvant 1.500 mg în asociere cu chimioterapie cu compuși pe bază de platină la intervale de 3 săptămâni, până la 4 cicluri înainte de intervenția chirurgicală, urmat de tratamentul adjuvant cu Durvalumabum 1.500 mg în monoterapie la intervale de 4 săptămâni. La pacienții cu NSCLC operabil cu o greutate corporală de 30 kg sau mai puțin trebuie administrată o doză de DURVALUMABUM stabilită în funcție de greutate, de 20 mg/kg. În asociere cu chimioterapie cu compuși pe bază de platină la intervale de 3 săptămâni (21 zile) înainte de intervenția chirurgicală în doză de 20 mg/kg, urmat de 20 mg/kg în monoterapie la intervale de 4 săptămâni după intervenția chirurgicală, până când greutatea este mai mare de 30 kg.
3. Durata tratamentului– Faza neo-adjuvantă: pentru 4 cicluri sau până la progresia bolii, care împiedică realizarea unei intervenții chirurgicale definitive sau toxicitate inacceptabilă– Faza adjuvantă: până la apariția recidivei, toxicitate inacceptabilă sau pentru maxim 12 cicluri după intervenția chirurgicală
Modificarea dozei - ambele indicații– Nu se recomandă creșterea sau reducerea dozei. Întreruperea sau oprirea administrării poate fi necesară în funcție de siguranța individuală și tolerabilitate (efecte secundare importante, severe).– În funcție de gradul de severitate al reacției adverse și de tipul acesteia (mediată sau non-mediată imun), administrarea Durvalumabum trebuie amânată și trebuie administrată corticoterapia.– După întrerupere, administrarea Durvalumabum poate fi reluată în 12 săptămâni dacă reacțiile adverse s-au ameliorat până la un grad ≤ 1 și doza de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi.– Durvalumabum trebuie întrerupt definitiv în cazul reacțiilor adverse mediate imun recurente de grad 3 sau 4.
V. Grupe speciale de pacienți
Insuficiență renală
Nu se recomandă ajustarea dozei de dDurvalumabum la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Nu se cunoaște efectul insuficienței renale severe (CrCl 15 - 29 ml/minut) asupra farmacocineticii Durvalumabum.
Insuficiență hepatică
Datele despre pacienții cu insuficiență hepatică moderată și severă sunt limitate. Datorită implicării minore a proceselor hepatice în clearance-ul Durvalumabum, nu se recomandă ajustarea dozei de Durvalumabum la pacienții cu insuficiență hepatică, deoarece nu este de așteptat nicio diferență de expunere
VI. Monitorizare
Răspunsul terapeutic va fi evaluat conform practicii clinice, în funcție de planul efectuat de către medicul curant:– Pentru a confirma etiologia reacțiile adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată, comprehensivă și se recomandă consult interdisciplinar.– Evaluare biologică: în funcție de decizia medicului curant.
Efecte secundare. Managementul efectelor secundare mediate imun
Tratamentul cu Durvalumabum poate determina reacții adverse mediate imun, care necesită o evaluare adecvată pentru confirmarea etiologiei imune sau excluderea cauzelor alternative, stabilirea severității precum și a atitudinii terapeutice.
Reacție adversă
Severitate*a)
Modificarea tratamentului cu Durvalumabum
Tratament cu corticosteroizi, doar dacă nu se specifică altceva
Pneumonită mediată imun/boală pulmonară interstițială
Grad 2
Se amână administrarea
Inițiați tratament cu prednison 1-2 mg/kg/zi sau echivalent, urmat de reducere treptată a dozei
Grad 3 sau 4
Se întrerupe definitiv administrarea
Prednison 1-4 mg/kg/zi sau echivalent, urmat de reducere treptată a dozei
Hepatită mediată imun
Grad 2 cu ALT sau AST > 3-5 x LSN și/sau bilirubină totală >1,5-3 x LSN
Se amână administrarea
Inițiați tratament cu prednison 1-2 mg/kg/zi sau echivalent, urmat de reducere treptată a dozei
Grad 3 cu AST sau ALT >5-≤8 x LSN sau bilirubină totală >3- ≤5 x LSN
Grad 3 cu AST sau ALT >8 x LSN sau bilirubină totală >5 x LSN
Se întrerupe definitiv
ALT sau AST administrarea >3 x LSN și bilirubină totală >2 x LSN fără altă cauză
Colită sau diaree mediată imun
Grad 2
Se amână administrarea
Inițiați tratament cu prednison 1-2 mg/kg/zi sau echivalent, urmat de reducere treptată a dozei
Grad 3 sau 4
Se întrerupe definitiv administrarea
Hipertiroidism mediat imun, tiroidită
Grad 2-4
Se amână administrarea până la obținerea stabilizării clinice
Tratament simptomatic, vezi pct. 4.8
Hipotiroidism mediat imun
Grad 2-4
Fără modificări
Inițiați terapia de substituție cu hormoni tiroidieni așa cum este indicat clinic
Insuficiență corticosuprarenaliană sau hipofizită /hipopituitarism mediat imun
Grad 2-4
Se amână administrarea până la obținerea stabilizării clinice
Inițiați tratament cu prednison 1-2 mg/kg/zi sau echivalent, urmat de reducere treptată a dozei și terapie de substituție hormonală așa cum este indicat clinic
Diabet zaharat de tip 1 mediat imun
Grad 2-4
Fără modificări
Inițiați tratamentul cu insulină așa cum este indicat clinic
Nefrită mediată imun
Grad 2 cu creatinină serică >1,5-3x LSN sau valoarea inițială
Se amână administrarea
Inițiați tratament cu prednison 1-2 mg/kg/zi sau echivalent, urmat de reducere treptată a dozei
Grad 3 cu creatinină serică >3x valoarea inițială sau >3-6xLSN;
Grad 4 cu creatinină serică >6xLSN
Se întrerupe definitiv administrarea
Dermatită sau eritem cutanat trazitoriu mediat imun (inclusiv pemfigoid)
Grad 2, pentru >1 săptămână
Se amână administrarea
Inițiați tratament cu prednison 1-2 mg/kg/zi sau echivalent, urmat de reducere treptată a dozei
Grad 3
Grad 4
Se întrerupe definitiv administrarea
Miocardită mediată imun
Grad 2
Se amână administrarea*b)
Inițiați tratament cu prednison 2-4 mg/kg/zi sau echivalent, urmat de reducere treptată a dozei
Grad 3 sau 4, sau orice grad cu biopsie pozitivă
Se întrerupe definitiv administrarea
Miozită/polimiozită mediată imun
Grad 2 sau 3
Se amână administrarea*c)
Inițiați tratament cu prednison 1-4 mg/kg/zi sau echivalent, urmat de reducere treptată a dozei
Grad 4
Se întrerupe definitiv administrarea
Reacții asociate administrării în perfuzie
Grad 1 sau 2
Întrerupere sau reducerea ratei perfuziei
Se poate lua în considerare pre-medicație ca profilaxie a reacțiilor ulterioare asociate administrării în perfuzie
Grad 3 sau 4
Se întrerupe definitiv administrarea
Infecții
Grad 3 sau 4
Se amână administrarea până la stabilizare clinică.
Alte reacții adverse mediate imun
Grad 3
Se amână administrarea*d)
Considerați o doză inițială de prednison 1 mg/kg/zi până la 4 mg/kg/zi, urmată de reducere treptată a dozei
Grad 4
Se întrerupe definitiv administrarea
*a) Terminologia criteriilor pentru reacții adverse (CTCAE) versiunea 4.03. ALT: alanin aminotransferaza; AST: aspartat aminotransferaza; LSN: limita superioară normală.
*b) Dacă nu apare o îmbunătățire în decurs de 3 până la 5 zile, în ciuda administrării corticosteroizilor, începeți prompt terapie imunosupresoare suplimentară. La rezoluție (gradul 0), reducerea treptată a dozei de corticosteroid trebuie inițiată și continuată cel puțin o lună, după care Durvalumabum poate fi reluat pe baza unei evaluări clinice.
*c) Opriți definitiv administrarea Durvalumabum dacă reacția adversă nu se ameliorează la ≤ gradul 1 în decurs de 30 de zile sau dacă există semne de insuficiență respiratorie.
*d) Pentru miastenia gravis, dacă există semne de slăbiciune musculară sau insuficiență respiratorie, administrarea Durvalumabum trebuie întreruptă definitiv.
VII. Criterii de întrerupere a tratamentului:– Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice și clinice) în absența beneficiului clinic– Toxicitate inacceptabilă– După un tratament de maximum 12 luni în cazul indicației I– După un tratament de maximum 12 cicluri în cazul tratamentului adjuvant - indicația II– Cazurile cu progresie imagistică, fără deteriorare simptomatică, trebuie evaluate cu atenție, având în vedere posibilitatea de apariție a falsei progresii de boală, prin instalarea unui răspuns imunitar anti-tumoral puternic. În astfel de cazuri, nu se recomandă întreruperea tratamentului. Se recomandă continuarea tratamentului pentru pacienții stabili clinic cu dovezi inițiale de progresie a bolii până când progresia bolii este confirmată.– Decizia medicului sau a pacientului.
VIII. Prescriptori
Medicii din specialitatea oncologie medicală.
2. CANCER BRONHOPULMONAR CU CELULE MICI
I. Indicații terapeutice (fac obiectul unui contract cost volum)
1. Durvalumabum administrat în asociere cu etopozid și sare de platina (carboplatin sau cisplatin) este indicat în tratamentul de primă linie pentru pacienții adulți cu cancer bronhopulmonar cu celule mici în stadiul avansat (extensiv) - ES-SCLC: "extensive-stage small cell lung cancer
2. Durvalumabum administrat în monoterapie pentru tratamentul pacienților adulți cu cancer pulmonar cu celule mici în stadiul limitat (LS-SCLC), a căror boală nu a progresat după chimio-radioterapie cu compuși pe bază de platină.
Aceste indicații se codifică la prescriere prin codul 114 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
II. Criterii de includere
INDICAȚIA 1:– Vârstă peste 18 ani– Indice al statusului de performanță ECOG 0-2– Pacienți adulți, diagnosticați cu cancer bronhopulmonar cu celule mici în stadiul extensiv (ES-SCLC), netratați anterior (necesita confirmare histologică a bolii și imagistica a stadiului avansat); pot fi incluși în tratament pacienți care au fost diagnosticați cu metastaze cerebrale asimptomatice sau care au fost tratate.– Pot beneficia de acest protocol pacienții tratați pentru stadiu incipient (limitat) de boala și care au încheiat tratamentul adjuvant cu cel puțin 6 luni anterior diagnosticului recurentei bolii.
INDICAȚIA 2:– Vârstă peste 18 ani– Indice al statusului de performanță ECOG 0-2– Pacienți adulți, diagnosticați cu cancer bronhopulmonar cu celule mici în stadiul limitat (LSSCLC), care nu a progresat după chimio-radioterapie cu compuși pe bază de platină.
Nota: pot beneficia de Durvalumabum pacienții cu această indicație, care au primit anterior Durvalumabum, din surse de finanțare diferite de Programul Național de Oncologie și nu au existat motive medicale întemeiate (lipsa beneficiului clinic sau progresia bolii reconfirmată imagistic) de întrerupere a acestui tratament.
III. Criterii de excludere:– Sarcina/alăptare– Hipersensibilitate la substanța(ele) active(e) sau la oricare dintre excipienți
Contraindicații relative*:– pacienții cu istoric de radioterapie a toracelui - (doar pentru indicația 1)– pacienți cu afecțiuni autoimune sau inflamatorii active sau documentate anterior, inclusiv sindrom paraneoplazic (SNP)– pacienții cu istoric de imunodeficiențe primare active– istoric de reacții adverse severe mediate imun– tratament imunosupresor într-un interval de 14 zile înaintea primei doze de tratament, cu excepția corticoterapiei în doza echivalenta 10 mg prednisone zilnic– tuberculoză activă sau hepatită B, C sau infecție HIV sau pacienți care au fost vaccinați cu vaccinuri vii atenuate în ultimele 30 de zile, înainte sau după inițierea tratamentului cu Durvalumabum
*Nota: pentru situațiile 1-6, în absența datelor, Durvalumabum trebuie utilizat cu precauție la aceste grupe de pacienți, după evaluarea atentă a raportului potențial beneficiu/risc în fiecare caz în parte.
IV. Tratament
Evaluare pre-terapeutică– Confirmarea histopatologică a diagnosticului– Evaluare clinică și imagistică pentru stadializare– Evaluare biologica: în funcție de decizia medicului curant
Doza și mod de administrare
INDICAȚIA 1
Doza recomandată de Durvalumabum este 1500 mg în combinație cu chimioterapia, la fiecare 3 săptămâni pentru 4 cicluri, după care Durvalumabum 1500 mg la intervale de 4 săptămâni, în monoterapie.
Pacienții cu greutate corporală ≤ 30 kg trebuie să primească o doză în funcție de greutate, echivalentă cu Durvalumabum 20 mg/kg în combinație cu chimioterapia, pentru 4 cicluri, urmat de Durvalumabum 20 mg/kg la intervale de 4 săptămâni, în monoterapie, până când greutatea corporală crește >30 kg.
Durvalumabum se administrează în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră.
Durata tratamentului: până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă
Tratamentul poate fi continuat la decizia medicului curant, dacă progresia imagistică nu este însoțită de deteriorare clinică și/sau pacientul continuă să aibă beneficiu clinic.
INDICAȚIA 2
Doza recomandată de Durvalumabum este 1500 mg o dată la 4 săptămâni până la progresia bolii, toxicitate inacceptabilă sau o perioadă maximă de 24 luni.
Modificarea dozei– Nu se recomandă creșterea sau reducerea dozei. Întreruperea sau oprirea administrării poate fi necesară în funcție de siguranța individuală și tolerabilitate.– În funcție de gradul de severitate al reacției adverse și de tipul acesteia (mediata/ne-mediata imun), administrarea Durvalumabum trebuie amânată și trebuie administrați corticosteroizi/alt tratament în funcție de tipul efectului secundar.– După întrerupere, administrarea Durvalumabum poate fi reluată în 12 săptămâni dacă reacțiile adverse s-au ameliorat până la un grad ≤ 1 și doza de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi.– Durvalumabum trebuie întrerupt definitiv în cazul reacțiilor adverse mediate imun recurente de grad 3 sau 4 sau în cazul reacțiilor adverse ne-mediate imun de grad 4 (cu excepția anomaliilor de laborator de gradul 4, care vor fi evaluate independent, în baza unui raport risc-beneficiu).
V. Grupe speciale de pacienți
Insuficiență renală
Nu se recomandă ajustarea dozei de Durvalumabum la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Nu se cunoaște efectul insuficienței renale severe (CrCl 15 - 29 ml/minut) asupra farmacocineticii Durvalumabum.
Insuficiență hepatică
Datele despre pacienții cu insuficiență hepatică moderată și severă sunt limitate. Datorită implicării minore a proceselor hepatice în clearance-ul Durvalumabum, nu se recomandă ajustarea dozei de Durvalumabum la pacienții cu insuficiență hepatică, deoarece nu este de așteptat nicio diferență de expunere
VI. Monitorizare
Răspunsul terapeutic va fi evaluat conform practicii clinice.– Pentru a confirma etiologia reacțiile adverse mediate imun suspectate sau pentru a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată și se recomandă consult interdisciplinar.– Evaluare biologică: în funcție de decizia medicului curant
VII. Criterii de întrerupere a tratamentului:– Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice și clinice) în absența beneficiului clinic; tratamentul poate fi continuat la decizia medicului curant și cu acceptul pacientului, dacă progresia imagistică nu este însoțită de deteriorare clinică și/sau pacientul continuă să aibă beneficiu clinic– Toxicitate inacceptabilă– Tratamentul cu Durvalumabum trebuie oprit definitiv în cazul reacțiilor adverse mediate imun recurente de grad 3 sau 4 sau al reacțiilor adverse ne-mediate imun, de gradul 4 (cu excepția anomaliilor de laborator de gradul 4, care vor fi evaluate independent, în baza unui raport risc-beneficiu).– Decizia medicului sau a pacientului
VIII. Prescriptori
Medicii din specialitatea oncologie medicală.
3. CARCINOM DE TRACT BILIAR
I. Indicația terapeutică (includere necondiționată)
Durvalumabum administrat concomitent cu gemcitabină și cisplatină este indicat în tratamentul de primă linie pentru pacienți adulți cu carcinom de tract biliar (biliary tract cancer, BTC) nerezecabil sau în stadiu metastazat.
Această indicație se codifică la prescriere prin codul 102 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
II. Criterii de includere:– Vârstă peste 18 ani.– Carcinom de tract biliar avansat sau metastatic, nerezecabil, confirmat histologic, inclusiv colangiocarcinom (intrahepatic sau extrahepatic) și carcinom al vezicii biliare.– Pacienții cu boală recurentă la peste 6 luni după finalizarea terapiei adjuvante (chimioterapie și/sau radioterapie) sunt eligibili.– Status de performanță ECOG 0 sau 1.
Nota: pot beneficia de continuarea tratamentului cu Durvalumabum pacienții cu această indicație, care au primit anterior Durvalumabum, din surse de finanțare diferite de Programul Național de Oncologie și nu au existat motive medicale întemeiate (lipsa beneficiului clinic sau progresia bolii reconfirmată imagistic) de întrerupere a acestui tratament.
III. Criterii de excludere:– Sarcina/alăptare– Hipersensibilitate la substanța(ele) active(e) sau la oricare dintre excipienți
Contraindicații relative*:– pacienți cu afecțiuni autoimune sau inflamatorii active sau documentate anterior, inclusiv sindrom paraneoplazic (SNP)– pacienții cu istoric de imunodeficiențe primare active– istoric de reacții adverse severe mediate imun– tratament imunosupresor într-un interval de 14 zile înaintea primei doze de tratament, cu excepția corticoterapiei în doza echivalentă 10 mg prednisone zilnic– tuberculoză activă sau hepatită B, C sau infecție HIV sau pacienți care au fost vaccinați cu vaccinuri vii atenuate în ultimele 30 de zile, înainte sau după inițierea tratamentului cu Durvalumabum
*Nota: pentru situațiile 1-5, în absența datelor, Durvalumabum trebuie utilizat cu precauție la aceste grupe de pacienți, după evaluarea atentă a raportului potențial beneficiu/risc în fiecare caz în parte.
IV. Tratament
Evaluare pre-terapeutică– Confirmarea histopatologică a diagnosticului– Evaluare clinică și imagistică pentru stadializare (carcinom de tract biliar avansat sau metastatic, nerezecabil)– Evaluare biologică: în funcție de decizia medicului curant
Doza și mod de administrare
Doza recomandată de Durvalumabum este 1500 mg în combinație cu chimioterapia, la fiecare 3 săptămâni până la 8 cicluri, urmat de Durvalumabum 1500 mg o dată la intervale de 4 săptămâni în monoterapie.
Pacienții cu greutate corporală ≤36 kg trebuie să primească o doză în funcție de greutate, echivalentă cu Durvalumabum 20 mg/kg în combinație cu chimioterapia, la intervale de 3 săptămâni până la 8 cicluri, urmat de Durvalumabum 20 mg/kg la intervale de 4 săptămâni, în monoterapie, până când greutatea corporală crește >36 kg.
Durvalumabum se administrează în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră.
Când Durvalumabum este administrat în asociere cu chimioterapie, se administrează Durvalumabum înainte de chimioterapie în aceeași zi.
Pentru medicamentele care se administrează concomitent (gemcitabină și cisplatină), consultați RCP pentru modul de administrare.
Durata tratamentului: până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă
Tratamentul poate fi continuat la decizia medicului curant, dacă progresia imagistică nu este însoțită de deteriorare clinică și/sau pacientul continuă să aibă beneficiu clinic.
Modificarea dozei– Nu se recomandă creșterea sau reducerea dozei. Întreruperea sau oprirea administrării poate fi necesară în funcție de siguranța individuală și tolerabilitate.– În funcție de gradul de severitate al reacției adverse și de tipul acesteia (mediata/ne-mediata imun), administrarea Durvalumabum trebuie amânată și trebuie administrați corticosteroizi/alt tratament în funcție de tipul efectului secundar.– După întrerupere, administrarea Durvalumabum poate fi reluată în 12 săptămâni dacă reacțiile adverse s-au ameliorat până la un grad ≤1 și doza de corticosteroid a fost redusă la ≤10 mg prednison sau echivalent pe zi.– Durvalumabum trebuie întrerupt definitiv în cazul reacțiilor adverse mediate imun recurente de grad 3 sau 4 sau în cazul reacțiilor adverse ne-mediate imun de grad 4 (cu excepția anomaliilor de laborator de gradul 4, care vor fi evaluate independent, în baza unui raport risc-beneficiu).
V. Grupe speciale de pacienți
Insuficiență renală
Nu se recomandă ajustarea dozei de Durvalumabum la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Nu se cunoaște efectul insuficienței renale severe (CrCl 15 - 29 ml/minut) asupra farmacocineticii Durvalumabum.
Insuficiență hepatică
Datele despre pacienții cu insuficiență hepatică moderată și severă sunt limitate. Datorită implicării minore a proceselor hepatice în clearance-ul Durvalumabum, nu se recomandă ajustarea dozei de Durvalumabum la pacienții cu insuficiență hepatică, deoarece nu este de așteptat nicio diferență de expunere
VI. Monitorizare
Răspunsul terapeutic va fi evaluat conform practicii clinice.– Pentru a confirma etiologia reacțiile adverse mediate imun suspectate sau pentru a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată și se recomandă consult interdisciplinar.– Evaluare biologica: în funcție de decizia medicului curant
VII. Criterii de întrerupere a tratamentului:– Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice și clinice) în absența beneficiului clinic; tratamentul poate fi continuat la decizia medicului curant și cu acceptul pacientului, dacă progresia imagistică nu este însoțită de deteriorare clinica și/sau pacientul continuă să aibă beneficiu clinic– Toxicitate inacceptabilă– Tratamentul cu Durvalumabum trebuie oprit definitiv în cazul reacțiilor adverse mediate imun recurente de grad 3 sau 4 sau al reacțiilor adverse ne-mediate imun, de gradul 4 (cu excepția anomaliilor de laborator de gradul 4, care vor fi evaluate independent, în baza unui raport risc-beneficiu)– Decizia medicului sau a pacientului
VIII. Prescriptori
Medicii din specialitatea oncologie medicală.
4. CANCER ENDOMETRIAL
I. Indicația terapeutică (face obiectul unui contract cost volum)
Durvalumabum în asociere cu carboplatină și paclitaxel este indicat în tratamentul de primă linie pentru pacientele adulte cu cancer endometrial primar în stadiu avansat sau recidivat care sunt eligibile pentru tratament sistemic, urmat de tratament de întreținere cu
● Durvalumabum în monoterapie pentru cancer endometrial cu deficiență de reparare a erorilor apărute în timpul replicării ADN-ului (mismatch repair deficient, dMMR).
Această indicație se codifică la prescriere prin codul 128 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
II. Criterii de includere:– Vârstă peste 18 ani.– Carcinom endometrial (toate histologiile), inclusiv carcinosarcom, în stadiul avansat (stadiul III cu boala reziduală postoperator și stadiul IV) sau recidivat.– Sunt eligibile și pacientele cu boală recurentă care au efectuat tratament adjuvant și care au încheiat adjuvanța de cel puțin 12 luni.– Status de performanță ECOG 0 sau 1.– Pacientele cu cancer endometrial trebuie evaluate pentru tratament pe baza statusului tumoral MMR, confirmat printr-un test validat.
Nota: pot beneficia de continuarea tratamentului cu Durvalumabum pacienții cu această indicație, care au primit anterior Durvalumabum, din surse de finanțare diferite de Programul Național de Oncologie și nu au existat motive medicale întemeiate (lipsa beneficiului clinic sau progresia bolii reconfirmată imagistic) de întrerupere a acestui tratament.
III. Criterii de excludere:– Sarcoame uterine– Sarcina/alăptare– Hipersensibilitate la substanța(ele) active(e) sau la oricare dintre excipienți– Carcinom endometrial fără modificările ale statusului tumoral MMR/mismatch repair proficient (pMMR)
Contraindicații relative*:– pacienți cu afecțiuni autoimune sau inflamatorii active sau documentate anterior, inclusiv sindrom paraneoplazic (SNP)– pacienții cu istoric de imunodeficiențe primare active– istoric de reacții adverse severe mediate imun– tratament imunosupresor într-un interval de 14 zile înaintea primei doze de tratament, cu excepția corticoterapiei în doza echivalenta 10 mg prednisone zilnic– tuberculoză activă sau hepatită B, C sau infecție HIV sau pacienți care au fost vaccinați cu vaccinuri vii atenuate în ultimele 30 de zile, înainte sau după inițierea tratamentului cu Durvalumabum
*Nota: pentru situațiile 1-5, în absența datelor, Durvalumabum trebuie utilizat cu precauție la aceste grupe de pacienți, după evaluarea atentă a raportului potențial beneficiu/risc în fiecare caz în parte.
IV. Tratament
Evaluare pre-terapeutică– Confirmarea histopatologică a diagnosticului– Evaluare clinică și imagistică pentru stadializare– Evaluare biologică: în funcție de decizia medicului curant
Doza și mod de administrare
Doza recomandată de Durvalumabum este de 1120 mg în asociere cu carboplatină și paclitaxel o dată la intervale de 3 săptămâni (21 de zile) timp de minim 4 până la 6 cicluri, urmat de Durvalumabum în monoterapie 1500 mg o dată la intervale de 4 săptămâni (pentru paciente cu dMMR).
Pacientelor cu cancer endometrial cu greutate corporală de 30 kg sau mai puțin trebuie să li se administreze în timpul fazei de menținere o doză stabilită în funcție de greutate, echivalentă cu Durvalumabum 20 mg/kg, până când greutatea crește peste 30 kg.
Durvalumabum se administrează în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră.
Când Durvalumabum este administrat în asociere cu chimioterapie, se administrează Durvalumabum înainte de chimioterapie în aceeași zi.
Pentru medicamentele care se administrează concomitent (carboplatină și paclitaxel), consultați RCP pentru modul de administrare.
Durata tratamentului: până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă.
Tratamentul poate fi continuat la decizia medicului curant, dacă progresia imagistică nu este însoțită de deteriorare clinică și/sau pacientul continuă să aibă beneficiu clinic.
Modificarea dozei– Nu se recomandă creșterea sau reducerea dozei. Întreruperea sau oprirea administrării poate fi necesară în funcție de siguranța individuală și tolerabilitate.– În funcție de gradul de severitate al reacției adverse și de tipul acesteia (mediată/ne-mediată imun), administrarea Durvalumabum trebuie amânată și trebuie administrați corticosteroizi/alt tratament în funcție de tipul efectului secundar.– După întrerupere, administrarea Durvalumabum poate fi reluată în 12 săptămâni dacă reacțiile adverse s-au ameliorat până la un grad ≤1 și doza de corticosteroid a fost redusă la ≤10 mg prednison sau echivalent pe zi.– Durvalumabum trebuie întrerupt definitiv în cazul reacțiilor adverse mediate imun recurente de grad 3 sau 4 (cu excepția endocrinopatiilor care sunt controlate cu hormoni de substituție) sau în cazul reacțiilor adverse ne-mediate imun de grad 4 (cu excepția anomaliilor de laborator de gradul 4, care vor fi evaluate independent, în baza unui raport risc-beneficiu).
V. Grupe speciale de pacienți
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici (≥ 65 ani).
Insuficiență renală
Nu se recomandă ajustarea dozei de Durvalumabum la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Datele de la pacienți cu insuficiență renală severă sunt prea limitate pentru a formula concluzii pentru această populație de pacienți.
Insuficiență hepatică
Nu se recomandă ajustarea dozei de Durvalumabum la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată. Datele despre pacienții cu insuficiență hepatică severă sunt destul de limitate pentru a stabili o concluzie la această populație de pacienți.
VI. Monitorizare– Răspunsul terapeutic va fi evaluat conform practicii clinice.– Pentru a confirma etiologia reacțiile adverse mediate imun suspectate sau pentru a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată și se recomandă consult interdisciplinar.– Evaluare biologică: în funcție de decizia medicului curant.
VII. Criterii de întrerupere a tratamentului:– Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice și clinice) în absența beneficiului clinic; tratamentul poate fi continuat la decizia medicului curant și cu acceptul pacientului, dacă progresia imagistică nu este însoțită de deteriorare clinică și/sau pacientul continuă să aibă beneficiu clinic– Toxicitate inacceptabilă– Tratamentul cu Durvalumabum trebuie întrerupt definitiv în cazul reacțiilor adverse mediate imun recurente de grad 3 sau 4 (cu excepția endocrinopatiilor care sunt controlate cu hormoni de substituție) sau în cazul reacțiilor adverse ne-mediate imun de grad 4 (cu excepția anomaliilor de laborator de gradul 4, care vor fi evaluate independent, în baza unui raport risc-beneficiu).– Decizia medicului sau a pacientului.
VIII. Prescriptori
Medicii din specialitatea oncologie medicală.
(la 06-03-2026, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 153, cod (L01XC28): DCI DURVALUMABUM a fost modificat de Punctul 4 din ANEXA la ORDINUL nr. 502/533/2026, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 175 din 6 martie 2026 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 154 cod (L01XC31): DCI AVELUMABUM
1. CARCINOM CU CELULE MERKEL
I. Indicații
Avelumab este indicat ca monoterapie pentru tratamentul pacienților adulți cu carcinom cu celule Merkel metastatic, recurent sau inoperabil.
Această indicație se codifică la prescriere prin codul 118 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
II. Criterii de includere
● Vârsta peste 18 ani
● Indice al statusului de performanță ECOG 0, 1 sau 2
● Diagnostic histologic de carcinom cu celula Merkel, aflat în stadiu evolutiv local avansat, metastatic, recurent sau inoperabil.
● Avelumab poate fi utilizat în indicația menționată mai sus, în oricare linie terapeutică (prima sau oricare linie ulterioară).
III. Criterii de excludere
● Hipersensibilitate la substanță activă sau la oricare dintre excipienți
● Insuficiență renală severă
● Insuficiență hepatică severă
*) Pacienții cu următoarele afecțiuni au fost excluși din studiile clinice
*) După o evaluare atentă a riscului potențial asociat cu aceste condiții, tratamentul cu Avelumab poate fi utilizat la acești pacienți, dacă medicul curant consideră că beneficiile depășesc riscurile potențiale (observație similară cu cea prevăzută în cazul protocoalelor altor 2 DCI-uri: nivolumab și pembrolizumab).– metastază activă la nivelul sistemului nervos central (SNC);– boală autoimună activă sau în antecedente;– antecedente de alte patologii maligne în ultimii 5 ani;– transplant de organ;– afecțiuni care au necesitat supresie imunitară terapeutică– infecție activă cu HIV– hepatită activă cu virus B sau C.
IV. Tratament
Doze
Doza recomandată de Avelumab în monoterapie este de 800 mg administrată intravenos în decurs de 60 minute, la interval de 2 săptămâni.
Administrarea Avelumab trebuie să continue conform schemei de tratament recomandate, până la progresia bolii sau apariția toxicității inacceptabile. Tratamentul poate fi continuat la pacienții cu progresie radiologică a bolii, care nu este asociată și cu deteriorare clinică semnificativă, definită prin
● apariția unor simptome noi sau agravarea celor preexistente,
● alterarea statusului de performanță timp de mai mult de două săptămâni
● necesității terapiei de urgență, de susținere a funcțiilor vitale.
Premedicație
Pacienților trebuie să li se administreze premedicație cu un antihistaminic și cu paracetamol înaintea administrării primelor 4 perfuzii (doze) cu Avelumab. În cazul în care cea de-a patra perfuzie este finalizată fără nici o reacție asociată perfuziei, premedicația pentru dozele următoare trebuie administrată la latitudinea medicului curant.
Modificări ale tratamentului
Nu este recomandată creșterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau întreruperea administrării dozelor, în funcție de siguranța și tolerabilitatea la nivel individual.
V. Monitorizarea tratamentului
● Examen imagistic - examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament (la interval de 8 - 12 săptămâni în primul an de tratament) și/sau alte investigații paraclinice în funcție de decizia medicului (RMN, scintigrafie osoasă, PET-CT).
● În cazul apariției efectelor secundare, mai ales a celor autoimune, trebuie efectuată o evaluare adecvată, inclusiv eventuale consulturi interdisciplinare.
● Evaluare biologică: în funcție de decizia medicului curant
VI. Efecte secundare. Management
Pacienții care urmează tratament cu Avelumab pot prezenta efecte secundare autoimune, asemănătoare cu cele care apar și la celelalte produse din categoria inhibitorilor PD1 sau PDL1
● Reacții asociate perfuziei
● Pneumonită mediată imun
● Hepatită mediată imun
● Colită mediată imun
● Patologii endocrine mediate imun:– Tulburări tiroidiene (hipotiroidie/hipertiroidie)– Insuficiență suprarenaliană– Diabet zaharat de tip 1
● Nefrită și disfuncție renală mediate imun
● Alte reacții severe adverse mediate imun:– miocardită care a inclus cazuri letale,– miozită,– hipopituitarism,– uveită,– sindrom Guillain-Barre
Managementul acestor efecte secundare presupune:– amânarea sau întreruperea administrării dozelor de Avelumab (dacă este necesar)– consulturi interdisciplinare (endocrinologie, gastroenterologie, pneumologie, neurologie, nefrologie, etc.)– corticoterapia - metilprednisolon 1 - 4 mg/kgc este tratamentul de elecție pentru aceste efectele secundare imune cu intensitate medie/mare (CTCAE grd 3 sau 4)– alte măsuri terapeutice specifice fiecărui efect secundar în parte (antibiotice, substituție hormonală, etc.)
VII. Situații speciale - populații speciale de pacienți
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici (cu vârsta ≥ 65 ani).
Copii și adolescenți
Siguranța și eficacitatea Avelumab la pacienți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite.
Insuficiență renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Datele provenite de la pacienți cu insuficiență renală severă sunt insuficiente.
Insuficiență hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară. Datele provenite de la pacienți cu insuficiență hepatică moderată sau severă sunt insuficiente pentru recomandări privind dozele.
VIII. Criterii de întrerupere a tratamentului
● Progresia radiologică asociată cu deteriorare clinică. Medicul curant poate aprecia ca fiind oportun să continue tratamentul cu Avelumab în prezența progresiei radiologice la pacienți care nu prezintă deteriorare clinică definită astfel:– apariția unor simptome noi sau agravarea celor preexistente,– alterarea statusului de performanță timp de mai mult de două săptămâni– necesității terapiei de urgență, de susținere a funcțiilor vitale.
● Toxicitate intolerabilă
● Decizia medicului sau a pacientului
IX. Prescriptori
Medici din specialitatea oncologie medicală.
2. CANCER RENAL
I. Indicație (face obiectul unui contract cost-volum)
Bavencio în asociere cu axitinib este indicat ca tratament de primă linie la pacienți adulți cu carcinom renal (CR) avansat.
Această indicație se codifică la prescriere prin codul 137 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
II. Criterii de includere
● carcinoam renal non-urotelial, confirmat histopatologic,
● boala netratată anterior
● stadii avansate loco-regional (inoperabile), recidivate sau stadiul metastazat de boală
● vârsta > 18 ani
III. Criterii de excludere
● hipersensibilitate cunoscută la substanța activă sau la oricare din excipienți
● ECOG mai mare de 2 (cu excepția cazurilor la care beneficiul terapeutic poate exista la pacienți cu ECOG mai mare de 2 - în opinia medicului curant)
*) Pacienții cu următoarele afecțiuni au fost excluși din studiile clinice
*) După o evaluare atentă a riscului potențial asociat cu aceste condiții, tratamentul cu avelumab poate fi utilizat la acești pacienți, dacă medicul curant consideră că beneficiile depășesc riscurile potențiale (observație similară cu cea prevăzută în cazul protocoalelor altor DCI-uri din aceeași clasă terapeutică).– metastază activă la nivelul sistemului nervos central (SNC)– boală autoimună activă sau în antecedente– antecedente de alte patologii maligne în ultimii 5 ani– transplant de organ– afecțiuni care au necesitat supresie imunitară terapeutică– infecție activă cu HIV– hepatită activă cu virus B sau C
IV. Tratament
Doze
Doza recomandată de avelumab în asociere cu axitinib este de 800 mg administrată intravenos în decurs de 60 minute, la interval de 2 săptămâni și doza recomandată de axitinib este de 5 mg, administrată pe cale orală, de două ori pe zi (la interval de 12 ore), cu sau fără alimente, până la progresia bolii sau atingerea unui nivel inacceptabil al toxicității.
Pentru informații privind dozele de axitinib, consultați informațiile referitoare la medicament pentru axitinib.
Administrarea avelumab trebuie să continue conform schemei de tratament recomandate, până la progresia bolii sau apariția toxicității inacceptabile. Tratamentul poate fi continuat la pacienții cu progresie radiologică a bolii, care nu este asociată și cu deteriorare clinică semnificativă, definită prin
● apariția unor simptome noi sau agravarea celor preexistente
● alterarea statusului de performanță timp de mai mult de două săptămâni
● necesitatea terapiei de urgență, de susținere a funcțiilor vitale.
Premedicație
Pacienților trebuie să li se administreze premedicație cu un antihistaminic și cu paracetamol înaintea administrării primelor 4 perfuzii (doze) cu avelumab. În cazul în care cea de-a patra perfuzie este finalizată fără nici o reacție asociată perfuziei, premedicația pentru dozele următoare trebuie administrată la latitudinea medicului curant.
Modificări ale tratamentului
Nu este recomandată creșterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau întreruperea administrării dozelor, în funcție de siguranța și tolerabilitatea la nivel individual.
V. Monitorizarea tratamentului
● Examen imagistic - examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament (la interval de 8 - 12 săptămâni în primul an de tratament) și/sau alte investigații paraclinice în funcție de decizia medicului (RMN, scintigrafie osoasă, PET-CT)
● În cazul apariției efectelor secundare, mai ales a celor autoimune, trebuie efectuată o evaluare adecvată, inclusiv eventuale consulturi interdisciplinare
● Evaluare biologică: în funcție de decizia medicului curant
Managementul efectelor secundare presupune
● amânarea sau întreruperea administrării dozelor de avelumab (dacă este necesar)
● consulturi interdisciplinare (endocrinologie, gastroenterologie, pneumologie, neurologie, nefrologie, etc)
● corticoterapia - metilprednisolon 1 - 4 mg/kgc (sau alt corticoid în doza echivalenta terapeutic) este tratamentul de elecție pentru efectele secundare imune cu intensitate medie/mare (CTCAE grd 3 sau 4)
● alte măsuri terapeutice specifice fiecărui efect secundar în parte (antibiotice, imunosupresoare, substituție hormonală, etc)
VII. Situații speciale - populații speciale de pacienți
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici (cu vârsta ≥ 65 ani).
Copii și adolescenți
Siguranța și eficacitatea avelumab la pacienți cu vârstă sub 18 ani nu au fost stabilite.
Insuficiență renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Datele provenite de la pacienți cu insuficiență renală severă sunt insuficiente pentru recomandări privind dozele.
Insuficiență hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară. Datele provenite de la pacienți cu insuficiență hepatică moderată sau severă sunt insuficiente pentru recomandări privind dozele.
Fertilitatea, sarcina
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să evite sarcina în timpul administrării avelumabului și trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu avelumab și timp de cel puțin 1 lună de la administrarea ultimei doze de avelumab.
Nu se cunoaște efectul avelumabului asupra fertilității la bărbați și la femei.
Alăptarea
Nu se cunoaște dacă avelumabul se secreta în laptele uman. Având în vedere că se cunoaște faptul că anticorpii pot fi secretați în laptele uman, nu se poate exclude un risc pentru nou-născuți/sugari.
Femeile care alăptează trebuie sfătuite să nu alăpteze în timpul tratamentului și timp de cel puțin 1 lună de la administrarea ultimei doze, din cauza potențialului de apariție a unor reacții adverse grave la copiii alăptați.
VIII. Criterii de întrerupere a tratamentului
● Progresia radiologică asociată cu deteriorare clinică. Medicul curant poate aprecia ca fiind oportun să continue tratamentul cu avelumab în prezența progresiei radiologice la pacienți care nu prezintă deteriorare clinică definită astfel:– apariția unor simptome noi sau agravarea celor preexistente– alterarea statusului de performanță timp de mai mult de două săptămâni– necesitatea terapiei de urgență, de susținere a funcțiilor vitale
● Toxicitate intolerabilă
● Decizia medicului sau a pacientului
IX. Prescriptori
Medici din specialitatea oncologie medicală.
3. CARCINOM UROTELIAL
I. Indicație (face obiectul unui contract cost-volum)
Avelumab este indicat în monoterapie pentru tratamentul pacienților adulți cu carcinom urotelial (CU) avansat local sau metastatic, care nu au progresat după chimioterapia pe bază de platină.
Această indicație se codifică la prescriere prin codul 140 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
II. Criterii de includere
● vârsta > 18 ani
● carcinom urotelial avansat local sau metastazat, confirmat histologic
● sunt eligibili pacienții care au prezentat răspuns complet, răspuns parțial sau boala stabilă, în urma administrării de 4 - 6 cicluri de chimioterapie, cu un regim pe baza de săruri de platina
● ECOG - 0-2
III. Criterii de excludere
● hipersensibilitate cunoscută la substanța activă sau la oricare din excipienți
● în cazul următoarelor situații: metastaze active la nivelul SNC; status de performanță ECOG > 2; infecție HIV, hepatită B sau hepatită C; boli autoimune sistemice active; boală pulmonară interstițială; antecedente de pneumonită care a necesitat tratament sistemic cu corticosteroizi; antecedente de hipersensibilitate severă la alți anticorpi monoclonali; pacienții cărora li se administrează tratament imunosupresiv, pacienții cu infecții active, după o evaluare atentă a riscului potențial crescut, tratamentul cu avelumab poate fi utilizat la acești pacienți, dacă medicul curant consideră ca beneficiile depășesc riscurile potențiale.
IV. Doza și mod de administrare
Doza recomandată de avelumab este de 800 mg administrată intravenos în decurs de 60 minute, la interval de 2 săptămâni.
Tratamentul se continuă până la pierderea beneficiului clinic sau toxicitate inacceptabilă. La pacienții stabili clinic, cu date imagistice ce ar putea sugera progresia bolii, se recomandă continuarea tratamentului până la confirmarea ulterioară a progresiei bolii. În aceste situații, repetarea examenelor imagistice va fi efectuată cât mai devreme posibil (între 1 - 3 luni), pentru confirmarea/infirmarea progresiei bolii.
Modificarea dozei
● Nu se recomandă creșterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcție de profilul individual de siguranță și tolerabilitate.
● În funcție de gradul de severitate al reacției adverse, administrarea avelumab trebuie amânată și trebuie administrați corticosteroizi.
● Administrarea avelumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză dacă reacția adversă revine la gradul ≤ 1, iar doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent.
● Administrarea avelumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenței oricărei reacții adverse de grad 3, mediată imun și în cazul oricărei reacții adverse de grad 4, mediată imun, cu excepția endocrinopatiilor care sunt controlate cu tratament de substituție hormonală.
Premedicație
Pacienților trebuie să li se administreze premedicație cu un antihistaminic și cu paracetamol înaintea administrării primelor 4 perfuzii (doze) cu avelumab. În cazul în care cea de-a patra perfuzie este finalizată fără nici o reacție infuzională, premedicația pentru dozele următoare este administrată la latitudinea medicului curant.
V. Monitorizarea tratamentului
● Examen imagistic - examene imagistice efectuate regulat (CT sau RMN) pentru monitorizarea răspunsului la tratament (pe cât posibil la intervale de 8 - 12 săptămâni) și/sau alte investigații paraclinice în funcție de decizia medicului curant
● Pentru a confirma etiologia reacțiilor adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată, inclusiv consult interdisciplinar
● Evaluare biologică: în funcție de decizia medicului curant
VI. Efecte secundare. Managementul efectelor secundare mediate imun
În cazul reacțiilor adverse mediate imun este necesară consultarea ghidurilor specifice privind toxicitatea imuno-oncologică pentru gestionarea evenimentelor adverse.
VII. Situații speciale - populații speciale de pacienți
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici (cu vârsta ≥ 65 ani).
Insuficiență renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Datele provenite de la pacienți cu insuficiență renală severă sunt insuficiente pentru recomandări privind dozele.
Insuficiență hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară. Datele provenite de la pacienți cu insuficiență hepatică moderată sau severă sunt insuficiente pentru recomandări privind dozele.
Fertilitatea, sarcina
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să evite sarcina în timpul administrării avelumabului și trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu avelumab și timp de cel puțin 1 lună de la administrarea ultimei doze de avelumab. Nu se cunoaște efectul avelumabului asupra fertilității la bărbați și la femei.
Alăptarea
Nu se cunoaște dacă avelumabul se secretă în laptele uman. Femeile care alăptează trebuie sfătuite să nu alăpteze în timpul tratamentului și timp de cel puțin 1 lună de la administrarea ultimei doze, din cauza potențialului de apariție a unor reacții adverse grave la copiii alăptați.
VIII. Criterii de întrerupere a tratamentului
● Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice și clinice) în absența beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistică, fără deteriorare simptomatică, trebuie evaluate cu atenție, având în vedere posibilitatea de apariție a falsei progresii de boală, prin instalarea unui răspuns imunitar anti-tumoral puternic. În astfel de cazuri, nu se recomandă întreruperea tratamentului. Se va repeta evaluarea imagistică, după 4 - 12 săptămâni și numai dacă există o nouă creștere obiectivă a volumul tumoral sau deteriorare simptomatică se va avea în vedere întreruperea tratamentului
● Tratamentul cu Avelumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei reacții adverse severe mediată imun cât și în cazul unei reacții adverse mediată imun ce pune viața în pericol - în funcție de decizia medicului curant, după informarea pacientului
● Decizia medicului sau a pacientului
IX. Prescriptori: medici cu specialitatea oncologie medicală.
(la 04-07-2022, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 154 cod (L01XC31): DCI AVELUMABUM din Anexa nr. 1 a fost modificat de Punctul 6 din ANEXA la ORDINUL nr. 1.724 din 29 iunie 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 664 din 04 iulie 2022 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 155, cod (L01XC32): DCI ATEZOLIZUMAB
1. CARCINOMUL UROTELIAL
Atezolizumab în monoterapie este indicat pentru tratamentul carcinomului urotelial (CU) local avansat sau metastazat, la pacienți adulți
● după tratament anterior cu chimioterapie cu săruri de platină, sau
● la cei care nu sunt considerați eligibili pentru tratamentul cu cisplatin și ale căror tumori prezintă un nivel înalt de expresie a PD-L ≥ 5%*
*Pacienții cu carcinom urotelial netratați anterior trebuie selectați pentru tratament pe baza expresiei tumorale PD-L1, confirmată printr-un test validat.
I. Criterii de includere– vârsta ≥ 18 ani– diagnostic de carcinom urotelial al bazinetului (rinichiului), ureterelor, vezicii sau a uretrei, confirmate histopatologic– boală metastatică, local avansată (nerezecabilă) sau recidivată inoperabilă.– status de performanta ECOG 0 - 2– pacienți cu carcinom urotelial netratați anterior care nu sunt eligibili sau nu pot utiliza chimioterapie pe bază de cisplatin sau care prezintă recidiva bolii în timpul sau în primele 12 luni după tratament sistemic adjuvant sau neoadjuvant, cu un regim de chimioterapie pe bază de săruri de platină.
II. Criterii de excludere– Hipersensibilitate la substanța de baza sau excipienți– Sarcina sau alăptare
Contraindicații relative
* Insuficienta hepatică în orice grad de severitate, metastaze cerebrale active sau netratate la nivelul SNC; afecțiuni autoimune active sau în istoricul medical; pacienți cărora li s-a administrat un vaccin cu virus viu atenuat în ultimele 28 zile; pacienți cu boală pulmonară interstițială; antecedente de pneumonită care a necesitat tratament sistemic cu corticosteroizi; pacienți cărora li s-au administrat medicamente imunosupresoare sistemice recent, hepatita cronica de etiologie virală, infecție HIV etc.
* În absenta datelor, atezolizumab trebuie utilizat cu precauție la aceste categorii de pacienți după evaluarea raportului beneficiu- risc individual, pentru fiecare pacient.
III. Tratament
Doza și mod de administrare
Doza recomandată de Atezolizumab este de 1200 mg, administrată prin perfuzie intravenoasă la interval de trei săptămâni SAU 1875 mg la interval de 3 săptămâni, administrată subcutanat. Perfuzia nu trebuie administrată intravenos rapid sau în bolus intravenos. Doza inițială de Atezolizumab trebuie administrată pe durata a 60 minute. Dacă prima perfuzie este bine tolerată, toate perfuziile ulterioare pot fi administrate pe durata a 30 minute.
Durata tratamentului - până la progresia bolii, sau până când toxicitatea devine imposibil de gestionat. Tratamentul după progresia bolii (evaluată imagistic), poate fi luat în considerare la recomandarea medicului curant, dacă pacientul nu prezintă o deteriorare simptomatică semnificativa.
Doze întârziate sau omise - dacă o doză de Atezolizumab planificată este omisă, aceasta trebuie administrată cât mai curând posibil; nu se așteaptă până la următoarea doză planificată. Planificarea administrării trebuie modificată pentru a menține un interval de 3 săptămâni între doze.
Modificările dozei pe durata tratamentului - nu se recomandă reduceri ale dozei de Atezolizumab.
În funcție de gradul de severitate al reacției adverse, administrarea atezolizumab trebuie amânată și trebuie administrați corticosteroizi/alt tratament considerat necesar, în funcție de tipul efectului secundar.
Tratamentul poate fi reluat când evenimentul sau simptomele se ameliorează până la gradul 0 sau gradul 1, într-un interval de 12 săptămâni și corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi.
Recomandări pentru întreruperea tratamentului cu Atezolizumab (la latitudinea medicului curant care va aprecia raportul risc-beneficiu și cu acordul pacientului):– În cazul toxicităților de grad 4, cu excepția endocrinopatiilor care sunt controlate prin tratament de substituție hormonală– În cazul recurenței oricărui eveniment cu grad de severitate ≥ 3– În cazul în care toxicitatea asociată tratamentului nu se ameliorează până la grad 0 sau grad 1 în decurs de 12 săptămâni de la debutul reacției adverse.– În cazul în care este necesară corticoterapie în doză de > 10 mg prednison sau echivalent pe zi pentru tratamentul toxicității asociate după mai mult de 12 săptămâni de la debutul reacției adverse.
Monitorizarea tratamentului
Evaluare pre-terapeutică:– Confirmarea histologică a diagnosticului;– Evaluare clinică și imagistică pentru certificarea stadiului avansat al bolii– Evaluare biologică (biochimie, hematologie, etc.) și/sau funcțională - medicul curant va aprecia ce fel de investigații biologice/funcționale și/sau consulturi interdisciplinare sunt necesare.
Monitorizarea răspunsului la tratament și a toxicității:– Evaluare imagistica - la intervale regulate pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament (intre 2 și maxim 6 luni, ideal la fiecare 2-3 luni)– Evaluare biologică (biochimie, hematologie, etc.) - medicul curant va aprecia setul de investigații biologice necesare și periodicitatea acestora– Alte evaluări funcționale sau consulturi interdisciplinare în funcție de necesități - medicul curant va aprecia ce investigații complementare sunt necesare
IV. Criterii pentru întreruperea tratamentului:– Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice și clinice) în absenta beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistica, fără deteriorare simptomatică, trebuie evaluate cu atenție, având în vedere posibilitatea de apariție a falsei progresii de boala, prin instalarea unui răspuns imunitar anti-tumoral puternic. În astfel de cazuri, nu se recomanda întreruperea tratamentului. Se recomanda repetarea evaluării imagistice, la 4-8 săptămâni de la cea care arată progresia bolii și numai dacă exista o noua creștere obiectivă a volumul tumoral sau deteriorare simptomatică se va avea în vedere întreruperea tratamentului.– Tratamentul cu atezolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei reacții adverse severe mediată imun cât și în cazul unei reacții adverse mediată imun ce pune viața în pericol - în funcție de decizia medicului curant, după informarea pacientului– Decizia medicului curant– Dorința pacientului de a întrerupe tratamentul
V. Efecte secundare. Managementul efectelor secundare mediate imun
Majoritatea reacțiilor adverse mediate imun care au apărut pe parcursul tratamentului cu atezolizumab au fost reversibile și abordate terapeutic prin întreruperea tratamentului cu atezolizumab și inițierea corticoterapiei și/sau tratamentului de susținere. Au fost observate reacții adverse mediate imun care afectează mai mult de un aparat sau sistem. Reacțiile adverse mediate imun induse de atezolizumab pot apărea după administrarea ultimei doze de atezoliumab.
În cazul reacțiilor adverse suspectate a fi mediate imun, trebuie efectuată o evaluare completă pentru a confirma etiologia sau a exclude alte cauze. În funcție de gradul de severitate a reacției adverse, administrarea atezolizumab trebuie amânată și trebuie administrată corticoterapie. După ameliorare până la gradul ≤ 1, corticoterapia trebuie scăzută treptat pe parcursul unei perioade de cel puțin 1 lună. Pe baza datelor limitate provenite din studiile clinice efectuate la pacienți ale căror reacții adverse mediate imun nu au putut fi controlate prin corticosterapie sistemică, poate fi luată în considerare administrarea altor imunosupresoare sistemice.
Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul recurenței oricărei reacții adverse mediate imun de grad 3 și în cazul oricărei reacții adverse mediate imun de grad 4, cu excepția endocrinopatiilor care sunt controlate cu tratament de substituție hormonală.
Pneumonită mediată-imun
În studiile clinice, s-au observat cazuri de pneumonită, inclusiv cazuri letale, în asociere cu atezolizumab. Pacienții trebuie monitorizați pentru apariția semnelor și simptomelor de pneumonită și ar trebui excluse alte cauze decât pneumonita mediată-imun.
Tratamentul cu atezolizumab trebuie amânat în cazul pneumonitei de grad 2 și trebuie inițiat tratamentul cu 1-2 mg/kg și zi de prednison sau un echivalent. Dacă simptomele se ameliorează până la ≤ gradul 1, corticoterapia trebuie scăzută treptat pe parcursul a ≥ 1 lună. Tratamentul cu atezolizumab poate fi reluat dacă evenimentul se ameliorează până la grad ≤ 1 într-un interval de 12 săptămâni și dacă doza de corticosteroizi a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau un echivalent pe zi. Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul pneumonitei de grad 3 sau 4.
Colită mediată-imun
În studiile clinice s-au observat cazuri de diaree sau colită în asociere cu atezolizumab. Pacienții trebuie monitorizați pentru apariția semnelor și simptomelor de colită.
Tratamentul cu atezolizumab trebuie amânat în cazul diareei de grad 2 sau 3 (creștere de ≥ 4 scaune/zi peste numărul inițial) sau al colitei (simptomatică). Trebuie inițiat tratamentul cu prednison în doză de 1-2 mg/kg și zi sau echivalent în cazul diareei sau colitei de grad 2, dacă simptomele persistă > 5 zile sau dacă reapar. Trebuie inițiată corticoterapia administrată intravenos (1-2 mg/kg și zi de metilprednisolon sau echivalent) în cazul diareei sau colitei de grad 3. Imediat ce simptomele se ameliorează, trebuie început tratamentul cu prednison în doză de 1-2 mg/kg și zi sau echivalent. Dacă simptomele se ameliorează la un grad ≤ 1, corticoterapia trebuie scăzută treptat pe parcursul a ≥ 1 lună. Tratamentul cu atezolizumab poate fi reluat dacă evenimentul se ameliorează până la un grad ≤ 1 într-un interval de 12 săptămâni și corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi. Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul diareei sau colitei de grad 4 (pune viața în pericol; este indicată intervenție de urgență).
Hepatită mediată-imun
În studiile clinice, s-au observat cazuri de hepatită, unele dintre acestea cu consecințe letale, în asociere cu atezolizumab Pacienții trebuie monitorizați pentru apariția semnelor și simptomelor de hepatită. Aspartat aminotransferaza (AST), alanin aminotransferaza (ALT) și bilirubina trebuie monitorizate înainte de începerea tratamentului, periodic pe durata tratamentului cu atezolizumab și după cum este indicat pe baza evaluării clinice.
Tratamentul cu atezolizumab trebuie amânat dacă valorile crescute ale evenimentelor de grad 2 (valorile serice ale ALT sau AST > 3 până la 5 x LSVN sau ale bilirubinei > 1,5 până 3 x LSVN) persistă mai mult de 5 până la 7 zile și trebuie inițiat tratamentul cu prednison în doză de 1 până la 2 mg/kg pe zi sau echivalent. În cazul în care evenimentul se ameliorează până la un grad ≤ 1, corticoterapia trebuie scăzută treptat pe parcursul a ≥ 1 lună.
Tratamentul cu atezolizumab poate fi reluat dacă evenimentul se ameliorează până la grad ≤ 1 într-un interval de 12 săptămâni și corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau un echivalent pe zi. Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul evenimentelor de grad 3 sau grad 4 (valorile serice ale ALT sau AST > 5,0 x LSVN sau ale bilirubinei > 3 x LSVN).
Endocrinopatii mediate-imun
În studiile clinice s-au observat hipotiroidism, hipertiroidism, insuficiență suprarenală, hipofizită și diabet zaharat de tip 1, incluzând cetoacidoză diabetică, în asociere cu atezolizumab.
Pacienții trebuie monitorizați pentru apariția semnelor și simptomelor de endocrinopatii. Funcția tiroidiană trebuie monitorizată înainte de inițierea și periodic pe durata tratamentului cu atezolizumab. Trebuie luată în considerare conduita terapeutică adecvată în cazul pacienților cu valori anormale ale testelor funcției tiroidiene la momentul inițial.
Pacienții asimptomatici care au valori anormale ale testelor funcției tiroidiene pot fi tratați cu atezolizumab. În cazul hipotiroidismului simptomatic, trebuie amânată administrarea atezolizumab și trebuie inițiată terapia de substituție cu hormoni tiroidieni, după cum este necesar. Hipotiroidismul izolat poate fi tratat cu terapie de substituție, fără corticoterapie. În cazul hipertiroidismului simptomatic, trebuie amânată administrarea atezolizumab și trebuie inițiat tratamentul cu un medicament antitiroidian, după cum este necesar. Tratamentul cu atezolizumab poate fi reluat atunci când simptomele sunt controlate și funcția tiroidiană se ameliorează.
În cazul insuficienței suprarenale simptomatice, trebuie amânată administrarea atezolizumab și trebuie inițiată corticoterapia administrată intravenos (1-2 mg/kg și zi de metilprednisolon sau echivalent). Imediat ce simptomele se ameliorează, trebuie instituit tratamentul cu prednison în doză de 1-2 mg/kg și zi sau echivalent. Dacă simptomele se ameliorează până la grad ≤ 1, corticoterapia trebuie scăzută treptat pe parcursul a ≥ 1 lună. Tratamentul poate fi reluat dacă evenimentul se ameliorează până la grad ≤ 1 într-un interval de 12 săptămâni și corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi și pacientul este stabil sub terapie de substituție (dacă este necesară).
În cazul hipofizitei de grad 2 sau de grad 3, trebuie amânată administrarea atezolizumab și trebuie inițiată corticoterapia pe cale intravenoasă (1-2 mg/kg și zi metilprednisolon sau echivalent), precum și tratamentul de substituție hormonală, după cum este necesar. Imediat ce simptomele se ameliorează, trebuie instituit tratamentul cu prednison în doză de 1-2 mg/kg și zi sau echivalent. Dacă simptomele se ameliorează până la grad ≤ 1, corticoterapia trebuie scăzută treptat pe parcursul a ≥ 1 lună. Tratamentul poate fi reluat dacă evenimentul se ameliorează până la grad ≤ 1 pe parcursul a 12 săptămâni și corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi și pacientul este stabil sub terapie de substituție (dacă este necesară). Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul hipofizitei de grad 4.
Trebuie inițiat tratamentul cu insulină pentru diabetul zaharat de tip 1. În cazul hiperglicemiei de grad ≥ 3 (glicemie în condiții de repaus alimentar > 250 mg/dl sau 13,9 mmol/l), trebuie amânată administrarea atezolizumab. Tratamentul poate fi reluat după ce se obține controlul metabolic cu terapie de substituție cu insulină.
Meningoencefalită mediată-imun
În studiile clinice, s-au observat cazuri de meningoencefalită în asociere cu atezolizumab. Pacienții trebuie monitorizați pentru apariția semnelor și simptomelor de meningită sau encefalită.
Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul meningitei sau encefalitei de orice grad. Trebuie inițiată corticoterapia administrată intravenos (1-2 mg/kg și zi metilprednisolon sau echivalent). Imediat ce simptomele se ameliorează, trebuie urmat tratamentul cu prednison în doză de 1-2 mg/kg și zi sau echivalent
Reacții asociate perfuziei
Reacțiile asociate perfuziei au fost observate cu atezolizumab.
Viteza de perfuzare trebuie redusă sau tratamentul trebuie întrerupt la pacienții cu reacții de grad 1 sau 2. Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv la pacienții cu reacții asociate perfuziei de grad 3 sau 4. Pacienții cu reacții asociate perfuziei de grad 1 sau 2 pot continua tratamentul cu atezolizumab sub monitorizare atentă; poate fi luată în considerare premedicația cu antipiretic și antihistaminice.
Alte reacții adverse mediate imun: pancreatită, miocardită, nefrita, miozita, sindrom miastenic/miastenia gravis sau sindrom Guillain-Barre semnificative din punct de vedere clinic, incluzând cazuri severe și letale. În funcție de gradul de severitate al reacției adverse, administrarea atezolizumab trebuie amânată și administrați corticosteroizi. Tratamentul poate fi reluat când simptomele se ameliorează până la gradul 0 sau gradul 1, într-un interval de 12 săptămâni și corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi și pacientul este stabil. Administrarea trebuie întreruptă definitiv în cazul recurentei oricărei reacții adverse de grad 3 mediată imun și în cazul oricărei reacții adverse de grad 4, mediată imun.
VI. Prescriptori
Inițierea și continuarea tratamentului se face de către medicii specialiști oncologie medicală.
2. CANCERUL BRONHO-PULMONAR ALTUL DECÂT CEL CU CELULE MICI (NSCLC, NON-SMALL CELL LUNG CANCER)
A. Indicația terapeutică (face obiectul unui contract cost volum)
Atezolizumab în monoterapie este indicat pentru tratamentul NSCLC local avansat sau metastazat, la pacienți adulți, după tratament anterior cu chimioterapie. Sunt eligibili pacienții cu NSCLC cu mutații ale EGFR cărora trebuie să li se fi administrat tratamente specifice, înaintea administrării atezolizumab.
Acesta indicație se codifică la prescriere prin codul 111 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală.
I. Criterii de includere:– Pacienți cu vârsta mai mare de 18 ani– Status de performanta ECOG 0-2– Diagnostic de cancer bronho-pulmonar, altul decât cel cu celule mici, local avansat sau metastazat, confirmat histologic– Progresia bolii, în timpul sau după tratament anterior cu regimurile standard de chimioterapie.– Progresia bolii, în timpul sau după tratament anterior la pacienții cu mutații activatoare ale EGFR, care au primit tratamente specifice pentru acest tip de mutații.
II. Criterii de excludere:– Hipersensibilitate la atezolizumab sau la oricare dintre excipienți– Sarcina sau alăptare
Contraindicații relative:– Insuficienta hepatică moderată sau severă– Boală autoimună în antecedente; pneumonită în antecedente; status de performanță ECOG > 2; metastaze cerebrale active; infecție cu HIV, hepatită B sau hepatită C; boală cardiovasculară semnificativă și pacienți cu funcție hematologică și a organelor țintă inadecvată; pacienții cărora li s-a administrat un vaccin cu virus viu atenuat în ultimele 28 zile; pacienți cărora li s-au administrat pe cale sistemică medicamente imunostimulatoare pe cale sistemică în ultimele 4 săptămâni sau medicamente imunosupresoare pe cale sistemică în ultimele 2 săptămâni.
În absența datelor, atezolizumab trebuie utilizat cu precauție la aceste categorii de pacienți după evaluarea raportului beneficiu-risc individual, pentru fiecare pacient, de către medicul curant.
III. Tratament
Evaluare pre-terapeutică:– Confirmarea histologică a diagnosticului;– Evaluare clinică și imagistică pentru certificarea stadiilor avansat/metastazat, înainte de inițierea imunoterapiei, evaluare care trebuie să dovedească/să susțină progresia bolii după tratament anterior cu chimioterapie standard, sau terapie specifica pentru mutațiile prezente EGFR - în funcție de decizia medicului curant;– Evaluare biologică (biochimie, hematologie, etc.) - medicul curant va aprecia setul de investigații necesare
Doza
Doza recomandată de atezolizumab este de 1200 mg, administrată prin perfuzie intravenoasă la interval de trei săptămâni SAU 1875 mg la interval de 3 săptămâni, administrată subcutanat.
Durata tratamentului:– până la pierderea beneficiului clinic– până când toxicitatea devine imposibil de gestionat.
Modificarea dozei
● Nu se recomanda reduceri ale dozei de atezolizumab.
● În funcție de gradul de severitate al reacției adverse, administrarea atezolizumab trebuie amânată și trebuie administrați corticosteroizi.– Tratamentul poate fi reluat când evenimentul sau simptomele se ameliorează până la gradul 0 sau gradul 1, într-un interval de 12 săptămâni și corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi.– Administrarea trebuie întreruptă definitiv în cazul recurentei oricărei reacții adverse de grad 3, mediată imun și în cazul oricărei reacții adverse de grad 4 mediată imun (cu excepția endocrinopatiilor care sunt controlate prin tratament de substituție hormonală); medicul curant va aprecia raportul risc/beneficiu pentru continuarea tratamentului cu atezolizumab în ciuda reapariției unui efect secundar grad 3/apariția unui efect secundar grad 4, după remisiunea acestor evenimente la cel mult gradul 1 de toxicitate; eventuala continuare a tratamentului se va face la recomandarea medicului curant și cu aprobarea pacientului informat despre riscurile potențiale.
Grupe speciale de pacienți
Insuficiență renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienți cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Datele provenite de la pacienți cu insuficiență renală severă sunt prea limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienți
Insuficiență hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienți cu insuficiență hepatică ușoară.Atezolizumab nu a fost studiat la pacienți cu insuficiență hepatică moderată sau severă
Copii și adolescenți
Siguranța și eficacitatea atezolizumab la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite.
Pacienți vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozelor de Atezolizumab la pacienții cu vârsta ≥ 65 ani.
IV. Monitorizarea tratamentului– Evaluare imagistica - regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, în funcție de decizia medicului curant și de posibilitățile locale– Evaluare biologică (biochimie, hematologie, etc.) - medicul curant va aprecia setul de investigații biologice necesare și periodicitatea acestora– Alte evaluări funcționale sau consulturi interdisciplinare în funcție de necesități - medicul curant va aprecia ce investigații complementare sunt necesare
V. Efecte secundare
Managementul efectelor secundare mediate imun - a se vedea cap. V de la pct. 1
VI. Criterii de întrerupere a tratamentului– Progresia obiectivă a bolii în absenta beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistica, fără deteriorare simptomatică nu obliga la întreruperea tratamentului iar medicul poate decide continuarea tratamentului până la dispariția beneficiului clinic– Tratamentul cu atezolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei reacții adverse severe mediată imun cât și în cazul unei reacții adverse mediată imun ce pune viața în pericol. Medicul curant va aprecia raportul risc/beneficiu pentru continuarea tratamentului cu atezolizumab în ciuda reapariției unui efect secundar grad 3/apariția unui efect secundar grad 4, după remisiunea acestor evenimente la cel mult gradul 1 de toxicitate; eventuala continuare a tratamentului se va face la recomandarea medicului curant și cu aprobarea pacientului informat despre riscurile potențiale.– Decizia medicului sau a pacientului.
VII. Prescriptori
Inițierea și continuarea tratamentului se face de către medicii specialiști oncologie medicală.
B. Indicație terapeutică (face obiectul unui contract cost volum)
Atezolizumab în asociere cu bevacizumab, paclitaxel și carboplatină este indicat pentru tratamentul de linia întâi al neoplasmului bronho-pulmonar, altul decât cel cu celule mici (NSCLC), fără celule scuamoase, metastazat, la pacienți adulți. La pacienții cu NSCLC ALK-pozitiv sau cu mutații EGFR, utilizarea atezolizumab în asociere cu bevacizumab, paclitaxel și carboplatină este indicată numai după eșecul terapiilor țintite corespunzătoare
Acesta indicație se codifică la prescriere prin codul 111 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală.
I. Criterii de includere:– Pacienți cu vârstă mai mare de 18 ani– Indice al statusului de performanta ECOG 0-2– Diagnostic de carcinom bronho-pulmonar, altul decât cel cu celule mici, fără celule scuamoase, metastazat, confirmat histologic și imagistic– Progresia bolii, în timpul sau după tratament anterior, la pacienții cu mutații activatoare ale EGFR sau cu modificări ale genei ALK (boala "ALK pozitivă"), care au primit tratamente țintite corespunzătoare pentru acest tip de mutații.
II. Criterii de excludere:– Hipersensibilitate la atezolizumab sau la oricare dintre excipienți– Sarcină
Contraindicații relative*
*Insuficienta hepatică severă, metastaze cerebrale active sau netratate la nivelul SNC; afecțiuni autoimune active sau în istoricul medical; pacienți cărora li s-a administrat un vaccin cu virus viu atenuat în ultimele 28 zile; pacienți cărora li s-au administrat medicamente imunosupresoare sistemice recent, hepatita cronica de etiologie virală, etc
* În absența datelor, atezolizumab trebuie utilizat cu precauție la aceste categorii de pacienți după evaluarea raportului beneficiu- risc individual, pentru fiecare pacient.
III. Tratament
Doza, secvențialitatea, fazele (etapele) tratamentului
Pe parcursul fazei de inducție, doza recomandată de atezolizumab este de 1200 mg, administrată prin perfuzie intravenoasă, SAU 1875 mg la interval de 3 săptămâni, administrată subcutanat, urmată de administrarea de bevacizumab, paclitaxel și apoi de carboplatină. Ciclurile de tratament în faza de inducție se repeta la interval de trei săptămâni și se administrează patru sau șase cicluri.
Faza de inducție este urmată de faza de întreținere (fără chimioterapie), în care se administrează atezolizumab în doză de 1200 mg administrata prin perfuzie intravenoasă SAU 1875 mg la interval de 3 săptămâni, administrată subcutanat. urmat de administrarea de bevacizumab administrat prin perfuzie intravenoasă. Intervalul la care se administrează cele 2 produse este de trei săptămâni.
Evaluare pre-terapeutică:– Confirmarea histologică a diagnosticului;– Evaluare clinică și imagistică pentru certificarea stadiului avansat de boala - în funcție de decizia medicului curant;– Evaluare biologică (biochimie, hematologie, etc.) și/sau funcțională - medicul curant va aprecia ce fel de investigații biologice/funcționale și/sau consulturi interdisciplinare sunt necesare.
Durata tratamentului
Se recomandă ca pacienții să fie tratați cu atezolizumab până la progresia bolii sau până când toxicitatea devine imposibil de gestionat. Au fost observate răspunsuri atipice (de exemplu, o progresie radiologica inițială a bolii, urmată de reducerea dimensiunii tumorii), atunci când se continua tratamentul cu atezolizumab după progresia radiologica a bolii. Continuarea tratamentului după progresia radiologica a bolii poate fi luat în considerare la recomandarea medicului curant și este recomandat dacă nu exista progresie clinica (simptomatică).
Modificarea dozei
NU se recomanda reduceri ale dozei de atezolizumab.
În funcție de gradul de severitate al reacției adverse, administrarea atezolizumab trebuie amânată și trebuie administrați corticosteroizi/alt tratament considerat necesar, în funcție de tipul efectului secundar.
Tratamentul poate fi reluat când evenimentul sau simptomele se ameliorează până la gradul 0 sau 1, într-un interval de maxim 12 săptămâni și corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi.
Grupe speciale de pacienți
Insuficiență renală - nu este necesară ajustarea dozei la pacienți cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Datele provenite de la pacienți cu insuficiență renală severă sunt limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienți. Administrarea tratamentului în aceste cazuri va fi decisa (recomandată) de către medicul curant și acceptată (consimțită în scris) de către pacient.
Insuficiență hepatică: nu este necesară ajustarea dozei la pacienți cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată. Atezolizumab nu a fost studiat la pacienți cu insuficiență hepatică severă. Administrarea tratamentului în aceste cazuri va fi decisa (recomandată) de către medicul curant și acceptată (consimțită în scris) de către pacient
Copii și adolescenți: siguranța și eficacitatea atezolizumab la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite.
Pacienți vârstnici: Nu este necesară ajustarea dozelor de Atezolizumab la pacienții cu vârsta ≥ 65 ani.
Statusul de performanță: Pacienții cu status de performanță ECOG > 2 au fost excluși din studiile clinice efectuate pentru indicația de NSCLC
IV. Monitorizarea tratamentului– Evaluare imagistica - regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament– Evaluare biologică (biochimie, hematologie, etc.) - medicul curant va aprecia setul de investigații biologice necesare și periodicitatea acestora– Alte evaluări funcționale sau consulturi interdisciplinare în funcție de necesități - medicul curant va aprecia ce investigații complementare sunt necesare
V. Efecte secundare
Managementul efectelor secundare mediate imun - a se vedea cap. V de la pct. 1
VI. Criterii de întrerupere a tratamentului– În cazul progresiei obiective a bolii (evaluată imagistic); tratamentul poate fi continuat la decizia medicului curant, dacă nu exista o deteriorare simptomatică semnificativa.– Tratamentul cu atezolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei reacții adverse severe mediată imun (gradul 3 toxicitate) sau în cazul unei reacții adverse mediată imun ce pune viața în pericol (gradul 4 toxicitate). Medicul curant va aprecia raportul risc/beneficiu pentru continuarea tratamentului cu atezolizumab în ciuda reapariției unui efect secundar grad 3/apariția unui efect secundar grad 4, după remisiunea acestor evenimente la cel mult gradul 1 de toxicitate; eventuala continuare a tratamentului se va face la recomandarea medicului curant și cu aprobarea pacientului informat despre riscurile potențiale.– Decizia medicului sau a pacientului.
VII. Prescriptori
Inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog.
C. Indicație terapeutică (face obiectul unui contract cost volum)
Atezolizumab în monoterapie pentru tratamentul de linia întâi al NSCLC metastazat, la pacienți adulți, ale căror tumori exprima PD-L1 pe suprafața a ≥50% din CT sau pe ≥10% din celulele imune care infiltrează tumora (CI) și care nu prezintă NSCLC ALK pozitiv sau mutații EGFR. Testarea EGFR și ALK nu este necesară la pacienții diagnosticați cu carcinom epidermoid, cu excepția pacienților nefumători sau care nu mai fumează de foarte mult timp.
Acesta indicație se codifică la prescriere prin codul 111 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală.
I. Criterii de includere
1. Pacienți cu vârsta mai mare de 18 ani
2. Status de performanta ECOG 0-2
3. Diagnostic de cancer bronho-pulmonar, altul decât cel cu celule mici, confirmat histologic.
4. Evaluarea extensiei bolii locale, regionale și la distanță (imagistica standard) pentru a certifica încadrarea în stadiul metastatic de boală.
5. Pacienți cu tumori ce exprimă PD-L1 pe suprafața a ≥ 50% din CT sau pe ≥ 10% din celulele imune care infiltrează tumora (CI).
II. Criterii de excludere
1. Hipersensibilitate la atezolizumab sau la oricare dintre excipienți.
2. Sarcina sau alăptare.
3. Tratament sistemic anterior pentru stadiu avansat de boală.
4. Mutații prezente ale EGFR sau rearanjamente ALK (testarea EGFR și ALK nu este necesară la pacienții diagnosticați cu carcinom epidermoid, cu excepția pacienților nefumători sau care nu mai fumează de foarte mult timp)
Contraindicații relative:– Insuficienta hepatică moderată sau severă– Boală autoimună în antecedente; pneumonită în antecedente; status de performanță ECOG > 2; metastaze cerebrale active; infecție cu HIV, hepatită B sau hepatită C; boală cardiovasculară semnificativă și pacienți cu funcție hematologică și a organelor țintă inadecvată; pacienții cărora li s-a administrat un vaccin cu virus viu atenuat în ultimele 28 zile; pacienți cărora li s-au administrat pe cale sistemică medicamente imunostimulatoare pe cale sistemică în ultimele 4 săptămâni sau medicamente imunosupresoare pe cale sistemică în ultimele 2 săptămâni.
În absența datelor, atezolizumab trebuie utilizat cu precauție la aceste categorii de pacienți după evaluarea raportului beneficiu-risc individual, pentru fiecare pacient, de către medicul curant.
III. Tratament
Evaluare pre-terapeutică:– Confirmarea histologică a diagnosticului;– Evaluare clinică și imagistică pentru certificarea stadiilor avansat/metastazat, înainte de inițierea imunoterapiei.– Determinarea scorului PD-L1, statusul mutațional ALK, EGFR.– Evaluare biologică (biochimie, hematologie, etc.) - medicul curant va aprecia setul de investigații necesare
Doza
Doza recomandată de atezolizumab este de 1200 mg, administrată prin perfuzie intravenoasă la interval de trei săptămâni SAU 1875 mg la interval de trei săptămâni, administrată subcutanat.
Durata tratamentului:– până la pierderea beneficiului clinic– până când toxicitatea devine imposibil de gestionat.
Modificarea dozei
● Nu se recomanda reduceri ale dozei de atezolizumab.
● În funcție de gradul de severitate al reacției adverse, administrarea atezolizumab trebuie amânată și trebuie administrați corticosteroizi.
● Tratamentul poate fi reluat când evenimentul sau simptomele se ameliorează până la gradul 0 sau gradul 1, într-un interval de 12 săptămâni și corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi.
● Administrarea trebuie întreruptă definitiv în cazul recurentei oricărei reacții adverse de grad 3, mediată imun și în cazul oricărei reacții adverse de grad 4 mediată imun (cu excepția endocrinopatiilor care sunt controlate prin tratament de substituție hormonală); medicul curant va aprecia raportul risc/beneficiu pentru continuarea tratamentului cu atezolizumab în ciuda reapariției unui efect secundar grad 3/apariția unui efect secundar grad 4, după remisiunea acestor evenimente la cel mult gradul 1 de toxicitate; eventuala continuare a tratamentului se va face la recomandarea medicului curant și cu aprobarea pacientului informat despre riscurile potențiale.
Grupe speciale de pacienți
Insuficiență renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienți cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Datele provenite de la pacienți cu insuficiență renală severă sunt prea limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienți
Insuficiență hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienți cu insuficiență hepatică ușoară. Atezolizumab nu a fost studiat la pacienți cu insuficiență hepatică moderată sau severă
Copii și adolescenți
Siguranța și eficacitatea atezolizumab la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite.
Pacienți vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozelor de Atezolizumab la pacienții cu vârsta ≥ 65 ani.
IV. Monitorizarea tratamentului– Evaluare imagistica - regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, în funcție de decizia medicului curant și de posibilitățile locale– Evaluare biologică (biochimie, hematologie, etc.) - medicul curant va aprecia setul de investigații biologice necesare și periodicitatea acestora– Alte evaluări funcționale sau consulturi interdisciplinare în funcție de necesități - medicul curant va aprecia ce investigații complementare sunt necesare
V. Efecte secundare
Managementul efectelor secundare mediate imun - a se vedea cap. V de la pct. 1
VI. Criterii de întrerupere a tratamentului
● Progresia obiectivă a bolii în absenta beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistica, fără deteriorare simptomatică nu obliga la întreruperea tratamentului iar medicul poate decide continuarea tratamentului până la dispariția beneficiului clinic
● Tratamentul cu atezolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei reacții adverse severe mediată imun cât și în cazul unei reacții adverse mediată imun ce pune viața în pericol. Medicul curant va aprecia raportul risc/beneficiu pentru continuarea tratamentului cu atezolizumab în ciuda reapariției unui efect secundar grad 3/apariția unui efect secundar grad 4, după remisiunea acestor evenimente la cel mult gradul 1 de toxicitate; eventuala continuare a tratamentului se va face la recomandarea medicului curant și cu aprobarea pacientului informat despre riscurile potențiale.
● Decizia medicului sau a pacientului.
VII. Prescriptori
Inițierea și continuarea tratamentului se face de către medicii specialiști oncologie medicală.
D. Indicație terapeutică (face obiectul unui contract cost volum)
Atezolizumab în monoterapie pentru tratamentul adjuvant după rezecție completă și chimioterapie pe bază de săruri de platină la pacienții adulți cu NSCLC, cu risc înalt de recurență, ale căror tumori exprima PD-L1 pe suprafața ≥50% din CT și care nu prezintă NSCLC ALK pozitiv sau mutații EGFR (cu durata limitată de tratament de 1 an).
Acesta indicație se codifică la prescriere prin codul 111 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală.
I. Criterii de includere
1. Pacienți cu vârsta mai mare de 18 ani
2. Status de performanta ECOG 0-2
3. Diagnostic de cancer bronho-pulmonar, altul decât cel cu celule mici, confirmat histologic.
4. Stadiul II-IIIB conform AJCC v.8.0. de boală rezecată complet cu risc înalt de recurență**
**Pacienții cu NSCLC complet rezecat cu risc înalt de recurență conform AJCC v.8.0., eligibili pentru Atezolizumab în adjuvanță, includ
● Stadiul IIA cu tumori > 4cm: T2b, N0, M0;
● Stadiul IIB: T1, N1, M0 sau T2, N1, M0 sau T3, N0, M0;
● Stadiul IIIA: T1, N2, M0 sau T2, N2, M0 sau T3, N1, M0 sau T4, N0, M0 sau T4, N1, M0;
● Stadiul IIIB: doar T3, N2, M0.
5. Chimioterapie adjuvantă pe bază de săruri de platină, administrată anterior.
6. Pacienți cu tumori ce exprimă PD-L1 pe suprafața a ≥50% din CT.
II. Criterii de excludere
1. Hipersensibilitate la atezolizumab sau la oricare dintre excipienți.
2. Sarcina sau alăptare.
3. Mutații prezente ale EGFR sau rearanjamente ALK.
Contraindicații relative:– Insuficienta hepatică moderată sau severă– Boală autoimună în antecedente; pneumonită în antecedente; status de performanță ECOG > 2; infecție cu HIV, hepatită B sau hepatită C; boală cardiovasculară semnificativă și pacienți cu funcție hematologică și a organelor țintă inadecvată; pacienții cărora li s-a administrat un vaccin cu virus viu atenuat în ultimele 28 zile; pacienți cărora li s-au administrat pe cale sistemică medicamente imunostimulatoare pe cale sistemică în ultimele 4 săptămâni sau medicamente imunosupresoare pe cale sistemică în ultimele 2 săptămâni.
În absența datelor, atezolizumab trebuie utilizat cu precauție la aceste categorii de pacienți după evaluarea raportului beneficiu-risc individual, pentru fiecare pacient, de către medicul curant.
III. Tratament
Evaluare pre-terapeutică:– Confirmarea histologică a diagnosticului;– Evaluare clinică și imagistică pentru certificarea stadiilor ce pot beneficia de intervenție chirurgicală radicală;– Evaluarea eligibilității pentru administrarea tratamentului pe bază de săruri de platină;– Evaluare biologică (biochimie, hematologie, etc.) - medicul curant va aprecia setul de investigații necesare
Doza
Doza recomandată de atezolizumab este de 1200 mg, administrată prin perfuzie intravenoasă la interval de trei săptămâni SAU 1875 mg la interval de trei săptămâni, administrată subcutanat.
Durata tratamentului:– până la recidiva bolii sau– până când toxicitatea devine imposibil de gestionat sau– până la 1 an.
oricare din situații intervine prima.
Modificarea dozei
● Nu se recomanda reduceri ale dozei de atezolizumab.
● În funcție de gradul de severitate al reacției adverse, administrarea atezolizumab trebuie amânată și trebuie administrați corticosteroizi.
● Tratamentul poate fi reluat când evenimentul sau simptomele se ameliorează până la gradul 0 sau gradul 1, într-un interval de 12 săptămâni și corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi.
● Administrarea trebuie întreruptă definitiv în cazul recurentei oricărei reacții adverse de grad 3, mediată imun și în cazul oricărei reacții adverse de grad 4 mediată imun (cu excepția endocrinopatiilor care sunt controlate prin tratament de substituție hormonală); medicul curant va aprecia raportul risc/beneficiu pentru continuarea tratamentului cu atezolizumab în ciuda reapariției unui efect secundar grad 3/apariția unui efect secundar grad 4, după remisiunea acestor evenimente la cel mult gradul 1 de toxicitate; eventuala continuare a tratamentului se va face la recomandarea medicului curant și cu aprobarea pacientului informat despre riscurile potențiale.
Grupe speciale de pacienți
Insuficiență renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienți cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Datele provenite de la pacienți cu insuficiență renală severă sunt prea limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienți
Insuficiență hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienți cu insuficiență hepatică ușoară.Atezolizumab nu a fost studiat la pacienți cu insuficiență hepatică moderată sau severă
Copii și adolescenți
Siguranța și eficacitatea atezolizumab la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite.
Pacienți vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozelor de Atezolizumab la pacienții cu vârsta ≥ 65 ani.
IV. Monitorizarea tratamentului– Evaluare imagistica - regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, în funcție de decizia medicului curant și de posibilitățile locale– Evaluare biologică (biochimie, hematologie, etc.) - medicul curant va aprecia setul de investigații biologice necesare și periodicitatea acestora– Alte evaluări funcționale sau consulturi interdisciplinare în funcție de necesități - medicul curant va aprecia ce investigații complementare sunt necesare
V. Efecte secundare
Managementul efectelor secundare mediate imun - a se vedea cap. V de la pct. 1
VI. Criterii de întrerupere a tratamentului
● Întreruperea tratamentului datorită apariției posibilelor leziuni de boală la examenele imagistice, fără deteriorare simptomatică specifică bolii oncologice, va putea fi stabilită de către medicul curant după eliminarea posibilității diagnosticului unei false progresii de boală (după repetarea examenului imagistic respectiv la interval de 4-6 săptămâni)
● Tratamentul cu atezolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei reacții adverse severe mediată imun cât și în cazul unei reacții adverse mediată imun care pune viața în pericol. Medicul curant va aprecia raportul risc/beneficiu pentru continuarea tratamentului cu atezolizumab în ciuda reapariției unui efect secundar grad 3/apariția unui efect secundar grad 4, după remisiunea acestor evenimente la cel mult gradul 1 de toxicitate; eventuala continuare a tratamentului se va face la recomandarea medicului curant și cu aprobarea pacientului informat despre riscurile potențiale.
● Decizia medicului sau a pacientului.
VII. Prescriptori
Inițierea și continuarea tratamentului se face de către medicii specialiști oncologie medicală
E. Indicație terapeutică (face obiectul unui contract cost volum)
Atezolizumab în monoterapie este indicat pentru tratamentul de linia întâi al NSCLC avansat, la pacienți adulți care nu sunt considerați eligibili pentru tratamentul cu săruri de platină.
Exclusiv în scopul identificării și raportării pacienților efectiv tratați pe această indicație, se codifică la prescriere prin codul 111 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
I. Criterii de includere
● Pacienți cu vârsta mai mare de 18 ani
● Diagnostic de cancer bronho-pulmonar, altul decât cel cu celule mici, confirmat histologic, avansat sau recurent sau metastazat
● Ineligibilitate pentru chimioterapia cu săruri de platină, definită prin
( ) Status de performanță ECOG 2-3
( ) Vârsta ≥ 70 cu ECOG 0-1 dar cu comorbidități relevante conform medicului curant (cardio-vasculare, renale, metabolice și de nutriție, etc.) sau contraindicații pentru dublet pe bază de sare de platină
II. Criterii de excludere
● Hipersensibilitate la atezolizumab sau la oricare dintre excipienți
● Sarcină sau alăptare
● Mutații EGFR sau rearanjări ALK (testarea EGFR și ALK nu este necesară la pacienții diagnosticați cu carcinom epidermoid, cu excepția pacienților nefumători sau care nu mai fumează de foarte mult timp)
Contraindicații relative:– Insuficiență hepatică moderată sau severă– Metastaze cerebrale active sau netratate la nivelul SNC, boală autoimună în antecedente; pneumonită în antecedente; infecție cu HIV, hepatită B sau hepatită C; boală cardiovasculară semnificativă și pacienți cu funcție hematologică și a organelor țintă inadecvată; pacienții cărora li s-a administrat un vaccin cu virus viu atenuat în ultimele 28 zile; pacienți cărora li s-au administrat pe cale sistemică medicamente imunostimulatoare pe cale sistemică în ultimele 4 săptămâni sau medicamente imunosupresoare pe cale sistemică în ultimele 2 săptămâni.
În absența datelor, atezolizumab trebuie utilizat cu precauție la aceste categorii de pacienți după evaluarea raportului beneficiu-risc individual, pentru fiecare pacient, de către medicul curant.
III. Tratament Evaluare pre-terapeutică:– Confirmarea histologică a diagnosticului;– Evaluare clinică și imagistică pentru certificarea stadiilor avansat/metastazat, înainte de inițierea imunoterapiei– Evaluare biologică (biochimie, hematologie, etc.) - medicul curant va aprecia setul de investigații necesare
Doza
Doza recomandată de atezolizumab este de 1200 mg, administrată prin perfuzie intravenoasă la interval de trei săptămâni SAU 1875 mg la interval de trei săptămâni, administrată subcutanat.
Durata tratamentului:– până la pierderea beneficiului clinic;– până când toxicitatea devine imposibil de gestionat.
Modificarea dozei
● Nu se recomanda reduceri ale dozei de atezolizumab.
● În funcție de gradul de severitate al reacției adverse, administrarea atezolizumab trebuie amânată și trebuie administrați corticosteroizi.
● Tratamentul poate fi reluat când evenimentul sau simptomele se ameliorează până la gradul 0 sau gradul 1, într-un interval de 12 săptămâni și corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi.
● Administrarea trebuie întreruptă definitiv în cazul recurentei oricărei reacții adverse de grad 3, mediată imun și în cazul oricărei reacții adverse de grad 4 mediată imun (cu excepția endocrinopatiilor care sunt controlate prin tratament de substituție hormonală); medicul curant va aprecia raportul risc/beneficiu pentru continuarea tratamentului cu atezolizumab în ciuda reapariției unui efect secundar grad 3/apariția unui efect secundar grad 4, după remisiunea acestor evenimente la cel mult gradul 1 de toxicitate; eventuala continuare a tratamentului se va face la recomandarea medicului curant și cu aprobarea pacientului informat despre riscurile potențiale.
Grupe speciale de pacienți
Insuficiență renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienți cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Datele provenite de la pacienți cu insuficiență renală severă sunt prea limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienți
Insuficiență hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienți cu insuficiență hepatică ușoară.Atezolizumab nu a fost studiat la pacienți cu insuficiență hepatică moderată sau severă
Copii și adolescenți
Siguranța și eficacitatea atezolizumab la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite.
Pacienți vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozelor de Atezolizumab la pacienții cu vârsta ≥ 65 ani.
IV. Monitorizarea tratamentului– Evaluare imagistica - regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, în funcție de decizia medicului curant și de posibilitățile locale– Evaluare biologică (biochimie, hematologie, etc.) - medicul curant va aprecia setul de investigații biologice necesare și periodicitatea acestora– Alte evaluări funcționale sau consulturi interdisciplinare în funcție de necesități - medicul curant va aprecia ce investigații complementare sunt necesare
V. Efecte secundare
Managementul efectelor secundare mediate imun - a se vedea cap. V de la pct. 1
VI. Criterii de întrerupere a tratamentului
● Progresia obiectivă a bolii în absența beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistică, fără deteriorare simptomatică nu obligă la întreruperea tratamentului, iar medicul poate decide continuarea tratamentului până la dispariția beneficiului clinic.
● Tratamentul cu atezolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei reacții adverse severe mediată imun cât și în cazul unei reacții adverse mediată imun ce pune viața în pericol. Medicul curant va aprecia raportul risc/beneficiu pentru continuarea tratamentului cu atezolizumab în ciuda reapariției unui efect secundar grad 3/apariția unui efect secundar grad 4, după remisiunea acestor evenimente la cel mult gradul 1 de toxicitate; eventuala continuare a tratamentului se va face la recomandarea medicului curant și cu aprobarea pacientului informat despre riscurile potențiale.
● Decizia medicului sau a pacientului.
VII. Prescriptori
Inițierea și continuarea tratamentului se face de către medicii specialiști oncologie medicală.
3. CANCERUL BRONHO-PULMONAR CU CELULE MICI (EXTENSIVE-STAGE SMALL CELL LUNG CANCER, ES-SCLC)
Atezolizumab, în asociere cu săruri de platina (carboplatin sau cisplatin) și etoposide, este indicat pentru tratamentul de linia întâi al neoplasmului bronho-pulmonar cu celule mici în stadiu extins (extensive-stage small cell lung cancer, ES-SCLC), la pacienți adulți.
Exclusiv în scopul identificării și raportării pacienților efectiv tratați pe această indicație, se codifică la prescriere prin codul 114 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală.
I. Criterii de includere:– Pacienți cu vârsta mai mare de 18 ani– Indice al statusului de performanta ECOG 0-2– Diagnostic de carcinom bronho-pulmonar cu celule mici, confirmat histologic, stadiul extins, confirmat imagistic
II. Criterii de excludere:– Hipersensibilitate la atezolizumab sau la oricare dintre excipienți– Sarcina
Contraindicații relative*
* Insuficienta hepatică în orice grad de severitate, metastaze cerebrale active sau netratate la nivelul SNC; afecțiuni autoimune active sau în istoricul medical; pacienți cărora li s-a administrat un vaccin cu virus viu atenuat în ultimele 28 zile; pacienți cărora li s-au administrat medicamente imunosupresoare sistemice recent, hepatita cronica de etiologie virală, etc.
*În absența datelor, atezolizumab trebuie utilizat cu precauție la aceste categorii de pacienți după evaluarea raportului beneficiu-risc individual, pentru fiecare pacient.
III. Tratament
Evaluare pre-terapeutică:– Confirmarea histologică a diagnosticului;– Evaluare clinică și imagistică pentru certificarea stadiului extins al bolii– Evaluare biologică (biochimie, hematologie, etc.) și/sau funcțională - medicul curant va aprecia ce fel de investigații biologice/funcționale și/sau consulturi interdisciplinare sunt necesare.
Doza și mod de administrare
Pe parcursul fazei de inducție, doza recomandată de atezolizumab este de 1200 mg, în perfuzie intravenoasă SAU 1875 mg la interval de 3 săptămâni, administrată subcutanat, urmat de carboplatin/cisplatin, apoi de etoposid administrat în perfuzie intravenoasă în ziua 1. Etoposid se va administra, de asemenea, în perfuzie intravenoasă, în zilele 2 și 3. Acest tratament se administrează la fiecare trei săptămâni timp de patru cicluri sau până la progresia bolii sau apariția toxicității inacceptabile, dacă aceste evenimente apar pe parcursul acestor prime 4 cicluri de tratament.
Faza de inducție este urmată de o fază de întreținere fără chimioterapie, în care se administrează doar atezolizumab, în aceeași doză de 1200 mg, sub formă de perfuzie intravenoasă, la intervale de trei săptămâni SAU 1875 mg la interval de 3 săptămâni, administrată subcutanat. Atezolizumab poate fi administrat până la pierderea beneficiului clinic, conform evaluării efectuate de către medicul curant.
Durata tratamentului: până la progresia bolii, sau până când toxicitatea devine imposibil de gestionat. Tratamentul după progresia bolii (evaluată imagistic), poate fi luat în considerare la recomandarea medicului curant, dacă pacientul nu prezintă o deteriorare simptomatică semnificativa.
Modificarea dozei
NU se recomanda reduceri ale dozei de atezolizumab.
În funcție de gradul de severitate al reacției adverse, administrarea atezolizumab trebuie amânată și trebuie administrați corticosteroizi/alt tratament considerat necesar, în funcție de tipul efectului secundar. Tratamentul poate fi reluat când evenimentul sau simptomele se ameliorează până la gradul 0 sau gradul 1, într-un interval de 12 săptămâni și corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi.
Grupe speciale de pacienți
Insuficiența renală: nu este necesară ajustarea dozei la pacienți cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Datele provenite de la pacienți cu insuficiență renală severă sunt limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienți. Administrarea tratamentului în aceste cazuri va fi decisa (recomandată) de către medicul curant și acceptată (consimțită în scris) de către pacient.
Insuficiența hepatică: nu este necesară ajustarea dozei la pacienți cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată. Atezolizumab nu a fost studiat la pacienți cu insuficiență hepatică severă. Administrarea tratamentului în aceste cazuri va fi decisa (recomandată) de către medicul curant și acceptată (consimțită în scris) de către pacient.
Copii și adolescenți: siguranța și eficacitatea atezolizumab la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite.
Pacienți vârstnici: nu este necesară ajustarea dozelor de atezolizumab la pacienții cu vârsta ≥ 65 ani. Statusul de performanță Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) > 2: pacienții cu status de performanță ECOG > 2 au fost excluși din studiile clinice efectuate pentru indicația de ES-SCLC.
IV. Monitorizarea tratamentului– Evaluare imagistica - la intervale regulate pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament (intre 2 și maxim 6 luni, ideal la fiecare 2-3 luni)– Evaluare biologică (biochimie, hematologie, etc.) - medicul curant va aprecia setul de investigații biologice necesare și periodicitatea acestora– Alte evaluări funcționale sau consulturi interdisciplinare în funcție de necesități - medicul curant va aprecia ce investigații complementare sunt necesare.
V. Efecte secundare
Managementul efectelor secundare mediate imun - a se vedea cap. V de la pct. 1
VI. Criterii de întrerupere a tratamentului– În cazul progresiei obiective a bolii (evaluată imagistic); tratamentul poate fi continuat la decizia medicului curant, dacă nu exista o deteriorare simptomatică semnificativa.– Tratamentul cu atezolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei reacții adverse severe mediată imun sau în cazul unei reacții adverse mediată imun ce pune viața în pericol. Medicul curant va aprecia raportul risc/beneficiu pentru continuarea tratamentului cu atezolizumab în ciuda reapariției unui efect secundar grad 3/apariția unui efect secundar grad 4, după remisiunea acestor evenimente la cel mult gradul 1 de toxicitate; eventuala continuare a tratamentului se va face la recomandarea medicului curant și cu aprobarea pacientului informat despre riscurile potențiale.– Decizia medicului sau a pacientului.
VII. Prescriptori
Inițierea și continuarea tratamentului se face de către medicii specialiști oncologie medicală.
4. CANCER MAMAR TRIPLU NEGATIV (face obiectul unui contract cost volum)
Atezolizumab în asociere cu nab-paclitaxel este indicat pentru tratamentul cancerului mamar triplu negativ (TNBC) nerezecabil, local avansat sau metastazat, la pacienți adulți, ale căror tumori prezintă o expresie a PD-L1 ≥ 1% și care nu au primit tratament anterior cu chimioterapie pentru boala metastatică.
Acesta indicație se codifică la prescriere prin codul 124 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală.
I. Criterii de includere– vârstă peste 18 ani;– ECOG 0-1;– Pacienți cu cancer mamar triplu negativ nerezecabil, local avansat sau metastatic, documentat histologic și imunohistochimic prin absența factorului de creștere epidermică umană 2 (HER2), a receptorului de estrogen (ER) și a receptorului de progesteron (PR);– Pacienți cu statusul expresiei PD-L1 ≥1%.
II. Criterii de excludere– Pacienți care au primit anterior chimioterapie pentru boala metastatică.– Hipersensibilitate la atezolizumab sau la oricare dintre excipienți– Sarcina
Contraindicații relative*
* Insuficienta hepatică severă, metastaze cerebrale active sau netratate la nivelul SNC; afecțiuni autoimune active sau în istoricul medical; pacienți cărora li s-a administrat un vaccin cu virus viu atenuat în ultimele 28 zile; pacienți cărora li s-au administrat medicamente imunosupresoare sistemice recent, hepatita cronica de etiologie virală, etc
* În absența datelor, atezolizumab trebuie utilizat cu precauție la aceste categorii de pacienți după evaluarea raportului beneficiu- risc individual, pentru fiecare pacient.
III. Tratament Evaluare pre-terapeutică– Evaluare imagistica prin care se arată stadiul avansat de boala– Bilanț biologic (va fi stabilit de către medicul curant)– Consulturi de specialitate (cardiologic, etc - vor fi stabilite de către medicul curant)
Doza și mod de administrare
Doza recomandată de Atezolizumab este de 1200mg, administrat prin perfuzie intravenoasă, SAU 1875 mg la interval de 3 săptămâni, administrată subcutanat, urmată de administrarea a nab-paclitaxel în doza de 100 mg/mp. La fiecare ciclu de 28 zile, Atezolizumab trebuie administrat la fiecare 21 zile pentru doza de 1200mg administrată în perfuzie intravenoasă SAU 1875mg administrată subcutanat, iar nab-paclitaxel trebuie administrat în zilele 1, 8 și 15.
Dacă o doză de Atezolizumab planificată este omisă, aceasta trebuie administrată cât mai curând posibil. Planificarea administrării trebuie modificată (decalată) pentru a menține intervalul adecvat între doze.
NU se recomandă reduceri ale dozei de Atezolizumab.
Durata tratamentului
Tratamentul se va administra pacienților până la progresia bolii sau până la apariția unei toxicități care devine imposibil de gestionat. Tratamentul poate fi continuat după progresia imagistica a bolii, în cazul în care nu exista și progresie clinica (simptomatică).
IV. Monitorizarea tratamentului– Evaluare imagistica periodică - medicul curant va stabili intervalele optime pentru fiecare pacient.– Evaluare biologică (biochimie, hematologie, etc.) - medicul curant va aprecia setul de investigații biologice necesare și periodicitatea acestora.– Alte evaluări funcționale sau consulturi interdisciplinare în funcție de necesități - medicul curant va aprecia ce investigații complementare sunt necesare.
V. Efecte secundare
Managementul efectelor secundare mediate imun - a se vedea cap. V de la pct. 1
VI. Întreruperea tratamentului
Tratamentul cu atezolizumab se oprește definitiv în următoarele situații:– apariția progresiei imagistice a bolii dacă nu exista beneficiu clinic sau dacă exista și progresie clinica (simptomatică)– apariția unei toxicități care devine imposibil de gestionat,– apariția unei reacții adverse severe mediată imun (gradul 4, amenințătoare de viața) sau reapariția unei reacții de gardul 3 (cu excepția anumitor endocrinopatii); medicul curant va aprecia raportul risc/beneficiu pentru continuarea tratamentului cu atezolizumab în ciuda reapariției unui efect secundar grad 3/apariția unui efect secundar grad 4, după remisiunea acestor evenimente la cel mult gradul 1 de toxicitate; eventuala continuare a tratamentului se va face la recomandarea medicului curant și cu aprobarea pacientului informat despre riscurile potențiale.– la decizia medicului/pacientului.
VII. Prescriptori
Inițierea și continuarea tratamentului se face de către medicii specialiști oncologie medicală.
5. CARCINOM HEPATOCELULAR (HCC) (face obiectul unui contract cost volum)
Atezolizumab, în asociere cu Bevacizumab, este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu carcinom hepatocelular (HCC) nerezecabil sau metastatic, cărora nu le-a fost administrat anterior tratament sistemic. Acesta indicație se codifică la prescriere prin codul 102 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
I. Criterii de includere:– vârsta ≥ 18 ani– diagnostic de HCC nerezecabil sau metastatic, confirmat histologic sau citologic, sau diagnostic non-invaziv al HCC (CT, RMN), în conformitate cu criteriile AASLD (American Association For the Study of Liver Diseases), în cazul pacienților deja diagnosticați cu ciroză– status de performanță ECOG -0-2– pacienții cu HCC netratați anterior cu terapii sistemice, care nu sunt eligibili pentru terapii curative sau alte terapii locale sau care au progresat după terapii curative (chirurgicale) și/sau locale– pacienții care au contraindicații operatorii din cauza statusului de performanță sau a co-morbidităților asociate sau pacienții cu HCC potențial rezecabil care refuză intervenția chirurgicală– dintre pacienții cu ciroză hepatică sunt eligibili cei cu clasă Child-Pugh A– înainte de inițierea tratamentului pacienții trebuie să efectueze EDS și varicele esofagiene trebuie evaluate și tratate conform standardelor; pentru pacienții care au efectuat EDS în decurs de 6 luni înainte de inițierea tratamentului nu este necesară repetarea procedurii– pentru pacienții cu HVB, tratamentul anti-HBV (de exemplu, entecavir) trebuie inițiat cu cel puțin 14 zile înainte de inițierea tratamentului oncologic– funcție hematologică, renală și hepatică adecvate (în opinia medicului curant)
II. Criterii de excludere:– HCC fibrolamelar, HCC sarcomatoid, sau forme mixte - colangiocarcinom și HCC - criteriu de excludere doar pentru pacienții diagnosticați histologic, care nu se încadrează în criteriile AASLD de diagnostic non-invaziv– pacienții cu varice esofagiene netratate sau tratate incomplet, cu sângerare activă sau cu risc crescut de sângerare– ascita moderată sau severă– istoric de encefalopatie hepatică– coinfecția cu VHB și VHC - pacienții cu antecedente de infecție cu VHC, dar care sunt negativi pentru ARN VHC prin PCR sunt considerați neinfectați cu VHC și sunt eligibili pentru tratament– metastaze cerebrale simptomatice, netratate sau în progresie activă– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.– alte afecțiuni concomitente, care, în opinia medicului curant, contraindică tratamentul cu Bevacizumab*
*După o evaluare atentă a riscului potențial crescut de efecte adverse importante, tratamentul cu atezolizumab în asociere cu bevacizumab poate fi utilizat la acești pacienți, dacă medicul curant considera ca beneficiile depășesc riscurile potențiale.
III. Tratament
Doza și mod de administrare
Doza recomandată de Atezolizumab este de 1200 mg administrată intravenos la interval de 3 săptămâni SAU 1875 mg la interval de 3 săptămâni, administrată subcutanat. Atezolizumab trebuie administrat înainte de bevacizumab, atunci când se administrează înaceeași zi. Doza de bevacizumab administrată este de 15 mg/kgc la interval de 3 săptămâni.
Durata tratamentului
Tratamentul se continuă până la pierderea beneficiului clinic sau toxicitate inacceptabilă. La pacienții stabili clinic, cu date imagistice ce ar putea sugera progresia bolii, se recomandă continuarea tratamentului până la confirmarea ulterioară a progresiei bolii. În aceste situații, repetarea examenelor imagistice va fi efectuată cât mai devreme posibil (între 1-3 luni), pentru confirmarea/infirmarea progresiei bolii.
Modificarea dozei:– Nu se recomandă creșterea sau reducerea dozei. Poate fi necesară amânarea sau oprirea administrării tratamentului în funcție de profilul individual de siguranță și tolerabilitate.– În funcție de gradul de severitate al reacției adverse, administrarea atezolizumab trebuie amânată și trebuie administrați corticosteroizi.– Administrarea atezolizumab poate fi reluată în decurs de 12 săptămâni după ultima doză dacă reacția adversă revine la gradul ≤ 1, iar doza zilnică de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent.– Administrarea atezolizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul recurenței oricărei reacții adverse de grad 3, mediată imun și în cazul oricărei reacții adverse de grad 4, mediată imun, cu excepția endocrinopatiilor care sunt controlate cu tratament de substituție hormonală.
Pacienții pot întrerupe fie tratamentul cu atezolizumab, fie pe cel cu bevacizumab (de ex., din cauza evenimentelor adverse) și pot continua tratamentul cu un singur agent până la pierderea beneficiului clinic sau apariția toxicității inacceptabile asociate cu un singur agent.
Grupe speciale de pacienți
Insuficiența renală
Nu se recomandă administrarea atezolizumab la pacienții cu insuficiență renală severă, deoarece nu există date privind insuficiența renală severă.
Nu se recomandă administrarea bevacizumab la pacienții cu insuficiență renală severă, deoarece nu există date privind insuficiența renală severă.
Insuficiența hepatică
Nu se recomandă administrarea atezolizumab la pacienții cu insuficiență hepatică severă, deoarece nu există date privind insuficiența hepatică severă.
Nu se recomandă administrarea bevacizumab la pacienții cu insuficiență hepatică severă, deoarece nu există date privind insuficiența hepatică severă.
Sarcina
Nu există date provenite din utilizarea atezolizumab la femeile gravide. Atezolizumab nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care starea clinică a femeii impune tratament cu atezolizumab.
Alăptarea
Nu se cunoaște dacă atezolizumab se excretă în laptele uman. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe tratamentul cu Atezolizumab, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie.
Fertilitatea
Nu sunt disponibile date privind efectele posibile ale atezolizumab asupra fertilității.
IV. Monitorizarea tratamentului– Examen imagistic - examene imagistice efectuate regulat (CT sau RMN) pentru monitorizarea răspunsului la tratament (pe cât posibil la intervale de 8-12 săptămâni) și/sau alte investigații paraclinice în funcție de decizia medicului curant– Pentru a confirma etiologia reacțiilor adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată, inclusiv consult interdisciplinar– Evaluare biologică: în funcție de decizia medicului curant
V. Efecte secundare
Managementul efectelor secundare mediate imun: a se vedea cap. V de la pct. 1
Cele mai frecvente reacții adverse (toate gradele) ale asocierii atezolizumab plus bevacizumab au fost hipertensiunea arterială, oboseală, proteinurie, creșteri ale transaminazelor, prurit/erupții cutanate, diaree, dureri abdominale, apetit diminuat, pirexie, constipație, creșterea bilirubinei serice, greață, tuse, reacții infuzionale, scădere în greutate, trombocitopenie, epistaxis, astenie, alopecie și eritrodisestezie palmo-plantară.
Reacții infuzionale
În cazul reacțiilor infuzionale de grad 1 sau 2 se poate crește timpul de perfuzie la 60-90min. Pacienții cu reacții asociate perfuziei de grad 1 sau 2 pot continua tratamentul cu atezolizumab sub monitorizare atentă; poate fi luată în considerare premedicația cu antipiretic și antihistaminice.
Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv la pacienții cu reacții infuzionale de grad 3 sau 4.
Măsuri de precauție specifice HCC
Pacienții tratați cu bevacizumab prezintă un risc crescut de hemoragie și au fost raportate cazuri de hemoragie gastro-intestinală severă, inclusiv evenimente cu potențial letal, la pacienții cu HCC cărora li s-a administrat atezolizumab în asociere cu bevacizumab.
La pacienții cu HCC, screening-ul și tratamentul ulterior al varicelor esofagiene trebuie efectuat conform practicii clinice, înainte de începerea tratamentului cu combinația de atezolizumab și bevacizumab. Bevacizumab trebuie întrerupt definitiv la pacienții care prezintă sângerări de gradul 3 sau 4 cu tratament combinat.
Diabetul zaharat poate apărea în timpul tratamentului cu atezolizumab în asociere cu bevacizumab. Medicii trebuie să monitorizeze nivelul glicemiei înainte și periodic în timpul tratamentului cu atezolizumab în asociere cu bevacizumab, așa cum este indicat clinic.
VI. Criterii de întrerupere ale tratamentului– Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice și clinice) în absența beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistică, fără deteriorare simptomatică, trebuie evaluate cu atenție, având în vedere posibilitatea de apariție a falsei progresii de boala, prin instalarea unui răspuns imunitar anti-tumoral puternic. În astfel de cazuri, nu se recomandă întreruperea tratamentului. Se va repeta evaluarea imagistică, după 4-12 săptămâni și numai dacă există o nouă creștere obiectivă a volumul tumoral sau deteriorare simptomatică se va avea în vedere întreruperea tratamentului– Tratamentul cu Atezolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei reacții adverse severe mediată imun cât și în cazul unei reacții adverse mediată imun ce pune viața în pericol - în funcție de decizia medicului curant, după informarea pacientului.– Decizia medicului sau a pacientului.
VII. Prescriptori
Inițierea și continuarea tratamentului se face de către medicii specialiști oncologie medicală.
(la 30-05-2025, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 155, cod (L01XC32): DCI ATEZOLIZUMAB a fost modificat de Punctul 3. din ANEXA din 27 mai 2025, aprobată prin ORDINUL nr. 1.612/712/2025, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 508 din 30 mai 2025 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 156, cod (L01XE02): DCI GEFITINIBUM
Definiția afecțiunii - Tratamentul cancerului pulmonar non-microcelular
I. Indicații: - pentru tratamentul pacienților adulți cu neoplasm bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici - NSCLC (non small cell lung cancer), avansat loco-regional sau metastatic, ale căror tumori exprimă mutații ale tirozinkinazei receptorului factorului de creștere epidermal uman EGFR_TK
II. Criterii de includere
a) vârstă peste 18 ani;
b) ECOG 0-3
c) NSCLC local avansat/metastazat (stadiul IIIB sau IV);
d) prezența mutațiilor activatoare ale EGFR - din țesut tumoral sau din ADN tumoral circulant (proba de sânge) la pacienți care
1. nu au fost tratați anterior
2. au beneficiat de chimioterapie în linia 1 și au fost refractari sau au prezentat intoleranță la aceasta (această indicație nu este valabilă pentru pacienți fără mutație activatoare EGFR)
3. au beneficiat de chimioterapie până la obținerea rezultatului pozitiv pentru mutație activatoare a EGFR
III. Criterii de excludere/întrerupere
a) co-morbidități importante, care în opinia medicului curant, nu permit administrarea tratamentului, datorită unui risc crescut pentru efecte secundare importante:– diaree severă și persistentă, greață, anorexie sau vărsături asociate cu deshidratare, cazuri care duc la deshidratare apărute în special la pacienți cu factori de risc agravanți precum simptome sau boli sau alte condiții predispozante inclusiv vârstă înaintată sau administrarea concomitentă a unor medicații;– perforație gastro-intestinală (prezența factorilor de risc pentru acest sindrom, inclusiv medicație concomitentă precum steroizi sau AINS, antecedente de ulcer gastro-intestinal, sindrom emetic persistent, fumatul sau prezența metastazelor intestinale)– manifestări cutanate exfoliative, buloase și pustuloase severe– keratită ulcerativă– afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbție la glucoză - galactoză.– simptome acute pulmonare noi inexplicabile și/sau progresive cum sunt dispneea, tusea și febra - suspiciunea prezenței Bolii Interstițiale Pulmonare (BIP);– fibroză pulmonară idiopatică identificată prin scanare CT (la latitudinea medicului curant)
b) sarcina/alăptarea;
c) hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare din excipienți;
d) pacienți care prezintă mutație punctiformă T790M a EGFR, identificată la diagnostic sau la momentul progresiei bolii;
e) intoleranță la galactoză, deficit de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză
IV. Durata tratamentului: în lipsa altor motive pentru întreruperea definitivă a tratamentului (ex.: decizia pacientului), acesta trebuie continuat până la progresia bolii sau apariția unor toxicități inacceptabile (în opinia medicului curant);
V. TRATAMENT
Doze
Doza de GEFITINIB recomandată este de un comprimat de 250 mg o dată pe zi. Dacă se omite administrarea unei doze, aceasta trebuie luată imediat ce pacientul își amintește. Dacă au rămas mai puțin de 12 ore până la administrarea următoarei doze, pacientul nu trebuie să mai ia doza uitată. Nu se va administra o doză dublă (două comprimate o dată) pentru a compensa doza uitată.
Copii și adolescenți
Siguranța și eficacitatea GEFITINIB la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu a fost stabilită.
Insuficiență hepatică
Pacienții cu insuficiență hepatică moderată până la severă (scor Child-Pugh B sau C) datorată cirozei au concentrații plasmatice crescute de gefitinib. Acești pacienți trebuie monitorizați atent pentru a detecta apariția reacțiilor adverse. Concentrațiile plasmatice de gefitinib nu au fost mai mari la pacienții cu valori crescute ale aspartat transaminazei (AST), fosfatazei alcaline și bilirubinei datorate metastazelor hepatice.
Insuficiență renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală cu un clearance al creatininei > 20 ml/min. Nu sunt disponibile date cu privire la pacienții cu un clearance al creatininei ≤ 20 ml/min, însă medicamentul poate fi administrat cu precauție și la aceste valori.
Pacienți vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei în funcție de vârstă.
Metabolizatori lenți de CYP2D6
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu genotip cunoscut de metabolizator lent al CYP2D6, dar acești pacienți trebuie atent monitorizați pentru a detecta apariția reacțiilor adverse.
Inductorii CYP3A4
Pot crește metabolizarea gefitinib și reduce concentrațiile plasmatice ale gefitinib. Din acest motiv, administrarea concomitentă de inductori ai CYP3A4 (de exemplu fenitoină, carbamazepină, rifampicină, barbiturice sau preparate pe bază de plante medicinale care conțin sunătoare) poate reduce eficacitatea medicamentului și trebuie evitată.
Utilizarea de antiacide - inhibitorii de pompă de protoni și antagoniștii receptorilor H(2)
Medicamentele care determină creșteri semnificativ susținute ale pH-ului gastric, cum ar fi inhibitorii de pompă de protoni și antagoniștii receptorilor H(2) pot reduce biodisponibilitatea și concentrațiile plasmatice ale gefitinib, scăzându-i astfel eficacitatea. Administrarea regulată de antiacide în preajma administrării gefitinib poate avea un efect similar.
Ajustarea dozei datorată riscului de toxicitate
Situația pacienților cu diaree greu tolerată sau cu reacții adverse cutanate poate fi rezolvată printr-o întrerupere de durată scurtă a tratamentului (până la 14 zile), urmată de reluarea administrării dozei de 250 mg. În cazul pacienților care nu tolerează tratamentul după întreruperea temporară a terapiei, administrarea gefitinib trebuie întreruptă definitiv și trebuie avut în vedere un tratament alternativ.
Mod de administrare
Comprimatul poate fi administrat pe cale orală cu sau fără alimente, de preferat la aproximativ aceeași oră în fiecare zi. Comprimatul poate fi înghițit întreg cu o cantitate suficientă de apă sau, în cazul în care nu este posibilă administrarea comprimatelor întregi, acestea pot fi dizolvate în apă (plată). Nu se vor folosi alte tipuri de lichide. Se pune comprimatul în jumătate de pahar cu apă, fără a fi zdrobit. Se agită din când în când paharul până la dizolvarea comprimatului (ar putea dura maximum 20 de minute). Soluția obținută trebuie administrată imediat după dizolvarea completă a comprimatului (în maximum 60 de minute). Paharul trebuie clătit cu jumătate de pahar cu apă, care trebuie de asemenea administrată. Soluția poate fi administrată și printr-o sondă nazo-gastrică sau de gastrostomă.
VI. Criterii de întrerupere temporară/definitivă (la latitudinea medicului curant)
● Boala interstițială pulmonară (BIP)
● Hepato-toxicitate și insuficiență hepatică severă
● diaree, greață, vărsături sau anorexie, severe sau persistente
● stomatita moderată sau severă, persistentă
● reacțiile cutanate severe (care includ erupții cutanate, acnee, xerodermie și prurit)
● diagnostic de keratită ulcerativă sau apariția următoarelor simptome: inflamația ochilor, lăcrimare, sensibilitate la lumină, vedere încețoșată, durere oculară și/sau eritem ocular (acute sau în curs de agravare) - se recomandă consult oftalmologic de urgență
● Hemoragii, de exemplu epistaxis și/sau hematuria
● Pancreatită, perforație gastro-intestinală
● Epidermoză buloasă incluzând necroliză epidermică toxică, sindrom Stevens Johnson și eritem multiform
● Alte efecte secundare posibile, pot conduce la întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului cu gefitinib
● dorința pacientului de a întrerupe tratamentul
VII. Monitorizare
● imagistic (ex CT, +/- PET-CT);
● funcția renală și electroliții plasmatici, trebuie monitorizați la pacienții cu risc de deshidratare.
● este necesară evaluarea periodică a funcției hepatice la pacienții cu boală hepatică pre-existentă sau administrare concomitentă de medicamente hepatotoxice
● este necesară monitorizarea periodică a timpului de protrombină sau ale INR-ului la pacienții tratați cu anticoagulante de tip derivați de cumarină
● pacienții tratați concomitent cu warfarină și gefitinib trebuie frecvent monitorizați pentru detectarea variațiilor timpului de protrombină (TP) sau INR, datorită riscului pentru apariția hemoragiilor.
VIII. Prescriptori: Inițierea tratamentului se face de către medici în specialitatea oncologie medicală.
Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 157, cod (L01XE06): DCI DASATINIBUM
Indicație
1. Leucemia mieloidă cronică (LMC) cu cromozom Philadelphia pozitiv (Ph+)
2. Leucemia acută limfoblastică (LAL) cu cromozom Philadelphia pozitiv (Ph+)
3. La copii și adolescenți nou diagnosticați cu Leucemia mieloidă cronică Ph+ în faza cronică (LMC Ph+), sau cu LMC Ph+ cu rezistență sau intoleranță la terapii anterioare, inclusiv Imatinib.
Criterii de includere
Dasatinibum este indicat pentru tratamentul pacienților adulți:– cu leucemie mieloidă cronică (LMC) cu cromozom Philadelphia pozitiv (Ph+) în fază cronică, nou diagnosticați.– cu LMC în fază cronică, accelerată sau blastică cu rezistență sau intoleranță la terapii anterioare– cu leucemie acută limfoblastică (LAL) cu Ph+ și LMC în fază blastică limfoidă cu rezistență sau intoleranță la terapii anterioare.– Dasatinibum este indicat pentru tratamentul pacienților copii și adolescenți:– cu leucemie mieloidă cronică (LMC) cu cromozom Philadelphia pozitiv (Ph+) în fază cronică, nou diagnosticați.– cu LMC Ph+ în fază cronică, cu rezistență sau intoleranță la terapii anterioare, inclusiv Imatinib.
Criterii de excludere de la tratament:– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți
Tratament
A. Doze:– Doza inițială recomandată pentru LMC în fază cronică este de 100 mg dasatinib o dată pe zi, administrată oral.– Doza inițială recomandată pentru LMC în fază accelerată, blastică de tip mieloid sau limfoid (fază avansată) sau LAL Ph+ este de 140 mg o dată pe zi, administrată oral– La pacienții adulți cu LMC și LAL Ph+ care nu au obținut un răspuns hematologic sau citogenetic la doza inițială recomandată, este permisă creșterea dozei la 140 mg o dată pe zi (LMC în fază cronică) sau 180 mg o dată pe zi (LMC în fază avansată sau LAL Ph+)– Creșterea sau scăderea dozei este recomandată pe baza răspunsului pacientului la tratament și a tolerabilității– La copii și adolescenți doza recomandată se stabilește în funcție de greutatea corporală, recalculate la fiecare 3 luni sau mai des, dacă modificarea greutății corporale o impune.
Greutate corporală (kg)
Doza zilnică (mg)
10 până la mai puțin de 20 kg
40 mg
20 până la mai puțin de 30 kg
60 mg
30 până la mai puțin de 45 Kg
70 mg
cel puțin 45 de kg
100 mg
Următoarele creșteri ale dozei, sunt recomandate la copiii și adolescenții care nu obțin un răspuns hematologic, citogenetic și molecular la momentele de referință recomandate conform ghidurilor de tratament actuale.
Comprimate
Doza (doza maximă/zi)
Doza inițială
Creștere
40 mg
50 mg
60 mg
70 mg
70 mg
90 mg
100 mg
120 mg
B. Durata tratamentului: până la progresia bolii sau până când pacientul nu îl mai tolerează
C. Ajustări sau modificări ale dozei:– Toxicitate hematologică (mielosupresie)
● LMC în fază cronică (doză inițială 100 mg o dată pe zi):– dacă numărul absolut al neutrofilelor este < 500/mmc și/sau trombocitele < 50.000/mmc se oprește tratamentul; când neutrofilele cresc ≥ 1000/mmc și trombocitele ≥ 50.000/mmc se reia tratamentul la doza inițială.– În caz de recurență, pentru al 2-lea episod se repetă pasul 1 și se reia tratamentul la o doză redusă de 80 mg o dată pe zi; pentru al treilea episod, se reduce și mai mult doza, la 50 mg o dată pe zi (la pacienții nou diagnosticați) sau se oprește tratamentul (la pacienții cu rezistență sau intoleranță la terapia anterioară, inclusiv imatinib).
● LMC în fază accelerată sau blastică și LAL Ph+ (doză inițială 140 mg o dată pe zi):– dacă numărul absolut al neutrofilelor este < 500/mmc și/sau trombocitele < 10.000/mmc se verifică dacă citopenia e legată de leucemie (aspirat de măduvă sau biopsie);– dacă citopenia nu este legată de leucemie, se oprește tratamentul; când neutrofilele ≥ 1000/mmc și trombocitele ≥ 20.000/mmc se reia tratamentul la doza de start inițială.– dacă citopenia revine, se repetă pasul 1 și se reia tratamentul la doză redusă de 100 mg o dată pe zi (al doilea episod) sau 80 mg o dată pe zi (al treilea episod).– dacă citopenia este legată de leucemie, se ia în calcul creșterea dozei la 180 mg o dată pe zi.
– Toxicitate nehematologică
● reacție adversă non-hematologică moderată, de grad 2:– tratamentul se întrerupe până la rezolvarea reacției adverse; tratamentul se reia cu aceeași doză în cazul în care este prima apariție a reacției adverse și în doză redusă în cazul unei recurențe.
● reacții adverse non-hematologice severe, de grad 3 sau 4:– tratamentul se întrerupe până la rezolvarea reacției adverse și poate fi reluat conform necesităților la o doză redusă în funcție de severitatea inițială a reacției adverse
Monitorizarea tratamentului:– definirea răspunsului la tratament și monitorizarea se face conform recomandărilor ELN (European Leukemia Net) curente (www.leukemia-net.org).– dasatinib este asociat cu retenția de fluide; monitorizare atentă a pacienților, în special a celor > 65 ani (au o probabilitate mai mare de dezvoltare a acestei reacții adverse) și gestionarea promptă a manifestărilor apărute– precauție la pacienții cu tulburări cardiace relevante; monitorizare atentă pentru evidențierea unui efect asupra intervalului QTc; efectuarea unei ECG inițiale înainte de începerea tratamentului cu dasatinib precum și ulterior, periodic, pe parcursul terapiei.– Hipokaliemia și hipomagneziemia trebuiesc corectate înainte de administrarea dasatinib și trebuiesc monitorizate periodic pe parcursul terapiei.– Monitorizarea pentru depistarea precoce a instalării hipertensiunii arteriale pulmonare.– risc de reactivare a hepatitei VHB+; testare pentru infecție VHB înaintea începerii tratamentului; monitorizare atentă a purtătorilor de VHB pentru depistarea de semne și simptome ale infecției active cu VHB, pe toată durata tratamentului și apoi timp de mai multe luni după încheierea acestuia
Criterii de întrerupere a tratamentului
1. Intoleranță la tratament
2. Eșec terapeutic definit conform recomandărilor ELN (European Leukemia Net) curente (www.leukemia-net.org).
Prescriptori:– inițierea la pacienții adulți se face de către medicii din specialitățile hematologie sau oncologie medicală, după caz– continuarea tratamentului la pacienții adulți se face de către medicul hematolog sau oncolog, după caz sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați.– inițierea la pacienții copii se face de către medicii din specialitățile oncologie - hematologie pediatrică sau medicii din specialitatea pediatrie cu atestat/specializare oncologie pediatrică/hematologie și oncologie pediatrică– continuarea tratamentului la pacienții copii se face de către medicii din specialitățile oncologie - hematologie pediatrică sau medicii din specialitatea pediatrie cu atestat/specializare oncologie pediatrică/hematologie și oncologie pediatrică atestat/specializare oncologie pediatrică/hematologie și oncologie pediatrică sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 158, cod (L01XE07): DCI LAPATINIBUM
I. Definiția afecțiunii - neoplasm mamar
II. Stadializarea neoplasmului mamar - stadiul IV (metastatic) conform clasificării TNM
III. Tratamentul cu lapatinib este indicat în neoplasmul mamar
a) pentru tratamentul pacienților adulți cu neoplasm mamar, ale căror tumori exprimă HER2 (ErbB2) în exces în asociere cu un inhibitor de aromatază pentru femeile cu boală metastatică și receptori hormonali prezenți (receptori de estrogen [ER] și/sau de progesteron [PgR]), aflate în postmenopauză, pentru care chimioterapia nu este indicată în prezent.
Tumorile care exprimă HER2 (ErbB2) în exces sunt definite de IHC3+ sau rezultat pozitiv după testarea de tip hibridizare in situ ISH pentru HER2;
b) în asociere cu capecitabină, la pacienții cu neoplasm mamar avansat sau metastatic progresiv în urma unor terapii anterioare, care trebuie să fi inclus antracicline și taxani și terapie cu trastuzumab, în context metastatic.
IV. Criterii de includere
● pacienți care nu au primit tratament anterior pentru boala metastatică - pentru indicația de primă linie în asociere cu inhibitor de aromatază;
● pacienți care au primit tratament anterior: chimioterapie, terapie biologică sau anti-EGFR/HER2 pentru boala avansată sau metastatică - pentru indicația de tratament, ulterioară liniei 1, în asociere cu capecitabina;
● femei în postmenopauză;
● neoplasm de sân stadiul IV;
● tumori pozitive ER și/sau PgR (indiferent de test; tumori primare sau secundare);
● fracția de ejecție cardiacă în intervalul valorilor normale, măsurată prin ecocardiografie (ECHO sau MUGA);
● scor ECOG 0-2.
V. Criterii de excludere
● determinări secundare în criza viscerală;
● insuficiență cardiacă simptomatică;
● reacții adverse inacceptabile și necontrolabile chiar și după reducerea dozelor sau după terapia simptomatică specifică a reacțiilor adverse apărute în timpul tratamentului;
● hipersensibilitate cunoscută la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.
Atenționări
Au fost raportate
● scăderea FEVS care semnifica toxicitate cardiacă; nu s-au efectuat studii specifice pentru evaluarea potențialului lapatinibului de a prelungi intervalul QT; se recomandă precauție la administrarea lapatinib în afecțiuni care pot prelungi intervalul QTc (hipokaliemie, hipomagneziemie, interval QT prelungit congenital sau administrarea concomitentă cu medicamente cunoscute a prelungi intervalul QT);
● boală pulmonară interstițială și pneumonie; toxicitatea pulmonară poate fi severă și poate determina insuficiență respiratorie; au fost raportate cazuri letale, cauzalitatea morții fiind incertă;
● hepatotoxicitate, care în cazuri rare poate fi letală (purtătorii alelelor HLA DQA1 *02:01 și DRB1 *07:01 prezintă risc crescut de hepato toxicitate asociată cu administrarea de lapatinib); se recomandă prescrierea cu prudență la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă;
● se recomandă administrarea cu prudență la pacienții cu insuficiență renală severă;
● diaree, inclusiv forma severă - tratamentul preventiv al diareei cu medicamente antidiareice;
● reacții cutanate grave;
● se recomandă evitarea tratamentului concomitent cu inhibitori (inclusiv sucul de grepfruit) sau inductori ai CYP3A4, lapatinib fiind metabolizat predominant de CYP3A;
● se va evita administrarea concomitentă a medicamentelor cu indice terapeutic îngust, care sunt substraturi ale CYP3A4 și/sau CYP2C8, și a celor care cresc pH-ul gastric deoarece scad solubilitatea și absorbția lapatinibului.
Contraindicații
● hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare din excipienți.
VI. Tratament
Doza recomandată și mod de administrare în asocierea Lapatinibum + inhibitor de aromatază sau capecitabina
Doza recomandată de lapatinib este cuprinsă în intervalul 1.250 - 1.500 mg/zi în funcție de linia de tratament pentru care este folosit. Conform RCP, doza zilnică nu trebuie divizată în mai multe prize, iar administrarea se face cu cel puțin o oră înainte sau cu cel puțin o oră după ingestia de alimente.
Pacienții vârstnici: datele obținute dintr-un studiu clinic de fază III nu au demonstrat diferențe în eficacitatea și siguranța asocierii lapatinib + letrozol la pacienți cu vârsta ≥ 65 de ani și < 65 de ani.
Copii și adolescenți: siguranța și eficacitatea utilizării lapatinib la pacienți cu vârsta < 18 ani nu a fost stabilită. Nu există date disponibile.
Insuficiență renală: la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată nu este necesară ajustarea dozei. La pacienții cu insuficiență renală severă se recomandă prudență, întrucât nu există date disponibile.
Insuficiență hepatică: administrarea la pacienții cu insuficiență hepatică moderată până la severă trebuie efectuată cu prudență. Nu sunt suficiente date pentru a furniza o recomandare de ajustare a dozei la pacienții cu insuficiență hepatică.
Ajustări ale dozei
Tratamentul va fi întrerupt în următoarele situații (la latitudinea medicului curant)
● simptome asociate unei scăderi a FEVS, de gradul 3 NCI CTCAE sau mai mare, sau dacă FEVS scade sub limita inferioară a normalului; după cel puțin 2 săptămâni, dacă FEVS revine la normal, iar pacientul este asimptomatic, se poate relua administrarea lapatinib + inhibitor de aromatază, în doză mai mică (1.250 mg/zi);
● simptome pulmonare de gradul 3 NCI CTCAE sau mai mare;
● diaree de gradul 4 NCI CTCAE;
● diaree de gradul 3 NCI CTCAE sau de gradul 1 sau 2 cu complicații (crampe abdominale moderate spre severe, greață sau vărsături mai mari sau egale cu gradul 2 NCI CTCAE, status de performanță scăzut, febră, sepsis, neutropenie, hemoragii severe sau deshidratare); administrarea poate fi reluată într-o doză mai mică când diareea a scăzut în intensitate la gradul 1 sau mai puțin;
● toxicitate de grad mai mare sau egal cu 2 NCI CTCAE; reinițierea tratamentului (1.500 mg/zi lapatinib + inhibitor de aromatază) se face când toxicitatea se ameliorează până la gradul 1 sau mai mic; dacă toxicitatea reapare, se reduce doza (1.250 mg/zi);
● modificările funcției hepatice sunt severe; nu se recomandă reluarea tratamentului;
● eritem multiform sau reacții care pun viața în pericol: sindromul Stevens-Johnson sau necroliză toxică epidermică.
Perioada de tratament: tratamentul va continua atât timp cât se observă un beneficiu clinic sau până la apariția unei toxicități inacceptabile.
VII. Monitorizarea tratamentului
● imagistic - evaluarea prin examen CT/RMN;
● înainte de începerea tratamentului și apoi lunar - determinarea toxicității hepatice prin examen biochimic;
● periodic - evaluarea electrocardiografică (interval QTc) și FEVS;
● depistarea simptomelor pulmonare care indică boală pulmonară interstițială sau pneumonită;
● identificarea modificărilor concentrațiilor plasmatice ale electroliților (de exemplu, calciu, magneziu) la evaluarea periodică.
VIII. Prescriptori
Inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau, pe baza scrisorii medicale, de către medicii de familie desemnați.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 159, cod (L01XE08): DCI NILOTINIBUM
Indicație
1. Leucemie mieloidă cronică (LMC) cu cromozom Philadelphia (Bcr-Abl) pozitiv (Ph+)
Criterii de includere
Nilotinib este indicat pentru tratamentul:– pacienților adulți și pediatrici cu leucemie mieloidă cronică (LMC) cu cromozom Philadelphia, în fază cronică, recent diagnosticată,– leucemie mieloidă cronică (LMC) cu cromozom Philadelphia, în fază cronică sau accelerată, care prezintă rezistență sau intoleranță la terapie anterioară inclusiv imatinib– pacienți pediatrici cu leucemie mieloidă cronică (LMC) cu cromozom Philadelphia, în fază cronică care prezintă rezistență sau intoleranță la terapie anterioară inclusiv imatinib
Criterii de excludere de la tratament:– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți
Tratament
A. Doze
● Pacienții adulți - doza recomandată de Nilotinib este:– 300 mg de două ori pe zi la pacienții recent diagnosticați cu LGC în fază cronică (tratament de primă linie),– 400 mg de două ori pe zi la pacienții cu LGC în fază cronică sau accelerată, care prezintă rezistență sau intoleranță la terapie anterioară (tratament de linia a doua).
● Pacienții pediatrici - dozele sunt individualizate în funcție de suprafața corporală (mg/mp)– Doza recomandată de nilotinib este de 230 mg/mp de două ori pe zi, rotunjită la cea mai apropriată doză multiplu de 50 mg (până la o doză unică maximă de 400 mg) (vezi Tabelul 1).
Pot fi combinate capsule Nilotinibum de concentrații diferite pentru a se obține doza dorită.
Tabelul 1 - Schema de dozare a nilotinib 230 mg/mp de două ori pe zi
Suprafață corporală (SC)
Doza în mg (de două ori pe zi)
Până la 0,32 mp
50 mg
0,33 - 0,54 mp
100 mg
0,55 - 0,76 mp
150 mg
0,77 - 0,97 mp
200 mg
0,98 - 1,19 mp
250 mg
1,20 - 1,41 mp
300 mg
1,42 - 1,63 mp
350 mg
≥ 1,64 mp
400 mg
*) Nu există experiență privind tratamentul pacienților copii și adolescenți cu vârsta sub 2 ani.
*) Nu există date la pacienții copii și adolescenți recent diagnosticați, cu vârsta sub 10 ani, și
*) există date limitate la pacienții copii și adolescenți cu vârsta sub 6 ani care prezintă rezistență sau intoleranță la imatinib.
– Tratamentul trebuie continuat atâta timp cât există beneficiu terapeutic pentru pacient.– Dacă se omite o doză, pacientul nu trebuie să ia o doză suplimentară, ci trebuie să ia doza uzuală următoare prescrisă.
B. Ajustări sau modificări ale dozei:– În cazul apariției manifestărilor toxice hematologice (neutropenie, trombocitopenie) care nu sunt determinate de boală poate fi necesară întreruperea temporară a tratamentului cu Nilotinib și/sau reducerea dozei (vezi tabel 1)
Tabelul
Ajustări ale dozei în caz de neutropenie și trombocitopenie
LGC în fază cronică, recent diagnosticată, în cazul administrării dozei de 300 mg de două ori pe zi și LGC care prezintă rezistență sau intoleranță la imatinib, în fază cronică în cazul administrării dozei de 400 mg de două ori pe zi
NAN*) < 1,0 x 10^9/l și/sau
numărul de trombocite < 50 x 10^9/l
1. Tratamentul cu Nilotinib trebuie întrerupt și hemoleucograma trebuie monitorizată.
2. Tratamentul trebuie reluat în decurs de 2 săptămâni după ce NAN > 1,0 x 10^9/l și/sau numărul de trombocite > 50 x 10^9/l.
3. Dacă valorile hemoleucogramei rămân scăzute, poate fi necesară reducerea dozei la 400 mg o dată pe zi.
CML care prezintă rezistență sau intoleranță la imatinib în cazul administrării dozei de 400 mg de două ori pe zi
NAN*) < 0,5 x 10^9/l și/sau
numărul de trombocite < 10 x 10^9/l
1. Tratamentul cu Nilotinib trebuie întrerupt și hemoleucograma trebuie monitorizată.
2. Tratamentul trebuie reluat în decurs de 2 săptămâni după ce NAN > 1,0 x 10^9/l și/sau numărul de trombocite > 20 x 10^9/l.
3. Dacă valorile hemoleucogramei rămân scăzute, poate fi necesară reducerea dozei la 400 mg o dată pe zi.
*) NAN = numărul absolut de neutrofile
● Dacă apar manifestări de toxicitate non-hematologică, moderate sau severe, semnificative clinic:– trebuie întreruptă administrarea, aceasta putând fi reluată ulterior prin administrarea dozei de 400 mg o dată pe zi, după remisiunea manifestărilor toxice.– dacă este adecvat din punct de vedere clinic, trebuie avută în vedere creșterea din nou a dozei la doza inițială de 300 mg de două ori pe zi la pacienții cu diagnostic recent de LGC, în fază cronică, sau la 400 mg de două ori pe zi la pacienți cu LGC care prezintă rezistență sau intoleranță la imatinib, în fază cronică și accelerată.
● Creșteri ale valorilor lipazemiei:– în cazul creșterilor de Gradul 3-4 ale valorilor lipazemiei, trebuie reduse dozele la 400 mg o dată pe zi sau trebuie întreruptă administrarea medicamentului.– valorile lipazemiei trebuie testate lunar sau după cum este indicat clinic.
● Creșteri ale valorilor bilirubinemiei și ale concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor hepatice:– în cazul creșterilor de Gradul 3-4 ale bilirubinemiei și transaminazelor hepatice, trebuie reduse dozele la 400 mg o dată pe zi sau trebuie întreruptă administrarea medicamentului.– valorile bilirubinemiei și ale concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor hepatice trebuie testate lunar sau după cum este indicat clinic.
Monitorizarea tratamentului:– definirea răspunsului la tratament și monitorizarea se face conform recomandărilor ELN (European Leukemia Net) curente (www.leukemia-net.org).– precauție la pacienții cu tulburări cardiace relevante; monitorizare atentă pentru evidențierea unui efect asupra intervalului QTc; efectuarea unei ECG inițiale înainte de începerea tratamentului cu nilotinib precum și ulterior, periodic, pe parcursul terapiei.– Hipokaliemia și hipomagneziemia trebuiesc corectate înainte de administrarea nilotinib și trebuiesc monitorizate periodic pe parcursul terapiei.
Criterii de întrerupere a tratamentului
1. pacienții cu LMC Ph1+ în faza cronică, ce au fost tratați cu Nilotinib ca terapie de prima linie și au obținut un răspuns molecular profund susținut (MR 4.5).
Întreruperea tratamentului poate fi luată în considerare la pacienții eligibili cu LMC în faza cronică Ph1+ care au fost tratați cu nilotinib 300 mg X 2/zi pentru minimum 3 ani dacă răspunsul molecular profund se păstrează pentru minimum 1 an înaintea întreruperii tratamentului. Întreruperea terapiei trebuie inițiată de către un medic cu experiență în tratamentul LMC.
Întreruperea tratamentului se va face numai cu condiția asigurării monitorizării corecte ulterioare
● Nivelul transcriptului + hemoleucograma cu formula leucocitară– la 4 săptămâni în primul an– la 6 săptămâni în al doilea an– apoi la 12 săptămâni
● monitorizarea nivelului transcriptului trebuie efectuată cu test diagnostic cantitativ raportat la nivelele răspunsului din scala internațională (IS), cu o sensibilitate de cel puțin MR4.5 (BCR/ABL ≤ 0.0032%IS)
● pentru pacienții care pierd MR4 (MR4 = BCR-ABL/ABL < 0.01%IS) dar nu MMR (MMR = BCR-ABL/ABL ≤ 0.1%IS) în timpul etapei de întrerupere a tratamentului, nivelul transcriptului BCR-ABL trebuie monitorizat la fiecare 2 săptămâni până când nivelele BCR-ABL revin la un nivel între MR4 și MR4.5. Pacienții care își mențin nivelele BCR-ABL între MMR și MR4 pentru minimum 4 măsurători consecutive se pot întoarce la orarul original de monitorizare.
● Pacienților care pierd MMR trebuie să li se reinițieze tratamentul în decurs de 4 săptămâni de când s-a detectat pierderea remisiunii. Terapia cu nilotinib trebuie reinițiată cu o doză de 300 mg X 2/zi sau cu o doză redusă de 400 mg/zi dacă pacientul a utilizat o doză redusă înaintea întreruperii terapiei. Pacienților cărora li se reinițiază tratamentul cu nilotinib trebuie să li se monitorizeze nivelul de transcript lunar până când se restabilește MMR și apoi la 12 săptămâni.
2. pacienții cu LMC Ph1+ în faza cronică, ce au fost tratați cu Nilotinib după o terapie anterioară cu imatinib și au obținut un răspuns molecular profund susținut (MR 4.5).
Întreruperea tratamentului poate fi luată în considerare la pacienții eligibili cu LMC în faza cronică Ph1+ care au fost tratați cu nilotinib pentru minimum 3 ani dacă răspunsul molecular profund se păstrează pentru minimum 1 an înaintea întreruperii tratamentului. Întreruperea terapiei trebuie inițiată de către un medic cu experiență în tratamentul LMC.
Întreruperea tratamentului se va face numai cu condiția asigurării monitorizării corecte ulterioare
● Nivelul transcriptului + hemoleucograma cu formula leucocitară
a. la 4 săptămâni în primul an
b. la 6 săptămâni în al doilea an
c. apoi la 12 săptămâni
● monitorizarea nivelului transcriptului trebuie efectuată cu test diagnostic cantitativ raportat la nivelele răspunsului din scala internațională (IS), cu o sensibilitate de cel puțin MR4.5 (BCR/ABL ≤ 0.0032%IS)
● la pacienții cu pierdere confirmată a MR4 (MR4 = BCR-ABL/ABL ≤ 0.01 %IS) în timpul etapei de întrerupere a tratamentului (pierderea MR4 evidențiată la două măsurători consecutive la interval de 4 săptămâni) sau pierderea răspunsului molecular major (MMR = BCR-ABL/ABL ≤ 0.1% IS) trebuie să se reinițieze tratamentul în decurs de 4 săptămâni de când s-a detectat pierderea remisiunii.
● Terapia cu nilotinib trebuie reinițiată cu o doză de 300 mg X 2/zi sau 400 mg X 2/zi.
● Pacienților cărora li se reinițiază tratamentul cu nilotinib trebuie să li se monitorizeze nivelul de transcript lunar până când se restabilește MMR sau MR4 și apoi la 12 săptămâni.
3. Intoleranță la tratament
4. Eșec terapeutic definit conform recomandărilor ELN (European Leukemia Net) curente (www.leukemia-net.org).
Prescriptori:– inițierea se face de către medicii din specialitățile hematologie sau oncologie medicală, după caz, respectiv de medicul cu specializarea oncologie și hematologie pediatrică sau pediatrie cu supraspecializarea în hematooncologie pediatrică/oncologie pediatrică sau competență în oncopediatrie sau atestat de studii complementare în oncologie și hematologie pediatrică.– continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog, după caz, medicul cu specializarea oncologie și hematologie pediatrică sau cu supraspecializare/competențe sau atestat de studii complementare în oncologie și hematologie pediatrică sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 160, cod (L01XE10): DCI EVEROLIMUS (VOTUBIA)
I. Astrocitom subependimal cu celule gigante (ASCG) asociat complexului sclerozei tuberoase (TSC)
1. Metodologia de includere în tratament cu everolimus
● pacienți cu astrocitom subependimal cu celule gigante (ASCG) asociat complexului sclerozei tuberoase (CST), care nu necesită intervenție neurochirurgicală de urgență sau care nu poate fi operat;
● prezența a cel puțin o leziune de tip astrocitom subependimal cu celule gigant (ASCG) cu diametrul maxim mai mare de 0,5 cm documentată prin examen imagistic (IRM sau CT);
● creșterea ASCG argumentată prin imagini radiologice seriale;
● vârsta >= 1 an.
2. Metodologia de excludere din tratamentul cu everolimus
● pacienții cu simptomatologie acută datorată ASCG unde intervenția chirurgicală este indicată;
● hipersensibilitate cunoscută la everolimus sau la alți derivați de rapamicină (sirolimus) sau la oricare dintre excipienți.
3. Doze și mod de administrare
● Doza inițială recomandată de everolimus pentru tratarea pacienților cu ASCG este 4,5 mg/mp, concentrațiile minime de everolimus în sângele integral trebuie evaluate la aproximativ 2 săptămâni de la începerea tratamentului.
● Dozarea se va face individualizat în funcție de suprafața corporală (SC), folosind formula Dubois, unde masa (m) este exprimată în kilograme, iar înălțimea (h) în centimetri: SC = (W0,425 x H0,725) x 0,007184.
● Doza trebuie crescută treptat pentru a atinge concentrațiile de 5 până la 15 ng/ml.
● Doza poate fi crescută pentru a obține o concentrație plasmatică mai mare în limita intervalului- țintă, pentru a se obține eficacitatea optimă, în funcție de tolerabilitate.
● Odată ce s-a obținut o doză stabilă, trebuie să se monitorizeze concentrațiile plasmatice la intervale de 3 până la 6 luni la pacienții cu suprafață corporală în schimbare sau la intervale de 6 până la 12 luni la pacienții cu suprafață corporală stabilă.
● Trecerea de la o formă farmaceutică la alta: doza trebuie ajustată pentru a se obține concentrația cea mai apropiată la miligram a noii forme farmaceutice, iar concentrația sanguină a everolimus trebuie evaluată la aproximativ 2 săptămâni.
● Recomandările privind dozele la pacienții copii și adolescenți cu ASCG sunt conforme cu cele la pacienții adulți cu ASCG.
4. Modificările dozei cauzate de reacțiile adverse
● Pentru reacții adverse de gradul 1 nu sunt necesare, de regulă, modificări ale dozei. Dacă este necesară reducerea dozei, doza recomandată este cu aproximativ 50% mai mică decât doza zilnică administrată anterior.
● Pentru reducerea dozei sub cea mai mică concentrație disponibilă trebuie avută în vedere administrarea la intervale de două zile.
5. Monitorizarea terapeutică a medicamentului
● Monitorizarea terapeutică a concentrațiilor de everolimus din sânge, folosindu-se un test validat, este necesară la pacienții tratați pentru ASCG.
● Concentrațiile trebuie evaluate la minimum 1 săptămână de la doza inițială, după orice modificare a dozei sau a formei farmaceutice, după inițierea sau modificarea administrării concomitente de inductori sau inhibitori CYP3A4 sau după orice modificare a statusului hepatic (Child-Pugh).
6. Monitorizarea răspunsului la tratament
● volumul ASCG trebuie evaluat la aproximativ 3 luni de la inițierea tratamentului cu everolimus;
● investigații imagistice (IRM)
a. la fiecare 3 luni în primul an de tratament;
b. la 6 luni în cazul ASCG cu diametrul maxim mai mare de 1 cm; la 12 luni, începând cu al doilea an de tratament.
7. Criterii de întrerupere a tratamentului
● lipsa eficacității clinice (evidențiată prin examene imagistice IRM);
● reacții adverse severe sau contraindicații;
● lipsa de complianță a pacientului la terapie/monitorizare.
8. Reluare tratament (condiții): urmând criteriile prezentului protocol.
9. Criterii de includere a pacienților care au urmat tratament sponsorizat sau din fonduri proprii, ca tratament de continuare
● Pacientul trebuie să îndeplinească criteriile de includere, dar se va ține cont de eficacitatea medicamentului în perioada în care a fost administrat - pacientul va fi tratat cu medicament în cadrul programului dacă acesta s-a dovedit eficient pentru indicația pentru care este administrat și pacientul este stabil.
10. Prescriptori: medici din specialitatea neurologie pediatrică, neurologie. Oprirea tratamentului trebuie raportată de către medicul prescriptor la CAS cu care acesta se află în relații contractuale, în termen de maximum 10 zile de la întreruperea tratamentului.
II. Indicații: angiomiolipom renal asociat cu complexul sclerozei tuberoase (TSC)
1. Metodologia de includere în tratamentul cu everolimus
● pacienți adulți cu angiomiolipom renal asociat cu complexul sclerozei tuberoase (CST) care prezintă riscul apariției de complicații (pe baza unor factori cum sunt dimensiunea tumorii, prezența anevrismului sau prezența tumorilor multiple sau bilaterale), dar care nu necesită intervenție chirurgicală imediată;
● leziunile AML cu diametrul maxim egal sau mai mare de 3 cm documentat prin examen imagistic (RMN sau CT); tratamentul cu un inhibitor de mTOR este recomandat ca fiind cel mai eficient tratament de prima linie (evidență de categorie 1);
● creșterea în dimensiuni a angiolipomului argumentată prin imagini radiologice seriale;
● evaluarea funcției renale (teste serice pentru determinarea ratei de filtrare glomerulară) și a tensiunii arteriale.
2. Metodologia de excludere din tratamentul cu everolimus
● pacienții cu simptomatologie acută datorată angiomiolipomului unde intervenția chirurgicală este indicată (inclusiv hemoragie determinată de AML);
● hipersensibilitate cunoscută la everolimus sau la alți derivați de rapamicină (sirolimus) sau la oricare dintre excipienți.
3. Doze și mod de administrare
● Doza recomandată este de 10 mg de everolimus o dată pe zi.
● Tratamentul trebuie continuat atât timp cât se observă un beneficiu clinic sau până când apare un nivel inacceptabil de toxicitate.
● Dacă omite o doză, pacientul nu trebuie să ia o doză suplimentară, ci următoarea doza prescrisă.
● Hipertensiunea la pacienții cu AML trebuie tratată de primă intenție cu un inhibitor al sistemului renină-angiotensină-aldosteron, însă trebuie evitată asocierea inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei la pacienții tratați cu un inhibitor de mTOR (evidență de categorie 1).
4. Modificările dozei cauzate de reacțiile adverse
● Pentru reacții adverse de gradul 1 nu sunt necesare, de regulă, modificări ale dozei. Dacă este necesară reducerea dozei, doza recomandată este cu aproximativ 50% mai mică decât doza zilnică administrată anterior.
● Pentru reducerea dozei sub cea mai mică concentrație disponibilă trebuie avută în vedere administrarea la intervale de două zile.
5. Monitorizarea terapeutică a medicamentului
● Monitorizarea terapeutică a concentrațiilor de everolimus din sânge, folosindu-se un test validat, este o opțiune ce va fi luată în considerare pentru pacienții tratați pentru angiomiolipom renal asociat cu CST după inițierea sau modificarea administrării concomitente cu inductori sau inhibitori ai CYP3A4, după orice modificare a statusului hepatic (Child-Pugh).
6. Monitorizarea răspunsului la tratament
● volumul angiomiolipomului trebuie evaluat la 6 luni de la inițierea tratamentului cu everolimus;
● investigații imagistice (CT sau RMN):– la fiecare 6 luni de la inițierea tratamentului cu everolimus;– RMN este recomandat la 1-3 ani de la diagnosticul inițial;
● evaluarea cel puțin anuală a funcției renale (incluzând rata de filtrare glomerulară) și a tensiunii arteriale.
7. Criterii de întrerupere a tratamentului
● lipsa eficacității clinice (evidențiată prin examene imagistice RMN);
● reacții adverse severe sau contraindicații;
● lipsa de complianță a pacientului la terapie/monitorizare.
8. Reluare tratament (condiții): urmând criteriile prezentului protocol.
9. Criterii de includere a pacienților care au urmat tratament sponsorizat sau din fonduri proprii, ca tratament de continuare
● Pacientul trebuie să îndeplinească criteriile de includere, dar se va ține cont de eficacitatea medicamentului în perioada în care a fost administrat - pacientul va fi tratat cu medicament în cadrul programului dacă acesta s-a dovedit eficient pentru indicația pentru care este administrat și pacientul este stabil.
10. Medicii din specialitatea: nefrologie, urologie, neurologie și neurologie pediatrică (după confirmarea diagnosticului de angiomiolipom renal de către nefrolog/urolog). Oprirea tratamentului trebuie raportată de către medicul prescriptor la CAS cu care acesta se află în relații contractuale, în termen de maximum 10 zile de la întreruperea tratamentului.
III. Indicații: epilepsii rezistente la tratamentul anticonvulsivant*) asociate complexului sclerozei tuberoase (TSC)
1. Metodologia de includere în tratament cu everolimus
● pacienți cu vârsta de 2 ani și peste această vârstă, ale căror crize epileptice rezistente*) la tratamentul anticonvulsivant, cu debut focal, cu sau fără generalizare secundară, sunt asociate cu complexul sclerozei tuberoase.
*) Crize epileptice rezistente la tratament = crize persistente deși au fost administrate cel puțin 2 medicamente anticonvulsivante, indicate și administrate corect, în monoterapie și/sau combinație.
2. Metodologia de excludere din tratamentul cu everolimus
● hipersensibilitate cunoscută la everolimus, la alți derivați de rapamicină sau la oricare dintre excipienți;
● pacienți cu astrocitom subependimal cu celule gigante (ASCG) care necesită intervenție chirurgicală de urgență;
● pacienți care prezintă crize epileptice de alte cauze decât cele asociate complexului sclerozei tuberoase.
3. Doze și mod de administrare
● Doza inițială de everolimus recomandată pentru tratamentul pacienților cu convulsii este prezentată în tabelul de mai jos.
● Pentru a obține doza dorită pot fi combinate concentrații diferite de everolimus comprimate pentru dispersie orală.
Doza inițială de everolimus la pacienții cu convulsii refractare asociate CST
Vârsta
Doza inițială fără administrarea concomitentă a unui inductor CYP3A4/PgP
Doza inițială cu administrarea concomitentă a unui inductor CYP3A4/PgP
< 6 ani
6 mg/mp
9 mg/mp
≥ 6 ani
5 mg/mp
8 mg/mp
Recomandările privind dozele pentru pacienții copii și adolescenți sunt conforme cu cele pentru populația adultă, cu excepția pacienților cu vârsta cuprinsă între 2 ani și sub 6 ani și pacienții cu insuficiență hepatică.
4. Modificările dozei cauzate de reacțiile adverse
● Pentru reacții adverse de gradul 1 nu sunt necesare, de regulă, modificări ale dozei. Dacă este necesară reducerea dozei, doza recomandată este cu aproximativ 50% mai mică decât doza zilnică administrată anterior.
● Pentru reducerea dozei sub cea mai mică concentrație disponibilă trebuie avută în vedere administrarea la intervale de două zile.
5. Monitorizarea terapeutică a medicamentului
● Monitorizarea terapeutică a concentrațiilor de everolimus din sânge, folosindu-se un test validat, este necesară la minimum o săptămână de la începerea tratamentului. Doza trebuie ajustată pentru a se obține concentrații plasmatice de 5 până la 15 ng/ml. Doza poate fi crescută pentru a obține o concentrație plasmatică mai mare în intervalul-țintă pentru obținerea eficacității optime, în funcție de tolerabilitate.
● Creșterea treptată a dozei: doza individualizată trebuie titrată, crescând doza în trepte de 1 până la 4 mg pentru a obține concentrația plasmatică țintă pentru un răspuns clinic optim. Eficacitatea, siguranța, terapiile administrate concomitent și concentrația plasmatică curentă trebuie avute în vedere când se planifică titrarea dozei. Titrarea individualizată a dozei se poate baza pe o formulă simplă: noua doză de everolimus = doza curentă x (concentrația-țintă/concentrația curentă).
● Odată ce s-a obținut o doză stabilă, trebuie să se monitorizeze concentrațiile plasmatice la intervale de 3 până la 6 luni la pacienții cu suprafață corporală în schimbare sau la intervale de 6 până la 12 luni la pacienții cu suprafață corporală stabilă.
6. Monitorizarea răspunsului la tratament
● Tratamentul trebuie continuat atât timp cât se observă un beneficiu clinic sau până când apare un nivel inacceptabil de toxicitate.
7. Criterii de întrerupere a tratamentului
● lipsa eficacității clinice (lipsa scăderii sau exacerbarea frecvenței crizelor epileptice);
● reacții adverse severe sau contraindicații;
● lipsa de complianță a pacientului la terapie/monitorizare.
8. Reluare tratament (condiții): urmând criteriile prezentului protocol.
9. Criterii de includere a pacienților care au urmat tratament sponsorizat sau din fonduri proprii, ca tratament de continuare
● Pacientul trebuie să îndeplinească criteriile de includere, dar se va ține cont de eficacitatea medicamentului în perioada în care a fost administrat - pacientul va fi tratat cu medicament în cadrul programului dacă acesta s-a dovedit eficient pentru indicația pentru care este administrat și pacientul este stabil.
10. Prescriptori: medici din specialitatea neurologie pediatrică, neurologie. Oprirea tratamentului trebuie raportată de către medicul prescriptor la CAS cu care acesta se află în relații contractuale, în termen de maximum 10 zile de la întreruperea tratamentului.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 161 cod (L01XE10A): DCI EVEROLIMUS
1. CARCINOMUL RENAL CU CELULE CLARE
I. Indicații - Carcinom renal
II. Criterii de includere
1. Carcinom renal cu sau fără celule clare (confirmat histologic)
2. Boală local avansată, metastazată sau recidivată (chirurgical nerezecabilă)
3. Vârsta mai mare sau egală cu 18 ani
4. Probe biologice care să permită administrarea tratamentului în condiții de siguranță: funcții medulară hematogenă, renală și hepatică adecvate
5. Tratamentul anterior cu cytokine și/sau inhibitori FCEV
III. Criterii de excludere
1. Pacienți aflați sub tratament cronic cu corticosteroizi (> 5 mg/zi prednison sau echivalent) sau alți agenți imunosupresivi,
2. Pacienți care prezintă o hipersensibilitate la everolimus sau alte rapamicine (sirolimus, temsirolimus),
3. Pacienți cu metastaze la nivelul SNC care nu sunt controlate neurologic,
4. Reacții adverse inacceptabile și necontrolabile chiar și după reducerea dozelor sau după terapia simptomatică specifică a reacțiilor adverse apărute în timpul tratamentului.
5. Histologie de sarcom renal
IV. Posologie
Doza recomandată și mod de administrare
Doza recomandată este de 10 mg everolimus o dată pe zi, la aceeași oră.
Comprimatele nu trebuie mestecate sau sfărâmate.
Atenționări
Au fost raportate
● pneumonită neinfecțioasă (inclusiv boala pulmonară interstițială) este un efect de clasă al derivaților rapamicinei, inclusiv everolimus; unele cazuri au fost severe și în câteva ocazii, rezultatul letal,
● infecții bacteriene, micotice, virale sau cu protozoare, inclusiv infecții cu patogeni oportuniști; unele au fost severe (au produs sepsis, insuficiență respiratorie sau hepatică) și ocazional, letale,
● reacții de hipersensibilitate care includ dar nu se limitează la: anafilaxie, dispnee, eritem facial, durere toracică sau angioedem,
● ulcerații ale mucoasei bucale, stomatită și mucozită bucală,
● cazuri de insuficiență renală (inclusiv insuficiență renală acută), unele cu rezultat letal.
Ajustări ale dozei
Dacă este necesară reducerea dozei se recomandă administrare a 5 mg zilnic.
Pacienții vârstnici (> 65 ani): Nu este necesară ajustarea dozei.
Insuficiență renală: Nu este necesară ajustarea dozei.
Insuficiență hepatică:– ușoară (Child-Pugh A) - doza recomandată este de 7,5 mg zilnic;– moderată (Child-Pugh B) - doza recomandată este de 5 mg zilnic;– severă (Child-Pugh C) - everolimus este recomandat numai dacă beneficiul dorit depășește riscul; în acest caz, doza de 2,5 mg zilnic nu trebuie depășită.
Ajustările dozei trebuie efectuate dacă statusul hepatic al pacientului (Child-Pugh) se schimbă în timpul tratamentului.
V. Monitorizare
● imagistic - evaluarea prin ex CT/RMN;
● înainte de inițierea tratamentului și periodic - funcția renală (uree, creatinină), proteinuria, colesterol, trigliceride, hemoleucogramă completă
● frecvent - control glicemic la administrarea medicamentelor care pot induce hiperglicemie,
● periodic - depistarea simptomelor pulmonare care indică boală pulmonară interstițială sau pneumonită; apariției ulcerațiilor bucale; apariției reacțiilor de hipersensibilitate.
VI. Criterii de întrerupere a tratamentului
Întreruperea temporară: până la ameliorarea simptomelor (grad ≤ 1) și reinițierea cu doza redusă se recomandă în următoarele situații (la latitudinea medicului curant)
● pneumonită neinfecțioasă grad 2,3
● stomatită grad 2,3
● alte toxicități non-hematologice (exclusiv evenimente metabolice) - grad 2 dacă toxicitatea devine intolerabilă, și grad 3
● evenimente metabolice (de exemplu hiperglicemie, dislipidemie) - grad 3
● trombocitopenie - grad 2 (< 75, ≥ 50 x 10^9/I), până la revenirea la grad ≤ 1 (≥ 75 x 10^9/I), grad 3 și 4 (< 50 x 10^9/I), până la revenirea la grad ≤ 1 (≥ 75 x 10^9/I), neutropenie - grad 3 (> 1, ≥ 0,5 x 10^9/I), până la revenirea la grad < 2 (≥ 1 x 10^9/I), grad 4 (< 0,5 x 10^9/I), până la revenirea la grad ≤ 2
● neutropenie febrilă - grad 3, până la revenirea la grad ≤ 2 (≥ 1,25 x 10^9/I) și dispariția febrei
Întreruperea definitivă a tratamentului se recomandă în caz de
● pneumonită neinfecțioasă - grad 2, dacă recuperarea nu are loc în maximum 4 săptămâni; grad 3, dacă reapare toxicitatea; grad 4
● stomatită - grad 4
● alte toxicități non-hematologice (exclusiv evenimente metabolice) grad 3, la reinițierea tratamentului; grad 4
● evenimente metabolice (de exemplu hiperglicemie, dislipidemie) - grad 4
● neutropenie febrilă - grad 4
● decizia medicului sau a pacientului
Perioada de tratament: Tratamentul trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până la apariția unei toxicități inacceptabile.
VII. Prescriptori
Medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați.
2. TUMORI NEURO-ENDOCRINE
I. Indicație - Tumori neuroendocrine nefuncționale, nerezecabile sau metastatice, bine diferențiate (de gradul 1 sau gradul 2), de origine pulmonară sau gastro-intestinală, la adulți cu boală progresivă.
II. Criterii de includere
1. Tumora neuro-endocrină bine diferențiată (confirmat histologic)
2. Boală local avansată nerezecabilă, metastazată sau recidivată (chirurgical nerezecabilă)
3. Origine pulmonară sau gastro-intestinală (localizarea tumorii primare)
4. Probe biologice care să permită administrarea tratamentului în condiții de siguranță: funcții medulară hematogenă, renală și hepatică adecvate
5. Vârsta mai mare sau egală cu 18 ani
III. Criterii de excludere
1. Pacienți care prezintă o hipersensibilitate la everolimus sau alte rapamicine (sirolimus, temsirolimus)
2. Pacienți cu metastaze la nivelul SNC care nu sunt controlate neurologic
3. Boala slab diferențiată cu indice de proliferare (Ki-67) crescut
IV. Posologie
Doza recomandată și mod de administrare
Doza recomandată este de 10 mg everolimus o dată pe zi, la aceeași oră.
Comprimatele nu trebuie mestecate sau sfărâmate.
Atenționări: Au fost raportate
1. pneumonită neinfecțioasă (inclusiv boala pulmonară interstițială) este un efect de clasă al derivaților rapamicinei, inclusiv everolimus (unele cazuri au fost severe și în câteva ocazii, rezultatul letal)
2. infecții bacteriene, micotice, virale sau cu protozoare, inclusiv infecții cu patogeni oportuniști (unele au fost severe - au produs sepsis, insuficiență respiratorie sau hepatică și ocazional, letale)
3. reacții de hipersensibilitate care includ dar nu se limitează la: anafilaxie, dispnee, eritem facial, durere toracică sau angioedem
4. ulcerații ale mucoasei bucale, stomatită și mucozită bucală
5. cazuri de insuficiență renală (inclusiv insuficiență renală acută), unele cu rezultat letal.
Ajustări ale dozei
Dacă este necesară reducerea dozei se recomandă administrare a 5 mg zilnic.
Pacienții vârstnici (> 65 ani): Nu este necesară ajustarea dozei.
Insuficiență renală: Nu este necesară ajustarea dozei.
Insuficiență hepatică:– ușoară (Child-Pugh A) - doza recomandată este de 7,5 mg zilnic;– moderată (Child-Pugh B) - doza recomandată este de 5 mg zilnic;– severă (Child-Pugh C) - everolimus este recomandat numai dacă beneficiul dorit depășește riscul. În acest caz, doza de 2,5 mg zilnic nu trebuie depășită. Ajustările dozei trebuie efectuate dacă statusul hepatic al pacientului (Child-Pugh) se schimbă în timpul tratamentului.
V. Monitorizare
● imagistic - evaluare periodică prin ex CT/RMN;
● înainte de inițierea tratamentului și periodic - glicemie, funcția renală (uree, creatinină), proteinuria, colesterol, trigliceride, hemoleucogramă completă
● periodic - depistarea simptomelor care pot indica:– boală pulmonară interstițială sau pneumonită– apariției ulcerațiilor bucale– apariției reacțiilor de hipersensibilitate
VI. Criterii de întrerupere a tratamentului
Întreruperea temporară, la latitudinea medicului curant - până la ameliorarea simptomelor (grad ≤ 1) și reinițierea cu doză redusă se recomandă în cazul apariției unor toxicități gradul 2 sau 3 (de ex: pneumonită neinfecțioasă grad 2, 3, stomatită grad 2, 3, hiperglicemie, dislipidemie - grad 3, trombocitopenie - grad 2 - 4, neuropenie - grad 3 - 4).
Întreruperea definitivă a tratamentului se recomandă în caz de
● pneumonită neinfecțioasă - grad 2, dacă recuperarea nu are loc în maximum 4 săptămâni; grad 3, dacă reapare toxicitatea; grad 4
● stomatită - grad 4
● alte toxicități non-hematologice (exclusiv evenimente metabolice) grad 3, la reinițierea tratamentului; grad 4
● evenimente metabolice (de exemplu hiperglicemie, dislipidemie) - grad 4
● neutropenie febrilă - grad 4
● decizia medicului sau a pacientului
Perioada de tratament: Tratamentul trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până la apariția unei toxicități inacceptabile.
VII. Prescriptori
Medici din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați.
3. CANCER MAMAR
I. Indicație (face obiectul unui contract cost-volum) - Tratamentul cancerului mamar în stadiu avansat cu receptori pentru hormoni prezenți, cu HER-2/neu negativ, administrat în combinație cu exemestane, la femeile în postmenopauză, fără boală viscerală simptomatică, după recurență sau progresia bolii în urma administrării unui inhibitor de aromatază nonsteroidal.
Această indicație se codifică la prescriere prin codul 124 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
NOTA: Pentru această indicație se poate prescrie doar denumirea comercială Afinitor pentru care a fost emisă Decizie de includere condiționată în Listă și care face obiectul contractului cost volum.
II. Criterii de includere:– Cancer mamar local-avansat sau metastatic, cu receptori hormonali pozitivi, HER2 negativ– Recurența sau progresia bolii în urma administrării unui inhibitor de aromatază nonsteroidan– Sunt eligibile și pacientele care au progresat în timpul sau după tratamentul adjuvant cu un inhibitor de aromatază non-steroidian– ECOG 0-2– Vârsta mai mare sau egală cu 18 ani
III. Criterii de excludere:– Pacienți care prezintă o hipersensibilitate la everolimus sau alte rapamicine (sirolimus, temsirolimus)– Pacienți cu metastaze la nivelul SNC care nu sunt controlate neurologic
IV. Posologie
Doza recomandată și mod de administrare
Doza recomandată este de 10 mg everolimus o dată pe zi, la aceeași oră.
Comprimatele nu trebuie mestecate sau sfărâmate.
Tratamentul trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până la apariția unei toxicități inacceptabile.
Dacă o doză este omisă, pacientul nu trebuie să utilizeze o doză suplimentară, ci, ca de obicei, următoarea doză prescrisă.
Atenționări: au fost raportate:– pneumonită neinfecțioasă (inclusiv boala pulmonară interstițială) este un efect de clasă al derivaților rapamicinei, inclusiv everolimus (unele cazuri au fost severe și în câteva ocazii, rezultatul letal)– infecții bacteriene, micotice, virale sau cu protozoare, inclusiv infecții cu patogeni oportuniști (unele au fost severe - au produs sepsis, insuficiență respiratorie sau hepatică și ocazional, letale)– reacții de hipersensibilitate care includ dar nu se limitează la: anafilaxie, dispnee, eritem facial, durere toracică sau angioedem– ulcerații ale mucoasei bucale, stomatită și mucozită bucală– cazuri de insuficiență renală (inclusiv insuficiență renală acută), unele cu rezultat letal.
Ajustări ale dozei
Dacă este necesară reducerea dozei se recomandă administrare a 5 mg zilnic.
Pacienții vârstnici (> 65 ani): Nu este necesară ajustarea dozei.
Insuficiență renală: Nu este necesară ajustarea dozei.
Insuficiență hepatică:– ușoară (Child-Pugh A) - doza recomandată este de 7,5 mg zilnic– moderată (Child-Pugh B) - doza recomandată este de 5 mg zilnic– severă (Child-Pugh C) - everolimus este recomandat numai dacă beneficiul dorit depășește riscul. În acest caz, doza de 2,5 mg zilnic nu trebuie depășită. Ajustările dozei trebuie efectuate dacă statusul hepatic al pacientului (Child-Pugh) se schimbă în timpul tratamentului
V. Monitorizare– imagistic - evaluare periodică prin ex. CT/RMN;– înainte de inițierea tratamentului și periodic - glicemie, funcția renală (uree, creatinină), proteinuria, colesterol, trigliceride, hemoleucogramă completă– periodic - depistarea simptomelor care pot indica
() boală pulmonară interstițială sau pneumonită
() apariției ulcerațiilor bucale
() apariției reacțiilor de hipersensibilitate
VI. Criterii de întrerupere a tratamentului
Întreruperea temporară, la latitudinea medicului curant - până la ameliorarea simptomelor (grad ≤ 1) și reinițierea cu doză redusă se recomandă în cazul apariției unor toxicități gradul 2 sau 3 (de ex: pneumonită neinfecțioasă grad 2, 3, stomatită grad 2, 3, hiperglicemie, dislipidemie - grad 3, trombocitopenie - grad 2 - 4, neuropenie - grad 3 - 4).
Întreruperea definitivă a tratamentului se recomandă în caz de:– pneumonită neinfecțioasă - grad 2, dacă recuperarea nu are loc în maximum 4 săptămâni; grad 3, dacă reapare toxicitatea; grad 4– stomatită - grad 4– alte toxicități non-hematologice (exclusiv evenimente metabolice) grad 3, la reinițierea tratamentului; grad 4– evenimente metabolice (de exemplu hiperglicemie, dislipidemie) - grad 4– neutropenie febrilă - grad 4– decizia medicului sau a pacientului
Perioada de tratament: Tratamentul trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până la apariția unei toxicități inacceptabile.
VII. Prescriptori
Medici din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați.
(la 08-01-2026, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 161 a fost modificat de Punctul 5 din ANEXA din 17 decembrie 2025 la ORDINUL nr. 2.039/2.016/2025, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 6 din 8 ianuarie 2026 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 162, cod (L01XE11): DCI PAZOPANIBUM
A. Indicația - Sarcoame de părți moi
I. Criterii de inițiere a tratamentului
Tratamentul pacienților adulți cu subtipuri selectate de sarcom de țesuturi moi, aflat în stadiu avansat cărora li s-a administrat anterior chimioterapie pentru boala metastatică sau la care boala a progresat în decurs de 12 luni după terapia (neo) adjuvantă.
Această indicație se codifică la prescriere prin codul 123 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală.
II. Criterii de includere
a) Vârstă > 18 ani
b) ECOG 0-1
c) Funcție hematologică, renală, hepatică și cardiacă care să permită administrarea tratamentului în condiții de siguranță
d) Diagnostic histopatologic de sarcom de țesuturi moi, cu excepția subtipurilor precizate în criteriile de excludere
e) Dovadă imagistică de boală metastatică sau boală progresivă în decurs de 12 luni după terapia (neo) adjuvantă
III. Criterii de excludere
a) Liposarcom (toate subtipurile), toate rabdomiosarcoamele care nu au fost alveolare sau pleomorfe, condrosarcom, osteosarcom, tumori Ewing/tumori periferice neuroectodermale primitive (PNET), tumoră stromală gastro-intestinală (GIST), dermatofibrosarcoma protuberans, sarcom miofibrobastic inflamator, mezoteliom malign și tumori mixte mezodermale ale uterului
b) Infarct miocardic acut, AVC, TEP, TVP, by-pass coronarian, montare stent coronarian în ultimele 6 luni
c) ICC clasa III-IV NYHA
d) Tulburări gastrointestinale severe
e) Tratamente anterioare cu inhibitori angiogenici, sau agenți anti-VEGF
f) Sarcină
g) hipersensibilitate cunoscută la substanța activă sau la oricare dintre excipienți
IV. Criterii de reducere a dozei
a) TA crescută (întrerupere și reluare tratament cu o doză scăzută de pazopanib)
b) Criză hipertensivă sau persistența HTA în pofida tratamentului antihipertensiv și scăderii dozei de pazopanib, impune întreruperea definitivă a tratamentului
c) Apariția sindromului encefalopatiei posterioare reversibile/sindromul leucoencefalopatiei posterioare reversibile
d) Apariția pneumonitei interstițiale
e) Apariția ICC simptomatice
f) Apariția QTc prelungit
g) Creșterea bilirubinei peste LSVN și/sau FAL conform tabelelor de modificare a dozelor
Reducerea dozei se va face conform schemei de mai jos
Valori ale testelor hepatice
Modificarea dozei
Creșterea valorilor serice ale transaminazelor între 3 și 8 x LSN
Se continuă tratamentul cu pazopanib cu condiția monitorizării săptămânale a funcției hepatice, până când transaminazele revin la valori de gradul I sau la valorile inițiale.
Creșterea valorilor serice ale transaminazelor > 8 x LSN
Se întrerupe tratamentul cu pazopanib până când transaminazele revin la valori de gradul I sau la valorile inițiale. Dacă se consideră că beneficiul potențial al reinițierii tratamentului cu pazopanib depășește riscul de hepatotoxicitate, atunci se va relua administrarea pazopanib în doză mai mică (400 mg zilnic) cu evaluarea săptămânală a testelor hepatice plasmatice, timp de 8 săptămâni. După reluarea administrării pazopanib, dacă reapar creșteri ale valorilor plasmatice ale transaminazelor > 3 x LSN, tratamentul cu pazopanib trebuie întrerupt definitiv.
Creșterea valorilor serice ale transaminazelor > 3 x LSN concomitent cu creșterea bilirubinemiei > 2 x LSN
Se întrerupe definitiv tratamentul cu pazopanib.
Pacienții trebuie monitorizați până când revin la valori de gradul I sau la valorile inițiale. Pazopanib este un inhibitor al UGT1A1. La pacienți cu sindrom Gilbert poate să apară hiperbilirubinemie indirectă (neconjugată) ușoară. În cazul pacienților care prezintă doar o hiperbilirubinemie indirectă ușoară, sindrom Gilbert diagnosticat sau suspectat, și creștere a ALT > 3 x LSN, trebuie urmate recomandările prezentate în cazul creșterilor izolate ale ALT (a se vedea rândul 1).
V. Durata tratamentului: Tratamentul continuă până la progresia bolii în absența beneficiului clinic, toxicitate semnificativă, retragerea consimțământului sau medicul decide că nu mai există beneficiu clinic.
VI. Forma de administrare
Doza: 800 mg/zi p.o.
Pazopanib trebuie administrat fără alimente, cu cel puțin o oră înainte de masă sau la cel puțin două ore după masă. Comprimatele filmate de pazopanib trebuie înghițite întregi, cu apă, și nu trebuie sfărâmate sau mestecate.
VII. Monitorizare: se va monitoriza imagistic, precum și toxicitatea hepatică (AST, ALT, bilirubină), TA și EKG (interval QTc)
VIII. Prescriptori: medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog, sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați.
B. Indicația - Carcinomul renal
I. Criterii de inițiere a tratamentului - Pazopanib este indicat la adulți ca primă linie de tratament în carcinomul renal în stadiu avansat/metastatic și la pacienții la care s-a administrat anterior terapie cu citokine pentru boala în aceste stadii. Această indicație se codifică la prescriere prin codul 137 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
II. Criterii de includere
a) diagnostic histopatologic de carcinom cu celule renale clare
b) stadiu avansat al bolii dovedit imagistic
c) pacienți care nu au primit tratament sistemic anterior pentru stadiul avansat/metastatic, cu excepția celor care au primit tratament anterior cu citokine
d) vârstă > 18 ani
e) probe biologice care să permită administrarea medicamentului în condiții de siguranță
f) valori normale ale TA.
III. Criterii de excludere
a) metastaze cerebrale necontrolate neurologic (simptomatice)
b) infarct miocardic acut, angină instabilă, AVC, AIT, TEP, TVP, by-pass coronarian, montare stent coronarian, în ultimele 6 luni
c) insuficiență cardiacă clasa III sau IV NYHA
d) hemoragie gastro-intestinală semnificativă, hemoragie cerebrală, hemoptizie în ultimele 6 luni
e) ulcer peptic activ, boală inflamatorie intestinală, colită ulcerativă sau alte afecțiuni cu risc crescut de perforație, fistulă abdominală, perforație gastro-intestinală sau abces intra-abdominal, în urmă cu o lună
f) diateze hemoragice, coagulopatii
g) plăgi dehiscente
h) fracturi, ulcere, leziuni nevindecate
i) tratamente anterioare cu agenți anti-VEGF (bevacizumab, sunitinib, sorafenib) j) sarcină, alăptare
k) hipertensiune necontrolată medicamentos.
Atenționări
1. Pazopanib trebuie administrat cu prudență pacienților
● care au risc crescut pentru evenimente trombotice sau care au avut antecedente de evenimente trombotice,
● cu risc de hemoragie semnificativ crescut,
● cu risc de perforații sau fistule gastro-intestinale,
● cu interval QT prelungit preexistent,
● care utilizează antiaritmice sau alte medicamente care pot prelungi intervalul QT,
● cu boală cardiacă relevantă, preexistentă.
2. Tratamentul cu pazopanib trebuie întrerupt cu cel puțin 7 zile înaintea unei intervenții chirurgicale planificate. Decizia de reluare a tratamentului cu pazopanib după intervenția chirurgicală se va baza pe evaluarea clinică a vindecării corespunzătoare a leziunilor.
3. Pacienții cu hipotiroidism trebuie tratați conform practicilor medicale standard, înainte de instituirea tratamentului cu pazopanib.
4. Sucul de grapefruit trebuie evitat în timpul tratamentului cu pazopanib.
Pacienții pediatrici: Siguranța și eficacitatea pazopanibului la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 2 și 18 ani nu au fost încă stabilite.
Contraindicații: Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare din excipienți
V. Doza recomandată și mod de administrare: Doza recomandată pentru adulți este de 800 mg zilnic. Pacienții vârstnici: Există date limitate privind utilizarea pazopanib la pacienți cu vârsta de peste 65 de ani.
Insuficiență renală: Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu clearance al creatininei peste 30 ml/min. Pentru pacienții cu clearance al creatininei sub 30 ml/min, nu există experiență privind utilizarea pazopanib.
Insuficiență hepatică: Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară. La pacienții cu insuficiență hepatică moderată (definită ca o creștere a bilirubinei > 1,5 până la 3 x limita superioară a valorilor normale, independent de valorile ALT) se recomandă o doză redusă de pazopanib, de 200 mg o dată pe zi. La pacienții cu insuficiență hepatică severă (definită ca valoarea bilirubinei totale > 3 x LSN indiferent de valoarea ALT) nu se recomandă administrarea de pazopanib.
Ajustări ale dozei: se fac progresiv, cu reduceri de câte 200 mg în funcție de tolerabilitatea individuală, pentru a controla reacțiile adverse.
IV. Criterii de reducere a dozei/întrerupere temporară/definitivă a tratamentului
a) TA crescută (întrerupere și reluare tratament cu o doză scăzută de pazopanib);
b) criză hipertensivă sau persistența HTA în pofida tratamentului antihipertensiv și scăderii dozei de pazopanib, impune întreruperea definitivă a tratamentului;
c) apariția sindromului encefalopatiei posterioare reversibile/sindromul leucoencefalopatiei posterioare reversibile - impune întreruperea definitivă a tratamentului;
d) apariția bolii pulmonare interstițiale sau a pneumonitei impune întreruperea administrării pazopanibului;
e) apariția ICC simptomatice - impun întreruperea definitivă a terapiei;
f) scăderea fracției de ejecție a ventriculului stâng: se recomandă reducerea dozei sau întreruperea definitivă a tratamentului;
g) prelungirea intervalului QTc: se recomandă reducerea dozei sau întreruperea definitivă a tratamentului;
h) apariția IMA, AVC sau AIT impun oprirea terapiei;
i) apariția perforațiilor sau fistulelor gastro-intestinale impun întreruperea definitivă a tratamentului;
j) apariția evenimentelor trombotice venoase: se recomandă oprirea terapiei;
k) apariția evenimentelor hemoragice impun întreruperea definitivă a tratamentului;
l) microangiopatia trombotică - impune întreruperea definitivă a tratamentului;
m) apariția sindromului nefrotic impune oprirea terapiei;
n) creșterea bilirubinei peste creștere a bilirubinei > 1,5 până la 3 x limita superioară a valorilor normale, independent de valorile ALT: se recomandă reducerea dozei de pazopanib
o) creșterea bilirubinei totale > 3 x limita superioară a valorilor normale, indiferent de valoarea ALT: se recomandă oprirea tratamentului;
p) În cazul hepatotoxicității induse de medicament, reducerea dozei de pazopanib se va face conform regulilor de mai jos:– Creșterea valorilor serice ale transaminazelor între 3 și 8 x LSN: se continuă tratamentul cu pazopanib cu condiția monitorizării săptămânale a funcției hepatice, până când transaminazele revin la valori de gradul I sau la valorile inițiale– Creșterea valorilor serice ale transaminazelor > 8 x LSN: se întrerupe tratamentul cu pazopanib până când transaminazele revin la valori de gradul I sau la valorile inițiale. Dacă se consideră că beneficiul potențial al reinițierii tratamentului cu pazopanib depășește riscul de hepatotoxicitate, atunci se va relua administrarea pazopanib în doză mai mică (400 mg zilnic) cu evaluarea săptămânală a testelor hepatice plasmatice, timp de 8 săptămâni. După reluarea administrării pazopanib, dacă reapar creșteri ale valorilor plasmatice ale transaminazelor > 3 x LSN, tratamentul cu pazopanib trebuie întrerupt definitiv.– Creșterea valorilor serice ale transaminazelor > 3 x LSN concomitent cu creșterea bilirubinemiei > 2 x LSN: Se întrerupe definitiv tratamentul cu pazopanib. Pacienții trebuie monitorizați până când revin la valori de gradul I sau la valorile inițiale. Pazopanib este un inhibitor al UGT1A1. La pacienți cu sindrom Gilbert poate să apară hiperbilirubinemie indirectă (neconjugată) ușoară. În cazul pacienților care prezintă doar o hiperbilirubinemie indirectă ușoară, sindrom Gilbert diagnosticat sau suspectat, și creștere a ALT > 3 x LSN, trebuie urmate recomandările prezentate în cazul creșterilor izolate ale ALT.
V. Durata tratamentului: Tratamentul continuă până la progresia bolii, toxicitate semnificativă, retragerea consimțământului sau medicul decide că nu mai există beneficiu clinic.
VI. Monitorizarea tratamentului
Pacienții vor fi monitorizați
1. imagistic, prin examen CT/RMN;
2. periodic, pentru determinarea toxicității hepatice (AST, ALT, bilirubină); testele serice hepatice trebuie monitorizate periodic, precum și în situațiile în care există indicații clinice;
3. periodic, pentru evaluarea modificărilor TA și electrocardiografice (interval QTc);
4. periodic, pentru depistarea simptomelor pulmonare care indică boală pulmonară interstițială sau pneumonită;
5. periodic, pentru identificarea semnelor clinice sau simptomelor de insuficiență cardiacă congestivă;
6. periodic, pentru depistarea modificărilor FEvs;
7. periodic, pentru identificarea modificărilor concentrațiilor plasmatice ale electroliților (de exemplu calciu, magneziu, potasiu);
8. periodic, în vederea identificării semnelor și simptomelor de disfuncție tiroidiană;
9. periodic, pentru a depista agravarea proteinuriei.
VII. Prescriptori
Medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog, sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 163, cod (L01XE12): DCI VANDETANIBUM
I. Indicații
Carcinomul medular tiroidian agresiv și simptomatic, la pacienți cu forma de boală local avansată, inoperabilă sau cu forma de boală metastazată.
II. Criterii de includere
a) Diagnostic de carcinom medular tiroidian confirmat histopatologic, progresiv, local avansat sau metastatic
b) Vârstă > 5 ani
c) ECOG 0-2
d) poate beneficia de tratament și un pacient care nu are leziuni măsurabile (de ex - doar metastaze osoase sau doar pleurezie cu citologie pozitivă)
e) Probe biologice care să permită administrarea tratamentului în condiții de siguranță, în opinia medicului curant
f) Valori normale ale TA (< 150/90 mmHg)
g) Statusul mutației RET nu este criteriu de includere sau de excludere. La pacienții la care mutația genei RET (Rearranged during Transfection) nu este cunoscută sau este negativă, înaintea luării deciziei de tratament individual, trebuie luat în considerare un posibil beneficiu scăzut. În acest caz decizia de inițiere a tratamentului va fi luată individual, în funcție de evaluarea raportului risc-beneficiu.
III. Criterii de excludere
a) Insuficiență hepatică severă (Clasa Child-Pugh C)
b) Hipertensiune arterială necontrolată (peste 150/90 mmHg sub tratament hipotensor)
c) Sarcină/alăptare
d) Hipersensibilitate cunoscută la substanța activă sau la oricare dintre excipienți
e) Sindrom de QT congenital prelungit sau QT corectat > 480 msec.
f) Istoric de torsada vârfurilor
g) Administrarea concomitentă de arsenic, cisaprid, eritromicină intravenos (IV), toremifen, mizolastin, moxifloxacin, antiaritmice de clasa Class IA: Quinidina, Procainamida, Disopiramida și Clasa III: Amiodarona, Sotalol, Ibutilid și Dofetilid.
IV. Criterii de modificare a dozei/întrerupere (temporar/definitiv, la latitudinea medicului curant)
a) Toxicitatea cutanată.
b) HTA - în cazurile de HTA severă sau persistentă sau de criză hipertensivă chiar sub instituirea terapiei antihipertensive, va fi evaluată necesitatea opririi tratamentului.
c) Hemoragie - dacă un eveniment hemoragic necesită intervenție medicală, se recomandă a se lua în considerare oprirea permanentă a tratamentului cu vandetanib
d) Insuficiență cardiacă - La pacienții cu insuficiență cardiacă, poate fi necesară întreruperea temporară sau permanentă a tratamentului.
e) Alungirea intervalului QT - este dependența de doză, mai ales în primele trei luni de tratament. Se recomandă monitorizarea EKG la inițierea tratamentului, la 1, 3, 6 și 12 săptămâni după începerea tratamentului și ulterior la interval de 3 luni, timp de cel puțin un an. Se recomandă și monitorizarea concentrațiilor plasmatice de potasiu, calciu, magneziu și hormon de stimulare a tiroidei (TSH) în aceleași perioade.
După reducerea dozei de vandetanib datorita alungirii QT, trebuie aplicată aceeași schemă de monitorizare, precum și după întreruperea tratamentului pentru mai mult de două săptămâni. Pacienții care dezvoltă o singură valoare a intervalului QTc ≥ 500 msec trebuie să întrerupă administrarea de vandetanib. Administrarea poate fi reluată cu o doză mai mică după ce revenirea intervalului QTc la valoarea dinainte de începerea tratamentului a fost confirmată, iar corectarea unui posibil dezechilibru electrolitic a fost realizată.
f) Diaree - Pentru tratamentul diareii, sunt recomandate medicamentele antidiareice uzuale. Intervalul QTc și electrolitemia trebuie monitorizate mai frecvent. Dacă se dezvoltă diaree severă, administrarea de vandetanib trebuie întreruptă până se ameliorează diareea. După ameliorare, tratamentul trebuie reluat cu o doză mai mică.
g) Creșteri ale concentrațiilor plasmatice de alanin-aminotransferază se observă frecvent la pacienții tratați cu vandetanib. Majoritatea creșterilor concentrațiilor plasmatice se remit în timpul tratamentului, iar altele se remit, de obicei, după o întrerupere de 1 - 2 săptămâni a terapiei. Se recomandă monitorizarea periodică a concentrațiilor plasmatice ale alanin-aminotransferazei.
h) Boală interstițială pulmonară (BIP) a fost observată la pacienții tratați cu vandetanib și unele cazuri au fost letale. Dacă un pacient prezintă simptome respiratorii cum sunt dispneea, tusea și febra, tratamentul cu vandetanib trebuie întrerupt și trebuie inițiată prompt investigarea acestora. Dacă BIP este confirmată, administrarea de vandetanib trebuie întreruptă definitiv și pacientul trebuie tratat adecvat.
i) Sindromul de encefalopatie posterioară reversibilă SEPR (Sindromul de leucoencefalopatie posterioară reversibilă-SLPR) este un sindrom determinat de edemul vasogen subcortical, diagnosticat prin RMN cerebral și observat rareori în timpul tratamentului asociat cu vandetanib cu și fără chimioterapie. Acest sindrom trebuie luat în considerare la orice pacient care prezintă convulsii, cefalee, tulburări de vedere, confuzie și status mintal modificat.
j) Inductori ai CYP3A4 - Trebuie evitată utilizarea concomitentă de vandetanib cu inductori puternici ai CYP3A4 (cum sunt rifampicina, carbamazepina, fenobarbitalul, sunătoarea, suc de grapefruit etc.).
V. Durata tratamentului: până la progresia bolii sau apariția toxicităților ce depășesc beneficiul terapeutic;
VI. Forma de administrare
Doza: 300 mg/zi p.o, la aceeași oră din zi. În caz de necesitate a ajustării dozei, aceasta va fi de 200 sau 100 mg/zi, la indicația medicului curant.
Doze la copii și adolescenți
Aria
suprafeței
corporale
(mp)
Doza inițială (mg)*a)
Creșterea dozei (mg)*b) atunci când este bine tolerată, după 8 săptămâni de administrare a dozei inițiale
Scăderea dozei (mg) *c)
0,7 - < 0,9
100 în fiecare a doua zi
100 zilnic
-
0,9 - < 1,2
100 zilnic
Schemă pentru 7 zile: 100-200-100-200-100-200-100
100 în fiecare a doua zi
1,2 - < 1,6
Schemă pentru 7 zile: 100-200-100-200-100-200-100
200 zilnic
100 zilnic
≥ 1,6
200 zilnic
300 zilnic
Schemă pentru 7 zile: 100-200-100-200-100-200-100
*a) Doza inițială este doza cu care trebuie început tratamentul.
*b) Dozele de vandetanib mai mari de 150 mg/mp nu au fost investigate în studiile clinice la copii și adolescenți.
*c) Pacienții cu o reacție adversă care necesită scăderea dozei trebuie să înceteze administrarea de vandetanib timp de cel puțin o săptămână. Ulterior, administrarea poate fi reluată cu doza redusă, atunci când reacțiile adverse s-au remis complet.
Pacienții vârstnici: Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici (peste 65 de ani).
Insuficiență renală: Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată. Nu există date privind pacienții care necesită dializă.
VII. Monitorizare:– imagistic - CT/RMN inițial la 3 luni după inițierea tratamentului, ulterior la fiecare 6 luni– toxicitatea hepatică (AST, ALT, bilirubină) la fiecare 3 luni– TA și EKG (interval QTc) și electroliți (magneziu, potasiu, calciu) - la intervale apreciate ca fiind optime de către medicul curant– TSH - la 6 săptămâni după începerea tratamentului și ulterior la interval de 3 luni
La pacienții la care se administrează concomitent warfarină sau acenocumarol se vor monitoriza în mod constant modificările timpului de protrombină, ale INR-ului sau episoadele hemoragice clinice.
VIII. Prescriptori
Inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală, medici pediatri cu supraspecializare în hemato-oncologie pediatrică/oncologie pediatrică sau competentă în oncopediatrie, sau atestat de studii complementare în oncologie și hematologie pediatrică sau medic cu specialitatea oncologie și hematologie pediatrică.
Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog, medici pediatri cu supraspecializare în hemato-oncologie pediatrică/oncologie pediatrică sau competență în oncopediatrie, sau atestat de studii complementare în oncologie și hematologie pediatrică sau medic cu specialitatea oncologie și hematologie pediatrică.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 164, cod (L01XE13): DCI AFATINIBUM
I. Definiția afecțiunii - Neoplasm pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC)
Afatinibum este indicat ca monoterapie pentru tratamentul pacienților adulți netratați anterior cu INHIBITORI de tirozinkinaza (TKI) la pacienții cu NSCLC avansat local sau metastatic, la care s-a pus în evidenta mutația activatoare genei Receptorului Factorului de Creștere Epidermal (EGFR).
II. Criterii de includere:– vârstă > 18 ani– diagnostic histopatologic de adenocarcinom pulmonar stadiul IV– mutație activatoare a genei receptorul factorului de creștere epidermal (EGFR) prezentă– fără tratament sistemic anterior pentru boală avansată cu inhibitori de tirozin kinaza ai EGFR
Nota
1. Chimioterapia anterioară adjuvantă sau neoadjuvantă este permisă dacă ultimul ciclu a fost administrată cu peste 6 luni în urmă.
2. Chimioradioterapia pentru boala locoregional avansată este de asemenea permisă dacă ultima administrare a chimioterapiei sau radioterapiei a fost cu peste 6 luni în urmă.
3. Dacă s-a întârziat determinarea mutației EGFR activatoare și pacientul avea o stare generală care nu permitea amânarea tratamentului, se poate începe tratamentul cu citostatice și ulterior la detectarea mutației să se treacă la administrarea de Afatinibum.
III. Criterii de excludere:– hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare din excipienți– insuficiență renală severă (nu se recomandă tratamentul cu Afatinibum la pacienții cu RFG < 15 ml/min/1,73 mp sau la cei dializați)– insuficiență hepatică severă– boală pulmonară interstițială– afectare gastrointestinală semnificativă sau recentă cu diaree (de exemplu boala Crohn, sindrom de malabsorbție, sau sindrom diareic indiferent de etiologie)– infarct miocardic acut, angină instabilă în ultimele 6 luni, aritmii necontrolate, insuficiență cardiacă clasa III sau IV NYHA– alăptarea, sarcina.
Atenționări
1. În cazul în care trebuie administrați inhibitori de P-gp, administrarea acestora se va face decalat, de exemplu doza de inhibitor P-gp trebuie administrată cât mai târziu posibil după administrarea dozei de Afatinibum. Aceasta înseamnă de preferat la 6 ore (pentru inhibitorii P-gp administrați de două ori pe zi) sau 12 ore (pentru inhibitorii P-gp administrați o dată pe zi) după administrarea Afatinibum.
2. Trebuie utilizate metode contraceptive adecvate în timpul tratamentului cu Afatinibum și timp de cel puțin 1 lună după ultima doză.
IV. Tratament
Doza recomandată și mod de administrare
Doza zilnică recomandată inițial este de 40 mg o dată pe zi.
Acest medicament trebuie administrat fără alimente. Nu trebuie consumate alimente cel puțin 3 ore înainte și cel puțin 1 oră după administrarea acestui medicament
În cazul în care este omisă o doză, aceasta trebuie administrată în aceeași zi, imediat ce pacientul își amintește. Cu toate acestea, în cazul în care este programat ca următoarea doză să fie administrată în interval de 8 ore, se va renunța la doza omisă.
Pacienții vârstnici (cu vârsta ≥ 65 ani): Nu se recomandă ajustări ale dozei pentru pacienții vârstnici. Nu a fost observat un impact semnificativ al vârstei (interval: 28 ani - 87 ani) asupra farmacocineticii Afatinibum.
Insuficiență renală: Nu sunt necesare ajustări ale dozei inițiale la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Nu este recomandat tratamentul cu Afatinibum la pacienții cu insuficiență renală severă (clearance al creatininei < 30 mL/min).
Insuficiență hepatică: Nu sunt necesare ajustări ale dozei inițiale la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (Child Pugh A) sau moderată (Child Pugh B). Nu este recomandat tratamentul cu Afatinibum la pacienții cu insuficiență hepatică severă (Child Pugh C).
Ajustări ale dozei: Poate fi luată în considerare o creștere a dozei până la un maxim de 50 mg/zi la pacienții care tolerează o doză inițială de 40 mg/zi (de exemplu absența diareei, erupție cutanată tranzitorie, stomatită și alte reacții adverse de grad CTCAE >1) în primul ciclu de tratament (21 zile pentru NSCLC pozitiv la mutația EGFR). Doza nu trebuie crescută la unii pacienți la care s-a redus anterior doza. Doza zilnică maximă este de 50 mg.
Reacțiile adverse simptomatice (de exemplu diaree severă/persistentă sau reacții adverse la nivelul pielii) pot fi gestionate cu succes prin întreruperea temporară a tratamentului și reduceri ale dozei sau întreruperea permanentă a tratamentului cu Afatinibum, așa cum este prezentat în tabelul următor
Tabel: Ajustarea dozelor în cazul reacțiilor adverse
Reacții adverse CTCAE3*a)
Dozele recomandate
Grad 1 sau Grad 2
Nu necesită întrerupere*b)
Nu necesită ajustarea dozei
Grad 2 (prelungită*c) sau intolerabilă) sau Grad > 3
Întrerupere până la Grad 0 sau Grad 1*b)
Continuare cu reducerea dozei cu câte 10 mg*d)
Notă
*a) Criteriile de Terminologie Comună pentru Evenimente Adverse ale NCI
*b) În caz de diaree, trebuie administrate imediat medicamente antidiareice (de exemplu loperamidă), iar administrarea acestora va continua în diareea persistentă până când diareea încetează.
*c) > 48 de ore de diaree și/sau > 7 zile de erupție cutanată tranzitorie
*d) Dacă pacientul nu tolerează 20 mg/zi, trebuie luată în considerare întreruperea permanentă a administrării afatinibum
V. Criterii de reducere a dozei/întrerupere temporară/definitivă a tratamentului:– acutizarea sau agravarea simptomelor respiratorii impune întreruperea administrării medicamentului până la stabilirea diagnosticului; dacă este diagnosticată boala pulmonară interstițială, trebuie întreruptă administrarea Afatinibum și inițiat tratamentul corespunzător.– apariția diareei severe impune fie întreruperea temporară fie reducerea dozei fie întreruperea permanentă a tratamentului cu Afatinibum.– apariția reacțiilor cutanate severe necesită fie întreruperea temporară a tratamentului fie reducerea dozei de Afatinibum.– dezvoltarea leziunilor buloase, pustuloase sau exfoliative severe impun întreruperea temporară sau permanentă a tratamentului cu Afatinibum– dezvoltarea insuficienței hepatice severe, impune oprirea administrării Afatinibum– apariția keratitei ulcerative, impune întreruperea temporară sau permanentă a tratamentului cu Afatinibum– reducerea fracției de ejecție impune întreruperea temporară sau permanentă a tratamentului.– apariția insuficienței renale severe impune întreruperea definitivă a tratamentului cu Afatinibum (clearance al creatininei < 30 mL/min).
VI. Perioada de tratament: Tratamentul va continua până la progresia bolii sau până la apariția unei toxicități inacceptabile.
VII. Monitorizarea tratamentului
Pacienții vor fi monitorizați:– imagistic (CT sau RMN sau PET)– periodic sau ori de câte ori este clinic indicat, pentru depistarea semnelor sau simptomelor de boală pulmonară interstițială– periodic sau ori de câte ori este clinic indicat, pentru apariția sau agravarea erupțiilor cutanate.– periodic sau ori de câte ori este clinic indicat, pentru apariția reacțiilor adverse severe (ca de exemplu diaree, erupții cutanate/acnee, paronichie și stomatită) în special la pacienții de sex feminin, la cei cu greutate mică și la cei cu insuficiență renală preexistentă– periodic pentru identificarea disfuncției hepatice.– periodic sau ori de câte ori este clinic indicat, pentru identificarea afectării cardiace [va fi evaluată inclusiv FE(VS)], la pacienții cu factori de risc cardiovascular și cei cu afecțiuni care pot influența FE(VS).– periodic sau ori de câte ori este indicat clinic pentru identificarea și tratarea afecțiunilor oculare– periodic pentru detectarea insuficienței renale.
VIII. Prescriptori
Inițierea tratamentului se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală.
Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați.
(la 06-03-2026, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 164, cod (L01XE13): DCI AFATINIBUM a fost modificat de Punctul 5 din ANEXA la ORDINUL nr. 502/533/2026, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 175 din 6 martie 2026 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 165, cod (L01XE14): DCI BOSUTINIBUM
I. Indicație
Leucemie mieloidă cronică (LMC) cu cromozom Philadelphia și/sau BCR-ABL pozitiv
II. Criterii de includere:– pacienți adulți cu leucemie mieloidă cronică cu cromozom Philadelphia și/sau BCR-ABL pozitiv în fază cronică, fază accelerată sau fază blastică, tratați anterior cu unul sau mai mulți inhibitori de tirozinkinază și la care administrarea de imatinib, nilotinib și dasatinib nu este considerată o opțiune terapeutică adecvată.
III. Criterii de excludere de la tratament:– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți– Insuficiență hepatică
IV. Tratament
Doze:– doza uzuală este de 500 mg/zi, în administrare continuă.– tratamentul se continuă în mod cronic, până la o eventuală apariție a eșecului terapeutic.
Ajustări sau modificări ale dozei
● Manifestări toxice hematologice (neutropenie. trombocitopenie) - reduceri de doză recomandate:– dacă numărul absolut de neutrofile este < 1000/mmc și/sau trombocite sub 50.000/mmc: se oprește bosutinibul până la creșterea neutrofilelor peste 1000/mmc și a trombocitelor peste 50.000/mmc.– se reia tratamentul la aceeași doză dacă corecția acestor parametri s-a realizat într-un interval mai mic de 2 săptămâni. Dacă aceste valori rămân scăzute la mai mult de două săptămâni, se reia bosutinib în doză redusă cu 100 mg/zi, iar dacă citopeniile recidivează, se scade cu încă 100 mg doza de bosutinib după refacere, la reluarea tratamentului,– dozele sub 300 mg nu au fost evaluate.
● Manifestări toxice de cauză nehematologică:– În cazul apariției unei toxicități non-hematologice semnificativă din punct de vedere clinic, de intensitate moderată sau severă, tratamentul cu bosutinib trebuie întrerupt și acesta poate fi reluat cu doza de 400 mg o dată pe zi, imediat după dispariția toxicității. Reescaladarea ulterioară la 500 mg/zi este posibilă dacă este adecvat din punct de vedere clinic.– Toxicitate hepatică;– dacă transaminazele cresc la peste 5 x limita superioară a normalului, tratamentul se întrerupe până la scăderea acestora sub 2.5 x și poate fi reluat apoi la 400 mg.– dacă scăderea transaminazelor sub valoarea 2.5 x durează peste 4 săptămâni, este de luat în considerare oprirea tratamentului cu bosutinib.– de asemenea, dacă apar creșteri ale transaminazelor ≥ 3 x față de limita superioară a normalului concomitent cu o hiperbilirubinemie > 2 x limita superioară a normalului, iar fosfataza alcalină este sub 2 x limita superioară a normalului, tratamentul cu bosutinib trebuie întrerupt.– Diaree severă (grad 3-4 conform Criteriilor de terminologie comună pentru reacțiile adverse ale Institutului Național de Cancer (NCI CTCAE)): întrerupere și reluare la doza de 400 mg după scăderea toxicității la un grad ≤ 1.
● insuficiență renală moderată (valoarea CrCL între 30 și 50 ml/min, calculată pe baza formulei Cockroft-Gault), doza recomandată de bosutinib este de 400 mg zilnic
● insuficiență renală severă (valoarea CrCL < 30 ml/min, calculată pe baza formulei Cockroft-Gault), doza recomandată de bosutinib este de 300 mg zilnic
Monitorizarea tratamentului:– definirea răspunsului la tratament și monitorizarea se face conform recomandărilor ELN (European Leukemia Net) curente (www.leukemiaQ SLQrg).– monitorizare hepatică și renală;– risc de reactivare a hepatitei VHB+; testare pentru infecție VHB înaintea începerii tratamentului; monitorizare atentă a purtătorilor de VHB pentru depistarea de semne și simptome ale infecției active cu VHB, pe toată durata tratamentului și apoi timp de mai multe luni după încheierea acestuia– precauție la pacienții cu tulburări cardiace relevante; monitorizare atentă pentru evidențierea unui efect asupra intervalului QTc; efectuarea unei ECG inițiale înainte de începerea tratamentului cu bosutinib precum și ulterior, periodic, pe parcursul terapiei.– Hipokaliemia și hipomagneziemia trebuiesc corectate înainte de administrarea bosutinib și trebuiesc monitorizate periodic pe parcursul terapiei.– Patologia gastrointestinal preexistenta poate interfera cu administrarea de bosutinib.
Criterii de întrerupere a tratamentului
1. Intoleranța la tratament
2. Eșec terapeutic definit conform recomandărilor ELN (European Leukemia Net) curente (www.leukemia-net.org).
V. Prescriptori:– inițierea se face de către medicii din specialitățile hematologie (sau oncologie medicală, după caz)– continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog, după caz sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 166 cod (L01XE15): DCI VEMURAFENIBUM
Indicație: Melanomul malign
I. Indicații
Vemurafenib este indicat în monoterapie pentru tratamentul pacienților adulți cu melanom inoperabil sau metastatic, pozitiv la mutația BRAF V600
II. Criterii de includere– Pacienți cu vârsta mai mare de 18 ani– Melanom avansat local și/sau regional, inoperabil, sau metastazat, confirmat histologic– Prezența mutației BRAF V600; vemurafenib nu trebuie utilizat la pacienții cu melanom malign cu alte tipuri de mutații BRAF (altele decât V600E sau V600K).
III. Criterii de excludere– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți– Sarcina și alăptarea sunt contraindicații relative (vezi mai jos punctul IV)– Tratament anterior cu alți inhibitori BRAF*
*Nota: Pacienții cu tratament anterior cu inhibitori BRAF care au urmat și alte linii de tratament pot fi retratați cu terapie antiBRAF dacă medicul curant considera raportul beneficiu/riscuri favorabil acestui tratament. Aceasta recomandare este prezenta în ghidurile internaționale utilizate pe scara larga (ESMO, NCCN)
IV. Tratament
Evaluare pre-terapeutică
1. Evaluare clinică și imagistică pentru demonstrarea stadiului inoperabil sau metastatic
2. Confirmarea histologică a diagnosticului
3. Statusul mutant al BRAF V600
4. Examen dermatologic; orice leziune suspectă trebuie excizată și evaluată histopatologic
5. Examen ORL
6. Examen ginecologic și urologic
7. Evaluare cardiologică, EKG, ionograma serică (inclusiv magneziu seric) - datorită riscului de apariție a prelungirii intervalului QT
8. Evaluare biologică a cărei complexitate o stabilește medicul curant de la caz la caz, dar obligatoriu transaminaze, bilirubina totală, fosfataza alcalină, ionograma serică, inclusiv magneziu
Doze, administrare
Doza recomandată de vemurafenib este de 960 mg (4 comprimate filmate de 240 mg) de două ori pe zi (echivalent cu o doză zilnică totală de 1920 mg). Vemurafenib poate fi administrat cu sau fără alimente, dar trebuie evitată administrarea consecventă a ambelor doze zilnice pe stomacul gol. Tratamentul cu vemurafenib trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până la apariția unei toxicități inacceptabile.
Vemurafenib este destinat administrării orale. Comprimatele trebuie înghițite întregi, cu apă. Acestea nu trebuie mestecate sau sfărâmate. Se recomandă ca dozele de vemurafenib să fie luate la aceleași ore în fiecare zi, cu un interval de aproximativ 12 ore între doze.
Doze omise
Dacă o doză este omisă, poate fi administrată cu până la 4 ore înainte de următoarea doză, pentru a se menține regimul de administrare de două ori pe zi. Nu trebuie administrate ambele doze în același timp. Dacă apar vărsături după administrarea vemurafenib, pacientul nu trebuie să utilizeze o doză suplimentară de medicament, dar tratamentul trebuie continuat ca de obicei.
Grupe speciale de pacienți
Copii și adolescenți - siguranța și eficacitatea vemurafenib la copii și adolescenți (< 18 ani) nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date clinice.
Pacienți vârstnici - nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții vârstnici (> 65 de ani).
Insuficiență renală - la pacienții cu insuficiență renală sunt disponibile date limitate. Nu poate fi exclus riscul de expunere crescută la pacienții cu insuficiență renală severă. Pacienții cu insuficiență renală severă trebuie atent monitorizați
Insuficiență hepatică - la pacienții cu insuficiență hepatică sunt disponibile date limitate. Deoarece vemurafenib este metabolizat la nivelul ficatului, pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă pot prezenta expunere crescută și trebuie atent monitorizați.
Alăptarea - nu se cunoaște dacă vemurafenib se excretă în laptele uman. Nu poate fi exclus riscul pentru nou-născuți/sugari. Luând în considerare beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru mamă, trebuie luată decizia fie a întreruperii alăptării, fie a întreruperii tratamentului cu vemurafenib.
Fertilitatea - nu au fost efectuate studii specifice cu vemurafenib la animale pentru a evalua efectul asupra fertilității. Cu toate acestea, în studii de toxicitate după doze repetate la șobolani și câini, nu au fost înregistrate modificări histopatologice la nivelul organelor reproductive; vemurafenib poate reduce eficiența contraceptivelor orale (hormonale).
Sarcina - vemurafenib nu trebuie administrat femeilor gravide decât dacă beneficiul posibil pentru mamă depășește riscul posibil pentru făt. Medicamentul nu a avut efecte teratogene asupra embrionului/fătului la animale, experimental. În cazul în care pacienta rămâne însărcinată în timpul tratamentului cu vemurafenib, aceasta trebuie să fie informată cu privire la riscurile potențiale pentru făt (medicamentul traversează bariera feto-placentară).
Asocierea cu alte medicamente
a. Efectele vemurafenib asupra altor medicamente– Vemurafenib crește expunerea plasmatică a medicamentelor metabolizate predominant de CYP1A2 (de exemplu agomelatină, alosteron, duloxetină, melatonină, ramelteon, tacrină, tizanidină, teofilină)– Vemurafenib scade expunerea plasmatică a medicamentelor metabolizate predominant de CYP3A4, incluzând contraceptivele orale.– Dacă vemurafenib este administrat concomitent cu warfarina, este necesară precauție și trebuie monitorizat INR.– Vemurafenib poate crește expunerea plasmatică a medicamentelor care reprezintă substraturi pentru gp-P, fiind necesară prudență și luată în considerare scăderea dozei și/sau monitorizarea suplimentară a concentrației medicamentelor care sunt substraturi pentru gp-P (de exemplu digoxină, dabigatran etexilat, aliskiren).
b. Efectele altor medicamente asupra vemurafenib– Farmacocinetică vemurafenib poate fi modificată de medicamente care inhibă sau influențează gp-P (de exemplu verapamil, claritromicină, ciclosporină, ritonavir, chinidină, dronedaronă, amiodaronă, itraconazol, ranolazină).– Administrarea concomitentă a inductorilor puternici ai gp-P, ai glucuronidării, ai CYP3A4 trebuie evitată (de exemplu rifampicină, rifabutină, carbamazepină, fenitoină sau sunătoare [hipericină]). Pentru a menține eficacitatea vemurafenib, trebuie avut în vedere un tratament alternativ cu potențial inductor mai mic.– Administrare concomitentă cu ipilimumab a fost asociată cu creșteri asimptomatice de grad 3 ale valorilor transaminazelor (ALT/AST > 5 x LSN) și bilirubinei (bilirubină totală > 3 x LSN). Pe baza acestor date preliminare, nu se recomandă administrarea concomitentă de ipilimumab și vemurafenib.
Modificarea dozei în funcție de gradul oricăror evenimente adverse (EA)
A. Grad 1 sau Grad 2 (tolerabil):– se menține doza de vemurafenib la 960 mg de două ori pe zi.
B. Grad 2 (intolerabil) sau Grad 3– Prima apariție a oricărui EA de grad 2 sau 3– Întrerupeți tratamentul până la gradul 0 - 1. Reluați administrarea cu doza de 720 mg de două ori pe zi (sau 480 mg de două ori pe zi dacă doza a fost deja scăzută).– A 2-a apariție a oricărui EA de grad 2 sau 3 sau persistența după întreruperea tratamentului– Întrerupeți tratamentul până la gradul 0 - 1. Reluați administrarea cu doza de 480 mg de două ori pe zi (sau întrerupeți permanent dacă doza a fost deja scăzută la 480 mg de două ori pe zi).– A 3-a apariție a oricărui EA de grad 2 sau 3 sau persistența după a 2-a reducere a dozei– Întrerupeți permanent.
C. Grad 4– Prima apariție a oricărui EA de grad 4– Întrerupeți permanent sau temporar tratamentul cu vemurafenib până la gradul 0 - 1. Reluați administrarea cu doza de 480 mg de două ori pe zi (sau întrerupeți permanent dacă doza a fost deja scăzută la 480 mg de două ori pe zi).– A 2-a apariție a oricărui EA de grad 4 sau persistența oricărui EA de grad 4 după prima reducere a dozei– Întrerupeți permanent.
Observații:– Prelungirea intervalului QTc poate necesita scăderea dozei, întreruperea temporară și/sau oprirea tratamentului (prelungirea QTc dependentă de expunere a fost observată într-un studiu clinic de faza II)– Nu se recomandă ajustări ale dozei rezultând o doză mai mică de 480 mg de două ori pe zi.– În cazul în care pacientul prezintă carcinom spinocelular (CSC), se recomandă continuarea tratamentului fără modificarea dozei de vemurafenib
V. Monitorizarea tratamentului:– Examen imagistic - examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament (la interval de 8 - 12 săptămâni) și/sau alte investigații paraclinice în funcție de decizia medicului (RMN, scintigrafie osoasă, PET-CT).– Examen ORL periodic (alături de evaluarea imagistică pentru surprinderea precoce a unui eventual al 2-lea cancer); în același scop, examen ginecologic și urologic, la inițierea tratamentului, la finalizarea acestuia sau ori de câte ori se impune din punct de vedere clinic– Pacienții trebuie monitorizați timp de minim 6 luni după finalizarea tratamentului, deoarece o a 2-a neoplazie malignă poate apărea atât în timpul cât și după oprirea terapiei.– Examen dermatologic periodic, ce va fi continuat încă 6 luni după finalizarea tratamentului cu vemurafenib– EKG, ionograma serică și examen cardiologic pentru excluderea riscului de apariție a prelungirii intervalului QT.– Examen oftalmologic pentru surprinderea precoce a toxicităților oftalmologice– Transaminaze, bilirubina totală, fosfataza alcalină periodic
VI. Efecte secundare care impun întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului și/sau modificarea dozelor
Reacție de hipersensibilitate - au fost raportate reacții grave de hipersensibilitate, incluzând anafilaxie, în timpul tratamentului cu vemurafenib. Reacțiile severe de hipersensibilitate pot include sindromul Stevens-Johnson, erupție cutanată tranzitorie generalizată, eritem sau hipotensiune arterială. La pacienții care prezintă reacții severe de hipersensibilitate, tratamentul cu vemurafenib trebuie întrerupt permanent.
Reacții dermatologice - au fost raportate reacții dermatologice severe, incluzând cazuri rare de sindrom Stevens-Johnson și necroliză epidermică toxică. În perioada ulterioară punerii pe piață a medicamentului a fost raportată, în asociere cu tratamentul cu vemurafenib reacția adversă la medicament însoțită de eozinofilie și simptome sistemice (DRESS). La pacienții care prezintă o reacție dermatologică severă, tratamentul cu vemurafenib trebuie întrerupt permanent.
Potențarea toxicității determinate de iradiere - s-a raportat reapariția leziunilor post-iradiere sau de sensibilizare la iradiere la pacienții tratați cu radioterapie anterior, în timpul sau după tratamentul cu vemurafenib. Majoritatea cazurilor au reprezentat leziuni la nivel cutanat, dar anumite cazuri, care au implicat leziuni la nivelul organelor viscerale, au condus la deces. Vemurafenib trebuie utilizat cu precauție atunci când este administrat concomitent sau ulterior radioterapiei.
Prelungirea intervalului QT - a fost observată prelungirea intervalului QT dependentă de expunere. Prelungirea intervalului QT poate determina un risc crescut de aritmii ventriculare, incluzând torsada vârfurilor. Tratamentul cu vemurafenib nu este recomandat la pacienții cu tulburări electrolitice care nu pot fi corectate (incluzând magneziul), sindrom de QT prelungit sau care utilizează medicamente despre care se cunoaște că prelungesc intervalul QT. Trebuie monitorizate electrocardiograma (ECG) și valorile electroliților (ionograma serică incluzând magneziul) pentru toți pacienții înainte de începerea tratamentului cu vemurafenib, după o lună de tratament și după modificarea dozei. Se recomandă monitorizarea ulterioară în special la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă lunar, în primele 3 luni de tratament, apoi la fiecare 3 luni sau mai des, așa cum este indicat din punct de vedere clinic. Inițierea tratamentului cu vemurafenib nu este recomandată la pacienții cu QTc > 500 milisecunde (ms). Dacă în timpul tratamentului valoarea QTc depășește 500 ms, tratamentul cu vemurafenib trebuie întrerupt temporar, tulburările electrolitice (incluzând magneziul) trebuie corectate și factorii de risc cardiologici pentru prelungirea intervalului QT (de exemplu insuficiență cardiacă congestivă, bradiaritmii) trebuie monitorizați. Reluarea tratamentului trebuie să aibă loc atunci când valoarea QTc scade sub 500 ms și utilizând o doză mai mică. Dacă creșterea QTc atinge atât o valoare > 500 ms, cât și o modificare față de valoarea pretratament > 60 ms, se recomandă întreruperea permanentă a tratamentului cu vemurafenib.
Carcinom cutanat cu celule scuamoase (cuSCC) - soluția terapeutică este excizia dermatologică și continuarea tratamentului cu vemurafenib, fără ajustarea dozei.
Carcinom non-spinocelular (non-CSC) - au fost raportate cazuri de non-CSC în cadrul studiilor clinice la pacienții tratați cu vemurafenib. Pacienții trebuie supuși unei examinări a capului și gâtului, constând cel puțin din inspecția vizuală a mucoasei orale și palparea ganglionilor limfatici, înaintea inițierii tratamentului și la fiecare 3 luni în timpul tratamentului (examen ORL). În plus, pacienții trebuie supuși unei tomografii computerizate (CT) a toracelui înaintea tratamentului și la fiecare 6 luni în timpul tratamentului. Înaintea și la finalul tratamentului sau atunci când este indicat din punct de vedere clinic, se recomandă efectuarea unor examinări urologice și ginecologice (pentru femei). Monitorizarea pentru non-CSC, descrisă mai sus, trebuie să continue timp de până la 6 luni sau până la inițierea altei terapii antineoplazice. Rezultatele anormale trebuie tratate conform practicilor clinice curente.
Melanom primar, nou apărut - aceste cazuri pot fi tratate prin excizie și nu necesită modificarea tratamentului.
Alte afecțiuni maligne - datorită mecanismului de acțiune, vemurafenib poate determina progresia afecțiunilor maligne asociate cu mutații RAS. Trebuie cântărite cu atenție beneficiile și riscurile înainte de administrarea vemurafenib la pacienții cu o afecțiune malignă anterioară sau concomitentă asociată cu mutația genei RAS.
Afectare vizuală - uveită, irită și ocluzie a venei retiniene la pacienții tratați cu vemurafenib. Pacienții trebuie monitorizați oftalmologic cu atenție.
Pancreatită - au fost raportate cazuri de pancreatită la pacienții tratați cu vemurafenib. În cazul unor dureri abdominale inexplicabile, acestea trebuie să fie investigate imediat prin evaluarea amilazei și a lipazei serice precum și prin teste imagistice. Pacienții trebuie atent monitorizați după reluarea tratamentului cu vemurafenib în urma unui episod de pancreatită.
Leziuni hepatice - S-au raportat cazuri de leziuni hepatice, inclusiv leziuni hepatice severe, asociate tratamentului cu vemurafenib. Valorile enzimelor hepatice (transaminazele și fosfataza alcalină) și ale bilirubinei trebuie măsurate înaintea inițierii tratamentului și monitorizate lunar în timpul tratamentului, sau așa cum este indicat din punct de vedere clinic. Valorile anormale ale testelor de laborator trebuie corectate prin scăderea dozei, întreruperea tratamentului sau oprirea tratamentului
Toxicitate renală - au fost raportate cazuri de toxicitate renală asociată tratamentului cu vemurafenib, aceasta variind de la creșterea creatininei serice la nefrită interstițială acută și necroză tubulară acută.
Valoarea creatininei serice trebuie măsurată înainte de începerea tratamentului și monitorizată în timpul tratamentului, așa cum este indicat din punct de vedere clinic.
Fotosensibilitate - la pacienții cărora li s-a administrat vemurafenib a fost raportată fotosensibilitate ușoară până la severă. Toți pacienții trebuie sfătuiți să evite expunerea la soare în timpul tratamentului cu vemurafenib. În timpul tratamentului, atunci când sunt în aer liber, pacienții trebuie sfătuiți să poarte haine protectoare și să utilizeze creme cu factor de protecție mare împotriva razelor ultraviolete A (UVA)/ultraviolete B (UVB) și balsam de buze (factor de protecție solară ≥ 30), pentru a fi protejați împotriva arsurilor solare. Pentru fotosensibilitate de grad 2 (intolerabilă) sau mai mare, se recomandă modificarea dozei
VII. Criterii de întrerupere a tratamentului– Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice și clinice) în absența beneficiului clinic.– Toxicitate semnificativă care impune întreruperea definitivă a tratamentului cu vemurafenib.– Decizia medicului sau a pacientului
VIII. Prescriptori
Inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați.
(la 29-12-2023, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 166 cod (L01XE15): DCI VEMURAFENIBUM a fost modificat de Punctul 11 din ANEXA la ORDINUL nr. 4.335 din 21 decembrie 2023, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1190 din 29 decembrie 2023 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 167, cod (L01XE16): DCI CRIZOTINIBUM
I. Indicații
1. Tratamentul de primă intenție al adulților cu carcinom bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) avansat, pozitiv pentru kinaza limfomului anaplazic (ALK pozitiv).
2. Tratamentul adulților cu neoplasm bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) avansat, tratat anterior, pozitiv pentru kinaza limfomului anaplazic (ALK-pozitiv)
3. Tratamentul adulților cu neoplasm bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) avansat, pozitiv pentru ROS1
II. Criterii de includere
● Diagnostic histopatologic de NSCLC ALK pozitiv sau ROS1 confirmat prin testul FISH și/sau imunohistochimic, efectuat printr-o testare validată.
● Vârsta peste 18 ani
● Indice al statusului de performanță ECOG 0-2
● Probe biologice care să permită administrarea medicamentului în condiții de siguranță - funcții: medulară hematogenă, hepatică și renale adecvate
III. Criterii de excludere
● insuficiență hepatică severă
● hipersensibilitate la crizotinib sau la oricare dintre excipienți
IV. Posologie
Doza: 250 mg/de două ori pe zi administrate continuu (fără pauză).
Reducerea dozei se poate face din cauza toxicității în două trepte: 200 mg x 2/zi sau doză unică 250 mg/zi.
V. Monitorizarea tratamentului
● Răspunsul terapeutic se va evalua periodic (3 - 6 luni) prin metode clinice, imagistice (CT, RMN) și biochimice.
● Efectele toxice vor fi urmărite anamnestic, clinic, EKG, radiografie pulmonară, hemoleucogramă, probe biochimice hepatice și renale.
VI. Întreruperea tratamentului
● Insuficiență hepatică severă
● Prelungirea intervalului QTc de gradul 4
● Pneumonită
● Creșterea de gradul 2, 3 sau 4 a ALT sau AST concomitent cu creșterea de gradul 2, 3 sau 4 a bilirubinemiei totale.
● A doua recidivă de grad 3 - 4 pentru toxicitatea hematologică.
Continuarea tratamentului după progresie este posibilă la decizia medicului curant.
VII. Prescriptori
Inițierea și continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se poate face pe baza scrisorii medicale și de către medicii de familie desemnați.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 168, cod (L01XE17): DCI AXITINIBUM
I. Definiția afecțiunii - Carcinomul renal
Axitinibum este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu carcinom renal în stadiu avansat după eșecul tratamentului anterior cu sunitinib sau cu un medicament din clasa citokinelor.
II. Criterii de includere
● diagnostic de carcinom renal confirmat histologic, stadiul avansat/metastatic (stadiul IV)
● progresia bolii neoplazice, în urma administrării terapiei de primă linie cu inhibitori de tirozinkinază sau citokine, evidențiată utilizând criteriile RECIST
● vârstă > 18 ani
● probe biologice care să permită administrarea medicamentului în condiții de siguranță
● FEVS normală.
III. Criterii de excludere
● administrarea a două sau mai multe tratamente sistemice pentru stadiul metastatic
● infarct miocardic acut, angină instabilă, AVC, AIT, by-pass coronarian, montare stent coronarian, în ultimele 12 luni
● TVP, TEP, în ultimele 6 luni
● insuficiență cardiacă clasa III sau IV NYHA
● ulcer peptic activ, în ultimele 6 luni, netratat
● sângerări gastro-intestinale active în ultimele 3 luni, manifestate prin hematemeză, hematochezie, melenă, care nu au fost determinate de neoplasm și pentru care nu există dovezi de rezoluție documentate endoscopic
● diateze hemoragice, coagulopatii
● plăgi dehiscente
● fracturi, ulcere, leziuni greu vindecabile
● sarcină.
● hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare din excipienți
● insuficiență hepatică severă (clasa Child-Pugh C)
Atenționări
● Axitinib trebuie utilizat cu precauție la pacienții care prezintă risc pentru evenimente arteriale embolice și trombotice sau care au astfel de antecedente.
● Dacă pentru un eveniment hemoragic este necesară intervenția medicală, se recomandă întreruperea temporară a tratamentului cu axitinib.
● Terapia cu axitinib trebuie întreruptă cu cel puțin 24 de ore înainte de o intervenție chirurgicală programată; decizia de reîncepere a terapiei cu axitinib după intervenția chirurgicală trebuie să se bazeze pe judecata clinică privind vindecarea adecvată a plăgii.
● Pacienții cu hipotiroidism trebuie tratați conform practicilor medicale standard, înainte de instituirea tratamentului cu axitinib.
● Sucul de grapefruit trebuie evitat în timpul tratamentului cu axitinib.
IV. Tratament
Doza recomandată și mod de administrare
Doza recomandată este de axitinib 5 mg de două ori pe zi.
Pacienții vârstnici (cu vârsta ≥ 65 ani): Nu este necesară ajustarea dozei
Insuficiență renală: Nu este necesară ajustarea dozei.
Insuficiență hepatică: Nu este necesară ajustarea dozei în cazul administrării axitinib la pacienți cu insuficiență hepatică ușoară (clasa Child-Pugh A). Se recomandă scăderea dozei în cazul administrării axitinib la pacienți cu insuficiență hepatică moderată (clasa Child-Pugh B) (de exemplu, doza inițială trebuie scăzută de la 5 mg de două ori pe zi la 2 mg de două ori pe zi). Nu se recomandă administrarea de axitinibum pacienților cu insuficiență hepatică severă (Clasa Child-Pugh C).
Ajustări ale dozei: Este recomandată creșterea sau scăderea dozei, în funcție de siguranța și toleranța individuală.
Doza poate fi crescută la axitinib 7 mg de două ori pe zi la pacienții care tolerează doza inițială de 5 mg de două ori pe zi fără reacții adverse > gradul 2 (adică fără reacții adverse severe, în conformitate cu Criteriile de terminologie comună pentru reacțiile adverse [CTCAE - Common Terminology Criteria for Adverse Events]) timp de două săptămâni consecutive, cu excepția cazului în care tensiunea arterială a pacientului este mai mare de 150/90 mmHg sau pacientului i se administrează tratament antihipertensiv.
Ulterior, utilizând aceleași criterii, doza poate fi crescută la maximum 10 mg axitinib de două ori pe zi la pacienții care tolerează doza de axitinib de 7 mg de două ori pe zi.
Atunci când este necesară reducerea dozei, doza de axitinib poate fi redusă la 3 mg de două ori pe zi și, în continuare, la 2 mg de două ori pe zi.
Criterii de reducere a dozei/întrerupere temporară/definitivă a tratamentului
1. agravarea insuficienței cardiace necesită fie întreruperea temporară sau permanentă a tratamentului fie reducerea dozei de axitinib
2. persistența hipertensiunii arteriale, în pofida utilizării medicamentelor antihipertensive impune reducerea dozei de axitinib; la pacienții care dezvoltă hipertensiune arterială severă, se impune întreruperea temporară a axitinibului și reinițierea tratamentului cu o doză mai mică, după ce pacientul devine normotensiv.
3. prezența semnelor sau simptomelor sindromului de encefalopatie posterioară reversibilă, impune întreruperea definitivă a tratamentului cu axitinib
4. proteinuria moderată până la severă, impune reducerea dozei de axitinib sau întreruperea temporară a tratamentului cu axitinib
5. insuficiența hepatică moderată impune scăderea dozei de axitinib (a se vedea mai sus)
6. scăderea fracției de ejecție a ventriculului stâng impune reducerea dozei sau întreruperea definitivă a tratamentului
7. apariția IMA, AVC sau AIT impun oprirea definitivă a terapiei
8. apariția perforațiilor sau fistulelor gastro-intestinale impun întreruperea definitivă a tratamentului
9. apariția evenimentelor trombotice venoase impun oprirea terapiei
10. apariția evenimentelor hemoragice impun întreruperea definitivă a tratamentului
Perioada de tratament: Tratamentul va continua până la progresia bolii sau până la apariția unei toxicități inacceptabile.
V. Monitorizarea tratamentului
Pacienții vor fi monitorizați
● imagistic, prin examen CT/RMN
● periodic sau ori de câte ori este clinic indicat, pentru depistarea semnelor sau simptomelor de insuficiență cardiacă
● periodic, pentru evaluarea FEvs
● periodic sau ori de câte ori este clinic indicat, pentru depistarea hipertensiunii arteriale și tratați corespunzător, cu terapie antihipertensivă standard; dacă se întrerupe axitinib, pacienții cărora li se administrează medicamente antihipertensive trebuie monitorizați pentru a depista apariția hipotensiunii arteriale.
● periodic sau ori de câte ori este clinic indicat pentru apariția sindromului de encefalopatie posterioară reversibilă
● periodic, pentru evaluarea funcției tiroidiene
● periodic pentru detectarea creșterii valorilor hemoglobinei sau hematocritului
● periodic, sau ori de câte ori este necesar pentru apariția evenimentelor venoase embolice și trombotice și a evenimentelor arteriale embolice și trombotice
● periodic pentru depistarea simptomelor de perforație gastro-intestinală sau fistule sau altor tulburări gastro-intestinale
● periodic pentru detectarea afecțiunilor cutanate și ale țesutului subcutanat
● periodic pentru depistarea agravării proteinuriei și apariția sau agravarea insuficienței renale
● periodic pentru identificarea disfuncției hepatice.
VI. Prescriptori - medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 169, cod (L01XE18): DCI RUXOLITINIBUM
I. Indicație
1. Mielofibroza primară (mielofibroză idiopatică cronică)
Această indicație se codifică la prescriere prin codul 201 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
2. Mielofibroza secundară post-policitemie vera (PV) sau post-trombocitemie esențială (TE)
Această indicație se codifică la prescriere prin codul 201 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
3. Policitemia vera (PV)
Această indicație se codifică la prescriere prin codul 200 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
4. Boala grefa-contra-gazda (bGcG)
Această indicație se codifică la prescriere prin codul 999 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
II. Criterii de includere
Mielofibroza
Tratamentul splenomegaliei sau simptomelor asociate bolii la pacienți adulți cu:– mielofibroză primară (mielofibroză idiopatică cronică),– mielofibroza post-policitemie vera sau post-trombocitemie esențială.
Policitemia Vera
Tratamentul pacienților adulți cu policitemia vera care prezintă rezistență sau intoleranță la hidroxiuree.
Rezistența la hidroxiuree
1. Tromboze sau hemoragii
sau
2. Simptome persistente legate de boală
sau
După 3 luni de tratament cu HU la o doza ≥ 2 g/zi
a. Necesar de flebotomii pentru a menține nivelul hematocrit < 45%
sau
b. Numărul de leucocite > 10 x 10^9/l și numărul de trombocite > 400 x 10^9/l
sau
c. Reducerea splenomegalie ≤ 50% sau eșec în obținerea dispariției simptomatologiei determinate de splenomegalie
Intoleranța la hidroxiuree
1. Toxicitate hematologică la cea mai mică doză de HU necesară pentru a obține un răspuns complet sau parțial
a. Număr absolut de neutrofile < 1,0 x 10^9/l
sau
b. Număr de trombocite <100 x 10^9/l
sau
c. Hemoglobină <10 g/dl
Sau
2. Toxicitate non-hematologică la orice doza de HU
a. Ulcere la nivelul membrelor inferioare sau
b. Manifestări mucocutanate sau
c. Simptome gastro-intestinale sau
d. Pneumonită sau
e. Febră
Boala grefa-contra-gazdă
Tratamentul pacienților cu vârsta de 12 ani și peste, cu boala grefă-contra-gazdă acută sau boala grefă-contra- gazdă cronică, care au prezentat un răspuns inadecvat la terapia cu corticosteroizi sau alte terapii sistemice.
III. Criterii de excludere de la tratament– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți– Sarcina– Alăptare
IV. Criterii de diagnostic
A. Mielofibroza primară
(Criterii de diagnostic conform clasificării OMS 2008)
● Criterii majore (obligatorii):– Proliferare megacariocitară și atipie acompaniată fie de fibroză colagenică fie de fibroză reticulinică– Excluderea diagnosticului de LGC, SMD, PV și alte neoplazii mieloide– Evaluarea JAK2V617 sau a altor markeri clonali sau lipsa evidențierii fibrozei reactive la nivelul măduvei osoase.
● Criterii adiționale (pentru diagnostic e necesar să fie îndeplinite minim 2 criterii din 4):– Leucoeritroblastoza– Creșterea nivelului seric al LDH– Anemie– Splenomegalie palpabilă
B. Mielofibroza secundară post Policitemia Vera (PV) și post Trombocitemie Esențială (TE)
(Conform IWG-MRT (Internațional Working Group for Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment)
● Post PV
Criterii necesare (obligatorii)
a) Diagnostic anterior de PV conform criteriilor OMS
b) Fibroză de măduvă osoasă de grad 2 - 3 (pe o scală 0 - 3) sau grad 3 - 4 (pe o scală 0 - 4)
Criterii adiționale (pentru diagnostic e necesar să fie îndeplinite minim 2 criterii din 4)
a) Anemia sau lipsa necesității flebotomiei în absența terapiei citoreductive
b) Tablou leucoeritroblastic în sângele periferic
c) Splenomegalie evolutivă
d) Prezența a minim unul din trei simptome constituționale: pierdere în greutate > 10% în 6 luni, transpirații nocturne, febra > 37.5° de origine necunoscută
● Post TE
Criterii necesare (obligatorii)
a) Diagnostic anterior de TE conform criteriilor OMS
b) Fibroză de măduvă osoasă de grad 2 - 3 (pe o scală 0 - 3) sau grad 3 - 4 (pe o scală 0 - 4)
Criterii adiționale (pentru diagnostic e necesar să fie îndeplinite minim 2 criterii din 5)
a) Anemia și scăderea hemoglobinei față de nivelul bazal
b) Tablou leucoeritroblastic în sângele periferic
c) Splenomegalie evolutivă
d) Prezența a minim unul din trei simptome constituționale: pierdere în greutate, transpirații nocturne, febra de origine necunoscută
e) Valori crescute ale LDH
C. Policitemia vera
(Criteriile de diagnostic pentru PV conform OMS 2016)
Criterii majore
1. Valori ale hemoglobinei > 16,5 g/dl la bărbați sau > 16 g/dl la femei SAU o valoare a hematocritului > 49% la bărbați și > 48% la femei SAU o masă eritrocitară crescută.
2. Biopsie a măduvei osoase care să evidențieze o hipercelularitate la nivelul celor 3 linii celulare sanguine, însoțită de megacariocite mature, pleomorfe (de mărimi variabile).
3. Prezența mutației la nivelul genei JAK2V617F sau la nivelul exonului 12 al genei JAK2.
Criteriul minor (pentru diagnostic sunt necesare 3 criterii majore sau primele 2 criterii majore și criteriul minor)– Nivele de eritropoietină serică sub valorile normale.
Diagnosticul pozitiv necesită întrunirea fie a tuturor criteriilor majore, fie a primelor două, plus a criteriului minor. De asemenea, al doilea criteriu poate fi omis, în cazurile cu poliglobulie marcată persistentă,: Hb peste 18.5g/dl (Hct: 55.5%) la bărbați sau 16.5 g/dl (Hct: 49,5 %) la femei, dacă sunt prezente criteriul 3 și cel minor. Cu toate acestea, BOM poate fi contributivă și în aceste cazuri pentru aprecierea gradului de mielofibroză.
D. Boala grefa-contra-gazdă
(Criterii de diagnostic pentru Boala-grefa-contra-gazda conform EBMT)
1. BOALA GREFA CONTRA GAZDA ACUTA
Principalele organe afectate în cadrul BGcG acută sunt reprezentate de piele, tractul gastrointestinal și ficatul. Diagnosticul de BGcG acut poate fi stabilit pe baza semnelor clinice la pacienții ce prezintă erupție cutanată specifică, crampe abdominale însoțite de diaree și nivele crescute ale bilirubinei serice până la 100 de zile post TCSH.
Se recomandă biopsierea organelor afectate în condițiile în care este posibil. Examenul histopatologic reprezintă cea mai sensibilă metodă de dignostic a BGcG.
STADIALIZAREA BOLII DE GREFA CONTRA GAZDĂ ACUTA
STADIU
CUTANAT
HEPATIC
DIGESTIV
0
Fără eritem
Bilirubina <2mg/dl
Fără sau < 500ml diaree/zi
1
Eritem maculopapular pe <25% din suprafata corporala Fără alte simptome
Bilirubina 2-<3 mg/dl
Diaree 500-1000 ml/zi
Greata și Varsaturi
2
Eritem maculopapular cu prurit sau alte simptome ce acopera 2550 % s.c. sau descuamare locala
Bilirubina 3-<6 mg/dl
Diaree > 1000-1500 ml/zi
Greata și Varsaturi
3
Eritrodermie generalizata sau eruptie aculara, papulara sau veziculara simptomatica cu bule sau descuamare pe >50% din s.c.
Bilirubina 6-<15 mg/dl
Diaree >1500ml/zi
Greata și Varsaturi
4
Dermatita exfoliativa generalizata sau dermatita ulcerativa sau leziuni buloase
Bilirubina >15 mg/dl
Crampe abdominale severe +/- ileus
GRAD
GRAD
STADIU
Cutanat
Hepatic
Digestiv
0 (Fara)
0
0
0
I (Usor)
1-2
0
0
II (moderat)
2-3
1
1
III ( sever)
2-3
2-3
2-3
IV (amenintator de viata)
2-4
2-4
2-4
2. BOALA GREFA CONTRA GAZDA CRONICĂ
BGcG cronică se aseamană cu bolile autoimune sau alte tulburări de natură imunologică cum ar fi sclerodermia, sindromul Sjogren, colangita biliară primară, bronșiolita obliterantă sau citopenii imune.
Manifestările apar în medie la 4-6 luni după alloTCSH, când se reduce tratamentul imunospresor.
BGcG acută reprezintă principalul factor de risc pentru dezvoltarea BGcG cronică.
Manifestările clinice ale BGcG cronică sunt expuse în tabelul de mai jos
Organ
Diagnostice*
Distinctive**
Alte caracteristici
Comune
Piele
Poikiloderma, Lichen plan, Lichen sclerotic, modificari sclerotice, modificari asemantoare cu morfea
Depigmentare
Disfunctii glande sudoripare, Ihtioza, Keratoza pilara, Hiper și hipopigmentari
Prurit, Eruptie maculopapulara, Inflamatie
Cavitate orala
Lichen plan, placard hiperkeratotic, Limitarea deschiderii gurii (secundar sclerozei)
Xerostomie, mucocel, atrofia mucoasei, pseudomembrane, ulcere
Fără
Gingivita, mucozita, eritem, durere .
Organe genitale (feminine)
Stenoza vaginala, leziuni cicatriciale, leziuni asemanatoare Lichenului plan
Eroziuni, fisuri, ulcere
Fără
Fără
Tub digestiv
Formare de membrane esofagiene, stenoze sau stricturi esofagiene(pana in 1/3 medie)
Fără trasaturi distinctive
Insuficienta pancreatica
Anorexie, scadere ponderala, greata, varsaturi, diaree Incapacitate de a lua in greutate.
Plamani
Bronsiolita obliteranta (Dg prin biopsie)
Bronsiolita obliteranta (Dg prin probe ventilatorii și examen radiologic)
Fără
Bronsiolita obliteranta cu pneumonie organizata
Muschi și articulatii
Fasceita, rigiditate articulara, contracturi
Miozita, polimiozita
Edem, crampe muscular, artralgii, artrite
Fără
Ochi
Fără modificari diagnostice
Uscaciune,durere, senzatie de nisip in ochi. Cicatrici conjunctivale, Keratoconjunctivita sicca Keratita punctata
Fotofobie Hiperpigmentare perioculara Blefarita
Fără
Hepatic
Fără modificari diagnostice
Fără trasaturi distinctive
Fără
Cresterea bilirubinei , a fosfatazei alcaline serice sau transaminazelor de 2 ori peste limita normala
Unghii
Fără modificari diagnostice
Distrofie, fragilitate, striuri, caderea unghiei, onicoliza Pterigium unghial
Fără
Fara
Păr
Fără modificari diagnostice
Aparitia de zone de alopecie cicatrizanta sau non-cicantrizanta , leziuni de scalp papuloscuamoase
Rarirea parului neexplicata,
Incaruntirea precoce
Fara
Maduva osoasa Hematogena și sistemul imun
Fără modificari diagnostice
Fără trasaturi distinctive
Fără
Trombocitopenie, eozinofilie, limfopenie, hiper- și hipogammaglobulin emie, autoanticorpi (AHAI, PTI), sindrom Raynaud
Altele
Fără modificari diagnostice
Fără trasaturi distinctive
Poliserozite, neuropatie periferica, sindrom nefrotic, miastenia gravis
Cardiomioptie și tulburari de conducere
* modificări suficiente pentru a pune diagnosticul de BGcG cronică
** modificări întâlnite în BGcG cronică, dar insuficiente pentru a pune diagnosticul de BGcG cronică
Pentru stabilirea diagnosticului este necesar:– prezenta a cel puțin unei modificări diagnostice din tabelul de mai sus sau– prezenta a cel puțin unei modificări distinctive cu diagnostic confirmat prin biopsie, teste de laborator sau radiologice în același organ sau în alte organe
Pentru stabilirea prognosticului și a indicației de tratament trebuie, pentru fiecare pacient, calculat scorul global BGcC cronică
V. Tratament
Tratamentul cu Ruxolitinib trebuie inițiat numai de către un medic cu experiență în administrarea medicamentelor antineoplazice.
Doze
● Mielofibroza primară/secundară
Doza inițială recomandată de Ruxolitinib este:– 15 mg de două ori pe zi pentru pacienții cu un număr de trombocite între 100 000/mmc și 200 000/mmc, și– 20 mg de două ori pe zi pentru pacienții cu un număr de trombocite de peste 200 000/mmc.
Există informații limitate pentru a recomanda o doză inițială pentru pacienți care prezintă un număr de trombocite între 50 000/mmc și < 100 000/mmc. Doza inițială maximă recomandată pentru acești pacienți este de 5 mg de două ori pe zi fiind necesară precauție la creșterea treptată a dozei la acești pacienți.
Ajustările dozei:– dozele trebuiesc crescute treptat pe baza profilului de siguranță și eficacitate.– tratamentul trebuie oprit în cazul unui număr de trombocite sub 50 000/mmc sau al unui număr absolut de neutrofile sub 500/mmc. După revenirea numărului de trombocite și neutrofile la valori situate peste aceste valori, se poate relua administrarea dozei la 5 mg de două ori pe zi și, treptat, se poate crește doza, cu monitorizarea atentă a hemogramei, inclusiv numărarea separată a leucocitelor.– reducerea dozei trebuie avută în vedere dacă numărul de trombocite scade sub 100 000/mmc, cu scopul de a evita întreruperile dozei din cauza trombocitopeniei.– dacă eficacitatea este considerată insuficientă, iar numărul de trombocite și neutrofile a decvat, dozele pot fi crescute cu maximum 5 mg de două ori pe zi.– doza inițială nu trebuie crescută în primele patru săptămâni de tratament, iar ulterior la intervale de minimum 2 săptămâni.– doza maximă de Ruxolitinib este de 25 mg de două ori pe zi
Insuficiența renală
La pacienții cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min), doza inițială recomandată pe baza numărului de trombocite la pacienții cu MF va fi redusă cu aproximativ 50% și administrată de două ori pe zi.
Doza inițială la pacienții cu MF și boală renală în stadiu terminal (BRST), care efectuează hemodializă, este de o doză unică de 15- 20 mg sau două doze a câte 10 mg administrate la interval de 12 ore, care vor fi administrate postdializă și numai în ziua efectuării acesteia.
Doza unică de 15 mg este recomandată pentru pacienții cu MF și număr de trombocite între 100000/mmc și 200000/mmc .
Doză unică de 20 mg sau două doze de 10 mg administrate la interval de 12 ore se recomandă pentru pacienții cu MF și număr de trombocite >200000/mmc .
dozele următoare (doză unică sau două doze de 10 mg administrate la interval de 12 ore) trebuie să fie administrate numai în zilele în care se efectuează hemodializă, după fiecare ședință de dializă.
Insuficiența hepatică
La pacienții cu orice grad de insuficiență hepatică, doza inițială recomandată în funcție de numărul de trombocite trebuie redusă cu aproximativ 50% și va fi administrată de două ori pe zi. Dozele următoare trebuie ajustate pe baza monitorizării atente a siguranței și eficacității.
● Policitemia vera (PV)
Doza inițială recomandată de ruxolitinib în tratarea PV este de 10 mg administrată oral, de două ori pe zi.
Ajustările dozei:– scăderea dozei trebuie avută în vedere dacă valoarea hemoglobinei scade sub valoarea de 12 g/dl și este recomandată dacă aceasta scade sub valoarea de 10 g/dl.– tratamentul trebuie oprit în cazul în care valoarea hemoglobinei este sub 8 g/dl; după revenirea parametrilor sanguini la valori situate peste aceste valori, se poate relua administrarea dozei la 5 mg de două ori pe zi și, treptat, se poate crește doza, cu monitorizarea atentă a hemogramei, inclusiv numărarea separată a leucocitelor.– dacă eficacitatea este considerată insuficientă, iar numărul de trombocite și neutrofile adecvat, dozele pot fi crescute cu maximum 5 mg de două ori pe zi.– doza inițială nu trebuie crescută în primele patru săptămâni de tratament, iar ulterior la intervale de minimum 2 săptămâni.– doza maximă de Ruxolitinib este de 25 mg de două ori pe zi
Insuficiența renală
Doza inițială recomandată pentru pacienții cu PV și insuficiență renală severă este de 5 mg de două ori pe zi. Doza inițială recomandată pentru pacienții cu PV și boală renală în stadiu terminal (BRST) care efectuează hemodializă constă într-o doză unică de 10 mg sau două doze
Insuficiența hepatică
La pacienții cu orice insuficiență hepatică, doza inițială de Ruxolitinib trebuie redusă cu aproximativ 50%.
Dozele următoare trebuie ajustate pe baza monitorizării atente a siguranței și eficacității medicamentului
Tratamentul trebuie continuat atâta timp cât raportul risc - beneficiu rămâne pozitiv.
● Boala grefa-contra-gazdă
Doza inițială recomandată de Ruxolitinib în tratamentul bolii grefa-contra-gazdă acută și cronică (bGcG) este de 10 mg, administrată oral, de două ori pe zi. Ruxolitinib poate fi adăugat la administrarea continuă de corticosteroizi și/sau inhibitori de calcineurină (ICN).
Ajustările dozei
Pot fi necesare scăderi ale dozei și întreruperi temporare ale terapiei la pacienții cu bGcG,și cu trombocitopenie, neutropenie sau hiperbilirubinemie totală, după administrarea terapiei standard de susținere, incluzând factori de creștere, terapii antiinfecțioase și transfuzii. Se recomandă o scădere treptată a dozei, cu câte un nivel (de la 10 mg de două ori pe zi până la 5 mg de două ori pe zi sau de la 5 mg de două ori pe zi până la 5 mg o dată pe zi). La pacienții care nu pot tolera Ruxolitinib la o doză de 5 mg o dată pe zi, tratamentul trebuie întrerupt.
Recomandări detaliate privind schemele terapeutice sunt furnizate în tabelul următor
Parametru de laborator
Recomandări privind dozarea
Număr de trombocite <20 000/mmc
Se reduce doza cu un nivel. Dacă numărul de trombocite este ≥ 20 000/mmc în decurs de șapte zile, doza poate fi crescută la valoarea administrată inițial. În caz contrar, se menține doza redusă.
Număr de trombocite <15 000/mmc
Se oprește temporar tratamentul până când numărul de trombocite ≥ 20 000/mmc, apoi se reia administrarea cu o valoare de doză mai mică.
Număr absolut de neutrofile (NAN) ≥ 500/mmc până la <750/mmc
Se reduce doza cu un nivel. Se reia administrarea cu doza inițială dacă NAN >1 000/mmc.
Număr absolut de neutrofile <500/mmc
Se oprește temporar tratamentul până când NAN >500/mmc, apoi se reia administrarea cu o valoare de doză mai mică. Dacă NAN >1 000/mmc, se poate relua administrarea cu doza inițială.
Creștere totală a bilirubinemiei, care nu este cauzată de bGcG (fără afectare hepatică)
>3,0 la 5,0 x limită superioară a valorilor normale (LNS): Se continuă administrarea cu o valoare de doză mai mică, până când ≤ 3,0 x LNS.
>5,0 la 10,0 x LNS: Se oprește temporar tratamentul timp de până la 14 zile, până când bilirubinemia totală ≤ 3,0 x LNS. Dacă bilirubinemia totală ≤ 3,0 x LNS, administrarea poate fi reluată cu doza curentă. Dacă valoarea nu este ≤ 3,0 x LNS după 14 zile, se reia administrarea cu o valoare de doză mai mică.
>10,0 x LNS: Se oprește temporar tratamentul până când bilirubinemia totală ≤ 3,0 x LNS, apoi se reia administrarea cu o valoare de doză mai mică.
Creștere totală a bilirubinemiei, cauzată de bGcG (cu afectare hepatică)
>3,0 x LNS: Se continuă administrarea dozei cu o valoare de doză mai mică, până când bilirubinemia totală este ≤ 3,0 x LNS.
Scăderea dozei poate fii luată în considerare în condițiile obținerii răspunsului la tratament și după oprirea tratamentului corticosteroid.Se recomandă o scădere a dozei cu 50% la interval de 2 (două) luni. Dacă repar semnele și simptomele bGcG în timpul sau după scăderea dozelor, trebuie avută în vedere creșterea dozelor.
Ajustarea dozei la administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai izoenzimei CYP3A4 sau cu inhibitori care determină dubla blocadă, CYP2C9/3A4
Atunci când ruxolitinib este administrat concomitent cu inhibitori puternici ai izoenzimei CYP3A4 sau cu inhibitori care determină dubla blocadă a enzimelor CYP2C9 și CYP3A4 (de exemplu fluconazol), doza de ruxolitinib trebuie redusă cu aproximativ 50% și se va administra de două ori pe zi . Trebuie evitată utilizarea concomitentă a ruxolitinib în asociere cu doze de fluconazol mai mari de 200 mg pe zi.
În timp ce se administrează un inhibitor puternic al izoenzimei CYP3A4 sau inhibitori duali ai enzimelor CYP2C9 și CYP3A4, se recomandă o monitorizare mai frecventă (de două ori pe săptămână) a parametrilor hematologici și a semnelor și simptomelor ale reacțiilor adverse asociate cu administrarea ruxolitinib.
Insuficiență renală
Nu este necesară ajustarea specifică a dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată.
Doza inițială recomandată pentru pacienții cu bGcG și insuficiență renală severă este de 5 mg de două ori pe zi. Pacienții trebuie să fie atent monitorizați cu privire la siguranță și eficacitate în timpul tratamentului cu ruxolitinib.
Nu există date privind pacienții cu bGcG și boala renală în stadiu terminal (BRST).
Insuficiență hepatică
La pacienții cu implicare hepatică și bGcG și hiperbilirubinemie totală până la >3 x LNS, hemoleucograma trebuie monitorizată mai frecvent, pentru a se identifica toxicitatea și se recomandă o scădere a dozei cu un nivel.
La pacienții cu bGcG cu insuficiență hepatică, neasociată cu bGcG, doza inițială de ruxolitinib trebuie redusă cu 50%
Mod de administrare.
Ruxolitinib se administrează pe cale orală, cu sau fără alimente, atât timp cât există beneficiu clinic care poate fi obținut (inclusiv) prin ajustarea dozei până la doza maximă tolerată (25 mg de două ori pe zi). Dacă se omite o doză, pacientul nu trebuie să utilizeze o doză suplimentară, ci să-și administreze doza următoare așa cum este prescrisă.
Monitorizarea tratamentului:– înainte de inițierea tratamentului cu Ruxolitinib, trebuie efectuată o hemogramă completă (inclusiv numărarea separată a leucocitelor).– hemograma completă (inclusiv numărarea separată a leucocitelor) trebuie efectuată la fiecare 2 - 4 săptămâni până la stabilizarea dozelor de Ruxolitinib, apoi conform indicațiilor clinice.– monitorizarea lipidelor (tratamentul a fost asociat cu creșteri ale valorilor lipidelor, inclusiv colesterol total, colesterol lipoproteină cu densitate înaltă (HDL), colesterol lipoproteină cu densitate mică (LDL) și trigliceride).– examinarea cutanată periodică la pacienții care prezintă un risc crescut de neoplazie cutanată (au fost raportate neoplazii cutanate non-melanice (NCNM), inclusiv carcinom cu celule bazale, carcinom cu celule scuamoase și carcinom cu celule Merkel, la pacienții tratați cu ruxolitinib; celor mai mulți dintre acești pacienți li s-a administrat tratament prelungit cu hidroxiuree și au avut antecedente de NCNM sau leziuni cutanate premaligne fără a putea fi stabilită o relație cauzală cu administrarea ruxolitinib.– monitorizare neuro-psihiatrică (semne cognitive, neurologice sau psihiatrice sugestive de leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP))– dacă reducerea lungimii palpabile a splinei după cel puțin 3 luni de tratament cu ruxolitinib în doză optimă este < 25%, se recomandă creșterea dozei în funcție de numărul de trombocite și nivelul de hemoglobină– dacă există o creștere cu cel puțin 50% a lungimii splinei față de cel mai bun răspuns obținut, se recomandă creșterea dozei în funcție de numărul de trombocite și nivelul de hemoglobină– dacă apare anemie dependentă de transfuzii: cel puțin 4 unități de masă eritrocitară în 8 săptămâni, care apar la cel puțin 6 luni de la inițierea tratamentului cu ruxolitinib, se recomandă scăderea dozei de ruxolitinib
VI. Criterii de întrerupere a tratamentului
a) Pentru indicațiile mielofibroza primară/secundară și policitemie vera tratamentul trebuie întrerupt:– după 6 luni dacă nu a existat o reducere a dimensiunii splinei sau o îmbunătățire a simptomelor de la începerea tratamentului, în condițiile administrării dozei maxime tolerat– definitiv la pacienții care au demonstrat un anumit grad de ameliorare clinică dacă mențin o creștere a lungimii splinei de 40% comparativ cu dimensiunea inițială (echivalentul, în mare, al unei creșteri de 25% a volumului splinei) și nu mai prezintă o ameliorare vizibilă a simptomelor aferente bolii.
b) Pentru boala grefă contra gazdă tratamentul trebuie întrerupt în caz de afecțiune neresponsivă sau rezistentă la tratamentul cu Ruxolitinib.
VII. Prescriptori
Pentru indicațiile mielofibroza primară/secundară și policitemie vera inițierea se face de către medicii din specialitățile hematologie (sau oncologie medicală, după caz)
Pentru indicația bGcG inițierea tratamentului se face de către medicii din specialitățile hematologie sau hemato- oncologie pediatrică care au în îngrijire pacienți post allotransplant de celule stem hematopoietice din centrele specializate de transplant.
Continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog, oncolog, hemato-oncologie pediatrică după caz sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați.
(la 22-11-2024, Protocolulul terapeutic corespunzător poziției nr. 169 a fost modificat de Punctul 7 din ANEXA din 15 noiembrie 2024, aprobată prin ORDINUL nr. 5.594/1.861/2024, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1165 din 22 noiembrie 2024 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 170 cod (L01XE21): DCI REGORAFENIBUM
A. CARCINOM HEPATOCELULAR
I. Indicația terapeutică
Regorafenibum este indicat ca monoterapie pentru tratamentul pacienților adulți cu carcinom hepatocelular (CHC), care au fost tratați anterior cu sorafenib
II. Criterii pentru includerea unui pacient în tratament
1. Criterii de includere în tratament– vârsta ≥ 18 ani– Carcinom hepatocelular confirmat histologic sau citologic, sau diagnosticul non invaziv al carcinomului hepatocelular, în conformitate cu criteriile AASLD (American Association For the Study of Liver Diseases), în cazul pacienților deja diagnosticați cu ciroză– Pacienți cu stadiu BCLC B sau C, ce nu pot beneficia de tratament prin rezecție, transplant hepatic, ablație locală, chimio-embolizare sau Sorafenib– Eșec al tratamentului anterior cu Sorafenib– Toleranța bună la tratamentul anterior cu Sorafenib, definită prin administrarea unei doze superioare sau egale de 400 mg pe zi, în timpul a cel puțin 20 din ultimele 28 zile ce au precedat oprirea tratamentului cu Sorafenib– Funcție hepatică conservată (în opinia medicului curant)– Parametri hematologici, hepatici, renali și de coagulare adecvați (în opinia medicului curant)– status de performanță ECOG - 0, 1
2. Criterii de excludere– transplant hepatic anterior sau candidat la transplant hepatic– tratament sistemic anterior al Carcinomului hepatocelular, exceptând Sorafenib– oprirea definitivă a tratamentului cu Sorafenib din cauza toxicității legată de Sorafenib– afectare cardiacă (în opinia medicului curant)– insuficiență hepatică scor Child-Pugh B sau C
III. Doze și mod de administrare
Doze
Doza recomandată de Regorafenibum este de 160 mg (4 comprimate de 40 mg), administrată o dată pe zi, timp de 3 săptămâni, urmate de 1 săptămână fără tratament. Această perioadă de 4 săptămâni este considerată un ciclu de tratament.
Dacă se omite o doză, atunci aceasta trebuie administrată în aceeași zi, imediat ce pacientul își amintește. Pacientul nu trebuie să ia două doze în aceeași zi pentru a compensa doza uitată. În caz de vărsături după administrarea Regorafenibum, pacientul nu trebuie să utilizeze comprimate suplimentare.
Tratamentul trebuie să continue atât timp cât se observă un beneficiu sau până când apar efecte toxice inacceptabile.
Ajustări ale dozelor
Este posibil să fie necesară întreruperea administrării și/sau reducerea dozelor pe baza siguranței și a tolerabilității individuale. Modificările dozei trebuie efectuate treptat, cu câte 40 mg (un comprimat). Doza zilnică minimă recomandată este de 80 mg. Doza zilnică maximă este de 160 mg.
Pentru modificări recomandate ale dozei și măsurile care trebuie luate în cazul reacțiilor cutanate mână-picior (RCMP)/sindrom de eritrodisestezie palmo-plantară - se găsesc în RCPul produsului.
Regorafenibum trebuie administrat la aceeași oră în fiecare zi. Comprimatele trebuie înghițite întregi, cu apă, după o masă ușoară care conține mai puțin de 30% grăsimi. Un exemplu de masă ușoară (cu un conținut lipidic scăzut) include 1 porție de cereale (aproximativ 30 g), 1 pahar cu lapte degresat, 1 felie de pâine prăjită cu gem, 1 pahar cu suc de mere și 1 ceașcă cu ceai sau cafea (520 calorii, 2 g grăsimi).
Insuficiență hepatică
Nu se recomandă utilizarea Regorafenibum la pacienții cu insuficiență hepatică severă (clasa Child-Pugh C), deoarece Regorafenibum nu a fost studiat la această categorie de pacienți.
Insuficiență renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă.
Vârstnici
În studiile clinice nu s-au observat diferențe semnificative în ceea ce privește expunerea, siguranța și eficacitatea între pacienții vârstnici (cu vârsta de 65 de ani și peste) și cei mai tineri.
Contraindicații– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți
IV. Monitorizarea tratamentului
Înainte de inițierea tratamentului:– Hemoleucograma cu formula leucocitara, transaminaze serice (GOT, GPT, Bilirubina totală)– Alte analize de biochimie (creatinina; uree; ionogramă serică, INR)– Examen sumar de urină/efectuarea de bandelete pentru determinarea proteinuriei– Evaluare cardiologică (inclusiv EKG și ecocardiografie)– Evaluare imagistică (ex CT torace, abdomen și pelvis; +/- scintigrafie osoasă - dacă nu au fost efectuate în ultimele 3 luni);
Criterii pentru întreruperea tratamentului
Tratamentul va continua atât cât pacientul va prezenta beneficiu clinic sau atâta timp cât va tolera tratamentul, până la:– Eșecul tratamentului (pacienții cu progresie radiologică)– Efecte secundare (toxice) nerecuperate– Decizia medicului– Dorința pacientului de a întrerupe tratamentul
Atenționări și precauții speciale pentru utilizare (întreruperea tratamentului sau modificările de doză sunt la latitudinea medicului curant)
Efecte hepatice
Se recomandă monitorizarea strictă a siguranței globale la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată. Nu se recomandă utilizarea Regorafenibum la pacienții cu insuficiență hepatică severă (clasa Child-Pugh C), deoarece Regorafenibum nu a fost studiat la această categorie de pacienți, iar expunerea poate fi crescută la acești pacienți.
Infecții
Regorafenibum a fost asociat cu o incidență crescută a infecțiilor, dintre care unele au fost letale În cazurile de agravare a infecției, trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului cu Regorafenibum.
Hemoragie
În cazul sângerării severe care necesită intervenție medicală urgentă, trebuie luată în considerare oprirea permanentă a administrării Regorafenibum.
Perforație și fistulă la nivel gastrointestinal
Este recomandată întreruperea tratamentului cu Regorafenibum la pacienții care dezvoltă perforații sau fistule gastrointestinale.
Ischemie cardiacă și infarct
La pacienții care prezintă ischemie cardiacă și/sau infarct miocardic se recomandă întreruperea tratamentului cu Regorafenibum până la remisie. Decizia reînceperii tratamentului cu Regorafenibum trebuie să se bazeze pe o evaluare atentă a beneficiilor și a riscurilor potențiale pentru fiecare pacient. Dacă nu apare remisie, administrarea Regorafenibum trebuie oprită definitiv.
Hipertensiune arterială
Administrarea Regorafenibum trebuie întreruptă în cazul apariției unei crize hipertensive.
Anevrisme și disecții arteriale
Înainte de începerea administrării Regorafenibum, acest risc trebuie luat cu atenție în considerare la pacienții cu factori de risc precum hipertensiune arterială sau antecedente de anevrism.
Femei aflate la vârsta fertilă/Contracepția la bărbați și femei
Femeile aflate la vârsta fertilă și bărbații trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului și până la 8 săptămâni după terminarea tratamentului.
Sarcina
Regorafenibum nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care este absolut necesar și după o evaluare atentă a beneficiilor pentru mamă și a riscului pentru făt.
Alăptarea
Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu Regorafenibum.
Interacțiuni cu alte medicamente
Regorafenibum interacționează cu mulți alți agenți - este necesară verificarea interacțiunilor medicamentoase.
V. Prescriptori: medici cu specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați.
B. TUMORI GASTROINTESTINALE
I. Indicația terapeutică
Regorafenibum este indicat ca monoterapie pentru tratamentul pacienților adulți cu tumori stromale gastrointestinale (GIST - GastroIntestinal Stromal Tumour) nerezecabile sau metastatice, care au prezentat progresie a bolii sau care nu au tolerat tratamentul anterior cu imatinib și sunitinib.
II. Criterii pentru includerea unui pacient în tratament
1. Criterii de includere în tratament– vârsta ≥ 18 ani– GIST nerezecabil sau metastatic, confirmat histologic– Imatinib și sunitinib ca regimuri anterioare de tratament, cu progresia bolii sau intoleranță la imatinib, precum și progresia bolii sau intoleranță la sunitinib– Probe biologice care să permită administrarea tratamentului în condiții de siguranță (în opinia medicului curant)– Status de performanță ECOG 0-2
2. Criterii de excludere:– Sarcină/alăptare– Hipertensiune arterială necontrolată– Diateză hemoragică– Insuficiență hepatică clasa Child-Pugh C
III. Doze și mod de administrare
Doze
Doza recomandată de Regorafenibum este de 160 mg (4 comprimate de 40 mg), administrată o dată pe zi, timp de 3 săptămâni, urmate de 1 săptămână fără tratament. Această perioadă de 4 săptămâni este considerată un ciclu de tratament.
Dacă se omite o doză, atunci aceasta trebuie administrată în aceeași zi, imediat ce pacientul își amintește.
Pacientul nu trebuie să ia două doze în aceeași zi pentru a compensa doza uitată. În caz de vărsături după administrarea Regorafenibum, pacientul nu trebuie să utilizeze comprimate suplimentare.
Tratamentul trebuie să continue atât timp cât se observă un beneficiu sau până când apar efecte toxice inacceptabile.
Ajustări ale dozelor
Este posibil să fie necesară întreruperea administrării și/sau reducerea dozelor pe baza siguranței și a tolerabilității individuale. Modificările dozei trebuie efectuate treptat, cu câte 40 mg (un comprimat).
Doza zilnică minimă recomandată este de 80 mg. Doza zilnică maximă este de 160 mg.
Modificările recomandate ale dozei și măsurile care trebuie luate în cazul reacțiilor cutanate mână-picior (RCMP)/sindrom de eritrodisestezie palmo-plantară și în cazul valorilor anormale ale testelor funcționale hepatice legate de administrarea medicamentului se regăsesc în RCP-ul produslui.
Regorafenibum trebuie administrat la aceeași oră în fiecare zi. Comprimatele trebuie înghițite întregi, cu apă, după o masă ușoară care conține mai puțin de 30% grăsimi. Un exemplu de masă ușoară (cu un conținut lipidic scăzut) include 1 porție de cereale (aproximativ 30 g), 1 pahar cu lapte degresat, 1 felie de pâine prăjită cu gem, 1 pahar cu suc de mere și 1 ceașcă cu ceai sau cafea (520 calorii, 2 g grăsimi).
Insuficienta hepatică
Nu se recomandă utilizarea Regorafenibum la pacienții cu insuficiență hepatică severă (clasa child pugh C), deoarece Regorafenibum nu a fost studiat la această categorie de pacienți.
Insuficiență renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă.
Vârstnici
În studiile clinice nu s-au observat diferențe semnificative în ceea ce privește expunerea, siguranța și eficacitatea între pacienții vârstnici (cu vârsta de 65 de ani și peste) și cei mai tineri.
Contraindicații– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți
IV. Monitorizarea tratamentului
Înainte de inițierea tratamentului:– Hemoleucograma cu formula leucocitară, transaminaze serice (GOT, GPT), bilirubina totală– Alte analize de biochimie (creatinina, uree, ionograma serică, INR)– Examen sumar de urina/efectuarea de bandelete pentru determinarea proteinuriei– TSH la momentul inițial, apoi la fiecare 12 săptămâni– Evaluare cardiologică (inclusiv EKG și ecocardiografie)– Evaluare imagistica (ex. CT torace, abdomen și pelvis - dacă nu a fost efectuată în ultimele 3 luni).
Criterii pentru întreruperea tratamentului
Tratamentul va continua atât cât pacientul va prezenta beneficiu clinic sau atâta timp cât va tolera tratamentul, până la:– Eșecul tratamentului (pacienții cu progresie radiologică)– Efecte secundare (toxice) nerecuperate– Decizia medicului– Dorința pacientului de a întrerupe tratamentul
Atenționări și precauții speciale pentru utilizare (întreruperea tratamentului sau modificările de doză sunt la latitudinea medicului curant) - a se vedea cap. IV de la lit. A
V. Prescriptori: medici cu specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați.
C. CARCINOM COLORECTAL
I. Indicația terapeutică (face obiectul unui contract cost-volum)
Regorafenibum este indicat ca monoterapie pentru tratamentul pacienților adulți cu neoplasm colorectal (CRC - cancer colorectal) metastatic cărora li s-au administrat anterior tratamentele disponibile sau care nu sunt considerați candidați pentru tratamentele disponibile. Acestea includ chimioterapia pe bază de fluoropirimidină, un tratament anti-VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) și un tratament anti-EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor).
Această indicație se codifică la prescriere prin codul 98 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
II. Criterii pentru includerea unui pacient în tratament
1. Criterii de includere în tratament– vârsta ≥ 18 ani– Pacienți cu neoplasm colorectal metastatic tratați anterior cu tratamentele disponibile (chimioterapie pe bază de fluoropirimidină, un tratament anti-VEGF și un tratament anti-EGFR sau care nu sunt considerați candidați pentru tratamentele disponibile– Probe biologice care să permită administrarea tratamentului în condiții de siguranță (în opinia medicului curant)– ECOG 0-2
2. Criterii de excludere– Sarcină/alăptare– Hipertensiune arterială necontrolată– Diateză hemoragică– Insuficiență hepatică clasa Child-Pugh C
III. Doze și mod de administrare
Doze
Doza recomandată de Regorafenibum este de 160 mg (4 comprimate de 40 mg), administrată o dată pe zi, timp de 3 săptămâni, urmate de 1 săptămână fără tratament. Această perioadă de 4 săptămâni este considerată un ciclu de tratament.
Dacă se omite o doză, atunci aceasta trebuie administrată în aceeași zi, imediat ce pacientul își amintește. Pacientul nu trebuie să ia două doze în aceeași zi pentru a compensa doza uitată. În caz de vărsături după administrarea Regorafenibum, pacientul nu trebuie să utilizeze comprimate suplimentare.
Tratamentul trebuie să continue atât timp cât se observă un beneficiu sau până când apar efecte toxice inacceptabile.
Ajustări ale dozelor
Este posibil să fie necesară întreruperea administrării și/sau reducerea dozelor pe baza siguranței și a tolerabilității individuale. Modificările dozei trebuie efectuate treptat, cu câte 40 mg (un comprimat).
Doza zilnică minimă recomandată este de 80 mg. Doza zilnică maximă este de 160 mg.
Modificările recomandate ale dozei și măsurile care trebuie luate în cazul reacțiilor cutanate mână-picior (RCMP)/sindrom de eritrodisestezie palmo-plantară și în cazul valorilor anormale ale testelor funcționale hepatice legate de administrarea medicamentului se regăsesc în RCP-ul produsului.
Regorafenibum trebuie administrat la aceeași oră în fiecare zi. Comprimatele trebuie înghițite întregi, cu apă, după o masă ușoară care conține mai puțin de 30% grăsimi. Un exemplu de masă ușoară (cu un conținut lipidic scăzut) include 1 porție de cereale (aproximativ 30 g), 1 pahar cu lapte degresat, 1 felie de pâine prăjită cu gem, 1 pahar cu suc de mere și 1 ceașcă cu ceai sau cafea (520 calorii, 2 g grăsimi).
Insuficiență hepatică
Nu se recomandă utilizarea Regorafenibum la pacienții cu insuficiență hepatică severă (clasa child pugh C), deoarece Regorafenibum nu a fost studiat la această categorie de pacienți.
Insuficiență renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă.
Vârstnici
În studiile clinice nu s-au observat diferențe semnificative în ceea ce privește expunerea, siguranța și eficacitatea între pacienții vârstnici (cu vârsta de 65 de ani și peste) și cei mai tineri.
Contraindicații– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți
IV. Monitorizarea tratamentului
Înainte de inițierea tratamentului:– Hemoleucograma cu formula leucocitara, transaminaze serice (GOT, GPT), bilirubina totala– Alte analize de biochimie (creatinina, uree, ionograma serică, INR)– Examen sumar de urina/efectuarea de bandelete pentru determinarea proteinuriei– TSH la momentul inițial, apoi la fiecare 12 săptămâni– Evaluare cardiologică (inclusiv EKG și ecocardiografie)– Evaluare imagistica (ex. CT torace, abdomen și pelvis - dacă nu a fost efectuată în ultimele 3 luni).
Criterii pentru întreruperea tratamentului
Tratamentul va continua atât cât pacientul va prezenta beneficiu clinic sau atâta timp cât va tolera tratamentul, până la :– Eșecul tratamentului (pacienții cu progresie radiologică)– Efecte secundare (toxice) nerecuperate– Decizia medicului– Dorința pacientului de a întrerupe tratamentul
Atenționări și precauții speciale pentru utilizare (întreruperea tratamentului sau modificările de doza sunt la latitudinea medicului curant) - a se vedea cap. IV de la lit. A
V. Prescriptori: medici cu specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați."
(la 06-03-2026, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 170 cod (L01XE21): DCI REGORAFENIBUM a fost modificat de Punctul 6 din ANEXA la ORDINUL nr. 502/533/2026, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 175 din 6 martie 2026 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 171, cod (L01XE23): DCI DABRAFENIBUM
I. Indicația terapeutică (face obiectul unui contract cost volum)
Dabrafenibum este indicat ca monoterapie în tratamentul pacienților adulți cu melanom inoperabil sau metastatic, pozitiv pentru mutația BRAF V600.
Această indicație se codifică la prescriere prin codul 118 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală.
II. Criterii de includere– Melanom malign avansat local și sau regional inoperabil sau metastazat confirmat histologic și testat genetic pentru depistarea mutației BRAF V600 E sau K (prezența)– Evaluarea extensiei bolii locale, regionale și la distanța (imagistica standard) pentru a certifica încadrarea în stadiile IIIC sau IV de boală– Funcție hepatică adecvată
III. Criterii de excludere– Metastaze cerebrale simptomatice (necontrolate terapeutic)– Pacienți în curs de radioterapie sau la mai puțin de 2 săptămâni de la încheierea acesteia– Sindrom de alungire a intervalului QT– Interval QT mai mare de 480 msec (ECG)– Sindrom coronarian acut, angioplastie coronariană sau stenturi cardiovasculare, aritmii cardiace (altele decât aritmiile sinusale) în ultimele 24 de săptămâni înainte de inițierea tratamentului cu Dabrafenibum– Anomalii funcționale valvulare cardiace (ecografie cardiacă) sau metastaze la nivelul cordului– Pacienta însărcinată sau care alăptează– Alergie la excipienții Dabrafenibum– Insuficiență renală
IV. Tratament
Evaluare pre-terapeutică:– hemoleucograma cu formulă, biochimie, ionogramă (natremie, kaliemie, cloremie, calcemie, magnezemie), fosfataza alcalină, creatinină serică, ECG (QTc)– evaluare imagistică pentru certificarea stadiilor III C și IV (CT de regiune toracică nativ + substanță de contrast și CT abdomen nativ + substanță de contrast)
Doze
Doza recomandată de Dabrafenibum este de 150 mg (două capsule de 75 mg) de două ori pe zi (echivalentul unei doze zilnice totale de 300 mg). Dabrafenibum trebuie luat cu minimum o oră înaintea unei mese sau la minimum două ore după masă.
În cazul omiterii unei doze de Dabrafenibum, aceasta nu trebuie să fie administrată dacă intervalul de timp până la următoarea doză programată este mai mic de 6 ore.
În caz de toxicitate dozele se pot reduce în următorul mod:– Prima reducere 100 mg de două ori pe zi– A doua reducere 75 mg de două ori pe zi– A treia reducere 50 mg de două ori pe zi
Tabelul 1. Schema modificării dozei în funcție de gradul oricăror evenimente adverse (RA) (excluzând febra)
Grad (CTC-EA)*)
Modificări recomandate ale dozei de Dabrafenibum
Administrat în monoterapie sau în asociere cu Trametinibum
Grad 1 sau Grad 2 (tolerabil)
Continuați și monitorizați tratamentul conform indicațiilor clinice.
Grad 2 (intolerabil) sau Grad 3
Întrerupeți terapia până ce gradul de toxicitate ajunge la 0-1 și reduceți doza cu un nivel la reluarea acesteia.
Grad 4
Opriți definitiv sau întrerupeți terapia până la gradul de toxicitate ajunge la 0-1 și reduceți doza cu un nivel la reluarea acesteia.
*) Intensitatea evenimentelor adverse clinice, clasificate conform Criteriilor de Terminologie Comună pentru Evenimente Adverse (CTC-EA) v4.0.
Atunci când reacțiile adverse sunt controlate în mod eficient, poate fi luată în considerare o creștere a dozei cu același nivel utilizat și pentru reducerea acesteia. Doza de Dabrafenibum nu trebuie să depășească 150 mg de două ori pe zi.
V. Monitorizarea tratamentului:– hemolecograma cu formula, ionograma (natremie, kaliemie, cloremie, calcemie, magneziemie), fosfataza alcalină, creatinină serică, înaintea fiecărui ciclu lunar de tratament și ori de câte ori este indicat din punct de vedere clinic– ECG (QTc) (după primele 12 de săptămâni de tratament și apoi din 12 în 12 săptămâni)– examen clinic și imagistic - CT torace și abdomen nativ și cu substanța de contrast– monitorizare în vederea depistării unor eventuale neoplazii noi cutanate și/sau non-cutanate– evaluare dermatologică a tuturor pacienților înaintea inițierii tratamentului cu Dabrafenibum, apoi ori de câte ori este necesar, inclusiv până la 6 luni de la finalizarea tratamentului, pentru depistarea precoce a carcinomului cutanat cu celule scuamoase sau a oricăror alte leziuni cutanate.– consult oftalmologie și monitorizare dacă în timpul tratamentului se constată tulburări de vedere, fotofobie și dureri la nivelul ochilor– în cazul unui episod de pancreatită, la reluarea tratamentului cu Dabrafenibum, pacienții trebuie, ulterior, monitorizați (amilaza și lipaza serică)– monitorizarea suplimentară a INR la pacienții care primesc tratament cu Dabrafenibum și warfarină– monitorizarea suplimentară a digoxinei, când digoxina (substrat transportor) este utilizată concomitent cu Dabrafenibum inclusiv la întreruperea tratamentului cu Dabrafenibum.
VI. Criterii de întrerupere a tratamentului– Decesul pacientului– Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice și clinice)– Toxicități inacceptabile (de exemplu uveita care nu răspunde la terapia locală oftalmice, creatinină > 1,5 x LSN) (la latitudinea medicului curant)– Temperatura este ≥ 38,5° C (la latitudinea medicului curant)– Decizia medicului sau a pacientului
VII. Prescriptori
Inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați.
(la 30-04-2026, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 171 a fost modificat de Punctul 10 din ANEXA din 21 aprilie 2026, aprobată prin ORDINUL nr. 1.076/789/2026, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 358 din 30 aprilie 2026 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 172, cod (L01XE23-25): DCI DABRAFENIBUM + DCI TRAMETINIBUM
A. MELANOMUL MALIGN
I. Indicații (includere necondiționată)
1. Dabrafenibum, administrat în asociere cu Trametinibum, este indicat în tratamentul pacienților adulți cu melanom inoperabil sau metastatic, cu mutația BRAF V600 prezentă.
2. Dabrafenibum în asociere cu Trametinibum este indicat în tratamentul adjuvant al pacienților adulți cu melanom de stadiul III, cu mutație BRAF V600, după rezecție completă.
Aceste indicații se codifică la prescriere prin codul 117 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală.
II. Criterii de includere
Indicația 1:– Pacienți cu melanom cutanat confirmat histologic, cu mutație BRAF V600, stadiul inoperabil sau metastatic;– Tratament de primă linie pentru pacienții care nu au primit tratament anterior pentru boala metastatică sau local avansată, inoperabilă;– Sunt eligibili pacienții care au progresat în timpul sau după imunoterapie anterioară de primă linie pentru melanom local avansat nerezecabil sau metastatic;– Sunt eligibili pacienții care au primit terapie adjuvantă - imunoterapie și care au recăzut în timpul imunoterapei adjuvante sau după încheierea acesteia;– Sunt eligibili pacienții care au primit terapie adjuvantă - inhibitori BRAF și MEK și care au recăzut la peste 6 luni de la încheierea terapiei adjuvante;– ECOG 0-2.
Indicația 2:– Melanom malign stadiul III (stabilit în urma tratamentului chirurgical), după rezecția completă a tuturor leziunilor existente (pentru indicația de tratament adjuvant, pentru stadiile III de boală);– Prezenta mutației BRAF V600
III. Criterii de excludere– Hipersensibilitate la substanță activă sau la oricare dintre excipienți– Alăptarea– Interval QTc > 480 ms (la latitudinea medicului curant)– FEVS < 40% (la latitudinea medicului curant)
IV. Posologie
Doza recomandată de Dabrafenibum, administrat în asociere cu Trametinibum, este de 150 mg (două capsule de 75 mg) de două ori pe zi (echivalentul unei doze zilnice totale de 300 mg).
Doza recomandată de Trametinibum, administrat în asociere cu Dabrafenibum, este de 2 mg o dată pe zi.
Tratamentul cu Dabrafenibum + Trametinibum trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până când nu mai sunt tolerate de pacient pentru indicația de tratament paliativ, pentru stadii avansate de boală.
Pentru indicația de tratament adjuvant, tratamentul va fi administrat pentru o perioadă de 12 luni dacă nu apare recurenta (recidiva) de boală sau efecte secundare inacceptabile.
Doze omise
În cazul omiterii unei doze de Dabrafenibum, aceasta nu trebuie să fie administrată dacă intervalul de timp până la următoarea doză programată este mai mic de 6 ore.
Dacă este omisă o doză de Trametinibum, când Dabrafenibum este administrat în asociere cu Trametinibum, se administrează doza de Trametinibum numai dacă mai sunt peste 12 ore până la următoarea doză.
Mod de administrare
Capsulele de Dabrafenibum trebuie înghițite întregi cu apă. Capsulele nu trebuie mestecate sau deschise și nici amestecate cu alimente sau lichide din cauza instabilității chimice a Dabrafenibum. Dabrafenibum trebuie luat cu minimum o oră înaintea unei mese sau la minimum două ore după masă. Dacă pacientul vomită după administrarea Dabrafenibum, nu trebuie să ia doza din nou, ci doza următoare programată.
Se recomandă ca dozele de Dabrafenibum să fie luate la aceleași ore în fiecare zi, cu un interval de aproximativ 12 ore între doze. Când Dabrafenibum și Trametinibum sunt administrate concomitent, doza zilnică de Trametinibum trebuie administrată la aceeași oră în fiecare zi, fie cu doza de dimineață, fie cu doza de seară de Dabrafenibum.
Grupe speciale de pacienți
Copii și adolescenți
Siguranța și eficacitatea Dabrafenibum la copii și adolescenți (< 18 ani) nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date clinice. Studiile pe animale tinere au indicat reacții adverse ale Dabrafenibum care nu au fost observate și la animalele adulte. Nu există date disponibile din trialurile clinice de înregistrare.
Pacienți vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții vârstnici (≥ 65 de ani).
Insuficiență renală
Nu este necesară o ajustare a dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată.
Nu sunt disponibile date clinice pentru pacienții cu insuficiență renală severă, astfel încât nu poate fi stabilită o eventuală necesitate de modificare a dozei.
Dabrafenibum trebuie administrat cu precauție la pacienții cu insuficiență renală severă când este administrat în monoterapie sau în asociere cu Trametinibum.
Insuficiență hepatică
Nu este necesară o ajustare a dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară.
Nu sunt disponibile date clinice pentru pacienții cu insuficiență hepatică moderată și severă, astfel încât nu poate fi stabilită o eventuală necesitate de modificare a dozei. Metabolizarea hepatică și secreția biliară constituie principalele căi de eliminare a Dabrafenibum și a metaboliților săi, astfel încât pacienții cu insuficiență hepatică moderată și severă pot prezenta expunere crescută.
Dabrafenibum trebuie să fie administrat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică moderată și severă când este administrat în monoterapie sau în asociere cu Trametinibum.
Pacienți cu metastaze cerebrale
Condiția necesară pentru inițierea tratamentului cu Dabrafenibum și Trametinibum la acești pacienți este ca aceștia să fie asimptomatici din punct de vedere al metastazelor cerebrale (fără manifestări neurologice, doza fixă de corticoterapie, fără nevoie de tratament depletiv). Pacienții trebuie să prezinte un interval de minim 4 săptămâni de stabilitate din punct de vedere neurologic. Pot urma tratament cu anticonvulsivante dacă acesta a fost inițiat cu mai mult de 4 săptămâni anterior și nu a mai prezentat stări convulsivante în ultimele 4 săptămâni.
Sarcina
Dabrafenibum nu trebuie administrat femeilor gravide decât dacă beneficiul posibil pentru mamă depășește riscul posibil pentru făt. În cazul în care pacienta rămâne însărcinată în timpul tratamentului cu Dabrafenibum, aceasta trebuie să fie informată cu privire la riscurile potențiale pentru făt.
Asocierea cu alte medicamente
Interacțiunile medicamentoase sunt prezentate în RCP-ul produsului.
Modificarea dozei
Tabelul 1. Schema modificării dozei în funcție de gradul oricăror evenimente adverse (RA) (excluzând febra)
Grad (CTC-EA)*)
Modificări recomandate ale dozei de Dabrafenibum
Administrat în monoterapie sau în asociere cu Trametinibum
Grad 1 sau Grad 2 (tolerabil)
Continuați și monitorizați tratamentul conform indicațiilor clinice.
Grad 2 (intolerabil) sau Grad 3
Întrerupeți terapia până ce gradul de toxicitate ajunge la 0-1 și reduceți doza cu un nivel la reluarea acesteia.
Grad 4
Opriți definitiv sau întrerupeți terapia până la gradul de toxicitate ajunge la 0-1 și reduceți doza cu un nivel la reluarea acesteia.
*) Intensitatea evenimentelor adverse clinice, clasificate conform Criteriilor de Terminologie Comună pentru Evenimente Adverse (CTC-EA) v4.0
Tabelul 2. Reduceri recomandate ale dozei
Nivel de doză
Doză de Dabrafenibum
În monoterapie sau în asociere cu Trametinibum
Doza de Trametinibum
Numai în asociere cu Dabrafenibum
Doza inițială
150 mg de două ori pe zi
2 mg o dată pe zi
Prima reducere a dozei
100 mg de două ori pe zi
1.5 mg o dată pe zi
A doua reducere a dozei
75 mg de două ori pe zi
1 mg o dată pe zi
A treia reducere a dozei
50 mg de două ori pe zi
1 mg o dată pe zi
Nu se recomandă ajustarea dozei de Dabrafenibum sub 50 mg de două ori pe zi, la administrarea în monoterapie sau în asociere cu Trametinibum. Nu se recomandă ajustarea dozei de Trametinibum sub 1 mg o dată pe zi, la administrarea în asociere cu Dabrafenibum.
V. Monitorizarea tratamentului.
Evaluare pre-terapeutică:– Evaluare clinică și imagistică pentru demonstrarea stadiului de boală (inoperabil sau metastatic, respectiv stadiul III de boală)– Confirmarea histologică a diagnosticului– Statusul mutant al BRAF V600– Examen ORL (dacă medicul curant consideră necesar)– Examen ginecologic și urologic (dacă medicul curant consideră necesar)– Evaluare cardiologică (datorită riscului de apariție a insuficienței ventriculare stângi, a scăderii FEVS sau a evenimentelor trombo-embolice) (dacă medicul curant consideră necesar)– Evaluare biologică a cărei complexitate o stabilește medicul curant de la caz la caz
Evaluare periodică:– Examen imagistic - examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament (la interval de 8 - 12 săptămâni) și/sau alte investigații paraclinice în funcție de decizia medicului (RMN, scintigrafie osoasă, PET-CT)– Examen ORL periodic (alături de evaluarea imagistică pentru surprinderea precoce a unui eventual al 2-lea cancer); în același scop, examen ginecologic și urologic, la inițierea tratamentului, la finalizarea acestuia sau ori de câte ori se impune din punct de vedere clinic– Pacienții trebuie monitorizați timp de minim 6 luni după finalizarea tratamentului, deoarece o a 2- a neoplazie malignă poate apărea atât în timpul cât și după oprirea terapiei
VI. Criterii de întrerupere a tratamentului
Efecte secundare care impun întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului și/sau modificarea dozelor
Carcinom cutanat cu celule scuamoase (cu SCC) - soluția terapeutică este excizia dermatologică și continuarea tratamentului cu Dabrafenibum cu/fără Trametinibum, fără ajustarea dozei.
Melanom primar, nou apărut - aceste cazuri pot fi tratate prin excizie și nu necesită modificarea tratamentului.
O altă neoplazie malignă/recurentă non-cutanată - pe parcursul tratamentului cu inhibitori BRAF poate să apară o a 2-a neoplazie: leucemie mielomonocitară cronică sau SCC non-cutanat al capului și al gâtului; în timpul tratamentului cu Dabrafenibum în monoterapie pot să apară: adenocarcinom pancreatic, adenocarcinom al căilor biliare; în timpul tratamentului cu Dabrafenibum asociat cu Trametinibum pot să apară: cancer colorectal, cancer pancreatic. Datorită acestor riscuri este necesară o evaluare atentă, periodică, prin examen ORL, examen CT al toracelui și abdomenului. Examen urologic sau ginecologic trebuie efectuate la inițierea și la finalizarea tratamentului sau atunci când este indicat clinic. Diagnosticarea unei a 2-a neoplazii cu mutație BRAF, impune întreruperea Dabrafenibum. Nu este necesară modificarea dozei de Trametinibum când acesta este administrat în asociere cu Dabrafenibum.
Hemoragie - evenimente hemoragice, inclusiv evenimente hemoragice majore și hemoragii letale, au avut loc la pacienții cărora li s-a administrat asocierea de Dabrafenibum cu Trametinibum.
Afectare vizuală - uveită, iridociclită și irită la pacienții tratați cu Dabrafenibum în monoterapie și în asociere cu Trametinibum. Nu sunt necesare modificări ale dozei atâta timp cât terapiile locale eficace pot controla inflamația oftalmică. Dacă uveita nu răspunde terapiei locale oftalmice, se întrerupe administrarea Dabrafenibum până la rezolvarea inflamației oftalmice, apoi se reia administrarea Dabrafenibum la o doză redusă cu un nivel. Nu este necesară modificarea dozei de Trametinibum când acesta este administrat în asociere cu Dabrafenibum după stabilirea diagnosticului de uveită.
Pirexie - a fost raportată febră în studiile clinice efectuate cu Dabrafenibum administrat în monoterapie și în asociere cu Trametinibum. Pacienții cu evenimente febrile neinfecțioase grave au răspuns bine la întreruperea dozei și/sau scăderea dozei și la tratamentul de susținere. Nu este necesară modificarea dozei de Trametinibum când acesta este administrat în asociere cu Dabrafenibum.
Scădere FEVS/Insuficiență ventriculară stângă - s-a raportat că Dabrafenibum în asociere cu Trametinibum scade FEVS. Este un efect secundar cauzat de Trametinibum exclusiv. Nu este necesară modificarea dozei de Dabrafenibum când acesta este administrat în asociere cu Trametinibum.
Insuficiență renală - dacă creatinina este crescută, tratamentul cu Dabrafenibum trebuie să fie întrerupt după caz. Dabrafenibum nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență renală (creatinină > 1,5 x LSN), prin urmare, se recomandă prudență în acest context.
Evenimente hepatice - se recomandă ca pacienților care primesc tratamentul cu Trametinibum să li se monitorizeze funcțiile hepatice la fiecare patru săptămâni timp de 6 luni după începerea tratamentului cu Trametinibum.
Boală pulmonară interstițială (BPI)/Pneumonită - dacă este administrat în asociere cu Trametinibum atunci tratamentul cu Dabrafenibum poate fi continuat la aceeași doză.
Erupții cutanate tranzitorii - nu este necesară modificarea dozei de Dabrafenibum sau Trametinibum.
Rabdomioliză - nu este necesară modificarea dozei de Dabrafenibum.
Pancreatită - pancreatita a fost raportată la un procent mai mic de 1% din subiecții tratați cu Dabrafenibum în monoterapie și în asociere cu Trametinibum. În cazul unor dureri abdominale inexplicabile, acestea trebuie să fie investigate imediat prin teste care să includă măsurarea amilazei și a lipazei serice. Pacienții trebuie atent monitorizați după reluarea tratamentului cu Dabrafenibum în urma unui episod de pancreatită.
Tromboză venoasă profundă (TVP)/Embolie pulmonară (EP) - dacă pacienții prezintă simptome ale emboliei pulmonare sau tromboză venoasă profundă (dispnee, durere toracică sau umflare a brațelor sau picioarelor), trebuie să solicite imediat asistență medicală. Se va întrerupe definitiv administrarea Trametinibum și Dabrafenibum în cazul apariției emboliei pulmonare care poate fi letală.
Criterii de întrerupere definitivă a tratamentului– Decesul pacientului– Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice și clinice) în absența beneficiului clinic.– Toxicitate semnificativă care impune întreruperea definitivă a tratamentului cu Dabrafenibum asociat sau nu cu Trametinibum.– Decizia medicului sau a pacientului
VIII. Prescriptori
Inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală.
Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați.
B. CANCER PULMONAR FĂRĂ CELULE MICI (NSCLC)
I. Indicația terapeutică (face obiectul unui contract cost volum)
Trametinibum în asociere cu Dabrafenibum este indicat în tratamentul de primă linie al pacienților adulți cu cancer bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici în stadiu avansat, cu mutație BRAF V600.
Această indicație se codifică la prescriere prin codul 111 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală.
II. Criterii de includere:– Cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC) avansat, cu mutație BRAF V600.– ECOG 0-2.
III. Criterii de excludere:– Absența mutației BRAF V600.– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.
IV. Doze și mod de administrare
Doza recomandată de Trametinibum, administrat în asociere cu Dabrafenibum, este de 2 mg o dată pe zi.
Doza recomandată de Dabrafenibum, administrat în asociere cu Trametinibum, este de 150 mg de două ori pe zi.
Trametinibum trebuie administrat oral cu un pahar plin cu apă. Comprimatele nu trebuie mestecate sau sfărâmate și nu trebuie amestecate cu alimente, ci administrate cel puțin cu 1 oră înainte de masă sau la 2 ore după masă. Se recomandă administrarea dozei de Trametinibum la aceeași oră în fiecare zi.
Doza zilnică de Trametinibum trebuie administrată la aceeași oră în fiecare zi, fie cu doza de dimineață, fie cu doza de seară de Dabrafenibum. În cazul în care se omite o doză, aceasta trebuie administrată numai dacă intervalul de timp până la următoarea doză programată este mai mare de 12 ore.
Dacă este omisă o doză de Dabrafenibum, doza de Dabrafenibum trebuie administrată numai dacă mai sunt peste 6 ore până la următoarea doză.
Dacă pacientul vomită după administrarea de Trametinibum sau Dabrafenibum, nu trebuie să ia doza din nou, ci doza următoare programată.
V. Modificările dozei
Gestionarea reacțiilor adverse poate necesita o reducere a dozei, întreruperea sau oprirea tratamentului (vezi Tabelele 1 și 2).
Dacă apar reacții de toxicitate asociate tratamentului când Trametinibum este administrat în asociere cu Dabrafenibum, atunci ambele doze trebuie reduse simultan sau întrerupte temporar sau definitiv.
Nu sunt recomandate modificări ale dozei din cauza reacțiilor adverse asociate carcinomului cutanat scuamos (cuSCC) sau melanomului primar nou (a se vedea RCP al Dabrafenibum pentru detalii suplimentare).
Tabelul 1. Reduceri recomandate ale nivelului de dozare
Nivel de doză
Doză de Trametinibum
În monoterapie sau în asociere cu Dabrafenibum
Doza de Dabrafenibum*)
Numai în asociere cu Trametinibum
Doza inițială
2 mg o dată pe zi
150 mg de două ori pe zi
Prima reducere a dozei
1.5 mg o dată pe zi
100 mg de două ori pe zi
A doua reducere a dozei
1 mg o dată pe zi
75 mg de două ori pe zi
A treia reducere a dozei (numai în asociere)
1 mg o dată pe zi
50 mg de două ori pe zi
Nu se recomandă ajustarea dozei de Trametinibum sub 1 mg o dată pe zi, la administrarea în monoterapie sau în asociere cu Dabrafenibum. Nu se recomandă ajustarea dozei de Dabrafenibum sub 50 mg de două ori pe zi, la administrarea în asociere cu Trametinibum.
*) Vă rugăm să consultați RCP al Dabrafenibum, Doze și mod de administrare, pentru instrucțiuni privind dozarea privind tratamentul cu Dabrafenibum în monoterapie.
Tabelul 2. Schemă de modificare a dozei în funcție de gradul oricăror reacții adverse (RA) (excluzând febra)
Grad (CTC-EA)*)
Modificări recomandate ale dozei de Trametinibum
Administrat în monoterapie sau în asociere cu Dabrafenibum
Grad 1 sau Grad 2 (tolerabil)
Continuați și monitorizați tratamentul conform indicațiilor clinice.
Grad 2 (intolerabil) sau Grad 3
Întrerupeți terapia până ce gradul de toxicitate ajunge la 0-1 și reduceți doza cu un nivel la reluarea acesteia.
Grad 4
Opriți definitiv sau întrerupeți terapia până la gradul de toxicitate ajunge la 0-1 și reduceți doza cu un nivel la reluarea acesteia.
*) Intensitatea evenimentelor adverse clinice, clasificate conform Criteriilor de Terminologie Comună pentru Evenimente Adverse (CTC-EA) v4.0
Când reacțiile adverse la un pacient sunt controlate eficient, se poate lua în considerație din nou creșterea dozei, urmând aceleași etape de dozare aplicate la reducerea acesteia. Doza de Trametinibum nu trebuie să depășească 2 mg o dată pe zi.
Atenționări și precauții speciale
Febră
Dacă temperatura unui pacient este ≥ 38°C, tratamentul cu Dabrafenibum și Trametinibum trebuie întrerupt În cazul recidivei, tratamentul poate fi, de asemenea, întrerupt la apariția primului simptom al febrei. Trebuie inițiat tratament cu antipiretice, cum sunt ibuprofen sau acetaminofen/paracetamol. Trebuie avută în vedere utilizarea corticosteroizilor cu administrare orală în cazurile în care administrarea antipireticelor nu este suficientă. Pacienții trebuie evaluați pentru a se identifica semnele și simptomele infecției și, dacă este necesar, tratați conform ghidurilor în vigoare.
Administrarea Trametinibum și Dabrafenibum, trebuie reluată dacă pacientul nu prezintă simptome timp de cel puțin 24 de ore, fie (1) cu aceeași doză, fie (2) cu o treaptă terapeutică inferioară a dozei, dacă febra este recidivantă și/sau a fost însoțită de alte simptome severe, inclusiv deshidratare, hipotensiune arterială sau insuficiență renală.
Uveită
Nu sunt necesare modificări ale dozei în cazul uveitei atâta timp cât terapiile locale eficace pot controla inflamația oculară.
Dacă uveita nu răspunde la terapia oftalmică locală, administrarea Dabrafenibum trebuie întreruptă până la rezolvarea inflamației oftalmice, apoi administrarea Dabrafenibum trebuie reluată după ce este redusă cu o treaptă de dozare.
Nu este necesară modificarea dozei de Trametinibum când acesta este administrat în asociere cu Dabrafenibum.
Neplazii non-cutanate cu mutație RAS
Trebuie avute în vedere beneficiile și riscurile înainte de continuarea tratamentului cu Dabrafenibum la pacienții cu neoplazie non-cutanată, cu mutație RAS. Nu este necesară modificarea dozei de Trametinibum când acesta este administrat în asociere cu Dabrafenibum.
Scăderea fracției de ejecție a ventriculului stâng (FEVS)/Insuficiență ventriculară stângă
Trametinibum trebuie întrerupt la pacienții cu o scădere asimptomatică, absolută de > 10% a FEVS comparativ cu nivelul de bază.
Nu este necesară modificarea dozei de Dabrafenibum când Trametinibum este administrat în asociere cu Dabrafenibum.
Dacă FEVS se redresează, se poate relua tratamentul cu Trametinibum, dar sub o monitorizare precaută și reducerea dozei cu un nivel.
Trametinibum trebuie întrerupt definitiv la pacienții cu insuficiență ventriculară stângă de gradul 3 sau 4 sau scădere semnificativă din punct de vedere clinic FEVS, care nu se redresează în 4 săptămâni.
Ocluzia venei retiniene (OVR) și dezlipirea epiteliului pigmentar retinian (DEPR)
Dacă pacienții raportează tulburări vizuale noi, precum reducerea vederii centrale, vedere încețoșată sau pierderea acuității vizuale în orice moment în tipul terapiei cu Trametinibum, se recomandă o evaluare oftalmologică imediată.
La pacienții diagnosticați cu OVR, tratamentul cu Trametinibum, administrat în asociere cu Dabrafenibum, trebuie oprit definitiv.
Dacă pacientul este diagnosticat cu DEPR, urmați schema de modificare a dozei de Trametinibum din Tabelul 3. Nu este necesară modificarea dozei de Dabrafenibum când este administrat în asociere cu Trametinibum în cazuri confirmate de DEPR.
Tabelul 3. Modificări recomandate ale dozei de Trametinibum pentru DEPR
DEPR grad 1
Continuați tratamentul cu o evaluare lunară a retinei până la corectare. În cazul în care DEPR se agravează, urmați instrucțiunile de mai jos și întrerupeți administrarea de Trametinibum până la 3 săptămâni
DEPR grad 2-3
Întrerupeți administrarea de Trametinibum până la 3 săptămâni
DEPR grad 2-3 care se ameliorează la gradul 0-1 în 3 săptămâni
Reluați administrarea de Trametinibum la o doză inferioară (redusă cu 0,5 mg) sau opriți administrarea de Trametinibum la pacienții cu 1 mg de Trametinibum pe zi
DEPR grad 2-3 care nu se ameliorează la cel puțin gradul 1 în 3 săptămâni
Oprire definitivă a tratamentului cu Trametinibum
Boală pulmonară interstițială (BPI)/Pneumonită
Nu trebuie să li se administreze Trametinibum pacienților suspectați de BPI sau pneumonită, inclusiv pacienților care prezintă simptome și semne pulmonare noi sau progresive, incluzând tuse, dispnee, hipoxie, efuziune pleurală sau infiltrații, care urmează să fie supuse investigațiilor clinice.
Trebuie oprită definitiv administrarea de Trametinibum la pacienții diagnosticați cu BPI sau pneumonită legată de tratament.
Grupe speciale de pacienți
Vârstnici
Nu este necesară modificarea dozei inițiale la pacienții cu vârsta >65 ani. Pot fi necesare ajustări mai frecvente ale dozelor la pacienții cu vârsta > 65 ani.
Insuficiență renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată.
Nu există date cu privire la acțiunea Trametinibum la pacienții cu insuficiență renală severă; de aceea, nu se poate determina o necesitate potențială de ajustare a dozei.
Trametinibum trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu insuficiență renală severă când este administrat în asociere cu Dabrafenibum.
Insuficiență hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară. Datele disponibile dintr-un studiu clinic de farmacologie indică un impact limitat al insuficienței hepatice severe asupra expunerii la Trametinibum.
Trametinibum trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă când este administrat în asociere cu Dabrafenibum.
Pacienți non-caucazieni
Siguranța și eficacitatea Trametinibum la pacienții non-caucazieni nu au fost determinate. Nu sunt date disponibile.
VI. Criterii de întrerupere a tratamentului:– Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice și clinice)– Toxicitate inacceptabilă– Decizia medicului sau a pacientului
VII. Prescriptori
Inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală.
Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați.
C. GLIOM CU MUTAȚIE BRAF V600E ( face obiectul unui contract cost volum)
I. Indicații
● Trametinibum, administrat în asociere cu Dabrafenibum, este indicat în tratamentul pacienților adolescenți și copii cu vârsta de 1 an și peste, cu gliom de grad mic (low-grade glioma - LGG), cu mutație BRAF V600E, care necesită tratament sistemic.
● Trametinibum, administrat în asociere cu Dabrafenibum, este indicat în tratamentul pacienților adolescenți și copii cu vârsta de 1 an și peste, cu gliom de grad mare (high-grade glioma - HGG), cu mutație BRAF V600E, care au primit anterior cel puțin o schemă de tratament cu radioterapie și/sau chimioterapie.
Prezența mutației BRAF V600E trebuie confirmată înainte de inițierea tratamentului printr-un test validat.
Aceste indicații se codifică la prescriere prin codul 144 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală.
II. Criterii de includere– Pacienții copii cu vârsta de 1 an și adolescenți– Diagnostic de
● gliom de grad mic sau
● gliom de grad mare
– Diagnostic confirmat histologic– Prezența mutației BRAF V600E, confirmată prin test validat– Necesitatea tratamentului sistemic pentru LGG– Existența unui tratament oncologic anterior pentru HGG
III. Criterii de excludere– Hipersensibilitate la Dabrafenibum sau Trametinibum sau la oricare dintre excipienți– Vârsta < 1 an și > 18 ani– Status BRAF V600E negativ sau necunoscut (mutația neconfirmată prin test validat)– Intenția de administrare în monoterapie (Trametinibum sau Dabrafenibum) pentru această indicație– Afecțiune cardiacă semnificativă/instabilă (de exemplu: insuficiență cardiacă NYHA III-IV, insuficiență ventriculară stângă semnificativă, sindrom coronarian acut în ultimele 6 luni), aritmii necontrolate, HTA necontrolată– FEVS semnificativ scăzută la inițiere (conform evaluării cardiologice)– Boală pulmonară interstițială (BPI)/pneumonită activă sau suspiciune clinică de pneumonită, simptome și dovezi de afectare pulmonară– Antecedente de ocluzie a venei retiniene (OVR) sau risc ocular major (de exemplu: glaucom necontrolat, hipertensiune oculară) fără evaluare oftalmologică pre-terapeutică– Antecedente de sindrom de hipervâscozitate sau sindrom de hipercoagulabilitate– Insuficiență renală severă instabilă/decompensată (necesită evaluare individuală înainte de inițiere)– Diabet zaharat necontrolat (necesită stabilizare înainte de inițiere)– Sarcină (se evită; doar dacă beneficiul posibil pentru mamă depășește riscul posibil pentru făt)– Alăptare (nu se recomandă; se întrerupe alăptarea pe durata tratamentului)
IV. Doze și mod de administrare
Doze recomandate
A. Trametinibum (Spexotras - pulbere pentru soluție orală)
Doza recomandată de Trametinibum, administrată o dată pe zi, este stabilită în funcție de greutatea corporală, conform tabelului de mai jos.
● Spexotras nu se substituie cu alte forme de prezentare ale Trametinibum (de exemplu, Mekinist comprimate), în afara indicației/formei pediatrice.
● Trametinibum se asociază cu Dabrafenibum comprimate dispersabile
Tabel 1 - Regimul de dozare Trametinibum în funcție de greutatea corporală
Greutate corporală*)
Volum soluție orală
(ml)
Doză zilnică Trametinibum
(mg)
8 kg
6 ml
0,30 mg
9–10 kg
7 ml
0,35 mg
11 kg
8 ml
0,40 mg
12–13 kg
9 ml
0,45 mg
14–17 kg
11 ml
0,55 mg
18–21 kg
14 ml
0,70 mg
22–25 kg
17 ml
0,85 mg
26–29 kg
18 ml
0,90 mg
30–33 kg
20 ml
1,0 mg
34–37 kg
23 ml
1,15 mg
38–41 kg
25 ml
1,25 mg
42–45 kg
28 ml
1,40 mg
46–50 kg
32 ml
1,60 mg
≥ 51 kg
40 ml
2,0 mg
*) Greutatea corporală se rotunjește la următorul kilogram întreg. Nu a fost stabilită doza recomandată pentru pacienții cu greutate < 8 kg.
B. Dabrafenibum (Finlee - comprimate dispersabile)
● Dabrafenibum se administrează în asociere cu Trametinibum pulbere pentru soluție orală.
● Doza recomandată de Dabrafenibum, administrată de două ori pe zi, la interval de aproximativ 12 ore, este stabilită în funcție de greutatea corporală conform tabelului de mai jos.
● Finlee nu se va înlocui cu alte forme de prezentare ale Dabrafenibum (de exemplu, Tafinlar capsule), deoarece nu s-a demonstrat bioechivalența acestora.
Greutate corporală*)
Doza de Finlee (Dabrafenibum) – comprimate dispersabile 10 mg
8–9 kg
20 mg de două ori pe zi (2 comprimate de 10 mg de două ori pe zi)
10–13 kg
30 mg de două ori pe zi (3 comprimate de 10 mg de două ori pe zi)
14–17 kg
40 mg de două ori pe zi (4 comprimate de 10 mg de două ori pe zi)
18–21 kg
50 mg de două ori pe zi (5 comprimate de 10 mg de două ori pe zi)
22–25 kg
60 mg de două ori pe zi (6 comprimate de 10 mg de două ori pe zi)
26–29 kg
70 mg de două ori pe zi (7 comprimate de 10 mg de două ori pe zi)
30–33 kg
80 mg de două ori pe zi (8 comprimate de 10 mg de două ori pe zi)
34–37 kg
90 mg de două ori pe zi (9 comprimate de 10 mg de două ori pe zi)
38–41 kg
100 mg de două ori pe zi (10 comprimate de 10 mg de două ori pe zi)
42–45 kg
110 mg de două ori pe zi (11 comprimate de 10 mg de două ori pe zi)
46–50 kg
130 mg de două ori pe zi (13 comprimate de 10 mg de două ori pe zi)
≥ 51 kg
150 mg de două ori pe zi (15 comprimate de 10 mg de două ori pe zi)
*) Greutatea corporală se rotunjește la următorul kilogram întreg. Nu a fost stabilită doza recomandată pentru pacienții cu greutate < 8 kg.
Durata tratamentului
Tratamentul se continuă:– până la progresia bolii, sau– până la apariția unei toxități inacceptabile
Mod de administrare
Repaus alimentar: se administrează fără alimente (cu minimum o oră înainte de masă sau la două ore după masă).
Nu se substituie Dabrafenibum/Trametinibum (Finlee/Spexotras) cu formele orale pentru adulți de Dabrafenibum/Trametinibum (Tafinlar/Mekinist).
Trametinibum: 1 dată pe zi, la aceeași oră; se administrează concomitent cu doza de dimineață sau de seară de Dabrafenibum.
Dabrafenibum: de 2 ori pe zi, la interval de aproximativ 12 ore.
Doze omise:– Dabrafenibum: se administrează doza omisă numai dacă sunt > 6 ore până la doza următoare programată.– Trametinibum: se administrează doza omisă numai dacă sunt > 12 ore până la doza următoare programată.
Vărsături după administrare: nu se administrează o doză suplimentară; se administrează doza următoare programată.
Reconstituire Trametinibum (Spexotras): soluția orală este reconstituită înainte de eliberare de personal medical instruit.
Administrare prin tub nazogastric/gastric: Dabrafenibum și Trametinibum (Finlee și Spexotras) pot fi administrate conform instrucțiunilor din RCP.
Modificarea Dozelor
A. Reguli generale pentru modificări ale dozelor în funcție de intensitatea evenimentelor adverse Grad (CTCAE)*)
*) Intensitatea evenimentelor adverse clinice, clasificate conform Criteriilor de Terminologie Comună pentru Evenimente Adverse (CTCEA)
● Grad 1 sau grad 2 (tolerabil) - Continuați și monitorizați tratamentul conform indicațiilor clinice.
● Grad 2 (intolerabil) sau grad 3 - Întrerupeți tratamentul până la gradul de toxicitate 0 - 1 și reduceți cu un nivel doza la reluarea acestuia.
● Grad 4 - Opriți definitiv sau întrerupeți terapia până gradul de toxicitate ajunge la 0 - 1 și reduceți doza cu un nivel la reluarea acestuia.
B. Modificarea dozei de Trametinibum
Niveluri de reducere a dozei recomandate de Trametinibum
Greutate corporală
Doza inițială
(ml/mg)
Prima reducere
(ml)
A doua reducere
(ml)
8 kg
6 ml (0,30 mg)
5 ml
3 ml
9–10 kg
7 ml (0,35 mg)
5 ml
4 ml
11 kg
8 ml (0,40 mg)
6 ml
4 ml
12–13 kg
9 ml (0,45 mg)
7 ml
5 ml
14–17 kg
11 ml (0,55 mg)
8 ml
6 ml
18–21 kg
14 ml (0,70 mg)
11 ml
7 ml
22–25 kg
17 ml (0,85 mg)
13 ml
9 ml
26–29 kg
18 ml (0,90 mg)
14 ml
9 ml
30–33 kg
20 ml (1,0 mg)
15 ml
10 ml
34–37 kg
23 ml (1,15 mg)
17 ml
12 ml
38–41 kg
25 ml (1,25 mg)
19 ml
13 ml
42–45 kg
28 ml (1,40 mg)
21 ml
14 ml
46–50 kg
32 ml (1,60 mg)
24 ml
16 ml
≥ 51 kg
40 ml (2,0 mg)
30 ml
20 ml
Nu se recomandă reducerea dozei sub 50% din doza inițială.
C. Modificarea dozei de Dabrafenibum
Niveluri de reducere a dozei recomandate de Dabrafenibum
Greutate corporală
Doza inițială
(nr. comprimate/mg)
Prima scădere
A doua scădere
A treia scădere
8 - 9 kg
2 cp (20 mg)
1
nu se aplică
nu se aplică
10 - 13 kg
3 cp (30 mg)
2
1
nu se aplică
14 - 17 kg
4 cp (40 mg)
3
2
1
18 - 21 kg
5 cp (50 mg)
3
2
1
22 - 25 kg
6 cp (60 mg)
4
3
2
26 - 29 kg
7 cp (70 mg)
5
4
2
30 - 33 kg
8 cp (80 mg)
5
4
3
34 - 37 kg
9 cp (90 mg)
6
5
3
38 - 41 kg
10 cp (100 mg)
7
5
3
42 - 45 kg
11 cp (110 mg)
7
6
4
46 - 50 kg
13 cp (130 mg)
9
7
4
≥51 kg
15 cp (150 mg)
10
8
5
Se oprește definitiv administrarea dacă nu se poate tolera administrarea zilnică a 10 mg de două ori pe zi sau după un maximum de 3 scăderi ale dozei.
Reducerea dozei de Dabrafenibum se face de regulă simultan cu Trametinibum, cu excepțiile de mai jos:– Scădere FEVS → ajustare Trametinibum– OVR (Ocluzie venă retiniană) → oprire definitivă Trametinibum– DEPR (Desprinderea epiteliului pigmentar retinian) → ajustare Trametinibum– BPI/pneumonită → oprire Trametinibum– Uveită → ajustare Dabrafenibum
V. Atenționări și precauții speciale– Administrarea se face doar la pacienți cu mutație BRAF V600E confirmată; nu se administrează la pacienți cu BRAF de tip sălbatic.– Reacții adverse importante pot include (lista nu este exhaustivă): pirexie, hemoragie, scădere a FEVS, tromboembolism venos, boală pulmonară interstițială/pneumonită, afectare oculară (DEPR/OVR/uveită), reacții cutanate severe, pancreatită, insuficiență renală/hepatică.– În cazul apariției toxicităților clinice semnificative, se aplică întreruperea temporară/definitivă și/sau reducerea dozei conform RCP.– Se recomandă consultarea RCP pentru fiecare medicament (Dabrafenibum/Trametinibum - Finlee/Spexotras) pentru informații complete privind interacțiunile medicamentoase.– Dabrafenibum poate reduce eficacitatea contraceptivelor hormonale; se recomandă metode contraceptive alternative/adiționale.
Grupe Speciale De Pacienți (sumar)– Copii și adolescenți: indicația și dozele sunt stabilite pentru pacienți cu vârsta ≥ 1 an; nu există date suficiente pentru vârsta < 1 an.– Pacienți care împlinesc 18 ani: există date limitate la pacienții cu vârsta > 18 ani cu gliom: continuarea tratamentului după vârsta adultă trebuie individualizată, pe baza beneficiilor și riscurilor, conform evaluării medicului.– Insuficiență renală/hepatică: la formele severe datele sunt limitate și tratamentul se administrează cu precauție, conform RCP.– Fertilitate/contracepție: se recomandă contracepție eficace pe durata tratamentului și o perioadă după întrerupere; Dabrafenibum poate reduce eficacitatea contraceptivelor hormonale (metodă alternativă/adițională).– Sarcină: se evită; inițiere doar dacă beneficiul potențial depășește riscul potențial.– Alăptare: nu se recomandă; se întrerupe alăptarea pe durata tratamentului.
VI. Monitorizarea tratamentului– Evaluare pre-terapeutică (înainte de inițiere)– Cardiac: EKG și evaluare FEVS (ecocardiografie sau MUGA - A multigated acquisition) înainte de inițiere.– Ocular: evaluare oftalmologică de bază (acuitate vizuală și fund de ochi) și instruirea familiei privind simptomele de alarmă (scădere bruscă a vederii, vedere încețoșată, fotopsii).– Laborator: hemoleucogramă; profil hepatic (AST/ALT, bilirubină); funcție renală (creatinină/uree); electroliți; glicemie (mai ales la diabet/riscul de hiperglicemie); creatin-kinază dacă există simptomatologie musculară.– Risc infecțios/pulmonar: evaluare clinică pentru simptome respiratorii; documentarea statusului respirator la cei cu antecedente.– Imagistic: RMN cerebral (sau conform standardului centrului) ca evaluare de bază a bolii înainte de inițiere.– Sarcină/contracepție: test de sarcină la pacientele aflate la vârsta fertilă și consiliere contraceptivă (având în vedere reducerea eficacității contraceptivelor hormonale de către Dabrafenibum).
Monitorizare periodică (pe durata tratamentului)– Cardiac (FEVS): reevaluare la aproximativ 1 lună după inițiere și ulterior la ~3 luni (sau mai des dacă apar simptome de insuficiență cardiacă/scădere FEVS).– Tensiune arterială: periodic (Trametinibum se poate asocia cu HTA); intensificarea monitorizării dacă TA crește sau există antecedente.– Ocular: imediat la apariția simptomelor vizuale (acuitate scăzută, vedere încețoșată, durere oculară). Nu se amână evaluarea.– Pulmonar: evaluare promptă la tuse, dispnee, hipoxie; se ia în considerare imagistică toracică pentru suspiciune de pneumonită/BPI.– Dermatologic: examinare periodică a tegumentelor (screening leziuni noi/modificate) și consiliere fotoprotecție.– Imagistic tumoral: RMN cerebral conform practicii centrului (frecvent la 2-3 luni de la inițiere, apoi individualizat) pentru evaluarea răspunsului/progresiei.– Managementul febrei: instruirea familiei pentru raportare imediată; documentarea episoadelor și evaluare pentru cauze infecțioase; ajustări/întreruperi conform RCP și practicii centrului.
VII. Criterii de întrerupere temporară– Întrerupere temporară Dabrafenibum + Trametinibum - reluare după remiterea toxicității (conform RCP)– Reacții cutanate severe– Rabdomioliză/creștere semnificativă a CK cu simptomatologie– Insuficiență renală acută/deteriorare clinic semnificativă a funcției renale– Limfohistiocitoză hemofagocitară (suspectată/confirmată)– Pirexie persistentă sau recurentă, care necesită întrerupere și evaluare– Orice toxicitate grad 2 intolerabil sau grad ≥ 3 (CTCAE), conform tabelului de reguli generale
VIII. Criterii de întrerupere definitivă
Oprire definitivă Dabrafenibum + Trametinibum– Progresia obiectivă a bolii (conform evaluării clinico-imagistice)– Toxicitate inacceptabilă persistentă sau recurentă, în ciuda întreruperilor și reducerilor de doză– Eveniment advers amenințător de viață atribuit tratamentului, atunci când reluarea nu este considerată sigură
Oprire definitivă Trametinibum– Ocluzie a venei retiniene (OVR)– Boală pulmonară interstițială (BPI)/pneumonită confirmată
VIII. Prescriptori
Inițiere: medic în specialitatea oncologie și hematologie pediatrică
Continuare: medic în specialitatea oncologie și hematologie pediatrică.
(la 30-04-2026, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 172 a fost modificat de Punctul 11 din ANEXA din 21 aprilie 2026, aprobată prin ORDINUL nr. 1.076/789/2026, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 358 din 30 aprilie 2026 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 173, cod (L01XE24): DCI PONATINIBUM
I. Indicații terapeutice– Pacienți cu leucemie mieloidă cronică (LMC) în fază cronică, în fază accelerată sau în fază blastică, care prezintă rezistență la dasatinib sau nilotinib, care prezintă intoleranță la dasatinib sau nilotinib și pentru care tratamentul ulterior cu imatinib nu este adecvat din punct de vedere clinic, sau care prezintă mutația T315I– Pacienți cu leucemie limfoblastică acută cu cromozom Philadelphia pozitiv (LLA Ph+), care prezintă rezistență la dasatinib, care prezintă intoleranță la dasatinib și pentru care tratamentul ulterior cu imatinib nu este adecvat din punct de vedere clinic, sau care prezintă mutația T315I.
II. Criterii de includere în tratament– Adulți cu Leucemie mieloidă cronică sau limfoblastică acută, care nu mai prezintă efecte benefice în urma tratamentului cu alte medicamente sau care prezintă o anumită mutație genetică denumită mutație T315I
● leucemie mieloidă cronică (LMC)
● leucemie limfoblastică acută cu cromozom Philadelphia pozitiv (LLA Ph+)
III. Criterii de excludere– copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani– alergie la ponatinib sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament– gravide - decât dacă este absolut necesar, datorita riscurilor asupra fătului (femeile trebuie să folosească metode de contracepție eficace pentru a evita o posibilă sarcină, iar bărbaților li se va recomanda să nu procreeze pe parcursul tratamentului)
IV. Tratament
Doze– doza inițială recomandată de ponatinib este de 45 mg o dată pe zi (sunt disponibile comprimate filmate de 45 mg)– trebuie avută în vedere reducerea dozei de ponatinib la 15 mg la pacienții cu LMC-fază cronică care au obținut un răspuns citogenetic major.– doza omisă nu se reia, tratamentul continuă în ziua următoare, cu doza uzuală zilnică– în timpul tratamentului se poate utiliza suport hematologic, cum sunt transfuziile de trombocite și factorii de creștere hematopoietici– tratamentul trebuie continuat atâta timp cât pacientul nu prezintă semne de progresie a bolii sau efecte toxice inacceptabile
Ajustări ale dozei
Pentru abordarea terapeutică a efectelor toxice hematologice și non-hematologice trebuie avute în vedere modificările dozei sau întreruperea administrării:– pentru pacienții cu reacții adverse atenuate în severitate, se reia administrarea ponatinib cu creșterea treptată a dozei până la nivelul dozei zilnice utilizate inițial, conform indicațiilor clinice.– când valorile lipazei sunt crescute poate fi necesară întreruperea tratamentului sau scăderea dozei
● creșterea asimptomatică de gradul 3 sau 4 a concentrațiilor plasmatice ale lipazei/amilazei (> 2,0 ori) când doza de ponatinib este de 45 mg, se întrerupe tratamentul și se reia tratamentul cu doza de 30 mg după recuperare la ≤ Gradul 1;
● Pancreatită de gradul 3: Apariție la doza de 45 mg: se întrerupe tratamentul cu ponatinib și se reia tratamentul cu doza de 30 mg după recuperare la < Gradul 2;
● Pancreatită de gradul 4: se oprește administrarea ponatinib.
– când număr absolut de neutrofile (NAN) < 1,0 x 10^9/l sau trombocite < 50 x 10^9/l sunt necesare modificări ale dozei de ponatinib
● prima apariție: se întrerupe tratamentul cu ponatinib și se reia tratamentul cu doza inițială de 45 mg după refacerea NAN ≥ 1,5 x 10^9/l și trombocite ≥ 75 x 10^9/l
● a doua apariție: se întrerupe tratamentul cu ponatinib și se reia tratamentul cu doza de 30 mg după refacerea NAN ≥ 1,5 x 10^9/L și trombocite ≥ 75 x 10^9/L
● a treia apariție: se întrerupe tratamentul cu ponatinib și se reia tratamentul cu doza de 15 mg după refacerea NAN ≥ 1,5 x 10^9/l și trombocite ≥ 75 x 10^9/l
– în cazul reacțiilor adverse severe, tratamentul trebuie întrerupt (pentru pacienții ale căror reacții adverse se rezolvă sau se atenuează în severitate, se poate relua administrarea ponatinib și se poate avea în vedere creșterea treptată a dozei până la revenirea la nivelul dozei zilnice utilizate înainte de apariția reacției adverse, conform indicațiilor clinice).– afectarea funcției hepatice: (creștere a transaminazelor hepatice > 3 ori valoarea normală; toxicitate hepatică de gradul 2, persistentă - mai mult de 7 zile; toxicitate hepatică de gradul 3 sau mai mare) - este recomandată modificarea dozei de ponatinib
● apariție la doza de 45 mg: se întrerupe tratamentul cu ponatinib și se monitorizează funcția hepatică. Se reia tratamentul cu ponatinib cu doza de 30 mg după recuperare la ≤ Gradul 1 (< 3 x limita superioară a valorilor normale pentru laborator) sau după recuperare la gradul anterior tratamentului
● apariție la doza de 30 mg: Se întrerupe tratamentul cu ponatinib și se reia cu doza de 15 mg după recuperare la ≤ Gradul 1 sau după recuperare la gradul anterior tratamentului
● apariție la doza de 15 mg: se oprește administrarea ponatinib
● creșterea AST sau ALT ≥ 3 x VN concomitent cu creșterea bilirubinei > 2 x VN și a fosfatazei alcaline < 2 x VN: se oprește administrarea ponatinib
V. Monitorizarea tratamentului
● înaintea începerii tratamentului– evaluarea funcției cardiace și vasculare.– hemoleucogramă completă– lipaza.– markerii virali (Ag HBs)– evaluarea funcției hepatice: AST, ALT, Bilirubina totală.
● periodic– hemoleucograma completă (primele 3 luni de la începerea tratamentului, aceasta va fi repetată la intervale de 2 săptămâni). Apoi, se va efectua lunar sau conform indicațiilor medicului.– lipaza - la intervale de 2 săptămâni în primele 2 luni și apoi periodic– status-ul cardiovascular
Definirea răspunsului la tratament și monitorizarea se face conform recomandărilor ELN (European Leukemia Net) curente.
VI. Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Ponatinib– hipersensibilitate la ponatinib sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament– în cazul în care nu se produce un răspuns hematologic complet după 3 luni (90 de zile), trebuie avută în vedere întreruperea ponatinibului– reacții adverse severe (pancreatita grad 4; insuficiența hepatică severă; ocluzie vasculară etc.)– în cazul în care nu se produce un răspuns hematologic complet după 3 luni (90 de zile), trebuie avută în vedere întreruperea ponatinibului– eșecul terapeutic este definit conform recomandărilor ELN (European Leukemia Net) curente.
VII. Prescriptori
Inițierea se face de către medicii din specialitatea hematologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 174, cod (L01XE26): DCI CABOZANTINIBUM
A. CARCINOMUL CU CELULE RENALE (CCR)
I. Indicația terapeutică (face obiectul unui contract cost volum)
Cabozantinibum este indicat în tratamentul carcinom cu celule renale în stadiu avansat
1. Ca tratament de primă linie la pacienții adulți netratați anterior, cu risc intermediar sau crescut/nefavorabil (conform IMDC).
2. La pacienți adulți care au urmat anterior o terapie țintită asupra factorului de creștere al endoteliului vascular (FCEV).
Aceste indicații se codifică la prescriere prin codul 137 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală.
II. Criterii pentru includerea unui pacient în tratament
1. Criterii de includere în tratament
Pentru indicația nr 1:– vârsta ≥ 18 ani– pacienți cu diagnostic citologic sau histologic de carcinom cu celule renale– pacienții cu carcinom cu celule renale netratați anterior, cu risc intermediar sau crescut/nefavorabil conform IMDC– status de performanță ECOG - 0, 1 sau 2– funcție hematologică, renală și hepatică adecvate (în opinia medicului curant).
Pentru indicația nr. 2:– vârsta ≥ 18 ani– pacienți cu diagnostic citologic sau histologic de carcinom cu celule renale
● Pacienții cu alte tratamente anterioare, inclusiv citokine și anticorpi care au țintit VEGF, receptorul 1 al morții celulare programate (PD-1) sau liganzii acestuia
● Pacienți cu metastaze cerebrale tratate
● Progresia bolii, în timpul sau după cel puțin un regim de tratament anterior specific pentru carcinomul renal
● Efecte adverse intolerabile la terapia anterioara (tratament anterior întrerupt definitiv datorita toxicității)
– status de performanță ECOG - 0, 1 sau 2– funcție hematologică, renală și hepatică adecvate (în opinia medicului curant).
2. Criterii de excludere
Pentru indicația nr. 1:– pacienții cu status de performanță > 2– pacienții cu carcinom cu celule renale cu risc favorabil conform criteriilor IMDC– pacienți cu funcție biologică alterată (în opinia medicului curant)– pacienți cu afecțiuni gastro-intestinale cunoscute, ce afectează absorbția medicamentului pe cale orală– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți
Pentru indicația nr. 2:– pacienții cu status de performanță > 2– pacienți cu funcție biologică alterată (în opinia medicului curant)– pacienți cu afecțiuni gastro-intestinale cunoscute, ce afectează absorbția medicamentului pe cale orală.– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți
III. Doza și mod de administrare
Pentru carcinomul cu celule renale doza recomandată de Cabozantinibum este de 60 mg o dată pe zi. Tratamentul trebuie continuat până când pacientul nu mai beneficiază din punct de vedere clinic în urma terapiei sau până când toxicitatea atinge un nivel inacceptabil.
Cabozantinibum este pentru administrare orală. Comprimatele trebuie înghițite întregi și nu trebuie să fie zdrobite. Pacienții trebuie instruiți să nu consume alimente cu cel puțin 2 ore înainte de și timp de o oră după administrarea Cabozantinibum.
Abordarea reacțiilor adverse suspectate la medicament poate necesita întreruperea temporară a tratamentului și/sau reducerea dozei de Cabozantinibum. Atunci când este necesară reducerea dozei, se recomandă scăderea până la o doză de 40 mg pe zi, iar apoi până la 20 mg pe zi. În cazul în care un pacient omite o doză, doza omisă nu trebuie luată dacă au rămas mai puțin de 12 ore până la următoarea doză.
Modificările recomandate ale dozei de Cabozantinibum în caz de apariție a reacțiilor adverse - se găsesc în RCP-ul produsului (rezumatul caracteristicilor produsului).
IV. Monitorizarea tratamentului
ÎNAINTE DE INIȚIEREA TRATAMENTULUI:– Hemoleucograma cu formulă leucocitară, transaminaze serice (GOT, GPT)– Alte analize de biochimie (creatinină; uree; glicemie; proteine serice; fosfataza alcalină)– Examen sumar de urină/efectuarea de bandelete pentru determinarea proteinuriei– Evaluare cardiologică (inclusiv EKG și ecocardiografie)– Evaluare imagistică (ex. CT torace, abdomen și pelvis; +/- scintigrafie osoasă - dacă nu au fost efectuate în ultimele 3 luni).
Răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice, iar în caz de progresie a bolii se va întrerupe tratamentul.
V. Criterii pentru întreruperea tratamentului
Tratamentul va continua atât cât pacientul va prezenta beneficiu clinic sau atâta timp cât va tolera tratamentul, până la:– Eșecul tratamentului (pacienții cu progresie radiologică/deteriorare clinică)– Efecte secundare (toxice) nerecuperate– Decizia medicului– Dorința pacientului de a întrerupe tratamentul
VI. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Deoarece majoritatea evenimentelor se pot manifesta precoce în cursul tratamentului, medicul trebuie să monitorizeze cu atenție pacientul pe durata primelor opt săptămâni de tratament, pentru a stabili dacă sunt necesare modificări ale dozei. În general, evenimentele care au un debut precoce includ hipocalcemia, hipokaliemia, trombocitopenia, hipertensiunea arterială, sindromul de eritrodisestezie palmo-plantară (SEPP), proteinuria și evenimentele gastro-intestinale (GI) (dureri abdominale, inflamații ale mucoaselor, constipație, diaree, vărsături).
Grupe speciale de pacienți
Pacienți vârstnici
Nu este recomandată nicio ajustare specifică a dozei pentru utilizarea Cabozantinibum la persoanele vârstnice (cu vârsta ≥ 65 ani).
Pacienți cu insuficiență renală
Cabozantinibum trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată.
Cabozantinibum nu este recomandat pentru utilizare la pacienții cu insuficiență renală severă, deoarece siguranța și eficacitatea nu au fost stabilite la această grupă de pacienți.
Pacienți cu insuficiență hepatică
La pacienții cu insuficiență hepatică ușoară, nu este necesară ajustarea dozei. Deoarece pentru pacienții cu insuficiență hepatică moderată (Child Pugh B) sunt disponibile doar date limitate, nu se pot face recomandări cu privire la doze pentru acești pacienți. Nu există experiență clinică la pacienții cu insuficiență hepatică severă (Child Pugh C), astfel încât Cabozantinibum nu este recomandat la acești pacienți.
Pacienți cu insuficiență cardiacă
Datele provenite de la pacienții cu insuficiență cardiacă sunt limitate. Nu se pot face recomandări specifice privind dozele.
Femei aflate la vârsta fertilă/contracepție
Femeilor aflate la vârsta fertilă trebuie să li se recomande evitarea sarcinii pe perioada tratamentului cu Cabozantinibum. De asemenea, partenerele pacienților de sex masculin tratați cu Cabozantinibum trebuie să evite să rămână gravide. Pacienții de sex masculin și feminin, precum și partenerii acestora, trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului și timp de cel puțin 4 luni după încheierea terapiei.
Sarcina
Nu s-au efectuat studii la femeile gravide care au utilizat Cabozantinibum. Studiile la animale au evidențiat efecte embrio-fetale și teratogene. Riscul potențial pentru om nu este cunoscut. Cabozantinibum nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care starea clinică a femeii impune tratament cu Cabozantinibum.
Alăptarea
Nu se cunoaște dacă Cabozantinibumul și/sau metaboliții acestuia se excretă în laptele uman. Din cauza efectelor dăunătoare potențiale asupra sugarului, mamele trebuie să întrerupă alăptarea în timpul tratamentului cu Cabozantinibum și timp de cel puțin 4 luni după încheierea terapiei.
Fertilitate
Nu există date privind fertilitatea la om.
VII. Prescriptori: medici cu specialitatea oncologie medicală.
B. CARCINOMUL HEPATOCELULAR (CHC)
I. Indicația terapeutică (face obiectul unui contract cost volum)
Cabozantinibum este indicat ca monoterapie pentru tratamentul carcinomului hepatocelular (CHC) la adulții care au fost tratați anterior cu sorafenib.
Această indicație se codifică la prescriere prin codul 102 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală.
II. Criterii pentru includerea unui pacient în tratament
1. Criterii de includere în tratament– Vârsta ≥ 18 ani– Carcinom hepatocelular în stadiu avansat sau nerezecabil– Tratament anterior cu Sorafenib– Progresie după cel puțin un tratament sistemic anterior pentru CHC– Funcție hepatică conservată (în opinia medicului curant)– Parametri hematologici, hepatici, renali și de coagulare adecvați (în opinia medicului curant)– Scor Child-Pugh A– Status de performanță ECOG - 0, 1
2. Criterii de excludere– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți– Insuficiență hepatică severă (Child-Pugh C)– Terapie anterioară cu Cabozantinibum
III. Tratament și mod de administrare
Doze
Doza recomandată de Cabozantinibum este de 60 mg o dată pe zi.
Tratamentul trebuie continuat până când pacientul nu mai beneficiază din punct de vedere clinic în urma terapiei sau până când toxicitatea atinge un nivel inacceptabil. Pacienții trebuie instruiți să nu consume alimente cu cel puțin 2 ore înainte de și timp de o oră după administrarea Cabozantinibum.
În cazul în care un pacient omite o doză, doza omisă nu trebuie luată dacă au rămas mai puțin de 12 ore până la următoarea doză.
Ajustări ale dozelor
Abordarea reacțiilor adverse suspectate la medicament poate necesita întreruperea temporară a tratamentului și/sau reducerea dozei de Cabozantinibum. Atunci când este necesară reducerea dozei în monoterapie, se recomandă scăderea până la o doză de 40 mg pe zi, iar apoi până la 20 mg pe zi. În cazul în care un pacient omite o doză, doza omisă nu trebuie luată dacă au rămas mai puțin de 12 ore până la următoarea doză
Modificările recomandate ale dozei de Cabozantinibum în caz de apariție a reacțiilor adverse - se găsesc în RCP-ul produsului (rezumatul caracteristicilor produsului).
Insuficiență hepatică
Nu există experiență clinică la pacienții cu insuficiență hepatică severă (Child Pugh C), astfel încât Cabozantinibum nu este recomandat la acești pacienți.
Insuficiență renală
Cabozantinibum trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată.
Cabozantinibum nu este recomandat pentru utilizare la pacienții cu insuficiență renală severă, deoarece siguranța și eficacitatea nu au fost stabilite la această grupă de pacienți.
Vârstnici
Nu este recomandată nicio ajustare specifică a dozei pentru utilizarea Cabozantinibum la pacienții vârstnici (cu vârsta ≥ 65 ani).
IV. Monitorizarea tratamentului
ÎNAINTE DE INIȚIEREA TRATAMENTULUI:– Hemoleucograma cu formula leucocitară– Alte analize de biochimie (creatinina, uree, ionograma serica, INR, TGO, TGP, bilirubina totală)
Răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice, iar în caz de progresie a bolii se va întrerupe tratamentul.
V. Criterii pentru întreruperea tratamentului
Tratamentul va continua atât cât pacientul va prezenta beneficiu clinic sau atât timp cât va tolera tratamentul, până la:– Eșecul tratamentului (pacienții cu progresie radiologică sau clinică)– Efecte secundare (toxice) nerecuperate– Decizia medicului– Dorința pacientului de a întrerupe tratamentul
VI. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare - a se vedea cap VI de la lit. A
VII. Prescriptori: medici cu specialitatea oncologie medicală.
C. CARCINOM TIROIDIAN DIFERENȚIAT (CTD)
I. Indicația terapeutică (includere necondiționată)
Cabozantinibum este indicat ca monoterapie pentru tratamentul pacienților adulți cu carcinom tiroidian diferențiat (CTD) avansat local sau metastazat, refractari sau neeligibili la terapia cu iod radioactiv (IRA), care au prezentat progresie în cursul sau după terapiile sistemice administrate anterior.
Această indicație se codifică la prescriere prin codul 146 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală.
II. Criterii pentru includerea unui pacient în tratament
1. Criterii de includere în tratament– Vârsta peste 18 ani– Diagnostic confirmat histologic sau citologic de cancer tiroidian diferențiat (DTC)– Pacient refractar la tratamentul anterior cu Iod-131 sau considerat neeligibil pentru tratament cu Iod-131 pentru cancerul tiroidian diferențiat (DTC)– Tratament cu un inhibitor tirozin kinazic anti receptor al factorului de creștere endotelial vascular (VEGFR) și cu boală în progresie în cursul sau după acest tratament– Status de performanță ECOG - 0 sau 1
2. Criterii de excludere– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți– Insuficiență hepatică severă (Child-Pugh C)– Terapie anterioară cu Cabozantinibum
I. Tratament și mod de administrare
Doze
Doza recomandată de Cabozantinibum este de 60 mg o dată pe zi.
Tratamentul trebuie continuat până când pacientul nu mai beneficiază din punct de vedere clinic în urma terapiei sau până când toxicitatea atinge un nivel inacceptabil. Pacienții trebuie instruiți să nu consume alimente cu cel puțin 2 ore înainte de și timp de o oră după administrarea Cabozantinibum.
În cazul în care un pacient omite o doză, doza omisă nu trebuie luată dacă au rămas mai puțin de 12 ore până la următoarea doză.
Ajustări ale dozelor
Abordarea reacțiilor adverse suspectate la medicament poate necesita întreruperea temporară a tratamentului și/sau reducerea dozei de Cabozantinibum. Atunci când este necesară reducerea dozei în monoterapie, se recomandă scăderea până la o doză de 40 mg pe zi, iar apoi până la 20 mg pe zi. În cazul în care un pacient omite o doză, doza omisă nu trebuie luată dacă au rămas mai puțin de 12 ore până la următoarea doză
Modificările recomandate ale dozei de Cabozantinibum în caz de apariție a reacțiilor adverse - se găsesc în RCP-ul produsului (rezumatul caracteristicilor produsului).
Insuficiența hepatică
Nu există experiență clinică la pacienții cu insuficiență hepatică severă (Child Pugh C), astfel încât Cabozantinibum nu este recomandat la acești pacienți.
Insuficiență renală
Cabozantinibum trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Cabozantinibum nu este recomandat pentru utilizare la pacienții cu insuficiență renală severă, deoarece siguranța și eficacitatea nu au fost stabilite la această grupă de pacienți.
Vârstnici
Nu este recomandată nicio ajustare specifică a dozei pentru utilizarea Cabozantinibum la pacienții vârstnici (cu vârsta ≥ 65 ani).
II. Monitorizarea tratamentului
Înainte de inițierea tratamentului:– Hemoleucograma cu formula leucocitară– Alte analize de biochimie (creatinina, uree, ionogramă serică, TGO, TGP, bilirubină totală)
Răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice, iar în caz de progresie a bolii se va întrerupe tratamentul.
III. Criterii pentru întreruperea tratamentului
Tratamentul va continua atât cât pacientul va prezenta beneficiu clinic sau atât timp cât va tolera tratamentul, până la:– Eșecul tratamentului (pacienții cu progresie radiologică sau clinică)– Efecte secundare (toxice) nerecuperate– Decizia medicului– Dorința pacientului de a întrerupe tratamentul
IV. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare - a se vedea cap VI de la lit. A
V. Prescriptori: medici cu specialitatea oncologie medicală.
(la 30-04-2026, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 174 a fost modificat de Punctul 12 din ANEXA din 21 aprilie 2026, aprobată prin ORDINUL nr. 1.076/789/2026, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 358 din 30 aprilie 2026 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 175, cod (L01XE27): DCI IBRUTINIBUM
I. DEFINIȚIA AFECȚIUNII
● Leucemie limfatică cronică (LLC)
● Limfom limfocitic cu celule B mici (SLL)
● Limfom non-hodkin cu celule de manta (LCM) netratat anterior
● Limfom non-hodgkin cu celule de mantă (LCM) recidivant sau refractar.
● Macroglobulinemia Waldenstrom (MW) (limfomul limfoplasmocitic secretor de IgM)
II. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENT– pacienții adulți (peste 18 ani) cu Leucemie limfatică cronică (LLC) sau limfom limfocitic cu celule B mici (SLL)
● ca tratament de primă linie - Ibrutinibum în monoterapie sau în asociere cu Obinutuzumab sau Rituximab sau Venetoclax*)
*) pacienții adulți cu LLC netratați anterior care sunt în tratament cu Ibrutinibum în monoterapie de maxim trei luni, pot beneficia de combinația cu Venetoclax dacă se considera necesar conform modului de administrare din RCP)
● pacienți care au primit anterior cel puțin o linie de tratament - Ibrutinibum în monoterapie sau în în asociere cu bendamustina și rituximab (BR)
● boala activă: minim 1 criteriu IWCLL îndeplinit
– pacienți adulți (peste 18 ani) cu Limfom non-hodgkin cu celule de manta (LCM) netratat anterior care pot fi eligibili pentru transplant autolog de celule stem (TACS).
● Ibrutinibum în asociere cu rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină și prednisolon (Ibrutinibum + R-CHOP), alternând cu R-DHAP (sau R-DHAOx) fără Ibrutinibum, urmat de Ibrutinibum în monoterapie
– pacienți adulți (peste 18 ani) cu Limfom non-hodgkin cu celule de manta (LCM) care nu au răspuns sau au recăzut după tratamentul administrat anterior - Ibrutinibum în monoterapie
● pacienții adulți (peste 18 ani) cu Macroglobulinemie Waldenstrom
● care nu sunt eligibili pentru chimio-imunoterapie - ca terapie de linia întâi, Ibrutinibum în monoterapie.
● cărora li s-a administrat cel puțin o terapie anterioară - Ibrutinibum în monoterapie
● în asociere cu Rituximab (toate liniile)
– diagnostic confirmat de LLC/SLL/LCM/MW (prin imunofenotipare prin citometrie în flux sau examen histopatologic cu imunohistochimie; electroforeza proteinelor serice cu imunelectroforeză și dozări)
III. CRITERII DE EXCLUDERE– hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.– sarcină– insuficiență hepatică severă clasa Child Pugh C
IV. TRATAMENT:– comprimate filmate, concentrație 140 mg, 280 mg, 420 mg și 560 mg– capsule, concentrație 140 mg
Doze– Pentru LLC sau SLL doza de Ibrutinibum recomandată este de 420 mg (1 comprimat filmat de 420 mg sau 3 capsule de 140 mg) o dată pe zi, administrate oral– Pentru LCM recăzut și refractar - doza de Ibrutinibum recomandată este de 560 mg (1 comprimat filmat de 560 mg sau 4 capsule de 140 mg) o dată pe zi, administrate oral– Pentru LCM netratat anterior doza recomandată este de 560 mg Ibrutinibum (patru capsule) o dată pe zi conform tabelului de mai jos
Tratament
Număr ciclu
Tratament
IBRUTINIBUM
Partea I*
1,3,5
IBRUTINIBUM în asociere cu R-CHOP§
În zilele 1-19
2,4,6
R-DHAP#§
Fără IBRUTINIBUM
Partea a II a ±
IBRUTINIBUM
Zilnic, timp de 24 de luni
R-CHOP = rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină și prednisolon;
R-DHAP = rituximab, dexametazonă, citarabină, cisplatină
* 6 cicluri; fiecare ciclu cuprinde 21 de zile.
§ Pentru informații privind dozele de medicament, consultați Rezumatul Caracteristicilor Produsului (RCP) al fiecărui medicament.
# Interschimbabil cu R-DHAOx (rituximab, dexametazonă, citarabină, cisplatină)§
± Tratamentul trebuie început după revenirea la normal a valorilor hemoleucogramei efectuate din sânge periferic. Se poate asocia rituximab conform recomandărilor ghidurilor naționale de tratament.
– Pentru MW doza de Ibrutinibum recomandată este de 420 mg (1 comprimat filmat de 420 mg sau 3 capsule de 140 mg) o dată pe zi, administrate oral
Medicamente asociate– Pentru tratamentul LCM netratat anterior
● R-CHOP -rituximab în doză de 375 mg/mp în ziua 0 sau 1, ciclofosfamidă în doză de 750 mg/mp în ziua 1, doxorubicină în doză de 50 mg/mp în ziua 1, vincristină în doză de 1,4 mg/mp până la o doză maximă de 2 mg în ziua 1 și prednison în doză de 100 mg în zilele 1-5
● R-DHAP (rituximab în doză de 375 mg/mp în ziua 0 sau 1, dexametazonă în doză de 40 mg în zilele 1-4, Ara-C în doză de 2 g/mp de două ori pe zi, la 12 ore, în ziua 2, cisplatină în doză de 100 mg/mp (alternativ, oxaliplatină în doză de 130 mg/mp) în ziua 1 și G-CSF 5 μg/kg din ziua 6 până la normalizarea numărului de leucocite (WBC))
– Pentru tratamentul asociat cu R in LLC prima linie
● Rituximab 50 mg/mp IV, ziua 1, ciclul 2, apoi 325 mg/mp IV, ziua 2, ciclu 2 urmat de Rituximab 500 mg/mp IV,ziua1, ciclurile 3-7
– Pentru tratamentul asociat cu R in MW
● Rituximab administrat săptămânal în doză de 375 mg/mp timp de 4 săptămâni consecutive (săptămânile 1-4) urmat de o a doua cură de rituximab administrat săptămânal timp de 4 săptămâni consecutive (săptămânile 17-20) la un interval de 3 luni
– Pentru tratamentul asociat cu BR
● Doza de bendamustină este de 70 mg/mp administrată prin perfuzie IV timp de 30 de minute în Ciclul 1, Zilele 2 și 3, și în Ciclurile 2-6, în Zilele 1 și 2 timp de până la 6 cicluri.
● Rituximab este administrat la o doză de 375 mg/mp, în primul ciclu, Ziua 1, și la o doză de 500 mg/mp în Ciclurile 2 până la 6, în Ziua .
– Pentru tratamentul asociat cu obinutuzumab
● Doza de obinutuzumab este de 1000 mg de obinutuzumab în Zilele 1, 8 și 15 din primul ciclu, urmat de tratament în prima zi a următoarelor 5 cicluri (în total 6 cicluri, fiecare având 28 de zile). Prima doză de obinutuzumab a fost împărțită între ziua 1 (100 mg) și ziua 2 (900 mg)
– Pentru tratamentul asociat cu venetoclax
● În tratamentul LLC, în asociere cu venetoclax, Ibrutinibum trebuie administrat în monoterapie timp de 3 cicluri (1 ciclu cuprinde 28 zile), urmat de 12 cicluri de Ibrutinibum plus venetoclax.
● Venetoclax se administrează zilnic, începând cu doza de 20 mg timp de 1 săptămână, și continuând cu câte 1 săptămână cu doza de 50 mg, 100 mg și, respectiv, 200 mg, iar ulterior cu doza recomandată de 400 mg zilnic
În cazul în care un pacient omite o doză de venetoclax și au trecut mai puțin de 8 ore de la momentul în care aceasta trebuia administrată de obicei, pacientul trebuie să ia doza omisă cât mai curând posibil, în aceeași zi. În cazul în care pacientul a omis o doză și au trecut mai mult de 8 ore, pacientul nu trebuie să ia doza omisă și trebuie să reia administrarea dozelor conform schemei în ziua următoare. Dacă pacientul prezintă vărsături după ce a luat doza, nu trebuie să ia o altă doză în ziua respectivă. Următoarea doză prescrisă trebuie luată conform programului în ziua următoare.
În cazul utilizării Ibrutinibum în asociere cu terapii anti-CD20, se recomandă ca acesta să fie administrat înainte de rituximab sau obinutuzumab dacă administrarea are loc în aceeași zi
Mod de administrare
Ibrutinibum trebuie administrat oral o dată pe zi cu un pahar cu apa la aproximativ aceeași ora în fiecare zi. Capsulele se înghit întregi, nu se deschid, nu se sparg, nu se mestecă. Comprimatele trebuie înghițite întregi cu apă și nu trebuie sparte sau mestecate. NU trebuie administrat cu suc de grapefruit sau portocale de Sevilla.
Contraindicații– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.– Sarcină– La pacienții tratați cu Ibrutinibum este contraindicată utilizarea preparatelor pe bază de plante ce conțin sunătoare– La pacienții cu LLC, este contraindicată utilizarea concomitentă a venetoclax cu inhibitori puternici ai CYP3A în perioada de inițiere a tratamentului și în timpul perioadei de titrare a dozei
Ajustarea dozelor– Terapia cu Ibrutinibum trebuie întreruptă în cazul apariției insuficienței cardiace nou instalate sau agravate de grad 2, aritmiilor cardiace de grad 3, în caz detoxicități non-hematologice de grad ≥ 3, în caz de neutropenie de grad ≥ 3 însoțită de infecție sau febră, sau hemotoxicitate de grad 4. După ce simptomele induse de toxicitate s-au remis până la gradul 1 sau valoarea inițială (de recuperare), se reia terapia cu Ibrutinibum la doza recomandată conform tabelelor de mai jos.
Modificările de doză recomandate pentru evenimente adverse de insuficiență cardiacă sau aritmii cardiace sunt descrise mai jos
Evenimente adverse
Apariția toxicității
Modificarea dozei în LCM după recuperare
Modificarea dozei în LLC/MW după recuperare
Insuficiență cardiacă de grad 2
Prima
se reia administrarea cu doza de 420 mg, zilnic
se reia administrarea cu doza de 280 mg, zilnic
A doua
se reia administrarea cu doza de 280 mg, zilnic
se reia administrarea cu doza de 140 mg, zilnic
A treia
se întrerupe tratamentul cu IBRUTINIBUM
Aritmii cardiace de grad 3
Prima
se reia administrarea cu doza de 420 mg, zilnic*
se reia administrarea cu doza de 280 mg, zilnic*
A doua
se întrerupe tratamentul cu IBRUTINIBUM
Insuficiență cardiacă de grad 3 sau 4
Aritmii cardiace de grad 4
Prima
se întrerupe tratamentul cu IBRUTINIBUM
* Se evaluează raportul beneficiu-risc înainte de reluarea tratamentului
Modificările de doză recomandate pentru evenimente adverse non-cardiace sunt descrise mai jos
Evenimente adverse
Apariția toxicității
Modificarea dozei în LCM după recuperare
Modificarea dozei în LLC/MW după recuperare
Toxicități non-hematologice de grad 3 sau 4
Neutropenie de grad 3 sau 4 cu infecție sau febră
Toxicități hematologice de grad 4
Prima*
se reia administrarea cu doza de 560 mg, zilnic
se reia administrarea cu doza de 420 mg, zilnic
A doua
se reia administrarea cu doza de 420 mg, zilnic
se reia administrarea cu doza de 280 mg, zilnic
A treia
se reia administrarea cu doza de 280 mg, zilnic
se reia administrarea cu doza de 140 mg, zilnic
A patra
se întrerupe tratamentul cu IBRUTINIBUM
se întrerupe tratamentul cu IBRUTINIBUM
* La reînceperea tratamentului, se reia administrarea cu aceeași doză sau cu o doză mai mică, pe baza evaluării raportului beneficiu-risc. Dacă toxicitatea reapare, se reduce doza zilnică cu 140 mg.
– pentru pacienții vârstnici nu este necesară ajustarea dozei– insuficiența renală - nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiența renală; la pacienții cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min) Ibrutinibum se va administra numai dacă beneficiile depășesc riscurile, iar pacienții trebuie monitorizați îndeaproape pentru semne de toxicitate.– insuficiența hepatică - la pacienții cu funcția hepatică afectată ușor sau moderat (Child- Pugh cls A și B) doza recomandată este de 280 mg, respectiv 140 mg, cu monitorizarea semnelor de toxicitate. Nu este recomandată administrarea Ibrutinibum la pacienții cu disfuncție hepatică severă.– Omiterea dozei- în cazul în care se omite administrarea dozei de Ibrutinibum la ora programată, aceasta se poate administra cât mai curând posibil în aceeași zi, revenind la programul normal în ziua următoare.Pacientul nu trebuie să administreze capsule suplimentare pentru a compensa doza omisă.
Interacțiuni medicamentoase– Medicamentele care au un mecanism de acțiune care inhibă puternic sau moderat CYP3A potentează acțiunea Ibrutinibum și trebuiesc evitate.
Dacă este absolut necesară folosirea unui asemenea medicament se recomandă
● În cazul inhibitorilor puternici: întreruperea temporară a Ibrutinibum (până la 7 zile sau mai puțin) sau reducerea dozei la 140 mg/zi cu monitorizare atentă pentru apariția fenomenelor de toxicitate.
● În cazul inhibitorilor moderați: reducerea dozei la 280 mg/zi cu monitorizare atentă pentru apariția fenomenelor de toxicitate.
– Nu este necesară ajustarea dozei când se asociază cu medicamente care inhibă ușor CYP3A.– Utilizarea concomitentă a inductorilor puternici sau moderați ai CYP3A4 trebuie evitată deoarece scad concentrația plasmatică a Ibrutinibum. Dacă este absolut necesară folosirea unui asemenea produs se recomandă monitorizarea cu atenție a pacientului pentru lipsa eficacității.
Inductorii slabi pot fi utilizați concomitent cu Ibrutinibum cu condiția monitorizării pacienților pentru o eventuală lipsă de eficacitate.
Pentru Venetoclax - a se vedea protocolul terapeutic L01XX52
Perioada de tratament.
Tratamentul trebuie continuat până la progresia bolii sau până când nu mai este tolerat de către pacient.
V. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate)
Se recomanda monitorizarea atenta pentru orice semne sau simptome de toxicitate hematologică (febra și infecții, sângerare, sdr. de leucostaza) sau non-hematologică.
Se recomanda monitorizarea hemogramei, funcției hepatice, renale, electroliților, EKG; efectuarea inițial și apoi monitorizare periodica sau la aprecierea medicului.
Pacienții trebuie monitorizați pentru apariția febrei, neutropeniei și infecțiilor și trebuie instituita terapia antiinfecțioasă adecvată, după caz.
La pacienții cu factori de risc cardiac, hipertensiune arterială, infecții acute și antecedente de fibrilație atrială se recomanda monitorizarea clinica periodica a pacienților pentru fibrilație atrială. Pacienții care dezvolta simptome de aritmii sau dispnee nou instalată trebuie evaluați clinic și EKG.
Se recomanda monitorizarea cu atenție a pacienților care prezintă volum tumoral crescut înainte de tratament și luarea masurilor corespunzătoare pentru sindromul de liza tumorală.
Pacienții trebuie monitorizați pentru apariția cancerului cutanat de tip non-melanom. Monitorizare pentru simptome pulmonare sugestive de boala pulmonară interstițială.
VI. CRITERII DE EVALUARE A RĂSPUNSULUI LA TRATAMENT– Eficiența tratamentului cu Ibrutinibum în LLC sau SLL și LCM se apreciază pe baza criteriilor ghidului IWCLL (Internațional Workshops on CLL) respectiv IWG-NHL (Internațional Working Group for non-Hodgkin's lymphoma)
● criterii hematologice: dispariția/reducerea limfocitozei din măduvă/sânge periferic, corectarea anemiei și trombopeniei și
● clinic: reducerea/dispariția adenopatiilor periferice și organomegaliilor, a semnelor generale.
– Eficiența tratamentului cu Ibrutinibum în MW se apreciază conform ghidului IWWM (Internațional Workshops on Waldenstrom Macroglobulinemia)
VII. CRITERII DE ÎNTRERUPERE A TRATAMENTULUI
Tratamentul cu Ibrutinibum se întrerupe:– când apare progresia bolii sub tratament și se pierde beneficiul clinic;– când apare toxicitate inacceptabilă sau toxicitatea persistă după două scăderi succesive de doză;– când pacientul necesită obligatoriu tratament cu unul din medicamentele incompatibile cu administrarea Ibrutinibum;– sarcină.
Nota: Dacă se suspectează LMP (leucoencefalopatie multifocală progresivă) trebuie efectuate evaluări diagnostice adecvate, iar tratamentul trebuie întrerupt până la excluderea LMP. Dacă există incertitudini, trebuie avute în vedere consultul neurologic și măsuri adecvate pentru diagnosticul LMP, inclusiv explorare IRM, de preferință cu substanță de contrast, analiza lichidului cefalorahidian (LCR) pentru depistarea ADN ul virusului JC și repetarea evaluărilor neurologice.
Particularități
Limfocitoza ca efect farmacodinamic– după inițierea tratamentului, la aproximativ trei sferturi dintre pacienții cu LLC / SLL tratați cu Ibrutinibum, s-a observat o creștere reversibilă a numărului de limfocite (de exemplu o creștere de ≥ 50% față de valoarea inițială și un număr absolut > 5000/mmc), deseori asociată cu reducerea limfadenopatiei.– această limfocitoză observată reprezintă un efect farmacodinamic și NU trebuie considerată boală progresivă, în absența altor constatări clinice.– apare de obicei în primele câteva săptămâni de tratament cu Ibrutinibum (durata mediană de timp 1,1 săptămâni) și de obicei dispare într-un interval median de timp de 18,7 săptămâni la pacienții cu LLC.
VIII. ATENȚIONĂRI ȘI PRECAUȚII SPECIALE:– Ibrutinibum NU trebuie administrat cu suc de grapefruit sau portocale de Sevilla.– Warfarina sau alți antagoniști ai vitaminei K - NU trebuie administrați concomitent cu Ibrutinibum. Trebuie evitate suplimentele cum ar fi uleiul de pește și preparatele cu vitamina E– Tratamentul cu Ibrutinibum trebuie întrerupt pentru un interval minim de 3 - 7 zile pre- și post-operator în funcție de tipul intervenției chirurgicale și riscul de sângerare.– În caz de leucostază trebuie luată în considerare întreruperea temporară a tratamentului cu Ibrutinibum.– În prezența semnelor de boală pulmonară interstițială (BPI) se întrerupe tratamentul cu Ibrutinibum și se administrează tratament specific; dacă simptomatologia persistă se vor lua în considerare riscurile și beneficiile tratamentului cu Ibrutinibum și în cazul continuării tratamentului se vor respecta ghidurile de modificare a dozelor.– La pacienții cu fibrilație atrială cu risc crescut de evenimente tromboembolice la care alternativele terapeutice pentru Ibrutinibum nu sunt adecvate se va avea în vedere administrarea unui tratament anticoagulant strict controlat.– La pacienții cu fibrilație atrială preexistentă ce necesită terapie anticoagulantă se vor lua în considerare alternative terapeutice la Ibrutinibum.– La pacienții cu risc de scurtare suplimentară a intervalului QT (ex: sindrom de QT scurt congenital sau existent acestui sindrom în antecedentele familiale) prescrierea Ibrutinibum trebuie făcută cu multă precauție și monitorizare atentă.– În timpul tratamentului cu Ibrutinibum femeile aflate în perioada fertilă trebuie să utilizeze mijloace de contracepție.– alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu Ibrutinibum– risc de reactivare a hepatitei VHB+; se recomandă
● testare pentru infecție VHB înaintea începerii tratamentului;
● la pacienții cu serologie pozitivă VHB decizia începerii tratamentului se ia împreună cu un medic specialist în boli hepatice
– monitorizare atentă a purtătorilor de VHB, împreună cu un medic expert în boală hepatică, pentru depistarea precoce a semnelor și simptomelor infecției active cu VHB, pe toată durata tratamentului și apoi timp de mai multe luni după încheierea acestuia.– Venetoclax poate provoca scăderea rapidă a tumorii și astfel se asociază cu riscul de SLT (sindrom de liză tumorală) în faza inițială de ajustare a dozei cu durata de 5 săptămâni la toți pacienții cu LLC, indiferent de încărcătura tumorală și de alte caracteristici ale pacientului. Modificări ale valorilor electroliților sugestive pentru SLT care necesită tratament prompt pot să apară încă de la 6 până la 8 ore după administrarea primei doze de venetoclax și la fiecare creștere a dozei. Trebuie evaluați factorii specifici pacientului pentru nivelul riscului de apariție al SLT și trebuie asigurată o hidratare profilactică și trebuie administrate medicamente care scad acidul uric pacienților înainte de prima doză de venetoclax, pentru a reduce riscul de SLT. Înainte de începerea tratamentului cu venetoclax, trebuie evaluată încărcătura tumorală la toți pacienții, inclusiv radiologic (de exemplu, tomografie computerizată [CT]). Trebuie să se efectueze teste biochimice sanguine (potasiu, acid uric, fosfor, calciu și creatinină) și trebuie corectate valorile anormale pre-existente
IX. PRESCRIPTORI
Medici cu specialitatea hematologie (sau, după caz, oncologie medicală).
Continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog.
(la 06-03-2026, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 175, cod (L01XE27): DCI IBRUTINIBUM a fost modificat de Punctul 7 din ANEXA la ORDINUL nr. 502/533/2026, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 175 din 6 martie 2026 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 176, cod (L01XE28): DCI CERITINIBUM
Cancerul pulmonar
I. Indicații
Ceritinib în monoterapie este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu cancer pulmonar cu celule non-mici, în stadiu avansat (NSCLC), pozitiv pentru kinaza limfomului anaplazic (ALK), tratați anterior cu crizotinib.
II. Criterii de includere
● Vârsta peste 18 ani
● Indice al statusului de performanță ECOG 0, 1 sau 2
● Diagnostic histologic de carcinom fără celulă mică al plămânului, aflat în stadiu evolutiv metastatic.
● Rearanjamente ale genei ALK demonstrate prin test acreditat efectuat la un laborator cu experiență
● Tratament anterior cu crizotinib pentru boala metastatică
● Este permisă utilizarea anterioară a chimioterapiei antineoplazice (dar nu obligatorie!)
III. Criterii de excludere
● Insuficiență hepatică moderată sau severă
● Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți
● Absența rearanjamentelor genei ALK.
IV. Tratament
Tratamentul cu ceritinib trebuie inițiat și supervizat de un medic cu experiență în administrarea medicamentelor pentru tratarea cancerului.
Testarea ALK
Este necesară o testare ALK precisă și validată pentru identificarea pacienților cu NSCLC, ALK pozitiv. Evaluarea NSCLC, ALK pozitiv, trebuie efectuată în laboratoare cu nivel ridicat, demonstrat, de competență în tehnologia utilizată.
Doze
Doza recomandată de Ceritinib este 450 mg administrată oral, zilnic, împreună cu alimente în același moment al zilei. Doza maximă recomandată, administrată cu alimente, este de 450 mg administrată oral, zilnic. Tratamentul trebuie să continue atâta timp cât se observă existența unui beneficiu clinic. Dacă se omite o doză, iar intervalul de timp până la următoare doză nu este mai mic de 12 ore, pacientul trebuie să ia doza omisă.
Mod de administrare
Capsulele de ceritinib trebuie administrate pe cale orală, o dată pe zi, cu alimente, în același moment al zilei. Este important ca Ceritinib să fie administrat cu alimente pentru a se atinge expunerea adecvată. Alimentele pot consta într-o masă ușoară până la completă. Capsulele trebuie înghițite întregi, cu apă, și nu trebuie mestecate sau sfărâmate. Dacă apar vărsături pe durata tratamentului, pacientul nu trebuie să administreze o doză suplimentară, ci trebuie să continue cu doza următoare programată.
Administrarea Ceritinib trebuie întreruptă la pacienții care nu pot tolera doza de 150 mg zilnic, împreună cu alimente.
Poate fi necesară întreruperea temporară a administrării dozei și/sau reducerea dozei de Ceritinib în funcție de siguranță și tolerabilitatea individuală. Dacă este necesară reducerea dozei din cauza oricărei reacții adverse, atunci aceasta trebuie făcută treptat, cu câte 150 mg zilnic. Trebuie avute în vedere identificarea în stadiu incipient și tratarea reacțiilor adverse cu măsuri standard de susținere.
Reducerea dozelor se va face conform indicațiilor și recomandărilor din Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru Ceritinib
V. Monitorizarea tratamentului
● Examen imagistic - examen CT efectuat regulat pentru monitorizarea răspunsului la tratament (la interval de 3 - 6 luni) și/sau alte investigații paraclinice în funcție de decizia medicului (RMN, scintigrafie osoasă, PET-CT).
● În cazul apariției efectelor secundare, trebuie efectuată o evaluare adecvată, inclusiv eventuale consulturi interdisciplinare.
● Evaluare biologică: în funcție de decizia medicului curant
VI. Situații speciale - populații speciale de pacienți
Insuficiență renală
Eliminarea ceritinib pe cale renală este neglijabilă. Prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată. Trebuie procedat cu precauție la pacienții cu insuficiență renală severă deoarece nu există experiență privind administrarea ceritinib la această populație.
Insuficiență hepatică
Pe baza datelor disponibile, ceritinib este eliminat, în principal, pe cale hepatică. Trebuie procedat cu precauție deosebită la tratarea pacienților cu insuficiență hepatică severă și doza trebuie scăzută cu aproximativ o treime, rotunjită la cel mai apropiat multiplu de 150 mg. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată.
Vârstnici (≥ 65 ani)
Datele limitate privind siguranța și eficacitatea ceritinib la pacienții cu vârsta de 65 ani și peste această vârstă nu sugerează faptul că este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici. Nu sunt disponibile date la pacienții cu vârste de peste 85 ani.
Copii și adolescenți
Siguranța și eficacitatea ceritinib la copii și adolescenți cu vârsta până la 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.
Femei aflate la vârsta fertilă (pre-menopauza)
Femeilor aflate la vârsta fertilă trebuie să li se recomande să utilizeze o metodă de contracepție extrem de eficace în timpul utilizării Ceritinib și timp de până la 3 luni de la întreruperea tratamentului.
Sarcina
Datele provenite din utilizarea ceritinib la femeile gravide sunt inexistente sau limitate.
Studiile la animale sunt insuficiente pentru evidențierea efectelor toxice asupra funcției de reproducere. Ceritinib nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care starea clinică a femeii impune, neîntârziat, tratament cu ceritinib.
Alăptarea
Nu se cunoaște dacă ceritinib/metaboliții acestuia se excretă în laptele uman. Nu poate fi exclus un risc la adresa nou-născutului. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abține de la tratamentul cu ceritinib având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului NSCLC pentru femeie.
VII. Criterii de întrerupere a tratamentului
● Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice și clinice) în absența beneficiului clinic.
Tratamentul cu ceritinib poate fi continuat după evidențierea progresiei imagistice la pacienți care, în opinia medicului curant, încă prezintă beneficiu clinic.
● Toxicitate intolerabilă (la doza zilnică minimă de 150 mg)
● Decizia medicului sau a pacientului
VIII. Prescriptori
Medici în specialitatea oncologie medicală
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 177, cod (L01XE33): DCI PALBOCICLIBUM
I. Indicații
Palbociclib este indicat în tratamentul cancerului mamar local avansat, recurent sau metastatic, în absența "crizei viscerale" simptomatice*) (determinări secundare viscerale, de obicei hepatice și/sau pulmonare extensive, numeroase, care induc grade variate de insuficiență de organ; determinările secundare viscerale pot fi localizate și la nivelul altor organe) care pune în pericol prognosticul vital pe termen scurt, cu receptori hormonali pozitivi (estrogenici și/sau progesteronici) și expresie negativă pentru receptorul HER2-neu, în următoarele situații
*) În studiile clinice de înregistrare, criza viscerală a fost definită astfel: paciente cu efuziuni masive necontrolate (pleurale, pericardice, peritoneale), limfangită pulmonară și implicare hepatică peste 50%. Prescrierea palbociclib la paciente cu afectare metastatică viscerală, în baza prezentului protocol terapeutic, se va face conform deciziei medicului curant. Acesta (medicul curant) va aprecia dacă este oportună utilizarea combinației hormonoterapie plus palbociclib (+/- bisfosfonați pentru leziuni osoase) sau va indica utilizarea chimioterapiei sistemice.
– în asociere cu un inhibitor de aromatază;– în asociere cu fulvestrant la pacienți cărora li s-a administrat tratament endocrin anterior.
La femeile în pre- sau perimenopauză, tratamentul endocrin trebuie combinat cu un agonist al hormonului de eliberare al hormonului luteinizant (LHRH).
II. Criterii de includere în tratament:– diagnostic de cancer mamar avansat local, recurent sau metastatic, cu receptori hormonali (estrogenici și/sau progesteronici) și expresie negativă pentru receptorul HER2-neu;– vârsta peste 18 ani;– indice al statusului de performanță ECOG 0-2;– probe biologice care, în opinia medicului curant, permit administrarea medicamentului în condiții de siguranță.
III. Criterii de excludere din tratament:– hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți;– femei în pre- sau perimenopauză, fără ablație ovariană sau fără supresie ovariană cu un agonist de LHRH.
IV. Tratament
Palbociclib se administrează pe cale orală. Nu se utilizează concomitent cu preparate conținând sunătoare. Doza recomandată este de palbociclib 125 mg o dată pe zi timp de 21 de zile consecutive, urmate de 7 zile fără tratament (schema 3/1). Tratamentul cu palbociclib trebuie să fie continuat atât timp cât pacientul înregistrează un beneficiu clinic sau până când apare toxicitatea inacceptabilă.
Atunci când este administrat concomitent cu palbociclib, doza recomandată de letrozol este de 2,5 mg, administrată pe cale orală, o dată pe zi, în mod continuu pe parcursul ciclului de 28 de zile.
Tratamentul femeilor în pre-/perimenopauză cu palbociclib și inhibitor de aromatază trebuie întotdeauna combinat cu un agonist al LHRH.
Atunci când este administrat concomitent cu palbociclib, doza recomandată de fulvestrant este de 500 mg, administrată intramuscular în zilele 1, 15, 29 și ulterior o dată pe lună. Înainte de a începe tratamentul cu combinația palbociclib plus fulvestrant și pe parcursul acesteia, femeile la pre/perimenopauză trebuie să fie tratate cu agoniști de LHRH.
Modificările dozei de palbociclib - conform tabelelor din Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP)
V. Monitorizarea tratamentului– Hemograma completă trebuie monitorizată anterior începerii tratamentului cu palbociclib și la începutul fiecărui ciclu, precum și în ziua 14 din primele 2 cicluri.– Răspunsul terapeutic se va evalua prin metode clinice, imagistice (CT, RMN) la intervale regulate.– Este recomandată întreruperea dozei, reducerea dozei sau întârziere în începerea ciclurilor de tratament pentru pacienții care dezvoltă neutropenie de grad 3 sau 4.– Pacienții trebuie monitorizați pentru semne și simptome de infecție deoarece palbociclib are proprietăți mielosupresive.
VI. Întreruperea tratamentului:– progresia bolii (obiectivat imagistic și/sau clinic);– toxicități inacceptabile;– dacă din cauza reacțiilor adverse este necesară reducerea dozei sub 75 mg/zi.
VII. Prescriptori: inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 178, cod (L01XE35): DCI OSIMERTINIB
Definiția afecțiunii - Tratamentul cancerului pulmonar non-microcelular
I. INDICAȚII: Osimertinib este indicat pentru
● Tratamentul adjuvant după rezecția tumorală completă la pacienții adulți cu cancer bronhopulmonar altul decât cu celule mici (NSCLC) în stadiul IB-IIIA, ale căror tumori prezintă deleții în exonul 19 sau mutație de substituție în exonul 21 (L858R) ale receptorului pentru factorul de creștere epidermal (EGFR)
● Tratamentul pacienților adulți cu NSCLC local avansat, nerezecabil, cu tumori care prezintă deleții în exonul 19 sau mutații de substituție în exonul 21 (L858R) ale EGFR, fără progresia bolii în timpul sau după radio-chimioterapie cu compuși pe bază de platină
● Tratamentul de primă linie al pacienților adulți cu cancer bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) local avansat sau metastazat, cu mutații activatoare ale receptorului pentru factorul de creștere epidermal (EGFR)
● Tratamentul pacienților adulți cu NSCLC local avansat sau metastazat, cu mutație pozitivă T790M a EGFR.
● În asociere cu pemetrexed și chimioterapie cu compuși pe bază de platină în prima linie la pacienții adulți cu NSCLC avansat ale căror tumori prezintă deleții în exonul 19 sau mutații de substituție în exonul 21 (L858R) ale EGFR.
II. CRITERII DE INCLUDERE
● vârstă peste 18 ani
● status de performanță ECOG 0-2
● pacienți cu cancer bronho-pulmonar, altul decât cu celule mici (NSCLC)– Ca terapie adjuvanta în stadiul IB-IIIA, la pacienții cu mutații activatoare ale receptorului pentru factorul de creștere epidermal (EGFR) după rezecție tumorală completa– Ca terapie în stadiul local avansat, nerezecabil, la pacienții cu tumori care prezintă deleții în exonul 19 sau mutații de substituție în exonul 21 (L858R) ale EGFR, fără progresia bolii în timpul sau după radio-chimioterapie cu compuși pe bază de platină– Ca terapie de prima linie, în stadiul local avansat sau metastazat, la pacienții cu mutații activatoare activatoare ale receptorului pentru factorul de creștere epidermal (EGFR) - monoterapie sau în asociere cu pemetrexed și chimioterapie cu compuși pe baza de platina– După terapia anterioară cu alți inhibitori EGFR în stadiul local avansat sau metastazat la pacienții cu mutație pozitivă T790M a EGFR; prezența mutației pozitive T790M a receptorului pentru factorul de creștere epidermal (EGFR) se determină din ADN tumoral extras dintr-o probă de țesut sau ADN tumoral circulant (ADNtc) obținut din plasmă. Dacă se utilizează testarea ADNtc, cu o probă din plasmă și rezultatul este negativ, se recomandă ori de câte ori este posibil repetarea cu un test tisular, deoarece există posibilitatea apariției rezultatelor fals negative la testele cu probă din plasmă (acest criteriu de eligibilitate este valabil numai pentru indicația de terapie după tratament anterior cu alți inhibitori EGFR - pentru indicația de adjuvanta și de linia 1 nu este necesară prezența mutației T790M)
III. CRITERII DE EXCLUDERE/ÎNTRERUPERE
● Insuficiența hepatică severă: siguranța și eficacitatea acestui medicament nu au fost stabilite la pacienți cu insuficiență hepatică severă. Până când vor fi disponibile date suplimentare, utilizarea la pacienții cu insuficiență hepatică severă nu este recomandată
● Boală interstițială pulmonară/pneumonită
● Interval QTc mai mare de 500 msec pe cel puțin 2 trasee ECG diferite: întreruperea tratamentului cu Osimertinib până când intervalul QTc este mai mic de 481 msec sau până la revenirea la valoarea inițială, dacă aceasta este mai mare sau egală cu 481 msec, apoi reluare cu o doză mai mică (40 mg)
● Prelungirea intervalului QTc cu semne/simptome de aritmie gravă
● Pacienții care prezintă interval QTc prelungit în asociere cu oricare dintre următoarele: torsada vârfurilor, tahicardie ventriculară polimorfă, semne/simptome de aritmie gravă
● Pacienți cu sindrom congenital de QT prelungit
● Sarcina/alăptarea
● Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare din excipienți
IV. Doze și mod de administrare
Monoterapie
Doza recomandată este de 80 mg osimertinib o dată pe zi.
Terapie de asociere
Doza recomandată este de 80 mg osimertinib o dată pe zi atunci când se administrează în asociere cu pemetrexed și chimioterapie cu compuși pe bază de platină. Atunci când osimertinib se administrează în asociere cu alte tratamente, fiecare doză de medicament trebuie modificată, după cum este cazul. Dozele de pemetrexed, cisplatină sau carboplatină trebuie modificate conform recomandărilor din rezumatul caracteristicilor produsului respectiv. Cisplatina și/sau carboplatina trebuie administrate până la 4 cicluri de tratament.
Dacă este omisă o doză de Osimertinib, doza trebuie administrată cât mai curând, numai dacă următoarea doză nu va fi administrată în următoarele 12 ore.
Osimertinib poate fi administrat cu sau fără alimente la aceeași oră în fiecare zi.
Comprimatele trebuie înghițite întregi, cu apă și nu trebuie sfărâmate, divizate sau mestecate.
Ajustarea dozelor
Întreruperea administrării și/sau reducerea dozelor ar putea fi necesare în funcție de parametrii individuali de siguranță și tolerabilitate. Dacă este necesară reducerea dozei, atunci doza trebuie redusă la 40 mg o dată pe zi.
Grupe speciale de pacienți
Nu este necesară ajustarea dozei în funcție de vârstă, greutate corporală, sex, rasă și statutul de fumător.
V. DURATA TRATAMENTULUI: Tratamentul cu Osimertinib se continua conform indicației, atât timp cât exista beneficii clinice și nu apar toxicități care să ducă la discontinuare.
Pacienților cu tratament adjuvant trebuie să li se administreze tratamentul până la recidiva bolii sau apariția unei toxicități inacceptabile. Durata tratamentului mai mare de 3 ani nu a fost studiată.
Pacienților cu cancer pulmonar local avansat sau metastazat trebuie să li se administreze tratamentul cu Osimertinib până la progresia bolii sau apariția unei toxicități inacceptabile.
VI. MONITORIZARE
Răspunsul terapeutic se va evalua conform practicii clinice, prin metode clinice sau imagistice (CT sau RMN sau PET). La pacienții care prezintă semne de progresie imagistică, prin evaluarea balanței beneficii-riscuri, medicul poate continua tratamentul, atât timp cât consideră că pacientul continuă să aibă un beneficiu clinic.
VII. PRESCRIPTORI: Inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați.
(la 30-05-2025, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 178, cod (L01XE35): DCI OSIMERTINIB a fost modificat de Punctul 4. din ANEXA din 27 mai 2025, aprobată prin ORDINUL nr. 1.612/712/2025, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 508 din 30 mai 2025 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 179, cod (L01XE36): DCI ALECTINIB
I. Indicația terapeutică
Indicația 1 - Alectinib este indicat ca monoterapie pentru tratamentul de primă linie al pacienților adulți cu cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC) avansat, cu status pozitiv pentru kinaza din limfomul anaplazic (ALK).
Indicația 2 - Alectinib este indicat ca monoterapie pentru tratamentul pacienților adulți cu NSCLC avansat, cu status pozitiv ALK, tratați anterior cu crizotinib.
Indicația 3 - Alectinib este indicat ca monoterapie pentru tratamentul adjuvant după rezecția tumorală completă la pacienții adulți cu NSCLC cu status pozitiv pentru ALK, care prezintă risc crescut pentru recurență.
II. Criterii pentru includerea unui pacient în tratament
CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENT - indicația 1 și 2
● vârsta ≥ 18 ani,
● neoplasm bronho-pulmonar altul decât cu celule mici, confirmat histopatologic, cu mutație ALK pozitivă, stadiile III B sau IV.
● status de performanță ECOG 0-2
● funcție hematologică, renală și hepatică adecvate (în opinia medicului curant).
CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENT - indicația 3
● vârsta ≥ 18 ani,
● neoplasm bronho-pulmonar altul decât cu celule mici rezecat complet, cu mutație ALK pozitivă, cu risc crescut de recurenta
● status de performanță ECOG 0-2
● funcție hematologică, renală și hepatică adecvate (în opinia medicului curant).
Pacienții sunt stadializați conform AJCC ediția a-8-a, iar pacienții cu risc crescut de recurenta, eligibili pentru alectinib în adjuvanță, sunt pacienții cu stadii de la IB - cu tumori ≥ 4 cm (T2a N0), la IIIB (T2-3 N0, T1-3 N1, T1-3 N2, T4 N0-1).
CRITERII DE EXCLUDERE - pentru toate indicațiile
● pacienții cu status de performanta > 2
● hipersensibilitate la substanța de bază sau excipienți
III. Doza și mod de administrare
Doza recomandată de Alectinib este de 600 mg (patru capsule de 150 mg) administrată de două ori pe zi, împreună cu alimente (doză zilnică totală de 1200 mg).
Pacienții cu insuficiență hepatică severă (Child-Pugh C) trebuie să primească o doză de inițiere de 450 mg administrată de două ori pe zi împreună cu alimente (doză zilnică totală de 900 mg).
Durata tratamentului
Pentru indicația 1 și 2 - tratamentul cu Alectinib trebuie continuat până la progresia bolii sau până la apariția toxicității intolerabile.
Pentru indicația 3 - Alectinib se administrează pentru maxim 24 de luni.
Omiterea sau întârzierea administrării dozelor
Dacă se omite administrarea unei doze planificate de Alectinib, pacienții își pot administra doza respectivă în cazul în care au rămas mai mult de 6 ore până la doza următoare. Pacienții nu trebuie să-și administreze două doze odată pentru a compensa doza omisă. În cazul în care apar vărsături după administrarea unei doze de Alectinib, pacienții trebuie să utilizeze doza următoare la momentul planificat.
Ajustarea dozelor
Gestionarea reacțiilor adverse poate necesita reducerea dozelor, întreruperea temporară a administrării sau oprirea permanentă a tratamentului cu Alectinib. Doza de Alectinib trebuie redusă în etape de 150 mg de două ori pe zi, în funcție de tolerabilitate. Tratamentul cu Alectinib trebuie întrerupt permanent în cazul în care pacienții nu tolerează doza de 300 mg administrată de două ori pe zi. Recomandările privind ajustarea dozelor sunt disponibile În RCP (rezumatul caracteristicilor produsului).
Contraindicații
● Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți
IV. Monitorizarea tratamentului
EVALUAREA PRETERAPEUTICĂ va conține:– Examene imagistice sugestive pentru definirea stadiului afecțiunii - examen Computer tomograf / RMN / alte explorări (scintigrafie osoasă, PET-CT, etc) în funcție de decizia medicului curant;– Evaluare biologică (biochimie, hematologie, etc) - medicul curant va aprecia setul de investigații biologice necesare– Alte evaluări funcționale sau consulturi interdisciplinare în funcție de necesități - medicul curant va aprecia ce investigații complementare sunt necesare
MONITORIZAREA RĂSPUNSULUI LA TRATAMENT ȘI A TOXICITĂȚII:– evaluare imagistică la un interval de 8-12 săptămâni (în funcție de posibilități)– evaluare biologică (biochimie, hematologie, etc) - medicul curant va aprecia setul de investigații biologice necesare și periodicitatea acestora– alte evaluări funcționale sau consulturi interdisciplinare în funcție de necesități - medicul curant va aprecia ce investigații complementare sunt necesare
Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Alectinib
Tratamentul va continua atât cât pacientul va prezenta beneficiu clinic sau atâta timp cât va tolera tratamentul, până la:– Eșecul tratamentului (pacienți cu progresie radiologică, în absența beneficiului clinic)– Efecte secundare (toxice) nerecuperate– Decizia medicului– Dorința pacientului de a întrerupe tratamentul
Grupe speciale de pacienți
Insuficiență renală
Profilul farmacocinetic al alectinib nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență renală severă.
Efectul vârstei, greutății corporale, rasei și sexului
Datele privind pacienții cu valori foarte mari ale greutății corporale (>130 kg) nu sunt disponibile
Femei aflate la vârsta fertilă/contracepție
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să evite să rămână gravide pe durata tratamentului cu Alectinib. Femeile aflate la vârsta fertilă care sunt tratate cu Alectinib trebuie să utilizeze metode contraceptive cu eficiență înaltă pe durata tratamentului și timp de cel puțin 3 luni după ultima doză administrată de Alectinib.
Sarcina
Femeile care sunt tratate cu Alectinib care rămân gravide pe durata tratamentului cu Alectinib sau în interval de 3 luni după ultima doză administrată de Alectinib, trebuie să contacteze medicul și trebuie avertizate cu privire la efectele potențiale nocive asupra fătului.
Alăptarea
Mamele trebuie instruite să nu alăpteze pe durata tratamentului cu Alectinib.
V. Prescriptori: medici cu specialitatea oncologie medicală.
(la 30-05-2025, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 179, cod (L01XE36): DCI ALECTINIB a fost modificat de Punctul 5. din ANEXA din 27 mai 2025, aprobată prin ORDINUL nr. 1.612/712/2025, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 508 din 30 mai 2025 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 180 cod (L01XE39): DCI MIDOSTAURINUM
A. Leucemie Acută Mieloida (LAM) cu mutație FLT3
I. DEFINIȚIA AFECȚIUNII
● Leucemie acută mieloida (LAM) cu mutație FLT3
Această indicație se codifică la prescriere prin codul 162 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
II. CRITERII DE INCLUDERE
Pacienții adulți nou diagnosticați cu leucemie acută mieloida (LAM), cu mutație FLT3 în asociere cu chimioterapia standard de inducție cu daunorubicină/ antracicline și citarabină și de consolidare cu doză mare de citarabină, iar la pacienții cu răspuns complet, ca tratament de întreținere cu midostaurin în monoterapie; Înainte de administrarea midostaurin, pentru pacienții cu LAM trebuie să se obțină o confirmare a mutației FLT3 (duplicare tandem internă [ITD] sau în domeniul tirozin kinazei [TKD]).
III. CONTRAINDICAȚII
● Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți
● Trebuie avută în vedere administrarea concomitentă de medicamente care nu
● inhibă puternic activitatea CYP3A4. În cazul în care nu există alternative terapeutice
● satisfăcătoare, pacienții trebuie monitorizați cu atenție pentru a se depista apariția
● toxicităților legate de midostaurin
● Sarcina și alăptarea
IV. TRATAMENT (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)
Tratamentul cu midostaurin trebuie inițiat de către un medic cu experiență în utilizarea terapiilor antineoplazice.
Doze
Midostaurin trebuie administrat, pe cale orală, de două ori pe zi, la interval de aproximativ 12 ore. Capsulele trebuie administrate împreună cu alimente, înghițite întregi, cu un pahar cu apă; nu trebuie deschise, sfărâmate sau mestecate pentru a se asigura administrarea dozei adecvate și a se evita gustul neplăcut al conținutului capsulei.
Trebuie administrate antiemetice în scop profilactic, în conformitate cu practica medicală locală și în funcție de tolerabilitatea pacientului.
LAM
Doza recomandată este 50 mg de două ori pe zi, cu administrare pe cale orală.
Midostaurin se administrează în zilele 8-21 ale ciclurilor de chimioterapie de inducție și consolidare, iar ulterior, la pacienții cu răspuns complet, în fiecare zi, ca monoterapie în tratamentul de întreținere, timp de până la 12 cicluri a câte 28 zile . La pacienții cu transplant de celule stem hematopoietice (TCS), administrarea de Midostaurin trebuie întreruptă cu 48 ore înainte de schema de condiționare pentru TCS.
Modificările dozei în LAM
Recomandările privind modificarea dozelor la pacienții cu LAM sunt prezentate în Tabelul 1.
Tabelul 1
Recomandări privind întreruperea administrării dozei, reducerea dozei și oprirea definitivă a administrării dozelor de Midostaurin la pacienți cu LAM
Fază
Criterii
Administrarea dozelor de Midostaurin
Inducție, consolidare și întreținere
Infiltrate pulmonare de grad 3/4
Se întrerupe administrarea pentru restul ciclului de tratament. Se reia administrarea la aceeași doză când infiltratul ajunge la grad ≤1.
Alte toxicități nonhematologice de grad 3/4
Se întrerupe administrarea până când toxicitățile considerate a fi cel puțin posibil asociate cu Midostaurin au ajuns la grad ≤2, apoi se reia administrarea.
Interval QTc > 470 msec și ≤500 msec
Se reduce doza la 50 mg o dată pe zi pentru restul ciclului. Se reia administrarea la doza inițială în ciclul următor, cu condiția ca intervalul QTc să ajungă la ≤470 msec la începutul ciclului respectiv.
Altfel, se continuă administrarea de Midostaurin 50 mg o dată pe zi.
Interval QTc > 500 msec
Se întrerupe definitiv sau temporar administrarea pentru restul ciclului. Dacă intervalul QTc ajunge la ≤470 msec înaintea ciclului următor, se reia administrarea de Midostaurin la doza inițială. Dacă modificările intervalulului QTc nu se ameliorează la timp pentru a începe ciclul următor, nu se administrează Midostaurin în timpul ciclului respectiv. Administrarea Midostaurin poate fi întreruptă oricâte cicluri este necesar, până când modificările intervalulului QTc se ameliorează.
Numai întreținere
Neutropenie de grad 4 (NAN <0,5 x 10^9/l)
Se întrerupe administrarea până când NAN are valori ≥1,0 x 10^9/l, apoi se reîncepe administrarea la o doză de 50 mg de două ori pe zi.
Dacă neutropenia (NAN <1,0 x 10^9/l) persistă >2 săptămâni și se suspectează că ar fi asociată cu Midostaurin, se oprește definitiv administrarea acestuia.
Toxicitate persistentă de grad 1/2
Toxicitatea persistentă de grad 1 sau 2 pe care pacienții o consideră inacceptabilă poate determina o întrerupere de 28 zile.
NAN: Număr absolut de neutrofile
V. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI ȘI PRECAUȚII
● Numărul de leucocite trebuie monitorizat în mod regulat, mai ales la inițierea tratamentului.
● Orice infecție gravă activă trebuie să fie controlată înainte de inițierea tratamentului cu Midostaurin în monoterapie. Pacienții trebuie monitorizați pentru a se identifica semnele și simptomele infecțiilor, inclusiv orice infecții asociate dispozitivelor și, dacă se stabilește un diagnostic de infecție, trebuie instituit prompt tratament adecvat, inclusiv, dacă este necesar, oprirea definitivă a administrării Midostaurin.
● În cazul pacienților cu risc cardiac, Midostaurin trebuie utilizat cu precauție iar aceștia trebuie monitorizați îndeaproape prin evaluarea FEVS, când este clinic indicat (la momentul inițial și în timpul tratamentului).
● Trebuie avute în vedere evaluări ale intervalului QT prin intermediul EKG dacă Midostaurin este administrat concomitent cu medicamente care pot prelungi intervalul QT.
● Pacienții trebuie monitorizați pentru a se identifica simptomele pulmonare care indică boala pulmonară interstițială (BPI) sau pneumonită și tratamentul cu Midostaurin trebuie oprit definitiv la pacienții care prezintă simptome pulmonare care indică BPI sau pneumonită de grad ≥3 (NCI CTCAE).
● Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să facă un test de sarcină cu 7 zile înainte de începerea tratamentului cu midostaurin și să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului și timp de minimum 4 luni de la întreruperea tratamentului.
● Din cauza posibilelor reacții adverse grave la sugarii alăptați, cauzate de midostaurin, femeile trebuie să întrerupă definitiv alăptarea în timpul tratamentului și timp de minimum 4 luni de la întreruperea tratamentului
● Precauții și monitorizare atentă la pacienții cu insuficiență hepatică severă, insuficiență renală severă sau boală renală în stadiu terminal.
VI. PRESCRIPTORI
Inițierea și continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea hematologie.
B. Mastocitoza sistemică
I. Indicația terapeutică: Mastocitoza Sistemică (MS)
Exclusiv în scopul identificării și raportării pacienților efectiv tratați pe aceasta indicație, indiferent de criteriile de includere în tratament, se codifică la prescriere prin codul 166 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
Diagnosticul mastocitozei sistemice
Criteriul major de diagnostic pentru mastocitoza sistemică
Infiltrate multifocale dense de mastocite în măduva osoasă și/sau în alte organe extracutanate (> 15 mastocite în agregat).
Criteriile minore de diagnostic pentru mastocitoza sistemică
● Peste 25% dintre mastocite în măduva osoasă au anomalii morfologice de tip I sau II sau sunt fuziforme în alte organe extracutanate ;
● Mutații activatoare ale c-kit (D816 sau altele) la nivelul mastocitelor din măduva osoasă sau din alte țesuturi;
● Mastocite în sânge, măduva osoasă sau în alte organe extracutanate ce exprimă aberant CD25 și/sau CD2;*
● Cantitate totală de triptază din ser > 20 ng/ml persistentă (fără aplicabilitate la pacienții cu o boală hematologică mieloidă asociată).
● Se consideră mastocitoza ca sistemică dacă se îndeplinește 1 criteriu major și 1 criteriu minor, sau 3 criterii minore.
CRITERII DE SEVERITATE ÎN MASTOCITOZE, clasificate ca semne "B" și "C
Semne "B": apreciază nivelul crescut de încărcătură cu mastocite și expansiunea neoplazică în linii multiple hematopoietice fără evidențierea leziunilor de organ.
1. biopsie de măduvă osoasă cu > 30% infiltrare de mastocite (focal, agregate dense) prin histologie (și / sau > 1% prin citometrie în flux) și nivelul seric al triptazei > 200 μg /l
2. semne discrete de dismielopoieză în celule de linie non-mastocitară fără citopenie semnificativă, și criterii OMS insuficiente pentru diagnostic de sindrom mielodisplazic (SMD) sau neoplazie mieloproliferativă (NMP)
3. organomegalie (hepatomegalie, splenomegalie și / sau limfadenopatie > 2 cm pe CT sau ecografie) fără insuficiență de organe.
Semne "C"
Apreciază insuficiența de organe din cauza infiltrării cu mastocite (confirmată prin biopsie dacă este posibil).
1. citopenie (neutrofile <1,0 x 10^9 / l, hemoglobină <10 g/dl și / sau trombocite <100 x
2. 10^9/l), datorită disfuncției medulare, fără alte celule hematopoietice non-mastocitare
3. cu semne de malignitate
4. hepatomegalie cu insuficiență hepatică și/sau ascită și/sau hipertensiune portală
5. splenomegalie - splină palpabilă cu hipersplenism
6. malabsorbție cu hipoalbuminemie și pierdere în greutate
7. leziuni osteolitice semnificative și/sau fracturi patologice asociate cu infiltrare locală
8. cu mastocite
II. Criterii de includere în tratament
Midostaurin se administrează în monoterapie la pacienții adulți cu:– Mastocitoza sistemică agresivă (MSA),– mastocitoza sistemică cu neoplazie hematologică asociata(MS-NHA)– leucemie cu mastocite (LCM)
MS-NHA= MS cu semne displazice sau proliferative în țesutul hematopoietic
MSA= MS cu cel puțin 1 semn C
LCM= peste 20% mastocite maligne în maduva osoasă
III. Contraindicații– Hipersensibilitate la medicament sau oricare dintre excipienți– Administrarea concomitentă a inductorilor potenți ai CYP3A4, de exemplu, rifampicină, sunătoare (Hypericum perforatum), carbamazepină, enzalutamid, fenitoină
IV. Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)
Tratamentul cu midostaurin trebuie inițiat de către un medic cu experiență în gestionarea pacienților cu afecțiuni hematologice.
Doze
Administrare orală, doza este de 100 mg la 12 ore, odată cu ingestia de alimente.
Se pot administra antiemetice în conformitate cu recomandările medicului curant.
Tratamentul se continua atâta timp cât există beneficiu clinic, sau până la apariția toxicității inacceptabile.
Recomandări privind întreruperea administrării dozei, reducerea dozei și oprirea definitivă a administrării dozelor de Midostaurin la pacienți cu MSA, MS-NHA sau LCM
Criterii
Administarea dozelor de Midostaurin
NAN<1,0 x 10^9/l atribuit Midostaurin la pacienții fără LCM sau NAN sub 0,5 x 10^9 /l atribuit Midostaurin la pacienții cu valoare NAN inițială de 0,5-1,5 x 10^9 /l
Se întrerupe administrarea Midostaurin până când NAN ajunge la ≥ 1,0 x 10^9 /l, apoi se reia administrarea Midostaurin la o doză de 50mg de două ori pe zi și, dacă această doză este tolerată, se crește doza la 100mg de două ori pe zi. Se întrerupe definitiv administrarea Midostaurin dacă NAN redus persistă timp de >21 zile și se suspicionează că acest fapt este asociat cu administrarea Midostaurin.
Număr de trombocite sub 50 x 10^9/l atribuit Midostaurin la pacienții fără LCM sau număr de trombocite sub 25 x 10^9/l atribuit Midostaurin la pacienții cu număr inițial de trombocite de 25-75 x 10^9/l
Se întrerupe administrarea Midostaurin până când numărul de trombocite este mai mare sau egal cu 50 x 10^9 /l, apoi se reia administrarea Midostaurin la o doză de 50mg de două ori pe zi și, dacă această doză este tolerată, se crește doza la 100 mg de două ori pe zi. Se întrerupe definitiv administrarea Midostaurin dacă numărul de trombocite redus persistă timp de >21 zile și se suspicionează că acest fapt este asociat cu administrarea Midostaurin.
Valoarea hemoglobinei sub 8 g/dl atribuită Midostaurin la pacienții fără LCM sau anemie cu potențial letal, atribuită Midostaurin la pacienții cu valoare inițială a hemoglobinei de 8-10 g/dl
Se întrerupe administrarea Midostaurin până când valoarea hemoglobinei este mai mare sau egală cu 8g/dl, apoi se reia administrarea Midostaurin la o doză de 50mg de două ori pe zi și, dacă această doză este tolerată, se crește doza la 100mg de două ori pe zi. Se întrerupe definitiv administrarea Midostaurin dacă valoarea redusă a hemoglobinei persistă timp de >21 zile și se suspicionează că acest fapt este asociat cu administrarea Midostaurin.
Greață și/sau vărsături de grad 3/4 în ciuda terapiei anti-emetice optime
Se întrerupe administrarea Midostaurin timp de 3 zile (6 doze), apoi se reia administrarea Midostaurin la o doză de 50mg de două ori pe zi și, dacă această doză este tolerată, se crește treptat doza la 100mg de două ori pe zi.
Alte toxicități non-hematologice de grad 3/4
Se întrerupe administrarea Midostaurin până când evenimentul ajunge la grad ≤2, apoi se reia administrarea Midostaurin la o doză de 50mg de două ori pe zi și, dacă această doză este tolerată, se crește doza la 100mg de două ori pe zi. Se întrerupe administrarea Midostaurin dacă toxicitatea nu revine la gradul ≤2 în maximum 21 zile sau când toxicitatea severă reapare la o doză redusă de Midostaurin.
NAN: Număr absolut de neutrofile
Severitate CTCAE: Gradul 1 = simptome ușoare; 2 = simptome moderate; 3 = simptome severe; 4 = simptome cu potențial fatal.
V. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
● Numărul de limfocite trebuie monitorizat în mod regulat, mai ales la inițierea tratamentului.
● Orice infecție gravă activă trebuie să fie controlată înainte de inițierea tratamentului. Pacienții trebuie monitorizați pentru a se identifica semnele și simptomele infecțiilor, inclusiv orice infecții asociate dispozitivelor și, dacă se stabilește un diagnostic de infecție, trebuie instituit prompt tratament adecvat, inclusiv, dacă este necesar, oprirea definitivă a administrării midostaurinului.
● În cazul pacienților cu risc cardiac, midostaurin trebuie utilizat cu precauție, iar aceștia trebuie monitorizați îndeaproape prin evaluarea FEVS, când este clinic indicat (la momentul inițial și în timpul tratamentului).
● La pacienții care prezintă risc de prelungire a intervalului QTc (de exemplu, din cauza administrării concomitente a altor medicamente și/sau tulburări electrolitice) trebuie luate măsuri de precauție.
● Trebuie avute în vedere evaluări ale intervalului QT prin intermediul EKG dacă midostaurin este administrat concomitent cu medicamente care pot prelungi intervalul QT.
● Pacienții trebuie monitorizați pentru a se identifica simptomele pulmonare care indică BPI sau pneumonită și tratamentul cu midostaurin trebuie oprit definitiv la pacienții care prezintă simptome pulmonare care indică BPI sau pneumonită de grad ≥3 (NCI CTCAE).
● Femeile gravide trebuie informate cu privire la riscul posibil pentru făt; femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să facă un test de sarcină cu 7 zile înainte de începerea tratamentului și să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului și timp de minimum 4 luni de la întreruperea tratamentului
● Din cauza posibilelor reacții adverse grave la sugarii alăptați, femeile trebuie să întrerupă definitiv alăptarea în timpul tratamentului și timp de minimum 4 luni de la întreruperea tratamentului.
● Precauții și monitorizare atentă la pacienții cu insuficiență renală severă sau boala renală în stadiu terminal.
● Nu există date suficiente la pacienții cu insuficiență hepatică severă pentru a sugera necesitatea ajustării dozei.
VI. Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Midostaurin: lipsa de răspuns, apariția unor toxicități inacceptabile sau intoleranță.
Pentru lipsa de răspuns recomandăm criteriile de răspuns IWG-MRT-ECNM:– pierderea răspunsului - pierderea răspunsului complet (RC), răspuns parțial– (RP), îmbunătățire clinică (ÎC) timp de peste 8 săptămâni.– RC toate cele 4 criterii cel puțin 12 săptămâni
● lipsa agregatelor de mastocite maligne în măduva osoasă sau alt organ extracutanat
● triptaza serică < 20 ng/ml
● remisiune hematologică periferică cu neutrofile > 1 x 10^9/l, cu formula leucocitară normală, Hb > 11 g/dl, trombocite > 100 x 10^9/l
● hepatosplenomegalie sau alte leziuni de organ complet remise demonstrate prin biopsie
– RP toate cele 3 criterii cel puțin 12 săptămâni în absența RC și progresiei de boală (PB)
● Reducerea cu > 50% a infiltrării neoplazice cu mastocite în maduva osoasă și/sau alt organ extracutanat demonstrată prin biopsie
● Reducerea nivelului triptazei serice cu > 50% (dacă înainte de tratament depășește 40 ng/ml)
● Rezoluția a cel puțin unei leziuni de organ demonstrate bioptic (semn C)
– ÎC cu durata de răspuns cel puțin 12 săptămâni
● Necesită cel puțin un criteriu de răspuns nonhematologic sau/și hematologic în absența RC/RP sau PB.
VII. Prescriptori: Inițierea se face de către medicii din specialitatea hematologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog.
(la 04-11-2022, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 180 a fost modificat de Punctul 9 din ANEXA la ORDINUL nr. 3.322 din 28 octombrie 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1070 din 04 noiembrie 2022 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 181, cod (L01XE42): DCI RIBOCICLIBUM
I. Indicații
A. Cancer mamar în stadiu incipient
Ribociclibum în asociere cu un inhibitor de aromatază este indicat pentru tratamentul adjuvant al pacienților cu cancer mamar, în stadiu incipient, cu receptori hormonali (RH) pozitivi, cu receptor 2 al factorului uman de creștere epidermică (HER2) negativ, cu risc crescut de recurență.
La femeile în pre- sau perimenopauză, sau la bărbați, inhibitorul de aromatază trebuie asociat cu un agonist al hormonului de eliberare a hormonului luteinizant (LHRH).
B. Cancer mamar, în stadiu avansat local sau metastatic
Ribociclib este indicat
1. În tratamentul femeilor aflate în post-menopauză cu cancer mamar avansat local sau metastatic, cu receptori hormonali pozitivi (estrogenici și/sau progesteronici) și expresie negativă pentru receptorii 2 al factorului de creștere epidermică (HER2), ca terapie hormonală inițială cu adresabilitate pentru pacientele care primesc tratament cu Ribociclibum în asociere cu inhibitori de aromataza, în absența crizei viscerale* simptomatice cu implicații majore asupra prognosticului vital pe termen scurt.
* În studiile clinice de înregistrare, criza viscerală a fost definită astfel:– paciente cu efuziuni masive necontrolate [pleurale, pericardice, peritoneale], limfangită pulmonară și implicare hepatică peste 50%. Prescrierea ribociclib la paciente cu afectare metastatică viscerală, în baza prezentului protocol terapeutic, se va face conform deciziei medicului curant. Acesta (medicul curant) va aprecia dacă este oportună utilizarea combinației hormonoterapie + Ribociclib (+/- bisfosfonați pentru leziuni osoase) sau va indica utilizarea chimioterapiei sistemice.
2. În tratamentul femeilor cu cancer mamar, în stadiul avansat local sau metastatic, cu receptor hormonal (HR) pozitiv și fără receptor 2 al factorului uman de creștere epidermică (HER2), în asociere cu un inhibitor de aromatază sau fulvestrant, ca tratament hormonal inițial sau la femei cărora li s-a administrat terapie hormonala anterioară.
II. Criterii de includere
A. Cancer mamar în stadiu incipient– Femei și bărbați diagnosticați cu cancer al glandei mamare în stadii incipiente de boala (II-III), cu receptori hormonali (RH) pozitivi și HER2 negativ, cu risc crescut de recurenta definit mai jos. Ribociclib este administrat împreună cu un inhibitor de aromatază, iar la femeile în premenopauză, precum și la bărbați, se asociază și analog GNRH - goserelin.
Categoriile de pacienți cu risc crescut de recurenta, specific pentru acest tratament și indicație, sunt următoarele
● stadiul IIB-III (indiferent de statusul ganglionar sau alți factori de risc)
() Std. IIB - T2N1 / T3N0;
() Std. IIIA - T0N2,T1N2,T2N2/T3N1,T3N2;
() Std. IIIB - T4N0,T4N1,T4N2;
() Std. IIIC - oriceTN3
SAU
● stadiul IIA (cu ganglioni limfatici pozitivi sau cu alți factori de risc prezenți)
() ganglioni limfatici invadați - T0N1 sau T1N1,
() fără ganglioni limfatici invadați - T2N0, împreună cu
– grad histologic - G3 sau– grad histologic - G2, cu oricare unul/ambele criterii de mai jos prezente:– Ki67 ≥20%– risc înalt la testul de semnătură genetică– Vârsta peste 18 ani.– Status de performanță ECOG 0 sau 1.– Probe biologice care, în opinia medicului curant, permit administrarea medicamentului în condiții de siguranță.– EKG trebuie evaluată înainte de inițierea tratamentului - tratamentul cu Ribociclib trebuie inițiat numai la pacientele cu valori QTcF mai mici de 450 msec.
B. Cancer mamar, în stadiu avansat local sau metastatic– Cancer mamar avansat local, recurent sau metastatic, cu receptori hormonali (estrogenici și sau progesteronici) prezenți (expresie pozitiva) și expresie negativă pentru receptorul HER2-neu.– Vârsta peste 18 ani.– Status de performanță ECOG 0-2.– Probe biologice care, în opinia medicului curant, permit administrarea medicamentului în condiții de siguranță.– EKG trebuie evaluată înainte de inițierea tratamentului - tratamentul cu Ribociclib trebuie inițiat numai la pacienții cu valori QTcF mai mici de 450 msec.
III. Criterii de excludere
A. Cancer mamar în stadiu incipient– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.– Interval QTcF pe EKG peste 450ms.
B. Cancer mamar, în stadiu avansat local sau metastatic– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.– Femei în pre- sau perimenopauză, fără ablație ovariană sau fără supresie ovariană cu un agonist de LHRH.– Interval QTcF pe EKG peste 450ms.
IV. Tratament
Ribociclib se administrează pe cale orală. Nu se utilizează concomitent cu preparate conținând sunătoare.
A. Cancer mamar în stadiu incipient
Doza recomandată este de 400 mg (două comprimate filmate a 200 mg) de ribociclib, o dată pe zi, timp de 21 zile consecutive, urmate de 7 zile fără tratament, rezultând un ciclu complet de 28 zile. La pacienții cu cancer mamar în stadiu incipient, ribociclib trebuie administrat până la finalizarea a 3 ani de tratament sau până la reapariția bolii sau apariția toxicității inacceptabile.
Atunci când ribociclib este utilizat în asociere cu un inhibitor de aromatază (IA), IA trebuie administrat pe cale orală, o dată pe zi, în mod continuu, pe durata întregului ciclu de 28 zile. Vă rugăm să consultați Rezumatul Caracteristicilor Produsului (RCP) pentru IA pentru detalii suplimentare.
La femeile în pre- sau perimenopauză sau la bărbați, inhibitorul de aromatază trebuie asociat cu un agonist al LHRH.
B. Cancer mamar, în stadiu avansat local sau metastatic
Doza recomandată este de Ribociclib 600 mg (trei comprimate filmate de 200 mg) o dată pe zi timp de 21 de zile consecutive, urmate de 7 zile fără tratament (schema 3/1). Tratamentul cu Ribociclib trebuie să fie continuat atât timp cât pacientul înregistrează un beneficiu clinic sau până când apare toxicitatea inacceptabilă.
Medicația concomitenta (hormonoterapia) va fi utilizata în dozele cunoscute și recomandate în Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru fiecare dintre medicamentele respective: inhibitori de aromataza sau fulvestrant.
Tratamentul femeilor în pre-/perimenopauză cu Ribociclib în asociere cu un inhibitor de aromataza sau fulvestrant trebuie întotdeauna combinat cu un agonist al LHRH.
Modificările dozei de RIBOCICLIB - conform tabelelor din Rezumatul Caracteristicilor Produsului (RCP).
V. Monitorizarea tratamentului (pentru ambele indicații):– Hemograma completă trebuie monitorizată anterior începerii tratamentului cu Ribociclib și la începutul fiecărui ciclu, precum și în ziua 14 din primele 2 cicluri.– Răspunsul terapeutic se va evalua prin metode clinice, imagistice (CT, RMN) la intervale regulate.– Examenul EKG trebuie evaluat înainte de inițierea tratamentului cu Ribociclib. După inițierea tratamentului, examenul EKG trebuie repetat în aproximativ ziua 14 a primului ciclu, apoi, conform indicațiilor clinice. În cazul prelungirii intervalului QTcF în timpul tratamentului, se recomandă o monitorizare mai frecventă a EKG.– Este recomandată întreruperea dozei, reducerea dozei sau întârziere în începerea ciclurilor de tratament pentru pacienții care dezvoltă neutropenie de Grad 3 sau 4.– Pacienții trebuie monitorizați pentru semne și simptome de infecție deoarece Ribociclib are proprietăți mielosupresive.
VI. Întreruperea tratamentului (pentru ambele indicații):– Progresia/Recidiva bolii (obiectivat imagistic și/sau clinic).– Toxicități inacceptabile.– Dacă, datorită reacțiilor adverse, este necesară reducerea dozei sub 200 mg/zi.
VII. Prescriptori: medici cu specialitatea oncologie medicală.
(la 27-11-2025, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 181 a fost modificat de Punctul 10. din ORDINUL nr. 1.636 din 20 noiembrie 2025, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1098 din 27 noiembrie 2025 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 182 cod (L01XE50): DCI ABEMACICLIBUM
I. Indicația terapeutică
A. Cancer mamar avansat sau metastatic
Abemaciclib este indicat în tratamentul femeilor cu cancer mamar metastatic sau local avansat cu receptor hormonal (HR) pozitiv și receptor pentru factorul de creștere epidermal uman 2 (HER2) negativ, în asociere cu un inhibitor de aromatază sau fulvestrant ca tratament hormonal inițial sau la femei cărora li s-a administrat anterior tratament hormonal.
La femeile aflate în pre-menopauză sau perimenopauză, tratamentul hormonal trebuie asociat cu un agonist al hormonului de eliberare a hormonului luteinizant (LHRH).
B. Cancer mamar incipient
Abemaciclib, în asociere cu tratament hormonal, este indicat în tratamentul adjuvant al pacienților adulți cu cancer mamar incipient cu receptor hormonal (HR)-pozitiv, receptor pentru factorul de creștere epidermal uman 2 (HER2)-negativ și ganglioni limfatici pozitivi care prezintă risc înalt de recidivă.
La femeile aflate în pre-sau perimenopauză, tratamentul hormonal cu inhibitor de aromatază trebuie asociat cu un agonist al hormonului de eliberare a hormonului luteinizant (LHRH)
II. Criterii pentru includerea unui pacient în tratament
1. Criterii de includere
A. Cancer mamar avansat sau metastatic– Diagnostic de cancer mamar avansat local, recurent sau metastatic, cu receptori hormonali (estrogenici și sau progesteronici) și expresie negativă pentru receptorul HER2-neu– Vârsta peste 18 ani– Sex feminin– Indice al statusului de performanță ECOG 0-2– Probe biologice care, în opinia medicului curant, permit administrarea medicamentului în condiții de siguranță
B. Cancer mamar incipient– femei și bărbați cu cancer mamar incipient HR-pozitiv, HER2-negativ, cu ganglioni limfatici pozitivi, care prezintă risc înalt de recidivă– Riscul înalt de recidivă a fost definit pe baza unor caracteristici clinice și anatomopatologice
● fie ≥ 4 ganglioni limfatici axilari pozitivi,
● fie 1-3 ganglioni limfatici axilari pozitivi și cel puțin unul dintre criteriile următoare
( ) dimensiune a tumorii ≥ 5 cm
( ) tumoră de grad histologic 3 (G3)
– Pacienții pot primi un tratament locoregional cu intenție curativă (asociat sau nu cu chimioterapie neoadjuvantă sau adjuvantă), pe care să-l finalizeze înainte de inițierea terapiei cu abemaciclib în combinație cu terapie hormonală și să se fi recuperat de pe urma reacțiilor adverse acute ale oricărui tratament specific efectuat anterior– Pot fi incluși pacienți care au primit deja până la 12 săptămâni de tratament hormonal adjuvant înainte de inițierea abemaciclib și care au mai puțin de 16 luni de la intervenția chirurgicală definitivă– Vârsta minimă 18 ani, status de performanță ECOG 0-1
2. Criterii de excludere
A. Cancer mamar avansat sau metastatic:– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți– Femei în pre- sau perimenopauză, fără ablație ovariană sau fără supresie ovariană cu un agonist de LHRH– Tratamente anterioare cu inhibitori de CDK 4/6, la care pacienta nu a prezentat beneficiu terapeutic.
B. Cancer mamar incipient– Pacienți cu cancer mamar inflamator– Pacienți cu tratament endocrin anterior preventiv pentru cancer mamar (tamoxifen sau inhibitor de aromatază) sau raloxifen– Metastaze la distanță– Istoric de cancer mamar anterior, cu excepția carcinomului ductal in situ tratat prin monoterapie locoreginală cu mai mult de 5 ani înainte
III. Tratament
Abemaciclib în asociere cu tratament hormonal
Doza recomandată de abemaciclib este 150 mg de două ori pe zi în cazul asocierii cu tratamentul hormonal. Vă rugăm să citiți Rezumatul caracteristicilor produsului pentru tratamentul hormonal asociat, în scopul de a afla doza recomandată.
A. Cancer mamar avansat sau metastatic
Abemaciclib trebuie administrat continuu, atâta timp cât pacientul are beneficiu clinic ca urmare a tratamentului sau până la apariția toxicității inacceptabile.
B. Cancer mamar incipient
Abemaciclib trebuie administrat continuu, pe o perioadă de doi ani sau până la recidiva bolii sau apariția toxicității inacceptabile.
Dacă un pacient prezintă vărsături sau omite administrarea unei doze de abemaciclib, acesta trebuie instruit să își administreze doza următoare la ora programată; nu trebuie administrată o doză suplimentară.
Modificările dozei de ABEMACICLIB - conform tabelelor din Rezumatul Caracteristicilor Produsului (RCP)
Doza de Abemaciclib ca tratament asociat
Doza recomandată
150 mg de două ori pe zi
Prima ajustare a dozei
100 mg de două ori pe zi
A doua ajustare a dozei
50 mg de două ori pe zi
IV. Contraindicații
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți
Sarcina și alăptarea. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive foarte eficiente (de exemplu contracepția cu barieră dublă) pe parcursul tratamentului și timp de minimum 3 săptămâni după încheierea tratamentului.
V. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Diareea este o reacție adversă foarte frecventă. Pacienții trebuie să înceapă tratamentul cu medicamente antidiareice, cum ar fi loperamida, la primul semn de scaune diareice, trebuie să crească aportul de lichide pe cale orală și să anunțe medicul. Modificarea dozei este recomandată pacienților care dezvoltă diaree de grad 2 sau mai mare.
La pacienții ce prezintă BPI (Boală pulmonară interstițială)/pneumonită de Grad 3 sau 4 tratamentul cu abemaciclib trebuie oprit.
VI. Monitorizarea tratamentului/criterii de evaluare a eficacității terapeutice Monitorizarea tratamentului:– Tabloul hematologic complet se monitorizează după cum este indicat clinic (conform deciziei medicului curant). Înainte de inițierea tratamentului, se recomandă ca numărul absolut de neutrofile (ANC) să fie ≥1500/mmc, numărul de trombocite ≥100000/mmc, iar valoarea hemoglobinei ≥8 g/dl.– Răspunsul terapeutic se va evalua prin metode clinice, imagistice (CT, RMN) la intervale regulate, corespunzător indicației pentru care este administrat - boala avansată (metastatică) sau în adjuvanta.– Este recomandată întreruperea dozei, reducerea dozei sau întârziere în începerea ciclurilor de tratament pentru pacienții care dezvoltă neutropenie de Grad 3 sau 4– Pacienții trebuie monitorizați pentru semne și simptome de infecție deoarece Abemaciclib are proprietăți mielosupresive
VII. Întreruperea tratamentului
A. La pacienții cu cancer mamar avansat sau metastatic se întrerupe tratamentul la apariția:– Progresiei bolii (obiectivat imagistic și/sau clinic)– Toxicități inacceptabile– Dacă, datorita reacțiilor adverse, este necesara reducerea dozei sub 100 mg/zi
B. La pacienții cu cancer mamar incipient se întrerupe tratamentul după 2 ani de la inițiere sau la apariția recidivei bolii sau apariția toxicității inacceptabile
VIII. Prescriptori
Inițierea se face de către medicul în specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face, de asemenea, de către medicul în specialitatea oncologie medicală sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați.
(la 16-03-2023, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 182 a fost modificat de Punctul 2 din ANEXA la ORDINUL nr. 689 din 10 martie 2023, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 216 din 16 martie 2023 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 183, cod (L01XX19): DCI IRINOTECANUM (ONIVYDE PEGYLATED LIPOSOMAL)
I. Indicații terapeutice (fac obiectul unui contract cost-volum)
1. Este indicat în tratamentul adenocarcinomului pancreatic metastazat, în asociere cu 5-fluorouracil (5- FU) și leucovorin (LV), la pacienți adulți la care afecțiunea a progresat sub tratament pe bază de gemcitabine
2. Este indicat în asociere cu oxaliplatin, 5-fluorouracil (5-FU) și leucovorin (LV) pentru tratamentul de prima linie al adenocarcinomului pancreatic metastazat la pacienții adulți.
Aceaste indicații se codifică la prescriere prin codul 105 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
II. Criterii pentru includerea/excluderea unui pacient în tratament
CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENT
Indicația 1
● vârsta ≥ 18 ani
● adenocarcinom al pancreasului exocrin confirmat histopatologic sau citologic.
● boala metastatică, în progresie dupa un tratament chimioterapic anterior pe baza de Gemcitabina. Tratamentele anterioare pot fi:– Gemcitabina în monoterapie– Protocol de chimioterapie care include Gemcitabina , urmat sau nu de tratamentul de menținere cu Gemcitabina– Monoterapie cu Gemcitabina completata cu un derivate de platina, fluoropirimidine sau Erlotinib– Gemcitabina în tratament (neo)adjuvant dacă recidiva bolii urmeaza în cele 6 luni consecutive finalului tratamentului.
● status de performanță ECOG 0 - 2
● probe biologice care permit administrarea produsului în siguranta : hemoglobina>9 g/dl, neutrofile > 1500/mmc, Trombocite > 100.000/mmc, valoare normală a bilirubinei, valori ale transaminazelor ≤ 2,5 ori LSN sau ≤ 5 ori LSN la pacienții cu metastaze hepatice și albumină ≥ 3,0 g/dl.
Indicația 2
● vârsta ≥ 18 ani
● adenocarcinom al pancreasului exocrin confirmat histopatologic sau citologic netratat anterior pentru boala metastatică; sunt eligibili pacienții care au recazut la peste 12 luni de la chimioterapia adjuvanta
● boala metastatică
● status de performanță ECOG 0 - 2
● probe biologice care permit administrarea produsului în siguranta : hemoglobina>9 g/dl, neutrofile > 1500/mmc, Trombocite > 100.000/mmc, valoare normală a bilirubinei, valori ale transaminazelor ≤ 2,5 ori LSN sau ≤ 5 ori LSN la pacienții cu metastaze hepatice și albumină ≥ 3,0 g/dl.
CRITERII DE EXCLUDERE pentru ambele indicații
● Hipersensibilitate la substanța de bază sau excipienți
● Sarcină sau alăptare
● Metastaze cerebrale active
● Evenimente tromboembolice în cele 6 luni precedente includerii pacientului în tratament
● Insuficienta cardiaca congestive severa, aritmie ventriculara.
III. Doză și mod de administrare
Indicația 1
Onivyde pegylated liposomal, leucovorin și 5-fluorouracil trebuie administrate secvențial. Doza recomandată și regimul de Onivyde pegylated liposomal este de 70 mg/mp administrată intravenos pe parcursul a 90 de minute, urmată de LV 400 mg/mp administrat intravenos pe parcursul a 30 minute, urmată de 5-FU 2400 mg/mp administrat intravenos pe parcursul a 46 de ore, la fiecare 2 săptămâni. Onivyde pegylated liposomal nu trebuie administrat în monoterapie.
La persoanele cunoscute a fi homozigote pentru alela UGT1A1*28, trebuie luată în considerare o doză inițială redusă de Onivyde pegylated liposomal (irinotecan) de 50 mg/mp. În cazul în care este bine tolerat în ciclurile ulterioare poate fi luată în considerare o creștere a dozei de Onivyde pegylated liposomal la 70 mg/mp.
Indicația 2
Onivyde pegylated liposomal, oxaliplatin, LV și 5-FU trebuie administrate secvențial. Doza recomandată de Onivyde pegylated liposomal este de 50 mg/mp administrată intravenos pe parcursul a 90 de minute, urmată de doza de oxaliplatin 60 mg/mp administrată intravenos pe parcursul a 120 de minute, urmată de doza de LV 400 mg/mp administrată intravenos pe parcursul a 30 de minute, urmată de doza de 5-FU 2400 mg/mp administrată intravenos pe parcursul a 46 de ore. Acest regim trebuie administrat la interval de 2 săptămâni.
Administrarea de oxaliplatin poate fi întreruptă dacă nu este bine tolerat și tratamentul cu Onivyde pegylated liposomal + 5-FU/LV poate fi continuat.
Onivyde pegylated liposomal se administrează intravenos. Concentratul trebuie diluat înainte de administrare și administrat sub forma unei perfuzii intravenoase unice cu o durată de 90 de minute.
IV. Premedicatie și ajustarea dozelor
Se recomandă ca pacienții să utilizeze o premedicație cu doze standard de dexametazonă (sau un corticosteroid echivalent) împreună cu un antagonist 5-HT3 (sau alt antiemetic) cu cel puțin 30 de minute înainte de perfuzia cu Onivyde pegylated liposomal.
Toate modificările de doze trebuie să se bazeze pe cea mai severă toxicitate precedentă. Dozele de LV nu necesită ajustare.
Pentru toxicitatea de gradul 1 și 2, nu sunt recomandate modificări ale dozelor.
Pentru gestionarea toxicității determinate de Onivyde pegylated liposomal, de gradul 3 sau 4, se recomandă ajustarea dozei, așa cum este prezentat în RCP produsului.
În cazul pacienților care încep tratamentul cu 50 mg/mp de Onivyde pegylated liposomal și nu cresc doza la 70 mg/mp, prima reducere de doză recomandată este la 43 mg/mp și cea de-a doua reducere a dozei la 35 mg/mp. Pacienții care necesită o reducere și mai mare a dozei, trebuie să întrerupă tratamentul.
V. Contraindicații
● Antecedente de hipersensibilitate severă la irinotecan sau la oricare dintre excipienții enumerați
● Alăptare
VI. Monitorizare– Monitorizare clinic și biologică conform bolii de bază și tratamentului– Răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului și localizării bolii, la intervale regulate.
VII. Grupe speciale de pacienți
Insuficiență hepatică Nu au fost realizate studii dedicate insuficienței hepatice cu Onivyde pegylated liposomal. Utilizarea Onivyde pegylated liposomal trebuie evitată la pacienții cu bilirubină > 2,0 mg/dl, sau cu aspartat aminotransferaza (AST) și alanin aminotransferaza (ALT) de > 2,5 ori mai mare decât limita superioară a normalului (LSN) sau > 5 ori LSN în cazul prezenței metastazelor hepatice
Insuficiență renală Nu au fost realizate studii vizând insuficiența renală cu Onivyde pegylated liposomal. Nu este recomandată o ajustare a dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară spre moderată). Utilizarea Onivyde pegylated liposomal nu este recomandată la pacienții cu insuficiență renală severă (CLcr < 30 ml/min).
Vârstnici Patruzeci și unu la sută (41%) dintre pacienții tratați cu Onivyde pegylated liposomal în cadrul acestui program clinic au fost cu vârsta ≥ 65 de ani. Nu este recomandată o ajustare a dozei.
Copii și adolescenți Siguranța și eficacitatea Onivyde pegylated liposomal la copii și adolescenți cu vârsta ≤ 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu există date disponibile.
VIII. Prescriptori: medici cu specialitatea oncologie medicală.
(la 27-11-2025, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 183 a fost modificat de Punctul 11. din ORDINUL nr. 1.636 din 20 noiembrie 2025, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1098 din 27 noiembrie 2025 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 184, cod (L01XX24): DCI PEGASPARGASUM
I. INDICAȚIE
Pegaspargasum este indicat ca o componenta a terapiei combinate antineoplazice în leucemia limfoblastică acută (LAL) la copii și adolescenți de la naștere până la 18 ani și la pacienții adulți.
II. CRITERII DE INCLUDERE– administrat în protocoale de chimioterapie combinată împreună cu alte medicamente antineoplazice– trebuie administrat doar în mediul spitalicesc, unde este disponibil un echipament de resuscitare adecvat.– diagnostic de leucemie limfoblastică acută (LAL)– copii și adolescenți de la naștere până la 18 ani și la pacienții adulți.
III. CRITERII DE EXCLUDERE– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.– Insuficiență hepatică severă (bilirubină >3 ori peste limita superioară a normalului [LSN]; transaminaze > 10 ori LSN).– Antecedente de tromboză severă în decursul unui tratament anterior cu L-asparaginază.– Antecedente de pancreatită, inclusiv pancreatită asociată unui tratament anterior cu L-asparaginază,– Antecedente de reacții hemoragice severe în decursul unui tratament anterior cu L-asparaginază.
IV. TRATAMENT ȘI MOD DE ADMINISTRARE
Pegaspargasum trebuie prescris și administrat de către medici si/sau personal medical cu experiență în utilizarea medicamentelor antineoplazice. Trebuie administrat doar în mediul spitalicesc, unde este disponibil un echipament de resuscitare adecvat. Pacienții trebuie să fie monitorizați îndeaproape și ținuți sub observație atentă pentru a identifica orice reacții adverse pe tot parcursul perioadei de administrare.
Doze
pegaspargasum este, de obicei, administrat în protocoale de chimioterapie combinată împreună cu alți agenți antineoplazici.
Copii și adolescenți și adulți ≤ 21 de ani
Doza recomandată la pacienții cu o suprafață corporală (SC) ≥ 0,6 mp și cu vârsta ≤ 21 ani este de 2500 U de pegaspargază (echivalent cu 3,3 ml Oncaspar)/mp suprafață corporală la interval de 14 zile.
Copii și adolescenții cu o suprafață corporală <0,6 mp trebuie să primească 82,5 U de pegaspargază (echivalent cu 0,1 ml Oncaspar)/kg greutate corporală la interval de 14 zile.
Adulți>21 ani
Cu excepția cazului în care este prescris altfel, dozele recomandate la adulți cu vârsta >21 de ani sunt de 2000 U/mp de pegaspargază (echivalentul a 2,67 ml Oncaspar)/mp de suprafață corporală la interval de 14 zile.
Grupe speciale de populație
Insuficiență renală
Având în vedere că pegaspargaza este o proteină cu greutate moleculară mare, nu este excretată pe cale renală, așadar nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală.
Insuficiență hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică.
Vârstnici
Datele disponibile la pacienții cu vârsta peste 65 de ani sunt limitate.
Mod de administrare
Pegaspargasum (Oncaspar) poate fi administrat prin injecție intramusculară (IM) sau perfuzie intravenoasă (IV).
În cazul administrării unor volume mai mici, calea de administrare preferată este intramusculară. Când Pegaspargasum (Oncaspar) este administrat prin injectare intramusculară, volumul administrat într-un singur loc nu trebuie să depășească 2 ml la copii și adolescenți și 3 ml la adulți. În cazul administrării unor volume mai mari, doza trebuie împărțită și administrată în mai multe locuri.
Administrarea perfuzabilă intravenoasă de pegaspargasum (Oncaspar) se face de obicei pe o perioadă de 1 până la 2 ore în 100 ml de soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau soluție de glucoză 5%.
Soluția diluată poate fi administrată într-o perfuzie aflată deja în curs de administrare, de clorură de sodiu 9 mg/ml sau de glucoză 5%. Nu injectați alte medicamente prin aceeași linie intravenoasă, în timpul administrării pegaspargasum (Oncaspar).
V. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI
Tratamentul poate fi monitorizat pe baza activității asparaginazei serice minime măsurate înainte de următoarea administrare de pegaspargază. Dacă valoarea activității asparaginazei nu reușește să ajungă la nivelul țintă, poate fi luată în considerare încercarea altui preparat cu asparaginază.
Se recomandă insistent ca de fiecare dată când unui pacient i se administrează pegaspargasum (Oncaspar), denumirea și lotul medicamentului să fie înregistrate, pentru a crea legătura între pacient și lotul de medicament.
Anticorpii anti-asparaginază
Apariția anticorpilor anti-asparaginază poate fi asociată cu valori scăzute ale activității asparaginazei datorită potențialei activități de neutralizare a acestor anticorpi. În aceste cazuri, trebuie luată în considerare încercarea unui alt preparat cu asparaginază.
Poate fi efectuată măsurarea nivelului activității asparaginazei în ser sau plasmă pentru a exclude o reducere accelerată a activității asparaginazei.
Hipersensibilitate
În timpul terapiei pot apărea reacții de hipersensibilitate la pegaspargază, inclusiv reacții anafilactice cu potențial letal și inclusiv la pacienți cu hipersensibilitate cunoscută la preparate cu asparaginază derivată din E. coli. Alte reacții de hipersensibilitate pot include angioedem, tumefierea buzelor, tumefierea oculara, eritem, scăderea tensiunii arteriale, bronhospasm, dispnee, prurit și erupție cutanată.
Ca măsură de precauție de rutină, pacientul trebuie să fie monitorizat timp de o oră după administrare; trebuie să fie disponibile echipamente de resuscitare și alte mijloace adecvate tratării anafilaxiei (epinefrină, oxigen, steroizi cu administrare intravenoasă etc.). Tratamentul trebuie întrerupt la pacienții cu reacții de hipersensibilitate severe. În funcție de severitatea simptomelor, poate fi indicată drept contramăsură administrarea de antihistaminice, corticosteroizi și vasopresoare.
Efecte pancreatice
Pacienții trebuie informați despre semnele și simptomele pancreatitei care, dacă nu este tratată, poate deveni letală.
Dacă se suspectează pancreatita, tratamentul cu Pegaspargasum (Oncaspar) trebuie întrerupt; dacă pancreatita se confirmă, tratamentul nu trebuie reluat.
Determinarea valorilor amilazei serice și/sau a valorilor lipazemiei trebuie efectuată frecvent pentru a identifica semnele precoce de inflamație a pancreasului. Deoarece, în cazul utilizării concomitente a pegaspargasum cu prednison, poate să survină afectarea toleranței la glucoză, trebuie monitorizate valorile glicemiei.
Coagulopatie
La pacienții tratați cu pegaspargază, pot apărea evenimente trombotice grave, inclusiv tromboza sinusului sagital Tratamentul trebuie întrerupt la pacienții cu reacții trombotice severe.
La pacienții tratați cupegaspargază pot apărea un timp crescut de protrombină (PT), un timp crescut de tromboplastină parțială (PTT) și hipofibrinogenemie. Parametrii de coagulare trebuie monitorizați la momentul de referință și periodic în timpul tratamentului și ulterior acestuia, în special atunci când sunt utilizate în același timp alte medicamente cu efect anticoagulant, precum acidul acetilsalicilic, și antiinflamatoare nesteroidiene sau atunci când se administrează un regim de chimioterapie concomitent ce include metotrexat, daunorubicină, corticosteroizi. Când se înregistrează un nivel foarte scăzut de fibrinogen sau deficit de antitrombină III (ATIII), trebuie luată în considerare o terapie de substituție adecvată.
Efecte hepatice
Terapia concomitentă cu pegaspargasum și medicamente hepatotoxice poate determina toxicitate hepatică gravă.
Este necesară o atenție sporită atunci când pegaspargasum este administrat concomitent cu medicamente hepatotoxice, în special în caz de insuficiență hepatică preexistentă. Pacienții trebuie monitorizați pentru a identifica modificările parametrilor funcției hepatice.
Este posibil să existe un risc crescut de hepatotoxicitate la pacienți cu cromozom Philadelphia pozitiv cărora li se administrează tratament cu inhibitori de tirozin kinază (de exemplu, imatinib) concomitent cu terapia cu L-asparaginază. Acest aspect trebuie luat în considerare atunci când se ia în calcul utilizarea pegaspargasum la aceste grupuri de pacienți.
Având în vedere riscul de hiperbilirubinemie, se recomandă monitorizarea valorilor bilirubinemiei la momentul de referință și înainte de administrarea fiecărei doze.
Efecte asupra sistemului nervos central
Terapia combinată cu pegaspargasum poate determina toxicitate asupra sistemului nervos central. Au fost raportate cazuri de encefalopatie (inclusiv sindrom de leucoencefalopatie posterioară reversibilă). pegaspargasum poate provoca semne și simptome la nivelul sistemului nervos central, care se pot manifesta ca somnolență, stare de confuzie, convulsii. Pacienții trebuie monitorizați îndeaproape pentru a observa aceste simptome, în special dacă pegaspargasum se utilizează concomitent cu medicamente neurotoxice (cum ar fi vincristina și metotrexatul).
Mielosupresia
Pegaspargaza poate provoca mielosupresie, fie direct, fie indirect (prin modificarea efectelor mielosupresoare ale altor substanțe active, cum sunt metotrexatul sau 6-mercaptopurina). De aceea, utilizarea pegaspargasum poate crește riscul de infecții.
Scăderea numărului limfoblaștilor circulanți este adesea foarte pronunțată, iar în primele zile de tratament se pot observa adesea niveluri normale sau prea mici de leucocite. Acest lucru poate fi asociat cu o creștere pronunțată a nivelului de acid uric seric. Este posibil să apară nefropatia urică. Pentru monitorizarea efectului terapeutic, trebuie monitorizate cu atenție hemograma din sânge periferic și măduva osoasă a pacientului.
Hiperamonemie
Asparaginaza facilitează conversia rapidă a asparaginei și a glutaminei în acid aspartic și acid glutamic, amoniacul fiind produsul secundar comun al acestor două reacții Administrarea intravenoasă de asparaginază poate, așadar, să cauzeze creșterea abruptă a concentrațiilor de amoniac în sânge după administrare.
Simptomele hiperamonemiei sunt, adesea, de natură tranzitorie și pot include: greață, vărsături, cefalee, amețeală și erupție cutanată. În cazuri severe, în special la adulții mai în vârstă, poate să se dezvolte encefalopatie cu sau fără insuficiență hepatică, cu potențial letal sau letală. Dacă există simptome de hiperamonemie, concentrațiile de amoniac trebuie monitorizate îndeaproape.
Contracepție
În timpul tratamentului cu pegaspargasum și cel puțin 6 luni după întrerupere trebuie utilizate metode contraceptive eficiente, altele decât contraceptive orale. Din moment ce nu poate fi exclusă o interacțiune indirectă între contraceptivele orale și pegaspargază, utilizarea contraceptivelor orale nu este considerată o metodă de contracepție acceptabilă.
Conținutul de sodiu
Acest medicament conține mai puțin de 1 mmol de sodiu (23 mg) per doză, adică practic nu conține sodiu.
Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Scăderea proteinelor serice din cauza tratamentului cu pegaspargază poate crește toxicitatea altor medicamente care se leagă de proteine.
În plus, prin inhibarea sintezei proteice și a diviziunii celulare, pegaspargaza poate perturba mecanismul de acțiune al altor substanțe care necesită diviziune celulară pentru a-și face efectul, ca de ex., metotrexatul. Metotrexatul și citarabina pot interacționa diferit cu pegaspargasum: administrarea anterioară a acestora poate spori sinergic acțiunea pegaspargazei. Dacă aceste substanțe sunt administrate ulterior, efectul pegaspargazei poate fi redus antagonic.
Pegaspargaza poate interfera cu metabolizarea și clearance-ul altor medicamente, pe baza efectelor sale asupra sintezei proteinelor și funcției hepatice, precum și ca urmare a utilizării sale concomitente cu alte chimioterapice despre care se cunoaște că interacționează cu enzimele CYP.
Utilizarea pegaspargazei poate determina o fluctuație a factorilor de coagulare. Acest lucru poate promova tendința de sângerare și/sau tromboză. Prin urmare, este necesară atenție la administrarea concomitentă a unor anticoagulanți precum cumarină, dipiridamol, acid acetilsalicilic sau medicamente antiinflamatorii nesteroidiene sau atunci când se administrează un regim de chimioterapie concomitent ce include metotrexat, daunorubicină, corticosteroizi.
Când se administrează în același timp glucocorticoizi (de ex. prednison) și pegaspargază, modificările la nivelul parametrilor coagulării (de ex., scădere a fibrinogenului și deficit de antitrombină III, ATIII) pot fi pronunțate.
Tratamentul imediat anterior sau simultan cu vincristină poate spori toxicitatea pegaspargazei. Administrarea înainte de vincristină poate crește neurotoxicitatea vincristinei. Prin urmare, vincristina trebuie administrată cu cel puțin 12 ore înainte de administrarea pegaspargazei în scopul de a minimiza toxicitatea.
Nu poate fi exclusă o interacțiune indirectă între pegaspargază și contraceptivele orale, din cauza hepatotoxicității pegaspargazei care poate afecta clearence-ul hepatic al contraceptivelor orale. Prin urmare, administrarea concomitentă cu contraceptive orale nu este recomandată. Pentru femeile aflate în perioada fertilă trebuie utilizată o altă metodă de contracepție.
Vaccinarea simultană cu virusuri vii poate crește riscul de infecții grave ce pot fi atribuite activității imunosupresoare a pegaspargazei, prezenței afecțiunii de fond și a chimioterapiei combinate. Așadar, vaccinarea cu virusuri vii nu trebuie făcută mai devreme de 3 luni după încheierea întregului tratament antileucemic.
VI. PRESCRIPTORI: medici cu specialitatea hematologie, oncohematologie pediatrica
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 185, cod (L01XX27): DCI ARSENICUM TRIOXIDUM
INDICAȚII: LEUCEMIE ACUTĂ PROMIELOCITARĂ (LAP)
CRITERII INCLUDERE ÎN TRATAMENT:– inducerea remisiunii și consolidare la pacienții adulți care prezintă:– leucemie acută promielocitară (LAP) cu risc scăzut până la intermediar, nou diagnosticată (număr de leucocite ≤ 10 x 103/μl) în asociere cu acidul all-trans-retinoic (AATR)– leucemie acută promielocitară (LAP) recurentă/refractară (tratamentul anterior trebuie să fi inclus un retinoid și chimioterapie) caracterizată prin prezența translocației t (15;17) și/sau prezența genei leucemiei promielocitare/receptorului-alfa al acidului retinoic (PML/RAR-alfa)
CONTRAINDICAȚII:– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți– Alăptare (arsenul se excretă în laptele uman; din cauza riscului de reacții adverse grave determinate la sugari și la copii, alăptarea trebuie întreruptă înainte și pe parcursul întregii perioade de administrare a medicamentului).
TRATAMENT– Tratamentul se administrează sub supravegherea unui medic specializat în abordarea terapeutică a leucemiilor acute și trebuie respectate proceduri speciale de monitorizare a bolilor hematologice
Doze și mod de administrare
a) Leucemie acută promielocitară (LAP) cu risc scăzut până la intermediar, nou diagnosticată
● Schema tratamentului de inducție:– intravenos, în doză de 0,15 mg/kg și zi, în fiecare zi, până la obținerea remisiunii complete.– dacă remisiunea completă nu apare după 60 de zile de tratament, tratamentul trebuie întrerupt.
● Schema tratamentului de consolidare:– intravenos, în doză de 0,15 mg/kg și zi, 5 zile pe săptămână.– se continua timp de 4 săptămâni, cu 4 săptămâni de pauză, pentru un total de 4 cicluri.
b) Leucemie acută promielocitară (LAP) recurentă/refractară
● Schema tratamentului de inducție:– intravenos, în doză fixă de 0,15 mg/kg și zi, în fiecare zi, până la obținerea remisiunii complete (mai puțin de 5% blaști în măduva osoasă, fără prezența de celule leucemice).– dacă remisiunea completă nu apare după 50 de zile de tratament, tratamentul trebuie întrerupt.
● Schema tratamentului de consolidare:– trebuie să înceapă la 3-4 săptămâni după terminarea tratamentului de inducție– intravenos, în doză de 0,15 mg/kg și zi, 25 de doze, administrate astfel: 5 zile pe săptămână, urmate de 2 zile de pauză;– tratamentul se va repeta timp de 5 săptămâni
● Mod de administrare:– perfuzie intravenoasă cu durata de 1-2 ore; durata perfuziei poate fi mărită până la 4 ore în caz de reacții vasomotorii.– nu este necesară montarea unui cateter venos central.– pacienții trebuie internați la începutul tratamentului din caza simptomelor bolii și pentru asigurarea unei supravegheri adecvate.
Amânarea, modificarea și reinițierea dozei– tratamentul trebuie întrerupt temporar, înainte de termenul programat, în orice moment când se observă o toxicitate de gradul 3 sau mai mare (conform Criteriilor Comune de Toxicitate ale Institutului Național de Oncologie), care se consideră a fi posibil legată de tratamentul cu trioxid de arsen– tratamentul trebuie reluat numai după dispariția evenimentului toxic sau după revenirea la starea inițială, dinainte de tulburarea care a determinat întreruperea; tratamentul trebuie reluat cu 50% din doza zilnică anterioară.– dacă evenimentul toxic nu reapare în decurs de 7 zile de la reînceperea tratamentului cu doza redusă, doza zilnică poate fi crescută din nou la 100% din doza inițială.– pacienților care prezintă o recurență a toxicității nu trebuie să li se mai administreze tratamentul.
MONITORIZARE DE LABORATOR
● determinare:– hemoleucograma– probe hepatice– probe renale– glicemie– electroliți– coagulare
de cel puțin două ori pe săptămână și mai frecvent la pacienții instabili clinic, în timpul fazei de inducție și cel puțin săptămânal în timpul fazei de consolidare.
ATENȚIONĂRI și PRECAUȚII
● Sindromul de activare a leucocitelor (sindromul de diferențiere LAP; sindrom de acid retinoic):– caracterizat prin febră, dispnee, creștere ponderală, infiltrate pulmonare și revărsate pericardice și pleurale, cu sau fără leucocitoză– de la apariția primelor semne care ar putea sugera prezența sindromului (febră inexplicabilă, dispnee și/sau creștere ponderală, zgomote anormale la auscultația pulmonară sau anomalii radiografice), tratamentul cu trioxid de arsen trebuie întrerupt temporar și trebuie administrate imediat doze mari de corticosteroizi (dexametazonă, pe cale intravenoasă, 10 mg de două ori pe zi), indiferent de numărul de leucocite; acest tratament trebuie continuat timp de cel puțin 3 zile sau mai mult, până la reducerea semnelor și simptomelor; dacă se justifică/este necesar din punct de vedere clinic, se recomandă, de asemenea, tratament diuretic concomitent– imediat după remiterea semnelor și simptomelor, tratamentul poate fi reluat la 50% din doza anterioară, în primele 7 zile; ulterior, în absența înrăutățirii toxicității anterioare, administrarea trioxidlui de arsen poate fi reluată cu doza completă; în cazul reapariției simptomelor, administrarea trebuie redusă la doza utilizată anterior.– pentru a preveni apariția sindromului de diferențiere LAP în timpul tratamentului de inducție, se poate administra prednison (0,5 mg/kg de greutate corporală și zi, pe tot parcursul tratamentului de inducție), începând cu ziua 1 de administrare a trioxidului de arsen, până la sfârșitul terapiei de inducție la pacienții cu LAP.– nu se recomandă adăugarea chimioterapiei la tratamentul cu corticosteroizi - nu există experiență în ceea ce privește administrarea combinată de corticosteroizi și chimioterapie în sindromul de activare leucocitară determinat de trioxidul de arsen.
● Modificări ale electrocardiogramei (ECG)– trioxidul de arsen poate determina prelungirea intervalului QT și bloc atrioventricular complet; prelungirea intervalului QT poate duce la apariția unei aritmii ventriculare, potențial fatală, de tip torsada vârfurilor– înainte de inițierea tratamentului cu trioxid de arsen
() trebuie efectuat un ECG cu 12 derivații
() trebuie determinați electroliții serici (potasiu, calciu și magneziu) și creatinina serică;
() anomaliile electrolitice preexistente trebuie corectate
() dacă este posibil, trebuie întreruptă administrarea medicamentelor despre care se știe că prelungesc intervalul QT. o pacienții cu factori de risc pentru prelungirea intervalului QTc sau factori de risc pentru torsada vârfurilor trebuie supuși monitorizării cardiace continue (ECG). o în caz de interval QTc mai mare de 500 milisecunde
■ dacă este disponibil, trebuie solicitat sfatul unui medic specialist înainte de a se lua în considerare administrarea trioxidului de arsen
■ trebuie adoptate măsuri de corectare
■ QTc trebuie reevaluat prin efectuarea de ECG seriate
– în timpul tratamentului cu trioxid de arsen
() concentrațiile de potasiu trebuie menținute la valori mai mari de 4 mEq/l
() concentrațiile de magneziu trebuie menținute la valori mai mari de 1,8 mg/dl.
() pacienții la care valoarea absolută a intervalului QT este > 500 milisecunde trebuie reevaluați și trebuie luate măsuri imediate pentru corectarea eventualilor factori de risc asociați; de asemenea, va fi evaluat raportul risc/beneficiu al continuării tratamentului
– în cazul apariției sincopei, ritmului cardiac accelerat sau neregulat
() pacientul trebuie internat și monitorizat continuu,
() trebuie evaluați electroliții serici,
() tratamentul cu trioxid de arsen trebuie oprit temporar, până când intervalul QTc scade sub 460 milisecunde, anomaliile electrolitice sunt corectate și sincopa și ritmul cardiac neregulat se remit.
() după recuperare, tratamentul trebuie reluat la 50% din doza anterioară zilnică; dacă nu reapare prelungirea intervalului QTc în interval de 7 zile de la reînceperea tratamentului cu doza redusă, tratamentul poate fi reluat cu o doză de 0,11 mg/kg de greutate corporală și zi, pentru o a doua săptămână; doza zilnică poate fi crescută din nou la 100% din doza inițială dacă nu apare nicio prelungire.
– în timpul tratamentului de inducție și de consolidare, electrocardiograma trebuie efectuată de două ori pe săptămână, iar la pacienții instabili clinic mai frecvent.
● Hepatotoxicitatea– s-au înregistrat reacții hepatotoxice de gradul 3 sau 4 în timpul tratamentului de inducție sau consolidare cu trioxid de arsen în asociere cu AATR; efectele toxice s-au remis la întreruperea temporară fie a trioxidului de arsen, fie a AATR, fie a ambelor– tratamentul cu trioxid de arsen trebuie întrerupt înainte de sfârșitul programat al terapiei, la orice moment la care se observă hepatotoxicitate de gradul 3 sau mai mare (conform Criteriilor comune privind toxicitatea ale Institutului Național pentru Cancer).– imediat ce concentrațiile bilirubinei și/sau ale TGO, și/sau ale fosfatazei alcaline scad sub o valoare mai mică decât un nivel de 4 ori mai crescut față de limita superioară a valorilor normale, tratamentul cu trioxid de arsen trebuie reluat la un nivel de 50% din doza anterioară, în timpul primelor 7 zile; ulterior, în absența înrăutățirii toxicității anterioare, administrarea trioxidului de arsen trebuie reluată cu doza completă.– în cazul reapariției hepatotoxicității, administrarea trioxidului de arsen trebuie oprită definitiv.
● Hiperleucocitoza– poate apărea în timpul tratamentului de inducție– cazurile cu leucocitoză susținută pot fi gestionate cu succes cu ajutorul tratamentului cu hidroxiuree; administrarea hidroxiureei trebuie continuată la o anumită doză pentru a menține numărul de leucocite în sânge < 10 x 10^3//μl și ulterior redusă treptat.
Recomandare pentru inițierea administrării de hidroxiuree
Nr. absolut leucocite
Hidroxiuree
10-50 x 103/µl
500 mg de patru ori pe zi
> 50 x 103/µl
1000 mg de patru ori pe zi
● Apariția unei a doua patologii maligne– trioxidul de arsen prezintă potențial carcinogen la om; pacienții trebuie monitorizați din punct de vedere al apariției unei a doua patologii maligne.
● Encefalopatie– la pacienți cu deficit de vitamina B1 a fost raportată encefalopatia Wernicke după tratamentul cu trioxid de arsen; unele cazuri s-au remis în urma administrării de suplimente cu vitamina B1.– pacienții cu risc de deficit de vitamina B1 trebuie monitorizați îndeaproape pentru depistarea semnelor și simptomelor de encefalopatie după inițierea tratamentului cu trioxid de arsen
● Fertilitatea, sarcina și alăptarea– femeile aflate la vârsta fertilă și bărbații trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu trioxid de arsen– trioxidul de arsen este embriotoxic și teratogen în studii la animale; dacă acest medicament este utilizat în timpul sarcinii sau dacă pacienta rămâne gravidă în timpul tratamentului cu acest medicament, pacienta trebuie informată în legătură cu riscurile posibile pentru făt.– arsenul se excretă în laptele uman; alăptarea trebuie întreruptă înainte și pe parcursul întregii perioade de administrare a medicamentului
● Supradozaj– în cazul apariției simptomelor sugestive de toxicitate acută gravă a arsenului (de exemplu: convulsii, slăbiciune musculară și confuzie), trebuie oprit imediat tratamentul cu trioxid de arsen și administrată terapie de chelare cu penicilamină în doză zilnică <1 g pe o durată ce trebuie stabilită ținând cont de valorile arsenului urinar.– la pacienții care nu pot lua medicamente pe cale orală, poate fi luată în considerare administrarea intramusculară de dimercaprol, în doză de 3 mg/kg, la intervale de 4 ore până la dispariția oricărui efect toxic care ar putea pune în pericol viața; ulterior, poate fi administrată penicilamină în doză zilnică ≤ 1 g.– în prezența unei coagulopatii, se recomandă administrarea orală a agentului chelator numit succimer sau acid dimercaptosuccinic (DCI) 10 mg/kg sau 350 mg/mp la intervale de 8 ore, timp de 5 zile și apoi la intervale de 12 ore timp de 2 săptămâni.– la pacienții cu supradozaj acut, sever cu arsen, trebuie luată în considerare dializa.
PRESCRIPTORI
Inițierea și continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea hematologie.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 186, cod (L01XX42): DCI PANOBINOSTATUM
I. INDICAȚIE
● Mielomul Multiplu (MM)
II. CRITERII DE INCLUDERE
● În asociere cu bortezomib și dexametazonă pentru tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu recidivant și/sau refractar, cărora li s-au administrat cel puțin două scheme anterioare de tratament, incluzând bortezomib și o substanță imunomodulatoare.
III. CRITERII DE EXCLUDERE
● Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți
● Sarcina și alăptarea.
● Infecții active netratate
IV. TRATAMENT
Tratamentul cu panobinostat trebuie inițiat sub îndrumarea și supravegherea unui medic cu experiență în tratamentul bolilor hematologice.
Doze și mod de administrare Mod de administrare:– pe cale orală, o dată pe zi, numai în zilele programate, la aceeași oră a zilei.– capsulele trebuie înghițite întregi, cu apă, cu sau fără alimente și nu trebuie deschise, sfărâmate sau mestecate.– dacă se omite o doză, aceasta poate fi luată până la 12 ore de la ora programată pentru administrarea dozei.– dacă apar vărsături, pacientul nu trebuie să ia o doză suplimentară, ci trebuie să ia doza următoare uzuală prescrisă.
Doze recomandate
● Panobinostat– doza inițială recomandată de panobinostat este de 20 mg, administrată oral, o dată pe zi, în zilele 1, 3, 5, 8, 10 și 12 ale unui ciclu de 21 zile.– pacienții trebuie tratați inițial timp de opt cicluri.– la pacienții care obțin beneficii clinice tratamentul se continuă cu alte opt cicluri suplimentare– durata totală a tratamentului este de până la 16 cicluri (48 săptămâni).
● Bortezomib– doza recomandată de bortezomib este de 1,3 mg/mp, administrată injectabil
● Dexametazona– doza recomandată de dexametazonă este de 20 mg, administrată pe cale orală, după masă.– Panobinostat este administrat în combinație cu bortezomib și dexametazonă, conform Tabelelor 1 și 2.
Trebuie consultate informațiile privind prescrierea bortezomibului și dexametazonei înainte de începerea tratamentului combinat, indiferent dacă este necesară scăderea dozei sau nu.
Tabelul 1 Schema de dozare recomandată a panobinosat în combinație cu bortezomib și dexametazonă (ciclurile 1 - 8)
Ciclurile 1 - 8 (cicluri cu durata de 3 săptămâni)
Săptămâna 1 Zilele
Săptămâna 2 Zilele
Săptămâna 3
Panobinostat
1
3
5
8
10
12
Perioadă de pauză
Bortezomib
1
4
8
11
Perioadă de pauză
Dexametazonă
1
2
4
5
8
9
11
12
Perioadă de pauză
Tabelul 2 Schema de dozare recomandată a panobinostat în combinație cu bortezomib și dexametazonă (ciclurile 9 - 16)
Ciclurile 9 - 16 (cicluri cu durata de 3 săptămâni)
Săptămâna 1 Zilele
Săptămâna 2 Zilele
Săptămâna 3
Panobinostat
1
3
5
8
10
12
Perioadă de pauză
Bortezomib
1
8
Perioadă de pauză
Dexametazonă
1
2
8
9
Perioadă de pauză
Modificarea dozelor.– Modificarea dozei și/sau schemei de tratament se face în funcție de tolerabilitatea individuală.– Dacă este necesară scăderea dozei, doza de panobinostat trebuie scăzută treptat, cu câte 5 mg (și anume, de la 20 mg la 15 mg sau de la 15 mg la 10 mg). Doza nu trebuie scăzută sub 10 mg și trebuie menținută aceeași schemă de tratament (ciclu de tratament cu durata de 3 săptămâni).
● Trombocitopenie
– Numărul trombocitelor trebuie monitorizat înaintea administrării fiecărei doze de bortezomib, respectiv în zilele 1, 4, 8 și 11 ale ciclurilor 1 - 8 (vezi Tabelul 1), și în zilele 1 și 8 ale ciclurilor 9 - 16 (vezi Tabelul 2).– Dacă pacienții prezintă trombocitopenie, pot fi necesare întreruperea temporară a administrării panobinostatului și scăderea dozei ulterioare (vezi Tabelul 3).– La pacienții cu un număr al trombocitelor de < 50 x 10^9/l (complicată cu hemoragie) sau < 25 x 10^9/l, tratamentul cu panobinostat trebuie întrerupt și reluat la o doză scăzută atunci când numărul trombocitelor revine la > 50 x 10^9/l. Numărul de trombocite se monitorizează de minimum două ori pe săptămână până ajunge la valori > 50 x 10^9/l.– Pot fi necesare transfuzii cu trombocite, dacă acest lucru este clinic indicat.– Poate fi avută în vedere oprirea definitivă a tratamentului dacă trombocitopenia nu se ameliorează în ciuda modificărilor tratamentului și/sau dacă pacientul necesită transfuzii repetate de trombocite.– Suplimentar, poate fi avută în vedere ajustarea dozei de bortezomib.
Tabelul 3 Modificări recomandate ale dozei în cazul trombocitopeniei
Gradul
trombocitopeniei în ziua tratamentului
Modificarea dozei inițiale de panobinostat
Doza de panobinostat la revenirea la trombocitopenie de grad 2
(≥ 50 x 10^9/l)
Modificarea dozei inițiale de bortezomib
Doza de bortezomib la revenirea la trombocitopenie de grad 2 (≥ 50 x 10^9/l)
1 doză omisă
Mai mult de 1 doză omisă
Gradul 3
Număr de trombocite < 50 x
10^9/l cu hemoragie
Se omite doza
Se reia la doză scăzută
Se omite doza
Se reia la aceeași doză
Se reia la doză scăzută
Număr de trombocite gradul 4 < 25 x 10^9/l
Se omite doza
Se reia la doză scăzută
Se omite doza
Se reia la aceeași doză
Se reia la doză scăzută
● Toxicitate gastro-intestinală– Toxicitatea gastro-intestinală este foarte frecventă la pacienții tratați cu panobinostat.– Pacienții care prezintă diaree și greață sau vărsături pot necesita temporar întreruperea administrării dozelor sau scăderea dozelor conform detaliilor din Tabelul 4.– La primele semne de crampe abdominale, scaune moi sau la instalarea diareei, se recomandă ca pacientului să i se administreze un medicament antidiareic (de exemplu loperamidă).– În cazul diareei de gradul 3 sau vărsături de gradul 3 sau 4, în ciuda administrării unui medicament antiemetic, administrarea panobinostatului trebuie întreruptă temporar și reluată la o doză scăzută la revenirea la gradul 1.– Antiemetice profilactice trebuie administrate la latitudinea medicului și în conformitate cu practica medicală locală.
Tabelul 4 Modificări recomandate ale dozelor în cazul toxicității gastro-intestinale
Reacție adversă la medicament
Grad în ziua tratamentului
Modificarea dozei inițiale de panobinostat
Doza de panobinostat la revenirea la < gradul 1
Modificarea dozei inițiale de bortezomib
Doza de bortezomib la revenirea la < gradul 1
Diaree
Gradul 2 în ciuda administrării unui medicament antidiareic
Se omite doza
Se reia la aceeași doză
Se omite doza
Se reia la doză scăzută sau se modifică la administrarea o dată pe săptămână
Gradul 3 în ciuda administrării unui antidiareic
Se omite doza
Se reia la doză scăzută
Se omite doza
Se reia la doză scăzută sau la aceeași doză, dar cu o frecvență de o dată pe săptămână
Gradul 4 în ciuda administrării unui medicament antidiareic
Se oprește
tratamentul
definitiv.
Se oprește
tratamentul
definitiv.
● Neutropenie– Neutropenia poate necesita scăderea temporară sau permanentă a dozei (Tabelul 5).– În cazul neutropeniei de gradul 3 sau 4 trebuie avută în vedere utilizarea factorilor de creștere (de exemplu G-CSF).– Dacă neutropenia nu se ameliorează în ciuda modificărilor dozei și/sau în ciuda adăugării terapiei cu factor de stimulare a coloniilor granulocitare și/sau în cazul infecțiilor secundare severe, se poate avea în vedere întreruperea tratamentului.
Tabelul 5 Modificări recomandate ale dozei în cazul apariției neutropeniei
Gradul neutropeniei în ziua tratamentului
Modificarea dozei inițiale de panobinostat
Doza de panobinostat la revenirea la neutropenie de grad 2
(< 1,5 - 1,0 x 10^9/l)
Modificarea dozei inițiale de bortezomib
Doza de bortezomib la revenirea la neutropenie de grad 2
(< 1,5 - 1,0 x 10^9/l)
Neutropenie gradul 3 (< 1,0 - 0,5 x 10^9/l)
Se omite doza
Se reia la aceeași doză
Se omite doza
Se reia la aceeași doză
Neutropenie gradul 4 (< 0,5 x 10^9/l) sau neutropenie febrilă (< 1,0 x 109/l și febră ≥ 38,5° C)
Se omite doza
Se reia la doză scăzută
Se omite doza
Se reia la aceeași doză
● Insuficiența hepatică– Insuficiența hepatică ușoară - administrarea panobinostatului trebuie să înceapă cu o doză scăzută de 15 mg în timpul primului ciclu de tratament; poate fi avută în vedere creșterea dozei de la 15 mg la 20 mg în funcție de tolerabilitatea pacientului.– Insuficiența hepatică moderată - tratamentul cu panobinostat trebuie inițiat la o doză scăzută de 10 mg pe durata primului ciclu de tratament; poate fi avută în vedere o creștere a dozei de la 10 mg la 15 mg în funcție de gradul de tolerabilitate al fiecărui pacient; frecvența monitorizării acestor pacienți trebuie crescută pe durata tratamentului cu panobinostat, mai ales în timpul perioadei de creșterea dozei.– Panobinostat nu trebuie administrat la pacienții cu insuficiență hepatică severă din cauza lipsei experienței și a datelor de siguranță la această populație.
Tabelul 6 Modificări recomandate ale dozei inițiale la pacienții cu insuficiență hepatică
Gradul
insuficienței
hepatice*)
Nivelul
bilirubinei
Valori
SGOT
(AST)
Modificarea dozei inițiale de panobinostat
Modificarea dozei inițiale de bortezomib
Ușoară
≤1,0 x LNS
> LNS
Se scade doza de panobinostat la 15 mg în primul ciclu de tratament. Se are în vedere creșterea dozei până la 20 mg în cadrul ciclurilor ulterioare în funcție de tolerabilitatea pacientului.
Nu există
> 1,0 x LNS și ≤ 1,5 x LNS
Oricare
Moderată
> 1,5 x LNS și ≤ 3,0 x LNS
Oricare
Se scade doza de panobinostat până la 10 mg în primul ciclu de tratament. Se are în vedere creșterea dozei până la 15 mg în cadrul ciclurilor ulterioare în funcție de tolerabilitatea pacientului.
Se scade doza de bortezomib până la 0,7 mg/mp în primul ciclu de tratament. Se are în vedere creșterea dozei până la 1,0 g/mp sau reducerea ulterioară a dozei până la 0,5 mg/mp în cadrul ciclurilor ulterioare în funcție de tolerabilitatea pacientului.
SGOT = transaminază glutamică oxaloacetică
AST = aspartat aminotransferază
LNS = limita normală superioară
*) Pe baza clasificării nCi - CTEP
● Prelungirea intervalului QTc– În cazul apariției unui interval QT lung anterior inițierii tratamentului cu panobinostat (QT cF > 480 msec la momentul inițial), inițierea tratamentului trebuie întârziată până când valoarea medie QTcF predozare revine la < 480 msec; suplimentar, orice valori anormale ale potasiului, magneziului sau fosforului plasmatic trebuie corectate înaintea inițierii terapiei cu panobinostat.– În cazul apariției prelungirii intervalului QT în timpul tratamentului
● Doza trebuie omisă dacă QTcF este > 480 msec sau peste 60 msec față de valoarea inițială.
● Dacă prelungirea intervalului QT este remediată într-o perioadă de 7 zile, se va relua tratamentul la doza inițială la prima apariție sau la o doză scăzută dacă prelungirea intervalului QT este recurentă.
● Dacă prelungirea intervalului QT nu este remediată într-o perioadă de 7 zile, tratamentul trebuie întrerupt.
● Dacă orice valoare a intervalului QTcF este peste 500 msec, terapia cu panobinostat trebuie oprită definitiv.
Alte reacții adverse la medicament.
● Pentru pacienții care prezintă reacții adverse severe la medicament, altele decât trombocitopenia, toxicitatea gastro-intestinală, neutropenia sau prelungirea intervalului QTc, recomandarea este următoarea:– recurența toxicității de gradul 2 CTC sau gradele 3 și 4 CTC - se omite doza până la revenirea la gradul < 1 CTC și se reia tratamentul la o doză scăzută.– recurența toxicității de gradul 3 sau 4 CTC - o scădere ulterioară a dozei poate fi avută în vedere odată ce reacția adversă s-a remediat și a revenit la gradul < 1 CTC.
● Vârstnici– La pacienții cu vârsta de peste 75 ani, poate fi avută în vedere o ajustare a dozelor inițiale ale componentelor schemei combinate, în funcție de starea generală a pacientului și de bolile concomitente
() Tratamentul cu panobinostat poate fi început la o doză de 15 mg și, dacă este tolerat în primul ciclu, doza poate fi crescută la 20 mg în al doilea ciclu.
() Tratamentul cu bortezomib poate fi început la o doză de 1,3 mg/mp o dată pe săptămână, în zilele 1 și 8, și
() Tratamentul cu dexametazonă la doza de 20 mg în zilele 1 și 8.
() Inhibitori potenți ai CYP3A4
● La pacienții care iau concomitent medicamente care sunt inhibitori potenți ai CYP3A și/sau Pgp (ex: ketoconazol, itraconazol, voriconazol, ritonavir, saquinavir, telitromicină, posaconazol și nefazodon), doza de panobinostat trebuie scăzută la 10 mg.
● Dacă este necesară administrarea continuă a unui inhibitor potent al CYP3A4, poate fi avută în vedere o creștere a dozei de la 10 la 15 mg în cadrul ciclurilor ulterioare în funcție de tolerabilitatea pacientului.
● La pacienții cu insuficiență hepatică cărora li se administrează concomitent medicamente care sunt inhibitori potenți ai CYP3A4, trebuie evitată administrarea tratamentului cu panobinostat din cauza lipsei experienței și datelor de siguranță la această grupă de pacienți.
● Nu trebuie începută administrarea inhibitorilor CYP3A la pacienții cărora li s-a administrat deja o doză scăzută de panobinostat din cauza reacțiilor adverse.
● Dacă nu se poate evita administrarea, pacienții trebuie monitorizați atent și poate fi avută în vedere scăderea în continuare a dozei sau întreruperea definitivă a tratamentului, după cum este indicat clinic.
Monitorizarea tratamentului
● Hemoleucogramă– Hemoleucogramă completă înainte de inițierea tratamentului cu panobinostat; numărul inițial de trombocite trebuie să fie ≥ 100 x 10^9/l, iar numărul absolut inițial de neutrofile (NAN) ≥ 1,0 x 10^9/l.– Hemoleucograma trebuie efectuată frecvent în timpul tratamentului, înainte de fiecare injecție cu bortezomib (în zilele 1, 4, 8 și 11 ale ciclurilor 1 - 8 și în zilele 1 și 8 ale ciclurilor 9 - 16), mai ales în cazurile de trombocitopenie.– Anterior inițierii oricărui ciclu de tratament cu panobinostat în combinație cu bortezomib și dexametazonă, numărul de trombocite trebuie să fie cel puțin ≥ 100 x 10^9/l.– Trebuie avută în vedere efectuarea unor hemoleucograme suplimentare în timpul "perioadei de pauză" - de exemplu în zilele 15 și/sau 18, mai ales la pacienții > 65 ani și la pacienții cu număr inițial de trombocite situat sub 150 x 10^9/l.
● EKG– Deoarece panobinostat poate crește intervalul QTc, trebuie efectuat un EKG înainte de începerea tratamentului și repetat periodic, înainte de fiecare ciclu de tratament.– Valoarea QTcF trebuie să fie < 480 msec înainte de inițierea tratamentului cu panobinostat.
● Electroliți– Valorile electroliților, mai ales potasiu, magneziu și fosfor, trebuie măsurate la momentul inițial și monitorizate periodic conform indicațiilor clinice, mai ales la pacienții cu diaree.– Valorile anormale trebuie corectate conform indicațiilor clinice.
● Teste ale funcției hepatice– Funcția hepatică trebuie monitorizată anterior tratamentului și, regulat, pe durata tratamentului, conform indicațiilor clinice, mai ales la pacienții cu insuficiență hepatică.
● Teste ale funcției tiroidei– Deoarece s-a raportat apariția unui hipotiroidism ușor la pacienții tratați cu panobinostat + bortezomib + dexametazonă, ce a necesitat uneori tratament, trebuie monitorizate funcțiile glandei tiroide și glandei hipofize prin măsurarea valorilor hormonale (ex: T4 liber și TSH), conform indicațiilor clinice.
● Vârstnici– Deoarece pacienții cu vârsta peste 65 ani au prezentat o frecvență mai ridicată a anumitor evenimente adverse și întreruperea tratamentului din cauza reacțiilor adverse, se recomandă monitorizarea mai frecventă a acestora, mai ales în cazurile de trombocitopenie și toxicitate gastrointestinală.
V. ATENȚIONĂRI și PRECAUȚII
● Hemoragia– Hemoragia a fost raportată la pacienți în timpul tratamentului cu panobinostat, inclusiv cazuri letale de hemoragie gastro-intestinală și pulmonară.– Atenție la riscul crescut de apariție a trombocitopeniei și la posibilitatea apariției hemoragiei, mai ales la pacienții cu tulburări de coagulare sau la cei cărora li se administrează terapie anticoagulantă.
● Infecție– La pacienții cărora li s-a administrat panobinostat au fost raportate infecții localizate și sistemice
() infecții bacteriene: pneumonie,
() infecții fungice invazive: aspergiloza sau candidoza,
() infecții virale: hepatită B; herpes simplex, unele severe ce au dus la apariția sepsisului sau la insuficiență organică sau multiorganică cu rezultate letale.
– Tratamentul cu panobinostat nu trebuie inițiat la pacienții cu infecții active.– Infecțiile existente trebuie tratate anterior inițierii terapiei.– În timpul tratamentului cu panobinostat, pacienții trebuie monitorizați pentru a se identifica semnele și simptomele infecțiilor; dacă se stabilește un diagnostic de infecție, trebuie instituit prompt un tratament adecvat antiinfecțios și trebuie avute în vedere întreruperea sau oprirea definitivă a tratamentului cu panobinostat.– Dacă se stabilește un diagnostic de infecție fungică sistemică invazivă, administrarea panobinostat trebuie întreruptă și trebuie instituit tratament antifungic adecvat.
● Femei aflate la vârstă fertilă– Femeile aflate la vârstă fertilă care utilizează panobinostat în combinație cu bortezomib și dexametazonă trebuie să utilizeze metode contraceptive foarte eficiente timp de trei luni de la întreruperea tratamentului.– Femeile care utilizează contraceptive hormonale trebuie să utilizeze în mod suplimentar o metodă contraceptivă de tip barieră.
● Sarcina– Datorită modului de acțiune citostatic/citotoxic al panobinostatului, riscul potențial la făt este ridicat.– Panobinostat trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă beneficiile anticipate depășesc posibilele riscuri pentru făt.– Dacă medicamentul este utilizat în timpul sarcinii sau dacă pacienta devine gravidă în timpul administrării medicamentului, pacienta trebuie informată cu privire la posibilul risc la adresa fătului.
VI. REACȚII ADVERSE– Infecții: pneumonie; infecții ale căilor respiratorii superioare; infecții virale; candidoză; sepsis– Tulburări hematologice și limfatice: neutropenie; trombocitopenie; anemie; limfopenie– Tulburări ale sistemului nervos: amețeli; cefalee– Tulburări cardio-vasculare: bradicardie, tahicardie, fibrilație atrială, hipo/hipertensiune arterială– Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale: tuse; dispnee– Tulburări gastro-intestinale: diaree; greață; vărsături; dureri abdominale; dispepsie– Tulburări metabolice și de nutriție: inapetență, hipofosfatemie, hiponatremie, hipokaliemie– Tulburări psihice: insomnie– Tulburări generale și la nivelul locului de administrare: fatigabilitate; astenie; pirexie; edem periferic
VII. PRESCRIPTORI
Inițierea și continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea hematologie.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 187, cod (L01XX44): DCI AFLIBERCEPTUM
I. Indicații
Cancer colorectal (confirmat histopatologic) metastatic (stabilit imagistic) care a progresat în timpul sau după o schemă de tratament pe bază de oxaliplatin; se administrează în asociere cu chimioterapia pe baza de irinotecan/5-fluorouracil/acid folinic (FOLFIRI).
II. Criterii de includere:– cancer colorectal (confirmat histopatologic) metastatic (stabilit imagistic) care a progresat în timpul sau după o schemă de tratament pe bază de oxaliplatin, în asociere cu chimioterapia cu irinotecan/5- fluorouracil/acid folinic (FOLFIRI)– cancer colorectal (confirmat histopatologic) tratat anterior cu chimioterapie adjuvantă pe bază de oxaliplatin și care a progresat în timpul sau în decursul a 6 luni de la finalizarea chimioterapiei adjuvante– vârsta > 18 ani– funcție hematologică, hepatică, renală care permit administrarea tratamentului citostatic și a inhibitorului de VEGF– ECOG PS 0-2
III. Criterii de excludere:– intervenție chirurgicală majoră în ultima lună– afecțiuni cardio-vasculare clinic semnificative în ultimele 6 luni (ex. infarct miocardic acut, angină pectorală severă, grefă coronariană/by-pass coronarian, ICC grad NYHA III-IV, HTA necontrolată terapeutic)– evenimente tromboembolice arteriale care pun în pericol viața în ultimele 6 luni– hemoragii importante/recurente în ultima lună– ulcer gastric/duodenal, hemoragic în ultima lună– perforație gastro-intestinală– orice fistulă de grad 4– tromboză venoasă profundă necontrolată terapeutic și/sau embolism pulmonar care pune în pericol viața (gradul 4)– sindrom nefrotic– sarcină/alăptarea– tratament anterior cu irinotecan– plăgi greu vindecabile sau fracturi neconsolidate
IV. Posologie– 4 mg/kg la 2 săptămâni administrată sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, urmată de schema de tratament FOLFIRI. Acesta este considerat un ciclu de tratament. Ciclul de tratament se repetă la intervale de 2 săptămâni.
V. Monitorizare– monitorizare clinică și biologică conform bolii de bază și tratamentului– răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului și localizării bolii, la 3 - 6 luni.
VI. Criterii de întrerupere
a) definitivă– progresia bolii– perforație gastro-intestinală– orice fistulă de grad 4– sindrom nefrotic– reacții de hipersensibilitate severe– sarcină/alăptarea– decesul pacientului– afecțiuni cardio-vasculare clinic semnificative (ex. infarct miocardic acut, angină pectorală severă, grefă coronariană/by-pass coronarian, ICC grad NYHA III-IV, HTA necontrolată terapeutic)– evenimente tromboembolice arteriale care pun în pericol viața– hemoragii importante/recurente– ulcer gastric/duodenal hemoragic– tromboză venoasă profundă necontrolată terapeutic și/sau embolism pulmonar care pune în pericol viața (gradul 4).
b) temporară– cu cel puțin o lună înainte/după o intervenție chirurgicală electivă– neutropenie febrilă sau sepsis neutropenic persistente/recurente după modificarea dozelor de citostatice - se poate reduce și doza de aflibercept la 2 mg/kg; poate fi utilizat factorul de stimulare a coloniilor granulocitare (G-CSF)– reacții de hipersensibilitate ușoare/moderate– hipertensiune arterială - întreruperea tratamentului până la obținerea controlului HTA; ulterior, în caz de o nouă pierdere a controlului valorilor tensionale, reducerea dozei la 2 mg/kg– proteinuria - întreruperea tratamentului până când proteinuria este < 2 g pe 24 ore; ulterior, în caz de recurență, se reduce doza la 2 mg/kg
Prescriptori: medicii din specialitatea oncologie medicală.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 188 cod (L01XX45): DCI CARFILZOMIBUM
I. DEFINIȚIA AFECȚIUNII– Mielomul multiplu (MM)
II. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL SPECIFIC– În combinație cu daratumumab și dexametazonă, cu lenalidomidă și dexametazonă, și respectiv în combinație numai dexametazonă pentru tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu la care s-a administrat anterior cel puțin o linie terapeutică.– Indicat în combinații terapeutice conform ghidurilor ESMO și NCCN actualizate
III. CRITERII DE EXCLUDERE– hipersensibilitatea la substanța activă sau la oricare dintre excipienți– sarcină și alăptarea
IV. DOZE ȘI MOD DE ADMINISTRARE DOZA DE ADMINISTRAT– se calculează pe suprafața corporală până la maxim 2,2 mp;– pacienții cu o suprafață corporală mai mare de 2,2 mp vor primi doza calculată pentru 2,2 mp; nu se ajustează doza pentru modificări ale greutății mai mici sau egale cu 20%.
Carfilzomibum în combinație cu daratumumab și cu dexametazonă
Un ciclul terapeutic are 28 zile.
Carfilzomib:– PEV 10 minute, 2 zile consecutive în fiecare săptămână, pentru 3 săptămâni (ziua 1+2, 8+9, 15+16);
urmează 12 zile pauză (ziua 17 - 28).
– Se începe cu o doză de 20 mg/mp (maxim = 44 mg) în ciclul 1, ziua 1+2; dacă este tolerată, doza se crește în ziua 8 a ciclului 1 la 56 mg/mp (maxim = 123 mg)– Începând cu ciclul 2 de tratament, se administrează 56 mg/mp pentru fiecare din cele 6 administrări/ciclu
Daratumumab:– Daratumumab se administrează intravenos în doză de 16 mg/kg greutate corporală reală; cu o doză– fracționată de 8 mg/kg în zilele 1 și 2 ale ciclului 1 de tratament. Ulterior, daratumumab– se administrează în doză de 16 mg/kg o dată pe săptămână în zilele 8, 15 și 22 ale ciclului 1 de tratament– și în zilele 1, 8, 15 și 22 ale ciclului 2 de tratament, apoi o dată la 2 săptămâni timp de 4 cicluri de– tratament (ciclurile 3 - 6 de tratament) și, apoi, o dată la 4 săptămâni în ciclurile rămase sau până la– progresia bolii.– Alternativ, daratumumab poate fi administrat subcutanat în doză de 1800 mg în zilele 1, 8, 15 și 22 ale ciclului 1 de tratament și în zilele 1, 8, 15 și 22 ale ciclului 2 de tratament, apoi o dată la 2 săptămâni timp de 4 cicluri de tratament (ciclurile 3 6 de tratament) și, apoi, o dată la 4 săptămâni în ciclurile rămase sau până la progresia bolii
În zilele în care se administrează mai mult de unul dintre aceste medicamente, ordinea recomandată de administrare este următoarea: dexametazonă, medicamente pre-perfuzie pentru daratumumab, carfilzomib, daratumumab și medicamente post-perfuzie pentru daratumumab
Dexametazona:– 40 mg oral sau intravenos în zilele: 1,8,15,22 ale ciclului de 28 zile.– Trebuie administrată cu 30 minute - 4 ore înainte de carfilzomib
Tratamentul se continuă până la progresia bolii sau până când apar toxicități inacceptabile.
Carfilzomibum în combinație cu lenalidomidă și cu dexametazonă
Un ciclul terapeutic are 28 zile.
Carfilzomib:– PEV 10 minute, 2 zile consecutive în fiecare săptămână, pentru 3 săptămâni (ziua 1+2, 8+9, 15+16);
urmează 12 zile pauză (ziua 17 - 28) .
– Se începe cu o doză de 20 mg/mp (maxim = 44 mg) în ciclul 1, ziua 1+2; dacă este tolerată, doza se crește în ziua 8 a ciclului 1 la 27 mg/mp (maxim = 60 mg). * Alternativ carfilzomib se poate administra săptămânal în doza de 56 mg/mp (maxim 123 mg)– În ciclurile 2-12 de tratament, se administrează 27 mg/mp pentru fiecare din cele 6 administrări/ciclu– Începând cu ciclul 13 de tratament, dozele de carfilzomib din ziua 8 și 9 nu se mai administrează
Lenalidomida:– se administrează în doză de 25 mg pe cale orală, în zilele 1-21– Se va avea în vedere reducerea în funcție de necesități a dozei inițiale de lenalidomidă conform recomandărilor din varianta actuală a rezumatului caracteristicilor produsului pentru lenalidomidă, de exemplu în cazul pacienților cu insuficiență renală la începutul tratamentului
Dexametazona:– 40 mg oral sau intravenos în zilele: 1, 8, 15, 22 ale ciclului de 28 zile.– Trebuie administrată cu 30 minute - 4 ore înainte de carfilzomib
Tratamentul se continuă până la progresia bolii sau până când apar toxicități inacceptabile. Tratamentul cu Carfilzomib în asociere cu lenalidomidă și dexametazonă pentru o perioadă mai mare de 18 cicluri trebuie să se bazeze pe o evaluare individuală a raportului beneficiu-risc.
Carfilzomibum în combinație cu dexametazonă
Un ciclul terapeutic are 28 zile.
Carfilzomib:– PEV 30 minute, 2 zile consecutive în fiecare săptămână, pentru 3 săptămâni (ziua 1+2, 8+9, 15+16);
urmează 12 zile pauză (ziua 17 - 28).
– Se începe cu o doza de 20 mg/mp (maxim = 44 mg) în ciclul 1, ziua 1+2; dacă este tolerată, doza se crește în ziua 8 a ciclului 1 la 56 mg/mp (maxim = 123 mg). *Alternativ carfilzomib se poate administra săptămânal în doza de 70 mg/mp (maxim 154 mg)
Dexametazona:– 20 mg oral sau intravenos în zilele: 1+2, 8+9, 15+16, 22+23 ale ciclului de 28 zile.– Trebuie administrată cu 30 minute - 4 ore înainte de carfilzomib.
Tratamentul se continuă până la progresia bolii sau până când apar toxicități inacceptabile.
Tratament complementar:– Profilaxie antivirală - pentru reducerea riscului reactivării herpes zoster– Se recomandă profilaxia antitrombotica - după evaluarea riscurilor și în funcție de statusul pacientului– Hidratare și monitorizare hidro-electrolitică
Hidratare adecvată înainte de administrarea dozei în cazul ciclului 1 de tratament, în special la pacienții cu risc crescut de sindrom de liză tumorală sau toxicitate renală.
● Se recomandă hidratare atât oral (30 ml/kg/zi timp de 48 ore înainte de ziua 1 din ciclul 1) cât și intravenos (250-500 ml de lichide adecvate înainte de administrarea fiecărei doze din ciclul 1)
● Se administrează suplimentar 250-500ml de lichide intravenoase, după necesități, după administrarea carfilzomibului în ciclul 1.
Hidratarea orală și/sau intravenoasă trebuie continuată, în funcție de necesități, în ciclurile subsecvente.
Toți pacienții se monitorizează pentru evitarea încărcării hidrice; volumul total al fluidelor administrate se ajustează în funcție de starea clinică la pacienții cu insuficiență cardiacă la momentul începerii tratamentului sau la care există riscul apariției insuficienței cardiace
Nivelele potasiului seric trebuie monitorizate lunar, sau mai frecvent în funcție de
● datele clinice
● nivelele măsurate înaintea începerii tratamentului
● terapia concomitentă utilizată
● comorbidități
MODIFICăRI DE DOZĂ.
Poate fi necesară reducerea sau întreruperea dozei, în funcție de gradul reacțiilor adverse apărute pe parcursul terapiei hematologice sau nonhematologice.
Toxicitate hematologică
Măsură recomandată
• Număr absolut de neutrofile < 0,5 x 10^9/l (vezi pct. 4.4)
• Se întrerupe administrarea - Dacă nivelul revine la ≥ 0,5 x 10^9/l, se continuă cu aceeași doză
• Pentru scăderi ulterioare < 0,5 x 10^9/l, se respectă recomandările anterioare și se are în vedere următoarea doză mai mică pentru reinițierea tratamentului cu carfilzomiba
• Neutropenie febrilă
• Număr absolut de neutrofile < 0,5 x 10^9/l și temperatura corporală măsurată la nivel bucal > 38,5°C sau două măsurători consecutive > 38,0°C pe durata a 2 ore
• Se întrerupe administrarea
• Dacă numărul absolut de neutrofile revine la nivelul inițial și dacă febra dispare, se reia tratamentul cu aceeași doză
• Număr de trombocite < 10 x 10^9/l sau semne de sângerare cu trombocitopenie (vezi pct. 4.4)
• Se întrerupe administrarea - Dacă nivelul revine ≥ 10 x 10^9/l și/sau sângerarea este controlată se continuă cu aceeași doză
• Pentru scăderi ulterioare < 10 x 10^9/l, se respectă recomandările anterioare și se are în vedere următoarea doză mai mică pentru reinițierea tratamentului cu carfilzomib
Toxicitate nehematologică (renală)
Măsură recomandată
• Nivel al creatininei serice ≥ 2 x nivelul inițial sau
• Clearance al creatininei < 15 ml/min (sau clearance-ul creatininei scade ≤ 50% față de nivelul inițial) sau necesitatea inițierii dializei (vezi pct. 4.4)
• Se întrerupe administrarea și se continuă monitorizarea funcției renale (creatinina serică sau clearance al creatininei) - Tratamentul cu carfilzomib se reia când îmbunătățirea funcției renale atinge un nivel în limita a 25% față de inițial; se reinițiază tratamentul cu următoarea doză mai micăa
• La pacienții dializați tratați cu Kyprolis, doza trebuie administrată după efectuarea dializei
Alte tipuri de toxicitate nehematologică
Măsură recomandată
• Toate celelalte tipuri de toxicitate nehematologică de grad 3 sau 4 (vezi pct. 4.4)
• Se oprește tratamentul până la remisiunea acestora sau până la revenirea la nivelul inițial
• Se are în vedere reinițierea următorului tratament planificat cu următoarea doză mai mica^a
Treptele de reducere a Carfilzomibum
Regim
Doză de carfilzomib
Prima reducere de doză
A doua reducere de doză
A treia reducere de doză
Carfilzomibum + daratumumab + dexametazona
56 mg/mp
45 mg/mp
36 mg/mp
27 mg/mp
Carfilzomibum + lenalidomida + dexametazona
27 mg/mp
20 mg/mp
15 mg/mp
Carfilzomibum + lenalidomida + dexametazona
(administrare
săptămânală)
56 mg/mp
45 mg/mp
36 mg/mp
27 mg/mpa
Carfilzomibum + dexametazona
56 mg/mp
45 mg/mp
36 mg/mp
27 mg/mpa
Carfilzomibum + dexametazona (administrare săptămânală)
70 mg/mp
56 mg/mp
45 mg/mp
36 mg/mp
Durata perfuziei cu carfilzomibum rămâne neschimbată pe perioada reducerii dozei. Dacă simptomatologia nu se rezolva, carfilzomibul se întrerupe.
V. MONITORIZARE
La inițierea terapiei și periodic (fie lunar, fie la aprecierea medicului):– criteriile IMWG de evaluare a bolii– examen clinic– electrocardiograma; consult cardio-vascular (dacă se impune)– hemoleucograma completă– coagulogramă– probe hepatice (transaminaze, bilirubina)– probe renale– electroliți
PRECAUȚII ȘI ATENȚIONĂRI
● afecțiuni cardiace– pacienții cu semne/simptome de insuficienta cardiacă cls III/IV NYHA, cu istoric recent de infarct miocardic (în ultimele 4 luni), și pacienții cu angină sau aritmii necontrolate trebuiesc evaluați cardiologic înaintea începerii tratamentului pentru optimizarea statusului (atenție particulară pe tensiunea arterială și managementul lichidelor); ulterior, trebuiesc tratați cu grijă, rămânând sub strictă observație.– riscul de insuficiență cardiacă este mai mare la pacienții peste 75 ani– se oprește carfilzomibum în cazul evenimentelor adverse gr 3 și 4 până la recuperare; se reia cu o doză redusă în funcție de evaluarea risc/beneficiu
● nu se poate exclude prelungirea intervalului QT
● tromboembolismul venos - pacienții cu risc sau cu antecedente trebuiesc atent monitorizați; tromboprofilaxie
● toxicitate hepatică și renală - evaluare inițială și monitorizare ulterioară a probelor hepatice și renală
● metode contraceptive pentru femeile la vârsta fertilă
REACȚII ADVERSE:– toxicitate cardiacă: insuficiență cardiacă; infarct miocardic; ischemie miocardică; hipertensiune arterială– toxicitate pulmonară: dispnee; hipertensiune pulmonară; infecții– toxicitatea renală: insuficiență renală acută– toxicitate hepatică– toxicitate hematologică: trombocitopenie și hemoragii– evenimente tromboembolice venoase– sindrom de liză tumorală– reacții alergice legate de perfuzie
CRITERII DE EVALUARE A EFICACITĂȚII TERAPEUTICE
Definiția răspunsului terapeutic, elaborată de către Grupul Internațional de Lucru pentru Mielom în anul 2006 a fost modificată recent (Tabel nr.1)
Tabel nr. 1
Subcategorie de răspuns
Criterii de răspuns
CR molecular
CR plus ASO-PCR negative, sensibilitate 10^-5
CR imunofenotipic
CR strict plus
Absența PC cu aberații fenotipice (clonale) la nivelul MO, după analiza unui număr total minim de 1 milion de celule medulare prin citometrie de flux multiparametric (cu > 4 culori)
CR strict (sCR)
CR conform definiției de mai jos plus Raport normal al FLC și
Absența PC clonale, evaluate prin imunohistochimie sau citometrie de flux cu 2 - 4 culori
CR
Rezultate negative la testul de imunofixare în ser și urină și Dispariția oricăror plasmocitoame de la nivelul țesuturilor moi și
:: 5% PC în MO
VGPR
Proteina M decelabilă prin imunofixare în ser și urină, dar nu prin electroforeză sau Reducere de cel puțin 90% a nivelurilor serice de protein M plus Protein M urinară < 100 mg/24 ore
PR
Reducere ≥ a proteinei M serice și reducerea proteinei M urinare din 24 ore cu ≥ 90% sau până la < 200 mg în 24 ore
Dacă proteina M serică și urinară nu sunt decelabile este necesară o reducere ≥ 50% a diferenței dintre nivelurile FLC implicate și cele neimplicate, în locul criteriilor care reflectă statusul proteinei M.
Dacă proteina M serică și urinară nu sunt decelabile, iar testul lanțurilor ușoare libere este nedecelabil, o reducere ≥50% a PC este necesară în locul proteinei M, dacă procentul inițial al PC din MO a fost ≥ 30%
Pe lângă criteriile enumerate mai sus, este necesară o reducere
≥ 50% a dimensiunilor plasmocitoamelor de la nivelul țesuturilor moi, dacă acestea au fost inițial prezente.
PC = plasmocite; MO = măduvă osoasă; CR = răspuns complet; VGPR = răspuns parțial foarte bun; PR = răspuns parțial; ASO-PCR = reacția în lanț a polimerazei, specifică anumitor alele; FLC = lanțuri ușoare libere.
VI. PRESCRIPTORI– Medici specialiști/primari hematologi– Continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog.
(la 11-03-2022, Actul a fost modificat de Punctul 5. din ANEXA la ORDINUL nr. 702/133/2022, publicată în MONITORUL OFICIAL nr. 242 bis din 11 martie 2022 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 189, cod (L01XX46): DCI OLAPARIBUM
A. Carcinom ovarian - Indicații
1. În monoterapie ca tratament de întreținere la paciente adulte cu carcinom ovarian epitelial de grad înalt, recidivat cu neoplazie de trompă uterină sau neoplazie peritoneală primară recidivată, sensibile la medicamente pe bază de platină, cu răspuns (complet sau parțial) la chimioterapie pe bază de platină;
2.a) tratament de întreținere (monoterapie) la paciente adulte cu carcinom ovarian epitelial de grad înalt, neoplazie de trompă uterină sau neoplazie peritoneală primară în stadiu avansat (stadiile FIGO III și IV) cu mutație BRCA1/2 (germinală și/sau somatică), care prezintă răspuns (complet sau parțial) după finalizarea chimioterapiei pe bază de platină în prima linie;
2.b) în asociere cu bevacizumab ca tratament de întreținere la pacientele adulte cu carcinom ovarian epitelial de grad înalt în stadiu avansat (stadiile III și IV FIGO), neoplazie de trompă uterină sau neoplazie peritoneală primară, care prezintă răspuns (complet sau parțial) după finalizarea primei linii de tratament cu chimioterapie pe bază de platină în combinație cu bevacizumab și tumori cu status pozitiv pentru deficitul de recombinare omologă (DRO), definit fie ca mutație BRCA1/2 și/sau instabilitate genomică.
I. Criterii de includere– vârstă peste 18 ani;– ECOG 0-2; ECOG 2-4 pentru situațiile particulare în care beneficiul depășește riscul;– diagnostic de carcinom ovarian epitelial de grad înalt, inclusiv neoplazie de trompă uterină și neoplazie peritoneală primară;– stadiile III sau IV de boală conform clasificării FIGO;– mutația BRCA (germinală și/sau somatică) prezentă în cazul răspunsului (complet sau parțial) după finalizarea chimioterapiei pe bază de platină în prima linie (indicația 2a)– confirmarea statusului DRO pozitiv, definit fie prin mutație patogenă sau potențial patogenă BRCA1/2 și/sau instabilitate genomică pentru tratamentul de întreținere în asociere cu bevacizumab (indicația 2b);– boală sensibilă la sărurile de platină - în caz de recidivă (indicația 1)– obținerea unui răspuns terapeutic (complet sau parțial) după administrarea regimului chimioterapic pe bază de platină (indicațiile 1 și 2a) - criterii RECIST sau GCIG (CA125);– obținerea unui răspuns terapeutic (complet sau parțial) după administrarea regimului chimioterapic pe bază de platină în combinație cu bevacizumab (indicația 2b) - criterii RECIST sau GCIG (CA125);– probe biologice care să permită administrarea medicamentului în condiții de siguranță.
II. Criterii de excludere/întrerupere– persistența toxicităților de grad ≥ 2 CTCAE induse de administrarea precedentă a terapiei antineoplazice (cu excepția alopeciei sau a altor efecte secundare considerate a nu influența calitatea de viață, prognosticul afecțiunii sau răspunsul la tratamentul cu olaparib);– sindrom mielodisplazic sau leucemie mieloidă acută;– tratament anterior cu inhibitori PARP - dacă s-a instalat lipsa de răspuns la aceștia;– efectuarea radioterapiei (cu excepția celei efectuate în scop paleativ), în ultimele 2 săptămâni;– metastaze cerebrale necontrolate terapeutic (simptomatice);– intervenție chirurgicală majoră în ultimele două săptămâni;– infarct miocardic acut, angină instabilă, aritmii ventriculare necontrolate, în ultimele 3 luni, sau alte afecțiuni cardiace necontrolate;– hipersensibilitate cunoscută la substanța activă sau la oricare din excipienți;– sarcină sau alăptare.
III. Durata tratamentului
Pentru indicația 1 - până la progresia bolii de bază sau toxicitate inacceptabilă
Pentru indicațiile 2a și 2b până la progresia radiologică a bolii, toxicitate inacceptabilă sau până la 2 ani dacă nu există dovada radiologică a bolii. Pacientele cu dovezi ale bolii la 2 ani, care în opinia medicului curant pot beneficia de continuarea tratamentului, pot fi tratate mai mult de 2 ani.
IV. Forma de administrare
Comprimate filmate de 100 și 150 mg. Doza recomandată de olaparib
1. în monoterapie;
2. sau în asociere cu bevacizumab.
este de 300 mg (două comprimate de 150 mg) de două ori pe zi, echivalentul unei doze zilnice totale de 600 mg. La nevoie doza se scade la 250 mg (un comprimat de 150 mg și un comprimat de 100 mg) de două ori pe zi (echivalent cu o doză zilnică totală de 500 mg) și ulterior la 200 mg (două comprimate de 100 mg) de două ori pe zi (echivalent cu o doză zilnică totală de 400 mg).
Atunci când Olaparibum este utilizat în asociere cu bevacizumab, doza de bevacizumab este 15 mg/kg la intervale de 3 săptămâni (pentru durata globală de tratament de maximum 15 luni, inclusiv perioadele în combinație cu chimioterapie sau ca tratament de întreținere).
V. Monitorizare:– imagistic prin examen CT/RMN;– hemoleucograma - lunar.
VI. Situații particulare (analizate individual), în care beneficiul clinic al administrării medicamentului depășește riscul:– utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici și moderați ai izoenzimei CYP3A;– insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min.);– status de performanță ECOG 2-4;– persistența toxicității hematologice cauzate de tratamentul citotoxic anterior (valorile hemoglobinei, trombocitelor și neutrofilelor de grad > 1 CTCAE).
VII. Prescriptori: Inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați.
B. Neoplasm mamar - Indicații
a) Olaparibum în monoterapie la pacienți adulți cu mutații germinale ale genei BRCA 1/2 cu neoplasm mamar în stadiu avansat sau metastatic, HER2 negativ. Pacienții trebuiau să fi fost tratați anterior cu antraciclină și taxan în context (neo)adjuvant sau metastatic, cu excepția situației în care pacienții nu aveau indicație pentru aceste tratamente. Pacienții cu neoplasm mamar cu receptori hormonali (RH) prezenți trebuie, de asemenea, să fi prezentat progresie în timpul sau după un tratament endocrin anterior sau să nu aibă indicație pentru tratament endocrin.
b) Olaparibum în monoterapie sau în asociere cu tratament endocrin în context adjuvant la pacienții adulți cu neoplasm mamar, în stadiu incipient, cu risc crescut, HER2 negativ, cu mutații germinale ale genei BRCA1/2, tratați anterior cu chimioterapie în context neoadjuvant sau adjuvant.
Aceste indicații se codifică la prescriere prin codul 124 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală)
I. Criterii de includere
1. Vârstă peste 18 ani
2. ECOG 0-2; ECOG 2-4 pentru situațiile particulare în care beneficiul depășește riscul
3. Criterii particulare
a) neoplasm mamar în stadiul local avansat sau metastatic:– neoplasm mamar la pacienții tratați anterior cu antraciclină și taxan în context (neo)adjuvant sau metastatic, cu excepția situației în care pacienții nu aveau indicație pentru aceste tratamente;– stadiu local avansat sau metastatic;– status HER2 negativ (HER2-);– pacienții cu tumori RH+ să fi prezentat progresie în timpul tratamentului anterior cu cel puțin o terapie endocrină (adjuvant sau metastatic) sau medicul curant să considere că nu există indicație pentru terapia endocrină;– mutație germinală a genei BRCA1/2, prezentă;
b) neoplasm mamar în stadiu incipient:– neoplasm mamar, în stadiu incipient, cu risc crescut, HER2 negativ, tratați anterior cu chimioterapie în context neoadjuvant sau adjuvant;– mutație germinală a genei BRCA1/2, prezentă;– probe biologice care să permită administrarea medicamentului în condiții de siguranță.
Criterii de risc crescut
A. Cancer mamar RH+/HER2 negativ
1. Pentru pacientele cu neoplasm mamar RH+/HER2 negativ care au efectuat intervenție chirurgicală și chimioterapie adjuvantă: ≥ 4 ggl. axilari invadați
2. Pentru pacientele cu neoplasm mamar RH+/HER2 negativ care au efectuat chimioterapie neadjuvantă urmată de intervenție chirurgicală: boală reziduală la nivelul glandei mamare și/sau ggl. axilari (non-PCR) și un scor CPS EG ≥ 3
Stadiu
Scor
Stadiu clinic (preterapeutic)
I T1N0, T0N1mi, T1N1mi 0
IIA T0N1; T1N1; T2N0 0
IIB T2N1; T3N0 1
IIIA T0-2 N2 1
IIIB T4 N0-N2 2
IIIC orice T N3 2
Stadiu patologic (postterapeutic)
0 T0/isN0 0
I T1N0, T0N1mi, T1N1mi 0
IIA T0N1; T1N1; T2N0 1
IIB T2N1; T3N0 1
IIIA T0-2 N2 1
IIIB T4 N0-N2 1
IIIC orice T N3 2
Receptorii hormonali
ER pozitiv
0
ER negativ
1
Gradul nuclear
1 sau 2
0
3
1
B. Cancer mamar triplu negativ/TNBC
1. Pentru pacientele cu TNBC care au efectuat inițial intervenție chirurgicală și chimioterapie adjuvantă: ggl. axilari invadați (≥ pN1, orice T) sau ggl. axilari neinvadați (pN0) cu T > 2 cm (≥ pT2)
2. Pentru pacientele cu TNBC care au efectuat chimioterapie neadjuvantă urmată de intervenție chirurgicală: boala reziduală la nivel mamar și/sau ggl. (non-pCR).
II. Criterii de excludere/întrerupere pentru ambele indicații:– persistența toxicităților de grad ≥ 2 CTCAE induse de administrarea precedentă a terapiei oncologice (cu excepția alopeciei sau a altor efecte secundare considerate a nu influența calitatea de viață, prognosticul afecțiunii sau răspunsul la tratamentul cu olaparib);– sindrom mielodisplazic sau leucemie mieloidă acută;– efectuarea radioterapiei (cu excepția celei efectuate în scop paleativ), în ultimele 2 săptămâni;– metastaze cerebrale necontrolate terapeutic (simptomatice);– intervenție chirurgicală majoră în ultimele două săptămâni;– infarct miocardic acut, angină instabilă, aritmii ventriculare necontrolate, în ultimele 3 luni, sau alte afecțiuni cardiace necontrolate;– hipersensibilitate cunoscută la substanța activă sau la oricare din excipienți;– sarcină sau alăptare.
III. Durata tratamentului
Tratamentul în monoterapie al neoplasmului mamar în stadiu metastatic – Se recomandă ca tratamentul să continue până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă.
Tratament adjuvant monoterapie sau în asociere cu tratament endocrin, în neoplasmul mamar, în stadiu incipient: – Se recomandă ca pacienții să fie tratați pe o perioadă de până la 1 an sau până la recidiva bolii sau toxicitate inacceptabilă, oricare dintre aceste evenimente survine primul.
IV. Doze și mod de administrare
Comprimate filmate de 100 și 150 mg. Doza recomandată de olaparib este 300 mg (două comprimate de 150 mg) de două ori pe zi, echivalentul unei doze zilnice totale de 600 mg. La nevoie doza se scade la 250 mg (un comprimat de 150 mg și un comprimat de 100 mg) de două ori pe zi (echivalent cu o doză zilnică totală de 500 mg) și ulterior la 200 mg (două comprimate de 100 mg) de două ori pe zi (echivalent cu o doză zilnică totală de 400 mg).
V. Monitorizare:– imagistic prin examen CT/RMN;– hemoleucograma - lunar.
VI. Situații particulare (analizate individual) în care beneficiul clinic al administrării medicamentului depășește riscul:– utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici și moderați ai izoenzimei CYP3A;– insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min.);– status de performanță ECOG 2-4;– persistența toxicității hematologice cauzate de tratamentul citotoxic anterior (valorile hemoglobinei, trombocitelor și neutrofilelor de grad > 1 CTCAE).
VII. Prescriptori: Inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați.
C. Cancer de prostată - Indicații
1.a.) Olaparibum este indicat în monoterapie la pacienți adulți cu cancer de prostată rezistent la castrare în stadiu metastatic și mutație BRCA1/2 (germinală și/sau somatică), care prezintă progresie după tratamentul anterior care a inclus un agent hormonal nou.
1.b.) Olaparibum este indicat în asociere cu abirateronă și prednison sau prednisolon pentru tratamentul pacienților cu cancer de prostată rezistent la castrare în stadiu metastatic la care chimioterapia nu este încă indicată clinic.
Aceste indicații se codifică la prescriere prin codul 134 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
I. Criterii de includere
Pentru indicația prevăzută la pct. 1.a:– vârstă peste 18 ani;– ECOG 0-2; ECOG peste 2 în situații particulare în care beneficiul depășește riscul;– cancer de prostată rezistent la castrare care prezintă progresie după tratamentul anterior, care a inclus un agent hormonal nou;– stadiu metastatic;– mutație BRCA1/2 germinală și/sau somatică prezentă; – probe biologice care să permită administrarea medicamentului în condiții de siguranță, in opinia medicului curant.
Pentru indicația prevăzută la pct. 1.b:– vârstă peste 18 ani; – ECOG 0-1;– cancer de prostată rezistent la castrare care nu are indicație clinică pentru chimioterapie; este permisă utilizarea anterioară a chimioterapiei sau a unui agent hormonal nou (altul decât abiraterona) în alte situații clinice (de exemplu nmCRPC sau mHSPC);– stadiu metastatic;– probe biologice care să permită administrarea medicamentului în condiții de siguranță, în opinia medicului curant.
II. Criterii de excludere/întrerupere:– persistența toxicităților de grad ≥ 2 CTCAE induse de administrarea precedentă a terapiei oncologice (cu excepția alopeciei sau a altor efecte secundare considerate a nu influența calitatea de viață, prognosticul afecțiunii sau răspunsul la tratamentul cu olaparib);– efectuarea radioterapiei (cu excepția celei efectuate în scop paleativ), în ultimele 2 săptămâni*;
* Medicamentul poate fi inițiat în condiții de siguranță după aceste intervale.
– metastaze cerebrale necontrolate terapeutic (simptomatice);– intervenție chirurgicală majoră în ultimele două săptămâni*;– infarct miocardic acut, angină instabilă, aritmii ventriculare necontrolate, în ultimele 3 luni, sau alte afecțiuni cardiace necontrolate*;– hipersensibilitate cunoscută la substanța activă sau la oricare din excipienți.
III. Durata tratamentului
Se recomandă ca tratamentul să continue până la progresia bolii de bază sau toxicitate inacceptabilă. Tratamentul cu Olaparibum se continuă conform indicației, atât timp cât există beneficii clinice și nu apar toxicități care să ducă la discontinuare.
IV. Forma de administrare
Comprimate filmate de 100 și 150 mg. Doza recomandată de olaparib este 300 mg (două comprimate de 150 mg) de două ori pe zi, echivalentul unei doze zilnice totale de 600 mg.
La nevoie doza poate fi redusă la 250 mg (un comprimat de 150 mg și un comprimat de 100 mg) de două ori pe zi (echivalent cu o doză zilnică totală de 500 mg) și ulterior la 200 mg (două comprimate de 100 mg) de două ori pe zi (echivalent cu o doză zilnică totală de 400 mg).
Pentru indicația 1.b, doza recomandată de abirateronă este de 1000 mg (4 comprimate de 250 mg sau 2 comprimate de 500 mg sau 1 comprimat de 1000 mg de la momentul includerii acestei concentrații în rambursare) administrată ca doză unică, o dată pe zi, pe stomacul gol. Se asociază cu prednison/prednisolon pe cale orală în doză de 10 mg zilnic (5 mg x 2/zi).
Administrarea de analog LH-RH trebuie continuată pe toată durata tratamentului, cu excepția cazurilor în care s-a practicat anterior orhiectomia bilaterală.
V. Monitorizare:– imagistic prin examen CT/RMN, la intervale stabilite de către medicul curant;– hemoleucogramă și alte analize considerate a fi oportune de către medicul curant - lunar.
NOTĂ
Pentru indicația 1.b trebuie avute în vedere și indicațiile de monitorizare pentru abirateronă/prednison (conform Protocolului terapeutic L02BX03 pentru DCI Abirateronum).
VI. Situații particulare (analizate individual) în care beneficiul clinic al administrării medicamentului depășește riscul:– utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici și moderați ai izoenzimei CYP3A;– insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/ min.);– status de performanță mai mare decât ECOG 2;– persistența toxicității hematologice cauzate de tratamentul citotoxic anterior (valorile hemoglobinei, trombocitelor și neutrofilelor de grad > 1 CTCAE).
VII. Prescriptori: Inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați.
(la 27-06-2025, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 189, cod (L01XX46): DCI OLAPARIBUM a fost modificat de Punctul 1. , ANEXĂ din ORDINUL nr. 1.981/836/2025, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 599 din 27 iunie 2025 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 190, cod (L01XX50): DCI IXAZOMIB
I. DEFINIȚIA AFECȚIUNII
Mielomul multiplu (MM)
II. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL SPECIFIC
Ixazomib, în asociere cu lenalidomidă și dexametazonă, este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu care au urmat cel puțin un tratament anterior.
III. CRITERII DE EXCLUDERE– hipersensibilitatea la substanța activă sau la oricare dintre excipienți– deoarece ixazomib se administrează în asociere cu lenalidomidă și dexametazonă, pentru contraindicații suplimentare consultați RCP aferent acestor medicamente.– sarcina și alăptarea
IV. DOZE ȘI MOD DE ADMINISTRARE
Tratamentul trebuie inițiat și monitorizat sub supravegherea unui medic cu experiență în tratamentul mielomului multiplu.
Doze
Doza inițială recomandată de ixazomib este 4 mg, administrată pe cale orală o dată pe săptămână, în zilele 1, 8 și 15 ale unui ciclu de tratament de 28 de zile.
Doza inițială recomandată de lenalidomidă este 25 mg, administrată zilnic în zilele 1 - 21 ale unui ciclu de tratament de 28 de zile.
Doza inițială recomandată de dexametazonă este 40 mg, administrată în zilele 1, 8, 15 și 22 ale unui ciclu de tratament de 28 de zile.
Schema de administrare: ixazomib administrat în asociere cu lenalidomidă și dexametazonă
Ciclu de 28 de zile (un ciclu de 4 săptămâni)
Săptămâna 1
Săptămâna 2
Săptămâna 3
Săptămâna 4
Ziua 1
Zilele 2 - 7
Ziua 8
Zilele 9 - 14
Ziua 15
Zilele 16 - 21
Ziua 22
Zilele 23 - 28
Ixazomib
V
V
V
Lenalidomidă
V
V Zilnic
V
V Zilnic
V
V Zilnic
Dexametazonă
V
V
V
V
V = administrarea medicamentului
Pentru informații suplimentare privind lenalidomida și dexametazona, consultați rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) aferent acestor medicamente.
Înainte de inițierea unui nou ciclu de tratament:– Numărul absolut de neutrofile trebuie să fie > 1.000/mmc– Numărul de trombocite trebuie să fie > 75.000/mmc– În general, în caz de toxicitate non-hematologică, starea pacientului ar trebui să revină la cea inițială sau ≤ gradul 1, la latitudinea medicului.
Tratamentul trebuie continuat până la evoluția bolii sau până la toxicitate inacceptabilă.
Tratamentul cu ixazomib în asociere cu lenalidomidă și dexametazonă pe o durată mai mare de 24 de cicluri trebuie să aibă ca bază evaluarea individuală a raportului beneficiu-risc, deoarece datele privind toleranța și toxicitatea pe o perioadă mai lungă de 24 de cicluri sunt limitate.
Doze întârziate sau omise
În cazul în care o doză de ixazomib este întârziată sau omisă, doza trebuie administrată numai dacă următoarea doză este programată la o distanță de ≥ 72 de ore. O doză omisă nu trebuie administrată cu mai puțin de 72 de ore înainte de următoarea doză programată. Nu trebuie administrată o doză dublă pentru a compensa doza omisă.
Dacă un pacient vomită după administrarea unei doze, nu trebuie să ia din nou doza, ci trebuie să reia administrarea la momentul următoarei doze programate.
Modificări de doză
Etapele de reducere a dozei de ixazomib sunt prezentate în Tabelul 1, iar îndrumările de modificare a dozei sunt furnizate în Tabelul 2.
Tabelul 1: Etapele de reducere a dozei de ixazomib
Doza inițială recomandată*)
Prima reducere la
A doua reducere la
Întrerupere
4 mg
3 mg
2,3 mg
*) Doza redusă recomandată de 3 mg în prezența insuficienței hepatice moderate sau severe, insuficienței renale severe sau bolii renale în stadiu terminal (BRST) care necesită dializă.
Se recomandă o abordare alternantă a modificării dozei pentru ixazomib și lenalidomidă, din cauza suprapunerii toxicităților care determină trombocitopenie, neutropenie și erupție cutanată. Din cauza acestor toxicități, prima etapă în modificarea dozei este aceea de a reduce doza de lenalidomidă/înceta administrarea acesteia. Consultați RCP aferent lenalidomidei, pentru etapele de reducere a dozei pentru aceste toxicități.
Tabelul 2: Ghid de modificare a dozei pentru ixazomib în asociere cu lenalidomidă și dexametazonă
Toxicități hematologice
Măsuri recomandate
Trombocitopenie (număr de trombocite)
Număr de trombocite < 30.000/mmc
• întrerupeți tratamentul cu ixazomib și lenalidomidă până când numărul de trombocite ajunge la ≥ 30.000/mmc.
• După recuperare, reluați tratamentul cu lenalidomidă cu doza imediat inferioară, conform RCP aferent acestui medicament, și reluați tratamentul cu ixazomib la nivelul cel mai recent al dozei.
• Dacă numărul de trombocite scade din nou la < 30.000/mmc, întrerupeți tratamentul cu ixazomib și lenalidomidă până când numărul de trombocite ajunge la ≥ 30.000/mmc.
• După recuperare, reluați tratamentul cu ixazomib la următorul nivel inferior al dozei și tratamentul cu lenalidomidă la nivelul cel mai recent al dozei.*)
Neutropenie (număr absolut de neutrofile)
Număr absolut de neutrofile < 500/mmc
• întrerupeți tratamentul cu ixazomib și lenalidomidă până când numărul absolut de neutrofile este ≥ 500/mmc. Luați în considerare posibilitatea adăugării de G-CSF, conform ghidurilor clinice.
• După recuperare, reluați tratamentul cu lenalidomidă la următorul nivel inferior al dozei, conform informațiilor de prescriere aferente acestui medicament, și reluați tratamentul cu ixazomib la nivelul cel mai recent al dozei.
• Dacă numărul absolut de neutrofile scade din nou la < 500/mmc, întrerupeți tratamentul cu ixazomib și lenalidomidă până când numărul absolut de neutrofile este ≥ 500/mmc.
• După recuperare, reluați tratamentul cu ixazomib la următorul nivel inferior al dozei și tratamentul cu lenalidomidă la nivelul cel mai recent al dozei.*)
Erupție cutanată
Gradul 2 sau 3
• Întrerupeți tratamentul cu lenalidomidă până când erupția cutanată revine la ≤ gradul 1.
• După recuperare, reluați tratamentul cu lenalidomidă la următorul nivel inferior al dozei, conform RCP aferent acestui medicament.
• Dacă erupția cutanată de gradul 2 sau 3 reapare, întrerupeți tratamentul cu ixazomib și lenalidomidă până când erupția cutanată revine la ≤ gradul 1.
• După recuperare, reluați tratamentul cu ixazomib la următorul nivel inferior al dozei și tratamentul cu lenalidomidă la nivelul cel mai recent al dozei.*)
Gradul 4
Intrerupeți schema de tratament.
Neuropatie periferică
Neuropatie periferică de gradul
1 însoțită de durere sau neuropatie periferică de gradul
2
• Întrerupeți tratamentul cu ixazomib până când neuropatia periferică revine la ≤ gradul 1 fără durere sau la valoarea inițială a pacientului.
• După recuperare, reluați tratamentul cu ixazomib la nivelul cel mai recent al dozei.
Neuropatie periferică de gradul
2 însoțită de durere sau neuropatie periferică de gradul
3
• Întrerupeți tratamentul cu ixazomib. În general, în caz de toxicitate, înainte de reluarea tratamentului cu ixazomib, starea pacientului ar trebui să revină la cea inițială sau ≤ gradul 1, la latitudinea medicului.
• După recuperare, reluați tratamentul cu ixazomib la următorul nivel inferior al dozei.
Neuropatie periferică de gradul 4
Întrerupeți schema de tratament.
Alte toxicități non-hematologice
Alte toxicități non- hematologice de gradul 3 sau 4
• Întrerupeți tratamentul cu ixazomib. În general, în caz de toxicitate, înainte de reluarea tratamentului cu ixazomib, starea pacientului ar trebui să revină la cea inițială sau cel mult la gradul 1, la latitudinea medicului.
• Dacă toxicitatea este cauzată de ixazomib, după recuperare reluați tratamentul cu ixazomib la următorul nivel inferior al dozei.
*) În cazul în care situația se repetă, alternați modificarea dozei de lenalidomidă și de ixazomib.
Clasificare pe baza criteriilor terminologice uzuale ale Institutului Național pentru Cancer (Național Cancer Institute) (CTCAE) versiunea 4.03.
V. MONITORIZARE
La inițierea terapiei și periodic (fie lunar, fie la aprecierea medicului):– criteriile IMWG de evaluare a bolii– examen clinic– monitorizat pentru depistarea simptomelor de neuropatie periferică– hemoleucograma completă– coagulograma– probe hepatice (transaminaze, bilirubina)– probe renale– electroliți
PRECAUȚII ȘI ATENȚIONĂRI
Deoarece ixazomib se administrează în asociere cu lenalidomidă și dexametazonă, pentru informații suplimentare privind atenționările și precauțiile speciale pentru utilizare consultați RCP aferent acestor medicamente.
Trombocitopenie
A fost raportată trombocitopenia în asociere cu ixazomib, cea mai mică valoare a numărului de trombocite fiind atinsă de regulă între zilele 14 - 21 ale fiecărui ciclu de 28 de zile, iar revenirea la valorile inițiale având loc până la începutul următorului ciclu.
În timpul tratamentului cu ixazomib numărul de trombocite trebuie monitorizat cel puțin lunar. În primele trei cicluri trebuie luată în considerare monitorizarea mai frecventă, conform RCP aferent lenalidomidei. Trombocitopenia poate fi tratată prin modificarea dozei și transfuzii de masă trombocitară, conform ghidurilor medicale standard.
Toxicități gastro-intestinale
Au fost raportate diaree, constipație, greață și vărsături în asociere cu ixazomib, care ocazional necesită utilizarea de medicamente antiemetice și antidiareice și tratament de susținere. Doza trebuie ajustată pentru simptome severe (gradul 3 - 4). În caz de evenimente gastro-intestinale severe se recomandă monitorizarea concentrației serice de potasiu.
Neuropatie periferică
A fost raportată neuropatie periferică în asociere cu ixazomib. Pacientul trebuie monitorizat pentru depistarea simptomelor de neuropatie periferică. Pacienții care prezintă neuropatie periferică nou instalată sau care se agravează pot necesita modificarea dozei.
Edem periferic
A fost raportat edem periferic în asociere cu ixazomib. Pacientul trebuie evaluat pentru depistarea cauzelor subiacente și, dacă este necesar, trebuie să i se asigure asistență medicală de susținere. Doza de dexametazonă trebuie ajustată conform informațiilor de prescriere aferente acesteia sau ixazomib pentru simptome de gradul 3 sau 4.
Reacții cutanate
A fost raportată erupție cutanată în asociere cu ixazomib. Erupția cutanată trebuie tratată prin măsuri de susținere sau prin modificarea dozei, dacă este de gradul 2 sau mai mare.
Hepatotoxicitate
Au fost raportate mai puțin frecvent leziuni hepatice induse de medicament, leziuni hepatocelulare, steatoză hepatică, hepatită colestatică și hepatotoxicitate în asociere cu ixazomib. Este necesară monitorizarea periodică a nivelului enzimelor hepatice, iar doza trebuie ajustată pentru simptome de gradul 3 sau 4.
Sarcina
Femeile trebuie să evite să rămână gravide în timpul tratamentului cu ixazomib. Dacă se utilizează ixazomib în timpul sarcinii sau dacă pacienta rămâne gravidă în timpul tratamentului cu ixazomib, aceasta trebuie să fie informată cu privire la riscurile potențiale pentru făt.
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive extrem de eficace în timpul administrării ixazomib și timp de 90 de zile după încetarea tratamentului. Femeile care utilizează contraceptive hormonale trebuie să utilizeze suplimentar o metodă contraceptivă de tip barieră.
Sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă
Sindromul de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR) a apărut la pacienți cărora li s-a administrat ixazomib. SEPR este o tulburare neurologică rară, reversibilă, care se poate manifesta prin convulsii, hipertensiune arterială, cefalee, conștiență modificată și tulburări de vedere. Pentru confirmarea diagnosticului se utilizează o metodă de imagistică cerebrală, preferabil imagistică prin rezonanță magnetică. La pacienții la care apare SEPR, tratamentul cu ixazomib trebuie întrerupt.
Inductori puternici ai CYP3A
Inductorii puternici pot reduce eficacitatea ixazomib; prin urmare, trebuie evitată utilizarea concomitentă a inductorilor puternici ai CYP3A, cum sunt carbamazepina, fenitoina, rifampicina și sunătoarea (Hypericum perforatum). Dacă administrarea concomitentă a unui inductor puternic al CYP3A nu poate fi evitată, monitorizați îndeaproape pacienții pentru ținerea bolii sub control.
REACȚII ADVERSE (Tabelul 3)
Tabelul 3: Reacții adverse la pacienții tratați cu ixazomib în asociere cu lenalidomidă și dexametazonă (toate gradele, gradul 3 și gradul 4)
Aparate, sisteme și organe/reacție adversă
Reacții adverse (toate gradele)
Reacții adverse de gradul 3
Reacții adverse de gradul 4
Infecții și infestări
Infecție la nivelul căilor respiratorii superioare
Foarte frecvente
Mai puțin frecvente
Herpes zoster
Frecvente
Frecvente
Tulburări hematologice și limfatice
T rombocitopenie*)
Foarte frecvente
Foarte frecvente
Frecvente
Neutropenie*)
Foarte frecvente
Foarte frecvente
Frecvente
Tulburări ale sistemului nervos
Neuropatii periferice*)
Foarte frecvente
Frecvente
Tulburări gastro-intestinale
Diaree
Foarte frecvente
Frecvente
Greață
Foarte frecvente
Frecvente
Vărsături
Foarte frecvente
Mai puțin frecvente
Constipație
Foarte frecvente
Mai puțin frecvente
Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat
Erupție cutanată*)
Foarte frecvente
Frecvente
Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv
Dorsalgie
Foarte frecvente
Mai puțin frecvente
Tulburări generale și la nivelul locului de administrare
Edem periferic
Foarte frecvente
Frecvente
*) Reprezintă o grupare a termenilor preferați.
Notă: reacțiile adverse la medicament incluse sub forma termenilor preferați se bazează pe MedDRA versiunea 16.0.
CRITERII DE EVALUARE A EFICACITĂȚII TERAPEUTICE
Se utilizează criteriile elaborate de către Grupul Internațional de Lucru pentru Mielom (IMWG). (Tabelul 4)
Tabelul 4
Subcategorie de răspuns
Criterii de răspuns
CR molecular
CR plus ASO-PCR negative, sensibilitate 10^-5
CR imunofenotipic
CR strict plus
Absența PC cu aberații fenotipice (clonale) la nivelul MO, după analiza unui număr total minim de 1 milion de celule medulare prin citometrie de flux multiparametric (cu > 4 culori)
CR strict (sCR)
CR conform definiției de mai jos plus Raport normal al FLC și
Absența PC clonale, evaluate prin imunohistochimie sau citometrie de flux cu 2 - 4 culori
CR
Rezultate negative la testul de imunofixare în ser și urină și Dispariția oricăror plasmocitoame de la nivelul țesuturilor moi și < 5% PC în MO
VGPR
Proteina IM decelabilă prin imunofixare în ser și urină, dar nu prin electroforeză sau Reducere de cel puțin 90% a nivelurilor serice de protein M plus Protein M urinară < 100 mg/24 ore
PR
Reducerea a proteinei M serice și reducerea proteinei M urinare din 24 ore cu > 90% sau până la < 200 mg în 24 ore.
Dacă proteina M serică și urinară nu sunt decelabile este necesară o reducere > 50% a diferenței dintre nivelurile FLC implicate și cele neimplicate, în locul criteriilor care reflectă statusul proteinei M.
Dacă proteina M serică și urinară nu sunt decelabile, iar testul lanțurilor ușoare libere este nedecelabil, o reducere > 50% a PC este necesară în locul proteinei M, dacă procentul inițial al PC din MO a fost > 30%.
Pe lângă criteriile enumerate mai sus, este necesară o reducere > 50% a dimensiunilor plasmocitoamelor de la nivelul țesuturilor moi, dacă acestea au fost inițial prezente.
PC = plasmocite; MO = măduvă osoasă; CR = răspuns complet; VGPR = răspuns parțial foarte bun; PR = răspuns parțial; ASO-PCR = reacția în lanț a polimerazei, specifică anumitor alele; FLC = lanțuri ușoare libere.
VI. PRESCRIPTORI
Inițierea și continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea hematologie (sau, după caz, specialiști de oncologie medicală).
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 191 cod (L01XX52): DCI VENETOCLAX
I. DEFINIȚIA AFECȚIUNII
● Leucemia limfocitară cronică (LLC)/Limfom limfocitic cu celulă mică (SLL, small lymphocytic lymphoma)
● Leucemia acută mieloidă (LAM)
II. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENT
A. Pacienții adulți (peste 18 ani) cu leucemie limfocitară cronică (LLC)/Limfom limfocitic cu celulă mică (SLL)
● Primă linie de tratament:– în asociere cu obinutuzumab– în monoterapie - în prezența deleției 17p sau a mutației TP53 la pacienți care nu sunt eligibili pentru tratamentul cu un inhibitor al căii de semnalizare a receptorilor celulelor B
● A doua linie de tratament:– în asociere cu rituximab– în monoterapie - în prezența deleției 17p sau a mutației TP53 la pacienți care nu sunt eligibili pentru tratamentul cu un inhibitor al căii de semnalizare a receptorilor celulelor– în monoterapie - în prezența deleției 17p sau a mutației TP53 la pacienți care au avut eșec la un inhibitor al căii de semnalizare a receptorilor celulelor B
● Linia de tratament 3+:– în asociere cu rituximab– în monoterapie - în prezența deleției 17p sau a mutației TP53 la pacienți care nu sunt eligibili pentru tratamentul cu un inhibitor al căii de semnalizare a receptorilor celulelor– în monoterapie - în prezența deleției 17p sau a mutației TP53 la pacienți care au avut eșec la un inhibitor al căii de semnalizare a receptorilor celulelor B– în monoterapie - în absența deleției 17p sau a mutației TP53 - pacienți care au avut eșec atât la chimioterapie și imunoterapie cât și la tratamentul cu un inhibitor al căii de semnalizare a receptorilor celulelor B
În situații excepționale în care pacienții sunt recăzuți sau refractari la chimioterapie și immunoterapie și nu sunt eligibili pentru tratament cu un inhibitor al căii de semnalizare a receptorilor celulelor B și nu există alternative terapeutice (pacienții nu sunt eligibili pentru tratamentul cu antiCD20)
● Linia de tratament 2 +:– în monoterapie - în absența deleției 17p sau a mutației TP53 - la pacienți care au avut eșec la chimioterapie și care nu sunt eligibili pentru tratamentul cu un inhibitor al căii de semnalizare a receptorilor celulelor B
B. Pacienții adulți (peste 18 ani) cu leucemie acută mieloidă (LAM)
● Primă linie de tratament:– în asociere cu un agent hipometilant - la pacienți care nu sunt eligibili pentru chimioterapie intensivă
III. CRITERII DE EXCLUDERE
● Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți
● Sarcină
IV. TRATAMENT
● Comprimate filmate, concentrație 10 mg, 50 mg, 100 mg
A. Leucemia limfocitară cronică (LLC)/Limfom limfocitic cu celulă mică (SLL, small lymphocytic lymphoma)
Doza recomandată
Calendarul de titrare a dozei
Doza inițială de venetoclax este de 20 mg o dată pe zi timp de 7 zile.
Doza trebuie crescută treptat pe durata a 5 săptămâni până la atingerea dozei zilnice recomandate de 400 mg conform indicațiilor din Tabelul 1.
Tabelul 1: Calendarul creșterii dozei
Săptămâna
Doza zilnică de venetoclax
1
20 mg
2
50 mg
3
100 mg
4
200 mg
5 și ulterior
400 mg
Venetoclax administrat în asociere cu obinutuzumab
Venetoclax este administrat pentru un total de 12 Cicluri, fiecare Ciclu constând în 28 de zile: 6 Cicluri în combinație cu obinutuzumab, urmate de 6 Cicluri de venetoclax administrat în monoterapie.
a) Obinutuzumab:– 100 mg în Ciclul 1 Ziua 1, urmate de 900 mg care pot fi administrate în Ziua 1 sau Ziua 2.– 1000 mg în Zilele 8 și 15 ale Ciclului 1 și Ziua 1 a fiecărui ciclu de 28 de zile care urmează, pentru un total de 6 Cicluri
b) Venetoclax:– Schema de ajustare a dozei de venetoclax cu durata de 5 săptămâni (vezi Tabelul 1) se începe în Ciclul 1 Ziua 22 și se continuă până la Ciclul 2 Ziua 28– După terminarea schemei de ajustare a dozei, doza recomandată de venetoclax este de 400 mg o dată pe zi, de la Ciclul 3 Ziua 1 pentru obinutuzumab până în ultima zi a Ciclului 12
Ciclul 1
Ciclul 2
Ciclurile
3 - 6
Ciclurile
7 - 12
VENETOCLAX
Săpt. 1
ziua 22
Săpt. 2
Săpt. 3
Săpt. 4
Săpt. 5
20 mg/zi
50 mg/zi
100 mg/zi
200 mg/zi
400 mg/zi
400 mg/zi
400 mg/zi
OBINUTUZUMAB
Ziua 1
Ziua 8
Ziua 15
Ziua 1
Ziua 1*
1000 mg iv
1000 mg iv
1000 mg iv
1000 mg iv
1000 mg iv
* A fiecărui ciclu de 28 de zile.
Venetoclax administrat în asociere cu rituximab
După schema de ajustare a dozei de venetoclax cu durata de 5 săptămâni (vezi Tabelul "Calendarul creșterii dozei"), venetoclax trebuie administrat timp de 24 luni din Ciclul 1 Ziua 1 pentru rituximab. Doza recomandată pentru venetoclax administrat în asociere cu rituximab este de 400 mg o dată pe zi.
Rituximab trebuie administrat după ce pacientul a terminat calendarul de titrare a dozei și a primit doza zilnică recomandată pentru venetoclax de 400 mg pentru 7 zile astfel:– 6 cicluri la 28 zile (375 mg/mp administrare intravenoasă în ziua 0 a primului ciclu, urmat de 500 mg/mp administrare intravenoasă în ziua 1 a următoarelor 5 cicluri)
Sau
– 6 cicluri la 28 zile (375 mg/mp administrare intravenoasă în ziua 0 a primului ciclu, urmat în ciclurile ulterioare de rituximab forma subcutanată (s.c.) în doză fixă de 1600 mg în ziua 1 a următoarelor 5 cicluri)
Înaintea ciclului 1
Ciclul 1
Ciclurile 2-6
Ciclurile 7-24
VENETOCLAX
Săpt. 1
Săpt. 2
Săpt. 3
Săpt. 4
Săpt. 5
20 mg/zi
50 mg/zi
100 mg/zi
200 mg/zi
400 mg/zi
400 mg/zi
400 mg/zi
400 mg/zi
RITUXIMAB
Ziua 1
Ziua 1 *
375 mg/mp iv
500 mg/mp iv
sau 1600 mg s.c.
* Ziua 1 a următoarelor 5 cicluri.
Doza după titrare pentru Venetoclax în monoterapie
Doza recomandată pentru venetoclax este de 400 mg o dată pe zi. Tratamentul trebuie continuat până la progresia bolii sau până când nu mai este tolerat de către pacient.
B. Leucemia acută mieloidă (LAM)
Titrarea dozei zilnice de venetoclax este de 3 zile cu azacitidină sau decitabină
Ziua
Doza zilnică de venetoclax
1
100 mg
2
200 mg
3 și ulterior
400 mg
– Azacitidina trebuie administrată la o doză de 75 mg/mp fie intravenos, fie subcutanat, în zilele 1 - 7 ale fiecărui ciclu de 28 de zile care începe în ziua 1 a ciclului 1.– Decitabina trebuie administrată la o doză de 20 mg/mp intravenos în zilele 1 - 5 ale fiecărui ciclu de 28 de zile care începe în ziua 1 a ciclului 1.
Administrarea dozei de venetoclax poate fi întreruptă, dacă este necesar, pentru abordarea terapeutică a toxicităților hematologice și pentru recuperarea hematologică.
Tratamentul cu venetoclax, în asociere cu un agent hipometilant, trebuie continuat până când se observă progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă.
Mod de administrare– Comprimatele filmate de venetoclax se înghit întregi, cu apă, aproximativ la aceeași oră în fiecare zi– Comprimatele trebuie să fie luate cu alimente pentru a evita riscul apariției ineficacității– Comprimatele nu trebuie mestecate, zdrobite sau rupte înainte să fie înghițite– În timpul perioadei de ajustare a dozei, venetoclax trebuie administrat dimineața pentru a permite monitorizarea analizelor de laborator– În timpul tratamentului cu venetoclax trebuie să se evite consumul de grapefruit, de portocale de Sevilla și de fruct stea (carambola)
Ajustarea dozelor
Ajustări ale dozei de venetoclax recomandate în caz de toxicități*a) în LLC
Eveniment
Episod
Acțiune
Sindrom de liză tumorală
Modificări ale testelor biochimice sanguine sau simptome sugestive pentru SLT
Orice episod
Amânați administrarea dozei din ziua următoare. Dacă acestea se normalizează în interval de 24 până la 48 de ore de la ultima doză, reluați tratamentul cu aceeași doză.
În cazul oricăror modificări ale testelor biochimice sanguine care necesită un interval de peste 48 de ore pentru normalizare, reluați tratamentul cu o doză mai mică (vezi Tabelul 2).
În cazul evenimentelor de SLT manifestat clinic*b, reluați tratamentul cu o doză mai mică după remitere (vezi Tabelul 2).
Toxicități non-hematologice
Toxicități non- hematologice de grad 3 sau 4
Primul episod
Întrerupeți administrarea de venetoclax. După remiterea evenimentului de toxicitate la Gradul 1 sau până la nivelul inițial, tratamentul cu venetoclax poate fi reluat cu aceeași doză. Nu este necesară ajustarea dozei.
Al doilea și următoarele
Întrerupeți administrarea de venetoclax. Atunci când se reia tratamentul cu venetoclax ca urmare a remiterii, trebuie respectate recomandările privind reducerea dozei din Tabelul 2. Medicul poate să decidă o scădere mai mare a dozei.
Toxicități hematologice
Neutropenie de grad 3 însoțită de infecție sau febră sau toxicități hematologice de grad 4 (cu excepția limfopeniei)
Primul episod
Întrerupeți administrarea de venetoclax. Pentru a reduce riscurile de infecție asociate cu neutropenia, se poate administra factor de stimulare a coloniilor formatoare de granulocite (G-CSF) împreună cu venetoclax, dacă este indicat din punct de vedere clinic. După remiterea evenimentului de toxicitate la Gradul 1 sau până la nivelul inițial, tratamentul cu venetoclax poate fi reluat cu aceeași doză.
Al doilea și următoarele
Întrerupeți administrarea de venetoclax. Se ia în considerare administrarea de G-CSF, dacă este indicat din punct de vedere clinic. Atunci când se reia tratamentul cu venetoclax ca urmare a remiterii, trebuie respectate recomandările privind reducerea dozei din Tabelul 2. Medicul poate să decidă o scădere mai mare a dozei.
*a) Reacțiile adverse au fost clasificate pe baza CTCAE NCI versiunea 4.0.
*b) SLT manifestat clinic a fost definit ca SLT confirmat prin analize de laborator, cu consecințe clinice cum sunt: insuficiență renală acută, aritmii cardiace sau crize convulsive și/sau moarte subită
– Pentru pacienții care necesită o scădere a dozei la mai puțin de 100 mg pentru o perioadă mai mare de 2 săptămâni, trebuie să se ia în considerare întreruperea tratamentului cu venetoclax
Modificări recomandate ale dozei din cauza reacțiilor adverse în LAM
Reacție adversă
Episoade
Modificarea dozei
Reacții adverse hematologice
Neutropenie de gradul 4 (NAN < 500/microlitru) cu sau fără febră sau infecție
sau
Trombocitopenie de gradul 4 (număr de trombocite < 25 x 10^3/microlitru)
Episoade înainte de obținerea remisiunii*a)
În majoritatea cazurilor, nu întrerupeți tratamentul cu venetoclax în asociere cu azacitidină sau decitabină din cauza citopeniilor înainte de a obține remisiunea.
Primul episod după obținerea remisiunii și care durează cel puțin 7 zile
Amânați ciclul ulterior de venetoclax în asociere cu azacitidină sau decitabină și monitorizați hemoleucograma. Administrați factorul de stimulare a coloniilor formatoare de granulocite (G-CSF) dacă este indicat clinic pentru neutropenie.
După remitere până la gradul 1 sau 2, reluați tratamentul cu venetoclax în aceeași doză în asociere cu azacitidină sau decitabină.
Episoade ulterioare în cicluri după obținerea remisiunii și care
Amânați ciclul ulterior de venetoclax în asociere cu azacitidină sau decitabină și monitorizați hemoleucograma. Administrați G-CSF dacă este indicat clinic pentru neutropenie.
Reacție adversă
Episoade
Modificarea dozei
durează 7 zile sau mai mult
După remitere până la gradul 1 sau 2, reluați tratamentul cu venetoclax în aceeași doză în asociere cu azacitidină sau decitabină și reduceți durata tratamentului cu venetoclax cu 7 zile în timpul fiecărui ciclu ulterior, cum ar fi 21de zile în loc de 28 de zile.
Consultați informațiile de prescriere a azacitidinei pentru informații suplimentare.
Reacții adverse non-hematologice
Toxicități non-hematologice de grad 3 sau 4
Orice episod
Întrerupeți administrarea de venetoclax dacă nu se obține remiterea cu tratament de susținere. După remitere până la gradul 1 sau la nivelul inițial, reluați administrarea de venetoclax cu aceeași doză.
*a) Luați în considerare evaluarea măduvei osoase.
Tabelul 2: Ajustarea dozei în cazul SLT și al altor tipuri de toxicitate
Doza la momentul întreruperii
(mg)
Doza la reluarea tratamentului
(mg*a))
400
300
300
200
200
100
100
50
50
20
20
10
*a) Doza modificată trebuie continuată timp de săptămână înainte de creșterea acesteia.
La pacienții al căror tratament a fost întrerupt mai mult de 1 săptămână în primele 5 săptămâni de ajustare a dozei sau mai mult de 2 săptămâni după ce au terminat perioada de titrare a dozei, trebuie reevaluat riscul de apariție a SLT pentru a se stabili dacă este necesară reluarea tratamentului cu o doză mai mică (de exemplu, toate sau unele valori de ajustare a dozei).
Ajustarea dozelor în cazul utilizării concomitente a inhibitorilor CYP3A
Utilizarea concomitentă a venetoclax cu inhibitori puternici sau moderați ai CYP3A crește expunerea la venetoclax (adică Cmax și ASC) și poate crește riscul de apariție a SLT, în perioada de inițiere a tratamentului și în perioada de ajustare a dozei, și de apariție a altor fenomene toxice.
La toți pacienții, dacă trebuie utilizat un inhibitor al CYP3A, urmați recomandările pentru gestionarea interacțiunilor medicamentoase. Pacienții trebuie monitorizați mai atent pentru depistarea semnelor de toxicitate și poate fi necesar ca doza să fie în continuare ajustată. Doza de venetoclax utilizată înainte de începerea utilizării inhibitorului CYP3A trebuie reluată la 2 până la 3 zile după întreruperea utilizării inhibitorului.
Tabelul 3: Managementul potențialelor interacțiuni ale Venetoclax cu inhibitori CYP3A
Inhibitor
Fază
LLC
LAM
Inhibitor puternic al CYP3A
Perioada de inițiere și de titrare a dozei
Contraindicat
Ziua 1 - 10 mg
Ziua 2 - 20 mg
Ziua 3 - 50 mg
Ziua 4 - 100 mg sau mai puțin
Doza zilnică constantă (după perioada de titrare a dozei)
Reduceți doza de venetoclax la 100 mg sau mai puțin (sau cu cel puțin 75% dacă este deja modificată din alte motive)
Inhibitor moderat al CYP3A*a)
Toate
Reduceți doza de venetoclax cu cel puțin 50%
*a) La pacienții cu LLC, evitați utilizarea concomitentă a venetoclax cu inhibitori moderați ai CYP3A în perioada de inițiere a tratamentului și în timpul perioadei de titrare a dozei. Luați în considerare medicamente alternative sau reduceți doza de venetoclax așa cum este descris în acest tabel.
Omiterea unei doze– În cazul în care un pacient omite o doză de venetoclax și au trecut mai puțin de 8 ore de la momentul în care aceasta trebuia administrată de obicei, pacientul trebuie să ia doza omisă cât mai curând posibil, în aceeași zi– În cazul în care pacientul a omis o doză și au trecut mai mult de 8 ore, pacientul nu trebuie să ia doza omisă și trebuie să reia administrarea dozelor conform schemei în ziua următoare– Dacă pacientul prezintă vărsături după ce a luat doza, nu trebuie să ia o altă doză în ziua respectivă– Următoarea doză prescrisă trebuie luată conform programului în ziua următoare
V. CONTRAINDICAȚII– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți– Utilizarea concomitentă a venetoclax cu produsele care conțin sunătoare– La pacienții cu LLC, utilizarea concomitentă a venetoclax cu inhibitori puternici ai CYP3A la inițierea tratamentului și în timpul perioadei de ajustare a dozei
VI. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (PARAMETRII CLINICO-PARACLINICI ȘI PERIODICITATE)
Prevenirea apariției sindromului de liză tumorală (SLT)
LLC
● Venetoclax poate provoca scăderea rapidă a tumorii și astfel se asociază cu riscul de SLT în faza inițială de ajustare a dozei cu durata de 5 săptămâni la toți pacienții cu LLC
● Modificări ale valorilor electroliților sugestive pentru SLT, ce necesită tratament prompt, pot să apară încă de la 6 până la 8 ore după administrarea primei doze de venetoclax și la fiecare creștere a dozei
● Trebuie evaluați factorii specifici pacientului pentru nivelul riscului de apariție al SLT și trebuie asigurată o hidratare profilactică și trebuie administrate medicamente care scad acidul uric pacienților înainte de prima doză de venetoclax, pentru a reduce riscul de SLT
● Riscul de apariție a SLT este un proces continuu la care contribuie mai mulți factori, inclusiv comorbiditățile, în special funcția renală redusă [clearance-ul creatininei (CrCl) < 80 ml/minut] și încărcătura tumorală. Este posibil ca riscul să scadă o dată cu scăderea încărcăturii tumorale ca urmare a tratamentului cu venetoclax
Măsurile profilactice ale SLT recomandate în funcție de încărcătura tumorală la pacienții cu LLC
Încărcătura tumorală
Profilaxie
Monitorizarea testelor biochimice sanguine*c), *d)
Hidratare*a)
Medicamente care scad acidul uric*b)
Stabilirea și frecvența evaluărilor
Redusă
Toți ganglionii < 5 cm
ȘI
NAL < 25 x 10^9/l
Orală
(1,5 - 2 l)
Alopurinol
Regim ambulator
• Pentru prima doză de 20 mg și 50 mg: Înainte de administrarea dozei, la 6 până la 8 ore, la 24 de ore
• Pentru creșteri ulterioare ale dozei: Înainte de administrarea dozei
Medie
Orice ganglion între 5 cm și < 10 cm
SAU
NAL ≥ 25 x 10^9/l
Orală (1,5 - 2 l)
și se ia în considerare administrare suplimentară pe cale intravenoasă
Alopurinol
Regim ambulator
• Pentru prima doză de 20 mg și 50 mg: Înainte de administrarea dozei, la 6 până la 8 ore, la 24 de ore
• Pentru creșteri ulterioare ale dozei: Înainte de administrarea dozei
• Pentru prima doză de 20 mg și 50 mg: Se ia în considerare spitalizarea în cazul pacienților cu CrCl < 80 ml/min; vezi mai jos pentru monitorizarea în timpul spitalizării
Ridicată
Orice ganglion ≥ 10 cm
SAU
NAL ≥ 25 x 10^9/l
ȘI
orice ganglion ≥ 5 cm
Orală (1,5 - 2 l) și pe cale intravenoasă (150 - 200 ml/h în funcție de toleranță)
Alopurinol; se ia în considerare rasburicaza, dacă nivelul inițial de acid uric este ridicat
În spital
• Pentru prima doză de 20 mg și 50 mg: Înainte de administrarea dozei, la 4, 8, 12 și 24 de ore
Regim ambulator
• Pentru creșteri ulterioare ale dozei: Înainte de administrarea dozei, la 6 până la 8 ore, la 24 de ore
NAL = număr absolut de limfocite;
CrCl = clearance al creatininei.
*a) Pacienții trebuie instruiți să consume zilnic apă, începând cu 2 zile înainte de faza de ajustare a dozei și pe toată durata acesteia, în special înainte de și în zilele inițierii tratamentului și la fiecare creștere ulterioară a dozei. Se vor administra lichide intravenos în cazul pacienților care nu pot menține o hidratare corespunzătoare pe cale orală.
*b) Trebuie inițiată administrarea de alopurinol sau inhibitori ai xantin-oxidazei cu 2 sau 3 zile înainte de inițierea administrării de venetoclax.
*c) Trebuie efectuate teste biochimice sanguine (potasiu, acid uric, fosfor, calciu și creatinină); trebuie evaluate în timp real.
*d) La creșterea ulterioară a dozei, trebuie monitorizate testele biochimice sanguine la 6 până la 8 ore și la 24 de ore la pacienții care continuă să prezinte risc de SLT.
LAM
Trebuie să se respecte măsurile profilactice descrise în continuare
● Toți pacienții trebuie să aibă un număr de leucocite < 25 x 10^9/l înainte de inițierea tratamentului cu venetoclax și poate fi necesară citoreducția înainte de tratament
● Toți pacienții trebuie să fie hidratați în mod adecvat și să li se administreze medicamente care scad acidul uric înainte de inițierea primei doze de venetoclax și în timpul perioadei de titrare a dozei
● Trebuie să se efectueze teste biochimice sanguine (potasiu, acid uric, fosfor, calciu și creatinină) și trebuie corectate valorile anormale pre-existente înainte de inițierea tratamentului cu venetoclax
● Testele biochimice sanguine trebuie să fie monitorizate înainte de administrarea dozei pentru riscul de apariție a SLT, la 6 până la 8 ore după fiecare doză nouă în timpul titrării și la 24 de ore după administrarea dozei finale
● Pentru pacienții cu risc de apariție a SLT (de exemplu, blaști circulanți, încărcătura leucemică mare în măduva osoasă, valori crescute ale lactat dehidrogenazei [LDH] înaintea tratamentului sau funcție renală redusă), trebuie luate în considerare măsuri suplimentare, inclusiv monitorizarea crescută a probelor de laborator și reducerea dozei inițiale de venetoclax
● Hemoleucograma trebuie monitorizată frecvent până la remiterea citopeniilor. Modificarea dozei și întreruperile din cauza citopeniilor depind de statusul remisiunii
VII. ATENȚIONĂRI ȘI PRECAUȚII SPECIALE PENTRU UTILIZARE
● Sindrom de liză tumorală
● Neutropenie și infecții– În studiile în care pacienții au fost tratați cu venetoclax în asociere cu rituximab sau obinutuzumab și în studiile cu venetoclax în monoterapie, s-au raportat cazuri de neutropenie de grad 3 sau 4 la pacienții cu LLC– La pacienții cu LAM, neutropenia de gradul 3 sau 4 este frecventă înainte de începerea tratamentului. Numărul de neutrofile poate scădea cu venetoclax în asociere cu un agent hipometilant. Neutropenia poate reapărea odată cu ciclurile de terapie ulterioare.– Hemoleucograma completă trebuie monitorizată pe toată durata tratamentului. Se recomandă întreruperea administrării sau reducerea dozelor la pacienții cu neutropenie severă– Este necesară monitorizarea oricăror semne sau simptome de infecție. Infecțiile suspectate trebuie să primească un tratament adecvat, inclusiv terapii antimicrobiene, întreruperea sau reducerea dozei și utilizarea factorilor de creștere (de exemplu, G-CSF) după caz
● Imunizare– Vaccinurile vii nu trebuie administrate în timpul și după tratamentul cu venetoclax până când nu sunt refăcute celulele B.
● Inductori ai CYP3A– Administrarea concomitentă a inductorilor CYP3A4 poate duce la scăderea expunerii la venetoclax și ca urmare apariția riscului de scădere a eficacității. Trebuie evitată utilizarea concomitentă a venetoclax cu inductori puternici sau moderați ai CYP3A4
● Femeile aflate la vârsta fertilă– Trebuie să utilizeze metode contraceptive eficiente în timpul tratamentului cu venetoclax și timp de 30 de zile după întreruperea tratamentului.
● Sarcina și alăptarea– Venetoclax nu este recomandat în timpul sarcinii– Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului.
● Fertilitate– Poate fi compromisă la sexul masculin din cauza tratamentului cu venetoclax; poate fi luată în considerare consilierea privind depozitarea spermei.
VIII. INTERACȚIUNI
● Inhibitori ai CYP3A– Pentru pacienții care necesită utilizarea concomitentă a venetoclax cu inhibitori puternici ai CYP3A (de exemplu, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, claritromicină, ritonavir) sau cu inhibitori moderați ai CYP3A (de exemplu, ciprofloxacin, diltiazem, eritromicină, fluconazol, verapamil), dozele de venetoclax trebuie administrate conform Tabel 3– Doza de venetoclax utilizată înainte de începerea utilizării inhibitorului CYP3A trebuie reluată la 2 până la 3 zile după întreruperea utilizării inhibitorului– Trebuie evitată utilizarea produselor care conțin grapefruit, portocale de Sevilla și fruct stea (carambola) în timpul tratamentului cu venetoclax deoarece conțin inhibitori ai CYP3A.
● Inhibitori ai gp-P și ai BCRP– Trebuie evitată administrarea concomitentă a venetoclax cu inhibitori ai gp-P (ex.. rifampicină) și ai BCRP la inițierea și în timpul perioadei de ajustare a dozei; dacă trebuie utilizat un inhibitor al gp-P și al BCRP, pacienții trebuie monitorizați atent pentru depistarea semnelor de toxicitate
● Inductori ai CYP3A– Trebuie evitată utilizarea concomitentă a venetoclax cu inductori puternici ai CYP3A (de exemplu, carbamazepină, fenitoină, rifampicină) sau cu inductori moderați ai CYP3A (de exemplu, bosentan, efavirenz, etravirină, modafinil, nafcilină). Trebuie să se ia în considerare alternative terapeutice care determină o inducție a CYP3A mai mică. Produsele care conțin sunătoare sunt contraindicate în timpul tratamentului cu venetoclax, deoarece pot determina reducerea eficacității
● Azitromicină– În timpul utilizării pe termen scurt, nu este necesară ajustarea dozei de azitromicină atunci când se administrează concomitent cu venetoclax
● Medicamente care scad aciditatea gastrică– Medicamentele care scad aciditatea gastrică (de exemplu, inhibitori ai pompei de protoni, antagoniști ai receptorilor H2, antiacide) nu au niciun efect asupra biodisponibilității venetoclax
● Chelatori ai acizilor biliari– Nu se recomandă administrarea concomitentă a chelatorilor acizilor biliari cu venetoclax deoarece acest lucru poate reduce absorbția venetoclax. Dacă trebuie să se administreze concomitent un chelator al acizilor biliari cu venetoclax, trebuie consultat Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru chelatorul acizilor biliari pentru a reduce riscul unei interacțiuni, iar venetoclax trebuie administrat la un interval de cel puțin 4 - 6 ore după chelator.
● Warfarină– Se recomandă monitorizarea atentă a valorilor raportului internațional normalizat (INR) la pacienții care utilizează warfarină
● Substraturi ale gp-P, BCRP și OATP1B1– Trebuie evitată administrarea concomitentă a substraturilor gp-P sau BCRP cu indice terapeutic îngust (de exemplu, digoxină, dabigatran, everolimus, sirolimus) cu venetoclax. Dacă trebuie să se utilizeze un substrat al gp-P sau al BCRP cu indice terapeutic îngust, acesta trebuie utilizat cu precauție. Pentru un substrat al gp-P sau BCRP administrat pe cale orală sensibil la inhibarea în tractul gastro-intestinal (de exemplu, dabigatran exetilat), administrarea acestuia trebuie să se facă separat de administrarea venetoclax cât de mult posibil pentru a minimiza o potențială interacțiune. În cazul în care o statină (substrat OATP) este utilizată concomitent cu venetoclax, se recomandă monitorizarea atentă a toxicității legate de statine.
IX. CRITERII DE EVALUARE A RĂSPUNSULUI LA TRATAMENT
Eficacitatea tratamentului cu venetoclax în LLC se apreciază pe baza criteriilor ghidului iwCLL (Internațional Workshops on CLL) și în LAM se apreciază pe baza criteriilor menționate în European Leukemia Net (ELN)
X. CRITERII DE OPRIREA/ÎNTRERUPEREA TRATAMENTULUI– Progresia bolii sau până când nu mai este tolerat de către pacient– Pentru pacienții care necesită o scădere a dozei la mai puțin de 100 mg pentru o perioadă mai mare de 2 săptămâni, se ia în considerare oprirea tratamentului cu venetoclax– Administrarea dozei de venetoclax poate fi întreruptă în LLC pentru modificări ale testelor biochimice sanguine sau simptome sugestive pentru SLT; toxicități non-hematologice de grad 3 sau 4; neutropenie de grad 3 însoțită de infecție sau febră sau toxicități hematologice de grad 4 (cu excepția limfopeniei)– Administrarea dozei de venetoclax poate fi întreruptă în LAM pentru abordarea terapeutică a toxicităților hematologice și pentru recuperarea hematologică; dacă nu se obține remiterea cu tratament de susținere în cazul toxicităților non-hematologice de grad 3 sau 4– Sarcină
XI. PRESCRIPTORI:– Medici specialiști hematologi (sau, după caz, specialiști de oncologie medicală)– Continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog.
(la 26-04-2022, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 191 cod (L01XX52) din Anexa nr. 1 a fost modificat de Punctul 7, ANEXA la ORDINUL nr. 1.206 din 19 aprilie 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 397 din 26 aprilie 2022 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 192, cod (L01XX71): DCI TISAGENLECLEUCEL
A. LEUCEMIE ACUTĂ LIMFOBLASTICĂ (LAL) CU CELULE B
I. Definiția afecțiunii
Leucemie acută limfoblastică (LAL) cu celule B, refractara, în recădere post transplant, în a doua recădere sau recăderi ulterioare. (includere necondiționată)
Această indicație se codifică la prescriere prin codul 161 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală.
II. Criterii de includere
Pacienții copii și adolescenți și pacienții adulți tineri, cu vârsta cuprinsă până la 25 ani inclusiv, cu leucemie acută limfoblastică (LAL) cu celule B, refractara, în recădere post-transplant, în a doua recădere sau recăderi ulterioare;
Nota: La pacienții cu vârsta sub 3 ani includerea în tratament se va realiza numai după o atentă analiză beneficiu-risc
III. Contraindicații:– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți;– Trebuie avute în vedere contraindicațiile privind chimioterapia de limfodepleție.
IV. Tratament– Tisagenlecleucel trebuie administrat într-un centru calificat de tratament;– Terapia trebuie inițiată sub îndrumarea și supervizarea unui cadru medical experimentat în tratarea neoplaziilor hematologice și instruit pentru administrarea medicamentului și monitorizarea pacienților tratați cu tisagenlecleucel;– Înainte de administrarea perfuziei, trebuie să fie disponibil tocilizumab și echipament de urgență pentru fiecare pacient pentru eventualitatea apariției sindromului de eliberare de citokine (CRS). Centrul de tratament trebuie să aibă acces la doze suplimentare de tocilizumab în maximum 8 ore; În situația excepțională în care tocilizumab nu este disponibil din cauza lipsei medicamentului de pe piață, documentată în catalogul Agenției Europene pentru Medicamente, anterior perfuzării trebuie să fie disponibile alte măsuri adecvate pentru tratarea CRS în loc de tocilizumab.– Tisagenlecleucel este destinat exclusiv utilizării autologe;– De regulă, fabricarea și eliberarea tisagenlecleucel durează 3-4 săptămâni.– Tisagenlecleucel se administrează o singură dată.– Tratamentul va fi inițiat după obținerea consimțământului informat al pacientului/aparținătorilor acestuia.
Doze
Doze la pacienții copii și adolescenți și la pacienții adulți tineri, cu LAL cu celulă de tip B– Pentru pacienții cu o greutate corporală de 50 kg și sub: 0,2 până la 5,0 x 10^6 celule T CAR viabile/kg corp;– Pentru pacienții cu o greutate corporală de peste 50 kg: 0,1 până la 2,5 x 10^8 celule T CAR viabile (fără a fi în funcție de greutatea corporală).
Condiții premergătoare tratamentului (chimioterapie de limfodepleție)
Se recomandă administrarea chimioterapiei de limfodepleție înainte de administrarea perfuziei cu tisagenlecleucel dacă, în intervalul de o săptămână de dinaintea administrării perfuziei, numărul de leucocite nu este ≤ 1000 celule/μl.
Se recomandă perfuzarea tisagenlecleucel la 2 până la 14 zile de la finalizarea chimioterapiei de limfodepleție. Disponibilitatea tisagenlecleucel trebuie confirmată înainte de începerea regimului de limfodepleție. Dacă există o întârziere de peste 4 săptămâni între finalizarea chimioterapiei de limfodepleție și perfuzare și dacă numărul de leucocite este > 1000 celule/μl, atunci pacientului trebuie să i se administreze din nou chimioterapie de limfodepleție înainte de a i se administra tisagenlecleucel.
LAL cu celulă de tip B
Regimul recomandat de chimioterapie de limfodepleție este:– Fludarabină (30 mg/mp intravenos, zilnic, timp de 4 zile) și ciclofosfamidă (500 mg/mp intravenos, zilnic, timp de 2 zile, începând din ziua administrării primei doze de fludarabină).
În cazul în care pacientul a prezentat anterior cistită hemoragică de gradul 4 la administrarea ciclofosfamidei sau a demonstrat o stare chimiorefractară în urma unui regim care a conținut ciclofosfamidă, administrat cu scurt timp înaintea chimioterapiei de limfodepleție, atunci trebuie utilizată următoarea schemă:– Citarabină (500 mg/mp intravenos, zilnic, timp de 2 zile) și etoposid (150 mg/mp intravenos, zilnic, timp de 3 zile, începând din ziua administrării primei doze de citarabină).
Chimioterapia de limfodepleție poate fi omisă dacă leucograma pacientului indică ≤ 1000 celule/μl cu 1 săptămână înainte de perfuzarea tisagenlecleucel.
Tratament premergător
Pentru a reduce la minimum posibilele reacții acute asociate perfuziei, se recomandă ca pacienților să li se administreze tratament prealabil cu paracetamol și difenhidramină sau un alt medicament antihistaminic H1 cu aproximativ 30 până la 60 minute înainte de perfuzia tisagenlecleucel. Nu trebuie utilizați corticosteroizi decât în caz de urgență cu potențial letal.
Monitorizare după perfuzare
În prima săptămână de după perfuzare, pacienții trebuie monitorizați de 2 până la 3 ori sau mai frecvent, la latitudinea medicului, pentru a se identifica semne și simptome ale unui posibil sindrom de eliberare de citokine, evenimente neurologice și alte toxicități.
După prima săptămână de la perfuzare, pacientul trebuie monitorizat la latitudinea medicului. Medicii trebuie să aibă în vedere spitalizarea pacientului la apariția primelor semne/simptome ale sindromului de eliberare de citokine și/sau ale evenimentelor neurologice. Pacienții trebuie sfătuiți să rămână în proximitatea (la o distanță de maximum 2 ore) centrului calificat de tratament timp de minimum 4 săptămâni după perfuzare.
Mod de administrare
Tisagenlecleucel este numai pentru administrare intravenoasă.
Măsuri de precauție de avut în vedere înainte de manipularea sau administrarea medicamentului
Acest medicament conține celule sanguine umane modificate genetic. Cadrele medicale care manipulează tisagenlecleucel trebuie să ia măsuri adecvate de precauție (să poarte mănuși și ochelari de protecție) pentru a evita posibila transmitere a bolilor infecțioase, asemănător oricărui material de origine umană.
Pregătirea pentru administrarea perfuziei
Înainte de perfuzarea tisagenlecleucel, trebuie să se confirme faptul că identitatea pacientului corespunde informațiilor unice, esențiale, ale pacientului de pe punga(ile) de perfuzare.
Decongelarea tisagenlecleucel și administrarea perfuziei trebuie sincronizate. Momentul de începere a perfuzării trebuie confirmat în avans și ajustat în funcție de decongelare astfel încât tisagenlecleucel să fie gata de administrare prin perfuzare atunci când pacientul este pregătit. Odată decongelat și ajuns la temperatura ambientală (20°C - 25°C), tisagenlecleucel trebuie perfuzat în decurs de 30 minute pentru a menține nivelul maxim de viabilitate a medicamentului, inclusiv orice întrerupere pe durata perfuzării.
Administrare
Tisagenlecleucel trebuie administrat prin perfuzare intravenoasă, printr-o tubulatură fără latex pentru administrare intravenoasă, fără filtru de depleție leucocitară, la aproximativ 10 până la 20 ml pe minut, prin curgere gravitațională. Trebuie perfuzat conținutul integral al pungii(ilor) de perfuzare.
Pentru pregătirea tubulaturii, trebuie utilizată soluție de clorură de sodiu de 9 mg/ml (0,9%) pentru injectare înainte de administrarea perfuziei și pentru clătire după administrarea acesteia. După perfuzarea volumului complet de tisagenlecleucel, punga de perfuzare trebuie clătită cu 10 până la 30 ml soluție de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), prin clătire inversă pentru a asigura perfuzarea a cât mai multe celule la pacient.
Dacă volumul de tisagenlecleucel care va fi administrat este ≤20 ml, se poate utiliza injectarea rapidă intravenos ca metodă alternativă de administrare.
V. Monitorizarea tratamentului și precauții:– Pentru a asigura trasabilitatea, numele produsului, numărul lotului și numele pacientului tratat trebuie păstrate pentru o perioadă de 30 ani.– Nu trebuie efectuată perfuzarea decât după rezolvarea oricărora dintre afecțiunile de mai jos
● Reacții adverse grave nerezolvate (mai ales reacții pulmonare, cardiace sau hipotensiune arterială) determinate de chimioterapii anterioare;
● Infecție activă necontrolată;
● Boală activă grefă-contra-gazdă (GVHD);
● Agravare clinică semnificativă a leucemiei după chimioterapia de limfodepleție.
– Trebuie asigurat tratament adecvat profilactic și terapeutic împotriva infecțiilor. Trebuie asigurată rezolvarea completă a oricăror infecții existente.– În cazul neutropeniei febrile, infecția trebuie evaluată și tratată în mod corespunzător cu antibiotice cu spectru larg, lichide și alte măsuri de susținere, după cum este indicat din punct de vedere medical.– Pacienții tratați cu tisagenlecleucel nu trebuie să doneze sânge, organe, țesuturi sau celule.– La 3 luni de la perfuzare se va evalua răspunsul la tratament definit ca remisie completă (CR) sau, remisie completă cu hemograma incompletă (CRi)
● Remisia completă (CR) este definită ca < 5% blasti în măduva osoasă, fără dovezi de boală extramedulară și recuperare completă a valorilor hematologice din sângele periferic (trombocite > 100000/μl și număr absolut de neutrofile > 1000/μl) fără transfuzie sanguină
● Remisie completă cu recuperare hematologică incompletă (CRi) este definită ca < 5% blasti în măduva osoasă, fără dovezi de boală extramedulară și fără recuperare completă a valorilor hematologice din sângele periferic, cu sau fără transfuzie sanguină (trombocite < 100 000/μl și număr absolut de neutrofile < 1000/μl)
Monitorizarea răspunsului la tratament al pacienților după administrarea tisagenlecleucel (prin examenul sângelui periferic și al măduvei osoase, examen SNC, examen fizic și al lichidului cefalorahidian) se va efectua lunar în primele 6 luni după administrare, ulterior la fiecare 3 luni timp de până la 2 ani și apoi la fiecare 6 luni timp de până la 5 ani
Sindromul de eliberare de citokine– Pacienții trebuie monitorizați îndeaproape pentru semne sau simptome ale sindromului de eliberare de citokine ce pot include: febră crescută, rigiditate, mialgie, artralgie, greață, vărsături, diaree, diaforeză, erupții cutanate tranzitorii, anorexie, fatigabilitate, cefalee, hipotensiune arterială, dispnee, tahipnee, hipoxie, insuficiență cardiacă și aritmie, insuficiență renală și insuficiență hepatică, însoțită de valori crescute ale aspartat aminotransferazei (AST), valori crescute ale alanin aminotransferazei (ALT) sau valori crescute ale bilirubinei totale; În unele cazuri, pot apărea coagulare intravasculară diseminată (DIC), cu niveluri scăzute de fibrinogen, sindromul scurgerilor la nivelul capilarelor (CLS), sindromul activării macrofagelor (MAS) și limfohistiocitoză hemofagocitică (HLH) în contextul sindromului de eliberare de citokine.– Factorii de risc sunt: încărcătură tumorală accentuată pre-perfuzare, încărcătură tumorală necontrolată sau accelerată după chimioterapia de limfodepleție, infecție activă și debut prematur al febrei sau sindromului de eliberare de citokine după perfuzarea tisagenlecleucel.– În aproape toate cazurile, apariția sindromului de eliberare de citokine a avut loc între 1 până la 10 zile (debut median în 3 zile) de la perfuzarea tisagenlecleucel. Timpul median până la rezolvarea sindromului de eliberare de citokine a fost de 8 zile.
Algoritmul de management al sindromului de eliberare de citokine
● Sindromul de eliberare de citokine trebuie tratat exclusiv în funcție de tabloul clinic al pacientului și conform algoritmului de management al sindromului de eliberare de citokine furnizat în tabelul de mai jos.
● Terapia pe bază de anti-IL-6, cum este tocilizumab, a fost administrată în cazuri moderate sau severe de sindrom de eliberare de citokine asociat cu tisagenlecleucel. O doză de tocilizumab per pacient trebuie să fie la îndemână și disponibilă pentru administrare înainte de perfuzarea tisagenlecleucel. Centrul de tratament trebuie să aibă acces la doze suplimentare de tocilizumab în maximum 8 ore. În situația excepțională în care tocilizumab nu este disponibil din cauza lipsei medicamentului de pe piață, documentată în catalogul Agenției Europene pentru Medicamente, anterior perfuzării trebuie să fie disponibile alte măsuri adecvate pentru tratarea CRS în loc de tocilizumab.
● În situații de urgență cu potențial letal, se pot administra corticosteroizi.
● Pentru tratarea sindromului de eliberare de citokine asociat cu administrarea tisagenlecleucel nu se recomandă administrarea antagoniștilor factorului de necroză tumorală (TNF).
- Severitatea sindromului de eliberare de citokine
- Tratament
- Sindrom prodromal
- Febră de grad scăzut, fatigabilitate, anorexie
- Se observă pacientul; se exclude diagnosticul de infecție; se administrează antibiotice conform recomandărilor locale dacă pacientul este neutropenic; se asigură susținere simptomatică.
- Sindromul de eliberare de citokine care necesită intervenție ușoară – unul sau mai multe dintre următoarele simptome
- Febră mare
- Hipoxie
- Hipotensiune arterială ușoară
- Se administrează antipiretice, oxigen, fluide intravenos și/sau vasopresoare în doză mică, după cum este necesar.
- Sindromului de eliberare de citokine care necesită intervenție moderată până la agresivă - unul sau mai multe dintre următoarele simptome
- Instabilitate hemodinamică în ciuda administrării intravenoase de fluide și susținere vasopresoare
- Agravarea detresei respiratorii, inclusiv infiltrate pulmonare, creșterea necesarului de oxigen, inclusiv oxigen în flux crescut și/sau necesitatea ventilației mecanice
- Deteriorare rapidă a stării clinice
- Se administrează vasopresoare în doză mare sau multiple, oxigen, ventilație mecanică și/sau alte măsuri de susținere, după cum este necesar.
- Se administrează tocilizumab.
- Pacient cu masă corporală sub 30 kg: 12 mg/kg intravenos în decurs de 1 oră
- Pacient cu masă corporală ≥ 30 kg: 8 mg/kg intravenos în decurs de 1 oră (doză maximă 800 mg)
- Se repetă administrarea tocilizumab după cum este necesar, la un interval minim de 8 ore, dacă nu există nicio ameliorare clinică.
- Dacă nu există nicio reacție de răspuns la a doua doză de tocilizumab, se are în vedere o a treia doză de tocilizumab sau se implementează măsuri alternative pentru tratarea sindromului de eliberare de citokine.
- Se limitează la un total maxim de 4 doze de tocilizumab.
- Dacă nu are loc o îmbunătățire clinică în 12-18 ore de la prima doză de tocilizumab sau situația se agravează în orice moment, se administrează metilprednisolon 2 mg/kg ca doză inițială, apoi 2 mg/kg pe zi până când vasopresoarele și oxigenul în doză mare nu mai sunt necesare, apoi doza se reduce treptat.
● Reacții adverse de natură neurologică
Pacienții trebuie monitorizați cu privire la evenimente neurologice (encefalopatie, stare de confuzie sau delir, nivel scăzut de conștiență, convulsii, afazie și tulburare de vorbire). În cazul evenimentelor neurologice, pacienții trebuie diagnosticați și tratați în funcție de fiziopatologia existentă și în conformitate cu protocoalele locale.
Cele mai mult tipuri de evenimente neurologice au apărut în decurs de 8 săptămâni de la administrarea perfuziei cu tisagenlecleucel și au fost tranzitorii. Timpul median până la debutul primelor evenimentelor neurologice a fost de 9 zile în LAL cu celulă B. Timpul median până la rezolvare a fost de 7 zile pentru LAL cu celulă B.
Pacienții pot prezenta în continuare citopenie timp de câteva săptămâni după chimioterapia de limfodepleție și perfuzarea tisagenlecleucel și trebuie tratați conform recomandărilor standard. Nu se recomandă administrarea de factori de creștere mieloizi, mai ales factor de stimulare a coloniei de celule macrofage (GM-CSF), care pot agrava simptomele sindromului de eliberare de citokine, în decursul primelor 3 săptămâni după perfuzarea tisagenlecleucel sau până la rezolvarea sindromului de eliberare de citokine.
Pacienții tratați cu tisagenlecleucel trebuie monitorizați pe toată durata vieții pentru a se identifica apariția neoplaziilor secundare.
Nivelurile imunoglobulinei trebuie monitorizate după tratamentul cu tisagenlecleucel. La pacienții cu niveluri scăzute de imunoglobulină, trebuie implementate măsuri de precauție, cum sunt măsuri de precauție împotriva infecțiilor, profilaxie cu antibiotic și înlocuirea imunoglobulinei în funcție de vârstă și în conformitate cu recomandările standard.
Pentru a reduce la minimum riscul apariției sindromului lizei tumorale (TLS), pacienții cu valori crescute ale acidului uric sau cu încărcare tumorală mare trebuie să administreze, înainte de administrarea perfuziei cu tisagenlecleucel, alopurinol sau un medicament profilactic alternativ. Semnele și simptomele TLS trebuie monitorizate și evenimentele trebuie tratate în funcție de recomandările standard.
Pacienții cu antecedente de tulburare activă a SNC sau insuficiență renală, hepatică, pulmonară sau cardiacă necesită atenție specială.
Nu se recomandă ca pacienților să li se administreze tisagenlecleucel în decurs de 4 luni de la un transplant alogen cu celule stem (SCT) din cauza riscului potențial ca tisagenlecleucel să agraveze GVHD. Leucafereza pentru fabricarea tisagenlecleucel trebuie efectuată la minimum 12 săptămâni după SCT alogen.
Screening-ul pentru HBV, HCV și HIV trebuie efectuat în conformitate cu recomandările clinice înainte de recoltarea celulelor pentru fabricarea medicamentului. Reactivarea virusului hepatitei B (HBV) poate avea loc la pacienții tratați cu medicamentele direcționate împotriva celulelor B și pot determina apariția hepatitei fulminante, insuficienței hepatice și decesului.
Nu se recomandă tisagenlecleucel dacă pacientul a prezentat recădere cu leucemie CD19- negativă după tratament anterior anti-CD19.
Datorită porțiunilor limitate și scurte de informații genetice identice între vectorul lentiviral utilizat pentru a crea tisagenlecleucel și HIV, unele teste comerciale cu acid nucleic pentru HIV (NAT) pot determina rezultate fals pozitive.
Pacienții care nu au fost expuși anterior la dextran și dimetil sulfoxid (DMSO) trebuie observați cu atenție în primele minute ale perioadei de administrare a perfuziei.
Tisagenlecleucel nu este recomandat în timpul sarcinii și la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive.
VI. Prescriptori
Tratamentului se prescrie și se administrează de către medicii din specialitățile hematologie și onco hematologie pediatrică din centrele calificate pentru administrarea tisagenlecleucel după obținerea avizului Comisiei de terapii celulare a Ministerului Sănătății. Pentru evaluarea indicației de tisagenlecleucel și aviz se va completa de către medicul curant Anexa 1 și se va trimite către Comisia De Terapii Celulare a MS.
B. LIMFOM DIFUZ CU CELULĂ MARE DE TIP B (DLBCL)
I. Definiția afecțiunii
Limfom difuz, cu celulă mare de tip B, recidivant sau refractar (DLBCL) (includere necondiționată)
Această indicație se codifică la prescriere prin codul 156 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală.
II. Criterii de includere
Pacienții adulți cu limfom difuz, cu celulă mare de tip B, recidivant sau refractar (DLBCL), după două sau mai multe linii de terapie sistemică.
III. Contraindicații:– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți;– Trebuie avute în vedere contraindicațiile privind chimioterapia de limfodepleție.
IV. Tratament– Tisagenlecleucel trebuie administrat într-un centru calificat de tratament;– Terapia trebuie inițiată sub îndrumarea și supervizarea unui cadru medical experimentat în tratarea neoplaziilor hematologice și instruit pentru administrarea medicamentului și monitorizarea pacienților tratați cu tisagenlecleucel;– Înainte de administrarea perfuziei, trebuie să fie disponibil tocilizumab și echipament de urgență per fiecare pacient pentru eventualitatea apariției sindromului de eliberare de citokine (CRS). Centrul de tratament trebuie să aibă acces la doze suplimentare de tocilizumab în maximum 8 ore; În situația excepțională în care tocilizumab nu este disponibil din cauza lipsei medicamentului de pe piață, documentată în catalogul Agenției Europene pentru Medicamente, anterior perfuzării trebuie să fie disponibile alte măsuri adecvate pentru tratarea CRS în loc de tocilizumab.– Tisagenlecleucel este destinat exclusiv utilizării autologe;– De regulă, fabricarea și eliberarea tisagenlecleucel durează 3-4 săptămâni.– Tisagenlecleucel se administrează o singură dată.– Tratamentul va fi inițiat după obținerea consimțământului informat al pacientului.
Doze
Doze la pacienții adulți cu DLBCL: 0,6 până la 6 x 10^8 celule T CAR viabile (fără a fi în funcție de greutatea corporală).
Condiții premergătoare tratamentului (chimioterapie de limfodepleție)
Se recomandă administrarea chimioterapiei de limfodepleție înainte de administrarea perfuziei cu tisagenlecleucel dacă, în intervalul de o săptămână de dinaintea administrării perfuziei, numărul de leucocite nu este ≤ 1000 celule/μl.
Se recomandă perfuzarea tisagenlecleucel la 2 până la 14 zile de la finalizarea chimioterapiei de limfodepleție. Disponibilitatea tisagenlecleucel trebuie confirmată înainte de începerea regimului de limfodepleție. Dacă există o întârziere de peste 4 săptămâni între finalizarea chimioterapiei de limfodepleție și perfuzare și dacă numărul de leucocite este > 1000 celule/μl, atunci pacientului trebuie să i se administreze din nou chimioterapie de limfodepleție înainte de a i se administra tisagenlecleucel.
DLBCL
Regimul recomandat de chimioterapie de limfodepleție este:– Fludarabină (25 mg/mp intravenos, zilnic, timp de 3 zile) și ciclofosfamidă (250 mg/mp intravenos, zilnic, timp de 3 zile, începând din ziua administrării primei doze de fludarabină).
În cazul în care pacientul a prezentat anterior cistită hemoragică de gradul 4 la administrarea ciclofosfamidei sau a demonstrat o stare chimiorefractară în urma unui regim care a conținut ciclofosfamidă, administrat cu scurt timp înaintea chimioterapiei de limfodepleție, atunci trebuie utilizată următoarea schemă:– Bendamustină (90 mg/mp intravenos, zilnic, timp de 2 zile).
Chimioterapia de limfodepleție poate fi omisă dacă leucograma pacientului indică ≤ 1000 celule/μl cu 1 săptămână înainte de perfuzarea tisagenlecleucel.
Tratament premergător
Pentru a reduce la minimum posibilele reacții acute asociate perfuziei, se recomandă ca pacienților să li se administreze tratament prealabil cu paracetamol și difenhidramină sau un alt medicament antihistaminic H1 cu aproximativ 30 până la 60 minute înainte de perfuzia tisagenlecleucel. Nu trebuie utilizați corticosteroizi decât în caz de urgență cu potențial letal.
Monitorizare după perfuzare
În prima săptămână de după perfuzare, pacienții trebuie monitorizați de 2 până la 3 ori sau mai frecvent, la latitudinea medicului, pentru a se identifica semne și simptome ale unui posibil sindrom de eliberare de citokine, evenimente neurologice și alte toxicități.
După prima săptămână de la perfuzare, pacientul trebuie monitorizat la latitudinea medicului. Medicii trebuie să aibă în vedere spitalizarea pacientului la apariția primelor semne/simptome ale sindromului de eliberare de citokine și/sau ale evenimentelor neurologice. Pacienții trebuie sfătuiți să rămână în proximitatea (la o distanță de maximum 2 ore) centrului calificat de tratament timp de minimum 4 săptămâni după perfuzare.
Mod de administrare
Tisagenlecleucel este numai pentru administrare intravenoasă.
Măsuri de precauție de avut în vedere înainte de manipularea sau administrarea medicamentului
Acest medicament conține celule sanguine umane modificate genetic. Cadrele medicale care manipulează tisagenlecleucel trebuie să ia măsuri adecvate de precauție (să poarte mănuși și ochelari de protecție) pentru a evita posibila transmitere a bolilor infecțioase, asemănător oricărui material de origine umană.
Pregătirea pentru administrarea perfuziei
Înainte de perfuzarea tisagenlecleucel, trebuie să se confirme faptul că identitatea pacientului corespunde informațiilor unice, esențiale, ale pacientului de pe punga(ile) de perfuzare.
Decongelarea tisagenlecleucel și administrarea perfuziei trebuie sincronizate. Momentul de începere a perfuzării trebuie confirmat în avans și ajustat în funcție de decongelare astfel încât tisagenlecleucel să fie gata de administrare prin perfuzare atunci când pacientul este pregătit. Odată decongelat și ajuns la temperatura ambientală (20°C-25°C), tisagenlecleucel trebuie perfuzat în decurs de 30 minute pentru a menține nivelul maxim de viabilitate a medicamentului, inclusiv orice întrerupere pe durata perfuzării.
Administrare
Tisagenlecleucel trebuie administrat prin perfuzare intravenoasă, printr-o tubulatură fără latex pentru administrare intravenoasă, fără filtru de depleție leucocitară, la aproximativ 10 până la 20 ml pe minut, prin curgere gravitațională. Trebuie perfuzat conținutul integral al pungii(ilor) de perfuzare. Pentru pregătirea tubulaturii, trebuie utilizată soluție de clorură de sodiu de 9 mg/ml (0,9%) pentru injectare înainte de administrarea perfuziei și pentru clătire după administrarea acesteia. După perfuzarea volumului complet de tisagenlecleucel, punga de perfuzare trebuie clătită cu 10 până la 30 ml soluție de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), prin clătire inversă pentru a asigura perfuzarea a cât mai multe celule la pacient.
Dacă volumul de tisagenlecleucel care va fi administrat este ≤ 20 ml, se poate utiliza injectarea rapidă intravenos ca metodă alternativă de administrare.
V. Monitorizarea tratamentului și precauții:– Pentru a asigura trasabilitatea, numele produsului, numărul lotului și numele pacientului tratat trebuie păstrate pentru o perioadă de 30 ani.– Nu trebuie efectuată perfuzarea decât după rezolvarea oricărora dintre afecțiunile de mai jos.
● Reacții adverse grave nerezolvate (mai ales reacții pulmonare, cardiace sau hipotensiune arterială) determinate de chimioterapii anterioare;
● Infecție activă necontrolată;
● Boală activă grefă-contra-gazdă (GVHD);
● Agravare clinică semnificativă a limfomului după chimioterapia de limfodepleție.
– Trebuie asigurat tratament adecvat profilactic și terapeutic împotriva infecțiilor. Trebuie asigurată rezolvarea completă a oricăror infecții existente.– În cazul neutropeniei febrile, infecția trebuie evaluată și tratată în mod corespunzător cu antibiotice cu spectru larg, lichide și alte măsuri de susținere, după cum este indicat din punct de vedere medical.– Pacienții tratați cu tisagenlecleucel nu trebuie să doneze sânge, organe, țesuturi sau celule.– La 3 luni de la perfuzare se va evalua răspunsul la tratament definit ca răspuns complet sau răspuns parțial; pacienții cu răspuns parțial se reevaluează la 6 luni de la perfuzare în vederea confirmării/infirmării obținerii răspunsului complet– Monitorizarea răspunsului la tratament al pacienților după administrarea tisagenlecleucel (prin metode imagistice, examen fizic, biopsie de măduva osoasă, evaluarea simptomelor de tip B) se va efectua în ziua 28 apoi în lunile 3, 6, 9, 12, 18 și 24 iar ulterior la fiecare 12 luni timp de până la 5 ani
Sindromul de eliberare de citokine– Pacienții trebuie monitorizați îndeaproape pentru semne sau simptome ale sindromului de eliberare de citokine ce pot include: febră crescută, rigiditate, mialgie, artralgie, greață, vărsături, diaree, diaforeză, erupții cutanate tranzitorii, anorexie, fatigabilitate, cefalee, hipotensiune arterială, dispnee, tahipnee, hipoxie, insuficiență cardiacă și aritmie, insuficiență renală și insuficiență hepatică, însoțită de valori crescute ale aspartat aminotransferazei (AST), valori crescute ale alanin aminotransferazei (ALT) sau valori crescute ale bilirubinei totale; În unele cazuri, pot apărea coagulare intravasculară diseminată (DIC), cu niveluri scăzute de fibrinogen, sindromul scurgerilor la nivelul capilarelor (CLS), sindromul activării macrofagelor (MAS) și limfohistiocitoză hemofagocitică (HLH) în contextul sindromului de eliberare de citokine.– Încărcătura tumorală accentuată anterior perfuzării tisagenlecleucel a fost identificată ca factor de risc pentru dezvoltarea sindromului de eliberare de citokine sever la pacienți adulți cu DLBCL.– În aproape toate cazurile, apariția sindromului de eliberare de citokine a avut loc între 1 până la 9 zile (debut median în 3 zile) de la perfuzarea tisagenlecleucel. Timpul median până la rezolvarea sindromului de eliberare de citokine a fost de 7 zile.
Algoritmul de management al sindromului de eliberare de citokine– Sindromul de eliberare de citokine trebuie tratat exclusiv în funcție de tabloul clinic al pacientului și conform algoritmului de management al sindromului de eliberare de citokine furnizat în tabelul de mai jos.– Terapia pe bază de anti-IL-6, cum este tocilizumab, a fost administrată în cazuri moderate sau severe de sindrom de eliberare de citokine asociat cu tisagenlecleucel. O doză de tocilizumab per pacient trebuie să fie la îndemână și disponibilă pentru administrare înainte de perfuzarea tisagenlecleucel. Centrul de tratament trebuie să aibă acces la doze suplimentare de tocilizumab în maximum 8 ore. În situația excepțională în care tocilizumab nu este disponibil din cauza lipsei medicamentului de pe piață, documentată în catalogul Agenției Europene pentru Medicamente, anterior perfuzării trebuie să fie disponibile alte măsuri adecvate pentru tratarea CRS în loc de tocilizumab.– În situații de urgență cu potențial letal, se pot administra corticosteroizi.– Pentru tratarea sindromului de eliberare de citokine asociat cu administrarea tisagenlecleucel nu se recomandă administrarea antagoniștilor factorului de necroză tumorală (TNF).
- Severitatea sindromului de eliberare de citokine
- Tratament
- Sindrom prodromal
- Febră de grad scăzut, fatigabilitate, anorexie
- Se observă pacientul; se exclude diagnosticul de infecție; se administrează antibiotice conform recomandărilor locale dacă pacientul este neutropenic; se asigură susținere simptomatică.
- Sindromul de eliberare de citokine care necesită intervenție ușoară – unul sau mai multe dintre următoarele simptome
- Febră mare
- Hipoxie
- Hipotensiune arterială ușoară
- Se administrează antipiretice, oxigen, fluide intravenos și/sau vasopresoare în doză mică, după cum este necesar.
- Sindromului de eliberare de citokine care necesită intervenție moderată până la agresivă - unul sau mai multe dintre următoarele simptome
- Instabilitate hemodinamică în ciuda administrării intravenoase de fluide și susținere vasopresoare
- Agravarea detresei respiratorii, inclusiv infiltrate pulmonare, creșterea necesarului de oxigen, inclusiv oxigen în flux crescut și/sau necesitatea ventilației mecanice
- Deteriorare rapidă a stării clinice
- Se administrează vasopresoare în doză mare sau multiple, oxigen, ventilație mecanică și/sau alte măsuri de susținere, după cum este necesar.
- Se administrează tocilizumab.
- Pacient cu masă corporală sub 30 kg: 12 mg/kg intravenos în decurs de 1 oră
- Pacient cu masă corporală ≥30 kg: 8 mg/kg intravenos în decurs de 1 oră (doză maximă 800 mg)
- Se repetă administrarea tocilizumab după cum este necesar, la un interval minim de 8 ore, dacă nu există nicio ameliorare clinică.
- Dacă nu există nicio reacție de răspuns la a doua doză de tocilizumab, se are în vedere o a treia doză de tocilizumab sau se implementează măsuri alternative pentru tratarea sindromului de eliberare de citokine.
- Se limitează la un total maxim de 4 doze de tocilizumab.
- Dacă nu are loc o îmbunătățire clinică în 12-18 ore de la prima doză de tocilizumab sau situația se agravează în orice moment, se administrează metilprednisolon 2 mg/kg ca doză inițială, apoi 2 mg/kg pe zi până când vasopresoarele și oxigenul în doză - mare nu mai sunt necesare, apoi doza se reduce treptat.
● Reacții adverse de natură neurologică– Pacienții trebuie monitorizați cu privire la evenimente neurologice (encefalopatie, stare de confuzie sau delir, nivel scăzut de conștiență, convulsii, afazie și tulburare de vorbire). În cazul evenimentelor neurologice, pacienții trebuie diagnosticați și tratați în funcție de fiziopatologia existentă și în conformitate cu protocoalele locale.– Cele mai mult tipuri de evenimente neurologice au apărut în decurs de 8 săptămâni de la administrarea perfuziei cu tisagenlecleucel și au fost tranzitorii. Timpul median până la debutul primelor evenimentelor neurologice a fost de 6 zile în DLBCL. Timpul median până la rezolvare a fost de 13 zile pentru DLBCL.
● Pacienții pot prezenta în continuare citopenie timp de câteva săptămâni după chimioterapia de limfodepleție și perfuzarea tisagenlecleucel și trebuie tratați conform recomandărilor standard. Nu se recomandă administrarea de factori de creștere mieloizi, mai ales factor de stimulare a coloniei de celule macrofage (GM-CSF), care pot agrava simptomele sindromului de eliberare de citokine, în decursul primelor 3 săptămâni după perfuzarea tisagenlecleucel sau până la rezolvarea sindromului de eliberare de citokine.
● Pacienții tratați cu tisagenlecleucel trebuie monitorizați pe toată durata vieții pentru a se identifica apariția neoplaziilor secundare.
● Nivelurile imunoglobulinei trebuie monitorizate după tratamentul cu tisagenlecleucel. La pacienții cu niveluri scăzute de imunoglobulină, trebuie implementate măsuri de precauție, cum sunt măsuri de precauție împotriva infecțiilor, profilaxie cu antibiotic și înlocuirea imunoglobulinei în funcție de vârstă și în conformitate cu recomandările standard.
● Pentru a reduce la minimum riscul apariției sindromului lizei tumorale (TLS), pacienții cu valori crescute ale acidului uric sau cu încărcare tumorală mare trebuie să administreze, înainte de administrarea perfuziei cu tisagenlecleucel, alopurinol sau un medicament profilactic alternativ. Semnele și simptomele TLS trebuie monitorizate și evenimentele trebuie tratate în funcție de recomandările standard.
● Pacienții cu antecedente de tulburare activă a SNC sau insuficiență renală, hepatică, pulmonară sau cardiacă necesită atenție specială.
● Nu se recomandă ca pacienților să li se administreze tisagenlecleucel în decurs de 4 luni de la un transplant alogen cu celule stem (SCT) din cauza riscului potențial ca tisagenlecleucel să agraveze GVHD. Leucafereza pentru fabricarea tisagenlecleucel trebuie efectuată la minimum 12 săptămâni după SCT alogen.
● Screening-ul pentru HBV, HCV și HIV trebuie efectuat în conformitate cu recomandările clinice înainte de recoltarea celulelor pentru fabricarea medicamentului. Reactivarea virusului hepatitei B (HBV) poate avea loc la pacienții tratați cu medicamentele direcționate împotriva celulelor B și pot determina apariția hepatitei fulminante, insuficienței hepatice și decesului.
● Nu se recomandă tisagenlecleucel dacă pacientul a prezentat recădere cu leucemie CD19- negativă după tratament anterior anti-CD19.
● Datorită porțiunilor limitate și scurte de informații genetice identice între vectorul lentiviral utilizat pentru a crea tisagenlecleucel și HIV, unele teste comerciale cu acid nucleic pentru HIV (NAT) pot determina rezultate fals pozitive.
● Pacienții care nu au fost expuși anterior la dextran și dimetil sulfoxid (DMSO) trebuie observați cu atenție în primele minute ale perioadei de administrare a perfuziei.
● Tisagenlecleucel nu este recomandat în timpul sarcinii și la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive.
VI. Prescriptori
Tratamentul se prescrie și se administrează de către medicii din specialitatea hematologie din centrele calificate pentru administrare după obținerea avizului Comisiei de terapii celulare a Ministerului Sănătății. Pentru evaluarea indicației de tisagenlecleucel și aviz se va completa de către medicul curant Anexa 1 și se va trimite către Comisia de Terapii Celulare a Ministerului Sănătății.
C. LIMFOM FOLLICULAR (LF)
I. Definiția afecțiunii
Limfom folicular (LF), recidivant sau refractar (face obiectul unui contract cost volum)
Această indicație se codifică la prescriere prin codul 155 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală.
II. Criterii de includere
Pacienți adulți cu limfom folicular (LF), recidivant sau refractar, după două sau mai multe linii de terapie sistemică.
III. Contraindicații– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți;– Trebuie avute în vedere contraindicațiile privind chimioterapia de limfodepleție.
IV. Tratament– Tisagenlecleucel trebuie administrat într-un centru calificat de tratament;– Terapia trebuie inițiată sub îndrumarea și supervizarea unui cadru medical experimentat în tratarea neoplaziilor hematologice și instruit pentru administrarea medicamentului și monitorizarea pacienților tratați cu tisagenlecleucel;– Înainte de administrarea perfuziei, trebuie să fie disponibil tocilizumab și echipament de urgență per fiecare pacient pentru eventualitatea apariției sindromului de eliberare de citokine (CRS). Centrul de tratament trebuie să aibă acces la doze suplimentare de tocilizumab în maximum 8 ore; În situația excepțională în care tocilizumab nu este disponibil din cauza lipsei medicamentului de pe piață, documentată în catalogul Agenției Europene pentru Medicamente, anterior perfuzării trebuie să fie disponibile alte măsuri adecvate pentru tratarea CRS în loc de tocilizumab.– Tisagenlecleucel este destinat exclusiv utilizării autologe;– De regulă, fabricarea și eliberarea tisagenlecleucel durează 3-4 săptămâni.– Tisagenlecleucel se administrează o singură dată.– Tratamentul va fi inițiat după obținerea consimțământului informat al pacientului.
Doze
Doze la pacienții adulți cu LF: 0,6 până la 6 x 10^8 celule T CAR viabile (fără a fi în funcție de greutatea corporală).
Condiții premergătoare tratamentului (chimioterapie de limfodepleție)
Se recomandă administrarea chimioterapiei de limfodepleție înainte de administrarea perfuziei cu tisagenlecleucel dacă, în intervalul de o săptămână de dinaintea administrării perfuziei, numărul de leucocite nu este ≤ 1000 celule/μl.
Se recomandă perfuzarea tisagenlecleucel la 2 până la 6 zile de la finalizarea chimioterapiei de limfodepleție. Disponibilitatea tisagenlecleucel trebuie confirmată înainte de începerea regimului de limfodepleție. Dacă există o întârziere de peste 4 săptămâni între finalizarea chimioterapiei de limfodepleție și perfuzare și dacă numărul de leucocite este >1000 celule/μl, atunci pacientului trebuie să i se administreze din nou chimioterapie de limfodepleție înainte de a i se administra tisagenlecleucel.
Limfodepletie
Regimul recomandat de chimioterapie de limfodepleție este:– Fludarabină (25 mg/mp intravenos, zilnic, timp de 3 zile) și ciclofosfamidă (250 mg/mp intravenos, zilnic, timp de 3 zile, începând din ziua administrării primei doze de fludarabină).
În cazul în care pacientul a prezentat anterior cistită hemoragică de gradul 4 la administrarea ciclofosfamidei sau a demonstrat o stare chimiorefractară în urma unui regim care a conținut ciclofosfamidă, administrat cu scurt timp înaintea chimioterapiei de limfodepleție, atunci trebuie utilizată următoarea schemă:– Bendamustină (90 mg/mp intravenos, zilnic, timp de 2 zile).
Chimioterapia de limfodepleție poate fi omisă dacă leucograma pacientului indică ≤ 1000 celule/μl cu 1 săptămână înainte de perfuzarea tisagenlecleucel.
Tratament premergător
Pentru a reduce la minimum posibilele reacții acute asociate perfuziei, se recomandă ca pacienților să li se administreze tratament prealabil cu paracetamol și difenhidramină sau un alt medicament antihistaminic H1 cu aproximativ 30 până la 60 minute înainte de perfuzia tisagenlecleucel. Nu trebuie utilizați corticosteroizi decât în caz de urgență cu potențial letal.
Monitorizare după perfuzare
În prima săptămână de după perfuzare, pacienții trebuie monitorizați de 2 până la 3 ori sau mai frecvent, la latitudinea medicului, pentru a se identifica semne și simptome ale unui posibil sindrom de eliberare de citokine, evenimente neurologice și alte toxicități.
După prima săptămână de la perfuzare, pacientul trebuie monitorizat la latitudinea medicului. Medicii trebuie să aibă în vedere spitalizarea pacientului la apariția primelor semne/simptome ale sindromului de eliberare de citokine și/sau ale evenimentelor neurologice. Pacienții trebuie sfătuiți să rămână în proximitatea (la o distanță de maximum 2 ore) centrului calificat de tratament timp de minimum 4 săptămâni după perfuzare.
Mod de administrare
Tisagenlecleucel este numai pentru administrare intravenoasă.
Măsuri de precauție de avut în vedere înainte de manipularea sau administrarea medicamentului
Acest medicament conține celule sanguine umane modificate genetic. Cadrele medicale care manipulează tisagenlecleucel trebuie să ia măsuri adecvate de precauție (să poarte mănuși și ochelari de protecție) pentru a evita posibila transmitere a bolilor infecțioase, asemănător oricărui material de origine umană.
Pregătirea pentru administrarea perfuziei
Înainte de perfuzarea tisagenlecleucel, trebuie să se confirme faptul că identitatea pacientului corespunde informațiilor unice, esențiale, ale pacientului de pe punga(ile) de perfuzare.
Decongelarea tisagenlecleucel și administrarea perfuziei trebuie sincronizate. Momentul de începere a perfuzării trebuie confirmat în avans și ajustat în funcție de decongelare astfel încât tisagenlecleucel să fie gata de administrare prin perfuzare atunci când pacientul este pregătit. Odată decongelat și ajuns la temperatura ambientală (20°C-25°C), tisagenlecleucel trebuie perfuzat în decurs de 30 minute pentru a menține nivelul maxim de viabilitate a medicamentului, inclusiv orice întrerupere pe durata perfuzării.
Administrare
Tisagenlecleucel trebuie administrat prin perfuzare intravenoasă, printr-o tubulatură fără latex pentru administrare intravenoasă, fără filtru de depleție leucocitară, la aproximativ 10 până la 20 ml pe minut, prin curgere gravitațională. Trebuie perfuzat conținutul integral al pungii(ilor) de perfuzare. Pentru pregătirea tubulaturii, trebuie utilizată soluție de clorură de sodiu de 9 mg/ml (0,9%) pentru injectare înainte de administrarea perfuziei și pentru clătire după administrarea acesteia. După perfuzarea volumului complet de tisagenlecleucel, punga de perfuzare trebuie clătită cu 10 până la 30 ml soluție de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), prin clătire inversă pentru a asigura perfuzarea a cât mai multe celule la pacient. Dacă volumul de tisagenlecleucel care va fi administrat este ≤ 20 ml, se poate utiliza injectarea rapidă intravenos ca metodă alternativă de administrare.
V. Monitorizarea tratamentului și precauții:– Pentru a asigura trasabilitatea, numele produsului, numărul lotului și numele pacientului tratat trebuie păstrate pentru o perioadă de 30 ani.– Nu trebuie efectuată perfuzarea decât după rezolvarea oricărora dintre afecțiunile de mai jos.
● Reacții adverse grave nerezolvate (mai ales reacții pulmonare, cardiace sau hipotensiune arterială) determinate de chimioterapii anterioare;
● Infecție activă necontrolată;
● Boală activă grefă-contra-gazdă (GVHD);
● Agravare clinică semnificativă a limfomului după chimioterapia de limfodepleție.
– Trebuie asigurat tratament adecvat profilactic și terapeutic împotriva infecțiilor. Trebuie asigurată rezolvarea completă a oricăror infecții existente.– În cazul neutropeniei febrile, infecția trebuie evaluată și tratată în mod corespunzător cu antibiotice cu spectru larg, lichide și alte măsuri de susținere, după cum este indicat din punct de vedere medical.– Pacienții tratați cu tisagenlecleucel nu trebuie să doneze sânge, organe, țesuturi sau celule.– La 3 luni de la perfuzare se va evalua răspunsul la tratament definit ca răspuns complet, răspuns parțial, boală stabilă și boală în progresie; pacienții cu răspuns parțial se reevaluează la 6 luni de la perfuzare în vederea confirmării/infirmării obținerii răspunsului complet.
Răspuns complet: Pentru examinare prin PET-CT scor Deauville 1,2 sau 3 cu sau fără masă reziduală, iar măduva osoasă fără semne de boală FDG-activ. Pentru examinare CT ganglionii țintă trebuie să regreseze cu 1.5 cm în diamteru transvers, să nu existe un situs de boală extralimfatic, să nu existe leziuni nemăsurabile, să nu existe leziuni/adenopatii noi apărute, organomiegalia dacă a existat entrior trebuie să revină la dimensiunile normală, măduva osoasă trebuie să fie normal morfologic, dacă există incertituni biopsia osteomedulară trebuie să fie cu imunohistochimie negativă sau aspiratul medular trebuie să fie cu imunofenotipare negativă
Răspuns parțial: Pentru examinarea prin PET-CT, scor Deauville 4 sau 5 cu captare redusă față de examinarea inițială, fără leziuni noi apărute; măduva osoasă cu captare reziduală mai mare decât în măduva normală, dar redusă față de valoarea inițială; captarea difuză compatibilă cu modificări reactive post-chimioterapie este acceptată. Dacă există modificări focale persistente în contextul unui răspuns nodal, se recomandă re-biopsierea sau imagistică de control la interval. Pentru examinarea prin CT: adenopatiile țintă și situsurile extranodal trebuie să scadă cu cel puțin 50% din suma produselor diametrelor perpendiculare (SPD) față de inițial. Leziunile prea mici pentru a fi măsurate pe CT primesc valoarea implicită de 5 mm x 5 mm, iar dacă nu mai sunt vizibile se consideră 0 x 0 mm. Să nu existe leziuni nemăsurabile noi sau în creștere. Splina, dacă a fost mărită anterior, trebuie să regreseze cu mai mult de 50% față de lungimea inițială față de limita normală. Să nu existe leziuni sau adenopatii noi apărute.
Boală stabilă: Pentru examinarea prin PET-CT, un scor Deauville 4 sau 5 fără modificare semnificativă a captării FDG față de examinarea inițială și fără leziuni noi apărute sau în progresie. Măduva osoasă fără modificare față de inițial. Pentru examinarea prin CT: adenopatiile țintă și situsurile extranodale prezintă o scădere sub 50% față de inițial în SPD pentru până la 6 situsuri dominante măsurabile, fără a îndeplini criteriile de boală progresivă. Leziunile nemăsurabile nu sunt în creștere. Organomegalia, dacă există, nu prezintă creștere compatibilă cu progresia. Să nu existe leziuni sau adenopatii noi apărute. Măduva osoasă fără modificare față de inițial.
Boală progresivă: Pentru examinarea prin PET-CT un scor Deauville 4 sau 5 cu captare de intensitate crescută față de examinarea inițială și/sau focare noi FDG-active compatibile cu limfomul. Leziunile noi trebuie să fie compatibile cu limfomul și nu cu altă etiologie, cum ar fi infecția sau inflamația; dacă etiologia este incertă, se recomandă biopsie sau imagistică de control la interval. Măduva osoasă cu focare noi sau recurente FDG-active. Pentru examinarea prin CT: este necesară îndeplinirea cel puțin unuia dintre următoarele criterii: la nivelul ganglionilor și situsurilor extranodal: o leziune individuală trebuie să fie anormală cu diametrul transvers maxim (LDi) mai mare de 1,5 cm, să prezinte creștere de cel puțin 50% față de produsul diametrelor perpendiculare (PPD) de la nadir și o creștere absolută a LDi sau SDi față de nadir de minimum 0,5 cm pentru leziunile de cel mult 2 cm, respectiv de minimum 1,0 cm pentru leziunile mai mari de 2 cm. La nivelul splinei: în contextul splenomegaliei existente, lungimea splinei trebuie să crească cu mai mult de 50% față de extinderea anterioară față de linia de bază; dacă nu a existat splenomegalie anterioară, creșterea trebuie să fie de cel puțin 2 cm față de inițial; apariția sau recurența splenomegaliei constituie de asemenea criteriu de progresie. Leziunile nemăsurabile pot prezenta progresie clară față de examinarea anterioară. Leziunile noi includ: reapariția leziunilor anterior rezolvate, un ganglion nou cu diametrul mai mare de 1,5 cm pe orice axă, un nou situs extranodal cu diametrul mai mare de 1,0 cm pe orice axă. Măduva osoasă se evaluează prin biopsie osteomedulară sau aspirat medular cu imunofenotipare și trebuie să prezinte semne noi de afectare sau recurență.
Monitorizarea răspunsului la tratament al pacienților după administrarea tisagenlecleucel (prin metode imagistice, examen fizic, biopsie de măduva osoasă, evaluarea simptomelor de tip B) se va efectua în ziua 28 apoi în lunile 3, 6, 9, 12, 18 și 24 iar ulterior la fiecare 12 luni timp de până la 5 ani
Informațiile privind includerea unui pacient în tratament și monitorizarea răspunsului vor fi introduse în Registrul Național de Cancer (RNC) de la momentul la care acesta devine operațional.
Sindromul de eliberare de citokine– Pacienții trebuie monitorizați îndeaproape pentru semne sau simptome ale sindromului de eliberare de citokine ce pot include: febră crescută, rigiditate, mialgie, artralgie, greață, vărsături, diaree, diaforeză, erupții cutanate tranzitorii, anorexie, fatigabilitate, cefalee, hipotensiune arterială, dispnee, tahipnee, hipoxie, insuficiență cardiacă și aritmie, insuficiență renală și insuficiență hepatică, însoțită de valori crescute ale aspartat aminotransferazei (AST), valori crescute ale alanin aminotransferazei (ALT) sau valori crescute ale bilirubinei totale; În unele cazuri, pot apărea coagulare intravasculară diseminată (DIC), cu niveluri scăzute de fibrinogen, sindromul scurgerilor la nivelul capilarelor (CLS), sindromul activării macrofagelor (MAS) și limfohistiocitoză hemofagocitică (HLH) în contextul sindromului de eliberare de citokine.– În aproape toate cazurile, apariția sindromului de eliberare de citokine a avut loc între 1 și 14 zile (debut median 4 zile) de la perfuzarea Kymriah la pacienții adulți cu LF. Timpul median până la rezolvarea sindromului de eliberare de citokine a fost de 4 zile.
Algoritmul de management al sindromului de eliberare de citokine– Sindromul de eliberare de citokine trebuie tratat exclusiv în funcție de tabloul clinic al pacientului și conform algoritmului de management al sindromului de eliberare de citokine furnizat în tabelul de mai jos.– Terapia pe bază de anti-IL-6, cum este tocilizumab, a fost administrată în cazuri moderate sau severe de sindrom de eliberare de citokine asociat cu tisagenlecleucel. O doză de tocilizumab per pacient trebuie să fie la îndemână și disponibilă pentru administrare înainte de perfuzarea tisagenlecleucel. Centrul de tratament trebuie să aibă acces la doze suplimentare de tocilizumab în maximum 8 ore. În situația excepțională în care tocilizumab nu este disponibil din cauza lipsei medicamentului de pe piață, documentată în catalogul Agenției Europene pentru Medicamente, anterior perfuzării trebuie să fie disponibile alte măsuri adecvate pentru tratarea CRS în loc de tocilizumab.– În situații de urgență cu potențial letal, se pot administra corticosteroizi.– Pentru tratarea sindromului de eliberare de citokine asociat cu administrarea tisagenlecleucel nu se recomandă administrarea antagoniștilor factorului de necroză tumorală (TNF).
- Severitatea sindromului de eliberare de citokine
- Tratament
- Sindrom prodromal
- Febră de grad scăzut, fatigabilitate, anorexie
- Se observă pacientul; se exclude diagnosticul de infecție; se administrează antibiotice conform recomandărilor locale dacă pacientul este neutropenic; se asigură susținere simptomatică.
- Sindromul de eliberare de citokine care necesită intervenție ușoară – unul sau mai multe dintre următoarele simptome
- Febră mare
- Hipoxie
- Hipotensiune arterială ușoară
- Se administrează antipiretice, oxigen, fluide intravenos și/sau vasopresoare în doză mică, după cum este necesar.
- Sindromului de eliberare de citokine care necesită intervenție moderată până la agresivă - unul sau mai multe dintre următoarele simptome
- Instabilitate hemodinamică în ciuda administrării intravenoase de fluide și susținere vasopresoare
- Agravarea detresei respiratorii, inclusiv infiltrate pulmonare, creșterea necesarului de oxigen, inclusiv oxigen în flux crescut și/sau necesitatea ventilației mecanice
- Deteriorare rapidă a stării clinice
- Se administrează vasopresoare în doză mare sau multiple, oxigen, ventilație mecanică și/sau alte măsuri de susținere, după cum este necesar.
- Se administrează tocilizumab.
- Pacient cu masă corporală sub 30 kg: 12 mg/kg intravenos în decurs de 1 oră
- Pacient cu masă corporală ≥ 30 kg: 8 mg/kg intravenos în decurs de 1 oră (doză maximă 800 mg)
- Se repetă administrarea tocilizumab după cum este necesar, la un interval minim de 8 ore, dacă nu există nicio ameliorare clinică.
- Dacă nu există nicio reacție de răspuns la a doua doză de tocilizumab, se are în vedere o a treia doză de tocilizumab sau se implementează măsuri alternative pentru tratarea sindromului de eliberare de citokine.
- Se limitează la un total maxim de 4 doze de tocilizumab.
- Dacă nu are loc o îmbunătățire clinică în 12-18 ore de la prima doză de tocilizumab sau situația se agravează în orice moment, se administrează metilprednisolon 2 mg/kg ca doză inițială, apoi 2 mg/kg pe zi până când vasopresoarele și oxigenul în doză mare nu mai sunt necesare, apoi doza se reduce treptat.
Reacții adverse de natură neurologică– Pacienții trebuie monitorizați cu privire la evenimente neurologice (encefalopatie, stare de confuzie sau delir, nivel scăzut de conștiență, convulsii, afazie și tulburare de vorbire). În cazul evenimentelor neurologice, pacienții trebuie diagnosticați și tratați în funcție de fiziopatologia existentă și în conformitate cu protocoalele locale.– Cele mai mult tipuri de evenimente neurologice au apărut în decurs de 8 săptămâni de la administrarea perfuziei cu tisagenlecleucel și au fost tranzitorii. Timpul median până la debutul primelor evenimentelor neurologice a fost de 9 zile în LF.– Pacienții pot prezenta în continuare citopenie timp de câteva săptămâni după chimioterapia de limfodepleție și perfuzarea tisagenlecleucel și trebuie tratați conform recomandărilor standard. Nu se recomandă administrarea de factori de creștere mieloizi, mai ales factor de stimulare a coloniei de celule macrofage (GM-CSF), care pot agrava simptomele sindromului de eliberare de citokine, în decursul primelor 3 săptămâni după perfuzarea tisagenlecleucel sau până la rezolvarea sindromului de eliberare de citokine.– Pacienții tratați cu tisagenlecleucel trebuie monitorizați pe toată durata vieții pentru a se identifica apariția neoplaziilor secundare.– Nivelurile imunoglobulinei trebuie monitorizate după tratamentul cu tisagenlecleucel. La pacienții cu niveluri scăzute de imunoglobulină, trebuie implementate măsuri de precauție, cum sunt măsuri de precauție împotriva infecțiilor, profilaxie cu antibiotic și înlocuirea imunoglobulinei în funcție de vârstă și în conformitate cu recomandările standard.– Pentru a reduce la minimum riscul apariției sindromului lizei tumorale (TLS), pacienții cu valori crescute ale acidului uric sau cu încărcare tumorală mare trebuie să administreze, înainte de administrarea perfuziei cu tisagenlecleucel, alopurinol sau un medicament profilactic alternativ. Semnele și simptomele TLS trebuie monitorizate și evenimentele trebuie tratate în funcție de recomandările standard.– Pacienții cu antecedente de tulburare activă a SNC sau insuficiență renală, hepatică, pulmonară sau cardiacă necesită atenție specială.– Nu se recomandă ca pacienților să li se administreze tisagenlecleucel în decurs de 4 luni de la un transplant alogen cu celule stem (SCT) din cauza riscului potențial ca tisagenlecleucel să agraveze GVHD. Leucafereza pentru fabricarea tisagenlecleucel trebuie efectuată la minimum 12 săptămâni după SCT alogen.– Screening-ul pentru HBV, HCV și HIV trebuie efectuat în conformitate cu recomandările clinice înainte de recoltarea celulelor pentru fabricarea medicamentului. Reactivarea virusului hepatitei B (HBV) poate avea loc la pacienții tratați cu medicamentele direcționate împotriva celulelor B și pot determina apariția hepatitei fulminante, insuficienței hepatice și decesului.– Nu se recomandă tisagenlecleucel dacă pacientul a prezentat recădere cu leucemie CD19- negativă după tratament anterior anti-CD19.– Datorită porțiunilor limitate și scurte de informații genetice identice între vectorul lentiviral utilizat pentru a crea tisagenlecleucel și HIV, unele teste comerciale cu acid nucleic pentru HIV (NAT) pot determina rezultate fals pozitive.– Pacienții care nu au fost expuși anterior la dextran și dimetil sulfoxid (DMSO) trebuie observați cu atenție în primele minute ale perioadei de administrare a perfuziei.– Tisagenlecleucel nu este recomandat în timpul sarcinii și la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive.
VI. Prescriptori
Tratamentul se prescrie și se administrează de către medicii din specialitatea hematologie din centrele calificate pentru administrare după obținerea avizului Comisiei de terapii celulare a Ministerului Sănătății. Pentru evaluarea indicației de tisagenlecleucel și aviz se va completa de către medicul curant Anexa 1 și se va trimite către Comisia de Terapii Celulare a Ministerului Sănătății.
Anexa nr. 1
Denumirea Spital/Clinică Hematologie
...........
CERERE DE EVALUARE A INDICAȚIEI
DE TRATAMENT CU TISAGENLECLEUCEL
Către: Comisia de Terapii Celulare a Ministerului Sănătății
(se va completa în trei exemplare, unul care rămâne la Comisia de Terapii Celulare, unul care va fi trimis Centrului de Transplant desemnat, în cazul avizului favorabil și unul care va fi trimis medicului curant)
- Nume
- Prenume
- CNP
- CI/Certificat de naștere
- Vârsta
- Tel
- Adresă
- Reprezentant legal/Persoana de contact (se va completa în cazul pacienților minori)
- Nume
- Prenume
- CNP
- CI
- Adresă
- Grad de rudenie
- Tel
- Diagnostic extins (forma celulară, forma imunologică)
Greutate (kg)
Stadiu la diagnostic
- Ex HP nr/data
ECOG PS
-
-
- Stadiu actual
- Diagnostice secundare
-
- 1
-
- 2
-
- 3
-
- 4
-
- Centrul de Transplant din România unde se va administra terapia cu TISAGENLECLEUCEL
- 1 ............................
- 2 ............................
- 3 ............................
*) Comisia de Terapii Celulare va propune Centrul de Transplant unde se va efectua procedura, respectând ordinea preferințelor pacientului.
A. ELEMENTE DE SUSȚINERE A DIAGNOSTICULUI
Data Diagnostic
Diagnostic antecedent de Limfom folicular
DA / NU
Dacă DA
Data ...............
Linii de tratament anterioare
1. ............ oprită în luna ......./anul ........ rezultat ..............
2. ............ oprită în luna ......./anul ........ rezultat ..............
3. ............ oprită în luna ......./anul ........ rezultat
1. Examen HP de Limfom cu celula mare B – GCB / NonGCB
2. Examen hematologic/IF/citogenetic LAL B
3. Examen HP de Limfom Folicular
Data .............
Linii de tratament anterioare
1. ......... oprită în luna ........../anul ........ rezultat ......
2. ......... oprită în luna ........../anul ........ rezultat ......
3. ......... oprită în luna ........../anul ........ rezultat ......
- Data ............
- Linii de tratament anterioare
- 1. ......... oprită în luna ........../anul ........ rezultat ......
- 2. ......... oprită în luna ........../anul ........ rezultat ......
- 3. ......... oprită în luna ........../anul ........ rezultat ......
- Data exactă a ultimului tratament
- Prindere SNC în antecedente : Da/NU
- Ultima puncție lombară care documentează remisiunea ................... (data)
- Ultimul PET ..................(data). Boală activă: DA/ NU
- Ultima analiză a măduvei osoase ................(data). Boală activă: DA/ NU
- Numărul total de limfocite .......... nr x 10^9/L
B. BILANȚUL ACTUAL
- Situația bolii la momentul formulării cererii de TISAGENLECLEUCEL
- Funcția cardiacă: EKG și FEVS (ecocardiograma)
- FEV > 40%
- evaluare ecografică pentru pericardită
- Funcția hepatică
- AST, ALT, LDH, bilirubină, GT (AST/ALT < 5 x ULN; bilirubina < 2 mgl/dL; limita crescută acceptată pentru Sindromul Gilbert)
- Funcția renală: uree, creatinină, acid uric Clearence la creatinina >30 mL/min
- Hemoleucograma
- ANC > 1 x 10^9/L
- Imagistica SNC (RMN cap)
- IRM nu este solicitat excepție făcând cei care au istoric de boală SNC sau cei care au simptome neurologice prezente
- Puncție lombară
- Puncția lombară nu este cerută excepție făcând cei care au istoric de boală SNC sau cei care au simptome neurologice prezente
- Fertilitate
- Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să aibă un test de sarcină din ser sau urină negativ
- Istoric de malignitate
- (Este obligatorie absența istoricului de malignitate altul decât carcinomul in situ :cervix, vezică, sân, cu excepția cazului în care este liber de boală și în afara tratamentului de mai mult de 3 ani)
- Istoric de boli autoimune
- (Nu este recomandată în boala autoimună activă având ca rezultat leziuni de organe sau care necesită imunosupresie sau terapie sistemică în ultimii 2 ani)
- Tratament sistemic imunosupresiv actual
- Existența sau suspiciunea unei infecții fungice, bacteriene, virale sau alt tip
- Funcția pulmonară (teste funcționale ventilatorii - opțional)
- Markeri infecțioși: (cu 30 zile înainte de afereza)
- Ac anti HIV 1 și HIV 2 HIV p24 antigen
- HIV 1/2 PCR
- Ag HBs Anti HBs Anti HBc HBV PCR
- Anti HCV HCV PCR
- THPA
- Anti HTLV 1 și 2 CMV Anti IgG CMV Anti IgM EBV Anti IgG EBV Anti IgM
- Toxoplasma Anti IgG
- Toxoplasm Anti IgM
- Altele
- Evaluare psihiatrică
- Alte boli asociate
- Elemente de fundamentare a cererii de terapii cu TISAGENLECLEUCEL
- Alte observații (probleme sociale etc).
Ținând cont de tipul de boală și de evoluția acesteia, este de apreciat că la nivelul cunoștințelor medicale actuale, acest pacient are șanse mai mari de supraviețuire prin efectuarea unui tratament cu TISAGENLECLEUCEL
- Data
- Semnătura și parafa medicului curant
- Unitatea medicală
C. DECIZIA COMISIEI DE TERAPII CELULARE A MINISTERULUI SĂNĂTĂȚII
Data primirii cererii
Data analizării cererii
Rezultatul Cererii (Indicație De Terapie Cu TISAGENLECLEUCEL)
- DA
- NU
Motivarea formulată de comisie
Nivel de urgență
- Ridicat
- Mediu
Centrul de Transplant desemnat: ................
Centrul de transplant are obligația să confirme preluarea pacientului și includerea în programul său de transplant, în termen de 7 zile lucrătoare.
Alte observații ale comisiei
Avizul Comisiei de Terapii Celulare
[ ] DA
[ ] NU
Data
Președinte
Nume
Prof. Univ. Dr. Alina Tanase
Semnătura și parafa
Membrii
2.
Nume
Prof. Univ. Dr. Anca Colita
Semnătura și parafa
3.
Nume
Conf. Univ. Dr. Smaranda Arghirescu
Semnătura și parafa
4
Nume
Conf. Univ. Dr. Andrei Colita
Semnătura și parafa
5
Nume
Conf. Univ. Dr. Horia Bumbea
Semnătura și parafa
6
Nume
Conf. Univ. Dr. Erzsebet Lazar
Semnătura și parafa
7
Nume
Dr. Angela Dascalescu
Semnătura și parafa
8
Nume
Dr. Ciprian Tomuleasa
Semnătura și parafa
(la 30-04-2026, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 192 a fost modificat de Punctul 13 din ANEXA din 21 aprilie 2026, aprobată prin ORDINUL nr. 1.076/789/2026, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 358 din 30 aprilie 2026 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 193, cod (L020F): DCI BUPROPIONUM
I. Clasa de medicamente
Antidepresive NDRI
II. Forme farmaceutice
Cu administrare orală
III. Indicații (conform codurilor ICD-10)– Principale
Tratamentul episodic și de întreținere din tulburarea depresivă majoră (321) și dependența de nicotină.
– p.Secundare (de a doua sau a treia intenție, dacă tratamentul de primă intenție nu s-a dovedit eficace; ca tratament adjuvant sau de augmentare în condițiile unei justificări clinice riguroase și pe durată scurtă de timp)
320 - Episod depresiv din tulburarea afectivă bipolară (adjuvant, cu precauție)
IV. Tratament
Dozare
Doza zilnică recomandată 150 - 300 mg/zi, maxim 450 mg/zi.
Durată
În funcție de forma, severitatea și stadiul tulburării, pe baza argumentelor clinice și a raportului risc-beneficiu.
V. Monitorizare
Eficacitate, toleranță, risc suicidar, efecte extrapiramidale, tensiune arterială, comorbidități, interacțiuni medicamentoase, contraindicații.
VI. Evaluare: 1 - 3 luni
VII. Prescriptori
Inițiere: medic din specialitatea psihiatrie.
Continuare: medic din specialitatea psihiatrie sau medic de familie care poate continua prescrierea pe o perioadă de 3 - 6 luni, pe baza scrisorii medicale eliberate de medicul psihiatru.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 194, cod (L025C): DCI CYPROTERONUM
I. Definiția afecțiunii– cancerul de prostată
II. Stadializarea afecțiunii
a) Cancer prostatic localizat
b) Cancer prostatic local avansat
c) Cancer prostatic metastazat
III. Criterii de includere
a) Cancer prostatic localizat
Terapia hormonală se recomandă acestor pacienți dacă prezintă o recădere biochimică și prezintă:– simptomatologie de progresie locală a bolii– metastaze confirmate– timp de dublare a PSA < 3 luni
b) Cancer prostatic local avansat
Terapie antiandrogenică adjuvantă pentru minim 2 ani pacienților supuși radioterapiei care au un scor Gleason ≥ 8.
c) Cancer prostatic metastazat hormonodependent
IV. Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)
Doza uzuală recomandată este de 100 mg acetat de cyproteron (2 comprimate) de două ori pe zi. Pentru diminuarea creșterii inițiale a hormonilor sexuali masculini în timpul tratamentului cu agoniști ai gonadotrofinei (LH-RH) doza inițială recomandată este de 100 mg acetat de cyproteron (2 comprimate) de două ori pe zi, timp de 5 - 7 zile, apoi 100 mg acetat de cyproteron (2 comprimate) de 2 ori pe zi timp de 3 - 4 săptămâni în asociere cu un analog agonist al gonadotrofinei (LH-RH) în doza uzuală recomandată.
V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici)– teste pentru funcțiile hepatică și adrenocorticală, precum și determinarea numărului hematiilor din sânge.– teste ale funcției hepatice înaintea începerii tratamentului și atunci când apar simptome sau semne care sugerează hepatotoxicitate.
VI. Criterii de excludere din tratament:– Contraindicații
Sindrom Dubin-Johnson, sindrom Rotor, tumori hepatice în antecedente sau prezente (în carcinomul de prostată numai dacă acestea nu se datorează metastazelor), boli cașectizante (cu excepția carcinomului de prostată inoperabil), depresii cronice severe, manifestări tromboembolice în antecedente sau prezente, diabet sever cu modificări vasculare, anemie falcipară, hipersensibilitate la oricare dintre excipienții medicamentului.
– Non-responder
Cancer prostatic hormonorezistent
– Non-compliant
VII. Prescriptori
Medici specialiști oncologie medicală
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 195, cod (L026C): DCI TRASTUZUMABUMUM
A. Tratamentul cancerului mamar incipient și avansat local
I. Indicații
a) după intervenție chirurgicală, chimioterapie (neoadjuvantă sau adjuvantă) și radioterapie (dacă este cazul);
b) după chimioterapia adjuvantă cu doxorubicină (sau o antraciclină conform practicii clinice din România) și ciclofosfamidă, în asociere cu paclitaxel sau docetaxel;
c) în asociere cu chimioterapia adjuvantă constând în docetaxel și carboplatină;
d) în asociere cu chimioterapia neoadjuvantă, urmată de terapia adjuvantă cu trastuzumab pentru boala avansată local (inclusiv inflamatorie) sau tumori cu diametrul > 2 cm.
II. Criterii de includere
a) vârstă peste 18 ani;
b) ECOG 0-2;
c) IHC 3+ sau rezultat pozitiv la testarea de tip hibridizare în situ (ISH) pentru Her2;
d) Stadiile 1, 2, 3; ganglioni limfatici negativi și tumoră mai mare sau egală cu 2 cm (pentru stadiu neoadjuvant) sau mai mare sau egală cu 1 cm (pentru stadiu adjuvant) SAU ganglioni limfatici negativi, orice dimensiune a tumorii și grade de diferențiere 2-3 sau ganglioni limfatici pozitivi (tratament neo-adjuvant/adjuvant); recidive locale operate, fără semne de evoluție de boală metastatică
e) FEVS > 50%.
III. Criterii de excludere/întrerupere definitivă/temporară (la latitudinea medicului curant)
a) FEVS < 50% și scăderea cu 10 puncte față de valoarea inițială, fără normalizare în 3 săptămâni;
b) afecțiuni cardiace importante (pacienții cu antecedente de infarct miocardic, angină pectorală care necesită tratament medical, cei care au avut sau au ICC simptomatică, alte cardiomiopatii, aritmie cardiacă care necesită tratament medical, boală valvulară cardiacă semnificativă clinic, hipertensiune arterială slab controlată și exudat pericardic semnificativ din punct de vedere hemodinamic)
c) sarcină/alăptare;
d) Hipersensibilitate cunoscută la trastuzumab, proteine murinice sau la oricare dintre excipienți
IV. Durata tratamentului: 52 de săptămâni sau până la recurența bolii, oricare apare prima; nu se recomandă prelungirea perioadei de tratament după un an.
V. Schema terapeutică săptămânală și la trei săptămâni - conform RCP
VI. Monitorizare
● Funcția cardiacă trebuie evaluată la inițierea tratamentului și monitorizată pe parcursul acestuia, ori de câte ori este nevoie, inclusiv după încheierea tratamentului.
● La pacienții la care se administrează chimioterapie conținând antracicline este recomandată monitorizarea ulterioară anuală o perioadă de până la 5 ani de la ultima administrare, sau mai mult dacă este observată o scădere continuă a FEVS.
● Evaluare imagistică periodică.
VII. Întreruperea tratamentului
● Dacă procentul FEVS scade cu ≥ 10 puncte sub valoarea inițială și sub 50%, tratamentul trebuie întrerupt temporar și se repetă evaluarea FEVS în aproximativ 3 săptămâni; Dacă FEVS nu s-a îmbunătățit, sau a continuat să scadă, sau dacă a fost dezvoltată ICC simptomatică, trebuie avută serios în vedere întreruperea definitivă a tratamentului, cu excepția cazurilor în care se consideră că beneficiile pentru pacientul respectiv depășesc riscurile.
● în cazul recidivei bolii
● sarcină/alăptare;
● decizia medicului oncolog curant
● decesul pacientului
VIII. Prescriptori: medici specialiști Oncologie medicală.
B. Tratamentul cancerului gastric metastazat
I. Indicații
Trastuzumab în asociere cu capecitabină sau 5-fluorouracil și sare de platină este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu adenocarcinom gastric sau al joncțiunii gastro-esofagiene, metastazat sau local avansat (inoperabil), HER2 pozitiv, cărora nu li s-a administrat anterior tratament împotriva cancerului pentru boala lor metastatică.
Trastuzumab trebuie utilizat numai la pacienții cu cancer gastric avansat (metastazat sau inoperabil), ale căror tumori exprimă HER2 în exces, definite printr-un scor IHC 3+ sau printr-un scor IHC 2+ și confirmate printr-un rezultat FISH/CISH/SISH.
II. Criterii de includere
a) vârstă peste 18 ani;
b) ECOG 0-2;
c) test IHC 3+, sau test IHC 2+ și test FISH/CISH/SISH pozitiv pentru Her2
d) boală metastazat sau boală local avansată, inoperabilă;
e) FEVS ≥ 50%.
III. Criterii de excludere/întrerupere definitivă/temporară (la latitudinea medicului curant)
a) FEVS < 50% sau scăderea cu 15% față de valoarea inițială și fără a se normaliza în 4 săptămâni;
b) afecțiuni cardiace importante (pacienții cu antecedente de infarct miocardic, angină pectorală care a necesitat tratament medical, cei care au avut sau au ICC (clasa II - IV NYHA), alte cardiomiopatii, aritmie cardiacă care necesită tratament medical, boală valvulară cardiacă semnificativă clinic, hipertensiune arterială slab controlată și exudat pericardic semnificativ din punct de vedere hemodinamic)
c) pacienții care prezintă dispnee de repaus determinată de comorbidități
d) sarcină/alăptare;
e) hipersensibilitate la trastuzumab, proteine murinice sau la oricare dintre excipienți
IV. Durata tratamentului: până la progresie sau apariția unor efecte secundare care depășesc beneficiul terapeutic.
V. Schema terapeutică
Schema terapeutică la trei săptămâni
Doză inițială de încărcare recomandată este de 8 mg/kg greutate corporală. Doza de întreținere recomandată, la intervale de trei săptămâni, este de 6 mg/kg greutate corporală, (prima doză de întreținere se administrează la trei săptămâni de la administrarea dozei de încărcare).
VI. Întreruperea tratamentului
Criterii pentru întreruperea tratamentului
a) dacă procentul FEVS scade cu ≥ 10 puncte sub valoarea inițială și sub 50%, tratamentul trebuie întrerupt temporar și se repetă evaluarea FEVS în aproximativ 3 săptămâni; dacă FEVS nu s-a îmbunătățit, sau a continuat să scadă, sau dacă a fost dezvoltată ICC simptomatică, trebuie avută serios în vedere întreruperea definitivă a tratamentului, cu excepția cazurilor în care se consideră că beneficiile pentru pacientul respectiv depășesc riscurile. Decizia va aparține medicului curant după informarea pacientului asupra riscurilor asociate continuării tratamentului.
b) în cazul progresiei bolii (răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice periodic)
c) sarcină/alăptare;
d) pacienții care prezintă dispnee de repaus determinată de complicațiile malignității avansate sau a comorbidităților
e) decizia medicului oncolog curant
f) decesul pacientului
VII. Monitorizare
Funcția cardiacă trebuie evaluată la inițierea tratamentului și monitorizată pe parcursul acestuia, ori de câte ori este nevoie, inclusiv după încheierea tratamentului.
Evaluarea imagistică (obiectivă) a răspunsului la tratament, trebuie efectuată periodic, prin examen CT sau RMN. Intervalul recomandat este de 6 - 12 săptămâni însă pot exista excepții, justificate, de la această regulă.
VIII. Prescriptori: medici specialiști oncologie medicală.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 196, cod (L02BB04): DCI ENZALUTAMIDUM
I. Indicații
1. Tratamentul neoplasmului de prostată în stadiu metastatic rezistent la castrare, la bărbați adulți cu simptomatologie absentă sau ușoară, după eșecul terapiei de deprivare androgenică, la care chimioterapia nu este încă indicată din punct de vedere clinic.
Exclusiv în scopul identificării și raportării pacienților efectiv tratați pe această indicație cu includere necondiționată, se codifică la prescriere prin codul 134 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală
2. Tratamentul neoplasmului de prostată în stadiu metastatic rezistent la castrare, la bărbați adulți a căror boală a evoluat în timpul sau după administrarea unei terapii cu docetaxel.
Exclusiv în scopul identificării și raportării pacienților efectiv tratați pe această indicație ce face obiectul unui contract cost-volum, se codifică la prescriere prin codul 136 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală.
3. TRATAMENTUL bărbaților adulți cu cancer de prostată non-metastatic rezistent la castrare (CPRC) cu risc crescut
Exclusiv în scopul identificării și raportării pacienților efectiv tratați pe această indicație cu includere necondiționată, se codifică la prescriere prin codul 134 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală
4. Tratamentul bărbaților adulți cu cancer de prostată metastatic sensibil la terapie hormonală (mHSPC) în asociere cu terapia de deprivare androgenică
Exclusiv în scopul identificării și raportării pacienților efectiv tratați pe această indicație cu includere necondiționată, se codifică la prescriere prin codul 134 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală.
II. Criterii pentru includerea unui pacient în tratament
1. Criterii de includere
A. Pentru indicația nr. 1 și nr. 2– adenocarcinom metastatic al prostatei, confirmat histopatologic;– boală în stadiu metastatic rezistentă la castrare la care chimioterapia nu este încă indicată (pentru indicația 1), respectiv în timpul sau după finalizarea tratamentului cu docetaxel (pentru indicația 2), definită astfel
a. criterii PCWG (Prostate Cancer Working Group): două creșteri consecutive ale valorii PSA și/sau
b. boală progresivă evidențiată imagistic la nivelul țesuturilor moi, oase, viscere, cu sau fără creștere a PSA (criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide - ResponseEvaluationCriteria in Solid Tumors - RECIST)
– deprivare androgenică - testosteron seric de 50 ng per dl sau mai puțin (= 2.0 nmol per litru);– funcție medulară hematogenă, hepatică și renală adecvate– după chimioterapie (indicația nr. 2), atât boala metastatică osoasă cât și boala metastatică viscerală– pot fi incluși pacienți care au primit anterior cel puțin un regim de chimioterapie cu docetaxelum
a. la pacienții la care nu a fost încă administrată chimioterapia, statusul de performanță ECOG trebuie să fie egal cu 0 sau 1 (pentru indicația nr. 1 a enzalutamidei).
b. pacienți asimptomatici sau care prezintă puține simptome (durerea asociată cu neoplasmul de prostată care corespunde unui scor < 4 pe scala durerii BPI - BriefPainInventory, adică durere mai intens resimțită în ultimele 24 de ore).
B. Pentru indicația nr. 3– Adenocarcinom al prostatei, confirmat histopatologic fără diferențiere neuroendocrină, fără caractere de celulă "în inel cu pecete" sau caractere de celulă mică– Absența metastazelor sistemice (osoase, ganglionare, viscerale) confirmată imagistic - cu excepția metastazelor ganglionare pelvine < 1,5cm, situate inferior de bifurcația aortică; dacă pacientul prezintă o leziune osoasă suspectă pe imagistica de screening osos, acesta este eligibil pentru tratament numai dacă a doua imagistică (CT sau IRM) infirmă prezența acesteia– Rezistent la castrare (CPRC) și risc crescut de a dezvolta boală metastatică conform criteriilor
( ) nivel al testosteronului < 1,7 nmoli/litru) asociat cu progresia biochimică - adică 3 creșteri consecutive ale PSA la o distanță de cel puțin o săptămână, rezultând două creșteri de minim 50% față de valoarea nadir (cea mai mică) și un PSA> 2 ng/ml conform Ghidului Asociației Europene de Urologie (EAU, ediția 2020)
( ) Timp de dedublare al PSA ≤ 10 luni
– Tratament de deprivare androgenică cu agonist/antagonist GnRH sau orihiectomie bilaterală (castrare medical sau chirurgicală)– Status de performanță ECOG 0 sau 1– Vârsta ≥ 18 ani
C. Pentru indicația nr. 4– Adenocarcinom al prostatei, confirmat histopatologic fără diferențiere neuroendocrină, fără celule "în inel cu pecete" sau caractere de celulă mică– Boală metastatică documentată imagistic (CT, RMN și/sau scintigrafie); pacienții care prezintă doar metastaze ganglionare loco-regionale (pelvine) nu sunt eligibili– Pacienți cu adenocarcinom al prostatei metastatic sensibil la terapie hormonală– Status de performanță ECOG 0 sau 1
2. Criterii de excludere
A. Pentru indicația nr. 1 și nr. 2– afecțiuni cardiovasculare semnificative: diagnostic recent de infarct miocardic (în ultimele 6 luni) sau angină instabilă (în ultimele 3 luni), insuficiență cardiacă clasa III sau IV NYHA (clasificarea "New York Heart Association") cu excepția cazurilor în care fracția de ejecție a ventriculului stâng (FEVS) este ≥ 45%, bradicardie, hipertensiune arterială necontrolată, aritmii ventriculare semnificative clinic sau bloc AV (fără pacemaker permanent).– hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți, inclusiv intoleranță la fructoză– valori ale transaminazelor mai mari de 2,5 ori limita superioară a valorilor normale (iar pentru pacienții care prezintă determinări secundare hepatice, mai mari de 5 ori față de limita superioară a valorilor normale);– pacienții cu simptomatologie moderată sau severă, alta decât cea definită mai sus la criteriile de includere ca fiind simptomatologie minimă, nu au indicație de enzalutamidă înaintea chimioterapiei– metastaze cerebrale (netratate sau instabile clinic) sau meningită carcinomatoasă progresivă;– tratament cu antagoniști ai receptorilor de androgeni, inhibitor de 5a reductază, estrogen sau chimioterapie timp de 4 săptămâni anterior începerii tratamentului cu enzalutamidă.
B. Pentru indicația nr. 3– Tratament anterior cu ketoconazol, abirateron acetat, chimioterapie, aminoglutetimidă sau enzalutamidă– Tratament cu terapie hormonală (antagoniști ai receptorilor de androgeni, inhibitor de 5a reductază, estrogeni) sau terapie biologică (alta decât cea pentru terapia osoasă), cu excepția tratamentului cu agoniști/antagoniști GnRH, în ultimele 4 săptămâni înainte de începerea tratamentului– Metastaze cerebrale (netratate sau instabile clinic) sau meningită carcinomatoasă progresivă– Istoric de cancer invaziv cu altă localizare, în ultimii 3 ani, cu excepția cancerelor complet tratabile– Probe biologice care să nu permită administrarea în condiții de siguranță - conform RCP (de exp. numărul absolut de neutrofile < 1000/μL)– Boli cardiovasculare semnificative clinic
( ) Infarct miocardic și angina necontrolabilă în ultimele 6 luni
( ) Insuficiență cardiacă clasa 3 sau 4 NYHA prezentă sau istoric de insuficiență cardiacă clasa 3 sau 4 NYHA cu excepția cazului în care pacientul prezintă FEVS ≥ 50% la evaluarea cardiac în ultimele 3 luni înaintea inițierii tratamentului o Istoric de aritmii ventriculare (ex. Fibrilație ventriculară, tahicardie ventriculară. Torsade vărfurilor)
( ) Istoric de bloc atrioventricular tip Mobitz II sau bloc de gradul III fără pacemaker permanent
( ) Hipotensiune cu TAsistolică < 86 mmHg; Hipertensiune necontrolabilă cu sistolica > 170 mmHg sau diastolică > 105 mmHg; Bradicardie < 45 bpm
– Intervenție chirurgicală majoră în ultimele 4 săptămâni
C. Pentru indicația nr. 4– Tratament anterior cu ketoconazol, abirateron acetat, , aminoglutetimidă sau enzalutamidă– Metastaze cerebrale (netratate sau instabile clinic) sau meningită carcinomatoasă progresivă– Pacienții care prezintă doar metastaze ganglionare loco-regionale (pelvine)– Terapia de deprivare androgenică a fost inițiată de mai mult de 12 săptămâni - pentru boala metastatică sau mai puțin de 24 săptămâni dacă pacientul a fost tratat cu docetaxel– Probe biologice care să nu permită administrarea în condiții de siguranță - conform RCP– Boli cardiovasculare semnificative clinic– Istoric de convulsii sau afecțiuni care cresc riscul de convulsii– Intervenție chirurgicală majoră în ultimele 4 săptămâni– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți
III. Tratament (doze, mod de administrare, perioada de tratament, ajustare doze, etc)
Posologie– Doza recomandată este 160 mg enzalutamidă ca doză unică administrată pe cale orală, indiferent de indicație– Tratamentul se prescrie la fiecare 28 de zile– Castrarea medicamentoasă cu analogi LHRH, indiferent de indicație, trebuie continuată în timpul tratamentului cu enzalutamidă– Mod de administrare: enzalutamida este destinată administrării orale. Comprimatele trebuie înghițite întregi cu apă și se pot administra cu sau fără alimente– Dacă un pacient omite doza de enzalutamidă la ora obișnuită, doza prescrisă trebuie să fie administrată cât se poate de repede. Dacă un pacient omite doza zilnică totală, tratamentul trebuie reluat în ziua următoare cu doza zilnică obișnuită.
Modificarea dozelor datorită efectelor secundare
Dacă un pacient prezintă o toxicitate de Grad ≥ 3 sau o reacție adversă intolerabilă, administrarea trebuie întreruptă timp de o săptămână sau până când simptomele se ameliorează până la un Grad ≤ 2, apoi se reia tratamentul cu aceeași doză sau cu o doză scăzută (120 mg sau 80 mg) dacă este justificat.
IV. Contraindicații
Hipersensibilitate la substanța(ele) activă(e) sau la oricare dintre excipienții enumerați
V. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Utilizarea concomitentă cu medicamente care pot prelungi intervalul QT
Pacienții cu antecedente de prelungire a intervalului QT sau care prezintă factori de risc pentru prelungirea intervalului QT și la pacienți cărora li se administrează concomitent medicamente care ar putea prelungi intervalul QT necesită atenție și monitorizare cardiologică.
Aceste medicamente, capabile să inducă torsada vârfurilor, sunt antiaritmicele clasa IA (chinidină, disopiramidă) sau clasa III (amiodaronă, sotalol, dofetilidă, ibutilidă), metadonă, moxifloxacin, antipsihotice.
Utilizarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP2C8
Dacă este posibil, trebuie evitată utilizarea concomitentă de inhibitori puternici ai CYP2C8. Dacă trebuie administrat concomitent un inhibitor puternic al CYP2C8, doza de enzalutamidă trebuie scăzută la 80 mg o dată pe zi. Dacă tratamentul concomitent cu inhibitor al CYP2C8 este întrerupt, doza de enzalutamidă trebuie să fie cea utilizată înainte de inițierea administrării inhibitorului puternic al CYP2C8.
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei la persoanele vârstnice.
Insuficiență hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară, moderată sau severă (Clasa A, B sau respectiv C conform clasificării Child-Pugh).
A fost observat un timp de înjumătățire al medicamentului crescut la pacienții cu insuficiență hepatică severă.
Insuficiență renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Se recomandă prudență la pacienții cu insuficiență renală severă sau cu boală renală în stadiu terminal.
Convulsii
Pacienții cu antecedente de convulsii sau cu afecțiuni care pot predispune la convulsii necesită atenție și monitorizare neurologică.
Contracepția la bărbați și femei
Nu se știe dacă enzalutamida sau metaboliții acesteia sunt prezenți în spermă. Dacă pacientul este implicat în activități sexuale cu o femeie gravidă, este necesară folosirea prezervativului pe parcursul tratamentului cu enzalutamidă și timp de 3 luni după oprirea acestuia. Dacă pacientul este implicat în activități sexuale cu o femeie aflată la vârstă fertilă, este obligatorie folosirea prezervativului și a unei alte forme de contracepție pe parcursul tratamentului și timp de 3 luni după oprirea acestuia. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere
VI. Monitorizarea tratamentului/criterii de evaluare a eficacității terapeutice
Monitorizarea tratamentului
Înainte de inițierea tratamentului:– hemoleucogramă cu formulă leucocitară, valorile INR;– transaminaze serice (GOT, GPT);– alte analize de biochimie (creatinină; uree; glicemie; proteine serice; fosfatază alcalină etc.);– PSA;– examen sumar de urină;– evaluare cardiologică (inclusiv EKG și ecocardiografie);– evaluare imagistică (de exemplu: CT torace, abdomen și pelvis, RMN, scintigrafie osoasă - dacă nu au fost efectuate în ultimele 3 luni).
Periodic:– hemoleucograma, transaminazele serice, glicemia serică;– testosteron (doar pentru pacienții aflați în tratament concomitent cu analog LHRH care nu au fost castrați chirurgical);– PSA;– evaluare imagistică (Ex CT torace, abdomen și pelvis/RMN/scintigrafie), inclusiv CT/RMN; cranian pentru depistarea sindromului encefalopatiei posterioare reversibile);– evaluare clinică a funcției cardiace și monitorizarea TA;
VII. Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Enzalutamidă - indiferent de indicație
a) cel puțin 2 din cele 3 criterii de progresie
Progresie radiologică, pe baza examenului CT sau RMN sau a scintigrafiei osoase– apariția a minimum 2 leziuni noi, osoase– progresia la nivel visceral/ganglioni limfatici/alte leziuni de părți moi va fi în conformitate cu criteriile RECIST
Progresie clinică (simptomatologie evidentă care atestă evoluția bolii): fractură pe os patologic, creșterea intensității durerii (creșterea dozei de opioid sau obiectivarea printr-o scală numerică: VPI, BPI-SF etc.), compresiune medulară, necesitatea iradierii paleative sau a tratamentului chirurgical paleativ pentru metastaze osoase, etc.
Progresia valorii PSA creștere confirmată cu 25% față de cea mai mică valoare a pacientului înregistrată în cursul tratamentului actual (față de nadir)
b) efecte secundare (toxice) nerecuperate (temporar/definitiv, la latitudinea medicului curant): anxietate, cefalee, tulburări de memorie, amnezie, tulburări de atenție, sindromul picioarelor neliniștite, hipertensiune arterială, xerodermie, prurit, fracturi, sindromul encefalopatiei posterioare reversibile;
c) decizia medicului;
d) decizia pacientului.
VIII. Prescriptori
Inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați.
(la 15-04-2025, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 196, cod (L02BB04): DCI ENZALUTAMIDUM din Anexa nr. 1 a fost modificat de Punctul 4 din ANEXA din 2 aprilie 2025, aprobată prin ORDINUL nr. 1.065/575/2025, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 333 din 15 aprilie 2025 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 197 cod (L02BX03): DCI ABIRATERONUM
I. Indicația terapeutică
1. este indicat în asociere cu prednison sau prednisolon în tratamentul neoplasmului de prostată metastazat, sensibil la terapie hormonală (mHSPC, metastatic hormone sensitive prostate cancer), cu risc crescut, diagnosticat recent la bărbații adulți, în asociere cu o terapie de deprivare androgenică (ADT)
2. tratamentul adenocarcinomului de prostată în stadiu metastatic rezistent la castrare, la bărbați adulți cu simptomatologie absentă sau ușoară, după eșecul hormonoterapiei de prima linie (blocada androgenică completă, analog GnRH +/- antiandrogeni), la care chimioterapia nu este încă indicată din punct de vedere clinic.
3. tratamentul adenocarcinomului de prostată în stadiu metastatic rezistent la castrare, la bărbați adulți a căror boală a evoluat în timpul sau după administrarea unei terapii cu docetaxel.
II. Criterii de includere în tratament– adenocarcinom al prostatei, confirmat histopatologic;– boala în stadiu metastatic - confirmat imagistic– Pentru indicația nr. 1 de mai sus - pacienți recent diagnosticați, cu risc ridicat, definit ca prezența a cel puțin 2 dintre următorii 3 factori de risc
● scor Gleason ≥ 8
● prezența a 3 sau mai multe leziuni pe scintigrafia osoasă
● prezența unei metastaze viscerale cuantificabile excluzând modificări la nivelul ganglionilor limfatici
– boală progresivă în timpul sau după finalizarea tratamentului hormonal (indicația prechimioterapie, nr 2 de mai sus), respectiv în timpul sau după finalizarea tratamentului cu docetaxel (indicația postchimioterapie), definită astfel
a. criterii PCWG (Prostate Cancer Working Group): două creșteri consecutive ale valorii PSA și/sau
b. boală progresivă evidențiată imagistic la nivelul țesuturilor moi, oase, viscere, cu sau fără creștere a PSA;
– deprivare androgenică - testosteron seric de 50 ng per dl sau mai puțin (= 2.0 nmol per litru);– funcții: medulară hematogenă, hepatică și renală adecvate
a. la pacienții la care nu a fost încă administrată chimioterapia, statusul de performanță ECOG trebuie să fie egal cu 0 sau 1
b. pacienți asimptomatici sau paucisimptomatici (durerea asociată cu carcinomul de prostată care corespunde unui scor < 4 pe scala durerii BPI - Brief Pain Inventory, adică durere mai intens resimțită în ultimele 24 de ore).
III. Criterii de excludere– afecțiuni cardiovasculare semnificative: infarctul miocardic sau evenimentele trombotice, arteriale în ultimele 6 luni, angina pectorală severă sau instabilă, sau insuficiența cardiacă clasa III sau IV conform New York Heart Association (NYHA) sau cu valori ale fracției de ejecție cardiacă scăzută semnificativ.– hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți– valori ale transaminazelor mai mari de 2,5 ori limita superioară a valorilor normale (iar pentru pacienții care prezintă determinări secundare hepatice, mai mari de 5 ori față de limita superioară a valorilor normale);– pacienții cu simptomatologie moderată sau severă, alta decât cea definită mai sus la criteriile de includere ca fiind simptomatologie minimă, nu au indicație de abirateron înaintea chimioterapiei– metastaze cerebrale (netratate sau instabile clinic) sau meningită carcinomatoasă progresivă– tratament cu antagoniști ai receptorilor de androgeni, inhibitor de 5 a reductază, estrogen sau chimioterapie timp de 4 săptămâni anterior începerii tratamentului cu abirateronă– insuficiență hepatică severă;– hepatită virală activă sau simptomatică;– hipertensiune arterială necontrolabilă;– istoric de disfuncție adrenală sau hipofizară– administrare concomitentă a Ra-223
IV. Posologie - forma farmaceutica - comprimate de 250 mg, comprimate de 500 mg, comprimate de 1.000 mg
Doza recomandată este de 1.000 mg ca doză unică zilnică (2 comprimate de 500 mg sau 4 comprimate de 250 mg sau 1 comprimat de 1000 mg). Se asociază doze mici de prednison sau prednisolon - 10 mg pe zi.– Castrarea medicală cu analogi LHRH trebuie continuată în timpul tratamentului cu abirateronum.– NU se administrează cu alimente (prezența acestora crește expunerea sistemică la abirateron).– Se administrează la cel puțin două ore după masă și nu trebuie consumate alimente cel puțin o oră după administrarea tratamentului.– Comprimatele se înghit întregi, cu apă.– doză omisă nu se reia, tratamentul continuă în ziua următoare, cu doza uzuală zilnică.– Întreruperea corticoterapiei trebuie efectuată lent, scăzând doza progresiv: dacă tratamentul cu abirateronum este continuat după întreruperea administrării corticosteroizilor, pacienții trebuie monitorizați pentru apariția simptomelor de exces de mineralocorticoizi– În cazul unor situații de stres neobișnuit, poate fi indicată creșterea dozei de corticosteroizi înainte, în timpul și după situația stresantă.
V. Monitorizarea tratamentului
Înainte de inițierea tratamentului:– hemoleucogramă cu formulă leucocitară;– analize de biochimie (creatinină; uree; glicemie; transaminaze; ionogramă serică - potasiu, sodiu, clor, calciu, magneziu; proteine serice; fosfatază alcalină etc.);– PSA– examen sumar de urină;– evaluare cardiologică (inclusiv EKG și ecocardiografie);– evaluare imagistică (de exemplu: CT torace, abdomen și pelvis, RMN, scintigrafie osoasă- dacă nu au fost efectuate în ultimele 3 luni)
Periodic:– transaminazele serice, ionograma serică, glicemie– tensiunea arterială,– evaluarea retenției hidrosaline (efect secundar de tip mineralocorticoid)– testosteron (doar pentru pacienții aflați în tratament concomitent cu analog LHRH care nu au fost castrați chirurgical);– PSA;– evaluare imagistică (Ex CT torace, abdomen și pelvis, RMN)– scintigrafie osoasă– evaluare clinică a funcției cardiace.
VI. Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Abirateronum
a) cel puțin 2 din cele 3 criterii de progresie
Progresie radiologică, pe baza examenului CT sau RMN sau a scintigrafiei osoase
● apariția a minimum 2 leziuni noi, osoase;
● progresia la nivelul ganglionilor limfatici/alte leziuni de părți moi va fi în conformitate cu criteriile RECIST modificate pentru adenopatii - care trebuia să aibă minimum 15 mm în axul scurt pentru a putea fi considerată leziune-țintă (măsurabilă); trebuie dovedită o creștere cu minimum 20% a sumei diametrelor scurte (dar nu în primele 12 săptămâni de la inițierea tratamentului) sau apariția unor leziuni noi;
Progresie clinică (simptomatologie evidentă care atestă evoluția bolii): fractură pe os patologic, creșterea intensității durerii (creșterea dozei de opioid sau obiectivarea printr-o scală numerică: VPI, BPI-SF etc.), compresiune medulară, necesitatea iradierii paleative sau a tratamentului chirurgical paleativ pentru metastaze osoase, necesitatea creșterii dozei de corticoterapie pentru combaterea efectelor toxice etc.
Progresia valorii PSA: creștere confirmată cu 25% față de valoarea inițială a pacientului
b) efecte secundare (toxice) nerecuperate (temporar/definitiv, la latitudinea medicului curant):– reducerea funcției cardiace, semnificativă din punct de vedere clinic– creșterea transaminazelor GPT sau GOT de > 5 ori valoarea superioară a normalului– dezvoltarea toxicității de Grad > 3 inclusiv hipertensiune arterială, hipopotasemie, edeme și alte toxicități de tip non-mineralocorticoid
c) decizia medicului;
d) dorința pacientului de a întrerupe tratamentul.
VII. Prescriptori
Inițierea și continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se poate face pe baza scrisorii medicale și de către medicii de familie desemnați.
(la 14-05-2024, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 197 cod (L02BX03): DCI ABIRATERONUM a fost modificat de Punctul 2 din ANEXA la ORDINUL nr. 2.497 din 9 mai 2024, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 441 din 14 mai 2024 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 198, cod (L031C): DCI ERLOTINIBUM
A. Cancerul pulmonar non-microcelular
I. Indicații
a) tratament de primă linie la pacienții cu cancer bronho-pulmonar non-microcelular (NSCLC), local avansat sau metastazat, cu mutații activatoare EGFR.
b) tratament de menținere la pacienții cu NSCLC local avansat sau metastazat, cu mutații activatoare ale EGFR și cu boală stabilă după tratamentul chimioterapic de primă linie.
c) tratamentul pacienților cu NSCLC local avansat sau metastazat, după eșecul terapeutic al cel puțin unui regim de chimioterapie anterior (pentru acești pacienți nu este necesar să fie determinat statusul mutațional EGFR).
II. Criterii de includere
a) vârstă peste 18 ani;
b) ECOG 0-3;
c) NSCLC local avansat, metastazat sau recidivat;
d) prezența mutațiilor activatoare ale EGFR (obligatorie numai pentru indicațiile de linia 1 și de menținere)
III. Criterii de excludere/întrerupere
a) insuficiență hepatică sau renală severă;
b) comorbidități importante, care în opinia medicului curant, nu permit administrarea tratamentului;
c) sarcină/alăptarea;
d) hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare din excipienți;
e) pacienți care prezintă mutație punctiformă T790M a EGFR, identificată la diagnostic sau la progresia bolii;
f) apariția bolii pulmonare interstițiale acute.
IV. Durata tratamentului:– până la progresia bolii (cu excepția pacienților care încă prezintă beneficiu clinic)– până la apariția unor toxicități inacceptabile (în opinia medicului curant);– tratamentul se va întrerupe în cazul non-complianței pacientului la tratament sau în cazul refuzului acestuia de a mai continua acest tratament.
V. Mod de administrare: 150 mg/zi p.o.– la nevoie, doza poate fi scăzută cu câte 50 mg– se administrează cu 1 oră înainte de masă sau la 2 ore de la ingestia alimentelor
VI. Monitorizare:– monitorizare clinică și biologică conform bolii de bază și tratamentului– răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului și localizării bolii, la 3 - 6 luni.
VII. Prescriptori: Medici din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se poate face și pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați
B. Cancerul de pancreas
I. Indicații– cancerul de pancreas local avansat/metastazat/recidivat confirmat histopatologic sau citologic
II. Criterii de includere– pacienți netratați anterior pentru stadiul metastatic, boala local avansată sau boală recidivată;– examen histopatologic/citologic pozitiv pentru adenocarcinom pancreatic– ECOG 0-2;– vârsta > 18 ani– funcții hepatică și hematologică adecvate, care să permită administrarea tratamentului specific.
III. Posologie– 100 mg/zi (o tabletă), în combinație cu gemcitabina;– doza de erlotinib se poate reduce în caz de reacții adverse, la 50 mg/zi;– tratamentul se continuă până la progresia bolii (în lipsa beneficiului clinic) sau apariția toxicității inacceptabile (în opinia medicului curant)
IV. Monitorizarea tratamentului– monitorizare clinică și biologică conform bolii de bază și tratamentului– răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului și localizării bolii, la 3 - 6 luni.
V. Criterii de întrerupere:– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare din excipienți– Non-compliant: pacientul nu ia tableta zilnic sau refuză deliberat continuarea tratamentului.– Apariția unor toxicități inacceptabile care, în opinia medicului curant, necesită întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului specific;
VI. Prescriptori
Medici din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se poate face și pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 199, cod (L032C): DCI PEGFILGRASTIMUM
Abrogat.
(la 31-05-2023, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 199 cod (L032C) a fost abrogat de Punctul 14 din ANEXA la ORDINUL nr. 1.837 din 29 mai 2023, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 486 din 31 mai 2023 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 200, cod (L033C): DCI TRASTUZUMABUM
Tratamentul cancerului mamar în stadiu metastatic
I. Indicații
Trastuzumab este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu cancer mamar metastazat (CMM), HER2 pozitiv
a) în asociere cu chimioterapie pentru tratamentul pacienților care nu au urmat tratament chimioterapic pentru boala lor metastatică.
b) ca monoterapie în cazul pacienților tratați anterior cu cel puțin două scheme chimioterapice pentru boala lor metastatică; chimioterapia anterioară trebuie să fi inclus cel puțin o antraciclină și un taxan, cu excepția cazurilor în care aceste chimioterapice nu erau indicate; pacienții cu receptori hormonali prezenți trebuie de asemenea să fi prezentat un eșec la tratamentul hormonal, cu excepția cazurilor în care acest tip de tratament nu a fost indicat.
c) în asociere cu un tratament hormonal pentru tratamentul pacientelor în perioada postmenopauză, cu receptori hormonali prezenți.
II. Criterii de includere
a) vârstă peste 18 ani;
b) ECOG 0-2;
c) IHC 3+ sau rezultat pozitiv la testarea de tip hibridizare în situ (ISH) pentru Her2;
d) stadiu metastatic;
e) FEVS > 50%.
III. Criterii de excludere/întrerupere definitivă/temporară (la latitudinea medicului curant)
a) FEVS < 50% și scăderea cu 10 puncte față de valoarea inițială, fără normalizare în 3 săptămâni;
b) afecțiuni cardiace importante (pacienții cu antecedente de infarct miocardic, angină pectorală care a necesitat tratament medical, cei care au avut sau au ICC simptomatică, alte cardiomiopatii, aritmie cardiacă necontrolată care necesită tratament medical, boală valvulară cardiacă semnificativă clinic, hipertensiune arterială slab controlată și exudat pericardic semnificativ din punct de vedere hemodinamic)
c) sarcină/alăptare;
d) Hipersensibilitate cunoscută la trastuzumab, proteine murinice sau la oricare dintre excipienți
IV. Durata tratamentului: până la progresie sau apariția unor efecte secundare care depășesc beneficiul terapeutic.
V. Schema terapeutică săptămânală și la trei săptămâni - conform RCP
VI. Întreruperea tratamentului
● dacă procentul FEVS scade cu ≥ 10 puncte sub valoarea inițială și sub 50%, tratamentul trebuie întrerupt temporar și se repetă evaluarea FEVS în aproximativ 3 săptămâni; Dacă FEVS nu s-a îmbunătățit, sau a continuat să scadă, sau dacă a fost dezvoltată ICC simptomatică, trebuie avută serios în vedere întreruperea definitivă a tratamentului, cu excepția cazurilor în care se consideră că beneficiile pentru pacientul respectiv depășesc riscurile.
● în cazul progresiei bolii (răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice periodic)
● sarcină/alăptare;
● decizia medicului oncolog curant
● decesul pacientului
VII. Monitorizare
● Funcția cardiacă trebuie evaluată la inițierea tratamentului și monitorizată pe parcursul acestuia, ori de câte ori este nevoie, inclusiv după încheierea tratamentului.
● La pacienții la care se administrează chimioterapie conținând antracicline este recomandată monitorizarea ulterioară anuală o perioadă de până la 5 ani de la ultima administrare, sau mai mult dacă este observată o scădere continuă a FEVS.
● Evaluare imagistică periodică
VIII. Prescriptori: medici specialiști Oncologie medicală
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 201, cod (L037C): DCI CETUXIMABUM
1. CANCER COLORECTAL
I. Indicații
● cancer colorectal (confirmat histopatologic) în stadiul metastatic (stabilit imagistic) care prezintă gena RAS non-mutantă (wild-type),– în asociere cu chimioterapie pe bază irinotecan, indiferent de linia de tratament– în asociere cu chimioterapie pe bază de oxaliplatin, în linia I de tratament– ca monoterapie la pacienții la care terapia pe bază de oxaliplatin și irinotecan a eșuat
NOTĂ: Cetuximab poate fi administrat ca monoterapie și la pacienții la care terapia pe bază de oxaliplatin a eșuat și care prezintă intoleranță la irinotecan
II. Criterii de includere
● cancer colorectal (confirmat histopatologic) în stadiul metastatic (stabilit imagistic) care prezintă gena RAS non-mutantă (wild-type)– în asociere cu chimioterapie pe bază de irinotecan, indiferent de linia de tratament– în asociere cu chimioterapie pe bază de oxaliplatin, în linia I de tratament– ca monoterapie la pacienții la care terapia pe bază de oxaliplatin și irinotecan a eșuat
NOTĂ: Cetuximab poate fi administrat ca monoterapie și la pacienții la care terapia pe bază de oxaliplatin a eșuat și care prezintă intoleranță la irinotecan
● vârsta > 18 ani
● funcție hematologică, hepatică, renală care permit administrarea tratamentului citostatic și a inhibitorului de EGFR
● ECOG PS 0-2
III. Criterii de excludere– hipersensibilitate cunoscută la substanța activă– radioterapie externă terminată cu mai puțin de 14 zile în urmă sau persistența toxicităților determinate de radioterapie– boală pulmonară interstițială sau fibroză pulmonară– sarcină/alăptare– mutații RAS prezente
IV. Posologie– doză de încărcare: 400 mg/mp, ulterior 250 mg/mp săptămânal– Alternativ: 500 mg/mp la 2 săptămâni, fără doză de încărcare– Pentru cancerul colorectal metastatic, indiferent de linia de tratament, atunci când cetuximab se asociază cu regimuri de chimioterapie pe bază de irinotecan, administrarea 5-FU poate fi înlocuită cu cea de capecitabină.
V. Monitorizare– monitorizare clinică și biologică conform bolii de bază și tratamentului– răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului și localizării bolii, la 3 - 6 luni.
VI. Criterii de întrerupere
a) definitivă– sarcina/alăptarea– reacții cutanate de gradul 4 care apar pentru a patra oară și nu se reduc la gradul 2 sub tratament specific– decesul pacientului
b) temporară– în cazul apariției unor reacții adverse severe, se va temporiza administrarea până la remiterea acestora la un grad ≤ 2 (vezi RCP pentru criteriile de modificare a dozei)
VII. Prescriptori: medici din specialitatea oncologie medicală
2. CANCER CU CELULE SCUAMOASE AL CAPULUI ȘI GÂTULUI
I. Indicații
● Cancer cu celule scuamoase al capului și gâtului avansat local, în asociere cu radioterapia
● Cancer cu celule scuamoase al capului și gâtului recurent/metastatic în asociere cu chimioterapia pe bază de derivați de platină (până la maxim 6 cicluri), urmat de terapia de menținere (monoterapie)
II. Criterii de includere
● Cancer cu celule scuamoase al capului și gâtului avansat local, în asociere cu radioterapia
● Cancer cu celule scuamoase al capului și gâtului recurent/metastatic în asociere cu chimioterapia pe bază de derivați de platină (până la maxim 6 cicluri), urmat de terapia de menținere (monoterapie)
● Vârstă > 18 ani
● Funcție hematologică, hepatică, renală care permit administrarea tratamentului citostatic și a inhibitorului de EGFR
● ECOG PS 0-2
III. Criterii de excludere
1. Hipersensibilitate cunoscută la substanța activă
2. Boala pulmonară interstițială sau fibroză pulmonară
3. Sarcină/alăptare
4. Reacții adverse severe de tip șoc anafilactic legate de cetuximab
5. Reacții cutanate de gradul 4 care apar pentru a patra oară și nu se reduc la gradul 2 sub tratament specific.
IV. Posologie
Doza de încărcare: 400 mg/mp, ulterior 250 mg/mp săptămânal, până la 6 cicluri, urmate de 500mg/mp la 2 săptămâni în mentenanță.
Nota 1: Pentru cancerul cu celule scuamoase ale capului și gâtului recurent și/sau metastatic care nu au primit anterior chimioterapie pentru aceasta afecțiune, se recomandă Cetuximab asociat cu Cisplatin/Carboplatin și 5 Fluorouracil sau doar cu Cisplatin/Carboplatin timp de 6 cicluri sau cu Cisplatin/Carboplatin și Paclitaxel/Docetaxel timp de 4 cicluri urmat de cetuximab în mententanță la 2 săptămâni
Nota 2: Se recomandă începerea tratamentului cu cetuximab cu o săptămână înaintea radioterapiei și continuarea tratamentului cu cetuximab până la sfârșitul perioadei de radioterapie.
Înaintea primei perfuzii, pacienților trebuie să li se administreze premedicație cu un antihistaminic și un corticosteroid cu cel puțin o oră înainte de administrarea cetuximabului. Această premedicație este recomandată înaintea tuturor perfuziilor ulterioare.
Dacă în timpul tratamentului cu cetuximab apar reacții cutanate severe, terapia cu cetuximab trebuie întreruptă sau reduse dozele (vezi RCP secțiunea 4.4 reacții cutanate).
Pentru cancerul cu celule scuamoase ale capului și gâtului recurent și/sau metastatic care nu au primit anterior chimioterapie pentru această afecțiune, se recomandă Cetuximab asociat cu Cisplatin/Carboplatin și 5 Fluorouracil timp de 6 cicluri urmat de tratament de întreținere cu Cetuximab până la progresia bolii.
V. Monitorizare– Monitorizare clinică și biologică conform bolii de bază și tratamentului– Răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului și localizării bolii la 3 - 6 luni
VI. Criterii de întrerupere
a) definitivă– progresia bolii– sarcina/alăptare a– reacții cutanate de gradul 4 care apar pentru a patra oară și nu se reduc la gradul 2 sub tratament specific– decesul pacientului– terminarea iradierii (în cazul asocierii cu radioterapia)
b) temporară– în cazul apariției unor reacții adverse severe, se va temporiza administrarea până la remiterea acestora la un grad ≤ 2 (vezi RCP pentru criteriile de modificare a dozei)
VII. Prescriptori: medici specialiști oncologie medicală.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 202, cod (L038C): DCI SORAFENIBUM
A. Carcinomul hepatocelular
I. Indicații
a) carcinom hepatocelular (CHC) apărut pe hepatită cronică/ciroză hepatică, diagnosticat prin:– două investigații imagistice (CT multi-detector și RMN cu substanță de contrast hepato- specifică/contrast dinamic) pentru tumori < 1 cm sau– o investigație imagistică (CT multi-detector sau RMN cu substanță de contrast hepato- specifică/contrast dinamic) pentru tumori ≥ 1 cm sau– examen histopatologic (HP)
b) carcinom hepatocelular în absența hepatitei cronice/cirozei hepatice diagnosticat prin– examen histopatologic (HP)
II. Criterii de includere– CHC– nerezecabil, local avansat/metastatic sau– cu contraindicații operatorii din cauza statusului de performanță sau a co-morbidităților asociate sau– pacient cu CHC potențial rezecabil care refuză intervenția chirurgicală sau,– CHC care a progresat după intervenții ablative (RFA, alcoolizare)/TACE/chirurgicale– vârsta > 18 ani– indice de performanță ECOG 0-2– probe biologice care să permită administrarea tratamentului în condiții de siguranță
a) neutrofile > 1.000/mmc, trombocite > 50.000/mmc
b) bilirubina totală < 2,5 ori limita superioară a normalului (LSN), transaminaze (AST/SGOT, ALT/SGPT) și fosfataza alcalină < 5 ori LSN
III. Criterii de excludere– hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți– insuficiență hepatică severă (clasa Child-Pugh C)– boala ischemică acută: boală arterială coronariană instabilă sau infarct miocardic recent (în ultimele 6 luni)– hipertensiune arterială necontrolată– sarcină/alăptare
IV. Posologie– 800 mg zilnic (câte două comprimate de 200 mg de două ori pe zi).
V. Monitorizare– monitorizare clinică și biologică conform bolii de bază și tratamentului– răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului și localizării bolii, la 3 - 6 luni.
VI. Criterii de întrerupere
a) definitivă– boala progresivă documentată imagistic, cu excepția pacienților care prezintă beneficiu clinic– reacții adverse inacceptabile și necontrolabile chiar și după reducerea dozelor și/sau după terapia simptomatică specifică– perforație gastro-intestinală– sarcina/alăptarea– decesul pacientului– decizia pacientului– decizia medicului prescriptor
b) temporară– reacțiile adverse severe impun reducerea dozelor și/sau întreruperea temporară/definitivă a tratamentului (a se vedea și RCP)
● toxicitatea cutanată grad 3 - 4
● hipertensiunea arterială severă/persistentă sau criza hipertensivă
● evenimentele hemoragice severe
● ischemie cardiacă și/sau infarctul miocardic
● intervenții chirurgicale majore
VII. Prescriptori: medici din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se poate face și pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați
B. Carcinomul renal
I. Indicații– carcinomul renal metastatic, local avansat sau recidivat, chirurgical nerezecabil
II. Criterii de includere– carcinomul renal metastatic, local avansat sau recidivat, chirurgical nerezecabil, pentru următoarele categorii de pacienți
● fără tratament sistemic anterior sau
● tratați anterior cu inhibitori de tirozinkinază sau inhibitori de m-TOR sau anti-VEGF și care au progresat sub aceste terapii sau
● tratați anterior cu interferon-alfa sau interleukina-2 sau care nu se califică pentru aceste terapii
– vârsta > 18 ani– ECOG PS 0-2– probe biologice care să permită administrarea tratamentului în condiții de siguranță
III. Criterii de excludere– hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți– boala ischemică acută: boală arterială coronariană instabilă sau infarct miocardic recent (în ultimele 6 luni)– hipertensiune arterială necontrolată– sarcină/alăptare
IV. Posologie– 800 mg zilnic (câte două comprimate de 200 mg de două ori pe zi).
V. Monitorizare– monitorizare clinică și biologică conform bolii de bază și tratamentului– răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului și localizării bolii, la 3 - 6 luni.
VI. Criterii de întrerupere
a) definitivă– boala progresivă documentată imagistic, cu excepția pacienților care prezintă beneficiu clinic– reacții adverse inacceptabile și necontrolabile chiar și după reducerea dozelor și/sau după terapia simptomatică specifică– perforație gastro-intestinală– sarcina/alăptarea– decesul pacientului– decizia pacientului– decizia medicului prescriptor
b) temporară– reacțiile adverse severe impun reducerea dozelor și/sau întreruperea temporară/definitivă a tratamentului (a se vedea și RCP)
● toxicitatea cutanată grad 3 - 4
● hipertensiunea arterială severă/persistentă sau criza hipertensivă
● evenimentele hemoragice severe
● ischemie cardiacă și/sau infarctul miocardic
● intervenții chirurgicale majore
VII. Prescriptori: medici din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se poate face și pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați.
C. Carcinom tiroidian
I. Indicații:– carcinom tiroidian diferențiat (papilar/folicular/cu celule Hⁿrthle) progresiv, local avansat sau metastatic, refractar la tratamentul cu iod radioactiv (^131I)
II. Criterii de includere:– diagnostic de carcinom tiroidian diferențiat (papilar/folicular/cu celule Hurthle) confirmat histopatologic, progresiv, local avansat sau metastatic– carcinom tiroidian diferențiat refractar la iod radioactiv (IRA) definit ca
● prezența unei leziuni fără captarea iodului la o scanare IRA sau
● administrarea cumulată de IRA ≥ 22,3 GBq sau
● apariția progresiei după un tratament cu IRA într-un interval de 16 luni sau
● după două tratamente cu IRA la interval de 16 luni unul față de celălalt
– vârstă > 18 ani– ECOG PS 0-2– TSH < 0,5 mU/L– probe biologice care să permită administrarea tratamentului în condiții de siguranță
III. Criterii de excludere:– alte subtipuri de cancere tiroidiene (anaplastic, medular, limfom, sarcom)– hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți– boala ischemică acută: boală arterială coronariană instabilă sau infarct miocardic recent (în ultimele 6 luni)– hipertensiune arterială necontrolată terapeutic– sarcină/alăptare
IV. Posologie– 800 mg zilnic (câte două comprimate de 200 mg de două ori pe zi).
V. Monitorizare– monitorizare clinică și biologică conform bolii de bază și tratamentului– răspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice adecvate stadiului și localizării bolii, la 3 - 6 luni.
VI. Criterii de întrerupere
a) definitivă– boala progresivă documentată imagistic, cu excepția pacienților care prezintă beneficiu clinic– reacții adverse inacceptabile și necontrolabile chiar și după reducerea dozelor și/sau după terapia simptomatică specifică– perforație gastro-intestinală– sarcina/alăptarea– decesul pacientului– decizia pacientului– decizia medicului prescriptor
b) temporară– reacțiile adverse severe impun reducerea dozelor și/sau întreruperea temporară/definitivă a tratamentului (a se vedea și RCP)
● toxicitatea cutanată grad 3 - 4
● hipertensiunea arterială severă/persistentă sau criza hipertensivă
● evenimentele hemoragice severe
● ischemie cardiacă și/sau infarctul miocardic
● intervenții chirurgicale majore
VII. Prescriptori: medici din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se poate face și pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 203 cod (L039C): DCI LEUPRORELINUM
A. CANCER DE PROSTATĂ
Cancerul de prostată reprezintă principala neoplazie care afectează sexul masculin. În ceea ce privește incidența, aceasta este în continuă creștere din cauza tendinței marcate de îmbătrânire a populației. La nivel mondial se estimează că circa 33% dintre cancerele nou depistate sunt reprezentate de cancerul de prostată, cu o creștere medie estimată a incidenței de aproximativ 2% pe an, până în anul 2015. Cancerul de prostată este responsabil de circa 9% din totalul deceselor specifice prin afecțiuni neoplazice.
Screeningul PSA practicat în ultimii ani pe scară largă a determinat diagnosticarea cancerului de prostată în stadii din ce în ce mai incipiente, în care pacienții pot beneficia de terapii cu intenție curativă precum prostatectomia radicală sau radioterapia. Consecințele acestor abordări diagnostice și terapeutice sunt:– scăderea vârstei medii a pacienților în momentul stabilirii diagnosticului de la 70 de ani în 1986 la 62 de ani în 2004.– reducerea incidenței metastazelor în momentul diagnosticului de la 26% în 1986 la 3% în 2004.– reducerea ratei mortalității specifice.
Tabloul clinic al pacienților cu cancer de prostată în momentul prezentării la medic poate cuprinde: PSA crescut, nodul(i) prostatici duri la tușeul rectal, simptome sugestive pentru infecție de tract urinar, obstrucție vezicală, disfuncție erectilă, simptomatologie sugestivă pentru diseminări metastatice (dureri osoase, dureri lombare joase, edeme gambiere).
Algoritmul de diagnostic al cancerului de prostată presupune:– tușeu rectal– dozarea nivelului seric al PSA– ultrasonografie transrectală– biopsie în vederea stabilirii diagnosticului histopatologic de certitudine și a scorului Gleason (cu excepția pacienților vârstnici/a celor care refuză această manevră de diagnostic)
Stadializarea și evaluarea gradului de risc al pacienților diagnosticați cu cancer de prostată sunt obligatorii anterior stabilirii conduitei terapeutice (vezi punctele I.2.A. și I.3.A.).
În mod tradițional, analogii LHRH - inclusiv acetatul de leuprorelină - au fost utilizați în terapia cancerului de prostată metastatic (N+ sau/și M+) precum și în stadiile avansate local (T3 și T4). Recomandările terapeutice actuale s-au extins la toate stadiile cu risc crescut D'Amico de recidivă (T3-4 sau scor Gleason bioptic > 7 sau PSA seric > 20 ng/ml), precum și la cele cu risc intermediar de recidivă, în prezența a cel puțin 2 factori de risc dintre: PSA între 10 și 20 ng/ml, scor Gleason bioptic 7 sau stadiu clinic T2c (tumoră palpabilă în ambii lobi prostatici). Adjuvant prostatectomiei radicale hormonoterapia este standard terapeutic în cazurile pN+.
Acetatul de leuprorelină este un agonist LHRH (GnRH) care acționează prin activare hipofizară cu creșterea inițială a nivelurilor de LH și FSH ce determină stimulare testiculară ("flare-up" testosteronic) urmată de fenomene de "downregulation" a receptorilor specifici hipofizari, cu reducerea nivelelor de LH și FSH și inhibiție testiculară.
În cancerul de prostată local avansat, Acetatul de leuprorelină are eficacitate comparabilă cu terapii tradiționale precum orhiectomia sau dietilstilbestrolul, în condițiile unui profil de siguranță și tolerabilitate net superioare acestora, prin evitarea impactului psihologic negativ al orhiectomiei sau a efectelor secundare cardiovasculare importante ale dietilstilbestrolului.
Inițierea precoce a terapiei hormonale cu Acetatul de leuprorelină la pacienții cu cancer de prostată avansat ameliorează semnificativ și durabil (până la 10 ani) intervalul liber până la progresia bolii și conferă un avantaj statistic semnificativ de supraviețuire (specifică și globală).
Terapia neoadjuvantă de deprivare androgenică cu Acetatul de leuprorelină asociată prostatectomiei radicale determină reducerea volumului prostatic la până la 50% dintre pacienți și poate contribui la scăderea valorilor serice ale PSA.
Terapia neoadjuvantă cu Acetatul de leuprorelină asociată radioterapiei este benefică pentru pacienții cu cancer de prostată local avansat cu risc intermediar/crescut, determinând scăderea riscului de recurență locoregională și biochimică, prelungirea intervalului de progresie liber de boală precum și reducerea mortalității specifice.
Acetatul de leuprorelină este disponibil în trei forme de prezentare: lunară, trimestrială sau semestrială. Administrarea trimestrială sau semestrială crește complianța la terapie a pacienților prin reducerea numărului de injecții precum și a numărului de vizite medicale, ca urmare a sincronizării acestora cu ritmul recomandat al controalelor medicale periodice.
Studii clinice randomizate comparative și meta-analize demonstrează că Acetatul de leuprorelină are eficacitate și profil de siguranță echivalente cu alți analogi LHRH.
B. CANCER MAMAR
Acetatul de leuprorelină este un agonist LHRH (GnRH) care acționează prin activare hipofizară cu creșterea inițială a nivelurilor de LH și FSH ce determină stimulare ovariană ("flare-up" estrogenic) urmată de fenomene de "downregulation" a receptorilor, cu reducerea nivelelor de LH și FSH și inhibiție ovariană.
În cancerul mamar hormonosensibil la pacientele pre-- și perimenopauzale, Acetatul de leuprorelină este (alături de tamoxifen) opțiunea terapeutică standard. Date recente evidențiază o prelungire a duratei recomandate a terapiei hormonale de la 2 ani la 5 ani. Acetatul de leuprorelină reprezintă o terapie adjuvantă eficace, ce poate oferi un avantaj de supraviețuire și are un profil de siguranță și tolerabilitate superioare polichimioterapiei CMF. Aceste considerente legate de calitatea vieții raportată la beneficiile terapeutice sunt deosebit de importante în alegerea dintre ablația ovariană cu analogi LHRH și polichimioterapie.
I. Criterii de includere în protocolul de tratament cu acetat de leuprorelină
I.1. Categorii de pacienți eligibili pentru tratamentul cu acetat de leuprorelină în cancerul de prostată
1. pacienți cu cancer de prostată hormonosensibil cu indicație de terapie de privare androgenică primară (vezi mai jos) și care nu acceptă castrarea chirurgicală sau la care aceasta este contraindicată
2. pacienți cu cancer de prostată hormonosensibil în stadiu metastatic simptomatic, pentru ameliorarea simptomatologiei (terapie paleativă)
3. pacienți cu cancer de prostată hormonosensibil în stadii local avansate, ca terapie neoadjuvantă/adjuvantă radioterapiei convenționale
4. pacienți cu cancer de prostată localizat și volum prostatic > 50 cmc, ca terapie neoadjuvantă brahiterapiei (sau altei forme de terapie minim invazivă)
5. pacienți cu cancer de prostată localizat cu risc intermediar sau crescut, ca terapie neo- și/sau adjuvantă radioterapiei convenționale și/sau brahiterapiei.
6. ca tratament adjuvant al prostatectomiei radicale la pacienții cu carcinom de prostată local avansat cu risc crescut de progresie a bolii (de exemplu pN+).
7. recidiva biochimică, în faza hormonosensibilă, după iradiere +/- prostatectomie
I.2. Parametrii de evaluare minimă și obligatorie pentru inițierea tratamentului cu acetat de leuprorelină la pacienții cu cancer de prostată– anamneză completă– examen fizic complet– teste sanguine: hemoleucogramă completă, PSA total seric, fosfatază alcalină serică, creatinină serică, glicemie, ALAT/ASAT.– explorări radiologice: Rezonanță magnetică multiparametrică prostatică sau ecografie transrectală (pentru stadializare); Radiografie toracică
I.3. Evaluări complementare pentru inițierea tratamentului cu acetat de leuprorelină la pacienții cu cancer de prostată– RMN de corp întreg (superior scintigrafiei osoase pentru detectarea metastazelor osoase, respectiv tomografiei computerizate pentru metastazele ganglionare)– suspiciunea de afectare a ganglionilor pelvini poate fi certificată confirmată doar prin biopsie (laparoscopie/chirurgie deschisă) deoarece niciun test radiologie neinvaziv nu este fiabil -" stadializare pN+– scintigrafia osoasă se recomandă în cazul existenței unei suspiciuni clinice de metastaze osoase sau dacă tumora este T3-4 sau slab diferențiată (scor Gleason > 7) sau PSA > 20 ng/1
II. Schema terapeutică a pacienților în tratament cu acetat de leuprorelină
Terapia cu acetat de leuprorelină se prescrie pacienților care îndeplinesc criteriile de includere expuse la punctul 1.1.
Scheme terapeutice recomandate pentru pacienții cu cancer de prostată în tratament cu acetat de leuprorelină
Acetatul de leuprorelină se administrează lunar (3,75 mg sau 7,5 mg), trimestrial (11,25 mg sau 22,5 mg) sau semestrial (45 mg), injectabil subcutanat sau intramuscular (în funcție de produsul medicamentos)
1. Terapie de privare androgenică primară la pacienții cu cancer de prostată hormonosensibil în stadii avansate:– acetat de leuprorelină lunar, trimestrial sau semestrial, 18-36 luni.
2. Terapie paleativă la pacienții cu cancer de prostată hormonosensibil în stadiu metastatic simptomatic:– acetat de leuprorelină lunar, trimestrial sau semestrial, eventual intermitent, pe o perioadă stabilită de medicul specialist oncolog în funcție de evoluția simptomatologiei și nivelul calității vieții, care trebuie să fie superioară sub tratament comparativ cu lipsa acestuia. Obținerea unui nivel seric de castrare (testosteron < 50 ng/ml) poate constitui un criteriu de întrerupere a terapiei cu acetat de leuprolină (sau alți analogi de LHRH)
3. Terapie neoadjuvantă 2 - 4 luni/concomitentă (+2 luni) iradierii pentru
3.a) pacienți cu risc D'Amico intermediar (PSA între 10-20 ng/ml sau scor Gleason 7 sau T2c) sau cu risc estimat de afectare ganglionară > 15% sau "bulky disease" (formațiune tumorală mare/> 50% biopsii pozitive):– acetat de leuprorelină, lunar, trimestrial sau semestrial timp de 2 - 9 luni anterior radioterapiei/brahiterapiei și continuat timp de 4 luni după inițierea acesteia
3.b) pacienți cu risc crescut (scor Gleason 8 - 10/stadiu T3 cu scor Gleason 7):– acetat de leuprorelină lunar, trimestrial sau semestrial timp de 2 - 9 luni anterior radioterapiei +/- brahiterapiei și continuat timp de 18 - 36 luni după inițierea acesteia
3.c) pacienți cu cancer de prostată cu risc D'Amico scăzut (T1-2a-b și PSA < 10 ng/ml și scor Gleason < 7) și volum prostatic > 50 cmc, ca terapie neoadjuvantă, anterior brahiterapiei (BT) sau radioterapiei externe (RTE):– acetat de leuprorelină, lunar, trimestrial sau semestrial inițiat cu circa 4 luni (2-6 luni) anterior BT sau RTE.
4. Pacienți cu cancer de prostată cu risc crescut (Scor Gleason 8-10 sau T3-, ca terapie adjuvantă radioterapiei convenționale și/sau brahiterapiei:– acetat de leuprorelină lunar, trimestrial sau semestrial, timp de 2 - 3 luni anterior radioterapiei și continuat timp de minim 6 luni după inițierea acesteia (maxim 3 ani).
5. Pacienți pN+ sau cu risc mare de recurență biologică după prostatectomie radicală (pNo dar scor Gleason 8 - 10 sau timp de dublare a PSA ≤ 12 luni):– acetat de leuprorelină lunar, trimestrial sau semestrial, timp de 2 ani
6. Recidivă biochimică postiradiere (+/- prostatectomie radicală): HT intermitentă, cu perioade de hormonoterapie de 6 - 12 luni, alternând cu perioade de pauză, în funcție de simptomatologia, calitatea vieții pacientului, respectiv valorilor PSA. Orientativ, hormonoterapia poate fi reluată când PSA > 0.5 ng/ml post PR+RTE, respectiv când PSA > 3 ng/ml după RTE.
Doza de acetat de leuprorelină trebuie administrată integral (nu se fragmentează din cauza caracteristicilor de eliberare).
Administrarea se poate face subcutanat/intramuscular, sub supraveghere medicală. Asemeni altor medicamente cu administrare injectabilă, locurile de injectare trebuie schimbate periodic.
Deși s-a demonstrat că suspensia este stabilă timp de 24 de ore după reconstituire, se recomandă aruncarea acesteia dacă nu este utilizată imediat.
Acetatul de leuprorelină poate fi administrat ca monoterapie (precedat/asociat cu 2 - 4 săptămâni de antiandrogeni) sau terapie combinată cu antiandrogeni > 1 lună (flutamidă, bicalutamidă).
Scheme recomandate de terapie combinată
A. antiandrogen inițiat simultan cu acetatul de leuprorelină și continuat pe o perioadă de 2 - 4 săptămâni - pentru prevenirea efectelor de tip "flare up" testosteronic
B. antiandrogen inițiat simultan cu acetatul de leuprorelină și continuat pe o perioadă de minimum 6 luni - recomandat pentru pacienții cu boală metastatică.
III. Criterii de evaluare a eficacității terapeutice în monitorizarea pacienților în tratament cu acetat de leuprorelină
Reevaluările pentru monitorizarea pacienților în tratament cu acetat de leuprorelină vor fi efectuate la interval de 3 - 6 luni de către medicul specialist oncolog.
Acestea includ:– examen fizic complet;– teste sanguine: hemoleucogramă completă, fosfatază alcalină serică, creatinină serică, PSA total seric +/- testosteron seric
IV. Criteriile de excludere de la tratamentul cu acetat de leuprorelină ale pacienților cu cancer de prostată
A. Pacienți care au contraindicații pentru tratamentul cu acetat de leuprorelină: hipersensibilitate cunoscută la acetatul de leuprorelină, la nonapeptide similare sau la oricare dintre excipienți
B. Pacienți cu cancer de prostată metastatic și risc crescut de fenomene clinice de tip "flare up" testosteronic (tumori mari, afectare osoasă), a căror pondere reprezintă circa 4-10% din totalul cazurilor în stadiu M1.
V. Prescriptori: inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați
C. ENDOMETRIOZA/LEIOMIOMATOZA UTERINĂ
Criterii de eligibilitate pentru includerea în tratamentul specific și alegerea schemei terapeutice pentru pacientele cu endometrioză/leiomiomatoză uterină
Endometrioza afectează circa 10% dintre femeile aflate în perioada fertilă, fiind responsabilă pentru aproximativ 15 - 25% dintre cazurile de durere pelviană și corelându-se într-o manieră foarte strânsă cu simptomele de dismenoree.
Prevalența exactă a endometriozei este dificil de evaluat deoarece nu există până în acest moment tehnici de diagnostic non-invazive, "standardul de aur" fiind încă reprezentat de identificarea prin laparoscopie și confirmarea prin examen histopatologic.
Terapia endometriozei este inițiată frecvent pe criterii clinice și/sau teste non-invazive (examen clinic, ultrasonografie) și este adesea empirică, urmărind ameliorarea simptomatologiei clinice anterior unui eventual diagnostic laparoscopic.
Metodele terapeutice adresate endometriozei sunt chirurgicale (excizia implantelor endometriale, efectuată de obicei cu ocazia laparoscopiei exploratorii) și/sau medicale: antiinflamatorii nesteroidiene, contraceptive orale, progestative, norethindone, dispozitive intrauterine cu eliberare de levonogesterel, Depo-provera, agoniști ai GnRH (LHRH), danazol.
Acetatul de leuprorelină este un agonist GnRH care acționează prin activare hipofizară cu creșterea inițială a nivelurilor de LH și FSH ce determină stimulare ovariană ("flare-up" estrogenic) urmată de fenomene de "downregulation" a receptorilor, cu reducerea nivelelor de LH și FSH și inhibiție ovariană. De asemenea, există dovezi privitoare la mecanisme de acțiune complementare precum stimularea apoptozei și reducerea proliferării celulare mediate de citokinele proinflamatorii (IL-1B și VEGF).
Acetatul de leuprorelină este o medicație eficientă și bine tolerată în terapia endometriozei, beneficiile constând în ameliorarea simptomatologiei dureroase precum și în reducerea dimensiunilor lezionale. Durata recomandată a terapiei este de maximum 6 luni.
Există experiență clinică privitoare la administrarea acetatului de leuprorelină pe termen lung (peste 6 luni) în asociere cu terapie de "add-back" (progesteron sau combinații estro-progestative) pentru tratamentul durerii pelviene cronice la pacientele cu endometrioză în stadii avansate. Avantajul asocierii terapiei add-back constă în prevenirea efectelor secundare de tip "flare-up" estrogenic precum și în prevenirea demineralizărilor osoase secundare terapiei de lungă durată cu agoniști GnRH.
De asemenea, dovezi clinice recente susțin administrarea acetatului de leuprorelină pentru terapia infertilității asociate endometriozei. Studii clinice atestă că terapia cu acetat de leuprorelină pe o perioadă de 3 - 6 luni anterior fertilizării in vitro crește de peste patru ori rata de succes a sarcinii clinice.
Leiomiomatoza (fibromatoza) uterină survine la 20 - 50% dintre femeile de vârstă fertilă, fiind cel mai frecvent tip de afecțiune tumorală benignă.
Simptomatologia clinică este extrem de asemănătoare cu cea a endometriozei: dureri pelviene/senzație de presiune intrapelvică, dismenoree, menometroragie, disfuncția organelor reproducătoare precum și a celor adiacente.
Este important de subliniat că leiomiomatoza uterină este cauza unui procent semnificativ de histerectomii (de exemplu circa 40% din totalul histerectomiilor practicate în SUA).
Fibroamele uterine sunt tumori dependente de mediul hormonal. Acest fapt justifică utilizarea acetatului de leuprorelină în tratamentul leiomiomatozei uterine.
Mecanismul de acțiune sugerat constă în inhibiția de către acetatul de leuprorelină a căilor de semnalizare mediate de estradiol și progesteron, cu reducere consecutivă a dimensiunilor tumorale.
Administrarea acetatului de leuprorelină pe o perioadă de circa 3-4 luni preoperator determină, în afara reducerii semnificative a volumului uterin și lezional, ameliorarea valorilor serice ale hemoglobinei și hematocritului precum și reducerea semnificativă a simptomatologiei dureroase pelviene.
I. Criterii de includere a pacienților în protocolul pentru tratamentul cu acetat de leuprorelină
1. Categorii de paciente eligibile pentru tratamentul cu acetat de leuprorelină
A. Paciente cu diagnostic/suspiciune clinică de endometrioză care nu acceptă intervenția chirurgicală sau la care aceasta este contraindicată, pentru ameliorarea simptomatologiei
B. Paciente cu diagnostic/suspiciune clinică de endometrioză ca terapie adjuvantă pre- și/sau postoperatorie
C. Paciente cu infertilitate secundară endometriozei, anterior fertilizării in vitro
D. Paciente cu diagnostic de leiomiomatoză uterină, ca terapie adjuvantă anterior intervenției chirurgicale (miomectomie/ histerectomie)
E. Paciente perimenopauzale cu diagnostic de leiomiomatoză uterină și care nu acceptă intervenția chirurgicală sau la care intervenția chirurgicală este contraindicată, pentru ameliorarea simptomatologiei
2. Parametrii de evaluare minimă și obligatorie pentru inițierea tratamentului cu acetat de leuprorelină
A. Anamneză completă (inclusiv cu istoricul menstrelor)
B. Examen fizic complet
C. Ultrasonografie pelviană
D. Examene de laborator: hemoleucogramă, VSH, sumar de urină, culturi endocervicale (gonococ, chlamidii)
E. Test de sarcină
F. Prezența leziunilor endometriale diagnosticate laparoscopic (protocol operator) și/sau histopatologic
3. Evaluări complementare pentru inițierea tratamentului cu acetat de leuprorelină
a) Nivelul seric al CA-125 (normal <35 Ui/ml) - în anumite cazuri (de ex. paciente cu ascită/endometrioză severă cu infertilitate secundară)
b) Alte investigații paraclinice pentru cazuri speciale (conform deciziei medicului specialist ginecolog)
II. Schema terapeutică a pacientelor cu endometrioză/leiomiomatoză uterină în tratament cu acetat de leuprorelină
Terapia cu acetat de leuprorelină se prescrie pacientelor care îndeplinesc criteriile de includere expuse la punctul I.1. de către medicul specialist ginecolog.
Scheme terapeutice recomandate
1. Endometrioză– Acetat de leuprorelină 3,75 mg o dată pe lună sau 11,25 mg o dată la trei luni, timp de 6 luni
2. Endometrioză severă, dificil controlată– Acetat de leuprorelină 3,75 mg o dată pe lună sau 11,25 mg o dată la trei luni, timp de 6 luni + terapie "add-back" (progesteron sau combinații estro-progestative) în scopul prevenirii/reducerii efectelor secundare (de ex. bufeuri, insomnie, uscăciune vaginală, demineralizări osoase).
3. Endometrioză cu infertilitate secundară– Acetat de leuprorelină 3,75 mg o dată pe lună sau 11,25 mg o dată la trei luni, timp de 3 - 6 luni anterior fertilizării in vitro
4. Leiomiomatoză uterină– Acetat de leuprorelină 3,75 mg o dată pe lună sau 11,25 mg o dată la trei luni, timp de 6 luni
Doza de acetat de leuprorelină trebuie administrată integral (nu se fragmentează din cauza caracteristicilor de eliberare).
Administrarea se poate face subcutanat/intramuscular, sub supraveghere medicală. Asemeni altor medicamente cu administrare injectabilă, locurile de injectare trebuie schimbate periodic.
Deși s-a demonstrat că suspensia este stabilă timp de 24 de ore după reconstituire, se recomandă aruncarea acesteia dacă nu este utilizată imediat.
III. Criterii de evaluare a eficacității terapeutice în monitorizarea pacientelor în tratament cu acetat de leuprorelină
Reevaluările pentru monitorizarea pacientelor în tratament cu acetat de leuprorelină vor fi efectuate lunar de către un medic specialist ginecolog.
Acestea vor include evaluarea dismenoreei, a durerilor/sensibilității pelviene, a dispareuniei severe precum și a indurației pelviene. Sensibilitatea și indurația pelviană vor fi evaluate prin examen fizic pelvian. Pentru evaluarea simptomatologiei dureroase se vor utiliza scale vizuale analoge (de ex. scalele de 4 puncte Biberoglu și Behrman sau chestionarul cu 79 de puncte McGill)
Pentru cazurile la care se se consideră oportună/necesară administrarea prelungită (peste 6 luni) de acetat de leuprorelină, se recomandă evaluarea prin osteotomodensitometrie a densității minerale osoase lombare la un interval de până la 12 luni de la inițierea terapiei.
IV. Criteriile de excludere de la tratamentul cu acetat de leuprorelină ale pacientelor cu endometrioză/leiomiomatoză uterină
A. Paciente care au contraindicații pentru tratamentul cu acetat de leuprorelină
1) hipersensibilitate cunoscută la acetatul de leuprorelină, la nonapeptide similare sau la oricare dintre excipienți
2) femei gravide sau care intenționează să rămână gravide în timpul acestui tratament
3) paciente cu sângerare vaginală nediagnosticată
B. Acetatul de leuprorelină trebuie administrat cu precauție la femeile care alăptează.
V. PRESCRIPTOR1: Medici din specialitatea obstetrică ginecologie.
(la 14-07-2021, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 203 a fost modificat de Punctul 22. din ANEXA din 30 iunie 2021 la ORDINUL nr. 1.098/647/2021, publicată în MONITORUL OFICIAL nr. 697 bis din 14 iulie 2021 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 204 cod (L040C): DCI GOSERELINUM
1. ONCOLOGIE
I. Definiția afecțiunii
● Cancer de sân diagnosticat în stadiu precoce (Goserelin, implant, 3,6 mg)
● Cancer de sân în stadiu avansat (Goserelin, implant, 3,6 mg)
● Cancer de prostată (Goserelin, implant, 3,6 mg și Goserelin implant 10,8 mg)
II. Stadializarea afecțiunii
● Cancer de sân în stadiu avansat (Stadiile III și IV) (Goserelin implant, 3,6 mg)
● Cancer de sân diagnosticat în stadiu precoce (Stadiul I și II) (Goserelin, implant, 3,6 mg)
● Cancer de prostată care răspunde la tratamentul hormonal (Goserelin, implant, 3,6 mg)
● Cancer de prostată (Goserelin implant 10,8 mg):– Carcinomului de prostată metastazat;– Carcinomului de prostată local avansat, ca o alternativă la orhiectomie bilaterală;– Adjuvant al radioterapiei la pacienții cu carcinom de prostată localizat cu risc crescut de progresie sau local avansat;– Adjuvant înainte de radioterapie la pacienții cu carcinom de prostată localizat cu risc crescut de progresie sau local avansat;– Adjuvant al prostatectomiei radicale la pacienții cu carcinom de prostată local avansat cu risc crescut de progresie a bolii.
III. Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)
1. Cancerul de sân (Goserelin implant, 3,6 mg)
● Vârstă, sex: femei în premenopauză sau perimenopauză;
● Parametrii clinico-paraclinici:– cancerului de sân în stadiu avansat care răspunde la tratamentul hormonal.– cancer de sân diagnosticat în stadiul precoce, cu receptori pentru estrogen, ca alternativă la chimioterapie
2. Cancerul de prostată
o Goserelin implant, 3,6 mg
● Vârstă, sex: bărbați
● Parametrii clinico-paraclinici: cancer de prostată care răspunde la tratament hormonal.
o Goserelin implant, 10,8 mg
● Vârstă, sex: bărbați
● Parametrii clinico-paraclinici:– în tratamentul carcinomului de prostată metastazat;– în tratamentul carcinomului de prostată local avansat, ca o alternativă la orhiectomie bilaterală;– ca tratament adjuvant al radioterapiei la pacienții cu carcinom de prostată localizat cu risc crescut de progresie sau local avansat;– ca tratament adjuvant înainte de radioterapie la pacienții cu carcinom de prostată localizat cu risc crescut de progresie sau local avansat;– ca tratament adjuvant al prostatectomiei radicale la pacienții cu carcinom de prostată local avansat cu risc crescut de progresie a bolii.
IV. Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)
Doza
● 3,6 mg goserelin (un implant Goserelinum), injectabil subcutanat, în peretele abdominal anterior, la fiecare 28 zile sau 10,8 mg goserelin implant, injectabil subcutanat, în peretele abdominal anterior, la fiecare 12 săptămâni.
Perioada de tratament
● Goserelin implant, 3,6 mg
În cancerul de sân incipient: cel puțin 2 ani sau 5 ani la pacientele cu risc crescut și/sau HER2 pozitiv
● Goserelin implant 10,8 mg: în tratamentul adjuvant al radioterapiei în tratamentul cancerului de prostată avansat, durata hormonoterapiei este de 3 ani.
Durata optimă a tratamentului adjuvant nu a fost stabilită; într-un studiu clinic comparativ s-a demonstrat că tratamentul adjuvant cu Goserelinum timp de 3 ani, determină ameliorarea semnificativă a duratei de supraviețuire comparativ cu radioterapia izolată (Goserelin implant 10,8 mg).
V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate)
Parametrii clinico-paraclinici
Cancerul de sân
● examen fizic,
● examene de laborator ale sângelui,
● imagistica (Rx, echo sau CT - acolo unde este necesar, în funcție de evoluția bolii)
Cancerul de prostată
● monitorizarea PSA;
● creatinina, hemoglobina și monitorizarea funcției hepatice;
● scintigrafie osoasă, ultrasunete și radiografie pulmonară.
Periodicitate
În cancerul de sân avansat: evaluarea răspunsului după primele 3 luni de tratament, apoi ori de câte ori este necesar, în funcție de evoluția bolii.
În cancerul de sân incipient: examen fizic la fiecare 3 - 6 luni în primii 3 ani, la fiecare 6-12 luni pentru următorii 3 ani, apoi anual. Mamografie ipsilaterală și contralaterală la fiecare 1 - 2 ani. în cancerul de prostată fără metastaze la distanță (MO), urmărirea pacienților se face la fiecare 6 luni. În cancerul de prostată cu metastaze la distanță (Ml) urmărirea pacienților se face la fiecare 3 - 6 luni.
VI. Criterii de excludere din tratament
● Reacții adverse: nu este cazul, dar criteriu de excludere poate fi oricare dintre următoarele: Contraindicații pentru goserelin implant 3,6 mg
Hipersensibilitate la goserelin, la alți analogi LHRH sau la oricare dintre excipienți.
Sarcină
Utilizarea goserelin în timpul alăptării nu este recomandată
Goserelin nu este indicat la copii
Contraindicații pentru goserelin implant 10,8 mg
Hipersensibilitate la goserelină, la alți analogi LHRH (cum sunt: goserelină, leuprorelină, triptorelină, buserelină) sau la oricare dintre excipienți.
VII. Prescriptori: inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați
2. ENDOMETRIOZA
I. Definiția afecțiunii
● Endometrioză
II. Stadializarea afecțiunii
● Endometrioză stadiile I, II, III și IV
III. Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.):– vârstă, sex: femei diagnosticate cu endometrioză– parametrii clinico-paraclinici: prezența leziunilor endometriale diagnosticate laparoscopic, (protocol operator) și/sau histopatologic
IV. Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)
● doza: 3,6 mg goserelin (un implant), injectabil subcutanat, în peretele abdominal anterior, la fiecare 28 zile.
● perioada de tratament: numai pe o perioadă de 6 luni
Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate)
● parametrii clinico-paraclinici:– clinic: ameliorează simptomatologia, inclusiv durerea– paraclinic: reduce dimensiunile și numărul leziunilor endometriale.
● periodicitate: evaluarea răspunsului după primele 3 luni de tratament, apoi ori de câte ori este necesar, în funcție de evoluția bolii.
Dacă medicul curant constată apariția unor reacții adverse majore la tratamentul cu goserelinum sau lipsa de complianță a pacienților la terapie, va decide de întreruperea terapiei.
V. Criterii de excludere din tratament
● Contraindicații
Hipersensibilitate la goserelin, la alți analogi LHRH sau la oricare dintre excipienți.– Sarcină.– Utilizarea implantului cu Goserelin în timpul alăptării nu este recomandată.
Co-morbidități: Curele de tratament nu trebuie repetate datorită riscului apariției demineralizării osoase. S-a dovedit că terapia de substituție hormonală, adițională (un preparat estrogenic și un progestativ, zilnic), la pacientele care primesc Goserelin pentru endometrioză, reduce demineralizarea osoasă, precum și simptomatologia vasomotorie.
Goserelin trebuie folosit cu precauție la femeile cu afecțiuni metabolice osoase
● Non-responder
● Non-compliant
VI. Reluare tratament (condiții) - Curele de tratament nu trebuie repetate datorită riscului apariției demineralizării osoase.
VII. Prescriptori: medici din specialitatea obstetrică-ginecologie.
(la 14-07-2021, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 204 a fost modificat de Punctul 23. din ANEXA din 30 iunie 2021 la ORDINUL nr. 1.098/647/2021, publicată în MONITORUL OFICIAL nr. 697 bis din 14 iulie 2021 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 205, cod (L042C): DCI SUNITINIBUM
I. Indicații
1. Carcinomul renal avansat și/sau metastatic
2. Tumori stromale gastro-intestinale maligne (GIST) nerezecabile și/sau metastatice după eșecul terapiei cu imatinib mesilat datorită rezistenței sau intoleranței
3. Tratamentul tumorilor neuroendocrine pancreatice pNET bine diferențiate, nerezecabile sau metastatice, la adulți care au prezentat progresia bolii
II. Criterii de includere pentru indicația - carcinom renal
a) diagnostic histopatologic de carcinom renal
b) pacienți cu stadiu avansat (boala recidivată/metastatică):– care nu au primit tratament sistemic anterior– după tratament anterior cu citokine (interferon și/sau interleukina-2)
c) vârstă > 18 ani
d) Indice de performanță ECOG 0, 1 sau 2
e) probe biologice care să permită administrarea medicamentului în condiții de siguranță
Criterii de includere pentru indicația - GIST
a) Diagnostic histopatologic de tumoră stromală gastro-intestinală (GIST), confirmat imunohistochimic
b) Boala metastazată, local avansată sau recidivată (chirurgical nerezecabilă)
c) Pacienți tratați cu imatinib în prima linie și care au progresat sau nu au tolerat acest tratament
d) vârstă > 18 ani
e) Indice de performanță ECOG 0, 1 sau 2
f) probe biologice care să permită administrarea medicamentului în condiții de siguranță
Criterii de includerepentruindicația-tumori neuroendocrine pancreatice
a) diagnostic histopatologic de tumoraneuroendocrinapancreatica
b) pacienți cu stadiuavansat (boalarecidivată/metastatică), în evoluție
c) vârstă> 18 ani
d) Indice de performanță ECOG 0, 1 sau 2
e) probe biologice care să permită administrarea medicamentului în condiții de siguranță
III. Tratament Doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament
a) pentru indicațiile carcinoma renal și GIST– Doza recomandată = 50 mg administrată pe cale orală, zilnic timp de 4 săptămâni consecutive, urmat de o perioadă liberă de 2 săptămâni (schema 4/2) pentru un ciclu complet de 6 săptămâni; în cazul unor toxicități accentuate în ultimele 1 - 2 săptămâni de administrare, se poate opta și pentru administrarea zilnică timp de 2 săptămâni, urmată de o săptămână de pauză (schema 2/1)– Doza maximă = 75 mg (cu excepția cazurilor de administrare concomitentă cu inductori puternici de CYP3A4)– Doza minimă = 25 mg– Dozele pot fi modificate cu câte 12,5 mg în funcție de siguranța și toleranța individuală– Doza se reduce la minimum 37,5 mg când se administrează concomitent cu inhibitori puternici de CYP3A4 (de ex. ketoconazol)– Doza se crește la maximum 87,5 mg când se administrează concomitent cu inductori puternici de CYP3A4 (de ex. rifampicină)– Nu se modifică doza la persoanele vârstnice sau la pacienți cu insuficiență hepatică (Clasa Child- Pugh A și B)– Nu este necesară ajustarea dozei inițiale în cazul administrării de sunitinib la pacienții cu disfuncție renală (ușoară până la severă) sau cu afecțiune renală în stadiu terminal care efectuează hemodializă
b) Pentru indicația tumorile neuroendocrine pancreatice - doza recomandată de Sunitinib este de 37,5 mg administrate pe cale orală o data pe zi, zilnic, fără a fi urmată de o perioadă liberă.
Durata tratamentului: Tratamentul continuă până la progresia bolii, toxicitate semnificativă, retragerea consimțământului
IV. Criterii de excludere din tratament
a) Co-morbidități
● Hipertensiunea arterială malignă necontrolată medicamentos
● Evenimente cardiace prezente în ultimele 6 luni precum– infarct miocardic (inclusiv angina pectorală severă/instabilă)– bypass cu grefă pe artere coronariene/periferice– insuficiență cardiacă congestivă simptomatică– accident cerebrovascular sau atac ischemic tranzitor– embolism pulmonar
● Disfuncție hepatică severă Clasa Child-Pugh C
b) Metastaze cerebrale necontrolate
c) Hemoragie gastro-intestinală semnificativă, hemoragie cerebrală, hemoptizie în ultimele 6 luni
d) Ulcer peptic activ, boală inflamatorie intestinală, colită ulcerativă sau alte afecțiuni cu risc crescut de perforație, fistulă abdominală, perforație gastro-intestinală sau abces intra-abdominal, în urmă cu o lună
e) Diateze hemoragice, coagulopatii
f) Plăgi dehiscente
g) Fracturi, ulcere, leziuni nevindecate
h) Tratamente anterioare cu agenți anti-VEGF (bevacizumab, sunitinib, sorafenib)
i) Sarcină/alăptare
j) Hipersensibilitate cunoscută la substanța activă sau la oricare dintre excipienți
V. Criterii de întrerupere a tratamentului (temporar/definitiv la latitudinea medicului curant)
● Hipertensiune arterială severă
Se recomandă întreruperea temporară a terapiei la pacienții cu hipertensiune severă care nu este controlată prin măsuri medicale. Tratamentul poate fi reluat atunci când se obține un control adecvat al hipertensiunii.
● Manifestări clinice de ICC
● Microangiopatietrombotică
● Pancreatita
● Insuficiență hepatică
● Sindrom nefrotic
● Formarea unor fistule
● Intervenții chirurgicale majore
Se recomandă întreruperea temporară a tratamentului cu sunitinib ca precauție la pacienții care vor fi supuși unor intervenții chirurgicale majore. Decizia privind reluarea tratamentului cu sunitinib după o intervenție chirurgicală majoră trebuie luată pe baza evaluării clinice a recuperării după operație.
● Convulsii și semne/simptome sugestive pentru leucoencefalopatie posterioară reversibilă, precum hipertensiune, cefalee, scăderea atenției, deteriorarea funcției cognitive și tulburări de vedere, inclusiv orbire corticală - impun oprirea temporară a sunitinibului; tratamentul poate fi reluat după vindecare, în funcție de decizia medicului curant
● Fasceită necrozantă
VI. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate)
● La inițierea tratamentului se efectuează examen fizic complet cu măsurarea tensiunii arteriale, hemoleucogramă și biochimie completă, funcția tiroidiană (TSH), electrocardiogramă, echocardiografie cu determinarea fracției de ejecție a ventriculului stâng (FEVS) și examinări imagistice pentru stadializarea bolii
● Hemoleucograma, biochimia și TA se monitorizează ori de câte ori se consideră necesar
● Se recomandă monitorizarea atentă a semnelor și simptomelor clinice de ICC, în special la pacienții cu factori de risc cardiac și/sau antecedente de boală arterială coronariană (pentru acești pacienți se recomandă evaluări periodice ale FEVs)
● Funcția tiroidiană trebuie evaluată periodic
● Electrocardiogramă, echocardiografie cu determinarea fracției de ejecție a ventricolului stâng (FEVS) se efectuează pe parcursul tratamentului numai dacă există suspiciune/simptom de afectare de organ
● Examinările imagistice se efectuează conform standardelor instituției
VII. Prescriptori– medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se poate face și pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 206, cod (L047C): DCI PEMETREXEDUM
Abrogat.
(la 31-05-2023, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 206 cod (L047C) a fost abrogat de Punctul 15 din ANEXA la ORDINUL nr. 1.837 din 29 mai 2023, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 486 din 31 mai 2023 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 207 cod (L047E): DCI TRIPTORELINUM
A. PUBERTATE PRECOCE
Pubertatea precoce se definește prin apariția semnelor de dezvoltare pubertară la o vârstă mai mică cu 2 DS decât vârsta medie de intrare în pubertate; semnele clinice sugestive pentru debutul pubertar sunt: stadiul B2 (Tanner) la fete, stadiul G2 (testiculi cu dimensiuni mai mari de 2,5 cm diametru longitudinal) la băieți și/sau apariția pilozității puboaxilare P2 la ambele sexe.
Deși la o privire superficială instalarea precoce a pubertății nu pare a avea impacte majore asupra stării de sănătate, instalarea precoce a pubertății se asociază cu o talie finală adultă mică, cu un impact psihologic negativ asupra fetițelor menstruate la vârste mici și, se pare, cu un risc mai mare de dezvoltare a neoplasmului mamar.
Pubertatea precoce se însoțește de o accelerare a vitezei de creștere (caracteristică pubertară), dar de închiderea prematură a cartilajelor de creștere, astfel încât talia adultă finală va fi mai mică decât talia țintă genetic. O serie de studii observaționale au descris o talie medie de 152 cm în cazul fetelor și de 156 cm în cazul băieților cu pubertate precoce, ceea ce corespunde unei diferențe de înălțime față de media populațională de 10 cm în cazul sexului feminin și de 20 cm în cazul sexului masculin (Bar și colab 1995, Kauli și colab., 1997).
Pubertatea precoce adevărată se definește ca fiind apariția semnelor de dezvoltare pubertară ca urmare a activării gonadostatului hipotalamic, cu creșterea eliberării pulsatile de GnRH ("gonadotropin releasing hormon") și consecutiv creșterea secreției de LH și FSH.
La sexul feminin cea mai frecventă este pubertatea precoce adevărată idiopatică, a cărei etiologie este necunoscută; în cazul băieților pubertatea precoce adevărată se datorează mai ales unor cauze tumorale hipotalamo-hipofizare.
Tratamentul de elecție al pubertății precoce adevărate este cu superagoniști de GnRH, care determină scăderea eliberării pulsatile hipofizare de LH și FSH prin desensibilizarea receptorilor hipofizari pentru GnRH.
Tratamentul se adresează îndeosebi pubertății precoce adevărate idiopatice, dar și pubertății precoce adevărate secundare pseudopubertății precoce din sindroamele adrenogenitale congenitale. De asemeni se adresează și pubertății precoce datorate hamartomului de tuber cinereum (anomalie congenitală SNC), precum și pubertăților precoce determinate de cauze organice cerebrale, numai dacă după rezolvarea etiologică procesul de maturizare precoce persistă.
Eficiența tratamentului asupra vitezei de creștere, a maturizării osoase (apreciate prin radiografia de carp mână nondominantă) și asupra taliei finale este cu atât mai mare cu cât tratamentul este inițiat mai rapid.
I. Criterii de includere în tratamentul cu triptorelin
1. Categorii de pacienți eligibili pentru tratamentul cu triptorelin
A. Pacientul prezintă diagnostic clinic și paraclinic de pubertate precoce adevărată idiopatică stabilit astfel
a) Criterii clinice
a1. vârsta mai mică de 8 ani la sexul feminin și 9 ani la sexul masculin;– accelerarea vitezei de creștere (> 6 cm/an) remarcată de părinți sau de medicul pediatru ori medicul de familie;– progresia rapidă (în mai puțin de 6 luni) de la un stadiu pubertar la altul;– apariția semnelor clinice de debut pubertar: telarha la sexul feminin/creșterea dimensiunilor testiculilor (diametru longitudinal peste 2,5 cm sau volum testicular peste 3-4 ml)/adrenarha la ambele sexe;– talie superioară vârstei cronologice.
a2. pubertatea precoce idiopatică centrală cu debut de graniță (vârsta 8 - 9 ani la sexul feminin și respectiv 9 - 10 ani la sexul masculin) beneficiază de tratament dacă (este suficient un singur criteriu):– au vârsta osoasă ≤ 12 ani și talia adultă predictată < 2 DS față de talia lor țintă genetic; sau– asociază progresia rapidă a semnelor de pubertate (un stadiu de dezvoltare pubertară în 6 luni);
sau
– asociază patologie neuropsihică; sau– se estimează dezvoltarea de complicații/comorbidități la vârsta adultă
b) Criterii paraclinice:– vârsta osoasă superioară vârstei cronologice cu minim 1 an;– test la superagonist de GnRH solubil (triptorelin solubil) sugestiv pentru un debut pubertar adevărat (LH la 4 ore de la administrare triptorelin solubil 100 μg/m^2sc > 5 ± 0,5 mUI/ml, E2 la 24 ore de la administrarea triptorelin solubil ≥ 70 ± 10 pg/ml)– volum uterin apreciat prin ecografia utero-ovariană ≥ 1,8 ml și/sau identificarea ecografică a endometrului diferențiat;– aspect al ovarelor la ecografia utero-ovariană sugestiv pentru debutul pubertar (ovare simetrice, volum mediu ovarian ≥ 1,9 ml și aspect multifolicular al ovarelor);– dacă determinările serice hormonale bazale evidențiază LH ≥ 1 mUI/ml și/sau estradiol ≥ 30 pg/ml*) nu se mai impune efectuarea testului la triptorelin solubil (*) o valoare a estradiolului ≥ 30 pg/ml cu valori supresate ale gonadotropilor sugerează pubertate precoce periferică care se va evalua suplimentar și care nu beneficiază per primam de terapie cu superagoniști de GnRH).
N.B. Dintre criteriile paraclinice cea mai mare pondere diagnostică o are profilul hormonal.
B. Sunt excluși de la tratamentul cu triptorelin pacienții care prezintă pubertate precoce adevărată de cauză tumorală, înainte de rezolvarea etiologică sau pacienții cu pseudopubertate precoce; fac excepție pacienții care dezvoltă pubertate precoce adevărată secundar activității gonadice independente, caz în care se va asocia terapia cu triptorelin la terapia specifică a pseudopubertății precoce adevărate. De asemeni se exclud pacienții a căror vârstă osoasă depășește 12,5 - 13 ani la momentul diagnosticării.
2. Parametrii de evaluare minimă și obligatorie pentru inițierea tratamentului cu triptorelin (evaluări nu mai vechi de 3 luni)
Caracteristici clinice de pubertate precoce, certificate de
a. vârsta osoasă superioară vârstei cronologice cu minim 1 an
b. niveluri plasmatice crescute de LH, FSH, estradiol/testosteron plasmatic bazal sau după stimulare cu Triptorelin solubil
c. aspect ecografic pelvin sugestiv pentru debutul pubertar (sex feminin).
3. Evaluări complementare (nu mai vechi de 6 luni) obligatoriu prezente în dosarul pacientului pentru inițierea tratamentului cu triptorelin:– Biochimie generală: glicemie, transaminaze, uree, creatinină– Dozări hormonale: explorarea funcției tiroidiene, suprarenale sau hipofizare atunci când contextul clinic o impune.– Imagistică computer-tomografică sau RMN a regiunii hipotalamo-hipofizare, epifizare, cerebrale.
II. Criterii de prioritizare pentru protocolul de tratament cu triptorelin la pacienții cu pubertate precoce adevărată
Pacienții eligibili vor fi prioritizați în funcție de
A. Criterii clinice:– vârstă - cu cât vârsta este mai mică și tratamentul este mai precoce, cu atât eficiența este mai mare, câștigul taliei finale fiind mai important;– gradul de progresie a maturizării - se vor trata de elecție copiii care trec dintr-un stadiu pubertar în următorul în mai puțin de 3 luni;– gradul dezvoltării pubertare Tanner;– talia estimată - cu cât aceasta este mai redusă, indicația de tratament este mai puternică.
B. Criterii paraclinice:– nivele de FSH, LH estradiol plasmatic/testosteron plasmatic bazale sugestive pentru debut pubertar sau răspuns amplu la testele de stimulare cu triptorelin solubil;– diferențierea endometrului la ecografia utero-ovariană– avans rapid al vârstei osoase.
III. Schema terapeutică a pacientului cu pubertate precoce adevărată în tratament cu triptorelin
Terapia cu Triptorelin se administrează pacienților care îndeplinesc criteriile de includere în Protocolul terapeutic cu Triptorelin.
Administrarea se va face în exclusivitate de către personal medical specializat, sub supraveghere, conform ghidului de injectare. Medicul curant este obligat să informeze aparținătorii asupra eficacității, a reacțiilor adverse și a vizitelor periodice pentru administrarea și monitorizarea tratamentului. Tratamentul se inițiază și se controlează doar în centrele specializate în tratarea și monitorizarea acestei afecțiuni.
Preparatul de 3,75 mg se va administra intramuscular profund la intervale de 26 - 28 zile în dozele menționate în prospect (medicul evaluator va dispune manipularea dozelor nu doar în funcție de greutate, ci și de supresibilitatea axului gonadotrop-gonadal).
Preparatul de 11.25 mg se va utiliza la copiii cu greutatea peste 20 kg și se va administra intramuscular profund la 3 luni.
IV. Criteriile de evaluare a eficacității terapeutice urmărite în monitorizarea pacienților din protocolul terapeutic cu triptorelin
Evaluările și reevaluările pentru monitorizarea pacienților vor fi efectuate de un medic în specialitatea endocrinologie dintr-o unitate sanitară cu paturi numit mai jos medic evaluator.
1. Perioadele de timp la care se face evaluarea (monitorizarea sub tratament)
La interval de 6 luni
2. Criterii de eficacitate terapeutică
A. Criterii de control terapeutic optim:– Simptomatologie și semne clinice controlate: încetinirea vitezei de creștere, stagnarea sau chiar regresia semnelor pubertare– Încetinirea procesului de maturizare osoasă– LH și estradiol/testosteron plasmatic bazale în limite prepubertare– Aspect involuat la ecografia utero-ovariană– Îmbunătățirea prognosticului de creștere
B. Criterii de control terapeutic satisfăcător:– Simptomatologie și semne clinice controlate– LH, FSH și estradiol/testosteron plasmatic bazale - valori prepubertare– Aspect involuat la ecografia utero-ovariană– Menținerea prognosticului de creștere nefavorabil
3. Criterii de ineficiență terapeutică (necesită reevaluarea frecvenței de administrare):– Simptomatologie evolutivă– Avansarea vârstei osoase– Valori ale FSH, LH și estradiol/testosteron plasmatic în limite pubertare– Prognostic de creștere nefavorabil
4. Procedura de monitorizare a terapiei
a. Inițierea terapiei cu triptorelin se va face pentru 6 luni de tratament.
b. După 6 luni pacientul revine la evaluator pentru aprecierea eficacității și monitorizare și ciclul se repetă.
c. Dacă medicul evaluator constată apariția unor reacții adverse majore la tratamentul cu triptorelin sau lipsa de complianță a pacientului la terapie/monitorizare va decide întreruperea terapiei. Decizia de întrerupere a terapiei va fi adusă și la cunoștința medicilor care au continuat prescrierea, după caz.
5. Evaluarea rezultatului terapeutic la 6 luni și decizia de a continua sau opri acest tratament se va face cu ajutorul parametrilor de evaluare obligatorii. Reavizarea terapiei pentru următoarele 6 luni se va face în condițiile criteriilor de eficacitate terapeutică A sau B.
V. Criteriile de excludere (întrerupere) a tratamentului cu triptorelin al pacienților cu pubertate precoce (este suficient un singur criteriu)– Pacienți care nu întrunesc criteriile de eficacitate terapeutică A sau B;– Apariția reacțiilor adverse severe sau a contraindicațiilor la tratamentul cu triptorelin documentate;– Complianța scăzută la tratament și monitorizare;– Atingerea unei vârste apropiate de vârsta medie la care se produce un debut pubertar normal.
N.B.: întreruperea terapiei cu Triptorelin înainte de atingerea vârstei osoase de parametri pubertari (12 ani) atrage după sine evoluția rapidă spre sudarea cartilajelor de creștere cu pierderi semnificative ale taliei finale.
VI. Prescriptori
Inițierea tratamentului se face de către medicii din specialitatea endocrinologie; continuarea terapiei se poate face și de către medicul de familie, în dozele și durata indicată de specialist în scrisoarea medicală.
B. ENDOMETRIOZA
Endometrioza se definește prin prezența unui țesut asemănător endometrului (mucoasei uterine) în afara localizării sale normale, cel mai adesea în trompele uterine, ovare sau la nivelul țesuturilor pelvine.
Endometrioza afectează cu precădere femeile cu vârste între 25 și 40 ani și reprezintă una dintre cele mai frecvente cauze ale infertilității (30 - 40% dintre pacientele cu endometrioză sunt sterile).
Endometrioza poate fi clasificată în funcție de severitate, în mai multe stadii (conform American Fertility Society AFS):– Stadiul I - Endometrioza minoră– Stadiul II - Endometrioza ușoară– Stadiul III - Endometrioza moderată– Stadiul IV - Endometrioza severă
Tratamentul medical al endometriozei se poate realiza cu analogi agoniști de GnRH, de tipul triptorelinei, care determină stoparea eliberării pulsatile a FSH și LH prin desensibilizarea receptorilor hipofizari pentru GnRH și intrarea în repaus a țesutului endometriozic.
I. Criterii de includere în tratamentul cu triptorelină
Criterii clinice
în timpul menstruației:– flux menstrual abundent (menoragie)– menstruație care durează mai mult de 8 zile– dismenoree (menstruație dureroasă) - durerea survine în general în a doua zi a menstruației, apoi se agravează în mod progresiv. Crampele menstruale pot începe înainte de menstruație, persistă mai multe zile și pot fi asociate cu dureri de spate sau cu dureri abdominale.
Alte simptome survin mai rar și apar de obicei în preajma ovulației (uneori fără nicio legătură cu ciclul menstrual):– sângerări în afara menstruației– dureri declanșate de schimbare poziției– dureri ale membrelor inferioare sau la nivelul vezicii– dureri în timpul actului sexual (dispareunie)– probleme urinare
Apariția durerilor, repetabilitatea și caracterul lor progresiv sunt indicii ce pot duce spre diagnosticul de endometrioză.
Criterii paraclinice
Examinarea ultrasonografică transvaginală și/sau RMN-ul cu protocol de endometrioza evidențiază leziuni sugestive de endometrioza.
Laparoscopia cu biopsie nu este obligatorie pentru stabilirea diagnosticului de endometrioză, investigațiile imagistice menționate și examenul clinic pot stabili diagnosticul.
II. Schema de tratament cu triptorelină
Doza recomandată este de 3,75 mg triptorelin i.m. la fiecare 4 săptămâni (28 de zile), numai după o atentă pregătire a injecției, fără nici o pierdere de lichid (efectuat strict conform modului de administrare). Tratamentul trebuie să înceapă în primele 5 zile ale ciclului.
Administrarea dozei de 11.25 mg ca și tratament poate fi o opțiune, iar tratamentul trebuie administrat pentru o perioada de cel puțin 3 luni dar fără a depăși 6 luni (se administrează deci o fiolă i.m., maximum două fiole, a doua la 3 luni de la prima administrare).
Durata tratamentului: aceasta depinde de gravitatea inițială a endometriozei și de evoluția sub tratament a manifestărilor sale clinice (funcționale și anatomice). Tratamentul cu triptorelină în endometrioză poate fi urmat 3 luni până la maxim 6 luni având în vedere reacțiile adverse ale tratamentului. Nu este indicat să se înceapă un al doilea tratament cu triptorelin sau cu alți analogi GNRH. Dacă medicul curant constată apariția unor reacții adverse majore la tratamentul cu triptorelină sau lipsa de complianță a pacienților la terapie, va decide întreruperea terapiei.
III. Prescriptori
Medici din specialitatea obstetrică ginecologie.
(la 11-03-2022, Actul a fost modificat de Punctul 6. din ANEXA la ORDINUL nr. 702/133/2022, publicată în MONITORUL OFICIAL nr. 242 bis din 11 martie 2022 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 208, cod (L048C): DCI FLUDARABINUM
I. Definiția afecțiunii
Leucemia limfatică cronică cu celule B este o boală primitivă a țesutului limfatic caracterizată prin proliferarea malignă și acumularea unei clone de limfocite mici, imunologic incompetente.
Prevalența bolii este de aproximativ 70.000 cu circa 10.000 noi cazuri pe an*2). Până de curând rapoartele estimau la numai 10 - 15% procentul de pacienți afectați cu vârsta sub 50 de ani*3) în timp ce ultimele statistici prezentate ESMO arată o creștere îngrijorătoare a raportului de pacienți tineri afectați, cu aproape o treime din pacienții cu LLC-B având vârsta de sub 55 ani*1).
II. Stadializarea afecțiunii
Supraviețuirea medie din momentul diagnosticului variază între 2 și > 10 ani în funcție de stadiul inițial al bolii. Sunt utilizate două sisteme de stadializare clinică, Binet și Rai (tabel 1)
Tabel 1. Stadializare și prognostic LLC
Frecvență (%)
Supraviețuire medie
Stadializare Binet
A
63
>10 ani
B
30
5 ani
C
7
1,53 ani
Stadializare Rai
0
Scăzut
30
>10 ani
I
Intermediar
60
7 ani
II
III
Înalt
10
1,5 ani
IV
III. Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)
Fludarabina este utilizată, în monoterapie sau asociere, pentru:– tratamentul inițial al LLC sau– la pacienții cu LLC care nu au răspuns sau care au progresat în timpul sau după tratamentul standard cu cel puțin un agent alkilant.– tratamentul limfoamelor non-Hodgkin de grad inferior (Lg-NHL).– tratamentul leucemiei acute mieloblastice, alături de G-CSF, Citarabine, Prednisolon, Idarubicin (protocol FLAG).
Tratamentul de primă linie
● LLC (Leucemia limfocitară cronică):– În monoterapie sau combinații cu ciclofosfamida– Pentru obținerea unor rate de remisie înalte și de calitate superioară la combinația FC (Fludara + Ciclofosfamidă) se poate asocia un anticorp monoclonal (Alemtuzumab)– La pacienții cu comorbidități care pot limita opțiunile terapeutice (particular, insuficiență renală) se poate administra Fludarabină în doză redusă
● LNH-lg (Limfoame non-Hodgkin indolente):– În majoritatea cazurilor, terapie combinată: FC, FM, FCM– În combinații cu Rituximab (RFCM) la pacienții cu LNH-lg stadiile III - IV, pentru obținerea remisiunii complete și a unei lungi perioade fără progresia bolii
● LAM - protocol FLAG (Leucemie Acută Mieloblastică)
Tratamentul de a doua linie
● LLC:– Se poate repeta tratamentul inițial la pacienții care au recăzut după > 12 luni de la terapia anterioară– La pacienții refractari sau care recad după terapii care conțin Fludarabină se recomandă combinații care conțin Fludarabină (FC, FCM) ± anticorpi monoclonali (FA)
● LNH-lg:– La pacienții cu NHL-lg care nu au răspuns, sau care au progresat în timpul sau după administrarea schemei terapeutice standard cu cel puțin un agent alkilant.
● LAM - protocol FLAG (Leucemie Acută Mieloblastică)
IV. Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)
Conform rezumatului caracteristicilor produsului, doza recomandată este de
● 25 mg/mp administrată iv, zilnic timp de 5 zile consecutive, la fiecare 28 de zile.
● 40 mg/mp administrată oral, zilnic timp de 5 zile consecutive, la fiecare 28 de zile.
● În condiții speciale (regimuri terapeutice combinate sau comorbidități severe), fludarabina poate fi utilizată în doză redusă.
● Pentru pacienții cu LLC de obicei cel mai bun răspuns terapeutic se obține, de regulă, după 6 cicluri de tratament.
● Pentru pacienții cu LNH-lg, fludarabina se administrează până la obținerea răspunsului terapeutic adecvat (remisiune completă sau parțială). După obținerea răspunsului terapeutic adecvat, trebuie luate în considerare încă două cicluri de tratament. În studiile clinice, majoritatea pacienților au primit 8 cicluri de tratament.
V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate)
● Examen clinic (limfadenopatie, hepato-splenomegalie)
Evaluarea răspunsului include
● Hemoleucograma
● Radiografie toracică și ecografie abdominală sau CT
● Biopsie medulară (numai la pacienții cu remisiune completă hematologică)*1).
VI. Criterii de excludere din tratament
● Reacții adverse:– hipersensibilitate la fludarabină sau la oricare din excipienții produsului
● Comorbidități– la pacienți cu insuficiență renală cu un clearance al creatininei < 30 ml/min– anemie hemolitică decompensată
● Non-responder– Progresia bolii
VII. Reluare tratament (condiții)
● Monoterapie sau asociere la pacienții care au suferit recăderea bolii după tratamentul anterior cu excepția pacienților:– la care durata răspunsului după terapia cu fludarabină este mai mică de 6 luni sau– la care terapia cu fludarabină reprezintă o contraindicație (se utilizează terapia pe bază de alemtuzumab).
VIII. PRESCRIPTORI
Inițierea se face de către medicii din specialitățile hematologie sau oncologie medicală, după caz. Continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog, după caz sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați doar pentru formele cu administrare orală
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 209, cod (L04AA10): DCI SIROLIMUS
I. Indicații
Sirolimus este indicat pentru tratamentul pacienților cu limfangioleiomiomatoză sporadică, cu boală pulmonară moderată sau funcție pulmonară în declin.
II. Criterii de includere în tratament– Diagnostic de limfangioleiomiomatoză determinat imagistic prin
● examen CT Sau
● Biopsie (plămân, masă abdominală, ganglion limfatic sau rinichi) sau examen citologic (sursă toracică sau abdominală care relevă prezența celulelor epitelioide)
Sau
● Valori serice ale VEGF-D (factor de creștere a endoteliului vascular D) ≥ 0.8 ng/ml
– Vârsta peste 18 ani– Volumul expirator maxim pe secundă (VEMS) ≤ 70% față de valoarea normală (post-bronhodilatator)
III. Criterii de excludere din tratament– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți– Paciente însărcinate sau care planifică o sarcină
Atenționări speciale:– Valori anormale ale testelor hematologice și hepatice– Funcție renală anormală– Infecții intercurente la momentul inițierii terapiei– Chilotorax– Transplant pulmonar în antecedente– Probleme ereditare rare de intoleranță la fructoză, malabsorbție a glucozei/galactozei sau deficit de sucrază/izomaltază– Probleme ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit de lactază Lapp sau malabsorbție a glucozei/galactozei– Pacienții cu hiperlipidemie deja instalată.
În situațiile enumerate este necesară o evaluare a raportului risc/beneficiu înainte de a se iniția o schemă de tratament imunosupresor care să includă Sirolimus
IV. Tratament
1. Doza inițială trebuie să fie de 2 mg/zi.
Biodisponibilitatea drajeurilor zdrobite, mestecate sau divizate nu a fost determinată; în consecință zdrobirea, mestecarea sau divizarea nu sunt recomandate. Pentru a reduce la minim gradul de variabilitate, Sirolimus trebuie administrat întotdeauna în același mod, fie cu alimente, fie fără.
Sirolimus nu trebuie administrat cu suc de grapefruit sau orice alt lichid în afară de apă sau suc de portocale. Nu se utilizează concomitent cu preparate conținând sunătoare.
2. Precauții de administrare
Copii și adolescenți
Siguranța și eficacitatea Sirolimus la copii și la adolescenții cu vârsta mai mică de 18 ani nu au fost stabilite. Experiența existentă este insuficientă pentru a recomanda utilizarea Sirolimus la copii și adolescenți.
Sirolimus este metabolizat intens de către izoenzima CYP3A4 în peretele intestinal și în ficat. Sirolimus reprezintă, de asemenea, un substrat pentru pompa de eflux polimedicamentos, glicoproteina P (P-gp) localizată în intestinul subțire. De aceea, absorbția și eliminarea ulterioară ar putea fi influențată de substanțe care afectează aceste proteine.
Inhibitorii de CYP3A4 scad metabolizarea Sirolimus și cresc nivelurile acestuia, și includ anumite antifungice (de exemplu ketoconazol, clotrimazol, fluconazol, itraconazol, voriconazol), anumite medicamente din clasa blocante ale canalelor de calciu (diltiazem, verapamil, nicardipină), anumite antibiotice (de exemplu troleandomicină, telitromicină, claritromicină, eritromicină), anumiți inhibitori de protează (de exemplu ritonavir, indinavir, boceprevir și telaprevir), antagoniști ai receptorilor dopaminei (bromcriptină), cimetidină și danazol.
Inductorii de CYP3A4 cresc metabolizarea Sirolimus și reduc nivelurile serice ale acestuia. Inductorii CYP3A4 includ anumite antibiotice (rifampicina, rifabutina), sunătoarea (Hypericum perforatum), anticonvulsivante: carbamazepină, fenobarbital, fenitoină.
Administrarea concomitentă a Sirolimus cu inhibitori sau inductori puternici ai CYP3A4 nu este recomandată.
Utilizarea concomitentă a Sirolimus cu un inhibitor de calcineurină poate crește riscul de sindrom hemolitic-uremic/purpură trombotică trombocitopenică/microangiopatie trombotică (SHU/PTT/MAT), induse de inhibitorul de calcineurină.
Insuficiență hepatică
Clearance-ul sirolimusului poate fi redus la pacienții cu insuficiență hepatică. În cazul pacienților cu insuficiență hepatică severă se recomandă reducerea la aproximativ jumătate a dozei de întreținere. Se recomandă monitorizarea atentă a concentrațiilor minime de sirolimus în sângele integral la pacienții cu insuficiență hepatică. La pacienții cu insuficiență hepatică severă, după o ajustare de doză sau după doza de încărcare, din cauza întârzierii în atingerea concentrației stabile datorată unui timp de înjumătățire prelungit, monitorizarea trebuie efectuată la fiecare 5 până la 7 zile până când sunt constatate concentrații stabile la 3 determinări consecutive ale concentrațiilor minime de sirolimus.
Sarcina
Nu există date sau există date limitate privind utilizarea sirolimusului la femeile gravide. Sirolimus nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepția cazurilor în care este absolut necesar. Trebuie utilizate măsuri eficiente de contracepție în cursul tratamentului, precum și timp de 12 săptămâni după oprirea administrării Sirolimus.
Alăptarea
Nu se cunoaște dacă sirolimusul este excretat în laptele uman. Datorită posibilității apariției de reacții adverse la sugari alăptați la sân, alăptarea trebuie întreruptă pe durata tratamentului. Studiile pe modele animale au arătată ca în urma administrării de sirolimus marcat radioactiv, s-a constatat excreția de radioactivitate în laptele.
Fertilitatea
La unii pacienți cărora li s-a administrat Sirolimus s-a observat o afectare a parametrilor spermei. În majoritatea cazurilor aceste efecte au fost reversibile după întreruperea administrării.
Au fost raportate chisturi ovariene și tulburări menstruale (inclusiv amenoree și menoragie). La pacientele cu chisturi ovariene simptomatice trebuie să se efectueze o evaluare suplimentară. În unele cazuri, chisturile ovariene și tulburările menstruale s-au rezolvat după întreruperea tratamentului cu Sirolimius.
Este necesară precauție în cazul în care pacientul primește oricare din următoarele medicamente:– orice alte medicamente imunosupresoare– medicamente antibiotice sau antifungice utilizate pentru tratarea infecțiilor, ca de exemplu claritromicina, eritromicina, telitromicina, troleandomicina, rifabutina, clotrimazolul, fluconazolul, itraconazolul. Nu se recomandă utilizarea Sirolimus împreună cu rifampicină, ketoconazol sau voriconazol.– orice medicamente împotriva tensiunii arteriale ridicate sau medicamente destinate problemelor de inimă, incluzând nicardipina, verapamilul și diltiazemul– medicamente anti-epileptice, incluzând carbamazepina, fenobarbitalul și fenitoina - medicamente utilizate pentru a trata ulcere sau alte tulburări gastro-intestinale, precum cisaprida, cimetidina, metoclopramida– bromcriptina (utilizată în tratamentul bolii Parkinson și în diverse tulburări hormonale), danazolul (utilizat în tratamentul tulburărilor ginecologice) sau inhibitorii de protează (de exemplu pentru infecția cu HIV și hepatita C, cum sunt ritonavir, indinavir, boceprevir și telaprevir)– Sunătoarea (Hypericum perforatum).
Utilizarea vaccinurilor vii trebuie evitată în asociere cu utilizarea Sirolimus.
V. Monitorizarea tratamentului
Concentrațiile minime de Sirolimus în sângele integral trebuie să fie măsurate după 10 până la 20 de zile, iar doza se va ajusta pentru a menține concentrațiile între 5 până la 15 ng/ml.
La majoritatea pacienților ajustările dozei pot fi stabilite pe baza unei relații de proporționalitate simplă: noua doză = doza curentă x (concentrația-țintă/concentrația curentă).
Ajustările frecvente ale dozei pe baza concentrațiilor de Sirolimus care nu sunt în stare de echilibru pot duce la supradozare sau subdozare, deoarece Sirolimus are un timp de înjumătățire plasmatică prin eliminare lung. Odată ce doza de întreținere de Sirolimus este ajustată, pacienții trebuie să continue cu noua doză de întreținere timp de cel puțin 7 până la 14 zile înainte de o ajustare suplimentară a dozei cu monitorizarea concentrației. Odată ce este obținută o doză stabilă, monitorizarea terapeutică a medicamentului trebuie efectuată cel puțin o dată la 3 luni.
Se recomandă monitorizarea atentă a concentrațiilor minime de Sirolimus în sângele integral la pacienții cu funcție hepatică afectată. La pacienții cu insuficiență hepatică severă se recomandă reducerea la jumătate a dozei de întreținere din cauza clearance-ului scăzut. Deoarece acești pacienți prezintă un timp de înjumătățire prelungit, monitorizarea terapiei medicamentoase după o doză de încărcare sau o modificare de doză trebuie să fie efectuată pe o perioadă mai lungă de timp, până când sunt atinse concentrații stabile.
Reacțiile adverse cel mai frecvent raportate (apărute la >10% dintre pacienți) sunt trombocitopenia, anemia, febra, hipertensiunea arterială, hipokaliemia, hipofosfatemia, infecția de tract urinar, hipercolesterolemia, hiperglicemia, hipertrigliceridemia, durerea abdominală, limfocelul, edemul periferic, artralgia, acneea, diareea, durerile, constipația, greața, cefaleea, scăderea în greutate, creșterea creatininemiei și creșterea lactat-dehidrogenazei (LDH) sanguine.
Utilizarea Sirolimus poate conduce la o creștere a nivelurilor colesterolului și trigliceridelor.
VI. Întreruperea tratamentului– Funcție pulmonară alterată– Agravarea bolii de fond (obiectivat imagistic și/ sau clinic)– Efecte adverse severe– Toxicități inacceptabile
În prezent nu sunt disponibile date din studii controlate pentru tratamentul LAM-S cu durată mai mare de un an, prin urmare beneficiul tratamentului trebuie reevaluat atunci când este utilizat ca tratament de lungă durată. Date dintr-un studiu prospectiv național desfășurat în Marea Britanie arată o durata medie a tratamentului de 35,8 luni.
VII. Prescriptori
Inițierea se face de către medicii din specialitatea pneumologie. Continuarea tratamentului se face de către medicul pneumolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 210, cod (L04AC11): DCI SILTUXIMABUM
I. Definiție
Boala Castelmann este o boală rară care constă în hiperplazia angiofoliculară a ganglionilor limfatici și reunește un grup heterogen de afecțiuni limfoproliferative, care prezintă caracteristici comune histopatologice. Etiologia bolii Castleman este controversată. Unii autori incriminează o etiologie inflamatorie, alții sugerează o etiologie neoplazică sau virală.
Este diagnosticată mai frecvent la persoanele adulte, vârsta medie de debut fiind considerată a fi 43 de ani. Se manifestă prin apariția unei formațiuni tumorale nodulare benigne localizată la nivel mediastinal, retroperitoneal sau al țesuturilor moi (subcutanat, intramuscular) din diferite regiuni ale corpului. Formațiunea este, de regulă, solitară (forma localizată sau unicentrică), mai rar multiplă (forma multifocală sau multicentrică)
II. Diagnostic
Pacienții diagnosticați cu forma multifocală a bolii Castelman prezintă simptome inflamatorii sistemice, limfadenopatie generalizată, hepato-splenomegalie, citopenie, afectare cutanată (rash, noduli), pulmonară (tuse, pleurezie), digestivă, neurologică (neuropatie senzitivo-motorie), reumatologică (artralgie, mialgii) și renală (proteinurie, hematurie, boală renală). Febra, astenia, transpirațiile nocturne, scăderea ponderală, inapetența sunt frecvent raportate de acești pacienți.
Diagnosticul de boală Castleman poate fi stabilit cu certitudine doar în urma investigației histopatologice. Identificarea variantei histologice este obligatorie pentru administrarea unui tratament adecvat și pentru estimarea prognosticului la acești pacienți.
III. Indicație terapeutică
Tratamentul pacienților adulți cu boala Castleman multicentrică (BCM) fără infecție cu virusul imunodeficienței umane (HIV) și fără infecție cu virusul herpetic uman de tip 8 (VHU-8).
IV. Tratament
Doza recomandată este de 11 mg/kg siltuximab administrată în decurs de 1 oră sub formă de perfuzie intravenoasă, la un interval de 3 săptămâni, până la eșecul tratamentului.
Modul de administrare
Siltuximab trebuie administrat sub formă de perfuzie intravenoasă.
Acest medicament trebuie administrat de personal medical calificat și sub supraveghere medicală corespunzătoare
V. Criterii de includere în tratament
Pacienți adulți cu boală Castelman multicentrică fără infecție cu virusul imunodeficienței umane (HIV) și fără infecție cu virusul herpetic uman de tip 8 (VHU-8).
Înainte de administrarea fiecărei doze de SILTUXIMAB pe parcursul primelor 12 luni și ulterior o dată la fiecare trei cicluri trebuie să se efectueze analize hematologice. Înainte de administrarea perfuziei, medicul prescriptor trebuie să aibă în vedere amânarea tratamentului în cazul în care criteriile de tratament prezentate în Tabelul 1 nu sunt întrunite. Nu se recomandă reducerea dozei.
Tabelul 1: Criterii de tratament
Parametri de laborator
Valori obligatorii înainte de prima administrare a SYLVANT
Criterii pentru readministrarea
tratamentului
Număr absolut de neutrofile
≥ 1,0 x 10^9/l
≥ 1,0 x 10^9/l
Număr de trombocite
≥ 75 x 10^9/l
≥ 50 x 10^9/l
Hemoglobimă*a)
≤ 170 g/l (10,6 mmol/l)
≤ 170 g/L (10,6 mmol/l)
*a) SYLVANT poate crește valorile hemoglobinei la pacienții cu BCM.
Categorii speciale de pacienți
Pacienți vârstnici
În studiile clinice nu au fost observate diferențe majore corelate cu vârsta în ceea ce privește farmacocinetica (FC) sau profilul de siguranță. Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).
Insuficiență renală și/sau hepatică
Nu au fost desfășurate studii formale pentru investigarea FC siltuximab la pacienții cu insuficiență renală sau hepatică.
Copii și adolescenți
Siguranța și eficacitatea siltuximab la copii cu vârsta de 17 ani sau sub nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.
Femei cu potențial fertil
Femeile cu potențial fertil trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul și până la 3 luni după tratament.
Sarcina
Nu sunt disponibile date privind utilizarea siltuximab la femeile gravide. Studiile cu siltuximab la animale nu au evidențiat efecte adverse asupra sarcinii sau dezvoltării embriofetale. Siltuximab nu este recomandat în timpul sarcinii și la femeile cu potențial fertil care nu utilizează metode de contracepție.
Siltuximab trebuie administrat la femeia gravidă numai dacă beneficiul depășește în mod clar riscul. Alăptarea
Nu se cunoaște dacă siltuximab se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude riscul asupra nou- născuților sau a copiilor. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abține de la tratamentul cu siltuximab având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie.
Fertilitate
Efectele siltuximab asupra fertilității nu au fost evaluate la om. Datele non-clinice disponibile nu sugerează un efect asupra fertilității în timpul tratamentului cu siltuximab.
VI. Criterii de excludere
Hipersensibilitate severă la substanța activă sau la oricare dintre excipienți
VII. Criterii de întrerupere
a) Tratamentul cu SILTUXIMAB nu trebuie administrat dacă prezintă infecție severă sau orice toxicitate severă non-hematologică, iar după recuperare, tratamentul se poate relua la aceeași doză.
b) Dacă pacientul dezvoltă o reacție severă asociată perfuziei, anafilaxie, reacție alergică severă sau sindromul de eliberare de citokine în asociere cu perfuzia cu SILTUXIMAB trebuie întreruptă administrarea ulterioară de SILTUXIMAB.
c) Trebuie luată în considerare întreruperea medicamentului dacă pe parcursul primelor 48 de săptămâni administrarea dozei s-a amânat de mai mult de 2 ori din cauza toxicităților asociate tratamentului.
VIII. Atenționări și precauții
Trasabilitate
În vederea îmbunătățirii trasabilității medicamentelor biologice, trebuie înregistrate clar denumirea comercială și numărul de lot ale medicamentului administrat în documentele de evidență primară ale pacientului.
Infecții grave active concomitente
Orice infecții, inclusiv infecțiile localizate trebuie tratate înainte de administrarea SILTUXIMAB. În timpul studiilor clinice au fost observate infecții grave, inclusiv pneumonie și septicemie.
SILTUXIMAB poate masca semnele și simptomele unei inflamații acute inclusiv supresia febrei și a reactanților de fază acută, cum ar fi proteina C reactivă (CRP). Prin urmare, medicii trebuie să monitorizeze cu atenție pacienții care primesc tratament pentru a detecta infecțiile grave.
Vaccinări
Vaccinurile vii, atenuate nu trebuie administrate concomitent sau în decurs de patru săptămâni înainte de inițierea tratamentului cu SILTUXIMAB deoarece nu a fost stabilită siguranța clinică.
Parametri lipidici
La pacienții tratați cu SILTUXIMAB au fost observate creșteri ale valorilor trigliceridelor și colesterolului (parametri lipidici). Pacienții trebuie gestionați în conformitate cu ghidurile clinice actuale pentru managementul hiperlipidemiei.
Reacții asociate perfuziei și reacții de hipersensibilitate
În timpul perfuziei intravenoase cu SILTUXIMAB, reacțiile ușoare până la moderate asociate perfuziei se pot ameliora prin încetinirea sau oprirea perfuziei. După dispariția reacției, pot fi luate în considerare reinițierea perfuziei cu o viteză de perfuzare redusă și administrarea terapeutică de antihistaminice, acetaminofen și corticosteroizi. În cazul pacienților care nu tolerează perfuzia în urma acestor intervenții, administrarea SILTUXIMAB trebuie întreruptă. Pe parcursul administrării perfuziei sau după aceasta, tratamentul trebuie întrerupt la pacienții care au reacții severe de hipersensibilitate asociate perfuziei (de exemplu anafilaxie). Managementul reacțiilor severe asociate perfuziei trebuie ghidat de semnele și simptomele reacției. Personalul medical adecvat și medicamentele corespunzătoare trebuie să fie disponibile pentru tratamentul anafilaxiei în cazul în care aceasta se produce
Afecțiuni maligne
Medicamentele imunomodulatoare pot crește riscul de malignitate. Pe baza experienței limitate cu siltuximab datele actuale nu sugerează nici un risc crescut de malignitate.
Perforații gastro-intestinale
Perforația gastro-intestinală (GI) a fost raportată în studiile clinice cu siltuximab, deși nu și în studiile în BCM. A se utiliza cu prudență la pacienții care pot prezenta un risc crescut de perforații GI. Pacienții care se prezintă cu simptome care pot fi asociate sau care corespund perforației GI trebuie evaluați imediat. Insuficiență hepatică
În urma tratamentului cu SILTUXIMAB în studiile clinice, au fost raportate creșteri tranzitorii sau intermitente, ușoare până la moderate, ale valorilor transaminazelor hepatice sau ale altor teste ale funcției hepatice, precum bilirubina. Trebuie monitorizați pacienții cărora li s-a administrat SILTUXIMAB, și care sunt cunoscuți cu insuficiență hepatică, ca și pacienții cu valori ridicate ale transaminazelor sau ale bilirubinemiei.
IX. Prescriptori
Inițierea, continuarea și monitorizarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea hematologie (sau, după caz, din specialitatea oncologie medicală) din unitățile sanitare prin care se derulează programul.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 211, cod (L04AX02): DCI TALIDOMIDUM
I. DEFINIȚIA AFECȚIUNII:– Mielomul multiplu (MM)
II. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL SPECIFIC– pacienții cu mielom multiplu netratat, cu vârsta ≥ 65 de ani sau care nu sunt eligibili pentru chimioterapie cu doze mari, în asociere terapeutică cu melfalan și prednison sau alte combinații conform ghidurilor ESMO sau NCCN.
Criterii de inițiere a tratamentului în mielomul multiplu: conform Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnosticare, tratament și urmărire*2) se recomandă inițierea tratamentului la toți pacienții cu mielom activ care îndeplinesc criteriile CRAB (hipercalcemie >11,0 mg/dl, creatinină > 2,0 mg/ml, anemie cu Hb < 10 g/dl sau leziuni osoase active) și la cei care prezintă simptome cauzate de boala subiacentă.
III. CRITERII DE EXCLUDERE– Hipersensibilitate la talidomidă sau la oricare dintre excipienții– Femei gravide– Femei aflate în perioada fertilă, cu excepția cazurilor în care sunt respectate toate condițiile din Programul de Prevenire a Sarcinii– Pacienți incapabili să urmeze sau să respecte măsurile contraceptive necesare
IV. DOZE ȘI MOD DE ADMINISTRARE– Asocierea terapeutică cu melfalan și prednison– Doza recomandată de talidomidă este de 200 mg pe zi, cu administrare orală.– Trebuie utilizat un număr maxim de 12 cicluri de câte 6 săptămâni (42 zile).
Vârsta
(ani)
NAN
(/µL)
Număr de trombocite
(/µL)
Talidomidă
Melfalan
Prednison
≤ 75
≥ 1500
ȘI
≥ 100000
200 mg pe zi
0,25 mg/kg pe zi
2 mg/kg pe zi
≤ 75
< 1500 dar ≥ 1000
SAU
< 100000 dar ≥ 50000
200 mg pe zi
0,125 mg/kg pe zi
2 mg/kg pe zi
> 75
≥ 1500
ȘI
≥ 100000
100 mg pe zi
0,20 mg/kg pe zi
2 mg/kg pe zi
> 75
< 1500 dar ≥ 1000
SAU
< 100000 dar ≥ 50000
100 mg pe zi
0,10 mg/kg pe zi
2 mg/kg pe zi
– Precizări legate de administrare:– Talidomida
● doza de talidomidă se administrează o dată pe zi, înainte de culcare, datorită efectului sedativ asociat cu talidomida, se cunoaște că administrarea înainte de culcare îmbunătățește tolerabilitatea generală
– Tratament complementar
● se recomandă profilaxia cu anticoagulante și antiagregante la pacienții care primesc terapie cu talidomidă.
Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate)– Pacienții trebuie monitorizați pentru
● evenimente tromboembolice;
● neuropatie periferică;
● erupții tranzitorii/reacții cutanate;
● bradicardie,
● sincopă,
● somnolență,
● neutropenie și trombocitopenie.
– Poate fi necesară întârzierea, reducerea sau întreruperea dozei, în funcție de gradul NCI CTC (Criteriile comune de toxicitate ale Institutului Național de Oncologie).– Hemograma completă, electroforeza serică și urinară și/sau determinarea FLC (lanțuri ușoare libere) serice, a creatininei și calcemiei trebuie efectuate o dată la fiecare 2 - 3 luni*1).– în prezența durerii osoase, se recomandă efectuarea radiografiilor osoase, a examinărilor RMN sau CT pentru identificarea unor noi leziuni osoase*1).
Criterii de evaluare a eficacității terapeutice
Definiția răspunsului terapeutic, elaborată de către Grupul Internațional de Lucru pentru Mielom în anul 2006 a fost modificată recent (Tabel 1)*1)
Subcategorie de răspuns
Criterii de răspuns
CR molecular
CR plus ASO-PCR negative, sensibilitate 10^-5
CR imunofenotipic
CR strict plus
Absența PC cu aberații fenotipice (clonale) la nivelul MO, după analiza unui număr total minim de 1 milion de celule medulare prin citometrie de flux multiparametric (cu > 4 culori)
CR strict (sCR)
CR conform definiției de mai jos plus Raport normal al FLC și
Absența PC clonale, evaluate prin imunohistochimie sau citometrie de flux cu 2-4 culori
CR
Rezultate negative la testul de imunofixare în ser și urină și
Dispariția oricăror plasmocitoame de la nivelul țesuturilor moi și ≤ 5% PC în MO
VGPR
Proteina M decelabilă prin imunofixare în ser și urină, dar nu prin electroforeza sau
Reducere de cel puțin 90% a nivelurilor serice de protein M plus
Proteina M urinară < 100 mg/24 ore
PR
Reducerea proteinei M serice și reducerea proteinei M urinare din 24 ore cu ≥ 90% sau până la < 200 mg în 24 ore.
Dacă proteina M serică și urinară nu sunt decelabile este necesara o reducere ≥ 50% a diferenței dintre nivelurile FLC implicate și cele neimplicate, în locul criteriilor care reflectă statusul proteinei M.
Dacă proteina M serică și urinară nu sunt decelabile, iar testul lanțurilor ușoare libere este nedecelabil, o reducere > 50% a PC este necesară în locul proteinei M, dacă procentul inițial al PC din MO a fost ≥ 30%. Pe lângă criteriile enumerate mai sus, este necesară o reducere ≥ 50% a dimensiunilor plasmocitoamelor de la nivelul țesuturilor moi, dacă acestea au fost inițial prezente.
PC = plasmocite; MO = măduvă osoasă; CR = răspuns complet; VGPR = răspuns parțial foarte bun; PR = răspuns parțial; ASO-PCR = reacția în lanț a polimerazei, specifică anumitor alele; FLC = lanțuri ușoare libere.
V. PRESCRIPTORI– Medici specialiști hematologi (sau, după caz, specialiști de oncologie medicală, dacă în județ nu există hematologi).– Continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog, sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 212 cod (L04AX04): DCI LENALIDOMIDUM
I. DEFINIȚIA AFECȚIUNII
● Mielomul multiplu (MM)
II. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL SPECIFIC
● Lenalidomida, ca tratament combinat, este indicata pentru tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu netratat anterior care nu sunt eligibili pentru transplant de celule stern.
● Lenalidomida este indicată, în asociere cu dexametazonă, pentru tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu cărora li s-a administrat cel puțin un tratament anterior.
● Lenalidomida ca monoterapie, este indicata pentru tratamentul de întreținere al pacienților adulți cu mielom multiplu nou-diagnosticat care au fost supuși transplantului autolog de celule stern
● Indicat în combinații terapeutice conform ghidurilor ESMO și NCCN actualizate.
III. CRITERII DE EXCLUDERE
● Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți
● Femei gravide
● Femei aflate în perioada fertilă, cu excepția cazului în care sunt îndeplinite toate condițiile specificate în Programul de prevenire a sarcinii
● Pacienți incapabili să urmeze sau să respecte măsurile contraceptive necesare
IV. TRATAMENT
Considerații generale, pentru toate indicațiile descrise mai jos
● Regimul de dozaj va fi modificat în funcție de datele clinice și de laborator
● Ajustările de doze, în timpul tratamentului și la reluarea tratamentului, sunt recomandate pentru gestionarea trombocitopeniei de Gradul 3 sau 4, neutropeniei sau a altor forme de toxicitate de Gradul 3 sau 4, considerate a fi asociate tratamentului cu lenalidomidă.
● în cazul apariției neutropeniei, trebuie să se considere posibilitatea utilizării factorilor de creștere pentru tratarea pacienților.
● Dacă au trecut mai puțin de 12 ore de la omiterea unei doze, pacientul poate lua doza respectivă.
● Dacă au trecut mai mult de 12 ore de la omiterea unei doze, pacientul nu trebuie să mai ia doza omisă și va lua doza următoare a doua zi, la ora obișnuită.
A. Tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu netratat anterior care nu sunt eligibili pentru transplant de celule stem.
A.1. Lenalidomidă în asociere cu dexametazonă până la progresia bolii la pacienții care nu sunt eligibili pentru transplant de celule stem
Tratamentul cu lenalidomidă nu trebuie inițiat dacă NAN < 1,0 x 10^9/l și/sau numărul de trombocite < 50 x 10^9/l.
Doza recomandată
Doza inițială recomandată de lenalidomidă este de 25 mg, o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile.
Doza recomandată de dexametazonă este de 40 mg, o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1,8, 15 și 22 ale ciclurilor repetitive de 28 zile. Pacienții pot continua tratamentul cu lenalidomidă și dexametazonă până la progresia bolii sau instalarea intoleranței.
Etapele reducerii dozelor
Lenalidomidă*a)
Dexametazonă*a)
Doza inițială
25 mg
40 mg
Nivel de dozaj -1
20 mg
20 mg
Nivel de dozaj -2
15 mg
12 mg
Nivel de dozaj -3
10 mg
8 mg
Nivel de dozaj -4
5 mg
4 mg
Nivel de dozaj -5
2,5 mg
Nu este cazul
*a) Reducerea dozelor pentru ambele medicamente poate fi gestionată separat.
Trombocitopenie
Când numărul de trombocite
Acțiune terapeutică recomandată
Scade la valori < 25 x 10^9/1
Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă pentru restul ciclului*a)
Revine la valori > 50 x 10^9/1
Scăderea cu un nivel de dozaj la reluarea dozelor în ciclul următor
*a) În cazul apariției toxicității de limitare a dozei (TLD) > ziua 15 a unui ciclu, dozajul de lenalidomidă va fi întrerupt cel puțin pe durata rămasă a ciclului curent de 28 de zile
Număr absolut de neutrofile (NAN) - neutropenie
Când NAN
Acțiune terapeutică recomandată
Scade pentru prima dată la valori < 0,5 x 10^9/l
Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă
Revine la valori ≥ 1 x 10^9/l, când neutropenia este singura formă de toxicitate observată
Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, cu doza inițială, o dată pe zi
Revine la valori ≥ 0,5 x 10^9/l, când se observă și alte forme de toxicitate hematologică, dependente de doză, în afara neutropeniei
Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la nivelul de dozaj -1, o dată pe zi
Pentru fiecare scădere ulterioară la valori < 0,5 x 10^9/1
Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă
Revine la valori ≥ 0,5 x 10^9/1
Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj, o dată pe zi.
*a) La discreția medicului, dacă neutropenia este singura toxicitate la orice nivel de dozaj, se poate adăuga factorul de stimulare a coloniilor granulocitare (FSC-G) și menține nivelul de dozaj al lenalidomidei.
În cazul toxicității hematologice, doza de lenalidomidă poate fi reintrodusă la următorul nivel superior de dozaj (până la doza inițială) după ameliorarea funcției măduvei osoase (fără nicio toxicitate hematologică timp de cel puțin 2 cicluri consecutive : NAN ≥ 1,5 x 10^9/l, cu un număr de trombocite ≥ 100 x 10^9/l la începutul unui nou ciclu).
A.2. Lenalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă urmat de lena/idomidă în asociere cu dexametazonă până la progresia bolii la pacienți neeligibili pentru transplant
Tratament inițial: Lenalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă
Administrarea de lenalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă nu trebuie inițiată dacă NAN este < 1,0 x 10^9/l și/sau numărul de trombocite este < 50 x 10^9/l.
Doza inițială recomandată de lenalidomidă este de 25 mg o dată pe zi, administrată pe cale orală, în zilele 1 până la 14 ale fiecărui ciclu de 21 zile în asociere cu bortezomib și dexametazonă.
Bortezomib trebuie administrat prin injecție subcutanată (1,3 mg/mp suprafață corporală), de două ori pe săptămână, în zilele 1, 4, 8 și 11 ale fiecărui ciclu de 21 zile.
Pentru informații suplimentare cu privire la doză, schema de administrare și ajustările dozei pentru medicamentele administrate concomitent cu lenalidomida, vezi Rezumatul caracteristicilor produsului corespunzător.
Se recomandă până la opt cicluri de tratament de 21 zile (24 săptămâni de tratament inițial).
Continuarea tratamentului: Lenalidomidă în asociere cu dexametazonă până la progresia bolii
Se va continua administrarea de lenalidomidă 25 mg pe cale orală, o dată pe zi, în zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetate de 28 zile, în asociere cu dexametazonă.
Tratamentul trebuie continuat până la progresia bolii sau până la toxicitate inacceptabilă.
Etapele reducerii dozelor
Lenalidomidă*a)
Doza inițială
25 mg
Nivel de dozaj -1
20 mg
Nivel de dozaj -2
15 mg
Nivel de dozaj -3
10 mg
Nivel de dozaj -4
5 mg
Nivel de dozaj -5
2,5 mg
*a) Reducerea dozei pentru toate medicamentele poate fi gestionată independent
Trombocitopenie
Atunci când numărul de trombocite
Curs recomandat de acțiune
Scade la < 30 x 10^9/l
întreruperea tratamentului cu lenalidomidă
Revine la ≥ 50 x 10^9/1
Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la
nivelul de dozaj -1, o dată pe zi
Pentru fiecare scădere ulterioară sub 30 x 10^9/1
Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă
Revine la ≥ 50 x 10^9/1
Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj, o dată pe zi
Număr absolut de neutrofile (NAN) - neutropenie
Atunci când NAN
Curs recomandat de acțiune*a)
Scade prima dată la < 0,5 x 10^9/1
întreruperea tratamentului cu lenalidomidă
Revine la ≥ 1 x 10^9/1 atunci când neutropenia este singura toxicitate observată
Reluarea administrării de lenalidomidă o dată pe zi, la doza inițială
Revine la ≥ 0,5 x 10^9/1 atunci când se observă alte toxicități hematologice dependente de doză, în afară de neutropenie
Reluarea tratamentului cu lenalidomidă la nivelul de dozaj -1, o dată pe zi
Pentru fiecare scădere ulterioară sub < 0,5 x 10^9/1
Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă
Revine la ≥ 0,5 x 10^9/1
Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj, o dată pe zi.
*a) La discreția medicului, dacă neutropenia este singura toxicitate la orice nivel de dozaj, se poate adăuga factorul de stimulare a coloniilor granulocitare (FSC-G) și menține nivelul de dozaj al lenalidomidei.
A.3. Lenalidomidă în asociere cu melfalan și prednison, urmată de întreținere cu lenalidomidă, la pacienții care nu sunt eligibili pentru transplant.
Tratamentul cu lenalidomidă nu trebuie inițiat dacă numărul absolut de neutrofile (NAN) < 1,5 x 10^9/l și/sau numărul de trombocite < 75 x 10^9/L.
Doza recomandată
Doza inițială recomandată este de 10 mg de lenalidomidă o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile, timp de până la 9 cicluri, 0,18 mg/zi de melfalan, pe cale orală, în zilele 1 până la 4 ale ciclurilor repetitive de 28 zile, 2 mg/zi de prednison, pe cale orală, în zilele 1 până la 4 ale ciclurilor repetitive de 28 zile.
Pacienții care finalizează 9 cicluri sau care nu pot finaliza tratamentul asociat din cauza intoleranței vor fi tratați cu lenalidomidă în monoterapie, după cum urmează: 10 mg o dată pe zi, pe care orală, în zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile, până la progresia bolii.
Etapele reducerii dozelor
Lenalidomidă
Melfalan
Prednison
Doza inițială
10 mg*a)
0,18 mg/kg
2 mg/kg
Nivel de dozaj -1
7,5 mg
0,14 mg/kg
1 mg/kg
Nivel de dozaj -2
5 mg
0,10 mg/kg
0,5 mg/kg
Nivel de dozaj -3
2,5 mg
Nu este cazul
0,25 mg/kg
*a) Dacă neutropenia este singura formă de toxicitate la orice nivel de dozaj, se va adăuga factor de stimulare a coloniilor formatoare de granulocite (G-CSF) și se va menține nivelul de dozaj al lenalidomidei.
Trombocitopenie
Când numărul de trombocite
Acțiune terapeutică recomandată
Scade pentru prima dată la valori < 25 x 10^9/1
Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă
Revine la valori ≥ 25 x 10^9/l
Reluarea tratamentului cu lenalidomidă și
melfalan, la nivelul de dozaj -1
Pentru fiecare scădere ulterioară la
valori < 30 x 10^9/1
Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă
Revine la valori ≥ 30 x 10^9/l
Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj - 2 sau -3), o dată pe zi.
Număr absolut de neutrofile (NAN) - neutropenie
Când NAN
Acțiune terapeutică recomandată
Scade pentru prima dată la valori < 0,5 x 10^9/1*a)
Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă
Revine la valori ≥ 0,5 x 10^9/1 când neutropenia este singura formă de toxicitate observată
Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, cu doza inițială, o dată pe zi
Revine la valori ≥ 0,5 x 10^9/1, când se observă și alte forme de toxicitate hematologică, dependente de doză, în afara neutropeniei
Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la nivelul de dozaj -1, o dată pe zi
Pentru fiecare scădere ulterioară la valori < 0,5 x 10^9/1
Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă
Revine la valori ≥ 0,5 x 10^9/1
Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la nivelul inferior de dozaj, o dată pe zi.
*a) La discreția medicului, dacă neutropenia este singura toxicitate la orice nivel de dozaj, se poate adăuga factorul de stimulare a coloniilor granulocitare (FSC-G) și menține nivelul de dozaj al lenalidomidei.
B. Lenalidomida este indicată, în asociere cu dexametazonă, pentru tratamentul pacienților adulți cu mie/om multiplu cărora li s-a administrat cel puțin un tratament anterior.
Tratamentul cu lenalidomidă nu trebuie inițiat dacă NAN < 1,0 x 10^9/l și/sau numărul de trombocite < 75 x 10^9/l sau, dependent de infiltrarea măduvei osoase de către plasmocite, dacă numărul de trombocite < 30 x 10^9/l.
Doza recomandată
Doza inițială recomandată este de 25 mg lenalidomidă, o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetitive de 28 zile.
Doza recomandată de dexametazonă este de 40 mg, o dată pe zi, pe cale orală, în zilele 1 până la 4, 9 până la 12 și 17 până la 20 ale fiecărui ciclu de 28 zile, pentru primele 4 cicluri de tratament și, ulterior, de 40 mg o dată pe zi, în zilele 1 până la 4, la fiecare 28 zile.
Medicii prescriptori trebuie să evalueze cu atenție doza de dexametazonă care va fi utilizată, luând în considerare afecțiunea și starea bolii pacientului.
● Etapele reducerii dozelor
Doza inițială
25 mg
Nivel de dozaj -1
15 mg
Nivel de dozaj -2
10 mg
Nivel de dozaj -3
5 mg
● Trombocitopenie
Când numărul de trombocite
Acțiune terapeutică recomandată
Scade pentru prima dată până la
valori < 30 x 10^9/1
Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă
Revine la valori ≥ 30 x 10^9/1
Reluarea tratamentului cu lenalidomidă la nivelul de dozaj -1
Pentru fiecare scădere ulterioară la valori sub 30 x 10^9/1
întreruperea tratamentului cu lenalidomidă
Revine la valori ≥ 30 x 10^9/1
Reluarea tratamentului cu lenalidomidă la următorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj -2 sau -3), o dată pe zi. Nu trebuie administrată o doză mai mică de 5 mg pe zi.
● Număr absolut de neutrofile (NAN) - neutropenie
Când NAN
Acțiune terapeutică recomandată
Scade pentru prima dată la valori < 0,5 x 10^9/1
Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă
Revine la valori ≥ 0,5 x 10^9/1, când neutropenia este singura formă de toxicitate observată
Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, cu doza inițială, o dată pe zi
Revine la valori ≥ 0,5 x 10^9/1, când se observă și alte forme de toxicitate hematologică dependente de doză, în afara neutropeniei
Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la nivelul de dozaj-1, o dată pe zi
Pentru fiecare scădere ulterioară la valori < 0,5 x 10^9/1
Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă
Revine la valori ≥ 0,5 x 10^9/1
Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel inferior de dozaj (nivel de dozaj -1, -2 sau -3), o dată pe zi. Nu trebuie administrată o doză mai mică de 5 mg pe zi.
*a) La discreția medicului, dacă neutropenia este singura toxicitate la orice nivel de dozaj, se poate adăuga factorul de stimulare a coloniilor granulocitare (FSC-G) și menține nivelul de dozaj al lenalidomidei
Combinația lenalidomidă și dexametazonă poate fi utilizată pentru tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu cărora li s-a administrat cel puțin un tratament anterior și în asociere cu alte terapii conform ghidurilor ESMO și NCCN actualizate.
C. Lenalidomidă. ca monoterapie, este indicata pentru tratamentul de întreținere al pacienților adulți cu mielom multiplu nou-diagnosticat care au fost supuși transplantului autolog de celule stem
Întreținerea cu lenalidomidă la pacienții care au fost supuși transplantului autolog de celule stem (TACS) întreținerea cu lenalidomidă trebuie inițiată după recuperarea hematologică adecvată ulterioară TACS la pacienții fără semne de progresie. Tratamentul cu lenalidomidă nu trebuie inițiat dacă numărul absolut de neutrofile (NAN) este < 1,0 x 109 /l, și/sau numărul de trombocite este < 75 x 109 /l. Doza recomandată Doza inițială recomandată de lenalidomidă este de 10 mg, o dată pe zi, pe cale orală, administrată continuu (în zilele 1-28 ale ciclurilor repetitive de 28 zile), până la progresia bolii sau apariția intoleranței. După 3 cicluri de întreținere cu lenalidomidă, doza poate fi crescută la 15 mg, o dată pe zi, pe cale orală, dacă este tolerată.
● Etapele reducerii dozelor
Doza inițiala (10 mg)
În cazul creșterii dozei (15 mg)*a)
Nivel de dozaj -1
5 mg
10 mg
Nivel de dozaj -2
5 mg (zilele 1-21 la fiecare 28 zile) 5 mg
5 mg
Nivel de dozaj -3
Nu este cazul
5 mg (zilele 1-21 la fiecare 28 zile)
Nu administrați doze sub 5 mg (zilele 1-21 la fiecare 28 zile)
*a) După 3 cicluri de întreținere cu lenalidomidă, doza poate fi crescută la 15 mg, o dată pe zi, pe cale orală, dacă este tolerată
● Trombocitopenie
Când numărul de trombocite
Acțiune terapeutică recomandată
Scade la valori < 30 x 10^9/1
Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă
Revine la valori ≥ 30 x 10^9/1
Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la nivelul de dozaj -1, o data pe zi
Pentru fiecare scădere ulterioară sub 30 x 10^9/1
Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă
Revine la valori ≥ 30 x 10^9/1
Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel de dozaj, o data pe zi
● Neutropenie
Când numărul de neutrofile
Acțiune terapeutică recomandată
Scade la valori < 0,5 x 10^9/1
Întreruperea tratamentului cu lenalidomida
Revine la valori ≥ 0,5 x 10^9/1
Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la
nivelul de dozaj -1, o data pe zi
Pentru fiecare scădere ulterioară sub < 0,5 x 10*9
Întreruperea tratamentului cu lenalidomidă
Revine la valori ≥ 0,5 x 10^9/1
Reluarea tratamentului cu lenalidomidă, la următorul nivel de dozaj, o data pe zi
*a) La discreția medicului, dacă neutropenia este singura toxicitate la orice nivel de dozaj, se poate adăuga factorul de stimulare a coloniilor granulocitare (G-CSF) și menține nivelul de dozaj al lenalidomidei.
D. La administrarea lenalidomidei în asociere cu alte medicamente (combinații terapeutice conform ghidurilor ESMO și NCCN actualizate. înainte de inițierea tratamentului trebuie consultat Rezumatul caracteristicilor produsului corespunzător)
V. PRECAUȚII ȘI ATENȚIONĂRI
Se recomandă profilaxia cu anticoagulante și antiagregante la pacienții care primesc terapie cu lenalidomida.
Pacienți cu insuficientă renală
Lenalidomida este excretată în principal pe cale renală; pacienții cu grade mai pronunțate de insuficiență renală pot avea o toleranță redusă la tratament.
Alegerea dozei trebuie făcută cu prudență și se recomandă monitorizarea funcției renale.
Nu sunt necesare ajustări ale dozelor pentru pacienții cu insuficiență renală ușoară și mielom multiplu
Următoarele ajustări ale dozelor sunt recomandate în momentul inițierii terapiei și pe parcursul tratamentului, în cazul pacienților cu insuficiență renală moderată sau severă sau cu insuficiență renală în stadiu final.
Nu există experiență cu studii de fază III privind insuficiența renală în stadiu final (IRSF) (Clcr < 30 ml/minut, necesitând dializă).
Funcția renală (Clcr)
Ajustarea dozei
Insuficiență renală moderată (30 ≤ Clcr < 50 ml/minut)
10 mg, o dată pe zi*1)
Insuficiență renală severă
(Clcr < 30 ml/minut, fără a necesita dializă)
7,5 mg o dată pe zi*2)
15 mg, la fiecare două zile
Insuficiență renală în stadiu final (IRSF)
(Clcr < 30 ml/minut, necesitând dializă)
5 mg, o dată pe zi. În zilele cu dializă, doza trebuie administrată după dializă.
*1) Doza poate fi mărită, o dată pe zi, după 2 cicluri de tratament, dacă pacientul nu răspunde la tratament, dar în tolerează.
*2) În țările în care capsula de 7,5 mg este disponibilă.
Atenționări privind sarcina
Lenalidomida este asemănătoare din punct de vedere structural cu talidomida. Talidomida este o substanță activă cu efecte teratogene cunoscute la om, care determină malformații congenitale grave, cu risc vital. La maimuțe lenalidomida a indus malformații similare celor descrise pentru talidomidă. Dacă lenalidomida este utilizată în timpul sarcinii se prevede apariția unui efect teratogen al lenalidomidei la om.
Condițiile Programului de prevenire a sarcinii trebuie îndeplinite în cazul tuturor pacientelor, cu excepția cazurilor în care există dovezi sigure privind faptul că pacientele respective nu se mai află în perioada fertilă.
Criterii pentru femeile care nu se mai află în perioada fertilă
Se consideră că o pacientă sau partenera unui pacient de sex masculin se află în perioada fertilă, cu excepția cazurilor în care îndeplinește cel puțin unul dintre următoarele criterii
● vârsta peste 50 ani și amenoree instalată în mod natural de peste 1 an (amenoreea instalată în urma tratamentului citostatic sau în timpul alăptării nu exclude posibilitatea ca pacienta să fie în perioada fertilă.)
● insuficiență ovariană prematură confirmată de către un medic specialist ginecolog
● salpingo-ovarectomie bilaterală sau histerectomie în antecedente
● genotip XY, sindrom Tumer, agenezie uterină.
Recomandări
Lenalidomida este contraindicată femeilor aflate în perioada fertilă, cu excepția cazurilor în care sunt îndeplinite toate condițiile următoare
● pacienta înțelege riscul teratogen prevăzut pentru făt
● pacienta înțelege necesitatea utilizării unor măsuri contraceptive eficace, în mod continuu, începând cu cel puțin 4 săptămâni înaintea inițierii tratamentului, pe toată durata tratamentului și timp de cel puțin 4 săptămâni după întreruperea definitivă a tratamentului
● pacienta aflată în perioada fertilă trebuie să urmeze toate recomandările privind măsurile contraceptive eficace, chiar dacă prezintă amenoree
● pacienta trebuie să fie capabilă să aplice măsurile contraceptive eficace
● pacienta este informată și înțelege posibilele consecințele ale unei sarcini, precum și necesitatea de a consulta imediat un medic, în cazul în care există riscul de a fi gravidă
● pacienta înțelege necesitatea de a începe tratamentul imediat după ce i se eliberează lenalidomida, în urma obținerii unui rezultat negativ la testul de sarcină
● pacienta înțelege necesitatea de a efectua teste de sarcină și acceptă efectuarea acestora la fiecare 4 săptămâni, cu excepția cazurilor de sterilizare tubară confirmată
● pacienta confirmă că înțelege riscurile și precauțiile necesare asociate cu utilizarea lenalidomidei.
Pentru pacienții de sex masculin cărora li se administrează lenalidomidă, datele farmacocinetice au demonstrat că lenalidomida este prezentă în sperma umană în cantități extrem de mici în cursul tratamentului și este nedetectabilă în sperma umană după 3 zile de la oprirea administrării substanței la subiecții sănătoși .Ca măsură de precauție, și luând în considerare categoriile speciale de pacienți cu timp de eliminare prelungit, precum cei cu insuficiență renală, toți pacienții de sex masculin cărora li se administrează lenalidomidă trebuie să îndeplinească următoarele condiții
● să înțeleagă riscul teratogen prevăzut, în cazul în care au raporturi sexuale cu femei gravide sau aflate în perioada fertilă
● să înțeleagă necesitatea utilizării prezervativelor dacă au raporturi sexuale cu femei gravide sau aflate în perioada fertilă și care nu utilizează măsuri contraceptive eficace (chiar dacă pacientul este vasectomizat) pe parcursul tratamentului și timp de cel puțin 7 zile după întreruperea administrării dozelor și/sau oprirea tratamentului.
● să înțeleagă faptul că, dacă partenera sa rămâne gravidă în timp ce pacientul se află sub tratament lenalidomidă, sau la scurt timp după ce acesta a încetat să ia lenalidomidă, pacientul trebuie să își informeze imediat medicul curant și să își trimită partenera la un medic specializat sau cu experiență în teratologie, pentru evaluare și recomandări.
Pentru femeile aflate în perioada fertilă, medicul care prescrie medicamentul trebuie să se asigure
● pacienta îndeplinește condițiile specificate în Programul de prevenire a sarcinii, incluzând confirmarea faptului că pacienta are o capacitate adecvată de înțelegere
● pacienta a luat cunoștință de condițiile menționate mai sus.
Contracepție
Femeile aflate în perioada fertilă trebuie să utilizeze cel puțin o metodă contraceptivă eficace timp de cel puțin 4 săptămâni înainte de tratament, pe durata tratamentului și timp de cel puțin 4 săptămâni după întreruperea definitivă a tratamentului cu lenalidomidă, inclusiv pe durata întreruperii temporare a tratamentului, cu excepția cazului în care pacienta se angajează să mențină o abstinență totală și continuă, confirmată lunar. Dacă nu utilizează o metodă contraceptivă eficace, pacienta trebuie să se adreseze personalului medical calificat, pentru recomandări privind inițierea contracepției.
Următoarele exemple pot fi considerate metode contraceptive adecvate
● implantul
● dispozitivul intrauterin cu eliberare de levonorgestrel (DIU)
● acetatul de medroxiprogesteron, preparat retard
● sterilizarea tubară
● rapoarte sexuale numai cu un partener vasectomizat; vasectomia trebuie confirmată prin două analize ale spermei cu rezultate negative
● anticoncepționale care inhibă ovulația care conțin numai progesteron (desogestrel)
Datorită faptului că pacientele cu mielom multiplu, cărora li se administrează lenalidomidă în cadrul unui tratament combinat, și, în mai mică măsură, pacientele cu mielom multiplu cărora li se administrează lenalidomidă în monoterapie, prezintă un risc crescut de tromboembolie venoasă, nu se recomandă administrarea de contraceptive orale combinate acestor paciente.
Dacă o pacientă utilizează în mod obișnuit un contraceptiv oral combinat, acesta trebuie înlocuit cu una dintre metodele contraceptive eficace enumerate mai sus. Riscul tromboemboliei venoase se menține timp de 4-6 săptămâni după întreruperea administrării unui contraceptiv oral combinat. Eficacitatea contraceptivelor steroidiene poate fi redusă în timpul tratamentului concomitent cu dexametazonă.
Implanturile și dispozitivele intrauterine cu eliberare de levonorgestrel prezintă un risc crescut de infecție în momentul inserției și de apariție a hemoragiilor vaginale neregulate. Trebuie evaluată necesitatea instituirii unui tratament profilactic cu antibiotice, în special la pacientele cu neutropenie.
Dispozitivele intrauterine cu eliberare de cupru nu sunt în general recomandate, datorită riscului potențial de infecție în momentul inserției și de apariție a unor pierderi de sânge semnificative la menstruație, care pot determina complicații la pacientele cu neutropenie sau trombocitopenie.
Teste de sarcină
Conform prevederilor locale, femeile aflate în perioada fertilă trebuie să efectueze, sub supraveghere medicală, teste de sarcină având o sensibilitate de cel puțin 25 mUI/ml, așa cum este descris în continuare. Această cerință include femeile aflate în perioada fertilă, care practică o abstinență totală și continuă. în mod ideal, testul de sarcină, emiterea prescripției medicale și eliberarea medicamentului trebuie efectuate în aceeași zi. La femeile aflate în perioada fertilă, lenalidomida trebuie eliberată într- un interval de 7 zile de la data emiterii prescripției medicale.
Înaintea inițierii tratamentului
Testul de sarcină trebuie efectuat, sub supraveghere medicală, în timpul consultației medicale în care se prescrie lenalidomida sau într-un interval de 3 zile înaintea consultației, în condițiile în care pacienta a utilizat o metodă contraceptivă eficace timp de cel puțin 4 săptămâni. Testul trebuie să confirme faptul că pacienta nu este gravidă în momentul inițierii tratamentului cu lenalidomidă.
Monitorizarea pacientelor și încheierea tratamentului
Testul de sarcină trebuie repetat, sub supraveghere medicală, la fiecare cel puțin 4 săptămâni, inclusiv după cel puțin 4 săptămâni de la încheierea tratamentului, cu excepția cazurilor de sterilizare tubară confirmată. Aceste teste de sarcină trebuie efectuate în ziua consultației medicale în care se prescrie medicamentul sau în interval de 3 zile înaintea acestei consultații.
Precauții suplimentare
Pacienții trebuie instruiți să nu dea niciodată acest medicament altei persoane, iar la sfârșitul tratamentului să restituie farmacistului toate capsulele neutilizate pentru eliminarea sigură.
Pacienții nu trebuie să doneze sânge în timpul tratamentului și timp de cel puțin 7 zile după întreruperea tratamentului cu lenalidomidă.
VI. CRITERII DE EVALUARE A EFICACITĂȚII TERAPEUTICE
Se utilizează criteriile elaborate de către Grupul Internațional de Lucru pentru Mielom (IMWG)
Subcategorie de răspuns
Criterii de răspuns
CR molecular
CR plus ASO-PCR negative, sensibilitate 10^-5
CR imunofenotipic
CR strict plus Absenta PC cu aberații fenotipice (clonale) la nivelul MO, după analiza unui număr total minim de 1 milion de celule medulare prin citometrie de flux multiparametric (cu >4 culori)
CR strict (sCR)
CR conform definiției de mai jos plus Raport normal al FLC si Absenta PC clonale, evaluate prin imumohistochmie sau citometrie de flux cu 2-4 culori
CR
Rezultate negative la testul de imunofixare in ser si urina si Dispariția oricăror plasmocitoame de la nivelul țesuturilor moi și < 5% PC in MO
VGPR
Proteina IM decelabila prin imunofixare in ser și urină, dar nu prin electroforeza sau Reducere de cel puțin 90% a nivelurilor serice de protein M plus Protein M urinara < 100 mg/24 ore
PR
Reducerea a proteinei M serice și reducerea proteinei M urinare din 24 ore cu > 90% sau până la < 200 mg în 24 ore. Dacă proteina M serică și urinară nu sunt decelabile este necesară o reducere > 50% a diferenței dintre nivelurile FLC implicate și cele neimplicate, în locul criteriilor care reflectă statusul proteinei M. Daca proteina M serică și urinară nu sunt decelabile, iar testul lanțurilor ușoare libere este nedecelabil, o reducere > 50% a PC este necesară în locul proteinei M, dacă procentul inițial al PC din MO a fost > 30%.
Pe lângă criteriile enumerate mai sus, este necesară o reducere > 50% a dimensiunilor plasmoeitoamelor de la nivelul țesuturilor moi, dacă acestea au fost inițial prezente
PC = plasmocite; MO = măduvă osoasă; CR = răspuns complet; VGPR = răspuns parțial foarte bun; PR = răspuns parțial; ASO-PCR = reacția în lanț a polimerazei, specifică anumitor alele; FLC = lanțuri ușoare libere.
VII. PRESCRIPTORI
Medici specialiști hematologi (sau, după caz, specialiști de oncologie medicală, dacă în județ nu există hematologi).
Continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog.
(la 14-07-2021, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 212 a fost modificat de Punctul 25. din ANEXA din 30 iunie 2021 la ORDINUL nr. 1.098/647/2021, publicată în MONITORUL OFICIAL nr. 697 bis din 14 iulie 2021 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 213 cod (L04AX06): DCI POMALIDOMIDUM
I. DEFINIȚIA AFECȚIUNII
● MIELOMUL MULTIPLU (MM)
II. CRITERII DE INCLUDERE– În asociere cu bortezomib și dexametazonă, pentru tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu cărora li s-a administrat cel puțin o schemă de tratament anterioară, inclusiv lenalidomidă.– În asociere cu dexametazona, pentru tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu recidivat și refractar, cărora li s-au administrat cel puțin două scheme de tratament anterioare, incluzând lenalidomidă și bortezomib, și care au prezentat progresia bolii la ultimul tratament.
III. CRITERII DE EXCLUDERE/CONTRAINDICAȚII– hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți– sarcina– femei aflate în perioada fertilă, dacă nu sunt îndeplinite toate condițiile Programului de prevenire a sarcinii– pacienți de sex masculin care nu pot urma sau respecta măsurile contraceptive necesare– vârsta sub 18 ani
IV. TRATAMENT
Tratamentul trebuie inițiat și monitorizat sub supravegherea unor medici cu experiență în tratamentul mielomului multiplu; schema de tratament va fi menținută sau modificată, în funcție de datele clinice și de laborator.
Mod de administrare:– se administrează oral, la aceeași oră în fiecare zi.– capsulele nu trebuie deschise, sfărâmate sau mestecate; capsulele trebuie înghițite întregi, de preferință cu apă, cu sau fără alimente– dacă pacientul uită să administreze o doză de pomalidomidă într-o zi, atunci acesta trebuie să utilizeze doza prescrisă în mod normal în ziua următoare; doza nu trebuie ajustată pentru a compensa doza omisă în zilele anterioare– se recomandă apăsarea pe un singur capăt al capsulei pentru scoaterea acesteia din blister, reducând astfel riscul deformării sau ruperii capsulei.
Doza recomandată
● Pomalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă
Pomalidomida: doza inițială recomandată este de 4 mg o dată pe zi, administrată pe cale orală, în zilele 1 până la 14 ale fiecărui ciclu repetat de 21 zile.
Bortezomib: doza inițială recomandată de este de 1,3 mg/mp, administrată o dată pe zi pe cale intravenoasă sau subcutanată, în zilele prezentate în Tabelul 1. Doza recomandată de dexametazonă este de 20 mg o dată pe zi, administrată pe cale orală, în zilele prezentate în Tabelul 1.
Tratamentul cu pomalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă trebuie administrat până la apariția progresiei bolii sau a unei toxicități inacceptabile
Pomalidomida este administrată în asociere cu bortezomib și dexametazonă, așa cum este prezentat în tabelul 1.
Tabelul 1. Schema terapeutică recomandată pentru pomalidomida în asociere cu bortezomib și dexametazonă
Ciclul 1 - 8
Ziua (din ciclul de 21 zile)
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
Pomalidomidă (4 mg)
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Bortezomib (1,3 mg/mp)
•
•
•
•
Dexametazonă (20 mg) *
•
•
•
•
•
•
•
•
Începând cu Ciclul 9
Ziua (din ciclul de 21 zile)
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
Pomalidomidă (4 mg)
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Bortezomib (1,3 mg/mp)
•
•
Dexametazonă (20 mg) *
•
•
•
•
* Pentru pacienții cu vârsta > 75 ani, vezi Grupe speciale de pacienți.
Grupe speciale de pacienți
Vârstnici
● Pomalidomidă în asociere cu bortezomib și dexametazonă Nu este necesară ajustarea dozei pentru pomalidomidă.
Pentru pacienții cu vârsta > 75 ani, doza inițială de dexametazonă este de: ● Pentru ciclurile 1 până la 8: 10 mg o dată pe zi în Zilele 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 și 12 ale fiecărui ciclu de 21 de zile ● Pentru ciclurile 9 și ulterior: 10 mg o dată pe zi în Zilele 1, 2, 8 și 9 ale fiecărui ciclu de 21 de zile.
● Pomalidomidă în asociere cu dexametazonă Nu este necesară ajustarea dozei pentru pomalidomidă. Pentru pacienții cu vârsta > 75 ani, doza inițială de dexametazonă este de
● 20 mg o dată pe zi în ziua 1, 8, 15 și 22 a fiecărui ciclu de 28 zile.
Modificarea sau întreruperea dozei de pomalidomidă
Pentru a începe un nou ciclu de tratament cu pomalidomidă, numărul de neutrofile trebuie să fie ≥ 1 x 10^9/l și numărul de trombocite trebuie să fie ≥ 50 x 10^9/l.
Instrucțiunile privind întreruperea sau scăderea dozei de pomalidomidă în cazul reacțiilor adverse asociate sunt prezentate în Tabelul 2, iar nivelurile de doză sunt definite în Tabelul 3 de mai jos
Tabelul 2. Instrucțiuni privind modificarea dozei de pomalidomidă
Toxicitate
Modificarea dozei
Neutropenie*
NAN** < 0,5 x 10^9/l sau neutropenie febrilă (febră ≥ 38,5°C și NAN < 1 x 10^9/l)
întreruperea tratamentului cu pomalidomidă pentru perioada rămasă a ciclului; monitorizarea săptămânală a HLG***.
NAN revine la ≥ 1 x 10^9/l
reluarea tratamentului cu pomalidomidă la un nivel de doză cu o treaptă sub doza anterioară.
Pentru fiecare scădere ulterioară < 0,5 x 10^9/l
întreruperea tratamentului cu pomalidomidă.
Trombocitopenie
Număr de trombocite < 25 x 10^9/l
întreruperea tratamentului cu pomalidomidă pentru perioada rămasă a ciclului; monitorizarea săptămânală a HLG***.
Numărul de trombocite revine la ≥ 50 x 10^9/l
reluarea tratamentului cu pomalidomidă la un nivel de doză cu o treaptă sub doza anterioară.
Pentru fiecare scădere ulterioară < 25 x 10^9/l
întreruperea tratamentului cu pomalidomidă.
Numărul de trombocite revine la ≥ 50 x 10^9/l
reluarea tratamentului cu pomalidomidă la un nivel de doză cu o treaptă sub doza anterioară.
Erupție cutanată tranzitorie
Erupție cutanată tranzitorie = gradul 2-3
se va lua în considerare întreruperea sau încetarea administrării tratamentului cu pomalidomidă.
Erupție cutanată tranzitorie = gradul 4 sau apariția veziculelor (inclusiv angioedem, erupție cutanată exfoliativă sau buloasă sau dacă se suspicionează sindromul Stevens-Johnson (SSJ), necroliza epidermică toxică (TEN) sau reacția medicamentoasă cu eozinofilie și simptome sistemice (RMESS)).
se va înceta definitiv tratamentul
Altele
Alte reacții adverse mediate ≥ gradul 3 legate de pomalidomidă
întreruperea tratamentului cu pomalidomidă pentru perioada rămasă a ciclului; se va relua la un nivel de doză cu o treaptă sub doza anterioară, în următorul ciclu (reacția adversă trebuie să fie remisă sau ameliorată la ≤ gradul 2 înaintea reluării dozelor).
Instrucțiunile privind modificarea dozei din acest tabel se aplică pomalidomidei în asociere cu bortezomib și dexametazonă și pomalidomidei în asociere cu dexametazonă.
* În caz de neutropenie, medicul trebuie să ia în considerare utilizarea factorilor de creștere.
** NAN - Număr absolut de neutrofile,
*** HLG - Hemograma completă.
Tabelul 3. Reducerea dozei de pomalidomidă
Nivel de doză
Doză de pomalidomidă pe cale orală
Doză inițială
4 mg
Nivel de doză -1
3 mg
Nivel de doză -2
2 mg
Nivel de doză -3
1 mg
Reducerea dozei din acest tabel se aplică pomalidomidei în asociere cu bortezomib și dexametazonă și pomalidomidei în asociere cu dexametazonă.
Dacă reacțiile adverse apar după scăderi ale dozelor de până la 1 mg, administrarea medicamentului trebuie oprită.
În cazul în care apar reacții adverse care nu pot fi gestionate de către medicul specialist cu formele farmaceutice disponibile în România (Pomalidomida 4 mg și Pomalidomida 3 mg), se recomanda întreruperea temporară a tratamentului.
Modificarea sau întreruperea dozei de dexametazonă
Instrucțiunile privind întreruperea sau scăderea dozei pentru dexametazonă cu doză scăzută în cazul reacțiilor adverse asociate, sunt prezentate în Tabelele 4 și 5 de mai jos.
Tabelul 4. Instrucțiuni privind modificarea dozei de dexametazonă
Toxicitate
Modificarea dozei
Dispepsie = gradul 1-2
se menține doza și se tratează cu blocanți ai receptorilor de histamină (H2) sau medicamente echivalente; se va scădea cu un nivel de doză dacă simptomele persistă.
Dispepsie ≥ gradul 3
se întrerupe doza până când simptomele sunt controlate; se adaugă un blocant H2 sau un medicament echivalent și se reia la un nivel de doză cu o treaptă sub doza anterioară.
Edem ≥ gradul 3
se utilizează diuretice după cum este necesar și se scade doza cu un nivel de doză.
Confuzie sau modificări ale dispoziției ≥ gradul 2
se întrerupe doza până la dispariția simptomelor; se reia la un nivel de doză cu o treaptă sub doza anterioară.
Slăbiciune musculară ≥ gradul 2
se întrerupe doza până la slăbiciune musculară ≤ gradul 1; se reia la un nivel de doză cu o treaptă sub doza anterioară.
Hiperglicemie ≥ gradul 3
se scade doza cu un nivel de dozaj; se tratează cu insulină sau medicamente antidiabetice orale, după necesități.
Pancreatită acută
se oprește dexametazona din cadrul regimului terapeutic.
Alte reacții adverse legate de dexametazonă ≥ gradul 3
se oprește administrarea dozelor de dexametazonă până la rezolvarea reacțiilor adverse la ≤ gradul 2; se reia la un nivel de doză cu o treaptă sub doza anterioară.
Dacă rezolvarea reacțiilor toxice se prelungește peste 14 zile, atunci se reia doza de dexametazonă la un nivel de doză cu o treaptă sub doza anterioară.
Tabelul 5. Scăderea dozei de dexametazonă
Nivel de doză
≤ 75 ani
Doză (Ciclul 1-8: Zilele 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12 ale unui ciclu de 21 de zile Ciclul ≥ 9: Zilele 1, 2, 8, 9 ale unui ciclu de 21 de zile)
> 75 ani
Doză (Ciclul 1-8: Zilele 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12 ale unui ciclu de 21 de zile Ciclul ≥ 9: Zilele 1, 2, 8, 9 ale unui ciclu de 21 de zile)
Doză inițială
20 mg
10 mg
Nivel de doză -1
12 mg
6 mg
Nivel de doză -2
8 mg
4 mg
Dexametazona trebuie oprită dacă pacientul nu poate tolera doza de 8 mg în cazul celor cu vârsta ≤ 75 ani, sau doza de 4 mg în cazul celor cu vârsta > 75 ani.
În cazul încetării definitive a oricărui component al schemei de tratament, continuarea terapiei cu medicamente rămase este la latitudinea medicului.
● Pomalidomidă în asociere cu dexametazona
Pomalidomida: doza inițială recomandată este de 4 mg o dată pe zi, administrată pe cale orală în zilele 1 până la 21 ale ciclurilor repetate de 28 de zile.
Dexametazona: doza recomandată este de 40 mg o dată pe zi, administrată pe cale orală, în zilele 1, 8, 15 și 22 ale fiecărui ciclu de tratament de 28 zile.
Tratamentul cu pomalidomidă în asociere cu dexametazonă trebuie administrat până la apariția progresiei bolii sau a unei toxicități inacceptabile.
Modificarea sau întreruperea dozei de pomalidomidă
Instrucțiunile privind întreruperea sau scăderea dozei de pomalidomidă în cazul reacțiilor adverse mediate sunt prezentate în Tabelele 2 și 3.
Modificarea sau întreruperea dozei de dexametazonă
Instrucțiunile privind modificarea dozei de dexametazonă în cazul reacțiilor adverse asociate sunt prezentate în Tabelul 4. Instrucțiunile privind scăderea dozei de dexametazonă în cazul reacțiilor adverse asociate sunt prezentate în Tabelul 6 de mai jos. Cu toate acestea, deciziile privind întreruperea/reluarea dozei sunt la latitudinea medicului, conform versiunii actuale a Rezumatului caracteristicilor produsului (RCP).
Tabelul 6. Scăderea dozei de dexametazonă
Nivel de doză
≤ 75 ani
Zilele 1, 8, 15 și 22 ale fiecărui ciclu de 28 de zile
> 75 ani
Zilele 1, 8, 15 și 22 ale fiecărui ciclu de 28 de zile
Doză inițială
40 mg
20 mg
Nivel de doză -1
20 mg
12 mg
Nivel de doză -2
10 mg
8 mg
Dexametazona trebuie oprită dacă pacientul nu poate tolera doza de 10 mg în cazul celor cu vârsta ≤ 75 ani, sau doza de 8 mg în cazul celor cu vârsta > 75 ani.
V. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI. ATENȚIONĂRI și PRECAUȚII
A. Teratogenicitate
a. Pentru pacienții de sex feminin:– Pomalidomida, asemănătoare din punct de vedere structural cu talidomida, nu trebuie utilizată în timpul sarcinii deoarece se prevede un efect teratogen.– Condițiile Programului de prevenire a sarcinii trebuie îndeplinite în cazul tuturor pacientelor, cu excepția cazurilor în care există dovezi sigure privind faptul că pacientele respective nu se mai află în perioada fertilă.– Criterii pentru femeile care nu se mai află în perioada fertilă (trebuie îndeplinit cel puțin unul dintre criterii)
● vârsta > 50 ani și amenoree instalată în mod natural de > 1 an (amenoreea instalată în urma tratamentului citostatic sau în timpul alăptării nu exclude posibilitatea ca pacienta să fie în perioada fertilă)
● insuficiență ovariană prematură confirmată de către un medic specialist ginecolog
● salpingo-ovarectomie bilaterală sau histerectomie în antecedente
● genotip XY, sindrom Turner, agenezie uterină
– Pomalidomida este contraindicată femeilor aflate în perioada fertilă, cu excepția cazurilor în care sunt îndeplinite toate condițiile următoare
● pacienta înțelege riscul teratogen prevăzut pentru făt
● pacienta înțelege necesitatea utilizării unor măsuri contraceptive eficace, în mod continuu, începând cu cel puțin 4 săptămâni înaintea inițierii tratamentului, pe toată durata tratamentului și timp de cel puțin 4 săptămâni după întreruperea definitivă a tratamentului
● pacienta aflată în perioada fertilă trebuie să urmeze toate recomandările privind măsurile contraceptive eficace, chiar dacă prezintă amenoree
● pacienta trebuie să fie capabilă să aplice măsurile contraceptive eficace
● pacienta este informată și înțelege posibilele consecințele ale unei sarcini, precum și necesitatea de a consulta imediat un medic, în cazul în care există riscul de a fi gravidă
● pacienta înțelege necesitatea de a începe tratamentul imediat după ce i se eliberează pomalidomidă, în urma obținerii unui rezultat negativ la testul de sarcină
● pacienta înțelege necesitatea de a efectua teste de sarcină și acceptă efectuarea acestora la intervale de cel puțin 4 săptămâni, cu excepția cazurilor de sterilizare tubară confirmată
● pacienta confirmă că înțelege riscurile și precauțiile necesare asociate cu utilizarea pomalidomidei.
– Pentru femeile aflate în perioada fertilă, medicul care prescrie medicamentul trebuie să se asigure că
● pacienta îndeplinește condițiile specificate în Programul de prevenire a sarcinii, incluzând confirmarea faptului că pacienta are o capacitate adecvată de înțelegere
● pacienta a luat cunoștință de condițiile menționate mai sus.
b. Pentru pacienții de sex masculin– datele farmacocinetice au demonstrat că pomalidomida este prezentă în sperma umană în timpul tratamentului.– toți pacienții de sex masculin cărora li se administrează pomalidomidă trebuie să îndeplinească următoarele condiții
● pacientul înțelege riscul teratogen prevăzut, în cazul în care are raporturi sexuale cu o femeie gravidă sau aflată în perioada fertilă.
● pacientul înțelege necesitatea utilizării prezervativelor dacă are raporturi sexuale cu o femeie gravidă sau aflată în perioada fertilă, care nu utilizează metode contraceptive eficace pe toată durata tratamentului, pe parcursul întreruperii administrării și timp de 7 zile după întreruperea administrării dozei și/sau oprirea tratamentului; sunt incluși și pacienții de sex masculin vasectomizați, care trebuie să utilizeze prezervativul dacă au raporturi sexuale cu o femeie gravidă sau aflată în perioada fertilă, întrucât lichidul seminal poate conține pomalidomidă chiar și în absența spermatozoizilor.
● pacientul înțelege că, dacă partenera sa rămâne gravidă în timp ce lui i se administrează pomalidomidă sau în decurs de 7 zile după ce acesta a încetat administrarea pomalidomidei, trebuie să își informeze imediat medicul curant, iar partenerei sale i se recomandă să se adreseze unui medic specialist sau cu experiență în teratologie, pentru evaluare și recomandări.
c. Contracepție– Femeile aflate în perioada fertilă trebuie să utilizeze cel puțin o metodă contraceptivă eficace timp de cel puțin 4 săptămâni înainte de tratament, pe durata tratamentului și timp de cel puțin 4 săptămâni după întreruperea definitivă a tratamentului cu pomalidomidă, inclusiv pe durata întreruperii temporare a tratamentului, cu excepția cazului în care pacienta se angajează să mențină o abstinență totală și continuă, confirmată lunar.– Dacă nu utilizează o metodă contraceptivă eficace, pacienta trebuie să se adreseze personalului medical calificat, pentru recomandări privind inițierea contracepției.– Metode contraceptive adecvate
● implantul contraceptiv
● dispozitivul intrauterin cu eliberare de levonorgestrel
● acetatul de medroxiprogesteron, preparat retard
● sterilizarea tubară
● rapoarte sexuale numai cu un partener vasectomizat; vasectomia trebuie confirmată prin două analize ale spermei cu rezultate negative
● anticoncepționale care inhibă ovulația care conțin numai progesteron (desogestrel)
– Atenționări
● pacientele cu mielom multiplu cărora li se administrează pomalidomidă și dexametazonă, prezintă un risc crescut de tromboembolie venoasă, ca urmare nu se recomandă administrarea de contraceptive orale combinate; dacă o pacientă utilizează în mod obișnuit un contraceptiv oral combinat, acesta trebuie înlocuit cu una dintre metodele contraceptive eficace enumerate mai sus; riscul tromboemboliei venoase se menține timp de 4-6 săptămâni după întreruperea administrării unui contraceptiv oral combinat.
● eficacitatea contraceptivelor steroidiene poate fi scăzută în timpul tratamentului concomitent cu dexametazonă.
● implanturile și dispozitivele intrauterine cu eliberare de levonorgestrel prezintă un risc crescut de infecție în momentul inserției și de apariție a hemoragiilor vaginale neregulate; trebuie evaluată necesitatea instituirii unui tratament profilactic cu antibiotice, în special la pacientele cu neutropenie.
● introducerea dispozitivelor intrauterine cu eliberare de cupru nu este în general recomandată, din cauza riscului potențial de infecție în momentul inserției și de apariție a unor pierderi de sânge semnificative la menstruație, care pot determina complicații la pacientele cu neutropenie severă sau trombocitopenie severă.
d. Teste de sarcină– femeile aflate în perioada fertilă trebuie să efectueze, sub supraveghere medicală, teste de sarcină având o sensibilitate de cel puțin 25 mUI/ml– în mod ideal, testul de sarcină, emiterea prescripției medicale și eliberarea medicamentului trebuie efectuate în aceeași zi– la femeile aflate în perioada fertilă, pomalidomida trebuie eliberată într-un interval de 7 zile de la data emiterii prescripției medicale.
● Înaintea inițierii tratamentului– testul de sarcină trebuie efectuat, sub supraveghere medicală, în timpul consultației medicale în care se prescrie pomalidomidă sau într-un interval de 3 zile înaintea consultației, în condițiile în care pacienta a utilizat o metodă contraceptivă eficace timp de cel puțin 4 săptămâni.– testul trebuie să confirme faptul că pacienta nu este gravidă în momentul inițierii tratamentului cu pomalidomidă.
● Monitorizarea pacientelor și oprirea tratamentului– testul de sarcină trebuie repetat, sub supraveghere medicală, cel puțin la fiecare 4 săptămâni, inclusiv după cel puțin 4 săptămâni de la încheierea tratamentului, cu excepția cazurilor de sterilizare tubară confirmată.– testele de sarcină trebuie efectuate în ziua consultației medicale în care se prescrie medicamentul sau în interval de 3 zile înaintea acestei consultații.
e. Precauții suplimentare– pacienții trebuie instruiți să nu dea niciodată acest medicament altei persoane, iar la sfârșitul tratamentului să restituie farmacistului toate capsulele neutilizate.– pacienții nu trebuie să doneze sânge sau spermă în timpul tratamentului (inclusiv în cursul întreruperilor administrării dozei) și timp de 7 zile după întreruperea tratamentului cu pomalidomidă.– prescripția la femeile aflate la vârsta fertilă poate fi efectuată pe o durată maximă de 4 săptămâni iar prescripția pentru toți ceilalți pacienți poate fi efectuată pe o durată maximă de 12 săptămâni.
B. Alăptarea.– din cauza reacțiilor adverse posibile ale pomalidomidei la copiii alăptați, trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe administrarea medicamentului, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul terapiei pentru femeie.
C. Evenimente hematologice (neutropenie / anemie / trombocitopenie):– hemograma completă trebuie efectuată la momentul inițial, săptămânal în primele 8 săptămâni și apoi lunar.– poate fi necesară modificarea dozei– poate fi necesară administrarea substituției cu produse de sânge și/sau factori de creștere.
D. Evenimente tromboembolice (predominant tromboză venoasă profundă și embolie pulmonară) și evenimente trombotice arteriale (infarct miocardic și accident vascular cerebral):– evaluarea atentă a factorilor de risc preexistenți ai pacientului– pacienții cu factori de risc cunoscuți pentru tromboembolie - incluzând tromboză precedentă - trebuie monitorizați strict– scăderea la minim a tuturor factorilor de risc care pot fi modificați (ex: fumat, hipertensiune arterială și hiperlipidemie)– se recomandă tratamentul anticoagulant (cu excepția cazului în care acesta este contraindicat): acidul acetilsalicilic, warfarina, heparina sau clopidogrel, în special la pacienții cu factori de risc trombotic suplimentari.– medicamentele eritropietice, ca și medicamentele care pot crește riscul de evenimente tromboembolice, trebuie utilizate cu precauție.
E. Tumori primare suplimentare (ex: cancerul cutanat nemelanomatos)– evaluarea atentă a pacienților înaintea și în timpul tratamentului, utilizând măsurile standard de screening al neoplaziilor în vederea identificării tumorilor maligne primare și începerea tratamentului conform indicațiilor.
F. Reacții alergice și reacții cutanate severe– la utilizarea pomalidomidei au fost raportate angioedem și reacții cutanate severe, inclusiv Sindrom Stevens Johnson (SSJ), necroliză epidermică toxică (TEN) sau reacție la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice (RMESS)– administrarea pomalidomidei trebuie întreruptă în caz de erupție cutanată exfoliativă sau buloasă sau dacă se suspectează SSJ, TEN sau RMESS și nu trebuie reluată după întreruperea administrării din cauza acestor reacții.– în caz de angioedem, administrarea de pomalidomidă trebuie încetată definitiv.– pacienților cu antecedente de erupții cutanate tranzitorii asociate cu administrarea de lenalidomidă sau talidomidă nu trebuie să li se administreze pomalidomidă
G. Reactivarea hepatitei B– trebuie stabilit statutul viral al hepatitei B înainte de inițierea tratamentului cu pomalidomidă.– pentru pacienții cu rezultat pozitiv la testul pentru infecția cu VHB, se recomandă adresarea– către un medic specialist în tratamentul hepatitei B.– trebuie procedat cu prudență la utilizarea pomalidomidei în asociere cu dexametazonă la pacienții cu antecedente de infecție cu VHB, inclusiv pacienții care au status pozitiv pentru anticorpi anti-HBc, dar negativ pentru AgHBs; acești pacienți trebuie monitorizați cu atenție pentru depistarea semnelor și simptomelor de infecție activă cu VHB pe parcursul tratamentului.
H. Insuficiența renală– la pacienții aflați în regim de hemodializă, în zilele în care se efectuează ședințe de hemodializă, doza de pomalidomidă trebuie administrată după efectuarea hemodializei.
I. Disfuncție cardiacă– s-au raportat evenimente cardiace, inclusiv insuficiență cardiacă congestivă, edem pulmonar și fibrilație atrială, în principal la pacienți cu boală cardiacă preexistentă sau factori de risc cardiac.– precauție adecvată; monitorizare periodică pentru depistarea semnelor sau simptomelor de evenimente cardiace.
J. Boală pulmonară interstițială (BPI)– evaluare precaută a pacienților cu debut acut sau cu o agravare inexplicabilă a simptomelor pulmonare, în vederea excluderii BPI.– tratamentul cu pomalidomidă trebuie întrerupt pe durata investigării acestor simptome și, în cazul confirmării BPI, trebuie inițiat tratamentul adecvat.– administrarea pomalidomidei trebuie reluată numai după o evaluare completă a beneficiilor și riscurilor.
K. Neuropatie periferică– la pacienții cu neuropatie periferică manifestă = gradul 2 se impune precauție când se ia în considerare tratamentul cu pomalidomidă
VI. CRITERII DE EVALUARE A EFICACITĂȚII TERAPEUTICE
Se utilizează criteriile elaborate de către Grupul Internațional de Lucru pentru Mielom (IMWG).
Subcategorie de raspuns
Criterii de raspuns
CR molecular
CR plus ASO-PCR negative, sensibilitate 10^-5
CR
imunofenotipic
CR strict plus
Absenta PC cu aberatii fenotipice (clonale) la nivelul MO, dupa analiza unui numar total minim de 1 milion de celule medulare prin citometrie de flux multiparametric (cu >4 culori)
CR strict (sCR)
CR conform definitiei de mai jos plus Raport normal al FLC si
Absenta PC clonale, evaluate prin imunohistochmie sau citometrie de flux cu 2-4 culori
CR
Rezultate negative la testul de imunofixare în ser si urina si Disparitia oricaror plasmocitoame de la nivelul tesuturilor moi si
≤ 5% PC în MO
VGPR
Proteina M decelabila prin imunofixare în ser si urina, dar nu prin electroforeza sau Reducere de cel putin 90% a nivelurilor serice de protein M plus
Protein M urinara < 100mg/24 ore
PR
Reducere ≥ a proteinei M serice si reducerea proteinei M urinare din 24 ore cu ≥ 90% sau pana la
< 200 mg în 24 ore.
Daca protein M serica si urinara nu sunt decelabile este necesara o reducere ≥ 50% a diferentei dintre nivelurile FLC implicate si cele neimplicate, în locul criteriilor care reflecta statusul proteinei M. Daca protein M serica si urinara nu sunt decelabile, iar testul lanturilor usoare libere este nedecelabil, o reducere ≥50% a PC este necesara în locul proteinei M, daca procentul initial al PC din MO a fost ≥ 30%.
Pe langa criteriile enumerate mai sus, este necesara o reducere ≥50% a dimensiunilor plasmocitoamelor de la nivelul tesuturilor moi, daca acestea au fost initial prezente.
PC = plasmocite; MO = măduva osoasă; CR = răspuns complet; VGPR = răspuns parțial foarte bun; PR = răspuns parțial; ASO-PCR = reacția în lanț a polimerazei, specifică anumitor alele; FLC = lanțuri ușoare libere.
VII. PRESCRIPTORI
Inițierea și continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea hematologie.
(la 31-05-2023, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 213 cod (L04AX06): DCI POMALIDOMIDUM a fost modificat de Punctul 16 din ANEXA la ORDINUL nr. 1.837 din 29 mai 2023, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 486 din 31 mai 2023 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 214, cod (L04AX08): DCI DARVADSTROCEL
Abrogat.
(la 08-01-2026, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 214 a fost abrogat de Punctul 7 din ANEXA din 17 decembrie 2025 la ORDINUL nr. 2.039/2.016/2025, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 6 din 8 ianuarie 2026 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 215, cod (L050C): DCI INTERFERONUM ALFA 2A
1. DEFINIȚIA AFECȚIUNII
Leucemia cu celule păroase
I. CRITERII DE INCLUDERE
Leucemia cu celule păroase.
II. TRATAMENT (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament):– Tratament inițial.
● 3 milioane U.I. zilnic, administrate subcutanat, timp de 16 - 24 săptămâni.
● În cazul apariției intoleranței, fie se reduce doza zilnică la 1,5 milioane U.I., fie se injectează 3 milioane U.I. de trei ori pe săptămână, fie se reduc atât doza cât și frecvența administrării. (1,5 milioane U.I. de 3 ori pe săptămână).
– Tratament de întreținere.
● 3 milioane U.I., de trei ori pe săptămână injectate subcutanat.
● În caz de intoleranță, se va reduce doza la 1,5 milioane U.I. de trei ori pe săptămână.
– Durata tratamentului.
● Tratamentul trebuie efectuat aproximativ șase luni, după care medicul va aprecia dacă pacientul a răspuns favorabil, deci se continuă tratamentul, sau dacă nu a răspuns la terapie, situație în care tratamentul se întrerupe.
● Unii pacienți au fost tratați până la 20 de luni, fără întrerupere.
● Durata optimă de tratament cu Interferon alfa 2a, în cazul leucemiei cu celule păroase, nu a fost încă determinată.
III. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate):– Este necesară efectuarea de examene hematologice complete atât la începutul, cât și în cursul terapiei cu Interferon alfa 2 a.– O atenție deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2a la pacienții cu depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, și, mai puțin frecvent, a concentrației hemoglobinei. Consecutiv poate crește riscul infecțiilor sau hemoragiilor.– Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a pacienților.– Tratamentul cu Interferon alfa 2a produce rareori hiperglicemie și se va controla periodic glicemia. La pacienții cu diabet zaharat poate fi necesară reevaluarea tratamentului antidiabetic.
IV. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT:– hipersensibilitate în antecedente la interferon alfa-2a recombinant sau la oricare dintre componentele preparatului;– afectare severă cardiacă sau boli cardiace în antecedente; nu au fost observate efecte cardiotoxice directe, dar există probabilitatea ca anumite simptome acute, (de exemplu febră, frisoane), asociate în mod frecvent administrării de Interferon alfa 2a, să exacerbeze afecțiuni cardiace preexistente;– disfuncție severă renală, hepatică sau a măduvei hematopoietice:– epilepsie și/sau alte disfuncții ale sistemului nervos central;– hepatită cronică decompensată sau ciroză hepatică severă;– hepatită cronică care este sau a fost tratată recent cu agenți imunosupresori, cu excepția tratamentului de scurtă durată cu glucocorticoizi;– leucemie mieloidă cronică la bolnavi, la care este planificat sau posibil în viitorul apropiat un transplant alogen de măduvă osoasă.
Reacții adverse;– Majoritatea pacienților au prezentat simptome pseudo-gripale, ca astenie, febră, frisoane, scăderea apetitului, dureri musculare, cefalee, artralgii și transpirație.– Aceste efecte adverse acute pot fi de obicei reduse sau eliminate prin administrarea simultană de paracetamol și tind să se diminueze la continuarea terapiei sau la reducerea dozei. Uneori, continuarea tratamentului poate fi însoțită de slăbiciune, stare de oboseală.– Aproximativ două treimi din bolnavii canceroși au acuzat anorexie, iar o jumătate, greață. Voma, tulburările de gust, senzația de uscăciune a gurii, scăderea în greutate, diareea și durerile abdominale de intensitate mică sau moderată; mai rar au fost semnalate: constipație, flatulență; ocazional s-a produs pirozis, activarea ulcerului și hemoragii gastrointestinale minore.– Amețeală, vertij, tulburări de vedere, scăderi ale funcției cerebrale, tulburări de memorie, depresie, somnolență, confuzie mentală, nervozitate și tulburări de somn.– Alte complicații neobișnuite constau în: tendința la suicid, somnolența puternică, convulsiile, coma, accidente cerebrovasculare, impotența tranzitorie, retinopatia ischemică.
V. PRESCRIPTORI
Medici Hematologi, Oncologi
2. DEFINIȚIA AFECȚIUNII
Leucemia mieloida cronică
I. STADIALIZAREA AFECȚIUNII
Interferon alfa 2a este indicat în tratamentul leucemiei mieloide cronice cu cromozom Philadelphia prezent.
II. CRITERII DE INCLUDERE (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici, etc)
Leucemie mieloidă cronică cu cromozom Philadelphia prezent sau leucemie mieloidă cronică cu translocație bcr/abl positiva.
III. TRATAMENT (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)
Schema de tratament.– La pacienți cu vârsta de 18 ani sau mai mult, Interferon alfa 2a se injectează subcutanat 8 - 12 săptămâni, după următoarea schemă
● zilele 1 - 3: 3 milioane U.I./zi
● zilele 4 - 6: 6 milioane U.I./zi
● zilele 7 - 84: 9 milioane U.I./zi.
Durata tratamentului.– Pacienții trebuie tratați cel puțin 8 săptămâni, preferabil 12 săptămâni, înainte ca medicul să decidă continuarea terapiei la cei ce au răspuns la aceasta sau întreruperea ei în cazul pacienților ai căror parametri hematologici nu sau modificat.– La pacienții cu răspuns favorabil, tratamentul trebuie continuat până la obținerea unei remisiuni hematologice complete, fără a depăși 18 luni.– Toți pacienții cu răspuns hematologic complet trebuie tratați în continuare cu 9 milioane U.I./zi (optimal) sau 9 milioane U.I., de trei ori pe săptămână (minimal), pentru a face cât mai repede posibil remisiunea citogenetică.– Durata optimă de tratament a leucemiei mieloide cronice cu Interferon alfa 2a nu a fost încă determinată, deși s-au constatat remisiuni citogenetice la doi ani după începerea tratamentului.
IV. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate):– Este necesară efectuarea de examene hematologice complete atât la începutul, cât și în cursul terapiei cu Interferon alfa 2 a.– O atenție deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2a la pacienții cu depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, și, mai puțin frecvent, a concentrației hemoglobinei. Consecutiv poate crește riscul infecțiilor sau hemoragiilor.– Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a pacienților.– Tratamentul cu Interferon alfa 2a produce rareori hiperglicemie și se va controla periodic glicemia. La pacienții cu diabet zaharat poate fi necesară reevaluarea tratamentului antidiabetic.
V. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT:– leucemie mieloidă cronică la bolnavi la care este planificat sau posibil în viitorul apropiat un transplant alogen de măduvă osoasă.
Reacții adverse:– Întrerupere tratament în caz de
● afecțiuni psihice și ale SNC: depresie, ideație suicidală severă și persistentă, tentativă de suicid,
● reacții de hipersensibilitate acută (urticarie, angioderm, constricție bronșică, anafilaxie).
– În cazul existenței de disfuncții renale, hepatice sau medulare ușoare sau medii, este necesară monitorizarea atentă funcțiilor acestor organe.– Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a tuturor pacienților. S-a observat în cazuri rare tendința la suicid la pacienții în cursul tratamentului cu Interferon alfa 2a; în astfel de cazuri se recomandă întreruperea tratamentului.– O atenție deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2a la pacienții cu depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, și, mai puțin frecvent, a concentrației hemoglobinei. Consecutiv poate crește riscul infecțiilor sau hemoragiilor.– Este necesară efectuarea de examene hematologice complete atât la începutul, cât și în cursul terapiei cu Interferon alfa 2 a.
Co-morbidități:– O atenție deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2a la pacienții cu depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, și, mai puțin frecvent, a concentrației hemoglobinei. Consecutiv poate crește riscul infecțiilor sau hemoragiilor.– Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a pacienților.– Tratamentul cu Interferon alfa 2a produce rareori hiperglicemie și se va controla periodic glicemia. La pacienții cu diabet zaharat poate fi necesară reevaluarea tratamentului antidiabetic.
VI. PRESCRIPTORI
Medici Hematologi, Oncologi
3. DEFINIȚIA AFECȚIUNII– Limfom cutanat cu celule T– Limfomul/leucemia cu celule T (ATLL) al adultului
I. CRITERII DE INCLUDERE (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici, etc)
a) Limfom cutanat cu celule T
b) Limfomul/leucemia cu celule T (ATLL) al adultului (ATLL cronica/smoldering și ATLL acuta)
II. TRATAMENT (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)
a) Limfomul cutanat cu celule T– Tratament inițial.
● În cazul pacienților de 18 ani sau peste această vârstă, doza trebuie crescută gradat, până la 18 milioane U.I. pe zi, pentru o durată totală de tratament de 12 săptămâni, conform schemei următoare
() zilele 1 - 3: 3 milioane U.I./zi
() zilele 4 - 6: 9 milioane U.I./zi
() zilele 7 - 84: 18 milioane U.I./zi
– Tratament de întreținere.
● Interferon alfa 2a se administrează de trei ori pe săptămână, în doza maximă tolerată de pacient, fără a depăși 18 milioane U.I.
– Durata tratamentului.
● Pacienții trebuie tratați cel puțin 8 săptămâni, preferabil 12 săptămâni, înainte ca medicul să decidă continuarea terapiei la cei care au răspuns la aceasta, sau întreruperea ei la cei care ce nu au răspuns.
● Durata minimă a terapiei, în cazul pacienților cu răspuns favorabil este de 12 luni (pentru a mări șansele obținerii unui rezultat optim prelungit).
● Unii pacienți au fost tratați timp de 40 de luni fără întrerupere,
● Nu a fost încă determinată exact durata tratamentului cu Interferon alfa 2a în cazul limfomului cutanat cu celule T.
b. Limfomul/leucemia cu celule T (ATLL) al adultului (ATLL cronica/smoldering și ATLL acută):– Tratament de inducție
● Interferon alfa 9 MU s.c./zi + zidovudine 1 gram p.o./zi - pentru cel puțin 2 luni
– Tratament de menținere
● Interferon alfa 4,5 MU s.c./zi + zidovudine 600 mg p.o. /zi - pentru cel puțin 1 an.
III. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate):– Este necesară efectuarea de examene hematologice complete atât la începutul, cât și în cursul terapiei cu Interferon alfa 2 a.– O atenție deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2a la pacienții cu depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, și, mai puțin frecvent, a concentrației hemoglobinei. Consecutiv poate crește riscul infecțiilor sau hemoragiilor.– Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a pacienților.– Tratamentul cu Interferon alfa 2a produce rareori hiperglicemie și se va controla periodic glicemia. La pacienții cu diabet zaharat poate fi necesară reevaluarea tratamentului antidiabetic
IV. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT
Reacții adverse:– Întrerupere tratament în caz de
● afecțiuni psihice și ale SNC: depresie, ideație suicidală severă și persistentă, tentativă de suicid,
● reacții de hipersensibilitate acută (urticarie, angioderm, constricție bronșică, anafilaxie).
– În cazul existenței de disfuncții renale, hepatice sau medulare ușoare sau medii, este necesară monitorizarea atentă funcțiilor acestor organe.– Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a tuturor pacienților. S-a observat în cazuri rare tendința la suicid la pacienții în cursul tratamentului cu Interferon alfa 2a; în astfel de cazuri se recomandă întreruperea tratamentului.– O atenție deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2a la pacienții cu depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, și, mai puțin frecvent, a concentrației hemoglobinei. Consecutiv poate crește riscul infecțiilor sau hemoragiilor.– Este necesară efectuarea de examene hematologice complete atât la începutul, cât și în cursul terapiei cu Interferon alfa 2 a.
Co-morbidități:– O atenție deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2a la pacienții cu depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, și, mai puțin frecvent, a concentrației hemoglobinei. Consecutiv poate crește riscul infecțiilor sau hemoragiilor.– Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a pacienților.– Tratamentul cu Interferon alfa 2a produce rareori hiperglicemie și se va controla periodic glicemia. La pacienții cu diabet zaharat poate fi necesară reevaluarea tratamentului antidiabetic.
V. PRESCRIPTORI
Medici Hematologi, Oncologi
4. DEFINIȚIA AFECȚIUNII
Limfom non-Hodgkinian folicular
I. STADIALIZAREA AFECȚIUNII
Limfomul non-Hodgkin folicular în stadiu avansat.
II. CRITERII DE INCLUDERE (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici, etc)
Limfomul non-Hodgkin folicular.
III. TRATAMENT (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament):– Interferon alfa 2a se administrează concomitent cu tratamentul convențional (de exemplu asociația ciclofosfamidă, prednison, vincristină și doxorubicină), în funcție de schema chimioterapică, câte 6 milioane U.I./mp injectate subcutanat din ziua 22 până în ziua 26 a fiecărui ciclu de 28 de zile.
IV. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate):– Este necesară efectuarea de examene hematologice complete atât la începutul, cât și în cursul terapiei cu Interferon alfa 2 a.– O atenție deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2a la pacienții cu depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, și, mai puțin frecvent, a concentrației hemoglobinei. Consecutiv poate crește riscul infecțiilor sau hemoragiilor.– Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a pacienților.– Tratamentul cu Interferon alfa 2a produce rareori hiperglicemie și se va controla periodic glicemia. La pacienții cu diabet zaharat poate fi necesară
V. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT
Reacții adverse:– Întrerupere tratament în caz de
● afecțiuni psihice și ale SNC: depresie, ideație suicidală severă și persistentă, tentativă de suicid,
● reacții de hipersensibilitate acută (urticarie, angioderm, constricție bronșică, anafilaxie).
– În cazul existenței de disfuncții renale, hepatice sau medulare ușoare sau medii, este necesară monitorizarea atentă funcțiilor acestor organe.– Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a tuturor pacienților. S-a observat în cazuri rare tendința la suicid la pacienții în cursul tratamentului cu Interferon alfa 2a; în astfel de cazuri se recomandă întreruperea tratamentului,– O atenție deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2a la pacienții cu depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, și, mai puțin frecvent, a concentrației hemoglobinei. Consecutiv poate crește riscul infecțiilor sau hemoragiilor.– Este necesară efectuarea de examene hematologice complete atât la începutul, cât și în cursul terapiei cu Interferon alfa 2 a.
Co-morbidități:– O atenție deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2a la pacienții cu depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, și, mai puțin frecvent, a concentrației hemoglobinei. Consecutiv poate crește riscul infecțiilor sau hemoragiilor.– Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a pacienților.– Tratamentul cu Interferon alfa 2a produce rareori hiperglicemie și se va controla periodic glicemia. La pacienții cu diabet zaharat poate fi necesară reevaluarea tratamentului antidiabetic.
VI. PRESCRIPTORI
Medici Hematologi, Oncologi
5. DEFINIȚIA AFECȚIUNII
Sindroame mieloproliferative cronice fără cromozom Philadelphia (policitemia vera (PV), trombocitemia esențială (ET) și mielofibroza primară (PMF)
I. STADIALIZAREA AFECȚIUNII:– Diagnosticul se stabilește conform criteriilor OMS– Stabilirea categoriei de risc conform sistemelor de scor prognostic internaționale
II. CRITERII DE INCLUDERE (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici, etc):– Policitemia vera - high risk (vârsta > 60 ani și/sau istoric de tromboza): tratament de linia 1 și linia a-2 a- Trombocitemia esențială - high risk (vârsta > 60 ani și/sau istoric de tromboza): tratament de linia 1 și linia a-2 a– Mielofibroza primară - (IPSS-Internațional Prognostic Scoring System) - în cazuri selecționate (în special în stadiul hiperproliferativ).– Sindroame mieloproliferative cronice fără cromozom Philadelphia, simptomatice, ce necesită tratament, în sarcină.– Intoleranța/rezistența la hidroxiuree sau alte droguri– Pacienți tineri ce necesită tratament cu hidroxiuree pe timp îndelungat
III. TRATAMENT (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament):– PV: se începe cu 3 MU de 1 - 2X/săptămână cu posibilitatea creșterii lente până la maximum 3 MU/zi– ET: se începe cu 3 MU de 1 - 2X/săptămână cu posibilitatea creșterii lente până la maximum 3 MU/zi– PMF: 0,5 - 1,5 MU X3/săptămâna cu posibilitatea creșterii la 15 MUX3/săptămână
IV. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate):– Este necesară efectuarea de examene hematologice complete atât la începutul, cât și în cursul terapiei cu Interferon alfa 2 a.– O atenție deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2a la pacienții cu depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, și, mai puțin frecvent, a concentrației hemoglobinei. Consecutiv poate crește riscul infecțiilor sau hemoragiilor.– Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a pacienților.– Tratamentul cu Interferon alfa 2a produce rareori hiperglicemie și se va controla periodic glicemia. La pacienții cu diabet zaharat poate fi necesară reevaluarea tratamentului antidiabetic.
V. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT
Reacții adverse:– Întrerupere tratament în caz de
● afecțiuni psihice și ale SNC: depresie, ideație suicidală severă și persistentă, tentativă de suicid,
● reacții de hipersensibilitate acută (urticarie, angioderm, constricție bronșică, anafilaxie).
– În cazul existenței de disfuncții renale, hepatice sau medulare ușoare sau medii, este necesară monitorizarea atentă funcțiilor acestor organe.– Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a tuturor pacienților. S-a observat în cazuri rare tendința la suicid la pacienții în cursul tratamentului cu Interferon alfa 2a; în astfel de cazuri se recomandă întreruperea tratamentului,– O atenție deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2a la pacienții cu depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, și, mai puțin frecvent, a concentrației hemoglobinei. Consecutiv poate crește riscul infecțiilor sau hemoragiilor.– Este necesară efectuarea de examene hematologice complete atât la începutul, cât și în cursul terapiei cu Interferon alfa 2 a.
Co-morbidități:– O atenție deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2a la pacienții cu depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, și, mai puțin frecvent, a concentrației hemoglobinei. Consecutiv poate crește riscul infecțiilor sau hemoragiilor.– Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a pacienților.– Tratamentul cu Interferon alfa 2a produce rareori hiperglicemie și se va controla periodic glicemia. La pacienții cu diabet zaharat poate fi necesară reevaluarea tratamentului antidiabetic.
VI. PRESCRIPTORI
Medici Hematologi, Oncologi
6. STADIALIZAREA AFECȚIUNII Carcinom renal avansat
I. Definiția afecțiunii
Carcinom renal avansat
Tratamentul cu interferon A în asociere cu vinblastina induce o rată a răspunsului de aproximativ 17 - 26% determinând o întârziere a progresiei bolii și o prelungire a supraviețuirii la acești pacienți.
II. Criterii de includere (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici, etc)
Carcinom renal avansat
III. Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)
Schema recomandată de creștere gradată a dozei este:– zilele 1 - 3: 3 milioane U.I./zi– zilele 4 - 6: 9 milioane U.I./zi– zilele 7 - 9: 18 milioane U.I./zi– zilele 10 - 84: 36 milioane U.I./zi. (dacă toleranța este bună)
Pacienții care obțin un răspuns complet pot întrerupe tratamentul după trei luni de la stabilizarea remisiunii.
IV. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate)
Este necesară efectuarea de examene hematologice complete atât la începutul, cât și în cursul terapiei cu Interferon alfa 2A. O atenție deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2A la pacienții cu depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, și, mai puțin frecvent, a concentrației hemoglobinei, consecutiv poate crește riscul infecțiilor sau hemoragiilor. Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a pacienților. Tratamentul cu Interferon alfa 2A-A produce rareori hiperglicemie și se va controla periodic glicemia. La pacienții cu diabet zaharat poate fi necesară reevaluarea tratamentului antidiabetic.
V. Criterii de excludere din tratament
Reacții adverse– Întrerupere tratament în caz de: afecțiuni psihice și ale SNC: depresie, ideație suicidală severă și persistentă, tentativă de suicid, reacții de hipersensibilitate acută (urticarie, angioderm, constricție bronșică, anafilaxie).– În cazul existenței de disfuncții renale, hepatice sau medulare ușoare sau medii, este necesară monitorizarea atentă funcțiilor acestor organe.– Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a tuturor pacienților. S-a observat în cazuri rare tendința la suicid la pacienții în cursul tratamentului cu Interferon alfa 2A-A; în astfel de cazuri se recomandă întreruperea tratamentului.– atenție deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2A la pacienții cu depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, și, mai puțin frecvent, a concentrației hemoglobinei, consecutiv poate crește riscul infecțiilor sau hemoragiilor. Este necesară efectuarea de examene hematologice complete atât la începutul, cât și în cursul terapiei cu Interferon alfa 2A.
Co-morbidități– o atenție deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2A-A la pacienții cu depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, și, mai puțin frecvent, a concentrației hemoglobinei, consecutiv poate crește riscul infecțiilor sau hemoragiilor. Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a pacienților. Tratamentul cu Interferon alfa 2A-A produce rareori hiperglicemie și se va controla periodic glicemia. La pacienții cu diabet zaharat poate fi necesară reevaluarea tratamentului antidiabetic.– Non-responder NA– Non-compliant NA
Reluare tratament (condiții) - NAVI.
VI. Prescriptori
Medici specialiști oncologie medicală
7. STADIALIZAREA AFECȚIUNII
Melanom malign rezecat chirurgical
I. Definiția afecțiunii
Melanom malign rezecat chirurgical
Tratamentul adjuvant cu doze scăzute de Interferon alfa 2A, după rezecția chirurgicală a melanomului malign prelungește perioada de remisie a bolii fără metastaze.
II. Criterii de includere (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici, etc)
Melanom malign rezecat chirurgical
III. Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)
Interferon A se administrează subcutanat în doza de 3 milioane U.I., de trei ori pe săptămână, timp de 18 luni, începând la cel mult 6 săptămâni după intervenția chirurgicală. În cazul în care apare intoleranța la tratament doza trebuie scăzută la 1,5 milioane U.I. administrată de trei ori pe săptămână.
IV. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate)
Este necesară efectuarea de examene hematologice complete atât la începutul, cât și în cursul terapiei cu Interferon alfa 2A. O atenție deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2A la pacienții cu depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, și, mai puțin frecvent, a concentrației hemoglobinei, consecutiv poate crește riscul infecțiilor sau hemoragiilor. Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a pacienților. Tratamentul cu Interferon alfa 2A produce rareori hiperglicemie și se va controla periodic glicemia. La pacienții cu diabet zaharat poate fi necesară reevaluarea tratamentului antidiabetic.
V. Criterii de excludere din tratament
Reacții adverse– Întrerupere tratament în caz de: afecțiuni psihice și ale SNC: depresie, ideație suicidală severă și persistentă, tentativă de suicid, reacții de hipersensibilitate acută (urticarie, angioderm, constricție bronșică, anafilaxie).– În cazul existenței de disfuncții renale, hepatice sau medulare ușoare sau medii, este necesară monitorizarea atentă funcțiilor acestor organe.– Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a tuturor pacienților. S-a observat în cazuri rare tendința la suicid la pacienții în cursul tratamentului cu Interferon alfa 2A; în astfel de cazuri se recomandă întreruperea tratamentului.– atenție deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2A la pacienții cu depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, și, mai puțin frecvent, a concentrației hemoglobinei, consecutiv poate crește riscul infecțiilor sau hemoragiilor. Este necesară efectuarea de examene hematologice complete atât la începutul, cât și în cursul terapiei cu Interferon alfa 2A.
Co-morbidități– o atenție deosebită trebuie acordată administrării de Interferon alfa 2A la pacienții cu depresie medulară severă, acesta având un efect supresiv asupra măduvei osoase, cu scăderea numărului leucocitelor în special al granulocitelor, a trombocitelor, și, mai puțin frecvent, a concentrației hemoglobinei, consecutiv poate crește riscul infecțiilor sau hemoragiilor. Este recomandată supravegherea periodică neuropsihiatrică a pacienților. Tratamentul cu Interferon alfa 2A produce rareori hiperglicemie și se va controla periodic glicemia. La pacienții cu diabet zaharat poate fi necesară reevaluarea tratamentului antidiabetic.– Non-responder NA– Non-compliant NA
Reluare tratament (condiții) - NA
VI. Prescriptori
Medici specialiști oncologie medicală.
8. Definiția afecțiunii
Sarcom Kaposi asociat cu SIDA
I. Stadializarea afecțiunii
Interferon A este indicat pentru tratamentul pacienților cu sarcom Kaposi asociat cu SIDA, cu CD4 > 250/mmc.
II. Criterii de includere (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici, etc.)
Sarcom Kaposi asociat cu SIDA
III. Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)
Tratament inițial. La pacienți de 18 ani sau mai mult, Interferonum alfa 2a se administrează subcutanat, în doză crescută gradat până la cel puțin 18 milioane U.I. zilnic sau, dacă este posibil, 36 milioane U.I. zilnic, timp de 10 - 12 săptămâni, conform schemei următoare:– zilele 1 - 3: 3 milioane U.I./zi– zilele 4 - 6: 9 milioane U.I./zi– zilele 7 - 9: 18 milioane U.I./zi și, dacă este tolerată, trebuie crescută la:– zilele 10 - 84: 36 milioane U.I./zi.
Tratament de întreținere. Interferonum alfa 2a se injectează subcutanat, de trei ori pe săptămână, în doza maximă de întreținere tolerată de pacient, fără a se depăși 36 milioane U.I.
Pacienții cu sarcom Kaposi și SIDA tratați cu 3 milioane U.I. Interferonum alfa 2a zilnic au răspuns mai slab decât cei tratați cu dozele recomandate.
Durata tratamentului. Pentru evaluarea răspunsului la tratament trebuie urmărită evoluția leziunilor. Tratamentul trebuie efectuat minimum 10 săptămâni, preferabil 12 săptămâni, înainte ca medicul să decidă continuarea la cei cu răspuns favorabil, sau întreruperea la cei care nu au răspuns la tratament. Răspunsul favorabil se evidențiază obișnuit după aproximativ 3 luni de tratament. Unii pacienți au fost tratați timp de 20 de luni fără întrerupere. La cei cu răspuns favorabil la tratament, trebuie continuată administrarea cel puțin până când tumora nu mai poate fi decelabilă.
Durata optimă de tratament cu Interferonum alfa 2a a sarcomului Kaposi asociat SIDA nu a fost încă determinată.
IV. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate)
Un bun control al infecției virale (încărcătura virală HIV scăzută, CD4 crescut) poate avea ca rezultat evoluția cât mai lentă a sarcomului Kaposi.
V. Criterii de excludere din tratament
Reacții adverse– Simptome pseudo-gripale, ca astenie, febră, frisoane, scăderea apetitului, dureri musculare, cefalee, artralgii și transpirație. Scăderea numărului de celule albe.
Co-morbidități– Pacienții co-infectați, cu ciroză avansată, cărora li se administrează HAART (terapie antiretro virală înaltă), pot prezenta risc crescut de decompensare hepatică și deces. Pacienții cu istoric de insuficiență cardiacă congestivă, infarct miocardic și/sau aritmii în antecedente sau prezente cu Interferonum alfa 2a, necesită o monitorizare atentă. Se recomandă ca pacienților care prezintă tulburări cardiace preexistente să li se efectueze electrocardiograme înaintea și în cursul tratamentului. Aritmiile cardiace (în special supraventriculare) răspund de obicei la terapia convențională, dar pot necesita întreruperea tratamentului cu Interferonum alfa 2a.– Non-responder NA– Non-compliant NA
VI. Reluare tratament (condiții) - NA
VII. Prescriptori
Medici din specialitatea hematologie, oncologie
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 216, cod (M01AE52): DCI COMBINAȚII NAPROXENUM + ESOMEPRAZOLUM
I. Indicații
Combinația naproxen + esomeprazol este indicată la adulți în tratamentul simptomatic al pacienților cu artroză/osteoartrită, poliartrită reumatoidă și spondilită anchilozantă cu risc de apariție a ulcerului gastric și/sau duodenal ca urmare a administrării medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene, în prezența a cel puțin unui factor de risc gastro-intestinal.
II. Criterii de includere
Factorii de risc pentru complicațiile gastro-intestinale induse de antiinflamatoarele nonsteroidiene (AINS) sunt:– antecedente de ulcer gastro-duodenal;– vârsta > 65 ani;– doza crescută de AINS;– asocierea acidului acetilsalicilic (inclusiv în doză mica), a glucocorticoizilor sau a anticoagulantelor orale;– infecția cu Helicobacter Pylori.
III. Criterii de excludere– Combinația naproxen + esomeprazol nu este adecvat pentru tratamentul durerii acute (de exemplu durere dentară, atac de gută).– hipersensibilitate la substanțele active (naproxen, esomeprazol) sau la oricare dintre excipienți sau la benzimidazol– antecedente de astm bronșic, urticarie sau reacții alergice induse de administrarea acidului acetilsalicilic sau a altor AINS– gravide aflate în trimestrul al III-lea de sarcină– insuficiență hepatică severă (de exemplu Child-Pugh C)– insuficiență renală severă (clearance creatinine < 30 ml/min)– ulcer peptic activ– hemoragii digestive, hemoragii cerebro-vasculare sau alte tulburări de coagulare– tratamentul concomitent cu atazanavir și nelfinavir
IV. Tratament
1 comprimat (500 mg/20 mg) administrat per os de 2 ori pe zi.
V. Monitorizare
Pacienții trebuie strict monitorizați în scopul evaluării răspunsului terapeutic și a eventualelor efecte adverse care pot apărea în cursul tratamentului.
VI. Prescriptori
Inițierea și continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitățile reumatologie, medicină internă, reabilitare medicală, ortopedie, geriatrie/gerontologie, medicina familiei.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 217 cod (M05BX04): DCI DENOSUMAB 60 mg/ml (original și biosimilar)
I. Indicații
Tratamentul osteoporozei la femeile în postmenopauză cu risc crescut de fracturi după tratamentul inițiat cu bifosfonați sau care au intoleranță sau contraindicație la bifosfonați.
II. Criterii de includere
A. Pacienți (femei în postmenopauză) cu osteoporoză care au primit terapie antiresorbtivă minim 3 ani și care îndeplinesc unul dintre cele 2 criterii de mai jos
a. au avut fractură de fragilitate definită ca fractură spontană sau la traumatisme minime apărută în perioada de adult
b. au scor T < = -2 DS și asociază alți 3 factori de risc din tabelul de mai jos
Factorii de risc incluși în calcularea FRAX (WHO)
Caracteristici
Vârsta
> 65 ani la femei
Menopauza precoce
Ultima menstruație înainte de 40 de ani*)
IMC (indice de masă corporală)
< 20 Kg/mp
Tratament cu glucocorticoizi
Terapia anterioară (minim 3 luni) sau actuală cu corticosteroizi sistemici > = 7,5 mg/zi prednison sau echivalent
Consum de alcool
Minim 3 unități/zi (Echivalentul este un pahar standard de bere (285 ml), o singură măsură de tărie (30 ml), un pahar mediu de vin (120 ml), sau o măsură de aperitiv (60 ml))*
Istoric familial de fractură de șold
Fractura de șold la unul dintre părinți*)
Fumatul activ
Pacient fumător în prezent*)
Artrita reumatoidă
Diagnostic confirmat
Oteoporoza secundară
Pacientul prezintă o afecțiune asociată cu osteoporoza: diabet zaharat tip 1 (insulinodependent), osteogeneza imperfectă, hipertiroidism vechi, netratat, hipogonadism, malnutriție cronică, malabsorbție, boala hepatică cronică, tratamentul cu inhibitori de aromatază
*) Factori de risc care se vor proba pe baza declarației pacientului.
B. Pacienți (femei în postmenopauză) cu osteoporoză la care tratamentul cu bisfosfonați este contraindicat, sau există intoleranță la tratamentul cu bisfosfonați;
C. Pacienți (femei în postmenopauză) cu osteoporoză în condițiile lipsei de răspuns la tratamentul cu bisfosfonați. Lipsa de răspuns este definită ca minim 12 luni de tratament cu bifosfonați și unul dintre cele 2 criterii de mai jos
a. apariția unei fracturi de fragilitate în perioada tratamentului, după minim 12 luni de la inițierea acestuia
b. pierdere de densitate minerală osoasă (DMO) măsurată prin DXA (dual x-ray absorbtiometry = absorbțiometrie duală cu raze X), > = 5% la nivelul coloanei lombare sau colului femural, sau 4% la nivelul șoldului total, repetată la > = 1 an
D. Pacienți (femei în postmenopauză) aflați deja în tratament cu denosumab și care, la momentul inițierii tratamentului cu denosumab, respectau indicația compensată și unul din criteriile de eligibilitate de mai sus. Pauza de tratament (drug holiday) nu se recomandă.
E. Pacienți (femei în postmenopauză) cu osteoporoză tratați anterior cu terapie anabolizanta
III. Inițierea tratamentului (documente/investigații)
a. Dacă este cazul, DXA șold și/sau DXA coloană. În condițiile imposibilității măsurării DMO la nivelul coloanei lombare și șoldului, se va efectua DXA antebraț (33% radius)
b. Imagistică - pentru documentarea diagnosticului de fractură, una din următoarele: radiografie simplă, RMN, CT sau documente medicale justificative pentru alte fracturi de fragilitate nonvertebrale;
c. Tratament anterior pentru osteoporoză;
d. Calcemie, fosfatemie, creatinină/clearance creatinină, 25 OH vitamina D (determinarea nu este necesară în cazul în care pacientul se află în terapie cu alfacalcidol), alte investigații necesare pentru screening-ul cauzelor secundare de osteoporoză conform recomandării medicului curant
IV. Doze și mod de administrare
Doza recomandată de Denosumab este de 60 mg administrată sub forma unei singure injecții subcutanate, o dată la 6 luni la nivelul coapselor sau abdomenului sau a brațului.
Pacienții trebuie să primească suplimente adecvate de calciu (1000-1200 mg/zi) și vitamină D (800-1000 UI/zi) în cazul suficienței de vitamină D și al unei funcții renale normale. Se va corecta deficitul de vitamină D dacă există, și se administrează metaboliți activi ai vitaminei D la cei cu funcție renală afectată, la indicația medicului curant.
V. Criterii de excludere
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți. (lista excipienți: Acid acetic glacial; Hidroxid de sodiu; Sorbitol (E420); Polisorbat 20; Apă pentru preparate injectabile).
VI. Alte precauții și recomandări
a. Este important să se identifice pacienții cu risc pentru hipocalcemie. Hipocalcemia trebuie corectată printr-un aport corespunzător de calciu și vitamină D înainte de începerea tratamentului. Se recomandă monitorizarea clinică a concentrației de calciu înainte de fiecare doză, și la pacienții cu predispoziție la hipocalcemie (în mod special la cei cu insuficiență renală severă), în decurs de două săptămâni după doza inițială.
Dacă un pacient prezintă simptome suspecte de hipocalcemie în timpul tratamentului, trebuie măsurată calcemia.
b. Pauza de tratament (Drug holiday) nu este recomandată, deoarece markerii biochimici ai turnoverului osos revin la nivelul inițial al tratamentului cu denosumab în 18-24 luni, iar riscul de fracturi noi vertebrale va crește.
c. Întreruperea tratamentului cu denosumab, în cazul unor reacții adverse sau ameliorării semnificative a riscului de fractură se va face la recomandarea medicului specialist, cu recomandarea continuării tratamentului minim 1 an cu bifosfonat cu remanență osoasă mare, pentru a evita creșterea riscului de fracturi la întreruperea tratamentului cu denosumab.
VII. Monitorizare
a. Perioadele de timp la care se face evaluarea (monitorizarea sub tratament): evaluare DXA la 2 ani sau la recomandarea medicului curant;
b. Analize biochimice: calcemie, fosfatemie, creatinină/clearance creatinină, la 6 luni.
VIII. Medicii prescriptori
Inițierea și continuarea se face de către medici cu specialitatea endocrinologie, reumatologie, medicină fizică și de reabilitare.
(la 08-01-2026, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 217 a fost modificat de Punctul 9 din ANEXA din 17 decembrie 2025 la ORDINUL nr. 2.039/2.016/2025, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 6 din 8 ianuarie 2026 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 218 cod (M05BX05): DCI BUROSUMABUM
INTRODUCERE
Rahitismul este o afecțiune specifică perioadei de creștere, fiind caracterizat prin afectarea mineralizării la nivelul cartilajului de creștere, ceea ce conduce la deformări osoase, scăderea rezistenței osului, statură mică. Diagnosticul se pune clinic și radiologic, pe baza modificărilor specifice.
Rahitismele hipofosfatemice sunt forme etiologice rare și în această categorie intră rahitismele dobândite prin pierderile urinare de fosfor din cadrul tubulopatiilor complexe (ex. Sindromul Fanconi), precum și formele genetice de rahitism hipofosfatemic (RHF), dintre care cea mai frecventă este prin mutația genei PHEX, situată pe cromozomul X (RHF X-linkat).
RHF X-linkat se caracterizează prin creșterea nivelelor de FGF-23 (factorul 23 de creștere a fibroblaștilor sintetizat la nivelul osteoblastelor și osteocitelor) datorită scăderii inactivării sale, ceea ce conduce la creșterea eliminărilor urinare de fosfor (hiperfosfaturie), hipofosfatemie, scăderea hidroxilării în poziția 1 α a 25 OH vitaminei D (cu scăderea absorbției fosforului seric și accentuarea consecutivă a hipofosfatemiei), hiperparatiroidism secundar.
Terapia convențională a RHF presupune utilizarea analogilor activi (1 a hidroxilați sau 1,25 dihidroxilați) ai vitaminei D administrați în 1 - 2 prize zilnice, respectiv administrarea sărurilor de fosfor în 3 - 6 prize zilnice; formele severe de rahitism, necontrolate terapeutic, necesită corecții chirurgicale ale deformărilor membrelor inferioare prin tehnici de osteotomie sau prin ghidarea creșterii prin hemiepifiziodeză.
Burosumab este un anticorp monoclonal (IgG1) uman recombinant, care se leagă de FGF23 și inhibă activitatea acestuia. Prin inhibarea FGF23, burosumabul crește reabsorbția tubulară renală a fosfatului și crește concentrația serică de 1,25-(OH)2 vitamina D.
Indicație terapeutică (face obiectul unui contract cost -volum): Burosumab este indicat pentru tratamentul hipofosfatemiei X-linkate (HXL) la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 1 și 17 ani cu evidențe radiografice de boală osoasă, și la adulți și pentru tratamentul hipofosfatemiei asociate cu FGF23 în osteomalacia indusă de tumori asociată cu tumori mezenchimale fosfaturice care nu pot fi rezecate curativ sau localizate la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 1 și 17 ani și la adulți.
A. TRATAMENTUL CU BUROSUMAB ÎN HIPOFOSFATEMIA X-LINKATĂ LA PACIENȚII ÎNTRE 1-17 ANI
1.A) Scopul tratamentului la pacienți cu vârsta de minim 1 an al căror schelet este încă în etapa de creștere
Scopul tratamentului este de a îmbunătăți creșterea, de a preveni diformitățile scheletale și de a reduce durerea, de a îmbunătăți mineralizarea dinților și de a scădea complicațiile asociate bolii (deformările și durerile articulare, abcesele dentare, tulburările de auz).
1.B) Scopul tratamentului la pacienții cu vârsta de maxim 17 ani al căror schelet și-a încheiat etapa de creștere
Scopul tratamentului este de a corecta hipofosfatemia, reducerea remodelării osoase, a frecvenței fracturilor și de a ameliora durerile osoase, promovarea sănătății orale.
CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL CU BUROSUMAB
1.A) Tratamentul la pacienți cu vârsta de minim 1 an al căror schelet este încă în etapa de creștere
Următoarele criterii de includere trebuie îndeplinite concomitent
1) Copiii cu vârsta de minim 1 an al căror schelet este încă în etapa de creștere (definită ca viteza de creștere de minim 2 cm/an și/sau vârsta osoasă de maxim 14 ani la sexul feminin și respectiv 16 ani la sexul masculin), care îndeplinesc criteriile clinice, biologice și radiologice de rahitism hipofosfatemic, definite conform anexelor 1-3.
2) Istoricul familial de RHF X-linkat și/sau confirmare genetică (identificarea mutațiilor genei PHEX). Dacă analiza moleculară nu este disponibilă, în judecata indicației terapeutice trebuie luate în considerare următoarele aserțiuni
(1) valoare crescută a FGF23 este sugestivă pentru diagnostic în condițiile în care sunt excluse alte cauze dobândite de hipofosfatemie (necesită evaluarea prezenței în urină a glucozei, aminoacizilor, acidului uric, proteinuriei cu masă moleculară mică);
(2) transmiterea tată-fiu, hipercalciuria sau debutul simptomatologiei după vârsta de doi ani sugerează forma autozomal dominantă de rahitism hipofosfatemic sau osteomalacie indusă tumoral;
(3) coexistența osteosclerozei severe, a craniosinostozei, a metacarpienelor mâini scurte și late, a calcificărilor arteriale, a calcificărilor ligamentului longitudinal posterior (spinal) sau a pseudoxantoma elasticum sugerează forma autozomal recesivă de rahitism hipofosfatemic;
(4) coexistența petelor cafe au lait sau istoricul sindromic sugestiv pune diagnosticul de rahitism hipofosfatemic din sdr. Mc Cune Albright sau neurofibromatoză și nu se încadrează în indicațiile.
Parametrii de evaluare minimă și obligatorie pentru inițierea tratamentului cu burosumab
(* evaluări nu mai vechi de 1 săptămână, ** evaluări nu mai vechi de 3 luni)
a) **criterii antropometrice (greutate, înălțime, talie șezândă sau raport vertex-pube/pube-sol, perimetru cranian, formă particulară a capului) + semne clinice de rahitism (genu varum/genu valgum etc.) + măsurarea distanței intercondilare în genu varum, respectiv intermaleolare în genu valgum (ref biblio) + evaluare clinică generală (inclusiv tensiunea arterială). Standardele antropometrice recomandate pentru înălțime sunt curbele sintetice pentru România (Pascanu I și colab).
b) ** radiografie pumn comparativ și radiografie membre inferioare (ortoleg: bazin, femur, genunchi, gambă, gleznă) pe baza cărora se va calcula scorul de severitate a rahitismului(RSS), conform anexei 3.
c) *calcemie, albuminemie, fosfatemie, fosfatază alcalină (investigații efectuate a jeun sau la minim 4 ore de la ultima masă - valorile scăzute ale fosfatemiei sunt criteriu obligatoriu pentru inițierea terapiei cu burosumab.
d) *calciurie, fosfaturie, creatinină în urina pe 24 ore la copii mai mari de 3 ani, respectiv calciu, fosfor, creatinină în spotul de urină la copii sub 3 ani.
e) dozare PTH, 25 OH vitamina D, 1,25 (OH)2 vitamina D în cazuri selecționate.
f) dozare FGF23 - în cazuri selecționate - vezi criterii de includere punctul 2 sau testarea mutației PHEX în mod specific pentru cazurile de pacienți de novo fără istoric familial de HXL.
1.B) Tratamentul la pacienții cu vârsta de maxim 17 ani, al căror schelet și-a încheiat etapa de creștere
1.B.1. Continuarea tratamentului la pacienții cu hipofosfatemie X linkată diagnosticată în copilărie/perioda de creștere și al căror tratament a fost inițiat conform protocolului prezent.
Sau
1.B.2. Pacienți cu hipofosfatemie X linkată nou diagnosticată, care îndeplinesc următoarele criterii
(1) Statură mică, istoric de deformări ale membrelor și /sau semne clinice sau radiologice de osteomalacie (pseudofracturi, artroza precoce la nivelul coloanei vertebrale, șoldului sau genunchilor și entezopatii).
(2) Criterii biologice
(a) Hipofosfatemie,
(b) Calcemie normală/low normal,
(c) Rată de reabsorbție tubulară a fosfatului sub 90%*),
(d) Valori crescute ale fosfatazei alcaline specific osoase,
(e) Valori normale/ușor crescute ale PTH,
(f) Valori normale ale 25 (OH) vitaminei D,
(g) Valori la limita inferioară/reduse ale 1,25 (OH)2 vitamina D,
(h) Valoare crescută/la limita superioară a FGF2.
(3) ±Istoricul familial de RHF X-linkat și/sau confirmare genetică (identificarea mutațiilor genei PHEX).
(4) Răspunsul nesatisfăcător după 1 an de terapie convențională (analogi activi de vitamina D și suplimentare cu săruri de fosfor), definit ca persistența simptomelor și semnelor de osteomalacie (dureri musculoscheletale, pseudofracturi, abcese dentare), necesar de intervenții chirurgicale ortopedice sau stomatologice, evidență biochimică de osteomalacie cu creșterea fosfatazei alcaline specific osoase sau intoleranță la terapia convențională,
Sau
(4') Intoleranța/reacțiile adverse ale terapiei convenționale,
Sau
(4'') Lipsa de aderență la terapia convențională în condițiile asigurării unei monitorizări adecvate.
Parametrii de evaluare minimă și obligatorie pentru inițierea tratamentului cu burosumab (evaluări nu mai vechi de 3 luni)
a) criterii antropometrice (greutate, înălțime) + semne clinice de rahitism (genu varum/genu valgum etc.) + măsurarea distanței intercondilare în genu varum, respectiv intermaleolare în genu valgum (ref biblio) + evaluare clinică generală (inclusiv tensiunea arterială)
b) radiografie membre inferioare (ortoleg: bazin, femur, genunchi, gambă, gleznă)
c) ecografie renală
d) calcemie, albuminemie, fosfatemie, creatinină serică, fosfatază alcalină/fosfatază alcalină osoasă (investigații efectuate a jeun sau la minim 4 ore de la ultima masă - valorile scăzute ale fosfatemiei sunt criteriu obligatoriu pentru inițierea terapiei cu burosumab
e) calciurie, fosfaturie, creatinină în urina pe 24 ore
f) dozare PTH, 25 OH vitamina D, 1,25 (OH)2 vitamina D în cazuri selecționate
g) dozare FGF23 - în cazuri selecționate - vezi criterii de includere punctul 2 sau testarea mutației PHEX în mod specific pentru cazurile de pacienți de novo fără istoric familial de HXL,
h) ortopantomogramă la adolescenții cu abcese dentare recente.
CRITERII DE EXCLUDERE TRATAMENT BUROSUMAB LA COPII, ADOLESCENȚI ȘI ADULȚI CU HIPOFOSFATEMIE X-LINKATA
1. Hipersensibilitate la burosumab sau excipienți
2. Administrarea concomitentă de săruri de fosfor sau analogi activi de vitamina D
3. Hiperfosfatemie a jeun-până la scăderea sau normalizarea fosfatemiei
4. Hipercalcemie -până la normalizarea calcemiei
5. Insuficiență renală severă sau boală renală în stadiul terminal
6. Sarcina sau alăptarea
SCHEMA TERAPEUTICĂ PENTRU BUROSUMAB (INIȚIERE ȘI MONITORIZARE)
Considerații generale
Tratamentul trebuie inițiat de către un medic endocrinolog sau pediatru cu experiență în tratamentul pacienților cu boli osoase metabolice dintr-o clinică universitară numit evaluator.
Administrarea pe cale orală a fosfatului și analogilor de vitamina D trebuie încetată cu 1 săptămână înainte de inițierea tratamentului. La momentul inițierii, concentrația serică a fosfatului în condiții de repaus alimentar trebuie să fie sub intervalul valorilor de referință pentru vârsta respectivă.
Doze
Doza inițială recomandată este de 0,8 mg/kg de greutate corporală, administrată la interval de două săptămâni. Dozele trebuie rotunjite la cel mai apropiat multiplu de 10 mg. Doza maximă este de 90 mg.
Ajustarea dozelor de terapie se va face astfel
După inițierea tratamentului cu burosumab și la fiecare modificare a dozei se va doza fosfatemia serică la 4 săptămâni de la administrarea dozei. În cazul în care concentrația serică a fosfatului în condiții de repaus alimentar se încadrează în intervalul valorilor de referință*) pentru vârsta respectivă, trebuie menținută aceeași doză.
*) Pentru prevenirea mineralizărilor ectopice se va menține fosfatemia la limita inferioară a normalului.
În cazul în care concentrația serică a fosfatului în condiții de repaus alimentar este sub intervalul valorilor de referință pentru vârsta respectivă, doza poate fi crescută treptat, cu cel mult 0,4 mg/kg, la 4 săptămâni, până la o doză maximă de 2,0 mg/kg (doză maximă de 90 mg).
În cazul în care concentrația serică a fosfatului în condiții de repaus alimentar este peste intervalul valorilor de referință pentru vârsta respectivă, următoarea doză nu trebuie administrată, iar concentrația serică a fosfatului în condiții de repaus alimentar trebuie reevaluată în decurs de 4 săptămâni.
Pacientul trebuie să aibă o valoare a concentrației serice a fosfatului în condiții de repaus alimentar sub intervalul valorilor de referință pentru vârsta respectivă pentru a reîncepe administrarea burosumabului, la aproximativ jumătate din doza anterioară (rotunjire la cel mai apropiat multiplu de 10 mg).
Doza de burosumab nu trebuie ajustată cu o frecvență mai mare decât la interval de 4 săptămâni.
După inițierea tratamentului cu burosumab se vor doza calcemia și PTH la 7-14 zile de la inițierea tratamentului și la fiecare schimbare a dozei, apoi la 6 luni (în cazul copiilor de 1-2 ani la fiecare 3 luni). Dacă valorile serice ale calcemiei depășesc 12 mg/dl, se va opri tratamentul până la normalizarea calcemiei. Trebuie luați în considerare factorii de risc care agravează hipercalcemia: imobilizarea prelungită, deshidratarea, intoxicația cu vitaminaD și boala renală cronică.
PARAMETRII DE EVALUARE MINIMĂ ȘI OBLIGATORIE PENTRU MONITORIZAREA TRATAMENTULUI CU BUROSUMAB
Clinic
Aceeași parametri cu cei de la inițiere - la interval de 6 luni
Paraclinic și explorări complementare
3 luni
6 luni
Anual
Fosfatemia
la 14 zile după inițiere și la fiecare modificare a dozei;
la 4 săptămâni în lunile 2 - 3 de tratament;
la interval de 3 luni după atingerea unor doze constante de burosumab (doze nemodificate timp de 3 luni
succesive)
Calcemie
+ la 14 zile după inițiere și la fiecare modificare a dozei, apoi
La 3 luni la copii cu vîrsta de 1-2 ani
+
+
Calciurie, fosfaturie, creatinină urinară, pe baza cărora se va calcula RFG, respectiv raport calciu/ creatinină în spotul de
urină
+
Fosfatază alcalină
+
PTH
+ la 14 zile după inițiere și la fiecare modificare a dozei apoi
La 3 luni la copii cu vîrsta de 1-2 ani
+
+
1,25 (OH)2 D
+
25OHD
+
+
+
Radiografie pumn comparativ și radiografie membre inferioare (ortoleg sau radiografie
genunchi)
+ sau la nevoie (dureri articulare, recomandare ortoped)
Ecografie renală
în primul an de tratament
după primul an de terapie
Consult stomatologic
+
Consult ortopedic
+ sau la nevoie (dureri articulare/accentuarea deformărilor la evaluări clinice periodice
– Ecografie cardiacă dacă valorile TA sunt > percentila 95 pentru vârstă, talie, sex– Examen FO și RMN cerebral - în caz de formă anormală a extremității cefalice (craniosinostoză), cefalee persistentă/alte semne de HTIC, scăderea performanțelor școlare– Examen ORL și audiogramă la nevoie
CRITERIILE DE EVALUARE A EFICACITĂȚII TERAPEUTICE URMĂRITE ÎN MONITORIZAREA PACIENȚILOR CU VÂRSTA ÎNTRE 1-17 ANI DIN PROTOCOLUL TERAPEUTIC CU BUROSUMAB
I. Evaluarea și reevaluarea pacienților se face de către un medic endocrinolog sau pediatru cu experiență în tratamentul pacienților cu boli osoase metabolice dintr-o clinică universitară numit evaluator. Acesta va colabora la nevoie în decizia terapeutică (inițiere și monitorizare) cu un medic ortoped pediatru de asemenea cu expertiză în diagnosticul, monitorizarea și terapia ortopedică a deformărilor membrelor inferioare și/sau rahitismului hipofosfatemic.
II. Criterii de apreciere a eficienței terapiei
A. La pacienții cu vârsta de minim 1 an al căror schelet este încă în creștere
În cursul primului an de terapie– îmbunătățirea vitezei de creștere staturală (cu minim 2 cm/an)– Normalizare valori fosfor– Normalizare valori fosfatază alcalină– Îmbunătățire scor radiologic rahitism la 52 săptămâni
B. La pacienții de maxim 17 ani al căror schelet și-a încheiat etapa de creștere– Normalizare valori fosfor– Normalizare valori fosfatază alcalină
III. Situații de oprire definitivă a tratamentului pentru promovarea creșterii– Refuzul părinților, al susținătorilor legali sau al copilului peste 12 ani sau– Complianță inadecvată sau– Apariția de reacții adverse grave sau contraindicații ale tratamentului - pe parcursul terapiei
PRESCRIPTORI
După atingerea dozei eficiente (minim 3 luni de la inițierea terapiei) pe baza scrisorii medicale din centrele mai sus menționate, medici endocrinologi sau pediatrii cu atestat de endocrino-pediatrie din teritoriu pot continua prescripția. Aceștia vor asigura supravegherea evoluției clinice a pacientului (inclusiv reacții adverse), vor efectua ajustarea dozei la valorile fosfatemiei (consult cu medicul evaluator), vor monitoriza corectitudinea administrării și a complianței între evaluări.
B. TRATAMENTUL CU BUROSUMAB LA ADULȚI CU HIPOFOSFATEMIE X-LINKATĂ
SCOPUL TRATAMENTULUI
La adulți, scopul tratamentului este de a corecta hipofosfatemia, reducerea remodelării osoase, a frecvenței fracturilor și de a ameliora durerile osoase, promovarea sănătății orale.
CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL CU BUROSUMAB
1. Continuarea tratamentului la adulți cu hipofosfatemie X linkată diagnosticată până la vârsta de 17 ani al căror tratament a fost inițiat conform protocolului.
Sau
2. Adulți cu hipofosfatemie X linkată nou diagnosticată, care îndeplinesc următoarele criterii
a) Statură mică, istoric de deformări ale membrelor și /sau semne clinice sau radiologice de osteomalacie (pseudofracturi, artroza precoce la nivelul coloanei vertebrale, șoldului sau genunchilor și entezopatii)
b. Criterii biologice
● Hipofosfatemie
● Calcemie normală/low normal
● Rată de reabsorbție tubulară a fosfatului sub 90%*)
● Valori crescute ale fosfatazei alcaline specific osoase
● Valori normale/ușor crescute ale PTH
● Valori normale ale 25 (OH) vitaminei D
● Valori la limita inferioară/reduse ale 1,25 (OH)2 vitamina D
● Valoare crescută/la limita superioară a FGF23
c. ±Istoricul familial de RHF X-linkat și/sau confirmare genetică (identificarea mutațiilor genei PHEX)
d. Răspunsul nesatisfăcător după 1 an de terapie convențională (analogi activi de vitamina D și suplimentare cu săruri de fosfor), definit ca persistența simptomelor și semnelor de osteomalacie (dureri musculoscheletale, pseudofracturi, abcese dentare), necesar de intervenții chirurgicale ortopedice sau stomatologice, evidență biochimică de osteomalacie cu creșterea fosfatazei alcaline specific osoase
sau
d') Intoleranță la terapia convențională sau
d'') Lipsa de aderență la terapia convențională în condițiile asigurării unei monitorizări adecvate.
Parametrii de evaluare minimă și obligatorie pentru inițierea tratamentului cu burosumab (evaluări nu mai vechi de 3 luni)
a) criterii antropometrice (greutate, înălțime) + semne clinice de rahitism (genu varum/genu valgum etc.)
+ măsurarea distanței intercondilare în genu varum, respectiv intermaleolare în genu valgum (ref biblio)
+ evaluare clinică generală (inclusiv tensiunea arterială)
b) radiografie membre inferioare (ortoleg: bazin, femur, genunchi, gambă, gleznă)
c) ecografie renală
d) calcemie, albuminemie, fosfatemie, creatinină serică, fosfatază alcalină/fosfatază alcalină osoasă (investigații efectuate a jeun sau la minim 4 ore de la ultima masă - valorile scăzute ale fosfatemiei sunt criteriu obligatoriu pentru inițierea terapiei cu burosumab
e) calciurie, fosfaturie, creatinină în urina pe 24 ore
f) dozare PTH, 25 OH vitamina D, 1,25 (OH)2 vitamina D în cazuri selecționate
g) dozare FGF23 - în cazuri selecționate - vezi criterii de includere punctul 2 sau testarea mutației PHEX în mod specific pentru cazurile de pacienți de novo fără istoric familial de HXL,
h) ortopantomogramă la adulții cu abcese dentare recente
SCHEMA TERAPEUTICĂ PENTRU BUROSUMAB (INIȚIERE ȘI MONITORIZARE)
Considerații generale
Tratamentul trebuie inițiat de către un medic endocrinolog dintr-o clinică universitară numit evaluator.
Administrarea pe cale orală a fosfatului și analogilor de vitamina D trebuie încetată cu 1 săptămână înainte de inițierea tratamentului. La momentul inițierii, concentrația serică a fosfatului în condiții de repaus alimentar trebuie să fie sub intervalul valorilor de referință pentru vârsta respectivă.
Doze
Doza inițială recomandată la adulți este de 1,0 mg/kg de greutate corporală, rotunjită la cel mai apropiat multiplu de 10 mg, până la doza maximă de 90 mg, administrată la interval de 4 săptămâni.
După inițierea tratamentului cu burosumab, concentrația serică a fosfatului în condiții de repaus alimentar trebuie măsurată la interval de 2 săptămâni în prima lună de tratament, la interval de 4 săptămâni în următoarele 2 luni și ulterior după caz. Concentrația serică a fosfatului în condiții de repaus alimentar trebuie măsurată la 2 săptămâni după administrarea dozei anterioare de burosumab. În cazul în care concentrația serică a fosfatului se încadrează în intervalul normal, trebuie menținută aceeași doză *
*) Pentru prevenirea mineralizărilor ectopice se va menține fosfatemia la limita inferioară a normalului.
Reducerea dozei
În cazul în care concentrația serică a fosfatului depășește limita superioară a intervalului normal, următoarea doză nu trebuie administrată, iar concentrația serică a fosfatului trebuie reevaluată în decurs de 2 săptămâni. Pacientul trebuie să aibă o valoare a concentrației serice a fosfatului sub intervalul normal înainte de a reîncepe administrarea burosumabului. Atunci când concentrația serică a fosfatului este sub intervalul normal, tratamentul poate fi reluat la jumătate din doza inițială, până la o doză maximă de 40 mg la interval de 4 săptămâni. Concentrația serică a fosfatului trebuie reevaluată la 2 săptămâni după orice modificare a dozei. Doza de burosumab nu trebuie ajustată cu o frecvență mai mare decât la interval de 4 săptămâni.
PARAMETRII DE EVALUARE MINIMĂ ȘI OBLIGATORIE PENTRU MONITORIZAREA TRATAMENTULUI CU BUROSUMAB
Clinic– Aceeași parametri cu cei de la inițiere - la 6-12 luni
Paraclinic și explorări complementare
3 luni
6 luni
Anual
Fosfatemia
la 14 zile după inițiere și la fiecare modificare a dozei;
la 4 săptămâni în lunile 2 - 3 de tratament;
la interval de 3 luni după atingerea unor doze constante de burosumab (doze nemodificate timp de 3 luni succesive)
Calcemie
+ la 14 zile după inițiere și la fiecare modificare a dozei
+
Calciurie, fosfaturie, creatinină urinară, pe baza cărora se va calcula RFG, respectiv raport
calciu/ creatinină
+
Fosfatază alcalină
+
PTH
+ la14 zile după inițiere și la fiecare modificare a dozei
+
1,25 (OH)2 D
+
25OHD
+
+
+
Ecografie renală
+
Consult stomatologic
La nevoie
Consult ortopedic
+ sau la nevoie (dureri articulare/accentuarea deformărilor la evaluări clinice periodice
– Ecografie cardiacă dacă apare HTA– Examen ORL și audiogramă la nevoie
CRITERIILE DE EVALUARE A EFICACITĂȚII TERAPEUTICE URMĂRITE ÎN MONITORIZAREA ADULȚILOR DIN PROTOCOLUL TERAPEUTIC CU BUROSUMAB
1. Evaluarea și reevaluarea pacienților se face de către un medic endocrinolog dintr-o clinică universitară numit evaluator. Acesta va colabora la nevoie în decizia terapeutică (inițiere și monitorizare) cu un medic ortoped de asemenea cu expertiză în diagnosticul, monitorizarea și terapia ortopedică a deformărilor membrelor inferioare și/sau rahitismului hipofosfatemic.
2. Criterii de apreciere a eficienței terapiei
● Normalizare valori fosfor
● Normalizare valori fosfatază alcalină
● Ameliorarea simptomatologiei reprezentată de dureri osoase, abcese dentare, apariția de noi psedofracturi
3. Situații de oprire definitivă a tratamentului
● Complianță inadecvată sau
● Apariția de reacții adverse grave sau contraindicații ale tratamentului - pe parcursul terapiei
PRESCRIPTORI
După atingerea dozei eficiente (minim 3 luni de la inițierea terapiei) pe baza scrisorii medicale din centrele mai sus menționate, medici endocrinologi din teritoriu pot continua prescripția. Aceștia vor asigura supravegherea evoluției clinice a pacientului (inclusiv reacții adverse), vor efectua ajustarea dozei la valorile fosfatemiei (consult cu medicul evaluator), vor monitoriza corectitudinea administrării și a complianței între evaluări.
Anexa nr. 1
CRITERII CLINICE DE DIAGNOSTIC RHF
● Semne clinice de rahitism afectând îndeosebi membrele inferioare (deformare în var/valg), mai ales când au apărut în pofida terapiei profilactice cu vitamina D și calciu.
● Statură mică
● Mers cu baza de susținere largă
● Abcesele dentare recurente, mai ales cele apărute în perioada micii copilării
Anexa nr. 2
CRITERII BIOLOGICE DE RHF
● Calcemie normală/low normal
● Hipofosfatemie
● Rată de reabsorbție tubulară a fosfatului sub 90%*)
● Valori crescute ale fosfatazei alcaline
● Valori normale/ușor crescute ale PTH
● Valori normale ale 25 (OH) vitaminei D
● Valori la limita inferioară/reduse ale 1,25 (OH)2 vitamina D
*) Se vor exclude cazurile dobândite de fosfaturie prin evaluarea prezenței în urină a glucozei, aminoacizilor, acidului uric, proteinuriei cu masă moleculară mică
Rata de reabsorbție a fosfatului = 1 - (Ur Ph x PlCr)/(UrCr x PlPh)) X 100
Anexa nr. 3
CRITERII RADIOLOGICE DE RAHITISM - scor Thacher (RSS) - apreciază severitatea rahitismului la nivelul articulației pumnului și a genunchiului (total maxim posibil - 10, maxim pumn = 4, maxim genunchi = 6).
Definiție grad rahitism radius și ulnă
0
Platou de creștere normal, fără semne de rahitism
0,5
Hiperlucența marginii metafizei, fără neregularități sau deformări
1
Platou de creștere lățit, margine metafizară neregulată, dar fără deformare concavă
1,5
Concavitate metafizară parțială sau neregularități parțiale ale marginilor metafizare
2
Deformarea concavă a metafizei, cu margini neregulate
Se însumează punctaj ulnă și punctaj radius (total maxim = 4 puncte)
Definiție grad rahitism femur și tibie
0
Platou de creștere normal, fără semne de rahitism
1
Hiperlucența parțială, marginea netă a metafizei vizibilă
2
Hiperlucența parțială, dispariția marginii nete a metafizei
3
Hipertransparență completă, epifizele apar larg depărtate de metafiza distală
Scorul se multiplică cu 0,5 dacă este afectat doar un condil sau mai puțin de ½ din suprafața platoului
Scor genunchi = grad femur X factor de multiplicare + grad tibie X factor de multiplicare (total maxim = 10 puncte)
C. TRATAMENTUL CU BUROSUMAB ÎN OSTEOMALACIA INDUSĂ TUMORAL LA COPII ȘI ADOLESCENȚI CU VÂRSTA CUPRINSĂ ÎNTRE 1 ȘI 17 ANI ȘI LA ADULȚI
SCOPUL TRATAMENTULUI
La adulți, scopul tratamentului este corectarea hipofosfatemiei, favorizarea mineralizării osoase, vindecarea fracturilor și ameliorarea simptomelor clinice precum durerea osoasă și musculară, slăbiciunea musculară, oboseala și dificultățile de mers.
La copii, scopul tratamentului este corectarea hipofosfatemiei pentru îmbunătățirea mineralizării osoase, reducerea durerilor și deformărilor scheletice și susținerea creșterii adecvate în înălțime.
CRITERII DE INCLUDERE IN TRATAMENTUL CU BUROSUMAB
1. Copii cu vârsta între 1-17 ani și adulți cu osteomalacie indusă tumoral cu tumori mezenchimale fosfaturice care nu pot fi localizate sau nu pot fi rezecate curativ și care îndeplinesc următoarele criterii
a) semne clinice sau radiologice de rahitism/osteomalacie (pseudofracturi, artroza precoce la nivelul coloanei vertebrale, șoldului sau genunchilor, entezopatii, osteopenie, deformări scheletale), dureri osoase și musculare generalizate, slăbiciune musculară, fracturi de stres, tulburări de mers, defecte de smalț dentar
suplimentar la copii: întârzierea creșterii și statură mică, dentiție întârziată
b) Criterii biologice
● Hipofosfatemie
● Calcemie normală
● Rată de reabsorbție tubulară a fosfatului sub 90%*)
● Valori crescute ale fosfatazei alcaline specific osoase
● Valori normale/ușor crescute ale PTH
● Valori normale ale 25 (OH) vitaminei D3
● Valori la limita inferioară/reduse ale 1,25 (OH)2 vitaminei D3
● Valoare crescută/la limita superioară a FGF23
c) Pacienți cu tumori mezenchimale fosfaturice neidentificate, prin rezultate negative la examinările imagistice (rezonanța magnetică nucleară, computertomografie, investigații imagistice funcționale etc.)
d) Testare genetică pentru excluderea hipofosfatemiei ereditare la copiii cu tumori mezenchimale fosfaturice neidentificate.
PARAMETRI DE EVALUARE MINIMĂ ȘI OBLIGATORIE PENTRU INIȚIEREA TRATAMENTULUI CU BUROSUMAB (EVALUĂRI NU MAI VECHI DE 3 LUNI)
a) criterii antropometrice (greutate, înălțime, proporțiile corpului) + deformări ale membrelor, anomalii cranio-faciale + examinarea cavității orale și a dinților + palparea întregului corp pentru detectarea de formațiuni + evaluare clinică generală (inclusiv tensiunea arterială)
b) pentru identificarea tumorii se va efectua imagistică anatomică (RMN, CT) și/sau imagistică funcțională (scintigrafia pentru receptorii de somatostatină, FDG-PET/CT)
c) ecografie renală
d) calcemie, albuminemie, fosfatemie, creatinină serică, fosfatază alcalină/fosfatază alcalină osoasă (investigații efectuate α jeun sau la minim 4 ore de la ultima masă - valorile scăzute ale fosfatemiei sunt criteriu obligatoriu pentru inițierea terapiei cu burosumab)
e) calciurie, fosfaturie, creatinină în urina pe 24 ore
f) dozare de PTH, 25 OH vitamina D3, 1,25 (OH)2 vitamina D3
g) dozare de FGF23
h) ortopantomogramă la adulții cu abcese dentare recente
CRITERII DE EXCLUDERE TRATAMENT BUROSUMAB LA COPII, ADOLESCENȚI ȘI ADULȚI CU OSTEOMALACIE INDUSĂ TUMORAL
1. Hipersensibilitate la burosumab sau excipienți
2. Administrarea concomitentă de săruri de fosfor sau analogi activi de vitamina D
3. Hiperfosfatemie a jeun-până la scăderea sau normalizarea fosfatemiei
4. Hipercalcemie -până la normalizarea calcemiei
5. Insuficiență renală severă sau boală renală în stadiul terminal
6. Sarcina sau alăptarea
SCHEMA TERAPEUTICĂ PENTRU BUROSUMAB (INIȚIERE ȘI MONITORIZARE)
Considerații generale
Tratamentul trebuie inițiat de către un medic endocrinolog dintr-o clinică universitară numit evaluator.
Administrarea pe cale orală a fosfatului și analogilor de vitamina D trebuie încetată cu 1 săptămână înainte de inițierea tratamentului. La momentul inițierii, concentrația serică a fosfatului în condiții de repaus alimentar trebuie să fie sub intervalul valorilor de referință pentru vârsta respectivă.
ADULȚI
Doze
Doza inițială recomandată pentru adulți este de 0,5 mg/kg greutate corporală, administrată la fiecare 4 săptămâni, rotunjită la cel mai apropiat multiplu de 10 mg, până la o doză maximă de 2 mg/kg, fără a depăși 180 mg, administrată la fiecare 2 săptămâni.
După inițierea tratamentului cu burosumab, concentrația serică a fosfatului în condiții de repaus alimentar trebuie măsurată la interval de 2 săptămâni după administrarea dozei, pe parcursul primelor 3-6 luni de tratament și ulterior după caz. Concentrația serică a fosfatului în condiții de repaus alimentar trebuie măsurată la 2 săptămâni după administrarea dozei anterioare de burosumab. În cazul în care concentrația serică a fosfatului se încadrează în intervalul normal, trebuie menținută aceeași doză *
*) Pentru prevenirea mineralizărilor ectopice se va menține fosfatemia la limita inferioară a normalului.
Creșterea dozei
Dacă nivelul seric de fosfor este sub intervalul normal, doza trebuie titrată conform Tabelului 1, până la doza maximă de 2 mg/kg, fără a depăși 180 mg, administrată la fiecare 2 săptămâni. Pentru pacienții care nu ating un nivel seric de fosfor mai mare decât limita inferioară a intervalului normal, medicii pot lua în considerare împărțirea dozei totale administrate la fiecare 4 săptămâni și administrarea acesteia la fiecare 2 săptămâni.
Tabel 1: Schema de dozare a burosumab
Schema de dozare pentru creșterea treptată a dozei la adulți (cu vârsta de 18 ani și peste).
Doza inițială
Prima creștere a dozei***
A doua creștere a dozei***
A treia creștere a dozei***
A patra creștere a dozei
A cincea creștere a dozei (doza maximă)
Dacă fosforul seric măsurat la 2 săptămâni după ajustarea dozei este sub limita inferioară a valorilor
normale
Creștere la
• 1 mg/kg la fiecare 4 săptămâni
SAU
• 0,5 mg/kg la fiecare 2 săptămâni
Creștere la
• 1,5 mg/kg la fiecare 4 săptămâni**** SAU
• 0,75 mg/kg la fiecare 2 săptămâni
Creștere la
• 2 mg/kg la fiecare 4 săptămâni**** SAU
• 1 mg/kg la fiecare 2
săptămâni
Creștere la
• 1,5 mg/kg fără a depăși 180 mg la fiecare 2 săptămâni
Creștere la
• 2 mg/kg fără a depăși 180 mg la fiecare 2 săptămâni
* rotunjit la cel mai apropiat multiplu de 10 mg.
** NU ajustați Burosumab mai frecvent decât o dată la 4 săptămâni.
*** pentru pacienții care nu ating un nivel de fosfor seric peste limita inferioară a normalului, se poate lua în considerare împărțirea dozei totale administrate la fiecare 4 săptămâni și administrarea acesteia la fiecare 2 săptămâni.
**** La pacienții cu greutate corporală mare, dacă doza calculată depășește 180 mg la fiecare 4 săptămâni, se poate trece la o doză împărțită administrată la fiecare 2 săptămâni.
Reducerea dozei
În cazul în care concentrația serică a fosfatului depășește limita superioară a intervalului normal, următoarea doză nu trebuie administrată, iar concentrația serică a fosfatului trebuie reevaluată după 4 săptămâni. Pacientul trebuie să aibă o valoare a concentrației serice a fosfatului sub intervalul normal înainte de a reîncepe administrarea burosumab. Atunci când concentrația serică a fosfatului este sub intervalul normal, tratamentul poate fi reluat la jumătate din doza inițială, până la o doză maximă de 180 mg, administrată la fiecare 2 săptămâni la adulți. După reducerea dozei, nivelul seric de fosfor se reevaluează la 2 săptămâni după ajustarea dozei. Dacă nivelul rămâne sub intervalul de referință după doza de reinițiere, doza poate fi ajustată conform instrucțiunilor din Tabelul 1.
Concentrația serică a fosfatului trebuie reevaluată la 2 săptămâni după orice modificare a dozei. Doza de burosumab nu trebuie ajustată cu o frecvență mai mare decât la interval de 4 săptămâni.
COPII
Doza inițială recomandată pentru pacienții pediatrici este de 0,4 mg/kg greutate corporală, administrată o dată la 2 săptămâni, rotunjită la cel mai apropiat multiplu de 10 mg, până la o doză maximă de 2 mg/kg, fără a depăși 180 mg, administrată tot la fiecare 2 săptămâni.
După inițierea tratamentului cu burosumab, concentrația serică a fosfatului în condiții de repaus alimentar trebuie măsurată la interval de 2 săptămâni după administrarea dozei, pe parcursul primelor 3 luni de tratament și ulterior după caz. În cazul în care concentrația serică a fosfatului se încadrează în intervalul normal, trebuie menținută aceeași doză *
*) Pentru prevenirea mineralizărilor ectopice se va menține fosfatemia la limita inferioară a normalului.
Creșterea dozei
Dacă fosforul seric este sub intervalul de referință pentru vârstă, doza trebuie titrată conform Tabelului 2, până la o doză maximă de 2 mg/kg administrată la fiecare 2 săptămâni. Doza maximă nu trebuie să depășească 180 mg.
Tabelul 2: Schema de dozare tratament pentru pacienți pediatrici - creșterea treptată a dozei pentru pacienți cu greutatea de 10 kg sau mai mult
Greutate corporală (kg)
Doza inițială (mg)
Prima creștere a dozei (mg)
A doua creștere a dozei (mg)
A treia creștere a dozei (mg)
10 – 14
5
10
15
20
15 – 18
5
10
20
25
19 – 31
10
20
25
30
32 – 43
10
30
40
50
44 – 56
20
40
50
70
57 – 68
20
50
70
90
69 – 80
30
60
80
100
81 – 93
30
70
100
120
94 – 105
40
80
110
140
106 și peste
40
90
130
160
Notă: Tabelul arată creșterea dozei până la 1,5 mg/kg. Creșterile ulterioare ale dozei, până la un maxim de 2 mg/kg, fără a depăși 180 mg, administrate o dată la 2 săptămâni, trebuie calculate de medic.
Reducerea dozei
Dacă nivelul fosforului seric este peste intervalul de referință pentru vârstă, se va amâna următoarea doză și se va reevalua nivelul fosforului seric după 4 săptămâni. Pacientul trebuie să aibă nivelul fosforului seric sub intervalul de referință pentru vârstă pentru a relua tratamentul cu burosumab. Odată ce nivelul fosforului seric este sub intervalul de referință pentru vârstă, tratamentul poate fi reluat la aproximativ jumătate din doza inițială de pornire, până la o doză maximă de 180 mg administrată la fiecare 2 săptămâni pentru pacienții pediatrici. După reducerea dozei, se va reevalua nivelul fosforului seric la 4 săptămâni după ajustarea dozei. Dacă nivelul rămâne sub intervalul de referință pentru vârstă după doza de reluare, doza poate fi ajustată conform Tabelului 2.
Ajustarea dozei
Se va reevalua nivelul fosforului seric în post alimentar la 4 săptămâni după ajustarea dozei. Doza de burosumab nu trebuie ajustată mai frecvent decât o dată la 4 săptămâni.
Oprirea tratamentului
Dacă pacientul urmează un tratament pentru tumora de bază (de exemplu, excizie chirurgicală sau radioterapie), tratamentul cu burosumab trebuie întrerupt, iar nivelul fosforului seric trebuie reevaluat după finalizarea tratamentului. Doza de burosumab trebuie reluată la doza inițială a pacientului dacă nivelul fosforului seric rămâne sub limita inferioară a normalului. Ajustările dozei se vor face conform Tabelului 2 pentru a menține fosforul seric în intervalul de referință pentru vârstă.
ATENȚIONĂRI!
● La pacienții tratați cu burosumab au fost raportate creșteri ale concentrației calciului seric, inclusiv hipercalcemie severă, și/sau creșteri ale hormonului paratiroidian
● La pacienții cu hipercalcemie moderată până la severă (>3,0 mmol/L=12 mg/dl), burosumab nu trebuie administrat până când hipercalcemia nu este tratată și rezolvată.
● Factori precum hiperparatiroidismul, imobilizarea prelungită, deshidratarea, hipervitaminoza D sau insuficiența renală pot crește riscul de hipercalcemie.
PARAMETRI DE EVALUARE MINIMĂ ȘI OBLIGATORIE PENTRU MONITORIZAREA TRATAMENTULUI CU BUROSUMAB
Clinici– aceiași parametri cu cei de la inițiere - efectuați la 6-12 luni
Paraclinici și explorări complementare
3 luni
6 luni
Anual
Fosfatemia
la 14 zile după inițiere;
la 14 zile după fiecare modificare a dozei la adulți;
la 4 săptămâni în lunile 2 – 6 de tratament la adulți;
la 4 săptămâni în lunile 2-3 și după fiecare modificare a dozei la copii;
la interval de 3 luni după atingerea unor doze constante de burosumab (doze nemodificate
timp de 3 luni succesive)
Calcemie
la 14 zile după inițiere și la fiecare modificare a dozei;
la interval de 3 luni după atingerea unor doze constante de burosumab (doze nemodificate
timp de 3 luni succesive)
Calciurie, fosfaturie, creatinină urinară, pe baza cărora se va calcula RFG, respectiv raportul calciu/creatinină
+
Fosfatază alcalină
+
PTH
+
+
1,25 (OH)2 D3
+
25OHD3
+
+
Ecografie renală
+
Consult stomatologic
la nevoie
Consult ortopedic
+ sau la nevoie (dureri articulare/accentuarea deformărilor la evaluări clinice periodice
– Ecografie cardiacă dacă apare HTA– Examen ORL și audiogramă la nevoie– Imagistică funcțională pentru tumorile neidentificate la cel mult 2 ani– Imagistică anatomică pentru tumorile nerezecabile la 1 an
CRITERII DE EVALUARE A EFICACITĂȚII TERAPEUTICE URMĂRITE ÎN MONITORIZAREA ADULȚILOR DIN PROTOCOLUL TERAPEUTIC CU BUROSUMAB
1. Evaluarea și reevaluarea pacienților se face de către un medic endocrinolog dintr-o clinică universitară numit evaluator. Acesta va colabora, la nevoie, în decizia terapeutică (inițiere și monitorizare) cu o echipă multidisciplinară (radiolog, specialist medicina nucleara, ortoped, chirurg etc.).
2. Criterii de apreciere a eficienței terapiei
● normalizarea concentrației serice de fosfor
● normalizarea concentrației fosfatazei alcaline
● ameliorarea simptomatologiei reprezentată de dureri osoase, abcese dentare, apariția de noi pseudofracturi etc.
3. Situații de oprire definitivă a tratamentului
● complianță inadecvată sau
● apariția de reacții adverse grave sau contraindicații ale tratamentului pe parcursul terapiei
PRESCRIPTORI
După atingerea dozei eficiente (minim 3 luni de la inițierea terapiei) pe baza scrisorii medicale din centrele mai sus menționate, medici endocrinologi din teritoriu pot continua prescripția. Aceștia vor asigura supravegherea evoluției clinice a pacientului (inclusiv reacții adverse), vor efectua ajustarea dozei la valorile fosfatemiei (după consultarea cu medicul evaluator), vor monitoriza corectitudinea administrării și a complianței între evaluări.
Anexa nr. 4
CRITERII CLINICE DE DIAGNOSTIC OSTEOMALACIE ONCOGENĂ
● Durere osoasă difuză - mai frecvent la nivelul șoldurilor, coapselor, coloanei vertebrale și coastelor
● Slăbiciune musculară - mai pronunțată la nivelul musculaturii proximale (coapse, umeri), ducând la dificultăți la ridicare sau urcat scări
● Tulburări de mers
● Fracturi de stres - frecvent la nivelul coastelor sau coloanei vertebrale
● Deformări osoase
● Oboseală generalizată - scăderea toleranței la efort
● Crampe musculare
● Întârzierea creșterii și statură mică
● Defecte de smalț dentar și dentiție întârziată
(la 27-11-2025, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 218 a fost modificat de Punctul 12. din ORDINUL nr. 1.636 din 20 noiembrie 2025, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1098 din 27 noiembrie 2025 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 219, cod (M09AX03): DCI ATALUREN
I. INDICAȚII TERAPEUTICE
Ataluren este indicat în tratamentul pacienților ambulatorii cu vârsta de 2 ani și peste (≥ 2 ani) cu Distrofie musculară Duchenne (DMD) determinată de o mutație de tip nonsens la nivelul genei distrofinei. Tratamentul cu Ataluren se va adăuga tratamentului preexistent, incluzând tratamentul cu corticosteroizi, terapia fizică.
Pacienții cu DMD, fără mutație nonsens, NU trebuie să primească ataluren.
Pacienților, părinților sau tutorilor legali (în funcție de vârsta pacientului) trebuie să li se prezinte criteriile de includere și excludere din tratamentul cu Ataluren, înainte de începerea tratamentului.
II. CRITERII DE INCLUDERE*)
● VÂRSTA: pacienți cu vârsta ≥ 2 ani;
● DIAGNOSTIC: distrofie musculară Duchenne, cauzată de o mutație nonsens la nivelul genei distrofinei (nmDMD) (Prezența unei mutații nonsens în gena distrofinei trebuie determinată prin testare genetică);
● ETAPA EVOLUTIVĂ: pacientul trebuie să aibă capacitate de deplasare păstrată (merge 10 pași fără sprijin);
● CONSIMȚĂMÂNT INFORMAT: tratamentul va fi început numai după ce pacienții/părinții sau tutorii au semnat consimțământul informat privind administrarea medicamentului, criteriile de includere, excludere și oprire a tratamentului, precum și acceptul de a se prezenta periodic la evaluările standardizate, înainte de începerea tratamentului.
*) Pentru includerea în programul de tratament, medicul Neurolog Pediatru sau Neurolog (pentru pacienții peste 18 ani) va întocmi un dosar care va fi evaluat în unul dintre Centrele de expertiză (enumerate mai jos).
III. CRITERII DE EXCLUDERE
● VÂRSTA: sub 2 ani;
● GREUTATEA: sub 12 kg;
● DIAGNOSTIC: pacienți cu distrofie musculară Duchenne care nu prezintă o mutație nonsens (aceștia nu trebuie să primească ataluren);
● Pacienți cu hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți;
● ETAPA EVOLUTIVĂ: pacienți cu distrofie musculară Duchenne care și-au pierdut capacitatea de deplasare (nu merg 10 pași fără sprijin);
● CONSIMȚĂMÂNT INFORMAT: refuzul semnării de către pacienți/părinți, tutori a consimțământului informat privind administrarea medicamentului, criteriile de includere, excludere și oprire a tratamentului, precum și acceptul de a se prezenta periodic la evaluările standardizate, înainte de începerea tratamentului.
IV. CRITERII DE OPRIRE A TRATAMENTULUI
● Pacient necompliant la evaluările periodice (mai puțin de 2 prezentări în Centrele de Expertiză în 14 luni);
● Capacitate vitală forțată < 30% sau un scor de 6 pe scala de evaluare a membrelor superioare Brooke. Urmărirea pacienților se va face în continuare conform standardelor europene de îngrijire. Pacienții trebuie să vină în continuare la cel puțin 2 vizite de monitorizare în Centrele de Expertiză în 14 luni;
● Renunțare a pacientului;
● Întrerupere din cauza reacțiilor adverse.
Utilizarea concomitentă a aminoglicozidelor administrate intravenos este contraindicată. Dacă este necesar tratamentul intravenos cu aminoglicozide, trebuie întrerupt tratamentul cu ataluren. Tratamentul se poate relua la 2 zile după administrarea aminoglicozidelor.
V. DOZE ȘI MOD DE ADMINISTRARE
Ataluren trebuie administrat pe cale orală în 3 doze, în fiecare zi.
Prima doză trebuie luată dimineața, a doua la prânz și a treia seara. Intervalele recomandate dintre doze sunt de 6 ore între doza de dimineață și cea de prânz, de 6 ore între doza de prânz și cea de seară și de 12 ore între doza de seară și prima doză din ziua următoare.
Pacienții pediatrici cu greutatea corporală ≥ 12 kg sunt tratați conform recomandărilor de administrare a dozelor aferente intervalului de greutate corporală.
Doza recomandată este de 10 mg/kg greutate corporală dimineața, de 10 mg/kg greutate corporală la prânz și de 20 mg/kg greutate corporală seara (pentru obținerea unei doze totale zilnice de 40 mg/kg greutate corporală).
Ataluren este disponibil sub formă de plicuri a câte 125 mg, 250 mg sau 1000 mg.
În tabelul de mai jos sunt informațiile privind concentrația (concentrațiile) de substanță din plic care trebuie utilizată (utilizate) pentru obținerea dozei recomandate în raport cu intervalul de greutate corporală.
Interval de greutate corporală
(kg)
Număr de plicuri
Dimineața
Prânz
Seara
Plicuri de 125 mg
Plicuri de 250 mg
Plicuri de 1000 mg
Plicuri de 125 mg
Plicuri de 250 mg
Plicuri de 1000 mg
Plicuri de 125 mg
Plicuri de 250 mg
Plicuri de 1000 mg
12
14
1
0
0
1
0
0
0
1
0
15
16
1
0
0
1
0
0
1
1
0
17
20
0
1
0
0
1
0
0
1
0
21
23
0
1
0
0
1
0
1
1
0
24
26
0
1
0
0
1
0
0
2
0
27
31
0
1
0
0
1
0
1
2
0
32
35
1
1
0
1
1
0
1
2
0
36
39
1
1
0
1
1
0
0
3
0
40
44
1
1
0
1
1
0
1
3
0
45
46
0
2
0
0
2
0
1
3
0
47
55
0
2
0
0
2
0
0
0
1
56
62
0
2
0
0
2
0
0
1
1
63
69
0
3
0
0
3
0
0
1
1
70
78
0
3
0
0
3
0
0
2
1
79
86
0
3
0
0
3
0
0
3
1
87
93
0
0
1
0
0
1
0
3
1
94
105
0
0
1
0
0
1
0
0
2
106
111
0
0
1
0
0
1
0
1
2
112
118
0
1
1
0
1
1
0
1
2
119
125
0
1
1
0
1
1
0
2
2
Mod de administrare
Ataluren trebuie administrat pe cale orală după amestecarea medicamentului, pentru a se obține o suspensie, într-un lichid sau în alimente semi-solide. Plicurile trebuie deschise numai în momentul pregătirii dozei. Întregul conținut din fiecare plic trebuie amestecat cu cel puțin 30 ml de lichid (apă, lapte, suc de fructe) sau cu 3 linguri de aliment semi-solid (iaurt sau sos de mere). Doza pregătită trebuie omogenizată bine înainte de administrare. Cantitatea de lichid sau de aliment semi-solid poate fi crescută după preferința pacientului. Pacienții trebuie să ia doza în întregime.
VI. MONITORIZAREA PACIENȚILOR ÎN CADRUL PROGRAMULUI DE TRATAMENT CU ATALUREN
La includerea în Programul de tratament cu ataluren se documentează următoarele
● Rezultatul analizei genetice care confirmă mutația nonsens la nivelul genei distrofinei;
● Creatinina serică, uree serică și monitorizarea cistatinei C;
● Colesterolul total, LDL, HDL și trigliceridele;
● Evaluare clinică conform Fișei de evaluare clinică inițială (anexa 1).
Monitorizarea pacientului pe parcursul tratamentului cu ataluren:– Luna a 3-a și a 9-a ale fiecărui an de la inițierea tratamentului - de către medicul curant/medicul din ambulatoriul de specialitate;– Luna a 6-a și a 12-a ale fiecărui an de la inițierea tratamentului - într-unul din Centrele de Expertiză de Boli Rare în domeniul Neurologie Pediatrică/Neurologie.
Evaluarea în cadrul monitorizării va cuprinde:– Evaluare clinică conform fișei clinice de monitorizare (Fișa de evaluare clinică follow-up) (anexa 2) la fiecare 3 luni, conform standardului de îngrijire;– la interval de 6 luni
() creatinina serică, uree serică și monitorizarea cistatinei C;
() tensiunea arterială sistolică și distolică în stare de repaus la bolnavii cu nmDMD care primesc ataluren concomitent cu corticosteroizi;
() Spirometrie (după vârsta de 6 ani în funcție de intelect și cooperare): cu determinarea capacității vitale forțate (FVC)
– la interval de 12 luni: colesterolul total, LDL; HDL; trigliceride.
VII. PRESCRIPTORI
Medici din specialitatea neurologie pediatrică și neurologie, cu experiență în diagnosticul și controlul terapeutic al distrofiei musculare Duchenne la copii și adulți.
1. Dosarul pacientului este realizat de fiecare medic prescriptor în parte. Acesta se trimite împreună cu pacientul în Centrele de Expertiză pentru Boli Rare în domeniul Neurologie Pediatrică/Neurologie cu experiență în domeniul bolilor neuro-musculare, pentru confirmarea diagnosticului de certitudine. Se completează fișa clinică inițială (anexa 1).
2. Recomandarea pentru inițierea tratamentului se face de către medicii din Centrele de Expertiză pentru Boli Rare în domeniul Neurologie Pediatrică/Neurologie cu experiență în domeniul bolilor neuro-musculare, după evaluarea pacientului și a dosarului acestuia și după confirmarea diagnosticului. Se menționează perioada pentru care va fi prescris tratamentul (care nu va fi mai mare de 6 luni, cu reevaluare în vederea continuării).
3. Eliberarea medicamentului se face în regim de circuit deschis, pe bază de prescripție medicală electronică eliberată LUNAR de către medicii Neurologi Pediatri sau Neurologi (pentru pacienții cu vârsta mai mare de 18 ani).
4. O dată la 6 luni se face evaluarea în centrul de expertiză, conform cu standardele europene de îngrijire ("standard of care"); medicul curant/din ambulatoriul de specialitate va trimite o copie a evaluării din luna a 3-a, respectiv a 9-a; Centrul de Expertiză transmite medicului curant/din ambulatoriul de specialitate recomandarea de continuare a tratamentului pentru 6 luni sau recomandarea de întrerupere a tratamentului.
MENȚIUNE - medicul curant/din ambulatoriul de specialitate, neurolog pediatru/neurolog va monitoriza pacientul și va păstra legătura cu familia; dacă apare un eveniment (de exemplu pierderea ambulației timp de 0 - 6 luni sau un eveniment advers major sau o reacție alergică la medicație - a se vedea criteriile de excludere sau de oprire a medicației - va semnala acest lucru Centrului de Expertiză și va trimite pacientul pentru oprirea tratamentului. În caz de deces al pacientului - va anunța imediat Centrul de Expertiză.
Centre de Expertiză pentru Boli Rare în domeniul Neurologie Pediatrică/Neurologie
● Spitalul Clinic de Psihiatrie "Prof. Dr. Al. Obregia" București - Secția Clinică de Neurologie Pediatrică;
● Spitalul Clinic de Copii "Dr. V. Gomoiu" București - Secția Clinică de Neurologie Pediatrică;
● Spitalul Universitar de Urgență București - Clinica Neurologie (pentru pacienții ajunși la vârsta adultă).
Dosarul de inițiere a tratamentului va conține următoarele documente
● datele de identificare (copii după certificat de naștere, carte de identitate);
● referat de justificare, parafat și semnat de medicul specialist/primar neurolog pediatru/neurolog. Referatele de justificare vor fi înregistrate la Casa de Asigurări de Sănătate, astfel încât toți bolnavii să fie luați în evidență la nivelul CJAS;
● Formularul de verificare a criteriilor de tratament cu Ataluren;
● Consimțământul informat al părintelui (tutorelui legal) al copilului sau al bolnavului (dacă are vârsta peste 18 ani) (Anexa 4 a prezentului protocol);
● bilet de externare dintr-un Centru de Expertiză de Neurologie Pediatrică/Neurologie, care să ateste diagnosticul de Distrofie musculară Duchenne cu mutație nonsens;
● buletin de testare genetică care să ateste diagnosticul de distrofie musculară Duchenne cu mutație genetică nonsens, semnat și parafat de un medic specialist/primar genetician;
● evaluarea capacității de deplasare a pacientului (conform fișei de evaluare inițială din Programul Național DMD - anexa 1 a prezentului protocol);
● greutatea pacientului;
● colesterolul total, LDL, HDL, trigliceride;
● creatinina serică, uree serică și cistatina C;
● tensiunea arterială sistolică și diastolică în stare de repaus la bolnavii care primesc corticosteroizi.
ANEXA nr. 1
Centrul de Expertiză pentru Boli Rare în domeniul Neurologie Pediatrică/Neurologie
..................................
Fișa clinică de evaluare inițială în vederea includerii în tratament cu
Ataluren a pacientului cu Distrofie musculară progresivă tip Duchenne/Becker
Nume
Prenume
Data nașterii
(ZZ/LL/AAAA)
Data evaluării
(ZZ/LL/AAAA)
Diagnostic
[ ] Distrofie musculară Duchenne (DMD)
[ ] Distrofie musculară Becker (DMB)
[ ] Distrofie musculară formă intermediară (DMI)
[ ] Necunoscut/altele (detaliere)*)
Adresa
Telefon, e-mail
Nume, prenume mama
Nume, prenume tata
Frați (nume, prenume, vârstă)
Surori (nume, prenume, vârstă)
Arbore genealogic
Antecedente heredocolaterale de boală musculară
[ ] Pozitive (detaliere)
[ ] Negative
Antecedente personale fiziologice
DPM (mers independent, dezvoltare cognitivă, limbaj, comportament)
[ ] Mers independent achiziționat la vârsta de (luni): ........
[ ] Dezvoltare cognitivă în prezent: [ ] N; [ ] Anormală
[ ] Limbaj receptiv în prezent: [ ] N; [ ] Anormal
[ ] Limbaj expresiv în prezent: [ ] N; [ ] Anormal
[ ] Comportament în prezent: [ ] N; [ ] Anormal
Vârsta la diagnostic
Instituția unde a fost diagnosticat
*) Copil cu hipercreatinkinazemie, confirmat genetic cu mutație nonsens, vârstă mică, incert din punct de vedere al evoluției clinice în acest moment.
ISTORIC ȘI INFORMAȚII CLINICE NECESARE– motivul prezentării la medic:– elementele de debut pot fi
Caracteristici clinice
DA
NU
Deficit muscular
Hipertrofie musculară
Mers pe vârfuri
Mialgii/crampe
Mioglobinurie
Disfuncții cognitive
Întârziere în DPM
CK crescute, asimptomatic
Complicații la anestezie
Diagnostic prenatal
– status-ul tratamentului cortizonic
[] da, primește tratament în prezent (detaliere la sfârșitul documentului)
[] nu în prezent, dar a primit tratament cortizonic în trecut
[] niciodată
[] necunoscut
– afectare cardiacă
[] da, fără alte detalii (de la vârsta de ....)
[] aritmie sau blocuri de conducere (de la vârsta de ....)
[] cardiomiopatie (de la vârsta de ....)
[] nu
[] necunoscut
– ventilație non-invazivă
[] da, tot timpul
[] da, parte din timp
[] nu
– ventilație invazivă
[] da, tot timpul
[] da, parte din timp
[] nu
– primește medicație cardiacă
[] da (detaliere la sfârșitul documentului)
[] nu
[] necunoscut
– chirurgia scoliozei
[] da (la vârsta de ....)
[] nu
[] necunoscut
– alte probleme medicale (fracturi, diabet, cataractă, ș.a.m.d.)
[] da (detaliere)
[] nu
[] necunoscut
– funcția motorie cea mai bună în prezent
[] poate merge independent în prezent
[] nu poate merge fără suport/ajutor
– folosește fotoliu rulant în prezent
[] nu
[] o parte din timp (de la vârsta de ....)
[] tot timpul (de la vârsta de ....)
– este inclus în prezent într-un studiu clinic
[] da, în prezent (numele medicamentului ............)
[] nu, dar a fost inclus și a primit tratament în trecut (numele medicamentului .........)
[] niciodată
[] necunoscut
DATE CLINICE ȘI EXAMEN CLINIC GENERAL
Caracteristici clinice
Valoare
Greutate (kg)
Înălțime (cm)
Perimetru cranian (cm)
TA sistolică și diastolică în stare de repaus pentru pacienții care primesc corticoterapie
I. EVALUARE FUNCȚIONALĂ
Umeri și membre superioare (Scala Brooke)
DA
NU
1. Plecând de la postura de ortostatism cu brațele pe lângă corp, pacientul poate face abducția brațelor în formă de cerc, ca să se atingă deasupra capului
2. Poate ridica brațele deasupra capului doar cu coatele în flexie sau folosind mușchii accesori
3. Nu poate ridica mâinile deasupra capului dar poate duce la gură un pahar cu apă de 250 ml (folosind ambele mâini dacă este necesar)
4. Poate duce mâinile la gură dar nu poate duce la gură un pahar cu apă de 250 ml
5. Nu poate ridica mâinile la nivelul gurii dar le poate folosi pentru a ține un stilou sau pentru a-l ridica de pe masă
6. Nu poate duce mâinile la gură și nici nu le poate folosi în scopuri funcționale
Șolduri și membre inferioare (Scala Vignos)
1. Merge și urcă scările fără ajutor
2. Merge și urcă scările cu ajutorul brațelor
3. Merge și urcă scările încet cu ajutorul brațelor
Urcă patru trepte în mai mult de 4 secunde
4. Merge fără ajutor și se poate ridica de pe scaun dar nu poate urca scările
5. Merge fără ajutor dar nu se poate ridica de pe scaun și nu poate urca scările
6. Merge doar cu ajutor
7. Este imobilizat în scaunul cu rotile
8. Este imobilizat la pat
II. EVALUARE FUNCȚIONALĂ
Manevră (unitate de măsură)
Rezultat
Se ridică din decubit dorsal la vertical (secunde)
Aleargă 10 metri (secunde)
Urcă 4 trepte (cu ajutorul balustradei sau nu) (secunde)
Testul de mers timp de 6 minute (metri)
Scala de evaluare a funcției motorii North Star Ambulatory Assessment**) (scor.... /....) (Anexa 3)
Scala pentru Performanța Membrului Superior pentru DMD 2.0 (PUL***) (Anexa 3)
**) Această scală va fi adaptată în funcție de vârsta pacientului.
***) Se va efectua numai la pacienții nonambulatori.
EXAMEN PSIHOLOGIC
QI***) (copii > 5 ani), QD (2 - 4 ani) (scor)
Tulburare globală a dezvoltării (2 - 4 ani), dizabilitate intelectuală (> 5 ani) (DA/NU)
Tulburări de vorbire (DA/NU)
Tulburare de învățare
Tulburări de comportament (DA/NU)
Tulburare din spectrul autist (DA/NU)
Tulburare depresivă (DA/NU)
**) Se va menționa tipul testului efectuat.
TULBURĂRI DE SOMN: DA/NU (detaliere dacă răspunsul este DA)
ANALIZE UZUALE
Analiza
Valoare
Analiza
Valoare
CK
Cistatina C
GOT
Colesterol total
GPT
LDL colesterol
Uree serică
HDL colesterol
Creatinină serică
Trigliceride
TESTE GENETICE– ca prim test diagnostic: [] DA; [] NU– ca al doilea test diagnostic: [] DA; [] NU– ce metodă s-a folosit:– rezultatul analizei genetice care confirmă mutația nonsens la nivelul genei distrofinei
BIOPSIE MUSCULARĂ– ca prim test diagnostic (înaintea testării genetice): [] DA; [] NU– ca al doilea test diagnostic (după testarea genetică): [] DA; [] NU– mușchiul unde s-a efectuat (deltoid, biceps, cvadriceps, gastrocnemian, alt mușchi)– data biopsiei/vârsta la care s-a efectuat– nu s-a efectuat
REZULTAT BIOPSIE MUSCULARĂ (dacă s-a efectuat)– imunohistochimie– testare prin metoda Imunnoblot (western blot)– cantitate de distrofină: normală/scăzută/nu s-a efectuat– dacă avem un raport în % pentru cantitatea de distrofină:– utrofina: prezentă/absentă/modificată cantitativ
EVALUARE CARDIACĂ– EKG
[] normal
[] anormal (detaliere)
[] Data efectuării
– ecografie cardiacă
[] normală
[] anormală
[] fracția de ejecție a VS (valoare)
[] Data efectuării
EVALUARE FUNCȚIONALĂ RESPIRATORIE– Spirometrie (după vârsta de 6 ani în funcție de intelect și cooperare)
[] capacitate vitală
[] volum expirator forțat: ...%
[] Data efectuării
EVALUARE RUDE– FRATE/FRAȚI (dacă este cazul)
[] Clinică
[] CK
[] Genetică
– SORĂ/SURORI (dacă este cazul)
[] Clinică
[] CK
[] Genetică
– MAMA
[] Clinică
[] CK
[] Genetică
TRATAMENT CORTICOTERAPIC– Tip corticoterapie, doza, de când primește tratament:– Reacții adverse
ALTE TRATAMENTE– Medicamente, inclusiv suplimente (vitamina D3, calciu), doze, de când primește tratament
........................................
[] .....................................
A fost completat consimțământul de la părinți și/sau pacient de a înregistra datele în Registrul Național
[] DA [] NU
A fost completat consimțământul de la părinți și/sau pacient pentru acord privind administrarea de ataluren
[] DA [] NU
SE RECOMANDĂ
ATALUREN - doza
Medic centru de expertiză
Semnătură, parafă
Data completării Fișei de inițiere
ANEXA nr. 2
Centrul de Expertiză pentru Boli Rare în domeniul Neurologie Pediatrică/Neurologie
......................................
Departamentul/Secția/Ambulatoriul de Neurologie Pediatrică/Neurologie
......................................
Fișa clinică de monitorizare a pacientului cu Distrofie musculară progresivă tip Duchenne/Becker în tratament cu Ataluren
Tip evaluare
Medic curant [] 3 luni, [] 9 luni; anul tratamentului cu Ataluren (1, 2 ...) ...
Centrul de expertiză [] 6 luni [] 12 luni; anul tratamentului cu Ataluren (1, 2 ...) ...
Nume
Prenume
Data nașterii
(ZZ/LL/AAAA)
Data evaluării
(ZZ/LL/AAAA)
Diagnostic clinic
[ ] Distrofie musculară Duchenne (DMD)
[ ] Distrofie musculară Becker (DMB)
[ ] Distrofie musculară formă intermediară (DMI)
[ ] Necunoscut/altele (detaliere)*)
Adresa
Telefon, email
Nume, prenume mama
Nume, prenume tata
Vârsta la diagnostic
Data inițierii tratamentului cu Ataluren
*) Copil cu hipercreatinkinazemie, confirmat genetic cu mutație nonsens, vârstă mică, incert din punct de vedere al evoluției clinice în acest moment.
EXAMEN CLINIC GENERAL (Se completează la evaluările de 3, 6, 9 și 12 luni ale fiecărui an de tratament cu Ataluren)
Caracteristici clinice
Valoare
Greutate (kg)
Înălțime (cm)
Perimetru cranian (cm)
TA sistolică și diastolică în stare de repaus pentru pacienții care primesc ataluren concomitent cu corticoterapie
INFORMAȚII CLINICE NECESARE (Se completează la evaluările de 3, 6, 9 și 12 luni ale fiecărui an de tratament cu Ataluren)– status-ul tratamentului cortizonic
[] da, primește tratament în prezent (detaliere la sfârșitul documentului)
[] nu în prezent, dar a primit tratament cortizonic în trecut
[] niciodată
[] necunoscut
– afectare cardiacă
[] da, fără alte detalii (de la vârsta de .....)
[] aritmie sau blocuri de conducere (de la vârsta de ....)
[] cardiomiopatie (de la vârsta de ....)
[] nu
[] necunoscut
– ventilație non-invazivă
[] da, tot timpul
[] da, parte din timp
[] nu
– ventilație invazivă
[] da, tot timpul
[] da, parte din timp
[] nu
– primește medicație cardiacă
[] da (detaliere la sfârșitul documentului)
[] nu
[] necunoscut
– chirurgia scoliozei
[] da (la vârsta de ....)
[] nu
[] necunoscut
– alte probleme medicale (fracturi, diabet, cataractă, ș.a.m.d.)
[] da (detaliere)
[] nu
[] necunoscut
– funcția motorie cea mai bună în prezent
[] poate merge independent în prezent
[] nu poate merge fără suport/ajutor
– folosește fotoliu rulant în prezent
[] nu
[] o parte din timp (de la vârsta de ...)
[] tot timpul (de la vârsta de ...)
– este inclus în prezent într-un studiu clinic
[] da, în prezent (numele medicamentului ...........)
[] nu, dar a fost inclus și a primit tratament în trecut (numele medicamentului .........)
[] niciodată
[] necunoscut
EVALUARE FUNCȚIONALĂ (Se completează la evaluările de 3, 6, 9 și 12 luni ale fiecărui an de tratament cu Ataluren)
Umeri și membre superioare
DA
NU
1. Plecând de la postura de ortostatism cu brațele pe lângă corp, pacientul poate face abducția brațelor în formă de cerc, ca să se atingă deasupra capului
2. Poate ridica brațele deasupra capului doar cu coatele în flexie sau folosind mușchii accesori
3. Nu poate ridica mâinile deasupra capului dar poate duce la gură un pahar cu apă de 250 ml (folosind ambele mâini dacă este necesar)
4. Poate duce mâinile la gură dar nu poate duce la gură un pahar cu apă de 250 ml
5. Nu poate ridica mâinile la nivelul gurii dar le poate folosi pentru a ține un stilou sau pentru a-l ridica de pe masă
6. Nu poate duce mâinile la gură și nici nu le poate folosi în scopuri funcționale
Șolduri și membre inferioare
1. Merge și urcă scările fără ajutor
2. Merge și urcă scările cu ajutorul brațelor
3. Merge și urcă scările încet cu ajutorul brațelor
Urcă patru trepte în mai mult de 4 secunde
4. Merge fără ajutor și se poate ridica de pe scaun dar nu poate urca scările
5. Merge fără ajutor dar nu se poate ridica de pe scaun și nu poate urca scările
6. Merge doar cu ajutor
7. Este imobilizat în scaunul cu rotile
8. Este imobilizat la pat
EVALUARE FUNCȚIONALĂ (Se completează la evaluările de la 6 și 12 luni ale fiecărui an de tratament cu Ataluren)
Manevră (unitate de măsură)
Rezultat
Se ridică din decubit dorsal la vertical (secunde)
Aleargă 10 metri (secunde)
Urcă 4 trepte (cu ajutorul balustradei sau nu) (secunde)
Testul de mers timp de 6 minute (metri)
Scala de evaluare a funcției motorii North Star Ambulatory Assessment**) (scor .../....)
**) Această scală va fi adaptată în funcție de vârsta pacientului.
EXAMEN PSIHOLOGIC
QI***) (copii > 5 ani), QD (2 - 4 ani) (scor)
Tulburare globală a dezvoltării (2 - 4 ani), dizabilitate intelectuală (> 5 ani) (DA/NU)
Tulburări de vorbire (DA/NU)
Tulburare de învățare
Tulburări de comportament (DA/NU)
Tulburare din spectrul autist (DA/NU)
Tulburare depresivă (DA/NU)
***) Se va menționa tipul testului efectuat; nu este necesară repetarea acestuia mai frecvent de o dată la 2 ani.
TULBURĂRI DE SOMN: DA/NU (detaliere dacă este necesar) (Se completează la evaluările de 3, 6, 9 și 12 luni ale fiecărui an de tratament cu Ataluren)
ANALIZE UZUALE (Se completează la evaluările de la 6 și 12 luni ale fiecărui an de tratament cu Ataluren)
Analiza
Valoare
Analiza
Valoare
CK
Cistatina C
GOT
Colesterol total****)
GPT
LDL cholesterol****)
Uree serică
HDL cholesterol****)
Creatinină serică
Trigliceride****)
****) Se verifică doar la evaluarea de la fiecare 12 luni de la inițierea tratamentului cu ataluren.
EVALUARE CARDIACĂ (Se completează la evaluarea de la fiecare 12 luni de la inițierea tratamentului cu Ataluren)– EKG
[] normal
[] anormal (detaliere): ...................
[] Data efectuării
– ecografie cardiacă
[] normală
[] anormală
[] fracția de ejecție a VS (valoare)
[] Data efectuării
Notă:– evaluarea cardiacă se va face la fiecare 2 ani înainte de vârsta de 10 ani– după vârsta de 10 ani: evaluarea cardiacă o dată pe an– evaluare cardiacă la apariția semnelor cardiace (acestea pot fi discrete și nespecifice: scădere în greutate, tuse, vărsături, ortopnee), de către un specialist cardiolog, pentru tratament de specialitate– pacienții care au tratament cortizonic necesită o supraveghere mai atentă cardiacă, datorită creșterii în greutate și al riscului de HTA– evaluarea cardiacă este obligatorie înainte de orice intervenție chirurgicală majoră și intraoperator (EKG)
EVALUARE FUNCȚIONALĂ RESPIRATORIE (Se completează la evaluarea de la fiecare 12 luni de la inițierea tratamentului cu Ataluren)– Spirometrie (după vârsta de 6 ani, în funcție de intelect și cooperare)
[] capacitate vitală
[] volum expirator forțat: ....%
[] Data efectuării
TRATAMENT CORTICOTERAPIC– Tip corticoterapie, doza, de când primește tratament: .....................– Reacții adverse: .........................
ALTE TRATAMENTE– medicamente, inclusiv suplimente (vitamina D3, suplimente de calciu), doze, de când primește tratament: ....................
[] ..........................................
SE RECOMANDĂ
[] Continuarea tratamentului cu ATALUREN - doza
[] Întreruperea tratamentului cu ATALUREN
Medic centru de expertiză/secție/ambulatoriul de specialitate
Semnătură, parafă
Data completării Fișei de monitorizare
ANEXA nr. 3
Evaluarea Ambulatorie North Star
Nume
Data
Data nașterii
Examinator
Activitate
2
1
0
Scor
1. Sta
Sta vertical, liniștit și simetric, fără compensare (cu călcâiele plate și picioarele în poziție neutră) pentru minim 3 secunde
Stând liniștit, dar cu un anumit grad de compensare (... pe vârfuri sau cu picioarele abduse sau cu fundul blocat în afară/șoldul flectat, etc) pentru minim 3 secunde
Nu poate sta liniștit sau independent, are nevoia de support (chiar minim)
2. Merge
Merge cu rulaj plantar sau cu picior plat
Mers persistent sau obișnuit pe vârfuri, incapabil să ruleze consistent
Pierderea mersului independent - poate folosi orteze de genunchi-gleznă- picior sau merge pe distanțe scurte cu asistență
3. Se ridică de pe scaun
Capabil să se ridice în picioare, păstrând brațele pliate. Poziția de plecare este cu șoldul și genunchii la 90°, picioarele pe podea/sprijinite pe o cutie step
Cu ajutor din partea coapselor/ împins în scaun/ întoarcere pe burtă sau poziții de start modificate prin lărgirea bazei
Incapabil
4. Sta pe un picior - drept
Capabil să stea vertical în mod relaxat (nu fixat) pentru 3 secunde
Stă dar fie pentru o clipă sau cu trunchiul flectat lateral sau are nevoie de fixare de exp. prin adducția coapselor sau alt truc
Incapabil
5. Stă pe un
picior - stâng
Capabil să stea vertical în mod relaxat (nu fixat) pentru 3 secunde
Stă dar fie pentru o clipă sau cu trunchiul flectat lateral sau are nevoie de fixare de exp. prin adducția coapselor sau alt truc
Incapabil
6. Urcă pe cutia step - cu dreptul
Pas în față - nu are nevoie de suport
Urcă lateral/ rotește trunchiul/ circumduce șoldul sau are nevoie de susținere
Incapabil
7. Coboară de pe cutia step - cu dreptul
Cu fața înainte, coboară controlând piciorul de sprijin. Nu are nevoie de susținere
Prin lateral, evită coborârea sau are nevoie de susținere
Incapabil
8. Urcă pe cutia step - cu stângul
Pas în față - nu are nevoie de suport
Urcă lateral/ rotește trunchiul/ circumduce șoldul sau are nevoie de susținere
Incapabil
9. Coboară de pe cutia step - cu stângul
Cu fața înainte, coboară controlând piciorul de sprijin. Nu are nevoie de susținere
Prin lateral, evită coborârea sau are nevoie de susținere
Incapabil
10. Ridică capul
În decubit dorsal, capul trebuie să fie ridicat pe linie mediană. Bărbia se mișcă către piept
Capul este ridicat, dar prin flexie laterală sau fără flexia gâtului (protractie)
Incapabil
11. Se ridică în șezând
Începe în decubit dorsal - poate folosi o mână/ braț pentru a se împinge
Folosește două brațe/ se trage de picioare sau se întoarce către podea
Incapabil
12. Se
ridică de pe podea
Nu se evidențiază manevra Gower
Manifestă cel puțin una din componentele manevrei Gower descries - în special se întoarce către podea și/sau folosește mâna (mâinile) pe picioare
a) ARE NEVOIE de ajutorul extern al obiectelor, de exp. scaun, perete SAU
b) Incapabil
13. Stă pe călcâie
Sta clar doar pe călcâie cu ambele picioare în același timp (se acceptă să se miște câțiva pași pentru păstrarea echilibrului)
Flectează șoldul și ridică doar antepiciorul
Incapabil
14. Sare
Cu ambele picioare în același timp, părăsește solul simultan
Picioarele unul după altul (evită) sau nu realizează complet desprinderea cu ambele picioare în aceleași timp
Incapabil
15. Sare pe piciorul drept
Desprinde antepiciorul și călcâiul de pe sol
Capabil să îndoaie genunchiul și să ridice călcâiul, fără desprindere de la podea
Incapabil
16. Sare pe piciorul stâng
Desprinde antepiciorul și călcâiul de pe sol
Capabil să îndoaie genunchiul și să ridice călcâiul, fără desprindere de la podea
Incapabil
17. Aleargă (10 m)
Ambele picioare părăsesc solul (fără faza se dublu sprijin în timpul alergării)
„Alergare Duchenne”/mers rapid
Merge
TOTAL = /34
Timpul RFF (de ridicare de la podea): _____,__
Timpul de alergare/mers pe 10 m: _____,__
Note
Scala pentru Performanța Membrului Superior pentru DMD 2.0 (PUL)
Nume
Data testării: __/__/____
Performanța Membrului Superior pentru DMD 2.0 (PUL pt DMD) - Fișă de lucru
Brațul preferat (folosit la toate testările): [ ] Drept
[ ] Stâng
Extensia cotului ROM: Drept
Stâng
exp.: complet = 0°
contractura 10° = -10°
Supinatie ROM: Drept: [ ] Complet [ ] 3/4 [ ] 1/2 [ ] 1/4
Stâng: [ ] Complet [ ] 3/4 [ ] 1/2 [ ] 1/4
Itemul de intrare A - începeți cu A pentru identificarea punctului de pornire pentru testele ulterioare. Încercuiți scorul pentru fiecare item.
NU INCLUDEȚI ÎN SCORUL TOTAL
Item
Descriere
0
1
2
3
4
5
6
A
Item de intrare
Nicio funcție utilă a mâinii
Poate folosi mâna pentru a ține
pixul sau pentru a ridica o monedă sau
pentru a conduce un scaun rulant electric.
Poate ridica 1 sau 2 mâini la gură dar nu poate ridica un pahar ce
conține
o
greutate de 200 g la gură.
Poate ridica paharul de plastic ce conține o greutate de 200 g la gură folosind 1 sau 2 mâini.
Poate ridica simultan ambele brațe (la înălțimea umărului cu sau fără compensare) adică cotul îndoit sau în extensie.
Poate ridica simultan ambele brațe deasupra capului doar prin îndoirea coatelor (scurtând circumferința mișcării/ folosind mușchii accesori)
Poate abduce simultan ambele brațe, într-un cerc complet, cu coatele extinse, până se ating deasupra capului.
Pentru itemul A: Un scor de 3, 4, 5, 6 la itemul A, începeți cu itemul 1 - pe această pagină
Un scor de 1, 2, începeți cu itemul 7 de pe pagina 2
Nivel înalt: regiunea umărului
Item
Descriere
0
1
2
Scor
1
Scorul de la Itemul de intrare de mai sus
Abducția umerilor, ambele brațe deasupra capului
„Ridica-ți brațele prin lateral deasupra capului - încearcă să menții coatele întinse”
Incapabil
Poate ridica simultan ambele brațe deasupra capului doar prin flexia coatelor (cu compensare)
Poate aduce simultan ambele brațe, într-un cerc complet, cu coatele extinse, până se ating deasupra capului.
2
Ridică ambele brațe la înălțimea umărului (coatele la înălțimea umărului)
„Ridica-ți brațele la nivelul umerilor”
Incapabil
Poate ridica ambele brațe la înălțimea umărului, fie una câte una, fie cu coatele îndoite (cu compensare)
Poate ridica ambele coate la înălțimea umărului fără compensare
3
Flexia umărului la înălțimea umărului (fără greutăți)
„Întinde mâna și atinge mâna mea”
Incapabil
Capabil, cu compensare
Capabil, fără compensare
4
Flexia umărului la înălțimea umărului cu o greutate de 500 g
“Întinde-ți mâna și atinge mâna mea”
Incapabil
Capabil să ridice greutatea de 500 g cu compensare
Capabil să ridice greutatea de 500 g fără compensare
ANEXA nr. 4
FORMULAR PENTRU CONSIMȚĂMÂNTUL PACIENTULUI CU DISTROFIE MUSCULARĂ
DUCHENNE, CAUZATĂ DE O MUTAȚIE NONSENS LA NIVELUL GENEI DISTROFINEI
(nmDMD)
privind tratamentul cu Ataluren (TRANSLARNA)
Subsemnatul(a) .............., cu CI/BI ..... pacient .................../părinte/tutore legal al copilului ................... cu CNP ............... diagnosticat cu distrofie musculară Duchenne, cauzată de o mutație nonsens la nivelul genei distrofinei (nmDMD) am fost informat de către ........................ privind tratamentul medical al distrofiei musculare Duchenne cu ataluren (TRANSLARNA).
Translarna este un medicament care conține substanța activă ataluren. Translarna este disponibil în 3 concentrații, fiecare conținând 125 mg, 250 mg și 1000 mg de substanță activă, denumită ataluren. Celelalte componente sunt: polidextroză (E1200), macrogol, poloxamer, manitol (E421), crospovidonă, hidroxietil celuloză, aromă artificială de vanilie (maltodextrină, arome artificiale și propilen glicol), dioxid de siliciu coloidal anhidru (E551), stearat de magneziu.
Translarna se utilizează în tratamentul distrofiei musculare Duchenne care este determinată de un defect genetic specific care afectează funcția musculară normală.
Translarna se utilizează pentru tratarea pacienților cu vârste de 2 ani și peste, care au capacitatea de a se deplasa.
Distrofia musculară Duchenne este cauzată de modificări genetice, care conduc la apariția unei anomalii a unei proteine din mușchi, denumită distrofină, care este necesară pentru funcționarea adecvată a mușchilor. Translarna activează producerea distrofinei funcționale și ajută la funcționarea corespunzătoare a mușchilor. Acest efect a fost demonstrat în cadrul unor studii clinice care au stat la baza aprobării Translarna de către Agenția Europeană a Medicamentului pentru distrofia musculară Duchenne cauzată de o mutație nonsens la nivelul genei distrofinei.
Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacții adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Copilul este posibil să manifeste una sau mai multe dintre următoarele reacții adverse după ce ia Translarna
Reacții adverse foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 persoană din 10): cefalee, greață, vărsături. Reacții adverse frecvente (pot afecta mai puțin de 1 persoană din 10): apetit alimentar scăzut, pierdere în greutate, amețeli, tensiune arterială crescută, tuse, sângerări nazale, constipație, diaree, flatulență, regurgitație, disconfort stomacal, dureri stomacale, erupții cutanate, dureri de brațe sau picioare, chist renal, urinare cu frecvență anormală, urinare involuntară, culoare anormală a urinei, febră, oboseală.
Reacții adverse cu frecvență necunoscută (frecvența nu poate fi estimată din datele disponibile): creșteri ale concentrațiilor de lipide din sânge, creșteri ale rezultatelor testelor funcției renale.
Tratamentul cu ataluren (Translarna) nu este indicat la copii cu vârsta sub 2 ani, deoarece nu a fost testat la acest grup de pacienți.
Tratamentul cu ataluren (Translarna) nu trebuie luat dacă pacientul este alergic la ataluren sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament sau dacă pacientul primește tratament cu anumite antibiotice, cum ar fi gentamicină, tobramicină sau streptomicină prin injecție intravenoasă.
Ataluren (Translarna) poate afecta modul de acțiune al altor medicamente. Spuneți medicului dumneavoastră dacă dumneavoastră (dacă sunteți pacient) sau copilul dumneavoastră (cu nmDMD) primiți sau s-ar putea să primiți alte medicamente. În special, nu se administrează Translarna cu antibioticele gentamicină, tobramicină sau streptomicină administrate prin injecție. Acestea pot afecta funcția renală a copilului.
Spuneți medicului dacă dumneavoastră (dacă sunteți pacient) sau copilul dumneavoastră (cu nmDMD) sunteți în tratament cu oricare dintre următoarele medicamente:– aciclovir prescris pentru tratamentul vărsatului de vânt [varicelă],– adefovir prescris pentru tratamentul hepatitei B cronice și/sau al infecției cu HIV,– atorvastatină prescris pentru scăderea lipidelor,– benzilpenicilină prescris pentru infecții severe,– bumetanidă prescris pentru tratamentul sau prevenirea insuficienței cardiace congestive,– captopril prescris pentru tratamentul sau prevenirea insuficienței cardiace congestive,– ciclosporină prescris pentru prevenirea respingerii organului în urma transplantului de organ,– famotidină prescris pentru tratamentul ulcerului duodenal activ, tratamentul bolii de reflux gastroesofagian– furosemid prescris pentru tratamentul sau prevenirea insuficienței cardiace congestive– metotrexat prescris pentru poliartrită reumatoidă, psoriazis– micofenolat mofetil prescris pentru prevenirea respingerii organului în urma transplantului– olmesartan prescris pentru hipertensiune arterială esențială la adulți– oseltamivir prescris pentru prevenirea gripei– fenobarbital prescris pentru inducerea somnului, prevenirea convulsiilor– pitavastatină prescris pentru scăderea lipidelor– pravastatină prescris pentru scăderea lipidelor– rifampicină prescris pentru tratamentul tuberculozei– rosuvastatină prescris pentru scăderea lipidelor– sitagliptină prescris pentru diabet zaharat de tip 2– telmisartan prescris pentru tratamentul sau prevenirea insuficienței cardiace congestive– valsartan prescris pentru tratamentul sau prevenirea insuficienței cardiace congestive
Aceste medicamente nu au fost testate în asociere cu Translarna și medicul poate decide să monitorizeze îndeaproape pacientul.
Se recomandă a se efectua analize ale sângelui înainte de tratamentul cu Translarna și periodic în timpul tratamentului. Dacă pacientul are orice afecțiune hepatică sau renală, medicul trebuie să verifice periodic funcțiile hepatice și renale. Medicul va analiza concentrațiile lipidelor din sânge (grăsimi, precum colesterolul și trigliceridele) și funcția renală o dată la 6 până la 12 luni. Medicul va monitoriza tensiunea arterială o dată la 3 până la 6 luni, în cazul în care copilul ia un medicament corticosteroid.
Pentru o supraveghere atentă a stării de sănătate a copilului aflat în tratament, a eficienței și a posibilelor reacții adverse ale terapiei cu Translarna, am obligația de a mă prezenta lunar la medicul curant în primele 6 luni și apoi pentru o vizită de control într-un Centru de expertiză Duchenne, și să respect protocolul de tratament și supraveghere, așa cum a fost publicat și explicat mie de către medic, sau ori de câte ori apar modificări în evoluția stării de sănătate a copilului meu (dacă sunt părinte/tutore legal) sau a mea (dacă sunt pacient), sau la solicitarea medicului curant sau a medicului coordonator din Centrul de Expertiză.
În situația în care în mod nejustificat nu voi respecta obligațiile asumate, inclusiv de a mă prezenta sistematic la controalele periodice stabilite prin protocolul terapeutic pentru distrofia musculară Duchenne determinată de o mutație non-sens la nivelul genei distrofinei, care mi-au fost comunicate de către medicul curant sau medicul coordonator din Centrul de expertiză, aceștia au dreptul de a exclude copilul meu din acest program de tratament - așa cum este stipulat în PROTOCOLUL TERAPEUTIC AL BOLNAVILOR CU DISTROFIE MUSCULARĂ DUCHENNE aprobat prin ordin comun al ministrului sănătății și al președintelui Casei Naționale de Asigurări de Sănătate și în REGULAMENTUL de organizare și funcționare a Comisiei de Experți a Casei Naționale de Asigurări de Sănătate pentru implementarea Subprogramului de tratament al bolnavilor cu distrofie musculară Duchenne din cadrul Programului național de boli rare.
În cazul în care evoluția clinică este nefavorabilă (pierderea totală a capacității de deplasare - menținută mai mult de 6 luni) medicul curant, împreună cu medicul coordonator pot opta pentru întreruperea tratamentului cu ataluren.
Sunt de acord să respect condițiile de includere în Sub-Programul Național de Tratament al Distrofiei Musculare Duchenne în vederea inițierii tratamentului cu: ATALUREN (TRANSLARNA).
Înainte de a începe tratamentul, mă voi prezenta împreună cu copilul meu la medicul curant în vederea instructajului efectuat de medic și asistenta medicală privind modul de administrare.
Data
Pacient
Semnătura
Părinte/Tutore legal
Semnătura
Medic curant
Medic coordonator Centru de Expertiză
Semnătura
Semnătura
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 220, cod (M09AX07): DCI NUSINERSENUM
I. DEFINIȚIA AFECȚIUNII
Atrofia musculară spinală (AMS) este o boală neuromusculară progresivă care rezultă din mutații la nivelul genei SMN1 din cromozomul 5q. O a doua genă, SMN2, situată în apropierea SNM1, este responsabilă pentru o mică parte din producția de proteină SMN. AMS prezintă un spectru de manifestări clinice ale bolii, severitatea afecțiunii fiind corelată cu numărul mai mic de copii ale genei SMN2 și cu vârsta mai mică în momentul debutului simptomelor.
II. INDICAȚII TERAPEUTICE
Nusinersen este indicat pentru tratamentul atrofiei musculare spinale 5q.
III. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL SPECIFIC
Decizia de tratament trebuie să se bazeze pe o evaluare individualizată, realizată de un specialist cu experiență în tratarea pacienților cu AMS, cu privire la beneficiile tratamentului pentru pacienți, în raport cu riscurile potențiale al tratamentului cu nusinersen. Evaluarea clinică inițială se va realiza în condiții de stare stabilă a pacientului, fără afecțiuni intercurente, pentru a reflecta corect situația funcției motorii și respiratorii.
A. Pacienți cu AMS Tip I
a) Obiectivele tratamentului
Îmbunătățirea funcției motorii și/sau menținerea funcției motorii precum și ameliorarea funcției respiratorii care implică o îmbunătățire funcțională relevantă (evitarea necesității ventilației asistate permanente sau prelungirea timpului până la apariția necesității unei ventilații asistate permanente) și creșterea duratei de supraviețuire și calității vieții copilului.
b) Criterii de inițiere a tratamentului
Se consideră eligibili pentru inițierea tratamentului cu nusinersen pacienții care îndeplinesc următoarele criterii:– testarea genetică a demonstrat o mutație (deleție) homozigotă sau heterozigotă compusă a genei 5q SMN1;– existența a cel puțin 2 copii ale genei SMN2;– pacienți cu AMS tip Ib sau Ic.
SAU
– în situația în care pacientul a avut tratament cu nusinersen și acesta a fost întrerupt iar, după 8 luni de la întrerupere, se constată o înrăutățire semnificativă a funcției motorii asociată acestei întreruperi obiectivată pe scala HINE2 (pierderea câte unui punct la fiecare dintre criteriile motorii din scala HINE - secțiunea 2 - controlul capului, răsucire, ședere, mers târât, susținere în picioare, mers, cu excepția categoriei mișcare de pedalare, la care se consideră semnificativă pierderea a două puncte) dar pacientul a rămas eligibil (nu are criterii de excludere și nu are criteriile de întrerupere 2,3,4) tratamentul poate fi reintrodus.
B. Pacienți cu AMS Tip II și Tip III
a) Obiectivele tratamentului
Ameliorarea relevantă a funcției motorii și respiratorii care implică îmbunătățirea calității vieții pacienților.
b) Criterii de inițiere a tratamentului
Se consideră eligibili pentru inițierea tratamentului cu nusinersen pacienții care îndeplinesc următoarele criterii:– testarea genetică a demonstrat o deleție homozigotă sau heterozigotă compusă a genei 5q SMN1– existența a cel puțin 2 copii a genei SMN2;– pacienți simptomatici cu diagnostic de atrofie musculară spinală tip II sau III;– Scor ≤ 54 puncte la măsurarea funcției motorii cu ajutorul Scalei Hammersmith Functional Motor Scale - Expanded (HFMSE)
SAU
– la pacienți care au primit tratament cu nusinersen, însă s-a decis întreruperea acestuia, iar la 8 luni de la oprirea tratamentului se constată o pierdere de > 3 puncte pe scala HFMSE, dar pacientul a rămas eligibil (nu are criterii de excludere și nu are criteriile de întrerupere 2,3,4) acesta poate fi reintrodus.
Notă: Se consideră că pacienții cu un scor HFMSE al funcției motorii peste 54 puncte nu necesită tratament și vor beneficia de monitorizare clinică adecvată, considerându-se eligibili pentru tratament în situația în care se constată o scădere > 3 puncte la evaluarea cu ajutorul scalei HFMSE.
C. Pacienți cu AMS presimptomatici
a) Obiectivele tratamentului
Realizarea achizițiilor motorii (susținerea capului, achiziția poziției șezânde fără sprijin și a mersului independent), evitarea necesității suportului respirator permanent sau prelungirea timpului până la apariția necesității unei ventilații asistate permanente și creșterea duratei de supraviețuire și a calității vieții copilului.
b) Criterii de inițiere a tratamentului
Se consideră eligibili pentru inițierea tratamentului cu nusinersen pacienții care îndeplinesc următoarele criterii:– testarea genetică a demonstrat o mutație (deleție) homozigotă sau heterozigotă compusă a genei 5q SMN1,– fără simptome clinice,– existența a 2 copii sau 3 copii ale genei SMN2,
Notă: pacienții cu 4 copii SMN2 vor fi evaluați la fiecare 3 - 6 luni și tratați la apariția primelor semne clinice
V. CRITERII DE EXCLUDERE
A. Pacienți cu AMS Tip I
Nu se recomandă inițierea tratamentului cu nusinersen în oricare din următoarele situații:– pacienți fără confirmare genetică a bolii AMS,– pacienți cu mai puțin de 2 copii SMN2,– pacienți cu AMS tip 0,– pacienți care necesită ventilație asistată invazivă permanentă (> 16 h/zi de ventilație continuă în ultimele > 21 zile sau traheostomie, care nu sunt urmare a unui episod acut reversibil),– situații clinice care pot împiedica puncția lombară (spre exemplu, pacienți la care fuziunea vertebrală împiedică accesul în spațiile intervertebrale) sau la care pot apărea complicații importante,– istoric de afecțiuni cerebrale sau medulare care ar putea interfera cu procedura puncției lombare sau cu circulația lichidului cefalo-rahidian. Existența unui șunt ventriculo-peritoneal sau ventriculo-cardiac nu va fi considerată criteriu de excludere.
B. Pacienți cu AMS Tip II sau Tip III
Nu se recomandă inițierea tratamentului cu nusinersen în următoarele situații:– pacienți care necesită ventilație asistate invazivă permanentă (> 16 h/zi de ventilație continuă în ultimele > 21 zile sau traheostomie, care nu sunt urmare a unui episod acut reversibil),– situații clinice care pot împiedica puncția lombară (spre exemplu, pacienți la care fuziunea vertebrală împiedică accesul în spațiile intervertebrale) sau la care pot apărea complicații importante,– istoric de afecțiuni cerebrale sau medulare care ar putea interfera cu procedura puncției lombare sau cu circulația lichidului cefalo-rahidian. Existența unui șunt ventriculo-peritoneal sau ventriculo-cardiac nu va fi considerată criteriu de excludere.– boala în stadii foarte avansate cu scor ≥ 47 pe scala funcțională Egen care nu au beneficiu clinic și nu ar putea fi stabilizați cu ajutorul tratamentului (pacienți cu activitate funcțională minimă care necesită asistență pentru toate activitățile vieții cotidiene, cu traheostomie, etc.), cu afectare clinică ireversibilă, la care nu există posibilitatea obținerii unui beneficiu clinic relevant și nu se consideră că ar putea fi stabilizați cu ajutorul tratamentului.
VI. TRATAMENT
a) Doze și algoritm de administrare
Tratamentul cu nusinersen trebuie inițiat cât mai curând posibil după diagnostic, cu 4 doze de încărcare - câte o doză (1 flacon 5 ml soluție injectabilă nusinersen) în zilele 0, 14, 28 și 63. Ulterior trebuie să se administreze o doză de întreținere la fiecare 120 de zile.
În situațiile de forță majoră (catastrofe naturale, război, epidemii, etc) sau alte situații excepționale, ținând cont de bunele practici medicale și siguranța pacientului administrarea tratamentului:– se poate face cu o întârziere de cel mult 7 zile pentru primele patru administrări și 14 zile (până la maxim 30 de zile) după a 4-a administrare (date care se regăsesc în FORMULARUL PENTRU VERIFICAREA RESPECTĂRII CRITERIILOR DE ELIGIBILITATE AFERENTE PROTOCOLULUI TERAPEUTIC DCI NUSINERSENUM),– administrările se pot face mai devreme cu maximum 4 zile (perioadă între administrări minim 10 zile) pentru perioada de inițiere (între dozele 1 - 3), maximum 7 zile (între dozele 3 și 4) și maximum 30 de zile (perioadă între administrări minimă 3 luni) pentru perioada de continuare,– în situațiile de mai sus la următoarea administrare pacientul reia calendarul lui prestabilit de injectare, astfel dacă a venit cu 30 de zile înainte de 4 luni injectarea următoare se va face la 4 luni +30 zile, dacă a venit cu o întârziere de 30 zile următoarea injectare se va face după 3 luni.
b) Mod de administrare
Nusinersen este destinat administrării intratecale, prin puncție lombară. Tratamentul trebuie administrat de către profesioniști în domeniul sănătății cu experiență în efectuarea puncțiilor lombare.
Nusinersen se administrează, conform RCP, sub formă de injecție intratecală în bolus, pe parcursul a 1 până la 3 minute, folosind un ac de anestezie spinală. Injecția nu trebuie administrată în zonele în care pielea prezintă semne de infecție sau inflamație. Se recomandă ca volumul de lichid cefalorahidian (LCR) echivalent cu volumul de nusinersen soluție injectabilă care urmează a fi injectat să fie eliminat înainte de administrare.
Măsuri speciale:– poate fi necesară sedarea, în funcție de starea clinică a pacientului;– ecografia sau altă tehnică imagistică pot fi luate în considerare pentru a ghida administrarea intratecală de nusinersen, în special la pacienții cu vârsta mai mică și la pacienții cu scolioză;– analiza LCR la orice administrare: analiza biochimică, celule +\- culturi.– trebuie utilizată tehnica aseptică la pregătirea și administrarea nusinersen conform instrucțiunilor din Rezumatul Caracteristicilor Produsului.
Notă: Pacienții tratați cu nusinersen vor primi concomitent îngrijirile standard conform Declarației de Consens pentru îngrijirile standard acordate pacienților cu Atrofie Musculară Spinală (vaccinuri, profilaxia infecțiilor cu virus sincițial respirator, aport nutrițional adecvat, suport respirator la nevoie).
VII. CRITERII DE EVALUARE ȘI MONITORIZARE
A. Pacienți cu AMS Tip I
Se recomandă evaluarea la inițierea tratamentului și la fiecare 4 luni, cu prilejul vizitei pentru administrarea tratamentului cu nusinersen. Pacientul va fi monitorizat pe Fișa Inițială și Fișa de follow-up (Anexa 1).
1. Date generale:– data apariției simptomelor,– data diagnosticului,– status-ul vaccinărilor conform schemei Ministerului Sănătății– date antropometrice (greutate, înălțime, IMC), curbele de creștere (WHO),– respirație paradoxală DA/NU,– scolioză: DA/NU,– retracții musculare: DA (și localizare)/NU
2. Date despre îngrijirile de suport:– modul de alimentație: oral/sondă nasogastrică/gastrostomie– kinetoterapie: DA/NU– fizioterapie respiratorie: DA/NU– utilizare cough-assist: DA/NU– ventilație asistată: DA/NU, cu caracter non-invaziv/invaziv, diurnă/nocturnă
3. Teste de laborator
Se recomandă efectuarea lor la inițierea tratamentului, la 6 luni și la fiecare prezentare pentru continuarea tratamentului:– hemoleucogramă complete,– teste de coagulare: INR, TTPa,– teste ale funcției hepatice: ALT, AST, bilirubina,– teste ale funcției renale: creatinina, uree, proteinuria,– ASTRUP, VSH, proteina C reactivă.
4. Criterii de evaluare a eficacității a tratamentului
a) Evaluarea funcției musculare:– criteriile de evaluare conform standardelor pentru dezvoltarea copilului ale Organizației Mondiale a Sănătății (susține capul da/nu, stă așezat da/nu; se deplasează da/nu) (Anexa 2)– numărul de puncte - Scala Hammersmith Infant Neurological Examination (HINE) - Secțiunea 2 (Anexa 2)– numărul de puncte - Children's Hospital of Philadelphia Infant Test for Neuromuscular Disease (CHOP-INTEND) (Anexa 2)
b) Evaluarea funcției respiratorii– numărul de ore/zi în care este necesar suportul ventilator
c) Alte criterii:– numărul episoadelor de infecții ale căilor respiratorii inferioare față de vizita precedentă,– necesitatea internărilor pentru infecții respiratorii - Nu/Da (de câte ori),– necesitatea internărilor pentru alte motive - Nu/Da (de câte ori).
B. Pacienți cu AMS tip II sau III
Se recomandă evaluarea la inițierea tratamentului și la fiecare 4 luni, la momentul vizitelor pentru administrarea tratamentului. Pacienții vor fi monitorizați pe Fișa Inițială și Fișa de follow-up (Anexa 1).
1. Date generale:– data apariției simptomelor,– data diagnosticului,– status-ul vaccinărilor conform schemei Ministerului Sănătății– date antropometrice (greutate, înălțime, IMC), curbele de creștere (WHO),– scolioză: DA/NU,– retracții musculare: DA (și localizare)/NU
2. Date despre îngrijirile de suport:– modul de alimentație: oral/sondă nasogastrică/gastrostomie– kinetoterapie: DA/NU– fizioterapie respiratorie: DA/NU– utilizare cough-assist: DA/NU– ventilație asistată: DA/NU, cu caracter non-invaziv/invaziv, diurnă/nocturnă
3. Teste de laborator
Se recomandă efectuarea lor la inițierea tratamentului, la 6 luni și la fiecare a doua prezentare pentru continuarea tratamentului:– hemoleucogramă completă– teste de coagulare: INR, TTPa– teste ale funcției hepatice: ALT, AST, bilirubina– teste ale funcției renale: creatinina, uree, proteinurie– ASTRUP, proteina C reactivă
4. Criterii de evaluare a eficacității a tratamentului
a) Evaluarea funcției musculare:– mers DA/NU, independent/dispozitive mecanice– numărul de ore petrecute în scaunul rulant– numărul de puncte aferente Scalei Hammersmith Infant Neurological Examination (HINE) Secțiunea 2 (Anexa 2)– numărul de puncte aferente scalei Children's Hospital of Philadelphia Infant Test for Neuromuscular Disease (CHOP-INTEND) (Anexa 2)– distanța exprimată în metri obținută la testul de mers - 6 Minutes Walking Test (6MWT) (Anexa 2)– numărul de puncte obținut la testul pentru funcționalitatea membrului superior - Upper Limb Module (RULM), versiunea revizuită (Anexa 2)– numărul de puncte aferente Scalei Funcționale Motorii Hammersmith Extinse (HFMSE) (Anexa 2)
b) Evaluarea funcției respiratorii– numărul de ore/zi în care este necesar suportul ventilator;– spirometria (> 4 ani): FVC și FEV1
c) Alte criterii:– numărul episoadelor de infecții ale căilor respiratorii inferioare față de vizita precedentă;– necesitatea internărilor pentru infecții respiratorii - NU/DA (de câte ori)– necesitatea internărilor pentru alte motive - NU/DA (de câte ori)
C. Pacienți cu AMS presimptomatici
Se recomandă evaluarea la inițierea tratamentului și la fiecare 4 luni, cu prilejul vizitei pentru administrarea tratamentului cu nusinersen. Pacientul va fi monitorizat pe Fișa Inițială și Fișa de follow-up (Anexa 1)
1. Date generale:– status-ul vaccinărilor conform schemei Ministerului Sănătății,– date antropometrice (greutate, înălțime, IMC), curbele de creștere (WHO),– examen clinic general și neurologic
2. Date despre îngrijirile de suport:– modul de alimentație: oral/sondă nasogastrică/gastrostomie– fizioterapie respiratorie: da/nu– ventilație asistată: Da/Nu, cu caracter invaziv/non-invaziv– ventilație mecanică: Da/Nu
Notă: date important de menționat în evoluția pacientului, în cazul în care acesta devine simptomatic.
3. Teste de laborator
Se recomandă efectuarea lor la inițierea tratamentului, la 6 luni și la fiecare prezentare pentru continuarea tratamentului:– hemoleucogramă completă– teste de coagulare: INR, TTPa– teste ale funcției hepatice: ALT, AST, bilirubina– teste ale funcției renale: creatinina, uree, proteinurie.– ASTRUP, VSH, proteina C reactivă
4. Criterii de evaluare a eficacității tratamentului
a) Evaluarea funcției musculare:– criteriile de evaluare conform standardelor pentru dezvoltarea copilului ale Organizației Mondiale a Sănătății (susține capul da/nu, stă așezat da/nu; se deplasează da/nu) (Anexa 2);– numărul de puncte - Scala Hammersmith Infant Neurological Examination (HINE) - Secțiunea 2 (Anexa 2)– numărul de puncte - Children's Hospital of Philadelphia Infant Test for Neuromuscular Disease (CHOP-INTEND) (Anexa 2)
b) Evaluarea funcției respiratorii– suport ventilator: da/nu– numărul de ore/zi în care este necesar suportul ventilator;
c) Alte criterii:– numărul episoadelor de infecții ale căilor respiratorii inferioare față de vizita precedentă;– necesitatea internărilor pentru infecții respiratorii - Nu/Da (de câte ori)– necesitatea internărilor pentru alte motive - Nu/Da (de câte ori)
VIII. CRITERII DE ÎNTRERUPERE A TRATAMENTULUI
A. Pacienți cu AMS Tip I
Se va lua în considerare întreruperea tratamentului dacă
1. Pacientul prezintă efecte adverse severe asociate cu administrarea nusinersen;
2. Datorită stării clinice, riscurile induse de administrarea intratecală a nusinersen pun în pericol viața pacientului;
3. Efectele adverse ale nusinersen sau ale administrării intratecale produc o deteriorare a calității vieții pacientului;
4. Lipsa complianței la tratament prin neprezentarea la administrarea tratamentului în zilele programate, cu o întârziere de mai mult de 7 zile pentru primele trei administrări și mai mult de 30 de zile începând cu a 4-a administrare (pentru situațiile de forță majoră);
5. Pacientul sau reprezentantul său legal (în cazul minorilor) nu mai dorește administrarea tratamentului și își retrage consimțământul;
6. Înainte de administrarea celei de a VI-a doze (doza de la 10 luni de la inițierea tratamentului) sau ulterior, la evaluarea clinică, se constată una dintre situațiile următoare
a) apare o scădere a funcției motorii (măsurată cu Scala HINE secțiunea 2) sau respiratorie (măsurată prin schimbări în suportul ventilator).– Se consideră semnificativă o scădere a funcției motorii sau pierderea unui punct la fiecare dintre criteriile motorii din Scala HINE - secțiunea 2 (controlul capului, răsucire, ședere, mers târât, susținere în picioare, mers), cu excepția categoriei mișcare de pedalare, la care se consideră semnificativă pierderea a două puncte.– Se consideră semnificativă o scădere a funcției respiratorii dacă este necesară instituirea ventilației asistate permanente (> 16 h/zi ventilație continuă sau traheostomie, în absența unui episod acut reversibil).
Notă: Evaluarea pe baza scalelor menționate se va face de către profesioniști în sănătate cu experiență în utilizarea lor (medici, kinetoterapeuți).
b) nu s-a înregistrat nici o modificare a funcției motorii (nici scădere nici ameliorare, conform criteriilor de răspuns prin aplicarea Scalei HINE - Secțiunea 2). La aceștia se vor administra încă 2 doze de nusinersen (încă 8 luni de tratament). Dacă nici după aceste două administrări nu se remarcă nicio îmbunătățire a scorului pe Scala HINE secțiunea 2 (pacientul este stabil comparativ cu administrarea celei de a VI-a doze) se va decide oprirea tratamentului.
Notă: Din acest moment, pacientul va continua monitorizarea clinică. Dacă se produce o înrăutățire a stării clinice care poate fi corelată cu întreruperea tratamentului (la 8 luni de la oprirea tratamentului se produce pierderea unui punct la fiecare dintre criteriile motorii din Scala HINE - secțiunea 2 - controlul capului, răsucire, ședere, mers târât, susținere în picioare, mers, cu excepția categoriei mișcare de pedalare, la care se consideră semnificativă pierderea a două puncte) se va evalua oportunitatea reintroducerii tratamentului. În cazul ameliorării, se continuă tratamentul și se va realiza evaluarea premergătoare administrării nusinersen la fiecare 4 luni. Se va avea în vedere discontinuarea tratamentului în cazul în care se înregistrează două scăderi consecutive ale funcției motorii față de evaluarea anterioară.
B. Pacienți cu AMS Tip II sau Tip III
Se va lua în considerare întreruperea tratamentului dacă
1. Nu se produce o îmbunătățire de cel puțin ≥ 3 puncte pe scala HFMSE la doi ani de la instituirea tratamentului. La pacienții care au capacitatea de a merge se va lua în considerare suplimentar dacă nu apare o creștere a distanței parcurse la testul mersului în 6 minute (6 MWT) de > 30 metri. La pacienții care nu au capacitatea de a merge, se va lua în considerare suplimentar, dacă nu apare o creștere cu > 2 puncte pe scala adresată membrelor superioare (RULM). Testările cu cele două scale adiționale se vor face concomitent cu HFMSE.
2. După 8 luni de tratament (2 administrări) de la progresul funcțional obținut la 2 ani se constată o deteriorare până la nivelul bazal anterior ameliorării, se are în vedere discontinuarea tratamentului în funcție de rezultatele obținute după încă o nouă administrare și o nouă evaluare la 4 luni.
3. După 8 luni de tratament (2 administrări) de la progresul funcțional obținut la 2 ani se constată o deteriorare parțială față de nivelul bazal anterior ameliorării, se are în vedere discontinuarea tratamentului după alte două administrări.
4. După 2 ani de la inițierea tratamentului nu se obține niciun progres funcțional. În cazul în care apare o înrăutățire semnificativă a situației motorii care se poate atribui discontinuării tratamentului (la 8 luni de la oprire se constată o pierdere de > 3 puncte pe scala HFMSE), se va evalua oportunitatea reintroducerii tratamentului;
5. În cazul deteriorării importante a funcției respiratorii, dacă este necesară instituirea ventilației asistate permanente (> 16 h/zi ventilație continuă în absența unui episod acut reversibil sau traheostomia), fără existența unei cauze acute.
6. Pacientul prezintă efecte adverse severe asociate cu administrarea nusinersen;
7. Datorită stării clinice, riscurile induse de administrarea intratecală a nusinersen pun în pericol viața pacientului;
8. Efectele adverse ale nusinersen sau ale administrării intratecale produc o deteriorare a calității vieții pacientului.
9. Lipsa complianței la tratament prin neprezentarea la administrarea tratamentului în zilele programate, cu o întârziere de mai mult de 7 zile pentru primele trei administrări și mai mult de 30 de zile începând cu a 4-a administrare (pentru situațiile de forță majoră)
10. Pacientul sau reprezentantul său legal (în cazul minorilor) nu mai dorește administrarea tratamentului și își retrage consimțământul.
C. Pacienții cu AMS presimptomatici
1. Pacientul prezintă efecte adverse severe asociate cu administrarea nusinersen;
2. Riscurile induse de administrarea intratecală a nusinersen pun în pericol viața pacientului;
3. Efectele adverse ale nusinersen sau ale administrării intratecale produc o deteriorare a calității vieții pacientului;
4. Lipsa complianței la tratament prin neprezentarea la administrarea tratamentului în zilele programate, cu o întârziere de mai mult de 7 zile pentru primele trei administrări și mai mult de 30 de zile începând cu a 4-a administrare (pentru situațiile de forță majoră);
5. Pacientul sau reprezentantul său legal (în cazul minorilor) nu mai dorește administrarea tratamentului și își retrage consimțământul.
IX. PRESCRIPTORI
Tratamentul trebuie inițiat numai de către un medic cu experiență în gestionarea atrofiei musculare spinale (AMS), din specialitățile neurologie pediatrică sau neurologie.
Administrarea tratamentului se va realiza în unități sanitare nominalizate pentru derularea programului, în care pot fi asigurate condițiile de asepsie/antisepsie și unde există echipele multidisciplinare necesare și specializate în îngrijirea pacienților cu AMS.
Injectarea intratecală se va face de către profesioniști în domeniul sănătății cu experiență în efectuarea puncțiilor lombare.
ANEXA nr. 1
FIȘĂ EVALUARE INIȚIALĂ AMIOTROFIE SPINALĂ
Data
Nume
Prenume
CNP
Tip AMS
1. Date generale
Data apariției simptomelor
Data diagnosticului
Diagnostic genetic:– deletie homozigota/mutatie heterozigota compusa gena SMNI– număr copii SMN2
Status-ul vaccinărilor conform schemei Ministerului Sănătății
Date antropometrice
G = ......
L = ......
IMC = ....
Temperatura
FR
AV: TA
Curbele de creștere (WHO)– ascendentă/staționară/descendentă
Respirație paradoxală:– DA/NU
Scolioză– DA/NU– unghi Cobb
Intervenție chirurgicală pentru scolioză:– DA/NU– DATA– INSTITUȚIA
Retracții musculare:– DA/NU– Localizare
2. Date despre îngrijirile de suport
Modul de alimentație:– oral– sondă nasogastrică– gastrostomă
Fizioterapie respiratorie:– DA/NU
Kinetoterapie– DA/NU– Nr. zile/săptămână
Dispositive ortotice– Da/nu– Descriere
Utilizare cough-assist:– DA/NU
Ventilație asistată:– DA/NU– cu caracter non-invaziv/invaziv– diurnă/nocturnă
3. Teste de laborator
Se recomandă efectuarea lor la inițierea tratamentului, la 6 luni și la fiecare a doua prezentare pentru continuarea tratamentului– hemoleucogramă completă– teste de coagulare: INR, TTPa– teste ale funcției hepatice: ALT, AST, bilirubina– teste ale funcției renale: creatinina, uree, proteinurie– ASTRUP– proteina C reactivă
4. Criterii de evaluare a eficacității a tratamentului
a) Evaluarea funcției musculare
● Criteriile de evaluare conform standardelor pentru dezvoltarea copilului ale Organizației Mondiale a Sănătății (susține capul da/nu, stă așezat da/nu; se deplasează da/nu) (WHO)
● mers– DA/NU– independent/dispozitive mecanice (ortotice)
● numărul de ore petrecute în scaunul rulant
● numărul de puncte aferente Scalei Hammersmith Infant Neurological Examination (HINE) Secțiunea 2
● numărul de puncte aferente scalei Children's Hospital of Philadelphia Infant Test for Neuromuscular Disease (CHOP-INTEND)
● numărul de puncte aferente Scalei Hammersmith FunctionalMotor Scale - Expanded (HFMSE)
● numărul de puncte aferente scalei Clasificarii Egen Versiuea a 2-a (EK 2)
● distanța obținută în metri la testul de mers - 6 Minutes Walking Test (6MWT)
● numărul de puncte obținut la testul pentru funcționalitatea membrului superior - Upper Limb Module (RULM), versiunea revizuită.
b) Evaluarea funcției respiratorii
● numărul de ore/zi în care este necesar suportul ventilator
● spirometria (> 4 ani):– FVC:– FEV1
c) Alte criterii
● numărul episoadelor de infecții ale căilor respiratorii inferioare în ultimele 3 luni
● necesitatea internărilor pentru infecții respiratorii - în ultimele 3 luni: NU/DA (de câte ori)
● necesitatea internărilor pentru alte motive în ultimele 3 luni: NU/DA (de câte ori)
FIȘA EVALUARE FOLLOW-UP AMIOTROFIE SPINALĂ
Data
Nume
Prenume
CNP
Tip AMS
Număr injectare
Reacții adverse:– DA/NU– Descriere
1. Date generale
Data apariției simptomelor
Data diagnosticului
Status-ul vaccinărilor conform schemei Ministerului Sănătății
Date antropometrice
G = .....
L = .....
IMC = ...
Temperatura
FR
AV: TA
Curbele de creștere (WHO)– ascendentă/staționară/descendentă
Respirație paradoxală:– Da/nu
Scolioză– DA/NU– unghi Cobb
Intervenție chirurgicală pentru scolioză:– DA/NU– DATA– INSTITUȚIA
Retracții musculare:– DA/NU– Localizare
2. Date despre îngrijirile de suport
Modul de alimentație:– oral– sondă nasogastrică– gastrostomă
Fizioterapie respiratorie:– DA/NU
Kinetoterapie– DA/NU– Nr. zile/săptămână
Dispositive ortotice– Da/nu– Descriere
Utilizare cough-assist:– DA/NU
Ventilație asistată:– DA/NU– cu caracter non-invaziv/invaziv– diurnă/nocturnă
3. Teste de laborator:– Se recomandă efectuarea lor la inițierea tratamentului, la 6 luni și la fiecare a doua prezentare pentru continuarea tratamentului– hemoleucogramă complete– teste de coagulare: INR, TTPa– teste ale funcției hepatice: ALT, AST, bilirubina– teste ale funcției renale: creatinina, uree, proteinuria– ASTRUP– proteina C reactivă
4. Criterii de evaluare a eficacității a tratamentului
a) Evaluarea funcției musculare
● Criteriile de evaluare conform standardelor pentru dezvoltarea copilului ale Organizației Mondiale a Sănătății (susține capul da/nu, stă așezat da/nu; se deplasează da/nu) (WHO)
● mers– DA/NU– independent/dispozitive mecanice (ortotice)
● numărul de ore petrecute în scaunul rulant
● numărul de puncte aferente Scalei Hammersmith Infant Neurological Examination (HINE) Secțiunea 2
● numărul de puncte aferente scalei Children's Hospital of Philadelphia Infant Test for Neuromuscular Disease (CHOP-INTEND)
● numărul de puncte aferente Scalei Hammersmith FunctionalMotor Scale - Expanded (HFMSE)
● numărul de puncte aferente scalei Clasificarii Egen Versiuea a 2-a (EK 2)
● distanța obținută în metri la testul de mers - 6 Minutes Walking Test (6MWT)
● numărul de puncte obținut la testul pentru funcționalitatea membrului superior - Upper Limb Module (RULM), versiunea revizuită.
b) Evaluarea funcției respiratorii
● numărul de ore/zi în care este necesar suportul ventilator
● spirometria (> 4 ani):– FVC:– FEV1
c) Alte criterii
● numărul episoadelor de infecții ale căilor respiratorii inferioare în ultimele 3 luni
● necesitatea internărilor pentru infecții respiratorii - în ultimele 3 luni: NU/DA (de câte ori)
● necesitatea internărilor pentru alte motive în ultimele 3 luni: NU/DA (de câte ori)
ANEXA nr. 2
Scala dezvoltare motorie pe etape (WHO)
Descriere
Da până în prezent
(vârsta - an, lună)
Niciodată
Da, dar a pierdut-o
(vârsta - an, lună)
Susține capul
Se rostogolește
Stă în șezut independent
Se târăște
Menține ortostatismul cu ajutor
Menține ortostatismul independent
Merge cu ajutor
Merge independent
SCALA CHOP INTEND
Nume
Diagnostic
RM
Vârsta gestațională
Data examinării
Ora examinării
Timpul de la ultima masă
Data nașterii
Starea de sănătate actuală: IACRS [ ] Sonda nazogastrică [ ]
BIPAP [ ] SHR/zi ___ SHR fără BIPAP la testare ___
Punct
Poziție
Procedura de testare
Răspuns evaluat
Scor
1
Mișcarea spontană (extremitatea superioară)
Decubit dorsal
Observat pe parcursul testului
Mișcarea antigravitațională a umărului (coatele desprinse de suprafață de contact)
4
Stg.
Partea cea mai bună
Poate elibera membrul sau poate stimula copilul pentru a obține răspunsul
Mișcare antigravitațională active (mână și antebrațul desprinse de suprafață de contact)
3
Dr.
Mișcarea articulației pumnului
2
Stare
Mișcarea degetelor
1
Nici o mișcare a membrelor
0
2
Mișcarea spontană
(extremitatea inferioară)
Decubit dorsal
Observat pe parcursul testului
Mișcarea antigravitațională a șoldului (picioarele și genunchii desprinși de suprafață de contact)
4
Stg.
Partea cea mai bună
Poate elibera membrul sau poate stimula copilul pentru a obține răspunsul
Mișcarea antigravitațională de adducție a șoldului/ rotație internă (genunchii desprinși de suprafață de contact)
3
Dr.
Mișcare activă a genunchilor cu eliminarea gravitației
2
Stare
Mișcarea gleznelor
1
Nici o mișcare a membrelor
0
3
Strângerea cu măna
Decubit dorsal
Forța de strângere: puneți degetul în palmă și ridicați până când umărul se desprinde de pe suprafață; observați când copilul slăbește strângerea. Puteți folosi jucării cu diametru asemănător pentru copiii mai mari.
Menține strângerea cu mâna, cu umărul desprins de pat
4
Stg.
Partea cea mai bună
Menține strângerea, cu cotul desprins de pat (umerii pe suprafață)
3
Menține strângerea, cu antebrațul desprins de pe suprafața (cotul susținut pe suprafață)
2
Dr.
Menține strângerea doar fără tracțiune
1
Stare
Nu poate menține strângerea
0
4
Capul în poziție mediană cu stimulare vizuală *
Decubit dorsal, capul pe linie mediană
Stimularea vizuală este oferită cu ajutorul unei jucării. Dacă capul este menținut pe linie mediană timp de 5 secunde: Poziționați capul în rotație maximă și aplicați stimulul visual pentru a încuraja întoarcerea capului pe median.
Revine de la rotația maximă pe linie mediană.
4
Stg > Dr.
Partea cea mai bună
Întoarce capul parțial până la linia mediană
3
Dr > Stg.
Menține poziția mediană pentru 5 sec. sau mai mult
2
Stare
Menține poziția mediană mai puțin de 5 secunde
1
Capul cade în lateral, nu încearcă să revină pe median.
0
5
Adductorii șoldului
Decubit dorsal, fără scutec
Coapsele flectate și adduse. Picioarele depărtate la nivelul șoldurilor, coapsele paralele, genunchii ușor depărtați.
Menține genunchii desprinși de pe suprafața patului > 5 sec sau ridică picioarele de pe suprafață.
4
Stg.
Partea cea mai bună
Menține genunchii desprinși de pe suprafața patului între 1-5 sec.
2
Dr.
Stare
Nicio încercare de a menține genunchii desprinși de pe suprafață
0
6
Rotirea: provocată de la picioare *
Decubit dorsal (brațele lateral), mențineți partea testată deasupra, rotiți dinspre partea testată.
1. Apucați partea inferioară a coapsei copilului, flectați șoldul și genunchiul și aduceți peste linia mediană, aducând pelvisul vertical, mențineți tracțiunea și opriți-vă în această poziție.
2. Dacă copilul se rostogolește, aplicați tracțiune pe diagonală la 45° și opriți-vă pentru a permite copilului să încerce să deroteze corpul.
Când este aplicată tracțiunea la sfârșitul manevrei, se rotește pe burtă cu redresarea laterală a capului.
4
La Stg.
Partea cea mai bună
Se rotește lateral până pe burtă fără redresarea laterală a capului, eliberând brațul încărcat de greutate pentru a finaliza rostogolirea.
3
Pelvisul, trunchiul și brațul se ridică de pe suprafață, capul se rotește spre lateral, brațul vine în fața corpului
2
La Dr.
Stare
Pelvisul, trunchiul și brațul se ridică de pe suprafață, capul se întoarce lateral. Brațul rămâne în spatele trunchiului
1
Pelvisul este ridicat pasiv de pe suprafața de sprijin
0
7
Rotirea: provocată de la brațe*
Decubit dorsal (brațele lateral), mențineți partea testată deasupra, rotiți dinspre partea testată.
1. Țineți copilul de cot, mișcați-l spre umărul opus, mențineți tracțiunea asupra membrului și opriți-vă cu umerii vertical, permiteți copilului să deroteze.
2. Dacă pelvisul ajunge la vertical, continuați să aplicați tracțiune.
Se rotește pe burtă cu redresarea laterală a capului.
4
La Stg.
Partea cea mai bună
Se rotește lateral până pe burtă fără redresarea laterală a capului; trebuie să elibereze complet brațul încărcat de greutate pentru a finaliza rostogolirea.
3
Se rotește spre lateral, piciorul vine în adducție, aducând pelvisul vertical.
2
La Dr.
Stare
Capul se întoarce spre lateral, umărul și trunchiul se ridică de pe suprafața de sprijin.
1
Capul se întoarce spre lateral; corpul rămâne moale sau umărul se ridică pasiv.
0
Punct
Poziție
Procedura de testare
Răspuns evaluat
Scor
8
Flexia umărului și a cotului și abducția orizontală.
Decubit lateral, brațul de sus sprijinit pe corp, extensie umăr și flexie cot de 30° (fixați brațul de jos dacă e necesar)
Prezentați rapid o jucărie la lungimea brațului în dreptul umărului (se aplică stimularea și se observă mișcarea spontană)
Ridică mâna de pe suprafață cu mișcarea antigravitațională a brațului
4
Stg.
Partea cea mai bună
Capabil să flecteze umărul la 45°, fără mișcare antigravitațională a brațului.
3
Flexează cotul după ce brațul cade de pe corp.
2
Dr.
Stare
Capabil să ridice brațul de pe corp.
1
Nicio încercare
0
9
Flexia umărului și a cotului
Șezând în poală sau pe o suprafață, cu sprijin la cap și trunchi (20° reclinație)
Oferiți stimulul pe linie mediană și la nivelul umărului, la lungimea brațului (se aplică stimularea și se observă mișcarea spontană)
Abduce sau flexează umărul la 60°
4
Stg.
Partea cea mai bună
Abduce sau flexează umărul la 30°
3
Orice flexie sau abducte a umărului
2
Flexează doar cotul
1
Dr.
Stare
Nici o încercare de a ridica brațul
0
10
Extensia genunchiului
Șezând în poală sau la marginea suprafeței, cu sprijin la cap și trunchi (20° reclinatie), coapsele paralele cu solul
Gâdilați suprafața plantara a piciorului sau ciupiți ușor degetul mare
Extinde genunchiul > 45°
4
Stg.
Extinde genunchiul intre 15°- 45°
2
Orice extensie vizibilă a genunchiului
1
Dr
Nici o extensie vizibilă a genunchiului
0
11
Flexia șoldului și dorsiflexia piciorului
Țineți copilul sprij de corpul dvs cu picioarele libere, cu fața spre exterior.
Susțineți copilul la niv abdomen, cu capul așezat intre brațul dvs și torace
Strângeți piciorul sau ciupiți ușor degetul mare
Flexia șoldului sau genunchiului > 30°
4
Stg.
Orice flexie de șold sau genunchi
3
Doar dorsiflexia gleznei
2
Dr
Nicio mișcare active a șoldului, genunchiului sau gleznei
0
12
Controlul capului *
Șezând cu sprijin la umeri și trunchiul drept
Puneți copilul în șezând rotund cu capul drept și suport dat la nivelul umerilor (în față și în spate) (puteți amâna scorul 1 și 4 până la finalul testului)
Ridică capul vertical din flexie și îl întoarce stg-dr
4
Menține capul drept > 15 sec (oscilații cap = scor 2)
3
Menține capul pe median > 5 sec cu capul înclinat până la 30° în flexie sau extensie
2
Ridică sau rotește capul activ, din flexie, de 2 ori în 15 sec (nu luați în considerare dacă mișcarea se face o dată cu respirația)
1
Niciun răspuns, capul atârnă.
0
13
Flexia cotului. Eval cu item 14
Decubit dorsal
Răspunsul la tracțiune: trageți copilul în șezând cu extensia brațelor la un unghi de 45°, până în punctul în care capul aproape se ridică de pe suprafață
Flexează cotul
4
Stg.
Contracție vizibilă a bicepsului, fără flexia cotului
2
Nici o contracție vizibila
0
Dr
14
Flexia gatului. Evaluați cu item 13
Decubit dorsal
Răspunsul la tracțiune: țineți în poziție mediană articulația pumnului, la nivel proximal, umărul la 45°, până în punctul în care capul aproape se ridică de pe suprafață
Ridică capul de pe pat
4
Contracția vizibilă a mușchiului SCM
2
Nicio contracție musculară
0
15
Extensia capului/ gâtului (Landau)
Suspensie ventrală: cu fața în jos, ținut cu o mână la nivelul abdomenului superior
Stimulați de-a lungul coloanei vertebrale, de la gât până la sacru. Când axul coronal al capului e paralel cu suprafața patului = 0° (orizontal)
Extinde capul în plan orizontal sau deasupra
4
Extinde capul parțial, dar nu în plan orizontal
2
Nu face extensia capului
0
16
Incurbarea spinal (Galant)
Suspensie ventrală: cu fața în jos, ținut cu o mână la nivelul abdomenului superior
Stimulați paravertebralii toracolombari pe dreapta și apoi pe stânga sau gâdilați abdomenul sau piciorul sau înclinați copilul cu includerea reflexului Galant. Pentru copii de peste 10 kg genunchii și capul pot fi atinse.
Mișcă pelvisul către partea stimulată
4
Stg.
Contracții musculare paravertebrale vizibile
2
Nici un răspuns
0
Dr
Scor total, cel mai bun scor înregistrat pe fiecare parte pentru fiecare item (maxim 64 de puncte)
* Adaptat după Test of Infant Motor Performance, Campbell, SK; et al 2001.
Contracturi
Stg. [] Dr. [] Flexia genunchiului
Stg. [] Dr. [] Flexia plantară a gleznei (Genunchiul se extinde < 20 de grade)
Stg. [] Dr. [] Mișcarea de aducție a șoldului
Stg. [] Dr. [] Contractura BIT
(Notați dacă piciorul nu se poate roți și aduce pentru a atinge suprafața în poziție de decubit dorsal)
Stg. [] Dr. [] Elongarea umărului
Stg. [] Dr. [] Flexia cotului
Stg. [] Dr. [] Rotația gâtului
Stg. [] Dr. [] Flexia laterală a gâtului
[] Plagiocefalie [] Curbătura fixă a coloanei vertebrale
Evaluarea stării comportamentale (Brazelton, TB. Neonatal Behavioral Assessment Scale, 2nd ed., 1984)
Starea 1 Somn profund
Starea 2 Somn ușor
Starea 3 Somnoros sau semi-adormit
Starea 4 Alert, cu privirea vie
Starea 5 Ochii deschiși, activ
Starea 6 Plâns
HAMMERSMITH INFANT NEUROLOGICAL EXAMINATION
(HINE) - SECȚIUNEA 2 - ETAPELE MOTORII
SCALA HAMMERSMITH EXTINSĂ (HFMSE)
Nume
Data nașterii
Data evaluării
Timpul pt completarea testului
Data chirurgiei spinale
Evaluator
Încercuiți cel mai mare nivel de mobilitate independentă
LDC = limitat de contracture
Nici unul - Se rotește - Se târăște pe fese - Se târăște/Merge în patru labe - Merge cu cârje/cadru/cadru cu roți - Merge cu OGGP/OGP - Merge independent
Comentariu: ............................................
3. O mână pe cap în poziție șezândă
Mâinile trebuie să atingă capul deasupra nivelului urechilor
Poți duce o mână pe cap fără să îți îndoi gâtul ?
Poate să ducă o mână pe cap. Capul și trunchiul rămân stabile
Poate duce mâna pe cap doar dacă își flexează capul
Nu-și poate duce mâna la cap nici dacă folosește mișcări ale capul și trunchiului
Dr/Stg
4. Două mâini pe cap în poziție șezândă
Mâinile trebuie să atingă capul deasupra nivelului urechilor
Poți duce ambele mâini pe cap în același timp fără să-ți îndoi gâtul?
Poate pune ambele mâini pe cap, brațele nu ating părțile laterale.
Capul și trunchiul rămân stabile
Poate pune mâinile pe cap, dar numai prin flexie a capului sau prin înclinare laterală sau prin mișcarea de cățărare a mâinilor în sus sau prin punerea lor pe rând
Nu poate pune ambele mâini pe cap
5. Rotire din decubit dorsal în decubit lateral
Te poți roti pe o parte în ambele direcții? Încearcă să nu-ți folosești mâinile
Poate să facă o jumătate de rotire din decubit dorsal în ambele părți
Poate să facă o jumătate de rotire doar în partea dreaptă sau în cea stângă
Nu poate să facă o jumătate de rotire în nicio parte
Umerii perpendiculari pe podea. Trunchiul și șoldurile aliniate la corp
Test
Instrucțiuni
2
1
0
L
D
C
S
=
Comentarii
S= scor
6. Rotire din decubit ventral în decubit dorsal spre dreapta
Te poți roti de pe burtă pe spate în ambele direcții?
Se întoarce în poziție de decubit dorsal cu brațele libere spre dreapta
Se întoarce în poziție de decubit dorsal folosindu-și brațele pentru a se împinge/trage
Nu se poate întoarce în decubit dorsal
7. Rotire din decubit ventral în decubit dorsal spre stânga
Se întoarce în poziție de decubit dorsal cu brațele libere spre stânga
Se întoarce în decubit dorsal folosindu-și brațele pentru a se împinge/ trage
Nu se poate întoarce în decubit dorsal
8. Rotire din decubit dorsal în decubit ventral spre dreapta
Te poți roti de pe spate pe față în ambele direcții?
Se întoarce în poziție de decubit ventral cu brațele libere spre dreapta
Se întoarce în poziție de decubit ventral împingând/ trăgându-se în brațe
Nu se poate întoarce în decubit ventral
9. Rotire din decubit dorsal în decubit ventral spre stânga
Se întoarce în poziție de decubit ventral cu brațele libere spre stânga
Se întoarce în poziție de decubit ventral împingând/ trăgându-se în brațe
Nu se poate întoarce în decubit ventral
10. Din poziție șezândă în poziție întinsă
Te poți întinde în mod controlat din poziție șezândă?
Se poate întinde în culcat în mod controlat, prin lateral sau folosindu-se de haine
Se poate întinde prin cădere în față și rotire către lateral
Nu poate sau cade
11. Sprijinire pe antebrațe
Te poți sprijini pe antebrațe și să rămâi așa până număr la 3?
Poate să se sprijine pe coate, cu capul ridicat, timp de 3 secunde
Menține poziția când este așezat, timp de 3 secunde
Nu poate
12. Ridicarea capului din decubit ventral
Îți poți ridica capul, ținând brațele în lateral, până număr la 3?
Poate să-și ridice capul în decubit ventral, cu brațele jos pe lângă corp, timp de 3 secunde
Își ridică capul cu brațele poziționate înainte, timp de 3 secunde
Nu poate
13. Sprijinire pe brațele întinse
Te poți sprijini cu brațele întinse până număr la 3?
Poate să sprijine pe brațele întinse, cu capul ridicat, timp de 3 secunde
Poate să sprijine pe brațele întinse, dacă este poziționat, timp de 3 secunde
Nu poate
14. De la poziția întinsă în poziția șezândă
Poți trece din poziția întinsă în poziția șezândă fără să te răsucești pe burtă?
Poate, cu redresare prin lateral
Se întoarce în decubit ventral sau către podea
Nu poate
15. Statul în patru labe
Te poți așeza pe mâini și genunchi cu capul sus și să stai așa până număr la 3?
Poate sta în patru labe - capul sus timp de 3 secunde
Menține poziția când este așezat, timp de 3 secunde
Nu poate
16. Deplasare în patru labe
Te poți deplasa în față în patru labe?
Poate să se deplaseze în patru labe în față - mișcă toate cele patru membre de două sau mai multe ori
Mișcă toate cele patru membre o singură dată
Nu poate
Test
Instrucțiuni
2
1
0
L
D
C
S
=
Comentarii
S= scor
17. Ridicarea capului din decubit dorsal
Îți poți ridica capul și să te uiți la degetele de la picioare cu brațele încrucișate până număr la 3?
În decubit dorsal, capul trebuie să se ridice pe linia mediană. Bărbia se deplasează către piept. Menține poziția timp de 3 secunde
Capul este ridicat, dar prin flexie laterală sau fără flexia gâtului. Menține poziția timp de 3 secunde
Nu poate
18. Poziția în picioare cu sprijin
Poți sta în picioare sprijinindu-te cu o mână până număr la 3?
Poate sta în picioare sprijinindu-se cu o mână timp de 3 secunde
Poate sta în picioare cu sprijin minim la nivelul trunchiului (nu al șoldului) timp de 3 secunde
Poate sta sprijinindu-se pe mână, având nevoie și de sprijin suplimentar la nivel genunchiului/ șoldului, timp de 3 secunde
Sau nu poate
19. Poziția în picioare fără sprijin
Poți sta în picioare fără a te sprijini de nimic până număr la 3?
Poate sta în picioare în mod independent peste 3 secunde
Stă în picioare în mod independent timp de 3 secunde
Stă în picioare doar scurt timp (mai puțin de 3 secunde)
Sau nu poate
20. Pășire
Poți merge fără niciun ajutor sau aparat de susținere? Arată-mi!
Poate face peste 4 pași fără ajutor
Poate face 2 - 4 pași fără ajutor
Nu poate
21. Flexia șoldului drept în decubit dorsal
Îți poți aduce genunchiul drept la piept?
Se obține flexia completă a șoldului
Inițiază flexia șoldului drept și a genunchiului (peste 10% din rangul de mișcare disponibil)
Nu poate
22. Flexia șoldului stâng în decubit dorsal
Îți poți aduce genunchiul stâng la piept?
Se obține flexia completă a șoldului
Inițiază flexia șoldului stâng și a genunchiului (peste 10% din rangul de mișcare disponibil)
Nu poate
23. Din poziție înaltă pe genunchi, în poziția de stat pe genunchiul drept
Îți poți ridica genunchiul stâng astfel încât laba piciorului să stea lipită de sol, fără a-ți folosi brațele, și să rămâi așa până număr la 10?
Utilizează brațele pentru tranziție, brațele sunt libere cât stă într-un singur genunchi timp de 10 secunde
Menține standul pe un genunchi, sprijinindu-se pe un braț timp de 10 secunde
Nu poate
24. Din poziție înalta pe genunchi, în poziția de stat pe genunchiul stâng
Îți poți ridica genunchiul drept astfel încât laba piciorului să stea lipită de sol, fără a-ți folosi brațele, și să rămâi așa până număr la 10?
Utilizează brațele pentru tranziție, brațele sunt libere cât stă într-un singur genunchi timp de 10 secunde
Menține standul pe un genunchi sprijinindu-se pe un braț timp de 10 secunde
Nu poate
Test
Instrucțiuni
2
1
0
L
D
C
S
=
Comentarii
S= scor
25. Din poziție înalta pe genunchi, în poziția în picioare, pornind cu piciorul stâng
Te poți ridica în picioare din această poziție, pornind cu piciorul stâng, fără a te folosi de mâini? Poate necesita demonstrație
Poate, fără ajutorul brațelor
Poate transfera greutatea de la nivelul ambilor genunchi (cu sau fără sprijin în brațe)
Nu poate
26. Din poziție înaltă pe genunchi în poziția în picioare, pornind cu piciorul drept
Te poți ridica în picioare din această poziție, pornind cu piciorul drept, fără a te folosi de mâini? Poate necesita demonstrație
Poate, fără ajutorul brațelor
Poate îndepărta greutatea de la nivelul ambilor genunchi (cu sau fără sprijin în brațe)
Nu poate
27. Din poziția în picioare în poziția șezândă
Te poți așeza pe podea, în mod controlat? Încearcă să nu-ți folosești brațele!
Poate să se așeze fără a folosi brațele și fără a se prăbuși
Se așază pe podea dar își folosește brațele sau se prăbușește
Nu poate
28. Ghemuire
Te poți ghemui? Imaginează-ți că te așezi pe un scaun foarte jos
Efectuează ghemuirea fără ajutorul brațelor (flexează șoldurile și genunchii la cel puțin 90°)
Inițiază ghemuirea (peste 10%), folosește sprijinul pe brațe
Nu poate iniția
29. Salt în față 30 cm
Poți sări cât mai mult, cu ambele picioare, de la această linie până la cealaltă?
Sare cel puțin 30 cm, cu ambele picioare simultan
Sare între 5 și 27,5 cm, cu ambele picioare simultan
Nu poate sări cu ambele picioare simultan.
30. Urcarea treptelor folosind balustrada
Poți urca pe trepte? Te poți folosi de o balustradă
Urcă 4 trepte folosind balustrada și pășind alternativ
Urcă 2-4 trepte, folosind o balustradă, în orice mod de a păși
Nu poate urca 2 trepte folosind o balustradă
31. Coborârea treptelor folosind balustrada
Poți coborî pe trepte? Te poți folosi de o balustradă
Coboară 4 trepte folosind balustrada și pășind alternativ
Coboară 2-4 trepte, folosind o balustradă, în orice mod de a păși
Nu poate coborî 2 trepte folosind o balustradă
32. Urcarea treptelor fără a folosi balustrada
Poți urca pe trepte? Încearcă să nu te folosești de balustrada
Urcă 4 trepte cu brațele libere și pășind alternativ
Urcă 2-4 trepte, cu brațele libere, în orice mod de a păși
Nu poate urca 2 trepte cu brațele libere
33. Coborârea treptelor fără a folosi balustrada
Poți coborî pe trepte? Încearcă să nu te folosești de balustradă
Coboară 4 trepte cu brațele libere și pășind alternativ
Coboară 2-4 trepte, cu brațele libere, în orice mod de a păși
Nu poate coborî 2 trepte cu brațele libere
SCOR
Rezultate de 2 =
Rezultate de 1 =
Rezultate de 0 =
TOTAL = /66
TESTUL DE MERS 6 MINUTE (6MWT)
Subiect
Data testului (zz/ll/aa): __/__/___
Evaluator
Lista de verificare pre-test
Da
Nu
Nu se aplică
1. Pacientul poartă încălțăminte adecvată?
[ ]
[ ]
2. Pacientul nu poartă nicio orteză deasupra gleznei?
[ ]
[ ]
3. Subiectul s-a odihnit timp de 10 minute?
[ ]
[ ]
4. KT a demonstrat mersul?
[ ]
[ ]
5. Asistentul „urmăritor” este considerat competent de către KT?
[ ]
[ ]
6. A fost oferită oportunitatea de a merge la baie?
[ ]
[ ]
Răspunsurile 1 - 6 trebuie să fie da pentru a continua cu 6MWT
[ ]
[ ]
Care este locația testului?
Locație =
Este aceeași locație ca la testele anterioare?
[ ]
[ ]
[ ]
Care este suprafața podelei?
Suprafața podelei =
Pacientul poartă talonete adăugate în pantofi? Descrieți
[ ]
[ ]
Tipul inserției =
Aceasta este o repetare a testului pentru că primul test a fost nevalid?
[ ]
[ ]
Nr.
Distanța
(M)
Timpul
(m:ss)
Nr.
Distanța
(M)
Timpul
(m:ss)
DETALII DESPRE CĂDERE
Timpul căderii
(m:ss)
Timpul revenirii
(m:ss)
0
0
0:00
20
500
_:__
Căderea A
_:__
_:__
1
25
_:__
21
525
_:__
Căderea B
2
50
_:__
22
550
_:__
Căderea C
3
75
_:__
23
575
_:__
Căderea D
4
100
_:__
24
600
_:__
Pacientul a căzut în timpul testului? Dacă da, vă rog să furnizați detalii în tabelul de mai sus.
[ ] Da [ ] Nu
5
125
_:__
25
625
_:__
6
150
_:__
26
650
_:__
7
175
_:__
27
675
_:__
8
200
_:__
28
700
_:__
NOTIȚE
9
225
_:__
29
725
_:__
10
250
_:__
30
750
_:__
11
275
_:__
31
775
_:__
12
300
_:__
32
800
_:__
13
325
_:__
33
825
_:__
14
350
_:__
34
850
_:__
15
375
_:__
35
875
_:__
16
400
_:__
36
900
_:__
17
425
_:__
FIN
___
18
450
_:__
19
475
_:__
MODELUL REVIZUIT DE EVALUARE A MEMBRELOR SUPERIOARE PENTRU AMS
(RULM)
Data evaluării
[ ][ ]/[ ][ ]/[ ][ ][ ][ ]
Z Z L L A A A A
Brațul preferat: [ ] Drept [ ] Stâng [ ] Ambidextru
__________________________________________
Contractura cot drept: [ ] Da [ ] Nu
Contractura cot stâng: [ ] Da [ ] Nu
Salbutamol: [ ] Da [ ] Nu
Chirurgie spinală: [ ] Da [ ] Nu
Partea testată: [ ] Dreapta [ ] Stânga
Ora începerii (HH:MM): ___:__
format 24 ore
Numele pacientului
____________________________
Numele evaluatorului
____________________________
Semnătura evaluatorului
____________________________
Comentarii
_________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________
EK 2 18/12/08
Scala Clasificării Eqen Versiunea a 2-a
Steffensen 2008
Nume
Data evaluării
Evaluator.
NOTA: *Notați cele mai bune rezultate pe care le-ați avut în ultimele 2 săptămâni, mai ales dacă există variații între "zilele bune" și "zilele rele".
(vă rog să încercuiți)
1
Abilitatea de a utiliza scaunul cu rotile. Cum vă declasați în interior și în exterior?
N/A
Capabil de a utiliza scaunul manual cu rotile pe teren plan, 10 m < minut
0
Capabil de a utiliza scaunul manual cu rotile pe teren plan, 10 m > minut
1
Incapabil de a utiliza un scaun manual cu rotile, necesită scaun cu rotile electric
2
Utilizează scaun cu rotile electric, dar ocazional are dificultăți în menținerea direcției
3
2
Abilitatea de a se transfera din scaunul cu rotile. Cum vă transferați din scaunul dvs. cu rotile în pat?
N/A
Capabil să se transfere din scaunul cu rotile fără ajutor
0
Capabil să se transfere independent din scaunul cu rotile, necesitând ustensile ajutătoare (hoist, easy glide)
1
Necesită asistență pentru transfer cu sau fără ustensile ajutătoare (hoist easy glide)
2
Necesită suportul capului atunci când este ridicat și transferat din scaunul cu rotile
3
3
Abilitatea de a sta în picioare. Stați uneori în picioare? Cum faceți asta?
N/A
Capabil să stea în picioare cu suport al genunchilor, ca atunci când utilizează bretele
0
Capabil să stea în picioare cu suport al genunchilor și coapselor, ca atunci când utilizează ustensile ajutătoare
1
Capabil să stea în picioare cu suport al întregului corp
2
Incapabil de a sta în picioare
3
4
Abilitatea de a-și menține echilibrul în scaunul cu rotile. Vă puteți apleca în față și în lateral și să reveniți în poziție verticală?
N/A
Capabil să se împingă în poziție verticală din flexie anterioară completă prin împingerea în sus cu mâinile
0
Capabil să miște partea superioară a corpului ≥ 30° în toate direcțiile din poziția verticală, dar nu se poate împinge vertical, ca în descrierea de mai sus
1
Capabil să miște partea superioară a corpului ≤ 30° dintr-o parte în cealaltă
2
Incapabil de a schimba poziția părții superioare a corpului, nu poate sta fără suport total al trunchiului și capului
3
5
Abilitatea de a mișca brațele. Puteți mișca degetele, mâinile și brațele împotriva gravitației?
N/A
Capabil să ridice brațele deasupra capului cu sau fără mișcări compensatorii
0
Incapabil să ridice brațele deasupra capului, dar capabil să ridice antebrațele împotriva gravitației, de ex. mâinile la gură cu/fără suport al coatelor
1
Incapabil să ridice antebrațele împotriva gravitației, dar capabil să își folosească mâinile împotriva gravitației atunci când antebrațele sunt susținute
2
Incapabil să utilizeze mâinile împotriva gravitației dar capabil să își utilizeze degetele
3
6
Abilitatea de a-și utiliza mâinile și brațele pentru a mânca. Puteți descrie cum mâncați?
N/A
Capabil să bea și să mănânce fără suport al coatelor
0
Mănâncă și bea cu suport al coatelor
1
Mănâncă și bea cu suport al coatelor cu ajutorul suplimentar al mâinii opuse și/sau al ustensilelor ajutătoare
2
Trebuie hrănit
3
7
Abilitatea de a se întoarce în pat. Cum vă întoarceți în pat pe parcursul nopții?
N/A
Capabil să se întoarcă în pat cu așternuturi
0
Are nevoie de ajutor să se întoarcă în pat sau se poate întoarce în anumite direcții
1
Incapabil să se întoarcă în pat Trebuie întors de 0 - 3 ori pe parcursul nopții
2
Incapabil să se întoarcă în pat. Trebuie întors de ≥ 4 ori pe parcursul nopții
3
8
Abilitatea de a tuși. Cum tușiți atunci când trebuie să o faceți?
N/A
Poate tuși eficient
0
Are dificultăți în a tuși și uneori necesită ajutor suplimentar manual. Capabil să își curețe gâtul
1
Necesită mereu ajutor când trebuie să tușească. Este posibil să tușească în anumite poziții și cu ajutor suplimentar manual, ustensile ajutătoare (air-stacking) etc
2
Incapabil să tușească. Necesită aspirație și/sau tehnici de hiperventilație sau respirație intermitentă cu presiune pozitivă (IPPB) pentru a putea menține căile aeriene libere
3
9
Abilitatea de a vorbi. Puteți vorbi în așa fel încât ceea ce spuneți să fie înțeles dacă stați în punctul cel mai îndepărtat al unei camere mari?
N/A
Discurs puternic. Capabil să cânte sau să vorbească tare
0
Vorbește normal, dar nu poate ridica tonul
1
Vorbește cu ton scăzut și necesită o respirație după 3 - 5 cuvinte
2
Vorbirea este greu de înțeles de către cei care nu fac parte dintre rudele apropiate
3
10
Stare de bine fizică. Aceasta se referă doar la insuficiența respiratorie (vezi manualul). Utilizează categoriile ca întrebări.
N/A
Nu se plânge, se simte bine
0
Obosește ușor. Are dificultăți în a se odihni într-un scaun sau în pat
1
A pierdut în greutate, și-a pierdut pofta de mâncare, îi este frică să adoarmă noaptea, doarme prost
2
La cele de la scorul 2 se adaugă simptome adiționale: schimbări în starea de spirit dureri abdominale, palpitații, transpirații
3
11
Fatigabilitate pe parcursul zilei. Trebuie să vă organizați ziua sau să vă odihniți pentru a evita să deveniți prea obosiți?
N/A
Nu devine obosit pe parcursul zilei.
0
Necesită limitarea activității pentru a evita să devină prea obosit
11
Necesită limitarea activității și o perioadă de pauză pentru a evita să devină prea obosit
2
Devine obosit pe parcursul zilei chiar dacă se odihnește și își limitează activitatea
3
12
Controlul capului. De cât suport al capului aveți nevoie în scaunul dvs cu roțile?
N/A
Nu necesită suport al capului
0
Necesită suport al capului atunci când urcă sau coboară o pantă (o rampă standard de 15°)
1
Necesită suport al capului atunci când conduce scaunul cu rotile
2
Atunci când stă nemișcat într-un scaun cu rotile necesită suport al capului
3
13
Abilitatea de a controla o manetă (joystick). Ce tip de manetă folosiți pentru a controla scaunul?
N/A
Folosește o manetă clasică, fără adaptări speciale
0
Folosește o manetă adaptată sau are scaunul modificat ca să poată folosi manetă
1
Folosește alte metode pentru direcționarea scaunului decât maneta, cum ar fi sisteme de suflat/aspirat sau conducerea prin scanare
2
Nu poate folosi scaunul cu rotile; are nevoie de altă persoană pentru manevrarea lui
3
14
Consistența mâncării. Este nevoie de modificarea mâncăm în orice fel pentru a o putea consuma?
N/A
Poate consuma mâncăruri cu orice consistență
0
Mănâncă feliat sau bucățele mici de mâncare sau evită mâncarea tare sau gumoasă
1
Mănâncă doar mâncarea făcută piure sau tocată
2
Principala metodă de hrănire este cu ajutorul unui pai
3
15
Mâncatul (cu sau fără asistență). Cât durează să mănânce o masă întreagă?
N/A
Poate mânca o masă întreagă simultan cu ceilalți participanți la masă
0
Poate mânca o masă întreagă simultan cu ceilalți doar dacă este încurajat sau are nevoie de timp adițional (aproximativ 10 min)
1
Poate mânca o masă întreagă dar necesită substanțial mai mult timp față de ceilalți care consumă aceeași masă (15 min sau mai mult)
2
Nu poate mânca o masă întreagă nici dacă i se oferă timp adițional sau asistență
3
16
Înghițire. Aveți vreodată probleme la înghițit?
N/A
Nu are niciodată probleme când înghite și nu se îneacă niciodată cu mâncare sau cu apă
0
Poate avea ocazional (mai rar de o dată pe lună) probleme la înghițirea anumitor alimente sau se îneacă ocazional
1
Are regulat probleme la consumul mâncării sau al băuturii sau se îneacă cu mâncare sau băutură (mai frecvent decât o dată pe lună)
2
Are probleme la înghițirea salivei sau a secrețiilor
3
17
Folosirea mâinii. Pe care dintre aceste activități le puteți face?
N/A
Poate desface capacul unei sticle de apă sau a unui suc, desfăcând sigiliul
0
Poate scrie două rânduri sau să folosească tastatura calculatorului
1
Se poate semna sau poate trimite un mesaj text sau poate folosi telecomanda
2
Nu poate folosi mâinile
3
SCOR TOTAL/51
Comentarii. Motive pentru care întrebările de mai sus nu s-au putut aplica. (N/A)
Intervenție chirurgicală (rugăm menționarea datei și tipului operației)
Data începerii folosirii ventilației asistate și tipul.
Înălțime.
Greutate.
FVC (capacitatea vitală forțată)
FVC%
scorul Brooke
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 221, cod (N001F): DCI MEMANTINUM
I. Stadializarea afecțiunii
a) Există trei stadii ale demenței din boala Alzheimer (sindromul demențial este stadiul clinic cel mai avansat al acestei boli, și nu trebuie confundat cu boala Alzheimer ca entitate neuropatologică și clinică) clasificate după scorurile obținute la Mini-Evaluarea Statusului Mental (MMSE):– forme ușoare - scor la MMSE 20 - 26;– forme moderate - scor la MMSE 11 - 19;– forme severe - scor la MMSE = 10.
b) În cazul demențelor mixte, criteriile de utilizare sunt aceleași ca pentru demența din boala Alzheimer.
c) Conform Ghidului EFNS, în cazul demenței de intensitate moderată sau severă din boala Parkinson și boala difuză cu corpi Lewy, memantina este indicată ca terapie de linia a 2-a doar dacă tratamentul de linia 1 nu are eficacitate optimă/nu poate fi tolerat/sau există un alt argument medical justificat. Memantinum se poate utiliza singură sau în asociere cu un inhibitor de colinesterază, ca și în cazul bolii Alzheimer.
II. Criterii de includere (vârstă, sex, parametri clinico-paraclinici etc.)– pacienți cu diagnostic de boală Alzheimer în stadiul de demență, demență vasculară, demență mixtă, demență din boala difuză cu corpi Lewy, demență asociată bolii Parkinson– pacienți cu cel puțin una dintre următoarele modificări
● scor = 26 la MMSE (Mini-Evaluarea Statusului Mental)
● scor = 5 la Testul Desenării Ceasului pe scala de 10 puncte a lui Sunderland - stadiul 3 pe Scala de Deteriorare Globală Reisberg
III. Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)
Medicație specifică substratului lezional
Perioada de tratament: de la debut până în faza terminală.
Doza - forme farmaceutice cu administrare orală în doze de 10 - 20 mg/zi cu titrare lentă 5 mg pe săptămână până la doza terapeutică
Doza se individualizează în funcție de respondența terapeutică
IV. Monitorizarea tratamentului
Starea clinică-MMSE
Evaluarea stării somatice
Criterii de excludere– lipsa efectului terapeutic la preparat– intoleranță la preparat (hipersensibilitate, reacții adverse)– noncomplianță terapeutică– comorbiditatea somatică
Înlocuirea preparatului se va face cu: Donepezilum, Galantaminum, Rivastigminum.
Schimbarea preparatului o va face medicul prescriptor (psihiatru, neurolog, geriatru) care dispensarizează pacientul în funcție de particularitățile evolutive ale bolii, de comorbiditatea somatică existentă și de medicația specifică acesteia individualizând tratamentul.
NOTĂ
Fiind un preparat cu un mod diferit de acțiune, Memantinum se poate prescrie și în asociere cu preparatele enumerate mai sus: Donepezilum, Galantaminum, Rivastigminum.
V. Reluarea tratamentului
Administrarea acestei clase de medicamente reprezintă o modalitate de tratament de tip continuu până la deciderea întreruperii terapiei (de obicei în fază terminală).
VI. Prescriptori
Medicii psihiatri, neurologi, geriatri inițiază tratamentul, care poate fi continuat și de către medicul de familie în dozele și pe durată recomandată în scrisoarea medicală.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 222, cod (N0020F): DCI ATOMOXETINUM
I. Indicație și definiția afecțiunii
Atomoxetina este indicată în tratamentul tulburării cu deficit de atenție/hiperactivitate (ADHD) la copiii cu vârsta peste 6 ani, adolescenți și adulți, ca parte a unui tratament complex.
Tulburările cu deficit de atenție și/sau hiperactivitate sunt un grup distinct de tulburări psihice cu debutul cel mai frecvent în primii 5 ani de viață, frecvență mai mare la sexul masculin și evoluție îndelungată pe tot parcursul perioadei școlare, uneori până la vârsta adultă. Se caracterizează, în principal, prin persistența unui comportament hiperactiv, impulsiv și slab modulat, asociat cu deficit de captare și menținere a atenției în legătură cu activitățile obișnuite, simptome ce determină afectarea semnificativă a funcționării globale.
II. Stadializarea afecțiunii
Debut înainte de vârsta de 5 ani.
Evoluție stabilă pe parcursul copilăriei și adolescenței.
Prezență la vârsta adultă la 15 - 20% din pacienții diagnosticați în copilărie cu această afecțiune.
III. Criterii de includere
1. Copii peste 6 ani și adolescenți: istoric, evaluare clinică și întrunirea criteriilor ICD-10 de tulburare hiperkinetică cu deficit de atenție. Standardul de evaluare este prezența constantă a activității excesive în raport cu un context dat și comparativ cu alți copii de vârstă și dezvoltare cognitivă similare. Variabilitatea comportamentală mare la copiii preșcolari impune precauție în stabilirea diagnosticului la această categorie de pacienți.
2. Adulți până la 65 ani: istoric confirmat din copilărie și adolescență (documente medicale, scale de evaluare sau rapoarte familiale) și întrunirea criteriilor ICD-10 de tulburare hiperkinetică cu deficit de atenție. Standardul de evaluare este prezența simptomelor specifice până la vârsta adultă și afectarea semnificativă a funcționării globale în cel puțin două sfere ale vieții. În absența sau insuficiența informațiilor anamnestice, diagnosticul de ADHD și inițierea tratamentului nu se pot baza doar pe existența unuia sau mai multor simptome specifice. În această situație, precum și în cazul reapariției simptomelor specifice după un timp de absență, se impune atenție deosebită la diagnosticul diferențial, probabilitatea pentru altă tulburare psihiatrică actuală fiind mai mare (tulburări de comportament și emoționale cu debut frecvent în copilărie și adolescență, tulburări ale dezvoltării psihologice, tulburări de personalitate, tulburări anxioase și afective, tulburări organice, abuz de substanțe).
IV. Tratament
1. Dozare
b) La copii și adolescenți cu greutate mai mică de 70 kg:– Doză de inițiere: 0,5 mg/kgc/zi timp de 7 zile– Doză de întreținere recomandată: 1 mg/kgc/zi– Doză maximă: 1,2 mg/kg/zi
c) La adolescenți cu greutate mai mare de 70 kg și adulți:– Doză de inițiere: 40 mg/zi timp de 7 zile– Doză de întreținere recomandată: 80 mg/zi– Doză maximă: 100 mg/zi
2. Durată
a) La copii și adolescenți: 3 - 24 luni
b) La adulți: 6 - 12 luni
În unele situații, durata tratamentului poate crește în funcție de persistența simptomatologiei și gradul de afectare a funcționării globale, pe baza evaluării raportului risc-beneficiu.
V. Evaluare inițială
Examen cardiologic (antecedente personale și familiale, tensiune arterială, puls, ECG).
VI. Monitorizare
a) La copii și adolescenți
Evaluare la fiecare 3 luni pe baza examenului psihiatric, a scalelor de evaluare, după caz, și a informațiilor primite de la părinți și supraveghetori, în cadrul unui program comprehensiv de stabilizare comportamentală individualizat pe caz.
Se vor evalua riscul suicidar, dezvoltarea somatică și psihică, statusul cardiac și neurologic, greutatea și eventualele interacțiuni medicamentoase.
b) La adulți
Evaluare la fiecare 6 luni, pe baza examenului psihiatric și a scalelor de evaluare, după caz.
Se vor evalua statusul cardiac, greutatea și eventualele interacțiuni medicamentoase.
VII. Criterii de excludere– Intoleranță (hipersensibilitate, reacții adverse)– Absența sau insuficiența răspunsului terapeutic– Lipsa complianței terapeutice
VIII. Prescriptori
Medici din specialitățile psihiatrie/neuropsihiatrie pediatrică și psihiatrie adulți.
Medici de familie pe baza scrisorii medicale de la medicul specialist.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 223, cod (N0021F): DCI METHYLFENIDATUM
I. Definiția afecțiunii
Tulburările hiperkinetice și de deficit de atenție sunt un grup distinct de tulburări psihice cu debutul cel mai frecvent în primii 5 ani de viață, frecvență mai mare la sexul masculin și evoluție îndelungată pe tot parcursul perioadei școlare, uneori până la vârsta adultă. Se caracterizează, în principal, prin persistența unui comportament hiperactiv, impulsiv și slab modulat, asociat cu deficit de captare și menținere a atenției în legătură cu activitățile obișnuite, simptome ce determină afectarea semnificativă a funcționării globale.
II. Stadializarea afecțiunii
Debut înainte de vârsta de 5 ani.
Evoluție stabilă pe parcursul copilăriei și adolescenței.
Prezență la vârsta adultă la 15 - 20% din pacienții diagnosticați în copilărie cu această afecțiune.
III. Criterii de includere
1. Copii peste 6 ani și adolescenți: istoric, evaluare clinică și întrunirea criteriilor ICD-10 de tulburare hiperkinetică cu deficit de atenție. Standardul de evaluare este prezența constantă a activității excesive în raport cu un context dat și comparativ cu alți copii de vârstă și dezvoltare cognitivă similare. Variabilitatea comportamentală mare la copiii preșcolari impune precauție în stabilirea diagnosticului la această categorie de pacienți.
2. Adulți: persistența simptomatologiei din copilărie și existența beneficiului terapeutic clar în antecedente. Nu se recomandă inițierea tratamentului cu methylfenidatum la adulți sau vârstnici. Reapariția simptomelor specifice după un timp de absență impune atenție la diagnosticul diferențial, probabilitatea pentru altă tulburare psihiatrică actuală fiind mai mare.
IV. Tratament
1. Dozare
a) Metilfenidatum - forme farmaceutice cu eliberare prelungită. Inițierea se face cu doza minimă de 18 mg. Evaluarea terapiei se face după o săptămână. Creșterea dozei se face cu 18 mg. Doza se individualizează în funcție de respondența terapeutică.
b) Metilfenidatum - forme farmaceutice cu eliberare modificată. Inițierea se face cu doza minimă de 10 mg. Evaluarea terapiei se face după o săptămână. Creșterea dozei se face cu 10 mg. Doza se individualizează în funcție de respondența terapeutică.
2. Durată
Perioada de tratament este stabilită de medicul curant în funcție de evoluția simptomatologiei. De obicei este de 12 luni, după care se încearcă întreruperea tratamentului sau administrarea discontinuă, în funcție de evoluția clinică.
V. Evaluare inițială
Examen cardiologic (antecedente personale și familiale, tensiune arterială, puls, ECG).
VI. Monitorizare
Evaluare la fiecare 3 luni pe baza examenului psihiatric, a scalelor de evaluare, după caz, și a informațiilor primite de la părinți și supraveghetori, în cadrul unui program comprehensiv de stabilizare comportamentală individualizat pe caz. Se vor evalua riscul suicidar, dezvoltarea somatică și psihică, statusul cardiac și neurologic, greutatea și eventualele interacțiuni medicamentoase.
VII. Criterii de excludere– Intoleranță (hipersensibilitate, reacții adverse)– Absența sau insuficiența răspunsului terapeutic– Lipsa complianței terapeutice
Înlocuirea preparatului se poate face cu atomoxetinum
VIII. Prescriptori
Medici din specialitățile psihiatrie/neuropsihiatrie pediatrică și psihiatrie adulți.
Medici de familie pe baza scrisorii medicale de la medicul specialist.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 224, cod (N0026G): DCI ROTIGOTINUM
I. Indicații
Sub formă de monoterapie (fără levodopa), pentru tratarea semnelor și simptomelor bolii Parkinson idiopatice, în stadiu incipient, iar în asociere cu levodopa este indicat în perioada de evoluție și în stadiile avansate ale bolii Parkinson, când efectul medicamentului levodopa diminuează sau devine inconstant și apar fluctuații ale efectului terapeutic (fluctuații apărute către sfârșitul intervalului dintre doze sau fluctuații de tip "on-off").
II. Doze și mod de administrare
Medicamentul se aplică o dată pe zi. Plasturele trebuie aplicat aproximativ la aceeași oră în fiecare zi. Plasturele rămâne fixat pe piele timp de 24 de ore și va fi înlocuit ulterior cu un nou plasture, care trebuie aplicat într-un loc diferit.
În cazul în care pacientul uită să aplice plasturele la ora obișnuită sau dacă acesta se dezlipește, se va aplica un alt plasture pentru restul zilei respective.
Dozaj
Recomandările privitoare la dozaj se referă la doza nominală.
Dozajul la pacienții cu boală Parkinson în stadiu incipient:– Se va începe cu o doză zilnică unică de 2 mg/24 ore, care apoi se va crește în trepte săptămânale de câte 2 mg/24 ore, până la atingerea dozei eficace, fără a se depăși însă doza maximă de 8 mg/24 ore.– La unii pacienți poate fi eficace o doză de 4 mg/24 ore. La majoritatea pacienților, doza eficace este atinsă după 3 sau 4 săptămâni de tratament și este de 6 mg/24 ore, respectiv 8 mg/24 ore.
Doza maximă este de 8 mg/24 ore.
Dozajul la pacienții cu boală Parkinson în stadiu avansat, care prezintă fluctuații:– Se va începe cu o doză zilnică unică de 4 mg/24 ore, care apoi se va crește în trepte săptămânale de câte 2 mg/24 ore, până la atingerea dozei eficace, fără a se depăși însă doza maximă de 16 mg/24 ore.– La unii pacienți poate fi eficace o doză de 4 mg/24 ore sau de 6 mg/24 ore. La majoritatea pacienților, doza eficace este atinsă după 3 până la 7 săptămâni de tratament și este de 8 mg/24 ore, până la o doză maximă de 16 mg/24 ore.
Pentru dozele mai mari de 8 mg/24 ore, se pot utiliza mai mulți plasturi pentru obținerea dozei finale, de exemplu doza de 10 mg/24 ore poate fi obținută prin asocierea unui plasture de 6 mg/24 h cu unul de 4 mg/24 h.
III. Prescriptori
Inițierea tratamentului se va face de către medicii neurologi iar continuarea se poate face și de către medicul de familie în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 225, cod (N002F): DCI MILNACIPRANUM
Forme farmaceutice cu administrare orală
I. TULBURAREA DEPRESIVĂ RECURENTĂ este o psihoză afectivă caracterizată prin episoade depresive de diferite intensități despărțite de intervale libere, cu evoluție cronică pe toată durata vieții.
II. Stadii: episoade depresive de intensitate diferită de la un episod la altul cu sau fără simptome psihotice, cu risc suicidar sau cu stupor și intervale libere în care remisiunea nu este totdeauna completă putând menține simptome cognitive sau chiar depresive de intensitate ușoară sau medie. Notăm comorbiditatea frecventă cu anxietatea pe de o parte și comorbiditatea somatică pe de altă parte, mai ales că debutul afecțiunii și evoluția acesteia se poate extinde la vârsta a treia.
III. Criteriile de includere sunt cele din ICD-10.
IV. Tratamentul episodului depresiv durează cel puțin 6 luni și se individualizează în funcție de episod, de intensitatea acestuia, de caracteristicile episodului, particularitățile pacientului și comorbiditatea somatică existentă:– Episodul depresiv ușor/mediu se tratează cu Milnacipramum doze: 50 - 100 mg/zi în monoterapie sau în asociație cu anxiolitice și corectori ai somnului, asigurându-se și o stabilizare afectivă cu lamotriginum sau acidum valproicum + săruri.– Episodul depresiv sever implică risc suicidar, simptome psihotice sau stupor toate aceste variante implică tratament în spital cu supraveghere atentă. Tratamentul de obicei este în combinație: un antipsihotic atipic cu indicație în tratamentul depresiei și Milnacipramum, putând fi asociat și un timostabilizator care să prevină recăderea depresivă (lamotriginum sau acidum valproicum+ săruri).– Intervalul dintre episoade (tratamentul pe termen lung) se tratează fie cu un timostabilizator sau Milnacipramum în monoterapie, fie combinație timostabilizator și Milnacipramum, fie timostabilizator și Milnacipramum alături de un antipsihotic atipic dacă starea evolutivă o impune.
V. Monitorizarea tratamentului se face prin control lunar cu evaluarea simptomatologiei cu adaptarea dozelor în funcție de necesități și monitorizarea somatică (examen obiectiv, controlul ponderal, controlul TA, EKG, probe biochimice) în situațiile de comorbiditate somatică.
VI. Schimbarea tratamentului (criterii de excludere) se face în funcție de lipsa de răspuns terapeutic când se recurge la schimbarea antidepresivului cu: Citalopramum, Duloxetinum, Escitalopramum, Tianeptinum, Trazodonum, Venlafaxinum. Alte criterii de excludere sunt posibile efecte adverse și de complianța terapeutică deficitară a pacientului. Psihiatrul alege schimbarea tratamentului în funcție de caracteristicile episodului, particularitățile pacientului și comorbiditatea somatică asociată.
VII. Reluarea tratamentului se face ori de câte ori este nevoie, în caz de recădere.
ALTE INDICAȚII TERAPEUTICE: Episodul depresiv (F.32), Depresia din tulburarea afectivă bipolară, Depresia din tulburarea schizo-afectivă, Episodul schizo-depresiv, Depresia asociată altor tulburări psihotice, Depresia organică, Depresia din alcoolism.
VIII. Prescriptori: medicii psihiatri.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 226, cod (N003F): DCI OLANZAPINUM
I. Clasa de medicamente
Antipsihotice de generația a 2-a
II. Forme farmaceutice
Forme orale, formă parenterală cu eliberare imediată, formă parenterală cu eliberare prelungită
III. Indicații (conform codurilor ICD-10)
Forma orală
a) Principale
● Tratamentul episodic și de întreținere din schizofrenie (312), tulburare afectivă bipolară - episodul maniacal și episodul mixt (319, 320).
b) Secundare (de a doua sau a treia intenție, dacă tratamentul de primă intenție nu s-a dovedit eficace; ca tratament adjuvant sau de augmentare în condițiile unei justificări clinice riguroase și pe durată scurtă de timp)
● 314 - Tulburări delirante persistente
● 315 - Tulburări psihotice acute și tranzitorii
● 317 - Tulburare schizo-afectivă
● 320 - Tulburare afectivă bipolară: episod depresiv (adjuvant)
● 321 - Tulburare depresivă majoră cu elemente psihotice (adjuvant)
● 325 - Tulburări fobic-anxioase (augmentare)
● 326 - Tulburare obsesiv-compulsivă (augmentare)
● 338 - Tulburare de personalitate borderline (pe termen scurt și după excluderea altor opțiuni terapeutice)
● 307, 309 - Tulburări mentale și de comportament datorate consumului de substanțe (opiacee, derivate de cannabis, halucinogene, cocaină, alte substanțe)
Formă parenterală cu eliberare imediată
● Stările de agitație psihomotorie din schizofrenie (312), tulburări psihotice acute și tranzitorii (315), tulburare schizo-afectivă (317), episod maniacal din tulburarea bipolară (319, 320)
Formă parenterală cu eliberare prelungită
● Tratamentul de întreținere din schizofrenie (312) după stabilizare cu olanzapină administrată oral.
IV. Tratament
Dozare:– Doza recomandată 10 - 20 mg/zi, maxim 20 mg/zi (forma orală), 300 - 600 mg/lună (forma injectabilă cu eliberare prelungită), conform schemelor de echivalență recomandate.
Durată
În funcție de forma, severitatea și stadiul tulburării, pe baza argumentelor clinice și a raportului risc-beneficiu.
V. Monitorizare
La inițiere: examen clinic complet, greutate, BMI, circumferință abdominală, tensiune arterială, istoric personal sau familial de diabet, obezitate, dislipidemie sau boala cardio-vasculară.
La fiecare consultație: toleranță, eficacitate, comorbidități, interacțiuni medicamentoase, contraindicații.
VI. Evaluare
Tensiune arterială, BMI: la 3 luni; Greutate: inițial, lunar, apoi la 3 luni; Glicemie: inițial, la 3 luni și apoi anual; Profil lipidic: inițiere, la 3 luni și apoi anual.
VII. Prescriptori
Inițiere: medic din specialitatea psihiatrie, psihiatrie pediatrică
Continuare
● Pentru formele orale - medic din specialitatea psihiatrie, psihiatrie pediatrică sau medic de familie care poate continua prescrierea pe o perioadă de 3 - 6 luni, pe baza scrisorii medicale eliberate de medicul psihiatru.
● Pentru formele parenterale - medic din specialitatea psihiatrie, psihiatrie pediatrică. Forma cu eliberare prelungită se administrează doar într-o unitate sanitară de specialitate, cu monitorizarea pacientului timp de 3 ore post-injecție.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 227, cod (N004F): DCI RISPERIDONUM
I. Clasa de medicamente
Antipsihotice de generația a 2-a
II. Forme farmaceutice
Forme orale, formă parenterală cu eliberare prelungită
III. Indicații (conform codurilor ICD-10)
Forme orale
a) Principale
● Tratamentul episodic și de întreținere din schizofrenie (312), tulburare afectivă bipolară - episodul maniacal și mixt (319, 320), tratamentul de scurtă durată (maxim 6 săptămâni) al agresiunii persistente cu risc de vătămare în demența moderată până la severă (368, 299), tulburări de conduită (351), tulburări ale ticurilor și alte tulburări de comportament și emoționale apărând, de obicei, în perioada copilăriei și adolescenței (354).
b) Secundare (de a doua sau a treia intenție, dacă tratamentul de primă intenție nu s-a dovedit eficace; ca tratament adjuvant sau de augmentare în condițiile unei justificări clinice riguroase și pe durată scurtă de timp)
● 314 - Tulburări delirante persistente
● 315 - Tulburări psihotice acute și tranzitorii
● 317 - Tulburare schizo-afectivă
● 318 - Alte tulburări psihotice neorganice
● 321 - Tulburare depresivă majoră (adjuvant)
● 325 - Tulburări fobic-anxioase (augmentare)
● 326 - Tulburare obsesiv-compulsivă (augmentare)
● 338 - Tulburare de personalitate borderline (pe termen scurt)
● 302 - Delirium (adjuvant, pe termen scurt)
● 307, 309 - Tulburări mentale și de comportament datorate consumului de substanțe (opiacee, derivate de cannabis, halucinogene, cocaină, alte substanțe)
● 343, 344, 345, 346 - Tulburări în dezvoltarea mintală (în cazul agresivității persistente la copii peste 5 ani și adolescenți - maxim 6 săptămâni)
● 349 - Tulburări de spectru autist (în cazul iritabilității asociate TSA - hetero- și autoagresivitate, crize de opoziție, schimbări rapide de dispoziție - la copii peste 5 ani și adolescenți)
Forma parenterală cu eliberare prelungită
a) Principale
● Tratamentul de întreținere din schizofrenie (312)
b) Secundare (de a doua sau a treia intenție, dacă tratamentul de primă intenție nu s-a dovedit eficace; ca tratament adjuvant sau de augmentare în condițiile unei justificări clinice riguroase și pe durată scurtă de timp)
● Tratamentul de întreținere din tulburarea afectivă bipolară (319, 320)
IV. Tratament
Dozare:– Adulți. Doza recomandată 4 - 8 mg/zi, maxim 16 mg/zi (forma orală); 25 - 37,5 mg/2 săptămâni, maxim 50 mg/2 săptămâni (forma parenterală cu eliberare prelungită).– Copii și adolescenți cu greutatea < 50 kg. Doza inițială recomandată este de 0,25 mg/zi (forma orală) care poate fi crescută cu 0,25 mg/zi, la interval de 2 zile.– Copii și adolescenți cu greutatea ≥ 50 kg. Doza inițială recomandată este de 0,5 mg/zi (forma orală) care poate fi crescută cu 0,5 mg/zi, la interval de 2 zile.
Durată
În funcție de forma, severitatea și stadiul tulburării, pe baza argumentelor clinice și a raportului risc-beneficiu.
V. Monitorizare
Eficacitate, toleranță, efecte extrapiramidale, tensiune arterială, greutate, glicemie, comorbidități, interacțiuni medicamentoase, contraindicații.
VI. Evaluare
Tensiune arterială, BMI: la 3 luni; Greutate: inițial, lunar, apoi la 3 luni; Glicemie: inițial, la 3 luni și apoi anual, ECG: la 6 luni.
VII. Prescriptori
Inițiere: medic din specialitatea psihiatrie sau psihiatrie pediatrică
Continuare
● Pentru formele orale - medic din specialitatea psihiatrie, psihiatrie pediatrică sau medic de familie care poate continua prescrierea pe o perioadă de 3 - 6 luni, pe baza scrisorii medicale eliberate de medicul psihiatru.
● Pentru formele parenterale - medic din specialitatea psihiatrie.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 228, cod (N005F): DCI QUETIAPINUM
I. Clasa de medicamente
Antipsihotice de generația a 2-a
II. Forme farmaceutice
Forme orale cu eliberare imediată și prelungită
III. Indicații (conform codurilor ICD-10)
Forma cu eliberare imediată
a) Principale
● Tratamentul episodic și de întreținere din schizofrenie (312), tulburare afectivă bipolară - episodul maniacal și depresiv (319, 320)
Forma cu eliberare prelungită
a) Principale
● Tratamentul episodic și de întreținere din schizofrenie (312), tulburare afectivă bipolară - episodul maniacal și depresiv (319, 320), tulburare depresivă majoră - adjuvant (321)
b) Secundare (de a doua sau a treia intenție, dacă tratamentul de primă intenție nu s-a dovedit eficace; ca tratament adjuvant sau de augmentare în condițiile unei justificări clinice riguroase și pe durată scurtă de timp)
● 315 - Tulburări psihotice acute și tranzitorii
● 317 - Tulburare schizo-afectivă
● 303 - Tulburări psihotice din boala Parkinson (dacă alte opțiuni terapeutice au eșuat)
● 325 - Tulburări fobic-anxioase (adjuvant)
● 338 - Tulburări de personalitate (adjuvant)
IV. Tratament
Dozare:– Doza recomandată 150 - 300 mg/zi, maxim 800 mg/zi.
Durată
În funcție de forma, severitatea și stadiul tulburării, pe baza argumentelor clinice și a raportului risc-beneficiu.
V. Monitorizare
Eficacitate, toleranță, efecte extrapiramidale, tensiune arterială, greutate, glicemie, comorbidități, interacțiuni medicamentoase, contraindicații.
VI. Evaluare
Tensiune arterială, BMI: la 3 luni; Greutate: inițial, lunar, apoi la 3 luni; Glicemie: inițial, la 3 luni și apoi anual, ECG: la 6 luni.
VII. Prescriptori
Inițiere: medic din specialitatea psihiatrie sau psihiatrie pediatrică; medic din specialitatea neurologie (pentru tulburările psihotice asociate bolii Parkinson).
Continuare: medic din specialitatea psihiatrie, psihiatrie pediatrică, neurologie (pentru indicația din boala Parkinson) sau medic de familie care poate continua prescrierea pe o perioadă de 3 - 6 luni, pe baza scrisorii medicale eliberate de medicul de specialitate.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 229, cod (N006F): DCI AMISULPRIDUM
I. Clasa de medicamente
Antipsihotice de generația a 2-a
II. Forme farmaceutice
Cu administrare orală
III. Indicații (conform codurilor ICD-10)
a) Principale
● Tratamentul episodic și de întreținere din schizofrenie (312) și depresia cu simptome psihotice (321).
b) Secundare (de a doua sau a treia intenție, dacă tratamentul de primă intenție nu s-a dovedit eficace; ca tratament adjuvant sau de augmentare în condițiile unei justificări clinice riguroase și pe durată scurtă de timp)
● 314 - Tulburări delirante persistente
● 315 - Tulburări psihotice acute și tranzitorii
● 317 - Tulburări schizo-afective
IV. Tratament
Dozare:– Simptome pozitive: doza zilnică recomandată 400 - 800 mg/zi, maxim 1200 mg/zi.– Simptome negative: doza zilnică recomandată 50 - 300 mg/zi, maxim 300 mg/zi.
Durată
În funcție de forma, severitatea și stadiul tulburării, pe baza argumentelor clinice și a raportului risc-beneficiu.
V. Monitorizare
Eficacitate, toleranță, prolactinemie, efecte extrapiramidale, greutate, tensiune arterială, comorbidități, interacțiuni medicamentoase, contraindicații.
VI. Evaluare
1 - 3 luni
VII. Prescriptori
Inițiere: medic din specialitatea psihiatrie
Continuare: medic din specialitatea psihiatrie sau medic de familie care poate continua prescrierea pe o perioadă de 3 - 6 luni, pe baza scrisorii medicale eliberate de medicul psihiatru.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 230 cod (N007F): DCI ARIPIPRAZOLUM
I. Clasa de medicamente
Antipsihotice de generația a 2-a
II. Forme farmaceutice
Forme orale, formă parenterală cu eliberare imediată, formă parenterală cu eliberare prelungită
III. Indicații (conform codurilor ICD-10)
Forma orală
a) Principale
● Tratamentul episodic și de întreținere din schizofrenie (312), tulburare afectivă bipolară (320) - episodul maniacal și episodul mixt.
b) Secundare (de a doua sau a treia intenție, dacă tratamentul de primă intenție nu s-a dovedit eficace; ca tratament adjuvant sau de augmentare în condițiile unei justificări clinice riguroase și pe durată scurtă de timp)
● 314 - Tulburări delirante persistente
● 315 - Tulburări psihotice acute și tranzitorii
● 317 - Tulburarea schizo-afectivă
● 321 - Tulburarea depresivă majoră cu elemente psihotice (adjuvant)
● 326 - Tulburarea obsesiv-compulsivă (augmentare)
● 338 - Tulburarea de personalitate borderline (pe termen scurt și după excluderea altor opțiuni terapeutice)
● 349 - Tulburări de spectru autist (în cazul iritabilității asociate TSA - hetero- și autoagresivitate, crize de opoziție, schimbări rapide de dispoziție - la copii peste 6 ani și adolescenți)
● 354 - Tulburări ale ticurilor (pe termen scurt)
Forma parenterală cu eliberare imediată
● Stările de agitație psihomotorie din schizofrenie (312), tulburări psihotice acute și tranzitorii (315), tulburare schizo-afectivă (317), episod maniacal din tulburarea bipolară (319, 320).
Forma parenterală cu eliberare prelungită
● Tratamentul de întreținere din schizofrenie (312), tulburare schizo-afectivă (317) și tulburare afectivă bipolară (320).
IV. Tratament
Dozare:– Adulți. Doza recomandată 10-20 mg/zi, maxim 30 mg/zi (forma orală), 300 - 400 mg/lună (forma parenterală cu eliberare prelungită).
Inițierea tratamentului cu forma parenterală cu eliberare prelungită se poate realiza în două moduri în funcție de evoluția clinică și evaluarea interacțiunilor medicamentoase
a) O injecție de 200 - 400mg și continuarea tratamentului oral cu aripiprazol 10-20mg timp de 14 zile, apoi o injecție de 300 - 400mg/lună în funcție de evoluția clinică
b) Două injecții de 200 - 400mg în locuri de injectare diferite împreună cu o doză orală unică de aripiprazol 20mg, apoi o injecție de 300 - 400mg/lună în funcție de evoluția clinică– Copii și adolescenți. Doza recomandată este de 10 mg/zi, cu titrare progresivă (forma orală).
Durată
În funcție de forma, severitatea și stadiul tulburării, pe baza argumentelor clinice și a raportului risc- beneficiu.
V. Monitorizare
Eficacitate, toleranță, efecte extrapiramidale, tensiune arterială, comorbidități, interacțiuni medicamentoase, contraindicații.
VI. Evaluare
1 - 3 luni (forma orală), 3 - 6 luni (suspensia injectabilă cu eliberare prelungită)
VII. Prescriptori
Inițiere: medic din specialitatea psihiatrie, psihiatrie pediatrică
Continuare:– Pentru formele orale - medic din specialitatea psihiatrie, psihiatrie pediatrică sau medic de familie care poate continua prescrierea pe o perioadă de 3 - 6 luni, pe baza scrisorii medicale eliberate de medicul psihiatru.– Pentru formele parenterale - medic din specialitatea psihiatrie.
(la 14-07-2021, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 230 a fost modificat de Punctul 27. din ANEXA din 30 iunie 2021 la ORDINUL nr. 1.098/647/2021, publicată în MONITORUL OFICIAL nr. 697 bis din 14 iulie 2021 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 231, cod (N008F): DCI CITALOPRAMUM
I. Clasa de medicamente
Antidepresive SSRI
II. Forme farmaceutice
Cu administrare orală
III. Indicații (conform codurilor ICD-10)
a) Principale– Tratamentul episodic și de întreținere din tulburarea depresivă majoră (321) și tulburarea de panică (325).
b) Secundare (de a doua sau a treia intenție, dacă tratamentul de primă intenție nu s-a dovedit eficace; ca tratament adjuvant sau de augmentare în condițiile unei justificări clinice riguroase și pe durată scurtă de timp)– 320 - Episodul depresiv din tulburarea afectivă bipolară (adjuvant, cu precauție)– 322 - Tulburarea depresivă persistentă– 325 - Tulburarea de anxietate socială– 325 - Tulburarea de anxietate generalizată– 326 - Tulburarea obsesiv-compulsivă
IV. Tratament
Dozare:– Doza zilnică recomandată 20 - 40 mg/zi, maxim 60 mg/zi.
Durată
În funcție de forma, severitatea și stadiul tulburării, pe baza argumentelor clinice și a raportului risc-beneficiu.
V. Monitorizare
Eficacitate, toleranță, comorbidități, interacțiuni medicamentoase, contraindicații.
VI. Evaluare
1 - 3 luni
VII. Prescriptori
Inițiere: medic din specialitatea psihiatrie
Continuare: medic din specialitatea psihiatrie sau medic de familie care poate continua prescrierea pe o perioadă de 3 - 6 luni, pe baza scrisorii medicale eliberate de medicul psihiatru.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 232, cod (N009F): DCI ESCITALOPRAMUM
I. Clasa de medicamente
Antidepresive SSRI
II. Forme farmaceutice
Cu administrare orală
III. Indicații (conform codurilor ICD-10)
a) Principale– Tratamentul episodic și de întreținere din tulburarea depresivă majoră (321), tulburări de panică (325), tulburarea de anxietate socială (325), tulburarea de anxietate generalizată (325), tulburarea obsesiv-compulsivă (326).
b) Secundare (de a doua sau a treia intenție, dacă tratamentul de primă intenție nu s-a dovedit eficace; ca tratament adjuvant sau de augmentare în condițiile unei justificări clinice riguroase și pe durată scurtă de timp)– 320 - Episodul depresiv din tulburarea afectivă bipolară (adjuvant, cu precauție)– 322 - Tulburarea depresivă persistentă asociată unor comorbidități somatice– 327 - Tulburarea post-traumatică de stres
IV. Tratament
Dozare:– Doza zilnică recomandată 10 mg/zi, maxim 20 mg/zi.
Durată
În funcție de forma, severitatea și stadiul tulburării, pe baza argumentelor clinice și a raportului risc- beneficiu.
V. Monitorizare
Eficacitate, toleranță, comorbidități, interacțiuni medicamentoase, contraindicații.
VI. Evaluare
1 - 3 luni
VII. Prescriptori
Inițiere: medic din specialitatea psihiatrie
Continuare: medic din specialitatea psihiatrie sau medic de familie care poate continua prescrierea pe o perioadă de 3 - 6 luni, pe baza scrisorii medicale eliberate de medicul psihiatru.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 233, cod (N010F): DCI TRAZODONUM
I. Clasa de medicamente
Antidepresive
II. Forme farmaceutice
Administrare orală cu eliberare prelungită
III. Indicații (conform codurilor ICD-10)
a) Principale– Tratamentul episodic și de întreținere din tulburarea depresivă majoră (321), controlul agitației la vârstnici cu demență (368, 299) și insomnia asociată tulburărilor psihiatrice majore.
b) Secundare (de a doua sau a treia intenție, dacă tratamentul de primă intenție nu s-a dovedit eficace; ca tratament adjuvant sau de augmentare în condițiile unei justificări clinice riguroase și pe durată scurtă de timp)– 325 - Tulburări fobic-anxioase
IV. Tratament
Dozare:– Doza zilnică recomandată 50 - 150 mg/zi, maxim 450 mg/zi.
Durată
În funcție de forma, severitatea și stadiul tulburării, pe baza argumentelor clinice și a raportului risc-beneficiu.
V. Monitorizare
Eficacitate, toleranță, tensiune arterială, comorbidități, interacțiuni medicamentoase, contraindicații.
VI. Evaluare
1 - 3 luni
VII. Prescriptori
Inițiere: medic din specialitatea psihiatrie.
Continuare: medic din specialitatea psihiatrie sau medic de familie care poate continua prescrierea pe o perioadă de 3 - 6 luni, pe baza scrisorii medicale eliberate de medicul psihiatru.
Medicul de familie poate iniția tratamentul în cazul episodului depresiv ușor, tulburărilor de anxietate ușoare sau insomniilor non-organice, cu evaluarea raportului risc-beneficiu. După prima lună de tratament, dacă starea pacientului nu s-a ameliorat, medicul de familie are obligația de a solicita consult de specialitate pentru reevaluare clinică și terapeutică. Dacă starea pacientului s-a ameliorat, medicul de familie poate continua prescrierea pentru maxim 2 luni (în total 3 luni).
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 234, cod (N011F): DCI TIANEPTINUM
I. Clasa de medicamente
Alte antidepresive
II. Forme farmaceutice
Cu administrare orală
III. Indicații (conform codurilor ICD-10)
a) Principale– Tratamentul episodic și de întreținere din tulburarea depresivă majoră (321).
b) Secundare (de a doua sau a treia intenție, dacă tratamentul de primă intenție nu s-a dovedit eficace; ca tratament adjuvant sau de augmentare în condițiile unei justificări clinice riguroase și pe durată scurtă de timp)– 322 - Tulburare depresivă persistentă– 327 - Tulburare post-traumatică de stres (linia a treia)
IV. Tratament
Dozare:– Doza zilnică recomandată 12,5 - 37,5 mg/zi, maxim 50 mg/zi.
Durată
În funcție de forma, severitatea și stadiul tulburării, pe baza argumentelor clinice și a raportului risc-beneficiu.
V. Monitorizare
Eficacitate, toleranță, tensiune arterială, ECG, comorbidități, interacțiuni medicamentoase, contraindicații.
VI. Evaluare
1 - 3 luni
VII. Prescriptori
Inițiere: medic din specialitatea psihiatrie.
Continuare: medic din specialitatea psihiatrie sau medic de familie care poate continua prescrierea pe o perioadă de 3 - 6 luni, pe baza scrisorii medicale eliberate de medicul psihiatru.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 235, cod (N012F): DCI LAMOTRIGINUM
I. Clasa de medicamente
Antiepileptice/Timostabilizatoare
II. Forme farmaceutice
Cu administrare orală
III. Indicații
Neurologice
a) Principale– Epilepsia copilului, adultului– Pacienți peste 18 ani– Tratament în monoterapie, monoterapie de înlocuire sau tratament de asociere în crizele cu debut focal cu/fără evoluție bilateral tonico-clonică, în crizele generalizate de la debut, incluzând crizele tonico-clonice. Poate fi recomandat atât în epilepsia nou diagnosticată, cât și în epilepsia rezistentă la medicație în combinații terapeutice. De asemenea. poate fi indicat în sindromul Lennox Gastaut în combinații terapeutice.
b) Secundare– Poate fi indicat în monoterapie în crizele generalizate non-motorii (absențe), unde este a treia alegere după etosuximid și valproat.– Se recomandă prudență în crizele mioclonice care pot fi agravate.
Psihiatrice (conform codurilor ICD-10)
a) Principale– Tratamentul de prevenire a episoadelor depresive din tulburarea afectivă bipolară (320).
b) Secundare (de a doua sau a treia intenție, dacă tratamentul de primă intenție nu s-a dovedit eficace; ca tratament adjuvant sau de augmentare în condițiile unei justificări clinice riguroase și pe durată scurtă de timp)– 312 - Schizofrenie (adjuvant, la anumite grupe de pacienți)– 320 - Tratamentul episodului depresiv din tulburarea afectivă bipolară (monoterapie și adjuvant)
IV. Tratament
Dozare
Pentru indicațiile neurologice:– Doza zilnică recomandată 200 - 400 mg/zi, în două administrări sau în administrare unică pe zi(în monoterapie); Doza maximă în monoterapie poate fi crescută până la niveluri de 600 mg/zi în cazuri selecționate, bazat pe dozarea nivelului plasmatic de medicație. 100 mg/zi, maxim 200 mg/zi (în asociere cu valproat); 300 - 500 mg/zi (în asociere cu antiepileptice inductoare enzimatic). Inițierea începe cu doze de 25 mg/zi, cu titrare lentă până la doza eficace.
Pentru indicațiile psihiatrice:– Doza zilnică recomandată 100 - 200 mg/zi, maxim 400 mg/zi (în monoterapie); 100 mg/zi, maxim 200 mg/zi (în asociere cu valproat); 400 mg/zi (în asociere cu antiepileptice inductoare enzimatic). Inițierea începe cu doze de 25 mg/zi, cu titrare lentă până la doza eficace.
Durată
În funcție de forma, severitatea și stadiul tulburării, pe baza argumentelor clinice și a raportului risc-beneficiu.
V. Monitorizare
Eficacitate, toleranță, comorbidități, interacțiuni medicamentoase, contraindicații.
VI. Evaluare
1 - 3 luni
VII. Prescriptori
Inițiere: medic din specialitatea neurologie, neurologie pediatrică, psihiatrie.
Continuare: medic din specialitatea neurologie, neurologie pediatrică, psihiatrie sau medic de familie care poate continua prescrierea pe o perioadă de 3 - 6 luni, pe baza scrisorii medicale eliberate de medicul de specialitate.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 236, cod (N013F): DCI VENLAFAXINUM
I. Clasa de medicamente
Antidepresive SNRI
II. Forme farmaceutice
Orale cu eliberare imediată și prelungită
III. Indicații (conform codurilor ICD-10)
a) Principale– Tratamentul episodic și de întreținere din tulburarea depresivă majoră (321), tulburarea de anxietate generalizată (325), tulburarea de anxietate socială (325) și tulburarea de panică (325).
b) Secundare (de a doua sau a treia intenție, dacă tratamentul de primă intenție nu s-a dovedit eficace; ca tratament adjuvant sau de augmentare în condițiile unei justificări clinice riguroase și pe durată scurtă de timp)– 322 - Tulburare depresivă persistentă– 326 - Tulburare obsesiv-compulsivă– 327 - Tulburare post-traumatică de stres
IV. Tratament
Dozare:– Doza zilnică recomandată 75 - 225 mg/zi, maxim 375 mg/zi (pentru tulburări depresive), respectiv 225 mg/zi (pentru tulburări de anxietate).
Durată
În funcție de forma, severitatea și stadiul tulburării, pe baza argumentelor clinice și a raportului risc-beneficiu.
V. Monitorizare
Eficacitate, toleranță, tensiune arterială, comorbidități, interacțiuni medicamentoase, contraindicații.
VI. Evaluare
1 - 3 luni
VII. Prescriptori
Inițiere: medic din specialitatea psihiatrie.
Continuare: medic din specialitatea psihiatrie sau medic de familie care poate continua prescrierea pe o perioadă de 3 - 6 luni, pe baza scrisorii medicale eliberate de medicul psihiatru.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 237, cod (N014F): DCI DULOXETINUM
I. Clasa de medicamente
Antidepresive SNRI
II. Forme farmaceutice
Orale
III. Indicații (conform codurilor ICD-10)
a) Principale– Tratamentul episodic și de întreținere din tulburarea depresivă majoră (321), tulburarea de anxietate generalizată (325), tratamentul durerii din neuropatia diabetică.
b) Secundare (de a doua sau a treia intenție, dacă tratamentul de primă intenție nu s-a dovedit eficace; ca tratament adjuvant sau de augmentare în condițiile unei justificări clinice riguroase și pe durată scurtă de timp)– 322 - Tulburarea depresivă persistentă asociată unor comorbidități somatice– 325 - Tulburarea de anxietate socială, tulburarea de panică (linia a treia)– 326 - Tulburarea obsesiv-compulsivă (linia a treia)– 327 - Tulburarea post-traumatică de stres– 329 - Tulburarea de somatizare
IV. Tratament
Dozare:– Doza zilnică recomandată 30 - 60 mg/zi, maxim 120 mg/zi.
Durată
În funcție de forma, severitatea și stadiul tulburării, pe baza argumentelor clinice și a raportului risc-beneficiu.
V. Monitorizare
Eficacitate, toleranță, comorbidități, interacțiuni medicamentoase, contraindicații.
VI. Evaluare
1 - 3 luni
VII. Prescriptori
Inițiere: medic din specialitatea psihiatrie, respectiv neurologie și/sau diabet zaharat, nutriție și boli metabolice și/sau cu competență/atestat în diabet (pentru durerea din neuropatia diabetică).
Continuare: medic din specialitatea psihiatrie, respectiv neurologie și/sau diabet zaharat, nutriție și boli metabolice și/sau cu competență/atestat în diabet sau medic de familie care poate continua prescrierea pe o perioadă de 3 - 6 luni, pe baza scrisorii medicale eliberate de medicul de specialitate.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 238, cod (N015F): DCI FLUPENTIXOLUM
Forme farmaceutice: parenterale
I. Indicații
Schizofrenie la pacienții cu vârsta peste 18 ani
II. Doze
20 mg la 10 - 14 zile
III. Criterii de includere
Diagnostic ICD 10
IV. Monitorizare
Toleranță, eficacitate, curbă ponderală, examen neurologic, glicemie
V. Evaluare
1 - 2 luni
VI. Prescriptori
Inițiere: medic în specialitatea psihiatrie.
Continuare: medic în specialitatea psihiatrie.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 239, cod (N016F): DCI CLOZAPINUM
I. Clasa de medicamente
Antipsihotice de generația a 2-a
II. Forme farmaceutice
Cu administrare orală
III. Indicații (conform codurilor ICD-10)
a) Principale– 312 - Schizofrenie (rezistentă la tratament, cu risc suicidar major sau cu agresivitate evidentă)– 303 - Tulburări psihotice din boala Parkinson (dacă alte opțiuni terapeutice au eșuat)
b) Secundare (de a doua sau a treia intenție, dacă tratamentul de primă intenție nu s-a dovedit eficace; ca tratament adjuvant sau de augmentare în condițiile unei justificări clinice riguroase și pe durată scurtă de timp)– 320 - Tulburare afectivă bipolară refractară (adjuvant sau de a treia intenție)
IV. Tratament
Dozare:– Doza recomandată 200 - 450 mg/zi, maxim 900 mg/zi. Titrare treptată de la 12,5 - 25 mg/zi. Creșterea și scăderea dozelor se fac întotdeauna treptat și cu prudență.
Durată
În funcție de forma, severitatea și stadiul tulburării, pe baza argumentelor clinice și a raportului risc-beneficiu.
V. Monitorizare:– La inițiere: examen clinic complet, greutate, BMI, circumferință abdominală, tensiune arterială, istoric personal sau familial de diabet, obezitate, dislipidemie sau boala cardio-vasculară. Se inițiază de preferință în spital.– La fiecare consultație: toleranță, eficacitate, comorbidități, interacțiuni medicamentoase, contraindicații.
VI. Evaluare:– Greutate, BMI, tensiune arterială: la 3 luni în primul an, apoi anual– Hemograma completă: săptămânal până la 18 săptămâni, apoi bilunar până la 1 an, ulterior lunar; la o lună după întrerupere; dacă se începe augmentarea cu alt antipsihotic– Uree, electroliți, transaminaze: inițial și anual.– Glicemie: inițial, la 3 luni în primul an, apoi la 6 luni– Profil lipidic: inițial, la 3 luni în primul an, apoi anual– ECG: inițial, anual sau oricând în cazul unor simptome specifice (dispnee, dureri în piept, palpitații) sau dacă se încep alte medicamente care prelungesc intervalul QT.
VII. Prescriptori
Inițiere: medic din specialitatea psihiatrie sau psihiatrie pediatrică; medic din specialitatea neurologie (pentru tulburările psihotice asociate bolii Parkinson)
Continuare: medic din specialitatea psihiatrie, psihiatrie pediatrică; medic din specialitatea neurologie (pentru tulburările psihotice asociate bolii Parkinson).
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 240, cod (N017F): DCI SERTINDOLUM
Forme farmaceutice: orale
I. Indicații
Schizofrenie la pacienții cu vârsta peste 18 ani
II. Doze
4 - 20 mg/zi
III. Criterii de includere
Diagnostic ICD 10
IV. Monitorizare
Toleranță, eficacitate, EKG, electroliți, teste coagulare
V. Evaluare
1 - 2 luni
VI. Prescriptori
Inițiere: medic în specialitatea psihiatrie.
Continuare: medic în specialitatea psihiatrie.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 241, cod (N018F): DCI ZIPRASIDONUM
Forme farmaceutice: orale și parenterale
I. Indicații
Schizofrenie, alte psihoze, episod maniacal, la pacienții cu vârsta peste 18 ani
II. Doze
40 - 160 mg/zi
III. Criterii de includere
Diagnostic ICD 10
IV. Monitorizare
Toleranță, eficacitate, EKG
V. Evaluare
1 - 2 luni
VI. Prescriptori
Inițiere: medic în specialitatea psihiatrie
Continuare: medic în specialitatea psihiatrie sau medic de familie, care poate continua prescrierea pentru o perioadă de 3 - 6 luni, pe baza scrisorii medicale transmise de medicul în specialitatea psihiatrie.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 242, cod (N019F): DCI ZUCLOPENTHIXOLUM
A. Forme farmaceutice: orale și parenterale cu eliberare imediată
I. Indicații
Schizofrenie, alte psihoze la pacienții cu vârsta peste 18 ani
II. Doze:– Forme orale: 20 - 75 mg/zi (maximum 40 mg pentru o administrare)– Forme parenterale: maximum 400 mg doză cumulate pe o lună de tratament inițial al psihozelor acute.
III. Criterii de includere
Diagnostic ICD 10
IV. Monitorizare
Toleranță, eficacitate, curbă ponderală, examen neurologic, glicemie
V. Evaluare
Lunar
VI. Prescriptori
Inițiere: medic în specialitatea psihiatrie
Continuare: medic în specialitatea psihiatrie sau medic de familie, care poate continua prescrierea pentru o perioadă de 3 - 6 luni, pe baza scrisorii medicale transmise de medicul în specialitatea psihiatrie.
B. Forme farmaceutice parenterale cu eliberare prelungită
I. Indicații
Tratament de întreținere la pacienți adulți cu schizofrenie și alte psihoze
II. Doze
200 - 400 mg la 2 - 4 săptămâni cu menținerea formei cu administrare orală în prima săptămână după prima injectare.
III. Criterii de includere
Diagnostic ICD 10
IV. Monitorizare
Toleranță, eficacitate, curbă ponderală, examen neurologic, glicemie
V. Evaluare
Lunar
VI. Prescriptori
Inițiere: medic în specialitatea psihiatrie.
Continuare: medic în specialitatea psihiatrie
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 243, cod (N020G): DCI DONEPEZILUM
I. Stadializarea afecțiunii
a) Există trei stadii ale demenței din boala Alzheimer (sindromul demențial este stadiul clinic cel mai avansat al acestei boli, și nu trebuie confundat cu boala Alzheimer ca entitate neuropatologică și clinică) clasificate după scorurile obținute la Mini-Evaluarea Statusului Mental (MMSE):– forme ușoare - scor la MMSE 20 - 26; - forme moderate - scor la MMSE 11 - 19; - forme severe - scor la MMSE = 10.
b) În cazul demențelor mixte, criteriile de utilizare sunt aceleași ca pentru demența din boala Alzheimer.
c) Conform Ghidului EFNS, în cazul demenței de intensitate ușoară până la moderată sau severă din boala Parkinson și boala difuză cu corpi Lewy, donepezilum este indicat ca terapie de linia 1 (dovezi de tip IA).
II. Criterii de includere (vârstă, sex, parametri clinico-paraclinici etc.)– pacienți cu diagnostic de boală Alzheimer în stadiul de demență, demență vasculară, demență mixtă, demență din boala difuză cu corpi Lewy, demență asociată bolii Parkinson– pacienți cu cel puțin una dintre următoarele modificări: - scor = 26 la MMSE (Mini-Evaluarea Statusului Mental) - scor = 5 la Testul Desenării Ceasului pe scala de 10 puncte a lui Sunderland - stadiul 3 pe Scala de Deteriorare Globală Reisberg
III. Tratament: Medicație specifică substratului lezional
Perioada de tratament: de la debut până în faza terminală. Doza se individualizează în funcție de respondența terapeutică, Donepezilum - forme farmaceutice cu administrare orală în doze de 2,5 - 10 mg/zi
DCI
Doza inițială
Doza țintă
Donepezilum
2,5 - 5 mg/zi
10 mg o dată/zi (doză unică)
Creșterea dozelor se face la fiecare 4 - 6 săptămâni.
IV. Monitorizarea tratamentului - Parametrii care se evaluează– Toleranța– MMSE– Simptomatologie noncognitivă– Evaluarea stării somatice
V. Criterii de excludere– lipsa răspunsului terapeutic la preparat– intoleranță la preparat (hipersensibilitate, reacții adverse)– noncomplianță terapeutică– comorbiditatea somatică
Înlocuirea preparatului se va face cu: Galantaminum, Memantinum, Rivastigminum. Schimbarea preparatului o va face medicul prescriptor (psihiatru, neurolog, geriatru) care dispensarizează pacientul în funcție de particularitățile evolutive ale bolii, de comorbiditatea somatică existentă și de medicația specifică acesteia individualizând tratamentul.
VI. Reluarea tratamentului
Administrarea acestei clase de medicamente reprezintă o modalitate de tratament de tip continuu până la deciderea întreruperii terapiei (de obicei în fază terminală).
VII. Prescriptori
Medicii psihiatri, neurologi, geriatri inițiază tratamentul, care poate fi continuat și de către medicul de familie în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 244, cod (N021G): DCI RIVASTIGMINUM
I. Stadializarea afecțiunii Alzheimer
a) Există trei stadii ale demenței din boala Alzheimer (sindromul demențial este stadiul clinic cel mai avansat al acestei boli și nu trebuie confundat cu boala Alzheimer ca entitate neuropatologică și clinică) clasificate după scorurile obținute la Mini-Evaluarea Statusului Mental (MMSE):– forme ușoare - scor la MMSE 20 - 26; - forme moderate - scor la MMSE 11 - 19; - forme severe - scor la MMSE = 10.
b) În cazul demențelor mixte, criteriile de utilizare sunt aceleași ca pentru demența din boala Alzheimer.
c) Conform Ghidului EFNS, în cazul demenței de intensitate ușoară până la moderată sau severă din boala Parkinson și boala difuză cu corpi Lewy, rivastigminum este indicat ca terapie de linia 1 (dovezi de tip IA).
II. Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)– Pacienți adulți și vârstnici cu diagnostic de boala Alzheimer în stadiul de demență forma ușoară până la moderat severă, demență mixtă (boala Alzheimer, forma ușoară până la moderat severă, asociată cu boli cerebrovasculare sau cu boala difuză cu corpi Lewy).– pacienți adulți și vârstnici cu boala Parkinson asociată cu forme ușoare până la moderat/severe de demență. (terapie de linia 1, dovezi de tip IA)
III. Tratament (perioada de tratament, doze, condiții de scădere a dozelor)
a) forme farmaceutice cu administrare orală– Doza inițială: 1,5 mg de 2 ori/zi, timp de 2 săptămâni. Dacă este bine tolerată se poate crește la 3 mg de 2 ori pe zi. De asemenea, creșteri ulterioare ale dozei la 4,5 mg și apoi la 6 mg de 2 ori pe zi trebuie să se bazeze pe o toleranță bună a dozei curente și pot fi luate în considerare după minim 2 săptămâni de tratament cu doza respectivă. Dacă apar reacții adverse, acestea pot fi rezolvate prin neadministrarea uneia sau mai multor doze. Dacă reacțiile adverse persistă, doza zilnică trebuie redusă temporar la nivelul dozei anterioare bine tolerate sau tratamentul poate fi întrerupt.– Doza de întreținere eficace este 6 - 12 mg în 2 prize/zi.
b) forme farmaceutice cu administrare percutană - plasturi transdermici– Prima dată trebuie aplicat plasturele care eliberează 4,6 mg în 24 de ore, iar dacă această doză mai mică este bine tolerată, după cel puțin patru săptămâni se mărește doza la 9,5 mg/24 de ore. Doza de 9,5 mg/24 de ore trebuie utilizată atât timp cât pacientul prezintă beneficii terapeutice. După șase luni de tratament cu doza de 9,5 mg/24 de ore, medicul poate mări doza la 13,3 mg/24 de ore dacă starea de sănătate a pacientului se înrăutățește. Se poate trece și de la administrarea capsulelor la aplicarea plasturilor.– Terapia se continuă atâta timp cât există evidențele unui beneficiu terapeutic pentru pacient. Dacă după 3 luni de tratament cu doza de întreținere nu apar atenuări ale simptomelor de demență, tratamentul se va întrerupe.– Pentru forma ușoară/moderată de boală, inhibitorii de colinesterază reprezintă medicația de primă alegere.– Pentru forma moderat severă de demență în boala Alzheimer, inhibitorii de colinesterază reprezintă a doua linie terapeutică în caz de intoleranță sau lipsă de răspuns la memantina.– Pentru formele moderat severe de demență, terapia combinată cu memantina și inhibitori de colinesterază beneficiază de un grad de recomandare de nivel A.– Inhibitorii de colinesteraze se utilizează ca terapie pe termen lung.– În caz de apariție a efectelor adverse sau de lipsă de răspuns la terapie se poate opta pentru înlocuirea preparatului cu altul din aceeași clasă.
IV. Monitorizarea tratamentului
În general pacientul va fi reexaminat periodic în acord cu decizia medicului curant, cu posibilitatea de a reveni la evaluare în cazul inițierii de noi terapii sau dacă apar modificări ale stării clinice.
V. Criterii de excludere– nonrespodență la preparat– intoleranță la preparat (hipersensibilitate, reacții adverse)– noncomplianță terapeutică– comorbiditatea somatică.
Înlocuirea preparatului se va face cu: Donepezilum, Galantaminum sau Memantinum. Schimbarea preparatului o va face medicul prescriptor (psihiatru, neurolog, geriatru) care dispensarizează pacientul în funcție de particularitățile evolutive ale bolii, de comorbiditatea somatică existentă și de medicația specifică acesteia, individualizând tratamentul.
VI. Reluarea tratamentului
Administrarea acestei clase de medicamente reprezintă o modalitate de tratament de tip continuu până la deciderea întreruperii terapiei (de obicei în fază terminală).
VII. Prescriptori
Medicii psihiatri, neurologi, geriatri inițiază tratamentul, care poate fi continuat și de către medicul de familie în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 245, cod (N022G): DCI GALANTAMINUM
I. Stadializarea afecțiunii
a) Există trei stadii ale demenței din boala Alzheimer (sindromul demențial este stadiul clinic cel mai avansat al acestei boli și nu trebuie confundat cu boala Alzheimer ca entitate neuropatologică și clinică) clasificate după scorurile obținute la Mini-Evaluarea Statusului Mental (MMSE):– forme ușoare - scor la MMSE 20 - 26; - forme moderate - scor la MMSE 11 - 19; - forme severe - scor la MMSE = 10.
b) În cazul demențelor mixte, criteriile de utilizare sunt aceleași ca pentru demența din boala Alzheimer.
c) Conform Ghidului EFNS, în cazul demenței de intensitate ușoară până la moderată sau severă din boala Parkinson și boala difuză cu corpi Lewy, galantaminum este indicat ca terapie de linia 1, dar cu dovezi de tip IC față de rivastigminum și donepezilum (dovezi de tip IA) care sunt de preferat pentru terapia de primă intenție.
II. Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)– pacienți adulți și vârstnici cu diagnostic de boala Alzheimer în stadiul de demență forma ușoară până la moderat severă, demență mixtă (boala Alzheimer, forma ușoară până la moderat severă, asociată cu boli cerebrovasculare sau cu boala difuză cu corpi Lewy).– pacienți adulți și vârstnici cu boala Parkinson asociată cu forme ușoare până la moderat/severe de demență. (terapie de linia 1, dovezi de tip IA)
III. Tratament: Medicație specifică substratului lezional (v. mai sus).– Perioada de tratament: de la debut până în faza terminală– Dozele indicate sunt de 8 - 24 mg/zi, doza medie fiind de 16 mg/zi– Doza se individualizează în funcție de respondența terapeutică
IV. Monitorizarea tratamentului - Parametrii care se evaluează– Starea clinică MMSE– Evaluarea stării somatice
V. Criterii de excludere– lipsa efectului terapeutic la preparat– intoleranță la preparat (hipersensibilitate, reacții adverse)– noncomplianță terapeutică– comorbiditatea somatică
Înlocuirea preparatului se va face cu: Donepezilum, Memantinum, Rivastigminum.
Schimbarea preparatului o va face medicul prescriptor (psihiatru, neurolog, geriatru) care dispensarizează pacientul în funcție de particularitățile evolutive ale bolii, de comorbiditatea somatică existentă și de medicația specifică acesteia individualizând tratamentul.
VI. Reluarea tratamentului
Administrarea acestei clase de medicamente reprezintă o modalitate de tratament de tip continuu până la deciderea întreruperii terapiei (de obicei în fază terminală).
VII. Prescriptori
Medicii psihiatri, neurologi, geriatri inițiază tratamentul, care poate fi continuat și de către medicul de familie în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 246, cod (N024G): DCI RILUZOLUM
În prezent singurul medicament înregistrat și aprobat în tratamentul pacienților cu scleroza laterala amiotrofica (SLA) este RILUZOLUM, efectele fiind acelea de încetinire a evoluției afecțiunii.
I. Indicații ale tratamentului:– toți pacienții cu SLA (conform criteriilor EL ESCORIAL) trebuie să primească tratament cu Riluzolum (dovezi de clasa I A)– excluderea altor afecțiuni de tip SLA-like
II. Criteriile de diagnostic El Escorial sunt următoarele
1. Forma clinic definită de SLA:– Semne de neuron motor central și neuron motor periferic în cel puțin 3 regiuni diferite– Forma clinică definită de SLA-explorări de laborator ce susțin diagnosticul– Semne de neuron motor central și periferic într-o regiune cu pacient purtător de mutație genetică patogenică– Semne de neuron motor și neuron motor periferic în două regiuni cu unele semne de neuron motor central rostral de semnele de neuron motor periferic
2. Forma clinică probabilă de SLA:– Semne de neuron motor central în una sau mai multe regiuni și semne de neuron motor periferic definite prin examenul EMG în cel puțin 2 regiuni
3. Forma clinică posibilă de SLA:– Semne de neuron motor central și periferic într-o regiune sau– Semne de neuron motor central în cel puțin 2 regiuni sau– Semne de neuron motor central și periferic în 2 regiuni dar semne de neuron motor central rostral de semnele de neuron motor periferic
III. Doza de administrare este de 50 mg de 2 ori pe zi
Toți pacienții sub tratament trebuie monitorizați periodic astfel:– La debutul bolii trebuie monitorizate funcția hepatică, hemoleucograma și evoluția clinică a pacienților cu SLA– Ulterior supravegherea clinică și testele biologice (hepatice și hematologice) trebuie repetate trimestrial
IV. Prescriere
1. Diagnosticul pozitiv de SLA și inițierea tratamentului cu Riluzolum (D.C.I.) - utilizat cu denumirea comercială de RILUTEK - trebuie realizate doar de către medicii neurologi specialiști/primari din clinicile universitare atestate oficial, care vor elibera o scrisoare medicală către medicul specialist/primar din teritoriu aflat în relație contractuală cu casa de asigurări de sănătate în a cărui evidență se află pacientul
2. În baza acestei scrisori medicale, medicul neurolog specialist/primar din teritoriu va face prescripția medicală lunară pentru pacientul respectiv și va supraveghea evoluția clinică a bolnavului, atât în ceea ce privește evoluția bolii de bază cât și eventuala apariție a unor reacții secundare la tratament, situație în care va lua măsurile medicale care se impun.
3. Evidența pacienților incluși în acest program (date de identificare, CNP, domiciliu, data confirmării diagnosticului) va fi făcută atât de către clinicile universitare unde s-a făcut inițierea tratamentului (care vor desemna un medic responsabil pentru evidența acestor bolnavi) cât și de către medicul neurolog specialist/primar din teritoriu care prescrie și supraveghează medical permanent pacienții respectivi.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 247, cod (N026F): DCI HIDROLIZAT DIN CREIER DE PORCINĂ
Indicații
I. ACCIDENT VASCULAR CEREBRAL
● Faza de inițiere:– 30 - 50 ml/zi diluat în 50 - 100 ml soluție standard de perfuzat, i.v. în perfuzie, perfuzabil lent.– Durata: 10 - 20 de zile.
● Faza de neuroreabilitare (cronică): Tratament cronic intermitent în cure de 10 - 20 de zile– 10 - 30 ml/zi, i.m. sau i.v în perfuzie– Durata: 10 - 20 de zile consecutiv/lună, lunar în primul an de la producerea AVC, apoi se pot administra pe termen îndelungat cu respectarea între curele de tratament, a perioadelor fără tratament cu o durată minimă egală cu cea a curei precedente; după primul an curele pot fi reduse astfel, funcție de răspunsul terapeutic, până la 4/an (o dată la 3 luni).
II. TRAUMATISM CRANIO-CEREBRAL
● Faza de inițiere:– 30 - 50 ml/zi diluat în 50 - 100 ml soluție standard de perfuzat, i.v. în perfuzie, perfuzabil lent.– Durata: 10 - 20 de zile.
● Faza de neuroreabilitare (cronică): Tratament cronic intermitent în cure de 10 - 20 de zile– 10 - 30 ml/zi, i.m. sau i.v. în perfuzie– Durata: 10 - 20 zile consecutiv/lună, lunar în primul an de la producerea TCC, apoi se pot administra pe termen îndelungat cu respectarea între curele de tratament a perioadelor fără tratament cu o durată minimă egală cu cea a curei precedente; după primul an curele pot fi reduse astfel, funcție de răspunsul terapeutic, până la 4/an (o dată la 3 luni).
III. TULBURARE NEUROCOGNITIVĂ (VASCULARĂ, NEURODEGENERATIVĂ de tip Alzheimer, MIXTĂ)
a) Tulburare neurocognitivă majoră
● Inițiere:– 10 - 30 ml/zi i.m. sau diluat în 50 - 100 ml soluție standard de perfuzat, i.v. în perfuzie, perfuzabil lent.– Durata: 10 - 20 de zile.
● Întreținere: Tratament cronic intermitent în cure de 10 - 20 de zile– 10 - 30 ml/zi, i.m. sau i.v. în perfuzie– Durata: 10 - 20 de zile consecutiv/lună, lunar, atâta timp cât se constată ameliorarea simptomatologiei, apoi se pot administra pe termen îndelungat cu respectarea între perioadele de tratament a perioadelor fără tratament cu o durată minimă egală cu cea a curei precedente; după primul an curele pot fi reduse astfel, funcție de răspunsul terapeutic până la 4/an (o dată la 3 luni).
b) Tulburare neurocognitivă minoră– 10 ml/zi, i.m. sau i.v.– Durata: 10 - 20 de zile consecutiv/lună, lunar, atâta timp cât se constată ameliorarea simptomatologiei, apoi se pot administra pe termen îndelungat cu respectarea între curele de tratament a perioadelor fără tratament cu o durată minimă egală cu cea a curei precedente; după primul an curele pot fi reduse astfel, funcție de răspunsul terapeutic până la 4/an (o dată la 3 luni).
Prescriptori
Medici din specialitatea neurologie/neurochirurgie/geriatrie/recuperare medicală/psihiatrie inițiază tratamentul care poate fi continuat și de către medicii de familie în doza și pe durata recomandată în scrisoarea medicală.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 248 cod (N028F): DCI PALIPERIDONUM
I. Clasa de medicamente
Antipsihotice de generația a 2-a
II. Forme farmaceutice
Formă orală cu eliberare prelungită, formă parenterală cu eliberare prelungită cu administrare o dată pe lună, formă parenterală cu eliberare prelungită cu administrare o dată la trei luni și formă parenterală cu eliberare prelungită cu administrare o dată la șase luni.
III. Indicații (conform codurilor ICD-10)
1. Forma orală
a. Principale– Tratamentul episodic și de întreținere din schizofrenie (312), tulburare schizo-afectivă (317)
b. Secundare (de a doua sau a treia intenție, dacă tratamentul de primă intenție nu s-a dovedit eficace; ca tratament adjuvant sau de augmentare în condițiile unei justificări clinice riguroase și pe durată scurtă de timp)– Tulburare afectivă bipolară - episodul maniacal și episodul mixt (319, 320)
2. Forma parenterală cu eliberare prelungită cu administrare o dată pe lună– Tratamentul de întreținere din schizofrenie (312), tulburare schizo-afectivă (317) la adulți.
3. Forma parenterală cu eliberare prelungită cu administrare o dată la 3 luni și forma parenterală cu eliberare prelungită cu administrare o dată la 6 luni.– Tratamentul de întreținere din schizofrenie (312)
IV. Tratament
1. Doze recomandate
a. Forma orală: 6-9 mg/zi, maxim 12 mg/zi
b. Forma parenterală cu elib. prel. cu administrare o dată pe lună: 25-100 mg/lună, maxim 150 mg/lună
Forma parenterală cu administrare lunară se poate iniția, de preferință, pacienților stabilizați cu paliperidonă sau risperidonă oral, respectiv risperidonă injectabilă cu acțiune prelungită, conform schemelor de echivalență recomandate.
c. Forma parenterală cu elib. prel. cu administrare o dată la 3 luni: 175-350 mg/la 3 luni, maxim 525 mg/la 3 luni
Forma parenterală cu administrare o dată la 3 luni se poate iniția doar pacienților la care s-a administrat tratament injectabil cu palmitat de paliperidonă cu administrare o dată pe lună (minim 4 luni și care nu necesită ajustarea dozei), conform schemelor de echivalență recomandate.
d. Forma parenterală cu elib. prel. cu administrare o dată la 6 luni): 700-1000 mg/ la 6 luni
Forma parenterală cu administrare o dată la 6 luni poate fi inițiată doar pacienților la care s-a administrat tratament injectabil cu palmitat de paliperidonă cu administrare lunară (minim 4 luni consecutive și minim 2 luni fără modificări de doză) sau tratament injectabil cu palmitat de paliperidonă cu administrare la 3 luni (minim un ciclu de injecții și care nu necesită ajustarea dozei), conform schemelor de echivalență recomandate.
Durată
În funcție de forma, severitatea și stadiul tulburării, pe baza argumentelor clinice și a raportului risc-beneficiu.
V. Monitorizare
Eficacitate, toleranță, efecte extrapiramidale, tensiune arterială, greutate, glicemie, comorbidități, interacțiuni medicamentoase, contraindicații.
VI. Evaluare
Tensiune arterială, BMI: la 3 luni; Greutate: inițial, lunar, apoi la 3 luni; Glicemie: inițial, la 3 luni și apoi anual, ECG: la 6 luni.
VII. Prescriptori
Inițiere: medic din specialitatea psihiatrie sau psihiatrie pediatrică (doar pentru formele orale).
Continuare:– Pentru formele orale - medic din specialitatea psihiatrie, psihiatrie pediatrică sau medic de familie care poate continua prescrierea pe o perioadă de 3 - 6 luni, pe baza scrisorii medicale eliberate de medicul psihiatru.– Pentru formele injectabile - medic din specialitatea psihiatrie.
(la 29-12-2023, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 248 cod (N028F): DCI PALIPERIDONUM a fost modificat de Punctul 14 din ANEXA la ORDINUL nr. 4.335 din 21 decembrie 2023, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1190 din 29 decembrie 2023 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 249, cod (N032G): DCI PREGABALINUM
I. Criterii de includere în tratamentul specific:– indicat pentru tratamentul durerii neuropate periferice și centrale la adulți;– durerea neuropată din herpesul zoster (inclusiv durerea post-zonatoasă);– durerea neuropată la pacienții cu infecție HIV (determinată de HIV și/sau secundară tratamentului antiretroviral);– neuropatia diabetică.
II. Doze și mod de administrare
Doza variază între 150 și 600 mg pe zi administrată în 2 sau 3 prize. Lyrica poate fi administrată cu sau fără alimente. Tratamentul cu pregabalin se inițiază cu 150 mg pe zi. În funcție de răspunsul individual și de tolerabilitatea pacientului, doza poate fi crescută la 300 mg pe zi după un interval de 3 până la 7 zile și, dacă este necesar, până la doza maximă de 600 mg pe zi, după încă un interval de 7 zile.
III. Atenționări și precauții speciale
1. Administrarea la pacienți cu insuficiență renală: Reducerea dozei la pacienții cu afectarea funcției renale trebuie individualizată în concordanță cu clearance-ul creatininei Pregabalinul se elimină în mod eficace din plasmă prin hemodializă (50% din medicament în 4 ore). Pentru pacienții hemodializați, doza zilnică de pregabalin trebuie ajustată pe baza funcției renale. În completarea dozei zilnice, trebuie administrată o doză suplimentară imediat după fiecare 4 ore de ședință de hemodializă (vezi Tabelul 1).
Tabelul 1. Ajustarea dozării pregabalinului pe baza funcției renale
Clearance-ul creatininei
[CL(cr)]
(ml/min)
Doza totală de pregabalin*)
Regimul de dozare
Doza de inițiere
(mg/zi)
Doza maximă
(mg/zi)
≥ 60
150
600
BID sau TID
≥ 30 - < 60
75
300
BID sau TID
≥15 - <30
25 - 50
150
O dată pe zi sau BID
< 15
25
75
O dată pe zi
Suplimentarea dozei după hemodializă (mg)
25
100
Doză unică**)
TID = divizată în trei prize, BID = divizată în două prize.
*) Doza totală de pregabalin (mg/zi) trebuie divizată în funcție de regimul de administrare, exprimat în mg/doză.
**) Doza suplimentară este unică.
2. Administrare la pacienți cu insuficiență hepatică: Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții cu insuficiență hepatică
3. Administrare la copii și adolescenți: Lyrica nu se recomandă copiilor cu vârsta sub 12 ani și adolescenților (cu vârste cuprinse între 12 - 17 ani), deoarece datele disponibile privind siguranța și eficacitatea sunt insuficiente
4. Administrare la vârstnici (cu vârsta peste 65 ani): La pacienții vârstnici este necesară reducerea dozei de pregabalin din cauza scăderii funcției renale
IV. Reacții adverse
Cele mai frecvente reacții adverse raportate au fost amețeală și somnolență. Reacțiile adverse au fost, de obicei, de intensitate ușoară până la moderată.
V. Criterii de limitare a tratamentului
Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit de lactază Lapp sau malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. Deoarece există date limitate la pacienții cu insuficiență cardiacă congestivă, pregabalin trebuie utilizat cu precauție la acești pacienți. Nu sunt disponibile date suficiente privind întreruperea tratamentului cu medicamente antiepileptice administrate concomitent atunci când s-a realizat controlul convulsiilor cu pregabalin, și care să susțină monoterapia cu pregabalin.
În conformitate cu practica clinică actuală, unii pacienți diabetici care au câștigat în greutate în timpul tratamentului cu pregabalin pot necesita ajustarea medicației hipoglicemiante.
Nu sunt disponibile date adecvate privind utilizarea pregabalinului de către femeile gravide.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 250, cod (N03AX17): DCI STIRIPENTOLUM
INDICAȚII: Stiripentol este indicat pentru utilizare concomitentă cu clobazam sau valproat, ca terapie de adăugare la pacienții cu sindrom Dravet ale căror convulsii nu sunt controlate adecvat cu clobazam sau valproat.
1. Metodologia de includere în tratament cu Stiripentol
● Pacienții cu epilepsie mioclonică infantilă severă (EMIS, sindromul Dravet) ale căror convulsii nu sunt controlate adecvat cu clobazam sau valproat.
2. Metodologia de excludere din tratamentul cu Stiripentol
● Hipersensibilitate cunoscută la Stiripentol sau la oricare dintre excipienți.
● Istoric de psihoză, sub formă de episoade delirante
● Insuficiență hepatică și/sau renală
3. Doze și mod de administrare
● Doza zilnică se poate administra divizată în 2 sau 3 prize.
● Inițierea tratamentului adjuvant cu stiripentol se va efectua pe o perioadă de cel puțin 3 săptămâni, utilizând doze crescătoare până la atingerea dozei recomandate de 50 mg/kg/zi, administrată în asociere cu clobazam sau valproat. Inițierea se va face în spital, cel puțin atunci când se decide inițierea la vârsta sub 3 ani. Se începe cu 20 mg/kg/zi pentru 1 săptămână, apoi 30 mg/kg/zi pentru 1 săptămână.
Următoarele creșteri de doză sunt dependente de vârstă:– copiii mai mici de 6 ani vor primi încă 20 mg/kg/zi în a treia săptămână, ajungând la doza recomandată de 50 mg/kg/zi în 3 săptămâni;– copiii cu vârsta 6 - 12 ani trebuie să primească un plus de 10 mg/kg/zi fiecare săptămână, ajungând la doza recomandată de 50 mg/zi în 4 săptămâni;– copiii și adolescenții > 12 ani trebuie să primească un plus de 5 mg/kg/zi în fiecare săptămână, iar doza optimă se atinge pe baza judecății clinice a medicului prescriptor.
● Studiile clinice nu furnizează date care să susțină administrarea stiripentolului ca monoterapie în sindromul Dravet.
● Vârste de administrare: la copiii în vârstă de 3 ani și peste, diagnosticați cu EMIS (Sindrom Dravet).
● Decizia clinică de administrare a stiripentol la copiii cu EMIS sub vârsta de 3 ani trebuie luată pe baza datelor individuale ale fiecărui pacient, luând în considerare beneficiile clinice și riscurile potențiale. La această grupă de pacienți cu vârstă mai mică, tratamentul adjuvant cu stiripentol trebuie inițiat numai dacă diagnosticul de EMIS a fost confirmat clinic.
● Nu există suficiente date de eficacitate și siguranța privind utilizarea stiripentol sub vârsta de 12 luni. La acești copii, administrarea de stiripentol se va face sub atenta supraveghere a medicului prescriptor.
● Pacienți cu vârsta >/= 18 ani: Nu au fost strânse date pe termen lung de la un număr suficient de adulți pentru a confirma menținerea efectului la această populație. Tratamentul trebuie continuat la adulți pe durata în care se observă eficacitatea acestuia.
● Capsula trebuie înghițită întreagă, cu un pahar cu apă, în timpul mesei.
● Stiripentolul trebuie luat întotdeauna împreună cu alimentele, deoarece se degradează rapid în mediu acid (de exemplu expunerea la aciditatea gastrică pe nemâncate).
● Stiripentolul nu trebuie să fie luat cu lapte sau produse lactate (iaurt, cremă de brânză etc.), băuturi carbogazoase, suc de fructe sau alimente și băuturi care conțin cafeină sau teofilină.
4. Efectuarea investigațiilor la pacienții care primesc stiripentol
● La inițiere se evaluează hemograma, funcția hepatică și renală (transaminaze, uree, creatinină). Dacă acestea sunt în limite normale se inițiază tratamentul cu Stiripentol. Până la atingerea dozei de întreținere, aceste investigații se efectuează săptămânal. Ajustarea dozelor altor medicamente se poate face în funcție de reacția clinică sau de nivelurile sanguine ale acestor medicamente.
● Evaluări în dinamică - la fiecare 6 luni se efectuează: Hemograma și testarea funcției hepatice.
5. Monitorizarea terapeutică a medicamentului
● Monitorizarea se va face în prima lună - săptămânal, apoi la 3 luni, apoi odată la 3 - 6 luni de către medicul curant al pacientului.
● Ajustarea dozelor altor antiepileptice utilizate în asociere cu stiripentol
Cu toate că nu există date farmacologice ample despre potențialele interacțiuni medicamentoase, următoarele recomandări referitoare la modificarea dozelor și schemelor de tratament pentru alte medicamente anti-epileptice administrate în asociere cu stiripentol sunt furnizate pe baza experienței clinice.– Clobazam. În studiile pivot, când s-a inițiat administrarea de stiripentol, doza zilnică de clobazam a fost de 0,5 mg/kg pe zi administrat de obicei în doze divizate, de două ori pe zi. La copiii cu sindrom Dravet s-au raportat creșteri ale valorilor concentrațiilor plasmatice de aproximativ două până la trei ori pentru clobazam și, respectiv, de cinci ori pentru norclobazam asociate cu administrarea concomitentă de stiripentol. În eventualitatea apariției semnelor clinice de reacții adverse sau supradozaj la clobazam (de exemplu, somnolență, hipotonie și iritabilitate la copiii mici), această doză zilnică a fost redusă cu 25% săptămânal.– Valproat. Posibilitatea interacțiunii metabolice dintre stiripentol și valproat este considerată redusă, astfel încât nu este necesară modificarea dozei de valproat când se adaugă stiripentol, exceptând rațiunile de siguranță clinică. În studiile pivot, în cazul apariției de reacții adverse gastro-intestinale precum scăderea apetitului alimentar, scădere ponderală, doza zilnică de valproat a fost redusă cu aproximativ 30% săptămânal.
● Se recomandă precauție când se combină stiripentolul cu alte substanțe care au un caracter inhibitor sau care induc una sau mai multe dintre enzimele: CYP1A2, CYP2C19 și CYP3A4.
● La concentrații terapeutice, stiripentol inhibă semnificativ câteva izoenzime CYP450 (de exemplu, CYP2C19, CYP2D6 și CYP3A4): se pot anticipa interacțiuni farmacocinetice de origine metabolică cu alte medicamente, care pot duce la intensificarea efectelor farmacologice și la amplificarea reacțiilor adverse.
● Se va acționa cu precauție atunci când circumstanțele clinice impun asocierea cu substanțe metabolizate de CYP2C19 sau CYP3A4 datorită riscului crescut de apariție al reacțiilor adverse. Se recomandă monitorizarea concentrațiilor plasmatice sau a reacțiilor adverse. Poate fi necesară ajustarea dozei.
● Administrarea concomitentă cu substraturi ale CYP3A4 care au un indice terapeutic îngust trebuie evitată, datorită riscului semnificativ crescut de apariție a reacțiilor adverse severe.
● Datele despre potențialul inhibitor asupra CYP1A2: nu este recomandată (avertisment și pentru alimente și produse nutritive cu conținut semnificativ de cafeină și teofilină).
● Deoarece stiripentol inhibă CYP2D6 in vitro, la concentrațiile plasmatice care se obțin clinic, în cazul substanțelor metabolizate de CYP2D6 poate fi necesară ajustarea dozelor care se va realiza individual.
● Asocieri nerecomandate (de evitat, dacă nu sunt strict necesare):– Alcaloizi din secară cornută (ergotamină, dihidroergotamină): Ergotism cu posibilitate de necroză a extremităților (inhibiția eliminării hepatice a alcaloizilor din secară cornută).– Cisaprid, halofantrin, pimozid, chinidină, bepridil: Risc crescut de aritmii cardiace în special torsada vârfurilor/pusee subite de aritmie.– Imunosupresive (tacrolim, ciclosporină, sirolim): Concentrații sanguine crescute ale imunosupresivelor (prin diminuarea metabolizării hepatice).– Statine (atorvastatin, simvastatin etc.): Risc crescut de reacții adverse dependente de doză, ca rabdomioliza (metabolizare hepatică diminuată a agentului de scădere a colesterolului).
● Asocieri care impun prudență:– Midazolam, triazolam, alprazolam: concentrații plasmatice crescute ale benzodiazepinelor pot apare prin diminuarea metabolizării hepatice, conducând la sedare excesivă.– Clorpromazină: Stiripentol intensifică efectul depresor central al clorpromazinei.– Efecte asupra altor MAE: se recomandă monitorizarea clinică a concentrațiilor plasmatice ale altor anticonvulsivante, atunci când sunt asociate cu stiripentol, cu posibilitatea de ajustare a dozelor.– Topiramat: necesitatea modificării dozei de topiramat și a schemei de tratament, dacă acesta este administrat concomitent cu stiripentol.– Levetiracetam: nu se anticipează interacțiuni farmacocinetice metabolice medicamentoase între stiripentol și levetiracetam.
● forma pulbere pentru suspensie orală are o concentrație Cmax ușor mai mare decât cea pentru capsule, motiv pentru care formulele nu sunt bioechivalente. Se recomandă ca, dacă este necesară schimbarea formulelor, aceasta să se facă sub supraveghere clinică, în caz de probleme legate de tolerabilitate.
6. Monitorizarea răspunsului la tratament
● Răspunsul la tratament a fost definit ca o reducere a frecvenței convulsiilor clonice (sau tonico- clonice), comparativ cu perioada de referință.
● Se recomandă monitorizarea atentă a copiilor cu vârsta cuprinsă între 6 luni și 3 ani, aflați în tratament cu stiripentol
7. Criterii de întrerupere a tratamentului
● Lipsa eficacității clinice
● Reacții adverse severe sau contraindicații
● Lipsa de complianță a pacientului la terapie/monitorizare
● În eventualitatea unor rezultate anormale ale hemogramei sau ale probelor funcționale hepatice, decizia clinică de a se continua administrarea sau de a se ajusta doza de stiripentol, concomitent cu ajustarea dozelor de clobazam și valproat, trebuie luată pe baza datelor individuale ale fiecărui pacient, luând în considerare beneficiile clinice și riscurile potențiale.
8. Reluare tratament (condiții): Urmând criteriile prezentului protocol
9. Prescriptori
STIRIPENTOL poate fi inițiat numai de medici din specialitatea neurologie pediatrică cu experiență în diagnosticul și controlul terapeutic al epilepsiei la sugari și copii, respectiv de către medicii din specialitatea neurologie cu experiență în diagnosticul și controlul terapeutic al epilepsiei la adulți. Prescrierea poate fi continuată și de medicul de familie în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală valabilă emisă de medicul care a inițiat tratamentul.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 251 cod (N03AX23): DCI BRIVARACETAMUM
I. Indicație: terapie adjuvantă în tratamentul crizelor convulsive parțiale, cu sau fără generalizare secundară, la pacienții epileptici, adulți și copii, începând cu vârsta de 2 ani
II. Criterii de includere în tratament
1. Terapie de asociere în tratamentul epilepsiei focale cu sau iară generalizare secundară la adulți și adolescenți începând cu vârsta de 2 ani
2. Se va lua în considerare la pacienții care au încercat anterior două medicamente antiepileptice care nu au controlat crizele sau au indus reacții adverse
III. Tratament
1. Condiționare: comprimate filmate 10 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, soluție orală 10 mg/ml
2. Doza terapeutică
Medicul trebuie să prescrie forma farmaceutică și concentrația cele mai adecvate, în funcție de greutatea corporală și dozaj. Se recomandă părinților și îngrijitorului să administreze Briviact soluție orală cu dispozitivul de măsurare (seringă de dozare orală de 10 ml sau 5 ml) furnizat în ambalajul de carton.
Adulți Doza recomandată pentru începerea tratamentului este fie de 50 mg/zi, fie de 100 mg/zi, în funcție de evaluarea medicului privind necesitatea reducerii convulsiilor comparativ cu reacțiile adverse potențiale. Doza trebuie administrată sub forma a două prize egale, una dimineața și una seara. În funcție de răspunsul și tolerabilitatea individuală a pacientului, doza poate fi ajustată în intervalul de doze de 50 mg/zi până la 200 mg/zi.
Adolescenți și copii cu greutatea corporală de 50 kg sau mai mult
Doza de inițiere recomandată este de 50 mg/zi. Brivaracetam poate fi, de asemenea, inițiat la doze de 100 mg/zi, în funcție de evaluarea necesității controlului crizelor efectuată de către medic. Doza de întreținere recomandată este de 100 mg/zi. În funcție de răspunsul individual al pacientului, doza poate fi ajustată în intervalul de dozaj eficace, cuprins între 50 mg/zi și 200 mg/zi.
Adolescenți și copii cu greutatea corporală între 20 kg și mai puțin de 50 kg
Doza de inițiere recomandată este de 1 mg/kg/zi. Brivaracetam poate fi, de asemenea, inițiat la doze de până la 2 mg/kg/zi, în funcție de evaluarea necesității controlului crizelor efectuată de către medic. Doza de întreținere recomandată este de 2 mg/kg/zi. În funcție de răspunsul individual al pacientului, doza poate fi ajustată în intervalul de dozaj eficace, cuprins între 1 mg/kg/zi și 4 mg/kg/zi.
Copii cu greutatea corporală între 10 kg și mai puțin de 20 kg
Doza de inițiere recomandată este de 1 mg/kg/zi. Brivaracetam poate fi, de asemenea, inițiat la doze de până la 2,5 mg/kg/zi, în funcție de evaluarea necesității controlului crizelor efectuată de către medic. Doza de întreținere recomandată este de 2,5 mg/kg/zi. În funcție de răspunsul individual al pacientului, doza poate fi ajustată în intervalul de dozaj eficace, cuprins între 1 mg/kg/zi și 5 mg/kg/zi.
Dozele recomandate pentru adulți, adolescenți și copii începând cu vârsta de 2 ani sunt rezumate în tabelul următor. Doza trebuie administrată în două prize egale, la interval de aproximativ 12 ore.
Doza inițială recomandată
Doza de întreținere recomandată
Intervalul de doze terapeutice*
Adolescenți si copii cu greutatea corporală de 50 kg sau peste si adulți
50 mg/zi (sau 100 mg/zi)**
100 mg/zi
50 - 200 mg/zi
Adolescenți si copii cu greutatea corporală între 20 kg si mai puțin de 50 kg
1 mg/kg/zi (până la 2 mg/kg/zi)**
2 mg/kg/zi
1 - 4 mg/kg/zi
Copii cu greutatea corporală între 10 kg si mai puțin de 20 kg
1 mg/kg/zi (până la 2,5 mg/kg/zi)**
2,5 mg/kg/zi
1 - 5 mg/kg/zi
* În funcție de răspunsul individual al pacientului, doza poate fi ajustată în acest interval de doze eficace.
** În funcție de evaluarea necesității controlului crizelor efectuate de către medic
În situația în care se utilizează soluția orală, doza per priză pentru fiecare pacient trebuie calculată utilizând următoarea formulă: Volumul per administrare (ml) = [greutatea corporală (kg) x doza zilnică (mg/kg/zi)] x 0,05.
Medicația poate fi instituită în doze terapeutice de la inițiere luând în considerare tolerabilitatea și vor fi ajustate conform cu particularitățile individuale privind necesitatea de a reduce crizele versus efectele adverse potențiale.
În cazul omiterii uneia sau mai multor doze, se recomandă pacienților să ia o doză imediat ce își aduc aminte și să ia doza următoare la ora obișnuită dimineața sau seara. Se poate evita astfel scăderea concentrației plasmatice de brivaracetam sub nivelul de eficacitate și se poate preveni apariția crizelor favorizate de întreruperea temporară.
IV. Atenționări și precauții special pentru utilizare
Evenimentele adverse identificate în studiile clinice, în funcție de frecvența acestora, au fost următoarele:– foarte frecvente (≥ 10%): amețeală, somnolență,– frecvente (≥ 1%, < 10%): fatigabilitate, depresie, anxietate, insomnie, iritabilitate, convulsii, vertij, scăderea apetitului alimentar, greață, vărsături, constipație, infecții respiratorii superioare, tuse, gripă;– mai puțin frecvente (≥ 1/1000, < 1%): neutropenie, ideație suicidară, tulburare psihotică, agresivitate, agitație.
Populații speciale:– Vârstnici (> 65 ani): nu sunt necesare ajustări de doze– Insuficiența renală: nu sunt necesare ajustări de doză
Insuficiență hepatică: Expunerea la brivaracetam a fost crescută la pacienții adulți cu afecțiune hepatică cronică. La pacienții cu insuficiență hepatică sunt recomandate următoarele doze ajustate, administrate în 2 prize, la interval de aproximativ 12 ore, pentru toate stadiile de insuficiență hepatică (vezi pct. 4.4 și 5.2). Nu sunt disponibile date clinice provenite de la pacienții copii și adolescenți cu insuficiență hepatică.
Vârsta și greutatea corporală
Doza inițială recomandată
Doza zilnică maximă recomandată
Adolescenți și copii cu greutatea corporală de 50 kg sau peste și adulți
50 mg/zi
150 mg/zi
Adolescenți și copii cu greutatea corporală între 20 kg și mai puțin de 50 kg
1 mg/kg/zi
3 mg/kg/zi
Copii cu greutatea corporală între 10 kg și mai puțin de 20 kg
1 mg/kg/zi
4 mg/kg/zi
– Sarcina, alăptarea: nu sunt date suficiente care să documenteze efectele Brivaracetam la făt sau privind evoluția sarcinii deci se va evita administrarea acestui medicament pe durata sarcinii și a alăptării.– Nu sunt date care să susțină un efect asupra fertilității.
Precauții speciale
Pacienții trebuie monitorizați în scopul identificării semnelor de ideație suicidară și comportament suicidar și trebuie avută în vedere inițierea unui tratament adecvat. Pacienților (și îngrijitorilor acestora) trebuie să li se recomande să ceară sfatul medicului în cazul apariției semnelor de ideație suicidară și comportament suicidar.
Comprimatele filmate de brivaracetam conțin lactoză. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Comprimatele filmate și soluția orală de brivaracetam conțin o cantitate neglijabilă de sodiu.
Soluția orală conține 168 mg sorbitol (E420) per fiecare ml. Pacienții cu intoleranță ereditară la fructoză nu trebuie să ia acest medicament.
Soluția orală conține parahidroxibenzoat de metil (E218), care poate produce reacții alergice (posibil întârziate).
Soluția orală de brivaracetam conține propilenglicol (E1520).
Capacitatea de a conduce autovehicule și de a folosi utilaje poate fi afectată la pacienții care dezvoltă somnolență, tulburări de coordonare sau alte efecte legate de acțiunea asupra SNC. Aceștia sunt sfătuiți să evite aceste activități până la compensarea acestor efecte.
Interacțiuni farmacodinamice
Nu au existat beneficii observate pentru brivaracetam față de placebo la pacienții tratați concomitent cu levetiracetam. Nu s-au constatat probleme suplimentare de siguranță sau tolerabilitate.
Brivaracetam are un efect de a accentua efectul alcoolului etilic asupra funcției psihomotorii, atenției și memoriei. Nu se recomandă asocierea de brivaracetam cu alcool etilic.
Interacțiuni farmacocinetice
Concentrațiile plasmatice de brivaracetam pot crește la administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP2C19 (de ex. fluconazol, fluvoxamină), însă riscul unei interacțiuni mediate de CYP2C19 cu relevanță clinică este considerat scăzut.
Prescriptorii trebuie să ia în considerare ajustarea dozei de brivaracetam la pacienții care încep sau încheie tratamentul cu rifampicină.
Interacțiuni cu alte medicamente antiepileptice (MAE)
1. Efectele altor medicamente asupra brivaracetam
Concentrațiile plasmatice de brivaracetam se reduc la administrarea concomitentă cu MAE puternic inductoare enzimatice (carbamazepină, tenobarbital, fenitoină), însă nu este necesară ajustarea dozei.
Alți inductori enzimatici puternici (precum sunătoarea - Hypericum perforatum) pot reduce, de asemenea, expunerea sistemică a brivaracetamului. Prin urmare, tratamentul cu sunătoare trebuie inițiat și încheiat cu precauție.
2. Efectele brivaracetam asupra altor medicamente
Riscul de interacțiuni cu CYP3A4 relevante clinic este considerat scăzut. Brivaracetam poate crește concentrațiile plasmatice ale medicamentelor metabolizate de CYP2C19 (de exemplu lanzoprazole, omeprazol, diazepam).
V. Monitorizarea tratamentului /criterii de evaluare a eficacității terapeutice
1. Nu există indicație pentru monitorizarea parametrilor biologici prin analize de laborator
2. La momentul actual nu există indicație pentru monitorizarea nivelului plasmatic
VI. Criterii pentru întreruperea tratamentului
Pentru pacienții cu vârsta de 16 ani și peste, dacă este necesară întreruperea tratamentului cu brivaracetam, se recomandă reducerea treptată săptămânală a dozei cu 50 mg/zi.
Pentru pacienții cu vârsta sub 16 ani, dacă este necesară întreruperea tratamentului cu brivacetam, se recomandă reducerea dozei cu maximum jumătate de doză în fiecare săptămână până la atingerea unei doze de 1 mg/kg/zi (pentru pacienții cu o greutate corporală mai mică de 50 kg) sau de 50 mg/zi (pentru pacienții cu o greutate corporală de 50 kg sau mai mult).
După 1 săptămână de tratament cu 50 mg/zi, se recomandă o săptămână finală de tratament la o doză de 20 mg/zi.
VII. Prescriptori
Tratamentul va fi instituit de medicii neurologi de adulți sau neurologi pediatri și poate fi continuat de medicii de familie în baza scrisorii medicale. Pacienții vor reveni pentru evaluare la medici neurologi de adulți sau neurologi pediatri la fiecare 6 luni.
(la 20-12-2022, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 251 cod (N03AX23): DCI BRIVARACETAMUM din Anexa nr. 1 a fost modificat de Punctul 3 din ANEXA la ORDINUL nr. 3.723 din 12 decembrie 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1222 din 20 decembrie 2022 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 252, cod (N06BX13): DCI IDEBENONUM
I. Indicații
Neuropatia Optica Ereditară Leber - pentru pacienții cu testul genetic confirmat pozitiv care prezintă semne și simptome de boala Leber.
II. Criterii de includere în tratament
Idebenonum este indicat atunci când pacientul, la testarea genetica, prezintă o mutație punctuală la nivelul ADN-ului mitocondrial. În 90% din cazuri sunt incriminate cel puțin una dintre cele trei mutații majore (11778G>A, 3460G>A, 14484T>C) care pot determina apariția semnelor clinice de boala, iar în 10% din cazuri pot apărea alte mutații minore, deasemeni la nivelul ADN-ului mitocondrial și nuclear. Pe lângă faptul ca testul genetic trebuie să fie pozitiv, pacientul trebuie să prezinte minim unul din semnele sau simptomele caracteristice maladiei Leber (cu condiția ca debutul simptomatologiei să fie sub 60 luni la momentul inițierii terapiei)
a. Apariția nedureroasă, în general subacută/acută a scăderii acuității vizuale la nivel central/centrocaecal;
b. Prezența unui scotom central/centrocaecal, fie unilateral (25% dintre pacienți), fie bilateral, afectarea celuilalt ochi instalându-se, în general, într-un interval de 8-12 săptămâni de la afectarea primului ochi
c. Scăderea acuității vizuale sub logMAR 1.0 (ETDRS), în primele 12 luni de la debutul clinic (la 90% dintre pacienți);
d. Alterarea percepției culorilor (discromatopsie), în special pe axa roșu-verde;
e. Lipsa de răspuns la tratamentul cu glucocorticoizi după 15-30 zile de tratament;
f. Apariția unui pseudoedem la nivelul discului optic și fragiliziarea celulelor ganglionare retiniene (RCG) și axonilor lor.
III. Criterii de excludere
a. Pacienții la care debutul simptomatologiei a avut loc în urmă cu mai mult de 60 luni.
b. Pacienții care suferă de alte neuropatii sau afecțiuni oculare degenerative care determină scăderea severă a acuității vizuale: nevrita optică, atrofia optică dominantă, neuropatie toxică sau nutrițională, glaucom.
IV. Metode de diagnostic
a. Anamneza amănunțită (mutațiile LHON sunt transmise exclusiv pe linie maternă, fără contribuție paternă; femeile au o șansă semnificativ mai mică de a dezvolta forma clinică a bolii Leber, respectiv de 10% dintre purtătoarele uneia dintre mutațiile genetice antemenționate, în timp ce bărbații au o posibilitate de 5 ori mai mare de a dezvolta o formă clinică a bolii, în special în intervalul de vârstă 15-35 ani; manifestările clinice ale bolii Leber pot fi declanșate de triggeri precum fumatul, expunerea la fum casnic sau industrial, avitaminoza B, tuberculostatice, stress fizic și emoțional)
b. Testarea acuității vizuale - scăderea acuității vizuale sub logMAR 1.0 (ETDRS), în primele 12 luni de la debutul clinic (la 90% dintre pacienți).
c. Câmpul vizual - scotom central sau centrocecal;
d. Examenul fundului de ochi - în faza acută pot apărea tortuozități vasculare și inflamația (fără extravazare) fibrelor nervoase retiniene; hiperemia discului optic; telangiectazii peripapilare; inflamația, urmată de atrofia fibrelor nervoase retiniene, cu evoluție caracteristică inferior-temporală spre inferior-nazală;
e. Testul genetic (standardul de aur în diagnosticul maladiei Leber) - testarea genetică pozitivă prin apariția unei mutații punctuale la nivelul ADN-ului mitocondrial (în 90% din cazuri sunt prezente mutațiile majore, 11778G>A, 3460G>A, 14484T>C, iar în 10% din cazuri alte mutații minore).
V. Tratament
a. Doze: Idebenona se administrează oral, doza zilnică recomandată fiind de 900 mg idebenonum pe zi - 300mg x 3/zi.
b. Monitorizarea tratamentului: se face la 3 luni în primele 6 luni de tratament,
Monitorizarea constă în examinarea acuității vizuale, a câmpului vizual și a percepției culorilor.
Monitorizarea tratamentului este necesară pentru:– determinarea răspunsului la tratament prin monitorizarea debutului ameliorării acuității vizuale;– evaluarea continuării ameliorării acuității vizuale (creșterea numărului de rânduri pe care pacientul e capabil să le citească intre doua evaluări succesive),– confirmarea stabilizării bolii prin obținerea acelorași rezultate intre doua evaluări succesive.
În situația în care, după primele șase luni de tratament, se confirma răspunsul terapeutic, monitorizarea se continua o data la 6 luni.
c. Contraindicații: hipersensibilitate la substanța activa sau la oricare dintre excipienții săi.
d. Reacții adverse: Idebenona are o buna tolebilitate, majoritatea efectelor secundare (tuse, nasofaringite, dureri de spate) fiind ușoare sau moderate ca intensitate (care nu necesita, în general, întreruperea tratamentului). De asemenea, nu s-au semnalat cazuri de supradoză.
VI. Criterii de evaluare a eficacității terapeutice
În vederea evaluării răspunsului la tratament se utilizează următoarele criterii:– recuperarea clinica relevanta (RCR) care presupune îmbunătățirea acuității vizuale cu cel puțin 10 litere (2 rânduri pe chart-ul de tip ETDRS) la pacienții care au AV logMAR 1.0 sau sub, dar încă pot distinge ultimul rând de caractere, sau 5 litere (primul rând pe chart-ul de tip ETDRS) la pacienții care se aflau în imposibilitatea de a distinge cel mai mare rând de caractere;– stabilizare clinica relevanta (SCR) este un parametru important mai ales pentru cei care au fost diagnosticați precoce și care au încă o vedere reziduală buna (în momentul inițierii tratamentului) și consta în menținerea vederii la acest nivel (acuitate vizuala sub logMAR 1.0).
VII. Criterii de continuare a tratamentului
Se administrează Idebenona în doza zilnica de 900 mg/zi până când se observa un răspuns terapeutic, pentru o perioada de maxim 24 de luni. Se fac evaluări la fiecare 6 luni pentru a stabili momentul apariției răspunsului CRR (recuperare clinica relevanta).
a. Dacă răspunsul nu apare la primele evaluări, se poate continua tratamentul până la maxim 24 luni când medicul de specialitate oftalmolog va face o noua evaluare clinica. Dacă la evaluarea de 24 luni de tratament nu se observa nici un răspuns (în termeni de recuperare acuitate vizuala), terapia se oprește, pentru ca este foarte puțin probabil ca pacientul să mai răspundă.
b. Dacă pacientul răspunde (apare răspuns favorabil în termeni de recuperare acuitate vizuala) mai devreme (la 6, 12 sau 18 luni) se continua tratamentul până la faza de platou (aceleași valori intre doua evaluări succesive). Pacientul trebuie să continue tratamentul încă 1an după faza de platou, pentru stabilizare, fără a depăși însă perioada totala de tratament de 36 de luni.
VIII. Criterii de întrerupere a tratamentului
a. Absența răspunsului clinic - dacă nu exista nici un răspuns în termeni de recuperare a acuității vizuale la primele evaluări sau până la maxim 24 luni de la inițierea terapiei, pacientul poate fi declarat nonrespondent, iar tratamentul trebuie întrerupt.
b. Dacă intre doua evaluări succesive nu se mai observa nici un beneficiu în termeni de recuperare a acuității vizuale (pacientul intra într-o faza de platou a recuperării acuității vizuale), tratamentul trebuie continuat încă 1 an și apoi oprit, dar fără a depăși însă perioada totala de tratament de 36 de luni.
c. Manifestarea unei hipersensibilități la idebenona sau la oricare dintre excipienți.
IX. Prescriptori
Medici din specialitatea de oftalmologie.
(la 05-09-2024, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 252 a fost modificat de Punctul 8. , Anexa din ORDINUL nr. 4.396 din 29 august 2024, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 896 din 5 septembrie 2024 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 253, cod (N07XX12): DCI PATISIRANUM
BOALA: Amiloidoza mediată de transtiretină (amiloidoza hATTR)
● Aceasta este o boală multisistemică rară care apare la adulți, din cauze ereditare, autosomal dominant, progresivă, care pune viața în pericol, cauzată de mutații ale codificării genei transtiretina.
● Patogeneza amiloidozei mediată de transtiretină constă în mutații autosomal dominante în gena care codifică transtiretina (TTR), o proteină formată din 127 aminoacizi, produsă preponderent de hepatocite, cu o fracție minimă produsă de plexul coroid și retina. Transtiretina este o proteină plasmatică tetramerică, transportoare pentru tiroxină și vitamina A.
● Amiloidoza hATTR este o boală progresivă și cu evoluție fatală, cu o multitudine de simptome, care se poate manifesta prin neuropatie periferică (senzorială și motorie), neuropatie autonomă și / sau cardiomiopatie. Polineuropatia datorată amiloidozei TTR este o neuropatie degenerativă, axonală, progresivă. Vârsta de debut a simptomatologiei variază între a doua și a noua decadă a vieții.
● Speranța de viață este de obicei între 3 și 15 ani de la debutul simptomelor, în funcție de mutația TTR și tabloul clinic. Pacienții cu afectare cardiacă au, de obicei, o speranță de viață mai scurtă, în timp ce prognosticul este variabil în cazul pacienților cu polineuropatie.
I. Indicația
● PATISIRANUM este indicat pentru tratamentul amiloidozei ereditare mediată de transtiretină (amiloidoză hATTR) la pacienții adulți cu polineuropatie de stadiu 1 sau stadiu 2.
● PATISIRANUM este un acid ribonucleic interferent mic cu catenă dublă (siRNA), care țintește în mod specific o secvență conservată genetic din regiunea 3' fără translații a tuturor ARNm ai TTR cu mutații și de tip sălbatic.
● PATISIRANUM este furnizat sub formă de nanoparticule lipidice, pentru a furniza siRNA în hepatocite, sursa primară a proteinei TTR din circulație.
● Printr-un proces natural, numit interferența ARN (ARNi), PATISIRANUM provoacă degradarea catalitică a ARNm al TTR la nivelul ficatului, ducând la o scădere a valorilor serice ale proteinei TTR.
II. Criterii de includere pentru indicație
● Inițierea tratamentului cu PATISIRANUM se va face după stabilirea cu certitudine a diagnosticului în centre cu expertiză în managementul amiloidozei hATTR (neurologie sau/și hematologie), prin examen clinic și de laborator (examenul neuroelectrofiziologic efectuat de către un medic neurolog care are competență oficială în acest domeniu de explorări, este obligatoriu)
● Reducând concentrațiile serice de proteină TTR, tratamentul cu PATISIRANUM determină o scădere a valorilor serice de vitamina A (retinol). Valorile serice de vitamina A sub limita inferioară a normalului trebuie corectate și orice semne sau simptome oculare datorate deficienței de vitamina A trebuie evaluate înainte de inițierea tratamentului cu PATISIRANUM.
● În timpul primelor 60 de zile de sarcină, atât valorile prea mari sau prea mici de vitamina A pot fi asociate cu un risc crescut de malformații fetale. Prin urmare, trebuie exclusă sarcina înainte de a iniția PATISIRANUM, iar femeile aflate la vârsta fertilă să utilizeze metode contraceptive eficace.
III. Tratament - Doze, condițiile de scădere a dozelor
Doza recomandată de PATISIRANUM este de 300 micrograme per kg greutate corporală, administrată sub forma unei perfuzii intravenoase (i.v.) o dată la 3 săptămâni.
Doza se calculează în funcție de greutatea corporală efectivă. Pentru pacienții cu greutatea ≥ 100 kg, doza maximă recomandată este de 30 mg.
Se recomandă suplimentarea vitaminei A cu aproximativ 2500 UI vitamina A pe zi la pacienții tratați cu PATISIRANUM.
Premedicație necesară
Tuturor pacienților trebuie să li se administreze premedicație înainte de administrarea PATISIRANUM pentru a se reduce riscul de reacții asociate perfuziei (RAP). Trebuie administrat fiecare dintre următoarele medicamente în ziua de administrare a perfuziei cu PATISIRANUM, cu cel puțin 60 minute înainte de inițierea perfuziei
● Corticosteroid intravenos (dexametazonă 10 mg sau echivalent)
● Paracetamol oral (500 mg)
● Blocant intravenos al H1 (difenhidramină 50 mg sau echivalent)
● Blocant intravenos al H2 (ranitidină 50 mg sau echivalent)
Pentru premedicațiile care nu sunt disponibile sau nu sunt tolerate pe cale intravenoasă, pot fi administrate pe cale orală medicamente echivalente.
Dacă este indicat din punct de vedere clinic, doza de corticosteroid poate fi redusă în trepte de cel mult 2,5 mg, până la o doză minimă de 5 mg de dexametazonă (i.v.) sau echivalent. Înainte de fiecare reducere a dozei de premedicație cu corticosteroid, pacientului trebuie să i se administreze cel puțin 3 perfuzii i.v. consecutive cu PATISIRANUM și să nu fie prezente RAP.
Dacă este necesar, pot fi administrate doze suplimentare sau mai crescute dintr-una sau mai multe premedicații pentru a reduce riscul de RAP
Doză omisă
În cazul în care se omite o doză, PATISIRANUM trebuie administrat imediat ce este posibil. Dacă PATISIRANUM este administrat în interval de 3 zile de la doza omisă, administrarea dozelor trebuie continuată conform schemei inițiale de tratament a pacientului. Dacă PATISIRANUM este administrat după mai mult de 3 zile de la doza omisă, administrarea dozelor trebuie continuată o dată la 3 săptămâni ulterior
Mod de administrare
PATISIRANUM este destinat administrării intravenoase. PATISIRANUM trebuie diluat înainte de administrarea perfuziei intravenoase
Trebuie utilizată o linie dedicată, cu un set de perfuzie care include un filtru de perfuzie încorporat din polietersulfonă (PES) de 1,2 microni.
Seturile și liniile de perfuzie trebuie să nu conțină di(2-etilhexil)ftalat (DEHP).
Soluția diluată de PATISIRANUM trebuie perfuzată intravenos în decurs de aproximativ 80 minute, la o viteză inițială a perfuziei de aproximativ 1 ml/minut în primele 15 minute, urmată de o creștere la aproximativ 3 ml/min pentru partea rămasă din perfuzie. Durata perfuziei poate fi prelungită în cazul unei RAP.
PATISIRANUM trebuie administrat numai printr-o linie venoasă de acces cu debit neobstrucționat. Trebuie monitorizat locul perfuziei din punct de vedere al apariției posibile a infiltrației în timpul administrării. Extravazarea suspectată trebuie abordată conform practicii standard pentru substanțe nevezicante.
Pacientul trebuie ținut sub observație în timpul perfuziei și, dacă este indicat din punct de vedere clinic, trebuie ținut sub observație și ulterior administrării perfuziei.
După încheierea perfuziei, în setul de administrare intravenoasă trebuie introdusă soluție de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru a se asigura faptul că s-a administrat întreaga cantitate de medicament.
Poate fi luată în considerare administrarea la domiciliu a perfuziei de PATISIRANUM pentru pacienții care au tolerat bine cel puțin 3 perfuzii la clinică. Decizia ca pacientului să i se administreze perfuzii la domiciliu trebuie luată în urma evaluării și recomandării de către medicul curant. Perfuziile la domiciliu trebuie efectuate de un profesionist din domeniul sănătății.
Durata tratamentului
● Tratamentul continuă la pacienții cu indicația terapeutică până la toxicitate semnificativă sau retragerea consimțământului. În studiile clinice care au dus la înregistrarea produsului s-a observat după 9 luni de tratament cu PATISIRANUM oprirea sau inversarea progresiei bolii , semnificative statistic. Aceste rezultate au fost confirmate și după 18 luni de tratament.
● Concentrația serică media a TTR a fost redusă cu aproximativ 80% în interval de 10 până la 14 zile după administrarea unei doze unice de PATISIRANUM 300 micrograme/kg.; după doze repetate administrate o dată la 3 săptămâni, reducerile medii ale concentrațiilor serice de TTR după 9 și 18 luni de tratament au fost de 83% și respectiv 84%.
● Reducerea concentrațiilor serice de TTR s-a menținut în cazul administrării continue.
IV. Criterii de excludere din tratament
● Hipersensibilitate severă (de exemplu, anafilaxie) la substanța activă sau la oricare dintre excipienții
● Siguranța și eficacitatea PATISIRANUM la copii și adolescenți cu vârsta < 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.
V. Criterii de întrerupere a tratamentului (temporar/definitiv la latitudinea medicului curant)
● Dacă o femeie are intenția de a rămâne gravidă, administrarea PATISIRANUM și suplimentarea vitaminei A trebuie întrerupte, iar valorile serice de vitamina A trebuie monitorizate și să fi revenit la normal înainte să se încerce concepția.
● În eventualitatea unei sarcini neplanificate, PATISIRANUM trebuie întrerupt. Suplimentarea vitaminei A trebuie întreruptă în primul trimestru, cu excepția situației în care femeia gravidă prezintă semne de deficiență de vitamina A. Dacă sunt prezente astfel de semne, suplimentarea vitaminei A nu trebuie să depășească 2500 UI pe zi. Ulterior, suplimentarea vitaminei A de 2500 UI pe zi trebuie să fie reluată în al doilea și al treilea trimestru dacă valorile serice ale vitaminei A nu au revenit la normal, din cauza riscului crescut de deficiență de vitamina A în trimestrul al treilea.
● La pacienții tratați cu PATISIRANUM s-au observat RAP. La pacienții care au manifestat RAP, prima RAP a apărut la majoritatea la primele 2 perfuzii. În cadrul studiilor clinice, simptomele cele mai frecvente (raportate la ≥ 2% dintre pacienți) ale RAP au fost înroșirea tegumentelor, dorsalgia, greața, durerea abdominală, dispneea și cefaleea. Pentru a se reduce riscul de RAP, pacienților trebuie să li se administreze premedicația în ziua de administrare a perfuziei de PATISIRANUM, cu cel puțin 60 minute înainte de inițierea perfuziei.
● În cazul apariției unei RAP, trebuie luată în considerare încetinirea sau întreruperea perfuziei și instituirea tratamentului medical (de exemplu, tratament cu corticosteroizi sau alt tratament simptomatic), după cum este indicat din punct de vedere clinic. În cazul întreruperii perfuziei, poate fi luată în considerare reluarea acesteia cu o viteză mai redusă a perfuziei după remiterea simptomelor.
● Administrarea perfuziei de PATISIRANUM trebuie oprită în cazul unei RAP grave sau cu risc letal.
● Unii pacienți care manifestă RAP pot avea beneficii în urma unei viteze mai scăzute a perfuziei sau a unor doze suplimentare sau mai crescute dintr-una sau mai multe premedicații, la perfuziile ulterioare, pentru a reduce riscul de RAP.
● Reacțiile adverse care au apărut cel mai frecvent la pacienții tratați cu PATISIRANUM au fost edemul periferic (29,7%) și reacțiile asociate perfuziei (18,9%). Singura reacție adversă care a dus la întreruperea administrării de PATISIRANUM a fost o reacție asociată perfuziei (0,7%).
Aparate, sisteme și organe
Reacție adversă
Frecvența
Infecții și infestări
Bronșită
Frecvente
Sinuzită
Frecvente
Rinită
Frecvente
Tulburări ale sistemului imunitar
Reacție asociată perfuziei
Foarte frecvente
Tulburări acustice și vestibulare
Vertij
Frecvente
Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale
Dispnee
Frecvente
Tulburări gastro-intestinale
Dispepsie
Frecvente
Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat
Eritem
Frecvente
Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv
Artralgie
Frecvente
Spasme musculare
Frecvente
Tulburări generale și la nivelul locului de administrare
Edem periferic
Foarte frecvente
Extravazare
Mai puțin frecvent
VI. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate)
● Cel puțin la 6 luni, medicul din teritoriu va trimite pacientul la control periodic pentru monitorizare clinica (și, după caz și de de laborator), în clinica universitară unde s-a inițiat acest tip de tratament.
● În funcție de rezultatele la controlul periodic, după cel puțin 6 luni de tratament, în cazul amiloidozei ereditare mediată de transtiretină la pacienții adulți cu polineuropatie de stadiu 1, un pacient poate trece de la tafamidis la patisiranum și viceversa de la patisiranum la tafamidis, numai pentru stadiul 1 de polineuropatie; tafamidis nu este indicat în cazul amiloidozei ereditare mediată de transtiretină la pacienții adulți cu polineuropatie de stadiu 2.
VII. Prescriptori
● Tratamentul trebuie inițiat sub supravegherea unui medic cu experiență în abordarea terapeutică a amiloidozei, într-o clinica universitara de Neurologie și/sau Hematologie, de către un medic neurolog sau hematolog.
● Tratamentul poate fi continuat și de către un medic primar/specialist neurolog sau hematolog dintr-o unitate sanitară prin care se derulează programul, din zona teritorială în care locuiește bolnavul.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 254, cod (R001E): DCI ERDOSTEINUM
A. ADULȚI > 40 ANI
I. Definiția afecțiunii
Bronhopneumopatia obstructivă cronică este o boală a căilor aeriene și parenhimului pulmonar ce determină obstrucție difuză a căilor aeriene incomplet reversibilă; exacerbările și bolile cronice concomitente pot contribuie la severitatea bolii la anumiți pacienți. Diagnosticul de BPOC necesită prezența obstrucției difuze a căilor aeriene incomplet reversibile demonstrate pe o spirometrie:– de calitate bună: minimum 3 manevre valide, diferența dintre cele mai mari două valori ale VEMS și CV fiind < 150 ml;– efectuată postbronhodilatator: la 15 - 30 de minute după administrarea a 200 - 400 mcg de salbutamol inhalator;– care prezintă valoarea raportului VEMS/CV < 0,7.
II. Stadializarea afecțiunii
Stadializarea afecțiunii se face în principal în funcție de severitatea obstrucției bronșice (mai precis de valoarea VEMS postbronhodilatator), conform clasificării GOLD.
Stadiu
VEMS postbronhodilatator
(% din valoarea prezisă)
GOLD 1
> 80%
GOLD 2
50 - 79%
GOLD 3
30 - 49%
GOLD 4
< 30%
Alte elemente ce influențează deciziile terapeutice sunt:– prezența bronșitei cronice definită prin prezența tusei și expectorației în majoritatea zilelor timp de minimum 3 luni pe an, minimum 2 ani consecutiv;– numărul de exacerbări severe, definite prin agravări acute ale simptomelor (i.e. dispnee, tuse, expectorație) ce necesită o schimbare în tratament (administrare de corticosteroid sistemic sau antibiotic ori prezentare la camera de gardă sau spitalizare pentru exacerbare BPOC);– prezența bolilor cronice concomitente.
III. Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)
Se recomandă tratamentul cu erdosteină la pacienții:– cu vârsta > 40 de ani (rezultă din definiția BPOC);– cu diagnostic de BPOC confirmat prin spirometrie (conform definiției de la pct. I); - VEMS postbronhodilatator < 70% din valoarea prezisă;– cu simptome de bronșită cronică (conform definiției de la pct. II);– cu istoric de minimum o exacerbare severă în ultimul an (conform definiției de la pct. II);– care urmează un tratament de fond pentru BPOC cu cel puțin unul dintre medicamentele: anticolinergic cu durată lungă de acțiune (tiotropium), beta-2-agonist cu durată lungă de acțiune (salmeterol/formoterol/indacaterol) sau corticosteroid inhalator (beclometazonă/budesonid/fluticazonă/ciclesonid/mometazonă) timp de minimum 6 luni, cu persistența criteriului anterior.
IV. Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)
Erdosteina se administrează în doză de 300 mg de două ori pe zi, minimum un an, posibil durată nelimitată.
V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate)
Monitorizarea tratamentului este similară cu monitorizarea obișnuită a BPOC cu evaluare la interval minim de 3 luni și maxim de un an a:– gradului de dispnee (subiectiv);– VEMS postbronhodilatator;– numărului de exacerbări severe în ultimul an;– bolilor cronice concomitente.
VI. Criterii de excludere din tratament
Erdosteina este contraindicată la pacienții cu boală ulceroasă gastrointestinală activă, sarcină în evoluție și în perioada de alăptare.
Erdosteina va fi oprită la pacienții care prezintă:– efecte adverse importante intolerabile (în principal gastrointestinale: greață, vărsături, dureri abdominale, diaree);– absența efectului benefic asupra BPOC evaluat la minimum un an (ameliorarea tusei și expectorației cronice, scăderea numărului de exacerbări).
VII. Prescriptori: Medici specialiști pneumologie și medicină internă inițiază tratamentul care poate fi continuat de medicii de familie în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală.
B. COPII ȘI ADOLESCENȚI CU GREUTATE CORPORALĂ > 15 KG
DCI Erdosteinum (DC Erdomed 175 mg/5 ml)
I. Indicații terapeutice
Tratament secretolitic în afecțiunile acute și cronice bronhopulmonare care sunt însoțite de o tulburare a producției și transportului de mucus, pentru fluidificarea mucusului vâscos în afecțiunile acute și cronice ale căilor respiratorii.
II. Doze și mod de administrare:– copii cu greutatea cuprinsă între 15 - 19 kg: 5 ml suspensie orală x 2/zi– copii cu greutatea corporală cuprinsă între 20 - 30 kg: 5 ml suspensie orală x 3/zi– copii cu greutate corporală peste 30 kg și adolescenți: 10 ml suspensie orală x 2/zi
III. Medici prescriptori: Medicii din specialitățile pneumologie, pediatrie medicină internă și medicină de familie.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 255, cod (R03AC13): DCI FORMOTEROLUM
I. Indicație terapeutică
Astmul Bronșic persistent, forme moderate și severe, la pacienți care necesită tratament cu bronhodilatatoare în combinație cu tratament de lungă durată cu medicamente antiinflamatorii (inhalatoare și/sau glucocorticoizi).
BronhoPneumopatie Obstructivă Cronică (BPOC), unde este necesară terapia pe termen lung cu bronhodilatatoare.
II. Diagnostic
A. Diagnostic de Astm Bronșic conform GINA, îndeplinind criteriile de mai jos:– antecedente de simptome respiratorii variabile (apar variabil în timp și variază în intensitate)
● wheezing (respirație șuierătoare întâlnită mai ales în cazul copiilor)
● dificultăți de respirație
● constricție toracică
● tuse
– și minim unul dintre
● spirometrie cu creșterea VEMS (volumul expirator maxim în prima secundă) postbronhodilatator (20 - 30 min. după 400 mcg de salbutamol inhalator) cu > 12% și > 200 mL (ideal 400 mL);
● variabilitatea PEF de minimum 20% în minimum 3 zile din 7 pe o durată de minimum 2 săptămâni;
● hiperreactivitate bronșică la metacolină (PC 20 < 8 mg/ml);
B. Diagnostic de BPOC conform GOLD, îndeplinind toate criteriile de mai jos:– spirometrie cu raport VEMS/CV < 0.70 post-bronhodilatator; la pacienții cu comorbidități VEMS/CV sub limita inferioară a normalului– istoric de expunere la factori de risc (fumat, inf. resp. recurente, expunere noxe/gaze)– adult– simptome respiratorii (evaluate și cu chestionarul mMRC sau CAT)
● dispnee
● și/sau tuse cronică
● și/sau producție de spută
● constricție toracică
– absența criteriilor de astm
III. Criterii de includere
1. Vârsta peste 12 ani (astm bronșic) și peste 18 ani (BPOC)
2. Diagnostic de astm bronșic persistent, forme moderate și severe, care necesită tratament cu bronhodilatatoare în combinație cu tratament de lungă durată cu medicamente antiinflamatorii (inhalatoare și/sau glucocorticoizi).
3. BPOC unde este necesară terapia pe termen lung cu bronhodilatatoare
IV. Criterii de excludere:– Tratament primar al astmului bronșic– Exacerbări severe de astm bronșic– Tulburări majore de ritm cardiac– Vârstă sub 12 ani (copii)– Refuzul pacientului
V. Tratament
Doze: Dozele (prizele) recomandate, sub formă de soluție de inhalat presurizată, se stabilesc în funcție de tipul bolii și gradul de severitate a bolii
● Astm Bronșic.
Adulți și adolescenți peste 12 ani: O priză dimineața și una seara (24 micrograme formoterol fumarat pe zi). În cazuri severe, până la maxim două prize dimineața și două seara (48 micrograme formoterol fumarat pe zi). Doza maximă zilnică este de 4 prize (48 micrograme formoterol fumarat pe zi).
● Bronhopneumopatie cronică obstructivă
Adulți peste 18 ani: O priză dimineața și una seara (24 micrograme formoterol fumarat pe zi). Pacienții nu trebuie să folosească inhalatorul mai mult de 3 luni de la data eliberării din farmacie!
Durata: Tratamentul se administrează pe termen lung, în funcție de eficacitate (stabilită în principal prin gradul de ameliorare a simptomelor și/sau reducerii numărului de exacerbări).
VI. Monitorizarea tratamentului
Monitorizarea pacientului se face la 1 - 3 luni de la debutul medicației pentru a evalua eficacitatea acesteia, dar și tehnica inhalatorie adecvată, ulterior cel puțin anual.
VII. Întreruperea tratamentului
a. Decizia pacientului de a întrerupe tratamentul.
b. Decizia medicului de întrerupere a tratamentului în cazul intoleranței, reacțiilor adverse sau efectului insuficient.
VIII. Contraindicații:– Hipersensibilitate la fumarat de formoterol sau la oricare dintre excipienți– Tulburări majore de ritm cardiac– Bronhospasm paradoxal Hipokaliemie– Tratament cu IMAO, antidepresive triciclice sau blocanții beta-adrenergici– În timpul sarcinii, în special în primele 3 luni.
IX. Prescriptori
a. Pentru astmul bronșic: tratamentul se inițiază de medicii în specialitatea pneumologie, alergologie, pediatrie sau medicină internă și poate fi continuat și de către medicul de familie în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală,
b. Pentru BPOC: tratamentul se inițiază de medicii în specialitatea pneumologie, medicină internă și poate fi continuat și de către medicul de familie în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 256, cod (R03AC18): DCI INDACATEROLUM
Definiție
Bronopneumonia obstructivă cronică se caracterizează prin obstrucția căilor aeriene care este de regulă progresivă, nu este complet reversibilă și nu se modifică marcat în decursul mai multor luni.
1. Indicații
Indacaterolum este indicat ca tratament bronhodilatator de întreținere, pentru ameliorarea simptomelor la pacienții adulți cu boală pulmonară obstructivă cronică
2. Criterii de includere a pacienților
Diagnosticul de bronhopneumonie cronică obstructivă
1. Clinic
a. Tuse
● cronică: minim trei luni pe an, doi ani consecutiv = diagnostic de bronșită cronică,
● deseori productivă, cu spută mucoasă și uneori mucopurulentă
● predominant matinală ("toaleta bronșică")
b. Dispnee
● simptomul central în BPOC
● apare inițial la eforturi mari: alergat, cărat greutăți mari, muncă fizică grea;
● pacientul nu mai poate face aceleași eforturi ca persoanele de aceeași vârstă cu el
c. Examenul fizic
● obezitate sau hipoponderalitate
● semne de obstrucție: expir prelungit (durata ascultătorie a expirului este egală sau mai lungă decât a inspirului), raluri sibilante și ronflante, expir cu buzele țuguiate
● semne de hiperinflație: torace "în butoi" (diametru anteroposterior mărit),
● hipersonoritate la percuție, diminuarea murmurului vezicular, atenuarea zgomotelor cardiace
● semne de cord pulmonar cronic: galop drept, edeme gambiere (până la anasarcă),
● hepatomegalie de stază, jugulare turgescente
● semne de insuficiență respiratorie: cianoză centrală, flapping tremor, alterarea stării de conștiență
2. Spirometric
Obstrucția căilor aeriene este definită ca:– VEMS < 80% din valoarea prezisă și– VEMS/CVF < 70% din valoarea prezisă– VEMS - volum expirator maxim în prima secundă– CVF - capacitate vitală forțată
3. Inițierea tratamentului și doze
Indacaterolum este indicat ca tratament bronhodilatator de întreținere. Întrucât schema terapeutică cu indacaterolum este mai ieftină decât cea cu tiotropiu, la pacienții naivi care nu au fost tratați anteriori cu beta2 adrenergice și antimuscarinice cu durata foarte lungă de acțiune, tratamentul se inițiază cu indacaterolum, iar doza recomandată reprezintă inhalarea conținutului unei capsule de 150 micrograme, o dată pe zi, utilizând inhalatorul. Doza trebuie crescută numai la recomandarea medicului. O doză de 300 micrograme, o dată pe zi, este recomandată în special la pacienții cu BPOC severă. Doza maximă recomandată este de 300 micrograme, o dată pe zi.
4. Monitorizarea tratamentului
Se face pe baza semnelor clinice și spirometrie
5. Întreruperea tratamentului– Apariția semnelor de hipersensibilitate: reacții alergice, angioedem (inclusive dificultăți la respirație sau înghițire, umflare a limbii, buzelor și feței), urticarie sau erupții cutanate– Bronhospasm paradoxal– Agravarea bolii– Apariția efector sistemice.– Apariția efector cardiovasculare: creșterea alurii ventriculare, a tensiunii arteriale, semen EKG (aplatizarea undei T, prelungirea intervalului QT, subdenivelarea segmentului QT– Hipokaliemie semnificativă care pot genera reacții cardiovasculare– Hiperglicemie semnificativă în special la pacienții cu diabet zaharat.
6. Prescriptori
Inițierea se va face de către medicii din specialitatea pneumologie, alergologie, medicină internă iar continuarea se poate face și de către medicul de familie în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medical.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 257, cod (R03AL04): DCI COMBINAȚII (INDACATEROLUM + GLICOPIRONIUM)
I. Indicație terapeutică
BronhoPneumopatie Obstructivă Cronică (BPOC) pentru tratamentul bronhodilatator de întreținere pentru ameliorarea simptomelor la pacienții adulți
II. Diagnostic
Diagnostic de BPOC conform GOLD, îndeplinind toate criteriile de mai jos
● spirometrie cu raport VEMS/CV < 0.70 post-bronhodilatator; la pacienții cu comorbidități VEMS/CV sub limita inferioară a normalului
● istoric de expunere la factori de risc (fumat > 20 PA, inf. resp. recurente, expunere noxe/gaze)
● adult
● simptome respiratorii (evaluate și cu chestionarul mMRC sau CAT-Tabel 2):– dispnee– și/sau tuse cronică– și/sau producție de spută– senzație de constricție toracică
● absența criteriilor de astm.
III. Criterii de includere
1. Vârsta peste 18 ani
2. Diagnostic de BPOC documentat conform criteriilor de mai sus
3. Unul din (Tabel 1)
a) Grup GOLD B– pentru pacienții cu dispnee persistentă la terapia cu un sigur bronhodilatator cu lungă durată de acțiune (LAMA sau LABA)– terapie de primă intenție la pacienții cu dispnee severă (evaluată pe scala mMRC de ≥ 2)
b) Grup GOLD C– pacienții cu profil exacerbator persistent sub monoterapia cu LAMA (conform recomandărilor GOLD studiile clinice au arătat un efect superior în reducerea ratei de exacerbări LAMA versus LABA).– înaintea terapiei combinate LABA/ICS pentru pacienții exacerbatori sub terapia cu LAMA din cauza riscului de pneumonie asociat terapiei ICS
c) Grup GOLD D– tratament de primă intenție la pacienții din grupul D– tratament alternativ după reevaluarea schemei terapeutice la pacienții tratați anterior cu combinația LABA/ICS și/sau LAMA/LABA/ICS
IV. Criterii de excludere:– Apariția semnelor de hipersensibilitate: reacții alergice, angioedem (inclusiv dificultăți la respirație sau înghițire, umflare a limbii, buzelor și feței), urticarie sau erupție cutanată– Bronhospasm paradoxal– Apariția efectelor sistemice– Efecte anticolinergice– apariția efectelor cardiovasculare: creșterea aliurii ventriculare, a tensiunii arteriale, semn EKG (aplatizarea undei T, prelungirea intervalului QT, subdenivelarea segmentului QT)– Hipokaliemia semnificativă care poate genera reacții cardiovasculare– Hiperglicemia semnificativă în special la pacienții cu diabet zaharat– Refuzul pacientului.
V. Tratament
Doze: Doza recomandată este de indacaterol 85 μg și glicopironiu 43 μg/capsulă, constând în inhalarea conținutului unei capsule, o dată pe zi, la aceeași oră, utilizând inhalatorul Ultibro Breezhaler.
Durata: Tratamentul se administrează pe termen lung, în funcție de eficacitate (stabilită în principal prin gradul de ameliorare al dispneei și/sau reducerii numărului de exacerbări).
VI. Monitorizarea tratamentului
Monitorizarea pacientului se face la 1 - 3 luni de la debutul medicației pentru a evalua eficacitatea acesteia, dar și tehnica inhalatorie adecvată, ulterior cel puțin anual.
Eficacitatea medicației este evaluată pe baza evaluării clinice (subiective) a pacientului și a unor scale de dispnee (CAT sau mMRC) (Tabel 2).
Modificarea parametrilor spirometrici nu contribuie la evaluarea eficienței tratamentului. Testul de mers de 6 minute ar putea constitui un element suplimentar de evaluare a eficacității tratamentului.
VII. Întreruperea tratamentului
a. Decizia pacientului de a întrerupe tratamentul.
b. Decizia medicului de întrerupere a tratamentului în cazul intoleranței, reacțiilor adverse sau efectului insuficient.
VIII. Contraindicații
Hipersensibilitate la substanțele active (indacaterolum sau glicopironium) sau la oricare dintre excipienți (lactoză monohidrat, stearat de magneziu)
IX. Prescriptori
Tratamentul se inițiază de medicii în specialitatea pneumologie sau medicină internă și poate fi continuat și de către medicul de familie în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală.
Tabel Nr. 1
A. Clasificarea BPOC în grupuri GOLD
● Grupul A: Dispnee minoră (scor mMRC 0 - 1 și/sau CAT < 10), fără risc de exacerbări (cel mult 1 exacerbare fără spitalizare în ultimul an)
● Grupul B: Dispnee semnificativă (scor mMRC ≥ 2 și/sau CAT > 10), fără risc de exacerbări (cel mult 1 exacerbare fără spitalizare în ultimul an)
● Grupul C: Dispnee minoră (scor mMRC 0 - 1 și/sau CAT < 10), cu risc de exacerbări (minim 1 sau 2 exacerbări cu spitalizare în ultimul an)
● Grupul D: Dispnee semnificativă (scor mMRC ≥ 2 și/sau CAT > 10), cu risc de exacerbări (minim 1 sau 2 exacerbări cu spitalizare în ultimul an)
Note
BronhoPneumonia Obstructivă Cronică (BPOC) este o boală obișnuită ce poate fi prevenită/tratată, caracterizată prin simptome respiratorii persistente, limitarea fluxului de aer, datorate anomaliilor de căi aeriene/alveolare, ca urmare a expunerii îndelungate la noxe particulate sau gaze.
VEMS (volumul expirator maxim în prima secundă) folosit pentru diagnostic, prognostic și evaluarea spirometrică GOLD pe clasele 1 - 4 este cel măsurat postbronhodilatator (i.e. la 20 - 30 minute după administrarea a 400 μg salbutamol inhalator, de preferință printr-o cameră de inhalare).
Exacerbarea este definită ca o agravare acută a simptomatologiei respiratorii din BPOC care determină terapia adițională specifică.
Exacerbare severă este definită prin una din:– spitalizare continuă pentru exacerbare BPOC– prezentare la camera de gardă/UPU pentru exacerbare BPOC
Terapia de întreținere cu bronhodi1atatoare de lungă durată trebuie inițiată cât mai curând externarea din spital.– LAMA (Long Acting Muscarinic Antagonist) = Anticolinergic cu durată lungă de acțiune– LABA (Long Acting β2-agonist) = β2-agonist cu durată lungă de acțiune– ICS (Inhaled Corticosteroid) = Corticosteroid inhalator
Tabel Nr. 2
Grad
Descriere
0
Am respirație grea doar la efort mare
1
Am respirație grea când mă grăbesc pe teren plat sau când urc o pantă lină
2
Merg mai încet decât alți oameni de vârsta mea pe teren plat datorită respirației grele, sau trebuie să mă opresc din cauza respirației grele când merg pe teren plat în ritmul meu
3
Mă opresc din cauza respirației grele după ce merg aproximativ 100 de metri sau câteva minute pe teren plat
4
Respirația grea nu îmi permite să ies din casă, sau am respirație grea când mă îmbrac sau mă dezbrac
Pacientul trebuie să aleagă varianta care se potrivește cel mai bine situației sale.
Unii pacienți folosesc diferiți termeni pentru respirație grea: respirație îngreunată, respirație dificilă, sufocare, oboseală etc.
A. Scala CAT pentru evaluarea simptomelor
Pentru fiecare întrebare se marchează cu X cifra/celula care descrie cel mai bine starea
EXEMPLU: Mă simt foarte bine
Mă simt foarte rău
SCOR
Nu tușesc niciodată
0 1 2 3 4 5
Pieptul meu este plin de mucus/secreții
Nu am secreții/mucus
0 1 2 3 4 5
Îmi simt pieptul foarte încărcat
Nu îmi simt pieptul încărcat deloc
0 1 2 3 4 5
Obosesc atunci când urc o pantă sau urc scările
Nu obosesc atunci când urc o pantă sau urc scările
0 1 2 3 4 5
Mă simt foarte limitat în desfășurarea activităților casnice
Nu sunt deloc limitat în desfășurarea activităților casnice
0 1 2 3 4 5
Nu mă simt încrezător să plec de acasă din cauza condiției mele pulmonare
Sunt încrezător să plec de acasă în ciuda condiției mele pulmonare
0 1 2 3 4 5
Nu pot dormi din cauza condiției mele pulmonare
Am multă energie
0 1 2 3 4 5
Nu am energie deloc
Scorul Total
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 258, cod (R03AL05): DCI COMBINAȚII (ACLIDINIUM BROMIDUM + FORMOTEROLUM FUMARAT)
I. Indicație terapeutică
BronhoPneumopatie Obstructivă Cronică (BPOC) pentru ameliorarea simptomelor, ca tratament bronhodilatator de întreținere
II. Diagnostic
Diagnostic de BPOC conform GOLD, îndeplinind toate criteriile de mai jos:– spirometrie cu raport VEMS / CV < 0.70 post-bronhodilatator; la pacienții cu comorbidități VEMS/CV sub limita inferioară a normalului– istoric de expunere la factori de risc (fumat > 20 PA, inf. resp. recurente, expunere noxe/gaze)– adult– simptome respiratorii (evaluate și cu chestionarul mMRC sau CAT-anexa 2)
● dispnee
● și/sau tuse cronică
● și/sau producție de spută
● constricție toracică
– absența criteriilor de astm
III. Criterii de includere
1. Vârsta peste 18 ani
2. Diagnostic de BPOC documentat conform criteriilor de mai sus
3. Unul din (anexa 1)
a) Grup GOLD B– pentru pacienții cu dispnee persistentă la terapia cu un sigur bronhodilatator cu lungă durată de acțiune (LAMA sau LABA)– terapie de primă intenție la pacienții cu dispnee severă (evaluată pe scala mMRC de > 2)
b) Grup GOLD C– pacienții cu profil exacerbator persistent sub monoterapia cu LAMA (conform recomandărilor GOLD studiile clinice au arătat un efect superior în reducerea ratei de exacerbări LAMA versus LABA).– înaintea terapiei combinate LABA/ICS pentru pacienții exacerbatori sub terapia cu LAMA din cauza riscului de pneumonie asociat terapiei ICS
c) Grup GOLD D– tratament de primă intenție la pacienții din grupul D– tratament alternativ după reevaluarea schemei terapeutice la pacienții tratați anterior cu combinația LABA/ICS și/sau LAMA/LABA/ICS
IV. Criterii de excludere:– Intoleranță la substanțele active sau la oricare dintre excipienți.– Refuzul pacientului.
V. Tratament
Doze: Doza uzuală este de 1 doză (340 mcg aclidiniu/12 mcg fomoterol), de două ori pe zi, administrată pe cale inhalatorie, la interval de 12 ore
Durata: Tratamentul se administrează pe termen lung, în funcție de eficacitate (stabilită în principal prin gradul de ameliorare al dispneei și/sau reducerii numărului de exacerbări).
VI. Monitorizarea tratamentului
Monitorizarea pacientului se face la 1 - 3 luni de la debutul medicației pentru a evalua eficacitatea acesteia, dar și tehnica inhalatorie adecvată, ulterior cel puțin anual. Eficacitatea medicației este evaluată pe baza evaluării subiective a pacientului și a unor scale de dispnee (CAT sau mMRC) (anexa 2). Modificarea parametrilor spirometrici nu contribuie la evaluarea eficienței tratamentului. Testul de mers de 6 minute ar putea constitui un element suplimentar de evaluare a eficacității.
VII. Întreruperea tratamentului
a. Decizia pacientului de a întrerupe tratamentul.
b. Decizia medicului de întrerupere a tratamentului în cazul intoleranței, reacțiilor adverse sau efectului insuficient
VIII. Contraindicații
Hipersensibilitate la lactoză sau la una din cele două substanțe active
IX. Prescriptori
Tratamentul se inițiază de medicii în specialitatea pneumologie sau medicină internă și poate fi continuat și de către medicul de familie în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală.
ANEXA nr. 1
Clasificarea BPOC în grupuri GOLD
● Grupul A: Dispnee minoră (scor mMRC 0 - 1 și/sau CAT < 10), fără risc de exacerbări (cel mult 1 exacerbare fără spitalizare în ultimul an)
● Grupul B: Dispnee semnificativă (scor mMRC ≥ 2 și/sau CAT > 10), fără risc de exacerbări (cel mult 1 exacerbare fără spitalizare în ultimul an)
● Grupul C: Dispnee minoră (scor mMRC 0 - 1 și/sau CAT < 10), cu risc de exacerbări (minim 1 sau 2 exacerbări cu spitalizare în ultimul an)
● Grupul D: Dispnee semnificativă (scor mMRC ≥ 2 și/sau CAT > 10), cu risc de exacerbări (minim 1 sau 2 exacerbări cu spitalizare în ultimul an)
Note
BronhoPneumonia Obstructivă Cronică (BPOC) este o boală obișnuită ce poate fi prevenită/tratată, caracterizată prin simptome respiratorii persistente, limitarea fluxului de aer, datorate anomaliilor de căi aeriene/alveolare, ca urmare a expunerii îndelungate la noxe particulate sau gaze.
VEMS (volumul expirator maxim în prima secundă) folosit pentru diagnostic, prognostic și evaluarea spirometrică GOLD pe clasele 1 - 4 este cel măsurat postbronhodilatator (i.e. la 20 - 30 minute după administrarea a 400 pg salbutamol inhalator, de preferință printr-o cameră de inhalare).
Exacerbarea este definită ca o agravare acută a simptomatologiei respiratorii din BPOC care determină terapia adițională specifică.
Exacerbare severă este definită prin una din:– spitalizare continuă pentru exacerbare BPOC– prezentare la camera de gardă / UPU pentru exacerbare BPOC
Terapia de întreținere cu bronhodilatatoare de lungă durată trebuie inițiată cât mai curând posibil, înainte de externarea din spital.– LAMA (Long Acting Muscarinic Antagonist) = Anticolinergic cu durată lungă de acțiune– LABA (Long Acting Beta2-agonist) = Beta2-agonist cu durată lungă de acțiune– ICS (Inhaled Corticosteroid) = Corticosteroid inhalator
ANEXA nr. 2
Scala CAT pentru evaluarea simptomelor
Pentru fiecare întrebare se marchează cu X cifra/celula care descrie cel mai bine starea
EXEMPLU: Mă simt foarte bine
Mă simt foarte rău
SCOR
Nu tușesc niciodată
0 1 2 3 4 5
Pieptul meu este plin de mucus/secreții
Nu am secreții/mucus
0 1 2 3 4 5
Îmi simt pieptul foarte încărcat
Nu îmi simt pieptul încărcat deloc
0 1 2 3 4 5
Obosesc atunci când urc o pantă sau urc scările
Nu obosesc atunci când urc o pantă sau urc scările
0 1 2 3 4 5
Mă simt foarte limitat în desfășurarea activităților casnice
Nu sunt deloc limitat în desfășurarea activităților casnice
0 1 2 3 4 5
Nu mă simt încrezător să plec de acasă din cauza condiției mele pulmonare
Sunt încrezător să plec de acasă în ciuda condiției mele pulmonare
0 1 2 3 4 5
Nu pot dormi din cauza condiției mele pulmonare
Am multă energie
0 1 2 3 4 5
Nu am energie deloc
Scorul Total
Scala mMRC pentru măsurarea dispneei
Grad
Descriere
0
Am respirație grea doar la efort mare
1
Am respirație grea când mă grăbesc pe teren plat sau când urc o pantă lină
2
Merg mai încet decât alți oameni de vârsta mea pe teren plat datorită respirației grele, sau trebuie să mă opresc din cauza respirației grele când merg pe teren plat în ritmul meu
3
Mă opresc din cauza respirației grele după ce merg aproximativ 100 de metri sau câteva minute pe teren plat
4
Respirația grea nu îmi permite să ies din casă, sau am respirație grea când mă îmbrac sau mă dezbrac
Pacientul trebuie să aleagă varianta care se potrivește cel mai bine situației sale.
Unii pacienți folosesc diferiți termeni pentru respirație grea: respirație îngreunată, respirație dificilă, sufocare, oboseală etc.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 259, cod (R03AL06): DCI COMBINAȚII (TIOTROPIUM + OLODATEROLUM)
I. Indicație terapeutică
BronhoPneumopatie Obstructivă Cronică (BPOC) pentru ameliorarea simptomelor, ca tratament bronhodilatator de întreținere
II. Diagnostic
Diagnostic de BPOC conform GOLD, îndeplinind toate criteriile de mai jos:– spirometrie cu raport VEMS/CV < 0.70 post-bronhodilatator; la pacienții cu comorbidități VEMS/CV sub limita inferioară a normalului– istoric de expunere la factori de risc (fumat > 20 PA, inf. resp. recurente, expunere noxe/gaze)– adult– simptome respiratorii (evaluate și cu chestionarul mMRC sau CAT - Tabel nr. 2)
● dispnee
● și/sau tuse cronică
● și/sau producție de spută
● constricție toracică
– absența criteriilor de astm
III. Criterii de includere
1. Vârsta peste 18 ani
2. Diagnostic de BPOC documentat conform criteriilor de mai sus
3. Unul din (Tabel nr. 1)
a) Grup GOLD B– pentru pacienții cu dispnee persistentă la terapia cu un sigur bronhodilatator cu lungă durată de acțiune (LAMA sau LABA)– terapie de primă intenție la pacienții cu dispnee severă (evaluată pe scala mMRC de ≥ 2)
b) Grup GOLD C– pacienții cu profil exacerbator persistent sub monoterapia cu LAMA (conform recomandărilor GOLD studiile clinice au arătat un efect superior în reducerea ratei de exacerbări LAMA versus LABA).– înaintea terapiei combinate LABA/ICS pentru pacienții exacerbatori sub terapia cu LAMA din cauza riscului de pneumonie asociat terapiei ICS
c) Grup GOLD D– tratament de primă intenție la pacienții din grupul D– tratament alternativ după reevaluarea schemei terapeutice la pacienții tratați anterior cu combinația LABA/ICS și/sau LAMA/LABA/ICS
IV. Criterii de excludere:– Intoleranță la Clorura de benzalconiu, Edetat disodic, Acid clorhidric 1M (pentru ajustarea nivelului de pH) sau la unul din medicamentele active.– Refuzul pacientului.
V. Tratament
Doze: Doza recomandată este de 5 mcg tiotropiu și 5 mcg olodaterol, administrată sub forma a două pufuri eliberate din inhalatorul Respimat, o dată pe zi, la aceeași oră.
Durata: Tratamentul se administrează pe termen lung, în funcție de eficacitate (stabilită în principal prin gradul de ameliorare al dispneei și/sau reducerii numărului de exacerbări).
VI. Monitorizarea tratamentului
Monitorizarea pacientului se face la 1 - 3 luni de la debutul medicației pentru a evalua eficacitatea acesteia, dar și tehnica inhalatorie adecvată, ulterior cel puțin anual. Eficacitatea medicației este evaluată pe baza evaluării subiective a pacientului și a unor scale de dispnee (CAT sau mMRC) (Tabel nr. 2). Modificarea parametrilor spirometrici nu contribuie la evaluarea eficienței tratamentului. Testul de mers de 6 minute ar putea constitui un element suplimentar de evaluare a eficacității.
VII. Întreruperea tratamentului
a. Decizia pacientului de a întrerupe tratamentul.
b. Decizia medicului de întrerupere a tratamentului în cazul intoleranței, reacțiilor adverse sau efectului insuficient
VIII. Contraindicații
Hipersensibilitate la tiotropiu sau olodaterol sau la oricare dintre excipienți
IX. Prescriptori
Tratamentul se inițiază de medicii în specialitatea pneumologie sau medicină internă și poate fi continuat și de către medicul de familie în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală.
Tabel nr. 1 Clasificarea BPOC în grupuri GOLD
● Grupul A: Dispnee minoră (scor mMRC 0 - 1 și/sau CAT < 10), fără risc de exacerbări (cel mult 1 exacerbare fără spitalizare în ultimul an)
● Grupul B: Dispnee semnificativă (scor mMRC ≥ 2 și/sau CAT > 10), fără risc de exacerbări (cel mult 1 exacerbare fără spitalizare în ultimul an)
● Grupul C: Dispnee minoră (scor mMRC 0 - 1 și/sau CAT < 10), cu risc de exacerbări (minim 1 sau 2 exacerbări cu spitalizare în ultimul an)
● Grupul D: Dispnee semnificativă (scor mMRC ≥ 2 și/sau CAT > 10), cu risc de exacerbări (minim 1 sau 2 exacerbări cu spitalizare în ultimul an)
Note
BronhoPneumonia Obstructivă Cronică (BPOC) este o boală obișnuită ce poate fi prevenită/tratată, caracterizată prin simptome respiratorii persistente, limitarea fluxului de aer, datorate anomaliilor de căi aeriene/alveolare, ca urmare a expunerii îndelungate la noxe particulate sau gaze.
VEMS (volumul expirator maxim în prima secundă) folosit pentru diagnostic, prognostic și evaluarea spirometrică GOLD pe clasele 1 - 4 este cel măsurat postbronhodilatator (i.e. la 20 - 30 minute după administrarea a 400 μg salbutamol inhalator, de preferință printr-o cameră de inhalare).
Exacerbarea este definită ca o agravare acută a simptomatologiei respiratorii din BPOC care determină terapia adițională specifică.
Exacerbare severă este definită prin una din:– spitalizare continuă pentru exacerbare BPOC– prezentare la camera de gardă/UPU pentru exacerbare BPOC
Terapia de întreținere cu bronhodilatatoare de lungă durată trebuie inițiată cât mai curând posibil, înainte de externarea din spital.– LAMA (Long Acting Muscarinic Antagonist) = Anticolinergic cu durată lungă de acțiune– LABA (Long Acting β2-agonist) = β2-agonist cu durată lungă de acțiune– ICS (Inhaled Corticosteroid) = Corticosteroid inhalator
Tabel Nr. 2
Scala CAT pentru evaluarea simptomelor
Pentru fiecare întrebare se marchează cu X cifra/celula care descrie cel mai bine starea
EXEMPLU: Mă simt foarte bine
Mă simt foarte rău
SCOR
Nu tușesc niciodată
0 1 2 3 4 5
Pieptul meu este plin de mucus/secreții
Nu am secreții/mucus
0 1 2 3 4 5
Îmi simt pieptul foarte încărcat
Nu îmi simt pieptul încărcat deloc
0 1 2 3 4 5
Obosesc atunci când urc o pantă sau urc scările
Nu obosesc atunci când urc o pantă sau urc scările
0 1 2 3 4 5
Mă simt foarte limitat în desfășurarea activităților casnice
Nu sunt deloc limitat în desfășurarea activităților casnice
0 1 2 3 4 5
Nu mă simt încrezător să plec de acasă din cauza condiției mele pulmonare
Sunt încrezător să plec de acasă în ciuda condiției mele pulmonare
0 1 2 3 4 5
Nu pot dormi din cauza condiției mele pulmonare
Am multă energie
0 1 2 3 4 5
Nu am energie deloc
Scorul Total
Scala mMRC pentru măsurarea dispneei
Grad
Descriere
0
Am respirație grea doar la efort mare
1
Am respirație grea când mă grăbesc pe teren plat sau când urc o pantă lină
2
Merg mai încet decât alți oameni de vârsta mea pe teren plat datorită respirației grele, sau trebuie să mă opresc din cauza respirației grele când merg pe teren plat în ritmul meu
3
Mă opresc din cauza respirației grele după ce merg aproximativ 100 de metri sau câteva minute pe teren plat
4
Respirația grea nu îmi permite să ies din casă, sau am respirație grea când mă îmbrac sau mă dezbrac
Pacientul trebuie să aleagă varianta care se potrivește cel mai bine situației sale.
Unii pacienți folosesc diferiți termeni pentru respirație grea: respirație îngreunată, respirație dificilă, sufocare, oboseală etc.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 260, cod (R03BB06): DCI GLICOPIRONIUM
I. Definiție
Bronopneumonia obstructivă cronică se caracterizează prin obstrucția căilor aeriene care este de regulă progresivă, nu este complet reversibilă și nu se modifică marcat în decursul mai multor luni.
II. Indicații
Glicopironium este indicat ca tratament bronhodilatator de întreținere, pentru ameliorarea simptomelor la pacienții adulți cu boală pulmonară obstructivă cronică
III. Criterii de includere a pacienților
Diagnosticul de bronhopneumonie cronică obstructivă
1. Clinic
a. Tuse
● cronică: minim trei luni pe an, doi ani consecutiv = diagnostic de bronșită cronică,
● deseori productivă, cu spută mucoasă și uneori mucopurulentă
● predominant matinală ("toaleta bronșică")
b. Dispnee
● simptomul central în BPOC
● apare inițial la eforturi mari: alergat, cărat greutăți mari, muncă fizică grea;
● pacientul nu mai poate face aceleași eforturi ca persoanele de aceeași vârstă cu el
c. Examenul fizic
● obezitate sau hipoponderalitate
● semne de obstrucție: expir prelungit (durata ascultătorie a expirului este egală sau mai lungă decât a inspirului), raluri sibilante și ronflante, expir cu buzele țuguiate
● semne de hiperinflație: torace "în butoi" (diametru anteroposterior mărit),
● hipersonoritate la percuție, diminuarea murmurului vezicular, atenuarea zgomotelor cardiace
● semne de cord pulmonar cronic: galop drept, edeme gambiere (până la anasarcă),
● hepatomegalie de stază, jugulare turgescente
● semne de insuficiență respiratorie: cianoză centrală, flapping tremor, alterarea stării de conștiență
2. Spirometric.
Obstrucția căilor aeriene este definită ca:– VEMS < B0% din valoarea prezisă și– VEMS/CVF < 70% din valoarea prezisă– VEMS - volum expirator maxim în prima secundă– CVF - capacitate vitală forțată
IV. Inițierea tratamentului și doze
Glicopironiu este indicat ca tratament bronhodilatator de întreținere. Întrucât schema terapeutică cu glicopironiu este mai ieftină decât cea cu tiotropiu, la pacienții naivi care nu au fost tratați anteriori cu antimuscarinice cu durata foarte lungă de acțiune, tratamentul se inițiază cu glicopironiu, iar doza recomandată constă în inhalarea conținutului unei capsule, o dată pe zi, utilizând inhalatorul.
V. Monitorizarea tratamentului
Se face pe baza semnelor clinice și spirometrie
VI. Întreruperea tratamentului– Apariția semnelor de hipersensibilitate: reacții alergice, angioedem (inclusive dificultăți la respirație sau înghițire, umflare a limbii, buzelor și feței), urticarie sau erupții cutanate– Bronhospasm paradoxal– Efecte anticolinergice
VII. Prescriptori
Inițierea se va face de către medicii din specialitatea pneumologie, alergologie, medicină internă iar continuarea se poate face și de către medicul de familie în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medical
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 261, cod (R03DX05): DCI OMALIZUMABUM
Omalizumab este un anticorp monoclonal umanizat, obținut prin recombinare ADN care se leagă în mod selectiv de imunoglobulina umană E (IgE) și previne legarea IgE de FcsRI (receptor IgE de mare afinitate) de bazofile și mastocite, reducând astfel cantitatea de IgE libere, disponibilă pentru declanșarea cascadei alergice. Anticorpul este o kappa IgG1 care conține regiuni-cadru umane împreună cu regiuni complementare de anticorp sursă murinic care se leagă de IgE. Tratamentul subiecților atopici cu omalizumab a determinat scăderea numărului receptorilor FcsRI (fenomen de down-regulation) de pe suprafața bazofilelor.
Omalizumab inhibă inflamația mediată de IgE, fapt evidențiat de numărul redus de eozinofile din sânge și țesuturi și de mediatorii inflamatorii diminuați, inclusiv IL-4, IL-5 și IL-13, prin celule care aparțin sau nu sistemului imunitar înnăscut și adaptativ.
I. Indicații terapeutice
1. Adulți și adolescenți (cu vârsta de 12 ani și peste)
Omalizumab este indicat ca tratament adjuvant pentru îmbunătățirea controlului astmului bronșic la pacienții cu astm alergic sever persistent, care prezintă test cutanat pozitiv sau reactivitate in vitro la un alergen permanent din aer și care au funcția pulmonară redusă (FEV_1 < 80%), precum și simptome frecvente în timpul zilei sau treziri bruște în timpul nopții și care au avut multiple exacerbări astmatice severe confirmate, în ciuda administrării zilnice pe cale inhalatorie de doze mari de corticosteroizi și agoniști beta_2 cu acțiune de lungă durată.
2. Copii (cu vârsta între 6 și < 12 ani)
Omalizumab este indicat ca tratament adjuvant pentru îmbunătățirea controlului astmului bronșic la pacienții cu astm alergic sever persistent, care prezintă test cutanat pozitiv sau reactivitate in vitro la un alergen permanent din aer și simptome frecvente în timpul zilei sau treziri bruște în timpul nopții și care au avut multiple exacerbări astmatice severe confirmate, în ciuda administrării zilnice pe cale inhalatorie de doze mari de corticosteroizi și agoniști beta_2 cu acțiune de lungă durată.
II. Criterii de includere
1. adulți, adolescenți și copii de la vârsta de 6 ani
2. diagnostic de astm sever, conform recomandărilor Strategiei Globale pentru Managementul și Prevenirea Astmului (GINA);
3. alergie IgE mediată confirmată prin una din (inclusiv în antecedente)
a) test cutanat prick pozitiv la minimum un aeroalergen peren;
b) IgE specifice prezente la minimum un aeroalergen peren (peste nivelul prag indicat de laborator);
4. management al astmului optimizat de către medicul specialist, cu durată de urmărire de minimum 6 luni, care să includă
a) tratament cu corticosteroizi inhalatori în doză mare, conform recomandărilor GINA (vezi tabel anexa 1), în asociere cu beta_2 agonist cu durată lungă de acțiune timp de minimum 6 luni (tehnică inhalatorie corectă și aderență la tratament confirmată de medicul curant);
b) managementul corect al comorbidităților (rinosinuzită cronică, reflux gastroesofagian, tulburări psihice etc.) sau altor condiții (fumatul de țigarete);
5. lipsa de control al astmului, conform ghidului GINA, definită prin una din
a) control redus al simptomelor (scor ACT < 20 sau scor ACQ > 1,5)
b) exacerbări frecvente (>/= 2/an) care necesită corticoseroizi orali sau exacerbări severe (>/= 1/an) care necesită spitalizare
III. Criterii de excludere
Hipersensibilitate/intoleranță la omalizumab sau la unul din excipienți
IV. Tratament
1. Posologie
Doza și frecvența administrării adecvate de Omalizumab pentru aceste afecțiuni sunt stabilite în funcție de cantitatea inițială de IgE (Ul/ml), determinată înainte de începerea tratamentului și greutatea corporală (kg). Înainte de administrarea dozei inițiale, pacienților trebuie să li se determine concentrația IgE prin orice determinare uzuală a 1gE totale serice, pentru stabilirea dozei.
Este puțin probabil ca pacienții cu astm alergic, cu concentrația IgE inițială mai mică de 76 UI/ml să obțină beneficii terapeutice.
Înaintea inițierii terapiei, medicii care prescriu acest medicament trebuie să se asigure că pacienții adulți și adolescenți, cu valori ale concentrației IgE mai mici de 76 UI/ml și copii (cu vârsta de la 6 până la < 12ani) cu valori ale concentrației IgE mai mici de 200 UI/ml prezintă reactivitate certă (RAST) in vitro la un alergen permanent.
Pe baza acestor determinări, pentru fiecare administrare pot fi necesare 75 până la 600 mg de Omalizumab, administrate fracționat în 1 până la 4 injectări.
Doza administrată și intervalul în funcție de masa corporală și de nivelul IgE serice totale sunt figurate în tabel (anexa 2).
Omalizumab nu trebuie administrat pacienților care, înainte de începerea tratamentului, prezintă valori ale concentrației plasmatice de IgE sau ale greutății corporale, exprimate în kilograme, în afara limitelor din tabelul de dozare.
Doza maximă recomandată este de 600 mg omalizumab la fiecare două săptămâni
2. Mod de administrare
Omalizumab se administrează injectabil subcutanat. Omalizumab nu trebuie administrat pe cale intravenoasă sau intramusculară.
Omalizumab 300 mg seringă preumplută și toate concentrațiile de omalizumab în stilou injector preumplut nu sunt indicate utilizării de către pacienții cu vârsta < 12 ani. Omalizumab 75 mg seringă preumplută și Omalizumab 150 mg seringă preumplută pot fi utilizate la copiii cu vârsta cuprinsă între 6 și 11 ani cu astm alergic.
Dacă este nevoie de mai mult de o injecție pentru a obține doza necesară, injecțiile trebuie administrate în două sau mai multe locuri de injectare.
Pacienții fără antecedente cunoscute de anafilaxie își pot autoadministra omalizumab sau medicamentul le poate fi administrat de un aparținător, începând cu doza a patra, dacă un medic stabilește că acest lucru este adecvat. Pacientul sau aparținătorul trebuie să fi fost instruit anterior cu privire la tehnica corectă de injectare și la recunoașterea primelor semne și simptome ale reacțiilor adverse grave.
3. Durata
Omalizumab se administrează inițial pe o durată de 16 săptămâni, urmată de o evaluare de către medicul curant pentru a stabili efectul tratamentului asupra controlului astmului (vezi monitorizare). În cazul unui efect favorabil, tratamentul se administrează indefinit, cu reevaluarea anuală a efectului și continuarea tratamentului la cei cu efect favorabil.
4. Reacții adverse posibile
În timpul studiilor clinice privind astmul alergic la adulți și adolescenți cu vârsta de 12 ani și peste, cele mai frecvente reacții adverse raportate au fost cefaleea și reacțiile la locul injectării, incluzând durere la locul injectării, inflamație, eritem și prurit. În studiile clinice la copii cu vârsta cuprinsă între 6 și < de 12 ani, reacțiile adverse cel mai frecvent raportate au inclus cefalee, pirexie și dureri în regiunea abdominală superioară. Majoritatea acestor reacții au avut o severitate ușoară sau moderată.
Raportarea reacțiilor adverse: profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare (https://adr.anm.ro).
V. Atenționări și precauții pentru utilizare
1. Reacții alergice de tip 1
Dacă apar alte reacții alergice grave sau o reacție anafilactică, administrarea omalizumab trebuie întreruptă imediat și trebuie inițiat tratament adecvat. Pacienții trebuie informați că sunt posibile reacții de acest tip și, în cazul apariției reacțiilor alergice, trebuie solicitată îngrijire medicală promptă.
2. Boala serului
Boala serului și reacții asemănătoare bolii serului, care sunt reacții alergice de tip III întârziate, au fost observate la pacienții tratați cu anticorpi monoclonali umanizați, din care face parte omalizumab. De obicei, debutul a avut loc la 1-5 zile de la administrarea primei injecții sau a injecțiilor ulterioare, și după un tratament de lungă durată. Simptomele care sugerează boala serului includ artrita/artralgii, erupții cutanate (urticarie sau alte forme), febra și limfadenopatie. Antihistaminicele și corticosteroizii pot fi utili pentru prevenirea sau tratarea acestei afecțiuni, iar pacienții trebuie sfătuiți să raporteze orice simptome suspectate.
3. Sindromul Churg-Strauss și sindromul hipereozinofilic
Rar, pacienții cu astm sever pot prezenta sindrom hipereozinofilic sistemic sau vasculita granulomatoasa eozinofilica alergica (Sindrom Churg-Strauss), ambele fiind de obicei tratate cu corticosteroizi cu administrare sistemică.
În cazuri rare, pacienții tratați cu medicamente antiasmatice, inclusiv omalizumab, pot prezenta sau dezvolta eozinofilie sistemică și vasculită. Aceste evenimente sunt frecvent asociate cu reducerea tratamentului cu corticosteroizi administrați oral.
La acești pacienți, medicul trebuie să fie atent la apariția eozinofiliei marcate, erupțiilor vasculitice, agravarea simptomelor pulmonare, anomaliilor sinusurilor paranazale,complicațiilor cardiace și/sau neuropatiei.
În toate cazurile severe ale tulburărilor sistemului imunitar menționate mai sus trebuie avută în vedere întreruperea administrării omalizumab.
4. Infestariparazitare (helminti)
IgE pot fi implicate în răspunsul imunitar în cazul unor infestări helmintice. Este necesară prudența la pacienții cu risc crescut de infestări helmintice, în special în cazul călătoriilor în zone în care infestările helmintice sunt endemice.
În cazul în care pacienții nu răspund la tratamentul anti-helmintic recomandat, trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului cu omalizumab.
5. Omalizumab nu a fost studiat la pacienții cu sindrom hiperimunoglobulinic E sau aspergiloza bronhopulmonară alergică sau pentru profilaxia reacțiilor anafilactice, inclusiv a celor provocate de alergeni alimentari, dermatita atopică sau rinita alergică. Omalizumab nu este indicat pentru tratamentul acestor afecțiuni.
6. Tratamentul cu omalizumab nu a fost studiat la pacienții cu tulburări autoimune, condiții mediate de complexe imune sau cu insuficiență renală sau hepatică pre-existente. Se recomandă prudența atunci când omalizumab este administrat la aceste populații de pacienți.
7. După începerea tratamentului cu omalizumab, nu se recomandă întreruperea bruscă a corticosteroizilor administrați sistemic sau inhalator. Reducerea dozei de corticosteroizi trebuie efectuată sub supravegherea directă a unui medic și poate fi necesar ca aceasta să fie efectuată gradat.
VI. Monitorizarea tratamentului
Evaluarea pacientului după 16 săptămâni de tratament printr-o evaluare globală a medicului specialist care se bazează pe (și se justifică prin) compararea următorilor parametri cu valorile preexistente tratamentului cu omalizumab:– controlul astmului printr-un chestionar ACT sau ACQ (anexele 3 și 4);– frecvența exacerbărilor severe;– spirometrii minim 3 pe an
Pe baza acestor parametri medicul specialist curant va clasifica răspunsul la tratament ca:– răspuns favorabil complet (toate criteriile: ameliorarea scorului simptomatic ACT cu minimum 3 pct sau a scorului simptomatic ACQ cu minimum 0.5 pct; ameliorarea sau menținerea funcției pulmonare; lipsa exacerbărilor severe în ultimele 4 luni);– răspuns parțial favorabil (cel puțin 1 criteriu de răspuns favorabil);– răspuns nefavorabil sau agravare
Tratamentul va fi continuat numai pentru pacienții cu răspuns favorabil (complet sau parțial) la 16 săptămâni de administrare de omalizumab.
Pentru pacienții care vor continua tratamentul peste 16 săptămâni evaluarea va fi anuală după aceleași criterii ca mai sus, cu decizia de a continua tratamentul în cazul în care se menține efectul favorabil inițial.
VII. Criterii pentru întreruperea tratamentului Întreruperea tratamentului cu Omalizumab
a) decizia pacientului de a întrerupe tratamentul cu Omalizumab, contrar indicației medicale;
b) decizie medicală de întrerupere a tratamentului cu Omalizumab în cazul intoleranței la tratament sau efectului insuficient sau absent.
VIII. Prescriptori
Medicamentul poate fi prescris de către medicii din specialitățile pneumologie, pneumologie pediatrica, pediatrie, alergologie și imunologie clinică.
Anexa nr. 1
Dozele zilnice mici, medii și mari de corticosteroizi inhalatori GINA 2024
Adulți și adolescenți (> 12 ani)
Corticosteroid inhalator
doză zilnică (mcg) (doza măsurata)
Mica
Medie
Mare
Beclometazonă dipropionat (pMDI,HFA, particule standard)
200-500
500-1000
≥ 1000
Beclometazonă dipropionat (pMDI HFA, particule ultrafine)
100-200
200-400
≥ 400
Budesonidă (DPI sau pMDI, HFA particule standard)
200-400
400-800
≥ 800
Ciclesonidă (pMDI, particule ultrafine HFA)
80-160
>160-320
≥ 320
Fluticazonă furoat (DPI)
100
200
Fluticazonă propionat (DPI)
100-250
250-500
≥ 500
Fluticazonă propionat (pMDI, particule standard HFA)
100-250
250-500
≥ 500
Mometazonă furoat (DPI)
Depinde de produs, Vezi prospectul
Mometazonă furoat (pMDI, particule standard HFA)
200-400
> 400
Copii cu vârsta cuprinsă între 6 ani și 11 ani
Corticosteroid inhalator
doză zilnică (mcg) (doza măsurata)
Mica
Medie
Mare
Beclometazonă dipropionat (pMDI,HFA, particule standard)
100-200
200-400
≥ 400
Beclometazonă dipropionat (pMDI HFA, particule ultrafine)
50-100
100-200
≥ 200
Budesonidă (DPI sau pMDI, HFA particule standard)
100-200
200-400
≥ 400
Budesonidă (nebulizator)
250-500
500-1000
≥ 1000
Ciclesonidă (pMDI, particule ultrafine HFA)
80
>80 -160
≥ 160
Fluticazonă furoat (DPI)
50
N/A
Fluticazonă propionat (DPI)
50-100
100-200
≥ 200
Fluticazonă propionat (pMDI, particule standard HFA)
50-100
100-200
≥ 200
Mometazonă furoat (pMDI, particule standard HFA)
100
200
Anexa nr. 2
Doze folosite în funcție de masa corporală și de nivelul IgE serice totale determinate anterior începerii tratamentului:– caractere normale pe fond alb - doza o dată la 4 săptămâni;– caractere bold pe fond alb - doza o dată la 2 săptămâni;– fond închis - nu se administrează.
Anexa nr. 3
Chestionar privind controlul asupra astmului (ACT^tm)- adulți și adolescenți
1. În ultimele 4 săptămâni, cât de mult timp v-a împiedicat astmul să faceți la fel de multe lucruri ca de obicei la serviciu, la școală sau acasă?
Tot timpul
Majoritatea timpului
O parte din timp
Puțin timp
Niciodată
1
2
3
4
5
2. În ultimele 4 săptămâni, cât de des ați avut dificultăți de respirație?
Mai mult de o data pe zi
O dată pe zi
De 3 - 6 ori pe săptămână
O dată sau de două ori pe săptămână
Deloc
1
2
3
4
5
3. În ultimele 4 săptămâni, cât de des v-ați trezit în timpul nopții sau mai devreme decât de obicei dimineața, din cauza simptomelor astmului dvs. (respirație șuierătoare, tuse, respirație dificilă, apăsare sau durere în piept)?
4 sau mai multe nopți pe săptămână
2-3 nopți pe săptămână
O dată pe săptămână
O dată sau de două ori
Deloc
1
2
3
4
5
4. În ultimele 4 săptămâni, cât de des ați utilizat medicația de criză, prin inhalator sau nebulizator?
De 3 sau mai multe ori pe zi
De 1 sau 2 ori pe zi
De 2 sau 3 ori pe săptămână
O dată pe săptămână sau mai puțin
Deloc
1
2
3
4
5
5. Cum ați evalua controlul pe care l-ați avut asupra astmului dvs. în ultimele 4 săptămâni?
Nu a fost controlat deloc
Slab controlat
Oarecum controlat
Bine controlat
Controlat pe deplin
1
2
3
4
5
Interpretare
25 - astm perfect controlat
20-24 - astm bine controlat
15-20 - astm parțial controlat
< 15 - astm necontrolat
Chestionar privind controlul astmului în copilărie pentru copii între 4 și 11 ani. (C-ACT)
Interpretare
25 - astm perfect controlat
20-24 - astm bine controlat
15-20 - astm parțial controlat
< 15 - astm necontrolat
Anexa nr. 4
Asthma Control Questionnaire(R)(ACQ)
1. În ultimele 7 zile, cât de des v-ați trezit, în medie, noaptea, din cauza astmului?
0 Niciodată
1 Rareori
2 De puține ori
3 De câteva ori
4 De multe ori
5 De foarte multe ori
6 Nu am putut să dorm din cauza astmului
2. În ultimele 7 zile, cât de grave au fost, în medie, simptomele dvs. de astm, când v-ați trezit dimineața?
0 Nu am avut simptome
1 Simptome foarte slabe
2 Simptome slabe
3 Simptome moderate
4 Simptome destul de grave
5 Simptome grave
6 Simptome foarte grave
3. În ultimele 7 zile, cât de limitat/ă ați fost, în general, în activitățile dvs. din cauza astmului?
0 Deloc limitat/ă
1 Foarte puțin limitat/ă
2 Puțin limitat/ă
3 Moderat limitat/ă
4 Foarte limitat/ă
5 Extrem de limitat/ă
6 Total limitat/ă
4. În ultimele 7 zile, câtă lipsă de aer ați simțit, în general, din cauza astmului?
0 Deloc
1 Foarte puțină
2 Puțină
3 Moderată
4 Destul de multă
5 Multă
6 Foarte multă
5. În ultimele 7 zile, cât timp ați avut, în general, un hârâit în piept?
0 Niciodată
1 Rareori
2 Puțin timp
3 O perioadă moderată de timp
4 Mult timp
5 Cea mai mare parte din timp
6 Tot timpul
6. În ultimele 7 zile, câte pufuri/inhalații cu bronhodilatator cu acțiune pe termen scurt (ex. Ventolin/Bricanyl) ați folosit, în medie, în fiecare zi? (Dacă nu sunteți sigur/ă cum să răspundeți la această întrebare, vă rugăm să cereți ajutor)
0 Deloc
1 1-2 pufuri/inhalații în cele mai multe zile
2 3-4 pufuri/inhalații în cele mai multe zile
3 5-8 pufuri/inhalații în cele mai multe zile
4 9-12 pufuri/inhalații în cele mai multe zile
5 13-16 pufuri/inhalații în cele mai multe zile
6 Mai mult de 16 pufuri/inhalații în cele mai multe zile
Interpretare
0.0 - 0.75 - total controlat
0.75 - 1.5 - parțial controlat
> 1.5 - necontrolat
(la 15-04-2025, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 261, cod (R03DX05): DCI OMALIZUMABUM din Anexa nr. 1 a fost modificat de Punctul 5 din ANEXA din 2 aprilie 2025, aprobată prin ORDINUL nr. 1.065/575/2025, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 333 din 15 aprilie 2025 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 262, cod (R03DX10): DCI BENRALIZUMABUM
1. Indicații terapeutice
Benralizumab este indicat ca tratament de întreținere add-on la pacienții adulți cu astm eozinofilic sever, care nu este controlat în mod adecvat prin administrarea inhalatorie a unei dozei mari de corticosteroizi plus β-agoniști cu durată lungă de acțiune.
a) Criterii de includere a în tratamentului cu benralizumab
1) Vârsta peste 18 ani (adulți)
2) Diagnostic de astm sever, conform recomandărilor Strategiei Globale pentru Managementul și Prevenirea Astmului (GINA).
3) Eozinofile în sângele periferic: ≥ 300 celule/pl la inițierea tratamentului sau ≥ 150 celule/μl la cei tratați intermitent sau continuu cu CSO (corticosteroid oral) ≥ 8 mg/zi(8 mg prednison/echivalent 6 mg metilprednisolon);
Vechimea analizelor să nu depășească 12 luni.
4) Management al astmului prescris de către medicul specialist, cu durată de urmărire de minimum 6 luni, care să includă
a. tratament cu corticosteroizi inhalatori în doză mare, conform recomandărilor GINA (Anexa 1), în asociere cu beta-2 agonist cu durată lungă de acțiune timp de minimum 6 luni (tehnică inhalatorie corectă și aderență la tratament confirmată de medicul curant);
b. managementul corect al comorbidităților (rinosinuzită cronică, reflux gastroesofagian, tulburări psihice etc.) sau al altor condiții (fumatul de țigarete);
5) Lipsa de control al astmului, conform ghidului GINA, definită prin una dintre
a. control redus al simptomelor (simptome frecvente sau utilizarea frecventă a terapiei de ameliorare a simptomelor, activitate limitată de astm, treziri nocturne cauzate de astm);
b. exacerbări frecvente (≥2/an) care necesită corticoseroizi oral și/sau injectabil de scurtă durată, sau ≥1exacerbare/an la cei cu CSO zilnic, sau exacerbări severe (≥1/an) care necesită spitalizare.
b) Criterii de excludere a tratamentului cu benralizumab
1) Hipesensibilitate/intoleranță la benzalizumab sau la unul din excipienți
2) Necomplianța, în opinia medicului curant
3) Sarcină
Este de preferat să fie evitată utilizarea benralizumab în timpul sarcinii. Administrarea sa la femei însărcinate trebuie luată în considerare numai dacă beneficiul preconizat pentru mamă este mai mare decât orice risc posibil pentru făt.
4) Alăptare
Trebuie luată decizia de întrerupere a alăptării sau de întrerupere/oprire a utilizării benralizumab, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie.
c) Precauții
Pacienții cu infecții helmintice preexistente cunoscute: trebuie tratați înainte de începerea terapiei cu benralizumab. În cazul în care pe perioada tratamentului pacientul suferă o infecție helmintică ce nu răspunde la tratament, administrarea benralizumab se întrerupe până la rezolvarea infecției helmintice.
2. Posologie și mod de administrare
2.1. Posologie
Doza recomandată este de 30 mg, administrată prin injecție subcutanată, la interval de 4 săptămâni pentru primele 3 doze, apoi la interval de 8 săptămâni.
Dacă la data planificată este omisă o injecție, schema terapeutică trebuie reluată cât mai curând posibil, conform shemei de tratament recomandate; nu trebuie administrată o doză dublă.
Durata terapiei: benralizumab este indicat în tratamentul pe termen lung. Decizia de a continua terapia trebuie stabilită cel puțin anual, în funcție de severitatea afecțiunii și controlul exacerbărilor.
2.2. Mod de administrare
Benralizumab se administrează sub formă de injecție subcutanată la nivelul brațului, al coapsei sau a abdomenului. Nu trebuie injectat în zone cu tegument sensibil, cu contuzii, eritematos sau cu indurații.
Administrarea bernalizumab se poate face de către un profesionist în domeniul sănătății sau de o persoană care are în grijă pacientul. În acest caz, benralizumab se administrează sub formă de injecție subcutanată la nivelul părții superioare a brațului, a coapsei sau a abdomenului.
Auto-administrarea trebuie avută în vedere doar la pacienții care au deja experiență cu tratamentul cu benralizumab, numai după primirea instrucțiunilor adecvate privind tehnica de injectare subcutanată și a informațiilor despre semnele și simptomele reacțiilor de hipersensibilitate, și dacă pacientul nu are antecedente cunoscute de anafilaxie.
Pacienții cu istoric de anafilaxie trebuie monitorizați o perioadă de timp adecvată după administrarea tratamentului. La primele administrări, pacientul va fi supravegheat pentru o perioadă de 2 ore.
Nu este recomandată întreruperea bruscă a corticoterapiei orale după inițierea tratamentului cu benralizumab. Dacă este necesar, scăderea dozelor de corticosteroizi trebuie să se facă treptat și sub supravegherea unui medic.
Pacienții trebuie instruiți să solicite asistență medicală în cazul în care astmul nu este controlat sau dacă se agravează după inițierea tratamentului.
Exacerbările acute ale astmului apărute pe perioada tratamentului cu benralizumab nu justifică întreruperea tratamentului cu benralizumab, și trebuie manageriate conform practicii curente de tratament al exacerbărilor.
Nu este recomandată administrarea benralizumab concomitent cu altă terapie biologică pentru astm (nu există argumente în studii clinice).
2.3. Reacții adverse posibile
Reacții de hipersensibilitate: Reacții acute sistemice incluzând reacții anafilactice și reacții de hipersensibilitate (de exemplu, urticarie, urticarie papulomatoasă, erupție cutanată tranzitorie) pot apărea în primele ore după administrarea benralizumab, dar și cu debut întârziat (câteva zile).
În cazul unei reacții de hipersensibilitate, tratamentul cu benralizumab trebuie oprit și trebuie inițiat tratamentul adecvat.
Alte reacții adverse frecvente pot fi: faringită, cefalee, febră, durere la locul de injectare
Raportarea reacțiilor adverse. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adverse suspectată prin intermediul sistemului național de raportare (https://adr.anm.ro).
2.4. Monitorizarea tratamentului cu benralizumab
Evaluarea pacientului de către medicul specialist curant se face cel puțin o dată pe an privind severitatea bolii și gradului de control al exacerbărilor prin următorii parametri cu valorile preexistente tratamentului cu benzalizumab
1. controlul astmului printr-un chestionar ACT sau ACQ (Anexele 2 și 3);
2. frecvența exacerbărilor severe;
3. spirometrii seriate minim 3 pe an.
Pe baza acestor parametri medicul specialist curant va clasifica răspunsul la tratament ca
1. răspuns favorabil complet (toate criteriile: ameliorarea scorului simptomatic ACT cu minimum 3 pct sau a scorului simptomatic ACQ cu minimum 0.5 pct; ameliorarea sau menținerea funcției pulmonare; lipsa exacerbărilor severe în ultimele 4 luni);
2. răspuns parțial favorabil (cel puțin 1 criteriu de răspuns favorabil);
3. răspuns nefavorabil sau agravare.
Tratamentul va fi continuat numai pentru pacienții la care se menține efectul favorabil (complet sau parțial).
2.5. Oprirea tratamentului cu benralizumab
Oprirea tratamentului cu benralizumab se face prin
1. Decizia pacientului de a întrerupe tratamentul, contrar indicației medicale;
2. Decizie medicală de întrerupere a tratamentului în cazul intoleranței la tratament sau efectului considerat insuficient sau absent de către medicul curant.
2.6. Prescriptori
Medicii din specialitățile pneumologie, alergologie și imunologie clinică.
ANEXA nr. 1
Dozele zilnice mici, medii și mari de corticosteroizi inhalatori. GINA 2019
Adulți și adolescenți (> 12 ani)
Corticosteroid inhalator
doză zilnică (mcg) (doza masurata)
Mică
Medie
Mare
Beclometazonă dipropionat (CFC)
200-500
500-1000
≥1000
Beclometazonă dipropionat (HFA)
100-200
200-400
≥400
Budesonidă (DPI)
200-400
400-800
≥800
Ciclesonidă (HFA)
80-160
160-320
≥320
Fluticazonă furoat (DPI)
100
n/a
≥200
Fluticazonă propionat (DPI)
100-250
250-500
≥500
Fluticazonă propionat (HFA)
100-250
250-500
≥500
Mometazonă furoat
110-220
220-440
≥440
Triamcinolon acetonid
400-1000
1000-2000
≥2000
ANEXA nr. 2
Chestionar privind controlul asupra astmului (ACT(TM))
1. În ultimele 4 săptămâni, cât de mult timp v-a împiedicat astmul să faceți la fel de multe lucruri ca de obicei la serviciu, la școală sau acasă?
Tot timpul
Majoritatea timpului
O parte din timp
Puțin timp
Niciodată
1
2
3
4
5
2.În ultimele 4 săptămâni, cât de des ați avut dificultăți de respirație
Mai mult de o dată pe zi
O dată pe zi
De 3-6 ori pe săptămână
O dată sau de două ori pe săptămână
Deloc
1
2
3
4
5
3.În ultimele 4 săptămâni, cât de des v-ați trezit în timpul nopții sau mai devreme decât de obicei dimineața, din cauza simptomelor astmului dvs. (respirație șuierătoare, tuse, respirație dificilă, apăsare sau durere în piept)?
4 sau mai multe nopți pe săptămână
2-3 nopți pe săptămână
O dată pe săptămână
O dată sau de două ori
Deloc
1
2
3
4
5
4.În ultimele 4 săptămâni, cât de des ați utilizat medicația de criză, prin inhalator sau nebulizator?
De 3 sau de mai multe ori pe zi
De 1 sau 2 ori pe zi
De 2 sau 3 ori pe săptămână
O dată pe săptămână sau mai puțin
Deloc
1
2
3
4
5
5.Cum ați evalua controlul pe care l-ați avut asupra astmului dvs. în ultimele 4 săptămâni?
Nu a fost controlat deloc
Slab controlat
Oarecum controlat
Bine controlat
Controlat pe deplin
1
2
3
4
5
ANEXA nr. 3
Asthma Control Questionnaire (R) (ACQ)
1. În ultimele 7 zile, cât de des v-ați trezit, în medie, noaptea, din cauza astmului?
0 Niciodată
1 Rareori
2 De puține ori
3 De câteva ori
4 De multe ori
5 De foarte multe ori
6 Nu am putut să dorm din cauza astmului
2. În ultimele 7 zile, cât de grave au fost, în medie, simptomele dvs. de astm, când v-ați trezit dimineața?
0 Nu am avut simptome
1 Simptome foarte slabe
2 Simptome slabe
3 Simptome moderate
4 Simptome destul de grave
5 Simptome grave
6 Simptome foarte grave
3. În ultimele 7 zile, cât de limitat/ă ați fost, în general, în activitățile dvs. din cauza astmului?
0 Deloc limitat/ă
1 Foarte puțin limitat/ă
2 Puțin limitat/ă
3 Moderat limitat/ă
4 Foarte limitat/ă
5 Extrem de limitat/ă
6 Total limitat/ă
4. În ultimele 7 zile, câtă lipsă de aer ați simțit, în general, din cauza astmului?
0 Deloc
1 Foarte puțină
2 Puțină
3 Moderată
4 Destul de multă
5 Multă
6 Foarte multă
5. În ultimele 7 zile, cât timp ați avut, în general, un hârâit în piept?
0 Niciodată
1 Rareori
2 Puțin timp
3 O perioadă moderată de timp
4 Mult timp
5 Cea mai mare parte din timp
6 Tot timpul
6. În ultimele 7 zile, câte pufuri/inhalații cu bronhodilatator cu acțiune pe termen scurt (ex. Ventolin/Bricanyl) ați folosit, în medie, în fiecare zi?
(Dacă nu sunteți sigur/ă cum să răspundeți la această întrebare, vă rugăm să cereți ajutor)
0 Deloc
1 1-2 pufuri/inhalații în cele mai multe zile
2 3-4 pufuri/inhalații în cele mai multe zile
3 5-8 pufuri/inhalații în cele mai multe zile
4 9-12 pufuri/inhalații în cele mai multe zile
5 13-16 pufuri/inhalații în cele mai multe zile
6 Mai mult de 16 pufuri/inhalații în cele mai multe zile
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 263, cod (R07AX02): DCI IVACAFTORUM
I. INDICAȚII TERAPEUTICE
a. în monoterapie pentru tratamentul copiilor cu vârsta mai mare de 12 luni și având greutate mai mare de 7 kg cât și adolescenților și adulților cu fibroză chistică (FC)/ mucoviscidoză, care prezintă una dintre următoarele mutații de sincronizare (mutații de clasa III) la nivelul genei CFTR: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N sau S549R.
b. în monoterapie pentru tratamentul pacienților adulți cu vârsta de peste 18 ani, cu fibroză chistică (FC), care prezintă o mutație R117H a genei CFTR (vezi specificații în tabel 1).
c. în asociere cu ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor pentru tratamentul pacienților cu vârsta de 2 ani și peste cu fibroză chistică (FC), care prezintă cel puțin o mutație care nu aparține clasei I a genei regulatorului de conductanță transmembranara a fibrozei chistice.
II. CRITERII DE INCLUDERE
● Pacienții diagnosticați cu fibroză chistică având una din mutațiile mai sus menționate
● Vârsta peste 12 luni și greutatea ≥7 kg dar < 25 kg pentru preparatul sub formă de granule
● Vârsta peste 6 ani și greutate de cel puțin 25 kg, adolescenți și adulți, pentru preparatul sub formă de comprimate
● Toți pacienții trebuie să efectueze testul sudorii cu maxim 6 luni anterior începerii tratamentului
● Test genetic care să confirme prezența uneia din mutațiile menționate anterior
● Consimțământ informat: tratamentul va fi început numai după ce pacienții sau părinții respectiv tutorii legali ai acestora au semnat consimțământul informat privind administrarea medicamentului, acceptarea criteriilor de includere, de excludere și de oprire a tratamentului, precum și acceptul de a se prezenta periodic la evaluările recomandate.
III. CRITERII DE EXCLUDERE
● Pacienții cu fibroză chistică care nu prezintă una din mutațiile menționate anterior
● Refuzul semnării consimțământului informat privind administrarea medicamentului, a criteriilor de includere, excludere respectiv de oprire a tratamentului precum și acceptul de a se prezenta periodic la evaluările recomandate.
● Pacienții cu intoleranță la galactoză, cu deficit total de lactază sau cei cu sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză
IV. CRITERII DE OPRIRE A TRATAMENTULUI
Testul sudorii trebuie efectuat, la 6-8 săptămâni după începerea tratamentului, pentru a determina reducerea valorii clorului sudoral ca indicator de eficiență și pentru verificarea complianței la tratament. Testul sudorii se repetă la 6 luni de la începerea tratamentului și ulterior anual la acei pacienți ce rămân în tratamentul cu Ivacaftor, pentru a documenta respectarea acelorași cerințe de eficiență și complianță.
a) Absența eficienței tratamentului
Se consideră că tratamentul este eficient dacă:– Valoarea obținută la Testul sudorii scade sub 60 mmol/l sau– Valoarea obținută la Testul sudorii scade cu cel puțin 30% din valoarea inițială
Notă: în cazul în care testul sudorii inițial a fost borderline (valori peste limita normalului dar sub 60 mmol/l) eficiența va fi demonstrată prin creșterea FEV_1 cu cel puțin 5% din valoarea preexistentă (la 1 lună anterior inițierii tratamentului) după 3 luni de la începerea acestuia, la copilul care poate efectua spirometria.
Notă: în cazul în care scăderea valorii testului sudorii nu se evidențiază, se vor verifica inițial complianța la tratament și corectitudinea recomandărilor (doze, mod de administrare, interval timp, medicație concomitentă) și apoi se va repeta testul sudorii la 1 săptămână interval după aceasta analiza, în vederea aprecierii eficientei.
b) Pacient necompliant la evaluările periodice
c) Renunțarea la tratament din partea pacientului
d) Întreruperea din cauza reacțiilor adverse
e) Creșteri semnificative ale transaminazelor (de exemplu, pacienții cu ALT sau AST ce cresc de mai mult de 5 ori peste limita superioară a normalului [LSN] sau ALT ori AST ce cresc de mai mult de 3 ori peste LSN și sunt asociate cu bilirubină ce crește de mai mult de 2 ori peste LSN). In aceste cazuri administrarea dozelor trebuie întreruptă până la normalizarea valorilor paraclinice observate. Ulterior va fi evaluat raportul intre beneficiile expectate și riscurile posibile ale reluării tratamentului și se vor lua decizii conforme cu acest raport risc/beneficiu.
5. DOZE ȘI MOD DE ADMINISTRARE
Ivacaftor se poate iniția doar de către medicii cu experiență în diagnosticarea, evaluarea și tratamentului fibrozei chistice și doar la pacienții cu mutațiile descrise anterior. Dacă genotipul pacientului nu este cunoscut, înainte de începerea tratamentului trebuie aplicată o metodă de genotipare precisă și validată, pentru a confirma prezența uneia din mutațiile indicate în criteriile de includere.
● Pentru cazurile ce prezinta varianta poli-T (5T sau 7T dar și nu 9T) identificate în asociere cu mutația R117H la adolescenții aflați la vârstă postpubertală va fi inițiată terapia doar dacă aceștia prezintă manifestări clinice fenotipice de fibroza chistică sau dacă este evidențiata anomalia de funcție a CFTR.
Ivacaftor în monoterapie
Pacienții cu vârsta de cel puțin 6 luni - forma granule
Greutate
Doza
Doza zilnică totala
≥5 kg si <7 kg
25 mg pe cale orală o dată la 12 ore,
50 mg
≥7 kg si <14 kg
50 mg pe cale orală o dată la 12 ore
100 mg
≥14 kg si <25 kg
75 mg pe cale orală o dată la 12 ore
150 mg
Pacienții cu vârsta de >6 ani și cu greutate ≥25 kg, un comprimat de 150 mg pe cale orală la interval de 12 ore (doza zilnică totală este de 300 mg).
Ivacaftor în asociere: a se vedea protocolul R07AX32
Administrare
Ivacaftor trebuie administrat sincron cu alimente având un conținut lipidic, la o masă sau gustare la care se asociază enzime pancreatice.
Comprimate: Pacienții trebuie instruiți să înghită comprimatele întregi. Comprimatele nu trebuie mestecate, zdrobite sau sparte înainte de ingerare.
Granule în plic: Fiecare plic este numai pentru folosință unică și trebuie amestecat cu 5 ml de alimente sau lichide adecvate vârstei (piure de fructe, iaurt, lapte). Trebuie consumat integral, preferabil imediat amestecării cu produsul alimentar utilizat ca vehicul pentru medicație. În cazul în care nu se consumă imediat, amestecul este stabil timp de o oră. Alimentele sau lichidul utilizate ca vehicul trebuie să fie la o temperatura având valori cel mult egale cu temperatura camerei; nu este permisa amestecarea cu lichide foarte fierbinți.
Nu se administrează cu suc de grape-fruit sau de portocale roșii.
Contraindicații: Ivacaftor nu se administrează la pacienți cu hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți, la pacienți cu unele afecțiuni ereditare rare (de tipul intoleranței la galactoză, deficit total de lactază, sau la aceia care prezinta sindrom de malabsorbție de glucoză sau galactoză).
Administrarea Ivacaftor- tabel 1
· Ivacaftor
· Oral
· ≥ 12 luni
· Greutate ≥7 kg si
<14kg: 50mg granule x2 /zi
· Copiii având minim 12 luni si minim 7 kg care prezinta una din următoarele mutații (gating mutations) G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N, S549R.
· R117H 5T sau 7T (dar nu si cei cu 9T) – la acei adolescenți cu vârstă postpubertală daca
· Greutate ≥14kg si <25kg: 75mg granule x 2/zi
Prezintă manifestări clinice fenotipice de fibroza chistică sau evidența anomaliei de funcție a CFTR
· Greutate ≥ 25 kg : 150mg (sub forma
de tablete) x 2/zi
· Ca asociere, tripla terapie cu ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor la pacienții cu vârsta de 6 ani și peste conform protocol R07AX32
· Nu se recomanda celor cu screening pozitiv dar cu diagnostic incert de fibroză chistică
· Monitorizare
· Funcția hepatică la fiecare 3 luni, în primul an de tratament, apoi anual.
· Examen oftalmologic înaintea începerii tratamentului și ulterior anual la copiii cu vârstă sub 12 ani.
· Testul sudorii înaintea începerii tratamentului și la 6-8 săptămâni de la începerea tratamentului, la 6 luni apoi anual.
· Elastaza în materii fecale înaintea începerii tratamentului și ulterior după 6 luni, la copiii cu vârsta între 2 si 6 ani.
· Administrarea se face la o masă ce conține grăsimi.
· Plicurile (granule) se amestecă cu o linguriță (5 ml) de alimente – piure fructe, iaurt, lapte sau suc aflate la temperatura camerei. După amestecare se pot administra in maximum 1 oră.
· Tabletele se înghit întregi, nu se mestecă , nu se pisează.
· Dozele se administrează la circa 12 ore interval.
· Nu se administrează cu suc de grape-fruit sau de portocale roșii.
· Se verifică întotdeauna posibilele interacțiuni medicamentoase cu tratamentul preexistent sau cu cel recomandat la un moment dat (vezi
tabel interacțiuni).
Atenționări și precauții speciale
Dacă pacientul uită să ia o doză, o poate primi în interval de 6 ore de la momentul uzual în care primea respectiva doză și ar putea să primească doza următoare conform orei prescrise anterior. Dacă pacientul pierde o doză în interval mai mare de 6 ore va primi doar doza următoare.
Dozele de Ivacaftor pot fi modificate în cazul asocierii cu medicamente inhibitoare CYP3A și la pacienții cu afectare hepatica sau renală semnificativă.
În eventualitatea unei creșteri semnificative a transaminazelor (de exemplu, pacienții cu ALT sau AST ce cresc de mai mult de 5 ori peste limita superioară a normalului [LSN] sau ALT ori AST ce cresc de mai mult de 3 ori peste LSN și sunt asociate cu bilirubină ce crește de mai mult de 2 ori peste LSN), administrarea dozelor trebuie întreruptă și trebuie să se urmărească atent rezultatele analizelor de laborator până la rezolvarea anomaliilor. După rezolvarea creșterilor transaminazelor, trebuie să fie evaluat raportul risc/beneficiu al reluării tratamentului.
Afectare hepatica
Doză
Ușoară (Child-Pugh Class A)
Nu necesită ajustarea dozei!
Moderată (Child-Pugh Class B)
· Greutate ≥7 kg si <14kg : 50mg (granule) x1 /zi
· Greutate ≥14kg si <25kg: 75mg (granule) x1 /zi
· Greutate ≥25kg: 150mg (tablete) x1 /zi
Administrarea nu este recomandată la pacienții cu insuficiență hepatică severă, decât dacă se anticipează că beneficiile vor depăși riscurile.
Se recomandă prudență la pacienții cu insuficiență renală severă (clearance creatinină < 30 mL/min) sau cu boală renală în stadiul terminal.
Interacțiuni medicamentoase
Medicament
Efect asupra Ivacaftor
Recomandare
Rifampicina,
Fenobarbital,
Carbamazepina,
Fenitoina, Sunătoarea
(Hypericum
perforatum)
Reduc semnificativ nivelul plasmatic
Nu se asociază
Ketoconazol,
Itraconazol,
Posaconazol,
Voriconazol,
Telitromicină,
Eritromicina
Cresc nivelul plasmatic
Scăderea dozei de Ivacaftor
Se administrează de 2 ori pe săptămână
7 kg pana la < 14 kg = 50 mg
14 kg pana la < 25 kg = 75 mg peste 25 kg = 150 mg
Fluconazol
Creste nivelul plasmatic
Reducerea dozei la 1 tb pe zi
Claritromicină
Creste nivelul plasmatic
Reducerea dozei la 2 zile pe săptămână sau înlocuirea ei cu
azitromicină
Digoxină,
Ciclosporină,
Everolimus, Sirolimus,
Tacrolimus
Ivacaftor crește nivelul plasmatic al acestor medicamente
Se recomandă prudență, asocierea determină accentuarea efectelor secundare ale acestor medicamente
Corticoizi doze mari
Reduc semnificativ nivelul
plasmatic
Warfarină și derivați
Ivacaftor crește nivelul
plasmatic al acestora
Monitorizare INR pentru evaluarea efectului și urmărirea
reacțiilor adverse ale warfarinei
Midazolam,
Alprazolam, Diazepam,
Triazolam
Fără efect
fără modificarea dozelor
Contraceptive orale
Fără efect
Fără modificarea dozelor
Notă: studiile despre interacțiunile medicamentoase s-au efectuat doar la pacienții adulți.
Cât privesc sarcina și alăptarea nu există date suficiente.
Poate produce amețeală, deci este necesara prudența în timpul condusului.
VI. MONITORIZAREA PACIENȚILOR ÎN CADRUL PROGRAMULUI DE TRATAMENT CU IVACAFTOR (monoterapie)
La includerea în Programul de tratament cu IVACAFTOR se documentează în dosarul pacientului
● Rezultatul analizei genetice care confirmă prezența a cel puțin una din mutațiile pentru care este indicat medicamentul
● Evaluare clinică conform Fișei de evaluare clinică inițială (anexa 1)
Monitorizarea pacientului pe parcursul tratamentului cu Ivacaftor
● Evaluarea eficienței tratamentului
1. Efectuarea testului sudorii la 6-8 săptămâni de tratament sau
2. Efectuarea probelor funcționale respiratorii la pacientul cu vârstă peste 6 ani și testul sudorii inițial sub 60 mmol/l
● Luna a 3-a de la inițierea tratamentului (anexa 2) plus
1. Spirometria la pacientul cu vârstă peste 6 ani și testul sudorii inițial sub 60 mmol/l
2. Evaluarea complianței la tratament, verificarea modului de administrare a tratamentului și al medicației concomitente ce poate interfera cu acțiunea Ivacaftor.
● Luna a 6-a și a 12-a din primul an de la inițierea tratamentului - reevaluare într-unul din Centrele de Fibroză chistică/mucoviscidoză - anexa 2.
Monitorizarea tratamentului cu Ivacaftor după primul an de la inițierea acestuia se va face anual conform fisei de monitorizare.
Monitorizarea pacientului în tratament cu Ivacaftor va fi personalizată (ca interval de monitorizare) în funcție de gradul de afectare hepatică/renală și de complicațiile bolii de fond.
Notă: Pentru tratamentul de asociere a Ivacaftor cu tripla terapie ivacaftor/ tezacaftor/elexacaftor a se vedea protocolul R07AX32.
VII. PRESCRIPTORI
Medici din specialitatea pediatrie, pneumologie pediatrică, pneumologie, cu experiență în diagnosticul și tratamentul fibrozei chistice, care vor întocmi dosarul de inițiere al tratamentului și vor emite prima prescripție medicala pentru o perioada de maxim 28 zile de tratament. Este recomandat ca medicii prescriptori să facă parte dintr-o unitate sanitară unde se pot asigura condițiile necesare monitorizării adecvate pentru acești pacienți. După inițierea tratamentului, continuarea acestuia se poate face de medicii din specialitatea pediatrie, pneumologie pediatrică, pneumologie din teritoriu sau de către medicul de familie în baza scrisorii medicale sau a biletului de ieșire de la medicul coordonator.
Recomandarea pentru inițierea tratamentului se face după evaluarea pacientului și a dosarului acestuia și după confirmarea diagnosticului. Se menționează perioada pentru care va fi prescris tratamentul (care nu va fi mai mare de 6 luni în primul an de tratament și 12 luni ulterior, cu reevaluare în vederea continuării).
DOSARUL DE INIȚIERE A TRATAMENTULUI trebuie să cuprindă următoarele documente
1. Datele de identificare (copii după certificat de naștere, carte de identitate);
2. Referat de justificare, parafat și semnat de medicul specialist/primar pediatru/pneumolog/pneumolog pediatru.
3. Consimțământul informat al părintelui (tutorelui legal) al copilului sau al bolnavului (dacă are vârsta peste 18 ani) (anexa 3 a prezentului protocol); A fost completat consimțământul de la părinți și/sau pacient pentru acord privind administrarea
[ ] DA [ ] NU
4. Bilet de externare sau scrisoare medicală din unitatea sanitara care să ateste diagnosticul de fibroză chistică / mucoviscidoză.
5. Buletin de testare genetică care să ateste diagnosticul de fibroză chistică cu minim o mutație specificată în indicațiile terapeutice ale preparatului, semnat și parafat de un medic specialist/primar genetician;
6. Evaluarea inițială - clinică și paraclinică (anexa 1 a prezentului protocol);
7. Tratament concomitent (care ar impune modificarea dozelor terapeutice).
Anexa 1
Unitatea sanitara
..............................................
Fișa de evaluare inițială în vederea includerii
în tratament cu Ivacaftor a pacientului cu
Fibroză chistică/mucoviscidoză
Nume
Prenume
Data nașterii
ZZ/LL/AAAA
Data evaluării
ZZ/LL/AAAA
Adresa
Asigurat la CAS
Telefon, email
Nume, prenume mama/tata/tutore legal
Diagnostic complet
Diagnostic genetic- mutația
Testul sudorii
(valoare/tip de aparat)
Antecedente personale fiziologice
Antecedente personale patologice semnificative
(afectare pulmonară, digestivă, complicații)
Date clinice Greutate, Lungime, examen clinic general - elemente patologice
Date paraclinice
obligatorii la inițierea tratamentului
Testul sudorii ( cu maxim 6 luni anterior) valoare/tip aparat
Test genetic
TGO
TGP
Bilirubină
Uree serică
Creatinină serică
Ecografie hepatică
Spirometrie
La pacientul peste 6 ani
Data efectuării
FVC
FEV1
Elastaza în materii fecale (pacient cu vârsta 2-6 ani)
Examen oftalmologic
SE RECOMANDĂ
Ivacaftor - forma farmaceutică............... doza:......................... Perioada.......................
Medic
Semnătura, parafă
Data completării Fișei de inițiere
Anexa 2
Fișa de monitorizare a pacientului cu
Fibroză chistică/mucoviscidoză
în tratament cu Ivacaftor
Unitatea Sanitara
............................................
Tip evaluare
[ ] 6 luni; [ ]12 luni;
Anul inițierii tratamentului cu Ivacaftor
Nume
Prenume
Data nașterii
ZZ/LL/AAAA
Data evaluării
ZZ/LL/AAAA
Adresa
Asigurat la CAS
Telefon, email
Nume, prenume mama/tata/tutore legal
Diagnostic complet
Date clinice Greutate, Lungime, examen clinic general - elemente patologice
Date paraclinice
Testul sudorii * (valoare/tip aparat)
TGO
TGP
Bilirubină
Uree serică
Creatinină serică
Ecografie hepatică#
Spirometrie
La pacientul peste 6 ani
Data efectuării
FVC
FEV1
Elastaza în materii fecale (pacient cu vârsta 2-6 ani) **
Examen oftalmologic ***
*la 6 luni de la inițiere și ulterior anual
**la 6 luni de la inițiere până la 6 ani
***la inițiere și apoi anual la pacientul cu vârstă mai mică de 18 ani
# la 6 luni de la inițierea tratamentului și ulterior anual. La pacientul care are afectare hepatică - la 3 luni
SE RECOMANDĂ
[ ] [ ] Continuarea tratamentului cu Ivacaftor - forma farmaceutică.................. doza: ............. perioada.............
[ ] [ ] Întreruperea tratamentului cu Ivacaftor
Medic curant
Semnătură, parafă
Data completării Fișei de monitorizare
Anexa 3
FORMULAR PENTRU CONSIMȚĂMÂNTUL PACIENTULUI
CU FIBROZA CHISTICĂ ELIGIBIL
PENTRU TRATAMENT CU IVACAFTOR-monoterapie
Subsemnatul(a) .............................., cu CI/BI ......................... pacient/părinte/tutore legal al copilului ................. cu CNP ........................... diagnosticat cu fibroză chistică și cu minim o mutație (G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N sau S549R sau R117H - pacient adult care îndeplinește criteriile de includere) am fost informat de către privind tratamentul medical al bolii cu Ivacaftor (Kaydeco).
Kalydeco este un medicament care conține substanța activă Ivacaftor. Ivacaftor este disponibil sub formă comprimate filmate de 150 mg, 75 mg și plicuri de 25 mg, 50 mg sau 75 mg Ivacaftor.
Ivacaftor în monoterapie se utilizează în tratamentul pacienților cu fibroză chistică cu vârste de peste 12 luni și adulți care au una din mutațiile descrise anterior și care modifică transportul normal al clorului și respectiv al sodiului la nivelul canalelor specifice (potențiator).
Acest efect a fost demonstrat în cadrul unor studii clinice care au stat la baza aprobării Ivacaftor de către Agenția Europeană a Medicamentului pentru fibroza chistică / mucoviscidoză.
● Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacții adverse. Reacții adverse foarte frecvente (pot afecta mai mult de o persoană din 10): infecții căi respiratorii superioare, rinofaringită, cefalee, amețeală, odinofagie, congestie nazală, dureri abdominale, diaree, creșterea transaminazelor, erupție cutanata, suprainfecții bacteriene.
● Reacții adverse frecvente (pot afecta mai puțin de 1 persoană din 10): rinită, otalgie, tinnitus, congestie timpanică, tulburări vestibulare , congestie sinuzală, hiperemie faringiană, greață, formațiuni la nivelul sânilor.
● Reacții adverse mai rar întâlnite: hiperemia timpanului, inflamație de glandă mamară (mastita), durere sau inflamație la nivelul mamelonului.
● Tratamentul cu Ivacaftor (Kalydeco) nu este indicat la copii cu vârsta sub 12 luni, dacă pacientul este alergic la Ivacaftor sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament sau dacă pacientul primește tratament cu rifampicina, fenobarbital, carbamazepina, fenitoina.
● Ivacaftor poate afecta modul de acțiune al altor medicamente.
● Spuneți medicului dumneavoastră dacă dumneavoastră (dacă sunteți pacient) sau copilul dumneavoastră (dacă sunteți părinte de pacient) primiți sau s-ar putea să primiți alte medicamente concomitent cu Ivacaftor.
● Spuneți medicului dacă primiți dvs sau copilul dvs (ca pacient) oricare dintre următoarele medicamente
Medicament
Indicație
Da
Rifampicina
Tratamentul tuberculozei
Fenobarbital, Carbamazepina,
Fenitoina
inducerea somnului,
prevenirea convulsiilor
Ketoconazol,
Itraconazol,
Posaconazol,
Fluconazol
Voriconazol,
Tratamentul infecțiilor fungice
Claritromicină
Eritromicină
Tratamentul infecțiilor bacteriene
Digoxină
Tratamentul sau prevenția insuficienței cardiace
Ciclosporină,
Everolimus,
Sirolimus,
Tacrolimus
Tratament imunosupresiv specific post transplant de organ, anti tumorale
Corticoizi doze mari
Tratamentul afecțiunilor inflamatorii asociate,
Parafină și derivați
Profilaxia embolismului, tulburări de ritm cardiac
Aceste medicamente influențează eficiența Ivacaftor și necesită modificarea dozelor și respectiv monitorizare specială.
Se recomandă a se efectua analize ale sângelui înainte de tratamentul cu Ivacaftor și periodic în timpul tratamentului. Dacă pacientul are orice afecțiune hepatică sau renală, medicul trebuie să verifice periodic funcțiile hepatice și renale, funcția pulmonară și afectarea oftalmologică (la 3 luni, 6 luni, la 12 luni și ulterior la 12 luni sau atunci când consideră necesar).
Pentru o supraveghere atentă a stării de sănătate a copilului aflat în tratament, a eficienței și a posibilelor reacții adverse ale terapiei cu Ivacaftor, am obligația de a mă prezenta la medicul curant pentru control la 6-8 săptămâni, apoi la 3, 6, 12 luni de la inițierea tratamentului și ulterior anual și să respect protocolul de tratament și supraveghere, așa cum a fost publicat și explicat mie de către medic, sau ori de câte ori apar modificări în evoluția stării de sănătate a copilului meu (dacă sunt părinte/tutore legal) sau a mea (dacă sunt pacient), sau la solicitarea medicului curant.
În situația în care în mod nejustificat nu voi respecta obligațiile asumate, inclusiv cea de a mă prezenta sistematic la controalele periodice stabilite prin protocolul terapeutic pentru fibroza chistică, care mi-au fost comunicate de către medicul curant acesta are dreptul de a exclude copilul meu din acest program de tratament, așa cum este stipulat în protocolul terapeutic.
În cazul în care evoluția clinică este nefavorabilă sau nu se îndeplinesc criteriile de eficiență, medicul curant poate opta pentru întreruperea tratamentului cu Ivacaftor.
Sunt de acord să respect condițiile de includere în programul de tratament cu Ivacaftor.
Înainte de a începe tratamentul, mă voi prezenta împreună cu copilul meu la medicul curant în vederea instructajului efectuat de medic și de către asistenta medicală privind modul de administrare.
După inițierea tratamentului, în termen de maxim 14 zile mă oblig să mă prezint cu toate documentele medicale la medicul din teritoriu care urmează a continua prescrierea tratamentului (medicii din specialitatea pediatrie, pneumologie pediatrică, pneumologie din teritoriu sau medicul meu de familie).
Pacient
Semnătura
Părinte/Tutore legal
Semnătura
Medic curant
Semnătură
(la 27-11-2025, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 263 a fost modificat de Punctul 13. din ORDINUL nr. 1.636 din 20 noiembrie 2025, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1098 din 27 noiembrie 2025 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 264, cod (S01EE05): DCI TAFLUPROSTUM
Abrogat.
(la 08-01-2026, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 264 a fost abrogat de Punctul 10 din ANEXA din 17 decembrie 2025 la ORDINUL nr. 2.039/2.016/2025, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 6 din 8 ianuarie 2026 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 265 cod (S01LA05): DCI AFLIBERCEPTUM
A. Afliberceptum 40 mg/ml soluție injectabilă cu seringă preumplută (original și biosimilar)
I. Indicații
Afliberceptum 40 mg/ml soluție injectabilă este indicat la adulți pentru tratamentul
a. degenerescenței maculare legată de vârstă (DMLV) forma neovasculară (umedă), exclusiv în scopul identificării și raportării pacienților efectiv tratați pe această indicație, se codifică la prescriere prin codul 414 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
b. afectării acuității vizuale determinată de edemul macular secundar ocluziei venei retinei (OVR de ram sau OVR centrală), exclusiv în scopul identificării și raportării pacienților efectiv tratați pe această indicație, se codifică la prescriere prin codul 426 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
c. afectării acuității vizuale determinată de edemul macular diabetic (EMD), exclusiv în scopul identificării și raportării pacienților efectiv tratați pe această indicație, se codifică la prescriere prin codul 417 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală)
d. afectării acuității vizuale determinată de neovascularizația coroidiană miopică (NVC miopică) exclusiv în scopul identificării și raportării pacienților efectiv tratați pe această indicație, se codifică la prescriere prin codul 416 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10- a, varianta 999 coduri de boală).
II. Criterii de includere în tratament– Pacienții cu degenerescență maculară legată de vârstă (DMLV) forma neovasculară (umedă);– Pacienții cu afectarea acuității vizuale determinată de edemul macular secundar ocluziei venei retinei (OVR de ram sau OVR centrală);– Pacienții cu afectarea acuității vizuale determinată de edemul macular diabetic (EMD);– Pacienții cu afectarea acuității vizuale determinată de neovascularizația coroidiană miopică (NVC miopică).
III. Criterii de excludere– Hipersensibilitate la substanța activă aflibercept sau la oricare dintre excipienți;– Infecție oculară sau perioculară activă sau suspectată;– Inflamație intraoculară activă, severă.
IV. Tratament
Doze și Mod de administrare
Afliberceptum 40 mg/ml soluție injectabilă se administrează numai sub formă de injecții intravitreene.
Afliberceptum 40 mg/ml soluție injectabilă trebuie administrat numai de către un medic oftalmolog cu experiență în administrarea injecțiilor intravitreene.
a. Degenerescența maculară legată de vârstă (DMLV) forma neovasculară (umedă)
Doza recomandată de Afliberceptum 40 mg/ml este de 2 mg, echivalent cu 50 microlitri.
Tratamentul cu afliberceptum 40 mg/ml este inițiat cu o injecție o dată pe lună pentru trei administrări consecutive.
Intervalul de tratament este apoi prelungit la două luni.
Pe baza interpretării de către medic a rezultatelor funcției vizuale și/sau modificărilor anatomice, intervalul de tratament poate fi menținut la două luni sau extins suplimentar, cu un regim de tip "tratează și prelungește", crescând intervalele de injectare în incrementuri de 2 sau 4 săptămâni, astfel încât rezultatele vizuale și/sau anatomice să fie menținute stabile. În cazul în care rezultatele vizuale și/sau anatomice se deteriorează, intervalul de administrare a tratamentului trebuie scăzut în mod corespunzător.
În funcție de evaluarea medicului, programul vizitelor de monitorizare poate avea o frecvență mai mare decât cel al vizitelor pentru injectare.
Nu au fost studiate intervale de tratament între injectări mai lungi de patru luni sau mai mici de 4 săptămâni, conform RCP.
b. Afectarea acuității vizuale determinată de edemul macular secundar ocluziei venei retinei (OVR de ram sau OVR centrală)
Doza recomandată de Afliberceptum 40 mg/ml este de 2 mg, echivalent cu 50 microlitri.
După injectarea inițială, tratamentul este administrat lunar. Intervalul dintre 2 doze nu trebuie să fie mai mic de o lună. Tratamentul lunar continuă până când se obține acuitatea vizuală maximă și/sau nu există semne de activitate a bolii.
Poate fi necesară administrarea o dată la interval de patru săptămâni, timp de trei luni consecutiv sau mai mult. Tratamentul poate fi continuat cu un regim de tip "tratează și prelungește", crescând progresiv intervalul de administrare a tratamentului, astfel încât rezultatele vizuale și/sau anatomice să fie menținute stabile, însă nu există date suficiente pentru a concluziona referitor la durata acestui interval.
În cazul în care rezultatele vizuale și/sau anatomice se deteriorează, intervalul de administrare a tratamentului trebuie scăzut în mod corespunzător. Schema de monitorizare și tratament trebuie stabilită de către medicul curant în funcție de răspunsul individual al pacientului.
c. Afectarea acuității vizuale determinată de edemul macular diabetic (EMD)
Doza recomandată de Afliberceptum 40 mg/ml este de 2 mg, echivalent cu 50 microlitri.
Tratamentul cu Afliberceptum este inițiat cu o injecție o dată pe lună, pentru 5 administrări consecutive, urmat de o injecție la interval de 2 luni.
După primele 12 luni de tratament cu Afliberceptum, și pe baza rezultatelor funcției vizuale și/sau modificărilor anatomice, intervalul de tratament poate fi extins, cu un regim de tip "tratează și prelungește", crescând progresiv intervalul de administrare a tratamentului de regulă cu ajustări de 2 săptămâni, astfel încât rezultatele funcției vizuale și/sau anatomice să fie menținute stabile; nu există date suficiente pentru a concluziona referitor la durata acestui interval, datele fiind limitate pentru intervale de tratament mai mari de 4 luni.
În cazul în care rezultatele vizuale și/sau anatomice se deteriorează, intervalul de administrare a tratamentului trebuie scăzut în mod corespunzător.
Prin urmare, programul de monitorizare trebuie să fie stabilit de către medicul curant și poate fi realizat cu o frecvență mai mare decât programul de injecții recomandat.
d. Afectarea acuității vizuale determinată de neovascularizația coroidiană miopică (NVC miopică)
Doza recomandată de Afliberceptum 40 mg/ml este de 2 mg, echivalent cu 50 microlitri.
Pot fi administrate doze suplimentare dacă rezultatele vizuale și/sau anatomice indică faptul că boala persistă.
Recurențele trebuie tratate drept o nouă manifestare a bolii.
Programul de monitorizare trebuie stabilit de către medicul curant.
Intervalul dintre două doze nu trebuie să fie mai scurt de o lună.
Atenționări/Precauții
Injectarea intravitreană de Afliberceptum 40 mg/ml se va face cu prudență:– administrarea de Afliberceptum 40 mg/ml concomitent la ambii ochi pot duce la un risc crescut de a prezenta reacții adverse;– pacienții cu glaucom (necesită o paracenteză a camerei anterioare) și monitorizarea presiunii intraoculare la 60 de minute după injecție;– injectare de Afliberceptum 40 mg/ml cu prudență în cazul pacienților cu leziuni retiniene cu risc crescut pentru dezlipirea de retină;– Afliberceptum 40 mg/ml nu trebuie administrat în timpul sarcinii cu excepția cazului în care beneficiul potențial depășește riscul potențial pentru făt;– Afliberceptum 40 mg/ml nu este recomandat în timpul alăptării deoarece nu se cunoaște dacă se excretă în laptele uman;– femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului și timp de cel puțin trei luni după ultima injecție cu Afliberceptum 40 mg/ml;– după injectarea Afliberceptum 40 mg/ml este posibil să apară unele tulburări temporare de vedere, de aceea nu se recomandă conducerea de vehicule și folosirea utilajelor cât timp se mențin aceste tulburări.
Efecte adverse
Reacții adverse foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane)
● deteriorarea vederii;
● ochi congestionat datorită sângerării vaselor mici de sânge în straturile exterioare ale ochiului;
● durere la nivelul ochilor.
Reacții adverse frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane)
● dezlipire sau rupere a unuia dintre straturile din spatele ochiului, având ca rezultat flash-uri de lumină cu corpi flotanți, uneori progresând la pierderea vederii (ruptura epiteliului pigmentar al retinei/dezlipirea/ruperea retinei);
● degenerare a retinei (cauzând tulburări de vedere);
● sângerare la nivelul ochiului (hemoragie vitreană);
● anumite forme de opacifiere a cristalinului (cataractă);
● deteriorarea corneei;
● creșterea presiunii intraoculare;
● pete mobile în câmpul vizual (corpi flotanți);
● decolare posterioară de vitros
● senzația de corp străin;
● creșterea producției de lacrimi;
● edem palpebral;
● sângerare la locul injectării;
● înroșire oculară.
Reacții adverse mai puțin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 persoane)
● reacții alergice (hipersensibilitate): prurit, urticarie
● inflamație gravă sau infecție în interiorul ochiului (endoftalmita);
● inflamația irisului sau a altor parți ale ochiului (irită, iridociclită);
● iritație a pleoapei;
Reacții adverse rare (pot afecta până la 1 din 1000 persoane)
● orbire;
● opacifierea cristalinului din cauza înțepării cristalinului (cataractă traumatică);
● puroi la nivelul ochiului;
● risc tromembolic cu posibilitatea dezvoltării de infarct miocardic sau accident vascular cerebral.
V. Monitorizare
Imediat după injectarea intravitreeană, pacienții trebuie monitorizați pentru creșterea presiunii intraoculare.
După injectarea intravitreeană, pacienții trebuie instruiți să raporteze fără întârziere orice simptome sugestive de endoftalmită (ex. durere oculară, înroșirea ochiului, fotofobie, vedere încețoșată).
Nu este necesară monitorizarea între administrări.
Monitorizarea activității bolii poate include examen clinic, teste funcționale sau tehnici imagistice (ex. tomografie în coerență optică maculară sau angiofluorografie).
VI. Criterii pentru întreruperea tratamentului:– lipsa de răspuns (de reducere a edemului/neovascularizației coroidiene) la tratamentul efectuat;– prezența efectelor adverse: endoftalmită, dezlipire de retină, hemoragie în vitros, cataractă– prezența fenomenelor alergice postinjecție.
VII. Prescriptori
Tratamentul se inițiază și se continuă de către medicul în specialitatea de oftalmologie.
B. Afliberceptum 114,3 mg/ml soluție injectabilă (face obiectul unui contract cost-volum)
I. Indicații
Afliberceptum 114,3 mg/ml soluție injectabilă este indicat la adulți pentru tratamentul
a. degenerescenței maculare legată de vârstă (DMLV) forma neovasculară (umedă), exclusiv în scopul identificării și raportării pacienților efectiv tratați pe această indicație, se codifică la prescriere prin codul 414 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
b. afectării acuității vizuale determinată de edemul macular diabetic (EMD), exclusiv în scopul identificării și raportării pacienților efectiv tratați pe această indicație, se codifică la prescriere prin codul 417 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
II. Criterii de includere în tratament– Pacienții cu degenerescență maculară legată de vârstă (DMLV) forma neovasculară (umedă);– Pacienții cu afectarea acuității vizuale determinată de edemul macular diabetic
II. Criterii de excludere– Hipersensibilitate la substanța activă aflibercept sau la oricare dintre excipienți– Infecție oculară sau perioculară activă sau suspectată– Inflamație intraoculară activă, severă
III. Tratament
Doze și Mod de administrare
Afliberceptum 114,3 mg/ml soluție injectabilă se administrează numai sub formă de injecții intravitreene.
Afliberceptum 114,3 mg/ml soluție injectabilă trebuie administrat numai de către un medic oftalmolog cu experiență în administrarea injecțiilor intravitreene.
Doza recomandată de Afliberceptum 114.3 mg/ml este de 8 mg aflibercept, echivalent cu 0,07 ml de soluție.
Doza este aceeași pentru indicațiile DMLVn și EMD.
Tratamentul cu afliberceptum este inițiat cu o injecție o dată pe lună pentru trei administrări consecutive.
Intervalele de administrare a injecției pot fi apoi extinse până la o dată la 4 luni, în funcție de raționamentul medicului cu privire la rezultatele vizuale și/sau anatomice. Ulterior, intervalele de tratament pot fi extinse și mai mult, până la 5 luni, cum ar fi cu o schemă de tratament și extindere, menținând în același timp rezultatele vizuale și/sau anatomice stabile.
Dacă rezultatele vizuale și/sau anatomice se deteriorează, intervalul de tratament trebuie scurtat corespunzător, la aprecierea medicului. Cel mai scurt interval dintre 2 injecții este de 2 luni în faza de întreținere.
În funcție de evaluarea medicului, programul vizitelor de monitorizare poate avea o frecvență mai mare decât cel al vizitelor pentru injectare.
Afliberceptum 114,3 mg/ml la doze lunare de 8 mg nu a fost studiat pentru mai mult de 3 doze consecutive.
Frecvența vizitelor de monitorizare trebuie să se bazeze pe starea pacientului și este la aprecierea medicului.
IV. Monitorizare
Imediat după injectarea intravitreeană, pacienții trebuie monitorizați pentru creșterea presiunii intraoculare.
După injectarea intravitreeană, pacienții trebuie instruiți să raporteze fără întârziere orice simptome sugestive de endoftalmită (ex. durere oculară, înroșirea ochiului, fotofobie, vedere încețoșată).
Nu este necesară monitorizarea între administrări.
Monitorizarea activității bolii poate include examen clinic, teste funcționale sau tehnici imagistice (ex. tomografie în coerență optică sau angiofluorografie).
V. Prescriptori
Tratamentul se inițiază și se continuă de către medicul în specialitatea de oftalmologie.
(la 08-01-2026, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 265 a fost modificat de Punctul 8 din ANEXA din 17 decembrie 2025 la ORDINUL nr. 2.039/2.016/2025, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 6 din 8 ianuarie 2026 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 266, cod (V001D): DCI DEFEROXAMINUM
Definiția afecțiunii
Supraîncărcarea cronică cu fier (hemosideroză) secundară transfuziilor repetate de concentrat eritrocitar în:– β-talasemia majoră și intermedia– sindroame mielodisplazice– aplazie medulară– alte anemii– boli hemato-oncologice politransfuzate
În absența tratamentului chelator de fier evoluția este progresivă spre deces prin multiple insuficiențe de organ datorate supraîncărcării cu fier.
Criterii de includere– pacienți cu β-talasemie majoră cu vârste peste 2 ani;– după transfuzia a aprox. 20 unități concentrat eritrocitar sau la o valoare a feritinei serice în jur de 1000 μg/l.
Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)
Dozele standard– la copii 20 - 40 mg/Kgc (nu se depășește 40 mg/Kgc)– la adult 50 - 60 mg/Kgc– în perfuzie subcutanată lentă pe parcursul a 8 - 12 ore/zi, minim 6 nopți/săptămână prin intermediul unei pompițe portabile;– în funcție de vârsta pacientului, greutate și nivelul feritinei serice cu păstrarea indexului terapeutic (doza medie zilnică de Desferal în mg/Kgc/valoarea feritinei serice în pg/l) sub 0,025;– se asociază vitamina C în doză limitată la 2 - 3 mg/Kgc/zi (oral și numai timpul perfuziei);
Chelarea intensivă cu deferoxamină - infuzie continuă 24 ore intravenos sau subcutanat are următoarele indicații:– persistența valorilor crescute ale feritinei serice;– boală cardiacă semnificativă;– înaintea sarcinii sau transplantului medular.
(doză 50 - 60 mg/Kgc/zi)
Monitorizarea tratamentului– la fiecare 3 luni:– feritina serică;– monitorizarea creșterii longitudinale și greutății corporale la pacienții pediatrici;– control oftalmologic și audiologic de specialitate înaintea începerii tratamentului și la 3 luni pentru pacienții cu concentrații plasmatice ale feritinei serice scăzute și anual în rest;– bianual evaluarea funcției cardiace;– anual evaluarea funcției endocrine.
Criterii de excludere din tratament
Reacții adverse:– sistemice cronice
● oculare;
● auditive;
● displazia cartilaginoasă a oaselor lungi și coloanei vertebrale asociate cu tulburări de creștere la copiii mici;
– sindrom pulmonar acut;– reacții senzitive generalizate;– reacții cutanate locale severe;– hipersensibilitate la deferoxamină (șoc anafilactic, angioedem)
Comorbidități:– insuficiență renală severă;– Non-responder
● nu este cazul
– Non-compliant
● datorită administrării subcutanate zilnice complianța este scăzută la tratament.
Prescriptori: medicul hematolog sau oncolog
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 267, cod (V002D): DCI DEFERASIROXUM
I. DEFINIȚIA AFECȚIUNII– Supraîncărcarea cronică cu fier (hemosideroză) secundară transfuziilor repetate de concentrat eritrocitar în
● beta-talasemia majoră și intermedia
● sindroame mielodisplazice
● aplazie medulară
● alte anemii
● boli hemato-oncologice politransfuzate
● transplant medular
– Sindroamele talasemice independente de transfuziile de sânge (NTDT)– Evoluție progresivă spre deces în absența tratamentului transfuzional și a tratamentului chelator de fier.
II. CRITERII DE INCLUDERE:– tratamentul supraîncărcării cronice cu fier secundară transfuziilor de sânge frecvente (≥7 ml masă eritrocitară/kg și lună) la pacienții cu beta-talasemie majoră, cu vârsta de 6 ani sau mai mult– atunci când tratamentul cu deferoxamină este contraindicat sau inadecvat la următoarele grupe de pacienți
● la pacienții copii cu beta-talasemie majoră, cu supraîncărcare cronică cu fier secundară transfuziilor de sânge (≥7 ml masă eritrocitară /kg și lună), cu vârsta cuprinsă între 2 și 5 ani,
● la pacienții adulți, copii și adolescenți cu beta-talasemie majoră cu supraîncărcare cu fier secundară transfuziilor de sânge ocazionale (<7 ml masă eritrocitară/kg și lună), cu vârsta de 2 ani sau mai mult,
● la pacienții adulți, copii și adolescenți, cu vârsta de 2 ani sau mai mult cu supraîncărcare cronica cu fier secundara transfuziilor repetate de concentrat eritrocitar în alte situații decat sindroamele talasemice (aplazia medulara, anemia diseritropietica, alte anemii ereditare, sindroame mielodisplazice, alte boli hemato-oncologice politransfuzate, transplant medlar)
– tratamentul supraîncărcării cronice cu fier care necesită tratament de chelare atunci când tratamentul cu deferoxamină este contraindicat sau inadecvat, la pacienți cu sindroame de talasemie independentă de transfuzii, cu vârsta de 10 ani și peste această vârstă
III. TRATAMENT (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)
E. Supraîncărcarea cronică cu fier (hemosideroză) secundară transfuziilor repetate
Doze:– după transfuzia a aprox. 20 unități masă eritrocitară sau concentrația serică de feritină >1000 μg/l
● doza inițială de 14 mg/Kgc/zi;
● poate fi avută în vedere administrarea unei doze zilnice inițiale de 21 mg/kg la pacienții care necesită reducerea nivelurilor ridicate de fer din organism și cărora li se administrează, de asemenea, peste 14 ml masă eritrocitară/kg și lună (aproximativ >4 unități/lună pentru un adult)
– la valori ale feritinei serice sub 1000 micrograme/l încărcarea cu fier este controlată cu o doză de 7 - 10 mg/Kgc/zi;– tratament zilnic în funcție de valoarea feritinei serice, pentru obținerea unei balanțe negative a fierului.
Ajustarea dozei– la fiecare 3 până la 6 luni, pe baza tendinței de evoluție a concentrației plasmatice a feritinei– ajustările dozei pot fi efectuate în trepte de 3,5 până la 7 mg/kg și vor fi adaptate răspunsului terapeutic individual al fiecărui pacient și obiectivelor terapeutice (menținerea sau reducerea încărcării cu fier)– la pacienții care nu sunt controlați în mod adecvat cu doze de 21 mg/kg (de exemplu concentrația plasmatică a feritinei persistă la valori peste 2500μg/l și nu indică o tendință de scădere în timp), pot fi avute în vedere doze de până la 28 mg/kg– la pacienții cărora li se administrează doze mai mari de 21 mg/kg: reduceri ale dozei în trepte de 3,5 până la 7 mg/kg după ce s-a realizat controlul (concentrația plasmatică a feritinei persistă sub 2500 μg/l și indică o tendință de scădere în timp)– la pacienții la care concentrația plasmatică de feritină a atins valoarea țintă (de regulă, între 500 și 1000 μg/l): reduceri ale dozei în trepte de 3,5 până la 7 mg/kg pentru menținerea nivelurilor de feritină în intervalul țintă.
Forma farmaceutică.– Deferasiroxum comprimate pentru dispersie orală 125 mg, 250 mg și 500 mg– Deferasiroxum comprimate filmate 180 mg, 360 mg
Deferasiroxum comprimate filmate demonstrează o biodisponibilitate mai mare comparativ cu cea a deferasiroxum, formula comprimate pentru dispersie orală. În cazul trecerii de la comprimate pentru dispersie orală la comprimate filmate, doza de comprimate filmate trebuie să fie cu 30% mai mică decât doza de comprimate pentru dispersie orală, rotunjită la un comprimat întreg.
Dozele corespondente pentru formulele diferite sunt prezentate în tabelul de mai jos.
Tabelul 1: Doze recomandate pentru supraîncărcarea cronică cu fier secundară transfuziilor de sânge
Comprimate
filmate/granule
Comprimate pentru dispersie orală
Transfuzii
Feritină
plasmatică
Doza inițială
14 mg/kg/zi
20 mg/kg/zi
După 20 unități (aprox. 100 ml/kg) de ME
sau
>1000 µg/l
Doze inițiale alternative
21 mg/kg/zi
30 mg/kg/zi
>14 ml/kg/lună de ME (aprox. >4 unități/lună pentru un adult)
7 mg/kg/zi
10 mg/kg/zi
<7 ml/kg/lună de ME (aprox. <2 unități/lună pentru un adult)
Pentru pacienții bine controlați cu
deferoxamină
O treime din doza de deferoxamină
Jumătate din doza de deferoxamină
Monitorizare Lunar
Interval-țintă 500-1000 µg/l
Trepte de ajustare (la fiecare 3-6 luni)
Creștere
3,5 - 7 mg/kg/zi Până la 28 mg/kg/zi
5-10 mg/kg/zi Până la 40 mg/kg/ zi
>2500 µg/l
Scădere
3,5-7 mg/kg/zi La pacienții tratați cu >21 mg/kg/zi
5-10 mg/kg/zi La pacienții tratați cu >30 mg/kg/zi
<2500 µg/l
Când se atinge valoarea-țintă
500-1000 µg/l
Doza maximă
28 mg/kg/zi
40 mg/kg/zi
Se va avea în vedere întreruperea tratamentului
<500 µg/l
F. Sindroame talasemice independente de transfuziile de sânge (NTDT)
Tratamentul de chelare trebuie început atunci când concentrația hepatică de fier [CHF] ≥ 5 mg Fe/g masă uscată [ms] sau concentrația plasmatică a feritinei în mod consecvent > 800 μg/l
Doza inițială
Doza zilnică inițială recomandată de deferasirox la pacienți cu sindroame de talasemie independentă de transfuzii este de 7 mg/kg corp
Ajustarea dozei– la fiecare 3 până la 6 luni de tratament, trebuie avută în vedere o creștere treptată a dozei cu câte 3,5 până la 7 mg/kg dacă CHF a pacientului este ≥ 7 mg Fe/g mu sau dacă feritina plasmatică este în mod consecvent > 2000 μg/l și nu prezintă o tendință descendentă, iar pacientul tolerează bine medicamentul. Dozele de peste 14 mg/kg nu sunt recomandate, deoarece nu există experiență cu doze peste acest nivel la pacienți cu sindroame de talasemie independentă de transfuzii.– dacă feritina plasmatică este ≤ 2000 μg/l, doza nu trebuie să depășească 7 mg/kg– la pacienții la care doza a fost crescută la > 7 mg/kg, se recomandă reducerea dozei la 7 mg/kg sau mai puțin atunci când CHF este < 7 mg Fe/g mu sau feritina plasmatică este ≤ 2000 μg/l– dacă feritină plasmatică < 300 μg/l, tratamentul trebuie oprit.
În cazul trecerii de la administrarea de comprimate pentru dispersie orală la utilizarea de comprimate filmate, doza administrată sub formă de comprimate filmate trebuie să fie cu 30% mai mică decât doza administrată sub formă de comprimate pentru dispersie orală, rotunjită până la cea mai apropiată concentrație a unui comprimat întreg.
Dozele corespondente pentru ambele forme farmaceutice sunt prezentate în tabelul de mai jos.
Tabelul 2: Doze recomandate pentru sindroame de talasemie independentă de transfuziile de sânge
Comprimate
filmate/granule
Comprimate pentru dispersie orală
Concentrație hepatică de fer (CHF)*
Feritină
plasmatică
Doza inițială
7 mg/kg/zi
10 mg/kg/zi
≥5 mg Fe/g ms
sau
>800 µg/l
Monitorizare
Lunar
Creștere
Trepte de ajustare
3,5 - 7 mg/kg/zi
5-10 mg/kg/zi
≥7 mg Fe/g ms
>2000 µg/l
(la fiecare 3-6 luni)
Scădere
3,5-7 mg/kg/zi
5-10 mg/kg/zi
<7 mg Fe/g ms
≤2000 µg/l
Doza maximă
14 mg/kg/zi 7mg/kg/zi
20 mg/kg/zi
10 mg/kg/zi
La adulți
neevaluat
si
≤2000 µg/l
La copii si adolescenți
Întreruperea tratamentului
<3 mg Fe/g ms
sau
<300 µg/l
Readministrarea tratamentului
Nerecomandată
*CHF este metoda preferată de determinare a supraîncărcării ferice.
IV. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI
Test
Frecvență
Feritinemie
lunar
Creatinemie
- de două ori înainte de începerea tratamentului
- săptămânal în prima lună după începerea tratamentului sau după modificarea dozei, lunar după aceea
Clearence al creatininei
- înainte de începerea tratamentului;
- săptămânal în prima lună după începerea tratamentului sau după modificarea dozei, lunar după aceea
Concentrații plasmatice ale transaminazelor
lunar
Proteinurie
la 3 luni
Indicatori ai funcției tubulare
după cum este necesar
Testare auditivă și oftalmologică
înainte de începerea tratamentului și apoi anual
V. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENT:– Reacții adverse
● creșteri persistente și progresive ale concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor hepatice;
● creșteri ale valorilor creatinemiei (> 33% fată de valoarea inițială) sau scăderi ale valorilor clearence-ului creatininei (< 60 ml/min.)
● modificări semnificative ale rezultatelor testelor auditive și oftalmologice;
● reacții grave de hipersensibilitate (șoc anafilactic și angioedemul).
– Co-morbidități
● insuficiența renală sau disfuncții renale semnificative;
● insuficiență hepatică severă;
– hipersensibilitate la substanța activă a deferasirox-ului sau la oricare dintre excipienți;– sarcina.
VI. PRESCRIPTORI:– medicul hematolog;– în județele în care nu există medic hematolog, prescripția poate fi făcută de medicul oncolog– medicul pediatru
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 268, cod (V003D): DCI SEVELAMER
Indicații
Administrarea sevelamer hidroclorid este recomandată ca terapie de linia a doua în tratamentul hiperfosfatemiei în BCR stadiul 5D în cazuri selecționate, la bolnavi dializați: cu hiperfosfatemie (> 5,5 mg/dL) persistentă chiar după 4 săptămâni de tratament adecvat (restricție dietetică de fosfați, ajustarea dozelor de săruri de calciu la conținutul în fosfați al alimentelor ingerate, adecvarea dializei) și după o cură scurtă (4 săptămâni) de hidroxid de aluminiu sau atunci când există contraindicații ale sărurilor de calciu [(calcificări ectopice extinse, hipercalcemie (calcemie totală corectată > 10,2 mg/dL, calciu ionic seric > 5,4 mg/dL), iPTH < 150 pg/mL (sub 2 - 3 x limita superioară a valorii normale a laboratorului) la două determinări consecutive].
Tratament
Ținta tratamentului
Controlul concentrației fosfaților serici (3,5 - 5,5 mg/dL).
Doze
Doza de inițiere:– 800 mg de 3 ori pe zi, la bolnavi care nu primeau anterior săruri de calciu, dacă fosfatemia este 5,6 - 7,5 mg/dL și la bolnavii anterior tratați cu săruri de calciu în doză < 3 g/zi;– 1,6 g de 3 ori pe zi, la bolnavi care nu primeau anterior săruri de calciu, dacă fosfatemia este > 7,5 mg/dL și la bolnavii anterior tratați cu săruri de calciu în doză > 3 g/zi.
Ajustarea dozei este recomandată după 2 - 3 săptămâni de tratament, în funcție de fosfatemie
1. > 5,6 mg/dL - se crește fiecare doză cu 400 - 800 mg;
2. între 3,5 - 5,5 mg/dL - se menține aceeași doză;
3. < 3,5 mg/dL - se scade fiecare doză cu 400 - 800 mg.
Monitorizare
1. calcemia (calciu ionic, calcemie totală corectată), fosfatemia și produsul fosfocalcic săptămânal până la atingerea valorilor țintă și la bolnavii în tratament concomitent cu activatori ai receptorilor vitaminei D, apoi lunar;
2. iPTH - semestrial (în absența tratamentului cu activatori ai receptorilor vitaminei D);
3. bicarbonatul seric - la 2 săptămâni interval în faza de inițiere a tratamentului, apoi lunar;
4. colesterolemia, trigliceridemia trebuie monitorizate trimestrial și probele de coagulare - semestrial.
Întreruperea administrării
Este recomandată în caz de scădere a fosfatemiei sub 3,5 mg/dL, persistentă chiar după scăderea dozelor la două determinări lunare consecutive.
Prescriptori
Prescrierea și monitorizarea tratamentului cu sevelamerum hidrocloricum va fi efectuată de către medicii nefrologi. Bolnavilor dializați nu li se pot prescrie și elibera rețete prin farmacii cu circuit deschis pentru sevelamerum hidrocloricum, deoarece tratamentul tulburărilor metabolismului mineral este inclus în serviciul de dializă
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 269, cod (V004D): DCI AMINOACIZI, INCLUSIV COMBINAȚII CU POLIPEPTIDE
Indicații
Tratamentul cu cetanalogi ai aminoacizilor esențiali este indicat pacienților cu Boală cronică de rinichi (BCR) stadiile
1. 4 și 5 (eRFG ≤ 30 mL/min/1.73 mp), stare de nutriție bună (SGA A/B, serinemie > 3 g/dL), complianță anticipată bună la dietă, pentru încetinirea degradării funcției renale și/sau întârzierea momentului inițierii tratamentului de substituție a funcțiilor renale la bolnavi cu BCR în stadiile 4 și 5.
2. 5D cu stare de nutriție alterată (SGA B/C, serinemie < 3 g/dL) și comorbidități (diabet zaharat, insuficiență cardiacă), pentru ameliorarea stării de nutriție.
Tratament
Ținta tratamentului
1. Reducerea/stoparea reducerii eRFG
2. Ameliorarea stării de nutriție (creșterea serinemiei, ameliorarea SGA)
Doze
1. Pacienții cu BCR stadiul 4 - 5: 1 tb/5 kg corp-zi, repartizată în 3 prize, la mese, în asociere cu modificarea dietei: aport de 30 - 35 kcal/kg/zi și de 0,3 g proteine/kg/zi (fără proteine cu valoare biologică mare), pe toată durata tratamentului;
2. Pacienți cu BCR stadiul 5D: 1 tb/5 kg corp-zi, repartizată în 3 prize, la mese, în asociere cu o dietă care asigură un aport de 30 - 35 kcal/kg/zi, pe toată durata tratamentului.
Monitorizarea bolnavilor
Presupune urmărirea: parametrilor funcției renale - lunar (eRFG, proteinurie), parametrilor metabolici - trimestrial (uree serică și urinară, calcemie, fosfatemie, bicarbonat seric); parametrilor stării de nutriție - semestrial (jurnal dietetic, indice de masă corporală, procent din masă corporală standard, masă grăsoasă, SGA), respectiv trimestrial (serinemie, proteină C reactivă).
Criterii de excludere din tratament
1. Apariția semnelor viscerale ale uremiei (pericardită, tulburări gastro-intestinale, encefalopatie), dezechilibre hidro-electrolitice severe și reducerea eRFG sub 10 mL/min, cu necesitatea inițierii dializei.
2. Refuzul sau non-complianța bolnavului față de protocolul dietetic/terapeutic.
3. Apariția semnelor de malnutriție protein-calorică (SGA C, albuminemie < 3 g/dL).
4. Lipsa de ameliorare a semnelor de malnutriție după 6 luni, la pacienții cu BCR stadiul 5D.
Prescriptori
Tratamentul va fi prescris de medici nefrologi.
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 270 cod (A09AA02): DCI PANCREATINUM (concentrația 35.000 U FE)
I. Indicație terapeutică:– tratamentul insuficienței pancreatice exocrine (IPE) determinată de afecțiuni cronice pancreatice (pancreatită cronică, pancreatectomie sau cancer pancreatic).
II. Diagnostic:– Diagnosticul IPE se bazează pe un examen clinic, pe evaluarea unor deficiențe nutriționale și pe o biotestare a elastazei fecale. Este confirmat de o analiză ELISA a elastazei fecale pe probe de scaun, considerată ca reflectând o insuficienta severă dacă valoarea elastazei fecale este sub 100 μ/g de scaun, normală dacă este mai mare de 200 μg/g de scaun și posibilă (reflectând o insuficiență pancreatică ușoară) între cele două valori.– Având în vedere beneficiile așteptate (calitatea vieții, pierderea în greutate, supraviețuirea), este important ca diagnosticul IPE să fie precoce pentru ca tratamentul cu enzime pancreatice să fie inițiat cu promptitudine.
III. Stadializarea afecțiunii:– Este necesară stabilirea diagnosticului de insuficiență pancreatică (testare elastază fecală), și stabilirea etiologiei insuficienței pancreatice (pancreatită cronică, postrezecție pancreatică, neoplazie pancreatică)– Insuficiența pancreatică în cadrul pancreatitei cronice: poate fi folosită clasificarea Manchester (tabel 1) sau criterii radiologice/ecoendoscopice pentru diagnostic și stadializare.
Tabel 1. Clasificarea Manchester a pancreatitei cronice (PC)
Forma ușoară. Cinci criterii esențiale
Elemente de PC la examinarea ERCP/IRM/CT Durere abdominală
Nu necesită analgezie regulat
Funcție endocrină și exocrină păstrate
Fără leziuni peri pancreatice
Forma moderată. Cinci criterii esențiale
Elemente de PC la examinarea ERCP/IRM/CT
Durere abdominală
Utilizare regulată (săptămânală) de analgezice opioide
Dovezi ale alterării funcției endocrine/exocrine
Fără leziuni peripancreatice
Stadiu final.
Elemente de PC la examinarea ERCP/IRM/CT
Unul sau mai multe dintre următoarele leziuni extrapancreatice
- Stricturi biliare
- Hipertensiune portală segmentară
- Stenoza duodenală
Plus cel puțin un criteriu dintre următoarele
- Diabet zaharat
- Steatoree
ERCP: colangiopancrcatografia endoscopică retrograda
IRM: imagistica prin rezonanță magnetică
CT: tomografie computerizată
– După pancreatectomie, IPE este cea mai frecventă complicație, dar nu întotdeauna imediată, cu excepția pancreatectomiilor totale. IPE este gestionat cu enzime pancreatice de substituție.– Cancerul de pancreas: evaluarea stării nutriționale a pacienților cu cancer pancreatic trebuie făcută întotdeauna cu grijă, în explorarea și urmărirea pre-terapeutică, fie la pacienții care pot fi operați, fie la cei care nu sunt rezecabili. Diagnosticul și gestionarea 1PE ar trebui să fie cât mai timpuriu posibil întrucât aceasta face parte din tratamentul suportiv. Acestea vizează îmbunătățirea calității vieții și a toleranței, precum și creșterea aderenței la tratamentele antitumorale.
IV. Criterii de includere:– Vârsta: fără limite de vârstă.– Elastaza fecală sub 100 μg/g de scaun.– Elastaza fecală între 100-200 μg/g în prezența semnelor clinice sugestive, la pacienți cu o cauză diagnosticată a IPE sau în prezența altor teste de laborator ce indică un sindrom de malabsorbție.– Prezenta cancerului pancreatic
● Cancerul local avansat sau metastatic indiferent de localizare - tratamentul substitutiv enzimatic se administrează întotdeauna
● Cefalic - independent de stadiul bolii și independent de valoarea elastazei fecale
● Corporeo-caudal - în prezența semnelor clinice sugestive sau a unor teste de malabsorbție pozitive
– Rezecția pancreatică
● în prezența semnelor clinice sugestive sau a unor teste de malabsorbție pozitive
V. Criterii de excludere din tratament
a) Nu sunt descrise.
b) Nu se cunosc date legate de fertilitate, utilizarea la femei însărcinate, sau care alăptează.
c) Reacții adverse severe - nu sunt descrise (posibile reacții anafilactice).
d) Riscuri potențiale importante pe termen lung: colopatie fibrozantă.
VI. Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)– Doza inițială recomandată de enzime, în funcție de greutate, este de 500 U-FE/kg/masă. Doza necesară pentru o masă este cuprinsă între 25.000 și 80.000 de U-FE și o jumătate de doză pentru o gustare (3 mese și 2 gustări).– Dozajul se stabilește în funcție de severitatea simptomelor iar dispariția steatoreei la pacienți sugerează un tratament eficient.– în practică se pot utiliza 25.000 - 50000 U-FE, administrate la fiecare dintre cele trei mese principale ale zilei, respectiv jumătate de doza la gustări. Se crește doza dacă este necesar.– Pentru pacienții la care indicația terapeutică este neoplazia, se recomandă 40000-50000 UFE la mesele principale, respectiv 25000 U-FE la gustare.
VII. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-biologici și periodicitate)– Parametrii clinici
● Optimizarea statusului nutrițional
● Ameliorarea deficitelor vitaminice
● Ameliorarea steatoreei
– Periodicitate: respectă periodicitatea de monitorizare a bolii de bază care a generat IPE (minim 6 luni - maxim 1 an între evaluări în prezența stabilității clinice).– Non-responder: nu există criterii de excludere/renunțare la medicația cu pancreatină.
VIII. Terapia adjuvantă recomandată în completarea tratamentului cu pancreatină– dieta - include abstinența de la alcool, abstinența la tutun, fracționarea meselor (mese reduse cantitativ, mai frecvente). Se recomandă o dieta normolipidică bogată în trigliceride cu lanț mediu.– suplimentare vitaminică -> vitamine liposolubile A,D,E,K (pot fi administrate inițial parenteral).
IX. Medici prescriptori: Tratamentul se inițiază de medicii din specialitatea gastroenterologie, medicină internă, oncologie și poate fi continuat și de medicii de familie în dozele și pe durata menționata în scrisoarea medicală.
(la 14-07-2021, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 270 a fost completat de Punctul 28. din ANEXA din 30 iunie 2021 la ORDINUL nr. 1.098/647/2021, publicată în MONITORUL OFICIAL nr. 697 bis din 14 iulie 2021 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 271, cod (B02BX06): DCI EMICIZUMAB
Date despre hemofilia A congenitală
Hemofilia A este o afecțiune hemoragică congenitală transmisă ereditar X-linkat, caracterizată prin sinteza cantitativ diminuată sau calitativ alterată a factorului de coagulare VIII și care se caracterizează prin sângerări spontane sau traumatice.
Conform datelor Federației Mondiale de Hemofilie (WFH) și ale Consorțiului European de Hemofilie (EHC), nu există diferențe notabile ale incidenței hemofiliei congenitale, legate de zona geografică, rasă sau de nivelul socio-economic.
Prevalența bolii este de aproximativ 25 de cazuri la 100.000 persoane de sex masculin, respectiv 1 bolnav la 10.000 persoane din populația totală. În medie, 80-85% din cazuri sunt reprezentate de hemofilia A iar proporția formelor severe (nivelul FVIII < 1%) este de 50-70%.
Complicații ale hemofiliei
Expunerea la concentratele de factor VIII poate fi asociată cu dezvoltarea de aloanticorpi neutralizanți anti factor-VIII (inhibitori), care reduc efectul hemostatic al concentratelor de FVIII, astfel încât tratamentul devine ineficient. Frecvența inhibitorilor este de aproximativ 15-30% la pacienții cu hemofilie A.
Apariția anticorpilor anti factor-VIII este una dintre cele mai serioase complicații ale terapiei de substituție la pacienții cu hemofilie congenitală.
Inhibitorii apar cel mai frecvent la pacienții cu forme severe de boală comparativ cu cei care au forme ușoare sau moderate de hemofilie A. Controlul sângerărilor este o mare provocare la pacienții cu hemofilia A și inhibitori în comparație cu cei fără inhibitori. Inhibitorii de factor VIII au un risc crescut de complicații musculoscheletale, durere, limitări din punct de vedere fizic care pot impacta major calitatea vieții.
DCI EMICIZUMAB este un anticorp monoclonal umanizat modificat de tip imunoglobulină G4 (IgG4), cu structură de anticorp bispecific, indicat ca tratament profilactic de rutină pentru prevenirea sângerărilor sau pentru reducerea frecvenței episoadelor de sângerare la pacienții cu hemofilie A, care prezintă inhibitori de factor VIII Emicizumab se leagă simultan de factorul IX activat și de factorul X, reconstituind astfel funcția factorului VIII activat deficitar, care este necesar pentru o hemostază eficientă.
Emicizumab nu prezintă nicio conexiune structurală sau omologie secvențială cu factorul VIII și, prin urmare, nu induce sau stimulează dezvoltarea de inhibitori ai factorului VIII.
I. Indicația terapeutică (face obiectul unui contract cost-volum)
1. Emicizumab este indicat ca tratament profilactic de rutină pentru episoadele de sângerare la pacienții cu hemofilie A (deficiență congenitală de factor VIII), care prezintă inhibitori de factor VIII.
2. Emicizumab este indicat ca tratament profilactic de rutină pentru episoadele de sângerare la pacienții cu hemofilie A severă (deficiență congenitală de factor VIII, FVIII < 1%) care nu prezintă inhibitor de factor VIII.
3. Emicizumab este indicat ca tratamentul profilactic de rutina pentru episoadele de sângerare la pacienții cu hemofilie A (deficit congenital de factor VIII), care nu prezintă inhibitori de factor VIII, având forme moderate ale bolii (FVIII > 1% și < 5%), cu fenotipul sângerării sever.
II. Criterii de includere
1. Hemofilia A cu inhibitori de FVIII: pacienți din toate grupele de vârstă (copii, adolescenți și adulți), cu hemofilie A congenitală
● care prezintă inhibitori de FVIII, nou diagnosticați sau
● care prezintă inhibitori de FVIII, cărora li s-a administrat anterior tratament episodic ("la nevoie") sau profilactic cu agenți de bypass (CCPa și rFVIIa).
2. Hemofilia A fără inhibitori de FVIII: pacienți din toate grupele de vârstă (copii, adolescenți și adulți), cu hemofilie A congenitală:– care nu prezintă inhibitori de FVIII, având forme severe (FVIII < 1%) sau forme moderate ale bolii (FVIII > 1% și < 5%) cu fenotipul sângerării sever, nou diagnosticați sau– care nu prezintă inhibitori de FVIII, având forme severe (FVIII < 1%) sau forme moderate ale bolii (FVIII > 1% și < 5%) cu fenotipul sângerării sever, cărora li s-a administrat anterior tratament episodic ("la nevoie") sau profilactic cu concentrate de factor VIII.
III. Criterii de excludere
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați: L-arginină, Lhistidină, L-acid aspartic, poloxamer 188, apă pentru preparate injectabile.
IV. Tratament
Recomandări pentru inițierea tratamentului cu emicizumab
Tratamentul (inclusiv profilaxia de rutină) cu substanțe hemostatice de bypassing (de exemplu CCPa și rFVIIa) trebuie întrerupt în ziua precedentă inițierii terapiei cu emicizumab.
Profilaxia cu factor VIII poate fi continuată în primele 7 zile ale tratamentului cu emicizumab.
Emicizumab este destinat exclusiv utilizării subcutanate și trebuie administrat cu respectarea tehnicilor adecvate de asepsie.
Doze
Doză de încărcare
3 mg/kg o dată pe săptămână în primele 4 săptămâni.
Schema terapeutică a dozei de încărcare este aceeași, indiferent de schema terapeutică a dozei de întreținere.
Doza de întreținere
1,5 mg/kg o dată pe săptămână, sau
3 mg/kg la fiecare două săptămâni, sau
6 mg/kg la fiecare patru săptămâni.
Schema terapeutică a dozei de întreținere trebuie aleasă pe baza preferințelor medicului și a pacientului/aparținătorului acestuia pentru a îmbunătăți aderența la tratament.
Calcularea dozelor
Doza (exprimată în mg) și volumul (exprimat în ml) necesare pentru fiecare pacient trebuie calculate după cum urmează
● Doza de încărcare (3 mg/kg) o dată pe săptămână pentru primele 4 săptămâni:– Greutatea corporală a pacientului (kg) x doza (3 mg/kg) = cantitatea totală (mg) de emicizumab care trebuie administrată
● Urmată de o doză de întreținere fie de 1,5 mg/kg o dată pe săptămână, fie de 3 mg/kg la fiecare două săptămâni sau de 6 mg/kg la fiecare patru săptămâni, începând cu săptămâna 5:– Greutatea corporală a pacientului (kg) x doza (1,5 mg/kg, 3 mg/kg sau 6 mg/kg) = cantitatea totală (mg) de emicizumab care trebuie administrată
● Volumul total de emicizumab care trebuie administrat subcutanat trebuie calculat după cum urmează:– Cantitatea totală (mg) de emicizumab care trebuie administrată ÷ concentrația flaconului (mg/ml) = volumul total de emicizumab (ml) care trebuie administrat.
Nu trebuie combinate în aceeași seringă diferite concentrații de emicizumab (30 mg/ml și 150 mg/ml) atunci când se constituie volumul total care trebuie administrat.
Nu trebuie administrat un volum mai mare de 2 ml per injecție.
Durata tratamentului
Emicizumab este destinat tratamentului profilactic pe termen lung.
Ajustări ale dozei pe durata tratamentului
Nu există recomandări privind ajustările dozei de emicizumab.
Omiterea sau întârzierea administrării dozelor
Dacă pacientul omite să administreze una dintre injecțiile subcutanate de emicizumab programate, acesta trebuie instruit să administreze doza omisă cât mai curând posibil, până la o zi înainte de ziua programată pentru administrarea dozei următoare. Pacientul va administra doza următoare conform programului obișnuit de administrare. Pacientul nu trebuie să administreze două doze în aceeași zi pentru a compensa doza omisă.
V. Monitorizarea (clinică și de laborator) tratamentului cu emicizumab
Pe baza studiilor preclinice, s-a precizat posibilitatea apariției fenomenului de hipercoagulare în cazul administrării de rFVIIa sau FVIII în asociere cu emicizumab. Emicizumab crește potențialul de coagulare, prin urmare doza de FVIIa sau FVIII necesară pentru a atinge hemostaza poate fi mai mică în cazul în care se administrează tratament profilactic cu emicizumab.
Experiența în cazul administrării concomitente de medicamente antifibrinolitice și CCPa sau rFVIIa la pacienții cărora li se administrează tratament profilactic cu emicizumab este limitată.
Cu toate acestea, trebuie să se ia în considerare posibilitatea apariției de evenimente trombotice în cazul în care medicamentele antifibrinolitice sunt utilizate în asociere cu CCPa sau rFVIIa la pacienții tratați cu emicizumab.
Testele de laborator care sunt sau nu sunt influențate de prezența emicizumab, sunt menționate în tabelul de mai jos. Din cauza timpului de înjumătățire plasmatică prelungit, aceste efecte asupra testelor de coagulare pot persista timp de până la 6 luni după administrarea ultimei doze.
Rezultate ale testelor de coagulare influențate și neinfluențate de emicizumab
Rezultate influențate de emicizumab
Rezultate neinfluențate de emicizumab
- Timp de tromboplastină parțial activat (aPTT)
- Teste Bethesda (pe bază de coagulare) de determinare a titrurilor de inhibitor pentru FVIII
- Teste de determinare într-o etapă a unui singur factor, pe baza aPTT
- Test pe baza aPTT de determinare a rezistenței la proteina C activată (APC-R)
- Timp de coagulare activat (ACT)
- Teste Bethesda (susbstrat cromogenic de origine bovină) de determinare a titrurilor de inhibitor pentru FVIII
- Timpul de trombină (TT)
- Teste de determinare într-o etapă a unui singur factor, pe baza PT
- Testele cromogenice cu reactivi bovini pentru FVIII
- Determinări imunologice (de exemplu, ELISA, metode turbidimetrice)
- Teste genetice pentru factori de coagulare (de exemplu, Factorul V Leiden, Protrombină 20210)
VI. Recomandări pentru gestionarea sângerărilor acute (spontane)
1. Pacienți cu hemofilie A și inhibitori de factor VIII
În ciuda eficacității ridicate în prevenirea evenimentelor de sângerare, mai pot apărea evenimente de sângerare spontană la pacienții cu profilaxie cu emicizumab, ceea ce pentru această categorie de pacienți va însemna probabil, necesitatea utilizării concomitente a terapiilor hemostatice alternative.
a. Abordarea generală a sângerărilor spontane: emicizumab este foarte probabil să transforme fenotipul sângerării într-unul mai puțin sever. Dată fiind ameliorarea hemostazei la pacienții tratați cu emicizumab în profilaxie, abordarea curentă de a trata la primele semne și simptome de sângerare, trebuie să se schimbe pentru unele cazuri. Sângerările semnificative și severe sau cele amenințătoare de viață, în continuare trebuie tratate prompt. Cu toate acestea, este necesară o evaluare suplimentară a acuzelor articulare și musculare înaintea tratamentului cu un agent hemostatic suplimentar.
b. Precauții privind doza și durata terapiei cu agenți de bypass
● Episoadele de sângerare acută se pot trata cu Factor VII de coagulare activat recombinant (rFVIIa) cu o doză de 90-120 μg/kg, ca doză inițială. Marea majoritate a sângerărilor ar putea fi tratate cu 1-3 doze, administrate la intervale de 2 ore.
● Administrarea de CCPa pentru sângerările spontane la pacienții aflați în tratament cu emicizumab trebuie evitată, iar rFVIIa trebuie să fie prima opțiune pentru tratament.
● Dacă se administrează CCPa, doza nu va trebui să fie mai mare de 50 U/kg ca doză inițială și nu va depăși 100 U/kg/zi. Durata terapiei cu CCPa trebuie minimizată, existând riscul de apariție a trombozei și a microangiopatiei trombotice la administrarea pe perioade mai mari de 24 ore, în special cu doze de peste 100 U/kg/zi.
● Dozele repetate de agenți de bypass, oricare dintre ei ar fi utilizat, dincolo de recomandările de mai sus, se fac sub supravegherea medicului cu expertiza în domeniu, luând în considerare evaluarea severității sângerărilor înainte de a se repeta dozele.
● Pentru sângerările semnificative care nu răspund la agenții de bypass, se va lua în considerare utilizarea de factor VIII de origine porcină sau factor VIII uman dacă asigură eficiența hemostatică (în cazul pacienților cu titru mic de inhibitori). Utilizarea acestor agenți permite de asemenea monitorizarea terapeutică cu ajutorul testelor cromogenice cu substrat de origine bovină.
2. Pacienți cu hemofilie A severă fără inhibitori de factor VIII
În ciuda eficacității ridicate în prevenirea evenimentelor hemoragice, mai pot apărea episoade de sângerare acută la pacienții tratați cu profilaxie cu emicizumab, ceea ce, în cazul pacienților cu hemofilie A fără inhibitori, va însemna probabil necesitatea utilizării concomitente a terapiei de substituție cu factor FVIII. Nu au fost observate evenimente adverse grave legate de utilizarea concomitentă a concentratelor de FVIII la pacienții aflați în profilaxie cu emicizumab. Mai exact, nu au fost observate evenimente trombotice sau de microangiopatie trombotică. Mai jos sunt câteva recomandări specifice care trebuie luate în considerare în acest grup de pacienți.
a. Abordare generală a sângerării spontane: Emicizumab transforma fenotipul sângerării într-unul mai puțin sever, cu o reducere semnificativă a episoadelor hemoragice care necesită tratament. Sângerările semnificative și severe sau cele amenințătoare de viață, în continuare trebuie tratate prompt.
b. Toate concentratele de FVIII (cu timp de înjumătățire standard sau timp de înjumătățire prelungit) pot fi utilizate pentru evenimentele de sângerare acută. Dozarea trebuie să urmeze aceleași recomandări ca atunci când pacientul se afla în terapie de substituție cu factor FVIII (cu utilizarea de teste cromogenice de evaluare a FVIII).
VII. Recomandări privind managementul intervențiilor chirurgicale cu emicizumab
Siguranța și eficacitatea emicizumab nu au fost evaluate în mod formal în cazul intervențiilor chirurgicale. În studiile clinice, pacienții au avut intervenții chirurgicale fără întreruperea tratamentului profilactic cu emicizumab.
Deși emicizumab ameliorează hemostaza, el nu o normalizează. Acest aspect important este de reținut când se planifică un control hemostatic în cadrul unei intervenții chirurgicale. În cadrul studiilor clinice, unii pacienți au prezentat un control al hemostazei adecvat doar cu emicizumab pentru intervenții chirurgicale minore, în timp ce alții nu. Această situație este similară cu ceea ce s-a observat în timp la pacienții cu hemofilie formă moderată.
● Intervențiile chirurgicale trebuie să fie efectuate în centre cu experiență și cu acces la testele necesare de laborator.
● Intervențiile chirurgicale la cerere ar trebui efectuate după ce pacienții au finalizat faza de inițiere a tratamentului cu emicizumab și sunt în faza de menținere cu o doză fixă, stabilită.
● Emicizumab în monoterapie - această abordare nu ar trebui să se presupună ca fiind adecvată pentru cazul intervențiilor chirurgicale majore unde standardele actuale de tratament sunt de a menține nivelurile de factor în limitele recomandate de ghidurile internaționale pentru pacienții cu hemofilie supuși intervențiilor chirurgicale.
● Monitorizarea îndeaproape a controlului sângerărilor, ca și accesul la teste specifice de laborator pentru monitorizarea terapiei (ex. teste cromogenice de evaluare a FVIII, la pacienții cu hemofilie fără inhibitori sau cu titru mic de inhibitori tratați adițional cu concentrat de FVIII sunt de o importanță maximă atunci când se decid planurile terapeutice pentru pacienții tratați cu emicizumab ce au nevoie de proceduri chirurgicale.
● Pentru proceduri și intervenții chirurgicale majore unde sângerarea poate conduce la complicații serioase, pacienților cu inhibitori trebuie să li se administreze factor rFVIIa , pre și post operator, conform ghidurilor internaționale, pentru a menține hemostaza în parametrii de eficiență vizată-
● Medicii sunt avertizați să ia în considerare faptul că complicațiile hemoragice cauzate de intervențiile chirurgicale la pacienții cu hemofilie depășesc încă cu mult complicațiile trombotice în frecvență și morbiditate / mortalitate.
VIII. întreruperea tratamentului
Pacienții care urmează tratament profilactic cu emicizumab trebuie monitorizați pentru apariția evenimentelor de tromboembolism atunci când li se administrează concomitent CCPa.
Medicul trebuie să sisteze imediat administrarea CCPa și să întrerupă terapia cu emicizumab în cazul în care apar simptome clinice și/sau rezultate ale analizelor de laborator sugestive pentru microangiopatie trombotica (MAT) și să abordeze terapeutic cazul, după cum este indicat clinic.
IX. Reluare tratament
După rezoluția MAT, medicii și pacienții/aparținătorii trebuie să analizeze, în funcție de caz, riscurile și beneficiile reluării tratamentului profilactic cu emicizumab.
X. Prescriptori
Medici cu specialitatea hematologie, oncologie și hematologie pediatrică sau medicii cu specialitatea pediatrie, medicină internă în baza scrisorii medicale/recomandării/biletului de externare emisă/emis de de un medic cu specialitatea hematologie sau oncologie și hematologie pediatrică,
(la 03-01-2025, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 271, cod (B02BX06): DCI EMICIZUMAB a fost modificat de Punctul 8. din ANEXA din 30 decembrie 2024 aprobată prin ORDINUL nr. 6.328/2192/2024, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1 din 3 ianuarie 2025 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 272, cod (A16AA04): DCI MERCAPTAMINUM
Introducere
Cistinoza nefropatică (CN) este o boală genetică lizozomală, o anomalie de stocare, extrem de rară, transmisă pe cale autozomal recesivă, cu progresie către boală cronică de rinichi și deces prematur.
Se manifestă încă din fragedă copilărie și e produsă de acumularea anormală de cistină în celule și insuficiență renală progresivă.CN este extrem de rară, afectând doar unul la 100.000 - 200.000 de nou-născuți vii și are o prevalență de aproximativ la un milion de locuitori. În anul 2014 existau aproximativ 2000 de pacienți cu această boală în lume. În ceea ce privește România, nu sunt disponibile date epidemiologice, deoarece Institutul Național de Statistică nu raportează cazurile de cistinoză nefropatică. Numărul estimat al pacienților cu cistinoză nefropatică în România, ar fi undeva între 30 și 40 de cazuri.
CN este o boală genetică de stocare lizozomală cauzată de o mutație a genei CTNS; această mutație determină o scădere marcată a cistinozinei, proteina care transportă cistina în afara lizozomilor. Cistina se acumulează în interiorul lizozomilor unde formează cristale, odată cu creșterea concentrației sale, producând afectarea și insuficiența structurilor renale și mai târziu a altor organe.
Fără tratament, evoluția bolii este necruțătoare, spre deces. Speranța de viață a pacienților cu CN este mult mai mică decât a populației generale. Fiind o boală cronică care afectează în final mai multe organe și sisteme, CN reprezintă o povară grea asupra pacienților și a familiilor/îngrijitorilor acestora. Pacienții suferă de o scădere semnificativă a calității vieții lor legată de starea de sănătate și de o afectare a funcțiilor cognitive și comportamentale, a școlii, comparativ cu colegii lor de vârstă și sex.
Momentan nu există tratament curativ pentru CN. Tratamentul bolii se concentrează pe prevenirea și întârzierea complicațiilor renale și extra renale, precum și pe creșterea speranței de viață. Tratamentul de eliminare a cistinei cu cisteamină, care facilitează eliminarea cistinei lizozomale din majoritatea țesuturilor reprezintă terapia esențială în CN. Tratamentul precoce și adecvat cu cisteamină este esențial pentru obținerea unor rezultate clinice optime și o îmbunătățire a prognosticului pacientului.
I. Criterii de eligibilitate pentru includerea în tratamentul cu cisteamină sub formă de mercaptamină bitartrat
Primele semne clinice ale cistinozei nefropatice apar între 3 - 12 luni de viață, cauza principală fiind afectarea capacității de reabsorbție la nivelul tublor proximali, ce conduce la un sindrom Fanconi. Sindromul Fanconi este o afectare gravă a tubilor proximali renali în care importanți nutrienți și ioni (glucoză, bicarbonați, fosfați, acid uric, potasiu și sodiu) sunt excretați anormal în urină. Excreția excesivă a sodiului și a apei duce la poliurie, polidipsie și deshidratare acută. Anterior posibilității de transplant renal, majoritatea copiilor cu CN cedau sub povara bolii undeva în jurul vârstei de 10 ani, ca o consecință directă a sindromului Fanconi. Deficitul de creștere și rahitismul sunt deseori prezente la prima vizită la medic, acestea fiind cauzate în mare parte de hipopotasemie. Alte modificări frecvent întâlnite în stadiile timpurii includ glucozurie, proteinurie, acidoză metabolică, hipopotasemie și hipouricemie. Declinul progresiv al funcției de filtrare glomerurală începe după vârsta de 6 ani și duce către insuficiență renală (boală cronică de rinichi) în jurul vârstei de 10 ani. Deși transplantul renal vindecă sindromul Fanconi, el nu elimină nici complicațiile rezultate în urma insuficienței renale de lungă durată - cum ar fi osteodistrofia renală, nici complicațiile la nivelul altor organe și sisteme. Chiar și după transplant renal, pacienții cu CN continuă să aibă manifestări extra renale.
Cistinoza nefropatică reprezintă o povară grea pentru pacienți și familiile acestora. Complicațiile bolii necesită un management complex și costisitor, precum dializă și/sau transplant renal. CN reprezintă de asemenea o povară economică substanțială asupra sistemului de sănătate, constând în costul pentru terapia de substituție renală, spitalizări, tratamente concomitente și pierderea productivității pentru viitor.
1. Principalele manifestări din CN
a) Simptome renale
● Sindromul Fanconi este caracterizat de insuficiența generalizată a tubilor proximali în a resorbi apă, electroliți, bicarbonați, calciu, glucoză, fosfați, carnitină, aminoacizi și alte proteine. Poate cauza poliurie, polidipsie, vărsături, constipație și deshidratare. Deteriorarea tubulară renală prezentă la momentul diagnosticului este de cele mai multe ori ireversibilă. Se asociază cu atrofie și moarte prematură a celulelor renale.
b) Simptome extrarenale
● Pacientul cu cistinoză, tipic, are părul blond deschis și ochii albaștri, deși boala poate să apară și la bruneți.
● Retardul de creștere este cea mai comună trăsătură, pacienții atingând la vârsta adultă o talie cuprinsă între 124 și 136 de cm.
● Ochii sunt afectați timpuriu prin depunerea cistinei în cornee și conjunctivă, ceea ce duce la apariția fotofobiei, lăcrimării excesive și uneori a blefarospasmului. Pot să apară depigmentări retiniene neregulate și periferice și poate fi necesară corectarea vederii la copiii de peste 10 ani.
● Alte complicații extrarenale sunt: hepatomegalia, splenomegalia, hipotiroidismul, miopatia, diabetul zaharat insulino-dependent (secundar uneori dializei peritoneale folosind soluții glucozate sau transplantului renal, după corticoterapie și în unele cazuri, tranzitor), niveluri plasmatice scăzute ale testosteronului la băieți și pubertatea întârziată, afectări ale sistemului nervos central (după vârsta de 20 de ani) incluzând calcificări sau atrofie cerebrală, dificultăți de mers, înghițire, pierderea progresivă a vorbirii și diminuarea funcțiilor intelectuale, chiar orbirea.
● În mod particular copiii pot prezenta apetit capricios, cu preferințe pentru mâncare sărată, condimentată și fierbinte și pentru anumite alimente încă de la vârsta de 2 ani.
● În forma intermediară, din adolescență, evoluția clinică este mai blândă, primele simptome apar în jurul vârstei de 8 ani, manifestările sindromului Fanconi fiind mai puțin severe, iar insuficiența renală terminală apare după vârsta de 15 ani.
2. Criterii de confirmare a diagnosticului CN
● Genetic: Gena CTNS, care codifică cistinozina, este localizată pe brațul scurt al cromozomului 17 (p13). Cea mai frecventă mutație din Europa de Nord este o ștergere de 57 de kb care reprezintă aproximativ 75% din toate cazurile de cistinoză nefropatică. Diagnosticul trebuie confirmat cât mai curând posibil, deoarece inițierea timpurie a tratamentului cu cisteamină are un impact considerabil asupra prognosticului pe termen lung. Diagnosticul se poate stabili și prenatal prin analiza mostrelor de ADN izolate din vilozitățile corionice sau din celulele prezente în lichidul amniotic.
● Serologic: diagnosticul poate fi confirmat prin dozarea cistinei leucocitare (CL) cu valori crescute. Determinarea CL necesită laboratoare specializate și trebuie utilizate valorile de referință locale.
Dozarea CL în PMN (nmol cistina/mg proteina)
● Subiecți sănătoși 0.04-0.16
● Heterozygoți 0.14-0.57
● Pacienți cu diagnostic pozitiv > 1
Dozarea CL în fibroblaști (nmol cistina/mg proteina)
● Subiecți sănătoși 0-0.23
● Pacienți cu diagnostic pozitiv > 2.5
Oftalmologic: confirmarea cristalelor de cistină corneene, prin examenul lămpii cu fantă. Cristalele de cistină din cornee pot să nu fie evidente în primele luni de viață, dar sunt întotdeauna prezente spre vârsta de 16 luni la pacienții netratați.
Analize complementare: Sumarul de urină prezintă, de obicei, o importanță specifică scăzută, remarcându-se glucozurie excesivă și albuminurie ușoară. Creatinina serică este în general normală la copiii mici, cu excepția cazului în care pacienții sunt deshidratați.
3. Indicațiile terapiei cu cisteamină sub formă de mercaptamină bitartrat în CN
Tratamentul specific al CN implică terapie de lungă durată de eliminare a cistinei (CDT) cu cisteamină - un aminotiol care intră în lizozom unde se leagă de cistină eliminând-o din lizozom și astfel reducând dăunătoarea acumulare a cistinei. Transplantul renal și terapia CDT de lungă durată au crescut speranța de viață a pacienților cu CN. Tratamentul de succes al CN necesită un diagnostic cât mai precoce deoarece cu cât începe mai repede terapia CDT, cu atât rezultatele clinice sunt mai bune; obiectivarea eficienței tratamentului se face prin măsurarea valorilor cistinei leucocitare. Tratamentul cu cisteamină a ajutat în particular la îmbunătățirea funcției renale, întârziind progresia către boală cronică de rinichi. Totuși, aderența strictă la tratament și terapia de lungă durată cu cisteamină sunt absolut necesare pentru a menține valorile cistinei cât mai aproape de normal; se întârzie astfel și alte complicații ale bolii, cum ar fi diabetul zaharat și tulburările neuromusculare. Stricta aderență la posologia de cisteamină este extrem de importantă, regularitatea tratamentului stând la baza eficacității în reducerea acumulării de cistină.
4. Obiectivele terapiei cu cisteamină sub formă de mercaptamină bitartrat în CN
Este indicat pentru tratamentul CN confirmate. Cisteamina reduce acumularea de cistină în unele celule (de exemplu leucocite, celule musculare și hepatice) la pacienții cu cistinoză nefropatică și întârzie dezvoltarea insuficienței renale și progresia către boală renală în stadiu final, în cazul în care tratamentul este inițiat în primele faze ale bolii.
II. Stabilirea schemei de tratament cu cisteamină sub formă de mercaptamină bitartrat în CN
Obiectivul terapeutic: tratamentul cu cisteamină sub forma de mercaptamină bitartrat trebuie inițiat sub supravegherea unui medic cu experiență în tratamentul cistinozei.
● Trecerea pacienților de la capsule de cisteamină bitartrat cu eliberare imediată Pacienții cu cistinoză care utilizează cisteamină bitartrat cu eliberare imediată pot fi trecuți la o doză zilnică totală de cisteamină sub formă de mercaptamină bitrartrat egală cu doza zilnică totală anterioară de cisteamină bitartrat cu eliberare imediată. Doza totală zilnică trebuie divizată în două și administrată o dată la 12 ore. Doza maximă recomandată de cisteamină este de 1,95 g/mp/zi. Nu se recomandă utilizarea dozelor mai mari de 1,95 g/mp/zi. Pacienților care sunt trecuți de la cisteamină bitartrat cu eliberare imediată la cisteamină sub formă de mercaptamină bitartrat trebuie să li se măsoare concentrațiile de cistină leucocitară la 2 săptămâni, iar apoi la fiecare 3 luni, pentru evaluarea dozei optime, astfel cum a fost descris mai sus.
● Pacienți adulți diagnosticați recent trebuie să înceapă cu administrarea cu 1/6 până la 1/4 din doza de întreținere țintă pentru cisteamină sub formă de mercaptamină bitartrat. Doza de întreținere țintă este de 1,3 g/mp/zi, împărțită în două doze administrate la fiecare 12 ore. Doza trebuie crescută dacă există un grad adecvat de toleranță și dacă concentrația de cistină leucocitară rămâne > 1 nmol de hemicistină/mg de proteină (măsurată prin analiza leucocitară mixtă). Doza maximă recomandată de cisteamină este de 1,95 g/mp/zi. Nu se recomandă utilizarea dozelor mai mari de 1,95 g/mp/zi.
● Copii și adolescenți diagnosticați recent: doza de întreținere țintă de 1,3 g/mp/zi poate fi aproximată în conformitate cu tabelul următor care ține cont de suprafață și de greutate.
Greutate în kilograme
Doza recomandată în mg la fiecare 12 ore*
0 - 5
200
5 - 10
300
11 - 15
400
16 - 20
500
21 - 25
600
26 - 30
700
31 - 40
800
41 - 50
900
> 50
1000
* Pot fi necesare doze mai crescute pentru atingerea concentrației țintă de cistină leucocitară. Nu se recomandă utilizarea dozelor mai mari de 1,95 g/mp/zi
Grupe speciale de pacienți
● pacienți cu tolerabilitate scăzută au totuși beneficii semnificative în cazul în care concentrațiile cistinei leucocitare sunt sub 2 nmol hemicistină/mg proteină (măsurată prin analiza leucocitară mixtă). Doza de cisteamină poate fi crescută până la un maximum de 1,95 g/mp/zi pentru a se atinge această valoare. Doza de 1,95 g/mp/zi de cisteamină bitartrat cu eliberare imediată a fost asociată cu o creștere a ratei de întrerupere a tratamentului din cauza intoleranței și cu o incidență crescută a reacțiilor adverse. În cazul în care cisteamina este greu tolerată inițial din cauza simptomelor de la nivelul tractului gastrointestinal sau a erupțiilor cutanate tranzitorii, tratamentul trebuie întrerupt temporar, iar apoi reluat la o doză mai mică, urmată de creșterea progresivă până valoarea dozei adecvate.
● pacienți care efectuează ședințe de dializă sau post-transplant: ocazional, s-a observat că unele forme de cisteamină sunt mai puțin tolerate (adică provoacă mai multe reacții adverse) la pacienții care efectuează ședințe de dializă. La acești pacienți se recomandă monitorizarea strictă a concentrațiilor de cistină leucocitară.
● pacienți cu insuficiență renală: în general, ajustarea dozelor nu este necesară, dar concentrațiile de cistină leucocitară trebuie monitorizate.
● pacienți cu insuficiență hepatică: în general, ajustarea dozelor nu este necesară, dar concentrațiile de cistină leucocitară trebuie monitorizate.
Mod de administrare
● Acest medicament poate fi administrat prin înghițirea capsulelor intacte, precum și prin presărarea conținutului capsulelor (granule cu înveliș de protecție gastro-rezistent) pe alimente sau prin administrarea prin sondă gastrică. Capsulele sau conținutul acestora nu trebuie zdrobite sau mestecate.
● Doze omise: dacă o doză este omisă, aceasta trebuie să fie administrată cât mai curând posibil. Dacă pacientul își amintește de omiterea dozei cu mai puțin de patru ore înainte de următoarea doză, va renunța la doza omisă și va reveni la schema obișnuită de tratament. Nu se va dubla doza.
● Administrarea cu alimente: cisteamina bitartrat poate fi administrată cu suc de fructe acid sau cu apă. Cisteamina bitartrat nu trebuie administrată cu alimente bogate în lipide sau proteine sau cu alimente înghețate, cum este înghețata. Pacienții trebuie să încerce să evite în mod constant mesele și produsele lactate timp de cel puțin 1 oră înainte și 1 oră după administrarea cisteminei sub formă de mercaptamină bitartrat. Dacă repausul alimentar în această perioadă nu este posibil, se consideră acceptabil să se consume doar o cantitate mică (~ 100 de grame) de alimente (preferabil carbohidrați) în timpul orei dinainte sau de după administrarea cisteminei sub formă de mercaptamină bitartrat. Este important ca cistemina sub formă de mercaptamină bitartrat să fie administrat în raport cu consumul de alimente într-un mod constant și reproductibil în timp. La copiii cu vârsta de aproximativ 6 ani sau mai mici la care există riscul de aspirație, capsulele trebuie deschise, iar conținutul acestora trebuie presărat pe alimente sau în lichidele enumerate mai jos.
● Presărarea pe alimente: capsulele pentru doza de dimineață sau cea de seară trebuie deschise, iar conținutul acestora trebuie presărat pe aproximativ 100 de grame de sos de mere sau jeleu de fructe. Se amestecă ușor conținutul în alimentul moale, creând un amestec de granule de cisteamină și aliment. Întreaga cantitate de amestec trebuie consumată. Aceasta poate fi urmată de consumul a 250 ml dintr-un lichid acid acceptabil - suc de fructe (de exemplu, suc de portocale sau orice alt suc de fructe acid) sau apă. Amestecul trebuie consumat în decurs de 2 ore de la preparare și trebuie ținut la frigider din momentul preparării până în momentul administrării.
● Administrarea prin intermediul sondelor de hrănire: capsulele pentru doza de dimineață sau cea de seară trebuie deschise, iar conținutul acestora trebuie presărat pe aproximativ 100 de grame de sos de mere sau jeleu de fructe. Se amestecă ușor conținutul în alimentul moale, creând un amestec de granule de cisteamină și aliment moale. Amestecul trebuie administrat apoi prin intermediul unei sonde de gastrostomă, al unei sonde nazogastrice sau al unei sonde de gastrostomă-jejunostomă. Amestecul trebuie administrat în decurs de 2 ore de la preparare și poate fi ținut la frigider din momentul preparării până în momentul administrării.
● Presărarea în suc de portocale sau orice alt suc de fructe acid sau apă: capsulele pentru doza de dimineață sau cea de seară trebuie deschise, iar conținutul acestora trebuie presărat în aproximativ 100-150 ml de suc de fructe acid sau apă. Mai jos sunt prezentate opțiuni de administrare a dozei: ● opțiunea 1/seringă: se amestecă ușor timp de 5 minute, apoi se aspiră amestecul de granule de cisteamină și suc de fructe acid sau apă într-o seringă pentru administrare. ● opțiunea 2/cană: se amestecă ușor timp de 5 minute într-o cană sau se agită ușor timp de 5 minute într-o cană acoperită (de exemplu, cană cu capac și cioc). Se bea amestecul de granule de cisteamină și suc de fructe acid sau apă. Amestecul trebuie administrat (băut) în decurs de 30 de minute de la preparare și trebuie ținut la frigider din momentul preparării până în momentul administrării.
III. Criterii de excludere din tratamentul cu cisteamină sub formă de mercaptamină bitartrat în CN
1. În cazul unei deteriorări clinice semnificative, trebuie avută în vedere evaluarea clinică suplimentară sau întreruperea tratamentului cu cisteamină sub formă de mercaptamină bitartrat.
2. Eventuale efecte adverse severe ale terapiei: dispnee, tahicardie, dureri precordiale, angioedem sau șoc anafilactic.
3. Sindrom tip Ehlers-Danlos cu afectare tegumentară, de exemplu decolorarea pielii.
4. Colonopatie fibrozantă: modificări în obiceiurile intestinale obișnuite sau alte semne/simptome sugestive pentru colonopatie fibrozantă.
5. Encefalopatie manifestată prin letargie, somnolență, depresie, convulsii
6. Teratogenicitate: dacă pacienta intenționează să rămână gravidă sau rămâne gravidă, se recomandă întreruperea pe perioada sarcinii și alăptării, după consultarea în prealabil a medicului curant și obstetrician.
7. Neprezentarea pacientului la evaluările periodice programate de monitorizare a evoluției.
IV. EVALUAREA ȘI MONITORIZAREA PACIENȚILOR CU CN LA INIȚIEREA ȘI PE PARCURSUL TERAPIEI CU CISTEAMINĂ SUB FORMĂ DE MERCAPTAMINĂ BITARTRAT
COPIL
De 4 ori pe an
Creștere și nutriție
Analize de biochimie din sânge și evaluarea funcției renale
Evaluarea funcției tiroidiene, a toleranței la glucoză și a dezvoltării pubertare (dacă pacientul are peste 10 ani)
De 2 ori/an
Măsurarea valorilor cistinei leucocitare și ajustarea dozelor de tratament
Cel puțin o dată pe an
Examinare oftalmologică
Status neurocognitiv
ADULT
Cel puțin o dată pe an
Examinare oftalmologică
Măsurarea valorilor cistinei leucocitare și ajustarea dozelor de tratament
Analize de biochimie din sânge și evaluarea funcției renale
Evaluare endocrinologică (tiroida, pancreas, gonade)
Examinare neurologică/musculară
Evaluarea funcției pulmonare (spirometrie)
Pacienții cu transplant renal urmăriți de către nefrologi
Consiliere cu privire la problemele sociale și ocupaționale
Evaluare
Obiective, criterii și mijloace
Periodicitatea evaluării, Recomandări
Generală
Genotip
Inițial
Anamneză
Inițial
Examen clinic obiectiv (greutate, înălțime)
Inițial, la fiecare 3/6/12 luni
Nefrologică
Cistina leucocitară
Alterarea funcției renale.
Inițial, la fiecare 6/12 luni/*
Examen de urină, Urocultură,
Inițial, la fiecare 3/6/12 luni
Creatinină
Inițial, la fiecare 3/6/12 luni
Evaluare post-transplant
În funcție de caz/*
Digestivă
Hepato-splenomegalie,
Transaminaze (ALAT, ASAT)
Inițial, la fiecare 6/12 luni
Ecografie hepato-splenică (volum hepatosplenic)
Inițial/*
Afectarea funcției pulmonare
Spirometrie
Cel puțin o dată/an/*
Afectarea funcției cognitive
Evaluare psihologică
Inițial, la fiecare 6/12 luni
Neurologică
Examen clinic
RMN cerebral
Inițial, la fiecare 6/12 luni
*
Oftalmologică
Acuitate vizuală, oftalmoscopie, ex. biomicroscopic, examenul lămpii cu fantă
Inițial/12 luni/*
Endocrinologică
Evaluarea funcției tiroidiene, a toleranței la glucoză și a dezvoltării pubertare (dacă pacientul are peste 10 ani)
Inițial/3/12 luni/*
Efecte adverse ale terapiei
Raportare la Agenția Națională a medicamentului
Monitorizare continuă
* Evaluare necesară la modificare schemei terapeutice sau la apariția unor complicații/evenimente renale sau cerebrovasculare
V. Prescriptori
Medicii din specialitățile: nefrologie, nefrologie pediatrică, pediatrie, genetică medicală, medicină internă.
(la 05-09-2024, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 272 a fost modificat de Punctul 9. , Anexa din ORDINUL nr. 4.396 din 29 august 2024, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 896 din 5 septembrie 2024 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 273 cod (N07XX07): DCI FAMPRIDINE
I. Definiția afecțiunii
Scleroza multiplă (SM) reprezintă o patologie autoimună cronică inflamatorie a sistemului nervos central. În SM, sistemul imun atacă tecile de mielină, oligodendrocitele și axonii cauzând deficit neurologic, tulburări psihice și de cogniție. SM a fost clasificată conform evoluției clinice în: recurent-remisivă, secundar progresivă, primar progresivă și progresiv-recurenta.
Dificultatea la mers este frecventă la pacienții cu SM și are un impact major asupra calității vieții. Dizabilitatea la mers reprezintă o povară economică și socială, conducând la pierderea productivității și a independenței.
II. Stadializarea afecțiunii
Scala extinsă de măsurare a gradului de dizabilitate (EDSS - Expanded Disability Status Scale) va fi folosită ca și instrument de evaluare. EDSS variază de la 0 la 10 în unități incrementale de 0,5 care reprezintă în mod secvențial niveluri mai ridicate de dizabilitate, în care 0 se referă la examinarea neurologică normală și 10 se referă la decesul cauzat de scleroză multiplă.
Tratamentul poate fi administrat pacienților diagnosticați cu slceroză multiplă care prezintă invaliditate la mers evaluată prin scala EDSS 4-7, la pacienții adulți cu scleroză multiplă.
III. Criterii de includere– Vârsta: peste 18 ani– Diagnostic de scleroză multiplă recurent-remisivă, secundar progresivă, primar progresivă și progresiv-recidivantă conform criteriilor McDonald 2017 revizuite, în urmă cu cel puțin 3 luni– Scor EDSS intre 4.0 - 7.0 (inclusiv)– Prezența dificultăților la mers
IV. Contraindicații:– Hipersensibilitate cunoscută la fampiridină, substanțe care conțin piridină, sau orice alt ingredient aflat în compoziția tabletei de Fampiridină– Pacienți cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă (Clearance al creatininei <80 mL/min/1.73mp)– Utilizarea concomitentă cu medicamente care acționează ca inhibitori ai transportului cationilor organici 2 (OCT2) de exemplu: amprenavir, ciclosporina, cimetidină, dexametazonă, esomperazol, estradiol, famotidină, pirimetamină, prbenecid, procainamidă, rabeprazol, ranitidină, ritonavir, testosteron, tipranavir, trimetoprim.– Pacienții care prezintă crize convulsive în antecedente sau în prezent.
V. Modalitate de administrare (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)– Doza: 10 mg de două ori pe zi, administrat la interval de 12 ore (un comprimat dimineața și unul seara)– Nu este necesară administrarea cu frecvență mai mare sau la dozele mai mari decât cele recomandate– Comprimatele nu trebuie luate împreună cu alimente, se administrează pe cale orală.– Studiile clinice au identificat apariția beneficiilor clinice în decurs de 2 până la 4 săptămâni– În cazul evidențierii beneficiului clinic, tratamentul se poate continua până la o durată de minim 6 luni.– Durata medie a tratamentului: Până la declinul abilității la mers.
V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate)
Se recomandă utilizarea unei evaluări a capacității de mers, de exemplu Testul mersului pe jos cronometrat, pe o distanță de aproximativ 7 m (T25FW - Timed 25 Foot Walk) sau scala mersului pe jos în 12 itemi pentru scleroza multiplă (MSWS12 - Twelve Item Multiple Sclerosis Walking Scale) pentru evaluarea progreselor în decurs de două până la patru săptămâni.
VI. Criterii de excludere din tratament:– Reacții adverse severe– Comorbidități - Insuficiență renală severă (Clearance al creatininei <50 mL/min/1.73mp);– Pacienți care dezvoltă crize convulsive pe perioada tratamentului (tratamentul cu fampiridină crește riscul de apariție a crizelor convulsive, trebuind administrat cu precauție în prezența factorilor de risc care ar putea scădea pragul de apariție)– Non-responder: La pacienții care prezintă un declin al abilității la mers, cu absența îmbunătățirii scorului T25FW sau MSWS-12 cu cel puțin 20% față de săptămâna 0 la două săptămâni de la inițierea tratamentului se vor căuta alte cauze etiologice, respectiv se va sista tratamentul timp de două săptămâni, cu reevaluare ulterioară a simptomatologiei.
VII. Reluare tratament (condiții)– După perioada de wash-out de două săptămâni la pacienții non-responder se face reevaluarea stării de dizabilitate a pacientului prin scorul T25FW și MSWS12. La constatarea îmbunătățirii dizabilității cu cel puțin 20% față de săptămâna 0, se consideră că pacientul prezintă beneficiu clinic și va continua tratamentul pentru cel puțin 6 luni.– Tratamentul trebuie întrerupt dacă nu se mai constată niciun beneficiu clinic după evaluarea ulterioară perioadei de wash-out.
VIII. Prescriptori
Medici din specialitatea Neurologie cu experiență în tratamentul sclerozei multiple.
(la 02-09-2021, Anexa nr. 1 a fost completată de Punctul 8, ANEXĂ din ORDINUL nr. 1.667 din 25 august 2021, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 840 din 02 septembrie 2021 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 274 cod (B01AF03): DCI EDOXABANUMAbrogat.
(la 28-09-2023, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 274 a fost abrogat de Punctul 7 din ANEXA la ORDINUL nr. 3.241 din 20 septembrie 2023, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 873 din 28 septembrie 2023 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 275 cod (C10AX13): DCI EVOLOCUMABUM
I. Indicația terapeutică
Adulți (vârsta ≥ 18 ani) cu hipercolesterolemie primară (familială heterozigotă sau non-familială) sau dislipidemie mixtă
Evolocumabum este indicat ca adjuvant la dietă la adulți cu hipercolesterolemie primară (familială heterozigotă și non-familială) sau cu dislipidemie mixtă:– în asociere cu o statină sau cu o statină împreună cu alte terapii hipolipidemiante la pacienți la care nu a fost posibilă obținerea valorilor țintă ale LDL-colesterolului cu o statină administrată în doză maximă tolerată, sau– în monoterapie sau în asociere cu alte terapii hipolipidemiante la pacienți cu intoleranță la statine sau la care este contraindicată administrarea de statine.
Diagnosticul de hipercolesterolemie și dislipidemie mixtă primară se confirmă după excluderea cauzelor secundare pe baza tabloului clinic și explorărilor paraclinice, după caz: diabet zaharat cu deficit sever de insulină (profilul lipidic va fi reevaluat după optimizarea controlului glicemic), consum de alcool, sindrom nefrotic, boală cronică de rinichi în stadii avansate, hipotiroidism, ciroză biliară primitivă sau alte boli hepatice colestatice, utilizarea de medicamente cu potențial de inducere a unor dislipidemii secundare care se vor opri pentru excluderea lor drept cauză doar în măsura în care este posibil și bilanțul lipidic va fi reevaluat.
II. Criterii de includere
1. Adulți (vârsta ≥ 18 ani) cu hipercolesterolemie primară (familială heterozigotă sau non-familială) sau dislipidemie mixtă
2. Ca adjuvant la dietă:– în asociere cu o statină sau cu o statină împreună cu alte terapii hipolipidemiante la pacienți la care nu a fost posibilă obținerea valorilor țintă ale LDL-colesterolului cu o statină administrată în doză maximă tolerată, sau– în monoterapie sau în asociere cu alte terapii hipolipidemiante la pacienți cu intoleranță la statine sau la care este contraindicată administrarea de statine.
III. Doze și mod de administrare
Doza recomandată de evolocumabum este fie de 140 mg la interval de două săptămâni fie de 420 mg o dată pe lună, ambele doze fiind echivalente clinic.
Durata tratamentului este pe termen nedefinit (pe toată durata vieții), cu excepția situațiilor în care apare intoleranță, contraindicații.
Evolocumabum se administrează sub formă de injecție subcutanată la nivelul coapsei, abdomenului sau regiunii superioare a brațului. Doza de 140 mg trebuie administrată utilizând un singur pen preumplut. Doza de 420 mg trebuie administrată utilizând 3 penuri preumplute administrate consecutiv în decurs de 30 de minute.
Se recomandă alternarea locurilor de administrare a injecției la fiecare administrare. Evolocumabum nu trebuie administrat injectabil în zone cu boli sau leziuni cutanate active, cum sunt arsuri solare, erupții cutanate, echimoze, eritem, inflamații sau infecții cutanate. Nu trebuie administrat concomitent cu alte medicamente injectabile în același loc de administrare a injecției.
Țintele recomandate pentru LDL-colesterol sunt
Categorie de Risc CV
Criterii
Țintă LDL-C
RISC EXTREM
- Pacienți cu BCVAS care prezintă evenimente vasculare recurente în timpul tratamentului cu statină în doză maximă tolerată
- Pacienți cu boală arterială polivasculară (ex. coronariană și periferică)
< 1,0 mmol/L (< 40 mg/dL)
ȘI reducere ≥ 50% din valoarea pre-tratament
RISC FOARTE CRESCUT
Persoane care prezintă oricare dintre următoarele
- Boală cardiovasculară aterosclerotică (BCVAS) documentată, fie clinic, fie fără echivoc la imagistică. BCVAS documentată include antecedente de SCA (infarct miocardic sau angină instabilă), sindroame coronariene cronice, revascularizare coronariană (PCI, CABG și alte proceduri de revascularizare arterială), accident vascular cerebral și AIT, precum și boală arterială periferică. BCVAS documentată fără echivoc la imagistică include acele constatări cunoscute ca predictive pentru evenimente clinice, precum placa semnificativă la angiografia coronariană sau la CT, ori la ecografia carotidiană sau femurală, sau un scor CAC marcat crescut la CT
- Diabet zaharat cu afectare a organelor țintă, sau cel puțin trei factori de risc majori, sau debut precoce al DZ tip 1 cu durată lungă (>20 ani)
- Boală cronică de rinichi severă (eGFR <30 mL/min/1,73 mp)
- SCORE2 sau SCORE2-OP calculat ≥20% pentru riscul la 10 ani de boală cardiovasculară fatală sau non-fatală
- Hipercolesterolemie familială cu BCVAS sau cu un alt factor de risc major
< 1,4 mmol/L (< 55 mg/dL)
ȘI reducere ≥ 50% din valoarea pre-tratament
RISC CRESCUT
Persoane cu oricare dintre următoarele
- Factori de risc individuali semnificativ crescuți, în special CT >8 mmol/L (> 310 mg/dL), LDL-C >4,9 mmol/L (>190 mg/dL) sau TA ≥180/110 mmHg
- Pacienți cu HF fără alți factori majori de risc
- Pacienți cu DZ fără afectare a organelor țintă, cu durată a DZ ≥10 ani sau un alt factor suplimentar de risc
- BCR moderată (eGFR 30–59 mL/min/1,73 mp)
- SCORE2 sau SCORE2-OP calculat ≥10% și <20% pentru riscul la 10 ani de BCV fatală sau non-fatală
< 1,8 mmol/L (< 70 mg/dL)
ȘI reducere ≥ 50% din valoarea pre-tratament
RISC MODERAT
Persoane cu oricare dintre următoarele
- Pacienți tineri (DZ1 < 35 ani; DZ2 < 50 ani) cu durată a DZ < 10 ani, fără alți factori de risc
- SCORE2 sau SCORE2-OP calculat ≥ 2% și < 10% pentru riscul la 10 ani de BCV fatală sau non-fatală
< 2,6 mmol/L (< 100 mg/dL)
RISC SCĂZUT
- SCORE2 sau SCORE2-OP calculat < 2% pentru riscul la 10 ani de boală cardiovasculară fatală sau non-fatală
< 3,0 mmol/L (< 116 mg/dL)
IV. Contraindicații
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.
V. Precauții de administrare
Evolocumabum trebuie utilizat cu prudență la pacienții cu insuficiență hepatică severă.
VI. Întreruperea tratamentului
Decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către medicul specialist care a inițiat și monitorizat tratamentul.
VII. Prescriptori
Inițierea, monitorizarea și continuarea tratamentului se va face de către medicul diabetolog, cardiolog, pediatru sau internist precum și cu posibilitatea continuării de către medicul de familie în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală.
(la 30-04-2026, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 275 a fost modificat de Punctul 14 din ANEXA din 21 aprilie 2026, aprobată prin ORDINUL nr. 1.076/789/2026, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 358 din 30 aprilie 2026 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 276 cod (L02BB05): DCI APALUTAMIDUM
I. Indicația terapeutică
1. Tratamentul cancerului de prostată non-metastatic rezistent la castrare (nmCRPC, nonmetastatic castration-resistant prostate cancer) la bărbați adulți, care prezintă un risc crescut de a dezvolta boală metastatică
2. Tratamentul cancerului de prostată metastazat sensibil la terapie hormonală (mHSPC, metastatic hormone sensitive prostate cancer) la bărbați adulți, în asociere cu o terapie de deprivare androgenică (ADT, androgen deprivation therapy)
II. Criterii de includere
Indicația 1:– adenocarcinom al prostatei, confirmat histopatologic;– absența metastazelor sistemice (osoase, ganglionare, viscerale) confirmată imagistic - cu excepția metastazelor ganglionare pelvine < 2cm, situate inferior de bifurcația iliacă;– pacienți cu adenocarcinom al prostatei rezistent la castrare (CRPC) și cu risc crescut de a dezvolta boala metastatică, conform definițiilor de mai jos
● cancerul de prostată rezistent la castrare, non-metastatic este caracterizat conform Ghidului Asociației Europene de Urologie (EAU, ediția 2020) printr-un nivel al testosteronului <50 ng/dl (sau < 1,7 nmoli/litru) asociat cu progresia biochimică, adică 3 creșteri consecutive ale PSA la o distanță de cel puțin o săptămână, rezultând două creșteri de minim 50% față de valoarea nadir (cea mai mică) și un PSA> 2 ng/ml*).
*) Criteriul "o valoare PSA >2ng/ml", din definiția de mai sus a bolii rezistente la castrare, elimina cazurile de dublare a unor valori subunitare ale PSA.
● riscul crescut pentru apariția determinărilor secundare la distanță a fost apreciat în trialul clinic de înregistrare pentru aceasta indicație (SPARTAN) prin timpul de dublare a antigenului specific prostatei (PSA-DT) ≤ 10 luni; se consideră că pacienții care îndeplinesc acest criteriu au risc mare pentru boală metastatică iminentă și deces specific cancerului de prostată.
Indicația 2:– adenocarcinom al prostatei, confirmat histopatologic;– cel puțin o metastază osoasă pe scintigrafia osoasă– pacienți cu adenocarcinom al prostatei metastatic sensibil la terapie hormonală (care nu au urmat tratament hormonal pentru boala metastatică)
II. Criterii de excludere– hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți– pacienți care întrețin relații sexuale cu partenere aflate la vârsta fertilă fără să folosească prezervativul împreună cu o altă formă de contracepție foarte eficientă pe parcursul tratamentului și timp de 3 luni după administrarea ultimei doze de apalutamida.– tratament anterior cu antiandrogeni de generație nouă (ex. enzalutamida);– tratament anterior cu inhibitori de CYP17 (ex. abirateronă, orteronel, galerterone, ketoconazol, aminoglutetimidă);– afectare locoregională simptomatică pentru care se impune intervenția urologica (ex. obstrucția căilor urinare moderată sau severă sau apariția hidronefrozei, datorită tumorii primare)*);– hipertensiune arterială necontrolată*).– antecedente de convulsii sau prezența unei afecțiuni care predispune la apariția acestora (incluzând, fără a se limita la, leziuni cerebrale preexistente, accident vascular cerebral recent - în ultimul an, tumori cerebrale primare sau metastaze cerebrale)*);
*) medicul curant va aprecia dacă prezența acestor criterii poate fi ignorată, în cazurile în care beneficiile tratamentului depășesc riscurile potențiale asociate cu aceste comorbidități (pacientul va fi informat detaliat asupra acestor riscuri și va fi sau nu de acord cu administrarea tratamentului cu apalutamida).
Doar pentru indicația 1:– chimioterapie administrată anterior pentru cancerul de prostată.
Doar pentru indicația 2:– ADT anterioară, asociată sau nu cu un antiandrogen, administrată timp de > 6 luni pentru cancer de prostată în stadiul metastatic, sau > 3 ani pentru cancer de prostată localizat;– metastaze ganglionare și/sau viscerale în absența metastazelor osoase.
III. Tratament
Posologie
Forma farmaceutică - comprimat filmat de 60 mg; forma de ambalare - cutie cu 120cp; comprimat filmat de 240 mg- cutie cu 30 cp.
Doza recomandată este de 240 mg (patru comprimate de 60 mg sau un comprimat de 240 mg) sub forma unei doze unice pe zi, administrată pe cale orală.– Comprimatele trebuie înghițite întregi și pot fi luate cu sau fără alimente.– La pacienții fără castrare chirurgicală, se va continua administrarea de ADT cu analogi ai hormonului eliberator de gonadotropină (GnRHa), pe tot parcursul tratamentului cu apalutamida.– Dacă este omisă o doză, aceasta trebuie să fie luată cât mai repede posibil în cursul aceleiași zile, apoi pacientul trebuie să revină la schema normală de administrare începând din ziua următoare.– Nu trebuie luate comprimate suplimentare pentru a compensa doza omisă– Dacă un pacient prezintă o reacție adversă cu grad de toxicitate ≥3 sau o reacție adversă intolerabilă, administrarea trebuie întreruptă și nu oprită permanent, până când simptomele se ameliorează până la un Grad ≤1, apoi tratamentul trebuie reluat cu aceeași doză sau cu o doză mai mică (180 mg sau 120 mg, dacă este justificat)
IV. Contraindicații
Hipersensibilitate la substanța(ele) activă(e) sau la oricare dintre excipienții enumerați.
V. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Terapia de deprivare androgenică poate prelungi intervalul QT. La pacienții cu antecedente de prelungire a intervalului QT sau care prezintă factori de risc de prelungire a intervalului QT și la pacienți cărora li se administrează concomitent medicamente care ar putea prelungi intervalul QT, înainte de începerea tratamentului cu Apalutamida, medicii trebuie să evalueze raportul beneficiu/risc incluzând potențialul de apariție a torsadei vârfurilor.
Categorii speciale de pacienți
● Vârstnici: Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici.
● Copii și adolescenți: Apalutamida nu prezintă utilizare relevantă la copii și adolescenți
● Insuficiență renală: Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată. Se recomandă prudență la pacienții cu insuficiență renală severă, deoarece apalutamida nu a fost studiată la această populație de pacienți. Dacă se inițiază tratamentul, pacienții trebuie monitorizați din perspectiva reacțiilor adverse, iar doza va fi scăzută conform recomandărilor din RCP.
● Insuficiență hepatică: Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată (Clasa A și, respectiv, Clasa B conform clasificării Child-Pugh). Apalutamida nu este recomandată la pacienții cu insuficiență hepatică severă, deoarece nu există date referitoare la acest grup de pacienți.
Atenționări speciale - riscul pentru apariția convulsiilor
● Dacă pacienții dezvoltă convulsii în timpul tratamentului cu apalutamida, tratamentul trebuie oprit permanent. Riscul de convulsii poate fi crescut la pacienții tratați concomitent cu medicamente care scad pragul convulsivant.
În două studii randomizate (SPARTAN și TITAN), convulsiile au apărut la 0,6% dintre pacienții cărora li s-a administrat apalutamidă și la 0,2% dintre pacienții tratați cu placebo. Aceste studii au exclus pacienții cu antecedente de convulsii sau având factori predispozanți pentru convulsii. Nu există experiență clinică legată de re-administrarea de apalutamidă la pacienții care au prezentat convulsii.
VI. Monitorizarea tratamentului/criterii de evaluare a eficacității terapeutice
Monitorizarea tratamentului
Recomandări pentru investigații efectuate înainte de inițierea tratamentului*)
*) medicul curant va stabili investigațiile necesare pentru fiecare pacient în parte.
– hemoleucogramă cu formulă leucocitară;– analize de biochimie - la recomandarea medicului curant;– PSA;– evaluare cardiologică (inclusiv EKG și ecocardiografie);– evaluare imagistică (de exemplu: CT torace, abdomen și pelvis, RMN, scintigrafie osoasă - dacă nu au fost efectuate în ultimele 3 luni);– evaluare neurologică (pentru excluderea unor posibili factori predispozanți pentru convulsii)
Recomandări pentru investigații efectuate periodic pe parcursul tratamentului*)
*) medicul curant va stabili investigațiile necesare pentru fiecare pacient în parte.
– hemoleucograma și analize biochimice la recomandarea medicului curant;– testosteron (doar pentru pacienții aflați în tratament concomitent cu analog LHRH care nu au fost castrați chirurgical);– PSA;– evaluare imagistică periodica (ex. CT torace, abdomen și pelvis; IRM).
VII. Criterii pentru întreruperea tratamentului
Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Apalutamida:– progresia bolii, respectiv apariția metastazelor evaluate prin metode imagistice (indicația 1) sau progresia bolii metastatice deja existente (indicația 2).
● PSA (variația acestuia) nu a fost utilizat ca instrument de stabilire a momentului progresiei în studiile clinice de înregistrare (SPARTAN, pentru indicația 1, nmCRPC; TITAN, pentru indicația 2, mHSPC). Medicul curant va aprecia, la fiecare caz în parte, dacă variația în creștere a PSA (în absența progresiei dovedită imagistic), va fi suficientă pentru întreruperea tratamentului cu apalutamida.
– decizia medicului sau a pacientului.– toxicitate semnificativă - efecte secundare nerecuperate, temporar/definitiv, la latitudinea medicului curant.
VIII. Prescriptori
Inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală.
Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați.
(la 26-04-2024, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 276 cod (L02BB05): DCI APALUTAMIDUM a fost modificat de Punctul 7 din Anexa la ORDINUL nr. 2.402 din 24 aprilie 2024, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 391 din 26 aprilie 2024 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 277 cod (A11DA03): DCI BENFOTIAMINUM
I. Indicații
Prevenirea și tratamentul deficitului clinic de vitamina B1, care nu se poate remite prin măsuri dietetice la pacienții cu diabet zaharat. Tratamentul neuropatiilor și a tulburărilor cardiovasculare care sunt induse de carența de vitamina B1 la pacienții cu diabet zaharat.
II. Criterii de includere în tratamentul specific:– pacienți cu diabet zaharat și cu deficit clinic de vitamina B1– pacienții cu diabet zaharat cu diagnostic de neuropatie și/sau tulburări cardiovasculare induse de deficitul de vitamina B1
III. Doze și mod de administrare
Doza uzuală este de 1 comprimat filmat de 300 mg, odată pe zi, la persoanele adulte cu vârsta peste 18 ani.
IV. Monitorizarea tratamentului
După 4 săptămâni de la inițierea terapiei, se reevaluează răspunsul terapeutic la administrarea de benfotiamina.
V. Contraindicații:– hipersensibilitate la substanța activă sau la excipienți.– la pacienții cu insuficiență hepatică se impune administrarea cu precauție a benfotiaminei
VII. Întreruperea tratamentului
Decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu benfotiamina va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către medicul specialist, la fiecare caz în parte.
VIII. Prescriptori
Medicii diabetologi, neurologi, cardiologi, medicina internă, medici de familie.
(la 01-02-2022, Anexa nr. 1 a fost completată de Punctul 19, ANEXĂ din ORDINUL nr. 188 din 28 ianuarie 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 100 din 01 februarie 2022 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 278 cod (A11DBN1): DCI COMBINAȚII
I. Indicații
Pacienți cu diabet zaharat cu polineuropatie diabetică și/sau alte afecțiuni ale sistemului nervos determinate de un deficit dovedit de vitamina B1 (tiamina) și vitamina B6 (piridoxina).
II. Criterii de includere în tratamentul specific:– pacienții adulți, cu vârsta de peste 18 ani, cu diabet zaharat, cu deficit clinic de vitamina B1 și B6– pacienții adulți, cu vârsta de peste 18 ani, cu diabet zaharat, cu diagnostic de neuropatie și/sau boli ale sistemului nervos induse de deficitul de vitamina B1 și B6.
III. Doze și mod de administrare
Doza uzuală este dependentă de concentrația preparatelor.
● Pentru Milgamma N (40 mg/90 mg/250 μg): Doza recomandată este de o capsulă moale de 3 - 4 ori pe zi. În cazuri mai puțin severe și în cazul unei ameliorări semnificative, se recomandă reducerea dozei la 1 - 2 capsule moi zilnic.
● Pentru Milgamma (50 mg/0,2250 mg):Doza recomandată este de 1 drajeu de 4 ori pe zi.
● Pentru Milgamma 100 mg + 100 mg (100 mg/100 mg): Doza recomandată este de 1 drajeu pe zi. În cazuri acute doza poate fi crescută la 1 drajeu de 3 ori pe zi
● Pentru Neuromultivit R (100 mg/200 mg/0,2 mg): Doza recomandată este de 1 comprimat de 3 ori pe zi
● Pentru Milgamma NA fiole(100 mg/50 mg): Doza recomandată este de:– pentru începerea tratamentului/afecțiuni acute: 1 ml (1 fiolă) soluție injectabilă Milgamma NA o dată pe zi– pentru tratamentul de întreținere: 1 - 2 ml (1 - 2 fiole) soluție injectabilă Milgamma NA, săptămânal.
IV. Monitorizarea tratamentului
După 4 săptămâni de la inițierea terapiei, se reevaluează răspunsul terapeutic la administrarea de combinației.
V. Contraindicații:– hipersensibilitate la substanța activă sau la excipienți.– tumori maligne
VII. Întreruperea tratamentului
Decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu combinația de vitamina B1 și B6 va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către medicul specialist, la fiecare caz în parte.
VIII. Prescriptori
Medicii diabetologi, neurologi, cardiologi, medicina interna, medici de familie.
(la 01-02-2022, Anexa nr. 1 a fost completată de Punctul 20, ANEXĂ din ORDINUL nr. 188 din 28 ianuarie 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 100 din 01 februarie 2022 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 279 cod (B02BD02): DCI RURIOCTOCOG ALFA PEGOL
I. DEFINIȚIA AFECȚIUNII
1. Hemofilia A este o afecțiune hemoragică congenitală transmisă ereditar X-linkat, caracterizată prin sinteza cantitativ diminuată sau calitativ alterată a factorilor de coagulare VIII.
În funcție de nivelul seric al factorului de coagulare, se descriu 3 forme de severitate ale hemofiliei A:– forma ușoară, cantitatea de factor de coagulare este 5% - 40% (0,05 - 0,40 UI/ml)– forma moderată, cantitatea de factor de coagulare cuprinsă între 1 - 5% (0,01 - 0,05 UI/ml)– forma severă, cantitatea factor de coagulare < 1% din normal (< 0,01 UI/ml).
Conform datelor Federației Mondiale de Hemofilie (WFH) și ale Consorțiului European de Hemofilie (EHC), nu există diferențe notabile ale incidenței hemofiliei congenitale, legate de zona geografică, rasă sau de nivelul socio-economic. Prevalența bolii este de aproximativ 25 de cazuri la 100.00 0 persoane de sex masculin, respectiv 1 bolnav la 10.000 persoane din populația totală. În medie, 80-85% din cazuri sunt reprezentate de hemofilia A, iar proporția formelor severe (nivelul FVIII < 1%) este de 50 - 70%.*i
*i WFH, 2020 https://onlinelibrary.wiley.com/toc/13652516/2020/26/S6 (accesat pe 5 ianuarie 2021).
2. Manifestările hemoragice:– fenotipul caracteristic al hemofiliei constă în tendința la hemoragii spontane sau provocate în funcție de severitatea deficitului de factor de coagulare (Tabele 1, 2 și 3).
Tabel nr. 1: Corelația dintre severitatea episoadelor hemoragice și nivelul factorului de coagulare
Severitatea Hemofiliei (nivelul factorului VIII în procente)
Caracteristicile sângerării
Severă (F VIII< 1%)
Hemoragii frecvente, spontane mai ales la nivelul articulațiilor și mușchilor, în general fără o cauză precizată
Moderată (F VIII 1 - 5%)
Rar hemoragiile pot apare spontan; hemoragii grave prelungite în urma traumatismelor sau intervențiilor chirurgicale
Ușoară (F VIII- 40%)
Hemoragii severe și prelungite în cazul traumatismelor majore sau intervențiilor chirurgicale
Tabel nr. 2: Frecvența episoadelor hemoragice în funcție de localizare
Localizarea hemoragiilor
Frecvența (%)
Hemartroze
70 - 80
Hemoragii musculare
10 - 20
Alte hemoragii majore
5 - 10
Hemoragii SNC
< 5
Tabel nr. 3: În funcție de localizare, hemoragiile pot fi severe sau care pun viața în pericol
Hemoragii severe
Hemoragii care pun viața în pericol
Articulații
Cerebrale (SNC)
Musculatura și țesuturile moi
Gastrointestinale (GI)
Bucale/nazale/intestinale
Gât/faringe
Hematurie
Traumatisme severe
3. Protocol de diagnostic inițial al hemofiliei congenitale
Diagnosticul
Suspiciunea de diagnostic
● anamneza (manifestări hemoragice caracteristice, ancheta familială - arborele genealogic);
● diagnostic activ la copiii de sex masculin din familiile cu hemofilie (arborele genealogic);
● circa 50% din cazurile nou diagnosticate nu au antecedente familiale (forme sporadice).
Confirmarea diagnosticului și precizarea tipului de hemofilie
● timp parțial de tromboplastină activat (TPTA);
● timp de consum de protrombină;
● timpul de coagulare global, timpul Howell cu valori frecvent normale în formele non-severe și nefiind indicate ca teste screening (tabel nr. 4);
● corecția timpului de consum de protrombină sau a TPTA cu plasmă proaspătă, ser vechi și plasmă absorbită pe sulfat de bariu;
● determinarea concentrației plasmatice a factorului VIII/IX - prin metodă coagulometrică sau cromogenică.
Tabel nr. 4 - Interpretarea testului screening
Diagnostic posibil
TP
TPTA
Timp de sângerare
Nr. Trombocite
Normal
Normal
Normal
Normal
Normal
Hemofilie A sau B
Normal
Prelungit
Normal
Normal
Boala von Willebrand
Normal
Normal sau Prelungit
Normal sau Prelungit
Normal sau Redus
Defect de trombocite
Normal
Normal
Normal sau Prelungit
Normal sau Redus
Precizarea formei de severitate a hemofiliei - determinarea concentrației plasmatice a factorului VIII/IX prin metodă coagulometrică sau cromogenică.
Identificarea inhibitorilor - determinarea inhibitorilor anti-FVIII sau anti-FIX, testul cel mai accesibil fiind testul Bethesda, testul de recovery și stabilirea timpului de înjumătățire a FVIII și FIX.
II. INDICAȚII TERAPEUTICE
Tratamentul și profilaxia hemoragiilor la pacienții cu vârsta de 12 ani și peste, cu hemofilie A (deficit congenital de factor VIII).*ii
*ii RCP, Adynovi https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/adynovi-epar-product- information_ro.pdf, p.3.
Rurioctocog alfa pegol, este un factor de coagulare VIII recombinant uman pegylat, cu timp de înjumătățire plasmatică prelungit. Rurioctocog alfa pegol este un conjugat covalent al octocog alfa, care constă în 2332 aminoacizi cu reactiv polietilen glicol (PEG) (GM 20 kDa). Activitatea terapeutică a rurioctocog alfa pegol este derivată din octocog alfa, care este produs prin tehnologia ADN-ului recombinant din celule ovariene de hamster chinezesc. Octocog alfa este apoi conjugat covalent cu reactivul PEG. Fracțiunea PEG este conjugată cu molecula de octocog alfa pentru a crește timpul de înjumătățire plasmatică.*iii
*iii RCP, Adynovi https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/adynovi-epar-product- information_ro.pdf, p.8.
III. CRITERII PENTRU INCLUDEREA UNUI PACIENT ÎN TRATAMENT
1. Criterii de includere în tratament:– Pacienții cu vârsta de 12 ani și peste, cu hemofilie A (deficit congenital de factor VIII) indiferent de formă (ușoară, moderată sau severă).
2. Criterii de excludere:– Hipersensibilitate la substanța activă, la molecula parentală octocog alfa sau la oricare dintre excipienții enumerați: manitol, trehaloză dihidrat, histidină, glutation, clorură de sodiu, clorură de calciu dihidrat, Tris(hidroximetil) aminometan, polisorbat 80;– Reacții alergice cunoscute la proteine de șoarece sau hamster;– Pacienții cu vârsta de sub 12 ani.
IV. PROTOCOL DE TRATAMENT AL HEMOFILIEI A CONGENITALE CU RURIOCTOCOG ALFA PEGOL (doze, ajustarea dozelor, perioada de tratament)
1. Doze
Doza și durata terapiei de substituție depind de severitatea deficitului de factor VIII, de locul și gradul hemoragiei și de starea clinică a pacientului.
Numărul de unități de factor VIII administrat este exprimat în unități internaționale (UI), care sunt legate de standardul actual al concentrației stabilit de OMS pentru medicamentele care conțin factor VIII. Activitatea factorului VIII în plasmă este exprimată fie ca procent (relativ la plasma umană normală), fie, de preferință, în unități internaționale (relativ la un standard internațional pentru factorul VIII în plasmă).
O unitate internațională (UI) a activității factorului VIII este echivalentă cu cantitatea de factor VIII dintr-un ml de plasmă umană normală.
2. Mod de administrare
Rurioctocog alfa pegol este pentru administrare intravenoasă.
Viteza de administrare trebuie stabilită în funcție de confortul pacientului, până la maxim 10 ml/min.
3. Tratamentul profilactic continuu sau intermitent:– Tratamentul profilactic continuu definit ca intenția de tratament pentru 52 de săptămâni pe an și un minim de administrări definit a priori pentru cel puțin 45 săptămâni (85%) pe an;– Tratamentul profilactic intermitent definit ca tratament administrat pentru prevenirea sângerărilor pe o perioadă de timp care nu depășește 20 de săptămâni consecutive într-un an sau între 20 - 45 de săptămâni în cazurile selectate și bine documentate.
În cazul profilaxiei, doza recomandată este de 40 până la 50 UI de Rurioctocog alfa pegol per kg greutate corporală, de două ori pe săptămână, la interval de 3 până la 4 zile. Dozele și intervalele dintre administrări pot fi ajustate în funcție de valorile FVIII obținute și de tendința de sângerare individuală.*iv
*iv RCP, Adynovi https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/adynovi-epar-product- information_ro.pdf, p.4.
În cadrul studiului CONTINUATION, pacienții cu vârsta = 12 ani din grupul care a primit tratament profilactic cu doză fixă administrată de două ori pe săptămână, care nu au prezentat sângerări spontane timp de 6 luni, pot trece la administrarea la fiecare 5 zile și, ulterior, la administrarea la fiecare 7 zile dacă nu au prezentat sângerări spontane timp de alte 6 luni.*v
*v Chowdary, P, Mullins, ES, Konkle, BA, et al.: Long-term safety and efficacy results from a phase 3b, open- label, multicentre Continuation study of rurioctocog alfa pegol for prophylaxis in previously treated patients with severe haemophilia A. Haemophilia . 2020; 26: e168- e178. https://doi.org/10.1111/hae.14052.
4. Tratamentul la nevoie "ON DEMAND"
Calcularea dozei necesare de factor VIII se bazează pe observația empirică că 1 UI de factor VIII pe kg greutate corporală crește activitatea plasmatică a factorului VIII cu 2 UI/dl.
Doza necesară este determinată pe baza următoarei formule
Unități internaționale (UI) necesare = greutate corporală (kg) x creșterea dorită de factor VIII (%) x 0,5
Cantitatea administrată și frecvența de administrare trebuie ajustate întotdeauna în scopul maximizării eficacității clinice, pentru fiecare pacient în parte.
În cazul următoarelor evenimente hemoragice, activitatea factorului VIII nu trebuie să scadă sub nivelul precizat de activitate în plasmă (în % față de normal sau în UI/dl) în perioada corespunzătoare.
Datele din Tabelul nr. 5 de mai jos pot fi utilizate ca ghid pentru stabilirea schemei terapeutice în episoadele de sângerare și în intervențiile chirurgicale
Tabel nr. 5 - Nivelul plasmatic de FVIII necesar în funcție de severitatea episodului hemoragic
Gradul hemoragiei/tipul de procedură chirurgicală
Nivelul plasmatic de factor VIII necesar (% din normal sau UI/dl)
Frecvența de administrare (ore)/durata tratamentului (zile)
Hemoragie • Hemartroză incipientă, sângerare musculară sau sângerare la nivelul cavității bucale. • Hemartroză mai extinsă, sângerare musculară sau hematom
• Hemoragii care pun viața în pericol.
20 - 40
30 - 60
60 - 100
• Se repetă injecțiile la interval de 12-24 de ore, cel puțin 1 zi, până la oprirea episodului de sângerare, după cum o indică evoluția durerii, sau până la vindecare • Se repetă injecțiile la interval de 12 până la 24 de ore, timp de 3-4 zile sau mai mult, până la dispariția durerii și a manifestărilor acute de dizabilitate. • Se repetă injecțiile la interval de 8 până la 24 de ore, până la îndepărtarea pericolului.
Intervenție chirurgicală • Minoră Inclusiv extracții dentare
• Majoră
30 - 60
80 - 100 Pre si post operator
• La interval de 24 de ore cel puțin o zi, până la vindecare.
• Se repetă injecțiile la interval de 8 până la 24 de ore, până când se obține vindecarea adecvată a plăgii, apoi se continuă tratamentul încă alte cel puțin 7 zile, pentru a menține un nivel al activității factorului VIII de 30-60% (UI/dl).
Copii și adolescenți
Tratamentul la nevoie privind dozele pentru copii și adolescenți (12 până la 18 ani) este același ca la pacienții adulți.
Tratamentul profilactic la pacienții cu vârsta cuprinsă între 12 și < 18 ani este similar cu cel la pacienții adulți.
Dozele și intervalele dintre administrări pot fi ajustate în funcție de valorile FVIII obținute și de tendința de sângerare individuală.
V. CONTRAINDICAȚII
Hipersensibilitate la substanța activă, la molecula parentală octocog alfa sau la oricare dintre excipienți.
Reacții alergice cunoscute la proteine de șoarece sau hamster.
VI. REACȚII ADVERSE, ATENȚIONĂRI ȘI PRECAUȚII SPECIALE PENTRU UTILIZARE:– rar, au fost observate cazuri de hipersensibilitate sau reacții alergice (care pot include angioedem, senzație de arsură și usturime la nivelul locului injecției, frisoane, hiperemie facială tranzitorie, urticarie generalizată, cefalee, erupție cutanată, hipotensiune arterială, letargie, greață, stare de neliniște, tahicardie, senzație de constricție toracică, furnicături, vărsături, respirație șuierătoare), în unele cazuri ele putând evolua către anafilaxie severă (inclusiv șoc);– siguranța Rurioctocog alfa pegol a fost evaluată la 365 de pacienți cu hemofilie A severă (factorul VIII mai mic de 1% față de normal) tratați anterior, cărora li s-a administrat cel puțin o doză de Rurioctocog alfa pegol în cadrul a 6 studii clinice prospective multicentrice deschise finalizate;*vi
*vi RCP Adynovi https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/adynovi-epar-product- information_ro.pdf, p.6.
Atenționări și precauții:– în cazul apariției simptomelor de hipersensibilitate, tratamentul trebuie întrerupt imediat;– formarea anticorpilor neutralizanți (inhibitori) față de factorul VIII este o complicație cunoscută în tratamentul pacienților cu hemofilie A. Riscul dezvoltării inhibitorilor este corelat cu severitatea afecțiunii, precum și cu expunerea la factor VIII, acest risc fiind maxim în primele 20 de zile de expunere. Relevanța clinică a dezvoltării inhibitorilor va depinde de titrul inhibitorilor, astfel: cazurile cu inhibitori în titru scăzut și prezenți în mod tranzitoriu sau cazurile cu inhibitori în titru scăzut și prezenți în mod constant prezintă un risc mai scăzut de apariție a unui răspuns clinic insuficient, în comparație cu cazurile cu inhibitori în titru crescut.– Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per flacon, adică practic "nu conține sodiu
VII. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI:– monitorizarea clinică și paraclinică la cel mult 3 luni a evenimentelor hemoragice cu orice localizare și a statusului articular;– determinarea corespunzătoare a valorilor de factor VIII pe durata tratamentului prin teste adecvate de laborator (testul pe substrat cromogenic, fie testul de coagulare într-o singură etapă), cu rol în stabilirea dozei care trebuie administrată și a frecvenței de repetare a perfuziilor.
VIII. CRITERII PENTRU ÎNTRERUPEREA TRATAMENTULUI:– Hipersensibilitate la substanța activă care include erupție cutanată, urticarie generalizată, constricție toracică, wheezing, hipotensiune arterială și anafilaxie sau la oricare dintre excipienți sau la proteinele de șoarece sau hamster.
IX. MEDICI PRESCRIPTORI
Medici cu specialitatea hematologie, pediatrie sau medicină internă, cu atestare din partea unui serviciu de hematologie, pentru cazurile în care nu există medic pediatru sau hematolog, din unitățile sanitare prin care se derulează PNS hemofilie și talasemie.
(la 01-02-2022, Anexa nr. 1 a fost completată de Punctul 21, ANEXĂ din ORDINUL nr. 188 din 28 ianuarie 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 100 din 01 februarie 2022 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 280 cod (C09BB02): DCI COMBINAȚII (ENALAPRILUM+LERCANIDIPINUM)
I. Indicația terapeutică - hipertensiune arterială esențială la pacienții adulți
II. Criterii de includere în tratament
Pacienți adulți cu hipertensiuniune arterială esențială:– a căror tensiune arterială nu este controlată în mod adecvat cu doza de enalapril de 20 mg administrata în monoterapie, pentru care se se poate iniția tratamentul cu Combinația fixa Enalapril+Lercanidipinum 20 mg/10 mg– a căror tensiune arterială nu este controlată în mod adecvat cu doza de lercanidipinum de 10 mg administrata în monoterapie, pentru care se se poate iniția tratamentul cu Combinația fixa Enalapril+Lercanidipinum 10 mg/10 mg– a căror tensiune arterială este controlată în mod adecvat cu asocierea enalapril 20 mg - lercanidipină 20 mg, substanțele active fiind administrate sub formă de comprimate separate, pentru care se se poate iniția tratamentul cu Combinația fixa Enalapril+Lercanidipinum 20 mg/20 mg.
III. Criterii de excludere/contraindicații:– Hipersensibilitate la oricare inhibitor al ECA, blocant al canalelor de calciu de tip dihidropiridinic sau la oricare dintre excipienți;– Antecedente de angioedem determinat de un tratament anterior cu un inhibitor ECA– Angioedem ereditar sau idiopatic;– Al doilea și al treilea trimestru de sarcină;– Obstrucție a tractului de ejecție de la nivelul ventricului stâng, incluzând stenoză aortică;– Insuficiență cardiacă congestivă netratată;– Angină pectorală instabilă sau infarct miocardic recent (în luna anterioară);– Insuficiență hepatică severă;– Insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min), incluzând pacienți care efectuează ședințe de hemodializă;– Administrare concomitentă cu: inhibitori puternici ai CYP3A4, ciclosporină, grepfruit sau suc de grepfruit;– Administrare concomitentă cu sacubitril/valsartan. Terapia cu enalapril nu trebuie inițiată mai devreme de 36 ore după administrarea ultimei doze de sacubitril/valsartan;– Administrarea concomitentă cu medicamente care conțin aliskiren la pacienții cu diabet zaharat sau insuficiență renală (RFG < 60 ml/min/1,73 mp);
IV. Tratament– Tratamentul cu combinația în doză fixă trebuie inițiat numai după stabilirea dozelor adecvate de enalapril și lercanidipină. Tratamentul trebuie stabilit individual în concordanță cu ținta valorilor tensionale, cu scopul recomandat al tratamentului și cu răspunsul clinic al pacientului. În stabilirea dozei trebuie să se țină cont de riscul potențial al reacțiilor adverse. Doza zilnică recomandată este de 1 comprimat pe zi, de preferat dimineața, cu cel puțin 15 minute înainte de masă.– Utilizarea la pacienți vârstnici: doza trebuie stabilită ținând cont de funcția renală a pacientului;
V. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare– La pacienții cu insuficiență cardiacă, cu sau fără insuficiență renală asociată, a fost observată hipotensiunea arterială simptomatică. La acești pacienți, tratamentul trebuie inițiat sub supraveghere medicală, iar pacienții trebuie urmăriți îndeaproape, ori de câte ori doza de enalapril și/sau diuretic este modificată. Măsuri similare se pot aplica pacienților cu boală cardiacă ischemică sau boală cerebrală vasculară;– Boala de nod sinusal: lercanidipina trebuie administrată cu prudență la pacienții cu boală de nod sinusal fără stimulator cardiac;– Insuficiență ventriculară stângă: este necesară precauție;– Boală cardiacă ischemică: este necesară precauție;– În insuficiența renală: este necesară precauție în special la inițierea tratamentului cu enalapril la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată. Potasemia și creatininemia trebuie monitorizate în timpul tratamentului;– Hipertensiunea arterială renovasculară: la pacienții cu stenoză bilaterală a arterei renale sau cu stenoză a arterei renale pe rinichi funcțional unic, în timpul tratamentului cu un inhibitor ECA există un risc crescut de apariție a hipotensiunii arteriale sau a insuficienței renale. La acești pacienți, tratamentul trebuie inițiat sub supraveghere medicală strictă, cu doze mici și cu o stabilire atentă a dozelor iar funcția renală trebuie monitorizată;– Transplant renal: utilizarea de enalapril-lercanidipină nu este recomandată;– Insuficiență hepatică: La pacienții la care apare icter sau prezintă o creștere marcată a valorilor serice ale enzimelor hepatice în timpul administrării de inhibitori ECA, tratamentul cu inhibitor ECA trebuie întrerupt și instituit tratament adecvat; este necesară precauție la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată– Dializă peritoneală: apariția unui efluent peritoneal tulbure la pacienții care efectuează dializă peritoneală. Turbiditatea este determinată de creșterea concentrației trigliceridelor în efluentul peritoneal;– Neutropenie/agranulocitoză: Enalaprilul trebuie utilizat cu prudență maximă la pacienții cu boală vasculară de colagen, la cei care urmează tratament cu imunosupresoare, alopurinol, procainamidă sau dacă sunt prezenți mai mulți dintre acești factori de risc, mai ales în prezența unei insuficiențe renale preexistente. Dacă se utilizează enalapril la acești pacienți, se recomandă monitorizarea periodică a numărului de leucocite, iar pacienții trebuie instruiți să raporteze medicului orice semn de infecție;– Hipersensibilitate/angioedem: poate să apară în orice moment pe parcursul tratamentului. În astfel de cazuri, trebuie întreruptă imediat administrarea de enalapril iar pacientul trebuie monitorizat cu atenție, pentru asigurarea faptului că simptomele au dispărut complet, înainte de externarea din spital;– Reacții anafilactoide în timpul desensibilizării cu venin de insecte: întreruperea temporară a administrării inhibitorului ECA, înainte de fiecare desensibilizare;– Reacții anafilactoide în timpul LDL-aferezei: întreruperea temporară a administrării inhibitorului ECA, înainte de fiecare procedură de afereză;– La pacienții cu diabet zaharat tratați cu antidiabetice orale sau insulină: inițierea terapiei cu inhibitor ECA cu monitorizare strictă în special în prima lună, pentru depistarea hipoglicemiei;– Tratament concomitent: administrarea concomitentă de litiu cu enalapril nu este recomandată; asocierea cu blocante ale receptorilor de angiotensină II sau cu aliskiren nu este recomandată; inductorii CYP3A4 (fenitoină, carbamazepină, rifampicină) reduc concentrația plasmatică a lercanidipinei;– Administrare concomitentă cu sacubitril/valsartan. Terapia cu enalapril nu trebuie inițiată mai devreme de 36 ore după administrarea ultimei doze de sacubitril/valsartan;– Rasa neagră: eficiență mai redusă;– Alăptare: enalapril-lercanidipină nu este recomandat în timpul alăptării;– Pentru detalii, se va consulta RCP.
VI. Monitorizarea tratamentului/criterii de evaluare a eficacității terapeutice– Monitorizarea tensiunii arteriale, uree, creatinină, potasiu serice.
VII. Criterii pentru întreruperea tratamentului– Hipotensiune arterială simptomatică, apariția efectelor adverse majore conform RCP
VIII. Prescriptori
Inițierea se face de către medicii din specialitatea cardiologie, medicină internă, medicină de familie. Continuarea tratamentului se face de către medicul cardiolog, medicină internă, medicină de familie sau pe baza scrisorii medicale de către medicii din alte specialități.
(la 01-02-2022, Anexa nr. 1 a fost completată de Punctul 22, ANEXĂ din ORDINUL nr. 188 din 28 ianuarie 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 100 din 01 februarie 2022 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 281 cod (C09DB05): DCI COMBINAȚII (IRBESARTANUM+AMLODIPINUM)
I. Indicația terapeutică - hipertensiune arterială esențială la pacienții adulți
II. Criterii de includere în tratament
Pacienți adulți cu hipertensiuniune arterială esențială a căror tensiune arterială este deja controlată cu irbesartan și amlodipină administrate în asociere la aceleași doze ca și cele din medicamentul combinat.
III. Criterii de excludere/contraindicații:– Hipersensibilitate la irbesartan, amlodipinaă, derivați de dihidropiridină sau la oricare dintre excipienții enumerați în RCP;– Șoc (inclusiv șoc cardiogen);– Obstrucționarea tractului de ejecție al ventriculului stâng (de exemplu, stenoză aortică de grad înalt);– Insuficiență cardiacă instabilă hemodinamic după infarct miocardic acut;– Trimestrele al doilea și al treilea de sarcină;– Hipotensiune arterială severă;– Utilizarea concomitentă cu aliskiren este contraindicată la pacienții cu diabet zaharat sau insuficiență renală (rata de filtrare glomerulară (RFG)< 60 mL/min/1,73 mp)
IV. Tratament– Tratamentul cu combinația în doză fixă trebuie inițiat numai după stabilirea dozelor adecvate pentru fiecare componentă (amlodipină și irbesartan). Doza zilnică recomandată este de 1 comprimat pe zi, cu sau fără alimente;– Doza maximă recomandată este de irbesartan 300 mg/amlodipină 10 mg;– Utilizarea la pacienți vârstnici: Schemele obișnuite de administrare sunt recomandate la vârstnici, dar, din cauza prezenței amlodipinei, creșterea dozei trebuie efectuată cu grijă;– Utilizarea la pacienți cu insuficiență renală: nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală;– Utilizarea la pacienți cu insuficiență hepatică: din cauza prezenței amlodipinei, medicamentul trebuie administrat cu precauție;
V. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare– Criza hipertensivă: nu există date privind siguranța și eficacitatea;– Depleție volemică și sodică: trebuie corectate înainte de inițierea tratamentului cu combinația în doză fixă de irbesartan/amlodipină;– Hipertensiune arterială renovasculară: risc crescut de hipotensiune arterială severă și insuficiență renală;– Tratament concomitent: administrarea concomitentă de litiu și irbesartan;– Stenoză valvulară aortică și mitrală, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă: este indicată o precauție specială;– Aldosteronism primar: utilizarea irbesartanului nu este recomandată;– Sarcină: atunci când este confirmată sarcina, tratamentul cu irbesartan/amlodipină, combinație în doză fixă trebuie întrerupt cât mai curând posibil și, dacă este cazul, trebuie inițiat un tratament alternativ– Insuficiență cardiacă: amlodipina trebuie administrată cu precauție;– Insuficiență hepatică: tratamentul cu amlodipină trebuie inițiat cu doza aflată la limita inferioară a intervalului de doze și este necesară precauție atât la inițierea tratamentului, cât și la creșterea dozei;– Pentru detalii, se va consulta RCP.
VI. Monitorizarea tratamentului/criterii de evaluare a eficacității terapeutice– Monitorizarea tensiunii arteriale, uree, creatinină, potasiu serice.
VII. Criterii pentru întreruperea tratamentului– Hipotensiune arterială simptomatică, apariția efectelor adverse majore conform RCP
VIII. Prescriptori
Inițierea se face de către medicii din specialitatea cardiologie, medicină internă, medicină de familie. Continuarea tratamentului se face de către medicul cardiolog, medicină internă, medicină de familie sau pe baza scrisorii medicale de către medicii din alte specialități.
(la 01-02-2022, Anexa nr. 1 a fost completată de Punctul 23, ANEXĂ din ORDINUL nr. 188 din 28 ianuarie 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 100 din 01 februarie 2022 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 282 cod (D11AH05-A): DCI DUPILUMABUM
I. Indicații terapeutice
Adulți și adolescenți
Dupilumabum este indicat la adulți și adolescenți cu vârsta de 12 ani și peste, ca terapie adăugată de întreținere pentru astm sever, însoțit de inflamație de tip Th2, care este inadecvat controlată cu doze mari de corticosteroizi inhalatori (CSI) plus un alt medicament utilizat ca tratament de întreținere.
Copii cu vârsta cuprinsă între 6 ani și 11 ani
Dupilumabum este indicat la copii cu vârsta cuprinsă între 6 ani și 11 ani, ca terapie adăugată de întreținere pentru astm sever, însoțit de inflamație de tip Th2, care este inadecvat controlată cu doze medii până la mari de corticosteroizi inhalatori (CSI) plus un alt medicament utilizat ca tratament de întreținere.
Inflamația de tip Th2 este o componenta importanta în mecanismul fiziopatologic al astmului.
Dupilumabum este un anticorp monoclonal uman de tip IgG4 care exercită o acțiune inhibitorie asupra semnalizării celulare a interleukinei-4 (IL-4) și interleukinei-13(IL-13).
Dupilumabum inhibă semnalizarea celulară a IL-4 prin intermediul receptorului de tip I (IL-4 Rα/γc), precum și semnalizarea celulară a IL-4 și IL-13 prin intermediul receptorului de tip II (IL-4 Rα/IL-13Rα). IL-4 și IL-13 sunt factorii principali implicați în afecțiunile inflamatorii de tip Th2 la om, cum este astmul de tip Th2.
La pacienții tratați cu Dupilumabum se produce blocarea timpurie a cascadei inflamatorii de tip Th2, interferând receptorii specifici pentru IL-4 și IL-13 și determinând un efect în lanț asupra unui număr mare de mediatori proinflamatori.
II. Criterii de includere a pacienților cu astm sever în tratament cu Dupilumabum
a) Criterii de includere
1. Adulți și adolescenți cu astm sever cu vârsta de 12 ani și peste;
2. Copii cu astm sever cu vârsta cuprinsă între 6 ani și 11 ani
3. Pacienții cu astm sever inadecvat controlat în ciuda unei aderențe bune la tratamentul optimizat maximal cu doze mari de CSI-LABA și a managementului factorilor contributivi, sau care se agravează atunci când tratamentul în doze mari este redus, care la evaluarea fenotipului de astm sever au un tip eozinofilic sau Th2 care conform recomandărilor Strategiei Globale pentru Managementul și Prevenirea Astmului (GINA 2025) încă prezintă
a. Eozinofile în sânge ≥ 150 elemente/μL și ≥ 1500 elemente/μL
sau
b. FeNO ≥ 25 ppb
sau
c. Eozinofile în sputa ≥ 2%
Dacă eozinofilele si/sau FeNO nu sunt crescute se recomandă repetarea de până la 3 ori a determinărilor, la cel puțin 2 săptămâni de la oprirea CSO sau de la reducerea la cea mai mica doza de CSO necesara pentru un control relativ al bolii.
4. Management al astmului prescris de către medicul specialist, cu durată de urmărire de minimum 6 luni, care să includă
a. tratament cu corticosteroizi inhalatori în doză mare (Anexa 1), în asociere cu beta-2 agonist cu durată lungă de acțiune (tehnică inhalatorie corectă și aderență la tratament confirmată de medicul curant);
b. managementul corect al comorbidităților (rinosinuzită cronică, reflux gastroesofagian, tulburări psihice etc.) sau al altor condiții (fumatul de țigarete sau vaping);
5. Lipsa de control al astmului, conform ghidului GINA 2025, definită prin una dintre
a. control redus al simptomelor (simptome frecvente sau utilizarea frecventă a terapiei de ameliorare a simptomelor, activitate limitată de astm, treziri nocturne cauzate de astm)
b. necesitatea tratamentului cronic continuu sau intermitent cu corticosteroid oral pentru ameliorarea sau menținerea controlului astmului
*CSO - corticoterapie orală
*CSI - corticoterapie inhalatorie
*FeNO - fracția de oxid nitric în aerul exhalat
b) Criterii de excludere:– copii cu vârsta sub 6 ani, având astm bronșic sever
Contraindicații– Hipersensibilitate/intoleranță la Dupilumabum sau la unul din excipienți
III. Tratament
1. Posologie
Doza recomandată la adulți și adolescenți (cu vârsta de 12 ani și peste)
La următoarele categorii de pacienți se recomanda o doză inițială de 600 mg (două injecții de 300 mg), urmată de administrarea a 300 mg ca injecție subcutanată la interval de 2 săptămâni– pacienți cu astm sever și care se află în tratament de întreținere cu corticosteroizi orali– pacienți cu astm sever și dermatită atopică moderată până la severă– adulți cu astm sever și cu rinosinuzită cronică severă, însoțită de polipoză nazală
Pentru toți ceilalți pacienți, se recomanda o doză inițială de 400 mg (două injecții de 200 mg), urmată de administrarea a 200 mg ca injecție subcutanată la interval de 2 săptămâni.
Doza recomandată la copii cu vârsta cuprinsă între 6 ani și 11 ani, în funcție de greutate
Greutate corporală a pacientului
Dozele inițială și ulterioare
15 kg - 30 kg
100 mg la interval de 2 săptămâni (Q2W)
sau
300 mg la interval de 4 săptămâni (Q4W)
30 kg - 60 kg
200 mg la interval de 2 săptămâni (Q2W)
sau
300 mg la interval de 4 săptămâni (Q4W)
60 kg sau peste
200 mg la interval de 2 săptămâni (Q2W)
La copiii cu astm bronșic și dermatită atopică severă asociată, conform indicației aprobate, doza recomandată este
Greutate corporală a pacientului
Doză inițială
Doze ulterioare
15 kg până la mai puțin de 60 kg
300 mg (o injecție de 300 mg) în Ziua 1, urmată de o doză de 300 mg în Ziua 15
300 mg la interval de 4 săptămâni (Q4W)*, începând după 4 săptămâni de la doza din Ziua 15
60 kg sau peste
600 mg (două injecții de 300 mg)
300 mg la interval de 2 săptămâni (Q2W)
* doza poate fi crescută la 200 mg, cu administrare la interval de 2 săptămâni, pe baza evaluării medicului
2. Durata terapiei: Dupilumabum este indicat în tratamentul pe termen lung. Decizia de a continua terapia trebuie stabilită la prima reevaluare (la 4 luni de la inițiere) și apoi cel puțin anual, în funcție de gradul de control, estimat prin severitatea afecțiunii și prin frecvența exacerbărilor. Tratamentul va fi continuat încă 6-12 luni pentru pacienții la care se menține răspunsul parțial favorabil, apoi reevaluare. Medicația va fi prelungită apoi doar la cei cu răspuns bun, în baza evaluării anuale.
3. Mod de administrare
Stiloul injector (pen-ul) preumplut de dDupilumabum nu este destinat utilizării la copii cu vârsta sub 12 ani. Pentru copiii cu vârsta cuprinsă între 6 ani și 11 ani, forma de prezentare adecvată pentru administrarea la această grupă de pacienți este seringa preumplută de Dupilumabum.
Dupilumabum se administrează injectabil, subcutanat, la nivelul coapsei sau abdomenului, cu excepția unei zone circulare cu o rază de 5 cm situată periombilical, și în regiunea superioară a brațului.
Administrarea la nivelul regiunii superioare a brațului este recomandată doar dacă Dupilumabum este administrat de o altă persoană.
Fiecare seringă preumplută/stilou injector (pen) preumplut sunt pentru o singură utilizare.
Pentru doza inițială de 600 mg se administrează consecutiv două injecții de 300 mg, în două locuri de administrare diferite. Se recomandă utilizarea alternativă a locurilor de administrare a injecției, la fiecare injecție în parte.
Dupilumabum nu trebuie administrat injectabil la nivelul pielii sensibile, lezate sau care prezintă echimoze ori cicatrici.
Tratamentul cu Dupilumabum poate fi administrat injectabil la domiciliu, dacă medicul curant stabilește că acest lucru este adecvat, fie prin autoadministrare, fie administrat de persoana care îngrijește pacientul.
Se recomandă ca prima doză să se administreze sub supraveghere, în spital sau în cabinetul medical al specialistului ce inițiază terapia.
Pacienților și/sau persoanelor care îngrijesc pacienții trebuie să li se asigure instruirea corespunzătoare privind pregătirea și administrarea Dupilumabum, anterior utilizării.
În cazul pacienților copii, cu vârsta cuprinsă între 6 și 11 ani, administrarea primelor două doze de Dupilumabum se vor face sub supravegherea medicului prescriptor, următoarele putând fi efectuate în cabinetul medicului de familie, până la vizita de reevaluare, vizită destinată stabilirii existenței unui răspuns terapeutic. Ulterior, aparținătorii pot opta, în baza unui instructaj adecvat și a unui consimțământ semnat pentru administrare la domiciliu, de către persoana care îngrijește pacientul.
4. Doză omisă. Dacă este omisă administrarea unei doze la interval de două săptămâni, injecția trebuie administrată în decurs de 7 zile de la doza omisă, apoi reluați schema terapeutică inițială a pacientului. Dacă doza omisă nu este administrată în decurs de 7 zile, așteptați până la următoarea doză conform programului inițial. Dacă este omisă administrarea unei doze la interval de 4 săptămâni, injecția trebuie administrată în decurs de 7 zile de la doza omisă, apoi reluați schema terapeutică inițială a pacientului.
Dacă doza omisă nu este administrată în decurs de 7 zile, administrați doza, începând o nouă schemă terapeutică de la această dată
5. Reacții adverse posibile
Reacții de hipersensibilitate: Dacă apare o reacție de hipersensibilitate sistemică (imediată sau întârziată), administrarea Dupilumabum trebuie întreruptă imediat și trebuie inițiată terapia adecvată.
Au fost raportate cazuri de reacție anafilactică, angioedem și boală a serului/reacții asemănătoare cu boala serului. Cazurile de reacție anafilactică și angioedem au debutat în decurs de câteva minute până la șapte zile după administrarea injectabilă a dDupilumabum.
Alte reacții adverse frecvente pot fi: reacții la locul de administrare al injecției (includ eritem, edem, prurit, durere și inflamație), conjunctivită, artralgie, herpes oral și eozinofilie.
Au fost raportate cazuri rare de boală a serului, reacții asemănătoare cu boala serului, reacție anafilactică și keratită ulcerativă.
Raportarea reacțiilor adverse.
Profesioniștii din domeniul sănătății trebuie să raporteze imediat orice reacție adversă suspectată a fi produsa de terapia cu Dupilumabum prin intermediul sistemului național de raportare (https://adr.anm.ro).
IV. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
1. Pacienții care prezintă infestări cu helminți preexistente trebuie tratați înainte de inițierea tratamentului cu Dupilumabum. Dacă pacienții se infestează în timpul tratamentului cu Dupilumabum și nu răspund la tratamentul antihelmintic, administrarea Dupilumabum trebuie întreruptă până la eliminarea infestării.
2. Pacienții aflați în tratament cu Dupilumabum pot fi imunizați cu vaccinuri cu virusuri inactivate sau ce conțin subunități/fragmente virale (de exemplu vaccinarea pentru gripa sezonieră cu virus inactivat). Vaccinurile vii și vaccinurile vii atenuate nu trebuie administrate concomitent cu Dupilumabum, întrucât siguranța și eficacitatea clinică nu au fost încă stabilite. Se recomandă ca imunizarea pacientului cu vaccinuri vii și vaccinuri vii atenuate să fie adusă la zi, în conformitate cu ghidurile în vigoare privind imunizarea, înainte de administrarea tratamentului cu Dupilumabum.
3. Dupilumabum nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care beneficiul potențial justifică riscul posibil pentru făt. Se recomanda și opinia medicului ginecolog. Nu se cunoaște dacă Dupilumabum se excretă în laptele uman sau se absoarbe sistemic după ingestie. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe tratamentul cu Dupilumabum, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru mamă. Se recomandă și opinia medicului pediatru/neonatolog
4. Administrarea corticosteroizilor pe cale sistemică, topică sau inhalatorie nu trebuie întreruptă brusc la inițierea tratamentului cu Dupilumabum. Scăderea dozei de corticosteroizi, dacă este cazul, trebuie efectuată progresiv și sub directa supraveghere a unui medic.
5. Pacienții trebuie instruiți să solicite asistență medicală în cazul în care astmul nu este controlat sau dacă se agravează după inițierea tratamentului.
6. Intercurentele respiratorii apărute în timpul tratamentului nu necesită întreruperea administrării de Dupilumabum și trebuiesc tratate conform practicii curente vizând exacerbările.
V. Monitorizarea tratamentului cu Dupilumabum
Evaluarea țintei terapeutice de către medicul specialist privind severitatea bolii și a gradului de control al exacerbărilor se va face cel puțin la 4 luni de la inițierea tratamentului, prin următorii parametri (comparativ cu valorile preexistente inițierii tratamentului cu Dupilumabum)
1. Controlul astmului prin chestionarele de control al astmului la adult și copil ACT/ACTc sau ACQ (Anexele 2 și 3);
2. Prezența și frecvența exacerbărilor severe;
3. Spirometrii (în mod ideal vor fi făcute 2 pe an, minim 1).
Pe baza acestor parametri medicul curant va clasifica răspunsul la tratament ca
1. Răspuns favorabil complet pentru toate criteriile:– ameliorarea scorului simptomatic ACT (vezi valorile de punctaj aferente controlului complet, pe vârste) sau a scorului simptomatic ACQ cu minimum 0.5 puncte;– ameliorarea sau menținerea funcției pulmonare;– dispariția exacerbărilor severe.
2. Răspuns parțial favorabil (cel puțin 1 criteriu de răspuns favorabil);
3. Răspuns nefavorabil (niciun criteriu de răspuns favorabil) sau agravare.
Tratamentul va fi continuat numai pentru pacienții la care se menține răspunsul favorabil (complet sau parțial) pe o perioada de încă 6-12 luni, apoi reevaluare. Vor continua tratamentul cu Dupilumabum doar pacienții cu răspuns favorabil. Monitorizarea pacienților și deciziile terapeutice vor fi personalizate în baza reevaluarilor la 3-6 luni interval.
VI. Criterii pentru întreruperea tratamentului
Oprirea tratamentului cu Dupilumabum se face prin
1. Decizia unilaterala a pacientului de a întrerupe tratamentul;
2. Decizia medicală de întrerupere a tratamentului în cazul intoleranței la tratament, a lipsei de aderența la tratament și la planul scris de acțiune privind controlul bolii sau a răspunsului nefavorabil (lipsa răspunsului) după vizita de la 4 luni de la inițierea făcută de specialist sau la vizita ce survine după perioada de extensie de 6-12 luni, recomandată la cei cu răspuns parțial favorabil, la momentul primei reevaluări.
VII. Prescriptori
Medicii care pot iniția terapia cu Dupilumabum sunt cei din specialitățile pneumologie, alergologie și imunologie clinică, pneumologie pediatrica, pediatrie. Continuarea prescripției poate fi făcută și de către medicii din ambulatoriu de specialitate clinic, în specialitățile mai sus menționate sau de către medicul de familie, în baza scrisorii medicale transmisa de medicul care a inițiat tratamentul, în dozele si pe durata prevăzută în aceasta (până la reevaluare). Calendarul reevaluărilor necesare fiecărui caz în parte, va fi comunicat prin scrisoarea medicală.
Anexa nr. 1
Dozele zilnice mici, medii și mari de corticosteroizi inhalatori.
Adulți și adolescenți (> 12 ani)
Corticosteroid inhalator
doză zilnică (mcg) (doza masurata)
Mica
Medie
Mare
Beclometazonă dipropionat (CFC)
200-500
500-1000
≥ 1000
Beclometazonă dipropionat (HFA)
100-200
200-400
≥ 400
Budesonidă (DPI)
200-400
400-800
≥ 800
Ciclesonidă (HFA)
80-160
160-320
≥ 320
Fluticazonă furoat (DPI)
100
n/a
≥ 200
Fluticazonă propionat (DPI)
100-250
250-500
≥ 500
Fluticazonă propionat (HFA)
100-250
250-500
≥ 500
Mometazonă furoat
110-220
220-440
≥ 440
Triamcinolon acetonid
400-1000
1000-2000
≥ 2000
Copii cu vârsta cuprinsă între 6 ani și 11 ani
Corticosteroid inhalator
doză zilnică (mcg) (doza masurata)
Mica
Medie
Mare
Beclometazonă dipropionat (CFC)
100-200
200-400
≥ 400
Beclometazonă dipropionat (HFA)
50-100
100-200
≥ 200
Budesonidă (DPI)
100-200
200-400
≥ 400
Budesonidă (nebulizator)
250-500
500-1000
≥ 1000
Ciclesonidă (HFA)
80
80 -160
≥ 160
Fluticazonă furoat (DPI)
50
n/a
Fluticazonă propionat (DPI)
50-100
100-200
≥ 200
Fluticazonă propionat (HFA)
50-100
100-200
≥ 200
Mometazonă furoat
100
200
Anexa nr. 2
Chestionar privind controlul asupra astmului (ACT^TM) - adulți și adolescenți
1. În ultimele 4 săptămâni, cât de mult timp v-a împiedicat astmul să faceți la fel de multe lucruri ca de obicei la serviciu, la școală sau acasă?
Tot timpul
Majoritatea timpului
O parte din timp
Puțin timp
Niciodată
1
2
3
4
5
2. În ultimele 4 săptămâni, cât de des ați avut dificultăți de respirație?
Mai mult de o data pe zi
O dată pe zi
De 3 - 6 ori pe săptămână
O dată sau de două ori pe săptămână
Deloc
1
2
3
4
5
3. În ultimele 4 săptămâni, cât de des v-ați trezit în timpul nopții sau mai devreme decât de obicei dimineața, din cauza simptomelor astmului dvs. (respirație șuierătoare, tuse, respirație dificilă, apăsare sau durere în piept)?
4 sau mai multe nopți pe săptămână
2-3 nopți pe săptămână
O dată pe săptămână
O dată sau de două ori
Deloc
1
2
3
4
5
4. În ultimele 4 săptămâni, cât de des ați utilizat medicația de criză, prin inhalator sau nebulizator?
De 3 sau mai multe ori pe zi
De 1 sau 2 ori pe zi
De 2 sau 3 ori pe săptămână
O dată pe săptămână sau mai puțin
Deloc
1
2
3
4
5
5. Cum ați evalua controlul pe care l-ați avut asupra astmului dvs. în ultimele 4 săptămâni?
Nu a fost controlat deloc
Slab controlat
Oarecum controlat
Bine controlat
Controlat pe deplin
1
2
3
4
5
Interpretare
25 - astm perfect controlat
20-24 - astm bine controlat
15-20 - astm parțial controlat
<15 - astm necontrolat
Chestionar privind controlul astmului în copilărie pentru copii între 4 și 11 ani. (C-ACT)
Interpretare
25 - astm perfect controlat
20-24 - astm bine controlat
15-20 - astm parțial controlat
<15 - astm necontrolat
Anexa nr. 3
Asthma Control Questionnaire(R)(ACQ)
1. În ultimele 7 zile, cât de des v-ați trezit, în medie, noaptea, din cauza astmului?
0 Niciodată
1 Rareori
2 De puține ori
3 De câteva ori
4 De multe ori
5 De foarte multe ori
6 Nu am putut să dorm din cauza astmului
2. În ultimele 7 zile, cât de grave au fost, în medie, simptomele dvs. de astm, când v-ați trezit dimineața?
0 Nu am avut simptome
1 Simptome foarte slabe
2 Simptome slabe
3 Simptome moderate
4 Simptome destul de grave
5 Simptome grave
6 Simptome foarte grave
3. În ultimele 7 zile, cât de limitat/ă ați fost, în general, în activitățile dvs. din cauza astmului?
0 Deloc limitat/ă
1 Foarte puțin limitat/ă
2 Puțin limitat/ă
3 Moderat limitat/ă
4 Foarte limitat/ă
5 Extrem de limitat/ă
6 Total limitat/ă
4. În ultimele 7 zile, câtă lipsă de aer ați simțit, în general, din cauza astmului?
0 Deloc
1 Foarte puțină
2 Puțină
3 Moderată
4 Destul de multă
Multă
Foarte multă
5. În ultimele 7 zile, cât timp ați avut, în general, un hârâit în piept?
0 Niciodată
1 Rareori
2 Puțin timp
3 O perioadă moderată de timp
4 Mult timp
5 Cea mai mare parte din timp
6 Tot timpul
6. În ultimele 7 zile, câte pufuri/inhalații cu bronhodilatator cu acțiune pe termen scurt (ex. Ventolin/Bricanyl) ați folosit, în medie, în fiecare zi?
(Dacă nu sunteți sigur/ă cum să răspundeți la această întrebare, vă rugăm să cereți ajutor)
0 Deloc
1 1-2 pufuri/inhalații în cele mai multe zile
2 3-4 pufuri/inhalații în cele mai multe zile
3 5-8 pufuri/inhalații în cele mai multe zile
4 9-12 pufuri/inhalații în cele mai multe zile
5 13-16 pufuri/inhalații în cele mai multe zile
6 Mai mult de 16 pufuri/inhalații în cele mai multe zile
Interpretare
0.0 - 0.75 - total controlat
0.75 - 1.5 - parțial controlat
>1.5 - necontrolat
(la 06-03-2026, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 282 cod (D11AH05-A): DCI DUPILUMABUM a fost modificat de Punctul 8 din ANEXA la ORDINUL nr. 502/533/2026, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 175 din 6 martie 2026 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 283 cod (H05AA03): DCI PARATHYROID HORMONE
Definiție. Insuficiența paratiroidiană sau hipoparatiroidismul reprezintă o situație patologică determinată de hipofuncția glandelor paratiroide și este caracterizată de hipocalcemie asociată cu valori ale parathormonului (PTH) scăzute sau la limita inferioară a normalului (hipocalcemie cu PTH inadecvat scăzut) .
Epidemiologie. Hipoparatiroidismul este rar întâlnit în practica clinică curentă, fiind încadrat în rândul bolilor "orfane" de către Comisia europeană (www.ema.europa.eu/ema/index.jsp). În ceea ce privește prevalența exactă a bolii, există foarte puține date publicate.
Etiologie
Cea mai frecventă cauză a hipoparatiroidismului la adulți o constituie lezarea sau îndepărtarea chirugicală a glandelor paratiroide în cursul unei operații pe tiroidă. Hipoparatiroidismul tranzitor după intervențiile chirurgicale pe tiroidă este relativ frecvent, însă insuficiența paratiroidiană cronică parțială sau totală este destul de rar întâlnită. Incidența insuficienței paratiroidiene postoperatorii variază foarte mult de la un centru la altul, fiind influențată de experiența chirurgului și de tipul intervenției chirurgicale. În centre cu experiență în chirurgia tiroidei, insuficiența paratiroidiană cronică a fost raportată la 0,9-1,6% dintre cazuri. În schimb, insuficiența paratiroidană tranzitorie a fost raportată mult mai frecvent, la 6,9-46% dintre cazuri. Diagnosticul de insuficiența paratiroidiană cronică se stabilește atunci când hipoparatiroidismul persistă mai mult de 6 luni postoperator.
A doua cauză de hipoparatiroidism la adulți o constituie etiologia autoimună. Aceasta poate să fie izolată sau în cadrul unei poliendocrinopatii autoimune. În aceste cazuri insuficiența paratiroidiană este determinată de anticorpi ce se dezvoltă împotriva receptorului pentru calciu (anticorpi anti- CaSR), pe care-l blochează, astfel fiind inhibată secreția PTH-ului.
Cauzele genetice ale hipoparatiroidismului trebuie luate în considerare mai ales la copii. Insuficiența paratiroidiană cronică poate fi întâlnită în cadrul sindromului di George sau poate fi determinată de mutații care afectează gena ce codează pre-pro-PTH sau senzorul de calciu (CaSR) de la nivelul celulei paratiroidiene.
Hipomagnezemia severă sau hipermagnezemia pot să inducă un hipoparatiroidism funcțional. Un nivel seric normal al magneziului este esențial pentru secreția normală a PTHului și pentru acțiunea hormonului la nivelul receptorilor renali sau osoși. Corectarea nivelului anormal de magneziu determină restabilirea unei funcții normale a paratiroidelor.
Uneori etiologia hipoparatiroidismului nu poate fi stabilită, acesta fiind etichetat ca idiopatic (vezi anexa 1).
Fiziopatologie.
În toate cazurile, indiferent de etiologia insuficienței paratiroidiene, scăderea secreției de parathormon diminuă absorbția calciului la nivelul intestinului și reduce activitatea osteocitelor și osteoclastelor. La nivelul rinichiului scade fosfaturia. Tot la acest nivel, în lipsa PTH-ului scade hidroxilarea vitaminei D.
Consecințele sunt reducerea concentrației calciului din sânge și creșterea fosfatemiei. Hipocalcemia duce la creșterea excitabilității neuro-musculare, senzitive, vegetative și a sistemului nervos central. Tulburările trofice sunt secundare hipocalcemiei, iar o parte din fosfatul tricalcic ce se formează în circulație datorită hiperfosfatemiei, se depune în oase, viscere și vase. La o scădere a calcemiei totale sub 7 mg/dl poate apărea criza de tetanie.
DIAGNOSTIC DE LABORATOR ȘI PARACLINIC
Diagnosticul pozitiv rezidă în demonstrarea hipocalcemiei cu PTH normal sau scăzut.
Evaluări recomandate
1. Parametrii metabolismului fosfo-calcic (obligatorii):– Calcemia totală corectată (în raport de albuminemie) sau calciul ionic măsurat direct sunt scăzute la mai multe determinări;– Fosfatemia* este crescută sau la limita superioară a normalului;
* Termenul de fosfatemie este sinonim în acest protocol cu cel de fosforemie și reprezintă concentrația fosforului anorganic din plasma sanguină
– Fosfataza alcalină este normală (în lipsa unor afecțiuni hepatice sau boli inflamatorii intestinale care să justifice o eventuală creștere);– Calciuria și fosfaturia sunt scăzute;– Magneziemia trebuie determinată pentru a exclude o hipo- sau hipermagneziemie ca și cauză a insuficienței paratiroidiene;– 25-OH-vitamina D trebuie determinată pentru a exclude un deficit de vitamina D ca și cauză de hipocalcemie. În deficitul de vitamina D, hipocalcemia este însoțită de o fosfatemie scăzută sau la limita inferioară a normalului și de valori crescute ale PTH.
2. Dozarea PTH-ului (obligatorie): PTH-ul este scăzut, dar poate fi și normal, valoare care este considerată inadecvată în raport cu hipocalcemia (în condițiile unei funcții normale a glandelor paratiroide, hipocalcemia ar fi însoțită de o creștere reactivă a PTH)
3. Explorări electrice:– Electromiograma (EMG) evidențiază activitate musculară repetitivă - dublete, triplete sau multiplete în repaus sau după hiperpnee;– Electrocardiograma (ECG) prezintă modificări caracteristice: alungirea intervalului QT, iar unda T este amplă, ascuțită și simetrică; modificările ECG se remit după administrarea de calciu I.V.;– Electroencefalograma (EEG) poate evidenția modificări iritative difuze, fără să existe un traseu caracteristic tetaniei;
4. Testele genetice pot fi utile și sunt indicate pentru a stabili etiologia insuficienței paratiroidiene, atunci când aceasta nu este cunoscută: analiza genei care codifică CaSR, GATA3 sau proteina AIRE (autoimmune regulator), teste pentru diagnosticul sindromului di George;
5. Teste hormonale, utile pentru diagnosticul altor insuficiențe hormonale, în cadrul poliendocrinopatiilor autoimune.
TRATAMENT
Tratamentul în hipoparatiroidism urmărește înlăturarea simptomelor induse de hipocalcemie și creșterea calității vieții pacienților. Tratamentul profilactic se referă la o serie de precauții care trebuie luate în cursul operațiilor pe tiroidă și paratiroide.
Tratamentul igieno-dietetic presupune administrarea unei diete bogată în lactate și săracă în fosfați. Dintre alimente, laptele și brânzeturile reprezintă cea mai importantă sursă alimentară de calciu.
Obiectivele tratamentului în insuficiența paratiroidiană sunt:– normalizarea calcemiei sau cel puțin menținerea ei la valori apropiate de limita inferioară a normalului,– dispariția simptomelor și semnelor clinice determinate de hipocalcemie,– menținerea excreției urinare de calciu în limite normale,– normalizarea fosfatemiei, astfel încât produsul calciu-fosfat să fie sub 55 mgp/dlp
Tratamentul de urgență, în criza de tetanie, trebuie instituit rapid. Scăderea calcemiei se combate cu calciu gluconic 10% administrat în injecție intravenoasă lent, 20 - 60 ml, dar doza poate fi și mai mare. Practic nu se scoate acul din venă până când nu se rezolvă criza de tetanie. Uneori este necesară continuarea administrării de calciu gluconic în perfuzie lentă cu ser sau glucoză. Se asociază întotdeauna și un sedativ injectabil intramuscular, cum ar fi Fenobarbital, Diazepam, Clorpromazină, etc.
Tratamentul de fond se face prin administrarea vitaminei D activată și a preparatelor de calciu. Acest tratament are ca obiectiv menținerea calcemiei la limita inferioară a normalului, prevenirea crizelor de tetanie și a complicațiilor determinate de hipocalcemie.
Vitamina D se asociază obligatoriu preparatelor de calciu orale, recomandabil sub formă activată, deoarece în insuficiența paratiroidiană este redusă hidroxilarea renală a vitaminei D, aceasta fiind dependentă de PTH. Se recomandă Alpha-D3 (Alpha-calcidol) 0,5-4 μg/zi sau Calcitriol în doză de 0,25-2 μg/zi.
Calciul necesar poate proveni din suplimente administrate oral sau din alimentație. Se recomandă un aport zilnic de calciu elemental de 800-2000 mg/zi, adminstrat în mai multe prize. Capacitatea de absorbție a calciului este limitată la 500 mg per adminstrare, de aceea se recomandă ca tratamentul să fie divizat în mai multe prize zilnice. Este bine ca administrarea să se facă în timpul mesei sau după mâncare, eventual cu o băutură pe bază de citrice, pentru creșterea acidității gastrice, ce favorizează ionizarea și absorbția calciului. Calciul cel mai folosit este carbonatul de calciu. Citratul de calciu se recomandă pacienților cu aclorhidrie sau celor ce folosesc antisecretorii gastrice.
Tratamentul substitutiv cu PTH intact (rhPTH(1-84)) sau analogi de PTH (rhPTH(1-34)) nu se recomandă de rutină.
I. INDICAȚII TERAPEUTICE
Hormonul paratiroidian (ADNr) este indicat ca tratament adăugat la pacienții adulți cu hipoparatiroidism cronic, care nu poate fi controlat în mod adecvat doar cu terapia standard cu preparate de calciu și vitamina D activată.
Scopul tratamentului cu hormonul paratiroidian (ADNr) este de a obține controlul calcemiei și de a reduce simptomele. Optimizarea parametrilor metabolismului fosfo-calcic trebuie să se realizeze cu respectarea ghidurilor terapeutice curente pentru tratamentul hipoparatiroidismului.
Înainte de inițierea tratamentului cu hormonul paratiroidian (ADNr) și în timpul acestuia:– Este necesară confirmarea faptului că rezervele de 25-OH vitamina D sunt suficiente.– Este necesară confirmarea faptului că valoarea magneziului seric se încadrează în intervalul de referință.
II. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL CU HORMONUL PARATIROIDIAN (ADNr)
1. Pacienți cu vârsta peste 18 ani
2. Se încadrează în una din următoarele situații
a. Hipoparatiroidism cronic imposibil de controlat sub tratament standard (reprezentat de calciu și analogi activi de vitamina D în doze maximale cel puțin 6 luni) și calcemie sub 8 mg/dl (2.0 mmol/l) sau semne și simptome de hipocalcemie și calcemie serică corectată < 8,2 mg/dl (2.05 mmol/l).
b. Hipoparatiroidism sub terapie standard în dozele maximale cu persistența a minim 2 din următoarele criterii:– hipercalciurie >300 mg/24h sau >4 mg/kgc/24h– hiperfosfatemie >6 mg/dl– produs calciu x fosfor serice ≥ 55 mgp/dlp– nefrolitiază– nefrocalcinoză– boală cronică renală cu rata de filtrare glomerulară < 60 ml/min (calculată prin formula CKD EPI sau MDRD)
3. Parametrii de evaluare minimă și obligatorie pentru inițierea tratamentului cu hormonul paratiroidian (ADNr)– dosar medical cu documentarea etiologiei hipoparatiroidismului și schemei de tratament urmate (durată, preparate, posologie)– metabolism fosfo-calcic - calciu total, fosfor, magneziu, fosfatază alcalină, albumină,– creatinină, rata de filtrare glomerulară (calculată prin formula CKD EPI sau MDRD), ionogramă serică - sodiu, potasiu– valori PTH scăzute sau inadecvate pentru valoarea calcemiei serice corectate– valori ale 25 OH vitamina D > 20 ng/ml
4. Evaluări complementare - nu sunt obligatorii pentru inițierea terapiei:– Electromiograma (EMG) evidențiază activitate musculară repetitivă - dublete, triplete sau multiplete în repaus sau după hiperpnee;– Electrocardiograma (ECG) prezintă modificări caracteristice: alungirea intervalului Q-T, iar unda T este amplă, ascuțită și simetrică; modificările ECG se remit după administrarea de calciu I.V.;– Electroencefalograma (EEG) poate evidenția modificări iritative difuze, dar fără ca să existe un traseu caracteristic tetaniei;– Testele genetice pot fi utile și sunt indicate pentru a stabili etiologia insuficienței paratiroidiene, atunci când aceasta nu este cunoscută: analiza genei care codifică CaSR, GATA3 sau proteina AIRE (autoimmune regulator), teste pentru diagnosticul sindromului di George;– Teste hormonale, utile pentru diagnosticul altor insuficiențe hormonale, în cadrul poliendocrinopatiilor autoimune
III. SCHEMA TERAPEUTICĂ A PACIENTULUI ÎN TRATAMENT CU HORMONUL PARATIROIDIAN (ADNr)
a) Mod de administrare - Hormonul paratiroidian (ADNr) este adecvat pentru autoadministrare de către pacient. Pacienții trebuie să fie instruiți de către medicul care prescrie sau de asistență medicală cu privire la tehnica de injectare corectă, în special în timpul perioadei de inițiere a tratamentului. Fiecare doză trebuie administrată prin injectare subcutanată, o dată pe zi, în fiecare zi în cealaltă coapsă. Este interzis ca hormonul paratiroidian (ADNr) să fie administrat intravenos sau intramuscular.
b) Doze
1. Tratamentul trebuie inițiat cu o doză de 50 micrograme, o dată pe zi, administrată prin injectare subcutanată la nivelul coapsei (a se injecta alternativ, în fiecare zi, în cealaltă coapsă).
2. La pacienții care utilizează vitamina D activă, doza de vitamina D activă trebuie scăzută cu 50%, dacă valoarea calciului seric înainte de inițierea tratamentului cu hormonul paratiroidian (ADNr) depășește 7,5 mg/dl (1,87 mmol/l).
3. La toți pacienții se va menține doza de supliment de calciu.
4. Doza de vitamina D activă sau de supliment de calciu sau ambele trebuie ajustate în funcție de valoarea calciului seric și de evaluarea clinică (adică semne și simptome de hipocalcemie sau hipercalcemie).
5. Se repetă pasul 4 până când sunt atinse obiectivele tratamentului (vezi mai sus)
c) Ajustarea dozelor - în tabelul nr. 1 sunt prezentate recomandări de ajustare a dozei de ADNr, de vitamina D activă și de supliment de calciu, în funcție de valoarea calciului seric (Conversie calciu 1 mmol/l = 4 mg/dl)
Tabelul 1. Ajustarea dozei de hormon paratiroidian (ADNr), vitamina D activă și de supliment de calciu
Valoarea calcemiei înainte de administrare
A se ajusta primul
A se ajusta al doilea
A se ajusta al treilea
Hormonul paratiroidian (ADNr)
Formele de vitamina D activă
Suplimentul de calciu
Peste limita superioară a normalului (10,2 mg/dl sau 2,55 mmol/l)*
A se lua în considerare reducerea dozei sau întreruperea tratamentului cu PTH (ADNr) și a se reevalua tratamentul cu ajutorul calcemiei
A se reduce doza sau a se întrerupe administrarea**
A se reduce doza
Mai mare de 9 mg/dl (2,25 mmol/l) și sub limita superioară a normalului (10,2 mg/dl sau 2,55 mmol/l)*
A se lua în considerare reducerea dozei
A se reduce doza sau a se întrerupe administrarea**
Nu se efectuează nici o modificare sau se reduce doza dacă administrarea de vitamina D activă a fost întreruptă deja înainte de această etapă a stabilirii treptate a dozei
Mai mic sau egal cu 9 mg/dl (2,25 mmol/l) și peste 8 mg/dl (2 mmol/l)
Nici o modificare
Nici o modificare
Nici o modificare
Sub 8 mg/dl (2 mmol/l)
A se lua în considerare creșterea dozei, după cel puțin 2-4 săptămâni de tratament cu doza stabilă
A se mări doza
A se mări doza
*Limita superioară a normalului poate diferi în funcție de laborator ** A se întrerupe administrarea la pacienții care utilizează cea mai mică doză disponibilă
d) Reacții adverse - Rezumatul profilului de siguranță
Cele mai frecvente reacții adverse în rândul pacienților tratați cu hormonul paratiroidian (ADNr) au fost hipercalcemia, persistența hipocalcemiei și manifestările clinice asociate cu acestea, inclusiv cefalee, diaree, vărsături, parestezie, hipoestezie și hipercalciurie. În studiile clinice, aceste reacții au fost în general de severitate ușoară până la moderată și tranzitorii, și au fost abordate terapeutic prin ajustarea dozelor de hormon paratiroidian (ADNr), calciu și/sau vitamina D activă.
IV. CRITERIILE DE EVALUARE A EFICACITĂȚII TERAPEUTICE URMĂRITE ÎN MONITORIZAREA PACIENȚILOR DIN PROGRAMUL TERAPEUTIC CU HORMONUL PARATIROIDIAN (ADNr)
Reevaluările pentru monitorizarea pacienților din programul terapeutic cu hormon paratiroidian (ADNr) vor fi efectuate de un medic specialist endocrinolog, numit mai jos medic evaluator.
1. Perioadele de timp la care se face evaluarea (monitorizarea sub tratament)
a. Evaluări la 2-5 zile la ajustări ale dozelor de tratament până la stabilizarea calcemiei în limite normale
b. Evaluări periodice la 6 luni în cazul stabilizării calcemiei:– evaluarea simptomatologiei, chestionare de calitate a vieții– metabolism fosfo-calcic - calcemie serică totală, albumină, fosfor seric, magneziu, fosfatază alcalină, calciurie/24 h, creatinină, rată de filtrare glomerulară– documentare niveluri adecvate vitamina D - dozare 25 OH vitamina D cu valori >20 ng/ml– evaluări complementare - electrocardiogramă
2. Criterii de eficacitate terapeutică:– concentrație a calciului seric înainte de administrarea dozei zilnice de hormon paratiroidian (ADNr) de 8-9 mg/dl (2,0 - 2,25 mmol/l) și o concentrație a calciului seric la 8-12 ore după administrare < 10,2 mg/dl (2,55 mmol/l)– dispariția simptomelor și semnelor clinice determinate de hipocalcemie,– menținerea excreției urinare de calciu în limite normale,– normalizarea fosfatemiei, astfel încât produsul calciu x fosfor să fie sub 55 mgp /dlp
3. Criterii de ineficiență terapeutică:– simptomatologie necontrolată– valori ale calcemiei < 8 mg/dl (2 mmol/l) înainte de administrarea hormonul paratiroidian (ADNr)– calciurie peste limita superioară a valorilor normale pentru vârstă și sex– produs calciu x fosfor peste 55 mgp/dlp
V. CRITERIILE DE EXCLUDERE SAU ÎNTRERUPERE A TRATAMENTULUI CU HORMONUL PARATIROIDIAN (ADNr)
Hormonul paratiroidian (ADNr) este contraindicat la pacienții:– cu hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți– care sunt tratați sau au fost tratați anterior prin radioterapie la nivelul scheletului– cu tumori maligne la nivelul scheletului sau metastaze osoase– care au risc inițial crescut de osteosarcom, cum sunt pacienții cu boala Paget osoasă sau tulburări ereditare– cu valori crescute inexplicabile ale fosfatazei alcaline specific osoase– cu pseudohipoparatiroidism.
Criterii de excludere:– Oricare din contraindicațiile de mai sus– Complianță scăzută - se va monitoriza prin jurnal de administrare al pacientului cu menționarea numărului lotului medicamentului administrat și prin cuantificarea flacoanelor utilizate.
La pacienții la care se suspicionează hipoparatiroidism tranzitor, după o perioadă de 6 luni se va întrerupe tratamentul cu hormonul paratiroidian (ADNr) cu reevaluarea metabolismului fosfo-calcic și reinițiere a terapiei în caz de persistență a hipoparatiroidismului.
Întreruperea temporară sau definitivă bruscă a tratamentului cu hormonul paratiroidian (ADNr) poate duce la hipocalcemie severă și trebuie să fie asociată cu monitorizarea valorilor calciului seric și ajustarea, dacă este necesară, a surselor exogene de calciu și/sau vitamina D activă
VI. PRESCRIPTORI
Inițierea și continuarea tratamentului se face de către medicii endocrinologi, cu respectarea prevederilor prezentului protocol;
Inițierea tratamentului se va face într-o unitate spitalicească cu paturi cu posibilitate de monitorizare a calcemiei la 12 ore.
Evaluările periodice sub tratament se efectuează de către medicul endocrinolog și se vor documenta în dosarul de monitorizare al pacientului
Sistarea tratamentului se va face sub supraveghere medicală în unități sanitare cu paturi cu posibilitatea monitorizării calcemiei la 12 ore.
Figura 1 . Schema terapeutică a hipoparatiroidismului
Legendă: P - fosfor, Mg - magneziu, Ca - calciu, Ca x P - produsul calciu x fosfor, RFG - rata filtrării glomerulare Calciu corectat = Ca total seric (mg/dl) + 0,8 x [4 - albumina serică (mg/dl)]
Anexa nr. 1
Cauzele insuficienței paratiroidiene
Mecanism
Cauza
Comentarii
Insuficiența paratiroidiană lezională
Posttiroidectomie
- extirparea paratiroidelor - necroza ischemică a paratiroidelor
- Postiradiere
- după radioiodoterapie (foarte rar)
Afectarea secundară a paratiroidelor prin infiltrarea lor cu metale grele
- sarcoidoză - boala Wilson
- Infiltrarea metastatică
- poate fi întâlnită în diverse tumori maligne, dar este foarte rară
Autoimună
- anticorpii antiparatiroidieni pot fi crescuți - se poate asocia cu alte boli autoimune în poliendocrinopatia autoimună de tip I sau poate fi izolată
- Neonatală (genetică)
- agenezie paratiroidiană izolată - sindromul di George (când se asociază cu aplazie timică) - alte cauze genetice care afectează sinteza PTH
- Idiopatică
- rară, când nu se găsește altă cauză
Insuficiența paratiroidiană funcțională (tranzitorie)
La nou-născut
- indusă de hipercalcemia maternă
Hipomagnezemia severă
- în anumite afecțiuni cronice ca alcoolism, malnutriție, malabsorbție, diaree, diabet - indusă de unele medicamente: diuretice, aminoglicozide, amfotericina B, ciclosporina - în unele afecțiuni renale însoțite de pierdere urinară de magneziu
- Hipermagnezemia
- după perfuzii cu magneziu - la pacienți cu insuficiență renală care primesc suplimente cu magneziu, antiacide sau laxative care conțin magneziu
- Postchirurgical
- posttiroidectomie - postparatiroidectomie pentru un hiperparatiroidism primar
Rezistență la acțiunea PTH
Pseudohipoparatiroidism
- este o afecțiune genetică în care este afectat receptorul pentru PTH
(la 01-02-2022, Anexa nr. 1 a fost completată de Punctul 25, ANEXĂ din ORDINUL nr. 188 din 28 ianuarie 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 100 din 01 februarie 2022 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 284, cod (J06BB16): DCI PALIVIZUMABUM
Infecțiile cu virus respirator sincițial (VRS) reprezintă o cauză importantă de morbiditate în copilărie, fiind principala cauză de spitalizare a copiilor cu vârsta sub 5 ani, categoria de copii cu risc major de infecții severe fiind a celor cu vârste între 2 și 6 luni. De asemenea, infecțiile cu VRS - bronșiolita, traheobronșita, pneumonia, otita, sinuzita, rinita și crupul - reprezintă o cauză importantă de morbiditate și prin complicațiile pe termen scurt (insuficiență cardiacă, respiratorie, apnee, SIDS) și lung (wheezing recurent, astm bronșic, anomalii ale funcției pulmonare, hiperreactivitate bronșică).
Există câteva categorii de copii cu risc crescut de a prezenta forme severe ale infecțiilor cu VRS, cu incidență crescută a complicațiilor, frecvență și durată prelungită de spitalizare: foștii prematuri (datorită transferului matern redus de *anticorpi și dezvoltării bronhopulmonare insuficiente), copiii cu boală pulmonară cronică (BPC - displazie bronhopulmonară), fibroză chistică, cu anomalii congenitale ale tractului respirator, cei cu anomalii cardiace congenitale semnificative hemodinamic (cu impact asupra funcționalității miocardice și asupra circulației pulmonare) - și cei cu sindroame congenitale sau dobândite de imunodeficiență. Rata mortalității asociate infecțiilor cu VRS poate atinge 10% în cazul grupelor de copii cu risc. De asemenea, virusul respirator sincițial determină frecvent infecții nosocomiale virale în secțiile de neonatologie și pediatrie.
Palivizumab este un produs farmaceutic umanizat de origine murină, obținut prin tehnici de recombinare, care conține anticorpi monoclonali de tip imunoglobulină G1, indicat pentru imunizarea pasivă împotriva VRS pentru prevenirea infecțiilor severe ale tractului respirator inferior care necesită spitalizare, determinate VRS la copii cu risc crescut de îmbolnăvire cu VRS.
I. Indicații și criterii de includere
Infecția cu VRS este o infecție sezonieră, cu incidență maximă a îmbolnăvirilor în perioada octombrie-martie iar calendarul de imunizare trebuie să țină cont de această sezonalitate precum și de recomandarea de administrare a primei doze înaintea începerii sezonului VRS. Ca atare, administrarea palivizumab trebuie să se facă în perioada septembrie-martie (un numar maxim de 5 administrări la interval de 4 săptămâni/sezon) exceptând situațiile în care este raportată și comunicată de către Ministerul Sănătății, la nivel național, o schimbare de sezonalitate a infecțiilor cu VRS.
Categoriile de copii cu risc crescut pentru infecțiile cu VRS eligibili pentru administrarea de palivizumab
1. prematuri născuți la 35 săptămâni de gestație sau mai puțin și cu vârstă mai mică de 6 luni la începutul sezonului de îmbolnăvire cu VRS
2. copii cu vârsta mai mica de 2 ani la debutul sezonului de infecții cu VRS și care au necesita tratament pentru displazie bronhopulmonara în ultimele 6 luni
3. copii cu vârsta mai mica de 2 ani la debutul sezonului de infecții cu VRS cu MCC semnificative hemodinamic:– boli cardiace congenitale cu flux sangvin pulmonar crescut care necesită terapie pentru controlul hipertensiunii pulmonare: intervenție chirurgicală, terapie intensivă sau terapie farmacologică– boli cardiace congenitale cianogene– boli cardiace congenitale cu congestie venoasă pulmonară (valvulopatii aortice sau mitrale, disfuncții ventriculare stângi, cord triatriatum, obstrucții ale venelor pulmonare)– boli cardiace cu hipertensiune pulmonară– boli cardiace congenitale asociate cu patologie pulmonară congenitală– malformații cardiace complexe cu prognostic vital bun (cu soluție terapeutică farmacologică, chirurgicală sau/și intervențională).
4. copiii cu vârsta sub 1 an la debutul sezonului de infecții cu VRS cu:– sindroame de imunodeficiență congenitală sau dobândită– boli neuromusculare congenitale– anomalii congenitale ale căilor respiratorii superioare și/sau inferioare– fibroză chistică.
I. Contraindicații– reacție anafilactică confirmată la o doză anterioară de palivizumab– reacție anafilactică anterioară confirmată la orice componentă a palivizumab: histidină, glicină, manitol (E412), apă pentru preparate injectabile– reacție anafilactică anterioară confirmată la alt tip de anticorpi monoclonali umanizați.
II. Precauții– Palivizumab se va administra cu prudență pacienților cu trombocitopenie sau cu tulburări de coagulare.– Afecțiunile febrile ușoare precum infecțiile de tract respirator superior nu sunt, de obicei, motiv de amânare a imunizării cu palivizumab.– Se recomandă amânarea administrării de palivizumab la copiii cu infecții acute moderate sau severe sau afecțiuni febrile în afara situațiilor în care, după opinia medicului, întreruperea imunizării cu palivizumab presupune un risc mai mare– Palivizumab poate interfera cu testele imune de diagnostic ale infecției cu VRS precum unele din testele antigenice
III. Administrarea palivizumab– administrarea de palivizumab se face după informarea corectă a părinților privind rolul acestei imunizări, schema de imunizare, posibilele reacții adverse dar și măsurile de precauție care trebuie respectate în continuare pentru prevenirea infecțiilor cu VRS– înainte de administrarea palivizumab medicul trebuie să verifice respectarea regulilor privind stocarea și transportul medicamentului (la 2-8°C, fără congelare)– doza recomandată este de 15 mg/kgc, doza în mg și respectiv ml se calculează astfel
● Doza de administrat în mg = Greutatea în kg X 15 mg
● Doza de administrat în ml = Greutatea în kg X 0,15 (concentrația flacoanelor fiind de 100 mg / ml)
– se administrează maxim 5 astfel de doze la interval de 4 săptămâni (25-30 de zile) pe durata sezonului VRS– prima doză ar trebui administrată înainte începerii sezonului VRS– administrarea se face strict intramuscular– dacă doza totală de administrat depășește 1 ml aceasta trebuie divizată și administrată în 2 injecții– administrarea palivizumab trebuie efectuată în siguranță, în cabinete medicale unde există posibilitatea tratării de urgență a reacțiilor anafilactice– în cazul prematurilor eligibili, administrarea se face astfel
● Pentru prematurii născuți în timpul sezonului de infecții VRS (lunile octombrie - martie) se recomandă administrarea primei doze de palivizumab cu 3-5 zile înainte de externare și în funcție de disponibilitatea medicamentului în spital aceasta permițând obținerea unui titru de anticorpi eficace pentru protecția împotriva infecției cu VRS; În absenta administrării primei doze în spital, acesta se va prescrie în ambulator, imediat după externare, în baza scrisorii medicale emise la externarea pacientului din spital și se va administra cât mai rapid posibil;
● Pentru prematurii născuți în afara sezonului de infecții VRS (lunile aprilie - septembrie) tratamentul se va prescrie în ambulator, în baza scrisorii medicale emise la externarea pacientului din spital, iar prima doza, în funcție de luna nașterii copilului, se va administra fie înaintea începerii sezonului VRS (luna septembrie) fie la debutul sezonului VRS (luna octombrie)
– pentru a reduce riscul de re-internare în cazul copiilor eligibili pentru imunizarea cu palivizumab și care sunt spitalizați pentru infecții cu VRS se recomandă continuarea administrării la interval de 4 săptămâni a dozelor de palivizumab pe durata sezonului VRS, dar fără a depăși numărul maxim de 5 administrări/sezon
în cazul copiilor cu malformații cardiace care suferă intervenții chirurgicale cardio-vasculare sau bypass cardiac se recomandă ca o doză de palivizumab de 15 mg/kg să fie administrată post operator, imediat după ce copiii sunt stabilizați, pentru a asigura concentrații plasmatice adecvate de palivizumab; pe parcursul perioadei rămase din sezonul VRS dozele ulterioare trebuie administrate la interval de 4 săptămâni copiilor care continuă să aibă un risc crescut de infecții cu VSR conform punctului 3 din cap. I, dar fără a depăși numărul maxim de 5 administrări/sezon.
IV. Monitorizare– Tratamentul cu palivizumab nu necesită monitorizare prin investigații de laborator.– În caz de supradozaj se recomandă monitorizarea pacientului pentru observarea oricăror semne sau simptome ale unor reacții sau efecte adverse și instituirea imediată a tratamentului simptomatic adecvat.
V. Reacții adverse
Orice reacție adversă sesizată la administrarea de palivizumab trebuie raportată conform legislației în vigoare.
Reacțiile adverse apar în circa 10% din cazuri, cu circa 1% mai mult față de loturile control cu placebo din studii; cele mai frecvent raportate reacții adverse sunt febra, durerea la locul injecției și erupții cutanate. Au fost însă raportate și reacții alergice precum și reacții de tip anafilactic. Au mai fost raportate, rar, și creșteri tranzitorii ale AST, ALT, teste funcționale hepatice anormale, leucopenie, wheezing, rinită, diaree, vărsături, agitație, somnolență, eczemă.
VI. Prescriptori
a) Recomandarea imunoprofilaxiei cu palivizumab se face de către medicii din specialitățile neonatologie, pediatrie, cardiologie pediatrică, pneumologie pediatrică, chirurgie cardiovasculară pediatrică, boli infecțioase pediatrie, neurologie pediatrica, în funcție de patologia asociata (conform pct 1-4 de la cap I)
b) Tratamentul se inițiază, prin emiterea primei prescripții medicale
b.1. la externarea din spital, de către medicul de specialitate din secția care externează pacientul, în baza recomandării prevăzută la pct.a) și menționată în foaia de observație
Sau
b.2) în ambulator, de medicii din specialitățile menționate la pct. a) , urmare a consultației proprii sau a scrisorii medicale emisa la externarea pacientului din spital, în care este specificată în clar recomandarea de imunoprofilaxie cu Palivizumab,
Sau
b.3) de către medicul de familie în baza scrisorii medicale emisa la externarea pacientului din spital, în care se este specificată în clar recomandarea de imunoprofilaxie cu Palivizumab,
c) Tratamentul se continua în ambulator, pe durata sezonului VRS, dar nu mai mult de 5 administrări/sezon de către medicii din specialitățile menționate la pct.a) sau de către medicul de familie în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală.
(la 04-11-2022, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 284 a fost modificat de Punctul 14 din ANEXA la ORDINUL nr. 3.322 din 28 octombrie 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1070 din 04 noiembrie 2022 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 285, cod (L01XC33): DCI CEMIPLIMABUM
Indicația terapeutică (face obiectul unui contract cost-volum)
Indicația 1: Cemiplimab este indicat ca monoterapie în tratamentul pacienților adulți cu carcinom cutanat cu celule scuamoase metastazat sau local avansat (CCCSm sau CCCSla), care nu sunt candidați eligibili pentru intervenție chirurgicală în scop curativ sau radioterapie în scop curativ
Exclusiv în scopul identificării și raportării pacienților efectiv tratați pe această indicație, se codifică la prescriere prin codul 118 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
Indicația 2: Cemiplimab este indicat ca monoterapie în tratamentul pacienților adulți cu carcinom bazocelular metastazat sau local avansat (CBCla sau CBCm), care prezintă progresie a bolii sau care nu tolerează un inhibitor al căii de semnalizare Hedgehog (IHH)
Exclusiv în scopul identificării și raportării pacienților efectiv tratați pe această indicație, se codifică la prescriere prin codul 149 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
Indicația 3: Cemiplimab este indicat ca monoterapie în tratamentul de primă linie al pacienților adulți cu cancer pulmonar fără celule mici (non-small cell lung cancer/NSCLC) cu expresie PD-L1 în ≥ 50% din celulele tumorale, fără mutații EGFR, ALK sau ROS1, diagnosticați cu:– NSCLC local avansat și care nu sunt candidați pentru chimio-radioterapie standard sau– NSCLC metastazat
Această indicație se codifică la prescriere prin codul 111 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală.
Indicația 4: Cemiplimab este indicat în asociere cu chimioterapie pe bază de platină în tratamentul de primă linie al pacienților adulți cu cancer pulmonar fără celule mici (non-small cell lung cancer/NSCLC) cu expresie PD-L1 în ≥ 1% din celulele tumorale, fără mutații EGFR, ALK sau ROS1, diagnosticați cu:– NSCLC local avansat și care nu sunt candidați pentru chimio-radioterapie standard sau– NSCLC metastazat
Această indicație se codifică la prescriere prin codul 111 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală.
I. Criterii de includere
Indicația 1:– Vârsta peste 18 ani– Diagnostic de carcinom cutanat cu celule scuamoase metastazat sau local avansat (CCCSm sau CCCS1a), care nu sunt candidați eligibili pentru intervenție chirurgicală în scop curativ sau radioterapie în scop curativ– Status de performanță ECOG 0 sau 1– Valori ale constantelor hematologice și biochimice la care, în opinia medicului oncolog curant, tratamentul cu cemiplimab poate fi administrat în siguranță
Indicația 2
● Vârsta peste 18 ani
● Diagnostic de carcinom carcinom bazocelular metastazat sau local avansat (CCCSm sau CCCS1a),
● Progresie a bolii sub tratament cu inhibitori ai căi de semnalizare Hedgehog sau care prezintă intoleranță la inhibitori ai căii de semnalizare Hedgehog (IHH)
● Status de performanță ECOG 0 sau 1
● Valori ale constantelor hematologice și biochimice la care, în opinia medicului oncolog curant, tratamentul cu cemiplimab poate fi administrat în siguranță
Indicația 3
● Pacienți cu NSCLC scuamos sau non-scuamos, documentat histologic sau citologic, cu boală
a) în stadiul IIIB sau stadiul IIIC, care nu sunt candidați pentru chimio-radioterapie standard
b) în stadiul IV care nu au primit niciun tratament sistemic anterior pentru NSCLC recurent sau metastatic
● Expresie PD-L1 în ≥ 50% din celulele tumorale, fără mutații EGFR, ALK sau ROS1 (pentru pacienții diagnosticați cu carcinom scuamos care sunt/au fost fumători, NU este nevoie de efectuarea testărilor pentru identificarea modificărilor genetice ale EGFR, ALK sau ROS1)
● Status de performanță ECOG 0 sau 1
● Valori ale constantelor hematologice și biochimice la care, în opinia medicului oncolog curant, tratamentul cu cemiplimab poate fi administrat în siguranță
Indicația 4
● Pacienți cu NSCLC scuamos sau non-scuamos, documentat histologic sau citologic, cu boală
a) în stadiul IIIB sau stadiul IIIC, care nu sunt candidați pentru chimio-radioterapie standard
b) în stadiul IV care nu au primit niciun tratament sistemic anterior pentru NSCLC recurent sau metastatic
● Expresie PD-L1 în ≥ 1% din celulele tumorale, fără mutații EGFR, ALK sau ROS1 (pentru pacienții diagnosticați cu carcinom scuamos care sunt/au fost fumători, NU este nevoie de efectuarea testărilor pentru identificarea modificărilor genetice ale EGFR, ALK sau ROS1)
● Status de performanță ECOG 0 sau 1
● Valori ale constantelor hematologice și biochimice la care, în opinia medicului oncolog curant, tratamentul cu cemiplimab poate fi administrat în siguranță
II. Criterii de excludere -
A. Generale (pentru toate indicațiile)– Transplant de organ– Terapie anterioară cu inhibitori PD1/PD-L1 sau alți inhibitori checkpoint pentru aceste indicații terapeutice (nu reprezintă contraindicații utilizarea anterioară în alte indicații terapeutice oncologice)– Metastaze cerebrale netratate/necontrolate sub tratament– Status de performanță ECOG ≥ 2– Boli autoimune care să necesite corticoterapie la doză mai mare de 10 mg/zi de prednison sau echivalent*– Corticoterapie cronică pentru alte patologii la doză de >10 mg/zi prednison în ultimele 4 săptămâni*– Hepatită cronică cu VHB sau VHC și infecția HIV prezinta contraindicații terapeutice doar în condițiile bolii active cu necesar terapeutic*– Sarcina și alăptarea
* Contraindicații relative (la fel ca la celelalte imunoterapice) plus diabet zaharat, și alte afecțiuni/condiții diverse
B. particulare pentru indicațiile 3 și 4
● Pacienți care nu au fumat niciodată (<100 de țigări în cursul vieții) - pentru indicația 3
● Mutații EGFR, translocații ALK, fuziuni ROS1 - pentru pentru indicațiile 3 și 4
● PD-L1 în <50% din celulele tumorale - pentru pentru indicația 3
● PD-L1 în <1% din celulele tumorale - pentru pentru indicația 4
Criterii de continuare pentru toate indicațiile:– Răspuns tumoral obiectiv (parțial/complet sau boală stabilă) documentat imagistic sau clinic– În condițiile progresiei imagistice se poate continua terapia cu condiția unui beneficiu clinic– Menținerea consimțământului pacientului
Tratament și mod de administrare
Doza recomandată
Doza recomandată este 350 mg cemiplimab, administrată la interval de 3 săptămâni (Q3W) în perfuzie intravenoasă cu durata de 30 de minute.
Modificări ale dozei
Nu se recomandă scăderi ale dozei. În funcție de siguranța și tolerabilitatea individuale, este posibil să fie necesară temporizarea sau întreruperea administrării (Tabelul 1)
Tabelul 1: Modificări ale tratamentului recomandate
Reacție adversă^a
Severitate^b
Modificare a dozei
Intervenție suplimentară
Reacții adverse mediate imun
Pneumonită
Gradul 2
Se oprește temporar administrarea
Administrarea unei doze inițiale de prednison de 1 până la 2 mg/kg/zi sau echivalent, urmată de scăderea dozei
Se reia administrarea dacă pneumonita se ameliorează și se menține la gradul 0 până la 1 după scăderea dozei de corticosteroid la ≤ 10 mg/zi prednison sau echivalent
Gradul 3 sau 4 sau Gradul 2, recurentă
Se întrerupe
definitiv
tratamentul
Administrarea unei doze inițiale de prednison de 2 până la 4 mg/kg/zi sau echivalent, urmată de scăderea dozei
Colită
Gradul 2 sau 3
Se oprește temporar administrarea
Administrarea unei doze inițiale de prednison de 1 până la 2 mg/kg/zi sau echivalent, urmată de scăderea dozei
Se reia administrarea în cazul în care colita sau diareea se ameliorează și se menține la gradul 0 până la 1 după scăderea dozei de corticosteroid la ≤ 10 mg/zi prednison sau echivalent
Gradul 4 sau Gradul 3, recurentă
Se întrerupe definitiv
Administrarea unei doze inițiale de prednison de 1 până la 2 mg/kg/zi sau echivalent, urmată de scăderea dozei
Hepatită
Gradul 2 cu AST sau ALT
>3 și ≤ 5xLSVN
sau
bilirubină totală > 1,5 și ≤3xLSVN
Se oprește temporar administrarea
Administrarea unei doze inițiale de prednison de 1 până la 2 mg/kg/zi sau echivalent, urmată de scăderea dozei
Se reia administrarea dacă hepatita se ameliorează și se menține la gradul 0 până la 1 după scăderea dozei de corticosteroid la ≤ 10 mg/zi prednison sau echivalent ori dacă valorile AST sau ALT revin la valorile ținițiale după încheierea etapei de scădere a dozei de corticosteroid
Gradul ≥ 3 cu AST sau ALT
>5xLSVN
sau
Bilirubină totală >3 xLSVN
Se întrerupe
definitiv
tratamentul
Administrarea unei doze inițiale de prednison de 1 până la 2 mg/kg/zi sau echivalent, urmată de scăderea dozei
Hipotiroidism
Gradul 3 sau 4
Se oprește temporar administrarea
Se inițiază tratamentul de substituție hormonală tiroidiană, după cum este indicat din punct de vedere clinic
Se reia administrarea atunci când hipotiroidismul revine la gradul 0 până la 1 sau este stabil din perspectiva altor considerente clinice
Hipertiroidism
Gradul 3 sau 4
Se oprește temporar administrarea
Se inițiază tratamentul simptomatic
Se reia administrarea atunci când hipertiroidismul revine la gradul 0 până la 1 sau este stabil din perspectiva altor considerente clinice
Tiroidită
Gradul 3 sau 4
Se oprește temporar administrarea
Se inițiază tratamentul simptomatic
Se reia administrarea atunci când tiroidita revine la gradul 0 până la 1 sau este stabilă din perspectiva altor considerente clinice
Hipofizită
Gradul 2 până la 4
Se oprește temporar administrarea
Administrarea unei doze inițiale de prednison de 1 până la 2 mg/kg/zi sau echivalent, urmată de scăderea dozei și tratament de substituție hormonală, după cum este indicat din punct de vedere clinic
Se reia administrarea dacă hipofizita se ameliorează și se menține la gradul 0 până la 1 după scăderea dozei de corticosteroid la ≤ 10 mg/zi prednison sau echivalent sau este stabilă din perspectiva altor considerente clinice
Insuficiență
suprarenală
Gradul 2 până la 4
Se oprește temporar administrarea
Administrarea unei doze inițiale de prednison de 1 până la 2 mg/kg/zi sau echivalent, urmată de scăderea dozei și terapie de substituție hormonală, după cum este indicat din punct de vedere clinic
Se reia administrarea dacă insuficiența suprarenală se ameliorează și se menține la gradul 0 până la 1 după scăderea dozei de corticosteroid la ≤ 10 mg/zi prednison sau echivalent sau este stabilă din perspectiva altor considerente clinice
Diabet zaharat de tip 1
Gradul 3 sau 4 (hiperglicemie)
Se oprește temporar administrarea
Se inițiază tratamentul cu anti- hiperglicemiante, după cum este indicat din punct de vedere clinic
Se reia administrarea atunci când diabetul zaharat revine la gradul 0 până la 1 sau este stabil din perspectiva altor considerente clinice
Reacții adverse cutanate
Gradul 2, care persistă mai mult de 1 săptămână, Gradul 3 sau
se suspectează sindrom Stevens- Johnson (SJS) ori necroliză epidermică toxică (NET)
Se oprește temporar administrarea
Administrarea unei doze inițiale de prednison de 1 până la 2 mg/kg/zi sau echivalent, urmată de scăderea dozei
Se reia administrarea dacă reacția cutanată se ameliorează și se menține la gradul 0 până la 1 după scăderea dozei de corticosteroid la ≤ 10 mg/zi
Gradul 4 sau SSJ sau NET con
Se întrerupe definitiv
Administrarea unei doze inițiale de prednison de 1 până la 2 mg/kg/zi
Reacție adversă cutanată mediată imun sau alte reacții adverse mediate imun la pacienți cărora li s-a administrat anterior idelalisib
Gradul 2
Se oprește temporar administrarea
Se inițiază imediat tratamentul, incluzând administrarea unei doze inițiale de prednison de 1 până la 2 mg/kg/zi sau echivalent, urmată de scăderea dozei
Se reia administrarea dacă reacția cutanată sau alte reacții adverse mediate imun se ameliorează și se mențin la gradul 0 până la 1 după scăderea dozei de corticosteroid la ≤ 10 mg/zi prednison sau echivalent
Gradul 3 sau 4 (excluzând endocrinopatii) sau Gradul 2, recurentă
Se întrerupe
definitiv
tratamentul
Se inițiază imediat tratamentul, incluzând administrarea unei doze inițiale de prednison de 1 până la 2 mg/kg/zi sau echivalent, urmată de scăderea dozei
Nefrită însoțită de disfuncție renală
Valori crescute ale creatininei de gradul 2
Se oprește temporar administrarea
Administrarea unei doze inițiale de prednison de 1 până la 2 mg/kg/zi sau echivalent, urmată de scăderea dozei
Se reia administrarea dacă nefrita se ameliorează și se menține la gradul 0 până la 1 după scăderea dozei de corticosteroid la ≤ 10 mg/zi prednison sau echivalent
Valori crescute ale creatininei de gradul 3 sau 4
Se întrerupe
definitiv
tratamentul
Administrarea unei doze inițiale de prednison de 1 până la 2 mg/kg/zi sau echivalent, urmată de scăderea dozei
Alte reacții adverse mediate imun
(incluzând, însă nefiind limitate la encefalomielită paraneoplazică, meningită, miozită, rejet al
transplantului de organe solide, boală grefă-contra- gazdă, sindrom Guillain-Barre, inflamație
la nivelul sistemului nervos central,
Gradul 2 sau 3, pe baza tipului de reacție
Se oprește temporar administrarea
Se inițiază tratamentul simptomatic incluzând doza inițială de 1 până la 2 mg/kg/zi prednison sau echivalent, așa cum este indicat din punct de vedere clinic, urmată de scăderea progresivă a dozei
Se reia administrarea dacă o altă reacție adversă mediată imun se ameliorează și se menține la gradul 0 până la 1 după scăderea dozei de corticosteroid la ≤ 10 mg/zi prednison sau echivalent
poliradiculoneuropati
demielinizantă
inflamatorie
cronică, encefalită, miastenia gravis, neuropatie periferică, miocardită, pericardită, purpură trombocitopenică imună, vasculită, artralgie, artrită, astenie musculară, mialgie, polimialgie reumatică, sindrom tiroidită)
- Gradul 3, pe baza tipului
de reacție sau gradul 4 (excluzând endocrinopatii)
- Toxicitate neurologică de
gradul 3 sau 4
- Miocardită sau pericardită de gradul 3 sau 4
- Reacție adversă mediată imun de gradul 3, recurentă
- Reacții adverse mediate imun de gradul 2 sau 3, persistente, a căror durată atinge sau depășește 12 săptămâni (excluzând endocrinopatii)
- Incapacitate de a scădea doza de corticosteroid la 10 mg prednison sau mai puțin pe zi, sau echivalent, în decurs de 12 săptămâni
Se întrerupe definitiv tratamentul
Administrarea unei doze inițiale de prednison de 1 până la 2 mg/kg/zi sau echivalent, așa cum este indicat din punct de vedere clinic, urmată de scăderea dozei
Reacții asociate cu administrarea perfuziei^a
Reacție asociată cu
administrarea
perfuziei
Gradul 1 sau 2
Se întrerupe administrarea perfuziei sau se micșorează viteza de administrare a perfuziei
Se inițiază tratamentul simptomatic
Gradul 3 sau 4
Se întrerupe definitiv tratamentul
Durata tratamentului pentru indicațiile 1 și 2 - până la progresia bolii sau până la apariția toxicității inacceptabile. Tratamentul poate fi continuat la decizia medicului curant, dacă progresia imagistică nu este însoțită de deteriorare clinica și/sau pacientul continuă să aibă beneficiu clinic.
Durata tratamentului pentru indicația 3 - până la progresia bolii sau până la apariția toxicității inacceptabile. Pacienții care prezintă boală progresivă pot continua tratamentul cu cemiplimab cu o completare de 4 cicluri de chimioterapie specifică histologiei până la o nouă progresie. Tratamentul poate fi continuat la decizia medicului curant, dacă progresia imagistică nu este însoțită de deteriorare clinica și/sau pacientul continuă să aibă beneficiu clinic.
Durata tratamentului pentru indicația 4 - până la progresia bolii sau până la apariția toxicității inacceptabile. Tratamentul poate fi continuat la decizia medicului curant, dacă progresia imagistică nu este însoțită de deteriorare clinica și/sau pacientul continuă să aibă beneficiu clinic.
Monitorizarea tratamentului
Evaluare imagistica periodică (CT sau RMN sau PET-CT în funcție de situație, decizia aparținând medicului curant). Interval de evaluare optim 3-6 luni.
V. Criterii pentru întreruperea tratamentului
Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice și clinice) în absența beneficiului clinic; tratamentul poate fi continuat la decizia medicului curant și cu acceptul pacientului, dacă progresia imagistică nu este însoțită de deteriorare clinică și/sau pacientul continuă să aibă beneficiu clinic
a. Efecte secundare (toxice) nerecuperate
b. Decizia medicului
c. Decizia pacientului de a întrerupe tratamentul
VI. Prescriptori: medici cu specialitatea oncologie medicală.
(la 25-08-2025, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 285, cod (L01XC33): DCI CEMIPLIMABUM din Anexa nr. 1 a fost modificat de punctul 7 din ANEXA la ORDINUL nr. 728/1.371/2025, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 791 din 25 august 2025 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 286 cod (M09AX01): DCI ACIDUM HIALURONICUM
Boala artrozică include un grup heterogen de afecțiuni, care prezintă simptome și semne articulare comune, asociate cu defecte în integritatea cartilajului articular și modificări osoase hipertrofice marginale. Procesul patogenic afectează întreaga articulație: cartilajul, sinoviala, osul subcondral, structurile capsulo-ligamentare, dar și musculatura peri-articulară, iar degradarea acestor structuri conduce la o insuficiență a întregii articulații. Artroza constituie principala cauză de limitare a activității cotidiene, dar și de handicap fizic, generând un impact major pentru indivizi, serviciile de sănătate și societate: 80% dintre artrozici prezintă un grad de limitare al mobilității, iar 25% dintre aceștia nu-și pot îndeplini nici măcar activitățile cotidiene, boala afectând major calitatea vieții pacienților suferinzi de artroză.
Gonartroza sau artroza genunchiului este extrem de frecventă și este principală cauză de deficit funcțional la nivelul membrului inferior. Cel mai frecvent sunt afectate atât articulația femuro- patelară cât și articulația tibio-femurală medială, afectarea izolată a articulației tibio-femurale laterale fiind mai rară. Durerea este de departe principala manifestare a gonartrozei, ea se caracterizează prin aceea că se agravează odată cu utilizarea articulației, fiind ameliorată de repaus.
Scopurile tratamentului gonartrozei includ controlarea durerii articulare, reducerea dizabilității secundare artralgiei și ameliorarea calității vieții.
I. Indicația terapeutică
Acidul hialuronic cu administrare intraarticulară este indicat în gonartroză pentru ameliorarea de durata a durerii, la pacienții adulți.
II. Criterii de includere
pacienți adulți diagnosticați cu gonartroză, care prezintă durere articulară semnificativa.
III. Criterii de excludere:– stadiile avansate de gonartroză, cu indicație chirurgicală– afecțiuni reumatismale inflamatorii active, interesând articulația genunchiului– infecții cutanate sau de părți moi la nivelul genunchiului, infecții articulare, stări septice,– alte leziuni cutanate la nivelul genunchiului– tratament anticoagulant– tratament cu acid hialuronic intraarticular în ultimele 6 luni.
IV. Tratament (doze, mod de administrare)
Conținutul unui flacon (20 mg/2 ml) sau al unei seringi pre-umplute (20 mg/2 ml) trebuie injectat strict intrarticular la nivelul genunchiului afectat, o dată pe săptămână, timp de 5 săptămâni consecutiv(1 ciclu de tratament=5 administrări), utilizându-se o tehnică aseptică de injectare. Ciclul de tratament poate fi repetat la intervale de cel puțin 6 luni.
Înainte de administrarea Acidului hialuronic, dacă este prezent lichid articular, acesta trebuie aspirat prin artrocenteză și examinat cu atenție, pentru a exclude infecțiile bacteriene.
Dacă pacientul prezintă dureri în timpul injectării procedura trebuie întreruptă. Pacientul trebuie sfătuit să nu solicite genunchiul tratat în primele 48 ore după injecție, evitând orice activitate fizica dificilă sau prelungită. Ulterior, pacienții își pot relua treptat activitatea până la nivelul normal.
V. Contraindicații
Hipersensibilitate la hialuronatul de sodiu sau la oricare dintre excipienții preparatului.
VI. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Este necesară respectarea unei tehnici corecte de injectare intraarticulară, care trebuie să se desfășoare în condiții de asepsie, pentru evitarea apariției infecției la locul de injectare. O atenție specială trebuie acordată în cazul pacienților cu semne de infecție în apropierea locului de injectare, pentru evitarea apariției artritei bacteriene. Produsul se utilizează numai dacă soluția este clară. Nu se utilizează concomitent cu dezinfectante care conțin săruri cuaternare de amoniu, deoarece acidul hialuronic poate precipita în prezența acestora. Se poate folosi concomitent cu corticosteroizi administrați intra-articular.
VII. Monitorizarea tratamentului
Pacientul trebuie monitorizat pentru evaluarea eficientei terapeutice și apariția unor efecte adverse.
VIII. Criterii pentru întreruperea tratamentului
Absența beneficiului terapeutic (ameliorarea de durata a durerii articulare asociate gonartrozei) după primul ciclu de tratament cu acid hialuronic intraarticular impune întreruperea tratamentului.
IX. Prescriptori
Tratamentul cu acid hialuronic administrat intraarticular se prescrie și se administrează de către medicii din specialitățile reumatologie, medicina fizică și reabilitare, ortopedie.
(la 01-02-2022, Anexa nr. 1 a fost completată de Punctul 28, ANEXĂ din ORDINUL nr. 188 din 28 ianuarie 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 100 din 01 februarie 2022 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 287 cod (A16AX08): DCI TEDUGLUTIDUM
Teduglutida un analog al peptidei 2 asemănătoare glucagonului (GLP-2), obținut prin tehnologia ADN-ului recombinant pe celule de Escherichia coli.
I. Indicația terapeutică
Teduglutida este indicată în tratamentul pacienților cu vârsta de 1 an și peste cu sindrom de intestin scurt (SIS). Pacienții trebuie să fie stabili după o perioadă de adaptare intestinală după chirurgie.
II. Criterii de includere în tratament
● Pacienți cu vârsta de 1 an și peste cu sindrom de intestin scurt (SIS).
● Pacienții trebuie să fie stabili după o perioadă de adaptare intestinală după chirurgie
● În cazul pacienților copii și adolescenți, înaintea inițierii tratamentului cu teduglutidă trebuie efectuată testarea hemoragiilor oculte în materiile fecale.
● În cazul pacienților adulți, înainte de inițierea terapiei cu teduglutidă trebuie efectuată o colonoscopie pentru evaluarea polipilor însoțită de înlăturarea acestora.
● Colonoscopia/sigmoidoscopia este obligatorie în caz de hemoragii inexplicabile în scaun.
● Pacienți cu sindrom de intestin scurt, după o perioadă de minim 6 luni de nutriție parenterală
III. Doze și mod de administrare
Tratamentul trebuie inițiat doar sub supravegherea unui medic cu experiență în tratarea SIS.
Inițierea și monitorizarea trebuie să fie efectuată doar după ce este rezonabil să se considere că pacientul este stabil în urma unei perioade de adaptare intestinală. Optimizarea și stabilizarea fluidelor administrate parenteral și suportului nutrițional trebuie efectuate înainte de inițierea tratamentului.
Doze
Copii și adolescenți (≥1 an)
Doza recomandată de teduglutidă la copii și adolescenți (cu vârste între 1 an și 17 ani) este de 0,05 mg/kg corp, o dată pe zi. Volumele de injecție în funcție de greutatea corporală la utilizarea flaconului cu concentrația de 1,25 mg și de 5 mg sunt prezentate în Tabelul 1. La pacienții cu o greutate corporală >20 kg, trebuie utilizat flaconul cu concentrația de 5 mg.
Dacă se omite o doză, aceasta trebuie injectată cât mai curând posibil în ziua respectivă..
Tabelul 1
Greutate corporală
Concentrația de 1,25 mg
Volum de injecție
5-6 kg
0,10 ml
7-8 kg
0,14 ml
9-10 kg
0,18 ml
11-12 kg
0,22 ml
13-14 kg
0,26 ml
15-16 kg
0,30 ml
17-18 kg
0,34 ml
19-20 kg
0,38 ml
>20 kg
Utilizați flaconul cu concentrația de 5 mg
Adulți (peste 18 ani)
Doza recomandată de teduglutidă este de 0,05 mg/kg greutate corporală, administrată o dată pe zi. Volumele de injecție în funcție de greutatea corporală sunt prezentate în Tabelul 2. Având în vedere heterogenitatea populației de pacienți care suferă de SIS, în cazul unor pacienți poate fi avută în vedere o scădere treptată, atent monitorizată, a dozei zilnice în vederea optimizării tolerabilității tratamentului.
În cazul în care administrarea unei doze este omisă, aceasta trebuie injectată cât mai repede posibil în ziua respectivă.
Pentru pacienții care au renunțat la nutriția parenterală, se recomandă continuarea tratamentului.
Tabelul 2
Greutate corporală
Concentrația de 5 mg
Volum de injecție
38-41 kg
0,20 ml
42-45 kg
0,22 ml
46-49 kg
0,24 ml
50-53 kg
0,26 ml
54-57 kg
0,28 ml
58-61 kg
0,30 ml
62-65 kg
0,32 ml
66-69 kg
0,34 ml
70-73 kg
0,36 ml
74-77 kg
0,38 ml
78-81 kg
0,40 ml
82-85 kg
0,42 ml
86-89 kg
0,44 ml
90-93 kg
0,46 ml
Mod de administrare
Soluția reconstituită trebuie administrată o dată pe zi prin injecție subcutanată, alternativ între cele 4 cadrane ale abdomenului. În cazul în care în urma injecției în abdomen se constată apariția durerii, a cicatrizării sau țesutul se întărește, injecția poate fi administrată și în coapsă. Teduglutida nu trebuie administrată intravenos sau intramuscular.
IV. Criterii de excludere
● Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți sau urmele reziduale de tetraciclină.
● Tumoră malignă activă sau suspectată.
● Pacienți cu antecedente de neoplazii ale tractului gastrointestinal, inclusiv ale sistemului hepatobiliar și ale pancreasului, în ultimii cinci ani.
● Pacienți cu enterită de radiație, sclerodermie, boală celiacă, refractară sau sprue tropical.
● Pacienți cu boală Crohn activă sau boli concomitente necontrolate.
● Pacienți cu imunosupresie intensivă.
V. Evaluarea răspunsului și durata tratamentului cu teduglutidă
Evaluarea clinică realizată de către medic trebuie să țină seama de obiectivele individuale de tratament și preferințele pacientului. Tratamentul trebuie oprit dacă nu se obține o ameliorare generală a afecțiunii pacientului. Eficacitatea și siguranța la toți pacienții trebuie să fie atent monitorizată în mod continuu, în conformitate cu ghidurile clinice de tratament.
Efectul tratamentului trebuie evaluat după 6 luni. La copiii cu vârsta sub doi ani, tratamentul trebuie evaluat după 12 săptămâni. Date limitate provenite din studiile clinice au evidențiat că este posibil ca unii pacienți să răspundă mai târziu la tratament (adică, cei la care este prezervată continuitatea colonului sau ileonul distal/terminal este încă prezent); dacă nu se obține ameliorarea generală după 12 luni de tratament, trebuie reconsiderată necesitatea continuării tratamentului.
VI. Medici prescriptori: Tratamentul se inițiază de către medicul în specialitatea gastroenterologie,gastroenterologie pediatrica, pediatrie, medicină internă, terapie intensivă neonatală, anestezie și terapie intensivă.
(la 11-03-2022, Actul a fost completat de Punctul 7. din ANEXA la ORDINUL nr. 702/133/2022, publicată în MONITORUL OFICIAL nr. 242 bis din 11 martie 2022 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 288 cod (B02AB02): DCI INHIBITOR ALFA 1 PROTEINAZA UMANĂ
I. Indicații terapeutice
Inhibitor de alfa 1 proteinaza umană (IA1PU) este indicat ca tratament de întreținere, pentru a încetini progresia emfizemului la pacienți adulți diagnosticați cu Deficit de Alfa 1 Antitripsină sever (deficit de inhibitor al alfa1 proteinazei) și emfizem pulmonar: genotipurile PiZZ, PiZNull, PiNullNull, PiSZ
Evaluarea și decizia terapeutică pentru pacient trebuie efectuată de către un cadru medical cu experiență în managementul deficitului de Alfa 1 Antitripsină.
Diagnosticul deficienței AAT
Valoare plasmatică Alfa 1 Antitripsină poate fi folosită ca punct de plecare atunci când clinic se suspectează un deficit de alfa-1 antitripsină, însă este insuficientă, fiind necesară întotdeauna o confirmare genotipică sau fenotipică.
Genotiparea/fenotiparea/secvențierea genică confirmă diagnosticul de deficit de AAT și permit încadrarea în una din cele peste 120 de forme genetice. Nu toate genotipurile se pretează la tratament de augmentare, ci doar formele PiZZ, PiZNull, PiNullNull, PiSZ.
II. Criterii pentru includerea unui pacient în tratament
a) Criterii de includere în tratament:– Pacienți adulți cu vârsta > 18 ani.– Valoare plasmatică Alfa 1 Antitripsinei < 80 mg/dl.– Pacienți cu boală pulmonară obstructivă cu VEMS ≤ 65%.– Pacienți cu genotipurile PiZZ, PiZNull, PiNullNull, PiSZ
b) Criterii de excludere:– Deficiența de Imunoglobulină A (IgA) cu anticorpi cunoscuți anti-IgA.– Pacienți cu alte genotipuri decât PiZZ, PiZNull, PiNullNull, PiSZ– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare din excipienții produsului.– Fumător activ (fumatul trebuie să se oprească cu cel puțin 6 luni înainte de începerea tratamentului).– Noncomplianță la terapia de augmentare.
III. Tratament
a) Doze și mod de administrare
Primele 4 - 6 perfuzii trebuie administrate sub supravegherea unui cadru medical cu experiență și într-un centru medical apt pentru intervenție promptă în caz de reacții de hipersensibilitate, inclusiv șoc anafilactic sau alte evenimente legate de administrarea repetată de inhibitori ai proteinazei derivați din plasmă umană.
Deoarece informațiile despre utilizarea acestui medicament pentru tratamentul la domiciliu/auto-administrare sunt limitate, este recomandată și administrarea următoarelor doze sub supraveghere medicală (a se vedea capitolul V. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare - subcapitolul c. Tratamentul la domiciliu/autoadministararea)– Doza recomandată de IA1PU este de 60 mg/kg administrată perfuzabil o dată pe săptămână.– Produsul trebuie reconstituit, administrat și manipulat cu prudență, folosind tehnica aseptică pentru a menține sterilitatea produsului.– Pulberea trebuie reconstituită cu ajutorul dispozitivului de transfer și a flaconului de 20 ml solvent (apă pentru preparate injectabile) și filtrat în timpul administrării folosind un set de administrare intravenoasă cu un filtru adecvat pentru perfuzie.– După reconstituire trebuie administrat numai intravenos prin perfuzie folosind o linie separată de perfuzie dedicată la o viteză de perfuzare de aproximativ 0,08 ml/kg corp/minut. Doza recomandată de 60 mg/kg corp va dura aproximativ 15 minute.
b) Perioada de tratament
IA1PU se administrează pe o perioadă nedefinită.
Tratamentul va fi oprit în caz de efecte secundare semnificative sau în cazul în care medicul curant sau pacientul decid oprirea tratamentului.
IV. Contraindicații:– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți (Clorură de sodiu, Fosfat de sodiu monohidrat, Manitol)– Pacienți cu deficit de IgA cu anticorpi cunoscuți împotriva IgA, datorită riscului de hipersensibilitate severă și reacții anafilactice.
V. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
a) Trasabilitatea (reconstituirea istoricului produsului administrat)
Pentru a îmbunătăți trasabilitatea medicamentelor biologice, trebuie înregistrate obligatoriu numele și lotul produsului administrat. În Formularul de evaluare al pacientului - subcapitol Tratament actual (vezi Anexa 2).
Viteza de perfuzare recomandată (prezentată la capitolul mod de administrare) trebuie respectată obligatoriu.
Starea clinică a pacientului și semnele vitale, trebuie să fie monitorizate atent pe parcursul perfuziei, pentru primele 4 - 6 perfuzii.
La apariția oricărui eveniment, reacții care ar putea fi legate de administrarea medicației, viteza de perfuzare trebuie scăzută sau administrarea trebuie oprită, după cum o cere starea clinică a pacientului.
Dacă simptomele dispar imediat după oprire, perfuzia poate fi reluată la o viteză mai redusă, confortabilă pentru pacient.
b) Hipersensibilitate
Reacții de hipersensibilitate pot să apară, inclusiv la pacienții care au tolerat un tratament anterior cu inhibitor al afla1 proteinazei umane.
IA1PU poate conține urme de IgA.
Pacienții cu deficit selectiv sau sever de IgA pot dezvolta anticorpi împotriva IgA și au un risc mai mare de a dezvolta reacții de hipersensibilitate și anafilactice severe. Reacțiile de tip alergic sau anafilactic pot necesita întreruperea imediată a perfuziei, în funcție severitatea reacției.
În caz de șoc anafilactic trebuie administrat tratamentul medical de urgență.
c) Tratamentul la domiciliu (auto-administrarea)
Informațiile privitoare la utilizarea acestui medicament pentru tratamentul la domiciliu/auto-administrarea sunt limitate.
Riscurile potențiale asociate cu tratamentul la domiciliu (auto-administrarea) sunt legate de manipularea și administrarea medicamentului, precum și de tratamentul reacțiilor adverse, în primul rând a celor de hipersensibilitate.
Pacienții trebuie informați despre primele semne ale reacțiilor de hipersensibilitate. Decizia dacă un pacient este potrivit pentru tratamentul la domiciliu/auto-administrare se ia de către medicul curant care va asigura instruirea adecvată.
Deoarece utilizarea acestui medicament pentru tratamentul la domiciliu/auto-administrarea sunt limitate, este recomandată administrarea sub supraveghere medicală.
Deoarece informațiile despre utilizarea acestui medicament pentru tratamentul la domiciliu/auto-administrare sunt limitate, este recomandată și administrarea următoarelor doze sub supraveghere medicală (vezi capitolul III.a. Doze și mod de administrare).
d) Agenți transmisibili
Vaccinarea adecvată (hepatita A și B), trebuie avută în vedere la pacienții care primesc cu regularitate/în mod repetat inhibitori ai proteinazei derivați din plasmă umană.
e) Fumatul
Fumul de tutun este un factor important de risc pentru dezvoltarea și progresia emfizemului.
Se recomandă ferm întreruperea fumatului și evitarea fumului de tutun din mediul ambiant.
f) Conținutul de sodiu - Informații pentru pacienții care necesită dietă hiposodată– IA1PU 1000 mg pulbere și solvent pentru soluție perfuzabilă conține aproximativ 37 mg (1,6 mmoli) sodiu per flacon, echivalent cu 1,9% din cantitatea maximă de sodiu recomandată zilnic pentru un adult.– 4000 mg pulbere și solvent pentru soluție perfuzabilă conține aproximativ 149 mg (6,5 mmoli) sodiu per flacon echivalentă cu 7,4% din cantitatea maximă de sodiu recomandată zilnic pentru un adult.– 5000 mg pulbere și solvent pentru soluție perfuzabilă conține aproximativ 186 mg (8,1 mmoli) sodiu per flacon echivalent cu 9,3% din cantitatea maximă de sodiu recomandată zilnic pentru un adult.
g) Interacțiuni cu alte medicamente sau alte forme de interacțiuni
Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile.
h) Fertilitatea, sarcina și alăptarea
Sarcina
Nu au fost efectuate studii la animale privind efectele IA1PU asupra funcției de reproducere, iar siguranța utilizării sale pe durata sarcinii la om nu a fost stabilită în studii clinice controlate. Deoarece inhibitorul alfa1 proteinazei este o proteină umană endogenă, se consideră puțin probabil ca acesta să aibă un efect nociv asupra fătului atunci când este administrată în dozele recomandate. Cu toate acestea, IA1PU trebuie administrată cu precauție la femeile gravide.
Alăptarea
Nu se cunoaște dacă IA1PU/metaboliții acesteia se excretă în laptele uman. Excreția în lapte a inhibitorului alfa1 proteinazei umane nu a fost studiată la animale. Trebuie luată decizia fie de a continua/întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abține de la tratamentul cu IA1PU, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului cu inhibitor al alfa1 proteinazei umane pentru femeie.
Fertilitatea
Nu au fost efectuate studii la animale privind efectele IA1PU asupra fertilității, iar efectele sale asupra fertilității la om nu au fost stabilite în studii clinice controlate. Deoarece inhibitorul alfa1 proteinazei umane este o proteină umană endogenă, nu se anticipează reacții adverse asupra fertilității atunci când este administrat în dozele recomandate.
VI. Monitorizarea tratamentului
La inițierea tratamentului este recomandată o evaluare inițială care să cuprindă HRCT toracic, probe complexe respiratorii (în cazul în care aceasta nu este accesibilă se recomandă cel puțin spirometrie și DLCO), proba de efort (cel puțin test de mers 6 minute). Se va adăuga un istoric amănunțit al bolii, istoricul de fumat (fumatul activ contraindică terapia de augmentare), precum și istoric legat de vaccinare. Înainte de inițierea tratamentului se recomandă vaccinare pentru hepatita A și B.
● Monitorizarea pe durata tratamentului se va face cel puțin anual (în cazul în care starea clinică o cere poate fi mai frecventă) și va consta în spirometrie, test de mers. Deși nu este apanajul secțiilor de pneumologie, evaluarea minuțioasă a funcției hepatice (cu analize de laborator și fibroscan) în clinică dedicată este recomandată anual. Nu se recomandă repetarea CT toracic altfel decât atunci când situația clinică o impune. Se va recomanda anual vaccinare împotriva gripei, precum și cu vaccinul pneumococic conjugat și neconjugat, conform recomandărilor în vigoare.
VII. Criterii pentru întreruperea tratamentului
Decizia pacientului de a întrerupe tratamentul contrar indicației medicale.
Decizia medicului de întrerupere a tratamentului în cazul intoleranței la tratament sau a lipsei complianței.
Refuzul pacientului de a efectua investigațiile necesare monitorizării bolii (vezi paragraful monitorizare).
VIII. Prescriptori
Tratamentul va fi inițiat, continuat și urmărit de medici specialiști pneumologi.
Evaluarea și decizia terapeutică pentru pacient trebuie efectuată de către un cadru medical cu experiență în managementul deficitului de Alfa 1 Antitripsină.
a) Modalități de prescriere
Medicul curant va întocmi un dosar care va conține următoarele informații
1. Istoricul pacientului - cu detalii asupra criteriilor de includere/excludere
2. Confirmarea diagnosticului: valoarea plasmatică și genotipare, fenotipare sau secvențiere genică
3. Raport CT
4. Explorare funcțională respiratorie (minim spirometrie și DLCO), teste de mers
5. Alte investigații care să certifice îndeplinirea criteriilor de includere/excludere;
6. Declarație de consimțământ informat a pacientului privind tratamentul recomandat (anexa nr. 1)*);
* Consimțământul informat este obligatoriu la inițierea tratamentului.
Consimțământul informat este obligatoriu și în timpul tratamentului dacă pacientul este luat în evidența medicului curant.
Medicul curant are obligația de a păstra originalul consimțământului informat, care face parte integrantă din dosarul pacientului.
7. Formular de evaluare a pacientului cu Deficit de Alfa 1 Antitripsină (anexa nr. 2)
Anexa nr. 1
CONSIMȚĂMÂNT INFORMAT AL PACIENTULUI CU DEFICIT DE ALFA-1 ANTITRIPSINĂ
Subsemnatul/Subsemnata ............. CNP ................
Domiciliat/ă în localitatea .........., Str. .........., nr. ..., bl. ..., sc. ...., et. ...., ap. ...., sector/județ ..........., telefon ............,
având diagnosticul de ...................... declar că sunt de acord să urmez tratamentul cu inhibitor al alfa1 proteinazei umane.
Ați fost diagnosticat/diagnosticată de către medicul dumneavoastră curant cu deficit de alfa-1 antitripsină. Aceasta este o boală cronică, genetică, caracterizată prin pierderea precoce a structurii pulmonare, cu apariția degradării precoce, a simptomelor respiratorii (tuse, respirație grea, infecții și agravări periodice), și a insuficienței respiratorii, mai ales la pacienții fumători sau la cei cu expunere semnificativă la noxe respiratorii.
Această boală are nevoie de multe teste pentru a obține un diagnostic corect și necesită urmărire permanentă. Pentru diagnosticul acestei boli este necesară testarea valorii plasmatice a alfa-1 antitripsinei, precum și genotiparea, fenotiparea sau secvențiere genică. Doar anumite variante genetice ale bolii pot beneficia de tratament specific. Pentru evaluarea bolii se folosesc adesea computerul tomograf cu înaltă rezoluție, explorarea funcțională respiratorie complexă (inclusiv cu factor de transfer prin membrana alveolo-capilară), testul de mers 6 minute. Există posibilitatea să aveți și boală de ficat asociată deficitului de alfa-1 antitripsină. În acest sens, evaluarea în secție de gastroenterologie este necesară pe parcursul bolii.
Fiecare pacient diagnosticat cu această boală are o evoluție unică a bolii: cu perioade de stabilitate, alții cu agravare rapidă a bolii sau cu agravare lentă în timp. Esențial pentru a încetini evoluția bolii este oprirea definitivă a fumatului, alte atitudini de dorit sunt vaccinarea antigripală, antipneumococică, antihepatită A și B, și antiSARS-CoV2, menținerea unei greutăți adecvate, efectuarea constantă a efortului fizic în limita toleranței. Controalele medicale periodice (anual sau ori de câte ori aveți nevoie) sunt necesare, iar medicația inhalatorie este deseori recomandată și trebuie continuată. Dacă oxigenarea dumneavoastră ajunge la un nivel inacceptabil, medicul dumneavoastră poate considera necesar să vă suplimenteze nivelul de oxigen prin oxigenoterapie cronică la domiciliu. Boala dumneavoastră poate evolua sever și poate necesita, la un moment dat, transplant pulmonar.
Medicamentul despre care discutăm în acest consimțământ a fost dovedit eficient în această boală, el putând stopa sau încetini declinul bolii , prelungi viața și îmbunătăți calitatea vieții.
Pentru a putea lua acest medicament trebuie să cunoașteți riscurile și beneficiile pentru a putea lua o decizie în cunoștință de cauză. Acest proces este cunoscut sub denumirea de "consimțământ exprimat în cunoștință de cauză
Citiți cu atenție informațiile și discutați-le cu oricine doriți. Această persoană poate fi o rudă sau un prieten apropiat. Dacă aveți întrebări, adresați-vă medicului pneumolog sau asistentei medicale specializate.
Odată ce veți fi informat despre riscurile și beneficiile acestui tratament și despre analizele și controalele necesare pentru a putea beneficia în continuare de el, veți fi rugat să semnați acest formular de consimțământ exprimat în cunoștință de cauză pentru a vă putea include în program.
Decizia dumneavoastră de a lua acest tratament este voluntară. Acest lucru înseamnă că puteți urma acest tratament dacă doriți sau puteți să refuzați dacă nu doriți. Acordul sau refuzul de a urma acest tratament prin program nu vă va afecta îngrijirea medicală. De asemenea, puteți opri tratamentul și activitățile legate de el în orice moment, fără justificare. Dacă alegeți să nu urmați acest tratament puteți discuta cu medicul dumneavoastră despre îngrijirea medicală obișnuită sau despre alte tratamente pentru deficitul de alfa-1 antitripsină.
Dacă, în orice moment în timpul tratamentului, manifestați orice simptome neobișnuite, vă rugăm să vă adresați medicului pneumolog sau asistentei specializate.
Este posibil ca pe parcursul tratamentului să aflăm lucruri noi pe care trebuie să le cunoașteți. De asemenea, putem afla eventualele motive pentru care ați putea opri tratamentul. În acest caz, veți fi informat cu privire la orice date noi. Puteți decide, apoi, dacă doriți să luați în continuare tratamentul. Medicul pneumolog poate decide oprirea tratamentului din orice motiv justificat. Iată câteva exemple de motive pentru care ar trebui să întrerupeți tratamentul
● Tratamentul nu este eficient
● Continuarea administrării tratamentului ar fi nocivă pentru dumneavoastră
● Nu respectați instrucțiunile
● Rămâneți însărcinată
● Programul Național este anulat
Dacă hotărâți să opriți tratamentul și controalele necesare, trebuie să comunicați acest lucru medicului pneumolog.
Tratamentul prescris prin acest program se numește inhibitor al alfa1 proteinazei umane. Denumirea comercială a medicamentului este Respreeza. Medicamentul se regăsește sub formă de pulbere, în flacoane de 1000, 4000 sau 5000 mg pulbere ce urmează să fie reconstituită cu 20 ml solvent. Tratamentul se administrează exclusiv prin perfuzie intravenoasă lentă, sub supraveghere medicală, iar frecvența administrării perfuziei este săptămânală. Cantitatea de pulbere care vi se va administra în cadrul unei perfuzii depinde de greutatea dumneavoastră corporală (60 mg/kg corp).
Tratamentul acesta trebuie inițiat și supravegheat de medici specialiști pneumologi.
Informațiile privitoare la utilizarea acestui medicament pentru tratamentul la domiciliu/auto-administrarea sunt limitate. Riscurile potențiale asociate cu tratamentul la domiciliu (auto-administrarea) sunt legate de manipularea și administrarea medicamentului, precum și de tratamentul reacțiilor adverse, în primul rând a celor de hipersensibilitate. Deoarece utilizarea acestui medicament pentru tratamentul la domiciliu/auto-administrarea sunt limitate, este recomandată administrarea sub supraveghere medicală.
Tratamentul se administrează pe o perioadă nedefinită. În caz de reacții adverse, dacă tratamentul va fi considerat ineficient sau nu va putea fi tolerat, atunci tratamentul se oprește.
Se contraindică acest medicament dacă aveți sub 18 ani, hipersensibilitate la inhibitorul alfa1 proteinazei umane, sau la oricare dintre excipienți, precum și la cei cu deficit de IgA cu anticorpi cunoscuți împotriva IgA. Nu veți primi acest medicament decât dacă ați oprit fumatul pentru o perioadă de cel puțin 6 luni și dacă veți susține sevrajul fumatului.
Reacții adverse posibile
● Hipersensibilitate
Pot să apară reacții de hipersensibilitate, inclusiv la pacienții care au tolerat un tratament anterior cu inhibitor al afla1 proteinazei umane. Medicația poate conține urme de IgA. Pacienții cu deficit selectiv sau sever de IgA pot dezvolta anticorpi împotriva IgA și, prin urmare, au un risc mai mare de a dezvolta reacții de hipersensibilitate și anafilactice potențial severe. Reacțiile suspectate de tip alergic sau anafilactic pot necesita întreruperea imediată a perfuziei, în funcție de natura și severitatea reacției. În caz de șoc, trebuie administrat tratamentul medical de urgență.
● Reacții adverse frecvente (≥ 1/100 și < 1/10) pot fi: amețeală, durere de cap, respirație grea, greață.
● Mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100) sunt reacțiile de tip hipersensibilitate, erupții cutanate, bufeuri, amorțeli.
● Foarte rare (< 1/10000) sunt: reacții anafilactice, durere toracică, febră, frison, transpirații excesive, mâncărimi ale pielii.
● Cu frecvență necunoscută s-au raportat: umflături la nivelul ochilor, buzelor, feței, durere la nivelul ganglionilor limfatici.
Orice reacție adversă suspectată trebuie discutată cu medicul dumneavoastră curant, care poate decide (sau nu) oprirea tratamentului.
Alte atenționări
Agenți transmisibili
Măsurile standard pentru prevenirea infecțiilor rezultate din utilizarea medicamentelor preparate din sânge sau plasmă umană includ selecția donatorilor, screening-ul donărilor individuale și al rezervelor de plasmă pentru identificarea markerilor specifici de infecție și includerea în procesul tehnologic a unor etape eficiente pentru inactivarea/îndepărtarea virusurilor. În ciuda acestor măsuri, atunci când sunt administrate medicamente preparate din sânge sau plasmă umană, posibilitatea transmiterii agenților infecțioși nu poate fi exclusă în totalitate. Aceasta se aplică, de asemenea, virusurilor necunoscute sau celor nou-apărute, precum și altor agenți patogeni. Măsurile luate sunt considerate eficiente pentru virusurile încapsulate cum este virusul imuno-deficienței umane (HIV), virusul hepatitei B (VHB) și virusul hepatitei C (VHC), precum și pentru virusurile neîncapsulate cum sunt virusul hepatitei A (VHA) și parvovirusul B19.
Vaccinarea adecvată (hepatita A și B), trebuie avută în vedere la pacienții care primesc cu regularitate/în mod repetat inhibitori ai proteinazei derivați din plasmă umană
Sarcina
Nu au fost efectuate studii la animale privind efectele inhibitorului alfa1 proteinazei umane asupra funcției de reproducere, iar siguranța utilizării sale pe durata sarcinii la om nu a fost stabilită în studii clinice controlate. Deoarece inhibitorul alfa1 proteinazei este o proteină umană endogenă, se consideră puțin probabil ca medicația să aibă un efect nociv asupra fătului atunci când este administrată în dozele recomandate. Cu toate acestea, inhibitorul alfa1 proteinazei umane trebuie administrată cu precauție la femeile gravide.
Alăptarea
Nu se cunoaște dacă inhibitorului alfa1 proteinazei umane/metaboliții acesteia se excretă în laptele uman. Excreția în lapte a inhibitorului alfa1 proteinazei umane nu a fost studiată la animale. Trebuie luată decizia fie de a continua/întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abține de la tratamentul cu inhibitorului alfa1 proteinazei umane, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului cu inhibitor al alfa1 proteinazei umane pentru femeie.
Fertilitatea
Nu au fost efectuate studii la animale privind efectele inhibitorului alfa1 proteinazei umane asupra fertilității, iar efectele sale asupra fertilității la om nu au fost stabilite în studii clinice controlate. Deoarece inhibitorul alfa1 proteinazei umane este o proteină umană endogenă, nu se anticipează reacții adverse asupra fertilității atunci când este administrat în dozele recomandat
Monitorizarea pe durata tratamentului se va face cel puțin anual (în cazul în care starea clinică o cere poate fi mai frecventă) și va consta în spirometrie, test de mers. Deși nu este apanajul secțiilor de pneumologie, se recomandă evaluare minuțioasă a funcției hepatice (cu analize de laborator și fibroscan) în clinică dedicată este recomandată anual. Nu se recomandă repetarea CT toracic altfel decât atunci când situația clinică o impune. Se va recomanda anual vaccinare împotriva gripei, precum și cu vaccinul pneumococic conjugat și neconjugat, conform recomandărilor în vigoare.
Am fost informat asupra importanței și consecințelor administrării acestei terapii.
Am fost informat că există o probabilitate ca tratamentul să nu fie eficace.
Declar că sunt de acord cu instituirea acestui tratament și cu toate examenele clinice și de laborator necesare unei conduite terapeutice eficace.
Declar că sunt de acord să urmez instrucțiunile medicului, să răspund la întrebări și să semnalez în timp util orice manifestare clinică survenită pe parcursul terapiei.
Mă oblig să anunț medicul curant în cazul în care trebuie să iau alte medicamente decât cele prescrise de acesta.
Declar că sunt de acord cu întreruperea tratamentului în cazul apariției reacțiilor adverse care nu pot fi gestionate prin reducerea dozelor sau lipsei de răspuns terapeutic.
Medicul specialist care a recomandat tratamentul .............
Unitatea sanitară unde se desfășoară monitorizarea tratamentului ............
Vă rugăm să răspundeți la întrebările de mai jos încercuind răspunsul potrivit
1. Ați discutat cu medicul curant despre tratamentul pe care îl veți urma?
DA/NU
2. Ați înțeles care sunt beneficiile și riscurile acestui tratament?
DA/NU
3. Sunteți de acord să urmați acest tratament?
DA/NU
4. Ați înțeles că reacțiile adverse ale acestui tratament (cum ar fi greața, dispneea, amețeala, reacțiile alergice, precum cele de hipersensibilitate, anafilactice, urticarie) pot avea consecințe asupra sănătății dumneavoastră și pot impune oprirea tratamentului?
DA/NU
În cazul în care aveți reacții adverse puteți suna la medicul curant Dr. ..............
Tel. ........... sau la Agenția Națională a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale Adresa: Str. Aviator Sănătescu 48, Sector 1, București, Cod 011478, Tel: 021-317.11.00; 021-317.11.01; 021-317.11.02; 021-317.11.04; 021-316.10.79; 0757.117.259. Fax: 021-316.34.97
Email: adr@anm.ro
Nume și prenume pacient .............................
Data ...................
Semnătură pacient ...........................
Nume și prenume medic ......................
Data ...................
Semnătură și parafă medic ...........................
Anexa nr. 2
Formular de evaluare pacient cu modificare
genetică DAAT (Deficit de Alfa1 AntiTripsina)
Din punct de vedere al istoricului, în cazul evaluării inițiale se va insista pe momentul diagnostic și antecedente.
În cazul reevaluărilor, se va insista asupra modificărilor survenite de la ultima evaluare.
Nume ........... Prenume ...............
CNP ............
Număr de telefon ............... Număr de telefon 2 .................
Adresa .........................
Adresa e-mail ..................
Genotip/fenotip identificat .............. Valoare plasmatică ...................
Data identificării .............. Data ultimei evaluări: ........................
Vârsta primelor simptome și manifestările
..........................................................
..........................................................
..........................................................
Diagnostice pulmonare cunoscute
..........................................................
..........................................................
..........................................................
Exacerbări în ultimul an
..........................................................
..........................................................
..........................................................
Tratament actual
RESPREEZA: INHIBITOR DE ALFA 1 PROTEINAZĂ UMANĂ
Data administrării ............. Număr lot produs administrat ...............
..........................................................
..........................................................
..........................................................
Istoric fumat ........... Număr PA ..........
Sevrat ..................
Istoric noxe
..........................................................
..........................................................
..........................................................
Istoricul afecțiunilor concomitente (inclusiv hepatice - se vor atașa analize și fibroscan)
..........................................................
..........................................................
..........................................................
Tratament concomitent
..........................................................
..........................................................
..........................................................
Simptome curente
..........................................................
..........................................................
..........................................................
Modificări clinice semnificative (BMI = ......, SaO_2 = ......, AV = .......)
..........................................................
..........................................................
..........................................................
Spirometrie (opțional pletismografie, tlco) (se vor atașa)
..........................................................
..........................................................
..........................................................
6MWT (se va atașa)
..........................................................
..........................................................
..........................................................
CT toracic (se va atașa rezultatul) - doar pentru prima evaluare
..........................................................
..........................................................
..........................................................
Gazometrie (dacă este necesară; în acest caz se va atașa)
..........................................................
..........................................................
..........................................................
CAT .......
mMRC ......
Opționale (Analize/ecocardiografie/ CT/ecografie abdominală; se vor atașa)
..........................................................
..........................................................
..........................................................
Istoric vaccinal, cu data aproximativă a ultimei vaccinări
Antigripal .......................
Antipneumococic: .................
Antihepatită A și B ..............
AntiSARS COV-2 ...................
Data
Medic
(la 11-03-2022, Actul a fost completat de Punctul 8. din ANEXA la ORDINUL nr. 702/133/2022, publicată în MONITORUL OFICIAL nr. 242 bis din 11 martie 2022 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 289 cod (L01EK03): DCI TIVOZANIBUM
I. Indicația terapeutică - Carcinom celular renal
TIVOZANIB este indicat în tratamentul de primă linie la pacienții adulți cu carcinom renal (renal cell carcinoma RCC) în stadiu avansat și la pacienții adulți netratați anterior cu inhibitori ai căii VEGFR și mTOR, în caz de progresie a bolii după un tratament anterior cu citokine pentru RCC în stadiu avansat.
II. Criterii de includere în tratament
● vârsta ≥ 18 ani
● diagnostic de carcinom renal non-urotelial, confirmat histologic, stadiul avansat (sunt eligibile toate tipurile histologice de carcinom renal, cu excepția celor uroteliale)
● pacienți cu stadiu avansat (boala recidivată/metastatică):– care nu au primit tratament sistemic anterior cu VEGFR și mTOR– după tratament anterior cu citokine (interferon și/sau interleukina-2)
● status de performanță ECOG - 0, 1 sau 2
● funcție hematologică, renală și hepatică adecvate (în opinia medicului curant)
III. Criterii de excludere
● pacienți cu status de performanță > 2
● tratament anterior cu inhibitori VEGFR sau mTOR
● pacienți cu funcție biologică alterată (în opinia medicului curant)
● pacienți cu afecțiuni gastro-intestinale cunoscute, ce afectează absorbția medicamentului pe cale orală
● hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți
● insuficiență hepatică severă
IV. Doza și mod de administrare
Doza recomandată de tivozanib este de 1340 micrograme o dată pe zi, timp de 21 zile, cu o pauză de 7 zile, pentru a efectua un ciclu de tratament complet de 4 săptămâni.
Nu trebuie administrată mai mult de o doză de Tivozanib pe zi.
Tivozanib trebuie administrat pe cale orală. Tivozanib poate fi luat cu sau fără alimente. Capsulele trebuie să fie înghițite întregi cu un pahar de apă și nu trebuie deschise.
Nu se administrează concomitent cu preparate din plante ce conțin sunătoare (Hypericum perforatum)
Apariția unor reacții adverse poate impune întreruperea temporară și/sau scăderea dozei de tivozanib.
În cazul omiterii unei doze, nu trebuie administrată o doză de substituție pentru a compensa doza uitată. Următoarea doză trebuie administrată la următorul moment stabilit anterior, conform schemei.
În cazul în care pacientul prezintă vărsături, nu trebuie să utilizeze o doză de substituție; următoarea doză trebuie administrată la următorul moment stabilit anterior, conform schemei.
În cazul în care este necesară reducerea dozei, doza de tivozanib poate fi scăzută la 890 micrograme o dată pe zi, cu schemă normală de tratament de 21 zile cu doză zilnică, urmată de o perioadă de pauză de 7 zile.
Modificările recomandate ale dozei de Tivozanib în caz de apariție a reacțiilor adverse - se găsesc în RCP-ul produsului (rezumatul caracteristicilor produsului).
Durata tratamentului - până la progresia bolii sau până la o toxicitate inacceptabilă, precum și în cazul refuzul pacientului de a continua terapia.
V. Monitorizarea tratamentului
Evaluare pre-terapeutică
● Hemoleucograma cu formula leucocitară, transaminaze serice (GOT, GPT)
● Alte analize de biochimie (creatinină; uree; glicemie; proteine serice; fosfatază alcalină; electroliți)
● Examen sumar de urină/efectuarea de bandelete pentru determinarea proteinuriei
● Evaluare cardiologică (inclusiv EKG și ecocardiografie)
● Evaluare imagistică (ex CT torace, abdomen și pelvis; +/- scintigrafie osoasă - dacă nu au fost efectuate în ultimele 3 luni)
Monitorizarea răspunsului la tratament și a toxicității
● Evaluare imagistică - la intervale regulate pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament (între 2 și maxim 6 luni, ideal la fiecare 2 - 3 luni)
● Evaluare biologică (biochimie, hematologie, etc.) - medicul curant va aprecia setul de investigații biologice necesare și periodicitatea acestora
● Alte evaluări funcționale sau consulturi interdisciplinare în funcție de necesități - medicul curant va aprecia ce investigații complementare sunt necesare
VI. Criterii pentru întreruperea tratamentului
Tratamentul va continua atât cât pacientul va prezenta beneficiu clinic sau atâta timp cât va tolera tratamentul, până la
● Eșecul tratamentului (pacienții cu progresie radiologică/deteriorare clinică)
● Efecte secundare (toxice) nerecuperate
● Decizia medicului
● Dorința pacientului de a întrerupe tratamentul
VII. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Hipertensiune arterială
În studiile clinice cu tivozanib, a apărut hipertensiune arterială (inclusiv hipertensiune arterială severă persistentă). La aproximativ o treime din pacienți, hipertensiunea arterială a apărut în primele 2 luni de tratament. Tensiunea arterială trebuie să fie controlată cu atenție înainte de inițierea tratamentului cu tivozanib. În timpul tratamentului, pacienții trebuie monitorizați pentru hipertensiune arterială și tratați, dacă este necesar, cu medicamente anti-hipertensive, conform practicilor medicale standard. În caz de hipertensiune arterială persistentă, în ciuda tratamentului anti-hipertensiv, doza de tivozanib trebuie redusă sau tratamentul trebuie întrerupt și re-inițiat cu o doză mai mică după ce tensiunea arterială este controlată, conform evaluării clinice. Întreruperea tratamentului trebuie luată în considerare în cazurile de hipertensiune arterială severă persistentă, sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă sau alte complicații ale hipertensiunii arteriale. Totuși, pacienții cărora li se administrează medicamente anti-hipertensive trebuie monitorizați pentru hipotensiune arterială atunci când tivozanibul este întrerupt temporar sau permanent.
Evenimente tromboembolice arteriale
În studiile clinice cu tivozanib, au apărut evenimente tromboembolice arteriale (ETA). Factorii de risc pentru ETA includ bolile maligne, vârsta > 65 ani, hipertensiune arterială, diabet zaharat, fumat, hipercolesterolemie și boală tromboembolică preexistentă. Tivozanib nu a fost studiat la pacienții care au prezentat un ETA în cele 6 luni anterioare inițierii studiului clinic. Tivozanib trebuie utilizat cu prudență la pacienții care prezintă risc sau care au prezentat astfel de evenimente (cum ar fi infarct miocardic, accident vascular cerebral).
Evenimente tromboembolice venoase
În studiile clinice cu tivozanib, au fost raportate evenimente tromboembolice venoase (ETV) incluzând embolia pulmonară și tromboza venoasă profundă. Factorii de risc pentru ETV includ intervenții chirurgicale majore, traume multiple, ETV preexistente, vârsta înaintată, obezitate, insuficiență cardiacă sau respiratorie și imobilitate prelungită. Tivozanib nu a fost studiat la pacienții care au prezentat un ETV în cele 6 luni anterioare inițierii studiului clinic. Decizia privind tratamentul, în special la pacienții care prezintă risc de ETV, trebuie să se bazeze pe evaluarea individuală a raportului beneficiu/risc.
Insuficiență cardiacă
În studiile clinice cu tivozanib utilizat în monoterapie pentru tratarea pacienților cu CCR, a fost raportată insuficiență cardiacă. Semnele sau simptomele insuficienței cardiace trebuie monitorizate periodic pe durata tratamentului cu tivozanib. Abordarea evenimentelor de insuficiență cardiacă poate necesita întreruperea temporară sau permanentă a terapiei și/sau scăderea dozei de tivozanib, plus tratamentul cauzelor principale potențiale ale insuficienței cardiace, de exemplu hipertensiune arterială.
Hemoragie
În studiile clinice cu tivozanib, au fost raportate evenimente hemoragice. Tivozanib trebuie utilizat cu prudență la pacienții care prezintă risc sau au antecedente de sângerare. În cazul în care orice sângerare necesită intervenție medicală, tratamentul cu tivozanib trebuie întrerupt temporar.
Proteinurie
Proteinuria a fost raportată în studiile clinice cu tivozanib. Se recomandă monitorizarea proteinuriei înainte de inițierea tratamentului și periodic pe parcursul tratamentului. Pentru pacienții care prezintă proteinurie de grad 2 (> 1,0 - 3,4 g/24 ore) sau grad 3 (≥ 3,5 g/24 ore), doza de tivozanib trebuie redusă sau tratamentul trebuie întrerupt temporar. În cazul în care pacienții dezvoltă proteinurie de grad 4 (sindrom nefrotic), tratamentul cu tivozanib trebuie întrerupt permanent. Factorii de risc pentru proteinurie includ hipertensiunea arterială.
Hepatotoxicitate
În studiile clinice cu tivozanib, au fost raportate creșteri ale valorilor serice ale ALT, AST și bilirubinei. Majoritatea creșterilor valorilor serice ale AST și ALT nu au fost însoțite de creșteri concomitente ale valorilor bilirubinemiei. Valorile AST, ALT, bilirubinei și fosfatazei alcaline trebuie monitorizate înainte de inițierea tratamentului și periodic pe parcursul tratamentului cu tivozanib, din cauza riscului potențial de hepatotoxicitate.
Tivozanib nu se recomandă la pacienții cu insuficiență hepatică severă. Pacienții cu insuficiență hepatică moderată trebuie tratați doar cu o capsulă de tivozanib de 1340 micrograme o dată la două zile, deoarece pot prezenta un risc crescut de reacții adverse din cauza expunerii mari induse de doza de 1340 micrograme administrată în fiecare zi. Nu este necesară ajustarea dozei atunci când se administrează tivozanib la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară. Tivozanib trebuie utilizat cu prudență la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară și moderată, cu monitorizarea atentă a tolerabilității.
Sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă
În studiile clinice, un singur caz de sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR) a fost confirmat după tratamentul cu tivozanib. SEPR este o tulburare neurologică ce se poate manifesta prin cefalee, convulsii, letargie, confuzie, orbire și alte tulburări de vedere și neurologice. Poate să apară hipertensiune arterială ușoară până la severă. Diagnosticul de SEPR se confirmă prin imagistică prin rezonanță magnetică (IRM). Tratamentul cu tivozanib trebuie întrerupt permanent la pacienții ce prezintă semne sau simptome ale SEPR. Siguranța re-inițierii tratamentului cu tivozanib la pacienții cu antecedente de SEPR nu este cunoscută și trebuie utilizat numai cu prudență la acești pacienți.
Prelungire a intervalului QT
În studiile clinice cu tivozanib, a fost raportată prelungirea intervalului QT. Prelungirea intervalului QT poate determina un risc crescut de aritmii ventriculare. Se recomandă utilizarea tivozanibului cu prudență la pacienții cu antecedente de prelungire a intervalului QT sau alte afecțiuni cardiace preexistente și la cei cărora li se administrează alte medicamente cunoscute că prelungesc intervalul QT. Se recomandă monitorizarea inițială și periodică a electrocardiogramelor și menținerea valorilor electroliților (de exemplu calciu, magneziu, potasiu) în limitele normale.
Perforație/fistulă gastrointestinală
Se recomandă monitorizarea periodică a simptomelor de perforație sau fistulă gastrointestinală pe parcursul tratamentului cu tivozanib și utilizarea cu prudență a tivozanibului la pacienții cu risc de perforație sau fistulă GI.
Complicații ale procesului de cicatrizare (vindecare a rănilor)
Din motive de prudență, se recomandă întreruperea temporară a tratamentului cu tivozanib la pacienții supuși unor proceduri chirurgicale majore. Decizia de reluare a tratamentului cu tivozanib după intervenția chirurgicală trebuie să se bazeze pe evaluarea clinică a procesului adecvat de cicatrizare (vindecarea rănilor).
Hipotiroidism
În studiile clinice cu tivozanib, a fost raportat hipotiroidism. S-a observat că hipotiroidismul apare oricând în timpul tratamentului cu tivozanib, dezvoltându-se încă din primele două luni de la inițierea tratamentului. Factorii de risc pentru hipotiroidism includ antecedente de hipotiroidism și utilizarea medicamentelor anti-tiroidiene. Funcția tiroidei trebuie monitorizată înainte de inițierea tratamentului și periodic pe parcursul tratamentului cu tivozanib. Hipotiroidismul trebuie tratat conform practicilor medicale standard.
Vârstnici
Disfonia, diareea, oboseala, scăderea în greutate, scăderea apetitului alimentar și hipotiroidismul au apărut mai frecvent la pacienții cu vârsta ≥ 65 ani. Profesioniștii din domeniul sănătății trebuie să fie conștienți că pacienții vârstnici pot prezenta risc crescut de reacții adverse.
Tartrazină
Capsulele Fotivda 890 micrograme conțin tartrazină (E102) care poate provoca reacții alergice.
Anevrisme și disecții arteriale
Utilizarea inhibitorilor căii FCEV la pacienți cu sau fără hipertensiune arterială poate favoriza formarea de anevrisme și/sau disecții arteriale. Înainte de începerea administrării Fotivda, acest risc trebuie luat cu atenție în considerare la pacienții cu factori de risc precum hipertensiune arterială sau antecedente de anevrism.
VIII. Prescriptori: medici cu specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se poate face pe baza scrisorii medicale și de către medicii de familie desemnați.
(la 11-03-2022, Actul a fost completat de Punctul 9. din ANEXA la ORDINUL nr. 702/133/2022, publicată în MONITORUL OFICIAL nr. 242 bis din 11 martie 2022 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 290 cod (L01XC37): DCI POLATUZUMAB VEDOTIN
I. Indicații terapeutice
● Polatuzumab Vedotin, în asociere cu rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină și prednison (R- CHP) este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu limfom difuz cu celulă mare B (DLBCL), netratat anterior.
● Polatuzumab Vedotin, în asociere cu bendamustină și rituximab, este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu limfom difuz cu celulă mare B (DLBCL) recidivat/refractar, care nu sunt candidați pentru transplantul de celule stem hematopoietice.
II. Criterii de includere
Pacienții adulți cu limfom difuz cu celulă mare B (DLBCL) netratat anterior.
Pacienții adulți cu limfom difuz cu celulă mare B (DLBCL) cu boală recidivată sau refractară, după administrarea a cel puțin unui regim anterior de chimioterapie sistemică.
III. Criterii de excludere– Hipersensibilitate la substanța activă sau la excipienții din compoziția produsului;– Infecții active grave;– Polatuzumab Vedotin nu este recomandat în timpul sarcinii și la femeile aflate în perioada fertilă, care nu folosesc metode contraceptive decât dacă beneficiul potențial pentru mamă depășește riscul potențial pentru făt.– Insuficiență hepatică severă (bilirubinemie > 3,0 mg/dl) (conform RCP bendamustină)– Supresie severă a măduvei osoase și modificări severe ale hemoleucogramei (scădere a valorilor leucocitelor și/sau trombocitelor la < 3000/μl sau, respective, la < 75000/μl) (conform RCP bendamustină)
IV. Tratament
DLBCL netratat anterior– Se administrează 6 cicluri de tratament cu Polatuzumab Vedotin în asociere cu rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină și prednison (R-CHP), urmate de două cicluri suplimentare de rituximab în monoterapie;– Fiecare ciclu de tratament durează 21 de zile;– Dacă pacientul nu a fost deja premedicat, premedicația cu un antihistaminic și un antipiretic trebuie administrată pacienților înaintea administrării Polatuzumab Vedotin.
Doze recomandate:– Polatuzumab Vedotin, în asociere cu rituximab 375 mg/mp, ciclofosfamidă 750 mg/mp, doxorubicină 50 mg/mp și prednison 100 mg/zi, se administrează sub formă de perfuzie intravenoasă, în doza de 1,8 mg/kg în Ziua 1 a ciclurilor 1-6; se recomandă să nu se depășească doza de 240 mg/ciclu. Polatuzumab Vedotin, rituximab, ciclofosfamida și doxorubicina pot fi administrate în orice ordine în Ziua 1, după administrarea prednisonului;– Prednisonul este administrat în Zilele 1-5 ale fiecărui ciclu;– Ciclurile 7 și 8 constau din rituximab în monoterapie.
DLBCL recidivat sau refractar– Se administrează 6 cicluri de tratament cu Polatuzumab Vedotin în asociere cu bendamustină;– Fiecare ciclu de tratament durează 21 de zile;– Dacă pacientul nu a fost deja premedicat, premedicația cu un antihistaminic și trebuie administrată pacienților înaintea administrării Polatuzumab Vedotin.
Doze recomandate:– Polatuzumab Vedotin administrat intravenos, în doza de 1,8 mg/kg, în Ziua 2 a ciclului 1 și Ziua 1 a ciclurilor 2-6; se recomandă să nu se depășească doza de 240 mg/ciclu;– Rituximab administrată intravenos, în doză de 375 mg/mp în Ziua 1 a ciclurilor 1-6;– Bendamustina administrată intravenos, în doză de 90 mg/ mp/zi, în Zilele 2 și 3 ale ciclului 1 și în Zilele 1 și 2 ale ciclurilor 2-6.
Doze omise sau întârziate
Dacă ați omis o doză planificată de Polatuzumab Vedotin, aceasta trebuie administrată cât mai repede posibil, iar calendarul administrării trebuie ajustat astfel încât să se mențină un interval de 21 zile între doze.
Modificări ale dozei
Viteza de perfuzie a Polatuzumab Vedotin trebuie încetinită sau perfuzia trebuie întreruptă dacă pacientul manifestă o reacție adversă la administrarea perfuziei. Polatuzumab Vedotin trebuie întrerupt imediat și definitiv dacă pacientul manifestă o reacție ce pune în pericol viața.
Reacțiile adverse enumerate se bazează pe datele din studiile clinice și sunt prezentate în funcție de frecvență și clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme și organe. Categoriile de frecvență sunt definite după următoarea convenție: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100); rare (≥ 1/10000 și < 1/1000); foarte rare (< 1/10000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Evenimentele adverse au fost clasificate pe grade de severitate conform Criteriilor de terminologie comună pentru evenimentele adverse ale Institutului Național de Cancer din SUA (Național Cancer Institute - Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-CTCAE).
Există diferite modificări potențiale ale dozei de Polatuzumab Vedotin la pacienții cu DLBCL netratat anterior și la cei care sunt recidivanți sau refractari.
Modificări ale dozei de Polatuzumab Vedotin în cazul neuropatiei periferice (NP)
Indicație
Severitatea NP în Ziua 1 a oricărui ciclu
Modificarea dozei
DLBCL
netratat anterior
Gradul 2*a)
Neuropatie senzorială
• Reduceți doza de Polatuzumab Vedotin la 1,4 mg/kg.
• Dacă Gradul 2 persistă sau reapare în Ziua 1 a unui ciclu viitor, reduceți Polatuzumab Vedotin la 1,0 mg/kg.
• Dacă doza este deja la 1,0 mg/kg și Gradul 2 apare în Ziua 1 a unui ciclu viitor, întrerupeți administrarea Polatuzumab Vedotin.
Neuropatie motorie
• Întrerupeți dozele de Polatuzumab Vedotin până la ameliorarea la Grad ≤ 1.
• Reîncepeți administrarea de Polatuzumab Vedotin la următorul ciclu cu 1,4 mg/kg.
• Dacă doza este deja la 1,4 mg/kg și Gradul 2 apare în Ziua 1 a unui ciclu viitor, întrerupeți administrarea Polatuzumab Vedotin până la îmbunățirea la Grad ≤1. Reîncepeți Polatuzumab Vedotin la 1,0 mg/kg.
• Dacă doza este deja la 1,0 mg/kg și Gradul 2 apare în Ziua 1 a unui ciclu viitor, întrerupeți administrarea Polatuzumab Vedotin.
În cazul apariției concomitente a neuropatiei senzoriale și motorie, urmați cea mai severă recomandare prezentată mai sus.
Gradul 3*a)
Neuropatie senzorială
• Întrerupeți dozele de Polatuzumab Vedotin până la ameliorarea la Grad ≤ 2.
• Reduceți doza de Polatuzumab Vedotin la 1,4 mg/kg.
• Dacă doza este deja la 1,4 mg/kg, reduceți Polatuzumab Vedotin la 1,0 mg/kg. Dacă doza este deja la 1,0 mg/kg, întrerupeți administrarea Polatuzumab Vedotin.
Neuropatie motorie
• Întrerupeți dozele de Polatuzumab Vedotin până la ameliorarea la Grad ≤ 1.
• Reîncepeți administrarea de Polatuzumab Vedotin la următorul ciclu cu 1,4 mg/kg.
• Dacă doza este deja la 1,4 mg/kg și Gradul 2-3 apare, întrerupeți administrarea Polatuzumab Vedotin până la îmbunățirea la Grad ≤ 1. Reîncepeți Polatuzumab Vedotin la 1,0 mg/kg.
• Dacă doza este deja la 1,0 mg/kg și Gradul 2-3 apare, întrerupeți administrarea Polatuzumab Vedotin. În cazul apariției concomitente a neuropatiei senzoriale și motorie, urmați cea mai severă recomandare prezentată mai sus.
Gradul 4
Întrerupeți administrarea Polatuzumab Vedotin.
R/R DLBCL
Gradul 2-3
• Întrerupeți dozele de Polatuzumab Vedotin până la ameliorarea la Grad ≤ 1.
• Dacă s-a ameliorat la Grad ≤ 1 în Ziua 14 sau înainte de aceasta, reluați Polatuzumab Vedotin la o doză redusă permanent de 1,4 mg/kg.
• Dacă a avut loc o reducere anterioară a dozei la 1,4 mg/kg, întrerupeți Polatuzumab Vedotin .
• Dacă nu s-a ameliorat la Grad ≤ 1 în Ziua 14 sau înainte de aceasta, întrerupeți Polatuzumab Vedotin .
Gradul 4
Întrerupeți administrarea Polatuzumab Vedotin.
*a) R-CHP poate continua să fie administrat.
Modificări ale dozei de Polatuzumab Vedotin, chimioterapie și rituximab în controlul mielosupresiei
Indicație
Severitatea mielosupresiei
Modificarea dozei
DLBCL
netratat anterior
Gradul 3–4 Neutropenie
Întrerupeți întreg tratamentul până când ANC* se ameliorează la > 1000/μl.
Dacă ANC se ameliorează la > 1000/μl în Ziua 7 sau înainte de aceasta, reluați întregul tratament fără nicio reducere a dozei.
Dacă ANC se ameliorează la > 1000/μl după Ziua 7
• reluați întregul tratament; luați în considerare o reducere a dozei de ciclofosfamidă și/sau doxorubicină cu 25-50%.
• dacă ciclofosfamida și/sau doxorubicina sunt deja reduse cu 25%, luați în considerare reducerea unuia sau a ambelor medicamente la 50%.
Gradul 3–4 Trombocitopenie
Întrerupeți întreg tratamentul până când nivelul trombocitelor se ameliorează la > 75000/μl.
Dacă nivelul trombocitelor se ameliorează la > 75000/μl în Ziua 7 sau înainte de aceasta, reluați întregul tratament fără nicio reducere a dozei.
Dacă nivelul trombocitelor se ameliorează la > 75000/μl după Ziua 7
• reluați întregul tratament; luați în considerare o reducere a dozei de ciclofosfamidă și/sau doxorubicină cu 25-50%.
• dacă ciclofosfamida și/sau doxorubicina sunt deja reduse cu 25%, luați în considerare reducerea unuia sau a ambelor medicamente la 50%.
DLBCL
R/R
Gradul 3-4 Neutropenie1
Întrerupeți tot tratamentul până când valoarea ANC revine la > 1000/μl.
Dacă valoarea ANC revine la > 1000/μl în Ziua 7 sau înainte de Ziua 7, reluați tot tratamentul fără nicio reducere suplimentară a dozelor.
Dacă valoarea ANC revine la > 1000/μl după Ziua 7
• reluați tot tratamentul cu o reducere a dozei de bendamustină de la 90 mg/m2 la 70 mg/mp sau de la 70 mg/mp la 50 mg/mp.
Gradul 3-4 Trombocitopenie*1)
Întrerupeți tot tratamentul până când valoarea trombocitelor revine la > 75000/μl.
Dacă valoarea trombocitelor revine la > 75000/μl μl în Ziua 7 sau înainte de Ziua 7, reluați tot tratamentul fără nicio reducere a dozelor.
Dacă valoarea trombocitelor revine la > 75000/μl după Ziua 7
• reluați tot tratamentul cu o reducere a dozei de bendamustină de la 90 mg/mp la 70 mg/mp sau de la 70 mg/mp la 50 mg/mp.
• dacă a avut loc o reducere anterioară a dozei de bendamustină la 50 mg/mp, întrerupeți tot tratamentul.
*1) În situația în care cauza primară este datorată limfomului, poate să nu fie necesară reducerea dozei de bendamustină.
* ANC: număr absolut de neutrofile
Modificări ale dozei de Polatuzumab Vedotin în cazul reacțiilor legate de perfuzie (IRR)
Indicație
Severitatea IRR în Ziua 1 a oricărui ciclu
Modificarea dozei
DLBCL netratat anterior și DLBCL R/R
Gradul 1-3 IRR
Întrerupeți perfuzia de Polatuzumab Vedotin și administrați tratament de susținere.
Pentru primul caz de wheezing grad 3, bronhospasm, sau urticarie generalizată, întrerupeți permanent Polatuzumab Vedotin .
În cazul wheezing-ului sau urticariei de grad 2 recurente, sau pentru recurența oricăror simptome de grad 3, întrerupeți permanent Polatuzumab Vedotin .
În caz contrar, la rezolvarea completă a simptomelor, perfuzia poate fi reluată la 50% din rata atinsă înainte de întrerupere. În absența reacțiilor asociate perfuziei, rata perfuziei poate crescută în trepte cu câte 50 mg/oră la fiecare 30 minute.
Pentru următorul ciclu, administrați în perfuzie Polatuzumab Vedotin timp de 90 minute. Dacă nu apar reacții legate de perfuzie, perfuziile ulterioare pot fi administrate timp de 30 minute. Administrați premedicație pentru toate ciclurile.
Gradul 4 IRR
Întrerupeți perfuzia de Polatuzumab Vedotin imediat. Administrați tratament de susținere. Întrerupeți permanent Polatuzumab Vedotin .
Contraindicații
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați.
Infecții active severe.
Contraindicații legate de tratamentul cu rituximab
Hipersensibilitate la substanța activă sau la proteinele murine, hialuronidază sau la oricare dintre excipienții enumerați
Contraindicații legate de tratamentul cu ciclofosfamidă:– hipersensibilitate la ciclofosfamidă, la oricare dintre metaboliții săi sau la oricare dintre excipienții enumerați– infecții acute– aplazie medulară sau depresie medulară anterioară tratamentului– infecție a tractului urinar– toxicitate urotelială acută din cauza chimioterapiei citotoxice sau din cauza radioterapiei– obstrucție a debitului urinar– sarcină– alăptare– persoane asiatice cu genotip ALDH2 mutant, deoarece la acești pacienți nu a fost stabilit un raport pozitiv între beneficiu și risc
Contraindicații legate de tratamentul cu doxorubicină– Hipersensibilitate la substanța activă clorhidrat de doxorubicină sau la oricare dintre excipienți.
Contraindicații pentru administrarea intravenoasă:– Hipersensibilitate la antracendione sau alte antracicline– Mielosupresie marcată persistentă și/sau stomatită severă induse de tratamentul anterior cu alte citotoxice și/sau radioterapie– Tratamentul anterior cu doxorubicină și/sau alte antracicline, până la doza lor cumulativă maximă (de exemplu, daunorubicină, epirubicină, idarubicină) și antracendione– Infecție generalizată– Insuficiență hepatică severă– Aritmii severe, insuficiență cardiacă, infarct miocardic în antecedente, boală cardiacă inflamatorie acută - Tendință hemoragică crescută– Alăptarea
Contraindicații legate de tratamentul cu bendamustină– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați– Insuficiență hepatică severă (bilirubinemie > 3,0 mg/dl)
Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
În studiile nonclinice, polatuzumab vedotin a avut ca efect toxicitatea testiculară, și poate afecta funcția reproducătoare și fertilitatea masculină. Așadar, bărbații tratați cu acest medicament sunt sfătuiți să-și conserve și să-și păstreze probe de spermă anterior tratamentului.
S-au raportat reactivări ale unor infecții latente. Pacienții trebuie monitorizați cu atenție pe durata tratamentului pentru semne ale unor infecții bacteriene, fungice sau virale și trebuie să ceară sfatul medicului dacă apar semne sau simptome. Trebuie luată în considerare profilaxia antiinfecțioasă pe durata tratamentului. Polatuzumab Vedotin nu trebuie administrat în prezența unei infecții active grave.
Vaccinurile cu virus viu sau viu atenuat nu trebuie administrate concomitent cu tratamentul.
Femeile însărcinate trebuie sfătuite cu privire la riscul pentru făt.
Pacientele cu potențial fertil trebuie sfătuite să folosească metode contraceptive eficace pe durata tratamentului cu Polatuzumab Vedotin și timp de cel puțin 9 luni după ultima doză. Pacienții cu partenere având potențial fertil trebuie sfătuiți să folosească metode contraceptive eficace pe durata tratamentului. și timp de cel puțin 6 luni după ultima doză
Precizări legate de asocierea Polatuzumab Vedotin cu rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină
Înainte de inițierea tratamentului cu rituximab, toți pacienții trebuie supuși testelor de depistare a virusului hepatitei B (VHB), dintre care cel puțin statusul AgHBs și statusul Ac anti-HBc. Acestea se pot completa cu teste corespunzătoare altor markeri conform ghidurilor locale. Pacienții cu forma activă a hepatitei B nu trebuie tratați cu medicamentul rituximab. Pacienții la care s-a depistat serologie pozitivă a hepatitei B (AgHBs sau Ac anti-HBc) trebuie consultați de către specialiști în boli hepatice înainte de a începe tratamentul și trebuie să fie monitorizați și controlați conform standardelor medicale locale pentru a preveni reactivarea hepatitei B.
În timpul tratamentului cu ciclofosfamidă, trebuie să se efectueze cu regularitate analiza numărului de leucocite și de trombocite. Dacă semnele mielosupresiei devin evidente, se recomandă ajustarea dozei după caz.
Funcția cardiacă trebuie evaluată înainte ca pacienții să înceapă tratamentul cu doxorubicină și trebuie monitorizată pe parcursul tratamentului, pentru a minimaliza riscul apariției insuficienței cardiace severe. Riscul poate fi scăzut prin monitorizarea regulată a FEVS în timpul tratamentului cu întreruperea imediată a doxorubicinei la primul semn de insuficiență cardiacă. Metoda cantitativă adecvată pentru evaluarea repetată a funcției cardiace (evaluarea FEVS) include Angiografie Multipla (AGMU) sau ecocardiografie (ECO).
Pacienții cu insuficiență hepatica severă nu trebuie să primească doxorubicină.
Profilurile hematologice trebuie evaluate înainte și în timpul fiecărui ciclu de tratament cu doxorubicină, incluzând formula leucocitară. Leucopenia și/sau granulocytopenia (neutropenia) sunt manifestarea predominantă a toxicității hematologice a doxorubicinei și reprezintă cea mai comună toxicitate acută care limitează doza acestui medicament. În timpul tratamentului, concentrația serică de acid uric poate crește. În cazul apariției hiperuricemiei trebuie inițiat tratamentul antihiperuricemic.
V. Întreruperea tratamentului– Progresia bolii sub tratament sau pierderea beneficiului clinic;– Toxicitate inacceptabilă;– Decizia pacientului.
VI. Prescriptori
Inițierea si continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea hematologie sau oncologie clinică.
(la 31-05-2023, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 290 cod (L01XC37): DCI POLATUZUMAB VEDOTIN a fost modificat de Punctul 20 din ANEXA la ORDINUL nr. 1.837 din 29 mai 2023, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 486 din 31 mai 2023 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 291 cod (L01XE31): DCI NINTEDANIBUM (OFEV)
I. Indicații terapeutice
A. Pneumopatii interstițiale difuze - fenotip fibrozant progresiv (PID-FFP)
B. Pneumopatia interstițială difuză asociată sclerodermiei - (PID-SSc)
A. Pneumopatii interstițiale difuze - fenotip fibrozant progresiv (PID-FFP) la adulți (cu excepția Fibrozei pulmonare idiopatice - Protocol terapeutic L014AE - C2-P6.20).
a. Diagnostic
Pneumopatia interstițială difuză - fenotipul fibrozant progresiv reprezintă un grup divers de pneumopatii interstițiale difuze (PID) care au caracteristici similare din punct de vedere genetic, fiziopatologic și clinic și care sunt caracterizate de o evoluție fibrozantă, progresivă.
Acest fenotip poate fi observat în numeroase subtipuri de PID
● Pneumonita de hipersensibilitate - forma cronică, fibrozantă;
● Pneumopatie interstițială difuză - formă nespecifică idiopatică (iNSIP), fibrozantă;
● Pneumopatie interstițială neclasificabilă, fibrozantă;
● Pneumopatie interstițială difuză cu fenomene autoimune, fibrozantă;
● Sarcoidoza cu afectare interstițială pulmonară fibrozantă, progresivă;
● Colagenozele cu afectare interstițială difuză progresivă (de exemplu: poliartrita reumatoidă, boala mixtă de țesut conjunctiv, scleroza sistemică, polimiozită/dermatomiozită, sindrom Sjogren, sindrom antisintetazic, lupusul eritematos sistemic, etc.)
● Fibroza pulmonară familială și/sau genetică;
● Fibroelastoza pleuro-pulmonară;
● Pneumopatiile interstițiale difuze fibrozante progresive induse de medicamente;
● Pneumopatiile interstițiale difuze fibrozante progresive induse de expunerea profesională (silicoză, azbestoză, etc.);
● Alte tipuri de PID fibrozante.
Diagnosticul de PID-FFP este susținut de următoarele
● Simptome: de obicei pacienții acuză tuse seacă progresivă, dispnee progresivă de efort, toleranță scăzută la efort;
● Semne clinice: auscultația pulmonară poate pune în evidență raluri crepitante fine sau "in velcro", anomalii articulare sau cutanate (în colagenoze), uneori hipocratism digital;
● Serologie: prezența autoanticorpilor circulanți poate susține un diagnostic de colagenoză;
● Radiologie: tomografia computerizată cu rezoluție înaltă (high resolution computed tomography, HRCT) poate evidenția leziuni de tip interstițial ce modifică arhitectura normală a plămânului:– opacități de tip reticular, bronșiectazii/bronșiolectazii de tracțiune cu sau fără leziuni de "fagure de miere" sau– opacități de tip "geam mat"/condensare alveolară cu opacități de tip reticular și bronșiectazii/bronșiolectazii de tracțiune suparaadăugate.
● Probele funcționale respiratorii: scăderea CVF cu raport VEMS/CVF normal sau crescut peste valoarea inferioară limită a normalului (lower limit normal, LLN), scăderea CPT, scăderea VR, scăderea factorului de transfer al CO (DLco). De obicei acestea se întâlnesc în disfuncțiile ventilatorii de tip restrictiv;
● Proceduri suplimentare: lavajul bronhiolo-alveolar (LBA), ecografia endobronșică cu puncție-biopsie transbronșică ganglionară, biopsia pulmonară transbronșică, criobiopsia transbronșică sau biopsia pulmonară chirurgicală, testul de mers 6 minute, testul de efort cardio-pulmonar pot fi utilizate la nevoie în stabilirea unui diagnostic de certitudine.
Discuția multidisciplinară reprezintă standardul de aur în diagnosticul PID-FFP. La aceasta participă medici specialiști pneumologi, reumatologi, radiologi și anatomo-patologi (după caz).
b. Progresivitatea fibrozei poate fi evidențiată pe unul din următoarele
● pe HRCT - progresia leziunilor de tip fibrotic în ultimele 3 - 24 luni însoțită de agravarea simptomelor respiratorii (de exemplu aprecierea gradului de dispnee pe scala mMRC - modified Medical Research Council) sau scăderea CVF ≥ 5% din valoarea prezisă; SAU
● scăderea CVF cu ≥ 10% din valoarea prezisă în ultimele 3 - 24 de luni; SAU
● scăderea CVF ≥ 5% din valoarea prezisă și agravarea simptomelor în ultimele 3 - 24 luni; SAU
● scăderea factorului de transfer cu ≥ 15% în ultimele 3 - 24 de luni; SAU
● testul de mers 6 minute cu scăderea distanței parcurse cu > 50 metri în ultimele 3 - 24 luni SAU desaturarea semnificativă (cel puțin 4%).
Evaluarea progresivității PID-FFP va fi stabilită de medicul specialist pneumolog. În cazul colagenozelor sau pneumopatiei interstițiale difuze cu fenomene autoimune progresivitatea PID-FFP va fi stabilită împreună cu medicul reumatolog.
B. Pneumopatie interstițială difuză asociată sclerodermiei (PID-SSc)
Diagnostic. La pacienții cu sclerodermie diagnosticați de medicul reumatolog având în vedere criteriile de clasificare EULAR/ACR (2013), este necesar screening-ul afectării pulmonare interstițiale prin monitorizarea simptomelor, examen HRCT toracic și explorări funcționale complexe (spirometrie și măsurarea DLCO). Examenul HRCT poate identifica modificări interstițiale pulmonare semnificative și la pacienți fără simptome respiratorii și cu parametri funcționali în limite normale. De aceea, screening-ul afectării pulmonare interstițiale include evaluarea clinică, explorarea funcțională respiratorie complexă și examenul HRCT toracic.
Diagnosticul de PID-SSc se bazează pe următoarele elemente:– Modificări HRCT pulmonare interstițiale difuze constând în diverse elemente
() opacități de tip reticular, bronșiectazii/bronșiolectazii de tracțiune cu sau fără leziuni de "fagure de miere" sau
() opacități de tip "geam mat"/condensare alveolară cu opacități de tip reticular și bronșiectazii/bronșiolectazii de tracțiune suparaadăugate
– Simptome respiratorii: pot fi prezente dispnee de efort, tuse seacă. Pacienții pot prezenta modificări HRCT de PID-SSc și în absența simptomelor respiratorii; de asemenea tusea în sclerodermie poate avea și cauze diferite (ex. boala de reflux)– Auscultație pulmonară: se pot ausculta raluri crepitante fine bazal bilateral la sfârșitul inspirului, deși auscultația poate fi normală– Probele funcționale ventilatorii: se poate observa sindrom restrictiv cu reducerea capacității vitale forțate (CVF) și a capacității pulmonare totale (CPT) față de limita inferioară a normalului, și alterarea difuziunii alveolo-capilare cu reducerea DLCO față de limita inferioară a normalului. Pacienții pot prezenta modificări HRCT și simptome respiratorii chiar cu menținerea unei spirometrii normale. De asemenea, alterarea DLCO poate fi cauzată și de modificările vasculare pulmonare din sclerodermie.– Elemente suplimentare: testul de mers 6 minute poate arăta o scădere a toleranței la efort și poate cuantifica scăderea saturației în oxigen (SaO2) și apariția dispneei la efort și permite monitorizarea pacientului.
II. Criterii pentru includerea unui pacient în tratament
A. Pneumopatii interstițiale difuze - fenotip fibrozant progresiv (PID-FFP)
1. Criterii de includere în tratamentul cu nintedanib (criteriul d. se aplică după caz)
a. Adult (> 18 ani);
b. Diagnostic de pneumopatie interstițială difuză - fenotip fibrozant progresiv;
c. Obiectivarea progresivității fibrozei;
d. Răspunsul insuficient la tratamentul de primă linie (dacă acesta există sau este aplicabil), de exemplu:– tratamentul cortizonic (singur sau în asociere cu imunosupresoare) în sarcoidoză;– evitarea expunerii la agentul etiologic și tratament cortizonic în pneumonita de hipersensibilitate;– tratamentul cortizonic/imunosupresor în colagenozele cu afectare interstițială pulmonară.
2. Criterii de excludere
a. Intoleranță la nintedanibum sau excipienți, arahide sau soia
b. Sarcină în evoluție sau alăptare; persoanele de sex feminin de vârstă fertilă trebuie să folosească un sistem de contracepție eficient.
c. Insuficiența hepatică moderată sau severă (Clasa Child-Pugh B, C) sau anomalii biologice hepatice (ALAT sau ASAT > 3 X N)
d. Insuficiența renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min) sau boală renală terminală care necesită dializă
e. Utilizare concomitentă cu ketoconazol, eritromicină, ciclosporină
B. Pneumopatia interstițială difuză asociată sclerodermiei - (PID-SSc)
Pacienții cu sclerodermie la care examenul HRCT evidențiază modificări de tip interstițial pot beneficia de tratament dedicat afectării pulmonare (cu nintedanibum asociat sau nu cu alte mijloace terapeutice - micofenolat mofetil, ciclofosfamida, tocilizumab) în următoarele situații (tratament de primă linie)
a. Pacienți cu PID-SSc sever de la data identificării afectării pulmonare (una din)
● Pacienți cu extensie moderată sau severă a leziunilor pe HRCT
● Pacienți care prezentau simptome respiratorii sau alterare a parametrilor funcționali ventilatori cu minim 6 luni anterior datei examenului HRCT care evidențiază anomalii interstițiale pulmonare
b. Pacienți cu PID-SSc ușor dar cu risc de progresie
● Pacienți cu modificări imagistice limitate, dar care asociază unul sau mai mulți dintre următorii factori de risc:– Vârsta peste 60 de ani– Sex masculin– Formă cutanată difuză recentă– Ac anti SCL70 pozitivi– Sindrom biologic inflamator asociat
Pentru pacienții cu leziuni limitate pe HRCT și care nu au factori de risc de progresie, este necesară monitorizarea evoluției clinice respiratorii, funcționale și imagistice la 6 - 12 luni, pentru a surprinde progresia fibrozei pulmonare (vezi Progresivitatea fibrozei la PID-FFP), caz în care au indicație de tratament cu nintedanib.
Decizia de inițiere a tratamentului și alegerea tratamentului de primă linie pentru PID-SSc (nintedanib, micofenolat mofetil, ciclofosfamidă, tocilizumab etc) se va face prin colaborare între medicul reumatolog și pneumolog. Nintedanib poate fi asociat cu un medicament imunosupresor.
1. Criterii de includere în tratamentul cu nintedanib
a. Adult (> 18 ani);
b. Diagnostic de PID asociat sclerodermiei;
c. Una din
● PID-SSc sever de la data identificării
● PID-SSc ușor cu risc de progresie Pacienți cu PID-SSc cu semne de progresivitate a fibrozei
2. Criterii de excludere
a. Intoleranță la nintedanibum sau excipienți, arahide sau soia
b. Sarcină în evoluție sau alăptare; persoanele de sex feminin de vârstă fertilă trebuie să folosească un sistem de contracepție eficient.
c. Insuficiența hepatică moderată sau severă (Clasa Child-Pugh B, C) sau anomalii biologice hepatice (ALAT sau ASAT > 3 X N)
d. Insuficiența renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min) sau boală renală terminală care necesită dializă
e. Utilizare concomitentă cu ketoconazol, eritromicină, ciclosporină
III. Tratamentul cu nintedanibum
Doze: Doza uzuală este de 1 cp a 150 mg de două ori pe zi, la interval de aproximativ 12 ore, fără necesitatea titrării dozei la inițierea tratamentului. Capsulele trebuie administrate cu alimente, înghițite întregi, cu apă și nu trebuie mestecate sau zdrobite.
Doza zilnică de 100 mg de două ori pe zi este recomandată a fi utilizată numai la pacienții care nu tolerează doza zilnică de 150 mg de două ori pe zi. Dacă este omisă o doză, administrarea trebuie reluată cu următoarea doză recomandată, conform programului de administrare, pacientul nu trebuie să utilizeze o doză suplimentară. Doza zilnică maximă recomandată de 300 mg nu trebuie depășită.
Durata tratamentului: Nintedanibum se administrează pe o perioadă nedefinită. Tratamentul va fi oprit în caz de efecte secundare semnificative care nu răspund la scăderea dozei precum sau în cazul în care medicul curant consideră că tratamentul nu este eficient.
Efecte secundare. Medicul curant este obligat să informeze pacientul asupra potențialelor efecte secundare și de a obține confirmarea în scris a acestei informări.
IV. Contraindicații
● Hipersensibilitate la nintedanibum, excipienți, arahide sau soia;
● Insuficiența hepatică moderată și severă (Clasa Child-Pugh B sau C) sau anomalii biologice hepatice (ALAT sau ASAT > 3 X N);
● Insuficiența renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min);
● Afecțiuni congenitale cu risc hemoragic;
● Sindroame de hipocoagulabilitate congenitale;
● Accident vascular cerebral recent;
● Ischemie miocardică acută (dacă pacientul se află în perioada de tratament cu nintedanibum se întrerupe administrarea);
● Perforația gastrică sau intestinală (nu se permite reluarea tratamentului).
V. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
● Monitorizarea cardiologică atentă a pacienților cu interval QT lung;
● Se oprește tratamentul cu nintedanibum înaintea oricărei intervenții chirurgicale și se poate relua după minim 4 săptămâni postoperator, dacă pacientul este considerat vindecat;
● Au fost raportate cazuri de hemoragie în perioada ulterioară punerii pe piață (inclusiv la pacienți cu sau fără tratament cu anticoagulante sau cu alte medicamente care ar putea cauza hemoragie). Prin urmare, acestor pacienți trebuie să li se administreze tratament cu nintedanibum numai dacă beneficiul prevăzut depășește riscul potențial.
Tratamentul cu nintedanibum poate fi asociat cu corticosteroizi, imunosupresoare sau alte tipuri de medicamente adaptate fiecărui pacient în parte.
VI. Monitorizarea tratamentului.
Este obligația medicului curant. Ea constă în
● Evaluare clinică și biologică (transaminaze, bilirubină, fosfataza alcalină) cel puțin o dată pe lună în primele 6 luni apoi minim o dată la trei luni;
● Evaluare funcțională respiratorie la 3 - 6 luni (minim spirometrie și DLco);
● Evaluare imagistică - cel puțin o dată la 2 ani prin examen HRCT.
VII. Criterii pentru întreruperea tratamentului
Oprirea tratamentului cu nintedanibum
● Decizia pacientului de a întrerupe tratamentul contrar indicației medicale.
● Decizia medicului de întrerupere a tratamentului în cazul intoleranței la tratament care nu răspunde la scăderea dozei sau în cazul unui efect considerat insuficient.
● Refuzul pacientului de a efectua investigațiile necesare monitorizării PID-FFP (vezi paragraful monitorizare).
VIII. Prescriptori
Tratamentul va fi inițiat, continuat și monitorizat de medicii în specialitatea pneumologie și reumatologie.
Modalități de prescriere
Medicul curant va întocmi un dosar ce va consta în
1. Istoricul clinic al pacientului (ce va prezenta detalii asupra criteriilor de includere/excludere);
2. Raportul HRCT însoțit de imagini pe CD sau stick de memorie;
3. Raportul anatomo-patologic (dacă este cazul);
4. Explorare funcțională respiratorie (minim spirometrie și DLco);
5. Alte investigații care să certifice îndeplinirea criteriilor de includere/excludere;
6. Declarație de consimțământ informat a pacientului privind tratamentul recomandat (Anexa nr. 1)*;
* Consimțământul informat este obligatoriu la inițierea tratamentului, precum și pe parcursul acestuia, dacă pacientul trece în grija altui medic curant. Medicul curant are obligația de a păstra originalul consimțământului informat, care face parte integrantă din dosarul pacientului.
7. Fișa pacientului cu PID-FFP (Anexa nr. 2).
Anexa nr. 1
CONSIMȚĂMÂNT INFORMAT AL PACIENTULUI CU
PNEUMOPATIE INTERSTIȚIALĂ DIFUZĂ - FENOTIP FIBROZANT PROGRESIV
SAU CU PNEUMOPATIE INTERSTIȚIALĂ DIFUZĂ ASOCIATĂ SCLERODERMIEI
Subsemnatul/Subsemnata ............ CNP ........... Domiciliat/ă în localitatea ......., Str. ......., nr. ...., bl. ...., sc. ..., et. ..., ap. ..., sector/județ ......., telefon ........, având diagnosticul de ........... declar că sunt de acord să urmez tratamentul cu Nintedanibum.
Ați fost diagnosticat/diagnosticată de către medicul dumneavoastră curant cu pneumopatie interstițială difuză - fenotip fibrozant progresiv (PID-FFP). Aceasta este o boală cronică, caracterizată prin îngroșarea/cicatrizarea țesutului pulmonar. Această îngroșare cuprinde pereții alveolelor, ceea ce îngreunează intrarea oxigenului în sânge. Oxigenul insuficient și plămânul modificat duc la respirație grea (la început mai ales la efort) și tuse seacă.
Această boală are nevoie de multe teste pentru a obține un diagnostic corect și necesită urmărire permanentă. Cele mai importante investigații sunt: computerul tomograf cu înaltă rezoluție, explorarea funcțională respiratorie complexă (inclusiv cu factor de transfer prin membrana alveolo-capilară), gazometria, testul de mers 6 minute, bronhoscopia cu lavaj bronhiolo-alveolar și chiar biopsia pulmonară (aceste investigații variază de la caz la caz).
Fiecare pacient diagnosticat cu această boală are o evoluție unică a bolii: cu perioade de stabilitate, alții cu agravare rapidă a bolii sau cu agravare lentă în timp. Sunt lucruri pe care le poți face pentru a menține starea de bine: oprirea fumatului, vaccinarea antigripală, antipneumococică și antiSARS-CoV2, menținerea unei greutăți adecvate, urmărirea saturației sângelui la domiciliu cu ajutorul unui dispozitiv numit pulsoximetru (se fixează pe deget și măsoară saturația oxigenului care ar trebui să fie peste 90%). Dacă această saturație scade la valori la care medicul dumneavoastră consideră necesar, se poate suplimenta nivelul de oxigen prin oxigenoterapie cronică la domiciliu. Boala dumneavoastră poate evolua sever și poate necesita, la un moment dat, transplant pulmonar.
Medicamentul despre care discutăm în acest consimțământ a fost dovedit eficient în această boală, el putând stopa declinul bolii și prelungi viața.
Pentru a putea lua acest medicament trebuie să cunoașteți riscurile și beneficiile pentru a putea lua o decizie în cunoștință de cauză. Acest proces este cunoscut sub denumirea de "consimțământ exprimat în cunoștință de cauză". Citiți cu atenție informațiile și discutați-le cu oricine doriți. Această persoană poate fi o rudă sau un prieten apropiat. Dacă aveți întrebări, adresați-vă medicului pneumolog sau asistentei medicale specializate. Odată ce veți fi informat despre riscurile și beneficiile acestui tratament și despre analizele și controalele necesare pentru a putea beneficia în continuare de el, veți fi rugat să semnați acest formular de consimțământ exprimat în cunoștință de cauză pentru a vă putea include în program. Decizia dumneavoastră de a lua acest tratament este voluntară. Acest lucru înseamnă ca puteți urma acest tratament dacă doriți sau puteți să refuzați dacă nu doriți. Acordul sau refuzul de a urma acest tratament prin program nu vă va afecta îngrijirea medicală. De asemenea, puteți opri tratamentul și activitățile legate de el în orice moment, fără justificare. Dacă alegeți să nu urmați acest tratament puteți discuta cu medicul dumneavoastră despre îngrijirea medicală obișnuită sau despre alte tratamente pentru PID-FFP.
Dacă, în orice moment în timpul tratamentului, manifestați orice simptome neobișnuite, vă rugăm să vă adresați medicului pneumolog sau asistentei specializate.
Este posibil ca pe parcursul tratamentului să aflăm lucruri noi pe care trebuie să le cunoașteți. De asemenea, putem afla eventualele motive pentru care ați putea opri tratamentul. În acest caz, veți fi informat cu privire la orice date noi. Puteți decide, apoi, dacă doriți să luați în continuare tratamentul. Medicul pneumolog poate decide oprirea tratamentului din orice motiv justificat. Iată câteva exemple de motive pentru care ar trebui să întrerupeți tratamentul
● Tratamentul nu este eficient
● Continuarea administrării tratamentului ar fi nocivă pentru dumneavoastră
● Nu respectați instrucțiunile
● Rămâneți însărcinată
● Programul este anulat
Dacă hotărâți să opriți tratamentul și controalele necesare, trebuie să comunicați acest lucru medicului pneumolog.
Tratamentul prescris prin acest program se numește Nintedanib. Denumirea comercială a medicamentul este Ofev. Este o capsulă gelatinoasă, moale, de culoarea piersicii cea de 100 mg și de culoare maro cea de 150 mg. Fiecare capsulă poate conține 100 mg și respectiv 150 mg de nintedanib. Tratamentul acesta trebuie inițiat și supravegheat de medici specialiști pneumologi sau reumatologi. Trebuie să luați acest tratament conform instrucțiunilor și nu trebuie folosit la nimic altceva.
Doza zilnică este de 150 mg de două ori pe zi. Dacă această doză nu este tolerată, se recomandă 100 mg de două ori pe zi. Nintedanibul se administrează pe o perioadă nedefinită. În caz de reacții adverse, dozele pot fi ajustate sau oprite temporar până la dispariția reacției. Dacă tratamentul cu 100 mg de două ori pe zi nu poate fi tolerat, atunci tratamentul se oprește. Capsulele trebuie luate cu alimente, înghițite întregi, cu apă și nu trebuie mestecate sau zdrobite.
Se contraindică acest medicament dacă aveți hipersensibilitate la nintedanib, arahide sau soia.
Reacții adverse posibile
● Reacții gastro-intestinale: greață, vărsături, diaree. Este importantă administrarea medicației împreună cu alimentația. Personalul medical trebuie anunțat pentru scăderea dozelor sau oprirea momentană a medicației și reintroducerea ei după dispariția simptomelor.
● Afectarea funcției ficatului: în cazul creșterii valorilor enzimelor de citoliză hepatică (TGO, TGP), fosfataza alcalină, gama glutamiltransferaza cu sau fără creșterea valorii bilirubinei, trebuie anunțat medicul curant și acesta va lua decizia ajustării/opririi tratamentului conform recomandărilor. Dacă aveți insuficiență hepatică doza poate fi redusă sau nu poate fi luat deloc acest medicament, în funcție de decizia medicului. Datorită acestei posibile reacții adverse sunt necesare analize ale funcției hepatice înainte de începerea tratamentului și ulterior periodic.
● Hemoragia: administrarea acestui medicament se poate asocia cu un risc crescut de hemoragie. Trebuie să anunțați medicul înainte de începerea tratamentului dacă luați medicamente anticoagulante (pentru "subțierea sângelui").
● Evenimente tromboembolice arteriale: Se impune prudență la administrarea medicamentului dacă aveți risc cardiovascular crescut. Se poate chiar întrerupe tratamentul dacă apar semne și simptome de ischemie miocardică acută: durere sau presiune la nivelul pieptului, durere la nivelul gâtului, maxilarului, umărului, brațului, bătăi rapide ale inimii, respirație dificilă, greață, vărsături.
● Tromboembolie venoasă: din cauza mecanismului de acțiune al medicamentului ar putea fi un risc crescut. Anunțați medicul dacă aveți durere, umflare, înroșire, senzație de căldura la nivelul unui membru.
● Perforații gastro-intestinale: din cauza mecanismului de acțiune al medicamentului ar putea fi un risc crescut de perforație gastro-intestinală. Anunțați medicul dacă ați avut o intervenție chirurgicală recentă în zona abdominală, medicamentul trebuie administrat la peste o lună. De asemenea trebuia anunțat medicul în caz de durere severă la nivelul abdomenului, febră, vărsături, rigiditate abdominală.
● Hipertensiune arterială: deoarece acest medicament poate crește tensiunea arterială, se recomandă măsurarea tensiunii arteriale periodic. De asemenea se impune prudență dacă aveți intervalul QTc prelungit.
● Complicații ale vindecării plăgilor: din cauza mecanismului de acțiune al medicamentului, vindecarea plăgilor poate fi afectată.
● Reacții alergice: anunțați medicul dacă aveți alergie cunoscută la soia sau arahide.
Alte atenționări:– Poate provoca afectare fetală la om. Dacă sunteți femeie la vârsta fertilă, trebuie să evitați să rămâneți însărcinată pe perioada tratamentului prin măsuri contraceptive adecvate (inclusiv metode contraceptive de barieră, deoarece nu a fost investigat efectul nintedanibului asupra eficacității contraceptivelor orale);– Are influență mică asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje, de aceea se recomandă prudență;– Ar putea produce trombocitopenie;– Poate interacționa cu alte medicamente: ketoconazol, eritromicină, ciclosporină, rifampicină, carbamazepină, fenitoină, sunătoare etc. Trebuie anunțat medicul în cazul administrării altor medicamente.
Monitorizarea tratamentului se va efectua:– Examen clinic și analize de sânge periodic conform indicațiilor;– Probe funcționale respiratorii la interval de 3-6 luni;– Computer tomograf de înalta rezoluție cel puțin o dată la 2 ani.
Am fost informat asupra importanței și consecințelor administrării acestei terapii.
Am fost informat că există o probabilitate ca tratamentul să nu fie eficace.
Declar că sunt de acord cu instituirea acestui tratament și cu toate examenele clinice și de laborator necesare unei conduite terapeutice eficace.
Declar că sunt de acord să urmez instrucțiunile medicului, să răspund la întrebări și să semnalez în timp util orice manifestare clinică survenită pe parcursul terapiei.
Mă oblig să anunț medicul curant în cazul în care trebuie să iau alte medicamente decât cele prescrise de acesta (ex ketoconazol, eritromicină, ciclosporină, rifampicină, carbamazepină, fenitoină, sunătoare etc).
Declar că sunt de acord cu întreruperea tratamentului în cazul apariției reacțiilor adverse care nu pot fi gestionate prin reducerea dozelor sau lipsei de răspuns terapeutic.
Medicul specialist care a recomandat tratamentul
....................................
Unitatea sanitară unde se desfășoară monitorizarea tratamentului
....................................
Vă rugăm să răspundeți la întrebările de mai jos încercuind răspunsul potrivit
1. Ați discutat cu medicul curant despre tratamentul pe care îl veți urma?
DA/NU
2. Ați înțeles care sunt beneficiile și riscurile acestui tratament?
DA/NU
3. Sunteți de acord să urmați acest tratament?
DA/NU
4. Ați înțeles că reacțiile adverse ale acestui tratament (cum ar fi greața, vărsăturile, diareea, oboseala, anorexia, durerile abdominale, fenomenele trombocite) pot avea consecințe asupra sănătății dumneavoastră și pot impune oprirea tratamentului?
DA/NU
În cazul în care aveți reacții adverse puteți suna la medicul curant Dr. .........
Tel. ............ sau la Agenția Națională a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale din România
Adresa: Str. Aviator Sănătescu 48, Sector 1, București, Cod 011478, Tel: 021-317.11.00; 021-317.11.01; 021-317.11.02; 021-317.11.04; 021-316.10.79; 0757.117.259. Fax: 021-316.34.97 Email: adr@anm.ro
Nume și prenume pacient ..........
Data .........
Semnătură pacient ................
Nume și prenume medic ............
Data .........
Semnătură medic ..................
Anexa nr. 2
Fișa Pacientului cu Pneumopatie Interstițială
Difuză - Fenotip Fibrozant Progresiv
Nume Pacient
Varsta
ani
CNP
Adresa
[ ] Urban
[ ] Rural
Telefon
Medic curant
DIAGNOSTIC
Data diagnostic
__/__/____
Deces? [ ] Nu
[ ] Da
Data deces: __/__/____
Date clinice
G = ______ Kg
T= ________ cm
IMG = _________
Debutul simptomelor (luni anterior): _______________________
Dispnee de efort
[ ] nu [ ] da
mMRC = ____
Hipocratism
[ ] nu [ ] da
Tuse
[ ] nu [ ] da
Raluri in velcro
[ ] nu [ ] da
Febra
[ ] nu [ ] da
Miopatie
[ ] nu [ ] da
Dureri toracice
[ ] nu [ ] da
Poliartralgii
[ ] nu [ ] da
Wheezing
[ ] nu [ ] da
Deformări articulare
[ ] nu [ ] da
Fatigabilitate
[ ] nu [ ] da
Sdr. Raynaud
[ ] nu [ ] da
Anxietate
[ ] nu [ ] da
Eritem nodos
[ ] nu [ ] da
Modificări ORL
[ ] nu [ ] da
Modificări cutanate
[ ] nu [ ] da
Tulburări de vedere
[ ] nu [ ] da
Antecedente familiale? [ ] Nu [ ] Da: _________________
__________________________________________
Istoric fumat / noxe respiratorii / medicatie
Istoric fumat [ ] Niciodată [ ] Fumător activ [ ] Ex-fumator _____________ pachete-an
data start
data stop
__/__/____
__/__/____
Noxe respiratorii [ ] Nu [ ] Da: ________________________ Durata: ______________
Medicamente folosite pe termen lung
Medicatie cu potențial toxic pulmonar? omiodarona, busulfan, ciclofosfomida, metotrexat, IEC, aspirina, sărurile de aur, penicilamino, nitrofurantoin, suifasalazina, statine, droguri...
(http://www.pneumotox.com) [ ] Nu [ ] Da
Pneumoalergeni
Profesia _______________________HOBBY: ____________________________
Locuința (in care au aparut simptomele): [ ] mucegai, [ ] inundatii, [ ] sera de flori, [ ] baie cu cada, [ ] perdea de dus, [ ] aer condiționat, [ ] nebulizator, [ ] pisica, [ ] perne/pilote cu puf
Păsări: sunteți crescător ________, aveți contact ocazional _______ ati observat simptome in contact cu pasarile sau curand dupa? (porumbei, canari, papagali, găini, rate, curcani etc
PROFESIUNE: textile _____, fan _____, fabricarea brânzei _______, crescător păsări _____, crescător animale ______, pielarie/tabacarie ______, ciupercarie _______, sticlărie ______, grădinărit cu insecticide/pesticide _______, curățenie ______, prelucrarea lemnului _______, biblioteca sau arhiva ______
[ ] Machine operatoria lung, [ ] culegător de ciuperci, [ ] enzyme/detergent, [ ] lucrator in malt, [ ] vinificatie (mucegai de struguri), [ ] șoareci de laborator, [ ] scoici. Ocazional: [ ] balneoterapie, [ ] sauna, [ ] compost
Serologie pneumonite (Alergeni IgG-Specifice)
Plamanul crescătorilor de păsări: Proteine serice, pene si dejecții de
[ ] perusi, [ ] porumbel. [ ] pagal
Plamanul fermierului: [ ] Micropolyspora faeni [ ] Thermoactinoniyces mlgaris. [ ] Aspergilltis fumigatus, [ ] Dermatophagoides farinae, [ ] Deimatophagoides pteronyssinus. [ ] Fungi amestec. [ ] Cladosponum ietbarimi. [ ] Stachybotrys atra, [ ] Candida albicans, [ ] Alteniana alternata
Alti al ergen i: ____________________________
Rezultate.
Laborator
VSH: __________
PCR: ___________
HLG:_______________________
Creatinina: _______________
Alte: ____________________________
Markeri Imunologici
efectuat
Rezultate
ACS
[ ]
Receptor solubil IL2 (Sarcoidoza)
[ ]
Ac anti MB glomerulara (Goodpasture)
[ ]
CIC (activitate boli autoimmune)
[ ]
Anti GMCSF (Proteinoza alveolara)
[ ]
Ac c-ANCA (Wegener)
[ ]
Ac p-ANCA (Churg-Strauss, PAM)
[ ]
Factor reumatoid (AR)
[ ]
Ac-anti CCP (AR)
[ ]
ANA clepistaj (IF)
[ ]
Profil ANA (Imunoblot)
[ ]
[ ] UlnRXP Sin: (boala mixta)
[ ] Sm: (LES)
[ ] SS-A (Ro): (Siogren. LES)
[ ] Ro 52
[ ] SS-B (La): (Sjogren. LES)
[ ] Scl-70: (Sclerodeimie)
[ ] PMScl: (Sclerodeimie-PolimiozitaDeimatomiozita)
[ ] Jo-1: (deimatomiozitapolimiozita)
[ ] Centromer: (CREST)
[ ] PCNA:(LES)
[ ] ds DNA: (LES)
[ ] nucleozomi: (LES)
[ ] histone: (LES indus medicamentos)
[ ] proteina P-ribozomala: (LES)
[ ] AMA-M2
Profil Miozita
(polimiozita/dematomiozita/ sindrom antisintetaza
[ ]
Explorări funcționale
Sa0_2, Spirometrie
Data efectuării
SaO_2
CVF
VEMS
VEMS/CVF
__/__/____
__________%
______ L ______%
_____ L _____%
__________ %
__/__/____
__________%
______ L ______%
_____ L _____%
__________ %
__/__/____
__________%
______ L ______%
_____ L _____%
__________ %
__/__/____
__________%
______ L ______%
_____ L _____%
__________ %
__/__/____
__________%
______ L ______%
_____ L _____%
__________ %
__/__/____
__________%
______ L ______%
_____ L _____%
__________ %
__/__/____
__________%
______ L ______%
_____ L _____%
__________ %
__/__/____
__________%
______ L ______%
_____ L _____%
__________ %
__/__/____
__________%
______ L ______%
_____ L ______%
__________ %
DLCO
Pletismografie
Data efectuării
DLCO
CPT
VR
Data efectuării
CPT
VR
CRF
__/__/____
________%
________%
________%
__/__/____
________%
________%
________%
__/__/____
________%
________%
________%
__/__/____
________%
________%
________%
__/__/____
________%
________%
________%
__/__/____
________%
________%
________%
__/__/____
________%
________%
________%
__/__/____
________%
________%
________%
__/__/____
________%
________%
________%
__/__/____
________%
________%
________%
__/__/____
________%
________%
________%
__/__/____
________%
________%
________%
__/__/____
________%
________%
________%
__/__/____
________%
________%
________%
6MWT
Data efectuării
DISTANTA
SaO_2
initi→final
Dispnee BORG
initi→final
Fatigabilitate BORG
initi→final
__/__/____
____ m ____ %
____ % → ____ %
______ → ______
______ → ______
__/__/____
____ m ____ %
____ % → ____ %
______ → ______
______ → ______
__/__/____
____ m ____ %
____ % → ____ %
______ → ______
______ → ______
__/__/____
____ m ____ %
____ % → ____ %
______ → ______
______ → ______
__/__/____
____ m ____ %
____ % → ____ %
______ → ______
______ → ______
__/__/____
____ m ____ %
____ % → ____ %
______ → ______
______ → ______
Radiografie Torace
Data efectuării
__/__/____
[ ] Opacitati reticulare bilateral
[ ] Macronoduli
[ ] Pleurezie
[ ] Procese de condensare
[ ] Micronoduli
[ ] Pneumotorax
[ ] Geam mat
[ ] Adenopatii hilare
Distribude/Localizare
Observatii
CT Torace
Data efectuării: __/__/____
HRCT?
[ ] da (secțiuni sub 2 mm)
[ ] nu
Pattern
HRCI
[ ] UIP
da / nu
- anomalii de tip reticular
da / nu
- fagure de miere ± bronsiectazii de tracțiune
da / nu
- distribuție predominant subpleurala si bazala
da / nu
- absenta caracteristicilor non UIF
[ ] UIP posibil
da / nu
- anomalii de tip reticular
da / nu
- distribuție predominant subpleurala si bazala
da / nu
- absenta - -caracteristicilor non UIP
□ Non-UIP
da / nu
- distribuție predominant in zonele pulmonare mijlocii sau superioare)
da / nu
- distribuție predominant peribronhovasculara
da / nu
- anomalii ground-glass extensive (> anomaliile reticulare)
da / nu
- micronoduli diseminati (predominant in lobii superiori)
da / nu
- chiste individuale (multiple la distanta de zonele de fagure de miere)
da / nu
- aspect difuz mozaicat / air trapping (bilateral. > de 3 lobi)
da / nu
- procese de condensare (segmente sau lobi)
[ ] NSIP([ ] celular/[ ] fibnotic) [ ] DIP [ ] RB [ ] OP [ ] DAD [ ] LIP
[ ] Boala muftichistica [ ] Crazy Paving [ ] Mozaic
[ ] Adenopatii mediastinale
[ ] Alt pattern
Descriere
Lavaj bronhiolo-alveolar
Data efectuării:__/__/____
Volum instilat ______
Volum recuperat ______
Nr. Celule _________ x 10^6, Macrofage _______%, Limfocite _________%, Eozinofile ____________%,
Neutrofile _________ %, Siderofage ___________%, CD4/CD8 ________ CD1 __________
Alte: ___________________________________________________
Scor GOLDE: [ ] 0 [ ] 1 [ ] 2 [ ] 3 [ ] 4
Concluzii
Biopsie
[ ] neefectuata: [ ] refuzul pacientului [ ] boala foarte severa [ ] comorbiditati
[ ] boala usoara/stabila (nu justifica biopsia) [ ] nu este necesara (diagnostic evident)
[ ] alt motiv:__________________________________________________________
[ ] efectuata
Data efectuării:__/__/____
[ ] TRANSBRONSICA: [ ] PULMONARA [ ] ADENOPATIE [ ] EBUS
[ ] CRIOBIOPSIE
[ ] MEDIASTINOSCOPIE
[ ] BIOPSIE PULMONARA CHIRURGICALA
HISTOLOGIE
Evaluare HTP
Data: __/__/____
PSAP = _________ mmHg
[ ] Ecocardiografic / [ ] Cateterism
Data: __/__/____
PSAP = _________ mmHg
[ ] Ecocardiografic / [ ] Cateterism
Data: __/__/____
PSAP = _________ mmHg
[ ] Ecocardiografic / [ ] Cateterism
Data: __/__/____
PSAP = _________ mmHg
[ ] Ecocardiografic / [ ] Cateterism
Comorbiditati / Complicații / Exacerbați
Diatmostic
data diagnostic
tratament / management
__/__ /____
__/__ /____
__/__ /____
__/__ /____
__/__ /____
__/__ /____
__/__ /____
__/__ /____
__/__ /____
__/__ /____
__/__ /____
EVALUARE MULTIDISCIPLINARA
Data evaluare: __/__/____
DIAGNOSTICUL stabilit prin CONSENS
Gradul de confidenta
Diagnostice diferentale
Comportamentul clinic al bolii: [ ] Reversibila, autolimitanta [ ] Reversibila cu risc de progresie [ ] Stabila cu afectare reziduala [ ] Progresiva, ireversibila cu potențial pentru
stabilizare [ ] Progresiva, ireversibila sub tratament
Recomandări
Investigații suplimentare
Monitorizare
Tratament
Tratament PID
OLD [ ] Nu / [ ] Da data start __/__/____ durata (h/zi) [ ]
Reabilitare [ ] Nu/[ ] Da
data start
data stoc
__/__/____
__/__/____
__/__/____
__/__/____
__/__/____
__/__/____
__/__/____
__/__/____
Propunere transplant?
Includerea pacientului pe lista de așteptare
[ ] Nu
[ ] Da
[ ] Evidențe imagistice sau histopatologice de UIP și unul dintre următoarele criterii
[ ] DLco < 39% din prezis
[ ] ↓ CVF > 10 % in ultimele 6 luni
[ ] Desaturare sub 88 % la 6MWT
[ ] HRCT honeycombing > 50% din parenchimul pulmonar
Medicatie recomandata (doza, reacții adverse)
Evoluție
__/__/____
[ ] Ameliorare
[ ] Staționar
[ ] Agravare
Programare control __/__/____
__/__/____
[ ] Ameliorare
[ ] Staționar
[ ] Agravare
Programare control __/__/____
__/__/____
[ ] Ameliorare
[ ] Staționar
[ ] Agravare
Programare control __/__/____
__/__/____
[ ] Ameliorare
[ ] Staționar
[ ] Agravare
Programare control __/__/____
__/__/____
[ ] Ameliorare
[ ] Staționar
[ ] Agravare
Programare control __/__/____
__/__/____
[ ] Ameliorare
[ ] Staționar
[ ] Agravare
Programare control __/__/____
__/__/____
[ ] Ameliorare
[ ] Staționar
[ ] Agravare
Programare control __/__/____
__/__/____
[ ] Ameliorare
[ ] Staționar
[ ] Agravare
Programare control __/__/____
__/__/____
[ ] Ameliorare
[ ] Staționar
[ ] Agravare
Programare control __/__/____
(la 29-12-2023, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 291 cod (L01XE31): DCI NINTEDANIBUM (OFEV) a fost modificat de Punctul 15 din ANEXA la ORDINUL nr. 4.335 din 21 decembrie 2023, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1190 din 29 decembrie 2023 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 292 cod (L01XE54): DCI GILTERITINIB
I. Indicația terapeutica
Leucemie Acută Mieloidă (LAM) refractară sau recidivantă cu mutație FLT3
II. Criterii de includere
Pacienții adulți cu leucemie acută mieloidă (LAM) refractară sau recidivantă cu mutație FLT3. Înainte de administrarea gilteritinib, pacienții cu LAM refractară sau recidivantă trebuie să aibă confirmarea unei mutații a tirozin-kinazei-3 similare FMS (FLT3) (duplicare tandem internă [internal tandem duplication, ITD] sau în domeniul tirozin-kinazei [tyrosine kinase domain, TKD]).
Gilteritinib poate fi reluat pentru pacienții în urma unui transplant de celule stem hematopoietice (TCSH).
III. Contraindicații:– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați.– Insuficiență hepatică severă (clasa C Child-Pugh),
IV. Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)
Tratamentul cu Gilteritinib trebuie inițiat și supravegheat de un medic cu experiență în utilizarea terapiilor anticanceroase si se administrează in monoterapie.
Doze
Doza inițială recomandată este de 120 mg de gilteritinib (trei comprimate a 40 mg) o dată pe zi.
În absența unui răspuns [pacientul nu a obținut remisiunea completă compozită (RCc)] după 4 săptămâni de tratament), doza poate fi crescută la 200 mg (cinci comprimate de 40 mg) o dată pe zi, dacă este tolerată sau justificată clinic.
Se recomandă continuarea tratamentului până când pacientul nu mai obține beneficii clinice Gilteritinib sau până la apariția unei toxicități inacceptabile. Răspunsul ar putea fi întârziat; prin urmare, se recomandă continuarea tratamentului timp de cel puțin 6 luni, pentru a permite obținerea unui răspuns clinic.
Recomandările privind întreruperea, reducerea și încetarea dozei de Gilteritinib la pacienții cu LMA refractară sau recidivantă
Criterii
Doza de Gilteritinib
Sindrom de diferențiere
• Dacă se suspectează apariția sindromului de diferențiere, administrați corticosteroizi și inițiați monitorizare hemodinamică.
• Întrerupeți tratamentul cu gilteritinib dacă semnele și/sau simptomele severe persistă mai mult de 48 de ore de la inițierea tratamentului cu corticosteroizi.
• Reluați tratamentul cu gilteritinib la aceeași doză atunci când semnele și simptomele se ameliorează până la gradul 2^a sau un grad inferior.
Sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă
• Opriți tratamentul cu gilteritinib.
Interval QTcF >500 msec
• Întrerupeți tratamentul cu gilteritinib.
• Reluați tratamentul cu gilteritinib la doză redusă (80 mg sau 120 mg^b ) atunci când intervalul QTcF revine până în 30 msec față de nivelul de referință sau ≤480 msec.
Interval QTcF crescut cu >30 msec la ECG în ziua 8 a ciclului 1
• Confirmați cu ECG în ziua 9.
• Dacă este confirmat, luați în considerare reducerea dozei la 80 mg.
Pancreatită
• Întrerupeți tratamentul cu gilteritinib până la remedierea pancreatitei.
• Reluați tratamentul cu gilteritinib la doză redusă (80 mg sau 120 mg^b ).
Alte efecte de toxicitate de gradul 3a sau mai ridicat, care se consideră asociate tratamentului.
• Întrerupeți tratamentul cu gilteritinib până la soluționarea toxicității sau ameliorarea acesteia până la gradul 1^a.
• Reluați tratamentul cu gilteritinib la doză redusă (80 mg sau 120 mg^b ).
Planificarea TCSH.
• Întrerupeți tratamentul cu gilteritinib cu o săptămână înaintea administrării regimului de condiționare pentru TCSH.
• Tratamentul poate fi reluat la 30 de zile după TCSH, dacă transplantarea a avut succes, pacientul nu a avut boală acută grefă contra gazdă de gradul ≥2 și a fost în RCc.^c
^a. Gradul 1 este ușor, gradul 2 este moderat, gradul 3 este sever, gradul 4 poate pune viața în pericol.
^b. Doza zilnică poate fi redusă de la 120 mg la 80 mg sau de la 200 mg la 120 mg.
^c. RCc este definită ca rata de remisiune a tuturor RC, RCp [RC obținut cu excepția recuperării incomplete a trombocitelor (< 100 x 10^9/L)] și RCi (a obținut toate criteriile pentru RC cu excepția recuperării hematologice incomplete cu neutropenie reziduală < 1 x 10^9/L cu sau fără recuperarea completă a trombocitelor).
Notă
Gilteritinib este destinat administrării orale. Comprimatele pot fi administrate cu sau fără alimente. Acestea trebuie înghițite întregi, cu apă, și nu trebuie rupte sau zdrobite. Gilteritinib trebuie administrat la aproximativ aceeași oră în fiecare zi. Dacă o doză este omisă sau nu este administrată la ora obișnuită, trebuie să administrați doza cât mai curând posibil în aceeași zi și trebuie să reveniți la programul normal în ziua următoare. Dacă apar vărsături după administrarea dozei, pacienților nu trebuie să li se mai administreze încă o doză, ci trebuie să revină la programul normal în ziua următoare.
V. Monitorizarea tratamentului si Precauții:– Se recomandă efectuarea de teste biochimice, care să includă nivelul creatin-fosfokinazei înainte de inițierea tratamentului, în ziua 15 și lunar pe tot parcursul tratamentului.– Se recomandă efectuarea unei electrocardiograme (ECG) înaintea inițierii tratamentului cu gilteritinib, în zilele 8 și 15 ale ciclului 1 și înaintea începerii următoarelor trei luni de tratament. Tratamentul cu gilteritinib trebuie întrerupt la pacienții care au QTcF >500 msec. Decizia de a reintroduce tratamentul cu gilteritinib după un eveniment de prelungire a QT ar trebui să se bazeze pe o analiză atentă a beneficiilor și riscurilor. Dacă tratamentul cu gilteritinib este reintrodus la o doză redusă, trebuie efectuată o ECG după ziua 15 de la administrare și înainte de începerea următoarelor trei luni de tratament.– Dacă se suspectează apariția sindromului de diferențiere, trebuie inițiată terapia cu corticosteroizi, sub monitorizare hemodinamică, până la remedierea simptomelor. Dacă semnele și/sau simptomele severe persistă mai mult de 48 de ore de la inițierea tratamentului cu corticosteroizi, tratamentul cu gilteritinib trebuie întrerupt până când semnele și simptomele nu mai sunt severe. Tratamentul cu corticosteroizi poate fi redus treptat după remedierea simptomelor și trebuie administrat cel puțin 3 zile. Simptomele sindromului de diferențiere pot să recidiveze în cazul întreruperii premature a tratamentului cu corticosteroizi.– Dacă se suspectează apariția sindromului de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR), aceasta trebuie confirmată prin metode de imagistică medicală, preferabil prin imagistică prin rezonanță magnetică (IRM). Se recomandă întreruperea tratamentului cu gilteritinib la pacienții care dezvoltă SEPR.– Pacienții care dezvoltă semne și simptome ce sugerează apariția pancreatitei trebuie evaluați și monitorizați.Tratamentul cu gilteritinib trebuie întrerupt și poate fi reluat la doză redusă atunci când semnele și simptomele de pancreatită au fost remediate– Gilteritinib nu este recomandat pentru pacienți cu insuficiență hepatică severă (clasa C Child- Pugh), deoarece siguranța și eficacitatea nu au fost evaluate pentru această populație.– Administrarea concomitentă de inductori ai CYP3A/P-gp poate determina reducerea expunerii la gilteritinib și, în consecință, un risc de lipsă de eficacitate. Prin urmare, trebuie evitată utilizarea concomitentă a gilteritinib cu inductori puternici ai CYP3A4/P-gp. Se impune precauția la prescrierea concomitentă a gilteritinib și a medicamentelor puternic inhibitoare ale CYP3A, P-gp și/sau proteinei de rezistență la cancer mamar (BCRP) (cum sunt, dar fără a se limita la, voriconazol, itraconazol, posaconazol și claritromicină), deoarece acestea pot crește expunerea la gilteritinib. Trebuie luată în calcul prescrierea unor medicamente alternative, care nu inhibă puternic activitatea CYP3A, P-gp și/sau BCRP. În situațiile în care nu există alternative terapeutice satisfăcătoare, pacienții trebuie monitorizați îndeaproape pentru a observa cazurile de toxicitate pe parcursul administrării gilteritinib.– Gilteritinib poate reduce efectele medicamentelor care țintesc receptorul 5HT2B sau receptorii nespecifici sigma. Prin urmare, trebuie evitată utilizarea concomitentă a gilteritinib cu aceste medicamente, cu excepția cazului în care această combinație este considerată esențială pentru îngrijirea pacientului.– La femeile aflate la vârsta fertilă se recomandă efectuarea unui test de sarcină cu șapte zile înainte de inițierea tratamentului cu gilteritinib. Se recomandă ca femeile aflate la vârsta fertilă să utilizeze metode eficiente de contracepție (metode care asigură un risc de sarcină sub 1%) pe parcursul tratamentului și timp de 6 luni după tratament. Nu se știe dacă tratamentul cu gilteritinib poate reduce eficiența contraceptivelor hormonale și, prin urmare, femeile care folosesc contraceptive hormonale ar trebui să adauge o metodă de contracepție cu barieră. Bărbații cu potențial de reproducere trebuie sfătuiți să utilizeze metode eficiente de contracepție pe parcursul tratamentului și timp de cel puțin 4 luni după ultima doză de gilteritinib. Gilteritinib nu este recomandat în timpul sarcinii și la femei aflate la vârsta fertilă, care nu utilizează măsuri contraceptive eficiente. Alăptarea trebuie întreruptă pe parcursul tratamentului cu gilteritinib și timp de cel puțin două luni după ultima doză.
VI. Prescriptori: tratamentul se inițiază si se continua de catre medicii in specialitatea hematologie sau oncologie medicală.
(la 31-05-2023, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 292 cod (L01XE54): DCI GILTERITINIB a fost modificat de Punctul 21 din ANEXA la ORDINUL nr. 1.837 din 29 mai 2023, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 486 din 31 mai 2023 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 293 cod (L04AA25-SHUa): DCI ECULIZUMABUM
Introducere
Sindroamele de microangiopatie trombotică (MAT) reunesc un spectru larg de afecțiuni cu manifestări clinice și histologice comune. Odată cu elucidarea mecanismelor patogenice, clasificarea clinică a MAT a fost treptat înlocuită de clasificarea etiologică, fapt ce a permis dezvoltarea unor terapii specifice.
Sindromul hemolitic uremic atipic (SHUa), mediat de defecte ale activității căii alterne a cascadei complementului, este o afecțiune genetică rară, cronică, caracterizată prin injurie endotelială severă și tromboză microvasculară, la nivel capilar și arteriolar. Din punct de vedere clinic, tromboza microvasculară determină trombocitopenie, anemie hemolitică microangiopatică și injurie de organ. Deși afectarea renală este întâlnită în majoritatea cazurilor, tabloul clinic poate fi dominat de afectare multiorgan (pulmonară, digestivă, neurologică, cardiacă).
În aproximativ 60-70% din cazuri, hiperactivarea cascadei complementului este determinată de mutații ale proteinelor reglatoare ale căii alterne sau formarea unor autoanticorpi împotriva acestor proteine. Identificarea anomaliei genetice subiacente are importanță diagnostică și prognostică (permițând evaluarea răspunsului la tratament, riscul de recădere la oprirea tratamentului și riscul de recădere post-transplant renal)(Tabel 1).
Tabel 1. Anomaliile genetice și prognosticul pacienților cu SHUa asociat cu defecte ale cascadei complementului
Proteina afectată
Frecvența (%) ’
Rata de remisiune cu plasmafereză (%)
Rata de deces sau BCR stadiul final la 5 și 10 ani (%)
Riscul de recădere posttransplant renal (%)
Factor H
20-30
60
70-80
80-90
Proteina CFHR 1/3
6
70-80
30-40
20
MCP
10-15
Fără indicație de plasmafereză
<20
15-20
Factor I
4-10
30-40
60-70
70-80
Factor B
1-2
30
70
1 caz raportat
C3
5-10
40-50
6
40-50
Trombomodulina
5
60
60
1 caz raportat
Adaptat după Noris et al. AtypicalHemolytic Uremic Syndrome. NEJM2009
Abrevieri: CFHR, complement factor H related proteins; MCP, membrane cofactor protein.
Prognosticul pacienților cu SHUa depinde de anomalia genetică subiacentă, 60-70% dintre pacienții cu mutația genei care codifică factorul H dezvoltă boală cronică de rinichi stadiul final în primul an de la diagnostic, iar până la 90% dintre aceștia prezintă recăderea bolii pe grefa renală. Comparativ, pacienții cu un defect izolat al genei ce codifică MCP (CD46, o proteină atașată suprafețelor celulare) obțin o remisiune clinică fără plasmafereză și prezintă o rată mică de recădere pe grefa renală. În plus, mortalitatea acestor pacienților cu SHUa este de aproximativ 2-4% în rândul populației adulte și de 8-14% în rândul populației pediatrice.
Deși în ultimele trei decenii, terapia cu plasmă (plasmafereza sau administrarea de plasmă proaspătă congelată-PPI) a reprezentat prima linie de tratament în această afecțiune, variabilitatea răspunsului la tratament, prognosticul sever al acestor pacienți și rata mare de complicații au impus identificarea unor ținte terapeutice specifice. În anul 2011, FDA (Food and Drug Administration) a aprobat Eculizumab pentru tratamentul SHUa mediat de defecte ale activității cascadei complementului.
Eculizumab- Molecula
Eculizumab-ul este un anticorp monoclonal umanizat, de tipul IgG2/4k, ce conține o regiune de complementaritate murină inclusă într-un cadru format din lanțuri grele și ușoare umane. Eculizumab este un inhibitor al cascadei complementului prin legarea cu o afinitate crescută de proteina C5, blocarea clivării acesteia în C5a și C5b și prevenirea formării complexului de atac al membranei (C5b-9).
La pacienții cu SHUa, activitatea farmacodinamică a eculizumab-ului se corelează direct proporțional cu nivelul seric al acestuia, iar blocarea completă a activității cascadei complementului se produce la niveluri serice cuprinse între 50-100 μg/mL. Pentru un pacient de 70 kg, eculizumab-ul are un clearance de 14.6 mL/h, ce corespunde unui timp de înjumătățire de aproximativ 12 zile. La pacienți care efectuează plasmafereză, clearence-ul medicamentului crește la 3660 mL/h și timp de înjumătățire scade la 1.26 ore. Eculizumab este metabolizat de către enzimele lizozomale din celulele sistemului reticuloendotelial.
I. Indicația terapeutică
Eculizumab este indicat pentru tratarea adulților și copiilor cu
● Sindrom hemolitic uremic atipic (SHUa)
II. Criterii de eligibilitate pentru tratament
1. Criterii de includere
Pacienți cu microangiopatie trombotică mediată de defecte ale cascadei complementului dovedită prin
● Anemie hemolitică microangiopatică (scăderea hemoglobinei, a haptoglobinei, creșterea LDH, prezența reticulocitozei și a schistocitelor pe frotiul sangvin periferic). De menționat că sunt cazuri de MAT care nu întrunesc toate criteriile pentru anemia hemolitică microangiopatică (ex: forme limitate renal).
● Trombocitopenie
● Afectare de organ– Rinichi: injurie renală acută, HTA, oligoanuria, proteinurie, hematurie, dovada histologică a microangiopatiei trombotice formă acută/cronică (criteriul nu este obligatoriu)– Afectare extrarenală: neurologică, digestivă, pulmonară, cardiacă, cutanată, oculară.
● Excluderea altor cauze de microangiopatie trombotică (Figura 1)– Dozarea activității proteazei ADAMTS13– Excluderea cauzelor infecțioase (sindrom hemolitic uremic secundar infecției cu Escherichia coli (E.coli) entero-patogen (SHU-STEC)– Excluderea cauzelor medicamentoase, bolilor autoimune/neoplaziilor, sepsis.
● Confirmarea dereglării căii alterne a complementului (Tabel 2, Figura 2). Începerea tratamentului cu Eculizumab nu trebuie să fie condiționată de rezultatul acestor teste (greu accesibile, rezultat disponibil după perioade lungi de timp)– Dozarea nivelului seric al componentelor complementului (C3 și C4)– Teste funcționale (CH50 și AP50)– Cuantificarea produșilor de degradare: C3d, Bb, C5b-C9.– Determinarea autoanticorpilor anti-factor I sau H.– Teste genetice (criteriul este recomandat pentru evaluarea prognosticului, dar nu este obligatoriu; mutații vor fi identificate la 60-70% dintre pacienți).
Figura 1. Algoritmul de diagnostic și management al unui pacient cu tablou clinic de microangiopatie trombotică. Algoritm adaptat după Brocklebank et al și Goodship et al. Abrevieri: MAT, microangiopatie trombotică; Hb, hemoglobină; IRA, injurie renală acută; LDH, lactat dehidrogenaza; CID, coagulare intravasculară diseminată; MER, masă eritrocitară; TSFR, terapie de substituție a funcției renale; PTT, purpura trombotică trombocitopenică; SHU, sindrom hemolitic uremic; PE, plasmafereză; STEC, Shiga-toxinE.Coli; HIV, virusul imunodeficienței umane; LES, lupus eritematos sistemic; CRS, criză renală sclerodermică.
Tratamentul este recomandat să fie inițiat cât mai precoce (<24-48 ore) pentru remiterea fenomenelor de microangiopatie trombotică și prevenirea recăderilor pe termen lung. În populația pediatrică, se recomandă inițierea de primă intenție a tratamentului cu eculizumab. La adult, se recomandă terapie inițială cu plasmă pentru o durată maximă de 5 zile, în scopul efectuării screening-ului pentru purpura trombotică trombocitopenică și excluderea cauzelor secundare de microangiopatie trombotică (Figura 1).
Tabel 2. Screening-ul pentru formele de SHU asociat defectului căii alterne a complementului
Tipul de investigație
Teste funcționale
Complementul hemolitic total (CH50), activitatea hemolitică a căii alterne a complementului (AP50), evaluarea activității factorului H
Cuantificarea calitativă si cantitativă a componentelor complementului si a proteinelor reglatoare
Nivelul seric al C3 și C4
Determinarea nivelului seric al factorului H, I, B, properdinei, MCP
Cuantificarea produșilor de degradare ai complementului
Determinarea nivelului seric al C3d, Bb și al complexului de atac al membranei solubil (sMAC)
Determinarea autoanticorpilor
Anticorpi anti-factor H și anti-factor I
Teste genetice
Mutații ale genelor care codifică factorul H, I, B, C3, MCP, CFHR 1-5 trombomodulina, diacilglicerolkinaza*ɛ)
Adaptat după Angioi et al. Diagnosis of complement alternative pathwaydisorders. Kidney Int. 2016
Abrevieri: MCP, membrane cofactorprotein; sMAC, complexul de atact al membranei solubil, CFHR, complement factor H related proteins.
Figura 2. Algoritm de screening al anomaliilor genetice la un pacient cu SHU mediat de dereglarea activității sistemului complement. Evaluarea paraclinică a activității cascadei complementului la un pacient cu SHU începe prin teste funcționale (CH50, AP50) și cantitative (C3, C4). Evidențierea unei hiperactivări a căii alterne trebuie urmată de teste genetice pentru a identifica anomalia/anomaliile genetice patogenice. Screening-ul secvențial în funcție de frecvența mutațiilor genetice optimizează raportul cost-eficiență în ceea ce privește diagnosticul SHU mediat de dereglarea sistemului complement. Abrevieri: CH50, complementul hemolitic total; AP50, activitatea hemolitică a căii alterne a complementului; SHU, sindrom hemolitic uremic; FH, factor H; FI, factor I; MCP, membrane cofactorprotein, sMAC, complexul de atac al membranei solubil. Adaptat după Brenner Rector's The Kidney.
2. Criterii de excludere/contraindicații
● ADAMTS13 < 10%
● Test scaun pozitiv pentru Escherichia coli (E.coli) enteropatogen
● Confirmarea unui tip de microangiopatie trombotică secundara (cauze medicamentoase, boli autoimune/neoplazii, transplant medular, sepsis)
● Hipersensibilitate la eculizumab, proteine murinice sau la oricare dintre excipienții produsului.
● Tratamentul cu Eculizumab nu trebuie inițiat la pacienții:– cu infecție netratată cu Neisseria meningitidis.– nevaccinați recent împotriva Neisseria meningitidis, cu excepția cazului în care li se administrează tratament antibiotic profilactic adecvat timp de 2 săptămâni după vaccinare.
III. Tratament
Tratamentul suport este esențial în managementul oricărei microangiopatii trombotice (reechilibrare hidroelectrolitică, transfuzii de masă eritrocitară, terapie de supleere a funcției renale, evitarea administrării de masă trombocitară). După confirmarea MAT, investigațiile ulterioare trebuie orientate pentru identificare etiologiei subiacente. În faza acută, urgența o constituie confirmarea/infirmarea unei PTT, astfel încât dozarea activității proteazei ADAMTS13 trebuie efectuată înainte de începerea plasmaferezei. La pacientul adult, până la obținerea tuturor investigațiilor, trebuie considerat diagnosticul de PTT și inițiată plasmafereza în primele 24 de ore de la diagnostic datorită mortalității ridicate în absența tratamentului. La copii, PTT este rară, iar tratamentul de primă intenție este eculizumab-ul.
La inițierea tratamentului consimțământul informat al pacientului sau aparținătorilor legali/părintelui (anexa nr 1) este obligatoriu.
Obiectivele tratamentului
● Normalizarea parametrilor hematologici (normalizarea trombocitelor, corectarea hemoglobinei, normalizarea LDH/haptoglobinei)
● Normalizarea funcției renale și ameliorarea manifestărilor extrarenale
● Prevenirea necesității terapiei cu plasmă (PE/PPI).
● Prevenirea recăderilor
● Prevenirea complicațiilor infecțioase
Mod de administrare. Doze
Regim standard
Adulți (>18 ani)
● Regim de inducție: 900 mg/săptămână,administrate prin perfuzie intravenoasă cu durata de 25 - 45 minute (35 minute ± 10 minute), săptămânal, în primele 4 săptămâni.
● Regim de menținere: 1200 mg/săptămână în săptămână 5, administrate prin perfuzie intravenoasă cu durata de 25 - 45 minute (35 minute ± 10 minute), apoi 1200 mg la fiecare 2 săptămâni (14 ± 2 zile).
● Regim de administrare: administrare intravenoasă pe parcursul a 25-45 min.
● Durată: pe toată durata vieții sau dacă există criterii clinice de oprire a tratamentului.
Copii (<18 ani)
● Pacienții cu o greutate de peste 40 kg vor primi un regim identic cu cel al adulților
● Pacienții cu o greutate de sub 40 kg vor primi un regim ajustat în funcție de greutatea corporală
Tabel 3. Ajustare dozelor de eculizumab în funcție de greutatea corporală la pacienții pediatrici
Greutate corporală (kg)
Regim de inducție
Regim de menținere
30-39
600 mg/săpt., 2 săptămâni
900 mg în săpt. 3, apoi 900 mg/2 săpt.
20-29
600 mg/săpt., 2 săptămâni
600 mg în săpt. 3, apoi 600 mg/2 săpt.
10-29
600 mg/săpt., 1 săptămână
300 mg în săpt. 2, apoi 300 mg/2 săpt.
5-9
300 mg/săpt., 1 săptămână
300 mg în săpt. 2, apoi 300 mg/3 săpt.
Pacienții care primesc terapii cu plasma (plasmafereza sau transfuzie cu plasmă) necesită suplimentarea dozei cu Eculizumab
Regimuri alternative
Deși nu există studii care să adreseze problema duratei tratamentului cu eculizumab, este recomandat ca administrarea acestuia să fie făcută pe toată durata vieții, datorită riscului de recădere odată cu oprirea tratamentului. Cu toate acestea, există puține dovezi care să susțină utilitatea menținerii tratamentului pe tot parcursul vieții pentru toți pacienții, în timp ce riscul infecțios este semnificativ (în special în cazul infecțiilor cu germeni încapsulați, ex: Neisseria meningitidis). În plus, există date de farmacocinetică și farmacodinamică care arată că, în majoritatea cazurilor, dozele de inducție și întreținere folosite în cadrul regimului standard determină niveluri serice ale eculizumab-ului de peste 100 μg/mL (nivelul țintă pentru blocarea completă a activității complementului fiind de 50-100 μμg/mL).
Studii care au urmărit evoluția pacienților cu SHUa după oprirea eculizumab-ului au identificat o rată de recădere de aproximativ 30%, recăderile fiind mai frecvent întâlnite la pacienții care prezentau mutații patogenice (Factor H, MCP), iar reintroducerea rapidă a tratamentului cu eculizumab (<48 ore) a determinat remiterea completă a MAT, fără a determina sechele pe termen lung. Aceste observații susțin posibilitatea opririi tratamentului cu eculizumab, cel puțin în cazul anumitor pacienți, cu monitorizarea strictă a pacienților pentru eventualele recăderi.
Tabel 4. Propuneri de regimuri de administrare a eculizumab-ului cu oprirea sau reducerea dozelor
1.
Terapie standard
Oprirea tratamentului
2.
Terapie standard
Eculizumab
(nivel țintă 50-100 g/mL)
Oprirea tratamentului
3.
Terapie standard
Eculizumab
(nivel țintă 50-100 g/mL)
Scăderea dozei de eculizumab fără blocarea completă a complementului
Oprirea tratamentului
4.
Terapie standard
Eculizumab
(nivel țintă 50-100 g/mL)
Scăderea dozei de eculizumab fără blocarea completă a complementului
5.
Terapie standard
Eculizumab
(nivel țintă 50-100 g/mL)
6.
Terapie standard
Legendă
1. Regimul standard se administrează pentru o perioadă de 3 luni cu oprirea ulterioară a eculizumab-ului (ex: pacienți cu un prim episod de SHUa pe rinichi nativ, cu remisiune clinică/paraclinică completă la 3 luni de zile).
2. Regimul standard se va administra pentru o perioadă de 3 luni, apoi dozele vor fi scăzute pentru obținerea unui nivel țintă de 50-100 μg/mL, iar după o perioadă de monitorizare tratamentul va fi oprit (ex: pacienți cu o primă recădere de SHUa pe rinichi nativ, la mai mult de 12 luni de la oprirea tratamentului, și la care se obține o remitere completă a fenomenelor de MAT)
3. Regimul standard se va administra pentru o perioadă de 3 luni, apoi dozele vor fi scăzute pentru obținerea unui nivel țintă de 50-100 μg/mL, tratamentul fiind oprit după o perioadă de tratament cu doze scăzute de eculizumab pentru o blocare incompletă (CH50 sub 30%) a activității complementului (ex: pacienți cu o primă recădere de SHUa pe rinichi nativ, la 3-12 luni de la oprirea tratamentului, și la care se obține o remitere completă a fenomenelor de MAT)
4.5. Tratamentul cu eculizumab va fi continuat pe o perioadă indefinită cu o blocare incompletă (4) sau completă (5) a activității complementului (ex: pacienți cu recăderi pe grefa renală, pacienți cu recăderi în contextul blocării incomplete ale activității complementului)
6. Regim standard (ex: pacienți cu recăderi multiple în contextul blocării adecvate a activității complementului)
Recomandări privind profilaxia recurenței SHUa post-transplant renal
● Se recomandă amânarea transplantului renal timp de cel puțin 6 luni după inițierea dializei, datorită șansei de recuperare a funcției renale în primele luni de la începerea tratamentului cu eculizumab.
● Se recomandă efectuarea transplantului renal după remiterea fenomenelor de renale/extrarenale de MAT.
● Indicație de utilizare a tratamentului cu eculizumab la pacienții transplantați renal se evaluează în funcție de riscul de recădere al bolii (necesită evaluarea genetică a cascadei complementului).
Tabel 5. Profilaxia recăderii SHUa pe grefa renală
Riscul de recădere
Strategia de prevenție
Risc crescut (50-100%) (Tabel 1 si 2, Figura 2)
● Istoric de recădere precoce
● Prezența unei mutații patogenice
● Prezența unei mutații de tip „gain-of-function”
● Profilaxia cu eculizumab este indicată
● Profilaxia este indicată din momentul efectuării transplantului renal
Risc moderat
● Pacienți fără mutație identificată
● Pacienți cu mutații cu semnificație patogenică incertă
● Prezența unei mutații izolate a factorului I
● Prezența unui titru persistent scăzut de anticorpi anti-factor H
● Profilaxia cu eculizumab este indicată
Risc scăzut
● Mutație izolată a MCP
● Istoric de titru pozitiv de anticorpi anti-factor H, dar titru negativ la ultima evaluare
● Fără profilaxie
IV. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Măsuri adjuvante
● Profilaxia meningitei meningococice înaintea administrării tratamentului cu eculizumab prin vaccinare pentru tulpinile A,B,C, W, Y
a) Pacienții trebuie vaccinați cu cel puțin 2 săptămâni înaintea administrării primei doze de eculizumab (Vaccin pentru tulpinile A, ,C, W, Y + vaccin pentru tulpina B (mai frecventă în Europa)
b) Dacă vaccinarea se produce cu mai puțin de 2 săptămâni înaintea administrării primei doze de eculizumab, se recomandă profilaxia antibiotică în paralel.
c) În anumite situații, se recomandă continuarea profilaxiei antibiotice pe toată durata tratamentului cu eculizumab până la 2-3 luni după oprirea acestuia.
Deoarece vaccinarea anti-meningococică poate activa suplimentar complementul, pacienții cu boli mediate de complement, inclusiv HPN, SHUa, pot prezenta semne și simptome de activitate crescută a bolii subiacente, cum sunt hemoliza (HPN),microangiopatie trombotică (SHUa), de aceea aceștia trebuie monitorizați cu atenție pentru a depista aceste manifestări după vaccinarea recomandată.
● La copii este recomandată și vaccinarea pentru pneumococ și Haemophilus Influenzae.
V. Monitorizarea tratamentului
Evaluare
Obiective, criterii și mijloace
Periodicitatea, recomandări
Generală
Date demografice
Inițial
Examen clinic complet
Inițial, ulterior la fiecare administrare a medicamentului
Monitorizarea eventualelor semne și simptome de MAT (tensiune arterială, peteșii, icter, fatigabilitate, oligurie, bandeletă urinară pentru monitorizarea proteinuriei și hematuriei), monitorizarea evenimentelor infecțioase
Permanent la domiciliu
Educarea pacienților pentru monitorizarea strictă a oricăror semne/simptome de meningită meningococică
Permanent
Renală
Funcție renală (uree, creatinină serică, acid uric, rata filtrării glomerulare)
Inițial, ulterior la fiecare administrare a medicamentului
Proteinurie/24 ore, hematurie
Tensiune arterială
Diureza
Hematologică
Trombocite
Inițial, ulterior la fiecare administrare a medicamentului
Hemoglobină
Lactat dehidrogenaza
Haptoglobina serică
Procentul de reticulocite
Prezența/absența schistocitelor pe frotiul sangvin periferic
Afectare extrarenală
Monitorizarea manifestărilor extrarenale clinic și paraclinic adaptată în funcție de organul afectat
Permanent
Documentarea dereglării activității cascadei complementului (conform tabel 2)
C3 și C4 seric
Inițial
Determinarea cantitativă a factorul H,I, B, properdinei, MCP
Inițial
Determinarea activității cascadei complementului prin CH50 și AP50
Inițial
Evaluarea prezenței autoanticorpilor anti-factor H și I
Inițial
Cuantificarea produșilor de degradare ai complementului (C3d, Bb și complexul de atac membranar sC5b-9)
Inițial
Teste genetice
Inițial
Monitorizarea eficacițății terapiei cu eculizumab
Nivelul seric al eculizumab-ului (țintă: 50-100 µg/mL)
Inițial, lunar
CH50 (țintă: <10%)
Inițial, lunar
AP50 (țintă: <10%)
Inițial, lunar
Teste alternative (C3d, C3, C5, C5a, sC5b-9, testul de activare a complementului pe suprafața endoteliului[15])
În funcție de disponibilitatea fiecărui centru în parte (teste în curs de validare)
Indicatori hematologici de MAT (trombocite, hemoglobină, LDH, haptoglobină, reticulocite, schistocite)
Inițial, lunar
VI. Indicații de întrerupere a tratamentului
● Lipsa de complianță la tratament sau la evaluarea periodică;
● Reacții adverse severe la medicament (complicații infecțioase)
● Co-morbidități amenințătoare de viață, cu prognostic rezervat;
● Deși nu există criterii clare de oprire a tratamentului cu eculizumab, indicația poate fi personalizată în cazul fiecărui pacient în funcție de riscul de recădere, numărul de recăderi anterioare, răspunsul la tratament, tipul mutației și în absența oricăror manifestări clinice sau paraclinice ale microangiopatiei trombotice (Tabel 1, 4 și 5).
VII. Prescriptori
Medici din specialitățile nefrologie, nefrologie pediatrică, pediatrie , terapie intensivă, hematologie și onco-hematologie pediatrică.
Anexa nr. 1
CONSIMȚĂMÂNT INFORMAT PENTRU ADMINISTRAREA TERAPIEI BIOLOGICE DE BLOCARE A COMPLEMENTULUI (ECULIZUMAB)
INTRODUCERE
Acest consimțământ este adresat adulților care suferă de Sindromul hemolitic uremic atipic (SHUa) și părinților ai căror copii au SHUa. Documentul oferă informații despre Eculizumab, cum va fi administrat și informații importante de siguranță pe care trebuie cunoscute.
CE ESTE ECULIZUMAB?
Eculizumab este un medicament folosit pentru a trata pacienții cu Sindrom Hemolitic Uremic atipic și hemoglobinurie paroxistică nocturnă în care sistemul imun al complementului are un rol central. Este un tip de anticorp monoclonal uman. Anticorpii sunt substanțe care în sânge pot lega ținte specifice. Uman se referă la faptul că au fost fabricați pentru a fi cât mai asemănători cu anticorpii umani. Monoclonal înseamnă că toată medicația provine dintr-o singură clonă de anticorp și toate moleculele produse sunt identice.
SHUa este o boală în care o parte specifică a sistemului imun, numită sistemul complementului, este hiperactivă, de obicei datorată unui defect genetic în reglarea normală a sistemului complementului. Sistemul complementului este întotdeauna activ și atunci când este hiperactiv poate distruge țesuturile și organele propriului corp. Produce aceasta prin afectarea vaselor mici de sânge și prin formarea de trombi care pot împiedica circulația sângelui spre țesuturi și organe. Acest proces poartă denumirea medicală de Microangiopatie Trombotică (MAT). MAT în SHUa poate cauza distrugeri în multe organe, incluzând rinichii, creierul, inima, intestine, pancreas, ficat, ochi, piele.
Eculizumab este un anticorp care leagă una din părțile sistemului complementului și o face inactivă. Așadar Eculizumab previne/reduce distrugerea vaselor de sânge mici și formarea cheagurilor de sânge, reduce simptomatologia și distrugerea de organe în cadrul acestei afecțiuni. Cum SHUa este o boală cronică, Eculizumab este prevăzut ca tratament pentru termen-lung.
Întrebări frecvente
Care sunt datele de siguranță referitoare la Eculizumab?
INFORMAȚII DE SIGURANȚĂ IMPORTANTE
Cum Eculizumab blochează o parte a sistemului imun, crește riscul infecției cu un tip de bacterie, numită Neisseria meningitidis. Aceasta poate cauza meningită care este o inflamare puternică a creierului sau infecție severă a sângelui.
Aceste infecții necesită îngrijire de specialitate urgentă, deoarece poate fi rapid fatale sau amenințătoare de viață sau pot fi urmate de dizabilități majore.
Este important să înțelegeți măsurile de precauție care trebuiesc luate pentru a reduce riscul acestor infecții și ceea ce trebuie făcut dacă sunteți îngrijorați că ați putea avea această infecție (vezi mai jos).
Înainte de a începe tratamentul cu Eculizumab trebuie să fiți vaccinați împotriva infecției meningococice sau să fiți pe tratament profilactic antibiotic. În unele cazuri poate fi necesar tratamentul antibiotic profilactic de lungă durată pentru a reduce riscul infecției cu Neisseria meningitides, până când vaccinul va avea timp să își facă efectul.
Medicul dumneavoastră curant sau asistenta vor avea grijă să primiți acest vaccin cu cel puțin 2 săptămâni înaintea primei administrări intravenoase, sau dacă nu e posibil, veți primi un antibiotic pentru cel puțin 2 săptămâni, pentru a reduce riscul infecției pe durata tratamentului.
Copii și adolescenții cu vârsta mai mică de 18 ani, vor fi vaccinați împotriva haemophilus influenza și infecției pneumococice, conform programului național de vaccinare, cu cel puțin 2 săptămâni înainte de a începe terapia cu Eculizumab și vor urma recomandările naționale de vaccinare pentru fiecare grupă de vârstă. Dacă vaccinarea nu este posibilă datorită urgenței necesității inițierii tratamentului cu Eculizumab, terapia antibiotică profilactivă va fi administrată.
Care sunt simptomele care ar trebui să mă alerteze în timpul tratamentului?
Vaccinarea reduce riscul de a devolta infecția, dar nu elimină riscul complet.
Va trebui să fiți conștienți de semnele și simptomele infecției și să informați imediat medicul dumneavoastră curant, dacă aveți una din următoarele simptome
● Dureri de cap cu greață și vărsături
● Dureri de cap cu gât sau ceafă înțepenită
● Febră
● Erupție
● Confuzie
● Dureri musculare severe combinate cu simptome de gripă
● Sensibilitate la lumină
! Pentru părinții/reprezentanții legali ai nou-născuților și copiilor mici, este necesară o atenție crescută, deoarece simptomele tipice de dureri de cap, febra și înțepenirea cefei (redoare de ceafă), pot fi greu de detectat la aceștia, așadar trebuie să fiți atenți și la alte simptome precum inactivitate, iritabilitate, vomă, scăderea apetitului alimentar.
Dacă nu puteți contacta medicul dumneavoastră, mergeți la departamentul de Urgențe și descrieți situația medicală și terapia primită.
Care sunt pașii pe care ar trebui să-i urmez înainte de a începe tratamentul?
Înainte începerii tratamentului cu Eculizumab, medicul curant va discuta importanta următoarelor aspecte
● Primirea vaccinului împotriva meningitei pentru a reduce riscul infecției cu bacteria Neisseria meningitidis
● Înțelegerea simptomelor asociate acestei infecții și ceea ce trebuie făcut dacă sunt prezente simptome
● Dacă dumneavoastră sau copilul dumneavoastră este tratat cu terapia de blocare a a complementului, înțelegerea faptului că trebuie vaccinați împotriva haemophilus influenza și infecției pneumococice, în conformitate cu programul național de vaccinare, cu cel puțin 2 săptămâni înainte de a iniția tratamentul cu Eculizumab
● Continuarea și întreruperea tratamentului cu Eculizumab trebuie să fie monitorizată cu grijă de către medicul curant
Medicul sau asistenta vor avea grijă să primiți vaccinul împotriva infecției meningococice cu 2 săptămâni înaintea primei administrări și în unele cazuri administrarea unui antibiotic specific pentru a reduce riscul infecției cu Neisseria meningitides.
În plus, veți fi monitorizați cu grijă, pentru depistarea infecției meningococică și a altor infecții, pe durata tratamentului.
Cum încep terapia cu Eculizumab?
Eculizumab trebuie prescris de către un medic.
Veți primi un pachet de început care conține
● Cardul de siguranță al pacientului: este foarte importantă identificarea rapidă și tratarea anumitor tipuri de infecție la pacienții care primesc Eculizumab; așadar veți primi un Card de siguranță care conține simptomele specifice pe care dumneavoastră trebuie întotdeauna să le urmăriți. Purtați cu dumneavoastră întotdeauna acest card și arătați-l oricărui reprezentant al sistemului medical.
● Broșura de informare a pacientului/părintele pacientului cu SHUa
● Medicul dumneavoastră vă va oferi participarea în Registrul SHUa
Cum se administrează Eculizumab ?
Eculizumab este administrat prin injectare intravenoasă (introducerea unei soluții în venă). Injectarea durează între 25 și 45 minute (max 90 min). Trebuie preparată și administrată de către medic sau altă persoană calificată (asistentă medicală) în domeniul sănătății. Așa cum se întâmplă cu toate medicamentele administrate intravenos, Eculizumab poate cauza reacții adverse imediate sau întârziate. Vă rugăm, contactați medicul dacă aceasta se întâmplă.
După fiecare injectare veți fi monitorizați pentru o oră. Veți observa cu atenție instrucțiunile date de medicul dumneavoastră.
Care sunt dozele de Eculizumab folosite?
Pentru adulți
Faza inițială
În fiecare săptămână din primele patru săptămâni, medicul va va administra o perfuzie intravenoasă cu Eculizumab diluat. Fiecare perfuzie conține o doză de 900mg (3 flacoane a 30 ml) și va dura 25-45 minute (până la 90 min)
Faza de menținere
În săptămâna a cincea, medicul va va administra o perfuzie intravenoasă de Eculizumab diluat, 1200 mg (4 flacoane de 30 ml) pe parcursul a 25-45 minute (până la 90 min).
După a cincea săptămână, medicul d-voastră va va administra 1200 mg (4 flacoane a 30 ml)
Dozele pentru copii sunt după cum urmează (în funcție de greutate)
Greutate corporală (kg)
Regim de inducție
Regim de menținere
30-39
600 mg/săpt., 2 săptămâni
900 mg în săpt. 3, apoi 900 mg/2 săpt.
20-29
600 mg/săpt., 2 săptămâni
600 mg în săpt. 3, apoi 600 mg/2 săpt.
10-29
600 mg/săpt., 1 săptămână
300 mg în săpt. 2, apoi 300 mg/2 săpt.
5-9
300 mg/săpt., 1 săptămână
300 mg în săpt. 2, apoi 300 mg/3 săpt.
Peste greutatea de 40 kg, se folosește doza recomandată adulților
Este foarte important să nu lipsiți sau amânați oricare dintre programările de administrare a tratamentului, în vederea continuării blocării eficiente a activării complementului și a prevenirii/reducerii distrugerii vaselor de sânge mici și formării cheagurilor de sânge.
Cât timp trebuie să iau Eculizumab?
Deoarece SHUa este o boala cronica Eculizumab este prevăzut ca un tratament de durată.
Pacienții care au început tratamentul cu Eculizumab trebuie să continue să primească această terapie, chiar dacă se simt mai bine.
Întreruperea sau încheierea tratamentului cu Eculizumab poate cauza revenirea simptomelor SHUa, după oprirea tratamentului cu Eculizumab
Unii pacienți care au întrerupt tratamentul cu Eculizumab au prezentat revenirea semnelor și simptomelor SHUa. Nu trebuie să întrerupeți tratamentul cu Eculizumab fără să discutați aceasta cu medicul dumneavoastră.
Dacă plănuiți să opriți tratamentul cu Eculizumab, înainte trebuie să vorbiți cu medicul dumneavoastră despre posibilele efecte secundare și riscuri.
Acestea pot fi:– Urinare scăzută (probleme cu rinichii),– Confuzie sau schimbare în starea dumneavoastră de alertă.– Modificare ale testelor de sânge: o scădere semnificativă a numărului de trombocite, deoarece ele sunt folosite în formarea cheagurilor de sânge, o creștere semnificativă a distrugerii celulelor roșii, sau o creștere a nivelului seric de creatinină (afectare renală acută)– Dureri de piept sau angină, scurtarea respirației
Sunt și alte considerații pe care trebuie să le am în vedere cât primesc Eculizumab?
Riscurile infecțioase
Datorită modului în care Eculizumabul acționează în organismul dumneavoastră, acesta trebuie administrat cu precauție, dacă aveți o infecție sistemică
Reacții alergice
Eculizumab conține o proteină care pot cauza reacții alergice la anumiți oameni. Dacă prezentați semne și simptome după ce ați primit Eculizumab, adresați-vă unui medic. Cu toate acestea, reacțiile alergice raportate au fost extrem de rare.
Alte medicații
Este important să înțelegeți că anumite medicamente pe care le primiți nu trebuie schimbate fără a va consulta medicul. Vă rugăm, fiți siguri că medicul dumneavoastră știe toate medicamentele pe care le luați.
Disfuncții Renale (rinichi) și Hepatice (ficat)
Dacă suferiți de insuficiență renală sau hepatică, vă rog să informați medicul înainte de tratament.
Sarcina
Spuneți medicului înaintea începerii tratamentului cu Eculizumab dacă sunteți însărcinată sau plănuiți să rămâneți însărcinată. Eculizumab străbate placenta și poate fi regăsit în sângele fătului sau nou-născutului
Alăptarea
Eculizumab poate trece în laptele pe care copilul dumneavoastră îl primește.
Copii și adolescenții
Nu există date care să sugereze că sunt necesare precauții speciale la persoanele cu vârsta mai mică de 18 ani care sunt tratate cu Eculizumab.
Persoanele vârstnice
Nu există date care să sugereze că sunt necesare precauții speciale la persoanele vârstnice- deși experiența administrării de Eculizumab la această grupă de vârstă este încă limitată.
Efecte adverse
ECULIZUMAB este în general bine tolerat. Cele mai comune reacții adverse raportate în studiile clinice au fost: dureri de cap, amețeală, greață, febră (pirexie) și scăderea numărului de celule albe din sânge (leucopenie). Durerile de cap frecvent sunt moderate și nu persistă după faza inițială de administrare a medicamentului.
Subsemnatul ........................... pacient/aparținător legal/părinte copil .............................., internat în secția ....................., în urma parcurgerii acestor informații despre produs (DCI: Eculizumab) precum și a informațiilor medicale oferite de medicul curant în Sindromul hemolitic uremic atipic, declar pe propria răspundere că sunt de acord cu administrarea acestui medicament.
Menționez că mi s-au explicat și am înțeles riscurile evoluției în absența acestui tratament, precum și cele legate de administrarea lui, inclusive efectele lui adverse, conform rezumatului caracteristicilor produsului.
Menționez, de asemenea, că mi s-a răspuns la toate întrebările legate de boală și de schema terapeutică și nu am neclarități.
Am fost informat/ă de obligativitatea imunizării împotriva infecției meningococice, pneumococice și cu Haemophilus inluenzae și sunt de acord cu procurarea și efectuarea acestora în cel mai scurt timp.
Nume și prenume pacient .............................
Data ...................
Semnătură pacient/aparținător/părinte ...........................
Nume și prenume medic ......................
Data ...................
Semnătură medic ...........................
(la 11-03-2022, Actul a fost completat de Punctul 13. din ANEXA la ORDINUL nr. 702/133/2022, publicată în MONITORUL OFICIAL nr. 242 bis din 11 martie 2022 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 294 cod (L04AA25-HPN): DCI ECULIZUMABUM
Introducere
Hemoglobinuria paroxistică nocturnă (HPN) este o boală clonală a celulelor stem hematopoietice, caracterizată prin hemoliza nonimună, care produce un sindrom anemic cronic, diferite deficiențe de organ și complicații trombotice.
HPN este cauzată de mutații somatice la nivelul genei PIGA (Xp22.1), genă care codifică o proteină implicată în biosinteza glycosyl-phosphatidyl-inositol (GPI). Mutația implică o deficiență totală sau parțială a ansamblului de proteine (CD55 și CD59 în special), proteine care sunt atașate la suprafața membranei celulare prin ancora GPI, și au rol în legarea complementului.
Prima descriere a bolii datează din anul 1882 și a fost redescoperită de Marchiafavain în anul 1911.
HPN poate să se declanșeze la orice vârstă, dar de obicei debutează în special la adulții tineri, în jurul vârstei de 30 de ani. Diagnosticul este de obicei întârziat cel puțin 1 an, chiar 10 ani în unele cazuri, datorită polimorfismului bolii. Prevalența acesteia este de aproximativ 1/500.000.
Aproximativ 35% dintre pacienții cu HPN decedează în primii 5 ani de la diagnostic.
Manifestările clinice sunt variabile și includ anemie hemolitică, tromboze ale vaselor de calibru mare și mediu (vene hepatice, abdominale, creier și piele), precum și un deficit moderat până la sever al hematopoiezei, care poate duce la pancitopenie.
În general, anemia se manifestă prin paloare, oboseală și dispnee. Datorita hemolizei intravasculare cronice, se caracterizează prin hemoglobinurie care este evidențiată prin producția de urină închisă la culoare din timpul nopții și dimineața, chiar hemoragică, context în care pacienții pot prezenta și fenomene de insuficiență renală, sindrom icteric. Pacienții prezintă frecvent spasme esofagiene (disfagie) care crează dureri și un disconfort permanent, împiedicând alimentarea și hidratarea, dureri lombare, dispnee ca urmare a sindromului anemic și afectării pulmonare, iar prin creșterea bilirubinei, crize de litiază biliară.
Pentru toate aceste manifestări și complicații, pacienții cu HPN pot necesita intervenții chirurgicale frecvente, repetate, ceea ce le scade și mai mult calitatea vieții.
În funcție de localizare, tromboza (care afectează peste 40% dintre pacienți) se poate prezenta prin durere abdominală, ischemie intestinală, hepatomegalie, ascită și cefalee. Pacienții pot prezenta epistaxis sau sângerări gingivale.
HPN este o boală cronică cu crize hemolitice care pot fi induse de anumiți factori, cum ar fi vaccinarea, intervenții chirurgicale, anumite antibiotice și infecții. Aplazia medulară poate apare în cca 20% din cazuri de HPN.
Diagnosticul se bazează pe demonstrarea prin imunofenotipare prin citometrie în flux (flow- citometrie) a prezenței clonei HPN, consensurile actuale recomandând utilizarea markerilor FLAER, CD157, CD59 pentru evidențierea deficitului pe cel puțin doua linii hematopoietice dintre următoarele: eritrocitară, granulocitară și monocitară. Analiza moleculară nu este utilizată deoarece mutațiile responsabile de boala nu sunt nici omogene nici repetitive. Diagnosticul diferențial include toate celelalte forme de anemie (în special anemie hemolitică autoimună), tromboze ale arterei mezenterice, obstrucția de venă portă și tromboza de vena renală.
Eculizumab
Eculizumabul este un anticorp monoclonal umanizat, de tipul IgG2/4K, ce conține o regiune de complementaritate murină inclusă într-un cadru format din lanțuri grele și ușoare umane. Eculizumabul este un inhibitor al cascadei complementului prin legarea cu o afinitate crescută de proteina C5, blocarea clivării acesteia în C5a și C5b și prevenirea formării complexului de atac al membranei (C5b-9).
I. Indicația terapeutică (potrivit recomandărilor din raportul HTA)
Eculizumab este indicat pentru tratarea adulților cu Hemoglobinurie paroxistică nocturnă (HPN) și aprobat pentru pacienții cu istoric de transfuzii.
Nu se indică tratamentul cu eculizumab pentru componenta aplastică a anemiei la pacienții cu HPN, în absența criteriilor de hemoliză.
II. Criterii de eligibilitate pentru tratament în hemoglobinuria paroxistică nocturnă
1. Criterii de includere
Pacienți cu diagnostic de hemoglobinurie paroxistică nocturnă (HPN) cu hemoliză intravasculară mediată de defecte ale cascadei complementului dovedită prin (toate cele trei criterii)
● Hemoliză intravasculară semnificativă (scăderea hemoglobinei, a haptoglobinei, creșterea LDH > 1,5 x nivelul maxim normal, prezența reticulocitozei și a schizocitelor pe frotiul sanguin periferic) cu evidența deficitului de organ (cel puțin un deficit):– Anemie semnificativă cu dependență/istoric de transfuzii– Tromboză venoasă sau arterială– Hipertensiune sau insuficiență pulmonară neexplicată de altă patologie– Insuficiență renală neexplicată de altă patologie– Durere abdominală recurentă sau disfagie care necesită spitalizare sau analgezie cu opiacee
● Prezența clonei majore leucocitare HPN ≥ 10% identificată prin imunofenotipare prin citometrie în flux conform ghidurilor internaționale (cel puțin două dintre liniile hematopoietice eritrocitară, granulocitară și monocitară utilizând cel puțin markerii FLAER, CD157 pentru monocite și granulocite (ambii markeri obligatoriu), CD59 (pentru eritrocite).
● Excluderea altor cauze de hemoliză intravasculară.
2. Criterii de excludere/contraindicații
● Infirmarea HPN ca și cauză pentru hemoliza intravasculară
● Lipsa criteriilor de anemie semnificativă cu deficit de organ și/sau istoric de transfuzii
● Clona majoră HPN sub 10% (evaluată prin imunofenotipare prin citometrie în flux conform ghidurilor internaționale menționate la criteriile de includere)
● Hipersensibilitate la Eculizumab, proteine murinice sau la oricare dintre excipienții produsului.
● Refuzul vaccinării împotriva Neisseria meningitidis
● Tratamentul cu Eculizumab nu trebuie inițiat la pacienții:– cu infecție netratată cu Neisseria meningitidis.– nevaccinați recent împotriva Neisseria meningitidis, cu excepția cazului în care li se administrează tratament antibiotic profilactic adecvat timp de 2 săptămâni după vaccinare
III. Tratament Obiectivele tratamentului
● Normalizarea parametrilor hematologici (normalizarea trombocitelor, corectarea hemoglobinei, normalizarea LDH/haptoglobinei)
● Prevenirea recăderilor, crizelor de hemoliză, necesarului transfuzional
La inițierea tratamentului consimțământul informat al pacientului (anexa nr. 1) este obligatoriu.
Mod de administrare. Doze.
Eculizumab trebuie administrat de către personalul medical și sub supravegherea unui medic specializat în abordarea terapeutică a pacienților cu tulburări hematologice, renale, neuromusculare sau neuroinflamatorii.
La pacienții care au prezentat o bună toleranță a perfuziilor la clinică, poate fi luată în considerare administrarea perfuziilor la domiciliu. Administrarea perfuziilor la domiciliu trebuie luată în urma evaluării și recomandării medicului curant. Perfuziile la domiciliu trebuie administrate de către un profesionist calificat din domeniul sănătății.
Doze.
Schema de dozaj pentru HPN pentru pacienții adulți (vârsta ≥ 18 ani) constă dintr-o perioadă de atac cu durata de 4 săptămâni, urmată de o perioadă de întreținere
● Perioada de atac: 600 mg Eculizumab, administrate prin perfuzie intravenoasă cu durata de 25 - 45 minute (35 minute ± 10 minute), săptămânal, în primele 4 săptămâni;
● Perioada de întreținere: 900 mg Eculizumab, administrate prin perfuzie intravenoasă cu durata de 25 - 45 minute (35 minute ± 10 minute) în a cincea săptămână, urmate de 900 mg Eculiumab administrate prin perfuzie intravenoasă cu durata de 25 - 45 minute (35 minute ± 10 minute) la intervale de 14 ± 2 zile
Pacienții trebuie monitorizați timp de o oră după administrarea perfuziei. În cazul apariției unui eveniment advers în timpul administrării Eculizumab, rata de perfuzie poate fi scăzută sau întreruptă, la decizia medicului. Dacă rata de perfuzie este scăzută, timpul total de perfuzie nu trebuie să depășească două ore la adulți.
IV. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare Vârstnici
Eculizumab poate fi administrat la pacienți cu vârsta de 65 de ani și peste. Nu există dovezi conform cărora sunt necesare precauții speciale, atunci când sunt tratate persoanele vârstnice - deși experiența privind utilizarea Eculizumab la acest grup de pacienți este încă limitată.
Insuficiență renală
La pacienții cu insuficiență renală nu este necesară ajustarea dozei.
Insuficiență hepatică
Siguranța și eficacitatea Eculizumab nu au fost studiate la pacienții cu insuficiență hepatică.
Atenționări
Nu se așteaptă ca Eculizumab să afecteze componenta aplastică a anemiei la pacienții cu HPN.
Infecție meningococică
Datorită mecanismului său de acțiune, utilizarea Eculizumab crește sensibilitatea pacientului la infecția meningococică (provocată de Neisseria meningitidis). Boala meningococică se poate produce din cauza oricărui serogrup.
Pentru a reduce riscul infecției, toți pacienții trebuie să fie vaccinați cu cel puțin 2 săptămâni înainte de a li se administra Eculizumab, cu excepția cazului în care întârzierea tratamentului cu Eculizumab depășește riscurile de a dezvolta o infecție meningococică.
Pacienților care inițiază tratamentul cu Eculizumab la mai puțin de 2 săptămâni de la administrarea unui vaccin tetravalent împotriva infecțiilor meningococice trebuie să li se administreze un tratament profilactic cu antibiotice adecvate, cu o durată de două săptămâni de la vaccinare.
În anumite situații, se recomandă continuarea profilaxiei antibiotice pe toată durata tratamentului cu eculizumab până la 2-3 luni după oprirea acestuia.
Se recomandă vaccinurile contra serogrupurilor A, C, Y, W 135 și B, acolo unde acestea sunt disponibile, pentru prevenirea serogrupurilor meningococice frecvent patogene. Pacienții trebuie vaccinați în conformitate cu ghidurile medicale curente privind vaccinările.
Vaccinarea poate activa suplimentar complementul. În consecință, pacienții cu boli mediate de complement, inclusiv HPN, SHUa, MGg refractară și TSNMO, pot prezenta semne și simptome crescute ale bolii subiacente, cum sunt hemoliza (HPN), MAT (SHUa), exacerbarea MG (MGg refractară) sau recidiva (TSNMO). Prin urmare, pacienții trebuie monitorizați cu atenție pentru a depista simptomele bolii după vaccinarea recomandată.
Este posibil ca vaccinarea să nu fie suficientă pentru prevenirea infecției meningococice. Trebuie avute în vedere recomandările oficiale privind utilizarea corespunzătoare a chimioterapicelor antibacteriene. S-au raportat cazuri de infecție meningococică severă sau letală la pacienții tratați cu Eculizumab. Sepsisul este o manifestare frecventă a infecțiilor meningococice la pacienții tratați cu Eculizumab. Se recomandă monitorizarea tuturor pacienților pentru observarea primelor semne ale infecției meningococice, examinarea imediată în cazul suspectării infecției și tratament antibiotic adecvat, dacă este cazul. Pacienții trebuie informați cu privire la aceste semne și simptome și cum să se adreseze fără întârziere pentru a obține asistență medicală. Medicii trebuie să discute cu pacienții despre avantajele și riscurile tratamentului cu Eculizumab și trebuie să asigure pacienților o broșură de informare și un card pentru siguranța pacienților.
Alte infecții sistemice
Datorită mecanismului său de acțiune, tratamentul cu Eculizumab trebuie să fie administrat cu precauție la pacienții cu infecții sistemice active. Pacienții pot prezenta sensibilitate crescută la infecții, în special cele determinate de Neisseria și de bacterii încapsulate. Au fost raportate infecții grave cu specii de Neisseria (altele decât Neisseria meningitidis), inclusiv infecții gonococice diseminate.
Se recomandă informarea pacienților prin prospectul medicamentului, pentru a crește gradul de conștientizare legat de posibilitatea apariției unor infecții grave și pentru a identifica semnele și simptomele acestora. Medicii trebuie să informeze pacienții cu privire la profilaxia gonoreei.
Sarcina
La femeile aflate la vârsta fertilă trebuie luată în considerare utilizarea contracepției adecvate în scopul prevenirii sarcinii în timpul tratamentului și timp de cel puțin 5 luni după ultima doză de tratament cu eculizumab.
Dacă tratamentul cu Eculizumab este considerat necesar în timpul sarcinii, după analiza individuală a raportului beneficiu/risc efectuată de medicul curant, se recomandă monitorizare atentă maternă și fetală.
Alăptarea
Nu se anticipează efecte asupra nou-născutului/sugarului alăptat, deoarece datele limitate disponibile sugerează că eculizumab nu se excretă în laptele uman. Cu toate acestea, din cauza limitărilor datelor disponibile, beneficiile alăptării din punct de vedere al dezvoltării și sănătății trebuie luate în considerare în conjuncție cu necesitatea clinică a administrării de eculizumab la mamă și cu orice reacții adverse posibile asupra copilului alăptat, cauzate de eculizumab sau de afecțiunea de fond a mamei.
Fertilitatea
Nu a fost efectuat niciun studiu specific cu eculizumab cu privire la fertilitate
V. Monitorizarea tratamentului
Se recomandă continuarea tratamentului cu Eculizumab pe toată durata vieții pacientului, cu excepția cazului în care condițiile clinice impun întreruperea tratamentului cu Eculizumab.
Pacienții cu HPN trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor hemolizei intravasculare, inclusiv prin valorile serice de lactat dehidrogenază (LDH).
De asemenea, pacienții cu HPN tratați cu Eculizumab trebuie monitorizați pentru depistarea hemolizei intravasculare prin măsurarea valorilor LDH și poate fi necesară modificarea dozei în timpul schemei recomandate de dozaj, de 14 +/- 2 zile, în timpul fazei de întreținere (până la fiecare 12 zile).
VI. Indicații de întrerupere a tratamentului
● Lipsa de complianță la tratament sau la evaluarea periodică;
● Reacții adverse severe la medicament (complicații infecțioase)
● Comorbidități amenințătoare de viață, cu prognostic rezervat;
● Decizia medicului curant, împreună cu pacientul, de a opri terapia
● Decizia unilaterala a pacientului de a opri terapia
● Deși nu există criterii clare de oprire a tratamentului cu eculizumab, indicația poate fi personalizată în cazul fiecărui pacient în funcție de riscul de recădere, numărul de recăderi anterioare, răspunsul la tratament.
Atenționări legate de întreruperea tratamentului
● Dacă pacienții cu HPN întrerup tratamentul cu Eculizumab, aceștia trebuie monitorizați îndeaproape pentru depistarea semnelor și simptomelor hemolizei intravasculare grave. Hemoliza gravă se identifică prin valori serice de LDH mai mari decât valorile anterioare tratamentului, asociate cu oricare dintre următoarele elemente: o scădere absolută mai mare de 25% a mărimii clonei de HPN (în absența diluției datorate transfuziei) în interval de o săptămână sau mai scurt; o valoare a hemoglobinei de <5 g/dl sau o scădere de >4 g/dl în interval de o săptămână sau mai scurt; angină; modificări ale stării mintale; o creștere de 50% a creatininemiei; sau tromboză.
● Pacienții care întrerup tratamentul cu Eculizumab trebuie monitorizați timp de minimum 8 săptămâni pentru a se detecta hemoliza gravă sau alte reacții.
● În cazul în care se produce o hemoliză gravă ca urmare a întreruperii tratamentului cu Eculizumab, se vor avea în vedere următoarele proceduri/tratamente: transfuzie (masă eritrocitară) sau exsanguino transfuzie dacă eritrocitele HPN reprezintă >50% din totalul eritrocitelor măsurate prin citometrie în flux; tratament anticoagulant; corticosteroizi; sau reluarea tratamentului cu Eculizumab. În studiile clinice HPN, 16 pacienți au întrerupt regimul de tratament cu Eculizumab. Nu au fost depistate semne de hemoliză gravă.
VIII. Prescriptori
Medici din specialitatea hematologie.
Anexa nr. 1
CONSIMȚĂMÂNT INFORMAT PENTRU ADMINISTRAREA
TERAPIEI BIOLOGICE DE BLOCARE A COMPLEMENTULUI (ECULIZUMAB)
INTRODUCERE
Acest consimțământ este adresat adulților care suferă de Hemoglobinurie paroxistică nocturnă (HPN). Documentul oferă informații despre Eculizumab, cum va fi administrat și informații importante de siguranță pe care trebuie cunoscute.
CE ESTE ECULIZUMAB?
Eculizumab este un medicament folosit pentru a trata pacienții cu hemoglobinurie paroxistică nocturnă în care sistemul imun al complementului are un rol central. Este un tip de anticorp monoclonal uman. Anticorpii sunt substanțe care în sânge pot lega ținte specifice. Uman se referă la faptul ca au fost fabricați pentru a fi cât mai asemănători cu anticorpii umani. Monoclonal înseamnă ca toată medicația provine dintr-o singură clonă de anticorp și toate moleculele produse sunt identice.
Hemoglobinuria paroxistică nocturnă (HPN) este o boală clonală a celulelor stem hematopoietice, caracterizată prin hemoliza nonimună, care produce un sindrom anemic cronic, diferite deficiențe de organ și complicații trombotice. Manifestările clinice sunt variabile și includ anemie hemolitică, tromboze ale vaselor de calibru mare și mediu (vene hepatice, abdominale, creier și piele), precum și un deficit moderat până la sever al hematopoiezei, care poate duce la pancitopenie.
În general, anemia se manifestă prin paloare, oboseală și dispnee. Datorită hemolizei intravasculare cronice, se caracterizează prin hemoglobinurie care este evidențiată prin producția de urină închisă la culoare din timpul nopții și dimineața, chiar hemoragică, context în care pacienții pot prezenta și fenomene de insuficiență renală, sindrom icteric. Pacienții prezintă frecvent spasme esofagiene (disfagie) care crează dureri și un disconfort permanent, împiedicând alimentarea și hidratarea, dureri lombare, dispnee ca urmare a sindromului anemic și afectării pulmonare, iar prin creșterea bilirubinei, crize de litiază biliară.
Eculizumab este un anticorp care leagă una din părțile sistemului complementului și o face inactivă. Așadar Eculizumab previne/reduce distrugerea vaselor de sânge mici și formarea cheagurilor de sânge, reduce simptomatologia și distrugerea de organe în cadrul acestei afecțiuni. Cum HPN este o boala cronică, Eculizumab este prevăzut ca tratament pentru termen-lung.
Întrebări frecvente
Care sunt datele de siguranță referitoare la Eculizumab?
INFORMAȚII DE SIGURANȚĂ IMPORTANTE
Cum Eculizumab blochează o parte a sistemului imun, crește riscul infecției cu un tip de bacterie, numită Neisseria meningitidis. Aceasta poate cauza meningită care este o inflamare puternică a creierului sau infecție severă a sângelui.
Aceste infecții necesită îngrijire de specialitate urgentă, deoarece poate fi rapid fatale sau amenințătoare de viață sau pot fi urmate de dizabilități majore.
Este important să înțelegeți măsurile de precauție care trebuiesc luate pentru a reduce riscul acestor infecții și ceea ce trebuie făcut dacă sunteți îngrijorați ca ați putea avea aceasta infecție (vezi mai jos).
Înainte de a începe tratamentul cu Eculizumab trebuie să fiți vaccinați împotriva infecției meningococice sau să fiți pe tratament profilactic antibiotic. În unele cazuri poate fi necesar tratamentul antibiotic profilactic de lungă durată pentru a reduce riscul infecției cu Neisseria meningitides, până când vaccinul va avea timp să își facă efectul.
Medicul dumneavoastră curant sau asistenta vor avea grijă să primiți acest vaccin cu cel puțin 2 săptămâni înaintea primei administrări intravenoase, sau dacă nu e posibil, veți primi un antibiotic pentru cel puțin 2 săptămâni, pentru a reduce riscul infecției pe durata tratamentului.
Care sunt simptomele care ar trebui să mă alerteze în timpul tratamentului?
Vaccinarea reduce riscul de a devolta infecția, dar nu elimina riscul complet.
Va trebui să fiți conștienți de semnele și simptomele infecției și să informați imediat medicul dumneavoastră curant, dacă aveți una din următoarele simptome
● Dureri de cap cu greață și vărsături
● Dureri de cap cu gât sau ceafă înțepenită
● Febra
● Erupție
● Confuzie
● Dureri musculare severe combinate cu simptome de gripă
● Sensibilitate la lumină
Dacă nu puteți contacta medicul dumneavoastră, mergeți la departamentul de Urgențe și descrieți situația medicală și terapia primită.
Care sunt pașii pe care ar trebui să-i urmez înainte de a începe tratamentul?
Înainte începerii tratamentului cu Eculizumab, medicul curant va discuta importanța următoarelor aspecte
● Primirea vaccinului împotriva meningitei pentru a reduce riscul infecției cu bacteria eisseria meningitidis
● Înțelegerea simptomelor asociate acestei infecții și ceea ce trebuie făcut dacă sunt prezente simptome
● Continuarea și întreruperea tratamentului cu Eculizumab trebuie să fie monitorizată cu grijă de către medicul curant
Medicul sau asistenta vor avea grija să primiți vaccinul împotriva infecției meningococice cu 2 săptămâni înaintea primei administrări și în unele cazuri administrarea unui antibiotic specific pentru a reduce riscul infecției cu Neisseria meningitides.
În plus, veți fi monitorizați cu grijă, pentru depistarea infecției meningococice și a altor infecții, pe durata tratamentului.
Cum încep terapia cu Eculizumab?
Eculizumab trebuie prescris de către un medic.
Veți primi un pachet de început care conține
● Cardul de siguranță al pacientului: este foarte importantă identificarea rapidă și tratarea anumitor tipuri de infecție la pacienții care primesc Eculizumab; așadar veți primi un Card de siguranță care conține simptomele specifice pe care dumneavoastră trebuie întotdeauna să le urmăriți. Purtați cu dumneavoastră întotdeauna acest card și arătați-l oricărui reprezentant al sistemului medical.
● Broșura de informare a pacientului cu HPN
● Medicul dumneavoastră va va oferi participarea în Registrul HPN
Cum se administrează Eculizumab ?
Eculizumab este administrat prin injectare intravenoasă, sub formă de perfuzie intravenoasă care durează între 25 și 45 minute (max 90 min). Trebuie preparată și administrată de către medic sau altă persoană calificată (asistenta medicală) în domeniul sănătății. Așa cum se întâmplă cu toate medicamentele administrate intravenos, Eculizumab poate cauza reacții adverse imediate sau întârziate. Va rugăm, contactați medicul dacă aceasta se întâmplă.
După fiecare injectare veți fi monitorizați pentru o oră. Veți observa cu atenție instrucțiunile date de medicul dumneavoastră.
Care sunt dozele de Eculizumab folosite?
Faza inițială
În fiecare săptămână din primele patru săptămâni, medicul va administra o perfuzie intravenoasă cu Eculizumab diluat. Fiecare perfuzie conține o doză de 600mg (2 flacoane a 30 ml) și va dura 25-45 minute (până la 90 min).
Faza de menținere
În săptămâna a cincea, medicul va va administra o perfuzie intravenoasă de Eculizumab diluat, 900mg (3 flacoane de 30ml) pe parcursul a 25-45 minute (până la 90 min).
După a cincea săptămână, medicul d-voastră va administra 900 mg (3 flacoane a 30 ml), la fiecare 2 săptămâni, ca tratament de lungă durată. Terapia poate fi individualizată și intervalul între administrări poate crește.
Este foarte important să nu lipsiți sau amânați oricare dintre programările de administrare a tratamentului, în vederea continuării blocării eficiente a activării complementului și a prevenirii/reducerii distrugerii vaselor de sânge mici și formării cheagurilor de sânge.
Cât timp trebuie să iau Eculizumab?
Deoarece HPN este o boală cronică Eculizumab este prevăzut ca un tratament de durată.
Pacienții care au început tratamentul cu Eculizumab trebuie să continue să primească această terapie, chiar dacă se simt mai bine.
Întreruperea sau încheierea tratamentului cu Eculizumab poate cauza revenirea simptomelor HPN, după oprirea tratamentului cu Eculizumab
Toți pacienții care au întrerupt tratamentul cu Eculizumab au prezentat revenirea semnelor și simptomelor HPN. Nu trebuie să întrerupeți tratamentul cu Eculizumab fără să discutați aceasta cu medicul dumneavoastră.
Dacă plănuiți să opriți tratamentul cu Eculizumab,înainte trebuie să vorbiți cu medicul dumneavoastră despre posibilele efecte secundare și riscuri.
Acestea pot fi:– Urinare scăzută (probleme cu rinichii),– Confuzie sau schimbare în starea dumneavoastră de alertă.– Modificare ale testelor de sânge: o scădere semnificativă a numărului de trombocite, deoarece ele sunt folosite în formarea cheagurilor de sânge, o creștere semnificativă a distrugerii celulelor roșii, sau o creștere a nivelului seric de creatinină (afectare renală acută)– Dureri de piept sau angină, scurtarea respirației
Sunt și alte considerații pe care trebuie să le am în vedere cât primesc Eculizumab?
Riscurile infecțioase
Datorită modului în care Eculizumabul acționează în organismul dumneavoastră, acesta trebuie administrat cu precauție, dacă aveți o infecție sistemică
Reacții alergice
Eculizumab conține o proteină care pot cauza reacții alergice la anumiți oameni. Dacă prezentați semne și simptome după ce ați primit Eculizumab, adresați-vă unui medic. Cu toate acestea, reacțiile alergice raportate au fost extrem de rare.
Alte medicații
Este important să înțelegeți că anumite medicamente pe care le primiți nu trebuie schimbate fără a va consulta medicul. Vă rugăm, fiți siguri că medicul dumneavoastră știe toate medicamentele pe care le luați.
Disfuncții Renale (rinichi) și Hepatice (ficat)
Dacă suferiți de insuficiență renală sau hepatică, vă rog să informați medicul înainte de tratament.
Sarcina
Spuneți medicului înaintea începerii tratamentului cu Eculizumab dacă sunteți însărcinată sau plănuiți să rămâneți însărcinată. Eculizumab străbate placenta și poate fi regăsit în sângele fătului sau nou-născutului
Alăptarea
Datele limitate disponibile sugerează că eculizumab nu se excretă în laptele uman, însă nu poate fi exclusă posibilitatea ca Eculizumab să treacă în laptele pe care copilul dumneavoastră îl primește.
Persoanele vârstnice
Nu există date care să sugereze că sunt necesare precauții speciale la persoanele vârstnice- deși experiența administrării de Eculizumab la această grupă de vârsta este încă limitată.
Efecte adverse
Eculizumab este în general bine tolerat. Cele mai comune reacții adverse raportate în studiile clinice au fost: dureri de cap, amețeală, greață, febră (pirexie) și scăderea numărului de celule albe din sânge (leucopenie). Durerile de cap frecvent sunt moderate și nu persistă după faza inițială de administrare a medicamentului.
Subsemnatul ..................................., în calitate de pacient diagnosticat cu HPN, internat în secția ....................., în urma parcurgerii acestor informații despre produs (DCI: Eculizumabum) precum și a informațiilor medicale oferite de medicul curant în Hemoglobinuria paroxistică nocturnă, declar pe propria răspundere că sunt de acord cu administrarea acestui medicament.
Menționez că mi s-au explicat și am înțeles riscurile evoluției în absența acestui tratament, precum și cele legate de administrarea lui, inclusiv efectele lui adverse, conform rezumatului caracteristicilor produsului Eculizumab.
Menționez, de asemenea, că mi s-a răspuns la toate întrebările legate de boală și de schema terapeutică și nu am neclarități.
Am fost informat/ă de obligativitatea imunizării împotriva infecției meningococice și sunt de acord cu procurarea și efectuarea acestuia în cel mai scurt timp.
Nume și prenume pacient ............................. Data ...................
Semnătură pacient/aparținător/părinte ...........................
Nume și prenume medic ...................... Data ...................
Semnătură medic ...........................
(la 11-03-2022, Actul a fost completat de Punctul 14. din ANEXA la ORDINUL nr. 702/133/2022, publicată în MONITORUL OFICIAL nr. 242 bis din 11 martie 2022 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 295 cod (M03BX04): DCI TOLPERISONUM
I. INDICAȚIE TERAPEUTICĂ
Tratamentul simptomatic al spasticității după accident vascular cerebral la adulți.
II. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENT
Tolperisonul este un medicament care acționează asupra sistemului nervos central. Este indicat pentru tratamentul tonusului musculaturii scheletice crescut patologic după un accident vascular cerebral la adulți.
III. CRITERII DE EXCLUDERE/CONTRAINDICAȚII
● Pacienții care suferă de insuficiență renală sau hepatică severe
● Pacienții care au alergie la tolperison, la medicamente care conțin eperison sau la oricare dintre celelalte componentele menționate în prospectul medicamentului
● Pacienții care suferă de Miastenia gravis
● Pacienții care alăptează.
IV. TRATAMENT
Deși tolperisonul este un compus cu acțiune centrală, potențialul său de sedare (scădere a atenției) este mic. În cazul administrării concomitente cu alte relaxante musculare cu acțiune centrală, trebuie luată în considerare reducerea dozei de tolperison.
Comprimatele se administrează după mese, cu un pahar de apă. Consumul insuficient de alimente poate reduce efectul tolperisonului.
Dozele recomandate sunt de
● 1-3 comprimate 50 mg tolperison de trei ori pe zi
● 1 comprimat 150 mg tolperison de trei ori pe zi
V. PRECAUȚII. ATENȚIONĂRI
● Tolperisonul poate crește efectele unor medicamente, cum sunt: tioridazina (antipsihotic), tolderodina (utilizată pentru tratamentul incontinenței urinare), venlaxflaxina (antidepresiv), atomoxetina (utilizată pentru tratamentul tulburării de hiperactivitate cu deficit de atenție - ADHD), desipramina (antidepresiv), dextrometorfanul (pentru suprimarea tusei), metoprololul (un beta-blocant utilizat pentru tratamentul hipertensiunii arteriale și anginei pectorale (durerii în piept)), nebivololul (un beta- blocant utilizat pentru tratamentul hipertensiunii arteriale și insuficienței cardiace) și perfenazina (antipsihotic).
● Tolperisonul mărește efectul acidului niflumic; de aceea trebuie luată în calcul reducerea dozei de acid niflumic sau alte medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) în cazul administrării concomitente.
● Reacții de hipersensibilitate
Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent pe parcursul experienței după punerea pe piață a medicamentelor care conțin tolperison au fost reacții de hipersensibilitate. Reacțiile de hipersensibilitate au variat de la reacții ușoare la nivelul pielii la reacții sistemice severe (de exemplu șoc alergic).
Se pare că femeile, pacienții mai în vârstă sau cei tratați concomitent cu alte medicamente (în principal cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene - AINS) prezintă un risc mai mare de a prezenta reacții de hipersensibilitate. De asemenea, pacienții cu antecedente de alergie la medicamente, boli sau afecțiuni alergice (cum sunt: atopia, febra fânului, astmul bronșic, dermatita atopică cu nivele mari ale IgE în ser, urticaria) sau cei care suferă în același timp de infecții virale sunt supuși unui risc mai mare de a prezenta reacție alergică la acest medicament.
Primele semne ale hipersensibilității sunt: înroșire a feței, erupție trecătoare pe piele, mâncărime severă la nivelul pielii (cu noduli), respirație șuierătoare, respirație dificilă, cu sau fără umflare a feței, buzelor, limbii și/sau gâtului, dificultate la înghițire, bătăi rapide ale inimii, tensiune arterială mică, scădere rapidă a tensiunii arteriale.
VI. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI
Insuficiență renală
Controlul medical de rutină va include monitorizarea frecventă a funcției rinichilor și a bolii dumneavoastră pe parcursul tratamentului cu tolperisonul deoarece a fost observată o frecvență mai mare a reacțiilor adverse la acest grup de pacienți.
Insuficiență hepatică
Controlul medical de rutină va include monitorizarea frecventă a funcției ficatului pe parcursul tratamentului cu tolperison deoarece a fost observată o frecvență mai mare a reacțiilor adverse la acest grup de pacienți.
VII. CRITERII PENTRU ÎNTRERUPEREA TRATAMENTULUI
Întreruperea tratamentului poate fi luată în considerare la pacienții care dezvoltă insuficiență renală sau hepatice severe, sau reacții alergice pe perioada tratamentului cu tolperison.
VIII. PRESCRIPTORI
Tratamentul cu tolperisonum trebuie inițiat de către un medic în specialitatea neurologie, medicină fizică și de reabilitare și poate fi continuat și de medicul de familie în dozele și pe durata menționate în scrisoarea medicală.
(la 11-03-2022, Actul a fost completat de Punctul 15. din ANEXA la ORDINUL nr. 702/133/2022, publicată în MONITORUL OFICIAL nr. 242 bis din 11 martie 2022 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 296 cod (N04BC07): DCI APOMORFINUM
DEFINIȚIA AFECȚIUNII
Boala Parkinson este a doua boală neurodegenerativă ca frecvență după boala Alzheimer. Ca regulă generală, vârsta de debut a bolii este între 40 și 70 ani, cu un vârf în decada a 6-a de vârstă, având o prevalență de circa 1% la vârsta de 65 ani și de 3,5% la 85 ani. Sindromul parkinsonian, definitoriu din punct de vedere clinic pentru diagnostic, se poate întâlni în boala Parkinson primară, o serie de sindroame Parkinson-plus (sindroame parkinsoniene atipice) cât și secundar diferitelor etiologii (vasculare, traumatice, infecțios-inflamatorii, toxice, medicamentoase, etc.).
Din punct de vedere etiopatogenic, boala Parkinson primară este consecința unui proces degenerativ neuronal difuz al sistemului nervos central, în care primele leziuni apar în trunchiul cerebral inferior și care, progresând, determină la un moment dat o degenerescență și a celulelor dopaminergice din substanța neagră mezencefalică (pars compacta), suficient de mare pentru a dezorganiza sistemul de control al activității motorii de la nivelul ganglionilor bazali.
Boala Parkinson primară este o afecțiune cu evoluție progresivă, care începe cu mulți ani înaintea debutului clinic și care are o evoluție continuă după aceea în următorii circa 15 ani sau mai mult. Viteza de progresie este variabilă de la pacient la pacient.
DIAGNOSTICUL AFECȚIUNII
DIAGNOSTICUL de boală Parkinson se bazează pe evidențierea clinică a tabloului motor de PARKINSONISM asociat sau nu și cu alte semne non-motorii, urmat de realizarea unui diagnostic diferențial cu alte afecțiuni care pot avea un tablou clinic asemănător (v. Ghidul de diagnostic și tratament al SNR).
Alături de examenul clinic, investigația de prima linie care trebuie efectuată este examenul IRM cerebral, singurul dintre investigațiile de rutină care poate exclude cele mai multe dintre afecțiunile însoțite clinic de parkinsonism. În cazurile în care examenul IRM cerebral nu este disponibil imediat, trebuie efectuat obligatoriu cel puțin un examen CT cerebral.
TRATAMENTUL AFECȚIUNII
În stadiile mai avansate de evoluție, tratamentul este prin definiție un tip de terapie bazat pe asocieri multiple de medicamente, care necesită de la o etapă la alta reevaluare și individualizare și este în conformitate cu ghidurile de tratament internaționale, adoptate și de Societatea de Neurologie din România în ghidul național de terapie a bolii Parkinson. Pe măsură ce boala progresează în timp, tulburările motorii în special, dar și celelalte simptome parkinsoniene se agravează, ajungând să afecteze calitatea vieții zilnice și independența pacientului pentru efectuarea activităților curente.
O a doua mare problemă care se ridică la majoritatea acestor pacienți este apariția complicațiilor medicamentoase induse de medicația dopaminergică, în mod particular de levodopa. De aceea, pe de o parte se impune introducerea la un moment dat a tratamentului cu levodopa (dacă nu a fost introdus chiar de la început), deoarece acest medicament este în prezent cel mai eficient din punct de vedere al controlului simptomatologiei motorii, dar, pe de altă parte, crește riscul de apariție a fluctuațiilor motorii și non-motorii precum și a diskineziilor induse de levodopa. Pentru pacienții cu boala Parkinson în stadiu avansat în care apar fluctuații motorii și/sau non-motorii asociate sau nu cu diskinezii se păstrează asocierea medicamentoasă bazată pe levodopa asociată cu inhibitor de decarboxilază și entacapone, cu agonist dopaminergic, eventual și cu rasagilină sau selegilină și se tentează ajustarea dozelor și ajustarea orarului de administrare a medicamentelor.
Chiar în situația în care pacientul are o schemă terapeutică complexă și completă, corect utilizată, la un moment dat în evoluție este posibil ca intervalele de "off" să fie lungi și/sau severe iar diskineziile să fie dizabilitante.
Conform protocolului de tratament, în această situație se recomandă fie înlocuirea preparatului de levodopa utilizat cu o formă orală dispersibilă de levodopa, fie, cu cele mai eficiente rezultate clinice, administrarea parenterală a unui agonist dopaminergic (apomorfina) (nivel de recomandare C, Horstink et al., 2006).
I. Indicație terapeutică
Tratamentul fluctuațiilor motorii (fenomenul "on-off") la pacienții cu boală Parkinson insuficient controlată prin administrarea altor medicamente antiparkinsoniene.
II. Criterii de includere în tratament
În situația în care apare o agravare semnificativă a simptomatologiei parkinsoniene, cu perioade semnificative de "off", deși pacientul are o schemă terapeutică complexă și completă, corect utilizată, se recomandă administrarea parenterală a unui agonist dopaminergic (apomorfina). Apomorfina este recomandată ca soluție terapeutică pentru: fenomenul de deteriorare de sfârșit de doză ("wearing-off"), pentru răspunsul de tip "delayed-on/no-on", pentru fenomenele de "off" (motorii și non-motorii), pentru fenomenele de "on-off". (Ref. Ghidul de diagnostic și tratament în boala Parkinson al Societății de Neurologie din România)
Pacienții selectați pentru tratamentul cu apomorfina trebuie să fie capabili să recunoască debutul propriilor simptome "off" și să-și injecteze singuri sau, ca alternativă, să aibă la dispoziție o persoană care îi îngrijește, capabilă să efectueze injecția atunci când este necesar.
Înainte de a începe tratamentul cu apomorfina, trebuie optimizat tratamentul cu levodopa al pacientului, levodopa fiind administrată în asociere sau nu cu agoniști de dopamină.
De regulă, va trebui ca pacienții tratați cu apomorfină să înceapă să ia domperidonă cu cel puțin două zile înainte de inițierea terapiei. Doza de domperidonă trebuie să fie titrată la doza minimă eficace și întreruptă cât mai curând posibil.
Înainte de a se decide inițierea tratamentului cu domperidonă și apomorfină, trebuie evaluați factorii de risc pentru prelungirea intervalului QT la fiecare pacient, pentru a asigura faptul că beneficiile depășesc riscurile. Evaluarea trebuie să se facă înainte de inițierea tratamentului, precum și în timpul tratamentului.
Trebuie să se efectueze o electrocardiogramă: înainte de tratamentul cu domperidonă, în faza de inițiere a tratamentului, ulterior, în funcție de necesitățile clinice.
III. Criterii de excludere a pacienților din tratament
● pacienții care au contraindicație la apomorfină:– pacienții cu depresie respiratorie, demență, boli psihotice sau insuficiență hepatică– copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani
● tratamentul cu apomorfină HCl nu trebuie administrat la pacienții care prezintă un răspuns "on" la tratamentul cu levodopa, asociat cu diskinezie sau distonie severe.
● apomorfina nu trebuie administrat pacienților care au o hipersensibilitate cunoscută la apomorfină sau la orice excipienți ai medicamentului.
● apomorfina nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepția cazurilor în care este absolut necesar.
IV. Schema de tratament: doze și mod de administrare
Mod de administrare
Apomorfina Pen 10 mg/ml soluție injectabilă (face obiectul unui contract cost-volum) se administrează pe cale subcutanată prin injecție intermitentă, în bolus.
Apomorfina 5 mg/ml soluție perfuzabilă în seringă preumplută unidoză - se administrează sub formă de perfuzie subcutanată continuă printr-o minipompă
Doze
a) pentru administrarea subcutana, intermitenta
Determinarea dozei prag
Doza adecvată pentru fiecare pacient este stabilită treptat, utilizând scheme terapeutice în cadrul cărora dozele sunt crescute progresiv. Este sugerată următoarea schemă terapeutică
1 mg de apomorfină HCl (0,1 ml), adică aproximativ 15 - 20 micrograme/kg, poate fi injectat subcutanat în timpul perioadei hipokinetice sau "off" iar pacientul trebuie ținut sub observație timp de 30 minute, în vederea apariției unui răspuns motor. Dacă nu există răspuns sau se obține un răspuns inadecvat, se injectează subcutanat o a doua doză de apomorfină HCl 2 mg (0,2 ml) iar pacientul este ținut sub observație timp de alte 30 minute, în vederea apariției unui răspuns adecvat.
Dozele pot fi crescute prin utilizarea de injecții progresive, cu un interval de cel puțin patruzeci de minute între administrările succesive, până când se obține un răspuns motor satisfăcător.
Stabilirea tratamentului
După ce s-a determinat doza adecvată, se poate administra o singură injecție subcutanată la nivelul părții inferioare a abdomenului sau părții externe a coapsei, la primele semne de apariție ale unui episod, "off". Modificarea dozei poate fi efectuată în funcție de răspunsul pacientului.
Doza optimă de clorhidrat de apomorfină variază de la persoană la persoană dar, odată stabilită, rămâne relativ constantă pentru fiecare pacient.
Doza zilnică de apomorfina variază în limite largi între pacienți, în mod obișnuit fiind cuprinsă în intervalul 3 - 30 mg, administrată sub formă de 1 - 10 injecții și uneori nu mai puțin de 12 injecții zilnic. Se recomandă ca doza totală zilnică de apomorfină HCl să nu depășească 100 mg, iar injecțiile administrate separat în bolus nu trebuie să depășească 10 mg.
b) pentru administrarea prin perfuzie subcutanată continuă printr-o minipompă
Pacienții care au demonstrat un răspuns bun în perioada "on" (fără simptomatologie) în decursul etapei inițiale a tratamentului cu apomorfină, dar la care controlul general al simptomatologiei rămâne nesatisfăcător atunci când se administrează injecții intermitente sau care necesită injecții numeroase și frecvente (mai mult de 10 injecții zilnic) pot să înceapă sau să treacă la tratamentul cu perfuzii subcutanate continue, administrate prin intermediul unei minipompe și/sau al unei pompe de seringă, după cum urmează
Selectarea tipului de minipompă și/sau injectomat care trebuie utilizate și stabilirea dozelor necesare se va face de către medic, în conformitate cu necesitățile particulare ale pacientului.
Determinarea dozei prag
Doza prag pentru perfuzia continuă trebuie determinată după cum urmează: perfuzia continuă se va iniția cu o viteză de 1 mg (0,2 ml) apomorfină HCl per oră, viteză care este ulterior crescută în funcție de răspunsul individual zilnic. Creșterea vitezei de perfuzie nu trebuie să depășească 0,5 mg, la intervale de cel puțin 4 ore. Perfuziile trebuie efectuate numai în orele de veghe. Cu excepția cazului în care pacientul prezintă probleme severe pe timpul nopții, nu se recomandă perfuziile pe durata a 24 ore. Toleranța la tratament nu pare să apară, atâta timp cât există o perioadă fără tratament de cel puțin 4 ore pe timpul nopții. În orice caz, locul perfuziei trebuie schimbat la fiecare 12 ore. Este posibil ca pacienții să necesite suplimentarea perfuziilor continue cu doze intermitente, administrate în bolus, după cum este necesar și conform indicațiilor medicului. În timpul perfuziei continue se poate lua în considerare o scădere a dozelor altor agoniști de dopamină.
Stabilirea tratamentului
Modificarea dozajelor poate fi efectuată în funcție de răspunsul pacientului. Doza optimă de clorhidrat de apomorfină variază de la o persoană la alta, dar, odată stabilită, rămâne relativ constantă pentru fiecare pacient.
Doza zilnică de apomorfina variază în limite largi între pacienți, de obicei fiind cuprinsă în intervalul 3 - 30 mg. Se recomandă ca doza zilnică totală de apomorfină HCl să nu depășească 100 mg.
V. PRECAUȚII. ATENȚIONĂRI
● Apomorfina HCl trebuie administrat cu prudență la pacienți cu boli renale, pulmonare sau cardiovasculare precum și la persoane predispuse la greață și vărsături. Se recomandă prudență suplimentară în timpul inițierii tratamentului la pacienții vârstnici și/sau debilitați.
● Deoarece administrarea de apomorfină poate provoca hipotensiune arterială, chiar și în cazul în care este administrat tratament prealabil cu domperidonă, se impune atenție la pacienții cu cardiopatie preexistentă sau la pacienții cărora li se administrează medicamente vasoactive, cum sunt antihipertensivele, în special la pacienții cu hipotensiune posturală preexistentă.
● Deoarece administrarea de apomorfină, în special la doze mari, poate provoca prelungirea intervalului QT, se impune prudență atunci când se tratează pacienți cu risc de aritmie de tipul torsadei vârfurilor. Atunci când se utilizează în asociere cu domperidona, trebuie să fie evaluați cu atenție factorii de risc ai fiecărui pacient. Factorii de risc importanți includ afecțiuni cardiace preexistente grave, de exemplu insuficiență cardiacă congestivă, insuficiență hepatică gravă sau dezechilibre electrolitice semnificative. Trebuie evaluate, de asemenea, medicațiile care pot afecta echilibrul electrolitic, metabolismul CYP3A4 sau intervalul QT. Se recomandă monitorizarea pentru decelarea eventualelor efecte asupra intervalului QTc. Pacientului trebuie să i se spună să raporteze posibilele simptome cardiace, inclusiv palpitații, sincopă sau cvasi-sincopă.
● Pacienții trebuie să raporteze modificările clinice care ar putea conduce la hipokaliemie, de exemplu gastroenterita sau inițierea terapiei cu diuretice. La fiecare vizită medicală trebuie să fie reevaluați factorii de risc.
● Administrarea de apomorfină este asociată cu reacții subcutanate locale. Acestea pot fi uneori reduse prin schimbarea locurilor de injectare pentru a evita zonele cu nodularități sau indurații.
● La pacienții cărora li s-a administrat apomorfină s-au raportat anemie hemolitică și trombocitopenie. Analizele hematologice trebuie efectuate la intervale periodice, ca și în cazul administrării levodopei concomitent cu apomorfina.
● Se impune prudență când se asociază apomorfina cu alte medicamente, în special cu cele cu un indice terapeutic îngust. Medicamentele neuroleptice pot avea efect antagonist, dacă sunt utilizate concomitent cu apomorfina. Interacțiunea între clozapină și apomorfină este posibilă; cu toate acestea, clozapina poate fi utilizată, de asemenea, pentru reducerea simptomelor complicațiilor neuropsihice. Chiar și în cazul în care este administrată în asociere cu domperidona, apomorfina poate potența efectele antihipertensive ale acestor medicamente. Se recomandă evitarea administrării concomitente a apomorfinei cu alte medicamente despre care se cunoaște faptul că prelungesc intervalul QT.
● Problemele neuropsihice coexistă la mulți pacienți cu boală Parkinson avansată acestea pot fi exacerbate de către apomorfină. Se impune o atenție specială atunci când se administrează apomorfină la acești pacienți.
● Administrarea de apomorfină a fost asociată cu apariția somnolenței și cu apariția episoadelor de somn cu debut brusc, în special la pacienții cu boală Parkinson. Pacienții trebuie informați asupra acestui lucru și sfătuiți să aibă grijă în cazul în care conduc vehicule sau folosesc utilaje în timpul tratamentului cu apomorfină. Pacienții care au prezentat somnolență și/sau un episod de somn cu debut brusc trebuie să evite conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor. În plus, poate fi luată în considerare o reducere a dozei sau întreruperea definitivă a tratamentului.
● Tulburări ale controlului impulsurilor - Pacienții trebuie monitorizați regulat pentru dezvoltarea de tulburări ale controlului impulsurilor. Pacienții și îngrijitorii trebuie să fie conștientizați de faptul că simptomele comportamentale ale tulburărilor de control al impulsurilor, inclusiv dependența patologică de jocurile de noroc, creșterea libidoului, hipersexualitatea, cumpăratul compulsiv, creștere necontrolată a apetitului și consumul compulsiv de alimente pot apărea la pacienții tratați cu agoniști dopaminergici, inclusiv apomorfina. Trebuie luată în considerare micșorarea dozei/întreruperea tratamentului prin reducerea progresivă a dozei dacă apar astfel de simptome.
● Sindromul de dereglare a dopaminei (SDD) este o tulburare adictivă care conduce la utilizarea excesivă a medicamentului, observată la unii pacienți tratați cu apomorfină. Înainte de inițierea tratamentului, pacienții și îngrijitorii trebuie să fie avertizați cu privire la riscul potențial de apariție a SDD.
Apomorfina Pen 10 mg/ml soluție injectabilă în pen multidoză conține bisulfit de sodiu, care poate provoca rareori reacții alergice severe și bronhospasm. Apomorfina Pen 10 mg/ml conține mai puțin de 1 mmol de sodiu (23 mg) per 10 ml, adică este în esență "fără sodiu
VI. ÎNTRERUPEREA TRATAMENTULUI
Întreruperea definitivă a tratamentului poate fi luată în considerare la pacienții care au prezentat somnolență și/sau un episod de somn cu debut brusc și care sunt nevoiți să conducă vehiculele sau să folosească utilaje. Trebuie luată în considerare micșorarea dozei până la întreruperea tratamentului la pacienții cu tulburări ale controlului impulsurilor.
VII. PRESCRIPTORI
Tratamentul cu apomorfină trebuie inițiat în cadrul unei clinici de specialitate. Pacientul trebuie supravegheat de către un medic neurolog cu experiență în tratamentul bolii Parkinson.
(la 26-04-2022, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 296 cod (N04BC07) din Anexa nr. 1 a fost modificat de Punctul 10, ANEXA la ORDINUL nr. 1.206 din 19 aprilie 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 397 din 26 aprilie 2022 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 297 cod (N07XX06): DCI TETRABENAZINUM
Tetrabenazina este un medicament care acționează la nivelul sistemului nervos central, probabil printr-o depleție reversibilă a monoaminelor cerebrale.
I. INDICAȚIE TERAPEUTICĂ
Tratamentul simptomatic al mișcărilor involuntare în boala Huntington.
II. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENT
● Vârsta > 18 ani
● Pacient cu diagnostic confirmat de boala Huntington care prezintă mișcări involuntare (de tip coreic, atetozic, etc.) care interferă cu calitatea vieții acestuia
III. CRITERII DE EXCLUDERE/CONTRAINDICAȚII
● Pacienții alergici la tetrabenazină
● Pacienții tratați cu rezerpină
● Pacienții tratați cu inhibitori de monoaminooxidază (MAO)
● Pacienții cu afecțiuni hepatice
● Pacienții diagnosticați cu boală Parkinson
● Pacienții diagnosticați cu depresie
● Pacienții care prezintă ideație de auto-vătămare sau suicide
● Pacientele care alăptează
● Pacienții diagnosticați cu feocromocitom
● Pacienții diagnosticați cu o tumoră dependent de prolactină (de ex. cancer mamar, tumori hipofizare)
IV. TRATAMENT
Comprimatele se administrează cu un pahar cu apă. Tratamentul se începe cu jumătate de comprimat de 25 de mg o dată pe zi (12,5 mg tetrabenazină), frecvența administrării poate fi crescută la până la trei doze pe zi și doza poate fi escaladată treptat, cu câte o jumătate de comprimat la 3-4 zile, până la doza maximă admisă, de 8 comprimate (200 de mg) zilnic sau până la apariția efectelor adverse (sedare, parkinsonism, depresie). Dacă după 7 zile de administrare a dozei maxime admise sau tolerate nu apare nicio ameliorare a mișcărilor involuntare este puțin probabil ca această ameliorare să survină ulterior.
V. PRECAUȚII. ATENȚIONĂRI
Nu se recomandă a se prescrie Tetrabenazina în asociere cu următoarele medicamente: levo-dopa, rezerpină, inhibitori de MAO-B, anumite antidepresive, opioizi, beta-blocante, antihipertensive, hipnotice, neuroleptice.
Se recomandă abținerea de la consumul de alcool pe tot parcursul tratamentului cu tetrabenazină.
Antidepresivele care inhibă CYP2D6 (fluoxetină, paroxetină, terbinafină, moclobemidă, chinidină) pot crește concentrațiile plasmatice ale metabolitului activ al tetrabenazinei și dozele au nevoie de ajustare adesea.
Tetrabenazina nu trebuie administrată în timpul sarcinii și alăptării.
Este posibil ca tetrabenazina să inducă somnolență la anumiți pacienți și în acest fel să interfere cu capacitatea de a conduce vehicule și utilaje, există însă o variabilitate de răspuns individual importantă.
VI. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI
Este necesară monitorizarea tensiunii arteriale (scăderea tensiunii arteriale este un efect advers care apare la până 10% dintre pacienți). Pacienții trebuie urmăriți pentru detectarea apariției efectelor adverse celor mai frecvente, și anume somnolența (mai ales la doze mari), depresia, parkinsonismul.
VII. CRITERII PENTRU ÎNTRERUPEREA TRATAMENTULUI
Întreruperea tratamentului trebuie luată în considerare în condiția
● alergiei la tetrabenazină
● apariției unor reacții adverse semnificative, care interferă cu calitatea vieții pacienților (somnolență, depresie, parkinsonism, etc.).
● dacă după 7 zile de administrare a dozei maxime admise sau tolerate nu apare nicio ameliorare a mișcărilor involuntare
VIII. PRESCRIPTORI
Tratamentul cu tetrabenazină trebuie inițiat/recomandat/continuat de către un medic din specialitatea neurologie.
(la 11-03-2022, Actul a fost completat de Punctul 17. din ANEXA la ORDINUL nr. 702/133/2022, publicată în MONITORUL OFICIAL nr. 242 bis din 11 martie 2022 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 298 cod (R07AX30): DCI LUMACAFTORUM + IVACAFTORUM
I. INDICAȚII TERAPEUTICE
Lumacaftor/Ivacaftor este indicat pentru tratamentul pacienților cu fibroză chistică (FC), cu vârsta de 1 an și peste cu genotip homozigot pentru mutația F508del la nivelul genei CFTR.
II. CRITERII DE INCLUDERE
● Pacienții diagnosticați cu fibroză chistică având genotip homozigot pentru mutația F508 prin test genetic
● Testul sudorii la începerea tratamentului (nu este obligatoriu)
● Vârsta de 1 an și peste
● Consimțământ informat: tratamentul va fi început numai după ce pacienții sau părinții, respectiv tutorii legali ai acestora au semnat consimțământul informat privind administrarea medicamentului, acceptarea criteriilor de includere, de excludere și de oprire a tratamentului, precum și acceptul de a se prezenta periodic la evaluările recomandate.
III. CRITERII DE EXCLUDERE
● Vârsta sub 1 an
● Pacienții cu fibroză chistică și genotip heterozigot F508
● Refuzul semnării consimțământului informat privind administrarea medicamentului, a criteriilor de includere, excludere respectiv de oprire a tratamentului precum și acceptul de a se prezenta periodic la evaluările recomandate.
● Pacienții cu intoleranță la galactoză, cu deficit total de lactază sau cei cu sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză (pentru componenta de ivacaftor)
IV. CRITERII DE OPRIRE A TRATAMENTULUI
1. Efecte adverse respiratorii severe (bronhospasm, dispnee, scăderea marcată a FEV1 față de valoarea inițială)
2. Pacient necompliant la evaluările periodice
3. Renunțarea la tratament din partea pacientului
4. Întreruperea din cauza reacțiilor adverse (altele decât cele respiratorii)
5. Creșteri semnificative ale transaminazelor (de exemplu, pacienții cu ALT sau AST ce cresc de mai mult de 5 ori peste limita superioară a normalului [LSN] sau ALT ori AST ce cresc de mai mult de 3 ori peste LSN și sunt asociate cu bilirubină ce crește de mai mult de 2 ori peste LSN). În aceste cazuri administrarea dozelor trebuie întreruptă până la normalizarea valorilor paraclinice observate. Ulterior va fi evaluat raportul intre beneficiile expectate și riscurile posibile ale reluării tratamentului și se vor lua decizii conforme cu acest raport risc/beneficiu.
V. DOZE ȘI MOD DE ADMINISTRARE
Lumacaftor/ivacaftor se poate iniția doar de către medicii cu experiență în diagnosticarea și tratamentului fibrozei chistice și doar la pacienții cu genotip homozigot DF508. Dacă genotipul pacientului nu este cunoscut, înainte de începerea tratamentului trebuie aplicată o metodă de genotipare precisă și validată, pentru a confirma prezența acestui genotip.
Vârstă
Greutatea
Concentrație
Doza
(administrare la interval de 12 ore)
Dimineața
Seara
Între 1 și < 2 ani
Între 7 kg și < 9 kg
Lumacaftor 75mg/ ivacaftor 94 mg
1 plic
1 plic
Între 9 kg și < 14 kg
Lumacaftor100 mg/ ivacaftor 125 mg
1 plic
1 plic
≥ 14 kg
Lumacaftor150mg / ivacaftor 188 mg
1 plic
1 plic
2-5 ani
< 14 kg
Lumacaftor 100 mg / ivacaftor 125 mg
1 plic
1 plic
≥ 14 kg
Lumacaftor150mg / ivacaftor 188 mg
1 plic
1 plic
Între 6 și 11 ani
Lumacaftor 100 mg/ ivacaftor 125 mg
2 comprimate
2 comprimate
12 ani și peste
Lumacaftor 200 mg/ ivacaftor 125 mg
2 comprimate
2 comprimate
Administrare
Medicația trebuie administrată sincron cu alimente având un conținut lipidic, la o masă sau o gustare la care se asociază enzime pancreatice.
Plicurile trebuie amestecate într-o lingură ( aproximativ 5 ml) de alimente semisolide sau lichide (de exemplu iaurt, piure de fructe, lapte, suc, lapte matern, formulă de hrană) și consumate în interval de 1 oră de la amestecare . Alimentele sau lichidele trebuie să fie la sau sub temperatura camerei. Comprimate: Pacienții trebuie instruiți să înghită comprimatele întregi. Comprimatele nu trebuie mestecate, zdrobite sau sparte înainte de ingerare.
Nu se administrează cu suc de grepfruit sau de portocale roșii, ceai de sunătoare.
Contraindicații - hipersensibilitate la substanțele active sau excipienți
Atenționări și precauții speciale
Dacă pacientul uită să ia o doză, o poate primi în interval de 6 ore de la momentul uzual în care primea respectiva doză și ar putea să primească doza următoare conform orei prescrise anterior. Dacă pacientul pierde o doză în interval mai mare de 6 ore va primi doar doza următoare.
Dozele de Lumacaftor/Ivacaftor pot fi modificate în cazul asocierii cu medicamente inhibitoare CYP3A și la pacienții cu afectare hepatică sau renală semnificativă.
În eventualitatea unei creșteri semnificative a transaminazelor (de exemplu, pacienții cu ALT sau AST ce cresc de mai mult de 5 ori peste limita superioară a normalului [LSN] sau ALT ori AST ce cresc de mai mult de 3 ori peste LSN și sunt asociate cu bilirubină ce crește de mai mult de 2 ori peste LSN), administrarea dozelor trebuie întreruptă și trebuie să se urmărească atent rezultatele analizelor de laborator până la rezolvarea anomaliilor. După rezolvarea creșterilor transaminazelor, trebuie să fie evaluat raportul risc/beneficiu al reluării tratamentului.
Tabel 1. Recomandări privind ajustarea dozei la pacienții cu afectare hepatică
Afectare hepatică
Ajustare doză
Doza zilnică totală
Afectare ușoară (Child- Pugh Class A)
Nu necesită ajustarea dozei!
Pentru pacientii între 1 și <2 ani
Între 7 kg și < 9 kg lumacaftor 150mg/ivacaftor 188 mg
Între 9kg și < 14 kg lumacaftor 200mg/ivacaftor 250 mg ≥ 14 kg lumacaftor 300mg/ivacaftor 376 mg
Pentru pacientii intre 2-5 ani si < 14 kg
Lumacaftor 200mg/ivacaftor 250 mg
Pentru pacientii intre 2-5 ani ≥ 14 kg
- lumacaftor 300mg/ivacaftor 376 mg
Pentru pacienții cu vârsta cuprinsă între 6 și 11 ani
400 mg lumacaftor + 500 mg ivacaftor
Pentru pacienții cu vârsta de 12 ani și peste
800 mg lumacaftor + 500 mg ivacaftor
Afectare moderată (Child- Pugh Class B)
Pentru pacientii între 1 și <2 ani
Între 7 kg și < 9 kg lumacaftor 150mg/ivacaftor 188 mg
Între 9kg și< 14 kg lumacaftor 200mg/ivacaftor 250 mg
≥ 14 kg
lumacaftor 300mg/ivacaftor 376 mg
Pentru pacientii intre 2-5 ani și < 14 kg
1 plic de Lumacaftor 100mg/Ivacaftor 125 mg dimineața si un plic seara în zile alternative ( 1 plic la 2 zile)
Pentru pacienții intre 2-5 ani ≥ 14 kg
1 plic lumacaftor 150 g/ivacaftor 188 mg dimineața și un plic seara în zile alternative ( o dată la 2 zile)
Pentru pacienții cu vârsta cuprinsă între 6 și 11 ani
2 comprimate de 100 mg/125 mg dimineața + 1 comprimat de 100 mg/125 mg seara (12 ore mai târziu)
Pentru pacienții cu vârsta cuprinsă între 6 și 11 ani
300 mg lumacaftor + 375 mg ivacaftor
Pentru pacienții cu vârsta de 12 ani și peste
2 comprimate de 200 mg/125 mg dimineața + 1 comprimat de 200 mg/125 mg seara (12 ore mai târziu)
Pentru pacienții cu vârsta de 12 ani și peste
600 mg lumacaftor + 375 mg ivacaftor
Afectară hepatică severă (Child-Pugh clasa C)
Pentru pacienții între 2-5 ani si < 14 k
1 plic de Lumacaftor 100mg/Ivacaftor 125 mg dimineata sau mai puțin frecvent
Seara nici o doză
Pentru pacienții între 2-5 ani ≥ 14 kg
1 plic lumacaftor 150 mg/ivacaftor 188 mg dimineata
Seara nici o doză
Pentru pacienții cu vârsta cuprinsă între 6 și 11 ani
1 comprimat de 100 mg/125 mg dimineața + 1 comprimat de 100 mg/125 mg seara (12 ore mai târziu) sau o doză zilnică redusă
Pentru pacienții cu vârsta cuprinsă între 6 și 11 ani
200 mg lumacaftor + 250 mg ivacaftor sau o doză zilnică redusă
Pentru pacienții cu vârsta de 12 ani și peste
1 comprimat de 200 mg/125 mg dimineața + 1 comprimat de 200 mg/125 mg seara (12 ore mai târziu) sau o doză zilnică redusă
Pentru pacienții cu vârsta de 12 ani și peste
400 mg lumacaftor + 250 mg ivacaftor sau o doză zilnică redusă
Administrarea nu este recomandată la pacienții cu insuficiență hepatică severă, decât dacă se anticipează că beneficiile vor depăși riscurile.
Reacții adverse respiratorii
Reacțiile adverse respiratorii (disconfortul la nivelul toracelui, dispneea, bronhospasmul și respirația anormală) au fost mai frecvente în timpul inițierii terapiei cu lumacaftor/ivacaftor. Evenimentele respiratorii grave au fost observate mai frecvent la pacienții cu afectare respiratorie severă. Experiența clinică la pacienții cu FEV1 < 40 % este limitată și se recomandă monitorizarea suplimentară a acestor pacienți în timpul inițierii terapiei. Nu există experiență privind inițierea tratamentului cu lumacaftor/ivacaftor la pacienții care manifestă o exacerbare pulmonară și, ca atare, inițierea tratamentului la pacienții care manifestă o exacerbare pulmonară, la acel moment, nu este recomandabilă.
Efect asupra tensiunii arteriale
S-a observat creșterea tensiunii arteriale la unii pacienți tratați cu lumacaftor/ivacaftor. Tensiunea arterială trebuie monitorizată periodic, la toți pacienții, pe durata tratamentului.
Se recomandă prudență la pacienții cu insuficiență renală severă (clearance creatinină < 30 mL/min) sau cu boală renală în stadiul terminal.
Depresie
Depresia (care include ideație suicidară și tentativă de suicid) a fost raportată la pacienții tratați cu lumacaftor/ivacaftor, apărând de obicei în decurs de trei luni de la inițierea tratamentului și la pacienți cu antecedente de tulburări psihice. În unele cazuri, a fost raportată o ameliorare a simptomelor după reducerea dozei sau întreruperea tratamentului. Pacienții (și persoanele care au grijă de pacienți) trebuie avertizați cu privire la necesitatea de a monitoriza apariția dispoziției depresive, gândurilor suicidare sau schimbărilor neobișnuite de comportament și de a solicita imediat sfatul medicului în cazul apariției acestor simptome.
Tabel 2. Interacțiuni medicamentoase
Medicament
Efect asupra LUM/IVA si respectiv a medicamentului
Recomandare
montelukast
↔ LUM, IVA
↓ montelukast
Nu se recomandă ajustarea dozei de montelukast, monitorizarea clinică la administrarea concomitentă lumacaftor/ivacaftor poate reduce eficacitatea montelukast.
fexofenadină
↔ LUM, IVA
↑ sau ↓ fexofenadină
Poate fi necesară ajustarea dozei de fexofenadină pentru a obține efectul clinic dorit. Lumacaftor/ivacaftor poate modifica expunerea la fexofenadină.
eritromicină
↔ LUM
↑ IVA
↓ eritromicină
Alternativă la eritromicină = azitromicina. Lumacaftor/ivacaftor poate reduce eficacitatea eritromicinei
claritromicină, telitromicină
↔ LUM
↑ IVA
telitromicină ↓ claritromicină ↓
Nu se recomandă ajustarea dozei de LUM/IVA atunci când este inițiat tratamentul cu claritromicină sau telitromicină la pacienții la care se administrează în momentul respectiv lumacaftor/ivacaftor.
Doza de LUM/IVA trebuie redusă la un comprimat pe zi în prima săptămână de tratament atunci când tratamentul cu LUM/IVA este inițiat la pacienții la care se administrează în momentul respectiv aceste antibiotice.
Alternativă = azitromicină.
LUM/IVA poate reduce eficacitatea acestor antibiotice
carbamazepină, fenobarbital, fenitoină
↔ LUM
↓ IVA
↓ carbamazepină, fenobarbital, fenitoină
Utilizarea concomitentă de LUM/IVA cu aceste anticonvulsivante nu este recomandată.
itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol
↔ LUM
↑ IVA
↓ itraconazol, ketoconazol
↓ posaconazol
Nu se recomandă ajustarea dozei de LUM/IVA atunci când este inițiat tratamentul cu aceste antifungice la pacienții la care se administrează în momentul respectiv LUM/IVA.
Doza de LUM/IVA trebuie redusă la un comprimat pe zi în prima săptămână de tratament atunci când tratamentul este inițiat la pacienții la care se administrează în momentul respectiv aceste antifungice.
Utilizarea concomitentă de LUM/IVA cu aceste antifungice nu este recomandată. Pacienții trebuie monitorizați atent pentru depistarea eventualelor infecții fungice invazive.
LUM/IVA poate reduce eficacitatea acestor antifungice
fluconazol
↔ LUM
↑ IVA
↓ fluconazol
Nu se recomandă ajustarea dozei de LUM/IVA atunci când se administrează concomitent cu fluconazol.
Poate fi necesară o doză mai mare de fluconazol pentru a obține efectul clinic dorit, LUM/IVA poate reduce eficacitatea fluconazol
ibuprofen
↔ LUM, IVA
↓ ibuprofen
Poate fi necesară o doză mai mare de ibuprofen pentru a obține efectul clinic dorit, LUM/IVA poate reduce eficiența ibuprofen
rifabutină, rifampicină, rifapentină
↔ LUM
↓ IVA
↓ rifabutină
↔ rifampicină, rifapentină
Utilizarea concomitentă nu este recomandată.
Expunerea la ivacaftor va fi scăzută, ceea ce poate reduce eficacitatea LUM/IVA.
Poate fi necesară o doză mai mare de rifabutină pentru a obține efectul clinic dorit, LUM/IVA poate reduce eficacitatea rifabutinei.
midazolam, triazolam
↔ LUM, IVA
↑ midazolam, triazolam
Utilizarea concomitentă LUM/IVA nu este recomandată, reduce eficacitatea acestora
Contraceptive hormonale: etinil estradiol, noretindronă și alți progestogeni
↓ etinil estradiol, noretindronă și alți progestogeni
Contraceptivele hormonale nu trebuie luate în considerare ca metodă de contracepție eficace atunci când sunt administrate concomitent cu LUM/IVA, deoarece le poate reduce eficacitatea.
ciclosporină, everolimus, sirolimus, tacrolimus (utilizate după transplantul de organe)
↔ LUM, IVA
↓ ciclosporină, everolimus, sirolimus, tacrolimus
Utilizarea concomitentă nu este recomandată. LUM/IVA reduce eficacitatea acestora.
Utilizarea de lumacaftor/ivacaftor la pacienții cu transplant de organe nu a fost studiată
Inhibitori ai pompei de protoni: esomeprazol, lansoprazol, omeprazol
↔ LUM, IVA
↓ esomeprazol, lansoprazol, omeprazol
Poate fi necesară o doză mai mare de inhibitori ai pompei de protoni pentru a obține efectul clinic dorit. LUM/IVA poate reduce eficacitatea acestora.
Remedii din plante: sunătoare (Hypericum perforatum)
↔ LUM ↓ IVA
Utilizarea concomitentă nu este recomandată.
digoxină
↔ LUM, IVA
↑ sau ↓ digoxină
Concentrația serică a digoxinei trebuie monitorizată și doza trebuie stabilită treptat pentru a obține efectul clinic dorit.
dabigatran
↔ LUM, IVA
↑ sau ↓ dabigatran
Monitorizarea clinică adecvată în cazul administrării concomitente, poate fi necesară ajustarea dozei de dabigatran
Warfarină și derivați
↔ LUM, IVA
↑ sau ↓ warfarină
Monitorizare INR pentru evaluarea efectului warfarinei
Antidepresive: citalopram, escitalopram, sertralină
↔ LUM, IVA
↓ citalopram, escitalopram, sertralină
Poate fi necesară o doză mai mare de antidepresive pentru a obține efectul clinic dorit. LUM/IVA poate reduce eficacitatea acestora.
bupropionă
↔ LUM, IVA
↓ bupropionă
Poate fi necesară o doză mai mare de bupropionă pentru a obține efectul clinic dorit. LUM/IVA poate reduce eficacitatea acesteia.
Corticosteroizi sistemici: metilprednisolon, prednison
↔ LUM, IVA
↓ metilprednisolon, prednison
Poate fi necesară o doză mai mare de corticosteroizi sistemici pentru a obține efectul clinic dorit. LUM/IVA poate reduce eficacitatea acestora.
Blocante ale receptorilor H2: ranitidină
↔ LUM, IVA
↑ sau ↓ ranitidină
Poate fi necesară ajustarea dozei de ranitidină pentru a obține efectul clinic dorit.
Hipoglicemiante orale: repaglinidă
↔ LUM, IVA
↓ repaglinidă
Poate fi necesară o doză mai mare de repaglinidă pentru a obține efectul clinic dorit. LUM/IVA poate reduce eficacitatea acesteia.
Notă: ↑ = creștere, ↓ = scădere, ↔ = nicio modificare; LUM = lumacaftor; IVA = ivacaftor.
Notă : studiile despre interacțiunile medicamentoase s-au efectuat doar la pacienții adulți.
Cât privește sarcina și alăptarea nu există date suficiente.
Poate produce amețeală, deci este necesară prudență în timpul condusului la acești pacienți.
Pacienții care primesc inhibitori puternici CYP3A necesită ajustarea dozelor
Dacă la inițierea tratamentului cu Lumacaftor/Ivacaftor pacienții primesc deja inhibitori puternici CYP3A se recomandă administrarea astfel
● Vârsta între 1 și < 2 ani 1 plic din doza recomandată funcție de greutate în zile alternative 1 săptămână apoi se administrează doza recomandată normal
● Vârsta 2 - 5 ani 1 plic din doza recomandată funcție de greutate în zile alternative 1 săptămână apoi se administrează doza recomandată normal
● Peste 6 ani: 1 comprimat zilnic din doza recomandată în funcție de vârstă 1 săptămână apoi se vor administra dozele recomandate în mod normal
Dacă pacienții au întrerupt mai mult de 1 săptămână tratamentul cu Lumacaftor/Ivacaftor și primesc în continuare tratament cu inhibitori puternici CYP3A reintroducerea tratamentului cu modulator CFTR se efectuează după aceleași recomandări de mai sus.
I. MONITORIZAREA PACIENȚILOR ÎN CADRUL PROGRAMULUI DE TRATAMENT CU LUMACAFTOR/ IVACAFTOR
La includerea în tratamentul cu LUMACAFTOR/IVACAFTOR se documentează în dosarul pacientului
● Rezultatul analizei genetice care confirmă prezența genotipului homozigot DF508
● Evaluarea clinică conform Fișei de evaluare clinică inițială (anexa 1)
● Consimțământul informat al pacientului (reprezentant legal) (anexa 3)
Monitorizarea pacientului pe parcursul tratamentului cu Lumacaftor/Ivacaftor
● Evaluarea la inițierea tratamentului (anexa 1)
● Evaluarea la fiecare 3 luni de la inițierea tratamentului în primul an și apoi anual (anexa 2)
Monitorizarea tratamentului cu Lumacaftor/Ivacaftor după primul an de la inițierea acestuia se va face anual conform fișei de monitorizare- (anexa 2).
Monitorizarea pacientului în tratament cu Lumacaftor/Ivacaftor va fi personalizată (ca interval de monitorizare) în funcție de gradul de afectare hepatică/renală și de complicațiile bolii de fond.
VII. PRESCRIPTORI
Medici din specialitatea pediatrie, pneumologie pediatrică, pneumologie, cu experiență în diagnosticul și tratamentul fibrozei chistice, care vor întocmi dosarul de inițiere al tratamentului și vor emite prima prescripție medicală pentru o perioadă de 28 zile de tratament (menționăm că deoarece cutia asigură tratamentul pentru 28 de zile, rețeta va fi eliberată separat de celelalte medicamente cuprinse în Programul curativ 6.4 Mucoviscidoză care sunt recomandate pe o durată diferită de timp).
Este recomandat ca medicii care inițiază tratamentul să facă parte dintr-o unitate sanitară unde se pot asigura condițiile necesare monitorizării adecvate pentru acești pacienți.
După inițierea tratamentului, continuarea prescrierii acestuia se poate face de către medicii din specialitatea pediatrie, pneumologie pediatrică, pneumologie, din teritoriu sau de către medicul de familie în baza scrisorii medicale emisă de medicul care inițiază tratamentul.
Recomandarea pentru inițierea tratamentului se face după evaluarea pacientului și a dosarului acestuia și după confirmarea diagnosticului. Se menționează perioada pentru care va fi prescris tratamentul (care nu va fi mai mare de 6 luni în primul an de tratament și 12 luni ulterior, cu reevaluare în vederea continuării).
DOSARUL DE INIȚIERE A TRATAMENTULUI trebuie să cuprindă următoarele documente
1. Datele de identificare (copii după certificat de naștere, carte de identitate)
2. Consimțământul informat al părintelui (tutorelui legal), al copilului, sau al bolnavului (dacă are vârsta peste 18 ani) (anexa 3)
3. Bilet de externare sau scrisoare medicală din unitatea sanitară care să ateste diagnosticul de fibroză chistică/mucoviscidoză
4. Buletin de testare genetică care să ateste genotip homozigot F508
5. Evaluarea inițială - clinică și paraclinică (anexa 1)
6. Tratament concomitent (care ar impune modificarea dozelor terapeutice)
Anexa 1
Unitatea Sanitară ..............
Fișa de evaluare inițială în vederea includerii în tratament cu Lumacaftor/Ivacaftor
Nume
Prenume
Data nașterii ZZ/ LL/ AAAA
Data evaluării
ZZ/ LL/ AAAA
Adresa
Asigurat la CAS
Telefon, email
Nume, prenume mama/ tata/ tutore legal
Diagnostic complet
Diagnostic genetic
Testul sudorii (valoare / tip de aparat) - opțional
Antecedente personale fiziologice
Antecedente personale patologice semnificative (afectare pulmonară, digestivă, complicații)
Date clinice: Greutate, talie, examen clinic general - elemente patologice
Date paraclinice
obligatorii la inițierea tratamentului
Test genetic
TGO
TGP
Bilirubină
Uree serică
Creatinină serică
Ecografie hepatică
Spirometrie ( la vârsta ≥ 6 ani)
Data efectuării
FVC
FEV1
Tensiune arterială
Examen oftalmologic
Test de sarcină (dacă e cazul)
SE RECOMANDĂ
Lumacaftor/Ivacaftor - doza: ........
Perioada .............
Medic :Semnătura, parafă.
Data completării Fișei de inițiere
Anexa 2
Fișa de monitorizare a pacientului cu
Fibroză în tratament cu Lumicaftor/Ivacaftor
Unitatea sanitară ..................
Tip evaluare
[ ] 3 luni; [ ] 6 luni; [ ] 9 luni; [ ] 12 luni;
Anul inițierii tratamentului cu Lumacaftor/Ivacaftor: ..........
Nume
Prenume
Data nașterii (ZZ/ LL/ AAAA)
Data evaluării(ZZ/ LL/ AAAA)
Adresă
Asigurat la CAS
Telefon, email
Nume, prenume mamă/tată/tutore legal
Diagnostic complet
Date clinice: Greutate, Talie,
Examen clinic general -elemente patologice
Date paraclinice
TGO
TGP
Bilirubină
Uree serică
Creatinină serică
Ecografie hepatică#
Tensiune arterială
Spirometrie ( la vârsta ≥ 6 ani)
Data efectuării
FVC
FEV1( la vârsta de peste 6 ani)
Examen oftalmologic*)
*) la 12 luni
# la 6 luni de la inițierea tratamentului și ulterior anual. La pacientul care are afectare hepatică - la 3 luni
SE RECOMANDĂ
Continuarea tratamentului cu Lumacaftor/Ivacaftor– forma farmaceutică ..............– doza: ........... perioada ...........
Întreruperea tratamentului cu Lumicaftor/Ivacaftor
Motivele care au dus la întreruperea tratamentului
Medic curant
Semnătură, parafă
Data completării Fișei de monitorizare
Anexa 3
FORMULAR PENTRU CONSIMȚĂMÂNTUL PACIENTULUI CU
FIBROZĂ CHISTICĂ ELIGIBIL PENTRU TRATAMENT CU
LUMACAFTOR/ IVACAFTOR (ORKAMBI)
Subsemnatul(a) ..........., cu CI/BI ........... pacient/părinte/tutore legal al copilului ............. cu CNP .............. diagnosticat cu fibroză chistică, homozigot F508del (pacient adult/copil care îndeplinește criteriile de includere) am fost informat de către ............. privind tratamentul medical al bolii cu Lumacaftor/Ivacaftor (Orkambi).
Orkambi este un medicament care conține următoarele substanțe active: lumacaftor și ivacaftor. Lumacaftor/Ivacaftor (Orkambi) granule este indicat pentru tratamentul pacienților cu fibroză chistică (FC), cu vârsta de 1 an și peste, cu genotip homozigot pentru mutația F508del la nivelul genei CFTR. Pentru copiii cu vârsta de 6 ani și peste se administrează Lumacaftor/Ivacaftor (Orkambi) comprimate. Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacții adverse.
Reacții adverse foarte frecvente (pot afecta mai mult de o persoană din 10): infecții de căi respiratorii superioare, rinofaringită, cefalee, amețeală, congestie nazală, dispnee, tuse productivă, creșterea producției de spută, dureri abdominale, diaree, greață, suprainfecții bacteriene.
Reacții adverse frecvente (pot afecta mai puțin de 1 persoană din 10): rinită, otalgie, tinitus, congestie timpanică, tulburări vestibulare, odinofagie, congestie sinusală, hiperemie faringiană, bronhospasm, flatulență, vărsături, creșteri ale valorilor transaminazelor, erupție cutanată tranzitorie, formațiuni la nivelul sânilor, menstruație neregulată, dismenoree, metroragie.
Reacții adverse mai rar întâlnite: hipertensiune arterială, hepatită colestatică, encefalopatie hepatică, congestie auriculară, menoragie, amenoree, polimenoree, oligomenoree, durere sau inflamație la nivel mamelonar.
Tratamentul cu Orkambi nu este indicat la copii cu vârsta sub 1 an, sau dacă pacientul este alergic la Orkambi, sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament, sau dacă pacientul primește tratament cu rifampicină, fenobarbital, carbamazepină, fenitoină.
Orkambi poate afecta modul de acțiune al altor medicamente!
Spuneți medicului dumneavoastră dacă dumneavoastră (în cazul că sunteți pacient) sau copilul dumneavoastră (dacă sunteți părinte de pacient) primiți sau s-ar putea să primiți alte medicamente concomitent cu Orkambi.
Spuneți medicului dacă primiți dvs. sau copilul dvs. (ca pacient) oricare dintre următoarele medicamente
Medicament
Indicație
Da
Rifampicină
tratamentul tuberculozei
Fenobarbital, Carbamazepină, Fenitoină
inducerea somnului,
prevenirea convulsiilor
Ketoconazol,
Itraconazol,
Posaconazol,
Fluconazol
Voriconazol,
tratamentul infecțiilor fungice
Claritromicină
Eritromicină
tratamentul infecțiilor bacteriene
Digoxină
tratamentul sau prevenția insuficienței cardiace
Ciclosporină,
Everolimus,
Sirolimus,
Tacrolimus
tratament imunosupresiv specific post transplant de organ, anti- tumorale
Corticoizi doze mari
tratamentul afecțiunilor inflamatorii asociate
Warfarină și derivați
profilaxia embolismului, tulburări de ritm cardiac
Aceste medicamente influențează eficiența Orkambi și necesită modificarea dozelor și respectiv monitorizare specială.
Se recomandă a se efectua analize ale sângelui înainte de tratamentul cu Orkambi și periodic în timpul tratamentului. Dacă pacientul are orice afecțiune hepatică sau renală, medicul trebuie să verifice periodic funcțiile hepatice și renale, funcția pulmonară și afectarea oftalmologică conform recomandărilor de monitorizare la 3, 6, 9 și 12 luni sau de câte ori consideră necesar în funcție de evoluția pacientului.
Pentru o supraveghere atentă a stării de sănătate a copilului aflat în tratament, a eficienței și a posibilelor reacții adverse ale terapiei cu Orkambi, am obligația de a mă prezenta la medicul curant pentru control la 3, 6, 9, 12 luni de la inițierea tratamentului și ulterior anual, în unitatea sanitară unde a fost inițiat tratamentul și să respect protocolul de tratament și supraveghere, așa cum a fost publicat și mi-a fost explicat de către medic, sau ori de câte ori apar modificări în evoluția stării de sănătate a copilului meu (dacă sunt părinte/tutore legal) sau a mea (dacă sunt pacient) sau la solicitarea medicului curant.
În situația în care în mod nejustificat nu voi respecta obligațiile asumate, inclusiv cea de a mă prezenta sistematic la controalele periodice stabilite prin protocolul terapeutic pentru fibroza chistică, obligații care mi-au fost comunicate de către medicul curant, acesta are dreptul de a mă exclcude (sau a exclude copilul meu) din acest program de tratament, așa cum este stipulat în protocolul terapeutic.
În cazul în care evoluția clinică este nefavorabilă sau riscurile prin efecte adverse depășesc beneficiile, medicul curant poate opta pentru întreruperea tratamentului cu Orkambi.
Sunt de acord să respect condițiile de includere în programul de tratament cu Orkambi.
Înainte de a începe tratamentul, mă voi prezenta împreună cu copilul meu la medicul curant în vederea instructajului efectuat de către medic și de către asistenta medicală privind modul de administrare.
După inițierea tratamentului, în termen de maxim 14 zile mă oblig să mă prezint cu toate documentele medicale la medicul din teritoriu care urmează a continua prescrierea tratamentului (medicii din specialitatea pediatrie, pneumologie pediatrică, pneumologie din teritoriu sau medicul meu de familie).
Pacient
Semnătura
Părinte/ Tutore legal
Semnătura
Medic curant
Semnătură
Data
(la 26-04-2024, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 298 cod (R07AX30): DCI LUMACAFTORUM + IVACAFTORUM a fost modificat de Punctul 8 din Anexa la ORDINUL nr. 2.402 din 24 aprilie 2024, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 391 din 26 aprilie 2024 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 299, cod (A05AA04): DCI ACID OBETICHOLICUM
Abrogat.
(la 08-01-2026, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 299 a fost abrogat de Punctul 11 din ANEXA din 17 decembrie 2025 la ORDINUL nr. 2.039/2.016/2025, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 6 din 8 ianuarie 2026 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 300 cod (A10AE56): DCI COMBINAȚII INSULINUM DEGLUDEC + LIRAGLUTIDUM
I. Indicație terapeutică
Combinația Insulinum Degludec + Liraglutidum este indicată la adulți, pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2 insuficient controlat, pentru a îmbunătăți controlul glicemic, ca adjuvant dietei și exercițiului fizic, în asociere cu alte medicamente utilizate pentru tratamentul diabetului zaharat.
II. Criterii de includere în tratamentul specific
În asociere cu metformină (când este tolerată și/sau nu este contraindicată), cu sau fără inhibitori ai cotransportorului de sodiu-glucoză 2 (SGLT2), pioglitazone sau sulfonilureice, insulină rapidă, pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2, la adulți, necontrolați sub terapia anterioară pentru a îmbunătăți controlul glicemic, pacienți cărora
● li s-a administrat anterior medicație antidiabetică orală;
● li s-a administrat anterior insulină și/sau agonist de receptor de GLP1, sub formă de injecții separate sau în combinație fixă, cu sau fără antidiabetice orale.
III. Tratament
Combinații Insulinum Degludec + Liraglutidum se administrează o dată pe zi prin injecție subcutanată,în trepte de doză. O treaptă de doză conține insulină degludec 1 unitate și liraglutid 0,036 mg. Stiloul injector (pen) preumplut poate administra între 1 și 50 de trepte de doză, în pași de o treaptă de doză. Doza maximă zilnică este de 50 de trepte de doză (insulină degludec 50 unități și liraglutid 1,8 mg).
Doza trebuie stabilită în mod individual, pe baza răspunsului clinic, și se ajustează treptat, în funcție de necesarul de insulină al pacientului. Doza de liraglutid este crescută sau scăzută odată cu doza de insulină degludec. Se administrează subcutanat, respectând același moment al zilei.
a) Doza inițială
La pacienții aflați pe terapie antidiabetică orală (Metformin, Pioglitazona, Sulfonilureice, Inhibitori de SGLT2) se inițiază și se titrează ținând cont de valoarea glicemiei bazale. Doza zilnică recomandată pentru inițierea tratamentului este de 10 unități (10 trepte de doză) urmată de ajustări individuale ale dozei.
● Se va titra doza de insulină degludec pentru atingerea obiectivelor glicemice.
● Se va avea în vedere riscul de hipoglicemie la cei tratați cu sulfonilureice. Se va întrerupe tratamentul cu inhibitori de DPP4 și analog de GLP1 atunci când se inițiază tratamentul cu Combinația Insulina Degludec + Liraglutidum.
Doza maximă zilnică de Xultophy este de 50 de trepte de doză (insulină degludec 50 unități și liraglutid 1,8 mg). Contorul de dozare de pe stiloul injector (pen) indică numărul de trepte de doză.
b) La pacienții aflați pe terapie cu insulină
Tratamentul cu insulină bazală, cu agonistul receptorului pentru peptidul 1 asemănător glucagonului (glucagon like peptide-1 (GLP-1)) sau cu inhibitor al DPP4, trebuie întrerupt înainte de inițierea administrării de Combinația Insulinum Degludec + Liraglutidum.
● Tratamentul cu o altă insulină bazală trebuie întrerupt înainte de începerea tratamentului cu Combinații Insulinum Degludec + Liraglutidum. La transferul de la orice alt tratament cu insulină care include o insulină bazală, doza inițială de Combinații Insulinum Degludec+Liraglutidum recomandată este de 16 trepte de doză (insulină degludec 16 unități și liraglutid 0,6 mg).
● Doza inițială de Combinație Insulinum Degludec + Liraglutidum se bazează pe tratamentul antidiabetic anterior și pe recomandarea de a nu depăși doza inițială recomandată pentru liraglutid de 0,6 mg.
c) La pacienții aflați pe terapie cu alte antidiabetice non-insulinice
● Combinația Insulinum Degludec + Liraglutidum se poate asocia la tratamentul antidiabetic oral existent. Dacă se asociază Combinația Insulinum Degludec + Liraglutidum la tratamentul cu sulfoniluree, trebuie luată în considerare scăderea dozei de sulfoniluree
● Tratamentul cu agoniști de receptor GLP-1 trebuie întrerupt înainte de începerea tratamentului cu Combinația Insulinum Degludec + Liraglutidum. În cazul schimbării de la agoniști de receptor GLP-1, doza inițială de Combinația Insulinum Degludec + Liraglutidum recomandată este de 16 trepte de doză (insulină degludec 16 unități și liraglutid 0,6 mg). În cazul schimbării de la un agonist de receptor GLP-1 cu durată lungă de acțiune (de exemplu o doză pe săptămână), acțiunea prelungită trebuie luată în considerare. Tratamentul cu Combinația Insulinum Degludec + Liraglutidum trebuie inițiat atunci când următoarea doză de agonist de receptor GLP-1 ar fi trebuit să fie administrată.
IV. Contraindicații
● Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.
V. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Vârstnici (cu vârsta > 65 ani)
Combinația Insulinum Degludec + Liraglutidum poate fi utilizată la pacienții vârstnici. Doza trebuie ajustată în mod individual, pe baza monitorizării glicemiei. La vârstnici, deteriorarea progresivă a funcției renale poate duce la scăderea constantă a necesarului de insulină. Experiența terapeutică cu Combinații Insulinum Degludec + Liraglutidum la pacienții cu vârsta ≥ 75 ani este limitată.
Insuficiență renală
Combinația Insulinum Degludec + Liraglutidum nu este recomandată la pacienții cu boală renală în stadiu terminal, deoarece nu există suficientă experiență terapeutică privind utilizarea liraglutid. La pacienții cu insuficiență renală, necesarul de insulină poate fi diminuat ca urmare a scăderii metabolizării insulinei. La pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă, care utilizează Combinații Insulinum Degludec + Liraglutidum pot fi necesare monitorizarea frecventă a glicemiei și ajustarea dozei.
Insuficiență hepatică
La pacienții cu insuficiență hepatică, necesarul de insulină poate fi diminuat, din cauza capacității diminuate de gluconeogeneză și scăderii metabolizării insulinei. La pacienții cu insuficiență hepatică, pot fi necesare monitorizarea frecventă a glicemiei și ajustarea dozei de Combinație Insulinum Degludec + Liraglutidum. Nu se recomandă folosirea la pacienții cu insuficiență hepatică severă (scor Child Pugh > 9).
Copii și adolescenți
La copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost efectuate studii cu Combinația Insulinum Degludec + Liraglutidum.
Sarcina
Atunci când pacienta intenționează să rămână gravidă, precum și în timpul sarcinii, nu se recomandă administrarea Combinației Insulinum Degludec + Liraglutidum.
Alăptarea
Acest medicament nu trebuie utilizat în timpul alăptării.
Hipoglicemie
Hipoglicemia a fost reacția adversă raportată cel mai frecvent în timpul tratamentului cu Combinația Insulinum Degludec + Liraglutidum.
Hipoglicemia poate apărea dacă doza de Combinație Insulinum Degludec + Liraglutidum este mai mare decât este necesar. Factorii care cresc susceptibilitatea la hipoglicemie impun monitorizarea deosebit de atentă și pot necesita ajustarea dozei. Acești factori includ: - schimbarea zonei de injectare - îmbunătățirea sensibilității la insulină (de exemplu prin îndepărtarea factorilor de stres) - activitate fizică neobișnuită, crescută sau prelungită - afecțiuni intercurente (de exemplu vărsături, diaree) - consum neadecvat de alimente - omiterea unor mese - consum de alcool etilic - anumite afecțiuni endocrine decompensate (de exemplu în hipotiroidism și în insuficiența glandei hipofizare anterioare sau adrenocorticale) - tratament concomitent cu anumite alte medicamente ca sulfonilureicele. Doza de Combinație Insulinum Degludec + Liraglutidum trebuie stabilită în mod individual, pe baza răspunsului clinic, și se ajustează treptat, în funcție de necesarul de insulină al pacientului.
Pancreatită acută
Utilizarea agoniștilor receptorilor pentru peptidul-1 asemănător glucagonului (glucagon like peptide 1 GLP-1) a fost asociată cu un risc de apariție a pancreatitei acute. Pacienții trebuie informați despre simptomele caracteristice ale pancreatitei acute: durere abdominală severă, persistentă. În cazul în care este suspectată pancreatită, trebuie întrerupt tratamentul cu Combinația Insulinum Degludec + Liraglutidum; dacă se confirmă diagnosticul de pancreatită acută, nu trebuie reînceput tratamentul. Este necesară prudență la pacienții cu antecedente de pancreatită.
Afecțiuni gastro-intestinale severe
Utilizarea agoniștilor receptorilor GLP-1 se poate asocia cu reacții adverse gastro-intestinale. Combinația Insulinum Degludec + Liraglutidum nu a fost studiat la pacienții cu afecțiuni gastro- intestinale severe, inclusiv gastropareză severă și, prin urmare, nu este recomandată utilizarea la această grupă de pacienți.
Medicamente administrate concomitent
Întârzierea golirii gastrice, determinată de liraglutid, poate reduce viteza de absorbție a medicamentelor administrate pe cale orală. Combinația Insulinum Degludec + Liraglutidum trebuie utilizată cu precauție la pacienții tratați cu medicamente administrate pe cale orală care necesită o absorbție gastro-intestinală rapidă.
Deshidratare
Pacienții tratați cu Combinația Insulinum Degludec + Liraglutidum trebuie sfătuiți cu privire la riscul potențial de deshidratare, ca urmare a reacțiilor adverse gastro-intestinale și trebuie luate măsuri de precauție pentru a se evita depleția de lichide.
Reacții la nivelul locului de injectare
Anumiți pacienți (1,7%) care urmează terapie care conține insulină, inclusiv Combinația Insulinum Degludec + Liraglutidum, au prezentat eritem, edem local și prurit la locul injectării. Este necesară evaluarea pentru decizia de schimbare a terapiei.
Pacienții cu diabet zaharat tip 1 sau pentru tratamentul cetoacidozei
VI. Criterii de evaluare a eficacității terapeutice
Pacientul va fi monitorizat de către medicul prescriptor, în funcție de fiecare caz în parte, clinic: toleranța individuală, semne și simptome de reacție alergică, evaluarea funcției renale, gastrointestinale sau alte evaluări clinico-biochimice, acolo unde situația clinică o impune; paraclinic prin determinarea valorii glicemiei bazale și postprandiale în funcție de fiecare caz în parte și evaluarea HbA1c, la inițierea tratamentului, și ulterior periodic.
VII. Criterii pentru întreruperea tratamentului
Decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu Combinației Insulinum Degludec + Liraglutidum va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către medicul diabetolog sau medicul cu competență/atestat în diabet, la fiecare caz în parte.
VIII. Prescriptori
Inițierea, continuarea și monitorizarea se face de către medicii diabetologi sau de către medicii cu competență/atestat în diabet conform prevederilor legale în vigoare.
(la 28-09-2023, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 300 a fost modificat de Punctul 8 din ANEXA la ORDINUL nr. 3.241 din 20 septembrie 2023, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 873 din 28 septembrie 2023 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 301 cod (A10AD06): DCI COMBINAȚII INSULINUM DEGLUDEC + INSULINUM ASPART
I. Indicație terapeutică
Combinația Insulinum Degludec + Insulinum Aspart este indicată pentru tratamentul diabetului zaharat la adulți, adolescenți și copii de la vârsta de 2 ani.
II. Criterii de includere/excludere în tratamentul specific
1. Criterii de includere în tratament
● Pacienți cu orice formă de diabet zaharat, cu vârsta peste 2 ani, la care este necesară inițierea tratamentului cu insulină sau schimbarea schemei anterioare de insulină în vederea obținerii controlului glicemic.
2. Criterii de excludere
● Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.
III. Tratament
Combinația Insulinum Degludec + Insulinum Aspart este un produs pe bază de insulină solubilă, format din insulină degludec bazală și insulină aspart, prandială, cu acțiune rapidă. 1 ml de soluție conține insulină degludec/insulină aspart* 100 unități în raport 70/30 (echivalentul a 2,56 mg insulină degludec și 1,05 mg insulină aspart).
Potența Combinației Insulinum Degludec + Insulinum Aspart este exprimată în unități. O (1) unitate din această insulină corespunde la 1 unitate internațională de insulină umană, 1 unitate de insulină glargin, 1 unitate de insulină detemir sau 1 unitate de insulină aspart bifazică.
Combinația Insulinum Degludec + Insulinum Aspart trebuie administrată în doze conform nevoilor individuale ale pacienților. Se recomandă ca ajustările de doze să se bazeze pe măsurătorile glicemiei efectuate în condiții de repaus alimentar. Poate fi necesară ajustarea dozei în cazul în care pacienții depun efort fizic crescut, își schimbă dieta uzuală sau în timpul bolilor concomitente.
Pacienții cu diabet zaharat de tip 2
Combinația Insulinum Degludec + Insulinum Aspart poate fi administrată o dată sau de două ori pe zi la mesele principale, în monoterapie, în combinație cu medicamente antidiabetice orale, precum și în combinație cu insulină bolus. Atunci când se utilizează Combinația Insulinum Degludec + Insulinum Aspart o dată pe zi, trebuie luată în considerare schimbarea la de două ori pe zi, atunci când sunt necesare doze mai mari, spre exemplu, pentru a evita hipoglicemia.
Doza se împarte conform nevoilor individuale ale pacienților și se administrează împreună cu mesele principale.
Pacienții cu diabet zaharat de tip 1
Combinația Insulinum Degludec + Insulinum Aspart poate fi administrată o dată pe zi în timpul mesei în asociere cu insuline cu acțiune scurtă/rapidă pentru mesele rămase.
Flexibilitate în alegerea momentului de administrare a dozei
Combinația Insulinum Degludec + Insulinum Aspart permite flexibilitate în ceea ce privește ora de administrare a insulinei, atâta timp cât este administrat la masa (mesele) principală(e).
a) Doza inițială
Pacienți cu diabet zaharat de tip 2
Doza totală zilnică recomandată pentru începerea tratamentului cu Combinația Insulinum Degludec + Insulinum Aspart este de 10 unități la mese, urmate de ajustări individuale ale dozei.
Pacienți cu diabet zaharat de tip 1
Doza zilnică recomandată pentru începerea tratamentului cu Combinația Insulinum Degludec + Insulinum Aspart este de 60 - 70% din necesarul total zilnic de insulină.
Acest medicament trebuie utilizat o dată pe zi, la masă în combinație cu insulină cu acțiune scurtă/rapidă la mesele rămase, urmate de ajustări individuale ale dozei.
b) La pacienții aflați pe terapie cu insulină
Se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei în timpul trecerii și în săptămânile următoare. Trebuie ajustate dozele și momentul administrării insulinelor asociate cu acțiune rapidă sau cu durată scurtă de acțiune sau alte tratamente antidiabetice concomitente.
Pacienți cu diabet zaharat de tip 2
● Pacienții tratați cu insulină bazală sau premixată administrată o dată pe zi, pot trece, la administrarea de Combinație Insulinum Degludec + Insulinum Aspart o dată sau de două ori pe zi, în raport 1:1 al unităților, prin administrarea unei doze totale de insulină identică cu cea a insulinei anterioare.
● Pacienții tratați cu insulină bazală sau premixată, administrată de mai multe ori pe zi, pot trece, la tratamentul cu Combinația Insulinum Degludec + Insulinum Aspart, cu administrare o dată sau de două ori pe zi, în raport 1:1 al unităților, prin administrarea unei doze totale de insulină identică cu cea a insulinei anterioare.
● Pacienții care trec de la tratamentul cu insulină bazală/bolus la tratamentul cu Combinația Insulinum Degludec + Insulinum Aspart trebuie să-și ajusteze doza în funcție de necesitățile individuale. În general, pacienții încep tratamentul cu același număr de unități folosit pentru insulina bazală.
Pacienți cu diabet zaharat de tip 1
Doza recomandată pentru inițierea tratamentului cu Combinația Insulinum Degludec + Insulinum Aspart este de 60 - 70% din necesarul total zilnic de insulină, în combinație cu insuline cu acțiune scurtă/rapidă administrate la celelalte mese, urmată de ajustări individuale ale dozei.
V. Contraindicații
● Hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipienții
V. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Vârstnici (cu vârsta > 65 ani)
Combinația Insulinum Degludec + Insulinum Aspart poate fi utilizat la vârstnici. Monitorizarea glicemiei trebuie intensificată și doza ajustată în funcție de necesitățile individuale.
Insuficiență renală și hepatică
Combinația Insulinum Degludec + Insulinum Aspart poate fi utilizată la pacienții cu insuficiență renală sau hepatică. Monitorizarea glicemiei trebuie intensificată și doza ajustată în funcție de necesitățile individuale
Copii și adolescenți
Nu există experiență clinică privind utilizarea Combinației Insulinum Degludec + Insulinum Aspart la copii cu vârsta sub 2 ani. Acest medicament poate fi utilizat la adolescenți și copii de la vârsta de 2 ani. Când se face trecerea de la o altă schemă de tratament cu insulină la Combinația Insulinum Degludec + Insulinum Aspart, trebuie avută în vedere scăderea dozei de insulină totale în funcție de pacient, pentru a scădea la minim riscul de hipoglicemie.
Combinația Insulinum Degludec + Insulinum Aspart trebuie utilizată cu precauție la copii în vârsta între 2 - 5 ani pentru că datele provenite din studiul clinic indică faptul că ar putea exista un risc mai mare de hipoglicemie severă la copiii din această grupă de vârstă.
Sarcina
Nu există experiență clinică adecvată în ceea ce privește utilizarea Combinației Insulinum Degludec + Insulinum Aspart la femeile gravide.
Alăptarea
Nu există experiență clinică în ceea ce privește utilizarea Combinației Insulinum Degludec + Insulinum Aspart în perioada de alăptare.
Hipoglicemie
Hipoglicemia a fost reacția adversă raportată cel mai frecvent în timpul tratamentului cu Combinația Insulinum Degludec + Insulinum Aspart.
Hipoglicemia poate apărea dacă doza de Combinație Insulinum Degludec + Insulinum Aspart este mai mare decât este necesar. Combinația Insulinum Degludec + Insulinum Aspart poate fi asociată cu o incidență mai mare a hipoglicemiei severe comparativ cu schema bazal-bolus la copii și adolescenți, în special la copiii cu vârste între 2 și 5 ani. Factorii care cresc susceptibilitatea la hipoglicemie impun monitorizarea deosebit de atentă și pot necesita ajustarea dozei. Acești factori includ: - schimbarea zonei de injectare - îmbunătățirea sensibilității la insulină (de exemplu prin îndepărtarea factorilor de stres) - activitate fizică neobișnuită, crescută sau prelungită - afecțiuni intercurente (de exemplu vărsături, diaree) - consum neadecvat de alimente - omiterea unor mese - consum de alcool etilic - anumite afecțiuni endocrine decompensate (de exemplu în hipotiroidism și în insuficiența glandei hipofizare anterioare sau adrenocorticale) - tratament concomitent cu anumite alte medicamente ca sulfonilureicele. Doza de Combinație Insulinum Degludec + Insulinum Aspart trebuie stabilită în mod individual, pe baza răspunsului clinic, și se ajustează treptat, în funcție de necesarul de insulină al pacientului.
Hiperglicemie
Folosirea unor doze inadecvate și/sau întreruperea tratamentului cu Combinația Insulinum Degludec + Insulinum Aspart la pacienții care necesită administrarea de insulină pot cauza hiperglicemie și, potențial, cetoacidoză diabetică. Afecțiunile concomitente, în special infecțiile, pot conduce la hiperglicemie și, prin urmare, la un necesar crescut de insulină.
Reacții la nivelul locului de injectare.
La pacienții tratați cu Combinația Insulinum Degludec + Insulinum Aspart au apărut reacții la nivelul locului de administrare (incluzând hematom la locul de injectare, durere, hemoragie, eritem, noduli, umflătură, decolorare, prurit, căldură locală și tumefiere la nivelul locului de administrare). De obicei, aceste reacții sunt ușoare și tranzitorii și dispar în mod normal în timpul tratamentului care va fi continuat.
VI. Criterii de evaluare a eficacității terapeutice
Pacientul va fi monitorizat de către medicul prescriptor, în funcție de fiecare caz în parte, clinic: toleranța individuală, semne și simptome de reacție alergică, evaluarea funcției renale, sau alte evaluări clinico-biochimice, acolo unde situația clinică o impune; paraclinic prin determinarea valorii glicemiei bazale și postprandiale în funcție de fiecare caz în parte și evaluarea HbAlc, la inițierea tratamentului, și ulterior periodic.
VII. Criterii pentru întreruperea tratamentului
Decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu Combinația Insulinum Degludec + Insulinum Aspart va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către medicul specialist sau medicul cu competență/atestat în diabet, la fiecare caz în parte.
VIII. Prescriptori
Inițierea, continuarea și monitorizarea se face de către medicii diabetologi sau de către medicii cu competență în diabet conform prevederilor legale în vigoare.
(la 26-04-2022, Actul a fost completat de Punctul 13, ANEXA la ORDINUL nr. 1.206 din 19 aprilie 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 397 din 26 aprilie 2022 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 302 cod (A10BD20): DCI COMBINAȚII EMPAGLIFLOZINUM + METFORMINUM
I. Indicația terapeutică
Combinația Empagliflozinum + Metforminum (5 mg/1000 mg și 12,5 mg/1000 mg) este indicată în tratamentul adulților cu diabet zaharat de tip 2, ca terapie adăugată la dietă și exercițiu fizic la pacienți controlați insuficient cu terapiile anterioare, inclusiv cu insulină.
II. Criterii de includere/excludere
1. Criterii de includere în tratament
● pacienți controlați insuficient numai cu doza maximă tolerată de metformină;
● în asociere cu alte medicamente pentru tratamentul diabetului zaharat, la pacienți controlați insuficient cu metformină și aceste medicamente;
● pacienți cărora li s-a administrat deja o asociere de empagliflozin și metformină sub formă de comprimate separate.
2. Criterii de excludere
● pacienți cu diabet zaharat de tip 1.
● hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți;
● orice tip de acidoză metabolică acută (de exemplu acidoză lactică, cetoacidoză diabetică);
● insuficiență renală severă (RFGe < 30 ml/min/1,73 mp);
● afecțiuni acute cu risc posibil de alterare a funcției renale, cum sunt: deshidratare, infecție severă, șoc;
● afecțiuni care pot provoca hipoxie tisulară (în special afecțiune acută sau agravarea unei afecțiuni cronice), cum sunt: insuficiență cardiacă decompensată, insuficiență respiratorie, șoc;
● insuficiență hepatică, intoxicație etanolică acută, alcoolism.
III. Tratament
Mod de administrare
Combinația Empagliflozinum + Metforminum trebuie administrat de două ori pe zi, împreună cu alimente. Toți pacienții trebuie să își continue regimul dietetic sau dieta hipocalorică cu o distribuție adecvată a aportului de carbohidrați pe parcursul zilei.
Doze
a) Adulți cu funcție renală normală (RFGe ≥ 90 ml/min/1,73 mp)
Doza recomandată este de un comprimat de două ori pe zi. Dozele trebuie individualizate în funcție de schema terapeutică actuală a pacientului, eficacitate și tolerabilitate în condițiile administrării dozei zilnice recomandate de empagliflozin 10 mg sau 25 mg, fără a se depăși doza zilnică maximă recomandată de metformină.
b) La pacienți controlați insuficient cu metformină (fie în monoterapie, fie în asociere cu alte medicamente pentru tratamentul diabetului zaharat)
La pacienții controlați insuficient cu metformină în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente pentru tratamentul diabetului zaharat, doza inițială recomandată de combinația Empagliflozinum + Metforminum trebuie să asigure o doză de empagliflozin de 5 mg de două ori pe zi (doză zilnică 10 mg) și o doză de metformină similară dozei deja administrate. La pacienții care tolerează o doză zilnică totală de empagliflozin 10 mg și care necesită un control glicemic mai strict, doza poate fi crescută până la o doză zilnică totală de empagliflozin 25 mg.
Când combinația Empagliflozinum + Metforminum este utilizat în asociere cu o sulfoniluree și/sau cu insulină, poate fi necesară o doză mai mică de sulfoniluree și/sau de insulină, pentru a reduce riscul de hipoglicemie.
c) Pentru pacienții care trec de la administrarea de comprimate separate de empagliflozin și metformină
Pacienților care trec de la tratamentul cu comprimate separate de empagliflozin (doză zilnică totală de 10 mg sau 25 mg) și metformină la terapia combinată Empagliflozinum + Metforminum trebuie să li se administreze aceeași doză zilnică de empagliflozin și metformină care a fost utilizată anterior sau doza de metformină cea mai apropiată din punct de vedere terapeutic.
Grupe speciale de pacienți
Insuficiență renală
Eficacitatea în ceea ce privește controlul glicemic a empagliflozinului este dependentă de funcția renală. Pentru reducerea riscului cardiovascular în cazul utilizării ca tratament adăugat la terapia standard, trebuie utilizată o doză de empagliflozin 10 mg pe zi la pacienții care prezintă RFGe sub 60 ml/minut și 1,73 mp. Întrucât eficacitatea în ceea ce privește reducerea glicemiei a empagliflozinului este scăzută la pacienții cu insuficiență renală moderată și probabil absentă la pacienții cu insuficiență renală severă, în cazul în care este necesar un control glicemic suplimentar, trebuie avută în vedere adăugarea altor medicamente antihiperglicemice.
Dozele pentru pacienții cu insuficiență renală
RFGe
[ml/min/1,73 mp] sau ClCr [ml/minut]
Metformină
Empagliflozin
≥ 60
Doza maximă zilnică este de 3000 mg. Poate fi avută în vedere reducerea dozei în asociere cu diminuarea funcției renale.
Se inițiază tratamentul cu doza de 10 mg. La pacienții care tolerează doza de 10 mg și care necesită control glicemic suplimentar, doza poate fi crescută la 25 mg.
45 până la < 60
Doza maximă zilnică este de 2000 mg. Doza inițială este de cel mult jumătate din doza maximă.
Se inițiază tratamentul cu doza de 10 mg.*a) Se continuă cu doza de 10 mg la pacienții care iau deja empagliflozin.
30 până la < 45
Doza maximă zilnică este de 1000 mg. Doza inițială este de cel mult jumătate din doza maximă.
Se inițiază tratamentul cu doza de 10 mg. *a) Se continuă cu doza de 10 mg la pacienții care iau deja empagliflozin. *a)
< 30
Metformina este contraindicată.
Empagliflozin nu este recomandat.
*a) Pacienți cu diabet zaharat de tip 2 și boală cardiovasculară diagnosticată.
RFGe trebuie evaluată înainte de inițierea tratamentului și cel puțin anual după aceea. La pacienții cu risc crescut de evoluție ulterioară a insuficienței renale și la vârstnici, funcția renală trebuie evaluată mai frecvent, de exemplu o dată la 3 - 6 luni sau înainte de începerea tratamentului concomitent cu orice alt medicament care poate avea impact negativ asupra funcției renale.
Dacă nu este disponibilă o concentrație adecvată de Empagliflozinum + Metforminum, în locul combinației în doză fixă trebuie utilizate monocomponentele individuale.
IV. Contraindicații
● Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți;
● Orice tip de acidoză metabolică acută (de exemplu acidoză lactică, cetoacidoză diabetică);
● Insuficiență renală severă (RFGe < 30 ml/min/1,73 mp);
● Afecțiuni acute cu risc posibil de alterare a funcției renale, cum sunt: deshidratare, infecție severă, șoc;
● Afecțiuni care pot provoca hipoxie tisulară (în special afecțiune acută sau agravarea unei afecțiuni cronice), cum sunt: insuficiență cardiacă decompensată, insuficiență respiratorie, șoc;
● Insuficiență hepatică, intoxicație etanolică acută, alcoolism.
V. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Acidoză lactică
În caz de deshidratare (diaree severă sau vărsături, febră sau aport redus de lichide), administrarea Combinației Empagliflozinum + Metforminum trebuie întreruptă temporar și se recomandă contactarea medicului.
Cetoacidoză diabetică (CAD)
Pacienții trebuie evaluați imediat pentru cetoacidoză dacă prezintă simptome specifice CAD, indiferent de concentrația glucozei în sânge. La pacienții la care se suspectează sau este diagnosticată prezența CAD, tratamentul cu empagliflozin trebuie întrerupt imediat.
Intervenții chirurgicale majore sau afecțiuni medicale acute grave
Tratamentul trebuie întrerupt la pacienții care au fost spitalizați pentru intervenții chirurgicale majore sau afecțiuni medicale acute grave. La acești pacienți se recomandă monitorizarea cetonelor. Tratamentul cu empagliflozin poate fi reînceput când valorile cetonelor s-au normalizat și starea pacientului a fost stabilizată.
Administrarea de substanțe de contrast iodate
Administrarea metforminei/combinației cu metformină trebuie întreruptă înainte de procedura de imagistică cu substanțe de contrast iodate sau la momentul acesteia și nu trebuie reluată decât la cel puțin 48 ore după procedură, cu condiția ca funcția renală să fi fost reevaluată și să se fi constatat că este stabilă.
Funcția cardiacă
La pacienții cu insuficiență cardiacă cronică stabilă, combinația Empagliflozinum + Metforminum poate fi utilizat cu condiția monitorizării regulate a funcției cardiace și funcției renale. În cazul pacienților cu insuficiență cardiacă acută și instabilă, Synjardy este contraindicat din cauza componentei metformină.
Risc de depleție volemică
Se impune prudență la pacienții la care o scădere a tensiunii arteriale indusă de empagliflozin ar putea prezenta un risc, cum sunt pacienții cu boală cardiovasculară cunoscută, pacienții cu tratament antihipertensiv (mai ales cu diuretice de ansă) și antecedente de hipotensiune arterială și pacienții cu vârsta de 75 ani și peste.
În cazul în care pacienții cărora li se administrează, combinația Empagliflozinum + Metforminum și prezintă afecțiuni care pot duce la pierderi de lichide (de exemplu tulburări gastro-intestinale), se recomandă monitorizarea atentă a volemiei și a electroliților. Până la corectarea pierderii de lichide, se va avea în vedere întreruperea temporară a tratamentului cu combinația Empagliflozinum + Metforminum.
Infecții ale căilor urinare
Excreția urinară a glucozei se poate asocia cu un risc crescut de infecții ale tractului urinar; de aceea, întreruperea temporară a tratamentului trebuie luată în considerare atunci când se tratează pielonefrita sau urosepsisul.
Fasceită necrozantă care afectează perineul (gangrena Fournier)
În cazul în care există suspiciunea de gangrenă Fournier, se va întrerupe administrarea combinației Empagliflozinum + Metforminum și se va institui imediat tratament (inclusiv antibiotice și debridare chirurgicală).
Vârstnici
Din cauza mecanismului de acțiune, scăderea funcției renale va determina o scădere a eficacității empagliflozinului asupra glicemiei; la pacienții vârstnici combinația Empagliflozinum + Metforminum trebuie utilizată cu precauție.
Sarcina
Atunci când pacienta intenționează să rămână gravidă, precum și în timpul sarcinii, nu se recomandă administrarea combinației Empagliflozinum + Metforminum.
Alăptarea
Acest medicament nu trebuie utilizat în timpul alăptării.
Copii și adolescenți
Siguranța și eficacitatea combinației Empagliflozinum + Metforminum la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 0 și 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.
VI. Monitorizarea tratamentului/criterii de evaluare a eficacității terapeutice– de către medicul specialist diabetolog sau medicul cu competență/atestat în diabet, în funcție de fiecare caz în parte, pe baza unor parametri clinici și paraclinici;– clinic: toleranță individuală, semne/simptome de reacție alergică - paraclinic: parametrii de echilibru metabolic (glicemie bazală și postprandială în funcție de fiecare caz în parte), HbA_1c la inițierea tratamentului și ulterior periodic, parametrii funcției renale înainte de inițierea tratamentului și periodic ulterior.
VII. Criterii pentru întreruperea tratamentului
Decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu Empagliflozinum + Metforminum va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către medicul specialist sau medicul cu competență/atestat în diabet, la fiecare caz în parte.
VIII. Prescriptori
Inițierea se face de către medicii diabetologi, alți medici specialiști cu competența în diabet în baza protocolului terapeutic și al ghidului în vigoare, iar continuarea se poate face și de către medicii desemnați conform prevederilor legale în vigoare sau medicii de familie, în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală.
(la 26-04-2022, Actul a fost completat de Punctul 14, ANEXA la ORDINUL nr. 1.206 din 19 aprilie 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 397 din 26 aprilie 2022 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 303 cod (A10BD24): DCI COMBINAȚII ERTUGLIFLOZINUM + SITAGLIPTINUM
I. Indicația terapeutică
Combinația Ertugliflozin + Sitagliptin (5 mg/100 mg și 15 mg/100 mg) este indicată la adulți cu vârsta de 18 ani și peste, diagnosticați cu diabet zaharat de tip 2, ca adjuvant la dietă și exercițiu fizic, pentru îmbunătățirea controlului glicemic, atunci când utilizarea metforminului și a sitagliptinei nu asigură un control glicemic adecvat.
Combinația Ertugliflozin + Sitagliptin (5 mg/100 mg și 15 mg/100 mg) este indicată la adulți cu vârsta de 18 ani și peste, diagnosticați cu diabet zaharat de tip 2, ca adjuvant la dietă și exercițiu fizic, pentru îmbunătățirea controlului glicemic
● atunci când utilizarea metforminului și/sau a unei sulfoniluree (SU) și a uneia dintre substanțele active ale Steglujan nu asigură un control glicemic adecvat.
● la pacienții care sunt deja sub tratament cu asocierea dintre ertugliflozin și sitagliptin, sub formă de comprimate separate
II. Criterii de includere/excludere
1. Criterii de includere în tratament
● La adulți cu vârsta de 18 ani și peste, diagnosticați cu diabet zaharat de tip 2, ca adjuvant la dietă și exercițiu fizic, pentru îmbunătățirea controlului glicemic: atunci când utilizarea metforminului și a sitagliptinei nu asigură un control glicemic adecvat
2. Criterii de excludere
● Pacienți cu diabet zaharat de tip 1
● Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți
● Orice tip de acidoză metabolică acută (de exemplu acidoză lactică, cetoacidoză diabetică)
● Boală cronică de rinichi (RFGe < 45 ml/min/1,73 mp), dializă
● Afecțiuni acute medico-chirurgicale: deshidratare, infecție severă, șoc
● Pancreatită acută
● Insuficiență hepatică severă
● Sarcină, alăptare
● Copii, adolescenți
III. Tratament
Doza recomandată pentru inițierea tratamentului combinației ertugliflozin cu sitagliptin este de 5 mg/100 mg o dată pe zi. La pacienții care tolerează doza de inițiere, aceasta poate fi crescută pentru combinația ertugliflozin 15 mg/sitagliptin 100 mg, o dată pe zi, dacă este necesar un control glicemic suplimentar. La inițierea combinației ertugliflozin cu sitagliptin se va întrerupe administrarea separată a ertugliflozinei și/sau a sitagliptinei.
La pacienții cu depleție volemică se recomandă corectarea acestei afecțiuni înainte de inițierea tratamentului cu combinația ertugliflozin + sitagliptin.
În cazul în care este omisă o doză, aceasta trebuie administrată imediat după ce pacientul își amintește. Pacienții nu trebuie să utilizeze două doze din combinația ertugliflozin + sitagliptin în aceeași zi.
Mod de administrare
Combinația Ertugliflozin + Sitagliptin trebuie administrată oral o dată pe zi dimineața, cu sau fără alimente, indiferent de concentrația recomandată.
IV. Contraindicații
Hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipienții produsului.
V. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Pancreatită acută
Utilizarea inhibitorilor dipeptidil peptidazei-4 (DPP-4) a fost asociată cu riscul de a dezvolta pancreatită acută. Pacienții trebuie informați despre simptomul caracteristic al pancreatitei acute: durere abdominală severă, persistentă. Dacă se suspectează pancreatita, administrarea Combinației Ertrugliflozinum + Sitagliptinum și alte medicamente posibil implicate trebuie întreruptă; dacă pancreatita acută este confirmată, tratamentul cu Combinația Ertrugliflozinum + Sitagliptinum nu trebuie reluat. Se recomandă prudență la pacienții cu antecedente de pancreatită.
Hipotensiune arterială/Depleție volemică
Ertugliflozin determină diureză osmotică, ceea ce este posibil să genereze depleție volemică intravasculară. Este posibil ca după inițierea tratamentului cu Combinația Ertrugliflozinum + Sitagliptinum să apară hipotensiune arterială simptomatică, în special la pacienții cu disfuncție renală (valori ale RFGe sub 60 ml/min/1,73 mp sau ClCr sub 60 ml/min), la pacienții vârstnici (≥ 65 ani), la pacienții care utilizează diuretice sau la pacienții aflați sub tratament cu medicamente antihipertensive cu antecedente de hipotensiune arterială. Înainte de inițierea tratamentului cu Combinația Ertrugliflozinum + Sitagliptinum, trebuie evaluat statusul volemic și corectat, dacă este cazul. După inițierea tratamentului este necesară monitorizarea semnelor și simptomelor. În cazul unor afecțiuni care pot determina pierdere de lichide (de exemplu, boli gastrointestinale), se recomandă monitorizarea atentă a statusului volemic.
Cetoacidoză diabetică
În studiile clinice și studiile efectuate după punerea pe piață, la pacienții tratați cu inhibitori ai co-transportorului 2 pentru sodiu-glucoză, incluzând ertugliflozin, au fost raportate cazuri rare de cetoacidoză diabetică (CAD), incluzând cazuri potențial letale și letale. Nu se cunoaște dacă cetoacidoza diabetică este mai probabil să apară la administrarea unor doze mai mari de ertugliflozin. Riscul de cetoacidoză diabetică trebuie avut în vedere în caz de simptome nespecifice, cum sunt greața, vărsăturile, anorexia, durerile abdominale, setea excesivă, dispneea, confuzia, fatigabilitatea neobișnuită sau somnolența. Pacienții trebuie evaluați imediat pentru cetoacidoză dacă apar aceste simptome, indiferent de valoarea glicemiei. La pacienții cu cetoacidoză diabetică suspectată sau diagnosticată, tratamentul cu Combinația Ertrugliflozinum + Sitagliptinum trebuie întrerupt imediat.
Înainte de inițierea tratamentului cu Combinația Ertrugliflozinum + Sitagliptinum, trebuie avuți în vedere factorii predispozanți pentru cetoacidoză din antecedentele pacientului. Pacienții care pot avea un risc crescut de cetoacidoză diabetică includ pacienții cu rezervă scăzută de celule beta funcționale (de exemplu, pacienți cu diabet zaharat de tip 2 care prezintă concentrații scăzute ale peptidului C sau diabet latent de cauză autoimună la adulți (DLAI) sau pacienții cu antecedente de pancreatită), pacienții cu afecțiuni care determină un aport alimentar limitat sau deshidratare severă, pacienții cărora li se reduc dozele de insulină și pacienții cu necesități crescute de insulină ca urmare a afecțiunilor medicale acute, a intervențiilor chirurgicale sau a abuzului de alcool. Inhibitorii SGLT2 trebuie utilizați cu prudență la acești pacienți. Reluarea tratamentului cu un inhibitor al SGLT2 la pacienții cu cetoacidoză anterioară apărută pe parcursul tratamentului cu inhibitori ai SGLT2 nu este recomandată, cu excepția cazului în care se identifică un alt factor declanșator clar și se rezolvă.
Intervenții chirurgicale majore sau afecțiuni medicale acute grave
Tratamentul trebuie întrerupt la pacienții spitalizați pentru intervenții chirurgicale majore sau afecțiuni medicale acute grave. La acești pacienți se recomandă monitorizarea cetonelor. Tratamentul poate fi reînceput când valorile cetonelor s-au normalizat și starea pacientului a fost stabilizată.
Amputații la nivelul membrelor inferioare.
În studiile clinice de lungă durată efectuate la pacienți cu diabet zaharat de tip 2, cu inhibitori ai SGLT2, a fost observată o creștere a numărului de cazuri de amputație la nivelul membrelor inferioare (în special la nivelul halucelui). Nu se cunoaște dacă acesta este un efect de clasă. Este important ca pacienții cu diabet zaharat să fie sfătuiți cu privire la îngrijirea preventivă de rutină a piciorului.
Insuficiență renală
Tratamentul nu trebuie inițiat la pacienții cu valori ale RFGe sub 45 ml/min/1,73 mp sau ClCr sub 45 ml/min. Tratamentul trebuie întrerupt în cazul persistenței unor valori ale RFGe sub 45 ml/min/1,73 mp sau persistenței ClCr sub 45 ml/min, ca urmare a diminuării eficacității.
Infecții genitale micotice
Tratamentul cu ertugliflozin determină creșterea riscului de infecții genitale micotice. În studiile clinice efectuate cu inhibitori de SGLT2, la pacienții cu antecedente de infecții genitale micotice și pacienții de sex masculin necircumciși au apărut, cu o probabilitate mai mare, infecții genitale micotice. Pacienții trebuie monitorizați și tratați corespunzător.
Infecții ale tractului urinar
Excreția glucozei în urină poate fi asociată cu un risc crescut de infecții ale tractului urinar. În cazul tratării pielonefritei sau sepsisului de la nivelul tractului urinar trebuie luată în considerare întreruperea temporară a administrării ertugliflozin.
Fasceită necrozantă care afectează perineul (gangrena Fournier), un eveniment rar, însă grav, care poate pune viața în pericol și care necesită intervenție chirurgicală urgentă și tratament cu antibiotice. Pacienții trebuie sfătuiți să solicite asistență medicală în cazul în care se confruntă cu o combinație de simptome cum ar fi durere, sensibilitate, eritem sau tumefiere în zona genitală sau perineală, cu febră sau stare generală de rău. În cazul în care există suspiciunea de gangrenă Fournier, se va întrerupe administrarea și se va institui imediat tratament (inclusiv antibiotice și debridare chirurgicală).
Reacții de hipersensibilitate: anafilaxie, angioedem și afecțiuni cutanate exfoliative, inclusiv sindromul Stevens-Johnson. În cazul în care este suspectată o reacție de hipersensibilitate, tratamentul trebuie întrerupt.
Pemfigoid bulos
În cazul în care este suspectată apariția acestuia, administrarea trebuie întreruptă.
Pacienți vârstnici cu vârsta de 65 ani și peste tratați cu ertugliflozin au prezentat o incidență mai mare a reacțiilor adverse asociate cu depleția volemică, în comparație cu pacienții mai tineri.
Copii și adolescenți
Siguranța și eficacitatea la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.
Sarcina, Alăptarea
Nu trebuie utilizat
VI. Monitorizarea tratamentului/criterii de evaluare a eficacității terapeutice
Pacientul va fi monitorizat de către medicul prescriptor, în funcție de fiecare caz în parte, clinic: toleranța individuală, semne și simptome de reacție alergică, evaluarea funcției renale, gastrointestinale sau alte evaluări clinico-biochimice, acolo unde situația clinică o impune; paraclinic prin determinarea valorii glicemiei bazale și postprandiale în funcție de fiecare caz în parte și evaluarea HbA1c, la inițierea tratamentului, și ulterior periodic.
Monitorizarea funcției renale este recomandată după cum urmează:– Înainte de inițierea tratamentului cu Combinația Ertrugliflozinum + Sitagliptinum și periodic pe parcursul tratamentului– Mai frecvent la pacienții cu valori ale RFGe sub 60 ml/min/1,73 mp sau ClCr sub 60 ml/min.
VII. Criterii pentru întreruperea tratamentului
Decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu Combinația Ertrugliflozinum + Sitagliptinum va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către medicul specialist sau medicul cu competență/atestat în diabet, la fiecare caz în parte.
VIII. Prescriptori
Inițierea se face de către medicii diabetologi, alți medici specialiști cu competența în diabet în baza protocolului terapeutic și al ghidului în vigoare, iar continuarea se poate face și de către medicii desemnați conform prevederilor legale în vigoare sau medicii de familie, în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală.
(la 26-04-2022, Actul a fost completat de Punctul 15, ANEXA la ORDINUL nr. 1.206 din 19 aprilie 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 397 din 26 aprilie 2022 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 304 cod (A16AX09): DCI GLYCEROLI PHENYLBUTYRAS
I. Indicația terapeutică (face obiectul unui contract cost-volum)
RAVICTI este indicat pentru utilizarea ca terapie adjuvantă pentru abordarea terapeutică cronică a pacienților cu tulburări ale ciclului ureei (TCU), inclusiv deficite de carbamil-fosfat-sintetază-I (CPS), ornitin-carbamiltransferază (OTC), argininosuccinat-sintetază (ASS), argininosuccinat-liază (ASL), arginază I (ARG) și sindrom cu hiperornitinemie-hiperamoniemie-homocitrulinemie (HHH) cu deficit de ornitin-translocază, care nu pot fi controlate doar prin regim alimentar hipoproteic și/sau suplimentare a aminoacizilor. RAVICTI trebuie utilizat în asociere cu regim alimentar hipoproteic și, în unele cazuri, administrarea de suplimente alimentare (de exemplu aminoacizi esențiali, arginină, citrulină, suplimente calorice fără proteine).
II. Criterii pentru includerea unui pacient în tratament
1. Criterii de includere în tratament
Pacienți cu tulburări ale ciclului ureei (TCU) atât primară (boală congenitală de metabolism) cât și secundară altei afecțiuni hepatice.
Prezentare clinică
Nou-născuți: letargie, vărsături, lipsă de dorință de a mânca lapte matern sau alte alimente bogate în proteine
Simptome de encefalopatie: iritabilitate, stupoare, halucinații, iluzii și comă, patologie psihiatrică, sindrom Reye (înalt sugestiv pentru boala congenitală de metabolism).
Simptome de criză hiperamoniemică: tremor, convulsii, comă.
Funcție neurologică/cognitivă afectată
Teste diagnostice de laborator
Amoniac, pH și CO2, gaura anionica, glucoză, probe hepatice, cromatografie de aminoacizi în plasma, acid orotic: amoniac ridicat alături de o glutamina crescută sugerează puternic un UCD.
Diagnostic diferențial
Diagnosticul diferențial este esențial pentru stabilirea unui regim complet de tratament.
2. Criterii de excludere din tratament
Lipsa confirmării diagnosticului de tulburare de ciclu ureic
Pacientul confirmat cu tulburări ale ciclului ureic dar a cărui afecțiune este controlată doar prin regim alimentar hipoproteic și/sau suplimentare a aminoacizilor
III. Tratament (se va descrie dar fără a se limita la acestea: doze, mod de administrare, perioada de tratament, ajustare doze, etc.)
RAVICTI trebuie prescris de un medic cu experiență în abordarea terapeutică a tulburărilor ciclului ureei.
Doze
RAVICTI trebuie utilizat în asociere cu regim alimentar hipoproteic și, uneori, cu administrarea de suplimente alimentare (de exemplu aminoacizi esențiali, arginină, citrulină, suplimente calorice fără proteine), în funcție de aportul zilnic de proteine necesare creșterii și dezvoltării.
Doza zilnică trebuie ajustată pentru fiecare pacient, în funcție de toleranța pacientului la proteine și de aportul zilnic de proteine alimentare necesar.
Este posibil ca terapia cu RAVICTI să fie necesară pe tot parcursul vieții, cu excepția cazului în care se optează pentru transplant hepatic ortotopic.
Adulți, adolescenți și copii
Doza recomandată pentru pacienții care nu au mai utilizat acid fenilbutiric și pentru pacienții care trec de la administrarea de fenilbutirat de sodiu sau de la injecție cu fenilacetat de sodiu/benzoat de sodiu la terapia cu RAVICTI este diferită.
Doza zilnică totală recomandată pentru RAVICTI se bazează pe aria suprafeței corporale și variază de la 4,5 ml/mp și zi până la 11,2 ml/mp și zi (5,3 g/mp și zi până la 12,4 g/mp și zi) și trebuie să țină cont de următoarele
Doza zilnică totală trebuie fracționată în prize egale și administrată la fiecare masă (de exemplu de trei până la șase ori pe zi). Fiecare doză trebuie rotunjită până la cea mai apropiată valoare de 0,1 ml pentru pacienții cu vârsta sub 2 ani și de 0,5 ml pentru pacienții cu vârsta de 2 ani și peste.
Doza inițială recomandată pentru pacienții care nu au mai utilizat fenilbutirat
● 8,5 ml/mp și zi (9,4 g/mp și zi) la pacienții cu aria suprafeței corporale (ASC) < 1,3 mp
● 7 ml/mp și zi (8 g/mp și zi) la pacienții cu ASC ≥ 1,3 mp
Doza inițială pentru pacienții care trec de la administrarea de fenilbutirat de sodiu la terapia cu RAVICTI
Pacienții care trec de la administrarea de fenilbutirat de sodiu la terapia cu RAVICTI trebuie să utilizeze doza de RAVICTI care conține aceeași cantitate de acid fenilbutiric. Conversia se realizează astfel
● Doza zilnică totală de RAVICTI (ml) = doza zilnică totală de fenilbutirat de sodiu comprimate (g) x 0,86
● Doza zilnică totală de RAVICTI (ml) = doza zilnică totală de fenilbutirat de sodiu pulbere (g) x 0,81
Doza inițială la pacienții care trec de la administrarea de injecție cu fenilacetat de sodiu/benzoat de sodiu la RAVICTI
După ce au fost stabilizați cu administrare controlată de amoniac, pacienților care trec de la administrarea de fenilacetat de sodiu/benzoat de sodiu la RAVICTI trebuie să li se administreze o doză de RAVICTI aflată la extremitatea superioară a intervalului de doze de tratament (11,2 ml/mp și zi), cu determinarea concentrațiilor plasmatice de amoniac pentru ghidarea administrărilor ulterioare.
Schema de administrare zilnică recomandată de 8,5 ml/mp și zi - 11,2 ml/mp și zi în decursul unei perioade de până la 24 ore pentru pacienții stabilizați, fără hiperamoniemie ulterioară, este următoarea
● Pasul 1: 100% din doza de fenilacetat de sodiu/benzoat de sodiu și 50% din doza de RAVICTI timp de 4 - 8 ore;
● Pasul 2: 50% din doza de fenilacetat de sodiu/benzoat de sodiu și 100% din doza de RAVICTI timp de 4 - 8 ore;
● Pasul 3: administrarea de fenilacetat de sodiu/benzoat de sodiu este oprită și se continuă cu doza integrală de RAVICTI, în conformitate cu schema de administrare, timp de 4 - 8 ore.
Ajustarea dozei i monitorizarea la adulți, adolescenți si copii
Doza zilnică trebuie ajustată pentru fiecare pacient, în funcție de capacitatea estimată a pacientului de a sintetiza ureea, dacă această capacitate există, de toleranța pacientului la proteine și de aportul zilnic de proteine necesare creșterii și dezvoltării. Azotul reprezintă aproximativ 16% din greutatea proteinelor alimentare. Dat fiind că aproximativ 47% din azotul alimentar se excretă ca reziduu, iar un procent de aproximativ 70% dintr-o doză administrată de acid 4-fenilbutiric (PBA) va fi convertit în fenilacetilglutamină urinară (U-PAGN), doza inițială estimată de fenilbutirat de glicerină pentru o perioadă de 24 de ore este de 0,6 ml fenilbutirat de glicerină per gram de proteine alimentare ingerate în perioada de 24 de ore, presupunând că întreaga cantitate de azot rezidual este acoperită de fenilbutirat de glicerină și excretată sub formă de fenilacetilglutamină (PAGN).
Ajustarea în funcție de concentrația plasmatică de amoniac
Doza de fenilbutirat de glicerină trebuie ajustată, astfel încât să determine o valoare a concentrației plasmatice de amoniac în condiții de repaus alimentar mai mică decât jumătate din limita superioară a valorilor normale (LSN) la pacienții cu vârsta de 6 ani și peste. La sugari și copiii mici (în general, cu vârsta sub 6 ani), în cazul cărora valoarea concentrației plasmatice a amoniacului în condiții de repaus alimentar este dificil de stabilit din cauza meselor frecvente, prima valoare a amoniacului măsurată dimineața trebuie să se mențină sub LSN.
Ajustarea în funcție de fenilacetilglutamina urinară
Măsurătorile U-PAGN pot fi utilizate cu scop orientativ în ajustarea dozelor de fenilbutirat de glicerină și pentru a evalua complianța. Fiecare gram de U-PAGN excretat într-un interval de 24 de ore acoperă azotul rezidual generat de 1,4 grame de proteine alimentare. Dacă excreția U-PAGN este insuficientă pentru a acoperi aportul zilnic de proteine alimentare, iar valoarea concentrației plasmatice a amoniacului în condiții de repaus alimentar este mai mare decât jumătate din LSN recomandată, doza de fenilbutirat de glicerină trebuie ajustată prin creștere. În ajustarea dozei trebuie să se țină cont de cantitatea de proteine alimentare care nu a fost acoperită, așa cum este indicat de valoarea U-PAGN la 24 de ore și de doza de fenilbutirat de glicerină estimată necesară per gram de proteine alimentare ingerate.
Valorile punctuale ale concentrației U-PAGN mai mici decât valorile următoare pot indica administrarea incorectă a medicamentului și/sau lipsa de complianță
● 9000 micrograme (μg)/ml pentru pacienții cu vârsta sub 2 ani
● 7000 micrograme (μg)/ml pentru pacienții cu vârsta ≥ 2 ani, cu aria suprafeței corporale ≤ 1,3
● 5000 micrograme (μg)/ml pentru pacieniți cu vârsta ≥ 2 ani, cu aria suprafeței corporale > 1,3
Dacă valorile punctuale ale concentrației U-PAGN scad sub aceste valori, se recomandă evaluarea complianței la tratament și/sau monitorizarea eficacității administrării medicamentului (de exemplu prin sonda de alimentație) luându-se în considerare creșterea dozei de fenilbutirat de glicerină la pacienții complianți, cu scopul de a obține controlul optim al amoniacului (valori în condiții de repaus alimentar în limite normale pentru pacienții cu vârsta sub 2 ani și sub jumătate din LSN pentru pacieniți de vârste mai mari).
Ajustarea în funcție de valorile concentrațiilor plasmatice ale fenilacetatului si fenilacetilglutaminei
Simptomele de vărsături, greață, cefalee, somnolență, confuzie sau letargie, în absența valorilor crescute ale amoniacului sau a bolilor intercurente pot fi semne ale toxicității acidului fenilacetic (PAA). Prin urmare, măsurarea valorilor plasmatice ale PAA și PAGN poate avea rol orientativ în stabilirea dozei. S-a observat că raportul dintre concentrația plasmatică a PAA, respectiv a PAGN (ambele măsurate în p,g/ml) este în general subunitar (mai mic decât 1) la pacienții fără acumulare de PAA. La pacienții în cazul cărora raportul dintre PAA și PAGN depășește 2,5, creșterea suplimentară a dozei de fenilbutirat de glicerină poate să nu augmenteze formarea de PAGN, chiar dacă cresc concentrațiile plasmatice ale PAA, din cauza saturării reacției de conjugare. În astfel de cazuri, creșterea frecvenței administrării dozei poate determina o valoare mai scăzută a concentrației plasmatice a PAA și un raport PAA:PAGN mai mic. Valorile amoniacului trebuie monitorizate cu atenție atunci când se modifică doza de fenilbutirat de glicerină.
Deficitul de N-acetilslutamat-sintază (NAGS) și de CITRINA (citrulinemia de tip 2)
Siguranța și eficacitatea RAVICTI pentru tratamentul pacienițlor cu deficit de N-acetilglutamat- sintază (NAGS) și de CITRINĂ (citrulinemia de tip 2) nu au fost stabilite.
Copii si adolescenți
Dozele sunt similare pentru pacienții adulți și pentru pacienții copii și adolescenți.
Doză omisă
Orice doză care nu a fost luată trebuie omisă și trebuie să se continue cu administrarea planificată a dozelor dacă următoarea doză programată este în decurs de 2 ore pentru adulți și în decurs de 30 minute pentru copii. Nu trebuie să se ia o doză dublă pentru a compensa doza uitată.
Grupe speciale de pacienți
Vârstnici (cu vârsta de 65 de ani sau peste)
Studiile clinice cu RAVICTI nu au inclus un număr de subiecți cu vârsta ≥ 65 ani suficient pentru a determina dacă aceștia răspund în mod diferit față de subiecții mai tineri. În general, se impune precauție în stabilirea dozei pentru un pacient vârstnic, începând de obicei cu doze situate la nivelul inferior ale intervalului de doze recomandate, luându-se în considerare frecvența mai mare a insuficienței hepatice, renale sau cardiace și a comorbidităților sau a altor tratamente medicamentoase concomitente.
Insuficiența hepatică
Deoarece conversia PAA în PAGN are loc în ficat, pacienții cu insuficiență hepatică severă pot avea o capacitate de conversie limitată, o valoare crescută a concentrației plasmatice a PAA și un raport PAA plasmatic: PAGN mai mare. Prin urmare, doza pentru pacienții adulți, adolescenți și copii cu insuficiență hepatică ușoară, moderată sau severă trebuie să se situeze la nivelul inferior al intervalului de doze recomandate (4,5 ml/m2 și zi) și trebuie menținută la nivelul minim necesar pentru a controla valorile amoniacului pacientului. O valoare a raportului PAA plasmatic: PAGN mai mare de 2,5 poate indica saturarea capacității de conversie a PAA în PAGN și necesitatea ca doza să fie redusă și/sau frecvența administrării dozelor să crească. Raportul concentrațiilor plasmatice PAA: PAGN poate fi util în monitorizarea dozelor.
Insuficiența renală
Nu s-au efectuat studii la pacienții cu tulburări ale ciclului ureei și insuficiență renală; nu se cunoaște siguranța fenilbutiratului de glicerină la pacienții cu insuficiență renală. RAVICTI trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu insuficiență renală severă. De preferință, la acești pacienți tratamentul trebuie inițiat și menițnut cu doza minimă necesară pentru a controla amoniemia.
Mod de administrare
Administrare orală sau gastrointestinală.
RAVICTI trebuie luat cu alimente și administrat direct în gură folosind o seringă pentru administrare orală. Medicamentul nu trebuie adăugat și amestecat într-un volum mai mare de alt lichid, deoarece fenilbutiratul de glicerină este mai greu decât apa, fapt ce poate duce la administrarea incompletă. RAVICTI poate fi adăugat într-o cantitate mică de piure de mere, ketchup sau piure de dovleac și trebuie utilizat în interval de 2 ore atunci când este păstrat la temperatura camerei (25 °C). Medicamentul poate fi amestecat cu preparate medicale (Cyclinex-1, Cyclinex-2, UCD-1, UCD-2, Polycose, Pro Phree și Citrulline) și trebuie utilizat în interval de 2 ore atunci când este păstrat la temperatura camerei (25 °C) sau în decurs de maximum 24 de ore dacă este păstrat în frigider.
Pacienții trebuie informați că seringile pentru administrare orală cu marcajul CE compatibile cu insertul pentru seringă integrat în flacon, de dimensiunea adecvată pentru volumul de doză prescris, pot fi procurate de la farmacie.
Pentru pacienții care nu pot utiliza medicamentul pe cale orală, RAVICTI poate fi administrat prin sondă nazogastrică sau sondă pentru gastrostomă din silicon de uz medical, cu marcajul CE. Nu se recomandă administrarea unei doze de 0,5 ml sau mai mici prin sondă nazogastrică, sondă de gastrostomă sau sondă nazojejunală, dat fiind gradul scăzut de recuperare a substantei active la în cazul utilizării acestei scheme terapeutice.
IV. Contraindicații
Hipersensibilitate la substanța activă.
V. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Chiar și în timpul tratamentului cu fenilbutirat de glicerină, este posibil ca la un număr de pacienți să apară hiperamoniemia acută, inclusiv encefalopatia hiperamoniemică.
Absorbția scăzută a fenilbutiratului în caz de insuficiență pancreatică sau malabsorbție intestinală
Enzimele pancreasului exocrin hidrolizează fenilbutiratul de glicerină în intestinul subțire, separând fracțiunea activă, fenilbutiratul, de glicerină. Acest proces permite ca fenilbutiratul să fie absorbit în circulație. Cantitatea scăzută de enzime pancreatice, absența acestora sau bolile intestinale care determină malabsorbția lipidelor pot duce la un grad redus sau spre zero de digerare a fenilbutiratului de glicerină și/sau de absorbție a fenilbutiratului și la controlul redus al valorilor amoniemiei. Valorile amoniemiei trebuie monitorizate cu atenție la pacienții cu insuficiență pancreatică sau malabsorbție intestinală.
Neurotoxicitate
Manifestări clinice reversibile care indicau neurotoxicitate (de exemplu greață, vărsături, somnolență) au fost raportate în asociere cu valori ale fenilacetatului cuprinse între 499 și 1285 p,g/ml la pacienții cu neoplasm cărora li s-a administrat PAA intravenos. Cu toate că acestea nu au fost observate în studiile clinice efectuate la pacienți cu tulburări ale ciclului ureei, trebuie suspectate valori crescute ale PAA la pacieniți (în mod special la copiii cu vârsta < 2 luni) cu somnolență, confuzie, greață și letargie inexplicabile, dar cu valori ale amoniemiei normale sau scăzute.
Dacă simptomele de vărsături, greață, cefalee, somnolență, confuzie sau letargie sunt prezente în absența unor valori crescute ale amoniemiei sau a altor boli intercurente, se va măsura valoarea concentrației plasmatice a PAA și a raportului PAA: PAGN și trebuie să se ia în considerare scăderea dozei de fenilbutirat de glicerină sau creșterea frecvenței administrării dozelor dacă valoarea PAA depășește 500 p,g/l, iar raportul concentrațiilor plasmatice ale PAA: PAGN depășește 2,5.
Posibilitatea ca alte medicamente să influențeze amoniemia
Corticosteroizi
Utilizarea corticosteroizilor poate duce la descompunerea proteinelor din corp și poate crește concentrația plasmatică de amoniac. Se recomandă monitorizarea cu atenție a valorilor amoniemiei atunci când se utilizează concomitent corticosteroizi și fenilbutirat de glicerină.
Acid valproic și haloperidol
Hiperamoniemia poate fi indusă de acidul valproic și de haloperidol. Se recomandă monitorizarea cu atenție a valorilor amoniemiei atunci când este necesară utilizarea acidului valproic sau a haloperidolului la pacienții cu tulburări ale ciclului ureei.
Probenecid
Probenecidul poate inhiba excreția pe cale renală a metaboliților fenilbutiratului de glicerină, inclusiv a PAGN.
Femei aflate la vârsta fertilă/contracepția la bărbați și femei
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace.
Sarcina
RAVICTI nu trebuie utilizat în timpul sarcinii și la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive, cu excepția cazului în care starea clinică a femeii impune tratament cu fenilbutirat de glicerină.
VI. Monitorizarea tratamentului/criterii de evaluare a eficacitatii terapeutice
Doza zilnică trebuie ajustată pentru fiecare pacient, în funcție de capacitatea estimată a pacientului de a sintetiza ureea, dacă această capacitate există, de profilul aminoacidic, de toleranța pacientului la proteine și de aportul zilnic de proteine necesare creșterii și dezvoltării. Pot fi necesare suplimente cu aminoacizi pentru a menține valorile normale ale aminoacizilor esențiali și ale aminoacizilor cu catenă ramificată. Ajustările suplimentare se pot baza pe monitorizarea valorilor amoniemiei, glutaminei, U- PAGN și/sau PAA și PAGN plasmatic, precum și ale raportului PAA plasmatic:PAGN.
VII. Criterii pentru întreruperea tratamentului
● Reacții adverse severe
● Post transplant de ficat ortotopic
● Lipsa beneficiului terapeutic
● Decizia pacientului de a întrerupe tratamentul
VIII. Prescriptori
Medici din specialitatile: pediatrie, genetica medicala, neurologie pediatrica, neonatologie, gastroenterologie, medicina interna, neurologie, anestezie terapie intensiva, endocrinologie, boli infectioase, hematologie.
(la 26-04-2022, Actul a fost completat de Punctul 16, ANEXA la ORDINUL nr. 1.206 din 19 aprilie 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 397 din 26 aprilie 2022 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 305 cod (A16AX16): DCI GIVOSIRAN
Porfirie Hepatică Acută (PHA) este o boală rară, care poate să apară în cadrul aceleiași familii. Cauza este deficiența unor enzime specifice cu funcție în biosinteză hemului, având ca rezultat o acumulare anormală de precursori porfirinici - acidul aminolevulinic (AAL) și porfobilinogenul (PBG), acumulare responsabilă de manifestările clinice și modificările histologice.
O cantitate prea mare de AAL și PBG poate leza nervii și poate provoca crize grave de durere, greață, slăbiciune musculară și modificări ale funcției mintale. Unele persoane cu porfirie hepatică acută pot avea, de asemenea, între crize, simptome precum dureri și greață. Complicațiile pe termen lung care pot fi observate la persoanele cu porfirie hepatică acută includ tensiune arterială mare, boli renale cronice și boli hepatice.
Când intervin factori suplimentari, precum creșterea necesarului de hem sau scăderea suplimentară a activității enzimatice, apar manifestările clinice, fie sub forma de atacuri acute neuroviscerale, fie ca leziuni tegumentare sau ambele. Hem-ul este o componentă esențială a proteinelor care conțin fier numite hemoproteine, inclusiv hemoglobina.
Exista 4 tipuri de Porfirie Hepatică Acută (PHA) care necesită confirmare genetică
● Porfiria Acută Intermitentă (PAI)
● Coproporfiria Ereditară (CPE)
● Porfiria Variegata (PV)
● Deficiența de AAL-D (Acid 8- AminoLevulinic Dehidrază)
I. Indicatia terapeutica (face obiectul unui contract cost -volum)
GIVOSIRAN este indicat pentru tratamentul porfiriei hepatice acute (PHA) la adulți și adolescenți cu vârsta de 12 ani și peste.
II. Criterii de eligibilitate pentru includerea în tratament cu Givosiran
II.1. Criterii de includere în tratament
Pacienți adulți și adolescenți cu vârsta de 12 ani și peste, cu diagnostic genetic confirmat de Porfirie hepatică acută.
Porfiria acută intermitentă (PAI), cea mai frecventă porfirie acută, rezultă din mutația celei de-a treia enzime din calea de biosinteză a hemului, cunoscută sub numele de porfobilinogen deaminază (PBGD) sau hidroximetilbilan sintază (HMBS).
Coproporfiria ereditară (CPE) și Porfiria variegata (PV) rezultă din mutația enzimei a șasea și a șaptea din cale [coproporfirinogen oxidazei (CPOX) și respectiv protoporfîrinogen oxidazei (PPOX)]. Substraturile acestor enzime se acumulează în ficat în CPE și PV- se crede că inhibă PBGD, crescând astfel AAL și PBG și provocând simptome neurologice. Acești porfirinogeni (adică porfirinogeni reduși) se oxidează și la porfirinele corespunzătoare, care sunt fotosensibilizante și pot provoca leziuni cutanate cu vezicule. Creșterile AAL și PBG pot fi mai puțin proeminente în CPE și PV decât în PAI. Cu toate acestea, atacurile CPE și PV pot fi severe și pot pune viața în pericol.
Porfiria prin deficiența de AAL dehidrază (acid 8- aminolevulinic dehidrază) se datorează mutației AALD, a doua enzimă din cale și este foarte rară. Analizele de laborator biochimice arată creșteri marcate ale AAL urinară și ale coproporfirinei III și ale protoporfirinei eritrocitare libere.
Tablou clinic
Clinic, porfiriile se divid în două mari categorii: porfiriile acute, cu simptome neuropsihiatrice și porfiriile cutanate, care au ca trăsătură specifică fotosensibilitatea.
Porfiria acută intermitentă, porfiria variegata și coproporfiria ereditară se manifestă clinic prin atacuri acute neuroviscerale. Crizele acute de porfirie se produc pe fondul existenței unui deficit enzimatic care este amplificat de acțiunea unor factori dobândiți (de exemplu: estrogeni, cure de slăbire, consum de alcool și anumite medicamente) și se datorează afectării sistemului nervos central, periferic sau vegetativ. Se caracterizează prin dureri abdominale asociate cu greață, vărsături și constipație, rareori diaree. De asemenea, pot fi prezente hipertensiunea arterială, tahicardia, hiponatremia (consecința pierderilor de sodiu sau a afectării hipotalamice - SIADH), mialgii, convulsii (fie prin dezechilibru electrolitic, fie prin afectare nervoasă), neuropatie motorie progresivă care poate mima sindromul Guillan-Bare și poate necesita suport ventilator. Simptome psihiatrice, precum depresia, insomnia, agitația, confuzia ori halucinațiile, se asociază adesea tabloului clinic, însă sunt reversibile odată cu ameliorarea stării generale.
Două dintre porfiriile acute prezintă și fotosensibilitate: coproporfiria ereditară și porfiria variegata: aceasta este causata de fotoactivarea porfirinelor care duce la producerea unor specii reactive de oxigen ce lezează celulele dermului.
II.2. Criterii de excludere
Lipsa confirmarii diagnosticului pentru cele 4 tipuri de Porfirie Hepatică Acută (PHA).
III. Tratament
Givosiran este un acid ribonucleic interferent scurt (ARN-is), dublu-catenar;
Givosiran determină printr-un process natural de interferenta, degradarea acidului ribonucleic mesager (ARNm) responsabil de sinteza în hepatocite a enzimei AALS1 (acid aminolevulinic sintazei 1).
Rezultă astfel o reducere aproape de normal pentru AALS1 indus hepatic.
Acest lucru duce la scaderea concentrațiilor plasmatice ale acid aminolevulinic (AAL) și porfobilinogen (PBG), factorii cauzali-cheie ai crizelor și ai altor manifestări cronice ale PHA.
În ceea ce priveste tratamentul, trebuie subliniată importanța profilaxiei crizei de porfirie la persoanele cunoscute cu această afecțiune.
Doze
Doza recomandată de GIVOSIRAN este de 2,5 mg/kg o dată pe lună, administrată prin injecție subcutanată. Doza se bazează pe greutatea corporală efectivă.
Doza administrată pacientului (în mg) și volumul (în ml) trebuie calculate după cum urmează
● Greutatea corporală a pacientului (kg) x doza (2,5 mg/kg) = cantitatea totală (mg) de medicament care trebuie administrată.
● Cantitatea totală (mg) împărțită la concentrația flaconului (189 mg/ml) = volumul total de medicament (ml) care trebuie injectat.– În studiul controlat cu placebo la pacienți cu PHA tratați cu givosiran 2,5 mg/kg o dată pe lună (ENVISION), au fost observate reduceri mediane de la valoarea inițială a AAL și PBG urinare de 83,7% și, respectiv, 75,1%, la 14 zile după administrarea primei doze. Reducerile maxime ale valorilor AAL și PBG au fost obținute în jurul lunii 3, cu reduceri mediane de la valoarea inițială de 93,8% pentru AAL și de 94,5% pentru PBG și aceste valori au fost menținute prin administrare repetată o dată pe lună.
● Datele observate și modelarea au demonstrat că schema terapeutică cu administrarea o dată pe lună a dozei de givosiran 2,5 mg/kg a cauzat o reducere mai mare și o fluctuație mai mică a valorilor AAL, comparativ cu utilizarea de doze mai mici de 2,5 mg/kg sau cu schema terapeutică cu administrare o dată la 3 luni.
● Concentrațiile plasmatice ale givosiranului nu reflectă extinderea sau durata activității farmacodinamice. Întrucât givosiranul are ca țintă terapeutică ficatul, concentrațiile plasmatice scad rapid datorită absorbției la nivel hepatic. În ficat, givosiranul prezintă o perioadă de înjumătățire prelungită, care duce la o durată mai lungă a efectului farmacodinamic, efect ce se menține în cazul utilizării schemei terapeutice cu administrare lunară.
Doză omisă
Dacă o doză este omisă, tratamentul trebuie administrat cât mai curând posibil. Schema terapeutică trebuie reluată conform utilizării la intervale lunare, după administrarea dozei omise.
Modificarea dozei în caz de reacții adverse
La pacienții cu creșteri ale concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor relevante clinic, care au întrerupt administrarea dozei și care prezintă o îmbunătățire ulterioară a concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor, poate fi avută în vedere o reluare a terapiei cu doza de 1,25 mg/kg, administrată o dată pe lună.
Mod de administrare
Doar pentru administrare subcutanată.
Acest medicament este furnizat sub formă de soluție gata de utilizare, într-un flacon destinat unei singure utilizări.
● Volumul necesar de GIVOSIRAN trebuie calculat pe baza dozei recomandate în funcție de greutate.
● Volumul maxim acceptabil pentru o singură injecție este de 1,5 ml. Dacă doza este mai mare de 1 ml, este necesar mai mult de un flacon.
● Dozele care necesită mai mult de 1,5 ml trebuie administrate sub formă de mai multe injecții (doza lunară totală împărțită în mod egal între seringi, cu fiecare injecție conținând aproximativ același volum) pentru a reduce la minimum disconfortul posibil la nivelul locului de injectare din cauza volumului injecției.
● Acest medicament trebuie injectat subcutanat la nivelul abdomenului; locurile alternative de injectare includ coapsa sau partea superioară a brațului.
● Pentru injecții sau doze ulterioare, se recomandă schimbarea locului de injectare.
● Acest medicament nu trebuie administrat în țesut cicatricial sau în zone eritematoase, inflamate sau tumefiate.
Reacții adverse
Rezumatul profilului de siguranță conform cu Rezumatul Caracteristicilor Produsului disponibil pe site-ul EMA.
Perioada de tratament
Tratament cronic.
Tratamentul continuă la pacientii cu indicatia terapeutică până la toxicitate semnificativă sau retragerea consimțământului.
IV. Contraindicatii
Hipersensibilitate severă (de exemplu, anafilaxie) la substanța activă sau la oricare dintre excipienții.
V. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Grupe speciale de pacienți
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu vârsta > 65 ani
Insuficiență hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (bilirubinemie ≤ 1 x limita superioară a valorilor normale (LSN) și concentrație plasmatică a aspartat aminotransferazei (AST) >1 x LSN sau bilirubinemie >1 x LSN până la 1,5 x LSN). GIVOSIRAN nu a fost studiat la pacienți cu insuficiență hepatică moderată sau severă.
Insuficiență renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă (rata estimată de filtrare glomerulară [GFRe] ≥ 15 până la <90 ml/min /1,73 mp). GIVOSIRAN nu a fost studiat la pacienții cu boală renală în stadiu terminal sau la pacienții dializați
Copii și adolescenți
Nu este necesară ajustarea dozei pentru pacienții cu vârsta ≥ 12 până la < 18 ani. Siguranța și eficacitatea GIVOSIRAN la copii cu vârsta <12 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date. Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, toxicitatea asupra funcției de reproducere și dezvoltării.
Fertilitatea, sarcina și alăptarea
Sarcina
Datele provenite din utilizarea givosiranului la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere, în prezența toxicității materne. Utilizarea acestui medicament poate fi luată în considerare în timpul sarcinii, ținându-se cont de beneficiile pentru sănătate preconizate pentru femeie și riscurile potențiale pentru făt.
Alăptarea
Nu se cunoaște dacă givosiranul se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru nou- născuți/sugari. Datele farmacodinamice/toxicologice disponibile la animale au evidențiat excreția givosiranului în lapte. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abține de la tratamentul cu givosiran având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie.
Fertilitatea
Nu există date privind efectul givosiranului asupra fertilității la om. Studiile la animale nu au evidențiat niciun impact asupra fertilității masculine sau feminine.
Genotoxicitate/carcinogenitate
Givosiranul nu a prezentat un potențial genotoxic in vitro și in vivo.
VI. Monitorizarea tratamentului/criterii de evaluare a eficacitatii terapeutice
În monitorizarea tratamentului cu GIVOSIRAN se urmareste obtinerea controlului biochimic pentru acidul delta-aminolevulinic (AAL) și porfobilinogen (PBG), in cadrul contextului ameliorarii/reducerii intensitatii tabloului clinic al bolii. Se recomanda evaluarea INITIALA dupa primele 3 luni de tratament urmata de evaluarea PERIODICĂ la 6 luni.
● În studiul controlat cu placebo la pacienți cu PHA tratați cu givosiran 2,5 mg/kg o dată pe lună (ENVISION), au fost observate reduceri mediane de la valoarea inițială a AAL și PBG urinare de 83,7% și, respectiv, 75,1%, la 14 zile după administrarea primei doze. Reducerile maxime ale valorilor AAL și PBG au fost obținute în jurul lunii 3, cu reduceri mediane de la valoarea inițială de 93,8% pentru AAL și de 94,5% pentru PBG și aceste valori au fost menținute prin administrare repetată a GIVOSIRAN o dată pe lună.
Trebuie efectuate teste ale funcției hepatice înainte de începerea tratamentului. Aceste teste trebuie repetate lunar în primele 6 luni de tratament și după cum se indică clinic ulterior.
Criterii pentru întreruperea tratamentului
● Lipsa de răspuns clinic și biochimic (AAL și PBG) la tratament
● Hipersensibilitate severă (de exemplu, anafilaxie) la substanța activă sau la oricare dintre excipienții
Reacție anafilactică: În studiile clinice, s-a produs anafilaxie la un pacient care avea antecedente de astm bronșic alergic și atopie. Semnele și simptomele anafilaxiei trebuie monitorizate. Dacă se produce anafilaxie, administrarea acestui medicament trebuie întreruptă imediat și trebuie instituit un tratament medical adecvat.
● Toxicitate semnificativă
Creșteri ale concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor: S-au observat creșteri ale concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor la pacienții tratați cu givosiran. Creșteri ale concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor s-au produs, mai ales, între 3 și 5 luni după începerea tratamentului. Întreruperea sau oprirea tratamentului trebuie luată în considerare în caz de creșteri ale concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor relevante clinic. După întreruperea terapiei, în cazul îmbunătățirii ulterioare a concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor, poate fi luată în considerare reluarea tratamentului, cu o doză de 1,25 mg/kg. Există date limitate privind eficacitatea și siguranța dozei mai mici, în special la pacienții care au prezentat anterior creșteri ale concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor. Nu există date privind creșterea secvențială a dozei de 1,25 mg/kg la doza de 2,5 mg/kg după creșteri ale concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor.
Efecte asupra funcției renale: În timpul tratamentului cu givosiran au fost raportate creșteri ale creatininemiei și scăderi ale GFRe. În studiul controlat cu placebo, creșterea mediană a creatininemiei în luna 3 a fost de de 6,5 p,mol/l (0,07 mg/dl) și a fost rezolvată sau stabilizată până în luna 6 în condițiile continuării tratamentului lunar cu doza de givosiran 2,5 mg/kg. Progresia insuficienței renale a fost observată la unii pacienți cu boală renală preexistentă. În astfel de cazuri, este necesară monitorizarea atentă a funcției renale în timpul tratamentului.
Prescriptori
Medicii din specialitățile hematologie, gastroenterologie, medicina interna, neurologie, cardiologie, dermatologie, genetica medicală, și pediatrie.
(la 26-04-2022, Actul a fost completat de Punctul 17, ANEXA la ORDINUL nr. 1.206 din 19 aprilie 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 397 din 26 aprilie 2022 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 306 cod (B02BX05-AAS): DCI ELTROMBOPAG
I. Indicația terapeutică (face obiectul unui contract cost-volum)
Revolade este indicat la pacienții adulți cu anemie aplastică severă dobândită (AAS), care au fost fie refractari la terapie imunosupresoare anterioară, fie tratați anterior în mod excesiv și care nu sunt eligibili pentru transplant de celule stem hematopoietice
II. Criterii de includere în tratament
Pacienții adulți cu anemie aplastică severă dobândită (AAS) care nu sunt eligibili pentru transplant de celule stem hematopoietice și care
● au fost refractari la terapie imunosupresoare anterioară, sau
● au fost tratați anterior în mod excesiv
III. Criterii de excludere
● hipersensibilitate la eltrombopag sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament.
● pacienti cu AAS care prezinta anomalii citogenetice ale cromozomului 7
IV. Tratament
Tratamentul cu eltrombopag trebuie inițiat și monitorizat de către un medic cu experiență în tratamentul afecțiunilor hematologice.
1. Mod de administrare
Administrare orală. Comprimatele trebuie administrate cu cel puțin două ore înainte sau patru ore după orice produse precum antiacidele, produsele lactate (sau alte produse alimentare care conțin calciu) sau suplimentele cu minerale care conțin cationi polivalenți (de exemplu fier, calciu, magneziu, aluminiu, seleniu și zinc)
2. Monitorizare și Doze
● Înainte de inițierea tratamentului cu eltrombopag, trebuie examinat cu atenție frotiul din sângele periferic pentru a stabili nivelul inițial al anomaliilor morfologice celulare.
● Dozele de eltrombopag trebuie individualizate în funcție de numărul de trombocite ale pacientului.
● Scopul tratamentului cu eltrombopag nu trebuie să fie de normalizare a numărului de trombocite.
● Doza inițială recomandată de eltrombopag este de 50 mg o dată pe zi
● Răspunsul hematologic necesită creșterea dozei, în general, până la 150 mg, și poate dura până la 16 săptămâni de la începerea administrării eltrombopag
● Dacă sunt identificate noi anomalii citogenetice, trebuie să se evalueze dacă continuarea administrării eltrombopag este adecvată
Ajustarea dozelor
● Doza de eltrombopag trebuie ajustată în trepte de 50 mg, la interval de 2 săptămâni, după cum este necesar, pentru a atinge o valoare-țintă a trombocitelor de ≥50,000/μl.
● La pacienții care iau 25 mg o dată pe zi, doza trebuie crescută până la 50 mg zilnic înainte de creșterea dozei cu 50 mg.
● Nu trebuie depășită o doză zilnică de 150 mg.
● Ajustarea standard a dozei de eltrombopag, fie creștere, fie reducere, este de 25 mg o dată pe zi.
● Tabloul clinic hematologic și analizele hepatice trebuie monitorizate în mod regulat, pe întreaga durată a terapiei cu eltrombopag, și schema de dozare a eltrombopag trebuie modificată în funcție de numărul de trombocite, conform tabelului.
Număr de trombocite
Ajustarea dozei sau răspuns
< 50000/μl după minimum 2 săptămâni de tratament
Se crește doza zilnică cu 50 mg până la o doză maximă de 150 mg/zi.
La pacienții care iau 25 mg o dată pe zi, se crește doza până la 50 mg zilnic înainte de a se crește doza cu 50 mg.
≥ 50000/μl la ≤ 150000/μl
Se utilizează doza cea mai mică de eltrombopag pentru a se menține numărul de trombocite.
> 150000/μl la ≤ 250000/μl
Se scade doza zilnică cu 50 mg. Se așteaptă 2 săptămâni pentru a se evalua efectele scăderii dozei și orice eventuale ajustări ale dozei.
> 250000/μl
Se întrerupe administrarea eltrombopag pentru cel puțin o săptămână.
Odată ce numărul de trombocite ajunge la ≤ 100000/ μl, se reîncepe terapia la o doză zilnică, redusă cu 50 mg.
● La pacienții care obțin un răspuns pe trei linii (leucocite, hematii și trombocite), inclusiv independența de transfuzii, care durează minimum 8 săptămâni: doza de eltrombopag poate fi redusă cu 50%
● Dacă hemoleucograma rămâne stabilă timp de 8 săptămâni de la reducerea dozei, administrarea eltrombopag trebuie întreruptă și valorile hemoleucogramei monitorizate.
● Dacă numărul de trombocite scade la < 30000/μl, hemoglobina scade la <9 g/dl sau numărul absolut al neutrofilelor (NAN) <0,5 x 109/l, se poate reîncepe administrarea eltrombopag la doza eficace anterioară.
V. Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Eltrombopag
● Dacă, după 16 săptămâni de terapie cu eltrombopag, nu se obține niciun răspuns hematologic, terapia trebuie întreruptă.
● În cazul răspunsului cu număr excesiv de trombocite (conform datelor din tabelul anterior) sau al unor anomalii importante ale valorilor analizelor hepatice, întreruperea terapiei cu eltrombopag este, de asemenea, necesară
● Tratamentul cu eltrombopag trebuie întrerupt dacă valorile de ALT cresc ≥ 3 ori limita superioară a valorii normale x [LSVN] la pacienți cu funcție hepatică normală sau ≥ 3 x față de valorile inițiale, sau >5 x LSVN, oricare dintre acestea este mai mică, la pacienți cu creșteri ale valorilor transaminazelor înainte de tratament) și sunt:– progresive sau– persistente timp de > 4 săptămâni sau– însoțite de creșterea bilirubinei directe sau– însoțite de simptome clinice de leziune hepatică sau dovezi de decompensare hepatică
● Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți;
● Necomplianța pacientului.
VI. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
● Pacienții trebuie evaluați periodic din punct de vedere clinic și continuarea tratamentului trebuie decisă individualizat de către medicul curant.
● În cazul pacienților adulți originari din Asia de Est/Sud-Est, inclusiv la cei cu insuficiență hepatică, tratamentul cu eltrombopag trebuie început cu o doză de 25 mg o dată pe zi
● Eltrombopag inhibă UGT1A1 și OATP1B1, ceea ce poate conduce la hiperbilirubinemie indirectă. Dacă bilirubina este crescută, trebuie efectuată o fracționare. Valorile anormale ale analizelor serice hepatice trebuie evaluate prin repetarea acestora la 3-5 zile. Dacă valorile anormale se confirmă, analizele hepatice serice trebuie monitorizate până la remisia, stabilizarea sau revenirea la nivelul inițial al acestora.
● În cazul pacienților cu insuficiență renală nu este necesară ajustarea dozei și trebuie să utilizeze eltrombopag cu precauție și sub monitorizare atentă, de exemplu prin determinarea creatininei serice și/sau prin analize de urină
VII. Prescriptori
Tratamentul cu eltrombopag trebuie inițiat și monitorizat de către un medic hematolog.
(la 26-04-2022, Actul a fost completat de Punctul 18, ANEXA la ORDINUL nr. 1.206 din 19 aprilie 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 397 din 26 aprilie 2022 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 307 cod (B03XA06): DCI LUSPATERCEPT
I. Indicația terapeutică
Anemiei asociată cu beta-talasemie dependentă și non-dependentă de transfuzii
II. Criterii de includere în tratament
Pacienți adulți cu anemie asociată p-talasemiei dependentă și non-dependentă de transfuzii
III. Criterii de excludere– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți– Sarcina– Pacienți care necesită tratament pentru controlul creșterii maselor hematopoietice– extramedulare (mase EMH)
IV. Tratament 80
Doze
Doza inițială recomandată este de 1,0 mg/kg administrată subcutanat o dată la 3 săptămâni.
La pacienții β-talasemiei dependentă de transfuzii la care nu s-a obținut un răspuns, definit ca o reducere a încărcăturii transfuziilor de eritrocite de cel puțin o treime după ≥ 2 doze consecutive (6 săptămâni) la doza inițială de 1,0 mg/kg, doza trebuie crescută la 1,25 mg/kg. Dacă un pacient pierde răspunsul (dacă încărcătura transfuziei de RBC este crescută din nou după un răspuns inițial), doza trebuie crescută cu un nivel al dozei.
La pacienții cu β-talasemie non-dependentă de transfuzii la care nu s-a obținut sau nu s-a menținut un răspuns, definit ca o creștere a valorii inițiale a Hb înainte de administrarea dozei de ≥ 1 g/dl, după ≥ 2 doze utilizate consecutiv (6 săptămâni) la aceeași valoare a dozei (în absența transfuziilor, adică la cel puțin 3 săptămâni după ultima transfuzie), doza trebuie crescută cu un nivel
Creșterea la următorul nivel al dozei în funcție de doza actuală este prezentată mai jos.
Doza actuală
Doza crescută
0,6 mg/kg*)
0,8 mg/kg
0,8 mg/kg
1 mg/kg
1 mg/kg
1,25 mg/kg
*) Se aplică numai pentru talasemia nedependentă de transfuzii
Doza nu trebuie crescută peste doza maximă de 1,25 mg/kg o dată la 3 săptămâni.
Reducerea dozei și amânarea administrării dozei
În cazul creșterii Hb cu > 2 g/dl în decurs de 3 săptămâni de la tratamentul cu luspatercept în absența transfuziei, doza de Luspatercept trebuie redusă cu un nivel al dozei.
Dacă Hb este ≥ 11,5 g/dl în absența transfuziei timp de cel puțin 3 săptămâni, doza trebuie amânată până când Hb este ≤ 11,0 g/dl. Dacă există, de asemenea, o creștere rapidă a Hb (> 2 g/dl în decurs de 3 săptămâni în absența transfuziei), trebuie luată în considerare o reducere a dozei cu un nivel mai jos după întârzierea administrării dozei.
Doza nu trebuie redusă sub 0,8 mg/kg pentru β-talasemie dependentă de transfuzii și sub 0,6 mg/kg pentru β-talasemie non-dependentă de transfuzii.
Reducerile dozei în timpul tratamentului cu luspatercept
Doza curentă
Doza redusă
1,25 mg/kg
1 mg/kg
1 mg/kg
0,8 mg/kg
0,8 mg/kg
0,6 mg/kg*)
*) Se aplică numai pentru talasemia nedependentă de transfuzii
Instrucțiunile privind reducerea dozelor, amânarea sau oprirea administrării ca urmare a reacțiilor adverse legate de tratamentul cu luspatercept
Reacții adverse legate de tratament
Instrucțiuni privind doza
Reacții adverse de Gradul 2, inclusiv hipertensiune arterială de Gradul 2
• Se întrerupe tratamentul
• Se reia tratamentul cu doza anterioară atunci când reacția adversă s-a ameliorat sau s-a revenit la statusul inițial
Hipertensiune arterială de Gradul ≥ 3
• Se întrerupe tratamentul
• Se reia tratamentul cu o doză redusă după ce tensiunea arterială este controlată, conform ghidului de reducere a dozei
Alte reacții adverse de Gradul ≥ 3 persistente
• Se întrerupe tratamentul
• Se reia tratamentul cu doza anterioară sau cu doză redusă atunci când reacția adversă s-a ameliorat sau s-a revenit la statusul inițial, conform ghidului de reducere a dozei
Mase hematopoietice extramedulare care cauzează complicații grave
• Se oprește administrarea tratamentului
Doze omise
În cazul unei administrări programate omise sau întârziate a tratamentului, pacientului trebuie să i se administreze luspatercept cât mai curând posibil și administrarea dozelor trebuie continuată conform prescripției, cu cel puțin 3 săptămâni între doze.
Pacienți care prezintă pierderea răspunsului
Dacă pacienții prezintă o pierdere a răspunsului la Luspatercept, trebuie să se evalueze factorii cauzatori (de exemplu, un eveniment hemoragic). Dacă sunt excluse cauzele tipice pentru pierderea răspunsului hematologic, trebuie luată în considerare creșterea dozei conform descrierii de mai sus.
Mod de administrare
După reconstituire, soluția de Luspatercept trebuie injectată subcutanat în partea superioară a brațului, coapsei sau abdomenului. Volumul total de dozare al soluției reconstituite necesar pentru pacient trebuie calculat și extras lent într-o seringă din flaconul (flacoanele) unidoză.
Volumul maxim recomandat de medicament per loc de injectare este de 1,2 ml. Dacă este necesar un volum mai mare de 1,2 ml, volumul total trebuie divizat în injecții distincte de volum similar și administrat în locuri separate.
Dacă sunt necesare mai multe injecții, trebuie utilizată o nouă seringă și un nou ac pentru fiecare injecție subcutanată. Trebuie să nu fie administrată mai mult de o doză dintr-un flacon.
V. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Evenimente tromboembolice
La pacienții cu β-talasemie, s-au raportat evenimente tromboembolice (ETE) la 3,6% dintre pacienții cu dependență de transfuzii și la 0,7% dintre pacienții non-dependenți de transfuzii tratați cu luspatercept în cele 2 studii clinice pivot.
Tuturor pacienților cu ETE li se efectuase splenectomie și avuseseră cel puțin un factor de risc pentru apariția ETE. Beneficiul potențial al tratamentului cu luspatercept trebuie pus în balanță cu riscul potențial de ETE la pacienții cu β-talasemie cu splenectomie și alți factori de risc pentru apariția ETE.
Trebuie luată în considerare tromboprofilaxia conform liniilor directoare clinice curente la pacienții cu β-talasemie cu risc crescut.
Mase hematopoietice extramedulare
La pacienții cu β-talasemie dependentă de transfuzii, s-au observat mase hematopoietice extramedulare (mase EMH) la 3,2% dintre pacienții tratați cu luspatercept. Simptome de compresie medulară cauzate de masele EMH au apărut la 1,9% dintre pacienții tratați cu luspatercept.
La pacienții cu β-talasemie non-dependentă de transfuzii, s-au observat mase EMH la 6,3% dintre pacienții tratați cu luspatercept.
Pacienții cu mase EMH trebuie monitorizați, la inițierea și în timpul tratamentului, pentru simptome și semne sau complicații cauzate de masele EMH.
Hipertensiune arterială
În studiile pivot, pacienții tratați cu luspatercept au prezentat o creștere medie a tensiunii arteriale sistolice și diastolice de 5 mmHg față de momentul inițial. S-a observat o incidență crescută a hipertensiunii arteriale în primele 12 luni de tratament la pacienții cu β-talasemie non-dependentă de transfuzii tratați cu luspatercept. Tratamentul trebuie început numai dacă tensiunea arterială este controlată adecvat.
Fractură traumatică
La pacienții cu β-talasemie non-dependentă de transfuzii, fracturile traumatice au fost observate la 8,3% dintre pacienții tratați cu luspatercept. Pacienții trebuie informați cu privire la riscul de fractură traumatică.
Reacții adverse
β-talasemie dependentă de transfuzii
Reacțiile adverse la medicament raportate cel mai frecvent la pacienții cărora li s-a administrat Luspatercept au fost cefaleea, durerea osoasă și artralgia.
Durerea osoasă, astenia, oboseala, amețeala și cefaleea au apărut mai frecvent în primele 3 luni de tratament.
Oprirea tratamentului din cauza unei reacții adverse a apărut la 2,6% dintre pacienții tratați cu luspatercept. Reacțiile adverse care au dus la oprirea tratamentului în grupul de tratament cu luspatercept au fost artralgia, durerea de spate, durerea osoasă și cefaleea.
β-talasemie non-dependentă de transfuzii
Reacțiile adverse la medicament raportate cel mai frecvent la pacienții cărora li s-a administrat Luspatercept au fost durerea osoasă, cefaleea, artralgia, durerea de spate, prehipertensiunea arterială și hipertensiunea arterială.
Durerea osoasă, durerea de spate, infecțiile căilor respiratorii superioare, artralgia, cefaleea și prehipertensiunea arterială au apărut mai frecvent în primele 3 luni de tratament.
Majoritatea reacțiilor adverse la medicament nu au fost grave și nu au necesitat oprirea administrării tratamentului. Oprirea administrării tratamentului din cauza unei reacții adverse a avut loc la 3,1% dintre pacienții tratați cu luspatercept. Reacțiile adverse care au dus la oprirea administrării tratamentului au fost compresia medulară, hematopoieza extramedulară și artralgia.
VI. Monitorizarea tratamentului
Înainte de fiecare administrare de Luspatercept, trebuie evaluată tensiunea arterială și valoarea hemoglobinei (Hb) pacienților. În cazul unei transfuzii de eritrocite care are loc înainte de administrarea dozei, nivelul Hb anterior transfuziei trebuie luat în considerare în scopul stabilirii dozei.
VII. Criterii de oprire a tratamentului
Administrarea Luspatercept trebuie oprită dacă pacienții nu prezintă o reducere a încărcăturii transfuziilor pentru pacienții cu β-talasemie dependentă de transfuzii sau o creștere față de valoarea inițială a Hb în absența transfuziilor pentru pacienții cu β-talasemie non-dependentă de transfuzii după 9 săptămâni de tratament (3 doze) la nivelul maxim al dozei, dacă se constată că nu există explicații alternative pentru absența răspunsului (de exemplu, sângerare, intervenție chirurgicală, alte boli concomitente) sau dacă apare toxicitate inacceptabilă în orice moment.
VIII. Prescriptori
Inițierea și continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea hematologie din unitățile sanitare prin care se derulează PNS hemofilie și talasemie.
(la 26-04-2024, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 307 cod (B03XA06): DCI LUSPATERCEPT a fost modificat de Punctul 9 din Anexa la ORDINUL nr. 2.402 din 24 aprilie 2024, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 391 din 26 aprilie 2024 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 308 cod (B03XA06-SMD): DCI LUSPATERCEPT
I. Indicatia terapeutica
Anemie dependentă de transfuzii ca urmare a sindroamelor mielodisplazice (SMD) cu risc foarte scăzut, scăzut și intermediar, la adulți.
II. Criterii de includere în tratament
Pacienți adulți cu anemie care necesită transfuzii de eritrocite din cauza SMD cu risc foarte scăzut, scăzut sau intermediar conform Sistemului internațional de atribuire a scorului de prognostic, revizuit (IPSS-R)
III. Criterii de exludere
● Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți
● Sarcina
IV. Tratament
Doze
Doza inițială recomandată de Luspatercept este de 1,0 mg/kg administrată o dată la 3 săptămâni.
Intervalul recomandat pentru concentrația țintă a Hb este cuprins între 10 g/dl și 12 g/dl. Creșterea dozei în cazul unui răspuns insuficient este prezentată mai jos.
Creșterea dozei în cazul unui răspuns insuficient
Doza de 1 mg/kg
Creșterea dozei
Dacă după cel puțin 2 doze consecutive de 1,0 mg/kg, un pacient
• necesită în continuare transfuzii de RBC sau
• nu a atins concentrația Hb ≥ 10 g/dl și creșterea Hb este < 1 g/dl
Doza trebuie crescută la 1,33 mg/kg
Doza de 1,33 mg/kg
Creșterea dozei
Dacă după cel puțin 2 doze consecutive de 1,33 mg/kg, un pacient
• necesită în continuare transfuzii de RBC sau
• nu a atins concentrația Hb ≥ 10 g/dl si creșterea Hb este < 1 g/dl
Doza trebuie crescută la 1,75 mg/kg
Creșterea dozei nu trebuie să aibă loc mai frecvent de o dată la 6 săptămâni (2 administrări) și nu trebuie să depășească doza maximă de 1,75 mg/kg o dată la 3 săptămâni. Doza nu trebuie crescută imediat după o întârziere a administrării dozei.
Pentru pacienții cu o valoare a Hb înainte de doză de > 9 g/dl și care nu au ajuns la independență de transfuzii, poate fi necesară creșterea dozei iar această decizie este lăsată la aprecierea medicului; riscul de creștere a Hb peste valoarea tintă în cazul unei transfuzii concomitente nu poate fi exclus.
Dacă un pacient pierde răspunsul, doza trebuie crescută cu un nivel al dozei conform tabelului de mai jos
Creșterea la următorul nivel al dozei pentru SMD
Doza actuală
Doza crescută
0,8 mg/kg
1 mg/kg
1 mg/kg
1,33 mg/kg
1,33 mg/kg
1,75 mg/kg
Reducerea dozei și întârzierea administrării dozei
În cazul creșterii Hb cu > 2 g/dl în decurs de 3 săptămâni în absența transfuziei, comparativ cu valoarea Hb la doza anterioară, doza de Reblozyl trebuie redusă cu un nivel.
Dacă Hb este ≥ 12 g/dl în absența transfuziei timp de cel puțin 3 săptămâni, doza trebuie amânată până când Hb este ≤ 11,0 g/dl. Dacă există, de asemenea, o creștere rapidă a Hb față de valoarea Hb la doza anterioară (> 2 g/dl în decurs de 3 săptămâni în absența transfuziei), trebuie luată în considerare o reducere a dozei cu un nivel mai jos după amânarea administrării dozei.
Doza nu trebuie redusă sub 0,8 mg/kg.
Dozele reduse în timpul tratamentului cu luspatercept
Doza curentă
Doza redusă
1,75 mg/kg
1,33 mg/kg
1,33 mg/kg
1 mg/kg
1 mg/kg
0,8 mg/kg
Modificări ale dozei ca urmare a reacțiilor adverse
Instrucțiunile privind întreruperea administrării sau reducerea dozelor ca urmare a reacțiilor adverse legate de tratamentul cu luspatercept sunt prezentate în tabelul de mai jos
Instrucțiuni privind modificarea dozei
Reacții adverse legate de tratament
Instrucțiuni privind doza
Reacții adverse de Gradul 2, inclusiv hipertensiune arterială de Gradul 2
Se întrerupe tratamentul
• Se reia tratamentul cu doza anterioară atunci când reacția adversă s-a ameliorat sau s-a revenit la statusul inițial
Hipertensiune arterială de Gradul ≥ 3
• Se întrerupe tratamentul
• Se reia tratamentul cu o doză redusă după ce tensiunea arterială este controlată, conform ghidului de reducere a dozei
Alte reacții adverse de Gradul ≥ 3 persistente
• Se întrerupe tratamentul
• Se reia tratamentul cu doza anterioară sau cu doză redusă atunci când reacția adversă s-a ameliorat sau s-a revenit la statusul inițial, conform ghidului de reducere a dozei
Mase hematopoietice extramedulare (mase EMH) care cauzează complicații grave
• Se oprește administrarea tratamentului
Doze omise
În cazul unei administrări programate omise sau întârziate a tratamentului, pacientului trebuie să i se administreze Luspatercept cât mai curând posibil și administrarea dozelor trebuie continuată conform prescripției, cu cel puțin 3 săptămâni între doze.
Pacienți care prezintă pierderea răspunsului
Dacă pacienții prezintă o pierdere a răspunsului la Luspatercept, trebuie să se evalueze factorii cauzatori (de exemplu, un eveniment hemoragic). Dacă sunt excluse cauzele tipice pentru pierderea răspunsului hematologic, trebuie luată în considerare creșterea dozei conform descrierii de mai sus pentru indicația respectivă care este tratată.
Mod de administrare
După reconstituire, soluția de Luspatercept trebuie injectată subcutanat în partea superioară a brațului, coapsei sau abdomenului. Volumul total de dozare al soluției reconstituite necesar pentru pacient trebuie calculat și extras lent într-o seringă din flaconul (flacoanele) unidoză.
Volumul maxim recomandat de medicament per loc de injectare este de 1,2 ml. Dacă este necesar un volum mai mare de 1,2 ml, volumul total trebuie divizat în injecții distincte de volum similar și administrat în locuri separate.
Dacă sunt necesare mai multe injecții, trebuie utilizată o nouă seringă și un nou ac pentru fiecare injecție subcutanată. Trebuie să nu fie administrată mai mult de o doză dintr-un flacon.
V. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Hipertensiune arterială
Tensiunea arterială trebuie monitorizată înainte de fiecare administrare de luspatercept. În cazul hipertensiunii arteriale persistente sau al exacerbărilor hipertensiunii arteriale preexistente, pacienții trebuie tratați pentru hipertensiune arterială conform indicațiilor clinice curente.
Reacții adverse
Cele mai frecvente reacții adverse la medicament raportate la pacienții cărora li s-a administrat luspatercept au fost oboseala, diareea, astenia, greața, amețeala, durerea de spate și cefaleea.
Astenia, oboseala, amețeala și cefaleea au apărut mai frecvent în primele 3 luni de tratament.
Oprirea tratamentului din cauza unei reacții adverse a apărut la 2,0% dintre pacienții tratați cu luspatercept.
Reacțiile adverse care au dus la oprirea tratamentului în grupul de tratament cu luspatercept au fost oboseala și cefaleea.
VI. Monitorizarea tratamentului
Înainte de fiecare administrare de Luspatercept, trebuie evaluată valoarea hemoglobinei pacienților.
În cazul unei transfuzii de eritrocite care are loc înainte de administrarea dozei, nivelul Hb anterior transfuziei trebuie luat în considerare în scopul stabilirii dozei.
VII. Criterii de intrerupere a tratamentului
Administrarea Luspatercept trebuie intreruptă dacă pacienții nu prezintă o scădere a încărcăturii transfuziilor, inclusiv fără creșterea Hb față de valoarea inițială, după 9 săptămâni de tratament (3 doze) la nivelul maxim al dozei, dacă se constată că nu există explicații alternative pentru absența răspunsului (de exemplu, sângerare, intervenție chirurgicală, alte boli concomitente) sau dacă apare toxicitate inacceptabilă în orice moment.
VIII. Prescriptori
Tratamentul se inițiază de care medici din specialitatea hematologie și se continuă de către medicii din specialitatea hematologie și oncologie (după caz).
(la 22-11-2024, Protocolulul terapeutic corespunzător poziției nr. 308 a fost modificat de Punctul 11 din ANEXA din 15 noiembrie 2024, aprobată prin ORDINUL nr. 5.594/1.861/2024, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1165 din 22 noiembrie 2024 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 309 cod (L01XE44): DCI LORLATINIBUM
I. Indicații (fac obiectul unor contracte cost-volum)
1. În monoterapie pentru tratamentul pacienților cu neoplasm bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) avansat, pozitiv pentru kinaza limfomului anaplazic (ALK), netratați anterior cu un inhibitor al ALK.
2. În monoterapie pentru tratamentul pacienților cu neoplasm bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) avansat, pozitiv pentru kinaza limfomului anaplazic (ALK) a căror boală a progresat după alectinib sau ceritinib ca primă terapie cu inhibitor tirozin-kinazic (TKI) al ALK.
3. În monoterapie pentru tratamentul pacienților adulți cu cancer bronho-pulmonar, altul decât cel cu celule mici (NSCLC) avansat, pozitiv pentru kinaza limfomului anaplazic (ALK), a căror boală a progresat după crizotinib și cel puțin un alt ALK TKI.
II. Criterii de includere:– Pacienți diagnosticați cu neoplasm bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici, pozitivi pentru kinaza limfomului anaplazic (ALK). Evaluarea pentru depistarea NSCLC pozitiv pentru ALK trebuie efectuată de laboratoare cu competență demonstrată în tehnologia specifică utilizată.– Pacienți diagnosticați în stadii avansate: boala avansată loco-regional (inoperabilă), recidiva loco- regională (inoperabilă), boala metastazată, netratați anterior SAU tratați cu o prima linie - alectinib sau ceritinib SAU tratați cu minim 2 linii anterioare de tratament - crizotinib și cel puțin un alt inhibitor tirozin kinazic– Vârsta > 18 ani– ECOG 0-2
III. Criterii de excludere:– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți– Administrarea concomitentă de inductori puternici ai CYP3A4/5 (de exemplu, rifampicină, carbamazepină, enzalutamidă, mitotan, fenitoină, sunătoare, etc) poate reduce concentrațiile plasmatice de lorlatinib.– Sarcina, alăptare
IV. Tratament și mod de administrare
Doze
Doza recomandată este de 100 mg lorlatinib, administrată pe cale orală, o dată pe zi.
Pacienții trebuie încurajați să își administreze doza de lorlatinib la aproximativ aceeași oră în fiecare zi, cu sau fără alimente. Comprimatele trebuie înghițite întregi (comprimatele nu trebuie mestecate, sfărâmate sau divizate înaintea înghițirii). Niciun comprimat nu trebuie ingerat dacă este sfărâmat, crăpat sau dacă nu este intact.
Durata tratamentului
Tratamentul cu lorlatinib trebuie continuat până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă.
Doze întârziate sau omise
Dacă se omite o doză de Lorviqua, aceasta trebuie administrată de îndată ce pacientul își aduce aminte, cu excepția cazului în care acest lucru se întâmplă cu mai puțin de 4 ore înainte de următoarea doză, caz în care pacientul nu trebuie să ia doza omisă. Pacienții nu trebuie să ia 2 doze odată pentru a compensa doza omisă.
Modificări ale dozei
Poate fi necesară întreruperea administrării sau reducerea dozei, în funcție de siguranța și tolerabilitatea individuale. Nivelurile de reducere a dozei de lorlatinib sunt rezumate mai jos:– Prima reducere a dozei: 75 mg cu administrare pe cale orală, o dată pe zi– A doua reducere a dozei: 50 mg cu administrare pe cale orală, o dată pe zi
Administrarea lorlatinib trebuie oprită definitiv în cazul în care pacientul nu poate tolera doza de 50 mg administrată pe cale orală, o dată pe zi.
V. Monitorizarea tratamentului
În afară de monitorizarea de rutină necesară în cursul unui tratament specific pentru o afecțiune oncologică în stadiu avansat (hematologie, biochimie de rutina, evaluare imagistica, etc), sunt câteva investigații, care trebuie efectuate specific pentru monitorizarea tratamentului cu lorlatinib, ca urmare a riscului de apariție a unor efecte secundare specifice:– Profilul lipidic– Amilaza / lipaza– Glicemia– EKG– Ecografia cordului cu evaluarea FEVS– Monitorizarea constantă a tensiunii arteriale
Recomandarea este ca acestea să fie efectuate la intervale cât mai scurte, apreciate ca fiind optime de către medicul curant (de exemplu: monitorizarea TA - la fiecare vizită medicală dar și acasă, analizele de sânge - lunar, EKG - la 1-3 luni, ecografia cordului la 3-6 luni, etc).
Pentru aprecierea răspunsului la tratament este necesară evaluarea imagistică performantă (de obicei prin ex CT), efectuată la intervale de 2-4 luni.
VI. Criterii de întrerupere a tratamentului– Progresia bolii fără beneficiu clinic evident– Deteriorare simptomatică– Toxicitate inacceptabilă– Dorința pacientului
VII. Prescriptori: medici în specialitatea Oncologie Medicală.
(la 26-04-2024, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 309 cod (L01XE44): DCI LORLATINIBUM a fost modificat de Punctul 10 din Anexa la ORDINUL nr. 2.402 din 24 aprilie 2024, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 391 din 26 aprilie 2024 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 310 cod (L01XX63): DCI GLASDEGIB
I. Indicații
Glasdegib este indicat în asociere cu citarabină în doză mică, pentru tratamentul leucemiei acute mieloide nou diagnosticate sau secundară la pacienți adulți care nu sunt eligibili pentru chimioterapia de inducție standard.
II. Criterii de includere în tratament:– Pacienți adulți cu leucemie acută mieloidă nou diagnosticată care nu sunt eligibili pentru chimioterapia de inducție standard.– Pacienți adulți cu leucemie acută mieloidă secundară care nu sunt eligibili pentru chimioterapia de inducție standard.
III. Criterii de excludere din tratament:– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții menționați în Rezumatul Caracteristicilor Produsului (RCP)
IV. Tratament:– Glasdegib trebuie prescris numai de către sau sub supravegherea unui medic cu experiență în utilizarea medicamentelor antineoplazice.– Glasdegib se administrează pe cale orală. Acesta poate fi luat împreună cu sau fără alimente.– Pacienții trebuie să fie încurajați să își ia doza la aproximativ aceeași oră în fiecare zi.– Tratamentul cu Glasdegib trebuie continuat atât timp cât pacientul înregistrează beneficiu clinic.
Doze
Doza recomandată este de 100 mg Glasdegib o dată pe zi în asociere cu citarabină în doză mică.
Modificări ale dozei
Pot fi necesare modificări ale dozei în funcție de siguranța și tolerabilitatea individuale. Dacă este necesară reducerea dozei, atunci doza de Glasdegib trebuie redusă la 50 mg, administrată pe cale orală o dată pe zi.
Modificarea și controlul dozei de Glasdegib pentru reacțiile adverse specific se fac conform tabelelor din Rezumatul Caracteristicilor Produsului (RCP)
Nu sunt necesare ajustări ale dozei inițiale pe baza vârstei pacientului, rasei, sexului sau greutății corporale.
V. Monitorizarea tratamentului
Înainte de inițierea tratamentului cu Glasdegib și cel puțin o dată pe săptămână în timpul primei luni trebuie evaluate hemoleucograma completă, electroliții, funcția renală și funcția hepatică.
Electroliții și funcția renală trebuie monitorizate o dată pe lună, pe toată durata tratamentului. Valorile creatinkinazei serice trebuie măsurate înainte de începerea tratamentului cu Glasdegib și ori de câte ori este indicat din punct de vedere clinic ulterior.
Electrocardiogramele trebuie monitorizate înainte de începerea tratamentului cu Glasdegib, la aproximativ o săptămână de la inițiere, și apoi o dată pe lună pentru următoarele două luni, pentru a evalua prelungirea intervalului QT corectat cu frecvența cardiacă. ECG-ul trebuie repetat dacă prezintă modificări. Anumiți pacienți pot necesita o monitorizare a ECG-ului mai frecventă. Modificările trebuie abordate terapeutic prompt.
VI. Atenționări
Toxicitate embrio-fetală
Glasdegib nu trebuie utilizat în timpul sarcinii și la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive. Trebuie verificată starea de graviditate a pacientelor aflate la vârsta fertilă înainte de inițierea tratamentului cu Glasdegib. Femeilor aflate la vârsta fertilă trebuie să li se recomande să utilizeze întotdeauna măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu Glasdegib și timp de cel puțin 30 de zile după ultima doză.
Bărbați
Glasdegib poate fi prezent în spermă. Pacienții cu partenere trebuie sfătuiți în legătură cu potențialele riscuri ale expunerii prin spermă și trebuie să utilizeze întotdeauna măsuri contraceptive eficace, inclusiv un prezervativ (cu spermicid), chiar și după vasectomie, pentru a evita expunerea unei partenere gravide sau a unei partenere aflate la vârsta fertilă în timpul tratamentului cu GLASDEGIB și timp de cel puțin 30 de zile după ultima doză.
VII. Prescriptori
Inițierea și continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea hematologie.
(la 26-04-2022, Actul a fost completat de Punctul 22, ANEXA la ORDINUL nr. 1.206 din 19 aprilie 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 397 din 26 aprilie 2022 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 311 cod (L01XY02): DCI COMBINAȚII (PERTUZUMABUM + TRASTUZUMABUM)
I. Indicație
A. Cancer mamar incipient (CMI) - Pertuzumab/Trastuzumab este indicat pentru utilizare în asociere cu chimioterapie pentru
● Tratamentul neoadjuvant - la pacienții adulți cu cancer mamar HER2 pozitiv, avansat local, inflamator sau în stadiu incipient cu risc crescut de recurență;
● Tratamentul adjuvant - la pacienții adulți cu cancer mamar HER 2 pozitiv, în stadiu incipient, cu risc crescut de recurență.
B. Cancer mamar metastazat (CMM) - Pertuzumab/Trastuzumab este indicat pentru utilizare în asociere cu docetaxel la pacienții adulți cu cancer mamar HER2 pozitiv metastazat sau recurent local inoperabil, care nu au urmat anterior tratament anti-HER2 sau chimioterapie pentru boala lor metastatică.
II. Criterii de includere
● pacienți cu vârsta adultă (vârsta peste 18 ani);
● status de performanță ECOG 0-2;
● pacienți cu scor 3+ la IHC pentru HER2 sau rezultat pozitiv la testarea de tip hibridizare în situ (ISH);
● FEVS ≥ 50% (pentru pacienții cu FEVS mai mic de 50%, medicul curant va aprecia daca beneficiile terapeutice depășesc riscurile asociate cu aceasta condiție, în special la cei cu boala metastatică).
● Una dintre următoarele situații (stadii evolutive de boala):– stadiu incipient (în situatie neoadjuvanta sau adjuvanta) la pacienții adulți cu cancer mamar HER2 pozitiv, cu risc înalt de recurență*;
* În cazul tratamentului adjuvant, pacienții cu cancer mamar incipient HER2-pozitiv aflați la risc înalt de recurență sunt definiți cei cu ganglioni limfatici pozitivi sau cu boală cu statusul receptorilor hormonali negativi. În cazul tratamentului neoadjuvant, în cancerul mamar în stadiu incipient, evaluarea riscului trebuie să țină cont de dimensiunile tumorale, de grad, de statusul receptorilor hormonali și /sau de afectarea ganglionară.
– stadiu avansat local sau inflamator (în situație neoadjuvantă**);
** În cazul tratamentului neoadjuvant, cancerul mamar avansat local sau inflamator este considerat cu risc înalt, indiferent de statusul receptorilor hormonali.
– stadiu avansat (metastatic sau recurent local inoperabil) pentru care nu a fost efectuat tratament anterior, chimioterapic sau țintit anti-HER2.
III. Criterii de excludere/întrerupere definitivă/temporară (la latitudinea medicului curant)
● Sarcină/alăptare;
● Hipersensibilitate la substanțele active (pertuzumab și trastuzumab) sau la oricare dintre excipienți.
● Tratamentul cu pertuzumab / trastuzumab trebuie întrerupt, pentru cel puțin 3 săptămâni, în oricare dintre următoarele situații:– semne și simptome sugestive de insuficiență cardiacă congestiva (administrarea de pertuzumab / trastuzumab trebuie întreruptă dacă este confirmată insuficiență cardiacă simptomatică)– scăderea fracției de ejecție ventriculară stângă (FEVS) sub 40 %– FEVS cuprinsă intre 40% și 45% asociată cu o scădere de ≥ 10% sub valorile anterioare tratamentului.– În cazul în care, după evaluări repetate în aproximativ 3 săptămâni, valoarea FEVS nu se îmbunătățește sau continuă să scadă, trebuie luată în considerare întreruperea definitivă a tratamentului cu pertuzumab / trastuzumab, cu excepția cazului în care beneficiile pentru fiecare pacient în parte sunt considerate mai importante decât riscurile (fiecare caz va fi apreciat de către medicul curant care va explica pacientului riscurile și beneficiile continuării tratamentului).
● Pertuzumab / Trastuzumab trebuie întrerupt dacă pacientul prezintă o reacție adversă de grad 4 NCI- CTC la administrare: anafilaxie, bronhospasm sau sindrom de detresă respiratorie acută.
● Dacă se întrerupe tratamentul cu taxani, tratamentul cu Pertuzumab / Trastuzumab poate continua până la apariția progresiei bolii sau până la toxicitate inacceptabilă
IV. Durata tratamentului
● În cazul tratamentului neoadjuvant, pertuzumab/trastuzumab trebuie administrat pentru 3 până la 6 cicluri terapeutice, în asociere cu chimioterapie, în cadrul schemei complete de tratament și cu posibilitatea de continuare ulterior intervenției chirurgicale până la finalizarea celor 18 cicluri de tratament (ca terapie adjuvantă).
● În cazul tratamentului adjuvant ***, pertuzumab/trastuzumab trebuie administrat pentru o perioada totala de un an (pâna la 18 cicluri sau pâna la recurența bolii sau toxicitate inacceptabilă, indiferent care apare prima), ca parte a unei scheme complete de tratament pentru cancerul mamar incipient și indiferent de momentul intervenției chirurgicale. Tratamentul trebuie să includă chimioterapie standard cu antracicline și/sau pe bază de taxani. Tratamentul cu pertuzumab/trastuzumab trebuie să înceapă în prima zi din primul ciclu de administrare de taxani și trebuie să continue chiar dacă se întrerupe chimioterapia.
*** Inițierea terapiei adjuvante în cazul cancerului mamar incipient, respectiv 18 cicluri sau continuarea ciclurilor rămase după terapia neoadjuvantă cu pertuzumab/trastuzumab și chimioterapie și intervenția chirurgicala, în cazul cancerului mamar avansat local, inflamator sau incipient cu risc înalt de recurență.
● În cazul tratamentului pentru stadiul avansat, tratamentul continuă pâna la progresie sau apariția unor efecte secundare care depășesc beneficiul terapeutic.
V. Schema terapeutică (indiferent de indicație)
Doza inițială, de încărcare, recomandată pentru pertuzumab/trastuzumab este de 1200 mg pertuzumab/ 600 mg trastuzumab, administrată printr-o injectie subcutanată, cu o durată aproximativă de 8 minute, urmată apoi, la fiecare 3 săptămâni, de o doză de întreținere de 600 mg pertuzumab/ 600 mg trastuzumab administrată pe o durată de aproximativ 5 minute.
În cazul pacienților cărora li se administrează un taxan, Pertuzumab/Trastuzumab trebuie administrat anterior taxanului.
VI. Prescriptori: medici din specialitatea Oncologie medicală.
(la 26-04-2022, Actul a fost completat de Punctul 23, ANEXA la ORDINUL nr. 1.206 din 19 aprilie 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 397 din 26 aprilie 2022 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 312 cod (L03AB15): DCI ROPEGINTERFERON ALFA-2B
I. Indicație
Ropeginterferon alfa-2b este indicat pentru tratamentul în monoterapie al policitemiei vera fără splenomegalie simptomatică, la adulți.
II. Criterii de includere
Pacienți adulți cu policitemia vera fără splenomegalie simptomatică nou diagnosticați sau tratați anterior indiferent de tratament.
III. Criterii de excludere
1. Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți
2. Boală tiroidiană pre-existentă, necontrolată prin tratament convențional
3. Tulburări severe de ordin psihiatric, în prezent sau în antecedente, în special depresie severă, ideație suicidară sau tentativă de suicid
4. Boală cardiovasculară pre-existentă severă (adică hipertensiune arterială necontrolată terapeutic, insuficiență cardiacă congestivă (clasă NYHA ≥2), aritmie cardiacă severă, stenoză arterială coronariană semnificativă, angină pectorală instabilă) sau accident vascular cerebral ori infarct miocardic recent
5. Boală autoimună, în prezent sau în antecedente
6. Pacienți cu imunosupresie cărora li s-a efectuat transplant
7. Administrare concomitentă cu telbivudină
8. Ciroză hepatică decompensată (Child-Pugh B sau C)
9. Boală renală în stadiu terminal (RFG <15 ml/min)
IV. Tratament
Inițierea tratamentului trebuie să se facă sub supravegherea unui medic cu experiență în abordarea terapeutică a bolii.
Doze
Faza de stabilire treptată a dozei
Stabilirea dozei se face pentru fiecare pacient în parte, doză inițială recomandată fiind de 100 micrograme (sau 50 micrograme la pacienții care urmează și un alt tratament citoreductor). Doza trebuie crescută treptat, cu câte 50 micrograme la interval de două săptămâni (în paralel, doza celuilalt tratament citoreductor trebuie să fie redusă treptat, după caz) până când se obține stabilizarea parametrilor hematologici (hematocrit <45%, trombocite <400 x 10^9/l și leucocite <10 x 10^9/l). Doza unică maximă recomandată este de 500 micrograme, administrată la interval de două săptămâni. Poate fi necesară flebotomia ca tratament de urgență, pentru a normaliza hipervâscozitatea sanguină.
Faza de întreținere
Doza la care s-a obținut stabilizarea parametrilor hematologici trebuie să fie menținută, intervalul dintre administrări fiind de două săptămâni, timp de cel puțin 1,5 ani. După aceea, doza poate fi ajustată și/sau intervalul de administrare poate fi prelungit până la patru săptămâni, după cum este adecvat pentru pacient.
Dacă apar reacții adverse în cursul tratamentului, doza administrată trebuie redusă sau tratamentul trebuie întrerupt temporar până când reacțiile adverse se atenuează; în plus, reluarea tratamentului trebuie să se facă la o doză mai mică decât doza care a cauzat reacțiile adverse.
Dacă se observă o creștere a parametrilor hematologici (hematocrit, trombocite, leucocite), doza și/sau intervalul dintre administrarea dozelor trebuie ajustate în mod individual.
V. Monitorizarea tratamentului
Faza de stabilire treptată a dozei
Schema terapeutică recomandată pentru faza de stabilire treptată a dozelor de ropeginterferon alfa- 2b presupune un timp prelungit de atingere a dozei individuale optime, comparativ cu terapia cu hidroxicarbamida. Într-un studiu clinic pentru indicația policitemia vera, sfârșitul duratei medii de stabilire treptată individuală pentru doza de ropeginterferon alfa-2b a fost atins după aproximativ 3,7 luni, iar pentru hidroxicarbamidă după aproximativ 2,6 luni de tratament.
În faza de stabilire treptată a dozelor, s-ar putea ca eficacitatea reducerii riscului cardiovascular și tromboembolic pe care îl impune afecțiunea subiacentă să nu poată fi pe deplin stabilită. Pacienții trebuie monitorizați îndeaproape, în special în cursul fazei de stabilire treptată a dozelor; trebuie determinat cu regularitate numărul de celule sanguine, inclusiv determinarea hematocritului, numărului de leucocite și trombocite, și după ce doza optimă individuală a fost stabilită. Poate fi necesară flebotomia ca tratament de urgență, pentru a corecta hipervâscozitatea sângelui.
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Este importantă raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată
VI. Criterii de întrerupere a tratamentului– intoleranța la tratament– reacții adverse care necesită întreruperea tratamentului
VII. Prescriptori
1. Inițierea se face de către medicii din specialitățile hematologie (sau oncologie medicală, după caz).
2. Continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog, după caz sau pe baza scrisorii medicale de către medicii desemnați.
(la 26-04-2022, Actul a fost completat de Punctul 24, ANEXA la ORDINUL nr. 1.206 din 19 aprilie 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 397 din 26 aprilie 2022 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 313 cod (M05BX04-ONCO): DCI DENOSUMAB 70 mg/ml, 120 mg/ml (original și biosimilar)
I. Indicația terapeutică
Denosumab 70 mg/ml, 120 mg/ml este indicat pentru prevenirea evenimentelor asociate sistemului osos (fractură pe os patologic, necesitatea radioterapiei la nivel osos, compresie a nervului periferic la nivelul coloanei vertebrale sau intervenție chirurgicală la nivel osos) la adulți cu afecțiuni neoplazice maligne, în stadiu avansat, cu interesare osoasă (prezența determinărilor secundare osoase).
II. Criterii de includere:– Vârstă peste 18 ani;– ECOG 0-2, însă medicamentul poate fi prescris în situații particulare, pentru pacienți cu ECOG 3-4, la care beneficiul tratării uneia dintre indicațiile mai sus menționate, depășește eventualele riscuri.– diagnostic de metastaze (determinări secundare) osoase secundare tumorilor maligne solide sau hematopatiilor maligne (ex: mielom multiplu).
III. Criterii de excludere/întrerupere:– Hipocalcemie netratată, severă– Leziuni de chirurgie dentară/orală nevindecate sau alte leziuni inflamatorii sever la acest nivel (va fi apreciat de către medicul curant raportul beneficii/riscuri - este mai mult o atenționare decât un criteriu de excludere).– Hipersensibilitate cunoscută la substanța activă sau la oricare din excipienți - afecțiuni ereditare rare (dar cunoscute la un anumit pacient) de intoleranță la fructoză.– Sarcină sau alăptare– Pacienții la care se suspicionează o fractură femurală atipică trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu denosumab și obligatoriu va urma o evaluare multidisciplinară, medic curant oncolog împreună cu, cel puțin, medici specialiști ortopedie și radioterapie.
IV. Durata tratamentului
Indefinit, atâta timp cât raportul beneficiu/risc este favorabil.
Progresia bolii de bază (a cancerului solid sau hematologic) nu trebuie să reprezinte un motiv de întrerupere a tratamentului cu denosumab.
Eficacitatea denosumab a fost demonstrată și la pacienții care au prezentat evenimente asociate sistemului osos, pentru prevenirea evenimentelor subsecvente.
V. Modalitate de administrare
Doza recomandată este de 120 mg administrată sub forma unei injecții subcutanate unice, o dată la fiecare 4 săptămâni la nivelul coapsei, abdomenului sau a porțiunii superioare a brațului. Suplimentarea cu cel puțin 500 mg calciu și 400 UI vitamină D zilnic este necesară la toți pacienții, cu excepția cazului în care este prezentă hipercalcemia.
VI. Monitorizare:– Imagistic: prin examen CT/RMN sau scintigrafie (are dezavantajul de a nu se putea repeta de foarte multe ori)– Biologic: cel puțin hemoleucograma, calcemia, fosfataza alcalină, creatinina - se recomandă a fi efectuate lunar, înainte de fiecare nouă administrare a denosumab. Orice altă analiză va fi efectuată în funcție de aprecierea și la recomandarea medicului curant.– Evaluare stomatologică: inițial, înainte de inițierea tratamentului cu denosumab, apoi ulterior, periodic - la recomandarea medicului curant (la 3 - 6 sau 12 luni, în funcție de particularitățile pacientului respectiv și evoluția afecțiunii oncologice)
Inițierea tratamentului/unei cure noi de tratament trebuie întârziată la pacienții cu leziuni deschise ale țesuturilor moi sau ale cavității bucale nevindecate.
În evaluarea riscului pentru dezvoltarea Osteo-necrozei de mandibulă (ONM) sau maxilar trebuie luați în considerare următorii factori de risc:– prezența cancerului,– comorbidități (de exemplu anemie, coagulopatii, infecții),– fumatul,– tratamente sistemice concomitente: corticosteroizi, chimioterapie, inhibitorii angiogenezei– radioterapie la nivelul capului și gâtului,– igienă orală precară,– boală periodontală,– proteză mobilă ajustată incorect,– afecțiuni dentare preexistente,– proceduri dentare invazive (cum ar fi extracțiile dentare).
Posibilitatea apariției osteonecrozei canalului auditiv extern trebuie luată în considerare la pacienții tratați cu denosumab care prezintă simptome auriculare, inclusiv infecții cronice la nivelul urechii.
VII. Prescriptori: Inițierea tratamentului și continuarea acestuia vor fi efectuate de către medicii din specialitatea oncologie medicală sau hematologie.
(la 08-01-2026, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 313 a fost modificat de Punctul 12 din ANEXA din 17 decembrie 2025 la ORDINUL nr. 2.039/2.016/2025, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 6 din 8 ianuarie 2026 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 314 cod (N07XX11): DCI PITOLISANTUM
Protocol terapeutic Pitolisant (Wakix), tablete pentru uz oral
I. Indicație terapeutica (face obiectul unui contract cost-volum)
La adulți, pentru tratamentul narcolepsiei cu sau fără cataplexie
II. Criterii de includere în tratament
Pitolisant acționează ca antagonist al receptorilor histaminici H3 și este indicat în tratamentul somnolenței diurne excesive la pacienții adulți diagnosticați cu narcolepsie cu sau fără cataplexie
III. Tratament. Doze și mod de administrare
Medicamentul se administrează o singură dată pe zi, dimineață la trezire
Tratamentul trebuie administrat în cea mai mică doză eficace, în funcție de răspunsul individual și de tolerabilitatea pacientului, conform unei scheme de creștere/descrestere a dozei, fără a depăși doza de 36 mg/zi:– Săptămâna 1: se va iniția tratamentul cu doza de 9 mg o data pe zi– Săptămâna 2: se poate crește doza la 18 mg o dată pe zi sau reduce la 4,5 mg/zi– Săptămâna 3: se poate crește la doza maxima recomandată de 36 mg o dată pe zi
Doza poate fi redusă (până la 4,5 mg pe zi) sau crescută (până la 36 mg pe zi) în orice moment înfuncție de evaluarea de către medic și răspunsul pacientului.
Particularitati de dozare
Insuficiența hepatică moderată: doza inițială va fi 9 mg o dată /zi și se va titra pana la maxim 18 mg o dată pe zi după 14 zile.
Insufuciența renală moderată și severă: doza inițială de 9 mg o dată /zi se va titra pana la 18 mg o dată pe zi după 7 zile. În stadiul avansat al insuficientei renale nu este indicată administrarea Pitolisant.
Metabolizare deficitara pe calea CYP2D6: doza maxima recomandată este de 18 mg o dată pe zi.
IV. Contraindicații
Insuficiența hepatică și renală severă
V. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Precauții: creșterea intervalului QT, va fi evitată asocierea cu medicamente care la rândul lor cresc intervalul QT, precum și la pacienții aflați la risc pentru creșterea intervalului QT.
Intervalul QT va fi monitorizat atunci când medicamentul este administrat la pacientii cu insuficiența hepatică și renală.
Interacțiuni medicamentoase
Inhibitori puternici ai CYP2D6: paroxetine, bupropion, fluoxetina. Aceste medicamente cresc expunerea la pitolisant. Se poate decide înjumătățirea dozei zilnice.
Inductori puternici CYP2D6: rifampicina, carbamazepina, fenitoin. Aceste medicamente scad expunerea la pitolisant. Se poate lua decizia dublării dozei de pitolisant.
Antagoniștii receptorilor H1 cu acțiune centrală vor fi evitați în combinație cu pitolisant. Din aceasta categorie fac parte: feniramina, clomipramina, imipramina, prometazina, mirtazapina Alte interacțiuni au mai fost înregistrate cu : contraceptivele orale, midazolam și ciclosporina cărora le reduce eficacitatea în tratamentul combinat.
Sarcina și alăptarea
Nu sunt suficiente date în registrele de sarcină privind uzul uman de Pitolisan la femeile gravide sau pe timpul alăptării. Cazurile înregistrate deja în registrele de sarcină nu au arătat un risc major asociat cu acest tratament privind malformații fetale, avort spontan sau complicații ale sarcinii. În studiile animale la șoarece și iepure administrarea medicamentului a produs teratogeneza și întârziere în dezvoltare.
Utilizarea pitolisant la populația vârstnică
Nu s-au observat diferențe majore privind tolerabilitate și eficacitatea medicamentului pitolisant dar se poate menționa o sensibilitate mai mare la reacții adverse a pacienților cu funcție hepato-renală liminară.
VI. Reactii adverse
Reacții adverse: cele mai comune care depășesc de 2 ori incidenta reacțiilor adverse din grupul tratat cu placebo în studiile clinice sunt insomnie, greață și anxietate. Pe langa acestea în studiile clinice au mai fost raportate cefalee, Infecții de cai aeriene superioare, dureri musculo-scheletice, tahicardie, halucinații (vizuale și hipnagogice), scăderea apetitului, cataplexie, xerostomie, reacții cutanate (prurit, rash, eczema).
VII. Criterii de întrerupere a tratamentului
Tratamentul va fi intrerupt doar cu acordul medicului care l-a initiat. Printre criteriile de intrerupere se numara lipsa eficacitatii tratamentului sau aparitia unor efecte adverse ce nu pot fi tolerate de pacient.
VIII. Prescriptori
Tratamentul va fi inițiat de catre un medic neurolog cu experiență în tratamentul tulburărilor de somn. Deoarece datele privind eficacitatea pe termen lung sunt limitate, eficacitatea continua a tratamentului trebuie evaluată în mod regulat de către medic.
(la 26-04-2022, Actul a fost completat de Punctul 26, ANEXA la ORDINUL nr. 1.206 din 19 aprilie 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 397 din 26 aprilie 2022 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 315 cod (R07AX32): DCI IVACAFTORUM + TEZACAFTORUM + ELEXACAFTORUM
I. INDICAȚII TERAPEUTICE
IVACAFTORUM+ TEZACAFTORUM+ELEXACAFTORUM (IVA/TEZ/ELX) este indicat, în cadrul unei scheme de administrare în asociere cu ivacaftor 59,5 mg, 75 mg sau 150 mg la pacienți cu vârsta de 2 ani și peste cu fibroză chistică care prezintă cel puțin o mutație care nu aparține clasei I a genei regulatorului de conductanță transmembranara a fibrozei chistice.
II. CRITERII DE INCLUDERE
● Pacienții diagnosticați cu fibroză chistică având mutația mai sus menționată
● Vârsta de 2 ani și peste
● Test genetic care să confirme prezența cel putin o mutație care nu aparține clsei Ia genei regulatorului de conductanță transmembranara a fibrozei chistice.
● Consimțământ informat: tratamentul va fi început numai după ce pacienții sau părinții respectiv tutorii legali ai acestora au semnat consimțământul informat privind administrarea medicamentului, acceptarea criteriilor de includere, de excludere și de oprire a tratamentului, precum și acceptul de a se prezenta periodic la evaluările recomandate.
III. CRITERII DE EXCLUDERE
● Vârsta sub 2 ani
● Pacienții cu fibroză chistică care prezintă doar o mutație care aparține clasei I a genei regulatorului de conductanță transmembranara a fibrozei chistice.
● Refuzul semnării consimțământului informat privind administrarea medicamentului, a criteriilor de includere, excludere respectiv de oprire a tratamentului precum și acceptul de a se prezenta periodic la evaluările recomandate.
● Pacienții cu intoleranță la galactoză, cu deficit total de lactază sau cei cu sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză( componenta ivacaftor)
IV. CRITERII DE OPRIRE A TRATAMENTULUI
● Pacient necompliant la evaluările periodice
● Renunțarea la tratament din partea pacientului
● Întreruperea din cauza reacțiilor adverse
● Absența eficienței
Se consideră că tratamentul este eficient dacă se constată:– Scăderea valorii obținute la testul sudorii cu 20 mmol/l sau cu cel puțin 20 % din valoarea inițială sau– creșterea FEV_1 cu cel puțin 5% din valoarea preexistentă la spirometria de la 12 luni– Reducerea cu 20% a exacerbărilor pulmonare– Îmbunătățirea BMI
● Creșteri semnificative ale transaminazelor (de exemplu, pacienții cu ALT sau AST ce cresc de mai mult de 5 ori peste limita superioară a normalului [LSN] sau ALT ori AST ce cresc de mai mult de 3 ori peste LSN și sunt asociate cu bilirubină ce crește de mai mult de 2 ori peste LSN). In aceste cazuri administrarea dozelor trebuie întreruptă până la normalizarea valorilor paraclinice observate. Ulterior va fi evaluat raportul intre beneficiile expectate și riscurile posibile ale reluării tratamentului și se vor lua decizii conforme cu acest raport risc/beneficiu.
V. DOZE SI MOD DE ADMINISTRARE
Forma de prezentare
Kaftrio 60 mg/40/ mg /80 mg granule -plicuri
Kaftrio 75 mg /50mg /100 mg granule -plicuri
Kaftrio 37,5 mg/25 mg/50 mg comprimate filmate
Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg comprimate filmate
IVA/TEZ/ELX se poate iniția doar de către medicii prescriptori. Dacă genotipul pacientului nu este cunoscut, înainte de începerea tratamentului trebuie aplicată o metodă de genotipare precisă și validată, pentru a confirma prezența mutației indicate în criteriile de includere.
Tabel 1. Administrare IVA/TEZ/ELX în terapie combinată cu Ivacaftor
Varsta
Doza de dimineata
Doza de seara
2-6 ani,
<14 kg
1 plic granule continând fiecare ivacaftor 60 mg/tezacaftor 40 mg/elexacaftor 80 mg
1 plic granule conținând fiecare ivacaftor 59,5 mg
2- 6 ani
≥ 14 kg
1 plic granule continând fiecare ivacaftor 75 mg/tezacaftor 50 mg/elexacaftor 100 mg
1 plic granule conținând fiecare ivacaftor 75 mg
6 ani și < 12 𝑎𝑛𝑖 cu G ≥ 30𝑘𝑔
Două comprimate, conținând fiecare ivacaftor 37,5 mg/tezacaftor 25 mg/elexacaftor 50 mg
Un comprimat conținând ivacaftor 75 mg
6 ani și < 12 𝑎𝑛𝑖 cu G ≥ 30 kg
Două comprimate, conținând fiecare ivacaftor 75 mg/tezacaftor 50 mg/elexacaftor 100 mg
Un comprimat conținând ivacaftor 150 mg
≥12 ani
Două comprimate, conținând fiecare ivacaftor 75 mg/tezacaftor 50 mg/elexacaftor 100 mg
Un comprimat conținând ivacaftor 150 mg
Administrare
IVA/TEZ/ELX trebuie administrat sincron cu alimente având un conținut lipidic, la o masă sau gustare la care se asociază enzime pancreatice. Pacienții trebuie instruiți să înghită comprimatele întregi. Comprimatele nu trebuie mestecate, zdrobite sau sparte înainte de ingerare. Plicurile se dizolva în alimente semisolide sau lichide ( piure de fructe, iaurt, lapte, budinca), la temperatura camerei , condiție în care amestecul este stabil 1 ora.
Doza de dimineață și cea de seară trebuie luate la interval de aproximativ 12 ore, cu alimente care conțin lipide
Doză omisă
Dacă au trecut 6 ore sau mai puțin de la doza de dimineață sau de seară omisă, pacientul trebuie să ia doza omisă cât mai curând posibil și să continue conform schemei inițiale.
Dacă au trecut mai mult de 6 ore de la
● doza de dimineață omisă, pacientul trebuie să ia doza omisă cât mai curând posibil și nu trebuie să ia doza de seară. Următoarea doză de dimineață programată trebuie luată la ora obișnuită.
● doza de seară omisă, pacientul nu trebuie să ia doza omisă. Următoarea doză de dimineață programată trebuie luată la ora obișnuită.
Doza de dimineață și cea de seară nu trebuie administrate în același timp.
IVA/TEZ/ELX nu se administrează cu suc de grape-fruit sau de portocale roșii.
Contraindicații: IVA/TEZ/ELX nu se administrează la pacienți cu hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți
Atenționări și precauții speciale
La administrarea concomitentă cu inhibitori moderați ai CYP3A (de exemplu, fluconazol, eritromicină, verapamil) sau inhibitori puternici ai CYP3A (de exemplu, ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, telitromicină și claritromicină), doza trebuie redusă conform Tabelului 2.
Tabelul 2. Planul de administrare a dozelor pentru administrarea concomitentă cu inhibitori moderați și puternici ai CYP3A
Inhibitori moderați ai CYP3A
Ziua 1
Ziua 2
Ziua 3
Ziua 4*
Doza de dimineață
Două comprimate de IVA/TEZ/ELX
Un comprimat de IVA
Două comprimate de IVA/TEZ/ELX
Un comprimat de IVA
1 plic IVA/TEZ/ELX
1 plic IVA
1 plic IVA/TEZ/ELX
1 plic IVA
Doza de seară ^
Nici o doză
* Se continuă administrarea dozelor cu două comprimate de IVA/TEZ/ELX și un comprimat de IVA în zile alternative.
^ Doza de seară de un comprimat /plic de IVA nu trebuie administrată.
Inhibitori puternici ai CYP3A
Ziua 1
Ziua2
Ziua3
Ziua 4#
Doza de dimineată
Două comprimate de IVA/TEZ/ELX
Nici o doză
Nici o doză
Două comprimate de IVA/TEZ/ELX
1 plic IVA/TEZ/ELX de 2 ori pe săptămână la interval de 3-4 zile
Doza de seară^
Nici o doză
# Se continuă administrarea dozelor cu două comprimate de IVA/TEZ/ELX de două ori pe săptămână, la interval de aproximativ 3 până la 4 zile.
^ Doza de seară de un comprimat /plic de IVA nu trebuie administrată.
Grupe speciale de pacienți
Vârstnici
Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienții vârstnici
Insuficiență hepatică
Nu se recomandă tratamentul la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (Child-Pugh clasa B). La pacienții cu insuficiență hepatică moderată, utilizarea Kaftrio trebuie avută în vedere numai atunci când există o indicație medicală clară și se preconizează că beneficiile depășesc riscurile. Dacă este utilizat, trebuie să se administreze cu precauție, într-o doză redusă (vezi Tabelul 3). Nu s-au efectuat studii la pacienți cu insuficiență hepatică severă (Child-Pugh clasa C), însă se preconizează ca expunerea să fie mai mare decât la pacienții cu insuficiență hepatică moderată. Pacienții cu insuficiență hepatică severă nu trebuie tratați cu Kaftrio. Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (Child-Pugh clasa A).
Tabelul 3: Recomandări de utilizare la pacienții cu insuficiență hepatică
Ușoară (Child-Pugh clasa A)
Moderată (Child-Pugh clasa B)*
Severă (Child-Pugh clasa C)
Dimineața
Nicio ajustare a dozei
-două comprimate de IVA/TEZ/ELX
-un plic IVA/TEZ/ELX
Nu se recomandă administrarea*
Dacă este utilizat: alternați în fiecare zi între administrarea de două comprimate de IVA/TEZ/ELX și un comprimat de
IVA/TEZ/ELX
Nu trebuie utilizat
Ziua 1-3 – 1plic IVA/TEZ/ELX
Ziua 4- nu se admnistrează
Ziua 5-6- 1plic IVA/TEZ/ELX
Ziua 7- nu se admnistrează
Seara
Nicio ajustare a dozei (un comprimat / 1 plic de IVA)
Nici un comprimat / plic de IVA
Nu trebuie utilizat
* La pacienții cu insuficiență hepatică moderată, utilizarea IVA/TEZ/ELX trebuie avută în vedere numai atunci când există o nevoie medicală evidentă și se preconizează că beneficiile depășesc riscurile.
Insuficiență renală. Nu este necesară ajustarea dozei pentru pacienții cu insuficiență renală ușoară și moderată. Nu există experiență la pacienții cu insuficiență renală severă sau cu boală renală în stadiul terminal.
Pacienți după un transplant de organ Nu s-a studiat administrarea IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA la pacienții cu FC cărora li s-a efectuat un transplant de organ. Prin urmare, utilizarea la pacienți cu transplant nu este recomandată.
Tabel 4. Interacțiuni medicamentoase
Medicament
Efect asupra IVA/TEZ/ELX
Recomandare
Rifampicina, Fenobarbital, Carbamazepina, Fenitoina, Sunătoarea (Hypericum
perforatum)
Reduc semnificativ nivelul plasmatic
Nu se asociază
Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol, Telitromicină,
Claritromicină
Cresc nivelul plasmatic
Inhibitori puternici ai CYP3A- vezi recomandări tabel 2
Fluconazol,eritromicină
Creste nivelul plasmatic
Inhibitori moderați ai CYP3A-vezi recomandări tabel 2
Digoxină, Ciclosporină,
Everolimus, Sirolimus,
Tacrolimus
crește nivelul plasmatic al acestor medicamente
Se recomandă prudență, asocierea determină accentuarea efectelor secundare ale acestor medicamente
Warfarină și derivați
crește nivelul plasmatic al acestora
Monitorizare INR pentru evaluarea efectului și urmărirea reacțiilor adverse ale warfarinei
Contraceptive orale
Fără efect
Fără modificarea dozelor
Notă: studiile despre interacțiunile medicamentoase s-au efectuat doar la pacienții adulți.
Cât privesc sarcina și alăptarea nu există date suficiente. Ca măsură de precauție, este de preferat să se evite utilizarea IVA/TEZ/ELX în timpul sarcinii. In ceea ce privește alăptarea nu se poate exclude un risc pentru nou-născuți/sugari. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abține de la tratamentul cu IVA/TEZ/ELX având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie. obținute din sarcini).
Poate produce amețeală, deci este necesara prudența în timpul condusului.
Tabelul 5. Reacții adverse
Clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme și organe
Reacții adverse
Frecvență
Infecții și infestări
Infecție a tractului respirator superior*, rinofaringită
foarte frecvente
Rinită*, gripă*
frecvente
Tulburări metabolice și de nutriție
Hipoglicemie*
frecvente
Tulburări ale sistemului nervos
Cefalee*, amețeală*
foarte frecvente
Tulburări acustice și vestibulare
Durere auriculară, disconfort auricular, tinitus, hiperemia membranei timpanice,
tulburare vestibulară
frecvente
Congestie auriculară
mai puțin frecvente
Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale
Durere orofariangiană, congestie nazală*
foarte frecvente
Rinoree*, congestie sinusală, eritem faringian, respirație anormală*
frecvente
Respirație șuierătoare*
mai puțin frecvente
Tulburări gastro-intestinale
Diaree*, durere abdominală*
foarte frecvente
Greață, durere abdominală în cadranul superior*, flatulență*
frecvente
Tulburări hepatobiliare
Creșteri ale valorilor transaminazelor
foarte frecvente
Alanin aminotransferază crescută*, aspartat aminotransferază crescută*
frecvente
Leziune hepatica++
cu frecvență necunoscută
Creșteri ale bilirubinei totale++
cu frecvență necunoscută
Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat
Erupție cutanată tranzitorie*
foarte frecvente
Acnee*, prurit*
frecvente
Tulburări ale aparatului genital și sânului
Formațiune mamară
frecvente
Inflamația sânului, ginecomastie, tulburări mamelonare, durere mamelonară
mai puțin frecvente
Investigații diagnostice
Prezența de bacterii în spută
foarte frecvente
Creatinfosfokinază sanguină crescută*
frecvente
Tensiune arterială crescută*
mai puțin frecvente
*Reacții adverse observate în timpul studiilor clinice cu IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA.
++Raportare de leziune hepatică (creșteri ale valorilor ALT și AST și ale bilirubinei totale) provenită din datele după punerea pe piață pentru IVA/TEZ/ELX în asociere cu IVA. Aceasta a inclus, de asemenea, insuficiență hepatică ce a dus la transplant la un pacient cu ciroză și hipertensiune portală preexistente. Frecvența nu poate fi estimată din datele disponibile.
VI. MONITORIZAREA PACIENȚILOR ÎN CADRUL PROGRAMULUI DE TRATAMENT CU IVACAFTORUM+TEZACAFTORUM+ELEXACAFTORUM
La includerea în Programul de tratament cu IVA/TEZ/ELX se va completa Fișa de evaluare clinică inițială (anexa 1) la care se vor anexa documentele medicale care confirmă diagnosticul pacientului (test genetic, testul sudorii, scrisoare medicală).
Monitorizarea pacientului pe parcursul tratamentului cu IVA/TEZ/ELX
● Inițierea tratamentului (anexa 1)
● Luna a 1/3/6/9/ a de la inițierea tratamentului (anexa 2), datele fiind completate conform planului de monitorizare
● Luna a 12 -1 și ulterior anual (anexa 3)
● Evaluarea complianței la tratament, verificarea modului de administrare a tratamentului și al medicației concomitente ce poate interfera cu acțiunea IVA/TEZ/ELX, precum și prezența efectelor adverse, se vor efectua la fiecare vizită de monitorizare.
Monitorizarea pacientului în tratament cu IVA/TEZ/ELX va fi personalizată (ca interval de monitorizare) în funcție de gradul de afectare hepatică/renală și de complicațiile bolii de fond.
VII. PRESCRIPTORI
Medici din specialitatea pediatrie, pneumologie pediatrică, pneumologie, cu experiență în diagnosticul și tratamentul fibrozei chistice, care vor întocmi dosarul de inițiere al tratamentului și vor emite prima prescripție medicală pentru o perioada de maxim 28 zile de tratament. După inițierea tratamentului, continuarea acestuia se poate face de medicii din specialitatea pediatrie, pneumologie pediatrică, pneumologie din teritoriu sau de către medicul de familie în baza scrisorii medicale sau a biletului de ieșire.
Recomandarea pentru inițierea tratamentului se face după evaluarea pacientului și a dosarului acestuia și după confirmarea diagnosticului. Se menționează perioada pentru care va fi prescris tratamentul (care nu va fi mai mare de 6 luni în primul an de tratament și 12 luni ulterior , cu reevaluare în vederea continuării).
DOSARUL DE INIȚIERE A TRATAMENTULUI trebuie să cuprindă următoarele documente
1. Datele de identificare (copii după certificat de naștere, carte de identitate);
2. Consimțământul informat al părintelui (tutorele legal) al copilului sau al bolnavului (dacă are vârsta peste 18 ani) (anexa 4 a prezentului protocol);
3. A fost completat consimțământul de la părinți și/sau pacient pentru acord privind administrarea
[ ] DA [ ] NU
4. Bilet de externare sau scrisoare medicală care să ateste diagnosticul de fibroză chistică / mucoviscidoză și indicația de tratament.
5. Buletin de testare genetică care să ateste mutația specificată în indicațiile terapeutice ale preparatului
6. Evaluarea inițială - clinică și paraclinică (anexa 1 a prezentului protocol);
7. Tratament concomitent (care ar impune modificarea dozelor terapeuti
Anexa 1
Unitatea sanitară
..............................................
Fișa de evaluare inițială în vederea includerii
în tratament cu IVA/TEZ/ELX a pacientului
cu Fibroză chistică/mucoviscidoză
Nume
Prenume
Data nașterii ZZ/LL/AAAA
Data evaluării ZZ/LL/AAAA
Adresa
Asigurat la CAS
Telefon, email
Nume, prenume mama/ tata/ tutore legal
Diagnostic complet
Diagnostic genetic- mutații
Antecedente personale patologice semnificative (afectare pulmonară, digestivă, complicații),declin FEV1, frecvența exacerbărilor pulmonare în ultimii 2 ani
Date clinice Greutate, Lungime, IMC, TA, examen clinic general - elemente
patologice
Date paraclinice
obligatorii la inițierea tratamentului
Testul sudorii valoare/tip aparat
TGO
TGP
Bilirubină
hemogramă
CK
Uree serică
Creatinină serică
Examen spută
Ecografie hepatică
Spirometrie /data
FVC
FEV1
Examen oftalmologic *
*la inițiere și apoi anual la pacientul cu vârstă mai mică de 18 ani
SE RECOMANDĂ
IVA/TEZ/ELX ( KAFTRIO) + IVACAFTOR
Doza: ……………………..
Perioada: …………………..
Doza
Perioada
Medic
Semnătura, parafă
Data completării Fișei de inițiere
Anexa 2
Fișa de monitorizare a pacientului
cu Fibroză chistică/mucoviscidoză
în tratament cu IVA/TEZ/ELX
Unitatea sanitară
......................................
Tip evaluare
[ ] 1 luni; [ ] 3 luni; [ ] 6 luni; [ ] 9 luni;
Nume
Prenume
Data nașterii ZZ/LL/AAAA
Data evaluării ZZ/LL/AAAA
Adresa
Asigurat la CAS
Telefon, email
Nume, prenume mama/ tata/ tutore legal
Diagnostic complet
Istoric -afectare pulmonară, digestivă, complicații,declin FEV1, frecvența exacerbărilor pulmonare – număr,interval între 2 evenimente,număr spitalizări
Date clinice Greutate, Lungime, IMC,TA,examen clinic general -
elemente patologice
Date paraclinice
Testul sudorii * (valoare/tip aparat)
TGO
TGP
Bilirubină
Uree serică
Creatinină serică
Examen spută
Ecografie hepatică#
Spirometrie ^a
Data efectuării
FVC
FEV1
Elastaza în materii fecale **
Examen oftalmologic ***
Evenimente adverse, efecte secundare , intrerupere tratament – motiv, perioadă
^aDaca FEV1 < 40 % - test mers 6 minute la 6 luni și la 12 luni
* anual
**la 12 luni de la inițiere și ulterior anual
***la inițiere și apoi anual la pacientul cu vârstă mai mică de 18 ani
# la 3 luni la pacientul care are afectare hepatică , la 6 luni de la inițierea tratamentului și ulterior anual
SE RECOMANDĂ
[ ] Continuarea tratamentului cu IVA/TEZ/ELX + Ivacaftor
doza: ................... perioada...................
[ ] Întreruperea tratamentului cu IVA/TEZ/ELX+Ivacaftor
Medic : Semnătură, parafă
Data completării fișei
Anexa 3
Fișa de monitorizare a pacientului
cu Fibroză chistică/mucoviscidoză
în tratament cu IVA/TEZ/ELX
Unitatea sanitară
....................................
Tip evaluare
[ ] 12 luni de la inițiere/ [ ]anual
Anul inițierii tratamentului cu IVA/TEZ/ELX
Nume
Prenume
Data nașterii
ZZ/LL/AAAA
Data evaluării
ZZ/LL/AAAA
Adresa
Asigurat la CAS
Telefon, email
Nume, prenume mama/ tata/ tutore legal
Diagnostic complet
Istoric -afectare pulmonară, digestivă, complicații,declin FEV1, frecvența exacerbărilor pulmonare
Date clinice Greutate, Lungime, TA,examen clinic general - elemente
patologice
Date paraclinice
Testul sudorii (valoare/tip aparat)
TGO
TGP
Bilirubină
Uree serică
Creatinină serică
Examen spută
Ecografie hepatică
Spirometrie
Data efectuării
FVC
FEV1
Elastaza în materii fecale
Examen oftalmologic
Evenimente adverse, efecte secundare ,
intrerupere tratament – motiv, perioadă
SE RECOMANDĂ
[ ] Continuarea tratamentului cu IVA/TEZ/ELX, doza: .................. perioada.........
+ IVACAFTOR doza...... perioada.........
[ ] Întreruperea tratamentului cu IVA/TEZ/ELX+IVACAFTOR
Medic
Semnătură, parafa
Data
Anexa 4
FORMULAR PENTRU CONSIMȚĂMÂNTUL PACIENTULUI
CU FIBROZA CHISTICĂ ELIGIBIL
PENTRU TRATAMENT CU IVA/TEZ/ELX
Subsemnatul(a) ................................, cu CI/BI..........................pacient /părinte/tutore legal al copilului................... cu CNP ............ diagnosticat cu fibroză chistică și genotip DF508 ( minim) am fost informat de către .......................... privind tratamentul medical al bolii cu IVA/TEZ/ELX în asociere cu Ivacaftor.
Kaftrio este un medicament care conține substanțele active
() ivacaftor (ivacaftorum) 37,5 mg/tezacaftor (tezacaftorum) 25 mg și elexacaftor (elexecaftorum) 50 mg comprimate filmate sau
() ivacaftor (ivacaftorum) 75 mg, tezacaftor (tezacaftorum) 50 mg și elexacaftor (elexacaftorum) 100 mg sub formă de comprimate
() ivacaftor (ivacaftorum) 60 mg, tezacaftor (tezacaftorum) 40 mg și elexacaftor (elexacaftorum) 80 mg sub formă de granule
() ivacaftor (ivacaftorum) 75mg, tezacaftor (tezacaftorum) 50 mg și elexacaftor (elexacaftorum) 100 mg sub formă de granule
Kaftrio se utilizează în asociere cu Kalydeco (Ivacaftor) în tratamentul pacienților cu fibroză chistică cu vârste de 2 ani și peste care au mutații descrise anterior. Efectul combinat al ELX, TEZ și IVA este creșterea cantității și funcției CFTR-F508del la nivelul suprafeței celulei, ceea ce are ca rezultat o creștere a activității CFTR.Acest efect a fost demonstrat în cadrul unor studii clinice care au stat la baza aprobării de către Agenția Europeană a Medicamentului a acestui medicament pentru fibroza chistică / mucoviscidoză.
Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacții adverse.
Reacții adverse foarte frecvente (pot afecta mai mult de o persoană din 10): infecție a tractului respirator superior, rinofaringită, cefalee, amețeală, durere orofariangiană, congestie nazală, diaree, durere abdominală, creșteri ale valorilor transaminazelor, erupție cutanată tranzitorie, prezența de bacterii în spută
Reacții adverse frecvente (pot afecta mai puțin de 1 persoană din 10): rinită, otalgie, tinnitus, congestie timpanică, tulburări vestibulare , congestie sinuzală, hiperemie faringiană, greață, formațiuni la nivelul sânilor,hipoglicemie,durere abdominală în etajul superior,flatulență, acnee, prurit, creatinfosfokinază sanguină crescută.
Reacții adverse mai rar întâlnite: hiperemia timpanului, inflamație de glandă mamară (mastita), durere sau inflamație la nivelul mamelonului, wheezing, creștere tensiune arterială.
Tratamentul cu Kaftrio nu este indicat la copii cu vârsta sub 2 ani , dacă pacientul este alergic la Kaftrio sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament sau dacă pacientul primește tratament cu rifampicina, fenobarbital, carbamazepina, fenitoina.
Kaftrio poate afecta modul de acțiune al altor medicamente.
Spuneți medicului dumneavoastră dacă dumneavoastră (dacă sunteți pacient) sau copilul dumneavoastră (dacă sunteți părinte de pacient) primiți sau s-ar putea să primiți alte medicamente concomitent cu Kaftrio.
Spuneți medicului dacă primiți dvs sau copilul dvs (ca pacient) oricare dintre următoarele medicamente
Medicament
Indicație
Da
Rifampicina
Tratamentul tuberculozei
Fenobarbital, Carbamazepina, Fenitoina
inducerea somnului, prevenirea convulsiilor
Ketoconazol,
Itraconazol,
Posaconazol,
Fluconazol
Voriconazol,
Tratamentul infecțiilor fungice
Claritromicină
Eritromicină
Tratamentul infecțiilor bacteriene
Digoxină
Tratamentul sau prevenția insuficienței cardiace
Ciclosporină,
Everolimus,
Sirolimus,
Tacrolimus
Tratament imunosupresiv specific post transplant de organ, anti tumorale
Corticoizi doze mari
Tratamentul afecțiunilor inflamatorii asociate,
Warfarină și derivați
Profilaxia embolismului, tulburări de ritm cardiac
Aceste medicamente influențează eficiența Kaftrio și necesită modificarea dozelor și respectiv monitorizare specială.
Se recomandă a se efectua analize ale sângelui înainte de tratamentul cu Kaftrio și periodic în timpul tratamentului. Dacă pacientul are orice afecțiune hepatică sau renală, medicul trebuie să verifice periodic funcțiile hepatice și renale, funcția pulmonară și afectarea oftalmologică (după un plan de monitorizare).
Pentru o supraveghere atentă a stării de sănătate a pacientului(dvs. sau copilul dvs) aflat în tratament, a eficienței și a posibilelor reacții adverse ale terapiei cu KAFTRIO, am obligația de a mă prezenta la medicul curant pentru control la 1 lună, apoi la 3, 6, 9, 12 luni de la inițierea tratamentului și ulterior anual și să respect protocolul de tratament și supraveghere, așa cum a fost publicat și explicat mie de către medic, sau ori de câte ori apar modificări în evoluția stării de sănătate a copilului meu (dacă sunt părinte/tutore legal) sau a mea (dacă sunt pacient), sau la solicitarea medicului curant.
În situația în care în mod nejustificat nu voi respecta obligațiile asumate, inclusiv cea de a mă prezenta sistematic la controalele periodice stabilite prin protocolul terapeutic pentru fibroza chistică, care mi-au fost comunicate de către medicul curant acesta are dreptul de a mă exclude /de a exclude copilul meu din acest program de tratament, așa cum este stipulat în protocolul terapeutic.
În cazul în care evoluția clinică este nefavorabilă sau nu se îndeplinesc criteriile de eficiență, medicul curant poate opta pentru întreruperea tratamentului cu Kaftrio.
Sunt de acord să respect condițiile de includere în programul de tratament cu Kaftrio.
Înainte de a începe tratamentul, mă voi prezenta /mă voi prezenta împreună cu copilul meu la medicul curant în vederea instructajului efectuat de medic și de către asistenta medicală privind modul de administrare.
Dupa inițierea tratamentului în termen de maxim 14 zile mă oblig să mă prezint cu toate documentele medicale la medicul din teritoriu care urmeaza a continua prescrierea tratamentului (medicii din specialitatea pediatrie, pneumologie pediatrică, pneumologie din teritoriu sau medicul meu de familie).
Pacient
Semnătura
Părinte/Tutore legal
Semnătura
Medic curant
Semnătura
Data
(la 27-11-2025, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 315 a fost modificat de Punctul 14. din ORDINUL nr. 1.636 din 20 noiembrie 2025, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1098 din 27 noiembrie 2025 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 316, cod (S01LA06): DCI BROLUCIZUMABUM
I. Indicații terapeutice
Brolucizumab este indicat la adulți pentru tratamentul
a) degenerescenței maculare legată de vârstă (DMLV), forma neovasculară (umedă), exclusiv în scopul identificării și raportării pacienților efectiv tratați pe această indicație, se codifică la prescriere prin codul 414 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală.
b) afectării acuității vizuale determinată de edemul macular diabetic (EMD), exclusiv în scopul identificării și raportării pacienților efectiv tratați pe această indicație, se codifică la prescriere prin codul 417 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală)
II. Criterii de excludere și contraindicații– Hipersensibilitate la substanța activă brolucizumab sau la oricare dintre excipienți– Infecție oculară sau perioculară activă sau suspectată– Inflamație intraoculară activă, severă
III. Doze și Mod de administrare
Brolucizumabum se administrează numai sub formă de injecții intravitreene.
Brolucizumabum trebuie administrat de către un medic oftalmolog cu experiență în injectarea intravitreană.
a. Degenerescența maculară legată de vârstă (DMLV) forma neovasculară (umedă)
a.1 Inițierea terapiei-încărcare
Doza recomandată este de brolucizumab 6 mg (echivalent cu 0,05 ml soluție), administrată ca injecție intravitreană, la interval de 4 săptămâni (lunar) pentru primele 3 doze.
Alternativ, 6 mg brolucizumab (0,05 ml soluție) pot fi administrate la intervale de 6 săptămâni pentru primele 2 doze. Se recomandă efectuarea unei evaluări a activității bolii la 12 săptămâni (3 luni) de la inițierea tratamentului. Poate fi administrată o a treia doză în funcție de activitatea bolii evaluată pe baza acuității vizuale și/sau parametrii anatomici la săptămâna 12.
Se recomandă să se efectueze o evaluare a activității bolii la 16 săptămâni (4 luni) de la începerea tratamentului
a.2 terapia de întreținere
După ultima doză de încărcare, medicul poate personaliza intervalele de tratament în funcție de activitatea bolii, evaluată după acuitatea vizuală și/sau parametrii anatomici.
La pacienții fără semne de boală activă, trebuie avut în vedere tratamentul la intervale de 12 săptămâni (3 luni). La pacienții cu semne de activitate a bolii, trebuie avut în vedere tratamentul la intervale de 8 săptămâni (2 luni).
Dacă pacienții sunt tratați cu un regim de tip "tratament și extindere" și nu există semne de activitate a bolii, intervalele de tratament pot fi prelungite progresiv până când semnele de activitate a bolii reapar.
Intervalul de tratament ar trebui să fie prelungit sau scurtat cu nu mai mult de 4 săptămâni (1 lună) odată.
Există date limitate privind intervalele de tratament mai lungi de 20 săptămâni(5 luni).
Intervalul dintre administrarea a două doze de Brolucizumabum în timpul tratamentului de întreținere nu trebuie să fie mai scurt de 8 săptămâni (2 luni)
Dacă parametrii vizuali și anatomici indică faptul că pacientul nu are beneficii în urma tratamentului continuu, administrarea Brolucizumabum trebuie întreruptă.
b. Afectarea acuității vizuale determinată de edemul macular diabetic (EMD)
Doza recomandată de Brolucizumab este de 6 mg Brolucizumab, echivalent cu 0,05 ml soluție.
Tratamentul cu Brolucizumab se administrează la interval de 6 săptămâni pentru primele 5 administrări consecutive.
Ulterior, medicul va personaliza intervalele de tratament în funcție de activitatea bolii, evaluată după acuitatea vizuală și/sau parametrii anatomici. La pacienții fără semne de boală activă, trebuie avut în vedere tratamentul la intervale de 12 săptămâni (3 luni). La pacienții cu semne de activitate a bolii, trebuie avut în vedere tratamentul la intervale de 8 săptămâni (2 luni).
După 12 luni de tratament, la pacienții care nu prezintă activitate a bolii, pot fi avute în vedere intervale de tratament de până la 16 săptămâni (4 luni)
Dacă parametrii vizuali și anatomici indică faptul că pacientul nu are beneficii în urma tratamentului continuu, administrarea Brolucizumabum trebuie întreruptă.
În cazul în care rezultatele vizuale și/sau anatomice se deteriorează, intervalul de administrare a tratamentului trebuie scăzut în mod corespunzător.
IV. Monitorizare
Imediat după injectarea intravitreană, pacienții trebuie monitorizați pentru creșterea presiunii intraoculare.
După injectarea intravitreană, pacienții trebuie instruiți să raporteze fără întârziere orice simptome sugestive de endoftalmită (ex. durere oculară, înroșirea ochiului, fotofobie, vedere încețoșată).
Nu este necesară monitorizarea între administrări.
Monitorizarea activității bolii poate include examen clinic, teste funcționale sau tehnici imagistice (ex. tomografie în coerență optică sau angiofluorografie).
V. Prescriptori
Tratamentul se inițiază și se continuă de către medicul din specialitatea de oftalmologie.
(la 25-08-2025, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 316, cod (S01LA06): DCI BROLUCIZUMABUM a fost modificat de punctul 8 din ANEXA la ORDINUL nr. 728/1.371/2025, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 791 din 25 august 2025 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 317 cod (B01AC27): DCI SELEXIPAGUM
I. Indicații terapeutice
Selexipag este indicat ca tratament de lungă durată al hipertensiunii arteriale pulmonare (HTAP) la pacienții adulți cu clasă funcțională NYHA II-III, ca tratament asociat la pacienții controlați insuficient cu un antagonist al receptorilor endotelinei (ARE) și/sau cu un inhibitor al fosfodiesterazei de tip 5 (PDE-5)
II. Diagnostic
Pacienții diagnosticați cu HTAP conform criteriilor stabilite de ghidurile actualizate ale societăților europene de boli respiratorii respectiv cardiologie, ceea ce presupune efectuarea unor investigații paraclinice obligatorii, necesare indicației terapeutice, reprezentate de
1. radiografie toracică standard;
2. ECG;
3. ecografie cardiacă transtoracică;
1. cateterism cardiac drept cu măsurarea valorilor presionale pulmonare - în special presiunea medie, presiunea capilară, debit cardiac / indice cardiac și rezistențe vasculare pulmonare; este recomandabil efectuarea testului vasodilatator - de preferat cu NO inhalator
4. explorare funcțională respiratorie prin spirometrie și recomandabil cu determinarea factorului de transfer prin membrana alveolo-capilară - DLco;
2. tomografie computerizată torace cu substanță de contrast pentru excluderea pacienților cu HTP Cronică Postembolică;
5. test de mers 6 minute;
6. SaO2 în repaus și la efort;
7. Testare BNP sau NTproBNP;
8. Alte investigații pentru stabilirea etiologiei hipertensiunii pulmonare (imunologie, serologie HIV și hepatite virale)
III. Criterii de includere
1. Etiologie
a) HTAP idiopatică / familială
b) HTAP asociată colagenoze
c) HTAP persistente la pacienți cu malformații cardiace congenitale simple, shunt stânga-dreapta, corectate chirurgical
2. Tratament vasodilatator
a) Pacienți aflați deja în terapie vasodilatatorie combinată incluzând un antagonist receptor endotelină (ARE - bosentan, ambrisentan, macitentan) și un inhibitor de fosfodiesterază 5 (IPDE5 - sildenafil, tadalafil) sau agonist guanilat ciclază (AGC - riociguat)
b) Pacienți aflați în monoterapie vasodilatatorie cu ARE sau IPDE5 / AGC și cu intoleranță medicală la celălalt vasodilatator pulmonar
c) Pacienți fără tratament vasodilatator și cu intoleranță medicală la ambele vasodilatatoare pulmonare (ARE și IPDE5 / AGC)
3. Pacienți cu risc estimat intermediar sau mare, conform ghidurilor internaționale actuale, astfel cu cel puțin doi din următorii parametrii: distanța la test de mers 6 min < 440m, NTproBNP > 300pg/ml, clasa funcțională NYHA III, cateterism cardiac cu presiunea în atriul drept > 8mmHg sau index cardiac < 2,5 L/min/m2
IV. Criterii de excludere
1. Pacienți cu HTP asociată bolilor de cord stâng (Grupul II al clasificării HTP)
2. Pacienți cu HTP asociată bolilor pulmonare cronice severe precum BPOC sau fibroză pulmonară, însoțite de insuficiență respiratorie (Grupul III al clasificării HTP)
3. Pacienți cu HTP cronică postembolică (Grupul IV al clasificării HTP)
4. Pacienți aflați în tratament cu epoprostenol sau analogi de prostaciclină (treprostinil, iloprost) pe perioada tratamentului cu aceste medicamente; în cazul opririi acestor medicamente se poate iniția tratamentul cu selexipag
5. Alergie, intoleranță sau contraindicații la selexipag
V. Tratament: doze și monitorizare
1. Inițierea tratamentului cu selexipag
a) Doza inițială recomandată este de 200 micrograme de două ori pe zi
b) Doza se crește cu câte 200 micrograme de doua ori pe zi la interval de cel puțin o săptămână cu urmărirea reacțiilor adverse frecvente, specifice, precum: cefalee, greață, vărsături, diaree, dureri musculare, dureri la nivelul membrelor, dureri la nivelul maxilarului; acestea au de regulă caracter tranzitoriu și se remit sub medicație simptomatică.
c) Când pacientul ajunge la o doză care nu poate fi tolerată, doza trebuie scăzută la nivelul dozei anterioare.
2. Doza de întreținere
a) este doza maximă tolerată de pacient dar nu mai mare de 1600 micrograme de două ori pe zi
3. Situații speciale
a) Administrare împreună cu inhibitori moderați ai CYP2C8 (ex. clopidogrel, deferasirox și teriflunomida) se va reduce administrarea de selexipag la o dată pe zi
b) Insuficiența hepatică moderată (Child Pugh B) impune administrarea selexipag o dată pe zi iar doza inițială va fi de 200 micrograme pe zi și crescută cu câte 200 micrograme pe zi pană la doza maximă tolerată dar nu mai mare de 1600 micrograme pe zi; insuficiența hepatică ușoară (Child Pugh A) nu impune ajustarea dozei
c) Insuficiența renală ușoară sau moderată nu impune ajustarea schemei de administrare dar în insuficiența renală severă (RFGe < 30ml/min și 1,73m2) nu este necesară modificarea dozei inițiale dar necesită prudență la creșterea dozelor.
4. Oprirea tratamentului cu selexipag
a) Decizia pacientului de oprire a tratamentului cu selexipag
b) Decizia medicului curant de oprire a tratamentului cu selexipag în cazul intoleranței sau a complianței foarte scăzute
c) Nu se recomandă oprirea bruscă a tratamentului; acesta va putea fi oprit treptat, eventual concomitent cu înlocuirea cu o alta medicație vasodilatatorie
5. Contraindicații
a) Insuficiența hepatică severă (Child Pugh C)
b) Hipersensibilitate la selexipag sau excipienți
c) Boala coronariană severă precum angina pectorală instabilă sau infarct miocardic în ultimele 6 luni
d) Aritmii severe
e) Accident vascular cerebral sau accident ischemic tranzitor în ultimele 3 luni
f) Utilizare inhibitori puternici CYP2C8 (ex. gemfibrozil)
g) Boala pulmonară veno-ocluzivă
VI. Prescriptori
Prescrierea medicației, precum și dispensarizarea se efectuează de către medicii din unitățile sanitare care derulează Programul național de tratament pentru bolile rare - tratament specific pentru bolnavii cu hipertensiune arterială pulmonară. Protocolul de monitorizare urmărește recomandările ghidurilor internaționale și va include evaluarea cel puțin de 2 ori pe an prin: ECG, radiografie, ecocardiografie, test de mers 6 min și BNP sau NTproBNP.
(la 02-06-2022, Actul a fost completat de Punctul 19. din ORDINUL nr. 1.462 din 27 mai 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 541 din 02 iunie 2022 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 318 cod (B06AC05): DCI LANADELUMABUM
I. Indicație terapeutică
Lanadelumabum este indicat pentru prevenirea de rutină a episoadelor recurente de angioedem ereditar (AEE) la pacienții cu vârsta de 12 ani și peste.
Definiție
AEE este o boală genetică, rară, debilitantă și cu potențial letal. Este cauzat, în marea majoritate a cazurilor (AEE tipul 1 și 2) de deficiența de C1 -inhibitor esterază (C1-INH) (AEE-C1-INH), o serin protează cu rol în inhibarea sistemului complement și de contact. În tipul 3 de AEE valorile serice ale C1-INH sunt normale (AEE-nC1-INH), iar tabloul clinic, aproape identic cu cel din AEE tipul 1 și 2, este determinat de mutații survenite la nivelul genei factorului de coagulare FXII, a angiopoietinei1, a plasminogenului, a kininogenului1, a mioferlinei sau a genei HS3OST6. În unele cazuri de AEE-nC1- INH cauza rămâne necunoscută.
Clinic, AEE se manifestă prin episoade recurente de edem subcutanat dureros localizat, atacuri dureroase abdominale recurente și obstrucție a căilor respiratorii superioare.
Atacurile cutanate sunt cele mai frecvente. De obicei disconfortul și durerea împiedică pacientul să-și poate continua viața în ritmul dintre atacuri. Nu necesită spitalizare, dar pacienții lipsesc de la muncă și școală, unii până la 100 de zile pe an.
Atacurile abdominale se manifestă cu durere severă, ocluzie intestinală, greață, vărsături, uneori diaree și deshidratare. Frecvent necesită spitalizare, iar dacă nu sunt recunoscute se soldează cu intervenții chirurgicale inutile, atacul fiind asemănător abdomenului acut chirurgical.
Edemul facial se complică în 30% din cazuri cu edem al căilor respiratorii superioare și risc de asfixiere prin edem laringian. Mortalitatea pacienților netratați cu AEE este de aproximativ 30%.
Atacurile de AEE apar imprevizibil și au localizare aleatoare. Numărul atacurilor poate varia de la un atac pe an la 2-4 atacuri pe lună. Netratate, atacurile durează 2-8 zile. Între atacuri pacientul este asimptomatic.
Diagnostic
Diagnosticul de AEE se suspicionează pe baza anamnezei familiale, a simptomelor caracteristice bolii și este confirmat prin modificările specifice de laborator.
Anamneza familială: este pozitivă în 75% din cazuri. În 25% din cazuri apar mutații de novo (spontane).
Simptomele caracteristice bolii sunt: a) episoade recurente de angioedem fără urticarie și/sau b) dureri abdominale colicative asociate cu greață, vărsături și/sau diaree și/sau c) edem de căi respiratorii superioare.
Scăderea nivelului seric de C4 și C1-INH (dozare proteică și/sau activitate) confirmă diagnosticul de AEE tip 1și 2.
În subtipurile de AEE cu valori normale de C1-INH (tipul 3) diagnosticul este stabilit prin testare genetică (identificarea mutației de la nivelul genei factorului de coagulare FXII, a angiopoietinei1, a plasminogenului, a kininogenului1, a mioferlinei sau a genei HS3OST6).
II. Criterii de includere în tratament
În programul de tratament cu Lanadelumab pot fi incluși pacienții cu vârsta de 12 ani și peste, cu diagnosticul confirmat de către Centrul de Expertiză de AEE și înregistrați la Centrul de Expertiză de AEE. În vederea includerii în tratament, se va solicita consimțământul pacientului (anexa nr 1).
Conform raportului de evaluare a tehnologiilor medicale, pot fi incluși pacienții cu vârsta de 12 ani și peste, cu diagnosticul confirmat de angioedem ereditar cu adresabilitate pentru pacienții care întrunesc următorul criteriu: sunt prezente 2 sau mai multe atacuri semnificative clinic într-un interval de 8 săptămâni în pofida terapiei simptomatice de urgență.
Recomandarea tratamentului cu Lanadelumab se va face individualizat, luând în considerare, la fiecare pacient în parte, activitatea bolii, calitatea vieții pacientului și controlul bolii cu medicația de urgență și/sau medicația profilactică administrată.
Inițierea tratamentului se va face pe baza scrisorii medicale eliberate de Centrul de Expertiză, care va fi reînnoită anual.
În primul an de tratament eficiența și continuarea acestuia va fi reevaluat și reavizat de către Centrul de Expertiză de AEE, inițial la 3 luni după începerea tratamentului, apoi la 6 luni și apoi anual sau ori de câte ori este nevoie.
III. Criterii de excludere din tratament
Nu beneficiază de tratament cu Lanadelumab pacienții cu hipersensibilitate la substanța activă sau excipienții produsului.
Nu există date clinice disponibile privind utilizarea Lanadelumab la pacienții cu AEE-nC1-INH.
Deoarece există doar un număr limitat de cazuri cu administrarea Lanadelumab în perioada de sarcină, se recomandă evitarea utilizării lui în timpul sarcinii
În rarele cazuri în care răspunsul la Lanadelumab nu este satisfăcător, este necesară revizuirea indicației.
Contraindicații
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați.
IV. Mod de administrare
Lanadelumab este un anticorp monoclonal integral uman (IgG1/lanț ușor - K), care inhibă activitatea proteolitică a kalikreinei plasmatice active. Activitatea crescută a kalikreinei plasmatice cauzează episoade de angioedem la pacienții cu AEE prin proteoliza kininogenului cu masă moleculară mare (HMWK) cu generarea de HMWK clivat (cHMWK) și bradikinină. Bradikinina este mediatorul principal în AEE.
Lanadelumab oferă un control susținut al activității kalikreinei plasmatice și, prin urmare, limitează generarea de bradikinină la pacienții cu AEE.
Lanadelumab se prezintă sub formă de soluție injectabilă în seringă preumplută, care conține 300 mg substanță activă în 2 ml soluție.
Lanadelumab este destinat doar pentru administrare subcutanată, la nivelul abdomenului, coapselor și partea supero-externă a brațelor. Se recomandă alternarea locului de injectare.
Lanadelumab poate fi prescris și administrat de medicul specialist alergolog, pediatru, dermatolog, de medicină internă sau medicul de familie, pe baza scrisorii medicale eliberate de către Centrul de Expertiză de AEE.
Decizia de utilizare a tratamentului la domiciliu și/sau de auto-administrare pentru un anumit pacient trebuie luată de către medicul expert în tratamentul AEE, care trebuie să se asigure că este oferit instructajul adecvat, și să verifice la intervale regulate, modul de administrare al tratamentului.
Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentului, se va nota numărul lotului după fiecare administrare.
V. Doze
Doza inițială recomandată este de 300mg lanadelumab la interval de 2 săptămâni.
La pacienții care sunt în stare stabilă și în timpul tratamentului nu mai prezintă atacuri, poate fi luată în considerare o reducere a dozei de 300mg Lanadelumab la intervalul de 4 săptămâni, în special la pacienții cu greutate redusă.
În primul an de tratament Centrul de Expertiză de AEE va reevalua eficiența tratamentului și va decide continuarea acestuia, inițial la 3 luni de la începerea utilizării medicației, apoi la 6 luni și ulterior anual sau ori de câte ori este nevoie.
Observație!
Lanadelumab se administrează doar pentru prevenția de rutină a episoadelor acute de AEE și NU este destinat tratamentului episoadelor acute de AEE, astfel încât pe tot parcursul tratamentului curativ de lungă durată pacientul trebuie să aibă la dispoziție medicație de urgență/de tratament al atacurilor (Icatibant, C1-INH derivat din plasmă sau recombinant) și acesta va fi administrat la nevoie. În caz de indisponibilitate al acestora se va administra plasma proaspăt congelată.
În caz de edem de căi respiratorii superioare (laringian) pacientul necesită supraveghere medicală atentă într-un serviciu de urgență timp de 24 de ore datorită impredictibilității evoluției severității obstrucției. În cazul edemului progresiv al căilor aeriene superioare care nu răspunde la tratamentul specific utilizat, se va lua în considerare intubarea traheală sau traheotomia.
VI. Prescriere și monitorizarea tratamentului
Lanadelumab poate fi prescris de medicul specialist alergolog, pediatru, dermatolog, de genetica medicală, medicină internă sau medicul de familie, pe baza scrisorii medicale eliberate de către Centrul de Expertiză de AEE. Această scrisoare medicală are termen de valabilitate de 1 an.
Inițial se va prescrie doza de Lanadelumab necesară pentru 1 lună de tratament, cu prelungirea acesteia în funcție de durata tratamentului (din 3 în 3 luni).
În primul an de tratament, Centrul de Expertiză de AEE va reevalua eficiența tratamentului și va indica continuarea/întreruperea acestuia, inițial la 3 luni de la începerea utilizării medicației, apoi la 6 luni și apoi anual sau ori de câte ori este nevoie.
Anexa nr. 1
CONSIMȚĂMÂNT PACIENT
Subsemnata/ul ............................, CNP: .........................
Domiciliat/ă în str. .........................., nr. ..., bl. ..., sc. ..., et. ..., ap. ..., sector ........., localitatea ................., județul ..............., telefon ................, având diagnosticul ...................... sunt de acord să urmez tratamentul cu ................................................ .
Am fost informat/ă asupra importanței, efectelor și consecințelor administrării acestei terapii cu produse biologice.
Mă declar de acord cu instituirea acestui tratament precum și a tuturor examenelor clinice și de laborator necesare unei conduite terapeutice eficiente.
Mă declar de acord să urmez instrucțiunile medicului curant, să răspund la întrebări și să semnalez în timp util orice manifestare clinică survenită pe parcursul terapiei.
Medicul specialist care a recomandat tratamentul
..........................................................................................
Unitatea sanitară unde se desfășoară monitorizarea tratamentului
..........................................................................................
Vă rugăm să răspundeți la întrebările de mai jos încercuind răspunsul potrivit
1. Ați discutat cu medicul curant despre tratamentul pe care îl veți urma?
DA / NU
2. Ați înțeles care sunt beneficiile și riscurile acestui tratament?
DA / NU
3. Ați luat cunoștință despre reacțiile adverse ale acestui tratament?
DA / NU
4. Sunteți de acord să urmați acest tratament?
DA / NU
Numele/prenumele pacientului (completați cu majuscule): Data: Semnătura pacientului
(la 29-12-2023, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 318 cod (B06AC05): DCI LANADELUMABUM a fost modificat de Punctul 16 din ANEXA la ORDINUL nr. 4.335 din 21 decembrie 2023, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1190 din 29 decembrie 2023 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 319 cod (C03XA01): DCI TOLVAPTAN
Introducere
Scopul actualului protocol este de a prezenta indicația terapeutică a Tolvaptanului la pacienții cu BPRTAD din România, precum și etapele necesare pentru inițierea, ajustarea, oprirea și monitorizarea tratamentului
Boala polichistică renală cu transmitere autozomal dominantă (BPRTAD) reprezintă cea mai frecventă afecțiune renală genetică și a 4-a cauză a bolii cronice de rinichi (BCR), având un risc de transmitere genetic de 1 caz la 1000 de nașteri. În România prevalența estimată a bolii este de 1,8 cazuri la 10.000 de locuitori. Această patologie se caracterizează prin dezvoltarea și expansiunea continuă de chisturi renale multiple bilateral, ce determină alterarea arhitecturii renale, mărirea în dimensiuni a rinichilor și pierderea progresivă a funcției renale.
Pacienții cu BPRTAD prezintă heterogenitate genetică și variabilitate fenotipică. În 78% din cazuri este implicată o mutație a genei PKD 1, localizată pe cromozomul 16, ce codifică policistina 1, în 15% din cazuri o mutație a genei PKD 2, localizată pe cromozomul 4, ce codifică policistina 2, în 0,3% din cazuri este incriminat un defect al genei GANAB ce codifică subunitatea alfa a glucozidazei II, în 0.1% din cazuri un defect al genei ALG9 sau DNAJB11, iar în 7% din cazuri anomalia genetică este necunoscută. Mutațiile de tip truncat sunt mai frecvente și se asociază cu un fenotip mai sever comparativ cu cele de tip non-truncat.
Evoluția naturală a bolii pentru majoritatea pacienților prezintă o etapă inițială de hiperfiltrare, în care funcția renală se menține la valori normale, iar odată cu pierderea a ≥ 50% din nefronii funcționali apare scăderea evidentă a ratei de filtrare glomerulară (RFG) și progresia către BCR în stadiul final, la o vârstă medie de ~ 60 de ani. Pentru a evalua mai eficient variabilitatea fenotipică din BPRAD, pacienții au fost divizați în două mari categorii, în funcție de evoluția către necesitatea de substituție a funcției renale: evoluție lent progresivă și rapid progresivă. S-a observat faptul că o serie de factori demografici, genetici, de mediu, clinici și paraclinici se asociază cu severitatea, prognosticul, evoluția mai rapidă a BPRTAD către BCR în stadiul final și pot explica variabilitatea fenotipică (Tabelul 1).
Interacțiunea complexă dintre acești factori prognostici influențează dezvoltarea și rata de creștere a masei chistice, iar efectul lor cumulativ asupra fenotipului bolii legat de progresie poate fi evaluat prin intermediul celor mai importante două metode validate în studii clinice: volumul total renal ajustat pentru înălțime și vârstă (clasificarea Mayo) și rata de declin a funcției renale.
Tabelul 1. Factori prognostici asociați cu severitatea și evoluția rapidă a BPRTAD
Categorie factor prognostic
Tip factor prognostic
Demografici
Genul masculin
Genetici
Mutația genei PKD1
Tip mutație: truncată
Istoric familial de BCR în stadiul final ≤ 55 ani
De mediu
Fumatul
Dietă hiperproteică
Aport scăzut de lichide
Clinici
Episoade repetate de hematurie macroscopică, ruptura chisturilor, infecțiile multiple de tract urinar < 35 ani
Debut HTA < 35 ani
Obezitatea
Episoade de injurie acută a rinichiului
Paraclinici
Proteinuria >1g/zi
Nivel ↑ al copeptinei
Volum total renal mare (≥ 600 cmc/m)
Flux sangvin renal ↓
Abrevieri: PKD- polycystic kindey disease; BCR- boală cronică de rinichi; HTA- hipertensiune arterială; ↑ - crescut; ↓ - scăzut;
Identificarea pacienților la risc de a dezvolta forme rapid progresive de BPRTAD este importantă în vederea implementării precoce a măsurilor terapeutice generale, dar mai ales specifice de încetinire a progresiei. Managementul pacienților bazat strict pe aplicarea măsurilor generale de tratament ale BCR și a tratamentului simptomatic sau al complicațiilor este insuficient pentru a limita progresia bolii și degradarea funcției renale.
I. Indicația terapeutică (face obiectul unui contract cost volum)
Tolvaptanul este indicat pentru încetinirea progresiei dezvoltării chisturilor și a insuficienței renale în BPRTAD, la pacienți adulți cu BCR stadiile G1-G3 la inițierea tratamentului și dovezi de evoluție rapid progresivă a bolii.
II. Criterii pentru inițierea tratamentului
1. Criterii de includere
A. Vârsta peste 18 ani
Nota: la pacienții peste 55 de ani tratamentul se inițiază doar dacă beneficiile depășesc riscurile potențiale.
B. Diagnostic de BPRTAD [19]
Confirmarea diagnosticului de BPRTAD poate fi realizată astfel
● Pentru pacienții cu istoric familial de BPRTAD: pe baza criteriilor imagistice ultrasonografice unificate Pei-Ravine, modificate în raport cu vârsta (Tabelul 2);
● Pentru pacienții fără istoric familial de BPRTAD: prin identificarea imagistică (utilizând orice metodă imagistică) a cel puțin 10 chisturi, cu dimensiuni ≥ 5mm, pe fiecare rinichi;
Tabelul 2. Diagnosticul BPRTAD conform criteriilor ultrasonografice unificate Pei-Ravine, modificate în raport cu vârsta
Criteria imagistice de diagnostic ale BPRTAD
Vârsta (ani)
Istoric familial pozitiv
Istoric familial absent/necunoscut
15-39
≥3 chisturi (total)
≥10 chisturi (≥5 mm) în fiecare rinichi, prin orice metodă imagistică (ecografie, tomografie computerizată, imagistică prin rezonanță magnetică)
40-59
≥2 chisturi în fiecare rinichi
≥ 60
≥4 chisturi în fiecare rinichi
Abrevieri: BPRTAD: boală polichistică renală cu transmitere autozomal dominantă; mm- milimetrii;
C. BCR stadiile G1-G3 (G3a și G3b)
● Se recomandă inițierea tratamentului cu Tolvaptan la pacienții cu RFGe > 30 ml/min/1.73 mp (stadiile G1-G3);
● Stadializarea bolii cronice de rinichi se va face pe baza ratei de filtrare glomerulară, estimată prin formula CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration).
D. Formă rapid progresivă a bolii
Forma rapid progresivă a bolii poate fi documentată pe baza criteriului imagistic sau a celui legat de funcția renală.
Criteriu imagistic
● Se recomandă ca criteriul imagistic să reprezinte principala metodă de evaluare a formelor rapid progresive de BPRTAD, în vederea stabilirii eligibilității tratamentului cu Tolvaptan.
● În cadrul evaluării este necesară măsurarea volumetriei renale totale ajustate pentru înălțime și vârstă prin imagistică prin rezonanță magnetică (IRM) sau tomografie computerizată (CT) de abdomen și pelvis, fără substanță de contrast, folosind clasificarea Mayo. Aceasta se bazează pe măsurarea lățimii, înălțimii, lungimii în plan sagital și în plan coronal, urmată de calcularea volumului renal printr-o ecuație elipsoidă. Pentru calcul se poate accesa platforma online: https://www.mayo.edu/research/documents/pkd-center-adpkd-classification/doc- 20094754.
● Pentru îndeplinirea criteriului este necesară încadrarea pacientului într-una din clasele Mayo cu risc de progresie rapidă și morfologie tipică (1C, 1D, 1E).
● Pentru pacienții cu ax lung al rinichilor > 16.5 cm, identificat ecografic, și vârsta < 45 de ani este necesară confirmarea/infirmarea formei rapid progresivă prin măsurarea volumetriei renale ajustată pentru înălțime și vârstă (clasă Mayo 1C-1E), pentru a limita posibilitatea excluderii pacienților tineri cu ax lung < 16.5, dar formă rapid progresivă, dar și pentru a reduce riscul interpretării eronate a formelor atipice de BPRTAD sau a includerii pacienților cu forme lent progresive.
Criteriul funcției renale
● Utilizarea acestui criteriu necesită disponibilitatea valorilor creatininei și a ratei de filtrare glomerulară estimată prin formula CKD-EPI în dinamică. Un pacient poate fi definit cu formă rapid progresivă a bolii pe baza declinului RFGe dacă:– Există un declin susținut al RFGe cu ≥ 2.5 ml/min/1.73 mp pe an, pe o perioadă de 5 ani. Pentru îndeplinirea acestui criteriu se recomandă determinarea a cel puțin 5 valori ale creatininei și RFGe pe perioada celor 5 ani, dintre care cel puțin 1 determinare pe an, timp de 3 ani și condiția ca ultima determinare să fie cu cel mult 6 săptămâni anterior evaluării pentru inițierea tratamentului cu Tolvaptan.– Există un declin susținut al RFGe cu > 5ml/min/1.73 mp pe parcursul a 12 luni. Se recomandă determinarea a cel puțin 4 valori a creatininei serice, 1 determinare la 3 luni, pe parcursul unui an, iar ultima determinare să fie realizată cu cu cel mult 6 săptămâni anterior evaluării pentru eligibilitatea tratamentului cu Tolvaptan.
● În situația în care pacientul îndeplinește criteriul funcției renale de progresie rapidă a bolii, dar asociază concomitent alți factori de risc ce pot influența declinul RFGe [proteinurie ≥ 1 g/zi, hipertensiune arterială severă necontrolată, diabet zaharat, afecțiuni vasculare ( boală coronariană ischemică, accident vascular cerebral), administrare de medicație cu potențial nefrotoxic)] este indicată aplicarea criteriului imagistic în mod complementar pentru a evalua riscul de progresie rapidă (clasele Mayo 1C-1E).
2. Criterii de excludere
Criteriile de excludere se aplică anterior inițierii Tolvaptanului și se adresează situațiilor în care medicamentul nu și-a dovedit eficiența sau în cazul în care acesta este contraindicat.
A. Vârsta < 18 ani sau ≥ 56 de ani*
* La pacienții peste 55 de ani tratamentul se inițiază doar dacă beneficiile depășesc riscurile potențiale.
B. Forma atipică de BPRTAD ( clasă Mayo 2)
C. BCR stadiile G4-G5 (inclusiv dializă și transplant)
D. Formă lent evolutivă a bolii (clasă Mayo 1A și 1B)
E. Contraindicații (vezi contraindicații)
Figura 1. Algoritm de evaluare a eligibilității pentru tratamentul cu Tolvaptan și monitorizare (Abrevieri: BPRTAD- boală polichistică renală cu transmitere autozomal dominantă; RFGe- rată de filtrare glomerulară estimată; CKD-EPI- Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration; VTR- volum total renal; IRM- imagistică prin rezonanță magnetică; CT- tomografie computerizată;
III. Tratament
1. Medicament
Tolvaptanul este un antagonist selectiv al receptorului V2 al vasopresinei localizat la nivelul membranei bazolaterale a celulei principale din tubul colector și conector a nefronului distal. Prin blocarea acțiunii vasopresinei pe receptorul V2, Tolvaptanul produce scăderea AMPc intracelular, inhibarea proliferării celulare și a secreției fluide, respectiv inhibarea formării chisturilor, încetinirea progresiei sau regresia acestora. Prin aceste mecanisme Tolvaptanul reduce creșterea volumetriei renale și încetinește progresia bolii cronice de rinichi la pacienții cu BPRTAD, oferind nefroprotecție. Afinitatea Tolvaptanului pentru receptorul V2 este de 1,8 ori mai mare decât cea a vasopresinei endogene.
2. Compoziția
Un comprimat conține substanța activă (Tolvaptan) și excipienți (amidon de porumb, hidroxipropilceluloză, lactoză monohidrat, stearat de magneziu, celuloză microcristalină, lac de aluminiu indigo carmin).
3. Doza și modul de administrare
● Tolvaptanul trebuie administrat oral în doză zilnică totală de 60mg, 90mg sau 120mg, în funcție de tolerabilitate, divizată în două prize pe zi, doza de dimineață fiind mai mare decât cea de după-amiază;
● Doza de dimineață este recomandat să se administreze cu cel puțin 30 de minute înainte de micul dejun, iar doza de după-amiază poate fi luată cu sau fără alimente la interval de 8h distanță de doza de dimineață, preferabil anterior orei 4 p.m. pentru a diminua riscul de nicturie. (Tabelul 3);
● Comprimatele trebuie înghițite fără să fie mestecate, cu un pahar cu apă. Tolvaptanul nu trebuie administrat cu suc de grapefruit.
Tabelul 3. Doza și modul de administrare a Tolvaptanului
Doza zilnică divizată
Doza zilnică totală
Mod de administrare
45 mg + 15 mg
60 mg
Doza I: cu 30 minute înainte de masa de dimineață
Doza II: cu sau fără alimente
Interval între doze: 8h
60 mg + 30 mg
90 mg
90 mg + 30 mg
120 mg
4. Ajustarea dozelor
● Doza inițială recomandată de Tolvaptan este de 60 mg/zi, divizată în 2 prize ( 45 mg + 15 mg), prima priza de 45 mg administrată înainte de masa de dimineață, iar cea de a doua priză de 15 mg, administrată 8h mai târziu. Ulterior, se recomandă ajustarea treptată a dozei inițiale, în sens crescător, la o doză divizată de 90 mg/zi (60 mg + 30 mg), respectiv la 120 mg/zi (90 mg + 30 mg). Escaladarea treptată a dozelor se recomandă să fie efectuată la intervale cel puțin săptămânale, în funcție de tolerabilitate;
● În caz de intoleranță (poliurie/polidipsie excesivă, hipernatremie, creșterea creatininei între 20-30% din valoarea de bază), dozele pot fi ajustate treptat în sens descrescător, dar cu păstrarea divizării dozelor și menținerea dozei mai mari în prima parte a zilei;
● Se recomandă menținerea dozei maxime tolerate de Tolvaptan;
● Deoarece Tolvaptanul este metabolizat intens la nivelul ficatului, aproape exclusiv de către CYP3A, în cazul tratamentului concomitent cu inhibitori puternici sau moderați ai CYP3A (Atazanavir, Claritromicină, Darunavir, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Lopinavir, Mifepristonă, Ombitasvir-paritaprevir-ritonavir, Ombitasvir-paritaprevir-ritonavir + dasabuvir, Posaconazol, Ritonavir, Voriconazole) este necesară reducerea dozelor de Tolvaptan, prin administrarea într-o singură priză pe zi, conform precizărilor din Tabelul 4
Tabelul 4. Ajustarea dozelor de Tolvaptan în contextul utilizării concomitente de inhibitori puternici ai CYP3A
Doza zilnică divizată (normal)
Doza zilnică ajustată ( 1 singură priză)
45 mg +15 mg
15 mg
60 mg + 30 mg
30 mg
15 mg ( dacă doza de 30 mg nu este tolerată)
90 mg + 30 mg
30 mg
15 mg ( dacă doza de 30 mg nu este tolerată)
● În cazul tratamentului concomitent cu inhibitori moderați ai CYP3A (Diltiazem, Verapamil, Dronedarone, Eritromicină, Fluconazol, Imatinib, Nilotinib, sucul de grapefruit), reducerea dozelor de Tolvaptan se va face menținându-se administrarea în două prize, conform precizărilor din Tabelul 5
Tabelul 5. Ajustarea dozelor de Tolvaptan în contextul utilizării concomitente de inhibitori moderați ai CYP3A
Doza zilnică divizată (normal)
Doza zilnică ajustată ( 2 prize)
45 mg +15 mg
15 mg +15 mg
60 mg + 30 mg
30 mg + 15 mg
90 mg + 30 mg
45 mg + 15 mg
* Se pot realiza ajustări suplimentare în caz de intolerantă la ajustarea inițială.
5. Reacții adverse
● Cele mai frecvente reacții adverse la administrarea de Tolvaptan sunt descrise în Tabelul 6;
● Se recomandă informarea pacientului anterior inițierii tratamentului, cu privire la potențialele reacții adverse, frecvența apariției lor, impactul pe calitatea vieții și educarea cu privire la măsurile ce pot reduce sau corecta apariția acestora.
Tabelul 6. Reacții adverse frecvente la administrarea de Tolvaptan
Tipul reacției adverse
Frecvența
Senzația de sete
44%
Poliuria
38%
Nocturia
29%
Polakiuria
23%
Polidipsia
10%
Citoliză hepatică
6%
Hipernatremie
4%
Sindrom de colestază
0.2%
IV. Contraindicații
1. Hipersensibilitate la substanța activă, la oricare dintre excipienți, la benzazepină sau derivați de benzazepină ;
2. Valori crescute ale enzimelor hepatice și/sau semne sau simptome de afectare hepatică înainte de începerea tratamentului, care îndeplinesc criteriile pentru oprirea definitivă a tratamentului cu Tolvaptan ;
3. Anurie;
4. Hipovolemie;
5. Hipernatremie;
6. Pacienți care nu pot percepe sau răspunde la senzația de sete;
7. Sarcină ;
8. Alăptare;
9. Obstrucția necorectabilă a tractului urinar.
V. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
1. Hepatotoxicitate
● Se recomandă determinarea ALT (alanilaminotransferaza), AST (aspartataminotransferaza) și a bilirubinei totale anterior inițierii tratamentului cu Tolvaptan, la 2 săptămâni și 4 săptămâni după inițiere, apoi lunar timp de 18 luni și ulterior, la fiecare 3 luni;
● Se recomandă monitorizarea concomitentă a simptomelor sugestive pentru injuria hepatică (fatigabilitate, anorexie, greață, durere în hipocondrul drept, vărsături, febră, erupții cutanate tranzitorii, prurit, urină hipercromă sau icter);
● Nu se recomandă inițierea tratamentului la pacienți cu citoliză hepatică care au criterii de oprire permanentă a medicamentului (vezi Criterii pentru oprirea temporară sau permanentă a Tolvaptanului);
● Oprirea temporară sau permanentă a medicamentului se ca face în funcție de valoarea transaminazelor, dinamica lor și a simptomelor ( vezi Criterii pentru oprirea temporară sau permanentă a Tolvaptanului).
2. Poliuria, polidipsia, hipovolemia și aportul de apă
● Se recomandă consilierea pacienților anterior inițierii tratamentului cu Tolvaptan cu privire la apariția senzației de sete, accesul la apă, aportul adecvat de apă (cel puțin 2-3L/zi), potențialelor reacții adverse asociate și a impactului asupra calității vieții;
● Se recomandă informarea pacienților anterior inițierii tratamentului cu Tolvaptan cu privire la apariția poliuriei ca cel mai frecvent efect advers posibil, cât și al nicturiei;
● Este necesară informarea cu privire la orarul de administrare al celei de a doua doze înainte de ora 16:00 pentru a preveni nicturia excesivă;
● Se recomandă implementarea de măsuri suplimentare dacă poliuria devine o complicație ce influențează aderența la tratament: implementarea unei diete hiposodate (<2g sare/zi), reducerea dozei de Tolvaptan ( mai ales a celei de a doua prize, dacă nicturia este principala problemă);
● Nu se recomandă asocierea de diuretice tiazidice pentru a reduce poliuria;
● Pacienții trebuie instruiți să bea apă la primul semn de sete, în scopul de a evita setea excesivă sau deshidratarea;
● Se recomandă monitorizarea regulată a greutății corporale și a raportului seric creatinină/uree.
3. Hipernatremia
● Prezența hipernatremiei anterior inițierii tratamentului reprezintă o contraindicație de administrare a Tolvaptanului;
● Apariția hipernatremiei după inițierea tratamentului cu Tolvaptan poate fi prezentă în ~4% din cazuri, de obicei corectabilă după creșterea aportului de apă și/sau scăderea dozelor, rar fiind o cauză de oprire a tratamentului;
● Se recomandă monitorizarea regulată a sodiului plasmatic.
4. Hiperuricemie
● Administrarea de Tolvaptan poate induce hiperuricemie și risc de apariție a gutei prin scăderea excreției urinare de acid uric, dar acestea reprezintă rar o indicație de oprire a medicamentului;
● Nivelul seric al acidului uric ar trebui monitorizat regulat.
5. Patologie reno-urinară obstructivă
● Pacienții cu patologie obstructivă de tract reno-urinar (ex: hipertrofie de prostată) prezintă un risc crescut de a dezvolta retenție acută de urină în contextul utilizării de Tolvaptan, prin urmare necesită monitorizarea atentă a volumului urinar și eventual evaluare ecografică.
VI. Monitorizarea tratamentului și criterii de evaluare a eficacității terapeutice
În prezent nu există markeri specifici de evaluare a eficienței Tolvaptanului asupra încetinirii ratei de progresie a bolii. Deși, scăderea osmolalității urinare asociată cu prezența poliuriei și un nivel crescut al copeptinei serice ar putea reflecta aderența și răspunsul la tratament, nu există suficiente date pentru a recomanda determinarea lor de rutină în practica curentă (are o valoare limitată la nivel individual).
La acest moment monitorizarea eficienței tratamentului se bazează pe evaluarea
● ratei anuale de declin a RFGe observată față de cea anticipată, pe baza determinărilor creatinei serice în decursul unui an
● ratei de creștere a volumului total renal prin evaluare IRM sau CT la 3 ani, utilizând clasificarea Mayo
Tabelul 7. Recomandări generale de monitorizare
Tip monitorizare
Criterii și mijloace
Periodicitate
Generală
Examen clinic complet
Monitorizare specifică: diureză, greutate corporală, semne și simptome injurie hepatică, hipovolemie, hipernatremie, gută.
Inițial și la fiecare reevaluare
Educare pacienți pentru monitorizare volum urinar și greutății corporale
Permanent
Educare pacienți pentru monitorizare și raportare semne și simptome asociate cu afectare hepatică, hipovolemie, hipernatremie
Permanent
Educare pacienți cu privire la situațiile când este necesară oprirea temporară a medicației
Permanent
Analize de laborator
Creatinină, RFGe, acid uric, raport creatinină/uree
Inițial la 2 săptămâni, respectiv 4 săptămâni de la inițierea Tolvaptanului, apoi lunar până la 18 luni și ulterior la fiecare 3 luni
AST, ALT, bilirubină totală
Sodiu plasmatic
Hemogramă
Variabil, în funcție de stadiul BCR sau de situația clinică
Examen de urină: sumar ,sediment, proteinurie/24h
La fiecare evaluare
Imagistică
Ecografie abdomino-pelvină
Inițial, la fiecare 6 luni și în caz de necesitate
IRM sau CT abdomino-pelvin nativ
La fiecare 3 ani
Abrevieri: RFGe- rată de filtrare glomerulară estimată; AST- aspartataminotransferaza; ALT-alanilaminotransferaza; BCR- boală cronică de rinichi; IRM- imagistică prin rezonanță magnetică; CT- tomografie computerizată;
VII. Criterii pentru oprirea temporară sau permanentă a Tolvaptanului
1. Oprirea temporară
● În cazul confirmării valorilor susținut crescute sau în creștere ale transaminazelor < 2 ori a limitei superioare a valorii normale (LSVN). Dacă la 48-72h de la oprirea temporară a Tolvaptanului se observă creșterile semnificative (> 3 ori LSVN) și/sau simptomele clinice de afectare hepatică se recomandă oprirea permanentă a medicamentului. Dacă la 48-72h de la oprirea temporară a Tolvaptanului, valorile ALT și AST se mențin < 3 ori valoarea LSVN sau se normalizează, tratamentul poate fi continuat cu precauție, cu monitorizare frecventă, la doze similare sau inferioare, deoarece valorile transaminazelor par să se stabilizeze la continuarea tratamentului la unii pacienți;
● În contextul unor situații ce cresc riscul de deshidratare: vărsături, diaree, transpirații profuze, aport limitat de lichide.
● Cu 24-48h anterior unei intervenții chirurgicale și reluare în momentul în care pacientul este capabil de hidratare adecvată;
● În situația creșterii creatininei serice cu > 30% din valoarea de bază.
● De menționat faptul că este obligatorie educarea pacienților cu privire la situațiile când este necesară oprirea temporară a medicației.
2. Oprirea definitivă
● ALT sau AST > 8 ori LSVN;
● ALT sau AST > 5 ori LSVN, pentru mai mult de 2 săptămâni;
● ALT sau AST > 3 ori LSVN și (BT > 2 ori LSVN sau raportul internațional normalizat [INR] > 1,5);
● ALT sau AST > 3 ori LSVN cu simptomele persistente de afectare hepatică (fatigabilitate, anorexie, greață, durere în hipocondrul drept, vărsături, febră, erupții cutanate tranzitorii, prurit, urină hipercromă sau icter);
● Evoluția pacientului către BCR stadiul G5 (RFGe < 15 ml/min/1.73 mp);
● Anafilaxie la administrarea medicamentului.
VIII. Prescriptori
Tratamentul va fi inițiat, continuat și monitorizat de medicii din specialitatea nefrologie.
(la 02-06-2022, Actul a fost completat de Punctul 21. din ORDINUL nr. 1.462 din 27 mai 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 541 din 02 iunie 2022 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 320 cod (J02AB02): DCI KETOCONAZOLUM (comprimate 200 MG)
I. Indicația terapeutică (face obiectul unui contract cost-volum)
Tratamentul sindromului Cushing endogen la adulți și adolescenți cu vârsta peste 12 ani la care intervenția chirurgicală nu a normalizat secreția de cortizol, preoperator la pacienții cu sindrom Cushing sever sau la pacienții la care intervenția chirurgicală nu reprezintă o opțiune.
Sindromul Cushing este o afecțiune rară, caracterizată prin hipersecreție endogenă de cortisol și care netratată crește mortalitatea pacienților de 1,7 - 4,8 ori față de populația generală. Se asociază cu comorbidități importante care scad calitatea vieții pacienților și îi reduc supraviețuirea: diabet zaharat, hipertensiune arteriala, status procoagulant, infecții, osteoporoză cu fracturi, tulburări de creștere la copii. Hipersecreția de cortisol se poate datora unei tumori hipofizare secretante de ACTH, unei tumori cu secreție ectopică de ACTH, unei tumori benigne sau maligne suprarenale secretante de cortisol sau unei hiperplazii suprarenale ACTH independente.
II. Criterii de includere și excludere
1. Categorii de pacienți eligibili
a) Pacient cu cel puțin unul din semnele clinice de sindrom Cushing: redistribuție centripetă a țesutului adipos, facies pletoric, vergeturi violacee, fragilitate vasculară, hipertensiune arterială, hipogonadism, hirsutism la femei, depresie, miopatie proximală, osteoporoză și risc de fracturi de fragilitate
și
b) Diagnostic de sindrom Cushing endogen certificat prin prezenta a cel puțin doua teste pozitive din următoarele trei:– lipsa supresiei cortizolului seric < 1,8 μg/dl sau 50 nmol/l după testul de supresie la dexametazonă 1mg overnight sau 2mg x2 zile– două valori crescute ale cortizolului liber urinar - urina/24h– pierderea bioritmului cortizolului: valori crescute ale cortizolului salivar sau plasmatic la ora 23:00 și
c) Pacient aflat în una din situațiile următoare:– Postoperator, în condițiile persistenței hipercortizolismului– Preoperator, la pacienții cu sindrom Cushing sever– Intervenția chirurgicală nu reprezintă o opțiune datorită comorbidităților sau lipsei de localizare a tumorii
2. Evaluări minime pentru inițierea tratamentului
Vor fi efectuate de un medic specialist endocrinolog dintr-o clinică universitară.
a) Valori crescute ale cortisolului liber urinar (cel puțin două măsurători) sau
b) Testul de inhibiție cu Dexametazonă 1 mg overnight sau cu Dexametazonă în doză mică: 2 mg x 2 zile cu lipsa supresiei cortizolului plasmatic sub 1,8 μg/dl (50 nmol/l)
c) dozarea cortizolului plasmatic sau salivar la ora 23:00 cu valori crescute și
d) ACTH plasmatic
e) Teste imagistice (CT sau IRM hipofizar / suprarenale / alte localizări conform etiologiei)
f) Enzimele hepatice: ALT, AST; GGT, fosfataza alcalină, bilirubina totală
g) Consultul cardiologic și EKG
h) Evaluarea funcției hipofizare în cazul pacienților cu boala Cushing
3. Criterii de excludere
a) Sindrom Cushing vindecat postoperator sau postiradiere
b) Sindrom de citoliză hepatică (ALT, AST >2 x LSN)
c) Boli hepatice acute sau cronice
d) Hipersensibilitate la substanța activă sau la excipienți
e) Medicație concomitentă cu oricare dintre medicamentele cu care poate interacționa și pot cauza reacții adverse cu potențial letal (vezi punctul V-Atenționări și precauții speciale)
f) Sarcină și alăptare
g) Prelungirea intervalului QTc, congenitală sau dobândită, documentată
III. Tratament
Tratamentul de primă intenție în sindromul Cushing este tratamentul chirurgical, fie adenomectomie hipofizară la pacienții cu boală Cushing, excizia chirurgicală a tumorii cu secreție ectopică de ACTH, suprarenalectomie uni sau bilaterală în restul cazurilor de sindrom Cushing.
Tratamentul medicamentos este de obicei un tratament de a doua linie, fiind rezervat pacienților la care intervenția chirurgicală nu a reușit vindecarea sindromului Cushing. La pacienții cu sindrom Cushing sever se poate administra preoperator, în scopul normalizării secreției de cortizol și ameliorarea comorbidităților și riscului operator. De asemenea, se poate administra la pacienții cu contraindicații pentru intervenția chirurgicală datorită comorbidităților sau la cei la care nu s-a reușit identificarea tumorii cu secreție ectopică de ACTH.
Ketoconazolul este un derivat de imidazol care inhibă steroidogeneza din corticosuprarenală și gonade prin inhibiția enzimei de clivaj a lanțurilor laterale ale colesterolului, 17 α hidroxilaza, 17,20 liaza și 11-β hidroxilaza, scăzând rapid producția și secreția de glucocorticoizi, mineralocorticoizi și androgeni adrenali. De asemenea, ar putea avea efect și asupra celulelor corticotrofe la pacienții cu boală Cushing, inhibând secreția de ACTH, efect sugerat de studii in vitro și studii in vivo la șoareci.
1. Doze inițiere
Doza recomandată la inițierea tratamentului în cazul adulților și adolescenților este de 400-600 mg/zi, administrată pe cale orală în două sau trei prize, iar această doză poate fi crescută rapid la 800-1200 mg/zi în două sau trei prize.
2. Ajustarea dozelor
Doza zilnică de ketoconazol trebuie ajustată periodic, cu scopul de a normaliza nivelurile de cortizol liber urinar și/sau de cortizol plasmatic.– O creștere a dozei de 200 mg/zi la intervale de 7-28 de zile poate fi avută în vedere dacă nivelurile de cortizol liber urinar și/sau de cortizol plasmatic depășesc valorile normale, atât timp cât doza este tolerată de pacient;– O doză de întreținere de 400 mg/zi până la o doză maximă de 1200 mg/zi administrată pe cale orală în 2 - 3 prize poate fi necesară pentru a restabili nivelurile normale de cortizol. În medie, în studii, doza de întreținere a fost între 600 mg/zi și 800 mg/zi;– După ce se stabilește doza eficace de ketoconazol, monitorizarea nivelurilor de cortizol liber urinar și/sau de cortizol plasmatic poate avea loc la intervale de 3-6 luni;– În cazul apariției insuficienței suprarenale și în funcție de severitatea evenimentului, doza de ketoconazol trebuie redusă cu cel puțin 200 mg/zi sau tratamentul trebuie întrerupt temporar și/sau trebuie adăugată o terapie cu corticosteroizi până la remisia evenimentului. Ulterior, se poate reintroduce tratamentul cu Ketoconazol la o doză mai mică;– Tratamentul cu ketoconazol poate fi oprit brusc, fără a fi necesară reducerea treptată a dozei, atunci când se dorește o modificare a strategiei terapeutice (de exemplu, intervenție chirurgicală).
IV. Contraindicații– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți;– Hipersensibilitate la orice medicamente antifungice imidazolice;– Nivelurile enzimelor hepatice anterioare tratamentului sunt de peste 2 ori limita superioară a valorilor normale;– Sarcină (efect teratogen);– Alăptare;– Prelungire a intervalului QTc, congenitală sau dobândită, documentată;– Terapie concomitentă cu oricare dintre medicamentele cu care poate interacționa și pot cauza reacții adverse cu potențial letal (vezi rezumatul caracteristicilor produsului)
V. Atenționări și precauții speciale (vezi și rezumatul caracteristicilor produsului)– Monitorizarea funcției hepatice, din cauza riscului de hepatotoxicitate gravă.– Monitorizarea funcției suprarenale - insuficiența suprarenală poate apărea în timpul tratamentului în condițiile unei deficiențe relative de cortizol din cauza unei cereri crescute de glucocorticoizi (de exemplu, în caz de stres, intervenție chirurgicală sau infecție); și/sau în cazul tratamentului excesiv cu ketoconazol (pentru pacienții tratați cu un regim exclusiv de blocare); sau dacă terapia de substituție cu glucocorticoizi este insuficientă (pacienții tratați cu blocare-substituție)– Monitorizarea intervalului QTc– Contracepție - femeile cu potențial fertil trebuie să utilizeze o metodă de contracepție eficientă.– Aciditate gastrică scăzută -absorbția este afectată în condiții de aciditate gastrică scăzută.– Potențială interacțiune cu alte medicamente, datorită metabolizării ketoconazolului în principal prin CYP3A4 (administrarea concomitentă cu inductori enzimatici puternici ai CYP3A4 poate scădea biodisponibilitatea ketoconazolului). O trecere în revistă a medicamentelor concomitente trebuie efectuată la inițierea tratamentului cu ketoconazol, deoarece ketoconazolul este un inhibitor puternic cunoscut al CYP3A4. Ketoconazolul este, de asemenea, un inhibitor puternic al P-gp (glicoproteina de permeabilitate), putând crește expunerea pacienților la medicamente care sunt substraturi ale P- gp.– Utilizarea împreună cu medicamente hepatotoxice (de exemplu, paracetamol) nu este recomandată, deoarece combinația poate duce la un risc crescut de leziuni hepatice.– Utilizarea împreună cu pasireotid nu este recomandată, deoarece combinația poate cauza prelungirea intervalului QT la pacienți cu tulburări cunoscute de ritm cardiac.– Consumul de alcool trebuie evitat– Atenționare cu privire la excipienți - lactoză pentru pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză
VI. Monitorizarea tratamentului/criterii de evaluare a eficacității terapeutice
1. Monitorizarea funcției suprarenale– Nivelurile de cortizol seric sau plasmatic și/sau salivar și/sau de cortizol liber urinar trebuie monitorizate în decurs de o săptămână de la inițierea tratamentului cu ketoconazol. Doza poate fi crescută cu 200 mg la fiecare săptămână până la o lună dacă nivelurile de cortizol liber urinar și/sau de cortizol plasmatic depășesc valorile normale, atât timp cât doza este tolerată de pacient;– După ce nivelurile de cortizol liber urinar/cortizol seric/plasmatic sunt normalizate sau apropiate de valoarea țintă și este stabilită doza eficace de ketoconazol, monitorizarea poate fi efectuată la intervale de 3-6 luni.– Toți pacienții trebuie monitorizați și informați asupra semnelor și simptomelor asociate cu hipocortizolismul. Dacă acestea apar trebuie măsurat cortizolul plasmatic/seric iar dacă valorile sunt reduse, tratamentul cu ketoconazol trebuie întrerupt temporar sau doza trebuie redusă și, dacă este necesar, trebuie inițiată substituția cu corticosteroizi. Tratamentul cu ketoconazol poate fi reluat ulterior la o doză mai mică.
2. Monitorizarea funcției hepatice– măsurarea AST, ALT, gamma GT, fosfatazei alcaline și bilirubinei trebuie efectuată
● săptămânal timp de o lună după inițierea tratamentului
● apoi lunar timp de 6 luni
● săptămânal pe parcursul unei luni ori de câte ori este crescută doza.
În cazul unei creșteri a nivelurilor enzimelor hepatice mai mici de 3 ori limita superioară a valorilor normale, testele funcționale hepatice trebuie monitorizate mai frecvent, iar doza zilnică trebuie redusă cu cel puțin 200 mg.
3. Monitorizarea intervalului QTc– EKG trebuie repetat în decurs de o săptămână după începerea tratamentului– Ulterior, conform indicațiilor clinice.– În cazul administrării concomitente a unui medicament cu efect cunoscut de creștere a intervalului QTc, se recomandă monitorizarea prin EKG.
VII. Criterii pentru întreruperea tratamentului– Lipsa normalizării cortizolului liber urinar/cortizolului seric după 1 lună de doza maximă de 1200 mg/zi– În cazul unei creșteri a nivelurilor enzimelor hepatice egale cu sau mai mari de 3 ori limita superioară a valorilor normale, tratamentul cu ketoconazol trebuie oprit imediat și nu trebuie reluat din cauza riscului de hepatotoxicitate gravă.
VIII. Prescriptori
Tratamentul trebuie inițiat de un medic în specialitatea endocrinologie dintr-o clinică universitară, apoi poate fi continuat și de medicul endocrinolog din teritoriu.
(la 03-01-2025, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 320 cod (J02AB02): DCI KETOCONAZOLUM (comprimate 200 MG) a fost modificat de Punctul 9. din ANEXA din 30 decembrie 2024 aprobată prin ORDINUL nr. 6.328/2192/2024, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1 din 3 ianuarie 2025 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 321 cod (M09AX10): DCI RISDIPLAMUM
Definiția afecțiunii
Atrofia musculară spinală (AMS) este o boală neuromusculară progresivă datorată unor variante patogene în gena SMN1 din cromozomul 5q, genă ce codifică proteina SMN (survival motor neuron). O a doua genă, SMN2, situată în apropierea SNM1, este responsabilă pentru o mică parte din producția de proteină SMN. AMS prezintă un spectru de manifestări clinice ale bolii, severitatea mai mare a afecțiunii fiind corelată cu numărul mai mic de copii ale genei SMN2 și cu vârsta mai mică în momentul debutului simptomelor.
I. Indicație terapeutică
Risdiplam este indicat pentru tratamentul atrofiei musculare spinale 5q (atrofie musculară spinală/AMS) la pacienți cu un diagnostic clinic, confirmat genetic, de AMS tip 1, tip 2, tip 3, sau doar genetic (presimptomatici) cu una până la patru copii ale genei SMN2.
II. Criterii pentru includerea unui pacient în tratament
Decizia de tratament trebuie să se bazeze pe o evaluare individualizată, realizată de un specialist cu experiență în managementul pacienților cu AMS, cu privire la beneficiile tratamentului pentru pacienți, în raport cu riscurile potențiale ale tratamentului cu risdiplam.
Evaluarea clinică inițială se va realiza în condiții de stare stabilă a pacientului, fără afecțiuni intercurente, pentru a reflecta corect situația funcției motorii și respiratorii.
II.A. Criterii de includere în tratament
Pacienți cu AMS Tip 1, Tip 2, Tip 3 și presimptomatici cu diagnostic genetic confirmat
a. Obiectivele tratamentului
Creșterea duratei de supraviețuire și a calității vieții pacientului diagnosticat cu AMS, prin îmbunătățirea/menținerea funcției motorii, dobândirea achizițiilor motorii și ameliorarea funcției respiratorii (evitarea ventilației asistate permanente sau prelungirea timpului până la apariția necesității unei ventilații asistate permanente).
b. Criterii de inițiere a tratamentului
Se consideră eligibili pentru inițierea tratamentului cu risdiplam pacienții simptomatici cu AMS tip 1, 2, 3 sau cei presimptomatici care îndeplinesc cumulativ următoarele criterii
● confirmarea genetică a bolii prin prezența unei mutații variante patogene (deleții) homozigote sau heterozigote compuse în gena 5q SMN1,
● existența unui număr între 1 și 4 copii ale genei SMN2,
● existența acordului informat al pacientului/reprezentanților lui legali
SAU UNUL DINTRE
● pacienți simptomatici/presimptomatici care au fost deja inițiați pe tratamentul cu risdiplam în alte centre și doresc să îl continue (de exemplu în cadrul unor programe de acces precoce la tratament sau programe de tratament de ultimă instanță),
● pacienți care au beneficiat de alte tratamente pentru AMS,– de exemplu Nusinersen pe care medicul curant a decis să-l întrerupă din motive medicale, documentate (de ex.: răspuns terapeutic nesatisfăcător, reacții adverse, condiții anatomice dificile). Pacienții care îndeplinesc criteriile de inițiere a tratamentului cu risdiplam cu întreruperea celui cu nusinersen, din motive medicale, vor introduce tratamentul cu risdiplam la ~ 4 luni de la ultima injectare cu nusinersen.– Pacienții care au beneficiat de terapie genică (onasemnogene abeparvovec) și care după cel puțin 2 ani de la tratament la 2 evaluări succesive ulterioare la interval de 6 luni au regres motor tradus prin scăderea punctajului pe scalele motorii HFMSE de minimum 5 puncte, sau RULM minimum 4 puncte, sau la testul de mers 6 minute scădere cu 50 m sau mai mult, în absența unei afecțiuni acute, intervenții chirurgicale, sau creșterii excesive în greutate care să explice această scădere.
II.B. Criterii de excludere
Pacienți cu AMS Tip 1, Tip 2, Tip 3
Nu se recomandă inițierea tratamentului cu risdiplam în oricare din următoarele situații
● pacienți cu mai mult de 4 copii ale genei SMN2.
● pacienți care în momentul inițierii necesită ventilație asistată (invazivă sau noninvazivă) permanentă (> 16 h/zi de ventilație continuă în ultimele > 21 zile sau traheostomie, care nu sunt urmare a unui episod acut reversibil) și nu au fost inițiați în cadrul unor programe de acces precoce sau programe de tratament de ultima instanță.
● hipersensibilitate cunoscută la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.
● pacienți care au primit terapie genică în Programul național de mai puțin de 2 ani și 6 luni și nu au semne de regres motor la 2 evaluări succesive în ultimele 6 luni sau care primesc tratament cu nusinersen care nu a fost întrerupt din motive medicale de cel puțin 4 luni.
III. Tratament
Risdiplam este un modificator al matisării ARN premesager ce codifică proteina SMN2 (survival of motor neuron 2), conceput pentru a trata AMS cauzată de variantele patogene în gena SMN1 la nivelul cromozomului 5q, care duc la deficitul de proteină SMN.
Deficitul de proteină SMN funcțională este direct corelat cu fiziopatologia AMS, care implică pierderea progresivă a neuronilor motori și slăbiciune musculară. Risdiplam rectifică procesul de asamblare a ARN pentru SMN.
Doze și algoritm de administrare
Doza de risdiplam recomandată pentru administrarea zilnică este stabilită în funcție de vârstă și greutatea corporală.
Risdiplam se administrează pe cale orală, o dată pe zi, după masă, la aproximativ aceeași oră, în fiecare zi.
Schema de administrare: doza zilnică recomandată în funcție de vârstă și greutatea corporală
Vârsta*) și greutatea corporală
Doza zilnică recomandată
Nou născuți și sugari < 2 luni**)
0,15 mg/kg
Vârsta de 2 luni până la < 2 ani
0,20 mg/kg
Vârsta ≥ 2 ani (< 20 kg)
0,25 mg/kg
Vârsta ≥ 2 ani (≥ 20 kg)
5 mg
*) Vârsta corectată pentru nou născuții prematuri.
**) Nu sunt disponibile date farmacocinetice pentru nou născuții cu vârsta mai mică de 16 zile.
Mod de administrare
Administrare orală.
Înainte de eliberarea din circuitul medical, risdiplam trebuie reconstituit de către un farmacist. Este recomandat ca medicul curant sau farmacistul să discute cu pacientul sau cu persoana care îl îngrijește despre modul în care se pregătește doza zilnică prescrisă, înainte de administrarea primei doze.
Risdiplam soluție se administrează pe cale orală, o dată pe zi, după masă, la aproximativ aceeași oră zilnic, cu ajutorul seringii reutilizabile furnizate pentru administrare orală. La sugarii care sunt alăptați, risdiplam trebuie administrat după alăptare.
Risdiplam nu trebuie amestecat cu lapte sau formule de lapte.
Risdiplam trebuie administrat imediat după ce a fost extras în seringa pentru administrare orală. Dacă nu este administrat în interval de 5 minute, trebuie eliminat din seringă și pregătită o nouă doză.
Dacă soluția de risdiplam se varsă sau ajunge în contact cu pielea, zona respectivă trebuie spălata cu apă și săpun.
Pacientul trebuie să bea apă după administrarea risdiplam, pentru a se asigura faptul că medicamentul a fost înghițit în întregime. Dacă pacientul nu poate înghiți și are montată o sondă nazogastrică sau o gastrostomă in situ, risdiplam poate fi administrat prin tubul respectiv. După administrarea risdiplam, pe tub se va administra apă pentru spălare.
Ajustarea dozei administrate: pentru calcularea volumului de dozare se vor utiliza gradațiile seringii (0,01 ml pentru seringa de 1 ml sau 0,1 ml pentru seringa de 6 ml și 0,2 ml pentru seringa de 12 ml). Volumul se va rotunji până la cea mai apropiată gradație marcată pe seringa orală selectată.
B. Risdiplam 5 mg, comprimate filmate
Această este o formă farmaceutică alternativă de administrare pentru pacienții cu vârsta ≥ 2 ani și greutate corporală ≥ 20 kg. Comprimatul sau amestecul cu comprimate nu trebuie administrat printr-o sondă nazogastrică sau gastrostomă. Medicul trebuie să prescrie forma farmaceutică adecvată în funcție de doza necesară și de necesitățile pacientului, inclusiv capacitatea pacientului de a înghiți. Pentru pacienții cu dificultăți la înghițirea unui comprimat întreg, comprimatul poate fi dispersat sau se poate prescrie pulbere pentru soluție orală.
Risdiplam comprimate filmate de 5 mg se recomandă pentru administrare zilnică o dată pe zi la pacienții cu vârsta ≥ 2 ani și greutate corporală ≥ 20 kg.
Risdiplam comprimate se administrează pe cale orală, o dată pe zi, cu sau fără alimente, la aproximativ aceeași oră zilnic.
Comprimatele filmate trebuie înghițite întregi sau dispersate într-o cantitate mică de apă la temperatura camerei.
Nu mestecați, tăiați sau zdrobiți comprimatele.
Dacă comprimatul este dispersat în apă, luați-l imediat. Risdiplam comprimate nu trebuie dispersat în alt lichid decât apă. Aruncați amestecul preparat dacă nu este utilizat în decurs de 10 minute de la adăugarea apei. Nu expuneți amestecul preparat la lumina soarelui.
Dacă amestecul preparat de Risdiplam se varsă sau ajunge în contact cu pielea, zona respectivă trebuie spălata cu apă și săpun.
Nu administrați amestecul preparat printr-o sondă nazogastrică sau o gastrostomă. Dacă este necesară administrarea printr-o sondă nazogastrică sau o gastrostomă, trebuie utilizat Risdiplam pulbere pentru soluție orală.
Trecerea de pe soluție pe comprimate în cazul pacienților eligibili se poate face direct de la o zi la alta fără o perioadă de pauză: volumul dozei de sirop de 6,6 ml corespunde unui comprimat de 5 mg care trebuie administrat la aceeași oră în ziua următoare, înlocuind siropul.
Omiterea sau întârzierea administrării dozelor
În cazul în care se omite o doză planificată, aceasta trebuie administrată cât mai curând posibil, dacă au trecut mai puțin de 6 ore de la momentul programat pentru doza respectivă. În caz contrar, nu se va mai utiliza doza omisă și se va administra următoarea doză, la ora programată obișnuită din ziua următoare.
Dacă o doză nu este înghițită în întregime sau apar vărsături după administrarea unei doze de risdiplam, nu trebuie administrată o altă doză pentru a compensa doza incompletă. Doza următoare trebuie administrată la ora programată obișnuită.
Vârstnici
Pe baza datelor limitate provenite de la subiecți cu vârsta de 65 de ani și peste, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici.
Insuficiență renală
Risdiplam nu a fost studiat la această categorie de pacienți. Nu se anticipează necesitatea ajustării dozei la pacienții cu insuficiență renală.
Insuficiență hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată. Pacienții cu insuficiență hepatică severă nu au fost investigați și pot prezenta un nivel crescut de expunere la risdiplam.
Sugari
Utilizarea risdiplam la copii cu vârsta sub 2 luni a fost susținută de datele de farmacocinetică și siguranță provenite de la copii cu vârsta de cel puțin 16 zile.
Nu sunt disponibile date farmacocinetice pentru nou-născuții cu vârstă mai mică de 16 zile
Notă: Pacienții tratați cu risdiplam vor primi concomitent îngrijiri conform Declarației de Consens pentru tratamentul standardizat acordate pacienților cu Atrofie Musculară Spinală (vaccinuri, profilaxia infecțiilor cu virus sincițial respirator, aport nutrițional adecvat, suport respirator la nevoie, kinetoterapie etc).
IV. Contraindicații
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți (lista excipienților se regăsește în rezumatul caracteristicilor produsului).
V. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Potențială toxicitate embrio-fetală
În studiile efectuate la animale a fost observată apariția toxicității embrio-fetale. Pacienții cu potențial reproductiv trebuie informați cu privire la riscuri și trebuie să utilizeze metode contraceptive cu grad înalt de eficacitate pe durata tratamentului și timp de încă minimum 1 lună după administrarea ultimei doze, în cazul pacienților de sex feminin, și 4 luni după administrarea ultimei doze, în cazul pacienților de sex masculin. Înainte de inițierea terapiei cu risdiplam trebuie exclusă prezența sarcinii la pacientele cu potențial fertil.
Efecte potențiale asupra fertilității masculine
Având în vedere observațiile din studiile pe animale, pacienții de sex masculin nu trebuie să doneze spermă pe durata tratamentului și timp de încă 4 luni după administrarea ultimei doze de risdiplam. Înainte de a se iniția tratamentul, trebuie purtată o discuție despre strategiile de prezervare a fertilității cu pacienții de sex masculin având potențial fertil. Efectele risdiplam asupra fertilității masculine nu au fost investigate la om.
Toxicitate retiniană
Efectele risdiplam asupra structurii retinei, observate în studiile de siguranță nonclinice nu au fost observate în studiile clinice la pacienții cu AMS. Cu toate acestea, studiile pe termen lung sunt încă limitate. Prin urmare, relevanța clinică a acestor rezultate nonclinice pe termen lung nu a fost stabilită.
Utilizarea cu terapie genică pentru AMS
Eficacitatea tratamentului cu risdiplam, atunci când este utilizat la pacienții cărora li s-a administrat anterior terapie genică SMN1, nu a fost încă stabilit.
Pe baza analizei primare a studiului JEWELFISH, profilul de siguranță al Evrysdi în tratamentul pacienților cu AMS, tratați anterior, cu alte terapii modificatoare de boală cărora li s-a administrat Evrysdi timp de până la 59 de luni (inclusiv cei tratați anterior cu nusinersen [n=76] sau cu onasemnogen abeparvovec [n=14]) este în concordanță cu profilul de siguranță la pacienții tratați doar cu Evrysdi.
VI. Monitorizarea tratamentului/criterii de evaluare a eficacității terapeutice
VI.I. Monitorizarea pacientului
A. Pacienți cu AMS Tip 1/sau care nu au achiziționat încă controlul poziției în șezut fără sprijin cu vârsta < 3 ani
Monitorizarea evoluției se face la fiecare 6 luni de la începerea administrării, în centrele acreditate care au inițiat tratamentul cu risdiplam.
Se vor efectua evaluările motorii cu ajutorul scalelor de evaluare standard:– numărul de puncte - Scala Hammersmith Infant Neurological Examination (HINE) - Secțiunea 2– numărul de puncte - Children's Hospital of Philadelphia Infant Test for Neuromuscular Disease (CHOP-INTEND).
Pacientul va fi monitorizat pe baza Fișei Inițiale și Fișei de follow-up.
1. Date generale:– data apariției simptomelor,– data diagnosticului,– status-ul vaccinărilor conform schemei Ministerului Sănătății,– date antropometrice (greutate, înălțime, IMC), curbele de creștere (WHO),– respirație paradoxală DA/NU,– scolioză: DA/NU,– retracții musculare: DA (și localizare)/NU.
2. Date despre îngrijirile de suport:– modul de alimentație: oral/sondă nasogastrică/gastrostomie– kinetoterapie: DA/NU– fizioterapie respiratorie: DA/NU– utilizare "cough-assist.": DA/NU– ventilație asistată: DA/NU, cu caracter non-invaziv/invaziv, diurnă/nocturnă.
3. Teste de laborator
Se recomandă efectuarea lor la inițierea tratamentului și la fiecare 6 luni:– hemoleucogramă completă,– teste de coagulare: INR, TTPa, fibrinogen– teste ale funcției hepatice: ALT, AST, bilirubina,– teste ale funcției renale: creatinină, uree, proteinurie,– VSH, proteina C reactivă.
B. Pacienți cu AMS tip 2 sau 3 sau pacienți cu AMS care au achiziționat poziția în șezut independent sau mersul (vârsta > 2 ani)
Monitorizarea evoluției se face la fiecare 6 luni, de la începerea administrării, în centrele acreditate care au inițiat tratamentul cu risdiplam.
Se vor efectua evaluări motorii cu ajutorul scalelor de evaluare standard:– numărul de puncte aferente Scalei Hammersmith Funcțional Motor Scale Expanded for SMA (HFMSE)– distanța exprimată în metri obținută la testul de mers - 6 Minutes Walking Test (6MWT) - dacă au achiziționat mersul independent susținut.– numărul de puncte obținut la testul pentru funcționalitatea membrului superior - Upper Limb Module (RULM), versiunea revizuită.
1. Date generale:– data apariției simptomelor.– data diagnosticului.– status-ul vaccinărilor conform schemei Ministerului Sănătății.– date antropometrice (greutate, înălțime, IMC), curbele de creștere (WHO) - pacienții pediatrici.– scolioză: DA/NU.– retracții musculare: DA (și localizare) /NU.
2. Date despre îngrijirile de suport:– modul de alimentație: oral/sondă nasogastrică/gastrostomie– kinetoterapie: DA/NU– fizioterapie respiratorie: DA/NU– utilizare cough-assist: DA/NU– ventilație asistată: DA/NU, cu caracter non-invaziv/invaziv, diurnă/nocturnă.
3. Teste de laborator
Se recomandă efectuarea lor la inițierea tratamentului și la fiecare 6 luni:– hemoleucogramă completă– teste de coagulare: INR, TTPa, fibrinogen– teste ale funcției hepatice: ALT, AST, bilirubina– teste ale funcției renale: creatinina, uree, proteinurie– VSH, proteina C reactivă.
VI.II. Criterii de evaluare a eficacității tratamentului
A. Pacienți care nu au achiziționat poziția șezând fără sprijin
a. Evaluarea funcției musculare– în vederea stabilirii eficacității tratamentului: se va face la 12 luni și apoi la 24 luni de la începerea terapiei.
Pacienții pediatrici (< 18 ani):– se vor folosi criteriile de evaluare conform standardelor pentru dezvoltarea copilului ale Organizației– Mondiale a Sănătății (OMS) (ex. susține capul da/nu, stă în poziție șezând da/nu; se deplasează da/nu).– numărul de puncte - Scala Hammersmith Infant Neurological Examination (HINE) - Secțiunea 2– numărul de puncte - Children's Hospital of Philadelphia Infant Test for Neuromuscular Disease (CHOPINTEND).– După vârsta de ≥ 2-3 ani numărul de puncte aferente Scalei Hammersmith Funcțional Motor Scale Expanded for SMA (HFMSE) și numărul de puncte obținut la testul pentru funcționalitatea membrului superior - Upper Limb Module (RULM), versiunea revizuită.
Pacienții adulți:– numărul de puncte aferente Scalei Hammersmith Funcțional Motor Scale Expanded for SMA (HFMSE).– numărul de puncte obținut la testul pentru funcționalitatea membrului superior - Upper Limb Module (RULM), versiunea revizuită.
b. Evaluarea funcției respiratorii– numărul de ore/zi în care este necesar suportul ventilator.
c. Alte criterii:– numărul episoadelor de infecții ale căilor respiratorii inferioare față de vizita precedentă.– necesitatea internărilor pentru infecții respiratorii - NU/DA (de câte ori).– necesitatea internărilor pentru alte motive - NU/DA (de câte ori).
B. Pacienți care au achiziționat poziția șezând fără sprijin sau pacienții ambulanți
a. Evaluarea funcției musculare:– în vederea stabilirii eficacității tratamentului: se va face la 24 luni de la începerea terapiei.– mers DA/NU, independent/dispozitive mecanice.– numărul de ore petrecute în scaunul rulant.– numărul de puncte aferente Scalei Hammersmith Funcțional Motor Scale Expanded for SMA (HFMSE)– distanța exprimată în metri obținută la testul de mers - 6 Minutes Walking Test (6MWT).– numărul de puncte obținut la testul pentru funcționalitatea membrului superior- Upper Limb Module (RULM), versiunea revizuită.
b. Evaluarea funcției respiratorii:– numărul de ore/zi în care este necesar suportul ventilator.– spirometria (≥ 5 ani)/PCF: FVC și FEV1.
c. Alte criterii:– numărul episoadelor de infecții ale căilor respiratorii inferioare față de vizita precedentă.– necesitatea internărilor pentru infecții respiratorii - NU/DA (de câte ori).– necesitatea internărilor pentru alte motive - NU/DA (de câte ori)
VII. Criterii pentru întreruperea tratamentului
VII.A. Generale
Pacientul prezintă efecte adverse severe asociate cu administrarea risdiplam.
Lipsa complianței la tratament prin nerespectarea regimului de administrare, întârzierea cu mai mult de 30 zile la programările de evaluare din centrele acreditate de management al patologiei AMS, cu excepția unor situații care pot fi documentate.
Pacientul sau reprezentantul său legal (în cazul minorilor) nu mai dorește administrarea tratamentului și își retrage consimțământul.
VII.B. Specifice
Pacienți cu AMS Tip 1
Se va lua în considerare întreruperea tratamentului dacă la evaluarea clinică obiectivă efectuată după 24 luni de tratament se constată că apare
1) scădere semnificativă la 2 evaluări succesive la 6 luni a funcției motorii (măsurată cu Scala HINE secțiunea. Se consideră semnificativă o scădere a funcției motorii sau pierderea unui punct la fiecare dintre criteriile motorii din Scala HINE - secțiunea 2 (controlul capului, răsucire, ședere, mers târât, susținere în picioare, mers), cu excepția categoriei mișcare de pedalare, la care se consideră semnificativă pierderea a două puncte. Această scădere trebuie să fie în absența unei afecțiuni acute severe sau a unei intervenții chirurgicale.
2) sau agravare respiratorie (măsurată prin schimbări în suportul ventilator).
● Se consideră semnificativă o scădere a funcției respiratorii dacă este necesară instituirea ventilației asistate (invazivă sau noninvazivă) permanente (> 16 h/zi, > 21 de zile consecutive, ventilație continuă sau traheostomie, în absența unui episod acut reversibil).
Pacienți cu AMS Tip 2 sau Tip 3
Se va lua în considerare întreruperea tratamentului dacă la evaluarea clinică obiectivă efectuată după 24 luni de tratament menținută la 2 evaluări succesive la interval de 6 luni, în absența unei alte afecțiuni acute sau intervenții chirurgicale
1) Se constată o scădere de > 3 puncte pe scala Hammersmith Funcțional Motor Scale Expanded for SMA (HFMSE).
● La pacienții care pot merge se va lua în considerare suplimentar dacă apare o scădere a distanței parcurse la testul mersului în 6 minute (6 MWT) de > 50 metri.
● La pacienții care nu au capacitatea de a merge, se va lua în considerare suplimentar, dacă apare o scădere cu > 2 puncte pe scala adresată membrelor superioare (RULM). Testările cu cele două scale adiționale se vor face concomitent cu HFMSE.
2) În cazul deteriorării importante a funcției respiratorii, dacă este necesară instituirea ventilației asistate (invazivă sau noninvazivă) permanente (> 16 h/zi ventilație, > 21 de zile consecutive continuă în absența unui episod acut reversibil sau traheostomia), fără existența unei cauze acute.
Notă: Evaluarea pe baza scalelor menționate se va face de către medici/kinetoterapeuți cu experiență în utilizarea lor.
VIII. Prescriptori
Tratamentul va fi inițiat de către medicii din specialitatea neurologie pediatrică și neurologie din unitățile sanitare prin care se derulează programului național pentru tratarea bolilor rare - componenta P6.24 - atrofia musculară spinală, atât în cazul pacienților pediatrici cât și în cazul pacienților adulți, pentru oricare dintre cele două forme farmaceutice.
Inițierea tratamentului - în cazul pacienților minori - se va realiza în unitățile sanitare prin care se derulează P6.24 și care au secție/compartiment de neurologie pediatrică, pentru ca pacienții/părinții (în cazul sugarilor și al copiilor) să poată fi instruiți și supravegheați/susținuți în cursul primelor administrări de risdiplam.
În cazul pacienților pediatrici care beneficiază de tratamentul cu Risdiplam soluție orală cu vârsta ≥ 2 ani și greutate corporală ≥ 20 kg, schimbarea formei farmaceutice cu Evrysdi 5 mg comprimate filmate sau viceversa, va fi efectuată de către orice medic din specialitățile neurologie pediatrică sau pediatrie care își desfășoară activitatea în cadrul furnizorilor de servicii medicale aflați în relație contractuală cu CNAS, fără a fi necesară o perioadă de întrerupere.
În cazul pacienților adulți care beneficiază de tratamentul cu Risdiplam soluție orală, schimbarea formei farmaceutice cu Evrysdi 5 mg comprimate filmate sau viceversa, va fi efectuată de către orice medic din specialitatea neurologie care își desfășoară activitatea în cadrul furnizorilor de servicii medicale aflați în relație contractuală cu CNAS, fără a fi necesară o perioadă de întrerupere.
1. Dosarul pacientului este realizat și păstrat de fiecare medic curant în cadrul instituției, recomandarea pentru inițierea tratamentului cu risdiplam se face după evaluarea pacientului, confirmarea diagnosticului și evaluarea eligibilității.
2. Pentru forma farmaceutică de comprimate Risdiplam, prescripția medicală electronică se eliberează pentru 28 zile (28 este numărul comprimatelor dintr-o cutie)
3. Eliberarea medicamentului se face pentru toți pacienții prin intermediul farmaciilor cu circuit închis, la inițierea tratamentului și a celor cu circuit deschis, pentru continuarea tratamentului, pe bază de prescripție medicală electronică eliberată lunar de către medicii din specialitățile neurologie pediatrică sau pediatrie pentru pacienții < 18 ani și respectiv de către medicii din specialitatea neurologie pentru pacienții adulți.
4. Medicul curant are obligația să discute cu pacientul sau cu părintele sau tutorele legal al pacientului pediatric evoluția bolii, prognosticul și riscurile de complicații și necesitatea administrării corecte a tratamentului. Medicul curant care întocmește dosarul poartă întreaga răspundere pentru corectitudinea informațiilor medicale incluse și documentele sursă ale pacientului, punându-le la dispoziția Comisiilor de control ale Caselor de Asigurări de Sănătate. Medicul curant va asigura permanent caracterul confidențial al informației despre pacient.
5. Medicul curant va solicita pacientului sau părintelui sau tutorelui legal să semneze o declarație de consimțământ privind tratamentul aplicat și prelucrarea datelor sale medicale în scopuri științifice și medicale. Declarația de consimțământ privind tratamentul aplicat va fi reînnoită doar dacă se modifică schema terapeutică sau medicul curant. În restul situațiilor declarația de consimțământ se întocmește o singură dată.
(la 08-01-2026, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 321 a fost modificat de Punctul 13 din ANEXA din 17 decembrie 2025 la ORDINUL nr. 2.039/2.016/2025, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 6 din 8 ianuarie 2026 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 322 cod (R03AL09): DCI BECLOMETASONUM + FORMOTEROLUM + GLICOPIRONIU BROMIDUM
A. ASTM
I. Indicație terapeutică
Astmul care nu este controlat de administrarea unui tratament cu corticosteroid inhalator în doză medie-mare asociat cu un beta-2 agonist cu durată lungă de acțiune, și care a prezentat minimum o exacerbare astmatică în ultimul an.
II. Diagnosticul de astm
Diagnostic de astm conform Ghidului român de management al astmului, Inițiativei Globale pentru Astm (GINA) și Ghidului Societății Respiratorii Europene pentru Diagnosticul Astmului, prin prezența simptomelor de astm și a minim unul dintre următoarele criterii:– creșterea VEMS post-bronhodilatator (20-30 minute după administrarea a 400 mcg salbutamol inhalator) cu minimum 200 mL și minimum 12% din valoarea inițială– variabilitatea PEF de minimum 20% în minimum 3 zile din 7 pe o durată de minimum 2 săptămâni– fracția de oxid de azot în aerul expirat (FENO) de minim 50 părți per miliard– test pozitiv de provocare la metacolină sau histamină (definit prin concentrația de histamină/metacolină < 8 mg/mL sau respectiv doza de metacolină < 200 mcg care determină scăderea VEMS cu 20% față de valoarea inițială)
Diagnosticul poate fi stabilit și anterior, dacă există documentația aferentă.
III. Criterii de includere (toate cele de mai jos)
1. Vârsta peste 18 ani (adulți)
2. Diagnostic de astm documentat anterior (vezi punctul II)
3. Management al astmului optimizat de către medicul specialist care să includă
a. tratament cu corticosteroizi inhalatori în doză medie sau mare, conform recomandărilor GINA (vezi punctul 2 din anexa nr 1), în asociere cu beta-2 agonist cu durată lungă de acțiune timp de minimum 3 luni
b. tehnică inhalatorie corectă și aderență la tratament confirmată de medicul curant
c. managementul corect al comorbidităților (rinosinuzită cronică, reflux gastroesofagian, tulburări psihice, apnee în somn etc.) sau altor condiții (fumatul de țigarete);
4. Una sau mai multe exacerbări severe în ultimul an, apărută după minimum 3 luni de tratament conform punctului 3a) de mai sus.
IV. Criterii de excludere
1. Hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipienți
2. Refuzul pacientului.
3. În cazul sarcinii și alăptării există o contraindicație relativă, fiind necesară evaluarea individuală a raportului risc-beneficiu
V. Tratament
Beclometasonum + Formoterolum + Glicopironiu Bromidum 87μg/5μg/9μg, 2 doze x 2/zi pe cale inhalatorie.
Durata tratamentului este pe termen lung, în funcție de eficacitate (reducerea dispneei și a numărului de exacerbări) și de efectele secundare. Ajustarea tratamentului anti-astmatic se face la fiecare 3 luni (vezi monitorizare).
VI. Monitorizarea tratamentului
Monitorizarea pacientului se face inițial la 1-3 luni de la debutul tratamentului și ulterior la intervale alese de medicul specialist, cel puțin anual. Monitorizarea constă în evaluarea aderenței la tratament, tehnicii inhalatorii, gradului de control al astmului (inclusiv prin chestionare de tipul Asthma Control Test și Asthma Control Questionnaire - vezi punctul 3 din anexa nr 1), frecvenței și severității exacerbărilor și a funcției pulmonare (prin spirometrie).
Monitorizarea efectelor adverse este de asemenea necesară.
Ajustarea tratamentului anti-astmatic se face la fiecare 3 luni conform recomandărilor internaționale (Inițiativa Globală pentru Astm, GINA). În cazul obținerii unui control bun al astmului, cu absența exacerbărilor în ultimul an, se poate coborî o treaptă terapeutică, respectiv trecerea pe o combinație dublă CSI/BADLA în doze similare.
VII. Întreruperea tratamentului
1. Decizia pacientului de a întrerupe tratamentul
2. Decizia medicului de a întrerupe tratamentul datorită reacțiilor adverse sau a absenței beneficiului.
3. Decizia medicului de a întrerupe tratamentul conform recomandărilor internaționale de reducere a tratamentului în cazul obținerii controlului astmului.
În toate cazurile se recomandă continuarea tratamentului cu o combinație dublă CSI/BADLA în doze corespunzătoare pentru a evita pierderea controlului astmului și apariția exacerbărilor.
VIII. Contraindicații
Intoleranța la oricare din componentele medicației (substanțe active sau excipienți)
IX. Medici prescriptori
Tratamentul este inițiat de medicul cu specialitatea pneumologie, alergologie și imunologie clinică sau medicină internă și poate fi continuat și de către medicul de familie în dozele și pe durata recomandată de către medicul specialist în scrisoarea medicală.
Anexa nr. 1
1. Definiții și abrevieri
Exacerbarea astmatică este definită prin agravarea simptomelor de astm dincolo de nivelul obișnuit, și care necesită o modificare a tratamentului anti-astmatic.
Exacerbarea astmatică severă este definită printr-una din următoarele:– cură de corticoterapie sistemică– prezentare de urgență la UPU– spitalizare de urgență
CSI = corticosteroid inhalator
BADLA = beta-agonist inhalator cu durată lungă de acțiune
ACT = Asthma Control Test
ACQ = Asthma Control Questionnaire
2. Dozele zilnice mici, medii și mari de corticosteroizi inhalatori GINA 2025
Adulți și adolescenți (> 12 ani)
Corticosteroid inhalator
doză zilnică (mcg) (doza măsurată)
Mică
Medie
Mare
Beclometazonă dipropionat (pMDI, particule standard, HFA)
200 - 500
> 500 - 1000
> 1000
Beclometazonă dipropionat (pMDI sau DPI, particule extrafine, HFA)
100 - 200
> 200 - 400
> 400
Budesonidă (DPI sau pMDI, particule standard, HFA)
200 - 400
> 400 - 800
> 800
Ciclesonidă (pMDI, particule extrafine, HFA)
80 - 160
> 160 - 320
> 320
Fluticazonă furoat (DPI)
100
200
Fluticazonă propionat (DPI)
100 - 250
> 250 - 500
> 500
Fluticazonă propionat (pMDI, particule standard, HFA)
100 - 250
> 250 - 500
> 500
Mometazonă furoat (DPI)
Depinde de dispozitivul DPI – consultați informațiile despre produs
Mometazonă furoat (pMDI, standard particle, HFA)
200 - 400
> 400
3. Chestionare folosite pentru măsurarea controlului astmului
a. Testul de Control al Astmului (Asthma Control Test, ACT^TM)
1. În ultimele 4 săptămâni, cât de mult timp v-a împiedicat astmul să faceți la fel de multe lucruri ca de obicei la serviciu, la scoală sau acasă?
Tot timpul
Majoritatea timpului
O parte din timp
Puțin timp
Niciodată
1
2
3
4
5
2. În ultimele 4 săptămâni, cât de des ați avut dificultăți de respirație?
Mai mult de o dată pe zi
O dată pe zi
De 3 - 6 ori pe săptămână
O dată sau de două ori pe săptămână
Deloc
1
2
3
4
5
3. În ultimele 4 săptămâni, cât de des v-ați trezit în timpul nopții sau mai devreme decât de obicei dimineața, din cauza simptomelor astmului dvs. (respirație șuierătoare, tuse, respirație dificilă, apăsare sau durere în piept)?
4 sau mai multe nopți pe săptămână
2 - 3 nopți pe săptămână
O dată pe săptămână
O dată sau de două ori
Deloc
1
2
3
4
5
4. În ultimele 4 săptămâni, cât de des ați utilizat medicația de criză, prin inhalator sau nebulizator (de exemplu Salbutamol, Ventolin(R), Seretide(R), Berotec(R) sau Becotide(R))?
De 3 sau mai multe ori pe zi
De 1 sau 2 ori pe zi
De 2 sau 3 ori pe săptămână
O dată pe săptămână sau mai puțin
Deloc
1
2
3
4
5
5. Cum ați evalua controlul pe care l-ați avut asupra astmului dvs. în ultimele 4 săptămâni?
Nu a fost controlat deloc
Slab controlat
Oarecum controlat
Bine controlat
Controlat pe deplin
1
2
3
4
5
Scorul este calculat prin însumarea scorurilor pentru fiecare dintre cele 5 întrebări., fiind astfel între 5 și 25 de puncte. Un scor mai mic de 20 de puncte este considerat astm necontrolat.
b. Chestionarul de Control al Astmului (ACQ-6(R))
1. În ultimele 7 zile, cât de des v-ați trezit, în medie, noaptea, din cauza astmului?
0
Niciodată
1
Rareori
2
De puține ori
3
De câteva ori
4
De multe ori
5
De foarte multe ori
6
Nu am putut să dorm din cauza astmului
2. În ultimele 7 zile, cât de grave au fost, în medie, simptomele dvs. de astm, când v-ați trezit dimineața?
0
Nu am avut simptome
1
Simptome foarte slabe
2
Simptome slabe
3
Simptome moderate
4
Simptome destul de grave
5
Simptome grave
6
Simptome foarte grave
3. În ultimele 7 zile, cât de limitat/ă ați fost, în general, în activitățile dvs. din cauza astmului?
0
Deloc limitat/ă
1
Foarte puțin limitat/ă
2
Puțin limitat/ă
3
Moderat limitat/ă
4
Foarte limitat/ă
5
Extrem de limitat/ă
6
Total limitat/ă
4. În ultimele 7 zile, câtă lipsă de aer ați simțit, în general, din cauza astmului?
0
Deloc
1
Foarte puțină
2
Puțină
3
Moderată
4
Destul de multă
5
Multă
6
Foarte multă
5. În ultimele 7 zile, cât timp ați avut, în general, un hârâit în piept?
0
Niciodată
1
Rareori
2
Puțin timp
3
O perioadă moderată de timp
4
Mult timp
5
Cea mai mare parte din timp
6
Tot timpul
6. În ultimele 7 zile, câte pufuri/inhalații cu bronhodilatator cu acțiune pe termen scurt (ex. Ventolin/Bricanyl) ați folosit, în medie, în fiecare zi?
(Dacă nu sunteți sigur/ă cum să răspundeți la această întrebare, vă rugăm să cereți ajutor)
0
Deloc
1
1 - 2 pufuri/inhalații în cele mai multe zile
2
3 - 4 pufuri/inhalații în cele mai multe zile
3
5 - 8 pufuri/inhalații în cele mai multe zile
4
9 - 12 pufuri/inhalații în cele mai multe zile
5
13 - 16 pufuri/inhalații în cele mai multe zile
6
Mai mult de 16 pufuri/inhalații în cele mai multe zile
Scorul total este calculat prin media scorurilor individuale la cele 6 întrebări. Un scor mai mare sau egal cu 1,5 este considerat astm necontrolat.
B. Bronhopneumopatie Obstructivă Cronică (BPOC)
I. Indicație terapeutică
Bronhopneumopatie Obstructivă Cronică (BPOC) cu răspuns insuficient la tratamentul combinat cu CSI/BADLA sau AMDLA/BADLA
II. Diagnosticul
Diagnostic de BPOC conform GOLD– Vârsta peste 18 ani (de obicei > 40 ani)– Spirometrie cu disfuncție ventilatorie obstructivă definită prin raport VEMS/CV postbronhodilatator < 0,7 sau < limita inferioară a normalului conform standardului GLI– Prezența a cel puțin unui factor de risc pentru apariția BPOC: fumat de țigarete (de obicei peste 20 pachete-an), expunere profesională la pulberi/gaze, poluare de interior prin arderea de biomasă, deficit de alfa-1 antitripsină. În cazuri excepționale, diagnosticul de BPOC poate fi stabilit și în absența unui factor de risc mai sus menționat.– Simptome respiratorii (dispnee) prezente– Absența criteriilor de astm ca boală dominantă
III. Criterii de includere (toate cele de mai jos)
1. Vârsta > 18 ani (de obicei > 40 ani)
2. Diagnostic de BPOC conform criteriilor de mai sus
3. Sub tratament cu o terapie inhalatorie duală: corticosteroid inhalator / beta2-agonist inhalator cu durată lungă de acțiune (CSI/BADLA) sau anti-muscarinic inhalator cu durată lungă de acțiune / beta2-agonist cu durată lungă de acțiune (AMDLA/BADLA) (vezi criteriul 5 pentru durata tratamentului cu o terapie inhalatorie duală)
4. Tehnică inhalatorie corectă și aderență bună la tratament
5. Criteriu de boală necontrolată (unul din)
a. Dispnee persistentă (MMRC > 1 sau CAT > 10 - vezi punctul 2 din Anexa 2) sub tratament cu o combinație CSI/BADLA după minim 3 luni de la debutul tratamentului
b. 2 exacerbări moderate sau 1 exacerbare cu spitalizare în ultimul an, apărute sub tratament cu o combinație CSI/BADLA sau AMDLA/BADLA, DUPĂ minimum 3 luni de la debutul acestui tratament
IV. Criterii de excludere
1. Intoleranță la oricare din substanțele active sau la excipienți
2. Refuzul pacientului
3. În cazul sarcinii și alăptării există o contraindicație relativă, fiind necesară evaluarea individuală a raportului risc-beneficiu
V. Tratament
Beclometasonum + Formoterolum + Glicopironiu Bromidum 87μg/5μg/9μg 2 doze x 2/zi pe cale inhalatorie.
Durata tratamentului este pe termen lung, în funcție de eficacitate (reducerea dispneei și a numărului de exacerbări) și de efectele secundare.
VI. Monitorizarea tratamentului
Monitorizarea pacientului se face inițial la 1-3 luni de la debutul tratamentului și ulterior la intervale alese de medicul specialist, cel puțin anual. Monitorizarea constă în evaluarea aderenței la tratament, tehnicii inhalatorii, intensității simptomelor (în special dispneea), frecvenței și severității exacerbărilor și a funcției pulmonare (prin spirometrie). Evaluarea toleranței la efort prin testul de mers de 6 minute poate constitui un element suplimentar de monitorizare. Monitorizarea efectelor adverse este necesară, și mai ales a pneumoniei, cunoscut ca efect advers al corticosteroizilor inhalatori în BPOC.
VII. Întreruperea tratamentului
1. Decizia pacientului de a întrerupe tratamentul
2. Decizia medicului de a întrerupe tratamentul datorită reacțiilor adverse (de ex. apariția pneumoniei sub tratament), sau a absenței beneficiului.
În ambele cazuri se recomandă continuarea tratamentului cu o combinație dublă (AMDLA/BADLA sau CSI/BADLA în funcție de caracteristicile pacientului) pentru a evita agravarea dispneei și apariția exacerbărilor.
VIII. Contraindicații
Intoleranța la oricare din componentele medicației (substanțe active sau excipienți)
IX. Medici prescriptori
Tratamentul este inițiat de medicul cu specialitatea pneumologie sau medicină internă și poate fi continuat și de către medicul de familie în dozele și pe durata recomandată de către medicul specialist în scrisoarea medicală.
Anexa nr. 2
1. Definiții și abrevieri
Bronhopneumopatia obstructivă cronică (BPOC) este o boală frecventă, ce poate fi prevenită și tratată, și care este caracterizată prin simptome respiratorii persistente și limitarea fluxului aerian. Aceste manifestări sunt datorate anomaliilor căilor aeriene și alveolelor de obicei cauzate de expunere semnificativă la particule sau gaze nocive, și modificate de factori ai gazdei, inclusiv anomalii de dezvoltare a plămânilor. Comorbiditățile semnificative pot avea un impact asupra morbidității și mortalității asociate BPOC.
Exacerbarea BPOC este definită ca agravarea simptomelor respiratorii dincolo de nivelul obișnuit care necesită administrarea unui tratament suplimentar.
Exacerbarea BPOC este definită ca fiind:– moderată dacă necesită administrarea unui corticosteroid oral și/sau a unui antibiotic– severă dacă rezultă în spitalizare, prezentare de urgență la Unitatea de Primiri Urgențe sau la medic
BPOC = Bronhopneumopatie obstructivă cronică
CSI = corticosteroid inhalator
BADLA = beta-agonist inhalator cu durată lungă de acțiune
AMDLA = anti-muscarinic inhalator cu durată lungă de acțiune
GLI = Global Lung Inițiative, Inițiativa Pulmonară Globală
mMRC = modified Medical Research Council
CAT = COPD Assessment Test, Testul de evaluare a BPOC
2. Scale
A. Scala mMRC pentru măsurarea dispneei
Grad
Descriere
0
Am respirație grea doar la efort mare
1
Am respirație grea când mă grăbesc pe teren plat sau când urc o pantă lină
2
Merg mai încet decât alți oameni de vârsta mea pe teren plat datorită respirației grele, sau trebuie să mă opresc din cauza respirației grele când merg pe teren plat în ritmul meu
3
Mă opresc din cauza respirației grele după ce merg aproximativ 100 de metri sau câteva minute pe teren plat
4
Respirația grea nu îmi permite să ies din casă,sau am respirație grea când mă îmbrac sau mă dezbrac
Pacientul trebuie să aleagă varianta care se potrivește cel mai bine situației sale. Unii pacienți folosesc diferiți termeni pentru respirație grea: respirație îngreunată, respirație dificilă, sufocare, oboseală etc.
B. Scala CAT pentru evaluarea simptomelor în BPOC
Pentru fiecare întrebare se marchează cu X cifra care descrie cel mai bine starea dumneavoastră
EXEMPLU: Mă simt foarte bine
EXEMPLU: Mă simt foarte rău
SCOR
Nu tușesc niciodată
0
1
2
3
4
5
Pieptul meu este plin de mucus/secreții
Nu am secreții/mucus
0
1
2
3
4
5
Imi simt pieptul foarte încărcat
Nu imi simt pieptul încărcat deloc
0
1
2
3
4
5
Obosesc atunci când urc o pantă sau urc scarile
Nu obosesc atunci când urc o pantă sau urc scarile
0
1
2
3
4
5
Mă simt foarte limitat în desfășurarea activităților casnice
Nu sunt deloc limitat în desfășurarea activităților
0
1
2
3
4
5
Nu mă simt încrezător să plec de acasă din cauza
Sunt încrezător să plec de acasă în ciuda condiției mele
0
1
2
3
4
5
Nu pot dormi din cauza condiției mele pulmonare
Am multă energie
0
1
2
3
4
5
Nu am energie deloc
Scorul Total
Scorul total se calculează prin însumarea scorurilor individuale pentru fiecare item."
(la 06-03-2026, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 322 cod (R03AL09): DCI BECLOMETASONUM + FORMOTEROLUM + GLICOPIRONIU BROMIDUM a fost modificat de Punctul 9 din ANEXA la ORDINUL nr. 502/533/2026, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 175 din 6 martie 2026 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 323 cod (R03AL11): DCI FORMOTEROLUM+GLICOPIRONIUM+BUDESONIDUM
I. Indicație terapeutică
Bronhopneumopatie Obstructivă Cronică (BPOC) cu răspuns insuficient la tratamentul combinat cu CSI/BADLA sau AMDLA/BADLA
II. Diagnosticul
Diagnostic de BPOC conform GOLD– Vârsta peste 18 ani (de obicei > 40 ani)– Spirometrie cu disfuncție ventilatorie obstructivă definită prin raport VEMS/CV post- bronhodilatator < 0,7 sau < limita inferioară a normalului conform standardului GLI– Prezența a cel puțin unui factor de risc pentru apariția BPOC: fumat de țigarete (de obicei peste 20 pachete-an), expunere profesională la pulberi/gaze, poluare de interior prin arderea de biomasă, deficit de alfa-1 antitripsină. În cazuri excepționale, diagnosticul de BPOC poate fi stabilit și în absența unui factor de risc mai sus menționat.– Simptome respiratorii (dispnee) prezente– Absența criteriilor de astm ca boală dominantă
III. Criterii de includere (toate cele de mai jos)
1. Vârsta > 18 ani (de obicei > 40 ani)
2. Diagnostic de BPOC conform criteriilor de mai sus,
3. Sub tratament cu o terapie inhalatorie duală: corticosteroid inhalator/beta2-agonist inhalator cu durată lungă de acțiune (CSI/BADLA) sau anti-muscarinic inhalator cu durată lungă de acțiune/beta2-agonist cu durată lungă de acțiune (AMDLA/BADLA) (vezi criteriul 5 pentru durata tratamentului cu o terapie inhalatorie duală)
4. Tehnică inhalatorie corectă și aderență bună la tratament
5. Criteriu de boală necontrolată (unul din)
a) Dispnee persistentă (MMRC > 1 sau CAT > 10, vezi punctul 2 din Anexa) sub tratament cu o combinație CSI/BADLA după minim 3 luni de la debutul tratamentului
b) 2 exacerbări moderate sau 1 exacerbare cu spitalizare în ultimul an, apărute sub tratament cu o combinație CSI/BADLA sau AMDLA/BADLA, DUPĂ minimum 3 luni de la debutul acestui tratament
IV. Criterii de excludere
1. Intoleranță la oricare din substanțele active sau la excipienți
2. Refuzul pacientului
3. În cazul sarcinii și alăptării există o contraindicație relativă, fiind necesară evaluarea individuală a raportului risc-beneficiu
V. Tratament
Formoterolum + Glicopironium + Budesonidum 5μg/7,2μg/160μg 2 doze x 2/zi pe cale inhalatorie.
Durata tratamentului este pe termen lung, în funcție de eficacitate (reducerea dispneei și a numărului de exacerbări) și de efectele secundare.
VI. Monitorizarea tratamentului
Monitorizarea pacientului se face inițial la 1 -3 luni de la debutul tratamentului și ulterior la intervale alese de medicul specialist, cel puțin anual. Monitorizarea constă în evaluarea aderenței la tratament, tehnicii inhalatorii, intensității simptomelor (în special dispneea), frecvenței și severității exacerbărilor și a funcției pulmonare (prin spirometrie). Evaluarea toleranței la efort prin testul de mers de 6 minute poate constitui un element suplimentar de monitorizare. Monitorizarea efectelor adverse este necesară, și mai ales a pneumoniei, cunoscut ca efect advers al corticosteroizilor inhalatori în BPOC.
VII. Întreruperea tratamentului
1. Decizia pacientului de a întrerupe tratamentul
2. Decizia medicului de a întrerupe tratamentul datorită reacțiilor adverse (de ex. apariția pneumoniei sub tratament), sau a absenței beneficiului.
În ambele cazuri se recomandă continuarea tratamentului cu o combinație dublă (AMDLA/BADLA sau CSI/BADLA în funcție de caracteristicile pacientului) pentru a evita agravarea dispneei și apariția exacerbărilor.
VIII. Contraindicații
Intoleranța la oricare din componentele medicației (substanțe active sau excipienți)
IX. Medici prescriptori
Tratamentul este inițiat de medicul cu specialitatea pneumologie sau medicină internă și poate fi continuat și de către medicul de familie în dozele și pe durata recomandată de către medicul specialist în scrisoarea medicală.
Anexa
1. Definiții și abrevieri
Bronhopneumopatia obstructivă cronică (BPOC) este o boală frecventă, ce poate fi prevenită și tratată, și care este caracterizată prin simptome respiratorii persistente și limitarea fluxului aerian. Aceste manifestări sunt datorate anomaliilor căilor aeriene și alveolelor de obicei cauzate de expunere semnificativă la particule sau gaze nocive, și modificate de factori ai gazdei, inclusiv anomalii de dezvoltare a plămânilor. Comorbiditățile semnificative pot avea un impact asupra morbidității și mortalității asociate BPOC.
Exacerbarea BPOC este definită ca agravarea simptomelor respiratorii dincolo de nivelul obișnuit care necesită administrarea unui tratament suplimentar.
Exacerbarea BPOC este definită ca fiind:– moderată dacă necesită administrarea unui corticosteroid oral și/sau a unui antibiotic– severă dacă rezultă în spitalizare, prezentare de urgență la Unitatea de Primiri Urgențe sau la medic
BPOC = Bronhopneumopatie obstructivă cronică
CSI = corticosteroid inhalator
BADLA = beta-agonist inhalator cu durată lungă de acțiune
AMDLA = anti-muscarinic inhalator cu durată lungă de acțiune
GLI = Global Lung Inițiative, Inițiativa Pulmonară Globală
mMRC = modified Medical Research Council
CAT = COPD Assessment Test, Testul de evaluare a BPOC
2. Scale
A. Scala mMRC pentru măsurarea dispneei
Grad Descriere
0 Am respirație grea doar la efort mare
1 Am respirație grea când mă grăbesc pe teren plat sau când urc o pantă lină
2 Merg mai încet decât alți oameni de vârsta mea pe teren plat datorită respirației grele, sau trebuie să mă opresc din cauza respirației grele când merg pe teren plat în ritmul meu
3 Mă opresc din cauza respirației grele după ce merg aproximativ 100 de metri sau câteva minute pe teren plat
4 Respirația grea nu îmi permite să ies din casă, sau am respirație grea când mă îmbrac sau mă dezbrac
Pacientul trebuie să aleagă varianta care se potrivește cel mai bine situației sale. Unii pacienți folosesc diferiți termeni pentru respirație grea: respirație îngreunată, respirație dificilă, sufocare, oboseală etc.
B. Scala CAT pentru evaluarea simptomelor
Pentru fiecare întrebare se marchează cu X cifra care descrie cel mai bine starea dumneavoastră
EXEMPLU: Mă simt foarte bine EXEMPLU: Mă simt foarte rău SCOR
Nu tușesc niciodată 0 1 2 3 4 5 Pieptul meu este plin de mucus/ secreții
Nu am secreții/mucus 0 1 2 3 4 5 Îmi simt pieptul foarte încărcat
Nu îmi simt pieptul încărcat deloc 0 1 2 3 4 5 Obosesc atunci când urc o pantă sau urc scările
Nu obosesc atunci când urc o pantă sau urc scările 0 1 2 3 4 5 Mă simt foarte limitat în desfășurarea activităților casnice
Nu sunt deloc limitat în desfășurarea activităților 0 1 2 3 4 5 Nu mă simt încrezător să plec de acasă din cauza
Sunt încrezător să plec de acasă în ciuda condiției mele 0 1 2 3 4 5 Nu pot dormi din cauza condiției mele pulmonare
Am multă energie 0 1 2 3 4 5 Nu am energie deloc
Scorul Total
Scorul total se calculează prin însumarea scorurilor individuale pentru fiecare item.
(la 02-06-2022, Actul a fost completat de Punctul 25. din ORDINUL nr. 1.462 din 27 mai 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 541 din 02 iunie 2022 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 324 cod (B02BD14): DCI SUSOCTOCOG ALFA
Descrierea afecțiunii
1. Hemofilia dobândită este o afecțiune care poate apărea spontan la pacienții fără antecedente personale și familiale pentru hemoragii.
În această situație, organismul uman dezvoltă autoanticorpi (anticorpi inhibitori) împotriva propriilor factori de coagulare endogeni (cel mai adesea factorul VIII), având ca rezultat reducerea semnificativă a activității factorului respectiv și consecutiv alterarea coagulării.
Incidența estimată a hemofiliei dobândite este de aproximativ 1,5 - 2 cazuri la 1.000.000 de locuitori per an.
În cazul hemofiliei dobândite 50% din cazuri asociază coexistența altor afecțiuni sistemice (autoimune, oncologice, infecții, secundar medicamentos, postpartum):– malignități, aproximativ 11,8%– autoimunitate, aproximativ 11,6%– sarcina, aproximativ 8,5%.– 52% din cazuri sunt de natură idiopatică
Hemofilia dobândită este caracteristică adulților, rareori fiind prezentă la copii, vârsta mediană a pacienților fiind de 64 de ani.
2. Tabloul clinic
Manifestările clinice sunt foarte variate, severitate simptomatologiei neputând fi corelată cu rezultatele testelor de laborator.
Gravitatea episodului hemoragic nu depinde de titrul anticorpilor inhibitori, nefiind direct proporțională cu acesta.
În prezența unei anamneze hemofilice negative, apar sângerări masive necontrolate, după intervențiile chirurgicale sau în mod spontan, la nivelul țesutului conjunctiv moale, al pielii și al mucoaselor.
Spre deosebire de hemofilia congenitală forma severă, hemartrozele sunt rare.
Evoluția este gravă, aproximativ 80 - 90% dintre cazuri prezentând hemoragii grave (amenințătoare de viață).
Rata mortalității pentru hemofilia dobândită este estimată a fi între 8 - 42%.
Conform convențiilor internaționale
● un titru mare de anticorpi (high-responder) se definește printr-o valoare peste 5 BU
● un titru mic de anticorpi (low-responderi) se definește printr-o valoare sub 5 BU.
I. INDICAȚIE TERAPEUTICĂ
Tratamentul hemoragiilor în cazul pacienților adulți cu hemofilie dobândită, determinată de anticorpii față de factorul VIII.
II. CRITERII de INCLUDERE ÎN TRATAMENT
Pacienți adulți cu hemofilie dobândită determinată de anticorpii față de factorul VIII, cu episoade hemoragice în prezenta unei anamneze hemofilice negative, cu titru de anticorpi inhibitori ( high-responder sau low-responder).
III. CRITERII DE EXCLUDERE:– Hipersensibilitate la substanța activă susoctocog alfa sau la oricare dintre excipienții enumerați: zaharoză, clorură de sodiu, clorură de calciu dihidrat, trometamol, clorhidrat de trometamol, citrat de sodiu, polisorbat 80;– Reacții alergice cunoscute la proteine de șoarece sau hamster;– Pacienții copii și adolescenți
IV. TRATAMENT
(doze, ajustarea dozelor, perioada de tratament)
1. Doze
Doza, frecvența administrării și durata tratamentului cu SUSOCTOCOG ALFA depind de localizarea, gradul și severitatea episodului hemoragic, activitatea țintă a factorului VIII și de starea clinică a pacientului.
Numărul de unități de factor VIII administrate este exprimat în unități (U), care sunt derivate dintr- un standard intern care a fost calibrat cu standardul actual al Organizației Mondiale a Sănătății (OMS) pentru produsele conținând factor VIII.
O unitate (U) a activității factorului VIII este echivalentă cu cantitatea de factor VIII dintr-un ml de plasmă umană normală.
Doza inițială de SUSOCTOCOG ALFA recomandată este de 200 U per kilogram corp, administrat prin injecție intravenoasă.
Doza inițială necesară de SUSOCTOCOG ALFA pentru un pacient este calculată utilizând formula următoare
DOZA INIȚIALĂ (U/kg) ÷ CONCENTRAȚIA MEDICAMENTULUI (U/flacon) x GREUTATE (kg) = NUMĂR DE FLACOANE
Exemplu pentru un pacient de 70 kg, numărul de flacoane necesare pentru doza inițială va fi calculat astfel: 200 U/kg ÷ 500 U/flacon x 70 kg = 28 flacoane
Doza și frecvența de administrare trebuie să se bazeze pe rezultatele activității factorului VIII (de menținut în limitele recomandate) și pe răspunsul clinic obținut după cum urmează
Tabel 1
a) Faza inițială
Tipul sângerării
Activitatea țintă necesară de factor VIII (unități pe dl sau % din normal)
Doza inițială (unități pe kg)
Doză ulterioară
Frecvența de administrare a dozelor ulterioare și durata administrării
Hemoragie musculară superficială ușoară până la moderată/fără compromitere neurovasculară și hemoragie articulară
> 50%
200
Dozele ulterioare se determină în funcție de răspunsul clinic și pentru a menține activitatea țintă necesară de factor VIII
Se repetă la interval de 4 - 12 ore, frecvența poate fi ajustată în funcție de răspunsul clinic și activitatea măsurată a factorului VIII
Hemoragie majoră moderată sau severă intramusculară, retroperitoneală, gastrointestinală, intracraniană
> 80%
b) Faza de vindecare
După ce se obține răspunsul în privința hemoragiei, de obicei în primele 24 de ore, se continuă tratamentul cu Susoctocog Alfa cu o doză care menține activitatea necesară de FVIII la 30-40% până când hemoragia este controlată.
Activitatea sanguină maximă a FVIII nu trebuie să depășească 200%.
Durata tratamentului depinde de evaluarea clinică.
2. Mod de administrare
Susoctocog alfa este pentru administrare intravenoasă.
Tratamentul cu Susoctocog alfa trebuie administrat sub supravegherea unui medic cu experiență în tratamentul hemofiliei.
Medicamentul se administrează numai pacienților internați.
Este obligatorie supravegherea clinică a sângerării pacientului.
Volumul total de Susoctocog alfa reconstituit trebuie administrat cu o rată de 1 - 2 ml pe minut.
V. REACȚII ADVERSE, ATENȚIONĂRI ȘI PRECAUȚII SPECIALE PENTRU UTILIZARE
Hipersensibilitate sau reacțiile alergice (care pot include angioedem, senzație de arsură și înțepături la locul injectării, frisoane, eritem facial, urticarie generalizată, cefalee, erupții cutanate, hipotensiune arterială, letargie, greață, neliniște, tahicardie, senzație de presiune toracică, furnicături, vărsături, wheezing), sunt posibile și pot progresa spre anafilaxie severă (inclusiv șoc)
Pacienții cu hemofilie dobândită pot dezvolta anticorpi inhibitori față de factorul VIII porcin.
Anticorpii inhibitori, inclusiv răspunsurile anamnestice, pot duce la o lipsă a eficacității.
VI. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI
Activitatea factorului VIII și starea clinică se monitorizează la 30 de minute după prima injectare și la 3 ore după administrarea Susoctocog Alfa.
Activitatea factorului VIII se monitorizează înainte și la 30 de minute după dozele ulterioare; consultați Tabelul 1 din secțiunea IV.1.a. Faza Inițiala și IV.1.b Faza de vindecare pentru activitatea țintă necesară de factor VIII recomandată.
Este recomandată utilizarea testului de coagulare monofazic pentru factorul VIII, așa cum a fost utilizat în determinarea potenței și a ratei medii de recuperare a Susoctocog Alfa.
Doza și frecvența de administrare trebuie să se bazeze pe rezultatele activității factorului VIII (de menținut în limitele recomandate) și pe răspunsul clinic obținut.
VII. CRITERII PENTRU ÎNTRERUPEREA TRATAMENTULUI:– Hipersensibilitate la substanța activă care include erupție cutanată, urticarie generalizată, constricție toracică, wheezing, hipotensiune arterială și anafilaxie sau la oricare dintre excipienți sau la proteinele de șoarece sau hamster.– Apariția anticorpilor inhibitori față de factorul VIII porcin și lipsa eficacității.
IX. MEDICI PRESCRIPTORI
Medici cu specialitatea hematologie sau medicină internă cu atestare din partea unui serviciu de hematologie, pentru cazurile în care nu există medic hematolog, din unitățile sanitare prin care se derulează PNS hemofilie și talasemie.
(la 04-11-2022, Actul a fost completat de Punctul 19 din ANEXA la ORDINUL nr. 3.322 din 28 octombrie 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1070 din 04 noiembrie 2022 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 325 cod (A16AX18): DCI LUMASIRANUM
Introducere
Scopul actualului protocol este de a prezenta indicația terapeutică a Lumasiranului la pacienții cu hiperoxalurieprimară tip 1 din România, precum și etapele necesare pentru inițierea, ajustarea, monitorizarea și oprirea tratamentului.
HIPEROXALURIA PRIMARĂ (HP) este o boală genetică rară, cronică debilitantă. HP este cauzată de anomalii sau defecte ale unor enzime hepatice specifice, care determină producția exagerată de oxalat. Astfel, singura strategie de prevenție primară este de a reduce producția hepatică de oxalat. Oxalatul nu poate fi metabolizat și este excretat în principal de către rinichi. Excreția urinară excesivă de oxalat provoacă urolitiază recurentă, nefrocalcinoză, insuficiență renală acută, infecții de tract urinar, insuficiență renală progresivă. Odată cu declinul ratei de filtrare glomerulare pacienții dezvoltă oxaloză sistemică, afecțiune multiorganică care se asociază cu morbiditate și mortalitate semnificative. Oxaloza sistemică rezultă din depozitarea sistemică a cristalelor de oxalat de calciu, care nu mai pot fi excretate de rinichii bolnavi, la nivelul altor organe precum ochi, inimă, vasele de sânge, măduva osoasă, nervi periferici, tiroidă, articulații și oase. Manifestările clinice ale hiperoxaluriei primare sunt heterogene în funcție de vârsta debutului bolii, tipul de prezentare, severitatea hiperoxaluriei, rata de progresie a insuficienței renale. Astfel, prezentarea clinică variază de la nefrocalcinoză infantilă, incapacitatea de creștere și de a lua în greutate, insuficiență renală, în cazul copiilor, la litiază recurentă sau boală renală cronică în stadiul final în cazul adulților. Formele infantile și cele apărute în copilărie sunt cele mai severe forme ale acestei afecțiuni. Conform datelor din literatura de specialitate, au fost identificate 3 tipuri ale acestei boli : hiperoxaluria primară de tip 1, tip 2 și tip 3, clasificarea efectuându-se în funcție de enzima hepatică deficientă. Întrucât hiperoxaluria primară este cauzată de un defect enzimatic hepatic, tratamentul curativ poate fi reprezentat de transplantul dublu hepato-renal, cu riscurile asociate.
HIPEROXALURIA PRIMARĂ de Tip 1(HP1) este o boală genetică rară cu transmitere autozomal recesivă, determinată de existența unor mutații în gena AGXT localizată pe banda cromozomului 2q37.3 (status homozigot, heterozigot compus sau heterozigot simplu, boala fiind prezentă în aceste situații conform datelor din literatura de specialitate), care asociază disfuncția enzimei hepatice peroxizomale, alanin-glyoxylataminotransferază (AGT). Hiperoxaluria primară de tip1 este cel mai frecvent diagnosticată (70-80% dintre toate cazurile de HP), iar manifestările clinice sunt cele mai severe. Reducerea activității enzimei AGT sau absența acesteia determină imposibilitatea de transformare a glioxilatului în glicină, rezultând un exces de glioxilat care se transformă în oxalat. Hiperproducția hepatică de oxalat are drept rezultat formarea cristalelor de oxalat-monohidrat de calciu. Din cauza insolubilității oxalatului de calciu, se formează calculi renali, apare nefrocalcinoza, inflamație și fibroză renală, cu insuficiență renală progresivă. Reducerea funcției renale conduce la acumulare sistemică de oxalat de calciu, formarea de depozite extrarenale de oxalat, mai ales la nivelul cordului, pereților arteriali și venoși, oaselor, măduvei osoase, etc. Nefrolitiaza și oxaloza sistemică se pot manifesta încă din timpul primului an de viață. Cei mai mulți pacienți prezintă colici renale sau hematurie între vârstele de 2 și 10 ani și insuficiență renală înaintea vârstei de 20 de ani. Această afecțiune este responsabilă pentru 1% dintre cazurile de insuficiență renală cronică terminală manifestată la copiii din Europa. Datele din literatura de specialitate atestă că peste 50% dintre pacienții la care debutul simptomelor apare la vârsta adultă, prezintă insuficiență renală în stadiu terminal în momentul diagnosticului HP1.
I. Indicația terapeutică (face obiectul unui contract cost-volum)
LUMASIRAN este indicat pentru tratamentul hiperoxaluriei primare tip 1 (HP1) la toate categoriile de vârstă.
II. Criterii de eligibilitate pentru includerea în tratament cu LUMASIRAN
II.1. Criterii de includere în tratament
1. Pacienți din toate categoriile de vârstă, diagnosticați cu hiperoxalurie primară tip 1 (HP1) care au semnat declarație de consimțământ informat pentru tratamentul cu Lumasiran.
Tabloul clinic și paraclinic al HP1
Hiperoxaluria primară de tip 1 trebuie suspectată în condițiile existenței următoarelor caracteristici clinice și paraclinice
A. Caracteristici clinice și modificări imagistice
● Nefrolitiază recurentă. Examinarea ultrasonografică renală evidențiază adesea mai mulți calculi radioopaci bilaterali (tomografia computerizată și radiografia reno-vezicală pot demonstra aspecte similare).
● Nefrocalcinoza. La copiii mai mari sau la adulți, cele mai afectate sunt regiunile cortico- medulare, în timp ce sugarii este mai probabil să prezinte nefrocalcinoză difuză, cu puțini calculi sau fără calculi observabili.
● Copil cu un prim calcul renal.
● Copil mai mic de 12 luni cu insuficiență de dezvoltare și funcție renală alterată
● Boală cronică de rinichi sau insuficiență renală în stadiu terminal la orice vârstă, cu antecedente de calculi renali sau nefrocalcinoză
● Litiază renală cu calculi compuși exclusiv din oxalat-monohidrat de calciu
● Prezența cristalelor de oxalat în orice fluid sau țesut biologic
B. Modificări de laborator
● Excreție urinară crescută de oxalat în mod persistent > 0,7 mmol/1,73 mp/zi sau peste intervalul/intervalele de referință legate de vârstă.
● Concentrație crescută de acid glicolic urinar (glicolat): apare la aproximativ 75% dintre cazurile de HP1.
● Concentrație plasmatică crescută de oxalat. Persoanele cu HP1 și funcție renală normală au de obicei valori normale sau ușor crescute. Valorile substanțial crescute devin regulă atunci când rata de filtrare glomerulară este < 45 ml/min/1,73 mp. Concentrațiile de oxalat în plasmă > 50 μmol/L sunt foarte sugestive pentru HP1.
C. Testarea genetică
● Vine în sprijinul confirmării diagnosticului clinic prin identificarea mutațiilor genetice în gena AGXT localizată pe banda cromozomului 2q37.3 (status homozigot, heterozigot compus sau heterozigot simplu, boala fiind prezentă în aceste situații conform datelor din literatura de specialitate)
Algoritm de evaluare diagnostică al Hiperoxaluriei primare
(adaptat după Edvardsson VO et al. Pediatr Nephrol 2013Pediatr Nephrol. 2013 Oct; 28(10): 1923-1942)
1. Boala cronică de rinichi este definită ca o rată de filtrare glomerulară mai mică de 50 ml/min/1,73 m2 sau creatinina serică mai mare sau egală cu de două ori normalul pentru vârstă.
2. Ghidul nu abordează diagnosticul prenatal [121, 122].
3. Proporția oxalat-creatinină în urină la copiii sănătoși variază continuu în funcție de vârstă.
4. Măsurătorile de oxalat în urină și plasmă și glicolați în urină pentru teste de diagnostic trebuie obținute în timp ce pacientul nu primește suplimente de piridoxină sau vitamine.
5. Creșterea glicolatului în urină în prezența hiperoxaluriei este sugestivă, dar nu poate diagnostica hiperoxaluria primară de tip 1 (HP1). Creșterea L-gliceratului în urină la un pacient cu hiperoxalurie sugerează HP de tip 2.
6. Raportul urinar oxalat-creatinină este mai mare la sugarii prematuri decât la sugarii la termen, mai ales atunci când primesc nutriție parenterală care conține aminoacizi. Raportul scade atunci când copiii prematuri primesc doar soluții de glucoză și electroliți.
7. Când se suspectează o cantitate foarte mare de oxalat sau un nivel scăzut de calciu alimentar ca fiind cauza hiperoxaluriei, dieta trebuie corectată și oxalatul din urină remăsurat pentru verificare.
8. În unele cazuri cu diagnostic clinic ferm de hiperoxalurie primara de tip 1 (HP 1), chiar dacă este găsită o singură mutație, este posibil ca mutații de reglare sau intronice profunde să fie cea doua mutație nedetectată. În astfel de cazuri, descoperirea unei singure mutații asociate bolii în contextul unui fenotip tipic susține diagnosticul clinic de HP.
II.2. Criterii de excludere
Criteriile de excludere se aplica anterior inițierii Lumasiranului.
1. Lipsa confirmării diagnosticului de HIPEROXALURIA PRIMARĂ de Tip 1 (HP1).
2. Contraindicații: hipersensibilitate severă la substanța activă sau la oricare dintre excipienți
III. Tratamentul cu LUMASIRAN 189 mg/ml, soluție injectabilă
Lumasiran este un acid ribonucleic dublu catenar interferent (small-interferingRNA) care reduce nivelul glicolat-oxidazei (GO) având ca țintă acidul ribonucleic mesager (mRNA) pentru gena hidroxi-acid oxidazei 1 (HAO1) din hepatocite, prin intermediul interferenței ARN-ului. Nivelurile scăzute de enzimă GO reduc cantitatea de glioxilat disponibilă, un substrat pentru producția de oxalat. Rezultatul terapeutic este de reducere a concentrațiilor de oxalat din urină și din plasmă, cauza subiacentă a manifestării bolii la pacienții cu HP1. Întrucât enzima GO se află în amonte față de enzima alanin-glioxilat-aminotransferază deficitară, care cauzează HP1, mecanismul de acțiune al Lumasiran este independent de mutația subiacentă a genei AGXT.
1. Compoziția și forma farmaceutica
Fiecare ml de soluție conține Lumasiran sodic echivalent a 189 mg Lumasiran.
Fiecare flacon conține 94,5 mg Lumasiran.
Soluție pentru injecție subcutanată.
2. Posologie și mod de administrare
● Doza recomandată constă în 3 doze de încărcare administrate o dată pe lună, urmate de doze de întreținere începând de la o lună după ultima doză de încărcare, așa cum este indicat în Tabelul 1.
● Schema terapeutică se stabilește în funcție de greutatea corporală. Doza administrată pacientului (în mg) și volumul (în ml) trebuie calculate după cum urmează: Greutatea corporală a pacientului (kg) x doza (mg/kg) = cantitatea totală (mg) de medicament care trebuie administrată. Cantitatea totală (mg) împărțită la concentrație (189 mg/ml) = volumul total de medicament (ml) care trebuie injectat.
Greutate corporală
Doză de încărcare
Doză de întreținere
(începe la o lună după ultima doză de încărcare)
sub 10 kg
6 mg/kg o dată pe lună, timp de 3 doze
3 mg/kg o dată pe lună, începând la o lună după ultima doză de încărcare
între 10 kg și sub 20 kg
6 mg/kg o dată pe lună, timp de 3 doze (luna 1, luna 2, luna 3 administrare)
6 mg/kg o dată la 3 luni (trimestrial), începând la o lună după ultima doză de încărcare (luna 4 administrare, luna 5 pauza, luna 6 pauza, luna 7 administrare etc.)
20 kg și mai mult
3 mg/kg o dată pe lună, timp de 3 doze (luna 1, luna 2, luna 3 administrare)
3 mg/kg o dată la 3 luni (trimestrial), începând la o lună după ultima doză de încărcare (luna 4 administrare, luna 5 pauza, luna 6 pauza, luna 7 administrare etc.)
● Doză omisă
Dacă o doză este administrată cu întârziere sau omisă, tratamentul trebuie administrat cât mai curând posibil. Schema terapeutică cu administrare lunară sau trimestrială prescrisă trebuie reluată de la cea mai recentă doză administrată.
● Mod de administrare
Doar pentru administrare subcutanată.
Acest medicament este furnizat sub formă de soluție gata de utilizare, într-un flacon unidoză.– Volumul necesar de LUMASIRAN trebuie calculat pe baza dozei recomandate în funcție de greutate, așa cum este indicat în Tabelul 1.– Dacă doza este mai mare de 0,5 ml (94,5 mg), este necesar mai mult de un flacon.– Volumul maxim acceptabil pentru o singură injecție este de 1,5 ml. Dozele care depășesc 1,5 ml trebuie administrate sub formă de injecții multiple (doza totala împărțită în mod egal între– seringi, fiecare injecție conținând aproximativ același volum) pentru a reduce la minimum disconfortul posibil la nivelul locului injectării, determinat de volumul injecției.
● Perioada de tratament
Tratament cronic.Tratamentul continuă la pacienții cu indicația terapeutică până la toxicitate semnificativă sau retragerea consimțământului.
IV. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
IV.1. Grupe speciale de pacienți
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu vârsta ≥ 65 de ani.
Insuficiență hepatică
Nu au fost efectuate studii cu Lumasiran la pacienți cu insuficiență hepatică. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienți cu creștere temporară a valorii bilirubinei totale (bilirubina totală > 1,0 până la 1,5 x LSVN). Se recomandă prudență la tratarea pacienților cu insuficiență hepatică moderată sau severă.
Insuficiență renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienți cu insuficiență renală ușoară (rata de filtrare glomerulară estimată (RFGe) între 60 și < 90 ml/min/1,73 mp) sau moderată (RFGe între 30 și 59 ml/min/1,73 mp). Sunt disponibile date clinice limitate de la pacienți cu insuficiență renală severă (RFGe= 15-29 ml/min/1,73 mp), boală renală în stadiu terminal (RFGe< 15 ml/min/1,73 mp) sau cărora li se efectuează dializă. Monitorizarea siguranței este justificată la tratarea pacienților cu insuficiență renală severă sau în stadiu terminal.
Copii și adolescenți
La pacienții cu vârsta sub 1 an, sunt disponibile date limitate. Se recomandă prudență la tratarea acestor pacienți.
IV.2. Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
● Nu au fost efectuate studii clinice privind interacțiunile medicamentoase. Studiile in vitro indică faptul că Lumasiran nu este un substrat sau un inhibitor al enzimelor citocromului P450 (CYP). Nu este de așteptat ca Lumasiran să interfere cu enzimele CYP sau să moduleze activitatea transportorilor de medicamente.
● Utilizarea concomitentă a piridoxinei nu a influențat în mod semnificativ farmacodinamica sau farmacocinetica Lumasiran.
V. Reacții adverse
Reacția adversă raportată cel mai frecvent a fost reacția la locul injectării (32%).
Informațiile cu privire la reacțiile adverse asociate cu Lumasiran, care au fost obținute din studiile clinice, sunt prezentate în tabelul de mai jos.
Reacțiile adverse sunt codificate ca termeni preferați (TP) în cadrul Clasificării pe aparate, sisteme și organe (ASO) Med DRA și sunt prezentate în funcție de frecvență. Frecvența reacțiilor adverse este exprimată conform următoarelor categorii: Foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și< 1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și< 1/100); rare (≥ 1/10000 și< 1/1000); foarte rare (< 1/10000).
Tabelul 2: Reacții adverse
Clasificare pe aparate, sisteme și organe
Reacție adversă
Frecvență
Tulburări gastrointestinale
Dureri abdominale*a
Foarte frecvente
Tulburări generale și la nivelul locului de administrare
Reacții la nivelul locului de injectare*b
Foarte frecvente
*a Include dureri abdominale, dureri în regiunea superioară a abdomenului, dureri în regiunea inferioară a abdomenului, disconfort abdominal și sensibilitate abdominală.
*b Includ reacții la nivelul locului de injectare : eritem, dureri, prurit, tumefiere , disconfort , modificare a culorii pielii, formare a unei mase la nivelul locului de injectare, indurație, erupție cutanată, echimoze, hematom și exfoliere la nivelul locului de injectare.
VI. Monitorizarea tratamentului/criterii de evaluare a eficacității terapeutice
În monitorizarea tratamentului cu LUMASIRAN se urmărește ameliorarea/reducerea ratei de deteriorare a tabloului clinic al bolii prin parametrii biochimici.
● Recomandări generale de monitorizare
Tip de monitorizare
Modalitate
Periodicitate
Generală
Anamneză
Examen clinic complet
Inițial și la fiecare reevaluare
Analize de laborator
Probe de sânge
- Creatinină, RFGe, acid uric, uree, ionogramă, AST, ALT, bilirubină totală
- Hemogramă
În mod regulat, frecvența depinzând de stadiul BCR sau de situația clinică
Examen de urină: sumar, sediment, proteinurie/24h, urocultură
La fiecare evaluare
Oxalat urinar din urina colectată 24 h, sau în cazul copiilor raport urinar oxalat/creatinină din spot de urină
La inițierea tratamentului, ulterior la interval de 3 luni
Alți biomarkeri serici și urinari în funcție de stadiul bolii
Imagistică
Ecografie abdomino-pelvină
Inițial, la fiecare 6 luni și în caz de necesitate
CT abdomino-pelvin nativ
Inițial, ulterior annual sau în caz de necesitate
CT toracic pentru evaluarea calcificărilor cardiace, vasculare
Pentru pacienții cu RFGe < 30 ml/min/1.73mp și ori de câte ori se consideră necesar
Radiografii osoase
Pentru pacienții cu RFGe < 30 ml/min/1.73mp și ori de câte ori se consideră necesar
Ecografie cardiacă
Initial, ulterior în caz de necesitate
Examinare
multidisciplinară
Evaluare urologică, cardiologică, hematologică, oftalmologică, endocrinologică, neurologică, etc in funcție de stadiul bolii și datele clinice.
Atunci când RFGe < 30 ml/min/1.73mp și ori de câte ori se consideră necesar
Abrevieri: RFGe- rată de filtrare glomerulară estimată; AST- aspartataminotransferaza; ALT-alanilaminotransferaza;BCR- boală cronică de rinichi; CT- tomografie computerizată
Se recomandă evaluarea INIȚIALĂ după primele 4 luni de tratament consecutiv, urmată de evaluarea PERIODICĂ la 6 luni.
● Criterii de continuare a tratamentului
1. Menținerea consimțământului și a complianței la tratament a pacientului
2. Starea clinică a pacientului permite administrarea terapiei în condiții de siguranță
3. Probele biologice permit continuarea administrării terapiei în condiții de siguranță.
● Criterii pentru întreruperea tratamentului
Se recomandă întreruperea tratamentului când raportul beneficiu clinic/risc este scăzut, (riscul de continuare a tratamentului fiind crescut sau beneficiul terapeutic clinic redus)
1. Lipsa de răspuns clinic și biochimic la tratament (concentrația urinară de oxalat pe o perioadă de 24 de ore ajustată în funcție de suprafața corporala, RFGe, creatinina, albumina sau alți biomarkeri disponibili)
2. Hipersensibilitate severă (de exemplu, anafilaxie) la substanța activă sau la oricare dintre excipienți
3. Toxicitate semnificativă
4. Decizia medicului
5. Decizia pacientului
VII. Prescriptori
Medicii din specialitățile nefrologie, nefrologie pediatrică, urologie, pediatrie și genetica medicală.
(la 20-12-2022, Actul a fost completat de Punctul 5 din ANEXA la ORDINUL nr. 3.723 din 12 decembrie 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1222 din 20 decembrie 2022 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 326 cod (B01AC21-HTAPCT): DCI TREPROSTINILUM
I. Indicații terapeutice (face obiectul unui contract cost volum)
Treprostinil subcutanat (TREPULMIX(R)) este indicat ca tratament de lungă durată al hipertensiunii arteriale pulmonare cronice tromboembolice (HTAPCT) la pacienții adulți cu clasă funcțională NYHA III sau IV, considerați inoperabili sau cu HTAPCT recurentă sau persistentă postoperator (trombendarterectomie), ca tratament asociat medicațiilor vasodilatatoare orale precum stimulatori de guanilat-ciclază, antagoniști ai receptorilor endotelinei (ARE) sau inhibitori ai fosfodiesterazei de tip 5 (IPDE-5)
II. Diagnostic
1. Diagnosticul de HTAPCT presupune
a. prezența hipertensiunii pulmonare precapilare obiectivată prin cateterism cardiac drept (Presiunea medie în artera pulmonară > 20mmHg, Presiunea capilară < 15mmHg, Rezistența vasculară pulmonară > 2 unități Wood.
b. Cel puțin 3 luni de anticoagulare permanentă eficientă
c. Confirmarea defectelor de perfuzie în circulația arterială pulmonară prin CT torace cu contrast sau scintigrafie pulmonară de perfuzie sau angiografie pulmonară convențională
2. Pacienții diagnosticați cu HTAPCT vor efectua un bilanț paraclinic obligatoriu, necesar indicației terapeutice, reprezentate de
a. radiografie toracică standard;
b. ECG;
c. ecografie cardiacă transtoracică;
d. tomografie computerizată torace cu substanță de contrast cu confirmarea unora din următoarele modificări
a. anomalii parcelare de perfuzie "în mozaic
b. prezența de obstrucții în arterele pulmonare centrale sau periferice, în special cu caracter cronic, de tip ocluzie, stenoză, web-uri, benzi, îngustări etc
c. hipertrofia arterelor bronșice
e. cateterism cardiac drept cu măsurarea valorilor presionale pulmonare - în special presiunea medie, presiunea capilară, debit cardiac/indice cardiac și rezistențe vasculare pulmonare; este recomandabilă efectuarea testului de vasoreactivitate acută - de preferat cu NO inhalator
f. explorare funcțională respiratorie prin spirometrie și recomandabil cu determinarea factorului de transfer prin membrana alveolo-capilară - DLco;
g. test de mers 6 minute;
h. SaO2 în repaus și la efort;
i. Testare BNP sau NTproBNP;
j. Alte investigații pentru stabilirea etiologiei hipertensiunii pulmonare (imunologie, serologie HIV și hepatite virale)
3. Consult chirurgical
a. Trombendarterectomia pulmonară este tratamentul de elecție în HTAPCT, fiind singura intervenție ce poate asigura vindecarea. Astfel, după stabilirea diagnosticului de HTAPCT, pacienții necesită opinie chirurgicală privind indicația de dezobstrucție prin trombendarterectomie într-un centru cu experiență din România sau din străinătate, fiind evaluate severitatea HTP, localizarea obstrucțiilor, comorbiditățile, cât și dorința pacientului.
b. Dilatarea prin angioplastie pulmonară cu balon poate fi oferită pacienților cu HTAPCT fără indicație chirurgicală, în măsura disponibilității unui centru cu experiență, însă de obicei această intervenție se recomandă după inițierea tratamentului vasodilatator pulmonar pentru scăderea rezistențelor și implicit al riscului de reacții adverse.
III. Criterii de includere
1. Etiologie: Hipertensiune arterială pulmonară cronică tromboembolică
2. Severitate: Clasa funcțională NYHA III sau IV
3. Tratament vasodilatator: Pacienți aflați deja în terapie vasodilatatoare simplă sau combinată incluzând antagonist de receptor de endotelină (ARE - bosentan, ambrisentan, macitentan), inhibitor de fosfodiesterază 5 (IPDE5 - sildenafil, tadalafil) sau agonist de guanilat ciclază (AGC - riociguat)
IV. Criterii de excludere
1. Pacienți cu Hipertensiune arterială pulmonară (Grupul I al clasificării HTP). Pacienții din acest grup vor putea primi treprostinil sc. (TRESUVI(R))
2. Pacienți cu HTP asociată bolilor de cord stâng (Grupul II al clasificării HTP)
3. Pacienți cu HTP asociată bolilor pulmonare cronice severe precum BPOC sau fibroză pulmonară, însoțite de insuficiență respiratorie (Grupul III al clasificării HTP)
4. Pacienți aflați în tratament cu epoprostenol sau selexipag pe perioada tratamentului cu aceste medicamente; în cazul opririi acestor medicamente se poate iniția tratamentul cu treprostinil sc.
5. Alergie, intoleranță sau contraindicații la treprostinil sc.
6. Insuficiență hepatică severă, clasa C clasificare Child Pugh
V. Tratament: doze și monitorizare
1. Medicația se administrează continuu, la nivel subcutanat (abdomen, coapsă), prin intermediul unei pompe; dozele se calculează în ng/kgc/min, iar debitul de administrare se calculează în funcție de doza necesara, greutatea pacientului (pentru pacienții cu IMC > 30kg/mp se va considera greutatea ideală) și concentrația flaconului folosit (TREPULMIX 2,5gm/ml, TREPULMIX 5mg/dl sau TREPULMIX 10mg/ml).
2. Toți pacienții trebuie instruiți (pregătirea rezervorului pentru perfuzie, fixarea tubulaturii și conectorilor). Pacienții trebuie să primească instrucțiuni în scris pentru administrarea uzuală a medicamentului, recomandări privind gestionarea obstrucțiilor și alte setări de alarmă ale pompei, dar și detalii cu privire la persoana cu care trebuie luată legătura în caz de urgență, fie din partea producătorului pompei sau recomandări personalizate din partea medicului prescriptor. Pentru a evita întreruperile administrării medicamentului, pacientul trebuie să aibă la dispoziție o pompă de rezervă și seturi pentru administrare subcutanată pentru situațiile în care echipamentul pentru administrare se defectează.
3. Treprostinil sc. va fi inițiat în centre cu experiență în tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare, la pacienți spitalizați, în servicii cu acces la terapie intensivă.
4. Inițierea tratamentului cu treprostinil sc. (TREPULMIX)
a. Doza inițială recomandată este de 1,25ng/kgc/min însă poate fi scăzută la 0,625ng/kgc/min în situații particulare (insuficiență renală, insuficiență hepatică moderată, vârstnici, etc)
b. Doza va fi crescută treptat astfel
i. cu maxim 1,25ng/kgc/min săptămânal primele 4 săptămâni
ii. ulterior cu maxim 2,5ng/kgc/min săptămânal, în funcție de beneficiul obținut și de toleranța pacientului, cu urmărirea reacțiilor adverse frecvente, specifice, precum: cefalee, greață, vărsături, diaree, dureri musculare, dureri la nivelul membrelor, dureri la nivelul maxilarului;
c. Când pacientul ajunge la o doză care nu poate fi tolerată, doza trebuie scăzută la nivelul dozei anterioare.
5. Doza de întreținere
a. este doza maximă tolerată de pacient în raport cu beneficiul clinic, neexistând un prag maxim
6. Întreruperi temporare
a. După oprirea medicației de maxim 4 ore, treprostinil sc. poate fi reluat cu aceeași doză
b. După oprirea medicației de maxim 24 ore, treprostinil sc. poate fi reluat cu 50% din doza inițială, ulterior creștere progresivă, sub supraveghere medicală
c. După oprirea medicației timp de peste 24 ore, treprostinil sc. va putea fi reluat cu o doză individualizată de medicul curant, sub supraveghere medicală
7. Situații speciale
a. La pacienții sub tratament cu treprostinil sc. inițierea oprirea medicației cu inhibitori ai CYP2C8 va necesita ajustarea dozei
b. Insuficiența hepatică ușoară sau moderată (Child Pugh A, B) cât și insuficiența renală, necesita o atenție specială, poate necesita inițierea cu doza redusă cât și creșterea cu paliere reduse
c. Hipotensiune sistemică, TA sistolic < 90mmHg poate necesita oprirea temporară a perfuziei
8. Oprirea tratamentului cu treprostinil
a. Decizia pacientului de oprire a tratamentului cu treprostinil
b. Decizia medicului curant de oprire a tratamentului cu treprostinil în cazul intoleranței sau a complianței foarte scăzute
c. Decizia medicului de oprire a tratamentului după trombendarterectomie cu succes sau transplant pulmonar.
d. Nu se recomandă oprirea bruscă a tratamentului; acesta va putea fi oprit treptat, eventual concomitent cu înlocuirea cu o alta medicație vasodilatatorie
9. Contraindicații
a. Insuficiența hepatică severă (Child Pugh C)
b. Hipersensibilitate la treprostinil sau excipienți
c. Boala pulmonară veno-ocluzivă
d. Ulcer gastrointestinal activ, hemoragie intracraniană, leziuni gastrointestinale sau alte sângerări gastrointestinale.
e. Valvulopatie congenitală sau dobândită, cu disfuncție miocardică semnificativă clinic, necorelată cu hipertensiune arterială pulmonară.
f. Boală coronariană severă sau angină pectorală instabilă, Infarct miocardic survenit în ultimele șase luni.
g. Aritmii severe.
h. Evenimente vasculare cerebrale (de exemplu, accident ischemic tranzitoriu, accident vascular cerebral) survenite în ultimele trei luni.
i. Administrarea concomitentă cu alți prostanoizi
VI. Prescriptori
Prescrierea medicației, precum și monitorizarea se efectuează de către medicii din unitățile sanitare care derulează Programul național de tratament pentru bolile rare - tratament specific pentru bolnavii cu hipertensiune arterială pulmonară. Protocolul de monitorizare urmărește recomandările ghidurilor internaționale și va include evaluarea cel puțin de 2 ori pe an prin: ECG, radiografie, ecocardiografie, test de mers 6 min și BNP sau NTproBNP.
(la 20-12-2022, Actul a fost completat de Punctul 6 din ANEXA la ORDINUL nr. 3.723 din 12 decembrie 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1222 din 20 decembrie 2022 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 327 cod (B01AC21-HTAP): DCI TREPROSTINILUM
I. Indicații terapeutice (face obiectul unui contract cost volum)
Treprostinil subcutanat (TRESUVI(R)) este indicat ca tratament de lungă durată al hipertensiunii arteriale pulmonare (HTAP) idiopatice sau ereditare, la pacienții adulți cu clasă funcțională NYHA III și risc crescut de mortalitate, ca tratament asociat medicațiilor vasodilatatoare orale precum antagoniști ai receptorilor endotelinei (ARE) și/sau inhibitori ai fosfodiesterazei de tip 5 (IPDE-5).
II. Diagnostic
Pacienții sunt diagnosticați cu HTAP conform criteriilor stabilite de ghidurile actualizate ale Societății Europene de Boli Respiratorii și ale Societății Europene de Cardiologie, ceea ce presupune efectuarea unor investigații paraclinice obligatorii, necesare indicației terapeutice, reprezentate de
1. radiografie toracică standard;
2. ECG;
3. ecografie cardiacă transtoracică;
4. dozare BNP sau NTproBNP;
5. test de mers de 6 minute;
6. SpO2 în repaus și la efort;
7. explorare funcțională respiratorie prin spirometrie și recomandabil cu determinarea factorului de transfer prin membrana alveolo-capilară - DLco;
8. cateterism cardiac drept cu măsurarea valorilor presionale pulmonare, în special presiunea arterială pulmonară medie (PAPm), presiunea capilară pulmonară (PCP), debit cardiac (DC)/indice cardiac (IC) și rezistențe vasculare pulmonare (RVP). Este recomandabilă efectuarea testului de vasoreactivitate acută, de preferat cu NO inhalator. Hipertensiunea pulmonară precapilară este definită prin: PAPm > 20 mmHg, PCP < 15 mmHg, RVP > 2 unități Wood.
9. tomografie computerizată de torace cu substanță de contrast pentru excluderea pacienților cu HTP cronică postembolică;
10. Alte investigații pentru stabilirea etiologiei hipertensiunii pulmonare (imunologie, serologie HIV și hepatite virale)
III. Criterii de includere
1. Etiologie
a. HTAP idiopatică/familială
b. HTAP asociată colagenozelor
c. HTAP persistentă la pacienți cu malformații cardiace congenitale simple, șunt stânga-dreapta, corectate chirurgical
2. Grupe de risc
a. La evaluarea inițială, la diagnostic - pacienți cu risc înalt de mortalitate la un an (>20% conform ghidului european de hipertensiune pulmonară 2022), cu îndeplinirea unora din parametrii următori
i. Parametri clinici: semne clinice de insuficiență cardiacă dreaptă, agravare rapidă, sincope recurente, NYHA IV
ii. Parametri funcționali: TM6m < 165m, BNP > 800ng/L sau NTproBNP > 1100ng/L
iii. Parametri ecocardiografici: aria AD > 26 cmp, TAPSE/PAPs < 0,19 mm/mmHg
iv. Parametri de cateterism cardiac: presiunea AD > 14 mmHg, Index cardiac < 2,0 L/min/mp, SvO2 < 60%
b. La evaluarea de monitorizare, la pacient deja aflat sub terapie vasodilatatoare orală de cel puțin 3 luni (inhibitori fosfodiesterază 5, antagoniști ai receptorilor de endotelină, stimulatori solubili de guanilat ciclază, agoniști de receptor IP) ce prezintă risc intermediar sau crescut (conform ghid european de hipertensiune pulmonară 2022)
i. Parametri clinici: NYHA III sau IV
ii. Parametri funcționali: TM6m < 320 m, BNP > 200 ng/L sau NTproBNP > 650 ng/L
3. Tratament vasodilatator
a. Pacienți aflați deja în terapie vasodilatatorie combinată incluzând un antagonist de receptor de endotelină (ARE - bosentan, ambrisentan, macitentan) și un inhibitor de fosfodiesterază 5 (IPDE5 - sildenafil, tadalafil) sau agonist guanilat ciclază (AGC - riociguat)
b. Pacienți aflați în monoterapie vasodilatatorie cu ARE sau IPDE5/AGC și cu intoleranță medicală la cealaltă clasă de vasodilatator pulmonar, respectiv pacienți fără tratament vasodilatator și cu intoleranță medicală la ambele clase de vasodilatatoare pulmonare (ARE și IPDE5/AGC)
c. Pacienții aflați sub tratament cu agoniști de receptor IP (selexipag) vor necesita oprirea medicației anterior inițierii treprostinil sc.
IV. Criterii de excludere
1. Pacienți cu HTP asociată bolilor de cord stâng (Grupul II al clasificării HTP)
2. Pacienți cu HTP asociată bolilor pulmonare cronice severe precum BPOC sau fibroză pulmonară, însoțite de insuficiență respiratorie (Grupul III al clasificării HTP)
3. Pacienți cu HTP cronică postembolică - vor putea primi treprostinil sc (TREPULMIX(R))
4. Pacienți aflați în tratament cu epoprostenol sau selexipag pe perioada tratamentului cu aceste medicamente; în cazul opririi acestor medicamente se poate iniția tratamentul cu treprostinil sc.
5. Alergie, intoleranță sau contraindicații la treprostinil sc.
6. Insuficiență hepatică severă, ciroză clasa C Child-Pugh
V. Tratament: doze și monitorizare
1. Medicația se administrează continuu, la nivel subcutanat (abdomen, coapsă), prin intermediul unei pompe; dozele se calculează în ng/kgc/min, iar debitul de administrare se calculează în funcție de doza necesară, greutatea pacientului (pentru pacienții cu IMC>30kg/m2 se va considera greutatea ideală) și concentrația flaconului folosit (TRESUVI(R) 2,5mg/ml sau TRESUVI(R) 5mg/ml).
2. Toți pacienții trebuie instruiți (pregătirea rezervorului pentru perfuzie, fixarea tubulaturii și conectorilor). Pacienții trebuie să primească instrucțiuni în scris pentru administrarea uzuală a medicamentului, recomandări privind gestionarea obstrucțiilor și alte setări de alarmă ale pompei, dar și detalii cu privire la persoana cu care trebuie luată legătura în caz de urgență, fie din partea producătorului pompei sau recomandări personalizate din partea medicului prescriptor. Pentru a evita întreruperile administrării medicamentului, pacientul trebuie să aibă la dispoziție o pompă de rezervă și seturi pentru administrare subcutanată pentru situațiile în care echipamentul pentru administrare se defectează.
3. Treprostinil sc. va fi inițiat în centre cu experiență în tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare, la pacienți spitalizați, în servicii cu acces la terapie intensivă.
4. Inițierea tratamentului cu treprostinil sc. (TRESUVI(R))
a. Doza inițială recomandată este de 1,25ng/kgc/min însă poate fi scăzută la 0,625ng/kgc/min în situații particulare (insuficiență renală, insuficiență hepatică moderată, vârstnici, etc)
b. Doza va fi crescută treptat astfel
i. cu maxim 1,25ng/kgc/min săptămânal în primele 4 săptămâni
ii. Ulterior cu maxim 2,5ng/kgc/min săptămânal, în funcție de beneficiul obținut și de toleranța pacientului, cu urmărirea reacțiilor adverse frecvente, specifice, precum: cefalee, greață, vărsături, diaree, dureri musculare, dureri la nivelul membrelor, dureri la nivelul maxilarului;
c. Când pacientul ajunge la o doză care nu poate fi tolerată, doza trebuie scăzută la nivelul dozei anterioare.
5. Doza de întreținere
a. este doza maximă tolerată de pacient în raport cu beneficiul clinic, neexistând un prag maxim
6. Întreruperi temporare
a. După oprirea medicației de maxim 4 ore, treprostinil sc. poate fi reluat cu aceeași doză
b. După oprirea medicației de maxim 24 ore, treprostinil sc. poate fi reluat cu 50% din doza inițială, ulterior cu creștere progresivă, sub supraveghere medicală
c. După oprirea medicației timp de peste 24 ore, treprostinil sc. va putea fi reluat cu o doză individualizată de medicul curant, sub supraveghere medicală
7. Situații speciale
a. La pacienții sub tratament cu treprostinil sc. inițierea sau oprirea medicației cu inhibitori ai CYP2C8 vor necesita ajustarea dozei de treprostinil.
b. Insuficiența hepatică ușoară sau moderată (Child Pugh A, B) cât și insuficiența renală, necesita o atenție specială și pot impune inițierea cu doza redusă cât și creșterea cu paliere reduse
c. Hipotensiunea sistemică, TA sistolic < 90mmHg poate necesita oprirea temporară a perfuziei
8. Oprirea tratamentului cu treprostinil
a. Decizia pacientului de oprire a tratamentului cu treprostinil
b. Decizia medicului curant de oprire a tratamentului cu treprostinil în cazul intoleranței sau a complianței foarte scăzute
c. Decizia medicului curant de oprire după transplant pulmonar
d. Nu se recomandă oprirea bruscă a tratamentului; acesta va putea fi oprit treptat, eventual concomitent cu înlocuirea cu o alta medicație vasodilatatorie
9. Contraindicații
a. Insuficiența hepatică severă (Child Pugh C)
b. Hipersensibilitate la treprostinil sau excipienți
c. Boala pulmonară veno-ocluzivă
d. Ulcer gastrointestinal activ, hemoragie intracraniană, leziuni gastrointestinale sau alte sângerări gastrointestinale.
e. Valvulopatie congenitală sau dobândită, cu disfuncție miocardică semnificativă clinic, necorelată cu hipertensiunea arterială pulmonară.
f. Boală coronariană severă sau angină pectorală instabilă, infarct miocardic survenit în ultimele șase luni.
g. Aritmii severe.
h. Evenimente vasculare cerebrale (de exemplu, accident ischemic tranzitoriu, accident vascular cerebral) survenite în ultimele trei luni.
i. Administrarea concomitentă cu alți prostanoizi
VI. Prescriptori
Prescrierea medicației, precum și monitorizarea se efectuează de către medicii din unitățile sanitare care derulează Programul național de tratament pentru bolile rare - tratament specific pentru bolnavii cu hipertensiune arterială pulmonară. Protocolul de monitorizare urmărește recomandările ghidurilor internaționale și va include evaluarea cel puțin de 2 ori pe an prin: ECG, radiografie, ecocardiografie, test de mers 6 min și BNP sau NTproBNP.
(la 20-12-2022, Actul a fost completat de Punctul 7, ANEXĂ din ORDINUL nr. 3.723 din 12 decembrie 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1222 din 20 decembrie 2022 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 328 cod (B06AC04): DCI CONESTAT ALFA
I. Indicații terapeutice
Conestat alfa este indicat pentru tratamentul episoadelor acute de angioedem la pacienții adulți, adolescenți și copii (cu vârsta de 2 ani sau mai mari) cu angioedem ereditar (AEE) cauzat de deficitul de C1-inhibitor esterază.
Conestat alfa este analogul recombinant al inhibitorului uman al C1-esterazei (rhC1-INH) produs prin tehnologia ADN-ului recombinant în laptele iepurilor transgenici.
Activitatea unei unități de conestat alfa este definită drept echivalentul activității de inhibare a C1- esterazei prezente în 1 ml de plasmă umană.
II. Definiție
AEE este o boală genetică, rară, debilitantă și cu potențial letal. Este cauzat, în marea majoritate a cazurilor de deficiența de C1-inhibitor esterază (AEE tipul 1 și 2), o serin protează cu rol în inhibarea sistemului complement și de contact. În tipul 3 de AEE valorile de C1-inhibitor esterază (C1-INH) sunt normale. În această formă simptomele, identice cu cele din tipul 1 și 2, sunt cauzate de mutațiile genetice de la nivelul genei factorului de coagulare FXII, a angiopoietinei1, a plasminogenului sau a kininogenului1. În unele cazuri etiologia rămâne necunoscută.
Clinic, AEE se manifestă prin episoade recurente de edem subcutanat dureros localizat, atacuri dureroase abdominale recurente și obstrucție a căilor respiratorii superioare. Atacurile recurente dureroase abdominale mimează abdomenul acut chirurgical.
Edemul facial se complică în 30% din cazuri cu edem al căilor respiratorii superioare și risc de asfixiere prin edem laringian. Mortalitatea pacienților netratați cu AEE este de aproximativ 30%.
Atacurile de AEE apar imprevizibil și au localizare aleatoare. Numărul atacurilor poate varia de la un atac pe an la 2-4 atacuri pe lună. Netratate, atacurile durează 2-8 zile. Între atacuri pacientul este asimptomatic.
III. Diagnostic
Diagnosticul de AEE se suspicionează pe baza anamnezei familiale, a simptomelor caracteristice bolii și este confirmat prin modificările specifice de laborator.
Anamneza familială: este pozitivă în 75% din cazuri. În 25% din cazuri apar mutații de novo (spontane).
Simptomele caracteristice bolii sunt: a) episoade recurente de angioedem fără urticarie și/sau b) dureri abdominale colicative asociate cu grețuri, vărsături și/sau diaree și/sau c) edem de căi respiratorii superioare.
Scăderea nivelului seric de C4 și C1-INH dozare proteică și/sau activitate confirmă diagnosticul de AEE tip 1și 2. În forma cu valori normale de C1-INH (tipul 3) diagnosticul este stabilit prin testare genetică.
IV. Criterii de includere în tratament
În tratamentul cu conestat alfa pot fi incluși pacienții adulți, adolescenți și copii (cu vârsta de 2 ani și peste), cu diagnosticul confirmat de AEE de către Centrul de Expertiză de AEE și înregistrați la Centrul de Expertiză de AEE. Inițierea tratamentului se va face pe baza scrisorii medicale eliberate de acesta, care va fi reînnoită anual.
Conestat alfa este derivat din laptele iepurilor transgenici și conține urme de proteine de iepure. Înainte de inițierea tratamentului cu conestat alfa, pacienții trebuie să fie chestionați referitor la expunerea anterioară la iepuri și la semnele și simptomele care ar putea să sugereze existența unei reacții alergice.
V. Criterii de excludere din tratament
Nu beneficiază de tratament cu conestat alfa pacienții cu hipersensibilitate la substanța activă sau excipienții produsului și pacienții cu alergie la proteinele de iepure.
Nu se recomandă utilizarea de conestat alfa în timpul sarcinii sau alăptării, cu excepția cazului în care medicul curant consideră că beneficiile sunt mai mari decât posibilele riscuri.
În rarele cazuri în care răspunsul la rhCl-INH nu este satisfăcător și necesită repetarea exagerată a dozelor, este necesară revizuirea indicației.
Mod de administrare
Conestat alfa se prezintă sub formă de pulbere și solvent pentru soluție injectabilă, pentru utilizare intravenoasă. După reconstituire, medicamentul trebuie utilizat imediat.
Un flacon conține 2100 unități de conestat alfa, echivalent după reconstituire cu 2100 unități per 14 ml sau cu o concentrație de 150 unități/ml.
Conestat alfa se administrează prin injecție intravenoasă lentă, în decurs de aproximativ 5 minute. Administrarea trebuie inițiată sub îndrumarea și supravegherea unui medic cu experiență în diagnosticarea și tratamentul angioedemului ereditar.
Decizia de utilizare a tratamentului la domiciliu și/sau de auto-administrare pentru un anumit pacient trebuie luată de către medicul expert în tratamentul AEE, care trebuie să se asigure că este oferit instructajul adecvat, și să verifice la intervale regulate, modul de administrare al tratamentului.
Se recomandă notarea numărului lotului medicamentului utilizat în jurnalul pacientului.
Conestat alfa se va păstra la temperaturi de sub 25°C.
VI. Doze
Dozele la adulți, adolescenți și copii cu vârsta de 2 ani sau mai mari
A. greutate corporală < 84 kg: 50 U/kgc, administrat lent, intravenos.
Volumul care trebuie administrat se va calcula pe baza formulei de mai jos
Volum de administrat (ml)
=
greutate corporală (kg) ori 50 (U/kg)
──────────────────────────────────────
150 (U/ml)
=
greutate corporală (kg)
──────────────────────────
3
B. greutate corporală ≥ 84 kg - o injecție intravenoasă a 4200 U (2 flacoane).– În majoritatea cazurilor, o singură doză de Conestat alfa este suficientă pentru tratamentul unui episod acut de angioedem. În cazul unui răspuns clinic insuficient, se poate administra la discreția medicului o doză suplimentară (50 U/kgc, până la 4200 U).
Nu trebuie să se administreze mai mult de două doze în decurs de 24 de ore.
Observație!
Pe tot parcursul tratamentului de prevenire al atacurilor precum și în cazul administrării tratamentului pre-procedural, pacientul trebuie să aibă la dispoziție medicație de urgență/de tratament al atacurilor (Icatibant, C1-inh derivat din plasmă sau recombinant) și acesta va fi administrat la nevoie. În caz de indisponibilitate al acestora se va administra plasma proaspăt congelată.
În caz de edem de căi respiratorii superioare (laringian) pacientul necesită supraveghere medicală atentă într-un serviciu de urgență timp de 24 de ore datorită impredictibilității evoluției severității obstrucției. În cazul edemului progresiv al căilor aeriene superioare care nu răspunde la tratamentul specific utilizat, se va lua în considerare intubarea traheală sau traheotomia.
VII. Prescrierea și monitorizarea tratamentului
Conestat alfa poate fi prescris de medicul în specialitățile alergologie, pediatrie, dermatologie, medicină internă sau medicul de familie, pe baza scrisorii medicale eliberate de către Centrul de Expertiză de AEE.
Pentru tratamentul cu conesat alfa pe prima rețetă se va prescrie doza necesară tratamentului a două atacuri. Prescripțiile ulterioare se vor efectua individualizat, prin dovedirea utilizării medicației în jurnalul pacientului și numai după verificarea de către medicul prescriptor a notării de către pacient în jurnal, a datei și orei administrării, localizării atacului și numărul lotului medicației utilizate.
O dată pe an tratamentul fiecărui pacient va fi reevaluat și reavizat de către Centrul de Expertiză de AEE.
(la 20-12-2022, Actul a fost completat de Punctul 8 din ANEXA la ORDINUL nr. 3.723 din 12 decembrie 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1222 din 20 decembrie 2022 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 329 cod (C07AA05): DCI PROPRANOLOLUM (soluție orală)
Tumori vasculare - generalități
Tumorile vasculare alături de malformațiile vasculare fac parte dintr-un grup denumit anomalii vasculare.Tumorile vasculare cuprind hemangiomul congenital (H.C.), hemangiomul infantil (H.I.), hemangioendotelioame etc. Dintre malformațiile vasculare amintim sindromul Sturge-Weber sau sindromul Klippel-Trenaunay. În cadrul tumorilor vasculare cea mai frecventă confuzie se face între hemangiomul infantil și hemangiomul congenital.
Hemangiomul congenital este prezent de la naștere, este GLUT1 (-) și are la bază un proces de vasculogeneză.Hemangioamele congenitale pot fi clasificate în rapid involutive (RICH), non-involutive (NICH) sau overlap RICH/NICH.
Hemangiomul infantil apare după naștere,în general în primele luni de viață, este GLUT1 (+) și are la bază un proces de angiogeneză. Reprezintă cea mai frecventă tumoră a copilăriei. Statisticile arată o prevalență de 2-5% a acestei afecțiuni pentru populația de 0-2 ani. Dintre aceștia se presupune că un procent de 10% ar putea dezvolta complicații.
Hemangiom infantil (H.I) - clasificare
Până în prezent nu s-a reușit un consens privind o formulă oficială pentru clasificarea hemangiomului infantil. Acesta se apreciază în funcție de localizare (cap, gât, trunchi, memebre etc), de distribuția leziunilor (localizate sau segmentare) și mai ales de tipul de leziune (superficial, profund sau combinat). Un alt aspect luat în considerare este numărul de leziuni. Se estimează că la un număr mai mare de 5 leziuni cutanate ar putea crește riscul de a prezenta și afectare viscerală, în acest caz (dar nu numai) fiind recomandate investigații suplimentare. În funcție de toți acești parametri se evaluează severitatea și mai ales prognosticul bolii și pe cale de consecință atitudinea terapeutică. Se recomandă administrarea terapiei cu Hemangiol (propranolol) în situațiile care amenință viața, când există un risc funcțional, de creștere sau de desfigurare permanentă și în cazul hemangioamelor infantile dureroase, ulcerate care sângerează sau prezintă risc crescut de sângerare. Acesta poate fi utilizat ca monoterapie sau acolo unde este posibil în asociere cu terapia laser.
Diagnosticul pacienților cu H.I.
Diagnosticul de hemangiom infantil se pune pe baza anamnezei (momentul apariției leziunilor este foarte important) și al examenului clinic. Se poate completa, la indicația medicului curant, cu o ecografie cutanată sau/și de părți moi și un examen doppler.
Pentru inițierea tratamentului cu Hemangiol (propranolol) este obligatorie efectuarea unui screening pentru depistarea și evaluarea riscurilor asociate acestei terapii (anamneză completă cu istoric medical, examen clinic complet care să verifice eventualele afecțiuni asociate și consult de interdisciplinar de specialitate acolo unde este cazul), părinții trebuie corect și complet informați iar medicul trebuie să ia decizia optimă în situația dată. Paraclinic se recomandă măsurarea T.A., a frecvenței cardiace, glicemia, hemoleucograma și electroliți (K). În funcție de particularitățile medicale ale pacientului, medicul curant va solicita și alte evaluări paraclinice și interdisciplinare. În cazul afecțiunilor cronice care reprezintă contraindicații relative este obligatoriu consultul de specialitate
● glicemia - propranololul poate determina sau agrava hipoglicemia mai ales în timpul unui repaus alimentar
● afecțiuni respiratorii - poate determina sau agrava un bronhospasm
● afecțiuni cardiovasculare - poate determina bradicardie sau hipotensiune. La prima administrare și la creșterea dozei (dar nu numai) se monitorizează tensiunea arterială și frecvența cardiacă la intervale de cel puțin o oră, minim două ore
● intervenții chirurgicale care necesită anestezie generală - tratamentul trebuie întrerupt cu minim 48 de ore înaintea intervenției
Pentru monitorizarea se recomandă ca cel puțin la modificarea dozei pacientul să fie sub supravegherea medicului. Înainte de modificarea dozei medicul trebuie să facă o evaluare pe baza istoricului medical și un examen clinic complet cu auscultația cardiacă și pulmonară, măsurarea tensiunii arteriale, a frecvenței cardiace (cel puțin la o oră, minim două ore), a glicemiei și a oricărei alte măsuri considerată necesară. Uneori pot apărea și alte reacții adverse cum ar fi somnolența, agitația, răcirea extremităților, infecții, tulburări digestive sau modificări cutanate. O atenție suplimentară trebuie acordată dacă sugarul sau mama (în cazul în care alăptează) primesc concomitent și o altă terapie.
Tratamentul Hemangiomului infantil
Hemangiolul (Propranolol) (face obiectul unui contract cost volum) reprezintă opțiunea terapeutică medicamentoasă de elecție pentru hemangiomul infantil. Este indicat în formele proliferative care necesită terapie sistemică. Se recomandă administrarea terapiei cu Hemangiol (propranolol) în situațiile care amenință viața, când există un risc funcțional, de creștere sau de desfigurare permanentă și în cazul hemangioamelor infantile dureroase, ulcerate care sângerează sau prezintă risc crescut de sângerare și/sau nu răspund la măsurile simple de îngrijire a leziunilor. tratamentul se inițiază la sugari cu vârsta cuprinsă între 5 săptămâni-5 luni (vârstă corectată).
Administrarea se face în felul următor
1. 1 mg/kg/zi timp de o săptămână în două doze separate de 0,5 mg/kg
2. apoi 2 mg/kg/zi timp de o săptămână în două doze de 1 mg/kg
3. și apoi 3 mg/kg/zi ca doză de întreținere în două doze de 1,5 mg/kg
Cele două doze zilnice trebuie administrate dimineața respectiv seara cu un interval de timp minim de 9 ore între administrări. Administrarea se face în timpul mesei sau imediat după masă pentru a scădea riscul de hipoglicemie acolo unde ar exista. Administrarea se face pe cale orală, direct în cavitatea bucală a copilului, utilizând seringa gradată din flacon.
Cel puțin creșterea dozei trebuie făcută sub supraveghere medicală, de către medicul care a inițiat tratamentul. Fiecare creștere a dozei trebuie gestionată și monitorizată în aceleași condiții ca la doza inițială. Chiar și când pacientul se află pe doza de întreținere se recomandă monitorizarea clinică și/sau paraclinică lunară a copilului.
Tratamentul trebuie administrat timp de 6 luni. Întreruperea tratamentului nu necesită o scădere progresivă a dozei. În situația apariției unei recidive după întreruperea tratamentului, medicul poate decide dacă este cazul reînceperii acestuia.
Criterii de includere în tratamentul cu Hemangiol (propranolol) a pacienților H.I.
● Sugari cu vârsta între 5 săptămâni și 5 luni (vârstă corectată) la inițierea tratamentului. În caz de recidivă după întreruperea tratamentului medicul poate decide dacă este cazul reînceperii acestuia.
● Hemangiom infantil cu risc vital sau funcțional
● Hemangiom infantil cu risc de creștere, de cicatrizare sau de desfigurare permanentă
● Hemangiom infantil dureros, ulcerat, care sângerează sau prezintă risc crescut de sângerare și/sau nu răspunde la măsurile simple de îngrijire a leziunilor
Criterii de excludere în tratamentul cu Hemangiol (propranolol) a pacienților H.I.
● Sugari cu vârsta sub 5 săptămâni
● Sugari prematuri care nu au atins 5 săptămâni vârstă corectată
● Sugari cu insuficiență hepatică sau renală
● Sugari care primesc tratament cu medicamente contraindicate pentru administrarea concomitentă cu propranolol
● Sugari alăptați, în cazul în care mama urmează tratamente cu medicamente contraindicate pentru administrarea concomitentă cu propranolol
● Hipersensibilitate la propranolol sau la excipienții produsului
● Astm bronșic sau bronhospasm în antecedente
● Boală de nod sinusal (inclusiv bloc sinoatrial)
● Blocuri atrioventriculare de grad II sau III
● Bradicardie sub următoarele limite
Vârsta
0-3 luni
3-6 luni
6-12 luni
Frecvența cardiac (bătăi/min)
100
90
80
● Tensiune arterială scăzută sub următoarele limite
Vârsta
0-3 luni
3-6 luni
6-12 luni
Tensiunea arterial (mmHg)
65/45
70/50
80/55
● Șoc cardiogen
● Angina Prinzmetal
● Insuficiență cardiacă necontrolată prin tratament
● Tulburări severe ale circulației arteriale periferice (fenomenul Raynaud)
● Predispoziție la hipoglicemie
● Feocromocitom
Consimțământul pentru tratament
Părinții (tutorii legali) trebuie să fie informați în detaliu despre riscurile și beneficiile terapiei. Informații scrise vor fi furnizate iar aceștia trebuie să aibă la dispoziție timpul necesar pentru a lua o decizie. Declarația de consimțământ va fi semnată, conform legislației în vigoare, de către părinți sau tutori legali (a se vedea Anexa 2).
PRESCRIPTORI: tratamentul se inițiază de medici din specialitatea dermatologie-venerologie, pediatrie, cardiologie pediatrică, chirurgie pediatrică, chirurgie cardiovasculară, hematologie. Se poate continua de către medicul de familie în dozele și pe durata menționată în scrisoarea medicală, după stabilirea dozei de întreținere.
Anexa nr. 1
Fișa de evaluare și monitorizare a pacientului
DATE GENERALE
Pacient
Nume .................
Prenume ..............
Data nașterii (zi/lună/an): .../.../....
CNP: [ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ]
Adresă corespondență/telefon: ..........
........................................
Părinții (Tutorii legali) au semnat declarația de consimțământ DA [ ] NU [ ]
Anexați un exemplar DA [ ] NU [ ]
Medic curant
Nume .......... Prenume ............
Unitatea sanitară ..................
Adresa de corespondență ............
Telefon: ... Fax .... E-mail .......
Semnătura
Parafa
I. CO-MORBIDITĂȚI
Pacientul a prezentat următoarele afecțiuni (bifați varianta corespunzătoare la fiecare rubrică, iar dacă răspunsul este DA, furnizați detalii).
Afecțiune
DA/NU
Data
diagnostic
(lună/an)
Tratament actual
Insuficiență hepatică
Insuficiență renală
Astm bronșic sau bronhospasm în antecedente
Boală de nod sinusal (inclusiv bloc sinoatrial)
Blocuri atrioventriculare de grad II sau III
Bradicardie
Tensiune arterială scăzută
Șoc cardiogen
Angina Prinzmetal
Insuficiență cardiacă
Tulburări severe ale circulației arteriale periferice (fenomenul Raynaud)
Hipoglicemie sau predispoziție la hipoglicemie
Feocromocitom
Intervenții chirurgicale
Afecțiuni cutanate
Alte boli semnificative
II. EVALUARE CLINICĂ
Data: .../.../...
Greutate (kg): .... Talie (cm): .....
III. DOZA RECOMANDATĂ
Vizita 1
Vizita 2
Vizita 3
data-z,l,a
mg/kg
mg/zi
IV. EVALUARE PARACLINICĂ
Analiza
Data
Rezultat
Valori normale
Hemoleucograma
VSH
Glicemie*1
TGO
TGP
Uree
Creatinină
Potasiu
Sodiu
Tensiunea arterială*1
Frecventa cardiac*1
Alte date de laborator semnificative
*1 Evaluări obligatorii la fiecare vizită.
Anexa nr. 2
Declarație de consimțământ pentru pacientul pediatric
CONSIMȚĂMÂNT PACIENT
Copilul .............,
CNP copil: [ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ]
Subsemnații ............,
CNP: [ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ]
CNP: [ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ]
(se completează CNP-urile părinților sau aparținătorilor)
Domiciliați în str. ......, nr. ..., bl. ..., sc. ..., et. ..., ap. ..., sector ...., localitatea ...., județul ...., telefon ....., în calitate de reprezentant
legal al copilului ....., diagnosticat cu ..... sunt de acord să urmeze tratamentul cu ........
Am fost informați asupra importanței, efectelor și consecințelor administrării acestei terapii.
Ne declarăm de acord cu instituirea acestui tratament precum și a tuturor examenelor clinice și de laborator necesare unei conduite terapeutice eficiente.
Ne declarăm de acord să urmăm instrucțiunile medicului curant, să răspundem la întrebări și să semnalăm în timp util orice manifestare clinică survenită pe parcursul terapiei.
Medicul specialist care a recomandat tratamentul
............
Unitatea sanitară unde se desfășoară monitorizarea tratamentului
.............
Data
Semnătura părinților sau aparținătorilor legali
.........................
.........................
Semnătura și parafa medicului
(la 20-12-2022, Actul a fost completat de Punctul 9 din ANEXA la ORDINUL nr. 3.723 din 12 decembrie 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1222 din 20 decembrie 2022 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 330 cod (L01ED04): DCI BRIGATINIBUM
I. Indicația terapeutică(face obiectul unui contract cost volum)
1. în monoterapie pentru tratamentul pacienților adulți cu cancer pulmonar non-microcelular (CPNMC) avansat, pozitiv pentru kinaza limfomului anaplazic (ALK), care nu au fost tratați anterior cu un inhibitor de ALK
2. monoterapie pentru tratamentul pacienților adulți cu CPNMC avansat, pozitiv pentru ALK, tratați anterior cu crizotinib
II. Criterii de includere în tratament– Diagnostic de CPNMC confirmat histopatologic, în stadii avansate de boala– Statusul CPNMC pozitiv pentru ALK trebuie să fie cunoscut înainte de inițierea tratamentului cu BRIGATINIB; este necesară efectuarea unei analize ALK valide pentru selectarea pacienților cu CPNMC pozitiv pentru ALK– Fără tratament sistemic anterior specific pentru statusul ALK pozitiv pentru indicația 1 Tratament anterior cu crizotinib pentru indicația 2– Funcțiile - medulară (hematogenă), hepatică și renală adecvate în opinia medicului curant– Status de performanță ECOG trebuie să fie 0 sau 1
Nota. Pentru indicația 1 sunt eligibili și pacienții cu CPNMC cu metastaze la nivelul sistemului nervos central (SNC), tratate anterior sau netratate, inclusiv cu metastaze leptomeningeale, cu condiția ca aceștia să fie stabili neurologic.
Pentru indicația 2 sunt eligibili și pacienții cu CPNMC cu metastaze la nivelul sistemului nervos central (SNC), cu condiția ca aceștia să fie stabili neurologic și să nu necesite creșterea dozei de corticosteroizi.
III. Criterii de excludere– hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți– sarcina– meningită carcinomatoasă progresivă
IV. Doze. Mod administrare
Forma de prezentare: comprimate de 30mg, 90mg și 180mg.
Doza inițială recomandată de brigatinib este 90 mg o dată pe zi în primele 7 zile, apoi 180 mg o dată pe zi. Pentru primele 28 de zile se utilizează pachetul de inițiere (90 mg+180 mg). Dacă administrarea brigatinib este întreruptă timp de 14 zile sau mai mult, din alte motive decât reacții adverse, tratamentul trebuie reluat la doza de 90 mg o dată pe zi și menținut timp de 7 zile înainte de creșterea dozei până la doza tolerată anterior.
Dacă o doză este omisă sau apar vărsăturile după administrarea unei doze, nu trebuie administrată o doză suplimentară, iar doza următoare trebuie luată la momentul programat.
Comprimatele trebuie înghițite întregi, cu apă; poate fi administrat cu sau fără alimente. Grepfrutul sau sucul de grepfrut poate crește concentrațiile plasmatice de brigatinib și trebuie evitat.
Tratamentul trebuie să continue atât timp cât se observă beneficii clinice.
Ajustări ale dozei
Poate fi necesară întreruperea administrării și/sau reducerea dozei, în funcție de siguranța și tolerabilitatea individuală. Nivelurile de reducere a dozelor de brigatinib sunt prezentate în tabelul nr. 1 de mai jos (conform RCP produs).
Tabelul nr. 1
Doză
Niveluri de reducere a dozei
Prima
A doua
A treia
90 mg o dată pe zi (primele 7 zile)
reducere la 60 mg o dată pe zi
oprire definitivă
nu este cazul
180 mg o dată pe zi
reducere la 120 mg o dată pe zi
reducere la 90 mg o dată pe zi
reducere la 60 mg o dată pe zi
Administrarea brigatinib trebuie oprită definitiv dacă pacientul nu poate tolera doza de 60 mg o dată pe zi.
Recomandările de modificare a dozei de brigatinib în funcție de apariția reacțiilor adverse sunt prezentate în detaliu în RCP-ul produsului.
Grupe speciale de pacienți
Vârstnici
Datele limitate privind siguranța și eficacitatea brigatinib la pacienții cu vârsta 65 ani și peste sugerează că nu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici. Nu sunt disponibile date privind pacienții cu vârsta peste 85 ani.
Insuficientă hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei de brigatinib la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (clasa A Child-Pugh) sau cu insuficiență hepatică moderată (clasa B Child-Pugh). La pacienții cu insuficiență hepatică severă (clasa C Child-Pugh) se recomandă o doză inițială redusă de 60 mg o dată pe zi în primele 7 zile, urmată de o doză de 120 mg o dată pe zi.
Insuficientă renală
Nu este necesară ajustarea dozei de brigatinib la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată (rata de filtrare glomerulară estimată (RFGe) ≥ 30 ml/min). La pacienții cu insuficiență renală severă (RFGe < 30 ml/min) se recomandă o doză inițială redusă de 60 mg o dată pe zi în primele 7 zile, urmată de o doză de 90 mg o dată pe zi. Pacienții cu insuficiență renală severă trebuie monitorizați cu atenție pentru depistarea simptomelor respiratorii noi sau agravate ce pot indica BPI/pneumonită (de exemplu dispnee, tuse etc.), mai ales în prima săptămână de tratament.
Copii și adolescenți
Siguranța și eficacitatea brigatinib la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.
V. Monitorizarea tratamentului
Înainte de inițierea tratamentului:– Este necesar un examen imagistic de înaltă performanta (CT sau PET-CT), efectuat cu maxim 4-5 săptămâni anterior începerii tratamentului, atat pentru confirmarea stadiului avansat de boala cât și ca investigație de referință pentru monitorizarea răspunsului la tratament.– Analize - hematologie și biochimie, precum și eventuale alte investigații funcționale sau invazive, care sunt necesare pentru evaluarea statusului clinic și biologic al pacientului, precum și pentru evidențierea anumitor comorbidități care pot crește riscul pentru anumite efecte secundare (planul de investigații pentru aceste obiective va fi stabilit de către medicul curant, prescriptor).
Periodic:– Pentru monitorizarea răspunsului la tratament se va repeta examenul imagistic de înaltă performanta (computer tomograf - de rutina și, mai rar, examen PET-CT), la fiecare 2-6 luni.– Hematologia și biochimia de rutina (în opinia medicului curant) se vor repeta lunar (cel puțin)– Pot fi necesare investigații suplimentare pentru evaluarea riscului de a dezvolta anumite efecte secundare (examen oftalmologic, monitorizarea frecventa a tensiunii arteriale, etc)
VI. Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Brigatinibum
a) Progresia bolii - dovedită imagistic, poate fi criteriu pentru întreruperea tratamentului, dacă pacientul nu prezintă beneficiu clinic. Tratamentul poate fi continuat, în prezența progresiei radiologice, dacă în opinia medicului curant exista beneficii clinice (menținerea calității vieții pacientului)
b) Efecte secundare (toxice) nerecuperate (temporar/definitiv), la latitudinea medicului curant
c) Decizia medicului, explicată, înțeleasă și acceptată de către pacient;
d) Dorința pacientului de a întrerupe tratamentul.
VII. Prescriptori
Inițierea și continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală.
Continuarea tratamentului se poate face pe baza scrisorii medicale și de către medicii de familie desemnați.
(la 20-12-2022, Actul a fost completat de Punctul 10 din ANEXA la ORDINUL nr. 3.723 din 12 decembrie 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1222 din 20 decembrie 2022 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 331 cod (L01EJ02): DCI FEDRATINIBUM
I. Indicația terapeutică (face obiectul unui contract cost volum)
Tratamentul splenomegaliei sau al simptomelor asociate bolii la pacienții adulți cu mielofibroză primară, mielofibroză post-policitemie vera sau mielofibroză post-trombocitemie esențială care nu au fost expuși anterior la inhibitori ai familiei Janus kinazelor (JAK) sau care au fost tratați cu ruxolitinib
II. Criterii de includere în tratament
Pacienți adulți cu mielofibroză primară, mielofibroză post-policitemie vera sau mielofibroză post- trombocitemie esențială care nu au fost expuși anterior la inhibitori ai familiei Janus kinazelor (JAK) sau care au fost tratați cu ruxolitinib
III. Criterii de exludere
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți
Sarcina
IV. Tratament
Tratamentul cu Fedratinib trebuie început și monitorizat de către un medic cu experiență în utilizarea medicamentelor antineoplazice.
Doze
Doza recomandată este de 400 mg o dată pe zi, administrare orală.
Modificări ale dozei trebuie luate în considerare în cazul utilizării concomitente cu inhibitori puternici ai CYP3A4, toxicităților hematologice și non-hematologice și deficitului de tiamină.
Dacă utilizarea concomitentă de inhibitori puternici ai CYP3A4 nu poate fi evitată, doza de Fedratinib trebuie redusă la 200 mg. Ulterior, în primele două săptămâni după oprirea administrării inhibitorului CYP3A4, trebuie crescută doza Fedratinib la 300 mg o dată pe zi și apoi la 400 mg o dată pe zi, după cum este tolerată.
Pentru toxicități hematologice și non-hematologice, de gradul 3 și peste se întrerupe administrarea dozelor de Fedratinib până la remiterea la =gradul 2, respectiv la =gradul 1, sau la nivelul inițial și se reia apoi doza cu 100 mg o dată pe zi sub ultima doză administrată.
Administrarea dozei în funcție de concentrațiile de tiamină
Înainte de începerea tratamentului și în timpul tratamentului, concentrațiile de tiamină trebuie completate dacă sunt scăzute. Pe durata tratamentului, tuturor pacienților trebuie să li se administreze zilnic în scop profilactic 100 mg de tiamină pe cale orală și trebuie să li se evalueze concentrațiile de tiamină.
Gestionarea concentrațiilor de tiamină și tratamentul encefalopatiei Wernicke (EW)
Reducerea dozei
În cazul concentrațiilor de tiamină
Se întrerupe tratamentul cu Fedratinib. Se administrează doze de 100 mg o dată pe zi, pe cale orală, până când concentrațiile de tiamină sunt restabilite la intervalul normal*. Se poate lua în considerare reluarea tratamentului cu Fedratinib atunci când concentrațiile de tiamină se încadrează în intervalul
normal*.
În cazul concentrațiilor de tiamină <30 nmol/l fără semne sau simptome de EW
Se întrerupe tratamentul cu Fedratinib. Se începe tratamentul cu tiamină parenterală la doze terapeutice până când concentrațiile de tiamină sunt restabilite la intervalul normal*. Se poate lua în considerare reluarea tratamentului cu Fedratinib atunci când concentrațiile de tiamină se încadrează în intervalul normal*.
În cazul semnelor sau simptomelor de EW, indiferent de concentrațiile de tiamină
Se oprește tratamentul cu Fedratinib și se administrează imediat tiamină parenterală la doze terapeutice.
*intervalul normal poate diferi în funcție de metodele utilizate de laborator
Doze omise
Dacă o doză este omisă, următoarea doză programată trebuie luată în ziua următoare. Nu trebuie luate capsule suplimentare pentru a compensa doza uitată.
Mod de administrare
Se recomandă utilizarea profilactică a antiemeticelor conform practicii locale, în primele 8 săptămâni de tratament, și continuată ulterior după cum este indicat clinic.
Administrarea Fedratinib împreună cu o masă bogată în grăsimi poate reduce incidența evenimentelor de greață și vărsături.
Tratamentul poate fi continuat atât timp cât pacienții obțin beneficii clinice.
V. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Pacienții care urmează tratament cu ruxolitinib, înainte de începerea tratamentului cu Fedratinib, trebuie să reducă treptat și să oprească ruxolitinib în conformitate cu informațiile de prescriere a ruxolitinibului.
Începerea tratamentului cu Fedratinib nu este recomandată la pacienții cu un număr inițial de trombocite sub 50 x 10^9/l.
Tratamentul cu Fedratinib nu trebuie inițiat la pacienții cu deficit de tiamină, până când concentrațiile de tiamină nu sunt corectate.
Pentru pacienții cu insuficiență renală severă (clearance al creatininei [ClCr] 15 ml/min până la 29 ml/min, calculat prin metoda Cockcroft-Gault [C-G]), doza trebuie redusă la 200 mg. Nu se recomandă modificarea dozei inițiale pentru pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată (ClCr 30 ml/min până la 89 ml/min, calculat prin metoda C-G). Din cauza creșterii potențiale a expunerii, pacienții cu insuficiență renală moderată preexistentă pot necesita monitorizarea siguranței cel puțin o dată pe săptămână și, dacă este necesar, modificarea dozei pe baza reacțiilor adverse.
Farmacocinetica Fedratinib nu a fost evaluată la pacienții cu insuficiență hepatică severă. Utilizarea Fedratinib la pacienții cu insuficiență hepatică severă (Child-Pugh clasa C sau bilirubină totală >3 ori limita superioară a normalului (LSN) și orice creștere aspartat aminotransferazei (AST) trebuie evitată. Nu este necesară nicio modificare a dozei inițiale pentru pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată.
Nu sunt necesare ajustări suplimentare ale dozei la pacienții vârstnici (cu vârsta >65 de ani).
În studiile clinice, la doză de 400 mg Fedratinib, cele mai frecvente reacții adverse hematologice, și non- hematologice, au fost anemia și trombocitopenia, respectiv diareea, greața și vărsăturile. Cele mai frecvente reacții adverse grave au fost anemia (2,5%) și diareea (1,5%), iar oprirea definitivă a tratamentului din cauza unui eveniment advers, indiferent de cauzalitate, a avut loc la 24% din pacienții cărora li s-a administrat Fedratinib 400 mg.
VI. Monitorizarea tratamentului
Testarea inițială a concentrațiilor de tiamină (vitamina B1), hemoleucogramei complete, profilului hepatic, amilazei/lipazei, azotului ureic sanguin (BUN) și a creatininei trebuie să se efectueze înainte de începerea tratamentului, periodic în timpul tratamentului și conform indicațiilor clinice.
VII. Criterii de întrerupere a tratamentului
Se oprește tratamentul cu Fedratinib la latitudinea medicului la recurența toxicității hematologice de gradul 4. Deasemenea, se oprește tratamentul în cazul reapariției unei creșteri de gradul 3 sau peste a ALT sau AST (alanin aminotransferazei), amilază/lipază sau bilirubină și în cazul semnelor sau simptomelor de EW, indiferent de concentrațiile de tiamină.
Tratamentul trebuie oprit la pacienții care nu pot tolera o doză de 200 mg Fedratinib o dată pe zi.
VIII. Prescriptori
Tratamentul se inițiază de care medici din specialitatea hematologie și se continuă de către medicii din specialitatea hematologie și oncologie (după caz).
(la 27-11-2025, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 331 a fost modificat de Punctul 15. din ORDINUL nr. 1.636 din 20 noiembrie 2025, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1098 din 27 noiembrie 2025 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 332, cod (L01EL02): DCI ACALABRUTINIBUM
I. DEFINIȚIA AFECȚIUNII
1. Leucemie limfocitară cronică (LLC)/Limfom limfocitic cu celulă mică (small lymphocytic lymphoma - SLL)
● Acalabrutinibum în monoterapie sau în asociere cu obinutuzumab este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu leucemie limfocitară cronică (LLC)/Limfom limfocitic cu celula mica (small lymphocytic lymphoma - SLL) netratate anterior care prezintă mutații și pentru cei fără mutații și neeligibili pentru regimul pe bază de Fludarabină.
● Acalabrutinibum în monoterapie este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu leucemie limfocitară cronică (LLC)/ Limfom limfocitic cu celula mica (small lymphocytic lymphoma - SLL) cărora li s-a administrat cel puțin o terapie anterioară, cu sau fără mutații.
● Acalabrutinibum în asociere cu Venetoclax* cu sau fără obinutuzumab este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu leucemie limfocitară cronică (LLC) / Limfom limfocitic cu celula mica (small lymphocytic lymphoma - SLL) netratate anterior
2. Limfomul cu celule de manta (LCM)
● Acalabrutinibum în asociere cu bendamustină și rituximab (BR) este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu limfom cu celule de manta (LCM) netratat anterior și care nu sunt eligibili pentru transplant autolog de celule stem (TACS)
II. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENT
1. Pacienții adulți (peste 18 ani) cu leucemie limfocitară cronică (LLC)/ Limfom limfocitic cu celula mica (small lymphocytic lymphoma - SLL):– ca tratament de primă linie
● în monoterapie la pacienții care prezintă mutații/deleții;
● în monoterapie la pacienții fără mutații/deleții și neeligibili pentru regimul pe bază de fludarabină**;
** inclusiv pacienți cu status IGHV nemutat
● în asociere cu obinutuzumab la pacienții care prezintă mutații/deleții;
● în asociere cu obinutuzumab la pacienții fără mutații/deleții și neeligibili pentru regimul pe bază de fludarabină**.
** inclusiv pacienți cu status IGHV nemutat
● în asociere cu Venetoclax*
* pacienții adulți cu LLC netratați anterior care sunt în tratament cu Acalabrutinibum în monoterapie sau în asociere cu obinutuzumab de maxim trei luni, pot beneficia de combinația cu Venetoclax cu sau fără obinutuzumab dacă se considera necesar conform modului de administrare din RCP
● în asociere cu Venetoclax și obinutuzumab*
* pacienții adulți cu LLC netratați anterior care sunt în tratament cu Acalabrutinibum în monoterapie sau în asociere cu obinutuzumabde maxim trei luni, pot beneficia de combinația cu Venetoclax cu sau fără obinutuzumab dacă se considera necesar conform modului de administrare din RCP
– pacienți care au primit anterior cel puțin o linie de tratament - în monoterapie, inclusiv la pacienți care prezintă intoleranță la inhibitori BTK
2. Pacienții adulți (peste 18 ani) cu limfom cu celule de manta (LCM):– ca tratament de primă linie
● Acalabrutinibum în asociere cu bendamustină și rituximab (BR) la pacienții care nu sunt eligibili pentru transplant autolog de celule stem (TACS)
III. CRITERII DE EXCLUDERE
● hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți;
● sarcină*1);
*1) Criteriu relativ de excludere, doar după o analiza atentă beneficiu-risc; Acalabrutinibum nu trebuie utilizat pe durata sarcinii decât dacă starea clinică a femeii impune tratamentul cu acalabrutininb
● alăptarea;
● insuficiență hepatică severă clasa Child Pugh C.
IV. TRATAMENT
Forma de prezentare
Comprimate filmate, concentrație 100 mg
Doze
Doza de Acalabrutinibum în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente este de 100 mg de
Acalabrutinibumum de două ori pe zi (echivalentul unei doze zilnice totale de 200 mg).
Intervalul de administrare a dozelor este de aproximativ 12 ore.
Leucemie limfocitară cronică (LLC)/ Limfom limfocitic cu celula mica (SLL)
Acalabrutinibum în monoterapie sau în asociere cu obinutuzumab
Tratamentul cu Acalabrutinibum în monoterapie sau în asociere cu obinutuzumab trebuie continuat până la progresia bolii sau până la apariția toxicității inacceptabile.
Pentru tratamentul asociat cu obinutuzumab: Acalabrutinibum în doză de 100 mg a fost administrat de două ori pe zi începând din ziua 1 a ciclului 1, până la progresia bolii sau apariția toxicității inacceptabile.
Obinutuzumab a fost administrat începând din ziua 1 a ciclului 2 timp de maximum 6 cicluri de tratament. Obinutuzumab 1000 mg a fost administrat în zilele 1 și 2 (100 mg în ziua 1 și 900 mg în ziua 2), 8 și 15 ale ciclului 2, iar ulterior în doză de 1000 mg în ziua 1 a ciclurilor 3-7. Fiecare ciclu a avut 28 de zile.
Acalabrutinibum în asociere cu venetoclax cu sau fără obinutuzumab
Tratamentul cu Acalabrutinibum în asociere cu venetoclax cu sau fără obinutuzumab se administrează până la progresia bolii, până la apariția toxicității inacceptabile sau până la finalizarea a 14 cicluri de tratament (fiecare ciclu are 28 de zile).
Acalabrutinibum trebuie administrat în ziua 1 a primului ciclu, pentru un număr total de 14 cicluri de tratament. Venetoclax trebuie administrat în ziua 1 a ciclului 3, pentru un număr total de 12 cicluri, inițial în doză de 20 mg, care este crescută săptămânal la 50 mg, 100 mg, 200 mg și, la final, 400 mg.
Atunci când Acalabrutinibum este administrat în asociere cu venetoclax și obinutuzumab, obinutuzumab trebuie administrat în doză de 100 mg în ziua 1 a ciclului 2, urmat de o doză de 900 mg care poate fi administrată în ziua 1 sau 2. Obinutuzumab trebuie administrat în doză de 1000 mg în zilele 8 și 15 ale ciclului 2, urmat de 1000 mg în ziua 1 începând cu ciclul 3 până la ciclul 7. Obinutuzumab se administrează pentru un număr total de 6 cicluri.
Limfom cu celule de manta (LCM)
Acalabrutinibum în asociere cu bendamustină și rituximab
Acalabrutinibum se administrează în ziua 1 a ciclului 1 de tratament (fiecare ciclu are 28 de zile) până la progresia bolii sau până la apariția toxicității inacceptabile. Bendamustina în doze de 90 mg/mp se administrează în zilele 1 și 2 ale fiecărui ciclu, pentru un număr total de 6 cicluri de tratament. În ziua 1 a fiecărui ciclu se administrează rituximab în doze de 375 mg/mp, pentru un număr total de 6 cicluri de tratament. Pacienții care au obținut răspuns (răspuns parțial [RP] sau răspuns complet [RC]) după primele 6 cicluri de tratament pot să primească tratament de menținere cu rituximab în doze de 375 mg/mp în ziua 1 a fiecărui al doilea ciclu și pentru maxim 12 doze suplimentare, începând cu ciclul 8 până la ciclul 30 de tratament.
Mod de administrare
Acalabrutinibum este indicat pentru administrare orală.
Comprimatele trebuie înghițite întregi, cu apă, la aproximativ același moment în fiecare zi, împreună cu sau fără alimente. Comprimatele nu trebuie mestecate, sfărâmate, dizolvate sau divizate.
Ajustarea dozelor
● Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții vârstnici (vârsta ≥ 65 ani).
● Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată (clearance al creatininei mai mare de 30 ml/min). La pacienții cu insuficiență renală severă (clearance al creatininei < 30ml/min) se va administra Acalabrutinibum numai dacă beneficiile tratamentul depășesc riscurile și acești pacienți trebuie monitorizați cu atenție pentru apariția semnelor de toxicitate.
● Nu există recomandări privind ajustarea dozelor la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată (clasa Child-Pugh A, Child-Pugh B).
Recomandările privind modificarea dozelor de Acalabrutinibum în cazul reacțiilor adverse de grad ≥ 3 sunt prezentate în tabelul 1.
Tabelul 1. Ajustări recomandate ale dozelor în caz de reacții adverse*
Reacție adversă
Apariția reacției adverse
Modificarea dozei
(doza de început = 100 mg la intervale aproximative de 12 ore)
Trombocitopenie de gradul 3 cu sângerare,
Trombocitopenie de gradul 4
Sau
Neutropenie de gradul 4 care persistă mai mult de 7 zile
Prima și a doua
Se va întrerupe administrarea acalabrutinibum.
Odată ce toxicitatea s-a remis la gradul 1 sau la valorile inițiale, se poate relua administrarea acalabrutinibum în doze de 100 mg la intervale de aproximativ 12 ore.
A treia
Se va întrerupe administrarea acalabrutinibum.
Odată ce toxicitatea s-a remis la gradul 1 sau la valorile inițiale, se poate relua administrarea acalabrutinibum în doze de 100 mg o dată pe zi.
Toxicități non-hematologice de gradul 3 sau mai severe
A patra
Se va întrerupe definitiv tratamentul cu acalabrutinibum.
* Reacțiile adverse au fost clasificate pe grade de severitate conform Criteriilor de terminologie comună pentru evenimentele adverse ale Institutului Național Oncologic (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE), versiunea 4.03.
Tabelul 2. Recomandări privind ajustarea dozelor în cazul reacțiilor adverse de grad ≥ 3* la pacienții tratați cu acalabrutinibum în asociere cu bendamustină și rituximab
Reacție adversă
Modificarea dozei de bendamustină+)
Modificarea dozei de acalabrutinibum
Neutropenie
În cazul neutropeniei de grad 3 sau 4++): se va întrerupe administrarea bendamustinei. Odată ce toxicitatea s-a remis la grad ≤2 sau la valorile inițiale, se poate relua administrarea bendamustinei în doze de 70 mg/mp. Se va întrerupe definitiv administrarea bendamustinei dacă sunt necesare reduceri suplimentare ale dozelor.
Se va întrerupe administrarea acalabrutinibum dacă neutropenia de grad 4 durează mai mult de 7 zile. Odată ce toxicitatea s-a remis la grad ≤2 sau la valorile inițiale, se poate relua administrarea acalabrutinibum cu doza de inițiere (la prima apariție a reacției adverse) sau cu frecvență redusă în doză de 100 mg zilnic, (la a doua sau a treia apariție a reacției adverse).*) Se va întrerupe definitiv administrarea acalabrutinibum la a patra apariție a reacției adverse.
Trombocitopenie
În cazul trombocitopeniei de grad 3 sau 4: se va întrerupe administrarea bendamustinei. Odată ce toxicitatea s-a remis la grad ≤ 2 sau la valorile inițiale, se poate relua administrarea bendamustinei în doze de 70 mg/mp. Se va întrerupe definitiv administrarea bendamustinei dacă sunt necesare reduceri suplimentare ale dozelor.
Se va întrerupe administrarea acalabrutinibum în cazul apariției trombocitopeniei de grad 3 cu sângerare semnificativă sau trombocitopeniei de grad 4. Odată ce toxicitatea s-a remis la grad ≤ 2 sau la valorile inițiale, se poate relua administrarea acalabrutinibum cu doza de inițiere (la prima apariție a reacției adverse) sau cu frecvență redusă în doză de 100 mg zilnic (la a doua sau a treia apariție a reacției adverse).*) În cazul apariției celei de-a treia reacții adverse de trombocitopenie cu sângerare semnificativă se va întrerupe definitiv administrarea acalabrutinibum. Se va întrerupe definitiv administrarea a acalabrutinibum la a patra apariție a reacției adverse.
Altă toxicitate hematologică de grad 4§) sau toxicitate de grad 3 care nu poate fi tratată
Se va întrerupe administrarea bendamustinei. Odată ce toxicitatea s-a remis la grad ≤ 2 sau la valorile inițiale, se va relua administrarea bendamustinei în doze de 70 mg/mp. Se va întrerupe definitiv administrarea bendamustinei dacă sunt necesare reduceri suplimentare ale dozelor.
Se va întrerupe administrarea acalabrutinibum. Odată ce toxicitatea s-a remis la grad ≤ 2 sau la valorile inițiale, se poate relua administrarea acalabrutinibum cu doza de inițiere (la prima apariție a reacției adverse) sau cu frecvență redusă în doză de 100 mg zilnic (la a doua sau a treia apariție a reacției adverse).*) Se va întrerupe definitiv administrarea acalabrutinibum la a patra apariție a reacției adverse.
Toxicitate nonhematologică de grad 3 sau mai mare
Se va întrerupe administrarea bendamustinei. Odată ce toxicitatea s-a remis la grad 1 sau la valorile inițiale, se va relua administrarea bendamustinei în doze de 70 mg/mp. Se va întrerupe definitiv administrarea bendamustinei dacă sunt necesare reduceri suplimentare ale dozelor.
Se va întrerupe administrarea acalabrutinibum. Odată ce toxicitatea s-a remis la grad 2 sau la valorile inițiale, se va relua administrarea acalabrutinibum în doza de inițiere (la prima apariție a reacției adverse) sau cu frecvență redusă în doză de 100 mg zilnic (la a doua sau a treia apariție a reacției adverse).*) Se va întrerupe definitiv administrarea acalabrutinibum la a treia apariție a reacției adverse.
* Reacțiile adverse au fost clasificate pe grade de severitate conform Criteriilor de terminologie comună pentru evenimentele adverse ale Institutului Național Oncologic (Național Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE) versiunea 4.03.
+) În cazul în care nu au fost prezentate anumite toxicități în acest tabel, vă rugăm să consultați rezumatul caracteristicilor produsului bendamustină.
++) Se va lua în considerare administrarea factorilor de creștere mieloizi înainte de ajustarea dozelor de bendamustină.
§) Limfopenia de grad 4 este o reacție adversă așteptată în urma administrării tratamentului cu bendamustină și rituximab.
Pot fi efectuate modificări ale dozelor doar dacă medicul investigator consideră aceste modificări ca fiind importante clinic, precum în cazul apariției infecțiilor recurente.
*) Dozele pot fi crescute la valorile inițiale conform deciziei medicului investigator dacă pacientul tolerează doze reduse pentru ≥ 4 săptămâni.
Pentru informații suplimentare privind tratamentul toxicităților vă rugăm să consultați rezumatul caracteristicilor produsului fiecărui medicament administrat în asociere cu Acalabrutinibum.
Particularități
Limfocitoza ca efect farmacodinamic
● după inițierea tratamentului, la unii dintre pacienții cu LLC tratați cu inhibitori de Bruton tirozin-kinază, s-a observat o creștere reversibilă a numărului de limfocite (de exemplu o creștere de ≥ 50% față de valoarea inițială și un număr absolut > 5000/mmc), deseori asociată cu reducerea limfadenopatiei;
● această limfocitoză observată reprezintă un efect farmacodinamic și NU trebuie considerată boală progresivă, în absența altor constatări clinice.
Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
● Warfarina sau alți antagoniști ai vitaminei K - nu trebuie administrați concomitent cu Acalabrutinibum;
● În cazul unei intervenții chirurgicale, trebuie analizate beneficiile și riscurile întreruperii tratamentului cu Acalabrutinibum timp de cel puțin 3 zile înainte și după intervenție;
● Risc de reactivare a hepatitei VHB+; se recomandă:– testare pentru infecție VHB înaintea începerii tratamentului;– la pacienții cu serologie pozitivă VHB decizia începerii tratamentului se ia împreună cu un medic specialist în boli hepatice;– monitorizare atentă a purtătorilor de VHB, împreună cu un medic expert în boală hepatică, pentru depistarea precoce a semnelor și simptomelor infecției active cu VHB, pe toată durata tratamentului și apoi timp de mai multe luni după încheierea acestuia.
● Pacienții trebuie monitorizați pentru apariția cancerelor cutanate și sfătuiți să se protejeze de expunerea la soare;
● La pacienții care dezvoltă fibrilație atrială în timpul tratamentului cu Acalabrutinibum, trebuie luată în considerare o evaluare detaliată a riscului de afecțiuni tromboembolice. La pacienții cu risc înalt de afecțiuni tromboembolice, trebuie avut în vedere tratamentul strict controlat cu anticoagulante și trebuie luate în considerare alte opțiuni terapeutice decât Acalabrutinibum.
● Femeile cu potențial fertil trebuie sfătuite să nu rămână însărcinate pe durata tratamentului cu Acalabrutinibum.
● Mamele aflate în perioada de alăptare sunt sfătuite să nu alăpteze pe durata tratamentului cu Acalabrutinibum și timp de încă 2 zile după administrarea ultimei doze.
● Utilizarea concomitentă a sunătorii trebuie evitată deoarece poate scădea în mod impredictibil concentrațiile plasmatice de Acalabrutinibum.
V. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (PARAMETRII CLINICO-PARACLINICI ȘI PERIODICITATE)
● Se recomandă monitorizarea atentă pentru orice semne sau simptome de toxicitate hematologică (febră și infecții, sângerare) sau non-hematologică;
● Se recomandă monitorizarea hemogramei, funcției hepatice, renale, electroliților, EKG; efectuarea inițial și apoi monitorizare periodică sau la aprecierea medicului;
● Pacienții trebuie monitorizați pentru apariția febrei, neutropeniei și infecțiilor și trebuie instituită terapia antiinfecțioasă adecvată, după caz;
● Se recomandă monitorizarea cu atenție a pacienților care prezintă volum tumoral crescut înainte de tratament și luarea măsurilor corespunzătoare pentru sindromul de liză tumorală;
● Pacienții trebuie monitorizați pentru apariția cancerului cutanat de tip non-melanom.
VI. CRITERII DE EVALUARE A RĂSPUNSULUI LA TRATAMENT
Eficiența tratamentului cu Acalabrutinibum în LLC și LCM se apreciază pe baza criteriilor ghidului IWCLL (Internațional Workshop on CLL) respectiv IWG-NHL (Internațional Working Group for non-Hodgkin's lymphoma):– criterii hematologice: dispariția/reducerea limfocitozei din măduvă/sânge periferic, corectarea anemiei și trombopeniei, și– clinic: reducerea/dispariția adenopatiilor periferice și organomegaliilor, a semnelor generale.
VII. CRITERII DE ÎNTRERUPERE A TRATAMENTULUI
Tratamentul cu Acalabrutinibum se întrerupe
● când apare progresia bolii sub tratament și se pierde beneficiul clinic;
● când apare toxicitate inacceptabilă sau toxicitatea persistă după două scăderi succesive de doză;
● sarcină. *2)
*2) După o analiză atentă beneficiu-risc
VIII. PRESCRIPTORI
Medici cu specialitatea hematologie (sau, după caz, oncologie medicală).
(la 06-03-2026, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 332, cod (L01EL02): DCI ACALABRUTINIBUM a fost modificat de Punctul 10 din ANEXA la ORDINUL nr. 502/533/2026, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 175 din 6 martie 2026 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 333 cod (L01FX02): DCI GEMTUZUMAB OZOGAMICIN
I. Indicație (face obiectul unui contract cost volum)
GEMTUZUMAB OZOGAMICIN este indicat:– în asociere cu daunorubicină (DNR) și citarabină (AraC) pentru tratamentul pacienților cu vârsta de 15 ani și peste, cu leucemie mieloidă acută (LMA), cu CD33 pozitiv, de novo, netratată anterior, cu excepția leucemiei promielocitare acute (LPA)
II. Criterii de includere în tratament:– Pacienți cu vârsta de 15 ani și peste, cu leucemie mieloidă acută, CD33 pozitiv.
III. Criterii de excludere din tratament
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți (dextran 40, zahar, clorura de sodiu, dihidrogenofosfat de sodiu monohidrat, hidrogenofosfat disodic anhidru).
IV. Tratament
GEMTUZUMAB OZOGAMICIN trebuie administrat sub supravegherea unui medic cu experiență în utilizarea medicamentelor antineoplazice și într-un mediu în care sunt disponibile imediat echipamente complete de resuscitare.
Se administrează pe cale intravenoasă. Perfuzia trebuie administrată pe durata a 2 ore. NU trebuie administrat sub formă de injecție intravenoasă rapidă sau bolus intravenos. Trebuie reconstituit și diluat înainte de administrare.
DOZE
Inducție
Doza recomandată de GEMTUZUMAB OZOGAMICIN este de 3 mg/mp per doză (până la un maxim de un flacon de 5 mg), administrată sub formă de perfuzie pe o perioadă de 2 ore, în Zilele 1, 4 și 7, în asociere cu DNR 60 mg/mp /zi, administrată sub formă de perfuzie pe o perioadă de 30 de minute, în Ziua 1 până în Ziua 3 și AraC 200 mg/mp /zi, administrată prin perfuzie continuă, în Ziua 1 până în Ziua 7. Dacă este necesară o a doua inducție, GEMTUZUMAB OZOGAMICIN nu trebuie administrat în timpul celei de-a doua terapii de inducție. Exclusiv DNR și AraC trebuie administrate în timpul celui de-al doilea ciclu de inducție, în următoarele doze recomandate: DNR 35 mg/mp /zi în Zilele 1 și 2, iar AraC 1 g/mp la interval de 12 ore, în Ziua 1 până în Ziua 3.
Consolidare
Pentru pacienții care prezintă remisie completă (RC) ca urmare a inducției, definită ca mai puțin de 5% blaști într-o măduvă normocelulară și un număr absolut de neutrofile (NAN) de mai mult de 1,0 x 10^9 celule/l, cu un număr de trombocite de 100 x 10^9 /l sau mai mult în sângele periferic, în absența transfuziei se recomandă până la 2 cicluri de consolidare cu DNR administrată intravenos (60 mg/mp pentru 1 zi [primul ciclu] sau 2 zile [al doilea ciclu]) în asociere cu AraC administrată intravenos (1 g/mp la interval de 12 ore, doza fiind administrată sub formă de perfuzie pe o perioadă de 2 ore, în Ziua 1 până în Ziua 4) și cu GEMTUZUMAB OZOGAMICIN administrat intravenos (3 mg/mp per doză, administrare sub formă de perfuzie pe o perioadă de 2 ore, până la o doză maximă de un flacon de 5 mg în Ziua 1).
Ciclul de tratament
GEMTUZUMAB
OZOGAMICIN
daunorubicina
citarabina
Inducție
3 mg/mp per doză (până la un maxim de un flacon de 5 mg) în Zilele 1, 4 și 7
60 mg/mp /zi în Ziua 1 până în Ziua 3
200 mg/mp /zi în Ziua 1 până în Ziua 7
A 2a inducție (dacă este necesar)
-
35 mg/mp /zi în Ziua 1 până în Ziua 2
1 g/mp /la interval de 12 ore în Ziua 1 până în Ziua 3
Ciclul de consolidare 1*a)
3 mg/mp per doză (până la un maxim de un flacon de 5 mg) în Ziua 1
60 mg/mp /zi în Ziua 1
1 g/mp /la interval de 12 ore în Ziua 1 până în Ziua 4
Ciclul de consolidare 2*a)
3 mg/mp per doză (până la un maxim de un flacon de 5 mg) în Ziua 1
60 mg/mp /zi în Ziua 1 până în Ziua 2
1 g/mp /la interval de 12 ore în Ziua 1 până în Ziua 4
*a) pentru pacienți care prezintă o remisiune completă (RC) după inducție
Modificările dozei de GEMTUZUMAB OZOGAMICIN - conform tabelelor din Rezumatul Caracteristicilor Produsului (RCP)
V. Atenționări
La pacienții tratați cu GEMTUZUMAB OZOGAMICIN a fost raportată hepatotoxicitate, inclusiv insuficiență hepatică care poate pune viața în pericol, uneori letală, și boală hepatică veno- ocluzivă/sindrom obstructiv sinusoidal (BVO/SSO). La pacienții cu BVO/SSO trebuie întreruptă administrarea GEMTUZUMAB OZOGAMICIN, iar pacienții trebuie tratați în conformitate cu practica medicală standard.
În cadrul studiilor clinice au fost raportate reacții legate de perfuzie, inclusiv anafilaxie. Se recomandă premedicația cu un corticosteroid, antihistaminic și acetaminofen (sau paracetamol), cu 1 oră înainte de administrarea GEMTUZUMAB OZOGAMICIN. Perfuzia trebuie întreruptă imediat la pacienții la care apar reacții adverse severe, în special dispnee, bronhospasm sau hipotensiune arterială semnificativă clinic. Întreruperea tratamentului trebuie luată în considerare în mod serios la pacienții care dezvoltă semne sau simptome de anafilaxie, inclusiv simptome respiratorii severe sau hipotensiune arterială semnificativă clinic.
VI. Prescriptori
Inițierea și continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea hematologie.
(la 20-12-2022, Actul a fost completat de Punctul 13 din ANEXA la ORDINUL nr. 3.723 din 12 decembrie 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1222 din 20 decembrie 2022 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 334 cod (L01FX09): DCI MOGAMULIZUMAB
I. INDICAȚIE TERAPEUTICA (face obiectul unui contract cost volum)
Mogamulizumab este indicat pentru tratamentul paciențfilor adulți cu micozis fungoid (MF) sau sindrom Sezary (SS) cărora li s-a administrat anterior cel puțin o terapie sistemică
II. DIAGNOSTIC
Diagnosticul și clasificarea limfoamelor cutanate primare trebuie să se bazeze întotdeauna pe o combinație de date clinice, histologice, imunofenotipice și genetice. În anumite cazuri, punerea în evidență a receptorilor celulelor T clonale sau identificarea modificărilor genetice de tip rearanjare a genelor pentru imunoglobuline în leziunea cutanată sau sângele periferic, pot fi valoroase pentru diagnostic. Cu toate acestea, în majoritatea cazurilor, caracteristicile clinice și histopatologice rămân factorii decisivi cei mai importanți pentru planificarea tratamentului. Limfoamele cutanate primare trebuie clasificate în funcție de criteriile din clasificarea revizuită a Organizației Mondiale a Sănătății (OMS) din 2017.
În toate cazurile trebuie efectuată o stadializare adecvată pentru a exclude prezența unei boli extracutanate. Citometria în flux a probei din sângele periferic este de obicei recomandată în toate stadiile MF. Cu toate acestea, este discutabil dacă aceasta este justificată la pacienții fără suspiciune de SS.
Tomografia computerizată (CT) și/sau tomografia cu emisie de pozitroni cu fluorodeoxiglucoză (FDG- PET) sunt opționale în stadiul incipient al MF.
Recomandări pentru evaluarea stadializării la pacienții cu MF/SS - Limfoame cutanate primare: Ghidul ESMO de practică clinică
Examen fizic complet, inclusiv:– Determinarea tipului de leziuni cutanate– Identificarea tuturor adenopatiilor palpabile, în special a ganglionilor cu diametrul cel mai mare de 1,5 cm sau a celor fermi, cu contur neregulat, grupați sau ficși.– Identificarea oricăror organomegalii prezente
Biopsie cutanată– Din zona cu indurația cea mai mare dacă se prelevează o singură biopsie– Examen histopatologic și imunofenotipare de rutină– Evaluarea rearanjării genetice a clonelor receptorilor celulelor T (TCR) (opțional)
Analize de sânge– Hemoleucogramă completă cu analiză celulară diferențială, teste ale funcției hepatice, LDH, teste complete de biochimie– Rearanjările genei TCR și corelația cu orice clonă de la nivel cutanat (opțional)– Identificarea limfocitelor anormale fie prin numărarea celulelor Sezary cu determinarea numărului absolut de celule Sezary și/sau prin citometrie în flux (inclusiv CD4+/CD7- sau CD4+/CD26-) (opțional)
Teste radiologice– CT torace, abdomen și pelvis; ± FDG-PET (opțional la pacienții cu MF în stadiu incipient) Biopsia ganglionilor limfatici– Biopsie excizională la pacienții cu un ganglion limfatic cu diametrul de 1,5 cm și/sau cu ganglioni fermi, cu contur neregulat, grupați sau ficși– Evaluări histologice, imunochimice și de rearanjare a genei TCR de rutină
III. CRITERII DE INCLUDERE:– Pacienți adulți cu micozis fungoid (MF) sau sindrom Sezary (SS) cărora li s-a administrat anterior cel puțin o terapie sistemică– Pacienții cu MF sau SS în stadiul IB-IVB3 confirmate histologic, recidivate sau refractare– Status de performanță ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 1 sau 0 și funcție hematologică, hepatică și renală adecvată– Pacienții trebuie testați pentru depistarea infecției cu virusul hepatitei B înainte de instituirea tratamentului cu mogamulizumab
IV. CRITERII DE EXCLUDERE:– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți– Transformarea celulelor mari (large cell transformation, LCT)– Status de performanță ECOG >1– Metastaze la nivelul sistemului nervos central, boli autoimune active, afecțiune intercurentă necontrolată semnificativă clinic și istoric de transplant alogen
V. TRATAMENT
DOZE
Doza recomandată este de 1 mg/kg mogamulizumab, administrată prin perfuzie intravenoasă cu durata de cel puțin 60 de minute. Se administrează săptămânal, în zilele 1, 8, 15 și 22 ale primului ciclu de 28 de zile, apoi prin perfuzii o dată la două săptămâni în zilele 1 și 15 ale fiecărui ciclu de 28 de zile ulterior, până la progresia bolii sau până la apariția unei toxicități inacceptabile.
Mogamulizumab trebuie administrat în interval de 2 zile față de ziua programată. Dacă o doză este omisă mai mult de 2 zile, următoarea doză trebuie administrată cât mai curând posibil, după care schema de tratament se reia cu administrarea dozelor respectând noile zile programate.
Pentru prima perfuzie cu mogamulizumab se recomandă pre-medicație cu un antipiretic și un antihistaminic. Dacă apare o reacție la perfuzie, administrați pre-medicația și pentru perfuziile ulterioare cu mogamulizumab
MODIFICAREA DOZEI
În cazul unei erupții cutanate tranzitorii (asociate cu medicamentul) de grad 2 sau 3 (moderată sau severă), tratamentul cu mogamulizumab trebuie întrerupt, iar erupția cutanată trebuie tratată corespunzător până la ameliorarea la grad 1 sau mai puțin (severitate ușoară), moment în care tratamentul cu mogamulizumab poate fi reluat.
Administrarea mogamulizumab trebuie să fie întreruptă definitiv în cazul unei erupții cutanate care pune viața pacientului în pericol (de gradul 4).
Perfuzia cu mogamulizumab trebuie întreruptă temporar în cazul reacțiilor ușoare până la moderate (gradele 1-3) asociate cu perfuzia, iar simptomele trebuie tratate. Viteza perfuziei trebuie redusă cu cel puțin 50% atunci când se reia perfuzia, după remisia simptomelor. Dacă reacția apare din nou, trebuie luată în considerare întreruperea perfuziei.
Administrarea mogamulizumab trebuie întreruptă definitiv în cazul unei reacții asociate cu perfuzia care pune viața în pericol (de gradul 4)
DURATA TRATAMENTULUI
Tratamentul cu mogamulizumab continuă până la progresia bolii sau apariția unei toxicități inacceptabile– Dacă pacientul prezintă răspuns global complet (RC), acesta poate continua tratamentul până apariția unei toxicități inacceptabile sau până la progresia bolii, oricare dintre acestea survine mai întâi.– Evaluările de eficacitate se vor baza pe răspunsul la tratament (răspuns parțial [RP] sau mai bun)– Răspunsul global va fi evaluat pe baza răspunsurilor din fiecare compartiment (cutanat, sangvin, limfatic, visceral)
Scorul global compus
Scorul global
Definiție
Cutanat
Ganglioni limfatici
Organe interne
Sânge
RC
Dispariția completă a tuturor dovezilor clinice de prezență a bolii
RC
Toate categoriile prezintă RC/NI
RP
Regresia bolii măsurabile
RC
RC/NI nu este prezent în toate categoriile și nicio categorie nu prezintă BP
RP
Nicio categorie nu prezintă BP, iar dacă la momentul inițial au fost implicate oricare dintre celelalte categorii, cel puțin una prezintă RC sau RP
BS
Incapacitatea de a obține RC, RP; fără BP
RP
Nicio categorie nu prezintă BP, iar dacă la momentul inițial au fost implicate oricare dintre celelalte categorii, niciuna nu prezintă RC sau RP
BS
RC/NI, RP, BS prezente la oricare dintre categorii și nicio categorie nu prezintă BP
BP
Boală progresivă
Progresia bolii în orice categorie
Recidivă
Reapariția bolii la pacienți cu RC anterior
Recidivă în orice categorie
Abrevieri în tabel: BP = progresia bolii; BS = boală stabilă; NI =noni-involved (fără implicare); RC = răspuns complet; RP = răspuns parțial.
VI. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI
Pacienții cărora li se administrează mogamulizumab pot prezenta erupții cutanate tranzitorii asociate cu medicamentul, dintre care unele pot fi severe și/sau grave.
Pacienții trebuie monitorizați cu atenție pentru decelarea simptomelor sau a semnelor care sugerează sindrom Stevens-Johnson (SSJ) sau necroliză epidermică toxică (NET) . Dacă apar aceste semne sau simptome, administrarea mogamulizumab trebuie întreruptă, iar tratamentul nu trebuie reluat decât dacă se exclude diagnosticul de SSJ sau NET, iar reacția cutanată tranzitorie se remite până la gradul 1 sau mai puțin. Dacă apare SSJ/NET, trebuie să se administreze terapia medicamentoasă adecvată. La pacienții tratați cu mogamulizumab au fost observate reacții acute asociate cu perfuzia. Reacțiile asociate cu perfuzia au fost preponderent de gravitate ușoară până la moderată, cu toate că au existat puține raportări de reacții severe (gradul 3). Cele mai multe reacții asociate cu perfuzia apar în timpul primei perfuzii sau la scurt timp după aceasta (toate în interval de 24 de ore de la administrare), iar incidența scade pe parcursul tratamentelor ulterioare. Pacienții trebuie monitorizați cu atenție în timpul perfuziei și după aceasta. Dacă apare o reacție anafilactică, administrarea mogamulizumab trebuie să fie întreruptă imediat și definitiv și trebuie să se administreze terapia medicamentoasă corespunzătoare.
Pacienții cu MF sau SS tratați cu mogamulizumab sunt expuși unui risc crescut de infecții grave și/sau reactivare virală. Pacienții trebuie monitorizați pentru identificarea semnelor și simptomelor de infecție și trebuie tratați prompt.
A fost raportat un risc mai mare de complicații după transplant dacă mogamulizumab este administrat cu puțin timp înainte de TCSH (într-un interval de aproximativ 50 de zile).
Sindromul de liză tumorală (SLT) a fost observat la pacienții cărora li s-a administrat mogamulizumab. Pacienții trebuie monitorizați cu atenție, prin teste de laborator și teste clinice adecvate pentru evaluarea statusului electrolitic, ale hidratării și ale funcției renale, în special în prima lună de tratament, în conformitate cu cele mai bune practici medicale .
Pacienții care au factori de risc asociați cu boala cardiacă trebuie monitorizați și trebuie luate măsuri de precauție corespunzătoare.
VII. PRESCRIPTORI
Tratamentul trebuie instituit și supravegheat de medici în specialitatea hematologie si oncohematologie cu experiență în tratamentul afecțiunilor oncologice și trebuie administrat numai de profesioniști din domeniul sănătății, într-un mediu în care este disponibil echipament de resuscitare.
(la 31-05-2023, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 334 cod (L01FX09): DCI MOGAMULIZUMAB a fost modificat de Punctul 23 din ANEXA la ORDINUL nr. 1.837 din 29 mai 2023, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 486 din 31 mai 2023 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 335 cod (N02CD02): DCI GALCANEZUMABUMAbrogat.
(la 06-03-2026, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 335 cod (N02CD02) a fost abrogat de Punctul 11 din ANEXA la ORDINUL nr. 502/533/2026, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 175 din 6 martie 2026 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 336 cod (L01CD01): DCI PACLITAXELUM (concentrația 5 mg/ml)
A. Cancer de sân metastatic
I. Indicația terapeutică
Monoterapia cu paclitaxel (legat de albumină sub formă de nanoparticule) 5 mg/ml este indicată pentru tratamentul cancerului de sân metastatic la pacienții adulți la care tratamentul de primă linie pentru boala metastatică nu a fost eficace și pentru care tratamentul standard conținând antraciclină nu este indicat.
II. Criterii pentru includerea unui pacient în tratament
1. Criterii de includere:– Pacienți adulți cu cancer al glandei mamare confirmat histopatologic în stadiu metastatic confirmat imagistic/histopatologic
2. Criterii de excludere:– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.– Sarcina, alăptarea.– Pacienți cu valori inițiale ale numărului de neutrofile < 1500 celule/mmc.
III. Tratament
Doza și mod de administrare
Paclitaxelum (legat de albumina sub forma de nanoparticule) concentrația de 5 mg/ml nu trebuie utilizat în locul sau substituit cu alte forme farmaceutice ale paclitaxelului cu concentrația de 6 mg/ml. Doza recomandată este de 260 mg/mp, administrată intravenos în decurs de 30 de minute, o dată la 3 săptămâni.
Durata tratamentului se stabilește de medicul curant în funcție de criteriile clinico-biologice care evaluează răspunsul la tratament, sau până la apariția toxicităților.
Ajustarea dozei în timpul tratamentului cancerului de sân
La pacienții care prezintă neutropenie severă (număr de neutrofile < 500 celule/mmc timp de o săptămână sau mai mult) sau neuropatie senzorială severă în timpul tratamentului, doza trebuie redusă la 220 mg/mp pentru administrările ulterioare. În urma reapariției neutropeniei severe sau a neuropatiei senzoriale severe trebuie efectuată o nouă reducere a dozei, la 180 mg/mp. Paclitaxel nu trebuie administrat până când numărul de neutrofile nu revine la > 1500 celule/mmc. Pentru neuropatia senzorială de Gradul 3, se întrerupe tratamentul până la revenirea la Gradul 1 sau 2, urmată de o reducere a dozei pentru toate administrările ulterioare.
IV. Contraindicații:– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.– Sarcina, alăptarea.– Pacienți cu valori inițiale ale numărului de neutrofile < 1500 celule/mmc.
V. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
În cazul pacienților cu insuficiență hepatică moderată până la severă (valori ale bilirubinei totale > 1,5 și ≤ 5 x LSN și AST ≤ 10 x LSN) se recomandă o scădere cu 20% a dozei. Doza redusă poate fi apoi crescută până la doza pentru pacienții cu funcție hepatică normală, dacă pacientul tolerează tratamentul timp de cel puțin două cicluri.
VI. Monitorizarea tratamentului/criterii de evaluare a eficacității terapeutice
În timpul tratamentului cu Paclitaxelum trebuie efectuată monitorizarea frecventă a numărului de celule sanguine. Pacienții nu trebuie retratați cu cicluri ulterioare de Paclitaxelum până când neutrofilele nu revin la > 1500 celule/mmc, iar trombocitele nu revin la > 100000 celule/mmc
Răspunsul terapeutic se va evalua prin metode clinice, biologice și imagistice (CT, IRM) la intervale regulate.
VII. Criterii pentru întreruperea tratamentului– progresia bolii (obiectivat imagistic și/sau clinic);– toxicități inacceptabile
VIII. Prescriptori
Medici din specialitatea oncologie medicală.
B. Adenocarcinom pancreatic metastatic
I. Indicația terapeutică
În asociere cu gemcitabina este indicat în tratamentul de primă linie la pacienți adulți cu adenocarcinom pancreatic metastatic.
II. Criterii pentru includerea unui pacient în tratament
1. Criterii de includere:– Pacienți adulți cu adenocarcinom al pancreasului confirmat histopatologic în stadii avansate de boală - boala metastazată confirmat imagistic / histopatologic– Număr absolut de granulocite de minimum 1500 (x 106 /l) și un număr de trombocite de 100000 (x 106 /l) (pentru a putea fi administrat tratamentul cu gemcitabină)
2. Criterii excludere:– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.– Sarcina, alăptarea.– Pacienți cu valori inițiale ale numărului de neutrofile < 1500 celule/mmc.
III. Tratament
Doze și mod de administrare
Paclitaxelum (legat de albumina sub formă de nanoparticule) concentrația de 5 mg/ml nu trebuie utilizat în locul sau substituit cu alte forme farmaceutice ale paclitaxelului cu concentrația de 6 mg/ml.
Doza recomandată de paclitaxel (legat de albumină sub formă de nanoparticule) în asociere cu gemcitabină este de 125 mg/mp, administrată intravenos în decurs de 30 minute, în zilele 1, 8 și 15 ale fiecărui interval de 28 zile.
Doza recomandată de gemcitabină, administrată în asociere, este de 1000 mg/mp administrată intravenos în decurs de 30 minute, imediat după terminarea administrării paclitaxel în zilele 1, 8 și 15 ale fiecărui interval de 28 zile.
Ajustări ale dozei în timpul tratamentului pentru adenocarcinom pancreatic
Tabelul 1: Reducerea nivelului de dozare la pacienți cu adenocarcinom pancreatic
Nivel de dozare
Doza de paclitaxel (mg/mp)
Doza de gemcitabină (mg/mp)
Doza completă
125
1000
Prima reducere a nivelului de dozare
100
800
A doua reducere a nivelului de dozare
75
600
Dacă este necesară reducerea
suplimentară a nivelului de dozare
Se întrerupe tratamentul
Se întrerupe tratamentul
Tabelul 2: Modificări ale dozei pentru neutropenie și/sau trombocitopenie la începutul unui interval sau în timpul unui interval la pacienți cu adenocarcinom pancreatic
Ziua
intervalului
Numărătoare NAN (celule/mmc)
Număr de trombocite (celule/mmc)
Doza de paclitaxel
Doza de gemcitabină
Ziua 1
< 1500
SAU
<100000
Întârzierea administrării dozelor până la refacerea numărului
Ziua 8
≥ 500 dar < 1000
SAU
≥ 50000 dar < 75000
Se reduc dozele cu 1 nivel de dozare
< 500
SAU
< 50000
Oprirea administrării dozelor
Ziua 15: Dacă dozele din ziua 8 s-au administrat fără modificări
Day 15
≥ 500 dar < 1000
SAU
≥ 50000 dar < 75000
Se administrează tratament cu nivelul de dozare din ziua 8 și se continuă cu factori de creștere leucocitari (LEU)
SAU
Se reduc dozele cu 1 nivel de dozare de la dozele din ziua 8
< 500
SAU
< 50000
Oprirea administrării dozelor
Ziua 15: Dacă dozele din ziua 8 au fost reduse
Ziua 15
≥ 1000
ȘI
≥ 75000
Se revine la nivelurile de dozare din ziua 1 și se continuă cu factori de creștere leucocitari
SAU
Se administrează tratament cu aceleași doze ca în ziua 8
≥ 500 dar < 1000
SAU
≥ 50000 dar < 75000
Se administrează tratament cu aceleași niveluri de dozare ca în ziua 8 și se continuă cu factori de creștere leucocitari
SAU
Se reduc dozele cu 1 nivel de dozare de la dozele din ziua 8
< 500
SAU
< 50000
Oprirea administrării dozelor
Ziua 15: Dacă dozele din ziua 8 au fost întrerupte
Ziua 15
≥ 1000
ȘI
≥ 75000
Se revine la nivelurile de dozare din ziua 1 și se continuă cu factori de creștere leucocitari
SAU
Se reduc dozele cu 1 nivel de dozare de la dozele din ziua 1
≥ 500 dar < 1000
SAU
≥ 50000 dar < 75000
Se reduc dozele cu 1 nivel de dozare și se continuă cu factori de creștere leucocitari
SAU
Se reduc dozele cu 2 niveluri de dozare de la dozele din ziua 1
< 500
SAU
< 50000
Oprirea administrării dozelor
Abrevieri: NAN = număr absolut de neutrofile; LEU = leucocite
Tabelul 3: Modificări ale dozelor pentru alte reacții adverse la medicament la pacienții cu adenocarcinom pancreatic
Reacții adverse la medicament (RAM)
Doza de paclitaxel
Doze de gemcitabină
Neutropenie febrilă: de gradul 3 sau 4
Se oprește administrarea dozelor până la dispariția febrei și NAN ≥ 1500; se reia la următorul nivel inferior de dozare *a)
Neuropatie periferică: de gradul 3 sau 4
Se oprește administrarea dozei până când apare o ameliorare până la
≤ Gradul 1;
se reia la următorul nivel inferior de dozare*a)
Se tratează cu aceeași doză
Toxicitate cutanată
de gradul 2 sau 3
Se reduce până la următorul nivel inferior de dozare*a); se întrerupe tratamentul dacă RAM persistă
Toxicitate
gastrointestinală
Mucozită de gradul 3 sau diaree
Se oprește administrarea dozei până când apare o ameliorare până la ≤ Gradul 1;
se reia la următorul nivel inferior de dozare*a)
*a) Vezi tabelul 1 pentru reducerile nivelurilor de dozare
IV. Contraindicații:– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți (pentru paclitaxelum și gemcitabină)– Sarcina, alăptarea.– Pacienți cu valori inițiale ale numărului de neutrofile < 1500 celule/mmc.
V. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Pentru administrarea asociată a Paclitaxelum și a gemcitabinei, dacă apare neuropatie periferică de Gradul 3 sau peste, se întrerupe administrarea Paclitaxelum; se continuă tratamentul cu gemcitabină în aceeași doză. Administrarea Paclitaxelum se reia în doză scăzută când neuropatia periferică se ameliorează până la Gradul 0 sau 1.
Vaccinul febrei galbene și alte vaccinuri cu virusuri vii gemcitabi nu sunt recomandate pacienților tratați cu gemcitabine
Este necesară prudență deosebită, în special la pacienții care prezintă antecedente de evenimente cardiovasculare, datorită riscului de tulburări cardiace și/sau vasculare la administrarea gemcitabinei.
VI. Monitorizarea tratamentului/criterii de evaluare a eficacității terapeutice
În timpul tratamentului cu Paclitaxelum trebuie efectuată monitorizarea frecventă a numărului de celule sanguine. Pacienții nu trebuie retratați cu cicluri ulterioare de Paclitaxelum până când neutrofilele nu revin la > 1500 celule/mmc, iar trombocitele nu revin la > 100000 celule/mmc
Răspunsul terapeutic se va evalua prin metode clinice, biologice și imagistice (CT, IRM) la intervale regulate.
VII. Criterii pentru întreruperea tratamentului:– progresia bolii (obiectivat imagistic și/sau clinic);– toxicități inacceptabile– apariția sindromului de extravazare capilară (în timpul tratamentului cu gemcitabină)– apariția sindromului de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR) (în timpul tratamentului cu gemcitabină)
VIII. Prescriptori
Medici din specialitatea oncologie medicală.
C. În asociere cu Atezolizumab sau Pembrolizumab
Pentru indicații, doze, durată tratament, prescriptori a se vedea protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 155 cod (L01XC32): DCI ATEZOLIZUMAB respectiv protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 148 cod (L01XC18): DCI PEMBROLIZUMABUM.
(la 16-03-2023, Actul a fost completat de Punctul 5 din ANEXA la ORDINUL nr. 689 din 10 martie 2023, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 216 din 16 martie 2023 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 337, cod (L03AX03): DCI VACCIN BCG
I. Indicația terapeutică
Tratarea tumorilor vezicale superficiale, epiteliale, neinvazive (carcinom urotelial Ta, Tis, T1).
II. Criterii pentru includerea unui pacient în tratament
1. Criterii de includere:– Pacienți cu carcinom urotelial al vezicii urinare non-invaziv confirmat histopatologic, după rezecția trans-uretrală a unei formațiuni tumorale vezicale în stadii incipiente
● tratamentul curativ al carcinomului in situ;
● tratamentul profilactic al recidivei
( ) carcinomului urotelial limitat la mucoasă - Ta G1-G2 în caz de tumoră multifocală și/sau recidivantă; Ta G3;
( ) carcinomului urotelial invaziv în lamina propria, dar nu în musculatura vezicii urinare (T1);
( ) carcinomului în situ.
2. Criterii de excludere:– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.– Prezenta sindromului infecțios urinar– Hematurie macroscopică prezentă.– Infecție activă BK (tuberculoză activă, diagnosticată)
III. Tratament
Forma prezentare: pulbere și solvent pentru suspensie intravezicală
Doza și mod de administrare
O doză de VACCIN BCG, corespunzătoare unei doze utilizate pentru 1 infuzie (instilație) endovezicală, corespunde conținutului unei fiole sau unui flacon (100 mg) reconstituit în 1 ml soluție izotonică de clorură de sodiu.
Administrarea în vezică trebuie efectuată nu mai devreme de 14 zile după prelevarea unui eșantion pentru biopsie din tumora sau membrana mucoasă a vezicii urinare sau după rezecția transuretrală a tumorii vezicii urinare (RUT).
Tratament adjuvant
Tratamentul cu BCG trebuie inițiat la aproximativ 2 - 3 săptămâni după rezecția transuretrală (RTU) sau biopsia vezicală și fără cateterizare traumatică; se va repeta la intervale săptămânale timp de 6 săptămâni. Cel puțin în cazul tumorilor cu risc mare, această terapie trebuie urmată de tratamentul de întreținere.
Tratament de întreținere
Pe baza studiilor clinice, terapia de întreținere după inițiere este foarte recomandată. Schema de întreținere recomandată constă din 3 instilații intravezicale săptămânale administrate timp de cel puțin 1 an și până la 3 ani în lunile 3, 6, 12, 18, 24, 30 și 36. În această schemă se administrează până la 27 instilații de-a lungul unei perioade de trei ani. Deși tratamentul de întreținere reduce recurența și ar putea reduce progresia, este posibil ca reacțiile adverse și disconfortul tratamentului să surclaseze beneficiile pentru unii pacienți. Astfel, evaluarea raportului beneficiu/risc și luarea în considerare a preferințelor pacientului sunt importante înainte de începerea sau continuarea tratamentului de întreținere. Necesitatea terapiei de întreținere trebuie să fie evaluată ulterior o dată la fiecare 6 luni după primul an de tratament în funcție de clasificarea tumorală și de răspunsul clinic.
Pacienților tratați cu BCG trebuie să li se dea prospectul și cardul de alertă pentru pacient.
IV. Contraindicații:– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.– BCG nu trebuie utilizat la pacienții imunosupresați sau la cei cu deficiențe imunitare congenitale sau dobândite datorate unei afecțiuni concomitente (de exemplu serologie HIV pozitivă, leucemie, limfom), terapiei anticanceroase (de exemplu citostatice, radioterapie) sau terapiei imunosupresoare (de exemplu corticosteroizi).– BCG nu trebuie administrat persoanelor cu tuberculoză activă. Riscul de tuberculoză activă trebuie exclus prin anamneza adecvată și, dacă este indicat, prin teste diagnostice conform liniilor directoare locale.– Antecedente de radioterapie a vezicii urinare.– Tratamentul cu BCG este contraindicat la femeile care alăptează.– BCG nu trebuie instilat înainte de 15 - 21 zile după o RTU, o biopsie vezicală sau o cateterizare traumatică.– Perforație vezicală care ar putea avea drept rezultat un risc crescut de infecții sistemice severe.– Infecție acută a tractului urinar.
Leucocituria izolată asimptomatică și bacteriuria asimptomatică nu sunt contraindicații pentru terapia intravezicală cu BCG, iar tratamentul profilactic cu antibiotice nu este necesar.
V. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Produsul nu poate fi utilizat intravenos, subcutanat sau intramuscular.
În timpul tratamentului cu BCG, administrarea de antibiotice cu posibil efect bactericid asupra bacililor, derivaților acidului acetilsalicilic (aspirina) și unele medicamente antitrombotice trebuie limitată.
După administrare, trebuie crescută cantitatea de lichide consumată în decurs de 24 de ore de la prima urinare.
Posibilitatea infecțiilor sistemice severe cu BCG și a necesității tratamentului tuberculostatic trebuie să fie luată în considerare înainte de instituirea terapiei cu BCG, în special la pacienții vârstnici și la pacienții cu insuficiență hepatică. Infecții/reacții sistemice severe cu BCG au fost raportate la mai puțin de 5 %. Dacă se suspectează o infecție sistemică, trebuie să fie consultat un medic specialist în boli infecțioase. Infecția cu BCG poate duce la deces.
Spre deosebire de infecțiile sistemice, sindromul Reiter se prezintă sub forma unei reacții în principal imunomediate, care nu este neapărat cauzată de BCG diseminat, ci ar putea fi declanșată și de BCG localizat în tractul urinar.
Febră sau hematurie masivă - tratamentul trebuie amânat până la remisia febrei sau a hematuriei masive.
Capacitate vezicală mică - riscul de contracție a vezicii urinare poate crește la pacienții cu capacitate vezicală mică.
HLA-B27 - pacienții cu HLA-B27 pozitiv pot avea risc crescut de apariție a artritei reacționale sau a sindromului Reiter.
Exacerbarea infecției cu BCG latente (inclusiv diagnostic tardiv)
Au existat raportări de cazuri unice în care bacteriile BCG au persistat în organism mai mulți ani. Aceste infecții cu BCG latente s-ar putea exacerba după mai mulți ani de la infecția inițială, prezentându-se în special sub forma pneumonitei granulomatoase, a abceselor, a anevrismelor infectate și a infecțiilor de la nivelul implanturilor, al grefelor sau al țesuturilor înconjurătoare. Pacientul trebuie să fie informat cu privire la posibilitatea exacerbării tardive a infecțiilor cu BCG latente și trebuie să fie educat cu privire la acțiunile care se impun dacă apar simptome cum sunt febra și scăderea în greutate cu cauză necunoscută. Dacă se suspectează exacerbarea unei infecții cu BCG latente, trebuie să fie consultat un medic specialist în boli infecțioase.
Pacienți vârstnici
Administrarea BCG la pacienții vârstnici nu este contraindicată. Totuși, riscul unei infecții/reacții sistemice la BCG trebuie să fie luat în considerare înainte de efectuarea primei administrări. Pacienții vârstnici pot suferi de insuficiență renală sau hepatică care ar putea influența tratamentul cu medicamente tuberculostatice în cazul unei infecții/reacții la BCG sistemice severe. De asemenea, se recomandă prudență deosebită în cazul pacienților vârstnici cu stare generală redusă.
Sarcină
BCG nu se recomandă în timpul sarcinii.
Pacienți care au contact cu persoane imunodeprimate - pacienții tratați cu BCG trebuie să ia măsuri de igienă adecvate dacă intră în contact cu persoane imunodeprimate. M. bovis este mai puțin patogenică decât M. tuberculosis și încă nu s-a raportat transmiterea de la o persoană la alta, însă nu poate fi exclusă, în special la pacienții imunodeprimați.
Transmitere sexuală
Până în prezent, nu a fost raportată transmiterea pe cale sexuală a BCG, dar se recomandă abstinența sexuală timp de 48 de ore după administrarea produsului și utilizarea prezervativelor timp de cel puțin 1 săptămână după administrare.
Reacții adverse/infecții sistemice severe
Este dificil de făcut deosebirea dintre o infecție cu BCG și o reacție imună la BCG, deoarece simptomele sunt foarte similare la început. Spre deosebire de aceasta, o reacție la BCG sistemică tranzitorie este o reacție adversă foarte frecventă care trebuie să fie diferențiată. Semnele și simptomele clinice ale unei infecții/reacții la BCG în stadiu incipient sunt febră > 39,5 °C timp de cel puțin 12 ore, febră > 38,5 °C timp de cel puțin 48 ore și înrăutățirea stării generale. Semnele tipice ale unei infecții sunt apariția următoarelor: pneumonie miliară, hepatită granulomatoasă, valori anormale ale testelor funcționale hepatice (în special creșterea valorilor fosfatazei alcaline), disfuncții organice (altele decât ale tractului genito-urinar) cu inflamație granulomatoasă la biopsie, în timp. Dacă se suspectează o infecție sistemică, trebuie să fie consultat un medic specialist în boli infecțioase. Infecția cu BCG poate duce la deces. Deși simptomele unei infecții sistemice cu BCG nu sunt diferite de tuberculoză, nu este necesară izolarea pacientului, deoarece M. bovis este mai puțin patogenică la om decât M. tuberculosis.
În cazul exacerbării unei infecții latente, pacienții se prezintă de obicei cu simptome de febră și scădere ponderală cu cauză necunoscută. Mai multe raportări de caz arată că diagnosticul este dificil de stabilit, deoarece simptomele variază și medicii nu suspectează o legătură cauzală cu infecția cu BCG. Diagnosticul corect și precoce și, în consecință, tratamentul corespunzător este important pentru rezultat, în special la pacienții vârstnici sau debili, pentru evitarea deceselor.
REȚINEȚI CĂ ESTE DISPONIBIL UN CARD DE ALERTĂ PENTRU PACIENT, CARE SE CONCENTREAZĂ PE ACEST SUBIECT, CARE TREBUIE SĂ FIE ÎNMÂNAT PACIENTULUI.
Dacă se suspectează o exacerbare a infecției cu BCG latente trebuie să fie consultat un medic specialist în boli infecțioase.
VI. Monitorizarea tratamentului/criterii de evaluare a eficacității terapeutice
Înainte de începerea tratamentului, testul intradermic al tuberculinei (testul de sensibilitate la tuberculină, testul PPD) trebuie administrat pacientului, pentru a evalua gradul de reactivitate imună a pacientului. Când reacția cutanată este severă sau când diametrul acesteia depășește 1 cm (reacția care depășește 6 mm în diametru este considerată pozitivă), trebuie să se renunțe la imunoterapia planificată. După finalizarea unui tratament de 6 săptămâni, testul intradermic al tuberculinei trebuie repetat, pentru a evalua impactul tratamentului asupra reactivității imune generale a pacientului. La unii pacienți, această reactivitate crește considerabil.
VII. Criterii pentru întreruperea tratamentului:– Simptome de iritație vezicală care durează ≥ 48 ore– Alte reacții adverse ale aparatului uro-genital: prostatită granulomatoasă simptomatică, epididimită și orhită, obstrucție uretrală și abces renal– Erupții cutanate, artralgii sau artrite sau sindrom Reiter– Reacție sistemică la BCG fără semne de șoc septic– Reacție sistemică la BCG cu semne de șoc septic– În cazul tratamentului tuberculostatic, tratamentul cu BCG trebuie întrerupt definitiv
VIII. Prescriptori
Medici din specialitatea oncologie medicală.
(la 30-05-2025, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 337, cod (L03AX03): DCI VACCIN BCG a fost modificat de Punctul 8. din ANEXA din 27 mai 2025, aprobată prin ORDINUL nr. 1.612/712/2025, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 508 din 30 mai 2025 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 338 cod (L04AC07): DCI TOCILIZUMABUM (concentrația 162 mg)
(la 30-04-2026, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 338 a fost abrogat de Punctul 16 din ANEXA din 21 aprilie 2026, aprobată prin ORDINUL nr. 1.076/789/2026, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 358 din 30 aprilie 2026 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 339 cod (L04AC08): DCI CANAKINUMABUM
I. Indicația terapeutică
Sindroame febrile periodice
Canakinumabum este indicat pentru tratamentul sindroamelor febrile autoinflamatorii periodice, la adulți, adolescenți și copii cu vârsta de 2 ani și peste această vârstă
● Sindroame periodice asociate cu criopirină
Canakinumabum este indicat pentru tratamentul sindroamelor periodice asociate cu criopirină (CAPS), incluzând:– Sindromul Muckle-Wells (MWS)– Boala inflamatorie multisistemică cu debut neonatal (NOMID)/sindromul infantil neurologic, cutanat și articular cronic (CINCA)– Forme severe ale sindromului familial autoimun inflamator la rece (FCAS)/sindromului familial al urticariei la rece (FCU), care se manifestă prin alte semne și simptome, în afară de urticaria indusă de frig.
● Sindromului periodic asociat cu receptorul factorului de necroză tumorală (TRAPS)
● Sindromului hiperimunoglobulinemiei D (HIDS)/deficitului de mevalonat kinază (MKD)
● Febrei familiale mediteraneane (FMF)
II. Criterii de includere a unui pacient în tratament
1. Criterii de includere– Diagnostic confirmat de sindroame febrile autoinflamatorii periodice (la adulți, adolescenți și copii cu vârsta de 2 ani și peste această vârstă): sindroame periodice asociate cu criopirină (CAPS), sindrom periodic asociat cu receptorul factorului de necroză tumorală (TRAPS), sindromul hiperimunoglobulinemiei D (HIDS)/deficitului de mevalonat kinază (MKD), febră familială mediteraneană (FMF)– Forme active de boală (definite prin prezența manifestărilor clinice, valori crescute ale CRP și/sau a Amiloidul seric A).
Medicul curant va urmări următoarele elemente:– Clinice: episoade recurente de febră, erupție asemănătoare urticariei sau de alte tipuri, conjunctivită, artralgii, mialgii, limfadenopatii, dureri abdominale, cefalee, serozite, etc;– Modificări ale investigațiilor de laborator: leucocitoză marcată cu neutrofilie și trombocitoză, anemie, creșterea reactanților de fază acută.– Se mai pot folosi pentru evaluarea afectării SNC în NOMID/CINCA inclusiv puncții lombare (pentru a identifica leucocitoza cu neutrofilia, creșteri ale nivelului de proteine, creșterea presiunii intracraniene), IRM cerebral (pentru depistarea cazurilor de meningită aseptică, pentru identificarea captării la nivelul cohleei, incriminată ca fiind originea inflamatorie a pierderii auzului în MWS și NOMID).
2. Criterii de excludere:– Reacții de hipersensibilitate severă sau intoleranta la Canakinumab– Lipsa/retragerea consimțământului pacientului față de tratament– Pierderea calității de asigurat– Lipsa răspunsului la tratament
III. Tratament: doză/mod de administrare/perioada de tratament/ajustare doze
Doze
Adulți, adolescenți și copii cu vârsta de 2 ani și peste - doza inițială recomandată de canakinumab pentru pacienții cu CAPS este
Adulți, adolescenți și copii ≥ 4 ani:– 150 mg pentru pacienții cu greutate corporală > 40 kg– 2 mg/kg pentru pacienții cu greutate corporală ≥ 15 kg și ≤ 40 kg– 4 mg/kg pentru pacienții cu greutate corporală ≥ 7,5 kg și < 15 kg
Copii cu vârsta de 2 până la < 4 ani
4 mg/kg pentru pacienții cu greutate corporală ≥ 7,5 kg
Această doză se administrează la intervale de opt săptămâni, prin injectare subcutanată.
La pacienții cărora li se administrează o doză inițială 150 mg sau 2 mg/kg, dacă nu se obține niciun răspuns clinic satisfăcător (vindecarea erupțiilor cutanate și a altor simptome inflamatorii generalizate) după 7 zile de la începerea tratamentului, poate fi luată în considerare administrarea unei a doua doze de canakinumab de 150 mg sau 2 mg/kgc. Dacă ulterior se obține un răspuns complet la tratament, trebuie menținută schema terapeutică intensivă cu doze de 300 mg sau 4 mg/kgc administrate la intervale de 8 săptămâni. Dacă nu a fost obținut un răspuns satisfăcător după 7 zile de la administrarea acestei doze crescute, poate fi avută în vedere o a treia doză de canakinumab de 300 mg sau 4 mg/kgc. Dacă ulterior se obține un răspuns complet la tratament, trebuie avută în vedere menținerea schemei de tratament cu doze crescute de 600 mg sau 8 mg/kgc la intervale de 8 săptămâni în funcție de evaluarea clinică individuală.
La pacienții cu o doză inițială de 4 mg/kg, dacă nu s-a obținut un răspuns satisfăcător după 7 zile de la începerea tratamentului, poate fi avută în vedere o a doua doză de canakinumab 4 mg/kgc. Dacă ulterior se obține un răspuns complet la tratament, trebuie avută în vedere menținerea schemei de tratament cu doze crescute de 8 mg/kgc la intervale de 8 săptămâni în funcție de evaluarea clinică individuală.
Adulți, adolescenți și copii cu vârsta de 2 ani și peste - doza inițială recomandată de canakinumab pentru pacienții cu TRAPS, HIDS/MKD și FMF este:– 150 mg pentru pacienții cu greutate corporală > 40 kg– 2 mg/kg pentru pacienții cu greutate corporală ≥ 7,5 kg și ≤ 40 kg
Această doză se administrează la interval de patru săptămâni, ca doză unică, prin injectare subcutanată. Dacă nu a fost obținut un răspuns clinic satisfăcător la 7 zile de la începerea tratamentului, poate fi avută în vedere administrarea unei a doua doze de canakinumab de 150 mg sau 2 mg/kg. Dacă ulterior se obține un răspuns complet la tratament, trebuie menținută schema de tratament cu doze crescute de 300 mg (sau 4 mg/kg pentru pacienții cu greutate corporală ≤ 40 kg), administrate la interval de 4 săptămâni.
Pentru tratamentul febrei familiale mediteraneene (FMF) canakinumab trebuie administrat în asociere cu colchicina, dacă este cazul.
Mod de administrare: - subcutanată.
Locurile adecvate pentru injectare sunt următoarele: în partea superioară a coapsei, abdomen, în partea superioară a brațului sau fese. Se recomandă să se selecteze un alt loc de injectare, de fiecare dată când se administrează o injecție, pentru a evita apariția durerii. Trebuie evitate zonele cu leziuni cutanate și zonele cu echimoze sau acoperite de erupții cutanate tranzitorii. Trebuie evitată injectarea în țesut cicatrizat, deoarece aceasta poate duce la o expunere insuficientă la canakinumab.
IV. Contraindicații/precauții
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.
Infecții: - canakinumab este asociat cu o incidență crescută a infecțiilor grave. Ca urmare, pacienții trebuie monitorizați atent, pentru detectarea semnelor și simptomelor infecțiilor în timpul și după tratamentul cu canakinumab. Medicii trebuie să fie precauți în cazul administrării canakinumab la pacienți cu infecții, antecedente de infecții recurente sau cu boli preexistente care îi pot predispune la infecții.
Tratamentul cu canakinumab nu trebuie inițiat sau continuat la pacienții cu infecții severe, care necesită intervenție medicală. În cazul apariției unei infecții severe în timpul terapiei cu canakinuma, tratamentul se întrerupe temporar, până la vindecarea infecției.
Screening pentru tuberculoză
La aproximativ 12% dintre pacienți cu CAPS la care s-a efectuat testul cutanat PPD (derivat proteic purificat) în cadrul studiilor clinice, testarea ulterioară a dus la un rezultat pozitiv în timpul tratamentului cu canakinumab, fără a exista dovezi clinice de infecție latentă sau activă cu tuberculoză. Nu se cunoaște dacă administrarea inhibitorilor interleukinei-1 (IL-1), cum este canakinumab, crește riscul de reactivare a tuberculozei. Înainte de începerea tratamentului, toți pacienții trebuie evaluați pentru depistarea semnelor și simptomelor de infecție activă și latentă cu tuberculoză. Mai ales la pacienții adulți, această evaluare trebuie să includă o anamneză detaliată. Trebuie efectuate teste de screening adecvate (de exemplu, test cutanat la tuberculină, test de eliberare de interferon gamma sau radiografie toracică) la toți pacienții (pot fi aplicabile recomandările locale). Pacienții trebuie monitorizați strict pentru depistarea semnelor și simptomelor de tuberculoză în timpul tratamentului cu canakinumab și după oprirea acestuia. Toți pacienții trebuie instruiți să solicite asistență medicală dacă apar semnele sau simptomele de tuberculoză (de exemplu, tuse persistentă, pierdere în greutate, subfebrilitate) în timpul tratamentului cu canakinumab. În cazul conversiei de la un rezultat negativ la unul pozitiv al testului PPD, mai ales la pacienții cu risc mare, trebuie luate în considerare testele alternative de screening pentru infecția cu tuberculoză.
Neutropenie și leucopenie
Frecvent s-au observat apariția neutropeniei (număr absolut de neutrofile [NAN] < 1,5 x 10^9/l) și a leucopeniei la administrarea de medicamente care inhibă IL-1, inclusiv canakinumab. Tratamentul cu canakinumab nu trebuie inițiat la pacienții cu neutropenie sau leucopenie. Se recomandă ca numărul de leucocite (WBC), inclusiv numărul de neutrofile, să fie evaluat înainte de inițierea tratamentului și, ulterior, la intervale de 1 până la 2 luni. În cazul terapiei cronice sau repetate, se recomandă evaluarea periodică a numărului de leucocite în timpul tratamentului. Dacă la un pacient apare neutropenie sau leucopenie, numărul de leucocite trebuie strict monitorizat și trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului.
Neoplazii
Au fost raportate neoplazii la pacienții tratați cu canakinumab. Nu se cunoaște riscul dezvoltării de neoplazii în timpul terapiei cu anti-interleukină (IL)-1.
Reacții de hipersensibilitate
Au fost raportate reacții de hipersensibilitate la terapia cu canakinumab. Majoritatea acestor evenimente a fost de intensitate ușoară. În timpul dezvoltării clinice a canakinumab nu au fost raportate reacții anafilactoide sau anafilactice, care pot fi atribuite tratamentului cu canakinumab, la peste 2600 pacienți. Totuși, riscul de apariție a reacțiilor de hipersensibilitate severe, care nu este neobișnuit în cazul administrării injectabile de proteine, nu poate fi exclus.
Funcție hepatică
În cadrul studiilor clinice au fost raportate cazuri tranzitorii și asimptomatice de creștere a valorilor serice ale transaminazelor sau ale bilirubinemiei.
Vaccinări
Nu există date disponibile privind riscul transmisiei secundare a infecției prin vaccinuri vii (atenuate) la pacienți cărora li se administrează canakinumab. Ca urmare, vaccinurile vii nu trebuie administrate concomitent cu canakinumab, cu excepția cazului în care beneficiile depășesc clar riscurile.
Înainte de inițierea terapiei cu canakinumab, se recomandă ca pacienților adulți, copii și adolescenți să li se administreze toate vaccinurile, după caz, incluzând vaccinul pneumococic și vaccinul antigripal inactivat.
Reacții adverse
Cele mai frecvente reacții adverse la medicament au fost infecțiile, predominant la nivelul căilor respiratorii superioare. Nu s-a observat niciun impact asupra tipului sau frecvenței reacțiilor adverse la medicament la administrarea tratamentului pe termen lung.
În timpul studiilor clinice cu canakinumab la pacienții cu CAPS, valorile medii ale hemoglobinei au crescut, iar numărul de leucocite, neutrofile și trombocite a scăzut.
La pacienții cu CAPS au fost observate rar creșteri ale valorilor serice ale transaminazelor.
La pacienții cu CAPS tratați cu canakinumab, au fost observate creșteri asimptomatice și ușoare ale bilirubinemiei, fără creșteri concomitente ale valorilor serice ale transaminazelor.
În cadrul studiilor deschise, pe termen lung, cu creștere a dozei, reacții ca infecțiile (gastroenterită, infecții ale căilor respiratorii superioare), vărsături și amețeli au fost mai frecvent raportate în cadrului grupului în care s-au administrat doze de 600 mg sau 8 mg/kgc decât în alte grupuri.
La pacienții cu TRAPS, HIDS/MKD și FMF au fost raportate scăderi ≥ grad 2 ale numărului de neutrofile au apărut la 6,5% dintre pacienți (frecvente) și scăderi de grad 1 au apărut la 9,5% dintre pacienți, scăderile au fost, în general, tranzitorii și infecția asociată cu neutropenie nu a fost identificată ca reacție adversă.
La pacienții cu TRAPS, HIDS/MKD și FMF au fost raportate scăderi ale numărului de plachete (≥ grad 2) au apărut la 0,6% dintre pacienți, hemoragia nu a fost identificată ca reacție adversă. Scăderea ușoară și trecătoare de grad 1 a numărului de plachete a avut loc la 15,9% dintre pacienți, fără evenimente adverse asociate de tip hemoragie.
V. Monitorizarea tratamentului / criterii de evaluare a eficacității terapeutice:– pacienții tratați cu Canakinumab (Ilaris) trebuie monitorizați în scopul evaluării răspunsului terapeutic și a eventualelor efecte adverse care pot să apară în cursul tratamentului.– Monitorizarea eficacității tratamentului se face prin evaluarea globală a medicului, monitorizarea valorilor proteinei C reactive, ale amiloidului seric A.
VI. Criterii pentru întreruperea tratamentului– Reacții adverse severe care impun întreruperea tratamentului– Administrarea în continuare a tratamentului cu canakinumab la pacienții care nu prezintă o îmbunătățire clinică trebuie reevaluată de medicul curant.
VII. Prescriptori: inițierea și continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea reumatologie, pediatrie, medicina internă.
(la 28-09-2023, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 339 a fost modificat de Punctul 10 din ANEXA la ORDINUL nr. 3.241 din 20 septembrie 2023, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 873 din 28 septembrie 2023 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 340 cod (M09AX09): DCI ONASEMNOGEN ABEPARVOVEC
I. DEFINIȚIA AFECȚIUNII
Atrofia musculară spinală (AMS) reprezintă o boală genetică rară, cu transmitere autozomal recesivă, având o incidență de aproximativ 1 la 7-10.000 de nou-născuți.
Boala este determinată de deleția homozigotă (sau deleția heterozigotă asociată cu mutație punctiformă) a genei SMN1 din cromozomul 5q, genă ce codifică proteina SMN (survival motor neuron), având ca urmare deficitul proteinei SMN (proteină responsabilă pentru supraviețuirea neuronilor motori). O a doua genă, SMN2, situată în apropierea SMN1, este responsabilă pentru o mică parte din producția de proteină SMN. Deficitul de proteină SMN_determină degenerarea neuronilor motori din măduva spinării și trunchiul cerebral și atrofie musculară secundară.
Deficitul de proteină SMN la persoanele cu atrofie musculară spinală poate fi parțial compensat de gena SMN2. Cu cât numărul de copii ale genei SMN2 este mai mic, cu atât afecțiunea are o evoluție mai gravă. Persoanele cu 1 - 3 copii SMN2 au fenotipurile cele mai severe de boală.
AMS este o boală severă și progresivă, având risc crescut de complicații și deces prin afectarea respirației și deglutiției.
II. INDICAȚII TERAPEUTICE
Tratamentul cu ONASEMNOGEN ABEPARVOVEC este indicat pentru:– pacienți cu atrofie musculară spinală (amiotrofie spinală, AMS) asociată cu mutație bialelică la nivelul genei SMN1 din cromozomul 5q și diagnostic clinic de AMS de tipul 1
sau
– pacienți cu AMS asociată cu mutație bialelică la nivelul genei SMN1 din cromozomul 5q și maximum 3 copii ale genei SMN2.
III. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL SPECIFIC
Decizia de tratament trebuie să fie bazată pe evaluarea individualizată a pacientului cu privire la beneficiile terapiei în raport cu riscurile potențiale, realizată într-un centru acreditat pentru diagnosticarea, tratarea și monitorizarea bolilor neuromusculare, de către un medic neurolog pediatru cu experiență în tratarea pacienților cu AMS. Evaluarea inițială se realizează în condiții de stare stabilă a pacientului, fără afecțiuni intercurente, pentru a reflecta corect situația funcției motorii și respiratorii.
A. Obiectivele tratamentului
1. Pacienții cu diagnostic clinic de AMS tip 1, asociat cu mutație bialelică la nivelul genei SMN1 din cromozomul 5q - îmbunătățirea și/sau menținerea funcției motorii, ameliorarea funcției respiratorii (evitarea ventilației asistate permanente sau prelungirea timpului până la necesitatea ventilației asistate permanente) și creșterea duratei de supraviețuire și a calității vieții copilului.
2. Pacienții cu AMS asociată cu mutație bialelică la nivelul genei SMN1 din cromozomul 5q și maximum 3 copii ale genei SMN2 - realizarea/îmbunătățirea achizițiilor motorii (susținerea capului, poziția șezândă fără sprijin și mers independent), evitarea suportului respirator permanent sau prelungirea timpului până la ventilație asistată permanentă și creșterea duratei de supraviețuire și a calității vieții copilului.
B. Criterii de includere (îndeplinite cumulativ)
1. Diagnostic clinic de AMS tip 1, asociat cu mutație bialelică la nivelul genei SMN1 din cromozomul 5q
sau
Pacienți simptomatici sau asimptomatici cu AMS asociată cu mutație bialelică la nivelul genei SMN1 din cromozomul 5q și maximum 3 copii ale genei SMN2.
2. Greutatea corporală a pacientului în momentul administrării între 3 kg și 13,5 Kg și vârsta < 2 ani (< 24 luni).
3. Titru al anticorpilor anti virus adeno-asociat serotip 9 (AAV9) <1:50 (efectuat cu cel mult 30 de zile înainte de administrare).
4. Minimum 12 puncte pe scala CHOP-INTEND în momentul administrării medicației.
5. Efectuarea vaccinării în conformitate cu schema obligatorie a Ministerului Sănătății în momentul administrării medicației.
6. Pacienții eligibili trebuie să se încadreze într-una dintre următoarele categorii (și să îndeplinească obligatoriu și celelalte criterii de includere)
a. Pacienți netratați anterior pentru aceleași indicații.
b. Pacienți care au beneficiat de alte tratamente pentru AMS, pe care medicul curant a decis să le întrerupă din motive medicale (de ex.: răspuns terapeutic nesatisfăcător, conform criteriilor stabilite în protocoalele terapeutice aferente, reacții adverse, condiții anatomice dificile).
Argumentele documentate de către medicul curant vor fi verificate și aprobate de către Comisia de experți de la nivelul Casei Naționale de Asigurări de Sănătate de aprobare tratamente.
7. Consimțământ informat al aparținătorului/tutorelui legal cu privire la administrarea terapiei și complianța la programul administrare și mai ales de monitorizare pre și post-tratament. Până la apariția consensurilor internaționale care să susțină necesitatea administrării unui alt tratament în paralel, pacienții tratați cu onasemnogen abeparvovec prin programul național nu vor putea continua cu alte tratamente aprobate pentru aceeași indicație în cadrul programelor naționale de tratament.
C. Evaluări clinice și paraclinice obligatorii înainte de inițierea terapiei (cele opționale se vor efectua în funcție de situația clinică)
1. Test genetic care atestă mutația bialelică a genei SMN1 și determinarea numărului de copii ale genei SMN2.
2. Anamneza detaliată cu precizarea tratamentelor și vaccinurilor efectuate în ultimele 3 luni.
3. Examenul clinic general, inclusiv neurologic.
4. Evaluarea etapelor de dezvoltare motorie folosind scala Organizației Mondiale a Sănătății (OMS).
5. Determinarea greutății corporale a copilului în raport cu vârsta, utilizând curbele de creștere ale OMS.
6. Evaluare pe scala CHOP-INTEND.
7. Determinarea titrului de anticorpi anti AAV9 (rezultat valabil 30 zile).
8. Evaluarea funcției hepatice: TGO, TGP, GGT, bilirubină totală și directă.
9. Teste inflamatorii obligatorii: fibrinogen, VSH, proteina C reactiva, C3, C4. Opțional, dacă medicul curant consideră a fi necesare, pentru excluderea unor infecții active: test rapid antigen SARS-CoV-2, test HIV, Ig M CMV, Ag HBs etc.
10. Evaluarea funcției renale: uree, creatinină, examen sumar urină.
11. Hemoleucogramă completă incluzând valoarea hemoglobinei și a nr. de trombocite, frotiu de sânge periferic.
12. Coagulograma.
13. Concentrația de troponină-I.
14. Opțional: orice alte examene de specialitate, pe care medicul curant le consideră necesare (de exemplu: neonatologie, pediatrie, gastroenterologie, endocrinologie, pneumologie, cardiologie, inclusiv ECG).
D. Criterii de excludere (oricare)
1. Greutate corporală mai mică de 3 kg sau peste 13,5 kg sau vârsta ≥ 2 ani (≥ 24 luni).
2. Titru anticorpi anti AAV9 > 1:50*).
*) În cazul în care titrul de Ac anti AAV9 > 1:50, se repetă testul după două săptămâni.
3. Suport ventilator permanent sau necesitatea ventilației non-invazive pentru mai mult de 16 ore zilnic, în perioada de 14 zile înainte de administrare.
4. Infecții active.
5. Alte afecțiuni care, în opinia medicului curant sau a echipei terapeutice, contraindică administrarea terapiei.
6. Teste de laborator modificate, cu relevanță clinică (TGO, TGP > 2x limita superioară normală (LSN); bilirubina >2.0 mg/dl; creatinina >1.0 mg/dl; hemoglobina <8g/dl sau >18 g/dl; Leucocite >20.000/mmc; trombocite < 50.000/mmc).
7. Hipersensibilitate la substanța activă sau excipienți, alergie sau hipersensibilitate la Prednison.
IV. TRATAMENT
A. Doze
Tratamentul constă în perfuzie intravenoasă în doză unică.
Pacienților li se va administra o doză nominală de 1,1 x 10^14 vg/kg onasemnogen abeparvovec. Volumul total este stabilit în funcție de greutatea corporală a pacientului.
În tabelul de mai jos (tabelul 1) este prezentată doza recomandată pentru pacienții cu greutate corporală cuprinsă între 3 și 13,5 kg.
Tabelul 1- Doza recomandată în funcție de greutate
Intervalul de greutate a pacientului (kg)
Doza (vg)
Volumul total al dozei *a) (ml)
3,0
3,3 x 10^14
16,5
3,1-3,5
3,9 x 10^14
19,3
3,6-4,0
4,4 x 10^14
22,0
4,1-4,5
5,0 x 10^14
24,8
4,6-5,0
5,5 x 10^14
27,5
5,1-5,5
6,1 x 10^14
30,3
5,6-6,0
6,6 x 10^14
33,0
6,1-6,5
7,2 x 10^14
35,8
6,6-7,0
7,7 x 10^14
38,5
7,1-7,5
8,3 x 10^14
41,3
7,6-8,0
8,8 x 10^14
44,0
8,1-8,5
9,4 x 10^14
46,8
8,6 - 9,0
9,9 x 10^14
49,5
9,1 - 9,5
1,05 x 10^15
52,3
9,6 - 10,0
1,10 x 10^15
55,0
10,1 - 10,5
1,16 x 10^15
57,8
10,6 - 11,0
1,21 x 10^15
60,5
11,1 - 11,5
1,27 x 10^15
63,3
11,6 - 12,0
1,32 x 10^15
66,0
12,1 - 12,5
1,38 x 10^15
68,8
12,6 - 13,0
1,43 x 10^15
71,5
13,1 - 13,5
1,49 x 10^15
74,3
*a) NOTĂ: Numărul de flacoane dintr-o trusă și numărul de truse necesare depind de greutate. Volumul dozei este calculat folosind limita superioară a intervalului de greutate a pacientului.
B. Mod de administrare
Pacienții care îndeplinesc criteriile de administrare a onasemnogen abeparvovec cu întreruperea tratamentului anterior din motive medicale vor primi tratamentul onasemnogen abeparvovec la > 12 săptămâni de la ultima injectare cu nusinersen sau >2 zile de la administrarea risdiplam.
Onasemnogen abeparvovec este administrat în doză unică prin perfuzie intravenoasă. Trebuie să fie administrat prin injectomat/prin perfuzie intravenoasă unică cu durata de aproximativ 60 de minute. Nu trebuie să fie administrat prin administrare intravenoasă rapidă sau bolus intravenos.
Se recomandă încă de la început montarea unui cateter secundar ("de rezervă"), care să poată fi folosit imediat, în caz de obstrucție a primului cateter.
După finalizarea perfuziei, linia trebuie să fie spălata cu soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%).
Măsuri de precauție care trebuie să fie luate înainte de manipularea sau administrarea medicamentului
Medicamentul se transportă congelat (≤ -60 °C). În momentul recepției în centrul de tratament se păstrează la frigider (între 2 °C și 8 °C), în ambalajul original. Data recepționării trebuie să fie înscrisă pe ambalajul original înainte ca medicamentul să fie pus la păstrare în frigider. Odată decongelat (în aproximativ 12 ore la frigider sau 4 ore la temperatura camerei pentru un volum de 9 flacoane și 16 ore în frigider respectiv 6 ore la temperatura camerei pentru 14 flacoane), nu trebuie să fie recongelat. Produsul decongelat poate fi păstrat în ambalajul original, în frigider, timp de maximum 14 zile. După extragerea în seringă a volumului necesar pentru doză, acesta trebuie perfuzat în interval de maxim 8 ore. Seringa conținând vectorul se va îndepărta și distruge conform normelor legale în vigoare, dacă medicamentul nu este perfuzat în decurs de 8 ore.
Acest medicament conține un microorganism modificat genetic. Prin urmare, farmaciștii, medicii și asistentele trebuie să ia măsurile adecvate de precauție (să utilizeze mănuși, ochelari de protecție, halat de protecție cu mâneci lungi) când manipulează sau administrează medicamentul.
C. Schema de tratament asociat cu imunomodulatoare
După administrarea de onasemnogen abeparvovec apare un răspuns imun la capsida AAV9. Acesta poate determina creșterea valorilor transaminazelor serice, creșterea valorilor troponinei I sau scăderea numărului de trombocite. Pentru a atenua răspunsul imun, se recomandă imunomodularea cu corticosteroizi.
Atunci când este posibil, schema de vaccinare a pacientului trebuie să fie ajustată, pentru a permite administrarea concomitentă a corticosteroizilor înainte și după perfuzia cu onasemnogen abeparvovec. Se recomandă un interval de minimum 2 săptămâni de la vaccinare pentru începerea tratamentului imunosupresor.
Înainte de instituirea schemei de tratament cu imunomodulatoare și înainte de administrarea onasemnogen abeparvovec, trebuie ca pacientul să nu prezinte semne și simptome de boală infecțioasă activă de orice etiologie.
Tratamentul cu imunomodulatoare nu trebuie să fie instituit în cazul în care sunt prezente infecții active, fie acute (de exemplu, infecții respiratorii acute sau hepatită acută), fie cronice necontrolate (de exemplu, hepatită B activă cronică) putând avea drept rezultat evoluții clinice mai severe ale infecției concomitente. Cu 24 de ore înainte de perfuzia cu onasemnogen abeparvovec, se recomandă instituirea unui tratament cu imunomodulatoare, respectând schema de mai jos (vezi Tabelul 2). Abaterile de la aceste recomandări pot fi decise de medicul curant.
Tabelul 2 - schema de administrare a corticoterapiei pentru omnasemnogen abeparvovec
Înainte de perfuzie
Cu 24 de ore înainte de administrarea onasemnogen abeparvovec
Prednison administrat oral 1 mg/kg/zi (sau doză echivalentă dacă se utilizează un alt corticosteroid)
După perfuzie
30 de zile (inclusiv ziua administrării onasemnogen abeparvovec)
Prednison administrat oral 1 mg/kg/zi (sau doză echivalentă dacă se utilizează un alt corticosteroid)
Urmat de
În cazul pacienților cu examen clinic normal, valori normale ale bilirubinei totale și ale căror valori serice ale TGO și TGP sunt ambele sub 2 x limita superioară a valorilor normale (LSN) la sfârșitul perioadei de 30 de zile, dozele pot fi reduse conform cu schema alăturată.
Sau
În cazul pacienților cu valori anormale ale funcției hepatice la sfârșitul perioadei de 30 de zile*): se continuă corticoterapia până când valorile serice ale TGO și TGP sunt sub 2 x LSN, apoi se reduce treptat doza, conform cu schema alăturată.
Doza de corticosteroizi trebuie redusă treptat.
Reducerea treptată a dozei de prednison (sau doză echivalentă dacă se utilizează un alt corticosteroid): de exemplu 2 săptămâni se administrează oral doza de prednison 0,75 mg/kg/zi, 2 săptămâni 0,5 mg/kg/zi și apoi 2 săptămâni doza de prednison 0,25 mg/kg/zi.
Atunci când valorile serice ale bilirubinei totale sunt normale iar valorile serice ale TGO și TGP sunt sub 2 x LSN, doza de corticosteroizi poate fi redusă treptat**).
Reducerea treptată a dozei de prednison (sau doză echivalentă dacă se utilizează un alt corticosteroid): de exemplu 2 săptămâni se administrează oral doza de prednison 0,75 mg/kg/zi, 2 săptămâni 0,5 mg/kg/zi și apoi 2 săptămâni doza de prednison 0,25 mg/kg/zi. Schema de scădere poate fi adaptată de către medicul curant și poate fi mai lentă, la nevoie.
Funcția hepatică trebuie să fie monitorizată timp de cel puțin 3 luni după perfuzia cu onasemnogen abeparvovec astfel: săptămânal, în prima lună, apoi la interval de 2 săptămâni în luna a 2a și a3 a după perfuzia cu onasemnogen abeparvovec, sau până când funcția hepatică este în limite normale (vezi hepatotoxicitate)
*) Trebuie solicitat consultul unui medic gastroenterolog pediatru dacă pacienții nu răspund adecvat la doza echivalentă cu 1 mg/kg/zi prednison cu administrare orală pentru evaluare și conduită terapeutică.
Dacă tratamentul oral cu corticosteroizi nu este tolerat, sau oricând medicul curant consideră că este necesar poate fi avută în vedere utilizarea de corticosteroizi cu administrare intravenoasă, în doze echivalente.
**) Dacă durata tratamentului cu corticosteroizi este prelungită medicul curant trebuie să țină cont de posibilitatea insuficienței suprarenale, fiind recomandată consultarea cu medicul endocrinolog.
V. TRASABILITATE
Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate în foaia de observație a pacientului.
VI. EFECTE ADVERSE ȘI PRECAUȚII
Hepatotoxicitate
● Administrarea vectorului AAV9 poate duce la creșterea valorilor serice ale transaminazelor, care poate fi gravă.
● Înainte de perfuzie, funcția hepatică a tuturor pacienților trebuie să fie evaluată prin examen clinic și analize de laborator (TGO și TGP, GGT și bilirubina directă și totală).
● Pentru a atenua eventualele creșteri ale valorilor serice ale transaminazelor la toți pacienții, înainte și după perfuzia cu onasemnogen abeparvovec, trebuie să se administreze sistemic un corticosteroid conform indicațiilor de mai sus.
● Funcția hepatică trebuie să fie monitorizată timp de cel puțin 3 luni după perfuzie sau oricât este necesar până la normalizarea funcției hepatice.
Valorile TGO/TGP/bilirubinei totale trebuie să fie evaluate săptămânal, timp de 30 de zile, iar apoi la interval de două săptămâni, timp de alte 60 de zile după administrarea onasemnogen abeparvovec, până la sfârșitul perioadei de descreștere treptată a dozei de corticosteroid, sau pe o perioadă mai îndelungată, dacă este necesar. Nu trebuie să fie luată în considerare scăderea dozei de prednison până când valorile TGO/TGP nu sunt mai mici de 2 x LSN.
Trombocitopenie
Conform rezumatului caracteristicilor produsului (RCP), în majoritatea cazurilor valoarea cea mai scăzută a numărului de trombocite a fost atinsă în prima săptămână de după perfuzia cu onasemnogen abeparvovec. Numărul de trombocite trebuie să fie determinat înainte de perfuzia cu onasemnogen abeparvovec și trebuie să fie monitorizat în decursul primelor două săptămâni după perfuzare (la 2-3 zile în primele 2 săptămâni), cel puțin săptămânal în prima lună și la interval de două săptămâni în luna a doua și a treia.
Microangiopatie trombotică
Cazurile de microangiopatie trombotică (MAT) au fost raportate la aproximativ o săptămână după perfuzarea onasemnogen abeparvovec. MAT este o afecțiune acută care pune viața în pericol. Se caracterizează prin trombocitopenie, anemie hemolitică microangiopatică, putând determina și afectare renală acută. Trombocitopenia este o caracteristică-cheie a MAT, prin urmare, numărul de trombocite trebuie monitorizat îndeaproape în primele două săptămâni următoare perfuziei și periodic, ulterior. În cazul trombocitopeniei, trebuie efectuată o evaluare suplimentară, inclusiv teste de diagnostic pentru anemie hemolitică și disfuncție renală. Dacă pacienții prezintă semne clinice (echimoze peteșii, sângerări, oligurie, convulsii) sau rezultate de laborator care să susțină diagnosticul de MAT, trebuie solicitat imediat consultul unui medic specialist hematolog și la nevoie a unui medic specialist nefrolog pentru abordarea terapeutică a MAT. Aparținătorii trebuie informați cu privire la semnele și simptomele MAT și trebuie sfătuiți să solicite asistență medicală de urgență dacă apar astfel de simptome.
Valori crescute ale troponinei-I
Valorile crescute ale troponinei-I constatate la unii pacienți pot indica posibile leziuni ale țesutului miocardic.
Valorile troponinei-I trebuie verificate înainte de perfuzia cu onasemnogen abeparvovec și trebuie să fie monitorizate cel puțin 3 luni după perfuzia cu onasemnogen abeparvovec sau până când valorile revin în intervalul de referință normal. Monitorizarea se face săptămânal în prima lună după administrare, apoi lunar în lunile 2 și 3, sau până când valorile revin la normal. Se va lua în considerare consultul de specialitate al unui cardiolog pediatru, dacă este necesar.
Alte precauții după administrarea tratamentului
S-a constatat eliminarea temporară a onasemnogen abeparvovec, în principal prin urină și materii fecale. Persoanelor care au grijă de pacient și familiei pacientului trebuie să li se ofere următoarele instrucțiuni privind manipularea corectă a produselor de excreție ale pacientului
● Igiena corectă a mâinilor este obligatorie în cazul contactului direct cu produsele de excreție ale pacientului timp de cel puțin 1 lună după tratamentul cu onasemnogen abeparvovec.
● Scutecele de unică folosință pot fi sigilate în pungi de plastic și eliminate la deșeuri menajere.
VII. MONITORIZAREA EFICIENȚEI TRATAMENTULUI
Se face prin
1. Examen neurologic incluzând evaluarea pe scale funcționale adecvate vârstei și stării pacientului la 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21, 24, 30, 36, 42, 48 de luni după administrarea medicației. Ulterior în funcție de evoluție la fiecare 6 luni.
2. Ineficiența tratamentului se consideră când
a. este necesară implementarea ventilației permanente la mai puțin de 48 luni de la administrarea medicamentului definită prin:– Necesitatea ventilației invazive precedată de traheostomă mai mult de 16 ore pe zi continuu minim 14 zile consecutiv (în afara unui episod acut respirator și excluzând ventilația necesară perioperator)– Sau ventilația mecanică permanentă.
b. pierderea achizițiilor motorii în 48 luni de la administrarea tratamentului (după scala OMS).
c. eșecul achizițiilor motorii pentru presimptomatici - copilul nu poate menține stațiunea în șezut minimum 10 secunde după vârsta de 12 luni, cu reconfirmarea testului la 15 luni; copilul nu poate menține ortostațiunea mai mult de 10 secunde după vârsta de 20 luni, cu reconfirmarea testului la 23 luni.
VIII. PRESCRIPTORI
Tratamentul trebuie inițiat numai de către un medic neurolog pediatru cu experiență în gestionarea atrofiei musculare spinale (AMS).
Administrarea tratamentului se va realiza în unități sanitare nominalizate pentru derularea programului național de tratament, în care pot fi asigurate condițiile de asepsie/antisepsie și unde există echipele multidisciplinare necesare și specializate în îngrijirea pacienților cu AMS.
(la 30-05-2025, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 340 cod (M09AX09): DCI ONASEMNOGEN ABEPARVOVEC a fost modificat de Punctul 9. din ANEXA din 27 mai 2025, aprobată prin ORDINUL nr. 1.612/712/2025, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 508 din 30 mai 2025 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 341 cod (L01EE04): DCI SELUMETINIB
I. Indicație
Selumetinib în monoterapie este indicat la copii cu vârsta de peste 3 ani, adolescenți și adulți pentru tratamentul neurofibroamelor plexiforme (NP) inoperabile, simptomatice din neurofibromatoza de tip 1 (NF1).
II. Criterii pentru includerea unui pacient în tratament
1. Criterii de includere:– copii ≥ 3 ani, adolescenți și adulți cu suprafața corporală ≥ 0.55 mp care sunt capabili să înghită întreaga capsulă.*
* Înaintea recomandării medicamentului la copii trebuie efectuat testul de deglutiție.
– Diagnostic de neurofibrom plexiform (NP)** simptomatic sau cu risc de morbiditate importantă*** inoperabil**** din neurofibromatoza de tip 1 (NF1).
** Confirmarea histologică nu este necesară în prezența unei bune caracterizări clinice și radiologice a formațiunii, dar oricând există suspiciunea unei degenerări maligne a neurofibromului plexiform
*** Copiii, adolescenții sau adulții cu cel puțin o morbiditate legată de neurofibromul plexiform (durere, deformare, impotență funcțională) SAU copii/adolescenții sau adulții fără morbiditate semnificativă clinic, însă prezentând neurofibroame cu risc de a dezvolta morbidități - leziunile cervicale și de la nivelul extremității cefalice, care pot compromite căile aeriene, vasele mari de la acest nivel, leziunile paraspinale care pot produce mielopatii, leziunile de plexuri brahiale sau lombare care pot produce compresiuni ale rădăcinilor nervoase și afectare funcțională, leziunile care produc deformări semnificative (leziunile orbitale) sau care pot fi desfigurante, leziunile extremităților care produc hipertrofia membrelor și impotența funcțională, leziuni care pot deveni dureroase.
**** Prezența unui neurofibrom inoperabil este definită ca un NP care nu poate fi complet excizat chirurgical fără risc de morbiditate substanțială.
Notă.
Înaintea inițierii tratamentului:– Pacienții trebuie să nu prezinte boli sistemice severe necontrolate– Pacienții trebuie să aibă funcție cardiacă normală (fracția de ejecție peste limita inferioară acceptată a valorilor normale (LIN)) și să nu fi avut boală cardiacă în antecedente (cu afectarea FEVS sau cu insuficiență cardiacă), iar valorile tensiunii arteriale să fie normale pentru vârstă– Pacienții trebuie să aibă numărul de neutrofile peste 1000/μl, numărul de trombocite peste 100.000/μl și nivelul hemoglobinei peste 9g/dl– Pacienții trebuie să aibă nivelul TGO până în 1,5 x limita superioară a normalului și bilirubina până în 1,5 x limita superioară a normalului, cu excepția persoanelor diagnosticate cu sindrom Gilbert– Pacienții trebuie să aibă o rată de filtrare glomerulară peste 60 ml/min/1,73 mp sau un nivel normal de creatinină conform vârstei (Tabel 1).
Tabel 1 - Nivelul normal al creatininei serice conform vârstei
Vârstă
Nivelul seric maxim al creatininei
(mg/dl)
Sub 5 ani
0,8
5-10 ani
1
10-15 ani
1,2
Peste 15 ani
1,5
– Pacienții de vârstă fertilă sunt sfătuiți să folosească metode contraceptive– Pacientele de sex feminin de vârstă fertilă trebuie să aibă test de sarcină negativ la inițiere și la controalele ulterioare– Pacienții și aparținătorii legali trebuie să semneze consimțământul informat privind administrarea medicamentului, criteriile de includere, excludere și oprire a tratamentului, precum și acceptul de a se prezenta periodic la evaluările standardizate pe parcursul perioadei în care se administrează tratamentul.
2. Criterii de excludere:– Refuzul pacienților și aparținătorilor legali de a semna consimțământul informat privind administrarea medicamentului, criteriile de includere, excludere și oprire a tratamentului, precum și lipsa acceptului de a se prezenta periodic la evaluările standardizate pe parcursul perioadei în care se administrează tratamentul.– Selumetinib nu trebuie administrat pacienților care nu pot sau nu vor să înghită capsula întreagă– Insuficiență cardiacă grad III-IV NYHA– Insuficiență hepatică severă– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați în RCP– Boală sistemică severă sau necontrolată (instabilă sau necompensată respiratorie, cardiacă, hepatică, renală, infecție activa inclusiv hepatita B, C, HIV, diateze hemoragice active sau transplant renal– Vârstă fertilă și nu se folosesc mijloace contraceptive– Sarcină sau alăptare– Tratament radioterapic, chimioterapic, imunologic, biologic sau tratament hormonal direcționat împotriva tumorii– Gliom de nerv optic sau alte neoplazii ce necesita sau urmează deja tratament cu chimioterapie sau radioterapie– Necesitatea efectuării unei intervenții chirurgicale elective pentru neurofibrom plexiform în primele 3 luni de la inițierea tratamentului– Afecțiuni oftalmologice precum detașare a epiteliului pigmentar retinian (RPED), retinopatie seroasă centrală (CSR) în prezent sau în antecedente, sau dacă presiunea intraoculară a venei retiniene (PIO) este în afara limitelor normale pentru copii sau glaucom necontrolat (indiferent de PIO) .– Greață refractară și vărsături, boli gastrointestinale cronice (de exemplu, boală inflamatorie intestinală) sau rezecție intestinală semnificativă care ar afecta negativ absorbția sau biodisponibilitatea medicamentului administrat oral.– Contraindicații de efectuare a imagisticii RMN sau cei care au proteze ortopedice sau dentare ce ar interfera cu evaluarea volumetrică a neurofibromului plexiform prin imagistică RMN
III. Tratament
1. Administrare:– Selumetinib este un preparat sub formă de capsule, în 2 concentrații: capsule de 10 mg și capsule de 25 mg.– Doza recomandată de selumetinib este de 25 mg/mp din aria suprafeței corporale (ASC), administrată oral de două ori pe zi (aproximativ la fiecare 12 ore).– Administrarea la adulți, copii și adolescenți este individualizată în funcție de ASC (mg/mp) și doza este rotunjită la doza cea mai apropiată, de 5 mg sau 10 mg, care se poate obține (până la doza maximă de 50 mg administrată o dată). Capsulele de selumetinib de concentrații diferite pot fi combinate pentru a obține doza necesară (Tabelul 2).
Tabelul 2 - Doza recomandată în funcție de suprafața corporală*
0,55 - 0,69 mp
20 mg dimineața și 10 mg seara
0,70 - 0,89 mp
20 mg de două ori/zi
0,90 - 1,09 mp
25 mg de două ori/zi
1,10 - 1,29 mp
30 mg de două ori/zi
1,30 - 1,49 mp
35 mg de două ori/zi
1,50 - 1,69 mp
40 mg de două ori/zi
1,70 - 1,89 mp
45 mg de două ori/zi
≥ 1,90 mp
50 mg de două ori/zi
* Doza recomandată pntru pacienții cu suprafață corporală mai mică de 0,55 mp nu a fost stabilită.
2. Perioada de tratament
Tratamentul cu Selumetinib trebuie continuat atât timp cât este observat beneficiul clinic sau până la progresia NP sau până la apariția unei toxicități intolerabile (peste Grad 2 - a se vedea Tabelul 4)
3. Doză omisă. Dacă este omisă o doză de Selumetinib, aceasta trebuie administrată numai dacă au rămas mai mult de 6 ore până la următoarea doză stabilită.
4. Vărsături. Dacă apar vărsături după administrarea Selumetinib, nu trebuie să se utilizeze o doză suplimentară. Pacientul trebuie să continue cu următoarea doză stabilită.
5. Modificarea dozei
Întreruperea și/sau reducerea dozei sau oprirea permanentă a administrării selumetinib pot fi necesare pe baza siguranței și a tolerabilității individuale. Reducerile recomandate ale dozelor sunt prezentate în Tabelul 3 și pot necesita divizarea dozei zilnice în două administrări de concentrații diferite sau administrarea tratamentului ca doză zilnică unică.
Tabelul 3 - Recomandările privind reducerea dozelor în cazul reacțiilor adverse
Aria suprafeței corporale
Doza inițială de Selumetinib*a)
(mg/de două ori pe zi)
Prima reducere a dozei
(mg/doză)
A doua reducere a dozei
(mg/doză)*b).
Dimineața
Seara
Dimineața
Seara
0,55 - 0,69 mp
20 mg dimineața și
10 mg seara
10
10
10 o dată/zi
0,70 - 0,89 mp
20
20
10
10
10
0,90 - 1,09 mp
25
25
10
10
10
1,10 - 1,29 mp
30
25
20
20
10
1,30 - 1,49 mp
35
25
25
25
10
1,50 - 1,69 mp
40
30
30
25
20
1,70 - 1,89 mp
45
35
30
25
20
≥ 1,90 mp
50
35
35
25
25
*a) În funcție de suprafața corporală, conform Tabelului 2.
*b) Se întrerupe permanent tratamentul la pacienții care nu pot tolera Selumetinib după două reduceri de doză.
Modificările dozei pentru controlul reacțiilor adverse asociate cu acest medicament sunt prezentate în Tabelul 4.
Tabelul 4 - Recomandări privind modificarea dozelor în cazul reacțiilor adverse
Grad CTCAE*
Modificarea recomandată a dozei
Grad 1 sau 2 (tolerabile - pot fi controlate cu tratament de suport)
Se continuă tratamentul și se monitorizează conform indicațiilor clinice
Grad 2 (intolerabile - nu pot fi controlate cu tratament de suport) sau
Se întrerupe tratamentul până toxicitatea este de grad 0 sau 1 și se reduce doza cu un nivel la reluarea tratamentului (vezi Tabelul 3)
Grad 3
Se întrerupe tratamentul până toxicitatea este de grad 0 sau 1 și se reduce doza cu un nivel la reluarea tratamentului (vezi Tabelul 3).
Grad 4
Se ia în considerare oprirea tratamentului
* Criterii de terminologie comună pentru evenimente adverse (CTCAE)
Modificarea dozei în caz de Insuficiență hepatică. Pe baza studiilor clinice nu este recomandată ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară. Doza de inițiere trebuie redusă la 20 mg/mp suprafață corporală, de două ori pe zi la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (vezi Tabelul 5). Administrarea Selumetinib este contraindicată la pacienții cu insuficiență hepatică severă.
Modificările dozei în caz de Insuficiență renală Pe baza studiilor clinice se anticipează că insuficiența renală nu va avea o influență importantă asupra expunerii la selumetinib, de aceea nu este recomandată ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă sau la pacienții cu afecțiune renală în stadiu terminal (ARST).
Creșterea nivelului creatinkinazei serice (CK) este de obicei asimptomatică sau poate să asocieze mialgii și nu impune modificări ale dozelor de tratament.
Modificările dozei în caz de reacții adverse dependente de doza
Dacă pacientul experimentează o reacție adversă depedent de doza se va întrerupe medicația. Dacă la 21 de zile de la întreruperea tratamentului la reevaluare respectiva reacție adversă este reclasificată ca fiind cel mult de gradul 1 (vezi Tabel 4) se poate relua administrarea medicației, dar doza va fi scăzută cu 20%. Dacă la 21 de zile de la întreruperea tratamentului se constată persistența reacțiilor adverse constatate, tratamentul este oprit definitiv. Dacă sub doza redusă se constată reapariția reacțiilor adverse documentate anterior tratamentul este oprit definitiv. Pacientul va rămâne sub monitorizare până la rezoluția totală a reacțiilor adverse.
IV. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
a) Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat
Erupția cutanată tranzitorie (inclusiv maculopapulară și acneiformă), paronichia (panarițiu) și modificări ale firului de păr au fost raportate foarte frecvent în studiile clinice pivot. Erupția cutanată tranzitorie pustulară, modificări ale culorii părului și xerodermia au fost mai frecvent observate la copiii mai mici (vârsta cuprinsă între 3-11 ani), iar erupția cutanată tranzitorie acneiformă a fost observată mai frecvent la copii după instalarea pubertății (vârsta cuprinsă între 12-16 ani).
b) Administrare suplimentară de vitamina E
Capsulele de Selumetinib conțin vitamina E: cele de 10 mg conțin 32 mg de vitamina E sub forma excipientului D-alfa tocoferil polietilenglicol 1000 succinat (TPGS), iar cele de 25 mg conțin 36 mg. Dozele mari de vitamina E pot crește riscul de hemoragie la pacienții care utilizează concomitent anticoagulante sau antiagregante plachetare (de exemplu, warfarină sau acid acetilsalicilic). Din acest motiv nu se recomandă administrarea de vitamina E concomitent cu Selumetinib. Evaluările tratamentului cu anticoagulante, inclusiv raportul internațional normalizat sau timpul de protrombină, trebuie efectuate mai frecvent pentru a detecta momentul în care sunt necesare modificările dozei de anticoagulant sau antiagregant plachetar.
c) Risc de sufocare
Selumetinib este disponibil sub formă de capsule care trebuie înghițite întregi. Unii pacienți, mai ales copiii cu vârsta < 6 ani, pot prezenta risc de sufocare cu capsula, din motive de dezvoltare, anatomice sau psihologice. Prin urmare, selumetinib nu trebuie administrat pacienților care nu pot sau nu vor să înghită capsula întreagă.
d) Femei aflate la vârsta fertilă
Nu există date privind utilizarea selumetinib la femeile gravide. Selumetinib nu este recomandat în timpul sarcinii și nici femeilor aflate la vârstă fertilă care nu utilizează metode contraceptive. Dacă o pacientă sau parteneră unui pacient care utilizează Selumetinib rămâne gravidă, aceasta trebuie informată despre riscul potențial pentru făt.
e) Interacțiuni medicamentoase:– Evaluarea tratamentului anticoagulant trebuie efectuat mai frecvent la pacienții care utilizează concomitent medicamente anticoagulante sau antiagregante plachetare– Administrarea concomitentă cu medicamente care sunt inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, claritromicină, suc de grapefruit, ketoconazol pe cale orală) sau CYP2C19 (de exemplu, ticlopidină) trebuie evitată. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, pacienții trebuie monitorizați atent pentru evenimente adverse și doza de selumetinib trebuie redusă.– Administrarea concomitentă cu medicamente care sunt inhibitori moderați ai CYP3A4 (de exemplu, eritromicină și fluconazol) și CYP2C19 (de exemplu, omeprazol) trebuie evitată. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, pacienții trebuie monitorizați atent pentru evenimente adverse și doza de selumetinib trebuie redusă.– În cazul pacienților de sex feminin trebuie efectuat un test de sarcină înainte de inițierea tratamentului și oricând există suspiciunea unei posibile sarcini.– Administrarea concomitentă de inductori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, fenitoină, rifampicină, carbamazepină, sunătoare) sau inductori moderați ai CYP3A4 cu Selumetinib trebuie evitată.– Efectul selumetinib asupra expunerii la contraceptive orale nu a fost evaluat. Prin urmare, utilizarea unei metode contraceptive suplimentare trebuie recomandată persoanelor de sex feminine care utilizează contraceptive hormonale.
V. Monitorizarea tratamentului/criterii de evaluare a eficacității terapeutice
Se va efectua în centrul în care s-a inițiat tratamentul, conform Anexei 1
VI. Întreruperea tratamentului
Decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată de către medicul prescriptor în funcție de recomandările din RCP, astfel:– Lipsa beneficiului clinic.– Progresia sau reluarea progresiei neurofibromului plexiform obiectivată de către medicul prescriptor.– Apariția unei toxicități inacceptabile la medicament.– Reducere a fracției de ejecție a ventriculului stâng (FEVS) simptomatică sau reducere FEVS de grad 3 sau 4 (tratamentul cu selumetinib trebuie întrerupt și trebuie efectuat imediat un consult cardiologic).– Apariția valorilor anormale ale analizelor de laborator pentru funcția hepatică trebuie controlată prin întreruperea sau reducerea dozei sau oprirea tratamentului.– Diagnostic de detașare a epiteliului pigmentar retinian (DEPR) sau retinopatie seroasă centrală (RSC) cu acuitate vizuală redusă (se întrerupe până la rezolvare; se reduce doza de selumetinib cu un nivel la reluarea terapiei).– Dacă se stabilește diagnosticul de OVR (ocluzie venoasă retiniană), tratamentul cu Selumetinib trebuie oprit permanent.– La pacienții care nu tolerează Selumetinib după 2 reduceri ale dozelor.– Dacă pacientul decide ca vrea să întrerupă tratamentul este liber să o facă, fără a afecta deciziile terapeutice ulterioare– Toxicitate care nu poate fi gestionată, evaluată de către medicul prescriptor– Sarcina– Lipsa de complianța a pacientului care duce la urmărirea inconstantă, pierderea legăturii cu pacientul, în ciuda eforturile medicului.
VII. Prescriptori
Decizia de tratament trebuie să fie bazată pe evaluarea individualizată a pacientului cu privire la beneficiile terapiei în raport cu riscurile potențiale, realizată într-un centru cu experiență pentru diagnosticarea, tratarea și monitorizarea neurofibromatozei 1 (NF1).
La COPII: Tratamentul cu Selumetinib trebuie inițiat în condițiile în care se pot îndeplini toate nevoile de evaluare bazală și de urmărire periodică, fiind asumat de către minim 2 membri ai echipei multidisciplinare formate din: medic neurolog pediatru, medic oncolog pediatru și medic genetică medicală
Continuarea tratamentului se poate face de către un medic din specialitatea: neurologie pediatrică, oncologie pediatrică, genetică medicală și pediatrie.
La ADULȚI: Tratamentul cu Selumetinib trebuie inițiat în condițiile în care se pot îndeplini toate nevoile de evaluare bazală și de urmărire periodică, fiind asumat de către un medic din una din următoarele specialități: Neurologie, Oncologie, Genetica Medicală în urma unei decizii în echipa multidisciplinară.
Continuarea tratamentului se poate face de către un medic din specialitatea: neurologie, oncologie, genetică medicală.
Modificările dozei în cazul reducerii fracției de ejecție a ventriculului stâng (FEVS): În situațiile asimptomatice cu reducerea FEVS cu =10 puncte procentuale față de momentul inițial și sub limita inferioară acceptată a valorilor normale (LIN), tratamentul cu selumetinib trebuie întrerupt până la rezolvare. După rezolvare, doza de selumetinib trebuie redusă cu un nivel la reluarea tratamentului (vezi Tabelul 3).
La pacienții cu reducere FEVS simptomatică sau reducere FEVS de grad 3 sau 4, tratamentul cu selumetinib trebuie întrerupt și trebuie efectuat imediat un consult cardiologic.
Modificările dozei în cazul toxicității oculare: Tratamentul cu selumetinib trebuie întrerupt la pacienții diagnosticați cu detașare a epiteliului pigmentar retinian (DEPR) sau retinopatie seroasă centrală (RSC) cu acuitate vizuală redusă, până la rezolvare; se reduce doza de selumetinib cu un nivel la reluarea terapiei (vezi Tabelul 3). La pacienții diagnosticați cu DEPR sau RSC fără acuitate vizuală redusă, evaluarea oftalmologică trebuie făcută la interval de 3 săptămâni până la rezolvare. La pacienții diagnosticați cu ocluzie venoasă retiniană (OVR), tratamentul cu selumetinib trebuie oprit permanent.
Ajustarea dozei pentru administrarea concomitentă cu inhibitori CYP3A4 sau CYP2C19: Utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici sau moderați ai CYP3A4 sau CYP2C19 nu este recomandată și trebuie luați în considerare agenți alternativi. Dacă un inhibitor puternic sau moderat al CYP3A4 sau CYP2C19 trebuie administrat concomitent, reducerea recomandată a dozei de Selumetinib este după cum urmează: dacă un pacient utilizează în prezent 25 mg/mp de două ori/zi, doza se reduce la 20 mg/mp de două ori/zi. Dacă un pacient utilizează în prezent 20 mg/mp de două ori/zi, doza se reduce la 15 mg/mp de două ori/zi ( Tabelul 5).
Tabelul 5 - Doza recomandată pentru a obține un nivel de 20 mg/mp sau 15 mg/mp de două ori/zi
Aria suprafeței corporale
20 mg/mp de două ori pe zi
(mg/doză)
15 mg/mp de două ori pe zi
(mg/doză)
Dimineața
Seara
Dimineața
Seara
0,55 - 0,69 mp
10
10
10 mg o dată/zi
0,70 - 0,89 mp
20
10
10
10
0,90 - 1,09 mp
20
20
20
10
1,10 - 1,29 mp
25
25
25
10
1,30 - 1,49 mp
30
25
25
20
1,50 - 1,69 mp
35
30
25
25
1,70 - 1,89 mp
35
35
30
25
≥ 1,90 mp
40
40
30
30
Anexa nr. 1
Monitorizare*
La inițierea tratamentului
Lunar (în primele 3 luni de la ințiere)
Ulterior la fiecare 3 luni (pe durata primului an de la inițiere)
La fiecare 6 luni (din al doilea an de la inițiere )
Investigații efectuate anual
Examen clinic
Examen clinic general, neurologic, oncologic
Parametri de creștere: talia, greutatea, perimetrul cranian, suprafața corporală
X
X
X
X
Analize de laborator
Hemoleucograma
Frotiu de sânge periferic și reticulocite
Transaminaze (TGO, TGP, GGT)
Bilirubină totală, directă, indirectă
Fosfataza alcalină
Proteinele totale
Albumină
Profil coagulare
Uree
Creatinină
Acid uric lonogramă Dozarea CK totală și fracțiuni Examenul sumar de urină
Test de sarcină la adolescentele active sexual care nu folosesc contraceptive
X
X**
X
X
Serologia pentru HIV, HVB, HVC
X
X (la fiecare 6 luni)
Evaluare cardiologică
Ecocardiografia cu calcularea FEVS
X
X
X ***
Electrocardiograma
X
X
X
X
Evaluarea oftalmologică
Acuitate vizuală
Examenul fundului de ochi
Câmp vizual
X
X****
Imagistică
(Imagerie prin rezonanță
magnetică= IRM 1,5T)
X
X
X (maxim la 2 ani)
* se poate realiza oricând apar reacții adverse sau se suspicionează lipsa răspunsului terapeutic
** lunar în primele 6 luni de tratament
*** la 3-6 săptămâni, până la normalizarea funcției cardiace dacă tratamentul se înterupe datorită scăderii fracției de ejecție ca urmare a administrării de Selumetinib
**** anual dacă nu raportează tulburări vizuale nou apărute/ la intervale de 3 săptămâni, până la rezolvare la pacienții diagnosticați cu DEPR sau RSC fără acuitate vizuală redusă/ dacă se constată detașarea epiteliului pigmentar asociată administrării de Selumetinib, se va înterupe tratamentul și pacientul va face un examen OCT din 3 în 3 săptămâni, până se constată normalizarea aspectului imagistic.
(la 06-03-2026, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 341 cod (L01EE04): DCI SELUMETINIB a fost modificat de Punctul 12 din ANEXA la ORDINUL nr. 502/533/2026, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 175 din 6 martie 2026 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 342 cod (B02BD02): DCI TUROCTOCOG ALFA PEGOL
I. DEFINIȚIA AFECȚIUNII
1. Hemofilia A este o afecțiune hemoragică congenitală transmisă ereditar X-linkat, caracterizată prin sinteza cantitativ diminuată sau calitativ alterată a factorilor de coagulare VIII.
În funcție de nivelul seric al factorului de coagulare, se descriu 3 forme de severitate ale hemofiliei A:– forma ușoară, cantitatea de factor de coagulare este 5% - 40% (0,05 - 0,40 UI/ml)– forma moderată, cantitatea de factor de coagulare cuprinsă între 1 - 5% (0,01 - 0,05 UI/ml)– forma severă, cantitatea factor de coagulare < 1% din normal (< 0,01 UI/ml).
Conform datelor Federației Mondiale de Hemofilie (WFH) și ale Consorțiului European de Hemofilie (EHC), nu există diferențe notabile ale incidenței hemofiliei congenitale, legate de zona geografică, rasă sau de nivelul socio-economic. Prevalența bolii este de aproximativ 25 de cazuri la 100.000 persoane de sex masculin, respectiv 1 bolnav la 10.000 persoane din populația totală. În medie, 80- 85% din cazuri sunt reprezentate de hemofilia A, iar proporția formelor severe (nivelul FVIII < 1%) este de 50 - 70%.i
2. Manifestările hemoragice
Fenotipul caracteristic al hemofiliei constă în tendința la hemoragii spontane sau provocate în funcție de severitatea deficitului de factor de coagulare (Tabele 1, 2 și 3).
Tabel nr. 1: Corelația dintre severitatea episoadelor hemoragice și nivelul factorului de coagulare
Severitatea Hemofiliei (nivelul factorului VIII în procente)
Caracteristicile sângerării
Severă (F VIII < 1%)
Hemoragii frecvente, spontane mai ales la nivelul articulațiilor și mușchilor, în general fără o cauză precizată
Moderată (F VIII 1 - 5%)
Rar hemoragiile pot apărea spontan; hemoragii grave prelungite în urma traumatismelor sau intervențiilor chirurgicale
Ușoară (F VIII 5- 40%)
Hemoragii severe și prelungite în cazul traumatismelor majore sau intervențiilor chirurgicale
Tabel nr. 2: Frecvența episoadelor hemoragice în funcție de localizare
Localizarea hemoragiilor
Frecvența (%)
Hemartroze
70 - 80
Hemoragii musculare
10 - 20
Alte hemoragii majore
5 - 10
Hemoragii SNC
< 5
Tabel nr. 3: În funcție de localizare, hemoragiile pot fi severe sau care pun viața în pericol
Hemoragii severe
Hemoragii care pun viața în pericol
Articulații
Cerebrale (SNC)
Musculatura și țesuturile moi
Gastrointestinale (GI)
Bucale/ nazale /intestinale
Gât/faringe
Hematurie
Traumatisme severe
3. Protocol de diagnostic inițial al hemofiliei congenitale
Diagnosticul
Suspiciunea de diagnostic– anamneza (manifestări hemoragice caracteristice, ancheta familială - arborele genealogic);– diagnostic activ la copiii de sex masculin din familiile cu hemofilie (arborele genealogic);– circa 50% din cazurile nou diagnosticate nu au antecedente familiale (forme sporadice).
Confirmarea diagnosticului și precizarea tipului de hemofilie– timp parțial de tromboplastină activat (TPTA);– timp de consum de protrombină;– timpul de coagulare global, timpul Howell cu valori frecvent normale în formele non-severe și nefiind indicate ca teste screening (tabel nr. 4);– corecția timpului de consum de protrombină sau a TPTA cu plasmă proaspătă, ser vechi și plasmă absorbită pe sulfat de bariu;– determinarea concentrației plasmatice a factorului VIII/IX - prin metodă coagulometrică sau cromogenică.
Tabel nr. 4 - Interpretarea testului screening
Diagnostic posibil
TP
TPTA
Timp de sângerare
Nr. Trombocite
Normal
Normal
Normal
Normal
Normal
Hemofilie A sau B
Normal
Prelungit
Normal
Normal
Boala von Willebrand
Normal
Normal sau Prelungit
Normal sau Prelungit
Normal sau Redus
Defect de trombocite
Normal
Normal
Normal sau Prelungit
Normal sau Redus
Precizarea formei de severitate a hemofiliei - determinarea concentrației plasmatice a factorului VIII/IX prin metodă coagulometrică sau cromogenică.
Identificarea inhibitorilor - determinarea inhibitorilor anti-FVIII sau anti-FIX, testul cel mai accesibil fiind testul Bethesda, testul de recovery și stabilirea timpului de înjumătățire a FVIII și FIX.
II. INDICAȚII TERAPEUTICE
Tratamentul și profilaxia sângerărilor la pacienții cu vârsta de 12 ani și peste, cu hemofilie A (deficit congenital de factor VIII) - face obiectul unui contract cost-volum
Substanța activă turoctocog alfa pegol este un conjugat covalent al proteinei turoctocog alfa cu polietilenglicol (PEG) 40 kDa. Factorul uman VIII, produs prin tehnologie ADN recombinant dintr-o linie celulară ovariană de hamster chinezesc (OHC) și nu se utilizează aditivi de origine umană sau animală în cultura celulară, purificarea, conjugarea sau formularea turoctocog alfa pegol. Turoctocog alfa pegol este un medicament de tip factor VIII uman recombinant (rFVIII) purificat, cu 40 kDa polietilenglicol (PEG) conjugat la proteină. PEG este atașat de glicanul legat de O din domeniul B trunchiat al rFVIII (turoctocog alfa). Mecanismul de acțiune al turoctocog alfa pegol se bazează pe înlocuirea factorului VIII deficitar sau absent la pacienții cu hemofilie A. Atunci când turoctocog alfa pegol este activat de trombină la locul leziunii, domeniul B care conține fragmentul PEG și regiunea a3 sunt scindate, generând astfel factorul VIII (rFVIIIa) recombinant activat care este similar structurii factorului VIIIa endogen.
III. CRITERII PENTRU INCLUDEREA UNUI PACIENT ÎN TRATAMENT
1. Criterii de includere în tratament:– Pacienții cu vârsta de 12 ani și peste, cu hemofilie A (deficit congenital de factor VIII) indiferent de formă (ușoară, moderată sau severă).
2. Criterii de excludere:– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați: Clorură de sodiu, L-Histidină, Zahăr, Polisorbat 80, L-Metionină, Clorură de calciu dihidrat, Hidroxid de sodiu, Acid clorhidric;– Reacții alergice cunoscute la proteine de hamster;– Pacienții cu vârsta de sub 12 ani.
IV. PROTOCOL DE TRATAMENT AL HEMOFILIEI A CONGENITALE CU TUROCTOCOG ALFA PEGOL (doze, ajustarea dozelor, perioada de tratament)
1. Doze
Doza, intervalul de administrare și durata terapiei de substituție depind de severitatea deficitului de factor VIII, de locul și de intensitatea sângerării, de nivelul activității vizate a factorului VIII și de starea clinică a pacientului. Numărul de unități de factor VIII administrat este exprimat în unități internaționale (UI), stabilite conform standardului actual al concentrației stabilit de OMS privind medicamentele care conțin factor VIII. Activitatea plasmatică a factorului VIII este exprimată fie ca procent (raportat la valoarea plasmatică normală la om), fie, de preferință, în unități internaționale pe dl (raportat la standardul internațional actual privind nivelul de factor VIII în plasmă).
O unitate internațională (UI) a activității factorului VIII este echivalentă cu cantitatea de factor VIII dintr-un ml de plasmă umană normală.
2. Mod de administrare
Turoctocog alfa pegol este pentru administrare intravenoasă.
Turoctocog alfa pegol trebuie administrat prin injecție intravenoasă (timp de aproximativ 2 minute) după reconstituirea pulberii cu 4 ml din solventul furnizat (clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) soluție injectabilă).
3. Tratamentul profilactic continuu sau intermitent:– Tratamentul profilactic continuu definit ca intenția de tratament pentru 52 de săptămâni pe an și un minim de administrări definit a priori pentru cel puțin 45 săptămâni (85%) pe an;– Tratamentul profilactic intermitent definit ca tratament administrat pentru prevenirea sângerărilor pe o perioadă de timp care nu depășește 20 de săptămâni consecutive într-un an sau între 20 - 45 de săptămâni în cazurile selectate și bine documentate.
În cazul profilaxiei, doza recomandată este de 50 UI de turoctocog alfa pegol per kg greutate corporală la fiecare 4 zile. Dozele și intervalele dintre administrări pot fi ajustate în funcție de valorile FVIII obținute și de tendința de sângerare individuală.
Doza la adolescenți (12 ani și peste) este aceeași cu cea pentru adulți.
4. Tratamentul la nevoie "ON DEMAND"
Calcularea dozei necesare de factor VIII se bazează pe observația empirică că 1 UI de factor VIII pe kg greutate corporală crește activitatea plasmatică a factorului VIII cu 2 UI/dl.
Doza necesară este determinată pe baza următoarei formule
Unități internaționale (UI) necesare = greutatea corporală (kg) x creșterea dorită de factor VIII (%) x 0,5
Cantitatea administrată și frecvența de administrare trebuie ajustate întotdeauna în scopul maximizării eficacității clinice, pentru fiecare pacient în parte.
În cazul următoarelor evenimente hemoragice, activitatea factorului VIII nu trebuie să scadă sub nivelul precizat de activitate în plasmă (în % față de normal sau în UI/dl) în perioada corespunzătoare. Pentru tratamentul sângerărilor, se poate administra o doză unică maximă de turoctocog alfa pegol de 75 UI/kg și o doză totală maximă de 200 UI/kg/24 ore.
Datele din Tabelul nr. 5 de mai jos pot fi utilizate ca ghid pentru stabilirea schemei terapeutice în episoadele de sângerare
Tabel nr. 5 - Recomandări privind tratamentul episoadelor hemoragice cu turoctocog alfa pegol
Intensitatea hemoragiei
Nivelul necesar de activitate al factorului VIII
(UI/dl sau % din cantitatea normală)^a
Frecvența dozelor
(ore)
Durata terapiei
Ușoară
Hemartroză incipientă, sângerări musculare ușoare sau sângerări ușoare la nivelul cavității bucale
20-40
12-24
Până la eliminarea hemoragiei
Moderată
Hemartroză extinsă, sângerări musculare, hematom
30-60
12-24
Până la eliminarea hemoragiei
Hemoragii severe sau amenințătoare de viață
60-100
8-24
Până la eliminarea riscului
^a Doza necesară se stabilește cu ajutorul formulei următoare
Număr de unități necesare (UI) = greutatea corporală (kg) x creșterea necesară a nivelului de factor VIII (%) (UI/dl) x 0,5 (UI/kg per UI/dl).
Doza și intervalul de administrare pentru o intervenție chirurgicală depind de procedura și practica locală. Se poate administra o doză unică maximă de turoctocog alfa pegol de 75 UI/kg și o doză totală maximă de 200 UI/kg/24 ore. Frecvența dozelor și durata terapiei trebuie ajustate întotdeauna individual în funcție de răspunsul clinic individual.
Datele din Tabelul nr. 6 de mai jos pot fi utilizate ca ghid pentru stabilirea schemei terapeutice în intervențiile chirurgicale
Tabel nr. 6 - Recomandări privind administrarea turoctocog alfa pegol pentru managementul perioperator
Tipul procedurii chirurgicale
Nivelul necesar de activitate al factorului VIII
(%) (UI/dl)^a
Frecvența dozelor
(ore)
Durata terapiei
Intervenții chirurgicale minore
Inclusiv extracții dentare
30-60
Cu o oră înainte de intervenția chirurgicală Repetați după 24 de ore dacă este necesar
O doză unică sau repetați injecția la fiecare 24 de ore timp de cel puțin o zi până la vindecare
Intervenții chirurgicale majore
80-100
(pre- și postoperator)
Cu o oră înainte de intervenția chirurgicală pentru a avea activitatea factorului VIII în intervalul țintă
Repetați la fiecare 8 până la 24 de ore pentru a menține activitatea factorului VIII în intervalul țintă
Repetați injecția la fiecare 8 până la 24 de ore, în funcție de necesități, până la vindecarea plăgii
Luați în considerare continuarea terapiei timp de încă 7 zile pentru a menține activitatea factorului VIII între 30% și 60% (UI/dl)
^a Doza necesară se stabilește cu ajutorul formulei următoare
Număr de unități necesare (UI) = greutatea corporală (kg) x creșterea necesară a nivelului de factor VIII (%) (UI/dl) x 0,5 (UI/kg per UI/dl).
Copii și adolescenți– Doza la adolescenți (12 ani și peste) este aceeași cu cea pentru adulți.– La copiii cu vârsta sub 12 ani siguranța pe termen lung nu a fost stabilită.
V. CONTRAINDICAȚII:– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.– Reacții alergice cunoscute la proteinele provenite de la hamster.
VI. REACȚII ADVERSE, ATENȚIONĂRI ȘI PRECAUȚII SPECIALE PENTRU UTILIZARE
În cazuri rare au fost observate reacții de hipersensibilitate sau alergice (care pot include angioedem, senzație de arsură și de usturime la locul administrării în perfuzie, frisoane, înroșirea feței, urticarie generalizată, cefalee, papule pruriginoase, hipotensiune arterială, letargie, greață, neliniște, tahicardie, senzație de constricție toracică, senzație de furnicături, vărsături, wheezing) și pot evolua în unele situații la anafilaxie severă (inclusiv șoc).
Foarte rar s-a observat dezvoltarea de anticorpi împotriva proteinelor provenite de la hamster, însoțită de reacții de hipersensibilitate.
Atenționări și precauții:– în cazul apariției simptomelor de hipersensibilitate, tratamentul trebuie întrerupt imediat;– formarea anticorpilor neutralizanți (inhibitori) față de factorul VIII este o complicație cunoscută în tratamentul pacienților cu hemofilie A. Riscul dezvoltării inhibitorilor este corelat cu severitatea afecțiunii, precum și cu expunerea la factor VIII, acest risc fiind maxim în primele 50 de zile de expunere. Relevanța clinică a dezvoltării inhibitorilor va depinde de titrul inhibitorilor, astfel: cazurile cu inhibitori în titru scăzut și prezenți în mod tranzitoriu sau cazurile cu inhibitori în titru scăzut și prezenți în mod constant prezintă un risc mai scăzut de apariție a unui răspuns clinic insuficient, în comparație cu cazurile cu inhibitori în titru crescut.– Acest medicament conține 30,5 mg de sodiu per flacon reconstituit, echivalent cu 1,5% din aportul zilnic maxim recomandat de OMS de 2,0 g sodiu pentru un adult.– nu există experiență referitoare la utilizarea factorului VIII în timpul sarcinii și alăptării. Prin urmare, factorul VIII nu trebuie utilizat în timpul sarcinii și al alăptării decât dacă este clar indicat.
VII. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI:– monitorizarea clinică și paraclinică la cel mult 3 luni a evenimentelor hemoragice cu orice localizare și a statusului articular;– determinarea corespunzătoare a valorilor de factor VIII pe durata tratamentului prin teste adecvate de laborator (testul pe substrat cromogenic, fie testul de coagulare într-o singură etapă), cu rol în stabilirea dozei care trebuie administrată și a frecvenței de repetare a perfuziilor.
VIII. CRITERII PENTRU ÎNTRERUPEREA TRATAMENTULUI:– Hipersensibilitate la substanța activă care include erupție cutanată, urticarie generalizată, constricție toracică, wheezing, hipotensiune arterială și anafilaxie sau la oricare dintre excipienți sau la proteinele de hamster.
IX. MEDICI PRESCRIPTORI
Medici cu specialitatea hematologie, pediatrie sau medicină internă, cu atestare din partea unui serviciu de hematologie, pentru cazurile în care nu există medic pediatru sau hematolog, din unitățile sanitare prin care se derulează PNS hemofilie și talasemie.
(la 31-05-2023, Actul a fost completat de Punctul 24 din ANEXA la ORDINUL nr. 1.837 din 29 mai 2023, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 486 din 31 mai 2023 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 343, cod (L01FD04): DCI TRASTUZUMABUM DERUXTECANUM
1. CANCER MAMAR
I. Indicație (face obiectul unui contract cost-volum)
a) Trastuzumabum Deruxtecanum în monoterapie este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu cancer mamar nerezecabil sau metastazat HER2 pozitiv, cărora li s-au administrat anterior una sau mai multe scheme de tratament anti-HER2.
b) Trastuzumabum Deruxtecanum în monoterapie este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu cancer mamar nerezecabil sau metastazat cu HER2 scăzut (HER2 1+ la imunohistochimie sau HER2 2+ la imunohistochimie cu rezultat negativ la testare moleculara prin tehnici de hibridizare), cărora li s-a administrat anterior chimioterapie în contextul metastazelor sau au manifestat recidiva bolii pe parcursul sau în termen de 6 luni de la finalizarea chimioterapiei adjuvante.
c) Trastuzumab Deruxtecanum în monoterapie este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu cancer mamar nerezecabil sau metastazat cu receptor hormonal (RH) pozitiv, HER2 scăzut sau HER2 ultrascăzut, cărora li s-a administrat cel puțin o terapie endocrină în contextul metastazelor și care nu sunt considerați eligibili pentru terapia endocrină ca linie următoare de tratament.
Aceaste indicații se codifică la prescriere prin codul 124 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
II. Criterii de includere
Pentru indicația prevazută la pct. I litera a)
● Adulți cu vârsta ≥ 18 ani.
● Status de performanta ECOG 0-2.
● Cancer mamar nerezecabil sau metastazat HER2 pozitiv (scor 3+ la IHC sau rezultat pozitiv la testarea de tip hibridizare in situ (ISH)), care au primit anterior una sau mai multe scheme de tratament anti-HER2.
Pentru indicația prevăzută la pct.I litera b)
● Adulți cu vârsta ≥ 18 ani.
● Status de performanta ECOG 0-2.
● Cancer mamar nerezecabil sau metastazat cu HER2 scăzut (status documentat de tumoră cu HER2 scăzut, definit printr-un scor IHC 1+ sau IHC 2+/ISH-) cărora li s-a administrat anterior chimioterapie în contextul bolii avansate (determinări secundare la distanță sau recidivă pe parcursul sau în termen de 6 luni de la finalizarea chimioterapiei adjuvante).
Pentru indicația prevăzută la pct.I litera c)
● Adulți cu vârsta ≥ 18 ani.
● Status de performanta ECOG 0-2.
● Cancer mamar nerezecabil sau metastazat cu receptor hormonal (RH) pozitiv, HER2 scăzut (status documentat de tumoră cu HER2 scăzut, definit printr-un scor IHC 1+ sau IHC 2+/ISH-) sau HER2 ultrascăzut (status documentat de tumoră cu HER2 ultrascăzut, definit printr-un scor IHC >0<1+, IHC 0+ sau IHC 0 cu imunomarcaj membranar), care au primit anterior cel puțin o terapie endocrină în contextul metastazelor și care nu sunt considerați eligibili pentru terapia endocrină ca linie următoare de tratament.
III. Criterii de excludere/contraindicații
● Sarcină/alăptare.
● Hipersensibilitate cunoscută la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.
● Boala pulmonară interstițială (BPI)/pneumonită(pentru pacienții cu istoric sau diagnostic de BPI asimptomatica - tratamentul poate fi inițiat la aprecierea medicului curant) .
● Metastaze cerebrale instabile din punct de vedere clinic (care prezinta simptomatologie neurologică) - la aprecierea medicului curant. Prezenta / absenta tratamentului local anterior nu este un criteriu de excludere atata vreme cât metastazele cerebrale sunt stabile neurologic.
IV. Durata tratamentului: până la progresia bolii sau la apariția toxicității inacceptabile.
V. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
În scopul prevenirii erorilor de medicație, este important să se verifice etichetele flaconului, pentru a se asigura faptul că medicamentul care urmează să fie pregătit și administrat este Enhertu (Trastuzumab Deruxtecanum) și nu Trastuzumab sau Trastuzumab emtanzină.
Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, este recomandat să fie înregistrate (atât în documentele specifice farmaciei cât și în foaia de observație) numele și numărul lotului medicamentului administrat.
Boală pulmonară interstițială/pneumonită
Au fost raportate cazuri de boală pulmonară interstițială (BPI) și/sau pneumonită la utilizarea Trastuzumab Deruxtecanum. Au fost observate rezultate letale. Pacienții trebuie sfătuiți să raporteze imediat tusea, dispneea, febra și/sau orice simptome respiratorii noi sau agravate. Pacienții trebuie monitorizați pentru semnele și simptomele de BPI/pneumonită. Dovezile de BPI/pneumonită trebuie investigate cu promptitudine. Pacienții cu suspiciune de BPI/pneumonită trebuie evaluați prin imagistică radiologică, preferabil folosind scanarea prin tomografie computerizată (CT). Trebuie avută în vedere consultarea unui medic pneumolog. Pentru BPI/pneumonită asimptomatică (Gradul 1), se va avea în vedere tratamentul cu corticosteroizi (de exemplu, prednisolon ≥ 0,5 mg/kg și zi sau echivalent). Tratamentul cu Trastuzumabum Deruxtecanum trebuie sistat până la recuperarea la Gradul 0 și poate fi reluat conform instrucțiunilor. Pentru BPI/pneumonită simptomatică (Gradul 2 sau peste), se va începe cu promptitudine tratamentul cu corticosteroizi (de exemplu, prednisolon ≥ 1 mg/kg și zi sau echivalent) și se va continua timp de cel puțin 14 zile, după care se reduce treptat timp de cel puțin 4 săptămâni. Tratamentul cu Trastuzumabum Deruxtecanum trebuie oprit definitiv la pacienții care sunt diagnosticați cu BPI/pneumonită simptomatică (Gradul 2 sau peste). Pacienții cu istoric de BPI/pneumonită sau pacienții cu insuficiență renală moderată sau severă pot fi expuși unui risc crescut de a dezvolta BPI/pneumonită și trebuie monitorizați cu atenție.
Neutropenie
În studiile clinice cu Trastuzumabum Deruxtecanum au fost raportate cazuri de neutropenie, inclusiv neutropenie febrilă cu evoluție letală. Hemoleucograma completă trebuie monitorizată înainte de începerea tratamentului cu Trastuzumabum Deruxtecanum și înainte de administrarea fiecărei doze, precum și conform indicațiilor. În funcție de severitatea neutropeniei, poate fi necesară întreruperea terapiei sau reducerea dozei Trastuzumab Deruxtecanum.
Scăderea fracției de ejecție a ventriculului stâng
Scăderea fracției de ejecție a ventriculului stâng (FEVS) a fost observată în asociere cu terapiile anti-HER2. Trebuie să se efectueze testarea funcțională cardiacă standard (ecocardiografie sau scanare [cu achiziție multiplă] MUGA) pentru a evalua FEVS înainte de începerea administrării Trastuzumabum Deruxtecanum și la intervale de timp regulate în timpul tratamentului, după cum este indicat din punct de vedere clinic.
Pacienți cu insuficiență hepatică moderată sau severă
Deoarece metabolizarea și excreția biliară reprezintă căile principale de eliminare ale inhibitorului topoizomerazei I, DXd, Trastuzumabum Deruxtecanum trebuie administrat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică moderată și severă.
Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Administrarea concomitentă cu ritonavir, un inhibitor al OATP1B, CYP3A și gp P, sau cu itraconazol, un inhibitor puternic al CYP3A și gp P, nu a avut ca rezultat nicio creștere semnificativă clinic (aproximativ 10-20%) a expunerilor la Trastuzumabum Deruxtecanum sau la inhibitorul topoizomerazei I. Nu este necesară ajustarea dozei în timpul administrării concomitente de Trastuzumabum Deruxtecanum cu medicamente care sunt inhibitori ai transportorilor CYP3A sau OATP1B sau gp P.
Existența sarcinii la femeile aflate la vârsta fertilă trebuie verificată înainte de începerea administrării Trastuzumabum Deruxtecanum . Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu Trastuzumabum Deruxtecanum și timp de cel puțin 7 luni după ultima doză.
Bărbații cu partenere aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu Trastuzumabum Deruxtecanum și timp de cel puțin 4 luni după ultima doză.
Trastuzumabum Deruxtecanum poate avea influență mică asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacienții trebuie informați să acționeze cu prudență atunci când conduc vehicule sau folosesc utilaje, în cazul în care manifestă fatigabilitate, cefalee sau amețeală în timpul tratamentului cu Trastuzumab Deruxtecanum.
VI. Schema terapeutică
Doza recomandată de Trastuzumabum Deruxtecanum este de 5,4 mg/kg administrată sub forma unei perfuzii intravenoase o dată la interval de 3 săptămâni (ciclu de 21 de zile), conform instrucțiunilor din RCP produsului.
Doza inițială trebuie administrată sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 90 minute. Dacă perfuzia anterioară a fost bine tolerată, dozele ulterioare de Trastuzumabum Deruxtecanum pot fi administrate ca perfuzii cu durata de 30 minute.
Premedicație
Trastuzumabum Deruxtecanum este emetogen, ceea ce include greață și/sau vărsături tardive. Înainte de fiecare doză, pacienților trebuie să li se administreze premedicație cu o schema terapeutică ce asociază două sau trei medicamente (de exemplu, dexametazonă cu un antagonist al receptorului 5-HT3 și/sau cu un antagonist al receptorului NK1, precum și cu alte medicamente, după cum este indicat), pentru prevenirea stărilor de greață și vărsăturilor induse de chimioterapie.
Doză întârziată sau omisă
Dacă doza planificată este întârziată sau omisă, aceasta trebuie administrată imediat ce este posibil, fără a se aștepta până la următorul ciclu planificat. Schema terapeutică trebuie ajustată pentru a menține un interval de 3 săptămâni între administrarea dozelor. Perfuzia trebuie administrată la doza și cu viteza pe care pacientul le-a tolerat la cea mai recentă perfuzie.
Modificarea dozei
Abordarea terapeutică a reacțiilor adverse poate necesita întreruperea temporară a terapiei, reducerea dozei sau oprirea tratamentului cu Trastuzumab Deruxtecanum, conform recomandărilor din RCP.
Doza nu trebuie crescută din nou, după ce s-a efectuat o reducere a dozei.
Modificările dozei în contextul reacțiilor adverse
1. Boală pulmonară interstițială (BPI)/pneumonită
● BPI/pneumonită asimptomatică (Gradul 1):– Se întrerupe administrarea Trastuzumabum Deruxtecanum până la rezolvarea la Gradul 0, apoi
() dacă se rezolvă în 28 de zile sau mai puțin de la data debutului, se menține doza;
() dacă se rezolvă în mai mult de 28 de zile de la data debutului, se reduce doza cu un nivel.
– Se va avea în vedere tratamentul cu corticosteroizi, imediat ce se suspicionează BPI/pneumonită.
● BPI/pneumonită simptomatică (Gradul 2 sau peste):– Se va opri definitiv administrarea Trastuzumabum Deruxtecanum;– Se va începe cu promptitudine tratamentul cu corticosteroizi, imediat ce se suspicionează BPI/pneumonită.
2. Neutropenie
● Gradul 3 (sub 1,0-0,5 x 109 /l) - se va întrerupe administrarea Trastuzumabum Deruxtecanum până la rezolvarea la Gradul 2 sau mai puțin, apoi se va menține doza.
● Gradul 4 (sub 0,5 x 109 /l):– Se va întrerupe administrarea Trastuzumabum Deruxtecanum până la rezolvarea la Gradul 2 sau mai puțin;– Se va reduce doza cu un nivel.
● Neutropenie febrilă: număr absolut de neutrofile mai mic de 1,0 x 10^9/l și temperatură mai mare de 38,3 °C sau temperatură susținută de 38 °C sau mai mare, timp de peste o oră:– Se va întrerupe administrarea Trastuzumabum Deruxtecanum până la rezolvare;– Se va reduce doza cu un nivel.
3. Fracție de ejecție a ventriculului stâng (FEVS) scăzută
● FEVS mai mare de 45% și scăderea absolută față de valoarea inițială este cuprinsă între 10% și 20% - se va continua tratamentul cu Trastuzumabum Deruxtecanum.
● FEVS cuprinsă între 40% și 45% și scăderea absolută față de valoarea inițială este mai mică de 10%:– Se va continua tratamentul cu Trastuzumabum Deruxtecanum;– Se va repeta evaluarea FEVS în decurs de 3 săptămâni.
● FEVS cuprinsă între 40% și 45% și scăderea absolută față de valoarea inițială este cuprinsă între 10% și 20%:– Se va întrerupe administrarea Trastuzumabum Deruxtecanum;– Se va repeta evaluarea FEVS în decurs de 3 săptămâni. Dacă FEVS nu s-a recuperat la o scădere mai mică de 10% față de valoarea inițială, se va opri definitiv administrarea Trastuzumabum Deruxtecanum. Dacă FEVS se recuperează la o scădere mai mică de 10% față de valoarea inițială, se va relua tratamentul cu Trastuzumabum Deruxtecanum la aceeași doză.
● FEVS este mai mică de 40% sau scăderea absolută față de valoarea inițială este mai mare de 20%:– Se va întrerupe administrarea Trastuzumabum Deruxtecanum.– Se va repeta evaluarea FEVS în decurs de 3 săptămâni. Dacă FEVS este mai mică de 40% sau dacă scăderea absolută față de valoarea inițială mai mare de 20% se confirmă, se va opri definitiv administrarea Trastuzumabum Deruxtecanum.
● Insuficiență cardiacă congestivă (ICC) simptomatică - se va opri definitiv administrarea Trastuzumabum Deruxtecanum.
VII. Întreruperea definitivă/temporară a tratamentului
● La progresia bolii, răspunsul terapeutic se va evalua conform practicii curente.
● Sarcina/alăptare.
● Reacții adverse severe - BPI/pneumonită simptomatică (grad 2 sau peste), Insuficiență cardiacă congestivă (ICC) simptomatică.
● Decizia medicului oncolog curant.
● Decizia pacientului.
VIII. Monitorizare
● Funcția cardiacă trebuie evaluată la inițierea tratamentului și monitorizată pe parcursul acestuia, ori de câte ori este nevoie, inclusiv după încheierea tratamentului.
● Evaluare imagistică periodică conform cu practica curentă.
IX. Prescriptori: medicii din specialitatea oncologie medicală.
2. CANCER GASTRIC
I. Indicație (face obiectul unui contract cost-volum)
Trastuzumabum Deruxtecanum în monoterapie este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu adenocarcinom gastric sau al joncțiunii gastro-esofagiene (JGE) HER2 pozitiv, avansat, cărora li s-au administrat anterior cel puțin două scheme de tratament, incluzând trastuzumab și care au înregistrat progresie în timpul tratamentului cu trifluridină/tipiracil, sau pentru care tratamentul cu trifluridină tipiracil nu este considerat adecvat.
Aceaste indicație se codifică la prescriere prin codul 96 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
II. Criterii de includere
● Adulți cu vârsta ≥ 18 ani.
● Status de performanță ECOG 0-2.
● Adenocarcinom gastric sau al joncțiunii gastro-esofagiene (JGE) HER2 pozitiv [scor 3+ la IHC sau rezultat pozitiv la testarea de tip hibridizare in situ (ISH)],
Pacienți care au primit anterior cel puțin 2 scheme de tratament, incluzând trastuzumab și care au înregistrat progresie în timpul tratamentului cu trifluridină/tipiracil, sau pentru care tratamentul cu trifluridină tipiracil nu este considerat adecvat.
III. Criterii de excludere/contraindicații
● Sarcină/alăptare.
● Hipersensibilitate cunoscută la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.
● Boala pulmonară interstițială (BPI)/pneumonită (pentru pacienții cu istoric sau diagnostic de BPI asimptomatică - tratamentul poate fi inițiat la aprecierea medicului curant).
● Metastaze cerebrale active (la aprecierea medicului curant).
● Adenocarcinom gastric sau al JGE fără expresie HER, sau HER2 negativ
IV. Durata tratamentului: până la progresia bolii sau la apariția toxicității inacceptabile.
V. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare - a se vedea subpct. V de la cancer mamar
VI. Schema terapeutică
Doza recomandată de Trastuzumabum Deruxtecanum este de 6,4 mg/kg corp administrată sub forma unei perfuzii intravenoase o dată la fiecare 3 săptămâni (ciclu de 21 de zile), conform instrucțiunilor din RCP produsului .
Doza inițială trebuie administrată sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 90 minute. Dacă perfuzia anterioară a fost bine tolerată, dozele ulterioare pot fi administrate ca perfuzii cu durata de 30 minute.
Premedicație
Trastuzumabum Deruxtecanum este emetogen, ceea ce include greață și/sau vărsături tardive. Înainte de fiecare doză, pacienților trebuie să li se administreze premedicație cu o schema terapeutică ce asociază două sau trei medicamente (de exemplu, dexametazonă cu un antagonist al receptorului 5-HT3 și/sau cu un antagonist al receptorului NK1, precum și cu alte medicamente, după cum este indicat) pentru prevenirea stărilor de greață și vărsăturilor induse de chimioterapie.
Doză întârziată sau omisă
Dacă doza planificată este întârziată sau omisă, aceasta trebuie administrată imediat ce este posibil, fără a se aștepta până la următorul ciclu planificat. Schema terapeutică trebuie ajustată pentru a menține un interval de 3 săptămâni între administrarea dozelor. Perfuzia trebuie administrată la doza și cu viteza pe care pacientul le-a tolerat la cea mai recentă perfuzie.
Modificarea dozei
Abordarea terapeutică a reacțiilor adverse poate necesita întreruperea temporară a terapiei, reducerea dozei sau oprirea tratamentului cu trastuzumab Deruxtecanum, conform recomandărilor din RCP.
Doza nu trebuie crescută din nou, după ce s-a efectuat o reducere a dozei.
VII. Întreruperea definitivă/temporară a tratamentului
● La progresia bolii, răspunsul terapeutic se va evalua conform practicii curente.
● Sarcina/alăptare.
● Reacții adverse severe - BPI/pneumonită simptomatică (grad 2 sau peste), Insuficiență cardiacă congestivă (ICC) simptomatică.
● Decizia medicului oncolog curant.
● Decizia pacientului.
VIII. Monitorizare
● Funcția cardiacă trebuie evaluată la inițierea tratamentului și monitorizată pe parcursul acestuia, ori de câte ori este nevoie, inclusiv după încheierea tratamentului.
● Evaluare imagistică periodică conform cu practica curentă.
● Hemoleucograma completa trebuie monitorizată înainte de începerea tratamentului și înainte de administrarea fiecărei doze.
IX. Prescriptori: medicii din specialitatea oncologie medicală.
(la 27-11-2025, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 343 a fost modificat de Punctul 17. din ORDINUL nr. 1.636 din 20 noiembrie 2025, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1098 din 27 noiembrie 2025 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 344, cod (L01XX41): DCI ERIBULINUM
I. Indicația terapeutică (face obiectul unui contract cost-volum)
Indicația 1
Eribulin este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu neoplasm mamar local în stadiu avansat sau metastatic, la care boala a progresat după cel puțin un regim chimioterapic pentru boală în stadiu avansat. Tratamentul anterior trebuia să includă o antraciclină și un taxan fie în context adjuvant, fie în context metastatic, cu excepția cazului în care pacienții nu îndeplineau criteriile pentru administrarea acestor medicamente.
Această indicație se codifică la prescriere prin codul 124 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală.
Indicația 2
Eribulin este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu liposarcom nerezecabil cărora li s-a administrat anterior terapie pe bază de antraciclină (cu excepția cazului în care aceasta este inadecvată) pentru boală avansată sau metastatică.
Această indicație se codifică la prescriere prin codul 123 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală.
II. Criterii de includere
Indicația 1:– Vârsta peste 18 ani– Diagnostic de neoplasm mamar în stadiu local-avansat sau metastatic, la care boala a progresat după cel puțin un regim de chimioterapie pentru boală în stadiu avansat. Tratamentul anterior trebuie să fi inclus o antraciclină și un taxan fie în context adjuvant, fie în context metastatic, cu excepția cazului în care pacienții au contraindicații pentru administrarea acestor medicamente– Valori ale constantelor hematologice și biochimice care, în opinia medicului oncolog curant, permit administrarea tratamentului cu eribulin în siguranță
NB. Dacă pacienții prezintă hipokaliemie, hipocalcemie sau hipomagneziemie acestea trebuie corectate înaintea inițierii tratamentului cu eribulin
Indicația 2:– Vârsta peste 18 ani– Diagnostic confirmat histologic de liposarcom de părți moi de grad înalt sau intermediar cu unul dintre următoarele subtipuri histologice
() Dediferențiat
() Pleomorf
() Mixoid/Celulă rotundă
– Boală recurentă nerezecabilă sau metastatică– Cel puțin 2 linii anterioare de chimioterapie pentru boală avansată, dintre care una fiind în mod obligatoriu o antraciclină (cu excepția cazurilor în care este inadecvată sau contraindicată)– Status de performanță ECOG 0, 1 sau 2– Funcție hematologică, renală sau hepatică adecvată în opinia medicului oncolog curant
III. Criterii de excludere pentru ambele indicații:– Număr absolut de neutrofile (NAN) < 1,5 x 10^9/l la decizia de inițiere a tratamentului– Număr de trombocite < 100 x 10^9/l la decizia de inițiere a tratamentului– Sarcina– Neuropatie severă preexistentă– Pacienți cu sindrom congenital QT/QTc lung; trebuie evitată utilizarea concomitentă a eribulin cu un alt medicament care prelungește intervalul QT/QTc
Contraindicații– Hipersensibilitatea la substanța activă sau la oricare dintre excipienți– Alăptarea
IV. Tratament și mod de administrare
Doza recomandată
INFORMAȚII DE DOZARE (Atenție formulare confuză!)– Un ml conține mesilat de eribulin, echivalent cu eribulin 0,44 mg.– Fiecare flacon a 2 ml conține mesilat de eribulin, echivalent cu eribulin 0,88 mg.
Doza recomandată de eribulin, pentru ambele indicații, sub formă de soluție gata pentru utilizare este de 1,23 mg/mp; aceasta trebuie administrată intravenos, în decurs de 2 până la 5 minute, în zilele 1 și 8 ale fiecărui ciclu de 21 zile.
În UE, doza recomandată se referă la forma de bază a substanței active (eribulin). Calcularea dozei individuale care trebuie administrată unui pacient trebuie efectuată în funcție de concentrația soluției preparate pentru utilizare, care conține eribulin 0,44 mg/ml, și de doza recomandată, de 1,23 mg/mp. Recomandările de mai jos privind scăderea dozei sunt prezentate de asemenea ca doza de eribulin care trebuie administrată în funcție de concentrația soluției preparate pentru utilizare
Doza poate fi diluată cu până la 100 ml de soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Doza NU trebuie diluată în soluție perfuzabilă de glucoză 5%!
Modificări ale dozei
Temporizarea administrării dozei în timpul tratamentului
Administrarea eribulin trebuie temporizată în ziua 1 sau în ziua 8 în oricare dintre următoarele situații:– Număr absolut de neutrofile (NAN) < 1 x 10^9/l– Număr de trombocite < 75 x 10^9/l– Efecte toxice nehematologice de gradul 3 sau 4
Reducerea dozei în timpul tratamentului
În tabelul 1 sunt prezentate recomandările privind reducerea dozei în cazul repetării tratamentului. După ce a fost redusă, doza de eribulin nu trebuie mărită din nou.
Tabel 1- Recomandări privind reducerea dozei
Reacții adverse după administrarea precedentă a eribulin
Doza recomandată de eribulin
Hematologice
0,97 mg/mp
NAN < 0,5 x 10^9/l, care durează mai mult de 7 zile
NAN < 1 x 10^9/l, neutropenie complicată cu febră sau infecție
Număr de trombocite < 25 x 10^9/l, trombocitopenie
Număr de trombocite < 50 x 10^9/l, trombocitopenie cu complicații hemoragice sau care necesită transfuzii de sânge sau de masă trombocitară
Nehematologice
Orice reacție adversă de gradul 3 sau 4 în ciclul precedent
Reapariția oricărei reacții adverse hematologice sau nehematologice, după cum se specifică mai sus
În pofida reducerii dozei la 0,97 mg/mp
0,62 mg/mp
În pofida reducerii dozei la 0,62 mg/mp
Se ia în considerare întreruperea administrării
Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Pacienților de sex masculin trebuie să li se recomande conservarea spermei înaintea tratamentului, deoarece există posibilitatea infertilității permanente ca urmare a tratamentului cu Eribulinum.
Eribulinum poate provoca reacții adverse cum sunt fatigabilitate și amețeli, care pot avea influență mică sau moderată asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacienților trebuie să li se recomande să nu conducă și să nu folosească utilaje dacă prezintă simptome de fatigabilitate sau amețeli
Pacienți cu insuficientă hepatică
Afectarea funcției hepatice ca urmare a metastazelor
Doza de eribulin recomandată la pacienți cu insuficiență hepatică ușoară (clasa Child-Pugh A) este de 0,97 mg/mp, administrată intravenos în decurs de 2 până la 5 minute, în ziua 1 și în ziua 8 a unui ciclu de 21 zile.
Doza de eribulin recomandată la pacienți cu insuficiență hepatică moderată (clasa Child-Pugh B) este de 0,62 mg/mp, administrată intravenos în decurs de 2 până la 5 minute în ziua 1 și în ziua 8 a unui ciclu de 21 zile.
Nu s-a studiat administrarea medicamentului la pacienți cu insuficiență hepatică severă (clasa Child-Pugh C), dar se anticipează că este necesară o reducere mai marcată a dozei dacă se administrează eribulin la acești pacienți.
Afectarea funcției hepatice ca urmare a cirozei hepatice
Acest grup de pacienți nu a fost studiat. Dozele de mai sus pot fi utilizate la pacienți cu insuficiență ușoară și moderată, dar se recomandă monitorizarea atentă, deoarece poate fi necesară reajustarea dozei.
Pacienți cu insuficiență renală
Reducerea dozei poate fi necesară la unii pacienți cu insuficiență renală moderată sau severă (clearance-ul creatininei <50 ml/min), care pot prezenta o expunere crescută la eribulin. Se recomandă prudență și monitorizarea atentă privind siguranța la toți pacienții cu insuficiență renală.
Pacienți vârstnici
Nu se recomandă ajustări specifice ale dozei în funcție de vârsta pacientului.
Neuropatie periferică
Pacienții trebuie monitorizați cu atenție în vederea identificării semnelor de neuropatie periferică motorie și senzorială. Apariția neurotoxicității periferice severe necesită temporizarea administrării sau reducerea dozei (Tabelul 1.).
În studiile clinice nu au fost incluși pacienți cu neuropatie preexistentă de grad mai mare de 2. Cu toate acestea, posibilitatea apariției unor simptome noi sau agravarea simptomelor existente nu a fost mai mare la pacienții cu neuropatie de gradul 1 sau 2 preexistentă în comparație cu pacienții incluși în studiu fără această afecțiune.
Durata tratamentului: până la progresia bolii sau până la apariția toxicității inacceptabile.
V. Monitorizarea tratamentului
Evaluare imagistica periodica (CT sau RMN sau PET-CT) sau în funcție de particularitatea fiecărui pacient, decizia aparținând medicului curant.
Înaintea administrării fiecărei doze de eribulin trebuie efectuată monitorizarea hemogramei complete la toți pacienții. Mielosupresia este dependentă de doză și se manifestă în principal sub formă de neutropenie.
Neutropenia severă poate fi tratată prin administrarea factorului de stimulare a coloniilor granulocitare (G-CSF) sau a unor medicamente echivalente, potrivit deciziei medicului și în conformitate cu ghidurile terapeutice curente.
Se recomandă monitorizarea ECG dacă tratamentul este inițiat la pacienți cu insuficiență cardiacă congestivă, bradiaritmii sau tratament concomitent cu medicamente despre care se cunoaște faptul că prelungesc intervalul QT, incluzând antiaritmicele de clasă Ia și III, și pacienți cu tulburări electrolitice.
VI. Criterii pentru întreruperea tratamentului:– Progresia obiectivă a bolii– Efecte secundare (toxice) nerecuperate chiar în condițiile scăderii dozei la 0,62 mg/mp– Decizia medicului– Decizia pacientului de a întrerupe tratamentul
VII. Prescriptori: medici cu specialitatea oncologie medicală.
(la 22-11-2024, Protocolulul terapeutic corespunzător poziției nr. 344 a fost modificat de Punctul 13 din ANEXA din 15 noiembrie 2024, aprobată prin ORDINUL nr. 5.594/1.861/2024, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1165 din 22 noiembrie 2024 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 345 cod (N05AX15): DCI CARIPRAZINUM
I. Indicația terapeutică (face obiectul unui contract cost-volum)
Tratamentul schizofreniei la adulți (cod 312 conform CIM revizia a 10-a)
II. Criterii pentru includerea unui pacient în tratament
1. Criterii de includere– Diagnostic confirmat de schizofrenie, lipsa contraindicațiilor majore constatată clinic și anamnestic.
2. Criterii de excludere– Lipsă de eficacitate pe baza evaluării clinice, intoleranță la tratament, efecte secundare și/sau adverse necontrolabile sau intolerabile.
III. Tratament– Doza inițială recomandată este de 1,5mg. Creșterea dozelor se face progresiv, pe baza evaluării clinico-evolutive, cu câte 1,5mg, o dată pe zi, până la doza eficace. Doza maximă zilnică este de 6mg.– Ajustarea dozelor și durata tratamentului se stabilesc în funcție de forma, severitatea și stadiul tulburării, pe baza argumentelor clinice și a raportului risc-beneficiu.
IV. Contraindicații– Hipersensibilitate sau intoleranță.– Administrarea concomitentă de inhibitori puternici sau moderați ai CYP3A4 (de exemplu: boceprevir, claritromicină, cobicistat, indinavir, itraconazol, ketoconazol, nefazodonă, nelfinavir, posaconazol, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telitromcină, voriconazol, diltiazem, eritromicină, fluconazol, verapamil).– Administrarea concomitentă de inductori puternici sau moderați ai CYP3A4 (de exemplu: carbamazepină, fenobarbital, fenitoină, rifampicină, sunătoare (Hypericum perforatum), bosentan, efavirenz, etravirină, modafinil, nafcilină).
V. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare– Monitorizarea periodică a tensiunii arteriale, mai ales la pacienții cu boală cardiovasculară cunoscută.– Monitorizarea periodică a glicemiei la pacienții cu diabet zaharat.– Monitorizarea periodică a greutății și IMC.– Prudență și ajustarea dozelor la pacienții vârstnici, după caz și indicație.– De evitat consumul de alcool pe durata tratamentului.
VI. Monitorizarea tratamentului / criterii de evaluare a eficacității terapeutice
Evaluarea tratamentului se face la câteva săptămâni de la inițiere și după fiecare ajustare a dozelor. Eficacitatea tratamentului se reflectă în ameliorarea simptomatologiei și a gradului de funcționare globală, pe baza evaluării periodice de specialitate (la 3-6 luni).
VII. Criterii pentru întreruperea tratamentului
Lipsă de eficacitate pe baza evaluării clinice, intoleranță la tratament, efecte secundare și/sau adverse necontrolabile sau intolerabile, interacțiuni medicamentoase incompatibile, insuficiență hepatică sau renală severă confirmată.
VIII. Prescriptori
Inițiere: Medici din specialitatea psihiatrie.
Continuare: Medici din specialitatea psihiatrie sau medici de familie care pot continua prescrierea pe o perioadă de 3 luni conform scrisorii medicale eliberate de medicul psihiatru.
(la 31-05-2023, Actul a fost completat de Punctul 27 din ANEXA la ORDINUL nr. 1.837 din 29 mai 2023, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 486 din 31 mai 2023 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 346 cod (N06AX26): DCI VORTIOXETINUM
I. Indicația terapeutică (face obiectul unui contract cost-volum)
Tratamentul episoadelor depresive majore la adulți (cod 321 conform CIM revizia a 10-a)
II. Criterii pentru includerea unui pacient în tratament
1. Criterii de includere– Diagnostic confirmat de depresie majoră, lipsa contraindicațiilor majore constatată clinic și anamnestic.
2. Criterii de excludere– Lipsă de eficacitate pe baza evaluării clinice, intoleranță la tratament, efecte secundare și/sau adverse necontrolabile sau intolerabile.
III. Tratament– La pacienții cu vârsta sub 65 de ani, doza zilnică inițială și de întreținere este de 10mg. Modificarea dozelor se face pe baza evaluării clinico-evolutive, între 5mg (doză minimă zilnică) și 20mg (doză maximă zilnică).– La pacienții cu vârsta = 65 de ani, doza inițială este de 5mg (doza eficientă cea mai mică). Se recomandă precauție la doze zilnice mai mari de 10mg la această categorie de pacienți.– Ajustarea dozelor și durata tratamentului se stabilesc în funcție de forma, severitatea și stadiul tulburării, pe baza argumentelor clinice și a raportului risc-beneficiu. Durata tratamentului după remiterea simptomelor depresive este de cel puțin 6 luni.
IV. Contraindicații– Hipersensibilitate sau intoleranță.– Utilizarea concomitentă cu inhibitori neselectivi ai monoaminoxidazei (IMAO) sau inhibitori selectivi ai MAO-A.
V. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare– Prudență și ajustarea dozelor la pacienții vârstnici, după caz și indicație.– Prudență la asocierea unui alt antidepresiv.– De evitat consumul de alcool pe durata tratamentului.
VI. Monitorizarea tratamentului / criterii de evaluare a eficacității terapeutice
Eficacitatea tratamentului se reflectă în ameliorarea simptomatologiei și a gradului de funcționare globală, pe baza evaluării periodice de specialitate (la 3-6 luni).
VII. Criterii pentru întreruperea tratamentului
Lipsă de eficacitate pe baza evaluării clinice, intoleranță la tratament, efecte secundare și/sau adverse necontrolabile sau intolerabile, interacțiuni medicamentoase incompatibile.
VIII. Prescriptori
Inițiere: Medici din specialitatea psihiatrie.
Continuare: Medici din specialitatea psihiatrie sau medici de familie care pot continua prescrierea pe o perioadă de 3 luni conform scrisorii medicale eliberate de medicul psihiatru.
(la 31-05-2023, Actul a fost completat de Punctul 28 din ANEXA la ORDINUL nr. 1.837 din 29 mai 2023, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 486 din 31 mai 2023 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 347 cod (N06AX27): DCI ESKETAMINUM
I. Indicația terapeutică (face obiectul unui contract cost-volum)
Tratamentul tulburării depresive majore rezistente la tratament, în asociere cu un SSRI sau un SNRI, la adulții care nu au răspuns la cel puțin două tratamente diferite cu antidepresive în episodul depresiv curent moderat până la sever.
II. Criterii pentru includerea unui pacient în tratament
1. Criterii de includere– Diagnostic confirmat de depresie rezistentă la tratament, lipsa contraindicațiilor majore constatată clinic și anamnestic, disponibilitate de prezentare într-o unitate sanitară de specialitate pentru administrarea tratamentului și monitorizare post-administrare, conform graficului de administrare.
2. Criterii de excludere– Lipsă de eficacitate pe baza evaluării clinice, intoleranță la tratament, efecte secundare și/sau adverse necontrolabile sau intolerabile, contraindicații majore, vârsta sub 18 ani, pacienți cu cu insuficiență hepatică (severă) Clasa C Child-Pugh.
III. Tratament
Administrarea tratamentului se face în două etape, doar într-un cadru clinic adecvat
1. Etapa de inducție: săptămânile 1-4– În ziua 1 se administrează doza de inițiere. Dozele ulterioare vor fi administrare de două ori pe săptămână.
2. Etapa de întreținere: începând cu săptămâna 5– Pe parcursul săptămânilor 5-8, tratamentul va fi administrat o dată pe săptămână. Începând cu săptămâna 9, tratamentul va fi administrat o dată pe săptămână sau o dată la două săptămâni, în funcție de răspunsul la tratament și evoluția clinică.
Antidepresivele orale recomandate pentru asociere sunt:– SSRI - escitalopram sau sertralină. Cu prudență, pot fi administrate și alte substanțe din această clasă.– SNRI - duloxetină sau venlafaxină cu eliberare prelungită
Înaintea administrării, pacientul trebuie instruit să nu consume alimente cu 2 ore înainte, să nu folosească decongestionante nazale cu 1 oră înainte și să nu consume băuturi cu 30 minute înainte. De asemenea, va fi instruit să nu planifice conducerea de autovehicule sau implicarea în activități care necesită vigilență mentală și coordonare motorie până în ziua următoare, după un somn odihnitor.
Tensiunea arterială va fi măsurată înaintea administrării. Ca regulă, o valoare peste 140/90 mmHg impune evaluarea raportului risc-beneficiu pentru administrarea esketaminei.
Administrarea spray-ului nazal de esketamină se face de către pacient, sub supravegherea personalului medical, conform procedurii descrise în prospect.
După administrare, pacientul va fi monitorizat timp de 1-2 ore în privința tensiunii arteriale și a stării de vigilență, putând părăsi unitatea sanitară atunci când starea generală este considerată stabilă de către medic. Pacientul nu va conduce autovehicule după administrarea tratamentului.
La sfârșitul perioadei de inducție se va face o evaluare a beneficiului terapeutic pentru a aprecia oportunitatea de continuare a tratamentului în etapa de întreținere. În situația în care pacientul prezintă indicație de continuare a administrării, durata tratamentului după ameliorarea simptomelor depresive este de cel puțin 6 luni.
Graficul de administrare și ajustarea dozelor în funcție de vârstă și evoluția clinică sunt redate în tabelul de mai jos.
Vizita
Adulți < 65 ani
Adulți ≥ 65 ani
Etapa de inducție
Săptămâna 1
Inițiere - Vizita 1
56mg
28mg
Vizita 2
56mg sau 84mg
28mg, 56mg sau 84mg
Săptămâna 2
Vizitele 3 și 4
56mg sau 84mg
28mg, 56mg sau 84mg
Săptămâna 3
Vizitele 5 și 6
56mg sau 84mg
28mg, 56mg sau 84mg
Săptămâna 4
Vizitele 7 și 8
56mg sau 84mg
28mg, 56mg sau 84mg
Etapa de întreținere
Săptămâna 5
Vizita 9
56mg sau 84mg
28mg, 56mg sau 84mg
Săptămâna 6
Vizita 10
56mg sau 84mg
28mg, 56mg sau 84mg
Săptămâna 7
Vizita 11
56mg sau 84mg
28mg, 56mg sau 84mg
Săptămâna 8
Vizita 12
56mg sau 84mg
28mg, 56mg sau 84mg
Din săptămâna 9
Vizita 13 și în continuare, la 1 sau 2 săptămâni
56mg sau 84mg
28mg, 56mg sau 84mg
IV. Contraindicații– Hipersensibilitate sau intoleranță.– Tensiune arterială necontrolată terapeutic.– Istoric de AVC sau boală anevrismală– Eveniment cardiovascular recent (în ultimele 6 săptămâni), inclusiv infarct miocardic– Pacienți cu antecedente de hemoragie intracerebrală
V. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare– Prudență și ajustarea dozelor la pacienții vârstnici, după caz și indicație.– Comorbidități psihiatrice (adicții, tulburări psihotice, tulburare bipolară).– Hipertiroidism care nu a fost suficient tratat– De evitat consumul de alcool pe durata tratamentului.– Spravato nu este recomandat în timpul sarcinii și la femeile aflate la vârsta fertilă și care nu utilizează metode contraceptive. Dacă o femeie rămâne gravidă în timpul tratamentului cu Spravato, tratamentul trebuie întrerupt, iar pacienta trebuie consiliată cât mai rapid posibil cu privire la riscul potențial pentru făt și opțiunile clinice/terapeutice.
VI. Monitorizarea tratamentului / criterii de evaluare a eficacității terapeutice
Eficacitatea tratamentului se reflectă în ameliorarea simptomatologiei și a gradului de funcționare globală, pe baza evaluării periodice de specialitate, după etapa de inducție și ulterior la 3-6 luni.
VII. Criterii pentru întreruperea tratamentului
Lipsă de eficacitate pe baza evaluării clinice, intoleranță la tratament, efecte secundare și/sau adverse necontrolabile sau intolerabile, interacțiuni medicamentoase incompatibile.
VIII. Prescriptori
Inițiere și continuare: Medici din specialitatea psihiatrie din unitățile sanitare de specialitate prin care se derulează subprogramul P11.2 - Tulburare depresivă majoră.
(la 31-05-2023, Actul a fost completat de Punctul 29 din ANEXA la ORDINUL nr. 1.837 din 29 mai 2023, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 486 din 31 mai 2023 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 348, cod (J07BB02-03): DCI VACCIN GRIPAL
I. Criterii de eligibilitate pentru prescripția medicală de care beneficiază asigurații*), cu sau fără contribuție personală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate
*) Nivelul de compensare pentru fiecare categorie de vârstă/de risc este stabilit în Ordinul ministrului sănătății nr. 3.120/2023 pentru aprobarea segmentelor populaționale care beneficiază de prescrierea, eliberarea și decontarea în regim de compensare a medicamentelor imunologice folosite pentru producerea imunității active sau folosite pentru prevenirea unor boli transmisibile, cu modificările ulterioare.
1. Copiii cu vârsta ≥ 6 luni și < 19 ani
2. Gravidele
3. Persoane cu vârsta ≥ 45 de ani și < 65 de ani, fără boli cronice
4. Persoane cu vârsta peste 65 de ani
5. Personal medico-sanitar și auxiliar
6. Persoane cu vârsta ≥ 19 ani și < 65 de ani și care au cel puțin una dintre următoarele boli cronice
a) obezitate;
b) boli cardiovasculare cronice;
c) boli respiratorii cronice;
d) boli metabolice;
e) boli renale cronice;
f) hepatopatie cronică;
g) patologie neurologică cronică;
h) malformații congenitale;
i) neoplazii;
j) terapie imunosupresoare, transplant, imunosupresie congenitală;
k) boli autoimune;
l) asplenie, pacient aflat în pregătire în vederea efectuării unei splenectomii;
m) infecție HIV/SIDA.
II. Administrare
Se administrează anual, de preferat începând cu luna octombrie, cu continuarea administrării pe tot parcursul sezonului gripal, pentru a asigura protecție optimă în această perioadă.
Contraindicații absolute la vaccinurile gripale
Reacție alergică severă la un vaccin gripal administrat anterior sau la una dintre componentele vaccinurilor.
False contraindicații la vaccinurile gripale:– istoric familial al oricăror reacții adverse după imunizare;– antecedente de boală;– contactul cu o boală infecțioasă;– naștere prematură;– astm, eczemă sau febra fânului;– boală ușoară autolimitată, fără febră, de exemplu, rinoree;– tratament cu antibiotice, steroizi topici și inhalatori;– sarcină la unul din membrii familiei;– alăptare;– antecedente de icter;– sugar sau copil subponderal;– antecedente personale sau familiale apropiate (părinte, frate) de convulsii febrile sau epilepsie;– intervenție chirurgicală recentă sau programată;– anestezie generală iminentă;– istoric de imunizare necunoscut sau insuficient documentat;– deficit de G6PD;– intoleranțe alimentare;– tratament cu interferoni și alți imunomodulatori neimunosupresivi.
Particularitățile vaccinurilor vii atenuate (denumire comercială: Fluenz)
Se vor administra la copiii și adolescenții cu vârsta cuprinsă între 24 de luni și mai puțin de 18 ani.
Schema de administrare
1. o doză, anual, cu administrare intranazală de 0,2 ml (0,1 ml în fiecare nară);
2. la copiii cu vârsta mai mică de 8 ani care se află la prima administrare din viață, 2 doze cu administrare intranazală de 0,2 ml (0,1 ml în fiecare nară), la un interval de minimum 4 săptămâni.
NOTĂ
Pentru copiii care se află la prima administrare din viață la momentul primei administrări, se va elibera rețeta pentru cele 2 doze necesare pentru efectuarea schemei complete.
Contraindicații absolute:– hipersensibilitate la substanțele active, la oricare dintre excipienți (de exemplu, gelatină) sau la gentamicină (pot exista urme reziduale);– reacție alergică severă (de exemplu, anafilaxie) la ouă sau la proteinele din ou (de exemplu, ovalbumină);– copii și adolescenți cu imunodeficiență clinică datorată unor afecțiuni sau terapiei imunosupresoare, cum sunt: leucemii acute și cronice, limfom, infecție simptomatică cu HIV, deficiențe ale imunității celulare și doze mari de corticosteroizi;– copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani cărora li se administrează tratament cu salicilați, datorită asocierii sindromului Reye cu administrarea de salicilați în cursul infecției cu tulpini de virus gripal de tip sălbatic.
Contraindicații temporare
Nu se administrează pe perioada sarcinii.
Nu trebuie administrat copiilor și adolescenților cu astm bronșic sever și wheezing activ.
Boli febrile acute severe sau infecții acute.
Vaccinarea trebuie amânată la persoanele cu obstrucție nazală, din cauza potențialului de absorbție redusă a vaccinului și a absenței datelor privind eficacitatea la această populație.
Precauții
Persoanele cărora li se administrează vaccinul trebuie să evite, pe cât posibil, contactul apropiat cu persoane care sunt sever imunocompromise (de exemplu, persoane cărora li se face un transplant de măduvă osoasă și care necesită izolare), timp de 1-2 săptămâni după vaccinare.
False contraindicații
Nu este contraindicată utilizarea la persoane cu infecție asimptomatică cu HIV sau la persoane cărora li se administrează corticosteroizi de uz topic/pe cale inhalatorie sau doze mici de corticosteroizi (sub 10 mg/zi) pe cale sistemică sau la cele cărora li se administrează corticosteroizi ca terapie de substituție, de exemplu, pentru insuficiență suprarenală.
Prezența unor simptome ușoare de răceală comună fără obstrucție nazală nu trebuie să ducă la amânarea vaccinării.
Particularitățile vaccinurilor inactivate cu doză standard (denumiri comerciale: Influvac, Vaxigrip)
Se vor administra la adulți, inclusiv gravide, adolescenți și copii cu vârsta de 6 luni și peste.
Schema de administrare
1. copii cu vârsta de 6 luni și peste, adolescenți și adulți: 0,5 ml, i.m. sau s.c.;
2. la copiii cu vârsta mai mică de 9 ani care nu au mai fost vaccinați anterior cu un vaccin gripal sezonier: o a doua doză de 0,5 ml va fi administrată la un interval de timp de cel puțin 4 săptămâni.
Contraindicații absolute
Hipersensibilitate la substanțele active, la oricare dintre excipienți sau la orice componentă care poate fi prezentă sub formă de urme, cum sunt oul (ovalbumină, proteine de pui), neomicina, formaldehida și octoxinol-9.
Contraindicații temporare
Imunizarea trebuie amânată la pacienții cu afecțiuni febrile sau infecții acute.
Precauții
Pacienții care au suferit de sindromul Guillain-Barre (SGB), apărut în decurs de 6 săptămâni de la orice vaccinare anterioară împotriva gripei.
La persoanele cu trombocitopenie sau cu tulburări de coagulare, inclusiv tratamente anticoagulante, poate surveni sângerarea. Se recomandă administrarea subcutanată sau intramusculară cu un ac fin și compresia ulterioară la locul administrării, fără fricțiune.
Particularitățile vaccinurilor inactivate cu doză crescută (denumire comercială: Efluelda)
Se administrează cu prioritate la persoanele cu vârsta ≥ 60 de ani.
La această categorie de vârstă se pot administra vaccinurile inactivate cu doză standard, în caz de indisponibilitate pentru vaccinurile inactivate cu doză crescută.
Acest vaccin nu trebuie utilizat la copii și adolescenți.
Schema de administrare
Se administrează 0,5 ml, i.m. sau s.c.
Contraindicații absolute
Hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre sau la orice componentă care poate fi prezentă sub formă de urme, cum sunt ouăle (ovalbumină, proteine de pui) și formaldehida.
Contraindicații temporare
Vaccinarea trebuie amânată la pacienții cu boală febrilă acută, până la remiterea febrei.
Precauții
Pacienții care au suferit de sindromul Guillain-Barre (SGB), apărut în decurs de 6 săptămâni de la orice vaccinare anterioară împotriva gripei.
La persoanele cu trombocitopenie sau cu tulburări de coagulare, inclusiv tratamente anticoagulante, poate surveni sângerarea. Se recomandă administrarea subcutanată sau intramusculară cu un ac fin și compresia ulterioară la locul administrării, fără fricțiune.
III. Medici prescriptori și vaccinatori și farmaciști vaccinatori:– medici prescriptori: medici de toate specialitățile aflați în contract cu casele de asigurări de sănătate;– medici vaccinatori
1. medici de familie, epidemiologi, boli infecțioase, pediatrie;
2. medici din alte specialități care dețin un atestat de vaccinologie.
Farmaciști vaccinatori:– farmaciștii prevăzuți în Ordinul ministrului sănătății nr. 3.262/2022 pentru aprobarea organizării și funcționării unui program-pilot de vaccinare a populației împotriva gripei sezoniere la nivelul farmaciilor comunitare.
Medicii și farmaciștii vaccinatori trebuie să dețină cont de utilizator în RENV, creat de direcția de sănătate publică județeană/a municipiului București conform metodologiei elaborate de Institutul Național de Sănătate Publică - Centrul Național de Supraveghere și Control al Bolilor Transmisibile.
(la 06-08-2025, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 348, cod (J07BB02-03): DCI VACCIN GRIPAL a fost modificat de ANEXA din ORDINUL nr. 467 din 28 iulie 2025, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 735 din 6 august 2025 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 349 cod (J07AL02): DCI VACCIN PNEUMOCOCIC POLIZAHARIDIC
I. Criterii de eligibilitate pentru prescripția medicală de care beneficiază asigurații, fără contribuție personală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate
1. copiii cu vârsta < 19 ani, născuți înainte de 1.10.2017*);
*) Copiii născuți după 1.10.2017 sunt vaccinați antipneumococic cu produse achiziționate de Ministerul Sănătății în cadrul Programului național de vaccinare (PNV). Copiii restanțieri născuți după această dată vor fi recuperați cu produse achiziționate de Ministerul Sănătății în cadrul PNV.
2. persoane cu vârsta ≥ 19 ani și < 65 de ani, aflate în una dintre următoarele situații
2.1. infecție HIV/SIDA;
2.2. asplenie;
2.3. pacient aflat în pregătire în vederea efectuării splenectomiei;
2.4. siclemie;
2.5. boli respiratorii cronice;
2.6. boli renale cronice;
2.7. implant cohlear, displazii congenitale ale urechii interne;
2.8. fistule de lichid cefalo-rahidian;
2.9. boli oncologice;
2.10. terapie imunosupresoare;
2.11. transplant;
2.12. imunosupresie congenitală;
2.13. drenaj ventricular extern;
2.14. diabet zaharat;
2.15. boli cardiovasculare;
2.16. hepatopatii cronice;
2.17. leucemii, limfoame, mielom multiplu;
3. persoane cu vârsta ≥ 65 de ani;
4. personal de specialitate medico-sanitar și auxiliar.
II. Administrare
Pentru copiii și adolescenții cu vârsta < 19 ani, născuți înainte de 1.10.2017, cu risc crescut de a dezvolta o infecție cu Streptococcus pneumoniae, se va administra o singură doză de vaccin pneumococic conjugat cu 20 de valențe (PCV) sau o schemă secvențială de vaccinare cu o doză de vaccin pneumococic conjugat cu 13 (PCV 13) sau 15 valențe (PCV 15), urmată de o doză de PPSV 23 la mai mult de un an.
Pentru adulții cu risc crescut de a dezvolta o infecție cu Streptococcus pneumoniae, ca urmare a unei boli de bază, se va administra o singură doză de vaccin pneumococic conjugat cu 20 de valențe (PCV) sau o schemă secvențială de vaccinare cu o doză de vaccin pneumococic conjugat cu 13 (PCV 13) sau 15 valențe (PCV 15), urmată de o doză de PPSV 23 la mai mult de un an.
Pentru copii, adolescenți și adulți, zona de elecție unde se va administra vaccinul prin injectare intramusculară este mușchiul deltoid, la nivelul regiunii superioare a brațului.
La persoane cu trombocitopenie sau orice altă tulburare de coagulare care contraindică administrarea injecțiilor intramusculare, vaccinul poate fi administrat pe cale subcutanată, dacă beneficiul potențial depășește în mod clar riscurile.
Contraindicații absolute:– pacienții cu istoric cunoscut de anafilaxie la oricare component al vaccinului pneumococic polizaharidic conjugat.
Contraindicații relative (precauții de administrare)
Afecțiunile acute ușoare (răceala etc.) nu vor contraindica vaccinarea.
Particularitățile vaccinului pneumococic conjugat cu 13 valențe (denumire comercială Prevenar 13)
a) copii și adolescenți cu vârsta ≤ 17 ani, născuți înainte de 1.10.2017 - se administrează o singură doză de 0,5 ml;
b) adulți cu vârsta ≥ 18 ani și vârstnici - se administrează o singură doză de 0,5 ml. Necesitatea revaccinării cu o nouă doză de Prevenar 13 nu a fost stabilită;
c) la persoanele cu transplant de celule stem hematopoietice (TCSH), schema de imunizare recomandată constă din patru doze de Prevenar 13, fiecare a câte 0,5 ml. Schema primară constă din trei doze, cu prima doză administrată de la 3 până la 6 luni după TCSH, și cu un interval de cel puțin 1 lună între doze. Cea de-a patra doză (de rapel) este recomandată la 6 luni după a treia doză.
Particularitățile vaccinului pneumococic conjugat cu 15 valențe (denumire comercială Vaxneuvance)
a) copii și adolescenți cu vârsta < 18 ani, născuți înainte de 1.10.2017 - se administrează o singură doză, de 0,5 ml;
b) adulți cu vârsta ≥ 18 ani - se administrează o singură doză, de 0,5 ml. Necesitatea revaccinării cu o nouă doză de Vaxneuvance nu a fost stabilită;
c) la persoanele cu vârsta cuprinsă între 18 și 49 de ani, cu factori de risc pentru bolile pneumococice prevăzute la pct. I subpct. 2 se pot administra una sau mai multe doze de Vaxneuvance, în acord cu recomandările specifice.
Particularitățile vaccinului penumococic conjugat cu 20 de valențe (denumire comercială Prevenar 20/Apexxnar)
Persoane cu vârsta ≥ 18 ani - se administrează o singură doză de 0,5 ml. Necesitatea revaccinării cu o doză ulterioară de Prevenar 20 nu a fost stabilită. Nu există date disponibile pentru vaccinul Prevenar 20 privind vaccinarea secvențială cu alte vaccinuri pneumococice sau cu o doză de rapel.
Particularitățile vaccinului penumococic polizaharidic cu 23 de valențe (denumire comercială Pneumovax 23)
Se administrează la persoane care au primit anterior la mai mult de un an un vaccin pneumococic conjugat 13 sau 15 valent.
III. Medici prescriptori și vaccinatori:– medici prescriptori: medici de toate specialitățile aflați în contract cu casele de asigurări de sănătate;– medici vaccinatori
1. medici de familie, epidemiologi, boli infecțioase, pediatrie;
2. medici din alte specialități care dețin un atestat de vaccinologie.
Medicii vaccinatori trebuie să dețină cont de utilizator în RENV, creat de direcția de sănătate publică județeană/a municipiului București conform metodologiei elaborate de Institutul Național de Sănătate Publică – Centrul Național de Supraveghere și Control al Bolilor Transmisibile.
(la 06-08-2025, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 349 cod (J07AL02): DCI VACCIN PNEUMOCOCIC POLIZAHARIDIC a fost modificată de ANEXA din ORDINUL nr. 467 din 28 iulie 2025, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 735 din 6 august 2025 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 350 cod (J07AH08-09): DCI VACCIN MENINGOCOCIC
I. Criterii de eligibilitate pentru prescripția medicală de care beneficiază asigurații, fără contribuție personală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate
1. pacienții cu imunosupresie de diverse cauze și afecțiuni cronice, cu vârsta ≥ 6 săptămâni și < 65 de ani, aflați în una dintre următoarele situații
1.1. persoane cu infecție HIV/SIDA;
1.2. asplenie;
1.3. pacient aflat în pregătire în vederea efectuării splenectomiei;
1.4. siclemie;
1.5. implant cohlear, displazii congenitale ale urechii interne;
1.6. fistule de lichid cefalo-rahidian;
1.7. boli oncologice;
1.8. terapie cu imunosupresoare;
1.9. transplant;
1.10. imunosupresie;
1.11. persoane cu deficiențe persistente de componente ale complementului, pacienți care primesc recomandarea de tratament cu inhibitori de complement (anticorpi monoclonali umanizați), de exemplu, pacienții cu Hemoglobinurie paroxistică nocturnă (HPN), Sindrom hemolitic uremic atipic (SHUa), Miastenia gravis generalizată (MGg) și Tulburare din spectrul neuromielitei optice (TSNMO);
2. persoane cu vârsta ≥ 65 de ani.
II. Administrare:– administrare pe cale intramusculară profundă, la nivelul mușchiului deltoid, la persoanele cu vârsta de peste 1 an, sau la nivelul musculaturii antero-laterale a coapsei, la sugarii cu vârsta sub 1 an;– vaccinurile vor fi administrate cu precauție persoanelor cu trombocitopenie sau orice tulburare de coagulare care poate contraindica injectarea intramusculară, cu excepția cazului în care beneficiul potențial depășește în mod clar riscul de administrare.
Schema de vaccinare
1. Vaccinul meningococic tetravalent A, C, W, Y (conjugat cu proteina transportoare pentru toxoidul tetanic) se poate administra după următoarele scheme
A. Nimenrix– sugari cu vârsta de 6 săptămâni până la mai puțin de 6 luni: trebuie administrate două doze, fiecare a câte 0,5 ml, cu un interval de 2 luni între doze;– sugari cu vârsta de la 6 luni, copii, adolescenți și adulți pentru vaccinarea primară: administrarea unei singure doze de 0,5 ml. Necesitatea unei doze primare suplimentare poate fi considerată adecvată pentru persoanele cu expunere potențial continuă și cu risc de a dezvolta o infecție meningococică severă, în conformitate cu recomandările naționale și internaționale.
Doza de rapel la copiii vaccinați începând cu vârsta de 6 săptămâni se va administra în al doilea an de viață. Pentru copiii vaccinați începând cu vârsta de peste 1 an, adolescenți și adulți, doza de rapel se va administra la 10 ani.
În situația persoanelor cu expunere potențial continuă și cu risc de a dezvolta o infecție meningococică severă, doza de rapel poate fi administrată la fiecare 5 ani, în conformitate cu recomandările naționale și internaționale.
B. MenQuadfi– copii cu vârsta ≥ 12 luni, adolescenți, adulți pentru vaccinarea primară: administrarea unei singure doze de 0,5 ml;– o singură doză de MenQuadfi de 0,5 ml poate fi utilizată pentru rapelul la vaccinare al subiecților cărora li s-a administrat anterior un vaccin meningococic care conține aceleași serogrupuri. Doza de rapel se va administra la 7 ani de la prima vaccinare.
C. Menveo– copii începând cu vârsta ≥ 2 ani, adolescenți, adulți pentru vaccinarea primară: administrarea unei singure doze de 0,5 ml;– nu se recomandă utilizarea la persoanele cu vârsta > 65 de ani (nu există date disponibile);– Menveo poate fi administrat ca doză de rapel la subiecții care au fost vaccinați anterior cu Menveo, cu alte vaccinuri meningococice conjugate sau cu alte vaccinuri polizaharidice meningococice neconjugate. Doza de rapel se va administra la 5 ani de la prima vaccinare.
2. Vaccinul meningococic monovalent pentru serogrupul B (rADN, component, adsorbit - denumire comercială Bexsero) se poate administra după următoarele scheme:– sugari cu vârsta cuprinsă între 2 și 5 luni, trei doze a câte 0,5 ml la interval de cel puțin 2 luni între dozele vaccinării primare; o doză de rapel în al doilea an de viață, cu un interval de cel puțin 2 luni între dozele de vaccinare primară și doza de rapel;– sugari cu vârsta cuprinsă între 6 și 11 luni, două doze a câte 0,5 ml la interval de cel puțin 2 luni între dozele vaccinării primare; o doză de rapel în al doilea an de viață, cu un interval de cel puțin 2 luni între dozele de vaccinare primară și doza de rapel;– copii cu vârsta cuprinsă între 12 și 23 de luni, două doze a câte 0,5 ml la cel puțin 2 luni interval între dozele de vaccinare primară; o doză de rapel, la un interval cuprins între 12 luni și 23 de luni între dozele vaccinării primare și doza de rapel;– copii cu vârsta între 2 și 10 ani, adolescenți peste vârsta de 11 ani și adulți cu vârsta ≤ 50 de ani, două doze a câte 0,5 ml la cel puțin 1 lună interval; o doză de rapel ar trebui luată în considerare în cazul persoanelor cu expunere potențial continuă și risc de a dezvolta o infecție meningococică severă, în conformitate cu recomandările naționale și internaționale.
Nu se recomandă utilizarea la persoanele cu vârsta > 50 de ani (nu există date disponibile).
3. Vaccinul meningococic monovalent pentru serogrupul B (recombinant, adsorbit - denumire comercială Trumenba) se poate administra după următoarele scheme, începând cu vârsta de 10 ani:– două doze administrate la interval de minimum 6 luni între ele sau trei doze, dintre care primele două doze administrate la cel puțin 1 lună interval, urmate de o a treia doză după o perioadă de cel puțin 4 luni;– la pacienții cu expunere potențial continuă și risc de a dezvolta o infecție meningococică severă, poate fi administrată o doză de rapel suplimentară, în conformitate cu recomandările naționale și internaționale.
Contraindicații absolute:– hipersensibilitate la substanțele active sau la excipienți, conținute în oricare dintre preparatele vaccinale.
Contraindicații temporare:– bolile acute febrile severe.
False contraindicații:– reacții locale adverse de intensitate redusă sau medie (tumefiere locală, eritem local etc.), subfebrilitate sau febră moderată după o primă doză de vaccin, sincopă la administrarea primei doze de vaccin;– administrarea de antibiotice;– perioada de convalescență a unei boli;– contactul recent cu o persoană diagnosticată cu o boală infecțioasă;– istoric personal sau al unor rude de alergie la peniciline sau alte antibiotice care nu fac parte din componența vaccinului;– vaccinarea contacților unei gravide sau a unui pacient cu imunodeficiență;– pacienții infectați cu HIV, în absența unor simptome clinic manifeste.
Precauții
Pentru siguranța și asigurarea eficacității vaccinului, doza administrată va fi păstrată (eventual transportată și păstrată) în condiții standard, la frigider, la 2 °C-8 °C.
III. Medici prescriptori și vaccinatori:– medici prescriptori: medici de toate specialitățile aflați în contract cu casele de asigurări de sănătate;– medici vaccinatori
1. medici de familie, epidemiologi, boli infecțioase, pediatrie;
2. medici din alte specialități care dețin un atestat de vaccinologie.
Medicii vaccinatori trebuie să dețină cont de utilizator în RENV, creat de direcția de sănătate publică județeană/a municipiului București conform metodologiei elaborate de Institutul Național de Sănătate Publică - Centrul Național de Supraveghere și Control al Bolilor Transmisibile.
(la 06-08-2025, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 350 cod (J07AH08-09): DCI VACCIN MENINGOCOCIC a fost modificat de ANEXA din ORDINUL nr. 467 din 28 iulie 2025, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 735 din 6 august 2025 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 351 cod (J07BK01): DCI VACCIN VARICELIC VIU ATENUAT
I. Criterii de eligibilitate pentru prescripția medicală de care beneficiază asigurații, fără contribuție personală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate
Persoanele fără titru detectabil de anticorpi (IgG) anti virus varicelic, aflate în anturajul apropiat al pacienților cu transplant de organe, țesuturi sau celule de origine umană.
II. Administrare:– administrarea pe cale subcutanată sau intramusculară în mușchiul deltoid și eventual în zona antero-externă a coapsei la copii;– la pacienții cu trombocitopenie sau orice tulburări de coagulare vaccinul trebuie administrat doar subcutanat.
Schema de vaccinare:– vaccinarea poate fi efectuată peste vârsta de 12 luni prin administrarea a două doze la interval de 4, respectiv 6-8 săptămâni, în funcție de preparatul vaccinal și recomandările producătorului, dar nu mai puțin de 4 săptămâni între cele două doze.
Particularitățile vaccinului varicelic viu atenuat
1. Varilrix– se administrează două doze. A doua doză trebuie administrată, în general, la interval de minimum 6 săptămâni după prima doză;– este permisă interschimbarea în situațiile de indisponibilitate în piață a unuia dintre medicamente, după cum urmează
a) la persoanele cărora li s-a administrat deja o doză dintr-un alt vaccin care conține virus varicelic poate fi administrată o singură doză de Varilrix;
b) se poate administra o singură doză de Varilrix, urmată de administrarea unei singure doze dintr-un alt vaccin care conține virus varicelic.
2. Varivax– la persoanele cu vârsta cuprinsă între 12 luni și 12 ani trebuie să existe un interval de cel puțin o lună între administrarea primei și celei de-a doua doze;– persoanelor cu vârsta ≥ 13 ani trebuie să li se administreze două doze, la interval de 4-8 săptămâni;– nu există date cu privire la eficacitatea protecției sau la răspunsurile imune față de Varivax la persoane seronegative cu vârsta > 65 de ani;– necesitatea administrării unor doze de rapel nu a fost încă stabilită.
Contraindicații:– reacție alergică severă după administrarea unei doze de vaccin varicelic în antecedente sau la o substanță componentă din vaccin;– imunodeficiență severă cunoscută (de exemplu, chimioterapie, imunodeficiență congenitală sau dobândită de diverse cauze, terapie cu produse care induc imunosupresie pe termen lung, pacienți cu infecție HIV și CD4 < 200);– sarcină în evoluție.
False contraindicații:– boli acute cu simptome minore, cu sau fără febră;– reacții postvaccinare locale de intensitate redusă sau medie (tumefiere locală, eritem local etc.), subfebrilitate sau febră de intensitate redusă (până la 38 °C) după o primă doză de vaccin;– dermatită de contact sau alte boli dermatologice cronice cunoscute și la care medicul specialist opinează că nu există contraindicație de vaccinare;– administrarea de antibiotice;– perioada de convalescență;– contactul recent cu o persoană diagnosticată cu o boală infecțioasă;– istoric personal sau al unor rude de alergie la peniciline sau alte antibiotice;– pacienții infectați cu HIV, cu un nivel al CD4 ≥ 200, în absența unor simptome clinic manifeste.
Precauții:– femeile aflate în perioada vârstei fertile pot efectua vaccinarea în afara stării de graviditate, respectiv anterior sarcinii sau imediat postpartum, dacă prezintă absența imunității față de infecția cu virusul varicelic, inclusiv dacă alăptează. Femeile trebuie să evite o sarcină/o nouă sarcină timp de 1 lună după fiecare doză de vaccin împotriva varicelei;– evitarea pe cât posibil a contactului imediat după vaccinare cu următoarele persoane: care prezintă imunosupresie severă; femei în perioada gravidității care nu au avut varicelă în antecedente sau nu au fost vaccinate; nounăscuți ale căror mame nu au avut varicelă sau nu au fost vaccinate;– administrare recentă (sub 12 luni) de imunoglobuline - intervalul minim depinde de produs;– boli acute în evoluție cu simptome importante în prezența sau absența febrei;– boli cronice în perioada de decompensare.
Pentru siguranța și asigurarea eficacității vaccinului, doza administrată va fi păstrată (eventual transportată și păstrată) în condiții standard, la frigider, la 2 °C-8 °C.
III. Medici prescriptori și vaccinatori:– medici prescriptori: medici de toate specialitățile aflați în contract cu casele de asigurări de sănătate;– medici vaccinatori
1. medici de familie, epidemiologi, boli infecțioase, pediatrie;
2. medici din alte specialități care dețin un atestat de vaccinologie.
Medicii vaccinatori trebuie să dețină cont de utilizator în RENV, creat de direcția de sănătate publică județeană/a municipiului București conform metodologiei elaborate de Institutul Național de Sănătate Publică - Centrul Național de Supraveghere și Control al Bolilor Transmisibile.
(la 06-08-2025, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 351 cod (J07BK01): DCI VACCIN VARICELIC VIU ATENUAT a fost modificat de ANEXA din ORDINUL nr. 467 din 28 iulie 2025, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 735 din 6 august 2025 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 352 cod (J07AJ52): DCI VACCIN DIFTERO-TETANO-PERTUSSIS ACELULAR
I. Criterii de eligibilitate pentru prescripția medicală de care beneficiază asigurații, fără contribuție personală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate
1. gravide;
2. rapel la fiecare 10 ani de la doza anterioară, pentru adulți, în raport cu antecedentele vaccinale;
3. persoane cu transplant medular/de celule stem hematopoietice;
4. persoanele fără titru detectabil de anticorpi (IgG) antipertussis, aflate în anturajul apropiat al pacienților cu transplant.
II. Administrare
Vaccinul (adsorbit) diftero-tetano-pertussis acelular - dTpa (denumire comercială Adacel) - se administrează o doză (0,5 ml) prin injectare intramusculară (IM), de preferință în mușchiul deltoid, la
1. gravide, recomandat în intervalul dintre săptămâna 27-36 la fiecare sarcină;
2. adulți, rapel o dată la 10 ani, în raport cu antecedentele vaccinale. Se va administra rapel la fiecare 10 ani de la doza anterioară sau se reia schema de vaccinare în situația în care nu există antecedente vaccinale sau nu sunt cunoscute;
3. persoane cu transplant medular/de celule stem hematopoietice, cu vârsta > 14 ani*); vaccinarea se poate realiza cu cel puțin 3 săptămâni înainte de transplant și la 36 luni după acesta;
4. contacții fără titru detectabil de anticorpi (IgG) antipertussis ai persoanelor cu transplant, cu vârsta > 14 ani*).
*) Persoanele care primesc transplant de celule stem se consideră nevaccinate.
NOTĂ
La persoane tratate cu anticoagulante, cu trombocitopenie sau orice altă tulburare de coagulare care contraindică administrarea injecțiilor intramusculare, vaccinul poate fi administrat prin injectare subcutanată profundă, dacă beneficiul potențial depășește în mod clar riscurile.
Contraindicații absolute:– antecedente de reacții anafilactice la un vaccin care conține dTpa sau componente ale acestuia.
Contraindicații temporare:– afecțiuni febrile > 40 °C;
Vaccinarea trebuie precedată de anamneză (în special referitor la istoricul vaccinării și la apariția unor evenimente adverse) și de un examen clinic. Prezența unei infecții minore și/sau a subfebrilității nu trebuie să ducă la amânarea vaccinării;– tratament imunosupresor - Imunogenitatea vaccinului poate fi redusă de un tratament imunosupresor concomitent. Se recomandă amânarea vaccinării până la sfârșitul unui astfel de tratament;– vaccinarea persoanelor cu imunodeficiență cronică, cum sunt persoanele infectate cu HIV, este recomandată chiar dacă răspunsul imun poate fi limitat;– vaccinul împotriva pertussis nu trebuie administrat persoanelor cu boli neurologice necontrolate terapeutic, cu epilepsie necontrolată terapeutic sau encefalopatie progresivă, până la stabilirea unui tratament și stabilizarea afecțiunii.
Precauții
Vaccinul nu se administrează pe cale intravasculară, intradermică sau în zona fesieră.
Pentru siguranța și asigurarea eficacității vaccinului se recomandă ferm păstrarea lanțului de frig. Doza administrată va fi transportată și păstrată la 2-8 °C.
III. Medici prescriptori și vaccinatori:– medici prescriptori: medici de toate specialitățile aflați în contract cu casele de asigurări de sănătate;– medici vaccinatori
1. medici de familie, epidemiologi, boli infecțioase, pediatrie;
2. medici din alte specialități care dețin un atestat de vaccinologie.
Medicii vaccinatori trebuie să dețină cont de utilizator în RENV, creat de direcția de sănătate publică județeană/a municipiului București conform metodologiei elaborate de Institutul Național de Sănătate Publică - Centrul Național de Supraveghere și Control al Bolilor Transmisibile.
(la 06-08-2025, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 352 cod (J07AJ52): DCI VACCIN DIFTERO-TETANO-PERTUSSIS ACELULAR a fost modificat de ANEXA din ORDINUL nr. 467 din 28 iulie 2025, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 735 din 6 august 2025 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 353 cod (J07BD52): DCI VACCIN RUJEOLIC, RUBEOLIC, URLIAN (ROR)
I. Criterii de eligibilitate pentru prescripția medicală de care beneficiază asigurații, fără contribuție personală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate
1. persoane cu transplant medular;
2. contacții fără titru detectabil de anticorpi (IgG) anti virus rujeolos și/sau anti virus rubeolos și/sau anti virus urlian ai persoanelor cu transplant de organe, țesuturi sau celule de origine umană.
II. Administrare
Mod de administrare
Persoanele posttransplant medular pot fi vaccinate cu vaccinul ROR la 24 de luni posttransplant, dacă sunt considerate imunocompetente.
Vaccinul trebuie să fie injectat subcutanat (s.c.) sau intramuscular (i.m.) în regiunea deltoidiană sau în regiunea anterolaterală a coapsei.
Vaccinul trebuie administrat obligatoriu subcutanat la pacienți cu trombocitopenie sau cu orice tulburare de coagulare.
Vaccinul ROR poate fi administrat în aceeași ședință vaccinală cu unul sau mai multe vaccinuri inactivate (gripal, DTaP, IPV, Haemophilus influenzae tip B, vaccin împotriva hepatitei B, vaccin pneumococic, COVID-19), în locuri de administrare diferite.
Vaccinul ROR poate fi administrat concomitent sau cu o lună înainte sau cu o lună după administrarea altor vaccinuri cu virusuri vii (vaccin varicelic, zosterian, rotaviral, împotriva febrei galbene).
Particularitățile vaccinului ROR cu virusuri vii atenuate (denumire comercială M-M-Rvaxpro și Priorix)
Se administrează subgrupelor populaționale prevăzute la pct. I, cu vârsta ≥ 12 luni, 1 doză la o dată aleasă. Pentru persoanele care nu au prezentat răspuns imunologic la prima doză se poate administra o a doua doză la cel puțin 4 săptămâni după prima doză.
Contraindicații absolute la vaccinul ROR:– reacții anafilactice în antecedente la același vaccin sau la componente ale vaccinului, antecedente de hipersensibilitate la orice vaccinuri rujeolice, urliene sau rubeolice sau la oricare dintre excipienți, inclusiv neomicină;– imunodeficiență primară sau secundară umorală sau celulară severă, de exemplu: imunodeficiență combinată severă, hipogamaglobulinemie și SIDA sau infecție cu HIV simptomatică sau un procent de limfocite-T CD4+ specific vârstei la copii cu vârsta sub 12 luni: CD4+ < 25%; copii cu vârsta între 12 și 35 de luni: CD4+ < 20%; copii cu vârsta între 36 și 59 de luni: CD4+ < 15%, la adulți nr. limfocite-T CD4+ mai mici de 200/mm^3.
False contraindicații la vaccinul ROR - vaccinarea poate fi efectuată în aceste cazuri:– persoanele cărora li se administrează corticosteroizi topic, inhalator sau parenteral în doze mici (de exemplu, pentru terapia crizei astmului sau terapia de substituție). O doză de corticosteroizi imunosupresoare este considerată a fi de 20 mg sau 2 mg/kg greutate corporală pe zi de prednison sau echivalent timp de ≥ 2 săptămâni;– antecedente heredo-colaterale de imunodeficiență congenitală sau ereditară - se administrează cu precauție, doar dacă beneficiile depășesc riscurile;– IACRS, afecțiuni acute nonfebrile;– atopia (rinita, conjuctivita, astmul bronșic, dermatita atopică);– intervenții chirurgicale sau stomatologice;– investigații de rutină pentru alte afecțiuni;– diareea cu afebrilitate;– alergia la ou;– bolile neurologice;– infecție HIV asimptomatică sau ușor simptomatică;– test cutanat la tuberculină pozitiv;– testare simultană cu tuberculină;– alăptarea;– antecedente personale sau herdo-colaterale de convulsii sau leziuni cerebrale. Se administrează cu precauție, doar dacă beneficiile depășesc riscurile;– sarcina la contacții persoanei vaccinate (contact apropiat al persoanei vaccinate cu o persoană cu imunosupresie).
Contraindicații temporare la vaccinul ROR:– sarcina. În plus, sarcina trebuie evitată timp de 1 lună după vaccinare;– tuberculoză activă netratată. Persoanele care se află în tratament pot fi vaccinate;– discrazii sanguine, leucemii, limfoame de orice tip sau alte neoplasme maligne care afectează sistemele hematopoietic și limfatic;– afecțiuni febrile (boli cu febră > 38,5 °C);– imediat posttransplant medular. Pacientul poate fi vaccinat ROR la 24 de luni posttransplant medular, dacă subiectul devine imunocompetent;– vaccinurile viu atenuate nu se administrează la pacienții cu transplant medular care prezintă sindrom cronic de grefă contra gazdei (SGCG) activ;– imunodeficiența tranzitorie (limfocite-T CD4 + mai mici de 200/mm^3);– terapie imunosupresivă curentă (inclusiv doze mari de corticosteroizi - peste 20 mg/kg corp prednison).
Precauții:– în cazul donatorului de celule stem sau transplant organe solide, vaccinarea va fi efectuată cu cel puțin 4 săptămâni anterior donării;– în cazul primitorului de transplant, atunci când este necesar tratament imunosupresor anterior, vaccinul va fi administrat cu ≥ 4 săptămâni anterior curei imunosupresoare;– administrarea de produse din sânge care conțin anticorpi antirujeolici, antiurlieni sau antirubeolici, inclusiv preparate cu imunoglobuline, trebuie evitată timp de 1 lună după administrarea unei doze de M-M-RvaxPro, cu excepția cazului când este considerată esențială.
III. Medici prescriptori și vaccinatori:– medici prescriptori: medici de toate specialitățile aflați în contract cu casele de asigurări de sănătate;– medici vaccinatori
1. medici de familie, epidemiologi, boli infecțioase, pediatrie;
2. medici din alte specialități care dețin un atestat de vaccinologie.
Medicii vaccinatori trebuie să dețină cont de utilizator în RENV, creat de direcția de sănătate publică județeană/a municipiului București conform metodologiei elaborate de Institutul Național de Sănătate Publică - Centrul Național de Supraveghere și Control al Bolilor Transmisibile.
(la 06-08-2025, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 353 cod (J07BD52): DCI VACCIN RUJEOLIC, RUBEOLIC, URLIAN (ROR) a fost modificat de ANEXA din ORDINUL nr. 467 din 28 iulie 2025, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 735 din 6 august 2025 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 354 cod (J07BC01): DCI VACCIN HEPATITIC B
I. Criterii de eligibilitate pentru prescripția medicală de care beneficiază asigurații, fără contribuție personală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate
1. persoane dializate nevaccinate înainte de 1995 sau pacienți dializați cronic care necesită doze booster (rapel) documentate serologic;
2. persoane cu infecție HIV/SIDA;
3. persoane cu transplant de organe, țesuturi sau celule de origine umană;
4. persoane care beneficiază de terapie imunosupresoare;
5. contacții direcți ai cazurilor confirmate cu hepatită B;
6. persoane cu hepatopatii cronice [hepatită C, ciroză, MASLD (boala hepatică steatozică asociată cu disfuncții metabolice), hepatită autoimună];
7. personal de specialitate medico-sanitar și auxiliar sanitar nevaccinat sau cu nivel al Ac antiHBs mai mic de 10 UI, după 3 doze de vaccin hepatitic B;
8. persoane cu asplenie;
9. persoane cu diabet zaharat pentru grupa de vârstă 19-59 de ani; pentru persoanele cu vârsta peste 60 de ani, recomandarea rămâne la latitudinea medicului curant;
10. persoane cu boli ereditare predispozante pentru ciroza hepatică: boala Wilson, deficit de alpha-1 antitripsină, hemocromatoză.
II. Administrare
Se utilizează vaccinul recombinant împotriva hepatitei B care conține antigenul major de suprafață al virusului, obținut prin tehnologia ADN recombinant, pentru persoanele prevăzute la pct. I neimunizate anterior față de infecțiile produse de toate subtipurile cunoscute de VHB.
Vaccinul trebuie administrat intramuscular, în regiunea deltoidiană, atât la adulți, cât și la copii.
Vaccinul nu trebuie administrat în regiunea fesieră sau intradermic, deoarece răspunsul imun poate fi redus.
În mod excepțional, vaccinul poate fi administrat subcutanat, la pacienții cu trombocitopenie sau alte tulburări de coagulare.
Vaccinarea nu este contraindicată în timpul sarcinii, dar de obicei nu este administrată de rutină femeilor gravide cu risc scăzut de infectare. Cu toate acestea, dacă riscul de infectare este crescut, poate fi luată în considerare vaccinarea în timpul sarcinii.
Particularitățile vaccinului hepatitic B concentrația 10 μg/0,5 ml (denumire comercială Engerix B 10 μg/0,5 ml, Euvax B pediatric 10 μg/0,5 ml)
Se administrează subgrupelor populaționale prevăzute la pct. I, cu vârsta < 16 ani.
A. Schema de imunizare primară
a) 1 doză (0,5 ml) la 0, 1 și 6 luni necesită un timp mai îndelungat pentru a conferi protecție, dar determină producerea unor titruri mai înalte de anticorpi anti-HBs. A doua doză se administrează la 1 lună de la administrarea primei doze. A treia doză se administrează la 6 luni de la administrarea primei doze;
b) 1 doză (0,5 ml) la 0, 1 și 2 luni conferă protecție mai rapidă (schema de imunizare primară accelerată). Se recomandă în principal în cazul expunerii cunoscute sau prezumtive la VHB.
B. Rapel
a) nu a fost încă stabilită necesitatea administrării unei doze de rapel în cazul indivizilor sănătoși, cărora li s-a administrat o schemă completă de vaccinare primară la 0, 1 și 6 luni;
b) pentru pacienții cu risc crescut de a contacta HBV, dacă titrul Ac anti-HBs scade sub 10 UI/l, este oportună administrarea unei doze de rapel;
c) 1 doză de rapel la 12 luni de la administrarea primei doze, la pacienții la care s-a utilizat schema de imunizare primară accelerată.
Particularitățile vaccinului hepatitic B concentrația 20 μg/1 ml (denumire comercială Engerix B 20 μg/1 ml, Euvax B adult 20 μg/1 ml)
Se administrează subgrupelor populaționale prevăzute la pct. I, cu vârsta ≥ 16 ani.
A. Schema de imunizare primară
a) 1 doză (1 ml) la 0, 1 și 6 luni (necesită un timp mai îndelungat pentru a conferi protecție, dar determină producerea unor titruri mai înalte de anticorpi anti-HBs). A doua doză se administrează la 1 lună de la administrarea primei doze. A treia doză se administrează la 6 luni de la administrarea primei doze;
b) 1 doză (1 ml) la 0,1 și 2 luni conferă protecție mai rapidă (schema de imunizare primară accelerată). Se recomandă în principal în cazul expunerii cunoscute sau prezumtive la VHB;
c) la pacienții hemodializați cronic - câte 2 doze (2 ml) la 0, 1, 2 și 6 luni. Schema de imunizare poate fi ajustată, în vederea menținerii unui titru de anticorpi anti HBs peste nivelul protector acceptat de 10 UI/L.
B. Rapel
a) nu a fost încă stabilită necesitatea administrării unei doze de rapel în cazul indivizilor sănătoși, cărora li s-a administrat o schemă completă de vaccinare primară la 0, 1 și 6 luni;
b) pentru pacienții cu risc crescut de a contacta HBV, dacă titrul Ac anti-HBs scade sub 10 UI/l, este oportună administrarea unei doze de rapel;
c) 1 doză de rapel la 12 luni de la administrarea primei doze, la pacienții la care s-a utilizat schema de imunizare primară accelerată.
Contraindicații și precauții
Contraindicații absolute:– hipersensibilitate cunoscută la componentele vaccinului împotriva hepatitei B (cum ar fi drojdia sau proteinele din ouă);– reacție severă la o doză anterioară de vaccin împotriva hepatitei B.
False contraindicații:– alergii minore sau condiții medicale comune, care nu au legătură cu componentele vaccinului, nu constituie contraindicații;– alergii la antibiotice sau alte medicamente;– în general, vaccinul împotriva hepatitei B este considerat sigur pentru majoritatea persoanelor.
Contraindicații temporare:– boală acută cu febră moderată sau severă. Se poate amâna vaccinarea până când persoana este recuperată complet.
În cazul unei reacții alergice minore la o doză anterioară de vaccin împotriva hepatitei B, vaccinarea poate fi amânată până se efectuează o evaluare medicală adecvată.
Precauții:– dacă persoana a avut o reacție severă la o doză anterioară de vaccin împotriva hepatitei B, se poate efectua o evaluare medicală detaliată pentru a decide dacă beneficiile vaccinării depășesc riscurile potențiale;– persoanele cu sistem imunitar slăbit sau care primesc tratamente imunosupresoare ar trebui să fie conștiente că răspunsul la vaccin poate fi mai scăzut. Cu toate acestea, vaccinarea poate fi încă benefică în astfel de cazuri, deoarece poate oferi o anumită protecție împotriva hepatitei B;– se justifică evaluarea titrului de AcHBs la o lună după completarea schemei de vaccinare la 0, 1 și 6 luni.
III. Medici prescriptori și vaccinatori:– medici prescriptori: medici de toate specialitățile aflați în contract cu casele de asigurări de sănătate;– medici vaccinatori
1. medici de familie, epidemiologi, boli infecțioase, pediatrie;
2. medici din alte specialități care dețin un atestat de vaccinologie.
Medicii vaccinatori trebuie să dețină cont de utilizator în RENV, creat de direcția de sănătate publică județeană/a municipiului București conform metodologiei elaborate de Institutul Național de Sănătate Publică - Centrul Național de Supraveghere și Control al Bolilor Transmisibile.
(la 06-08-2025, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 354 cod (J07BC01): DCI VACCIN HEPATITIC B a fost modificat de ANEXA din ORDINUL nr. 467 din 28 iulie 2025, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 735 din 6 august 2025 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 355 cod (J07BM03): DCI VACCIN PAPILOMAVIRUS
I. Criterii de eligibilitate pentru prescripția medicală de care beneficiază asigurații*), cu sau fără contribuție personală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate
*) Nivelul de compensare pentru fiecare categorie de vârstă/de risc este stabilit în Ordinul ministrului sănătății nr. 3.120/2023 pentru aprobarea segmentelor populaționale care beneficiază de prescrierea, eliberarea și decontarea în regim de compensare a medicamentelor imunologice folosite pentru producerea imunității active sau folosite pentru prevenirea unor boli transmisibile, cu modificările ulterioare.
1. persoane (de ambele sexe) cu vârsta ≥ 11 ani și < 27 ani;
2. femei cu vârsta ≥ 27 ani și < 46 ani.
II. Administrare
1. Mod de administrare
Vaccinul trebuie administrat prin injectare intramusculară. Locul de injectare preferat este în regiunea deltoidiană a brațului sau în regiunea antero-laterală superioară a coapsei.
Vaccinul nu trebuie injectat intravascular, subcutanat sau intradermic.
Vaccinul nu trebuie amestecat în aceeași seringă cu niciun alt vaccin și soluție. Dacă vaccinul trebuie administrat în același timp cu alt vaccin injectabil, vaccinurile trebuie administrate întotdeauna în locuri diferite de injectare.
Se recomandă continuarea schemei de vaccinare cu același tip de vaccin cu care s-a inițiat schema.
2. Schema de vaccinare cu vaccin papilomavirus uman 9-valent (denumire comercială Gardasil 9)
Se recomandă ca prima administrare a vaccinului să se realizeze până la vârsta de 14 ani.
Vaccinul se poate administra în următoarele scheme
a) persoane cu vârsta de 11 până la 14 ani inclusiv, la momentul primei administrări: schema cu 2 doze (0,6-13 luni). A doua doză trebuie administrată într-un interval de 6 până la 13 luni după prima doză;
b) persoane cu vârsta de 15 ani și peste la momentul primei administrări
Se utilizează schema cu 3 doze (0, 2 și 6 luni).
A doua doză trebuie administrată la cel puțin o lună după prima doză.
A treia doză trebuie administrată la cel puțin 3 luni după cea de-a doua doză.
Se recomandă ca toate cele trei doze să fie administrate în decursul unei perioade de 1 an.
Nu s-a stabilit necesitatea unei doze de rapel.
În cazul dozelor întârziate, fie că este a doua sau a treia doză, nu este necesară reluarea schemei de vaccinare. Se va completa schema de vaccinare cu doza/dozele necesare cât mai curând posibil.
NOTĂ
Pentru persoanele cu vârsta ≥ 26 ani, dar < 27 ani la momentul primei administrări, se poate elibera rețeta pentru toate cele 3 doze necesare pentru efectuarea schemei complete indiferent dacă ultimele 2 doze necesare efectuării schemei complete se vor administra după împlinirea vârstei de 27 ani.
Pentru femeile cu vârsta ≥ 45 ani, dar < 46 de ani la momentul primei administrări, se poate elibera rețeta pentru toate dozele necesare pentru efectuarea schemei complete, indiferent dacă ultimele 2 doze necesare efectuării schemei complete se vor administra după împlinirea vârstei de 46 ani.
3. Contraindicații absolute:– istoric de reacție alergică severă la substanțele active sau la oricare dintre excipienți;– istoric de reacție alergică severă după administrarea anterioară de vaccin papilomavirus uman.
4. Contraindicații temporare:– nu se administrează pe perioada sarcinii;– boli acute febrile.
5. False contraindicații:– prezența unei infecții minore, cum este o infecție ușoară a tractului respirator superior;– convalescența după infecții;– tratamentul cu antibiotice;– test citologic cu modificări;– alăptarea;– administrarea de contraceptive orale;– diagnostic de cancer provocat de HPV.
Vaccinarea antiHPV cu 2 sau 3 doze, în funcție de vârstă, se recomandă la persoanele cu imunosupresie (indiferent de cauză) care nu prezintă contraindicații relative sau absolute la momentul vaccinării.
6. Precauții:– la persoanele cu trombocitopenie sau cu orice tip de tulburări de coagulare pot apărea sângerări după administrarea intramusculară;– la persoanele cu imunosupresie este posibil că răspunsul imun după vaccinare să nu fie la titre înalte de anticorpi.
Se va avea în vedere respectarea riguroasă a lanțului de frig.
III. Medici prescriptori și vaccinatori:– medici prescriptori: medici de toate specialitățile aflați în contract cu casele de asigurări de sănătate;– medici vaccinatori
1. medici de familie, epidemiologi, boli infecțioase, pediatrie;
2. medici din alte specialități care dețin un atestat de vaccinologie.
Medicii vaccinatori trebuie să dețină cont de utilizator în RENV, creat de direcția de sănătate publică județeană/a municipiului București conform metodologiei elaborate de Institutul Național de Sănătate Publică - Centrul Național de Supraveghere și Control al Bolilor Transmisibile.
(la 29-09-2025, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 355 cod (J07BM03): DCI VACCIN PAPILOMAVIRUS a fost modificat de ANEXA la ORDINUL nr. 958/1.512/2025, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 889 din 29 septembrie 2025 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 356, cod (A16AA07): DCI METRELEPTINUM
Sindroamele lipodistrofice sunt un grup heterogen de afecțiuni caracterizate prin absența completă sau parțială a țesutului adipos în anumite arii, concomitent cu acumularea sa în alte zone, în absența deprivării nutriționale sau a statusului catabolic.
Poate fi parțială sau totală, în ambele subtipuri etiologie fiind congenitală sau dobândită; implică pierderea adipocitelor mature, funcționale, cu afectarea adipogenezei, apoptoza adipocitelor și afectarea depunerii trigliceridelor.
Complicațiile lipodistrofiei sunt determinate de deficitul masei adipoase, care determină depunerea ectopică de lipide la nivelul țesutului adipos, mușchilor și altor organe, conducând la apariția rezistenței la insulină și ulterior a DZ, hipertrigliceridemiei, SOPC și bolii hepatice steatozice nonalcoolice. Lipsa asociată a leptinei, în special la persoanele cu lipodistrofie generalizată, contribuie la apariția simptomelor, precum hiperfagia. Hiperfagia, durerea musculară și disfuncția aparatului reproductiv feminin au un efect semnificativ asupra calității vieții.
În Europa prevalența principalelor tipuri de lipodistrofii este de 1,3-4.7 cazuri/milion, cele parțiale fiind mai frecvente (2.84 cazuri/milion) decât cele totale (mai puțin de 1 caz/milion).
DEFINIȚII ȘI TERMINOLOGIE
Lipodistrofie = extensia anormală a țesutului adipos =/ Lipoatrofie - pierderea de țesut adipos
Depunerea eutopică de grăsime = depunerea grăsimii în țesutul adipos;
Depunerea ectopică de grăsime = depunerea grăsimii în țesuturi nonadipoase, de tipul ficatului, musculaturii scheletice și pancreasului
Extensia lipodistrofiei
Generalizată
Parțială = cu distribuție simetrică
Regională = cu distribuție non-simetrică, localizată
CLASIFICAREA SINDROAMELOR LIPODISTROFICE
Tabel 1. Clasificarea sindroamelor lipodistrofice
A. Sindroame lipodistrofice congenitale
Generalizate (CGL) = Sindrom Berardinelli-Seip
Vârstă debut = 0,3 ani (0-12 ani)
(Anexa 1)
Minim 5 forme etiologice (CGL1-5)
CGL1 (mutație APGAT2)+
CGL 2 (mutație BSCL2) = 95% din cazuri
Parțiale (FPLD)
(Anexa 2)
Vârsta de debut 9,9 ani (0-16 ani)
8 forme etiologice
1-6. FPLD 1-7
8. lipodistrofia AKT2-linkată
B. Sindroame lipodistrofice dobândite
Lipodistrofia dobândită generalizată (AGL) = Sindrom Lawrence
Vârsta de debut 5 ani (0-15 ani)
Determinate de distrucția autoimună a adipocitelor, deci asociate cu afecțiuni autoimune
Lipodistrofia dobândită parțială (APL) = Sindromul Barraquer-Simons
Vârsta de debut 8,2 ani (0,5-16 ani)
Lipodistrofia asociată infecției HIV
Lipodistrofii regionale
Ex – post injectări
Alte tipuri de lipodistrofii dobândite
Asociate cu
- iradierea întregului organism;
- după transplant de celule hematopetice;
- după anumite tipuri de inhibitori de check-point;
- tumorile diencefalice la copii (eg: astocitom pilocitic) se pot asocia cu sindroame lipodistrofice generalizată în perioada de nou-născut/sugar, lipodistrofia poate preceda celelalte semne tumorale
C. Sindroame Progeroide
cu lipodistrofie parțială
cu lipodistrofie generalizată
(Anexa 3)
Sindromul Berardinelli-Seip = lipodistrofia generalizată congenitală (CGL)
CGL este o boală autozomal recesivă caracterizată prin lipsa generalizată a țesutului adipos la nivelul întregului organism. Semnele și simptomele sunt prezente încă de la naștere (congenital), sau din copilăria timpurie: hipertrigliceridemie, rezistența la insulină, risc de diabet zaharat, steatoză hepatică, cardiomiopatie hipertrofică cu risc de insuficiență cardiacă și moarte subită. Datorită absenței aproape în totalitate a țesutului lipidic și la creșterea excesivă a țesutului muscular, pacienții au un aspect fizic foarte musculos și vene vizibile și proeminente.– Absența generalizată (inclusiv palmo-plantară) a țesutului adipos, observată rapid postpartum, în primii doi ani de viață;– Manifestări clinice asociate: acanthosis nigicans apărut precoce, abdomen proeminent prin hepato/splenomegalie, cu hernii, musculatura proeminentă;– Asocieri fenotipice posibile: hipotonie musculară, instabilitate cervicală la sugar și copilul mic;– Apetit crescut, creștere liniară accelerată cu maturizare osoasă avansată; foarte rar adrenarha sau menarha precoce; talie finală adultă normală sau ușor redusă– Fenotip de SOPC asociat, cu infertilitate la sexul feminin, dar fertilitate normală la sexul masculin;– Asocieri descrise: leziuni litice osoase (oase lungi) postpubertare, chisturi osoase, maduvă osoasă hipoplazică. disabilitate intelectuală, cardiomiopatie hipertrofică;– Afecțiunea mai sever și mai devreme exprimată la sexul feminin, deși prevalența este egală la cele două sexe;– Insulinorezistența apare la vârste tinere, chiar de la naștere; diabetul apare rar în copilărie, dar este frecvent în perioada de adolescență/adult tânăr; este noncetogenic și de obicei refractar la terapia cu insulină, iar complicațiile diabetului apar frecvent: nefTopatie, retinopatie, pancreatită acută, steatoză hepatică, hipertrigliceridemie importantă cu risc de pancreatită acută.– Risc de transformare a steatozei în ciroză hepatică.– Minim 5 etiologii genetice, mutațiile AGPAT2 și BSCL2 fiind responsabile de 95% cazuri (Anexa 1).
Sindromul Lawrence = lipodistrofia generalizată dobândită (AGL).
AGL este o afecțiune mai des întâlnită în rândul femeilor albe (femei:bărbați, 3:1) și apare, de obicei, înainte de adolescență (însă, poate apărea în orice moment al vieții) cu pierderea progresivă a țesutului lipidic la nivelul întregului organism, inclusiv la nivelul palmelor și tălpilor, la persoane anterior sănătoase. O acumulare de lipide poate apărea la nivelul feței, gâtului și axilelor, dar țesutul adipos retroorbitar și la nivelul măduvei spinării este adeseori conservat. Complicațiile metabolice sunt frecvente și pot fi severe, DZ dezvoltându-se în medie după cca 4 ani de la dispariția țesutului adipos; sunt frecvente hipertrigliceridemia, steatoza hepatică cu evoluție spre ciroză, acanthosis nigricans, tulburările menstruale și profilul clinico-biologic de SOPC (1/3 cazuri). În cazul adolescenților, sindromul este asociat cu un apetit vorace și o creștere accelerată. Debutul este adeseori după o afecțiune febrilă, AGL fiind deseori asociată cu apariția bolilor autoimune.
Se descriu în acest sens 3 tipuri de AGL:– Tipul I - asociat cu manifestarea paniculitei - noduli inflamatori urmați de lipoatrofie;– Tipul II - AGL asociată cu boli autoimune: dermatomiozita cu debut juvenil (8-40% din pacienții cu DMJ dezvoltă AGL), artrita reumatoidă, sleroza sistemică, LES, Sindrom Sjogren; au fost descrise în literatură câteva cazuri de lipodistrofii generalizate dobândite după terapii cu inhibitori de check-point.– Tipul III - idiopatică - AGL fără etiologie autoimună identificată (50% cazuri).
Cauzele bolii rămân necunoscute. Ar putea fi factori declanșatori infecțioși (de ex., un caz recent de paniculită apărută după tuberculoză), sau un mecanism autoimun. Conform unei publicații recente, o cauză ar putea fi activarea căii clasice a complementului (C4) - în contradicție cu lipodistrofia parțială dobândită, care afectează jumătatea superioară a organismului uman și este caracterizată de activarea căii alternative a complementului (C3). Progresia lipoatrofiei, focală sau generalizată, a fost raportată la pacienții cu dermatomiozită, la care, de obicei este prezent anticorpul anti-p155. A fost luată în considerare și ipoteza unui factor genetic declanșator.
LIPODISTROFIILE PARȚIALE
Formele familiale FPLD - sunt afecțiuni heterogenă din punct de vedere clinic și genetic, reprezentând un grup de boli autozomal dominante caracterizate prin pierderea selectivă a țesutului adipos subcutanat în diferite regiuni ale corpului (predominent pe membre, fese și coapse), variind de la arii de dimensiuni mici pe anumite segmente ale corpului, până la absența țesutului adipos subcutanat pe toată suprafața corpului, cu redistribuția sa în alte zone, ceea ce le poate conferi pacienților un aspect "Cushingoid". Pacienții prezintă un aspect normal la naștere și în perioada copilăriei în ceea ce privește distribuția lipidelor, însă dezvoltă modificări clinice în apropierea pubertății. Drept consecință a adipogenezei imperfecte, în perioada adolescenței sau la maturitate apar progresiv complicații metabolice precum: rezistența la insulină, diabetul zaharat, steatoza hepatică, acanthosis nigricans, hipertensiune și ateroscleroză prematură cu risc crescut de afecțiuni cardiovasculare coronariene. Unele femei pot prezenta caracteristici ale sindromului ovarelor polichistice, cum ar fi: hirsutism, oligomenoree, ovare polichistice și infertilitate. Pacienții sunt, de obicei, predispuși la boli cardiovasculare precoce.
Lipodistrofiile congenitale parțiale (APL) (Sindromul Barraquer-Simons)
Sunt afecțiuni genetice rare caracterizate prin pierderea selectivă și progresivă în diverse regiuni ale corpului: de obicei reducerea țesutului subcutanat la nivelul membrelor superioare și inferioare și la nivelul trunchiului, concomitent cu depunerea țesutului subcutanat în alte regiuni, mai ales la nivelul feței, gâtului și regiunii intraaabdominale.
În majoritatea cazurilor modificările fenotipice apar la pubertate. Asociază o serie de anomalii metabolice, intensitatea acestora fiind adeseori proporțională cu gradul de pierdere a țesutului adipos: intoleranță la glucoză, DZ, hipertrigliceridemie. Se descriu 8 tipuri de lipodistrofii parțiale familiale (FPLD1-7, FPLD AKT2, din care cele mai frecvente sunt FLPD2-3), 5 cu transmitere autozomal dominantă, 3 cu transmitere autozomal recesivă (Anexa 2).
Lipodistrofia dobândită parțială (APL) (Sindromul Barraquer-Simons)
Lipodistrofia APL este mai frecventă la sexul feminin (raport sex feminin: sex masculin - 4:1) și debutează de obicei în copilărie și adolescență, însă poate să apară și până în a patra sau a cincea decadă a vieții. Pierderea țesutului adipos se produce cranio-caudal, afectând progresiv fața, gâtul, umerii, brațele și trunchiul, concomitent cu acumularea grăsimii în % inferioară (coapse, fese și membre inferioare).
Glomerulonefrita mezangiocapilară este prezentă la o treime din pacienții cu APL, apare după o perioadă medie de 5-10 ani de la debutul manifestărilor subcutanate și este asociată cu niveluri serice scăzute ale componentei C 3 a complementului și prezența factorului C3-nefritic.
Deși există un risc crescut de rezistență la insulină și complicații metabolice (inclusiv dereglări menstruale, hirsutism, diabet zaharat, dislipidemie, hipertensiune arterială și steatoză hepatică), acestea sunt observate mult mai rar, comparativ cu alte tipuri de lipodistrofii. Ocazional, pot fi asociate anomalii funcționale, inclusiv surditate senzorială, epilepsie, deficit intelectual, miopatie și modificări ale retinei. Deși etiologia bolii este necunoscută, susceptibilitatea a fost legată de mutațiile heterozigote la nivelul genei LMNB2 (19p12.3), care codifică proteina din anvelopa nucleară a laminei B2. Cu toate acestea, această mutație este foarte inconstantă. Mai mult, apariția timpurie a bolii sugerează cauze genetice încă necunoscute, implicate probabil în imunitatea înnăscută.
Algoritmul de diagnostic al lipodistrofiilor este cuprins în anexa 4.
I. INDICAȚIA TERAPEUTICĂ (face obiectul unui contract cost-volum)
Metreleptin este indicată ca adjuvant, pe lângă regimul alimentar, ca terapie de substituție pentru tratamentul complicațiilor cauzate de deficitul de leptină la pacienții cu:– LD generalizată congenitală diagnosticată (sindrom Berardinelli-Seip) sau LD generalizată dobândită (sindrom Lawrance), confirmată, la adulți, adolescenți și copii cu vârsta de minim 2 ani;– LD parțială familială diagnosticată (FPLD) sau LD parțială dobândită (sindrom Barraquer-Simons), la adulți și adolescenți cu vârsta de minim 12 ani, la care tratamentele standard au eșuat în atingerea controlului metabolic adecvat.
Rezultate așteptate: scăderea hiperfagiei, îmbunătățirea sensibilității la insulină (scăderea valorilor insulinemiei bazale sau scăderea necesarului de insulină), scăderea valorilor HbA1c, a trigliceridelor serice, ameliorarea steatozei hepatice.
Tratamentul cu Metreleptină
Prevenirea apariției complicațiilor și comorbidităților severe ale lipodistrofiilor. Cauzele majore de mortalitate în LD includ afecțiuni cardiovasculare (cardiomiopatie, infarct miocardic, aritmii), afecțiuni hepatice (insuficiență hepatică, hemoragii gastro-intestinale, carcinom hepatocelular), insuficiență renală, pancreatită acută și sepsis.
II. CRITERII PENTRU INCLUDEREA UNUI PACIENT ÎN TRATAMENT
II.1. Criterii de includere în tratamentul cu Metrelptină
Următoarele criterii de includere trebuie îndeplinite concomitent
1. CRITERIILE DE VÂRSTĂ– Vârsta cronologică ≥ 2 ani pentru LD generalizată congenitală sau dobândită;– Vârsta cronologică ≥ 12 ani pentru LD parțială congenitală sau dobândită;
2. CRITERII DE DIAGNOSTIC CLINIC POZITIV (Brown et al, 2016, Handelsman Y, consens AACE, 2013)
Criteriu clinic obligatoriu - Dispariția sau absența țesutului subcutanat parțial sau generalizat + 2 criterii clinice majore sau 1 criteriu clinic major+două criterii minore (tabel)
Caracteristici Clinice majore
Caracteristici Clinice minore
Caracteristici suportive
1. Facies și aspect fenotipic specific
- Cushingoid
- Acromegaloid
- Progeroid
Cardiomiopatie hipertrofică
Poate fi prezentă din perioada de sugar sau poate apărea și ulterior în dezvoltare
Falimentul creșterii la sugari și copii mici
2. Acanthosis nigricans/elemente clinice de virilizare la sexul feminin (fenotip de PCOS la sexul feminin)
Dizabilitate intelectuală
Ușoară (IQ: 50-70) și moderată (IQ: 35-50) - la cca 80 % din cazurile cu mutații BSCL2, respectiv 10 % din cazurile cu mutații AGPAT2
Hipogonadism secundar la sexul masculin/amenoree primară/secundară la sexul feminin
3. Xantoame cutanate
Pubertate precoce la fetițe
4. Musculatură proeminentă și flebomegalie la nivelul membrelor
Hiperfagie disproporționată, uneori cu nervozitate și agresivitate la copii
5. Chisturi osoase
- Localizate la nivelul regiunii epifizare și metafizare a oaselor lungi
- Apar de obicei în a doua decadă de viață
- Aspect polichistic la evaluarea radiologică
- Îndeosebi în mutațiile AGPAT2
6. Flebomegalie
- proeminența venelor membrelor superioare/inferioare datorită absenței țesutului subcutanat
Aspect clinic similar la membrii familiei sau istoric familial de pierdere masă adipoasă/complicații metabolice cu pattern de tip autozomal recesiv sau autozomal dominant
3. CRITERII BIOLOGICE: minim un criteriu metabolic obligatoriu cu minim unul din criteriile de severitate (tabel)
Criteriu metabolic obligatoriu
(unul din cele de mai jos)
Criterii de severitate
(unul din ele însoțind criteriul metabolic obligatoriu)
DIABET ZAHARAT PLUS minim una din următoarele
Cerințe mari de insulină (> 200 U/zi; ≥ 2 U/kg/zi)
Sau Hb A1C > de 7,5% sub terapie antidabetică non-insulinică
Sau asociind Hepatomegalie și/sau creșterea transaminazelor în absența altor afecțiuni cunoscute a se asocia cu afectare hepatică
Descrierea imagistică a steatozei hepatice
HIPERTRIGLICERIDEMIE CU UNUL DIN URMĂTOARELE CRITERII DE SEVERITATE
TG preprandial > 5,65 mmol/l (500 mg/dl)
Sau TG bazale > 250 mg/dl în pofida terapiei hipolipemiante administrate corect pentru minim 6 luni
sau istoric de pancreatită prin hipertrigliceridemie
Sau asociind Hepatomegalie și/sau creșterea transaminazelor în absența altor afecțiuni cunoscute a se asocia cu afectare hepatică
Descrierea imagistică a steatozei hepatice
Sau după minim 6 luni de dietoterapie specifică asociată cu efort fizic la copii
HIPERINSULINEMIE (Insulină în condiții de repaus alimentar > 30 µU/ml) PLUS minim una din următoarele
Tg crescute > 200 mg/dl
Sau asociind steatoza hepatică (imagistic sau hepatomegalie + citoliză)
4. Excluderea altor afecțiuni cu aspecte fenotipice/metabolice similare
AFECȚIUNI CU SCĂDERE PONDERALĂ/ redistribuție țesut adipos
AFECȚIUNI CU TULBURĂRI METABOLICE
LIPODISTROFII DOBÂNDITE REGIONALE/PARȚIALE
Anorexia nervosa
Lipodistrofia HIV
Cașexia neoplazică
DZ tip II dezechilibrat
- după iradierea întregului organism;
Hipertiroidism
Obezitatea truncală cu sindrom metabolic
- după transplant de celule hematopetice;
Insuficiență adrenocorticală
Mutațiile receptorului leptinic
- după anumite tipuri de inhibitori de check-point;
Sindrom Cushing
- tumorile diencefalice la copii (eg: astrocitom pilocitic) se pot asocia lipodistrofie generalizată în perioada de nou-născut/sugar, lipodistrofia poate preceda celelalte semne tumorale
Sindrom de malabsorbție
Lipodistrofii regionale
Infecții severe
Lipomatoza multiplă sistemică
PARAMETRII DE EVALUARE MINIMĂ ȘI OBLIGATORIE PENTRU INIȚIEREA TRATAMENTULUI CU METRELEPTINĂ
* Evaluări nu mai vechi de 1 săptămână,
** evaluări nu mai vechi de 1 lună
Evaluarea și monitorizarea comorbidităților și a răspunsului la terapie se vor face în echipă multidisciplinară, care va cuprinde: medic endocrinolog, diabetolog și nutriționist, gastroenterolog/hepatolog, cardiolog, conform protocolului actual, sub coordonarea medicului evaluator.
A. Criterii clinice
B. Criterii paraclinice
C. Evaluări imagistice și funcționale
A. CRITERII CLINICE
A.1. Istoric familial și personal de: lipodistrofie (vârsta debut, evoluție), DZ, hipertrigliceridemie, steatoză, pancreatită, miopatie, cardiomiopatie, tulburări de conducere
A.1.1. Menționarea debutului terapiei și a dozelor de terapie antidiabetică și/sau hipolipemiantă
A.1.2. Menționarea consumului zilnic de etanol
A.2. Criterii antropometrice: Talie, Greutate, IMC, scoruri Z (talie, greutate, IMC)
A.3. Examen clinic general:– dispoziția țesutului adipos (absent/exces sau măsurare pliu cutanat cu calipometru verificat): facial, cervical, trunchi, abdomen, fese, regiunea pubiană, coapse, gambe;– modificări tegumentare și țesut subcutanat: acanthosis nigricans, hirsutism, hipertricoză, elemente clinice de androgenizare, xantoame cutanate, lipoame, modificări progeroide;– flebomegalie;– țesut muscular: atrofie/hipertrofie;– modificări faciale (ex): micro/macrocefalie, hipoplazie de mandibulă, facies acromegaloid/cushingoid/progeroid; aspecte particulare nas, urechi, ochi, gură, implantarea dinților etc.– modificări scheletale - coloana vertebrală, articulații;– ap cardiovascular: TA, AV; istoric de CMH, CMD, BCI, tulburări de conducere;– tub digestiv - tulburări de apetit și de aport alimentar, protruzie abdominală, hepato/splenomegalie;– sistem nervos - dizabilitate intelectuală, hipo/hipertonii, mialgii.– sistem reproducător: stadiul Tanner B/P/G; tulburări menstruale; TDS; infertilitate primară/secundară
A.4. Examen genetician clinician
B.1. CRITERII PARACLINICE ȘI EXPLORĂRI COMPLEMENTARE OBLIGATORII
Afecțiune
Testare
Ritmicitate
Observații
Investigații generale
Hemogramă, VSH, fibrinogen
Calciu, fosfor, fosfatază alcalină, albumina
Sodiu, potasiu, clor seric
La inițierea terapiei, ulterior la 6 luni
Diabetul zaharat
Glicemie a jeun
OGTT
HbA1c
La inițierea terapiei, la 3 luni în primul an de terapie, ulterior la 6 luni
Pot dezvolta si DZ tip 1 - se vor măsura Ac specifici în cazuri selecționate
Rezistența la insulină (în absența criteriilor de DZ)
Insulinemie bazală, peptid C*
Scor HOMA
La inițierea terapiei, la 3 luni în primul an de terapie, ulterior la 6 luni
Dislipidemia
Trigliceride
La inițierea terapiei, la 3 luni în primul an de terapie, ulterior la 6 luni; oricând la apariția durerilor abdominale/ la apariția xantoamelor
Colesterol total
LDL și HDL colesterol
La dg. și anual după vârsta cronologică 10 ani
Afecțiunea hepatică
TGO, TGP, GGT, Bil T, D
La inițierea terapiei, la 3 luni în primul an de terapie, ulterior la 6 luni; oricând la apariția durerilor abdominale/la apariția xantoamelor
Steatoză/fibroză
Ecografie hepatică
Anual și la nevoie în funcție de clinică
Se vor evalua
- dimensiuni ficat, splină
- existența si severitatea steatozei/fibrozei
- existența hipertensiunii portale
În cazul AGL se vor face teste specifice pentru hepatite autoimune
FIBROSCAN/FIBROMAX
La inițierea terapiei, anual și oricând în funcție de contextul clinic
Afectarea cardiacă
EKG, ecografie
La inițierea terapiei, apoi anual
Afectarea renală
Uree ,creatinină, ac uric
Măsurare proteinurie
- În urina pe 24 ore
- În spotul urinar, raport proteine/creatinină
Glicozurie în urina spontană
La inițierea terapiei, apoi anual
La 3 luni la pacienții cu afectare renală preexistentă
* peptid C doar la inițierea terapiei, pentru dg etiologic
B.2. CRITERII PARACLINICE în funcție de forma clinica de boala (necesari evaluării afecțiunii, dar neobligatorii la inițierea terapiei)
Afecțiune
Motivație
Investigații
Diabetul zaharat/alte autoimunopatii
Suspiciunea DZ Tip I
Evaluarea altor autoimunopatii
(în formele dobândite)
Evaluarea etiopatogenică în formele dobândite
- anticorpi anti-decarboxilaza acidului glutamic;
- anticorpi anti cellule insulare;
- anticorpii anti-insulină (CN 5430)
- anticorpi anti-celule parietale gastrice
- anticorpilor anti-transglutaminază IgA
- anticorpii anti-peroxidază și anti-tiroglobulină tiroidieni; TSH, freeT4
- anticorpii antisuprarenali și antinucleari
± Complement C3 si C4
± prezența factorului nefritic C3
Evaluarea complicațiilor DZ
- Examen oftalmologic complet, inclusiv examinarea cu lampă cu fantă (hiperlipemie)
- Biopsie renală
Afecțiunea hepatică
Dg diferențial cu hepatitele autoimune, în formele dobândite
Ac specifici hepatitelor autoimune
Afecțiuni digestive
Evaluare risc de pancreatită
Lipaza, amilază serică
Afectarea cardiacă
Forme LD cu afectare cardiacă extinsă, cu risc de aritmii maligne/ishcemie miocardică (în general formele asociate cu sindroame progeroide, CGL4, FPLD2 prin mutații LMNA)
- Creatinkinază
- Monitorizare HOLTER EKG
- Evaluare ischemie cardiacă (ex: teste de efort)
Afectarea renală
Evaluarea dimensiunilor renale (forme de LD asociate afectărilor renale)
Ecografie/RMN abdominal
Biopsie renală
În funcție de contextul clinic, se pot descrie
- Nefropatie diabetică
- Glomeruloscleroză focală segmentară (CGL)
- Glomerulonefrita proliferativă mezangială (MPGN) (APL)
Afectarea scheletică
Estimarea VO în tulburările pubertare asociate/statură mică
Radiografie mână nondominantă
LD cu risc de subluxație atlanto- axoidiană (CGL tip 4)
RMN coloană cervicală
Evaluarea chisturilor osoase (CGL tip 1 sau 2)
Studiu scheletic (radiografie convențională/ RMN) oase lungi/coloană
Afectarea neurologică/micro/macro cefalie
Evaluarea capacității cognitive
Scale adecvate vârstei (IQ);
Excluderea altor leziuni malformative
RMN CEREBRAL
Excluderea LD dienfecalice din tumori cerebrale mari (eg astrocitom)
RMN CEREBRAL
Evaluarea statusului pubertar
Adrenarha precoce
DHEAS, 17 OHP, +/- androstendion
FSH, LH, estradiol/testosteron, PRL ecografie pelvis
Pubertate precoce
Pubertate întârziată/hipogonadism primar sau secundar
Evaluarea statusului reproducător
Evaluarea SOPC
Evaluarea hipogonadismului
Testosteron total, liber, ecografie utero-ovariană FSH, LH, estradiol/testosteron, PRL
Inhibina B, AMH
spermogramă
Malignități
NU EXISTĂ CONSENS DE MONITORIZARE MALIGNITĂȚI
Limfoame, în special cu celule T
Evaluare clinică tegumente, grupe ganglionare
anual
Pentru susținerea dg
Pentru susținerea dg în forme parțiale Asociere incertă cu un răspuns mai bun la metreleptină
Dozare leptină serică (ELISA)#
În special în formele parțiale/progeroide
Determinări genetice moleculare cu identificarea mutației##
Secvențiere genă candidat
NGS pentru panel de gene
Testare WES
Aprecierea obiectivă a cuantumului de țesut adipos
Aprecierea distribuției țestului adipos
Evaluare DXA###
Evaluare RMN a țestului gras
În suspiciunea de LD dobândite
Complement C3 si C4
Dozarea Factorului Nefritic C3 factor antinuclear, factor anti ADN dublu catenar
# NU există valori serice ale leptinei care să definească/excludă lipodistrofiile
## absența identificării mutației genice NU exclude etiologia genetică
### nu există referințe DXA care să confirme/infirme dg de lipodistrofie; se pot calcula fat mass index= (FMI), procent de masă grasă/talie^2; raportul Android/Gynoid (AG) = raport conținut masă grasă regiuni de interse androidă/ginoidă, raport % masă grasă trunchi/membre
II.2. Criterii de excludere (inclusiv contraindicații)– Obezitatea generală și boli metabolice care nu sunt asociate cu deficit congenital de leptină/fără dovezi concomitente de lipodistrofie– Lipodistrofie legată de HIV;– Lipodistrofiile regionale/alte tipuri de lipodistrofii dobândite (postiradiere etc, tabelul 1)– Boală hepatică cunoscută din alte cauze, inclusiv NASH (Steatohepatita nonalcolică)/fără dovezi concomitente de lipodistrofie– Copiii < 2ani ptr LD generalizată și < de 12 ani ptr LD parțială;– Insuficiență hepatică și renală– Femei însărcinate– Femei care alăptează– Neoplazie activă/istoric de neoplazii maligne hematologice– Pacienți cu leucopenie, neutropenie, anomalii la nivelul măduvei osoase, limfom și/sau limfadenopatii/persistente/recurente/în curs de evaluare– Pacienții consumători cronici de etanol, definiți ca un consum zilnic de alcool > 20 g/zi la sexul masculin și > 10 g/zi la sexul feminin
III. TRATAMENT
Opțiuni terapeutice înainte de inițierea terapiei cu metrelptină
Dieta pacienților cu lipodistrofie - considerații generale– Dieta pacienților cu lipodistrofie va fi stabilită împreună cu medicul nutriționist– Se va evita dieta hipercalorică la copii; datorită compoziției corporale atipice se indică menținerea unui IMC/a unei greutăți pentru lungime la limita inferioară a normalului, sau care asigură creșterea staturală normală; în caz de hipertrigliceridemie severă se vor utiliza ulei cu acizi grași cu lanț mediu (ulei de cocos, ulei de palmier)– Adulții vor urma dietă hipocalorică și hipolipidică: 50-60% carbohidrați, 20-30% grăsimi, cca 20% proteine; se vor evita carbohidrații simpli și se vor utiliza complexe carbohidrați-fibre (carbohidrați cu eliberare lentă), distribuiți în mod egal la mesele zilei și gustări și întotdeauna în asociere cu proteine sau lipide. Grăsimile din alimentație se vor constitui din acizi grași cu lanț lung omega 3 și grăsimi cis-mono-nesaturate.
Înainte de tratamentul cu metreleptină SE VOR INIȚIA ALTE TERAPII SPECIFICE ALE AFECTĂRILOR METABOLIE: terapie antidiabetică specifică, terapie hipolipemiantă etc de către medicul din specialitatea corespunzătoare, sub coordonarea medicului evaluator.
Schema terapeutică pentru tratamentul cu metreleptin– doza zilnică recomandată de metreleptină se stabilește în funcție de greutatea corporală, după cum se indică în tabelul de mai jos;– pentru a exista siguranța că pacienții și persoanele care au grijă de pacienți înțeleg doza corectă care trebuie injectată, medicul prescriptor trebuie să prescrie doza adecvată atât în miligrame, cât și ca volum în mililitri;– pentru a evita erorile de medicație, inclusiv supradozajul, trebuie respectate notele de orientare din RCP cu privire la calcularea și ajustarea dozei;– în timpul utilizării Metreleptină se recomandă o evaluare a tehnicii de autoadministrare a pacientului o dată la 6 luni;– la calcularea dozei trebuie să se utilizeze întotdeauna greutatea corporală efectivă la inițierea tratamentului– necesită creșterea dozei pe kg, mai ales când ajung la pubertate. Poate fi observată o creștere a incidenței valorilor anormale ale TG și HbA1c,– tratament cronic
Greutatea la momentul inițial
Doza inițială zilnică
(volum injectabil)
Ajustări ale dozei
(volumul injecției)
Doza zilnică maximă
(volumul injecției)
Pacienți de sex masculin și feminin ≤ 40 kg
0,06 mg/kg (0,012 ml/kg)
0,02 mg/kg (0,004 ml/kg)
0,13 mg/kg (0,026 ml/kg)
Pacienți de sex masculin > 40 kg
2,5 mg (0,5 ml)
1,25 mg (0,25 ml) până la 2,5 mg (0,5 ml)
10 mg (2 ml)
Pacienți de sex feminin > 40 kg
5 mg (1 ml)
1,25 mg (0,25 ml) până la 2,5 mg (0,5 ml)
10 mg (2 ml)
IV. Monitorizarea tratamentului/criterii de evaluare a eficacității terapeutice
Parametrii de evaluare minimă și obligatorie pentru monitorizarea tratamentului cu metreleptin
1. Clinic - fisa monitorizare registru
2. Paraclinic și explorări complementare
Afecțiune
Testare
Ritmicitate
Investigații generale
Hemogramă, VSH, fibrinogen
Calciu, fosfor, fosfatază alcalină, albumina
Sodiu, potasiu, clor seric
La inițierea terapiei, ulterior la 6 luni
Diabetul zaharat
Glicemie a jeun
OGTT
HbA1c
La inițierea terapiei, la 3 luni în primul an de terapie, ulterior la 6 luni
Rezistența la insulină (în absența criteriilor de DZ)
Insulinemie bazală
Scor HOMA
La inițierea terapiei, la 3 luni în primul an de terapie, ulterior la 6 luni
Dislipidemia
Trigliceride
La inițierea terapiei, la 3 luni în primul an de terapie, ulterior la 6 luni; oricând la apariția durerilor abdominale/la apariția xantoamelor
Colesterol total
LDL și HDL colesterol
La inițierea terapiei și ulterior la 6 luni;
Afecțiunea hepatică
TGO, TGP, GGT, Bil T, D
La inițierea terapiei, la 3 luni în primul an de terapie, ulterior la 6 luni; oricând la apariția durerilor abdominale
Steatoză/fibroză
Ecografie hepatică
Anual și la nevoie în funcție de clinică
FIBROSCAN/FIBROMAX
La inițierea terapiei, anual și oricând în funcție de contextul clinic
Afectarea cardiacă
Consult cardiologic (EKG, ecografie Eventual Holter EKG)
La inițierea terapiei, apoi anual și intermediar la nevoie
Afectarea renală
Uree , creatinină, ac uric
Măsurare proteinurie
- În urina pe 24 ore
- În spotul urinar, raport proteine/creatinină
Glicozurie în urina spontană
La inițierea terapiei, apoi anual
La 3 luni la pacienții cu afectare renală preexistentă
Ecografie renală
La 6 luni la pacienții cu afectare renală preexistentă sau cu modificări biologice
Afectarea gonadică
În funcție de context
- Evaluări specifice conform protocoalelor de pubertate precoce/întârziată
La 6 luni
- Evaluări conform protocoalelor de terapie si monitorizarea SOPC
La 6 luni
- Evaluări specifice protocoalelor de hipogonadism
La 6 luni
Evaluare funcție tiroidiană
TSH, freeT4, ATPO
La nevoie (context clinic, autoimunitate pozitivă) - ecografie tiroidiană
Anual
Afectare oftalmologică
Examen oftalmologic complet, inclusiv examinarea cu lampă cu fantă (hiperlipemie)
Anual
În cazul infecțiilor recurente
Dozare anticorpi antileptină neutralizanți
La nevoie
3. Dozele de terapie antidiabetică și/sau hipolipemiantă
Criteriile de evaluare a eficacității terapeutice
1. Evaluarea și reevaluarea pacienților se face de către un medic endocrinolog sau diabetolog cu experiență în tratamentul pacienților cu boli metabolice dintr-o clinică universitară (București, Iași, Tg. Mureș, Cluj, Timișoara, Oradea, Craiova,Constanța, Sibiu) numit evaluator. La nivelul fiecărui Centru Universitar se va numi o comisie de avizare a inițierii și continuării/întreruperii terapiei alcătuită din medic endocrinolog, diabetolog, genetician clinician, pediatru, cardiolog, gastroenterolog, reumatolog (LP dobândite), hematolog. Șeful clinicii universitare cu drept de prescriere va propune președintele comisiei de avizare, care va fi medic endocrinolog și care va propune ceilalți membri ai comisiei.
2. Criterii de apreciere a eficienței terapiei
În cursul primului an de terapie este considerat răspuns minim
● ≥ 0,5% reducere a HbA1C ±
● ≥ 25% reducere a necesarului de insulină ±
● ≥ 15% reducere a trigliceridelor
– reducerea apetitului (scăderea nr de Kcal zilnice cu care se ajunge la sațietate) și secundar– Modificarea greutății corporale– Scăderea dozelor de medicație antidiabetică/hipolipemiantă
V. Criterii pentru întreruperea definitivă a tratamentului– reacție alergică sistemică la Metreleptina care pune viața în pericol;– evenimente adverse care nu au fost explicate ușor de alte cauze care nu au legătură cu tratamentul actual
● sepsis, pneumonie, osteomielită, celulită;
● pancreatită sau recurență pancreatitică;
● eveniment hepatic grav;
● suspiciunea de apariție de anticorpi neutralizanți când nu mai exista răspuns la dozele ajustate de tratament și/sau apar infecții repetate→dozare ac antileptinici neutralizanți→se întrerupe tratamentul
– nerespectarea cerințelor de automonitorizare și vizite la centrele clinice;– scădere mai mare de 8% a hematocritului și întreruperea tratamentului recomandat de Serviciul de Hematologie;– număr de globule albe <2500 μL sau număr absolut de neutrofile <1000 μL și întreruperea tratamentului recomandată de Serviciul de Hematologie;– limfom apărut în timpul terapiei– Glomerulonefrita proliferativă mezangială apărută în cursul tratamentului– absenta criteriilor de eficienta terapeutică– la cererea pacientului
VI. Prescriptori
Inițiere: Medici endocrinologi, medici diabetologi din centrele universitare amintite cu avizul Comisiei de avizare a inițierii și continuării/întreruperii terapiei cf cap IV. Pct. B subpct. 1- care vor verifica criteriile de includere și monitorizare a terapiei la fiecare pacient la fiecare 6 luni.
Continuare: medicii mai sus menționați sau medicii endocrinologi, diabetologi din zona administrativ teritorială a pacientului, care vor continua prescrierea în dozele și pe durata menționate în scrisoarea medicală.
Anexa nr. 1
LIPODISTROFII CONGENITALE GENERALIZATE - FORME CLINICO-PATOGENE
Tip
CGL tip 1
CGL tip 2
CGL tip 3
CGL tip 4
CGL PPARG
transmitere
AR, OMIM #608594
AR, OMIM #269700
AR, OMIM #612526
AR, OMIM #613327
AR
Substrat genetic
Mutații AGPAT2, 9q34.22,23
Mutații BSCL2, 11q13
Mutații CAV1, 7q31
Mutații CAVIN1
Mutații PPARG
Fiziopatologie
AGPAT2 = 1- acylglycerol-3- phosphate
O acyltransferaza 2, care catalizează acilarea acidului lisofosfatidic în acidul fosfatidic, compus intermediar în sinteza triacilgliceridelor și glicerofosfolipidelor
BSCL2 codifică seipina, o proteină cu funcții incomplet cunoscute, dar care intervine în diferențierea adipocitelor și este concomitent exprimată în mai multe țesuturi, inclusiv testicule și creier
CAV 1 codifică caveolina 1 - exprimată în caveole, structuri aflate la suprafața celulelor, cu rol în transportul lipidelor și fosfolipidelor intracellular, cu formarea picăturilor lipidice, structuri cu funcții specifice- depozitarea lipidelor.
CAVIN1 codifică cavina 1, un factor proteic esențial în biogeneza caveolelor
(PPARy) – receptor γ
nuclear activat de proliferator peroxisom
Principalul reglator al diferențierii și funcției adipocitare, reglator al metabolismului lipidic sistemic și al sensibilității la insulină
Epidemiologie
Mai frecventă la pacienții de origine africană
Mai frecventă la pacienții de origine europeană, Orientul mijlociu, japoneză
Vârsta de debut
Imediat după naștere
Imediat după naștere
La cca 3 luni postpartum
În perioada de sugar
Țesut adipos facial
↓↓↓↓
↓↓↓↓
↓↓↓↓
↓↓↓↓
↓↓
Țesut adipos de importanță mecanică (periorbital, de la nivel palmoplantar și articular)
↔
↓↓↓↓
↔
↔
Țesut adipos trunchi
↓↓↓↓
↓↓↓↓
↓↓↓↓
↓↓↓↓
↓↓↓↓
Țesut adipos fesier
↓↓↓↓
↓↓↓↓
↓↓↓↓
↓↓↓↓
↓↓↓↓
Țesut adipos măduvă osoasă
↓↓↓↓
↓↓↓↓
↔
↔
↔
Distribuție/anomalii de țesut adipos
Este afectat doar țesutul adipos cu importanță metabolică (intraabdominal, intermuscular, subcutanat, de la nivelul măduvei osoase), nu și cel cu importanță mecanică
Afectare extinsă, severă și precoce comparativ cu tipul I: este afectat țesutul adipos cu importanță metabolică, dar și cel cu importanță mecanică (periorbital, de la nivel palmoplantar și articular)
Este afectat doar țesutul adipos intraabdominal, intermuscular, subcutanat, nu și cel de la nivelul măduvei osoase sau cu importanță mecanică
Este afectat doar țesutul adipos intraabdominal, intermuscular, subcutanat, nu și cel de la nivelul măduvei osoase sau cu importanță mecanică
Posibilă conservarea țesutului adipos facial
Diabet zaharat
Comun
Comun
Prezent
Comun
Prezent
Debutul DZ
Adolescență
8-10 ani
8 ani
Adolescență
insulinemie
↑↑↑↑
↑↑↑
↑↑↑↑
↑↑↑↑
↑↑↑
trigliceride
↑↑↑↑
↑↑↑
↑↑↑↑
↑↑↑↑
↑↑↑
HDL colesterol
↓↓ sau ↔
↓↓ sau ↔
-
Leptina
↓↓↓
↓↓↓↓
↓↓↓↓
Acanthosis
Prezentă
Prezentă
Prezentă
Prezentă
Prezentă
Afectare osoasă/musculară/articulară
Dezvoltă chisturi osoase la nivelul oaselor lungi membre postpubertar
Mers spastic
Statură mică
Osteopenie, deformări metafizare, rigiditate articulară
Miopatie congenitală cu nivele serice crescute de CK Instabilitate atlanto-axială
Afectare cardiacă
NA
cardiomiopatie hipertrofică, risc de deces precoce
NA
Alungire interval QT, risc crescut de aritmii maligne cu moarte subită
per
Hipertensiune
rară
rară
Nu este prezentă
Afectare GI
NA
NA
Megaesofag congenital Steatoză hepatică
Stenoză pilorică
Episoade recurente de pancreatită
Afectare intelectuală/neurologică
Inteligență normală
Poate asocia dizabilitate intelectuală (de obicei ușoară/moderată)
Sdr de neuron motor superior
Sdr neurodegenerativ progresiv, cu prognostic fatal
Neuropatie motorie distală
Alte caracteristici
Aspect acromegaloid
teratozoospernie
Poate asocia falimentul creșterii cu statură mică
Hipocalcemie prin rezistență la vitamina D
Lipodistrofie cu debut tardiv în perioada de sugar
Afectare nefrotică cu deficit de IgA
Anexa nr. 2
LIPODOSTROFII PARȚIALE CONGENITALE - (FPLD = "Familial Parțial Lypodystrophies") - FPLD2 și FPLD3 acoperă minim 50% cazuri
CARACTERIZARE CLINICO-PATOGENICĂ
Tip
FPLD1
Sdr.
Koebberling
FPLD2
Sdr. Dunnigan
FPLD3
FPLD4
FPLD5
FPLD6
FPLD7
FPLD AKT2 linkată
Transmitere
Gena necunoscut, AD sau poligenic OMIM #608600
LMNA, AD sau codominant OMIM #151660
PPARG, AD OMIM #604367
PLIN1, AD OMIM #170290
CIDEC, AR OMIM #615238
LIPE, AR OMIM #615980
CAV 1, AD OMIM #606721
AKT2, AD OMIM -
Substrat genetic
1q21-22, LMNA – lamina nucleară tip A
3p25.2, PPARG
15q26.1 - PLIN1, Peripilina 1
3p25.3, CIDEC
19q13.2
LIPE – Lipaza E, hormon- sensitivă
7q31.2 CAV1 - caveolina1
19q13.2
AKT2 - protein kinase B
Fiziopatologie
Incomplet cunoscută, modificări ale laminei nucleare, cu efect citotoxic
(PPARγ) – receptor γ nuclear activat de proliferator peroxisom
Principalul reglator al diferențierii și funcției adipocitare, reglator al metabolismului lipidic sistemic și al sensibilității la insulină
Mutațiile PPARG determină inhibiția diferențierii adipocitelor în cursul diviziunii
Principala fosfoproteină din jurul picăturilor lipidice din adipocit, reglează metabolizarea TG din depozite adipoase
CIDEC este necesară pentru formarea picăturilor lipidice uniloculare și pentru depozitarea optimă a țesutului gras
Rol principal în hidroliza esterilor de cholesterol și a acilglicerolului din țesutul adipos
Caveolina 1 - exprimată în caveole, structuri aflate la suprafața celulelor, cu rol în transportul lipidelor și fosfolipidelor intracellular, cu formarea picăturilor lipidice, structuri cu funcții specifice - depozitarea lipidelor
Proteinkinaza B este implicată in transmiterea semnalului insulinei, mediază diferențierea adipocitelor
Epidemiologie
Mai frecvent la sexul feminin
>500 pacienți Mai frecvent la descendenții din Europa de nord, fenotip clinic și metabolic mai evident la sex feminin
20 familii
4 familii
O singură pacientă
2 familii
3 pacienți
O singură familie descrisă
Vârsta de debut
Copilărie
Pubertate, progresiv
Variabilă, predominent adultă
Copilărie/adolescență
19 ani
Debut după 30 ani
Debut după vârsta de 30 ani
Țesut adipos facial/regiune cervicală
↔ sau ↑↑
↑↑↑
↔ sau ↑↑
↔ sau ↑
↑↑↑ + axilar, visceral
↑↑
↓↓
Țesut adipos trunchi
↑↑
↓↓
↑↑
↔ sau ↑
↔
↔
↓↓
Țesut adipos abdomen
↑↑
↓↓ sau ↑↑
↔ sau ↑↑
↔ sau ↑
↔
↑↑
↓↓
↑↑
Țesut adipos membre
↓↓↓
↓↓↓
↓↓ (mb inferioare)
↓↓ (mb inferioare)
↓↓↓
↓↓ (mb inferioare)
↑↑ (șolduri, coapse)
↓↓ (mb inferioare)
Țesut adipos regiune fesieră
↓↓
↓↓
↓↓
↓↓
↓↓
↔
↑↑
↓↓
Țesut adipos în regiunea pubiană (semn Dunningan)
↑↑↑
↑↑↑
Țesut adipos în alte regiuni
↑↑ visceral
↑↑ submentonier, supraclavicular
↑↑ axilar, visceral
↑↑ axilar, torace dorsal, visceral
Particularități
Caracteristica clinică patognomică = existența unei delimitări clare între țesuturile normale și cele lipoatrofice, concomitent cu raportul crescut pliu cutanat triceps/antebraț și respectiv abdomen/coapsă
Aspect Cushingoid
Similar FPLD2, fără afectarea facială
Lipodistrofie parțială limitată la extremități
Lipodistrofie parțială limitată la extremități, hipertrofie adipoasă viscerală
Lipodostrofie membre inferioare cu hipertrofie adipoasă 1/2 superioară corp
Lipodistrofie parțială limitată la 1/2 superioară corp, cu acumulare țesut adipos fesier, șolduri, coapse
Țesut muscular/osteo articular
Creșterea masei musculare
Creșterea masei musculare
Aspect "musculos"
Creșterea masei musculare
Distrofie musculară cu creșterea creatinkinazei
Micrognație, hipoplazie de mandibulă
Diabet Zaharat
↑↑
↑↑
↑↑↑
↑↑
↑↑
↑↑
↔
Debutul DZ
adult
Variabil, de la copilărie până la maturitate
Peste 40 ani
Insulinemie
↑↑
↑↑
↑↑↑
↑↑↑
↑↑↑
↑↑↑
↔ sau ↑↑
↑↑↑
Trigliceride
↑↑↑
↑↑↑
↑↑↑
↑↑↑
↑↑↑
↑↑↑
↔ sau ↑↑
↑↑
Leptină
↓↓
Afectare cardiovasculară
Risc de boli cardiovascular e (BCI) HTA
Cardiomiopatie cu debut brusc și progresie rapidă
Risc de moarte subită la vârste tinere Cardiomiopatie diltatativă
HTA cu debut precoce, instalarea sa ajută la dg diferențial cu FPLD2
Cardiomiopatie hipertrofică,
BCI HTA
NA
Hipotensiune ortostatică simptomatică
Hipertensiune pulmonară
Steatoză
↑↑
↑↑
↑↑
↑↑
↑↑
↑↑
Afectare tract digestiv
Risc de pancreatită
NU
NU
NU
NU
Pancreatită
Creșterea motilității tractului digestiv
Vărsături ciclice
Afectare intelectuală/neurologică
NU
NU
NU
NU
NU
NU
Sindrom neurodegenerat iv
Spasticitate membre inferioare cu debut tardiv, ataxie
Funcție reproductivă
Nu s-a descries fenotip de SOPC
Risc de SOPC si infertilitate
Risc de avorturi spontane, diabet gestațional
Infertilitate
Amenoree primară/secundară
SOPC
SOPC
Tulburări menstruale
Tulburări menstruale
Absența telarhăi
SOPC
Altele
Rată metabolică bazală crescută
Sdr nefrotic
Acanthosis, xantoame
Microalbuminurie
Glomeruloscleroză focală segmentară
Cataractă congenitală
Retinopatie pigmentară
Anexa nr. 3
LIPODOSTROFII ASOCIATE SDR. PROGEROIDE
TABEL 1 - SDR PROGEROIDE CU LIPODISTROFII GENERALIZATE
Tip
FPLD asociata cu displazie mandibulo- acrală
Sdr. Hutchinso n-Gilford
Sdr Werner atipic și sdr progeroid atipic
Sdr. MDPL
Sdr. Keppen- Lubinsky
Sdr. Progeroid Nestor- Guillermo
Sdr Progeroid Fontaine
Sdr. Ruijs- Aalfs
Sdr. Cockayne
Sdr. Wiedeman n-Rautens trauch
Sdr. Penttinen
Susbtrat genetic
LMNA, AR LMNA+ ZMPSTE24 Heterozigot compus MTX2
LMNA, AD, OMIM #176670
LMNA, AD
Generalizată sau parțială POLD1, AD, OMIM #615381
KCNJ6, AD, OMIM #614098
BANF1, AR, OMIM #614008
SLC25A24 OMIM #612289
SPRTN, AR, OMIM #616200
ERCC6, ERCC8, AR, OMIM #133540, #216400
POLR3A, AR OMIM #264090
PDGFRB, AR OMIM #601812
Vârsta de debut
de la naștere, caracter evolutiv- tabloul complet până la vârsta școlară
Falimentul sever al creșterii postnatale din primul an de viață,
debut în copilăria tardivă concomitent cu acumulare a țesutului adipos visceral
Prenatal
Prenatal
Perioada de sugar
Caracteristici generale
Falimentul creșterii postnatale
Întârziere severă de dezvoltare
Retard de creștere
Tulb de dezvoltare globală pre și postnatală, statură mică
Întârziere globală de dezvoltare
Deficit sever de creștere pre și postnatal
Creștere normală sau accelerată
Semne de senescență din perioada de sugar
Facies
Hipoplazie de mandibulă (aspect de ”facies de pasăre”) claviculară închiderea tardivă a suturilor anomalii dentare alopecie
Macrocefalie relativă la dimensiunile feței, baza și vârful nasului înguste, micrognație, retrognați, buze subțiri
Facies efilat, hipoplazie mandibulă Par subțire, friabil
Facies subțire, efilat hipoplazie de mandibula
Microcefalie cu ochi proeminenți, baza nasului îngustă, tendința de asta cu gura deschisă. Hipertrofie gingivală
suturi craniene largi, păr rar, ochi proeminenți, baza nasului convexă, retrognațuie cu micrognație
(prin osteoliză mandibulară) dinți înghesuiți
păr scalp rar, tegumente ridate, vene proeminente hipertricoză, fontanelă anterioară largă Craniosinostoză, frunte lată, triunghiulară, hipoplaei de etaj facial mijlociu, baza nasului convexă, micrognatie, microoftalmoe, urechi displazice jos inserate, microdonție cu oligodonție
bose frontale, față tringhiulară, ochi jos amplasați, cataractă, nas bulbos, micrognați e, calviție prematură
Microcefalie cu deficit cognitiv, retinopatie pirgmentară, cataractă,
păr rar, proeminen țavenelor frunții, Macrocefal ie relativă, fontanela largă, bose frontale , facies triunghiular cu hipoplazie mandibulară, hiperteloris m Fante palpebrale mici, baza nasului lățită, Cu nări anteversat e, urechi jos inserate, gură mica, bărbia rotundă.
anomalii craniene variate (craniosino stoză/ fontanele largi). Păr subțire piele foarte subțire, uscată, translucidă , cu leziuni nodulare cheloide Retracție tegumentară premaxilară și maxilară, cu aspect de pseudopro gnatism
Opacități corneene prin neovascularizație
Lipodistrofie
generalizată
generalizat
generalizat
generalizat ă și progresivă
generalizat ă/ dispariția îndeosebi a țesutului adipos la nivelul feței
generalizat
generalizat
generalizată ușoară, atrofie musculară
generalizat
generalizat
generalizat
DZ
↔/↑↑
↑↑
↑
NU
NU
NU
NU
Insulină
↔/↑↑
↑↑
↑↑
NU
NU
NU
NU
Rezistență la insulină
↔/↑↑
↑↑
↑↑ (copilărie)
NU
NU
NU
NU
hipertrigliceridemie
↔/↑↑
↑↑
↑↑
NU
NU
NU
NU
Steatoză
Hepatomegalie, abdomen protruzionat
Hepatomegalie, citoliză hepatică, steatoză hepatică
Leptină
↔ sau ușor ↓
Afectare cardiovasculară
Ateroscleroză severă.
Afectare ischemică cardiacă sau AVC precoce, la vârste de 6-20 ani (medie 14,5 ani)
Insuficiență tricuspidiană moderat- severă, hipertensiune pulmonară, fără semne de ischemie cardiacă
Afectare cardiacă rară
Fără ateroscleroză
Afectarea osteoarticulară, musculară, dermatologică
Hipoplazie de calviculă acroosteoliză, contractură a articulațiilor, , dermatopatie restrictivă cu atrofie cutanată pigmentări cutanate
Alopecie
Întârzierea erupției dentare, l pliuri tegumentare, distrofie unghială, coxa valga, contracture articulare progresive dinți înghesuiți, cu erupție întârziată
Degete efilate, tendință la flexie interfalangiană și la flexie a coatelor
acroosteoliză absența claviculelor, osteoporoză severă, scolioză severă, contracturi articulare, distrogfie unghială, tegumente subțiri, uscate, cu pete maculare brune
hipoplazie unghială și de falange distale
vârstă osoasă întârziată, cifoscolioză toracică, contracturi articulare
acroosteoliză, contractură progresivă a articulațiilor cifoscolioză
Atrofie musculară, dar fără deficit muscular
Afectare neurologică/intelectuală
Inteligență normală
Dezvoltare mentală și motorie normale
Afectarea auzului de tip neurosenzorial
Dezvoltare intelectuală normală
Surditate neurosenzorială
dizabilitate intelectuală, hipertonie cu hiperreactivitate
Dezvoltare cognitivă normală
întârziere de achiziție limbaj, întârziere de achiziții motorii prin hipotonie musculară tulburări de conducere
auz
surditate neurosenzorială, tulburări de alimentație și de dezvoltare NPI severe,
Dezvoltare cognitivă normală
Alte manifestări
Tipul B asociată cu glomeruloscleroză focală segmentară.
NU par să asocieze predispoziție crescută pentru neoplazii
Insuficiență testiculară primară
Carcinom hepatocelular până la finalizarea pubertății
Prognostic
Supraviețuire necunoscută, cazuri cu deces la vârstă tânără
Speranța de viață peste medie
Deces sub VC 8 luni, supraviețuire maximă = 15 ani
deces până la VC 12 ani
Prognostic vital variabil, de la câteva luni la viața adultă, medie 6 ani
Supraviețuire incomplet cunoscută, posibil deces în decada 2 de viață
VC = vârsta cronologică
TABEL 2 - SDR PROGEROIDE CU LIPODISTROFII PARȚIALE
Tip
SHORT syndrome
Marfan syndrome with neonatal progeroid syndrome-like lipodystrophy
Lipodistroife neonatală asociată cu mutație CAV1
Werner syndrome
Sdr Progeroide cu Cutix laxa
PCYT1A lipodystrophy (CGL tip 5)
Bloom syndrome
Warburg-Cinotti syndrome
Susbtrat genetic
PIK3R1, AD, OMIM #269880
FBN1, AD, OMIM #616914 fibrilina
CAV1, AD, OMIM #601047
WRN/RECQL 2, AR, OMIM #277700
AD, ADCL3 OMIM#6166 03
AR tip IIB (ARCL2B) OMIM#6129 40
AR OMIM #123695
RECQL3, AR, OMIM #210900)
DDR2, AD, OMIM#618175
Vârsta de debut
Retard de creștere intrauterină
Debut la naștere
Debut de la naștere
Debut în decada 2
Prenatal
Caracteristici generale
Statură mică, Hiperextensibilitate, Depresie oculară, anomalie Rieger (disgenezie cameră anterioară ochi), erupție dentară întârziată
Creștere accelerată,
refuzul alimentației falimentul creșterii
Hipostatură relativă la TTG
Restricție de creștere pre și postnatală
Hipotonie
Statură mică
Retard de creștere intrauterină și postnatal
Statură normală
Facies
Facies triunghiular, cu frunte proeminentă, ochi înfundați, aripi nazale subțiri, comisuri buzale deprimate, bărbie deprimată, urechi proeminente
facies progeroid, nas cârn proptosis, ochi înfundați, fante palpebrale antimongoloide
Arahnodactilie, hiperextensibilitate, miopie, ectopie cristalin, ectazie durală boltă palatină ogivală,
Cataractă, Voce subțire, pițigăiată
Între 20 și 30 ani: atrofie tegumentară, calviție
Facies triunghiular cu bose frontale, urechi proeminent jos inserate, piele laxă și subțire, desen venos superficial, cataractă sau matitate corneană, hiperlaxitate articulară
Facies prelung și îngust
Urechi proeminente, retro și micrognație, aplatizarea oaselor malare
Pot dezvolta eritem facial, mâini, antebrațe, exacerbat de expunerea la soare
Fante palpebrale înguste, scăderea acuității vizuale, facies prelung, urechi rotate posterior
Vascularizație corneană crescută cu apariția panus, nas subțier cu hipoplazie de aripi nazale
Lipodistrofie
progresivă (față, torace, membre superioare) cu conservarea feselor și a membrelor inferioare.
Lipodistrofie generalizată, de la naștere
Lipodistrofie parțială, predominent membre
Absența țesutului adipos la nivelul feței
Aspect ”emaciat” în copilărie
Obezitate centrală în viața adultă
Lipoatrofie față, mâini și picioare,
DZ
↑↑ (adult tânăr)
Fără afectare metabolică
↑↑
↑↑↑
↑↑
Insulină
↑↑
Fără afectare metabolică
↑↑↑
↑↑
Rezistență la insulină
↑↑ (copilărie și adolescență)
Fără afectare metabolică
hipertrigliceridemie
Fără afectare metabolică
↑↑
↑↑↑
↑↑
Steatoză
Fără afectare metabolică
Steatoză hepatica precoce și severă
Afectare cardiovasculară
Dilatare rădăcină aorta
PVM
Fără aterocleroză, fără complicații cardiace ischemice
hipertensiune pulmonară,
Ateroscleroză , BCI
Afectarea osteoarticulară, musculară, dermatologică
Scolioză/cifoză, pectus excavatum, tendință la cicatrici, hipotonie musculară, pete lentiginoase
cutis marmorată
Pierdere masa musculară, osteroporoză
Hipetrpfia generalizată a articulațiilor mâinilor, contracturi și hipertrofii articulare
Anomalii dentare, hiperkeratoză foliculară fibroze palmare, acroosoteoliză cu pierederea unghiilor/degete lor picioare
Afectare neurologică/intelectuală
Afectarea auzului de tip neurosenzorial
Dezvoltare cognitivă normală
Deficit intelectual moderat
Hipotonie generalizată
Dezvoltare cognitivă normală
Alte manifestări
Devoltare pubertară normală
Hipogonadism
Hipotiroidism
La sexul feminin pubertate întârziată și menopauză precoce
La sexul masculine progresie pubertară normal, dar uneori evoluție spre atrofie; criptorhidism infertilitate masculină în toate cazurile
Prognostic
Durata de supraviețuire necunoscută, unii pot atinge viața adultă
Risc de mailgnități
Neoplazii tiroidiene, melanom meningiom sarcoame de țesuturi moi leucemii neoplazii osoase deces - 50 ani
Risc crescut de neoplazii, tipuri ca în populația generală cele mai frecvente - leucemii, limfoame
Supraviețuire maxim 30 ani ’
Durată de viață medie, câtiva dintre pacienți au depășit 50 ani
PVM = prolaps de valvă mitrală
Anexa nr. 4
Adaptat după "Practice guideline for lipodystrophy syndromes-clinically important diseases of the Japan Endocrine Society (JES)"(12)
1) se suspectează sindroame lipodistrofice la pacienți cu rezistență severă la insulină, diabet zaharat, hipertrigliceridemie și tulburări metabolice, cum ar fi ficatul gras nonalcoolic (NAFLD),
2) Este util RMN ponderat T1 whole-body pentru a evalua lipodistrofia. Când lipodistrofia prezintă o simetrie bilaterală, trebuie suspectat sindromul de lipodistrofie parțială. Când lipodistrofia este asimetrică, trebuie suspectat sindromul de lipodistrofie regională. (LD=lipodistrofie; Sdr.=sindrom)
(la 05-09-2024, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 356 a fost modificat de Punctul 10. , Anexa din ORDINUL nr. 4.396 din 29 august 2024, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 896 din 5 septembrie 2024 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 357 cod (L01FX25): DCI MOSUNETUZUMABUM
I. Indicații terapeutice
Mosunetuzumab în monoterapie este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu limfom folicular (LF) recidivat sau refractar, cărora li s-au administrat cel puțin două tratamente sistemice anterioare.
II. Criterii de includere
Pacienții adulți cu limfom folicular (LF) cu boală recidivată sau refractară, după administrarea a cel puțin două regimuri anterioare de terapie sistemică.
III. Criterii de excludere– Hipersensibilitate la substanța activă sau la excipienții din compoziția produsului;– Infecții active;– Perioadele de imunizare în care se administrează vaccinuri cu virus viu și/sau viu-atenuat;– Mosunetuzumab nu este recomandat în timpul sarcinii și la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive. Administrarea Mosunetuzumab trebuie întreruptă pe perioada alăptării și timp de încă 3 luni după administrarea ultimei doze de tratament.
IV. Tratament
LF recidivat sau refractar
Mosunetuzumab trebuie administrat numai sub supravegherea unui medic cu experiență în utilizarea tratamentelor antineoplazice, într-un spațiu cu dotări medicale corespunzătoare pentru gestionarea reacțiilor severe, precum sindromul eliberării de citokine (SEC).
Mosunetuzumab este destinat exclusiv administrării în perfuzie intravenoasă. Mosunetuzumab trebuie diluat utilizând o tehnică aseptică, sub supravegherea unui profesionist din domeniul sănătății. Trebuie administrat sub formă de perfuzie intravenoasă, printr-o linie de perfuzie destinată doar acestui medicament. Pentru administrarea Mosunetuzumab nu trebuie utilizate filtre de tipul celor încorporate în linia de perfuzie. Filtrele din camerele de picurare pot fi utilizate pentru a administra Mosunetuzumab.
Pentru prevenirea evenimentelor adverse severe, cum ar fi SEC sau reacțiile legate de administrarea în perfuzie, înaintea tratamentului cu Mosunetuzumab se va efectua o premedicație (tabelul 1) care include: corticoterapie (dexametazonă sau metilprednisolon), un antipiretic (paracetamol) și un antihistaminic (clorhidrat de difenhidramină).– În primul ciclu de tratament se realizează o escaladare a dozei astfel: Ziua 1: 1 mg; Ziua 8: 2 mg; Ziua 15: 60 mg (tabelul 2);– În ciclul 2, se va administra o singură doză de Mosunetuzumab, respectiv: Ziua 1: 60 mg;– Începând cu ciclul 3 se administrează o singură doză: Ziua 1: 30 mg.– Mosunetuzumab se administrează în cicluri de 21 de zile, pe parcursul a 4 ore în prima cură de tratament. Dacă perfuziile din ciclul 1 sunt bine tolerate, în ciclurile ulterioare acestea se pot administra pe parcursul a 2 ore.
Doze
Profilaxie și premedicație
Mosunetuzumab trebuie administrat pacienților după o hidratare corespunzătoare.
În Tabelul 1 sunt furnizate detalii cu privire la premedicația recomandată pentru SEC și reacțiile legate de administrarea în perfuzie.
Tabelul 1
Premedicație care trebuie administrată pacienților înainte de perfuzia cu Mosunetuzumab
Pacienți care necesită premedicație
Premedicație
Administrare
Ciclurile 1 și 2: toți pacienții
Începând cu ciclul 3: pacienții care au manifestat SEC de orice grad după administrarea primei doze
Corticoterapie intravenoasă: dexametazonă în doză de 20 mg sau metilprednisolon în doză de 80 mg.
Finalizați cu cel puțin 1 oră înainte de perfuzia cu Mosunetuzumab
Antihistaminic: clorhidrat de difenhidramină în doză de 50-100 mg, un echivalent oral sau un antihistaminic pe cale intravenoasă
Cu cel puțin 30 de minute înainte de perfuzia cu Mosunetuzumab
Antipiretic: Paracetamol în doză de 500-1000 mg
Doza recomandată de Mosunetuzumab pentru fiecare dintre ciclurile de 21 de zile este specificată în Tabelul 2.
Tabelul 2
Doza de Mosunetuzumab pentru pacienții cu limfom folicular recidivat sau refractar
Ziua de tratament
Doza de Lunsumio
Viteza de perfuzare
Ciclul 1
Ziua 1
1 mg
Perfuziile cu Lunsumio în ciclul 1 de tratament trebuie administrate în decurs de minimum 4 ore.
Ziua 8
2 mg
Ziua 15
60 mg
Ciclul 2
Ziua 1
60 mg
Dacă perfuziile din ciclul 1 sunt bine tolerate, perfuziile ulterioare cu Lunsumio pot fi administrate pe parcursul a 2 ore.
Începând cu ciclul 3
Ziua 1
30 mg
Durata tratamentului
Mosunetuzumab trebuie administrat timp de 8 cicluri, cu excepția cazului în care apar toxicități inacceptabile sau se înregistrează progresia bolii.
La pacienții care obțin răspuns complet la tratament nu este necesară continuarea acestuia mai mult de 8 cicluri. La pacienții cu răspuns parțial sau la care boala se stabilizează ca răspuns la tratamentul cu Mosunetuzumab după 8 cicluri, tratamentul ar trebui continuat timp de încă 9 cicluri (17 cicluri în total), cu excepția situației în care pacientul are reacții toxice inacceptabile sau prezintă progresia bolii.
Omiterea sau întârzierea administrării dozelor
Dacă în ciclul 1 se întârzie administrarea oricărei doze cu > 7 zile, se va administra din nou doza anterioară tolerată înainte de a se relua tratamentul conform schemei planificate.
Dacă întreruperea administrării are loc între ciclurile 1 și 2 iar perioada de întrerupere rezultată este ≥ 6 săptămâni, Mosunetuzumab se va administra în doză de 1 mg în ziua 1, în doză de 2 mg în ziua 8, iar apoi se va continua tratamentul planificat în ciclul 2, cu doza de 60 mg în ziua 15.
Dacă întreruperea administrării având ca rezultat o perioadă fără tratament de ≥ 6 săptămâni are loc între oricare dintre ciclurile începând cu ciclul 3, Mosunetuzumab se va administra în doză de 1 mg în ziua 1, în doză de 2 mg în ziua 8, iar apoi se va continua tratamentul conform schemei planificate, cu doza de 30 mg în ziua 15.
Modificarea dozei
În cazul pacienților care prezintă reacții adverse de gradul 3 sau 4 (de exemplu, infecție gravă, exacerbare tumorală, sindrom de liză tumorală), tratamentul trebuie oprit temporar până la remiterea simptomelor.
Reacțiile adverse enumerate se bazează pe datele din studiile clinice și sunt prezentate în funcție de frecvență și clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme și organe. Categoriile de frecvență sunt definite după următoarea convenție: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și < 1/100); rare (≥ 1/10000 și < 1/1000); foarte rare (< 1/10000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Evenimentele adverse au fost clasificate pe grade de severitate conform Criteriilor de terminologie comună pentru evenimentele adverse ale Institutului Național de Cancer din SUA (Național Cancer Institute - Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-CTCAE).
SEC trebuie identificat pe baza manifestărilor clinice. Pacienții trebuie evaluați și tratați pentru alte cauze ale febrei, hipoxiei și hipotensiunii arteriale, cum ar fi infecția/sepsisul. Este posibil ca reacțiile legate de perfuzie (RLP) să fie imposibil de distins clinic de manifestările SEC. În cazul în care se suspectează RLP sau SEC, pacienții trebuie tratați conform recomandărilor din tabelul 3.
Tabelul 3
Gradele de severitate SEC*1 și gestionarea corespunzătoare
Gradul de severitate al SEC
Gestionarea SEC*2
Următoarea perfuzie programată cu Mosunetuzumab
Gradul 1
Febră ≥ 38ºC
Dacă SEC apare pe durata perfuziei
- Trebuie întreruptă perfuzia și tratate simptomele
- Perfuzia trebuie reluată la aceeași viteză de perfuzare după ce simptomele s-au remis
- Dacă simptomele reapar odată cu reluarea perfuziei, aceasta trebuie întreruptă
Dacă SEC apare după administrarea perfuziei
- Trebuie tratate simptomele
Dacă SEC persistă >48 ore după tratamentul simptomatologiei
- Trebuie luată în considerare administrarea de dexametazonă*3 și/sau tocilizumab*4*5
Simptomele trebuie să se fi remis de cel puțin 72 de ore înainte de administrarea următoarei perfuzii
Pacientul trebuie monitorizat mai frecvent
Gradul 2
Febră ≥ 38ºC și/sau hipotensiune arterială care nu necesită administrarea de vasopresoare și/sau hipoxie care impune administrarea de oxigen cu flux redus*6 prin canulă nazală sau mască facială fără etanș
Dacă SEC apare pe durata perfuziei
- Trebuie întreruptă perfuzia și tratate simptomele
- Perfuzia trebuie reluată la o viteză redusă cu 50% după ce simptomele s-au remis
- Dacă simptomele reapar odată cu reluarea perfuziei, aceasta trebuie întreruptă
Dacă SEC apare după administrarea perfuziei
- Trebuie tratate simptomele
Dacă nu se observă nicio îmbunătățire după tratarea simptomelor
- Trebuie luată în considerare administrarea de dexametazonă*3 și/sau tocilizumab*4*5
Simptomele trebuie să se fi remis de cel puțin 72 de ore înainte de a se administra următoarea perfuzie
Premedicația se va optimiza după cum este necesar*7
Trebuie luată în considerare reducerea vitezei de perfuzare cu 50% pentru următoarea perfuzie, cu monitorizarea mai frecventă a pacientului.
Gradul 3
Febră ≥ 38ºC și/sau hipotensiune arterială necesitând administrarea de vasopresoare (cu sau fără vasopresină) și/sau hipoxie necesitând administrare de oxigen cu flux crescut*8 prin canulă nazală, mască facială, mască de oxigen fără reinhalare sau mască Venturi
Dacă SEC apare pe durata perfuziei
- Trebuie întreruptă perfuzia administrată curent
- Trebuie tratate simptomele
- Trebuie administrate dexametazonă*3 și tocilizumab*4*5
Dacă SEC apare după administrarea perfuziei
- Trebuie tratate simptomele
- Trebuie administrate dexametazonă*3 și tocilizumab*4*5
Dacă SEC este refractar la tratamentul cu dexametazonă și tocilizumab
- Trebuie administrate tipuri alternative de imunosupresoare*9 și metilprednisolon în doză de 1000 mg/zi pe cale intravenoasă până la ameliorarea clinică
Simptomele trebuie să se fi remis de cel puțin 72 de ore înainte de a se administra următoarea perfuzie
Pacienții trebuie spitalizați pentru administrarea perfuziei următoare
Premedicația trebuie optimizată după cum este necesar*7
Următoarea perfuzie trebuie administrată la o viteză de perfuzare de 50%.
Gradul 4
Febră ≥ 38ºC și/sau hipotensiune arterială necesitând administrarea mai multor vasopresoare (cu excepția vasopresinei) și/sau hipoxie necesitând administrare de oxigen cu presiune pozitivă (de exemplu, CPAP, BiPAP, intubație și ventilație mecanică)
Dacă SEC apare în timpul sau după administrarea perfuziei
- Trebuie întrerupt definitiv tratamentul cu Mosunetuzumab
- Trebuie tratate simptomele
- Trebuie administrate dexametazonă*3 și tocilizumab*4*5
Dacă SEC este refractar la tratamentul cu dexametazonă și tocilizumab
Trebuie administrate tipuri alternative de imunosupresoare*9 și metilprednisolon în doză de 1000 mg/zi pe cale intravenoasă până la ameliorarea clinică
*1 ASTCT = Societatea Americană pentru Transplant și Terapie Celulară (American Society for Transplant and Cellular Therapy). Premedicația poate masca febra, prin urmare, dacă manifestările clinice sunt sugestive pentru SEC, vă rugăm să urmați aceste instrucțiuni privind gestionarea lor
*2 Dacă SEC este refractar la tratament, luați în considerare alte etiologii, cum ar fi limfohistiocitoza hemofagocitară
*3 Dexametazona trebuie administrată în doze de 10 mg pe cale intravenoasă la fiecare 6 ore (sau doze echivalente) până la ameliorarea clinică
*4 În studiul GO29781, tocilizumab a fost administrat pe cale intravenoasă în doze de 8 mg/kg (a nu se depăși 800 mg de perfuzie), așa cum este necesar pentru gestionarea SEC
*5 Dacă după administrarea primei doze nu se observă nicio ameliorare clinică a semnelor și simptomelor de SEC, se poate administra intravenos o a doua doză de tocilizumab de 8 mg/kg, la interval de minimum 8 ore de la prima doză (maxim 2 doze per eveniment de SEC). În cadrul fiecărei perioade de 6 săptămâni de tratament cu Mosunetuzumab, cantitatea totală de tocilizumab, nu trebuie să depășească 3 doze
*6 Oxigenul cu flux scăzut este definit ca oxigen cu debit < 6 l/minut
*7 Pentru informații suplimentare, consultați Tabelul 1
*8 Oxigenul cu flux crescut este definit ca oxigen cu debit ≥ 6 l/minut
*9 Riegler L et al. (2019)
V. Întreruperea tratamentului– Progresia bolii sub tratament sau pierderea beneficiului clinic;– Reacții toxice inacceptabile;– Decizia pacientului.
VI. Prescriptori
Inițierea și continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea hematologie sau oncologie clinică.
(la 14-05-2024, Actul a fost completat de Punctul 4 din ANEXA la ORDINUL nr. 2.497 din 9 mai 2024, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 441 din 14 mai 2024 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 358 cod (L03AA14): DCI LIPEGFILGRASTIMUM
I. Indicații
Reducerea duratei neutropeniei și a apariției neutropeniei febrile la pacienți adulți, adolescenți și copii cu vârsta de 2 ani sau peste tratați cu chimioterapie citotoxică pentru afecțiuni maligne (cu excepția leucemiei mieloide cronice și a sindroamelor mielodisplazice).
II. Criterii de includere
1. Profilaxia primară a neutropeniei febrile:– Regimuri de chimioterapie cu risc cunoscut de apariție a neutropeniei febrile ≥ 20%: administrare profilactică începând cu primul ciclu de chimioterapie– În cazurile în care reducerea dozei citostaticelor ar influența negativ evoluția pacientului (OS; DFS)– Regimuri de chimioterapie "dose-dense"(doze frecvente/intensificate): administrare profilactică începând cu primul ciclu de chimioterapie– Regimuri de chimioterapie cu risc cunoscut de apariție a neutropeniei febrile > 10% dar < 20%: administrare profilactică începând cu primul ciclu de chimioterapie dacă pacienții prezintă alți factori de risc asociați– În cazul regimurilor de chimioterapie cu risc cunoscut de apariție a neutropeniei febrile < 10% profilaxia primară nu este indicată; riscul individual va fi reevaluat la fiecare dintre ciclurile ulterioare
2. Profilaxie secundară a neutropeniei febrile:– Episoade de neutropenie febrilă sau neutropenie grad 3 sau 4 apărute în cursul ciclului precedent de chimioterapie– Număr absolut de neutrofile < 0,5 X 10^9/l sau < 1,0 X 10^9/l care se estimează că va scădea sub 0,5 X 10^9/l în interval de 48 ore, însoțit de febră sau semne clinice de sepsis– Infecții cu risc letal, documentate, în cursul ciclului precedent de chimioterapie, asociate cu neutropenie și/sau febră– Toleranța dificilă la tratament adjuvant care compromite intenția curativă, supraviețuirea și supraviețuirea fără boală (OS; DFS)
Evaluarea riscului neutropeniei febrile se face la fiecare ciclu de chimioterapie citotoxică.
III. Criterii de excludere de la tratament:– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.– Leucemie mieloidă cronică– Leucemie mieloidă acută (LMA) secundară– Sindroame mielodisplazice
IV. Tratament
Lipegfilgrastim se administrează subcutanat în doza totală de 6 mg pentru fiecare ciclu de chimioterapie, la aproximativ 24 ore după terapia citostatică.
Aceasta doza este administrată la pacienții adulți, adolescenți și copii cu vârsta de 2 ani sau peste cu greutatea de 45 kg și peste.
La pacienții adolescenți și copii cu vârsta de 2 ani sau peste cu greutatea sub 45 kg , doza se stabilește în funcție de greutatea corporala.
Prima administrare trebuie efectuată sub supraveghere medicală directa.
V. Monitorizarea tratamentului:– examen clinic
● semne vitale: temperatură, puls, tensiune arterială
● apariția edemelor
● dimensiunile splinei
– hemoleucograma– probe hepatice și renale– albumina serică– probe bacteriologice– examen sumar de urină - identificarea semnelor de glomerulonefrita acută– radiografie toracică; ecografie abdominală sau investigații imagistice specifice ori de câte ori este considerat clinic necesar
VI. Criterii de întrerupere a tratamentului:– Sindromul de detresa respiratorie acută (SDRA) - indicat de apariția unor semne respiratorii (tuse, febră și dispnee) în asociere cu imagini radiologice de infiltrate pulmonare și deteriorarea funcției respiratorii, împreună cu un număr crescut de neutrofile– Reacții de hipersensibilitate
VII. Prescriptori
Inițierea se face de către medicii din specialitățile oncologie medicală sau hematologie, după caz. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau hematolog, după caz.
(la 14-05-2024, Actul a fost completat de Punctul 5 din ANEXA la ORDINUL nr. 2.497 din 9 mai 2024, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 441 din 14 mai 2024 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 359 cod (L04AA43-SHUa): DCI RAVULIZUMABUM
Introducere
Sindroamele de microangiopatie trombotică (MAT) reunesc un spectru larg de afecțiuni cu manifestări clinice și histologice comune. Odată cu elucidarea mecanismelor patogenice, clasificarea clinică a MAT a fost treptat înlocuită de clasificarea etiologică, fapt ce a permis dezvoltarea unor terapii specifice.
Sindromul hemolitic uremic atipic (SHUa), mediat de defecte ale activității căii alterne a cascadei complementului, este o afecțiune genetică rară, caracterizată prin injurie endotelială severă și tromboză microvasculară, la nivel capilar și arteriolar. Din punct de vedere clinic, tromboza microvasculară determină trombocitopenie, anemie hemolitică microangiopatică și injurie de organ*3. Deși afectarea renală este întâlnită în majoritatea cazurilor, tabloul clinic poate fi dominat de afectare multiorgan (pulmonară, digestivă, neurologică, cardiacă).
În aproximativ 60-70% din cazuri, hiperactivarea cascadei complementului este determinată de mutații ale proteinelor reglatoare ale căii alterne sau formarea unor autoanticorpi împotriva acestor proteine*4. Identificarea anomaliei genetice subiacente are importanță diagnostică și prognostică (permițând evaluarea răspunsului la tratament, riscul de recădere la oprirea tratamentului și riscul de recădere post-transplant renal) (Tabel 1).
Tabel 1. Anomaliile genetice și prognosticul pacienților cu SHUa asociat cu defecte ale cascadei complementului*5
Proteina afectată
Frecvența
(%)
Rata de remisiune cu plasmafereză
(%)
Rata de deces sau BCR stadiul final la 5 și 10 ani
(%)
Riscul de recădere posttransplant renal
(%)
Factor H
20-30
60
70-80
80-90
Proteina CFHR 1/3
6
70-80
30-40
20
MCP
10-15
Fără indicație de plasmafereză
<20
15-20
Factor I
4-10
30-40
60-70
70-80
Factor B
1-2
30
70
1 caz raportat
C3
5-10
40-50
6
40-50
Trombomodulina
5
60
60
1 caz raportat
Adaptat după Noris et al. Atypical Hemolytic Uremic Syndrome. NEJM2009
Abrevieri: CFHR, complement factor H related proteins; MCP, membrane cofactor protein.
Prognosticul pacienților cu SHUa depinde de anomalia genetică subiacentă, 60-70% dintre pacienții cu mutația genei care codifică factorul H dezvoltă boală cronică de rinichi stadiul final în primul an de la diagnostic, iar până la 90% dintre aceștia prezintă recăderea bolii pe grefa renală. Comparativ, pacienții cu un defect izolat al genei ce codifică MCP(CD46) pot obține remisiune clinică spontană și prezintă o rată mică de recădere pe grefa renală*4. Mortalitatea pacienților cu SHUa este de aproximativ 2-4% în rândul populației adulte și de 8-14% în rândul populației pediatrice.
Utilizarea inhibitorilor de complement a îmbunătățit semnificativ evoluția pacienților cu SHUa și astfel au devenit terapii standard pentru managementul acestor pacienți. Eculizumabul și ravulizumabul sunt aprobate de FDA (Food and Drug Administration) pentru tratamentul SHUa din 2011, respectiv din 2019. Eficiența și profilul de siguranță al eculizumabului au fost demonstrate în studii clinice atât la pacienți adulți, cât și la pacienți pediatrici cu SHUa. Însă, administrarea eculizumabului la intervale de 2 săptămâni a condus la necesitatea utilizării unui medicament cu frecvență de administrare mai redusă și cu eficiență și tolerabilitate similare. Ravulizumabul, un inhibitor de complement de nouă generație, a fost conceput prin modificarea structurală a eculizumabului la nivelul a 4 aminoacizi, ceea ce a permis reciclarea medicamentului la nivelul compartimentului vascular și creșterea timpului său de înjumătățire de 4 ori față de eculizumab. Astfel, ravulizumabul a dobândit avantajul reducerii frecvențelor de administrare.
Eficacitatea și tolerabilitatea Ravulizumabului a fost evaluată în 2 studii clinice, unul adresat populației adulte și unul populației pediatrice. Studiul efectuat pe populația adultă a fost un studiu clinic de fază 3, multicentric, cu un singur braț terapeutic ce a inclus 56 de pacienți cu SHUa, care nu au fost tratați anterior cu inhibitori ai complementului. Perioada inițială de tratament a fost de 26 săptămâni, iar perioada de extensie a fost până la 4.5 ani. La inițierea tratamentului 93% dintre pacienți aveau afectare extrarenală, 71.4% se aflau în stadiul 5 al bolii cronice de rinichi, 51.8% erau în dializă și 14% aveau istoric de transplant renal. Tratamentul cu ravulizumab a determinat inhibarea imediată, completă și susținută a C5 la toți pacienții. Răspunsul complet al MAT în perioada inițială de tratament a fost de 53.6% și a crescut la 60.7% în perioada de extensie a studiului. Acest răspuns a fost obținut într-o perioadă mediană de timp de 86 de zile (7- 169).
Normalizarea valorilor trombocitelor, a LDH-ului și scăderea valorii serice a creatininei cu ≥ 25% au fost observată la 83.9%, 76.8% și respectiv 58.9% dintre pacienți. Îmbunătățirea ratei de filtrare glomerulară (categoriei BCR) a fost observată la 68.1% dintre pacienți, iar 58.6% dintre pacienții aflați pe dializă la începerea tratamentului nu au mai necesitat această procedură după 183 de tratament cu ravulizumab. În ceea ce privește profilul de siguranță, nu au fost raportate reacții adverse neașteptate. Toți pacienții au experimentat cel puțin o reacție adversă, 34.5% reacții adverse asociate tratamentului și 51.7% reacții adverse importante. Nu a fost raportată nicio infecție meningococică, iar rata de deces observată a fost de 6.9%*8. Studiul efectuat pe populația pediatrică a fost un studiu clinic de fază 3 ,multicentric, cu un singur braț terapeutic ce a inclus 18 pacienți cu vârsta <18 ani, care nu au primit anterior tratament cu inhibitori ai complementului. Perioada inițială de tratament a fost de 26 săptămâni, iar perioada de extensie a fost până la 50 de săptămâni.
La inițierea tratamentului 72.2% dintre pacienți aveau afectare extrarenală, 38.9% aveau necesar de terapie intensivă, iar rata de filtrare glomerulară era 22 ml/min/1.73. După 26 de săptămâni de tratament răspunsul complet privind MAT a fost observat la 77.8% dintre pacienți, iar după 50 de săptămâni 94.4%. Normalizarea valorilor trombocitelor, a LDH-ului și scăderea valorii serice a creatininei cu ≥ 25% au fost observate la 94.4%, 88.9% și respectiv 83.3% dintre pacienți. A fost observată o îmbunătățire semnificativă a ratei de filtrare glomerulară la 26 de săptămâni (80 ml/min/1.73mp) și 50 de săptămâni (94 ml/min/1.73mp). Nu au fost raportate reacții adverse neașteptate, decese sau infecții meningococice*9.
I. Indicația terapeutică
Ravulizumab este indicat în tratamentul pacienților cu diagnostic de SHUa, cu greutate corporală >10 kg, care nu au fost tratați anterior cu inhibitori de complement sau au fost tratați cu eculizumab pe o perioadă de cel puțin 3 luni și prezintă dovezi de răspuns la acesta.
II. Criterii de eligibilitate pentru tratament
1. Criterii de includere
● Pacienți cu microangiopatie trombotică (MAT) mediată de defecte ale cascadei complementului dovedită prin:– Anemie hemolitică microangiopatică (scăderea hemoglobinei, a haptoglobinei, creșterea LDH, prezența reticulocitozei și a schistocitelor pe frotiul sangvin periferic). De menționat faptul că sunt cazuri de MAT care nu întrunesc toate criteriile pentru anemia hemolitică microangiopatică (ex: forme limitate renal).– Trombocitopenie– Afectare de organ
( ) Rinichi: injurie acută a rinichiului, HTA, oligoanuria, proteinurie, hematurie, dovada histologică a microangiopatiei trombotice formă acută/cronică (criteriul nu este obligatoriu)
( ) Afectare extrarenală: neurologică, digestivă, pulmonară, cardiacă, cutanată, oculară*3 (asocierea nu este obligatorie).
– Excluderea altor cauze de microangiopatie trombotică (Figura 1)
( ) Dozarea activității proteazei ADAMTS13
( ) Excluderea cauzelor infecțioase (SHU secundar infecției cu E. Coli entero-patogen: SHU- STEC), medicamentoase, bolilor autoimune/neoplaziilor.
– Confirmarea dereglării căii alterne a complementului (Tabel 2, Figura 2). o Dozarea nivelului seric al componentelor complementului (C3 și C4)
( ) Teste funcționale (CH50 și AP50)
( ) Cuantificarea produșilor de degradare: C3d, Bb, C5b-C9.
( ) Determinarea autoanticorpilor anti-factor I sau H.
( ) Teste genetice (criteriul este recomandat pentru evaluarea prognosticului, dar nu este obligatoriu; mutații vor fi identificate la 60-70% dintre pacienți).
● Pacienți care nu au fost tratați anterior cu inhibitori de complement sau au fost tratați cu eculizumab pe o perioadă de cel puțin 3 luni și prezintă dovezi de răspuns la acesta.
Inițierea tratamentului cu Ravulizumab nu trebuie să fie condiționată de rezultatele acestor teste (cu excepția C3 și C4, multe sunt greu accesibile, cu rezultat disponibil după perioade lungi de timp).
Figura 1. Algoritmul de diagnostic și management al unui pacient cu tablou clinic de microangiopatie trombotică.
Algoritm adaptat după Brocklebank et al*3 și Goodship et al. Abrevieri: MAT, microangiopatie trombotică; Hb, hemoglobină; IRA, injurie renală acută; LDH, lactat dehidrogenaza; CID, coagulare intravasculară diseminată; MER, masă eritrocitară; TSFR, terapie de substituție a funcției renale; PTT, purpura trombotică trombocitopenică; SHU, sindrom hemolitic uremic; PE, plasmafereză; STEC, Shiga-toxin E.Coli; HIV, virusul imunodeficienței umane; LES, lupus eritematos sistemic; CRS, criză renală sclerodermică.
Tratamentul este recomandat să fie inițiat cât mai precoce (<24-48 ore) pentru remiterea fenomenelor de microangiopatie trombotică și prevenirea recăderilor pe termen lung. Tratamentul suport este esențial în managementul oricărei microangiopatii trombotice (reechilibrare hidroelectrolitică, transfuzii de masă eritrocitară, terapie de supleere a funcției renale, evitarea administrării de masă trombocitară). În populația pediatrică, se recomandă inițierea de primă intenție a tratamentului cu inhibitori C5 de tipul ravulizumab. La adult, se recomandă terapie inițială cu plasmă pentru o durată maximă de 5 zile, în scopul efectuării screening-ului pentru purpura trombotică trombocitopenică și excluderea cauzelor secundare de microangiopatie trombotică (Figura 1).
Tabel 2. Screening-ul pentru formele de SHU asociat defectului căii alterne a complementului
Tipul de investigație
Teste funcționale
Complementul hemolitic total (CH50), activitatea hemolitică a căii alterne a complementului (AP50), evaluarea activității factorului H
Cuantificarea calitativă și cantitativă a componentelor complementului și a proteinelor reglatoare
Nivelul seric al C3 și C4
Determinarea nivelului seric al factorului H, I, B, properdinei, MCP
Cuantificarea produșilor de degradare ai complementului
Determinarea nivelului seric al C3d, Bb și al complexului de atac al membranei solubil (sMAC)
Determinarea autoanticorpilor
Anticorpi anti-factor H și anti-factor I
Teste genetice
Mutații ale genelor care codifică factorul H, I, B, C3, MCP, CFHR 1-5 trombomodulina, diacilglicerol kinaza Ꜫ
Adaptat după Angioi et al. Diagnosis of complement alternative pathway disorders. Kidney Int. 2016
Abrevieri: MCP, membrane cofactor protein; sMAC, complexul de atact al membranei solubil, CFHR, complement factor H related proteins.
Figura 2. Algoritm de screening al anomaliilor genetice la un pacient cu SHU mediat de dereglarea activității sistemului complement. Evaluarea paraclinică a activității cascadei complementului la un pacient cu SHU începe prin teste funcționale (CH50, AP50) și cantitative (C3, C4). Evidențierea unei hiperactivări a căii alterne trebuie urmată de teste genetice pentru a identifica anomalia/anomaliile genetice patogenice. Screening-ul secvențial în funcție de frecvența mutațiilor genetice optimizează raportul cost-eficiență în ceea ce privește diagnosticul SHU mediat de dereglarea sistemului complement. Abrevieri:CH50, complementul hemolitic total; AP50, activitatea hemolitică a căii alterne a complementului; SHU, sindrom hemolitic uremic; FH, factor H; FI, factor I; MCP, membrane cofactor protein, sMAC, complexul de atac al membranei solubil. Adaptat după Brenner Rector's The Kidney.
2. Criterii de excludere:– ADAMTS13 < 10%– Test scaun pozitiv pentru Escherichia coli (E.coli) enteropatogen– Confirmarea unui tip de microangiopatie trombotică secundara (cauze medicamentoase, boli autoimune/neoplazii, transplant medular, sepsis)
III. Tratament– Obiectivele tratamentului– Normalizarea parametrilor hematologici (normalizarea trombocitelor, corectarea hemoglobinei, normalizarea LDH/haptoglobinei)– Normalizarea funcției renale și ameliorarea manifestărilor extrarenale– Prevenirea necesității terapiei cu plasmă (PE/PPI).– Prevenirea recăderilor– Prevenirea complicațiilor infecțioase
Grupa farmacoterapeutică: imunosupresoare Mecanism de acțiune
Ravulizumabul este un anticorp monoclonal de tip IgG2/4K care se leagă specific de componenta C5 a cascadei complementului, inhibând astfel clivajul acesteia în C5a (anafilatoxina proinflamatoare) și C5b (subunitatea inițiatoare a complexului de atac membranar) și previne formarea complexului de atac membranar (C5b-9). Ravulizumab conservă componentele progenitoare ale activării complementului, care sunt esențiale pentru opsonizarea microorganismelor și pentru clearance-ul complexelor imune.
Compoziția cantitativă și calitativă
Formula de ravulizumab este produsă din cultură celulară obținută din ovar de hamster chinezesc (OHC) prin tehnologie cu ADN recombinant. Acesta se regăsește sub formă de concentrat de soluție perfuzabilă, în 2 cantități:– Flacon de 300 mg/3 ml concentrat pentru soluție perfuzabilă. Fiecare flacon de 3 ml conține ravulizumab 300 mg (100 mg/ml). După diluare, concentrația finală a soluției perfuzabile este de 50 mg/ml.– Flacon de 1100 mg/11 ml concentrat pentru soluție perfuzabilă Fiecare flacon de 11 ml conține ravulizumab 1100 mg (100 mg/ml). După diluare, concentrația finală a soluției perfuzabile este de 50 mg/ml.
Forma farmaceutică
Concentrat pentru soluție perfuzabilă (concentrat steril).– Flacoane de 300 mg/3 ml și 1100 mg/11 ml concentrate pentru soluție perfuzabilă. Soluție transparentă, limpede până la ușor gălbuie, cu pH 7,4.
Doze și modalitate de administrare
Schema terapeutică recomandată constă într-o doză de încărcare, urmată de doze de întreținere, administrată sub formă de perfuzie intravenoasă. Dozele administrate se bazează pe greutatea corporală a pacientului, așa cum se arată în Tabelul 3.
Ravulizumab sub formă de flacoane de 3 ml și 11 ml trebuie diluat în ser fiziologic 0.9% până la o concentrație finală de 50 mg/ml. În urma diluției, trebuie administrat prin perfuzie intravenoasă cu pompă de tip seringă sau cu pompă de perfuzie pe o perioadă minimă cuprinsă între 0,17 și 1,3 ore (10 și 75 minute), în funcție de greutatea corporală (vezi Tabelul 3 și Tabelul 4). Dacă apare un eveniment advers în timpul administrării de ravulizumab, perfuzia poate fi încetinită sau oprită conform deciziei medicului. Pacientul trebuie monitorizat timp de o oră după perfuzie.
a. Pacienți care nu au primit anterior tratament cu eculizumab
Doza de încărcare: doză unică administrată conform statutului de adult sau copil/adolescent și a greutății corporale
Dozele de menținere: prima doză de menținere se administrează la 2 săptămâni după doza de încărcare și ulterior la intervale de 8 săptămâni, conform statutului de adult sau copil/adolescent și a greutății corporale
b. Pacienți care necesită conversia de pe eculizumab pe ravulizumab
Doza de încărcare: doza unică administrată la 2 săptămâni de la ultima perfuzie cu Eculizumab, conform statutului de copil/adolescent și a greutății corporale Dozele de menținere: prima doză de menținere se administrează la 2 săptămâni după doza de încărcare și ulterior la intervale de 8 săptămâni, conform statutului de copil/adolescent și a greutății corporale
NB: La pacienții pediatrici cu greutate ≥ 10 kg dar < 20kg prima doză de menținere se administrează tot la 2 săptămâni după doza de încărcare, însă ulterior dozele de menținere e vor administra la intervale de 4 săptămâni;
În cadrul schemei terapeutice, este permisă o modificare a momentului administrării cu ± 7 zile față de ziua programată a perfuziei (cu excepția primei doze de întreținere cu ravulizumab), dar doza ulterioară trebuie administrată conform schemei originale.
Tabelul 3. Schema de doze recomandate pentru ravulizumab, dozele fiind bazate pe greutate pentru pacienți adulți cu greutate corporală ≥ cu 40 kg
Interval greutate corporală
(kg)
Doză de încărcare
(mg)
Doză de menținere
(mg)*
Interval administrare doze menținere
(săptămâni)
≥ 40 până la < 60
2400
3000
8
≥ 60 până la < 100
2700
3300
8
≥ 100
3000
3600
8
*Prima doză de menținere se administrează la 2 săptămâni după doza de încărcare, iar ulterior următorele doze la interval de 8 săptămâni
Tabelul 4. Schema de doze recomandate pentru ravulizumab, în funcție de greutate, la copii și adolescenți cu greutate corporală ≥ 10 kg și < 40 kg
Interval greutate corporală
(kg)
Doză de încărcare
(mg)
Doză de menținere
(mg)*
Interval administrare doze menținere
(săptămâni)
≥ 10 până la < 20
600
600
4
≥ 20 până la < 30
900
2100
8
≥ 30 pană la <40kg
1200
2700
8
*Prima doză de menținere se administrează la 2 săptămâni după doza încărcare, iar ulterior următorele doze la interval de 8 săptămâni
c. Dozajul suplimentar în urma tratamentului cu schimb de administrare de plasmă, plasmafereză sau imunoglobulină intravenoasă (Ig I.V.)
Este necesară o doză suplimentară de ravulizumab în cazul tratamentului cu plasmă, plasmafereză sau Ig I.V. (Tabelul 5).
Tabelul 5. Doza suplimentară de ravulizumab după administrare de plasmă, plasmafereză sau administrare de Ig I.V.
Interval greutate corporală
(kg)
Ultima doză (cea mai recentă)
(mg)
Doză suplimentară (mg) în urma fiecărei intervenții de administrare de plasmă/plasmafereză
(mg)
Doză suplimentară (mg) în urma completării unui ciclu de Ig I.V.
≥ 40 până la < 60
2400
1200
600
3000
1500
≥ 60 până la < 100
2700
1500
600
3300
1800
≥ 100
3000
1500
600
3600
1800
Programarea administrării dozei suplimentare de ravulizumab
În decurs de 4h după efectuarea fiecărei ședințe de plasmafereză
În decurs de 4h de la terminarea unui ciclu de Ig I.V.
Recomandări privind profilaxia recurenței SHUa post-transplant renal
● Se recomandă amânarea transplantului renal timp de cel puțin 6 luni după inițierea dializei, datorită șansei de recuperare a funcției renale în primele luni de la începerea tratamentului cu ravulizumab.
● Se recomandă efectuarea transplantului renal după remiterea fenomenelor de renale/extrarenale de MAT.
● Indicația de utilizare a tratamentului cu ravulizumab la pacienții transplantați renal se evaluează în funcție de riscul de recădere al bolii (necesită evaluarea genetică a cascadei complementului).
● Au fost raportate cazuri de conversie a tratamentului de pe eculizumab pe ravulizumab posttransplant renal, cu evoluție favorabilă
Tabel 6. Profilaxia recăderii SHUa pe grefa renală
Riscul de recădere
Strategia de prevenție
Risc crescut (50-100%) (Tabel 1 și 2, Figura 2)
- Istoric de recădere precoce
- Prezența unei mutații patogenice
- Prezența unei mutații de tip “gain-of-function ”
- Profilaxia cu ravulizumab este indicată
- Profilaxia este indicată din momentul efectuării transplantului renal
Risc moderat
- Pacienți fără mutație identificată
- Pacienți cu mutații cu semnificație patogenică incertă
- Prezența unei mutații izolate a factorului I
- Prezența unui titru persistent scăzut de anticorpi anti-factor H
- Profilaxia cu ravulizumab este indicată
Risc scăzut
- Mutație izolată a MCP
- Istoric de titru pozitiv de anticorpi anti-factor H, dar titru negativ la ultima evaluare
- Fără profilaxie
IV. Contraindicații– Hipersensibilitate la ravulizumab, proteine murinice sau la oricare dintre excipienții produsului.– Tratamentul cu ravulizumab nu trebuie inițiat la pacienții
● cu infecție netratată cu Neisseria meningitidis.
● nevaccinați recent împotriva Neisseria meningitidis, cu excepția cazului în care li se administrează tratament antibiotic profilactic adecvat timp de 2 săptămâni după vaccinare.
V. Atenționări și precauții speciale pentru monitorizare
Măsuri adjuvante
Vaccinare anti-meningogocică și antibioprofilaxie
Se recomandă profilaxia meningitei meningococice înaintea administrării tratamentului cu ravulizumab prin vaccinare pentru tulpinile A, B, C, W, Y:– Pacienții trebuie vaccinați cu cel puțin 2 săptămâni înaintea administrării primei doze de ravulizumab;– Dacă vaccinarea se produce cu mai puțin de 2 săptămâni înaintea administrării primei doze de ravulizumab, se recomandă profilaxia antibiotică în paralel. Se vor utiliza antibiotice cu activitate anti-meningogocică;– În anumite situații, se recomandă continuarea profilaxiei antibiotice pe toată durata tratamentului cu ravulizumab până la 2-3 luni după oprirea acestuia.
Deoarece vaccinarea anti-meningococică poate activa suplimentar complementul, pacienții cu boli mediate de complement, inclusiv HPN, SHUa, pot prezenta semne și simptome de activitate crescută a bolii subiacente, cum sunt hemoliza (HPN),microangiopatie trombotică (SHUa), de aceea aceștia trebuie monitorizați cu atenție pentru a depista aceste manifestări după vaccinarea recomandată.
La copii este recomandată și vaccinarea pentru pneumococ și Haemophilus Influenzae.
VI. Monitorizarea tratamentului
Tabel 7. Monitorizare
Evaluare
Obiective, criterii și mijloace
Periodicitatea, recomandări
Generală
Date demografice
Inițial
Examen clinic complet
Inițial, ulterior la fiecare administrare a medicamentului
Monitorizarea eventualelor semne și simptome de MAT (tensiune arterială, peteșii, icter, fatigabilitate, oligurie, bandeletă urinară pentru monitorizarea proteinuriei și hematuriei), monitorizarea evenimentelor infecțioase
Permanent la domiciliu
Educarea pacienților pentru monitorizarea strictă a oricăror semne/simptome de meningită meningococică
Permanent
Renală
Funcție renală (uree, creatinină serică, acid uric, rata filtrării glomerulare)
Inițial, ulterior la fiecare administrare a medicamentului
Proteinurie/24 ore, hematurie
Tensiune arterială
Diureza
Hematologică
Trombocite
Inițial, ulterior la fiecare administrare a medicamentului
Hemoglobină
Lactat dehidrogenaza
Haptoglobina serică
Procentul de reticulocite
Prezența/absența schizocitelor pe frotiul sangvin periferic
Afectare extrarenală
Monitorizarea manifestărilor extrarenale clinic și paraclinic adaptată în funcție de organul afectat
Permanent
Documentarea dereglării activității cascadei complementului (conform tabel 2)
C3 și C4 seric
Inițial
Determinarea cantitativă a factorul H,I, B, properdinei, MCP
Inițial
Determinarea activității cascadei complementului prin CH50 și AP50
Inițial
Evaluarea prezenței autoanticorpilor anti-factor H și I
Inițial
Cuantificarea produșilor de degradare ai complementului (C3d, Bb și complexul de atac membranar sC5b-9)
Inițial
Teste genetice
Inițial
Monitorizarea eficacității terapiei cu ravulizumab
CH50 (țintă: <10%)
Inițial, lunar
AP50 (țintă: <10%)
Inițial, lunar
Teste alternative (C3d, C3, C5, C5a, sC5b-9, testul de activare a complementului pe suprafața endoteliului)
În funcție de disponibilitatea fiecărui centru în parte (teste în curs de validare)
Indicatori hematologici de MAT (trombocite, hemoglobină, LDH, haptoglobină, reticulocite, schizocite)
Inițial, lunar
VII. Criterii pentru întreruperea tratamentului
Indicații de întrerupere a tratamentului
Deși nu există criterii clare de oprire a tratamentului cu ravulizumab, indicația poate fi personalizată în cazul fiecărui pacient în funcție de riscul de recădere, numărul de recăderi anterioare, răspunsul la tratament, tipul mutației și în absența oricăror manifestări clinice sau paraclinice ale microangiopatiei trombotice:– Lipsa de complianță la tratament sau la evaluarea periodică;– Reacții adverse severe la medicament (complicații infecțioase);– Comorbidități amenințătoare de viață, cu prognostic rezervat;– Dacă se decide oprirea medicamentului pacienții trebuie să fie monitorizați atent clinic și paraclinic timp de cel puțin 16 săptămâni pentru elemente sugestive de recădere a bolii.
● Clinic: afectare neurologică, convulsii, angină, tromboză sau creșterea tensiunii arteriale
● Paraclinic, prezența concomitentă a cel puțin 2 din următoarele: scăderea numărului de trombocite cu ≥ 25% din valoarea inițială sau din valoarea maximă atinsă în timpul tratamentului, creșterea creatininei cu ≥ 25% din valoarea inițială sau valoarea nadir din timpul tratamentului, creșterea LDH-ului cu ≥ 25% din valoarea inițială sau valoarea nadir din timpul tratamentului.
– Dacă după oprirea tratamentului cu ravulizumab boala recade, se va lua în considerare reînceperea tratamentului cu ravulizumab sau măsuri suportive pentru tratamentul leziunilor specifice de organ.
Reacții adverse ale tratamentului cu Ravulizumab
Reacțiile adverse asociate administrării de ravulizumab observate în studiile clinice și cele din experiența de după punerea pe piață a medicamentului sunt menționate în Tabelul 8.
Tabelul 8. Reacții adverse asociate administrării de ravulizumab
Foarte frecvente
(≥1/10)
Frecvente
(≥1/100 și <1/10)
Mai puțin frecvente
(≥1/1000 și <1/100)
Tulburări generale și la nivelul locului de administrare
Fatigabilitate
Astenie, febră, status pseudogripal
Frisoane
Complicații legate de administrare
-
Reacție asociată perfuziei
-
Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat
-
Urticarie, prurit, erupție cutanată tranzitorie
-
Tulburări musculo- scheletale și ale țesutului conjunctiv
-
Artralgii, mialgii, spasme musculare
-
Tulburări ale sistemului imun
-
-
Hipersensibilitate, anafilaxie
Tulburări gastro- intestinale
Diaree, greață
Vărsături, dureri abdominale, dispepsie
-
Tulburări ale sistemului nervos
Cefalee
Amețeală
-
Infecții
Infecție a tractului respirator superior
-
Infecție meningococică, infecție gonococică
VIII. Prescriptori
Medici din specialitățile nefrologie, nefrologie pediatrică, pediatrie, terapie intensivă, hematologie și hemato-oncologie pediatrică din unitățile sanitare prin care se derulează programul.
(la 14-05-2024, Actul a fost completat de Punctul 6 din ANEXA la ORDINUL nr. 2.497 din 9 mai 2024, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 441 din 14 mai 2024 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 360 cod (L04AA43-HPN): DCI RAVULIZUMABUM
Hemoglobinuria paroxistică nocturnă (HPN) este o boală clonală a celulelor stem hematopoietice, caracterizată prin hemoliza nonimună, care produce un sindrom anemic cronic, diferite deficiente de organ și complicații trombotice. HPN este cauzată de mutații somatice la nivelul genei PIGA (Xp22.1), genă care codifică o proteină implicată în biosinteza glycosyl-phosphatidyl-inositol (GPI). Mutația implică o deficiență totală sau parțială a ansamblului de proteine (CD55 și CD59 în special), proteine care sunt atașate la suprafața membranei celulare prin ancora GPI, și au rol în legarea complementului.
Ravulizumabul este un anticorp monoclonal umanizat, de tipul IgG2/4K (t -MAB), ce conține o regiune de complementaritate murină înclusă într-un cadru format din lanțuri grele și ușoare umane. Ravulizumabul este un inhibitor al cascadei complementului prin legarea cu o afinitate crescută pentru proteina C5, blocarea clivării acesteia în C5a și C5b și prevenirea formării complexului de atac al membranei ( MAC).
I. Indicații
Tratamentul pacienților adulți, copii și adolescenți cu o greutate corporală de 10 kg sau mai mult, cu HPN:– la pacienții cu hemoliză cu simptom(e) clinic(e) sugestiv(e) pentru activitatea crescută a bolii– la pacienții care sunt stabili clinic după ce au fost tratați cu eculizumab cel puțin în ultimele 6 luni
II. Criterii pentru includerea unui pacient în tratament
1. Criterii de includere
RAVULIZUMAB este indicat pentru tratarea adulților cu Hemoglobinurie paroxistică nocturnă (HPN).
Nu se indica tratamentul cu ravulizumab pentru componenta aplastică a anemiei la pacienții cu HPN, în absența criteriilor de hemoliză.
Pacienții cu indicație de tratament sunt definiți ca adulți, copii și adolescenți cu o greutate corporală de 10 kg sau mai mare, cu diagnostic de hemoglobinurie paroxistică nocturnă (HPN) cu hemoliză intravasculară mediată de defecte ale cascadei complementului dovedită prin toate cele trei criterii
a) Hemoliză intravasculară semnificativă (creșterea LDH > 1,5 x nivelul maxim normal, scăderea hemoglobinei, scăderea haptoglobinei, prezența reticulocitozei) cu evidențierea a cel puțin unuia din următoarele criterii:– Anemie hemolitică semnificativă cu sau fără dependență sau istoric de transfuzii– Tromboză venoasă sau arterială– Hipertensiune sau insuficiență pulmonară neexplicată de altă patologie– Insuficiență renală neexplicată de altă patologie– Durere abdominală recurentă sau disfagie care necesită spitalizare sau analgezie cu opiacee.
b) Prezența clonei majore leucocitare HPN ≥ 10% identificată prin imunofenotipare prin citometrie în flux conform ghidurilor internaționale (cel puțin două dintre liniile hematopoietice eritrocitară, granulocitară și monocitară utilizând cel puțin markerii FLAER, CD 157 pentru monocite și granulocite (ambii markeri obligatoriu), CD59 (pentru eritrocite) cu recomandarea de gate conform ghidurilor.
c) Excluderea altor cauze de hemoliză intravasculară.
2. Criterii de excludere/contraindicații :– Infirmarea HPN ca și cauză pentru hemoliza intravasculară– Lipsa criteriilor de anemie semnificativă cu deficit de organ și/sau istoric de transfuzii– Clona majoră HPN sub 10% (evaluată prin imunofenotipare prin citometrie în flux– conform ghidurilor internaționale menționate la criteriile de includere)– Hipersensibilitate la ravulizumab, proteine murinice sau la oricare dintre excipienții– produsului.– Refuzul vaccinării împotriva Neisseria meningitidis– Tratamentul cu Ravulizumab nu trebuie inițiat la pacienții
● cu infecție netratată cu Neisseria meningitidis.
● nevaccinați recent împotriva Neisseria meningitidis, cu excepția cazului în care li se administrează tratament antibiotic profilactic adecvat timp de 2 săptămâni după vaccinare
III. Tratament
Obiectivele tratamentului
a. Normalizarea parametrilor hematologici (normalizarea LDH/haptoglobinei, normalizarea trombocitelor, corectarea hemoglobinei).
b. Prevenirea recăderilor, crizelor de hemoliză, necesarului transfuzional
La inițierea tratamentului consimțământul informat al pacientului (anexa nr 1) este obligatoriu.
Doze și Mod de administrare.
Doze
Ravulizumab trebuie administrat de către personalul medical și sub supravegherea unui medic specializat în abordarea terapeutică a pacienților cu tulburări hematologice, renale, neuromusculare sau neuroinflamatorii. La pacienții care au prezentat o bună toleranță a perfuziilor la clinică, poate fi luată în considerare administrarea perfuziilor la domiciliu. Administrarea perfuziilor la domiciliu trebuie luată în urma evaluării și recomandării medicului curant. Perfuziile la domiciliu trebuie administrate de către un profesionist calificat din domeniul sănătății.
Pentru administrare numai prin perfuzie intravenoasă. Acest medicament trebuie administrat prin intermediul unui filtru de 0,2 ^m și nu trebuie administrat sub formă de injecție intravenoasă rapidă sau în bolus. Ravulizumab 300 mg/30 ml concentrat pentru soluție perfuzabilă nu trebuie amestecat cu Ravulizumab 300 mg/3 ml sau 1100 mg/11 ml concentrate pentru soluție perfuzabilă.
Schema terapeutică recomandată constă într-o doză de încărcare, urmată de doze de întreținere, administrată sub formă de perfuzie intravenoasă. Dozele administrate se bazează pe greutatea corporală a pacientului, așa cum se arată în Tabelul 1. Pentru pacienții adulți (vârsta ≥ 18 ani), dozele de întreținere trebuie administrate la intervale de 8 săptămâni, începând de la 2 săptămâni după administrarea dozei de încărcare.
În cadrul schemei terapeutice, este permisă o modificare a momentului administrării cu ± 7 zile față de ziua programată a perfuziei (cu excepția primei doze de întreținere cu ravulizumab), dar doza ulterioară trebuie administrată conform schemei originale.
Tabelul 1: Schema de doze recomandate pentru ravulizumab, dozele fiind bazate pe greutate pentru pacienți adulți cu greutate corporală mai mare sau egală cu 40 kg Interval greutate corporală (kg)
Interval greutate corporală
(kg)
Doză de încărcare
(mg)
Doză de întreținere
(mg)*
Interval de dozare
≥ 40 până la < 60
2400
3000
La interval de 8 săptămâni
≥ 60 până la < 100
2700
3300
La interval de 8 săptămâni
≥ 100
3000
3600
La interval de 8 săptămâni
* Prima doză de întreținere este administrată la 2 săptămâni după doza de încărcare
Instrucțiunile privind începerea tratamentului la pacienții cărora nu li s-a administrat tratament cu inhibitor al complementului sunt prezentate în Tabelul 2.
Tabelul 2: Instrucțiuni privind începerea tratamentului cu ravulizumab
Grupă de pacienți
Doza de încărcare de ravulizumab intravenos, bazată pe greutate
Timpul până la prima doză de întreținere de ravulizumab intravenos, bazată pe greutate
În prezent, nu urmează tratament cu ravulizumab sau eculizumab
La începutul tratamentului
2 săptămâni după doza de încărcare de ravulizumab intravenos
Dozajul suplimentar în urma tratamentului cu schimb de plasmă (SP), plasmafereză (PF) sau imunoglobulină intravenoasă (Ig i.v.)
S-a demonstrat că tratamentul cu schimb de plasmă (SP), plasmafereză (PF) și imunoglobulină intravenoasă (Ig i.v.) scade concentrațiile serice de ravulizumab. Este necesară o doză suplimentară de ravulizumab în cazul tratamentului cu SP, PF sau Ig i.v. (Tabelul 3).
Tabelul 3: Doza suplimentară de ravulizumab după SP, PF sau Ig i.v.
Interval de greutate corporală
(kg)a
Doza de ravulizumab cea mai recenta
(mg)
Doza suplimentara (mg) in urma fiecarei interventii SP sau PF
Doza suplimentara (mg) in urma completarii unui ciclu de Ig i.v.
≥ 40 până la < 60
2400
1200
600
3000
1500
≥ 60 până la < 100
2700
1500
600
3300
1800
≥ 100
3000
1500
600
3600
1800
Programarea administrării dozei suplimentare de ravulizumab
În decurs de 4 ore după fiecare intervenție de SP sau PF
În decurs de 4 ore în urma terminării unui ciclu de Ig .i.v.
Abrevieri: Ig i.v. = imunoglobulină intravenoasă, kg = kilogram, SP = schimb de plasmă, PF = plasmafereză
Mod de administrare.
Ravulizumab concentrat pentru soluție perfuzabilă se prezintă sub formă de flacoane de 3 ml și 11 ml (100 mg/ml) și trebuie diluat până la o concentrație finală de 50 mg/ml. După diluare, Ravulizumab trebuie administrat intravenos cu pompă de tip seringă sau cu pompă de perfuzie pe o perioadă minimă cuprinsă între 0,17 și 1,3 ore (10 și 75 minute), în funcție de greutatea corporală (vezi Tabelul 4 de mai jos).
Tabelul 4: Rata de administrare a dozei în cazul Ultomiris 300 mg/3 ml și 1100 mg/11 ml concentrate pentru soluție perfuzabilă
Interval de greutate corporală
(kg)a
Doza de încărcare
(mg)
Durata minimă a perfuziei minute (ore)
Doza de
întreținere
(mg)
Durata minimă a perfuziei minute
(ore)
≥ 10 până la < 20b
600
45 (0,8)
600
45 (0,8)
≥ 20 până la < 30b
900
35 (0,6)
2100
75 (1,3)
≥ 30 până la < 40b
1200
31 (0,5)
2700
65 (1,1)
≥ 40 până la < 60
2400
45 (0,8)
3000
55 (0,9)
≥ 60 până la < 100
2700
35 (0,6)
3300
40 (0,7)
≥ 100
3000
25 (0,4)
3600
30 (0,5)
a Greutatea corporală la momentul tratamentului
b Numai pentru indicațiile HPN și SHUa.
HPN este o boală cronică și se recomandă continuarea tratamentului cu ravulizumab pe toată durata vieții pacientului, cu excepția cazului în care încetarea tratamentului cu ravulizumab este indicată clinic.
IV. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei pentru pacienții cu HPN cu vârsta de 65 ani și peste. Nu există dovezi care să indice necesitatea precauțiilor speciale pentru tratamentul pacienților vârstnici - deși experiența privind utilizarea ravulizumab la pacienții vârstnici cu HPN în studiile clinice este limitată.
Insuficiență renală
Nu este necesară ajustarea dozei pentru pacienții cu insuficiență renală
Insuficiență hepatică
Siguranța și eficacitatea ravulizumabului nu au fost studiate la pacienții cu insuficiență hepatică, însă datele farmacocinetice sugerează că nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică.
Infecție meningococică gravă
Din cauza mecanismului său de acțiune, utilizarea ravulizumabului crește susceptibilitatea pacientului la infecție meningococică/sepsis cu meningococ (Neisseria meningitidis). Poate să apară boală meningococică cauzată de orice serogrup. Pentru a reduce acest risc de infecție, toți pacienții trebuie vaccinați împotriva infecțiilor meningococice cu cel puțin două săptămâni înainte de începerea tratamentului cu ravulizumab, cu excepția cazului în care riscul de întârziere a terapiei cu ravulizumab depășește riscul de dezvoltare a unei infecții meningococice. Pacienții care încep tratamentul cu ravulizumab mai devreme de 2 săptămâni după administrarea unui vaccin meningococic trebuie să urmeze tratament profilactic antibiotic adecvat în decurs de 2 săptămâni după vaccinare. Vaccinurile împotriva serogrupurilor A, C, Y, W135 și B, dacă sunt disponibile, sunt recomandate pentru prevenirea infecțiilor cu cele mai frecvente serogrupuri meningococice patogene. Pacienții trebuie vaccinați sau revaccinați conform ghidurilor naționale actuale privind vaccinarea. Dacă un pacient trece de la tratamentul cu eculizumab, medicii trebuie să verifice dacă vaccinarea meningococică este la zi, conform ghidurilor naționale privind vaccinarea.
Vaccinarea poate să nu fie suficientă pentru prevenirea infecției meningococice. Trebuie să se ia în considerare îndrumările oficiale cu privire la utilizarea corespunzătoare a medicamentelor antibacteriene. Au fost raportate cazuri grave sau letale de infecții meningococice/sepsis meningococic la pacienții tratați cu ravulizumab și la pacienții tratați cu alți inhibitori ai complementului terminal. Toți pacienții trebuie să fie monitorizați pentru semne precoce ale infecției meningococice și sepsisului cu meningococ, evaluați imediat ce infecția este suspectată și tratați cu antibiotice adecvate. Pacienții trebuie informați cu privire la aceste semne și simptome și trebuie luate măsuri pentru solicitarea imediată a asistenței medicale. Medicii trebuie să furnizeze pacienților o broșură de informare a pacientului și un card pentru pacient.
Imunizare
Înaintea începerii tratamentului cu ravulizumab, este recomandat ca pacienții să înceapă imunizările în conformitate cu ghidurile actuale privind imunizarea.
Vaccinarea poate activa suplimentar complementul. Ca rezultat, pacienții cu boli mediate de complement pot manifesta o accentuare a semnelor și simptomelor bolii de fond. Prin urmare, pacienții trebuie monitorizați îndeaproape pentru simptome ale bolii după vaccinarea recomandată.
Pacienții cu vârsta sub 18 ani trebuie vaccinați împotriva infecțiilor cu Haemophilus influenzae și pneumococi și trebuie să respecte strict recomandările naționale privind vaccinarea pentru această grupă de vârstă.
Alte infecții sistemice
Tratamentul cu ravulizumab trebuie administrat cu precauție la pacienții cu infecții sistemice active. Ravulizumabul blochează activarea complementului terminal; prin urmare, pacienții pot avea o susceptibilitate crescută la infecții cauzate de specia Neisseria și de bacteriile încapsulate. Au fost raportate infecții grave cu specia Neisseria (exceptând Neisseria meningitidis), inclusiv infecții gonococice diseminate.
Pacienților trebuie să le fie furnizate informațiile din Prospect pentru a le spori gradul de conștientizare privind posibilele infecții grave și semnele și simptomele acestora. Medicii trebuie să sfătuiască pacienții cu privire la prevenirea gonoreei.
Femeile aflate la vârsta fertilă
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul și până la 8 luni după tratament.
Sarcina
Datele clinice provenite din utilizarea ravulizumabului la femeile gravide sunt inexistente.
Nu s-au efectuat studii non-clinice cu ravulizumab privind toxicitatea asupra funcției de reproducere. Au fost desfășurate studii privind toxicitatea asupra funcției de reproducere la șoareci, utilizând molecula surogat murină BB5.1, care au evaluat efectul blocadei C5 asupra aparatului reproducător. În aceste studii nu au fost identificate toxicități asupra funcției de reproducere specifice în asociere cu nicio substanță testată. Este cunoscut faptul că IgG umane traversează bariera placentară umană și, astfel, este posibil ca ravulizumab să cauzeze inhibarea complementului terminal la nivelul circulației fetale.
Studiile la animale sunt insuficiente pentru evidențierea efectelor toxice asupra funcției de reproducere.
La femeile gravide, utilizarea ravulizumabului poate fi luată în considerare după evaluarea riscurilor și beneficiilor.
Alăptarea
Nu se cunoaște dacă ravulizumab se excretă în laptele uman. Studiile non-clinice privind toxicitatea asupra funcției de reproducere desfășurate la șoareci cu molecula surogat murină BB5.1 nu au identificat nicio reacție adversă pentru pui, ca urmare a consumării laptelui provenit de la femelele tratate.
Nu se poate exclude un risc pentru sugari.
Întrucât multe medicamente și imunoglobuline se excretă în laptele uman și din cauza posibilității apariției reacțiilor adverse grave la sugarii alăptați, alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu ravulizumab și timp de până la 8 luni după tratament.
Fertilitatea
Nu s-au efectuat studii non-clinice specifice cu ravulizumab privind fertilitatea.
Studiile non-clinice privind toxicitatea asupra funcției de reproducere desfășurate la șoareci cu molecula surogat murină (BB5.1) nu au identificat nicio reacție adversă asupra fertilității femelelor sau masculilor tratați.
V. Monitorizarea tratamentului
Se recomandă continuarea tratamentului cu Ravulizumab pe toată durata vieții pacientului, cu excepția cazului în care condițiile clinice impun întreruperea tratamentului cu Ravulizumab. Pacienții cu HPN trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor hemolizei intravasculare, inclusiv prin valorile serice de lactat dehidrogenază (LDH). În cazul unei doze omise, reluați programul regulat cât mai curând posibil. Programul de dozare poate varia ocazional cu ± 7 zile față de ziua programată pentru infuzie (cu excepția primei doze de întreținere a Ravulizumab), dar doza ulterioară ar trebui administrată conform programului original.
Înainte de inițierea tratamentului necesita screening viral pt VHB, VHC, HIV
Înainte de fiecare administrare a tratamentului este necesara evaluarea hemoleucogramei serice, nivelul Reticulocitelor, CRP, LDH, haptoglobina serica, Test Coombs direct și indirect, funcția hepatică, funcția renală , bilirubina Totala și bilirubina indirecta.
VI. Indicații de întrerupere a tratamentului
PNH este o boală cronică și se recomandă continuarea tratamentului cu Ravulizumab pe parcursul vieții pacientului. Dacă pacienții cu PNH trebuie să întrerupă tratamentul cu Ravulizumab, aceștia ar trebui să fie monitorizați atent pentru semne și simptome de hemoliză, identificate prin creșterea LDH, scăderea bruscă a hemoglobinei, sau reapariția simptomelor cum ar fi oboseala, hemoglobinuria, durerile abdominale, dificultăți de respirație (dispnee), evenimente vasculare adverse majore (inclusiv tromboză), disfagie sau disfuncție erectilă. Monitorizați orice pacient care trebuie să întrerupă Ravulizumab timp de cel puțin 16 săptămâni pentru a detecta hemoliza și alte reacții. Dacă apar semne și simptome de hemoliză după întreruperea tratamentului, inclusiv LDH crescut, luați în considerare reluarea tratamentului cu Ravulizumab.– Lipsa de complianță la tratament sau la evaluarea periodică;– Reacții adverse severe la medicament (complicații infecțioase)– Comorbidități amenințătoare de viață, cu prognostic rezervat;– Decizia medicului curant, împreună cu pacientul, de a opri terapia– Decizia unilaterala a pacientului de a opri terapia– Deși nu există criterii clare de oprire a tratamentului cu ravulizumab, indicația poate fi personalizată în cazul fiecărui pacient în funcție de riscul de recădere, numărul de recăderi anterioare, răspunsul la tratament.
Atenționări legate de întreruperea tratamentului:– Dacă pacienții cu HPN întrerup tratamentul cu Ravulizumab, aceștia trebuie monitorizați îndeaproape pentru depistarea semnelor și simptomelor hemolizei intravasculare grave. Hemoliza gravă se identifică prin valori serice de LDH mai mari decât valorile anterioare tratamentului, asociate cu oricare dintre următoarele elemente: o scădere absolută mai mare de 25% a mărimii clonei de HPN (în absența diluției datorate transfuziei) în interval de o săptămână sau mai scurt; o valoare a hemoglobinei de <5 g/dl sau o scădere de >4 g/dl în interval de o săptămână sau mai scurt; angină; modificări ale stării mintale; o creștere de 50% a creatininei; sau tromboză.– Pacienții care întrerup tratamentul cu Ravulizumab trebuie monitorizați timp de minimum 8 săptămâni pentru a se detecta hemoliza gravă sau alte reacții.– În cazul în care se produce o hemoliză gravă ca urmare a întreruperii tratamentului cu Ravulizuamb, se vor avea în vedere următoarele proceduri/tratamente: transfuzie (masă eritrocitară) sau exsanguinotransfuzie dacă eritrocitele HPN reprezintă >50% din totalul eritrocitelor măsurate prin citometrie în flux; tratament anticoagulant; corticosteroizi; sau reluarea tratamentului cu Ravulizumab.
VIII. Prescriptori
Medici din specialitatea hematologie și pediatrie.
Anexa nr. 1
CONSIMȚĂMÂNT INFORMAT PENTRU ADMINISTRAREA
TERAPIEI BIOLOGICE DE BLOCARE A COMPLEMENTULUI (RAVULIZUMAB)
INTRODUCERE
Acest consimțământ este adresat adulților care suferă de Hemoglobinurie paroxistică noctuma(HPN). Documentul oferă informații despre Ravulizumab, cum va fi administrat și informații importante de siguranța pe care trebuie cunoscute.
CE ESTE RAVULIZUMAB?
Ravulizumab este un medicament folosit pentru a trata pacienții cu hemoglobinurie paroxistică nocturnă în care sistemul imun al complementului are un rol central. Este un tip de anticorp monoclonal uman. Anticorpii sunt substanțe care în sânge pot lega ținte specifice. Uman se referă la faptul ca au fost fabricați pentru a fi cât mai asemănători cu anticorpii umani. Monoclonal înseamnă că toată medicația provine dintr-o singura clona de anticorp și toate moleculele produse sunt identice.
Hemoglobinuria paroxistică nocturnă (HPN) este o boală clonală a celulelor stem hematopoietice, caracterizată prin hemoliza nonimună, care produce un sindrom anemic cronic, diferite deficiente de organ și complicații trombotice. Manifestările clinice sunt variabile și includ anemie hemolitică, tromboze ale vaselor de calibru mare și mediu (vene hepatice, abdominale, creier și piele), precum și un deficit moderat până la sever al hematopoiezei, care poate duce la pancitopenie.
În general, anemia se manifestă prin paloare, oboseală și dispnee. Datorita hemolizei intravasculare cronice, se caracterizează prin hemoglobinurie care este evidențiată prin producția de urină închisă la culoare din timpul nopții și dimineața, chiar hemoragică, context în care pacienții pot prezenta și fenomene de insuficiență renală, sindrom icteric. Pacienții prezintă frecvent spasme esofagiene (disfagie) care crează dureri și un disconfort permanent, împiedicând alimentarea și hidratarea, dureri lombare, dispnee ca urmare a sindromului anemic și afectării pulmonare, iar prin creșterea bilirubinei, crize de litiază biliară.
Ravuliziumab este un anticorp care leagă una din părțile sistemului complementului și o face inactivă. Așadar Ravulizumab previne/reduce distrugerea vaselor de sânge mici și formarea cheagurilor de sânge, reduce simptomatologia și distrugerea de organe în cadrul acestei afecțiuni. Cum HPN este o boala cronica, Ravulizumab este prevăzut ca tratament pentru termen-lung.
Întrebări frecvente
Care sunt datele de siguranța referitoare la Ravulizuamb?
INFORMAȚII DE SIGURANȚĂ IMPORTANTE
Cum Ravulizumab blochează o parte a sistemului imun, crește riscul infecției cu un tip de bacterie, numita Neisseria meningitidis. Aceasta poate cauza meningita care este o inflamare puternică a creierului sau infecție severă a sângelui. Aceste infecții necesita îngrijire de specialitate urgentă, deoarece poate fi rapid fatale sau amenințătoare de viață sau pot fi urmate de dizabilități majore.
Este important să înțelegeți masurile de precauție care trebuiesc luate pentru a reduce riscul acestor infecții și ceea ce trebuie făcut dacă sunteți îngrijorați că ați putea avea aceasta infecție (vezi mai jos).
înainte de a începe tratamentul cu Ravulizumab trebuie să fiți vaccinați împotriva infecției meningococice sau să fiți pe tratament profilactic antibiotic . În unele cazuri poate fi necesar tratamentul antibiotic profilactic de lungă durata pentru a reduce riscul infecției cu Neisseria meningitides, până când vaccinul va avea timp să își facă efectul.
Medicul dumneavoastră curant sau asistenta vor avea grija să primiti vaccinarea anti-meningoocică cu cel puțin 2 săptămâni înaintea primei administrări intravenoase, sau dacă nu e posibil, veți primi un antibiotic pentru cel puțin 2 săptămâni, pentru a reduce riscul infecției pe durata tratamentului.
Care sunt simptomele care ar trebui să ma alerteze în timpul tratamentului?
Vaccinarea reduce riscul de a dezvolta infecția, dar nu elimina riscul complet.
Va trebui să fiți conștienți de semnele și simptomele infecției și să informați imediat medicul dumneavoastră curant, dacă aveți una din următoarele simptome: dureri de cap cu greata și vărsături, dureri de cap cu gât sau ceafă înțepenită, febra, erupție, confuzie, dureri musculare severe combinate cu simptome de gripa.
Dacă nu puteți contacta medicul dumneavoastră, mergeți la departamentul de Urgente și descrieți situația medicală și terapia primită.
Care sunt pașii pe care ar trebui să-I urmez înainte de a începe tratamentul?
Înainte începerii tratamentului cu Ravulizumab, medicul curant va discuta importanta următoarelor aspecte
a. Primirea vaccinului împotriva meningitei pentru a reduce riscul infecției cu bacteria Neisseria meningitidis
b. înțelegerea simptomelor asociate acestei infecții și ceea ce trebuie făcut dacă sunt prezente simptome
c. Continuarea și întreruperea tratamentului cu Ravulizumab trebuie să fie monitorizata cu grija de către medicul curant
În plus, veți fi monitorizați cu grija, pentru depistarea infecției meningococice și a altor infecții, pe durata tratamentului.
Cum încep terapia cu Ravulizumab?
Ravulizumab trebuie prescris de către un medic.
Veți primi un pachet de început care conține
a. Cardul de siguranță al pacientului: este foarte importanta identificarea rapida și tratarea anumitor tipuri de infecție la pacienții care primesc Ravulizumab; așadar veți primi un Card de siguranță care conține simptomele specifice pe care dumneavoastră trebuie întotdeauna să le urmăriți. Purtați cu dumneavoastră întotdeauna acest card și arătați-l oricărui reprezentant al sistemului medical.
b. Broșura de informare a pacientului cu HPN
c. Medicul dumneavoastră va va oferi participarea în Registrul HPN Cum se administrează Ravulizumab ?
Ravulizumab este administrat prin injectare intravenoasă, sub forma de perfuzie intravenoasă care durează intre 10 și 75 minute. Trebuie preparată și administrată de către medic sau alta persoana calificată (asistenta medicală) în domeniul sănătății. Așa cum se întâmplă cu toate medicamentele administrate intravenos, Ravulizumab poate cauza reacții adverse imediate sau întârziate. Va rugăm, contactați medicul dacă aceasta se întâmplă.
Medicul sau asistenta vor avea grija să primiti vaccinul împotriva infecției meningococice cu 2 săptămâni înaintea primei administrări și în unele cazuri administrarea unui antibiotic specific pentru a reduce riscul infecției cu Neisseria meningitides.
După fiecare injectare veți fi monitorizați pentru o ora. Veți observa cu atenție instrucțiunile date de medicul dumneavoastră.
Care sunt dozele de Ravulizumab folosite?
Este foarte important să nu lipsiți sau amânați oricare dintre programările de administrare a tratamentului, în vederea continuării blocării eficiente a activării complementului și a prevenirii/reducerii distrugerii vaselor de sânge mici și formării cheagurilor de sânge.
Cât timp trebuie să iau Ravulizuamb?
Deoarece HPN este o boala cronică Ravulizumab este prevăzut ca un tratament de durata.
Pacienții care au început tratamentul cu Ravulizumab trebuie să continue să primească aceasta terapie, chiar dacă se simt mai bine.
Întreruperea sau încheierea tratamentului cu Ravulizuamb poate cauza revenirea simptomelor HPN, după oprirea tratamentului cu Ravulizuamb.
Toți pacienții care au întrerupt tratamentul cu Ravulizuamb au prezentat revenirea semnelor și simptomelor HPN. Nu trebuie să întrerupeți tratamentul cu Ravulizuamb fără să discutați aceasta cu medicul dumneavoastră.
Schema terapeutică recomandată constă într-o doză de încărcare, urmată de doze de întreținere, administrate sub formă de perfuzie intravenoasă. Dozele administrate se bazează pe greutatea corporală a pacientului. Pentru pacienții adulți (vârsta ≥18 ani), dozele de întreținere trebuie administrate la intervale de 8 săptămâni, începând de la 2 săptămâni după administrarea dozei de încărcare.
În cadrul schemei terapeutice, este permisă o modificare a momentului administrării cu ± 7 zile față de ziua programată a perfuziei (cu excepția primei doze de întreținere cu ravulizumab), dar doza ulterioară trebuie administrată conform schemei originale.
Dacă plănuiți să opriți tratamentul cu Ravulizuamb, înainte trebuie să vorbiți cu medicul dumneavoastră despre posibilele efecte secundare și riscuri .
Acestea pot fi:– Urinare scăzută (probleme cu rinichii),– Confuzie sau schimbare în starea dumneavoastră de alertă.– Modificare ale testelor de sânge: o scădere semnificativă a numărului de trombocite, deoarece ele sunt folosite în formarea cheagurilor de sânge, o creștere semnificativă a distrugerii celulelor roșii, sau o creștere a nivelului seric de creatinină (afectare renală acută)– Dureri de piept sau angina, scurtarea respirației
Sunt și alte considerații pe care trebuie să le am în vedere cât primesc Ravulizumab?
Riscurile infecțioase
Datorită modului în care Ravulizuamab acționează în organismul dumneavoastră, acesta trebuie administrat cu precauție, dacă aveți o infecție sistemică
Reacții alergice
Ravulizumab conține o proteina care pot cauza reacții alergice la anumiți oameni. Dacă prezentați semne și simptome după ce ați primit Ravulizumab, adresați-vă unui medic. Cu toate acestea, reacțiile alergice raportate au fost extrem de rare.
Alte medicații
Este important să înțelegeți că anumite medicamente pe care le primiți nu trebuie schimbate fără a va consulta medicul. Va rugăm, fiți siguri că medicul dumneavoastră știe toate medicamentele pe care le luați.
Disfuncții Renale (rinichi) și Hepatice (ficat)
Dacă suferiți de insuficiență renală sau hepatică, vă rog să informați medicul înainte de tratament.
Sarcina
Spuneți medicului înaintea începerii tratamentului cu Ravulizumab dacă sunteți însărcinată sau plănuiți să rămâneți însărcinată. Ravulizumab străbate placenta și poate fi regăsit în sângele fătului sau nou-născutului. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul și până la 8 luni după tratament
Alăptarea
Nu se cunoaște dacă ravulizumab se excretă în laptele uman, în astfel că nu poate fi exclusă posibilitatea ca ravulizumab să treacă în laptele pe care copilul dumneavoastră îl primește și nu se poate exclude un risc pentru sugari.
Întrucât multe medicamente și imunoglobuline se excretă în laptele uman și din cauza posibilității apariției reacțiilor adverse grave la sugarii alăptați, alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu ravulizumab și timp de până la 8 luni după tratament.
Persoanele vârstnice
Nu există date care să sugereze că sunt necesare precauții speciale la persoanele vârstnice- deși experiența administrării de ravulizumab la această grupa de vârstă este încă limitată.
Efecte adverse
Ravulizumab este în general bine tolerat. Cele mai comune reacții adverse raportate în studiile clinice au fost: dureri de cap, amețeală, greață, febra (pirexie) și infecții la nivelul tractului respirator superior, rinofaringita. Durerile de cap frecvent sunt moderate și nu persistă după faza inițială de administrare a medicamentului.
Subsemnatul ........., în calitate de pacient diagnosticat cu HPN, internat în secția ........., în urma parcurgerii acestor informații despre produs (DCI: Ravulizumab) precum și a informațiilor medicale oferite de medicul curant în Hemoglobinuria paroxistică nocturnă, declar pe propria răspundere că sunt de acord cu administrarea acestui medicament.
Menționez că mi s-au explicat și am înțeles riscurile evoluției în absenta acestui tratament, precum și cele legate de administrarea lui, inclusiv efectele lui adverse, conform rezumatului caracteristicilor produsului Ravulizumab.
Menționez, de asemenea, că mi s-a răspuns la toate întrebările legate de boala și de schema terapeutică și nu am neclarități.
Am fost informat/a de obligativitatea imunizării împotriva infecției meningococice și sunt de acord cu procurarea și efectuarea acestuia în cel mai scurt timp.
Nume și prenume pacient ………. ………..
Data ……….
Semnatură pacient ……….
Nume și prenume medic ………. ……….
Data ……….
Semnatură medic ……….
(la 14-05-2024, Actul a fost completat de Punctul 7 din ANEXA la ORDINUL nr. 2.497 din 9 mai 2024, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 441 din 14 mai 2024 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 361 cod (S01LA04): DCI RANIBIZUMABUM
Ranibizumab este un fragment de anticorp monoclonal umanizat produs pe celule de Escherichia coli prin tehnologie de recombinare a ADN-ului. Ranibizumabul este un fragment de anticorp monoclonal recombinant umanizat care acționează împotriva factorului A de creștere a endoteliului vascular uman (FECV-A). Acesta se leagă cu afinitate mare de izoformele FECV-A (de exemplu FECV110, FECV121 și FECV165), prevenind astfel legarea FECV-A de receptorii săi RFECV-1 și RFECV-2. Legarea FECV-A de receptorii săi duce la proliferarea celulelor endoteliale și la neovascularizație, precum și la creșterea permeabilității vasculare, considerându-se că toți acești factori contribuie la afectarea vizuală cauzată de edemul macular diabetic.
I. Indicații terapeutice
Ranibizumab este indicat la adulți pentru
● Tratamentul afectării acuității vizuale determinate de edem macular diabetic (EMD)
● Tratamentul neovascularizației (forma umedă) din cadrul degenerescenței maculare legată de vârstă (DMLV)
II. Criterii pentru includerea unui pacient în tratament
1. Criterii de includere– Pacienți adulți cu afectarea acuității vizuale determinate de edemul macular diabetic– Pacienți adulți cu afectarea acuității vizuale determinate de neovascularizația maculară din DMLV
2. Criterii de excludere– Pacienți cu hipersensibilitate la unul din componenții medicamentului.– Copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani
III. Tratament
1. Doze
Ranibizumab trebuie administrat de un oftalmolog cu experiență în injectarea intravitreană.
Doza recomandată de la adulți, pentru ambele indicații, este de 0,5 mg administrată ca injecție unică intravitreană. Aceasta corespunde unui volum de injectare de 0,05 ml. Intervalul de timp dintre două doze injectate în același ochi trebuie să fie de minimum patru săptămâni.
2. Mod de administrare
Flacon de unică folosință, exclusiv pentru administrare intravitreană.
Deoarece volumul conținut de flacon (0,23 ml) este mai mare decât doza recomandată (0,05 ml pentru adulți), o parte din volumul conținut de flacon trebuie eliminată înainte de administrare.
Flaconul trebuie inspectat vizual înainte de administrare pentru a detecta eventualele particule și modificări de culoare.
Procedura de injectare trebuie să aibă loc în condiții aseptice, ceea ce presupune utilizarea unui dezinfectant chirurgical pentru mâini, utilizarea de mănuși sterile, a unui câmp steril și a unui blefarostat steril (sau un echivalent) și disponibilitatea de a efectua o paracenteză sterilă (dacă este cazul). Antecedentele medicale ale pacientului privind reacțiile de hipersensibilitate trebuie evaluate cu atenție înainte de efectuarea procedurii intravitroase.
Înainte de injectare trebuie să se administreze un anestezic adecvat și un bactericid topic cu spectru larg pentru a dezinfecta tegumentul periocular, suprafața pleoapelor și suprafața oculară, în conformitate cu practica locală.
La adulți, pentru injectare, acul trebuie introdus la 3,5-4,0 mm în spatele limbului, în cavitatea vitreană, evitându-se meridianul orizontal și țintind spre centrul globului ocular. Apoi se administrează volumul de injectat de 0,05 ml; pentru următoarele injectări trebuie utilizată o altă zonă sclerală.
3. Perioada de tratament
Tratamentul la adulți este început cu o injecție pe lună până când se atinge acuitatea vizuală maximă și/sau nu există semne de evoluție a bolii, și anume acuitatea vizuală a pacientului este stabilă și nu apar modificări ale altor semne și simptome ale bolii în timpul continuării tratamentului.
În continuare, intervalele de monitorizare și tratament trebuie stabilite de medic și trebuie să fie în funcție de evoluția bolii, conform evaluării parametrilor acuității vizuale și/sau anatomici. Dacă, în opinia medicului, parametrii vizuali și anatomici indică faptul că pacientul nu are beneficii în urma tratamentului continuu, administrarea ranibizumab trebuie întreruptă.
Monitorizarea evoluției bolii poate include examinarea clinică, testarea funcțională sau tehnici de imagistică medicală (de exemplu, tomografie în coerență optică maculară sau angiografie cu fluoresceină).
Dacă pacienții sunt tratați conform schemei de tratament cu posibilitate de prelungire, odată ce este obținută acuitatea vizuală maximă și/sau nu există semne de evoluție a bolii, intervalele de administrare a tratamentului pot fi prelungite treptat până când reapar semnele de evoluție a bolii sau acuitatea vizuală este afectată.
Intervalul de administrare a tratamentului trebuie prelungit cu maximum până la o lună o dată pentru EMD.
Intervalul de administrare a tratamentului trebuie prelungit cu maximum două săptămâni o dată pentru DMLV, forma umedă.
Dacă reapare evoluția bolii, intervalul de administrare a tratamentului trebuie scurtat în consecință. Ranibizumab și fotocoagularea cu laser în cazul EMD
Există o oarecare experiență privind ranibizumab administrat concomitent cu fotocoagulare cu laser. Atunci când se administrează în aceeași zi, ranibizumab trebuie administrat la cel puțin 30 minute după fotocoaguarea cu laser. Ranibizumab poate fi administrat și pacienților cărora li s-a administrat anterior fotocoagulare cu laser.
4. Ajustare doze– Vârstnici
● Nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici. Există experiență limitată la pacienții cu EMD/DMLV, cu vârsta peste 75 ani.
– Insuficiență renală
● Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală.
– Insuficiență hepatică
● Ranibizumab nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență hepatică. Cu toate acestea, nu sunt necesare precauții speciale la această grupă de pacienți.
IV. Contraindicații– Pacienții cu infecții oculare sau perioculare active sau suspectate.– Pacienții cu inflamații intraoculare active severe.
V. Reacții adverse
Majoritatea reacțiilor adverse raportate după administrarea ranibizumab sunt legate de procedura de injectare intravitroasă ( a se consulta RCP produs)
VI. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Trasabilitate
Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție în registrul de la sala de operații sau sala de tratament unde s-a efectuat injectarea.
Reacții aferente injectării intravitreene
Injectările intravitreene, inclusiv cele cu ranibizumab, s-au asociat cu endoftalmită, inflamații intraoculare, dezlipire regmatogenă de retină, ruptură retiniană și cataractă traumatică iatrogenă. Atunci când se administrează ranibizumab, trebuie întotdeauna să se folosească tehnici adecvate de injectare aseptică. Suplimentar, pacienții trebuie monitorizați în timpul săptămânii ulterioare injectării, pentru a permite tratamentul precoce în cazul apariției unei infecții. Pacienții trebuie atenționați să raporteze fără întârziere oricare simptome care indică endoftalmita sau oricare dintre evenimentele menționate mai sus.
Creșteri ale presiunii intraoculare
La adulți, s-au observat creșteri tranzitorii ale presiunii intraoculare (PIO) după 60 minute de la injectarea ranibizumab. De asemenea, au fost identificate creșteri susținute ale PIO. Atât presiunea intraoculară, cât și perfuzarea nervului optic trebuie monitorizate și menținute la valori corespunzătoare. Pacienții trebuie informați cu privire la simptomele acestor reacții adverse posibile și trebuie sfătuiți să se adreseze medicului curant dacă prezintă aceste semne, cum sunt durere oculară sau senzație accentuată de disconfort, agravare a înroșirii ochilor, vedere încețoșată sau reducerea acuității vizuale, intensificare a senzației de corp străin în ochi sau sensibilitate accentuată la lumină.
Tratament bilateral
Datele limitate privind utilizarea bilaterală a ranibizumab (inclusiv administrarea în aceeași zi) nu sugerează un risc crescut de apariție a evenimentelor adverse sistemice comparativ cu tratamentul unilateral.
Imunogenitate
Ranibizumab prezintă un potențial de imunogenitate. pacienții trebuie atenționați să raporteze creșterea severității oricărei inflamații intraoculare, care poate fi un simptom clinic pus pe seama formării de anticorpi intraoculari.
Utilizarea concomitentă a altor anti-FECV (factor endotelial de creștere vasculară)
Ranibizumab nu trebuie administrat concomitent cu alte medicamente anti-FECV (sistemice sau oculare).
Fertilitatea
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului. Nu există date disponibile privind fertilitatea.
Sarcina
Expunerea sistemică la ranibizumab este scăzută după administrarea oculară, dar din cauza mecanismului său de acțiune, ranibizumabul trebuie considerat ca fiind potențial teratogen și embrio- /fetotoxic. Astfel, ranibizumabul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă beneficiul anticipat depășește riscul potențial pentru făt. Femeilor care doresc să rămână gravide și au fost tratate cu ranibizumab li se recomandă să aștepte ce puțin 3 luni de la administrarea ultimei doze de ranibizumab înainte de a concepe un copil.
Alăptarea
Nu se recomandă alăptarea în timpul utilizării ranibizumab.
Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Procedura de administrare a tratamentului poate determina tulburări de vedere temporare, care pot afecta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacienții care prezintă aceste simptome nu trebuie să conducă vehicule sau să folosească utilaje până când aceste tulburări de vedere temporare nu dispar.
Pacienții cu antecedente de accident vascular cerebral
Există date limitate privind siguranța tratamentului pentru EMD/DMLV, la pacienții cu antecedente de accident vascular cerebral sau accidente vasculare ischemice tranzitorii. Este necesară precauție în cazul tratamentului acestor pacienți.
VII. Monitorizarea tratamentului/criterii de evaluare a eficacității terapeutice
Monitorizarea evoluției bolii după tratament și evaluarea eficacității acestuia include examinarea clinică, testarea funcțională (acuitatea vizuală) sau tehnici de imagistică medicală (de exemplu, tomografie în coerență optică maculară sau angiografie cu fluoresceină) pentru măsurarea grosimii maculei la o lună postinjecție.
VIII. Întreruperea tratamentului
Situațiile de întrerupere definitivă sunt :– refuzul pacientului de a mai continua tratamentul;– parametrii vizuali și anatomici indică faptul că pacientul nu are beneficii în urma tratamentului continuu, cu o deteriorare persistentă a acuității vizuale și identificarea modificărilor anatomice care sugerează răspuns neadecvat la terapie. Aceste evidențe include creșterea progresivă în dimensiuni a leziunii confirmată prin angiofluorografie, înrăutățirea parametrilor OCT indicatori ai neovascularizației coroidiene sau alte evidențe care demonstrează progresia bolii ( hemoragii noi semnificative sau exudate) în ciuda tratamentului optim la 3 vizite consecutive;– hipersensibilitate stabilită sau suspicionată la unul din componentele medicamentului;– scăderea acuității vizuale cu cea mai bună corecție în ochiul tratat la mai puțin de 15 litere (absolute) la 2 vizite consecutive ale ochiului tratat atribuibile DMLV, în absența altei patologii;– scăderea acuității vizuale cu cea mai bună corecție în ochiul tratat cu > de 30 de litere comparativ cu vizita baseline sau cu valoarea cea mai bună a acuității vizuale obținută de la vizita baseline , indicând fie un efect slab al tratamentului, fie un efect advers;
Situațiile de întrerupere temporară includ
1. Inactivarea bolii
Boala se consideră inactivă când:– fluid persistent în absența leakage-ului demonstrat de angiofluorografie sau alte evidențe care să sugereze lipsa de creștere în dimensiune a leziunii, lipsa de noi hemoragii sau exudate;– lipsa de înrăutățire a indicatorilor OCT privind activitatea neovascularizației coroidiene după discontinuitatea recentă a tratamentului;– lipsa creșterii leziunii după discontinuitatea recentă a tratamentului;– lipsa deteriorării vederii atribuită activității neovascularizației coroidiene.
2. Prezența efectelor adverse legate de medicament sau procedura de injectare:– endoftalmita– dezlipirea de retină– uveită severă– severe uncontrolled uveitis– d.infecție perioculară în derulare– alte complicații oculare atribuite ranibizumab sau procedurii de injectare– fenomene trombembolice, incluzând infarctul miocardic sau accidentele vasculare cerebrale în primele 3 luni după tratament sau fenomene trombembolice recurente în legătură cu tratamentul cu ranicizumab
IX. Prescriptori
Medici din specialitatea de oftalmologie.
(la 14-05-2024, Actul a fost completat de Punctul 8 din ANEXA la ORDINUL nr. 2.497 din 9 mai 2024, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 441 din 14 mai 2024 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 362 cod (S01XA18): DCI CICLOSPORINUM
Boala ochiului uscat (DED) sau keratoconjunctivita sicca este una dintre cele mai frecvente patologii care afectează pacienții din întreaga lume. Anomaliile filmului lacrimal se caracterizează prin compoziția să anormală sau deficientă. Ochiul uscat a fost definit de Internațional Dry Eye Workshop (DEWS) ca o boală multifactorială a lacrimilor și a suprafeței oculare care are ca rezultat simptome de disconfort, tulburări vizuale și instabilitate a filmului lacrimal, cu potențiale leziuni ale suprafeței oculare. Este însoțită de osmolaritatea crescută a filmului lacrimal și inflamația suprafeței oculare.
Comitetul DEWS (The Dry Eye Workshop) a propus 4 grade de severitate a sindromului de ochi uscat
● Gradul 1: disconfort ușor și/sau episodic, simptomele vizuale sunt absente sau reprezentate de o ușoară oboseală vizuală ce poate fi episodică, afectarea corneei și a conjunctivei este absentă sau ușoară.
● Gradul 2: disconfort moderat, episodic sau cronic, simptomele vizuale sunt deranjante și/ sau limitează temporar activitatea, conjunctiva și corneea sunt ușor afectate.
● Gradul 3: disconfort sever, frecvent sau constant, simptomele vizuale sunt deranjante, cronice și/sau constante, limitând activitatea, conjunctiva și corneea sunt moderat sau marcat afectate.
● Gradul 4: disconfort sever și/sau debilitant și constant, simptomele vizuale sunt constante și/sau debilitante, conjunctiva și corneea sunt sever afectate, cu apariția eroziunilor punctate corneene severe.
În forma să severă, sindromul de ochi uscat este caracterizat de un nivel mai crescut al osmolarității, precum și al inflamației, iar aceste mecanisme duc la deteriorarea tisulară, cu potențiale urmări debilitante (eroziuni punctate corneene severe, keratita filamentoasă, ulcerații corneene).
I. Indicații terapeutice (face obiectul unui contract cost volum)
Tratamentul cheratitei severe la pacienții adulți cu xeroftalmie, care nu s-a ameliorat în pofida tratamentului cu substitute lacrimale, cu adresabilitate către pacienții diagnosticați cu cheratită severă de origine imunologică din cadrul sindromului Sjogren primar.
II. Criterii de includere
Pacienții adulți cu xeroftalmie cronică cu adresabilitate pentru categoria de pacienți diagnosticați cu cheratită severă de origine imunologică din cadrul sindromului Sjogren primar.
III. Criterii de excludere– 1.Sarcină, lăuzie– 2.Herpes ocular– 3.Pacienți cu vârsta sub 18 ani
III. Tratament
Tratamentul cronic de 12 luni este perioada medie de tratament în studii clinice ( minim 6 luni)
Doze
Doza recomandată este de o picătură în ochiul afectat sau în ambii ochi, o dată pe zi, înainte de culcare.
Mod de administrare: Oftalmică.
Dacă a fost omisă o doză, tratamentul trebuie continuat în ziua următoare, ca de obicei.
Pacienții trebuie sfătuiți să nu utilizeze mai mult de o picătură în ochiul (ochii) afectat (afectați).
Precauții care trebuie luate înainte de administrarea medicamentului:– Pacienții trebuie instruiți să își spele mai întâi mâinile.– Înainte de administrare, recipientul unidoză trebuie agitat ușor.– Recipentul unidoză este pentru o singură administrare. Fiecare recipient unidoză este suficient pentru tratarea ambilor ochi.
Orice cantitate de emulsie rămasă neutilizată trebuie aruncată imediat.
Pacienții trebuie instruiți să efectueze ocluzie nazo-lacrimală și să închidă pleoapele timp de 2 minute după instilare, pentru a reduce absorbția la nivel sistemic. Acest lucru poate duce la scăderea reacțiilor adverse sistemice și la creșterea activității locale.
Dacă se utilizează mai mult de un medicament oftalmic cu administrare topică, celelalte medicamente trebuie administrate la interval de cel puțin 15 minute. Ciclosporinum trebuie administrat ultimul.
IV. Reacții adverse
Oculare
Foarte frecvente
● iritație oculară;
● durere oculară.
Frecvente
● eritem și edem palpebral;
● creșterea secreției lacrimale;
● hiperemie oculară;
● vedere încețoșată;
● edem palpebral;
● hiperemie conjunctivală
● iritație la locul de instilare;
● eritem la locul de instilare;
Mai puțin frecvente
● edem conjunctival;
● tulburări lacrimale;
● secreție oculară;
● prurit ocular;
● iritație conjunctivală;
● conjunctivita;
● senzație de corp străin în ochi;
● depuneri în ochi;
● cheratita;
● blefarita;
● decompensare corneană;
● șalazion;
● infiltrate corneene;
● cicatrice corneană;
● prurit al pleoapei;
● iridociclita.
Generale
● infecții generalizate
V. Contraindicații– Hipersensibilitate la substanța activă (ciclosporină) sau la oricare dintre excipienții din compoziția medicamentului– Infecție oculară sau perioculară activă sau suspectată
V. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Herpes ocular
Ciclosporinum nu a fost studiat la pacienți cu antecedente de herpes ocular și, de aceea, trebuie utilizat cu prudență la acești pacienți.
Lentile de contact
Nu a fost studiată utilizarea Ciclosporinum la pacienții care poartă lentile de contact. Se recomandă monitorizarea atentă a pacienților cu cheratită severă. Lentilele de contact trebuie scoase înainte de instilarea picăturilor oftalmice, înainte de culcare, și pot fi reintroduse la trezire.
Glaucom
Experiența cu Ciclosporinum în tratamentul pacienților cu glaucom este limitată. La acești pacienți este necesară prudența, în special în cazul administrării concomitente a Ciclosporinum cu beta- blocante, despre care se cunoaște că reduc secreția lacrimală.
Efecte asupra sistemului imunitar
Medicamentele care afectează sistemul imunitar, incluzând ciclosporina, pot influența mecanismele de apărare ale gazdei împotriva infecțiilor și patologiilor maligne. Administrarea concomitentă de Ciclosporinum și picături oftalmice care conțin corticosteroizi ar putea potența efectele acestuia asupra sistemului imunitar.
Preparatul comercial conține clorura de cetalconiu ca excipient, care poate determina iritație la nivelul ochiului.
Fertilitatea
Femeile aflate la vârsta fertilă/contracepția la femei
Ciclosporinum nu este recomandat la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive. Nu există date privind efectele asupra fertilității la om. Nu a fost raportată afectarea fertilității la animalele cărora li s-a administrat ciclosporina pe cale intravenoasă.
Sarcina
Datele provenite din utilizarea Ciclosporinum la femeile gravide sunt inexistente sau limitate.
Ciclosporinum nu este recomandat în timpul sarcinii decât dacă beneficiile potențiale pentru mamă depășesc riscurile potențiale pentru făt.
Alăptarea
După administrarea orală, ciclosporina se excretă în laptele matern. Există informații insuficiente cu privire la efectele ciclosporinei asupra nou-născuților/sugarilor. Cu toate acestea, în cazul utilizării de ciclosporină sub formă de picături oftalmice, la doze terapeutice, este puțin probabil ca în laptele matern să fie prezente cantități suficiente de medicament. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abține de la tratamentul cu Ciclosporinum, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie.
Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Ciclosporinum are influență moderată asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Acest medicament poate determina temporar vedere încețoșată sau alte tulburări de vedere care pot afecta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacienții trebuie sfătuiți să nu conducă vehicule și să nu folosească utilaje înainte ca vederea să le fi revenit la normal.
Pacienți vârstnici
Grupul de pacienți vârstnici a fost studiat în studii clinice. Nu este necesară ajustarea dozei.
Pacienți cu insuficiență renală sau hepatică
Efectul Ciclosporinum nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență hepatică sau renală. Totuși, nu sunt necesare măsuri speciale la aceste grupe de pacienți.
VI. Monitorizarea tratamentului.Criterii de evaluare a eficienței tratamentului
Evaluarea răspunsului la tratament trebuie repetată cel puțin o dată la interval de 6 luni prin examen biomicroscopic al suprafeței anterioare a globului ocular pentru evaluarea filmului lacrimal, examinarea corneei și testul Schirmer pentru evaluarea cantitativă a secreției lacrimale.
VII. Criterii pentru întreruperea tratamentului
În cazul apariției efectelor adverse, tratamentul va fi întrerupt.
VIII. Prescriptori
Tratamentul se inițiază de către medicul oftalmolog și poate fi continuat de către medicul oftalmolog sau medicul de familie în dozele și pe durata menționate în scrisoarea medicală.
(la 14-05-2024, Actul a fost completat de Punctul 9 din ANEXA la ORDINUL nr. 2.497 din 9 mai 2024, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 441 din 14 mai 2024 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 363 cod (V03AE05): DCI OXIHIDROXID SUCROFERIC
Hiperfosfatemia este o complicație frecventă a Bolii cronice de rinichi avansate (cu filtrat glomerular estimat sub 30mL/min), raportată la aproximativ 70% dintre pacienții dializați (Boală cronică de rinichi categoria G5D)^1,2. Hiperfosfatemia este o componentă a tulburărilor metabolismului mineral și osos asociate BCR - hiperparatiroidism secundar, boală osoasă renală și afecțiunile cardio-vasculare - care au un puternic impact negativ prin creșterea riscului de fracturi și de mortalitate generală și de cauză cardio-vasculară.
Ghidurile de tratament al Tulburărilor metabolismului mineral și osos asociate BCR - KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes) și SRN (Societatea Română de Nefrologie) - sugerează drept obiectiv terapeutic la pacienții dializați reducerea fosfatemiei către valorile normale de referință ale laboratorului. Pentru atingerea acestui obiectiv, este sugerată administrarea chelatorilor intestinali de fosfați, însă cu evitarea hipercalcemiei și limitarea aportului de calciu din medicamente.
În prezent, pentru tratamentul farmacologic al hiperfosfatemiei la pacienții cu BCR dializați sunt disponibile:– Sărurile de calciu (combinate sau nu cu săruri magneziu) sunt folosite pe scară largă datorită disponibilității și prețului scăzut, dar utilizarea lor crește riscul de hipercalcemie, de boală osoasă adinamică și de favorizare a calcificărilor vasculare;– Sărurile de aluminiu sunt rar utilizate, din cauza acumulării tisulare a aluminiului cu toxicitate neurologică, osoasă și medulară;– Sevelamer-ul (chelator aș fosfaților fără calciu și aluminiu) evită riscurile precedentelor două preparate, cu eficacitate comparabilă; produce reacții adverse digestive și necesită un număr mare de tablete zilnic;– Sărurile de lantanum (chelator intestinal al fosfaților fără calciu și aluminiu) evită riscurile primelor două preparate.
Oxihidroxidul sucroferic este un chelator intestinal de fosfat fără calciu și aluminiu, care leagă fosfații prin schimbarea liganzilor între moleculele de hidroxid și/sau de apă și ionii de fosfați din intestin. Preparatul comercial conține oxihidroxid de fier (III) polinuclear (500mg/comprimat masticabil), sucroză și amidon.
Într-un studiu clinic de fază III, multicentric randomizat în raport 2:1 cu comparator activ (sevelamer carbonat) și design deschis, cu durată de 6 luni, au fost incluși 1059 adulți tratați prin hemodializă și dializă peritoneală (707 în lotul cu oxihidroxid sucroferic și 348 în cel cu sevelamer). Parametrul principal a fost variația fosfatemiei. Rezultatele studiului au indicat că oxihidroxidul sucroferic nu a fost inferior sevelamer-ului pentru controlul hiperfosfatemiei la pacienți dializați. Deoarece în lotul tratat cu oxihidroxid sucroferic numărul de comprimate necesare a fost mai mic, aderența la tratament a fost mai bună7. În extensia acestui studiu, desfășurată după un design similar pentru o perioadă suplimentară de 28 săptămâni, au intrat 644 adulți dializați care au finalizat primul studiu, (384 în tratament cu oxihidroxid sucroferic și 260 cu sevelamer). A fost constatată menținerea efectului asupra fosfatemiei la un an de tratament și nu au fost înregistrate reacții adverse notabile sau acumulare de fier. Profilul de siguranță și tolerabilitate al oxihidroxid sucroferic a fost confirmat și de un studiu observațional prospectiv multicentric (date din "viața reală") la a 1365 bolnavi dializați monitorizați timp de 36 luni.
I. INDICAȚIA TERAPEUTICĂ (face obiectul unui contract cost-volum)
Oxihidroxid sucroferic este recomandat pentru tratamentul hiperfosfatemiei la pacienți adulți cu BCR categoria 5D (aflați în program de hemodializă cronică sau dializă peritoneală), care au hiperfosfatemie peste 5,6mg/dL (1,8mmol/L)
● persistentă sub tratament cu alt tip de chelatori ai fosfaților SAU
● asociată cu contraindicații pentru administrarea sărurilor de calciu.
Oxihidroxid sucroferic este parte a tratamentului complex adresat tulburărilor metabolismului mineral și osos asociate BCR, astfel că poate fi asociat cu activatori ai receptorilor vitaminei D și calcimimetice.
II. CRITERII PENTRU INCLUDEREA UNUI PACIENT ÎN TRATAMENT
1. Criterii de includere în tratament
Pacienți adulți cu BCR stadiul 5D (aflați în program de hemodializă cronică sau dializă peritoneală), care prezintă:– Hiperfosfatemie ≥5,6mg/dL (≥1,8mmol/L) persistentă după 4 săptămâni de tratament adecvat (restricție dietetică de fosfați, ajustarea dozelor de săruri de calciu la conținutul în fosfați al alimentelor ingerate, adecvarea dializei); sau– Hiperfosfatemie ≥5,6mg/dL (≥1,8mmol/L) persistentă 4 săptămâni, asociată cu una din următoarele situații
● Hipercalcemie persistentă ≥10,8mg/dL (≥2,65mmol/L) sau episoade repetate de hipercalcemie >10,5mg/dL sub tratamentul cu săruri de calciu;
● Calcificări ectopice extinse (valvulare, arteriale, ale aortei, scor de calcificare al aortei abdominale lombare peste 5);
● iPTH <150pg/mL (sub 2 x limita superioară a valorii normale a laboratorului) la două determinări consecutive;
● Calcifilaxie.
2. Criterii de excludere– Hipofosfatemie -sub 2,5mg/dL (0,81mmol/L);– Semne de supraîncărcare cu fier (feritina serică >800ng/mL).
III. TRATAMENT
Doza de inițiere
1500mg fier zilnic, divizat în trei prize: 500mg fier (1 comprimat masticabil) de 3 ori pe zi, în timpul meselor.
Mod de administrare
Pe cale orală, în timpul meselor, cu doza zilnică împărțită între mesele zilei, adaptat conținutului în fosfați al alimentelor de la masa respectivă.
Comprimatele de oxihidroxid sucroferic trebuie mestecate sau sfărâmate. Nu trebuie înghițite întregi. Medicamentele cunoscute a interacționa cu fierul sau complexul oxihidroxid-sucroferic (alendronat, doxiciclină, levotiroxină) trebuie administrate la un interval mai mare de o oră față de priza de oxihidroxid sucroferic.
Perioada de administrare
Nelimitată.
Tratamentul va fi oprit dacă apar reacții adverse, hipofosfatemie persistent sub 2,5mg/dL chiar după scăderea dozei sau supraîncărcare cu fier (feritină serică persistent peste 800ng/mL), dar poate fi reluat ulterior, dac[ pacientul ]ntrune;te din nou criteriile de includere..
Ajustarea dozei
Este recomandată după 2-4 săptămâni de tratament, în funcție de fosfatemie
● ≥5,6mg/dL (>1,8mmol/L) - doza zilnică va fi crescută cu 500mg fier (1cp);
● între 3,5-5,5mg/dL (1,13-1,78mmol/L) - va fi menținută aceeași doză;
● <3,5mg/dL (<1,13mmol/L) - doza zilnică va fi scăzută cu 500mg fier (1cp).
Tratamentul va fi monitorizat în continuare prin determinarea lunară a fosfatemiei, iar doza va fi crescută sau scăzută cu câte 500mg fier (1cp) astfel încât fosfatul seric să fie menținut în limitele intervalului de referință al laboratorului.
Nu va fi depășită doza maxim admisă de 3000mg fier (6cp)/zi.
IV. CONTRAINDICAȚII– Hemocromatoză și orice situație de supraîncărcare cu fier (feritină serică peste 800ng/mL);– Alergie la fier sau excipienți (sucroză, amidon, stearat de magneziu, aromă de fructe de pădure, neohesperidină dihidrocalcon, dioxid de siliciu coloidal);– Anomalii ereditare asociate cu intoleranța la fructoză, malabsorbția glucozei-galactozei sau deficiența de sucrază-izomaltoză.
V. ATENȚIONĂRI ȘI PRECAUȚII SPECIALE PENTRU UTILIZARE
Un comprimat de oxihidroxid sucroferic conține 700mg amidon (din cartofi și porumb) ceea ce este echivalent cu circa 1,4g carbohidrați. Pacienții cu diabet zaharat trebuie să țină cont de acest aport de zaharuri.
Administrarea oxihidroxid sucroferic trebuie considerată cu prudență, după analiza atentă a raportului risc/beneficiu, la bolnavi cu antecedente recente de peritonită și intervenții chirurgicale în sfera digestivă (în ultimele 3 luni), tulburări gastrice și hepatice importante, la femei gravide și în perioada de alăptare deoarece aceste categorii nu au fost incluse în studiile clinice.
VI. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI/CRITERII DE EVALUARE A EFICACITĂȚII TRATAMENTULUI
Anamneza și examenul clinic al bolnavului, la fiecare ședință de hemodializă, trebuie să urmărească eventuala apariție a tulburărilor gastro-intestinale și a altor reacții adverse.
Monitorizarea parametrilor biochimici ai metabolismului mineral și osos la bolnavii dializați în tratament cu oxihidroxid sucroferic este indicată cu următoarea frecvență:– fosfatemia la 2 săptămâni, la atingerea obiectivului terapeutic (fosfat seric între 3,55,5mg/dL) și, apoi, lunar;– calcemia (calciu seric total și ionizat), lunar;– parathormonul seric intact trebuie, semestrial (în absența tratamentului cu activatori ai receptorilor vitaminei D, când poate fi necesară creșterea frecvenței la 3-4 luni);– fosfataza alcalină totală, la 6-12 luni, mai frecvent dacă există hiperparatiroidism.
Recoltarea probelor de sânge pentru aceste determinări trebuie efectuată pe nemâncate, înaintea începerii ședinței de hemodializă din mijlocul săptămânii.
VII. CRITERII PENTRU ÎNTRERUPEREA TRATAMENTULUI
Tratamentul va fi continuat pe termen nedefinit. Întreruperea tratamentului este recomandată dacă apare intoleranță ca urmare a reacțiilor adverse sau dacă este depășit obiectivul terapeutic (se instalează hipofosfatemie).
Principalele reacții adverse raportate în timpul tratamentului cu oxihidroxid sucroferic sunt:– tulburările gastro-intestinale
● frecvente: diaree, modificarea culorii scaunului, greață, vărsături, constipație, dureri abdominale, flatulență, dispepsie;
● mai puțin frecvente: gastrită, disfagie, boală de reflux gastro-esofagian, distensie abdominală;
– decolorarea danturii și a limbii;– prurit, erupții cutanate;– cefalee, fatigabilitate, dispnee.
Administrarea de oxihidroxid sucroferic trebuie întreruptă dacă fosfatemia scade persistent sub 2,5mg/dL (<0,81mmol/L), la două determinări la interval de o lună, chiar după scăderea dozei conform recomandărilor de ajustare.
VIII. PRESCRIPTORI
Prescrierea și monitorizarea tratamentului cu oxihidroxid sucroferic va fi efectuată de medicii în specialitatea Nefrologie. Prescrierea va fi realizată în circuit închis, prin centrele de dializă, ca parte a tratamentului tulburărior metabolismului mineral și osos asociate BCR.
(la 14-05-2024, Actul a fost completat de Punctul 10 din ANEXA la ORDINUL nr. 2.497 din 9 mai 2024, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 441 din 14 mai 2024 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 364, cod (A10BK01): DCI DAPAGLIFLOZINUM
I. Indicația terapeutică
Tratamentul pacienților adulți cu boală cronică de rinichi
II. Criterii pentru includerea unui pacient în tratament
1. Criterii de includere în tratament
Inițierea terapiei cu dapagliflozinum este indicată pentru pacienții adulți cu boală cronică de rinichi, cu sau fără diabet zaharat tip 2, care primesc tratament nefroprotector standard (inhibitori ai SRAA: inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei sau blocanți ai receptorului angiotensinei, în doza maximă tolerată*) și care prezintă
*) La pacienții cu boală cronică de rinichi, cu sau fără diabet zaharat de tip 2, care nu pot primi tratament nefroprotector standard deoarece prezintă contraindicații sau intoleranță la inhibitori ai SRAA, se mențin aceleași criterii de eRFG și albuminurie.
1. eRFG 25-60 ml/min1.73 mc indiferent de nivelul albuminuriei**)
**) La pacienții cu RFGe între 25 și 60 ml/min/1.73 mc nu este necesară determinarea raportului albumină urinară/creatinină urinară, pentru inițierea tratamentului cu dapagliflozin.
2. eRFG 60-75 ml/min/1.73 mc și raport albumină urinară/creatinină urinară (RACu) ≥ 3.39 mg/mmol (sau ≥30 mg/g).
3. eRFG > 75 ml/min/1.73 mc și raport albumină urinară/creatinină urinară ≥ 3.39 mg/mmol (sau ≥30 mg/g), dar < 22.6 mg/mmol (sau < 200 mg/g).
2. Criterii de excludere– Vârsta sub 18 ani;– Diabet zaharat tip I sau cu risc mare de ceto-acidoză euglicemică;– RFGe <25 ml/minut la momentul inițierii tratamentului;– Sarcină și alăptare;– Infecții active ale tractului urinar;– Pacienți cu boală polichistică hepato-renală autozomal dominantă;– Pacienți cu transplant renal;– Hipersensibilitate la substanța activă sau la excipienți;– Afecțiuni ereditare rare: intoleranța la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză.
III. Tratament
Doze și mod de administrare
Doza recomandată de dapagliflozinum este de 10 mg, administrată o dată pe zi, pe cale orală, în orice moment al zilei, cu sau fără alimente. Tratamentul este cronic.
Ajustarea dozei poate fi necesară la pacienții cu insuficiență hepatică severă. De asemenea, în caz de post prelungit, hipovolemie, intervenții chirurgicale majore sau afecțiuni medicale acute, tratamentul trebuie întrerupt temporar (vezi IV. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare).
Contraindicații
Dapagliflozinum este contraindicat pacienților cu hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipienți.
IV. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare– Nu se recomandă utilizarea dapagliflozinum pacienților cu Boală cronică de rinichi și diabet zaharat de tip 1 (risc de ceto-acidoză euglicemică).– Utilizarea dapagliflozinum în tratamentul Bolii cronice de rinichi nu necesită ajustarea dozei în funcție de RFGe.– Tratamentul cu dapagliflozinum poate fi inițiat la pacienții cu RFGe ≥25 ml/min/1,73 mc. Din cauza experienței clinice limitate, nu se recomandă inițierea tratamentului la pacienții cu RFGe <25 ml/min/1,73 mc. Însă, tratamentul cu dapagliflozinum nu trebuie întrerupt dacă RFGe scade sub 25 ml/min/1.73 mc și poate fi continuat până la momentul inițierii unei terapii de substituție a funcției renale (dializă sau transplant renal).– Insuficiență hepatică: nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată. La pacienții cu insuficiență hepatică severă se recomandă administrarea unei doze inițiale de 5 mg pe zi. Dacă aceasta este bine tolerată, doza poate fi crescută la 10 mg pe zi.– La vârstnici (≥ 65 ani): nu este necesară ajustarea dozei în funcție de vârstă.– Dapagliflozinum se utilizează cu prudență la pacienții cu risc crescut de ceto-acidoză euglicemică. Ceto-acidoza euglicemică este produsă de deficitul de hidrați de carbon care induce scăderea insulinei și creșterea glucagonului circulant, rezultând lipoliză, creșterea acizilor grași liberi în plasmă și, consecutiv, a corpilor cetonici. Deoarece riscul de cetoacidoză euglicemică crește în caz de post prelungit, afecțiuni medicale acute, intervenții chirurgicale majore, pacienții vor fi instructați ca în aceste situații să întrerupă temporar tratamentul și să consulte medicul. Dacă există suspiciune de ceto-acidoză euglicemică diabetică, tratamentul cu dapagliflozinum se întrerupe imediat.– Dapagliflozinum crește natriureza și eliminarea de apă pe cale urinară. De aceea, se utilizează cu prudență la pacienții cu Boală cronică de rinichi și risc de depleție volemică și/sau hipotensiune arterială. În cazul unor situații care pot duce la depleție volemică - afecțiuni acute febrile, diaree, vărsături, intervenții chirurgicale majore, pregătire pentru investigații endoscopice sau imagistice - pacienții vor fi instructați să consulte medicul. În aceste cazuri, se recomandă monitorizarea atentă a volemiei (de exemplu, prin examen clinic, măsurarea presiunii arteriale inclusiv în ortostatism, teste de laborator, inclusiv hematocrit și electroliți serici) și întreruperea temporară a administrării. Din același motive, asocierea diureticelor sau modificarea dozelor de diuretice impune precauții.– Dacă există suspiciunea de gangrenă Fournier se va întrerupe administrarea dapagliflozinum și se va institui tratamentul specific.– Dacă pacientul dezvoltă infecții ale tractului urinar (cistite acute, prostatite acute, pielonefrite acute etc.), se recomandă oprirea temporară a Dapagliflozinum până la rezolvarea episodului acut. Oportunitatea și momentul reluării tratamentului cu Dapagliflozinum sunt decizii care aparțin medicului specialist nefrolog, în fiecare caz în parte, în funcție de indicații și contraindicații.
Criterii pentru întreruperea tratamentului
Decizia de întrerupere temporară sau definitivă va fi luată în funcție de indicații și contraindicații, de către medicul specialist nefrolog (vezi IV. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare și V. Monitorizarea tratamentului. Criterii de evaluare a siguranței și eficacității terapeutice).
V. Monitorizarea tratamentului. Criterii de evaluare a siguranței și eficacității terapeutice).
Monitorizarea se realizează în funcție de fiecare caz în parte, pe baza unor parametri clinici și paraclinici
a. Siguranța tratamentului:– Clinic: toleranță individuală, semne / simptome de reacție alergică;– Paraclinic: parametri de echilibru metabolic și ai funcției renale, la inițierea tratamentului și periodic.
Dacă apare hipotensiune arterială severă (TA sistolică < 100 mmHg) se recomandă oprirea temporară a administrării de dapagliflozinum.
Se recomandă evaluarea funcției renale după cum urmează: înainte de începerea tratamentului cu dapagliflozinum și periodic în timpul tratamentului (cel puțin anual), precum și înainte de începerea tratamentului concomitent cu orice medicament care poate avea impact negativ asupra funcției renale.
b. Eficacitatea tratamentului:– Clinic: ameliorarea simptomatologiei;– Paraclinic: RFGe și RACU.
VI. Prescriptori
Inițierea prescrierii de Dapagliflozinum pentru tratamentul Bolii cronice de rinichi se va face de către medii cu specialitatea nefrologie sau medicii de familie care pot iniția prescripția de Dapagliflozinum doar pentru tratamentul pacienților cu boală cronică de rinichi cu risc moderat (categoriile G3aA1 (eRFG 45-59 ml/min/1.73 mc, indiferent de albuminurie), G1A2 (eRFG > 90 ml/min/1.73 mc și RACu între 30 și 200 mg/g) și G2A2 (eRFG cuprins între 60 și 89 ml/min./1,73 mc și RACu între 30 și 200 mg/g).
Continuarea tratamentului inițiat de către medicii cu specialitatea nefrologie pentru pacienții cu boală cronică de rinichi poate fi efectuată și de către medicii cu specialitatea medicină internă sau specialitatea medicină de familie, în dozele și pe durata recomandată.
Însă, dacă apar evenimente intercurente acute sau care impun precauții în administrare, este necesară aplicarea regulii "sick-day", respectiv oprirea temporară a terapiei cu Dapagliflozinum și reevaluarea cât mai rapidă de către medicul specialist în nefrologie pentru stabilirea indicației de continuare, respectiv de durata întreruperii temporare sau necesitatea întreruperii definitive a tratamentului cu Dapagliflozinum.
(la 30-05-2025, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 364, cod (A10BK01): DCI DAPAGLIFLOZINUM a fost modificat de Punctul 10. din ANEXA din 27 mai 2025, aprobată prin ORDINUL nr. 1.612/712/2025, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 508 din 30 mai 2025 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 365, cod (A16AB25): DCI OLIPUDASE ALFA
I. Indicație: ca terapie de substituție enzimatică pentru tratamentul manifestărilor deficitului de sfingomielinază acidă (DSMA) localizate în afara Sistemului Nervos Central (SNC) la pacienții copii, adolescenți și adulți cu tip A/B sau tip B
Boala Niemann-Pick este o boala genetica de metabolism în care deficitul unei enzime lizozomale- sfingomielinaza acida- determina acumularea patologica a lipidelor( în principal a sfingomielinei) la nivelul tuturor celulelor corpului dar preponderent la nivelul splinei, ficatului, plamanilor, măduvei osoase și creierului.
Boala Niemann-Pick are 4 forme
1. tip A; debutul este la vârsta de sugar (aprox. în jurul vârstei de 6 luni).
Pacienții prezintă: neurodegenerescență severă, hepatosplenomegalie și infecții respiratorii.
2. tip A/B; debutul este în copilărie (în jurul vârstei de 5-7 ani).
Pacienții prezintă: afectare neurologică (neuropatie periferică, semne extrapiramidale, ataxie și deficiențe în procesul de învățare), pneumopatie interstițală decelabilă prin investigații imagistice (RX, RMN sau CT), probele funcționale respiratorii pun în evidență o disfuncție de tip restrictiv, hepatosplenomegalie, trombocitopenie, dislipidemia (valori scăzute ale HDL- Colesterolului), valori crescute ale transaminazelor (ASAT/TGO, ALAT/TGP).
3. tip B; debutul poate fi atât în copilărie, cât și la vârsta adultă.
Pacienții prezintă aceleași semne și simptome ca și în cazul formei A/B, mai puțin afectarea de tip neurologic.
4. tip C; debutul poate fi în copilărie sau adolescență.
Pacienții prezintă o deteriorare psihică și cognitivă progresivă pe parcursul a câțiva ani, similară din punct de vedere clinic procesului de degradare din boala Alzheimer. Mutațiile în acest caz sunt localizate la nivelul genelor NPC1 sau NPC2. Mutațiile acestor gene duc la o lipsă de proteine funcționale, care conduce la acumularea colesterolului și a altor lipide în celule.
Diagnosticul specific se stabilește pe baza următoarelor criterii:– valoare scăzută a sfingomielinazei acide < 50% din valoarea martorilor (diagnostic enzimatic)– prezența unor mutații specifice bolii, la nivelul genei specifice SMPD1 (sfingomielin fosfodieterază 1) care codifică sinteza sfingomielinazei acide, situată la nivelul brațului scurt al cromozomului 11p15.4. (diagnostic molecular/genetic).
Tratamentul specific bolii Niemann-Pick tip A/B și B este tratamentul de substituție enzimatică (TSE), iar tratamentul specific bolii Niemann-Pick tip C este tratamentul de reducere al substratului (TRS).
Olipudază alfa este tratamentul specific de substituție enzimatică (TSE) indicat în boala Niemann-Pick, formele A/B și B.
II. Criterii de eligibilitate pentru includerea în tratament
1. Criterii de includere în tratament cu Olipudază alfa
a) pentru pacienții sub 18 ani:– Pacienți cu vârsta ≥1 an și <18 ani care au diagnostic cert molecular/genetic de boala Niemann-Pick tip A/B și B.
b) Criterii de includere în tratament cu Olipudază alfa pentru adulți:– Pacienți cu vârsta ≥18 ani– Diagnostic cert molecular/genetic de boală Niemann-Pick tip A/B și B– Pacientul trebuie să îndeplineasca unul sau mai multe dintre următoarele criterii
a. Capacitatea de difuziune a monoxidului de carbon DLCo trebuie să fie cuprinsă între 40% și 70% din valoarea estimată
b. Volumul splinei ≥2,5 MN (multiplu de normal) determinat de standardul local (de preferință utilizându-se RMN)
c. Trombocite ≤65 x 10^9/L
2. Criterii de excludere din tratament– Prezența Hepatitei B sau C– Orice tip de malignitate cu pronostic rezervat– Pacientă însărcinată– Pacientă care alăptează– Pacienți pediatrici boală Niemann-Pick tip A
III. Stabilirea schemei terapeutice cu Olipudază alfa a pacienților c u boală Niemann-Pick tip A/B și tip B
Tratamentul cu Olipudaza alfa trebuie monitorizat de un profesionist din domeniul sănătății cu experiență în gestionarea DSMA sau a altor tulburări metabolice ereditare. Perfuzia cu Olipudaza alfa trebuie administrată de către un profesionist din domeniul sănătății cu acces la asistență medicală adecvată pentru gestionarea potențialelor reacții adverse severe, cum sunt reacțiile de hipersensibilitate sistemice grave.
Doze
Metabolizarea rapidă de către alfa olipudază a sfingomielinei (SM) acumulate generează produși de descompunere cu efect pro-inflamator, care pot induce reacții asociate perfuziei și/sau creșteri tranzitorii ale enzimelor hepatice. O schemă de creștere a dozei poate minimiza majoritatea acestor reacții adverse. Doza de Olipudaza alfa se bazează pe greutatea corporală reală pentru pacientul cu un indice de masă corporală (IMC) ≤ 30 sau o greutate corporală optimă pentru pacientul cu un IMC > 30.
Adulți
Faza de creștere a dozei
Doza inițială recomandată este de 0,1 mg/kg* pentru adulți (vezi și pct. "Doze omise" pentru îndrumări suplimentare) și ulterior doza trebuie crescută conform schemei de creștere a dozei prezentate în Tabelul 1
Tabelul 1: Schema de creștere a dozei la adulți
Pacienți adulți (≥ 18 ani)
Prima doză (Ziua 1/Săptămâna 0)
0,1 mg/kg*
A doua doză (Săptămâna 2)
0,3 mg/kg*
A treia doză (Săptămâna 4)
0,3 mg/kg*
A patra doză (Săptămâna 6)
0,6 mg/kg*
A cincea doză (Săptămâna 8)
0,6 mg/kg*
A șasea doză (Săptămâna 10)
1 mg/kg*
A șaptea doză (Săptămâna 12)
2 mg/kg*
A opta doză (Săptămâna 14)
3 mg/kg* (doza de întreținere recomandată)
*Greutatea corporală reală va fi utilizată pentru pacienții cu IMC = 30. Pentru pacienții cu IMC > 30, se va utiliza o greutate corporală optimă, conform descrierii de mai jos.
Faza de întreținere
Doza de întreținere recomandată este de 3 mg/kg* o dată la 2 săptămâni.
*Greutatea corporală reală va fi utilizată pentru pacienții cu IMC ≤30. Pentru pacienții cu IMC>30, se va utiliza o greutate corporală optimă, conform descrierii de mai jos.
Copii și adolescenți
Faza de creștere a dozei
Doza inițială recomandată este de 0,03 mg/kg* pentru pacienții copii și adolescenți, iar doza trebuie crescută ulterior conform schemei de creștere a dozei prezentate în Tabelul 2
Tabelul 2: Schema de creștere a dozei la pacienții copii și adolescenți
Pacienți copii și adolescenți (0 până la 18 ani)
Prima doză (Ziua 1/Săptămâna 0)
0,03 mg/kg*
A doua doză (Săptămâna 2)
0,1 mg/kg*
A treia doză (Săptămâna 4)
0,3 mg/kg*
A patra doză (Săptămâna 6)
0,3 mg/kg*
A cincea doză (Săptămâna 8)
0,6 mg/kg*
A șasea doză (Săptămâna 10)
0,6 mg/kg*
A șaptea doză (Săptămâna 12)
1 mg/kg*
A opta doză (Săptămâna 14)
2 mg/kg*
A noua doză (Săptămâna 16)
3 mg/kg* (doza de întreținere recomandată)
*Greutatea corporală reală va fi utilizată pentru pacienții cu IMC ≤ 30. Pentru pacienții cu IMC> 30, se va utiliza o greutate corporală optimă, conform descrierii de mai jos.
Faza de întreținere
Doza de întreținere recomandată este de 3 mg/kg* o dată la 2 săptămâni.
*Greutatea corporală reală va fi utilizată pentru pacienții cu IMC ≤ 30. Pentru pacienții cu IMC> 30, se va utiliza o greutate corporală optimă, conform descrierii de mai jos.
Pacienți cu IMC> 30
La pacienții adulți, copii și adolescenți cu un indice de masă corporală (IMC) > 30, greutatea corporală utilizată pentru calcularea dozei de Olipudaza alfa este estimată prin următoarea metodă (pentru fazele de creștere și întreținere a dozei).
Greutatea corporală (kg) care va fi utilizată pentru calcularea dozei = 30 x (înălțimea reală în m)^2
Exemplu
Pentru un pacient cu:– IMC de 38– greutate corporală de 110 kg– cu o înălțime de 1,7 m.
Doza care va fi administrată va fi calculată utilizând o greutate corporală de 30 x 1,7^2 = 86,7 kg.
Doze omise
O doză este considerată omisă atunci când nu este administrată în decurs de 3 zile de la data programată. Atunci când o doză este omisă, următoarea doză trebuie administrată cât mai curând posibil. Ulterior, administrările trebuie programate o dată la 2 săptămâni de la data ultimei administrări.
În timpul fazei de creștere a dozei
Dacă se omite 1 perfuzie trebuie administrată ultima doză tolerată, înainte de reluare creșterii dozei conform schemei utilizate la adulți (Tabelul 1) sau la copii și adolescenți (Tabelul 2).
Dacă sunt omise 2 perfuzii consecutive: trebuie administrată 1 doză cu un nivel mai mic decât ultima doză tolerată (utilizând o doză minimă de 0,3 mg/kg), înainte de a relua creșterea dozei, conform Tabelului 1 sau Tabelului 2.
Dacă sunt omise 3 sau mai multe perfuzii consecutive: creșterea dozei trebuie reluată la 0,3 mg/kg conform Tabelului 1 sau Tabelului 2.
La următoarea perfuzie programată după o doză omisă, dacă doza administrată este de 0,3 sau 0,6 mg/kg, doza respectivă trebuie administrată de două ori conform Tabelului 1 sau Tabelului 2.
În timpul fazei de întreținere
Dacă se omite 1 perfuzie de întreținere: trebuie administrată doza de întreținere și schema de tratament ajustată în consecință.
Dacă sunt omise 2 perfuzii de întreținere consecutive: trebuie administrată 1 doză sub doza de întreținere (adică 2 mg/kg). Apoi, pentru perfuziile ulterioare trebuie administrată doza de întreținere (3 mg/kg) o dată la 2 săptămâni.
Dacă sunt omise 3 sau mai multe perfuzii de întreținere consecutive: creșterea dozei trebuie reluată la 0,3 mg/kg conform Tabelului 1 sau Tabelului 2.
Monitorizarea concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor
Nivelurile transaminazelor (alanin aminotransferază [ALT] și aspartat aminotransferază [AST]) trebuie măsurate înainte de inițierea tratamentului și trebuie monitorizate în timpul oricăror faze de creștere a dozei. Dacă concentrațiile plasmatice ale transaminazelor pre-perfuzie sunt crescute peste valoarea inițială și > de 2 ori decât limita superioară a valorilor normale (LSN), doza de Olipudaza alfa poate fi ajustată (doza anterioară poate fi repetată sau redusă) sau tratamentul poate fi oprit temporar în conformitate cu gradul de creștere a transaminazelor. Dacă un pacient necesită o ajustare a dozei sau o întrerupere a tratamentului, reinițierea tratamentului trebuie să urmeze schema de creștere a dozei descrisă în Tabelul 1 și Tabelul 2 pentru pacienții adulți și respectiv copii și adolescenți și recomandările în cazul dozelor omise (vezi pct. privind dozele omise).
Grupe speciale de pacienți
Pacienți vârstnici
Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienții cu vârsta peste 65 de ani.
Insuficiență hepatică
Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică.
Insuficiență renală
Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală.
Mod de administrare
Olipudaza alfa este doar pentru administrare intravenoasă. Perfuziile trebuie administrate în trepte, de preferință utilizând o pompă de perfuzie.
După reconstituire și diluare, soluția se administrează sub formă de perfuzie intravenoasă. Viteza de perfuzare trebuie crescută treptat în timpul perfuziei numai în absența reacțiilor asociate perfuziei (în cazul reacțiilor asociate perfuziei). Viteza de perfuzare și durata perfuziei (+/- 5 minute) pentru fiecare etapă a perfuziei sunt detaliate în Tabelul 3 și Tabelul 4
Tabelul 3: Viteza de perfuzare și durata perfuziei la pacienții adulți
Doză mg/kg
Viteza de perfuzare
Durata perfuziei
Durata aproximativă a perfuziei
Treapta 1
Treapta 2
Treapta 3
Treapta 4
0,1
20 ml/h pentru 20 min.
60 ml/h pentru
15 min.
Nu se aplică
Nu se aplică
0,3 până la 3
3,33 ml/h pentru 20 min.
10 ml/h pentru
20 min.
20 ml/h pentru 20 min.
33,33 ml/h pentru
160 min.
220 n.
Tabelul 4: Viteza de perfuzare și durata perfuziei la copii și adolescenți
Doză mg/kg
Viteza de perfuzare
Durata perfuziei
Durata aproximativă a perfuziei
Treapta 1
Treapta 2
Treapta 3
Treapta 4
0,03
0,1 mg/kg/h
pentru durata perfuziei
Nu se aplică
Nu se aplică
Nu se aplică
18 min.
0,1
0,1 mg/kg/h
pentru 20 min.
0,3 mg/kg/h în continuare
Nu se aplică
Nu se aplică
35 min.
0,3
0,1 mg/kg/h
pentru 20 min.
0,3 mg/kg/h
pentru 20 min.
0,6 mg/kg/h în continuare
Nu se aplică
60 min.
0,6
0,1 mg/kg/h
pentru 20 min.
0,3 mg/kg/h
pentru 20 min.
0,6 mg/kg/h pentru
20 min.
1 mg/kg/h în continuare
80 min.
1
100 min.
2
160 min.
3
220 min.
În timpul perfuziei trebuie monitorizate semnele și simptomele reacțiilor asociate perfuziei (RAP), cum sunt cefalee, urticarie, pirexie, greață și vărsături, și alte semne sau simptome de hipersensibilitate. În funcție de severitatea simptomelor, perfuzia poate fi încetinită, întreruptă sau oprită și se inițiază tratament medical adecvat, după cum este necesar.
În caz de reacții severe de hipersensibilitate și/sau anafilactice, tratamentul cu Olipudaza alfa trebuie întrerupt imediat.
La finalul perfuziei (odată ce seringa sau punga de perfuzie este goală), linia de perfuzie trebuie spălata cu soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %) utilizând aceeași viteză de perfuzare ca cea utilizată pentru ultima parte a perfuziei.
Administrarea perfuziei la domiciliu în timpul fazei de întreținere
Administrarea perfuziei la domiciliu, sub supravegherea unui profesionist din domeniul sănătății, poate fi luată în considerare pentru pacienții cărora li se administrează doza de întreținere și care tolerează bine perfuziile. Decizia de a permite pacienților să treacă la administrarea perfuziei la domiciliu trebuie luată după evaluarea și recomandarea medicului care prescrie medicamentul.
Atunci când se administrează olipudaza alfa, trebuie să fie disponibilă asistență medicală adecvată, inclusiv personal instruit cu privire la măsurile de urgență. Dacă apar reacții anafilactice sau alte reacții acute, se va întrerupe imediat perfuzia, se va iniția un tratament medical adecvat și se va solicita consultul unui medic. Dacă apar reacții severe de hipersensibilitate, perfuziile ulterioare trebuie administrate numai într-o locație în care sunt disponibile măsuri de resuscitare. Dozele și vitezele de perfuzare trebuie să rămână constante pe durata administrării la domiciliu și nu trebuie modificate fără supravegherea medicului care a prescris medicamentul. În cazul în care au fost omise doze sau au fost amânate perfuziile, trebuie contactat medicul care a prescris tratamentul.
Evaluări necesare pentru toți pacienții
În timpul creșterii dozei, ALAT și ASAT trebuie determinate la aproximativ 24 până la 48 ore după fiecare perfuzie. Dacă o valoare este > 2 ori peste valoarea inițială și este mai mare comparativ cu intervalul normal, testul trebuie repetat înainte de următoarea perfuzie programată. În funcție de rezultatele testelor, doza poate fi ajustată (repetată sau redusă) sau tratamentul poate fi întrerupt pentru a permite monitorizarea transaminazelor, pe baza judecății clinice a medicului.
După ce un pacient este înrolat în program, următoarele evaluări sunt recomandate, dar nu sunt neapărat necesare. Toate evaluările sunt recomandate la momentul inițierii tratamentului.
Testarea funcției pulmonare și imagistică sunt recomandate la fiecare 3 luni în primul an și apoi la fiecare 6 luni în anii următori.
Alte evaluări sunt recomandate la fiecare 3 luni în primul an și apoi la fiecare 6 luni în anii următori
● Dimensiunea splinei în funcție de SOC local (RMN este preferat)
● Dimensiunea ficatului în funcție de SOC local (RMN este preferat)
● Imagistica pulmonară conform SOC local (tomografia computerizată de înaltă rezoluție este preferat)
● Funcția pulmonară (pacienți cu vârsta >5 ani):– Capacitatea de difuzie a plămânului pentru monoxid de carbon (DLCo)– Capacitatea vitală forțată (CVF)– Volumul expirator forțat în prima pe secundă (VEF)– Capacitatea pulmonară totală (CPT)
● Ecocardiografie doppler
● Hematologie:– Hematocrit– Hemoglobină– Leucocite– Trombocite
● Biochimie:– Sodiu– Potasiu– Calcium– Magneziu– Proteine totale– Albumine– Glicemie– Creatinină– Urea– Lactat dehidrogenaza– Creatinin fosfokinaza
● Probe hepatice:– ALAT– ASAT– Gamma-GT– Bilirubină totală și directă
● Profil lipidic:– Colesterol total– HDL Colesterol– LDL Colesterol– VLDL Colesterol– Trigliceride
● Probe de coagulare:– Timp de protrombină– Timp parțial de trombolastină– INR– D-dimerii
● Chitotriozidaza
Contraindicații
Reacții de hipersensibilitate care pun viața în pericol (reacții anafilactice) la alfa olipudază sau la oricare dintre excipienți.
IV. Criterii de întrerupere a tratamentului– Reacții de hipersensibilitate care pun viața în pericol (reacții anafilactice) la alfa olipudază sau la oricare dintre excipienți.– Lipsa oricărui beneficiu clinic și/sau paraclinic după minim 1 an de tratament.
V. Prescriptori
Inițierea, continuarea și monitorizarea tratamentului se realizează de medicii din specialitățile: gastroenterologie, hematologie, neurologie, neurologie pediatrică, pediatrie, genetică umană și medicină internă.
NOTĂ: Monitorizarea copiilor și adulților cu boală Niemann-Pick se face trimestrial/semestrial de medicul curant al pacientului și cel puțin o dată pe an în Centrul Regional de Genetică Medicală din Timișoara (Spitalul Clinic de Urgență pentru Copii "Louis Țurcanu") pentru copii și adulți.
(la 27-11-2025, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 365 a fost modificat de Punctul 18. din ORDINUL nr. 1.636 din 20 noiembrie 2025, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1098 din 27 noiembrie 2025 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 366 cod (J05AX28): DCI BULEVIRTIDUM
Introducere
Bulevirtidum (BLV) este un lipopeptid mirystoylat alcătuit dintr-un lanț de 47 de aminoacizi din structura domeniului pre-S1 al AgHBs mare, care se leagă de receptorul celular specific de intrare al VHB în celula hepatică-peptidul co-transportor sodiu-taurocolat (natrium-taurocholate cotransporting polypeptide; NTCP), localizat la nivelul membranei bazolaterale a hepatocitelor - blocând intrarea în celulă a VHB și VHD. Administrarea continuă a BLV reduce progresiv proporția celulelor hepatice infectate și diseminarea infecției VHD VHB-mediată (nu și răspândirea infecției VHD independentă de VHB/NTCP, prin intermediul diviziunii celulare a hepatocitelor infectate).
I. Indicația terapeutică
Tratamentul infecției cronice cu virusul hepatitic delta (VHD) la pacienții adulți cu boală hepatică compensată care au ARN-VHD plasmatic (seric) detectabil.
II. Obiectivul terapiei
Obiectivul terapiei cu BLV este încetinirea/oprirea progresiei bolii hepatice, prevenirea apariției cirozei, decompensării și complicațiilor hepatice, inclusiv prevenirea apariției hepatocarcinomului. Adițional, tratamentul cu Bulevirtidum are ca scop reducerea mortalității de cauză hepatică, creșterea supraviețuirii și îmbunătățirea calității vieții pacienților cu co-infecție VHB-VHD.
III. Criterii pentru includerea unui pacient în tratament
A. Criterii de eligibilitate (includere)
Pacienții adulți cu boală hepatică compensată VHB plus VHD (hepatită cronică, indiferent de gradul fibrozei și ciroză hepatică compensată Child A și MELD < 15 la momentul evaluării și în antecedente) cu replicare activă VHD (ARN-VHD detectabil) cu/fără replicare VHB sunt candidați pentru tratamentul antiviral specific cu BLV.
1. Criterii virusologice:– anticorpi anti-VHD pozitivi de tip IgG sau totali detectați prin tehnici validate în laboratoare acreditate;– AgHBs pozitiv, de preferat efectuat printr-o metodă cantitativă validată într-un laborator acreditat;– AgHBe pozitiv/negativ– ADN-VHB detectabil/nedetectabil– ARN-VHD detectabil prin tehnici de tip real time (RT)-PCR standardizate, cu sensibilitate adecvată efectuat într-un laborator acreditat.
2. Criterii biochimice:– TGP sau/și TGO indiferent de valoare (normală sau crescută)
B. Evaluare pre-terapeutică
1. Evaluarea infecției VHD:– Anticorpi IgG sau totali anti-VHD; ARN-VHD
2. Evaluarea infecției VHB:– AgHBs, AgHBe/anti-HBe, ADN-VHB
3. Evaluarea stadiului afecțiunii hepatice:– Hemograma completă, biochimie extinsă (care să cuprindă ALT (TGP), AST(TGO), fosfataza alcalină, GGT, bilirubina, albumina), coagulograma– Markeri tumorali (AFP, CA 19-9)– Fibroscan sau FibroActiTest/Fibromax/ELF, Ecografie abdominală, CT/RMN (la nevoie: AFP > 100ng/ml, ficat macronodular, cu noduli >2 cm), Endoscopie digestivă superioară (>20kPa, trombocite < 100.000/mmc)– Biopsie hepatică - în situația în care poate contribui la stadializare (în special atunci când investigațiile non-invazive și examenul clinic nu sunt concluzive) sau poate influența managementul pacientului.
4. Evaluarea co-morbidităților și medicației concomitente– Anticorpi anti-VHC, anti-HIV, creatinina, Cl creatinină estimat– În cazul unor comorbidități sau/și tratament cronic pentru afecțiuni extrahepatice se recomandă evaluări specifice pentru afecțiunile asociate (cardio-vasculară, respiratorie, metabolică, neurologică, psihiatrică etc.), pentru care este necesar un raport medical eliberat de către medicul specialist care îngrijește afecțiunea asociată coinfecției VHB-VHD prin eliberarea unei scrisori medicale. O atenție specială trebuie acordată pacienților cu afecțiuni severe cu speranță de viață limitată, unde decizia de inițiere a tratamentului va fi luată după o consultare între medicul specialist care îngrijește afecțiunea respectivă și medicul care prescrie medicația cu BLV.– Identificarea co-factorilor care pot influența negativ evoluția sub tratament și consilierea pacienților în vederea eliminării/controlului acestora (alcool, tutun, obezitate etc.)– Consilierea în vederea complianței și aderenței la tratament.
NB. Întrucât conform RCP- ului medicamentului sunt atenționări cu privire la populația vârstnică (>65 de ani), insuficiența renală cronică, femeile care alăptează sau care sunt în perioada fertilă și nu folosesc o metodă contraceptivă pe durata tratamentului, considerăm că aceste categorii de pacienți își vor asuma eventualele reacții adverse/complicații ce pot apărea în cursul tratamentului, prin semnarea consimțământului informat prevăzut în Anexă.
C. Criterii de excludere/contraindicații– Pacienți cu vârsta mai mică de 18 ani, la care siguranța și eficacitatea nu au fost stabilite– Femei gravide, pe toată perioada sarcinii– Pacienții cu ciroza decompensată (Child B și C)– Pacienții cu contraindicații/alergie/reacții adverse cunoscute sau dezvoltate după inițierea tratamentului cu BLV.
IV. Tratament
Mod de administrare (posologie)
Doza optimă și durata terapiei cu BLV nu sunt stabilite cu precizie, iar recomandările actuale pot fi revizuite în acord cu rezultatele unor studii aflate încă în derulare. BLV trebuie administrat în doză de 2 mg o dată pe zi (la fiecare 24 ore ± 4 ore) prin injecție subcutanată, ca monoterapie. În conformitate cu recomandările Ghidului European (EASL, august 2023) pentru Managementul Hepatitei Delta, administrarea concomitentă a unui analog nucleozidic/nucleotidic pentru tratamentul infecției co-existente cu VHB este indicată pentru toți pacienții cu infecție cronică VHB și ADN-VHB > 2000UI/L și pentru pacienții cu ciroză hepatică compensată și ADN VHB pozitiv, indiferent de valoarea acestuia, pe perioadă nedeterminată sau la indicația medicului curant. Pacienții în tratament cu analogi nucleozidici/nucleotidici vor continua acest tratament în asociere cu terapia cu BLV, pe termen nedefinit.
Combinația de (Peg)Interferon alfa 2a (conform RCP-ului produsului) și BLV poate fi luată în considerare la pacienții fără intoleranță cunoscută/fără contraindicații (Peg)Interferon. Asocierea BULEVIRTIDUM cu (Peg)interferon este la latitudinea medicului prescriptor, ținând cont de prezența contraindicațiilor, a intoleranței cunoscute la interferon, și estimarea gradului de aderență la o terapie combinată ce poate cumula și reacțiile adverse ale Peg-Interferon alfa 2a. Terapia combinată cu Bulevirtidum-(Peg)Interferon la acești pacienți se administrează pe perioadă determinată (2 ani) cu evaluarea răspunsului terapeutic la 6 luni în cursul terapiei. Până în prezent conform ghidului EASL nu sunt suficiente date care să ateste beneficiul suplimentar al terapiei combinate și care să îl recomande ca tratament de primă linie.
Durata tratamentului
Nu se cunoaște durata optimă a tratamentului cu BLV în monoterapie, indiferent de asocierea cu analogii nucleozidici/nucleotidici pentru VHB. Tratamentul trebuie continuat cât timp este asociat cu un beneficiu clinic, biochimic și virusologic.
Terapia combinată Bulevirtidum-(Peg)interferon, cu durată limitată, se referă la tratamentul pe o perioadă determinată în care se anticipează obținerea răspunsului terapeutic (restul situațiilor de întrerupere a tratamentului, fără obținerea răspunsului terapeutic, definesc pacientul non-responder).
În monoterapia cu BLV, întreruperea tratamentului în acest context poate fi aplicată în 2 situații:– seroconversia susținută în sistemul AgHBs (cu verificarea AgHBs/AcHBs de cel puțin două ori într- un interval de minimum 6 luni)– pierderea răspunsului virusologic, biochimic sau a beneficiului clinic (apariția complicațiilor sau a decompensării conform pct. VII).
V. Monitorizare terapeutică
Pacienții vor fi incluși de către medicii prescriptori la începutul terapiei într-o bază de date electronică aparținând registrului de screening pentru hepatite cronice virale dezvoltat la Institutul Național de Sănătate Publică (INSP).
În acest scop unitățile sanitare care au medici specialiști de gastroenterologie sau specialiști de boli infecțioase în contract cu o casă de asigurări de sănătate și care consideră că au facilitățile necesare pentru efectuarea investigațiilor specifice și pentru managementul reacțiilor adverse și a complicațiilor apărute în timpul terapiei vor solicita credențiale de utilizator de registru către Institutul Național de Sănătate Publică prin intermediul Direcțiilor de Sănătate Publică Județene (DSP).
Monitorizarea terapiei va include și introducerea parametrilor de monitorizare în acest registru, precum și a reacțiilor adverse raportate, managementul acestora, decizia de continuare sau întrerupere a terapiei.
Pentru a exclude o prezentare suplimentară a pacientului la medicul prescriptor, acesta va putea elibera prima rețetă dacă pacientul întrunește criteriile de includere în tratament, urmând ca în intervalul până la eliberarea celei de-a doua rețete să fie introduse toate datele solicitate de registru.
Reacțiile adverse, managementul, decizia de continuare sau întreruperea tratamentului vor fi introduse în registru în maxim 72h de la instalarea evenimentului advers sau de la decizia de continuare/întrerupere a terapiei.
Reacțiile adverse vor trebui raportate și prin sistemul național de raportare al ANMDMR.
VI. Monitorizarea în cursul tratamentului Monitorizarea clinică, virusologică, biochimică, imagistică– Nivelul ARN-VHD și ADN-VHB trebuie determinat la fiecare 6 luni (24 săptămâni) sau atunci când situația clinică o impune (deteriorare clinică, creșterea valorilor transaminazelor)– Testele biochimice corelate cu activitatea bolii [ALT (TGP)/AST (TGO), GGT], hemograma și testele care reflectă disfuncția hepatică (INR, albumina, bilirubina etc.) trebuie repetate la 6 luni (24 săptămâni) sau ori de câte ori este nevoie, în funcție de stadiul bolii hepatice– Determinarea elastografică a fibrozei hepatice este recomandată anual în cursul terapiei cu BLV sau mai frecvent în funcție de stadiul afecțiunii– Ecografia abdominală trebuie efectuată sistematic la 6 luni (24 săptămâni) interval în cursul terapiei cu BLV, în funcție de severitatea bolii hepatice, ca instrument de supraveghere pentru apariția hepatocarcinomului, pentru urmărirea progresiei bolii, fluxului sanguin portal, apariției ascitei.– AgHBs, ac. anti-HBs și ADN VHB trebuie efectuate la fiecare 6 luni (24 săptămâni) în cursul terapiei de menținere; se vor iniția analogii nucleozidici/nucleotidici în raport cu criteriile expuse la punctul IV.
Se recomandă ca monitorizarea clinică, virusologică și imagistică necesară pentru aprecierea continuării terapiei să se efectueze la 48 săptămâni. Intervalul 48-52 săptămâni (perioada în care pacientul se află încă în tratament), permite medicului curant să obțină rezultatele biochimice, imagistice și virusologice și implicit să formuleze recomandarea de continuare a terapiei.
Se recomandă ca evaluarea cantitativă a ARN-VHD pre-terapeutic și în cursul monitorizărilor să fie efectuată la același laborator, pentru a minimaliza variabilitatea datorită tehnicilor diferite.
La pacienții cu răspuns parțial la 48 de săptămâni de tratament, monitorizarea virusologică, biochimică și imagistică se va repeta la la 72 de săptămâni, și respectiv 96 săptămâni.
Notă: Monitorizarea virusologică, biochimică și imagistică se realizează în centrele care au inițiat tratamentul; aceleași centre vor face și recomandarea de continuare/oprire a terapiei.
VII. Evaluarea răspunsului terapeutic
Răspunsul terapeutic la BLV în monoterapie sau în combinație cu Peg-Interferon alfa 2a sau prin administrare concomitentă cu un analog nucleozidic/nucleotidic pentru tratamentul infecției coexistente cu virusul hepatitic B (VHB) se poate evalua prin determinarea valorilor ARN-VHD care trebuie să întrunească următoarele criterii pentru a defini un răspuns terapeutic: ARN-VHD nedetectabil sau reducerea cu 2log10 din valoarea pre-terapeutică și (preferabil), ALT/AST normale la 1 an (48 de săptămâni) de tratament.
Pacienții la care se constată o scădere a valorilor ARN-VHD cu mai puțin de 2log10 la 48 săptămâni sunt considerați ca având răspuns virusologic parțial și vor putea continua terapia cu bulevirtidă până la 72-96 săptămâni (vezi Nota 1).
Pacienții la care nivelul ARN-VHD nu scade sau este mai mare decât valoarea pre-terapeutică se consideră a fi non-responderi la 48 de săptămâni.
Beneficiul clinic se definește prin încetinirea progresiei fibrozei (la teste non-invazive - bazate pe elastografie sau biomarkeri), ameliorarea disfuncției hepatice (evaluată prin scoruri funcționale hepatice: Child-Pugh, MELD) și prevenirea complicațiilor cirozei hepatice.
VIII. Monitorizarea și tratamentul reacțiilor adverse
BLV este bine tolerat, fără efecte adverse semnificative care să impună oprirea terapiei.
Cele mai frecvente reacții adverse întâlnite în cursul terapiei sunt:– Fatigabilitate, greață, cefalee, vertij, leuco-trombopenie– Reacții adverse la locul injecției s.c.– Creșterea nivelului plasmatic al acizilor biliari fără disfuncție hepatică sau prurit, reversibilă la întreruperea tratamentului– Decompensarea hepatică– Reactivarea transaminazelor.
Monitorizarea va fi făcută de către medicul curant care prescrie rețetele lunare împreună cu medicul prescriptor ce a inițiat terapia (dacă rețetele ulterioare au fost eliberate de către alt medic decât medicul prescriptor inițial).
Este necesar să se acorde o atenție specială persoanelor cu vârsta peste 65 ani, pacienților cu insuficiența renală cronică, pacienților cu coinfecții (HIV, HCV) (nu există studii/date privind siguranța și eficiența tratamentului în aceste situații). Suplimentar, conform RCP-ului produsului este preferabil să nu fie administrat la femeile însărcinate și la femeile de vârsta fertilă cre nu utilizează o metodă contraceptivă.
IX. Criterii de oprire a tratamentului
1. Lipsa răspunsului virusologic
2. Decompensarea apărută în cursul terapiei
În cazul pacientului non-responder la 48 de săptămâni de tratament (fără răspuns terapeutic), așa cum este definit la pct. VII, se recomandă întreruperea tratamentului cu BLV.
Deasemenea, se recomandă oprirea tratamentului la valori ale transaminazelor >10 ori peste valoarea maximă a normalului și în oricare altă situație pe care medicul curant o consideră amenințătoare de viață.
La pacienții cu răspuns virusologic parțial la 48 de săptămâni de tratament, lipsa răspunsului virusologic este definită prin absența scăderii ARN-VHD cu mai mult de 2log10 din valoarea pre-terapeutică, după 96 de săptămâni de tratament.
Oprirea tratamentului cu BLV poate duce la reactivarea infecției cu VHD și VHB și la exacerbarea hepatitei. În cazul opririi tratamentului trebuie monitorizată cu atenție funcția hepatică, inclusiv nivelurile transaminazelor, precum și încărcătura virală a ADN-VHB și a ARN-VHD.
În cazul întreruperii tratamentului cu BLV, ARN-VHD trebuie testat și după 1, 3, 6, 12 luni și ulterior anual pentru a monitoriza recidiva replicării virale.
Nota 1: Întreruperea tratamentului cu BLV va fi decisă de către medicul curant care a inițiat tratamentul.
X. Prescrierea tratamentului
Tratamentul se inițiază de către medicii din specialitatea gastroenterologie și medicii din specialitatea boli infecțioase, numiți medici prescriptori, din unitățile sanitare aflate în relație contractuală cu o casă de asigurări de sănătate, care au capacitatea tehnică de a efectua toate investigațiile menționate în evaluarea pre- terapeutică.
Rețetele de continuare a tratamentului pot fi eliberate, în baza scrisorii medicale emise de către medicii prescriptori din specialitatea gastroenterologie și specialitatea boli infecțioase din ambulatoriu, din zona teritorială în care locuiește bolnavul, care vor avea implicit și responsabilitatea supravegherii evoluției sub tratament, iar în cazul unor evenimente adverse semnificative va colabora cu medicul prescriptor care a inițiat terapia.
Tratamentul va fi prescris lunar, pentru o perioada de 30 de zile, o cutie de Bulevirtidum asigurând tratamentul pentru 30 de zile.
ANEXĂ
DECLARAȚIE DE CONSIMȚĂMÂNT PENTRU TRATAMENT
Subsemnata/ul .....................................
CNP: [ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ]
Domiciliat/ă în str. .................., nr. ..., bl. ..., sc. ..., et. ...., ap. ....., sector ......, localitatea ........., județul .........., telefon .........., având diagnosticul .............. sunt de acord să urmez tratamentul cu
[ ] PEGINTERFERONUM ALFA 2 A ......................
[ ] BULEVIRTIDUM .................................
și cu o durată de [ ] 24 săptămâni [ ] 52 săptămâni [ ] nedeterminată
● Am fost informat/ă asupra conținutului, importanței și consecințelor administrării acestei terapii.
● Am fost informat că până în prezent nu sunt date/studii cu privire la populația vârstnică (>65 de ani), insuficiența renală cronică și femeile care alăptează, și îmi asum reacțiile adverse.
● Am fost informat (ă) să folosesc o metodă contraceptivă pe durata tratamentului având în vedere că nu sunt studii cu privire la teratogenitatea medicamentului.
● Am fost informat/ă că există o probabilitate mare (45 - 46%) ca tratamentul să nu fie eficient.
● Mă declar de acord cu instituirea acestui tratament precum și a tuturor examenelor clinice și de laborator necesare unei conduite terapeutice eficiente.
● Mă declar de acord să urmez instrucțiunile medicului, să răspund la întrebări și să semnalez în timp util orice manifestare clinică survenită pe parcursul terapiei.
● Mă oblig să anunț medicul curant în cazul în care trebuie să iau alte medicamente decât cele prescrise de acesta.
● Mă oblig să informez medicul curant d e tratamentele antivirale pe care le-am urmat anterior și să dau toate detaliile cu privire la acesta.
● Mă declar de acord cu întreruperea tratamentului în cazul apariției reacțiilor adverse sau a lipsei de răspuns terapeutic.
● Medicul prescriptor care supraveghează pacientul pe perioada tratamentului este ....................
● Unitatea sanitară unde se desfășoară monitorizarea tratamentului ...................................
Vă rugăm să răspundeți la întrebările de mai jos încercuind răspunsul potrivit
1. Ați discutat cu medicul curant despre tratamentul pe care îl veți urma? .............DA / NU
2. Ați înțeles care sunt beneficiile și riscurile acestui tratament? ...................DA / NU
3. Sunteți de acord să urmați acest tratament? .........................................DA / NU
4. Ați înțeles că reacțiile adverse ale acestui tratament, care pot avea consecințe asupra sănătății dumneavoastră, putând conduce chiar la deces, pot impune oprirea tratamentului? ......... DA / NU
Sunt de acord cu prelucrarea datelor cu caracter personal, în conformitate cu prevederile Regulamentului (UE) nr. 679/2016 al Parlamentului European și al Consiliului Uniunii Europene privind protecția persoanelor fizice în ceea ce privește prelucrarea datelor cu caracter personal și privind libera circulație a acestor date și de abrogare a Directivei 95/46/CE (Regulamentul general privind protecția datelor) și cu prevederile legale în vigoare, în scopul acordării asistenței medicale în cadrul sistemului de asigurări sociale de sănătate din România.
Data …………………
Semnătura pacientului ……………………
(la 25-08-2025, Protocolulul terapeutic corespunzător poziției nr. 366 cod (J05AX28): DCI BULEVIRTIDUM a fost modificat de punctul 9 din ANEXA la ORDINUL nr. 728/1.371/2025, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 791 din 25 august 2025 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 367 cod (L01EA06): DCI ASCIMINIBUM
I. Indicația terapeutică
Leucemie mieloidă cronică, cu cromozom Philadelphia, în faza cronică (LMC-FC Ph+)
II. Criterii pentru includerea unui pacient în tratament
1. Criterii de includere– Pacienți adulți cu leucemie mieloidă cronică, cu cromozom Philadelphia, în faza cronică (LMC-FC Ph+) tratați anterior cu doi sau mai mulți inhibitori de tirozin kinază.
2. Criterii de excludere– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.
III. Tratament
Doze
Doza recomandată este de 40 mg de două ori pe zi, la intervale de aproximativ 12 ore.
Dacă se omite o doză cu mai puțin de 6 ore, aceasta trebuie administrată și doza următoare trebuie administrată conform programului.
Dacă o doză este omisă timp de peste 6 ore, aceasta trebuie omisă și doza următoare trebuie administrată conform programului.
Tratamentul cu asciminib trebuie continuat atâta timp cât există beneficiu clinic sau până la apariția unui nivel inacceptabil de toxicitate.
Modificările dozei din cauza reacțiilor adverse
Doza inițială este de 40 mg de două ori pe zi, în timp ce doza redusă este de 20 mg de două ori pe zi.
Doza poate fi modificată în funcție de siguranța și tolerabilitatea individuală conform Tabelului 1.
Administrarea Asciminib trebuie întreruptă definitiv la pacienții care nu pot tolera o doză de 20 mg de două ori pe zi.
Tabelul 1 - Programul de modificare a dozei de asciminib pentru gestionarea reacțiilor adverse
Reacție adversă
Modificarea dozei
Trombocitopenie și/sau neutropenie
NAN < 1,0 x 10^9/l și/sau numărul de trombocite < 50 x 10^9/l
Se întrerupe administrarea asciminib până când NAN ≥ 1 x 10^9/l și/sau numărul de trombocite ≥ 50 x 10^9/l.
Dacă se rezolvă
- În interval de 2 săptămâni: se reia la doza inițială.
- După mai mult de 2 săptămâni: se reia la doză redusă.
Pentru trombocitopenie și/sau neutropenie severe recurente, se oprește administrarea asciminib până la NAN ≥ 1 x 10^9/l și trombocite > 50 x 10^9/l, apoi se reia la doză redusă.
Creșterea asimptomatică a amilazei și/sau lipazei
Creștere > 2,0 x LNS
Se întrerupe administrarea asciminib până când < 1,5 x LNS.
- Dacă se rezolvă: se reia la doză redusă. Dacă evenimentele reapar la doza redusă, se întrerupe definitiv.
- Dacă nu se rezolvă: se întrerupe definitiv. Se efectuează teste de diagnosticare pentru a se exclude pancreatita.
Reacții adverse de natură non-hematologică
Reacții adverse de gradul 3 sau
Peste*1)
Se întrerupe administrarea asciminib până se revine la gradul 1 sau sub acest grad.
- Dacă se rezolvă: se reia la o doză redusă.
- Dacă nu se rezolvă: se întrerupe definitiv.
NAN: număr absolut de neutrofile; PLT: trombocite; LNS: limita normală superioară
*1) Pe baza Criteriilor terminologice comune pentru reacții adverse ale Institutului Național pentru Cancer (NCI CTCAE)
v 4.03.
Mielosupresie
Trebuie efectuate hemoleucograme complete la intervale de două săptămâni în primele 3 luni de tratament și apoi lunar sau după cum este clinic indicat. Pacienții trebuie monitorizați pentru semne și simptome ale mielosupresiei.
În funcție de severitatea trombocitopeniei și/sau neutropeniei, administrarea trebuie întreruptă temporar, doza trebuie redusă sau administrarea trebuie oprită definitiv conform Tabelului 1.
Toxicitate pancreatică
Valorile lipazei și amilazei serice trebuie evaluate lunar pe durata tratamentului cu asciminib sau după cum este indicat clinic.
Pacienții trebuie monitorizați pentru semne și simptome ale toxicității pancreatice.
Trebuie efectuată o monitorizare mai frecventă la pacienții cu pancreatită în antecedente.
Dacă creșterile valorilor lipazei și amilazei serice sunt însoțite de simptome abdominale, tratamentul trebuie întrerupt temporar și trebuie avute în vedere teste adecvate de diagnosticare pentru a exclude pancreatita.
În funcție de severitatea creșterilor valorilor lipazei și amilazei serice, administrarea trebuie întreruptă temporar, doza trebuie redusă sau administrarea trebuie întreruptă definitiv conform Tabelului 1.
Prelungirea intervalului QT
Se recomandă efectuarea unei electrocardiograme înainte de începerea tratamentului cu asciminib și monitorizarea în timpul tratamentului după cum este clinic indicat. Trebuie corectate hipokaliemia și hipomagneziemia înainte de administrarea asciminib și monitorizate în timpul tratamentului după cum este clinic indicat.
Trebuie procedat cu precauție la administrarea asciminib concomitent cu medicamente cu risc cunoscut de inducere a torsadei vârfurilor.
Hipertensiune arterială
Hipertensiunea arterială și alți factori de risc cardio-vascular trebuie monitorizați și gestionați regulat, utilizând terapiile standard în timpul tratamentului cu asciminib.
Reactivarea hepatitei B
Pacienții trebuie testați pentru identificarea infecției HBV înainte de începerea tratamentului cu asciminib.
Purtătorii HBV care necesită tratament cu asciminib trebuie atent monitorizați pentru identificarea semnelor și simptomelor infecției active HBV pe întreaga durată a tratamentului și timp de câteva luni după terminarea terapiei.
Lactoză
Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
IV. Monitorizarea răspunsului– Definirea răspunsului la tratament și monitorizarea se fac conform recomandărilor ELN (European Leukemia Net) curente.
V. Criterii de întrerupere– Intoleranță la tratament;– Eșec terapeutic definit conform recomandărilor ELN (European Leukemia Net) curente.
VI. Prescriptori
Inițierea se face de către medicii din specialitățile hematologie sau oncologie medicală, după caz, iar continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog, după caz, sau, pe baza scrisorii medicale, de către medicii de familie desemnați.
(la 04-06-2024, Actul a fost completat de Punctul 6 din ANEXA la ORDINUL nr. 2.890 din 29 mai 2024, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 518 din 4 iunie 2024 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 368 cod (L01EH03): DCI TUCATINIBUM
I. Indicația terapeutică
Cancer mamar HER2 pozitiv
Tucatinibum în asociere cu Trastuzumabum și Capecitabină pentru tratamentul pacienților adulți cu cancer mamar HER2 pozitiv, în stadiu local avansat nerezecabil sau metastatic, cărora li s-au administrat cel puțin 2 scheme anterioare de tratament anti-HER2.
Această indicație se codifică la prescriere prin codul 124 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
II. Criterii pentru includerea unui pacient în tratament
1. Criterii de includere:– vârstă peste 18 ani;– status de performanță ECOG 0-2;– probe biologice care să permită administrarea în condiții de siguranță;– cancer mamar HER2 pozitiv [scor 3+ la IHC pentru HER2 sau rezultat pozitiv la testarea de tip hibridizare in situ (ISH)], în stadiu local avansat nerezecabil sau metastatic, cărora li s-au administrat cel puțin 2 scheme anterioare de tratament anti-HER2.
2. Criterii de excludere/întrerupere definitivă/temporară (la latitudinea medicului curant):– Sarcină/alăptare;– Hipersensibilitate cunoscută la substanța activă sau la oricare dintre excipienți;– Metastaze cerebrale netratate anterior sau simptomatice (instabile din punct de vedere clinic - la aprecierea medicului curant).
III. Tratament
Durata tratamentului: până la progresia bolii sau la apariția toxicității inacceptabile.
Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Tucatinibul este metabolizat în principal prin intermediul CYP2C8. Tucatinibul este un inactivator pe bază de metabolizare al CYP3A și inhibă transportorii renali ai metforminei și creatininei. Tucatinibul este un substrat al gp-P.
Inductori ai CYP3A/CYP2C8 - administrarea de tucatinib concomitent cu rifampicină (un inductor puternic al CYP3A și moderat al CYP2C8) a determinat o scădere a concentrațiilor plasmatice de tucatinib. Administrarea tucatinibului concomitent cu inductori puternici ai CYP3A sau moderați ai CYP2C8, cum sunt rifampicina, fenitoina, sunătoarea sau carbamazepina, trebuie evitată, întrucât poate duce la diminuarea activității tucatinibului.
Inhibitori ai CYP2C8 - administrarea de tucatinib concomitent cu gemfibrozil (un inhibitor puternic al CYP2C8) a determinat o creștere a concentrațiilor plasmatice de tucatinib. Administrarea tucatinibului concomitent cu inhibitori puternici ai CYP2C8, cum este gemfibrozilul, trebuie evitată, întrucât poate duce la creșterea riscului de toxicitate a tucatinibului. Dacă administrarea concomitentă a unui inhibitor puternic al CYP2C8 nu poate fi evitată, doza inițială de tucatinib trebuie redusă la 100 mg, administrată oral de două ori pe zi. După 3 timpi de înjumătățire plasmatică prin eliminare de la oprirea administrării inhibitorului puternic al CYP2C8, trebuie reluată administrarea dozei de tucatinib utilizate anterior inițierii inhibitorului. Monitorizarea pentru toxicitate cauzată de Tucatinib trebuie intensificată în cazul administrării concomitente cu inhibitori moderați ai CYP2C8.
Inhibitori ai CYP3A - administrarea tucatinib concomitent cu itraconazol (un inhibitor puternic al CYP3A) a determinat o creștere a concentrațiilor plasmatice de tucatinib
Grupe speciale de pacienți
Vârstnici - nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu vârsta ≥65 ani. Utilizarea tucatinibului nu a fost investigată la pacienți cu vârsta peste 80 ani.
Insuficiență renală - nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată. Nu este recomandată administrarea la pacienți cu clearance al creatininei < 30 ml/min.
Insuficiență hepatică - nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată. La pacienții cu insuficiență hepatică severă (clasa C Child-Pugh) se recomandă o doză inițială redusă de 200 mg administrată oral de două ori pe zi.
Existența sarcinii la femeile aflate la vârsta fertilă trebuie verificată înainte de începerea administrării Tucatinib. Femeilor aflate la vârsta fertilă trebuie să li se recomande să evite să rămână gravide și să utilizeze o metodă contraceptivă eficace în timpul tratamentului și până la cel puțin o săptămână după tratament. De asemenea, pacienților de sex masculin cu partenere aflate la vârsta fertilă trebuie să li se recomande să utilizeze o metodă contraceptivă eficace în timpul tratamentului și până la cel puțin o săptămână după tratament.
Tucatinib nu are nicio influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Trebuie să se țină cont de starea clinică a pacientului atunci când se evaluează capacitatea acestuia de a îndeplini sarcini care impun judecată, abilități motorii sau cognitive.
Schema terapeutică
Doza recomandată este de 300 mg tucatinib (două comprimate de 150 mg) administrate de două ori pe zi continuu, în asociere cu trastuzumab și capecitabină. Pentru informații suplimentare, consultați Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) aferent medicamentelor administrate concomitent, trastuzumab și capecitabină. Componentele tratamentului pot fi administrate în orice ordine.
Doză omisă
În cazul omiterii unei doze, pacientul trebuie să ia doza următoare la momentul programat în mod obișnuit.
Modificarea dozei
Modificările recomandate ale dozelor de tucatinib la pacienții cu reacții adverse sunt prezentate în Tabelul 1. Consultați RCP aferente medicamentelor administrate concomitent, trastuzumab și capecitabină, pentru modificările dozelor pentru toxicitățile care se suspectează a fi cauzate de aceste tratamente.
Tabelul 1: Recomandări de reducere a dozelor de tucatinib pentru reacții adverse
Nivelul dozei
Doza de Tucatinib
Doza inițială recomandată
300 mg de două ori pe zi
Prima reducere a dozei
250 mg de două ori pe zi
A doua reducere a dozei
200 mg de două ori pe zi
A treia reducere a dozei
150 mg de două ori pe zi*1)
*1) Administrarea Tucatinib trebuie oprită definitiv la pacienții care nu pot tolera doza de 150 mg administrată oral de două ori pe zi.
Pentru recomandări de modificare a dozelor de tucatinib pentru reacții adverse consultați RCP-ul produsului.
IV. Monitorizare:– Funcția cardiacă trebuie evaluată la inițierea tratamentului și monitorizată pe parcursul acestuia, ori de câte ori este nevoie, inclusiv după încheierea tratamentului;– Pacienții cu deficiență completă sau parțială de dihidro-pirimidin-dehidrogenază (DPD) au risc crescut de toxicități severe și fatale în cursul tratamentului cu Capecitabină - toți pacienții trebuie să aibă testare DPD;– Evaluare imagistică periodică conform cu practica curentă.
V. Întreruperea tratamentului– la progresia bolii, răspunsul terapeutic se va evalua conform practicii curente;– sarcina/alăptare;– reacții adverse severe;– decizia medicului oncolog curant;– decizia/decesul pacientului.
VI. Prescriptori: medicii din specialitatea oncologie medicală. Se recomandă ca Tucatinib să fie prescris pentru o perioadă de 21 de zile sau multiplu acesteia (x2 sau x3), având în vedere condiționarea ambalajului care, atât pentru concentrația de 150 mg cât și pentru concentrația de 50 mg asigură tratamentul pentru 21 de zile.
(la 04-06-2024, Actul a fost completat de Punctul 7 din ANEXA la ORDINUL nr. 2.890 din 29 mai 2024, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 518 din 4 iunie 2024 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 369 cod (L01FA01): DCI RITUXIMABUM
Introducere
Pemfigusul vulgar (PV) este o dermatoză buloasă autoimună severă caracterizată clinic prin prezența de bule flasce și eroziuni, localizate la nivelul mucoaselor și a tegumentului, histologic prin bule intraepidermale suprabazale, iar imunologic prin autoanticorpi orientați împotriva desmogleinelor 1 și 3. Este o afecțiune rară, incidența variind între 0,076 și 1,62/100 000 locuitori/an, în funcție de populația studiată. La majoritatea pacienților severitatea leziunilor se corelează cu nivelele de autoanticorpi anti-deemogleine 1 și 3. Evoluția pemfigusului vulgar este imprevizibilă, fără tendință la vindecarea spontană a leziunilor. Înainte de utilizarea corticosteroizilor pacienții decedau în 1 - 3 ani. Odată cu instituirea corticoterapiei și a imunosupresoarelor, prognosticul s-a îmbunătățit simțitor, dar pemfigusul rămâne o boală cu mortalitate semnificativă, de aproximativ 10% la pacienții urmăriți timp de 10 ani. Riscul de deces la pacienții cu pemfigus este de 3,3 ori mai mare față de populația generală. Cauzele majore de deces sunt suprainfecția leziunilor, tulburările hidroelectrolitice și imunosupresia indusă de terapie
I. Indicația terapeutică
Tratamentul pacienților cu pemfigus vulgar (PV) moderat până la sever
Scoruri de severitate
Scorul PDAI (Pemphigus Disease Area Index - anexa 1) evaluează extinderea și severitatea leziunilor de la nivelul mucoaselor și a pielii.
Formele de severitate ale PV în funcție de PDAI:– forma ușoară PDAI ≤ 15– forma moderată PDAI > 15 ≤ 45– forma severă PDAI > 45
Scorul DLQI (Dermatology Life Quality Index - anexa 2) evaluează impactul bolii asupra calității vieții. Un scor DLQI ≥ 10 indică o afecțiune severă.
II. Criterii pentru includerea unui pacient în tratament
1. Criterii de eligibilitate ale pacienților pentru rituximab:– pacientul suferă de pemfigus vulgar ( forma moderat-severă PDAI > 15)
și
– DLQI ≥ 10
și
– pacientul să fie un candidat eligibil pentru terapia cu rituximab
și
– eșecul, intoleranța sau contraindicația terapiei clasice sistemice după cum urmează: îndeplinirea a cel puțin unul din următoarele criterii
● nu se obține controlul bolii (nu mai apar leziuni noi, iar cele existente încep să se epitelizeze) după cel puțin 3 săptămâni de la inițierea tratamentului cu
() corticoterapie sistemică - prednison 1 - 3 mg/kg/zi sau alte terapii cortizonice sistemice în doza echivalentă
() corticoterapie sistemică prednison 1 - 3 mg/kg/zi (sau alte terapii cortizonice sistemice în doza echivalentă) în asociere cu azatioprina 1 - 3 mg/kg/zi, sau ciclofosfamidă 1 - 2 mg/kg/zi sau micofenolat mofetil 2 g/zi
sau
● a devenit intolerant sau are contraindicații sau nu se pot administra terapiile clasice sistemice
sau
● pacientul este la risc să dezvolte toxicitate la terapiile clasice sistemice folosite (de exemplu depășirea dozei maxime recomandate), iar alte terapii alternative nu pot fi folosite
sau
● sunt cu o boală cu recădere rapidă
2. Criterii de excludere din tratamentul cu rituximab pentru pacienții cu pemfigus vulgar– pacienți cu forme ușoare de boală și cu răspuns satisfăcător la tratamentul cu alte terapii sistemice– insuficiență cardiacă severă sau boală cardiacă necontrolată, severă.– infecții severe active– pacienți cu status imun afectat sever– hipersensibilitate la substanța activă sau la excipienți
III. Diagnosticul pacientului cu pemfigus vulgar
Diagnosticul pacientului cu PV se bazează pe anamneză, examen clinic, examen histologic, imunofluorescență directă și ELISA.– anamneza și examenul clinic vor include data debutului bolii, simptome subiective de durere, prurit, disfagie, disurie, afectare genitală, ORL și oculară. Se vor evalua posibile comorbidități cardio-vasculare, metabolice, oncologice, infecțioase și endocrinologice pentru posibili factori de risc ai tratamentului cu corticosteroizi sistemici, medicamente imunosupresoare și rituximab. Anamneza va decela posibile tratamente cu inhibitori de enzimă de conversie a angiotensinei, blocanți ai receptorilor de angiotensină, beta-blocanți, cefalosporine, fenilbutazonă, piritinol și tiopronină, implicate în pemfigusul indus de medicamente. Evaluarea severității leziunilor se va face prin PDAI, iar impactul asupra calității vieții prin DLQI.– examen histopatologic din leziunea de pemfigus evidențiază acantoliza intraepidermică suprabazală.– imunofluorescența directă se realizează din pielea perilezională indică depunerile de IgG și C3 pe suprafața keratinocitelor cu aspectul patognomonic de rețea.– ELISA pune în evidență nivelele de autoanticorpi anti- desmogleină 3 (PV localizat pe mucoase) și anticorpi anti-desmogleină 3/antidesmogleină 1 (PV cutaneo-mucos). Trusele valabile sunt MBL sau Euroimmun.– pentru inițierea și monitorizarea tratamentului cu rituximab sunt necesare următoarele investigații pentru eventuale reacții adverse sau complicații conform Fișei de evaluare și monitorizare a pacientului cu PV tratat cu rituximab (anexa 3): hemoleucograma, VSH, proteina C reactivă, uree, creatinină, ionogramă (sodiu, potasiu), ASAT, ALAT, GGT, glicemie, antigen HBs, anticorpi anti-VHC, sumar și sediment urinar, test cutanat tuberculinic/IGRA, radiografie pulmonară. La inițierea terapiei cu rituximab pacientul va prezenta adeverință de la medicul de familie cu bolile cronice pentru care acesta este în evidență. În cazul afecțiunilor cronice care reprezintă contraindicații relative este obligatoriu consultul de specialitate.
Supravegherea terapeutică este obligatorie pentru toți pacienții cu PV în tratament cu rituximab. În funcție de particularitățile medicale ale pacientului, medicului curant va solicita și alte evaluări paraclinice și interdisciplinare.
IV. Tratament
Tratamentul pacientului cu PV
Strategia terapeutică la pacienții cu PV trebuie să obțină controlul bolii, adică să oprească apariția de leziuni noi și să conducă la epitelizarea celor existente. Alte obiective importante sunt prevenirea recurențelor, limitarea efectelor secundare ale tratamentului și îmbunătățirea calității vieții pacienților.
Tratamentul constă în corticoterapie sistemică singură sau în asociere cu medicamente imunosupresoare. Pentru cazurile refractare la terapia clasică se indică rituximab, imunoglobuline intravenoase sau imunoabsorbție.
Corticoterapia sistemică reprezintă medicația principală în tratamentul PV. Se administrează prednison în doză de 1 - 3 mg/kg/zi. Această doză este menținută până se obține controlul bolii apoi prednisonul se scade progresiv cu 5 - 10 mg pe săptămână. Se poate utiliza și altă medicație cortizonică sistemică cu doza în echivalență. Schema este orientativă, fiind necesară particularizarea ei în funcție de severitatea bolii, bolile asociate și efectele secundare ale tratamentului.
Azatioprina se utilizează în doze de 1 - 3 mg/kg/zi. Se începe cu 50 mg/zi în prima săptămână, iar apoi se crește la doza indicată. Doza va fi adaptată în funcție de activitatea tiopurin metiltransferazei.
Micofenolat mofetil se administrează în doză de 2 g/zi divizată în două prize. Pentru o toleranță gastrointestinală mai bună se preferă creșterea cu 500 mg pe săptămână până la doza de 2 g/zi.
Ciclofosfamida se poate administra în bolus intravenos de 500 mg sau oral 1 - 2 mg/kg/zi. Este considerată cu un potențial toxic mai mare decât azatioprina și micofenolat mofetil.
Medicația imunosupresoare se asociază pentru a putea reduce mai rapid corticoterapia sistemică și evitarea efectelor adverse severe ale acesteia. Înainte de a începe tratamentul cu medicație imunosupresoare se va evalua pacientul pentru a evita o reactivare a unei boli infecțioase cronice de tip hepatită virală, tuberculoză sau infecție cu HIV.
Pentru cazurile refractare la terapia clasică se indică rituximab, imunoglobuline intravenoase sau imunoabsorbție.
Tratamentul cu rituximab la pacienții cu PV moderat-sever
Rituximab-ul este un anticorp monoclonal împotriva celulelor B care exprimă antigenul de suprafață CD20. Efectele terapeutice constau în depleția celulelor B CD20+ ca sursă de autoanticorpi și reducerea indirectă a limfocitelor T CD4+ ca celule cu rol în prezentarea antigenului. Ultimele ghiduri internaționale recomandă rituximab ca tratament de primă alegere la pacienții cu PV moderat-sever.
Consimțământul pacientului
Anterior inițierii tratamentului cu rituximab fiecare pacient trebuie să semneze o declarație de consimțământ informat (anexa 4) care atestă faptul că pacientul a luat la cunoștință toate informațiile cu privire la beneficiile și riscurile asociate terapiei cu acest medicament.
Evaluare pre-tratament
Pacientul trebuie evaluat înainte de inițierea tratamentului cu rituximab (evaluare pre-tratament) prin următoarele investigații
Severitatea bolii
PDAI, DLQI
Starea generală
Greutate
Înălțime
IMC
Analize de laborator
Hemoleucograma completă
VSH
CRP
Uree
Creatinină
ionogramă (Na, K)
ASAT
ALAT
GGT
FA
Glicemie
Antigen HBs,
Anticorpi anti-VHC
Ex sumar urină
Opțional
• Nivelul seric al anticorpilor anti-desmogleine 1 și 3
• IgG Cytomegalovirus (CMV)
• IgG Herpes simplex virus (HSV)
• IgG Parvovirus B19
• IgG Varicella zoster virus
• IgG West Nile Virus
Infecția TBC
IDR la PPD/Quantiferon
Radiografie pulmonară
Alte analize de laborator semnificative
În funcție de particularitățile pacientului
* Medicul curant va decide efectuarea acestor investigații ținând cont de simptomele pacientului, istoricul bolii, antecedentele personale patologice și modificările decelate la examenul obiectiv.
Evaluarea siguranței și eficacității terapeutice
Pacientul trebuie evaluat din punct de vedere clinic și paraclinic pentru siguranța terapeutică și eficacitatea clinică la 3 luni de la inițierea terapiei cu rituximab prin următoarele investigații
Severitatea bolii
PDAI
DLQI
Starea generală
Semne și simptome
Greutate
Înălțime
IMC
Analize de laborator
Hemoleucograma completă
VSH
CRP
Uree,
creatinină
ionogramă (Na, K)
ASAT
ALAT
GGT
FA
Glicemie
Sumar și sediment urinar
Opțional - nivelul seric al anticorpilor anti-desmogleine 1 și 3
Alte analize de laborator semnificative
În funcție de particularitățile pacientului
În continuare, evaluarea siguranței și eficienței terapeutice se va face la 6 luni, cu excepția cazurilor la care apar recăderi sau efecte adverse.
Prima evaluarea pentru atingerea țintei terapeutice
Pacientul trebuie evaluat pentru atingerea țintei terapeutice și stabilirea siguranței terapeutice 3 luni de la inițierea terapiei cu rituximab.
Ținta terapeutică se definește prin:– Reducerea cu 50% a scorului PDAI față de momentul inițial cu un obiectiv pe termen lung de a obține remisiunea completă a leziunilor
și
– Reducerea cu minim 5 puncte a scorului DLQI față de momentul inițial cu un obiectiv pe termen lung de a ajunge la o valoare absolută de cel mult 2.
Severitatea bolii
Scorurile PDAI și DLQI
Stare generală
Semne și simptome
Greutate
Înălțime
IMC
Analize de laborator
Hemoleucograma
VSH
CRP
Uree
creatinină
ionogramă (Na, K)
ASAT
ALAT
GGT
FA
Glicemie
Ex. sumar urină
Opțional - anticorpii (IgG) anti-desmogleină 1 și anti-desmogleină 3
Alte analize de laborator semnificative
În funcție de particularitățile pacientului
Monitorizarea menținerii țintei terapeutice și a siguranței tratamentului
Parametrii
Descriere
Interval de monitorizare
Severitatea bolii
Scoruri PDAI și DLQI
6 luni
Stare generală
Semne și simptome
Greutate
Înălțime
IMC
6 luni
Analize de laborator
Hemoleucograma
VSH
CRP
Uree
Creatinină
Ionogramă (Na, K)
ASAT
ALAT
GGT
FA
Glicemie
Ex. sumar urină
Opțional - anticorpii (IgG) anti-desmogleină 1 și anti-desmogleină 3
6 luni
Alte analize de laborator semnificative
În funcție de particularitățile pacientului
Modul de administrare al tratamentului cu rituximab
Premedicația
Aceasta trebuie administrată cu o oră înaintea perfuziei de Rituximab și conține:– antipiretic - Paracetamol 1 g oral– antihistaminice de generația a doua– Prednison 100 mg oral sau altă medicație cortizonică sistemică în doza echivalentă
Doza
Se administrează inițial în două doze de 1 g la interval de 2 săptămâni, iar în continuare o doză de 0,5 - 1 g la 6, 12 și 18 luni în funcție de evaluarea clinică și nivelul anticorpilor anti-desmogleină 3 și anti-desmogleină 1. După 18 luni se pot continua administrări de rituximab la intervale de 6 luni dacă reapar leziuni de pemphigus, iar nivelele de autoanticorpi anti-desmogleină 1 și 3 se mențin înalte.
Mod de administrare
Se dizolvă rituximab-ul 1000 mg în 1000 ml soluție NaCl 0,9%
La prima perfuzie se începe cu 50 ml/h, apoi 100 ml/h, 150 ml/h, 200 ml/h, 250 ml/h, 300 ml/h, 350 ml/h, max 400 ml/h. Se va verifica puls, tensiune arterială și temperatura înainte de fiecare creștere și se va nota în foaia de observație. Durata perfuziei va fi de 6 ore.
La următoarea perfuzie se va administra aceiași premedicație, iar apoi se va începe cu 100 ml/h, apoi 200 ml/h, 300 ml/h, max 400 ml/h. Se va verifica puls, tensiune arterială și temperatura înainte de fiecare creștere și se va nota în foaia de observație. Durata perfuziei va fi de 3 ore și 15 minute.
Perfuzia trebuie oprită imediat în cazul dezvoltării reacțiilor severe precum bronhospasm, dispnee severă și hipoxie.
Evaluarea tratamentului - calendarul evaluărilor
1. Evaluarea pre-tratament
2. Evaluarea siguranței terapeutice și a eficacității clinice
3. Opțional determinarea nivelul seric al anticorpilor anti-desmogleine la 3 luni de la prima infuzie, apoi regulat la interval de 6 luni
4. Evaluarea răspunsului la tratament se va face regulat, inițial la 2 - 4 săptămâni până la obținerea controlului bolii, în cazul pacienților tratați cu rituximab și corticoterapie sistemică
5. Odată cu obținerea controlului bolii monitorizarea răspunsului clinic și a siguranței terapeutice se realizează la fiecare 4 - 8 săptămâni până la sistarea terapiei asistemice cu cortizon
6. Odată ce tratamentul sistemic cu cortizon a fost oprit urmărirea pacienților va fi efectuată la un interval de 3 - 6 luni, pană la obținerea controlului complet al bolii
Evaluarea pre-tratament
Anterior inițierii tratamentului cu rituximab pacientul trebuie evaluat prin următoarele investigații
Severitatea bolii
PDAI, DLQI
Starea generală
Semne și simptome
Greutate
Înălțime
IMC
Analize de laborator
Hemoleucograma
VSH
CRP
Uree, creatinină, ionogramă
ASAT, ALAT, GGT, FA
Glicemie
Antigen HBs, anticorpi anti-HBc, anticorpi anti-VHC
Serologie HIV
Sumar și sediment urinar
Opțional
• Nivelul seric al anticorpilor anti-desmogleine 1 și 3
• IgG Cytomegalovirus (CMV)
• IgG Herpes simplex virus (HSV)
• IgG Parvovirus B19
• IgG Varicella zoster virus
• IgG West Nile Virus
Infecția TBC
Radiografie pulmonară, Quantiferon
Alte analize de laborator semnificative
În funcție de particularitățile pacientului
* Medicul curant va decide efectuarea acestor investigații ținând cont de simptomele pacientului, istoricul bolii, antecedentele personale patologice și modificările decelate la examenul obiectiv.
În evaluarea pacienților cu pemfigus vulgar, anterior inițierii tratamentului cu rituximab trebuie să fie documentate următoarele aspecte:– anamneza cu istoricul bolii și precizarea detaliată a simptomelor acesteia– specificarea antecedentelor personale patologice: hematologice, oncologice, cardio-vasculare, infecțioase, etc– antecedentele personale fiziologice: sarcină, alăptare, contracepție– medicația administrată de fond– identificarea medicamentelor care pot să contribuie la declanșarea bolii (inihibitorii enzimei de conversie, penicilamină, blocanții ai receptorilor angiotensinei, beta-blocante, cefalosporine, fenilbutazona, rifampicină, piritinol, tiopronina)– calendarul vaccinărilor, necesitatea administrării unor vaccinuri vii care trebuie administrate anterior inițierii tratamentului.– examen obiectiv
Dacă pacientul prezintă afecțiuni neoplazice este necesar avizul oncologic anterior inițierii tratamentului cu rituximab. La fel și în cazul unor afecțiuni hematologice este necesar avizul medicului de specialitate anterior inițierii terapiei cu rituximab.
Evaluarea siguranței și eficacității terapeutice
Pacientul trebuie evaluat din punct de vedere clinic și paraclinic pentru siguranța terapeutică și eficacitatea clinică la 3 luni de la inițierea terapiei cu rituximab prin următoarele investigații
Severitatea bolii
Scoruri clinice PDAI, DLQI
Starea generală
Semne și simptome
Greutate
Înălțime
IMC
Analize de laborator
Hemoleucograma
VSH
CRP
Uree, creatinină, ionogramă
ASAT, ALAT, GGT, FA
Glicemie
Sumar și sediment urinar
Opțional - nivelul seric al anticorpilor anti-desmogleine 1 și 3
Alte analize de laborator semnificative
În funcție de particularitățile pacientului
Prima evaluare pentru atingerea țintei terapeutice
Pacientul trebuie evaluat pentru atingerea țintei terapeutice și stabilirea siguranței terapeutice la 3 luni de la inițierea terapiei cu rituximab.
Severitatea bolii
Scorurile PDAI și DLQI
Stare generală
Semne și simptome
Greutate
Înălțime
IMC
Analize de laborator
Hemoleucograma
VSH
CRP
Uree, creatinină, ionogramă
ASAT, ALAT, GGT, FA
Glicemie
Sumar și sediment urinar
Opțional anticorpii (IgG) anti-desmogleină 1 și anti- desmogleină 3
Alte analize de laborator semnificative
În funcție de particularitățile pacientului
Monitorizarea menținerii țintei terapeutice și a siguranței tratamentului
Parametrii
Descriere
Interval de monitorizare
Severitatea bolii
Scoruri PDAI și DLQI
6 luni
Stare generală
Semne și simptome
Greutate
Înălțime
IMC
6 luni
Analize de laborator
Hemoleucograma
VSH
CRP
Uree, creatinină, ionogramă
ASAT, ALAT, GGT, FA Glicemie
Sumar și sediment urinar
Opțional - anticorpii (IgG) anti-desmogleină 1 și anti-desmogleină 3
6 luni
Alte analize de laborator semnificative
În funcție de particularitățile pacientului
Reacții adverse ale terapiei cu rituximab
Efect advers
Foarte frecvent
Frecvent
Infecții și infestări
Infecție la nivelul tractului respirator superior
Infecție cu virus herpetic
Herpes zoster
Herpes bucal
Conjunctivită
Rinofaringită
Candidoză bucală
Infecție la nivelul tractului urinar
Neoplasme benigne, maligne
Papilom cutanat
Tulburări psihice
Tulburare depresivă persistentă
Depresie majoră
Iritabilitate
Tulburări ale sistemului nervos
Cefalee
Amețeală
Tulburări cardiace
Tahicardie
Tulburări gastro-intestinale
Durere la nivelul abdomenului superior
Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat
Alopecie
Prurit
Urticarie
Erupții cutanate/rash
Tulburări generale și la nivelul locului de administrare
Fatigabilitate
Astenie
Pirexie
Leziuni, intoxicații și complicații legate de procedurile utilizate
Reacții legate de perfuzie*
* Reacții legate de perfuzie: cefalee, frisoane, tensiune arterială crescută, greață, astenie, durere, dispnee, eritem, hiperhidroză, hiperemie facială/bufeuri, hipotensiune arterială/tensiune arterială scăzută și exantem tranzitoriu/erupție pruriginoasă.
Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP)
Dat fiind faptul că au fost raportate cazuri foarte rare de LMP cu evoluție letală ca urmare a utilizării rituximabului, pacienții trebuie să fie monitorizați la intervale regulate pentru identificarea oricărui simptom neurologic nou sau agravat sau semne sugestive pentru LMP. În cazul în care se suspectează LMP, doza ulterioară de rituximab nu trebuie administrată până când LMP este exclusă.
Orice pacient cu semne și simptome neurologice și psihiatrice trebuie să efectueze cât mai repede un consult de specialitate și să prezinte avizul medicului specialist.
Reacții legate de perfuzie
Tratamentul cu rituximab este asociat cu reacții legate de perfuzie (IRR), asociate cu eliberarea de citokine și/sau alți mediatori chimici.
Cele mai frecvente simptome sunt cefalea, pruritul, iritația faringiană, eritemul facial, exantemul, urticaria, hipertensiunea arterială și febra. Incidența IRR este mai frecventă la administrarea primei perfuzii cu rituximab, frecvența acestora scăzând odată cu următoarele administrări. În cazul acestor IRR, scăderea vitezei de perfuzare sau întreruperea perfuziei cu rituximab poate să ducă la ameliorarea simptomatologiei. De asemenea, în anumite cazuri, poate să fie necesară administrarea antihistaminicelor, antipireticelor, a oxigenului, a soluțiilor saline, a bronhodilatatoarelor și glucocorticoizilor.
Tulburări cardiace
Se impune monitorizarea atentă a pacienților cu boli cardiace dat fiind faptul că au fost observate episoade de angină pectorală, aritmii, insuficiență cardiacă și infarct miocardic la pacienții tratați cu rituximab și avizul medicului specialist.
Infecții
Celulele B, ținta terapiei cu rituximab, joacă un rol important în menținerea unui răspuns imun normal, astfel, pacienții tratați cu acest medicament prezintă un risc crescut de infecții. Pe durata tratamentului cu rituximab pacienții pot să dezvolte infecții grave, cu risc letal. Rituximab nu trebuie administrat pacienților cu infecții active severe, precum tuberculoză, infecții oportuniste și sepsis, sau la pacienții sever imunocompromiși. O atenție deosebită este necesară în cazul pacienților cu antecedente de infecții cronice, recurente sau cu patologii care îi predispun la infecții severe.
Infecții cu hepatita B
În cazul unor pacienți tratați cu rituximab au fost raportate cazuri de reactivare a hepatitei B, inclusiv cu evoluție letală.
Înainte de inițierea tratamentului cu rituximab, toți pacienții trebuie investigați prin determinarea antigenlui de suprafață al virusului hepatitei B (AgHBs).
Pacienții care prezintă hepatitei B activă nu trebuie tratați cu rituximab.
În cazul pacienților cu serologie pozitivă pentru virusul hepatitei B se impune evaluarea acestora și avizul medicului specialist.
Neutropenie cu debut întârziat
Determinarea valorii neutrofilelor sanguine se impune înaintea fiecărei infuzii cu rituximab, și regulat până la 6 luni de la întreruperea tratamentului, și ulterior în cazul apariției semnelor și/sau simptomelor de infecție.
Afecțiuni cutanate
Au fost raportate afecțiuni cutanate severe, cum sunt necroliza epidermică toxică) și sindromul Stevens-Johnson, unele cu evoluție letală. Aceste evenimente impun întreruperea permanentă a tratamentului cu rituximab.
Imunizare
Medicul trebuie să evalueze statusul vaccinal al pacienților candidați pentru terapia cu rituximab, și să se asigure că aceștia sunt imunizați conform ghidurilor în vigoare.
Vaccinarea trebuie încheiată cu cel puțin 4 săptămâni înainte de prima administrare de rituximab.
Nu este recomandată administrarea de vaccinuri vii pe durata terapiei cu rituximab.
Pacienților tratați cu rituximab li se pot administra vaccinuri inactive, însă rata de răspuns la acestea poate să fie scăzută.
Vaccinarea cu vaccinuri inactive a pacienților aflați sub tratament cu rituximab trebuie încheiată cu cel puțin 4 săptămâni înainte de următoarea administrare a acestuia.
Malignitate
Datele actuale nu sugerează existența unui risc crescut de dezvoltare a neoplaziilor în contextul administrării de rituximab. Cu toate acestea nu poate să fie exclus cu certitudine riscul de dezvoltare al tumorilor solide.
V. Prescriptori
Tratamentul se inițiază și se continuă de medici din specialitatea dermatologie-venerologie. Aceștia au obligația de a introduce pacientul în Registrul Național de Pemfigus vulgar.
Anexa nr. 1
Scor PDAI (Pemphigus Disease Area Index)
Cutanat
Activitate
Afectare
Localizare anatomică
Eroziuni/bule sau eritem nou apărut
Hiperpigmentare post- inflamatorie sau eritem postlezional
0 - absent
1 – 1 - 3 leziuni, cel mult una > 2 cm, nici una > 6 cm
2 – 2 - 3 leziuni, cel puțin două > 2 cm, nici una > 6 cm
3 - > 3 leziuni, nici una > 6 cm
5 - > 3 leziuni, și/sau cel puțin una > 6 cm
10 > 3 leziuni, și/sau cel puțin una > 16 cm sau întreaga zonă
Nr. leziuni dacă ≤ 3
0- absent
1 - prezent
Urechi
Nas
Restul feței
Gât
Torace anterior
Abdomen
Torace posterior, fese
Brațe și antebrațe
Mâini
Coapse și gambe
Picioare
Zona genitală
Total cutanat
/120
/12
Scalp
Activitate
Afectare
Localizare anatomică
Eroziuni/bule sau eritem nou apărut
Nr. leziuni dacă ≤ 3
Hiperpigmentare post- inflamatorie sau eritem postlezional
0 - absent
1 - un cadran
2 - două cadrane
3 - trei cadrane
4 - tot scalpul
10 cel puțin o leziune > 6 cm
0 - absent
1 - prezent
Total scalp
/10
/1
Mucoase
Activitate
Afectare
Localizare anatomică
Eroziuni/bule
0 - absent
1 - o leziune
2 – 2 - 3 leziuni
5 - > 3 leziuni sau 2 leziuni > 2 cm
10 - întreaga suprafață
Nr. leziuni dacă ≤ 3
Ochi
Nas
Mucoasa bucală
Palatul dur
Palatul moale
Mucoasa gingivală superioară
Mucoasa gingivală inferioară
Limba
Planșeul bucal
Mucoasa labială
Faringele posterior
Anogenital
Total mucoase
/120
Total scor de activitate: .......
Total afectare: .................
Anexa nr. 2
Chestionar pentru determinarea scorului
DLQI (Index Dermatologic de Calitate a Vieții)
Nume și prenume
Diagnostic
Spital
Data
Scor: .....
* Scopul acestui chestionar este de a cuantifica impactul problemei dv. dermatologice pe durata ultimei săptămâni
1. În ultima săptămână, cât de mult ați simțit senzații de mâncărime, înțepături, dureri sau sensibilitate la nivelul pielii?
Foarte mult [ ]
Mult [ ]
Puțin [ ]
Deloc [ ]
2. În ultima săptămână, cât ați fost de jenat(ă) sau conștient(ă) de boala dv. de piele?
Foarte mult [ ]
Mult [ ]
Puțin [ ]
Deloc [ ]
3. În ultima săptămână, cât de mult a afectat boala dv. de piele mersul la cumpărături sau îngrijirea casei sau a grădinii?
Foarte mult [ ]
Mult [ ]
Puțin [ ]
Deloc [ ]
Nerelevant [ ]
4. În ultima săptămână, cât de mult a influențat boala dv. de piele hainele cu care v-ați îmbrăcat?
Foarte mult [ ]
Mult [ ]
Puțin [ ]
Deloc [ ]
Nerelevant [ ]
5. În ultima săptămână, cât de mult a afectat boala dv. de piele activitățile sociale sau de relaxare?
Foarte mult [ ]
Mult [ ]
Puțin [ ]
Deloc [ ]
Nerelevant [ ]
6. În ultima săptămână, cât de mult v-a împiedicat boala dv. de piele să practicați un sport?
Foarte mult [ ]
Mult [ ]
Puțin [ ]
Deloc [ ]
Nerelevant [ ]
7. În ultima săptămână, boala dv. de piele v-a împiedicat la serviciu sau la studii?
Da [ ]
Nu [ ]
Dacă „Nu”, în ultima săptămână, cât de mult a fost boala dv. de piele o problemă la serviciu sau la studii?
Mult [ ]
Puțin [ ]
Deloc [ ]
Nerelevant [ ]
8. În ultima săptămână, cât de mult v-a creat boala dv. de piele dificultăți cu partenerul(a) sau cu oricare dintre prietenii apropiați sau rudele dv.?
Foarte mult [ ]
Mult [ ]
Puțin [ ]
Deloc [ ]
Nerelevant [ ]
9. În ultima săptămână, cât de mult v-a creat dificultăți sexuale boala dv. de piele ?
Foarte mult [ ]
Mult [ ]
Puțin [ ]
Deloc [ ]
Nerelevant [ ]
10. În ultima săptămână, cât de multe probleme v-a creat tratamentul pentru boala dv. de piele, de exemplu prin murdărirea locuinței sau luându-vă prea mult timp?
Foarte mult [ ]
Mult [ ]
Puțin [ ]
Deloc [ ]
Nerelevant [ ]
Anexa nr. 3
FIȘA DE EVALUARE ȘI MONITORIZARE A PACIENTULUI CU PEMFIGUS VULGAR
FORMĂ MODERAT-SEVERĂ AFLAT ÎN TRATAMENT CU RITUXIMAB
Date generale
Nume .......... Prenume ........
Data nașterii ..../..../..... Vârstă ..... Sex F/M
CNP ..........................
Adresa .......................
Număr de telefon ..............
Adresă de e-mail .................
Medic de familie .................
Medic curant dermatolog
Nume .......... Prenume ........
Unitatea sanitară ......................
Adresa de corespondență ................
Telefon: .......... Fax ......... E-mail ..............
Parafa
Semnătura
I. CO-MORBIDITĂȚI
Pacientul a prezentat următoarele afecțiuni (bifați varianta corespunzătoare fiecărei rubrici, iar dacă răspunsul este DA, furnizați detalii)
Afecțiune
DA/NU
Diagnostic lună/an
Evoluție/Tratament actual
Infecții acute
Infecții recidivante/persistente
TBC (tratament actual, tratament anterior, ultima evaluare pneumologică)
HTA (grad, tratament, controlul bolii, ultimul control cardiologic)
Boala ischemică coronariană (grad, ultimul control cardiologic)
Insuficiență cardiacă congestivă (NYHA, ultimul control cardiologic)
AVC (ultimul control neurologic)
Boli demielinizante (ultimul control neurologic)
Epilepsie (ultimul control neurologic)
Alte afecțiuni neurologice (ultimul control neurologic)
Boli hematologice (ultimul control hematologic)
Boli alergice
Neoplazii (ultimul control oncologic)
Boli renale (ultimul control nefrologic)
Boli hepatice (ultimul control gastroenterologic)
Diabet zaharat (tip I sau II, ultimul control diabetologic)
Afecțiuni musculoscheletale
Intervenții chirurgicale
Alte afecțiuni cutanate
Alte boli semnificative și ultimul control efectuat la medicul specialist
II. DIAGNOSTIC ȘI ISTORIC PEMFIGUS VULGAR
Diagnostic cert de pemfigus vulgar: anul ..... luna .....
Data debutului: anul .... luna .....
La inițierea tratamentului se va anexa și buletinul de analiză histopatologic, serologic și de IFD, în original sau copie, cu parafa și semnătura medicului anatomopatolog și autentificată prin semnătura și parafa medicului curant dermatolog.
Raportul medical cu vaccinările pacientului trebuie de asemenea anexată formularului de inițiere a terapiei cu rituximab.
III. TERAPII SISTEMICE URMATE ANTERIOR INIȚIERII RITUXIMABULUI
Se completează în momentul vizitei pre-tratament
Medicament
Doza
Data inițierii
Data opririi
Observații*
* motivul opririi, eficiența/ineficiența terapeutică, efecte adverse
IV. TERAPII SISTEMICE ACTUALE
Medicament
Doza
Data inițierii terapiei
Observații*
* Evoluție favorabilă/lent favorabilă/staționară/nefavorabilă, efecte adverse
V. TERAPII TOPICE UTILIZATE ÎN PREZENT
Preparat topic
Posologie
VI. EVALUARE CLINICĂ
Data ..../..../.....
Înălțime .... cm
Greutate ..... kg
IMC .... kg/mp
Scor
Inițiere
Precedent
Actual
PDAI
DLQI
VII. EVALUARE PARACLINICĂ
Se anexează buletinul de analize, conform etapei de evaluare, cu valabilitate maximă 3 luni în original sau copie. Acestea trebuie să conțină semnătura și parafa medicului curant.
Analiză
Data
Rezultat
Valori de referință
Hemoleucograma
Nr. Hematii
Nr. Leucocite
Nr. Trombociți
Hemoglobină mg/dL
Hematocrit %
VEM
HEM
CHEM
Nr. Limfocite
Nr. Neutrofile
Nr. Eozinofile
Nr. Bazofile
Nr. Monocite
VSH
ASAT
ALAT
GGT
FA
Uree
Creatinina
Ionograma
Na
K
Antigen HBs
Anticorpi anti-HCV
Ex. sumar urină
Quantiferon/IDR la PPD
Radiografie pulmonară
Opțional serologie anticorpi antidesmogleine 3 și 1
Alte analize de laborator semnificative
VIII. INIȚIERE
Rituximabum DC ...................
Doza ........
Vizita inițială - Ciclul I
DOZA I
Premedicația
1. Antihistaminic p.o. DA/NU
2. Antipiretic p.o. DA/NU
3. Corticoterapia p.o. DA/NU
4. Alte preparate administrate, după caz, vor fi prezentate în tabelul următor
5. TA = ..... (mmHg)
6. Puls = .....
7. SaO2 = ......
Modul de administrare al tratamentului cu rituximab
Premedicația trebuie administrată cu o oră înaintea perfuziei de Rituximab:– antipiretic - Paracetamol 1 g oral– antihistaminic oral de generația a doua– Prednison 100 mg oral
Doza
Se administrează inițial în două doze de 1 g la interval de 2 săptămâni, iar în continuare o doză de 0,5 - 1 g la 6, 12 și 18 luni în funcție de evaluarea clinică și paraclinică. După 18 luni se pot continua administrări de rituximab la intervale de 6 luni dacă reapar leziuni de pemfigus.
Mod de administrare
Se dizolvă rituximab-ul 1000 mg în 1000 ml soluție NaCl 0,9%
La prima perfuzie se începe cu 50 ml/h, apoi 100 ml/h, 150 ml/h, 200 ml/h, 250 ml/h, 300 ml/h, 350 ml/h, max 400 ml/h. Se va verifica puls, tensiune arterială și temperatura înainte de fiecare creștere și se va nota în foaia de observație. Durata perfuziei va fi de 6 ore.
La următoarea perfuzie se va administra aceiași premedicație, iar apoi se va începe cu 100 ml/h, apoi 200 ml/h, 300 ml/h, max 400 ml/h. Se va verifica puls, tensiune arterială și temperatura înainte de fiecare creștere și se va nota în foaia de observație. Durata perfuziei va fi de 3 ore și 15 minute.
Perfuzia trebuie oprită imediat în cazul dezvoltării reacțiilor severe precum bronhospasmul, dispneea severă și hipoxie
Preparat
Doză
Motivul administrării
Reacții adverse
În tabelul următor vor fi menționate reacțiile legate de perfuzie
Reacție adversă legată de perfuzie
Descriere
DOZA II
Premedicația
1. Antihistaminic p.o. DA/NU
2. Antipiretic p.o. DA/NU
3. Corticoterapie p.o. DA/NU
4. Alte preparate administrate, după caz, vor fi prezentate în tabelul următor
5. TA = ..... (mmHg)
6. Puls = ....
7. SaO2 = ....
Preparat
Doză
Motivul administrării
Reacții adverse
În tabelul următor vor fi menționate reacțiile legate de perfuzie
Reacție adversă legată de perfuzie
Descriere
IX. CONTINUAREA TERAPIEI CU RITUXIMAB
Interval de administrare rituximab ...........
Doza .............
Premedicația
1. Antihistaminic p.o. DA/NU
2. Antipiretic p.o. DA/NU
3. Corticoterapie p.o. DA/NU
4. Alte preparate administrate, după caz, vor fi prezentate în tabelul următor
5. T A = .... (mmHg)
6. FC = .....
7. SaO2 = ....
Preparat
Doză
Motivul administrării
Reacții adverse
În tabelul următor vor fi menționate reacțiile legate de perfuzie
Reacție adversă legată de perfuzie
Descriere
X. OPRIREA TRATAMENTULUI CU RITUXIMAB
Vă rugăm să precizați motivul (ineficiență, reacții adverse)
............................
............................
Data opririi terapiei: ..../..../....
XI. REACȚII ADVERSE (RA) LEGATE DE TERAPIA CU RITUXIMAB:– orice eveniment medical semnificativ, indiferent de relația de cauzalitate față de boală sau tratamentul administrat, vor fi precizate cel puțin diagnosticul, descrierea pe scurt a RA, data apariției/rezolvării, tratamentul aplicat
............................
............................
XII. COMPLIANȚA LA TRATAMENT
Bună DA/ NU
XIII. CONCLUZII, OBSERVAȚII, RECOMANDĂRI
............................
............................
Anexa nr. 4
FIȘĂ DE INFORMARE ȘI CONSIMȚĂMÂNT
PENTRU ADMINISTRAREA DE RITUXIMAB
Subsemnatul/Subsemnata .............., CNP ..........., telefon ........, m-am prezentat din proprie voință, liber de orice constrângere și am solicitat stabilirea diagnosticului și a terapiei adecvate. Privind terapia cu rituximab am fost informat cu privire la
Indicații
Tratamentul pemfigusului vulgar moderat - sever.
Doze și mod de administrare
Premedicație profilactică cu antihistaminic, antipiretic și prednison trebuie administrate întotdeauna înaintea fiecărei perfuzii cu rituximab.
Doza recomandată la inițierea tratamentului
1000 mg sub formă de perfuzie intravenoasă, urmată la interval de două săptămâni de o a doua doză de 1000 mg în perfuzie, administrate intravenos, în asociere cu glucocorticoizi în doze reduse progresiv.
Tratament de întreținere
În funcție de răspunsul clinic și rezultatele analizelor de laborator, la 6, 12 și 18 luni și ulterior, dacă este necesar, se va administra o doză de întreținere de 500 mg - 1000 mg rituximab intravenos, perfuzie.
Tratamentul recurențelor:– pacienților li se poate administra o doză de 500- 1000 mg intravenos.– trebuie să ia în considerare, de asemenea, reluarea tratamentului cu glucocorticoizi sau creșterea dozei de glucocorticoid, pe baza unei evaluări clinice.
Perfuziile ulterioare nu trebuie administrate la interval mai scurt de 16 săptămâni după perfuzia anterioară.
Efecte adverse
Reacțiile adverse apărute la pacienții cu pemfigus vulgar tratați cu rituximab sunt prezentate în Tabelul 1.
Tabel 1. Reacții adverse legate de tratamentul cu rituximab pentru pemfigus vulgar
Efect advers
Foarte frecvent
Frecvent
Infecții și infestări
Infecție la nivelul tractului respirator superior
Infecție cu virus herpetic
Herpes zoster
Herpes bucal
Conjunctivită
Rinofaringită
Candidoză bucală
Infecție la nivelul tractului urinar
Neoplasme benigne, maligne
Papilom cutanat
Tulburări psihice
Tulburare depresivă persistentă
Depresie majoră Iritabilitate
Tulburări ale sistemului nervos
Cefalee
Amețeală
Tulburări cardiace
Tahicardie
Tulburări gastro-intestinale
Durere la nivelul abdomenului superior
Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat
Alopecie
Prurit
Urticarie
Erupții cutanate/rash
Tulburări generale și la nivelul locului de administrare
Fatigabilitate
Astenie
Pirexie
Leziuni, intoxicații și complicații legate de procedurile utilizate
Reacții legate de perfuzie*
* Reacții legate de perfuzie: cefalee, frisoane, tensiune arterială crescută, greață, astenie, durere, dispnee, eritem, hiperhidroză, hiperemie facială/bufeuri, hipotensiune arterială/tensiune arterială scăzută și erupție cutanată tranzitorie/erupție pruritică.
Contraindicații:– hipersensibilitatea la substanța activă sau la proteinele murine, sau la oricare dintre excipienți– infecții severe active– status imun sever afectat– insuficiență cardiacă severă sau boală cardiacă necontrolată, severă
Interacțiuni medicamentoase
În cazul pacienților care prezintă anticorpi umani anti-șoarece sau anti-medicament, dacă s-au observat reacții alergice sau de hipersensibilitate la administrarea altor anticorpi monoclonali pentru diagnostic și tratament.
Anterior de inițierea tratamentului sunt necesare:– consult cardiologic în cazul pacienților cu insuficiență cardiacă– hemoleucograma– uree, creatinină, ionograma, sumar și sediment urinar– VSH, CRP– Glicemie– ASAT/ALAT, GGT, FA– vaccinare la zi conform calendarului de vaccinare în vigoare inclusiv vaccinare anti-Covid 19– Radiografie pulmonară– Quantiferon– Serologie hepatite virale (Ag HBs, anticorpi Anti-VHC)– Opțional determinarea anticorpilor anti-desmogleine 1 și 3 sau alte analize considerate oportune
Monitorizarea tratamentului:– Hemoleucograma completă cu tablou leucocitar– Uree, creatinina, ionograma, sumar și sediment urinar– VSH, proteina C reactivă– ASAT, ALAT, GGT, fosfataza alcalină, bilirubina totală și directă– Antigen HBs, anticorpi anti-VHC– Radiografie pulmonară– Quantiferon– Opțional monitorizarea nivelului seric al anticorpilor anti-desmogleine la 3 luni de la inițierea tratamentului cu rituximab, și ulterior, regulat, la 6 luni sau alte analize considerate oportune
Declar pe propria răspundere următoarele
1. O să respect cu strictețe indicațiile medicului cu privire la tratamentul cu rituximab.
2. Voi informa medicul curant cu privire la toate afecțiunile cronice/acute de care sufăr.
3. O să anunț medicul curant cu privire la orice simptom neurologic apărut pe durata terapiei cu rituximab (de exemplu: stări confuzionale, amețeli, pierderea echilibrului, dificultăți la mers, stări de slăbiciune la nivelul unei jumătăți a corpului, tulburări de vedere precum pierderea vederii sau vedere încețoșată).
4. O să efectuez regulat investigațiile paraclinice necesare pentru monitorizarea tratamentului.
5. Am luat la cunoștință faptul că anterior și pe durata tratamentului cu rituximab este interzisă administrare de vaccinuri vii.
6. Voi informa medicul curant cu privire la tratamentele medicamentoase pe care urmez, incluziv suplimente nutritive, vitamine și preparate pe baza de plate.
Rubrică dedicată pacienților de sex feminin la vârstă fertilă.
Sarcina și alăptarea
Rituximab-ul străbate bariera fetoplacentară. Utilizarea rituximabului este contraindicată femeilor însărcinate și celor care ar putea rămâne însărcinate în timpul sau până la 12 luni de la întreruperea tratamentului.
Nu se cunoaște cu exactitate dacă rituximabul se excretă în laptele matern. Pe durata tratamentului cu rituximab și pentru o perioadă de 6 luni de la încheierea acestuia este contraindicată alăptarea.
Declar pe propria răspundere următoarele
1. Am să informez medicul curant cu privire la existența unei sarcini în momentul luării deciziei de inițiere a tratamentului cu rituximab sau la dorința obținerii unei sarcini în viitorul apropiat
2. Mi-a fost adus la cunoștință faptul ca rituximab-ul străbate bariera feto-placentară și că atât pe durata tratamentului cu rituximab cât și 12 luni după încheierea acestuia nu trebuie să rămân însărcinată.
3. Nu o să alăptez pe durata tratamentului cu rituximab și încă 6 luni după terminarea acestuia.
4. Voi folosi metode contraceptive eficiente, fără întrerupere, pe durata tratamentului cu rituximab și pentru încă 12 luni de la terminarea acestuia, fără întrerupere.
5. Voi anunța imediat medicul curant cu privire la următoarele
a. Apariția unei sarcini pe durata tratamentului cu rituximab sau în primele 12 luni de la întreruperea acestuia.
b. Absența menstruației.
c. Încetarea administrării contraceptivelor orale.
d. Existența contactului sexual neprotejat.
6. După întreruperea tratamentului cu rituximab voi efectua teste de sarcină regulat timp de 12 luni.
Am înțeles informațiile prezentate și declar în deplină cunoștință de cauză că mi le însușesc în totalitate, așa cum mi-au fost explicate de domnul/doamna dr. .........
Pacient
NUME ......... PRENUME ........
Semnătura
Reprezentant legal (unde este cazul)
NUME ......... PRENUME ........
Semnătura
Data: .../..../.....
(la 04-06-2024, Actul a fost completat de Punctul 8 din ANEXA la ORDINUL nr. 2.890 din 29 mai 2024, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 518 din 4 iunie 2024 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 370, cod (L01FX17): DCI SACITUZUMAB GOVITECAN
I. Indicația terapeutică
1. Cancer mamar triplu negativ
Sacituzumab govitecan administrat în monoterapie este indicat pentru tratarea pacienților adulți cu cancer mamar nerezecabil sau metastazat, triplu negativ (mTNBC), care au utilizat anterior două sau mai multe terapii sistemice, incluzând cel puțin una pentru boală în stadiu avansat.
2. Cancer mamar HR pozitiv/HER2 negativ
Sacituzumab govitecan administrat în monoterapie este indicat pentru tratarea pacienților adulți cu cancer mamar nerezecabil sau metastazat, receptor hormonal pozitiv (HR- pozitiv), HER2 negativ, care au utilizat anterior terapie endocrină și cel puțin doua terapii sistemice suplimentare pentru boală în stadiul avansat
II. Criterii pentru includerea unui pacient în tratament
1. Criterii de includere
a) Cancer mamar triplu negativ– vârstă peste 18 ani;– ECOG 0-2;– Pacienți cu cancer mamar nerezecabil, local avansat sau metastatic, triplu negativ, care au utilizat anterior cel puțin două linii de terapie sistemică din care cel puțin una pentru boală în stadiu avansat;– Status triplu negativ: receptori hormonali negativi și HER2 negativ - IHC 0, IHC 1+ sau IHC 2+/ISH-– Probe biologice care să permită administrarea medicamentului în condiții de siguranță.
Nota: pot beneficia de continuarea tratamentului cu sacituzumab govitecan pacienții cu această indicație terapeutică care au primit anterior sacituzumab govitecan, din surse de finanțare diferite de Programul Național de Oncologie și nu au prezentat boala progresivă la medicamentul respectiv.
b) Cancer mamar HR pozitiv/HER2 negativ– vârstă peste 18 ani;– ECOG 0-2;– Pacienți cu cancer mamar nerezecabil sau mestazat, receptor hormonal pozitiv (HR- pozitiv), HER2 negativ, care au utilizat anterior terapie endocrină și cel puțin două terapii sistemice suplimentare pentru boală în stadiul avansat– Status HER2 negativ: IHC 0, IHC 1+ sau IHC 2+/ISH -– Probe biologice care să permită administrarea medicamentului în condiții de siguranță
2. Criterii de excludere/întrerupere definitivă/temporară (la latitudinea medicului curant):– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți;– Alte afecțiuni - cardiace, infecțioase, etc. - care, în opinia medicului curant, contraindică utilizarea medicamentului;– Sarcină sau alăptare;– Tratament anterior cu inhibitori de topoizomerază 1 cu excepția cazurilor în care pacientele au beneficiu sub tratament cu inhibitori de topoizomerază I, dar intoleranță sau toxicitate inacceptabilă, situație în care se poate face switch pe alt inhibitor de topoizomerază I.
III. Tratament
Durata tratamentului: până la progresia bolii sau la apariția toxicității inacceptabile.
Dozaj și administrare:– Doza recomandată este de 10 mg/kg greutate corporală, administrată ca perfuzie intravenoasă o dată pe săptămână, ziua 1 și ziua 8 a ciclurilor de tratament de 21 de zile;– Înainte de administrarea fiecărei doze, se recomandă tratament de prevenire a reacțiilor asociate perfuziei și de prevenire a stărilor de greață și vărsături induse de chimioterapie;– Dizolvarea se face cu ser fiziologic, iar administrarea se face în 3 ore (pentru primul ciclu), în 1-2 ore pentru ciclurile ulterioare; punga de perfuzie trebuie acoperită (ferită de lumină) în timpul administrării, până la finalizarea tratamentului.
Modificarea dozei pentru reacții asociate perfuziei
Rata de perfuzare cu sacituzumab govitecan trebuie încetinită sau perfuzia trebuie întreruptă dacă pacientul dezvoltă o reacție asociată perfuziei. Administrarea de sacituzumab govitecan trebuie oprită permanent în cazul în care apar reacții asociate perfuziei care pun viața în pericol.
Modificarea dozei pentru reacții adverse
Pentru modificările dozei pentru abordarea reacțiilor adverse în cazul administrării de sacituzumab govitecan consultați RCP-ul produsului. Doza de sacituzumab govitecan nu trebuie crescută din nou după reducerea unei doze ca urmare a reacțiilor adverse apărute.
Grupe speciale de pacienți
Vârstnici - nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu vârsta ≥ 65 de ani. Datele despre utilizarea de sacituzumab govitecan la pacienții cu vârsta ≥ 75 de ani sunt limitate.
Insuficiență hepatică - nu este necesară nicio ajustare a dozei inițiale atunci când se administrează sacituzumab govitecan la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (bilirubinemie ≤ 1,5 limita superioară a valorilor normale [LSVN] și valorile serice ale aspartat-aminotransferazei [AST]/alanin aminotransferazei [ALT] < 3 LSVN). Siguranța sacituzumab govitecan la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă nu a fost stabilită. Sacituzumab govitecan nu a fost studiat la pacienții cu bilirubinemie > 1,5 LSVN sau la pacienții fără metastaze hepatice cu valori serice ale AST sau ALT > 3 LSVN sau la pacienții cu metastaze hepatice cu valori serice ale AST sau ALT > 5 LSVN. Utilizarea sacituzumab govitecan trebuie evitată la acești pacienți.
Insuficiență renală - nu este necesară nicio ajustare a dozei inițiale atunci când se administrează sacituzumab govitecan la pacienții cu insuficiență renală ușoară. Sacituzumab govitecan nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență renală moderată, insuficiență renală severă sau boală renală în stadiu terminal (clearance-ul creatininei [ClCr] ≤ 15 ml/min).
Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Trasabilitate - pentru a îmbunătăți trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție în foaia de observație clinică.
Neutropenie - Sacituzumab govitecan poate cauza neutropenie severă sau care poate pune viața pericol. Sacituzumab govitecan nu trebuie administrat în cazul în care numărul absolut de neutrofile este mai mic de 1.500/mmc în ziua 1 a oricărui ciclu sau dacă numărul de neutrofile este mai mic de 1.000/mmc în ziua 8 a oricărui ciclu. Prin urmare, se recomandă monitorizarea hemoleucogramei cu formulă leucocitară a pacientului, conform indicațiilor clinice, în timpul tratamentului. Sacituzumab govitecan nu trebuie administrat în cazul prezenței febrei neutropenice. Tratamentul cu factorul de stimulare a coloniilor de granulocite și modificarea dozei pot fi necesare din cauza neutropeniei severe.
Diaree - Sacituzumab govitecan poate provoca diaree severă. Sacituzumab govitecan nu trebuie administrat în cazul prezenței diareii de gradul 3-4 în momentul tratamentului programat, iar tratamentul trebuie continuat doar după revenirea la ≤ gradul 1. La debutul diareii și în cazul în care nu este detectată nicio cauză de natură infecțioasă, trebuie inițiat tratamentul cu loperamidă. Pot fi luate și măsuri de sprijin suplimentare (de exemplu, terapia cu lichide și electroliți), conform indicațiilor clinice. La pacienții care prezintă un răspuns colinergic excesiv la tratamentul cu sacituzumab govitecan (de exemplu crampe abdominale, diaree, salivare etc.), pentru tratamentele ulterioare cu sacituzumab govitecan se poate administra o terapie corespunzătoare (de exemplu atropină).
Hipersensibilitate - Sacituzumab govitecan poate cauza hipersensibilitate severă sau care poate pune viața pericol. La pacienții tratați cu sacituzumab govitecan se recomandă tratament înainte de perfuzie, inclusiv cu antipiretice, blocante ale H1 și H2 sau corticosteroizi (de exemplu 50 mg de hidrocortizon sau echivalent, prin administrare orală sau intravenoasă). Pacienții trebuie ținuți sub observație strictă pentru reacții care pot să apară în timpul fiecărei perfuzii și timp de cel puțin 30 de minute după fiecare perfuzie cu sacituzumab govitecan. Rata de perfuzare cu sacituzumab govitecan trebuie redusă sau perfuzia trebuie întreruptă dacă pacientul dezvoltă o reacție asociată cu perfuzia. În cazul unei reacții anterioare la sacituzumab govitecan, premedicațiile pentru ciclurile ulterioare includ dexametazonă 20 mg PO administrată cu 12 ore și 6 ore înainte de tratament. Pacienții vor primi dexametazonă 8 mg sau 12 mg PO cu 30 până la 60 de minute înainte de tratament, ca parte a protocolului antiemetic. Administrarea de sacituzumab govitecan trebuie oprită definitiv în cazul în care apar reacții asociate cu perfuzia care pun viața în pericol.
Greață și vărsături - Sacituzumab govitecan este emetogen. Se recomandă tratamentul preventiv antiemetic cu două sau trei medicamente (de exemplu dexametazonă în asociere cu un antagonist de receptor 5-hidroxitriptamină 3 [5-HT3] sau cu un antagonist al receptorului neurokinină-1 [NK-1], precum și alte medicamente, pentru prevenirea grețurilor și vărsăturilor induse de chimioterapie (CINV). Tuturor pacienților trebuie să li se pună la dispoziție medicamente pentru administrare la domiciliu, cu instrucțiuni clare pentru prevenirea și tratarea grețurilor și a vărsăturilor.
Utilizarea la pacienții cu activitate UGT1A1 redusă SN-38 (subunitatea moleculară mică a sacituzumab govitecan) este metabolizată prin uridin difosfat glucuronozil transferază (UGT1A1). Variantele genetice ale genei UGT1A1, precum alelele UGT1A1*28, determină o activitate enzimatică UGT1A1 redusă. Persoanele care sunt homozigote pentru alelele UGT1A1*28 prezintă un risc potențial crescut pentru neutropenie, neutropenie febrilă și anemie și pot prezenta un risc crescut pentru alte reacții adverse în urma inițierii tratamentului cu sacituzumab govitecan. Pacienții cu activitate UGT1A1 redusă cunoscută trebuie monitorizați strict pentru reacții adverse. Când nu se cunoaște acest status, nu este necesară testarea funcției UGT1A1, deoarece abordarea reacțiilor adverse, inclusiv modificările dozei recomandate, va fi identică pentru toți pacienții.
Femei aflate la vârsta fertilă/contracepția la bărbați și femei - femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să folosească metode contraceptive eficiente în timpul tratamentului și timp de 6 luni după administrarea ultimei doze. Pacienții de sex masculin cu partenere de sex feminin aflate la vârsta fertilă trebuie să folosească metode contraceptive eficiente în timpul tratamentului cu sacituzumab govitecan și timp de 3 luni după administrarea ultimei doze.
Gravidele și femeile aflate la vârsta fertilă trebuie informate despre eventualele riscuri pentru făt. La femeile aflate la vârsta fertilă, statusul de sarcină trebuie verificat înainte de inițierea tratamentului cu sacituzumab govitecan.
Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje - Sacituzumab govitecan are influență redusă asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje, de exemplu, amețeală, oboseală.
Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Se presupune că inhibitorii sau inductorii de UGT1A1 vor crește sau, respectiv, vor scădea expunerea la SN-38.
– Inhibitori ai UGT1A1 - Administrarea concomitentă de sacituzumab govitecan cu inhibitori ai UGT1A1 poate crește incidența reacțiilor adverse, din cauza unei posibile creșteri a expunerii sistemice la SN-38. Sacituzumab govitecan trebuie utilizat cu atenție la pacienții tratați cu inhibitori ai UGT1A1 (de exemplu propofol, ketoconazol, inhibitori ai tirozin kinazei EGFR).– Inductori ai UGT1A1 - Expunerea la SN-38 poate fi redusă substanțial la pacienții tratați concomitent cu inductori ai enzimei UGT1A1. Sacituzumab govitecan trebuie utilizat cu atenție la pacienții tratați cu inductori ai UGT1A1 (de exemplu carbamazepină, fenitoină, rifampicină, ritonavir, tipranavir).
IV. Monitorizarea tratamentului:– Evaluare imagistica periodică - medicul curant va stabili intervalele optime pentru fiecare pacient, dar nu mai rar de 6 luni;– Evaluări de laborator - hemoleucogramă, biochimie la inițierea tratamentului - medicul curant va aprecia setul de investigații biologice necesare și periodicitatea acestora;– Alte evaluări funcționale sau consulturi interdisciplinare în funcție de necesități - medicul curant va aprecia ce investigații complementare sunt necesare.
V. Întreruperea definitivă/temporară a tratamentului– la progresia bolii, răspunsul terapeutic se va evalua conform practicii curente;– sarcina/alăptare;– decizia/decesul pacientului.
VI. Prescriptori: medicii din specialitatea oncologie medicală.
(la 05-09-2024, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 370 a fost modificat de Punctul 12. , Anexa din ORDINUL nr. 4.396 din 29 august 2024, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 896 din 5 septembrie 2024 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 371 cod (L04AB04): DCI ADALIMUMABUM
Introducere
Hidradenita Supurativă (H.S.) este o afecțiune inflamatorie cronică, recurentă, invalidantă care poate debuta cel mai frecvent după pubertate. Se apreciază prevalenta ca fiind aproximativ 1% cu o prevalență mai mare la femei decât la bărbați conform literaturii de specialitate. H.S. este o boală multifactoriala din care menționăm mecanisme genetice (predispoziția ereditară), factori imunologici dar și tulburări hormonale sau asocieri cu sindrom metabolic. În prezent se discută despre probabilitatea de a exista endotipuri ale acestei afecțiuni.
1. Indicația terapeutică
Tratamentul Hidradenitei Supurative active, moderate până la severă la pacienții adulți și adolescenți de la vârsta de 12 ani care nu au răspuns corespunzător la tratamentul sistemic convențional
Scoruri și Clasificare
Clasificarea H.S. este încă un subiect de dezbatere deoarece sunt dezvoltate mai multe scoruri de severitate. Amintim stadializarea Hurley, Hidradenitis Suppurativa Clinical Response (HiSCR), Hidradenitis Suppurativa Severity Index (HSSI), modified Hidradenitis Suppurativa Score (mHS), Internațional Hidradenitis Suppurativa Severity Score System (IHS4) etc. Cu toate acestea, cel puțin pentru clasificarea inițială într-un grad de severitate, cea mai utilizată este clasificarea Hurley cu cele trei stadii de severitate. Se recomandă, în vederea evaluării succesului sau eșecului terapeutic menționarea valorilor inițiale și a scorurilor HiSCR și IHS4.
Clasificarea Hurley:– Stadiul I - noduli inflamatori, abcese unice sau multiple, fără traiecte sinuoase (fistulizare) și fără cicatrice– Stadiul II - abcese recurente cu traiecte sinuoase unice sau multiple (fistule) și cicatrice– Stadiul III - afectare difuză sau aproape difuză, cu cicatrici extinse, numeroase fistule și abcese interconectate
Pentru evaluarea pacienților se folosesc și elemente referitoare la calitatea vieții pacientului (scorul DLQI - Anexa 1) și se apreciază răspunsul terapeutic. Se considera afecțiune severă la un scor mai mare sau egal cu 10.
II. Criterii pentru includerea unui pacient în tratament
1. Criterii de includere în tratamentul cu agenți biologici pentru pacienții adulți (peste 18 ani):– pacientul suferă de hidradenita supurativă forma moderat-severă (Hurley II) de peste 6 luni
și
– DLQI ≥ 10
și
– pacientul să fie un candidat eligibil pentru terapie biologică
și
– eșecul, intoleranța sau contraindicația terapiei clasice sistemice după cum urmează: îndeplinirea a cel puțin unul din următoarele criterii
● a devenit ne-responsiv la terapiile clasice sistemice (răspuns clinic nesatisfăcător) după cel puțin 3 luni de la inițierea tratamentului și– îmbunătățire a scorului DLQI cu mai puțin de 5 puncte de scorul de la inițierea tratamentului, după cel puțin 3 luni de tratament (efectiv în ultimele 12 luni) din care menționăm
() antibioterapie sistemică
() retinoizi aromatici sistemici
sau
● a devenit intolerant sau are contraindicații sau nu se pot administra terapiile clasice sistemice
sau
● pacientul este la risc să dezvolte toxicitate la terapiile clasice sistemice folosite (de exemplu depășirea dozei maxime recomandate), iar alte terapii alternative nu pot fi folosite
sau
● sunt cu o boală cu recădere rapidă sau necesită intervenții chirurgicale repetate
și
– managementul terapeutic implică o intervenție chirurgicală
2. Criterii de includere în tratamentul cu agenți biologici pentru pacienții adolescenți cu vârste cuprinse între 12 - 17 ani:– pacientul suferă de hidradenita supurativă forma moderat-severă (Hurley II) de peste 3 luni
și
– cDLQI ≥ 10
și
– pacientul să fie un candidat eligibil pentru terapie biologică
și
– eșecul, intoleranța sau contraindicația terapiei clasice sistemice după cum urmează: îndeplinirea a cel puțin unul din următoarele criterii
● a devenit ne-responsiv la terapiile clasice sistemice (răspuns clinic nesatisfăcător) după cel puțin 2 luni de la inițierea tratamentului și
– îmbunătățire a scorului cDLQI cu mai puțin de 5 puncte de scorul de la inițierea tratamentului, după cel puțin 2 luni de tratament (efectiv în ultimele 12 luni) din care menționăm
() antibioterapie sistemică
() retinoizi aromatici sistemici
sau
● a devenit intolerant sau are contraindicații sau nu se pot administra terapiile clasice sistemice
sau
● pacientul este la risc să dezvolte toxicitate la terapiile clasice sistemice folosite (de exemplu depășirea dozei maxime recomandate), iar alte terapii alternative nu pot fi folosite
sau
● sunt cu o boală cu recădere rapidă sau necesită intervenții chirurgicale repetate
și
– managementul terapeutic implică o intervenție chirurgicală
3. Criterii de excludere a pacienților din tratamentul cu agenți biologici
Toți pacienții trebuie să aibă o anamneză completă, examen fizic și investigațiile cerute de inițierea terapiei biologice.
Contraindicații absolute (se vor exclude):– pacienți cu infecții severe active precum: stare septică, abcese (fără legătură cu H.S.), tuberculoză activă, infecții oportuniste;– pacienți cu insuficiență cardiacă congestivă severă (NYHA clasa III/IV) (cu excepția acelor terapii pentru care aceasta contraindicație nu se regăsește în rezumatul caracteristicilor produsului);– antecedente de hipersensibilitate la adalimumab, la proteine murine sau la oricare dintre excipienții produsului folosit;– administrarea concomitentă a vaccinurilor cu germeni vii; (excepție pentru situații de urgență unde se solicita avizul explicit al medicului infecționist)– hepatită cronică activă cu virusul hepatitei B (excepție: pentru pacienții aflați în tratament pentru hepatită cronică activă se solicită avizul medicului curant infecționist/gastroenterolog);– orice contraindicații absolute recunoscute agenților biologici.
Contraindicații relative:– infecție HIV sau SIDA– sarcina și alăptarea (se va consulta rezumatul caracteristicilor fiecărui produs);– afecțiuni maligne sau premaligne (se va consulta rezumatul caracteristicilor produsului);– boli cu demielinizare (se va consulta rezumatul caracteristicilor produsului);– se recomandă inițierea terapiei cu agenți biologici după consult de specialitate gastroenterologie și/sau de boli infecțioase la pacienții care asociază afecțiuni hepato-biliare (inclusiv infecție cu virusul hepatitei B sau C) sau boli inflamatorii intestinale (se va consulta rezumatul caracteristicilor fiecărui produs).– orice contraindicații relative recunoscute agenților biologici.
III. Diagnosticul pacientului cu H.S.– diagnosticul pacientului suferind de H.S. se realizează pe baza anamnezei, antecedentelor heredocolaterale și personale și a examenului clinic cu stadializare prin clasificarea Hurley– calitatea vieții pacientului suferind de H.S. se evaluează pe baza scorului DLQI– pentru inițierea și monitorizarea terapeutică în cazul folosirii agenților biologici sunt necesare investigații pentru eventuale reacții adverse sau complicații conform Fișei de evaluare și monitorizare a pacientului cu H.S. forma moderat-severă aflat în tratament cu agent biologic (Anexa 3): hemoleucogramă, VSH, creatinină, uree, electroliți (Na+, K+), ASAT, ALAT, GGT, AgHBs, Ac anti HVC, examen sumar urină, test cutanat tuberculinic/IGRA, radiografie pulmonară. La inițierea terapiei biologice pacientul va prezenta adeverință de la medicul de familie cu bolile cronice pentru îngrijirea cărora este în evidența. În cazul afecțiunilor care reprezintă contraindicații relative este obligatoriu consultul de specialitate.
Supravegherea terapeutică este obligatorie pentru toți pacienții cu H.S. în tratament cu agent biologic. În funcție de particularitățile medicale ale pacientului, medicul curant va solicita și alte evaluări paraclinice și interdisciplinare.
IV. Tratamentul pacientului cu H.S.
H.S. este o afecțiune cu evoluție cronică, cu numeroase episoade de acutizare. Tratamentele utilizate până în prezent în H.S. își propun să obțină remisiunea sau diminuarea leziunilor, apariția de noi leziuni sau trecerea lor dintr-o fază inițială într-o fază avansată (inclusiv drenaj) și să reducă simptomatologia subiectiva. Fiind o boală cronică, cu numeroase perioade de acutizare, tratamentul se poate efectua o perioadă lungă de timp. Apariția pușeelor de acutizare nu este previzibilă și leziunile pot evolua uneori către formele severe chiar cu modificări ireversibile. Din aceste motive, medicația în H.S. trebuie să fie eficientă și sigură în administrare pe termen lung.
Terapia topică constituie o opțiune de tratament foarte puțin utilizată ca monoterapie (poate în formele ușoare) dar mai ales ca terapie adjuvantă în formele moderat-severe. Discutăm totuși despre o terapie cu acțiune limitată dat fiind că H.S. este o boală imunologică cu implicarea multor citokine proinflamatorii din care amintim TNF-alfa sau IL-17.
Tratamentul chirurgical al H.S. este o metodă care trebuie utilizată cu discernământ mai ales în leziunile sechelare (fistulă, tunel etc) sau poate pentru leziuni incipiente solitare. Aceste terapii se pot efectua atât în spital cât și în ambulatoriu.
Terapia clasică sistemică se realizează de exemplu cu antibiotice, retinoizi aromatici sau alte medicații în general simptomatice (în special în pușee), în funcție de particularitatea cazului. Pentru remisiune leziunilor de H.S. se pot efectua și tratamente combinate.
Terapia sistematica actuala cu utilizarea de agenți biologici induce remisiuni de lungă durata și permite o calitate a vieții normală a pacienților cu forme moderat sau severe de H.S.
Terapiile biologice disponibile în România
● Adalimumab - original și biosimilar - este un anticorp monoclonal uman recombinant exprimat pe celulele ovariene de hamster chinezesc.
Adulți - peste 18 ani
Adalimumab - original și biosimilar este indicat în tratamentul H.S. forma moderată până la severă, la pacienți adulți care sunt eligibili pentru tratamentul sistemic.
Doza de Adalimumab - original și biosimilar recomandată la adulți este de 160 mg administrată subcutanat ca doză inițială, urmată de 80 mg administrate subcutanat la fiecare două săptămâni, la 14 zile după doza inițială. După ziua 29 se poate lua în calcul administrarea de 80 mg la 14 zile sau 40 mg la 7 zile.
Continuarea tratamentului peste 16 săptămâni trebuie reevaluată atent în cazul unui pacient care nu răspunde la tratament în cursul acestei perioade.
Adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 - 17 ani
Adalimumab - original și biosimilar este indicat pentru tratamentul H.S. forma moderată până la severă la adolescenți cu vârsta începând de la 12 ani.
Pentru adolescenții cu greutate peste 30 kg, doza inițială este de 80 mg urmată de administrarea de 40 mg la fiecare două săptămâni începând cu săptămâna 1. În cazul unui răspuns necorespunzător se poate lua în considerare o doză 80 mg la două săptămâni sau 40 mg săptămânal sub atenta monitorizare.
Continuarea tratamentului peste 16 săptămâni trebuie reevaluată atent în cazul unui pacient care nu răspunde la tratament în cursul acestei perioade.
Consimțământul pacientului
Pacientul trebuie să fie informat în detaliu despre riscurile și beneficiile terapiilor biologice. Informații scrise vor fi furnizate iar pacientul trebuie să aibă la dispoziție timpul necesar pentru a lua o decizie. Pacientul va semna declarația de consimțământ la inițierea terapiei biologice. (a se vedea Anexa 2). În cazul unui pacient cu vârsta între 12 - 17 ani, declarația de consimțământ va fi semnată, conform legislației în vigoare, de către părinți sau tutori legali (a se vedea Anexa 3).
V. Evaluarea tratamentului
Evaluarea tratamentului este realizata pentru siguranța pacientului și pentru demonstrarea eficacității terapeutice.
Se realizează la intervale fixe în cadrul unor controale medicale cu evaluarea statusului clinic și biologic al pacientului. Sunt esențiale pentru detectarea cât mai rapidă a apariției unor evenimente medicale care necesită intervenția medicului.
Eficacitatea clinică se definește prin obținerea unui răspuns la tratament față de momentul inițial, obiectivat prin scorul HiSCR.
Ținta terapeutică se definește prin evaluarea HiSCR astfel
1. Reducerea cu cel puțin 50% a numărului de leziuni inflamatorii (noduli, abcese) fără apariția unor leziuni noi, cu lipsa drenajului din acestea (abcese sau fistule). În cazul în care numărul de leziuni inflamatorii nu scade la 50% și pacienții nu prezintă leziuni care drenează se recomandă utilizarea complementară a scorului IHS4 (vezi anexa 6). În cazul ameliorării acestui scor se poate continua terapia.
și
2. scăderea cu minim 5 puncte a scorului DLQI/cDLQI față de momentul inițierii
Întreruperea tratamentului cu un agent biologic se face atunci când la evaluarea atingerii țintei terapeutice aceasta nu a fost obținută întreruperea tratamentului este de asemenea indicată în cazul apariției unei reacții adverse severe. În situațiile în care se impune întreruperea tempora a terapiei biologice (deși pacientul se afla în ținta terapeutică - de ex. sarcina, intervenție chirurgicală etc), tratamentul poate fi reluat după avizul medicului care a solicitat întreruperea temporară a terapiei biologice.
Dacă se întrerupe voluntar tratamentul biologic pentru o perioada de minim 12 luni, este necesară reluarea terapiei convenționale sistemice și doar în cazul unui pacient nonresponder (conform definiției anterioare) sau care prezintă reacții adverse importante și este eligibil conform protocolului se poate reiniția terapia biologică. Dacă întreruperea tratamentului biologic este de data mai mică și pacientul este responder conform definiției de mai sus, se poate continua terapia biologică.
Calendarul evaluatorului
1. evaluare pre-tratament
2. evaluarea siguranței terapeutice clinice la 3 luni
3. prima evaluare pentru siguranța și atingerea țintei terapeutice se face la 6 luni de tratament continuu de la inițierea terapiei biologice.
4. monitorizarea menținerii țintei terapeutice și a siguranței terapeutice se realizează la fiecare 6 luni de tratament de la prima evaluare a țintei terapeutice (vezi anexa 4 sau anexa 5).
1. Evaluarea de pre-tratament
Pacientul trebuie evaluat de inițierea tratamentului cu agent biologic (evaluare pre-tratament) prin următoarele de investiții
Severitatea bolii
- Hurley, HiSCR cu sau fără IHS4 și DLQI/cDLQI
Stare generală (clinica de simptomatologie și examen)
Infecție TBC*
- testul cutanat tuberculinic sau
- IGRA
Teste serologice
- HLG, VSH
- creatinina, uree, , electroliți (Na+, K+), TGO (ASAT), TGP (ALAT), GGT, AgHBs, Ac anti HVC
Urina
- examen sumar urină
Radiologie
- radiografie cardio-pulmonară
Alte data de laborator semnificativ
- după caz
2. Evaluarea siguranței terapeutice
Pacientul trebuie evaluat pentru siguranța terapeutică și eficacitatea clinică la 3 luni de la inițierea terapiei cu agent biologic prin următoarele investigații
Stare generală (clinica de simptomatologie și examen)
Teste serologice
- HLG, VSH
- creatinina, uree, electroliți (Na+, K+), TGO (ASAT), TGP (ALAT), GGT
Urina
- examen sumar urină
Alte data de laborator semnificativ
- după caz
3. Prima evaluare pentru atingerea țintei terapeutice - la 6 luni de tratament continuu de la inițierea terapiei biologice
Severitatea bolii
- HiSCR cu sau fără IHS4 și DLQI/cDLQI (scăderea scorului cu minim 5 puncte fata de momentul inițierii)
Teste serologice
- HLG, VSH
- creatinina, uree, electroliți (Na+, K+), TGO (ASAT), TGP (ALAT), GGT
Urina
- examen sumar de urină
Alte data de laborator semnificativ
- după caz
4. Monitorizarea menținerii țintei terapeutice și a siguranței terapeutice se realizează la fiecare 6 luni de tratament de la prima evaluare a țintei terapeutice
Severitatea bolii
- HiSCR cu sau fără IHS4
- DLQI/cDLQI (menținerea reducerii scorului cu minim 5 puncte față de scorul inițial).
la fiecare 6 luni
Stare generală
Manifestări clinice (simptome și/sau semne) sugestive pentru: infecții, malignați etc.
la fiecare 6 luni
Infecție TBC
- testul cutanat tuberculic sau
După primele 12 luni pentru pacienții care nu au avut chimioprofilaxie în acest interval este obligatorie testarea cutanata sau IGRA. Începând cu al doilea an și pentru aceștia se solicită doar avizul medicului pneumolog Pentru ceilalți pacienți doar evaluarea anuală a medicului pneumo-ftiziolog
IGRA
Dacă se consideră necesar de către medicul pneumo- ftiziolog sau dermatolog se efectuează din nou analizele (test cutanat sau IGRA).
Teste serologice
HLG, VSH
la fiecare 6 luni
creatinina, uree, electroliți (Na+, K+), TGO (ASAT), TGP (ALAT), GGT
la fiecare 6 luni
AgHbs, Ac anti HVC
La fiecare 12 luni
Urina
Examen sumar de urină
la fiecare 6 luni
Radiologie
radiografie cardio-pulmonară
La fiecare 12 luni
Alte data de laborator semnificativ
după caz
după caz
VI. Prescriptori
Tratamentul se inițiază și se continuă de medici din specialitatea dermatologie-venerologie. Aceștia au obligația de a introduce pacientul în Registrul Național de Hidradenita Supurativă.
Anexa nr. 1
SCORUL DLQI pentru adulți
Scorul DLQI
Scorul DLQI - Dermatologic Life Quality Index a fost elaborat de Prof. A. Finlay din Marea Britanie.
Scorul DLQI poate fi utilizat pentru oricare afecțiune cutanată.
Pacientul la cele 10 întrebări referindu-se la experiența sa din ultima săptămână. Textul chestionarului este următorul
Scorul DLQI pentru adulți
Unitatea sanitară
Data
Nume pacient
Diagnostic
Semnătura pacient
Nume și parafa medic
Adresa
Scor
Scopul acestui chestionar este de a măsura cât de mult v-a afectat viața ÎN ULTIMA SĂPTĂMÂNĂ problema dvs. de piele. Vă rugăm să bifați câte o căsuță pentru fiecare întrebare.
1. În ultima săptămână, cât de mult ați simțit senzații de mâncărime, înțepături, dureri sau rană la nivelul pielii?
Foarte mult/Mult/Puțin/Deloc
2. În ultima săptămână, cât ați fost de jenat sau conștient de boală datorită pielii dvs.?
Foarte mult/Mult/Puțin/Deloc
3. În ultima săptămână, cât de mult a interferat boala dvs. de piele cu mersul la cumpărături sau cu îngrijirea casei și a grădinii?
Foarte mult/Mult/Puțin/Deloc Nerelevant
4. În ultima săptămână, cât de mult a influențat problema dvs de piele alegerea hainelor cu care v-ați îmbrăcat?
Foarte mult/Mult/Puțin/Deloc Nerelevant
5. În ultima săptămână, cât de mult v-a afectat problema dvs. de piele activitățile sociale sau cele de relaxare?
Foarte mult/Mult/Puțin/Deloc Nerelevant
6. În ultima săptămână, cât de mult v-a împiedicat pielea dvs. să practicați un sport?
Foarte mult/Mult/Puțin/Deloc Nerelevant
7. În ultima săptămână v-a împiedicat pielea dvs. la serviciu sau studiu?
Da/Nu Nerelevant
Dacă "nu" în ultima săptămână cât de mult a fost pielea dvs. o problemă pentru serviciu sau studii?
Mult/Puțin/Deloc
8. În ultima săptămână, cât de mult v-a creat pielea dvs. dificultăți cu partenerul sau oricare din prietenii apropiați sau rude?
Foarte mult/Mult/Puțin/Deloc Nerelevant
9. În ultima săptămână, cât de mult v-a creat pielea dvs. dificultăți sexuale?
Foarte mult/Mult/Puțin/Deloc Nerelevant
10. În ultima săptămână, cât de mult a fost o problemă tratamentul pentru afecțiunea dvs., de ex. pentru că v-a murdărit casa sau a durat mult timp?
Foarte mult/Mult/Puțin/Deloc Nerelevant
Vă rugăm să verificați dacă ați răspuns la toate întrebările. Vă mulțumesc.
(C) AY Finlay. GK Khan, aprilie 1992.
Se vor atribui scoruri de la 0 la 3 răspunsurilor:– 0 pentru "deloc", "nerelevant" sau lipsa răspunsului– 1 pentru "puțin– 2 pentru "mult"– 3 pentru "foarte mult" și pentru răspunsul "Da" la întrebarea 7.
Se va obține un scor de la 0 la 30. Cu cât scorul va fi mai mare cu atât calitatea vieții pacientului este mai afectată de boală.
Interpretarea scorului
0 - 1 = fără efect asupra calității vieții pacientului
2 - 5 = efect scăzut asupra calității vieții pacientului
6 - 10 = efect moderat asupra calității vieții pacientului
11 - 20 = efect important asupra calității vieții pacientului
21 - 30 = efect foarte important asupra calității vieții pacientului.
Scorul DLQI pentru copii (cDLQI)
Unitatea sanitară
Data
Scor
Nume
Vârsta
Nume părinți
Nume și parafă medic
Adresa
Diagnostic
Scopul acestui chestionar este de a măsura cât de mult v-a afectat viața ÎN ULTIMA SĂPTĂMÂNĂ problema dvs. de piele. Vă rugăm să bifați câte o căsuță pentru fiecare întrebare.
1. În ultima săptămână, cât de mult ai avut la nivelul pielii senzația de mâncărime, rană, durere sau ai simțit nevoia de a te scărpina?
Foarte mult/Destul de mult/Doar puțin/Deloc
2. În ultima săptămână, cât ai fost de jenat sau conștient de boală, indispus sau trist datorită pielii tale?
Foarte mult/Destul de mult/Doar puțin/Deloc
3. În ultima săptămână, cât de mult ți-a influențat pielea relațiile cu prietenii?
Foarte mult/Destul de mult/Doar puțin/Deloc
4. În ultima săptămână, cât de mult te-ai schimbat sau ai purtat haine sau încălțăminte diferită sau specială din cauza pielii?
Foarte mult/Destul de mult/Doar puțin/Deloc
5. În ultima săptămână, cât de mult a influențat pielea ta ieșitul afară, jocurile sau activitățile preferate?
Foarte mult/Destul de mult/Doar puțin/Deloc
6. În ultima săptămână, cât de mult ai evitat înotul sau alte sporturi din cauza problemei tale de piele?
Foarte mult/Destul de mult/Doar puțin/Deloc
7. Ultima săptămână a fost de școală? Dacă da: Cât de mult ți-a influențat pielea lucrul la școală?
Oprirea școlii/Foarte mult/Destul de mult/Doar puțin/Deloc
Ultima săptămână a fost vacanță? Dacă da: Cât de mult a influențat problema ta de piele plăcerea vacanței?
Foarte mult/Destul de mult/Doar puțin/Deloc
8. În ultima săptămână, cât de mult ai avut probleme cu alții din cauza pielii tale pentru că ți-au pus porecle, te-au tachinat, te-au persecutat, ți-au pus întrebări sau te-au evitat?
Foarte mult/Destul de mult/Doar puțin/Deloc
9. În ultima săptămână, cât de mult ți-a influențat problema ta de piele somnul?
Foarte mult/Destul de mult/Doar puțin/Deloc
10. În ultima săptămână, cât de mult te-a deranjat tratamentul pentru piele?
Foarte mult/Destul de mult/Doar puțin/Deloc
Vă rugăm să verificați dacă ați răspuns la toate întrebările. Vă mulțumesc.
(C) M.S. Lewis-Jones, A.Y. Finlay, mai 1993, Nu poate fi copiat fără permisiunea autorilor.
Se vor atribui scoruri de la 0 la 3 răspunsurilor:– 0 pentru "deloc", "nerelevant" sau lipsa răspunsului– 1 pentru "puțin"– 2 pentru "mult"– 3 pentru "foarte mult" și pentru răspunsul "Da" la întrebarea 7.
Se va obține un scor de la 0 la 30. Cu cât scorul va fi mai mare cu atât calitatea vieții pacientului este mai afectată de boală.
Interpretarea scorului
0 - 1 = fără efect asupra calității vieții pacientului
2 - 5 = efect scăzut asupra calității vieții pacientului
6 - 10 = efect moderat asupra calității vieții pacientului
11 - 20 = efect important asupra calității vieții pacientului
21 - 30 = efect foarte important asupra calității vieții pacientului.
Anexa nr. 2
Declarație de consimțământ pacient adult
DECLARAȚIE DE CONSIMȚĂMÂNT INFORMAT
Subsemnatul/Subsemnata ........ menționez că mi-a fost explicat pe înțelesul meu diagnosticul, planul de tratament și mi s-au comunicat informații cu privire la gravitatea bolilor, precum și posibilele reacții adverse sau implicații pe termen lung asupra stării de sănătate ale terapiilor administrate, inclusiv într-o eventuala sarcina și îmi asum și însușesc tratamentele propuse și voi respecta indicațiile date.
Am luat la cunoștință că, pe parcursul acestui proces, va fi asigurată confidențialitatea deplină asupra datelor mele personale și medicale, eventuala prelucrare a acestora făcându-se în mod anonim. Colectarea datelor solicitate va contribui atât la îmbunătățirea îngrijirii mele medicale, cât și la ameliorarea serviciilor de sănătate asigurate tuturor pacienților.
[ ] (pentru paciente) Declar pe proprie răspundere că la momentul inițierii terapiei nu sunt însărcinată și nu alăptez și mă oblig ca în cazul în care rămân însărcinată să anunț medicul curant dermato-venerolog.
Am înțeles informațiile prezentate și declar în deplină cunoștință de cauză că mi le însușesc în totalitate, așa cum mi-au fost explicate de domnul/doamna dr. .....................
Pacient: (completați cu MAJUSCULE)
Medic: (completați cu majuscule)
NUME ......................
NUME ......................
PRENUME ......................
PRENUME ......................
Semnătura pacient
Semnătura și parafa medic
Data: ......./......./.......
Anexa nr. 3
Declarație de consimțământ pentru pacientul pediatric
CONSIMȚĂMÂNT PACIENT
Copilul ......................,
CNP copil: [ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ]
Subsemnații ..................,
CNP: [ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ]
CNP: [ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ]
(se completează CNP-urile părinților sau aparținătorilor)
Domiciliați în str. .........., nr. ..., bl. ..., sc. ..., et. ....., ap. ..., sector ...., localitatea ........., județul ......, telefon ........, în calitate de reprezentant legal al copilului .........., diagnosticat cu ......... sunt de acord să urmeze tratamentul cu ...........
Am fost informați asupra importanței, efectelor și consecințelor administrării acestei terapii cu produse biologice.
Ne declarăm de acord cu instituirea acestui tratament precum și a tuturor examenelor clinice și de laborator necesare unei conduite terapeutice eficiente.
Ne declarăm de acord să urmeze instrucțiunile medicului curant, să răspundem la întrebări și să semnalăm în timp util orice manifestare clinică survenită pe parcursul terapiei.
[ ] (pentru paciente) Declarăm pe proprie răspundere că la momentul inițierii terapiei pacienta nu este însărcinată și nu alăptează și ne obligăm ca în cazul în care rămâne însărcinată să fie anunțat medicul curant dermato-venerolog.
Medicul specialist care a recomandat tratamentul
.........................................
Unitatea sanitară unde se desfășoară monitorizarea tratamentului
.........................................
Data
Semnătura părinților sau aparținătorilor legali
............................
............................
Semnătura pacientului (copil peste vârsta de 14 ani) (facultativ)
............................
Semnătura și parafa medicului
Anexa nr. 4
Fișa de evaluare și monitorizare a pacientului adult cu
H.S. forma moderat-severă aflat în tratament cu agent biologic
PACIENT
Nume ......... Prenume .............
Data nașterii: [ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ] CNP: [ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ][ ]
Adresa .............................
Telefon ............................
Medic curant dermatolog
Nume ......... Prenume .............
Unitatea sanitară ..................
Adresa de corespondență ............
Telefon: .......... Fax ........... E-mail .........
Parafa
Semnătura
I. CO-MORBIDITĂȚI
Pacientul a prezentat următoarele afecțiuni (bifați varianta corespunzătoare la fiecare rubrică, iar dacă răspunsul este DA, furnizați detalii)
DA/NU
Data diagnostic
(lună/an)
Tratament actual
Infecții acute
Infecții recidivante/persistente
TBC - dacă nu face tratament actual, data ultimului tratament și data ultimei evaluări ftiziologice
HTA
Boala ischemică coronariană/IM
ICC
Tromboflebită profundă
AVC
Epilepsie
Astm bronșic
BPOC
Ulcer gastro-duodenal
Boli hepatice
Boli renale
Diabet zaharat - tratament cu
dietă [ ] oral [ ] insulină [ ]
Afecțiuni sanguine - descrieți
Reacții (boli) alergice
locale [ ] - generale [ ]
Afecțiuni cutanate
Neoplasme - descrieți localizarea
Spitalizări
Intervenții chirurgicale
Alte boli semnificative
II. DIAGNOSTIC ȘI ISTORIC H.S. (se va completa doar la vizita de evaluare pre-tratament)
Certificat de diagnostic de H.S.: anul ..... luna ....
Data debutului: anul ..... luna ....
III. TERAPII CLASICE URMATE ANTERIOR - se completează numai la vizita de evaluare pre-tratament, nu este necesară completare pentru continuarea terapiilor
(în cazul modificării dozelor se trece data de începere și de oprire pentru fiecare doză)
(în cazul intervențiilor chirurgicale se vor trece doar nr. și anul acestora)
Medicament/ Intervenții chirurgicale
Doză
Data începerii
Data opririi
Observații
(motivul întreruperii, reacții adverse*, ineficienta etc. )
*) termenele de "reacții adverse" se referă la reacții adverse majore, de principiu manifestările digestive de tip dispeptic nu se încadrează la această categorie și nu justifică întreruperea/modificarea terapiei.
În caz de intoleranță MAJORĂ/CONFIRMATĂ (anexați documente medicale) la terapiile sistemice standard, furnizați detalii privitor la alta terapie actuală.
IV. TERAPII CLASICE SISTEMICE ACTUALE
Medicament
Doza actuală
Din data de
Puteți confirma că pacientul folosește continuu această doză - DA/NU
V. ALTE TRATAMENTE ACTUALE (topice, intervenții chirurgicale) PENTRU H.S.
Medicament
Doză
Date începerii
Observații
(motivul introducerii)
VI. EVALUAREA CLINICĂ
Date: .../.../.....
Greutate (kg): ..... Talie .....(cm)
La inițierea terapiei
Precedent
Actual
Stadializare Hurley
HiSCR
IHS4
Scor DLQI (se vor anexa formulare semnate de pacient si semnate si parafate de medicul dermatolog curant)
VII. EVALUARE PARACLINICĂ
Se vor anexa buletinele de analiză cu valabilitate de maxim 60 de zile, în original sau copie autentificată prin semnătura și parafa medicului curant dermatolog
Se vor insera rezultatele de laborator corespunzătoare etapei de evaluare conform Protocolului.
Analiza
Data
Rezultat
Valori normale
VSH (la o oră)
Hemograma
Hb
Hematocrit
Număr hematii
Număr leucocite
Număr neutrofile
Număr bazofile
Număr eozinofile
Număr monocite
Număr limfocite
Număr trombocite
Altele modificate
Creatinină
Uree
Electroliți (Na+, K+)
TGO (ASAT)
TGP (ALAT)
GGT
AgHBs
Ac anti HVC
Sumar de urină
Radiografie pulmonară
Testul cutanat tuberculinic sau IGRA
Alte date de laborator semnificative
VIII. TRATAMENTUL BIOLOGIC PROPUS
INIȚIERE [ ]
Agent biologic (denumire comercială) ...... (DCI) .......
CONTINUARE [ ]
Agent biologic (denumire comercială) ...... (DCI) .......
Interval
Administrare a datelor
Doza
Mod administrare
1
Vizita inițială
zz/ll/a
2
Vizita de evaluare
zz/ll/a
IX. REACȚII ADVERSE (RA) legat de terapia H.S. (descriere a RA apărute de la completarea ultimei fișe de evaluare; prin RA se înțelege fiecare eveniment medical semnificativ, indiferent de relația de cauzalitate fata de boală sau tratamentul administrat, vor fi precizate cel putin: diagnosticul, descrierea pe scurt a RA, data apariției/rezolvării, tratamentul aplicat)
.....................................................
X. COMPLIANȚA LA TRATAMENT
Buna [ ] Necorespunzătoare [ ]
XI. CONCLUZII, OBSERVAȚII, RECOMANDĂRI
.....................................................
NOTA
Fișa se completează citeț, la toate rubricile, alegând varianta corespunzătoare și precizând detalii acolo unde sunt solicitate. Datele se introduc obligatoriu în Registrul Național de H.S. Este obligatorie introducerea in Registrul Național de H.S..si a unui pacient care are terapie convențională sistemică din momentul inițierii acesteia sau din momentul preluării pacientului de catre medicul dermatolog curant (cu menționarea la rubrica de observații din Registru a documentelor justificative-nr. de înregistrare consultație, reteta etc) pentru a avea dovada eligibilității acestuia.
Completa fișei se face la inițierea terapiei, la 3 luni, la prima evaluare pentru siguranță, la șase luni de la inițierea terapiei biologice și apoi la fiecare 6 luni (sau mai des în caz de nevoie). Este obligatorie păstrarea dosarului medical complet al pacientului (bilete externare, fișe ambulator, rezultate analize medicale etc) la medicul curant pentru eventuala solicitare a ale forurilor abilitate.
Anexa nr. 5
Fișa de evaluare și monitorizare
a pacientului adolescent cu vârsta între 12-17 ani cu H.S.
forma moderat-severa, aflat în tratament cu agent biologic
PACIENT
Nume .....................
Prenume ……………………
Data nașterii [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ]
CNP: [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ] [ ]
Adresa .....................................................
Telefon aparținător legal ..................................
Medic curant dermatolog
Nume .................... Prenume ..........................
Unitatea sanitară ..........................................
Adresa de corespondență ....................................
Telefon: .................... Fax .................... E-mail ....................
Parafa
Semnătura
I. CO-MORBIDITĂȚI
Pacientul a prezentat următoarele afecțiuni (bifați varianta corespunzătoare la fiecare rubrică, iar dacă răspunsul este DA, furnizați detalii)
DA/NU
Data diagnostic
(lună/an)
Tratament actual
Infecții acute
Infecții recidivante/persistente
TBC - dacă nu face tratament actual, data ultimului tratament și data ultimei evaluări ftiziologice
HTA
Boala ischemică coronariană/I
ICC
Tromboflebită profundă
AVC
Epilepsie
Astm bronșic
BPOC
Ulcer gastro-duodenal
Boli hepatice
Boli renale
Diabet zaharat - tratament cu
dietă [ ] oral [ ] insulină [ ]
Afecțiuni sanguine - descrieți
Reacții (boli) alergice
locale [ ] - generale [ ]
Afecțiuni cutanate
Neoplasme - descrieți localizarea
Spitalizări
Intervenții chirurgicale
Alte boli semnificative
II. DIAGNOSTIC ȘI ISTORIC H.S. (se va completa doar la vizita de evaluare pre-tratament)
Certificat de diagnostic de H.S.: anul .... luna ......
Data debutului: anul .... luna ......
III. TERAPII CLASICE URMATE ANTERIOR - se completează numai la vizita de evaluare pre-tratament, nu este necesară completare pentru continuarea terapiilor
(în cazul modificării dozelor se trece data de începere și de oprire pentru fiecare doza)
(în cazul intervențiilor chirurgicale se vor trece doar nr. și anul acestora)
Medicament
Doză
Data începerii
Data opririi
Observații
(motivul întreruperii, reacții adverse*, ineficiență etc. )
* termenele de "reacții adverse" se referă la reacții adverse majore, de principiu manifestările digestive de tip dispeptic nu se încadrează la aceasta categorie și nu justifica întreruperea/modificarea terapiei.
În caz de intoleranță MAJORĂ/CONFIRMATĂ (anexați documente medicale) la terapiile sistemice standard, furnizați detalii privitor la alta terapie actuală.
IV. TERAPII CLASICE SISTEMICE ACTUALE
Medicament
Doza actuală
Din data de
Puteți confirma că pacientul folosește continuu această doză - DA/NU
V. ALTE TRATAMENTE ACTUALE PENTRU (topice, intervenții chirurgicale) PENTRU H.S.
Medicament
Doză
Date începerii
Observații
(motivul introducerii)
VI. EVALUAREA CLINICA
Date: .../.../.....
Greutate (kg): ..... Talie .....(cm)
La inițierea terapiei
Precedent
Actual
Stadializare Hurley
HiSCR
IHS4
Scor cDLQI (se vor anexa formulare semnate de părinte/tutore legal și semnate și parafate de medicul dermatolog curant)
VII. EVALUARE PARACLINICĂ
Se vor anexa buletinele de analiză cu valabilitate de maxim 60 de zile, în original sau copie autentificată prin semnătura și parafa medicului curant dermatolog
Se vor insera rezultatele de laborator corespunzătoare etapei de evaluare conform Protocolului.
Analiza
Data
Rezultat
Valori normale
VSH (la o oră)
Hemograma
Hb
Hematocrit
Număr hematii
Număr leucocite
Număr neutrofile
Număr bazofile
Număr eozinofile
Număr monocite
Număr limfocite
Număr trombocite
Altele modificate
Creatinină
Uree
Electroliti (Na+, K+)
TGO (ASAT)
TGP (ALAT)
GGT
AgHBs
Ac anti HVC
Sumar de urină
Radiografie pulmonară
Testul cutanat tuberculinic sau IGRA
Alte date de laborator semnificative
VIII. TRATAMENTUL BIOLOGIC PROPUS
INIȚIERE [ ]
Agent biologic (denumire comercială) ................ (DCI) ...................
CONTINUARE [ ]
Agent biologic (denumire comercială) ................ (DCI) ...................
Interval
Administrare a datelor
Doza
Mod administrare
1
Vizita inițială
zz/ll/a
2
Vizita de evaluare
zz/ll/a
IX. REACȚII ADVERSE (RA) legat de terapia H.S. (descriere a RA apărute de la completarea ultimei fișe de evaluare; prin RA se înțelege fiecare eveniment medical semnificativ, indiferent de relația de cauzalitate fata de boală sau tratamentul administrat, vor fi precizate cel putin: diagnosticul, descrierea pe scurt a RA, data apariției/rezolvării, tratamentul aplicat)
...............................................
X. COMPLIANȚA LA TRATAMENT
Buna [ ] Necorespunzătoare [ ]
XI. CONCLUZII, OBSERVAȚII, RECOMANDĂRI
...............................................
NOTA
Fișa se completează citeț, la toate rubricile, alegând varianta corespunzătoare și precizând detalii acolo unde sunt solicitate. Datele se introduc obligatoriu în Registrul Național de H.S. Este obligatorie introducerea in Registrul Național de H.S. si a unui pacient care are terapie convențională sistemică din momentul inițierii acesteia sau din momentul preluării pacientului de catre medicul dermatolog curant (cu menționarea la rubrica de observații din Registru a documentelor justificative-nr. de înregistrare consultație, reteta etc) pentru a avea dovada eligibilității acestuia.
Completa fișei se face la inițierea terapiei, la 3 luni, la prima evaluare de siguranță, la șase luni de la inițierea terapiei biologice și apoi la fiecare 6 luni (sau mai des în caz de nevoie). Este obligatorie păstrarea dosarului medical complet al pacientului (bilete externare, fișe ambulator, rezultate analize medicale etc) la medicul curant pentru eventuala solicitare a ale forurilor abilitate.
Anexa nr. 6
Scorul de severitate IHS4
a. Nr. noduli - se înmulțesc cu 1
b. Nr. abcese - se înmulțesc cu 2
c. Nr.fistule care drenează - se înmulțesc cu 3
Scor IHS4 se obține prin suma celor trei rezultate
Interpretare scor
● formă ușoară ≤ 3
● formă moderată 4-10
● formă severă ≥ 10"
(la 04-06-2024, Actul a fost completat de Punctul 10 din ANEXA la ORDINUL nr. 2.890 din 29 mai 2024, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 518 din 4 iunie 2024 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 372 cod (L04AB04): DCI ADALIMUMABUM
Introducere
Substanța activă adalimumab, este un anticorp monoclonal uman. Anticorpii monoclonali sunt proteine care se leagă de o țintă specifică.Ținta adalimumab este o proteină denumită factor de necroză tumorală (TNFa), care este implicată în sistemul imun (de apărare) și este prezentă în concentrații mari în bolile inflamatorii. Prin legarea de la TNFa, adalimumab scade procesul inflamator din cadrul acestor boli.
Uveitele reprezintă boli inflamatorii ale uveei. Glucocorticosteroizii administați local sau sistemic au fost considerați prima linie de tratament în uveite, în ultimii 50 de ani. Pentru a reduce dozele de steroizi și pentru prevenirea efectelor adverse a fost introdusă a doua linie de tratament reprezentată de Metotrexat , Azatioprină, Mycofenolat și Ciclosporină.Tratamentul cu medicație biologică ca factor de necroză tumorală (TNFα) este considerat tratamentul de linie 3, dacă inflamația uveală nu poate fi controlată cu medicație de a 2-a linie sau dacă apar efecte adverse grave. Nivele crescute de TNF-α s-au evidențiat în umoarea apoasă a pacienților cu uveită activă.
Uveitele reprezintă boli inflamatorii ale uveei. Glucocorticosteroizii administați local sau sistemic au fost considerați prima linie de tratament în uveite, în ultimii 50 de ani. Pentru a reduce dozele de steroizi și pentru prevenirea efectelor adverse a fost introdusă a doua linie de tratament reprezentată de Metotrexat , Azatioprină, Mycofenolat și Ciclosporină.Tratamentul cu medicație biologică ca factor de necroză tumorală (TNFα) este considerat tratamentul de linie 3, dacă inflamația uveală nu poate fi controlată cu medicație de a 2-a linie sau dacă apar efecte adverse grave. Nivele crescute de TNF-α s-au evidențiat în umoarea apoasă a pacienților cu uveită activă.
I. Indicația terapeutică
● Tratamentul uveitei non-infecțioase, intermediare, posterioare și panuveitei la pacienții adulți care nu au avut un răspuns adecvat la corticosteroizi.
● La pacienții adulți cu uveite non-infecțioase care necesită scăderea progresivă a dozelor de corticosteroizi.
● La pacienții adulți cu uveite non-infecțioase pentru care nu este potrivit tratamentul cu corticosteroizi.
II. Criterii pentru includerea unui pacient în tratament
1. Criterii de includere in tratament– Pacienți adulți diagnosticați cu uveite non-infecțioase, intermediare, posterioare sau care nu au avut un răspuns adecvat la corticosteroizi.– Pacienți adulți cu uveite non-infecțioase care necesită scăderea progresivă a dozelor de corticosteroizi.– Pacienți adulți cu uveite non-infecțioase pentru care nu este potrivit tratamentul cu corticosteroizi.
2. Criterii de excludere– Pacienți adulți cu infecții actuale active, netratate (ex.hepatită B și C)– Pacienți adulți cu tuberculoză netratată
III. Tratament
Screeningul necesar înainte de orice inițiere a terapiei biologice
1. Tuberculoza
Înaintea inițierii terapiei se va evalua riscul pacientului cu uveita de a dezvolta o reactivare a unei tuberculoze latente, în condițiile riscului epidemiologie mare al acestei populații. Evaluarea riscului de tuberculoză va cuprinde: anamneză, examen clinic, radiografie pulmonară și teste de tip IGRA (interferon-gamma release assays): QuantiFERON TB Gold sau testul cutanat la tuberculină (TCT). Pentru pacienții testați pozitiv la QuantiFERON sau la TCT (TCT) ≥ 5 mm se indică consult pneumologic în vederea chimioprofilaxiei (efectuată sub supravegherea medicului pneumolog; terapia biologică se poate iniția după minimum o lună de tratament profilactic, numai cu avizul expres al medicului pneumolog). Numai la pacienții care au avut teste inițiale negative, se recomandă repetarea periodică a screening-ului pentru reactivarea tuberculozei (inclusiv testul QuantiFERON sau TCT), în caz de necesitate, dar nu mai rar de un an (la reevaluare se va folosi același test care a fost folosit inițial).
2. Hepatitele virale
Ținând cont de riscul crescut al reactivării infecțiilor cu virusuri hepatitice B și C, care pot îmbrăca forme fulminante, deseori letale, este imperios necesar ca înaintea inițierii terapiei cu adalimumab să se efectueze screeningul infecțiilor cronice cu virusurile hepatitice B și C. Markerii serologici virali care trebuie obligatoriu solicitați alături de transaminaze înainte de inițierea unei terapii biologice sunt: pentru virusul hepatitic B (VHB): AgHBs, anticorpi anti-HBs, anticorpi anti-HBc (IgG); pentru virusul hepatitic C (VHC): anticorpi anti-VHC.
Decizia de inițiere a terapiei biologice la cei cu markeri virali pozitivi impune avizul explicit al medicului specialist în boli infecțioase sau gastroenterologie, care va efectua o evaluare completă (hepatică și virusologică) a pacientului și va recomanda măsurile profilactice care se impun, stabilind momentul când terapia biologică poate fi inițiată, precum și schema de monitorizare a siguranței hepatice. Se recomandă repetarea periodică, a screeningului pentru infecțiile cronice cu virusuri hepatitice B și C, în caz de necesitate, dar nu mai rar de un an.
Adulți cu uveită non-infecțioasă
Doza uzuală pentru adulții cu uveită non-infecțioasă este o doză inițială de 80 mg (sub formă de două injecții într-o zi), urmată de 40 mg administrată o dată la două săptămâni începând cu prima săptămână după doza inițială.
La pacienții cu uveită non-infecțioasă, în timpul utilizării adalimumab, se continua tratamentul cu corticosteroizi si/sau cu alte medicamente (Metrotexat) care influențează sistemul imunitar. Doza de corticosteroizi administrată concomitent poate fi scăzută treptat, în conformitate cu practica clinică, după două săptămâni de la inițierea tratamentului cu adalimumab. Adalimumabul poate fi de asemenea administrat în monoterapie, dar experiența legată de inițiere în monoterapie este limitată.
Mod de administrare
Utilizare subcutanată (coapsă sau abdomen).
Perioada de tratament
Tratamentul cu adalimumab se continuă atât timp cât pacientul obține beneficii clinice.
Reacții adverse posibile
Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacții adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Majoritatea reacțiilor adverse sunt ușoare sau moderate. Totuși, unele pot fi grave și pot necesita tratament. Reacțiile adverse pot apărea până la cel puțin 4 luni după ultima injecție de adalimumab. Lista reacțiilor adverse se poate consulta în RCP-ul produsului.
Contraindicații– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.– Tuberculoză activă (vezi pct IV Tratament-Screening) sau alte infecții severe cum sunt stări septice și infecții oportuniste.– Insuficiență cardiacă moderată până la severă (clasa III/IV NYHA)– Simptome ale unei infecții, de exemplu febra, plăgi, senzație de oboseală, probleme dentare.(până la vindecare)– Hepatita tip B netratată (tratamentul cu adalimumab poate reactiva infecția cu VHB la pacienții purtători ai acestui virus-vezi pct IV Tratament- Screening)– Afecțiuni maligne prezente sau afecțiuni maligne în antecedente fără avizul oncologic.
Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Sarcina
Pe perioada tratamentului, pacientelor li se vor recomanda utilizarea măsurilor de contracepție corespunzătoare prevenirii sarcinii și continuarea utilizării lor pe o perioadă de minim 5 luni după ultimul tratament cu adalimumab.
Pacientele gravide sau care intenționează să aibă un copil, se vor adresa medicului curant pentru recomandări privind administrarea acestui medicament.
Adalimumab poate fi utilizat în timpul unei sarcini numai dacă este necesar.
Alăptarea
Adalimumab poate fi utilizat în timpul alăptării.
Dacă pacienta a primit adalimumab în timpul sarcinii, copilul ei poate avea un risc mai mare să dezvolte o infecție timp de circa 5 luni de la ultima doză de adalimumab utilizată în timpul sarcinii.
Este important anunțarea medicului copilului și altor profesioniști din domeniul sănătății că pacienta a utilizat adalimumab în timpul sarcinii, înainte ca copilul ei să primească orice vaccin.
Conducerea vehiculelor și folosirea utilajelor
Adalimumab poate influența în mică măsură capacitatea de a conduce vehicule, biciclete sau de a folosi utilaje. După administrare poate să apară senzația de vertij și tulburări de vedere.
Intervenții chirurgicale sau dentare
În cazul necesității unor intervenții chirurgicale sau dentare, medicul curant va putea stopa temporar tratamentul cu adalimumab.
Boala demielinizantă
În rare cazuri, tratamentul cu adalimumab a coincis cu debutul sau exacerbarea simptomelor clinice și/sau a parametrilor radiologici de boala demielinizantă a sistemului nervos central, inclusiv a sclerozei multiple și nevritei optice și de boala demielinizantă periferică, inclusiv a sindromului Guillain-Barre.
Dacă pacientul a fost diagnosticat cu o boală demielinizantă (o boală care afectează învelișul protector al nervilor, cum este scleroza multiplă), medicul prescriptor va decide dacă va iniția sau continua tratamentul cuadalimumab. Apariția unor simptome cum sunt modificări ale vederii, slăbiciune la nivelul brațelor sau picioarelor sau amorțeli sau furnicături în orice parte a corpului trebuie semnalate medicului curant.
Există o asociere cunoscută între uveita intermediară și bolile demielinizante ale sistemului nervos central. La pacienții cu uveită intermediară non-infecțioasă, înainte de începerea tratamentului și, în mod regulat, în timpul tratamentului cu adalimumab, trebuie efectuată evaluare neurologică pentru a putea detecta bolile demielinizante ale sistemului nervos central pre-existente sau în curs de apariție.
Vaccinare
Anumite vaccinuri conțin viruși sau bacterii care produc boli, în forme atenuate dar vii, iar aceste vaccinuri nu trebuie administrate în timpul tratamentului cu adalimumab.Trebuie anunțat medicul curant înainte de administrarea oricărui vaccin.
Insuficiența cardiacă
Dacă pacientul este diagnosticat cu insuficiență cardiacă ușoară și este tratat cu adalimumab, evoluția insuficienței cardiace trebuie monitorizată îndeaproape de către medicul curant cardiolog. Este importantă comunicarea medicului prescriptor dacă pacientul suferă de o afecțiune cardiacă gravă.Trebuie anunțat medicul prescriptor în cazul apariției de simptome noi sau agravante de insuficiență cardiacă (de exemplu dispnee, edem al membrelor inferioare)
Vârsta peste 65 de ani
Pacienții care au mai mult de 65 ani și utilizează adalimumab sunt mai susceptibili la infecții. Este important raportarea la medicul prescriptor a simptomelor de infecție cum sunt: febra, răni, oboseală sau probleme dentare.
Călătorie/infecție recidivantă
Trebuie raportat medicului prescriptor dacă pacientul tratat cu adalimumab locuiește sau călătorește în zonele endemice pentru infecțiile cu ciuperci, cum sunt histoplasmoza, coccidioidoza sau blastomicoza.
Trebuie declarate medicului prescriptor antecedente de infecții recidivante sau alte afecțiuni care cresc riscul de infecții în cazul pacienților tratați cu adalimumab.
Cancer
Există foarte rare cazuri de anumite forme de cancer la adulții tratați cu adalimumab.Utilizarea ADALIMUMABUM poate să crească riscul apariției limfomului, leucemiei, sau a altor tipuri de cancer.
În plus, au fost observate cazuri de cancere cutanate de tip ne-melanom la pacienții care utilizeaza adalimumab.
Sindrom asemănător lupusului
În cazuri rare, tratamentul cu adalimumab poate să determine un sindrom asemănător lupusului. Dacă apar simptome cum sunt erupție cutanată persistentă inexplicabilă, febră, dureri articulare sau oboseală trebuie raportate medicului prescriptor.
IV. Monitorizarea tratamentului/criterii de evaluare a eficacității terapeutice
Monitorizarea tratamentului se face prin examenul acuității vizuale, examenul biomicroscopic al polului anterior și posterior al globului ocular, urmărind prezența, regresia sau absența semnelor inflamatorii uveale la fiecare 2 săptămâni după administrarea medicamentului.
Criterii de continuare a tratamentului
Continuarea tratamentului se va face atât timp cât persistă fenomenele inflamatorii uveale.
Criterii de întrerupere a tratamentului
Întreruperea tratamentului cu adalimumab se va face în următoarele situații:– Remisia uveitei sau uveită inactivă
Remisia uveitei se definește când după întreruperea tratamentului pe o perioadă de 3 luni nu există semne inflamatorii uveale.
Uveita inactivă este când pe o perioadă de 3 luni în timpul tratamentului sistemic imunomodulator, incluzând cortico-steroizii și Adalimumab, nu există semne inflamatorii uveale.
– Când nu există răspuns la tratament (persistența fenomenelor inflamatorii uveale).– Recidiva inflamației este definită ca o inflamație activă după o inactivitate de cel puțin 3 luni, fără a include edemul macular cistoid– Apariția efectelor adverse subiective (ex, cefalee, dureri musculare, prurit) sau complicațiilor (infecțioase), malignitate (cancer mamar, renal, melanom), boli demielinizante, leucemie.– Necomplianța sau retragerea consimțământului pacientului față de tratament.
V. Prescriptori
Medici din specialitatea oftalmologie.
(la 04-06-2024, Actul a fost completat de Punctul 11 din ANEXA la ORDINUL nr. 2.890 din 29 mai 2024, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 518 din 4 iunie 2024 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 373 cod (L04AC19): DCI SATRALIZUMABUM
Introducere
Tulburarea din spectrului neuromielitei optice (TSNMO) este boală autoimună inflamatorie rară și severă a sistemului nervos central (SNC) care a fost identificată ca o entitate clinică distinctă de scleroza multiplă odată cu descoperirea anticorpilor anti aquaporină-4 de tip imunoglobuline G (AQP4-IgG).
În prezent, pentru diagnosticul TSNMO, sunt utilizate Criteriile de diagnostic internaționale bazate pe consens din 2015 (Wingerchuk DM, et al; Internațional Panel for NMO Diagnosis. Internațional consensus diagnostic criteria for neuromyelitis optica spectrum disorders. Neurology. 2015 Jul 14;85(2):177-89).
Tabel 1. Criterii de diagnostic internaționale bazate pe consens din 2015 pentru TSNMO.
Criteriile de diagnostic pentru TSNMO la adulți
Criterii de diagnostic pentru TSNMO cu AQP4-IgG
1. Cel puțin 1 caracteristică clinică de bază
2. Test pozitiv pentru AQP4-IgG utilizând cea mai bună metodă de detecție disponibilă
3. Excluderea diagnosticelor alternative
Criterii de diagnostic pentru TSNMO fără AQP4-IgG sau cu status necunoscut al AQP4-IgG
1. Cel puțin 2 caracteristici clinice de bază dezvoltate în urma > 1 recurență clinică și care îndeplinesc următoarele cerințe
a. Cel puțina 1 dintre caracteristicile clinice de bază trebuie să fie: nevrită optică, mielită acută cu mielită transversă longitudinală extensiva (MTLE), sau sindrom de area postrema
b. Diseminare în spațiu (≤ 2 caracteristici clinice de bază)
c. Îndeplinirea, după caz, a cerințelor imagistice prin rezonanță magnetică (IRM) suplimentare
2. Test negativ pentru detectarea AQP4-IgG utilizând cea mai bună metodă de detecție disponibilă, sau testare nedisponibilă
Caracteristici clinice de bază
1. Nevrită optică
2. Mielită acută
3. Sindrom de area postrema: episoade, altfel inexplicabile, de singultus sau grețuri și vărsături
4. Sindrom acut de trunchi cerebral
5. Narcolepsie simptomatică sau sindrom clinic diencefalic acut cu leziuni IRM la nivelul diencefalului tipice pentru TSNMO
6. Sindrom cerebral simptomatic cu leziuni cerebrale tipice pentru TSNMO
Cerințe imagistice prin rezonanță magnetică suplimentare pentru NMOSD fără AQP4-IgG sau cu status necunoscut pentru AQP4-IgG
1. Nevrită optică acută: cerințe IRM cerebral
a. Aspect normal sau doar leziuni nespecifice la nivelul substanței albe, SAU
b. Leziune în hipersemnal T2 la nivelul nervului optic sau leziune captantă de gadolinium în secvența T1 care afectează > 1/2 din lungimea nervului optic sau implică chiasma optică
2. Mielită acută: necesită asocierea unei leziuni IRM intramedulare care se extinde pe ≥ 3 segmente învecinate (MTLE) sau atrofie medulară care afectează ≥ 3 segmente învecinate la pacienți cu istoric sugestiv pentru mielită acută
3. Sindrom de area postrema: necesită asocierea leziunilor la nivelul porțiunii dorsale a bulbului/ area postrema
4. Sindrom acut de trunchi cerebral: necesită asocierea leziunilor periependimale la nivelul trunchiului cerebral.
Fără un tratament adecvat, pacienții cu TSNMO pot dezvolta de-a lungul timpului o dizabilitate semnificativă din cauza recurențelor și a recuperării insuficiente după atacurile severe de boală. În prezent, nu există un tratament curativ cunoscut pentru TSNMO; prin urmare, principalele obiective ale terapiei sunt tratamentul rapid și eficient al recurențelor acute și prevenirea recurențelor viitoare prin inițierea imunoterapiei de îndată ce se stabilește un diagnostic cert de TSNMO.
Standardul de îngrijire pentru recurențele acute atât în TSNMO cu AQP4-IgG, cât și în TSNMO fără AQP4-IgG, sunt glucocorticoizii în doză mare și terapia de afereză.
Al doilea obiectiv principal al terapiei TSNMO este de a preveni alte recurențe. În TSNMO dizabilitatea rezultă în principal din recuperarea slabă și incompletă după recurențele clinice. TSNMO cu AQP4-IgG are o evoluție cu recurențe în majoritatea cazurilor, pacienții având un risc crescut de a dezvolta noi recurențe în special în anul următor debutului sau a oricărei recurențe ulterioare. Factorii de risc pentru recurențe și dizabilitate în TSNMO cu AQP4-IgG includ vârsta de debut, sexul, etnia, fenotipul atacului de debut și tratamentul.
Deoarece fiecare recurență se poate asocia cu dizabilitate permanentă și poate avea un impact negativ asupra calității vieții, inițierea timpurie a imunoterapiei este crucială pentru a preveni recurențe clinice ulterioare și pentru a evita sechelele neurologice pe termen lung.
I. Indicație terapeutică
Satralizumab-ul este indicat în monoterapie sau în asociere cu terapie imunosupresoare (TIS) pentru tratamentul tulburărilor din spectrul neuromielitei optice (TSNMO) la pacienți adulți și adolescenți cu vârsta peste 12 ani care sunt seropozitivi la anticorpii anti-aquaporina 4 IgG (AQP4-IgG).
II. Criterii pentru includere în tratament
1. Criterii de includere în tratament– Pacienți adulți și adolescenți cu vârsta peste 12 ani.– Diagnostic de certitudine de TSNMO.– Pacienți seropozitivi la anticorpii AQP4-IgG.– Cel puțin o recădere sau un prim episod în ultimele 12 luni.– EDSS de la 0 la 6,5 inclusiv.– Test de sarcină negativ în cazul pacientelor de sex feminin.
2. Criterii de excludere– Lipsa criteriilor de certitudine pentru diagnosticului de TSNMO.– Contraindicații determinate de comorbidități asociate
● afecțiuni hematologice grave, afecțiuni hepatice grave, neoplazii, insuficiență renală severă, alte afecțiuni cu risc vital sau de agravare, incompatibile cu medicamentele imunosupresoare, infecție HIV.
– Infecție activă cu virusul hepatitei B.– Lipsa anticorpilor protectivi pentru unii agenți patogeni infecțioși (anticorpi anti-HBs, antivirus varicelo-zosterian).– Pozitivitatea testului la Quantiferon pentru bacilul tuberculos impune consult de pneumo- ftiziologie; în cazul absenței semnelor clinice și radiologice de tuberculoză se va face tratament tuberculostatic timp de 6 luni (conform schemei indicate de către medicul specialist pneumo- ftiziolog).– Alergie la satralizumab, sau oricare dintre excipienți.– Contraindicații determinate de condiții fiziologice
● Sarcina în evoluție;
● Alăptarea;
● Sarcină planificată în viitorul apropiat.
– Refuzul pacientului de a accepta sau continua tratamentul.– Nerespectarea repetată de către pacient a vizitelor obligatorii de monitorizare medicală.– Vârsta sub 12 ani.
Investigații necesare înainte de ințierea tratamentului cu satralizumab:– Evaluarea funcției hepatice– Panel pentru hepatite (Atc. anti HBc, Atc. anti HBs, Ag. HBs, Atc. Anti HCV )– Hemoleucogramă– Screening pentru tuberculoză– Nivelul seric de imunoglobuline, în cazul pacienților care s-au aflat pe alte imunoterapii.
Vaccinuri recomandate înainte de inițierea tratamentului cu satralizumab:– Vaccinurile vii sau atenuate nu trebuie administrate în timpul tratamentului cu satralizumab, deoarece siguranța clinică nu a fost stabilită.– Administrați toate vaccinurile conform ghidurilor de imunizare, cu cel puțin 4 săptămâni înainte de a începe tratamentul cu satralizumab pentru vaccinuri vii sau vii atenuate și, cu cel puțin 2 săptămâni înainte în cazul vaccinurilor inactive.
III. Tratament
Tratamentul trebuie inițiat sub supravegherea unui medic neurolog cu experiență în tratamentul TSNMO dintr-un centru universitar..
Doze
Satralizumab poate fi administrat în monoterapie sau în asociere cu corticosteroizi orali (CO), azatioprină (AZA) sau micofenolat de mofetil (MMF).
La pacienții adolescenți cu vârsta ≥12 ani, cu greutatea corporală ≥ 40 kg doza este aceeași ca cea de la pacienții adulți.
Dozele de încărcare
Doza de încărcare recomandată este de 120 mg, administrată prin injectare subcutanată (s.c.) la intervale de două săptămâni în cazul primelor trei administrări (prima doză în săptămâna 0, a doua doză în săptămâna 2 și a treia doză în săptămâna 4).
Dozele de întreținere
Doza de întreținere recomandată este de 120 mg, administrată prin injectare s.c. la fiecare patru săptămâni.
Mod de administrare
Satralizumab 120 mg se administrează prin injectare s.c. cu ajutorul unei seringi preumplute (SPU) unidoză. Trebuie administrat întregul conținut (1 ml) al SPU.
Locurile recomandate pentru injectare sunt abdomenul sau coapsa. Locurile de injectare trebuie schimbate prin rotație, evitându-se administrarea injecțiilor în alunițe, cicatrice sau zone în care pielea este sensibilă, învinețită, înroșită, indurată sau prezintă imperfecțiuni. Prima injecție se va efectua sub supravegherea unui profesionist calificat din domeniul sănătății.
Durata tratamentului
Satralizumab este indicat pentru tratamentul pe termen lung. Tratamentul inițiat este continuat atâta vreme cât pacientul răspunde la terapie și nu dezvoltă reacții adverse sau eșec terapeutic care să impună oprirea/schimbarea terapiei.
Monitorizarea si decizia de continuare a tratamentului cu satralizumab se va desfășura sub supravegherea unui medic neurolog cu experiență în tratamentul TSNMO din centrul universitar care a inițiat tratamentul.
Omiterea sau întârzierea administrării dozelor
Omiterea dozei de încărcare
A doua doză- această doză trebuie administrată în cel mai scurt timp posibil, iar a treia doză de încărcare și finală 2 săptămâni mai târziu.
A treia doză- această doză trebuie administrată în cel mai scurt timp posibil, iar prima doză de întreținere 4 săptămâni mai târziu.
Ultima doză de întreținere a fost administrată la mai ^putin de 8 săptămâni- după luarea dozei omise sau administrate cu întârziere, programul de administrare trebuie reluat la intervale de 4 săptămâni.
Ultima doză de întreținere a fost administrată la 8^până la cel mult 12 săptămâni- doza recomandată trebuie administrată în săptămânile 0, 2 și, apoi la intervale de 4 săptămâni
Ultima doză de întreținere a fost administrate la 12 săptămâni sau după un interval mai lung- doza recomandată trebuie administrată în săptămânile 0, 2 și 4, și, apoi la intervale de 4 săptămâni
Recomandări privind modificarea dozei în caz de valori anormale ale enzimelor hepatice
În cazul în care creșterea alanin aminotransferazei (ALT) sau aspartat transaminazei (AST) depășește de 5 ori limita superioară a valorilor normale (LSVN) și este asociată cu orice creșteri ale bilirubinei, tratamentul trebuie întrerupt și nu se recomandă reinițierea.
Dacă se înregistrează o creștere a ALT sau ALT de > 5 ori LSVN care nu este asociată cu nicio creștere a bilirubinei, tratamentul trebuie întrerupt. Tratamentul poate fi reluat cu o doză de 120 mg, administrată prin injectare s.c. la intervale de patru săptămâni, în momentul în care valorile ALT și AST au revenit la normal și pe baza evaluării riscurilor și beneficiilor pentru pacient.
Dacă se ia decizia de reîncepere a tratamentului, parametrii hepatici vor fi atent monitorizați și dacă se observă orice creștere ulterioară a valorilor AST/ALT și/sau ale bilirubinei, tratamentul trebuie întrerupt și nu se recomandă reinițierea.
Tabel 2: Doze recomandate pentru reînceperea tratamentului după creșterea enzimelor hepatice
Ultima doză administrată
Doze recomandate pentru reînceperea tratamentului
La mai puțin de 12 săptămâni
Tratamentul trebuie reluat utilizând doza recomandată, administrată la intervale de 4 săptămâni.
La 12 săptămâni sau după un interval mai lung
Tratamentul trebuie reluat utilizând doza recomandată, administrată în săptămânile 0*, 2, 4 și, apoi la intervale de 4 săptămâni.
Recomandări privind modificarea dozei în cazul neutropeniei
Dacă numărul de neutrofile este mai mic de 1,0 x 10^3/μl și confirmat prin teste repetate, tratamentul trebuie întrerupt până când numărul de neutrofile este > 1,0 x 10^3/μl.
Recomandări privind modificarea dozei în caz de scădere a numărului de trombocite
Dacă numărul trombocitelor scade sub 75 x 10^3/μl, iar scăderea este confirmată prin teste repetate, tratamentul trebuie întrerupt până când numărul de trombocite este >75 x 10^3/μl.
Grupe speciale de pacienți
Copii si adolescenți
Dozele pentru pacienții adolescenți cu vârsta ≥ 12 ani, cu greutatea corporală ≥ 40 kg, sunt similare cucele utilizate la pacienții adulți.
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienți cu vârsta ≥ 65 de ani.
Insuficiență renală
Siguranța și eficacitatea satralizumab nu au fost investigate oficial la pacienți cu insuficiență renală.
Contraindicații
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții (histidine, acid aspartic, arginină, poloxamer 188)
Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Trasabilitate
Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.
Infecții
La pacienții tratați cu satralizumab, se recomandă o atenție sporită în vederea detectării și diagnosticării la timp a infecțiilor.
Administrarea satralizumab trebuie amânată la pacienții cu infecții active până când infecția este controlată.
Vaccinări
Vaccinurile cu virus viu și viu-atenuat nu trebuie administrate concomitent cu satralizumab deoarece siguranța clinică a utilizării lor concomitente nu a fost stabilită. Intervalul de timp dintre administrarea vaccinurilor cu virus viu și tratamentul cu satralizumab trebuie să fie în conformitate cu ghidurile de imunizare actuale privind medicamentele imunomodulatoare sau imunosupresoare (minim 4 săptămâni înainte de inițierea tratamentului cu satralizumab).
Nu sunt disponibile date cu privire la efectele vaccinării la pacienți tratați cu satralizumab.
Vaccinurile inactive ar trebui administrate cu minim 2 săptămâni înainte de inițierea tratamentului cu satralizumab.
Enzime hepatice
La administrarea tratamentului cu satralizumab au fost observate creșteri ușoare și moderate ale transaminazelor hepatice, însă majoritatea creșterilor au fost mai mici de 5 ori LSVN.
Valorile ALT și AST trebuie monitorizate la fiecare patru săptămâni în primele trei luni de tratament, apoi la intervale de trei luni timp de un an și ulterior, după cum este indicat clinic.
Tratamentul cu satralizumab trebuie întrerupt la pacienții cu valori ALT sau AST > 5 ori LSVN.
Numărul de neutrofile
După tratamentul cu satralizumab, au apărut scăderi ale numărului de neutrofile.
Numărul de neutrofile trebuie monitorizat la 4 și la 8 săptămâni după începutul tratamentului și ulterior, după cum este indicația clinică.
Dacă numărul de neutrofile este mai mic de 1,0 x 10^3/μl și confirmat prin teste repetate, tratamentul trebuie întrerupt până când numărul de neutrofile este > 1,0 x 10^3/μl.
IV. Monitorizarea tratamentului/ criterii de evaluare a eficacității terapeutice
Monitorizarea tratamentului se va efectua de către un medic neurolog cu experiență în tratamentul TSNMO din centrul universitar unde s-a inițiat tratamentul.
Valorile ALT, AST trebuie monitorizate la fiecare patru săptămâni în primele trei luni de tratament, apoi la intervale de trei luni timp de un an și ulterior, după cum este indicat clinic.
Se recomandă monitorizarea hemoleucogramei la fiecare patru săptămâni în primele trei luni de tratament, apoi la interval de 3, 6 și 12 luni de la inițierea tratamentului și ulterior, după cum este indicat clinic.
Evaluarea eficacității terapeutice se face prin:– examen neurologic o dată la 6 luni (sau ori de câte ori evoluția clinică o impune);– evaluarea scorului EDSS o data la 6 luni (sau ori de câte ori evoluția clinică o impune);– evidența anuală a numărului de recăderi clinic;– examen IRM cerebral și cervico-dorsal anual (cel puțin în primii 2 ani de tratament, apoi ori de câte ori există argumente medicale).
Medicul curant este singurul care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie și poate recomanda continuarea, schimbarea sau întreruperea tratamentului administrat.
La pacienții tratați, cu evoluție favorabilă stabilă și fără reacții adverse, nu este recomandată oprirea tratamentului, aceasta putând precipita reactivarea bolii.
V. Criterii pentru întreruperea tratamentului:– În condițiile unei sarcini programate, poate necesita întreruperea tratamentului cu respectarea unor intervale de timp corespunzătoare farmacokineticii moleculei (minim 3 luni de la ultima doză administrară).– În cazul unei sarcini neplanificate, procedura de întrerupere a tratamentului trebuie inițiată imediat.– În cazul în care creșterea ALT sau AST depășește de 5 ori LSVN și este asociată cu orice creșteri ale bilirubinei,tratamentul trebuie întrerupt și nu se recomandă reinițierea.– Eșecul tratamentului- are următoarele semne
● Pacientul are aceeași frecvență a recăderilor ca și înainte de inițierea terapiei;
● Persistența activității bolii evidențiată prin criterii de imagistică IRM;
● Agravarea dizabilității produse de boală sau a activității bolii (din punct de vedere clinic și/sau imagistic - IRM), sub tratament;
● Reacții adverse severe.
VI. Prescriptori
Medicii din specialitatea neurologie si neurologie pediatrică cu experiență în tratamentul TSNMO dintr-un centru universitar.
Continuarea tratamentului poate fi făcuta si de catre medicii din specialitatea neurologie, neurologie pediatrica sau pediatrie din raza administrativ teritoriala a pacientului, in dozele si pe durata menționată in scrisoarea medicala.
(la 04-06-2024, Actul a fost completat de Punctul 12 din ANEXA la ORDINUL nr. 2.890 din 29 mai 2024, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 518 din 4 iunie 2024 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 374 cod (L04AA03): DCI IMUNOGLOBULINĂ ANTI-LIMFOCITE
I. Indicația terapeutică
Adulți, adolescenți și copii cu vârsta de 2 ani și peste pentru tratamentul anemiei aplastice dobândite moderate sau severe de etiologie imunologică cunoscută sau suspectată, ca parte a tratamentului imunosupresor standard la pacienții care nu se califică pentru un transplant de celule stem hematopoietice (TCSH) sau pentru care nu este disponibil un donator de celule stem hematopoietice (CSH) compatibil.
II. Criterii de includere în tratament
Pacienții adulți, adolescenți și copii cu vârsta de 2 ani și peste cu anemie aplastică dobândită moderată sau severă de etiologie imunologică cunoscută sau suspectată care
● nu se califică pentru un transplant de celule stem hematopoietice (TCSH),
● nu au disponibil un donator de CSH compatibil.
III. Criterii de excludere
● hipersensibilitate la la substanța activă sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament.
● hipersensibilitate la orice alt preparat gamaglobulinic de cal.
IV. Tratament
Numai medicii cu experiență în tratamentul imunosupresor trebuie să utilizeze Imunoglobulina anti-limfocite. Trebuie administrat în unități dotate din punctul de vedere al echipamentelor și personalului, cu resurse medicale adecvate de laborator și auxiliare pentru pacienții internați.
1. Doze
Recomandările privind dozele sunt în funcție de greutatea corporală (gc).
Doza totală recomandată este de 160 mg/kg gc, administrată ca parte a tratamentului imunosupresor standard, după cum urmează
● 16 mg/kg gc și zi timp de 10 zile sau
● 20 mg/kg gc și zi timp de 8 zile sau
● 40 mg/kg gc și zi timp de 4 zile.
Imunoglobulina anti-limfocite este destinat pentru administrare intravenoasă și trebuie administrat, de preferință, printr-o venă centrală cu debit mare. Pentru modalitatea de administrare a tratamentului a se consulta RCP produs.
2. Monitorizare
Pacienții trebuie monitorizați cu atenție pentru evenimente adverse în timpul tratamentului și după tratament. Tratamentul evenimentelor adverse trebuie instituit în conformitate cu ghidurile locale.
Recomandările privind monitorizarea și abordarea terapeutică a evenimentelor adverse
Eveniment advers
Recomandările privind monitorizarea și abordarea terapeutică
Anafilaxie, inclusiv afect respiratorie
Pentru a identifica persoanele cu cel mai mare risc de anafilaxie sistemică, mai ales dacă pacientul este atopic, testarea cutanată a posibililor beneficiari este ferm recomandată înainte de începe tratamentului. Pacienții trebuie monitorizați cu atenție în ceea ce privește anafilaxia, include afectarea respiratorie, iar tratamentul trebuie oprit în caz de apariție a anafilaxiei.
Sindromul de eliberare citokinelor (SEC)
Dacă apare SEC, trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului. Există un posibil risc de sindrom de eliberare de citokine, care poate fi letal.
Trombocitopenie neutropenie
Dacă există dovezi de trombocitopenie sau neutropenie severe și fără remisii, trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului.
Grupe speciale de pacienți
Insuficiență renală și hepatică
Nu au fost efectuate studii clinice specifice pentru evaluarea efectului insuficienței renale sau hepatice asupra farmacocineticii Imunoglogulinei anti-limfocite.
Copii și adolescenți
Datele din studiile publicate, cu structuri diferite, sugerează că eficacitatea la copiii și adolescenții cu anemie aplastică este similară cu cea la adulți, în condițiile tratamentului cu doze comparabile cu cele utilizate la adulți, pe durate de tratament similare.
Totuși, pe baza datelor dintr-un program de tratament de ultimă instanță, obținerea răspunsului hematologic ar putea să aibă mai puțin succes la copiii cu vârsta între 2 și 11 ani din subgrupul de copii și adolescenți cu anemie aplastică foarte severă, comparativ cu copiii mai mari sau cu pacienții adulți cu anemie aplastică foarte severă.
Pacienți vârstnici (≥65 de ani)
Experiența clinică la pacienții vârstnici nu a identificat diferențe între răspunsurile la pacienții vârstnici și cei mai tineri. Prin urmare, nu se recomandă nicio ajustare de doză pentru pacienții vârstnici.
Anafilaxie/testare cutanată
Pentru a identifica persoanele cu cel mai mare risc de anafilaxie sistemică, mai ales dacă pacientul este atopic, testarea cutanată a posibililor beneficiari este ferm recomandată înainte de începerea tratamentului. O abordare conservatoare, convențională utilizează în prealabil testarea epicutanată cu Imunoglogulina anti-limfocite nediluat. Dacă pacientul nu prezintă o papulă eritematoasă în decurs de zece minute după înțepare, se continuă cu testarea intradermică cu Imunoglogulina anti-limfocite 0,02 ml diluată cu soluție salină (1:1000 v/v), cu o injecție separată de control cu soluție salină, cu volum similar. Se evaluează rezultatul după 10 minute.
O papulă eritematoasă la locul injecției cu Imunoglogulina anti-limfocite cu diametrul de 3 milimetri sau mai mare, comparativ cu locul injecției de control cu soluție salină (sau un rezultat pozitiv la testul prin înțepătură) sugerează sensibilitate clinică și o posibilitate crescută de reacție alergică sistemică.
Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile. Când doza de corticosteroizi și alte imunosupresoare este redusă treptat, este posibil să apară unele reacții, mascate anterior. În aceste condiții, pacienții trebuie observați cu deosebită atenție pe durata tratamentului și după încetarea acestuia.
3. Premedicație
Se recomandă administrarea unei premedicații cu corticosteroizi și antihistaminice înainte de perfuzia cu Imunoglobulina anti-limfocite, în conformitate cu ghidurile locale de tratament. Antipireticele pot, de asemenea, să crească tolerabilitatea perfuziei.
4. Tratamentul imunosupresor concomitent
Imunoglobulina anti-limfocite este administrat cel mai frecvent cu ciclosporină A.
V. Criterii pentru întreruperea tratamentului
● Întrucât nu poate fi exclus un risc pentru copilul alăptat, trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abține de la tratamentul cu Imunoglobulina anit-limfocite, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie.
● Dacă apare sindromul de eliberare a citokinelor, trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului.
● Dacă există dovezi de trombocitopenie sau neutropenie severe și fără remisii, trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului.
● Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.
VI. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Trasabilitate
Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție în foaia de observație a pacientului.
Infecție
Din cauza naturii bolii și a efectelor imunosupresoare, infecțiile oportuniste (bacteriene și fungice) sunt foarte frecvente. S-a raportat, de asemenea, septicemie. Riscul de infecții este sporit la administrarea Imunoglobulinei anti-limfocite în asociere cu alte imunosupresoare. Există un risc crescut de reactivare virală (de exemplu citomegalovirus [CMV], virus Epstein-Barr [EBV], virus herpes simplex [HSV]).
Pacienții trebuie monitorizați cu atenție pentru a depista semnele de infecție și tratamentul trebuie instituit în conformitate cu ghidurile locale.
Reacții mediate imun
În cazuri rare, s-au raportat reacții imunomediate grave. S-au raportat semne clinice asociate cu anafilaxia, alte reacții asociate perfuziei, boala serului și simptome asociate, cum sunt erupție cutanată tranzitorie, artralgie, pirexie, frisoane și durere. O reacție sistemică cum este erupția cutanată generalizată, tahicardia, dispneea, hipotensiunea arterială sau anafilaxia exclude orice administrare suplimentară de Imunoglobulina anit-limfocite. Se recomandă administrarea de corticosteroizi și antihistaminice înainte de perfuzia cu Imunoglobulina anit- limfocite. Antipireticele pot fi, de asemenea, administrate pentru a crește tolerabilitatea la perfuzia de Imunoglobulina anit-limfocite.
Trombocitopenie și neutropenie
Tratamentul poate exacerba trombocitopenia și neutropenia.
Teste ale funcției renale și hepatice
La pacienții cu anemie aplastică și alte tulburări hematologice cărora li s-a administrat Imunoglobulina anti- limfocite, s-au observat rezultate anormale ale testelor funcției hepatice și funcției renale.
Utilizarea concomitentă a vaccinurilor
Vaccinarea nu este recomandată în asociere cu tratamentul cu Imunoglobulina anti-limfocite, întrucât eficacitatea vaccinurilor poate fi redusă. Trebuie consultate informațiile privind prescrierea respectivului vaccin pentru a stabili intervalul potrivit pentru vaccinare, în legătură cu tratamentul imunosupresor.
Agenți transmisibili
La administrarea unor medicamente preparate din sânge de cal și uman, posibilitatea transmiterii de agenți infecțioși nu poate fi complet exclusă. Această atenționare se aplică, de asemenea, virusurilor necunoscute sau emergente și altor patogeni.
VII. Prescriptori
Tratamentul cu imunoglobulină de cal anti-limfocite T umane trebuie inițiat și monitorizat de către medici cu specialitatea Hematologie, Onco-hematologie pediatrică.
(la 05-09-2024, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 374 a fost introdus de Punctul 1. , Anexa din ORDINUL nr. 4.396 din 29 august 2024, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 896 din 5 septembrie 2024 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 375 cod (L01FF-L01EX): DCI NIVOLUMABUM + DCI CABOZANTINIBUM
I. Indicații: (face obiectul unui contract cost volum)
Nivolumab în asociere cu cabozantinib este indicat pentru tratamentul de primă linie al carcinomului cu celule renale în stadiu avansat, la adulți.
Exclusiv în scopul identificării și raportării pacienților efectiv tratați pe această indicație și linie de tratament, se codifică la prescriere prin codul 149 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
II. Criterii de includere
1. Pacienți cu vârsta mai mare de 18 ani
2. Confirmare histologică de carcinom renal cu componentă cu celule clare, inclusiv pacienți cu caracteristici sarcomatoide
3. Stadiu avansat inoperabil sau metastatic, netratat anterior
4. Scor de performanță ECOG 0 sau 1
III. Criterii de excludere
● Pacientă însărcinată sau care alăptează
● Hipersensibilitate la substanță activă sau la oricare dintre excipienți
● Contraindicații relative (nivolumab poate fi utilizat, de la caz la caz, după o analiză atentă a raportului beneficii/riscuri, conform precizărilor de mai jos)*
* Pacienții cu orice metastaze cerebrale active, boală autoimună sau afecțiuni medicale ce necesită imunosupresie sistemică au fost excluși din studiile clinice efectuate cu nivolumab în asociere cu cabozantinib. În absența datelor, nivolumab în asociere cu cabozantinib trebuie utilizat cu precauție la aceste grupe de pacienți, după evaluarea atentă a raportului potențial beneficiu/risc pentru fiecare pacient în parte.
1. Metastaze cerebrale active, netratate
2. Prezența unei afecțiuni auto-imune care necesită tratament imunosupresiv sistemic; afecțiunile cutanate autoimune (vitiligo, psoriazis) care nu necesită tratament sistemic imunosupresiv nu reprezintă contraindicație pentru nivolumab
3. Pacientul urmează tratament imunosupresiv pentru o altă afecțiune concomitentă (inclusiv corticoterapie în doza zilnică mai mare decât echivalentul a 10 mg de prednison)
4. Boala interstițială pulmonară simptomatică
5. Insuficiența hepatică severă
6. Infecție HIV, hepatita virală C sau B în antecedente (boala prezentă, evaluabilă cantitativ - determinare viremie)
IV. Tratament
Evaluare pre-terapeutică:– Evaluare clinică și imagistică pentru certificarea stadiului avansat al afecțiunii oncologice - este obligatorie evaluarea imagistică înainte de inițierea tratamentului. Se recomandă ca evaluarea imagistică să fie efectuată cu cel mult 6 săptămâni anterior inițierii tratamentului. Sunt permise excepții justificate– Confirmarea histologică a diagnosticului– Evaluare biologică: hemoleucograma, GOT, GPT, lipaza, amilaza, TSH, T3, T4, glicemie, creatinina, uree, ionograma serică și/sau alți parametri, în funcție de decizia medicului curant (medicul curant, va stabili ce investigații biologice sunt necesare la fiecare pacient în parte)
Doze
Doza recomandată este fie nivolumab 240 mg la fiecare 2 săptămâni sau nivolumab 480 mg la fiecare 4 săptămâni, administrat pe cale intravenoasă, în asociere cu cabozantinib 40 mg în fiecare zi, administrat pe cale orală.
Dacă pacienții trebuie să fie schimbați de la doza de tratament de 240 mg la fiecare 2 săptămâni la doza de tratament de 480 mg la fiecare 4 săptămâni, prima doză de 480 mg trebuie administrată la două săptămâni după ultima doză de 240 mg. În schimb, dacă pacienții trebuie să fie schimbați de la doza de tratament de 480 mg la fiecare 4 săptămâni la doza de 240 mg la fiecare 2 săptămâni, prima doză de 240 mg trebuie administrată la patru săptămâni după ultima doză de 480 mg.
Tratamentul cu nivolumab trebuie continuat până la progresia bolii, toxicitate inacceptabilă sau până la 24 luni la pacienții fără progresia bolii.
Tratamentul cu cabozantinib trebuie continuat până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă.
Grupe speciale de pacienți
Pacienți care urmează o dietă cu restricție de sodiu
Fiecare ml din nivolumab conține sodiu 0,1 mmol (sau 2,5 mg). Nivolumab conține 10 mg sodiu pe flacon de 4 ml, 25 mg sodiu pe flacon de 10 ml, 30 mg sodiu pe flacon de 12 ml sau 60 mg sodiu pe flacon de 24 ml, ceea ce este echivalent cu 0,5%, respectiv, 1,25%, 1,5% sau 3% din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei de nivolumab la pacienții vârstnici (≥ 65 ani).
Nu este recomandată nicio ajustare specifică a dozei pentru utilizarea cabozantinibului la persoanele vârstnice (cu vârsta ≥ 65 ani).
Insuficiență renală
Nu este necesară ajustarea dozei de nivolumab la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Datele provenite de la pacienții cu insuficiență renală severă sunt prea limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienți.
Cabozantinib trebuie utilizat cu prudență în insuficiența renală ușoară-moderată (CrCl 30-60 ml/min) și nu este recomandat pentru utilizare în insuficiență renală severă (CrCl < 30 ml/min) din cauza lipsei datelor de siguranță.
Insuficiență hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei de nivolumab la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară. Datele provenite de la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă sunt prea limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la aceste grupe de pacienți. Nivolumab trebuie administrat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (bilirubină totală > 1,5 x până la 3 x limita superioară a valorilor normale [LSVN] și orice valoare a AST) sau severă (bilirubină totală > 3 x LSVN și orice valoare a AST). Cabozantinib nu este recomandat pentru utilizare în insuficiență hepatică severă (Child Pugh C) din cauza lipsei datelor de siguranță.
Mod de administrare
Nivolumab este numai pentru administrare intravenoasă. Acesta se administrează în perfuzie intravenoasă pe durata a 30 sau 60 minute, în funcție de doză. Perfuzia trebuie administrată printr-un filtru încorporat steril, apirogen, cu legare redusă de proteine și dimensiune a porilor de 0,2-1,2 p,m.
Nivolumab nu trebuie administrat intravenos rapid sau în bolus.
CABOZANTINIB este pentru administrare orală. Comprimatele trebuie înghițite întregi și nu trebuie să fie zdrobite. Pacienții trebuie instruiți să nu consume alimente cu cel puțin 2 ore înainte de și timp de o oră după administrarea CABOZANTINIB.
V. Monitorizarea tratamentului
● Evaluarea evoluției bolii - examenul CT trebuie efectuat regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, la interval de 12-16 săptămâni. Medicul curant apreciază necesitatea efectuării și a altor investigații imagistice: RMN, scintigrafie, etc.
● Pacienții trebuie monitorizați continuu (timp de cel puțin 5 luni după administrarea ultimei doze) deoarece o reacție adversă la imunoterapie poate apărea în orice moment în timpul sau după oprirea terapiei
● Evaluări inter-disciplinare pentru evaluarea corectă a efectelor secundare mediate imun (endocrinologie, gastro-enterologie, hepatologie, pneumologie, etc.)
● Testele funcției hepatice și testele funcției tiroidiene trebuie evaluate la momentul inițial și înaintea fiecărei doze de combinație. În plus, orice semne sau simptome de reacții adverse mediate imun, inclusiv diaree și colită, trebuie evaluate în timpul tratamentului
● Nu se recomandă reducerea dozei de nivolumab
● Atunci când nivolumab se administrează în asociere cu cabozantinib, au fost raportate creșteri de gradele 3 și 4 ale valorilor serice ale ALT și AST cu o frecvență mai mare, comparativ cu utilizarea nivolumab în monoterapie la pacienții cu RCC avansat. Valorile serice ale enzimelor hepatice trebuie monitorizate înainte de inițierea tratamentului și periodic pe toată durata acestuia. Trebuie urmate recomandările privind conduita terapeutică pentru ambele medicamente (consultați RCP-ul pentru cabozantinib). În cazul creșterii valorilor serice ale enzimelor hepatice:– Dacă ALT sau AST > 3 ori LSVN, însă ≤ 10 ori LSVN, fără o creștere concomitentă a bilirubinei totale de ≥ 2 ori LSVN, atât tratamentul cu nivolumab cât și cel cu cabozantinib trebuie întrerupte, până când aceste reacții adverse se remediază până la gradele 0-1. Poate fi luată în considerare corticoterapia. După remediere, poate fi luată în considerare reluarea administrării unui singur medicament sau reluarea administrării ambelor medicamente. Dacă se reia administrarea cabozantinib, se va consulta RCP-ul pentru cabozantinib– Dacă ALT sau AST > 10 ori LSVN sau > 3 ori LSVN, cu o creștere concomitentă a bilirubinei totale de ≥ 2 ori LSVN, atât tratamentul cu nivolumab cât și cel cu cabozantinib trebuie oprite definitiv și poate fi luată în considerare corticoterapia
VI. Efecte secundare. Managementul efectelor secundare mediate imun
În setul de date provenit din administrarea nivolumab în asociere cu cabozantinib la pacienți cu RCC, cele mai frecvente reacții adverse (≥ 10%) au fost diareea (64,7%), fatigabilitatea (51,3%), sindromul de eritrodisestezie palmo-plantară (40,0%), stomatita (38,8%), durerea musculo-scheletică (37,5%), hipertensiunea arterială (37,2%), erupțiile cutanate tranzitorii (36,3%), hipotiroidia (35,6%), scăderea apetitului alimentar (30,3%), greața (28,8%), durerea abdominală (25,0%), disgeuzia (23,8%), infecțiile tractului respirator superior (20,6%), tusea (20,6%), pruritul (20,6%), artralgia (19,4%), vărsăturile (18,4%), disfonia (17,8%), cefaleea (16,3%), dispepsia (15,9%), amețelile (14,1%), constipația (14,1%), febra (14,1%), edemul (13,4%), spasmul muscular (12,2%), dispneea (11,6%), proteinuria (10,9%) și hipertiroidia (10,0%). Reacțiile de grad 3 și peste 3 au apărut la 75,3% pacienții care au primit nivolumab plus cabozantinib.
În cazul toxicităților asociate combinației nivolumab și cabozantinib, evaluarea acestora în cadrul studiului de înregistrare s-a făcut separat pentru fiecare medicament; în cazul în care criteriile de întrerupere au fost îndeplinite pentru un singur medicament, tratamentul poate continua cu celălalt medicament care nu are legătură cu efectul toxic observat.
VII. Criterii de întrerupere a tratamentului
● Progresia obiectivă a bolii în absența beneficiului clinic
● Reacții adverse de grad 4 sau reacții adverse recurente de grad 3
● Reacții adverse de grad 2 sau 3 persistente în pofida abordării terapeutice
● Decizia medicului sau a pacientului
VIII. Prescriptori
Inițierea se face de către medicul specialist oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face, de asemenea, de către medicul specialist oncologie medicală.
(la 22-11-2024, Actul a fost completat de Punctul 16 din ANEXA din 15 noiembrie 2024, aprobată prin ORDINUL nr. 5.594/1.861/2024, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1165 din 22 noiembrie 2024 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 376 cod (J06BA01-PDIC): DCI IMUNOGLOBULINA UMANĂ NORMALĂ
Imunoglobulina umană normală cu administrare subcutanată cu injectare facilitată (FSCIg)
I. Indicație: Terapie imunomodulatoare la adulți, copii și adolescenți (0 până la 18 ani) în polineuropatia demielinizantă inflamatorie cronică (PDIC), ca terapie de întreținere după stabilizarea cu imunoglobulină umană normală cu administrare intravenoasă (Ig iv.).
Polineuropatia demielinizantă inflamatorie cronică (PDIC):– Boală rară cu afectare inflamator - imună a rădăcinilor spinale și a nervilor periferici, cu patogenie primar demielinizantă, cu evoluție cronică (instalarea simptomatologiei pe o durată mai mare de 8 săptămâni)
● Forma tipică:– Deficit motor al musculaturii proximale și distale în membrele superioare și inferioare, simetric, progresiv/cu recăderi și afectare senzitivă a cel puțin 2 membre– Dezvoltat în cel puțin 8 săptămâni– Reflexe absente/diminuate în toate membrele
● Variante:– PDIC distală: hipoestezie distală + deficit motor predominant la membrele inferioare– PDIC multifocală/focală: tulburare de sensibilitate și deficit motor cu pattern multifocal/focal, de obicei asimetric, predominant la membrele superioare, în > 1 membru/numai la 1 membru– PDIC motorie: simptome și semne clinice motorii fără afectare senzitivă– PDIC senzitivă: simptome și semne senzitive fără afectare motorie
În funcție de amploarea modificărilor electrofiziologice - nivelul de diagnostic este de PDIC sau PDIC posibilă.
Prevalența estimate a bolii este de 0,5/100000 la copii și 1-7/100000 la adulți, dar se pare că în mod real prevalența este subestimată din cauza subdiagnosticării.
II. Criterii pentru includerea unui pacient în tratament
1. Criterii de includere
Orice pacient, indiferent de vârstă, diagnosticat cu polineuropatie cronică inflamatorie demielinizantă, care a efectuat terapie de inducție cu imunoglobulină iv, care este stabil din punct de vedere clinic și care necesită terapie de întreținere cu imunoglobulină pentru a preveni recidiva poate fi considerat candidat pentru administrarea subcutanată.
Administrarea subcutanată a imunoglobulinei este recomandată la pacienții care:– au prezentat reacții adverse severe la administrarea intravenoasă– au abord venos dificil
Alegerea administrării subcutanate se face de comun acord între medicul curant cu experiență în tratamentul polineuropatiei inflamatorii demielinizante cronice și pacient, numai după ce pacientul a dovedit că este eligibil pentru acest tip de tratament.
Eligibilitatea pacientului
Pacientul sau cel care îngrijește pacientul trebuie să fie capabil din punct de vedere fizic și psihologic să administreze imunoglobulina subcutanată (FSCIg).
Pentru aceasta, pacientul/îngrijitorul trebuie:– Să înțeleagă și să respecte importanța depozitării și manipulării corecte a medicamentului.– Să înțeleagă și să respecte care este echipamentul necesar pentru transportul IgSC sau FSCIg.– Să deprindă modul de utilizare a materialelor consumabile (ace, catetere, seringi).– Să știe să aleagă locul corect pentru administrare și să efectueze corect administrarea IgSC sau FSCIg.– Să înțeleagă corect doza care trebuie administrată.– Să respecte regulile de asepsie.– Să știe să insere acul, să verifice prezența sângelui și ce trebuie făcut în acest caz.– Să noteze informațiile legate de administrare (doza, locul de administrare și numărul acestora, timp de administrare).– Să înțeleagă metoda "împingerii" ca metodă alternativă în cazul în care pompa nu poate fi folosită.– Să știe ce efecte adverse pot apărea și ce trebuie făcut în cazul apariției lor.– Să înțeleagă importanța notării și raportării efectelor adverse legate de tratament.– Să revină la timp în clinică pentru evaluare și pentru a-și ridica prescripția medicală ce se va elibera prin farmacia unității sanitare prin care se derulează programul.
2. Criterii de excludere/ Contraindicații ale administrării FSCIg:– Anafilaxie sau reacții sistemice severe la administrarea subcutanată de imunoglobulină sau hialuronidază– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți– Hipersensibilitate la imunoglobuline umane, în special în cazurile foarte rare de deficiență de IgA, când pacientul are anticorpi anti IgA– Leziuni cutanate extinse (psoriazis, eczemă)– Trombocitopenie severă cu manifestări hemoragice– Afectarea capacității de a înțelege– Dexteritate manuală scăzută, tremor, scăderea capacității de prehensiune, vedere mult scăzută
III. TRATAMENT
Tratamentul trebuie inițiat și monitorizat sub supravegherea unui medic cu experiență în tratamentul polineuropatiei inflamatorii demielinizante cronice.
Administrarea subcutanată de FSCIg se inițiază în spital după ce pacientul a semnat acordul cu privire la administrarea subcutanată. Când medicul inițiator este sigur că pacientul și-a însușit tehnica de administrare subcutanată (de obicei după 4 administrări), administrarea imunoglobulinei poate fi efectuată la domiciliu. Controlul în clinică va avea loc periodic, la 3 luni sau oricând la solicitarea pacientului sau a celui care îngrijește pacientul.
În situația în care pacientul nu este apt pentru a-și administra medicația, aceasta se poate administra în cadrul unei spitalizări.
1. Doze
Doza poate fi individualizată pentru fiecare pacient, în funcție de farmacocinetică (FC) și de răspunsul clinic. Este posibil ca doza bazată pe greutatea corporală să necesite ajustări în cazul pacienților subponderali sau supraponderali.
Doza echivalentă săptămânală trebuie calculată înainte de a începe terapia, împărțind doza planificată la intervalul planificat dintre doze, în săptămâni. Intervalul tipic dintre doze pentru imunoglobulina subcutanată este de 3 până la 4 săptămâni. Doza recomandată administrată subcutanat este de 0,3 până la 2,4 g/kg greutate corporală pe lună, administrată în 1 sau 2 sesiuni pe parcursul a 1 sau 2 zile.
Răspunsul clinic al pacientului trebuie să fie principalul motiv în ajustarea dozei. Poate fi necesară ajustarea dozei pentru a obține răspunsul clinic dorit. În cazul deteriorării clinice, se poate crește doza până la doza maximă recomandată de 2,4 g/kg pe lună. Dacă pacientul este stabil din punct de vedere clinic, poate fi necesar să se reducă periodic doza pentru a observa dacă pacientul mai are nevoie de terapie cu Ig.
Se recomandă o schemă de titrare care permite creșterea treptată (accelerare) a dozei în timp până la atingerea dozei complete, pentru a asigura tolerabilitatea pacienților. În timpul schemei de titrare, doza calculată de imunoglobulină subcutanată și intervalele recomandate dintre doze trebuie respectate pentru prima și a doua perfuzie. În funcție de recomandarea medicului curant, la pacienții care tolerează bine primele 2 perfuzii, perfuziile ulterioare pot fi administrate prin creșterea treptată a dozelor și a intervalelor dintre doze, având în vedere volumul și durata totală de perfuzare. Poate fi luată în calcul o schemă de titrare accelerată dacă pacientul tolerează volumele de injecție s.c. și primele 2 perfuzii. Dozele mai mici sau egale cu 0,4 g/kg se pot administra fără o schemă de titrare, cu condiția unei toleranțe acceptabile pentru pacient.
Pacienților trebuie să li se administreze doze stabile* de Ig i.v. Înainte de a iniția terapia cu medicamentul, trebuie calculată doza echivalentă săptămânală, împărțind ultima doză de Ig i.v. la intervalul dintre dozele de Ig i.v. în săptămâni. Doza inițială și frecvența de administrare sunt aceleași ca în tratamentul anterior cu Ig i.v. al pacientului. Intervalul tipic de administrare pentru imunoglobulina subcutanată este de 4 săptămâni. Pentru pacienții cu doze mai puțin frecvente de Ig i.v. (interval mai mare de 4 săptămâni), intervalul de administrare poate fi convertit la 4 săptămâni, menținând aceeași doză lunară echivalentă de IgG.
* Variațiile în intervalul de administrare de până la ±7 zile sau cantitatea de doză echivalentă lunară de până la ± 20% între perfuziile cu IgG ale pacientului sunt considerate o doză stabilă.
Astfel cum se arată în tabelul de mai jos (Tabelul 1), doza calculată pentru o săptămână (prima perfuzie) trebuie administrată la 2 săptămâni după ultima perfuzie cu Ig i.v. La o săptămână după prima doză, trebuie să se administreze următoarea doză echivalentă săptămânală (a doua perfuzie). O schemă de titrare poate dura până la 9 săptămâni (Tabelul 1), în funcție de intervalul dintre doze și de tolerabilitate.
Tabelul 1. Schema de titrare a dozei recomandate de perfuzie Ig i.v. la imunoglobulina subcutanată.
Săptămâna*
Nr. perfuzie
Interval între doze
Exemplu pentru 100 g la fiecare 4 săptămâni
1
Nicio perfuzie
2
Prima perfuzie
Doză la 1 săptămână
25 g
3
A doua perfuzie
Doză la 1 săptămână
25 g
4
A treia perfuzie
Doză la 2 săptămâni
50 g
5
Nicio perfuzie
6
A patra perfuzie
Doză la 3 săptămâni
75 g
7
Nicio perfuzie
8
Nicio perfuzie
9
A cincea perfuzie
Doză la 4 săptămâni
100 g (se atinge doza completă)
*Prima perfuzie începe la 2 săptămâni după ultima doză de Ig i.v.
Într-o zi de perfuzie, volumul maxim de perfuzie nu trebuie să depășească 1200 ml pentru pacienții cu o greutate ≥ 40 kg sau 600 ml pentru pacienții cu greutatea < 40 kg. Să presupunem că s-a depășit limita maximă de doză zilnică sau pacientul nu poate tolera volumul de perfuzie. În acest caz, se poate administra doza în decurs de mai multe zile în doze divizate, cu 48 până la 72 de ore între doze, pentru a permite absorbția lichidului de perfuzie în locul (locurile) de perfuzare. Doza poate fi administrată în până la 3 locuri de perfuzare, cu un volum maxim al perfuziei de 600 ml per loc (sau conform toleranței). Dacă se utilizează trei locuri, maximum este de 400 ml per loc.
Copii și adolescenți
Schema de dozare pentru copii și adolescenți (0 - 17 ani, <18 ani) este aceeași ca cea pentru adulți. Doza se bazează pe doza echivalentă săptămânală calculată și este ajustată în funcție de evoluția clinică.
2. Mod de administrare
Medicamentul este exclusiv pentru administrare subcutanată, a nu se administra intravenos.
Fiecare flacon care conține Ig 10% este furnizat împreună cu cantitatea corespunzătoare adecvată de rHuPH20. Trebuie administrată întreaga cantitate de rHuPH20, indiferent dacă va fi administrată întreaga cantitate din flaconul care conține Ig 10%.
Cele 2 componente ale medicamentului trebuie administrate secvențial prin același ac pentru administrare subcutanată, începând cu rHuPH20, urmată de Ig 10%.
Exemplu: pacientului i se prescriu 110 grame (g) de imunoglobulină subcutanată: acest lucru va necesita 3 flacoane de 30 g și 1 flacon de 20 g pentru o doză totală de 110 g/1100 ml din componenta Ig 10%. Volumul de rHuPH20 va fi (3 x 15 ml + 1 x 10 ml) = 55 ml. Dacă doza este mai mare de 120 de g, imunoglobulina subcutanată se poate administra în decursul mai multor zile, în doze divizate, cu 48 până la 72 de ore între doze pentru a permite absorbția lichidului de perfuzie în locul (locurile) de perfuzare.
În timpul sau după administrarea subcutanată a imunoglobulinei (Ig), inclusiv cea cu administrare subcutanată, pot apărea scurgeri la nivelul locului de perfuzare. Luați în considerare utilizarea unor ace mai mari (12 mm sau 14 mm) și/sau a mai multor locuri de administrare a perfuziei. Orice modificare a dimensiunii acelor trebuie efectuată sub supravegherea medicului curant.
Tratamentul la domiciliu
În cazul în care perfuzia subcutanată cu imunoglobulină este utilizată pentru tratament la domiciliu, terapia trebuie inițiată și monitorizată de un medic cu experiență în instruirea pacienților pentru tratament la domiciliu. Pacientul sau un îngrijitor va fi instruit în legătură cu tehnicile de perfuzare, utilizarea unei pompe de perfuzie sau a unui injectomat, păstrarea unui jurnal de tratament, recunoașterea reacțiilor adverse severe posibile și măsurile care trebuie adoptate în cazul apariției acestora.
Imunoglobulina subcutanată poate fi administrată într-o doză terapeutică întreagă în până la 3 locuri de perfuzare, o dată la 4 săptămâni. Frecvența administrării și numărul locurilor de injectare pot fi modificate ținând cont de volum, de timpul total de injectare și de tolerabilitate, astfel încât pacientul să utilizeze aceeași doză echivalentă săptămânală. În cazul în care pacientul omite administrarea unei doze, doza omisă trebuie administrată cât mai curând posibil și se reia apoi schema de tratament programată, conform recomandărilor.
Perfuzare asistată de un dispozitiv
Componenta Ig 10% trebuie administrată utilizând o pompă. Hialuronidaza (rHuPH20) poate fi administrată manual sau utilizând o pompă. Poate fi necesar un ac de calibru 24 pentru a permite pacienților să efectueze administrarea la o viteză de de 300 ml/oră/loc de perfuzare. Totuși, se pot utiliza și ace cu diametre mai mici, dacă sunt acceptabile viteze de administrare mai lente. Pentru flaconul de 1,25 ml cu rHuPH20 se va utiliza un ac cu calibrul între 18 și 22 pentru a extrage conținutul flaconului, astfel încât să se evite împingerea în interior a dopului sau astuparea acului cu un fragment din cauciuc; pentru toate celelalte flacoane cu alte capacități, pentru a extrage conținutul flaconului, se poate utiliza un dispozitiv cu sau fără ac.
Viteza de perfuzare
Se recomandă administrarea componentei rHuPH20 cu o viteză constantă, iar viteza de administrare a Ig 10% nu trebuie crescută peste viteza recomandată, mai ales dacă pacientul se află la începutul tratamentului.
Prima dată, se perfuzează întreaga doză de soluție cu rHuPH20 cu o viteză de 1-2 ml/minut (sau de 60 ml/oră până la 120 ml/oră) pe loc de perfuzare sau în funcție de toleranță. În interval de 10 minute de la administrarea rHuPH20, se începe administrarea întregii doze de Ig 10% într-un singur loc, prin același ac subcutanat.
Vitezele de perfuzare recomandate per loc de perfuzare sunt detaliate în tabelul 2.
Tabelul 2: Vitezele de perfuzare recomandate pentru Ig 10% per loc de perfuzare.
Pacienți < 40 kg
Pacienți ≥ 40 kg
Interval/Minute
Primele 2 perfuzii (ml/oră/loc de perfuzare)
Următoarele 2-3 perfuzii (ml/oră/loc de perfuzare)
Primele 2 perfuzii (ml/oră/loc de perfuzare)
Următoarele 2 până la 3 perfuzii (ml/oră/loc de perfuzare)
10 minute
5
10
10
10
10 minute
10
20
30
30
10 minute
20
40
60
120
10 minute
40
80
120
240
Restul perfuziei
80
160
240
300
Dacă pacientul tolerează perfuziile inițiale în doză completă la nivelul locului de injectare și la viteza maximă de administrare, poate fi luată în considerare o creștere a vitezei de administrare pentru perfuziile următoare, decizia fiind la latitudinea medicului și a pacientului.
3. Locul de administrare
Locurile sugerate pentru administrarea medicamentului sunt partea mediană sau superioară a abdomenului și coapsele (figura 1). Dacă sunt utilizate 2 locuri diferite, acestea trebuie să fie pe părțile contralaterale ale corpului. Dacă se utilizează trei locuri, acestea trebuie să fie la cel puțin 10 cm unul de celălalt. A se evita administrarea în zone cu proeminențe osoase sau cicatriceale. Medicamentul nu trebuie administrat într-o zonă care prezintă semne de infecție sau inflamație acută sau în jurul acesteia, deoarece există pericolul diseminării unei infecții localizate. A se evita administrarea într-o zonă la mai puțin de 5 cm distanță de ombilic.
Figura 1. Locuri de infuzie a imunoglobulinei de administrare subcutanată facilitată
4. Monitorizarea în cursul administrării
Se vor măsura și nota la fiecare administrare temperatura, pulsul, frecvența respiratorie și tensiunea arterială cel puțin:– înainte de administrare– la încheierea administrării– se va observa pacientul cel puțin pentru 20 de minute după terminare.
Dacă pacientul a prezentat la o administrare anterioară o reacție adversă, monitorizarea parametrilor menționați se va face mai frecvent.
Evaluarea și rezolvarea unor probleme legate de administrarea subcutanată sunt detaliate în tabelul 3.
Tabelul 3. Managementul unor probleme legate de administrarea subcutanată.
Reacție la locul de injectare
(paloare, roșeață, prurit, disconfort, tumefacție)
-Evaluați alergia la leucoplast - utilizați leucoplast hipoalergenic
-Evaluați diametrul acului - alegeți un ac corespunzător volumului de infuzat
-Evaluați lungimea acului - dacă este prea scurt infuzia se realizează intradermic
-Evaluați locul de infuzie - poate fi prea apropiat de stratul muscular
-Reduceți viteza de infuzie sau volumul per site
- Evitați injectarea Ig în stratul intradermic-verificați dacă vârful acului este uscat înainte de introducere
-Schimbați locul de infuzie
-Luați în considerare aplicarea locală a unei creme anestezice
Scurgere la locul de injectare
-Evaluați acul- asigurați-vă că este inserat corect și bine fixat
-Evaluați locul de inserție- dacă este într-o arie supusă mișcărilor, schimbați locul
-Evaluați lungimea acului- dacă este prea scurt, schimbați lungimea acului
-Evaluați volumul de infuzie- reduceți volumul per site
-Evaluați viteza de infuzie- reducerea acesteia poate fi utilă
Disconfort extrem datorat acului
-Evaluați lungimea acului- asigurați-vă că nu este prea lung și iritant al peretelui abdominal
-Asigurați-vă că acul a fost inserat “uscat”, astfel încât să nu ajungă Ig în stratul intradermic
-Considerați aplicarea locală a gheții sau a unei creme anestezice
Timp de infuzie prea lung
-Asigurați-vă că IgSC este adusă la temperatura camerei
-Stabiliți volumul/site, viteza de infuzie, numărul de site-uri
-Verificați echipamentul pentru infuzare, ca pompa să fie funcțională, bateria acestea să nu fie descărcată
Refluarea sângelui
Scoateti acul și inserați un ac nou într-un alt loc
IV. ATENȚIONĂRI ȘI PRECAUȚII– Administrarea accidentală într-un vas sanguin poate determina apariția șocului.– Imunoglobulina umană normală nu asigură protecție împotriva hepatitei A.– Administrarea de vaccinuri cu virusuri vii atenuate
● Administrarea de imunoglobulină umană normală poate diminua eficacitatea vaccinurilor cu virus viu atenuat, cum sunt vaccinurile împotriva rujeolei, rubeolei, parotiditei epidemice și varicelei, pentru o perioadă între 6 săptămâni și 3 luni.
● După administrarea acestui medicament, trebuie să treacă un interval de 3 luni înainte de vaccinarea cu vaccinuri cu virusuri vii atenuate.
● În cazul rujeolei, această perioadă de diminuare a eficacității vaccinului poate persista până la un an; ca urmare, la pacienții cărora li se administrează vaccin rujeolic trebuie să se verifice titrul anticorpilor.
– Interferența cu testele serologice
● După administrarea de imunoglobulină umană normală, creșterea tranzitorie în sângele pacienților a diverșilor anticorpi transferați pasiv poate determina rezultate fals pozitive la testările serologice (ex: determinarea numărului de reticulocite, concentrației de haptoglobină și testului Coombs).
– Siguranța utilizării imunoglobulinelor subcutanate în timpul sarcinii nu a fost stabilită prin studii clinice controlate; Experiența clinică cu imunoglobuline sugerează că nu sunt de așteptat efecte nocive asupra evoluției sarcinii, fătului sau nou-născutului.– Imunoglobulinele sunt secretate în lapte și pot contribui la protejarea nou-născutului împotriva microorganismelor patogene cu poartă de intrare la nivelul mucoaselor.-Experiența clinică privind utilizarea imunoglobulinelor arată că nu se preconizează efecte nocive asupra fertilității.
V. REACȚII ADVERSE
Reacțiile adverse la imunoglobulina umană normală sunt rare.
Anumite reacții adverse pot apărea mai frecvent:– în cazul pacienților cărora li se administrează pentru prima dată imunoglobulină umană normală sau,– când medicamentul conținând imunoglobulina umană normală este schimbat sau– când tratamentul a fost întrerupt pentru mai mult de opt săptămâni.
În cazul apariției de reacții adverse severe, administrarea perfuziei trebuie întreruptă și trebuie inițiat un tratament corespunzător.
Prevenirea potențialelor complicații:– injectarea foarte lentă a medicamentului la început pentru a ne asigura că pacienții nu prezintă sensibilitate la imunoglobulina umană normală– monitorizarea cu atenție a pacienților pentru orice simptom care apare în timpul administrării
● pacienții care nu au mai fost tratați cu imunoglobulină umană normală, pacienții cărora li s-a schimbat medicamentul cu un medicament alternativ sau atunci când a trecut un interval lung de timp de la ultima administrare, trebuie monitorizați în timpul primei administrări și în prima oră după prima administrare
● toți ceilalți pacienți trebuie monitorizați timp de cel puțin 20 minute după administrare.
1. Reacțiile de hipersensibilitate:– Reacțiile reale de hipersensibilitate sunt rare; pot apărea în cazurile foarte rare de deficit de IgA cu anticorpi anti-IgA, fiind necesar ca acești pacienți să fie tratați cu precauție.– În cazuri rare, imunoglobulina umană normală poate determina o scădere a tensiunii arteriale cu reacție anafilactică, chiar și la pacienți care au tolerat anterior tratamentul cu imunoglobulină umană normală; suspicionarea unor reacții de tip alergic sau anafilactic (erupții, prurit, urticarie generalizată, constricție toracică, wheezing și hipotensiune arterială) impune întreruperea imediată a administrării; în caz de șoc, va fi aplicat tratamentul medical standard.– În funcție de severitatea reacțiilor asociate și practica medicală, administrarea unei premedicații poate preveni apariția acestui tip de reacții.– Orice suspiciune de reacții alergice sau anafilactoide induse de administrarea de hialuronidază umană recombinantă necesită întreruperea imediată a perfuziei și, dacă este necesar, administrarea tratamentului medical standard.
2. Tromboembolism.– Au fost observate evenimente tromboembolice arteriale și venoase (infarct miocardic, accidente vasculare cerebrale, tromboze venoase profunde și embolii pulmonare) asociate cu administrarea de imunoglobuline.– La pacienții cu factori cunoscuți de risc pentru evenimente trombotice (vârstă înaintată, hipertensiune arterială, diabet zaharat și antecedente de maladii vasculare sau episoade trombotice, tulburări trombofilice ereditare sau dobândite, perioade prelungite de imobilizare, hipovolemie severă, maladii care cresc vâscozitatea sângelui) trebuie să fie luate măsuri de precauție.– Pacienții trebuie informați cu privire la primele simptome ale evenimentelor tromboembolice: dispnee, dureri, edem la nivelul membrelor, semne de focalizare neurologică și dureri toracice și trebuie sfătuiți să ia imediat legătura cu medicul, în cazul apariției acestor simptome.– Pacienții trebuie hidratați suficient, înainte de administrarea imunoglobulinelor.
În cazul apariției efectelor adverse la administrarea la domiciliu măsurile recomandate sunt indicate în Tabelul 4.
Tabelul 4. Managementul efectelor adverse la domiciliu.
Reacție
Acțiune 1
Acțiune 2
Ușoară (frecvent cutanată)
Tumefacție largă și roșeață la locul de inserție
Aplică gheață la locul afectat
Ia Paracetamol sau un antialergic dacă așa ai fost instruit
Tumefacția trebuie să se rezolve în 24-48h
Moderată
Cefalee, căldură, greață, frison, prurit, durere musculară, anxietate, amețeli, iritabilitate
Oprește infuzia pentru 30 de minute
Ia Paracetamol sau un antialergic dacă așa ai fost instruit.
Reîncepe administrarea după dispariția efectelor adverse.
Severă
Durere toracică, dificultate în respirație, wheezing, prurit sever sau dacă oricare dintre simptomele ușoare sau moderate menționate anterior se agravează
Oprește infuzia
Sună la 112 pentru a primi ajutor urgent
Întinde-te sau așază-te confortabil
Sună medicul tău sau asistenta ta cât mai repede
VI. Monitorizarea tratamentului/Criterii de evaluare a eficacității terapeutice:– remiterea parțială sau completă a simptomelor și deficitelor neurologice conform scorurilor de cauză și tratament pentru dizabilități cauzate de neuropatia inflamatorie (INCAT), scala generală a dizabilității în bolile inflamatorii - Rasch (I-RODS), Medical Research Council Sum Score (MRC) sau Forța de Strângere/Prindere (Grip Strength)– oricare dintre modalitățile enumerate mai sus pot fi utilizate, evaluarea putând fi făcută conform recomandărilor ghidului european EAN/PNS astfel
● I-RODS: menținerea sau îmbunătățirea scorurilor percentila (ex. + ≥4 puncte)
● INCAT scala de dizabilitate: - ≥ 1 punct
● MRC sum score (0-60) pentru monitorizarea funcțională: + ≥2 to 4 puncte
● Forța de strângere/prindere
() Martin Vigorimeter: + ≥8 to 14 kPa
() Jamar hand grip dynamometer: + ≥10%
– evaluarea inițială trebuie efectuată la 12 săptămâni de la începerea tratamentului după care se poate trece la evaluări ad-hoc la nevoie (individualizat pentru fiecare pacient) pentru a adapta doza în funcție de scorurile specifice pentru riscul de recidivă
VII. Criterii pentru întreruperea tratamentului– pacient necompliant– evoluție nefavorabilă a bolii în ciuda administrării corecte– reacții severe la locul de administrare– reacție de hipersensibilitate severă la substanța activă, hialuronidază sau oricare dintre excipienți– oricare dintre situațiile care contraindică administrarea de FSCIg– la solicitarea pacientului
VIII. Prescriptori
Inițierea și continuarea tratamentului se face de către medicii cu specialitatea neurologie și neurologie pediatrică din unitățile sanitare care derulează Programul Național de Tratament pentru Boli Rare - tratamentul bolnavilor cu boli neurologice degenerative/inflamator-imune - forme cronice.
(la 25-08-2025, Actul a fost completat de punctul 10 din ANEXA la ORDINUL nr. 728/1.371/2025, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 791 din 25 august 2025 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 377 cod (B06AC06): DCI BEROTRALSTATUM
I. Indicații terapeutice
Berotralstat este indicat pentru prevenirea de rutină a episoadelor recurente de angioedem ereditar (AEE) la pacienții adulți și adolescenți cu vârsta de 12 ani și peste.
1. Definiție
AEE este o boală genetică, rară, debilitantă și cu potențial letal. Este cauzat, în marea majoritate a cazurilor de deficiența de C1-inhibitor esterază (AEE tipul 1 și 2), o serin-protează cu rol în inhibarea sistemului complement și de contact. În tipul 3 de AEE valorile de C1 -inhibitor esterază (C1-INH) sunt normale. În această formă a bolii, simptomele, identice cu cele din tipul 1 și 2, sunt cauzate de mutații genetice de la nivelul genei factorului de coagulare FXII, a angiopoietinei1, a plasminogenului, a kininogenului1, mioferlinei sau a heparansulfat3-Osulfotransferazei. În multe cazuri de AEE cu valori normale ale C1 -INH cauza rămâne necunoscută.
Clinic, AEE se manifestă prin episoade recurente de edem subcutanat dureros localizat, atacuri dureroase abdominale recurente și obstrucție a căilor respiratorii superioare.
Atacurile cutanate sunt cele mai frecvente. De obicei disconfortul și durerea împiedică pacientul să-și poate continua viața în ritmul dintre atacuri. Nu necesită spitalizare, dar pacienții lipsesc de la muncă și școală, unii până la 100 de zile pe an.
Atacurile abdominale se manifestă cu durere colicativă severă, greață, vărsături, uneori diaree și deshidratare. Frecvent necesită spitalizare, iar dacă nu sunt recunoscute se soldează cu intervenții chirurgicale inutile, atacul fiind asemănător abdomenului acut chirurgical.
Edemul facial se complică în 30% din cazuri cu edem al căilor respiratorii superioare și risc de asfixiere prin edem laringian. Mortalitatea pacienților netratați cu AEE este de aproximativ 30%.
Atacurile de AEE apar imprevizibil și au localizare aleatoare. Numărul atacurilor poate varia de la un atac pe an la 2-4 atacuri pe lună. Netratate, atacurile durează 2-8 zile. Între atacuri pacientul este asimptomatic.
2. Diagnostic
Diagnosticul de AEE se suspicionează pe baza anamnezei familiale, a simptomelor caracteristice bolii și este confirmat prin modificările specifice de laborator.
Anamneza familială: este pozitivă în 75% din cazuri. În 25% din cazuri apar mutații de novo (spontane).
Simptomele caracteristice bolii sunt: a) episoade recurente de angioedem fără urticarie și/sau b) dureri abdominale colicative asociate cu greață, vărsături și/sau diaree și/sau c) edem de căi respiratorii superioare.
Scăderea nivelului seric de C4 și C1-INH (dozare proteică și/sau activitate) confirmă diagnosticul de AEE tip 1și 2. În cazuri speciale diagnosticul se stabilește prin testare genetică, cu identificarea mutației la nivelul genei SERPING1.
În subtipurile de AEE cu valori normale de C1-INH (tipul 3) diagnosticul este stabilit prin testare genetică (mutații la nivelul genei factorului de coagulare FXII, a angiopoietinei 1, a plasminogenului, a kininogenului1, a mioferlinei sau a genei HS3OST6).
3. Tratament
Tratamentul AEE presupune tratamentul de urgență, al atacurilor precum și tratamentul profilactic de scurtă și de lungă durată.
Berotralstat este un inhibitor de kalikreină plasmatică care este indicat pentru prevenirea de rutină a episoadelor recurente de AEE (tratament curativ, profilactic de lungă durată) la pacienții adulți și adolescenți cu vârsta de 12 ani și peste.
II. Criterii de includere în tratament
În programul de tratament cu Berotralstat pot fi incluși:– pacienții adulți și adolescenți cu vârsta de 12 ani și peste, cu greutatea ≥40 kg,– cu diagnosticul confirmat de AEE de către Centrul de Expertiză de AEE și– înregistrați la Centrul de Expertiză de AEE.
Recomandarea tratamentului cu Berotralstat se va face individualizat, luând în considerare, la fiecare pacient în parte, activitatea bolii, povara bolii pe calitatea vieții pacientului și controlul bolii cu medicația actual folosită (de urgență și/sau medicația profilactică).
Inițierea tratamentului se va face pe baza scrisorii medicale eliberate de Centrul de Expertiză de Angioedem Ereditar, și va fi reînnoită anual.
La inițierea tratamentului cu Berotralstat pacientul va prezenta adeverință de la medicul de familie cu bolile cronice pentru care acesta este în evidență și cu tratamentele folosite pentru acestea. La nevoie pot fi solicitate teste de diagnostic/investigații suplimentare.
În primul an de tratament acesta va fi reevaluat și reavizat de către Centrul de Expertiză de AEE, inițial la 3 luni după începerea tratamentului, apoi anual sau ori de câte ori este nevoie. Un control inadecvat al bolii va determina căutarea soluțiilor de optimizare a tratamentului, inclusiv schimbarea medicației profilactice de lungă durată pentru îmbunătățirea eficacității.
Se recomanda consult de specialitate, după caz, pentru:– pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă (clasa B sau C conform clasificării Child-Pugh)– pacienții cu boală renală în stadiu terminal– pacienții cu factori de risc independenți pentru prelungirea intervalului QT: tulburări ale echilibrului electrolitic, prelungirea intervalului QT preexistentă (ereditară sau dobândită) cunoscută, sau administrarea concomitentă a altor medicamente care prelungesc intervalul QT– sarcină/alăptare
III. Schema terapeutică. Mod de administrare
Berotralstat se prezintă sub formă de capsule. Fiecare capsulă conține Berotralstat 150 mg sub formă de clorhidrat.
Doza recomandată este de 1 capsulă (150mg) pe zi - pentru pacienții adulți și adolescenți cu vârsta de 12 ani și peste și greutate de ≥ 40 kg.
Berotralstat trebuie administrat cu alimente pentru a minimiza reacțiile adverse gastrointestinale.
În cazul în care o doză a fost omisă, acesta trebuie administrată cât mai repede posibil, fără însă a depăși 1 doză/zi.
Grupe speciale de pacienți:– Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții în vârstă de peste 65 de ani (Berotrlstat nu a fost studiat la pacienți cu vârsta de peste 75 de ani, însă nu este de așteptat ca vârsta să afecteze expunerea la Berotralstat.)– Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată– Se va evita administrarea de Berostralstat la pacienții cu boală renală în stadiul terminal (nu sunt disponibile date clinice). Dacă este necesar tratamentul, trebuie avută în vedere monitorizarea atentă (risc de interval QT prelungit)– Se va evita administrarea de Berotralstat la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă (clasa B sau C conform clasificării Child-Pugh)– Se va evita administrarea de Berotralstat la pacienții cu factori de risc independenți pentru prelungirea intervalului QT: tulburări ale echilibrului electrolitic, prelungirea intervalului QT preexistentă (ereditară sau dobândită) cunoscută, sau administrarea concomitentă a altor medicamente care prelungesc intervalul QT. Dacă este necesar tratamentul, trebuie avută în vedere monitorizarea atentă– Berotralstat este contraindicat la femeile aflate la vârsta fertilă care nu utilizează contraceptive orale! (Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze contraceptive eficace în timpul tratamentului cu Berotralstat și cel puțin 1 lună după ultima doză)– Berotralstat nu este recomandat în timpul sarcinii– Deoarece Berotralstat este excretat în laptele matern și nu se poate exclude riscul pentru sugari se recomandă întreruperea tratamentului cu Berostralsat sau cea a alăptării luând în considerare beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie
Berotralstat NU este indicat pentru tratamentul atacurilor de angioedem ereditar!
Nu sunt disponibile date clinice privind administrarea de Berotralstat la pacienții cu angioedem ereditar cu valori normale de C1-inhibitor esterază.
IV. Monitorizarea tratamentului
Pe tot parcursul tratamentului curați/profilactic de lungă durata, pacientul trebuie să aibă la dispoziție medicație de urgență/de tratament al atacurilor (Icatibant, C1-INH derivat din plasmă sau recombinant) și acesta va fi administrat la nevoie. În caz de indisponibilitate al acestora se va administra plasma proaspăt congelată.
În caz de edem de căi respiratorii superioare (laringian) pacientul necesită supraveghere medicală atentă într-un serviciu de urgență timp de 24 de ore datorită impredictibilității evoluției severității obstrucției. În cazul edemului progresiv al căilor aeriene superioare care nu răspunde la tratamentul specific utilizat, se va lua în considerare intubarea traheală sau traheotomia.
Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Berotralstatul este un substrat pentru P-gp și BCRP. Berotralstat la doza de 150 mg administrat 1x/zi este inhibitor moderat al CYP2D6 și al CYP3A4 și inhibitor slab al CYP2C9. Berotralstat nu este inhibitor al CYP2C19.
Inhibitori ai P-gp(glicoproteina P) și ai BCRP (proteina de rezistență la cancerul de sîn): ex Ciclosporina
Expunerea la Berotralstat poate crește la administrarea concomitentă de inhibitori ai P-gp și BCRP, dar nu este necesară ajustarea dozei. Se recomandă monitorizarea strictă pentru depistarea de reacții adverse la administrare concomitentă cu inhibitori de P-gp și BCRP.
Inductori ai P-gp și ai BCRP:(ex. Rifampicină, sunătoare) pot scădea concentrațiile plasmatice și consecutiv eficacitatea Berotralstatului. Nu se recomandă administrarea inductorilor P-gp împreună cu Berotralstat.
Efectele Berotralstatului pe alte medicamente
Substraturi ale CYP3A4: Midazolam, Amlodipină– Administrarea concomitentă poate mări concentrațiile altor medicamente care sunt metabolizate predominant CYP3A4 (în special cele cu indice terapeutic îngust - Ciclosporină, Fentanyl). Pot fi necesare ajustări ale acestor medicamente
Substraturi ale CYP2D6: Dextrometorfan, Desipramin– Administrarea concomitentă poate mări expunerea la alte medicamente care sunt substraturi pentru CYP2D6 (în special cele cu indice terapeutic îngust - Tioridazină, Pimozidă). Pot fi necesare justări ale acestor medicamente
Substraturi ale CYP2C9 - Tolbutamidă
Berotralstatul este un inhibitor slab al CYP2C9. Nu se recomandă ajustarea dozei pentru administrarea concomitentă de medicamente care sunt metabolizate predominat de CYP2C9 Nu se recomandă ajustarea dozei pentru administrarea concomitentă de desogestrel.
Condiții de păstrare
Berotralstat nu necesită condiții speciale de păstrare.
V. Criterii de excludere din tratament
Nu beneficiază de tratament cu Berotralstat:– copii și adolescenți cu vârsta de sub 12 ani și cei cu G < 40 kg– pacienții cu hipersensibilitate la substanța activă sau excipienții produsului– femeile aflate la vârsta fertilă care nu utilizează contraceptive orale/metode de contracepție eficace– femeile însărcinate– femeile în perioada de alăptare
! În caz de intenție de sarcină se va anunța medicul curant (cu cel puțin 1 luna înainte) în vederea deciziei continuării/întreruperii tratamentului.
VI. Prescrierea și monitorizarea tratamentului
Berotralstat poate fi prescris de medicul în specialitățile alergologie, pediatrie, dermatologie, medicină internă sau medicul de familie, pe baza scrisorii medicale eliberate de către Centrul de Expertiză de AEE.
Inițial se va prescrie doza de Berostralstat necesară pentru 1 lună de tratament cu prelungirea acesteia în funcție de durata tratamentului (din 3 în 3 luni).
O dată pe an tratamentul fiecărui pacient va fi reevaluat și reavizat de către Centrul de Expertiză de AEE.
(la 08-01-2026, Actul a fost completat de Punctul 14 din ANEXA din 17 decembrie 2025 la ORDINUL nr. 2.039/2.016/2025, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 6 din 8 ianuarie 2026 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 378, cod (B02BX08): DCI AVATROMBOPAG
A. TRATAMENTUL TROMBOCITOPENIEI IMUNE (TPI)
I. Indicația terapeutică (face obiectul unui contract cost volum)
Avatrombopag este indicat pentru tratamentul trombocitopeniei imune (TPI) primare cronice la pacienții adulți care sunt refractari la alte tratamente (de exemplu corticosteroizi, imunoglobuline).
II. Criterii de includere în tratament
Pacienți adulți cu TPI primară cronică care sunt refractari la alte tratamente (de exemplu corticoizi, imunoglobuline).
III. Criterii de excludere
Hipersensibilitate la avatrombopag sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
IV. Tratament
Tratamentul cu avatrombopag trebuie inițiat și monitorizat de către un medic cu experiență în tratamentul afecțiunilor hematologice.
1. Mod de administrare
Administrare orală.
Avatrombopag trebuie administrat la aceeași oră din zi (de exemplu dimineața sau seara) cu alimente, inclusiv atunci când se administrează doza mai puțin frecvent decât o dată pe zi.
2. Doze
Se va utiliza cea mai mică doză de avatrombopag necesară pentru a atinge și menține un număr de trombocite ≥ 50 x 10^9/l după cum este necesar pentru a reduce riscul de sângerare. A nu se utiliza avatrombopag pentru normalizarea numărului de trombocite.
Schema inițială de administrare a dozelor
Doza inițială recomandată de avatrombopag este de 20 mg (1 comprimat) o dată pe zi, cu alimente.
Ajustarea dozelor
Ajustările dozelor (vezi Tabelul 2 și Tabelul 3) se bazează pe răspunsul din punct de vedere al numărului de trombocite. A nu se depăși o doză zilnică de 40 mg (2 comprimate).
Tabelul 2: Ajustările dozelor de avatrombopag la pacienții cu TPI
Număr de trombocite (x 10^9/l)
Ajustarea dozelor sau măsuri
< 50 după cel puțin 2 săptămâni de tratament cu avatrombopag
• Se crește cu un nivel al dozei conform Tabelului 3.
• Se așteaptă 2 săptămâni pentru a evalua efectele acestei scheme de administrare și ale oricăror ajustări ulterioare ale dozelor.
> 150 și ≤ 250
• Se scade cu un nivel al dozei conform Tabelului 3.
• Se așteaptă 2 săptămâni pentru a evalua efectele acestei scheme de administrare și ale oricăror ajustări ulterioare ale dozelor.
> 250
• Se oprește administrarea avatrombopag.
• Se crește monitorizarea trombocitelor la o frecvență de două ori pe săptămână.
• Atunci când numărul de trombocite este mai mic de 100 x 10^9/l, se scade cu un nivel al dozei conform Tabelului 3 și se reinițiază tratamentul.
< 50 după 4 săptămâni de administrare de avatrombopag 40 mg o dată pe zi
• Se oprește administrarea avatrombopag.
> 250 după 2 săptămâni de administrare de avatrombopag 20 mg o dată pe săptămână
• Se oprește administrarea avatrombopag.
Tabelul 3: Nivelurile dozelor de avatrombopag pentru titrare la pacienții cu TPI
Doză^=)
Nivel al dozei
40 mg o dată pe zi
6
40 mg de trei ori pe săptămână ȘI 20 mg în cele patru zile rămase ale fiecărei săptămâni
5
20 mg o dată pe zi*)
4
20 mg de trei ori pe săptămână
3
20 mg de două ori pe săptămână SAU 40 mg o dată pe săptămână
2
20 mg o dată pe săptămână
1
*) Schema inițială de administrare a dozelor la toți pacienții cu excepția celor care iau inductori duali moderați sau puternici sau inhibitori duali moderați sau puternici ai CYP2C9 și CYP3A4/5 sau ai CYP2C9 exclusiv.
=) Pacienții cărora li se administrează avatrombopag mai puțin frecvent decât o dată pe zi trebuie să ia medicamentul în mod consecvent de la o săptămână la alta.
– Nivelul 3 al dozei: trei zile neconsecutive pe săptămână, de exemplu luni, miercuri și vineri– Nivelul 2 al dozei: două zile neconsecutive pe săptămână, de exemplu luni și vineri– Nivelul 1 al dozei: în aceeași zi în fiecare săptămână, de exemplu luni
În cazul unei doze omise, pacienților trebuie să li se administreze doza de avatrombopag omisă imediat ce își amintesc. Pacienții nu trebuie să ia două doze odată pentru a compensa doza omisă și trebuie să ia doza următoare conform schemei curente de administrare.
Asociere
Avatrombopag poate fi asociat cu alte medicamente pentru TPI. Numărul de trombocite trebuie monitorizat la asocierea avatrombopag cu alte medicamente pentru tratamentul TPI primare pentru a evita valori ale numărului de trombocite situate în afara intervalului recomandat și a stabili dacă doza oricăruia dintre medicamente trebuie redusă.
3. Monitorizarea tratamentului
După inițierea tratamentului, numărul de trombocite se evaluează cel puțin o dată pe săptămână până la atingerea unui număr stabil de trombocite ≥ 50 x 10^9/l și ≤ 150 x 10^9/l. Trebuie efectuată monitorizarea numărului de trombocite de două ori pe săptămână în primele săptămâni ale tratamentului la pacienții cărora li se administrează avatrombopag numai o dată sau de două ori pe săptămână. Trebuie efectuată, de asemenea, monitorizarea de două ori pe săptămână după ajustările dozelor în timpul tratamentului.
Din cauza riscului potențial de apariție a unor valori ale numărului de trombocite peste 400 x 10^9/l în primele săptămâni de tratament, pacienții trebuie monitorizați cu atenție din punct de vedere al oricăror semne sau simptome de trombocitoză. După atingerea unui număr stabil de trombocite, trebuie determinat numărul de trombocite cel puțin lunar. După oprirea administrării avatrombopag, numărul de trombocite trebuie obținut săptămânal timp de cel puțin 4 săptămâni.
V. Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Avatrombopag– dacă numărul de trombocite nu crește la ≥ 50 x 10^9/l după 4 săptămâni de administrare a dozelor la doza maximă de 40 mg o dată pe zi.– dacă numărul de trombocite este mai mare de 250 x 10^9/l după 2 săptămâni de administrare a dozelor la doza de 20 mg o dată pe săptămână.– hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.
VI. Considerații speciale– Avatrombopag nu trebuie administrat la pacienți cu trombocitopenie imună cronică în încercarea de normalizare a numărului de trombocite.– Trebuie avut în vedere un posibil risc trombotic crescut în cazul administrării avatrombopag la pacienți cu factori de risc cunoscuți pentru tromboembolie, incluzând, fără limitare, afecțiuni protrombotice genetice (de exemplu, Factor V Leiden, protrombină 20210A, deficit de antitrombină sau deficit de proteină C sau S), factori de risc dobândiți (de exemplu, sindrom antifosfolipidic), vârsta avansată, pacienți cu perioade prelungite de imobilizare, patologii maligne, administrare de contraceptive și terapie de substituție hormonală, intervenție chirurgicală/traumă, obezitate și fumat.– trebuie manifestată precauție la pacienții cu polimorfisme ale CYP2C9 cu pierdere a funcției, întrucât acestea pot determina creșterea expunerii la avatrombopag.– Există informații limitate privind utilizarea avatrombopag la pacienți cu insuficiență hepatică severă (clasa C Child-Pugh, scor MELD > 24). Avatrombopag trebuie utilizat la astfel de pacienți numai dacă beneficiul anticipat depășește riscurile anticipate.
VII. Prescriptori
Tratamentul cu avatrombopag trebuie inițiat și monitorizat de către un medic hematolog. Prescrierea se realizează în cadrul Programului național de boli rare, 6.27- "boli rare-medicamente incluse condiționat" din sublista C secțiunea C2 din anexa la HG nr 720/2008, republicată, cu modificările și completările ulterioare.
B. TRATAMENTUL TROMBOCITOPENIEI SEVERE LA PACIENȚI ADULȚI CU BOALĂ HEPATICĂ CRONICĂ
I. Indicația terapeutică (face obiectul unui contract cost volum)
Avatrombopag este indicat pentru tratamentul trombocitopeniei severe la pacienți adulți cu boală hepatică cronică care sunt programați pentru a li se efectua o procedură invazivă.
II. Criterii de includere în tratament
Pacienți adulți cu trombocitopenie severă din boala hepatică cronică care sunt programați pentru a li se efectua o procedură invazivă.
III. Criterii de excludere
Hipersensibilitate la avatrombopag sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
IV. Tratament
Tratamentul trebuie inițiat și trebuie să rămână sub supravegherea unui medic cu experiență în tratamentul bolilor hematologice, gastroenterologice sau chirurgicale.
1. Mod de administrare
Administrare orală.
Avatrombopag trebuie administrat la aceeași oră din zi (de exemplu dimineața sau seara) cu alimente.
2. Doze
Doza zilnică recomandată de avatrombopag se stabilește în funcție de numărul de trombocite al pacientului (vezi Tabelul 1). Administrarea trebuie inițiată cu 10-13 zile înainte de procedura planificată.
Pacientului trebuie să i se efectueze procedura la 5-8 zile după ultima doză de avatrombopag.
Tabelul 1: Recomandare privind doza zilnică de avatrombopag
Număr de trombocite (x10^9/l)
Doza administrată o dată pe zi
Durata administrării
< 40
60 mg (trei comprimate de 20 mg)
5 zile
≥ 40 până la < 50
40 mg (două comprimate de 20 mg)
5 zile
Durata tratamentului
Având în vedere informațiile limitate, avatrombopag nu trebuie administrat o perioadă mai lungă de 5 zile.
Doze omise
Dacă este omisă o doză, aceasta trebuie administrată imediat ce pacientul își amintește. Nu trebuie administrate două doze concomitent pentru a compensa o doză omisă. Doza următoare trebuie administrată în ziua următoare, la ora obișnuită.
4. Monitorizarea tratamentului
Înainte de administrarea tratamentului cu avatrombopag și în ziua unei proceduri, trebuie efectuată determinarea numărului de trombocite, pentru a avea siguranța că există o creștere adecvată a numărului de trombocite și nu o creștere neașteptat de mare a numărului de trombocite
V. Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Avatrombopag
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.
VI. Considerații speciale
Evenimente trombotice/tromboembolice
Trebuie avut în vedere un posibil risc trombotic crescut în cazul administrării avatrombopag la pacienți cu factori de risc cunoscuți pentru tromboembolie, incluzând, fără limitare, afecțiuni protrombotice genetice (de exemplu, Factor V Leiden, protrombină 20210A, deficit de antitrombină sau deficit de proteină C sau S), factori de risc dobândiți (de exemplu, sindrom antifosfolipidic), vârsta avansată, pacienți cu perioade prelungite de imobilizare, patologii maligne, administrare de contraceptive și terapie de substituție hormonală, intervenție chirurgicală/traumă, obezitate și fumat.
Insuficiență hepatică severă
Există informații limitate privind utilizarea avatrombopag la pacienți cu insuficiență hepatică severă (clasa C Child Pugh, scor MELD > 24). Avatrombopag trebuie utilizat la astfel de pacienți numai dacă beneficiul anticipat depășește riscurile anticipate.
Pacienții cu boală hepatică clasa C Child Pugh care iau avatrombopag înaintea unei proceduri invazive trebuie evaluați în ziua procedurii pentru depistarea unei eventuale creșteri neașteptat de mari a numărului de trombocite.
Administrare concomitentă cu preparate care conțin interferon
Se cunoaște că preparatele care conțin interferon reduc numărul de trombocite; prin urmare, acest lucru trebuie avut în vedere în cazul administrării de avatrombopag concomitent cu preparate care conțin interferon.
Lactoză
Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
VII. Prescriptori
Tratamentul cu avatrombopag trebuie inițiat și monitorizat de către un medic hematolog, gastroenterolog sau specialități chirurgicale. Prescrierea se realizează în cadrul grupei de boală G10- Medicamente de suport pentru afecțiuni oncologice, hematologice și pentru terapia durerii", din sublista C secțiunea C1 din anexa la HG nr 720/2008, republicată, cu modificările și completările ulterioare.
(la 30-04-2026, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 378 a fost modificat de Punctul 15 din ANEXA din 21 aprilie 2026, aprobată prin ORDINUL nr. 1.076/789/2026, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 358 din 30 aprilie 2026 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 379 cod (C10AX16): DCI INCLISIRAN
I. Indicații (face obiectul unui contract cost-volum)
Inclisiran este indicat la adulții pest 18 ani cu hipercolesterolemie primară (familială heterozigotă și non familială) sau dislipidemie mixtă, ca adjuvant la regimul alimentar, respectând criteriile de includere.
II. Criterii de includere și continuare
● adulți cu vârsta > 18 ani cu cu hipercolesterolemie familială, cu risc cardiovascular estimat crescut și foarte crescut, fără boală aterosclerotică dovedită, aflați pe doza maximă tolerată de statină și/sau ezetimib, care nu ating valorile țintă ale LDL- colesterolului. Diagnosticul de hipercolesterolemie primară demonstrată se va pune pe baza "Dutch Criteria for Familial Hypercholesterolemia": (scor ≥ 9). https://www.mdcalc.com/calc/3818/dutch-criteria-familial-hypercholesterolemia-fh. Se administrează:– în asociere cu o statină sau cu o statină împreună cu alte terapii hipolipeminate
sau
– în monoterapie sau în asociere cu alte terapii hipolipemiante, la pacienții care nu tolerează statine sau la care administrarea unei statine este contraindicată
● adulții cu vârsta > 18 ani ,cu diabet zaharat cu risc cardiovascular crescut și foarte crescut, fără boală cardiovasculară, cu dislipidemie mixtă, care nu ating țintă LDL cu statina și/sau ezetimib în doza maxima. Se administrează:– în asociere cu o statină sau cu o statină împreună cu alte terapii hipolipeminate
sau
– în monoterapie sau în asociere cu alte terapii hipolipemiante, la pacienții care nu tolerează statine sau la care administrarea unei statine este contraindicată
● adulți cu vârsta > 18 ani, care se afla în tratament cronic cu Inclisiran din surse de finanțare diferite de FNUASS.
Diagnosticul de hipercolesterolemie primară și dislipidemie mixtă se confirmă după excluderea cauzelor secundare pe baza tabloului clinic și explorărilor paraclinice, după caz: diabet zaharat cu deficit sever de insulină (profilul lipidic va fi reevaluat după optimizarea controlului glicemic), consum de alcool, sindrom nefrotic, boală cronică de rinichi în stadii avansate, hipotiroidism necontrolat, ciroză biliară primitivă sau alte boli hepatice colestatice, utilizarea de medicamente cu potențial de inducere a unor dislipidemii secundare care se vor opri pentru excluderea lor drept cauză doar în măsura în care este posibil și bilanțul lipidic va fi reevaluat.
III. Doze și mod de administrare
Doza recomandată este de 284 mg de Inclisiran administrată sub formă de injecție subcutanată: inițial, din nou după 3 luni, apoi la fiecare 6 luni.
Doze omise: dacă o doză programată este omisă cu mai puțin de 3 luni, Inclisiran trebuie să fie administrat imediat și dozele următoare trebuie să fie administrate în continuare conform schemei inițiale a pacientului.
Dacă o doză programată este omisă cu mai mult de 3 luni, trebuie începută din nou schema de dozare: Inclisiran trebuie administrat inițial, din nou după 3 luni, apoi la fiecare 6 luni.
Țintele recomandate pentru LDL-colesterol sunt
Clase de risc cardiovascular
Ținta de LDL-colesterol
RCV extrem
< 40 mg/dl si reducerea cu ≥ 50% din valoarea pre-tratament
RCV foarte crescut
< 55 mg/dl si reducerea cu ≥ 50% din valoarea pre-tratament
RCV crescut
< 70 mg/dl si reducerea cu ≥ 50% din valoarea pre-tratament
RCV moderat
< 100 mg/dl
RCV scăzut
< 116 mg/dl
IV. Mod de administrare
Administrare subcutanată.
Inclisiran este disponibil pentru administrare sub formă de injecție subcutanată în abdomen; alte locuri de administrare a injecției includ partea superioară a brațului sau coapsei. Injecțiile nu trebuie administrate în zone cu boală dermatologică activă sau leziuni, cum sunt arsuri solare, erupții cutanate tranzitorii, inflamații sau infecții ale pielii. Fiecare doză de 284 mg este administrată folosind o singură seringă preumplută. Fiecare seringă preumplută este exclusiv de unică folosință.
V. Grupe speciale de pacienți
1. Vârstnici (cu vârsta de 65 ani și peste această vârstă).
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici.
2. Insuficiență hepatică.
Nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (clasa A Child-Pugh) sau moderată (clasa B ChildPugh). Nu sunt disponibile date la pacienții cu insuficiență hepatică severă (clasa C Child-Pugh). Inclisiran trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică severă.
3. Insuficiență renală.
Nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă sau la pacienții cu boală renală în stadiu terminal. Experiența privind Inclisiran la pacienții cu insuficiență renală severă este limitată. Inclisiran trebuie utilizat cu precauție la acești pacienți.
4. Hemodializă.
Efectul hemodializei asupra farmacocineticii Inclisiran nu a fost studiat. Având în vedere că Inclisiran este eliminat pe cale renală, nu trebuie efectuată hemodializa timp de minimum 72 ore de la administrarea dozei de Inclisiran.
5. Fertilitatea, sarcina și alăptarea.
Nu sunt disponibile date privind efectul Inclisiran asupra fertilității umane. Datele provenite din utilizarea Inclisiran la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Este de preferat să se evite utilizarea Inclisiran în timpul sarcinii.
Nu se cunoaște dacă Inclisiran se excretă în laptele uman. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abține de la tratamentul cu Inclisiran, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie.
6. Copii și adolescenți.
Siguranța și eficacitatea Inclisiran la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite.
Nu sunt disponibile date.
VI. Precauții de administrare
Dacă apar semne sau simptome de reacții alergice grave, trebuie întrerupt tratamentul cu Inclisiran și inițiat un tratament simptomatic adecvat.
Inclisiran trebuie utilizat cu prudență la pacienții cu insuficiență renală severă (rata de filtrare glomerulară < 30 ml/min/1,73 mp).
Inclisiran trebuie utilizat cu prudență la pacienții cu insuficiență hepatică severă.
VII. Întreruperea tratamentului
Decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către medicul specialist care a inițiat și monitorizat tratamentul.
VIII. Prescriptori
Inițierea, monitorizarea și continuarea tratamentului se va face de către medicul diabetolog, cardiolog, sau internist, cu posibilitatea continuării tratamentului și de către medicul de familie, în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală.
(la 06-03-2026, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 379 cod (C10AX16): DCI INCLISIRAN a fost modificat de Punctul 13 din ANEXA la ORDINUL nr. 502/533/2026, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 175 din 6 martie 2026 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 380 cod (D11AH05-BPOC): DCI DUPILUMABUM
I. Indicația terapeutică: Boală pulmonară obstructivă cronică (BPOC) (face obiectul unui contract cost-volum)
Dupilumab este indicat la adulți ca terapie adăugată de întreținere pentru boala pulmonară obstructivă cronică (BPOC) necontrolată, caracterizată prin eozinofilie, în asociere cu un corticosteroid inhalator (CSI), un beta-2 agonist cu durată lungă de acțiune (LABA) și un antagonist muscarinic cu durată lungă de acțiune (LAMA) sau în asociere cu un LABA și un LAMA, dacă un CSI nu este adecvat.
II. Criterii pentru includerea unui pacient în tratament
1. Criterii de includere
a) Pacienți diagnosticați cu boala pulmonară obstructivă cronică (BPOC) conform recomandărilor GOLD, cu vârsta de peste 18 ani
b) Pacienți aflați sub tratament cu– o triplă asociere: un corticosteroid inhalator (CSI), un beta-2 agonist cu durată lungă de acțiune (LABA) și un antagonist muscarinic cu durată lungă de acțiune (LAMA)– sau cu o dublă asociere de un LABA și un LAMA, dacă un CSI nu este adecvat
c) Boală necontrolată prin prezența în ultimul an a minim 2 exacerbări moderate (definite prin tratament cu corticosteroid sistemic sau antibiotic) sau a minim 1 exacerbare severă (definită prin necesitatea de spitalizare)
d) Număr crescut de eozinofile în sângele periferic (una din):– ≥300 celule/μL la includere– ≥ 150 celule/μL la includere și tratamentul a minim 2 exacerbări moderate sau a unei exacerbări severe cu corticosteroizi sistemici în ultimul an anterior inițierii tratamentului cu Dupilumab
2. Criterii de excludere
a) Vârsta sub 18 ani
b) Prezența contraindicației: Hipersensibilitate/intoleranță la dupilumab sau la unul din excipienți
III. Tratament
1. Posologie
Doza recomandată de dupilumab este de 300 mg, administrată la interval de două săptămâni. Doza este fixă și nu se ajustează pe parcursul tratamentului.
2. Durata terapiei
Durata recomandată a tratamentului este de minimum 52 de săptămâni. Ea ar putea fi scurtată în cazul efectelor adverse care impun oprirea tratamentului cât și în cazul ineficienței evidente a medicamentului. Ulterior medicul curant va lua decizia de a continua tratamentul pe termen lung în cazul unui răspuns favorabil, respectiv reducerea numărului de exacerbări. Medicul curant va lua în considerare întreruperea administrării la pacienții care nu au prezentat niciun răspuns după 52 de săptămâni de tratament cu Dupilumab.
3. Mod de administrare
Administrare este subcutanată, putând fi folosite atât stiloul injector (pen-ul) preumplut de dupilumab cât și seringa preumplută de dupilumab.
Stiloul injector poate fi folosit pentru auto-administrare de către pacient sau de o persoană care îngrijește pacientul din momentul în care medicul curant consideră că acest lucru este adecvat. Pacienților și/sau persoanelor care îngrijesc pacienții trebuie să li se asigure instruirea corespunzătoare privind pregătirea și administrarea dupilumab, anterior utilizării, potrivit punctului Instrucțiuni de utilizare de la sfârșitul prospectului.
Dupilumab se administrează injectabil subcutanat la nivelul coapsei sau abdomenului, cu excepția unei zone circulare cu o rază de 5 cm situată periombilical. Dacă injecția este administrată de o altă persoană decât pacientul, poate fi utilizată și regiunea superioară a brațului.
Fiecare seringă preumplută sau stilou injector (pen) preumplut este pentru o singură utilizare.
Se recomandă utilizarea alternativă a locurilor de administrare a injecției, la fiecare injecție în parte.
Dupilumab nu trebuie administrat injectabil la nivelul pielii sensibile, lezate sau care prezintă echimoze ori cicatrici.
4. Doză omisă
Dacă este omisă administrarea unei doze la interval de două săptămâni, injecția trebuie administrată în decurs de 7 zile de la doza omisă, apoi se reia schema terapeutică inițială a pacientului. Dacă doza omisă nu este administrată în decurs de 7 zile, se va administra direct următoarea doză conform programului inițial.
5. Reacții adverse posibile
Reacții de hipersensibilitate: Dacă apare o reacție de hipersensibilitate sistemică (imediată sau întârziată) administrarea dupilumab trebuie întreruptă imediat și trebuie inițiată terapia adecvată.
Au fost raportate cazuri rare de reacție anafilactică, angioedem și boală a serului/reacții asemănătoare cu boala serului. Cazurile de reacție anafilactică și angioedem au debutat în decurs de câteva minute până la șapte zile după administrarea injectabilă a dupilumab.
Alte reacții adverse frecvente pot fi: reacții la locul de administrare al injecției (includ eritem, edem, prurit, durere și inflamație), conjunctivită, artralgie, herpes oral, keratită ulcerativă și eozinofilie.
Medicul curant trebuie să raporteze orice reacție adversă suspectată a fi produsă de terapia cu dupilumab prin intermediul sistemului național de raportare (https://adr.anm.ro), conform reglementărilor în vigoare
6. Atenționări și precauții speciale de utilizare– Pacienții care prezintă infestări cu helminți preexistente trebuie tratați înainte de inițierea tratamentului cu dupilumab. Dacă pacienții se infestează în timpul tratamentului cu dupilumab și nu răspund la tratamentul antihelmintic, administrarea dupilumab trebuie întreruptă până la eliminarea infestării.– Pacienții aflați în tratament cu dupilumab pot fi imunizați cu vaccinuri cu virusuri inactivate sau ce conțin subunități/fragmente virale (de exemplu vaccinarea pentru gripa sezonieră cu virus inactivat). Vaccinurile vii și vaccinurile vii atenuate nu trebuie administrate concomitent cu dupilumab, întrucât siguranța și eficacitatea clinică nu au fost încă stabilite. Se recomandă ca imunizarea pacientului cu vaccinuri vii și vaccinuri vii atenuate să fie adusă la zi, în conformitate cu ghidurile în vigoare privind imunizarea, înainte de administrarea tratamentului cu dupilumab.– Dupilumab nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care beneficiul potențial justifică riscul posibil pentru făt. Se recomanda și opinia medicului ginecolog. Nu se cunoaște dacă dupilumab se excretă în laptele uman sau se absoarbe sistemic după ingestie. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe tratamentul cu dupilumab, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru mamă. Se recomandă și opinia medicului pediatru/neonatolog.– Administrarea corticosteroizilor pe cale sistemică, topică sau inhalatorie nu trebuie întreruptă brusc la inițierea tratamentului cu dupilumab. Scăderea dozei de corticosteroizi, dacă este cazul, trebuie efectuată progresiv și sub directa supraveghere a medicului curant.– Pacienții trebuie instruiți să solicite asistență medicală în cazul în care boala pulmonară obstructivă cronică nu este controlată sau dacă se agravează după inițierea tratamentului.– Intercurentele respiratorii apărute în timpul tratamentului nu necesită întreruperea administrării de dupilumab și trebuiesc tratate conform practicii curente vizând exacerbările.
IV. Monitorizarea tratamentului cu dupilumab
Pacientul este monitorizat la fiecare 3 luni în primul an de administrare a dupilumab prin vizite la medicul pneumolog cu evaluare clinică (scala MMRC pentru dispnee și chestionarul CAT), spirometrie post-bronhodilatator (VEMS post-bronhodilatator) și numărul de exacerbări moderate și severe de la inițierea tratamentului cu dupilumab.
În cazul în care medicul curant decide continuarea tratamentului cu dupilumab după primul an de tratament, evaluarea va fi minimum anuală cu evaluare clinică (scala MMRC pentru dispnee, chestionarul CAT), spirometrie post-bronhodilatator (VEMS post-bronhodilatator) și numărul de exacerbări moderate și severe din ultimul an.
Decizia de continuare a tratamentului se va lua de către medicul curant anual.
V. Criterii pentru întreruperea tratamentului
Oprirea tratamentului cu dupilumab se face prin
1. Decizia unilaterală a pacientului de a întrerupe tratamentul;
2. Decizia medicală de întrerupere a tratamentului în cazul (una din următoarele):– intoleranței la tratament,– lipsei de aderență la tratament și la planul scris de acțiune privind controlul bolii– lipsa răspunsului la tratament (două sau mai multe exacerbări pe an, fără ameliorare clinică la aprecierea medicului curant) începând de la vizita de 3 luni (prima vizită de evaluare).
Dacă se consideră un răspuns parțial la vizitele din cursul primului an, se va continua administrarea până la 1 an când medicul curant va decide asupra continuării sau nu a tratamentului. Evaluarea pentru continuarea tratamentului după primul an de tratament se va face anual, luând în considerare în primul rând numărul de exacerbări din anul precedent, dar și frecvența și intensitatea simptomelor și funcția pulmonară.
VI. Medici prescriptori
Medicii care pot iniția terapia cu dupilumab sunt cei din specialitatea pneumologie. Continuarea prescripției poate fi făcută de către medicii din specialitatea pneumologie (inclusiv din ambulatoriul de specialitate) sau de către medicul de familie, în baza scrisorii medicale transmisă de medicul pneumolog, respectând dozele și durata prevăzute în scrisoarea medicală, până la următoarea re-evaluare a cărei dată va fi precizată în scrisoarea medicală.
(la 08-01-2026, Actul a fost completat de Punctul 17 din ANEXA din 17 decembrie 2025 la ORDINUL nr. 2.039/2.016/2025, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 6 din 8 ianuarie 2026 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 381 cod (D11AH05-PN): DCI DUPILUMABUM
1. Prurigo nodularis (PN), cunoscut și sub denumirea de prurigo nodular sau de prurigo nodularis Hyde, este o boală inflamatorie cronică a pielii care are adesea un impact psihosocial imens asupra calității vieții pacienților. Afecțiunea este caracterizată prin leziuni nodulare pruriginoase diseminate, localizate în special pe membre bilateral. Se apreciază prevalența ca fiind 0,072% la adulți. Deși cauza exactă și patogenia PN nu este pe deplin înțeleasă, s-a constatat că citokinele cu rol cheie în inflamația de tip II joacă un rol cheie în fiziopatologia PN și pruritului. PN este asociată cu alte afecțiuni, apreciindu-se din acest motiv că există mai multe fenotipuri. Astfel, în funcție de comorbiditățile prezente se discută despre asocieri dintre PN- Atopie, PN - Afecțiuni neuro-psihiatrice, PN - Alte afecțiuni pruriginoase și PN - Boala cardio-pulmonară.
2. Scoruri și Clasificare (Anexa 1)
a. WI-NRS (Scala Numerică pentru Cel Mai Intens Prurit)
WI-NRS este o măsură specifică, cu o singură întrebare pentru pacient referitor la modul de evaluare pentru cel mai intens prurit din ultimele 24 de ore. Acesta este standardul de aur și este utilizat pe scară largă pentru a evalua intensitatea subiectivă a pruritului la pacienții cu PN. Are valori cuprinse între 0-10 și se consideră formă severă de boală o valoare mai mare sau egală cu 4.
b. PN-IGA
PN-IGA este o metodă clinică standardizată pentru o evaluare obiectivă a gradului de severitate al bolii. Scala PN-IGA este o scală cu 5 puncte, de la 0 la 4, care clasifică severitatea pe baza numărului de noduli. Se consideră forma moderată sau severă o valoare mai mare sau egală cu 3.
c. PN-IGA Activity
PN-IGA Activity este o metodă clinică standardizată pentru o evaluare obiectivă a răspunsului la tratament. Scala PN-IGA Activity este o scală cu 5 puncte, de la 0 la 4, care clasifică severitatea pe baza semnelor de grataj manifestate prin excoriații sau cruste. Se consideră pacient responder pentru o valoare mai mică sau egală cu 2.
d. DLQI
Pentru evaluarea pacienților se folosesc și elemente referitoare la calitatea vieții pacientului (scorul DLQI - Anexa 1) și se apreciază răspunsul terapeutic. Se consideră afecțiune severă la un scor mai mare sau egal cu 10.
1. Diagnosticul pacientului cu PN
Diagnosticul pacientului suferind de PN se realizează pe baza anamnezei, a diagnosticului diferențial, antecedentelor heredocolaterale și personale și a examenului clinic cu obiectivare prin scorurile menționate anterior (vezi Anexa 1). Un obiectiv important îl reprezintă diagnosticarea eventualelor comorbidități care se pot asocia PN. Pentru inițierea și monitorizarea terapeutică în cazul folosirii agenților biologici sunt necesare investigații pentru eventuale reacții adverse sau complicații conform Fișei de evaluare și monitorizare a pacientului cu PN forma moderat-severă aflat în tratament cu agent biologic (Anexa 3): Hemoleucogramă, VSH, Creatinină, Uree, ASAT, ALAT, GGT, Glicemie, Ag HBs, Ac anti-HVC, Test HIV, ATPO, TSH, FT4, IgE totale, Electroforeza proteinelor serice, Examen sumar urină, Radiografie pulmonară, Biopsie cutanată cu examen histopatologic. La inițierea terapiei biologice pacientul va prezenta adeverință de la medicul de familie cu bolile cronice pentru îngrijire a cărora este în evidență. În cazul afecțiunilor care reprezintă contraindicații relative sau al pacienților la risc așa după cum reiese din protocol și rezumatul caracteristicilor produsului este obligatoriu consultul de specialitate. Supravegherea terapeutică este obligatorie pentru toți pacienții cu PN în tratament cu agent biologic. În funcție de particularitățile medicale ale pacientului, medicului curant va solicita și alte evaluări paraclinice și interdisciplinare.
2. Tratamentul pacientului cu PN
Tratamentul pentru prurigo este în general nespecific și presupune pe lângă medicamente și un anumit mod de îngrijire a pielii.
Terapiile topice sunt reprezentate de corticosteroizi topici sau inhibitori de calcineurină topici (tacrolimus sau pimecrolimus). Acestea se adresează ca monoterapie pentru formele ușoare de boală sau în asociere cu terapii sistemice pentru formele moderat-severe de boală. Terapiile sistemice utilizate sunt corticosteroizi sistemici sau intralezionali, antihistaminice orale, fototerapie UVA sau nb-UVB și, în cazuri severe, medicamente imunosupresoare sau biologice. Terapiile imunosupresoare utilizate mai frecvent sunt ciclosporina, metotrexat, mai rar talidomidă inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei și antidepresivele triciclice. Mai sunt citate în literatură ciclofosfamida, azatioprina sau imunoglobulina intravenoasă.
3. Terapiile biologice disponibile în România
Dupilumab (face obiectul unui contract cost-volum) - este un anticorp monoclonal uman de tip IgG4 produs în celulele ovariene de hamster chinezesc (CHO), cu ajutatorul tehnologiei ADN recombinant. Realizează o acțiune duală, inhibitoare asupra semnalizării celulare a IL-4/IL-13 (receptorul alfa al interleukinei 4).
Adulți (peste 18 ani)
Dupilumab (face obiectul unui contract cost-volum) este indicat pentru tratamentul prurigo nodular forma moderată la severă la pacienții adulți care sunt candidați pentru terapie sistemică.
Doza de dupilumab pentru pacienții adulți este de 600 mg (două injecții de 300 mg) ca doză inițială, urmată de administrare injectabilă subcutanată a unei doze de 300 mg, la interval de 2 săptămâni. Dupilumab se administrează injectabil subcutanat la nivelul coapsei sau abdomenului, cu excepția unei zone circulare cu o sferă de 5 cm situată periombilical. Dacă injecția este administrată de o altă persoană, poate fi și în regiunea superioară a brațului.
Trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului la pacienții care nu au prezentat răspuns după 24 săptămâni de tratament pentru prurigo nodular. Dupilumab poate fi utilizat în asociere sau nu cu corticosteroizi topici.
Dacă întreruperea tratamentului cu dupilumab devine necesară, este totuși posibil ca pacienții să fie re-tratați cu succes.
4. Criterii de includere/excludere în tratamentul cu agenți biologici pentru pacienții adulți (peste 18 ani)
a. Criterii de includere în tratamentul cu agenți biologici pentru pacienții adulți (peste 18 ani)
Criterii de eligibilitate ale pacienților pentru agenți biologici:– pacientul suferă de prurigo nodular ( forma moderat până la severă)
și
– DLQI ≥ 10
și
– pacientul să fie un candidat eligibil pentru terapie biologică
și
– eșecul, intoleranța sau contraindicația terapiei clasice sistemice după cum urmează: îndeplinirea a cel puțin unul din următoarele criterii
● a devenit ne-responsiv la terapiile clasice sistemice (răspuns clinic nesatisfăcător) după cel puțin 2 luni de la inițierea tratamentului și prezintă o îmbunătățire a scorului DLQI cu mai puțin de 5 puncte de scorul de la inițierea tratamentului, după cel puțin 2 luni de tratament (efectiv în ultimele 12 luni) din care menționăm
() corticoterapie sistemică
() ciclosporină 2 - 5 mg/kgc zilnic
() metotrexat 15 mg/săpt
() fototerapie UVB cu banda îngustă sau PUVA terapie (minim 4 ședințe/săptămână)
sau
● a devenit intolerant sau are contraindicații sau nu se pot administra terapiile clasice sistemice
sau
● pacientul este la risc să dezvolte toxicitate la terapiile clasice sistemice folosite (de exemplu depășirea dozei maxime recomandate), iar alte terapii alternative nu pot fi folosite
sau
● au o boală cu recădere rapidă
b. Criterii de excludere a pacienților din tratamentul cu agenți biologici
● Contraindicații absolute (se vor exclude):– Pacienți cu vârsta sub 18 ani cu diagnosticul de prurigo nodular– Pacienți cu infecții severe active precum: stare septică, abcese, tuberculoza activă, infecții oportuniste;– Antecedente de hipersensibilite la medicament, la proteine murine sau la oricare dintre excipienții produsului folosit;– Administrarea concomitentă a vaccinurilor cu germeni vii(excepție pentru situații de urgență unde se solicită avizul explicit al medicului infecționist);– Orice alte contraindicații absolute recunoscute agenților biologici.
● Contraindicații relative:– Sarcina și alăptare– Infecții parazitare (Helminți)– Simptome acute de astm, stare de rău astmatic, acutizări, bronhospasm acut etc– Afecțiuni însoțite de eozinofilie– Infecție HIV sau SIDA– Afecțiuni maligne sau premaligne– PUVA-terapie peste 200 ședințe, în special când sunt urmate de terapie cu ciclosporină– Conjunctivita și cheratita– Hepatită virală cu virus B sau C– Afecțiuni cardiovasculare (infarct miocardic, accident vascular cerebral)– Orice alte contraindicații relative recunoscute agenților biologici
5. Consimțământul pacientului
Pacientul trebuie să fie informat în detaliu despre riscurile și beneficiile terapii biologice. Informații scrise vor fi furnizate, iar pacientul trebuie să aibă la dispoziție timpul necesar pentru a lua o decizie. Pacientul va semna declarația de consimțământ la inițierea terapiei biologice (a se vedea Anexa 2).
6. Evaluarea tratamentului
Evaluarea tratamentului este realizată pentru siguranța pacientului și pentru demonstrarea eficacității terapeutice.
Se realizează la intervale fixe în cadrul unor controale medicale cu evaluarea statusului clinic și biologic al pacientului. Sunt esențiale pentru detectarea cât mai rapidă a apariției unor evenimente medicale care necesită intervenția medicului.
Eficacitatea clinică se definește prin obținerea unui răspuns la tratament față de momentul inițial, obiectivat prin scorurile specifice.
Ținta terapeutică se definește prin
a) WI-NRS ≤ 3
b) PN- IGA ≤ 2
sau
PN-IGA Activity ≤ 2
c) DLQI ≤ 5 unități
Raportarea se face întotdeauna față de valorile inițiale.
Întreruperea tratamentului cu un agent biologic se face atunci când la evaluarea atingerii țintei terapeutice (- 6 și apoi din 6 în 6 luni) nu s-a obținut ținta terapeutică. Întreruperea tratamentului este de asemenea indicată imediat în cazul apariției unei reacții adverse severe cu obligația raportării acesteia către autorități. În situațiile în care se impune întreruperea temporară a terapiei (deși pacientul se afla în ținta terapeutică - de ex. sarcina, intervenție chirurgicală, vaccinare etc), tratamentul poate fi reluat după avizul medicului care a solicitat întreruperea temporară a terapiei biologice.
Dacă se întrerupe voluntar tratamentul biologic pentru o perioadă de minim 12 luni, este necesară reluarea terapiei convenționale sistemice și doar în cazul unui pacient nonresponder (conform definiției anterioare) sau care prezintă reacții adverse importante și este eligibil conform protocolului se poate reiniția terapia biologică. Dacă întreruperea tratamentului este de dată mai mică și pacientul este responder conform definiției de mai sus, se poate continua terapia biologică.
Calendarul evaluatorului
() evaluare pre-tratament
() evaluarea siguranței terapeutice și a eficacității clinice la 3 luni
() evaluarea siguranței terapeutice și prima evaluare pentru atingerea țintei terapeutice se face la 6 luni de tratament continuu de la inițierea terapiei biologice.
() monitorizarea menținerii țintei terapeutice și a siguranței terapeutice se realizează la fiecare 6 luni de tratament de la prima evaluare a țintei terapeutice (vezi anexa 3).
1. Evaluarea de pre-tratament
Pacientul trebuie evaluat de inițierea tratamentului cu agent biologic (evaluare pre-tratament) prin următoarele investigații
Severitatea bolii
WI-NRS
PN- IGA/ PN-IGA Activity
DLQI
Teste serologice
Hemoleucogramă, VSH, Creatinină, Uree, ASAT, ALAT, GGT, Glicemie, Ag HBs, Ac anti HVC, Test HIV, ATPO, TSH, FT4, IgE totale, Electroforeza proteinelor serice
Urină
Examen sumar urină
Biopsie
Ex. Histopatologic
Radiologie
Radiografie pulmonară
Alte date de laborator semnificative
După caz
2. Evaluarea siguranței terapeutice și a eficacității clinice
Pacientul trebuie evaluat pentru siguranța terapeutică și eficacitatea clinică la 3 luni de la inițierea terapiei cu agent biologic prin următoarele investigații
Severitatea bolii (reduse)
WI-NRS
PN- IGA/ PN-IGA Activity
DLQI
Teste serologice
Hemoleucogramă, VSH, Creatinină, Uree, ASAT, ALAT, GGT, Glicemie, Electroforeza proteinelor serice
Urina
Examen sumar urină
Alte date de laborator semnificative
După caz
3. Prima evaluare pentru atingerea țintei terapeutice - la 6 luni de tratament continuu de la inițierea terapiei biologice
Severitatea bolii (ținta terapeutică)
WI-NRS
PN- IGA/ PN-IGA Activity
DLQI
Teste serologice
Hemoleucogramă, VSH, Creatinină, Uree, ASAT, ALAT, GGT, Glicemie, Electroforeza proteinelor serice
Urina
Examen sumar urină
Alte date de laborator semnificative
După caz
4. Monitorizarea menținerii țintei terapeutice și a siguranței terapeutice se realizează la fiecare 6 luni de tratament de la prima evaluare a țintei terapeutice
Severitatea bolii (se raportează față de valoarea inițială)
WI-NRS ≤ 3
la fiecare 6 luni
PN- IGA ≤ 2
sau
PN-IGA Activity ≤ 2
la fiecare 6 luni
DLQI ≤ 5 unități
la fiecare 6 luni
Stare generală (clinica de simptomatologie și examen)
Manifestari clinice (simptome și/sau semne) sugestive pentru: infecții, malignități etc.
la fiecare 6 luni
Teste serologice
Hemoleucogramă, VSH, Creatinină, Uree, ASAT, ALAT, GGT, Glicemie, Electroforeza proteinelor serice
la fiecare 6 luni
Ag HBs, Ac anti HVC, Test HIV, ATPO, TSH, FT4, IgE totale
la fiecare 12 luni
Urina
Examen sumar urină
la fiecare 6 luni
Radiologie
Radiografie pulmonară
la fiecare 12 luni
Alte date de laborator semnificative
După caz
la fiecare 6 luni
PRESCRIPTORI: tratamentul se inițiază și se continuă de medici din specialitatea dermatologie-venerologie.
Anexa nr. 1
SCORUL WI-NRS
Valoare WI-NRS
Interpreta
0
Fără mâncărime
1-3
Mâncărime ușoară (Ușor)
4-6
Mâncărime moderată (Moderat)
7-10
Mâncărime severă (Sever)
Scala PN-IGA
Scor
Descriere (Severitate)
Criterii (Număr de Noduli)
0
Curat
Niciun nodul (0 leziuni)
1
Aproape curat
Noduli rari, aplatizați sau maximum 5 noduli palpabili
2
Ușor
Puțini noduli palpabili (6-19 noduli)
3
Moderată
Mulți noduli palpabili (20-100 noduli)
4
Severă
Noduli abundenți (peste 100 de noduli)
Scala PN-IGA Activity
Scor
Categorie (Severitate)
Descriere (Procent de leziuni excoriate/acoperite de crustă)
0
Curat
Nicio leziune pruriginoasă nu prezintă excoriații sau cruste (0%).
1
Aproape curat
O proporție foarte mică de leziuni prezintă excoriații sau cruste (până la aproximativ 10% din totalul leziunilor).
2
Ușor
O minoritate de leziuni prezintă excoriații sau cruste (aproximativ 11- 25% din totalul leziunilor).
3
Moderată
Multe leziuni prezintă excoriații sau cruste (aproximativ 26-75% din totalul leziunilor).
4
Severă
Majoritatea leziunilor prezintă excoriații sau cruste (aproximativ 76- 100% din totalul leziunilor).
SCORUL DLQI pentru adulți
Scorul DLQI
Scorul DLQI - Dermatologic Life Quality Index a fost elaborat de Prof. A. Finlay din Marea Britanie. Scorul DLQI poate fi utilizat pentru oricare afecțiune cutanată.
Pacientul la cele 10 întrebări referindu-se la experiența sa din ultima săptămână. Textul chestionarului este următorul
Scorul DLQI pentru adulți
Unitatea sanitară
Data
Nume pacient
Diagnostic
Semnătura pacient
Nume și parafa medic
Adresa
Scor
Scopul acestui chestionar este de a măsura cât de mult v-a afectat viața ÎN ULTIMA SĂPTĂMÂNĂ problema dvs. de piele. Vă rugăm să bifați câte o căsuță pentru fiecare întrebare.
1. În ultima săptămână, cât de mult ați simțit senzații de mâncărime, înțepături, dureri sau rană la nivelul pielii?
Foarte mult/Mult/Puțin/Deloc
2. În ultima săptămână, cât ați fost de jenat sau conștient de boală datorită pielii dvs.?
Foarte mult/Mult/Puțin/Deloc
3. În ultima săptămână, cât de mult a interferat boala dvs. de piele cu mersul la cumpărături sau cu îngrijirea casei și a grădinii?
Foarte mult/Mult/Puțin/Deloc
Nerelevant
4. În ultima săptămână, cât de mult a influențat problema dvs de piele alegerea hainelor cu care v-ați îmbrăcat?
Foarte mult/Mult/Puțin/Deloc
Nerelevant
5. În ultima săptămână, cât de mult v-a afectat problema dvs. de piele activitățile sociale sau cele de relaxare?
Foarte mult/Mult/Puțin/Deloc
Nerelevant
6. În ultima săptămână, cât de mult v-a împiedicat pielea dvs. să practicați un sport?
Foarte mult/Mult/Puțin/Deloc
Nerelevant
7. În ultima săptămână v-a împiedicat pielea dvs. la serviciu sau studiu?
Da/Nu
Nerelevant
Dacă "nu" în ultima săptămână cât de mult a fost pielea dvs. o problemă pentru serviciu sau studii?
Mult/Puțin/Deloc
8. În ultima săptămână, cât de mult v-a creat pielea dvs. dificultăți cu partenerul sau oricare din prietenii apropiați sau rude?
Foarte mult/Mult/Puțin/Deloc
Nerelevant
9. În ultima săptămână, cât de mult v-a creat pielea dvs. dificultăți sexuale?
Foarte mult/Mult/Puțin/Deloc
Nerelevant
10. În ultima săptămână, cât de mult a fost o problemă tratamentul pentru afecțiunea dvs., de ex. pentru că v-a murdărit casa sau a durat mult timp?
Foarte mult/Mult/Puțin/Deloc
Nerelevant
Vă rugăm să verificați dacă ați răspuns la toate întrebările. Vă mulțumesc.
(C)AY Finlay. GK Khan, aprilie 1992.
Se vor atribui scoruri de la 0 la 3 răspunsurilor:– 0 pentru "deloc", "nerelevant" sau lipsa răspunsului– 1 pentru "puțin– 2 pentru "mult"– 3 pentru "foarte mult" și pentru răspunsul "Da" la întrebarea 7.
Se va obține un scor de la 0 la 30. Cu cât scorul va fi mai mare cu atât calitatea vieții pacientului este mai afectată de boală.
Interpretarea scorului
0 - 1 = fără efect asupra calității vieții pacientului
2 - 5 = efect scăzut asupra calității vieții pacientului
6 - 10 = efect moderat asupra calității vieții pacientului
11 - 20 = efect important asupra calității vieții pacientului
21 - 30 = efect foarte important asupra calității vieții pacientului.
Anexa nr. 2
Declarație de consimțământ pacient adult
DECLARAȚIE DE CONSIMȚĂMÂNT INFORMAT
Subsemnatul/Subsemnata ............... menționez că mi-a fost explicat pe înțelesul meu diagnosticul, planul de tratament și mi s-au comunicat informații cu privire la gravitatea bolilor, precum și posibilele reacții adverse sau implicații pe termen lung asupra stării de sănătate ale terapiilor administrate, inclusiv într-o eventuala sarcina și îmi asum și însușesc tratamentele propuse și voi respecta indicațiile date.
Am luat la cunoștință că, pe parcursul acestui proces, va fi asigurată confidențialitatea deplină asupra datelor mele personale și medicale, eventuala prelucrare a acestora făcându-se în mod anonim. Colectarea datelor solicitate va contribui atât la îmbunătățirea îngrijirii mele medicale, cât și la ameliorarea serviciilor de sănătate asigurate tuturor pacienților.
[ ] (pentru paciente) Declar pe proprie răspundere că la momentul inițierii terapiei nu sunt însărcinată și nu alăptez și mă oblig ca în cazul în care rămân însărcinată să anunț medicul curant dermato-venerolog.
Am înțeles informațiile prezentate și declar în deplină cunoștință de cauză că mi le însușesc în totalitate, așa cum mi-au fost explicate de domnul/doamna dr. ....................
Pacient: (completați cu MAJUSCULE)
Medic: (completați cu majuscule)
NUME ..........
NUME ..........
PRENUME .............
PRENUME .............
Semnătura pacient
Semnătura și parafa medic
Data: .../.../.....
Anexa nr. 3
Fișa de evaluare și monitorizare a pacientului adult cu PN
forma moderat-severă aflat în tratament cu agent biologic
PACIENT
Nume .............. Prenume ..............
Data nașterii: [_][_][_][_][_][_][_][_] CNP: [_][_][_][_][_][_][_][_][_][_][_][_][_]
Adresa .................
.........................
Telefon .............
Medic curant dermatolog
Nume ........... Prenume .................
Unitatea sanitară ........................
Adresa de corespondență .....................
Telefon: ........ Fax ....... E-mail .........
Parafa: .......... Semnătura
I. CO-MORBIDITĂȚI
Pacientul a prezentat următoarele afecțiuni (bifați varianta corespunzătoare la fiecare rubrică, iar dacă răspunsul este DA, furnizați detalii)
DA/NU
Data diagnostic (lună/an)
Tratament actual
Infecții acute
Infecții recidivante/persistente
TBC - dacă nu face tratament actual, data ultimului tratament și data ultimei evaluări ftiziologice
HTA
Boala ischemică coronariană/IM
ICC
Tromboflebită profundă
AVC
Epilepsie
Astm bronșic
BPOC
Ulcer gastro-duodenal
Boli hepatice
Boli renale
Diabet zaharat - tratament cu
dietă [ ] oral [ ] insulină [ ]
Afecțiuni sanguine - descrieți
Reacții (boli) alergice
locale [ ] - generale [ ]
Afecțiuni cutanate
Neoplasme - descrieți localizarea
Spitalizări
Intervenții chirurgicale
Alte boli semnificative
II. DIAGNOSTIC ȘI ISTORIC PN (se va completa doar la vizita de evaluare pre-tratament)
Certificat de diagnostic de PN: anul ..... luna ....
Data debutului: anul ..... luna .....
La inițierea tratamentului se va anexa și buletinul de analiză histopatologic, în original sau copie, cu parafa și semnătura medicului anatomopatolog și autentificată prin semnătura și parafa medicului curant dermatolog.
III. TERAPII CLASICE URMATE ANTERIOR - se completează numai la vizita de evaluare pre-tratament, nu este necesară completare pentru continuarea terapii
Medicament
Doză
Data începerii
Data opririi
Observații (motivul întreruperii, reacții adverse*), ineficiență etc.)
*) Termenele de "reacții adverse" se referă la reacții adverse majore, de principiu manifestările digestive de tip dispeptic nu se încadrează la aceasta categorie și nu justifica întreruperea/modificarea terapiei decât dacă sunt de intensitate extremă.
În caz de intoleranță MAJORĂ/CONFIRMATĂ (anexați documente medicale) la terapiile sistemice standard, furnizați detalii privitor la altă terapie actuală.
IV. TERAPII CLASICE SISTEMICE ACTUALE
Medicament
Doza actuală
Din data de
Puteți confirma că pacientul folosește continuu această doză - DA/NU
V. EVALUAREA CLINICA
Date: .../.../.....
Greutate (kg): .... Talie (cm): ....
La inițierea terapiei
Precedent
Actual
Scor WI-NRS
Scor PN-IGA
Scor PN-IGA Activity
Scor DLQI (se vor anexa formulare semnate de pacient si semnate si parafate de medicul dermatolog curant)
VI. EVALUARE PARACLINICĂ
Se vor anexa buletinele de analiză cu valabilitate de maxim 45 de zile, în original sau copie autentificată prin semnătura și parafa medicului curant dermatolog
Se vor insera rezultatele de laborator corespunzătoare etapei de evaluare conform Protocolului.
Analiza
Data
Rezultat
Valori normale
VSH (la o oră)
Hemograma
Hb
Hematocrit
Număr hematii
Număr leucocite
Număr neutrofile
Număr bazofile
Număr eozinofile
Număr monocite
Număr limfocite
Număr trombocite
Altele modificate
Creatinină
Uree
Electroforeza proteinelor serice
Glicemie
TGO (ASAT)
TGP (ALAT)
GGT
ATPO
FT4
TSH
IgE totale
Ag HBs
Ac anti-HVC
Test HIV
Sumar de urină
Radiografie pulmonară
Alte date de laborator semnificative
VII. TRATAMENTUL BIOLOGIC
INIȚIERE [ ] CONTINUARE [ ]
Medicament (denumire comercială) .......... (DCI) ..........
Interval
Data
Doza
Mod de administrare
1
Vizita inițială
zz/ll/a
2
Vizita de evaluare
zz/ll/a
VIII. REACȚII ADVERSE (RA) legat de terapia PN (descriere a RA apărute de la completarea ultimei fișe de evaluare; prin RA se înțelege fiecare eveniment medical semnificativ, indiferent de relația de cauzalitate față de boală sau tratamentul administrat, vor fi precizate cel puțin: diagnosticul, descrierea pe scurt a RA, data apariției/rezolvării, tratamentul aplicat)
......................................
IX. COMPLIANȚA LA TRATAMENT
Bună [ ] Necorespunzătoare [ ]
X. CONCLUZII, OBSERVAȚII, RECOMANDĂRI
.....................................
NOTA
Fișa se completează citeț, la toate rubricile, alegând varianta corespunzătoare și precizând detalii acolo unde sunt solicitate.
Completa fișei se face la inițierea terapiei, la 3 luni, la prima evaluare pentru atingerea țintei terapeutice, la șase luni de la inițierea terapiei biologice și apoi la fiecare 6 luni (sau mai des în caz de nevoie). Este obligatorie păstrarea dosarului medical complet al pacientului (bilete externare, fișe ambulator, rezultate analize medicale etc) la medicul curant pentru eventuala solicitare a ale forurilor abilitate.
(la 08-01-2026, Actul a fost completat de Punctul 18 din ANEXA din 17 decembrie 2025 la ORDINUL nr. 2.039/2.016/2025, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 6 din 8 ianuarie 2026 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 382, cod (L04AA58): DCI EFGARTIGIMODUM ALFA
I. Indicație
Efgartigimodum Alfa este indicat ca terapie adăugată la terapia standard la pacienții adulți cu Miastenia gravis generalizată (gMG) cu anticorpi anti-receptor acetilcolină (AChR).
II. Criterii de includere:– vârsta > 18 ani– diagnostic de miastenia gravis forma generalizată (gMG)– clasificare MGFA II-IV– anticorpi anti-receptor acetilcolină (AChR)– pacient aflat în tratament sau tratat anterior cu cel puțin o terapie standard (corticosteroizi sau imunosupresoare non-steroidiene) sau pacient care prezintă contraindicații, intoleranță ori reacții adverse care impun întreruperea terapiei standard.
III. Criterii de excludere:– miastenia gravis forma oculară clasificare MGFA I– lipsă anticorpi anti-receptor acetilcolină (AChR)– tratament cu imunoglobuline umane cu administrare intravenoasă sau schimb plasmatic/plasmafereză în ultima lună lipsa unui tratament convențional anterior administrării terapiei cu Efgartigimodum Alfa
IV. Tratament
Evaluare pre-terapeutică
a. Examen clinic neurologic complet
b. Examen clinic (și paraclinic unde este necesar) prin scalele QMG, MMT, MG-QoL15r
c. Aplicare a chestionarului MG-ADL (anterior fiecărei infuzii)
d. Analize serologice: hemoleucogramă completă, glicemie, uree, creatinină, AST, ALT, CK, CKMB, CRP, sumar de urină înainte de infuzia 1 din fiecare ciclu de tratament
Doze
Tratamentul cu Efgartigimodum Alfa trebuie administrat de către un profesionist din domeniul sănătății și sub supravegherea unui medic experimentat în abordarea terapeutică a pacienților cu tulburări neuromusculare.
Forme de prezentare
Formula intravenoasă: Efgartigimodum Alfa 20 mg/ml concentrat pentru soluție perfuzabilă. Fiecare flacon de 20 ml conține Efgartigimodum Alfa 400 mg (20 mg/ml).
Formula injectabilă: Efgartigimodum Alfa 1000 mg soluție injectabilă. Fiecare flacon conține Efgartigimodum Alfa 1000 mg în 5,6 ml (180 mg/ml).
Formula intravenoasă.
Doza recomandată este de 10 mg/kg sub formă de perfuzie intravenoasă care va fi administrată în cicluri de perfuzare o dată pe săptămână timp de 4 săptămâni. Ciclurile de tratament ulterioare trebuie administrate conform evaluării clinice. Evaluarea clinică se recomandă la cel mult 4 săptămâni după încheierea fiecărui ciclu de tratament. Frecvența ciclurilor de tratament poate varia în funcție de pacient.
La pacienții cu o greutate de 120 kg sau mai mare, doza recomandată este de 1200 mg (3 flacoane) pe perfuzie
Formula injectabilă.
Primul ciclu de tratament și prima administrare a celui de al doilea ciclu de tratament trebuie administrate de către sau sub supravegherea unui profesionist din domeniul sănătății. Tratamentele ulterioare trebuie administrate de un profesionist din domeniul sănătății sau pot fi administrate la domiciliu de către un pacient sau de către persoana care îl îngrijește după o instruire corespunzătoare privind tehnica de injectare subcutanată.
Doza recomandată este de 1000 mg care va fi administrată subcutanat în cicluri de injectare o dată pe săptămână timp de 4 săptămâni. Tratamentele ulterioare trebuie administrate conform evaluării clinice. Frecvența ciclurilor de tratament poate varia în funcție de pacient.
În cadrul programului de dezvoltare clinică, cel mai devreme moment pentru inițierea următorului ciclu de tratament a fost după 7 săptămâni de la prima perfuzie din ciclul anterior.
La pacienții cărora în prezent li se administrează Efgartigimodum Alfa intravenos, soluția pentru injectare subcutanată poate fi folosită ca alternativă. Nu sunt disponibile date privind siguranța și eficacitatea la pacienții care schimbă formulările în timpul aceluiași ciclu.
Doză omisă
Trebuie respectat un interval de cel puțin 3 zile între două administrări consecutive. Atunci când administrările nu pot fi efectuate la momentul programat, acestea trebuie efectuate cât mai curând posibil și cu cel puțin 3 zile înainte de următoarea administrare. Dacă mai sunt mai puțin de 3 zile până la următoarea administrare, doza omisă nu mai trebuie administrată și următoarea doză trebuie administrată la momentul programat.
Efgartigimodum Alfa - Mod de administrare
Forme de prezentare
Formula intravenoasă: Efgartigimodum Alfa 20 mg/ml concentrat pentru soluție perfuzabilă. Fiecare flacon de 20 ml conține Efgartigimodum Alfa 400 mg (20 mg/ml).
Formula injectabilă: Efgartigimodum Alfa 1000 mg soluție injectabilă. Fiecare flacon conține Efgartigimodum Alfa 1000 mg în 5,6 ml (180 mg/ml).
Formula intravenoasă.
Acest medicament trebuie administrat numai prin perfuzie intravenoasă în decurs de 1 oră.
Înainte de administrare, acesta trebuie diluat cu soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%)
Folosind formula din tabelul de mai jos, se calculează doza de Efgartigimodum Alfa necesară, în funcție de greutatea corporală a pacientului la doza recomandată de 10 mg/kg. Pentru pacienții care cântăresc peste 120 kg, folosiți o greutate corporală de 120 kg pentru a calcula doza. Doza totală maximă pe perfuzie este 1200 mg. Fiecare flacon conține 400 mg de Efgartigimodum Alfa la o concentrație de 20 mg/ml.
Pasul 1 - Calculați doza (mg)
10 mg/kg x greutate (kg)
Pasul 2 - Calculați volumul de concentrat (ml)
doza (mg) ÷ 20 mg/ml
Pasul 3 - Calculați numărul dc flacoane
volum de concentrat (ml) ÷ 20 ml
Pasul 4 - Calculați volumul de soluție pentru injecție de clorură dc sodiu 9 mg/ml (0,9%) (ml)
125 ml - volum de concentrat (ml)
Tratamentul corespunzător pentru reacții legate de perfuzie și hipersensibilitate trebuie să fie ușor accesibil înainte de administrarea Efgartigimodum Alfa.
Diluare:– La o inspecție vizuală, conținutul flaconului trebuie să fie limpede spre ușor opalescent, incolor până la ușor gălbui și fără materii particulate. Dacă observați particule vizibile și/sau dacă lichidul din flacon este decolorat, flaconul nu trebuie utilizat. Nu scuturați flacoanele.– În condiții aseptice în timpul preparării soluției diluate
● Extrageți ușor cantitatea necesară de Efgartigimodum Alfa din numărul corespunzător de flacoane cu o seringă și un ac sterile. Eliminați orice cantitate neutilizată din flacoane.
● Transferați doza calculată de medicament într-o pungă de perfuzie.
● Diluați medicamentul extras prin adăugarea cantității calculate de soluție pentru injecție de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru a ajunge la un volum total de 125 ml.
● Răsturnați ușor punga de perfuzie care conține medicamentul diluat fără a o scutura pentru a asigura o amestecare metodică a medicamentului și a diluantului.
Administrare:– Inspectați soluția vizual pentru particule înainte de administrare.– Perfuzați în total 125 ml de medicament diluat în decurs de 1 oră, folosind un filtru de 0,2 pm.– Administrați întreaga cantitate de soluție, amorsând întreaga linie cu soluție de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru injecție la sfârșit.– Efgartigimodum Alfa trebuie administrat imediat după diluare, iar perfuzia cu soluție diluată trebuie finalizată în decurs de 4 ore de diluare.– Stabilitatea chimică și fizică în timpul utilizării a fost demonstrată pentru 24 de ore la 2°C până la 8°C. Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat, cu excepția cazului în care metoda de diluare exclude riscurile de contaminare microbiană.– Dacă nu este utilizat imediat, duratele și condițiile de păstrare în timpul utilizării reprezintă responsabilitatea utilizatorului. A nu se congela. Înainte de administrare, lăsați medicamentul diluat să ajungă la temperatura camerei. Încheiați perfuzarea în decurs de 4 ore de la scoaterea acesteia din frigider. Medicamentul diluat nu trebuie încălzit în nicio altă manieră decât în aerul ambiental.– În caz de reacții la perfuzie, perfuzia trebuie administrată la o viteză de perfuzare mai lentă, întreruptă sau oprită– În porturile laterale ale perfuziei nu trebuie injectate alte medicamente sau amestecate cu Efgartigimodum Alfa.
Formula injectabilă.
Acest medicament trebuie administrat numai prin injecție subcutanată. A nu se administra intravenos.
După scoaterea fiolei din frigider, așteptați cel puțin 15 minute înainte de injectare pentru a permite soluției să ajungă la temperatura camerei. Folosiți tehnica aseptică la prepararea și administrarea soluției de medicament. Nu scuturați fiola.
Soluția pentru injecție poate fi administrată folosind o seringă din polipropilenă, ace de transfer din oțel inoxidabil și set de perfuzie cu aripioare din clorură de polivinil, cu un volum de amorsare maxim de 0,4 ml.
Extrageți întregul conținut de soluție de Efgartigimodum Alfa din fiolă folosind un ac de transfer.
Schimbați acul de pe seringă cu cel de pe setul de perfuzie cu aripioare.
Înainte de administrare, volumul din seringă trebuie ajustat la 5,6 ml.
În timpul administrării inițiale cu Efgartigimodum Alfa, tratamentul corespunzător pentru reacții legate de injecție și hipersensibilitate trebuie să fie ușor accesibil. Locurile de injectare recomandate (abdomen) trebuie să fie în rotație, iar injecțiile nu trebuie administrate niciodată în alunițe, cicatrici sau zone în care pielea este sensibilă, învinețită, roșie sau tare. Volumul de 5,6 ml trebuie injectat în decurs de 30 până la 90 de secunde. Injecția poate fi încetinită dacă pacientul se confruntă cu disconfort.
Prima autoadministrare trebuie să fie efectuată întotdeauna sub supravegherea unui profesionist din domeniul sănătății. După o instruire corespunzătoare privins tehnica de injectare subcutanată, pacienții sau îngrijitorii pot injecta medicamentul la domiciliu dacă un profesionist din domeniul sănătății determină că este adecvat. Pacienții sau îngrijitorii trebuie instruiți privind injectarea Efgartigimodum Alfa conform indicațiilor oferite în prospect.
Categorii speciale de pacienți
Vârstnici La pacienții cu vârsta de cel puțin 65 de ani nu este necesară ajustarea dozei
Insuficiență renală La pacienții cu insuficiență renală ușoară sunt disponibile date limitate privind siguranța și eficacitatea; nu este necesară ajustarea dozei pentru pacienții cu insuficiență renală ușoară. Există date foarte limitate privind siguranța și eficacitatea la pacienții cu insuficiență renală moderată sau severă
Insuficiență hepatică Nu sunt disponibile date la pacienții cu insuficiență hepatică. La pacienții cu insuficiență hepatică nu este necesară ajustarea dozei
Copii și adolescenți Siguranța și eficacitatea Efgartigimodum Alfa la copii și adolescenți nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date
V. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Infecții
Pacienții trebuie monitorizați pentru semne și simptome clinice de infecție în timpul tratamentului cu Efgartigimodum Alfa. La pacienții cu o infecție activă, trebuie luat în considerare raportul beneficiu/risc de menținere sau de oprire a tratamentului cu Efgartigimodum Alfa până la remiterea infecției. În cazul în care apar infecții grave, trebuie luată în considerare amânarea tratamentului cu Efgartigimodum Alfa până la remiterea infecției.
Imunizări
Toate vaccinurile trebuie administrate conform programelor de vaccinare.
Pentru pacienții tratați cu Efgartigimodum Alfa, nu se recomandă, în general, vaccinarea cu vaccinuri vii sau cu vaccinuri vii atenuate. În cazul în care este necesară vaccinarea cu vaccinuri vii sau cu vaccinuri vii atenuate, aceste vaccinuri trebuie administrate la cel puțin 4 săptămâni înainte de tratament și la cel puțin 2 săptămâni după ultima doză de Efgartigimodum Alfa.
Alte vaccinuri pot fi administrate în funcție de necesitate oricând în timpul tratamentului cu Efgartigimodum Alfa.
Tratamentele cu imunosupresoare și anticolinesterazice
La reducerea dozelor sau întreruperea tratamentelor cu imunosupresoare, glucocorticoizi și anticolinesterazice, pacienții trebuie monitorizați îndeaproape pentru semne de exacerbare a bolii.
Reducerea dozelor de glucocorticoizi administrate concomitent cu Efgartigimodum Alfa trebuie realizată gradual, într-un mod individualizat, în funcție de răspunsul clinic al pacientului. Ritmul de scădere trebuie ajustat în funcție de: durata tratamentului anterior cu glucocorticoizi, doza zilnică recomandată, riscul de insuficiență suprarenală.
Tratamentul cu Efgartigimodum alfa la pacienții cu MGFA Clasa -V (adică criză miastenică), definită ca intubare cu sau fără ventilare mecanică, cu excepția unităților de îngrijire postoperatorie, nu a fost studiat. Trebuie luată în considerare secvența de inițiere a tratamentului între tratamentele stabilite pentru criza MG și Efgartigimodum Alfa, și potențialele lor interacțiuni.
Reacții legate de injecție și reacții de hipersensibilitate
Pacienții trebuie să fie informați cu privire la semnele și simptomele de hipersensibilitate și reacții anafilactice și trebuie sfătuiți ca în cazul în care acestea apar să contacteze imediat profesionistul din domeniul sănătății.
Formula intravenoasă.
Pot apărea reacții legate de perfuzie, cum sunt erupția cutanată tranzitorie sau pruritul. În cadrul studiului clinic, reacțiile legate de perfuzie au fost ușoare până la moderate și nu au dus la întreruperea tratamentului. Pacienții trebuie monitorizați în timpul administrării și timp de 1 oră ulterior pentru semnele și simptomele clinice ale reacțiilor legate de perfuzie. În cazul în care apare o reacție și în funcție de severitatea reacției, perfuzia trebuie administrată cu o viteză de perfuzare mai lentă, întreruptă sau oprită și trebuie instituite măsuri adecvate de susținere. După remitere, trebuie reluată administrarea cu atenție, pe baza evaluării clinice.
Ulterior punerii pe piață, au fost raportate cazuri de reacție anafilactică. Dacă se suspectează o reacție anafilactică, administrarea Efgartigimodum Alfa trebuie oprită imediat și trebuie inițiat tratamentul medical corespunzător.
Formula injectabilă.
Au fost raportate reacții legate de injecție, cum sunt erupția cutanată tranzitorie sau pruritul în cadrul studiilor clinic. Acestea au fost ușoare până la moderate.
Prima administrare a Efgartigimodum Alfa trebuie efectuată sub supravegherea unui profesionist din domeniul sănătății. Pacienții trebuie monitorizați timp de 30 de minute după administrare pentru semnele și simptomele clinice ale reacțiilor legate de injecție. În cazul în care apare o reacție și în funcție de severitate, trebuie inițiate măsuri adecvate de susținere. Injecțiile ulterioare trebuie administrate cu atenție, pe baza evaluării clinice.
Dacă se suspectează o reacție anafilactică, administrarea Efgartigimodum Alfa trebuie oprită imediat și trebuie inițiat tratamentul medical corespunzător.
VI. Monitorizarea tratamentului
Formula intravenoasă.
Pacienții trebuie monitorizați în timpul administrării și timp de 1 oră ulterior pentru semnele și simptomele clinice ale reacțiilor legate de perfuzie. În cazul în care apare o reacție și în funcție de severitatea reacției, perfuzia trebuie administrată cu o viteză de perfuzare mai lentă, întreruptă sau oprită și trebuie instituite măsuri adecvate de susținere. După remitere, trebuie reluată administrarea cu atenție, pe baza evaluării clinice.
Formula injectabilă.
Pacienții trebuie monitorizați timp de 30 de minute după administrare pentru semnele și simptomele clinice ale reacțiilor legate de injecție. În cazul în care apare o reacție și în funcție de severitate, trebuie inițiate măsuri adecvate de susținere. Injecțiile ulterioare trebuie administrate cu atenție, pe baza evaluării clinice.
Interacțiuni cu alte medicamente
Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile.
Efgartigimodum Alfa poate reduce concentrațiile compușilor care se leagă de receptorul Fc neonatal uman (FcRn), adică, imunoglobuline, anticorpi monoclonali sau derivați de anticorpi care conțin domeniul Fc al subclasei IgG. Dacă este posibil, se recomandă să amânați inițierea tratamentului cu aceste produse la 2 săptămâni după ultima doză din orice ciclu de tratament cu Efgartigimodum Alfa. Ca măsură de precauție, pacienții cărora li se administrează tratamentul cu aceste medicamente trebuie strict monitorizați pentru răspunsul de eficacitate așteptat cu aceste medicamente.
Schimbul de plasmă, imunoabsorbția și plasmafereza pot reduce concentrațiile plasmatice ale
Efgartigimodum Alfa.
Atunci când Efgartigimodum Alfaeste administrat după alți anticorpi monoclonali, este important să se ia în considerare mecanismul de acțiune și durata efectului tratamentului anterior.
VII. Criterii de întrerupere a tratamentului:– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți– Pacient necompliant la evaluările periodice– Decizia pacientului de renunțare la tratament– Întreruperea din cauza reacțiilor adverse– Pacienții nu prezintă răspuns pozitiv la tratament pe parcursul a cel puțin 3 cicluri de tratament consecutive
Se consideră răspuns pozitiv la tratament dacă se constată:– reducere ≥ 2 puncte în scorul MG-ADL total în comparație cu valoarea la intrarea în tratament
sau
– reducere ≥ 3 puncte în scorul QMG total în comparație cu valoarea la intrarea în tratament
Dacă pe parcursul a trei cicluri de tratament consecutive, administrate cu o pauză de 4 săptămâni între cicluri și cu menținerea terapiei de fond, nu există un răspuns pozitiv conform definițiilor de mai sus, se va întrerupe administrarea tratamentului.
Continuarea și întreruperea tratamentului cu Efgartigimodum Alfa trebuie să fie monitorizată cu grijă de către medicul curant.
VIII. Prescriptori
Medicii din specialitatea neurologie cu experiență în tratamentul pacienților cu tulburări neuromusculare.
După inițierea tratamentului în spital (ciclul 1), continuarea acestuia se poate face de către medicii din specialitatea neurologie din teritoriu în baza scrisorii medicale sau a biletului de ieșire, (în ambulatoriu de specialitate sau secție/compartiment Neurologie, în funcție de starea pacientului).
Recomandarea pentru inițierea tratamentului se face după evaluarea pacientului și a dosarului acestuia și confirmarea diagnosticului.
La includerea în tratament cu Efgartigimodum Alfa se va completa Fișa de evaluare clinică inițială, la care se vor anexa documentele medicale care confirmă diagnosticul pacientului (test pozitiv Ac AChR).
DOSARUL DE INIȚIERE A TRATAMENTULUI trebuie să cuprindă următoarele documente
1. Datele de identificare(CI)
2. Consimțământul informat al pacientului
3. Scrisoare medicală care să ateste diagnosticul de gMG și indicația de tratament
4. Buletin de testare a autoanticorpilor AChR, care să ateste indicația terapeutică a medicamentului
5. Evaluarea inițială - clinică și paraclinică
6. Tratament concomitant.
(la 06-03-2026, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 382, cod (L04AA58): DCI EFGARTIGIMODUM ALFA a fost modificat de Punctul 14 din ANEXA la ORDINUL nr. 502/533/2026, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 175 din 6 martie 2026 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 383, cod (L02BX04): DCI RELUGOLIXUM
I. Indicația terapeutică: Cancer de prostată
Relugolixum este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu cancer de prostată avansat sensibil la hormoni.
II. Criterii de includere
1. Vârstă peste 18 ani.
2. Diagnostic confirmat histologic sau citologic de adenocarcinom de prostată.
3. Pacientul este candidat pentru cel puțin 1 an de terapie de deprivare androgenică pentru managementul cancerului de prostată avansat sensibil la hormoni, cu una din cele trei prezentări clinice:– Recidivă biochimică (PSA) sau clinică în urma intervenției locale primare cu intenție curativă, cum sunt - intervenția chirurgicală, radioterapia, crioterapia sau HIFU (ultrasunete de înaltă frecvență) și pacientul nu este un candidat pentru tratamentul de salvare prin intervenție chirurgicală; sau– Boală metastatică sensibilă la androgeni nou diagnosticată; sau– Boală local avansată (fără indicație de intervenție chirurgicală sau radioterapie cu intenție curativă)
4. PSA seric peste 2,0 ng/mililitru (mL) sau, după caz, peste 0,2 ng/ml după prostatectomie radicală sau radioterapie, crioterapie sau HIFU sau peste 2,0 ng/mL peste valoarea nadir postintervențională.
5. Status de performanță ECOG 0 sau 1.
III. Criterii de excludere
1. Hipersensibilitate la substanța(ele) active(e) sau la oricare dintre excipienți
2. Tratament anterior cu un analog al hormonului de eliberare a gonadotropinei sau o altă formă de terapie de deprivare androgenică (estrogeni sau antiandrogeni) cu o durată totală > 18 luni. Dacă terapia de deprivare androgenică a fost administrată pentru o durată totală ≤ 18 luni, atunci terapia trebuie să fi fost finalizată de cel puțin 3 luni*).
3. Tratamentul citotoxic sistemic anterior pentru cancerul de prostată (de exemplu, regim pe bază de taxani).*)
4. Pacienți cu infarct miocardic, boală cardiacă ischemică simptomatică instabilă, evenimente cerebrovasculare sau orice afecțiune cardiacă semnificativă în ultimele 6 luni*).
5. Hipertensiune arterială necontrolată.
*) medicul curant va aprecia dacă prezența acestui criteriu poate fi ignorată, în cazurile în care beneficiile tratamentului depășesc riscurile potențiale asociate (pacientul va fi informat detaliat asupra acestor riscuri și va fi sau nu de acord cu administrarea tratamentului cu relugolix).
IV. Tratament (doze, mod de administrare, perioada de tratament, ajustare doze, etc)
Doza și mod de administrare
Tratamentul cu Relugolix trebuie inițiat cu o doză de încărcare de 360 mg (trei comprimate) în prima zi, urmată de o doză de 120 mg (un comprimat) administrată o dată pe zi, la aproximativ aceeași oră, în fiecare zi. Deoarece relugolixul nu induce o creștere a concentrațiilor de testosteron, nu este necesar să se adauge un antiandrogen ca protecție împotriva unei creșteri bruște la inițierea terapiei. Relugolix poate fi luat împreună cu sau fără alimente. Comprimatele trebuie luate cu lichid, după cum este necesar, și trebuie înghițite întregi.
Modificarea dozei pentru utilizarea concomitentă cu inhibitori ai P-gp
Trebuie evitată administrarea concomitentă a relugolix cu inhibitori ai glicoproteinei P (P-gp) cu utilizare orală. În cazul în care administrarea concomitentă este inevitabilă, relugolix trebuie administrat primul, iar dozele trebuie utilizate separat, la interval de cel puțin 6 ore. Tratamentul cu relugolix poate fi întrerupt timp de până la 2 săptămâni dacă este necesară o cură de tratament scurtă cu un inhibitor al P-gp.
Modificarea dozei pentru utilizarea concomitentă cu substanțe care sunt în același timp inductori puternici ai CYP3A și ai P-gp
Trebuie evitată administrarea concomitentă a relugolix cu substanțe care sunt în același timp inductori puternici ai citocromului P450 (CYP) 3A și ai P-gp. În cazul în care administrarea concomitentă este inevitabilă, doza de relugolix trebuie majorată la 240 mg o dată pe zi. După întreruperea administrării substanței care este în același timp inductor puternic al CYP3A și al P-gp, trebuie reluată schema terapeutică cu doza recomandată de 120 mg de relugolix o dată pe zi.
Doze omise
Dacă se omite o doză, relugolix trebuie luat imediat ce pacientul își amintește. Dacă doza a fost omisă timp de mai mult de 12 ore, doza omisă nu trebuie luată, iar schema terapeutică regulată trebuie reluată în ziua următoare. Dacă tratamentul cu relugolix este întrerupt timp de mai mult de 7 zile, terapia trebuie reîncepută cu o doză de încărcare de 360 mg în prima zi, urmată de o doză de 120 mg o dată pe zi.
Grupe speciale de pacienți
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici.
Insuficiență renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Se recomandă prudență la pacienții cu insuficiență renală severă.
Insuficiență hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată.
V. Monitorizare
Efectul Relugolix trebuie monitorizat prin parametrii clinici și valorile PSA.
VI. Criterii de întrerupere a tratamentului:– Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice și clinice)– Toxicitate inacceptabilă– Decizia medicului sau a pacientului
VII. Prescriptori
Medicii din specialitatea oncologie medicală.
(la 30-04-2026, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 383 a fost modificat de Punctul 17 din ANEXA din 21 aprilie 2026, aprobată prin ORDINUL nr. 1.076/789/2026, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 358 din 30 aprilie 2026 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 384 cod (L02BB06): DCI DAROLUTAMIDUM
I. INDICAȚII (fac obiectul unui contract cost volum)
1. Tratamentul cancerului de prostată non-metastatic rezistent la castrare (nmCRPC, non-metastatic castration resistant prostate cancer) la bărbații adulți care prezintă un risc crescut de apariție a bolii metastatice.
2. Tratamentul bărbaților adulți cu cancer de prostata metastatic, sensibil la terapia hormonala (mHSPC), în asociere cu docetaxel și terapie de deprivare androgenică.
II. CRITERII DE INCLUDERE
Indicația 1:– Adenocarcinom de prostată fără diferențiere neuroendocrină, confirmat histopatologic– Absența metastazelor sistemice (osoase, ganglionare-limfatice, viscerale) - confirmată imagistic, cu excepția metastazelor ganglionare pelvine < 2cm, situate inferior de bifurcația iliacă– Pacienți cu adenocarcinom al prostatei rezistent la castrare și cu risc crescut de a dezvolta boala metastatică, conform definițiilor de mai jos
● nivel al testosteronului <50 ng/dl (sau < 1,7 nmoli/litru) asociat cu progresia biochimică, adică 3 creșteri consecutive ale PSA la o distanță de cel puțin o săptămână, rezultând două creșteri de minim 50% față de valoarea nadir (cea mai mică) și un PSA> 2 ng/ml
● timp de dublare a antigenului specific al prostatei (PSA-DT) ≤10
– Funcție medulară, hematogenă, hepatică și renală adecvate– ECOG 0-1– Vârsta ≥ 18 ani
Indicația 2:– Adenocarcinom al prostatei, fără diferențiere neuroendocrină, confirmat histopatologic– Prezența metastazelor, confirmată scintigrafic, tomografie computerizată sau prin imagistică prin rezonanță magnetică nucleară - pacienții cu metastaze doar la nivelul ganglionilor limfatici regionali (N1, sub bifurcația aortică) NU sunt eligibili– Pacienți eligibili pentru tratamentul de privare androgenică și docetaxel (conform aprecierii medicului curant)– Pacienți cu adenocarcinom al prostatei metastatic sensibil la terapia hormonală– Funcție medulară, hematogenă, hepatică și renală adecvate– ECOG 0-2– Vârsta ≥ 18 ani
III. CRITERII DE EXCLUDERE
Indicația 1:– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți– Tratament anterior cu antiandrogeni de generație nouă (de exemplu enzalutamida)– Tratament anterior cu inhibitori de CYP17 (abirateronă, orteronel, galerterone, ketoconazol, aminoglutetimidă)– Chimioterapie administrată anterior pentru cancerul de prostată– Afectare locoregională simptomatică pentru care se impune intervenția urologică (de ex. obstrucția căilor urinare moderată sau severă sau apariția hidronefrozei, datorită tumorii primare)– Evenimente cardiovasculare importante în ultimile 6 luni - AVC, infarct miocardic, AP severă/instabilă– ICC cls. III/IV– Metastaze cerebrale (netratate sau instabile clinic) sau meningită carcinomatoasă progresivă– Hipertensiune arterială necontrolată
Indicația 2:– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți– Tratament anterior cu antiandrogeni de generație nouă (de exemplu enzalutamida)– Pacienți cu implicarea numai a ganglionilor regionali (N1, sub bifurcația aortei)– Metastaze cerebrale (netratate sau instabile clinic) sau meningită carcinomatoasă progresivă– Pacienți care au primit terapie de privare androgenică pentru mai mult de 12 săptămâni înainte de inițierea tratamentului– Pacienți care au primit inhibitori de receptori androgenici de generația a doua (de exemplu enzalutamidă, darolutamidă, apalutamidă), inhibitori de CYP17 (de exemplu abirateronă, ketoconazol), chimioterapie, imunoterapie pentru tratamentul cancerului de prostată înainte de inițierea tratamentului– Pacienți care au făcut radioterapie cu mai puțin de două săptămâni înainte de inițierea tratamentului
* Medicul curant va aprecia dacă prezența acestor criterii poate fi ignorată, în cazurile în care beneficiile acestui tratament depășesc riscurile potențiale asociate cu aceste co-morbidități (pacientul va fi informat detaliat asupra acestor riscuri și va fi sau nu de acord cu administrarea tratamentului cu darolutamidă).
IV. TRATAMENT ȘI MOD DE ADMINISTRARE
Indicația 1 și 2
Doza recomandată este de 1200 mg (patru comprimate de 300 mg), sub forma a două doze pe zi a 600 mg fiecare, administrate pe cale orală.
Administrarea darolutamidei trebuie continuată până la progresia bolii sau până la apariția unei toxicități inacceptabile.
În cazul pacienților la care nu s-a efectuat castrare chirurgicală, pe parcursul tratamentului trebuie continuată castrarea medicală cu un analog al hormonului de eliberare a hormonului luteinizant (LHRH).
Comprimatele trebuie înghițite întregi cu alimente.
Dacă este omisă o doză, aceasta trebuie să fie luată cât mai repede posibil în cursul aceleiași zile, apoi pacientul trebuie să revină la schema normală de administrare începând din ziua următoare. Nu trebuie luate comprimate suplimentare pentru a compensa doza omisă.
Dacă un pacient prezintă o reacție adversă cu grad de toxicitate ≥3 sau o reacție adversă intolerabilă, administrarea trebuie întreruptă și nu oprită permanent, până când simptomele se ameliorează până la un grad ≤1, apoi tratamentul trebuie reluat cu aceeași doză sau cu o doză mai mică (nu mai mică de 600 mg pe zi).
Nu se recomandă reducerea dozei sub 300 mg de două ori pe zi, deoarece eficacitatea nu a fost stabilită.
Indicația 2
Pacienții cu mHSPC trebuie să înceapă tratamentul cu darolutamidă în asociere cu docetaxel.
Primul dintre cele 6 cicluri de docetaxel trebuie administrat în decurs de 6 săptămâni de la inițierea tratamentului cu darolutamidă.
Trebuie urmate recomandările din informațiile la medicament referitor la docetaxel.
Tratamentul cu darolutamidă trebuie continuat până la progresia bolii sau până la apariția unei toxicități inacceptabile, chiar dacă un ciclu de docetaxel este amânat, întrerupt sau oprit.
Nu se recomandă reducerea dozei sub 300 mg de două ori pe zi, deoarece eficacitatea nu a fost stabilită.
V. CONTRAINDICAȚII– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.– Acest medicament nu este indicat la femei aflate la vârsta fertilă. Nu trebuie utilizat la femei care sunt gravide, ar putea fi gravide sau care alăptează. Dacă pacientul se angajează în activitate sexuală cu o femeie aflată la vârsta fertilă, trebuie utilizată o metodă contraceptivă foarte eficace (<1% rată de eșec pe an) în timpul tratamentului cu darolutamidă și timp de 4 săptămâni după finalizarea tratamentului, pentru prevenirea sarcinii.
VI. ATENȚIONĂRI ȘI PRECAUȚII SPECIALE PENTRU UTILIZARE
La pacienții cu antecedente de factori de risc pentru prelungirea intervalului QT și la pacienții cărora li se administrează concomitent medicamente care ar putea prelungi intervalul QT, medicii trebuie să evalueze raportul beneficiu/risc, inclusiv potențialul de apariție a torsadei vârfurilor, înainte de inițierea tratamentului cu darolutamidă.
Grupe speciale de pacienți
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici.
Insuficiență renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată.
La pacienții cu insuficiență renală severă (RFGe 15-29 ml/min/ 1,73 mP) care nu fac hemodializă, doza inițială recomandată este de 300 mg de două ori pe zi.
Insuficiență hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară.
La pacienții cu insuficiență hepatică moderată și severă (clasele Child-Pugh B și C), doza inițială recomandată este de 300 mg de două ori pe zi.
VII. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI
Recomandări pentru investigații efectuate înainte de inițierea tratamentului:– Analize de laborator - la recomandarea medicului curant– PSA– evaluare cardiologică (EKG și ecocardiografie)– evaluare imagistică (de exemplu: CT, RMN, scintigrafie osoasă - dacă nu au fost efectuate în ultimele 3 luni); medicul curant va stabili investigațiile necesare pentru fiecare pacient în parte
VIII. CRITERII PENTRU ÎNTRERUPEREA TRATAMENTULUI:– Progresia bolii– Decizia medicului sau a pacientului.– Toxicitate semnificativă
IX. PRESCRIPTORI
Medici din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați.
(la 08-01-2026, Actul a fost completat de Punctul 21 din ANEXA din 17 decembrie 2025 la ORDINUL nr. 2.039/2.016/2025, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 6 din 8 ianuarie 2026 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 385, cod (L01EL03): DCI ZANUBRUTINIBUM
I. Definiția afecțiunii
1. Leucemie limfocitară cronică (LLC) / Limfom limfocitic cu celula mica (small lymphocytic lymphoma - SLL)
Zanubrutinibum ca monoterapie este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu leucemie limfocitară cronică (LLC) (includere necondiționată).
Această indicație se codifică la prescriere prin codul 161 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală.
2. Macroglobulinemie Waldenstrom (MW)
Zanubrutinibum ca monoterapie este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu macroglobulinemie Waldenstrom (MW) cărora li s-a administrat cel puțin o terapie anterioară sau în tratamentul de primă linie pentru pacienții care nu sunt eligibili pentru chimio-imunoterapie (face obiectul unui contract cost volum).
Această indicație se codifică la prescriere prin codul 159 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală.
II. Criterii de includere în tratament
Indicația 1 - LLC
1. Pacienți adulți (≥18 ani) cu leucemie limfocitară cronică (LLC) / limfom limfocitic cu celulă mică (SLL) - în monoterapie:– ca tratament de primă linie
● la pacienții fără deleții/fără mutații, care nu sunt eligibili pentru regimuri de chimio- imunoterapie pe bază de fludarabină, ciclofosfamidă și rituximab (FCR), inclusiv pacienți cu status IGHV nemutat;
● la pacienții care prezintă deleții/mutații, indiferent de statusul mutațional IGHV, care nu au fost tratați anterior
– la pacienți cu LLC/SLL recidivant sau refractar, după cel puțin o linie anterioară de tratament, inclusiv la pacienți cu intoleranță la inhibitori BTK
Indicația 2 - MW
1. Pacienți adulți (≥18 ani) cu macroglobulinemie Waldenstrom (MW):– recidivantă sau refractară, după cel puțin o linie anterioară de tratament sistemic;– netratată anterior, care nu sunt eligibili pentru chimioterapie sau chimio-imunoterapie
Diagnosticul și indicația de inițiere a tratamentului trebuie stabilite conform criteriilor Internațional Workshop on Waldenstrom's Macroglobulinemia (IWWM), iar pacienții trebuie să prezinte boală măsurabilă (IgM seric >0,5 g/dl).
III. Criterii de excludere:– hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți– sarcina– alăptare
IV. Tratament
Forma de prezentare - Capsule, concentrație zanubrutinibum 80 mg
Doze
Doza zilnică totală recomandată de zanubrutinibum este de 320 mg pentru ambele indicații. Doza zilnică poate fi luată fie o dată pe zi (patru capsule de 80 mg), fie divizată în două doze de 160 mg de două ori pe zi (două capsule de 80 mg).
Intervalul de administrare a dozelor este de aproximativ 12 ore.
Tratamentul cu zanubrutinibum a trebuie continuat până la progresia bolii sau atingerea toxicității inacceptabile.
Mod de administrare
Zanubrutinibum se administrează oral.
Capsulele se administrează oral, cu sau fără alimente, și trebuie înghițite întregi.
Ajustarea dozelor– Nu sunt necesare ajustări specifice ale dozei pentru pacienții vârstnici (vârsta ≥65 de ani).– Nu se recomandă modificarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată (CrCl≥30 ml/minut, estimat prin formula Cockcroft-Gault). Datele de la pacienții cu insuficiență renală severă și boală renală în stadiu terminal (BRST) (n=12) sunt limitate. Pacienții cu insuficiență renală severă (CrCl <30 ml/minut) sau dializați trebuie monitorizați pentru depistarea eventualelor reacții adverse.– Nu sunt necesare modificări ale dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (clasa A conform clasificării Child-Pugh) sau moderată (clasa B conform clasificării Child-Pugh). Doza recomandată de zanubrutinibum pentru pacienții cu insuficiență hepatică severă (clasa C conform clasificării Child-Pugh) este de 80 mg de două ori pe zi, pe cale orală.
Modificările recomandate ale dozei de zanubrutinibum în cazul apariției unor reacții adverse de gradul 3 sau mai mare sunt furnizate în Tabelul 1.
Tabelul 1: Modificări recomandate ale dozei în caz de reacții adverse
Reacție adversă
Manifestarea reacției adverse
Modificarea dozei
(doza inițială: 320 mg o dată pe zi sau 160 mg de două ori pe zi)
Toxicitate non-hematologică de grad ≥3
Neutropenie febrilă de gradul ≥3
Trombocitopenie de gradul 3 cu hemoragie semnificativă Neutropenie de gradul 4 (durată >10 zile consecutive)
Trombocitopenie de gradul 4 (durată > 10 zile consecutive)
Prima
Se va întrerupe administrarea Zanubrutinibum După remiterea toxicității la ≤ gradul 1 sau la nivelul inițial: Se va relua administrarea la o doză de 320 mg o dată pe zi sau 160 mg de două ori pe zi
A doua
Se va întrerupe administrarea Zanubrutinibum După remiterea toxicității la ≥ gradul 1 sau la nivelul inițial: Se va relua administrarea la o doză de 160 mg o dată pe zi sau 80 mg de două ori pe zi
A treia
Se va întrerupe administrarea Zanubrutinibum După remiterea toxicității la < gradul 1 sau la nivelul inițial: Se va relua administrarea la o doză de 80 mg o dată pe zi
A patra
Se va întrerupe administrarea Zanubrutinibum
Limfocitoza asimptomatică nu trebuie considerată ca fiind o reacție adversă, iar acești pacienți trebuie să ia Zanubrutinibum în continuare.
Particularități:– În primele câteva săptămâni de tratament, analizele de laborator pot indica limfocitoză; acest lucru este de așteptat și poate dura câteva luni.– Limfocitoza asimptomatică nu trebuie considerată ca fiind o reacție adversă, iar acești pacienți trebuie să ia Zanubrutinibum în continuare.– Această limfocitoză observată reprezintă un efect farmacodinamic și NU trebuie considerată boală progresivă, în absența altor constatări clinice.
Atenționări și precauții speciale pentru utilizare;– În cazul intervențiilor chirurgicale sau al procedurilor invazive, se poate lua în considerare întreruperea temporară a tratamentului cu zanubrutinibum cu 3-7 zile înainte și după intervenție, în funcție de tipul procedurii și de riscul individual de sângerare.– Warfarina sau alți antagoniști ai vitaminei K nu trebuie să se administreze concomitent cu zanubrutinibum.– În timpul tratamentului pot apărea infecții bacteriene, virale sau fungice, inclusiv infecții oportuniste. Pacienții trebuie monitorizați pentru apariția semnelor și simptomelor de infecție și tratați conform practicii clinice standard.– Înainte de începerea tratamentului cu zanubrutinibum
● Se stabilește statusul VHB al pacientului (testare pentru infecție VHB);
● La pacienții cu serologie VHB pozitivă, decizia de inițiere a tratamentului se ia împreună cu medic cu specializarea gastroenterologie sau boli infecțioase;
● Purtătorii de VHB sunt monitorizați atent pe toată durata tratamentului pentru depistarea precoce a semnelor și simptomelor infecției active
– În timpul tratamentului cu zanubrutinibum au apărut fibrilație atrială și flutter atrial, în special la pacienții cu factori de risc cardiac, hipertensiune arterială, infecții acute și vârstnici (≥ 65 de ani). Semnele și simptomele de fibrilație atrială și flutter atrial trebuie monitorizate și tratate corespunzător.– Se recomandă monitorizarea pacienților pentru detectarea timpurie a cancerelor cutanate și consilierea acestora privind protecția solară– Se recomandă evitarea administrării concomitente a sunătorii, deoarece aceasta poate reduce imprevizibil concentrațiile plasmatice de zanubrutinibum– Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze o metodă de contracepție foarte eficace cât timp iau zanubrutinibum și timp de cel puțin o lună după tratament– Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu Zanubrutinibum
VI. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici):– Monitorizarea hemoleucogramei complete, având în vedere riscul apariției citopeniilor, inclusiv neutropenie, trombocitopenie și anemie.– Evaluarea funcției hepatice și renale, conform indicației clinice.– Monitorizarea pacienților pentru apariția semnelor și simptomelor de infecție, inclusiv infecții oportuniste.– Monitorizarea pacienților pentru apariția manifestărilor hemoragice.– Evaluarea dermatologică, în vederea depistării precoce a cancerelor cutanate non-melanom.
VII. Criterii de evaluare a răspunsului la tratament
Leucemie limfocitară cronică (LLC)
Eficiența tratamentului cu zanubrutinibum la pacienții cu leucemie limfocitară cronică (LLC) se evaluează conform criteriilor IWCLL (Internațional Workshop on CLL), având în vedere reducerea limfocitozei din sângele periferic și măduva osoasă, corectarea citopeniilor (anemie, trombocitopenie), precum și reducerea adenopatiilor și organomegaliilor și ameliorarea simptomelor clinice.
Macroglobulinemie Waldenstrom (MW)
Eficiența tratamentului cu zanubrutinibum la pacienții cu macroglobulinemie Waldenstrom se evaluează conform criteriilor IWWM (Internațional Workshop on Waldenstrom's Macroglobulinemia), având în vedere reducerea nivelului seric al IgM monoclonal, ameliorarea citopeniilor, reducerea adenopatiilor și organomegaliilor, precum și ameliorarea manifestărilor clinice asociate bolii.
Răspunsul terapeutic în macroglobulinemia Waldenstrom poate fi clasificat, conform criteriilor IWWM, după cum urmează:– CR (răspuns complet): dispariția IgM monoclonal, normalizarea măduvei osoase și dispariția manifestărilor clinice ale bolii;– VGPR (very good parțial response): reducerea nivelului seric al IgM cu ≥90%;– PR (parțial response): reducerea nivelului seric al IgM cu ≥50%;– MR (minor response): reducerea nivelului seric al IgM cu 25-49%.
VIII. Criterii de întrerupere a tratamentului
Tratamentul cu zanubrutinibum se întrerupe în următoarele situații:– Progresia bolii sub tratament, cu pierderea beneficiului clinic;– Apariția unei toxicități inacceptabile sau persistența acesteia după două reduceri succesive de doză
IX. Prescriptori
Medici cu specialitatea hematologie (sau, după caz, oncologie medicală).
Continuarea tratamentului se face de către medicul hematolog sau oncolog.
(la 30-04-2026, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 385 a fost modificat de Punctul 18 din ANEXA din 21 aprilie 2026, aprobată prin ORDINUL nr. 1.076/789/2026, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 358 din 30 aprilie 2026 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 386 cod (L01EX22): DCI SELPERCATINIBUM
I. Indicații (fac obiectul unui contract cost volum)
A. CANCER PULMONAR
Indicație terapeutică: Selpercatinibum în monoterapie este indicat pentru tratamentul adulților cu cancer pulmonar fără celule mici (non-small cell lung cancer, NSCLC) în stadiu avansat, cu fuziunea genei RET, care necesită terapie sistemică după tratamentul anterior cu imunoterapie și/sau chimioterapie pe bază de săruri de platină.
Această indicație se codifică la prescriere prin codul 111 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
B. CANCER TIROIDIAN
Indicație terapeutică: Selpercatinibum în monoterapie este indicat pentru tratamentul adulților și adolescenților cu vârsta de 12 ani și peste, care prezintă cancer tiroidian medular (CTM) avansat cu mutații RET și care necesită terapie sistemică după tratamentul anterior cu cabozantinib și/sau vandetanib.
Această indicație se codifică la prescriere prin codul 146 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
II. CRITERII DE INCLUDERE
Testul de determinare a statusului RET: Prezența unei mutații (CTM) sau a unei fuziuni a genei RET trebuie confirmată printr-un test validat înainte de inițierea tratamentului cu Selpercatinib.
1. Pacienți cu cancer pulmonar fără celule mici în stadiu avansat/metastatic care:– Prezintă fuziunea genei RET– Au primit anterior imunoterapie și/sau chimioterapie pe bază de săruri de platină– Vârsta ≥ 18 ani– ECOG PS 0-2
2. Pacienți cu cancer tiroidian medular (CTM) avansat care:– Prezintă mutații/fuziuni ale genei RET– Au primit anterior terapie sistemică cu cabozantinib și/sau vandetanib– Vârsta ≥ 12 ani– ECOG PS 0-2
III. CRITERII DE EXCLUDERE - pentru ambele indicații
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.
IV. DOZE ȘI MOD DE ADMINISTRARE
Doza recomandată de Selpercatinib în funcție de greutatea corporală este:– mai puțin de 50 kg: 120 mg de două ori pe zi.– 50 kg sau peste: 160 mg de două ori pe zi.
Selpercatinib este indicat pentru administrare orală.
V. Monitorizarea tratamentului
Dacă pacientul are vărsături după administrarea dozei sau uită să ia o doză, trebuie instruit să administreze următoarea doză la ora programată; nu trebuie luată o doză suplimentară.
Doza curentă de Selpercatinib trebuie redusă cu 50% în cazul administrării concomitente cu un inhibitor puternic al CYP3A. Dacă se întrerupe tratamentul cu inhibitorul CYP3A, doza de selpercatinib trebuie crescută (după un interval echivalent cu 3-5 timpi de înjumătățire plasmatică a inhibitorului) până la doza utilizată înainte de începerea administrării inhibitorului.
Ajustarea dozelor
Gestionarea anumitor reacții adverse poate impune întreruperea administrării și/sau reducerea dozelor. Modificările dozei de Selpercatinib sunt prezentate rezumativ în tabelul 1.
Tabelul 1. Reduceri ale dozelor recomandate de Selpercatinib în caz de apariție a reacțiilor adverse, în funcție de greutatea corporală
Modificarea dozei
Adulți și adolescenți cu greutatea corporală ≥50 kg
Adulți și adolescenți cu greutatea corporală <50 kg
Doza inițială
160 mg pe cale orală de 2 ori pe zi
120 mg pe cale orală de 2 ori pe zi
Prima reducere a dozei
120 mg pe cale orală de 2 ori pe zi
80 mg pe cale orală de 2 ori pe zi
A doua reducere a dozei
80 mg pe cale orală de 2 ori pe zi
40 mg pe cale orală de 2 ori pe zi
A treia reducere a dozei
40 mg pe cale orală de 2 ori pe zi
Nu se aplică
Grupe speciale de pacienți
1. Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozelor în funcție de vârstă.
În general, nu au fost observate diferențe între pacienții cu vârsta ≥ 65 ani și pacienții mai tineri din punct de vedere al incidenței evenimentelor adverse apărute pe durata tratamentului sau al eficacității tratamentului cu Selpercatinib. Datele disponibile de la pacienți cu vârsta ≥ 75 ani sunt limitate.
2. Insuficiență de organ
Insuficiență renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă. Nu există date provenite de la pacienții cu boală renală în stadiu terminal sau de la pacienții care efectuează ședințe de dializă.
Insuficiență hepatică
Este important ca pacienții cu insuficiență hepatică să fie atent monitorizați. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu forme ușoare (scor Child-Pugh clasa A) sau moderate (scor Child- Pugh clasa B) de insuficiență hepatică. Pacienții cu insuficiență hepatică severă (scor Child-Pugh clasa C) trebuie tratați cu doza de 80 mg de Selpercatinib de două ori pe zi.
3. Copii și adolescenți
Retsevmo nu trebuie utilizat la copii cu vârsta sub 12 ani.
Răspunsul terapeutic
Răspunsul terapeutic se va evalua conform practicii clinice, prin metode clinice sau imagistice (CT sau RMN sau PET). La pacienții care prezintă semne de progresie imagistica, prin evaluarea balanței beneficii-riscuri, medicul poate continua tratamentul, atâta timp cât se consideră că pacientul are un beneficiu clinic.
VI. DURATA TRATAMENTULUI
Tratamentul trebuie continuat până la progresia bolii, deces sau până la apariția toxicității inacceptabile.
VII. Criterii pentru întreruperea tratamentului
Tratamentul va continua atât cât pacientul va prezenta beneficiu clinic sau atâta timp cât va tolera tratamentul, până la:– Eșecul tratamentului (pacienți cu progresie radiologică, în absența beneficiului clinic)– Efecte secundare (toxice) nerecuperate– Decizia medicului– Dorința pacientului de a întrerupe tratamentul
VIII. MEDICI PRESCRIPTORI
Medici cu specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați.
(la 08-01-2026, Actul a fost completat de Punctul 23 din ANEXA din 17 decembrie 2025 la ORDINUL nr. 2.039/2.016/2025, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 6 din 8 ianuarie 2026 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 387, cod (L01XC38): DCI ISATUXIMABUM
I. Indicația terapeutică - MIELOM MULTIPLU
II. Criterii de includere
A. În asociere cu pomalidomidă și dexametazonă, pentru tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu recidivat și refractar, care au beneficiat de minim două tratamente anterioare, inclusiv lenalidomidă și un inhibitor de proteazom și care au demonstrat progresia bolii sub ultimul tratament administrat. (includere necondiționată)
Acesta indicație se codifică la prescriere prin codul 160 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală.
B. În asociere cu carfilzomib și dexametazonă, pentru tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu cărora li s-a administrat cel puțin o terapie anterioară. (face obiectul unui contract cost volum).
Acesta indicație se codifică la prescriere prin codul 166 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală.
Criterii de excludere– Hipersensibilitate la substanța/substanțele activă(e) sau la oricare dintre excipienți– Sarcina și alăptarea– Vârsta sub 18 ani
III. Tratament
Isatuximabum trebuie administrat de către un profesionist din domeniul sănătății, într-un mediu clinic în care sunt disponibile echipamente de resuscitare.
Premedicație
Înainte de administrarea isatuximabum în perfuzie, trebuie utilizată premedicație cu următoarele medicamente, în scopul de a reduce riscul și severitatea reacțiilor adverse la administrarea perfuziei:– Dexametazonă 40 mg administrată oral sau intravenos (sau 20 mg oral sau intravenos la pacienți cu vârsta ≥75 ani): atunci când este administrată în asociere cu isatuximabum și pomalidomidă.– Dexametazonă 20 mg (cu administrare intravenoasă în zilele perfuziilor cu isatuximabum și/sau carfilzomib și cu administrare orală în celelalte zile): atunci când este administrată în asociere cu isatuximabum și carfilzomib.– Montelukast 10 mg cu administrare orală (sau echivalent), cel puțin în ciclul 1– Paracetamol 650 mg până la 1000 mg administrat oral (sau echivalent)– Antagoniști ai H2 (ranitidină 50 mg i.v. sau echivalent [de exemplu, cimetidină]) sau inhibitori ai pompei de protoni cu administrare orală (de exemplu, omeprazol, esomeprazol)– Difenhidramină 25 mg până la 50 mg cu administrare intravenoasă sau orală (sau echivalent [de exemplu cetirizină, prometazină, dexclorfeniramină]). Administrarea intravenoasă este de preferat, cel puțin în cazul primelor patru perfuzii
Doza de dexametazonă recomandată mai sus (administrată oral sau intravenos) corespunde dozei totale care trebuie administrată doar o singură dată înainte de perfuzie, ca parte a premedicației și a tratamentului de bază, înainte de administrarea isatuximabum și a pomalidomidei, respectiv a isatuximabum și carfilzomib.
Premedicația recomandată trebuie administrată cu 15-60 de minute înainte de inițierea perfuziei cu isatuximabum. Este posibil ca pacienții care nu prezintă o reacție asociată cu administrarea perfuziei la primele 4 administrări de isatuximabum să necesite o abordare diferită a premedicației ulterioare.
Managementul neutropeniei
În scopul de a diminua riscul de neutropenie, trebuie avută în vedere utilizarea factorilor de stimulare a coloniilor formatoare de granulocite (de exemplu G-CSF). În caz de neutropenie de gradul 4, administrarea isatuximabum trebuie temporizată până la momentul în care numărul de neutrofile crește la valori de minim 1,0 x 10^9/l.
Prevenirea infecțiilor
Profilaxia antibacteriană și antivirală (cum este profilaxia herpes zoster) trebuie avută în vedere în timpul tratamentului.
Doze
Doza recomandată de isatuximabum este de 10 mg/kg greutate corporală, administrată sub formă de perfuzie intravenoasă în asociere cu pomalidomidă și dexametazonă (Isa-Pd) , respectiv în asociere cu carfilzomib și dexametazonă (Isa-Kd)
Tabelul 1 - Schema de administrare pentru isatuximabum Isa-Pd și Isa-Kd
Cicluri de tratament Schema de administrare
Ciclul 1 Zilele 1, 8, 15 și 22 (săptămânal)
Ciclul 2 și ulterior Zilele 1, 15 (la interval de 2 săptămâni)
Fiecare ciclu de tratament se desfășoară pe parcursul unei perioade de 28 zile. Tratamentul se repetă până la progresia bolii sau apariția toxicității inacceptabile.
Schema de administrare trebuie respectată cu strictețe. Dacă o doză planificată de isatuximabum este omisă, se administrează doza cât mai curând posibil și se ajustează schema de tratament în consecință, menținând intervalul dintre doze.
Nu se recomandă scăderea dozei de isatuximabum.
Isatuximabum se administrează intravenos.
Prepararea soluției perfuzabile trebuie efectuată în condiții aseptice.– Doza (exprimată în mg) de concentrat isatuximabum trebuie calculată în funcție de greutatea corporală a pacientului (măsurată înainte de fiecare ciclu de tratament, pentru ca doza administrată să fie ajustată în consecință). Este posibil să fie necesar mai mult de un flacon pentru a obține doza necesară pentru pacient.– Flacoanele de concentrat isatuximabum trebuie verificate vizual înainte de diluare, pentru a se asigura că nu conțin particule și nu prezintă modificări de culoare.– A nu se agita flacoanele.– Volumul de diluant egal cu volumul necesar de concentrat isatuximabum trebuie îndepărtat dintr- o pungă de 250 ml cu soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau cu soluție de glucoză 5%.– Volumul adecvat de concentrat isatuximabum trebuie extras din flaconul isatuximabum și diluat în punga de perfuzie a 250 ml, care conține soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau soluție de glucoză 5%.– Punga de perfuzie trebuie să fie fabricată din poliolefine (PO), polietilenă (PE), polipropilenă (PP), clorură de polivinil (PVC) cu di (2-etilhexil) ftalat (DEHP) sau etilen-acetat de vinil (EVA).– Omogenizați soluția diluată, prin mișcări blânde de răsturnare a pungii de perfuzie.
Vitezele de administrare a perfuziei
După diluție, perfuzia cu isatuximabum trebuie administrată intravenos, cu o viteză de administrare a perfuziei prezentată în tabelul 2 de mai jos. Creșterea progresivă a vitezei de administrare a perfuziei trebuie avută în vedere numai în absența reacțiilor asociate cu administrarea perfuziei
Tabelul 2 - Vitezele de administrare a isatuximabum în perfuzie
Volumul soluției diluate
Viteză inițială
Absența reacției asociate cu administrarea perfuziei
Creștere progresivă a vitezei de administrare a perfuziei
Viteză maximă
Prima perfuzie
250 ml
25 ml/oră
Timp de 60 de minute
25 ml/oră la interval de 30 minute
150 ml/oră
A doua perfuzie
250 ml
50 ml/oră
Timp de 30 de minute
50 ml/oră timp de 30 minute, apoi creștere cu 100 ml/oră
200 ml/oră
Perfuzii ulterioare
250 ml
200 ml/oră
-
-
200 ml/oră
Dacă pacienții prezintă reacții asociate cu administrarea perfuziei, sunt necesare ajustări ale modului de administrare– La pacienții care necesită intervenție (reacții moderate la administrarea perfuziei, de gradul 2), trebuie avută în vedere o întrerupere temporară a perfuziei și administrarea unui tratament simptomatic suplimentar. După ameliorarea simptomului până la gradul ≤1 (ușor), perfuzia cu Isatuximabum poate fi reluată, în condițiile unei viteze de administrare reduse la jumătate din 6 viteza inițială, sub monitorizare atentă și tratament de susținere, după caz. Dacă simptomele nu reapar după 30 de minute, viteza de perfuzie poate fi mărită până la viteza inițială și apoi majorată progresiv, după cum se arată în tabelul 3.– Dacă simptomele nu se remit rapid sau nu se ameliorează până la gradul ≤1 după întreruperea perfuziei cu Isatuximabum, persistă sau se agravează în pofida administrării de medicamente adecvate sau necesită spitalizare ori prezintă risc vital, tratamentul cu Isatuximabum trebuie oprit definitiv și trebuie instituit tratamentul de susținere suplimentar, după caz.– În caz de reacții de hipersensibilitate sau reacții asociate perfuziei de grad ≥ 3, tratamentul cu Isatuximabum trebuie oprit definitiv.
IV. Criterii de evaluare a eficacității terapeutice
Se utilizează criteriile elaborate de către Grupul Internațional de Lucru pentru Mielom (IMWG)
Subcategorie de răspuns
Criterii de răspuns
CR molecular
CR plus ASO-PCR negative, sensibilitate 10^-5
CR imunofenotipic
CR strict plus
Absența PC cu aberații fenotipice (clonale) la nivelul MO, după analiza unui număr total minim de 1 milion de celule medulare prin citometrie de flux multiparametric (cu > 4 culori)
CR strict (sCR)
CR conform definiției de mai jos plus
Raport normal al FLC și
Absența PC clonale, evaluate prin imunohistochimie sau citometrie de flux cu 2 - 4 culori
CR
Rezultate negative la testul de imunofixare în ser și urină și
Dispariția oricăror plasmocitoame de la nivelul țesuturilor moi și ≤ 5% PC în MO
VGPR
Proteina M decelabilă prin imunofixare în ser și urină, dar nu prin electroforeză sau
Reducere de cel puțin 90% a nivelurilor serice de protein M plus
Protein M urinară < 100 mg/24 ore
PR
Reducere ≥ a proteinei M serice și reducerea proteinei M urinare din 24 ore cu ≥ 90% sau până la < 200 mg în 24 ore.
Dacă protein M serică și urinară nu sunt decelabile este necesară o reducere ≥ 50% a diferenței dintre nivelurile FLC implicate și cele neimplicate, în locul criteriilor care reflectă statusul proteinei M.
Dacă protein M serică și urinară nu sunt decelabile, iar testul lanțurilor ușoare libere este nedecelabil, o reducere ≥ 50% a PC este necesară în locul proteinei M, dacă procentul inițial al PC din MO a fost ≥ 30%.
Pe lângă criteriile enumerate mai sus, este necesară o reducere ≥ 50% a dimensiunilor
plasmocitoamelor de la nivelul țesuturilor moi, dacă acestea au fost inițial prezente.
PC = plasmocite; MO = măduvă osoasă; CR = răspuns complet; VGPR = răspuns parțial foarte bun; PR = răspuns parțial; ASO-PCR = reacția în lanț a polimerazei, specifică anumitor alele; FLC = lanțuri ușoare libere.
V. Criterii de întrerupere a tratamentului
Tratamentul cu Isatuximabum se întrerupe în următoarele situații:– Progresia bolii, documentată conform criteriilor internaționale de răspuns în mielomul multiplu, situație în care beneficiul clinic al continuării tratamentului este considerat pierdut.– Apariția unei toxicități inacceptabile, care nu poate fi controlată prin măsuri standard, inclusiv
● reacții de hipersensibilitate sau reacții la administrare de grad ≥ 3;
● neutropenie, trombocitopenie, anemie sau limfopenie severe, persistente în ciuda reducerii intensității tratamentului, întreruperii temporare și/sau tratamentului suportiv adecvat;
● infecții severe (ex.: pneumonie, infecții respiratorii inferioare sau superioare complicate, gripă severă) care contraindică continuarea terapiei.
– Toxicitate recurentă sau persistentă, care nu se remite după două întreruperi temporare sau nu permite reluarea în condiții de siguranță.
VI. Prescriptori
Inițierea și continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea hematologie sau după caz, de către medicii din specialitatea oncologie medicală cu avizul medicului hematolog.
(la 30-04-2026, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 387 a fost modificat de Punctul 19 din ANEXA din 21 aprilie 2026, aprobată prin ORDINUL nr. 1.076/789/2026, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 358 din 30 aprilie 2026 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 388 cod (L01XX60): DCI TALAZOPARIBUM
I. INDICAȚIE: CANCER MAMAR (face obiectul unui contract cost-volum)
Talazoparibum este indicat ca monoterapie pentru tratamentul pacienților adulți cu mutații germinale BRCA1/2 , care au cancer mamar metastatic sau avansat local, HER2-negativ. Pacienții trebuie să fi fost anterior tratați cu antraciclină și/sau un taxan în context (neo)adjuvant, avansat local sau metastatic, exceptând situația în care aceste tratamente nu erau adecvate pentru pacienți. Pacienții cu cancer mamar cu receptori hormonali (RH) pozitivi trebuie să fi fost tratați anterior cu o terapie endocrină sau să fi fost considerați neadecvați pentru terapia endocrină.
II. CRITERII DE INCLUDERE:– Cancer mamar metastatic sau avansat local, HER2-negativ, cu mutații BRCA1 sau BRCA2– Tratament anterior cu antraciclină și/sau un taxan în context (neo)adjuvant, avansat local sau metastatic, exceptând situația în care aceste tratamente nu erau adecvate pentru pacienți– Pacienții cu cancer mamar cu receptori hormonali (RH) pozitivi trebuie să fi fost tratați anterior cu o terapie endocrină sau să fi fost considerați neadecvați pentru terapia endocrină– Vârsta ≥ 18 ani– ECOG PS 0-2
III. CRITERII DE EXCLUDERE:– Sarcină sau alăptare.– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.– Absența mutațiilor BRCA1 sau BRCA2– Carcinom mamar HER2 pozitiv
IV. DOZE ȘI MOD DE ADMINISTRARE
Doza recomandată este de 1 mg Talazoparib, o dată pe zi. Pentru a evita contactul cu conținutul capsulei, capsulele trebuie înghițite întregi și nu trebuie deschise sau dizolvate. Acestea pot fi luate cu sau fără alimente.
Pacienții trebuie tratați până când apare progresia bolii sau până la apariția toxicității inacceptabile. Dacă pacientul vomită sau omite o doză, nu trebuie luată o doză suplimentară. Următoarea doză prescrisă trebuie luată la ora obișnuită.
V. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI
Pentru a gestiona reacțiile adverse la medicament trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului sau reducerea dozei, în funcție de gravitate și de starea clinică. Reducerile recomandate ale dozei sunt indicate în Tabelul 1.
Tabelul 1. Ajustări ale dozei pentru toxicități
Nivelul dozei
Doza inițială recomandată
1 mg (o capsulă de 1 mg) o dată pe zi
Prima reducere a dozei
0,75 mg (trei capsule de 0,25 mg) o dată pe zi
A doua reducere a dozei
0,5 mg (două capsule de 0,25 mg) o dată pe zi
A treia reducere a dozei
0,25 mg (o capsulă de 0,25 mg) o dată pe zi
Înainte de începerea tratamentului cu Talazoparib trebuie efectuată hemoleucograma iar apoi lunar sau după cum este indicat clinic (Tabelul 2).
Tabelul 2. Modificarea dozei și management
Opriți Talazopatib până când nivelul se remite la
Reluați Talazoparib
Hemoglobină < 8 g/dl
≥ 9 g/dl
Reluați Talzenna cu următoarea doză mai mică
Număr de trombocite < 50000/μl
≥ 75000/μl
Număr de neutrofile < 1000/μl
≥ 1500/μl
Reacție adversă non-hematologică de Grad 3 sau Grad 4
≤ Grad 1
Luați în considerare reluarea Talazoparib cu următoarea doză mai mică sau opriți tratamentul
Tratamentul concomitent cu inhibitori de glicoproteină P (P-gp)
Inhibitorii puternici ai P-gp pot duce la expuneri crescute la talazoparib. Utilizarea concomitentă de inhibitori puternici ai P-gp în timpul tratamentului cu talazoparib trebuie evitată. Administrarea concomitentă trebuie avută în vedere numai după o evaluare atentă a potențialelor beneficii și riscuri.
Dacă administrarea concomitentă cu un inhibitor puternic al P-gp este inevitabilă, doza de Talazoparib trebuie redusă la următoarea doză mai mică. Atunci când inhibitorul puternic al P-gp este întrerupt, doza de Talazoparib trebuie crescută (după 3-5 timpi de înjumătățire ai inhibitorului P-gp) până la doza utilizată anterior inițierii inhibitorului puternic al P-gp.
Grupe speciale de pacienți
Insuficiență hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (bilirubina totală ≤ 1 x limita superioară a normalului [LSN] și aspartat aminotransferaza (AST) > LSN, sau bilirubina totală > 1,0 până la 1,5 x LSN și orice -AST), insuficiență hepatică moderată (bilirubina totală > 1,5 până la 3,0 x LSN și orice AST) sau severă (bilirubina totală > 3,0 x LSN și orice AST).
Insuficiență renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară (60 ml/minut ≤ clearance-ul creatininei [CrCl] < 90 ml/minut).
La pacienții cu insuficiență renală moderată (30 ml/minut ≤ CrCl < 60 ml/minut), doza inițială recomandată de Talazoparib este de 0,75 mg o dată pe zi.
Pentru pacienții cu insuficiență renală severă (15 ml/min ≤ ClCr < 30 ml/min), doza inițială recomandată de Talazoparib este de 0,5 mg o dată pe zi.
Talazoparib nu a fost studiat la pacienții cu CLCr < 15 ml/min, sau pacienții care necesită hemodializă.
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici (vârsta ≥ 65 de ani).
VI. DURATA TRATAMENTULUI
Tratamentul trebuie continuat până la progresia bolii, deces sau până la apariția toxicității inacceptabile.
VII. CRITERII PENTRU ÎNTRERUPEREA TRATAMENTULUI
Tratamentul va continua atât cât pacientul va prezenta beneficiu clinic sau atâta timp cât va tolera tratamentul, până la:– Eșecul tratamentului (pacienți cu progresie radiologică, în absenta beneficiului clinic)– Efecte secundare (toxice) nerecuperate– Decizia medicului– Dorința pacientului de a întrerupe tratamentul
VIII. MEDICI PRESCRIPTORI
Medici cu specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați.
(la 08-01-2026, Actul a fost completat de Punctul 25 din ANEXA din 17 decembrie 2025 la ORDINUL nr. 2.039/2.016/2025, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 6 din 8 ianuarie 2026 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 389 cod (L01XX75): DCI TEBENTAFUSPUM
I. Indicație
Monoterapie pentru tratamentul pacienților adulți cu rezultat pozitiv la antigenul leucocitar uman (HLA) -A*02:01 cu melanom uveal nerezecabil sau metastatic.
II. Criterii de includere:– Pacienți cu vârsta mai mare de 18 ani– Melanom uveal nerezecabil sau metastatic HLA-A*02:01 pozitiv confirmat histologic– Genotip HLA-A*02:01 determinat prin orice test de genotipare HLA validat– Status de performanță ECOG 0-2
III. Criterii de excludere:– Sarcină și alăptare– Absența Genotipului HLA-A*02:01– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți– Metastaze cerebrale active (simptomatice) și/sau netratate*– Insuficiență cardiacă congestivă simptomatică*– Interval QT corectat prin formula Fridericia (QTcF) >470 msec*– Sindrom QT prelungit congenital*– Prezența unei afecțiuni auto-imune care necesită tratament imunosupresiv sistemic*– Boala interstițială pulmonară simptomatică*– Infecție HIV, hepatita virală C sau B în antecedente care în prezent este activă*– Status de performanță ECOG >2*
* pentru aceste situații, după o evaluare atentă a riscului potențial, tratamentul cu tebentafuspum poate fi utilizat la acești pacienți, dacă medicul curant consideră că beneficiile depășesc riscurile potențiale, iar pacientul a fost informat în detaliu.
IV. Tratament
Evaluare pre-terapeutică– Evaluare clinică și imagistică pentru certificarea stadiilor avansate de boală– Confirmare histopatologică a diagnosticului– Genotipul HLA-A*02:01 determinat prin orice test de genotipare HLA validat– Electrocardiogramă (ECG)– Evaluare biologică: în funcție de decizia medicului curant
Doze
Tratamentul cu tebentafusp trebuie administrat sub îndrumarea și supravegherea unui medic cu experiență în utilizarea medicamentelor antineoplazice și instruit să gestioneze sindromul de eliberare de citokine într-un mediu în care sunt imediat disponibile echipamente complete de resuscitare. Se recomandă spitalizarea cel puțin pentru primele trei perfuzii de tebentafusp.
Pacienților tratați cu tebentafusp trebuie să li se determine genotipul HLA-A*02:01 prin orice test de genotipare HLA validat.
Doza recomandată de tebentafusp este de 20 micrograme în ziua 1, 30 micrograme în ziua 8, 68 micrograme în ziua 15 și 68 micrograme o dată pe săptămână ulterior. Tratamentul trebuie continuat atât timp cât pacientul obține beneficii clinice și în absența unor toxicități inacceptabile.
Primele trei doze de tratament
Primele trei doze de tebentafusp trebuie administrate într-un mediu spitalicesc, cu monitorizare peste noapte în ceea ce privește semnele și simptomele SEC timp de cel puțin 16 ore. Semnele vitale trebuie monitorizate înainte de administrare și cel puțin o dată la 4 ore până la dispariția simptomelor.
Dacă este indicat clinic, trebuie efectuată o monitorizare mai frecventă sau trebuie prelungită spitalizarea.
Dacă pacienții prezintă hipotensiune arterială de gradul 3 sau 4 în timpul oricăreia dintre primele trei perfuzii cu tebentafusp, pacienții trebuie monitorizați la fiecare oră timp de cel puțin 4 ore în ambulatoriu pentru următoarele trei perfuzii.
Dozele ulterioare de tratament
După ce nivelul de doză de 68 micrograme este tolerat (adică fără hipotensiune arterială de grad ≥ 2 care necesită intervenție medicală), dozele ulterioare pot fi administrate și monitorizate în regim de spitalizare de zi. Pacienții trebuie ținuți sub observație timp de cel puțin 60 de minute după fiecare perfuzie.
Pentru pacienții care au primit tratament în regim de spitalizare de zi cu tebentafusp timp de cel puțin 3 luni și nu au avut întreruperi mai mari de 2 săptămâni, monitorizarea după perfuzie poate fi redusă la minimum 30 minute pentru dozele ulterioare.
Medicație prealabilă
Pentru a reduce la minim riscul de hipotensiune arterială asociat cu sindromul de eliberare de citokine (SEC), trebuie administrate intravenos lichide înainte de a începe perfuzia cu tebentafusp, pe baza evaluării clinice și a stării volemice a pacientului.
Pentru pacienții cu insuficiență suprarenală preexistentă care iau corticosteroizi sistemici de întreținere, trebuie luată în considerare ajustarea dozei de corticosteroid pentru a gestiona riscul de hipotensiune arterială.
Ajustări ale dozei
Nu se recomandă reducerea dozei de tebentafusp. Administrarea tebentafusp trebuie amânată sau oprită pentru a gestiona reacțiile adverse - pentru abordarea terapeutică a reacțiilor adverse se recomandă consultarea RCP.
Dacă se suspectează SEC, trebuie identificate simptomele și abordate terapeutic cu promptitudine, conform recomandărilor din RCP.
Tebentafusp - Monitorizarea pacientului și doze
Fiecare doză este administrată timp de 15-20 minute
Săptămâna 1
Săptămâna 2
Săptămâna 3
Săptămâna 4 și după
Schema de administrare*1)
20 micrograme
30 micrograme*+)
68 micrograme*+)
68 micrograme*)
Cerințe de monitorizare ale pacientului
16 ore de la administrare
16 ore de la administrare
16 ore de la administrare
Minimum 60 minute după administrare*1)
(poate scădea la 30 minute după 3 luni**))
Monitorizați: temperatura, pulsul, frecvența respiratorie și tensiunea arterială
Cel puțin o dată la 4 ore
Cel puțin o dată la 4 ore
Cel puțin o dată la 4 ore
De două ori după perfuzie
*1) Nu creșteți doza în cazul apariției SEC de Gradul 3 sau al erupțiilor cutanate; reluați creșterea dozelor, atunci când doza este tolerată. Tratamentul cu tebentafusp trebuie întrerupt definitiv dacă în orice moment în timpul tratamentului apar SEC de Gradul 4 sau reacții cutanate.
*) După ce nivelul dozei de 68 mcg este tolerat (adică este absentă hipotensiunea arterială de Gradul ≥ 2 care necesită intervenția medicală), dozele următoare pot fi administrate într-un cadru de îngrijire în ambulatoriu.
*+) Dacă pacienții experimentează hipotensiune arterială de Gradul 3 sau 4 în timpul oricăreia dintre primele 3 perfuzii cu tebentafusp, aceștia trebuie monitorizați la fiecare oră timp de cel puțin 4 ore într-un cadru ambulatoriu pentru următoarele trei perfuzii.
**) În cazul pacienților care au primit tratament în ambulatoriu cu tebentafusp timp de cel puțin 3 luni și nu au experimentat întreruperi mai mari de 2 săptămâni, monitorizarea în ambulatoriu după perfuzie poate fi scăzută la un minimum de 30 minute pentru dozele următoare.
Doza inițială este de 20 mcg în săptămâna 1. Doza este crescută la 30 mcg în săptămâna 2 și 68 mcg în săptămâna 3 și după.
Un flacon de de 0,5 ml conține 100 micrograme de tebentafusp, corespunzător concentrației înainte de diluare de 200 micrograme/ml.
Categorii speciale de pacienți
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici (≥65 ani).
Insuficiență renală
Pe baza analizelor de siguranță și eficacitate, ajustarea dozei nu este necesară la pacienții cu disfuncție renală ușoară până la moderată. Nu se pot face recomandări privind doza pentru pacienții cu insuficiență renală severă, din cauza lipsei datelor farmacocinetice; prin urmare, administrarea dozelor la pacienții cu insuficiență renală severă trebuie făcută cu prudență și monitorizare atentă.
Pacienți cu antecedente de boli cardiace
Tebentafusp nu a fost studiat la pacienții cu antecedente de boală cardiacă semnificativă. Pacienții cu boală cardiacă, prelungirea intervalului QT și factori de risc pentru insuficiență cardiacă trebuie monitorizați cu atenție.
V. Monitorizarea tratamentului:– Evaluare imagistică - la intervale regulate pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament (la fiecare 2-3 luni)– Electrocardiogramă (ECG) - trebuie efectuată la toți pacienții înainte și după tratamentul cu tebentafusp în primele 3 săptămâni de tratament și ulterior după cum este indicat clinic– Evaluare biologică: în funcție de decizia medicului curant
VI. Efecte secundare. Managementul sindromului eliberării de citokine (SEC)
Majoritatea pacienților au prezentat SEC după perfuzia cu tebentafusp. Diagnosticul de SEC s-a bazat cel mai frecvent pe pirexie, urmată de hipotensiune arterială și, mai rar, hipoxie. Alte simptome observate frecvent în asociere cu SEC au inclus: frisoane, greață, vărsături, oboseală și cefalee.
În majoritatea cazurilor, SEC a debutat în ziua perfuziei cu un timp median până la remitere de 2 zile. Pirexia a fost observată în aproape toate cazurile de SEC și, la acești pacienți, o creștere a temperaturii corporale a apărut, în general, în primele 8 ore după perfuzia cu tebentafusp. SEC a determinat rareori oprirea tratamentului.
Pacienții trebuie monitorizați în ceea ce privește semnele sau simptomele de SEC timp de cel puțin 16 ore după primele trei perfuzii cu tebentafusp în spital, cu acces imediat la medicamente și echipamente de resuscitare pentru a gestiona SEC. Dacă se observă SEC, trebuie instituit cu promptitudine un tratament de susținere, incluzând antipiretice, lichide intravenoase, tocilizumab sau corticosteroizi, pentru a evita escaladarea la evenimente severe sau cu potențial letal, iar monitorizarea trebuie continuată până la remisie.
La dozele ulterioare, pacienții trebuie monitorizați îndeaproape după tratament, pentru identificarea timpurie a semnelor și simptomelor de SEC. Pacienții cu comorbidități, inclusiv afecțiuni cardiovasculare, pot prezenta un risc crescut de sechele asociate cu SEC.
Tratamentul cu tebentafusp nu a fost studiat la pacienți cu boală cardiacă semnificativă clinic. În funcție de persistența și severitatea SEC, tratamentul cu tebentafusp trebuie amânat sau oprit.
Reacții cutanate acute
Reacțiile cutanate acute au inclus în principal erupție cutanată, prurit, eritem și edem cutanat. Acestea au apărut de obicei după fiecare dintre primele trei perfuzii cu tebentafusp și au scăzut în severitate și frecvență în timp. Reacțiile cutanate acute pot fi tratate cu antihistaminice și corticosteroizi topici. Pentru simptomele persistente sau severe trebuie luată în considerare utilizarea steroizilor sistemici. Abordarea terapeutică a semnelor și simptomelor reacțiilor cutanate poate necesita amânări temporare ale tratamentelor ulterioare cu tebentafusp.
Boală cardiacă
La pacienții cărora li s-a administrat tratament cu tebentafusp au fost observate evenimente cardiace, cum sunt tahicardia sinusală, aritmia și cazuri de prelungire a intervalului QT. Tratamentul cu tebentafusp trebuie administrat cu prudență la pacienții cu antecedente sau predispoziție la prelungirea intervalului QT și la pacienții care iau medicamente despre care se cunoaște faptul că prelungesc intervalul QT.
Trebuie efectuată o electrocardiogramă (ECG) la toți pacienții înainte și după tratamentul cu tebentafusp în primele trei săptămâni de tratament și ulterior conform indicațiilor clinice.
Dacă QTcF depășește 500msec sau crește cu ≥ 60msec față de valoarea inițială, tratamentul cu tebentafusp trebuie amânat, iar pacienții trebuie să primească tratament pentru orice factori precipitanți de fond, incluzând anomaliile electrolitice.
Tratamentul cu tebentafusp trebuie reluat odată ce intervalul QTcF se îmbunătățește la < 500 msec sau este < 60msec față de valoarea inițială. În funcție de persistența și severitatea evenimentului cardiac și de orice SEC asociat, tratamentul cu tebentafusp trebuie amânat sau întrerupt.
Creșterea valorilor enzimelor hepatice
Au fost observate creșteri ale valorilor ALT/AST și respectiv creșteri ale valorilor bilirubinei la pacienții tratați cu tebentafusp. Majoritatea creșterilor valorilor ALT/AST de gradul 3 sau 4 au apărut, în general, în decursul primelor trei perfuzii cu tebentafusp. Majoritatea pacienților care au prezentat creșteri ale valorilor ALT/AST de gradul 3 sau 4 au prezentat o ameliorare la ≤ gradul 1 în decurs de 7 zile. În funcție de severitate, tratamentul cu tebentafusp trebuie amânat sau întrerupt.
VII. Criterii de întrerupere a tratamentului:– Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice și clinice) în absența beneficiului clinic. Cazurile cu progresie imagistică, fără deteriorare simptomatică, trebuie evaluate cu atenție, având în vedere că evaluarea radiologică RECIST poate subestima beneficiul supraviețuirii globale asociat cu tebentafusp. În astfel de cazuri, nu se recomandă întreruperea tratamentului. Se va repeta evaluarea imagistică, după 8-12 săptămâni și numai dacă există o nouă creștere obiectivă a volumului tumoral sau deteriorare simptomatică se va avea în vedere întreruperea tratamentului cu tebentafusp.– Toxicitate inacceptabilă– Decizia medicului sau a pacientului
VIII. Prescriptori
Medicii din specialitatea de oncologie medicală.
(la 08-01-2026, Actul a fost completat de Punctul 26 din ANEXA din 17 decembrie 2025 la ORDINUL nr. 2.039/2.016/2025, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 6 din 8 ianuarie 2026 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 390, cod (M05BX07): DCI VOSORITIDUM
I. Indicația terapeutică (face obiectul unui contract cost-volum)
Vosoritidum este indicat în tratamentul acondroplaziei la pacienți cu vârsta de cel puțin 2 ani, ale căror epifize nu sunt închise. Diagnosticul de acondroplazie trebuie confirmat prin testare genetică.
Acondroplazia reprezintă cea mai comună formă de displazie scheletală (face parte din grupa displaziilor metafizare). Se caracterizează prin statură mică, disproporționată, macrocefalie, bose frontale, brahidactilie cu aspect de mână "în trident", intelect normal.
Este o patologie genetică rară, cu transmitere autozomal-dominantă, cauzată de o varianta heterozigotă patogenă de tip activator localizată la nivelul genei receptorul 3 al factorului de creștere a fibroblastelor (FGFR3). Acondroplazia este o displazie scheletică moștenită în manieră autozomal dominantă, însă 80% din cazurile de acondroplazie sunt de novo. Absența istoricului familial nu exclude diagnosticul. Feții cu formă homozigotă nu sunt viabili. Mutația activatoare a FGFR3 va perturba procesul de diferențiere a condrocitelor de la nivelul cartilajului de creștere, influențând în primul rând creșterea oaselor lungi; în timp însă sunt afectate și dezvoltarea scheletului axial și osificarea membranoasă ceea ce poate conduce la: stenoza foramenului magnum, modificări în dezvoltarea coloanei vertebrale și a structurilor craniofaciale.
II. Diagnosticul pozitiv se stabilește pe baza următoarelor criterii
1. Prezența în stare heterozigotă în gena FGFR3 (receptorul 3 al factorului de creștere a fibroblastelor) care codifică pentru proteina receptorul 3 al factorului de creștere a fibroblastelor, situată la nivelul brațului scurt al cromozomului 4p16.3 (diagnostic molecular/genetic) a uneia dintre variantele genetice:– NM_000142.4:c.1138G>A, p.Gly380Arg;– NM_000142.5: c.1138G>C,p.Gly380Arg;– Altă mutație activatoare a FGFR3 asociată cu acondroplazia
2. Tablou clinic și radiologic specific.
DIAGNOSTICUL PRENATAL
Este indicat atunci când exista un istoric familial-prin prezența unui părinte afectat sau a unui copil cu acondroplazie dintr-o sarcina anterioară iar părinții solicită evaluare prenatală. De asemenea, este recomandat atunci când ecografia fetală evidențiază semne sugestive pentru acondroplazie (scurtare rizomelică a membrelor, cu lungimea femurului sub percentila 3, proeminența boselor frontale, punte nazală deprimată, degete de lungime egală, macrocefalie progresivă cu creșterea circumferinței craniene peste percentila 95, mână în trident, polihidramnios -AFI > 24 cm). Ecografia 3D/4D poate oferi detalii suplimentare despre morfologia faciesului și a membrelor. Evidențierea acestor particularități ecografice impune stabilirea unui diagnostic cert, necesar pentru a asigura o consiliere prenatală adecvată, care să includă discuții privind managementul postnatal și prognosticul. Modificările ecografice sugestive pentru acondroplazie devin, în general, evidente abia după 24 de săptămâni de gestație și sunt adesea subtile. Testarea genetică efectuată pe baza unor anomalii ecografice sugestive pentru acondroplazie identificate înainte de 24 de săptămâni trebuie să ia în considerare cu atenție alte displazii scheletice, mai severe, și să includă testarea genetică și pentru alte displazii scheletale, cu excepția situațiilor în care un părinte sau un frate are deja diagnosticul de acondroplazie.
DIAGNOSTICUL CLINIC POSTNATAL - PERIOADA DE NOU-NĂSCUT
Semnele clinice care ridică suspiciunea de acondroplazie la nou-născut sunt
• lungime redusă la naștere;
• rizomelie (scurtare proximală a membrelor);
• macrocefalie;
• bose frontale proeminente;
• aplatizarea punții nazale;
• degete scurte cu aspect ”în trident” al mâinii;
• torace mic;
• hipotonie.
Aspectele radiologice sugestive la nou-născut sunt
• rizomelie (scurtarea segmentelor proximale a oaselor lungi);
• brahidactilie
• anomalii pelvine cu oase iliace cu aspect pătrat, acetabule orientate orizontal/plate (aspect de "urechi de Mickey Mouse") și îngustarea găurilor ischiadice mari;
• aplatizarea crestelor acetabulare;
• radiotransparență accentuată la nivelul femurului proximal;
• anomalii metafizare generalizate, cu aspect de metafize evazate, cupare epifizara mai ales la nivelul femurului distal
• îngustarea progresivă a distanței interpediculare vertebrale în sens cranio-caudal în regiunea lombară
ULTERIOR PERIOADEI DE NOU-NĂSCUT
Manifestări clinice posibile la orice vârstă
Schelet și aparat locomotor
• Statura mica disproportionata
• Scurtare rizomelica a membrelor superioare
• Limitarea extensiei la articulatia cotului
• Brahidactilie cu configuratie în „trident” a mainilor
• Deformare în var a membrelor inferioare
• Cifoza toracala, accentuata în mica copilarie
• Lordoza lombara accentuata, aparuta odata cu debutul mersului
Craniu
• Macrocefalie cu proeminenta boselor frontale
• Îngustarea foramen magnum
• Dismorfie cranio-faciala cu hipoplazia masivului facial mijlociu
• Punte nazala deprimata („nas în sa”), columela scurta, nari anteversate
• Prognatism mandibular
• Malocluzie dentara
Torace și aparat respirator
• Torace mic, plat, uneori în „clopot”
Abdomen și aparat digestiv
• Abdomen proeminent
Aparat auditiv
• Hipoacuzie de transmitere
Caracteristici radiologice posibile la orice
vârsta
• Oase scurte, cu aspect tubular
• Îngustarea progresivă a distanței
interpediculare la nivelul coloanei lombare inferioare
• Platispondilie
• Proiecția anterioară a corpilor vertebrali
• Os iliac cu aspect pătrat și acetabul orizontalizat
• Col femural scurt
• Anomalii metafizare ușoare, generalizate
III. Tratament
Tratamentul specific acondroplaziei este tratamentul cu analogul modificat al peptidului natriuretic de tip C (PNC) - Vosoritidum.
Tratamentul cu vosoritidum trebuie inițiat cu aprobarea echipei multidisciplinare și continuat prin medic endocrinolog/pediatru/genetician. Se recomandă să fie supravegheat de un medic cu experiență în gestionarea pacienților cu acondroplazie, displazii scheletale genetice sau alte tulburări de creștere.
IV. Criterii de eligibilitate pentru includerea în tratament
I. Criterii de includere în tratamentul cu vosoritidum
I.1. Categorii de pacienți eligibili pentru tratamentul cu Vosoritidum
Următoarele criterii trebuie îndeplinite cumulativ
1. Pacienți cu vârsta ≥ 2 ani și <18 ani
2. Diagnostic molecular/genetic cert de acondroplazie (prezența în stare heterozigotă a uneia dintre variantele genetice):– NM_000142.4:c.1138G>A, p.Gly380Arg;– NM_000142.5: c.1138G>C,p.Gly380Arg;– Altă mutație activatoare a FGFR3 asociată cu acondroplazia
3. Prezența cartilajelor de creștere deschise la nivelul epifizelor oaselor lungi documentată cel puțin prin una din următoarele :– Radiografii de genunchi bilateral (tibie proximală, femur distal), efectuate în ultimele 6 luni înainte de inițierea administrării, dacă debutul pubertar a avut loc;– Radiografii de mână nondominantă efectuate în ultimul an înainte de începerea tratamentului dacă pubertatea nu a început;– Viteză anuală de creștere mai mare de 1,5 cm/an, evaluată pe o perioadă de cel puțin 6 luni.
4. Absența contraindicațiilor tratamentului, care se vor stabili în funcție de vizita de evaluare (a se vedea mai jos)
I.2. Criterii de excludere
1. Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.
2. Pacienți cu alte variante patogene la nivelul genei FGFR3
3. Antecedente personale de hipotensiune arterială recurentă, simptomatică și necontrolată
4. Sarcina
5. Alăptarea
6. Pacienți cu boli cardiace sau vasculare semnificative
Inițierea tratamentului cu Vosoritidum
Înainte de a prescrie vosoritidum, trebuie evaluată eligibilitatea pacientului pentru acest tratament, iar diagnosticul de acondroplazie trebuie confirmat prin testare genetică și documentat în dosarul medical al pacientului (obligatoriu).
Indicație inițierii terapiei cu vosoritide se stabilește în urma consultației de evaluare, la inițiativa medicului evaluator (medic din specialitățile endocrinologie, pediatrie sau genetică medicală cu experiență în acondroplazie) și cu ajutorul echipei multidisciplinare (medic endocrinolog, pediatru, genetician, medic neurolog, neurochirurg, ORList, pneumolog, ortoped, oftalmolog, medic de recuperare, kinetoterapeut)
Inițierea tratamentului cu Vosoritidum trebuie efectuată în centre cu expertiză în diagnosticul și terapia tulburărilor de creștere/a bolilor metabolice osoase rare și în același timp cu acces la asistență medicală adecvată pentru gestionarea potențialelor reacții adverse severe, cum sunt reacțiile de hipersensibilitate sistemice grave.
Pacienții ar trebui examinați în timpul vizitei de screening premergătoare inițierii pentru a exclude complicații severe ale acondroplaziei sau afecțiuni generale de sănătate care pot influența creșterea sau tratamentul cu Vosoritidum. Orice complicații ale acondroplaziei sau alte condiții care afectează creșterea trebuie evaluate și tratate înainte de începerea tratamentului.
Pacienții necesită evaluări medicale, radiologice, de laborator și măsurători ale rezultatelor înainte de inițierea tratamentului cu vosoritide (Anexa 1 și Tabelul 2). Dacă pacientul prezintă complicații severe ale acondroplaziei (stenoză sau compresie la nivelul joncțiunii craniocervicale sau ale măduvei spinării, deformări vertebrale, tulburări de respirație în somn), trebuie instituit tratamentul medical / chirurgical adecvat înainte de inițierea vosoritide. Se recomandă de asemenea evaluarea screening a altor comorbidități care ar putea afecta viteza de creștere, de la hipotiroidism la boala celiacă (tabelul 2). Pacienții cu afecțiuni cardiace, alte condiții predispozante la hipotensiune sau cei care iau medicamente asociate cu scăderea tensiunii arteriale pot avea un risc crescut de hipotensiune simptomatică indusă de vosoritide și pot necesita monitorizare mai atentă la inițierea terapiei.
EVALUARE INIȚIALĂ trebuie să urmărească obligatoriu următorii parametri NU MAI VECHI DE 6 LUNI
EVALUARE CLINICĂ– indici antropometrici (talie, greutate, perimetru cranian, talie șezândă, lungimea membrului inferior = Talie totală - talie șezândă, raport vertex-pube/pube-sol, anvergura brațelor, circumferința abdominală) și înscrierea pe curbele dedicate pacienților cu acondroplazie evaluarea simetriei șoldurilor, examinarea clinică a scheletului, în special membrele și coloana vertebrală– medicație concomitentă, istoric medical (complicații, intervenții chirurgicale)– funcții vitale: TA, AV– stadiul dezvoltării pubertare (stadializare Tanner)– evaluare cardio-vasculară: EKG, ecocardiografie– evaluarea funcției respiratorii cu polisomnografie– evaluare ORL pentru a identifica creșterea disproporționată a amigdalelor și vegetațiilor adenoide, disfuncțiile neuromotorii, otita medie recurentă;– evaluare medic stomatolog și ortodont (copii cu vârsta peste 4 ani), efectuată în ultimul an– evaluare ortopedică care să cuprindă evaluarea clinică a soldurilor, membrelor și coloane vertebrale– evaluare neurologică– evaluare neurochirurgicală (dacă există semne/simptome de compresie medulară);– evaluarea funcționalității și calității vieții: STEMS la copiii mai mari de 5 ani (instrument de screening zilnic al mobilității și simptomelor), opțional Chestionar evaluare a calității vieții (PEDSQLl sau APLES), Chestionar de evaluare a sănătății copiilor (CHAQ), evaluarea independentei funcționale a copiilor (chestionar WeeFIM) (chestionare cuprinse în Anexa 1).
EVALUARE PARACLINICĂ– investigații biologice: hemoleucograma, albumină serică, sideremie, creatinina, uree, TGO, TGP, Ca seric total și ionic, magneziu, fosfat seric, fosfatază alcalină, 25OH vitamina D, PTH, IgA, Ac antitransglutaminază A, funcție tiroidiană (TSH, FT4)– evaluări imagistice: radiografie bilaterala de genunchi cu evaluarea tibiei proximale și femurului bilateral (nu mai veche de 6 luni la pacienții la care a început pubertatea), respectiv radiografie de mână nondominantă nu mai veche de 1 an la cei la care nu a început pubertatea), IRM cranio- cerebral și coloană vertebrală, ideal cu acoperirea întregului canal rahidian , obligatoriu doar la cei cu simptome/semne clinice sau paraclinice sugestive de compresie medulară*.
* simptome/ semne clinice sau paraclinice sugestive de compresie medulară
– clinic: regresie motorie sau întârzierea achiziției motorii, apnee, dificultăți la înghițire, creștere ponderală deficitară, clonus, hiperreflexie și slăbiciune musculară.– paraclinic scor eAFMS ≥ 3 (Anexa 2); evenimente hipopneice centrale care determină scăderea saturațiilor de oxigen sub 85% la polisomnografie.
V. STABILIREA SCHEMEI TERAPEUTICE CU VOSORITIDUM A PACIENȚILOR CU ACONDROPLAZIE
Tratamentul cu Vosoritidum trebuie monitorizat și coordonat de un medic pediatru/endocrinolog sau genetician care are experiența în abordarea terapeutică a acondroplaziei sau displaziilor scheletale și altor tulburări de creștere în cadrul unei echipe multidisciplinare Aceasta echipa cuprinde pe lânga cele trei specialități și: ortopedie pediatrica, neurochirurgie, neurologie pediatrica, ORL, pneumologie/somnologie, oftalmologie, recuperare medicală/kinetoterapie, psihologie. Inițierea tratamentului cu Vosoritidum trebuie efectuată în centre cu acces la asistență medicală adecvată pentru gestionarea potențialelor reacții adverse severe, cum sunt reacțiile de hipersensibilitate sistemice grave.
Doze
Vosoritidum se administrează zilnic sub formă de injecție subcutanată. Doza recomandată este determinată de greutatea pacientului și este cuprinsă între 15-30 p.g/kg corp, cu mențiunea că în general doza e invers proporțională cu vârsta de inițiere.
Schema terapeutică este prezentată în tabelul 1.
Doză omisă
În cazul omiterii unei doze de vosoritidum, aceasta poate fi administrată în interval de 12 ore. Dacă au trecut mai mult de 12 ore de la ora planificată pentru administrarea dozei, doza omisă NU mai trebuie administrată. Pacienții/persoanele care au grijă de pacienți trebuie sfătuiți să continue cu doza planificată pentru ziua următoare
Tabelul 1: Doză unică în volume stabilite după greutatea corporală, exprimate în ml (respectiv unități (U) pentru seringile gradate în unități)
Greutate corporală
(kg)
Doză
(mg)
Vosoritidum 0,4 mg solvent (apă pentru preparate injectabile): 0,5 ml concentrație: 0,8 mg/ml
Vosoritidum 0,56 mg solvent (apă pentru preparate injectabile): 0,7 ml concentrație: 0,8 mg/ml
Vosoritidum 1,2 mg solvent (apă pentru preparate injectabile): 0,6 ml concentrație: 2 mg/ml
Volum injecție zilnică (ml)
ml
Unități
ml
Unități
ml
Unități
4
0,12 mg
0,15 ml
15 U
5
0,16 mg
0,20 ml
20 U
6-7
0,20 mg
0,25 ml
25 U
8-11
0,24 mg
0,30 ml
30 U
12-16
0,28 mg
0,35 ml
35 U
17-21
0,32 mg
0,40 ml
40 U
22-32
0,40 mg
0,50 ml
50 U
33-43
0,50 mg
0,25 ml
25 U
44-59
0,60 mg
0,30 ml
30 U
60-89
0,70 mg
0,35 ml
35 U
≥ 90
0,80 mg
0,40 ml
40 U
Modul de administrare, atenționări și precauții speciale pentru utilizare - conform RCP
VI. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI
Prima doză de vosoritidum trebuie administrată sub supraveghere medicală pentru a se asigura că tehnicile utilizate de pacienți și familii sunt corecte și că pacientul tolerează injecția.
Pacienții trebuie monitorizați timp de cel puțin 2 ore, deoarece timpul de înjumătățire al medicamentului este de 28 min. Se poate reduce timpul de monitorizare la 1 oră în cazul copiilor mai mari (vârsta de 6 ani și peste), dacă nu există complicații și pacienții sunt stabili din punct de vedere medical.
Pulsul și tensiunea arterială trebuie verificate înainte de dozare, la 15 și 30 de minute după injectare și apoi la fiecare 30 de minute până la încheierea perioadei de observație. Dacă copilul are hipotensiune arterială simptomatică, este necesară o reevaluare în echipa multidisciplinară, cardiologică și neurologică.
Vizitele de monitorizare continuă trebuie să înceapă 2-4 săptămâni după prima doză de vosoritidum și apoi trebuie să includă vizite la 3-6 luni și anuale. Prima consultație de urmărire ar putea fi oferită la distanță (telefonic sau prin telemedicină) dacă acest lucru este considerat sigur de către medicul curant, la 2-4 săptămâni după prima doză de vosoritidum; se vor verifica evenimentele adverse, tehnica de injectare, toleranța, complianța pacientului, provocările cu administrarea medicamentului și se va răspunde la orice întrebări suplimentare. Medicul curant poate decide efectuarea unei evaluări față în față la 3 luni sau la 6 luni după inițierea tratamentului, în concordanță cu practica obișnuită pentru alte terapii de stimulare a creșterii și în funcție de vizita online de la 2-4 săptămâni.
EVALUAREA CLINICĂ LA 2-4 SĂPTĂMÂNI DE LA INIȚIEREA TRATAMENTULUI trebuie să urmărească: Prezentarea tehnicii de injectare, a eventualelor comorbidități/simptome/semne noi apărute, identificarea eventualelor efecte adverse, evaluarea eventualelor provocări în administrarea terapiei.
MONITORIZARE LA intervale de 3-6 luni:– Măsurători antropometrice: talie, talie șezând, viteza de creștere, anvergura brațelor, perimetru cranian, greutate, IMC– Funcții vitale: TA, AV– Evaluarea statusului pubertar– Examen clinic al soldurilor, membrelor și coloanei vertebrale– Evaluare paraclinică: HLG, sideremie, funcție renală și hepatică, calcemie totală și albumină serică, proteinemie, magneziu, fosfor seric, fosfatază alcalină– Înregistrarea istoricului medical: noi complicații, intervenții chirurgicale– Prezentarea/monitorizarea efectelor adverse
EVALUARE ANUALĂ– Măsurători antropometrice: talie, talie șezând, viteza de creștere, anvergura brațelor, perimetru cranian, greutate, IMC– Funcții vitale: TA, AV– Evaluarea statusului pubertar– Examen clinic al soldurilor, membrelor și coloanei vertebrale– Evaluare paraclinică: HLG, sideremie, funcție renală și hepatică, calcemie totală și albumină serică, proteinemie, magneziu, fosfor seric, fosfatază alcalină, 25 OH vitamina D, PTH, TSH, FT4– STEMS (screening zilnic al mobilității și simptomelor) la copiii peste 5 ani - anexa 2– Chestionar de evaluare a calității vieții (PedsQL / APLES) - opțional - anexa 1– Chestionar CHAQ - opțional, anexa 1– Evaluarea independentei funcționale (WeeFIM) - opțional, anexa 1– Consult neurologic, în funcție de caz neurochirurgical– Consult ORL– Polisomnografie– Evaluare cardiologică cu EKG și ecocardiografie– Consult ortopedie– Evaluare dentară și ortodontică anuală începând cu vârsta de 4 ani– Evaluare radiologică cu radiografie de genunchi bilateral la pacienții la care debutul pubertar a avut loc și radiografie de mână nondominantă la fiecare 2 ani la pacienții prepuberi– IRM cerebral și coloană vertebrală -copiii cu simptome/semne sugestive de compresie medulară
Tabelul nr. 2
Pre-initiere/ Initiere tratament
La 2-4 saptamani de la initierea tratamentului
Evaluare 3/6 luni de la initiere tratament
Evaluare anuală
Testare genetică
X
Evaluare clinică
Obtinerea consimtamantului parintilor și discutarea implicatiilor tratamentului cu pacientul și familia
X
Antrenarea familiei în vederea efectuarii injectiilor subcutanate
X
Inregistrarea istoricului medical al pacientului: complicatii, interventii chirurgicale
X
X
X
X
Prezentarea și explicarea reactiilor adverse asociate administrarii medicamentului /Monitorizare efecte adverse
X
X
X
X
Masurarea TA și pulsului
X
X
X
Examenul clinic al soldurilor, membrelor și coloanei vertebrale
X
X
X
Evaluare status dezvoltare pubertara
X
X
X
Evaluări imagistice
Radiografie de genunchi bilateral la pacienții la care debutul pubertar a avut loc și radiografie de mână nondominantă anual la pacienții prepuberi
X
X
Evaluare IRM cerebrală și coloană vertebrală la pacienții cu simptome sugestive de compresie medulară.
X
Oricând apar semne clinice sau paraclinice sugestive pentru compresia medulară
Evaluari paraclinice
TSH, FT4
X
X
Hemoleucograma, sideremie, creatinina (Rata de filtrare glomerulara - bedside Schwarz), uree, TGO, TGP, Ca ionic, Ca total, albumina, proteiene totale, magneziu, fosfat seric, fosfatază alcalină, PTH, 25OHvitamina D, IgA, Ac antitransglutaminaza A
X
X
EVALUARI COMPLEMENTARE
EKG, ecografie cardiacă
Consult neurologic
X
X
Consult neurochirugical
Ghidat de semne/simptome sugestive de compresie medulară
Consult ortopedic
X
X
Consult ORL
X
X
Consult medic stomatolog și ortodont (după 4 ani)
X
X
Polisomnografie
X
Oricand la nevoie (semne/simptome de compresie medulară și/sau tulburări respiratorii)
X
Evaluare raspuns la tratament
Masuratori antropometrice: talie, talie sezand, viteza de crestere anuala calculata, anvergura bratelor, perimetru cranian, greutate, circumferinta abdominala, indice de masa corporala
X
X
X
STEMS (instrument de screening zilnic al mobilitatii și simptomelor) - la copiii peste 5 ani
X
X
Chestionar evaluare a calitatii vietii (PedsQL sau APLES) - optional
X
X
Chestionar de evaluare a sanatatii copiilor (CHAQ) - optional
X
X
Evaluarea independentei functionale a copiilor (chestionar WeeFIM) - optional
X
X
Criterii de întrerupere a tratamentului
1. Lipsa potențialului de creștere, indicată de o viteză de creștere < 1,5 cm/an
2. Închiderea cartilajelor de creștere de la nivelul epifizelor oaselor lungi
3. Sarcină
4. Pacientă care alăptează
5. Fenomene de hipersensibilitate severă
Criterii de reevaluare a indicației de tratament/de întrerupere temporară
1. Vârsta 2-4 ani - fără semne de progres neuromuscular/involuție în achiziții
2. Vârsta 4-5 ani - absența achiziției procedurilor de autoîngrijire
3. Peste 5 ani - afectarea calității vieții/a inserției sociale;
4. Hipotensiunea arterială persistentă
5. Intervențiile chirurgicale asociate cu risc de hipotensiune arterială
6. Sindrom de compresie cervico-medulară - întrerupere temporară, cu reevaluare medicală și neurochirurgicală
7. Deformarea importantă a coloanei vertebrale (creșterea unghiului gibozității cu peste 20 grd)
8. Alunecarea epifizei capului femural
VII. Prescriptori
Inițierea, continuarea și monitorizarea tratamentului se realizează de medicii din specialitățile: endocrinologie, genetică medicală, pediatrie.
Inițierea și monitorizarea la 3-6 luni se va realiza într-un centru de diagnostic din cadrul unei clinici universitare din București, Cluj, Tg. Mureș, Iași, Timișoara, Craiova și Oradea. În centrele desemnate se va constitui echipa multidisciplinară care să includă, alături din specialitățile amintite, medici în următoarele specialități: ortopedie pediatrică, neurochirurgie, neurologie pediatrica, ORL, pneumologie/somnologie, oftalmologie, recuperare medicală/kinetoterapie, psihologie. Echipa de management local remite Rețelei Naționale de Expertiză în managementul Bolilor osoase rare datele pacientului cel puțin odată pe an.
Anexa nr. 1
Scala STEMS ("Screening Tool for Everyday Mobility and
Symptoms", screening zilnic al mobilității și simptomelor) -
obligatorie la copilul peste 5 ani - PENTRU EVALUAREA
PERFORMANȚELOR MOTORII
Scor
1
2
3
4
5
Descriere
Independent
Baston
Cîrjă/cârje
Dispozitiv de mers cu roți
Dispozitiv de mers de tip scaun rulant sau scuter electric
Grade
A fără durere sau oboseală suplimentară care să limiteze activitatea
B1 durere care modifică gradul de activitate la sfârșitul zilei.
B2 oboseală care modifică gradul de activitate la sfârșitul zilei
C atât durere, cât și oboseală care modifică gradul de activitate la sfârșitul zilei
La fiecare din scorurile 1-5 se adaugă unul din gradele A-C (ex: 2B2 = oboseală care modifică gradul de activitate la finalul zilei, mergând ajutat de baston)
SCALA WeeFIM(R) (copii cu vârsta 3-5 ani) - PENTRU EVALUAREA PERFORMANȚELOR MOTORII
Fișă scor WeeFIM(R)
Nume: .............
Data nașterii: .../.../....
Vârsta: ...... luni
Data evaluării: .................
*Folosiți Normele de pe verso pentru copiii de 3 până la 8 ani.
Spital/unitate: .............
Metoda de administrare: [ ] Observație directă [ ] Interviu cu
* Leziune: [ ] TCC [ ] Amputații multiple [ ] Arsuri (Notă- WeeFIM(R) nu este necesar pentru injuria medulară sau orbire)
Domeniu
Scor
Vârstă
Argumentați pentru acordarea acestui scor
*Datorat unei leziuni?
Îngrijire personală
1.Alimentare
[ ] Da
[ ] Nu
2.Îngrijire personală
[ ] Da
[ ] Nu
3.Îmbăiere
[ ] Da
[ ] Nu
4.Îmbrăcare- partea superioară a corpului
[ ] Da
[ ] Nu
5. Îmbrăcare- partea inferioară a corpului
[ ] Da
[ ] Nu
6.Toaletare
[ ] Da
[ ] Nu
7.Continență urinară
[ ] Da
[ ] Nu
8.Continență fecală
[ ] Da
[ ] Nu
Total
Mobilitate
9.Transfer: Scaun/Scaun cu rotile
[ ] Da
[ ] Nu
10.Transfer: Toaletă
[ ] Da
[ ] Nu
11.Transfer duș/cadă
[ ] Da
[ ] Nu
12.Locomoție: mers/scaun cu rotile/ mers în 4 membre/târâre
[ ] Da
[ ] Nu
13. Locomoție: urcat scări
[ ] Da
[ ] Nu
Total
Comunicare
14.Înțelegere
[ ] Da
[ ] Nu
15.Expresie
[ ] Da
[ ] Nu
Cognide socială
16.Interacțiune socială
[ ] Da
[ ] Nu
17.Rezolvarea problemelor
[ ] Da
[ ] Nu
18.Memorie
[ ] Da
[ ] Nu
Total
WeeFIM(R) total
Administrat de: ........... WeeFIM acreditat: [ ] Da [ ] Nu
Semnătură: ............ Data evaluării: ............
NIVELE WeeFIM(R)
FĂRĂ AJUTOR
7 Independență completă (Prompt, În siguranță)
6 Independență modificată (Dispozitiv)
AJUTOR - Dependență modificată
5 Supraveghere
4 Asistentă minimă (subiectul = 75% sau mai mult)
3 Asistență moderată (subiectul = 50% sau mai mult)
Ajutor - Dependență completă
2 Asistență maximă (subiectul = 25% - 49%)
1 Asistență totală (subiectul = 0% - 24%)
Norme WeeFIM(R) pentru copiii de 3 până la 8 ani
Se aplică vârstelor
(luni)
3
3
4
4
4
5
5
5
6
6
6
6
7
7
7
8
8
8
9
9
6
9
2
5
8
1
4
7
0
3
6
9
2
5
8
1
4
7
0
3
>
>
>
>
>
>
>
>
>
>
>
>
>
>
>
>
>
>
>
>
3
4
4
4
5
5
5
6
6
6
6
7
7
7
8
8
8
9
9
9
9
2
5
8
1
4
7
0
3
6
9
2
5
8
1
4
7
0
3
6
Normă pentru vârstă
(luni)
3
3
4
4
4
5
5
5
6
6
6
6
7
7
7
8
8
8
9
9
6
9
2
5
8
1
4
7
0
3
6
9
2
5
8
1
4
7
0
3
1 Mâncat
5
5
6
6
6
6
6
6
6
6
6
7
7
7
7
7
7
7
7
7
2 Îngrijire personală
3
4
4
4
5
5
5
5
5
5
6
6
6
6
6
7
7
7
7
7
3 Îmbăiere
3
3
4
4
4
4
5
5
5
5
6
6
6
6
6
6
7
7
7
7
4 Îmbrăcare – Partea superioară
4
4
4
5
5
5
5
5
6
6
6
6
6
6
7
7
7
7
7
7
5 Îmbrăcare – Partea inferioară
4
4
4
4
5
5
5
5
5
6
6
6
6
6
7
7
7
7
7
7
6 Toaletare
4
5
5
5
5
5
5
6
6
6
6
6
6
7
7
7
7
7
7
7
7 Vezică
5
5
5
5
5
6
6
6
6
6
6
6
7
7
7
7
7
7
7
7
8 Intestin
6
6
6
6
6
6
6
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
Total îngrijire personală
3
3
3
3
4
4
4
4
4
4
4
5
5
5
5
5
5
5
5
5
4
6
8
9
1
2
3
5
6
7
9
0
1
2
4
5
6
6
6
6
9 Transfer: Scaun/ Scaun cu rotile
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
10 Transfer: Toaletă
6
6
6
6
6
6
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
11 Transfer duș/cadă
5
5
5
6
6
6
6
6
6
6
6
7
7
7
7
7
7
7
7
7
12 Locomoție: mers/scaun cu rotile/mers în 4 membre/târâre
6
6
6
6
6
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
13 Locomoție: urcat scări
5
6
6
6
6
6
6
6
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
Total Mobilitate
2
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
9
0
0
1
1
2
3
3
4
4
4
5
5
5
5
5
5
5
5
5
14 Comprehensiune
5
5
5
5
5
6
6
6
6
6
7
7
7
7
7
7
7
7
7
15 Exprimare
6
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
16 Interacțiune socială
3
3
4
4
4
4
4
5
5
5
5
5
5
5
6
6
7
7
7
7
17 Rezolvare de probleme
5
5
5
5
6
6
6
6
6
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
7
18 Memorie
5
5
5
5
5
5
6
6
6
6
6
6
7
7
7
7
7
7
7
7
Total Cogniție
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
4
5
6
6
7
8
9
0
0
1
2
2
3
3
4
4
5
5
5
5
Total Motor
6
6
6
7
7
7
7
7
8
8
8
8
8
8
8
9
9
9
9
9
3
6
8
0
2
4
6
8
0
1
3
5
6
7
9
0
1
1
1
1
Total Cognitiv
2
2
2
2
2
2
2
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
4
5
6
6
7
8
9
0
0
1
2
2
3
3
4
4
5
5
5
5
Total
8
9
9
9
9
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
7
1
4
6
9
0
0
0
1
1
1
1
1
2
2
2
2
2
2
2
2
5
8
0
2
5
7
9
0
3
4
6
6
6
6
Sursa: Uniform Data System for medical rehabilitation. 1998,2000. The WeeFIM ClinicalSystem Guide, Versiunea 5.01. Buffalo: UDSMR.
CHESTIONAR C.H.A.Q. CHILDHOOD HEALTH ASSESSMENT QUESTIONNAIRE (copii 5-18 ani, peste 8 ani poate fi completat chiar de copil) - PENTRU EVALUAREA PERFORMANȚELOR MOTORII
CHESTIONAR DE EVALUARE A SĂNĂTĂȚII COPILULUI
(C.H.A.Q. CHILDHOOD HEALTH ASSESSMENT QUESTIONNAIRE)
NUMELE PACIENTULUI: ..........
DATA NAȘTERII: ..........
DATA: ..........
Suntem interesați să aflăm cum afectează boala copilului dumneavoastră abilitatea acestuia de a funcționa în viața de zi cu zi. Vă rugăm să adăugați orice comentarii considerați necesare. În întrebările următoare, vă rugăm să bifați răspunsul care descrie cel mai bine activitățile obișnuite ale copilului dumneavoastră ÎN ULTIMA SĂPTĂMÂNĂ. NOTAȚI DOAR ACELE DIFICULTĂȚI SAU LIMITĂRI CARE SUNT CAUZATE DE BOALĂ.
1. ÎMBRĂCARE ȘI ÎNGRIJIRE PERSONALĂ
Activitate
Fără nicio dificultate
Cu oarecare dificultate
Cu multă dificultate
Incapabil să facă
Nu se aplică
Se imbracă, inclusiv șireturi și nasturi
0
0
0
0
0
Își șamponează părul
0
0
0
0
0
Își scoate șosetele
0
0
0
0
0
Își taie unghiile
0
0
0
0
0
2. CAPACITATE DE A SE RIDICA
Activitate
Fără dificultate
Cu oarecare dificultate
Cu multă dificultate
Incapabil
Nu se aplică
Se ridică de pe scaun jos / podea
0
0
0
0
0
Intră / iese din pat o
0
0
0
0
0
3. ALIMENTAȚIE
Activitate
Fără dificultate
Cu oarecare dificultate
Cu multă dificultate
Incapabil
Nu se aplică
Taie singur carne
0
0
0
0
0
Ridică paharul la gură
0
0
0
0
0
Deschide o cutie nouă de cereale
0
0
0
0
0
4. MERS
Activitate
Fără dificultate
Cu oarecare dificultate
Cu multă dificultate
Incapabil
Nu se aplică
Mers afară pe teren plat
0
0
0
0
0
Urcă 5 trepte
0
0
0
0
0
5. IGIENĂ
Activitate
Fără dificultate
Cu oarecare dificultate
Cu multă dificultate
Incapabil
Nu se aplică
Se spală și usucă pe intreg corpul
0
0
0
0
0
Face baie – intrare / ieșire
0
0
0
0
0
Se așază / ridică de pe toaletă / oliță
0
0
0
0
0
Se spală pe dinți
0
0
0
0
0
Își perie / piaptănă părul
0
0
0
0
0
6. CAPACITATEA DE A AJUNGE LA OBIECTE
Activitate
Fără dificultate
Cu oarecare dificultate
Cu multă dificultate
Incapabil
Nu se aplică
Atinge / coboară obiect greu de deasupra capului
0
0
0
0
0
Se apleacă să ridice obiecte de pe podea
0
0
0
0
0
Își trage puloverul peste cap
0
0
0
0
0
Își intoarce gatul peste umăr
0
0
0
0
0
7. PRINDERE (GRIP)
Activitate
Fără dificultate
Cu oarecare dificultate
Cu multă dificultate
Incapabil
Nu se aplică
Scrie / măzgălește cu pix / creion
0
0
0
0
0
Deschide ușile mașinii
0
0
0
0
0
Deschide borcane (pre-deschise)
0
0
0
0
0
Deschide robinete
0
0
0
0
0
Împinge ușă + rotește mâner
0
0
0
0
0
8. ACTIVITĂȚI
Activitate
Fără dificultate
Cu oarecare dificultate
Cu multă dificultate
Incapabil
Nu se aplică
Face mici treburi / cumpărături
0
0
0
0
0
Intră / iese din mașină / autobuz școlar
0
0
0
0
0
Merge cu bicicleta / tricicleta
0
0
0
0
0
Face treburi casnice
0
0
0
0
0
Aleargă și se joacă
0
0
0
0
0
CHESTIONAR PedsQL (vârstă 8-12 ani) - PENTRU EVALUAREA CALITĂȚII VIEȚII
Nume
Prenume
Data
PedsQL
CHESTIONAR PENTRU COPIL (vârste 8-12 ani)
INSTRUCȚIUNI
Pe pagina următoare se află o listă cu lucruri care ar putea fi o problemă pentru tine. Te rugăm să ne spui cât de mare a fost problema pentru tine în ultima LUNĂ, marcând cu un cerc
0 dacă nu este niciodată o problemă
1 dacă este aproape niciodată o problemă
2 dacă este uneori o problemă
În ultima LUNA, cât de mare a fost această problemă pentru tine ...
DESPRE SĂNĂTATEA ȘI ACTIVITĂȚILE MELE (probleme cu...) Niciodată Aproape niciodată Uneori Deseori Aproape întotdeauna
1. Îmi este greu să merg mai mult de o stradă 0 1 2 3 4
2. Este dificil pentru mine să alerg 0 1 2 3 4
3. Îmi este greu să fac sport sau exerciții fizice 0 1 2 3 4
4. Îmi este greu să ridic ceva greu 0 1 2 3 4
5. Îmi este greu să fac baie sau duș singur/ă 0 1 2 3 4
6. Îmi este greu să fac treburi prin casă 0 1 2 3 4
7. Am dureri 0 1 2 3 4
8. Am energie puțină 0 1 2 3 4
DESPRE SENTIMENTELE MELE (probleme cu...) Niciodată Aproape niciodată Uneori Deseori Aproape întotdeauna
1.Mă simt speriat/ă sau îmi este frică 0 1 2 3 4
2.Mă simt trist/ă 0 1 2 3 4
3.Mă simt furios/furioasă 0 1 2 3 4
4.Am probleme cu somnul 0 1 2 3 4
5.Îmi fac griji despre ce mi se va întâmpla 0 1 2 3 4
CUM MĂ ÎNȚELEG CU CEILALȚI (probleme cu.) Niciodată Aproape niciodată Uneori Deseori Aproape întotdeauna
Am dificultăți în a mă înțelege cu alți copii 0 1 2 3 4
Alți copii nu vor să fie prieteni cu mine 0 1 2 3 4
3. Alți copii mă tachinează 0 1 2 3 4
Nu pot face lucruri pe care alți copii de vârsta mea le pot face 0 1 2 3 4
5. Îmi este greu să țin pasul când mă joc cu alți copii 0 1 2 3 4
DESPRE ȘCOALĂ (probleme cu …..) Niciodată Aproape niciodată Uneori Deseori Aproape întotdeauna
1.Îmi este greu să fiu atent/ă la ore 0 1 2 3 4
2.Uit lucruri 0 1 2 3 4
3.Am dificultăți în a ține pasul cu temele 0 1 2 3 4
4.Lipsesc de la școală pentru că nu mă simt bine 0 1 2 3 4
5.Lipsesc de la școală ca să merg la doctor sau la spital 0 1 2 3 4
PedsQL 4.0 - Parent (8-12)
SCALA APLES - PENTRU EVALUAREA CALITĂȚII VIEȚII
Versiunea pilot APLES pentru copii și părinți
a) Versiunea pilot APLES pentru copii (8-14 ani)
Bună!
Ce mai faci?
Am dori să aflăm cum te simți și cum consideri tu că îți merge. De aceea te invităm să răspunzi la următoarele întrebări referitoare la viața ta în general, înălțimea ta, aspectul tău, statura ta și punctele tale forte, dificultățile și gândurile tale.
● Te rugăm să citești fiecare întrebare cu atenție. Alege cerculețul care reprezintă cel mai bine răspunsul tău.
● Notă: Acesta nu este un examen! Nu există răspunsuri corecte sau greșite.
● Este important doar să răspunzi la FIECARE întrebare și să știm părerea ta.
Așa funcționează
Exemplu
Dacă te gândești la felul tău preferat de mâncare ...
Îmi place înghețata.
Nu sunt deloc de acord
Sunt oarecum de acord
Sunt de acord
Sunt de acord în foarte mare măsură
Sunt complet de acord
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Dacă îți place enorm să mănânci înghețată, atunci ai marca căsuța pe care scrie "Sunt complet de acord
1. Cum te simți în legătură cu tine însuți
Nu sunt deloc de acord
Sunt oarecum de acord
Sunt de acord
Sunt de acord în foarte mare măsură
Sunt complet de acord
Mă simt bine așa cum sunt.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Atrag mereu atenția celorlalți din cauza corpului meu.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Pot realiza mai mult decât ar crede alții.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Mă consider prea gras / prea grasă.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Sunt independent(ă) în viața de zi cu zi.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Îmi place corpul meu.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Cred că sunt ca ceilalți și doar arăt puțin diferit.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
2. Despre familia ta
Nu sunt deloc de acord
Sunt oarecum de acord
Sunt de acord
Sunt de acord în foarte mare măsură
Sunt complet de acord
Statura mea mică este o problemă mare pentru familia mea.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Nu sunt tratat(ă) diferit față de ceilalți de către familia mea.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Am voie să fac mai puține lucruri decât alți copii de vârsta mea.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Familia mea ține cont de nevoile mele.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Membrii familiei mele mă ajută în viața de zi cu zi.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Din cauza staturii mele mici, familia mea are mai puțină încredere în mine.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Sunt tratat(ă) destul de normal de către familia mea.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
3. Despre prietenii tăi
Nu sunt deloc de acord
Sunt oarecum de acord
Sunt de acord
Sunt de acord în foarte mare măsură
Sunt complet de acord
Prietenii mei cred că statura mea mică este ceva normal.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Nu primesc un tratament special din partea prietenilor.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Prietenii mei țin cont de mine.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Prietenii mei mă ajută.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Prietenii mei iau apărarea mea.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Prietenii mei mă protejează.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Prietenii mei cred că înălțimea și înfățișarea mea sunt normale.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Am probleme în a-mi găsi un prieten / o prietenă.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
4. Despre timpul liber
Nu sunt deloc de acord
Sunt oarecum de acord
Sunt de acord
Sunt de acord în foarte mare măsură
Sunt complet de acord
Sunt capabil(ă) să practic sporturile pe care vreau să le fac.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
În timpul liber pot să fac ce îmi place.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Găsesc haine care îmi plac.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Cumpărăturile sunt dificile pentru mine (de ex. pentru că nu pot ajunge la unele lucruri).
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
5. Despre grădiniță/școală
Nu sunt deloc de acord
Sunt oarecum de acord
Sunt de acord
Sunt de acord în foarte mare măsură
Sunt complet de acord
Statura mea mică este un subiect important în scoală/grădiniță.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Sunt tratat(ă) diferit în scoală/grădiniță față de ceilalți copii.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Din cauza înălțimii mele sunt tachinat(ă) sau luat(ă) în râs la scoală/grădiniță.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Alți copii de la scoală/grădiniță mă ajută.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Sunt tratat(ă) cu considerație la școală/grădiniță.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Sunt susținut(ă) de profesorii mei.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
6. Despre tratamentul tău medical
Nu sunt deloc de acord
Sunt oarecum de acord
Sunt de acord
Sunt de acord în foarte mare măsură
Sunt complet de acord
Am avut deja multe operații.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Trebuie să merg des la doctor/terapeut.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Trebuie să văd mulți doctori/terapeuți diferiți.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Petrec prea mult timp la doctor/terapeut.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
7. Reacțiile străinilor față de tine
Nu sunt deloc de acord
Sunt oarecum de acord
Sunt de acord
Sunt de acord în foarte mare măsură
Sunt complet de acord
Sunt tratat(ă) de străini ca un copil obișnuit de vârsta mea.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Străinii se holbează des la mine.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Sunt dispus(ă) să răspund la întrebările străinilor despre statura mea mică.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Reacțiile străinilor mă deranjează.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Străinii fac adesea glume pe seama mea sau râd de mine.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Dacă străinii se uită la mine, vorbesc cu ei.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Am curajul să cer ajutorul străinilor.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Atenția pe care mi-o acordă străinii din cauza staturii mele mici mă rănește.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Mulți oameni nu sunt familiarizați cu statura mică.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Sunt deschis(ă) față de străini.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
8. Lucruri care te ajută în viața de zi cu zi
Nu sunt deloc de acord
Sunt oarecum de acord
Sunt de acord
Sunt de acord în foarte mare măsură
Sunt complet de acord
Cu ajutorul uneltelor mele pot să mă descurc singur(ă) în viața de zi cu zi (de ex. scăunel).
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Cu ajutorul dispozitivelor de sprijin pot să mă deplasez.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Acasă, multe lucruri sunt adaptate la înălțimea mea (amenajări, mobilier).
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
9. Despre corpul tău
Nu sunt deloc de acord
Sunt oarecum de acord
Sunt de acord
Sunt de acord în foarte mare măsură
Sunt complet de acord
Forma și lungimea picioarelor mele îmi creează probleme.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Nu pot să alerg repede.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Îmi este dificil să mă deplasez pe distanțe lungi.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Forma și lungimea brațelor mele îmi creează probleme.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Pot să ajung la toate lucrurile.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Sunt adesea în durere.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Am diverse neplăceri fizice (de ex. îmi amorțesc picioarele).
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Am avut/am probleme fizice cu urechile.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Îmi găsesc capul prea mare.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Îmi place fața mea.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Dacă aveți alte comentarii, vă rugăm să le notați în spațiul de mai jos
a) Versiunea pilot APLES pentru părinți (ai copiilor cu ACH cu vârste între 5 și 14 ani)
ID: APLES Părinți
Dragă părinte,
Am dori să aflăm cum se simte copilul dumneavoastră și cum îi merge în general.
De aceea, vă invităm să răspundeți la următoarele întrebări referitoare la viața copilului dumneavoastră în general, la înălțimea lui/ei, punctele forte, dificultățile și gândurile sale. Vă rugăm să citiți fiecare întrebare cu atenție. Alegeți cerculețul care se potrivește cel mai bine răspunsului dumneavoastră și marcați-l. Nu există răspunsuri corecte sau greșite. Este important să răspundeți la TOATE întrebările și să ne asigurăm că semnele dumneavoastră sunt vizibile.
Așa funcționează
Exemplu
Dacă vă gândiți la felul de mâncare preferat al copilului dumneavoastră ......
Dacă copilul dumneavoastră adoră să mănânce înghețată...
Nu sunt deloc de acord
Sunt oarecum de acord
Sunt de acord
Sunt de acord în foarte mare măsură
Sunt complet de acord
Copilului meu îi place foarte mult să mănânce înghețată.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Dacă copilul dumneavoastră adoră să mănânce înghețată, atunci ați marca căsuța pe care scrie "Sunt complet de acord".
1. Despre copilul dumneavoastră
Nu sunt deloc de acord
Sunt oarecum de acord
Sunt de acord
Sunt de acord în foarte mare măsură
Sunt complet de acord
Copilul meu se simte bine așa cum este.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Copilul meu atrage des atenția asupra lui/ei din cauza corpului său.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Copilul meu poate realiza mai mult decât cred ceilalți.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Copilul meu se consideră prea gras / prea grasă.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Copilul meu se descurcă singur(ă) în viața de zi cu zi.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Copilului meu îi place corpul său.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Copilul meu crede că este ca ceilalți și doar arată puțin diferit.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
2. Despre familia dumneavoastră
Nu sunt deloc de acord
Sunt oarecum de acord
Sunt de acord
Sunt de acord în foarte mare măsură
Sunt complet de acord
Statura mică a copilului meu este un subiect important în familia noastră.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Copilul meu nu este tratat diferit față de ceilalți membri ai familiei.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Copilul meu are voie să facă mai puține lucruri decât alți copii de vârsta lui/ei.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Familia mea ține cont de nevoile mele.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Membrii familiei noastre îmi ajută copilul în viața de zi cu zi.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Din cauza staturii mici, avem mai puțină încredere în copilul nostru.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Ne tratăm copilul într-un mod cât se poate de normal.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
3. Despre prieteni
Nu sunt deloc de acord
Sunt oarecum de acord
Sunt de acord
Sunt de acord în foarte mare măsură
Sunt complet de acord
Prietenii copilului meu cred că statura lui/ei mică este ceva normal.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Copilul meu nu primește un tratament special din partea prietenilor.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Prietenii copilului meu țin cont de el/ea.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Prietenii copilului meu îl/o ajută.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Prietenii copilului meu îi iau apărarea.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Prietenii copilului meu îl/o protejează.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Prietenii copilului meu cred că înălțimea și aspectul lui/ei sunt normale.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Copilul meu are dificultăți în a-și găsi un prieten / o prietenă.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
4. Despre timpul liber
Nu sunt deloc de acord
Sunt oarecum de acord
Sunt de acord
Sunt de acord în foarte mare măsură
Sunt complet de acord
Copilul meu poate practica sporturile pe care și le dorește.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
În timpul liber copilul meu poate face ceea ce îi place.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Copilul meu găsește haine care îi plac.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Cumpărăturile sunt dificile pentru copilul meu (de ex. pentru că nu poate ajunge la unele lucruri).
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
5. Despre grădiniță / școală
Nu sunt deloc de acord
Sunt oarecum de acord
Sunt de acord
Sunt de acord în foarte mare măsură
Sunt complet de acord
Statura mică a copilului meu este un subiect important la școală/grădiniță.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Copilul meu este tratat diferit la școală/grădiniță față de ceilalți copii.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Copilul meu este tachinat sau luat în râs din cauza înălțimii lui/ei.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Alți copii de la școală/grădiniță îmi ajută copilul.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Copilul meu este tratat cu considerație la școală/grădiniță.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Copilul meu este susținut de profesorii săi.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
6. Despre tratamentul medical
Nu sunt deloc de acord
Sunt oarecum de acord
Sunt de acord
Sunt de acord în foarte mare măsură
Sunt complet de acord
Copilul meu a avut deja multe intervenții chirurgicale.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Copilul meu trebuie să meargă des la doctor/terapeut.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Copilul meu trebuie să vadă mulți doctori/terapeuți diferiți.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Copilul meu petrece prea mult timp la doctor/terapeut.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
7. Reacțiile străinilor
Nu sunt deloc de acord
Sunt oarecum de acord
Sunt de acord
Sunt de acord în foarte mare măsură
Sunt complet de acord
Copilul meu este tratat de străini ca un copil obișnuit de vârsta lui/ei.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Străinii se holbează adesea la copilul meu.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Copilul meu este dispus să răspundă la întrebările străinilor despre statura lui/ei mică.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Reacțiile străinilor îl/o deranjează pe copilul meu.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Străinii fac adesea glume pe seama copilului meu sau râd de el/ea.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Dacă străinii se uită la copilul meu, el/ea vorbește cu ei.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Copilul meu are curajul să ceară ajutorul străinilor.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Atenția străinilor din cauza staturii lui/ei mici îl/o rănește.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Mulți oameni nu sunt familiarizați cu statura mică.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Copilul meu este deschis față de străini.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
8. Lucruri care îl/o ajută pe copilul dumneavoastră în viața de zi cu zi
Nu sunt deloc de acord
Sunt oarecum de acord
Sunt de acord
Sunt de acord în foarte mare măsură
Sunt complet de acord
Cu ajutorul uneltelor sale, copilul meu se poate descurca singur(ă) în viața de zi cu zi (de ex. scăunel).
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Cu ajutorul dispozitivelor de sprijin, copilul meu se poate deplasa.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Acasă, multe lucruri sunt adaptate la înălțimea copilului meu (amenajări, mobilier).
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
9. Despre corpul copilului dumneavoastră
Nu sunt deloc de acord
Sunt oarecum de acord
Sunt de acord
Sunt de acord în foarte mare măsură
Sunt complet de acord
Forma și lungimea picioarelor copilului meu îi creează probleme.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Copilul meu nu poate alerga repede.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Copilului meu îi este dificil să se deplaseze pe distanțe lungi.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Forma și lungimea brațelor copilului meu îi creează probleme.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Copilul meu poate ajunge la toate lucrurile.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Copilul meu este adesea în durere.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Copilul meu are neplăceri fizice (de ex. îi amorțesc picioarele).
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Copilul meu a avut/are probleme fizice cu urechile.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Copilul meu consideră că are capul prea mare.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Copilului meu îi place fața sa.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Dacă aveți alte comentarii, vă rugăm să le notați în spațiul de mai jos
Anexa nr. 3
Versiunea APLES pentru testarea pe teren - pentru copii și părinți
a) Versiunea APLES pentru testarea pe teren pentru copii (8-14 ani)
ID: APLES Copii
Bună!
Ce mai faci?
Am dori să aflăm cum te simți și cum consideri tu că îți merge. De aceea te invităm să răspunzi la următoarele întrebări referitoare la viața ta în general, la înălțimea ta, aspectul tău, statura ta, precum și la punctele tale forte, dificultățile și gândurile tale.
● Te rugăm să citești fiecare întrebare cu atenție. Alege cerculețul care reprezintă cel mai bine răspunsul tău.
● Notă: Acesta nu este un examen! Nu există răspunsuri corecte sau greșite.
● Este doar important să răspunzi la FIECARE întrebare și să ne asigurăm că semnele tale sunt vizibile.
Așa funcționează
Exemplu
Dacă te gândești la felul tău preferat de mâncare .......
Dacă îti place enorm să mănânci înghetată...
Nu sunt deloc de acord
Sunt oarecum de acord
Sunt de acord
Sunt de acord în foarte mare măsură
Sunt complet de acord
Îmi place foarte mult să mănânc înghețată.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Dacă îți place enorm să mănânci înghețată, ai marca căsuța pe care scrie "Sunt complet de acord."
1. Cum te simți în legătură cu tine însuți
Nu sunt deloc de acord
Sunt oarecum de acord
Sunt de acord
Sunt de acord în foarte mare măsură
Sunt complet de acord
Mă simt bine așa cum sunt.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Atrag adesea atenția altora din cauza staturii mele mici.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Pot realiza mai mult decât cred ceilalți.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Mă consider prea greu / prea grea.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Mă descurc singur(ă) în viața de zi cu zi.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Îmi place corpul meu.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
2. Despre familia ta
Nu sunt deloc de acord
Sunt oarecum de acord
Sunt de acord
Sunt de acord în foarte mare măsură
Sunt complet de acord
Statura mea mică este un subiect important în familia mea.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Membrii familiei mele mă ajută în viața de zi cu zi.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Din cauza staturii mele mici, familia mea are mai puțină încredere în mine.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Sunt tratat(ă) destul de normal de familia mea.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
3. Cum este pentru tine să fii cu prietenii
Nu sunt deloc de acord
Sunt oarecum de acord
Sunt de acord
Sunt de acord în foarte mare măsură
Sunt complet de acord
Prietenii mei cred că statura mea mică nu este nimic special.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Nu sunt tratat(ă) diferit față de ceilalți de către prietenii mei.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Prietenii mei țin cont de mine.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Prietenii mei mă ajută.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Prietenii mei îmi iau apărarea.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Prietenii mei mă protejează.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Prietenii mei cred că înălțimea și înfățișarea mea sunt destul de normale.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
4. Despre recreere și timpul liber
Nu sunt deloc de acord
Sunt oarecum de acord
Sunt de acord
Sunt de acord în foarte mare măsură
Sunt complet de acord
Sunt capabil(ă) să practic sporturile pe care vreau să le fac.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
În timpul liber pot face activitățile care îmi plac.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Găsesc haine care îmi plac.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Cumpărăturile sunt dificile pentru mine (de ex. pentru că nu pot ajunge la unele lucruri).
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Petrec prea mult timp la doctor/terapeut.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
5. Despre grădiniță / școală
Nu sunt deloc de acord
Sunt oarecum de acord
Sunt de acord
Sunt de acord în foarte mare măsură
Sunt complet de acord
Alți copii de la școală/grădiniță mă ajută.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Sunt tratat(ă) cu considerație la școală/grădiniță.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Sunt susținut(ă) de profesorii mei.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
6. Reacțiile străinilor
Nu sunt deloc de acord
Sunt oarecum de acord
Sunt de acord
Sunt de acord în foarte mare măsură
Sunt complet de acord
Sunt tratat(ă) de străini ca un copil obișnuit de vârsta mea.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Străinii fac adesea glume pe seama mea sau râd de mine.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Am curajul să cer ajutorul străinilor.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Atenția străinilor din cauza înălțimii mele mici mă deranjează.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
7. Despre corpul tău
Nu sunt deloc de acord
Sunt oarecum de acord
Sunt de acord
Sunt de acord în foarte mare măsură
Sunt complet de acord
Forma și lungimea picioarelor mele îmi creează probleme.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Îmi este dificil să mă deplasez pe distanțe lungi.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Forma și lungimea brațelor mele îmi creează probleme.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Am neplăceri fizice (de ex. îmi amorțesc picioarele).
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Consider că am capul prea mare.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Îmi place fața mea.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Dacă aveți alte comentarii, vă rugăm să le notați în spațiul de mai jos
Îți mulțumim foarte mult pentru ajutor!
a) Versiunea APLES pentru testarea pe teren pentru părinți (ai copiilor cu ACH cu vârste între 5 și 14 ani)
ID: APLES Părinți
Dragă părinte,
Am dori să aflăm cum se simte copilul dumneavoastră și cum îi merge în general.
De aceea, vă invităm să răspundeți la următoarele întrebări referitoare la viața copilului dumneavoastră în general, la înălțimea lui/ei, punctele forte, dificultățile și gândurile sale.
Vă rugăm să citiți fiecare întrebare cu atenție. Alegeți cerculețul care se potrivește cel mai bine răspunsului dumneavoastră și marcați-l. Nu există răspunsuri corecte sau greșite. Este important să răspundeți la TOATE întrebările și să ne asigurăm că semnele dumneavoastră sunt clare.
Așa funcționează
Exemplu
Dacă copilul dumneavoastră adoră să mănânce înghețată, atunci ați marca căsuța pe care scrie "Sunt complet de acord".
1. Despre copilul dumneavoastră
Nu sunt deloc de acord
Sunt oarecum de acord
Sunt de acord
Sunt de acord în foarte mare măsură
Sunt complet de acord
Copilul meu crede că este în regulă așa cum este.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Copilul meu atrage adesea atenția celorlalți din cauza staturii sale mici.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Copilul meu poate realiza mai mult decât cred ceilalți.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Copilul meu se consideră prea greu / prea grea.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Copilul meu se descurcă singur(ă) în viața de zi cu zi.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Copilului meu îi place corpul său.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
2. Despre familia dumneavoastră
Nu sunt deloc de acord
Sunt oarecum de acord
Sunt de acord
Sunt de acord în foarte mare măsură
Sunt complet de acord
Statura mică a copilului meu este un subiect important pentru familia noastră.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Membrii familiei îl/o ajută pe copilul meu în activitățile zilnice.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Din cauza staturii lui/ei mici, avem mai puțină încredere în copilul nostru.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Ne tratăm copilul într-un mod cât se poate de normal.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
3. Despre prietenii copilului dumneavoastră
Nu sunt deloc de acord
Sunt oarecum de acord
Sunt de acord
Sunt de acord în foarte mare măsură
Sunt complet de acord
Prietenii copilului meu cred că statura sa mică nu este nimic special.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Copilul meu nu este tratat diferit de către prietenii săi.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Prietenii copilului meu țin cont de el/ea.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Prietenii copilului meu îl/o ajută.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Prietenii copilului meu îi iau apărarea.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Prietenii copilului meu îl/o protejează.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Prietenii copilului meu consideră că înălțimea și aspectul lui/ei sunt destul de normale.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
4. Despre timpul liber
Nu sunt deloc de acord
Sunt oarecum de acord
Sunt de acord
Sunt de acord în foarte mare măsură
Sunt complet de acord
Copilul meu poate practica sporturile pe care și le doreste.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
În timpul liber copilul meu poate face ceea ce îi place.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Copilul meu găseste haine care îi plac.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Cumpărăturile sunt dificile pentru copilul meu.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Copilul meu petrece prea mult timp la doctor/terapeut.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
5. Despre grădiniță / scoală
Nu sunt deloc de acord
Sunt oarecum de acord
Sunt de acord
Sunt de acord în foarte mare măsură
Sunt complet de acord
Alți copii de la scoală/grădiniță îl/o ajută pe copilul meu.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Copilul meu este tratat cu considerație la scoală/grădiniță.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Copilul meu este susținut de profesorii lui/ei.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
6. Reacțiile străinilor
Nu sunt deloc de acord
Sunt oarecum de acord
Sunt de acord
Sunt de acord în foarte mare măsură
Sunt complet de acord
Copilul meu este tratat de străini ca un copil obisnuit de vârsta lui/ei.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Străinii fac adesea glume pe seama copilului meu sau râd de el/ea.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Copilul meu are curajul să ceară ajutor străinilor.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Îl/o doare pe copilul meu faptul că atrage atenția străinilor din cauza înălțimii sale.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
7. Despre corpul copilului dumneavoastră
Nu sunt deloc de acord
Sunt oarecum de acord
Sunt de acord
Sunt de acord în foarte mare măsură
Sunt complet de acord
Forma și lungimea picioarelor copilului meu îi creează probleme.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Copilului meu îi este dificil să se deplaseze pe distanțe lungi.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Forma și lungimea brațelor copilului meu îi creează probleme.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Copilul meu are probleme cu corpul (de ex. circulație proastă în extremități).
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Copilul meu consideră că are capul prea mare.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Copilului meu îi place fața sa.
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
[ ]
Dacă aveți alte comentarii, vă rugăm să le notați în spațiul de mai jos
Anexa nr. 2
Scorul extins pentru foramen magnum (eAFMS) în acondroplazie
Scor
eAFMS
0
0
Aspect normal al joncțiunii cranio-cervicale
1
1
Îngustare ușoară a joncțiunii cranio-cervicale
2
2a
Îngustarea joncțiunii cranio-cervicale, care șterge semnalul LCR posterior de măduvă
2b
Îngustarea joncțiunii cranio-cervicale, care șterge semnalul LCR posterior și anterior
2c
Îngustarea joncțiunii cranio-cervicale, care șterge semnalul LCR circumferențial
3
3a
Remodelare (indentare vizibilă) a măduvei cervicale, semnalul LCR rămâne prezent
3b
Remodelare (indentare vizibilă) a măduvei cervicale, semnalul LCR este șters
4
4a
Modificări mielopatice T2, semnalul LCR rămâne prezent
4b
Modificări mielopatice T2, semnalul LCR este șters
LCR: lichid cefalorahidian
eAFMS - extended Achondroplasia Foramen Magnum Score"
(la 30-04-2026, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 390 a fost modificat de Punctul 20 din ANEXA din 21 aprilie 2026, aprobată prin ORDINUL nr. 1.076/789/2026, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 358 din 30 aprilie 2026 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 391, cod (N03AX24): DCI CANNABIDIOLUM
I. Indicații terapeutice (face obiectul unui contract cost volum):– Tratament de adăugare în caz de crize epileptice asociate cu sindromul Lennox-Gastaut (SLG) sau cu sindromul Dravet (SD), în asociere cu clobazam, la pacienții cu vârsta de 2 ani și peste.
Aceste indicații se codifică la prescriere prin codul 373 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
– Tratament de adăugare în caz de crize epileptice asociate cu complexul sclerozei tuberoase (CST), la pacienții cu vârsta de 2 ani și peste. Exclusiv în scopul identificării și raportării pacienților efectiv tratați pe această indicație se codifică la prescriere prin codul 858 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
II. Criterii pentru includerea unui pacient în tratament
1. Criterii de includere– pacienți adulți și copii cu vârsta de 2 ani și peste cu crize epileptice asociate cu sindromul Lennox-Gastaut (SLG) sau cu sindromul Dravet (SD), rezistente la medicamente anticonvulsivante, în asociere cu clobazam,– pacienți adulți și copii cu vârsta de 2 ani și peste cu crize epileptice asociate cu complexul sclerozei tuberoase (CST), rezistente la medicamente anticonvulsivante
2. Criterii de excludere– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți– Pacienții cu valori serice ale transaminazelor hepatice de 3 ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale (LSVN) și cu bilirubinemie de 2 ori mai mare decât LSVN.– pacienți cu tulburări cardiovasculare semnificative
III. Tratament
Condiționare: soluție orală 100 mg/ml
Doza terapeutică și mod de administrare
Tratamentul cu Cannabidiolum trebuie inițiat și supravegheat de către medicii cu experiență în tratarea epilepsiei.
Doze
Pentru SLG și SD
Doza inițială recomandată de Cannabidiolum este de 2,5 mg/kg, cu administrare de două ori pe zi (5 mg/kg/zi), timp de o săptămână. După o săptămână, doza trebuie crescută la o doză de întreținere de 5 mg/kg, de două ori pe zi (10 mg/kg/zi). În funcție de răspunsul clinic individual și de toleranță, fiecare doză poate fi crescută ulterior în trepte săptămânale a câte 2,5 mg/kg, cu administrare de două ori pe zi (5 mg/kg/zi), până la o doză maximă recomandată de 10 mg/kg de două ori pe zi (20 mg/kg/zi).
Orice creșteri ale dozelor de peste 10 mg/kg/zi, până la doza maximă recomandată de 20 mg/kg/zi, trebuie efectuate luându-se în considerare raportul individual beneficiu/risc și cu respectarea schemei complete de monitorizare (vezi "Atenționări și precauții speciale pentru utilizare").
Pentru CST
Doza inițială recomandată de Cannabidiolum este de 2,5 mg/kg, cu administrare de două ori pe zi (5 mg/kg/zi), timp de o săptămână. După o săptămână, doza trebuie crescută la o doză de 5 mg/kg, de două ori pe zi (10 mg/kg/zi) și trebuie evaluate răspunsul clinic și toleranța. În funcție de răspunsul clinic individual și de toleranță, fiecare doză poate fi crescută ulterior în trepte săptămânale a câte 2,5 mg/kg, cu administrare de două ori pe zi (5 mg/kg/zi), până la o doză maximă recomandată de 12,5 mg/kg de două ori pe zi (25 mg/kg/zi).
Orice creșteri ale dozelor de peste 10 mg/kg/zi, până la doza maximă recomandată de 25 mg/kg/zi, trebuie efectuate luându-se în considerare raportul individual beneficiu/risc și cu respectarea schemei complete de monitorizare (vezi "Atenționări și precauții speciale pentru utilizare").
Recomandările privind doza pentru SLG, SD și CST sunt prezentate rezumativ în tabelul următor
Tabelul 1: Recomandări privind doza
SLG/SD/CST
Doza inițială - săptămâna 1
2,5 mg/kg cu administrare de două ori pe zi (5 mg/kg/zi)
A doua săptămână
Doză de întreținere
5 mg/kg de două ori pe zi (10 mg/kg/zi)
5 mg/kg de două ori pe zi (10 mg/kg/zi)
Stabilire treptată ulterioară, după caz (creștere în trepte)
Creștere în trepte săptămânale a câte 2,5 mg/kg cu administrare de două ori pe zi (5 mg/kg/zi)
Doza maximă recomandată
10 mg/kg de două ori pe zi (20 mg/kg/zi)
12,5 mg/kg de două ori pe zi (25 mg/kg/zi)
Fiecare cutie de Cannabidiolum este furnizată împreună cu:– Două seringi de 1 ml, cu gradații la fiecare 0,05 ml (fiecare gradație de 0,05 ml corespunde cu 5 mg Cannabidiolum)– Două seringi de 5 ml, cu gradații la fiecare 0,1 ml (fiecare gradație de 0,1 ml corespunde cu 10 mg Cannabidiolum)
Dacă doza calculată este de 100 mg (1 ml) sau mai mică, trebuie utilizată seringa pentru administrare orală mai mică, de 1 ml.
Dacă doza calculată este depășește 100 mg (1 ml), trebuie utilizată seringa pentru administrare orală mai mare, de 5 ml.
Doza calculată trebuie rotunjită la cea mai apropiată valoare gradată.
Perioada de tratament
Ajustare doze
Pentru a gestiona posibilele interacțiuni cu alte medicamente și necesitatea ajustărilor specifice ale dozelor de Cannabidiolum sau ale medicamentelor administrate concomitent, schema terapeutică trebuie evaluată de un medic cu experiență în tratarea pacienților care utilizează concomitent medicamente antiepileptice (MAE) (vezi secțiunile "Atenționări și precauții speciale pentru utilizare" și "Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune").
Doze omise
În cazul omiterii uneia sau mai multor doze, dozele omise nu trebuie compensate. Administrarea trebuie reluată conform schemei de tratament existente. În cazul omiterii dozelor mai mult de 7 zile, trebuie efectuată stabilirea treptată a dozei până la doza terapeutică.
Precauții speciale pentru utilizare
Vârstnici
Studiile clinice efectuate cu Cannabidiolum în tratamentul SLG, SD și CST nu au inclus un număr suficient de pacienți cu vârsta peste 55 ani pentru a se putea stabili dacă aceștia răspund sau nu în mod diferit față de pacienții mai tineri.
În general, alegerea dozei pentru un pacient vârstnic trebuie efectuată cu prudență, începând de regulă cu cea mai mică valoare din intervalul de doze, ținând cont de frecvența mai mare a reducerii funcțiilor hepatice, renale sau cardiace, precum și de comorbidități sau de alte tratamente administrate concomitent.
Insuficiență renală
Cannabidiolum poate fi administrat pacienților cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă, fără ajustarea dozei. Nu există experiență la pacienți cu boală renală în stadiu terminal. Nu se cunoaște în ce măsură Cannabidiolum este dializabil.
Insuficiență hepatică
Cannabidiolum nu necesită ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (clasa A Child-Pugh).
Este necesară prudență la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (clasa B Child-Pugh) sau severă (clasa C Child-Pugh). Se recomandă administrarea unei doze inițiale mai reduse la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă. Stabilirea treptată a dozei trebuie efectuată după cum se detaliază în tabelul de mai jos.
Copii și adolescenți cu SLG și SD
Cannabidiolum nu prezintă utilizare relevantă la copii cu vârsta sub 6 luni. Siguranța și eficacitatea Cannabidiolum la copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni și 2 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.
Cu CST
Cannabidiolum nu prezintă utilizare relevantă la copii cu vârsta sub 1 lună. Siguranța și eficacitatea Cannabidiolum la copii cu vârsta cuprinsă între 1 lună și 2 ani nu au fost încă stabilite.
Tabelul 2: Ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă
Insuficiență hepatică
Doza inițială
Pentru SLG, SD și CST
Doza de întreținere
Pentru SLG și SD
A doua săptămână
Pentru CST
Doza maximă recomandată
Pentru SLG și SD
Doza maximă recomandată
Pentru CST
Moderată
1,25 mg/kg de două ori pe zi
(2,5 mg/kg/zi)
2,5 mg/kg de două ori pe zi
(5 mg/kg/zi)
5 mg/kg de două ori pe zi
(10 mg/kg/zi)
6,25 mg/kg de două ori pe zi
(12,5 mg/kg/zi)
Severă
0,5 mg/kg de două ori pe zi
(1 mg/kg/zi)
1 mg/kg de două ori pe zi
(2 mg/kg/zi)
2 mg/kg de două ori pe zi
(4 mg/kg/zi)*
2,5 mg/kg de două ori pe zi
(5 mg/kg/zi)*
Administrare orală
Alimentele pot crește concentrațiile plasmatice de Cannabidiolum și, prin urmare, acesta trebuie administrat cu consecvență cu sau fără alimente, inclusiv cu dieta ketogenă. Atunci când este administrat împreună cu alimente, trebuie avută în vedere o compoziție similară a alimentelor, dacă este posibil.
Se recomandă administrarea orală; cu toate acestea, dacă este necesar, sonda nazogastrică și gastrostoma pot reprezenta moduri acceptabile de administrare enterală.
Pot fi utilizate sonde nazogastrice fabricate din silicon cu lungimea de peste 50 cm, dar nu mai mare de 125 cm și cu diametrul de peste 5 FR, dar nu mai mare de 12 FR. Trebuie evitate sondele nazogastrice fabricate din silicon cu lungimea de 50 cm sau mai mică și cu diametrul de 5 FR sau mai mic. Pot fi utilizate sonde gastrice fabricate din silicon cu lungimea de 0,8-4 cm și cu diametrul de 12 FR-24 FR. Nu trebuie utilizate sonde fabricate din policlorură de vinil și poliuretan.
După administrare, sonda nazogastrică trebuie spălată cel puțin o dată cu apă la temperatura camerei. Dacă se administrează mai mult de un medicament, sonda trebuie spălată după fiecare medicament. Se recomandă ca volumul de spălare să fie de aproximativ 5 ori mai mare decât volumul de amorsare al sondei (cu minim 3 ml pentru sondele cele mai scurte/cele mai înguste și maxim 20 ml pentru sondele cele mai lungi/cele mai largi). Poate fi necesară modificarea volumului de spălare la pacienții cu restricție de lichide.
Sondele nazogastrice cu conexiuni ENFit(r) necesită utilizarea unor seringi compatibile ENFit și a unor adaptoare pentru flacoane. Pentru a maximiza precizia dozei, pentru dozele ≤ 1 ml trebuie utilizate seringi de 1 ml.
Afecțiune hepatocelulară
Cannabidiolum poate determina creșteri ale valorilor serice ale transaminazelor hepatice (alaninaminotransferază [ALT] și/sau aspartataminotransferază [AST]), dependente de doză. Creșterile survin de regulă în primele două luni de la inițierea tratamentului; cu toate acestea, au existat cazuri observate pe o perioadă de până la 18 luni după inițierea tratamentului, mai ales la pacienții care utilizau concomitent valproat.
În studiile clinice, majoritatea creșterilor valorilor serice ale ALT au survenit la pacienți care utilizau concomitent valproat. De asemenea, utilizarea concomitentă de clobazam a crescut incidența valorilor crescute ale valorilor serice ale transaminazelor hepatice, deși într-o măsură mai mică decât în cazul utilizării concomitente cu valproat. Trebuie avută în vedere întreruperea administrării sau ajustarea dozelor de valproat sau ajustarea dozelor de clobazam în cazul în care survin creșteri ale valorilor serice ale transaminazelor hepatice.
Creșterile valorilor serice ale transaminazelor hepatice s-au remis în aproximativ două treimi din cazuri la oprirea administrării Cannabidiolum sau la reducerea dozei de Cannabidiolum și/sau de valproat administrat concomitent. În aproximativ o treime din cazuri, creșterile valorilor serice ale transaminazelor hepatice s-au remis în timpul continuării tratamentului cu Cannabidiolum, fără reducerea dozei.
Pacienții cu valori serice inițiale ale transaminazelor hepatice peste LSVN au prezentat incidențe mai crescute ale creșterilor valorilor serice ale transaminazelor hepatice în timpul utilizării de Cannabidiolum. La unii pacienți, un efect sinergic al tratamentului concomitent cu valproat asupra valorilor serice inițiale crescute ale transaminazelor hepatice a determinat un risc mai mare de creșteri ale valorilor serice ale transaminazelor hepatice.
În cadrul unui studiu necontrolat, efectuat la pacienți pentru o indicație diferită, non-epilepsie, 2 pacienți vârstnici au prezentat creșteri are valorilor fosfatazei alcaline de peste 2 ori LSVN, în asociere cu creșteri ale valorilor serice ale transaminazelor hepatice. Creșterile s-au remis după oprirea administrării Cannabidiolum.
IV. Monitorizarea tratamentului
Monitorizare
În general, creșterile valorilor serice ale transaminazelor hepatice de peste 3 ori LSVN în prezența creșterii valorilor bilirubinemiei, fără o explicație alternativă, constituie un factor predictor important pentru afectare hepatică severă. Identificarea timpurie a valorilor serice crescute ale transaminazelor hepatice poate scădea riscul de evoluție gravă. Pacienții cu valori serice inițiale crescute ale transaminazelor hepatice, de peste 3 ori LSVN, sau cu creșteri ale valorilor bilirubinemiei de peste 2 ori LSVN, trebuie evaluați înainte de inițierea tratamentului cu Cannabidiolum.
Înainte de inițierea tratamentului cu Cannabidiolum este necesară determinarea valorilor serice ale transaminazelor hepatice (ALT și AST) și ale bilirubinemiei totale.
Monitorizare de rutină
Valorile serice ale transaminazelor hepatice și ale bilirubinemiei totale trebuie determinate la 1 lună, 3 luni și 6 luni după inițierea tratamentului cu Cannabidiolum și ulterior periodic sau conform indicațiilor clinice.
După modificări ale dozelor de Cannabidiolum cu peste 10 mg/kg și zi sau după modificări ale schemei terapeutice (modificări ale dozelor medicamentelor administrate concomitent sau adăugări de medicamente) despre care se cunoaște că afectează ficatul, acest program de monitorizare trebuie reinițiat.
Monitorizare intensificată
La pacienții cu valori serice inițiale crescute identificate ale ALT sau AST și la pacienții care utilizează concomitent valproat, valorile serice ale transaminazelor hepatice și ale bilirubinemiei totale trebuie determinate la 2 săptămâni, 1 lună, 2 luni, 3 luni și 6 luni după inițierea tratamentului cu Cannabidiolum, iar ulterior periodic sau conform indicațiilor clinice. După modificări ale dozelor de Cannabidiolum cu peste 10 mg/kg/zi sau după modificări ale schemei terapeutice (modificări ale dozelor medicamentelor administrate concomitent sau adăugări de medicamente) despre care se cunoaște că afectează ficatul, acest program de monitorizare trebuie reinițiat.
Dacă un pacient prezintă semne sau simptome clinice care sugerează disfuncție hepatică, este necesară determinarea promptă a valorilor serice ale transaminazelor hepatice și ale bilirubinemiei totale, iar tratamentul cu Cannabidiolum trebuie întrerupt sau oprit, după caz. Administrarea de Cannabidiolum trebuie oprită la orice pacienți care prezintă creșteri ale valorilor serice ale transaminazelor hepatice de peste 3 ori LSVN și ale valorilor bilirubinemiei de peste 2 ori LSVN. De asemenea, la pacienții cu creșteri susținute ale valorilor serice ale transaminazelor hepatice de peste 5 ori LSVN tratamentul trebuie oprit. Pacienții cu creșteri prelungite ale valorilor serice ale transaminazelor hepatice trebuie evaluați pentru depistarea altor cauze posibile. Trebuie avută în vedere ajustarea dozei oricărui medicament administrat concomitent despre care se cunoaște că afectează funcția hepatică (de exemplu valproat și clobazam.
Somnolență și sedare
Cannabidiolum poate determina somnolență și sedare, care survin mai frecvent la începutul tratamentului și se pot diminua odată cu continuarea tratamentului. Incidența a fost mai crescută la pacienții tratați concomitent cu clobazam. Alte substanțe cu efect de deprimare a SNC, inclusiv alcoolul etilic, pot potența efectul de somnolență și sedare.
Frecvență crescută a crizelor epileptice
La fel ca în cazul altor MAE, în timpul tratamentului cu Cannabidiolum poate surveni o creștere relevantă clinic a frecvenței crizelor epileptice, care poate necesita ajustarea dozei de Cannabidiolum și/sau de MAE administrate concomitent sau oprirea administrării Cannabidiolum, în cazul în care raportul beneficiu-risc este negativ. În cadrul studiilor clinice de fază III care au investigat SLD, SD și CST, frecvența observată de status epileptic a fost similară între grupurile tratate cu Cannabidiolum și grupurile la care s-a administrat placebo.
Comportament suicidar și ideație suicidară
La pacienții tratați cu MAE pentru mai multe indicații au fost raportate comportament suicidar și ideație suicidară. O meta-analiză a studiilor randomizate, controlate cu placebo, efectuate cu MAE, a relevat un risc ușor crescut de comportament suicidar și ideație suicidară. Mecanismul acestui risc nu este cunoscut, iar datele disponibile nu exclud posibilitatea unui risc crescut în cazul Cannabidiolum.
Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor de comportament suicidar și ideație suicidară și trebuie avută în vedere instituirea unui tratament adecvat. Pacienților și persoanelor care au grijă de pacienți trebuie să li se recomande să solicite un consult medical în cazul apariției oricăror semne de comportament suicidar și ideație suicidară.
Scădere ponderală
Cannabidiolum poate determina scădere ponderală sau diminuare a creșterii în greutate. La pacienții cu SLG, SD și CST, acest aspect a părut să fie asociat cu doza. În unele cazuri, scăderea ponderală a fost raportată ca eveniment advers. Scăderea apetitului alimentar și scăderea ponderală pot duce la o ușoară diminuare a creșterii în înălțime. Scăderea ponderală continuă/absența creșterii în greutate trebuie verificate periodic, pentru a evalua dacă tratamentul cu Cannabidiolum trebuie continuat.
Excipienți cu efect cunoscut
Ulei de susan
Acest medicament conține ulei de susan rafinat care, rar, poate provoca reacții alergice severe.
Alcool benzilic
Acest medicament conține alcool benzilic 0,0003 mg/ml, echivalent cu 0,0026 mg per fiecare doză maximă de Cannabidiolum (Cannabidiolum 12,5 mg/kg per fiecare doză (CST) pentru un adult cu greutatea de 70 kg). Alcoolul benzilic poate determina reacții alergice.
Volumele mari trebuie utilizate cu prudență și doar dacă este absolut necesar, în special la pacienții cu insuficiență hepatică și insuficiență renală, din cauza riscului de acumulare și toxicitate (acidoză metabolică).
Etanol
Fiecare ml de Cannabidiolum conține etanol 79 mg, echivalent cu 10% v/v etanol anhidru, adică până la 691,3 mg etanol per fiecare doză unitară maximă de Cannabidiolum (12,5 mg/kg) pentru un adult cu greutatea de 70 kg (9,9 mg etanol/kg). Pentru un adult cu greutatea de 70 kg, această cantitate este echivalentă cu 17 ml bere sau 7 ml vin per fiecare doză.
Grupe de pacienți la care nu s-au efectuat studii
Pacienții cu tulburări cardiovasculare semnificative clinic nu au fost incluși în programul de dezvoltare clinică pentru indicația de CST.
Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune - pot fi consultate în RCP produs
Fertilitatea, sarcina și alăptarea - explicatii in extenso pot fi consultate în RCP produs
Sarcina
Ca măsură de precauție, Cannabidiolum nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care beneficiul potențial pentru mamă depășește în mod clar riscul potențial pentru făt.
Alăptarea
Deoarece Cannabidiolum se leagă în mare măsură de proteinele plasmatice și este probabil să treacă liber din plasmă în lapte, ca măsură de precauție, alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului.
Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Pacienții nu trebuie să conducă vehicule sau să folosească utilaje.
Reacții adverse - pot fi consultate în RCP produs în detaliu.
Tabelul 3: Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel
Clasificarea pe aparate, sisteme și organe
Frecvență
Reacții adverse din studiile clinice
Infecții si infestări
Frecvente
Pneumonie*a)
Infecție la nivelul tractului urinar
Tulburări hematologice și limfatice
Foarte frecvente
Scădere a valorii hemoglobinei
Scădere a hematocritului
Tulburări metabolice și de nutriție
Foarte frecvente
Scădere a apetitului alimentar
Tulburări psihice
Frecvente
Iritabilitate
Agresivitate
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente
Somnolență*a)
Frecvente
Letargie
Crize epileptice
Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale
Frecvente
Tuse
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente
Diaree
Vărsături
Frecvente
Greață
Tulburări hepatobiliare
Frecvente
Creștere a valorilor serice ale AST
Creștere a valorilor serice ale ALT
Creștere a valorilor serice ale GGT
Afecțiuni cutanate si ale țesutului subcutanat
Frecvente
Erupție cutanată tranzitorie
Tulburări renale și ale căilor urinare
Frecvente
Creștere a creatininemiei
Tulburau generale și la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente
Pirexie
Oboseală
Investigații diagnostice
Frecvente
Creștere ponderală
*a) Termeni grupați: Pneumonie: pneumonie, pneumonie cu virus sincițial respirator (VSR), pneumonie cu mycoplasme, pneumonie adenovuală. pneumonie virală, pneumonie de aspirație; Somnolență: somnolență, sedare.
Criterii de apreciere a eficacității tratamentului
Scăderea numarului de crize
Nu există indicație pentru monitorizarea parametrilor biologici prin analize de laborator
La momentul actual nu există indicație pentru monitorizarea nivelului plasmatic al Cannabidiolum.
V. Criterii pentru intreruperea tratamentului
Dacă administrarea Cannabidiolum trebuie oprită, doza trebuie scăzută treptat. În studiile clinice, oprirea administrării Cannabidiolum s-a efectuat prin reducerea dozei cu aproximativ 10% pe zi, timp de 10 zile. Poate fi necesară o reducere mai lentă sau mai rapidă a dozei, conform indicațiilor clinice, la recomandarea medicului prescriptor.
VI. Prescriptori
Tratamentul va fi inițiat de medicii în specialitatea neurologie și neurologie pediatrică și poate fi continuat și de medicii de familie în dozele și pe durata menționată în scrisoarea medicală. Pacienții vor reveni pentru evaluare la medicul curant care a inițiat includerea în tratament la fiecare 6 luni.
(la 06-03-2026, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 391, cod (N03AX24): DCI CANNABIDIOLUM a fost modificat de Punctul 15 din ANEXA la ORDINUL nr. 502/533/2026, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 175 din 6 martie 2026 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 392, cod (N03AX26): DCI FENFLURAMINUM
A. SINDROMUL DRAVET
I. Indicații terapeutice
Fenfluraminum este indicat în tratamentul crizelor convulsive din sindromul Dravet ca terapie asociată la alte medicamente antiepileptice la pacienții cu vârsta de 2 ani și peste.
Această indicație se codifică la prescriere prin codul 373 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
II. Criterii de includere a unui pacient în tratament
1. Criterii de includere– pacienții diagnosticați cu sindrom Dravet cu vârsta ≥ 2 ani– pacienți la care s -a efectuat ecocardiograma pentru excluderea cardiopatiei valvulare sau hipertensiunii pulmonare subiacente.
2. Criterii de excludere (reprezintă contraindicații):– hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți– cardiopatie valvulară aortică sau mitrală.– hipertensiune arterială pulmonară.– în interval de 14 zile de la administrarea de inhibitori de monoaminoxidază
III. Tratament
Doze, mod de administrare, ajustare doze (creștere, scădere, întrerupere)
1. Doze
Fenfluraminum soluție orală 2,2 mg/ml
Dozarea fenfluraminum pentru sindromul Dravet diferă în funcție de utilizarea concomitentă a stiripentolului.
Copii (copii cu vârsta de 2 ani și peste) și pacienți adulți
Tabelul 1. Recomandări de dozaj pentru sindromul Dravet
fără stiripentol
cu stiripentol
Doza inițială - prima săptămână
0,1 mg/kg administrată de două ori pe zi (0,2 mg/kg/zi)
Ziua 7 - a doua săptămână
0,2 mg/kg de două ori pe zi (0,4 mg/kg/zi)
Doza de întreținere 0,2 mg/kg de două ori pe zi (0,4 mg/kg/zi)
Ziua 14 - titrare suplimentară, după caz*
0,35 mg/kg de două ori pe zi (0,7 mg/kg/zi)
Nu este cazul
Doza maximă recomandată
26 mg (13 mg de două ori pe zi, adică 6,0 ml de două ori pe zi)
17 mg (8,6 mg de două ori pe zi, adică 4,0 ml de două ori pe zi)
* La pacienții care tolerează fenfluramina și necesită o reducere suplimentară a crizelor convulsive. La pacienții care necesită o titrare mai rapidă, doza poate fi crescută la fiecare 4 zile.
2. Mod de administrare
Fenfluraminum se administrează pe cale orală. Fenfluraminum se poate administra cu sau fără alimente.
Fenfluraminum este compatibil cu sondele gastrice și nazogastrice disponibile în comerț . Fenfluraminum conține o cantitate foarte mică de carbohidrați digerabili și este compatibil cu dieta ketogenă.
3. Grupe speciale de pacienți– Pacienți cu insuficiență renală:nu se recomandă utilizarea Fenfluraminum la pacienții cu afectare a funcției renale tratați cu stiripentol.– Pacienți cu insuficiență hepatică: la pacienții cu insuficiență hepatică severă (clasa C conform clasificării Child-Pugh) cărora nu li se administrează concomitent stiripentol, doza maximă pentru acești pacienți este de 0,2 mg/kg de două ori pe zi, iar doza zilnică totală maximă este de 17 mg. Nu se recomandă utilizarea Fenfluraminum la pacienții cu insuficiență hepatică moderată și severă tratați cu stiripentol.
Copii: siguranța și eficacitatea Fenfluraminum la copii cu vârsta sub 2 ani nu au fost încă stabilite.
4. Modalitatea de ajustare a dozelor (creștere, scădere, întrerupere)– în asociere cu stiripentol doza de Fenfluraminum trebuie redusă, doza maxima fiind de 0.2mg/kg de doua ori pe zi până la un maxim zilnic de 17 mg .– reducerea dozei de fenfluraminum poate fi necesara la unii pacienți la care se administrează Inhibitorii puternici al CYP1A2 sau CYP2D6 (ex. flovaxamina, paroxetina).– reducerea dozei de fenfluraminum poate fi luată în calcul la asocierea cu alți agenți serotoninergici, dacă se suspectează sindromul serotoninergic.– creșterea dozei trebuie luată în calcul la asocierea cu rifampicina (inductor puternic al CYP1A2 sau al CYP2B6)– creșterea dozei trebuie luată în considerare la asocierea cu ciproheptadina ( antagonist al receptorilor serotoninergici)– se întrerupe administrarea în cazul în care rezultatul ecocardiogramei indică o probabilitate mare de hipertensiune arterială pulmonară, așa cum este definită de ghidurile ESC și ERS, sau regurgitări aortice sau mitrale patologice.– se întrerupe tratamentul la pacienții cu o scădere acută a acuității vizuale. Întreruperea tratamentului se face prin reducerea treptată a dozei pentru a reduce la minimum riscul de creștere a frecvenței crizelor convulsive și de apariție a statusului epileptic.– La 3-6 luni de la ultima doză de tratament cu fenfluraminum trebuie efectuată o ecocardiografie finală.
IV. Contraindicații– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți– Cardiopatie valvulară aortică sau mitrală.– Hipertensiune arterială pulmonară.– În interval de 14 zile de la administrarea de inhibitori de monoaminoxidază din cauza riscului crescut de sindrom serotoninergiIV
V. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
1. Cardiopatie valvulară aortică sau mitrală și hipertensiune arterială pulmonară– Înainte de inițierea tratamentului, pacienții trebuie să efectueze o ecocardiogramă pentru a se exclude cardiopatia valvulară sau hipertensiunea pulmonară , apoi la fiecare 6 luni pe durata primilor 2 ani de tratament, iar ulterior anual.– Odată ce tratamentul este întrerupt, indiferent de motiv, trebuie efectuată o ecocardiografie la 3-6 luni de la ultima doză de tratament cu fenfluraminum. În cazul în care tratamentul este oprit din cauza cardiopatiei valvulare aortice sau mitrale, se vor efectua monitorizarea și controlul adecvate în conformitate cu ghidurile locale pentru tratamentul cardiopatiei valvulare aortice sau mitrale.– În cazul în care rezultatul ecocardiogramei indică o probabilitate mare de hipertensiune arterială pulmonară, așa cum este definită de ghidurile ESC și ERS, se recomandă oprirea tratamentului cu fenfluraminum.
2. Scăderea apetitului alimentar și pierderea în greutate– Fenfluraminum poate provoca scăderea apetitului alimentar și pierderea în greutate .– Scăderea în greutate pare corelată cu doza. Creșterea în greutate s-a reluat la majoritatea subiecților în timp în condițiile continuării tratamentului. Se va supraveghea greutatea pacientului.– O evaluare a profilului beneficiu/risc se va efectua înainte de inițierea tratamentului cu fenfluraminum la pacienții cu antecedente de anorexie nervoasă sau bulimie nervoasă.
3. Somnolență– Fenfluraminum poate provoca somnolență. Alți depresori ai sistemului nervos central, inclusiv alcoolul, ar putea potența somnolența indusă de fenfluraminum.
4. Comportament și ideație suicidare– Fenfluraminum a demonstrat un risc ușor crescut de comportament și ideație suicidare. Pacienții și îngrijitorii pacienților trebuie sfătuiți să se adreseze imediat medicului dacă apar semne de ideație suicidară sau comportament suicidar.
5. Sindrom serotoninergic– Poate apărea, mai ales în condițiile utilizării concomitente a altor agenți serotoninergici (ISRS, ISRN, antidepresive triciclice sau triptani), a unor agenți care afectează metabolizarea serotoninei, cum ar fi IMAO, sau a unor antipsihotice. Se recomandă observarea cu atenție a pacientului, în special la momentul inițierii tratamentului și al creșterii dozei. Dacă se suspectează sindromul serotoninergic, trebuie luată în considerare reducerea dozei sau întreruperea tratamentului cu Fenfluraminum și/sau alți agenți serotoninergici.
6. Creșterea frecvenței crizelor convulsive– Poate necesita ajustarea dozei de fenfluraminum și/sau a medicamentelor antiepileptice utilizate concomitent sau întreruperea utilizării fenfluraminum, în cazul în care profilul beneficiu/risc este negativ.
7. Ciproheptadina– Ciproheptadina poate reduce eficacitatea fenfluraminum. În cazul în care se asociază ciproheptadina la tratamentul cu fenfluraminum, pacienții trebuie monitorizați pentru a depista agravarea crizelor convulsive.
8. Glaucom– Fenfluraminum poate provoca midriază și poate accelera instalarea glaucomului cu unghi închis. Se întrerupe tratamentul la pacienții cu o reducere acută a acuității vizuale. Se are în vedere întreruperea tratamentului în cazul apariției durerii oculare care nu poate fi atribuită altei etiologii.
9. Excipienți– Fenfluraminum conține parahidroxibenzoat de etil sodic (E 215) și parahidroxibenzoat de metil sodic (E 219) care pot provoca reacții alergice (posibil întârziate), dioxid de sulf (E 220) care poate provoca în cazuri rare reacții de hipersensibilitate și bronhospasm. Pacienții cu sindrom de malabsorbție a glucozei și galactozei nu trebuie să ia acest medicament.
VI. Monitorizarea tratamentului
Ecocardiograma se va efectua la fiecare 6 luni pe durata primilor 2 ani de tratament, iar ulterior anual.
Greutatea pacientului trebuie monitorizată, fenfluraminum putând provoca scăderea apetitului și scăderea în greutate.
Criterii de evaluare a eficacității terapeutice: Scăderea frecvenței crizelor
VII. Criterii de întrerupere
1. O probabilitate mare de apariție a hipertensiunii arteriale pulmonare, indicată de ecocardiograma, așa cum este definită de ghidurile ESC și ERS recomandă oprirea tratamentului cu fenfluraminum
2. Valvulopatiile cardiace
3. Sindromul serotoninergic
4. Reducerea acută a acuității vizuale
5. Glaucom cu unghi închis
VIII. Prescriptori
Medici cu specialitățile: neurologie pediatrică, neurologie adulți.
Program de Acces Controlat– Fenfluraminum se prescrie și se eliberează în conformitate cu prevederile prezentului protocol, a reglementărilor legale în vigoare privind prescrierea și eliberarea medicamentelor în sistemul de asigurări sociale de sănătate și în conformitate cu Programul de Acces Controlat (PAC), conceput pentru
1. prevenirea utilizării off-label în managementul greutății la pacienții obezi;
2. asigurarea că medicii prescriptori sunt informați cu privire la necesitatea monitorizării cardiace periodice a pacienților tratați cu Fenfluraminum.
– Toți medicii prescriptori, indiferent dacă activează în ambulatoriu sau în spital, vor putea prescrie Fenfluraminum numai după obținerea ID-ului PAC prin accesarea Programului de Acces Controlat (PAC).– Farmaciile nu vor deține stoc de Fenfluraminum. Comenzile vor fi procesate exclusiv pe baza prescripțiilor medicale electronice care vor fi însoțite de documentul ce conține ID-ul PAC.– Toate informațiile suplimentare sunt afișate pe site ANMDM: https://www.anm.ro/fintepla-fenfluramina/
B. SINDROMUL LENNOX GASTAUT
Sindromul Lennox-Gastaut (LGS) este o formă severă de encefalopatie epileptică cu debut în copilărie (de obicei între 1-8 ani), caracterizată prin crize epileptice multiple și rezistente la tratament, frecvent crize tonice (mai ales în somn), atonice ("drop attacks") și absențe atipice, aspect electroencefalografic specific: descărcări lente tip "slow spike-and-wave" (≈2-2,5 Hz) și întârziere în dezvoltare și afectare cognitivă progresivă.
I. Indicația terapeutică (face obiectul unui contract cost volum)
Fenfluraminum este indicat în tratamentul crizelor convulsive din sindromul Lennox-Gastaut ca terapie asociată la alte medicamente antiepileptice la pacienții cu vârsta de 2 ani și peste.
Această indicație se codifică la prescriere prin codul 374 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală.
II. Criterii de includere a unui pacient în tratament
1. Criterii de includere– pacienții diagnosticați cu sindrom Lennox-Gastaut cu vârsta ≥ 2 ani– pacienți la care s-a efectuat ecocardiograma pentru excluderea cardiopatiei valvulare sau hipertensiunii pulmonare subiacente.
2. Criterii de excludere (reprezintă contraindicații):– hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți– cardiopatie valvulară aortică sau mitrală.– hipertensiune arterială pulmonară.– în interval de 14 zile de la administrarea de inhibitori de monoaminoxidază
III. Tratament
Doze, mod de administrare, ajustare doze (creștere, scădere, întrerupere)
1. Doze
Fenfluraminum soluție orală 2,2 mg/ml
Dozarea fenfluraminum pentru sindromul Lennox-Gastaut
Doza în funcție de greutate^++)
Doza zilnică maximă recomandată
Ziua 0 (Doza inițială)^+)
0,1 mg/kg administrată de două ori pe zi
26 mg (13 mg de două ori pe zi, adică 6,0 ml de două ori pe zi)
Ziua 7
0,2 mg/kg de două ori pe zi
Ziua 14^**)
0,35 mg/kg de două ori pe zi
**) Pentru pacienții cu sindrom Lennox-Gastaut, doza trebuie crescută după cum este tolerată la doza de întreținere recomandată (adică, Ziua 14)
++) Pentru a calcula volumul dozei până la doza maximă recomandată se utilizează formula
Greutatea (kg) x Doza în funcție de greutate (mg/kg)÷ 2,2 mg/ml = ml de doză de administrat de două ori pe zi
2. Mod de administrare
Fenfluraminum se administrează pe cale orală. Fenfluraminum se poate administra cu sau fără alimente.
Fenfluraminum este compatibil cu sondele gastrice și nazogastrice disponibile în comerț . Fenfluraminum conține o cantitate foarte mică de carbohidrați digerabili și este compatibil cu dieta ketogenă.
3. Grupe speciale de pacienți– Pacienți cu insuficiență renală: nu se recomandă ajustarea dozei atunci când se administrează Fenfluraminum pacienților cu insuficiență renală ușoară până la severă; dacă se raportează reacții adverse, poate fi necesară o reducere a dozei– Pacienți cu insuficiență hepatică:la pacienții cu insuficiență hepatică severă (clasa C conform clasificării Child-Pugh), doza maximă este de 0,2 mg/kg de două ori pe zi, iar doza zilnică totală maximă este de 17 mg.– Copii: siguranța și eficacitatea Fenfluraminum la copii cu vârsta sub 2 ani nu au fost încă stabilite.
4. Modalitatea de ajustare a dozelor (creștere, scădere, întrerupere)– reducerea dozei de fenfluraminum poate fi necesara la unii pacienți la care se administrează Inhibitorii puternici al CYP1A2 sau CYP2D6 (ex. flovaxamina, paroxetina).– reducerea dozei de fenfluraminum poate fi luată în calcul la asocierea cu alți agenți serotoninergici, dacă se suspectează sindromul serotoninergic.– creșterea dozei trebuie luată în calcul la asocierea cu rifampicina (inductor puternic al CYP1A2 sau al CYP2B6)– creșterea dozei trebuie luată în considerare la asocierea cu ciproheptadina ( antagonist al receptorilor serotoninergici)– se întrerupe administrarea în cazul în care rezultatul ecocardiogramei indică o probabilitate mare de hipertensiune arterială pulmonară, așa cum este definită de ghidurile ESC și ERS, sau regurgitări aortice sau mitrale patologice.– se întrerupe tratamentul la pacienții cu o scădere acută a acuității vizuale.
IV. Contraindicații– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți– Cardiopatie valvulară aortică sau mitrală.– Hipertensiune arterială pulmonară.– În interval de 14 zile de la administrarea de inhibitori de monoaminoxidază din cauza riscului crescut de sindrom serotoninergic.
V. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare - a se vedea cap V de la lit. A
I. Monitorizarea tratamentului
Ecocardiograma se va efectua la fiecare 6 luni pe durata primilor 2 ani de tratament, iar ulterior anual.
Greutatea pacientului trebuie monitorizată, fenfluraminum putând provoca scăderea apetitului și scăderea în greutate.
Criterii de evaluare a eficacității terapeutice: Scăderea frecvenței crizelor
VII. Criterii de întrerupere
1. O probabilitate mare de apariție a hipertensiunii arteriale pulmonare, indicată de ecocardiograma, așa cum este definită de ghidurile ESC și ERS recomandă oprirea tratamentului cu fenfluraminum
2. Valvulopatiile cardiace
3. Sindromul serotoninergic
4. Reducerea acută a acuității vizuale
5. Glaucom cu unghi închis
Întreruperea tratamentului se face prin reducerea treptată a dozei pentru a reduce la minimum riscul de creștere a frecvenței crizelor convulsive și de apariție a statusului epileptic.
La 3-6 luni de la ultima doză de tratament cu fenfluraminum trebuie efectuată o ecocardiografie finală.
VIII. Prescriptori
Medici cu specialitățile: neurologie pediatrică, neurologie adulți.
Program de Acces Controlat– Fenfluraminum se prescrie și se eliberează în conformitate cu prevederile prezentului protocol, a reglementărilor legale în vigoare privind prescrierea și eliberarea medicamentelor în sistemul de asigurări sociale de sănătate și în conformitate cu Programul de Acces Controlat (PAC), conceput pentru
1. prevenirea utilizării off-label în managementul greutății la pacienții obezi;
2. asigurarea că medicii prescriptori sunt informați cu privire la necesitatea monitorizării cardiace periodice a pacienților tratați cu Fenfluraminum.
– Toți medicii prescriptori, indiferent dacă activează în ambulatoriu sau în spital, vor putea prescrie Fenfluraminum numai după obținerea ID-ului PAC prin accesarea Programului de Acces Controlat (PAC).– Farmaciile nu vor deține stoc de Fenfluraminum. Comenzile vor fi procesate exclusiv pe baza prescripțiilor medicale electronice care vor fi însoțite de documentul ce conține ID-ul PAC.– Toate informațiile suplimentare sunt afișate pe site ANMDM: https://www.anm.ro/fintepla- fenfluramina/
(la 30-04-2026, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 392 a fost modificat de Punctul 21 din ANEXA din 21 aprilie 2026, aprobată prin ORDINUL nr. 1.076/789/2026, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 358 din 30 aprilie 2026 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 393 cod (N07XX18): DCI VUTRISIRANUM
BOALA: Amiloidoza mediată de transtiretină (amiloidoza hATTR)
● Aceasta este o boală multisistemică rară care apare la adulți, din cauze ereditare, autosomal dominant, progresivă, care pune viața în pericol, cauzată de mutații ale codificării genei transtiretina.
● Patogeneza amiloidozei mediată de transtiretină constă în mutații autosomal dominante în gena care codifică transtiretina (TTR), o proteină formată din 127 aminoacizi, produsă preponderent de hepatocite, cu o fracție minimă produsă de plexul coroid și retina. Transtiretina este o proteină plasmatică tetramerică, transportoare pentru tiroxină și vitamina A.
● Amiloidoza hATTR este o boală progresivă și cu evoluție fatală, cu o multitudine de simptome, care se poate manifesta prin neuropatie periferică (senzorială și motorie), neuropatie autonomă și/sau cardiomiopatie. Polineuropatia datorată amiloidozei TTR este o neuropatie degenerativă, axonală, progresivă. Vârsta de debut a simptomatologiei variază între a doua și a noua decadă a vieții.
● Speranța de viață este de obicei între 3 și 15 ani de la debutul simptomelor, în funcție de mutația TTR și tabloul clinic. Pacienții cu afectare cardiacă au, de obicei, o speranță de viață mai scurtă, în timp ce prognosticul este variabil în cazul pacienților cu polineuropatie.
I. Indicația terapeutică
● Vutrisiranum este indicat pentru tratamentul amiloidozei ereditare mediate de transtiretină (amiloidoză hATTR) la pacienții adulți cu polineuropatie stadiul 1 sau 2.
● Vutrisiranum este un acid ribonucleic dublu catenar cu interferență redusă (siRNA) stabilizat chimic, care țintește în mod specific ARN-ul mesager (ARNm) al transtiretinei variante și de tip sălbatic (TTR) și care este legat covalent de un ligand care conține trei resturi de N- acetilgalactozamină (GalNAc), pentru a permite livrarea siRNA către hepatocite.
II. Criterii pentru includerea unui pacient în tratament
II.1. Criterii de includere în tratament
Inițierea tratamentului cu VUTRISIRANUM se va face după stabilirea cu certitudine a diagnosticului în centre cu expertiza în managementul amiloidozei hATTR (neurologie sau/si hematologie), prin examen clinic si de laborator (examenul neuroelectrofiziologic efectuat de către un medic neurolog care are competenta oficiala în acest domeniu de explorări, este obligatoriu)
II.2. Criterii de excludere– Hipersensibilitate severă (de exemplu, anafilaxie) la substanța activă sau la oricare dintre excipienții– Siguranța și eficacitatea Vutrisiranum la copii și adolescenți cu vârsta < 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.
III. Tratament - Doze, condițiile de scădere a dozelor
Doza recomandată de Vutrisiranum este de 25 mg, administrată sub forma unei injecții subcutanate la interval de 3 luni.
La pacienții tratați cu Vutrisiranum se recomandă suplimentarea vitaminei A cu aproximativ, dar nu mai mult de 2500 UI până la 3000 UI vitamina A pe zi.
Decizia de a continua tratamentul la pacienții a căror boală progresează la neuropatie stadiul 3 trebuie luată exclusiv de medic, în funcție de evaluarea privind beneficiile și riscurile generale.
Doză omisă
În cazul în care se omite o doză, Vutrisiranum trebuie administrat imediat ce este posibil. Dozele trebuie administrate la interval de 3 luni, luând în calcul doza utilizată cel mai recent.
Mod de administrare
Vutrisiranum este destinat exclusiv administrării subcutanate.
Vutrisiranum poate fi administrat de către un profesionist din domeniul sănătății, pacient sau îngrijitor. Pacienții sau îngrijitorii pot injecta Vutrisiranum după ce un profesionist din domeniul sănătății i-a instruit cu privire la tehnica adecvată de injectare subcutanată.
Acest medicament este gata de utilizare și exclusiv pentru o singură utilizare.
Înainte de administrare, dacă a fost depozitată la rece, seringa preumplută trebuie lăsată să se încălzească, lăsând cutia la temperatura camerei, timp de aproximativ 30 de minute.– Injecția subcutanată trebuie administrată în unul din următoarele locuri: abdomen, coapse sau partea superioară a brațului. Dacă se efectuează în partea superioară a brațului, injecția trebuie administrată de către un profesionist din domeniul sănătății sau de către un îngrijitor. Vutrisiranum nu trebuie injectat în țesut cicatricial sau în zone înroșite, inflamate sau tumefiate.– Dacă se injectează în abdomen, zona din jurul ombilicului trebuie evitată.
Durata tratamentului:– Tratamentul continuă la pacienții cu indicația terapeutică până la toxicitate semnificativă sau retragerea consimțământului;
IV. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate)– Cel puțin la 6 luni, medicul din teritoriu va trimite pacientul la control periodic pentru monitorizare clinica (si, după caz si de de laborator), în clinica universitară unde s-a inițiat acest tip de tratament.– Reducând concentrațiile serice de proteină transtiretină (TTR), tratamentul cu Vutrisiranum determină o scădere a valorilor serice de vitamina A (retinol). Valorile serice de vitamina A sub limita inferioară a valorilor normale trebuie corectate și orice semne sau simptome oculare determinate de deficitul de vitamina A trebuie evaluate înainte de inițierea tratamentului cu Vutrisiranum.– În timpul primelor 60 de zile de sarcină, atât valorile prea mari cât și cele prea mici de vitamina A pot fi asociate cu un risc crescut de malformații fetale. Prin urmare, trebuie exclusă sarcina înainte de a iniția terapia cu Vutrisiranum, iar femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace.
V. Criterii de întrerupere a tratamentului (temporar/definitiv la latitudinea medicului curant):– trebuie exclusă sarcina înainte de a iniția terapia cu Vutrisiranum, iar femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace. Dacă o femeie are intenția de a rămâne gravidă, administrarea Vutrisiranum și suplimentarea vitaminei A trebuie întrerupte și valorile serice de vitamina A trebuie monitorizate și readuse la valorile normale, înainte de a se încerca conceperea. Valorile serice de vitamina A pot rămâne reduse timp de peste 12 luni de la administrarea ultimei doze de Vutrisiranum.– În eventualitatea unei sarcini neplanificate, terapia cu Vutrisiranum trebuie întreruptă. Nu se pot face recomandări privind continuarea sau întreruperea suplimentării vitaminei A în timpul primului trimestru al unei sarcini neplanificate. Dacă se continuă suplimentarea vitaminei A, doza zilnică nu trebuie să depășească 3000 UI pe zi, din cauza lipsei de date care să justifice dozele mai mari. Prin urmare, suplimentarea vitaminei A cu doze de 2500 UI până la 3000 UI pe zi trebuie reluată în al doilea și al treilea trimestru, dacă valorile serice ale vitaminei A nu au revenit încă la normal, din cauza riscului crescut de deficit de vitamina A în trimestrul al treilea.– Dacă gravida continuă terapia cu Vutrisiranum, nu se cunoaște dacă suplimentarea vitaminei A în cursul sarcinii este suficientă pentru a contracara deficitul de vitamina A. Cu toate acestea, este puțin probabil ca creșterea suplimentării vitaminei A cu doze de peste 3000 UI pe zi în timpul sarcinii să corecteze concentrațiile plasmatice de retinol, din cauza mecanismului de acțiune al Vutrisiranum și poate fi nocivă pentru mamă și făt.
VI. Prescriptori
Tratamentul trebuie inițiat sub supravegherea unui medic cu experiență în abordarea terapeutică a amiloidozei, într-o clinica universitară de Neurologie si/sau Hematologie, de către un medic neurolog sau hematolog.
(la 08-01-2026, Actul a fost completat de Punctul 30 din ANEXA din 17 decembrie 2025 la ORDINUL nr. 2.039/2.016/2025, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 6 din 8 ianuarie 2026 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 394 cod (R03DX11): DCI TEZEPELUMABUM
I. Indicația terapeutică
Tezepelumab este indicat ca terapie adăugată de întreținere la adulți și adolescenți cu vârsta de 12 ani și peste, cu astm sever care este inadecvat controlat prin administrarea unor doze mari de corticosteroizi inhalatori plus un alt medicament utilizat ca tratament de întreținere.
II. Criterii pentru includerea unui pacient în tratament
1. Criterii de includere:– Vârsta 12 ani sau peste (adolescenți și adulți)– Diagnostic de astm sever conform recomandărilor Strategiei Globale pentru Managementul și Prevenirea Astmului (GINA)– Management al astmului prescris de către medicul specialist, cu durată de urmărire de minimum 6 luni, care să includă
● tratament cu corticosteroizi în doză mare conform recomandărilor GINA (Anexa 1), în asociere cu beta-2 agoniști cu durată lungă de acțiune, cu tehnică inhalatorie și aderență la tratament confirmată de medicul curant
● managementul corect al comorbidităților (rinosinuzită cronică, reflux gastroesofagian, tulburări psihice, etc) și al altor condiții (fumatul de țigarete sau vaping)
– Lipsa de control al astmului definită printr-unul din criteriile de mai jos
● 3 sau mai multe exacerbări ale astmului în anul anterior
● necesitatea tratamentului cronic continuu sau intermitent cu corticosteroid oral pentru ameliorarea sau menținerea controlului astmului
2. Criterii de excludere:– Hipersensibilitate/intoleranță la tezepelumab sau la unul din excipienți
III. Tratament
1. Posologie
Doza recomandată este 210 mg tezepelumab administrată prin injecție subcutanată la fiecare 4 săptămâni. Nu este necesară ajustarea dozei în funcție de vârstă sau de prezența insuficienței hepatice sau renale.
2. Doza omisă
Dacă este omisă administrarea unei doze, aceasta trebuie administrată cât mai curând posibil. Ulterior, pacientul poate relua administrarea dozei în ziua planificată de administrare. Dacă nu s-a observat că s-a omis doza până când a venit timpul pentru următoarea doză, atunci se administrează conform schemei. Nu trebuie administrată o doză dublă.
3. Durata terapiei
Tezepelumab este indicat pentru tratamentul de lungă durată. Decizia de a continua tratamentul trebuie luată cel puțin anual, în funcție de nivelul de control al astmului (vezi monitorizare)
4. Mod de administrare
Tezepelumab se administrează sub formă de injecție subcutanată.
Un pacient își poate administra singur injecția sau persoana care îngrijește pacientul poate administra acest medicament după ce a fost instruit(ă) în legătură cu tehnica de injectare subcutanată. Pacienților și/sau persoanelor care îngrijesc pacienții trebuie să li se asigure o instruire adecvată privind pregătirea și administrarea Tezepelumab înainte de utilizare.
Tezepelumab trebuie injectat în coapsă sau în abdomen, cu excepția unei zone circulare cu o rază de 5 cm situată periombilical. Dacă un profesionist din domeniul sănătății sau o persoană care îngrijește pacientul administrează injecția, poate fi utilizată și partea superioară a brațului. Pacientul nu trebuie să își autoadministreze injecția în braț. Nu trebuie administrat prin injectare în zone cu tegument sensibil, cu contuzii, care prezintă eritem sau indurații. Se recomandă alternarea locului de administrare la fiecare injectare.
5. Reacții adverse
Reacțiile adverse frecvente (1-10%) observate în studiile clinice au fost: artralgia, faringita, erupție cutanată tranzitorie și reacție la locul de injectare (eritem, edem și/sau durere).
Reacțiile de hipersensibilitate (de exemplu, anafilaxie, erupție cutanată tranzitorie) pot să apară după administrarea tezepelumab. Aceste reacții pot să apară la câteva ore de la administrare, dar în unele cazuri au un debut întârziat (adică în câteva zile). În cazul apariției unei reacții de hipersensibilitate grave (de exemplu, anafilaxie), administrarea tezepelumab trebuie întreruptă imediat și trebuie inițiat un tratament adecvat.
6. Atenționări și precauții de utilizare
a) Corticosteroizi. Nu se recomandă întreruperea bruscă a tratamentului cu corticosteroizi după inițierea tratamentului. Scăderea dozelor de corticosteroizi, dacă este cazul, trebuie să fie treptată și efectuată sub supravegherea unui medic.
b) Exacerbările astmatice pot apărea sub tratamentul cu tezepelumab. Ele vor fi tratate conform recomandărilor obișnuite și nu necesită întreruperea tratamentului cu tezepelumab. Tezepelumab nu trebuie utilizat pentru tratamentul exacerbărilor acute ale astmului.
c) Infecții grave. Blocarea limfopoietinei stromale timice (TSLP) poate crește, teoretic, riscul de infecții grave. În studiile controlate cu placebo, nu a fost observată nicio creștere a numărului de cazuri de infecții grave cu tezepelumab. Ca o măsură de precauție totuși, pacienții cu infecții grave preexistente trebuie să fie tratați înainte de inițierea tratamentului cu tezepelumab. Dacă pacienții dezvoltă o infecție gravă în timpul tratamentului cu tezepelumab, terapia cu tezepelumab trebuie întreruptă până la vindecarea infecției.
d) Evenimente cardiace grave. Într-un studiu clinic pe termen lung s-a observat un dezechilibru numeric al evenimentelor adverse cardiace grave la pacienții tratați cu tezepelumab, comparativ cu placebo. Nu a fost stabilită nicio relație de cauzalitate între tezepelumab și aceste evenimente și nu a fost identificată o populație de pacienți cu risc de apariție a acestor evenimente. Pacienții trebuie informați cu privire la semnele sau simptomele care sugerează un eveniment cardiac (de exemplu, durere toracică, dispnee, stare generală alterată, senzație de amețeală sau leșin) și să solicite imediat asistență medicală dacă apar astfel de simptome. Dacă pacienții dezvoltă un eveniment cardiac grav în timpul tratamentului cu tezepelumab, terapia cu tezepelumab trebuie întreruptă până când evenimentul acut se stabilizează.
În prezent, nu există date privind reînceperea tratamentului la pacienții care dezvoltă un eveniment cardiac grav sau o infecție gravă.
e) Infecție parazitară (helmintică)
Limfopoietina stromală timică (TSLP) poate fi implicată în răspunsul imunologic la unele infecții helmintice. Pacienții cu infecții helmintice preexistente trebuie să fie tratați înainte de inițierea tratamentului cu tezepelumab. Dacă pacienții se infectează în timpul tratamentului și nu răspund la tratamentul antihelmintic, terapia cu tezepelumab trebuie întreruptă până la vindecarea infecției.
f) Sarcina
Nu există date sau există date limitate (mai puțin de 300 de cazuri de expunere în timpul sarcinii) privind utilizarea tezepelumab la femeile gravide. Studiile la animale nu indică efecte nocive directe sau indirecte în ceea ce privește toxicitatea asupra reproducerii. Anticorpii umani de tip IgG, cum este tezepelumab, sunt transportați prin bariera placentară; prin urmare, tezepelumab poate fi transmis de la mamă la fătul în curs de dezvoltare. Ca măsură de precauție, este de preferat să se evite utilizarea tezepelumab în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care beneficiul anticipat pentru mamă este mai mare decât orice risc posibil pentru făt.
g) Alăptarea
Nu se cunoaște dacă tezepelumab este excretat în lapte la om. Se știe că IgG umane sunt excretate în laptele matern în primele zile după naștere și scade la scurt timp după aceea, ajungând la concentrații mici; în consecință, nu poate fi exclus un risc pentru sugarul alăptat în această perioadă scurtă. Pentru această perioadă specifică, trebuie luată o decizie de oprire/întrerupere a tratamentului cu tezepelumab, ținând cont de beneficiul alăptării pentru sugar și de beneficiul tratamentului pentru femeie. Ulterior, tezepelumab poate fi utilizat în timpul alăptării dacă este necesar din punct de vedere clinic.
IV. Monitorizarea tratamentului
Evaluarea pacientului de către medicul specialist curant se face inițial la 4 luni de la debutul tratamentului prin următorii parametri, prin comparație cu valorile preexistente tratamentului cu tezepelumab:– Controlul simptomelor astmului printr-un chestionar ACT sau ACQ (vezi anexă)– Frecvența exacerbărilor astmatice severe– Funcția pulmonară (spirometrie)
Răspunsul favorabil complet constă în (toate criteriile):– creșterea scorului ACT cu minim 3 puncte sau a scorului ACQ-6 cu minim 0,5– absența exacerbărilor severe în ultimele 4 luni– ameliorarea sau menținerea funcției pulmonare
Răspunsul favorabil parțial constă în prezența unui singur criteriu din cele de mai sus
Răspunsul nefavorabil constă în absența tuturor criteriilor de mai sus și se poate asocia chiar și cu agravarea bolii.
Tratamentul va fi continuat doar la pacienții cu răspuns favorabil (complet sau parțial). Monitorizarea eficienței tratamentului folosind criteriile de mai sus va fi efectuată cel puțin semestrial,ideal la fiecare 3 luni.
V. Criterii pentru întreruperea tratamentului– Decizia unilaterală a pacientului de a întrerupe tratamentul, contrar indicației medicale– Decizia medicului curant de a întrerupe tratamentul în cazul unui efect absent (răspuns nefavorabil) sau considerat insuficient de către medicul curant, sau în cazul unor efecte adverse sau intoleranță la medicament
VI. Prescriptori
Medici din specialitățile pneumologie, alergologie și imunologie clinică, pneumologie pediatrică, pediatrie
ANEXE
1. Dozele zilnice mici, medii și mari de corticosteroizi inhalatori (conform GINA)
Adulți și adolescenți (≥ 12 ani)
Medicament
Doza zilnică măsurată (mcg)
Mică
Medie
Mare
Beclometazonă dipropionat (pMDI, particule standard, HFA)
200 - 500
500 - 1000
≥ 1000
Beclometazonă dipropionat (pMDI, particule fine, HFA)
100 - 200
200 - 400
≥ 400
Budesonidă (DPI)
200 - 400
400 - 800
≥ 800
Ciclesonidă (pMDI, particule fine, HFA)
80 - 160
160 - 320
≥ 320
Fluticazonă furoat (DPI)
100
n/a
200
Fluticazonă propionat (DPI sau pMDI, particule standard, HFA)
100 -250
250 - 500
≥ 500
Mometazonă furoat (pMDI, particule standard, HFA)
100 - 200
200 - 400
≥ 400
Mometazonă furoat (DPI)
depinde de dispozitiv
2. Chestionare folosite pentru măsurarea controlului astmului
a. Testul de Control al Astmului (Asthma Control Test, ACT^TM)
1. În ultimele 4 săptămâni, cât de mult timp v-a împiedicat astmul să faceți la fel de multe lucruri ca de obicei la serviciu, la scoală sau acasă?
Tot timpul
Majoritatea timpului
O parte din timp
Puțin timp
Niciodată
1
2
3
4
5
2. În ultimele 4 săptămâni, cât de des ați avut dificultăți de respirație?
Mai mult de o dată pe zi
O dată pe zi
De 3 - 6 ori pe săptămână
O dată sau de două ori pe săptămână
Deloc
1
2
3
4
5
3. În ultimele 4 săptămâni, cât de des v-ați trezit în timpul nopții sau mai devreme decât de obicei dimineața, din cauza simptomelor astmului dvs. (respirație șuierătoare, tuse, respirație dificilă, apăsare sau durere în piept)?
4 sau mai multe nopți pe săptămână
2-3 nopți pe săptămână
O dată pe săptămână
O dată sau de două ori
Deloc
1
2
3
4
5
4. În ultimele 4 săptămâni, cât de des ați utilizat medicația de criză, prin inhalator sau nebulizator (de exemplu Salbutamol, Ventolin (R), Seretide (R), Berotec (R) sau Becotide (R))?
De 3 sau mai multe ori pe zi
De 1 sau 2 ori pe zi
De 2 sau 3 ori pe săptămână
O dată pe săptămână sau mai puțin
Deloc
1
2
3
4
5
5. Cum ați evalua controlul pe care l-ați avut asupra astmului dvs. în ultimele 4 săptămâni?
Nu a fost controlat deloc
Slab controlat
Oarecum controlat
Bine controlat
Controlat pe deplin
1
2
3
4
5
Scorul este calculat prin însumarea scorurilor pentru fiecare dintre cele 5 întrebări., fiind astfel între 5 și 25 de puncte. Un scor mai mic de 20 de puncte este considerat astm necontrolat.
b. Chestionarul de Control al Astmului (ACQ-6(R))
1. În ultimele 7 zile, cât de des v-ați trezit, în medie, noaptea, din cauza astmului?
0
Niciodată
1
Rareori
2
De puține ori
3
De câteva ori
4
De multe ori
5
De foarte multe ori
6
Nu am putut să dorm din cauza astmului
2. În ultimele 7 zile, cât de grave au fost, în medie, simptomele dvs. de astm, când v-ați trezit dimineața?
0
Nu am avut simptome
1
Simptome foarte slabe
2
Simptome slabe
3
Simptome moderate
4
Simptome destul de grave
5
Simptome grave
6
Simptome foarte grave
3. În ultimele 7 zile, cât de limitat/ă ați fost, în general, în activitățile dvs. din cauza astmului?
0
Deloc limitat/ă
1
Foarte puțin limitat/ă
2
Puțin limitat/ă
3
Moderat limitat/ă
4
Foarte limitat/ă
5
Extrem de limitat/ă
6
Total limitat/ă
4. În ultimele 7 zile, câtă lipsă de aer ați simțit, în general, din cauza astmului?
0
Deloc
1
Foarte puțină
2
Puțină
3
Moderată
4
Destul de multă
5
Multă
6
Foarte multă
5. În ultimele 7 zile, cât timp ați avut, în general, un hârâit în piept?
0
Niciodată
1
Rareori
2
Puțin timp
3
O perioadă moderată de timp
4
Mult timp
5
Cea mai mare parte din timp
6
Tot timpul
6. În ultimele 7 zile, câte pufuri/inhalații cu bronhodilatator cu acțiune pe termen scurt (ex. Ventolin/Bricanyl) ați folosit, în medie, în fiecare zi?
(Dacă nu sunteți sigur/ă cum să răspundeți la această întrebare, vă rugăm să cereți ajutor)
0
Deloc
1
1-2 pufuri/inhalații în cele mai multe zile
2
3-4 pufuri/inhalații în cele mai multe zile
3
5-8 pufuri/inhalații în cele mai multe zile
4
9-12 pufuri/inhalații în cele mai multe zile
5
13-16 pufuri/inhalații în cele mai multe zile
6
Mai mult de 16 pufuri/inhalații în cele mai multe zile
Scorul total este calculat prin media scorurilor individuale la cele 6 întrebări.
Interpretare
0.0-0.75 - total controlat
0.75-1.5 - parțial controlat
> 1.5 - necontrolat
(la 08-01-2026, Actul a fost completat de Punctul 31 din ANEXA din 17 decembrie 2025 la ORDINUL nr. 2.039/2.016/2025, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 6 din 8 ianuarie 2026 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 395, cod (S01LA09): DCI FARICIMABUM
I. Indicații (fac obiectul unui contract cost volum)
Faricimabum este indicat la pacienții adulți cu diagnostic de
a) degenerescență maculară legată de vârsta - forma neovasculară/umedă (DMLVn), exclusiv în scopul identificării și raportării pacienților efectiv tratați pe această indicație, se codifică la prescriere prin codul 414 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală.)
b) afectare a acuității vizuale determinată de edemul macular diabetic (EMD), exclusiv în scopul identificării și raportării pacienților efectiv tratați pe această indicație, se codifică la prescriere prin codul 417 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
c) afectare a acuității vizuale determinată de edemul macular secundar ocluziei venoase retiniene (ocluzie de ram venos retinian [ovcr] sau ocluzie de venă centrală a retinei [OVCR]) exclusiv în scopul identificării și raportării pacienților efectiv tratați pe această medicație, se codifică la prescriere cu codul 426 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).
II. Criterii de includere în tratament– Pacienții cu degenerescență maculară legată de vârstă (DMLV) forma neovasculară (umedă);– Pacienții cu afectarea acuității vizuale determinată de edemul macular diabetic– Pacienții cu afectarea acuității vizuale determinată de edemul macular secundar ocluziei venoase retiniene (ocluzie de ram venos retinian [OVCR] sau ocluzie de venă centrală a retinei [OVCR]
III. Criterii de excludere– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții medicamentului.– Pacienți cu infecții oculare sau perioculare active sau suspectate.– Pacienți cu inflamație intraoculară activă.
IV. Tratament
Doze și mod de administrare
Faricimabum se administrează numai sub formă de injecții intravitreene și numai de către un medic oftalmolog cu experiență în administrarea injecțiilor intravitreene.
Degenerescența maculară legată de vârstă (DMLV) forma neovasculară (umedă)
Doza recomandată de Faricimabum este de 6 mg echivalent cu 0,05 ml soluție. Tratamentul este inițiat cu o injecție o dată pe lună pentru trei administrări consecutive (primele 3 doze administrându-se la interval de 4 săptămâni).
La 16 și/sau 20 de săptămâni de la inițierea tratamentul, pe baza evaluării de către medic a rezultatelor funcției vizuale și/sau modificărilor anatomice ale fiecărui pacient tratamentul este personalizat printr-o strategie de extindere progresivă a intervalelor dintre administrări.– La pacienții fără activitate a bolii, trebuie luată în considerare administrarea Faricimabum la interval de 16 săptămâni (4 luni)– La pacienții cu activitate a bolii, trebuie luat în considerare tratamentul la interval de 8 săptămâni (2 luni) sau 12 săptămâni (3 luni)– În cazul modificării rezultatelor funcției vizuale și/sau modificărilor anatomice, intervalul dintre administrările tratamentului se va ajusta corespunzător și trebuie implementată o reducere a intervalului, dacă rezultatele vizuale și/sau anatomice se înrăutățesc– Nu au fost studiate intervalele de tratament mai scurte de 8 săptămâni între injecții
b. Afectare a acuității vizuale determinată de edemul macular diabetic (EMD)
Doza recomandată este de 6 mg (0,05 ml soluție), administrată prin injectare intravitreană la fiecare 4 săptămâni (lunar); pot fi necesare 3 sau mai multe injecții lunare consecutive.
Ulterior, tratamentul este personalizat printr-o strategie de extindere progresivă a intervalelor dintre administrări.– Pe baza evaluării de către medic a rezultatelor funcției vizuale și/sau modificărilor anatomice ale fiecărui pacient, intervalul dintre administrări poate fi extins prin creșteri treptate de până la 4 săptămâni– În cazul modificării rezultatelor vizuale și/sau anatomice, intervalul dintre administrările tratamentului se va ajusta corespunzător și trebuie implementată o reducere a intervalului, dacă rezultatele vizuale și/sau anatomice se înrăutățesc– Nu au fost studiate intervalele de tratament mai scurte de 4 săptămâni și nu mai mult de 4 luni între injecții.
c. Afectare a acuității vizuale determinată de edemul macular secundar ocluziei venoase retiniene (ocluzie de ram venos retinian[ovcr] sau ocluzie de venă centrală a retinei [OVCR])
Doza recomandată este de 6 mg (0,05 ml soluție), administrată prin injectare intravitreană la fiecare 4 săptămâni (lunar); pot fi necesare 3 sau mai multe injecții lunare consecutive.
Ulterior, tratamentul este personalizat printr-o strategie de extindere progresivă a intervalelor dintre administrări.– Pe baza evaluării de către medic a rezultatelor funcției vizuale și/sau modificărilor anatomice ale fiecărui pacient, intervalul dintre administrări poate fi extins prin creșteri treptate de până la 4 săptămâni– În cazul modificării rezultatelor vizuale și/sau anatomice, intervalul dintre administrările tratamentului se va ajusta corespunzător și trebuie implementată o reducere a intervalului, dacă rezultatele vizuale și/sau anatomice se înrăutățesc– Nu au fost studiate intervalele de tratament mai scurte de 4 săptămâni și nu mai mult de 4 luni între injecții.
Mod de administrare
Seringa preumplută trebuie verificată vizual înainte de administrare pentru detectarea eventualelor particule și modificări de culoare și dacă acestea sunt prezente, seringa preumplută nu trebuie utilizată.
Fiecare seringă preumplută se utilizează exclusiv pentru tratamentul unui singur ochi. Seringa preumplută conține un surplus de soluție.
Volumul în exces trebuie eliminat înainte de injectarea dozei recomandate. Injectarea întregului volum al seringii preumplute poate duce la supradozaj.
Pentru a elimina bulele de aer din seringă împreună cu volumul în exces de medicament, se va împinge lent tija pistonului până când marginea inferioară a acoperișului dopului din cauciuc să se alinieze cu gradația pentru doza de 0,05 ml. Acul pentru injectare dotat cu filtru (inclus în ambalaj) trebuie introdus la 3,5 - 4,0 mm în spatele limbului, în cavitatea vitreeana, în direcția centrului globului ocular, evitându-se meridianul orizontal. Volumul de 0,05 ml se va injecta apoi lent; pentru injecțiile ulterioare se va utiliza o altă zonă sclerală.
După injectare, orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
Durata tratamentului
Acest medicament este indicat pentru tratamentul pe termen lung.
IV. Monitorizarea tratamentului
În perioada imediat ulterioară injectării intravitreene, pacienții trebuie monitorizați adecvat pentru o eventuală creștere a presiunii intraoculare.
După injectarea intravitreană, pacienții trebuie instruiți să raporteze fără întârziere orice simptome sugestive de endoftalmită/inflamație oculară (de exemplu, pierdere a vederii, durere oculară, roșeață oculară, fotofobie, vedere încețoșată).
Nu este necesară monitorizarea între administrări.
Monitorizarea activității bolii poate include examen clinic, teste funcționale sau tehnici imagistice (ex. tomografie în coerență optică sau angiofluorografie).
V. Criterii pentru întreruperea tratamentului
În administrarea de tratamente intravitreene cu medicamente anti-VEGF, administrarea dozei trebuie întreruptă în cazul pacienților:– Cu dezlipiri regmatogene de retină, perforații maculare în stadiul 3 sau 4, ruptură de retină. Tratamentul nu trebuie reluat decât după remedierea adecvată a acestora.– Cu scăderi ale Acuității Vizuale Optim Corectate (AVOC) de ≥ 30 litere, comparativ cu ultima evaluare a acuității vizuale, corelate cu tratamentul. Tratamentul nu trebuie reluat mai devreme de momentul programat pentru administrarea dozei următoare.– Cu presiuni intraoculare de ≥ 30 mmHg.– Ce prezintă hemoragie subretiniană implicând centrul foveei sau dacă dimensiunea hemoragiei este ≥ 50% din aria leziunii totale.– Care sunt planificați pentru efectuarea a unei intervenții chirurgicale intraoculare cu 28 de zile înainte sau în următoarele 28 de zile– Dacă rezultatele vizuale și/sau anatomice indică faptul că pacientul nu obține niciun beneficiu prin continuarea tratamentului, administrarea trebuie întreruptă.
Omiterea sau întârzierea administrării dozelor
În cazul omiterii sau administrării cu întârziere a unei doze, pacientul trebuie să fie reevaluat de medic la următoarea vizită disponibilă și să continue administrarea în funcție de decizia medicului.
Grupe speciale de pacienți
Nu este necesară ajustarea dozelor la vârstnici, pacienți cu insuficiență renală/hepatică.
Există doar o experiență limitată în tratamentul pacienților:– cu DMLV, forma neovasculară (umedă) și OVR cu vârsta ≥ 85 ani– cu EMD cu diabet tip 1 a căror valori HbAlc sunt de peste 10%– cu retinopatie diabetică (RD) proliferativă cu risc crescut– cu hipertensiune arterială (≥ 140/90 mmHg) și boală vasculară, la care se mențin intervale mai scurte de 8 săptămâni între administrări (Q8W)– cu DMLV forma neovasculară (umedă), EMD și OVR cu infecții sistemice active.
Femeile cu potențial fertil trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace pe durata tratamentului și timp de cel puțin 3 luni după ultima injecție intravitreană cu Faricimabum.
Faricimabum nu trebuie utilizat pe perioada sarcinii și alăptării cu excepția cazului în care beneficiul potențial al tratamentului depășește posibilul risc pentru făt.
Efecte secundare
Reacțiile adverse cel mai frecvent raportate au fost cataracta (10%), hemoragia conjunctivală (7%), dezlipirea de corp vitros (4%), creșterea PIO (4%), flocoanele intravitreene (4%), durerea oculară (3%) și ruptura epiteliului pigmentar al retinei (doar DMLV forma neovasculară (umedă)) (3%). Cele mai grave reacții adverse au fost uveita (0,5%), endoftalmita (0,4%), vitrita (0,4%), ruptura de retină (0,2%), dzlipiere regmatogenă a retinei (0,1%) și cataracta traumatică (< 0,1%).
VI. Prescriptori
Tratamentul se inițiază și se continuă de către medicul din specialitatea de oftalmologie.
(la 06-03-2026, Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 395, cod (S01LA09): DCI FARICIMABUM a fost modificat de Punctul 16 din ANEXA la ORDINUL nr. 502/533/2026, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 175 din 6 martie 2026 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 396, cod (A03AB02): DCI GLICOPIRONIUM BROMIDUM
I. Indicație terapeutică( face obiectul unui contract cost -volum)
Tratamentul simptomatic al sialoreei severe (salivație excesivă patologică cronică) la copii și adolescenți cu vârsta peste 3 ani cu tulburări neurologice cronice.
II. Includere în tratament
1. Criterii de includere– copii și adolescenți cu vârsta ≥ 3 ani și < 18 ani cu afecțiuni neurologice cronice (cum ar fi: paralizie cerebrală, sindrom Angelman, sindrom Rett, encefalopatie epileptică, retard cognitiv etc.) având diagnostic de sialoree cronică (sialoree severă constantă de > 4 săptămâni )- sialoreea trebuie să fie severă conform scalei Teachers modificată ( anexa 1) cu scor ≥ 6– greutatea să fie ≥ 13kg– să existe un acord informat al părintelui sau reprezentantului legal– părinți sau reprezentanți legali complianți la recomandările terapeutice, capabili să urmărească corespunzător copilul și să raporteze medicului efectele medicației
2. Criterii de excludere– vârsta < 3 ani sau ≥ 18 ani– greutate sub 13 kg– sialoreea ușoară sau moderată ( grad 2-5 pe scala modificata Teacher pentru salivație)– hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți– sarcina și alăptarea.– glaucom– retenție urinară– insuficiență renală severă (ReFG<30 ml/min/1,73mp), inclusiv persoanele cu insuficiență renală în stadiu terminal care efectuează ședințe de dializă.– antecedente de ocluzie intestinală, colită ulcerativă, ileus paralitic, stenoză pilorică sau miastenia gravis, imunodeficiențe cronice– utilizare concomitentă de clorură de potasiu administrată oral, sub formă farmaceutică solidă și anticolinergice, toxina botulinică injectată în glandele salivare de mai puțin de 6 luni.
III. Tratament
Fiecare ml soluție conține bromură de glicopironiu 400 micrograme, echivalent cu glicopironiu 320 micrograme.
1. Doze și mod de administrare
Glicopironium bromidum trebuie prescris de către medici cu experiență în tratamentul copiilor și adolescenților cu tulburări neurologice.
Din cauza lipsei datelor privind siguranța pe termen lung, Sialanar este recomandat pentru utilizare intermitentă pe termen scurt de maxim 6 luni cu evaluarea eficacității la cel mult 3 luni de la inițiere și obligatoriu la 6 luni.
DOZE
Schema terapeutică pentru glicopironium bromidum depinde de greutatea corporală a copilului, începând cu aproximativ 12,8 micrograme/kg per doză (echivalent cu 16 micrograme/kg per doză de bromură de glicopironiu), de trei ori pe zi și crescând dozele astfel cum este indicat în tabelul 1 de mai jos, la interval de 7 zile. Titrarea dozelor trebuie continuată până când eficacitatea este satisfăcătoare cu reacții adverse minime și se ajustează în sens crescător sau descrescător, după caz, până la o doză individuală maximă de glicopironiu de 64 micrograme/kg corp sau de 6 ml (glicopironiu 1,9 mg, echivalent cu bromură de glicopironiu 2,4 mg) de trei ori pe zi, oricare dintre doze este mai mică.
Titrarea dozelor trebuie realizată după discuții cu persoana care are grijă de pacient pentru a evalua eficacitatea, precum și reacțiile adverse, până se ajunge la o doză de întreținere acceptabilă.
Reacțiile adverse pot fi reduse la minimum prin utilizarea celei mai mici doze eficace necesare pentru controlul simptomelor. Este important ca persoana care are grijă de pacient să verifice volumul dozei în seringă înainte de administrare. Volumul maxim al celei mai mari doze este de 6 ml. În cazul unei reacții adverse anticolinergice cunoscute care apare la creșterea dozei, doza trebuie redusă la doza anterioară mai mică, iar evenimentul trebuie monitorizat. Dacă evenimentul nu dispare, tratamentul trebuie întrerupt. În caz de constipație, retenție urinară sau pneumonie, tratamentul trebuie oprit și trebuie contactat medicul curant.
Copiii mai mici pot fi mai predispuși la reacții adverse și trebuie avut în vedere acest lucru atunci când se realizează ajustarea dozelor.
După perioada de titrare a dozelor, sialoreea copilului trebuie monitorizată, împreună cu persoana care are grijă de pacient, la interval de cel mult 3 luni, pentru a evalua modificările de eficacitate și/sau toleranță în timp, iar doza trebuie ajustată corespunzător.
Tabelul 1 prezintă doza exprimată în ml de soluție, care trebuie administrată pentru fiecare interval de greutate corporală la fiecare majorare a dozei.
Tabel 1. Tabel cu dozele recomandate pentru copii și adolescenți cu funcție renală normală.
Greutate corporală
Doză nivel 1
Doză nivel 2
Doză nivel 3
Doză nivel 4
Doză nivel 5
kg
(~12,8 μg/kg)*1)
(~25,6 μg/kg) *1)
(~38,4 μg/kg) *1)
(~51,2 μg/kg) *1)
(~64 μg/kg) *1)
ml
ml
ml
ml
ml
13-17
0,6
1,2
1,8
2,4
3*)
18-22
0,8
1,6
2,4
3,2
4*)
23-27
1
2
3
4
5*)
28-32
1,2
2,4
3,6
4,8
6*)
33-37
1,4
2,8
4,2
5,6
6*)
38-42
1,6
3,2
4,8
6*)
6
43-47
1,8
3,6
5,4
6*)
6
≥48
2
4
6*)
6
6
*1) se referă la μg/kg glicopironiu
*) Doza individuală maximă în acest interval de greutate corporală
2. Grupe speciale de pacienți
Insuficiența hepatică
Nu au fost efectuate studii clinice la pacienții cu insuficiență hepatică. Glicopironium bromidum este eliminat din circulația sistemică în principal prin excreție renală și nu se consideră că insuficiența hepatică are drept rezultat o creștere relevantă clinic a expunerii sistemice la Glicopironium bromidum.
Insuficiență renală
Dozele trebuie reduse cu 30% la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată (ReFG < 90- ≥30 ml/minut/1,73 mp) (vezi tabelul 2). Acest medicament este contraindicat la pacienții cu insuficiență renală severă (ReFG < 30 ml/minut/1,73 mp), incluzându-i pe cei cu boală renală în stadiu final care necesită dializă (vezi criterii de excludere).
Tabelul 2. Tabel cu dozele recomandate pentru copii și adolescenți cu insuficiență renală ușoară până la moderată.
Greutate corporală
Doză nivel 1
Doză nivel 2
Doză nivel 3
Doză nivel 4
Doză nivel 5
kg
(~8,8 μg/kg)*1)
(~17,6 μg/kg)*1)
(~27,2 μg/kg)*1)
(~36 μg/kg) *1)
(~44,8 μg/kg) *1)
ml
ml
ml
ml
ml
13-17
0,4
0,8
1,2
1,7
2,1*)
18-22
0,6
1,1
1,7
2,2
2,8*)
23-27
0,7
1,4
2,1
2,8
3,5*)
28-32
0,8
1,7
2,5
3,4
4,2*)
33-37
1
2
2,9
3,9
4,2*)
38-42
1,1
2,2
3,4
4,2*)
4,2
43-47
1,2
2,5
3,8
4,2*)
4,2
≥48
1,4
2,8
4,2*)
4,2
4,2
*1) se referă la μg/kg glicopironiu
*) Doza individuală maximă în acest interval de greutate corporală
3. Mod de administrare
Numai pentru administrare orală.
Administrarea concomitentă cu alimente duce la o scădere semnificativă a expunerii sistemice la medicament Medicamentul trebuie administrat cu cel puțin o oră înainte de sau cu cel puțin două ore după ingestia de alimente. Trebuie evitate alimentele cu conținut ridicat de grăsimi. Atunci când nevoile specifice ale copilului impun administrarea concomitentă cu alimente, administrarea medicamentului trebuie realizată în mod constat în timpul consumului de alimente.
4. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
4.1. Monitorizarea efectelor anticolinergice
Efectele anticolinergice, precum retenția urinară, constipația și supraîncălzirea determinată de inhibarea transpirației pot fi dependente de doză și dificil de evaluat la un copil cu dizabilități. Este necesară monitorizarea de către medici și de către persoanele care au grijă de pacienți,
Persoana care are grijă de pacient trebuie să oprească tratamentul și să solicite sfatul medicului care a prescris tratamentul în caz de:– constipație– retenție urinară– pneumonie– reacții alergice– febră cu valori mari– vreme foarte caldă– modificări ale comportamentului
După evaluarea evenimentului, medicul care a prescris tratamentul va decide dacă acesta trebuie să rămână întrerupt sau poate fi continuat la o doză mai mică.
Lipsa datelor de siguranță pe termen lung
Datele de siguranță publicate nu sunt disponibile pentru durate ale tratamentului de peste 24 de săptămâni. Din cauza datelor limitate de siguranță pe termen lung disponibile și a incertitudinii legate de potențialul risc carcinogen, durata totală a tratamentului trebuie menținută cât de scurtă posibil.
Dacă este necesar tratamentul continuu (de exemplu într-un cadru paliativ) sau dacă se repetă tratamentul intermitent (de exemplu în cadrul non-paliativ, în care se tratează boala cronică) beneficiile și riscurile trebuie avute în vedere cu atenție, de la caz la caz, iar tratamentul trebuie monitorizat îndeaproape.
Tulburări cardiace
Glicopironium bromidum trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu infarct miocardic acut, hipertensiune arterială, boală coronariană, aritmii cardiace și afecțiuni caracterizate prin tahicardie (inclusiv hipertiroidie, insuficiență cardiacă, intervenție chirurgicală cardiacă) din cauza posibilei creșteri a frecvenței cardiace, tensiunii arteriale și tulburărilor de ritm cardiac produse ca urmare a administrării sale Persoana care are grijă de pacient trebuie instruită să măsoare pulsul în cazul în care copilul pare să nu se simtă bine și să raporteze ritmul cardiac foarte rapid sau foarte lent.
Tulburări gastro-intestinale
Antimuscarinicele precum Glicopironium bromidum trebuie utilizate cu precauție la pacienții cu boli de reflux gastroesofagian, constipație preexistentă și diaree.
Afecțiuni stomatologice
Deoarece salivația redusă poate crește riscul afecțiunilor cavității bucale și al tulburărilor periodontice, este important ca pacienților să li se asigure o igienă dentară zilnică adecvată și consultații regulate pentru verificarea sănătății dentare.
Tulburări respiratorii
Glicopironium bromidum poate provoca creșterea vâscozității secrețiilor bronhice, ceea ce poate crește riscul de infecții respiratorii și pneumonie. Administrarea de Glicopironium bromidum trebuie întreruptă dacă este diagnosticată pneumonia.
Reacții adverse la nivelul sistemului nervos central (SNC)
În studiile clinice au fost raportate efecte crescute asupra SNC, inclusiv: iritabilitate, somnolență, neliniște, hiperactivitate, deficit de atenție, frustrare, schimbări ale dispoziției, izbucniri temperamentale sau comportament impulsiv, sensibilitate excesivă, sau tristețe, episoade frecvente de plâns și anxietate . Modificările comportamentale trebuie monitorizate.
Glicopironium bromidum are capacitate limitată de a penetra bariera hemato-encefalică, deși gradul de penetrare nu este cunoscut. Este necesară prudență la copiii și adolescenții cu barieră hemato-encefalică compromisă, de exemplu cu șunt intraventricular, tumori cerebrale, encefalită.
4.2. Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Contraindicații de administrare concomitentă
Clorură de potasiu, doză administrată oral, sub formă farmaceutică solidă
Glicopironium bromidum poate potența riscul de leziuni ale tractului gastro-intestinal superior asociat cu administrarea orală de clorură de potasiu sub formă farmaceutică solidă, ca urmare a prelungirii duratei tranzitului gastro-intestinal, fapt ce determină o concentrație locală mare de ioni de potasiu. A fost observată corelația cu sângerări ale tractului gastro-intestinal superior și ulcerații ale intestinului subțire, stenoză, perforație și ocluzie intestinală.
Anticolinergice
Administrarea concomitentă de anticolinergice poate crește riscul de reacții adverse anticolinergice. Anticolinergicele pot întârzia absorbția gastro-intestinală a altor substanțe anticolinergice administrate oral și, de asemenea, cresc riscul de reacții adverse anticolinergice.
Administrarea concomitentă va fi luată în considerare cu precauție
Antispasmodice
Glicopironium bromidum poate antagoniza efectele farmacologice ale substanțelor active stimulatoare ale motilității gastrointestinale, precum domperidona și metoclopramida.
Topiramat
Glicopironium bromidum poate potența efectele de inhibare a transpirației și hipertermie asociate cu utilizarea topiramatului, în special la copii și adolescenți.
Antihistaminice sedative
Antihistaminicele sedative pot avea efecte anticolinergice aditive. Poate fi necesară reducerea dozei de anticolinergic și/sau de antihistaminic.
Neuroleptice/antipsihotice
Pot fi potențate efectele substanțelor active precum fenotiazine, clozapină și haloperidol. Poate fi necesară reducerea dozei de anticolinergic și/sau de neuroleptic/antipsihotic.
Relaxante ale musculaturii striate
Utilizarea de anticolinergice după administrarea de toxină botulinică poate potența efectele anticolinergice sistemice.
Antidepresive triciclice și IMAO
Antidepresivele triciclice și IMAo pot avea efecte anticolinergice aditive. Poate fi necesară reducerea dozei de anticolinergic și/sau de antidepresive triciclice și IMAo.
Opioide
Substanțele active precum petidina și codeina pot produce reacții adverse aditive asupra sistemului nervos central și asupra tractului gastro-intestinal și pot crește riscul de constipație severă sau de ileus paralitic și deprimare a SNC. Dacă nu poate fi evitată administrarea concomitentă, pacienții trebuie monitorizați pentru deprimarea SNC și constipație excesivă sau prelungită.
Corticosteroizi
Glaucomul indus de corticosteroizi poate apărea în cazul administrării de corticosteroizi prin utilizare topică, inhalare, administrare orală sau intravenoasă. Utilizarea concomitentă poate duce la creșterea presiunii intraoculare prin intermediul unui mecanism cu unghi deschis sau închis.
Altele
Medicamentele cu proprietăți anticolinergice (de exemplu antihistaminice, antidepresive) pot produce efecte parasimpatolitice cumulative, inclusiv xerostomie, retenție urinară, constipație și confuzie, precum și un risc crescut de sindrom anticolinergic.
4.3. Fertilitatea, sarcina și alăptarea
Adolescente aflate la vârsta fertilă
Trebuie avută în vedere contracepția eficace înainte de a trata adolescentele aflate la vârstă fertilă, dacă este cazul.
Sarcina
Nu există date privind utilizarea Sialanar la femeile gravide. Pentru Glicopironium bromidum, evaluarea criteriilor cu privire la funcția de reproducere este limitată
Alăptarea
Nu a putut fi determinată siguranța utilizării în timpul alăptării.
Fertilitatea
Nu există date privind efectele Sialanar asupra fertilității masculine sau feminine. Performanța de reproducere la șobolanii cărora li s-a administrat Glicopironium bromidum arată scăderea ratei de concepție și a ratei de supraviețuire după înțărcare. Nu există suficiente date publice pentru evaluarea adecvată a efectelor asupra aparatului reproductiv la adulții tineri.
4.4. Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Sialanar are influență moderată asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Efectele anticolinergice ale Glicopironium bromidum pot provoca vedere încețoșată, amețeală și alte efecte care pot afecta capacitatea pacientului de a îndeplini sarcini calificate, precum condusul vehiculelor, mersul pe bicicletă sau folosirea utilajelor. Reacțiile adverse se intensifică odată cu creșterea dozelor.
4.5. Reacții adverse
Rezumatul profilului de siguranță
Reacțiile adverse sunt frecvente în cazul administrării Glicopironium bromidum, din cauza efectelor sale anticolinergice farmacodinamice cunoscute. Cele mai frecvente reacții adverse sunt reprezentate de xerostomie (11%), constipație (20%), diaree (18%), vărsături (18%), retenție urinară (15%), hiperemie facială (11%) și congestie nazală (11%).
Reacțiile adverse sunt mai frecvente la doze mai mari și în cazul utilizării prelungite.
Descrierea reacțiilor adverse selectate
Retenție urinară
Retenția urinară este o reacție adversă cunoscută asociată cu medicamentele anticolinergice (15%). Tratamentul cu Glicopironium bromidum trebuie oprit până se soluționează retenția urinară.
Pneumonie
Pneumonia este o reacție adversă cunoscută asociată cu medicamente anticolinergice (7,9%). Tratamentul cu Glicopironium bromidum trebuie oprit până se soluționează pneumonia.
Constipație
Constipația este o reacție adversă cunoscută asociată cu medicamentele anticolinergice (30%). Tratamentul cu Glicopironium bromidum trebuie oprit până se soluționează constipația.
Sistemul nervos central
Deși Glicopironium bromidum are o capacitate limitată de a traversa bariera hematoencefalică, în studiile clinice au fost raportate efecte crescute asupra sistemului nervos central (23%). Aceste efecte trebuie discutate cu persoana care are grijă de pacient la momentele de evaluare a tratamentului și trebuie avută în vedere reducerea dozei.
Tulburări cardiace
Glicopironium bromidum este cunoscut ca având efecte asupra frecvenței cardiace și asupra tensiunii arteriale la dozele utilizate în timpul anesteziei, deși studiile clinice efectuate la copii și adolescenți cu salivare excesivă cronică nu au indicat acest efect. La evaluarea tolerabilității trebuie luat în considerare un efect asupra sistemului cardiovascular
Lista completă a reacțiilor adverse poate fi consultată în RCP produs.
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare.
4.6. Supradozaj
Simptome
Supradozajul cu Glicopironium bromidum poate duce la sindrom anticolinergic, produs de inhibarea neurotransmisiei colinergice la nivelul receptorilor muscarinici. Manifestările clinice sunt cauzate de efectele asupra SNC, asupra sistemului nervos periferic sau asupra ambelor. Manifestările comune includ hiperemia facială, uscăciunea la nivelul pielii și mucoaselor, midriaza cu pierdere a acomodării, alterarea statusului mental și febră. Manifestările suplimentare includ tahicardie sinusală, reducere a zgomotelor intestinale, ileus funcțional, retenție urinară, hipertensiune arterială, tremurat și convulsii mioclonice.
Abordare terapeutică
Pacienții care prezintă toxicitate anticolinergică trebuie transportați la cea mai apropiată unitate de primire urgențe, cu dotări de terapie intensivă avansată. Decontaminarea gastrointestinală pre-spitalizare cu cărbune activat nu este recomandată din cauza potențialului de somnolență și convulsii și a riscului rezultat de aspirație pulmonară. La spital se poate administra cărbune activat dacă pot fi protejate adecvat căile respiratorii ale pacientului. Este recomandată administrarea de salicilat de fizostigmină în caz de tahiaritmie însoțită de dezechilibru hemodinamic, convulsii refractare la tratament, agitație severă sau psihoză.
Pacienții și/sau părinții/persoanele care au grijă de pacient trebuie consiliați pentru a se asigura faptul că se administrează doza corectă de fiecare dată, pentru a evita consecințele nocive ale reacțiilor anticolinergice la Glicopironium bromidum observate în cazul erorilor de administrare a dozelor sau al supradozajului.
4.7. Evaluarea eficacității: reducerea severității sialoreei cu minim 2 puncte pe scala mTDS cu efecte secundare minime sau tolerabile este considerat un răspuns favorabil și va fi evaluat la cel puțin 1 lună de doză stabilă, și cel mult 3luni de la inițierea tratamentului precum și la și 6 luni de tratament .
În lipsa eficacității sau în cazul unor efecte secundare intolerabile tratamentul se va opri.
4.8. Durata tratamentului
Se recomandă întreruperea tratamentului după 6 luni dacă în această perioadă nu intervin reacții adverse care impun oprirea tratamentului dar poate fi reluat la nevoie, dacă sunt îndeplinite criteriile de includere în tratament.
IV. Medici prescriptori
Medici cu specialitatea neurologie pediatrică cu experiență în monitorizarea bolilor neurologice cronice.
Anexa nr. 1
Scala mTDS (scala Teacher modificata pentru salivație)[Mier 2000] de severitate a salivației
1. Uscat, nu salivează excesiv
2. Ușoară, doar buzele se umezesc ocazional
3. Ușoară, doar buzele se umezesc dar frecvent
4. Moderată, se udă buzele și bărbia ocazional
5. Moderată, se udă buzele și bărbia, frecvent
6. Severă astfel încât udă hainele ocazional
7. Severă, astfel udă hainele frecvent
8. Profuză, astfel încât udă hainele, mâinile și obiectele ocazional
9. Profuză, astfel încât udă hainele, mâinile și obiectele frecvent
(la 30-04-2026, Actul a fost completat de Punctul 22 din ANEXA din 21 aprilie 2026, aprobată prin ORDINUL nr. 1.076/789/2026, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 358 din 30 aprilie 2026 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 397, cod (A16AB13): DCI ASFOTAZA ALFA
Hipofosfatazia (HPP) este o boală sistemică metabolică rară, cu transmitere ereditară, cu risc vital (în perioada perinatală și la sugar). HPP poate fi evolutivă și poate avea consecințe importante pentru pacienți în orice perioadă a vieții - perinatal, la sugari, copii și adulți. HPP este provocată de o variantă patogenă cu pierderea funcției, la nivelul genei ALP (ALPL) din ficat/os/rinichi, care codifică izoenzima TNSALP.
Deficitul funcțional al TNSALP se manifestă prin activitatea scăzută a fosfatazei alcaline (ALP) serice. Activitatea redusă a fosfatazei alcaline nespecifice din țesut duce la acumularea substraturilor sale, în principal pirofosfat anorganic și piridoxal-5'- fosfat, aberații metabolice care explică în mare măsură caracteristicile musculo-scheletice și sistemice ale bolii. Hipofosfatazia (HPP) este asociată cu manifestări osoase multiple, incluzând rahitism/osteomalacie, alterarea metabolismului calciului și fosforului, tulburări ale creșterii și mobilității, insuficiență respiratorie care poate necesita ventilație mecanica și convulsii care răspund la administrarea de vitamină B6.
În legatură cu HPP au fost raportate până în prezent peste 400 de mutații, boala putând fi transmisă atât în mod autozomal recesiv cât și autozomal dominant. În HPP, transmiterea autozomal dominantă este mai frecventă comparativ cu cea autozomal recesivă.
I. Indicația terapeutică: (face obiectul unui contract cost volum)
Asfotaza alfa este indicată pentru tratamentul de substituție enzimatică pe termen lung, la pacienții de toate vârstele cu hipofosfatazie cu debut în copilărie și adolescență, pentru tratamentul manifestărilor osoase ale bolii.
II. Criterii de includere
Pacienți cu diagnosticul de hipofosfatazie (HPP) stabilit prin prezenta valorilor fosfatazei alcaline totale nespecifice (ALP) sub limita inferioară a normalului pentru respectiva grupa de vârsta și sex, la cel puțin 2 determinări, în doua ocazii diferite și care îndeplinesc suplimentar următoarele criterii de diagnostic: fie 2 (DOUA) criterii MAJORE sau un (1) criteriu MAJOR și 2 (două) criterii MINORE astfel
Criteriu OBLIGATORIU pentru diagnosticul de HPP
Activitatea ALP scăzuta în functie de vârstă și sex (demostrată prin 2 sau mai multe teste separate în timp)
Criterii MAJORE de diagnostic pentru HPP
• varianta genei ALPL patogenă sau posibil patogenă
• nivel ridicat al substraturilor (măsurarea vitaminei B6 din plasmă necesită întreruperea suplimentării cu piridoxină cu o săptămână înainte de măsurare)
• pierderea non-traumatică a dentiției primare
• prezența semnelor de rahitism la examinarea radiologica
Criterii MINORE de diagnostic pentru HPP
• dureri musculo-scheletice cronice
• nefrocalcinoză
• intarziere in dezvoltare
• reducerea mobilitatii
• statura mica
• genu valgum / varum
• craniosinostoză
• tonus muscular redus
• convulsii care răspund la administrarea de vitamina B6
III. Criterii de excludere:– hipersensibilitate severă sau cu risc vital la substanța activă sau la oricare dintre excipienți– hipersensibilitatea severă sau cu potențial de risc vital constituie o contraindicație pentru reexpunere, dacă hipersensibilitatea nu este controlabilă
IV. Tratament
Doze, mod de administrare, ajustare doze (creștere, scădere)
Tratamentul trebuie început de către un medic cu experiență în tratamentul pacienților cu tulburări metabolice sau osoase.
Doze
Schema de dozaj recomandată este:– asfotaza alfa 2 mg/kg greutate corporală administrată subcutanat de trei ori pe săptămână, sau– 1 mg/kg greutate corporală administrat subcutanat, de șase ori pe săptămână.
Doza maximă recomandată de asfotaza alfa este de 6 mg/kg și săptămână.
Doză omisă
Dacă se omite o doză de asfotaza alfa, nu trebuie injectată o doză dublă pentru a compensa doza uitată.
Consultați diagrama de administrare a dozelor de mai jos pentru mai multe detalii.
Greutate corporală
(kg)
Dacă se administrează injecția de 3 ori pe săptămână
Dacă se administrează injecția de 6 ori pe săptămână
Doză de injectat
Volum de injectat
Tip de flacon utilizat pentru injecție
Doză de injectat
Volum de injectat
Tip de flacon utilizat pentru injecție
3
6 mg
0,15 ml
0,3 ml
4
8 mg
0,20 ml
0,3 ml
5
10 mg
0,25 ml
0,3 ml
6
12 mg
0,30 ml
0,3 ml
6 mg
0,15 ml
0,3 ml
7
14 mg
0,35 ml
0,45 ml
7 mg
0,18 ml
0,3 ml
8
16 mg
0,40 ml
0,45 ml
8 mg
0,20 ml
0,3 ml
9
18 mg
0,45 ml
0,45 ml
9 mg
0,23 ml
0,3 ml
10
20 mg
0,50 ml
0,7 ml
10 mg
0,25 ml
0,3 ml
11
22 mg
0,55 ml
0,7 ml
11 mg
0,28 ml
0,3 ml
12
24 mg
0,60 ml
0,7 ml
12 mg
0,30 ml
0,3 ml
13
26 mg
0,65 ml
0,7 ml
13 mg
0,33 ml
0,45 ml
14
28 mg
0,70 ml
0,7 ml
14 mg
0,35 ml
0,45 ml
15
30 mg
0,75 ml
1 ml
15 mg
0,38 ml
0,45 ml
16
32 mg
0,80 ml
1 ml
16 mg
0,40 ml
0,45 ml
17
34 mg
0,85 ml
1 ml
17 mg
0,43 ml
0,45 ml
18
36 mg
0,90 ml
1 ml
18 mg
0,45 ml
0,45 ml
19
38 mg
0,95 ml
1 ml
19 mg
0,48 ml
0,7 ml
20
40 mg
1,00 ml
1 ml
20 mg
0,50 ml
0,7 ml
25
50 mg
0,50 ml
0,8 ml
25 mg
0,63 ml
0,7 ml
30
60 mg
0,60 ml
0,8 ml
30 mg
0,75 ml
1 ml
35
70 mg
0,70 ml
0,8 ml
35 mg
0,88 ml
1 ml
40
80 mg
0,80 ml
0,8 ml
40 mg
1,00 ml
1 ml
50
50 mg
0,50 ml
0,8 ml
60
60 mg
0,60 ml
0,8 ml
70
70 mg
0,70 ml
0,8 ml
80
80 mg
0,80 ml
0,8 ml
90
90 mg
0,90 ml
0,8 ml (x2)
100
100 mg
1,00 ml
0,8 ml (x2)
Mod de administrare
Asfotase alfa este destinată numai pentru uz subcutanat. Nu este destinat pentru injecție intravenoasă sau intramusculară.
Volumul maxim de medicament nu trebuie să depășească 1 ml per injecție. Dacă este necesar mai mult de 1 ml, se pot administra mai multe injecții în același timp.
Trebuie administrat utilizând seringi de unică folosință și ace pentru injecție. Seringile trebuie să aibă un volum suficient de mic pentru ca doza prescrisă să poată fi extrasă din flacon cu precizie rezonabilă.
Locurile de injectare trebuie rotate și monitorizate cu atenție în vederea identificării semnelor de reacții adverse posibile.
Administrarea de asfotaza alfa poate duce la reacții la locul de injectare (inclusiv, dar fără a se limita la acestea, eritem, erupție cutanată tranzitorie, modificări de culoare, prurit, durere, papule, noduli, atrofie), definite ca orice eveniment advers corelat, apărut în timpul injectării sau până la sfârșitul zilei în care s-a administrat injecția.
Rotația locurilor de injectare poate facilita reducerea la minimum a acestor reacții.
În cazul oricărui pacient care prezintă reacții severe la locul de injectare, administrarea trebuie întreruptă și trebuie administrat tratament medical adecvat.
Pacienții își pot auto-administra injecția numai după ce au fost instruiți în mod adecvat cu privire la procedurile de administrare.
Grupe speciale de pacienți
Pacienți adulți
Farmacocinetica, farmacodinamica și siguranța asfotaza alfa au fost studiate la pacienți cu hipofosfatazie cu vârsta > 18 ani. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții adulți cu hipofosfatazie cu debut în copilărie.
Vârstnici
Siguranța și eficacitatea administrării asfotaza alfa la pacienții vârstnici nu au fost stabilite și nu se pot efectua recomandări privind o schemă de dozaj specifică pentru acești pacienți.
Insuficiență renală
Siguranța și eficacitatea administrării asfotaza alfa la pacienții cu insuficiență renală nu au fost evaluate și nu se pot efectua recomandări privind o schemă de dozaj specifică pentru acești pacienți.
Insuficiență hepatică
Siguranța și eficacitatea administrării asfotaza alfa la pacienții cu insuficiență hepatică nu au fost evaluate și nu se pot efectua recomandări privind o schemă de dozaj specifică pentru acești pacienți.
Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Trasabilitate
Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.
Hipersensibilitate
La pacienții tratați cu asfotaza alfa s-au raportat reacții de hipersensibilitate, inclusiv semne și simptome concordante cu anafilaxia. Aceste simptome au inclus respirație dificilă, senzație de sufocare, edem periorbital și amețeli. Reacțiile au apărut în decurs de câteva minute după administrarea subcutanată a asfotaza alfa și pot apărea la pacienții cărora li se administrează tratament pe o perioadă mai mare de 1 an. Alte reacții de hipersensibilitate au inclus vărsături, greață, febră, cefalee, bufeuri, iritabilitate, frisoane, eritem cutanat, erupție cutanată tranzitorie, prurit și hipoestezie orală. Dacă apar asemenea reacții, se recomandă oprirea imediată a tratamentului și începerea administrării tratamentului medical corespunzător. Trebuie respectate standardele medicale curente privind tratamentul de urgență.
Trebuie luate în considerare riscurile și beneficiile readministrării asfotaza alfa pentru fiecare pacient, în urma apariției unei reacții severe, având în vedere și alți factori care pot contribui la riscul de apariție a unei reacții de hipersensibilitate, cum sunt infecția concomitentă și/sau utilizarea antibioticelor. Dacă se ia decizia de a readministra medicamentul, reexpunerea trebuie efectuată sub supraveghere medicală și se poate lua în considerare utilizarea medicației prealabile adecvate. Pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea recurenței semnelor și simptomelor de reacție de hipersensibilitate severă.
Necesitatea supravegherii în cazul administrărilor ulterioare și necesitatea tratamentului de urgență pentru îngrijirea la domiciliu trebuie lăsate la discreția medicului curant.
Hipersensibilitatea severă sau cu potențial de risc vital constituie o contraindicație pentru reexpunere, dacă hipersensibilitatea nu este controlabilă.
Lipodistrofie
A fost raportată lipodistrofie localizată, inclusiv lipoatrofie și lipohipertrofie, la locurile de injectare, după câteva luni. Pacienților li se recomandă să urmeze tehnica de injectare corespunzătoare și să alterneze locurile de injectare.
Craniosinostoză
În cadrul studiilor clinice cu asfotaza alfa, au fost raportate evenimente adverse de craniosinostoză (asociată cu hipertensiune intracraniană), inclusiv agravarea craniosinostozei preexistente și apariția malformației Arnold-Chiari, la pacienți cu hipofosfatazie și vârstă < 5 ani. La pacienții cu hipofosfatazie și vârstă sub 5 ani se recomandă monitorizarea periodică (incluzând examenul fundului de ochi în vederea identificării semnelor de edem papilar) și intervenția terapeutică promptă în cazul apariției hipertensiunii intracraniene.
Calcifiere ectopică
În cadrul studiilor clinice au fost raportate calcifiere oftalmică (conjunctivală și corneană) și nefrocalcinoză. Nu există date suficiente pentru a stabili o relație cauzală între expunerea la asfotaza alfa și calcifierea ectopică. La pacienții cu hipofosfatazie se recomandă efectuarea inițială și periodică a examinării oftalmologice și a ecografiei renale.
Concentrațiile serice de parathormon și calciu
Concentrațiile serice de parathormon pot crește îndeosebi în primele 12 săptămâni de tratament. Se recomandă monitorizarea concentrațiilor serice de parathormon și calciu la pacienții tratați cu asfotaza alfa. Pot fi necesare suplimente de calciu și vitamina D cu administrare orală.
Creștere ponderală disproporționată
Pacienții pot prezenta creștere ponderală disproporționată. Se recomandă monitorizarea dietei.
Sarcina
Există informații insuficiente cu privire la utilizarea asfotaza alfa la femeile gravide.
Asfotaza alfa nu este recomandată în timpul sarcinii și la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive.
Alăptarea
Există informații insuficiente cu privire la excreția asfotaza alfa în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuți/sugari.
Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abține de la tratamentul cu asfotaza alfa având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie.
Fertilitatea
S-au efectuat studii preclinice privind fertilitatea și acestea nu au evidențiat efecte asupra fertilității și dezvoltării embriofetale.
V. Monitorizarea tratamentului
În timpul terapiei de substituție enzimatică este necesară monitorizarea eficacității și siguranței.
Se vor avea în vedere efectuarea periodică a:– Testelor biochimice– Radiografiilor osoase– Testelor funcției respiratorii– Evaluării creșterii– Evaluării durerii și a funcției motorii– Evaluării calității vieții– Examinărilor dentare– Evaluării prezenței calcificării ectopice în funcție de vârstă
Monitorizarea tratamentului implică o abordare specializată, multidisciplinară, axată pe vindecarea defectelor la nivelul scheletului, restabilirea echilibrului metabolic și siguranța sistemică.
1. Monitorizarea eficacității
Scopul este de a urmări îmbunătățirea mineralizării și a mobilității.– Evaluarea radiografică: radiografii periodice (încheietura mâinii și genunchiul) pentru a evalua vindecarea rahitismului. Scala RGI-C este standardul clinic pentru cuantificarea acestor modificări.– Creștere și dezvoltare: monitorizarea strictă a înălțimii/lungimii, greutății și circumferinței capului (la sugari) folosind grafice de creștere specifice HPP sau standardizate.– Evaluarea regulată a forței musculare și a mobilității. Instrumentele comune includ testul de mers pe jos de 6 minute (6MWT) pentru pacienții mai în vârstă și scalele Bayley-III pentru sugari.– Starea respiratorie: Pentru HPP cu debut neonatal, monitorizarea reducerii dependenței de ventilator sau a necesarului de oxigen suplimentar.
2. Siguranță și monitorizarea parametrilor de laborator
Deoarece asfotaza alfa înlocuiește o enzimă sistemică, trebuie monitorizate mai multe sisteme de organe.– Markeri metabolici: Testarea regulată a calciului, fosfatului, vitaminei D și PTH.– Calcifiere ectopică
● Examinări oftalmologice: examinări periodice cu lampa cu fantă pentru a detecta calcifierea conjunctivală sau corneană.
● Ecografie renală: imagistică regulată pentru monitorizarea nefrocalcinozei (pietre la rinichi/calcifiere).
– Craniosinostoză: monitorizarea clinică a formei craniului și a presiunii intracraniene.– Reacții la locul injectării: verificarea lipohipertrofiei sau atrofiei; rotirea locurilor de injectare este obligatorie pentru a menține absorbția.
3. Notă critică privind determinările de laborator– Nivelurile fosfatazei alcaline (ALP): Odată ce tratamentul începe, nivelurile serice ale ALP vor apărea extrem de ridicate (adesea >5.000 U/L), deoarece testul măsoară medicamentul injectat. Aceste valori nu indică toxicitate și nu pot fi utilizate pentru ajustarea dozei.
4. Imunogenitate– Testarea anticorpilor: Dacă un pacient prezintă o "pierdere bruscă a răspunsului" (de exemplu, agravarea semnelor radiologice sau insuficiență de creștere), se recomandă testarea anticorpilor anti- medicament (ADA) pentru a verifica efectele neutralizante.
VI. Criterii pentru întrerupere a tratamentului
Tratamentul cu asfotaza alfa pentru hipofosfatasie (HPP) este destinat ca terapie pe termen lung.
Criteriile cheie pentru a lua în considerare întreruperea tratamentului cu asfotase alfa includ
1. Lipsa răspunsului clinic (non-răspuns)
2. Probleme scheletice persistente: Nicio îmbunătățire
3. Lipsa ameliorării durerii/calității vieții sau date de siguranța
4. Dezvoltarea de anticorpi neutraliza și (NAbs): Ratele ridicate de NAbs la ultima evaluare au fost asociate cu lipsa de răspuns radiografic.
5. Evenimente adverse severe: reacții grave de hipersensibilitate sau alte evenimente adverse severe care depășesc beneficiile terapiei.
Considerații importante privind întreruperea
Declin rapid: întreruperea bruscă a tratamentului cu asfotaza alfa la adulții cu HPP, chiar și după mai mulți ani de tratament, nu este recomandată, deoarece provoacă o pierdere rapidă a îmbunătățirilor în ceea ce privește durerea, mobilitatea și calitatea vieții.
VII. Prescriptori
Tratamentul trebuie inițiat, continuat și supravegheat de specialiști în domeniul sănătății cu experiență în tratamentul pacienților cu tulburări metabolice sau osoase, medici cu următoarele specialități: Endocrinologie (Pediatrie și Adulți), Reumatologie (Pediatrie și Adulți), Genetica Medicală, Neonatologie, pediatrie, preferabil în echipa multidisciplinară alături de alte specialități implicate în managementul bolii pe termen lung.
(la 30-04-2026, Actul a fost completat de Punctul 23 din ANEXA din 21 aprilie 2026, aprobată prin ORDINUL nr. 1.076/789/2026, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 358 din 30 aprilie 2026 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 398, cod (A16AB14): DCI SEBELIPASE ALFA
Deficitul de lipază acidă lizozomală (LAL-D) este o boală rară asociată cu morbiditate și mortalitate semnificative, care afectează persoanele de la naștere și până la maturitate.
Deficitul LAL prezent la sugari este o urgență medicală, cu progresie rapidă a bolii pe o perioadă de mai multe săptămâni, de obicei letal în primele 6 luni de viață.
Deficitul LAL este o tulburare autozomal recesivă de depozitare, caracterizată printr-un defect genetic care are ca rezultat o scădere marcată sau completă a activității enzimei lipază acidă lizozomală (LAL).
Activitatea deficitară a enzimei LAL are drept rezultat acumularea la nivelul lizozomilor a esterilor de colesterol și a trigliceridelor într-o varietate de populații celulare, organe și sisteme de organe, printre care hepatocitele și macrofagele. La nivelul ficatului, această acumulare duce la hepatomegalie, creștere a conținutului hepatic de grăsimi, creștere a valorilor serice ale transaminazelor care semnalizează leziuni hepatice cronice și progresie către fibroză, ciroză și complicații ale bolii hepatice în stadiu terminal. La nivelul splinei, deficitul LAL are ca rezultat splenomegalia, anemia și trombocitopenia. Acumularea de lipide în peretele intestinal duce la malabsorbție și deficit de creștere. Dislipidemia este frecventă, cu valori crescute ale colesterolului de tip lipoproteine cu densitate mică (colesterol LDL) și trigliceridelor și valori scăzute ale colesterolului de tip lipoproteine cu densitate mare (colesterol HDL), asociate cu o creștere a conținutului hepatic de grăsimi și creștere a valorilor serice ale transaminazelor. În plus față de boala hepatică, pacienții cu deficit LAL sunt expuși unui risc crescut de boli cardiovasculare și ateroscleroză accelerată.
I. Indicații terapeutice
Sebelipase alfa este indicat pentru tratamentul de substituție enzimatică (TSE) pe termen lung la pacienții cu deficit de lipază acidă lizozomală (LAL) de toate vârstele
II. Criterii de includere și excludere a unui pacient în tratament
1. Criterii de includere– pacienții de toate vârstele (sugari, copii, adolescenți și adulți) diagnosticați cu deficit de lipază acidă lizozomală (LAL-D)
2. Criterii de excludere (reprezintă contraindicații):– hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți– pacienții cu vârsta de 65 de ani sau peste
III. Tratament
1. Doze și modalitatea de ajustare a dozelor (creștere, scădere, întrerupere)
Este importantă inițierea tratamentului cât mai curând posibil după diagnosticarea deficitului LAL.
Pacienți cu deficit LAL cu progresie rapidă care se prezintă în decursul primelor 6 luni de viață
Doza inițială recomandată la sugarii (cu vârsta < 6 luni) care prezintă deficit LAL cu progresie rapidă este fie de 1 mg/kg, fie de 3 mg/kg, administrată prin perfuzie intravenoasă, o dată pe săptămână, în funcție de starea clinică a pacientului. Trebuie luată în considerare o doză inițială crescută de 3 mg/kg în funcție de severitatea bolii și progresia rapidă a bolii.
Trebuie luate în considerare creșteri ale dozei pe baza răspunsului suboptim la criteriile clinice și biochimice inclusiv, de exemplu, creștere defectuoasă (în special, circumferința mediană a brațului, CMB), afectare a parametrilor biochimici (de exemplu, transaminaze hepatice, feritină, proteina C reactivă și parametri de coagulare), persistența sau agravarea organomegaliei, creșterea frecvenței infecțiilor intercurente și agravarea persistentă a altor simptome (de exemplu, simptomele gastrointestinale se poate lua în considerare o creștere suplimentară a dozei la maximum 5 mg/kg în cazul unui răspuns clinic suboptim persistent.
Ajustări suplimentare ale dozei, precum o reducere a dozei sau o prelungire a intervalului de administrare a dozelor, se pot face de la caz la caz, pe baza atingerii și menținerii obiectivelor terapeutice. Nu au fost studiate doze mai mari de 7,5 mg/kg.
Pacienți copii, adolescenți și adulți cu deficit LAL
Doza recomandată la copiii și adulții care nu prezintă deficit LAL cu progresie rapidă până la vârsta de 6 luni este de 1 mg/kg, administrată prin perfuzie intravenoasă o dată la două săptămâni.
Trebuie luată în considerare creșterea dozei la 3 mg/kg o dată la două săptămâni, în funcție de răspunsul suboptim la criteriile biochimice, inclusiv, de exemplu, creștere defectuoasă, persistența sau afectarea parametrilor biochimici, de exemplu, parametri ai afectării hepatice (ALT, AST), parametri ai metabolismului lipidic (colesterol total, colesterol LDL, colesterol HDL, trigliceride), persistența sau agravarea organomegaliei și agravarea persistentă a altor simptome (de exemplu, simptomele gastrointestinale).
2. Mod de administrare
Sebelipase alfa se administrează numai pe cale intravenoasă (i.v.).
Volumul total al perfuziei trebuie administrat într-un interval de aproximativ 2 ore. După ce este stabilită tolerabilitatea pacientului, poate fi luată în considerare o durată de administrare a perfuziei de 1 oră pentru acei pacienți cărora li se administrează doza de 1mg/kg. Perioada de perfuzare poate fi prelungită în cazul creșterii dozei.
Fiecare flacon de sebelipase alfa este destinat exclusiv unei singure utilizări și trebuie diluat cu soluție perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg /ml (0,9%), utilizând o tehnică aseptică.
Soluția diluată trebuie administrată pacienților cu ajutorul unui set de perfuzie cu legare redusă a proteinelor, echipat cu filtru în linie, de 0,2 p,m, cu o suprafață mai mare de 4,5 cmp, după cum este disponibil, pentru a evita ocluzia filtrului.
Pregătirea perfuziei cu sebelipase alfa
Trebuie utilizată tehnica aseptică.
Se va face conform următoarelor etape
a. Trebuie stabilit numărul de flacoane de sebelipase alfa (fiecare flacon de 10 ml conține sebelipase alfa 20 mg, respectiv fiecare ml de concentrat conține sebelipase alfa 2 mg), care urmează să fie diluate pentru perfuzie, în funcție de greutatea pacientului și de doza prescrisă.
b. Se recomandă aducerea flacoanelor de sebelipase alfa la o temperatură cuprinsă între 15°C și 25°C înainte de diluare, pentru a reduce la minimum potențialul de formare a particulelor proteice de sebelipase alfa în soluție. Flacoanele nu trebuie lăsate afară din frigider mai mult de 24 de ore înainte de diluarea pentru perfuzie. Flacoanele nu trebuie congelate, încălzite sau expuse la microunde și trebuie protejate de lumină.
c. Flacoanele nu trebuie agitate. Înainte de diluare, concentratul din flacoane trebuie inspectat vizual; concentratul trebuie să fie transparent până la ușor opalescent, incolor până la ușor colorat (galben). Din cauza naturii proteice a medicamentului, în concentratul din flacon poate fi prezentă flocularea ușoară (de exemplu fibre translucide subțiri), acesta fiind acceptabil pentru utilizare.
d. Nu utilizați dacă concentratul este tulbure sau dacă sunt prezente particule străine.
e. Din fiecare flacon trebuie extras încet până la 10 ml de concentrat și diluat cu soluție perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%).
Tabelul de mai jos menționează volumul total de perfuzie recomandat în funcție de intervalul de greutate.
Soluția trebuie amestecată ușor și nu trebuie agitată.
Interval de greutate
(kg)
doza de 1 mg/kg
doza de 3 mg/kg
doza de 5 mg/kg**)
Volumul total de perfuzie
(ml)
Volumul total de perfuzie
(ml)
Volumul total de perfuzie
(ml)
1-2,9
4
8
12
3-5,9
6
12
20
6-10,9
10
25
50
11-24,9
25
50
150
25-49,9
50
100
250
50-99,9
100
250
500
100-120,9
250
500
600
* Volumul de perfuzie trebuie să se bazeze pe doza prescrisă și trebuie să fie preparat la o concentrație finală de 0,1-1,5 mg/ml sebelipase alfa.
**) Pentru pacienții cu deficit LAL care se prezintă în decursul primelor 6 luni de viață și care nu obțin un răspuns clinic optim cu o doză de 3 mg/kg.
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
După diluare: stabilitatea chimică și fizică în timpul utilizării a fost demonstrată pentru până la 24 de ore, la temperaturi de 2°C până la 8°C, sau până la 12 ore la temperaturi sub 25°C.
Din punct de vedere microbiologic, soluția diluată trebuie utilizată imediat. Dacă nu este utilizată imediat, durata și condițiile de păstrare după deschidere înaintea utilizării sunt în responsabilitatea utilizatorului și în mod normal nu trebuie să depășească 24 de ore, la temperaturi de 2°C până la 8°C, sau până la 12 ore la temperaturi sub 25°C.
3. Grupe speciale de pacienți
Insuficiență renală
Nu se recomandă ajustarea dozelor la pacienții cu insuficiență renală, pe baza cunoștințelor actuale despre farmacocinetica și farmacodinamica sebelipase alfa.
Insuficientă hepatică
Nu se recomandă ajustarea dozelor la pacienții cu insuficiență hepatică, pe baza cunoștințelor actuale despre farmacocinetica și farmacodinamica sebelipase alfa.
Vârstnici (cu vârsta ≥ 65 ani)
Siguranța și eficacitatea sebelipase alfa la pacienții cu vârsta peste 65 ani nu au fost evaluate și nu se pot face recomandări privind o schemă terapeutică specifică pentru acești pacienți.
Pacienți supraponderali
Siguranța și eficacitatea sebelipase alfa la pacienții supraponderali nu au fost evaluate în detaliu și, de aceea, nu se pot face în prezent recomandări privind o schemă terapeutică specifică pentru acești pacienți.
Copii și adolescenți
Administrarea sebelipase alfa la sugarii cu insuficiență multiplă de organ confirmată se va face conform recomandărilor medicului curant.
4. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Trasabilitate
Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.
Reacții de hipersensibilitate, inclusiv anafilaxie
S-au raportat reacții de hipersensibilitate, inclusiv anafilaxie, la pacienții tratați cu sebelipase alfa; Prin urmare, trebuie să fie imediat disponibilă asistență medicală adecvată atunci când se administrează sebelipase alfa. În cazul apariției reacțiilor severe, perfuzia cu sebelipase alfa trebuie oprită imediat și trebuie inițiat tratamentul medical adecvat. Trebuie luate în considerare riscurile și beneficiile re- administrării sebelipase alfa în urma unei reacții severe.
După prima perfuzie cu sebelipase alfa, inclusiv prima perfuzie după o creștere a dozei, pacienții trebuie ținuți sub observație timp de 1 oră, pentru monitorizarea oricăror semne sau simptome de anafilaxie sau reacție severă de hipersensibilitate.
Măsurile recomandate în cazul reacțiilor de hipersensibilitate pot include întreruperea temporară a perfuziei, scăderea vitezei de perfuzare și/sau tratamentul cu antihistaminice, antipiretice și/sau corticosteroizi. Pentru pacienții care au prezentat reacții alergice în timpul perfuziei, se recomandă prudență la re-administrare. În cazul în care este întreruptă, perfuzia poate fi reluată cu o viteză mai scăzută, crescându-se apoi viteza treptat, în funcție de gradul de tolerabilitate. Tratamentul prealabil cu antipiretice și/sau antihistaminice poate preveni reacțiile ulterioare în cazurile care au necesitat tratament simptomatic.
În cazurile de reacții severe la perfuzie și în cazurile în care efectul este absent sau în cazul pierderii efectului, se recomandă testarea pacienților pentru prezența anticorpilor.
Acest medicament poate conține urme de proteine din ou. Pacienții cu alergii cunoscute la ou au fost excluși din studiile clinic.
Sarcina
Datele provenite din utilizarea sebelipase alfa la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Ca măsură de precauție, este de preferat să se evite utilizarea sebelipase alfa în timpul sarcinii.
Alăptarea
Nu există date din studii la femeile care alăptează. Nu se cunoaște dacă sebelipase alfa se excretă în laptele uman. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abține de la tratamentul cu sebelipase alfa având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie.
Fertilitatea
Nu există date clinice privind efectele sebelipase alfa asupra fertilității. Studiile la animale nu au evidențiat nicio dovadă de afectare a fertilității
IV. Contraindicații
Hipersensibilitate care pune în pericol viața (reacție anafilactică):– fie la substanța activă în cazul eșecului tentativelor de reluare a administrării sau– fie la ouă sau la oricare dintre excipienți (acid citric monohidrat, albumină serică umană apă pentru preparate injectabile)
V. Monitorizarea tratamentului
Monitorizarea tratamentului pentru terapia de substituție enzimatică (ERT) cu sebelipase alfa în LAL-D se concentrează pe:– evaluarea funcției hepatice,– a profilurilor lipidice,– a creșterii (la copii) și– a siguranței, necesitând de obicei o monitorizare intensivă la fiecare 3 luni în primul an, apoi la fiecare 6- 12 luni.
Indicatorii cheie includ:– normalizarea alanin aminotransferazei (ALT) și– aspartat aminotransferazei (AST),– îmbunătățirea nivelurilor de lipide și– reducerea hepatomegaliei.
Principii cheie de monitorizare pentru LAL-D (Sebelipase Alfa)
Frecvență: evaluare cuprinzătoare la fiecare 3 luni în primul an, urmată de evaluări la fiecare 6-12 luni atât pentru copii, cât și pentru adulți.
Evaluarea hepatică: Monitorizați testele funcționale hepatice (ALT, AST, GGT, albumină) pentru a evalua stabilizarea sau reversibilitatea fibrozei/steatozei. Se recomandă efectuarea anuală a unor investigații imagistice (ecografie, FibroScan) pentru a evalua volumul hepatic și fibroza.
Panel cardiovascular și lipidic: evaluarea profilului lipidic în stare de repaus alimentar (colesterol total, LDL, HDL, trigliceride) la fiecare 3 luni inițial, apoi la fiecare 6-12 luni.
Creștere și nutriție (copii): monitorizarea strictă a greutății și înălțimii/lungimii la fiecare vizită pentru a asigura o creștere adecvată.
Siguranță și anticorpi: monitorizați reacțiile asociate perfuziei, în special în primele câteva luni. Testarea anticorpilor anti-medicament (ADA) trebuie efectuată dacă apar reacții adverse, deoarece acestea pot afecta eficacitatea.
Măsuri de susținere: respectarea continuă a unei diete sărace în grăsimi și monitorizarea simptomelor gastrointestinale (de exemplu, malabsorbție).
Aceste principii au scopul de a asigura că terapia gestionează în mod eficient inflamația sistemică și previne progresia bolii atât în formele infantile, cât și în cele cu debut tardiv ale LAL-D.
VI. Criterii de întrerupere
Întreruperea terapiei de substituție enzimatică (ERT) pentru deficitul de lipază acidă lizozomală (LAL- D) cu sebelipase alfa este, în general, luată în considerare numai în cazurile de insuficiență multiorganică ireversibilă în stadiu terminal, comorbidități severe în care riscurile depășesc beneficiile sau dacă a avut loc un transplant de celule stem hematopoietice (HSCT) reușit. Deciziile sunt luate de specialiști de la caz la caz.
Criterii cheie pentru întreruperea sau reevaluarea ERT:– Boală în stadiu avansat/lipsa răspunsului: Manifestări severe, în stadiu terminal (de exemplu, insuficiență multiorganică ireversibilă) în care este puțin probabil ca pacientul să obțină beneficii suplimentare.– Post-transplant: Pentru pacienții care au beneficiat de un transplant de celule stem hematopoetice (HSCT), datele indică faptul că ERT poate fi redusă treptat și oprită în aproximativ 24-36 de luni după transplant.– Comorbidități semnificative: Dezvoltarea altor afecțiuni grave care depășesc beneficiile continuării tratamentului.
În cazuri foarte grave (boala Wolman), dacă sugarul nu răspunde la tratament, se poate discuta despre întreruperea acestuia, deși, de obicei, tratamentul este pe toată durata vieții pentru pacienții care răspund la tratament.
Decizia de a întrerupe tratamentul trebuie să fie întotdeauna o decizie comună între medicul specialist și pacient sau aparținătorii / îngrijitorii acestuia.
VIII. Prescriptori
Tratamentul trebuie inițiat și supravegheat de un profesionist din domeniul sănătății, cu experiență în îngrijirea pacienților cu deficit LAL, alte tulburări metabolice sau boli hepatice comice, în principiu de specialiști din următoarele specialități medicale: Gastroenterologie (copii și adulți), Genetica Medicala, Neonatologie, Pediatrie, Cardiologie, Diabet Zaharat, Nutriție și Boli Metabolice, preferabil în echipa multidisciplinară, alături de alte specialități implicate în managementul bolii pe termen lung.
(la 30-04-2026, Actul a fost completat de Punctul 24 din ANEXA din 21 aprilie 2026, aprobată prin ORDINUL nr. 1.076/789/2026, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 358 din 30 aprilie 2026 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 399, cod (A16AB20): DCI PEGUNIGALSIDASUM ALFA
Boala Fabry este cauzată de mutații ale genei GLA, care duc la deficitul enzimei lizozomale alfa- galactozidază A (α-Gal A). Această enzimă are un rol esențial în metabolizarea glicosfingolipidelor, în special GL-3 și lyso-Gb3. Scăderea activității α-Gal A determină acumularea progresivă a acestor substanțe în diferite organe și țesuturi, ceea ce conduce în timp la apariția manifestărilor clinice caracteristice bolii Fabry.
I. Criterii de eligibilitate pentru includerea în tratamentul de substituție enzimatică
1. Principalele manifestări din boala Fabry sunt:– Renale: proteinurie, disfuncții tubulare, insuficiență renală cronică până la stadiul de uremie (decadele 4 - 5);– Cardiace: cardiomiopatie hipertrofică, aritmii, angor, infarct miocardic, insuficiență cardiacă;– Neurologice: acroparestezii, hipo sau anhidroză, intoleranță la frig/căldură, accidente vasculare cerebrale ischemice;– Gastrointestinale: crize dureroase abdominale, diaree, grețuri, vomă, sațietate precoce;– ORL: hipoacuzie neurosenzorială progresivă, surditate unilaterală brusc instalată, acufene, vertij– Pulmonare: tuse, disfuncție ventilatorie obstructivă;– Cutanate: angiokeratoame;– Oculare: opacități corneene (cornea verticillata), cristalininene, modificări vasculare retininene;– Osoase: osteopenie, osteoporoză.
2. Stabilirea diagnosticului de boală Fabry:– Subiecți de sex masculin: nivel scăzut al activității α-galactozidazei A în plasmă și leucocite.– Subiecți de sex feminin: nivel scăzut al activității α-galactozidazei A în plasmă și leucocite și/sau mutație la nivelul genei GLA ce codifică α-galactozidaza A.
3. Indicațiile terapiei cu Pegunigalsidasum Alfa în boala Fabry: (fac obiectul unui contract cost volum)
Pegunigalsidasum Alfa (PA) este indicat pentru terapia de substituție enzimatică pe termen lung la pacienții adulți cu diagnostic confirmat de boală Fabry (deficit de alfa-galactozidază).
Substanța activă este Pegunigalsidasum Alfa. PA este o formă recombinantă peghilată de α- galactozidază-A umană. Secvența de aminoacizi a formei recombinante este similară cu enzima umană naturală. PA suplimentează sau înlocuiește α-galactozidaza-A, enzima care catalizează hidroliza fragmentelor α-galactozilice terminale ale oligozaharidelor și polizaharidelor din lizozom, reducând cantitatea de acumulare de globotriaosilceramidă (Gb3) și globotriaozilsilsfingozină (Lizo-Gb3).
4. Obiectivele terapiei de substituție enzimatică cu PA: ameliorarea simptomatologiei și prevenirea complicațiilor tardive ale bolii Fabry
II. Schema de tratament prin substituție enzimatică cu pa la pacienții adulți cu BOALĂ FABRY
Doza recomandată de PA este de 1 mg/kg greutate corporală, administrată sub formă de perfuzie intravenoasă o dată la două săptămâni. PA nu trebuie perfuzat pe aceeași linie intravenoasă cu alte medicamente. După preparare, soluția diluată trebuie administrată prin perfuzie intravenoasă și filtrată printr-un filtru în linie de 0,2 μm cu legare scăzută a proteinelor. Pacientul trebuie ținut sub observație pentru depistarea eventualelor reacții asociate perfuziei (RAP) timp de două ore după perfuzie.
Tratamentul poate fi administrat, de asemenea, în doză de 2 mg/kg o dată la patru săptămâni la pacienții controlați cu un tratament cu terapii de substituție enzimatică (TSE).
Se poate recomanda tratamentul prealabil cu antihistaminice și/sau corticosteroizi la pacienții care au prezentat anterior reacții de hipersensibilitate la PA sau la alte terapii de substituție enzimatică (TSE)
● Viteza de _perfuzare și durata_perfuziei
Tabelul 1: Doza recomandată și durata perfuziei pentru administrarea intravenoasă a PA 1 mg/kg la 2 săptămâni
Perfuzie inițială 1 mg/kg greutate corporală o dată la 2 săptămâni
Greutate corporală (kg)
Volum total (ml)
Durata perfuziei
Viteza de perfuzare*
până la 70
150 ml
nu mai puțin de 3 ore
0,83 ml/min (50 ml/h)
70-100
250 ml
nu mai puțin de 3 ore
1,39 ml/min (83,33 ml/h)
>100
500 ml
nu mai puțin de 3 ore
2,78 ml/min (166,67 ml/h)
Perfuzie de întreținere
Durata țintă a perfuziei care poate fi atinsă în așteptarea stabilirii tolerabilității pacientului. Creșterea vitezei de perfuzare trebuie realizată treptat, începând de la viteza utilizată la perfuzia inițială.
1 mg/kg greutate corporală o dată la 2 săptămâni
Greutate corporală (kg)
Volum total (ml)
Durata perfuziei
Viteza de perfuzare*
până la 70
150 ml
nu mai puțin de 1,5 ore
1,68 ml/min (100 ml/h)
70-100
250 ml
nu mai puțin de 1,5 ore
2,78 ml/min (166,67 ml/h)
>100
500 ml
nu mai puțin de 1,5 ore
5,56 ml/min (333,33 ml/h)
* viteza de perfuzare poate fi ajustată în cazul unei reacții la perfuzie
Tabelul 2: Doza recomandată și durata perfuziei pentru administrarea intravenoasă a Pegunigalsidasum Alfa 2 mg/kg o dată la 4 săptămâni
Perfuzie inițială 2 mg/kg greutate corporală o dată la 4 săptămâni
Greutate corporală (kg)
Volum total (ml)
Durata perfuziei
Viteza de perfuzare*
<70
150 ml
≥4,5 ore
0,56 ml/min (33,33 ml/h)
70-100
250 ml
≥4,5 ore
0,93 ml/min (55,56 ml/h)
>100
500 ml
≥6 ore
1,39 ml/min (83,33 ml/h)
Perfuzie de întreținere
Durata țintă a perfuziei care poate fi atinsă în așteptarea stabilirii tolerabilității pacientului. Creșterea vitezei de perfuzare trebuie realizată treptat, începând de la viteza utilizată la perfuzia inițială.
2 mg/kg o dată la 4 săptămâni
Greutate corporală (kg)
Volum total (ml)
Durata perfuziei
Viteza de perfuzare*
<70
150 ml
≥2 ore
1,25 ml/min (75 ml/h)
70-100
250 ml
≥2 ore
2,08 ml/min (125 ml/h)
>100
500 ml
≥3 ore
2,78 ml/min (166,67 ml/h)
* viteza de perfuzare poate fi ajustată în cazul unei reacții la perfuzie
● Pacienți care fac conversia de la tratamentul cu Agalsidasum Alfa sau Beta
Pentru primele 3 luni (6 perfuzii) de tratament cu PA, schema pre-tratament trebuie păstrată, efectuându-se o încetare treptată a pre-tratamentului în funcție de tolerabilitatea corespunzătoare a pacienților.
● Grupe speciale de pacienți Insuficiență renală sau hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală sau hepatică.
● Vârstnici (cu vârsta ≥65 ani)
Siguranța și eficacitatea PA la pacienții cu vârsta peste 65 ani nu au fost evaluate și nu se pot face recomandări privind scheme de administrare alternative la acești pacienți. Pacienții vârstnici pot fi tratați cu aceeași doză ca și alți pacienți adulți.
● Copii și adolescenți
Siguranța și eficacitatea pa la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 0 și 17 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.
Durata tratamentului cu PA este indefinită, în principiu, pe tot parcursul vieții.
III. Criterii de excludere din tratamentul cu PA
1. Reacții adverse severe la medicament
2. Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți
IV. Evaluarea și monitorizarea pacienților cu BOALA FABRY la inițierea și pe parcursul terapiei de substituție enzimatică cu PA
Evaluare
Obiective, criterii și mijloace
Periodicitatea evaluării, Recomandări
Generală
Date demografice
Activitatea enzimatică
Genotip
Anamneza și ex. clinic obiectiv (greutate, înălțime)
Pedigree-ul clinic
Inițial
Inițial
Inițial
Inițial, la fiecare 6 luni*)
Inițial, actualizat la fiecare 6 luni
Renală
Creatinină, uree serică
Inițial, la fiecare 6 luni*)
Proteinurie/24 ore sau raport proteinurie / creatininurie din probă random
Inițial, la fiecare 6 luni*)
Rata filtrarii glomerulare (Clearance creatinina)
Inițial, la fiecare 6 luni*)
Dializă, transplant (da/nu)
Inițial, la fiecare 6 luni*)
Cardiovasculară
Tensiunea arterială ECG, echocardiografie
Inițial, la fiecare 6 luni*)
Inițial, la fiecare 24 luni la pacienti ≤ 35 ani, la fiecare 12 luni la pacienți > 35 ani*)
Monotorizare Holter, coronarografie
Suspiciune aritmii, respectiv, angor
Aritmii (da/nu)
Inițial, la fiecare 6 luni*)
Angor (da/nu)
Inițial, la fiecare 6 luni*)
Infarct miocardic (da/nu)
Inițial, la fiecare 6 luni*)
Insuficiență cardiacă congestivă (da/nu)
Inițial, la fiecare 6 luni*)
Investigații/intervenții cardiace semnificative (da/nu)
Inițial, la fiecare 6 luni*)
Neurologică
Perspirație (normală, hipohidroză, anhidroză)
Inițial, la fiecare 6 luni
Toleranța la căldură/frig
Durere cronică/acută (da/nu), tratament
Depresie (da/nu)
Inițial, la fiecare 6 luni
Inițial, la fiecare 6 luni
Inițial, la fiecare 6 luni
Accident vascular cerebral ischemic (da/nu)
Inițial, la fiecare 6 luni*)
Atac ischemic cerebral tranzitor (da/nu)
Examinare imagistică cerebrală RMN (da/nu)
Inițial, la fiecare 6 luni*)
Inițial, la fiecare 24-36 luni*)
ORL
Hipoacuzie, acufene, vertij (da/nu) Audiograma
Inițial, la fiecare 6 luni
Inițial, la fiecare 24-36 luni*)
Gastroenterologică
Dureri abdominale, diaree (da/nu)
Inițial, la fiecare 6 luni
Dermatologică
Angiokeratoame (prezență, evoluție)
Inițial, la fiecare 6 luni
Respiratorie
Tuse, sindrom de obstrucție bronșică (da/nu)
Inițial, la fiecare 6 luni
Fumat (da/nu)
Inițial, la fiecare 6 luni
Spirometrie
Inițial, anual dacă este anormală, daca este normala la fiecare 24-36 luni
Oftalmologică
Acuitate vizuală, oftalmoscopie, ex. biomicroscopic
Inițial, anual dacă există tortuozități ale vaselor retiniene
Alte teste de laborator
Profil lipidic
Inițial, anual
Profil trombofilie (proteina C, proteina S, antitrombina III, etc.)
Inițial, dacă este accesibil
Teste de laborator specializate
GL-3 plasmatică, anticorpi IgG serici
Inițial pentru GL-3 plasmatic, la 6 luni de la initierea tratamentului pentru ambele, dacă sunt accesibile
Durere/calitatea
vieții
Chestionar "Inventar sumar al durerii"
Chestionar de sănătate mos-36 (SF-36) C
Inițial, la fiecare 6 luni*)
Inițial, la fiecare 6 luni*)
Efecte adverse ale terapiei
Monitorizare continuă
* Evaluare necesară la modificarea schemei terapeutice sau la apariția unor complicații/evenimente renale, cardiovasculare sau cerebrovasculare
Monitorizarea tratamentului pentru pacienții care trec la tratamentul cu Pegunigalsidasum Alfa 2 mg/kg o dată la 4 săptămâni
Pentru pacienții care trec la tratamentul cu Pegunigalsidasum Alfa 2 mg/kg o dată la 4 săptămâni, trebuie instituită monitorizarea regulată (de exemplu: după 3, 6, 12, 18 și 24 de luni). Monitorizarea trebuie să includă cel puțin evaluarea lizo-Gb3, a parametrilor renali (RFGe, proteinurie), cardiaci (LVMI, NT- proBNP, troponină sau ECG) și biochimici. O modificare a oricărui parametru individual trebuie interpretată în contextul stării clinice generale a pacientului, iar o deteriorare semnificativă din punct de vedere clinic trebuie să determine reevaluarea schemei de tratament.
V. Evaluarea și monitorizarea pacienților cu BOALĂ FABRY care nu beneficiază de tratament cu PA se face conform criteriilor și mijloacelor expuse la punctul IV, dar cu periodicitate anuală.
VI. Măsuri terapeutice adjuvante și preventive pentru cele mai importante manifestări ale BOLII FABRY
Domeniu de patologie
Manifestări
Tratment adjuvant și profilactic
Renală
Proteinurie
Uremie
Inhibitori ai ECA sau blocanți ai receptorilor de angiotensină; Dializă sau transplant renal (donator cu boală Fabry exclus);
Cardiovasculară
Hipertensiune arterială
Hiperlipidemie
Bloc A-V de grad înalt, bradicardie sau tahiaritmii severe
Stenoze coronariene semnificative
Insuficientă cardiacă severă
Inhibitori ai ECA, blocanți ai canalelor de calciu pentru combaterea disfunctiei endoteliale și a vasospasmului;
Statine;
Cardiostimulare permanentă; PTCA sau by-pass aortocoronarian;
Transplant cardiac;
Neurologică
Crize dureroase și acroparestezii
Profilaxia accidentelor vasculocerebrale
Depresie, anxietate, abuz de medicamente
Evitarea efortului fizic, a circumstanțelor care provocă crizele; fenitoin, carbamazepin, gabapentin;
Aspirină 80 mg/zi la bărbați >30 ani și femei >35 ani;
Clopidogrel dacă aspirina nu este tolerată; ambele după accident vasculocerebral ischemic sau atac ischemic tranzitor. Aport adecvat de vit.B12, 6,C,folat.
Ex.psihiatric, inhibitori ai recaptării serotoninei;
ORL
Vertij
Hipoacuzie
Surditate
Trimetobenzamidă, proclorperazină;
Protezare auditivă;
Implant cohlear;
Dermatologică
Angiokeratoame
Terapie cu laser;
Respiratorie
Abandonarea fumatului, bronhodilatatoare;
Gastrointestinală
Stază gastrică
Mese mici, fracționate; metoclopramid
VII. Prescriptori
Medicii din specialitățile nefrologie, cardiologie, genetica medicală, neurologie, medicină internă, pediatrie.
(la 30-04-2026, Actul a fost completat de Punctul 25 din ANEXA din 21 aprilie 2026, aprobată prin ORDINUL nr. 1.076/789/2026, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 358 din 30 aprilie 2026 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 400, cod (A05AX04): DCI MARALIXIBATUM
Definiție
Sindromul Alagille este o boală genetică rară, autozomal dominantă, multisistemică, cauzată de mutații în genele JAG1 (90% din cazuri) sau NOTCH2 (1-2% din cazuri). Sindromul Alagille afectează multiple organe și sisteme, fiind caracterizat prin colestază cronică secundară paucității ductelor biliare intrahepatice, dismorfism craniofacial caracteristic, anomalii oculare (embriotoxon posterior), malformații scheletale (vertebre în aripi de fluture), anomalii cardiace (stenoză pulmonară periferică, tetralogie Fallot defect de sept ventricular, defect de sept atrial, stenoza aortică și coarctație de aorta), afectare renală și vasculară (anevrisme, sindrom Moya-Moya, anomalii artere cerebrale, anomalii reno- vasculare, sindromul aortei medii).
Colestaza în sindromul Alagille determină acumularea de acizi biliari serici, ducând la prurit sever, intractabil, debilitant, icter, xantoame, retard de creștere, deficite de vitamine liposolubile (A, D, E, K), degradare progresivă a funcției hepatice. Pruritul reprezintă simptomul cel mai debilitant, putând conduce la automutilare, cicatrici, deprivare de somn, tulburări de dispoziție și afectare severă a calității vieții pacientului și familiei.
Diagnosticul clinic se stabilește când sunt prezente cel puțin 3 dintre cele 5 criterii majore
1. Colestază cronică, secundară paucității ductelor biliare interlobulare
2. Dismorfism craniofacial caracteristic (facies triunghiular: frunte proeminentă, ochi adânciți în orbite, hipertelorism moderat, bărbie ascuțită)
3. Anomalie oculară (embriotoxon posterior)
4. Malformație scheletală (vertebre în aripi de fluture)
5. Anomalii cardiace (stenoză pulmonară periferică, tetralogie Fallot și altele)
Diagnosticul este confirmat prin diagnostic molecular (mutații patogene în genele JAG1 sau NOTCH2). Histologia hepatică relevă paucitate a ductelor biliare intrahepatice (<0,5 ducte/spațiu port). Bioclinic, se evidențiază valori crescute ale acizilor biliari serici (ABS) și ale enzimelor colestatice (GGT, fosfatază alcalină).
În absența tratamentului specific aprobat până recent, managementul sindromului Alagille a inclus acid ursodeoxicolic, rifampicină (eficacitate limitată, profil de efecte adverse problematice) și intervenții chirurgicale de tip derivație biliară parțială, excludere ileală (eficacitate incertă, povara stomei pe viață) sau transplant hepatic pentru prurit refractar, xantoame severe sau decompensare hepatică. Supraviețuirea cu ficat nativ la 18,5 ani este de doar 24-41%, subliniind severitatea bolii hepatice în sindromul Alagille.
Maralixibatum este un inhibitor selectiv, cu absorbție minimă, al transportorului de acizi biliari ileali apicali (ASBT/IBAT). Prin blocarea reabsorbției acizilor biliari la nivel ileal, Maralixibatum întrerupe circulația enterohepatică, crescând excreția fecală de acizi biliari și reducând nivelurile serice de acizi biliari și colesterol.
I. Indicație (face obiectul unui contract cost volum)
Tratamentul pruritului colestatic la pacienții cu sindrom Alagille (SALG) cu vârsta de 2 luni și peste.
II. Criterii de includere în tratament
Sunt eligibili pentru includerea în tratament cu Maralixibatum pacienții care îndeplinesc TOATE criteriile următoare
1. Diagnostic de sindrom Alagille confirmat prin:– Diagnostic clinic (≥ 3 din 5 criterii majore) SAU– Confirmare moleculară: mutații patogene în gena JAG1 sau NOTCH2 (în stare de heterozigot)
Notă: Diagnosticul poate fi confirmat și la pacienții care prezintă mai puțin de 3 criterii clinice majore dacă este prezentă o mutație în gena JAG1 sau NOTCH2.
2. Vârstă ≥ 2 luni la momentul inițierii tratamentului
3. Colestază confirmată: Nivel al acizilor biliari serici (ABS) > 3 x limita superioară a normalului (LSN)
4. Prurit persistent documentat clinic: semnificativ ca intensitate și frecvență, prin evaluarea medicului, cu impact negativ asupra calității vieții - scor clinic pentru prurit ≥ 1,5
5. Situația terapeutică anterioară: Pacientul a fost tratat anterior și prezintă răspuns inadecvat (persistența pruritului sever) SAU intoleranță SAU contraindicație la tratamentul standard pentru prurit colestatic.
Criterii adiționale care susțin indicația:– Xantoame prezente– Retard de creștere (scor Z înălțime < -2)– Colesterol total crescut (> 300 mg/dL sau > 7,8 mmol/L)
III. Criterii de excludere
Tratamentul cu Maralixibatum nu se inițiază în următoarele situații:– Insuficiență hepatică severă sau ciroza decompensată
● Ascită refractară
● Hemoragie digestivă superioară din varice esofagiene sau gastrice
● Encefalopatie hepatică grad III-IV
● Sindrom hepatorenal
– Insuficiență renală severă (clearance creatinină < 30 ml/min/1,73 mp) - risc de toxicitate la propilenglicol– Hipersensibilitate la Maralixibatum sau la oricare dintre excipienți– Vârsta < 2 luni
IV. Tratament
1. Doze și mod de administrare
Preparat farmaceutic
Maralixibatum 9,5 mg/ml soluție orală: fiecare ml conține clorură de Maralixibatum echivalent cu 9,5 mg Maralixibatum; flacon de 30 ml, include 3 seringi pentru administrare orală (0,5 ml, 1 ml și 3 ml)
Doza țintă: 380 micrograme/kg/zi, administrată oral, o dată pe zi, dimineața
Schema de escaladare a dozei
Săptămâna
Doza
Observații
Săptămâna 1
190 μg/kg
Doza inițială (dimineața, înainte de masă cu ≤ 30 min sau în timpul mesei)
Săptămâna 2 și ulterior
380 μg/kg
Doza țintă (dimineața, înainte de masă cu ≤ 30 min sau în timpul mesei)
Tabel dozare practică în funcție de greutatea corporală
Greutate (kg)
Zilele 1-7 (190 μg/kg/zi)
Ziua 8 si ulterior (380 μg/kg/zi)
Volum (ml)
Seringă (ml)
Volum (ml)
Seringă (ml)
5-6
0,1
0,5
0,2
0,5
7-9
0,15
0,3
10-12
0,2
0,45
13-15
0,3
0,6
1
16-19
0,35
0,7
20-24
0,45
0,9
25-29
0,5
1
30-34
0,6
1
1,25
3
35-39
0,7
1,5
40-49
0,9
1,75
50-59
1
2,25
60-69
1,25
3
2,5
≥ 70
1,5
3
Notă: Doza maximă absolută este de 3 ml (28,5 mg Maralixibatum) pe zi, indiferent de greutate
Modul de administrare:– Administrare orală utilizând seringa pentru administrare orală graduată– Dimineața, înainte de masă cu până la 30 minute SAU în timpul mesei– Poate fi administrat cu sau fără alimente (absorbția este relativ mai mare pe stomacul gol, dar nu este necesară ajustarea dozei)– NU se amestecă soluția orală direct în alimente sau băuturi înainte de administrare– Pacientul trebuie să stea în poziție verticală în timpul administrării și câteva minute după aceea
Durata tratamentului: Tratament pe termen lung, continuu. Se reevaluează oportunitatea continuării la 6 luni: dacă nu se observă niciun beneficiu clinic, trebuie avut în vedere un tratament alternativ.
2. Ajustări de doză
a) Tolerabilitate slabă (diaree, durere abdominală):– Reducerea dozei de la 380 μg/kg/zi la 190 μg/kg/zi SAU întreruperea temporară a tratamentului– Reîncercarea escaladării dozei după ameliorarea simptomelor, în funcție de tolerabilitate
b) Insuficiență renală moderată (CrCl 30-60 ml/min/1,73 mp):– NU este necesară ajustarea dozei în sindromul Alagille– Monitorizare atentă pentru semne de toxicitate la propilenglicol
c) Insuficiență hepatică moderată:– NU este necesară ajustarea dozei– Monitorizare atentă a pacienților cu boală hepatică în stadiu terminal sau evoluție către decompensare
3. Grupe speciale de pacienți - Contraindicații relative/precauții:– Întrerupere chirurgicală a circulației enterohepatice (derivație biliară externă/internă, excludere ileală, anastomoză porto-cavă)– Transplant hepatic anterior– Afecțiuni gastrointestinale care afectează motilitatea/absorbția: diaree cronică care necesită perfuzie intravenoasă de fluide sau nutriție parenterală, sindrom de malabsorbție sever, insuficiență intestinală– Sarcină și alăptare: datele clinice sunt insuficiente, absorbția sistemică minimă face riscul fetal/neonatal improbabil, dar se recomandă evitarea
4. Medicații concomitente
Permise:– Acid ursodeoxicolic - continuare în doză stabilă– Rifampicin - continuare în doză stabilă– Suplimentare cu vitamine liposolubile (A, D, E, K) - obligatoriu dacă deficitul este documentat
Interzise/Restricționate:– Rășini sechestrante de acizi biliari (colestiramină, colestipol) - INTERZISE (reduc eficacitatea)– Medicamente transportate de OATP2B1 (fluvastatin, rosuvastatin) - monitorizare pentru reducerea absorbției orale– Medicamente metabolizate de CYP3A4 (midazolam, simvastatin) - prudență, posibilă creștere a concentrațiilor plasmatice– Medicamente/suplimente cu propilenglicol sau alcool - prudență la copii < 5 ani sau insuficiență renală/hepatică
V. Monitorizarea tratamentului și criterii de evaluare a eficacității terapeutice
1. Evaluare inițială (înainte de inițierea tratamentului)– Istoric și examen clinic complet, inclusiv
● Evaluarea severității pruritului (scor clinic, intensitate, frecvență, impact asupra calității vieții și somnului)- anexa 1 și anexa 2
● Evaluare nutrițională; înălțime, greutate, IMC (scor Z pentru vârstă și sex)
● Prezența xantoamelor
● Semne de insuficiență hepatică (icter, ascită, encefalopatie, sângerări)
● Semne de deficit de vitamine liposolubile (sângerări, rahitism, tulburări vizuale)
– Teste biologice obligatorii
● Teste de funcție hepatică: AST, ALT, GGT, fosfatază alcalină, bilirubină totală/directă, albumină, INR
● Acizi biliari serici
● Colesterol total/HDL/LDL, trigliceride
● Nivelul vitaminelor liposolubile: vitamina A, vitamina D (25-OH-vitamina D), vitamina E
● Hemoleucogramă completă
● Creatinină, uree, clearance-ul creatininei estimat
● Glicemie
– Documentarea genetică
● Genotip JAG1/NOTCH2 (confirmare moleculară dacă nu este deja disponibilă)
– Evaluări suplimentare
● Ecografie abdominală (evaluare ficat, splină, hipertensiune portală)
● Ecocardiografie
● Evaluare renală: ecografie renală
● Examen oftalmologic (embriotoxon)
2. Monitorizare în cursul tratamentului
Tabelul 2: Parametri de monitorizare în cursul tratamentului cu Maralixibatum
Parametru
Lunar primele 3 luni
La 3 luni interval
La 6 luni interval
Anual
Evaluare clinică
Examen clinic complet
x
x
Evaluare prurit (scor clinic)
x
x
Înălțime, greutate, IMC (scor Z)
x
x
Monitorizarea aderenței la tratament
x
x
Teste biochimice
AST, ALT, GGT, fosfatază alcalină, bilirubină totală/directă, albumină, INR, colesterol total/HDL/LDL, trigliceride, glicemie
x
x
Acizi biliari serici
x
x
Hemoleucogramă
x
x
Vitamine liposolubile (A, D, E)
x
Creatinină, uree, clearance creatinină estimat
x
Alte evaluări
Ecografie abdominală
x
Ecocardiografie
x
Ecografie renală
x
Examen oftalmologic (embriotoxon)
x
Note: Monitorizarea poate fi adaptată în funcție de severitatea bolii, răspunsul terapeutic și evenimentele adverse.
3. Criterii de răspuns terapeutic
Răspunsul favorabil la tratamentul cu Maralixibatum este definit prin cel puțin unul dintre următoarele criterii (evaluare inițială la 3 și decizională la 6 luni)
Ameliorare a pruritului:– Scăderea semnificativă clinic a intensității și/sau frecvenței pruritului (reducerea scorului de prurit cu ≥ 1 punct pe o scală de 0-4) SAU scor de prurit ≤ 1,0 (prurit minim/absent) SAU– Ameliorarea calității somnului și scăderea frecvenței episoadelor de scărpinat nocturn cu îmbunătățirea calității vieții
Reducere a acizilor biliari serici:– Reducere ≥ 50% față de valoarea inițială SAU– Nivel al acizilor biliari serici < 102 μmol/L (dacă inițial > 102 μmol/L)
4. Monitorizare specifică pentru siguranță
a. Funcție hepatică: Creșterea ALT/AST poate apărea, dar de obicei creșterea este tranzitorie, ușoară sau moderată
b. Deshidratare (secundară diareei): necesită hidratare adecvată în timpul episoadelor de diaree
c. Deficit de vitamine liposolubile: Monitorizare conform practicilor clinice standard și suplimentare conform deficitelor identificate. Nu s-a observat agravare a deficitelor sub tratament cu Maralixibatum
d. Toxicitate propilenglicol: La risc sunt copiii < 5 ani, insuficiență renală/hepatică. Semne: hiperosmolalitate ± acidoză lactică, disfuncție renală, cardiotoxicitate, depresie SNC, depresie respiratorie, hemoliză. Monitorizare clinică atentă
VI. Criterii pentru întreruperea tratamentului
Tratamentul cu Maralixibatum trebuie întrerupt în următoarele situații
1. Lipsa de răspuns la tratament: Absența scăderii semnificative clinic a intensității și/sau frecvenței pruritului (reducerea scorului de prurit cu < 1 punct pe o scală de 0-4) ȘI absența scăderii cu ≥ 50% a acizilor biliari serici ȘI absența oricărei îmbunătățiri subiective raportate de pacient/familie asupra calității vieții/somnului după 6 luni de tratament zilnic continuu la doza țintă de 380 μg/kg/zi
2. Reacții adverse severe:– Hipersensibilitate/reacție alergică severă (anafilaxie, angioedem)– Creșteri marcate ale testelor funcției hepatice (ALT sau AST > 10 x LSN, bilirubină totală > 10 x LSN) sau creșteri semnificative ale INR, compatibile cu hepatotoxicitate indusă de medicament sau agravare acută a bolii hepatice, la care nu se identifică altă cauză– Diaree severă refractară cu deshidratare recurentă care necesită spitalizare– Manifestări clinice severe de deficit de vitamine liposolubile (sângerări semnificative, fracturi, rahitism sever), refractare la suplimentare– Toxicitate la propilenglicol (manifestări clinice: hiperosmolalitate, acidoză lactică, disfuncție renală, cardiotoxicitate)
3. Evoluție nefavorabilă sub tratament:– Progresie către decompensare hepatică (ascită, encefalopatie, hemoragie digestivă) cu necesitatea transplantului hepatic (tratamentul cu Maralixibatum se întrerupe la momentul transplantului)– Deteriorare clinică severă inexplicată
4. Alte motive:– Sarcină (decizie medicală individualizată)– Diaree persistentă moderată care afectează semnificativ calitatea vieții (în ciuda reducerii dozei)– Durere abdominală persistentă moderată– Lipsa complianței sau refuz de tratament (la adolescenți) în ciuda consilierii și a măsurilor de suport
Notă: înainte de întreruperea definitivă a tratamentului pentru lipsa răspunsului, se recomandă verificarea aderenței la tratament și excluderea altor cauze care pot contribui la persistența simptomelor.
Management la întrerupere:– Oprire temporară: Poate fi reluat după ameliorarea simptomelor, cu doză redusă și escaladare graduală– Oprire definitivă: Revenire la opțiunile terapeutice anterioare (acid ursodeoxicolic, rifampicin) sau considerarea derivației biliare chirurgicale (parțială/excludere ileală) sau transplant hepatic
VII. Prescriptori
Tratamentul cu Maralixibatum va fi inițiat și monitorizat exclusiv de medici gastroenterologi pediatri sau gastroenterologi, cu experiență în diagnosticul și managementul bolilor hepatice colestatice, inclusiv sindromul Alagille. Continuarea tratamentului poate fi efectuată și de medicii în specialitatea pediatrie sau medicină internă, în dozele și pe durata menționată în scrisoarea medicală.
Anexa nr. 1
SCALA ITCH REPORTED OUTCOME - OBSERVER (ItchRO-Obs)
Scala ItchRO-Obs este un instrument validat pentru evaluarea impactului pruritului la copiii cu boli hepatice colestatice, inclusiv sindromul Alagille.
Administrare
● Completată de către părinți/îngrijitori
● Evaluare zilnică dimineața și seara
● Perioada de raportare: ultimele 24 ore
● Calculul scorului săptămânal: media scorurilor zilnice (dimineață + seară) pentru o săptămână
Întrebarea: "Cât de severă a fost mâncărimea în ultimele 24 ore?
Scala de evaluare (0-4)
Scor
Severitate
Descriere
0
Deloc
Copilul nu a avut prurit deloc
1
Ușoară
Prurit prezent, dar nu deranjează în mod semnificativ; copilul nu se scarpină frecvent
2
Moderată
Prurit deranjant; copilul se scarpină frecvent, dar nu interferează major cu activitățile sale
3
Severă
Prurit care interferează cu activitățile zilnice și somnul; scărpinare frecventă, posibile leziuni cutanate
4
Foarte severă
Prurit intolerabil, debilitant; automutilare, hemoragie, cicatrice; interferență majoră cu viața cotidiană
Interpretare
● Modificare clinic semnificativă: Reducere ≥ 1,0 punct față de valoarea inițială
● Scor țintă: ≤ 1,0 (prurit minim/absent)
Anexa nr. 2
SCALA CSS - Clinician Scratch Scale
Scala CSS este un instrument de evaluare obiectivă a pruritului completat de către clinician.
Scala de evaluare (0-4)
Scor
Severitate
Descriere
0
Deloc
Deloc: fără semne de grataj
1
Ușoară
Grataj ușor când este distras: ocazional se scarpină, dar oprește când este distras
2
Moderată
Grataj activ fără leziuni: scărpinare vizibilă, repetată, dar fără leziuni cutanate evidente
3
Severă
Leziuni de grataj: scărpinare cu leziuni cutanate superficiale (zgârieturi, excoriații)
4
Foarte severă
Leziuni cutanate severe de grataj, hemoragie, cicatrici vizibile; posibile zone de hiperpigmentare sau hipopigmentare
Interpretare
● Modificare clinic semnificativă: Reducere > 1,0 punct față de valoarea inițială
● Scor țintă: ≤ 1,0 (prurit minim/absent)"
(la 30-04-2026, Actul a fost completat de Punctul 26 din ANEXA din 21 aprilie 2026, aprobată prin ORDINUL nr. 1.076/789/2026, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 358 din 30 aprilie 2026 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 401, cod (A05AX05): DCI ODEVIXIBATUM
Definiție
Colestaza intrahepatică familială progresivă (PFIC) este un grup de boli genetice autozomal recesive rare, caracterizate prin defecte de secreție și transport biliar, care determină colestază cronică, prurit sever, deficit de vitamine liposolubile, afectare a creșterii și progresie către ciroză și insuficiență hepatică.
PFIC1 și PFIC2 sunt cele mai frecvente forme, datorate mutațiilor în genele ATP8B1 (PFIC1) și ABCB11 (PFIC2, care codifică proteina BSEP - bile salt export pump), dar sunt descrise mai multe forme de PFIC corespunzătoare diferitelor mutații genetice descoperite recent.
Manifestările clinice pot include: prurit sever (adesea invalidant), icter, hepatosplenomegalie, retard de creștere, deficit de vitamine liposolubile (A, D, E, K), manifestări extrahepatice (pancreatită, surditate în PFIC1), progresie către ciroză, insuficiență hepatică și risc crescut de carcinom hepatocelular (în PFIC2).
Diagnosticul specific se stabilește pe baza evaluării clinice, biochimice sau histologice care relevă prezența colestazei (niveluri crescute de acizi biliari serici, bilirubină conjugată, transaminaze crescute, GGT normal sau scăzut (în PFIC1 și PFIC2), biopsie hepatică (când este indicată) cu aspect de colestază hepatocelulară, proliferare ductulară, fibroză progresivă) și diagnostic genetic molecular cu identificarea mutațiilor patogene/likely patogene în genele ATP8B1, ABCB11 sau alte gene asociate PFIC (ABCB4, TJP2, NR1H4, MYO5B etc.) în stare de homozigot sau heterozigot compus.
Tratamentul specific al PFIC include terapii medicale și opțiuni chirurgicale. Opțiunile medicale disponibile sunt terapia de întrerupere a circulației enterohepatice cu inhibitori ai transportorului ileal de acizi biliari (IBAT inhibitori), terapii adjuvante cu acid ursodeoxicolic (AUDC), rifampicină, antihistaminice, rășini schimbătoare de ioni (colestiramină), suplimentarea cu vitamine liposolubile și suport nutrițional. Opțiunile chirurgicale includ derivația biliară externă parțială sau internă și, în formele severe progresive, transplantul hepatic.
Odevixibatum este un inhibitor reversibil, selectiv și puternic al transportorului ileal de acizi biliari (IBAT), o glicoproteină de membrană care co-transportă sodiu și acizi biliari și reglează circulația enterohepatică a acizilor biliari. Prin blocarea IBAT la nivelul ileului terminal, Odevixibatum reduce reabsorbția acizilor biliari din intestin, determinând creșterea excreției fecale a acestora și scăzând încărcarea hepatică cu acizi biliari, ameliorând astfel colestaza și pruritul asociat.
I. Indicație (face obiectul unui contract cost-volum): tratamentul colestazei intrahepatice familiale progresive (CIFP) la pacienți cu vârsta de 6 luni sau peste
II. Criterii de includere în tratament
Sunt eligibili pentru includerea în tratament cu Odevixibatum pacienții care îndeplinesc TOATE criteriile următoare
1. Diagnostic de PFIC (orice tip) confirmat prin:– Testare genetică ce evidențiază mutații patogene sau likely patogene, în stare de homozigot sau heterozigot compus, în genele asociate cu PFIC (ATP8B1, ABCB11, ABCB4, TJP2, NR1H4, MYO5B sau alte gene implicate) SAU– Fenotip clinic, biochimic sau histologic compatibil cu PFIC (colestază cronică cu GGT scăzut/normal, excluderea altor cauze de colestază) ȘI testare genetică ce evidențiază mutații, în stare de heterozigot, în genele asociate cu PFIC
2. Vârstă ≥ 6 luni la momentul inițierii tratamentului
3. Activitate de boală– Niveluri crescute ale acizilor biliari serici (ABS) ≥ 2 x limita superioară a normalului (LSN) înainte de inițierea tratamentului– Prurit documentat clinic (semnificativ ca intensitate și frecvență, prin evaluarea medicului, cu impact negativ asupra calității vieții) - scor clinic pentru prurit ≥ 1,5
4. Situația terapeutică anterioară
Pacientul prezintă răspuns inadecvat (prurit persistent) SAU intoleranță SAU contraindicație la tratamentul standard pentru prurit colestatic.
5. Greutate ≥ 4 kg
III. Criterii de excludere
Tratamentul cu Odevixibatum nu se inițiază în următoarele situații
1. Situații genetice specifice (PFIC2 cu mutații BSEP non-funcționale): Pacienți cu PFIC2 care prezintă variante patogene ale genei ABCB11 care prezic absența completă a expresiei proteinei BSEP (mutații "null"/non-funcționale, BSEP-3), deoarece probabilitatea de răspuns la Odevixibatum este foarte scăzută.
2. Status hepatic sever– ALT > 10 x LSN sau bilirubină totală > 10 x LSN înainte de inițierea tratamentului– Boală hepatică decompensată, definită prin prezența uneia sau mai multor dintre următoarele
● Coagulopatie semnificativă, necorectabilă prin administrarea de vitamina K
● Ascită clinic semnificativă
● Hemoragie variceală activă sau recentă
● Encefalopatie hepatică
3. Alte criterii de excludere– Greutate < 4 kg– Hipersensibilitate cunoscută la Odevixibatum sau la oricare dintre excipienții produsului
IV. Tratament
1. Doze și mod de administrare
Doza inițială recomandată: 40 μg/kg/zi, administrată oral, o dată pe zi, dimineața
Creșterea dozei: Dacă nu se obține un răspuns clinic corespunzător (ameliorare relevantă a pruritului și/sau reducere semnificativă a acizilor biliari serici) după 3 luni de tratament continuu cu doza de 40 μg/kg/zi, doza poate fi crescută la 120 μg/kg/zi (cu o doză zilnică maximă de 7.200 μg/zi)
Durata tratamentului: Tratament de lungă durată, atât timp cât beneficiul clinic se menține și profilul de siguranță rămâne acceptabil. Se reevaluează oportunitatea continuării tratamentului la 6 luni de la inițiere: dacă nu se poate documenta un beneficiu terapeutic, se va avea în vedere un tratament alternativ și întreruperea Odevixibatum.
Adaptarea numărului de capsule în funcție de greutatea corporală
Tabelul 1: Numărul de capsule de Odevixibatum necesare pentru a atinge doza de 40 μg/kg/zi
Greutate corporală (kg)
Numărul de capsule de 200 μg
Numărul de capsule de 400 μg
între 4 și < 7,5
1
Nu se aplică
între 7,5 și < 12,5
2
1
între 12,5 și < 17,5
3
Nu se aplică
între 17,5 și < 25,5
4
2
între 25,5 și < 35,5
6
3
între 35,5 și < 45,5
8
4
între 45,5 și < 55,5
10
5
≥ 55,5
12
6
Tabelul 2: Numărul de capsule de Odevixibatum necesare pentru a atinge doza de 120 μg/kg/zi
Greutate corporală (kg)
Numărul de capsule de 1 200 μg
între 4 și < 7,5
Nu se aplică
între 7,5 și < 12,5
1
între 12,5 și < 17,5
Nu se aplică
între 17,5 și < 25,5
2
între 25,5 și < 35,5
3
între 35,5 și < 45,5
4
între 45,5 și < 55,5
5
≥ 55,5
6
Doza zilnică maximă: 7200 μg/zi
Modul de administrare– Administrare orală, o dată pe zi, dimineața, cu sau fără alimente– Capsulele pot fi înghițite întregi cu un pahar cu apă SAU deschise, iar conținutul presărat pe o cantitate mică de aliment moale sau dispersat în lichid (apă, lapte, suc), și administrat imediat– Se evită amestecarea conținutului cu alimente sau lichide fierbinți– Dacă o doză a fost omisă, pacientul trebuie să ia doza uitată cât mai curând posibil în aceeași zi, dar fără a depăși o doză pe zi
2. Grupe speciale de pacienți– Insuficiență renală: Deoarece excreția renală a Odevixibatumului este neglijabilă, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată; se recomandă monitorizare clinică standard.– Insuficiență hepatică: Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată, dar se recomandă monitorizare atentă a funcției hepatice. La pacienții cu insuficiență hepatică severă, Odevixibatum poate fi administrat cu precauție, cu monitorizare mai frecventă a testelor de funcție hepatică și a evenimentelor adverse
3. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Monitorizarea funcției hepatice– Evaluarea testelor funcției hepatice (ALT, AST, GGT, fosfatază alcalină, bilirubină totală și directă) este recomandată la toți pacienții înainte de inițierea administrării Odevixibatum, cu monitorizare ulterioară conform practicii clinice standard– La pacienții cu valori crescute inițial și la cei cu creșteri ale valorilor testelor funcției hepatice după inițierea tratamentului, trebuie avută în vedere monitorizarea mai frecventă
Diaree și tulburări gastrointestinale– Diareea a fost raportată ca reacție adversă frecventă asociată utilizării de Odevixibatum și poate duce la deshidratare și tulburări hidroelectrolitice. Pacienții trebuie monitorizați regulat pentru a asigura hidratarea corespunzătoare pe durata episoadelor de diaree.– Se recomandă consilierea părinților/îngrijitorilor pentru recunoașterea semnelor de deshidratare și adaptarea temporară a dozei sau întreruperea tratamentului dacă diareea este severă sau asociată cu alte semne (de exemplu, diaree cu sânge, vărsături, deshidratare)
Vitamine liposolubile și medicamente lipofile– Tratamentul cu Odevixibatum, prin reducerea circulației enterohepatice a acizilor biliari, poate avea un impact asupra absorbției medicamentelor și substanțelor liposolubile, inclusiv vitaminele liposolubile (vitaminele A, D, E, K) și contraceptivele orale lipofile– Evaluarea concentrațiilor serice ale vitaminelor liposolubile (vitaminele A, D, E) și a raportului internațional normalizat (INR) este recomandată la toți pacienții înainte de inițierea administrării Odevixibatum, cu monitorizare conform practicii clinice standard– Se recomandă ajustarea suplimentării cu vitamine liposolubile în funcție de nivelurile serice
Fertilitatea, sarcina și alăptarea ()– Femei aflate la vârsta fertilă: Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să folosească măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu Odevixibatum. Deoarece absorbția contraceptivelor orale lipofile poate fi afectată de Odevixibatum, trebuie folosită o metodă contraceptivă de tip barieră (suplimentar sau ca alternativă).– Sarcina: Odevixibatum nu este recomandat în timpul sarcinii și la femei aflate la vârsta fertilă care nu folosesc metode contraceptive eficace.– Alăptarea: Nu se știe dacă Odevixibatumul sau metaboliții săi se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuți/sugari. Trebuie luată decizia fie de a opri alăptarea, fie de a opri/a se abține de la tratamentul cu Odevixibatum, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie.
V. Monitorizarea tratamentului și criterii de evaluare a eficacității terapeutice
1. Evaluare inițială (înainte de inițierea tratamentului)– Istoric și examen clinic complet, inclusiv
● Evaluarea severității pruritului (scor clinic, intensitate, frecvență, impact asupra calității vieții și somnului)-anexa 1 și anexa 2
● Tulburări de somn
● Prezența leziunilor de grataj, excoriații
● Înălțime, greutate, IMC (scor Z pentru vârstă și sex)
● Semne de insuficiență hepatică (icter, ascită, encefalopatie, sângerări)
● Semne de deficit de vitamine liposolubile (sângerări, rahitism, tulburări vizuale)
– Teste biologice obligatorii
● Teste de funcție hepatică: ALT, AST, GGT, fosfatază alcalină, bilirubină totală și directă, albumină, INR
● Acizi biliari serici (în repaus alimentar, dacă este posibil)
● Nivelul vitaminelor liposolubile: vitamina A, vitamina D (25-OH-vitamina D), vitamina E
● Hemoleucogramă completă
● Creatinină serică, uree, clearance-ul creatininei estimat
● Profil lipidic: colesterol total, HDL, LDL, trigliceride
● Glicemie, HbA1c (opțional, la copiii mai mari)
– Documentarea genetică
● Genotip PFIC (tipul de mutații și genele afectate)
– Evaluarea greutății corporale pentru calculul dozei inițiale
2. Monitorizare în cursul tratamentului
Tabelul 3: Parametri de monitorizare în cursul tratamentului cu Odevixibatum
Parametru
La fiecare 3 luni
(în primul an)
La fiecare 6-12 luni
(după primul an)
Evaluare clinică
Evaluarea pruritului (intensitate, frecvență, scor clinic); evaluarea calității somnului
X
X
Examen clinic complet
X
X
Monitorizarea greutății, înălțimii, IMC (Z-score)
X
X
Monitorizarea aderenței la tratament
X
X
Evaluarea evenimentelor adverse (diaree, deshidratare, sângerări etc.)
X
X
Teste biochimice
Acizi biliari serici
X
X
ALT, AST, GGT, fosfatază alcalină, bilirubină totală și directă, albumină, INR
X
X
Hemoleucogramă
X
X
Vitamine liposolubile (A, D, E)
X (la 6 și 12 luni)
X
Creatinină, clearance creatinină estimat
X
X
Profil lipidic (colesterol, trigliceride)
X
Note: Monitorizarea poate fi adaptată în funcție de severitatea bolii, răspunsul terapeutic și evenimentele adverse:– Monitorizarea mai frecventă (la 1-2 luni) poate fi necesară în primele 3-6 luni de tratament sau în cazul evenimentelor adverse– La pacienții cu creșteri ale testelor hepatice sau cu evenimente adverse semnificative, monitorizarea trebuie intensificată
3. Criterii de răspuns terapeutic
Răspunsul favorabil la tratamentul cu Odevixibatum este definit prin cel puțin unul dintre următoarele criterii
Ameliorare clinică a pruritului– Scăderea semnificativă clinic a intensității și/sau frecvenței pruritului (reducerea scorului de prurit cu ≥ 1 punct pe o scală de 0-4) SAU scor ≤ 1,0 (prurit minim/absent) SAU– Ameliorarea calității somnului și scăderea frecvenței episoadelor de scărpinat nocturn
Reducere a acizilor biliari serici– Reducere ≥ 70% a concentrației acizilor biliari serici față de valoarea inițială SAU– Atingerea unei valori a acizilor biliari serici ≤ 70 μmol/L
VI. Criterii pentru întreruperea tratamentului
Tratamentul cu Odevixibatum trebuie întrerupt în următoarele situații
1. Lipsa răspunsului terapeutic: Absența scăderii semnificative clinic a intensității și/sau frecvenței pruritului (reducerea scorului de prurit cu < 1 punct pe o scală de 0-4) ȘI absența scăderii cu ≥ 70% a acizilor biliari serici SAU ≤ 70 μmol/L ȘI absența oricărei îmbunătățiri subiective raportate de pacient/familie asupra calității vieții/somnului, documentată după 6 luni de tratament zilnic continuu, în ciuda creșterii dozei la 120 μg/kg/zi (atunci când a fost indicată și administrată)
2. Evenimente adverse severe sau intoleranță– Diaree severă persistentă (> 3 zile), cu deshidratare sau tulburări hidroelectrolitice semnificative, refractară la măsuri de suport și/sau reducerea temporară a dozei– Diaree cu sânge (hematochezie) sau diaree asociată cu dureri abdominale severe– Creșteri marcate ale testelor funcției hepatice (ALT sau AST > 10 x LSN, bilirubină totală > 10 x LSN) sau creșteri semnificative ale INR, compatibile cu hepatotoxicitate indusă de medicament sau agravare acută a bolii hepatice, la care nu se identifică altă cauză– Manifestări clinice severe de deficit de vitamine liposolubile (sângerări semnificative, fracturi, rahitism sever), refractare la suplimentare– Reacții de hipersensibilitate la Odevixibatum sau la excipienți
3. Alte motive– Lipsa persistentă a aderenței la tratament, în ciuda consilierii și a măsurilor de suport– Decizia pacientului/familiei de a întrerupe tratamentul– Sarcină la adolescente (decizie individualizată, în funcție de evaluarea raport beneficiu/risc)– Progresie către boală hepatică în stadiu terminal cu necesitatea transplantului hepatic (tratamentul cu Odevixibatum se întrerupe la momentul transplantului)
Notă: Înainte de întreruperea definitivă a tratamentului pentru lipsa răspunsului, se recomandă verificarea aderenței la tratament și excluderea altor cauze care pot contribui la persistența simptomelor
VII. Prescriptori
Tratamentul cu Odevixibatum va fi inițiat și monitorizat exclusiv de medici gastroenterologi pediatri sau gastroenterologi, cu experiență în diagnosticul și managementul colestazelor genetice și al PFIC. Continuarea tratamentului poate fi efectuată și de medicii în specialitatea pediatrie sau medicină internă, în dozele și pe durata menționată în scrisoarea medicală.
Anexa nr. 1
SCALA DE EVALUARE A PRURITULUI (PRUCISION ObsRO)
Scala PRUCISION Observer-Reported Outcome (ObsRO) este un instrument validat pentru evaluarea impactului pruritului la copiii cu boli hepatice colestatice, inclusiv PFIC.
Administrare:– Completată de către părinți/îngrijitori– Evaluare zilnică dimineața și seara– Perioada de raportare: ultimele 24 ore– Calculul scorului săptămânal: media scorurilor zilnice (dimineață + seară) pentru o săptămână
Întrebarea: "Cât de severă a fost mâncărimea copilului în ultimele 24 ore?
Scala de evaluare (0-4)
Scor
Severitate
Descriere
0
Deloc
Copilul nu a avut prurit deloc
1
Ușoară
Prurit prezent, dar nu deranjează semnificativ; copilul nu se scarpină frecvent
2
Moderată
Prurit deranjant; copilul se scarpină frecvent, dar nu interferează major cu activitățile sale
3
Severă
Prurit care interferează cu activitățile zilnice și somnul; scărpinare frecventă, posibile leziuni cutanate
4
Foarte severă
Prurit intolerabil, debilitant; automutilare, hemoragie, cicatrice; interferență majoră cu viața cotidiană
Interpretare
● Modificare clinic semnificativă: Reducere ≥ 1,0 punct față de valoarea inițială
● Scor țintă: ≤ 1,0 (prurit minim/absent)
Anexa nr. 2
SCALA CSS - Clinician Scratch Scale
Scala CSS este un instrument de evaluare obiectivă a pruritului completat de către clinician.
Scala de evaluare (0-4)
Scor
Severitate
Descriere
0
Deloc
Deloc: fără semne de grataj
1
Ușoară
Grataj ușor când este distras: ocazional se scarpină, dar oprește când este distras
2
Moderată
Grataj activ fără leziuni: scărpinare vizibilă, repetată, dar fără leziuni cutanate evidente
3
Severă
Leziuni de grataj: scărpinare cu leziuni cutanate superficiale (zgârieturi, excoriații)
4
Foarte severă
Leziuni cutanate severe de grataj, hemoragie, cicatrici vizibile; posibile zone de hiperpigmentare sau hipopigmentare
Interpretare
● Modificare clinic semnificativă: Reducere ≥ 1,0 punct față de valoarea inițială
● Scor țintă: ≤ 1,0 (prurit minim/absent)
(la 30-04-2026, Actul a fost completat de Punctul 27 din ANEXA din 21 aprilie 2026, aprobată prin ORDINUL nr. 1.076/789/2026, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 358 din 30 aprilie 2026 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 402, cod (A16AX04): DCI NITISINONUM
I. Indicația terapeutică (face obiectul unui contract cost volum)
Nitisinonum este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu alkaptonurie (AKU).
II. Criterii de includere în tratament
Pacienți adulți cu diagnostic confirmat de alkaptonurie
III. Criterii de excludere
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.
Sarcina, cu excepția situațiilor în care beneficiul potențial al administrării tratamentului depășește riscurile potențiale.
Mamele care primesc Nitisinonum nu trebuie să alăpteze
IV. Tratament
Tratamentul cu Nitisinonum trebuie inițiat și supravegheat de către un medic cu experiență în tratamentul pacienților cu AKU.
1. Mod de administrare
Doza recomandată la pacienții adulți cu AKU este de 10 mg o dată pe zi.
Capsula poate fi deschisă și conținutul dispersat într-o mică cantitate de apă sau alimente, imediat înainte de administrare.
Se recomandă ca, în cazul în care inițierea tratamentului cu Nitisinonum are loc împreună cu alimente, această administrare să fie menținută de rutină.
În cazul în care un pacient dezvoltă evenimente adverse legate de tirozină, doza de Nitisinonum poate fi redusă la 2 mg/zi.
2. Monitorizarea tratamentului
Examinările periodice trebuie efectuate la interval de 6 luni; în cazul apariției unor evenimente adverse, sunt recomandate intervale mai scurte între examinări. Înaintea inițierii tratamentului cu Nitisinonum și ulterior periodic, cel puțin o dată pe an, se recomandă efectuarea examenului clinic oftalmologic cu lampă electrică cu fantă. Un pacient care prezintă tulburări de vedere în cursul tratamentului cu Nitisinonum trebuie examinat imediat de către un oftalmolog.
Paraclinic, la pacienții care manifestă keratopatii, trebuie să se monitorizeze și concentrația plasmatică a tirozinei. Trebuie să se implementeze un regim dietetic cu conținut restrictiv de tirozină și fenilalanină pentru a menține concentrația plasmatică a tirozinei sub 500 micromol/l. În plus, administrarea de Nitisinonum trebuie întreruptă temporar și poate fi reluată după remiterea simptomelor. Se recomandă monitorizarea periodică a numărului de trombocite și leucocite
Nu sunt disponibile date pentru pacienții cu vârsta > 70 ani.
Siguranța și eficacitatea nitisinonei la copii cu vârste între 0 și 18 ani cu AKU nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.
Nitisinonum nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care starea clinică a femeii impune tratament cu Nitisinonum. Nitisinona traversează placenta la om.
Mamele care utilizează Nitisinonum nu trebuie să alăpteze, deoarece riscul pentru sugar nu poate fi exclus.
Pacienții tratați cu Nitisinonum care sunt tratați concomitent cu medicamente cu interval terapeutic îngust, metabolizate prin intermediul CYP 2C9, cum sunt warfarina și fenitoina, trebuie monitorizați cu atenție.
V. Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Nitisinonum
Keratopatia a dus la întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului, dar a fost reversibilă după întreruperea tratamentului cu Nitisinonum. Administrarea de Nitisinonum trebuie întreruptă temporar și poate fi reluată după remiterea simptomelor.
VII. Prescriptori
Tratamentul cu Nitisinonum trebuie inițiat, continuat și monitorizat de către un medic din specialitățile reumatologie, medicină internă, genetică medicală, nefrologie.
(la 30-04-2026, Actul a fost completat de Punctul 28 din ANEXA din 21 aprilie 2026, aprobată prin ORDINUL nr. 1.076/789/2026, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 358 din 30 aprilie 2026 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 403, cod (A07EA06): DCI BUDESONIDUM
I. Introducere
Nefropatia cu depozite mezangiale de imunoglobulină A este cea mai frecventă glomerulopatie diagnosticată prin puncție-biopsie renală la nivel global. În România, prevalența diagnosticului histologic de NIgA este de aproximativ 15%, în concordanță cu datele raportate la nivel european.
În marea majoritate a cazurilor (peste 80%) NIgA este considerată a fi o boală primitivă, autoimună, specific glomerulară, în timp ce într-o minoritatea din cazuri este descrisă în asociere cu o serie de alte afecțiuni sistemice (neoplazii, boli autoimune, hepatopatii, diverse infecții, boli inflamatorii ale mucoaselor etc). NIgA rămâne o cauză importantă de boală cronică de rinichi, rata de supraviețuire renală la 10 ani variind între 60 și 95%, în timp ce proporția de pacienți care progresează către necesitatea inițierii unei terapii de substituție a funcției renale (dializă 10 sau transplant renal) ajunge până la 50% la 20 de ani de la momentul diagnosticului.
Elucidarea mecanismelor patogenice din ultimii ani și conștientizarea rolului important al dereglării activității sistemului imun înnăscut de la nivelul țesutului limfatic atașat mucoaselor (plăcile Peyer de la nivel intestinal), a permis dezvoltarea și evaluarea unor terapii patogenice țintite.
Budesonidum este prima moleculă aprobată specific pentru tratamentul nefropatiei IgA primitive. Ghidul KDIGO 2025 privind managementul Nefropatiei IgA recomandă un regim de 9 luni de tratament cu Budesonidum în doza de 16 mg/zi la pacienții cu Nefropatie IgA primitivă cu risc crescut de progresie (proteinurie peste 0.5 g/zi). Obiectivele tratamentului stipulate în ghidul KDIGO sunt de a reduce rata de declin a funcției renale la < 1 ml/min/an și de a reduce proteinuria la < 0.5 g/zi (ideal < 0.3 g/zi).
II. Indicația terapeutică (face obiectul unui contract cost volum)
Tratamentul nefropatiei primare (IgAN) cu imunoglobulina A (IgA) la adulți cu risc de progresie rapidă a bolii cu un raport proteine-creatinină în urină (UPCR)≥ 1,5 g/g
III. Criterii pentru includerea în tratament
Pacienți cu Nefropatie primitivă cu depozite mezangiale de imunoglobulină A cu risc de progresie rapidă a bolii
1. Criterii de eligibilitate– Vârstă peste 18 ani– Diagnostic de Nefropatie IgA efectuat prin puncție biopsie renală*
* cu excepția pacienților cu contraindicație pentru puncția-biopsie renală: HTA necontrolată, diateză hemoragică, obezitate extremă, pacient necooperant.
– Raport proteine - creatinină urinară ≥ 1.5 g/g
2. Criterii de excludere– Vârsta sub 18 ani.– Paciente cu sarcină în evoluție sau care alăptează.– Hipersensibilitate la substanța activă sau la excipienți.
IV. Tratament
1. Obiectivele tratamentului– Reducerea proteinuriei (sau a raportului proteine - creatinină urinară).– Ameliorarea ratei de declin a funcției renale.
2. Mod de administrare. Doze
Doza recomandată este de 16 mg/zi (4 capsule cu eliberare modificată pe zi). Capsulele se administrează dimineața cu 1 oră înainte de ingestia de alimente, cu apă.
Durata totală a tratamentului este de 9 luni. La finalul schemei de tratament, doza de va fi redusă la 8 mg/zi (2 capsule pe zi) timp de 2 săptămâni înainte de oprirea completă a tratamentului. La latitudinea medicului curant, în funcție de caracteristicile clinico-biologice, doza poate fi redusă adițional la 4 mg/zi (1 capsulă pe zi) timp de încă 2 săptămâni până la oprirea completă a tratamentului.
În caz de recădere a Nefropatiei IgA poate fi luată în considerare repetarea schemei de 9 luni cu budesonidum la decizia medicului curant.
3. Indicații de întrerupere a tratamentului– Lipsa de complianță la tratament sau la evaluarea periodică;– Reacții adverse severe la medicament (complicații infecțioase)
V. Monitorizare
Evaluare
Obiective, criterii și mijloace
Periodicitatea, recomandări
Generală
Date demografice
Inițial
Examen clinic complet
Inițial, ulterior lunar
Monitorizarea evenimentelor adverse potențiale
Permanent la domiciliu
Evaluarea diagnosticului de nefropatie IgA primitivă
Puncție-biopsie renală cu examinarea fragmentului obligatoriu prin examen de imunofluorescență și microscopie optică (opțional, examen de microscopie electronică)
Inițial, la momentul diagnosticului (oricând în istoricul pacientului)
Excluderea cauzelor potențial secundare de nefropatie IgA
- La toți pacienții: serologie infecții virale (VHB, VHC, HIV), serologie boli autoimune.
- După caz, în funcție de simptomatologie și vârsta pacientului: screening pentru afecțiuni gastrointestinale (ciroză hepatică, boală celiacă, boli inflamatorii intestinale), screening neoplazic adaptat vârstei, screening gamapatie monoclonală
Inițial, la momentul diagnosticului (oricând în istoricul pacientului)
Renală
Funcție renală (uree, creatinină serică, acid uric, rata filtrării glomerulare)
Inițial, ulterior lunar
Proteinurie/24 ore, raport proteine - creatinină urinară și albumină - creatinină urinară, hematurie
Tensiune arterială
Diureza
VI. Prescriptori
Medici din specialitatea nefrologie.
(la 30-04-2026, Actul a fost completat de Punctul 29 din ANEXA din 21 aprilie 2026, aprobată prin ORDINUL nr. 1.076/789/2026, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 358 din 30 aprilie 2026 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 404, cod (C10AX06): DCI ICOSAPENT ETHYL
I. Indicația terapeutică (face obiectul unui contract cost volum)
Icosapent Ethyl este indicat pentru reducerea riscului de evenimente cardiovasculare la pacienții adulți aflați în tratament cu statine, care prezintă risc cardiovascular crescut și valori crescute ale trigliceridelor (≥150 mg/dl) și care au
a) boală cardiovasculară aterosclerotică diagnosticată
sau
b) diabet zaharat și cel puțin un alt factor de risc cardiovascular (HTA sau medicație antihipertensivă, fumat activ, vârstă ≥55 ani bărbați / ≥65 ani femei, HDL-C scăzut, proteină C reactivă crescută, insuficiență renală, microalbuminurie/macroalbuminurie, retinopatie, indice gleznă-braț scăzut).
II. Criterii de includere în tratament
Pacienții trebuie să îndeplinească cumulativ următoarele criterii:– Vârstă ≥ 18 ani (lipsa datelor de eficacitate pentru <18 ani conform RCP)– Pacient în tratament cu statină în doza maximă tolerată sau optimă– Valori ale trigliceridelor a jeun ≥ 150 mg/dl [≥ 1,7 mmol/l]– Risc cardiovascular crescut, definit prin una din condițiile
● boală cardiovasculară aterosclerotică documentată
sau
● diabet zaharat asociat cu cel puțin un alt factor de risc cardiovascular
III. Criterii de excludere
Nu sunt eligibili pentru tratament pacienții care prezintă:– Hipersensibilitate cunoscută la substanța activă sau la excipienți (pește, crustacee), intoleranță ereditară la fructoză (IEF).– Insuficiență hepatică severă.– Eveniment hemoragic activ sau risc hemoragic major necontrolat.
IV. Doze și mod de administrare
Doza orală zilnică recomandată este de 4 capsule, administrată sub forma a două capsule de 998 mg, de două ori pe zi.
V. Monitorizarea tratamentului
Monitorizarea pacientului va include
Parametru monitorizat
Frecvență
Notă
Profil lipidic (CT, LDL-C, HDL-C, TG)
La inițiere, la 3-6 luni, apoi anual
Valorile TG NU constituie un criteriu de continuare sau întrerupere a tratamentului. Beneficiul CV este independent de nivelul TG
ECG/evaluare ritm cardiac
La simptome clinice (palpitații, dispnee, sincopă)
Atenție specială la pacienți cu fibrilație atrială/flutter în antecedente.
Parametri de coagulare (INR, aPTT)
Periodic, la pacienți cu terapie antitrombotică concomitentă
Risc crescut la asociere cu anticoagulante/antiagregante
ALT/AST
Înainte de inițiere + periodic pe durata tratamentului (la pacienți cu afecțiuni hepatice)
Obligatoriu la pacienți cu insuficiență hepatică preexistentă. Nu este necesară monitorizare de rutină la pacienți fără afecțiuni hepatice
VI. Criterii de continuare a tratamentului
Tratamentul cu Icosapent Ethyl se continuă în absența:– Reacțiilor adverse severe sau intoleranței majore.– Evenimentelor hemoragice semnificative su riscului de evenimente hemoragice.– Non-aderenței terapeutice documentate.
VII. Grupe speciale de pacienți și precauții de administrare:– Vârstnici (≥ 65 ani): Nu este necesară ajustarea dozei în funcție de vârstă.– La pacienți cu TG ≥500 mg/dl, se va evalua individual necesitatea tratamentului specific al hipertrigliceridemiei severe.– Insuficiență renală: Nu se recomandă ajustarea dozei.– Insuficiență hepatică: Nu se recomandă ajustarea dozei.– Copii și adolescenți: Nu există experiență semnificativă privind utilizarea de Icosapent Ethyl la copii și adolescenți cu vârsta < 18 ani, pentru reducerea riscului de evenimente cardiovasculare la pacienții cu risc cardiovascular ridicat, cu valori crescute ale trigliceridelor și cu alți factori de risc de boli cardiovasculare cărora li se administrează statine.– Pacienții, în special cei cu antecedente clinice semnificative, trebuie monitorizați pentru apariția semnelor clinice de fibrilație atrială sau flutter atrial (dispnee, palpitații, sincopă/amețeală, disconfort toracic, modificări ale tensiunii arteriale sau puls neregulat)– Sarcină sau alăptare
VIII. Criterii de întrerupere
Decizia de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului va fi luată în funcție de indicații și contraindicații de către medicul de specialitate care a inițiat și monitorizat tratamentul.
IX. Prescriptori
Inițierea, monitorizarea și continuarea tratamentului se va face de către medicul diabetolog, cardiolog, sau medicina internă, cu posibilitatea continuării tratamentului și de către medicul de familie, în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală.
(la 30-04-2026, Actul a fost completat de Punctul 30 din ANEXA din 21 aprilie 2026, aprobată prin ORDINUL nr. 1.076/789/2026, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 358 din 30 aprilie 2026 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 405, cod (C10AX18): DCI VOLANESORSENUM
I. Indicația terapeutică (face obiectul unui contract cost volum)
Volanesorsenum este indicat ca adjuvant de dietă la pacienții adulți cu sindromul chilomicronemiei familiale (SCF) confirmat genetic și aflați la risc înalt de pancreatită, la care răspunsul la dietă și tratamentul de scădere a trigliceridelor a fost inadecvat
II. Criterii de includere în tratament– Sindromul chilomicronemiei familiale (SCF) confirmat genetic.– Pacienți aflați la risc înalt de pancreatită (nivelul trigliceridelor este ≥500 mg/dL). Risc înalt de pancreatită: Pacienții ale căror trigliceride au rămas ≥500 mg/dL și au avut o rată mai mare de episoade de pancreatită (raportul de risc [HR]1,79; interval de încredere [IC] 95% 1,47-2,18)*
* Ref: Christian JB, Arondekar B, Buysman EK, Johnson SL, Seeger JD, Jacobson TA. Beneficiile clinice și economice observate atunci când nivelurile de trigliceride de urmărire sunt mai mici de 500 mg/dL la pacienții cu hipertrigliceridemie severă. J Clin Lipidol. 2012;6:450-61.
– Pacienți cu răspuns inadecvat la dietă și tratamentul hipolipemiant (la care nu se obține reducerea nivelului trigliceridelor până la <500 mg/dL). De asemenea, răspunsul inadecvat la tratamentul cu hipolipemiante este reprezentat de un nivel al trigliceridelor ≥500 mg/dL.– Numărul trombocitelor > 140 x 10^9/l . Înainte de inițierea tratamentului, trebuie făcută numărarea trombocitelor. Dacă numărul trombocitelor este sub 140 x 10^9/l, trebuie efectuată o altă măsurare după aproximativ o săptămână, pentru reevaluare. Dacă numărul trombocitelor rămâne sub 140 x 10^9/l la cea de-a doua măsurare, tratamentul nu trebuie inițiat
III. Criterii de excludere
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.
Trombocitopenie cronică sau inexplicabilă. Nu trebuie inițiat tratamentul la pacienții cu trombocitopenie (numărul trombocitelor < 140 x 10^9/l).
Siguranța și eficacitatea acestui medicament la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite.
Ca măsură de precauție, este de preferat să se evite utilizarea acestui medicament în timpul sarcinii.
IV. Tratament
Tratamentul trebuie să fie inițiat și să rămână sub supravegherea unui medic cu experiență în tratamentul pacienților cu SCF.
Doze și Mod de administrare
Doza inițială recomandată este de 285 mg (1 seringă), injectată subcutanat o dată pe săptămână timp de 3 luni. După 3 luni, frecvența administrării trebuie redusă la 285 mg (1 seringă) la fiecare 2 săptămâni.
După 6 luni de tratament cu Volanesorsenum, trebuie luată în considerare creșterea frecvenței de administrare la 285 mg (1 seringă) săptămânal dacă răspunsul este inadecvat din punct de vedere al reducerii trigliceridelor serice, conform evaluării făcute de medicul curant și în condițiile în care numărul trombocitelor se află în limite normale.
Pacienții trebuie readuși la doza de 285 mg (1 seringă) la fiecare 2 săptămâni dacă doza mai mare de 285 mg (1 seringă) săptămânal, nu generează o reducere suplimentară semnificativă a trigliceridelor după 9 luni.
Pacienții trebuie să fie instruiți să își administreze injecția în aceeași zi a săptămânii, conform frecvenței de administrare recomandată de medicul curant.
Dacă o doză este omisă și acest lucru este observat în decurs de 48 de ore, pacientul trebuie îndrumat să își administreze doza omisă cât mai curând posibil.
Dacă acest lucru nu este observat în decurs de 48 de ore, doza omisă va fi sărită și se va administra următoarea injecție conform planificării
1. Monitorizarea tratamentului
După începerea tratamentului, pacienților trebuie să li se monitorizeze nivelul trombocitelor cel puțin o dată la două săptămâni. (tabelul 1)
Pentru fiecare caz de întrerupere sau oprire a tratamentului datorită trombocitopeniei severe, beneficiile și riscurile pe care le implică reluarea tratamentului după ce numărul trombocitelor redevine ≥ 100 x 10^9/l trebuie analizate cu atenție. În cazul pacienților care au făcut întrerupere de tratament, trebuie consultat un hematolog înainte de reluarea tratamentului.
Tabelul 1
Număr trombocite
(x 10^9/l)
Doză
(285 mg seringă preumplută)
Frecvența de monitorizare
Normal (≥ 140)
Doza inițială: săptămânal
După 3 luni: la fiecare 2 săptămâni
La fiecare 2 săptămâni
Între 100 și 139
La fiecare 2 săptămâni
Săptămânal
Între 75 și 99
Pauză de tratament timp de ≥ 4 săptămâni și reluați tratamentul după ce nivelul trombocitelor ≥ 100 x 10^9/l
Săptămânal
Între 50 și 74*a)
Pauză de tratament timp de ≥ 4 săptămâni și reluați tratamentul după ce nivelul trombocitelor ≥ 100 x 10^9/l
La fiecare 2-3 zile
Mai puțin de 50*a), *b)
Întrerupeți tratamentul
Se recomandă glucocorticoizi
Zilnic
*a) Consultați RCP pentru recomandări privind utilizarea medicamentelor antiplachetare/medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene (AINS)/anticoagulantelor.
*b) Este necesară consultarea unui hematolog pentru a se reconsidera raportul risc/beneficiu pentru un posibil tratament ulterior cu Volanesorsenum.
Trebuie luată în considerare întreruperea administrării medicamentelor antiplachetare/AINS/anticoagulantelor la niveluri ale trombocitelor < 75 x 10^9/l. Tratamentul cu aceste medicamente trebuie oprit atunci când se ating niveluri ale trombocitelor < 50 x 10^9/l
Se recomandă monitorizarea pentru detectarea nefrotoxicității prin test de rutină cu benzi de testare, efectuat trimestrial. În cazul unui rezultat pozitiv, trebuie efectuată o evaluare mai amplă a funcției renale, inclusiv creatinina serică și o colectare pe 24 de ore pentru a cuantifica proteinuria și a evalua clearance-ul creatininei.
Trebuie efectuată monitorizarea hepatotoxicității prin intermediul nivelului seric al enzimelor hepatice și bilirubinei, trimestrial.
Monitorizarea inflamației trebuie evaluată prin măsurarea trimestrială a vitezei de sedimentare a hematiilor (VSH).
V. Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Volanesorsenum
Tratamentul trebuie întrerupt la pacienții care prezintă o reducere a trigliceridelor serice < 25% sau care nu obțin un nivel al trigliceridelor serice mai mic de 22,6 mmol/l după 3 luni de tratament cu Volanesorsenum 285 mg săptămânal.
Tratamentul trebuie întrerupt în cazul în care se înregistrează o valoare a proteinuriei ≥ 500 mg/24 ore sau o creștere a creatininei serice ≥ 0,3 mg/dl (26,5 μmol/l) care este > LSN, ori dacă clearance-ul creatininei estimat prin ecuația CKD-EPI este ≤ 30 ml/minut/1,73 mp.
Tratamentul trebuie întrerupt în cazul apariției oricăror simptome sau semne clinice de insuficiență renală, până la primirea rezultatelor precedentelor evaluări cu rol de confirmare
Tratamentul trebuie întrerupt în cazul în care se înregistrează o singură valoare a ALT sau AST > 8 x LSN sau o creștere > 5 x LSN, care persistă ≥ 2 săptămâni, sau creșteri mai mici ale ALT sau AST care sunt asociate cu o bilirubină totală > 2 x LSN sau cu INR > 1,5.
Tratamentul trebuie întrerupt în cazul apariției oricăror simptome sau semne clinice de insuficiență hepatică.
Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abține de la tratament având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie
VI. Considerații speciale
Prima injecție administrată de către pacient sau îngrijitor trebuie efectuată sub îndrumarea unui profesionist din domeniul sănătății. Pacienții și/sau îngrijitorii trebuie instruiți în ceea ce privește administrarea acestui medicament.
Pacienții trebuie instruiți să raporteze medicului imediat dacă au orice semne de sângerare, acestea putând include peteșii, învinețire spontană, sângerare subconjunctivală sau altă sângerare neobișnuită (inclusiv epistaxis, sângerare a gingiilor, sânge în scaun sau sângerare menstruală neobișnuit de puternică), redoarea cefei, cefalee atipic de severă sau orice altă sângerare prelungită.
VII. Prescriptori
Tratamentul cu Volanesorsenum trebuie inițiat, continuat și monitorizat de către un medic de specialitatea genetică medicală, diabet zaharat și boli de nutriție, cardiologie, medicină internă, hematologie, gastroenterologie, pediatrie (pentru pacienți >18 ani care rămân în evidența pediatrului până la maxim 24 ani).
(la 30-04-2026, Actul a fost completat de Punctul 31 din ANEXA din 21 aprilie 2026, aprobată prin ORDINUL nr. 1.076/789/2026, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 358 din 30 aprilie 2026 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 406, cod (H02CA02): DCI OSILODROSTATUM
Introducere
Sindromul Cushing endogen este o afecțiune rară caracterizată prin expunerea cronică a țesuturilor la niveluri suprafiziologice de cortizol, consecutiv disfuncției axei hipotalamo-hipofizo-suprarenale, cu pierderea mecanismului de feedback negativ și perturbarea ritmului circadian al secreției de cortizol. Această afecțiune se asociază cu morbiditate crescută (obezitate centrală, hipertensiune arterială/boală cardiovasculară, dislipidemie, rezistență la insulină/diabet zaharat, osteoporoză și risc crescut de fracturi, miopatie proximală, tulburări psihice etc.) și cu mortalitate crescută față de populația generală.
Conform clasificării etiologice utilizate în protocolul de diagnostic al sindromului Cushing endogen, hipercortizolismul endogen poate fi determinat de:– cauze ACTH-dependente hipofizare (boala Cushing);– cauze ACTH-dependente ectopice (secreție ectopică de ACTH sau extrem de rar CRH);– cauze ACTH-independente suprarenaliene (adenoame/carcinoame corticosuprarenaliene secretante de cortizol, respectiv hiperplazii suprarenale ACTH-independente).
Osilodrostatum este un inhibitor potent, selectiv și reversibil al enzimei 11β-hidroxilază (CYP11B1), responsabilă de conversia 11-deoxicortizolului în cortizol la nivelul cortexului suprarenalian. Prin inhibarea acestei etape finale a steroidogenezei, Osilodrostatum determină scăderea sintezei cortizolului și normalizarea expunerii tisulare la glucocorticoizi. Tratamentul are ca obiectiv obținerea controlului biochimic al hipercortizolismului, cu ameliorarea manifestărilor clinice și reducerea riscului cardiovascular, metabolic și osteo-muscular asociat expunerii cronice la exces de cortizol.
I. Indicația terapeutică (face obiectul unui contract cost volum)
Osilodrostatum este indicat în tratamentul sindromului Cushing endogen la adulți (ACTH-dependent sau ACTH-independent), în următoarele situații
a) intervenția chirurgicală nu este o opțiune terapeutică (neoperabilitate, comorbidități severe, lipsa localizării tumorii sau alte situații documentate medical);
b) intervenția chirurgicală este contraindicată;
c) intervenția chirurgicală a eșuat și există hipercortizolism persistent sau recidivat;
d) tratament preoperator la pacienții cu sindrom Cushing endogen sever, în vederea controlului hipercortizolismului și reducerii riscului perioperator, atunci când este justificat clinic.
În concordanță cu indicația aprobată, tratamentul cu Osilodrostatum se adresează sindromului Cushing endogen la adulți, indiferent de etiologie (ACTH-dependentă sau ACTH-independentă), în condițiile existenței hipercortizolismului activ și ale indicației clinice de tratament medicamentos.
II. Criterii de includere
II.1. Categorii de pacienți eligibili
Pacienți adulți (≥18 ani) cu sindrom Cushing endogen activ, aflați în una dintre următoarele situații:– preoperator, la pacienții cu sindrom Cushing endogen sever, respectiv la pacienții cu una din complicațiile severe de mai jos
● Hipertensiune arterială severă sau necontrolată
● Infecții severe sau sepsis
● Diabet zaharat sever/hiperglicemie necontrolată sau cetoacidoză
● Psihoză acută sau simptome psihiatrice severe
● Miopatie progresivă debilitantă
● Tromboembolism
● Insuficiență cardiacă.
– postoperator, în condițiile persistenței sau recidivei hipercortizolismului;– intervenția chirurgicală nu reprezintă o opțiune terapeutică din cauza comorbidităților, lipsei localizării tumorii sau altor situații documentate medical.
a) Sindrom Cushing endogen activ documentat clinic, prin prezența a cel puțin unuia dintre semnele și/sau manifestările clinice sugestive de hipercortizolism (de exemplu: redistribuție centripetă a țesutului adipos, facies pletoric, vergeturi violacee, fragilitate cutanată/echimoze, hipertensiune arterială, hipogonadism, hirsutism la femei, tulburări psihice/depresie, miopatie proximală), și/sau a comorbidităților cronice asociate hipercortizolismului (de exemplu: hipertensiune arterială necontrolată, diabet zaharat dezechilibrat, osteoporoză cu risc de fracturi de fragilitate);
și
b) Diagnostic de sindrom Cushing endogen confirmat biologic, prin prezența a cel puțin două teste pozitive dintre următoarele:– lipsa supresiei cortizolului seric/plasmatic <1,8 μg/dl (50 nmol/l) după testul de supresie la dexametazonă 1 mg overnight sau după testul cu dexametazonă în doză mică (2 mg/zi timp de 2 zile);– două valori crescute ale cortizolului liber urinar (CLU) din urina de 24 de ore, peste limita superioară a intervalului de referință;– pierderea ritmului circadian al secreției de cortizol, evidențiată prin două valori crescute ale cortizolului salivar (LNSC, late night salivary cortisol) sau seric/plasmatic la ora 23:00
II.2. Evaluări minime pentru inițierea tratamentului
Vor fi efectuate de un medic specialist endocrinolog.
a) Documentarea hipercortizolismului activ, prin teste biochimice adecvate diagnosticului (nu mai vechi de 3 luni), incluzând, după caz:– test de supresie la dexametazonă 1 mg overnight sau test cu dexametazonă în doză mică (2 mg/zi timp de 2 zile);– CLU din urina pe 24 de ore (cel puțin două determinări);– cortizol salivar sau seric/plasmatic la ora 23:00 (pentru evaluarea pierderii ritmului circadian al secreției de cortizol; cel puțin două determinări);
b) Evaluare etiologică, după caz:– ACTH seric/plasmatic– investigații imagistice (RMN hipofizar/CT sau RMN suprarenale/alte investigații de localizare, în funcție de etiologie).
c) Bilanț biologic și clinic util pentru siguranță și monitorizare:– electroliți (Na, K, Mg), funcție renală;– teste hepatice (ALT, AST, GGT, fosfatază alcalină, bilirubină totală);– glicemie și, după caz, hemoglobină glicată (HbA1c);– evaluare cardiologică și electrocardiogramă (EKG) bazală.
d) La femei cu potențial fertil:– excluderea sarcinii înainte de inițierea tratamentului;– recomandarea unei metode contraceptive eficiente pe durata tratamentului.
III. Contraindicații și criterii de excludere– hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții produsului;– sarcină sau alăptare;– imposibilitatea asigurării monitorizării biochimice și clinice necesare pentru ajustarea dozei și supravegherea siguranței tratamentului;– hipokaliemie și/sau hipomagneziemie severe, necontrolate la inițiere, până la corectare și asigurarea monitorizării adecvate;– prelungirea intervalului QTc documentată și/sau risc crescut de aritmii ventriculare, în absența evaluării cardiologice și a posibilității de monitorizare corespunzătoare;– tratament concomitent cu medicamente care pot prelungi intervalul QT, dacă nu este posibilă ajustarea terapiei și monitorizarea corespunzătoare.
IV. Posologie/Recomandări privind administrarea de OSILODROSTATUM
Tratamentul cu Osilodrostatum se inițiază și se monitorizează de către medici cu experiență în managementul sindromului Cushing endogen, cu acces la monitorizare biochimică adecvată, având în vedere necesitatea ajustării dozei în funcție de valorile cortizolului (plasmatic/seric matinal și urinar) și de răspunsul clinic.
Mod de administrare– Administrare orală.– Medicamentul poate fi administrat cu sau fără alimente.
Doza inițială– Doza inițială recomandată este de 2 mg de două ori pe zi (doză zilnică totală: 4 mg/zi).– La pacienții de origine asiatică, doza inițială recomandată este de 1 mg de două ori pe zi (doză zilnică totală: 2 mg/zi).
Ajustarea dozei (titrare)– Doza se ajustează individual, cu scopul obținerii controlului biochimic al hipercortizolismului și al răspunsului clinic.– Creșterea dozei se face treptat, inițial în trepte de 1 mg sau 2 mg per priză (de exemplu, creștere cu 1 mg x 2 prize = +2 mg/zi), în funcție de răspunsul și tolerabilitatea individuale.– Modificările de doză nu trebuie efectuate mai frecvent de o dată la 1-2 săptămâni.– Decizia de creștere a dozei se bazează pe evaluările biochimice ale cortizolului (plasmatic/seric matinal și urinar) și pe răspunsul clinic.
Monitorizarea în cursul titrării și după stabilizarea dozei– Se recomandă monitorizarea valorilor cortizolului (cortizol plasmatic/seric matinal și/sau CLU urina de 24 de ore și) la intervale de 1-2 săptămâni, până la obținerea și menținerea unui răspuns clinic și biochimic adecvat.– După stabilirea dozei eficace, monitorizarea poate fi efectuată la intervale mai mari, în funcție de evoluția clinică.– În situații selecționate, în special la pacienți cu discrepanțe între datele clinice și valorile CLU, se poate utiliza determinarea cortizolului salivar nocturn (ora 23:00, LNSC) pentru evaluarea controlului ritmului circadian al secreției de cortizol. LNSC nu înlocuiește CLU ca parametru principal de ajustare a dozei.
Reducerea dozei/întreruperea temporară– Doza de Osilodrostatum trebuie redusă sau tratamentul trebuie întrerupt temporar dacă
• valorile cortizolului plasmatic/seric matinal se situează sub limita inferioară a valorilor normale; sau
• valorile cortizolului plasmatic/seric matinal scad rapid către limita inferioară a intervalului de referință; sau
• pacientul prezintă semne/simptome sugestive de hipocortizolism sau modificări paraclinice asociate sugestive pentru hipocortizolism (de exemplu hipoglicemie, hiponatremie și/sau hiperpotasemie).
– Administrarea poate fi reluată după remiterea simptomelor și/sau a modificărilor paraclinice menționate mai sus, cu o doză mai mică, cu condiția ca valorile cortizolului plasmatic/seric matinal să fie peste limita inferioară a valorilor normale, în absența substituției cu glucocorticoizi.
Doza de întreținere– Doza de întreținere este individualizată.– În studiile clinice, doza uzuală de întreținere a variat între 2 mg și 7 mg de două ori/zi
Doza maximă
Doza maximă recomandată este de 30 mg de două ori/zi.
Doză omisă
Dacă se omite o doză, pacientul trebuie să administreze doza următoare la ora programată. Doza următoare nu trebuie dublată.
Grupe speciale de pacienți– Insuficiență renală: nu este necesară ajustarea dozei; valorile de CLU trebuie interpretate cu precauție în insuficiența renală moderată-severă, fiind avute în vedere metode alternative de monitorizare a cortizolului.– Insuficiență hepatică: Child-Pugh A - fără ajustare; Child-Pugh B - doza inițială recomandată 1 mg de două ori pe zi; Child-Pugh C - doza inițială recomandată 1 mg o dată pe zi, seara, cu creștere inițială în trepte până la 1 mg de două ori pe zi; în timpul creșterii dozei poate fi necesară monitorizare mai frecventă.– Substanțe care, administrate concomitent cu Osilodrostatum pot altera eficiența tratamentului
• Inductori CYP (reduc eficacitatea Osilodrostatum): Carbamazepina, Fenitoina, Rifampicina, Atorvastatina, Verapamil, Amitriptilina, Rifampicina
• Inhibitori CYP (cresc concentrația Osilodostat): Ketoconazole, Itraconazole, Claritromicina, Ritonavir, Diltiazem, Cafeina
• Coadministrare cu medicamente cu efect asupra intervalului QT - Amiodarona, Amisulprid, Amitriptilina, Citalopram.
Notă: Pentru facilitarea prescrierii în funcție de doza zilnică totală și combinațiile disponibile de comprimate (1 mg, 5 mg, 10 mg), se poate utiliza anexa de calcul al dozelor și al necesarului estimativ de cutii/lună. Anexa de calcul (Anexa 1) acoperă intervale de doză zilnică totală de 4-20 mg/zi, 21-40 mg/zi și 41-60 mg/zi, cu exemple de administrare dimineața/seara și număr estimativ de cutii/lună.
V. Evaluarea răspunsului la tratamentul cu OSILODROSTATUM
Obiectivul terapeutic este controlul biochimic al hipercortizolismului, în principal documentat prin normalizarea cortizolului seric/plasmatic matinal sau CLU/24 ore. În studiile clinice, răspunsul complet a fost definit ca valoarea medie a CLU/24 h ≤ limita superioară a normalului (ULN).
Monitorizarea frecventă a valorilor cortizolului în perioada de titrare (la intervale de 1-2 săptămâni), prevăzută la secțiunea IV, are rol în ajustarea dozei și nu înlocuiește evaluarea periodică a beneficiului terapeutic.
1. În perioada de titrare și până la obținerea unei doze eficace, pacienții vor fi evaluați clinic și biochimic la intervale de 1-2 săptămâni, în vederea ajustării dozei, pe baza:– examenului clinic; EKG, Na, K– măsurării cortizolului plasmatic/seric matinal și a CLU/24h (ideal media unor determinări repetate), în funcție de disponibilitate și de situațiile în care interpretarea CLU necesită prudență (de exemplu, insuficiență renală moderată-severă).– în cazuri particulare (variabilitate mare a CLU, suspiciune de control biochimic incomplet în prezența normalizării CLU), se poate lua în considerare determinarea cortizolului salivar nocturn (LNSC) ca parametru suplimentar de evaluare a restaurării ritmului circadian.
2. După stabilirea unei doze eficace și menținerea unui răspuns clinic și biochimic adecvat, pacienții vor fi reevaluați periodic, la intervale mai mari, în funcție de evoluția clinică (de regulă la 1-3 luni inițial, ulterior la 3-6 luni), incluzând:– examen clinic și parametri metabolici asociați hipercortizolismului (tensiune arterială, greutate/IMC, status glicemic, profil lipidic, Na, K), precum și evaluarea comorbidităților (de ex-HTA, osteoporoză/fracturi);– EKG– monitorizare biochimică a cortizolului (cortizol plasmatic/seric matinal și CLU/24 h).– în cazuri particulare (variabilitate mare a CLU, suspiciune de control biochimic incomplet în prezența normalizării CLU), se poate lua în considerare determinarea cortizolului salivar nocturn (LNSC) ca parametru suplimentar de evaluare a restaurării ritmului circadian.
3. Aprecierea răspunsului terapeutic se realizează prin corelarea datelor clinice și biochimice, după cum urmează:– răspuns complet: normalizarea cortizol seric/plasmatic matinal sau CLU/24 h (valoarea medie ≤ ULN), asociată cu ameliorare clinică;– răspuns parțial: scădere a valorilor cortizol seric/plasmatic matinal sau CLU față de valoarea inițială, fără normalizare completă, asociată cu ameliorare clinică;– lipsa răspunsului terapeutic: absența ameliorării clinice și/sau lipsa controlului biochimic al hipercortizolismului, în condițiile unei titrări adecvate și ale tolerabilității tratamentului.
VI. Monitorizarea posibilelor reacții adverse ale terapiei cu OSILODROSTATUM
1. Monitorizarea hipocortizolismului/insuficienței suprarenale– Evenimente asociate hipocortizolismului pot apărea în orice moment pe durata tratamentului și după întreruperea acestuia; valorile cortizolului plasmatic/seric matinal trebuie monitorizate la intervale regulate de timp. Se recomandă monitorizare mai frecventă, mai ales în condițiile unui necesar crescut de cortizol (stres fizic/psihologic) sau în timpul modificărilor terapiilor concomitente care pot influența expunerea la Osilodrostatum.– În cazul suspiciunii clinice de hipocortizolism (ex. greață, vărsături, fatigabilitate, dureri abdominale, pierderea apetitului, amețeală/hipotensiune), se vor măsura imediat valorile cortizolului plasmatic/seric și se va lua în considerare reducerea dozei sau întreruperea temporară; la nevoie, se instituie substituție cu glucocorticoizi.– Determinarea LNSC nu este recomandată pentru evaluarea hipocortizolismului indus de tratament.
2. Sindromul de sevraj la glucocorticoizi (Glucocorticoid Withdrawal Syndrome - GWS)– În cursul tratamentului cu Osilodrostatum, în special în faza de titrare sau în contextul unei reduceri rapide a hipercortizolismului, poate apărea un tablou clinic caracterizat prin fatigabilitate marcată, astenie, greață, mialgii, artralgii, hipotensiune ușoară, cefalee sau disconfort abdominal, în absența unui hipocortizolism biochimic franc. Acest tablou este descris ca sindrom de sevraj la glucocorticoizi (Glucocorticoid Withdrawal Syndrome - GWS) și reflectă adaptarea fiziologică la scăderea expunerii cronice la concentrații suprafiziologice de cortizol.– GWS trebuie diferențiat de insuficiența suprarenală indusă de tratament, întrucât valorile cortizolului plasmatic/seric matinal pot fi în interval normal sau la limita inferioară a normalului.– Decizia de ajustare a dozei sau de inițiere a substituției cu glucocorticoizi trebuie să se bazeze pe corelarea atentă a simptomatologiei cu valorile cortizolului și cu dinamica acestora, evitând reducerea excesivă sau întreruperea nejustificată a tratamentului în situațiile în care se suspectează GWS.
3. Monitorizarea electroliților și a efectelor legate de precursori steroizi– Determinarea periodică a potasiului seric (și corectarea hipokaliemiei), în special în faza de titrare și ulterior conform evoluției clinice; hipokaliemia poate apărea sub tratament.– La femei, se recomandă monitorizarea clinică a semnelor de hiperandrogenism (acnee, hirsutism), având în vedere creșterea precursorilor steroizi și creșterea valorilor androgenilor în unele cazuri.
4. Monitorizarea funcției cardiace (QT)
Având în vedere riscul de prelungire a intervalului QT:– EKG se efectuează înainte de inițiere, după inițiere (în decurs de 1 săptămână) și ulterior când este clinic indicat;– se recomandă prudență la pacienții cu boală cardiovasculară semnificativă și/sau la asocierea cu medicamente care pot prelungi QT;– corectarea hipokaliemiei/hipomagneziemiei este obligatorie.
VII. Criterii de întrerupere a tratamentului– reacții adverse severe sau toxicitate inacceptabilă, inclusiv episoade repetate/severe de hipocortizolism/insuficiență suprarenală care nu pot fi controlate prin ajustarea dozei și/sau alte măsuri terapeutice;– tratamentul se întrerupe temporar la pacienții cu QTc ≥ 480 ms sau creștere > 60 ms față de valoarea inițială, și permanent la apariția aritmiilor ventriculare sau a altor evenimente cardiovasculare severe, confirmate ECG și evaluate cardiologic– lipsa aderenței pacientului la tratament și/sau monitorizare;– imposibilitatea menținerii monitorizării biochimice și clinice adecvate, necesare ajustării dozei și supravegherii siguranței tratamentului;– sarcină apărută în cursul tratamentului.– lipsa răspunsului terapeutic, definită prin absența ameliorării clinice și/sau lipsa controlului biochimic al hipercortizolismului, în condițiile unei titrări adecvate și ale tolerabilității tratamentului;– pierderea răspunsului terapeutic după un răspuns inițial, evidențiată prin agravare clinică și/sau pierderea controlului biochimic al hipercortizolismului, în pofida ajustării adecvate a dozei;– tratamentul cu Osilodrostatum trebuie reevaluat și se va avea în vedere întreruperea definitivă la pacienții care dezvoltă progresia unui adenom hipofizar corticotrof invaziv, confirmat imagistic (RMN hipofizar).
În cazul întreruperii temporare, tratamentul poate fi reluat ulterior, la o doză mai mică, dacă situația clinică permite, cu respectarea criteriilor de monitorizare și ajustare a dozei.
VIII. Prescriptori
Inițierea tratamentului cu Osilodrostatum, stabilirea indicației terapeutice și evaluarea la 6 luni se realizează într-un centru de diagnostic din cadrul unei clinici universitare din București, Cluj, Iași, Timișoara, Târgu Mureș cu experiență în managementul sindromului Cushing endogen și cu acces la monitorizare biochimică adecvată.
Ulterior, între evaluările periodice efectuate în centrul universitar, tratamentul poate fi continuat de către medicul endocrinolog din teritoriu în baza scrisorii medicale și a recomandărilor ulterioare, cu respectarea indicațiilor privind monitorizarea și ajustarea dozei stabilite de acesta, în funcție de evaluările biochimice ale cortizolului plasmatic/seric matinal și urinar și de răspunsul clinic.
Anexa nr. 1
A. Schema orientativă de titrare a dozei de Osilodrostatum și calcul al necesarului lunar de comprimate (1 mg/5 mg/10 mg) - interval doză zilnică totală: 4-20 mg/zi
Doza Zilnică
Administrare
Dimineața/Seara
Administrare zilnică - Dimineața/Seara
Nr. Comprimate x mg/zi
60 cpr/Cutie
Număr CT/Lună
cpr x 1 mg
cpr x 5 mg
cpr x 10 mg
1 mg
5 mg
10 mg
Inițiere Tratament
4 mg/zi
2 mg - 0 - 2 mg
2 x 1 mg - 0 - 2 x 1 mg
-
-
2
-
-
6 mg/zi
3 mg - 0 - 3 mg
3 x 1 mg - 0 - 3 x 1 mg
-
-
3
-
-
8 mg/zi
4 mg - 0 - 4 mg
4 x 1 mg - 0 - 4 x 1 mg
-
-
4
-
-
10 mg/zi
5 mg - 0 - 5 mg
-
1 x 5 mg - 0 - 1 x 5 mg
-
1
-
12 mg/zi
6 mg - 0 - 6 mg
1 x 1 mg - 0 - 1 x 1 mg
1 x 5 mg - 0 - 1 x 5 mg
-
1
1
-
14 mg/zi
7 mg - 0 - 7 mg
2 x 1 mg - 0 - 2 x 1 mg
1 x 5 mg - 0 - 1 x 5 mg
-
2
1
-
16 mg/zi
8 mg - 0 - 8 mg
3 x 1 mg - 0 - 3 x 1 mg
1 x 5 mg - 0 - 1 x 5 mg
-
3
1
-
18 mg/zi
9 mg - 0 - 9 mg
4 x 1 mg - 0 - 4 x 1 mg
1 x 5 mg - 0 - 1 x 5 mg
-
4
1
-
20 mg/zi
10 mg - 0 - 10 mg
-
-
1 x 10 mg - 0 - 1 x 10 mg
-
-
1
B. Schema orientativă de titrare a dozei de Osilodrostatum și calcul al necesarului lunar de comprimate (1 mg/5 mg/10 mg) - interval doză zilnică totală: 21-40 mg/zi
Doza Zilnică
Administrare
Dimineața/Seara
Administrare zilnică
Nr. Comprimate x mg
60 cpr/Cutie
Număr CT/Lună
1 mg
5 mg
10 mg
1 mg
5 mg
10 mg
22 mg/zi
11 mg - 0 - 11 mg
1 x 1 mg - 0 - 1 x 1 mg
-
1 x 10 mg - 0 - 1 x 10 mg
1
-
1
24 mg/zi
12 mg - 0 - 12 mg
2 x 1 mg - 0 - 2 x 1 mg
-
1 x 10 mg - 0 - 1 x 10 mg
2
-
1
26 mg/zi
13 mg - 0 - 13 mg
3 x 1 mg - 0 - 3 x 1 mg
-
1 x 10 mg - 0 - 1 x 10 mg
3
-
1
28 mg/zi
14 mg - 0 - 14 mg
4 x 1 mg - 0 - 4 x 1 mg
-
1 x 10 mg - 0 - 1 x 10 mg
4
-
1
30 mg/zi
15 mg - 0 - 15 mg
-
1 x 5 mg - 0 - 1 x 5 mg
1 x 10 mg - 0 - 1 x 10 mg
-
1
1
32 mg/zi
16 mg - 0 - 16 mg
1 x 1 mg - 0 - 1 x 1 mg
1 x 5 mg - 0 - 1 x 5 mg
1 x 10 mg - 0 - 1 x 10 mg
1
1
1
34 mg/zi
17 mg - 0 - 17 mg
2 x 1 mg - 0 - 2 x 1 mg
1 x 5 mg - 0 - 1 x 5 mg
1 x 10 mg - 0 - 1 x 10 mg
2
1
1
36 mg/zi
18 mg - 0 - 18 mg
3 x 1 mg - 0 - 3 x 1 mg
1 x 5 mg - 0 - 1 x 5 mg
1 x 10 mg - 0 - 1 x 10 mg
3
1
1
38 mg/zi
19 mg - 0 - 19 mg
4 x 1 mg - 0 - 4 x 1 mg
1 x 5 mg - 0 - 1 x 5 mg
1 x 10 mg - 0 - 1 x 10 mg
4
1
1
40 mg/zi
20 mg - 0 - 20 mg
-
-
2 x 10 mg - 0 - 2 x 10 mg
-
-
2
C. Schema orientativă de titrare a dozei de Osilodrostatum și calcul al necesarului lunar de comprimate (1 mg/5 mg/10 mg) - interval doză zilnică totală: 41-60 mg/zi
Doza Zilnică
Administrare
Dimineața/Seara
Administrare zilnică
Nr. Comprimate x mg
60 cpr/Cutie
Număr CT/Lună
1 mg
5 mg
10 mg
1 mg
5 mg
10 mg
42 mg/zi
21 mg - 0 - 21 mg
1 x 1 mg - 0 - 1 x 1 mg
-
2 x 10 mg - 0 - 2 x 10 mg
1
-
2
44 mg/zi
22 mg - 0 - 22 mg
2 x 1 mg - 0 - 2 x 1 mg
-
2 x 10 mg - 0 - 2 x 10 mg
2
-
2
46 mg/zi
23 mg - 0 - 23 mg
3 x 1 mg - 0 - 3 x 1 mg
-
2 x 10 mg - 0 - 2 x 10 mg
3
-
2
48 mg/zi
24 mg - 0 - 24 mg
4 x 1 mg - 0 - 4 x 1 mg
-
2 x 10 mg - 0 - 2 x 10 mg
4
-
2
50 mg/zi
25 mg - 0 - 25 mg
-
1 x 5 mg - 0 - 1 x 5 mg
2 x 10 mg - 0 - 2 x 10 mg
-
1
2
52 mg/zi
26 mg - 0 - 26 mg
1 x 1 mg - 0 - 1 x 1 mg
1 x 5 mg - 0 - 1 x 5 mg
2 x 10 mg - 0 - 2 x 10 mg
1
1
2
54 mg/zi
27 mg - 0 - 27 mg
2 x 1 mg - 0 - 2 x 1 mg
1 x 5 mg - 0 - 1 x 5 mg
2 x 10 mg - 0 - 2 x 10 mg
2
1
2
56 mg/zi
28 mg - 0 - 28 mg
3 x 1 mg - 0 - 3 x 1 mg
1 x 5 mg - 0 - 1 x 5 mg
2 x 10 mg - 0 - 2 x 10 mg
3
1
2
58 mg/zi
29 mg - 0 - 29 mg
4 x 1 mg - 0 - 4 x 1 mg
1 x 5 mg - 0 - 1 x 5 mg
2 x 10 mg - 0 - 2 x 10 mg
4
1
2
60 mg/zi
30 mg - 0 - 30 mg
-
-
3 x 10 mg - 0 - 3 x 10 mg
-
-
3
(la 30-04-2026, Actul a fost completat de Punctul 32 din ANEXA din 21 aprilie 2026, aprobată prin ORDINUL nr. 1.076/789/2026, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 358 din 30 aprilie 2026 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 407, cod (L04AC03): DCI ANAKINRA
I. Indicația terapeutică (face obiectul unui contract cost-volum)
Anakinra este indicat pentru tratamentul
a) febrei mediteraneene familiale (FMF), la pacienți cu rezistență, intoleranță sau contraindicații la tratamentul cu colchicină
b) sindroamelor periodice asociate cu criopirină (CAPS), inclusiv:– Boala inflamatorie multisistemică cu debut neonatal (NOMID)/sindromul cronic infantil neurologic-cutanat-articular (CINCA)– Sindromul Muckle-Wells (MWS)– Sindromul familial autoimun inflamator la rece (FCAS)
II. Criterii de includere a unui pacient în tratament
1. Criterii de includere
1.1 Diagnostic confirmat de
a. febra mediteraneană familială (FMF), la pacienți cu rezistență, intoleranță sau contraindicații la tratamentul cu colchicină
b. sindroamelor periodice asociate cu criopirină (CAPS), inclusiv:– Boala inflamatorie multisistemică cu debut neonatal (NOMID)/sindromul cronic infantil neurologic-cutanat-articular (CINCA)– Sindromul Muckle-Wells (MWS)– Sindromul familial autoimun inflamator la rece (FCAS)
1.2 Forme active de boală (definite prin prezența manifestărilor clinice, asociat sau nu cu valori crescute ale CRP și/sau a Amiloidul seric A).
1.3 Tratamentul cu Anakinra se recomandă la adulți, adolescenți, copii și sugari cu vârsta de minimum 8 luni sau cu o greutate de minimum 10 kg.
În evaluarea pacientului, medicul curant va urmări următoarele elemente:– Clinice: episoade recurente de febră, erupție asemănătoare urticariei sau de alte tipuri, conjunctivită, artralgii, mialgii, limfadenopatii, dureri abdominale, cefalee, serozite, etc;– Modificări ale investigațiilor de laborator: leucocitoză marcată cu neutrofilie și trombocitoză, anemie, creșterea reactanților de fază acută.– Se mai pot folosi, după caz, pentru evaluarea afectării SNC în NOMID/CINCA inclusiv puncții lombare (pentru a identifica leucocitoza cu neutrofilia, creșteri ale nivelului de proteine, creșterea presiunii intracraniene), IRM cerebral (pentru depistarea cazurilor de meningită aseptică, pentru identificarea captării la nivelul cohleei, incriminată ca fiind originea inflamatorie a pierderii auzului în MWS și NOMID).
2. Criterii de excludere:– Reacții de hipersensibilitate severă sau intoleranță la Anakinra– Lipsa/retragerea consimțământului pacientului/reprezentantului legal al pacientului (pentru minori) față de tratament– Pierderea calității de asigurat– Lipsa răspunsului la tratament
III. Tratament: doză/mod de administrare/perioada de tratament/ajustare doze
Doze
a. Febra mediteraneană familială
Doza recomandată pentru pacienți cu greutatea de minim 50 kg este de 100 mg/zi administrată prin injecție subcutanată. La pacienții cu greutatea sub 50 kg doza se stabilește în funcție de greutatea corporală, cu o doză recomandată de 1-2 mg/kg/zi. La copiii cu răspuns inadecvat doza poate fi crescută până la 4 mg/kg/zi.
b. Sindroamele periodice asociate cu criopirină (CAPS), inclusiv:– Boala inflamatorie multisistemică cu debut neonatal (NOMID)/sindromul cronic infantil neurologic-cutanat-articular (CINCA)– Sindromul Muckle-Wells (MWS)– Sindromul familial autoimun inflamator la rece (FCAS)
Doza inițială recomandată pentru toate subtipurile de CAPS este de 1-2 mg/kg/zi prin injectare subcutanată. Răspunsul terapeutic se reflectă în primul rând prin reducerea simptomelor clinice, cum sunt febră, erupții cutanate, dureri ale articulațiilor și cefalee, dar și a markerilor serici de inflamație (concentrațiile PCR/SAA) sau a apariției acutizărilor semnelor.
Doza de întreținere pentru CAPS în formă moderată (FCAS, MWS în formă moderată): 1-2 mg/kg/zi (de obicei, pacienții sunt foarte bine controlați prin menținerea dozei inițiale recomandate).
Doza de întreținere pentru CAPS în formă severă (MWS și NOMID/CINCA): creșterea dozei poate deveni necesară în decurs de 1-2 luni în funcție de răspunsul terapeutic. Doza uzuală de întreținere pentru CAPS în formă severă este de 3-4 mg/kg/zi, doză care poate fi ajustată la maximum 8 mg/kg/zi.
Mod de administrare: - subcutanată.
IV. Contraindicații/precauții
Screening pentru tuberculoză
Înainte de începerea tratamentului, toți pacienții trebuie evaluați pentru depistarea semnelor și simptomelor de infecție activă și latentă cu tuberculoză: incluzând o anamneză detaliată, teste de tip IGRA (interferon-gamma release assays): QuantiFERON TB Gold și radiografia toracică. Pacienții trebuie monitorizați strict pentru depistarea semnelor și simptomelor de tuberculoză în timpul tratamentului cu Anakinra și după oprirea acestuia. Toți pacienții trebuie instruiți să solicite asistență medicală dacă apar semnele sau simptomele de tuberculoză (de exemplu, tuse persistentă, pierdere în greutate, subfebrilitate) în timpul tratamentului cu Anakinra.
Tratamentul cu Anakinra nu trebuie început la bolnavii cu infecții active și în principiu trebuie întrerupt dacă se dezvoltă o infecție gravă. La bolnavii cu CAPS sau FMF cărora li s-a administrat Anakinra, există riscul de acutizări ale bolii la întreruperea tratamentului; cu monitorizare atentă, tratamentul cu Anakinra poate fi continuat și în timpul unei infecții grave.
Medicii trebuie să fie precauți în cazul administrării de Anakinra la pacienții cu antecedente de infecții recurente sau cu afecțiuni preexistente care le pot crește predispoziția de a face aceste infecții.
Reacțiile alergice, inclusiv reacții anafilactice și angioedem, au fost raportate cu o frecvență redusă. Majoritatea acestor reacții au fost erupții cutanate maculo-papulare sau urticariene. Dacă apare o reacție alergică severă, trebuie oprită administrarea de Anakinra și trebuie început tratamentul adecvat.
Anakinra se elimină prin filtrare glomerulară și metabolizare tubulară ulterioară. În consecință, clearance-ul plasmatic al Anakinra scade odată cu reducerea funcției renale. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară (CLcr 60 - 89 ml/min), dar trebuie administrat cu precauție la pacienții cu insuficiență renală moderată (CLcr 30 - 59 ml/min). La pacienții cu insuficiență renală severă (CLcr < 30 ml/min) sau cu boală renală în stadiu terminal, inclusiv dializă, trebuie avută în vedere administrarea dozei prescrise de Anakinra o dată la două zile.
Nu trebuie început tratamentul cu Anakinra la pacienții cu neutropenie (NAN <1,5 x 10^9/l). Se recomandă determinarea numărului de neutrofile înainte de începerea tratamentului, iar în timpul tratamentului numărul de neutrofile se va determina lunar în primele 6 luni de tratament și trimestrial după aceea. La pacienții care devin neutropenici (NAN < 1,5 x 10^9/l), NAN trebuie monitorizat cu atenție, iar tratamentul cu Anakinra trebuie întrerupt.
La pacienții cu NOMID/CINCA la care s-au administrat doze crescute de Anakinra pe perioade lungi și care au prezentat depozite de amiloid la locul de injectare s-au raportat cazuri izolate de amiloidoză sistemică AILIRAP (proteină antagonist al receptorilor de IL-1). La pacienții cu depozite de amiloid la locul de injectare, confirmate, se recomandă ținerea sub observație pentru depistarea simptomelor de amiloidoză sistemică, inclusiv monitorizarea îndeaproape pentru proteinurie.
V. Monitorizarea tratamentului/criterii de evaluare a eficacității terapeutice:– pacienții tratați cu Anakinra trebuie monitorizați în scopul evaluării răspunsului terapeutic și a eventualelor efecte adverse care pot să apară în cursul tratamentului.– Monitorizarea eficacității tratamentului se face prin evaluarea globală a medicului, monitorizarea semnelor și simptomelor clinice, a reactanților de fază acută.– În formele severe de CAPS, după caz, pe lângă evaluarea simptomelor clinice și a markerilor de inflamație, se poate face, după caz, evaluarea inflamației SNC inclusiv a urechii interne (RMN sau CT, puncție lombară și audiologie) și a ochilor (evaluări oftalmologice), de obicei recomandate după primele 3 luni de tratament și ulterior, la fiecare 6 luni, până se identifică dozele de tratament eficiente. Atunci când pacienții sunt bine controlați din punct de vedere clinic, monitorizarea SNC și oftalmologică poate fi efectuată anual.
VI. Criterii pentru întreruperea tratamentului– Tratamentul cu Anakinra nu trebuie început la bolnavii cu neutropenie (NAN <1,5 x 10^9/l)– Reacții adverse severe care impun întreruperea tratamentului– Administrarea în continuare a tratamentului cu Anakinra la pacienții care nu prezintă o îmbunătățire clinică trebuie reevaluată de medicul curant.
VII. Prescriptori: inițierea și continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea reumatologie, pediatrie, medicina internă.
(la 30-04-2026, Actul a fost completat de Punctul 33 din ANEXA din 21 aprilie 2026, aprobată prin ORDINUL nr. 1.076/789/2026, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 358 din 30 aprilie 2026 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 408, cod (L04AJ01-MGg): DCI ECULIZUMABUM
Considerații generale
Miastenia gravis generalizată este o afecțiune autoimună caracterizată prin slăbiciune musculară fluctuantă, cel mai frecvent (80% - 85% din cazuri) determinată de autoanticorpi anti-receptor de acetilcolină (anti-AChR). Acești autoanticorpi declanșează activarea complementului la nivelul joncțiunii neuromusculare, ducând la formarea complexului de atac membranar (C5b-9), la lezarea membranei postsinaptice și la scăderea densității receptorilor AChR, cu afectarea consecutivă a transmiterii neuromusculare.
Eculizumabum, un anticorp monoclonal anti-C5, blochează activarea complementului terminal prin captarea C5 și inhibarea generării C5a și a formării C5b-9, intervenind asupra unui mecanism patogenic esențial în miastenia gravis generalizată anti-AChR pozitivă.
Administrarea Eculizumabum se asociază cu creșterea riscului de infecții meningococice; prin urmare, sunt necesare măsuri obligatorii de prevenție, incluzând vaccinarea adecvată, profilaxia antibiotică atunci când este indicată și informarea/educarea pacientului privind riscurile și semnele de alarmă.
I. Indicația terapeutică (face obiectul unui contract cost volum)
Eculizumabum este indicat pentru tratamentul adulților cu miastenia gravis generalizată, forma refractară, cu status pozitiv pentru anticorpi anti-receptori de acetilcolină (AChR).
Această indicație se codifică la prescriere prin codul 385 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală.
II. Criterii de includere
Sunt eligibili pentru inițiere pacienții care îndeplinesc cumulativ următoarele condiții:– vârsta ≥18 ani la momentul inițierii,– diagnostic de miastenie gravis generalizată,– clasificare MGFA II-IV,– anticorpi anti-AChR pozitivi documentați
și medicul curant consideră că pacientul prezintă o formă refractară de boală, aflându-se în una din următoarele situații:– prezintă afectare clinică persistentă în pofida terapiei standard adecvate sau– este imposibilă optimizarea tratamentului din cauza comorbidităților asociate sau a toxității sau intoleranțelor la tratamentul de fond, fapt care împiedică atingerea dozelor sau utilizarea combinațiilor eficiente.
III. Criterii de excludere
Nu sunt eligibili pentru inițierea tratamentului cu Eculizumabum pacienții:– cu miastenie oculară izolată (MGFA I) și MGFA V– cu anti-AChR negativi,– cu infecție meningococică netratată– la care nu pot fi respectate condițiile obligatorii de prevenție prin vaccinare și/sau profilaxia antibiotică a infecției meningococice.– care nu au fost vaccinați împotriva Neisseria meningitidis cu minim 2 săptămâni înaintea inițierii terapiei, cu excepția situației în care primesc profilaxie antibiotică adecvată timp de 2 săptămâni după vaccinare (când inițierea este necesară mai devreme).– cu hipersensibilitate la Eculizumabum, proteine murinice sau excipienți.
IV. Tratament
Evaluare pre-terapeutică
Înainte de inițierea Eculizumabum la pacienții cu MGg anti-AChR, se documentează statusul clinic și necesitatea terapeutică, prin examen clinic neurologic și evaluare standardizată (MG-ADL, QMG, clasificare MGFA).
Pentru prevenirea infecțiilor meningococice, vaccinarea acoperind serogrupurile A, C, Y, W135 și B se realizează cu minimum 2 săptămâni înainte de începerea tratamentului.
Dacă inițierea tratamentului nu poate fi amânată, se administrează vaccinarea concomitent cu debutul terapiei și se instituie profilaxie antibiotică adecvată timp de 2 săptămâni după vaccinare.
Doze și mod de administrare
Tratamentul trebuie administrat de personal medical, sub supravegherea unui medic cu experiență. Eculizumabum se administrează exclusiv în perfuzie intravenoasă; nu se administrează în bolus.
La pacienți adulți (≥ 18 ani) schema de administrare constă într-o:– perioadă de încărcare de 4 săptămâni
• în primele 4 săptămâni se administrează 900 mg săptămânal
– urmată de o perioadă de întreținere
• în săptămâna 5 se administrează 1200 mg;
• ulterior se administrează 1200 mg la fiecare 14 ± 2 zile.
Forma de prezentare este de soluție concentrată pentru perfuzie, conținând 300 mg Eculizumabum per flaconul de 30 mL (având concentrația de 10 mg/mL), care se diluează înainte de administrare pentru a se obține o concentrație de 5 mg/ml a soluției perfuzabile.
Înainte de utilizare flaconul va fi păstrat la frigider (2 - 8 grade Celsius). A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. Flacoanele de Eculizumabum aflate în ambalajul original pot fi scoase de la frigider pentru o singură perioadă, de cel mult 3 zile. La finalul acestei perioade medicamentul poate fi pus înapoi în frigider.
Înainte de administrare, soluția de Eculizumabum trebuie verificată vizual și nu va fi utilizată dacă se constată particule sau modificări de culoare.
Diluarea se realizează conform regulilor de bună practică, în special în ceea ce privește asepsia. Soluția de Eculizumabum va fi extrasă din flacon cu seringa sterilă. Diluarea se va face în solvent clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) soluție injectabilă, clorură de sodiu 4,5 mg/ml (0,45%) soluție injectabilă sau dextroză 5% în apă.
Se va dilua la o concentrație de 5 mg/ml. Soluția trebuie să fie transparentă și incoloră.
Astfel, volumul final al soluției diluate la 5 mg/ml este de:– 180 ml pentru dozele de 900 mg– 240 ml pentru dozele de 1200 mg
Punga de perfuzie se va agita ușor pentru a asigura amestecarea completă a substanței active cu solventul.
Înainte de administrare, soluția de perfuzat trebuie lăsată să ajungă la temperatura camerei.
Nu se va amesteca cu alt preparat în afara solvenților menționați mai sus.
Soluția diluată de Eculizumabum se administrează intravenos, în decurs de 25 - 45 minute (35 minute +/- 10 minute) la pacienții adulți, în perfuzie simplă, pe injectomat sau pe pompă de perfuzie.
În timpul administrării, nu este necesară protejarea de lumină a soluției diluate de Eculizumabum.
Pacienții trebuie monitorizați timp de o(1) oră după administrarea perfuziei. În cazul apariției unui eveniment advers în timpul administrării, rata de perfuzie poate fi scăzută sau se va întrerupe la decizia medicului. Dacă rata de perfuzie este scăzută, timpul total de perfuzie nu trebuie să depășească două (2) ore la adulți.
Orice cantitate de medicament rămasă neutilizată în flacon și orice material rezidual rezultat în urma tratamentului trebuie eliminate în conformitate cu reglementările locale.
La pacienții care au prezentat o bună toleranță a perfuziilor la clinică, poate fi luată în considerare administrarea perfuziilor la domiciliu. Decizia administrării perfuziilor la domiciliu trebuie luată în urma evaluării și recomandării medicului curant. Perfuziile la domiciliu trebuie administrate de către un profesionist calificat din domeniul sănătății.
Datele de siguranță disponibile care susțin administrarea perfuziilor la domiciliu sunt limitate. Se recomandă precauții suplimentare în cazul pregătirii administrării perfuziilor la domiciliu, cum ar fi disponibilitatea tratamentului de urgență a reacțiilor la perfuzare sau a anafilaxiei.
Doze suplimentare în situații speciale
S-a demonstrat că schimbul de plasmă (SP), plasmafereza (PF) și imunoglobulina intravenoasă (Ig i.v.) reduc concentrațiile serice de Eculizumabum. În aceste situații este necesară o doză suplimentară de Eculizumabum.
În tabelul următor sunt listate recomandările referitoare la dozele suplimentare de Eculizumabum în cazul tratamentului concomitent cu SP, PF, TP sau Ig i.v..
Intervenție concomitentă
Ultima doză Eculizumabum
Doză suplimentară
Moment
Plasmafereză/schimb plasmă
≥600 mg
600 mg la fiecare sesiune
în 60 min după sesiune
Plasmă proaspăt congelată
≥300 mg
300 mg la fiecare transfuzie
cu 60 min înainte
IVIg
≥900 mg
600 mg per ciclu IVIg
cât mai curând după IVIg
Utilizarea concomitentă a Eculizumabum cu imunoglobulină intravenoasă (Ig i.v.) poate reduce eficacitatea Eculizumabum. Se recomandă monitorizarea îndeaproape pentru depistarea unei eficacități reduse a Eculizumabum.
Utilizarea concomitentă a Eculizumabum cu blocanți ai receptorilor Fc neonatali (FcRn) poate să scadă expunerile sistemice și poate reduce eficacitatea Eculizumabum.
Se recomandă întotdeauna monitorizarea îndeaproape pentru depistarea unei eficacități reduse a Eculizumabum.
V. Atenționări și precauții speciale
Trasabilitate
Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.
Infecție meningococică
Datorită mecanismului său de acțiune, utilizarea Eculizumabum crește sensibilitatea pacientului la infecția meningococică (provocată de Neisseria meningitidis). Boala meningococică se poate produce din cauza oricărui serogrup. Pentru a reduce riscul infecției, toți pacienții trebuie să fie vaccinați cu cel puțin 2 săptămâni înainte de a li se administra Eculizumabum, cu excepția cazului în care întârzierea tratamentului cu Eculizumabum depășește riscurile de a dezvolta o infecție meningococică. Pacienților cărora li se inițiază tratamentul cu Eculizumabum la mai puțin de 2 săptămâni de la administrarea unui vaccin tetravalent împotriva infecțiilor meningococice trebuie să li se administreze un tratament profilactic cu antibiotice adecvate, cu o durată de două săptămâni de la vaccinare. Se recomandă utilizarea vaccinurilor contra tuturor serogrupurilor disponibile, inclusiv A, C, Y, W 135 și B pentru prevenirea serogrupurilor meningococice frecvent patogene. Pacienții trebuie vaccinați și revaccinați în conformitate cu ghidurile naționale curente privind vaccinările.
Vaccinarea poate activa suplimentar complementul. În consecință, pacienții cu boli mediate de complement, inclusiv MGg refractară, pot prezenta semne și simptome crescute ale bolii subiacente, cum sunt exacerbarea MG (MGg refractară). Prin urmare, pacienții trebuie monitorizați cu atenție pentru a depista simptomele bolii după vaccinarea recomandată.
Este posibil ca vaccinarea să nu fie suficientă pentru prevenirea infecției meningococice. Trebuie avute în vedere recomandările oficiale privind utilizarea corespunzătoare a chimioterapicelor antibacteriene. S-au raportat cazuri de infecție meningococică severă sau letală la pacienții tratați cu Eculizumabum. Sepsisul este o manifestare frecventă a infecțiilor meningococice la pacienții tratați cu Eculizumabum. Se recomandă monitorizarea tuturor pacienților pentru observarea primelor semne ale infecției meningococice, examinarea imediată în cazul suspectării infecției și tratament antibiotic adecvat, dacă este cazul. Pacienții trebuie informați cu privire la aceste semne și simptome și cum să se adreseze fără întârziere pentru a obține asistență medicală.
Alte infecții sistemice
Datorită mecanismului său de acțiune, tratamentul cu Eculizumabum trebuie să fie administrat cu precauție la pacienții cu infecții sistemice active. Pacienții pot prezenta sensibilitate crescută la infecții, în special cele determinate de Neisseria și de bacterii încapsulate. Au fost raportate infecții grave cu specii de Neisseria (altele decât Neisseria meningitidis), inclusiv infecții gonococice diseminate.
Se recomandă informarea pacienților, pentru a crește gradul de conștientizare legat de posibilitatea apariției unor infecții grave și pentru a identifica semnele și simptomele acestora. Medicii trebuie să informeze pacienții cu privire la profilaxia gonoreei.
Reacții la perfuzare
Administrarea Eculizumabum poate determina reacții la perfuzare sau imunogenitate, care pot provoca reacții alergice sau de hipersensibilitate (inclusiv anafilaxie). În studiile clinice, 1 (0,9%) pacient cu MGg refractară a dezvoltat o reacție la perfuzare, ceea ce a necesitat întreruperea administrării. Administrarea trebuie întreruptă la toți pacienții care prezintă reacții la perfuzare, asigurându-se tratamentul medical adecvat.
Imunogenitate
Au fost detectate răspunsuri imune rare de anticorpi, la pacienții tratați cu Eculizumabum.
Într-un studiu controlat cu placebo în MGg refractară, niciunul (0/62) dintre pacienții tratați cu Eculizumabum nu a prezentat răspuns cu anticorpi antimedicament pe parcursul tratamentului activ cu durata de 26 săptămâni, în timp ce, într-un studiu de extensie în MGg refractară, o proporție de 3/117 (2,6%) au prezentat în general rezultate pozitive pentru AAM la orice vizită după cea de la momentul inițial. Rezultatele pozitive pentru AAM au părut a fi tranzitorii, deoarece titrurile pozitive nu au fost observate la vizitele ulterioare și nu s-au constatat date clinice la acești pacienți care să sugereze un efect cu titruri de AAM pozitive.
Imunizare
Înainte de începerea tratamentului cu Eculizumabum, se recomandă ca pacienții cu MGg refractară să inițieze imunizările în conformitate cu ghidurile de vaccinare curente. În afară de aceasta, toți pacienții trebuie vaccinați împotriva infecțiilor meningococice cu minimum 2 săptămâni înainte de tratamentul, cu excepția cazului în care riscul pe care îl comportă întârzierea tratamentului depășește riscul de a dezvolta o infecție meningococică. Pacienții care inițiază tratamentul la mai puțin de 2 săptămâni după ce le-a fost administrat un vaccin meningococic tetravalent trebuie să primească un tratament antibiotic profilactic adecvat timp de 2 săptămâni după vaccinare. Se recomandă utilizarea vaccinurilor contra tuturor serogrupurilor disponibile, inclusiv A, C, Y, W 135 și B pentru prevenirea serogrupurilor meningococice frecvent patogene. Pacienții trebuie vaccinați și revaccinați în conformitate cu ghidurile naționale curente privind vaccinările.
Vaccinarea poate activa suplimentar complementul. În consecință, pacienții cu boli mediate de complement, inclusiv, MGg refractară, pot prezenta semne și simptome crescute ale bolii subiacente, cum sunt exacerbarea MG (MGg refractară). Prin urmare, pacienții trebuie monitorizați cu atenție pentru a depista simptomele bolii după vaccinarea recomandată.
Tratament anticoagulant
Tratamentul cu Eculizumabum nu trebuie să conducă la modificarea tratamentului anticoagulant.
Tratamente imunosupresoare și anticolinesterază
MGg refractară
La scăderea sau întreruperea tratamentelor imunosupresoare sau anticolinesterază, pacienții trebuie monitorizați cu atenție pentru depistarea semnelor de exacerbare a bolii.
Fertilitatea, sarcina și alăptarea
La femeile aflate la vârsta fertilă trebuie luată în considerare utilizarea contracepției adecvate în scopul prevenirii sarcinii în timpul tratamentului și timp de cel puțin 5 luni după ultima doză de tratament cu Eculizumabum.
Sarcina
Nu există studii controlate la femeile gravide tratate cu Eculizumabum. Datele provenite de la un număr limitat de sarcini expuse la Eculizumabum (rezultatele a mai puțin de 300 sarcini) indică faptul că nu există un risc crescut de malformații fetale sau toxicitate feto-neonatală. Cu toate acestea, din cauza absenței unor studii bine controlate, rămân unele incertitudini. Prin urmare, se recomandă o analiză individuală a raportului beneficiu/risc înainte de începerea și în timpul tratamentului cu Eculizumabum la femeile gravide. Dacă un atare tratament este considerat necesar în timpul sarcinii, se recomandă o monitorizare maternă și fetală atentă, conform ghidurilor locale.
Imunoglobulina umană IgG traversează bariera feto-placentară și, astfel, Eculizumabum ar putea determina inhibarea complementului terminal la nivelul circulației fetale. De aceea, Eculizumabum nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepția cazurilor în care este absolut necesar.
Alăptarea
Nu se anticipează efecte asupra nou-născutului/sugarului alăptat, deoarece datele limitate disponibile sugerează că Eculizumabum nu se excretă în laptele uman. Cu toate acestea, din cauza datelor disponibile limitate, beneficiile alăptării din punct de vedere al dezvoltării și sănătății trebuie luate în considerare în conjuncție cu necesitatea clinică a administrării de Eculizumabum la mamă și cu orice reacții adverse posibile asupra copilului alăptat, cauzate de Eculizumabum sau de afecțiunea de fond a mamei.
Fertilitatea
Nu a fost efectuat niciun studiu specific cu Eculizumabum cu privire la fertilitate.
VI. Monitorizarea tratamentului
Monitorizarea pacientului trebuie să aibă în vedere două dimensiuni:– eficacitatea clinică/funcțională și– siguranța (tolerabilitatea tratamentului)
Eficacitatea se urmărește prin evaluări clinice repetate, recomandat:– MG-ADL periodic (inițial la 12 săptămâni, 26 săptămâni, iar ulterior pentru pacienții cu răspuns terapeutic din 6 în 6 luni, sau ori de câte ori este nevoie).– MG-QMG la inițiere și la reevaluări (inițial la 12 săptămâni, 26 săptămâni, iar ulterior pentru pacienții cu răspuns terapeutic din 6 în 6 luni, sau ori de câte ori este nevoie.)
Se va documenta necesarul de tratamente "rescue" (IVIg/PLEX), numărul exacerbărilor, spitalizările, precum și posibilitatea reducerii corticosteroizilor/imunosupresoarelor de fond, cu atenție la riscul de exacerbare.
Se recomandă monitorizare atentă la scăderea/oprirea terapiilor concomitente.
Siguranța include monitorizare pentru reacții la perfuzie (inclusiv hipersensibilitate/anafilaxie), supraveghere clinică pentru depistarea cât mai precoce a eventualelor infecții, verificarea completării vaccinărilor/rapelurilor și menținerea trasabilității (nume medicament și lot).
VII. Criterii de continuare și criterii de întrerupere
Beneficiul terapeutic va fi documentat prin evidențierea unei îmbunătățiri clinic relevante, definită prin cel puțin unul dintre următoarele:– scăderea scorului MG-ADL cu un prag considerat semnificativ clinic (uzual ≥2 puncte, față de scorul inițial, începând cu evaluarea de la 12 săptămâni);– scăderea scorului QMG (uzual ≥3 puncte față de scorul inițial, începând cu evaluarea de la 12 săptămâni);– reducerea necesarului de IVIg/PLEX și a frecvenței exacerbărilor sau a spitalizărilor, în absența unor factori de confuzie majori (de exemplu, doze întârziate sau omise, infecții severe intercurente).
Pentru această afecțiune se ia în considerare răspunsul clinic relevant documentat prin scale și lipsa exacerbărilor, conform parametrilor sus menționați sau lipsa de răspuns începând după un an.
Etape de evaluare
evaluarea principală la 12 săptămâni: Se recomandă documentarea răspunsului la 12 săptămâni prin MG-ADL (± QMG și/sau MGFA PIS, în centrele în care este implementat).
evaluarea confirmatorie la 26 săptămâni: Pacienții cu răspuns parțial la 12 săptămâni pot continua până la 26 săptămâni dacă există un semnal clinic de eficacitate și un profil de siguranță acceptabil, cu monitorizare și documentare periodică (MG-ADL/QMG ± MGFA PIS).
evaluări ulterioare: pacienții cu răspuns la tratament (care au obținut beneficiu clinic) vor fi evaluați din 6 în 6 luni sau oricând e nevoie.
Utilizarea Eculizumabum în tratamentul MGg refractare a fost studiată numai în contextul administrării de lungă durată. Pacienții care întrerup tratamentul cu Eculizumabum trebuie monitorizați cu atenție pentru depistarea semnelor și simptomelor de exacerbare a bolii.
Decizie de întrerupere: Dacă la evaluarea principală (12 săptămâni de tratament) coroborat și cu evaluarea confirmatorie (26 săptămâni de tratament), nu se constată dovezi ale beneficiului terapeutic se va lua în considerare întreruperea tratamentului.
De asemenea, tratamentul se întrerupe dacă apar contraindicații sau riscuri majore, precum infecție meningococică, reacție severă de hipersensibilitate/anafilaxie, sau dacă lipsa eficacității este documentată în cursul etapelor de reevaluare, conform criteriilor de mai sus și deciziei medicului curant.
În cazul întreruperii tratamentului, pacientul trebuie monitorizat atent pentru semne de agravare care menționează necesitatea unei supravegheri stricte la întrerupere în MGg refractară.
VIII. Prescriptori
Inițierea și monitorizarea se recomandă a fi realizate de către medici în specialitatea neurologie din unitățile de specialitate prin care se derulează programul, care au capacitatea de a asigura perfuzarea, monitorizare post-perfuzie și managementul urgențelor legate de hipersensibilitate și infecții severe.
Medicii trebuie să fie familiarizați cu ghidul de prescriere destinat profesioniștilor din domeniul sănătății. Medicii trebuie să discute cu pacienții despre beneficiile și riscurile tratamentului cu Eculizumabum, să obțină acordul informat al acestora și să le pună la dispoziție un Ghid pentru pacient și un Card al pacientului.
Pacienții trebuie instruiți să solicite imediat asistență medicală în cazul în care prezintă febră, cefalee asociată cu febră și/sau rigiditatea cefei sau sensibilitate la lumină, deoarece aceste semne pot indica o infecție meningococică.
(la 30-04-2026, Actul a fost completat de Punctul 34 din ANEXA din 21 aprilie 2026, aprobată prin ORDINUL nr. 1.076/789/2026, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 358 din 30 aprilie 2026 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 409, cod (L04AJ01-TSNMO): DCI ECULIZUMABUM
Considerații generale
Tulburarea din spectrul neuromielitei optice (TSNMO) este o boală autoimună inflamatorie rară și severă a sistemului nervos central, caracterizată frecvent prin prezența anticorpilor anti-aquaporină-4 (AQP4-IgG).
Boala are de regulă evoluție recidivantă, iar dizabilitatea se asociază în principal cu recuperarea incompletă după atacurile acute.
I. Indicație terapeutică (face obiectul unui contract cost volum)
Eculizumabum este indicat pentru tratarea adulților cu tulburare din spectrul neuromielitei optice (TSNMO) la pacienții cu status pozitiv pentru anticorpii anti-aquaporina-4 (AQP4), cu evoluție recidivantă a bolii.
Această indicație se codifică la prescriere prin codul 371 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală.
II. Criterii de includere– Vârsta ≥ 18 ani.– Diagnostic de TSNMO stabilit și documentat de către medicul neurolog (conform criteriilor utilizate în practica clinică).– Status pozitiv pentru anticorpi anti - AQP4 (documentat prin buletin de laborator).– Evoluție recidivantă documentată clinic.
III. Criterii de excludere– Hipersensibilitate la Eculizumabum, proteine murinice sau la oricare dintre excipienți.– Infecție meningococică (Neisseria meningitidis) netratată.– Nevaccinat recent împotriva Neisseria meningitidis, cu excepția cazului în care pacientul primește profilaxie antibiotică adecvată timp de 2 săptămâni după vaccinare.– Refuzul pacientului de a accepta/continua tratamentul sau nerespectarea repetată a vizitelor obligatorii de monitorizare.
IV. Tratament
Obiectivele terapiei: prevenirea recăderilor viitoare prin imunoterapie de fond la pacienții eligibili.
Evaluare pre-terapeutică
Înainte de inițierea Eculizumabum la pacienții cu TSNMO sunt necesare:– Examen neurologic complet și documentarea dizabilității (ex. EDSS) și a istoricului recăderilor.– Istoric infecțios și status vaccinări; evaluare pentru infecții sistemice active.
Pentru prevenirea infecțiilor meningococice, vaccinarea acoperind serogrupurile A, C, Y, W135 și B se realizează cu minimum 2 săptămâni înainte de începerea tratamentului.
Dacă inițierea tratamentului nu poate fi amânată, se administrează vaccinarea concomitent cu debutul terapiei și se instituie profilaxie antibiotică adecvată timp de 2 săptămâni după vaccinare.
Doze și mod de administrare
Tratamentul trebuie administrat de personal medical, sub supravegherea unui medic cu experiență. Eculizumabum se administrează exclusiv în perfuzie intravenoasă; nu se administrează în bolus.
La pacienți adulți (≥ 18 ani) schema de administrare constă într-o
• perioadă de încărcare de 4 săptămâni:– în primele 4 săptămâni se administrează 900 mg săptămânal
• urmată de o perioadă de întreținere:– în săptămâna 5 se administrează 1200 mg;– ulterior se administrează 1200 mg la fiecare 14 ± 2 zile.
Doze omise
Întrucât schema este la interval fix (14 ± 2 zile) în întreținere, se recomandă ca doza omisă să fie administrată cât mai curând posibil, cu revenirea la intervalul țintă ulterior, fără comprimarea nejustificată a intervalelor; decizia se consemnează în foaia de observație de medicul curant.
Forma de prezentare este de soluție concentrată pentru perfuzie, conținând 300 mg Eculizumabum per flaconul de 30 mL (având concentrația de 10 mg/mL), care se diluează înainte de administrare pentru a se obține o concentrație de 5 mg/ml a soluției perfuzabile.
Înainte de utilizare flaconul va fi păstrat la frigider (2 - 8 grade Celsius). A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină. Flacoanele de Eculizumabum aflate în ambalajul original pot fi scoase de la frigider pentru o singură perioadă, de cel mult 3 zile. La finalul acestei perioade medicamentul poate fi pus înapoi în frigider.
Înainte de administrare, soluția de Eculizumabum trebuie verificată vizual și nu va fi utilizată dacă se constată particule sau modificări de culoare.
Diluarea se realizează conform regulilor de bună practică, în special în ceea ce privește asepsia. Soluția de Eculizumabum va fi extrasă din falcon cu seringa sterile. Diluarea se va face în solvent clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) soluție injectabilă, clorură de sodiu 4,5 mg/ml (0,45%) soluție injectabilă sau dextroză 5% în apă.
Se va dilua la o concentrație de 5 mg/ml. Soluția trebuie să fie transparentă și incoloră.
Astfel, volumul final al soluției diluate la 5 mg/ml este de:– 180 ml pentru dozele de 900 mg– 240 ml pentru dozele de 1200 mg
Punga de perfuzie se va agita ușor pentru a asigura amestecarea completă a substanței active cu solventul. Înainte de administrare, soluția de perfuzat trebuie lăsată să ajungă la temperature camerei.
Nu se va amesteca cu alt preparat în afara solvenților menționați mai sus.
Soluția diluată de Eculizumabum se administrează intravenos, în decurs de 25 - 45 minute (35 minute +/- 10 minute) la pacienții adulți, în perfuzie simplă, pe injectomat sau pe pompă de perfuzie.
În timpul administrării, nu este necesară protejarea de lumină a soluției diluate de Eculizumabum.
Pacienții trebuie monitorizați timp de o (1) oră după administrarea perfuziei. În cazul apariției unui eveniment advers în timpul administrării, rata de perfuzie poate fi scăzută sau se va întrerupe la decizia medicului. Dacă rata de perfuzie este scăzută, timpul total de perfuzie nu trebuie să depășească două (2) ore la adulți.
Orice cantitate de medicament rămasă neutilizată în flacon și orice material rezidual rezultat în urma tratamentului trebuie eliminate în conformitate cu reglementările locale.
La pacienții care au prezentat o bună toleranță a perfuziilor la clinică, poate fi luată în considerare administrarea perfuziilor la domiciliu. Decizia administrării perfuziilor la domiciliu trebuie luată în urma evaluării și recomandării medicului curant. Perfuziile la domiciliu trebuie administrate de către un profesionist calificat din domeniul sănătății.
Datele de siguranță disponibile care susțin administrarea perfuziilor la domiciliu sunt limitate. Se recomandă precauții suplimentare în cazul pregătirii administrării perfuziilor la domiciliu, cum ar fi disponibilitatea tratamentului de urgență a reacțiilor la perfuzare sau a anafilaxiei.
Doze suplimentare în situații speciale
S-a demonstrat că schimbul de plasmă (SP), plasmafereza (PF) și imunoglobulina intravenoasă (Ig i.v.) reduc concentrațiile serice de Eculizumabum. În aceste situații este necesară o doză suplimentară de Eculizumabum.
În tabelul următor sunt listate recomandările referitoare la dozele suplimentare de Eculizumabum în cazul tratamentului concomitent cu SP, PF, TP sau Ig i.v..
Intervenție concomitentă
Ultima doză Eculizumabum
Doză suplimentară
Moment
Plasmafereză/schimb plasmă
≥600 mg
600 mg la fiecare sesiune
în 60 min după sesiune
Plasmă proaspăt congelată
≥300 mg
300 mg la fiecare transfuzie
cu 60 min înainte
IVIg
≥900 mg
600 mg per ciclu IVIg
cât mai curând după IVIg
Utilizarea concomitentă a Eculizumabum cu imunoglobulină intravenoasă (Ig i.v.) poate reduce eficacitatea Eculizumabum. Se recomandă monitorizarea îndeaproape pentru depistarea unei eficacități reduse a Eculizumabum.
Se recomandă întotdeauna monitorizarea îndeaproape pentru depistarea unei eficacități reduse a Eculizumabum.
V. Atenționări și precauții speciale
Trasabilitate
Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.
Infecție meningococică
Datorită mecanismului său de acțiune, utilizarea Eculizumabum crește sensibilitatea pacientului la infecția meningococică (provocată de Neisseria meningitidis). Boala meningococică se poate produce din cauza oricărui serogrup. Pentru a reduce riscul infecției, toți pacienții trebuie să fie vaccinați cu cel puțin 2 săptămâni înainte de a li se administra Eculizumabum, cu excepția cazului în care întârzierea tratamentului cu Eculizumabum depășește riscurile de a dezvolta o infecție meningococică. Pacienților cărora li se inițiază tratamentul cu Eculizumabum la mai puțin de 2 săptămâni de la administrarea unui vaccin tetravalent împotriva infecțiilor meningococice trebuie să li se administreze un tratament profilactic cu antibiotice adecvate, cu o durată de două săptămâni de la vaccinare. Se recomandă utilizarea vaccinurilor contra tuturor serogrupurilor disponibile, inclusiv A, C, Y, W 135 și B pentru prevenirea serogrupurilor meningococice frecvent patogene. Pacienții trebuie vaccinați și revaccinați în conformitate cu ghidurile naționale curente privind vaccinările.
Vaccinarea poate activa suplimentar complementul. În consecință, pacienții cu boli mediate de complement, inclusiv TNSMO, pot prezenta semne și simptome crescute ale bolii subiacente, cum recidiva TSNMO. Prin urmare, pacienții trebuie monitorizați cu atenție pentru a depista simptomele bolii după vaccinarea recomandată.
Este posibil ca vaccinarea să nu fie suficientă pentru prevenirea infecției meningococice. Trebuie avute în vedere recomandările oficiale privind utilizarea corespunzătoare a chimioterapicelor antibacteriene. S-au raportat cazuri de infecție meningococică severă sau letală la pacienții tratați cu Eculizumabum. Sepsisul este o manifestare frecventă a infecțiilor meningococice la pacienții tratați cu Eculizumabum. Se recomandă monitorizarea tuturor pacienților pentru observarea primelor semne ale infecției meningococice, examinarea imediată în cazul suspectării infecției și tratament antibiotic adecvat, dacă este cazul. Pacienții trebuie informați cu privire la aceste semne și simptome și cum să se adreseze fără întârziere pentru a obține asistență medicală.
Alte infecții sistemice
Datorită mecanismului său de acțiune, tratamentul cu Eculizumabum trebuie să fie administrat cu precauție la pacienții cu infecții sistemice active. Pacienții pot prezenta sensibilitate crescută la infecții, în special cele determinate de Neisseria și de bacterii încapsulate. Au fost raportate infecții grave cu specii de Neisseria (altele decât Neisseria meningitidis), inclusiv infecții gonococice diseminate.
Se recomandă informarea pacienților, pentru a crește gradul de conștientizare legat de posibilitatea apariției unor infecții grave și pentru a identifica semnele și simptomele acestora. Medicii trebuie să informeze pacienții cu privire la profilaxia gonoreei.
Reacții la perfuzare
Administrarea Eculizumabum poate determina reacții la perfuzare sau imunogenitate, care pot provoca reacții alergice sau de hipersensibilitate (inclusiv anafilaxie). Niciun pacient cu TSNMO nu a dezvoltat reacții la perfuzare în urma cărora să fie necesară întreruperea administrării eculiziumab. Administrarea trebuie întreruptă la toți pacienții care prezintă reacții la perfuzare, asigurându-se tratamentul medical adecvat.
Imunogenitate
Au fost detectate răspunsuri imune rare de anticorpi, la pacienții tratați cu Eculizumabum.
În cadrul unui studiu privind TSNMO controlat cu placebo, 2/95 (2,1%) dintre pacienții tratați cu Eculizumabum au prezentat răspuns al anticorpilor anti-medicament după momentul inițial. Ambii pacienți au avut status negativ pentru anticorpii neutralizanți. Probele cu status pozitiv pentru AAM au fost cu titru scăzut și tranzitorii. Nu a existat nicio corelație între apariția anticorpilor și răspunsul clinic sau reacțiile adverse.
Imunizare
Înainte de începerea tratamentului cu Eculizumabum, se recomandă ca pacienții cu TSNMO să inițieze imunizările în conformitate cu ghidurile de vaccinare curente. În afară de aceasta, toți pacienții trebuie vaccinați împotriva infecțiilor meningococice cu minimum 2 săptămâni înainte de tratamentul, cu excepția cazului în care riscul pe care îl comportă întârzierea tratamentului depășește riscul de a dezvolta o infecție meningococică. Pacienții care inițiază tratamentul la mai puțin de 2 săptămâni după ce le-a fost administrat un vaccin meningococic tetravalent trebuie să primească un tratament antibiotic profilactic adecvat timp de 2 săptămâni după vaccinare. Se recomandă utilizarea vaccinurilor contra tuturor serogrupurilor disponibile, inclusiv A, C, Y, W 135 și B pentru prevenirea serogrupurilor meningococice frecvent patogene. Pacienții trebuie vaccinați și revaccinați în conformitate cu ghidurile naționale curente privind vaccinările.
Tratament anticoagulant
Tratamentul cu Eculizumabum nu trebuie să conducă la modificarea tratamentului anticoagulant.
Tratamente imunosupresoare
La scăderea sau încetarea tratamentului imunosupresor de fond, pacienții trebuie monitorizați cu atenție pentru decelarea semnelor și simptomelor unei posibile recidive a TSNMO.
Fertilitatea, sarcina și alăptarea
La femeile aflate la vârsta fertilă trebuie luată în considerare utilizarea contracepției adecvate în scopul prevenirii sarcinii în timpul tratamentului și timp de cel puțin 5 luni după ultima doză de tratament cu Eculizumabum.
Sarcina
Nu există studii controlate la femeile gravide tratate cu Eculizumabum. Datele provenite de la un număr limitat de sarcini expuse la Eculizumabum (rezultatele a mai puțin de 300 sarcini) indică faptul că nu există un risc crescut de malformații fetale sau toxicitate feto-neonatală. Cu toate acestea, din cauza absenței unor studii bine controlate, rămân unele incertitudini. Prin urmare, se recomandă o analiză individuală a raportului beneficiu/risc înainte de începerea și în timpul tratamentului cu Eculizumabum la femeile gravide. Dacă un atare tratament este considerat necesar în timpul sarcinii, se recomandă o monitorizare maternă și fetală atentă, conform ghidurilor locale.
Imunoglobulina umană IgG traversează bariera feto-placentară și, astfel, Eculizumabum ar putea determina inhibarea complementului terminal la nivelul circulației fetale. De aceea, Eculizumabum nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepția cazurilor în care este absolut necesar.
Alăptarea
Nu se anticipează efecte asupra nou-născutului/sugarului alăptat, deoarece datele limitate disponibile sugerează că Eculizumabum nu se excretă în laptele uman. Cu toate acestea, din cauza datelor disponibile limitate, beneficiile alăptării din punct de vedere al dezvoltării și sănătății trebuie luate în considerare în conjuncție cu necesitatea clinică a administrării de Eculizumabum la mamă și cu orice reacții adverse posibile asupra copilului alăptat, cauzate de Eculizumabum sau de afecțiunea de fond a mamei.
Fertilitatea
Nu a fost efectuat niciun studiu specific cu Eculizumabum cu privire la fertilitate.
VI. Monitorizarea tratamentului
Monitorizarea tratamentului se va efectua de către un medic neurolog cu experiență în tratamentul TSNMO.
Evaluarea eficacității se face prin:– examen neurologic periodic (la 6 luni sau ori de câte ori este necesar),– evaluarea dizabilității (ex. EDSS),– evidența recăderilor, și– IRM cerebral și cervico-dorsal conform practicii (de exemplu anual în primii 2 ani, apoi la nevoie).
Supraveghere pentru infecții (în special meningococice), reacții la perfuzie și evenimente adverse.
La pacienții cu evoluție favorabilă și fără reacții adverse severe, nu se recomandă oprirea arbitrară deoarece întreruperea poate fi urmată de recidivă; efectul întreruperii în TSNMO fiind incomplet caracterizat și necesită monitorizare atentă.
Medicul curant este singurul care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie și poate recomanda continuarea, schimbarea sau întreruperea tratamentului administrat.
VII. Criterii pentru întreruperea tratamentului
Infecție meningococică sau suspiciune majoră care impune gestionare urgentă
Reacție severă de hipersensibilitate/anafilaxie sau reacție severă la perfuzie care contraindică reluarea.
Apariția unei situații clinice în care raportul beneficiu/risc devine nefavorabil (decizie medicală documentată).
La întrerupere, pacientul trebuie monitorizat atent pentru semne și simptome de recidivă TSNMO.
Eșecul tratamentului este evaluat în baza următoarelor semne:– Pacientul are aceeași frecvență a recăderilor ca și înainte de inițierea terapiei;– Persistența activității bolii evidențiată prin criterii de imagistică IRM;– Agravarea dizabilității produse de boală sau a activității bolii (din punct de vedere - clinic și/sau imagistic - IRM), sub tratament;– Reacții adverse severe.
VIII. Prescriptori
Inițierea și monitorizarea se recomandă a fi realizate de către medici în specialitatea neurologie din unitățile de specialitate prin care se derulează programul, care au capacitatea de a asigura perfuzarea, monitorizare post-perfuzie și managementul urgențelor legate de hipersensibilitate și infecții severe. Medicii trebuie să fie familiarizați cu ghidul de prescriere destinat profesioniștilor din domeniul sănătății. Medicii trebuie să discute cu pacienții despre beneficiile și riscurile tratamentului cu Eculizumabum, să obțină acordul informat al acestora și să le pună la dispoziție un Ghid pentru pacient și un Card al pacientului.
Pacienții trebuie instruiți să solicite imediat asistență medicală în cazul în care prezintă febră, cefalee asociată cu febră și/sau rigiditatea cefei sau sensibilitate la lumină, deoarece aceste semne pot indica o infecție meningococică.
(la 30-04-2026, Actul a fost completat de Punctul 35 din ANEXA din 21 aprilie 2026, aprobată prin ORDINUL nr. 1.076/789/2026, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 358 din 30 aprilie 2026 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 410, cod (L04AJ03): DCI PEGCETACOPLANUM
I. Indicația terapeutică (face obiectul unui contract cost volum)
Pegcetacoplanum este indicat în monoterapie pentru tratamentul pacienților adulți cu hemoglobinurie paroxistică nocturnă (HPN) care care sunt anemici după tratamentul cu un inhibitor al C5 timp de cel puțin 3 luni.
Hemoglobinuria paroxistică nocturnă (HPN) este o boală clonală a celulelor stem hematopoietice, caracterizată prin hemoliza nonimună, care produce un sindrom anemic cronic, diferite deficiențe de organ și complicații trombotice. HPN este cauzată de mutații somatice la nivelul genei PIGA (Xp22.1), genă care codifică o proteină implicată în biosinteza glycosyl-phosphatidyl-inositol (GPI). Mutația implică o deficiență totală sau parțială a ansamblului de proteine (CD55 și CD59 în special), proteine care sunt atașate la suprafața membranei celulare prin ancora GPI, și au rol în legarea complementului.
Pacienții sunt diagnosticați prin identificarea clonei HPN de cel puțin 1% pe cel puțin două linii celulare hematopietice, prin imunofenotipare prin citometrie în flux, și primesc tratament cu inhibitor de complement dacă au clona majoră HPN de cel puțin 10% și criterii de inițiere a tratamentului.
II. Criterii de includere în tratament
Pacienți adulți cu hemoglobinurie paroxistică nocturnă (HPN) care sunt anemici în timpul tratamentului cu un inhibitor al C5 timp de cel puțin 3 luni.
III. Criterii de excludere
Hipersensibilitate la Pegcetacoplanum sau la oricare dintre excipienți.
Tratamentul cu Pegcetacoplanum nu trebuie inițiat la pacienți:– cu infecție neremisă, provocată de bacterii încapsulate, incluzând Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae și Haemophilus influenzae.– care nu sunt vaccinați în prezent împotriva Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae și Haemophilus influenzae, cu excepția cazului în care li se administrează tratament profilactic cu antibiotice adecvate, până la 2 săptămâni după vaccinare.
Pacienții cu intoleranță ereditară la fructoză (IEF) nu trebuie să utilizeze acest medicament.
IV. Tratament
Tratamentul trebuie inițiat sub supravegherea unui profesionist din domeniul sănătății cu experiență în abordarea terapeutică a pacienților cu tulburări hematologice. Trebuie luate în considerare autoadministrarea și perfuzia la domiciliu pentru pacienții care au tolerat bine tratamentul în centre de tratament cu experiență. Decizia cu privire la posibilitatea autoadministrării și a perfuziilor la domiciliu trebuie luată după evaluarea și recomandările emise de medicul curant.
Obiectivele tratamentului
1. Normalizarea parametrilor hematologici (normalizarea LDH/haptoglobinei, corectarea hemoglobinei).
2. Prevenirea recăderilor, crizelor de hemoliză, necesarului transfuzional
1. Mod de administrare
Pegcetacoplanum poate fi administrat de către un profesionist din domeniul sănătății sau de către pacient sau îngrijitor urmând instrucțiunile corespunzătoare.
Pegcetacoplanum trebuie administrat numai pe cale subcutanată utilizând un sistem de pompă de perfuzie pentru seringă sau un sistem de administrare montat pe corp disponibil pe piață.
Acest medicament poate fi autoadministrat. Atunci când este inițiată autoadministrarea, pacientul va fi instruit de către un profesionist din domeniul sănătății calificat în tehnicile de perfuzie, utilizarea unui sistem de pompă de perfuzie pentru seringă sau a unui sistem de administrare montat pe corp, păstrarea unei fișe de tratament, recunoașterea reacțiilor adverse posibile și măsurile care trebuie luate în caz că acestea apar.– La utilizarea unui sistem de pompă de perfuzie pentru seringă, Pegcetacoplanum trebuie administrat prin perfuzie la nivelul abdomenului, șoldurilor, coapselor sau părții superioare a brațelor. Locurile perfuziei trebuie să fie situate la o distanță de cel puțin 7,5 cm unul de altul. Locurile de perfuzie trebuie rotite între administrări. Durata perfuziei este de aproximativ 30 minute (dacă se utilizează două locuri) sau de aproximativ 60 minute (dacă se utilizează un loc).– La utilizarea unui sistem de administrare montat pe corp, Pegcetacoplanum trebuie administrat prin perfuzie într-un loc de pe abdomen. Locul perfuziei trebuie alternat între administrări, conform instrucțiunilor fabricantului dispozitivului. Durata perfuziei variază în funcție de pacient și este de obicei cuprinsă între 30 și 60 minute.
Trebuie evitată administrarea perfuziei în zone în care pielea este sensibilă, învinețită, roșie sau întărită. Trebuie evitată administrarea perfuziei în zonele cu tatuaje, cicatrice sau vergeturi. Perfuzia trebuie inițiată prompt după extragerea acestui medicament în seringă. Administrarea trebuie efectuată în interval de 2 ore după pregătirea seringii.
Doze
Pegcetacoplanum se administrează de două ori pe săptămână sub formă de perfuzie subcutanată în doză de 1 080 mg, cu un sistem de pompă de perfuzie pentru seringă sau un sistem de administrare montat pe corp disponibil pe piață care poate administra doze de până la 20 ml. Doza cu administrare de două ori pe săptămână trebuie administrată în Ziua 1 și Ziua 4 ale fiecărei săptămâni de tratament.
HPN este o boală cronică și se recomandă ca tratamentul cu Pegcetacoplanum să continue pe toată durata vieții pacientului, până când este indicată clinic oprirea administrării acestui medicament.
Pacienții care fac trecerea la Pegcetacoplanum de la un inhibitor al C5
În primele 4 săptămâni, Pegcetacoplanum se administrează sub formă de doze subcutanate de 1 080 mg de două ori pe săptămână, în plus față de doza curentă de tratament cu inhibitor al C5 a pacientului, în vederea reducerii la minim a riscului de hemoliză la oprirea bruscă a tratamentului. După 4 săptămâni, pacientul trebuie să oprească administrarea inhibitorului C5 înainte de continuarea monoterapiei cu Pegcetacoplanum.
Ajustarea dozelor
Schema de administrare poate fi modificată la 1 080 mg o dată la trei zile (de exemplu, Ziua 1, Ziua 4, Ziua 7, Ziua 10, Ziua 13 și așa mai departe), dacă un pacient are un nivel de lactat dehidrogenază (LDH) mai mare de 2 x limita superioară a valorilor normale (LSN), la indicația medicului curant. În cazul unei creșteri a dozei, LDH trebuie monitorizat de două ori pe săptămână timp de cel puțin 4 săptămâni.
Doză omisă
În cazul omiterii unei doze de Pegcetacoplanum, aceasta trebuie administrată imediat ce este posibil, apoi trebuie reluat programul obișnuit.
4. Monitorizarea tratamentului
Utilizarea Pegcetacoplanum poate predispune persoanele la infecții grave provocate de bacterii încapsulate, incluzând Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae și Haemophilus influenzae. Pentru a reduce riscul de infecție, toți pacienții trebuie să fie vaccinați împotriva acestor bacterii, conform ghidurilor locale aplicabile, cu cel puțin 2 săptămâni înainte de administrarea de Pegcetacoplanum, cu excepția cazului în care riscul de întârziere a tratamentului depășește riscul de apariție a unei infecții.
Pacienți cu istoric de vaccinare cunoscut
Înainte de administrarea tratamentului cu Pegcetacoplanum la pacienți cu istoric de vaccinare cunoscut, trebuie să existe siguranța că pacienților li s-au administrat vaccinuri împotriva bacteriilor încapsulate, incluzând Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis de tipurile A, C, W, Y și B și Haemophilus influenzae de tip B în intervalul de 2 ani anterior inițierii administrării de Pegcetacoplanum.
Pacienți fără istoric de vaccinare cunoscut
La pacienții fără istoric de vaccinare cunoscut, vaccinurile necesare trebuie administrate cu cel puțin 2 săptămâni înainte de administrarea primei doze de Pegcetacoplanum. Dacă este indicat tratamentul imediat, vaccinurile necesare trebuie administrate cât mai curând posibil, iar pacientul trebuie tratat cu antibiotice adecvate, până la 2 săptămâni după vaccinare. Este posibil ca vaccinarea să nu fie suficientă pentru prevenirea infecției grave. Trebuie luate în considerare recomandările oficiale cu privire la utilizarea adecvată a medicamentelor antibacteriene. Toți pacienții trebuie monitorizați pentru semnele timpurii ale infecțiilor provocate de bacterii încapsulate, incluzând Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae și Haemophilus influenzae, evaluați imediat dacă se suspectează infecția și tratați cu antibiotice adecvate, dacă este necesar. Pacienții trebuie să fie informați cu privire la aceste semne și simptome și trebuie luate măsuri pentru a solicita imediat asistență medicală. Medicii trebuie să discute cu pacienții despre beneficiile și riscurile tratamentului cu Pegcetacoplanum.
Monitorizare de laborator a HPN
Pacienții cu HPN cărora li se administrează Pegcetacoplanum trebuie monitorizați periodic pentru depistarea eventualei prezențe a semnelor și simptomelor de hemoliză, incluzând măsurarea valorilor LDH, și pot necesita ajustarea dozei în cadrul schemei de administrare recomandate.
V. Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Pegcetacoplanum
1. Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.
2. Lipsa de complianță la tratament sau la evaluarea periodică;
3. Reacții adverse severe la medicament
4. Decizia medicului curant, împreună cu pacientul, de a opri terapia
5. Decizia unilaterală a pacientului de a opri terapia
Dacă pacienții cu HPN întrerup tratamentul cu Pegcetacoplanum, aceștia trebuie monitorizați îndeaproape pentru depistarea eventualei prezențe a semnelor și simptomelor de hemoliză intravasculară gravă. Hemoliza intravasculară gravă este identificată prin valori crescute ale LDH, împreună cu scăderea bruscă a dimensiunii clonei HPN eritrocitare sau hemoglobinei, sau reapariția simptomelor cum ar fi oboseala, hemoglobinuria, durerea abdominală, dispneea, apariția unui event vascular advers major (incluzând tromboza), disfagia sau disfuncția erectilă. Dacă este necesară întreruperea administrării acestui medicament, trebuie luat în considerare un tratament alternativ. Dacă apare hemoliză gravă după oprirea administrării, trebuie luate în considerare următoarele proceduri/tratamente: transfuzie de sânge (masă eritrocitară), transfuzie de schimb, anticoagulare și corticosteroizi. Pacienții trebuie monitorizați îndeaproape timp de cel puțin 8 săptămâni de la ultima doză, reprezentând mai mult de 5 timpi de înjumătățire ai acestui medicament, pentru a permite eliminarea medicamentului. În plus, trebuie luată în considerare întreruperea lentă.
VI. Considerații speciale– Pegcetacoplanum poate fi prescris numai după confirmarea scrisă că pacientului i s-a administrat vaccin împotriva bacteriilor încapsulate, inclusiv Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis tipurile A, C, Y, W135 și tipul B și Haemophilus influenzae tipul B, conform ghidurilor locale aplicabile, sau i se administrează tratament profilactic cu antibiotice adecvate, pe o perioadă de până la 2 săptămâni după ce pacientul a fost vaccinat (distribuție controlată, DC), iar medicii care efectuează prescrierea trebuie să completeze un formular de confirmare a vaccinării.– Materiale educaționale: toți medicii care intenționează să prescrie Pegcetacoplanum trebuie să se asigure că au primit și s-au familiarizat cu materialul educațional pentru medici. Medicii trebuie să explice și să discute beneficiile și riscurile tratamentului cu Pegcetacoplanum cu pacientul și să îi furnizeze pachetul cu informații pentru pacient și cardul pacientului. Pacientul trebuie instruit să solicite asistență medicală imediată dacă manifestă orice semn sau simptom de infecție gravă sau hipersensibilitate în timpul tratamentului cu Pegcetacoplanum, în special dacă semnele și simptomele indică infecție cu bacterii încapsulate.– Se recomandă ca femeile aflate la vârsta fertilă să utilizeze metode contraceptive eficace pentru prevenirea sarcinii în timpul tratamentului cu Pegcetacoplanum și timp de cel puțin 8 săptămâni după ultima doză de Pegcetacoplanum– Este recomandat ca alăptarea să fie întreruptă pe perioada tratamentului cu Pegcetacoplanum
VII. Prescriptori
Tratamentul cu Pegcetacoplanum trebuie inițiat și monitorizat de către un medic hematolog.
(la 30-04-2026, Actul a fost completat de Punctul 36 din ANEXA din 21 aprilie 2026, aprobată prin ORDINUL nr. 1.076/789/2026, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 358 din 30 aprilie 2026 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 411, cod (L04AJ07): DCI CROVALIMABUM
Hemoglobinuria paroxistică nocturnă (HPN) este o boală clonală a celulelor stem hematopoietice, caracterizată prin hemoliza nonimună, care produce un sindrom anemic cronic, diferite deficiențe de organ și complicații trombotice. HPN este cauzată de mutații somatice la nivelul genei PIGA (Xp22.1), genă care codifică o proteină implicată în biosinteza glycosyl-phosphatidyl-inositol (GPI). Mutația implică o deficiență totală sau parțială a ansamblului de proteine (CD55 și CD59 în special), proteine care sunt atașate la suprafața membranei celulare prin ancora GPI, și au rol în legarea complementului. Diagnosticul se bazează pe demonstrarea prin imunofenotipare prin citometrie în flux (flow-citometrie) a prezenței clonei HPN, consensurile actuale recomandând utilizarea markerilor FLAER, CD157, CD59 pentru evidențierea deficitului pe cel puțin două linii hematopoietice dintre următoarele: eritrocitară, granulocitară și monocitară.
I. Indicații terapeutice
Crovalimabum în monoterapie este indicat pentru tratamentul pacienților adulți, adolescenți și copii cu vârsta de 12 ani sau peste, cu o greutate corporală de 40 kg sau mai mult, cu hemoglobinurie paroxistică nocturnă (HPN). Crovalimabum este indicat la pacienții diagnosticați cu HPN cu hemoliză cu simptome clinic sugestive pentru activitatea crescută a bolii, netratați anterior cu un inhibitor al componentei complementului 5 (C5).
Nu se indica tratamentul cu Crovalimabum pentru componenta aplastică a anemiei la pacienții cu HPN, în absența criteriilor de hemoliză.
II. Criterii de includere
Pacienți adulți, adolescenți și copii cu vârsta de 12 ani sau peste, cu o greutate corporală de 40 kg sau mai mult, cu hemoglobinurie paroxistică nocturnă (HPN):– netratați anterior cu un inhitor C5– cu hemoliză cu simptom(e) clinic(e) indicative pentru activitatea crescută a bolii, definiți prin următoarele criterii
• Hemoliză intravasculară semnificativă (scăderea hemoglobinei, a haptoglobinei, creșterea LDH > 1,5 x nivelul maxim normal, prezența reticulocitozei și a schizocitelor pe frotiul sanguin periferic) cu evidența deficitului de organ (cel puțin un deficit)
() Anemie semnificativă cu dependență/istoric de transfuzii
() Tromboză venoasă sau arterială
() Hipertensiune sau insuficiență pulmonară neexplicată de altă patologie
() Insuficiență renală neexplicată de altă patologie
() Durere abdominală recurentă sau disfagie care necesită spitalizare sau analgezie cu opiacee
– cu prezența clonei majore leucocitare HPN ≥ 10% identificată prin imunofenotipare prin citometrie în flux conform ghidurilor internaționale (cel puțin două dintre liniile hematopoietice eritrocitară, granulocitară și monocitară utilizând cel puțin markerii FLAER, CD157 pentru monocite și granulocite (ambii markeri obligatoriu), CD59 (pentru eritrocite).– cu excluderea altor cauze de hemoliză intravasculară.
III. Criterii de excludere– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți;– Pacienți cu infecție neremisă cu Neisseria meningitidis.– Pacienți care nu sunt vaccinați în prezent împotriva Neisseria meningitidis, cu excepția cazului în care urmează tratament profilactic cu antibiotice adecvate în decurs de 2 săptămâni după vaccinare;– Crovalimabum nu este recomandat în timpul sarcinii decât dacă starea clinică a pacientei necesită tratament. Deoarece nu se cunoaște dacă Crovalimabum se excretă în laptele uman și nu poate fi exclus un risc pentru sugarul alăptat, trebuie luată în considerare întreruperea alăptării sau întreruperea tratamentului cu Crovalimabum, având în vedere beneficiul alăptării pentru sugar și beneficiul tratamentului pentru mamă.– Infirmarea HPN ca și cauză pentru hemoliza intravasculară– Lipsa criteriilor de anemie semnificativă cu deficit de organ și/sau istoric de transfuzii– Clona majoră HPN sub 10% (evaluată prin imunofenotipare prin citometrie în flux– conform ghidurilor internaționale menționate la criteriile de includere)
IV. Tratament
Obiectivele tratamentului– Normalizarea parametrilor hematologici (normalizarea trombocitelor, corectarea hemoglobinei, normalizarea LDH/haptoglobinei)– Prevenirea recăderilor, crizelor de hemoliză, necesarului transfuzional– Pacientul trebuie să completeze anexa 1 la inițierea tratamentului cu Crovalimabum
Doze și mod de administrare
Tratamentul trebuie inițiat sub supravegherea unui medic cu experiență în tratamentul afecțiunilor hematologice.
Schema terapeutică recomandată constă într-o doză de încărcare administrată sub formă de perfuzie intravenoasă (în ziua 1), urmată de patru doze de încărcare suplimentare, administrate săptămânal prin injecție subcutanată (în zilele 2, 8, 15 și 22).
Doza de întreținere se administrează începând cu ziua 29 și este apoi administrată la interval de 4 săptămâni prin injectare subcutanată.
Dozele administrate se bazează pe greutatea corporală a pacientului, conform "Tabelul 1
În cadrul schemei terapeutice este permisă o modificare a momentului administrării cu 2 zile față de ziua de administrare programată (cu excepția zilei 1 și 2). Dacă se întâmplă acest lucru, doza ulterioară trebuie administrată conform schemei obișnuite.
Tabelul 1. Schema terapeutică pentru Crovalimabum în funcție de greutatea corporală
Greutate corporală
≥ 40 kg până la <100 kg
≥ 100 kg
Doză de încărcare
Ziua 1
1000 mg (intravenos)
1500 mg (intravenos)
Ziua 2, 8, 15 și 22
340 mg (subcutanat)
340 mg (subcutanat)
Doză de întreținere
Ziua 29 și Q4Wa ulterior
680 mg (subcutanat)
1020 mg (subcutanat)
a Q4W=la interval de 4 săptămâni
Mod de administrare
Crovalimabum se administrează sub formă de perfuzie intravenoasă (prima doză) și sub formă de injecție subcutanată (dozele ulterioare).
Administrarea intravenoasă: Crovalimabum trebuie preparat pentru administrare intravenoasă utilizând o tehnică aseptică adecvată. Crovalimabum trebuie diluat și administrat de către un profesionist din domeniul sănătății sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 60 minute ± 10-minute (1000 mg) sau de 90 minute ± 10 minute (1500 mg). Crovalimabum nu trebuie administrat prin injectare intravenoasă rapidă sau în bolus. Perfuzia cu Crovalimabum poate fi încetinită sau întreruptă dacă pacientul dezvoltă o reacție asociată perfuziei. Perfuzia trebuie oprită imediat dacă pacientul prezintă o reacție de hipersensibilitate gravă.
Administrarea subcutanată: Crovalimabum trebuie utilizat nediluat și trebuie preparat utilizând o tehnică aseptică adecvată. Se recomandă injectarea Crovalimabum la nivelul abdomenului. În zona abdomenului, locurile de injectare trebuie alternate la fiecare injecție. Injecțiile nu trebuie niciodată administrate în alunițe, cicatrici sau zone în care pielea este sensibilă, cu echimoze, eritematoasă, indurată sau nu este intactă.
Administrarea de către pacient și/sau persoana care îl îngrijește: După instruirea corespunzătoare asupra tehnicii de injectare subcutanată, pacientul își poate autoadministra Crovalimabum sau persoana care îl îngrijește poate administra Crovalimabum fără supravegherea unui profesionist din domeniul sănătății (PDS), dacă medicul curant stabilește că acest lucru este adecvat.
Durata tratamentului
Crovalimabum este destinat tratamentului pe termen lung, cu excepția cazului în care întreruperea administrării acestui medicament este indicată clinic.
Omiterea sau întârzierea administrării dozelor
Dacă întreaga doză planificată sau doar o parte a dozei planificate de Crovalimabum este omisă, doza omisă sau restul dozei planificate trebuie administrată cât mai curând posibil, înainte de ziua în care trebuie utilizată următoarea doză programată. Doza următoare trebuie administrată apoi în ziua programată obișnuită pentru administrare. A nu se utiliza o doză dublă sau a nu se administra o doză mai mare decât cea prescrisă în aceeași zi, pentru a compensa doza uitată.
Modificarea dozei
Modificarea dozei de întreținere este necesară dacă se modifică greutatea corporală a pacientului cu 10% sau mai mult, pentru a fi în mod consecvent mai mare sau mai mică de 100 kg în timpul tratamentului (vezi Tabelul 1 pentru doza recomandată). În consecință, greutatea corporală a pacientului trebuie monitorizată periodic și permanent, după caz.– Nu este necesară ajustarea dozei de Crovalimabum la pacienții copii și adolescenți cu vârsta de 12 ani sau peste și greutate corporală ≥ 40 kg. Siguranța și eficacitatea Crovalimabumului la copii cu vârsta sub 12 ani și la copii cu greutatea corporală < 40 kg nu au fost încă stabilite.– Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu vârsta ≥ 65 ani, deși experiența privind utilizarea Crovalimabumului la pacienții vârstnici în studiile clinice este limitată
Precauții speciale
Reacțiile adverse sunt prezentate în "Tabelul 2" în funcție de clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme și organe. Categoria corespunzătoare de frecvență pentru fiecare reacție adversă se bazează pe următoarea convenție: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1 000 și < 1/100), rare (≥ 1/10 000 și < 1/1 000), foarte rare (< 1/10 000). În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.
Tabelul 2: Reacții adverse la pacienții tratați cu Piasky
Clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme și organe
Reacții adverse (MedDRA)
Categorie frecvență
Infecții și infestări
Infecție a căilor respiratorii superioare
Foarte frecvente
Pneumonie
Frecvente
Infecție a căilor respiratorii
Infecție de tract urinar
Rinofaringită
Sepsis
Mai puțin frecvente
Șoc septic
Bacteriemie
Pielonefrită
Tulburări ale sistemului imunitar
Reacții de tip III mediate de complexe imune
Foarte frecvente
Hipersensibilitate
Frecvente
Tulburări ale sistemului nervos
Cefalee
Foarte frecvente
Tulburări gastro-intestinale
Durere abdominală
Frecvente
Diaree
Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat
Erupții cutanate
Frecvente
Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv
Artralgie
Frecvente
Tulburări generale și la nivelul locului de administrare
Pirexie
Foarte frecvente
Astenie
Frecvente
Fatigabilitate
Reacție la locul injecției
Mai puțin frecvente
Leziuni, intoxicații și complicații legate de procedurile utilizate
Reacție asociată perfuziei
Foarte frecvente
Reacție asociată injecției
Frecvente
V. Întreruperea tratamentului
HPN este o boală cronică și se recomandă continuarea tratamentului cu Crovalimabum pe parcursul vieții pacientului. Dacă pacienții cu HPN trebuie să întrerupă tratamentul cu Crovalimabum, aceștia ar trebui să fie monitorizați atent pentru semne și simptome de hemoliză, identificate prin creșterea LDH, scăderea bruscă a hemoglobinei, sau reapariția simptomelor cum ar fi oboseala, hemoglobinuria, durerile abdominale, dificultăți de respirație (dispnee), evenimente vasculare adverse majore (inclusiv tromboză), disfagie sau disfuncție erectilă. Monitorizați orice pacient care trebuie să întrerupă Crovalimabum timp de cel puțin 16 săptămâni pentru a detecta hemoliza și alte reacții. Dacă apar semne și simptome de hemoliză după întreruperea tratamentului, inclusiv LDH crescut, luați în considerare reluarea tratamentului cu Crovalimabum.– Reacții de hipersensibilitate severe.– Reacții severe legate de locul perfuzie sau injectare– Infecții severe sau agravarea unei infecții sistemice;– Pierderea eficacității (ex. hemoliză intravasculară persistentă)– Decizia pacientului.
VI. Prescriptori
Inițierea și continuarea tratamentului se face de către medicii din specialitatea hematologie sau pediatrie.
Anexa nr. 1
CONSIMȚĂMÂNT INFORMAT PENTRU ADMINISTRAREA TERAPIEI
BIOLOGICE DE BLOCARE A COMPLEMENTULUI (CROVALIMABUM)
Introducere
Acest consimțământ este adresat adulților care suferă de Hemoglobinurie paroxistică nocturnă (HPN). Documentul oferă informații despre Anexa nr. 1.
CONSIMȚĂMÂNT INFORMAT PENTRU ADMINISTRAREA TERAPIEI BIOLOGICE DE BLOCARE A COMPLEMENTULUI
CONSIMȚĂMÂNT INFORMAT PENTRU ADMINISTRAREA TERAPIEI BIOLOGICE DE BLOCARE A COMPLEMENTULUI (CROVALIMABUM)
INTRODUCERE
Acest consimțământ este adresat adulților care suferă de Hemoglobinurie paroxistică nocturnă (HPN). Documentul oferă informații despre Crovalimabum, cum va fi administrat și informații importante de siguranță pe care trebuie cunoscute.
CE ESTE CROVALIMABUM?
Crovalimabum este un medicament folosit pentru a trata pacienții cu hemoglobinurie paroxistică nocturnă în care sistemul imun al complementului are un rol central. Este un tip de anticorp monoclonal uman. Anticorpii sunt substanțe care în sânge pot lega ținte specifice. Uman se referă la faptul că au fost fabricați pentru a fi cât mai asemănători cu anticorpii umani. Monoclonal înseamnă că toată medicația provine dintr-o singură clonă de anticorp și toate moleculele produse sunt identice.
Hemoglobinuria paroxistică nocturnă (HPN) este o boală clonală a celulelor stem hematopoietice, caracterizată prin hemoliza nonimună, care produce un sindrom anemic cronic, diferite deficiențe de organ și complicații trombotice. Manifestările clinice sunt variabile și includ anemie hemolitică, tromboze ale vaselor de calibru mare și mediu (vene hepatice, abdominale, creier și piele), precum și un deficit moderat până la sever al hematopoiezei, care poate duce la pancitopenie.
În general, anemia se manifestă prin paloare, oboseală și dispnee. Datorită hemolizei intravasculare cronice, se caracterizează prin hemoglobinurie care este evidențiată prin producția de urină închisă la culoare din timpul nopții și dimineața, chiar hemoragică, context în care pacienții pot prezenta și fenomene de insuficiență renală, sindrom icteric. Pacienții prezintă frecvent spasme esofagiene (disfagie) care crează dureri și un disconfort permanent, împiedicând alimentarea și hidratarea, dureri lombare, dispnee ca urmare a sindromului anemic și afectării pulmonare, iar prin creșterea bilirubinei, crize de litiază biliară.
Crovalimabum este un anticorp care leagă una din părțile sistemului complementului și o face inactivă. Așadar Crovalimabum previne/reduce distrugerea vaselor de sânge mici și formarea cheagurilor de sânge, reduce simptomatologia și distrugerea de organe în cadrul acestei afecțiuni. Cum HPN este o boală cronică, Crovalimabum este prevăzut ca tratament pentru termen-lung.
Întrebări frecvente
Care sunt datele de siguranță referitoare la Crovalimabum?
INFORMAȚII DE SIGURANȚĂ IMPORTANTE
Cum Crovalimabum blochează o parte a sistemului imun, crește riscul infecției cu un tip de bacterie, numită Neisseria meningitidis. Aceasta poate cauza meningită care este o inflamare puternică a creierului sau infecție severă a sângelui. Aceste infecții necesită îngrijire de specialitate urgentă, deoarece pot fi rapid fatale sau amenințătoare de viață sau pot fi urmate de dizabilități majore.
Este important să înțelegeți măsurile de precauție care trebuiesc luate pentru a reduce riscul acestor infecții și ceea ce trebuie făcut dacă sunteți îngrijorați că ați putea avea această infecție (vezi mai jos).
Înainte de a începe tratamentul cu Crovalimabum trebuie să fiți vaccinați împotriva infecției meningococice sau să fiți pe tratament profilactic antibiotic. În unele cazuri poate fi necesar tratamentul antibiotic profilactic de lungă durată pentru a reduce riscul infecției cu Neisseria meningitides, până când vaccinul va avea timp să își facă efectul.
Medicul dumneavoastră curant sau asistenta vor avea grijă să primiți vaccinarea anti-meningococică cu cel puțin 2 săptămâni înaintea primei administrări intravenoase, sau dacă nu e posibil, veți primi un antibiotic pentru cel puțin 2 săptămâni, pentru a reduce riscul infecției pe durata tratamentului.
Care sunt simptomele care ar trebui să mă alerteze în timpul tratamentului?
Vaccinarea reduce riscul de a dezvolta infecția, dar nu elimină riscul complet.
Va trebui să fiți conștienți de semnele și simptomele infecției și să informați imediat medicul dumneavoastră curant, dacă aveți una din următoarele simptome: dureri de cap cu greață și vărsături, dureri de cap cu gât sau ceafă înțepenită, febră, erupție, confuzie, dureri musculare severe combinate cu simptome de gripă.
Dacă nu puteți contacta medicul dumneavoastră, mergeți la departamentul de Urgențe și descrieți situația medicală și terapia primită.
Care sunt pașii pe care ar trebui să-i urmez înainte de a începe tratamentul?
Înaintea începerii tratamentului cu Crovalimabum, medicul curant va discuta importanța următoarelor aspecte
a. Primirea vaccinului împotriva meningitei pentru a reduce riscul infecției cu bacteria Neisseria meningitidis
b. Înțelegerea simptomelor asociate acestei infecții și ceea ce trebuie făcut dacă sunt prezente simptome
c. Continuarea și întreruperea tratamentului cu Crovalimabum trebuie să fie monitorizată cu grijă de către medicul curant
În plus, veți fi monitorizați cu grijă, pentru depistarea infecției meningococice și a altor infecții, pe durata tratamentului.
Care sunt dozele de Crovalimabum folosite?
Este foarte important să nu lipsiți sau amânați oricare dintre programările de administrare a tratamentului, în vederea continuării blocării eficiente a activării complementului și a prevenirii/reducerii distrugerii vaselor de sânge mici și formării cheagurilor de sânge.
Cât timp trebuie să iau Crovalimabum?
Deoarece HPN este o boală cronică Crovalimabum este prevăzut ca un tratament de durată.
Pacienții care au început tratamentul cu Crovalimabum trebuie să continue să primească această terapie, chiar dacă se simt mai bine.
Întreruperea sau încheierea tratamentului cu Crovalimabum poate cauza revenirea simptomelor HPN, după oprirea tratamentului cu Crovalimabum.
Toți pacienții care au întrerupt tratamentul cu Crovalimabum au prezentat revenirea semnelor și simptomelor HPN. Nu trebuie să întrerupeți tratamentul cu Crovalimabum fără să discutați aceasta cu medicul dumneavoastră.
Dacă plănuiți să opriți tratamentul cu Crovalimabum, înainte trebuie să vorbiți cu medicul dumneavoastră despre posibilele efecte secundare și riscuri.
Acestea pot fi:– Urinare scăzută (probleme cu rinichii),– Confuzie sau schimbare în starea dumneavoastră de alertă.– Modificare ale testelor de sânge: o scădere semnificativă a numărului de trombocite, deoarece ele sunt folosite în formarea cheagurilor de sânge, o creștere semnificativă a distrugerii celulelor roșii, sau o creștere a nivelului seric de creatinină (afectare renală acută)– Dureri de piept sau angină, scurtarea respirației
Sunt și alte considerații pe care trebuie să le am în vedere cât primesc Crovalimabum?
Riscurile infecțioase
Datorită modului în care Crovalimabum acționează în organismul dumneavoastră, acesta trebuie administrat cu precauție, dacă aveți o infecție sistemică
Reacții alergice
Crovalimabum conține o proteină care pot cauza reacții alergice la anumiți oameni. Dacă prezentați semne și simptome după ce ați primit Crovalimabum, adresați-vă unui medic. Cu toate acestea, reacțiile alergice raportate au fost extrem de rare.
Alte medicații
Este important să înțelegeți că anumite medicamente pe care le primiți nu trebuie schimbate fără a vă consulta medicul. Vă rugăm, fiți siguri că medicul dumneavoastră știe toate medicamentele pe care le luați.
Disfuncții Renale (rinichi) și Hepatice (ficat)
Dacă suferiți de insuficiență renală sau hepatică, vă rog să informați medicul înainte de tratament.
Sarcina
Spuneți medicului înaintea începerii tratamentului cu Crovalimabum dacă sunteți însărcinată sau plănuiți să rămâneți însărcinată. Crovalimabum străbate placenta și poate fi regăsit în sângele fătului sau nou-născutului. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul și până la 8 luni după tratament
Alăptarea
Nu se cunoaște dacă Crovalimabum se excretă în laptele uman, înastfel că nu poate fi exclusă posibilitatea ca Crovalimabum să treacă în laptele pe care copilul dumneavoastră îl primește și nu se poate exclude un risc pentru sugari.
Întrucât multe medicamente și imunoglobuline se excretă în laptele uman și din cauza posibilității apariției reacțiilor adverse grave la sugarii alăptați, alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu Crovalimabum și timp de până la 8 luni după tratament.
Persoanele vârstnice
Nu există date care să sugereze că sunt necesare precauții speciale la persoanele vârstnice - deși experiența administrării de Crovalimabum la această grupă de vârstă este încă limitată.
Efecte adverse
Crovalimabum este în general bine tolerat. Cele mai comune reacții adverse raportate în studiile clinice au fost: dureri de cap, amețeală, greață, febră (pirexie) și infecții la nivelul tractului respirator superior, rinofaringită. Durerile de cap frecvent sunt moderate și nu persistă după faza inițială de administrare a medicamentului.
Subsemnatul ................., în calitate de pacient diagnosticat cu HPN, internat în secția ............., în urma parcurgerii acestor informații despre produs (DCI CROVALIMABUM) precum și a informațiilor medicale oferite de medicul curant în Hemoglobinuria paroxistică nocturnă, declar pe propria răspundere că sunt de acord cu administrarea acestui medicament.
Menționez că mi s-au explicat și am înțeles riscurile evoluției în absența acestui tratament, precum și cele legate de administrarea lui, inclusiv efectele lui adverse, conform rezumatului caracteristicilor produsului Crovalimabum.
Menționez, de asemenea, că mi s-a răspuns la toate întrebările legate de boală și de schema terapeutică și nu am neclarități.
Am fost informat/ă de obligativitatea imunizării împotriva infecției meningococice și sunt de acord cu procurarea și efectuarea acestuia în cel mai scurt timp.
Nume și prenume pacient .............. Data ..............
Semnătură pacient ..............
Nume și prenume medic .............. Data ..............
Semnătură medic ..............
(la 30-04-2026, Actul a fost completat de Punctul 37 din ANEXA din 21 aprilie 2026, aprobată prin ORDINUL nr. 1.076/789/2026, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 358 din 30 aprilie 2026 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 412, cod (L01EE02-EC01): DCI COBIMETINIBUM + DCI VEMURAFENIBUM
I. Indicația terapeutică: (face obiectul unui contract cost volum)
Cobimetinibum este indicat în asociere cu Vemurafenibum pentru tratamentul pacienților adulți cu melanom inoperabil sau metastazat cu mutație BRAF V600.
Această indicație se codifică la prescriere prin codul 117 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală.
II. Criterii de includere:– Pacienți cu melanom cutanat confirmat histologic, cu mutație BRAF V600, stadiul inoperabil sau metastatic;– Tratament de primă linie pentru pacienții care nu au primit tratament anterior pentru boala metastatică sau local avansată, inoperabilă;– Sunt eligibili pacienții care au progresat în timpul sau după imunoterapie anterioară de primă linie pentru melanom local avansat nerezecabil sau metastatic;– Sunt eligibili pacienții care au primit terapie adjuvantă - imunoterapie și care au recăzut în timpul imunoterapiei adjuvante sau după încheierea acesteia;– Sunt eligibili pacienții care au primit terapie adjuvantă - inhibitori BRAF și MEK și care au recăzut la peste 6 luni de la încheierea terapiei adjuvante;– ECOG 0-2.
III. Criterii de excludere:– Absența mutației BRAF V600.– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.
IV. DOZE ȘI MOD DE ADMINISTRARE
Doza recomandată de Cobimetinibum este de 60 mg (3 comprimate de 20 mg) administrată o dată pe zi. Comprimatele trebuie înghițite întregi, cu apă. Acestea pot fi administrate cu sau fără alimente. Tratamentul cu Cobimetinibum se administrează în cadrul unui ciclu de 28 de zile. Fiecare doză este alcătuită din trei comprimate de 20 mg (60 mg) și trebuie administrată o dată pe zi, timp de 21 de zile consecutive (Zilele 1 - 21 de tratament); urmate de o pauză de 7 zile (Zilele 22 - 28 de pauză fără tratament).
Fiecare ciclu ulterior de tratament cu Cobimetinibum trebuie început după încheierea perioadei de pauză, fără tratament, cu durata de 7 zile.
Dacă se omite o doză, aceasta poate fi administrată cu maximum 12 ore înainte de momentul la care trebuie administrată următoarea doză, pentru a menține schema de administrare de o dată pe zi.
În cazul în care apar vărsături după administrarea Cobimetinibum, pacientul nu trebuie să ia o altă doză în ziua respectivă și tratamentul trebuie continuat conform planificării, în ziua următoare.
Doza recomandată de Vemurafenibum este de 960 mg (4 comprimate filmate de 240 mg) de două ori pe zi (echivalent cu o doză zilnică totală de 1920 mg).
V. Modificările dozei
Decizia de scădere a dozei unuia sau ambelor medicamente trebuie să se bazeze pe evaluarea de către medicul prescriptor a profilului individual de siguranță sau de tolerabilitate a pacientului. Modificarea dozei de Cobimetinibum este independentă de modificarea dozei de Vemurafenibum.
Dacă se omit doze din cauza toxicității, acestea nu trebuie administrate ulterior.
Dacă doza a fost redusă, aceasta nu trebuie crescută ulterior.
Tabelul 1 oferă recomandări generale privind modificarea dozei de Cobimetinibum.
Tabelul 1. Recomandări privind modificarea dozei de Cobimetinibum
Grad (CTC-AE)*
Doză recomandată de Cobimetinib
Grad 1 sau grad 2 (tolerabilă)
- Nu este necesară scăderea dozei.
- Se menține Cobimetinib în doză de 60 mg o dată pe zi (3 comprimate)
Grad 2 (intolerabilă) sau grad 3/4
Primul eveniment
Se întrerupe tratamentul până evenimentul se remite la grad ≤ 1, se reîncepe tratamentul cu doza de 40 mg o dată pe zi (2 comprimate)
Al doilea eveniment
Se întrerupe tratamentul până evenimentul se remite la grad ≤ 1, se reîncepe tratamentul cu doza de 20 mg o dată pe zi (1 comprimat)
Al treilea eveniment
Se va avea în vedere întreruperea permanentă a tratamentului
* Severitatea evenimentelor adverse clinice apreciată conform Criteriilor de Terminologie Comună pentru Evenimente Adverse, versiunea 4.0 (CTC-AE - Common Terminology Criteria for Adverse evenimente v4.0)
Recomandări privind modificarea dozei în cazul hemoragiilor
Pot apărea evenimente hemoragice, inclusiv hemoragii majore. Se recomandă precauție la pacienții cu factori de risc suplimentari pentru sângerări, cum sunt metastaze cerebrale și/sau la pacienții tratați concomitent cu medicamente care cresc riscul de sângerare (inclusiv antiagregante plachetare sau anticoagulante).
Evenimente de grad 4 sau hemoragie cerebrală: Tratamentul cu Cobimetinibum trebuie întrerupt. Tratamentul cu Cobimetinibum trebuie oprit permanent în cazul în care evenimentele hemoragice sunt atribuite medicamentului Cobimetinibum.
Evenimente de grad 3: Tratamentul cu Cobimetinibum trebuie întrerupt în timpul evaluării pentru a evita orice potențial efect asupra acestor evenimente. Nu există date privind eficacitatea modificării dozelor de Cobimetinibum în cazul evenimentelor hemoragice. Se va aplica rațiunea clinică în cazul în care se ia în considerare reluarea tratamentului cu Cobimetinibum.
Tratamentul cu Vemurafenibum poate fi continuat atunci când se întrerupe tratamentul cu medicamentul Cobimetinibum, dacă starea clinică o impune.
Recomandări privind modificarea dozei în cazul disfuncției ventriculare stângi
Se va avea în vedere întreruperea permanentă a tratamentului cu Cobimetinibum în cazul în care simptomele cardiace sunt atribuite medicamentului Cobimetinibum și nu se reduc după întreruperea temporară.
Tratamentul cu Vemurafenibum poate fi continuat în cazul în care se modifică doza de Cobimetinibum, dacă starea clinică o impune.
Tabelul 2. Recomandări privind modificarea dozei de Cobimetinibum la pacienți cu scăderea fracției de ejecție a ventriculului stâng (FEVS) față de momentul începerii tratamentului
Pacient
Valoarea FEVS
Recomandări privind modificarea dozei de Cobimetinib
Valoarea FEVS după întreruperea temporară
Doză zilnică recomandată de Cobimetinib
Asimptomatic
≥ 50% (sau 40-49% și < 10% scădere absolută față de momentul începerii tratamentului)
Se continuă tratamentul cu doza actuală
N/A
N/A
< 40% (sau 40-49% și ≥ 10% scădere absolută față de momentul începerii tratamentului)
Se întrerupe tratamentul timp de 2 săptămâni
< 10% scădere absolută față de momentul începerii tratamentului
- Primul eveniment: 40 mg
- Al doilea eveniment: 20 mg
- Al treilea eveniment: Întrerupere permanentă
< 40% (sau ≥ 10% scădere absolută față de momentul începerii tratamentului)
Întrerupere permanentă
Simptomatic
N/A
Se întrerupe tratamentul timp de 4 săptămâni
Asimptomatic și < 10% scădere absolută față de momentul începerii tratamentului
- Primul eveniment: 40 mg
- Al doilea eveniment: 20 mg
- Al treilea eveniment: Întrerupere permanentă
Asimptomatic și < 40% (sau ≥ 10% scădere absolută față de momentul începerii tratamentului)
Întrerupere permanentă
Simptomatic indiferent de FEVS
Întrerupere permanentă
N/A = Neaplicabil
Recomandări privind modificări ale dozei în cazul apariției rabdomiolizei și a creșterilor valorilor creatin fosfokinazei (CPK)
Rabdomioliză sau creșteri simptomatice ale valorilor CPK
Tratamentul cu Cobimetinibum trebuie întrerupt. Dacă rabdomioliza sau creșterile simptomatice ale valorilor CPK nu se ameliorează în decurs de 4 săptămâni, tratamentul cu Cobimetinibum trebuie oprit permanent. În cazul în care severitatea se reduce cu cel puțin un grad în interval de 4 săptămâni, tratamentul cu Cobimetinibum poate fi reluat cu o doză cu 20 mg mai mică, dacă starea clinică o impune. Pacienții trebuie atent monitorizați.
Tratamentul cu Vemurafenibum poate fi continuat în condițiile în care apar modificări ale tratamentului cu Cobimetinibum.
Creșteri asimptomatice ale valorilor CPK
Grad 4: Tratamentul cu Cobimetinibum trebuie întrerupt. În cazul în care creșterile valorilor CPK nu scad până la grad ≤3 în interval de 4 săptămâni după întreruperea temporară a administrării, tratamentul cu Cobimetinibum trebuie oprit permanent. În cazul îmbunătățirii valorilor CPK până la grad ≤3 în interval de 4 săptămâni și dacă starea clinică o impune, tratamentul cu Cobimetinibum poate fi reluat cu o doză cu 20 mg mai mică, iar pacientul trebuie atent monitorizat.
Tratamentul cu Vemurafenibum poate fi continuat în condițiile în care apar modificări ale tratamentului cu Cobimetinibum.
Grad ≤3: După ce rabdomioliza a fost exclusă ca diagnostic, nu este necesar ca dozele de Cobimetinibum să fie modificate.
Recomandări privind modificarea dozei de Cobimetinibum în cazul utilizării concomitente cu Vemurafenibum
Rezultate anormale ale testelor de laborator de evaluare a funcției hepatice
În cazul apariției unor rezultate anormale de grad 1 și 2 ale testelor de laborator de evaluare a funcției hepatice, se va continua administrarea dozelor prescrise de Cobimetinibum și Vemurafenibum.
Grad 3: Tratamentul trebuie continuat cu dozele prescrise de Cobimetinibum. Doza de Vemurafenibum poate fi redusă în funcție de starea clinică - consultați Rezumatul caracteristicilor produsului pentru Vemurafenibum.
Grad 4: Tratamentul cu Cobimetinibum și cu Vemurafenibum trebuie întrerupt. În cazul în care rezultatele anormale ale testelor de laborator de evaluare a funcției hepatice se remit până la gradul ≤1 în interval de 4 săptămâni, se va relua tratamentul cu Cobimetinibum în doză mai mică cu 20 mg și cel cu Vemurafenibum în doza stabilită în funcție de starea clinică, conform Rezumatului caracteristicilor produsului corespunzătoare medicamentelor respective.
Se va întrerupe tratamentul cu Cobimetinibum și cu Vemurafenibum în cazul în care rezultatele anormale ale testelor de laborator de evaluare a funcției hepatice nu se remit până la grad ≤1 în interval de 4 săptămâni sau dacă rezultatele anormale ale testelor de laborator de evaluare a funcției hepatice de grad 4 survin din nou după o ameliorare inițială.
Fotosensibilitate
Fotosensibilitatea de grad ≤2 (tolerabilă) trebuie gestionată prin terapie suportivă.
Fotosensibilitatea de grad 2 (intolerabilă) sau de grad ≥3: Tratamentul cu Cobimetinibum și Vemurafenibum trebuie întrerupt până la remiterea acesteia până la gradul ≤1. Tratamentul poate fi reinițiat fără modificarea dozei de Cobimetinibum.
Doza de Vemurafenibum trebuie redusă în funcție de starea clinică - consultați Rezumatul caracteristicilor produsului acestuia pentru informații suplimentare.
Erupție cutanată tranzitorie
Erupția cutanată tranzitorie poate surveni atât în cazul tratamentului cu Cobimetinibum, cât și cu Vemurafenibum. Doza de Cobimetinibum și/sau Vemurafenibum poate fi întreruptă temporar și/sau redusă în funcție de starea clinică.
Erupția cutanată tranzitorie de grad ≤2 (tolerabilă) trebuie gestionată prin terapie suportivă. Tratamentul cu Cobimetinibum poate fi continuat fără modificarea dozei.
Erupție cutanată tranzitorie acneiformă de grad 2 (intolerabilă) sau de grad ≥3: Se vor respecta recomandările generale privind modificarea dozei de Cobimetinibum din Tabelul 1. Tratamentul cu Vemurafenibum poate fi continuat în condițiile în care apar modificări ale tratamentului cu Cobimetinibum (dacă starea clinică o impune).
Erupție cutanată tranzitorie non-acneiformă sau maculopapulară de grad 2 (intolerabilă) sau de grad ≥3: Tratamentul cu Cobimetinibum poate fi continuat fără modificarea dozei dacă starea clinică o impune. Doza de Vemurafenibum poate fi întreruptă temporar și/sau redusă - consultați Rezumatul caracteristicilor produsului acestuia pentru informații suplimentare.
Prelungirea intervalului QT
Dacă, pe durata tratamentului, intervalul QT corectat (QTc) depășește 500 msec, consultați Rezumatul caracteristicilor produsului pentru Vemurafenibum pentru informații privind modificarea dozelor de Vemurafenibum. Nu este necesară modificarea dozei de Cobimetinibum atunci când este administrat în asociere cu Vemurafenibum.
Alte toxicități
Retinopatie seroasă
Retinopatia seroasă (acumularea de fluid între straturile retiniene) a fost observată la pacienții tratați cu inhibitori ai MEK, inclusiv Cobimetinibum. Majoritatea evenimentelor au fost raportate ca fiind de tip corioretinopatie sau dezlipire de retină. Intervalul median de timp până la primul eveniment de tip retinopatie seroasă a fost de 1 lună (interval 0-9 luni). Majoritatea evenimentelor observate în studiile clinice s-au remis sau s-au ameliorat până la gradul 1 asimptomatic, după întreruperea administrării sau scăderea dozei.
Pacienții trebuie evaluați la fiecare vizită pentru a depista simptomele sugestive pentru instalarea sau agravarea tulburărilor vizuale. Dacă se identifică astfel de simptome, se recomandă o examinare oftalmologică. Dacă se stabilește diagnosticul de retinopatie seroasă, tratamentul cu Cobimetinibum trebuie întrerupt până când simptomele vizuale se reduc până la grad ≤1.
Retinopatia seroasă poate fi gestionată prin întreruperea temporară a tratamentului, scăderea dozei sau întreruperea permanentă a tratamentului (vezi Tabelul 1).
Diaree
La pacienții tratați cu Cobimetinibum au fost raportate cazuri de diaree de grad ≥3 și severă.
Diareea trebuie gestionată prin administrarea de antidiareice și terapie suportivă.
În cazul diareei de grad ≥3 care apare în pofida administrării terapiei suportive, tratamentul cu Cobimetinibum și Vemurafenibum trebuie întrerupt temporar până la ameliorarea până la grad ≤1.
În cazul în care diareea de grad ≥3 recidivează, se vor scădea dozele de Cobimetinibum și Vemurafenibum.
Intoleranță la lactoză
Cobimetinibum conține lactoză. Pacienții cu probleme ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit congenital de lactază sau malabsorbție a glucozei-galactozei trebuie să se adreseze medicului și să discute dacă beneficiile depășesc riscurile, pentru fiecare caz în parte.
Interacțiuni medicamentoase: inhibitori ai CYP3A4
Utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici ai CYP3A trebuie evitată pe durata tratamentului cu Cobimetinibum. Se recomandă precauție în cazul utilizării unui inhibitor moderat al CYP3A4 concomitent cu Cobimetinibum. Dacă nu se poate evita utilizarea concomitentă a unui inhibitor puternic sau moderat al CYP3A, pacienții trebuie monitorizați atent pentru depistarea reacțiilor adverse și doza va fi modificată dacă starea clinică o impune.
Grupe speciale de pacienți
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienți cu vârsta ≥65 ani.
Insuficiență renală
Nu există recomandări privind ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată conform analizei de farmacocinetică populațională. Datele privind utilizarea Cobimetinibum la pacienți cu insuficiență renală severă sunt limitate, prin urmare nu poate fi exclusă apariția unui efect. Cobimetinibum trebuie utilizat cu precauție la pacienți cu insuficiență renală severă.
Insuficiență hepatică
Nu există recomandări privind ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică. La pacienții cu insuficiență hepatică severă, concentrațiile de Cobimetinibum liber pot fi mai mari comparativ cu cei cu funcție hepatică normală. Rezultate anormale ale testelor de laborator de evaluare a funcției hepatice pot surveni în timpul tratamentului cu medicamentul Cobimetinibum și se recomandă precauție la pacienții cu orice grad de insuficiență hepatică.
Pacienți de altă rasă decât cea caucaziană
Siguranța și eficacitatea Cobimetinibum au fost stabilite numai la pacienții de rasă caucaziană.
VI. Criterii de întrerupere a tratamentului:– Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice și clinice)– Toxicitate inacceptabilă– Decizia medicului sau a pacientului
VII. Prescriptori
Medici cu specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se poate face pe baza scrisorii medicale și de către medicii de familie desemnați.
(la 30-04-2026, Actul a fost completat de Punctul 38 din ANEXA din 21 aprilie 2026, aprobată prin ORDINUL nr. 1.076/789/2026, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 358 din 30 aprilie 2026 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 413, cod (L01EE03-EC03): DCI BINIMETINIBUM + DCI ENCORAFENIBUM
I. Indicația terapeutică: (face obiectul unui contact cost volum)
Binimetinibum, în combinație cu Encorafenibum, este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu melanom nerezecabil sau metastatic, cu o mutație BRAF V600.
Această indicație se codifică la prescriere prin codul 117 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală.
II. Criterii de includere:– Pacienți cu melanom cutanat confirmat histologic, cu mutație BRAF V600, stadiul inoperabil sau metastatic;– Tratament de primă linie pentru pacienții care nu au primit tratament anterior pentru boala metastatică sau local avansată, inoperabilă;– Sunt eligibili pacienții care au progresat în timpul sau după imunoterapie anterioară de primă linie pentru melanom local avansat nerezecabil sau metastatic;– Sunt eligibili pacienții care au primit terapie adjuvantă - imunoterapie și care au recăzut în timpul imunoterapiei adjuvante sau după încheierea acesteia;– Sunt eligibili pacienții care au primit terapie adjuvantă - inhibitori BRAF și MEK și care au recăzut la peste 6 luni de la încheierea terapiei adjuvante;– ECOG 0-2.
III. Criterii de excludere:– Absența mutației BRAF V600.– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.
IV. Doze și mod de administrare
Binimetinibum trebuie administrat în combinație cu Encorafenibum.
a) Doza recomandată de Binimetinibum este de 45 mg (trei comprimate de 15 mg) de două ori pe zi, ceea ce corespunde unei doze zilnice totale de 90 mg, la interval de aproximativ 12 ore.
În caz de omitere a unei doze de Binimetinibum, aceasta nu trebuie administrată dacă timpul rămas până la următoarea doză programată este mai mic de 6 ore.
În caz de vărsături după administrarea unei doze de Binimetinibum, pacientul nu trebuie să repete administrarea dozei, ci trebuie să administreze următoarea doză programată.
Comprimatele trebuie înghițite întregi, cu apă. Acestea pot fi administrate cu sau fără alimente.
b) Doza recomandată de Encorafenibum este de 450 mg (șase capsule de 75 mg) o dată pe zi. Capsulele trebuie înghițite întregi, cu apă. Acestea pot fi administrate cu sau fără alimente.
Administrarea concomitentă de Encorafenibum și suc de grepfrut trebuie evitată.
În caz de omitere a unei doze de Encorafenibum, aceasta nu trebuie administrată dacă timpul rămas până la următoarea doză programată este mai mic de 12 ore.
În caz de vărsături după administrarea unei doze de Encorafenibum, pacientul nu trebuie să repete administrarea dozei, ci trebuie să ia următoarea doză programată.
V. Modificările dozei
Abordarea terapeutică a reacțiilor adverse poate necesita reducerea dozei, întreruperea temporară sau oprirea definitivă a tratamentului.
La pacienții cărora li se administrează Binimetinibum 45 mg de două ori pe zi, doza redusă recomandată de Binimetinibum este de 30 mg de două ori pe zi. Nu se recomandă reducerea dozei la valori mai mici de 30 mg de două ori pe zi. Tratamentul trebuie întrerupt dacă pacientul nu poate tolera 30 mg de două ori pe zi pe cale orală.
Dacă reacția adversă care a dus la reducerea dozei este gestionată în mod eficace, poate fi luată în considerare reescaladarea dozei la 45 mg de două ori pe zi. Reescaladarea dozei la 45 mg de două ori pe zi nu este recomandată dacă reducerea dozei a fost efectuată din cauza unei disfuncții a ventriculului stâng (DVS) sau a oricărei toxicități de gradul 4.
Dacă apar toxicități asociate tratamentului la utilizarea de Binimetinibum în combinație cu Encorafenibum, doza trebuie redusă simultan pentru ambele medicamente sau administrarea ambelor medicamente trebuie întreruptă sau oprită simultan.
Cazurile de excepții, în care modificările dozei sunt necesare numai pentru Encorafenibum (reacțiile adverse asociate în principal cu Encorafenibum) sunt: sindromul eritrodisesteziei palmo-plantare (SEPP), uveita, inclusiv irita și iridociclita și prelungirea intervalului QTc.
Dacă tratamentul cu Binimetinibum este întrerupt temporar, doza de Encorafenibum trebuie redusă la 300 mg o dată pe zi în perioada întreruperii tratamentului cu Binimetinibum, întrucât Encorafenibum nu este bine tolerat la doza de 450 mg ca medicament unic.
Administrarea de Encorafenibum într-o doză de 450 mg o dată pe zi ca medicament unic nu este recomandată.
Dacă tratamentul cu Binimetinibum este oprit definitiv, tratamentul cu Encorafenibum trebuie întrerupt.
Dacă tratamentul cu Encorafenibum este întrerupt temporar, tratamentul cu Binimetinibum trebuie întrerupt. Dacă tratamentul cu Encorafenibum este oprit definitiv, atunci tratamentul cu Binimetinibum trebuie oprit definitiv.
Pentru neoplasme maligne cutanate primare nou diagnosticate: pentru Encorafenibum, nu este necesară nicio modificare a dozei.
Pentru neoplasme maligne non-cutanate primare nou diagnosticate, pozitive pentru mutația RAS: trebuie luată în considerare oprirea definitivă a tratamentului cu Encorafenibum.
Tabelul 1.1. Modificările recomandate ale dozei de Binimetinibum (utilizat în combinație cu Encorafenibum) pentru alte reacții adverse
Severitatea reacției adverse
Binimetinib
• Reacții adverse recurente sau intolerabile de gradul 2
• Prima apariție a reacțiilor adverse de gradul 3
Tratamentul cu binimetinib trebuie întrerupt timp de până la 4 săptămâni.
• În cazul ameliorării până la gradul 0 sau 1 sau la valorile inițiale, tratamentul trebuie reluat la doză redusă, sau
• În cazul neameliorării, tratamentul cu binimetinib trebuie oprit definitiv.
• Prima apariție a reacțiilor adverse de gradul 4
Tratamentul cu binimetinib trebuie întrerupt timp de până la 4 săptămâni.
• În cazul ameliorării până la gradul 0 sau 1 sau la valorile inițiale, tratamentul trebuie reluat la doză redusă, sau
• În cazul neameliorării, tratamentul cu binimetinib.
Ca alternativă, tratamentul cu binimetinib trebuie oprit definitiv.
• Reacții adverse recurente de gradul 3
Trebuie luată în considerare oprirea definitivă a tratamentului cu binimetinib.
• Reacții adverse recurente de gradul 4
Tratamentul cu binimetinib trebuie oprit definitiv.
Tabelul 2. Modificările dozei recomandate de Encorafenibum utilizat în combinație cu Binimetinibum în tratamentul melanomului
Nivelul dozei
Doza de encorafenib
utilizat în combinație cu binimetinib
Doza inițială
450 mg o dată pe zi
Prima reducere a dozei
300 mg o dată pe zi
A doua reducere a dozei
200 mg o dată pe zi
Modificare ulterioară
Există date limitate pentru reducerea dozei la 100 mg.
Tratamentul cu encorafenib trebuie oprit definitiv dacă pacientul nu tolerează doza de 100 mg o dată pe zi.
Recomandări privind modificarea dozei în cazul disfuncției ventriculare stângi (DVS)
DVS, definită ca reduceri simptomatice sau asimptomatice ale fracției de ejecție, poate apărea la administrarea de Binimetinibum.
Se recomandă evaluarea fracției de ejecție a ventriculului stâng (FEVS) prin ecocardiogramă sau scanare cu achiziție multiplă (multi-gated acquisition, MUGA) înainte de începerea tratamentului cu Binimetinibum, la 1 lună după inițiere și apoi la intervale de aproximativ 3 luni sau mai frecvent, conform indicațiilor clinice, în timpul tratamentului.
Apariția reducerii FEVS poate fi abordată terapeutic prin întreruperea tratamentului, reducerea dozei sau oprirea tratamentului.
Siguranța Binimetinibum în combinație cu Encorafenibum nu a fost stabilită la pacienții cu valori inițiale ale FEVS fie mai mici de 50%. Prin urmare, la acești pacienți, Binimetinibum trebuie utilizat cu precauție și, în cazul oricărei disfuncții simptomatice a ventriculului stâng, al FEVS de gradul 3-4 sau al unei scăderi absolute de ≥ 10 % a FEVS în comparație cu valorile inițiale, tratamentul cu Binimetinibum trebuie întrerupt, iar FEVS trebuie evaluată la intervale de 2 săptămâni până la recuperare.
Recomandări privind modificări ale dozei în cazul apariției hemoragiilor
Hemoragiile, inclusiv evenimentele hemoragice majore, pot apărea în timpul utilizării Binimetinibum. Riscul de apariție a hemoragiei poate fi crescut în cazul utilizării concomitente de medicamente anticoagulante și antiagregante plachetare. Apariția evenimentelor hemoragice de grad ≥ 3 trebuie abordată terapeutic prin întreruperea tratamentului, reducerea dozei sau oprirea tratamentului.
Recomandări privind modificări ale dozei în cazul apariției toxicităților oculare
Toxicitățile oculare cum sunt DEPR (dezlipiri ale epiteliului pigmentar retinian) și OVR (ocluzie venoasă retiniană) pot apărea la administrarea de Binimetinibum.
La pacienții tratați cu Binimetinibum în combinație cu Encorafenibum au fost raportate cazuri de uveită, inclusiv de iridociclită și irită.
Binimetinibum nu este recomandat la pacienții cu antecedente de OVR. Siguranța Binimetinibum la pacienții cu factori predispozanți la OVR cum sunt glaucomul necontrolat, hipertensiunea oculară, diabetul zaharat necontrolat sau antecedentele de sindrom de hipervâscozitate sau hipercoagulabilitate nu a fost stabilită. Prin urmare, Binimetinibum trebuie utilizat cu precauție la acești pacienți. Pacienții trebuie evaluați la fiecare consult, în vederea decelării eventualelor simptome ale unor tulburări vizuale noi sau agravate. Dacă sunt identificate simptome de tulburări vizuale noi sau agravate, cum sunt diminuarea vederii centrale, vederea neclară sau pierderea vederii, se recomandă o examinare oftalmologică promptă.
Apariția DEPR simptomatice poate fi abordată terapeutic prin întreruperea tratamentului, reducerea dozei sau oprirea tratamentului.
Tratamentul cu Binimetinibum trebuie oprit definitiv în cazul apariției OVR.
Dacă pacientul dezvoltă uveită în timpul tratamentului, consultați RCP pentru Encorafenibum pentru îndrumări.
Recomandări privind modificări ale dozei în cazul creștererii valorilor CK și apariția rabdomiolizei
Au fost observate creșteri asimptomatice ale valorilor CK la pacienții tratați cu Binimetinibum; de asemenea, rabdomioliza a fost raportată mai puțin frecvent.
Trebuie acordată atenție specială pacienților cu afecțiuni neuromusculare asociate cu creșterea valorilor CK și rabdomioliza.
Valorile CK și cele ale creatininei trebuie monitorizate lunar în primele 6 luni de tratament și conform necesităților clinice.
Pacientul trebuie sfătuit să mențină un aport adecvat de lichide în timpul tratamentului.
În funcție de severitatea simptomelor, gradul de creștere a valorilor CK sau ale creatininei, pot fi necesare reducerea dozei ori întreruperea sau oprirea definitivă a tratamentului cu Binimetinibum.
Hipertensiune arterială
Hipertensiunea arterială sau agravarea hipertensiunii arteriale existente pot apărea la utilizarea de Binimetinibum.
Tensiunea arterială trebuie măsurată inițial și monitorizată pe parcursul tratamentului, iar hipertensiunea arterială trebuie controlată prin tratament standard, conform necesităților. În caz de hipertensiune arterială severă, se recomandă întreruperea temporară a tratamentului cu Binimetinibum până când hipertensiunea arterială revine sub control
Trombemboliea venoasă (TEV)
Tromboembolia venoasă (TEV) TEV poate apărea la administrarea de Binimetinibum.
Binimetinibum trebuie utilizat cu precauție la pacienții care prezintă risc de apariție a TEV sau antecedente de TEV.
Dacă pacientul dezvoltă TEV sau embolie pulmonară în timpul tratamentului, acestea trebuie abordate terapeutic prin întreruperea tratamentului, reducerea dozei sau oprirea tratamentului.
Pneumonită/boală pulmonară interstițială
Pneumonita/BPI pot apărea la administrarea de Binimetinibum.
Tratamentul cu Binimetinibum trebuie întrerupt la pacienții suspecți de pneumonită sau BPI, inclusiv la pacienții care prezintă simptome pulmonare noi sau progresive sau constatări cum sunt tusea, dispneea, hipoxia, opacitățile reticulare sau infiltrațiile pulmonare.
Tratamentul cu Binimetinibum trebuie oprit definitiv la pacienții diagnosticați cu pneumonită sau BPI asociate tratamentului.
Neoplasme maligne primare noi
Au fost observate neoplasme maligne primare noi, cutanate și necutanate, la pacienții tratați cu inhibitori ai BRAF și acestea pot apărea la administrarea de Binimetinibum în combinație cu Encorafenibum.
Neoplasme maligne cutanate
Au fost observate neoplasme maligne cutanate, cum sunt carcinomul cu celule scuamoase cutanat (CCSC), inclusiv keratoacantomul, la pacienții tratați cu Binimetinibum în combinație cu Encorafenibum. Trebuie efectuate evaluări dermatologice înainte de începerea tratamentului cu Binimetinibum în combinație cu Encorafenibum, la fiecare 2 luni în timpul tratamentului și timp de până la 6 luni după oprirea tratamentului combinat.
Leziunile cutanate suspecte trebuie abordate terapeutic prin excizii dermatologice și evaluare dermatopatologică. Pacienții trebuie instruiți să își informeze imediat medicul în caz de apariție a unor leziuni cutanate noi.
Tratamentul cu Binimetinibum și Encorafenibum trebuie continuat fără nicio modificare a dozei.
Neoplasme maligne necutanate
Dat fiind mecanismul său de acțiune, Encorafenibum poate favoriza neoplasmele maligne asociate activării RAS prin mutație sau alte mecanisme.
Pacienții la care se administrează Binimetinibum în combinație cu Encorafenibum trebuie să efectueze o examinare a capului și gâtului, o examinare imagistică toracică/abdominală prin tomografie computerizată (TC), examinări anale și pelvine (în cazul femeilor) și hemoleucograma completă înainte de începerea tratamentului, în timpul acestuia și la încheierea acestuia, conform necesităților clinice. Oprirea definitivă a tratamentului cu Binimetinibum și Encorafenibum trebuie luată în considerare la pacienții care dezvoltă neoplasme maligne necutanate cu mutație RAS-pozitivă. Beneficiile și riscurile trebuie analizate cu atenție înainte de a administra Binimetinibum în combinație cu Encorafenibum pacienților cu neoplasm anterior sau concomitent asociat mutației RAS.
Sindrom de liză tumorală (SLT)
Apariția SLT, care poate fi letală, a fost asociată cu utilizarea Binimetinibum împreună cu Encorafenibum. Factorii de risc pentru SLT includ încărcare tumorală ridicată, insuficiență renală cronică preexistentă, oligurie, deshidratare, hipotensiune arterială și aciditate urinară.
Acești pacienți trebuie monitorizați îndeaproape și trebuie tratați cu promptitudine, conform indicațiilor clinice, iar hidratarea profilactică trebuie luată în considerare.
Intoleranță la lactoză
Acest medicament conține lactoză. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Grupe speciale de pacienți
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu vârsta de 65 de ani și peste.
Insuficiență renală
Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală.
Insuficiență hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (Child-Pugh A). Întrucât Encorafenibum nu este recomandat la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (Child-Pugh B) sau gravă (Child-Pugh C), administrarea Binimetinibum nu este recomandată la acești pacienți.
VI. Criterii de întrerupere a tratamentului:– Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice și clinice)– Toxicitate inacceptabilă– Decizia medicului sau a pacientului
VII. Prescriptori
Medici cu specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se poate face pe baza scrisorii medicale și de către medicii de familie desemnați.
(la 30-04-2026, Actul a fost completat de Punctul 39 din ANEXA din 21 aprilie 2026, aprobată prin ORDINUL nr. 1.076/789/2026, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 358 din 30 aprilie 2026 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 414, cod (L01EC03-FE01): DCI ENCORAFENIBUM+DCI CETUXIMABUM
I. Indicația terapeutică: (face obiectul unui contract cost volum)
Encorafenibum este indicat în combinație cu Cetuximabum, pentru tratamentul pacienților adulți cu cancer colorectal (CRC) metastazat, cu mutația BRAF V600E, care s-au aflat anterior sub terapie sistemică.
Această indicație se codifică la prescriere prin codul 98 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală.
II. Criterii de includere:– Cancer colorectal metastatic tratat cu 1-2 linii de terapie sistemică, cu mutație BRAF V600E.– ECOG 0-2.
III. Criterii de excludere:– Absența mutației BRAF V600E.– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.
IV. Doze și mod de administrare
Doza recomandată de Encorafenibum este de 300 mg (patru capsule de 75 mg) o dată pe zi, în combinație cu Cetuximabum. Capsulele trebuie înghițite întregi, cu apă. Acestea pot fi administrate cu sau fără alimente.
Administrarea concomitentă de Encorafenibum și suc de grepfrut trebuie evitată.
În caz de omitere a unei doze de Encorafenibum, aceasta nu trebuie administrată dacă timpul rămas până la următoarea doză programată este mai mic de 12 ore.
În caz de vărsături după administrarea unei doze de Encorafenibum, pacientul nu trebuie să repete administrarea dozei, ci trebuie să ia următoarea doză programată.
Pentru informații privind dozele recomandate de Cetuximabum consultați RCP Cetuximabum.
V. Modificările dozei
Abordarea terapeutică a reacțiilor adverse poate necesita reducerea dozei, întreruperea temporară sau oprirea definitivă a tratamentului cu Encorafenibum.
Pentru informații privind modificările recomandate ale dozei de Cetuximabum, consultați RCP pentru Cetuximabum.
Recomandările privind reducerea dozei de Encorafenibum sunt prezentate în Tabelul 1.
Tabelul 1. Modificările dozei recomandate de Encorafenibum utilizat în combinație cu Cetuximabum în tratamentul CRC
Nivelul dozei
Doza de Encorafenibum
utilizat în combinație cu Cetuximabum
Doza inițială
Patru capsule de 75 mg (300 mg) o dată pe zi
Prima reducere a dozei
Trei capsule de 75 mg (225 mg) o dată pe zi
A doua reducere a dozei
Două capsule de 75 mg (150 mg) o dată pe zi
Dacă tratamentul cu Encorafenibum este oprit definitiv, atunci tratamentul cu Cetuximabum trebuie oprit. Dacă tratamentul cu Cetuximabum este oprit definitiv, atunci tratamentul cu Encorafenibum trebuie oprit.
Atenționări și precauții speciale
Hemoragie
Hemoragiile, inclusiv evenimentele hemoragice majore, pot apărea în timpul utilizării Encorafenibum. Riscul de apariție a hemoragiei poate fi crescut în cazul utilizării concomitente de medicamente anticoagulante și antiagregante plachetare.
Apariția evenimentelor hemoragice de grad ≥3 trebuie abordată terapeutic prin întreruperea sau oprirea tratamentului.
Toxicități oculare
Toxicitățile oculare cum sunt uveita, irita și iridociclita pot apărea la administrarea de Encorafenibum. Pacienții trebuie evaluați la fiecare consult, în vederea decelării eventualelor simptome ale unor tulburări de vedere nou apărute sau agravate.
Dacă sunt identificate simptome de tulburări de vedere nou apărute sau agravate, cum sunt diminuarea vederii centrale, vederea neclară sau pierderea vederii, se recomandă o examinare oftalmologică promptă.
Prelungirea intervalului QT
Prelungirea intervalului QT a fost observată la pacienții tratați cu inhibitori ai BRAF. Nu a fost efectuat niciun studiu complet cu privire la intervalul QT, care să evalueze potențialul de prelungire a intervalului QT de către Encorafenibum. În general, rezultatele sugerează faptul că Encorafenibum administrat ca medicament unic are potențialul de a cauza creșteri ușoare ale frecvenței cardiace.
Având în vedere riscul potențial de prelungire a intervalului QT, se recomandă corectarea anormaliilor electroliților serici, inclusiv ale magneziului și potasiului, și controlarea factorilor de risc pentru prelungirea intervalului QT (de exemplu, insuficiența cardiacă congestivă, bradiaritmiile) înainte de începerea tratamentului și în timpul acestuia.
Se recomandă evaluarea unei electrocardiograme (ECG) înainte de începerea tratamentului cu Encorafenibum, la o lună după începerea tratamentului și apoi la intervale de aproximativ 3 luni sau mai frecvent, conform indicațiilor clinice, în timpul tratamentului.
Apariția prelungirii intervalului QTc poate fi abordată terapeutic prin reducerea dozei, întreruperea sau oprirea tratamentului, în condiții de corectare a dezechilibrelor electrolitice și de control al factorilor de risc.
Neoplasme maligne primare nou diagnosticate
Au fost observate neoplasme maligne primare nou apărute, cutanate și non-cutanate, la pacienții tratați cu inhibitori ai BRAF și acestea pot apărea la administrarea de Encorafenibum.
Neoplasme maligne cutanate
Au fost observate neoplasme maligne cutanate, cum sunt carcinomul cu celule scuamoase cutanat (CCSC), inclusiv keratoacantomul, la pacienții tratați cu inhibitori ai BRAF, inclusiv Encorafenibum. A fost observat melanom primar nou apărut la pacienții tratați cu inhibitori ai BRAF, inclusiv Encorafenibum.
Trebuie efectuate evaluări dermatologice înainte de începerea tratamentului cu Encorafenibum, la interval de 2 luni în timpul tratamentului și timp de până la 6 luni după oprirea tratamentului. Leziunile cutanate suspecte trebuie abordate terapeutic prin excizii dermatologice și evaluare dermatopatologică. Pacienții trebuie instruiți să își informeze imediat medicul în caz de apariție a unor leziuni cutanate noi. Tratamentul cu Encorafenibum trebuie continuat fără nicio modificare a dozei.
Neoplasme maligne non-cutanate
Pe baza mecanismul său de acțiune, Encorafenibum poate favoriza apariția neoplasmelor maligne asociate activării RAS prin mutație sau alte mecanisme.
La pacienții tratați cu Encorafenibum trebuie să se efectueze o examinare a capului și gâtului, o examinare imagistică toracică/abdominală prin tomografie computerizată (TC), examinări anale și pelvine (în cazul femeilor) și hemoleucograma completă înainte de începerea tratamentului, în timpul acestuia și la încheierea acestuia, conform necesităților clinice.
Trebuie luată în considerare oprirea definitivă a tratamentului cu Encorafenibum la pacienții care dezvoltă neoplasme maligne non-cutanate, pozitive pentru mutație RAS.
Beneficiile și riscurile trebuie analizate cu atenție înainte de a se administra Encorafenibum pacienților cu neoplasm anterior sau concomitent asociat mutației RAS.
Interacțiuni cu alte medicamente
Trebuie evitată administrarea concomitentă a Encorafenibum și a inhibitorilor puternici ai CYP3A4 (din cauza expunerii crescute la Encorafenibum și a creșterii potențiale a toxicității).
Administrarea concomitentă a inhibitorilor moderați ai CYP3A4 trebuie efectuată cu precauție. Administrarea concomitentă a Encorafenibum și a unui inductor al CYP3A4 nu a fost evaluată într-un studiu clinic; este, însă, probabilă o reducere a expunerii la Encorafenibum, ceea ce poate compromite eficacitatea acestuia.
Grupe speciale de pacienți
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu vârsta de 65 de ani și peste.
Insuficiență renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată; acest fapt a fost determinat pe baza unei analize farmacocinetice (FC) la nivel de populație.
Nu există date clinice pentru Encorafenibum la pacienții cu insuficiență renală severă. Prin urmare, necesitatea unei potențiale ajustări a dozei nu poate fi stabilită. Encorafenibum trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu insuficiență renală severă.
Insuficiență hepatică
Pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la severă pot prezenta o expunere sporită la Encorafenibum. Administrarea de Encorafenibum trebuie efectuată cu precauție, la o doză de 300 mg o dată pe zi, la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (Child-Pugh clasa A).
Nu se poate face nicio recomandare de dozare pentru pacienții cu insuficiență hepatică moderată (Child-Pugh clasa B) sau severă (Child-Pugh clasa C).
VI. Criterii de întrerupere a tratamentului:– Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice și clinice)– Toxicitate inacceptabilă– Decizia medicului sau a pacientului
VII. Prescriptori
Medici cu specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se poate face pe baza scrisorii medicale și de către medicii de familie desemnați.
(la 30-04-2026, Actul a fost completat de Punctul 40 din ANEXA din 21 aprilie 2026, aprobată prin ORDINUL nr. 1.076/789/2026, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 358 din 30 aprilie 2026 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 415, cod (L01EM03): DCI ALPELISIB
I. Indicația terapeutică: (face obiectul unui contract cost volum)
Alpelisib este indicat în asociere cu fulvestrant pentru tratarea femeilor aflate în postmenopauză și a bărbaților cu cancer mamar local avansat sau metastatic, cu receptori hormonali (HR) pozitivi, fără receptor 2 al factorului uman de creștere epidermică (HER2), cu mutație PIK3CA, după progresia bolii în urma administrării unui tratament endocrin în monoterapie.
II. Criterii de includere
Pacienții cu cancer mamar, în stadiu avansat, cu HR pozitivi, fără HER2, trebuie selectați pentru terapia cu Alpelisib în funcție de prezența unei mutații PIK3CA la nivelul probelor tumorale sau plasmatice, detectată prin utilizarea unui test validat.– Prezența unei mutații PIK3CA.– Paciente în postmenopauză.– Progresie în timpul terapiei endocrine (neo)adjuvante sau în timpul terapiei adjuvante cu inhibitori CDK4/6 și/sau tratament endocrin sau în decurs de 12 luni de la finalizarea terapiei endocrine (neo)adjuvante, fără tratament pentru boala metastatică.– Progresie în timpul tratamentului cu inhibitori CDK4/6 și/sau tratament endocrin pentru boala metastatică.– ECOG 0 sau 1.
III. Criterii de excludere:– Absența mutației PIK3CA.– Carcinom mamar HER2 pozitiv.– Boală viscerală simptomatică.– Diabet zaharat de tip I sau de tip II necontrolat terapeutic.– Antecedente de pancreatită acută în ultimile 12 luni sau antecedente medicale de pancreatită cronică.– Progresie la mai mult de 12 luni de la finalizarea terapiei endocrine (neo)adjuvante, fără tratament pentru boala metastatică.– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.
IV. Doze și mod de administrare
Doza recomandată este de 300 mg Alpelisib (2 x 150 mg comprimate filmate), administrată o dată pe zi, în mod continuu.
Alpelisib trebuie administrat imediat după masă, la aproximativ aceeași oră din zi.
Comprimatele trebuie înghițite întregi. Acestea nu trebuie mestecate, sfărâmate sau rupte înainte de a fi înghițite. Comprimatele care sunt rupte, crăpate sau care nu sunt intacte nu trebuie înghițite.
Dacă se omite o doză de alpelisib, aceasta poate fi administrată imediat după consumul de alimente și în maximum 9 ore de la ora la care se administrează de obicei.
După un interval de timp mai mare de 9 ore, doza din ziua respectivă trebuie omisă. În ziua următoare, Alpelisib trebuie administrat la ora obișnuită.
Dacă pacientul vomită după administrarea dozei de Alpelisib, acesta nu trebuie să ia o doză suplimentară în ziua respectivă și trebuie să reia schema de administrare în ziua următoare, la ora obișnuită.
Alpelisib trebuie administrat în asociere cu fulvestrant. Doza recomandată de fulvestrant este de 500 mg, administrată intramuscular în zilele 1, 15 și 29, și, ulterior, o dată pe lună.
Tratamentul trebuie continuat atât timp cât se observă beneficiu clinic sau până la apariția toxicității inacceptabile.
Pot fi necesare modificări ale dozei pentru îmbunătățirea tolerabilității.
V. Modificările dozei
Abordarea reacțiilor adverse grave sau intolerabile poate necesita întreruperea temporară a terapiei, reducerea temporară a dozei și/sau întreruperea definitivă a tratamentului cu Alpelisib. Dacă este necesară reducerea dozei, recomandările privind reducerea dozei din cauza reacțiilor adverse sunt enumerate în Tabelul 1.
Se recomandă reducerea dozei de maximum 2 ori, după care pacientul trebuie să întrerupă definitiv tratamentul cu Alpelisib.
Reducerea dozei trebuie să se facă pe baza celei mai severe toxicități precedente.
Tabelul 1. Recomandări privind reducerea dozei pentru reacțiile adverse asociate Alpelisib*1)
*1) În cazul pancreatitei, este permisă numai o reducere a dozei.
Nivelul de dozare al Alpelisib
Doză și regim de administrare
Numărul și concentrația comprimatelor
Doza inițială
300 mg/zi continuu
2 x comprimate 150 mg
Prima reducere a dozei
250 mg/zi continuu
1 x comprimat 200 mg și 1 x comprimat 50 mg
A doua reducere a dozei
200 mg/zi continuu
1 x comprimat 200 mg
Hiperglicemie
La pacienții tratați cu Alpelisib a fost raportată hiperglicemie severă, inclusiv cetoacidoză. Toți pacienții trebuie informați cu privire la modificările stilului de viață care pot scădea hiperglicemia (de exemplu, restricții alimentare).
Pacienții trebuie informați cu privire la semnele și simptomele hiperglicemiei (de exemplu, sete excesivă, urinare mai frecventă decât de obicei sau eliminarea unui volum mai mare de urină decât de obicei, apetit alimentar crescut, însoțit de pierdere în greutate).
Tabelul 2. Schemă de monitorizare a glicemiei â jeun
Schema recomandată pentru monitorizarea valorilor glicemiei a jeun și HbA1c la toți pacienții tratați cu Alpelisib
Schema recomandată pentru monitorizarea valorilor glicemiei a jeun și HbA1c la pacienți cu diabet, pre- diabet, IMC ≥30 sau vârsta ≥75 ani tratați cu Alpelisib
La screening, înainte de inițierea tratamentului cu Alpelisib
Test pentru glucoza plasmatică a jeun (FPG), HbA1c și optimizarea valorilor glucozei sanguine a pacientului (vezi Tabelul 3).
După inițierea tratamentului cu Alpelisib
Se monitorizează FPG în săptămânile 1, 2, 4, 6 și 8 de la începerea tratamentului și ulterior, lunar.
- Se monitorizează/automonitorizează regulat glicemia a jeun, mai frecvent în primele 4 săptămâni și mai ales în primele 2 săptămâni de tratament, conform instrucțiunilor unui profesionist din domeniul sănătății*.
- Se monitorizează/automonitorizează glicemia a jeun, zilnic, în primele 2 săptămâni de tratament. Apoi, se continuă monitorizarea glicemiei a jeun, cu frecvența necesară monitorizării hiperglicemiei, conform instrucțiunilor unui profesionist din domeniul sănătății*.
HbA1c trebuie monitorizată după 4 săptămâni de tratament și, ulterior, la intervale de 3 luni.
Dacă apare hiperglicemia după inițierea tratamentului cu Alpelisib
Se monitorizează glicemia a jeun, conform protocoalelor locale și cel puțin până când valorile glicemiei a jeun ajung la valori normale.
Pe durata tratamentului cu medicamente antidiabetice, se continuă monitorizarea glicemiei a jeun minimum o dată pe săptămână, timp de 8 săptămâni, apoi la interval de 2 săptămâni, și se monitorizează glicemia a jeun conform instrucțiunilor unui profesionist din domeniul sănătății cu experiență în tratarea hiperglicemiei.
* Întreaga monitorizare a glicemiei trebuie efectuată la latitudinea medicului, după cum este clinic indicat.
Tabelul 3. Modificarea dozei și abordarea hiperglicemiei*1)
Valori ale glicemiei a jeun*1)
Recomandare
Scăderea dozei trebuie făcută numai pe baza valorilor glicemiei a jeun (plasmă/sânge).
- Trebuie avută în vedere consultarea unui profesionist din domeniul sănătății, cu experiență în tratarea hiperglicemiei.
- Se recomandă pacienților cu pre-diabet sau celor cu valori ale glicemiei a jeun (FG) >250 mg/dl sau 13,9 mmol/l, indice de masă corporală (IMC) ≥30 sau vârstă ≥75 ani.
- Pacienții cu diabet trebuie întotdeauna să se adreseze unui medic diabetolog sau unui profesionist în domeniul sănătății cu experiență în tratamentul hiperglicemiei.
- Toți pacienții trebuie informați cu privire la modificările stilului de viață care pot reduce hiperglicemia (de exemplu, restricții alimentare și activitate fizică).
>LNS-160 mg/dl sau
>LNS-8,9 mmol/l
- Nu este necesară ajustarea dozei de Alpelisib.
- Se inițiază sau se intensifică tratamentul cu antidiabetice orale*2).
>160-250 mg/dl sau
>8,9-13,9 mmol/l
- Nu este necesară ajustarea dozei de Alpelisib.
- Se inițiază sau se intensifică tratamentul cu antidiabetice orale*2).
- Dacă FG nu scade până la ≤160 mg/dl sau 8,9 mmol/l în 21 zile de la administrarea tratamentului adecvat cu antidiabetice orale*2),*3), se reduce doza de Alpelisib cu 1 nivel de dozare și se urmează recomandările specifice valorii corespunzătoare a FG.
>250-500 mg/dl sau
>13,9-27,8 mmol/l
- Se întrerupe administrarea Alpelisib.
- Se inițiază sau se intensifică tratamentul cu antidiabetice orale*2) și se are în vedere administrarea de medicamente antidiabetice suplimentare (cum este insulina*3), timp de 1-2 zile, până la rezolvarea hiperglicemiei.
- Se instituie hidratarea intravenoasă și se are în vedere administrarea unui tratament adecvat (de exemplu, intervenție pentru dezechilibre electrolitice/cetoacidoză/dezechilibre hiperosmolare).
- Dacă FG scade până la ≤160 mg/dl sau 8,9 mmol/l în decurs de 3 până la 5 zile sub tratament antidiabetic adecvat, se reia administrarea Alpelisib la următorul nivel inferior de dozare.
- Dacă FG nu scade până la ≤160 mg/dl sau 8,9 mmol/l în decurs de 3 până la 5 zile sub tratament antidiabetic adecvat, se recomandă consultarea unui profesionist din domeniul sănătății cu experiență în tratarea hiperglicemiei.
- Dacă FG nu scade până la ≤160 mg/dl sau 8,9 mmol/l în 21 zile de administrare a tratamentului antidiabetic adecvat*2),*3), se întrerupe definitiv tratamentul cu Alpelisib.
>500 mg/dl sau
≥27,8 mmol/l
- Se întrerupe administrarea Alpelisib.
- Se inițiază sau se intensifică tratamentul antidiabetic adecvat*2),*3) (se instituie hidratarea intravenoasă și se are în vedere administrarea unui tratament adecvat [de exemplu, intervenție pentru dezechilibre electrolitice/cetoacidoză/dezechilibre hiperosmolare]), se verifică din nou la 24 ore și după cum este clinic indicat.
- Dacă FG scade până la ≤500 mg/dl sau ≤27,8 mmol/l, se urmează recomandările care corespund valorilor FG pentru <500 mg/dl.
- Dacă FG este confirmată la >500 mg/dl sau ≥27,8 mmol/l după 24 ore, se întrerupe definitiv administrarea Alpelisib.
*1) Valorile glicemiei a jeun reflectă gradul hiperglicemiei, conform CTCAE versiunea 4.03 CTCAE = Criterii comune de terminologie pentru reacții adverse.
*2) Trebuie inițiat tratament adecvat cu medicamente antidiabetice și trebuie revizuite informațiile de prescriere respective pentru recomandări privind schema terapeutică și modificarea dozei, inclusiv recomandări locale privind tratamentul diabetic. Metformina a fost recomandată în cadrul unui studiu clinic de fază III, cu următoarea precizare: tratamentul cu metformină trebuie inițiat cu doza de 500 mg o dată pe zi. În funcție de tolerabilitate, doza de metformină poate fi crescută la 500 mg de două ori pe zi, urmată de administrarea unei doze de 500 mg împreună cu micul dejun și unei doze de 1000 mg împreună cu masa de seară, urmată de o altă creștere a dozei până la 1000 mg de două ori pe zi, dacă este necesar.
*3) Conform recomandărilor din studiul clinic de fază III, insulina poate fi utilizată timp de 1 -2 zile până la rezolvarea hiperglicemiei. Totuși, aceasta poate să nu fie necesară în cele mai multe cazuri de hiperglicemie indusă de alpelisib, dat fiind timpul de înjumătățire scurt al alpelisib, ținând cont și de anticiparea că valorile glucozei se vor normaliza după întreruperea administrării Alpelisib.
Erupții cutanate tranzitorii
Poate fi avută în vedere administrarea profilactică a antihistaminicelor orale la momentul inițierii tratamentului cu Alpelisib. Suplimentar, antihistaminicele sunt recomandate pentru abordarea terapeutică a simptomelor erupției cutanate tranzitorii. Trebuie inițiat tratament topic cu corticosteroizi la primele semne de erupție cutanată tranzitorie și trebuie avută în vedere administrarea orală de corticosteroizi pentru tratarea erupțiilor cutanate tranzitorii moderate până la severe.
Au fost raportate reacții cutanate severe la administrarea Alpelisib. Tratamentul cu Alpelisib nu trebuie inițiat la pacienții cu antecedente de reacții cutanate severe. Pacienții trebuie informați cu privire la semnele și simptomele reacțiilor cutanate severe (de exemplu, simptom prodromal de febră, simptome similare gripei, leziuni la nivelul mucoaselor sau erupții cutanate tranzitorii progresive). Dacă sunt prezente semnele sau simptomele reacțiilor cutanate severe, administrarea Alpelisib trebuie întreruptă până la identificarea cauzei reacției. Se recomandă consultarea unui medic dermatolog.
Dacă se confirmă o reacție cutanată severă, administrarea Alpelisib trebuie întreruptă definitiv. Administrarea Alpelisib nu trebuie reluată la pacienții care au prezentat anterior reacții cutanate severe.
În funcție de severitatea erupțiilor cutanate tranzitorii, poate fi necesară întreruperea administrării dozei, reducerea dozei sau întreruperea definitivă a tratamentului cu Alpelisib, conform Tabelului 4.
Tabelul 4. Modificarea dozei și abordarea erupțiilor cutanate tranzitorii*1)
*1) Conform CTCAE Versiunea 5.0.
Grad
Recomandare
Toate gradele
- Trebuie avută întotdeauna în vedere consultarea unui medic dermatolog.
Grad 1 (<10% suprafața corporală [SC] cu toxicitate dermică activă)
- Nu este necesară ajustarea dozei de Alpelisib.
- Se inițiază tratament topic cu corticosteroizi.
- Se are în vedere adăugarea unui tratament cu administrare orală de antihistaminic pentru abordarea simptomelor.
Grad 2 (10-30% SC cu toxicitate dermică activă)
- Nu este necesară ajustarea dozei de Alpelisib.
- Se inițiază sau se intensifică tratamentul topic cu corticosteroizi și administrarea orală de antihistaminic.
- Se va avea în vedere administrarea orală a unui tratament cu corticosteroizi în doză mică.
Grad 3 (de exemplu, erupții cutanate tranzitorii severe, care nu răspund la tratament medicamentos) (>30% SC cu toxicitate dermică activă)
- Se întrerupe tratamentul cu Alpelisib până când erupțiile cutanate tranzitorii sunt de grad ≤1.
- Se inițiază sau se intensifică tratamentul cu administrare topică/orală de corticosteroizi și tratamentul antihistaminic.
- Odată obținută ameliorarea până la gradul ≤1, se reia administrarea Alpelisib la același nivel de dozare cu cel utilizat la prima apariție a erupțiilor cutanate tranzitorii și la nivelul inferior următor în cazul celei de-a doua apariții.
Grad 4 (de exemplu, afecțiuni cutanate severe cu vezicule buloase sau exfoliere) (orice % SC, asociat cu suprainfectare extensivă, cu indicație de tratament intravenos cu antibiotic; consecințe cu potențial letal)
- Se întrerupe definitiv administrarea Alpelisib.
Diaree
Pacienților trebuie să li se recomande inițierea tratamentului antidiareic, creșterea administrării orale de lichide și notificarea medicului dacă prezintă diaree în timpul administrării Alpelisib.
Tabelul 5. Modificarea dozei și abordarea diareei
Grad*1)
Recomandare
Grad 1
- Nu este necesară ajustarea dozei de Alpelisib.
- Se inițiază tratament medical adecvat și se monitorizează după cum este indicat clinic.
Grad 2
- Se inițiază sau se intensifică tratamentul medical adecvat și se monitorizează după cum este indicat clinic.
- Se întrerupe tratamentul cu Alpelisib până la ameliorare la grad ≤1. apoi se reia administrarea la același nivel de dozare.
Grad 3 sau 4*2)
- Se inițiază sau se intensifică tratamentul medical adecvat și se monitorizează după cum este indicat clinic.
- Se întrerupe tratamentul cu Alpelisib până la ameliorare la grad ≤1. apoi se reia administrarea la nivelul următor inferior de dozare.
*1) Conform CTCAE Versiunea 5.0.
*2) În plus, pacienții trebuie tratați conform protocoalelor terapeutice locale, inclusiv monitorizare electrolitică, administrare de antiemetice și administrare de antidiareice și/sau substituție volemică și suplimentare electrolitică, după cum este indicat clinic.
Alte toxicități
Pneumonită
La pacienții tratați cu Alpelisib în studii clinice a fost raportată pneumonită, inclusiv cazuri grave de pneumonită/boală pulmonară intestițială acută. Pacienții trebuie informați că este necesar să raporteze prompt orice simptome respiratorii noi sau agravate.
La pacienții care prezintă simptome respiratorii noi sau agravate sau care sunt suspectați că au dezvoltat pneumonită, tratamentul cu Alpelisib trebuie întrerupt imediat și pacientul trebuie evaluat pentru pneumonită.
Trebuie avut în vedere un diagnostic de pneumonită neinfecțioasă la pacienții care prezintă semne și simptome respiratorii nespecifice, cum sunt hipoxie, tuse, dispnee sau infiltrat intestițial la examenul radiologic și la care au fost excluse cauzele infecțioase, neoplazice sau alte cauze prin investigații adecvate.
Administrarea Alpelisib trebuie întreruptă definitiv la toți pacienții cu pneumonită confirmată.
Osteonecroză maxilară
Trebuie luate măsuri de precauție la administrarea concomitentă sau succesivă a Alpelisib cu bifosfonați sau denosumab.
Tratamentul cu Alpelisib nu trebuie inițiat la pacienții cu osteonecroză maxilară curentă, determinată de tratamentul anterior sau concomitent cu bifosfonați/denosumab.
Pacienții trebuie sfătuiți să raporteze prompt orice simptome noi sau agravate la nivelul cavității bucale (cum sunt mobilitate dentară, durere sau tumefiere, leziuni sau secreții la nivelul cavității orale care nu se vindecă) în timpul tratamentului cu Alpelisib.
La pacienții care dezvoltă osteonecroză a maxilarului, trebuie inițiat protocolul medical standard.
Tabelul 6. Modificarea dozei și abordarea altor toxicități (exclusiv hiperglicemie, erupții cutanate tranzitorii și diaree)*1)
Grad
Recomandare
Grad 1 sau 2
- Nu este necesară ajustarea dozei de Alpelisib.
- Se inițiază terapie adecvată și se monitorizează după cum este clinic indicat*2),*3).
Grad 3
- Se întrerupe administrarea dozei de Alpelisib până la ameliorarea la grad ≤1, apoi se reia administrarea Alpelisib la nivelul inferior următor de dozare*2).
Grad 4
- Se întrerupe definitiv administrarea Alpelisib*3).
*1) Conform CTCAE versiunea 5.0
*2) Pentru pancreatită de grad 2 și 3, se întrerupe administrarea dozei de Alpelisib până la revenirea la grad ≤1 și se reia la nivelul următor inferior de dozare. Este permisă o singură reducere a dozei. Dacă reapare toxicitate, se întrerupe definitiv tratamentul cu Alpelisib.
*3) Pentru creșterea bilirubinemiei totale la grad 2, se întrerupe tratamentul cu Alpelisib până la ameliorarea la grad ≤1 și se reia la aceeași doză, dacă se remite în mai puțin de 14 zile sau se reia la nivelul de dozare imediat inferior dacă se remite în mai mult de 14 zile.
Grupe speciale de pacienți
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea schemei terapeutice la pacienții cu vârsta de 65 ani sau peste această vârstă. Există date limitate la pacienții cu vârsta de ≥75 ani și, mai ales, la cei cu vârsta de ≥85 ani.
Insuficiență renală
Pe baza analizei farmacocinetice populaționale, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Trebuie procedat cu precauție la pacienții cu insuficiență renală severă, deoarece nu există experiență privind administrarea Alpelisib la această categorie de pacienți.
Insuficiență hepatică
Pe baza unui studiu privind insuficiența hepatică, efectuat la subiecți fără cancer cu disfuncție hepatică, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară, moderată sau severă (clasa Child-Pugh A, B sau C).
VI. Criterii de întrerupere a tratamentului
Tratamentul trebuie continuat până la progresia bolii, deces sau până la apariția toxicității inacceptabile.– Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice și clinice)– Toxicitate inacceptabilă– Decizia medicului sau a pacientului
VII. Prescriptori
Medici cu specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se poate face pe baza scrisorii medicale și de către medicii de familie desemnați.
(la 30-04-2026, Actul a fost completat de Punctul 41 din ANEXA din 21 aprilie 2026, aprobată prin ORDINUL nr. 1.076/789/2026, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 358 din 30 aprilie 2026 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 416, cod (L01EN02): DCI PEMIGATINIBUM
I. Indicația terapeutică: (face obiectul unui contract cost volum)
Pemigatinibum administrat în monoterapie este indicat pentru pentru tratamentul adulților cu colangiocarcinom local avansat sau metastazat cu o fuziune sau o rearanjare a receptorului factorului de creștere a fibroblastelor tip 2 (FGFR2), care a progresat după cel puțin o linie anterioară de terapie sistemică.
II. Criterii de includere:– Pacienți diagnosticați histopatologic cu colangiocarcinom nerezecabil sau metastatic.– Rearanjare a receptorului factorului de creștere a fibroblastelor tip 2 (FGFR2) printr-un test diagnostic adecvat.– Progresie după cel puțin 1 linie de terapie sistemică pentru boală avansată (nerezecabilă sau metastatică).– ECOG 0-2.
III. Criterii de excludere:– Absența rearanjării receptorului factorului de creștere a fibroblastelor tip 2 (FGFR2).– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.– Utilizarea concomitentă cu sunătoare.
IV. Doze și mod de administrare
Doza recomandată este de 13,5 mg pemigatinib administrat o dată pe zi timp de 14 zile, urmată de 7 zile fără terapie. Comprimatele trebuie luate la aproximativ aceeași oră în fiecare zi. Pacienții nu trebuie să zdrobească, să mestece, să divizeze sau să dizolve comprimatele. Pemigatinib poate fi luat cu sau fără alimente.
Dacă o doză de pemigatinib este omisă cu 4 sau mai multe ore sau dacă apar vărsături după administrarea unei doze, nu trebuie administrată o doză suplimentară, iar administrarea trebuie reluată cu următoarea doză programată.
La toți pacienții, trebuie inițiată o dietă săracă în fosfați atunci când valoarea serică a fosfaților este >5,5 mg/dl, iar adăugarea unei terapii de scădere a valorii serice a fosfaților trebuie luată în considerare atunci când valoarea serică este >7 mg/dl. Doza de scădere a valorii serice a fosfaților trebuie ajustată până când valoarea serică a fosfaților revine la <7 mg/dl.
Hiperfosfatemia prelungită poate cauza precipitarea cristalelor de calciu-fosfat care poate conduce la hipocalcemie, mineralizarea țesuturilor moi, crampe musculare, activitate convulsivă, prelungirea intervalului QT și aritmii.
Întreruperea terapiei și a dietei de reducere a fosfatului trebuie luată în considerare în timpul pauzelor de Pemigatinib sau dacă valoarea serică a fosfatului scade sub intervalul normal. Hipofosfatemia severă poate prezenta confuzie, crize convulsive, constatări neurologice focale, insuficiență cardiacă, insuficiență respiratorie, slăbiciune musculară, rabdomioliză și anemie hemolitică.
V. Modificările dozei
Ajustarea dozei din cauza interacțiunii medicamentoase
Utilizarea concomitentă de pemigatinib cu inhibitori puternici ai CYP3A4 Dacă este necesară administrarea concomitentă a unui inhibitor puternic al CYP3A4, doza pacienților cărora li se administrează 13,5 mg pemigatinib o dată pe zi trebuie redusă la 9 mg o dată pe zi, iar doza pacienților cărora li se administrează 9 mg pemigatinib o dată pe zi trebuie redusă la 4,5 mg o dată pe zi.
Gestionarea toxicităților
Modificarea dozei sau întreruperea administrării dozelor trebuie luată în considerare pentru abordarea terapeutică a toxicității.
Nivelurile de reducere a dozei de Pemigatinib sunt rezumate în tabelul 1.
Tabelul 1. Trepte recomandate de scădere a dozei de pemigatinib
Doza
Trepte de scădere a dozei
Prima
A doua
13,5 mg pe cale orală, o dată pe zi, timp de 14 zile, urmată de 7 zile fără terapie
9 mg pe cale orală, o dată pe zi, timp de 14 zile, urmată de 7 zile fără terapie
4,5 mg pe cale orală, o dată pe zi, timp de 14 zile, urmată de 7 zile fără terapie
Tratamentul trebuie întrerupt definitiv dacă pacientul nu poate tolera 4,5 mg de pemigatinib o dată pe zi.
Atenționări și precauții speciale
Hiperfosfatemie
Hiperfosfatemia este un efect farmacodinamic preconizat la administrarea de pemigatinib. Hiperfosfatemia prelungită poate cauza precipitarea cristalelor de calciu-fosfat care poate duce la hipocalcemie, mineralizare a țesuturilor moi, anemie, hiperparatiroidism secundar, crampe musculare, activitate convulsivă, prelungirea intervalului QT și aritmii.
Mineralizarea țesuturilor moi, inclusiv calcifierea și calcinoza cutanată, au fost observate la tratamentul cu pemigatinib.
Recomandările pentru abordarea terapeutică a hiperfosfatemiei includ restricția fosfatului alimentar, administrarea terapiei de reducere a fosfatului și ajustarea dozei atunci când este cazul (vezi RCP).
Hipofosfatemie
Întreruperea terapiei și a dietei de reducere a nivelului de fosfat trebuie luată în considerare în timpul pauzelor de tratament cu pemigatinib sau dacă valoarea fosfatului seric scade sub intervalul normal. Hipofosfatemia severă se poate manifesta prin confuzie, crize convulsive, semne neurologice focale, insuficiență cardiacă, insuficiență respiratorie, slăbiciune musculară, rabdomioliză și anemie hemolitică. Pentru pacienții care prezintă hiperfosfatemie sau hipofosfatemie, se recomandă monitorizarea atentă și urmărirea atentă în ceea ce privește tulburărilor demineralizare osoasă.
Dezlipirea seroasă a retinei
Pemigatinibul poate cauza dezlipirea seroasei retiniene, care se poate manifesta prin simptome precum vedere încețoșată, corpi flotanți în câmpul vizual sau fotopsia.
Acest lucru poate afecta capacitatea unora dintre pacienți de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Examinarea oftalmologică, inclusiv tomografia în coerență optică (OCT) trebuie efectuată înainte de inițierea terapiei și o dată la 2 luni în primele 6 luni de tratament, la fiecare 3 luni după aceea și urgent în orice moment pentru simptome vizuale.
Pentru dezlipirea seroasei retiniene, trebuie respectate indicațiile privind ajustarea dozei (vezi RCP). Trebuie să se ia în considerare cu atenție pacienții care prezintă tulburări oculare clinic semnificative, cum sunt afecțiunile retiniene, inclusiv, dar fără a se limita la, corioretinita seroasă centrală, degenerescența maculară/retiniană, retinopatia diabetică și dezlipirea anterioară a retinei.
Ochi uscați
Pemigatinibul poate produce uscăciunea ochilor. Pacienții trebuie să folosească produse cu efect emolient ocular pentru a preveni sau trata ochiul uscat, după caz.
Combinație cu inhibitori ai pompei de protoni
Utilizarea concomitentă a pemigatinibului cu inhibitori ai pompei de protoni trebuie evitată.
Combinație cu inhibitori puternici ai CYP3A4
Utilizarea concomitentă de pemigatinib cu inhibitori puternici ai CYP3A4 necesită ajustarea dozei (vezi RCP).
Combinație cu inductori puternici sau moderați ai CYP3A4
Utilizarea concomitentă de pemigatinib cu inductori puternici sau moderați ai CYP3A4 nu este recomandată.
Grupe speciale de pacienți
Vârstnici
Doza de pemigatinib este identică la vârstnici și la adulți tineri.
Insuficiență renală
Ajustarea dozei nu este necesară pentru pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată sau boală renală în stadiu terminal (ESRD) în hemodializă.
Pentru pacienții cu insuficiență renală severă, doza pacienților care iau 13,5 mg de pemigatinib o dată pe zi trebuie scăzută la 9 mg o dată pe zi, iar doza pacienților care iau 9 mg de pemigatinib o dată pe zi trebuie scăzută la 4,5 mg o dată pe zi.
Insuficiență hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată.
Pentru pacienții cu insuficiență hepatică severă, doza pacienților care iau 13,5 mg de pemigatinib o dată pe zi trebuie scăzută la 9 mg o dată pe zi, iar doza pacienților care iau 9 mg de pemigatinib o dată pe zi trebuie scăzută la 4,5 mg o dată pe zi.
VI. Criterii de întrerupere a tratamentului:– Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice și clinice)– Toxicitate inacceptabilă– Decizia medicului sau a pacientului
VII. Prescriptori
Medici cu specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se poate face pe baza scrisorii medicale și de către medicii de familie desemnați.
(la 30-04-2026, Actul a fost completat de Punctul 42 din ANEXA din 21 aprilie 2026, aprobată prin ORDINUL nr. 1.076/789/2026, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 358 din 30 aprilie 2026 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 417, cod (L01EX14): DCI ENTRECTINIBUM
I. Indicații (face obiectul unui contract cost volum)
Entrectinibum administrat în monoterapie, este indicat pentru tratamentul pacienților adulți, adolescenți și copii cu vârsta de 12 ani sau mai mare, cu tumori solide care exprimă o fuziune de gene de tipul receptorului neutrofic de tirozin kinază (NTRK), care au o boală avansată local, metastazată sau în cazul căreia este probabil ca rezecția chirurgicală să ducă la morbiditate severă, și care nu au primit anterior un inhibitor NTRK, care nu au opțiuni de tratament satisfăcătoare.
II. Criterii de includere:– Diagnostic confirmat histologic sau citologic de tumoră solidă local avansată sau metastatică care prezintă o rearanjare a genei NTRK1/2/3 - Este necesar un test validat pentru selecția pacienților cu tumori solide care prezintă o fuziune de gene de tipul NTRK. Statusul pozitiv pentru fuziunea de gene de tipul NTRK trebuie stabilit înainte de inițierea tratamentului cu Rozlytrek.– Vârsta peste 12 ani.– Sunt eligibili pacienții cu terapii anterioare, cu excepția inhibitorilor Trk.– ECOG 0-2.
III. Criterii de excludere:– Absența rearanjării NTRK1/2/3.– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.
IV. Doze și mod de administrare
Doza recomandată pentru adulți este de 600 mg entrectinib, administrată o dată pe zi.
Doza recomandată pentru adolescenții și copiii având vârsta de 12 ani sau mai mare este de 300 mg/mp suprafață corporală (SC) entrectinib, administrată o dată pe zi.
Tabelul 1. Dozele recomandate pentru copii și adolescenți
Suprafața corporală (SC)
O doză o dată pe zi
1,11 mp la 1,50 mp
400 mg
≥ 1,51 mp
600 mg
Dacă o doză planificată de Entrectinib este omisă, pacienții pot compensa doza, cu excepția situației în care următoarea doză trebuie luată în termen de 12 ore.
Dacă pacientul prezintă vărsături imediat după administrarea unei doze de Entrectinib, pacienții pot repeta doza.
Capsulele trebuie înghițite întregi și nu trebuie deschise sau dizolvate, deoarece conținutul capsulei este foarte amar.
Entrectinib poate fi administrat cu sau fără alimente, dar nu trebuie administrat cu grapefruit sau suc de grapefruit.
V. Modificările dozei
Gestionarea reacțiilor adverse poate necesita o întrerupere temporară, o reducere a dozei sau întreruperea tratamentului cu Entrectinib, în cazul unor reacții adverse specificate sau în funcție de evaluarea siguranței sau tolerabilității pacientului efectuată de către medicul prescriptor.
La adulți, doza de Entrectinib poate fi redusă de până la 2 ori, în funcție de tolerabilitate (vezi Tabelul 2). Tratamentul cu Entrectinib trebuie întrerupt definitiv dacă pacienții nu pot tolera o doză de 200 mg o dată pe zi.
Tabelul 2. Schema de reducere a dozelor la pacienții adulți
Programul de reducere a dozelor
Nivelul dozei
Doza recomandată
600 mg o dată pe zi
Prima reducere a dozei
400 mg o dată pe zi
A doua reducere a dozei
200 mg o dată pe zi
La pacienți copii și adolescenți, cu vârsta de 12 ani sau mai mare, doza de Entrectinib poate fi redusă de până la 2 ori, în funcție de tolerabilitate (vezi Tabelul 3). În cazul unor pacienți, este necesar un program intermitent de dozare pentru a ajunge la doza totală săptămânală pediatrică redusă, recomandată. Tratamentul cu Rozlytrek trebuie întrerupt definitiv dacă pacienții nu pot tolera cea mai mică doză redusă.
Tabelul 3. Programul de reducere a dozelor la pacienții copii și adolescenți
Acțiune
SC de 1,11 mp la 1,50 mp
(o dată/zi)
SC ≥ 1,51 mp
(o dată/zi)
Doza recomandată
400 mg
600 mg
Prima reducere a dozei
300 mg
400 mg
A doua reducere a dozei
200 mg, timp de 5 zile în fiecare săptămână*
200 mg
* 5 zile în fiecare săptămână: Luni, Miercuri, Vineri, Sâmbătă și Duminică
Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Tulburări cognitive
În studiile clinice cu Entrectinib au fost raportate tulburări cognitive, inclusiv confuzie, modificări ale stării mentale, afectarea memoriei și halucinații.
Pacienții cu vârsta mai mare de 65 de ani au prezentat o incidență mai mare a acestor evenimente decât pacienții tineri.
Pacienții trebuie monitorizați pentru semne ale modificărilor cognitive.
În funcție de gravitatea tulburărilor cognitive, tratamentul cu Entrectinib trebuie modificat. Pacienții trebuie informați cu privire la potențialul survenirii unor modificări cognitive în tratamentul cu Entrectinib.
Pacienții trebuie instruiți să nu conducă vehicule sau să nu folosească utilaje până la dispariția simptomelor, dacă ei prezintă tulburări cognitive.
Hiperuricemie
Hiperuricemia s-a observat la pacienți tratați cu entrectinib.
Nivelurile acidului uric seric trebuie să fie evaluate anterior inițierii tratamentului cu Entrectinib și periodic, în timpul tratamentului.
Pacienții trebuie monitorizați pentru semnele și simptomele hiperuricemiei.
Tratamentul cu medicamente care scad nivelul uraților trebuie inițiat după cum este indicat clinic, iar administrarea Entrectinib trebuie întreruptă pentru depistarea semnelor și simptomelor de hiperuricemie. Doza de Entrectinib trebuie modificată în funcție de gravitate, conform RCP.
Insuficiență cardiacă congestivă
Insuficiența cardiacă congestivă (ICC) a fost raportată la mai puțin de 5% dintre pacienții din studiile clinice cu Entrectinib.
Pentru pacienții care prezintă simptome sau cu factori de risc cunoscuți ai ICC, fracția de ejecție a ventriculului stâng (FEVS) trebuie evaluată înainte de inițierea tratamentului cu Entrectinib. Pacienții care primesc tratament cu Entrectinib trebuie monitorizați cu atenție, iar cei cu semne clinice și simptome de ICC, inclusiv dispnee sau edem, trebuie evaluați și tratați conform indicațiilor clinice.
În funcție de severitatea ICC, tratamentul cu Entrectinib trebuie modificat conform RCP.
Prelungirea intervalului QTc
Prelungirea intervalului QT s-a observat la pacienții tratați cu Entrectinib în studiile clinice. Utilizarea de Entrectinib trebuie evitată la pacienții care au, la inițierea tratamentului, un interval QT mai mare de 450 ms, la pacienții cu sindrom congenital de interval QT prelungit și la pacienții care iau medicamente cu efect cunoscut de prelungire a intervalului QT.
Dacă este posibil, administrarea Entrectinib trebuie evitată la pacienții cu dezechilibre electrolitice sau afecțiune cardiacă semnificativă, inclusiv infarct miocardic recent, insuficiență cardiacă congestivă, angină instabilă și bradiaritmie. Dacă în opinia medicului curant, beneficiile potențiale ale Entrectinib la un pacient cu oricare dintre aceste afecțiuni depășesc riscurile potențiale, trebuie efectuată o monitorizare suplimentară și luată în considerare o consultație de specialitate.
Se recomandă evaluarea EKG și a electroliților la inițierea tratamentului și după 1 lună de la începerea tratamentului cu Entrectinib.
De asemenea, se recomandă monitorizarea periodică a EKG-urilor și electroliților, așa cum este indicat clinic, pe perioada tratamentului cu Entrectinib.
În funcție de severitatea prelungirii intervalului QTc, tratamentul cu Entrectinib trebuie modificat conform RCP.
Interacțiuni cu alte medicamente
Administrarea concomitentă a Entrectinib cu un inhibitor puternic sau moderat al CYP3A crește concentrațiile plasmatice de entrectinib, care ar putea crește frecvența sau severitatea reacțiilor adverse.
La adulți, în cazul în care administrarea concomitentă nu poate fi evitată, utilizarea inhibitorilor puternici sau moderați ai CYP3A cu Entrectinib trebuie limitată la 14 zile și doza de Entrectinib trebuie redusă după cum urmează:– 100 mg o dată pe zi în cazul administrării concomitente cu inhibitorii puternici ai CYP3A– 200 mg o dată pe zi în cazul administrării concomitente cu inhibitorii moderați ai CYP3A.
După întreruperea administrării concomitente a inhibitorilor puternici sau moderați ai CYP3A, doza de Entrectinib administrată anterior inițierii tratamentului cu inhibitorul puternic sau moderat al CYP3A poate fi reluată. Poate fi necesară o perioadă de eliminare pentru inhibitorii CYP3A4 cu un timp de înjumătățire îndelungat.
În timpul tratamentului cu Entrectinib, trebuie evitat consumul de grapefruit și de produse pe bază de grapefruit.
Administrarea concomitentă a Entrectinib cu un inductor puternic sau moderat al CYP3A sau P-gp scade concentrațiile plasmatice de entrectinib, care poate reduce eficacitatea Entrectinib, iar aceasta trebuie evitată.
Intoleranță la lactoză
Acest medicament conține lactoză. Pacienții cu probleme ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficiență totală de lactază sau malabsorbția glucozei și galactozei nu trebuie să ia acest medicament.
Grupe speciale de pacienți
Vârstnici
Nu este necesară o ajustare a dozei la pacienții cu vârsta ≥ 65 ani.
Insuficiență renală
Nu este necesară o ajustare a dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Entrectinib nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență renală severă.
Insuficiență hepatică
Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică asociată ușoară (Child-Pugh A), moderată (Child-Pugh B) sau severă (Child-Pugh C). Pacienții cu insuficiență hepatică severă trebuie să fie atent monitorizați pentru insuficiență hepatică și reacții adverse.
VI. Criterii de întrerupere a tratamentului:– Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice și clinice)– Toxicitate inacceptabilă– Decizia medicului sau a pacientului
VII. Prescriptori
Medici cu specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se poate face pe baza scrisorii medicale și de către medicii de familie desemnați.
(la 30-04-2026, Actul a fost completat de Punctul 43 din ANEXA din 21 aprilie 2026, aprobată prin ORDINUL nr. 1.076/789/2026, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 358 din 30 aprilie 2026 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 418, cod (L01EX18): DCI AVAPRITINIBUM
A. TUMORI GASTROINTESTINALE STROMALE (GIST)
I. Indicație (face obiectul unui contract cost volum)
Avapritinibum este indicat ca monoterapie pentru tratamentul pacienților adulți cu tumori gastrointestinale stromale (GIST) nerezecabile sau metastazate care prezintă mutația D842V a receptorului alfa al factorului de creștere derivat din trombocite (PDGFRA).
Această indicație se codifică la prescriere prin codul 193 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală.
II. Criterii de includere:– Diagnostic confirmat de GIST nerezecabil sau metastatic cu o mutație D842V în gena PDGFRα.– ECOG 0-2.
III. Criterii de excludere:– Absența mutației D842V în gena PDGFRα.– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.
IV. Doze și mod de administrare
Doza inițială recomandată de avapritinibum este de 300 mg, pe cale orală, o dată pe zi, în condiții de repaus alimentar. Comprimatele trebuie luate pe stomacul gol, cu cel puțin 1 oră înainte sau la cel puțin 2 ore după masă. Pacienții trebuie să înghită comprimatul(ele) întreg(i), cu un pahar cu apă.
Trebuie evitată utilizarea concomitentă a avapritinibum cu inhibitori puternici sau moderați ai CYP3A. Dacă nu poate fi evitată utilizarea concomitentă cu un inhibitor moderat al CYP3A, doza inițială de avapritinibum trebuie redusă de la 300 mg pe cale orală o dată pe zi până la 100 mg pe cale orală o dată pe zi.
Dacă se omite o doză de avapritinibum, pacientul trebuie să compenseze doza omisă, cu excepția cazului în care următoarea doză programată este în interval de 8 ore.
Dacă doza nu a fost luată cu cel puțin 8 ore înainte de următoarea doză, doza trebuie omisă, iar pacientul trebuie să reia tratamentul cu următoarea doză programată.
Dacă apar vărsături după administrarea unei doze de avapritinibum, pacientul nu trebuie să ia o doză suplimentară, ci trebuie să continue cu următoarea doză programată.
V. Modificările dozei
Poate fi luată în considerare întreruperea tratamentului, cu sau fără reducerea dozei, pentru gestionarea reacțiilor adverse, în funcție de gravitate și prezentarea clinică.
Doza trebuie ajustată în funcție de siguranță și tolerabilitate.
Reducerile și modificările dozei recomandate, pentru reacții adverse, sunt furnizate în Tabelul 1.
Tabelul 1. Reduceri ale dozei recomandate de Avapritinibum pentru reacții adverse
Reducerea dozei
GIST (doza inițială de 300 mg)
Prima
200 mg o dată pe zi
A doua
100 mg o dată pe zi
Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Hemoragii
Avapritinibum a fost asociat cu o incidență crescută a reacțiilor adverse hemoragice, incluzând reacții adverse grave și severe, cum sunt hemoragia gastrointestinală și hemoragiile intracraniene la pacienții cu GIST nerezecabilă sau metastazată.
Reacțiile adverse hemoragice gastrointestinale au fost reacțiile adverse hemoragice cel mai frecvent raportate în timpul tratamentului cu avapritinibum pentru pacienții cu GIST nerezecabilă sau metastazată, apărând și hemoragii hepatice și tumorale.
Supravegherea de rutină a reacțiilor adverse hemoragice trebuie să includă examenul fizic. Hemoleucograma completă, incluzând trombocitele și parametrii de coagulare trebuie monitorizați, în special la pacienții cu afecțiuni care predispun la sângerare și la cei tratați cu anticoagulante (de exemplu, warfarină și fenprocumonă) sau alte medicamente concomitente care cresc riscul de sângerare.
Hemoragii intracraniene
S-au raportat reacții adverse grave de hemoragie intracraniană la pacienți cu GIST nerezecabile sau metastazate cărora li s-a administrat avapritinibum. Mecanismul exact nu este cunoscut. Nu există experiență din studii clinice privind utilizarea avapritinibum la pacienți cu metastaze cerebrale. Înainte de inițierea avapritinibum, riscul de hemoragie intracraniană trebuie evaluat cu atenție la pacienții cu risc crescut, incluzându-i pe cei cu trombocitopenie, anevrism vascular sau antecedente de hemoragie intracraniană sau accident cerebral vascular în anul anterior. Pacienții care prezintă semne și simptome neurologice relevante clinic (de exemplu, dureri de cap puternice, probleme de vedere, somnolență și/sau slăbiciune focală) în timpul tratamentului cu avapritinibum trebuie sa oprească administrarea avapritinibum și să-și informeze imediat profesionistul din domeniul sănătății.
Scanarea cerebrală prin imagistică prin rezonanță magnetică (IRM) sau tomografie computerizată (CT) poate fi efectuată la latitudinea medicului, în funcție de gravitate și prezentarea clinică.
Pentru pacienții cu hemoragie intracraniană observată în timpul tratamentului cu avapritinibum, indiferent de gradul de severitate, administrarea avapritinibum trebuie întreruptă definitiv.
Efecte cognitive
Pot apărea efecte cognitive cum sunt afectarea memoriei, tulburări cognitive, stare de confuzie și encefalopatie la pacienții cărora li se administrează avapritinibum. Mecanismul efectelor cognitive nu este cunoscut.
Se recomandă ca pacienții să fie monitorizați din punct de vedere clinic cu privire la semnele și simptomele unor evenimente cognitive, cum sunt pierderea memoriei, confuzia și/sau dificultățile de funcționare cognitivă noi sau crescute. Pacienții trebuie să-și anunțe imediat profesionistul din domeniul sănătății dacă manifestă simptome cognitive noi sau agravate.
Pentru pacienții cu efecte cognitive observate asociate tratamentului cu avapritinibum, trebuie să se reducă dozele conform RCP.
În studiile clinice, reducerea dozei sau întreruperea administrării au ameliorat efectele cognitive de grad ≥ 2 comparativ cu absența acțiunii.
Retenția de lichide
Au fost raportate cazuri de retenție a lichidelor, inclusiv cazuri grave de edem localizat (edem facial, periorbital, periferic și/sau efuziune pleurală sau edeme generalizate cu o categorie de frecvență de cel puțin frecvente, la pacienții cu GIST nerezecabile sau metastazate care au luat avapritinibum.
Alte edeme localizate (edem laringian și/sau efuziune pericardică) au fost raportate mai puțin frecvent. Prin urmare, se recomandă ca pacienții să fie evaluați din punct de vedere al acestor reacții adverse, incluzând evaluarea regulată a greutății și simptomelor respiratorii. O creștere neașteptată în greutate sau simptomele respiratorii care indică retenția de lichide trebuie investigate atent și trebuie luate măsuri de îngrijire de susținere și terapeutice adecvate, cum sunt diureticele. Pentru pacienții care se prezintă cu ascită, se recomandă evaluarea etiologiei ascitei.
Prelungirea intervalului QT
S-a observat prelungirea intervalului QT la pacienții cu GIST nerezecabile sau metastazate tratați cu avapritinibum în studii clinice.
Prelungirea intervalului QT poate induce un risc crescut de aritmii ventriculare, inclusiv torsada vârfurilor.
Avapritinibum trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu prelungire cunoscută a intervalului QT sau cu risc de prelungire a intervalului QT (de exemplu, din cauza medicamentelor concomitente, a bolilor cardiace preexistente și/sau a tulburărilor electrolitice).
Administrarea concomitentă a inhibitorilor puternici sau moderați ai CYP3A4 trebuie evitată datorită riscului crescut de reacții adverse, inclusiv prelungirea intervalului QT și aritmii asociate. Dacă nu poate fi evitată utilizarea concomitentă a inhibitorilor moderați ai CYP3A4, se vor modifica dozele conform RCP.
Trebuie luate în considerare evaluări ale intervalului QT prin electrocardiogramă (ECG) dacă avapritinibum este administrat concomitent cu medicamente care pot prelungi intervalul QT.
Inhibitori și inductori ai CYP3A4
Administrarea concomitentă cu inhibitori puternici sau moderați ai CYP3A4 trebuie evitată, deoarece poate crește concentrația plasmatică de avapritinibum.
Administrarea concomitentă cu inductori puternici sau moderați ai CYP3A trebuie evitată, deoarece poate scădea concentrația plasmatică de avapritinibum.
Reacție de fotosensibilitate
Trebuie evitată sau redusă la minim expunerea la lumina directă a soarelui din cauza riscului de fototoxicitate asociată cu avapritinibum. Pacienții trebuie instruiți să utilizeze măsuri cum sunt îmbrăcăminte de protecție și cremă de protecție solară cu factor de protecție solară (SPF) ridicat.
Grupe speciale de pacienți
Vârstnici
Nu se recomandă ajustarea dozei pentru pacienții cu vârsta de 65 de ani și peste.
Insuficiență renală
Nu se recomandă ajustarea dozei pentru pacienții cu insuficiență renală ușoară și moderată [clearanceul creatininei (CLCr) 30-89 ml/min estimat prin formula Cockcroft-Gault].
Avapritinibum nu a fost studiat la pacienți cu insuficiență renală severă (CLCr 15-29 ml/min) sau boală renală în stadiu terminal (CLCr < 15 ml/min), prin urmare, utilizarea sa la pacienții cu insuficiență renală severă sau boală renală în stadiu terminal nu poate fi recomandată.
Insuficiență hepatică
Nu se recomandă ajustarea dozei pentru pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (bilirubina totală sub limita superioară a normalului [LSN] și aspartat aminotransferaza (AST) > LSN sau bilirubina totală mai mare de 1 până la 1,5 ori LSN și orice AST) și insuficiență hepatică moderată (bilirubina totală > 1,5 până la 3,0 ori LSN și orice AST).
Avapritinibum nu a fost studiat la subiecți cu insuficiență hepatică severă (clasa Child-Pugh C) și, prin urmare, utilizarea acestuia la pacienții cu insuficiență hepatică severă nu poate fi recomandată.
VI. Criterii de întrerupere a tratamentului:– Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice și clinice)– Toxicitate inacceptabilă– Decizia medicului sau a pacientului
VII. Prescriptori
Medici cu specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se poate face pe baza scrisorii medicale și de către medicii de familie desemnați.
B. MASTOCITOZĂ SISTEMICĂ AVANSATĂ (ADVSM)
DEFINIȚIA AFECȚIUNII
Mastocitoza sistemică este o boală hematologică caracterizată prin proliferarea și acumularea clonală de mastocite în măduva osoasă și/sau alte organe extracutanate. Formele avansate includ mastocitoza sistemică agresivă (ASM), mastocitoza sistemică cu neoplasm hematologic asociat (SM-AHN) și leucemia cu celule mastocitare (MCL).
I. Indicație (face obiectul unui contract cost volum)
În monoterapie pentru tratamentul pacienților adulți cu mastocitoză sistemică agresivă (ASM), mastocitoză sistemică cu neoplasm hematologic asociat (SM-AHN) sau leucemie cu celule mastocitare (MCL), după cel puțin o terapie sistemică.
Această indicație se codifică la prescriere prin codul 166 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală.
II. Criterii de includere în tratament– pacienți adulți cu mastocitoză sistemică avansată (AdvSM)
• mastocitoză sistemică agresivă (ASM),
• mastocitoză sistemică cu neoplasm hematologic asociat (SM-AHN) sau
• leucemie cu celule mastocitare (MCL)
– pacienți care au primit anterior cel puțin o terapie sistemică pentru mastocitoză sistemică avansată.
Diagnosticul de mastocitoză sistemică trebuie stabilit conform criteriilor Organizației Mondiale a Sănătății (OMS).
III. Contraindicații– Hipersensibilitate la avapritinibum sau la oricare dintre excipienți.– Număr de trombocite < 50 x 10^9/L la inițierea tratamentului.– Sarcina și alăptarea.– Administrarea concomitentă cu inhibitori sau inductori puternici/moderați ai CYP3A trebuie evitată.
IV. Tratament
Doza recomandată pentru mastocitoză sistemică avansată (AdvSM) este de 200 mg avapritinibum administrat oral o dată pe zi, pe stomacul gol (cu cel puțin 1 oră înainte sau 2 ore după masă). Tratamentul se continuă până la progresia bolii sau apariția toxicității inacceptabile.
Modificări ale dozei în caz de reacții adverse
Doza trebuie ajustată conform recomandărilor, în funcție de siguranță și tolerabilitate.
Reducerile și modificările dozei pentru reacții adverse sunt recomandate la pacienții cu AdvSM sunt furnizate în Tabelele 1 și 2.
Tabel 1. Reduceri ale dozei recomandate de avapritinibum în cazul apariției reacțiilor adverse
Reducerea dozei
AdvSM (doza inițială 200 mg)
Prima reducere
100 mg o dată pe zi
A doua reducere
50 mg o dată pe zi
A treia reducere
25 mg o dată pe zi
Tabel 2. Reduceri ale dozei recomandate de avapritinibum în cazul următoarelor reacții adverse (conform RCP)
Reacția adversă
Severitate*
Modificarea dozei
Hemoragie intracraniană
Orice grad
Întrerupere definitivă a tratamentului
Efecte cognitive**
Grad 1
Continuați cu aceeași doză, reduceți doza sau întrerupeți până la ameliorare până la nivelul inițial sau remisiune. Reluați la aceeași doză sau la o doză redusă.
Grad 2-3
Întrerupeți terapia până la ameliorare până la nivelul inițial, Gradul 1 sau remisiune. Reluați la aceeași doză sau la o doză redusă.
Gradul 4
Întrerupeți definitiv administrarea.
Trombocitopenie
<50 x 10^9/L
Întrerupeți administrarea dozelor până ce numărul de trombocite este ≥ 50 x 10^9/l, apoi reluați la o doză redusă (vezi Tabelul 1). Dacă numărul de trombocite nu revine la peste 50 x 10^9/l, luați în considerare administrarea de terapie de susținere cu trombocite.
* Severitatea reacțiilor adverse clasificate în baza Criteriilor de terminologie comună pentru evenimente adverse (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) ale Institutului Național al Cancerului (National Cancer Institute, NCI), versiunea 4.03 și 5.0
** Reacții adverse cu impact asupra activităților vieții zilnice (Activities of Daily Living, ADL) pentru reacții adverse de gradul 2 sau peste.
Doze omise
Dacă se omite o doză de avapritinibum, pacientul trebuie să compenseze doza omisă, cu excepția cazului în care următoarea doză programată este în interval de 8 ore (vezi Mod de administrare). Dacă doza nu a fost luată cu cel puțin 8 ore înainte de următoarea doză, doza trebuie omisă, iar pacientul trebuie să reia tratamentul cu următoarea doză programată. Dacă apar vărsături după administrarea unei doze de avapritinibum, pacientul nu trebuie să ia o doză suplimentară, ci trebuie să continue cu următoarea doză programată
V. Monitorizarea tratamentului– Hemoleucograma completă, inclusiv determinarea numărului de trombocite, trebuie monitorizată periodic pe durata tratamentului. La pacienții tratați cu avapritinibum se pot observa anemie, neutropenie și trombocitopenie, motiv pentru care evaluarea hematologică trebuie efectuată regulat pe parcursul terapiei.– Numărul de trombocite trebuie determinat înainte de inițierea tratamentului. Tratamentul cu avapritinibum nu este recomandat la pacienții cu număr de trombocite <50 x 10^9/L. După inițierea terapiei, numărul de trombocite trebuie monitorizat la intervale regulate, în special în primele 8 săptămâni de tratament.– Funcția hepatică trebuie evaluată periodic, prin determinarea transaminazelor serice (AST, ALT) și a bilirubinei, având în vedere posibilitatea apariției creșterilor valorilor acestor parametri în timpul tratamentului.– Pacienții trebuie monitorizați clinic pentru apariția semnelor și simptomelor neurologice, inclusiv tulburări cognitive, afectarea memoriei, confuzie sau alte modificări ale statusului mental.– Se recomandă evaluarea retenției de lichide, inclusiv monitorizarea apariției edemelor periferice sau periorbitale, a efuziunilor pleurale sau pericardice și a creșterii ponderale inexplicabile.– Monitorizarea intervalului QT prin electrocardiogramă (ECG) trebuie luată în considerare la pacienții cu factori de risc pentru prelungirea intervalului QT sau la cei care primesc concomitent medicamente care pot prelungi intervalul QT.– Pacienții trebuie monitorizați pentru apariția reacțiilor adverse gastrointestinale, precum greață, vărsături sau diaree, iar tratamentul simptomatic trebuie instituit conform practicii clinice standard.– Având în vedere riscul de reacții adverse hemoragice, pacienții trebuie evaluați clinic pentru semne de sângerare și trebuie efectuate periodic investigații de laborator adecvate.
VI. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Hemoragii: tratamentul cu avapritinibum a fost asociat cu apariția reacțiilor adverse hemoragice, inclusiv hemoragii gastrointestinale și hemoragii intracraniene. Pacienții trebuie monitorizați pentru semne și simptome de sângerare.
În cazul apariției unei hemoragii intracraniene, tratamentul trebuie întrerupt definitiv.
Trombocitopenie: avapritinibum poate determina scăderea numărului de trombocite. Numărul de trombocite trebuie determinat înainte de inițierea tratamentului și monitorizat periodic pe parcursul terapiei.
Efecte cognitive: pot apărea tulburări de memorie, confuzie sau alte tulburări cognitive. Pacienții trebuie monitorizați clinic pentru apariția sau agravarea acestor simptome.
Retenția de lichide: tratamentul poate fi asociat cu edeme periferice sau periorbitale, efuziuni pleurale sau pericardice și edeme generalizate.
Prelungirea intervalului QT: avapritinibum poate determina prelungirea intervalului QT, fiind necesară prudență la pacienții cu factori de risc sau care primesc medicamente ce pot prelungi intervalul QT. Tulburări gastrointestinale: diareea, greața și vărsăturile sunt reacții adverse frecvente și trebuie gestionate conform practicii clinice standard.
Interacțiuni medicamentoase: administrarea concomitentă cu inhibitori sau inductori puternici ai CYP3A trebuie evitată, deoarece poate modifica concentrația plasmatică a avapritinibum.
Fotosensibilitate: pacienții trebuie sfătuiți să evite expunerea excesivă la radiații solare și să utilizeze măsuri adecvate de protecție solară.
VII. Criterii de întrerupere a tratamentului
Tratamentul cu avapritinibum se întrerupe în următoarele situații:– progresia bolii sub tratament;– apariția unei hemoragii intracraniene;– apariția unei toxități inacceptabile, în pofida reducerii dozei sau a întreruperii temporare a tratamentului.
VIII. Prescriptori
Inițierea și continuarea tratamentului se realizează de către medicii din specialitatea hematologie.
(la 30-04-2026, Actul a fost completat de Punctul 44 din ANEXA din 21 aprilie 2026, aprobată prin ORDINUL nr. 1.076/789/2026, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 358 din 30 aprilie 2026 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 419, cod (L01EX19): DCI RIPRETINIBUM
I. Indicații: GIST (face obiectul unui contract cost volum)
Ripretinibum este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu tumori stromale gastrointestinale (GIST) în stadiu avansat, care au făcut tratament anterior cu trei sau mai mulți inhibitori de kinaze, inclusiv cu imatinib.
II. Criterii de includere:– Pacienți cu diagnostic de GIST în stadiu avansat, care au progresat în urma tratamentului cu imatinib, sunitinib și regorafenib sau care au intoleranță la oricare dintre aceste tratamente.– ECOG 0-2.
III. Criterii de excludere:– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.
IV. Doze și mod de administrare
Doza recomandată este de 150 mg ripretinib (trei comprimate de 50 mg), administrată o dată pe zi, la aceeași oră în fiecare zi, cu sau fără alimente.
Comprimatele trebuie luate în fiecare zi la aceeași oră, cu sau fără alimente. Medicii prescriptori trebuie să instruiască pacienții să înghită comprimatele întregi și să nu le mestece, divizeze sau sfărâme. Pacienții nu trebuie să ingereze comprimatele dacă acestea sunt sparte, crăpate sau dacă nu sunt intacte, deoarece efectele potențiale ale acestor modificări nu au fost evaluate.
Dacă pacientul uită să ia o doză de Ripretinib în decurs de 8 ore de la momentul administrării obișnuite, acesta trebuie instruit să o ia cât mai curând posibil și apoi să ia doza următoare la momentul programat obișnuit.
Dacă pacientul uită o doză cu mai mult de 8 ore față de ora la care este luată de obicei, acesta trebuie instruit să nu ia doza omisă și doar să reia schema terapeutică obișnuită cu administrare în ziua următoare.
În cazul în care apar vărsături după administrarea Ripretinib, pacientul nu trebuie să ia o doză de substituție și trebuie să reia schema terapeutică în ziua următoare, la ora obișnuită.
V. Modificările dozei
Pot fi necesare întreruperi ale administrării dozei sau reducerea dozei, în funcție de siguranța și tolerabilitatea individuală.
Doza redusă recomandată în caz de reacții adverse este de 100 mg, administrată oral, o dată pe zi. Tratamentul cu Ripretinib trebuie oprit definitiv la pacienții care nu pot tolera doza de 100 mg administrată o dată pe zi pe cale orală.
Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Sindromul de eritrodizestezie palmo-plantară (SEPP)
SEPP a apărut la pacienții tratați cu ripretinib. În funcție de severitate, administrarea ripretinibului trebuie întreruptă și apoi reluată la aceeași doză sau la doză redusă.
Hipertensiune arterială
Hipertensiunea arterială a fost observată în asociere cu utilizarea de ripretinib. Tratamentul cu ripretinib nu trebuie inițiat decât dacă tensiunea arterială este reglată în mod corespunzător. Tensiunea arterială trebuie monitorizată, după cum este indicat din punct de vedere clinic.
În funcție de severitate, administrarea ripretinibului trebuie întreruptă și apoi reluată la aceeași doză sau la doză redusă sau tratamentul trebuie oprit definitiv.
Insuficientă cardiacă
Insuficiența cardiacă (inclusiv insuficiență cardiacă, insuficiență cardiacă acută, insuficiență ventriculară stângă acută și disfuncție diastolică) a fost observată în asociere cu utilizarea de ripretinib.
Fracția de ejecție trebuie evaluată prin ecocardiogramă sau scanare cu interval de achiziție multiplu (MUGA) înainte de inițierea tratamentului cu ripretinib, precum și în timpul tratamentului, în funcție de indicațiile clinice.
Administrarea de ripretinib trebuie oprită definitiv în caz de disfuncție sistolică a ventriculului stâng de gradul 3 sau 4.
Siguranța ripretinibului nu a fost evaluată la pacienți cu o fracție de ejecție ventriculară stângă la momentul inițial sub 50%.
Malignități cutanate
Carcinomul cutanat cu celule scuamoase (CCS) și melanomul au fost raportate la pacienții tratați cu ripretinib.
La inițierea tratamentului cu ripretinib și în mod regulat în timpul tratamentului, trebuie efectuate evaluări dermatologice.
Leziunile cutanate suspecte trebuie tratate prin rezecție și evaluare dermatologică.
Tratamentul cu ripretinib trebuie continuat la aceeași doză.
Complicații ale cicatrizării plăgilor
Nu s-au efectuat studii oficiale pentru a evalua efectul ripretinibului asupra cicatrizării plăgilor. Pot apărea complicații care afectează cicatrizarea plăgilor la pacienții tratați cu medicamente care inhibă calea de semnalizare a factorului de creștere endotelial vascular (FCEV). Prin urmare, ripretinibul are potențialul de a afecta negativ procesul de cicatrizare a plăgilor.
Tratamentul cu ripretinib trebuie întrerupt cu cel puțin 3 zile înainte de și după operații chirurgicale minore și cu cel puțin 5 zile înainte de și după operații chirurgicale majore.
Ulterior, după operația chirurgicală, tratamentul cu ripretinib poate fi reluat, în funcție de evaluarea clinică a cicatrizării adecvate a plăgii.
Fototoxicitate
Ripretinibul prezintă un potențial de fototoxicitate.
Se recomandă ca pacienților să li se sugereze să evite sau să reducă la minimum expunerea la lumina directă a soarelui, la lămpi solare și la alte surse de radiații ultraviolete, din cauza riscului de fototoxicitate asociat cu utilizarea de ripretinib. Pacienții trebuie instruiți să folosească măsuri precum îmbrăcăminte de protecție (mâneci lungi și pălărie) și creme cu protecție solară cu factor de protecție mare.
Inhibitori și inductori ai CYP3A
Ripretinibul este un substrat al CYP3A.
Administrarea concomitentă a ripretinibului cu inhibitorul puternic al CYP3A și al glicoproteinei P (gp-P) itraconazol a determinat creșterea expunerii plasmatice la ripretinib.
Se recomandă precauție la administrarea ripretinibului concomitent cu medicamente care sunt inhibitori puternici ai CYP3A și ai P-gp.
Administrarea concomitentă a ripretinibului cu rifampicina, un inductor puternic al CYP3A, a determinat scăderea expunerii plasmatice la ripretinib. Prin urmare, trebuie evitată administrarea cronică de inductori puternici sau moderați ai CYP3A concomitent cu ripretinib.
Intoleranță la lactoză
Acest medicament conține lactoză. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Grupe speciale de pacienți
Vârstnici
În studiile clinice nu s-au observat diferențe relevante clinic între pacienții vârstnici (cu vârsta > 65 de ani) și cei mai tineri (cu vârsta ≤ 65 și ≥ 18 ani).
Insuficiență renală
Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată. Sunt disponibile doar date clinice limitate la pacienții cu insuficiență renală severă [clearance-ul creatininei (Clcr) <30 ml/min].
Nu s-a stabilit o doză recomandată de Ripretinib la pacienții cu insuficiență renală severă.
Insuficiență hepatică
Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară. Nu s-a stabilit o doză recomandată de Ripretinib la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă.
VI. Criterii de întrerupere a tratamentului:– Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice și clinice)– Toxicitate inacceptabilă– Decizia medicului sau a pacientului
VII. Prescriptori
Medici cu specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se poate face pe baza scrisorii medicale și de către medicii de familie desemnați.
(la 30-04-2026, Actul a fost completat de Punctul 45 din ANEXA din 21 aprilie 2026, aprobată prin ORDINUL nr. 1.076/789/2026, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 358 din 30 aprilie 2026 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 420, cod (L01FX12): DCI TAFASITAMABUM
I. Indicație terapeutică - Limfom difuz cu celulă B mare (DLBCL), recidivat sau refractar (face obiectul unui contract cost volum)
Tafasitamabum este indicat în asociere cu lenalidomidă, urmată de Tafasitamabum în monoterapie, pentru tratamentul pacienților adulți cu limfom difuz cu celulă B mare (DLBCL) recidivat sau refractar, care nu sunt eligibili pentru transplant autolog de celule stem (ASCT).
II. Criterii de includere în tratament
Pacienți adulți (≥18 ani) cu DLBCL recidivat sau refractar, care nu sunt eligibili pentru transplant autolog de celule stem (ASCT).
III. Criterii de excludere– Nu se utilizează Tafasitamabum în timpul sarcinii. Sarcina trebuie exclusă înainte de tratament.– Nu se cunoaște dacă Tafasitamabum trece în laptele matern. Nu este recomandată alăptarea în timpul tratamentului și timp de cel puțin 3 luni după ultima doză.– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.
IV. Tratament
Forma de prezentare - Pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă, un flacon de pulbere conținând 200 mg de Tafasitamabum.
Doză
Doza recomandată este de 12 mg per kg de greutate corporală administrată sub formă de perfuzie intravenoasă conform schemei următoare:– Ciclul 1: perfuzie în ziua 1, 4, 8, 15 și 22 ale ciclului.– Ciclurile 2 și 3: perfuzie în ziua 1, 8, 15 și 22 ale fiecărui ciclu.– Ciclul 4 până la progresia bolii: perfuzie în ziua 1 și 15 din fiecare ciclu.
Fiecare ciclu are 28 zile.
În plus, pacienții trebuie să își autoadministreze capsule de lenalidomidă la doza inițială recomandată de 25 mg zilnic în zilele 1 până la 21 ale fiecărui ciclu. Doza inițială și dozarea ulterioară pot fi ajustate conform RCP pentru lenalidomidă.
Tafasitamabum plus lenalidomidă în asociere este administrat până la douăsprezece cicluri.
Tratamentul cu lenalidomidă trebuie oprit după maximum douăsprezece cicluri de terapie în asociere. Pacienții trebuie să continue administrarea Tafasitamabum ca medicament unic în ziua 1 și 15 a fiecărui ciclu de 28 de zile, până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă.
Mod de administrare
Tafasitamabum este pentru administrare intravenoasă, după reconstituire și diluare.– Pentru prima perfuzie din ciclul 1, viteza perfuziei intravenoase trebuie să fie de 70 ml/oră în primele 30 minute. După aceea, viteza trebuie crescută pentru a finaliza prima perfuzie într-o perioadă de 2,5 ore.– Toate perfuziile ulterioare trebuie administrate într-o perioadă de 1,5 până la 2 ore.– În caz de reacții adverse, trebuie luat în considerare modificările recomandate în Tabelul 1.– Tafasitamabum nu trebuie administrat concomitent cu alte medicamente prin aceeași linie de perfuzie.– Tafasitamabum nu trebuie administrat sub formă de injecție intravenoasă sau în bolus.
Ajustarea dozelor– Nu este necesară ajustarea dozei pentru pacienții vârstnici (≥ 65 ani).– Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Nu sunt disponibile date de la pacienții cu insuficiență renală severă pentru recomandări privind administrarea dozelor.– Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară. Nu sunt disponibile date de la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă pentru recomandări privind administrarea dozelor.
Tabelul 1 prezintă modificări ale dozei de Tafasitamabum în cazul reacțiilor adverse. Pentru modificările dozei privind lenalidomida, trebuie consultat RCP pentru lenalidomidă.
Reacția adversă
Severitate
Modificarea dozei
Reacții asociate perfuziei
Gradul 2 (moderat)
• Întrerupeți imediat perfuzia și abordați terapeutic semnele și simptomele.
• După ce semnele și simptomele se remit sau se reduc la gradul 1, reluați perfuzia de Tafasitamabum cu cel mult 50% din viteza la care a avut loc reacția. Dacă pacientul nu prezintă o reacție suplimentară în interval de 1 oră și semnele vitale sunt stabile, viteza perfuziei poate fi crescută la fiecare 30 de minute, după cum este tolerată, în funcție de viteza la care a avut loc reacția.
Gradul 3 (sever)
• Întrerupeți imediat perfuzia și abordați terapeutic semnele și simptomele.
• După ce semnele și simptomele se remit sau se reduc la gradul 1, reluați perfuzia de Tafasitamabum cu cel mult 25% din rata la care a avut loc reacția. Dacă pacientul nu prezintă o reacție suplimentară în interval de 1 oră și semnele vitale sunt stabile, viteza perfuziei poate fi crescută la fiecare 30 de minute, astfel cum este tolerată, până la maximum 50% din viteza la care a avut loc reacția.
• Dacă după reluarea administrării revine reacția, opriți imediat perfuzia.
Gradul 4 (cu risc letal)
• Opriți imediat perfuzia și opriți definitiv administrarea Tafasitamabum.
Mielosupresie
Număr de trombocite mai mic de 50 000/µl
• Amânați administrarea Tafasitamabum și a lenalidomidei și monitorizați hemoleucograma completă săptămânal până când numărul trombocitelor este de 50 000/µl sau mai mare.
• Reluați administrarea tafasitaamab la aceeași doză și a lenalidomidei în doză redusă dacă trombocitele revin la ≥ 50 000/µl. Consultați RCP pentru lenalidomidă pentru modificarea dozelor.
Număr de neutrofile mai mic de 1 000/µl timp de cel puțin 7 zile
sau
Număr de neutrofile mai mic de 1 000/µl cu o creștere a temperaturii corporale până la 38 °C sau mai mare
sau
Număr de neutrofile mai mic de 500/µl
• Amânați administrarea Tafasitamabum și a lenalidomidei și monitorizați hemoleucograma completă săptămânal până când numărul neutrofilelor este de 1 000/µl sau mai mare.
• Reluați administrarea Tafasitamabum la aceeași doză și a lenalidomidei în doză redusă dacă neutrofilele revin la ≥ 1 000/µl. Consultați RCP pentru lenalidomidă pentru modificarea dozelor.
Particularități
Premedicație recomandată– Trebuie administrată premedicație pentru a reduce riscul de reacții asociate perfuziei, cu 30 de minute până la 2 ore înainte de administrarea perfuziei cu Tafasitamabum.– Pentru pacienții care nu prezintă reacții asociate perfuziei în timpul primelor 3 perfuzii, premedicația este opțională pentru perfuziile ulterioare.– Premedicația poate include antipiretice (de exemplu, paracetamol), blocante ale receptorilor H1 (de exemplu, difenhidramină), blocante ale receptorilor H2 (de exemplu, cimetidină) și/sau glucocorticoizi (de exemplu, metilprednisolon).
Tratamentul reacțiilor asociate perfuziei– Dacă apare o reacție asociată perfuziei (de gradul 2 și mai mare), perfuzia trebuie întreruptă. În plus, trebuie inițiat tratamentul medical adecvat al simptomelor.– După ce semnele și simptomele se remit sau sunt reduse la gradul 1, perfuzia cu Tafasitamabum poate fi reluată la o viteză redusă a perfuziei (vezi Tabelul 1).– Dacă un pacient a manifestat o reacție asociată perfuziei, de gradul 1 până la 3, trebuie administrată premedicație înainte de perfuziile ulterioare cu Tafasitamabum.
Asociere cu lenalidomidă– Întrucât Tafasitamabum este indicat în asociere cu lenalidomidă, consultați Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) aferent lenalidomidei pentru recomandări privind medicamentele antitrombotice administrate în scop profilactic.
Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Reacții asociate perfuziei– Pot apărea reacții asociate perfuziei și au fost raportate mai frecvent în timpul primei perfuzii.– Înainte de inițierea perfuziei cu Tafasitamabum trebuie administrată premedicație.
Mielosupresie– Tratamentul cu Tafasitamabum poate provoca mielosupresie gravă și/sau severă, incluzând neutropenie, trombocitopenie și anemie.– Hemoleucograma completă trebuie monitorizată pe toată durata tratamentului, înainte de administrarea fiecărui ciclu de tratament.– Trebuie luată în considerare administrarea factorilor de stimulare a coloniilor granulocitare (G-CSF), în special la pacienții cu neutropenie de gradul 3 sau 4.– Orice simptome sau semne de infecție trebuie să fie anticipate, evaluate și tratate. Tafasitamabum trebuie administrat pacienților cu infecție activă numai dacă infecția este tratată corespunzător și bine controlată.– Trebuie luată în considerare amânarea administrării concomitente a medicamentelor care pot crește riscul de sângerare (de exemplu, antiagregante plachetare, anticoagulante).
Leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP)– Pacienții trebuie monitorizați pentru identificarea simptomelor sau semnelor neurologice,– nou apărute sau agravarea celor existente, care ar putea sugera LMP.– Dacă se confirmă prezența LMP, administrarea de Tafasitamabum trebuie oprită definitiv.
Sindrom de liză tumorală– Înainte de tratamentul cu Tafasitamabum trebuie luate măsuri/instituită profilaxie corespunzătoare în conformitate cu liniile directoare locale.– Pacienții trebuie strict monitorizați pentru sindromul de liză tumorală în timpul tratamentului cu Tafasitamabum.
Imunizări– Vaccinarea cu vaccinuri vii nu este recomandată concomitent cu tratamentul cu Tafasitamabum.
VI. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici)– Monitorizarea hemoleucogramei complete, având în vedere riscul apariției citopeniilor, inclusiv neutropenie, trombocitopenie și anemie.– Monitorizarea pacienților pentru apariția semnelor și simptomelor de infecție, inclusiv infecții oportuniste.– Monitorizarea pacienților pentru apariția manifestărilor hemoragice.– Monitorizarea pacienților pentru identificarea simptomelor sau semnelor care ar putea sugera LMP.– Monitorizarea pacienților pentru sindromul de liză tumorală.
VII. Criterii de evaluare a răspunsului la tratament
Evaluarea răspunsului la tratamentul cu Tafasitamabum + lenalidomidă se va realiza conform Criteriilor Lugano 2014, standardul actual pentru limfoamele avide de fluorodeoxiglucoză (FDG) - FDG-avide - precum DLBCL, cu utilizarea PET-CT ca metodă principală de apreciere a răspunsului metabolic.
Tipuri de răspuns conform Lugano:– RC (răspuns complet): dispariția captării FDG (Deauville 1-3).– RP (răspuns parțial): reducere semnificativă a captării FDG și scădere ≥50% a dimensiunilor leziunilor.– BS (boală stabilă): fără modificări relevante.– PB (progresia bolii): noi leziuni FDG-pozitive sau creșteri >50%.
Frecvența evaluărilor:– evaluare inițială (baseline),– reevaluări periodice la 8-12 săptămâni,– reevaluare la finalul fazei de combinație și ulterior pe durata monoterapiei cu Tafasitamabum.
Indicatori utilizați în practică:– ORR (rata de răspuns: CR + PR) - utilizată și în studiile care au stat la baza aprobării (L-MIND).– CR rate, DOR, PFS și OS ca repere clinice în monitorizare.
Aspecte clinice
Citopeniile sunt frecvent asociate lenalidomidei și nu indică neapărat progresie; interpretarea trebuie corelată clinic.
VIII. Criterii de întrerupere a tratamentului
Tratamentul cu Tafasitamabum se întrerupe în următoarele situații:– Progresia bolii - tratamentul se oprește la apariția progresiei.– Toxicitate inacceptabilă în ciuda măsurilor suportive (hematologică sau non-hematologică).– Reacții de perfuzie severe (Grade ≥3) sau care pun viața în pericol.– Infecții severe care contraindică continuarea tratamentului.– Sarcină (riscul de toxicitate embrio-fetală).
IX. Prescriptori
Inițierea și continuarea tratamentului se realizează de către medici cu specialitatea hematologie.
(la 30-04-2026, Actul a fost completat de Punctul 46 din ANEXA din 21 aprilie 2026, aprobată prin ORDINUL nr. 1.076/789/2026, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 358 din 30 aprilie 2026 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 421, cod (L01FX18): DCI AMIVANTAMABUM
I. Indicația terapeutică: (face obiectul unui contract cost volum)
Amivantamabum în monoterapie, este indicat în tratamentul pacienților adulți cu cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC) în stadiu avansat, cu mutații activatoare ale inserției Exon 20 a EGFR (receptorilor factorului de creștere epidermică), după eșecul terapiei pe bază de platină.
II. Criterii de includere:– Cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC) avansat, cu mutații activatoare ale inserției Exon 20 a EGFR - înaintea inițierii tratamentului cu Amivantamabum, trebuie determinată existența mutației EGFR în eșantioanele de țesut tumoral (sau plasmatic) utilizând o metodă de testare validată. Testarea poate fi efectuată în orice moment de la diagnosticul inițial până la inițierea tratamentului.– Progresie în timpul sau după chimioterapia pe bază de platină.– ECOG 0-1.
Notă
Pot beneficia de continuarea tratamentului pacienții cu acestă indicație terapeutică care au primit anterior tratament cu Amivantamabum din surse de finanțare diferite de Programul Național de Oncologie și nu au prezentat boală progresivă la medicamentul respectiv.
III. Criterii de excludere:– Absența mutaților activatoare ale inserției Exon 20 a EGFR.– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.
IV. Doze și mod de administrare
Amivantamabum este destinat administrării intravenoase. Se administrează sub formă de perfuzie intravenoasă după diluarea cu soluție injectabilă sterilă de glucoză 5% sau soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%).
Amivantamabum trebuie administrat cu un filtru inclus în linia de perfuzie.
Dozele recomandate de Amivantamabum în monoterapie sunt prezentate în Tabelul 1.
Tabelul 1. Doză recomandată de Amivantamabum la fiecare 2 săptămâni
Greutatea corporală a pacientului la momentul inițial*)
Doza de Amivantamab
Schemă
Număr de flacoane
Mai mică de 80 kg
1050 mg
Săptămânal (în total 4 doze) din săptămâna 1 până în săptămâna 4
• Săptămâna 1 - perfuzare cu doză împărțită în ziua 1 și ziua 2
• Săptămânile 2 până la 4 - perfuzare în ziua 1
3
La fiecare 2 săptămâni, începând cu săptămâna 5
Mai mare sau egală cu 80 kg
1400 mg
Săptămânal (în total 4 doze) - săptămânile 1 până la 4
• Săptămâna 1 - perfuzare cu doză împărțită în ziua 1 și ziua 2
• Săptămânile 2 până la 4 - perfuzare în ziua 1
4
La fiecare 2 săptămâni, începând cu săptămâna 5
*) Ajustările dozei nu sunt necesare pentru modificările ulterioare ale greutății corporale.
Dacă se omite o doză planificată, doza trebuie administrată cât mai curând posibil, iar schema de administrare trebuie ajustată în consecință, menținând intervalul de tratament.
Amivantamabum trebuie administrat de către un profesionist din domeniul sănătății, care să aibă acces la asistență medicală adecvată pentru abordarea terapeutică a reacțiilor adverse legate de perfuzie (RALP- uri), dacă apar.
V. Modificările dozei
În cazul reacțiilor adverse de grad 3 sau 4, administrarea trebuie întreruptă până la momentul ameliorării reacțiilor adverse până la reacții adverse de grad ≤ 1 sau revenirea la starea inițială. Dacă o întrerupere durează 7 zile sau mai puțin, reîncepeți cu doza curentă.
Dacă o întrerupere durează mai mult de 7 zile, se recomandă reînceperea tratamentului cu o doză redusă, așa cum este prezentat în Tabelul 2.
Tabelul 2. Recomandări privind modificarea dozei în cazul apariției reacțiilor adverse
Doza la care au apărut reacțiile adverse
Doza după prima întrerupere determinată de apariția reacțiilor adverse
Doza după a doua întrerupere determinată de apariția reacțiilor adverse
Doză după a treia întrerupere determinată de apariția reacțiilor adverse
1050 mg
700 mg
350 mg
Se oprește tratamentul cu Amivantamab
1400 mg
1050 mg
700 mg
1750 mg
1400 mg
1050 mg
2100 mg
1750 mg
1400 mg
Abordarea terapeutică a reacțiilor adverse legate de perfuzie
Perfuzia trebuie întreruptă la primul semn de RALP.
Tratamente suplimentare de susținere a funcțiilor vitale (de exemplu, glucocorticoizi, antihistaminice, antipiretice și antiemetice suplimentare) trebuie administrate conform indicațiilor clinice.
Gradul 1-3 (ușor-sever): După recuperarea simptomelor, se reia perfuzia cu 50% din viteza anterioară. Dacă nu există alte simptome, viteza de perfuzare poate fi crescută în funcție de viteza de perfuzare recomandată (vezi RCP). Medicamentele administrate concomitent trebuie administrate cu următoarea doză [inclusiv dexametazonă (20 mg) sau echivalent].
Recidivă de grad 3 sau grad 4 (cu potențial letal): Întrerupeți definitiv tratamentul cu Amivantamabum.
Reacții cutanate și unghiale
Dacă pacientul dezvoltă o reacție cutanată sau unghială de grad 1-2, trebuie inițiată terapia de susținere; dacă nu există nicio ameliorare după 2 săptămâni, pentru erupția cutanată persistentă de gradul 2, trebuie luată în considerare reducerea dozei (vezi Tabelul 2).
Dacă pacientul dezvoltă o reacție cutanată sau unghială de grad 3, trebuie inițiat tratamentul de susținere și trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu Amivantamabum până la ameliorarea reacției adverse. După dispariția reacției cutanate sau unghiale ≤ grad 2, tratamentul cu Amivantamabum trebuie reluat cu o doză redusă.
Dacă pacientul dezvoltă reacții cutanate de gradul 4, tratamentul cu Amivantamabum trebuie întrerupt permanent.
Boala pulmonară interstițială
Tratamentul cu Amivantamabum trebuie oprit dacă se suspectează boală pulmonară interstițială (BPI) sau reacții adverse asemănătoare BPI (pneumonită).
Dacă se confirmă că pacientul a dezvoltat BPI sau reacții adverse similare BPI (de exemplu, pneumonită), tratamentul cu Amivantamabum trebuie oprit permanent.
Medicația concomitentă recomandată
Înainte de perfuzie (săptămâna 1, zilele 1 și 2), trebuie administrate glucocorticoizi pentru a reduce riscul de RALP-uri (vezi Tabelul 3). necesară administrarea de antihistaminice și antipiretice.
După o perioadă prelungită de întrerupere a administrării dozei, administrarea de glucocorticoizi.
Trebuie administrate antiemetice, dacă este necesar.
Tabelul 3. Schema de administrare a premedicației
Meditație prealabilă
Doză recomandată
Cale de administrare
Interval de dozare înainte de administrarea Amivantamab
Antihistaminic*
Difenhidramină (25 până 50 mg) sau echivalent
Intravenoasă
15 până la 30 de minute
Orală
30 până la 60 de minute
Antipiretic*
Paracetamol/Acetaminofen (650 până la 1000 mg)
Intravenoasă
15 până la 30 de minute
Orală
30 până la 60 de minute
Glucocorticoid++
Dexametazonă (20 mg) sau echivalent
Intravenoasă
60 până la 120 de minute
Glucocorticoid+
Dexametazonă (10 mg) sau echivalent
Intravenoasă
45 până la 60 de minute
* Necesar la toate dozele.
++ Necesar la doza inițială (săptămâna 1, ziua 1) sau la următoarea doză ulterioară în cazul unei RALP.
+ Necesar la a doua doză (săptămâna 1, ziua 2); opțional pentru dozele ulterioare.
Vitezele de perfuzare
După diluare, perfuzia trebuie administrată intravenos la vitezele de perfuzare prezentate în Tabelul 4 de mai jos.
Din cauza frecvenței RALP-urilor la prima doză, Amivantamabum trebuie perfuzat în vena periferică în săptămâna 1 și în săptămâna 2; perfuzia cu o linie centrală poate fi administrată în săptămânile următoare, când riscul de RALP este mai mic. Se recomandă ca prima doză să fie preparată cât mai aproape posibil de administrare, pentru a maximiza probabilitatea terminării perfuziei în cazul unei RALP.
Tabelul 4. Vitezele de perfuzare pentru administrarea Amivantamabum la fiecare 2 săptămâni
Greutate corporală mai mică de 80 kg
Săptămână
Doză
(per pungă de 250 ml)
Viteza de perfuzare inițială
Viteza de perfuzare ulterioară++
Săptămâna 1 (perfuzare cu doză împărțită)
Săptămâna 1 Ziua 1
350 mg
50 ml/h
75 ml/h
Săptămâna 1 Ziua 2
700 mg
50 ml/h
75 ml/h
Săptămâna 2
1050 mg
85 ml h
Săptămânile ulterioare*
1050 mg
125 ml/h
Greutate corporală mai mare sau egală cu 80 kg
Săptămână
Doză
(per pungă de 250 ml)
Viteza de perfuzare inițială
Viteza de perfuzare ulterioară++
Săptămâna 1 (perfuzare cu doză împărțită)
Săptămâna 1 Ziua 1
350 mg
50 ml/h
75 ml/h
Săptămâna 1 Ziua 2
1050 mg
35 ml/h
50 ml/h
Săptămâna 2
1400 mg
65 ml h
Săptămâna 3
1400 mg
85 ml/h
Săptămânile ulterioare*
1400 mg
125 ml/h
* După săptămâna 5, se administrează pacienților la fiecare 2 săptămâni
++ Creșteți viteza de perfuzare inițială la viteza de perfuzare ulterioară după 2 ore, în absența RALP-urilor.
Atenționări și precauții speciale
Reacții adverse legate de perfuzie
Reacțiile adverse legate de perfuzie au apărut frecvent la pacienții tratați cu Amivantamabum.
Înainte de perfuzia inițială (Săptămâna 1), trebuie administrate antihistaminice, antipiretice și glucocorticoizi pentru a reduce riscul de RALP-uri.
Pentru dozele ulterioare, trebuie administrate antihistaminice și antipiretice.
Perfuzia inițială trebuie administrată în doze divizate în Săptămâna 1, Ziua 1 și 2.
Pacienții trebuie tratați în unități medicale adecvate abordului terapeutic al RALP.
Perfuziile trebuie întrerupte la primul semn de RALP-uri de orice severitate, iar medicamentele administrate după perfuzie trebuie administrate conform indicațiilor clinice.
După remisiunea simptomelor, perfuzia trebuie reluată la 50% din viteza anterioară.
În cazul RALP-urilor recurente de grad 3 sau grad 4, tratamentul cu Amivantamabum trebuie întrerupt permanent.
Boala pulmonară interstițială
La pacienții cărora li se administrează Amivantamabum au fost raportate boli pulmonare interstițiale (BPI) sau reacții adverse similare BPI (de exemplu, pneumonită).
Pacienții trebuie monitorizați pentru simptome care indică BPI/pneumonită (de exemplu, dispnee, tuse, febră). Dacă apar simptome, tratamentul cu Amivantamabum trebuie întrerupt până la evaluarea acestor simptome.
Trebuie evaluată BPI suspectată sau reacțiile adverse asemănătoare BPI și, dacă este cazul, trebuie inițiat tratamentul adecvat.
Amivantamabum trebuie întrerupt definitiv la pacienții cu BPI confirmată sau reacții adverse asemănătoare BPI.
Reacții cutanate și unghiale
La pacienții cărora li se administrează Amivantamabum au apărut erupții cutanate (inclusiv dermatită acneiformă), prurit și xerodermie.
Pacienții trebuie instruiți să limiteze expunerea la soare în timpul și timp de 2 luni după tratamentul cu Amivantamabum. Se recomandă echipament de protecție și utilizarea de creme cu factor protecție solară cu spectru larg UVA/UVB. Crema emolientă fără alcool este recomandată pentru zonele uscate. Trebuie avută în vedere o abordare profilactică pentru prevenirea erupțiilor cutanate.
Dacă apar reacții cutanate, trebuie administrați corticosteroizi topici și antibiotice topice și/sau orale.
În cazul evenimentelor de grad 3 sau al celor slab tolerate de grad 2, trebuie administrate, de asemenea, antibiotice sistemice și corticosteroizi cu administrare orală.
Pacienții care prezintă erupții cutanate severe care au un aspect sau o distribuție atipică sau care nu prezintă o ameliorare în decurs de 2 săptămâni trebuie să se adreseze imediat unui dermatolog. Amivantamabum trebuie redus, întrerupt sau întrerupt permanent în funcție de severitate.
S-a raportat apariția necrolizei epidermice toxice (NET). Tratamentul cu acest medicament trebuie întrerupt dacă se confirmă NET.
Tulburări oculare
La pacienții cărora li se administrează Amivantamabum au apărut tulburări oculare, inclusiv cheratită. Pacienții care prezintă agravarea simptomelor oculare trebuie îndrumați imediat către un oftalmolog și trebuie să întrerupă utilizarea lentilelor de contact până la evaluarea simptomelor.
Notă
Pentru managementul toxicităților și modificarea dozelor, consultați RCP-ul produsului.
Grupe speciale de pacienți
Vârstnici
Nu sunt necesare ajustări ale dozei.
Insuficiență renală
Nu s-au efectuat studii specifice cu Amivantamabum la pacienți cu insuficiență renală.
Pe baza analizelor de farmacocinetică (FC) populațională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată.
Este necesară prudență la pacienții cu insuficiență renală severă, deoarece Amivantamabumul nu a fost studiat la această grupă de pacienți. În cazul inițierii tratamentului, pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea reacțiilor adverse, cu modificări ale dozei, conform recomandărilor de mai sus.
Insuficiență hepatică
Nu s-au efectuat studii specifice cu Amivantamabum la pacienți cu insuficiență hepatică.
Pe baza analizelor de farmacocinetică populațională, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară.
Este necesară prudență la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă, deoarece Amivantamabum nu a fost studiat la această grupă de pacienți. În cazul inițierii tratamentului, pacienții trebuie monitorizați pentru apariția reacțiilor adverse, cu ajustări ale dozei, conform recomandărilor de mai sus.
VI. Criterii de întrerupere a tratamentului:– Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice și clinice)– Toxicitate inacceptabilă– Decizia medicului sau a pacientului
VII. Prescriptori
Medici cu specialitatea oncologie medicală.
(la 30-04-2026, Actul a fost completat de Punctul 47 din ANEXA din 21 aprilie 2026, aprobată prin ORDINUL nr. 1.076/789/2026, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 358 din 30 aprilie 2026 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 422, cod (L01FX20): DCI TREMELIMUMABUM
I. Indicații: Indicația terapeutică: (face obiectul unui contract cost volum) Tremelimumabum în asociere cu Durvalumabum este indicat pentru tratamentul de primă linie la pacienții adult cu carcinom hepatocelular (CHC) în stadiu avansat sau nerezecabil.
Această indicație se codifică la prescriere prin codul 106 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală.
II. Criterii de includere:– Pacienți diagnosticați cu CHC avansat sau nerezecabil, confirmat histologic sau citologic, sau diagnostic noninvaziv al CHC (CT, RMN), în conformitate cu criteriile AASLD (American Association For the Study of Liver Diseases), în cazul pacienților deja diagnosticați cu ciroză.– Pacienții cu CHC netratați anterior cu terapii sistemice, care nu sunt eligibili pentru terapii curative sau alte terapii locale sau care au progresat după terapii curative (chirurgicale) și/sau locale sau pacienții care au contraindicații operatorii sau pacienții cu CHC potențial rezecabil care refuză intervenția chirurgicală.– Fără terapie anterioară pentru CHC avansat sau nerezecabil.– CHC BCLC stadiul B (care nu este eligibil pentru terapie loco-regională) sau stadiul C.– Scor CHILD-PUGH A.– Pentru pacienții cu HVB, tratamentul anti-HVB (de exemplu, entecavir) trebuie inițiat cu cel puțin 14 zile înainte de inițierea tratamentului oncologic.– ECOG 0-1.
Notă
Pot beneficia de continuarea tratamentului pacienții cu acestă indicație terapeutică care au primit anterior tratament cu Tremelimumabum din surse de finanțare diferite de Programul Național de Oncologie și nu au prezentat boală progresivă la medicamentul respectiv.
III. Criterii de excludere:– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.– HCC fibrolamelar, HCC sarcomatoid, sau forme mixte - colangiocarcinom și HCC - criteriu de excludere doar pentru pacienții diagnosticați histologic, care nu se încadrează în criteriile AASLD de diagnostic non-invaziv.– Tromboză de ram major de venă portă.– Metastaze cerebrale simptomatice, netratate sau în progresie activă.– Ascita moderată sau severă.– Istoric de encefalopatie hepatică.– Coinfecția cu VHB și VHC - pacienții cu antecedente de infecție cu VHC, dar care sunt negativi pentru ARN VHC prin PCR sunt considerați neinfectați cu VHC și sunt eligibili pentru tratament.– Coinfecția cu VHB și VHD.
Nota: Au fost excluși din studiile clinice pacienții cu următoarele: scor Child-Pugh B sau C, tromboză în trunchiul principal al venei porte, transplant hepatic, hipertensiune arterială necontrolată, metastaze cerebrale prezente sau în istoric, compresie medulară, infecție concomitentă cu virusul hepatitei B și C sau B și D, hemoragie gastrointestinală (GI) activă sau documentată anterior în interval de 12 luni, ascită care a necesitat intervenție non-farmacologică în interval de 6 luni, encefalopatie hepatică în interval de 12 luni înainte de începerea tratamentului, tulburări autoimune sau inflamatorii active sau documentate anterior. In absența datelor, Tremelimumabum trebuie utilizat cu prudență la aceste grupe de pacienți, după o analiză atentă a raportului potențial beneficiu/risc la nivel individual.
IV. Doze și mod de administrare
Doza recomandată de Tremelimumabum este de 300 mg ca doză unică administrată în asociere cu Durvalumabum 1500 mg în Ciclul 1/Ziua 1, urmată de Durvalumabum 1500 mg în monoterapie la intervale de 4 săptămâni.
Tremelimumabum se administrează sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră.
Când Tremelimumabum este administrat în asociere cu Durvalumabum, se administrează ca perfuzie intravenoasă separată înainte de Durvalumabum, în aceeași zi. A se vedea RCP pentru informații despre administrarea Durvalumabum.
V. Modificările dozei
Pacienților cu CHC și greutate corporală de 40 kg sau mai mică trebuie să li se administreze o doză stabilită în funcție de greutatea corporală, echivalentă cu Tremelimumabum 4 mg/kg până când greutatea corporală este mai mare de 40 kg.
Pentru Durvalumabum, pacienților cu greutate corporală de 30 kg sau mai mică trebuie să li se administreze o doză stabilită în funcție de greutatea corporală, echivalentă cu Durvalumabum 20 mg/kg până când greutatea corporală este mai mare de 30 kg.
Nu se recomandă creșterea sau reducerea dozei în timpul tratamentului cu Tremelimumabum în asociere cu Durvalumabum.
Întreruperea sau oprirea administrării poate fi necesară în funcție de siguranța individuală și tolerabilitate.
Reacții asociate administrării perfuziei
Pacienții trebuie monitorizați pentru semne și simptome ale reacțiilor asociate administrării perfuziei. Au fost raportate reacții severe asociate perfuziei la pacienții cărora li s-a administrat Tremelimumabum în asociere cu Durvalumabum.
Atenționări și precauții speciale
Siguranța administrării Tremelimumabum 300 mg ca doză unică în asociere cu Durvalumabum se bazează pe datele cumulate de la 462 de pacienți cu CHC (grup CHC) din studiul HIMALAYA și un alt studiu la pacienți cu CHC, studiul 22.
Cele mai frecvente (> 10%) reacții adverse au fost erupții cutanate tranzitorii (32,5%), prurit (25,5%), diaree (25,3%), dureri abdominale (19,7%), valoare serică a aspartat aminotransferazei crescută/valoare serică a alanin aminotransferazei crescută (18,0%), pirexie (13,9%), hipotiroidism (13,0%), tuse/tuse productivă (10,8%) și edem periferic (10,4%).
Cele mai frecvente (> 3%) reacții adverse (NCI CTCAE de Grad ≥ 3) au fost valoare serică a aspartat aminotransferazei crescută/valoare serică a alanin aminotransferazei crescută (8,9%), lipazemie crescută (7,1%), amilazemie crescută (4,3%), și diaree (3,9%).
Cele mai frecvente (> 2%) reacții adverse grave au fost colită (2,6%), diaree (2,4%) și pneumonie (2,2%). Frecvența întreruperii tratamentului din cauza reacțiilor adverse a avut loc la 6,5% dintre pacienți.
Cele mai frecvente reacții adverse care au condus la întreruperea tratamentului au fost hepatita (1,5%) și valoare serică a aspartat aminotransferazei crescută/ valoare serică a alanin aminotransferazei crescută (1,3%).
Grupe speciale de pacienți
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici (≥ 65 de ani).
Insuficiență renală
Nu se recomandă ajustarea dozei de Tremelimumabum la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată.
Datele de la pacienții cu insuficiență renală severă sunt prea limitate pentru a trage concluzii cu privire la acest grup de pacienți.
Insuficiență hepatică
Nu se recomandă ajustarea dozei de Tremelimumabum la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată.
Tremelimumabum nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență hepatică severă.
VI. Criterii de întrerupere a tratamentului:– Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice și clinice)– Toxicitate inacceptabilă– Decizia medicului sau a pacientului
VII. prescriptori
Medici cu specialitatea oncologie medicală.
(la 30-04-2026, Actul a fost completat de Punctul 48 din ANEXA din 21 aprilie 2026, aprobată prin ORDINUL nr. 1.076/789/2026, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 358 din 30 aprilie 2026 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 423, cod (L01XK52): DCI COMBINAȚII (NIRAPARIBUM + ABIRATERONUM)
I. Indicații: Indicația terapeutică: (face obiectul unui contract cost volum)
Combinația Niraparibum + Abirateronum în asociere cu prednison sau prednisolon este indicată în tratamentul pacienților adulți cu cancer de prostată metastazat rezistent la castrare (mCRPC) și mutații la nivelul genei BRCA 1/2 (germinale și/sau somatice), care nu au indicație clinică de chimioterapie.
II. Criterii de includere:– Pacienți adulți diagnosticați cu cancer de prostată metastazat rezistent la castrare (mCRPC), care nu au indicație clinică de chimioterapie; este permisă utilizarea anterioară a chimioterapiei sau a unui agent hormonal nou (altul decât abirateronum) în setting de mHSPC– Pacienți adulți diagnosticați cu cancer de prostată metastazat rezistent la castrare (mCRPC) și tratament de scurtă durată (până la 4 luni) cu ADT și abirateronum în asociere cu prednison sau prednisolon, la care au fost identificate mutații la nivelul genei BRCA 1/2 (germinale și/sau somatice)– Diagnostic de carcinom al prostatei, confirmat histopatologic– Orhiectomie anterioară sau terapie continuă de deprivare androgenică și nivel de castrare al testosteronului seric (<50 ng/dl sau <1,7 nmol/l)– Progresie mCRPC, definită astfel
● criterii PCWG (Prostate Cancer Working Group): două creșteri consecutive ale valorii PSA și/sau
● boală progresivă evidențiată imagistic la nivelul țesuturilor moi, oase, viscere, cu sau fără creștere a PSA (criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide - Response Evaluation Criteria în Solid Tumors - RECIST)
– Mutații la nivelul genei BRCA 1/2 (germinale și/sau somatice) utilizând o metodă de testare validată– ECOG 0-2
III. Criterii de excludere:– Absența mutațiilor germinale și/sau somatice BRCA 1/2– Insuficiență hepatică severă (clasa Child-Pugh C)– Combinația Niraparibum + Abirateronum în asociere cu prednison sau prednisolon este contraindicată pentru administrare concomitentă cu Ra-223– Antecedente personale sau diagnostic actual de sindrom mielodisplazic (MDS)/leucemie mieloidă acută (LAM)– Pacienți cu boală cardiacă semnificativă clinic, evidențiată prin infarct miocardic, evenimente trombotice arteriale și venoase în ultimele șase luni, angină pectorală severă sau instabilă sau insuficiență cardiacă de clasa NYHA II până la IV sau valori ale fracției de ejecție cardiacă < 50%.– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți
IV. Doze și mod de administrare
Doza recomandată de inițiere a terapiei cu Niraparibum + Abirateronum este 200 mg/1000 mg (două comprimate de niraparib 100 mg/abirateronă acetat 500 mg), administrată ca doză unică zilnică, la aproximativ aceeași oră în fiecare zi. Comprimatele trebuie administrate ca doză unică, o dată pe zi.
Niraparibum + Abirateronum trebuie administrat în condiții de repaus alimentar, cu cel puțin 1 oră înainte de sau la 2 ore după masă. Pentru absorbția optimă, comprimatele de Niraparibum + Abirateronum trebuie înghițite întregi, cu apă, nu trebuie sparte, sfărâmate sau mestecate.
În caz de reducere a dozei este disponibil comprimatul de 50 mg/500 mg.
Niraparibum + Abirateronum se administrează zilnic în asociere cu doze de 10 mg de prednison sau prednisolon.
Dacă este omisă o doză, fie de Niraparibum + Abirateronum, fie de prednison sau prednisolon, aceasta trebuie luată cât mai repede posibil în cursul aceleiași zile, cu revenire la schema normală de administrare în ziua următoare. Nu trebuie luate comprimate suplimentare pentru a compensa doza omisă.
V. Modificările dozei
Ajustări ale dozei ca urmare a reacțiilor adverse
Reacții adverse non-hematolosice
Pentru pacienții care dezvoltă reacții adverse non-hematologice de grad ≥ 3, trebuie întrerupt tratamentul și instituită o abordare medicală corespunzătoare.
Tratamentul cu Niraparibum + Abirateronum nu trebuie reinițiat până când simptomele de toxicitate nu sunt rezolvate până la gradul 1 sau până la nivelul de la momentul inițial.
Reacții adverse hematologice
Pentru pacienții care dezvoltă reacții adverse de grad ≥ 3 sau toxicitate hematologică intolerabilă, tratamentul cu Niraparibum + Abirateronum trebuie mai degrabă oprit decât întrerupt și trebuie luată în considerare o abordare de susținere.
Tratamentul cu Niraparibum + Abirateronum trebuie oprit definitiv dacă toxicitatea hematologică nu a revenit la niveluri acceptabile în primele 28 de zile de la întreruperea administrării dozei.
Tratamentul ulterior cu Niraparibum + Abirateronum se poate relua numai atunci când toxicitatea cauzată de trombocitopenie și neutropenie este ameliorată până la gradul 1 sau rezolvată până la nivelul de la momentul inițial.
Tratamentul poate fi reluat cu Niraparibum + Abirateronum într-o concentrație mai mică 50mg/500mg (2comprimate).
În cazul anemiei de grad ≥3, trebuie întrerupt tratamentul cu Niraparibum + Abirateronum și adoptată o abordare de susținere până la recuperarea până la grad ≤2. Dacă anemia persistă, pe baza raționamentului clinic, trebuie luată în considerare reducerea dozei (două comprimate de 50mg/500mg).
Hepatotoxicitate
Pentru pacienții care dezvoltă hepatotoxicitate de grad ≥ 3 [creșteri ale valorilor serice ale al anin aminotransferazei (ALT) sau aspartat aminotransferazei (AST) de peste cinci ori limita superioară a valorilor normale (LSN)], tratamentul cu Niraparibum + Abirateronum trebuie întrerupt și funcția hepatică atent monitorizată.
Tratamentul poate fi reinițiat numai după revenirea valorilor funcției hepatice la valorile inițiale ale pacientului și cu o valoare redusă a dozei, un comprimat de Niraparibum + Abirateronum în concentrație standard (echivalent cu niraparib 100 mg/abirateronă acetat 500 mg).
La pacienții la care tratamentul a fost reinițiat, valorile serice ale transaminazelor trebuie monitorizate la interval de cel puțin două săptămâni timp de trei luni și ulterior lunar.
Tratamentul cu Niraparibum + Abirateronum trebuie oprit dacă apare hepatotoxicitate la doza redusă de 100 mg/500 mg zilnic (1 comprimat).
Tratamentul cu Niraparibum + Abirateronum trebuie oprit definitiv dacă pacientul dezvoltă hepatotoxicitate severă (valori serice ale ALT sau AST de 20 de ori peste LSN) în timpul tratamentului. Tratamentul cu Niraparibum + Abirateronum se oprește definitiv la pacienții care dezvoltă o creștere concomitentă a valorii serice a ALT de peste 3 ori LSN și a bilirubinemiei de peste 2 ori LSN, în absența obstrucției biliare sau a altor cauze responsabile de creșterea concomitentă.
Monitorizare recomandată
Hemoleucograma completă trebuie efectuată înainte de inițierea tratamentului, săptămânal în prima lună, la interval de două săptămâni în următoarele două luni, urmată de monitorizare lunară în primul an și apoi la interval de două luni pentru restul tratamentului, pentru a monitoriza modificările semnificative clinic oricărui parametru hematologic.
Valorile serice ale aminotransferazei și bilirubinemiei totale trebuie măsurate înainte de inițierea tratamentului, la interval de două săptămâni în primele trei luni de tratament și ulterior lunar în primul an, iar ulterior la interval de două luni pe durata tratamentului.
După întreruperea dozei, când se începe administrarea dozei cu concentrație mai mică (două comprimate), funcția hepatică trebuie monitorizată la interval de două săptămâni, timp de șase săptămâni, din cauza riscului de expunere crescută la abirateronă, înainte de a reveni la monitorizarea regulată.
Potasemia trebuie monitorizată lunar în primul an și ulterior la interval de două luni pe durata tratamentului.
Tensiunea arterială trebuie monitorizată săptămânal în primele două luni, lunar în primul an și ulterior la interval de două luni pe durata tratamentului.
La pacienții cu hipopotasemie preexistentă sau care dezvoltă hipopotasemie în timpul tratamentului cu Niraparibum + Abirateronum, se ia în considerare menținerea potasemiei la valori ≥ 4,0 mM.
Atenționări și precauții speciale
Reacții adverse hematologice
La pacienții cărora li s-a administrat Niraparibum + Abirateronum au fost raportate reacții adverse hematologice (trombocitopenie, anemie, neutropenie).
Se recomandă efectuarea săptămânală a hemoleucogramei complete în timpul primei luni de tratament, la interval de două săptămâni în următoarele două luni, urmată de monitorizarea lunară în primul an și ulterior lunar pentru perioada de tratament rămasă, pentru monitorizarea modificărilor clinice semnificative ale oricărui parametru hematologic pe parcursul tratamentului. Pe baza valorilor de laborator individuale, poate fi necesară monitorizarea săptămânală în timpul celei de-a doua luni.
Dacă pacientul dezvoltă toxicitate hematologică persistentă severă, inclusiv pancitopenie, care nu dispare în interval de 28 de zile de la întreruperea tratamentului, administrarea Niraparibum + Abirateronum trebuie oprită.
Din cauza riscului de trombocitopenie, alte medicamentele despre care este cunoscut faptul că scad numărul de trombocite trebuie utilizate cu precauție la pacienții cărora li se administrează Niraparibum + Abirateronum.
Hipertensiune arterială
Niraparibum + Abirateronum poate provoca hipertensiune arterială, iar hipertensiunea arterială preexistentă trebuie menținută sub control în mod adecvat înainte de inițierea tratamentului cu Niraparibum + Abirateronum.
Tensiunea arterială trebuie monitorizată cel puțin săptămânal în primele două luni, ulterior lunar în primul an și apoi la interval de două luni pe parcursul tratamentului cu Niraparibum + Abirateronum.
Hipopotasemie, retenție de lichide și reacții cardiovasculare cauzate de excesul de mineralocorticoizi
Niraparibum + Abirateronum poate cauza hipopotasemie și retenție de lichide, ca urmare a concentrației crescute de mineralocorticoizi ce rezultă din inhibarea CYP17. Administrarea concomitentă de corticosteroizi inhibă secreția hormonului adrenocorticotropic (ACTH), determinând reducerea incidenței și severității acestor reacții adverse.
Este necesară prudență în tratamentul pacienților ale căror afecțiuni medicale preexistente pot fi compromise de hipopotasemie (de exemplu, pacienții tratați cu glicozide cardiace) sau de retenția de lichide (de exemplu, pacienții cu insuficiență cardiacă, angină pectorală severă sau instabilă, infarct miocardic recent sau aritmie ventriculară și cei cu insuficiență renală severă).
La pacienții care prezintă hipopotasemie asociată cu tratamentul cu Niraparibum + Abirateronum s-a observat prelungirea intervalului QT. Hipopotasemia și retenția de lichide trebuie corectate și ținute sub control.
Înainte de a trata pacienții care au risc major de insuficiență cardiacă congestivă (de exemplu, antecedente de insuficiență cardiacă sau evenimente cardiace, cum sunt afecțiunile cardiace ischemice), insuficiența cardiacă trebuie tratată și funcția cardiacă optimizată. Retenția de lichide (creșterea greutății corporale, edeme periferice) dar și semnele și simptomele insuficienței cardiace congestive trebuie monitorizate la interval de două săptămâni timp de trei luni și ulterior lunar, iar eventualele anomalii trebuie corectate. Niraparibum + Abirateronum trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu antecedente de boală cardiovasculară.
Gestionarea factorilor de risc cardiac (inclusiv hipertensiune arterială, dislipidemie și diabet zaharat) trebuie optimizată la pacienții cărora li se administrează Niraparibum + Abirateronum și acești pacienți trebuie monitorizați pentru depistarea semnelor și a simptomelor de boală cardiacă. Abiraterona acetat, o componentă a Niraparibum + Abirateronum, determină creșterea concentrațiilor plasmatice de mineralocorticoizi și induce un risc de apariție a evenimentelor cardiovasculare. Excesul de mineralocorticoizi poate cauza hipertensiune arterială, hipopotasemie și retenție de lichide.
Expunerea anterioară la terapia de deprivare androgenică (ADT), precum și vârsta înaintată sunt riscuri suplimentare de morbiditate și mortalitate cardiovasculară.
Dacă apare o scădere semnificativă clinic a funcției cardiace, trebuie luată în considerare oprirea tratamentului cu Niraparibum + Abirateronum.
Embolie pulmonară (EP)
În studiul MAGNITUDE, cazuri de EP au fost raportate cu o frecvență mai mare la pacienții tratați cu Niraparibum + Abirateronum, comparativ cu grupul control.
Pacienții cu antecedente de EP sau tromboză venoasă pot prezenta un risc mai mare de recurență a EP. Pacienții trebuie monitorizați pentru semne și simptome clinice de EP.
În cazul în care apar caracteristici clinice de EP, pacienții trebuie evaluați prompt, după care trebuie instituit tratamentul adecvat.
Hepatotoxicitate și insuficiență hepatică
Tratamentul trebuie oprit definitiv la pacienții cu valori serice ale ALT sau AST crescute > 20 X LSN. Tratamentul trebuie oprit definitiv la pacienții care dezvoltă o creștere concomitentă a valorii serice a ALT de > 3 ori LSN și bilirubinemie totală de > 2 ori LSN, în absența obstrucției biliare sau a altor cauze responsabile de creșterea concomitentă.
Tratamentul cu Niraparibum + Abirateronum trebuie oprit definitiv dacă pacienții dezvoltă hepatotoxicitate severă (valori serice ale de ALT sau AST de 20 de ori peste LSN) oricând pe durata tratamentului.
Intoleranță la lactoză
Acest medicament conține lactoză. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Femei gravide sau care pot rămâne gravide
Femeile gravide sau care pot rămâne gravide trebuie să poarte mănuși atunci când manipulează comprimatele. Medicația nu este destinată ulilizării la femei.
Grupe speciale de pacienți
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici.
Insuficiență renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată, deși trebuie efectuată o monitorizare atentă a evenimentelor legate de siguranță în cazurile de insuficiență renală moderată, din cauza potențialului de expunere crescută la niraparib.
Nu există date referitoare la utilizarea Niraparibum + Abirateronum la pacienții cu insuficiență renală severă sau boală renală în stadiu terminal care fac hemodializă, Niraparibum + Abirateronum poate fi utilizat la pacienții cu insuficiență renală severă doar dacă beneficiile depășesc riscurile potențiale, iar pacientul trebuie monitorizat cu atenție din punct de vedere al funcției renale și evenimentelor adverse.
Insuficiență hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară preexistentă (clasa ChildPugh A).
Nu există date privind siguranța clinică și eficacitatea dozelor repetate de Niraparibum + Abirateronum, atunci când sunt administrate la pacienți cu insuficiență hepatică moderată sau severă (clasa Child-Pugh B sau C). Nu se pot da informații cu privire la ajustarea dozei.
Utilizarea Niraparibum + Abirateronum trebuie evaluată cu grijă la pacienții cu insuficiență hepatică moderată, la care beneficiile trebuie să depășească în mod clar riscurile posibile.
Niraparibum + Abirateronum este contraindicat la pacienții cu insuficiență hepatică severă.
VI. Criterii de întrerupere a tratamentului:– Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice și clinice)– Toxicitate inacceptabilă– Decizia medicului sau a pacientului
VII. Prescriptori
Medici cu specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se poate face pe baza scrisorii medicale și de către medicii de familie desemnați.
(la 30-04-2026, Actul a fost completat de Punctul 49 din ANEXA din 21 aprilie 2026, aprobată prin ORDINUL nr. 1.076/789/2026, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 358 din 30 aprilie 2026 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 424, cod (L01XM02): DCI IVOSIDENIBUM
A. COLANGIOCARCINOM
I. Indicația terapeutică: (face obiectul unui contract cost volum)
Ivosidenibum administrat în monoterapie este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu colangiocarcinom local avansat sau metastatic, cu o mutație IDH1 R132, care au primit anterior cel puțin o linie de tratament sistemic.
Această indicație se codifică la prescriere prin codul 102 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală.
II. Criterii de includere:– Pacienți diagnosticați histopatologic cu colangiocarcinom nerezecabil sau metastatic.– Mutație IDH1 R132 folosind un test de diagnostic adecvat.– Progresie după cel puțin 1 linie de terapie sistemică pentru boală avansată (nerezecabilă sau metastatică).– Sunt eligibili și pacienții care au primit chimioterapie sistemică adjuvantă și care au progresat în timpul terapiei sau în termen de 6 luni de la finalizarea acesteia.– ECOG 0-2.
III. Criterii de excludere:– Absența mutației mutației IDH1 R132.– Administrare concomitentă de inductori puternici ai CYP3A4 sau dabigatran.– Sindrom QT lung congenital.– Istoric familial de moarte subită sau aritmie ventriculară polimorfă.– Interval QT/QTc > 500 ms, indiferent de metoda de corecție.– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.
IV. Doze și mod de administrare
Doza recomandată este de 500 mg Ivosidenibum (2 comprimate x 250 mg) administrată oral, o dată pe zi. Comprimatele se iau o dată pe zi, la aproximativ aceeași oră în fiecare zi. Pacienții nu trebuie să mănânce nimic timp de 2 ore înainte și până la 1 oră după administrarea comprimatelor. Comprimatele trebuie înghițite întregi cu apă.
Dacă o doză este omisă sau nu este luată la momentul obișnuit, comprimatele trebuie luate cât mai curând posibil în decurs de 12 ore după doza omisă.
Nu trebuie administrate două doze în decurs de 12 ore. Comprimatele trebuie luate ca de obicei în ziua următoare.
Dacă o doză este eliminată prin vărsături, nu trebuie administrată o doză de înlocuire. Comprimatele trebuie luate ca de obicei în ziua următoare.
Pacienții trebuie sfătuiți să evite grepfrutul și sucul de grepfrut în timpul tratamentului.
V. Modificările dozei
Măsuri de precauție care trebuie luate înainte de administrare și monitorizare
Înainte de începerea tratamentului trebuie efectuată o electrocardiogramă (ECG). QT corectat cu frecvența cardiacă (QT c) trebuie să fie mai mic de 450 ms înainte de inițierea tratamentului și, în prezența unui interval QT anormal, medicii trebuie să reevalueze cu atenție raportul beneficiu/risc al inițierii tratamentului cu Ivosidenibum.
În cazul în care prelungirea intervalului QTc este între 480 ms și 500 ms, inițierea tratamentului cu Ivosidenibum trebuie să rămână excepțională și să fie însoțită de o monitorizare atentă.
O ECG trebuie efectuată înainte de inițierea tratamentului, cel puțin săptămânal în primele 3 săptămâni de tratament și, ulterior, lunar dacă intervalul QTc rămâne ≤ 480 ms.
Modificările intervalului QTc trebuie gestionate prompt conform RCP.
În caz de simptomatologie sugestivă, trebuie efectuată o ECG după cum este indicat clinic.
Administrarea concomitentă cu medicamente cunoscute că prelungesc intervalul QTc sau cu inhibitori moderați sau puternici ai CYP3A4 poate crește riscul de prelungire a intervalului QTc și trebuie evitată ori de câte ori este posibil în timpul tratamentului cu Ivosidenibum. Dacă utilizarea unei alternative adecvate nu este posibilă, pacienții trebuie tratați cu precauție și monitorizați atent pentru prelungirea intervalului QTc. Trebuie efectuată o ECG înainte de administrarea concomitentă, monitorizare săptămânală timp de cel puțin 3 săptămâni și apoi conform indicațiilor clinice (vezi RCP).
Hemoleucograma completă și testele biochimice sanguine trebuie evaluate înainte de inițierea tratamentului cu Ivosidenibum, cel puțin o dată pe săptămână în prima lună de tratament, o dată la două săptămâni în a doua lună și la fiecare vizită medicală pe durata terapiei, conform indicațiilor clinice.
Modificarea dozei pentru administrarea concomitentă cu inhibitori moderați sau puternici ai CYP3A4
Dacă utilizarea inhibitorilor moderați sau puternici ai CYP3A4 nu poate fi evitată, doza recomandată de Ivosidenibum trebuie redusă la 250 mg (1 comprimat x 250 mg) o dată pe zi.
Dacă inhibitorul moderat sau puternic CYP3A4 este întrerupt, trebuie crescută doza de Ivosidenibum la 500 mg după cel puțin 5 timpi de înjumătățire ai inhibitorului CYP3A4.
Intoleranța la lactoză
Ivosidenibum conține lactoză. Pacienții cu probleme ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau malabsorbție de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Grupe speciale de pacienți
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici (cu vârsta ≥ 65 ani). Nu sunt disponibile date pentru pacienții cu vârsta de 85 ani sau mai mare.
Insuficiență renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară (eGFR ≥ 60 până la < 90 ml/minut/1,73 mp) sau moderată (eGFR ≥ 30 până la < 60 ml/minut/1,73 mp).
Nu a fost determinată o doză recomandată pentru pacienții cu insuficiență renală severă (eGFR < 30 ml/minut/1,73 mp).
Ivosidenibum trebuie utilizat cu prudență la pacienții cu insuficiență renală severă și această populație de pacienți trebuie monitorizată atent.
Insuficiență hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (clasa Child-Pugh A). Nu a fost determinată o doză recomandată pentru pacienții cu insuficiență hepatică moderată și severă (clasele Child-Pugh B și C).
Ivosidenibum trebuie utilizat cu prudență la pacienții cu insuficiență hepatică moderată și severă și această populație de pacienți trebuie monitorizată atent.
VI. Criterii de întrerupere a tratamentului:– Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice și clinice)– Toxicitate inacceptabilă– Decizia medicului sau a pacientului
VII. Prescriptori
Medici cu specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se poate face pe baza scrisorii medicale și de către medicii de familie desemnați.
B. LEUCEMIE ACUTĂ MIELOIDĂ (LAM)
I. Indicația terapeutică: (face obiectul unui contract cost volum)
Ivosidenibum administrat în asociere cu azacitidină este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu leucemie acută mieloidă (LAM) nou diagnosticată, cu o mutație izocitrat dehidrogenază - 1 IDH1 R132, care nu sunt eligibili pentru a primi chimioterapie de inducție standard.
Această indicație se codifică la prescriere prin codul 162 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală.
II. Criterii de includere:– Pacienți adulți cu leucemie acută mieloidă (LAM) nou diagnosticată.– Mutație IDH1 R132 confirmată printr-un test de diagnostic adecvat.– Pacienți care nu sunt eligibili pentru chimioterapie de inducție standard.– Administrare în asociere cu azacitidină.
III. Criterii de excludere:– Absența mutației IDH1 R132.– Administrare concomitentă de inductori puternici ai CYP3A4 sau dabigatran.– Sindrom QT lung congenital.– Istoric familial de moarte subită sau aritmie ventriculară polimorfă.– Interval QT/QTc > 500 ms, indiferent de metoda de corecție.– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.
IV. Doze și mod de administrare
Doza recomandată este de 500 mg Ivosidenibum (2 comprimate x 250 mg) administrată oral, o dată pe zi.
Tratamentul cu Ivosidenibum trebuie început în Ciclul 1 Ziua 1 în asociere cu azacitidină în doza de 75 mg/mp suprafață corporală (SC), administrată intravenos sau subcutanat, o dată pe zi, în zilele 1 -7 ale fiecărui ciclu de 28 de zile. Primul ciclu de tratament cu azacitidină trebuie administrat la 100% din doză. Se recomandă ca pacienții să fie tratați pentru minimum 6 cicluri.
Tratamentul trebuie continuat până la progresia bolii sau până când tratamentul nu mai este tolerat de către pacient.
Comprimatele se iau o dată pe zi, la aproximativ aceeași oră în fiecare zi. Pacienții nu trebuie să mănânce nimic timp de 2 ore înainte și până la 1 oră după administrarea comprimatelor. Comprimatele trebuie înghițite întregi cu apă.
Dacă o doză este omisă sau nu este luată la momentul obișnuit, comprimatele trebuie luate cât mai curând posibil în decurs de 12 ore după doza omisă.
Nu trebuie administrate două doze în decurs de 12 ore. Comprimatele trebuie luate ca de obicei în ziua următoare.
Dacă o doză este eliminată prin vărsături, nu trebuie administrată o doză de înlocuire. Comprimatele trebuie luate ca de obicei în ziua următoare
Pacienții trebuie sfătuiți să evite grepfrutul și sucul de grepfrut în timpul tratamentului.
V. Modificările dozei
Măsuri de precauție care trebuie luate înainte de administrare și monitorizare
Înainte de începerea tratamentului trebuie efectuată o electrocardiogramă (ECG). QT corectat cu frecvența cardiacă (QTc) trebuie să fie mai mic de 450 ms înainte de inițierea tratamentului și, în prezența unui interval QT anormal, medicii trebuie să reevalueze cu atenție raportul beneficiu/risc al inițierii tratamentului cu Ivosidenibum.
În cazul în care prelungirea intervalului QTc este între 480 ms și 500 ms, inițierea tratamentului cu Ivosidenibum trebuie să rămână excepțională și să fie însoțită de o monitorizare atentă.
O ECG trebuie efectuată înainte de inițierea tratamentului, cel puțin săptămânal în primele 3 săptămâni de tratament și, ulterior, lunar dacă intervalul QTc rămâne ≤ 480 ms.
Modificările intervalului QTc trebuie gestionate prompt conform RCP.
În caz de simptomatologie sugestivă, trebuie efectuată o ECG după cum este indicat clinic.
Administrarea concomitentă cu medicamente cunoscute că prelungesc intervalul QTc sau cu inhibitori moderați sau puternici ai CYP3A4 poate crește riscul de prelungire a intervalului QTc și trebuie evitată ori de câte ori este posibil în timpul tratamentului cu Ivosidenibum. Dacă utilizarea unei alternative adecvate nu este posibilă, pacienții trebuie tratați cu precauție și monitorizați atent pentru prelungirea intervalului QTc. Trebuie efectuată o ECG înainte de administrarea concomitentă, monitorizare săptămânală timp de cel puțin 3 săptămâni și apoi conform indicațiilor clinice (vezi RCP).
Hemoleucograma completă și testele biochimice sanguine trebuie evaluate înainte de inițierea tratamentului cu Ivosidenibum, cel puțin o dată pe săptămână în prima lună de tratament, o dată la două săptămâni în a doua lună și la fiecare vizită medicală pe durata terapiei, conform indicațiilor clinice.
Modificarea dozei pentru administrarea concomitentă cu inhibitori moderați sau puternici ai CYP3A4
Dacă utilizarea inhibitorilor moderați sau puternici ai CYP3A4 nu poate fi evitată, doza recomandată de Ivosidenibum trebuie redusă la 250 mg (1 comprimat x 250 mg) o dată pe zi.
Dacă inhibitorul moderat sau puternic CYP3A4 este întrerupt, trebuie crescută doza de Ivosidenibum la 500 mg după cel puțin 5 timpi de înjumătățire ai inhibitorului CYP3A4.
Recomandări privind modificarea și controlul dozei pentru reacțiile adverse
Reacție adversă
Recomandări privind ajustarea dozei
Sindrom de diferențiere
• Dacă se suspectează sindromul de diferențiere, se administrează corticosteroizi sistemici timp de minimum 3 zile și se reduce doza numai după dispariția simptomelor. Întreruperea prematură poate duce la reapariția simptomelor.
• Se inițiază monitorizarea hemodinamică până la dispariția simptomelor și timp de minimum 3 zile.
• Se întrerupe administrarea Ivosidenibum dacă semnele/simptomele severe persistă mai mult de 48 de ore după inițierea corticosteroizilor sistemici.
• Se reia tratamentul cu 500 mg Ivosidenibum o dată pe zi când semnele/simptomele sunt moderate sau mai scăzute și în caz de ameliorare a stării clinice.
Leucocitoză (număr de leucocite > 25 x 10^9/l sau o creștere absolută a numărului total de leucocite > 15 x 10^9/l față de valoarea inițială.
• Se inițiază tratamentul cu hidroxicarbamidă conform standardelor instituționale de îngrijire și leucofereză, după cum este indicat clinic.
• Dozele de hidroxicarbamidă se reduc numai după ce leucocitoza se ameliorează sau se remite. Întreruperea prematură poate duce la recidivă.
• Se întrerupe Ivosidenibum dacă leucocitoza nu s-a ameliorat după inițierea hidroxicarbamidei. Se reia tratamentul cu 500 mg Ivosidenibum o dată pe zi când leucocitoza s-a remis.
Prelungirea intervalului QTc > 480 ms până la 500 ms (gradul 2)
• Se monitorizează valorile electroliților și se suplimentează, după cum este indicat clinic.
• Se evaluează și se ajustează schemele terapeutice ale medicamentelor administrate concomitent cu efecte cunoscute de prelungire a QTc
• Se întrerupe Ivosidenibum până când intervalul QTc revine la ≤ 480 ms.
• Se reia tratamentul cu 500 mg Ivosidenibum o dată pe zi după ce intervalul QTc revine la ≤ 480 ms.
• Se monitorizează ECG cel puțin săptămânal timp de 3 săptămâni și după cum este indicat clinic, după revenirea intervalului QTc la ≤ 480 ms.
Prelungirea intervalului QTc > 500 ms (gradul 3)
• Se monitorizează valorile electroliților și se suplimentează, după cum este indicat clinic.
• Se evaluează și se ajustează schemele terapeutice ale medicamentelor administrate concomitent cu efecte cunoscute de prelungire a QTc.
• Se întrerupe Ivosidenibum și se monitorizează ECG la fiecare 24 de ore până când intervalul QTc revine în interval de 30 ms față de valoarea inițială sau la valori ≤ 480 ms.
• În cazul prelungirii intervalului QTc > 550 ms, pe lângă întreruperea administrării de Ivosidenibum deja programată, se ia în considerare plasarea pacientului sub monitorizare electrocardiografică continuă până când intervalul QTc revine la valori < 500 ms.
• Se reia tratamentul cu 250 mg Ivosidenibum o dată pe zi după ce intervalul QTc revine la 30 ms față de valoarea inițială sau la valori ≤ 480 ms.
• Se monitorizează ECG cel puțin săptămânal timp de 3 săptămâni și după cum este indicat clinic, după revenirea intervalului QTc la 30 ms față de valoarea inițială sau la valori ≤ 480 ms.
• Doza de Ivosidenibum poate fi crescută până la 500 mg pe zi dacă este identificată o etiologie alternativă pentru prelungirea intervalului QTc.
Prelungirea intervalului QTc și semne / simptome de aritmie ventriculară care pun în pericol viața (gradul 4)
• Se oprește permanent tratamentul.
Alte reacții adverse de Gradul 3 sau mai mare
• Se întrerupe Ivosidenibum până când toxicitatea se reduce la Gradul ≤ 1, sau revine la starea de la momentul inițial, apoi se reia administrarea cu 500 mg pe zi (toxicitate de Gradul 3) sau 250 mg pe zi (toxicitate de Gradul 4).
• Dacă toxicitatea de Gradul 3 reapare (pentru a doua oară), se reduce doza de Ivosidenibum la 250 mg pe zi până când toxicitatea se remite, apoi se reia doza de 500 mg pe zi.
• Dacă toxicitatea de Gradul 3 reapare (pentru a treia oară) sau toxicitatea de Gradul 4 reapare, se întrerupe tratamentul cu Ivosidenibum.
Gradul 1 este ușor, Gradul 2 este moderat, Gradul 3 este sever, Gradul 4 pune viața în pericol.
Intoleranța la lactoză
Ivosidenibum conține lactoză. Pacienții cu probleme ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau malabsorbție de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Grupe speciale de pacienți
Vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici (cu vârsta ≥ 65 ani). Nu sunt disponibile date pentru pacienții cu vârsta de 85 ani sau mai mare.
Insuficiență renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară (eGFR ≥ 60 până la < 90 ml/minut/1,73 mp) sau moderată (eGFR ≥ 30 până la < 60 ml/minut/1,73 mc).
Nu a fost determinată o doză recomandată pentru pacienții cu insuficiență renală severă (eGFR < 30 ml/minut/1,73 mp).
Ivosidenibum trebuie utilizat cu prudență la pacienții cu insuficiență renală severă și această populație de pacienți trebuie monitorizată atent.
Insuficiență hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (clasa Child-Pugh A). Nu a fost determinată o doză recomandată pentru pacienții cu insuficiență hepatică moderată și severă (clasele Child-Pugh B și C).
Ivosidenibum trebuie utilizat cu prudență la pacienții cu insuficiență hepatică moderată și severă și această populație de pacienți trebuie monitorizată atent.
Femei aflate la vârsta fertilă/Contracepția la bărbați și femei
Femeile aflate la vârsta fertilă și bărbații cu partenere de sex feminin aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului cu Ivosidenibum și timp de cel puțin 1 lună după ultima doză.
Sarcina și alăptarea
Ivosidenibum nu este recomandat în timpul sarcinii
Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu Ivosidenibum și timp de cel puțin 1 lună după ultima doză.
VI. Criterii de întrerupere a tratamentului:– Progresia bolii.– Toxicitate inacceptabilă sau intoleranță la tratament.– Apariția unei reacții adverse care impune întreruperea permanentă conform recomandărilor de ajustare a dozei.– Prelungirea intervalului QTc asociată cu semne sau simptome de aritmie ventriculară care pune viața în pericol.– Sarcină.
VII. Prescriptori
Medici cu specialitatea hematologie sau oncologie medicală, după caz.
(la 30-04-2026, Actul a fost completat de Punctul 50 din ANEXA din 21 aprilie 2026, aprobată prin ORDINUL nr. 1.076/789/2026, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 358 din 30 aprilie 2026 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 425, cod (N07XX15): DCI INOTERSENUM
I. Indicația terapeutică (face obiectul unui contract cost volum) Inotersenum este indicat pentru tratamentul polineuropatiei în stadiul 1 sau 2 la pacienții adulți cu amiloidoză ereditară cu transtiretină (hATTR).
II. Criterii de includere în tratament
Inițierea tratamentului cu Inotersenum se va face după stabilirea cu certitudine a diagnosticului în centre cu expertiză în managementul amiloidozei hATTR (neurologie sau/și hematologie), prin examen clinic și de laborator.
III. Criterii de excludere
Hipersensibilitate la substanța activă.
Număr de trombocite < 100 x 10^9/l înainte de tratament.
Raport proteine-creatinină în urină (UPCR) ≥ 113 mg/mmol (1 g/g) înainte de tratament.
Rata estimată a filtrării glomerulare (eGFR) < 45 ml/min/1,73 mp.
Insuficiență hepatică severă.
Siguranța și eficacitatea Inotersenum la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.
IV. Tratament
Doze
Doza recomandată este de 284 mg de Inotersenum (1 seringă), administrată prin injecție subcutanată. Dozele trebuie să fie administrate o dată pe săptămână. Pentru a asigura uniformitatea schemei terapeutice, pacienților trebuie să li se spună că injecția trebuie să le fie administrată în aceeași zi, la interval de o săptămână.
Mod de administrare
Numai pentru administrare subcutanată. Fiecare seringă preumplută este prevăzută pentru o singură utilizare.
Prima injecție administrată de pacient sau de persoana care are grijă de pacient trebuie să fie efectuată sub supravegherea unui profesionist din domeniul sănătății cu calificare adecvată. Pacienții și/sau persoanele care au grijă de pacienți trebuie să fie instruiți pentru administrarea subcutanată a Inotersenum.
Locurile de injectare includ abdomenul, partea superioară a coapsei sau exteriorul părții superioare a brațului. Este important ca locurile de injectare să fie utilizate prin rotație. Dacă medicamentul este injectat în partea superioară a brațului, injecția trebuie să fie administrată de altă persoană. Trebuie să fie evitată injectarea în zona taliei și în alte locuri în care poate exista presiune sau frecare din cauza hainelor.
Inotersenum nu trebuie să fie injectat în regiuni cu piele afectată de boli sau leziuni. Trebuie să fie evitate zonele cu tatuaje și cicatrici.
Seringa preumplută trebuie să fie lăsată să ajungă la temperatura camerei înainte de injectare. Seringa preumplută trebuie să fie scoasă din frigider cu cel puțin 30 de minute înainte de utilizare. Sunt interzise alte metode de încălzire.
Ajustarea dozei în cazul scăderii numărului de trombocite
Inotersenum este asociat cu scăderea numărului de trombocite, care poate determina trombocitopenie. Pentru monitorizarea și ajustarea dozelor în funcție de valorile de laborator, a se vedea tabelul 1
Tabelul 1
Numărul de trombocite
(x 10^9/l)
Frecvența monitorizării
Doza
> 100
O dată la 2 săptămâni
Trebuie să continue schema de administrare săptămânală a dozei.
între ≥ 75 și < 100*
O dată pe săptămână
Frecvența administrării trebuie să fie redusă la 284 mg o dată la 2 săptămâni
< 75*
De două ori pe săptămână, până când se constată valori de peste 75 la 3 determinări consecutive, apoi monitorizare săptămânală.
Administrarea dozelor trebuie întreruptă până când se constată valori > 100 la 3 determinări consecutive. La reinițierea tratamentului, frecvența administrării trebuie să fie redusă la 284 mg o dată la 2 săptămâni.
< 50#^
De două ori pe săptămână, până când se constată valori de peste 75 la 3 determinări consecutive, apoi monitorizare săptămânală. Trebuie luate în considerare monitorizări mai frecvente dacă sunt prezenți factori de risc suplimentari pentru hemoragie.
Administrarea dozelor trebuie întreruptă până când se constată valori > 100 la 3 determinări consecutive. La reinițierea tratamentului, frecvența administrării trebuie să fie redusă la 284 mg o dată la 2 săptămâni. Trebuie luată în considerare administrarea de corticosteroizi dacă sunt prezenți factori de risc suplimentari pentru hemoragie.
< 25^
Zilnic, până când se constată valori de peste 25 la 2 determinări consecutive. Apoi monitorizare de două ori pe săptămână, până când se constată valori de peste 75 la 3 determinări consecutive.
Ulterior monitorizare o dată pe săptămână, până la stabilizare.
Tratamentul trebuie să fie întrerupt.
Se recomandă administrarea de corticosteroizi.
* Dacă testul ulterior confirmă rezultatul testului inițial, frecvența monitorizării și doza trebuie să fie ajustate conform recomandărilor din tabel.
# Factorii de risc suplimentari pentru hemoragie includ vârsta > 60 de ani, administrarea de medicamente anticoagulante sau antiagregante plachetare, și/sau episoade hemoragice majore în antecedente.
^ Se recomandă ferm ca, în afară de cazul în care corticosteroizii sunt contraindicați, pacientului să i se administreze terapie cu glucocorticoizi pentru a contracara scăderea numărului de trombocite. In cazul pacienților care întrerup terapia cu Inotersenum din cauza unui număr de trombocite mai mic de 25 x 10^9/l, terapia nu trebuie să fie reluată.
Doze omise
Dacă o doză de Inotersenum este omisă, doza următoare trebuie să fie administrată cât mai curând posibil, cu excepția cazului în care următoarea doză programată ar trebui să fie administrată în următoarele două zile, caz în care doza ratată trebuie omisă cu totul, iar doza următoare să fie administrată conform planificării.
Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Este necesară precauție în cazul pacienților care iau antitrombotice, antiagregante plachetare și medicamente care pot scădea numărul de trombocite, de exemplu acid acetilsalicilic, clopidogrel, warfarină, heparină, heparine cu greutate moleculară mică, inhibitori ai factorului Xa cum sunt rivaroxabanul și apixabanul și inhibitori ai trombinei, cum este dabigatran.
Este necesară precauție în cazul utilizării concomitente cu medicamente nefrotoxice și cu alte medicamente care pot afecta funcția renală, de exemplu sulfonamide, antagoniști ai aldosteronului, anilide, alcaloizi naturali din opiu și alte opiacee. Nu a fost efectuată o evaluare sistematică a administrării concomitente de Inotersenum cu medicamente cu potențial nefrotoxic.
Criterii de întrerupere temporare/definitive ale tratamentului
Daca se constată valori ale numărului de trombocite < 25 x 10^9/l tratamentul cu Inotersenum trebuie întrerupt.
Dacă valoarea eGFR scade până la > 30 %, în absența unei explicații alternative, trebuie să fie luată în considerare întreruperea temporară tratamentului cu Inotersenum pe perioada în care este investigată cauza.
Dacă UPCR este ≥ 2 g/g (226 mg/mmol), iar valoarea este confirmată la determinări repetate, administrarea Inotersenum trebuie să fie întreruptă temporar pe perioada în care se efectuează alte evaluări pentru glomerulonefrita acută.
Administrarea Inotersenum trebuie să fie oprită definitiv dacă se confirmă glomerulonefrita acută. Dacă glomerulonefrita este exclusă, administrarea poate fi reluată, dacă este indicată clinic și după ce se constată ameliorarea funcției renale.
Dacă se suspectează că un pacient a dezvoltat leziuni hepatice induse de Inotersenum, tratamentul cu Inotersenum trebuie oprit definitiv.
Trebuie să fie luată în considerare întreruperea tratamentului cu Inotersenum la pacienții care dezvoltă rejet de transplant hepatic în timpul tratamentului
V. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Numărul de trombocite, rata estimată a filtrării glomerulare (eGFR), raportul proteine-creatinină în urină (UPCR) și valorile enzimelor hepatice și ale vitaminei A trebuie să fie măsurate și o eventuală sarcină trebuie exclusă înainte de instituirea tratamentului cu Inotersenum.– Numărul de trombocite trebuie să fie monitorizat o dată la 2 săptămâni pe toată durata ciclului de tratament cu Inotersenum și timp de 8 săptămâni după întreruperea tratamentului. Recomandările privind ajustarea frecvenței monitorizării și a dozei de Inotersenum sunt prezentate în tabelul 1– UPCR și eGFR trebuie să fie monitorizate o dată la 3 luni sau mai frecvent, conform indicației clinice, în funcție de antecedentele de boală renală cronică și/sau amiloidoză renală. UPCR și eGFR trebuie să fie monitorizate timp de 8 săptămâni după întreruperea tratamentului. Pacienții cu un raport UPCR mai mare sau egal cu dublul limitei superioare a valorilor normale sau eGFR < 60 ml/min, confirmate la determinări repetate și în absența unei explicații alternative, trebuie să fie monitorizați o dată la 4 săptămâni.– Funcția hepatică trebuie evaluată înainte de inițierea tratamentului cu Inotersenum. Valorile enzimelor hepatice trebuie să fie măsurate o dată la 4 săptămâni după instituirea tratamentului cu Inotersenum, și ulterior o dată pe an sau mai frecvent, conform indicației clinice.– La pacienții tratați cu Inotersenum au fost raportate cazuri de rejet al transplantului hepatic. Pacienții cu transplant hepatic anterior trebuie să fie monitorizați pentru decelarea semnelor și simptomelor de rejet de transplant în timpul tratamentului cu Inotersenum. La acești pacienți, testele funcției hepatice trebuie să fie efectuate lunar.– Pe baza mecanismului de acțiune, se anticipează că Inotersenum va reduce valorile plasmatice ale vitaminei A (retinol) până sub limita valorilor normale.
Valorile plasmatice ale vitaminei A (retinol) mai mici decât limita inferioară a valorilor normale trebuie să fie corectate, iar orice simptom sau semn ocular de carență de vitamina A trebuie să fie rezolvat înainte de instituirea tratamentului cu Inotersenum.
Pacienții cărora li se administrează Inotersenum trebuie să ia suplimente orale cu o doză de vitamină A de aproximativ 3 000 UI pe zi, pentru a reduce riscul potențial de toxicitate oculară cauzată de carența de vitamina A.
– În primele 60 de zile de sarcină, atât valorile prea crescute, cât și valorile prea scăzute ale vitaminei A pot fi asociate cu un risc crescut de malformații fetale. Prin urmare, sarcina trebuie să fie exclusă înainte de inițierea tratamentului, iar femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace. Dacă femeia intenționează să rămână gravidă, administrarea de Inotersenum și suplimente de vitamina A trebuie să fie întreruptă, iar valorile vitaminei A trebuie să fie monitorizate și să fi revenit la valorile normale înainte de tentativa de concepție.
În cazul unei sarcini neplanificate, tratamentul cu Inotersenum trebuie să fie întrerupt.
VI. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate)
Cel puțin la 6 luni, pacientul se va prezenta la controlul periodic pentru monitorizare clinica (și, după caz și de laborator).
VII. Prescriptori
Tratamentul trebuie inițiat sub supravegherea unui medic neurolog, nefrolog sau hematolog, cu experiență în abordarea terapeutică a amiloidozei, în Centrul de expertiza în Bolile rare.
Tratamentul poate fi continuat și de către un medic primar/specialist neurolog, nefrolog, genetica medicală, interne sau hematolog dintr-o unitate sanitară aflată în relație contractuală cu o casă de asigurări de sănătate, de preferat din zona teritorială în care locuiește bolnavul.
(la 30-04-2026, Actul a fost completat de Punctul 51 din ANEXA din 21 aprilie 2026, aprobată prin ORDINUL nr. 1.076/789/2026, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 358 din 30 aprilie 2026 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 426, cod (L04AL02): DCI ROZANOLIXIZUMABUM
Miastenia gravis generalizată este o boală autoimună neuromusculară caracterizată prin slăbiciune musculară fluctuantă, determinată de anticorpi patogeni anti-receptor de acetilcolină (AChR) sau anti- MuSK.
I. Indicația terapeutică (face obiectul unui contract cost-volum)
Rozanolixizumabum este indicat ca adjuvant în terapia standard pentru tratamentul miasteniei gravis generalizate (MGg) la pacienții adulți care au rezultat pozitiv la anticorpi antireceptor de acetilcolină (AChR) sau la anticorpi antitirozin-kinază musculară specifică (MuSK).
II. Criterii de includere:– vârsta > 18 ani– diagnostic de miastenia gravis forma generalizată (gMG),clasificare MGFA II-IV– prezența anticorpilor anti-receptor acetilcolină (AChR) sau anticorpi antitirozin-kinaza musculară specifica(MuSK)– un scor MG-ADL de cel puțin 3 (cu ≥ 3 puncte din simptomele non-oculare) sau QMG ≥11;– simptome persistente în ciuda unei doze stabile de terapie convențională cu inhibitori ai acetilcolinesterazei (AChEIs), corticosteroizi și/sau terapii imunosupresoare nesteroidiene (NSISTs)
III. Criterii de excludere:– miastenia gravis forma oculară clasificare MGFA I– pacienți care au infecție activă clinic semnificativă până când infecția nu se remite sau nu este tratată corespunzător– pacienți imunizați cu vaccinuri în ultima luna– tratament cu imunoglobuline umane cu administrare intravenoasă sau schimb plasmatic/plasmafereză în ultimele doua săptămâni– un nivel seric total al IgG ≤ 5,5 g/l sau un număr absolut de neutrofile ≤ 1 500 celule/mmc
IV. Evaluare pre-terapeutică
a. Examen clinic neurologic complet
b. Examen clinic (și paraclinic unde este necesar) prin scalele MG-ADL sau QMG sau MG-QoL15r
c. Analize serologice: hemoleucogramă completă, uree, creatinină, AST, ALT, CRP, IgG înainte de infuzia 1 din fiecare ciclu de tratament
Doze și mod de administrare
Tratamentul trebuie inițiat și supravegheat de specialiști în domeniul sănătății cu experiență în abordarea terapeutică a pacienților cu tulburări neuromusculare sau neuroinflamatorii.
Un ciclu de tratament constă dintr-o doză pe săptămână timp de 6 săptămâni.
Doza săptămânală totală recomandată de Rozanolixizumabum se stabilește în funcție de greutatea corporală a pacientului. Este posibil să fie necesare unul sau mai multe flacoane pentru a atinge volumul adecvat pentru administrare, în funcție de dimensiunea flaconului disponibil.
Greutate corporală
≥ 35 până la < 50 kg
≥ 50 până la <70 kg
≥ 70 până la <100 kg
≥ 100 kg
Doza săptămânală (mg)
280 mg
420 mg
560 mg
840 mg
Doza săptămânală (ml)
2 ml*
3 ml*
4 ml*
6 ml*
* Un ml de soluție injectabilă conține 140 mg de rozanolixizumab. Fiecare flacon conține volum în exces pentru amorsarea liniei de perfuzie, vezi "Instrucțiunile de utilizare" din Prospect.
Frecvența ciclurilor de tratament poate varia în funcție de pacient, conform evaluării clinice. În programul de dezvoltare clinică, majoritatea pacienților au avut intervale fără tratament de 4-13 săptămâni între cicluri.
Doza omisă
Dacă se omite o perfuzie programată, Rozanolixizumabum poate fi administrat până la 4 zile după momentul programat. Ulterior, programul de administrare original trebuie reluat până la finalizarea ciclului de tratament.
Mod de administrare
Pentru administrare subcutanată.
Rozanolixizumabum se administrează subcutanat, de preferat, în partea din dreapta jos sau partea din stânga jos a abdomenului, sub ombilic.
În timpul administrării primului ciclu de tratament și administrării primei doze din cel de-al doilea ciclu de tratament cu Rozanolixizumabum, trebuie să fie disponibil tratament adecvat pentru reacțiile la locul injecției și reacțiile de hipersensibilitate. Astfel, pentru primele 7 doze (primele 6 din primul ciclu și prima doza din cel de al doilea ciclu), trebuie sa fie disponibilă medicație pentru managementul reacțiilor de hipersensibilitate. Locul administrării în aceasta perioada poate fi cabinetul medical de neurologie, existând truse de urgență în dotarea acestora, pentru a gestiona o eventuala reacție de hipersensibilitate.
În perioada de inițiere pacientul este instruit adecvat de către profesionistul din domeniul sănătății cu privire la modul de administrare a perfuziilor subcutanate și poate fi făcută tranziția către administrarea la domiciliu.
Rozanolixizumabum poate fi administrat:– utilizând o pompă de perfuzie (cunoscută și sub denumirea de injectomat) sau– prin acționarea manuală a unei seringi
Rozanolixizumabum poate fi autoadministrat sau administrat de către persoana care are grijă de pacient, urmând Instrucțiunile de utilizare, după o instruire adecvată de către un profesionist din domeniul sănătății cu privire la modul de administrare a perfuziilor subcutanate.
Perfuzie utilizând o pompă
Trebuie utilizate pompe de perfuzie, seringi și seturi de perfuzie adecvate pentru administrarea subcutanată a medicamentelor.
Dacă nu se utilizează o pompă programabilă, volumul din seringă trebuie ajustat la doza prescrisă înainte de administrare. Administrarea Rozanolixizumabum utilizând o pompă de perfuzie trebuie efectuată la un debit constant de până la 20 ml/oră.
Perfuzie prin acționarea manuală a unei seringi
Trebuie utilizate seringi și seturi de perfuzie adecvate pentru administrarea subcutanată a medicamentelor. Înainte de administrare, volumul din seringă trebuie ajustat la doza prescrisă. Administrarea Rozanolixizumabum folosind o seringă trebuie efectuată la un debit confortabil pentru pacient. În studiile clinice, timpii de perfuzare prin acționare manuală au variat de la 1 la 30 de minute, cu un timp mediu de perfuzare de 5 minute per pacient. Acest interval de timpi de perfuzie poate servi drept ghid la instruirea pacientului sau a persoanei care are grijă de pacient.
Grupe speciale de pacienți
Vârstnici. Nu este necesară ajustarea dozei
Insuficiență renală. La pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată sunt disponibile date limitate privind siguranța și eficacitatea (RFGe > 45 ml/min/1,73 mp). Nu sunt disponibile date privind pacienții cu insuficiență renală severă. Nu se consideră necesară ajustarea dozei, deoarece este puțin probabil ca farmacocinetica Rozanolixizumabum să fie afectată de insuficiența renală.
Insuficiență hepatică. Nu sunt disponibile date privind pacienții cu insuficiență hepatică severă. Nu se consideră necesară ajustarea dozei, deoarece este puțin probabil ca farmacocinetica Rozanolixizumabum să fie afectată de insuficiență hepatică (vezi pct. 5.2).
Copii și adolescenți. Siguranța și eficacitatea Rozanolixizumabum la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.
Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Trasabilitate. Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.
Criza miastenica. Tratamentul cu Rozanolixizumabum la pacienții cu criză miastenică iminentă sau manifestă nu a fost studiat. Trebuie luate în considerare secvența de inițiere a terapiei între terapiile stabilite pentru criza MG și Rozanolixizumabum și potențialele interacțiuni ale acestora .
Meningită aseptică. S-au raportat cazuri de meningită aseptică (meningită aseptică indusă de medicament) în urma tratamentului cu Rozanolixizumabum. Dacă apar simptome sugestive pentru meningita aseptică (cefalee, febră, rigiditate a gâtului, greață, vărsături), trebuie efectuat un set de analize de diagnosticare și inițiat tratamentul conform standardului de îngrijire.
Infecții. Deoarece Rozanolixizumabum cauzează reducerea tranzitorie a titrurilor IgG, riscul de infecții poate crește . În total, în studiile de fază 3 referitoare la MGg, s-au raportat infecții la 45,2% din toți pacienții tratați cu Rozanolixizumabum. Nu a fost observată o creștere a incidenței infecțiilor de la ciclu la ciclu. Au fost raportate infecții grave la 4,3% din pacienți. Tratamentul cu Rozanolixizumabum nu trebuie inițiat la pacienții care au infecție activă clinic semnificativă până când infecția nu se remite sau nu este tratată corespunzător. În timpul tratamentului cu Rozanolixizumabum, trebuie monitorizate semnele clinice și simptomele infecțiilor. Dacă apare o infecție activă importantă din punct de vedere clinic, trebuie luată în considerare întreruperea administrării Rozanolixizumabum până la remiterea infecției.
Hipersensibilitate. Pot apărea reacții la perfuzie, cum ar fi o erupție cutanată sau angioedem În studiul clinic, acestea au fost ușoare până la moderate. Pacienții trebuie monitorizați, în timpul tratamentului cu Rozanolixizumabum și timp de 15 minute după finalizarea administrării, pentru a depista orice semne și simptome clinice de reacții de hipersensibilitate. Dacă apare o reacție de hipersensibilitate în timpul administrării , perfuzia cu Rozanolixizumabum trebuie întreruptă și trebuie inițiate măsurile corespunzătoare, dacă este necesar. După dispariția acesteia, administrarea poate fi reluată.
Vaccinări. Imunizarea cu vaccinuri în timpul terapiei cu Rozanolixizumabum nu a fost studiată. Siguranța imunizării cu vaccinuri vii sau vii atenuate și răspunsul la imunizarea cu vaccinuri nu sunt cunoscute. Toate vaccinurile trebuie administrate conform ghidurilor de imunizare și cu cel puțin 4 săptămâni înainte de inițierea tratamentului. Pentru pacienții aflați în tratament, vaccinarea cu vaccinuri vii sau vii atenuate nu este recomandată. Pentru toate celelalte vaccinuri, acestea trebuie să aibă loc la cel puțin 2 săptămâni după ultima perfuzie dintr-un ciclu de tratament și cu 4 săptămâni înainte de începerea următorului ciclu.
Imunogenitate. În datele cumulate privind tratamentul ciclic din programul de fază 3, după 1 ciclu de tratament cu 6 doze săptămânale de Rozanolixizumabum, 27,1% dintre pacienți au dezvoltat anticorpi antimedicament și 10,3%) au avut anticorpi care au fost clasificați ca neutralizanți. La reluarea tratamentului, proporția de pacienți la care au apărut anticorpi antimedicament și anticorpi neutralizanți a crescut la 65% și respectiv 50%, după 5 cicluri de tratament. Dezvoltarea anticorpilor neutralizanți a fost asociată cu o scădere de 24% a expunerii plasmatice generale la Rozanolixizumabum. Nu a existat un impact evident al imunogenității asupra eficacității și siguranței.
Excipienți. Acest medicament conține 29 mg de prolină în fiecare ml. Utilizarea la pacienții care suferă de hiperprolinemie trebuie efectuată doar în cazurile în care nu este disponibil un tratament alternativ. Acest medicament conține 0,3 mg de polisorbat 80 per fiecare ml. Polisorbații pot determina reacții alergice.
V. Monitorizarea tratamentului
Pot apărea reacții la perfuzie, cum ar fi o erupție cutanată sau angioedem . Pacienții trebuie monitorizați, în timpul tratamentului cu Rozanolixizumabum și timp de 15 minute după finalizarea administrării, pentru a depista orice semne și simptome clinice de reacții de hipersensibilitate. Dacă apare o reacție de hipersensibilitate în timpul administrării, perfuzia cu Rozanolixizumabum trebuie întreruptă și trebuie inițiate măsurile corespunzătoare, dacă este necesar. După dispariția acesteia, administrarea poate fi reluată.
Tratamentul cu Rozanolixizumabum nu trebuie inițiat la pacienții care au infecție activă clinic semnificativă până când infecția nu se remite sau nu este tratată corespunzător. În timpul tratamentului cu Rozanolixizumabum, trebuie monitorizate semnele clinice și simptomele infecțiilor. Dacă apare o infecție activă importantă din punct de vedere clinic, trebuie luată în considerare întreruperea administrării Rozanolixizumabum până la remiterea infecției.
Deoarece Rozanolixizumabum interferează cu mecanismul de reciclare FcRn al imunoglobulinei G (IgG), se preconizează că vor scădea concentrațiile serice ale medicamentelor pe bază de IgG (de ex., anticorpi monoclonali și imunoglobulină intravenoasă [Ig i.v.]) și ale proteinelor de fuziune Fcpeptidică, dacă sunt administrate concomitent sau în decurs de 2 săptămâni după administrarea Rozanolixizumabum. Se recomandă inițierea acestor tratamente la 2 săptămâni după administrarea Rozanolixizumabum și monitorizarea scăderii eficacității acestor medicamente atunci când sunt administrate concomitent.
Tratamentul cu imunoglobuline i.v. sau s.c., PLEX/plasmafereza și imunoadsorbția pot reduce concentrațiile de Rozanolixizumabum.
VI. Criterii pentru întrerupere a tratamentului:– Infecție activă importantă din punct de vedere clinic, până la remiterea acesteia– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți– Lipsă de răspuns după cel puțin doua cicluri de tratament consecutive
Se consideră răspuns pozitiv la tratament dacă se constată:– reducere ≥ 2 puncte în scorul MG-ADL total, în comparație cu valoarea la intrarea în tratament sau– reducere ≥ 3 puncte în scorul QMG total, în comparație cu valoarea la intrarea în tratament.
Intervalul de administrare a tratamentului după ciclul 1 este flexibil, cuprins intre 4-13 săptămâni între cicluri, adaptat individual în funcție de evaluarea clinică. Frecventa ciclurilor Rozanolixizumabum este ghidată de agravarea sau reapariția simptomelor (creștere MG-ADL ≥2 sau creștere QMG ≥3).
VII. Prescriptori
Tratamentul trebuie inițiat și supravegheat de medicii din specialitatea neurologie, cu experiență în tratamentul pacienților cu tulburări neuromusculare.
(la 30-04-2026, Actul a fost completat de Punctul 52 din ANEXA din 21 aprilie 2026, aprobată prin ORDINUL nr. 1.076/789/2026, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 358 din 30 aprilie 2026 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 427, cod (V03AE10): DCI NATRII ZYIRCONII CYCLOSILICAS
I. Indicație (face obiectul unui contract cost volum)
Tratamentul hiperkaliemiei la adulți.
II. Criterii de includere
Pacienți cu vârsta peste 18 ani, care prezintă una dintre următoarele condiții:– hiperkaliemie acută care pune viața în pericol, obligatoriu în asociere cu tratamentul standard pentru îngrijirea de urgență;– hiperkaliemie persistentă și boală cronică de rinichi, dacă aceștia prezintă un nivel confirmat, repetat de cel puțin 2 ori, al potasiului seric ≥ 5,5 mmol/L sau sunt la risc de repetare a episoadelor acute;– hiperkaliemie persistentă și boală cronica de rinichi stadiul final, în hemodializă cronică de cel puțin 3 luni, care prezintă nivel al K^+ seric ≥ 5,5 mmol/L;– hiperkaliemie persistenta și insuficiență cardiacă (indiferent de fracția de ejecție), dacă aceștia prezintă un nivel confirmat, repetat de cel puțin 2 ori, al potasiului seric ≥ 5,5 mmol/L sau sunt la risc de repetare a episoadelor acute, și care, din cauza hiperkaliemiei, nu primesc doza optimă de inhibitor al sistemului renină-angiotensină-aldosteron sau sacubitril- valsartan (ARNI) sau antagoniști ai receptorilor de mineralocorticoizi.
III. Contraindicații și precauții de administrare
1. Ciclosilicatul de zirconiu sodic este contraindicat la pacienții cu hipersensibilitate la substanța activă și la pacienți cu vârsta sub 18 ani.
2. Precauții de administrare:– Pacienți cu tendința la hipokaliemie: titrarea dozei (descrisă la tratament la faza de întreținere), poate fi necesară pentru prevenirea hipokaliemiei moderate sau severe. La pacienții cu hipokaliemie severă, tratamentul cu ciclosilicat de zirconiu sodic trebuie întrerupt și pacientul reevaluat.– Pacienții cu antecedente de insuficiență cardiacă, mai ales în cazul în care un aport crescut de sodiu ar putea cauza retenție hidrică și decompensare, trebuie monitorizați pentru identificarea semnelor de agravare ale insuficienței cardiace. Acestea pot include dispnee accentuată, edeme, și/sau creștere rapidă în greutate și trebuie tratate conform practicii clinice curente.– Acest medicament conține aproximativ 400 mg sodiu într-o doză de 5 g, echivalent cu 20% din aportul zilnic maxim de sodiu recomandat de către OMS, de 2 g sodiu pentru un adult. Se consideră că ciclosilicatul de zirconiu sodic are un conținut crescut de sodiu, de aceea trebuie precauție în special în cazul celor care necesită o dietă hiposodată.– Modificări ale ECG: în timpul fazei de corecție a hiperkaliemiei, poate fi observată o prelungire a intervalului QT, ca rezultat fiziologic al reducerii concentrației de potasiu seric, care trebuie monitorizat cu atenție.– Ciclosilicatul de zirconiu sodic poate fi opac la razele X. În cazul în care pacientul face o radiografie abdominală, trebuie avut în vedere acest lucru.– Riscul de perforație intestinală din cauza utilizării ciclosilicat de zirconiu sodic este necunoscut în prezent. Deoarece a fost raportată perforație intestinală cauzată de liganzii de potasiu din care face parte și ciclosilicatul de zirconiu sodic, trebuie acordată atenție specială semnelor și simptomelor legate de perforația intestinală.
IV. Durata tratamentului
1. Pentru hiperkaliemia acută durata tratamentului este de maxim 72 de ore.
2. Pentru pacienții cu hiperkaliemie cronică, după obținerea normokaliemiei în faza de corecție, utilizarea ciclosilicat de zirconiu sodic poate fi menținută în faza de întreținere la doza minimă eficientă pentru a preveni reapariția hiperkaliemiei. Durata tratamentului trebuie să fie individualizată, în funcție de nivelului potasiului seric determinat în dinamică și de patologia care determină hiperkaliemie.
3. Întreruperea tratamentului se poate face dacă la trei determinări separate într-un interval de 1 lună se decelează valori normale ale kaliemiei. Terapia se poate relua dacă potasiul seric crește din nou peste limita normală admisă (vezi "Criterii de includere").
V. Tratament - doze și mod de administrare
Faza de corecție
Doza de ciclosilicat de zirconiu sodic recomandată pentru inițierea tratamentului este 10 g, administrată oral de trei ori pe zi. După normalizarea valorii potasiului seric trebuie urmat un tratament de întreținere.
În general, normalizarea valorii potasiului seric se obține în 24-48 de ore. Dacă pacienții sunt încă hiperkalemici după 48 de ore de tratament, același regim poate fi continuat timp de încă 24 de ore. Dacă nu se obține o valoare normală a potasiului seric după 72 ore de tratament, trebuie luate în considerare alte abordări terapeutice.
Faza de întreținere
Atunci când valoarea normală a potasiului seric a fost obținută, trebuie stabilită doza minimă eficace de ciclosilicat de zirconiu sodic pentru prevenirea recurenței hiperkaliemiei. Este recomandată o doză inițială de 5 g o dată pe zi, cu posibilitatea de titrare până la 10 g o dată pe zi, sau scăderea dozei la 5 g administrată din două în două zile, la nevoie, pentru menținerea valorii normale a potasiului. Pentru terapia de întreținere nu trebuie utilizată o doză mai mare de 10 g o dată pe zi.
Astfel,
Doza zilnică minimă:– Faza de corecție - 30 g/zi timp de o zi.– Faza de întreținere - 5 g din 2 în 2 zile.
Doza zilnică maximă:– Faza de corecție - 30g/zi timp de 3 zile până la normalizarea valorii potasiului.– Faza de întreținere - 10 g/ zi
Insuficiență renală: nu este necesară modificarea dozelor obișnuite la pacienții cu insuficiență renală care nu sunt sub hemodializă cronică. Pentru pacienții dializați, ciclosilicat de zirconiu sodic trebuie administrat doar în zilele fără dializă. Doza inițială recomandată este de 5 g o dată pe zi. Pentru a se obține valoarea normală a kaliemiei (4,0-5,0 mmol/L), doza poate fi ajustată săptămânal prin creșterea sau scăderea ei în funcție de valoarea potasemiei pre-dializă după intervalul interdialitic lung ("long inter - dialytic interval", LIDI). Doza poate fi ajustată la intervale de câte o săptămână prin creșteri cu câte 5 g până la 15 g o dată pe zi, în zilele fără dializă. Se recomandă monitorizarea săptămânală a kaliemiei în timpul ajustării dozei; odată obținută normokaliemia, kaliemia trebuie monitorizată periodic (de exemplu, lunar sau mai frecvent, pe baza evaluării clinice incluzând modificări ale aportului de potasiu alimentar sau ale medicamentelor care afectează valoarea kaliemiei).
Insuficiență hepatică: Nu este necesară modificarea dozelor obișnuite la pacienții cu insuficiență hepatică.
Vârstnici: Nu este necesară o doză diferită și scheme de administrare speciale pentru acest grup de pacienți.
VI. Monitorizarea tratamentului/criterii de evaluare a eficacității terapeutice
Monitorizarea se realizează pentru fiecare caz în parte, pe baza unor parametri clinici și paraclinici:– Clinic: toleranță individuală, simptome și semne de reacție alergică, simptome și semne de retenție hidrosalina;– Paraclinic: potasiul seric trebuie monitorizat atunci când este indicat din punct de vedere clinic, inclusiv după ce sunt efectuate modificări ale tratamentului cu medicamente care influențează kaliemia (de exemplu, inhibitori ai sistemului renină-angiotensină-aldosteron sau ARNI sau diuretice sau antagoniști ai receptorilor de mineralocorticoizi), precum și după ce doza de ciclosilicat de zirconiu sodic este titrată. Frecvența de monitorizare va depinde de o varietate de factori, inclusiv alte medicamente, progresia bolii renale cronice și aportul dietetic de potasiu.
Profilul de siguranță
Cel mai frecvent raportate reacții adverse au fost hipokaliemia (4,1%), constipația (8,9%) și edemele (5,7%).
În studiile clinice, 4,1% dintre pacienții din grupul de tratament cu ciclosilicat de zirconiu sodic au dezvoltat hipokaliemie, cu o valoare a potasiului seric mai mică de 3,5 mmol/l, care a fost corectată prin ajustarea dozei sau întreruperea tratamentului cu ciclosilicat de zirconiu sodic.
Reacțiile asociate cu edemele, inclusiv retenția de lichide, edemele generalizate, hipervolemia, edemul localizat sau edemul periferic au fost raportate de 5,7% dintre pacienții tratați cu ciclosilicat de zirconiu sodic. Aceste reacții au fost observate doar în faza de întreținere și au fost mai frecvente la pacienții tratați cu 15 g/zi . Până la 53% dintre acestea au fost gestionate prin inițierea unui diuretic sau ajustarea dozei de diuretic; restul nu au necesitat tratament.
În studiile clinice efectuate în țări cu o populație predominant asiatică, la pacienții fără dializă care au primit ciclosilicat de zirconiu sodic, constipația a apărut cu o frecvență estimată de 8,9% și a fost rezolvată cu ajustarea dozei sau întreruperea tratamentului.
Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Efectul altor medicamente asupra ciclosilicatului de zirconiu sodic: deoarece ciclosilicatul de zirconiu sodic nu este absorbit sau metabolizat în organism, nu există efecte anticipate ale altor medicamente asupra acțiunii farmacologice a ciclosilicatului de zirconiu sodic.
Efectul ciclosilicatului de zirconiu sodic asupra altor medicamente: deoarece ciclosilicatul de zirconiu sodic nu este absorbit sau metabolizat în organism și nu se leagă semnificativ de alte medicamente, efectele asupra altor medicamente sunt limitate. Ciclosilicatul de zirconiu sodic poate determina creșterea tranzitorie a pH-ului gastric prin absorbția ionilor de hidrogen și modificarea solubilității și cineticii absorbției medicamentelor administrate concomitent, cu biodisponibilitate dependentă de pH.
La administrarea ciclosilicat de zirconiu sodic concomitent cu amlodipină, clopidogrel, atorvastatină, furosemid, glipizidă, warfarină, losartan sau levotiroxină, nu au rezultat interacțiuni medicamentoase semnificative. În mod similar cu administrarea concomitentă de dabigatran cu alți modificatori ai acidității gastrice, valorile Cmax și ASC pentru dabigatran au fost cu aproximativ 40% mai mici când a fost administrat concomitent cu ciclosilicat de zirconiu sodic. Pentru niciunul dintre aceste medicamente nu este necesară ajustarea dozei sau separarea momentelor administrării. Totuși, ciclosilicatul de zirconiu sodic trebuie administrat cu 2 ore înainte de sau după administrarea orală a medicamentelor cu biodisponibilitate dependentă de pH-ul gastric.
Exemple de medicamente care trebuie administrate cu două ore înainte sau după ciclosilicatul de zirconiu sodic, pentru a evita posibilele interacțiuni cauzate de pH-ul gastric crescut sunt: azolii antifungici (ketoconazol, itraconazol și posaconazol), medicamente antiretrovirale (atazanavir, nelfinavir, indinavir, ritonavir, saquinavir, raltegravir, ledipasvir și rilpivirină) și inhibitori ai tirozin-kinazei (erlotinib, dasatinib și nilotinib), precum și tacrolimus.
Ciclosilicatul de zirconiu sodic poate fi administrat concomitent, fără a separa momentele de administrare, cu medicamentele cu administrare orală care nu au biodisponibilitate dependentă de pH.
VII. Prescriptori
Prescrierea se face de către medicii specialiști de nefrologie, cardiologie și medicină internă. Continuarea tratamentului poate fi făcută și de către medicii de familie, în dozele și pe durata prevăzută în scrisoarea medicală, cu excepția bolnavilor cu insuficiență renală cronică incluși în programul național de supleere a funcției renale (hemodializă cronică) pentru care prescrierea va fi realizată în circuit închis, prin centrele de dializă.
(la 30-04-2026, Actul a fost completat de Punctul 53 din ANEXA din 21 aprilie 2026, aprobată prin ORDINUL nr. 1.076/789/2026, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 358 din 30 aprilie 2026 )
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 428, cod (V10XX05): DCI LUTETIUM (177LU) VIPIVOTIDE TETRAXETAN
I. Indicația terapeutică: (face obiectul unui contract cost volum)
LUTETIUM (177LU) VIPIVOTIDE TETRAXETAN (LVT) în combinație cu terapia de deprivare de androgeni (TPA) cu sau fără inhibarea căii receptorilor androgeni (RA) este indicat în tratamentul pacienților adulți cu cancer prostatic progresiv, rezistent la castrare, în stadiu metastatic (mCRPC), cu antigen de membrană specific prostatei (PSMA), tratați anterior cu inhibarea căii RA și chimioterapie pe bază de taxani.
II. Criterii de includere:– Diagnostic de carcinom al prostatei, confirmat histopatologic– Vârsta ≥ 18 ani– ECOG 0-2– Pacienți cu speranță de viață > 6 luni– Orhiectomie anterioară și/sau terapie continuă de deprivare androgenică și nivel de castrare al testosteronului seric (<50 ng/dl sau <1,7 nmol/l)– Status PSMA pozitiv obținut după scanare PSMA PET-CT, definit ca prezența a cel puțin unei leziuni tumorale captante, cu captarea trasorului PSMA mai mare/intensă decât la nivelul unui ficat sănătos– Pacienții trebuie să fi primit anterior minim o linie de tratament cu ARPI (Androgen Receptor Pathway Inhibitor)– Pacienții trebuie să fi primit anterior cel puțin 1 schema de chimioterapie pe bază de taxani– Progresie mCRPC, definită astfel
● criterii PCWG (Prostate Cancer Working Group): două creșteri consecutive ale valorii PSA
și/sau
● boală progresivă evidențiată imagistic la nivelul țesuturilor moi, oase, viscere, cu sau fără creștere a PSA (criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide - Response Evaluation Criteria în Solid Tumors - RECIST)
– Minimum o (≥1) leziune metastatică la investigațiile de tomografie computerizată (CT), imagistică cu rezonanță magnetică (RMN) sau scintigrafie osoasă– Funcție adecvată
● renală (creatinină serică ≤1.5 x LSN sau Clcr ≥50 ml/min)
● hematologică (leucocite (WBC) ≥ 2.5 x10^3/μl, număr absolut de neutrofile (ANC) ≥ 1.5 x10^3/μL, trombocite ≥100 x10^3/μL, hemoglobină (Hb) ≥ 9 g/dl)
● hepatică (bilirubina totală ≤ 1.5 x LSN, ALT sau AST ≤ 3.0 x LSN sau ≤ 5.0 x LSN la pacienții cu metastaze hepatice)
III. Criterii de excludere:– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți– Metastaze simptomatice instabile la nivelul sistemului nervos central– Compresie simptomatică sau iminentă clinic/radiologic a măduvei spinării– Afecțiuni medicale grave concomitente cum ar fi, dar fără a se limita la ICC cls. NYHA III/IV, istoric de sindrom congenital de QT prelungit, infecții necontrolate, hepatită activă B sau C, sau alte comorbidități semnificative– Pacienți ale căror leziuni captante PSMA, care depășesc criteriile dimensionale în axa scurtă (organe ≥1 cm, ganglioni limfatici ≥2,5 cm, oase [componenta de țesut moale] ≥1 cm), au captare mai mică sau egală cu captarea la nivelul unui ficat sănătos. Acești pacienți sunt considerați PSMA negativi și sunt neeligibili.
IV. Statusul PSMA și selecția pacienților
Terapia țintită PSMA va fi eficientă doar împotriva leziunilor tumorale cu o expresie suficientă a receptorului țintă (PSMA).
Modelul și intensitatea de exprimare a PSMA la nivel tumoral trebuie evaluate cu ajutorul imagisticii moleculare PSMA PET-CT (68Ga-PSMA PET, 18F-PSMA PET) utilizând trasori aprobați la nivel european sau local de către organismele de reglementare competente (EMA, ANMDMR).
Heterogenitatea tumorală PSMA, intra- și inter-lezională, este frecventă în cancerul de prostată. De asemenea, conversia de la fenotipul PSMA-pozitiv la cel PSMA-negativ, pe parcursul bolii, este raportată în mod frecvent pentru metastazele hepatice, dar nu numai.
În acest sens, pentru a exclude existența unei fracțiuni relevante clinic de leziuni negative pentru PSMA (metastaze limfatice sau viscerale, leziuni osoase active/litice), se recomandă (ghiduri EANM, SNMMI) efectuarea unui comparator imagistic:– Imagistică moleculară (de ex. DWI RMN sau chiar [18F]FDG-PET, dacă este disponibil) - recomandare puternică– Convențional (de ex. CT, RMN)
Pacienții mCRPC, eligibili pentru terapia țintită PSMA, trebuie să prezinte status PSMA-pozitiv definit ca prezența a cel puțin unei leziuni metastatice PSMA-pozitive și fără leziuni PSMA negative.
Prezența leziunilor pozitive pentru PSMA este definită ca o preluare (uptake) al trasorului PSMA (de ex. 68Ga-PSMA-11) mai mare decât cea a parenchimului hepatic într-una sau mai multe leziuni metastatice, de orice dimensiune și în orice sistem sau organ.
Prezența leziunilor negative pentru PSMA este definită ca o preluare (uptake) al trasorului PSMA (de ex. 68Ga-PSMA-11) egală cu, sau mai scăzută decât, cea a parenchimului hepatic în:– Orice ganglion limfatic cu ax scurt de cel puțin 2,5 cm (≥ 2,5 cm)– Orice leziuni metastatice de organ (viscerală) cu ax scurt de cel puțin 1,0 cm (≥ 1 cm)– Orice leziune osoasă metastatică cu o componentă de țesut moale de cel puțin 1,0 cm pe ax scurt (≥ 1 cm)
Pacienții cu una sau mai multe leziuni metastatice PSMA-negative care îndeplinesc oricare dintre criteriile de mai sus sunt considerați ne-eligibili.
După determinarea eligibilității, decizia privind inițierea terapiei PSMA-țintite se recomandă a fi luată de către medicul oncolog împreună cu echipa multidisciplinară (de ex. medic de medicină nucleară, radiolog, radioterapeut, fizician medical, urolog etc).
V. Doze și mod de administrare
Instrucțiuni importante de siguranță
LUTETIUM VIPIVOTIDE TETRAXETAN trebuie administrat doar de persoane autorizate să manipuleze medicamente radiofarmaceutice, în structuri ce pot oferi servicii medicale de specialitate și după evaluarea pacientului de către un medic specializat.
Medicamentele radiofarmaceutice, inclusiv LUTETIUM (177LU) VIPIVOTIDE TETRAXETAN, trebuie utilizate de către profesioniștii din domeniul sănătății și sub controlul acestora, care sunt calificați prin instruire specifică și care au experiență în utilizarea și manipularea în siguranță a medicamentelor radiofarmaceutice și ale căror experiență și instruire au fost aprobate de agenția guvernamentală competentă (CNCAN - Comisia Națională pentru Controlul Activităților Nucleare), autorizată să licențieze utilizarea medicamentelor radiofarmaceutice.
Compoziție calitativă și cantitativă
Un ml de soluție conține LUTETIUM (177LU) VIPIVOTIDE TETRAXETAN 1 000 MBq la data și ora calibrării.
Nivelul total de radioactivitate pe flacon cu doză unică este de 7 400 MBq (7,4 GBq) ± 10% la ora și data administrării.
Dată fiind activitatea volumetrică fixă de 1 000 MBq/ml la ora și data calibrării, volumul de soluție din flacon poate varia între 7,5 ml și 12,5 ml pentru a furniza nivelul necesar de radioactivitate la ora și data administrării.
Flaconul este introdus într-un recipient din plumb pentru protecție împotriva radiațiilor.
Doze
Schema recomandată de tratament cu LUTETIUM (177LU) VIPIVOTIDE TETRAXETAN este de 7400 MBq (7,4 GBq) administrat intravenos, la intervale de 6 săptămâni (±1 săptămână), până la un total de 6 doze dacă nu există progresia bolii sau apariția unui nivel inacceptabil de toxicitate.
Pacienții cărora li s-au administrat 4 doze de LUTETIUM (177LU) VIPIVOTIDE TETRAXETAN vor fi reevaluați (inclusiv PSMA PET-CT) pentru documentarea răspunsului, semnelor de boală reziduală și tolerabilitate, putând să li se administreze până la 2 doze suplimentare, în funcție de decizia medicului.
Castrarea medicală cu analog al hormonului de eliberare a gonadotropinei (GnRH) trebuie continuată pe durata tratamentului la pacienții care nu sunt castrați chirurgical.
Absorbție
LUTETIUM (177LU) VIPIVOTIDE TETRAXETAN administrat intravenos este biodisponibil imediat și complet. Biodistribuția LUTETIUM (177LU) VIPIVOTIDE TETRAXETAN arată absorbție primară la nivelul glandelor lacrimale, glandelor salivare, rinichilor, peretelui vezicii urinare, ficatului, intestinului subțire și intestinului gros (colon stâng și drept). Dozele absorbite estimate sunt prezentate în RCP produs.
Mod de administrare
LUTETIUM (177LU) VIPIVOTIDE TETRAXETAN este o soluție injectabilă/perfuzabilă, gata de utilizare, doar pentru o singură utilizare.
Instrucțiuni pentru administrare
Doza recomandată de LUTETIUM (177LU) VIPIVOTIDE TETRAXETAN poate fi administrată intravenos sub formă de injecție, utilizând metoda administrării prin injectare cu ajutorul unei seringi, sub formă de perfuzie utilizând metoda gravitației sau sub formă de perfuzie utilizând metoda de administrare cu ajutorul pompei peristaltice de perfuzare.
Atunci când se utilizează metoda gravitației sau metoda de administrare cu ajutorul pompei peristaltice de perfuzare, LUTETIUM (177LU) VIPIVOTIDE TETRAXETAN trebuie perfuzat direct din recipientul original.
La administrarea unei doze reduse de LUTETIUM (177LU) VIPIVOTIDE TETRAXETAN, după modificarea dozei determinată de o reacție adversă, trebuie utilizată metoda de administrare cu ajutorul unei seringi sau metoda de administrare cu ajutorul pompei peristaltice de perfuzare.
Când se utilizează metoda gravitației pentru a administra o doză redusă de LUTETIUM (177LU) VIPIVOTIDE TETRAXETAN, doza trebuie ajustată înainte de administrare, pentru a se evita administrarea unui volum incorect de LUTETIUM (177LU) VIPIVOTIDE TETRAXETAN.
Înainte de administrare, cateterul intravenos utilizat exclusiv pentru administrarea LUTETIUM (177LU) VIPIVOTIDE TETRAXETAN trebuie spălat cu ≥10 ml soluție injectabilă de clorură de sodiu sterilă 9 mg/ml (0,9%) pentru a asigura permeabilitatea venoasă și a reduce la minimum riscul de extravazare.
Cazurile de extravazare trebuie tratate conform recomandărilor instituționale.
Pacienții trebuie sfătuiți să se hidrateze bine și să urineze frecvent înainte și după administrarea LUTETIUM (177LU) VIPIVOTIDE TETRAXETAN.
Instrucțiuni privind modul de preparare și metodele de administrare intravenoasă a LUTETIUM (177LU) VIPIVOTIDE TETRAXETAN sunt prezentate detaliat în RCP-ul produsului.
Instrucțiuni pentru externare
Pacienții care au primit un tratament cu produse radiofarmaceutice cum este LUTETIUM (177LU) VIPIVOTIDE TETRAXETAN pot fi externați (spitalizare de zi sau spitalizare continuă) numai dacă dozele efective ce ar putea fi primite de membrii familiei și de alte persoane implicate în îngrijirea acestora, cauzate de activitatea reziduală, nu depășesc constrângerile de doză stabilite conform normelor CNCAN:– 1 mSv pentru copii și pentru embrion/făt;– 3 mSv pentru adulți cu vârsta de până la 60 de ani;– 15 mSv pentru adulți cu vârsta de peste 60 de ani.
Titularul autorizației CNCAN de securitate radiologică pentru desfășurarea practicii de medicină nucleară (centrul unde are loc administrarea), prin consultarea unui expert în fizică medicală, trebuie să stabilească procedura pentru externarea pacienților cărora li s-a administrat acest produs radiofarmaceutice în scop terapeutic.
Procedura va demonstra că sunt îndeplinite constrângerile de doză prevăzute în normele de securitate radiologică emise de CNCAN și va cuprinde cel puțin următoarele:– stabilirea nivelului pentru activitatea reziduală sau a debitului de doză măsurat la 1 m de pacient, peste care pacienții pot fi externați;– protocolul de măsurare;– înregistrarea măsurătorilor făcute la externare.
La externare, pacientului îi vor fi înmânate instrucțiuni scrise privind comportamentul acestuia în raport cu aparținătorii și membrii familiei și perioadele de timp pentru care aceste instrucțiuni trebuie să fie urmate.
După fiecare administrare a LUTETIUM (177LU) VIPIVOTIDE TETRAXETAN, pot fi avute în vedere următoarele recomandări generale pentru pacienți, împreună cu proceduri și reglementări naționale, locale și instituționale:– Se limitează contactul apropiat (mai puțin de 1 metru) cu alte persoane timp de 2 zile sau cu copiii și femeile gravide timp de 7 zile;– Se evită activitatea sexuală timp de 7 zile;– Se doarme într-o altă cameră, separat de alte persoane timp de 3 zile, de copii timp de 7 zile sau de femei gravide timp de 15 zile.
Modificările dozei
Tratarea reacțiilor adverse severe sau intolerabile poate necesita întreruperea temporară a dozei, scăderea dozei sau oprirea permanentă a tratamentului cu LUTETIUM (177LU) VIPIVOTIDE TETRAXETAN.
Dacă o amânare a tratamentului, cauzată de o reacție adversă, persistă timp de ≥4 săptămâni, tratamentul cu LUTETIUM (177LU) VIPIVOTIDE TETRAXETAN trebuie întrerupt.
Doza de LUTETIUM (177LU) VIPIVOTIDE TETRAXETAN poate fi redusă cu 20%, la o activitate radioactivă de 5900 MBq, o singură dată; doza nu trebuie crescută din nou.
Dacă un pacient prezintă în continuare reacții adverse care ar necesita o reducere suplimentară a dozei, tratamentul cu LUTETIUM (177LU) VIPIVOTIDE TETRAXETAN trebuie întrerupt.
VI. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Justificare privind raportul individual beneficiu/risc
Pentru fiecare pacient, expunerea la radiații trebuie să poată fi justificată de beneficiul probabil. În fiecare caz, activitatea administrată trebuie să fie cât mai redusă posibil pentru a se obține efectul terapeutic necesar.
Risc asociat expunerii la radiații
LUTETIUM (177LU) VIPIVOTIDE TETRAXETAN contribuie la expunerea generală, cumulativă pe termen lung la radiații a pacientului. Expunerea cumulativă, pe termen lung, la radiații este asociată cu un risc crescut de cancer. Trebuie redusă la minimum expunerea la radiații a pacienților, personalului medical și a altor persoane în timpul și după tratamentul cu LUTETIUM (177LU) VIPIVOTIDE TETRAXETAN, conform bunelor practici instituționale de securitate radiologică, procedurilor de gestionare a pacienților și instrucțiunilor pentru pacient privind protecția radiologică ulterioară, la domiciliu.
Pregătirea pacientului
Pacienții trebuie încurajați să crească consumul de lichide și să urineze cât mai des posibil pentru a reduce iradierea vezicii urinare, mai ales după niveluri crescute de activitate, cum ar fi terapia cu Radionuclizi (LUTETIUM (177LU) VIPIVOTIDE TETRAXETAN). Înainte de externarea pacientului, medicul de medicină nucleară sau profesionistul din domeniul sănătății trebuie să explice măsurile preventive de protecție radiologică pe care pacientul trebuie să urmeze pentru a reduce la minimum expunerea altor persoane la radiații.
Mielosupresie
Mielosupresia a apărut frecvent la pacienții cărora li s-a administrat LUTETIUM (177LU) VIPIVOTIDE TETRAXETAN.
Analizele hematologice de laborator, inclusiv hemoglobină, număr de leucocite, număr absolut de neutrofile și număr de trombocite, trebuie efectuate înaintea și în timpul tratamentului cu LUTETIUM (177LU) VIPIVOTIDE TETRAXETAN.
Administrarea LUTETIUM (177LU) VIPIVOTIDE TETRAXETAN trebuie suspendată temporar, doza trebuie redusă sau întreruptă definitiv și pacienții trebuie tratați clinic după cum se consideră necesar, pe baza severității mielosupresiei.
Toxicitate renală
Toxicitatea renală poate apărea frecvent la pacienții cărora li s-a administrat LUTETIUM (177LU) VIPIVOTIDE TETRAXETAN.
Înainte și după administrarea LUTETIUM (177LU) VIPIVOTIDE TETRAXETAN, pacienții trebuie încurajați să crească consumul de lichide orale și să urineze cât mai des posibil.
Analizele de laborator privind funcția renală, inclusiv creatininemie serică și Clcr calculată, trebuie efectuate înainte și după tratamentul cu LUTETIUM (177LU) VIPIVOTIDE TETRAXETAN. Administrarea trebuie suspendată temporar, doza trebuie redusă sau administrarea trebuie întreruptă definitiv în funcție de severitatea toxicității renale.
Insuficiență renală/hepatică
Este necesară o atenție specială asupra raportului beneficiu-risc la acești pacienți, dat fiind că este posibilă o expunere crescută la radiații.
LUTETIUM (177LU) VIPIVOTIDE TETRAXETAN nu este metabolizată hepatic sau renal. LUTETIUM (177LU) VIPIVOTIDE TETRAXETAN este eliminată, în principal, pe cale renală.
Se anticipează că expunerea (ASC) la LUTETIUM (177LU) VIPIVOTIDE TETRAXETAN va crește proporțional cu gradul de insuficiență renală (creștere cu 20% la pacienții cu insuficiență renală ușoară comparativ cu funcție renală normală). Timpul de înjumătățire a dozei la nivel renal a crescut la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la funcție renală normală, respectiv 51 ore față de 37 ore.
Funcția renală și reacțiile adverse trebuie monitorizate frecvent la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată. Tratamentul cu LUTETIUM (177LU) VIPIVOTIDE TETRAXETAN nu este recomandat la pacienții cu insuficiență renală moderată până la severă, cu Clcr inițial <50 ml/minut sau boală renală în stadiu terminal.
Monitorizarea tratamentului
Analizele de laborator trebuie să fie efectuate înaintea și în timpul tratamentului cu LUTETIUM (177LU) VIPIVOTIDE TETRAXETAN. Este posibil ca dozarea să trebuiască să fie modificată pe baza rezultatelor analizelor (vezi RCP):– Hematologie (hemoglobină, număr de leucocite, număr absolut de neutrofile, număr de trombocite)– Funcția renală (creatininemie serică, clearance-ul calculat al creatininei [CLcr])– Funcția hepatică (alaninaminotransferază, aspartataminotransferază, fosfatază alcalină, albuminemia serică, bilirubinemie totală)
Este posibil ca dozarea tratamentului să trebuiască să fie modificată pe baza rezultatelor analizelor. Modificările recomandate ale dozei de LUTETIUM (177LU) VIPIVOTIDE TETRAXETAN la apariția reacțiilor adverse sunt furnizate în RCP (Rezumatul caracteristicilor produsului).
Un instrument util de monitorizare al tratamentului cu LUTETIUM (177LU) VIPIVOTIDE TETRAXETAN este urmărirea PSA (Prostate Specific Antigen). Urmărirea valorilor PSA trebuie obținută după fiecare ciclu/doză de tratament, precum și la 4-6 săptămâni după încheierea terapiei și interpretată conform criteriilor PCWG3. Din cauza posibilității de apariție a unui fenomen de PSA flare- up (wash-out effect) sau a unui răspuns întârziat la tratament, valorile PSA devin un marker de încredere la 2-3 săptămâni după al doilea ciclu. În acest context și după acest moment, fiecare creștere de > 25% ar trebui considerată rezistență la tratament și ar trebui să determine re-stadializarea imagistică a pacientului.
De asemenea, pentru monitorizarea tratamentului LUTETIUM (177LU) VIPIVOTIDE TETRAXETAN se recomandă efectuarea unei investigatii SPECT (177Lu-SPECT) după fiecare ciclu/doză de tratament. Nu există o practică medicală europeană unificată cu privire la momentul ideal de efectuarea a acestei investigații imagistice, dar recomandările variază între > 2 ore post-perfuzie până la < 72 ore post- perfuzie. 177Lu-SPECT va servi ca un instrument imagistic ușor disponibil pentru urmărirea răspunsului la nivelul leziunilor PSMA-pozitive (urmărirea volumului tumoral - TV).
Modificările volumului tumoral PSMA-avid (determinate cu ajutorul 177Lu-SPECT/CT post-perfuzie) împreună cu evoluția PSA, dincolo de ciclul/doza 2 de tratament, sunt factori de prognostic pentru supraviețuirea generală a pacienților tratați cu LUTETIUM (177LU) VIPIVOTIDE TETRAXETAN.
Un fenomen de flare-up al durerii asociate încărcăturii tumorale poate apărea în prima săptămână după tratament, dar la pacienții care răspund la terapie acest simptom se ameliorează frecvent, sub nivelul inițial, după a doua săptămână. Agravarea inițială a durerii poate fi cauzată de edemul indus de radiații, dar care răspunde, de obicei, la medicația antiinflamatoare steroidiană sau nonsteroidiană. În cazuri severe, pot fi folosite temporar opioide. Odată ce testele de laborator intermediare demonstrează răspunsul PSA, se poate reduce doza/utilizarea analgezicelor.
Investigația PSMA PET-CT poate fi folosită pentru monitorizarea tratamentului și evaluarea răspunsului cu LUTETIUM (177LU) VIPIVOTIDE TETRAXETAN, dar nu mai frecvent (conform ghidurilor de practică EANM-SNMMI) de o dată la 12 săptămâni și poate fi înlocuită, când nu este disponibilă, cu monitorizarea 177Lu-SPECT.
Se va efectua investigația PSMA PET-CT pentru evaluarea răspunsului la finalul terapiei cu LUTETIUM (177LU) VIPIVOTIDE TETRAXETAN, dar nu mai devreme de 8 săptămâni de la ultima doză de LUTETIUM (177LU) VIPIVOTIDE TETRAXETAN sau oricând pe parcursul terapiei se suspectează, pe baza tabloului clinic și paraclinic, progresia bolii.
Grupe speciale de pacienți
Vârstnici
Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienții cu vârsta de 65 ani sau peste această vârstă.
Insuficiență renală
Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată cu CLcr ≥50 ml/minut conform formulei Cockcroft-Gault.
Nu se recomandă tratamentul cu LUTETIUM (177LU) VIPIVOTIDE TETRAXETAN la pacienții cu insuficiență renală moderată până la severă, cu CLcr <50 ml/minut sau cu boală renală în stadiu terminal deoarece profilul farmacocinetic și siguranța LUTETIUM (177LU) VIPIVOTIDE TETRAXETAN nu au fost studiate la acești pacienți.
Insuficiență hepatică
Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică. LUTETIUM (177LU) VIPIVOTIDE TETRAXETAN nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă.
VII. Durata tratamentului
Tratamentul trebuie administrat până la un total de 6 doze dacă nu există progresia bolii sau apariția unui nivel inacceptabil de toxicitate.
VIII. Prescriptori
Medici cu specialitatea oncologie medicală recomandă includerea pacientului în tratament.
Administrare: Medici din specialitatea medicină nucleară, numai în centre specializate și autorizate pentru utilizarea medicamentelor radiofarmaceutice.
Medicamentele radiofarmaceutice, trebuie utilizate de către profesioniștii din domeniul sănătății și sub controlul acestora, care sunt calificați prin instruire specifică și care au experiență în utilizarea și manipularea în siguranță a medicamentelor radiofarmaceutice și ale căror experiență și instruire au fost aprobate de CNCAN, autorizată să licențieze utilizarea medicamentelor radiofarmaceutice.
(la 30-04-2026, Actul a fost completat de Punctul 54 din ANEXA din 21 aprilie 2026, aprobată prin ORDINUL nr. 1.076/789/2026, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 358 din 30 aprilie 2026 )
-----