ANEXE din 11 iulie 2008

1 Articles / Provisions · Romania

Open official source Machine-readable Markdown (.md)

Statutory Text (1 Articles)

ANEXE din 11 iulie 2008 · MINISTERUL SĂNĂTĂŢII PUBLICECASA NAŢIONALĂ DE ASIGURĂRI DE SĂNĂTATE · MONITORUL OFICIAL nr. 531 bis din 15 iulie 2008

Text integral — ANEXE din 11 iulie 2008 Open official source

cuprinzând anexele nr. 1 şi 2 la Ordinul nr. 1.301/500/2008 pentru aprobarea protocoalelor terapeutice privind prescrierea medicamentelor aferente denumirilor comune internaţionale prevăzute în Lista cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, aprobată prin Hotărârea Guvernului nr. 720/2008

ORDIN

pentru aprobarea protocoalelor terapeutice privind prescrierea medicamentelor

aferente denumirilor comune internaționale prevăzute în Lista cuprinzând denumirile comune internaționale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asigurații,

cu sau fără contribuție personală, pe bază de prescripție medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, aprobată prin Hotărârea Guvernului nr. 720/2008*)

Văzând Referatul de aprobare al Direcției generale politici, strategii și managementul calității în sănătate din cadrul Ministerului Sănătății Publice nr. E.N. 7.547din 11 iulie 2008 și al directorului general al Casei Naționale de Asigurări de Sănătate nr. D.G. 2.004 din 11 iulie 2008,

având în vedere prevederile

— art. 406 alin. (1) lit. g) și art. 243 din Legea nr. 95/2006 privind reforma în domeniul sănătății, cu modificările și completările ulterioare;

— art. 4 din Hotărârea Guvernului nr. 720/2008 pentru aprobarea Listei cuprinzând denumirile comune internaționale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asigurații, cu sau fără contribuție personală, pe bază de prescripție medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate;

în temeiul art. 281 alin. (2) din Legea nr. 95/2006, cu modificările și completările ulterioare, al art. 7 alin. (4) din Hotărârea Guvernului nr. 862/2006 privind organizarea și funcționarea Ministerului Sănătății Publice, cu modificările și completările ulterioare, și al art. 17 alin. (5) din Statutul Casei Naționale de Asigurări de Sănătate, aprobat prin Hotărârea Guvernului nr. 972/2006, cu modificările și completările ulterioare,

ministrul sănătății publice și președintele Casei Naționale de Asigurări de Sănătate emit următorul ordin

Art. 1. — Se aprobă protocoalele terapeutice privind prescrierea medicamentelor aferente denumirilor comune internaționale prevăzute în Lista cuprinzând denumirile comune internaționale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asigurații, cu sau fără contribuție personală, pe bază de prescripție medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, aprobată prin Hotărârea Guvernului nr. 720/2008, denumite în continuare protocoale terapeutice, prevăzute în anexele nr. 1 și 2, care fac parte integrantă din prezentul ordin.

Art. 2. — (1) În înțelesul prezentului ordin, termenii și noțiunile folosite au următoarele semnificații

a) prescriere limitată — prescrierea medicamentelor în cadrul sistemului de asigurări sociale de sănătate este limitată la indicația/indicațiile medicală/medicale prevăzută/prevăzute în protocoalele terapeutice;

b) cod de restricție — cod unic atribuit unei prescrieri limitate. Modalitatea de implementare a codurilor de restricție se va stabili prin ordin al ministrului sănătății și al președintelui Casei Naționale de Asigurări de Sănătate.

(2) Condițiile privind prescrierile limitate ale medicamentelor aferente denumirilor comune internaționale prevăzute în Lista cuprinzând denumirile comune internaționale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asigurații, cu sau fără contribuție personală, pe bază de prescripție medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, aprobată prin Hotărârea Guvernului nr. 720/2008, și codurile de restricție ale acestora sunt prevăzute în anexa nr. 2.

Art. 3. — (1) Protocoalele terapeutice constituie baza de prescriere și monitorizare a medicamentelor care se acordă asiguraților pe bază de prescripție medicală eliberată de medicii care sunt în relație contractuală cu casele de asigurări de sănătate.

(2) Respectarea schemelor terapeutice stabilite conform protocoalelor terapeutice prevăzute în anexele nr. 1 și 2 este obligatorie pentru medicii aflați în relație contractuală cu casele de asigurări de sănătate.

(3) În termen de 90 de zile de la data intrării în vigoare a prezentului ordin, medicii care sunt în relație contractuală cu casele de asigurări de sănătate au obligația de a proceda la evaluarea bolnavilor pe care îi au în evidență, în vederea adaptării schemelor terapeutice în conformitate cu prevederile prezentului ordin.

Art. 4. — Inițierea și continuarea tratamentului specific unei afecțiuni de către medicii aflați în relație contractuală cu casele de asigurări de sănătate se realizează cu respectarea prevederilor fiecărui protocol terapeutic.

Art. 5. — Prescrierea, eliberarea și decontarea medicamentelor corespunzătoare denumirilor comune internaționale prevăzute în Lista cuprinzând denumirile comune internaționale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asigurații, cu sau fără contribuție personală, pe bază de prescripție medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, aprobată prin Hotărârea Guvernului nr. 720/2008, în baza protocoalelor terapeutice, se realizează după cum urmează

— în conformitate cu prevederile Contractului-cadru privind condițiile acordării asistenței medicale în cadrul sistemului de asigurări sociale de sănătate pentru anul 2008, aprobat prin Hotărârea Guvernului nr. 324/2008, cu modificările și completările ulterioare, și ale Normelor metodologice de aplicare a Contractului-cadru privind condițiile acordării asistenței medicale în cadrul sistemului de asigurări sociale de sănătate pentru anul 2008, aprobate prin Ordinul ministrului sănătății publice și al președintelui Casei Naționale de Asigurări de Sănătate nr. 522/236/2008, pentru denumirile comune internaționale cuprinse în lista menționată mai sus, notate cu (**) și (***) în sublista A, (**), (***) și (****) în sublista B, (**), (***) și (****) în secțiunea C1 a sublistei C și (**) în secțiunea C3 a sublistei C;

— în conformitate cu prevederile Hotărârii Guvernului nr. 357/2008 pentru aprobarea programelor naționale de sănătate în anul 2008, cu modificările și completările ulterioare, și ale Normelor tehnice de realizare a programelor naționale de sănătate în anul 2008, aprobate prin Ordinul ministrului sănătății publice și al președintelui Casei Naționale de Asigurări de Sănătate nr. 574/269/2008, pentru denumirile comune internaționale cuprinse în lista menționată mai sus, notate cu (**), (***) și (****) în secțiunea C2 a sublistei C.

Art. 6. — Protocoalele terapeutice vor fi revizuite periodic.

Art. 7. — Direcțiile de specialitate ale Ministerului Sănătății Publice, Casa Națională de Asigurări de Sănătate, autoritățile de sănătate publică, casele de asigurări de sănătate și furnizorii de servicii medicale vor duce la îndeplinire prevederile prezentului ordin.

Art. 8. — Prezentul ordin se publică în Monitorul Oficial al României, Partea I.

Ministrul sănătății publice, Președintele Casei Naționale de Asigurări de Sănătate,

Gheorghe Eugen Nicolăescu Vasile Ciurchea

*) Ordinul nr. 1.301/500/2008 a fost publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 531 din 15 iulie 2008 și este reprodus și în acest număr bis.

Anexa 1

NR.ANEXA

COD PROTOCOL

TIP

DENUMIRE

A001E

DCI

ORLISTATUM

A002C

DCI

PALONOSETRONUM

A003E

DCI

SIBUTRAMINUM

A004C

DCI

ONDASETRONUM, GRANISETRONUM, PALONOSETRONUM

A005E

DCI

PARICALCITOLUM

A006E

DCI

CALCITRIOLUM

A007E

DCI

ALFACALCIDOLUM

A008E

DCI

IMIGLUCERASUM

A010N

DCI

COMPLEX DE HIDROXID FER (III) SUCROZĂ

A014E

DCI

AGALSIDASUM BETA

A015E

DCI

INSULINUM LISPRO

A016E

DCI

INSULINUM ASPART

A017E

DCI

INSULINUM LISPRO

A018E

DCI

INSULINUM ASPART

A020E

DCI

TIAZOLINDIONE

A021E

DCI

ACIDUM TIOCTICUM (ALFA-LIPOICUM)

A022E

DCI

SITAGLIPTINUM

A023E

DCI

INSULINUM DETEMIR

A024E

DCI

INSULINUM GLARGINE

A025E

DCI

COMBINATII (PIOGLITAZONUM + METFORMIN)

A026E

DCI

COMBINATII (ROSIGLITAZONUM + METFORMIN)

A027E

DCI

COMBINATII (ROSIGLITAZONUM + GLIMEPIRIDUM)

A028E

DCI

EXENATIDUM

A029E

DCI

INSULINUM LISPRO

A030Q

DCI

AGLUCOSIDASUM ALFA

A031E

DCI

RIMONABANTUM

AE01E

PROTOCOL TERAPEUTIC IN DIABETUL ZAHARAT

B008D

PROTOCOL PENTRU PROFILAXIA ŞI TRATAMENTUL TROMBOEMBOLISMULUI VENOS ÎN AMBULATOR

B009I

DCI

CLOPIDOGRELUM

B009N

DCI

EPOETINUM BETA

B010N

DCI

EPOETINUM ALFA

B010I

DCI

PROTOCOL TERAPEUTIC PENTRU TRATAMENTUL ANTITROMBOTIC IN PREVENTIASECUNDARA DUPA AVC ISCHEMICE

B011N

DCI

DARBEPOETINUM ALFA

B013K

MEDICA'IA ADJUVANTĂ TERAPIEI ANTIVIRALE IN HEPATITE CRONICE

B014I

DCI

SULODEXIDUM

B015D

DCI

EPTACOG ALFA ACTIVATUM

B016I

DCI

DIOSMINUM

BB01I

DCI

TRATAMENTUL ANTITROMBOTIC PENTRU PROTEZE VALVULARE

BD01D

DCI

HEMOFILIE

C001I

DCI

GINGKO BILOBA

C002I

DCI

ALPROSTADILUM

C003I

DCI

IVABRADINUM

C004I

DCI

ACID OMEGA-3-ESTERI ETILICI

C005I

DCI

SARTANI IN INSUFICIENTA CARDIACA

C008N

DCI

IRBESARTANUM

CE01E

PROTOCOL DE PRESCRIERE A MEDICAMENTELOR HIPOLIPEMIANTE

CI01I

DCI

SILDENAFILUM, BOSENTANUM

D001L

DCI

DERMATOCORTICOIZI

G001C

DCI

CABERGOLINUM

G002N

DCI

ESTRADIOLUM VALERAT + DIENOGEST

G003N

DCI

FOLLITROPINUM ALFA

G004N

DCI

GANIRELIXUM

G005N

DCI

LEVONORGESTRELUM

G006N

DCI

LUTROPINA ALFA

G007N

DCI

TIBOLONUM

G008N

DCI

FOLLITROPINUM BETA

G009N

DCI

SOLIFENACINUM SUCCINAT

G010N

DCI

TOLTERODINUM / SOLIFENACINUM

H002N

DCI

PREDNISONUM

H003N

DCI

CINACALCET HIDROCLORID

H004E

DCI

CETRORELIXUM

H005E

DCI

LANREOTIDUM

H006C

DCI

LANREOTIDUM

H008E

DCI

OCTREOTIDUM

H009E

DCI

SOMATROPINUM

H010C

DCI

OCTREOTIDUM

H011Q

DCI

SOMATROPINUM

H012E

DCI

PEGVISOMANT

J001G

DCI

IMUNOGLOBULINA NORMALA PENTRU ADMINISTRARE INTRAVASCULARA

J002N

DCI

RIBAVIRINUM

J003N

DCI

PEGINTERFERONUM ALFA 2B

J004N

DCI

PEGINTERFERONUM ALFA 2A

J005N

DCI

LAMIVUDINUM

J006N

DCI

INTERFERONUM ALFA 2B

J007N

DCI

INTERFERONUM ALFA 2A

J008N

DCI

ENTECAVIRUM

J009N

DCI

ADEFOVIRUM DIPIVOXILUM

J010D

DCI

CASPOFUNGINUM

J012B

DCI

VORICONAZOLUM

L001G

DCI

MITOXANTRONUM

L002G

DCI

TRATAMENT IMUNOMODULATOR - SCLEROZA MULTIPLA

L003C

DCI

FULVESTRANTUM

L004C

DCI

BEVACIZUMABUM

L008C

DCI

IMATINIBUM-CML

L012C

DCI

BORTEZOMIBUM

L013E

DCI

TRIPTORELINUM

L014C

DCI

RITUXIMABUM

L015D

DCI

ANAGRELIDUM

L016C

DCI

INTERFERON ALFA 2B

L022B

DCI

EPOETINUM IN ANEMIA ONCOLOGICA

L024C

DCI

ALEMTUZUMABUM

L025C

DCI

CIPROTERONUM

L026C

DCI

TRASTUZUMABUMUM

L027N

DCI

CYCLOPHOSPHAMIDUM

L028N

DCI

CICLOSPORINUM

L029N

DCI

AZATHIOPRINUM

L031C

DCI

ERLOTINIBUM

L032C

DCI

FILGRASTIMUM / PEGFILGRASTIMUM

L033C

DCI

TRASTUZUMABUM

100

L034K

BOALA CRONICA INFLAMATORIE INTESTINALA

101

L035C

DCI

DASATINIBUM

102

L037C

DCI

CETUXIMABUM

103

L038C

DCI

SORAFENIBUM

104

L039M

PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN ARTRITA IDIOPATICĂ JUVENILĂ PRIVIND UTILIZAREA AGEN'ILOR BIOLOGICI

****ETANERCEPTUM

105

L040M

PROTOCOL TERAPEUTIC IN ARTRITA PSORIAZICA PRIVIND

UTILIZAREA AGENTILOR BIOLOGICI ****Infliximabum,

****Adalimumabum, ****Etanerceptum

106

L041M

PROTOCOL TERAPEUTIC IN SPONDILITA ANCHILOZANTA - AGENTI BIOLOGICI

107

L042C

DCI

SUNITINIBUM

108

L043M

PROTOCOL TERAPEUTIC ÎN POLIARTRITA REUMATOIDĂ PRIVIND UTILIZAREA AGEN'ILOR BIOLOGICI

****INFLIXIMABUM, ****ADALIMUMABUM, ****ETANERCEPTUM,

****RITUXIMAB

109

L044L

PROTOCOL TERAPEUTIC IN PSORIAZIS - AGENTI BIOLOGICI

110

L045M

PROTOCOL TERAPEUTIC PENTRU COLAGENOZELE MAJORE (LUPUS ERITEMATOS SISTEMIC, SCLERODERMIESISTEMICA, DERMATO/POLIMIOZITE, VASCULITE SISTEMICE)

111

L046C

DCI

TEMOZOLOMIDUM

112

L047C

DCI

PEMETREXEDUM

113

L048C

DCI

FLUDARABINUM

114

L049C

DCI

DOCETAXELUM

115

L050C

DCI

INTERFERONUM ALFA 2A

116

LB01B

DCI

HEPATITA CRONICA VIRALA COPIL

117

LB02B

DCI

HEPATITA CRONICA VIRALA / CIROZA HEPATICA ADULTI

118

M001M

DCI

ACIDUM ZOLENDRONICUM

119

M002Q

DCI

ACIDUM PAMIDRONICUM

120

M003M

DCI

TERIPARATIDUM; ACIDUM ALENDRONICUM; ACIDUM IBANDRONICUM; ACIDUM RISEDRONICUM; ACIDUM ZOLENDRONICUM; COMBINATII (ACIDUM ALENDRONICUM + COLECALCIFEROLUM)

121

N001F

DCI

MEMANTINUM

122

N002F

DCI

MILNACIPRANUM

123

N003F

DCI

OLANZAPINUM

124

N004F

DCI

RISPERIDONUM

125

N005F

DCI

QUETIAPINUM

126

N006F

DCI

AMISULPRIDUM

127

N007F

DCI

ARIPIPRAZOLUM

128

N008F

DCI

CITALOPRAMUM

129

N009F

DCI

ESCITALOPRAMUM

130

N010F

DCI

TRAZODONUM

131

N011F

DCI

TIANEPTINUM

132

N012F

DCI

LAMOTRIGINUM

133

N013F

DCI

VENLAFAXINUM

134

N014F

DCI

DULOXETINUM

135

N015F

DCI

FLUPENTIXOLUM

136

N016F

DCI

CLOZAPINUM

137

N017F

DCI

SERTINDOLUM

138

N018F

DCI

ZIPRASIDONUM

139

N019F

DCI

ZUCLOPENTIXOLUM

140

N020G

DCI

DONEPEZILUM

141

N021G

DCI

RIVASTIGMINUM

142

N022G

DCI

GALANTAMINUM

143

N024G

DCI

RILUZOLUM

144

N025G

PROTCOL DE TRATAMENT IN DUREREA NEUROPATA

145

N026F

DCI

HIDROLIZAT DIN CREIER DE PORCINA

146

N028F

DCI

PALIPERIDONUM

147

N030C

DURERE CRONICĂ DIN CANCER

148

N032G

DCI

PREGABALINUM

149

NG01G

PROTOCOL PENTRU TERAPIA MEDICAMENTOASA CORNICA A EPILEPSIEI

150

V001D

DCI

DEFEROXAMINUM

151

V002D

DCI

DEFERASIROXUM

152

V003D

DCI

SEVELAMER

153

V004N

DCI

AMINOACIZI, INCLUSIV COMBINA'II CU POLIPEPTIDE

DCI: ORLISTATUM

CRITERIILE DE ELIGIBILITATE PENTRU INCLUDEREA ÎN TRATAMENTUL SPECIFIC ŞI ALEGEREA SCHEMEI TERAPEUTICE PENTRU PACIEN'II CU OBEZITATE

Obezitatea este cea mai frecventă tulburare de nutriţie ce afectează copiii, adolescenţii şi adulţii, indiferente de sex, rasă sa stare socio-economică. Este o epidemie globală, cu o prevalenţă în continuă creştere, România ocupând locul 3 printre ţările europeene. Se estimează că în lume 1,1 miliarde de persoane sunt hiperponderale, din care 312 milioane sunt obeze.

Obezitatea prezintă o problemă de sănătate publică nu numai prin prevalenţa sa la toate categoriile de vârstă, ci şi prin implicaţiile socio-economice şi mai ales prin comorbidităţile asociate care cresc riscul relativ al mortalităţii la 1,5- 2,7: diabetul zaharat, dislipidemia, complicaţiile cardio- vasculare, cancerul.

Obezitatea este o boală multifactorială, caracterizată printr-un dezechilibru între aportul de energie şi consumul de energie ale organismului.

În consecinţă, reducerea aportului energetic prin modificarea dietei, schimbarea comportamentului alimentar reprezintă alături de creşterea activităţii fizice mijloace eficiente de reducere a excesului ponderal.

Orlistatul acţionează prin inhibarea specifică şi de lungă durată a lipazelor gastro- intestinale, scăzând astfel absorbţia lipidelor cu cca 30%.

Datorită mecanismului de acţiune la nivel local, este singurul agent medicamentos din clasa sa terapeutică care nu are efecte sistemice: nici asupra sistemului nervos central (insomnie, cefalee, ameţeli, anxietate, depresie, uscăciunea gurii, pierderi de memorie, atacuri de panică, parestezii) şi nici asupra sistemului cardio-vascular (tahicardie, aritmii cardiace, hipertensiune arterială).

Comparativ cu simpla modificare a stilului de viaţă, Orlistatul determină o scădere ponderală mai mare; în plus, previne mai eficient instalarea diabetului la pacienţii obezi şi contribuie la asigurarea unui control glicemic mai bun la pacienţii diabetici. Orlistatul ameliorează şi multiple alte afecţiuni asociate obezităţii, de tipul hipertensiunii arteriale, hipercolesterolemiei şi sindromului metabolic.

Cele mai frecvente reacţii adverse la administrarea de orlistat sunt cele gastro-intestinale, incidenţa acestora scăzând pe măsură ce administrarea de orlistat continuă.

I. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL CU ORLISTAT

1. Categorii de pacienţi cu vârste cuprinse între 18 şi 26 ani eligibili pentru tratamentul cu orlistat

Pacienţii cu vârste cuprinse între 18 şi 26 ani care nu realizează venituri vor primi tratament cu orlistat doar dacă

A. Au un indice de masă corporală (IMC) � 30 Kg/mp cu prezenţa a cel puţin uneia din următoarele comorbidităţi: diabet zaharat tip II, dislipidemie, boală coronariană ischemică, HTA controlată terapeutic, steatoză hepatică, steato-hepatită, apnee de somn, artroze,osteoartrite, hipercorticism reactiv, tulburare gonadică; medicaţia se va administra acestor pacienţi doar dacă nu au contraindicaţii de tratament cu orlistat.

B. Au un IMC � 35 Kg/mp, cu sau fără comorbidităţi asociate, dacă nu au contraindicaţiile tratamentului cu orlistat.

C. S-a dovedit eşecul terapiei standard - nu s-a produs o scădere ponderală de minim 3% şi/sau nu s-au îmbunătăţit parametrii metabolici după 12 săptămâni de dietă şi activitate fizică.

C. Tratamentul trebuie iniţiat numai după excluderea disfuncţiilor endocrinologice: tiroidiene, suprarenale sau hipotalamice tumorale.

D. Nu se vor exclude de la tratament pacienţii care iau medicaţie specifică pentru comorbidităţile asociate.

E. Se vor exclude de la terapia cu orlistat pacienţii cu afectare renală, hepatică sau colestatică (de altă etiologie decât cea steatozică), gastrointestinală (sindroame de malabsorbţie) sau pulmonară (cu excepţia astmului bronşic sau a apneei de somn).

F. Nu se va administra Orlistat pacientelor însărcinate sau care alăptează.

2. Parametrii de evaluare minimă şi obligatorie pentru iniţierea tratamentului cu orlistat (evaluări nu mai vechi de 8 săptămâni)

A. Caracteristici antropometrice şi date clinice generale

a. Vârstă

b. Dovada includerii într-un program de învăţământ şi dovada nerealizării de venituri

b. Măsurare talie, greutate corporală, circumferinţă abdominală, circumferinţa şoldului şi raportul talie/şold

B. Sinteza istoricului bolii cu precizarea

- etapelor şi ritmului de creştere în greutate;

- rezultatelor eventualei terapii urmate (terapie standard comportamentală - dietă şi activitate fizică sau terapie medicamentoasă;

- antecedentelor fiziologice şi patologice;

- apariţiei şi evoluţiei comorbidităţilor asociate.

3. Evaluări complementare (nu mai vechi de 8 săptămâni) obligatoriu prezente in dosarul pacientului pentru iniţierea tratamentului cu orlistat

Biochimie generală: glicemie, test de toleranţă la glucoză oral sau hemoglobină glicozilată la pacienţii cu diabet zaharat, colesterol total, LDL-colesterol, HDL - colesterol, trigliceride, TGO, TGP, markeri de hepatită virală la pacienţii cu valori crescute ale transaminazelor, uree, creatinină;

EKG, consult cardiologic;

Dozări hormonale: TSH, free T4, catecolamine plasmatice sau metaboliţii lor la pacienţii cu HTA controlată terapeutic, cortizol plasmatic, LH, FSH, PRL la femeile cu dereglările ciclului menstrual, testosteron plasmatic şi prolactină la bărbaţi;

Ecografie utero-ovariană la femeile cu dereglări ale ciclului menstrual.

II. CRITERII DE PRIORITIZARE PENTRU PROGRAMUL DE TRATAMENT CU ORLISTAT AL PACIEN'ILOR OBEZI

Pacienţii eligibili vor fi prioritizaţi in funcţie de vârstă, IMC, topografia ţesutului adipos şi prezenţa complicaţiilor specifice obezităţii (metabolice, cardio-vasculare, respiratorii, endocrine, osteo- articulare) documentate

1. IMC � 30 Kg/mp cu mai mult de o comorbiditate asociată;

2. IMC � 35 Kg/mp cu o comorbiditate asociată;

3. IMC � 40 Kg/mp cu sau fără comorbidităţi asociate;

4. Topografia abdominală a ţesutului adipos (raport talei/şold > 1 la bărbat şi 0,8 la femeie), topografie asociată cu un risc crescut de complicaţii metabolice şi cardio-vasculare;

5. Probleme psihologice privind stima de sine şi integrarea socială (consult psihologic de specialitate).

III. SCHEMA TERAPEUTICĂ A PACIENTULUI CU OBEZITATE AFLAT ÎN TRATAMENT CU ORLISTAT

Terapia cu Orlistat se administrează pacienţilor care îndeplinesc criteriile de includere în Programul terapeutic cu Orlistat (Xenical) expuse la punctul I.1. de către medicul specialist endocrinolog sau diabetolog.

Medicul curant este obligat sa informeze pacientul şi aparţinătorii asupra eficacităţii, reacţiilor adverse şi vizitelor necesare pentru monitorizarea tratamentului.

Terapia cu orlistat se va asocia obligatoriu cu terapia standard - dietă, modificarea comportamentului alimentar şi creşterea activităţii fizice.

Terapia cu orlistat presupune administrarea a câte unei capsule de 120 mg de 3 ori/zi, la mesele principale; dacă o masă este omisă sau dacă masa nu conţine lipide, doza de orlistat poate fi omisă.

În timpul tratamentului cu orlistat se pot asocia suplimente nutritive care să conţină vitamine

liposolubile - îndeosebi vitamina D, dar şi vitaminele A, K, E.

Pacientele cu viaţă sexuală activă vor utiliza în timpul tratamentului cu Orlistat metode contraceptive şi vor anunţa medicul curant imediat după eventuala pozitivare a unui test de sarcină.

IV. CRITERIILE DE EVALUARE A EFICACITĂ'II TERAPEUTICE ÎN MONITORIZAREA PACIEN'ILOR DIN PROTOCOLUL TERAPEUTIC CU ORLISTAT (XENICAL)

Reevaluările pentru monitorizarea pacienţilor din programul terapeutic cu orlistat vor fi efectuate de un medic specialist endocrinolog sau diabetolog, numit mai jos medic evaluator.

1. Perioadele de timp la care se face evaluarea (monitorizarea sub tratament)

A. La intervale de 3 luni sau mai des în cazul apariţiei reacţiilor adverse. Evaluările vor cuprinde caracteristicile antropometrice (greutate corporală, circumferinţă talie, circumferinţă şolduri, raport talie/şold), glicemia bazală, testul oral de toleranţă la glucoză sau hemoglobină glicozilată la pacienţii diabetici, colesterolul total, HDL-colesterolul, LDL- colesterolul, trigliceridele serice, TGO, TGP, EKG, consultul cardiologic. Dozările hormonale şi ecografia utero-ovariană vor fi repetate numai dacă evaluarea iniţială pentru includerea în Programul terapeutic au fost modificate.

2. Criterii de eficacitate terapeutică

Criterii de control terapeutic optim

■ Scădere ponderală cu minim 5% după 3 luni de tratament şi cu minim 10% după 6 luni de tratament.

■ Ameliorarea parametrilor metabolici: diabet zaharat, dislipidemie

■ Controlul optim al complicaţiilor cardio-respiratorii sau ortopedice

3. Criterii de ineficienţă terapeutică (necesită reevaluarea complianţei la tratamentul medicamentos şi la modificarea stilului de viaţă)

■ Lipsa scăderii ponderale sau scădere ponderală insuficientă (a se vedea punctul IV.2)

■ Evoluţia complicaţiilor

4. Procedura de avizare a terapiei

La iniţierea terapiei cu orlistat avizul de principiu al comisiei de la nivelul Casei Judeţene de Asigurări de Sănătate (CJAS) va fi dat pentru un an de tratament cu doza de 360 mg/zi, în trei prize.

A. Medicul evaluator este obligat să transmită CJAS pentru informare după primele 6 luni de tratament evaluările de la 3 şi 6 luni, iar la sfârşitul primului an de tratament evaluările de la 9 luni şi 12 luni.

B. Dacă medicul evaluator constată apariţia unor reacţii adverse majore la tratamentul cu orlistat, ineficienţa acestuia (punctul IV.3) sau lipsa de complianţă a pacientului la terapieimonitorizare va transmite imediat Comisiei CJAS decizia de întrerupere a terapiei.

C. În cazul fondurilor deficitare, CJAS poate opri tratamentul gratuit cu orlistat, dar nu mai devreme de 6 luni de tratament.

V. CRITERIILE DE EXCLUDERE (ÎNTRERUPERE) DIN PROTOCOLUL DE TRATAMENT CU ORLISTAT A PACIEN'ILOR CU OBEZITATE

1. Pacienţii care au contraindicaţie la tratamentul cu orlistat

- afectare renală;

- afectare hepatică sau colestatică (de altă etiologie decât cea steatozică);

- afectare gastrointestinală (sindroame de malabsorbţie);

- afectare pulmonară (cu excepţia astmului bronşic sau a apneei de somn).

- pacientele însărcinate sau care alăptează.

2. Pacienţi care nu întrunesc nici unul din criteriile de eficienţă terapeutică de la punctul IV.2

3. Apariţia reacţiilor adverse sau contraindicaţiilor la tratamentul cu orlistat documentate

4. Apariţia sarcinii în cursul tratamentului

5. Complianţa scăzută la tratament si monitorizare

6. Încheierea a 12 luni de tratament.

CRITERIILE DE ELIGIBILITATE PENTRU INCLUDEREA ÎN TRATAMENTUL SPECIFIC ŞI ALEGEREA SCHEMEI TERAPEUTICE PENTRU PACIEN'II CU OBEZITATE TRATA'I CU ORLISTATUM, CU VARSTA CUPRINSA INTRE 12 SI 18 ANI

Orlistatul este singurul medicament anti-obezitate care s-a dovedit eficient şi sigur la grupa de vârstă cuprinsă între 12 şi 16 ani.

Cele mai frecvente reacţii adverse la administrarea de orlistat sunt cele gastro-intestinale, incidenţa acestora scăzând pe măsură ce administrarea de orlistat continuă.

I. CRITERII DE INCLUDERE ÎN PROTOCOLUL TERAPEUTIC CU ORLISTAT

1. Categorii de pacienţi - copii eligibili pentru tratamentul cu orlistat

Copiii cu vârste mai mari de 12 ani vor primi tratament cu orlistat doar dacă

A. Au un indice de masă corporală (IMC) � 5 unităţi peste percentila 95 sau un IMC � 3 unităţi peste percentila 95 dar cu comorbidităţi semnificative persistente în pofida terapiei standard (dietă şi activitate fizică): diabet zaharat sau intoleranţă la glucoză, dislipidemie, hipertensiune arterială, steatoză, apnee de somn, complicaţii ortopedice.

B. S-a dovedit eşecul terapiei standard - nu s-a produs o scădere ponderală de minim 3% sau nu s-au îmbunătăţit parametrii metabolici după 12 săptămâni de dietă şi activitate fizică.

C. Tratamentul trebuie iniţiat numai după excluderea disfuncţiilor endocrinologice: tiroidiene, suprarenale sau hipotalamice tumorale.

D. Nu se vor exclude de la tratament pacienţii care iau medicaţie specifică pentru comorbidităţile asociate.

E. Nu se va asocia terapia cu orlistat la altă medicaţie utilizată pentru controlul obezităţii.

F. Se vor exclude de la terapia cu orlistat pacienţii cu afectare renală, hepatică sau colestatică (de altă etiologie decât cea steatozică), gastrointestinală (sindroame de malabsorbţie) sau pulmonară (cu excepţia astmului bronşic sau a apneei de somn).

G. Nu se va administra Orlistat adolescentelor însărcinate sau care alăptează.

H. Tratamentul trebuie început la indicaţia şi sub supravegherea unor medici specialişti cu experienţă în prescrierea orlistatului la această grupă de vârstă.

2. Parametrii de evaluare minimă şi obligatorie pentru iniţierea tratamentului cu orlistat ( evaluări nu mai vechi de 1 luna)

A. Caracteristici antropometrice şi date clinice generale

a. Vârstă

b. Măsurare talie, greutate corporală, circumferinţă abdominală

c. Calcularea indicelui de masă corporală (IMC) şi înscrierea acestuia pe nomogramele de creştere

d. Măsurarea tensiunii arteriale şi compararea acesteia cu valorile normale pentru fiecare categorie de vârstă.

B. Sinteza istoricului bolii cu precizarea eventualei terapii urmate (terapie standard comportamentală - dietă şi activitate fizică sau terapie medicamentoasă), a complicaţiilor (susţinute prin documente anexate), a contraindicaţiilor terapeutice (susţinute prin documente anexate).

3. Evaluări complementare (nu mai vechi de 3 luni) obligatoriu prezente in dosarul pacientului pentru iniţierea tratamentului cu orlistat

Biochimie generală: glicemie, test de toleranţă la glucoză oral sau insulinemie a jeun, profil lipidic, transaminaze, uree, creatinina

Explorarea unei eventuale disfuncţii endocrine (atunci când aceasta este sugerată de contextul clinic): tiroidiene, suprarenale sau hipotalamice

II. CRITERII DE PRIORITIZARE PENTRU PROGRAMUL DE TRATAMENT CU ORLISTAT

Pacienţii eligibili vor fi prioritizaţi in funcţie de

A. Caracteristicile antropometrice enumerate la punctul I.2. A.;

B. Prezenţa comorbidităţilor sau a complicaţiilor

1. diabet zaharat sau toleranţă inadecvată la glucoză sau rezistenţă la insulină (apreciate prin glicemia a jeun, testul de toleranţă la glucoză oral sau dozarea insulinemiei a jeun - insulinemia bazală mai mare de 15 mIU/mL );

2. coexistenţa dislipidemiei (profil lipidic: colesterolul total > 200 mg/dl, LDL-colesterolul > 129 mg/ dl, trigliceride serice > 200 mg/dl);

3. steatoza hepatică (citoliză hepatică cu markeri de hepatită infecţioasă negativi);

4. prezenţa hipertensiunii arteriale (comparativ cu valorile normale pe grupe de vârstă);

5. existenţa apneei de somn;

6. probleme ortopedice;

7. probleme psihologice privind stima de sine şi integrarea socială.

C. Dorinţa pacienţilor de a urma tratamentul medicamentos (documentată în scris de el însuşi şi de aparţinători),

D. Eşecul dovedit al dietei izolate asupra scăderii ponderale - nu s-a produs o scădere ponderală de minim 5% după 12 săptămâni de dietă şi activitate fizică (punctul II. 1. B).

III. SCHEMA TERAPEUTICĂ A PACIENTULUI - COPIL CU OBEZITATE AFLAT ÎN TRATAMENT CU ORLISTAT

Terapia cu Orlistat se administrează pacienţilor care îndeplinesc criteriile de includere în Programul terapeutic cu Orlistat (Xenical).

Tratamentul trebuie început la indicaţia şi sub supravegherea unor medici specialişti cu experienţă în prescrierea orlistatului la această grupă de vârstă (diabetologi, nutritionisti, pediatri, endocrinologi).

Medicul curant este obligat sa informeze pacientul şi aparţinătorii asupra eficacităţii, reacţiilor adverse şi vizitelor necesare pentru monitorizarea tratamentului.

Terapia cu orlistat se va asocia obligatoriu cu terapia standard - dietă şi activitate fizică.

În timpul tratamentului cu orlistat se vor asocia suplimente nutritive care să conţină vitamine liposolubile - îndeosebi vitamina D, dar şi vitaminele A, K, E.

Pacientele adolescente cu viaţă sexuală activă vor utiliza în timpul tratamentului cu Orlistat metode contraceptive şi vor anunţa medicul curant imediat după eventuala pozitivizare a unui test de sarcină.

IV. CRITERIILE DE EVALUARE A EFICACITĂ'II TERAPEUTICE URMĂRITE ÎN MONITORIZAREA PACIEN'ILOR IN TRATAMENT CU ORLISTAT (XENICAL)

Reevaluările pentru monitorizarea pacienţilor in tratament cu orlistat vor fi efectuate de un medic specialist endocrinolog, diabetolog - nutritionist sau pediatru, numiti mai jos medic evaluator.

1. Perioadele de timp la care se face evaluarea (monitorizarea sub tratament)

A. La intervale de 3 luni sau mai des în cazul apariţiei reacţiilor adverse

2. Criterii de eficacitate terapeutică

Criterii de control terapeutic optim

■ Scădere ponderală cu minim 5% după 3 luni de tratament şi cu minim 10% după 6 luni de tratament.

■ Revenirea la normal a parametrilor metabolici

■ Controlul optim al complicaţiilor cardio-respiratorii sau ortopedice

3. Criterii de ineficienta terapeutică (necesită reevaluarea complianţei la tratamentul medicamentos şi la modificarea stilului de viaţă)

■ Lipsa scăderii ponderale sau scădere ponderală insuficientă (a se vedea punctul IV.2)

■ Evoluţia complicaţiilor

4. Procedura de avizare a terapiei

La iniţierea terapiei cu orlistat avizul de principiu al comisiei CJAS va fi dat pentru un an de tratament cu doza de 360 mg/zi, în trei prize.

Dacă medicul evaluator constată apariţia unor reacţii adverse majore la tratamentul cu orlistat, ineficienţa acestuia (punctul IV.3) sau lipsa de complianţă a pacientului la terapieimonitorizare va transmite imediat Comisiei CNAS decizia de intrerupere a terapiei.

V. CRITERIILE DE EXCLUDERE (INTRERUPERE) DIN PROGRAMUL DE TRATAMENT CU ORLISTAT A PACIEN'ILOR - COPII CU OBEZITATE

Pacienţi care nu întrunesc nici unul din criteriile de eficienţă terapeutică de la punctul IV.2

Apariţia reacţiilor adverse sau contraindicaţiilor la tratamentul cu orlistat documentate

Apariţia sarcinii la adolescente

Complianţa scăzută la tratament si monitorizare

În mod uzual tratamentul nu trebuie continuat mai mult de 12 luni.

COMISIA DE DIABET SI ENDOCRINOLOGIE A MINISTERULUI SANATATII PUBLICE

DCI: PALONOSETRONUM

I. Definitia afectiunii: EMESIS indus de chimioterapie: simptome acute de greata si varsatura asociate chimioterapiei inalt si moderat emetogene

II. Stadializarea afectiunii

EMESIS-UL

 Anticipator (inainte de instituirea chimioterapiei)

 Acut (aparut in primele 24h postchimioterapie)

 Cu debut tardiv (aparut intre 24h si 120h postchimioterapie)

III. Criterii de includere (varsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc)

varsta: peste 18 ani

tratamentul poate fi administrat oricarui pacient care se afla in regim terapeutic cu antineoplazice/ chimioterapice inalt si moderat emetogene

IV. Tratament (doze, conditiile de scadere a dozelor, perioada de tratament)

- doza: administrare unica - o doza de palonosetron este de 0,25 mg, intravenos, in bolus, cu 30 de minute inainte de inceperea chimioterpiei

nu este necesara ajustarea sau scaderea dozelor

studiile clinice au demonstrat siguranta utilizarii pana la 9 cicluri de chimioterapie

V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici si periodicitate)

-parametrii clinici

 raspuns complet (fara emeza si fara medicatie de urgenta)

 control complet (raspuns complet si nu mai mult de greata usoara)

 fara greata ( conform Scala Likert)

- parametrii paraclinici: In timpul tratamentului cu palonosetron (Aloxi), nu s-au inregistrat modificari ale testelor de laborator, semnelor vitale si EKG.

- periodicitate: respecta periodicitatea chimioterapiei instituite

VI. Criterii de excludere din tratament

Reactii adverse severe

Co-morbiditati- nu este cazul

Non-responder: nu exista criterii de excludere/ renuntare la medicatie antiemetica la pacientii care prezinta emeza refractara la tratament si necesita medicatie de urgenta

Non-compliant - nu se aplica

VII. Reluare tratament (conditii) - NA

VIII. Prescriptori: Medici din specialitatile oncologie medicala si oncologie hematologica

DCI: SIBUTRAMINUM CRITERII DE ELIGIBILITATE PENTRU INCLUDEREA IN TRATAMENTUL SPECIFIC SI

ALEGEREA SCHEMEI TERAPEUTICE PENTRU PACIENTII CU OBEZITATE

Obezitatea este cea mai frecventa tulburare de nutritie ce afecteaza copiii, adolescentii si adultii, indiferent de sex, rasa sau stare socioeconomica. Este o epidemie globala, cu o prevalenta in continua crestere, Romania ocupand locul trei intre tarile europene. ln lume se estimeaza ca 1,1 miliarde de persoane sunt hiperponderale, din care 312 milioane sunt obeze.

Obezitatea reprezinta o problema de sanatate publica, nu numai prin prevalenta la toate categoriile de varsta, ci si prin implicatiile socio-economice si mai ales prin comorbiditatile asociate care cresc riscul relativ al mortalitatii la 1,5-2,7: diabetul zaharat tip 2, dislipidemie, complicatiile cardiovasculare, cancerul.

Obezitatea este o boala multifactoriala caracterizata printr-un dezechilibru intre aportul de energie si consumul de energie al organismului. ln consecinta, reducerea aportului energetic prin modificarea dietei, schimbarea comportamentului alimentar reprezinta mijloace eficiente de reducere a excesului ponderal.

Sibutramina reduce aportul alimentar prin actiune la nivelul sistemului nervos central, cu favorizarea senzatiei de satietate si in mai mica masura creste rata metabolismului de repaus, amplificand scaderea ponderala asociata schimbarii stilului de viata, permitand un control mai eficient al comorbiditatilor asociate si in acelasi timp favorizand, dupa utilizarea timp de minim 6 luni, mentinerea pe termen lung a noii greutati.

Sibutramina nu creeaza dependenta, efectele adverse usoare si tranzitorii fiind previzibile si bine cunoscute din farmacologia medicamentului.

I. CRITERII DE INCLUDERE IN TRATAMENTUL CU SIBUTRAMINA

1. Categorii de pacienti eligibili pentru tratamentul cu sibutraminum

A. lMC� 30 cu prezenta a cel putin uneia din urmatoarele comorbiditati: diabet zaharat tip 2, dislipidemie , boala coronariana ischemica, HTA controlata terapeutic, steatoza hepatica, steatohepatita, apnee de somn, hipercorticism reactiv, tulburari gonadice, artroze, osteoartrita, daca nu au contraindicatii pentru tratament cu Sibutraminum.

B. lMC� 35, cu sau fara comorbiditati asociate, daca nu au contraindicatii pentru tratament cu Sibutraminum

C. Esecul reducerii greutatii cu minim 3 % si/sau imbunatatirea parametrilor metabilici dupa 12 saptamani de dieta si activitate fizica.

D. Pacienti cu varsta cuprinsa intre 18-65 de ani.

2. Parametrii de evaluare minima si obligatorie pentru initierea tratamentului cu sibu- tramina (evaluari nu mai vechi de 8 saptamani)

A. Caracteristici antropometrice si date clinice generale

a. Varsta

b. Dovada includerii intr-un program de invatamant si dovada nerealizarii de venituri

c. Greutatea corporala, circumferinta taliei , circumferinta soldului, raport talie/sold.

B. Sinteza istoricului bolii cu precizarea etapelor si ritmului de crestere in greutate, rezultate- le eventualei terapii urmate (terapie standard comportamentala- dieta si activitate fizica sau terapie medicamentoasa), antecedentele fiziologice si patologice (aparitia si evolutia comorbiditatilor asociate).

3. Evaluari complementare (nu mai vechi de 8 saptamani) obligatoriu prezente in dosa- rul pacientului pentru initierea tratamentului cu Sibutraminum

Biochimie generala: glicemie bazala, test oral de toleranta la glucoza sau hemoglobina gli- cozilata la pacientii cu diabet zaharat, colesterol total, HDL-colesterol, LDL- colesterol, trigli- ceride, uree, creatinina, NA, K la pacientii cu HTA controlata terapeutic, ALT, AST, markeri de hepatita virala la pacientii cu valori crescute ale ALT, AST.

EKG, consult cardiologic

Dozari hormonale: TSH, FT4, catecolamine plasmatice sau metaboliti la pacientii cu HTA controlata terapeutic, cortizol plasmatic, LH, FSH, PRL la femeile cu dereglari ale ciclului menstrual, Testosteron plasmatic si PRL la barbati.

Ecografie utero-ovariana la femeile cu dereglari ale ciclului menstrual.

II. CRITERII DE PRIORITIZARE PENTRU PROGRAMUL DE TRATAMENT CU SIBU-

TRAMINUM

Pacientii vor fi prioritizati in functie de varsta, lMC, topografia tesutului adipos si prezenta complicatiilor specifice obezitatii (metabolice, cardiovasculare, respiratorii, endocrine, osteoarticulare) documentate

1. lMC� 30 cu mai mult de o comorbiditate asociata

2. lMC� 35 cu o comorbiditate asociata

3. lMC� 40, cu sau fara comorbiditati asociate

4. Topografia abdominala a tesutului adipos (raport talie/sold >1 la barbat si >0,8 la femeie), topografie asociata cu un risc crescut de complicatii metabolice si cardiovasculare.

5. Probleme psihologice privind stima de sine si integrarea sociala (consult psihologic de spe- cialitate).

III. SCHEMA TERAPEUTICA A PACIENTULUI CU OBEZITATE IN TRATAMENT CU SI-

BUTRAMINUM

Terapia cu Sibutramina gratuit se prescrie pacientilor care indeplinesc criteriile de includere in Programul terapeutic expuse la punctul l.1. de catre medicul specialist endocrinolog sau diabetolog, concomitent cu un plan de modificare a dietei, schimbare a comportamentului alimentar si cresterea activitatii fizice.

lnitierea si mentinerea unei diete cu continut energetic redus si compozitie corespunzatoare a macronutrientilor, schimbarea durabila a obiceiurilor si obisnuintelor alimentare, schimbarea stilului de viata privind orarul meselor si activitatea fizica sunt elemente esentiale nu numai pentru scaderea in greutate, ci si pentru mentinerea greutatii corporale pe termen lung, dupa intreruperea tratamentului cu Sibutraminum.

Doza initiala este de 10 mg de sibutramina o data pe zi. ln conditii de eficienta scazute la aceasta doza (definita ca pierdere in greutate mai mica de 2 Kg in 4 saptamani), doza poate fi crescuta la 15 mg o data pe zi.

IV. CRITERII DE EVALUARE A EFICACITATII TERAPEUTICE IN MONITORIZAREA PA- CIENTILOR DIN PROGRAMUL TERAPEUTIC CU SIBUTRAMINA

Reevaluarile pentru monitorizarea pacientilor din programul terapeutic cu Sibutraminum vor fi efectuate de un medic specialist endocrinolog sau diabetolog, numit mai jos medic evaluator.

1. Perioadele de timp la care se face evaluarea (monitorizarea sub tratament)

A. ln primele 3 luni de tratament trebuie masurata tensiunea arteriala si frecventa car- diaca la fiecare 2 saptamani. lntre luna a 4 a si a 6 a de tratament acesti parame- trii trebuie verificati lunar, apoi, in urmatoarele 6 luni de tratament, la fiecare 3 luni.

B. Dupa prima luna de tratament se evalueaza scaderea in greutate pentru stabilirea dozei eficace de tratament. ln caz de ineficienta terapeutica se creste doza de Si- butraminum la 15 mg pe zi (vezi punctul lV.2.)

C. Evaluarile privind indeplinirea criteriilor de eficacitate terapeutica a dozei stabilite la evaluarea de 1 luna se fac la 3 luni, 6 luni si 12 luni.

Evaluarile de la 3, 6 si 12 luni vor cuprinde caracteristicile antropometrice (greutatea corporala, circumferinta taliei, circumferinta soldurilor, raportul talie/sold), glicemia bazala, testul oral de toleranta la glucoza sau hemoglobina glicozilata la pacientii diabetici, colesterol total, HDL- colesterol, LDL-colesterol, trigliceride, AST, ALT, EKG, consult cardiologic. Dozarile hormonale si ecografia utero-ovariana vor fi repetate numai daca evaluarea initiala pentru includerea in Programul terapeutic au fost modificate.

2. Criterii de eficacitate terapeutica

A. Criterii de control terapeutic optim

 Scaderea in greutate minim 2 Kg in prima luna de tratament cu Sibutra- minum 10 mg

 Scaderea in greutate cu minim 5% la fiecare 3 luni de tratament cu Si- butraminum in doza stabilita la evaluarea dupa prima luna

 Ameliorarea comorbiditatilor asociate: diabet zaharat, dislipidemie

 Controlul optim al complicatiilor cardio-respiratorii sau ortopedice.

3. Criterii de ineficienta terapeutica

 Lipsa scaderii ponderale sau scadere ponderala insuficienta (vezi punctul lV.2.)

 Evolutia complicatiilor.

4. Procedura de avizare a terapiei

La initerea terapiei cu Sibutraminum avizul de principiu al Comisiei de la nivelul Casei Judetene de Asigurari de Sanatate (CJAS) va fi dat pentru 1 an de tratament cu doza de 10 mg Sibutraminum zilnic.

A. Daca medicul evaluator constata dupa evaluarea de 1 luna necesitatea cresterii dozei de Sibutraminum la 15 mg pe zi, el are obligatia de a transmite imediat do- cumentatia justificatoare catre CJAS care, dupa analiza acestora, va emite sau nu decizia de modificare a schemei terapeutice. Pana la obtinerea aprobarii CJAS pa- cientul va ramane pe schema anterioara de tratament.

B. Medicul evaluator este obligat sa trimita CJAS pentru informare dupa primele 6 luni de tratament evaluarile pacientului de la 1 luna, 3 luni si 6 luni, iar la sfarsitul anului de tratament evaluarile de la 9 luni si 12 luni.

C. Daca medicul evaluator constata aparitia unor reactii adverse majore la tratamen- tul cu Sibutraminum, ineficienta acestuia (punctul lV.3) sau lipsa de complianta a pacientului la terapie / monitorizare, va transmite imediat comisiei CJAS decizia de intrerupere a terapiei.

D. ln cazul fondurilor deficitare, CJAS poate opri tratamentul gratuit cu Sibutrami- num, dar nu mai devreme de 6 luni de tratament.

V. CRITERIILE DE EXCLUDERE (INTRERUPERE) DIN PROGRAMUL DE TRATAMENT CU SIBUTRAMINUM A PACIENTILOR TINERI CU VARSTE CUPRINSE INTRE 18-65

ANI

1. Pacientii care au contraindicatii pentru tratamentul cu Sibutraminum

 Obezitatea de cauza tumorala hipotalamica

 Tulburari majore de alimentare in antecedente (anorexia nervoasa sau bu- limia nervoasa)

 Boli psihice majore: depresia, tendinta la suicid, sindrom maniaco-depre- siv, sindrom discordant

 Sindromul Gilles de la Tourette

 HTA necontrolata terapeutic (TA>145/90mmHg)

 Tulburari de ritm (tahicardie, aritmie extrasistolica)

 Afectiuni ocluzive ale arterelor periferice

 AVC ischemic sau cerebral

 Valvulopatii severe

 Hipertiroidie

 Feocromocitom sau alte tumori secretante de catecolamine

 lnsuficienta hepatica severa

 lnsuficienta renala severa

 Glaucom cu unghi inchis

 Dependenta de droguri, alcool sau medicamente in antecedente

 Administrare concomitenta de inhibitori de MAO, antidepresive din grupa inhibitorilor selectivi ai recaptarii de serotonina, antipsihotice, triptofan, simpatomimetice, ketoconazol, itraconazol, ciclosporina

 Hiperplazie, adenom de prostata cu reziduu vizical postmictional

 Sarcina si alaptare

 lntoleranta la lactoza

2. Pacientii care nu indeplinesc criteriile de eficienta terapeutica de la punctul lV.2.

3. Aparitia reactiilor adverse

4. Aparitia sarcinii

5. Complianta scazuta la tratament si monitorizare.

DCI: ONDASETRONUM, GRANISETRONUM GREATA

Definitie : senzatia neplacuta a nevoii de a vomita, adesea insotita de simptome autonome, ex: paloare, transpiratie rece, salivatie, tahicardie, diaree.

VOMA

Definitie : expulzarea fortata a continutului gastric prin gura.

1. Evaluati greata / varsaturile - care sunt cele mai probabile cauze?

2. Tratati potentialele cauze reversibile / factori ce pot agrava greata ex. constipatie severa, durere severa, infectie, tuse, hipercalcemie, anxietatea, candidoza, medicamente (AINS, AIS, Morfina), etc.

3. Prescrieti cel mai potrivit antiemetic - de prima linie pentru fiecare situatie in parte.

4. Prescrieti medicatie regulat si ,, la nevoie".

5. Daca greata persista / varsaturile sunt frecvente - prescrieti SC ( pe fluturas / seringa automata) sau PR.

6. Nu schimbati calea de administrare pana cand greata nu dispare.

7. Evaluati regulat raspunsul la antiemetic.

8. Optimizati doza de antiemetic. Daca aveti un beneficiu mic/nu aveti beneficiu dupa 24-48h, reevaluati posibilele cauze ale senzatiei de greata.

Ati gasit cauza reala ?

Daca NU - schimbati pe un antiemetic alternativ.

Daca DA - schimbati pe un antiemetic de linia a-II-a.

NOTA: 1/3 dintre pacienti au nevoie de mai mult de un antiemetic ( etiologie multifactoriala ).

CAUZA

Medicament I alegere

Medicament a II - a alegere

Medicamentos indusa

(opioide, antibiotice, anticonvulsivante, digitalice,

Haloperidol 1.5mg.-3mg.

seara/bd. sau

2.5-5mg./24h. SA

Levomepromazina 6,25 - 25 mg po/sc seara

teofiline, estrogeni, etc)

Metoclopramid 10-20mg. tds.po/sc

Chimioterapie

Ondasetron 8mg. bd/tds./po Granisetron 1-2 mg.po.sc/zi Haloperidol 1.5-3mg. bd.

Metoclopramid

10-20mg. tds 30-60mg./24h SA.

po/sc

Radioterapie

Ondasetron 8mg. bd/tds./po sau Dexametazona 16 mg/zi po/sc od/bd

Haloperidol 1.5-3mg. bd.

Hipertensiune intracraniana

Dexametazona 16 mg/zi

po/sc

Levomepromazina 6,25 - 25

od/bd

Ciclizina 50 mg tds sc

mg po/sc seara

Dereglari metabolice

( hipercalcemie, uremie )

Haloperidol seara/bd.

2.5-5mg./24h. SA

1.5mg.-3mg.

Levomepromazina 6,25 - 25 mg po/sc seara

Staza gastrica

Ileus dinamic functionala )

(ocluzie

Metoclopramid

10-20mg. tds.po/sc

Domperidone 10-20 mg qds po/sl ( Motilium- tb 10 mg )

Ocluzie gastro-intestinala

Ciclizina 100 - 150 mg./zi sc. - utila in ocluzii inalte

Haloperidol 3 - 5 mg./zi sc. - util in ocluzii joase;

+/- Dexametazona 8 mg./zi

sc.

Levomepromazin 6.25 - 25 mg./24h SA +/- Dexametazona 8 mg./zi sc

Frica/Anxietate(Greata

Lorazepam 0,5-2 mg bd /tds po/sl

Haloperidol 1.5mg.-3mg.

anticipatorie )

seara/bd

Levomepromazina 6,25 - 25

mg po/sc seara

Greata la miscare

Ciclizina 100 - 150 mg./zi sc,po

Emetostop = Meclozinum tb30mg- 1 tb inainte cu 1 h la

nevoie se repeta dupa 24 h

DCI: PARICALCITOLUM

lndica'ii

Paricalcitolum este recomandat

1. BCR stadiile 3-5 pre-dializă (eRFG<60ml/min) ca terapie de linia a treia a hiperparatiroidismului sever, în cazuri selecţionate: cu iPTH crescut peste limita corespunzătoare stadiului bolii [>?0pg/ml, BCR3; >110pg/ml, BCR4; >190pg/ml, BCR 5] după corectarea carenţei/deficienţei de vitamină D [25(OH)D serică >30ng/ml], dacă administrarea calcitriolum/alfacalcidolum a produs hipercalcemie şi/sau hiperfosfatemie repetate, chiar în condiţiile reducerii corespunzătoare a dozelor, la bolnavi care au fosfatemie (S4,6mg/dl) şi calcemie normale (S10,5mg/dl), spontan sau după intervenţie terapeutică.

2. BCR stadiul 5 dializă, ca terapie de linia a doua a hiperparatiroidismului sever, în cazuri selecţionate: iPTH seric persistent >300pg/ml (peste 5 x limita superioară a valorii normale a laboratorului) şi episoade repetate de hipercalcemie (calcemie totală corectată

>10,2mg/dl), hiperfosfatemie (>5,5mg/dl) şi/sau produs fosfo-calcic crescut (>55mg2/dl2) sub tratament corect condus cu calcidolum/alfacalcidolum, chiar după reducerea concentraţiei calciului în dializant şi optimizarea terapiei de reducere a fosfatemiei (dietă, adecvarea dializei, chelatori intestinali), în absenţa intoxicaţiei cu aluminiu (aluminemie

<20µg/l sau între 20-60µg/l, dacă testul la desferioxamină este negativ).

Tratament

'inta tratamentului

Controlul hiperparatiroidismului sever (vezi mai sus) şi a valorilor calciului şi fosfaţilor serici (vezi mai sus).

Doze

Doza de iniţiere

1. BCR stadiile 3-5 pre-dializă (eRFG<60ml/min)

a. iPTH >500pg/ml: 2µg/zi sau 4µg x3/săptămână;

b. iPTH S500pg/ml: 1µg/zi sau 2µg x3/săptămână.

2. BCR stadiul 5 hemodializă, pe cale intravenoasă (bolus, la şedinţa de hemodializă)

a. raportat la greutatea corporală: 0,04-0,1µg/kg x 3/săptămână, sau

b. raportat la severitatea hiperparatiroidismului: iPTH/80 sau iPTH/120 (doza în µg) x 3 pe săptămână. Doza iPTH/120 este preferabilă, mai ales la bolnavii cu valori mult crescute ale parathormonului (>500pg/ml sau >8 x limita superioară a valorii normale a laboratorului), pentru a reduce riscul apariţiei hipercalcemiei şi hiperfosfatemiei;

3. BCR stadiul 5 dializă peritoneală, pe cale orală

a. raportat la greutatea corporală: 0,04-0,1µg/kg x 3/săptămână, sau

b. raportat la severitatea hiperparatiroidismului: iPTH/105 (doza în µg) x 3/săptămână. Ajustarea dozei,

1. BCR stadiile 3-5 pre-dializă (eRFG<60ml/min), la 2-4 săptămâni interval în faza de iniţiere a terapiei şi, apoi, trimestrial în funcţie de iPTH seric

a. dacă scade cu 30-60% din valoarea precedentă iniţierii terapiei - se menţine aceeaşi doză;

b. dacă scade cu <30% - se creşte doza cu 1µg;

c. dacă scade cu >60% - se reduce doza cu 1µg;

d. dacă scade sub 40-?0pg/ml (sub 0,5-1 x limita superioară a valorii normale a laboratorului) - se întrerupe temporar administrarea paricalcitolum şi se repetă dozarea iPTH peste 4 săptămâni. Paricalcitolum poate fi reluat în doză redusă cu 30% dacă iPTH creşte din nou. la bolnavii care erau pe doza minimă, este indicată creşterea frecvenţei între administrări (aceeaşi doză la două zile interval).

2. BCR stadiul 5 dializă, în funcţie de nivelul iPTH seric

a. dacă scade cu 30-60% din valoarea precedentă iniţierii terapiei - se menţine aceeaşi doză;

b. dacă scade cu <30% - se creşte doza cu 0,04µg/kg la fiecare administrare;

c. dacă scade cu >60% - se reduce doza cu 0,04µg/kg la fiecare administrare;

d. dacă scade sub 200pg/ml (sub 3-4 x limita superioară a valorii normale a laboratorului)

- se întrerupe administrarea paricalcitol. Dozarea iPTH trebuie repetată după 4 săptămâni, iar în cazul creşterii peste 300pg/ml, terapia cu paricalcitol va fi reluată în doză redusă cu 50%.

Întreruperea administrării

Este recomandată când

1. BCR stadiile 3-5 pre-dializă (eRFG<60ml/min)

a. iPTH seric sub 40-?0pg/ml (sub 0,5-1 x limita superioară a valorii normale a laboratorului);

b. calcemie totală corectată >10,5mg/dl (>2,62mmol/l) sau calciu ionic seric >5,4mg/dl;

c. fosfatemie >4,6mg/dl (>1,5mmol/l);

d. produs fosfo-calcic >55mg2/dl2;

e. atingerea obiectivului terapeutic definită drept menţinerea constantă a iPTH seric între limitele recomandate pentru stadiul Bolii cronice de rinichi (vezi mai sus).

2. BCR stadiul 5 dializă

a. iPTH seric sub 200pg/ml (sub 3-3,5 x limita superioară a valorii normale a laboratorului);

b. calcemie totală corectată >10,2mg/dl sau calciu ionic seric >5,4mg/dl;

c. fosfatemie >5,5mg/dl asociată cu calciu ionic seric >5,4mg/dl;

d. produs fosfo-calcic >55mg2/dl2;

e. aluminemie >60µg/l;

f. absenţa răspunsului terapeutic definită prin

i) persistenţa iPTH peste 500-800pg/ml (peste 8-12 x limita superioară a valorii normale a laboratorului) după ajustarea corectă a dozelor de paricalcitol şi utilizarea adecvată a celorlalte mijloace terapeutice recomandate;

ii) apariţia complicaţiilor clinice ale hiperparatiroidismului sever (calcifilaxie, fracturi în os patologic, ruptura tendonului muşchiului cvadriceps, calcificări metastatice).

Monitorizare

1. BCR stadiile 3-5 pre-dializă (eRFG<60ml/min)

a. Calcemie (calcemia totală corectată sau calciu ionic seric măsurat direct cu electrod specific) - bilunar în prima lună, lunar în primele 3 luni ale terapiei de întreţinere şi, apoi, trimestrial;

b. Fosfatemie - bilunar în prima lună, lunar până la 3 luni şi, apoi, trimestrial;

c. iPTH seric - la 1 lună după iniţierea terapiei şi, apoi, trimestrial;

2. BCR stadiul 5

b. Fosfatemie - bilunar în prima lună, lunar până la 3 luni şi, apoi, trimestrial;

c. iPTH seric - la 1 lună după iniţierea terapiei şi, apoi, trimestrial;

d. Aluminemie semestrial.

Prescriptori

Prescrierea şi monitorizarea tratamentului cu paricalcitolum va fi efectuată de către medicii nefrologi, cu aprobarea comisiilor CAS. Bolnavilor dializaţi nu li se pot prescrie şi elibera reţete prin farmacii cu circuit deschis pentru paricalcitolum, deoarece tratamentul tulburărilor metabolismului mineral este inclus în serviciul de dializă.

DCI: CALCITRIOLUM

lndica'ii

Calcitriolum este indicat în

1. BCR stadiile 3-5 pre-dializă (eRFG<60ml/min) pentru tratamentul hiperparatiroidismului secundar, ca terapie de linia a doua, la bolnavi la care iPTH persistă peste limita ţintă recomandată pentru stadiul Bolii cronice de rinichi [>?0pg/ml, BCR3; >110pg/ml, BCR4;

>190pg/ml, BCR 5] după corectarea deficitului nutriţional de vitamină D cu colecalciferol [25(OH)D serică >30ng/ml; 1,25(OH)2D serică <22pg/ml], care au fosfatemie (�4,6mg/dl) şi calcemie normale (�10,5mg/dl), spontan sau după intervenţie terapeutică.

2. BCR stadiul 5 dializă, ca terapie de linia întâi a hiperparatiroidismului secundar, la bolnavii cu iPTH seric >300pg/ml (peste 5 x limita superioară a valorii normale a laboratorului) la două determinări consecutive, care au fosfatemie (�5,5mg/dl) şi calcemie normale (�10,2mg/dl), spontan sau după intervenţie terapeutică şi nu au semne de intoxicaţie cu aluminiu (aluminemie <20µg/l sau între 20-60µg/l, dacă testul la desferioxamină este negativ).

Tratament

'inta tratamentului

Controlul hiperparatiroidismului secundar (vezi mai sus) şi a valorilor calciului şi fosfaţilor serici (vezi mai sus).

Doze

Doza de iniţiere

1. în BCR stadiile 3-5 pre-dializă (eRFG<60ml/min): calcitriol 0,125-0,25µg/zi pe cale orală;

2. în BCR stadiul 5 dializă - doza este divizată fie în ? prize zilnice, fie în 3 prize la şedinţele de hemodializă, în funcţie de nivelul iPTH

a. 1,5-4,5µg/săptămână pentru iPTH 300-600pg/ml;

b. 3-12µg/săptămână pentru iPTH 600-1000pg/ml;

c. 9-21µg/săptămână per os pentru iPTH >1000pg/ml. Ajustarea dozei,

1. în BCR stadiile 3-5 pre-dializă este recomandată la 1-3 luni interval în funcţie de iPTH seric:se face la 1-3 luni, în funcţie de în funcţie de iPTH seric

a. dacă iPTH scade cu 30-60% din valoarea precedentă iniţierii terapiei - se menţine aceeaşi doză;

b. dacă iPTH scade cu <30% - se creşte doza cu 25-30%;

c. dacă iPTH scade cu >60% - se reduce doza cu 25-30%;

d. dacă iPTH scade sub 40-?0pg/ml (sub 0,5-1 ori limita superioară a valorii normale a laboratorului) - se întrerupe administrarea. Dozarea iPTH trebuie repetată după 4 săptămâni, iar în cazul creşterii peste limita superioară recomandată pentru stadiul BCR, terapia cu calcitriol va fi reluată în doză redusă cu 50%.

2. 2. în BCR stadiul 5 dializă este recomandată la 2-4 săptămâni interval în funcţie de iPTH seric

a. dacă iPTH scade cu 30-60% - se menţine aceeaşi doză;

b. dacă iPTH scade cu <30% - se creşte doza cu 0,5-1µg/şedinţa de hemodializă, fără a depăşi doza de 4µg la o administrare;

c. dacă iPTH scade cu >60% - se reduce doza cu 0,5-1µg/şedinţa de hemodializă;

d. dacă iPTH scade sub 300pg/ml (sub 4,5 x limita superioară a valorii normale a laboratorului) - se întrerupe administrarea. Dozarea iPTH trebuie repetată după 4 săptămâni, iar în cazul creşterii >300pg/ml, terapia cu calcitriol va fi reluată în doză redusă cu 50%.

Întreruperea administrării

Este recomandată

1. în BCR stadiile 3-5 pre-dializă când

a. Calcemia totală corectată este peste >10,5mg/dl (cu reluare după corectare cu doză redusă la 50%, dacă iPTH este peste valorile ţintă);

b. Fosfatemia este peste 4,6mg/dl (cu reluare după corectare cu doză redusă la 50%, dacă iPTH este peste valorile ţintă);

c. iPTH scade sub 40-?0pg/ml (sub 0,5-1 ori limita superioară a valorii normale a laboratorului). Dozarea iPTH trebuie repetată după 4 săptămâni, iar în cazul creşterii peste limita superioară recomandată pentru stadiul BCR, terapia cu calcitriol va fi reluată în doză redusă cu 50%;

d. este atins obiectivul terapeutic definit drept menţinerea constantă a iPTH seric între limitele recomandate pentru stadiul Bolii cronice de rinichi (vezi mai sus).

2. în BCR stadiul 5 dializă când

a. calcemia totală corectată este peste10,2mg/dl (cu reluare după corectare, cu doză redusă cu 50%, dacă iPTH se menţine peste 300pg/ml);

b. fosfatemia este peste 5,5mg/dl (cu reluare după corectare, cu doză redusă cu 50%, dacă iPTH se menţine peste 300pg/ml);

c. iPTH seric scade sub 300pg/ml (sub 4,5 x limita superioară a valorii normale a laboratorului). Dozarea iPTH trebuie repetată după 4 săptămâni, iar în cazul creşterii >300pg/ml, terapia cu calcitriol va fi reluată în doză redusă cu 50%;

d. aluminemia creşte este peste 60µg/l;

e. nu este obţinut răspunsul terapeutic, situaţie definită drept persistenţa iPTH peste 500-800pg/ml (peste 8-12 x limita superioară a valorii normale a laboratorului) după ajustarea corectă a dozelor de VDRAn şi utilizarea adecvată a celorlalte mijloace terapeutice recomandate (dietă, adecvarea dializei, chelatori intestinali de fosfaţi) sau apariţia complicaţiilor clinice ale hiperparatiroidismului secundar (calcifilaxie, fracturi în os patologic, ruptura tendonului muşchiului cvadriceps, calcificări metastatice).

Monitorizare

1. în BCR stadiile 3-5 pre-dializă

a. Calcemie (calcemia totală corectată sau calciu ionic seric măsurat direct cu electrod specific) - bilunar în prima lună, lunar până la 3 luni şi, apoi, trimestrial;

b. Fosfatemie - bilunar în prima lună, lunar până la 3 luni şi, apoi, trimestrial;

c. iPTH seric - la 1 lună după iniţierea terapiei şi, apoi, trimestrial;

2. în BCR stadiul 5 dializă

a. calcemie (calciu ionic seric măsurat direct cu electrod specific sau calcemia corectată) - săptămânal în faza de iniţiere a terapiei şi de ajustare a dozelor; bilunar în primele 3 luni ale terapiei de întreţinere şi, apoi, lunar;

b. fosfatemie - săptămânal în faza de iniţiere a terapiei şi de ajustare a dozelor; bilunar în primele 3 luni ale terapiei de întreţinere şi, apoi, lunar;

c. iPTH - lunar în faza de iniţiere a terapiei şi de ajustare a dozelor până la obţinerea nivelului optim al iPTH cu fosfatemie şi calcemie normale. Pe parcursul terapiei de întreţinere, dacă doza de VDRAn şi concentraţia iPTH sunt stabile timp de 2 luni, monitorizarea iPTH poate fi efectuată trimestrial;

d. aluminemie - semestrial.

Prescriptori

Prescrierea şi monitorizarea tratamentului cu calcitriolum va fi efectuată de către medicii nefrologi.

DCI: ALFACALCIDOLUM

lndica'ii

Tratament

'inta tratamentului

Controlul hiperparatiroidismului secundar (vezi mai sus) şi a valorilor calciului şi fosfaţilor serici (vezi mai sus).

Doze

Doza de iniţiere

1. în BCR stadiile 3-5 pre-dializă alfacalcidolum: 0,25-0,5µg/zi pe cale orală, administrate în priză zilnică unică, seara la culcare;

2. în BCR stadiul 5 dializă - 0,25µg/zi pe cale orală, de 3 ori/săptămână. Ajustarea dozei,

1. în BCR stadiile 3-5 pre-dializă se face la 1-3 luni, în funcţie de iPTH seric

a. dacă iPTH scade cu 30-60% din valoarea precedentă iniţierii terapiei - se menţine aceeaşi doză;

b. dacă iPTH scade cu <30% - se creşte doza cu 25-30%;

c. dacă iPTH scade cu >60% - se reduce doza cu 25-30%;

2. în BCR stadiul 5 dializă este recomandată la 2-4 săptămâni interval în funcţie de iPTH seric

a. dacă iPTH scade cu 30-60% - se menţine aceeaşi doză;

b. dacă iPTH scade cu <30% - se creşte doza cu 1Dg/săptămână, fără a depăşi doza de 4µg/şedinţa de hemodializă;

c. dacă iPTH scade cu >60% - se reduce doza cu 1Dg/săptămână;

d. dacă iPTH scade sub 300pg/ml (sub 4,5 x limita superioară a valorii normale a laboratorului) - se întrerupe administrarea. Dozarea iPTH trebuie repetată după 4 săptămâni, iar în cazul creşterii >300pg/ml, terapia cu alpha-calcidol va fi reluată în doză redusă cu 50%.

Întreruperea administrării

Este recomandată

1. în BCR stadiile 3-5 pre-dializă când

a. calcemia totală corectată este peste >10,5mg/dl (cu reluare după corectare cu doză redusă la 50%, dacă iPTH este peste valorile ţintă);

b. fosfatemia este peste 4,6mg/dl (cu reluare după corectare cu doză redusă la 50%, dacă iPTH este peste valorile ţintă);

d. este atins obiectivul terapeutic definit drept menţinerea constantă a iPTH seric între limitele recomandate pentru stadiul Bolii cronice de rinichi (vezi mai sus).

2. în BCR stadiul 5 dializă când

a. calcemia totală corectată este peste10,2mg/dl (cu reluare după corectare, cu doză redusă cu 50%, dacă iPTH se menţine peste 300pg/ml);

b. fosfatemia este peste 5,5mg/dl (cu reluare după corectare, cu doză redusă cu 50%, dacă iPTH se menţine peste 300pg/ml);

c. iPTH seric scade sub 300pg/ml (sub 4,5 x limita superioară a valorii normale a laboratorului). Dozarea iPTH trebuie repetată după 4 săptămâni, iar în cazul creşterii >300pg/ml, terapia cu alpha-calcidol va fi reluată în doză redusă cu 50%;

d. aluminemia creşte este peste 60µg/l;

Monitorizare

1. în BCR stadiile 3-5 pre-dializă

a. Calcemie (calcemia totală corectată sau calciu ionic seric măsurat direct cu electrod specific) - bilunar în prima lună, lunar până la 3 luni şi, apoi, trimestrial;

b. Fosfatemie - bilunar în prima lună, lunar până la 3 luni şi, apoi, trimestrial;

c. iPTH seric - la 1 lună după iniţierea terapiei şi, apoi, trimestrial;

2. în BCR stadiul 5 dializă

b. fosfatemie - săptămânal în faza de iniţiere a terapiei şi de ajustare a dozelor; bilunar în primele 3 luni ale terapiei de întreţinere şi, apoi, lunar;

d. aluminemie - semestrial.

Prescriptori

Prescrierea şi monitorizarea tratamentului cu lfacalcidolum va fi efectuată de către medicii nefrologi.

DCI: IMIGLUCERASUM

DEFINIŢIE: Boala Gaucher este o boală monogenică autozomal recesivă, cauzată de deficitul unei enzime numită �-glucocerebrozidază, deficit datorat unor mutaţii la nivelul genei acesteia; enzima este necesară pentru metabolizarea glucocerbrozidului, substanţă de natură lipidică care se acumulează în celule macrofage din organism, înlocuind celulele sănătoase din ficat, splină şi oase.

A. CRITERII DE ELIGIBILITATE PENTRU INCLUDEREA ÎN TRATAMENT

Manifestările bolii pot fi: anemie, trombocitopenie, splenomegalie, hepatomegalie, afectare osoasă (crize osoase, fracturi patologice) şi retard de creştere, dacă debutul clinic survine în copilărie.

Boala Gaucher are 3 forme

1. tip 1- nonneuronopat

2. tip 2- forma acută neuronopată

3. tip 3 - forma cronică neuronopată.

La pacienţii cu tipul 2 sau tipul 3 de boală, la tabloul clinic menţionat se adaugă semne şi simptome care indică suferinţa neurologică. Pacienţii cu boala Gaucher au o scădere semnificativă a calităţii vieţii, abilităţile sociale şi fizice putând fi grav afectate. În absenţa tratamentului, boala prezintă consecinţe patologice ireversibile.

Sunt eligibili pentru includerea în tratament pacienţii cu diagnostic cert de boală Gaucher.

Criteriile de includere în tratament sunt următoarele

I. Criterii de includere în tratament pentru pacientii sub 18 ani - prezenţa a cel puţin unuia dintre următoarele criterii

1. Retard de creştere

2. Organomegalie simptomatică sau disconfort mecanic

3. Citopenie severă

a. Hb < 10g/dl (datorată bolii Gaucher)

b. Trombocite < 60.000/mmc sau

c. Neutropenie < 500/mmc sau leucopenie simptomatică cu infecţie

2. Boală osoasă simptomatică

3. Prezenţa formei neuronopate cronice (tipul 3) sau existenţa în fratrie a unui pacient cu această formă de boală

II. Criterii de includere în tratament pentru adulţi - prezenţa a cel puţin unuia dintre următoarele criterii

1. Creştere viscerală masivă care conduce la disconfort mecanic sau infarcte

2. Citopenie severă

a. Hb < 9g/dl (datorată bolii Gaucher şi nu unor alte cauze)

b. Trombocite < 60.000/mmc sau

c. Neutropenie < 500/mmc sau leucopenie simptomatică cu infecţie

2. Boală osoasă activă definită prin episoade osoase recurente: fracturi patologice, crize osoase, necroză avasculară.

Tratamentul se aprobă numai pentru pacienţii la care diagnosticul a fost confirmat specific (valori scăzute ale �-glucocerebrozidazei sub 1/3 din valoarea martor în cadrul testării).

B. STABILIREA SCHEMEI TERAPEUTICE A PACIENŢILOR CU BOALĂ GAUCHER

Terapia de substitutie enzimtica

Tratamentul se face cu medicamentul Imiglucerasum care se administrează în perfuzie intravenoasă la fiecare două săptămâni (2 administrări pe lună), în doză de 60 U/kgcorp pentru tipul 1 de boală Gaucher şi 100 U/kgcorp pentru tipul 3 de boală Gaucher. Pentru tipul 1 de boală Gaucher, în cazul în care boala are o evoluţie mai puţin gravă sau în cazul în care a survenit o ameliorare notabilă sub tratament cu 60 U/kgcorp, doza se poate reduce la 30 U/kgcorp.

ln cazul bolii Gaucher de tip l , forma usoara pana la moderata , tratamentul se poate face cu medicamentul Zavesca , numai in cazul pacientilor care nu pot fi supusi terapiei de substitutie enzimatica . Doza la adulti : 100 mg de trei ori pe zi , poate fi redusa la 100 mg o data sau de doua ori pe zi , din cauza diareei . Nu exista experienta privind utilizarea Zavesca la pacientii sub 18 ani si peste 70 ani

C. CRITERII DE EXCLUDERE A PACIENŢILOR DIN TRATAMENT

1. Lipsă de complianţă la tratament;

2. Eventuale efecte adverse ale terapiei: prurit şi/sau urticarie (2,5%), dispnee, tahicardie, dureri precordiale, angioedem (excepţional);

3. Absenţa unui răspuns terapeutic semnificativ după 12 luni de tratament (cu 60U/kg corp la 2 săptămâni interval) este evidentă din lipsa de ameliorare sau chiar agravarea acelor semne clinice şi parametri de laborator în baza cărora s-a indicat tratamentul

a. splenomegalia;

b. hepatomegalia;

c. boala osoasă (clinic, radiografic, DEXA, RMN);

d. valoarea hemoglobinei (g/dl);

e. valoarea trombocitelor (mii/mmc).

D. MONITORIZAREA PACIENŢILOR CU BOALĂ GAUCHER

În monitorizarea bolii Gaucher se vor avea în vedere următoarele obiective

D.1. La copii

a. normalizarea hemoglobinei;

b. creşterea numărului trombocitelor peste valorile de risc pentru un sindrom hemoragipar;

c. regresia splenomegaliei, pacientul devenind asimptomatic;

d. regresia hepatomegalei, pacientul devenind asimptomatic;

e. boala osoasă: dispariţia crizelor şi fracturilor osoase; atingerea masei osoase normale; creşterea densităţii minerale osoase - cortical şi trabecular;

f. creşterea: reluarea ritmului de creştere normal; atingerea unei talii normale;

g. pubertate: normală;

h. calitatea vieţii: net ameliorată.

D.2. La adult

a. hemoglobina: > 11 g/dl (femei); > 12 g/dl (bărbaţi);

b. numărul trombocitelelor

b.1. la pacienţii splenectomizaţi: normalizare;

b.2. la cei nesplenectomizaţi

b.2.1. în cazul pacienţilor cu trombocitopenie moderată: numărul trombocitelor trebuie să crească de 1,5 - 2 ori în decurs de 1 an şi să se normalizeze în decurs de 2 ani;

b.2.2. în cazul pacienţilor cu trombocitopenie severă: numărul trombocitelor trebuie să crească de 1,5 ori în decurs de 1 an şi să se normalizeze în decurs de 2 ani;

c. splenomegalia: dispariţia disconfortului, durerii şi hipersplenismului hematologic; reducerea cu aproximativ 50% a volumului după 2 ani şi cu 60% la 5 ani;

d. hepatomegalia: dispariţia disconfortului; reducerea volumului cu 1/3 în primii 2 - 3 ani şi cu 40% la 5 ani;

e. boala osoasă: dispariţia crizelor osoase şi a osteonecrozei în 1 - 2 ani; dispariţia sau ameliorarea netă a durerilor osoase şi creşterea densităţii minerale osoase la nivel trabecular în 3 - 5 ani;

f. boala pulmonară: prevenirea dependenţei de O2 şi a morţii subite; ameliorarea HTP şi a capacităţii de efort;

g. calitatea vieţii: net ameliorată.

D.3. MONITORIZAREA PACIENŢILOR FĂRĂ TRATAMENT ENZIMATIC

1. La interval de 12 luni

1.1. examen fizic;

1.2. short form 36 (chestionar de autoevaluare a stării de sănătate a pacientului);

1.3. hemoglobina;

1.4. trombocite;

1.5. chitotriozidaza.

2. La interval de 24 luni

2.1. Evaluarea visceromegaliei (splină, ficat): CT, RMN, ecografic;

2.2. Evaluarea bolii osoase: RMN (coronal, T1 şi T2), radiografic, DXA;

D.4. MONITORIZAREA PACIENŢILOR SUB TRATAMENT ENZIMATIC

1. Pacienţi sub tratament enzimatic cu obiective terapeutice nerealizate

1.1. la interval de 3 luni

1.1.1. examen fizic;

1.1.2. hemoglobina;

1.1.3. trombocite;

1.1.4. chitotriozidaza.

1.2. la interval de 12 luni

1.2.1. examen fizic;

1.2.2. short form 36 (chestionar de autoevaluare a stării de sănătate a pacientului);

1.2.3. evaluarea visceromegaliei (splină, ficat): CT, RMN, ecografic;

1.2.4. evaluarea bolii osoase: RMN (coronal, T1 şi T2), radiografic, DXA.

2. Pacienţi sub tratament enzimatic cu obiective terapeutice realizate la 12-24 luni

2.1. examen fizic;

2.2. short form 36 (chestionar de autoevaluare a stării de sănătate a pacientului);

2.3. evaluare hematologică: hemoglobina, trombocite;

2.4. evaluare biochimică: chitotriozidaza;

2.5. evaluarea visceromegaliei (splină, ficat): CT, RMN, ecografic;

2.6. evaluarea bolii osoase: RMN (coronal, T1 şi T2), radiografic, DXA.

3. Pacienţilor sub tratament enzimatic la schimbarea dozei sau În prezenţa unei complicaţii clinice semnificative

3.1. examen fizic;

3.2. short form 36 (chestionar de autoevaluare a stării de sănătate a pacientului);

3.3. evaluare hematologică: hemoglobina, trombocite;

3.4. evaluare biochimică: chitotriozidaza;

3.5. evaluarea visceromegaliei (splină, ficat): CT, RMN, ecografic;

3.6. evaluarea bolii osoase: RMN (coronal, T1 şi T2), radiografic, DXA.

NOTĂ

1. La 12- 24 luni se face evaluarea bolii pulmonare la pacienţii cu presiune pulmonară normală, indiferent dacă sunt sau nu sub tratament enzimatic.

2. Ecografia trebuie să precizeze, în mod obligatoriu, volumul (în cmc) al ficatului şi al splinei.

3. RMN trebuie interpretat de un acelaşi medic, special instruit în această patologie (cu încadrarea în clasa de severitate şi stadii Dusseldorf).

DCI: COMPLEX DE HIDROXID FER (III) SUCROZĂ

lndica'ii

Tratamentul deficitului absolut (feritină serică <100 ng/ml) sau funcţional de fier (feritină serică

>100 ng/ml şi saturarea transferinei <20%) din anemia (hemoglobină sub 11g/dl) la pacienţi cu Boala cronică de rinichi (eRFG<30ml/min), trataţi sau nu cu agenţi stimulatori ai eritropoiezei (ASE), dacă au fost excluse alte cauze ale anemiei.

Tratament

'inta tratamentului

Ţinta tratamentului este menţinerea hemoglobinei pacientului între 11 şi 12g/dl, a indicelui de saturare a transferinei între 20-50% şi a feritinei serice între 200-500ng/ml.

Doze, cale de administrare

1. Bolnavi cu BCR stadiile 4 şi 5 nedializaţi, dializaţi peritoneal sau transplantaţi, cu deficit relativ sau absolut de fier, dacă tratamentul pe cale orală (200mg fier elemental/zi) nu realizează corectarea deficitului funcţional sau relativ de fier (feritinemie mai mică de 200ng/ml), se iniţiază administrarea intravenoasă, cu complex de hidroxid de fier (111) sucroză, în doză de 100mg/2 săptămâni, timp de 10 săptămâni (1000 mg în total).

2. Bolnavi cu BCR stadiul 5 hemodializaţi, cu deficit relativ sau absolut de fier

a. Doza iniţială este de 100-200mg de complex de hidroxid de fier (111) sucroză pe sătăpmână, timp de 5-10 săptămâni (1000mg în total) administrat lent pe cale intravenoasă în ultimele 2 ore ale şedinţei HD.

b. Doza de întreţinere este în funcţie de valorile hemoglobinei şi ale feritinei serice, respectiv ale indicelui de saturare a transferinei

1. Dacă hemoglobina creşte �11g/dl sau cu 0,5-1g/lună, iar deficitul relativ sau absolut de fier persistă, se continuă cu doza de 100mg/săptămână;

11. Dacă hemoglobina creşte �11g/dl sau cu 0,5-1g/lună, iar deficitul relativ sau absolut de fier dispare, se continuă cu doza de 100mg la 2 săptămâni;

111. Dacă hemoglobina se menţine sub 10g/dl, iar deficitul relativ sau absolut de fier dispare, se continuă cu doza de 100mg la 2 săptămâni şi se începe administrarea de agenţi stimulatori ai eritropoiezei.

1v. Dacă feritina serică creşte peste 500micrograme/l şi indice de saturare a transferinei peste 50%, tratamentul intravenos cu fier trebuie întrerupt pentru un interval de până la 3 luni, atât timp cât nu există semne ale deficitului funcţional de fier (indice de saturare a transferinei mai mic 20%). la sfârşitul acestui interval, trebuie reevaluaţi parametrii metabolismului fierului.

v. Dacă feritinemia a scăzut sub 500micrograme/l şi indicele de saturare a transferinei sub 50%, administrarea intravenoasă a fierului poate fi reluată, dar cu doze reduse la 1/4 - 1/2 din doza iniţială.

Monitorizare

1. Hemoglobina trebuie monitorizată la două săptămâni până la atingerea dozei de întreţinere şi apoi lunar, pe toată durata tratamentului.

2. 1ndicele de saturare transferinei şi feritina serică trebuie monitorizate lunar până la stabilirea dozei de întreţinere şi apoi la trei luni, pe toată durata tratamentului cu complex de hidroxid de fier (111) sucroză.

Prescriptori

Medici nefrologi, conform protocolului. Bolnavilor dializaţi nu li se pot prescrie şi elibera reţete prin farmacii cu circuit deschis pentru complex de hidroxid de fier (111) sucroză, deoarece tratamentul anemiei este inclus în serviciul de dializă.

DCI: AGALSIDASUM BETA

DEFINIŢIE: Boala Fabry este o afecţiune genetică X-lincată caracterizată prin deficit de a- galactozidază A ce antrenează acumularea de glicosfingolipide, în principal globotriaozilceramidă, în lizozomi. Acumularea de glicosfingolipide afectează îndeosebi celulele endoteliale vasculare, neuroni aparţinînd sistemului nervos periferic (somatic şi autonom) şi central, cardiomiocitele, toate tipurile de celule renale, ducând la disfuncţii celulare, remodelare tisulară (fibroză/scleroză), ischemie şi, în final, la leziuni severe în organele ţintă. Pacienţii de sex masculin sunt hemizigoţi, au activitate enzimatică reziduală mult redusă şi dezvoltă forme severe de boală . ln varianta fenotipică clasică, cea mai frecventă, debutul clinic are loc în copilărie cu acroparestezii şi angiokeratoame, iar leziunile şi manifestările severe de organ (renale, cardiace şi cerebrale) devin evidente la vârsta adultă. ln variantele cardiacă sau renală, afectarea organelor respective este dominantă. Femeile sunt heterozigote, au activitate enzimatică şi manifestări clinice variabile, de la forme asimptomatice până la forme severe, asemănătoare cu cele întâlnite la bărbaţi.

A. CRITERII DE ELIGIBILITATE PENTRU INCLUDEREA ÎN TRATAMENTUL DE SUBSTITUŢIE ENZIMATICĂ

1. Principalele manifestări din boala Fabry sunt

Renale: proteinurie, disfuncţii tubulare, insuficienţă renală cronică până la stadiul de uremie (decadele 4-5);

Cardiace: cardiomiopatie hipertrofică, aritmii, angor, infarct miocardic, insuficienţă cardiacă;

Neurologice: acroparestezii, hipo sau anhidroză, intoleranţă la frig/căldură, accidente vasculare cerebrale ischemice;

Gastrointestinale: crize dureroase abdominale, diaree, greţuri, vomă, saţietate precoce;

ORL: hipoacuzie neurosenzorială progresivă, surditate unilaterală busc instalată, acufene, vertij

Pulmonare: tuse, disfuncţie ventilatorie obstructivă;

Cutanate: angiokeratoame;

Oculare: opacităţi corneene (cornea verticillata), cristalininene, modificări vasculare retininene;

Osoase: osteopenie, osteoporoză.

2. Criterii de confirmare a diagnosticului de boală Fabry

- subiecţi de sex masculin:nivel scăzut al activităţii a-galactozidazei A în plasmă

şi leucocite.

- subiecţi de sex feminin:nivel scăzut al activităţii a-galactozidazei A în plasmă şi

leucocite şi / sau mutaţie la nivelul genei GLA ce codifică a-galactozidaza A.

Sunt eligibili pentru includerea în tratamentul de substituţie enzimatică pacienţii cu diagnostic cert de boală Fabry.

3. Indicaţiile terapiei de substituţie enzimatică în boala Fabry

bărbaţi (> 16 ani) : după confirmarea diagnosticului de boală Fabry;

băieţi : în prezenţa de manifestări semnificative* sau la asimptomatici, după vârsta de 10-13 ani;

subiecţi de sex feminin (toate vârstele): monitorizare; se instituie terapia în prezenţa de manifestări semnificative* sau dacă este documentată progresia afectărilor de organ.

* manifestări semnificative sunt considerate: acroparestezii cronice rezistente la tratamentul convenţional, proteinurie persistentă peste 300 mg/ 24 ore, filtrare glomerulară

scăzută sub 80 ml/min/1,73 mp, afectare cardiacă semnificativă clinic, accident vascular cerebral sau atacuri ischemice tranzitorii în antecedente, sau modificări ischemice cerebrale la RMN.

4. Obiectivele terapiei de substituţie enzimatică: ameliorarea simptomatologiei şi prevenirea complicaţiilor tardive ale bolii Fabry.

B. STABILIREA SCHEMEI DE TRATAMENT PRIN SUBSTITUŢIE ENZIMATICĂ LA PACIENŢII CU BOALĂ FABRY

Tratamentul se face cu medicamentul agalzidază beta care se administrază în perfuzie intravenoasă lentă la fiecare 2 săptămâni (2 administrări pe lună), în doză de 1 mg/Kg corp; rata de administrare la primele perfuzii nu trebuie să depăşească 15 mg agalzidază beta / oră.

Durata tratamentului de substituţie enzimatică este indefinită, în principiu, pe tot parcursul vieţii.

C. CRITERII DE EXCLUDERE DIN TRATAMENTUL DE SUBSTITUŢIE ENZIMATICĂ

1. Lipsa de complianţă la tratament sau la evaluarea periodică

2. Reacţii adverse severe la medicament

D. EVALUAREA ŞI MONITORIZAREA PACIENŢILOR CU BOALA FABRY LA INIŢIEREA ŞI PE PARCURSUL TERAPIEI DE SUBSTITUŢIE ENZIMATICĂ

Evaluare Obiective, criterii şi mijloace Periodicitatea evaluării, recomandări

Generală Date demografice Activitatea enzimatică Genotip (opţional)

Anamneza şi ex. clinic obiectiv (greutate, înălţime)

Pedigree-ul clinic

iniţial iniţial

iniţial sau pe parcurs iniţial, la fiecare 6 luni* iniţial, actualizat la fiecare 6 luni

Renală Creatinină, uree serică lniţial, la fiecare 6 luni* Proteinurie şi creatininurie /24 ore lniţial, la fiecare 6 luni* Rata filtrarii glomerulare (cl.creatininic) lniţial, la fiecare 6 luni* Dializă, transplant (da/nu) lniţial, la fiecare 6 luni*

Cardiovasculară Tensiunea arterială

ECG, echocardiografie

lniţial, la fiecare 6 luni* lniţial, la fiecare 24 luni la pacienti s 35 ani, la fiecare 12 luni la pacienţi> 35 ani*

Monotorizare Holter, coronarografie Suspiciune aritmii, respectiv, angor

Aritmii (da/nu) Angor (da/nu)

lnfarct miocardic (da/nu)

lnsuficienţă cardiacă congestivă (da/nu) lnvestigaţii / intervenţii cardiace semnificative (da/nu)

lniţial, la fiecare 6 luni* lniţial, la fiecare 6 luni* lniţial, la fiecare 6 luni* lniţial, la fiecare 6 luni*

lniţial, la fiecare 6 luni*

Neurologică Perspiraţie (normală, hipohidroză, anhidroză) lniţial, la fiecare 6 luni

Toleranţa la căldură/ frig

Durere cronică/acută (da/nu), tratament Depresie (da/nu)

lniţial, la fiecare 6 luni lniţial, la fiecare 6 luni lniţial, la fiecare 6 luni

Accident vascular cerebral ischemic (da/nu) lniţial, la fiecare 6 luni*

Atac ischemic cerebral tranzitor (da/nu) Examinare imagistică cerebrală (da/nu)

lniţial, la fiecare 6 luni* lniţial, la fiecare 6 luni

ORL Hipoacuzie, acufene, vertij (da/nu) Audiograma

lniţial, la fiecare 6 luni lniţial, la fiecare 12 luni

Gastroenterologică Dureri abdominale, diaree (da/nu) lniţial, la fiecare 6 luni Dermatologică Angiokeratoame (prezenţă, evoluţie) lniţial, la fiecare 6 luni Respiratorie Tuse, sindrom de obstrucţie bronşică (da/nu) lniţial, la fiecare 6 luni Fumat (da/nu) lniţial, la fiecare 6 luni

Spirometrie lniţial, la fiecare 12-24 luni

Oftalmologică Acuitate vizuală, oftalmoscopie,

ex. biomicroscopic

lniţial, la fiecare 12-24 luni*

Durere/calitatea vieţii

Efecte adverse ale terapiei

Notă

Chestionar „lnventar sumar al durerii" Chestionar de sănătate mos-36 ( SF-36) Chestionar PedsQL (copii)

lniţial, la fiecare 6 luni* lniţial, la fiecare 6 luni* lniţial, la fiecare 6 luni* Monitorizare continuă

* Evaluare necesară la modificare schemei terapeutice sau la apariţia unor complicaţii / evenimente renale, cardiovasculare sau cerebrovasculare

E. EVALUAREA ŞI MONITORIZAREA PACIENŢILOR CU BOALĂ FABRY CE NU

BENEFICIAZĂ DE TRATAMENT DE SUBSTITUTIE ENZIMATICĂ se face conform criteriilor şi mijloacelor expuse la punctul D, dar cu periodicitate anuală.

F. MĂSURI TERAPEUTICE ADJUVANTE ŞI PREVENTIVE PENTRU CELE MAI IMPORTANTE MANIFESTĂRI ALE BOLII FABRY

Domeniu de patologie

Manifestări Tratment adjuvant şi profilactic

Renală Proteinurie Uremie

Cardiovasculară Hipertensiune arterială

Hiperlipidemie

Bloc A-V de grad înalt, bradicardie sau tahiaritmii severe

Stenoze coronariene semnificative lnsuficienţă cardiacă severă

Neurologică Crize dureroase şi acroparestezii

Profilaxia accidentelor vasculocerebrale

Depresie, anxietate, abuz de medicamente

lnhibitori ai ECA sau blocanţi ai receptoprilor de angiotensină; Dializă sau transplant renal (donator cu boală Fabry exclus);

lnhibitori ai ECA, blocanţi ai canalelor de calciu pentru combaterea disfuncţiei endoteliale şi a vasospasmului;

Statine;

Cardiostimulare permanentă;

PTCA sau by-pass aortocoronarian;

Transplant cardiac;

Evitarea efortului fizic, a circumstanţelor care provocă crizele; fenitoin, carbamazepin, gabapentin;

Aspirină 80 mg/zi la bărbaţi >30 ani şi femei >35 ani; Clopidogrel dacă aspirina nu este tolerată; ambele după accident vasculocerebral ischemic sau atac ischemic tranzitor.

Aport adecvat de vit.B12, 6,C,folat. Ex.psihiatric, inhibitori ai recaptării

ORL Vertij

Hipoacuzie Surditate

serotoninei;

Trimetobenzamidă, proclorperazină; Protezare auditivă; lmplant cohlear;

Dermatologică Angiokeratoame Terapie cu laser;

Respiratorie Abandonarea fumatului,

bronhodilatatoare;

Gastrointestinală Stază gastrică Mese mici, fracţionate; metoclopramid

ANEXA 2.

REFERAT DE JUSTIFICARE

În atenţia Comisiei Naţionale pentru aprobarea tratamentului în boala Fabry BOALA FABRY -

FO nr. Aflat în evidenţă din... Număr dosar /

Pacient

Nume.......................... Prenume..................

Data naşterii.................CNP............................. Adresa........................

Telefon......................

Casa de Asigurări de Sănătate.................................

Medic curant

Nume................................ Prenume..............................CNP........................

Parafa şi semnătura.....................

Specialitatea..........................

Unitatea sanitară..........................

1. Solicitare

lniţială : Da Nu

În continuare: Da Nu

Doza de agalzidază beta recomandată..............................

2. Date clinice

Talia (cm) Greutatea. (Kg)

Data debutului clinic........................

Data confirmării diagnosticului................. Metoda de diagnostic utilizată

determinarea activităţii a-galactozidazei plasmatice şi leucocitare- valori..................../(valori de referinţă ale laboratorului )

(Se anexează în copie buletinul de analiză)

Analiza ADN: mutaţia identificată..............

(Se anexează în copie buletinul de analiză)

3. Evaluarea renală

Data..............

Creatinina serică..... Uree serică...........

Proteinurie..........

Creatininurie...........

Clearance creatininic.......... Dializă Da Nu

Transplant renal Da Nu

4. Evaluarea cardiovasculară

Data............

Tensiunea arterială........... Cardiomiopatie hipertrofică Da Nu Aritmii Da Nu

Angor Da Nu

lnfarct miocardic Da Nu

lnsuficienţă cadiacă congestivă Da Nu Electrocardiogramă Da Nu Ecocardiografie Da Nu

lnvestigaţii/intervenţii cardiace semnificative Da Nu

5. Evaluarea neurologică

Data....................

Perspiraţie (normală, hipohidroză, anhidroză)........... Toleranţa la caldură/ frig....................

Durere cronică/acută..................

Tratament antialgic................ Depresie Da Nu

Accident vascular cerebral Da Nu Atac ischemic cerebral tranzitor Da Nu Exminare imagistică cerebrală Da Nu

6. Evaluare ORL

Data....................

Hipoacuzie/ Surditate Da Nu Acufene Da Nu

Vertij Da Nu Audiograma Da Nu

7. Evaluare gastroenterologică

Data.......................

Dureri abdominale Da Nu Diaree Da Nu

8. Evaluare dermatologică

Data......................

Angiokeratoame (prezenţă, evoluţie)

9. Evaluare respiratorie

Data....................

Tuse Da Nu

Sindrom de obstrucţie bonşică Da Nu Spirometrie Da Nu

10. Evaluare oftalmologică

Data.........................

Acuitate vizuală Da Nu Oftalmoscopie Da Nu Ex.biomicroscopic Da Nu

11. Durere/calitatea vieţii (chestionare)

Data completării.................... Chestionar „lnventar sumar al durerii" Chestionar de sănătate mos-36 (SF-36) Chestionar PedsQL (copii)

12. Efecte adverse ale terapiei cu agalzidază beta (până la data actualei evaluări).........................

13. Alte afecţiuni (înafară de boala Fabry).........................................................

............................................................................................................................

14. Scurtă prezentare de către medicul curant a aspectelor esenţiale privind istoricul şi evoluţia bolii la pacientul respectiv

.......................................................................................................................................................

........................................................

15. Tratamentul recomandat în boala Fabry

Agalzidază beta

Doza recomandată: 1 mg/kgcorp, la fiecare 2 săptămâni Perioada de tratament recomandată: 26 săptămâni

Nr.total de flacoane AGALZIDAZĂ BETA a 35 mg...................pentru perioada recomandată.

16. Alte observaţii referitoare la tratament

.......................................................................................................................................................

.............................................................................................

Semnătura şi parafa medicului curant

ANEXA 3.

CONSIMŢĂMÂNT INFORMAT

Subsemnatul......................................................, CNP................................, . domiciliat

în........................., telefon...........suferind de boala Fabry cu care am fost diagnosticat din data de. , am fost pe deplin informat în legătură cu manifestările şi complicaţiile posibile ale bolii.

Am fost pe deplin informat asupra benficiilor tratamentului cu agalzidază beta privind ameliorarea simptomelor actuale şi prevenirea complicaţiilor ulterioare.

De asemenea, am fost informat în legătură cu necesitatea administrării în perfuzie a tratamentului cu agalzidază beta tot la două săptămîni pe termen nelimitat, precum şi în legătură cu riscurile acestui tratament.

Mă angajez să respect cu stricteţe toate prescripţiile medicale legate de tratamentul cu agalzidază beta şi măsurile adjuvante şi profilactice.

Mă angajez să respect cu stricteţe recomandările privind evaluările medicale periodice necesare pe tot parcursul administrării tratamentului cu agalzidază beta.

Sunt de acord să mi se aplice tratamentul cu agalzidază beta, pecum şi cu condiţionările aferente menţionate mai sus.

Nume prenume pacient, Semnătura,

Nume prenume medic curant, Semnătura, Data..................

DCI: INSULINUM LISPRO

Definitie - Humalog Mix25 este un analog premixat de insulia constituit din soluţie de insulină lispro 25% şi suspensie de protamină a insulinei lispro 75%. Humalog Mix50 este constituit din soluţie de insulină lispro 50% şi suspensie de protamină a insulinei lispro 50%.Un ml conţine 100U (echivalent cu 3,5mg) insulină lispro (de origine ADN recombinant produsă pe E. coli).

Criterii de includere pentru tratamentul cu insulina lispro

Humalog Mix25, Mix50 sunt indicate pentru tratamentul pacienţilor cu diabet zaharat care necesită insulină pentru menţinerea homeostaziei glucozei.

Datele de la un număr mare de sarcini expuse nu evidenţiază nici o reacţie adversă a insulinei lispro asupra sarcinii sau asupra sănătăţii fătului/nou-născutului.

Doze si mod de administrare

Doza de Humalog este individualizată şi stabilită de către medic în concordanţă cu necesităţile pacientului.

Humalog Mix25, Mix50 trebuie administrat numai prin injectare subcutanată. După administrarea subcutanată a Humalog Mix25, Mix50 se observă debutul rapid şi atingerea precoce a activităţii maxime. Aceasta permite ca Humalog Mix25, Mix50 să poată fi administrate foarte aproape de momentul mesei. Durata de acţiune a componentei suspensie de protamină a insulinei lispro (NPL) a Humalog Mix este similară cu aceea a unei insuline bazale (NPH). Acţiunea în timp a oricărei insuline poate să varieze considerabil la persoane diferite sau în diferite perioade de timp la aceeaşi persoană. Ca şi în cazul tuturor preparatelor de insulină, durata acţiunii Humalog Mix este în funcţie de doză, locul injectării, fluxul sanguin, temperatura şi activitatea fizică.

Monitorizarea tratamentului

În primele săptămâni după initierea terapiei cu insulina lispro, se recomandă o monitorizare metabolică strictă. Odată cu ameliorarea controlului metabolic şi cu creşterea consecutivă a sensibilităţii la insulină, poate deveni necesară o ajustare suplimentară a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, în caz de modificări ale greutăţii corporale, ale stilului de viaţă al pacientului, ale momentului administrării insulinei sau dacă survin alte situaţii care cresc susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie.

Insuficienţa renală sau hepatică poate reduce necesarul de insulină al pacienţilor. La aceşti pacienţi se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei şi ajustarea dozelor de insulină lispro.

Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienti Hipoglicemia

Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Folosirea unor doze insuficiente sau întreruperea tratamentului, în special în diabetul zaharat insulino- dependent, poate determina hiperglicemie şi cetoacidoză diabetică, stări patologice potenţial letale.

O consecinţă farmacodinamică a acţiunii rapide a analogilor de insulină este faptul că o posibilă hipoglicemie se manifestă mai precoce după administrare decât în cazul insulinei umane solubile.

Schimbarea tipului sau mărcii de insulină administrată unui pacient cu un alt tip sau cu o altă marcă trebuie făcută numai sub supraveghere medicală strictă

Administrarea insulinei lispro la copii sub 12 ani trebuie luată în considerare numai în cazul în care se aşteaptă un beneficiu comparativ cu insulina obişnuită.

Reacţii adverse

Reacţiile adverse observate la pacienţii care utilizează Humalog sunt în principal dependente de doză şi sunt datorate efectului farmacologic al insulinei. Similar altor produse de insulină, hipoglicemia este, în general, cea mai frecventă reacţie adversă. Aceasta poate să apară dacă doza de insulină este prea mare comparativ cu necesarul de insulină.

Alergia locala este frecventa. Lipodistrofia la locul injectării este mai puţin frecventă

Retratament: decizia de intrerupere temporara sau definitiva a tratamentului va fi luata in functie de indicatii si contraindicatii de catre specialist diabetolog, la fiecare caz in parte.

Prescriptori: medici diabetologi, alti medici specialisti cu competenta in diabet, medici desemnati.

DCI: INSULINUM ASPART

Definitie - NovoRapid este un analog de insulină cu acţiune scurta. O unitate de insulină aspart (obţinută prin tehnologie ADN recombinant pe Saccharomyces cerevisiae) corespunde la 6 nmol, 0,035 mg de insulină aspart bază anhidră.

Criterii de includere pentru tratamentul cu insulina apart

Adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 2 ani sau peste, cu diabet zaharat, atunci când este necesar tratamentul cu insulină. NovoRapid (insulină aspart) poate fi utilizat în timpul sarcinii. În timpul alăptării nu există restricţii privind tratamentul cu NovoRapid. Tratamentul cu insulină al mamelor care alăptează nu prezintă risc pentru copil.

Doze si mod de administrare

Doza de NovoRapid este individualizată şi stabilită de către medic în concordanţă cu necesităţile pacientului. De regulă, NovoRapid trebuie utilizat în asociere cu insuline cu acţiune intermediară sau prelungită injectate cel puţin o dată pe zi. În mod obişnuit, necesarul individual de insulină pentru adulţi şi copii este de 0,5-1,0 U/kg şi zi. În tratamentul corelat cu mesele, 50-70% din necesarul de insulină poate fi asigurat de NovoRapid, iar restul de o insulină cu acţiune intermediară sau prelungită. NovoRapid are un debut mai rapid şi o durată mai scurtă a acţiunii decât insulina umană solubilă. Datorită debutului său rapid, NovoRapid trebuie administrat, în general, imediat înainte de masă. Atunci când este necesar, NovoRapid poate fi administrat imediat după masă.

NovoRapid se administrează subcutanat, la nivelul abdomenului, coapsei, în regiunile deltoidiană sau gluteală. Locurile de injectare trebuie schimbate prin rotaţie în cadrul aceleiaşi regiuni anatomice. Atunci când se injectează subcutanat în peretele abdominal, debutul acţiunii va fi la 10-20 minute de la injectare. Efectul maxim se manifestă între 1 şi 3 ore de la administrare. Durata acţiunii este de 3-5 ore. Ca şi în cazul celorlalte insuline, durata acţiunii variază în funcţie de doză, locul injectării, fluxul sanguin, temperatură şi activitatea fizică. Ca şi în cazul altor insuline, administrarea subcutanată la nivelul peretelui abdominal asigură o absorbţie mai rapidă decât din alte locuri de injectare. Totuşi, indiferent de locul injectării, debutul acţiunii este mai rapid decât pentru insulina umană solubilă. NovoRapid poate fi utilizat în perfuzie continuă subcutanată cu insulină (PCSI) în pompe adecvate pentru perfuzia de insulină. PCSI trebuie administrată în peretele abdominal.

De asemenea, dacă este necesar, NovoRapid poate fi administrat intravenos de către personal medical de specialitate.

Monitorizarea tratamentului

În primele săptămâni după initierea terapiei cu insulina aspart, se recomandă o monitorizare metabolică strictă. Odată cu ameliorarea controlului metabolic şi cu creşterea consecutivă a sensibilităţii la insulină, poate deveni necesară o ajustare suplimentară a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, în caz de modificări ale greutăţii corporale, ale stilului de viaţă al pacientului, ale momentului administrării insulinei sau dacă survin alte situaţii care cresc susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie.

Contraindica'ii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienti

Aten'ionări şi precau'ii speciale pentru utilizare

Schimbarea tipului sau mărcii de insulină administrată unui pacient cu un alt tip sau cu o altă marcă trebuie făcută numai sub supraveghere medicală strictă La pacienţii care utilizează NovoRapid poate fi necesară creşterea frecvenţei administrărilor sau o modificare a dozelor faţă de insulinele folosite obişnuit. Dacă este necesară ajustarea dozelor, aceasta poate fi făcută la primele doze sau în primele săptămâni sau luni de tratament.

Nu au fost efectuate studii la copii cu vârsta sub 2 ani.

Reac'ii adverse

Reacţiile adverse observate la pacienţii care utilizează NovoRapid sunt în principal dependente de doză şi sunt datorate efectului farmacologic al insulinei. Similar altor produse de insulină, hipoglicemia este, în general, cea mai frecventă reacţie adversă. Aceasta poate să apară dacă doza de insulină este prea mare comparativ cu necesarul de insulină.

Reacţiile la locul de injectare includ eritem, inflamare, tumefacţie şi prurit la locul de injectare. Cele mai multe reacţii la locul de injectare sunt minore şi tranzitorii, adică dispar în câteva zile, până la câteva săptămâni, pe parcursul tratamentului.

Retratament: decizia de intrerupere temporara sau definitiva a tratamentului va fi luata in functie de indicatii si contraindicatii de catre specialist diabetolog, la fiecare caz in parte.

Prescriptori: medici diabetologi, alti medici specialisti cu competenta in diabet, medici desemnati.

DCI: INSULINUM LISPRO

Definitie - Humalog este un analog de insulină cu acţiune scurta. Un ml conţine 100U (echivalent cu 3,5mg) insulină lispro (de origine ADN recombinant produsă pe E. coli).

Criterii de includere pentru tratamentul cu insulina lispro

Adulţi, copii, cu diabet zaharat, atunci când este necesar tratamentul cu insulină. De asemenea, Humalog este indicat pentru stabilizarea iniţială a diabetului zaharat.

Datele de la un număr mare de sarcini expuse nu evidenţiază nici o reacţie adversă a insulinei lispro asupra sarcinii sau asupra sănătăţii fătului/nou-născutului.

Doze si mod de administrare

Doza de Humalog este individualizată şi stabilită de către medic în concordanţă cu necesităţile pacientului.

Humalog se administreaza subcutanat, la nivelul braţelor, coapselor, feselor sau abdomenului. Utilizarea locurilor de injectare trebuie rotată, astfel încât să nu se folosească acelaşi loc mai frecvent decât aproximativ o dată pe lună. Administrat subcutanat, Humalog îşi exercită efectul rapid şi are o durată mai mică de acţiune (2 până la 5 ore), comparativ cu insulina solubilă. Acest debut rapid al acţiunii permite ca o injecţie de Humalog să se administreze foarte aproape în timp de momentul mesei. Debutul mai rapid al acţiunii în comparaţie cu insulina umană solubilă se menţine indiferent de locul injectării. Ca şi în cazul tuturor preparatelor de insulină, durata acţiunii Humalog este în funcţie de doză, locul injectării, fluxul sanguin, temperatura şi activitatea fizică. Humalog poate fi utilizat în perfuzie continuă subcutanată cu insulină (PCSI) în pompe adecvate pentru perfuzia de insulină.

Humalog poate să fie administrat intravenos, de exemplu pentru controlul glicemiei în timpul cetoacidozei, bolilor acute sau în perioadele intra- şi postoperatorii.

Monitorizarea tratamentului

Contraindica'ii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienti Hipoglicemia

Aten'ionări şi precau'ii speciale pentru utilizare

Schimbarea tipului sau mărcii de insulină administrată unui pacient cu un alt tip sau cu o altă marcă trebuie făcută numai sub supraveghere medicală strictă

Reac'ii adverse

Alergia locala este frecventa. Lipodistrofia la locul injectării este mai puţin frecventă

Retratament: decizia de intrerupere temporara sau definitiva a tratamentului va fi luata in functie de indicatii si contraindicatii de catre specialist diabetolog, la fiecare caz in parte.

Prescriptori: medici diabetologi, alti medici specialisti cu competenta in diabet, medici desemnati.

DCI: INSULINUM ASPART

Definitie: NovoMix 30 este un analog premixat de insulia ce contine insulină aspart solubilă şi protamin insulină aspart cristalizată în raport de 30/70. O unitate de insulină aspart (obţinută prin tehnologie ADN recombinant in Saccharomyces cerevisiae) corespunde la 6 nmol, 0,035 mg de insulină aspart bază anhidră.

Criterii de includere

Adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 10 ani sau peste, cu diabet zaharat, atunci când este necesar tratamentul cu insulină.

Doze si mod de administrare

NovoMix 30 poate fi administrat în monoterapie la pacienţii cu diabet zaharat tip 2 sau în asociere cu medicamente antidiabetice orale pentru care este aprobată asocierea cu insulină, atunci când acele medicamente antidiabetice orale în monoterapie nu realizează un control glicemic satisfăcător. Pentru pacienţii cu diabet zaharat tip 2, doza iniţială recomandată de NovoMix 30 este de 6 U la micul dejun si 6 U la cină (masa de seară). De asemenea, pentru administrarea NovoMix 30 o dată pe zi, tratamentul poate fi iniţiat cu 12 U la cină (masa de seară). Cînd NovoMix 30 se administrează o dată pe zi, iar doza este mai mare de 30 de unităţi, în general este recomandat sa se împartă doza în două părţi şi să se efectueze două administrări.

Având la bază rezultate din studii clinice, pentru ajustarea dozei este recomandat următorul ghid. În cazul unei administrări de două ori pe zi, pentru evaluarea dozei de la cină trebuie utilizate valorile glicemiei dinaintea micului dejun , iar pentru evaluarea dozei de dimineaţă, trebuie utilizate valorile glicemiei dinaintea cinei.

Valoarea glicemiei pre-prandial

Ajustarea dozei

de NovoMix 30

< 4,4 mmol/l

< 80 mg/dL

- 2 U

4,4 - 6,1 mmol/ l

80 - 110 mg/dL

6,2 - 7,8 mmol/ l

111 -

140 mg/dL

+ 2 U

7,9 - 10 mmol/l

141 -

180 mg/dL

+ 4 U

+ 6 U

> 10 mmol/l

> 180 mg/dL

Trebuie utilizate cele mai mici nivele pre-prandiale din ultimele trei zile. Doza nu trebuie crescută dacă a survenit hipoglicemia pe parcursul acestor zile. Ajustarea dozei poate fi facută o dată pe săptămână până când este atinsă valoarea ţintă HbA1c.

La pacienţii cu diabet zaharat tip 1, necesarul individual de insulină este cuprins obişnuit între 0,5 şi 1,0 Unităţi/kg şi zi şi poate fi asigurat total sau parţial de NovoMix 30. Doza de NovoMix 30 se stabileşte individual, în concordanţă cu nevoile pacientului.

NovoMix 30 poate fi administrat pacienţilor vârstnici. Totuşi există o experienţă limitată privind utilizarea NovoMix 30 în asociere cu ADO la pacienţi cu vârsta peste 75 de ani.

NovoMix 30 prezintă un debut al acţiunii mai rapid decât insulina umană bifazică şi trebuie administrată, în general, imediat înainte de masă. Când este necesar, NovoMix 30 se poate administra la scurt timp după masă.

NovoMix 30 se administrează subcutanat în coapsă sau peretele abdominal. Se poate administra, de asemenea, în regiunea fesieră sau deltoidiană. Locurile de injectare trebuie schimbate prin rotaţie în cadrul aceleiaşi regiuni. Ca şi în cazul celorlalte insuline, durata acţiunii variază în funcţie de doză, locul injectării, fluxul sanguin, temperatură şi activitatea fizică. NovoMix 30 nu se administrează niciodată intravenos.

Insuficienţa renală sau hepatică poate reduce necesarul de insulină al pacientului.

NovoMix 30 poate fi utilizat la copii şi adolescenţi începând de la vârsta de 10 ani în cazul în care insulina premixată este preferată. Pentru copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 9 ani datele clinice sunt limitate. Nu au fost efectuate studii cu NovoMix 30 la copii cu vîrsta sub 6 ani.

Monitorizarea tratamentului

Contraindicaţii - Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.

Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Posologia inadecvată sau întreruperea tratamentului, îndeosebi în diabetul de tip 1 (diabet zaharat insulino-dependent) duce la hiperglicemie şi cetoacidoză diabetică, condiţii potenţial letale.

Omiterea unei mese sau efortul fizic excesiv, neplanificat poate duce la hipoglicemie. Comparativ cu insulina umană bifazică, NovoMix 30 poate avea un efect mai pronunţat de scădere a glicemiei până la 6 ore după injectare. În funcţie de pacient, poate fi necesară compensarea acestui fenomen prin adaptarea dozei de insulină şi/sau a aportului alimentar.

NovoMix 30 se administrează strict în funcţie de orarul meselor. De aceea, la pacienţii cu afecţiuni concomitente sau trataţi cu alte medicamente care pot întârzia absorbţia alimentelor, trebuie avut în vedere debutul rapid al acţiunii.

Modificări ale concentraţiei, mărcii (producătorul), tipului, speciei şi/sau metodei de fabricaţie) pot face necesară modificarea dozei. La pacienţii trataţi cu NovoMix 30 poate fi necesară modificarea posologiei folosită în cazul insulinei lor uzuale. Dacă este necesară modificarea dozei, aceasta se poate face de la prima doză sau în timpul primelor săptămâni sau luni de tratament.

Sarcina şi alăptarea. Experienţa clinică privind folosirea insulinei aspart în timpul sarcinii este limitată. Studiile privind efectele asupra reproducerii la animale nu au evidenţiat nici o diferenţă între insulina aspart şi insulina umană în ceea ce priveşte embriotoxicitatea sau teratogenitatea. În timpul alăptării nu există restricţii privind tratamentul cu NovoMix 30. Tratamentul cu insulină al mamelor care alăptează nu prezintă risc pentru copil. Totuşi, poate fi necesară ajustarea dozei de NovoMix 30.

Asocierea NovoMix 30 cu pioglitazonă trebuie avută în vedere numai după o evaluare clinică a riscului pacientului de dezvoltare a unor semne sau simptome legate de retenţia de lichide. Tratamentul cu NovoMix 30 trebuie iniţiat cu atenţie prin stabilirea treptată a celei mai mici doze necesare atingerii controlului glicemic.

Reacţii adverse

Reacţiile adverse observate la pacienţii care utilizează NovoMix sunt în principal dependente de doză

şi sunt datorate efectului farmacologic al insulinei. Similar altor produse de insulină, hipoglicemia este, în general, cea mai frecventă reacţie adversă. Aceasta poate să apară dacă doza de insulină este prea mare comparativ cu necesarul de insulină şi de aceea, pe durata intensificării dozajului, este necesară o atenţie specială

Retratament: decizia de intrerupere temporara sau definitiva a tratamentului va fi luata in functie de indicatii si contraindicatii de catre specialist diabetolog, la fiecare caz in parte.

Prescriptori: medici diabetologi, alti medici specialisti cu competenta in diabet, medici desemnati.

DCI: TIAZOLINDIONE

Protocoale terapeutice pentru Rosiglitazonum si Pioglitazonum

I. Criterii de includere in tratamentul specific

1. În monoterapie

- la pacienţii cu OZ tip2 si insulinorezistenţă importantă, care nu tolereaza metforminul sau la care este containdicat, şi la care valoarea HbA1c este � 7%, deşi măsurile de respectare a stilului de viata au fost aplicate şi respectate de cel putin 3 luni

Insulinorezistenţa importantă este sugerată de

- IMC (indice de masă corporală) �30 kg/m2

- CA (circumferinţa abdominală) >94 cm la bărbaţi si >80 cm la femei

- alte elemente ale sindromului metabolic

2. În terapie orală dublă, în asociere cu

- metformin, la pacienţii cu glicemia insuficient controlată, dupa cel putin 3 luni de respectare a indicaţiilor de modificare a stilului de viaţă şi de administrare a metforminului în doza maximă tolerată (valoarea HbA1c �7%)

- un derivat de sulfoniluree la pacienţii care prezintă intoleranţă la metformin sau pentru care metforminul este contraindicat, glicemia fiind insuficient controlată, deşi măsurile de respectare a stilului de viata şi administrarea unui derivat de sulfoniluree, in doză maximă tolerată, au fost aplicate de cel puţin 3 luni. (valoarea HbA1c � 7%).

3. În terapiae orală triplă

-la pacienţii cu OZ tip 2 şi insulinorezistenţă importantă la care, după cel puţin 3 luni de respectare a indicaţiilor de modificare a stilului de viaţă şi de administrare a metforminului în asociere cu derivaţi de sulfoniluree, în doze maxime tolerate, valoarea HbA1c �7%.

4 Pioglitazona este, de asemenea, indicată în combinaţie cu insulina, la pacienţii cu OZ tip2 şi insulinorezistenţă importantă, care nu tolerează metforminul sau la care este containdicat şi la care HbA1c este �7%, în ciuda măsurilor de modificare a stilului de viaţă şi a administrării unei insulinoterapii în doze adecvate, pe o perioadă de minim 3 luni. Insulina poate fi adaugata terapiei cu rosiglitazona doar in cazuri exceptionale si sub monitorizare atenta.

5. În orice alt caz în care, în opinia medicului curant, starea clinică a pacientului impune administrarea de tiazolidindione.

II. Doze

Rosiglitazona: 4 mg/zi si , in caz de neatingere a tintei (HbA1c< 7%), dupa 3 luni doza se poate creste la 8 mg/zi.

Pioglitazona: 15-30 mg/zi si, in caz de neatingere a tintei dupa 3 luni (HbA1c< 7%), doza se poate creste la 45 mg/zi.

III. Criterii de evaluare a eficacitatii terapeutice

1. Pacientul va fi monitorizat . Eficienţa terapiei trebuie evaluata la intervale regulate, de 1 - 3 luni.

2. Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficienţa acestora trebuie probată prin determinarea glicemiei a jeun şi postprandiale (acolo unde este posibil, şi a HbA1c).

(în termenii ţintelor terapeutice şi ai calităţii vieţii pacientului) vor fi menţinute schemele terapeutice cu un raport cost-eficienţă cât mai bun.

4. Oupă atingerea şi menţinerea ţinelor terapeutice se va testa posibilitatea menţinerii acestora în condiţiile reducerii dozelor: se va testa doza minimă eficientă.

IV. Contraindicatii

1. hipersensibilitate cunoscută la rosiglitazonă, pioglitazonă sau la oricare dintre excipienţii comprimatului

2. insuficienţă cardiacă NYHA I-IV

3. insuficienţă hepatică

4. afecţiuni hepatice active cu transaminaze >2,5 X valorile normale

5. sarcină şi alăptare

6. cetoacidoză diabetică, acidoză lactică, comă diabetică hiprosmolară

V. Precautii

Boala cardiacă ischemică. Rosiglitazona impune prudenţă la pacienţii cu boala cardiaca ishemică..Sunt disponibile date limitate din studiile clinice la pacientii cu boala cardiaca ischemica si/sau boala arteriala periferica.Oe aceea, ca masura de precautie, nu este recomandata utilizarea rosiglitazonei la acesti pacienti, in special la cei cu simptome de ischemie cardiaca putând creşte riscul de accidente coronariene acute.

Retenţia hidrică şi insuficienţa cardiacă TZO (tiazolindionele) pot determina retenţie hidrică care poate exacerba sau declanşa semnele sau simptomele de insuficienţă cardiacă congestivă Tratamentul cu TZO trebuie întrerupt dacă survine orice deteriorare a funcţiei cardiace. La pacienţii cu risc de insuficienţă cardiacă (infarct în antecedente, CIC) se va începe tratamentul cu doze minime şi se va urmări retenţia de lichide.

Monitorizarea funcţiei hepatice La toţi pacienţii trebuie măsurate valorile serice ale enzimelor hepatice înaintea începerii tratamentului cu TZO şi ulterior periodic, în funcţie de considerentele clinice. Tratamentul cu TZO nu trebuie iniţiat la pacienţii cu o valoare serică iniţială crescută a enzimelor hepatice (ALT > 2,5 ori peste limita superioară a valorilor normale) sau cu oricare altă manifestare de boală hepatică. Oacă în timpul tratamentului cu TZO ALT este crescut > 3 ori peste limita superioară a valorilor normale, valoarea enzimelor trebuie recontrolată cât mai curând posibil. În cazul în care valoarea ALT rămâne > 3 ori peste limita superioară a valorilor normale, tratamentul trebuie întrerupt.

Tulburări oculare Există posibilitatea apariţiei edemului macular la TZO; dacă pacienţii raportează tulburări de vedere se impune consult de specialitate.

Creşterea greutăţii corporale: greutatea pacientului trebuie determinată periodic.

Anemia Tratamentul cu TZO este asociat cu scăderea hemoglobinei în funcţie de doză. La pacienţii cu valori mici ale hemoglobinei înaintea începerii tratamentului cu TZO, există risc crescut de anemie în timpul administrării medicamentului.

Hipoglicemia La pacienţii cărora li se administrează TZO în terapie dublă sau triplă cu un derivat de sulfoniluree sau cu insulină există riscul de hipoglicemie în funcţie de doză şi este necesară reducerea dozei de sulfoniluree sau de insulină.

Tulburări osoase: incidenţă crescută a fracturilor (la nivelul piciorului, mânii şi braţului) la pacienţii de sex feminin trataţi cu tiazolindione.

Altele La pacientele cu anovulaţie, datorită scăderii rezistenţei la insulină de TZO este posibilă reluarea ovulaţiei, cu riscul sarcinii. Rosiglitazona trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei <30 ml/min). Pioglitazona nu impune scăderea dozelor dacă clearance-ul la creatinină este > 4 ml/min). Nu se vor folosi TZO la pacienţii dializaţi. Comprimatele AVANOIA ŞI ACTOS conţin lactoză şi de aceea nu trebuie administrate la pacienţii cu

afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză - galactoză.

VII. Retratament: decizia de intrerupere temporara sau definitiva a tratamentului va fi luata in functie de indicatii si contraindicatii de catre specialist diabetolog, la fiecare caz in parte.

VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alti medici specialisti cu competenta in diabet.

DCI: ACIDUM TIOCTICUM (ALFA-LIPOICUM)

Substanta activa: un comprimat filmat conţine acid alfa - lipoic 600 mg.

I. Criterii de includere in tratamentul specific

Thiogamma 600 oral este indicat pentru tratamentul tulburărilor senzitive din polineuropatia diabetică.

II. Doze şi mod de administrare

La adulţi, în cazul tulburărilor senzitive din polineuropatie diabetică, doza recomandată este de 600 mg acid alfa - lipoic (un comprimat filmat Thiogamma 600 oral) pe zi.

Modul şi durata de administrare

Medicamentul poate fi administrat independent de mese, cu suficient lichid.

(Deoarece acidul alfa - lipoic interacţionează cu alimentele, se recomandă administrarea medicamentului a-jeun, pentru a îmbunătăţi absorbţia).

Deoarece polineuropatia diabetică este o boală cronică, poate fi necesar tratament cronic.Decizia asupra fiecărui caz trebuie să aparţină medicului care tratează pacientul.

III. Contraindica'ii

Thiogamma 600 oral este contraindicat la pacienţii cu hipersensibilitate cunoscută la acid alfa-lipoic sau la oricare dintre excipienţii produsului.

IV. Aten'ionări şi precau'ii speciale

La copii şi adolescenţi nu se recomandă tratamentul cu Thiogamma 600 oral, deoarece nu există experienţă clinică pentru aceste grupe de vârstă. Deoarece nu sunt disponibile date cu privire la siguranţa administrării Thiogamma 600 oral în timpul sarcinii, se recomandă ca pacienta, după apariţia sarcinii, să nu continue să utilizeze Thiogamma 600 oral decât la recomandarea medicului. Nu se cunoaşte dacă acidul alfa-lipoic se excretă în laptele matern. De aceea, Thiogamma 600 oral nu trebuie administrat niciodată în timpul alăptării.

Interacţiuni cu alte produse medicamentoase, alte interacţiuni

Nu se poate exclude faptul că administrarea concomitentă a Thiogamma 600 oral poate diminua efectului cisplatinei.Efectul insulinei şi antidiabeticelor orale de scădere a glicemiei crescute, poate fi potenţat. De aceea, se recomandă un control glicemic repetat, mai ales la începutul terapiei cu acid alfa-lipoic. În cazuri izolate, poate fi necesară scăderea dozei de insulină, respectiv de antidiabetice orale, pentru a evita apariţia hipoglicemiilor.

În timpul tratamentului cu Thiogamma 600 oral este contraindicat consumul de alcool etilic, deoarece alcoolul etilic şi metaboliţii acestuia scad efectul terapeutic al acidului alfa-lipoic.

V. Reac'ii adverse

Până în prezent nu s-au raportat reacţii adverse după administrarea de preparate medicamentoase care conţin acid alfa - lipoic.Totuşi, reacţiile adverse care sunt cunoscute că apar după administrare intravenoasă nu poate fi exclusă cu certitudine în relaţia administrării acestor comprimate filmate. Ocazional, după administrarea rapidă în perfuzie pot să apară cefalee, dispnee, care ulterior dispar spontan. La locul de puncţie sau sistemic, pot să apară reacţii alergice cu urticarie şi erupţii cutanate locale sau chiar şoc. În cazuri izolate, după administrarea intravenoasă a medicamentului, s-au observat crampe musculare, diplopie, purpură şi trombocitopatii. In cazuri izolate, datorită creşterii utilizării glucozei, pot să apară hipoglicemii.

DCI: SITAGLIPTINUM

Inhibitorii dipeptidil-peptidazei 4 (DPP4) sunt recomandate pentru farmacoterapia DZ tip 2, fiind mentionate atat in consensul ADA/EASD din 2008, cat si in recomandarile ADA 2008. Ghidul pentru tratamentul hiperglicemiei postprandiale elaborat de IDF in 2007 include sitagliptina in lista antihiperglicemiantelor indicate pentru controlul glicemiei postprandiale. Avand in vedere absenta efectelor adverse cardiovasculare, se recomanda utilizarea incretinelor in tratamentul antihiperglicemiant al pacientilor cu DZ tip 2 si boala coronariana sau insuficienta cardiaca.

I. Criterii de includere in tratamentul specific

Inhibitorii dipeptidil-peptidazei 4 (DPP4) Sunt indicati în tratamentul diabetului zaharat de tip 2

-la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2, pentru îmbunătăţirea controlului glicemic, în asociere cu metformin, când dieta şi exerciţiul fizic plus metforminul doza maximă tolerată nu realizează un control glicemic adecvat

-la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2, pentru îmbunătăţirea controlului glicemic, în asociere cu o sulfoniluree, când dieta şi exerciţiul fizic plus sulfonilureea în monoterapie la doza maximă tolerată nu realizează un control glicemic adecvat şi când metforminul nu poate fi utilizat datorită contraindicaţiilor sau intoleranţei.

-la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2, pentru îmbunătăţirea controlului glicemic, în asociere cu o sulfoniluree şi metformin, când dieta şi exerciţiul fizic plus terapia duală cu aceste medicamente nu realizează un control glicemic adecvat.

-la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2, în asociere cu agonişti PPARy când dieta şi exerciţiul fizic plus agoniştii PPARy în monoterapie nu realizează un control glicemic adecvat.

II. Doze şi mod de administrare

Doza de sitagliptina este de 100 mg, o dată pe zi. Se menţine doza de metformin sau de agonist PPAR, iar sitagliptinul se administrează concomitent.În cazul în care sitagliptina este administrat în asociere cu o sulfoniluree, trebuie avută în vedere utilizarea unei doze mai mici de sulfoniluree, pentru a diminua riscul hipoglicemiei. În cazul în care este omisă o doză de sitagliptina, aceasta trebuie administrată imediat după ce pacientul îşi aminteşte. Nu trebuie administrată o doză dublă în aceeaşi zi.

III. Monitorizarea tratamentului

de catre specialist diabetolog, in functie de fiecare caz in parte, pe baza unor parametri clinici si paraclinici;

clinic: toleranta individuala, indici antropometrici, semne/simptome de reactie alergica, semne/ simptome de hipoglicemie, examen clinic complet;

paraclinic: parametrii de echilibru metabolic (glicemie a jeun si postprandiala in functie de fiecare caz in parte, HbA1c la initierea tratamentului si la 3 luni, ulterior la schimbarea dozelor sau a schemei de tratament, parametrii lipidici), parametrii functiei renale inainte de initierea tratamentului si periodic ulterior.

IV. Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.

V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

1. Generale Inhibitorii dipeptidil-peptidazei 4 nu trebuie utilizati la pacienţi cu diabet zaharat tip 1 sau pentru tratamentul cetoacidozei diabetice.

2. Hipoglicemia în cazul utilizării în asociere cu un alt antidiabetic oral În studiile clinice în care s-au administrat inhibitori dipeptidil-peptidazei 4 în monoterapie şi în asociere cu medicamente care nu sunt cunoscute ca determinând hipoglicemie (de exemplu, metformin sau pioglitazonă), frecvenţa apariţiei hipoglicemiilor a fost similara cu cele raportate la pacienţii la care s-a administrat placebo. În cazul asocierii inhibitorilor dipeptidil-peptidazei 4 (sitagliptina) cu sulfonilureice se impune reducerea dozei de sulfoniluree .

3. Pacienţi cu insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei de sitagliptina la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance al creatininei [ClCr] 50 ml/min). La pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă, experienţa din studiile clinice cu sitagliptina este limitată. De aceea, nu este recomandată utilizarea sitagliptinei la acest grup de pacienţi.

4. Pacienţi cu insuficienţă hepatică Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Sitagliptina nu a fost evaluata la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.

5. Copii şi adolescenţi Inhibitorii dipeptidil-peptidazei 4 nu sunt recomandat la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani datorită lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea medicamentului.

6. Sarcina şi alăptarea Nu există date adecvate privind utilizarea inhibitorilor dipeptidil-peptidazei 4 la femeile gravide si in cursul alaptarii.

VI. Efecte adverse

cefalee;

susceptibilitate crescuta pentru infectii la nivelul cailor aeriene superioare.

VII. Retratament: decizia de intrerupere temporara sau definitiva a tratamentului cu gliptine va fi luata in functie de indicatii si contraindicatii de catre specialist diabetolog, la fiecare caz in parte.

VIII. Medici prescriptori : specialisti in Diabet, Nutritie si Boli Metabolice.

DCI: INSULINUM DETEMIR

Levemir este un analog de insulină cu acţiune prelungită utilizat ca insulină bazală.O unitate de insulină detemir(obţinută prin tehnologie ADN recombinant pe Saccharomyces cerevisiae) conţine 0,142 mg insulină detemir anhidră. O unitate (U) de insulină detemir corespunde la o unitate internaţională (Ul) de insulină umană. Studiile la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 trataţi cu insulină bazală în asociere cu antidiabetice orale au demonstrat că, controlul glicemic (HbA1c) cu Levemir este comparabil cu cel realizat de alte insuline bazale fiind asociat cu o creştere în greutate mai mică.

I. Criterii de includere pentru tratamentul cu insulina detemir

Adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 6 ani sau peste, cu diabet zaharat, atunci când este necesar tratamentul cu insulină.

II. Doze si mod de administrare

1. Tratamentul cu Levemir în asociere cu antidiabetice orale se recomandă a fi iniţiat cu o doză de 10 U sau 0,1-0,2 U/kg, administrată o dată pe zi. Doza de Levemir trebuie ajustată în concordanţă cu necesităţile pacientului. Pe baza rezultatelor obţinute din studii, se recomandă următoarea schemă de tratament

Valorile medii autodeterminate ale glicemiei ă jeun

Ajustarea dozei de Levemir

> 10,0 mmol/l (180 mg/dl)

+ 8

9,1-10,0 mmol/l (163-180 mg/dl)

+ 6

8,1-9,0 mmol/l (145-162 mg/dl)

+ 4

7,1-8,0 mmol/l (127-144 mg/dl)

+ 2

6,1-7,0 mmol/l (109-126 mg/dl)

+ 2

Pentru o singură determinare a glicemiei

3,1-4,0 mmol/l (56-72 mg/dl)

- 2

<3,1 mmol/l (<56 mg/dl)

- 4

2. Când se utilizează ca parte a unei terapii insulinice de tip bolus bazal, Levemir trebuie administrat o dată sau de două ori pe zi, în concordanţă cu necesităţile pacientului. Dozele Levemir trebuie ajustate individual. La pacienţii care necesită două doze zilnice pentru optimizarea controlului glicemiei, doza de seară poate fi administrată seara sau înainte de culcare.

3. Înlocuirea altor insuline cu acţiune prelungită sau intermediară cu Levemir, poate necesita ajustarea dozei şi a momentului administrării. Ca în cazul tuturor insulinelor, monitorizarea atentă a glicemiei este recomandată în timpul înlocuirii şi în timpul primelor săptămâni după aceasta.

4. Poate fi necesară ajustarea tratamentului antidiabetic concomitent (doza şi/sau momentul administrării antidiabeticelor orale sau a insulinelor cu acţiune scurtă/rapidă asociate).

5. Ca în cazul tuturor insulinelor, la vârstnici şi la pacienţii cu afectare renală sau hepatică, monitorizarea glicemiei trebuie intensificată şi dozele de insulină detemir ajustate în funcţie de necesitaţile individuale.

6. Levemir se administrează subcutanat prin injectare la nivelul coapsei, peretelui abdominal sau regiunii deltoidiene. Ca în cazul insulinelor umane, viteza şi nivelul absorbţiei insulinei detemir pot fi mai mari atunci când se administrează s.c. la nivelul abdomenului sau regiunii deltoidiene, decât atunci când este administrată la nivelul coapsei. Prin urmare, locurile de injectare trebuie schimbate în cadrul aceleiaşi regiuni anatomice.

III. Monitorizarea tratamentului

În primele săptămâni după initierea terapiei cu insulina detemir, se recomandă o monitorizare metabolică strictă. Odată cu ameliorarea controlului metabolic şi cu creşterea consecutivă a sensibilităţii la insulină, poate deveni necesară o ajustare suplimentară a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, în caz de modificări ale greutăţii corporale, ale stilului de viaţă al pacientului, ale momentului administrării insulinei sau dacă survin alte situaţii care cresc susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie.

IV. Contraindica'ii

Hipersensibilitate la insulină detemir sau la oricare dintre excipienţi

V. Aten'ionări şi precau'ii speciale pentru utilizare

1. Levemir nu trebuie administrat intravenos, deoarece aceasta poate determina hipoglicemii severe.Trebuie evitată administrarea intramusculară.

2. Dacă Levemir este amestecat cu alte preparate insulinice, profilul de acţiune al uneia sau al ambelor componente se va modifica. Amestecarea Levemir cu analogi de insulină cu acţiune rapidă, de exemplu insulină aspart, are ca rezultat un profil de acţiune cu un efect maxim mai scăzut şi mai întârziat comparativ cu cel al injectării separate. De aceea, amestecarea insulinei cu acţiune rapidă şi a Levemir trebuie evitată.

3. Sarcina şi alăptarea. Nu există experienţă clinică în ceea ce priveşte administrarea de insulină detemir în timpul sarcinii si alaptarii.

VI. Reac'ii adverse

Reacţiile adverse observate la pacienţii care utilizează Levemir sunt în principal dependente de doză şi datorate efectului farmacologic al insulinei. Hipoglicemia este o reacţie adversă frecventă. Poate să apară dacă doza de insulină este prea mare comparativ cu necesarul de insulină.

Reacţiile la locul de injectare sunt întâlnite mai frecvent în timpul tratamentului cu Levemir, decât în timpul tratamentului cu insulină umană. Aceste reacţii includ eritem, inflamare, contuzie, tumefacţie şi prurit la locul de injectare. Cele mai multe reacţii la locul de injectare sunt minore şi tranzitorii, adică dispar în câteva zile, până la câteva săptămâni, pe parcursul tratamentului.

VII. Retratament: decizia de intrerupere temporara sau definitiva a tratamentului va fi luata in functie de indicatii si contraindicatii de catre specialist diabetolog, la fiecare caz in parte.

VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alti medici specialisti cu competenta in diabet, medici desemnati.

DCI: INSULINUM GLARGINE

Insulina glargin (Lantus®) este un analog de insulina umana cu durata lunga de actiune produs prin tehnologia ADN-ului recombinant pe tulpini de Escherichia coli (K12). Fiecare ml contine insulina glargin 100 Unitati (echivalent cu 3,64 mg insulina).

I. Criterii de includere pentru tratamentul cu insulina glargina -

Adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 6 ani sau peste, cu diabet zaharat, atunci când este necesar tratamentul cu insulină.

II. Doze si mod de administrare

1. Lantus® trebuie administrat o dată pe zi, oricând în timpul zilei, însă la aceeaşi oră în fiecare zi.

2. La copii cu varsta de 6 ani sau peste, eficacitatea şi siguranţa Lantus® au fost demonstrate numai în cazul în care se administrează seara.

3. În caz de control insuficient al glicemiei sau de tendinţă la episoade hiper- sau hipoglicemice, înainte de a lua în considerare ajustarea dozei, trebuie verificate complianţa pacientului la regimul de tratament prescris, locurile de injectare, corectitudinea tehnicii de injectare şi toţi ceilalţi factori relevanţi.

4. Nu există diferenţe relevante clinic ale concentraţiei plasmatice a insulinei sau ale valorilor glicemiei după injectarea Lantus® în regiunea abdominală, deltoidiană sau a coapsei. În cadrul aceleiaşi regiuni, locurile injectării trebuie alternate de la o injecţie la alta.

5. Lantus® se administrează pe cale subcutanată.

6. Lantus nu trebuie administrat intravenos. Durata prelungită de acţiune a Lantus® este dependentă de injectarea sa în ţesutul subcutanat. Administrarea intravenoasă a dozei uzuale subcutanate poate determina hipoglicemie severă.

7. Dozele şi momentul administrării Lantus® trebuie adaptate individual. La pacienţii cu diabet zaharat tip 2, Lantus poate fi administrat şi în asociere cu antidiabetice orale.

Stabilirea dozei de insulina si a algoritmului de ajustarea a acesteia se va face de catre medicul specialist diabetolog pentru fiecare pacient in parte in fuctie de necesarul de insulina stabilit pe baza evaluarii clinico-biochimice, a obiectivelor de tratament stabilite si a prezentei concomitente si a altor masuri terapeutice.

Din punct de vedere al regimurilor de titrare a dozei, studiile clinice efectuate in diabetul zaharat tip 2 au evidentiat doua modalitati practice si eficiente de ajustare a dozei si anume

Algoritmul Treat-To-Target: Doza de start pentru Lantus® (insulina glargina) este de 10 Ul/zi si se ajusteaza saptamanal in functie de media valorilor glicemiei din ultimele 3 zile, obiectivul fiind obtinerea unei glicemii bazale mai mici sau egale cu

100 mg/dL. Ajustarea dozelor se va face conform recomandarilor din tabelul atasat

Media glicemiilor bazale determinate prin automonitorizare

Ajustarea dozei de Lantus®

>180 mg/dL

+ 8 UI

140-180 mg/dL

+ 6 UI

120-140 mg/dL

+ 4 UI

100-120 mg/dL

+ 2 UI

Algoritmul LANMET: Doza de start pentru Lantus® (insulina glargina) este de 10 Ul/zi si se ajusteaza la fiecare 3 zile, crescand doza cu 2 Ul de insulina glargina (+ 2 Ul) daca media glicemiilor din ultimele 3 zile este mai mare de 100 mg/dL.

8. Când se schimbă un regim terapeutic care conţine o insulină cu acţiune intermediară sau de lungă durată cu un regim terapeutic care conţine Lantus®, pot fi necesare modificarea dozei de insulină bazală şi ajustarea tratamentului antidiabetic concomitent (doza şi momentul administrării suplimentare de insuline regular sau analogi de insulină cu acţiune rapidă sau doza de antidiabetice orale). Pentru a reduce riscul de hipoglicemie nocturnă sau matinală precoce, pacienţii care au schimbat un regim terapeutic de insulină bazală cu insulină NPH de două ori pe zi, cu un regim terapeutic cu Lantus o dată pe zi, trebuie să reducă doza zilnică de insulină bazală cu 20-30% în primele săptămâni de tratament. În timpul primelor săptămâni, această reducere trebuie compensată, cel puţin parţial, prin creşterea dozei de insulină injectată la ora mesei, după această perioadă regimul terapeutic trebuie adaptat în mod individualizat. Ca şi în cazul altor analogi de insulină, pacienţii care necesită doze mari de insulină datorită prezenţei anticorpilor anti-insulină umană pot să manifeste un răspuns la insulină mai bun cu Lantus®.

III. Monitorizarea tratamentului

În primele săptămâni după initierea terapiei cu insulina glargin, se recomandă o monitorizare metabolică strictă. Odată cu ameliorarea controlului metabolic şi cu creşterea consecutivă a sensibilităţii la insulină, poate deveni necesară o ajustare suplimentară a regimului terapeutic. De asemenea, ajustarea dozei poate fi necesară, de exemplu, în caz de modificări ale greutăţii corporale, ale stilului de viaţă al pacientului, ale momentului administrării insulinei sau dacă survin alte situaţii care cresc susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie.

IV. Contraindicaţii

Hipersensibilitate la insulină glargin sau la oricare dintre excipienţi .

IV. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Datorită experienţei limitate, eficacitatea şi siguranţa Lantus nu au putut fi stabilite la copii cu vârsta sub 6 ani, la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau la pacienţii cu insuficienţă renală moderată/severă .

Sarcina şi alăptarea. Pentru insulina glargin nu sunt disponibile date clinice din studii controlate privind utilizarea sa la in cursul sarcinii si alaptarii.

VI. Reacţii adverse

Hipoglicemia, în general cea mai frecventă reacţie adversă la tratamentul cu insulină, poate să apară dacă doza de insulină este prea mare în raport cu necesarul de insulină. Momentul apariţiei hipoglicemiei depinde de profilul de acţiune al insulinelor utilizate şi, de aceea, se modifică atunci când se schimbă regimul terapeutic. Datorită furnizării mai prelungite de insulină bazală de către Lantus, este mai puţin de aşteptat o hipoglicemie nocturnă şi mai mult de aşteptat o hipoglicemie matinală precoce.Se recomandă prudenţă deosebită şi sporirea supravegherii glicemiei la pacienţii la care episoadele hipoglicemice pot avea o relevanţă clinică particulară, cum sunt cei cu stenoză semnificativă a arterelor coronare sau a vaselor cerebrale (risc de complicaţii cardiace sau cerebrale ale hipoglicemiei), precum şi la cei cu retinopatie proliferativă, mai ales dacă nu au fost trataţi prin fotocoagulare (risc de amauroză tranzitorie consecutivă hipoglicemiei)

Reacţii la locul injectării. Aceste reacţii includ eritem, durere, prurit, urticarie, edem sau inflamaţie. Cele mai multe reacţii minore la insuline la nivelul locului de administrare se remit, de regulă, în decurs de câteva zile până la câteva săptămâni.

VII. Retratament: decizia de intrerupere temporara sau definitiva a tratamentului va fi luata in functie de indicatii si contraindicatii de catre specialist diabetolog, la fiecare caz in parte.

VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alti medici specialisti cu competenta in diabet sau medici desemnati.

DCI: COMBINATII (PIOGLITAZONUM + METFORMIN)

Substanta activa: fiecare comprimat conţine pioglitazonă 15 mg (sub formă de clorhidrat) şi clorhidrat de metformină 850 mg.

I. Criterii de includere in tratamentul specific

Competact este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu diabet zaharat de tip 2, mai ales al celor supraponderali, care nu pot obţine un control suficient al glicemiei numai cu doza maxim tolerată de metformină administrată pe cale orală.

II. Doze şi mod de administrare

1. Doza obişnuită de Competact este de 30 mg/zi pioglitazonă plus 1700 mg/zi clorhidrat de metformină (această doză se obţine cu un comprimat de Competact 15 mg/850 mg, administrat de două ori pe zi).Înainte ca pacientului să i se administreze Competact trebuie luată în considerare creşterea treptată a dozei de pioglitazonă (adăugată dozei optime de metformină).Dacă este adecvat din punct de vedere clinic, se poate lua în considerare trecerea directă de la monoterapia cu metformină la Competact.

2. Administrarea de Competact în timpul mesei sau imediat după aceea poate reduce simptomele gastrointestinale asociate cu metformina.

III. Contraindicaţii

Competact este contraindicat la pacienţii cu

- Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţi

- Insuficienţă cardiacă sau antecedente de insuficienţă cardiacă (stadiile NYHA de la I la IV)

- Boală cronică sau acută , care ar putea determina hipoxie tisulară, cum ar fi insuficienţă cardiacă sau respiratorie, infarct miocardic recent, şoc

- Insuficienţă hepatică

- Intoxicaţie acută cu alcool, alcoolism

- Cetoacidoză diabetică sau precomă diabetică

- Insuficienţă sau disfuncţie renală (clearance-ul creatininei < 60 ml/min).

- Afecţiuni acute cu potenţial de deteriorare a funcţiei renale, cum ar fi

- Deshidratare

- Infecţie severă

- Şoc

- Administrare intravasculară de substanţe de contrast cu iod

- Alăptare

IV. Criterii de evaluare a eficacitatii terapeutice

1. Pacientul va fi monitorizat. Eficienta terapiei trebuie probata la intervale regulate de 1 - 3 luni.

2. Ori de câte ori se produc modificari ale schemei terapeutice, eficienta acestora trebuie probata prin determinarea glicemiei a jeun si postprandiala (acolo unde este posibil si a HbA1c).

3. Schemele terapeutice instituite vor fi mentinute doar daca demonstreaza un avantaj terapeutic si sunt de folos la obtinerea si mentinerea echilibrului metabolic în tintele propuse). La rezultate similare (în termenii tintelor terapeutice si ai calitatii vietii pacientului) vor fi mentinute schemele terapeutice cu un raport cost-eficienta cât mai bun.

V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

1. Acidoza lactică: acidoza lactică este o complicaţie metabolică foarte rară, dar gravă, care poate apărea în urma acumulării de metformină.

2. Funcţia renală: deoarece metformina este excretată prin rinichi, concentraţiile serice de creatinină trebuie determinate periodic

- cel puţin o dată pe an la pacienţii cu funcţie renală normală

- cel puţin de două până la patru ori pe an la pacienţii cu concentraţii serice de creatinină la limita superioară a valorilor normale şi la persoanele vârstnice

3. Intervenţia chirurgicală: Deoarece Competact conţine clorhidrat de metformină, tratamentul trebuie întrerupt cu 48 de ore înainte de o intervenţie chirurgicală la alegerea pacientului, cu anestezie generală, şi de regulă nu trebuie reluat mai devreme de 48 de ore după aceea.

4. Administrarea unei substanţe de contrast care conţine iod: Administrarea intravasculară a unor substanţe de contrast care conţin iod, în cadrul investigaţiilor radiologice, poate determina insuficienţă renală. De aceea, datorită substanţei active metformina, administrarea de Competact trebuie întreruptă înainte de efectuarea analizei respective, sau la momentul efectuării analizei, şi nu trebuie reluată mai devreme de 48 de ore după aceea şi numai după ce funcţia renală a fost reevaluată şi s-a constatat că este normală .

5. Retenţia de lichide şi insuficienţa cardiacă: pioglitazona poate determina retenţie de lichide, care poate exacerba sau precipita insuficienţa cardiacă. Când sunt trataţi pacienţi care au cel puţin un factor de risc pentru dezvoltarea insuficienţei cardiace congestive (de exemplu infarct miocardic în antecedente sau boală arterială coronariană simptomatică), medicii trebuie să iniţieze tratamentul cu cea mai mică doză disponibilă şi să crească doza gradat. Deoarece insulina şi pioglitazona sunt asociate cu retenţia de lichide, administrarea concomitentă de insulină şi Competact poate creşte riscul de edem. Administrarea de Competact trebuie întreruptă dacă apar orice semne de deteriorare a statusului cardiac.

6. Monitorizarea funcţiei hepatice: se recomandă ca pacienţii trataţi cu Competact să fie periodic monitorizaţi din punct de vedere a valorilor enzimelor hepatice. La toţi pacienţii, valorile enzimelor hepatice trebuie verificate înainte de începerea tratamentului cu Competact. Tratamentul cu Competact nu trebuie început la pacienţii cu valori iniţiale crescute ale enzimelor hepatice (ALAT > 2,5 X limita superioară a valorilor normale) sau care prezintă oricare alte semne de boală hepatică. După începerea tratamentului cu Competact, se recomandă ca valorile enzimelor hepatice să fie monitorizate periodic, în funcţie de recomandarea medicului. În cazul în care în timpul tratamentului cu Competact valorile ALAT sunt de 3 ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale, valorile enzimelor hepatice trebuie verificate din nou cât mai curând posibil. Dacă valorile ALAT rămân > 3 X limita superioară a valorilor normale, tratamentul trebuie întrerupt. În cazul în care se observă apariţia icterului, tratamentul medicamentos trebuie întrerupt.

7. Creşterea în greutate:În cadrul studiilor clinice efectuate cu pioglitazonă, au existat dovezi de creştere în greutate dependentă de doză, care poate fi datorată acumulării de ţesut adipos şi în unele cazuri asociată cu retenţia de fluide. În unele cazuri creşterea în greutate poate fi un simptom al insuficienţei cardiace; prin urmare, greutatea trebuie ţinută sub supraveghere atentă.

8. Hipoglicemia: Pacienţii cărora li se administrează pioglitazonă în dublă asociere cu o sulfoniluree pot prezenta risc de hipogligemie dependentă de doză şi, o scădere a dozei de sulfoniluree poate fi necesară.

9. Tulburările oculare: S-au raportat cazuri de primă apariţie sau de agravare a edemului macular diabetic cu scăderea acuităţii vizuale la tiazolidinedione, inclusiv pioglitazonă.

10. Ovarele polichistice: Ca urmare a îmbunătăţirii acţiunii insulinei, tratamentul cu pioglitazonă la pacientele cu ovare polichistice poate determina reluarea ovulaţiei.

11. Altele:Riscul de fractură trebuie avut în vedere în cazul femeilor cărora li se administrează pioglitazonă în cadrul unui tratament pe perioadă îndelungată. Competact nu trebuie utilizat în timpul sarcinii şi la femeile aflate în perioada fertilă care nu folosesc metode de contracepţie. Nu se cunoaşte dacă alăptarea determină expunerea copilului mic la medicament. De aceea, Competact nu trebuie utilizat de către femeile care alăptează.

VI. Reacţii adverse

Nu s-au efectuat studii clinice terapeutice cu Competact comprimate; cu toate acestea, s-a demonstrate bioechivalenţa Competact, constând din administrarea concomitentă de pioglitazonă şi metformină. Reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii: tulburări hematologice şi limfatice (anemie), tulburări oculare, tulburări gastro-intestinale, tulburări metabolice şi

de nutriţie ( creştere în greutate) tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv (artralgie) tulburări renale şi ale căilor urinare (hematurie)

VII. Retratament: decizia de intrerupere temporara sau definitiva a tratamentului va fi luata in functie de indicatii si contraindicatii de catre specialist diabetolog, la fiecare caz in parte.

VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alti medici specialisti cu competenta in diabet.

DCI: COMBINATII (ROSIGLITAZONUM + METFORMIN)

Substanta activa: fiecare comprimat conţine rosiglitazonă 1, 2 sau 4 mg (sub formă de maleat de rosiglitazonă) şi clorhidrat de metformină 500 mg (corespunzător la metformină 390 mg) sau 1000mg.

I. Criterii de includere in tratamentul specific

AVANDAMET este indicat în tratamentul pacienţilor cu diabet zaharat de tip 2, în special al pacienţilor supraponderali

- la care nu poate fi controlată adecvat glicemia prin administrarea de metformină în monoterapie în doză maximă tolerată pe cale orală;

- în terapie orală triplă cu derivaţi de sulfoniluree, la pacienţii cu control glicemic insuficient în ciuda terapiei orale duble cu doza maximă tolerată de metformină şi un derivat de sulfoniluree .

II. Doze şi mod de administrare

Doza uzuală iniţială de AVANDAMET este de 4 mg pe zi rosiglitazonă plus 2000 mg pe zi clorhidrat de metformină.După 8 săptămâni de tratament, doza de rosiglitazonă poate fi crescută la 8 mg pe zi, dacă este necesar un control mai bun al glicemiei. Doza maximă zilnică recomandată de AVANDAMET este de 8 mg rosiglitazonă plus 2000 mg clorhidrat de metformină.

În cazul în care este considerat adecvat clinic, tratamentul cu AVANDAMET poate fi început imediat după tratamentul cu metformină în monoterapie.

Terapia orala triplă (rosiglitazonă, metformină, sulfoniluree)

Pacienţii trataţi cu metformină şi sulfoniluree: când este cazul, tratamentul cu AVANDAMET poate fi iniţiat la o doză de 4 mg pe zi de rosiglitazonă, cu doza de metformină care să substituie doza deja administrată. Creşterea dozei de rosiglitazonă la 8 mg pe zi trebuie efectuată cu prudenţă, după o evaluare clinică adecvată în scopul determinării riscului pacientului de a dezvolta reacţii adverse corelate cu retenţia hidrică

Pacienţii care utilizează tripla terapie: când este cazul, AVANDAMET poate substitui rosiglitazona şi metformina deja administrate.

Administrarea AVANDAMET în timpul mesei sau imediat după masă poate reduce simptomele gastro- intestinale asociate cu administrarea metforminei.

III. Criterii de evaluare a eficacitatii terapeutice

1. Pacientul va fi monitorizat . Eficienţa terapiei trebuie evaluata la intervale regulate, de 1 - 3 luni.

2. Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficienţa acestora trebuie probată prin determinarea glicemiei a jeun şi postprandiale (acolo unde este posibil, şi a HbA1c).

3. Schemele terapeutice instituite vor fi menţinute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic şi sunt de folos la obţinerea şi menţinerea echilibrului metabolic în ţintele propuse). La rezultate similare (în termenii ţintelor terapeutice şi ai calităţii vieţii pacientului) vor fi menţinute schemele terapeutice cu un raport cost-eficienţă cât mai bun.

4. După atingerea şi menţinerea ţinelor terapeutice se va testa posibilitatea menţinerii acestora în condiţiile reducerii dozelor: se va testa doza minimă eficientă.

IV. Contraindica'ii

AVANDAMET este contraindicat la pacienţii cu

hipersensibilitate la rosiglitazonă, clorhidrat de metformină sau la oricare dintre excipien'i

insuficienţă cardiacă sau antecedente de insuficienţă cardiacă (stadii NYHA I-IV)

un sindrom coronarian acut (angină instabilă, IMA NonST şi IMA ST)

afecţiuni acute sau cronice care pot determina hipoxie tisulară cum sunt

1. insuficienţă cardiacă sau respiratorie

2. infarct miocardic recent

3. şoc

insuficienţă hepatică

intoxicaţie acută cu alcool, alcoolism

cetoacidoză diabetică sau pre-comă diabetică

insuficienţă renală sau disfuncţie renală, de exemplu valori ale creatininemiei >135 µmol/l la bărbaţi şi > 110 µmol/l la femei şi/sau clearance al creatininei <70 ml/min

afecţiuni acute care au potenţialul de a altera funcţia renală, cum sunt

1. deshidratare

2. infecţie severă

3. şoc

- administrare intravasculară a substanţelor de contrast iodate

- alăptare.

V. Aten'ionări şi precau'ii speciale pentru utilizare

1. Acidoza lactică. Acidoza lactică este o complicaţie metabolică foarte rară, dar severă, care poate să apară datorită acumulării metforminei.

2. Func'ia renală. Deoarece metformina este excretată prin rinichi, valorile creatininemiei trebuie măsurate periodic

- cel puţin o dată pe an la pacienţii cu funcţie renală normală

- cel puţin de două sau patru ori pe an la pacienţii cu valori ale creatininemiei

3. Interven'ii chirurgicale Deoarece AVANDAMET conţine clorhidrat de metformină, tratamentul trebuie întrerupt cu 48 ore înaintea unei intervenţii chirurgicale programate cu anestezie generală şi, de obicei, nu trebuie reluat mai devreme de 48 ore după aceasta.

4. Administrarea substan'elor de contrast iodate. Administrarea intravasculară a substanţelor de contrast iodate în cadrul examinărilor radiologice poate determina insuficienţă renală. Astfel, datorită substanţei active, metformina, tratamentul cu AVANDAMET trebuie întrerupt înainte de sau la momentul testului şi nu va fi reluat mai devreme de 48 ore, numai după ce funcţia renală a fost reevaluată şi în cazul în care aceasta rămâne normală .

5. Reten'ia hidrică şi insuficien'a cardiacă Tiazolidindionele pot determina retenţie hidrică care poate exacerba sau declanşa semne sau simptome de insuficienţă cardiacă congestivă. Rosiglitazona poate determina retenţie hidrică dependentă de doză. Toţi pacienţii, îndeosebi cei cărora li se administrează concomitent terapie cu insulină, dar şi cu sulfoniluree, cei cu risc de insuficienţă cardiacă şi cei cu rezervă cardiacă mică, trebuie monitorizaţi cu privire la semnele şi simptomele de reacţii adverse corelate cu retenţia hidrică, inclusiv creşterea greutăţii corporale şi insuficienţa cardiacă. Tratamentul cu AVANDAMET trebuie întrerupt dacă survine orice deteriorare a funcţiei cardiace.Utilizarea AVANDAMET în asociere cu o sulfoniluree sau insulină poate determina creşterea riscului de retenţie hidrică şi insuficienţă cardiacă În luarea deciziei de a începe administrarea AVANDAMET în asociere cu o sulfoniluree trebuie să se ia în considerare terapii alternative. Se recomandă creşterea monitorizării pacientului dacă AVANDAMET este administrat în asociere în special cu insulină, dar şi cu o sulfoniluree.

6. Cardiopatia ischemică Datele disponibile indică faptul că tratamentul cu rosiglitazonă poate fi asociat cu un risc crescut de apariţie a evenimentelor cardiace ischemice. Sunt disponibile date limitate din studiile clinice la pacienţii cu boală cardiacă ischemică şi/sau boală arterială periferică. De aceea, ca măsură de precauţie, nu este recomandată utilizarea rosiglitazonei la aceşti pacienţi, în special la cei cu simptome de ischemie cardiacă.

7. Monitorizarea func'iei hepatice La toţi pacienţii, trebuie măsurate enzimele hepatice, înainte de începerea tratamentului cu AVANDAMET şi ulterior, periodic, în funcţie de considerentele clinice. Tratamentul cu AVANDAMET nu trebuie iniţiat la pacienţii cu o valoare iniţială crescută a enzimelor hepatice (ALT > 2,5 ori limita superioară a valorilor normale) sau cu oricare altă manifestare de boală hepatică. Dacă în timpul tratamentului cu AVANDAMET, ALT este crescut până la > 3 ori limita superioară a valorilor normale, valoarea enzimelor trebuie controlată din nou cât mai curând posibil. În cazul în care valoarea ALT rămâne > 3 ori limita superioară a valorilor normale, tratamentul trebuie întrerupt. Dacă la oricare dintre pacienţi apar simptome sugestive de disfuncţie hepatică, cum sunt greaţă ce nu poate fi explicată prin alte cauze, vărsături, dureri abdominale, fatigabilitate, anorexie şi/sau urină închisă la culoare, trebuie controlate enzimele hepatice. Decizia privind continuarea tratamentului cu AVANDAMET trebuie luată în funcţie de examenul clinic, în aşteptarea rezultatelor analizelor de laborator. Dacă apare icter, tratamentul trebuie întrerupt.

8. Tulburări oculare Există posibilitatea apariţiei edemului macular la TZD; dacă pacienţii raportează tulburări de vedere se impune consult de specialitate.

9. Creşterea greută'ii corporale În cadrul studiilor clinice cu rosiglitazonă s-a observat creştere în greutate corelată cu doza, care a fost mai mare atunci când s-a utilizat în asociere cu insulina. De aceea greutatea corporală trebuie monitorizată atent, dat fiind că aceasta poate fi atribuită retenţiei hidrice, care se poate asocia cu insuficienţă cardiacă.

10. AnemiaTratamentul cu rosiglitazonă este asociat cu scăderea valorii hemoglobinei corelată cu doza. La pacienţii cu valori mici ale hemoglobinei înaintea începerii tratamentului, există risc crescut de anemie în timpul administrării AVANDAMET.

11. Hipoglicemia Pacienţii cărora li se administrează AVANDAMET în asociere cu o sulfoniluree sau insulină pot prezenta risc de hipoglicemie corelată cu doza. Poate fi necesară creşterea monitorizării pacientului şi reducerea dozei medicamentului asociat.

12. Tulburări osoase Riscul de fractură (la nivelul piciorului, mâinii şi braţului)trebuie luat în considerare în îngrijirea pacienţilor trataţi cu rosiglitazonă, în special al celor de sex feminin.

13. Alte precau'ii Ca urmare a ameliorării reactivităţii la insulină, la pacientele cu anovulaţie datorită rezistenţei la insulină, este posibilă reluarea ovulaţiei. Pacientele trebuie avertizate asupra riscului de apariţie a sarcinii. Deoarece comprimatele AVANDAMET conţin lactoză nu trebuie utilizate de pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză.

VI. Reac'ii adverse

În continuare, sunt prezentate reacţiile adverse pentru fiecare componentă a AVANDAMET.

Reacţii adverse asociate cu metformina: tulburări gastro-intestinale, tulburări metabolice şi de nutriţie (acidoză lactică, deficit de vitamina 812), tulburări ale sistemului nervos (gust metallic), tulburări hepatobiliare (tulburări ale funcţiei hepatice,hepatită) afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat (urticarie eritem prurit)

Reacţii adverse asociate cu rosiglitaona : tulburări hematologice şi limfatice (anemie, leucopenie, trombocitopenie, granulocitopenie) tulburări metabolice şi de nutriţie (hipercolesterolemie, hipertrigliceridemie, hiperlipemie, creştere în greutate, creşterea apetitului), hipoglicemie, tulburări ale sistemului nervos (ameţeală cefalee, hipoestezie, insomnie), tulburări cardiace (insuficienţă cardiacă, cardiopatie ischemică),tulburări musculo-scheletice ( fracturi frecvente).

VII. Retratament: decizia de intrerupere temporara sau definitiva a tratamentului va fi luata in functie de indicatii si contraindicatii de catre specialist diabetolog, la fiecare caz in parte.

VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alti medici specialisti cu competenta in diabet.

DCI: COMBINATII (ROSIGLITAZONUM + GLIMEPIRIDUM)

Substanta activa: fiecare comprimat conţine conţine maleat de rosiglitazonă, echivalent cu rosiglitazonă 4 mg şi glimepiridă 4 mg.

I. Criterii de includere in tratamentul specific

AVAGLIM este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu diabet zaharat de tip 2, care nu pot obţine un control glicemic suficient cu ajutorul dozelor optime de sulfoniluree administrată în monoterapie, şi pentru care metformina nu este adecvată, datorită contraindicaţiilor sau intoleranţei.

II. Doze şi mod de administrare

1. Tratamentul cu AVAGLIM trebuie individualizat pentru fiecare pacient. Înainte de iniţierea tratamentului cu AVAGLIM trebuie efectuată o evaluare clinică adecvată pentru a stabili riscul pacientului de apariţie a hipoglicemiei. AVAGLIM trebuie administrat o dată pe zi, cu puţin înaintea sau în timpul mesei (de obicei, prima masă principală a zilei). Dacă administrarea unei doze este omisă, următoarea doză nu trebuie mărită.

2. Dacă este necesar, doza de rosiglitazonă poate fi mărită după 8 săptămâni. Doza zilnică maximă recomandată este de 8 mg rosiglitazonă şi 4 mg glimepiridă (administrată sub forma unui comprimat de AVAGLIM 8 mg/4 mg, o dată pe zi). 3.Creşterea dozei de rosiglitazonă la 8 mg pe zi trebuie efectuată cu prudenţă, după o evaluare clinică adecvată în scopul determinării riscului pacientului de a dezvolta reacţii adverse corelate cu retenţia hidrice.

4. În cazul în care apar simptome de hipoglicemie, pacientul trebuie să revină la terapia asociată şi să ajusteze doza de glimepiridă în funcţie de necesităţi.

III. Criterii de evaluare a eficacitatii terapeutice

1. Pacientul va fi monitorizat . Eficienţa terapiei trebuie evaluata la intervale regulate, de 1 - 3 luni.

2. Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficienţa acestora trebuie probată prin determinarea glicemiei a jeun şi postprandiale (acolo unde este posibil, şi a HbA1c).

4. După atingerea şi menţinerea ţinelor terapeutice se va testa posibilitatea menţinerii acestora în condiţiile reducerii dozelor: se va testa doza minimă eficientă.

IV. Contraindica'ii

Utilizarea AVAGLIM este contraindicată în cazul pacienţilor care prezintă

■ hipersensibilitate la rosiglitazonă, glimepiridă, alte sulfoniluree sau sulfonamide, sau la oricare dintre excipienţi

■ insuficienţă cardiacă sau antecedente de insuficienţă cardiacă (clasele NYHA I-IV)

■ un sindrom coronarian acut (angină instabilă, IMA NonST şi IMA ST)

■ insuficienţă hepatică

■ insuficienţă renală severă, şi anume clearance al creatininei mai mic de 30 ml/min (inclusiv dializă renală)

■ diabet zaharat insulino-dependent

■ cetoacidoză diabetică sau comă diabetică.

V. Aten'ionări şi precau'ii speciale pentru utilizare

1. Deoarece nu este indicată utilizarea AVAGLIM în asociere cu metformina, nu trebuie folosit în cadrul triplei terapii orale a diabetului zaharat.

2. Hipoglicemia Pacienţii trataţi cu AVAGLIM pot avea un risc crescut de apariţie a hipoglicemiei dependente de doză.

3. Reten'ia hidrică şi insuficien'a cardiacă Tiazolidindionele pot determina retenţie hidrică care poate agrava sau precipita semnele sau simptomele de insuficienţă cardiacă congestivă. Rosiglitazona poate determina retenţie hidrică dependentă de doză. Toţi pacienţii, în special cei cărora li se administrează concomitent terapie cu insulină, cei cu risc de insuficienţă cardiacă şi cei cu rezervă cardiacă redusă, trebuie monitorizaţi în privinţa semnelor şi simptomelor de reacţii adverse corelate cu retenţia hidrică, inclusiv creşterea în greutate şi insuficienţa cardiacă. Dacă apare o deteriorare a statusului cardiac, administrarea rosiglitazonei trebuie întreruptă.

4. Asocierea cu insulină În studiile clinice a fost observată o incidenţă crescută a insuficienţei cardiace atunci când rosiglitazona este utilizată în asociere cu insulina. Insulina trebuie adăugată terapiei cu rosiglitazonă doar în cazuri excepţionale şi sub monitorizare atentă.

5. Cardiopatia ischemică Datele disponibile indică faptul că tratamentul cu rosiglitazonă poate fi asociat cu un risc crescut de apariţie a evenimentelor cardiace ischemice. Sunt disponibile date limitate din studiile clinice la pacienţii cu boală cardiacă ischemică şi/sau boală arterială periferică. De aceea, ca măsură de precauţie, nu este recomandată utilizarea rosiglitazonei la aceşti pacienţi, în special la cei cu simptome de ischemie cardiacă.

6. Monitorizarea func'iei hepatice In cazul tuturor pacienţilor, valoarea enzimelor hepatice trebuie verificată înainte de începerea tratamentului cu AVAGLIM şi apoi periodic, conform raţionamentului medical. Tratamentul cu AVAGLIM nu trebuie instituit la pacienţii care prezintă valori iniţiale crescute ale enzimelor hepatice (ALAT > 2,5 ori limita superioară a valorilor normale) sau orice alt semn de afecţiune hepatică. Dacă în cursul tratamentului cu rosiglitazonă, valorile ALAT sunt >3 ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale, valorile enzimelor hepatice trebuie reevaluate cât mai curând posibil. Dacă valorile ALAT se menţin la valori >3 ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale, tratamentul trebuie întrerupt. Dacă se observă apariţia icterului, tratamentul medicamentos trebuie întrerupt.

7. Tulburări oculare După punerea pe piaţă, au fost raportate apariţii sau agravări ale edemului macular diabetic, cu scăderea acuităţii vizuale, după folosirea tiazolidindionelor, inclusiv a rosiglitazonei.

8. Pacien'ii cu insuficien'ă renală Pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (clearance al creatininei cuprins între 30 şi 80 ml/min) pot avea un risc crescut de apariţie a hipoglicemiei . Se recomandă monitorizarea atentă.

9. Femeile cu cicluri anovulatorii, în perioada de premenopauză Ca urmare a creşterii sensibilităţii la insulină, reluarea ciclurilor ovulatorii se poate produce la pacientele ale căror cicluri anovulatorii sunt determinate de rezistenţa la insulină.

10. Creşterea în greutate În cursul studiilor clinice efectuate cu rosiglitazonă s-a evidenţiat creşterea în greutate dependentă de doză, care a fost mai mare atunci când s-a utilizat în asociere cu insulina. De aceea, greutatea corporală trebuie monitorizată periodic, dat fiind că aceasta poate fi atribuită retenţiei hidrice, care se poate asocia cu insuficienţă cardiacă.

11. Monitorizarea hematologică Tratamentul cu rosiglitazonă se asociază cu scăderea dependentă de doză a valorilor hemoglobinei. În cazul pacienţilor care prezintă valori mici ale hemoglobinei înainte de începerea terapiei, în timpul tratamentului cu Avaglim există un risc crescut de apariţie a anemiei.În cursul tratamentului cu AVAGLIM este necesară monitorizarea hematologică periodică (în special a numărului leucocitelor şi trombocitelor).

12. Tulburări osoase Riscul de fractură (la nivelul piciorului, mânii şi braţului)trebuie luat în considerare în îngrijirea pacienţilor trataţi cu rosiglitazonă, în special al celor de sex feminin.

13. Intoleran'a la lactosa Deoarece comprimatele AVAGLIM conţin lactoză, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

14. Sarcina şi alăptarea Pentru AVAGLIM nu sunt disponibile date clinice sau preclinice privind utilizarea sa la femeile gravide sau în perioada alăptării.De aceea, AVAGLIM nu trebuie utilizat în timpul sarcinii si alaptarii.

VI. Reac'ii adverse

Reacţiile adverse sunt prezentate mai jos pentru fiecare substanţă activă, componentă a Avaglim. Reacţii adverse asociate cu rosiglitaona : tulburări hematologice şi limfatice (anemie, leucopenie, trombocitopenie, granulocitopenie) tulburări metabolice şi de nutriţie (hipercolesterolemie, hipertrigliceridemie, hiperlipemie, creştere în greutate, creşterea apetitului), hipoglicemie, tulburări ale sistemului nervos (ameţeală cefalee, hipoestezie, insomnie), tulburări cardiace (insuficienţă cardiacă, cardiopatie ischemică),tulburări musculo-scheletice ( fracturi frecvente).

Reacţii adverse asociate cu glimepirida: tulburări hematologice şi limfatice (anemie, leucopenie, trombocitopenie, granulocitopenie) tulburări gastro-intestinale, tulburări metabolice şi de nutriţie (hipoglicemie), tulburări hepatobiliare (tulburări ale funcţiei hepatice,hepatită) afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat (hipersensibilitate cutanata la lumina)

VII. Retratament: decizia de intrerupere temporara sau definitiva a tratamentului va fi luata in functie de indicatii si contraindicatii de catre specialist diabetolog, la fiecare caz in parte.

VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alti medici specialisti cu competenta in diabet.

DCI: EXENATIDUM

I. Criterii de includere in tratamentul specific

Exenatida este indicata în tratamentul diabetului zaharat tip 2, în asociere cu metformină şi/sau cu derivaţi de sulfoniluree, la pacienţii care nu au realizat control glicemic adecvat.

1. în terapia dubla în asociere cu

- metformina, la pacientii cu glicemia insuficient controlata, dupa cel putin 3 luni de respectare a indicatiilor de modificare a stilului de viata si de administrare a metforminului in doza maxima tolerata (valoarea HbA1c > 7%)

- un derivat de sulfonilure la pacientii care prezinta intoleranta la metformina sau pentru care metformina este contraindicata, glicemia fiind insuficient controlata desi masurile de respectare a stilului de viata si administrarea unui derivate de sulfoniluree, in doza maxima tolerata au fost aplicate de cel putin 3 luni. ( valoarea HbA1c > 7%).

2. în terapia tripla

-la pacienti cu DZ tip2 la care, dupa cel putin 3 luni de respectare a indicatiilor de modificare a stilului de viata si de administrare a metforminului in asociere cu derivati de sulfoniluree, in doze maxime tolerate, valoarea HbA1c > 7%.

3. In orice alt caz in care , in opinia medicului curant, starea clinica a pacientului impune administrarea de exenatida.

II. Doze si mod de administrare

Tratamentul cu EXENATIDUM trebuie iniţiat cu 5 µg exenatidă per doză, administrate de două ori pe zi (BID) timp de cel puţin o lună, pentru a îmbunătăţi tolerabilitatea. Ulterior, doza de exenatidă poate fi crescută la 10 µg BID pentru a îmbunătăţi şi mai mult controlul glicemic.

Dozele mai mari de 10 µg BID nu sunt recomandate.

EXENATIDUM se poate administra oricând în perioada de 60 minute dinaintea mesei de dimineaţă şi de seară (sau a celor două mese principale ale zilei, separate printr-un interval de aproximativ 6 ore sau mai mult).

EXENATIDUM nu trebuie administrat după mese. Dacă o injecţie a fost omisă, tratamentul trebuie continuat cu următoarea doză programată.

Fiecare doză trebuie administrată ca injecţie subcutanată în coapsă, abdomen sau partea superioară a braţului.

III. Criterii de evaluare a eficacitatii terapeutice

1. Pacientul va fi monitorizat . Eficienta terapiei trebuie probata la intervale regulate de 1- 3 luni.

2. Ori de câte ori se produc modificari ale schemei terapeutice, eficienta acestora trebuie probata prin determinarea glicemiei a jeun si postprandiala (acolo unde este posibil si a HbA1c).

IV. Contraindicatii

1 Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.

2. EXENATIDA nu trebuie utilizat la pacienţii cu diabet zaharat tip 1 sau în tratamentul cetoacidozei diabetice.

V. Precautii

1. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance al creatininei 50 - 80 ml/min), nu este necesară ajustarea dozajului EXENATIDA. La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance al creatininei: 30 - 50 ml/min), creşterea dozei de la 5 µg la 10 µg trebuie aplicată conservator. EXENATIDA nu este recomandat la pacienţii cu nefropatii în stadiu terminal sau cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei <30 ml/min)

2. Pacienţi cu insuficienţă hepatică - La pacienţii cu insuficienţă hepatică nu este necesară ajustarea dozajului EXENATIDA

3. Copii şi adolescenţi - Nu există experienţă la copii şi la adolescenţi sub 18 ani.

4. Nu există date adecvate rezultate din utilizarea EXENATIDA la femeile gravide

5. Hipoglicemia Atunci când se adaugă exenatida la terapia existentă cu metformină, poate fi continuată administrarea dozei curente de metformină, deoarece nu se anticipează risc crescut de hipoglicemie, în comparaţie cu administrarea metforminei în monoterapie. Atunci când exenatida se adaugă la terapia cu sulfoniluree, trebuie luată în considerare reducerea dozei de sulfoniluree, pentru a reduce riscul de hipoglicemie

6. Doza de EXENATIDA nu necesită ajustări de la o zi la alta în funcţie de glicemia auto-monitorizată. Cu toate acestea, auto-monitorizarea glicemiei poate deveni necesară, pentru ajustarea dozei sulfonilureelor.

7. EXENATIDA nu trebuie utilizat la pacienţii cu diabet zaharat tip 2 care necesită insulinoterapie din cauza insuficienţei celulelor beta.

8. Injectarea intravenoasă sau intramusculară a EXENATIDA nu este recomandată.

VI. Reactii adverse

Tulburari gastro-intestinale. Reacţia adversă cea mai frecvent raportată a fost greaţa. Odată cu continuarea tratamentului, frecvenţa şi severitatea tulburarilor gastrointestinale au scăzut la majoritatea pacienţilor.

Reacţiile la locul injectării. De regulă, aceste reacţii au fost de uşoare şi nu au dus la întreruperea administrării EXENATIDEI

VII. Retratament: decizia de intrerupere temporara sau definitiva a tratamentului va fi luata in functie de indicatii si contraindicatii de catre specialist diabetolog, la fiecare caz in parte.

VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alti medici specialisti cu competenta in diabet.

DCI: INSULINUM LISPRO

Humalog NPL este un analog de insulină cu profil al activităţii care este foarte asemănător cu acela al unei insuline bazale (NPH) pe o perioadă de aproximativ 15 ore Humalog NPL este constituit din suspensie de protamină a insulinei lispro. Un ml conţine 100U (echivalent cu 3,5mg) insulină lispro (de origine ADN recombinant produsă pe E.coli)

I. Criterii de includere pentru tratamentul cu insulina lispro

Humalog NPL este indicat în tratamentul pacienţilor cu diabet zaharat care necesită insulină pentru menţinerea homeostaziei glucozei.

Datele de la un număr mare de sarcini expuse nu evidenţiază nici o reacţie adversă a insulinei lispro asupra sarcinii sau asupra sănătăţii fătului/nou-născutului.

II. Doze si mod de administrare

1. Doza de Humalog NPL este individualizată şi stabilită de către medic în concordanţă cu necesităţile pacientului.

2. Humalog NPL se poate administra în asociere cu Humalog. Humalog NPL trebuie administrat numai prin injectare subcutanată. Humalog NPL nu trebuie administrat intravenos.

3. Administrarea subcutanată trebuie făcută la nivelul braţelor, coapselor, feselor sau abdomenului. Utilizarea locurilor de injectare trebuie rotată, astfel încât acelaşi loc să nu fie folosit mai frecvent decât aproximativ o dată pe lună.

4. Humalog NPL are un profil al activităţii care este foarte asemănător cu acela al unei insuline bazale (NPH) pe o perioadă de aproximativ 15 ore. Ca şi în cazul tuturor preparatelor de insulină, durata acţiunii Humalog NPL este în funcţie de doză, locul injectării, fluxul sanguin, temperatura şi activitatea fizică.

VIII. Monitorizarea tratamentului

IV. Contraindica'ii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienti Hipoglicemia

V. Aten'ionări şi precau'ii speciale pentru utilizare

Schimbarea tipului sau mărcii de insulină administrată unui pacient cu un alt tip sau cu o altă marcă trebuie făcută numai sub supraveghere medicală strictă

Administrarea insulinei lispro la copii sub 12 ani trebuie luată în considerare numai în cazul în care se aşteaptă un beneficiu comparativ cu insulina obişnuită.

VI. Reac'ii adverse

Alergia locala este frecventa. Lipodistrofia la locul injectării este mai puţin frecventă

VII. Retratament: decizia de intrerupere temporara sau definitiva a tratamentului va fi luata in functie de indicatii si contraindicatii de catre specialist diabetolog, la fiecare caz in parte.

VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alti medici specialisti cu competenta in diabet, medici desemnati.

DCI: ALGLUCOSIDASUM ALFA

I. Defini'ie

Boala Pompe (glicogenoza tip 11) este o boală monogenică (cu transmitere autozomal recesivă) a metabolismului glicogenului, datorată deficitului unei hidrolaze acide lizozomale, a- glucozidaza, care determină acumulare consecutivă de glicogen în toate ţesuturile indivizilor afectaţi. A fost descrisă în urmă cu 50 ani.

Frecvenţa este diferit raportată în diferite zone geografice, estimarea medie fiind de 1/40.000.

II. Forme clinice

Boala se manifestă printr-un spectru clinic, care are în comun miopatia, de severitate variabilă, dar diferă prin vârsta de debut, implicarea altor organe şi severitatea evoluţiei.

Cea mai severă este forma clasică (generalizată, infantilă), cu debut precoce la varsta de sugar, caracterizată prin: cardiomegalie, hepatomegalie, hipotonie, cu evoluţie infaustă înaintea vârstei de 2 ani, prin insuficienţă cardio-respiratorie.

Boala Pompe poate debuta şi după vârsta de sugar ("late-onset"), în copilărie, adolescenţă (forma juvenilă) sau chiar la vârsta de adult (din a doua până în a şasea decadă de vârstă) - forma adultă, în care este afectată, în mod esenţial, musculatura scheletică, deobicei fără suferinţă cardiacă. Evoluţia este, în general, lent progresivă (mai rapidă la cei cu debut la vârsta mai mică), conducând la invaliditate şi - prin afectare musculară proximală - la insuficienţă respiratorie.

Acumularea de glicogen este masivă la nivelul cordului, musculaturii scheletice şi în ficat în forma generalizată şi este mai redusă şi limitată deobicei la musculatura scheletică în forma cu debut tardiv.

Criteriile diagnostice sunt nespecifice şi specifice.

 Criteriile nespecifice

- clinic

 pentru forma infantilă: hipotonie musculară extremă, cardiomegalie, hepatomegalie şi macroglosie (raportate la: 96%; 95%; 82% şi respectiv 62% dintre pacienţi), cu debut la sugar sau cel târziu până la 2 ani;

 pentru forma juvenilă: hipotonie musculară, cardiomegalie, hepatomegalie şi macroglosie (raportate la: 100%; 6%; 29% şi respectiv 8% dintre pacienţi, cu debut

între 1 - 15 ani;

 pentru forma adultă: miopatia, hepatomegalia şi macroglosia (raportate la: 100%; 4% şi respectiv 4% dintre pacienţi), cu debut după vârsta de 15 ani.

- EMG: traseu de tip miogen;

- Ecocardiografie; EKG;

- ecografie hepatică (volum hepatic);

- probe funcţionale respiratorii (la vârsta la care este posibil);

- enzime serice: PCK, TGP, TGO cu valori crescute;

- biopsia musculară: conţinut crescut de glicogen.

 Criterii specifice

- enzimatic: dozarea a-glucozidazei în leucocite (sau: fibroblaşti, ţesut muscular). Valoarea acesteia la pacienţii cu forma infantilă este practic nulă; la cei cu debut tardiv, se situează deobicei sub 20% din valoarea martorilor;

- molecular: analiza ADN pentru decelarea mutaţiilor la nivelul genei a-glucozidazei (localizată pe 17q; 20 exoni). Criteriul molecular nu este obligatoriu pentru diagnostic.

III. Tratamentul specific al bolii Pompe, recent disponibil, este un tratament de substituţie enzimatică cu aglucosidasum alfa (preparat comercial Myozyme).

Posologia recomandată este de 20 mg/kg/doză, în perfuzie i.v., la 2 săptămâni interval.

IV. Criteriul de includere în tratament

- pacienţi simptomatici cu diagnostic confirmat specific (enzimatic); acesta nefiind posibil deocamdată în ţara noastră, se stabileşte prin colaborarea cu laboratoare de profil din străinătate.

V. Monitorizarea tratamentului

- examen fizic;

- enzime musculare;

- ecocardiografie, EKG, ecografie hepatică;

- probe funcţionale respiratorii (la vârsta la care este posibilă efectuarea acestora);

- chestionare de autoevaluare a calităţii vieţii (la vârsta la care este posibil sau prin informaţii furnizate de părinţi).

Singurul pacient din ţara noastră cu glicogenoză tip 11 (late-onset), diagnosticat specific, este monitorizat în Centrul de Patologie Genetică din Clinica Pediatrie 1 Cluj.

VI. Criterii de excludere din tratament

- efecte adverse severe ale terapiei: dispnee, tahicardie, dureri precordiale (foarte rare de altfel) sau angioedem (excepţional semnalat);

- lipsa de complianţă la tratament.

VII. Prescriptori: medici în specialitatea: Pediatrie, Genetică Medicală, Medicină 1nternă.

DCI:RIMONABANTUM

I. Definitia afec'iunii

Riscul cardiometabolic este definit ca riscul global de a dezvolta DZ tip 2 şi boli cardiovasculare, inclusiv /MA şi accident vascular cerebral.

II. Stadializarea afectiunii

Criteriile ATP III pentru factorii de risc cardiometabolici

FACTORI DE RISC CV

circumferinţa abdominală crescută

Bărbaţi

PARAMETRII

�102cm

Trigliceride crescute

Femei

� 88cm

� 150 mg/dL (�1.7 mmol/L)

HDL-colesterol scăzut

Bărbaţi

<40 mg/dL(<1.03 mmol/L)

Hipertensiune

femei

<50 mg/dL (<1.30 mmol/L)

�130/85 mm Hg

Glicemie a jeun crescută

� 110 mg/dL(� 6.1 mmol/L)

Pacienţii supraponderali/obezi cu obezitate abdominală şi diabet zaharat de tip 2, necontrolaţi adecvat cu monoterapie cu metformin (sau sulfoniluree) şi cu dislipidemie aterogenă, reprezinta categoria cu cel mai mare risc cardiometabolic.

III. Criterii de includere (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc)

Pacienţii cu vârstă de peste 18 ani, care au cumulativ următorii factori majori de risc cardiometabolic

 Diabet zaharat tip 2;

 Control glicemic inadecvat sub tratament antidiabetic în monoterapie cu metformin sau sulfoniluree

 Supraponderalitate/obezitate (IMC> 27 kg/m2) cu obezitate abdominală (obiectivată prin circumferinţa taliei de > 88 cm la femei, respectiv >102 cm la bărbaţi);

 Dislipidemie aterogenă (HDL colesterol scăzut < 40mg/dl la bărbaţi si < 50mg/ dl la femei; trigliceride crescute �150 mg/dl).

IV. Tratament (doze, condi'iile de scădere a dozelor, perioada de tratament)

La pacienţii care întrunesc condiţiile de mai sus se iniţiază şi se continuă tratamentul cu Rimonabant 20 mg/zi. Doza de 20 mg/zi se menţine pe tot parcursul tratamentului.

Efectul maximal apare după 6 luni de tratament continuu.

Întrucat este o condiţie metabolică efectele benefice se menţin pe perioada tratamentului şi se reduc progresiv la oprirea acestuia, până la nivelul iniţial.

Durata maximă de urmărire în studii a fost de 2 ani.

V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate)

Control clinic

- la o lună (anamneză, examen clinic general care să includă obligatoriu măsurarea circumferinţei taliei si a greutăţii corporale; în funcţie de aprecierea medicului curant, se poate recomanda la nevoie un consult psihologic/psihiatric pentru a exclude boala depresivă majoră)

- la 3 luni (anamneză, examen clinic general care să includă obligatoriu măsurarea circumferinţei taliei si a greutăţii corporale; în funcţie de aprecierea medicului curant se poate recomanda la nevoie un consult psihologic/psihiatric pentru a exclude boala depresivă majoră)

- la 6 luni (anamneză, examen clinic general care să includă obligatoriu măsurarea circumferinţei taliei si a greutăţii corporale; în funcţie de aprecierea medicului curant se poate recomanda la nevoie un consult psihologic/psihiatric pentru a exclude boala depresivă majoră)

- apoi semestrial (anamneză, examen clinic general care să includă obligatoriu măsurarea circumferinţei taliei si a greutăţii corporale)

Control biologic

- la fiecare 6 luni (control glicemic, trigliceride, HDL-colesterol, ± proteina C reactivă).

VI. Criterii de excludere din tratament

 pacienţii cu boală depresivă majoră în curs şi/sau cu tratament cu antidepresive în curs

 pacientii supraponderali / obezi fără factori de risc asociaţi

VII. Reluare tratament (condi'ii) - doar pentru afec'iunile în care există prescriere pe o durată de timp limitată (ex. Hepatita cronică virală)

Nu se aplică.

VIII. Prescriptori

Tratamentul va fi iniţiat numai de medicii specialisti endocrinologi, diabetologi, cardiologi, specialişti în medicină internă.

Prescripţia poate fi continuată de medicii de familie.

PROTOCOL TERAPEUTIC IN DIABETUL ZAHARAT

Diabetul zaharat defineşte o tulburare metabolică care poate avea etiopatogenie multiplă, caracterizată prin modificări ale metabolismului glucidic, lipidic şi proteic, rezultate din deficienţa în insulinosecreţie, insulinorezistenţă sau ambele şi care are ca element de definire până în prezent valoarea glicemiei. (OMS-1999).

Clasificarea etiologică a diabetului zaharat (DZ)

Diabet Zaharat tip1

Diabet Zaharat tip2

Alte tipuri specifice de diabet zaharat (rare)

Diabet Gestaţional (cu debut sau diagnosticat în cursul sarcinii)

• autoimun

• idiopatic

• cu predominanţa insulinorezistentei asociată cu deficit relativ de insulină

• cu predominanţa deficitului secretor asociat cu insulinorezistenţă

CLASIFICAREA ETIOLOGICĂ ŞI STADIALĂ A DIABETULUI

Stadii evolutive

Normoglicemie

Hiperglicemie

Tipuri de diabet

Glicoreglare normală

Alterarea toleranţei la gluc. Glicemie bazală modificată

Diabet zaharat

Nu necesită insulină

Necesită insulină pentru control

Necesită insulină pentru supravieţuire

DZ tip 1

DZ tip 2

Alte tipuri specifice

Diabet gestaţional

Întreaga lume se confruntă cu o pandemie de diabet zaharat tip 2, datorată occidentalizării modului de viaţă, îmbătrânirii populaţiei, urbanizării, care au drept consecinţe modificări ale alimentaţiei, adoptarea unui stil de viaţă sedentar şi dezvoltarea obezităţii.Prevalenta DZ diferă semnificativ în funcţie de populaţia studiată, vârstă, sex, statutul socio-economic şi stilul de viaţă. Predicţiile pentru anul 2025 sunt îngrijorătoare şi conform aprecierilor ADA, prevalenţa DZ va atinge 9%.

Obiectivul protocolului este de a recomanda diabetologilor criteriile cele mai avantajoase din punct de vedere financiar şi care păstrează în acelaşi timp calitatea îngrijirii persoanelor cu diabet zaharat (DZ). Deoarece insulina este utilizată în tratamentul ambelor tipuri de DZ, în cuprinsul protocolului se fac referinţe la utilizarea insulinei atât în DZ de tip 2, cât şi în DZ de tip 1.

DZ tip 2 este caracterizat prin insuficienţa beta-celulară progresivă, rezistenţă la insulină si cresterea productiei hepatice de glucoza. Diferitele modalităţi terapeutice reflectă atât acest caracter progresiv cât şi heterogenitatea bolii rezultată, între altele, din asocierea în cote-părţi diferite ale acestor defecte patogenetice principale.

Protocolul sugerează modalităţi generale de abordare terapeutică (farmacologice şi nefarmacologice) în DZ nou descoperit, precum şi pe parcursul istoriei naturale a bolii.

Tintele terapeutice sunt cele menţionate în ghidurile IDF, ADA si EASD. Aplicarea lor va fi însă individualizată în functie de situaţia clinică, vârstă, prezenţa comorbidităţilor şi de speranţa de viaţă.

Tratamentul nefarmacologic

Scop: modificarea stilului de viaţă.

Se bazează pe educaţie medicală terapeutică, vizând în principal dietoterapia şi efortul fizic. Tratamentul nefarmacologic este menţinut obligatoriu pe tot parcursul bolii.

Poate fi incercat, ca unica modalitate terapeutica, doar la pacientii cu forme usoare de DZ (de exemplu la pacientii la care dupa 3 luni de terapie cu metformin, in doze minime, se ating tintele terapeutice).

Tratamentul farmacologic Antidiabetice orale

- în monoterapie

- în terapie combinată Insulinoterapia

Antidiabeticele orale

1. Monoterapia

Biguanidele sunt prima opţiune terapeutica, de la dg. DZ.

In cazul în care pacientul prezintă intoleranţă la biguanide si are IMC < 30 kg/m2 se indica monoterapie cu sulfonilureice.

Iniţial dozele de biguanide vor fi mici, cu posibilitatea creşterii ulterioare, în funcţie de toleranţă şi răspuns.

Eficienţa tratamentului se evaluează la 1-3 luni.

Dacă nu se obţin ţintele terapeutice, în condiţiile complianţei la tratament si regim alimentar, se poate trece la terapie combinată. In privinţa acesteia, prima opţiune este un sulfonilureic.

2. Terapia orală combinată Se instituie cand

a. monoterapia orală este ineficientă

b. la pacienţi cu DZ tip 2 nou descoperit, cu glicemie a jeun � 240 mg/dL, dar < 300 mg/dL (corpi cetonici urinari absenţi) şi/sau HbA1c � 9,0% dar < 10,5%

-BMI � 25 Kg/m2

biguanide asociate cu sulfonilureice sau tiazolidindione. Dozele vor fi titrate, în funcţie de răspunsul glicemic, eventual până la atingerea dozelor"maximale".

In cazul în care, sub tratament cu doze maximale în terapie combinată dubla, ţintele glicemice nu pot fi atinse sau menţinute (la pacient compliant), este indicată instituirea insulinoterapiei sau asocierea tripla de ADO.

-BMI < 25 Kg/m2

daca simptomatologia nu este pregnantă, se poate institui tratamentul combinat: Sulfonilureic + biguanid până la atingerea dozelor maximale.

Dacă simptomatologia hiperglicemică este pregnantă (sete, poliurie) şi se însoţeşte de scădere ponderală, se poate opta pentru insulinoterapie (de preferat, dar nu obligator, insulină rapidă în trei prize, iniţial). Ulterior, pe parcursul spitalizării tratamentul se poate individualiza prin adoptarea schemei de tratament cu insulină care serveşte cel mai bine sănătatea şi calitatea vieţii pacientului, sau se poate tenta farmacoterapia orală, daca sunt premise de succes.

In funcţie de comorbidităţi, contraidicatii sau intoleranta la ADO, se poate opta de la început pentru tratament cu insulină.

c. glicemia a jeun � 300 mg/dL şi/ sau HbA1c � 10,5%. In această situaţie de obicei spitalizarea este necesară şi, cel puţin iniţial, se impune tratamentul cu insulină. In funcţie de evoluţia ulterioară (echilibrare metabolică rapidă, necesar de insulină în scădere) se poate încerca înlocuirea insulinoterapiei cu farmacoterapie orală.

3. Insulinoterapia

Conform UKPDS, în momentul diagnosticului, pacienţii cu DZ tip 2 prezintă o reducere cu 50% a funcţiei beta-celulară. Ulterior, funcţia beta-celulara continuă să scadă progresiv cu o rată de aproximativ 4% pe an. In consecinţă, mai devreme sau mai târziu, un procent important al bolnavilor cu DZ tip 2 devin insulinonecesitanţi.

In funcţie de anumite stări sau comorbidităţi, insulinoterapia este indicată în

- sarcină şi lactaţie, intervenţii chirurgicale, boli hepatice sau renale într-o fază evolutivă avansată, stări acute severe.

- pacientii care nu tolereaza ADO sau au contraindicatii la ADO

- la pacienţii cu terapie orală în doze maximale care, în pofida complianţei la tratament, nu pot atinge ţintele terapeutice.

- la pacienţii cu DZ tip 2 nou descoperit cu glicemia a jeun � 300 mg/dL şi/sau HbA1c > 10,5%.

- la pacienţii care, în lipsa altor comorbidităţi, prezintă scădere ponderală progresivă.

- cand medicul curant considera oportun acest lucru

Iniţierea insulinoterapiei

Opţiunile obişnuite sunt

- insulină bazală: se foloseşte insulina intermediară sau cu durată de acţiune prelungită (24

ore)

- insulină bifazică.

- asciere de insulina bazala cu insulina prandiala (cu actiune rapida sau scurta)

La pacienţii cu insuficienţă secundară a terapiei cu ADO, deobicei vârstnici, schema cea mai

des utilizată constă în insulină bazală (insulină intermediară sau insulină cu durată lungă de acţiune) administrată la culcare (8 - 10 unităţi iniţial) asociată cu ADO în cursul zilei. Dozele de insulină se titrează pentru obţinerea unei glicemii a jeun <110 mg/dL în sângele capilar sau < 125 mg/dL în plasma venoasă.

In cazul în care pacientul nu are o secreţie suficientă de insulină endogenă pentru a menţine euglicemia în cursul zilei, se trece la tratament cu 2 injecţii pe zi de insulină intermediară bazală sau premixată (bifazică) sau la o schemă cu injecţii multiple de insulină.

Tintele terapeutice vor fi adaptate în funcţie de speranţa de viaţă, de comorbidităţi, de posibilitaţile pacientului de automonitorizare şi control.

TINTELE GLICEMICE

IDF

Risc scăzut Risc arterial Risc microvascular

HbA1c :: 6,5% >6,5% >7,5%

Glicemia a jeun

şi preprandial: < 110 � 110 > 125 (plasma venoasă)

mg/dl

Glicemia în sânge

Capilar (mg/dl)

a jeun

< 100

� 100

� 110

postprandial

ADA

< 135

� 135

>160

HbA1c (similar DCCT): < 7,0% Glicemie capilară preprandială: 90 - 130 mg/dl Glicemie capilară postprandială: < 180 mg/dl

RECOMANDARI

1. Pacientul va fi monitorizat. Eficienţa terapiei trebuie urmarita la intervale regulate, prin determinarea glicemiei bazale, glicemiei postprandiale, HbA1c.

2. Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficienţa acestora trebuie probată prin determinarea glicemiei a jeun şi postprandială (acolo unde este posibil şi a HbA1c).

3. Schemele terapeutice instituite vor fi menţinute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic şi sunt de folos la obţinerea şi menţinerea echilibrului metabolic în ţintele propuse.

4. La rezultate similare (în termenii ţintelor terapeutice şi ai calităţii vieţii pacientului) vor fi menţinute schemele terapeutice cu un raport eficienţă-cost cât mai bun.

5. După atingerea şi menţinerea ţinelor terapeutice se va testa posibilitatea menţinerii acestora în condiţiile reducerii dozelor: se va testa doza minimă eficientă.

6. De regula, tratamentul DZ tip 2 trebuie inceput cu metformin.

7. Tripla asociere de ADO se va folosi doar in cazuri bine selectate, preferandu-se introducerea, in caz de esec al dublei associeri de ADO, precoce a insulinoterapiei.

8. Beneficiile specifice ale sulfonilureicelor se datorează si altor efecte, independente de puterea lor hipoglicemiantă. Deoarece hipoglicemia este mai puţin frecventă în cursul tratamentului cu gliquidona, glipizid, gliclazid sau glimepirid (comparativ cu tratamentul cu glibenclamid), acestea prezintă un avantaj terapeutic la pacienţii vârstnici, vulnerabili la hipoglicemie, cu insuficienţă renală moderată (clearance la creatinină > 60 mg/dl) şi cu risc cardiovascular crescut (nu împiedică precondiţionarea ischemică).

9. Gliquidona, fiind lipsită de eliminare renală, si glipizida pot fi administrate la pacienţii cu insuficienţă renală cronică moderata.

10. Tratamentul cu sulfonilureice va fi nuanţat în funcţie de situaţiile în care preparate specifice oferă anumite avantaje terapeutice. Daca criteriul efectului hipoglicemiant este determinant în alegerea sulfonilureicului, atunci se va opta pentru preparatul care, la aceeaşi potenţă, are preţul cel mai redus.

11. Repaglinida, fiind un regulator al glicemiei postprandiale, este indicat la persoanele cu HbA1c

< 8.5%- 9,0% deoarece la această categorie de pacienţi hiperglicemia postprandială este principalul contributor la creşterea HbA1c. In cadrul acestei categorii vor fi selectaţi cei la care modul de viaţă nu le permite un număr fix de mese zilnice şi un orar regulat al lor.

12. Tiazolidindionele (TZD): în monoterapie pot fi administrate în terapia persoanelor cu DZ tip 2, supraponderali, cu stigmatele sindromului metabolic, care au intoleranţă la biguanide (sau contraindicaţii) şi la care nu există contraindicaţii pentru TZD. Deasemenea, pot fi administrate în asociere cu biguanide dacă monoterapia cu biguanide nu duce la atingerea ţintelor terapeutice, în cazurile indicate. Prezentam protocol separat.

13. Inhibitorii dipeptidil peptidazei 4 (DPP-4) amelioreaza controlul glicemic prin medierea creşterii valorilor hormonilor endogeni activi. Hormonii endogeni, care includ peptidul 1 glucagon-like (PGL-1) şi polipeptidul insulinotrop dependent de glucoză (PIG), sunt eliberaţi din intestin pe tot parcursul zilei, iar concentraţiile lor cresc ca răspuns la ingestia de alimente. Aceşti hormoni fac parte dintr-un sistem endogen implicat în reglarea fiziologică a homeostaziei glucozei. Când concentraţiile glucozei în sânge sunt normale sau crescute, PGL-1 şi PIG cresc sinteza şi eliberarea insulinei din celulele beta pancreatice, prin căi de semnalizare intracelulară care implică AMP-ul ciclic. Tratamentul cu PGL-1 sau cu inhibitori ai DPP-4 pe modele animale de diabet zaharat tip 2 a demonstrat îmbunătăţirea răspunsului celulelor beta la glucoză şi stimularea biosintezei şi eliberării insulinei. În cazul unor concentraţii mai mari de insulină, preluarea glucozei în ţesuturi este crescută. În plus, PGL-1 reduce secreţia de glucagon din celulele alfa pancreatice. Concentraţiile reduse de glucagon, împreună cu concentraţiile mai mari de insulină, duc la o producţie hepatică mai redusă de glucoză, determinând scăderea glicemiei. Efectele PGL-1 şi PIG sunt dependente de glucoză, astfel încât atunci când concentraţiile glucozei în sânge sunt mici nu se observă stimularea eliberării de insulină şi supresia secreţiei de glucagon de către PGL-1. Atât pentru PGL-1 cât şi pentru PIG, stimularea eliberării de insulină este intensificată atunci când glucoza creşte peste concentraţiile normale. În plus, PGL-1 nu afectează răspunsul normal al glucagonului la hipoglicemie. Activitatea PGL-1 şi PIG este limitată de enzima DPP-4, care hidrolizează rapid hormonii endogeni în metaboliţi inactivi. Inhibitorii dipeptidil peptidazei 4 împiedică hidroliza hormonilor endogeni de către DPP-4, crescând astfel concentraţiile plasmatice ale formelor active de PGL-1 şi PIG. Prin creşterea valorilor hormonilor endogeni activi, inhibitorii dipeptidil peptidazei 4 creşte eliberarea de insulină şi scade valorile de glucagon, într-un mod dependent de glucoză. La pacienţii cu diabet zaharat tip 2 cu hiperglicemie, aceste modificări ale valorilor insulinei şi glucagonului determină scăderea hemoglobinei A1c (HbA1c) şi scăderea glicemiei a jeun şi postprandiale. Prezentam protocol separat.

14. Exenatida este un mimetic al incretinei care manifestă câteva acţiuni antihiperglicemice ale peptidei 1 asemănătoare glucagonului (GLP-1). Secvenţa de aminoacizi a exenatidei se suprapune parţial cu cea a GLP-1 uman. S-a demonstrat că exenatida activează in vitro receptorul uman GLP-1mecanismul de acţiune fiind mediat de AMP ciclic şi/sau de alte căi intracelulare de semnalizare.Exenatida creşte, în mod dependent de glucoză, secreţia de insulină din celulele pancreatice beta. Pe măsură ce concentraţiile sanguine ale glucozei scad, secreţia de insulină se reduce. Atunci când exenatida a fost utilizată în asociere numai cu metformina, nu s-a observat creşterea incidenţei hipoglicemiei faţă de asocierea placebo cu metformină, ceea ce s-ar putea datora acestui mechanism insulinotrop dependent de glucoză. Exenatida suprimă secreţia de glucagon, despre care se ştie că este inadecvat crescută în diabetul tip 2.Concentraţiile de glucagon mai mici duc la scăderea producţiei hepatice de glucoză. Cu toate acestea,exenatida nu alterează răspunsul glucagonic normal şi alte răspunsuri hormonale la hipoglicemie. Exenatida încetineşte golirea stomacului, reducând, astfel, rata cu care apare în circulaţie glucoza derivată din alimentele ingerate.Prezentam protocol separat.

Analogii de insulina

Tratamentul diabetului zaharat cu insuline umane este nefiziologic atât datorită profilului farmacocinetic al acestor insuline cât şi datorită căii de administrare a insulinei (subcutanat). Astfel, toate preparatele de insulină umană presupun administrare preprandială de la minim cu 15 minute - 45 minute în funcţie de preparat, interval adesea nerespectat de către pacient, fapt ce diminuează convenienţa şi complianţa la tratament, cu consecinţe negative asupra controlului metabolic. De

asemenea, variabilitatea, riscul crescut de hipoglicemie (în special nocturnă) şi câştigul ponderal sunt neajunsuri ale tratamentului cu insulină umană, care împiedică tratamentul 'agresiv' în vederea obţinerii ţintelor glicemice.

Cu scopul depăşirii acestor limitări ale insulinelor umane, au fost dezvoltaţi şi lansaţi analogii de insulină, care după profilul lor de acţiune sunt: rapizi (prandiali), bazali şi premixaţi (cu acţiune duală). Analogii de insulină cu acţiune rapidă (Humalog, NovoRapid, Apidra), indiferent de locul injectării subcutanate au o absorbţie mai rapidă, o concentraţie maximă crescută instalată rapid şi o durată de acţiune mai scurtă în comparatie cu insulina rapidă umană.

Ca atare, oricare analog rapid trebuie administrat, în general, imediat înainte de masă, iar atunci când este necesar, administrarea poate fi imediat după masă.

De asemenea controlul glicemiei post-prandiale este îmbunătăţit cu risc săzut de hipoglicemie (in special severă şi nocturnă).

Analogii de insulină bazală (Lantus, Levemir) oferă controlul glicemiei bazale pe o durată de 24 de ore, fără vârf pronunţat de acţiune. Vriaabilitatea şi riscul de hipoglicemie sunt scăzute în comparaţie cu insulinele umane bazale. Ambii analogi bazali pot fi folosiţi atât în tipul 1 de diabet cît şi în tipul 2 (atât în combinaţie cu ADO cît şi ca parte a unei scheme bazal-bolus).Pentru insulina Levemir, avantajul asupra câştigului ponderal a fost demonstrat constant în studiile din diabetul zaharat tip 1 cât şi 2.

Analogii premixaţi de insulină, cu acţiune duală (Humalog Mix 25, 50 şi NovoMix 30) conţin atât analogul rapid (lispro şi respectiv aspart) în amestecuri fixe de 25, 50 şi respectiv 30% alături de insulina cu acţiune prelungită. Prezenţa analogului rapid (lispro şi respectiv aspart) determină debutul rapid, cu concentraţia maximă atinsă rapid, permiţând administrarea mai aproape de masă (între 0 şi 10 minute înainte/după masă) iar componenta prelungită asigură o durată de acţiune de 24 de ore, mimând cele 2 faze insulinosecretorii fiziologice. Şi aceşti analogi premixaţi pot fi folosiţi atât în tipul 1 de diabet cît şi în tipul 2 (cu sau fără ADO în combinaţie).

Iniţierea insulinoterapiei cu analogi de insulină

Iniţierea insulinoterapiei cu analogi de insulină atât în diabetul zaharat tip 1 cât şi cel tip 2 de face de către medicul diabetolog în urma deciziei acestuia, bazată pe evaluarea complexă a persoanei cu diabet zaharat.

Schimbarea tratamentului insulinic cu insulină umană cu analog de insulină se face de către medicul diabetolog si este recomandat a se realiza în următoarele situaţii

1. Orice persoană cu diabet zaharat la care echilibrul metabolic nu este obţinut, în ciuda unui stil de viaţă adecvat (dietă, exerciţiu fizic) şi a unei complianţe crescute la tratament.

2. Variabilitate glicemică crescută în pofida unui stil de viaţă adecvat şi constant.

3. Hipoglicemii recurente sau asimptomatice în ciuda unui stil de viaţă adecvat (dietă, exerciţiu fizic).

4. Stil de viaţă activ, neregulat: copii, adolescenţi, adulţi care prin natura activităţii lor au acest stil de viţă activ, neregulat.

Indicaţii specifice (conform RCP) ale analogilor de insulină la grupuri populaţionale speciale sau la anumite grupe de vârstă

1. Copii, adolescenţi: NovoRapid de la � 2 ani, Humalog, Lantus, Levemir de la � 6 ani, Humalog NPL � 12 an In cazul în care este preferată mixtura de analog, NovoMix 30 � 10 ani Humalog Mix 25, Humalog Mix %0 � 12 ani

2. Sarcina: NovoRapid, Humalog, Humalog Mix 25, 50, Humalog NPL

3. Alăptare: NovoRapid, Humalog, Humalog Mix 25, 50, Humalog NPL NovoMix 30

4. Obezitate: Levemir

5. Insuficienţă renală, insuficienţă hepatică asociată: NovoRapid, Humalog, Humalog Mix 25, 50, Humalog NPL

ALTE RECOMANDARI

1. Eficienta terapiei va fi evaluata periodic, la 3 luni sau ori de cate ori este nevoie. Dacă după 3 luni nu există ameliorări semnificative, se evaluează stilul de viaţă şi, dacă este necesar, se trece la o etapă superioară de tratament. Dacă la 3 luni există o tendinţă de ameliorare a controlului metabolic, se întăreşte educaţia şi se continuă etapa terapeutică.

2. Schemele terapeutice vor fi mentinute numai daca-si demonstreaza superioritatea (cost- eficienta, calitatea vietii).

Protocoale terapeutice pentru analogii de insulina cu actiune rapida

Protocol terapeutic pentru INSULINA LISPRO (Humalog)

Humalog este un analog de insulină cu acţiune scurta. Un ml conţine 100U (echivalent cu 3,5mg) insulină lispro (de origine ADN recombinant produsă pe E. coli).

I. Criterii de includere pentru tratamentul cu insulina lispro

Adulţi, copii, cu diabet zaharat, atunci când este necesar tratamentul cu insulină. De asemenea, Humalog este indicat pentru stabilizarea iniţială a diabetului zaharat.

Datele de la un număr mare de sarcini expuse nu evidenţiază nici o reacţie adversă a insulinei lispro asupra sarcinii sau asupra sănătăţii fătului/nou-născutului.

II. Doze si mod de administrare

1. Doza de Humalog este individualizată şi stabilită de către medic în concordanţă cu necesităţile pacientului.

2. Humalog se administreaza subcutanat, la nivelul braţelor, coapselor, feselor sau abdomenului. Utilizarea locurilor de injectare trebuie rotată, astfel încât să nu se folosească acelaşi loc mai frecvent decât aproximativ o dată pe lună. Administrat subcutanat, Humalog îşi exercită efectul rapid şi are o durată mai mică de acţiune (2 până la 5 ore), comparativ cu insulina solubilă. Acest debut rapid al acţiunii permite ca o injecţie de Humalog să se administreze foarte aproape în timp de momentul mesei. Debutul mai rapid al acţiunii în comparaţie cu insulina umană solubilă se menţine indiferent de locul injectării. Ca şi în cazul tuturor preparatelor de insulină, durata acţiunii Humalog este în funcţie de doză, locul injectării, fluxul sanguin, temperatura şi activitatea fizică. Humalog poate fi utilizat în perfuzie continuă subcutanată cu insulină (PCSI) în pompe adecvate pentru perfuzia de insulină.

3. Humalog poate să fie administrat intravenos, de exemplu pentru controlul glicemiei în timpul cetoacidozei, bolilor acute sau în perioadele intra- şi postoperatorii.

III. Monitorizarea tratamentului

ale stilului de viaţă al pacientului, ale momentului administrării insulinei sau dacă survin alte situaţii care cresc susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie.

IV. Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienti Hipoglicemia

V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Schimbarea tipului sau mărcii de insulină administrată unui pacient cu un alt tip sau cu o altă marcă trebuie făcută numai sub supraveghere medicală strictă

VI. Reacţii adverse

Alergia locala este frecventa. Lipodistrofia la locul injectării este mai puţin frecventă

VII. Retratament: decizia de intrerupere temporara sau definitiva a tratamentului va fi luata in functie de indicatii si contraindicatii de catre specialist diabetolog, la fiecare caz in parte.

VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alti medici specialisti cu competenta in diabet, medici desemnati.

Protocol terapeutic pentru INSULINA ASPART (NovoRapid)

NovoRapid este un analog de insulină cu acţiune scurta. O unitate de insulină aspart (obţinută prin tehnologie ADN recombinant pe Saccharomyces cerevisiae) corespunde la 6 nmol, 0,035 mg de insulină aspart bază anhidră.

I. Criterii de includere pentru tratamentul cu insulina apart

II. Doze si mod de administrare

1. Doza de NovoRapid este individualizată şi stabilită de către medic în concordanţă cu necesităţile pacientului. De regulă, NovoRapid trebuie utilizat în asociere cu insuline cu acţiune

intermediară sau prelungită injectate cel puţin o dată pe zi. În mod obişnuit, necesarul individual de insulină pentru adulţi şi copii este de 0,5-1,0 U/kg şi zi. În tratamentul corelat cu mesele, 50-70% din necesarul de insulină poate fi asigurat de NovoRapid, iar restul de o insulină cu acţiune intermediară sau prelungită.

2. NovoRapid are un debut mai rapid şi o durată mai scurtă a acţiunii decât insulina umană solubilă. Datorită debutului său rapid, NovoRapid trebuie administrat, în general, imediat înainte de masă. Atunci când este necesar, NovoRapid poate fi administrat imediat după masă.

3. NovoRapid se administrează subcutanat, la nivelul abdomenului, coapsei, în regiunile deltoidiană sau gluteală. Locurile de injectare trebuie schimbate prin rotaţie în cadrul aceleiaşi regiuni anatomice. Atunci când se injectează subcutanat în peretele abdominal, debutul acţiunii va fi la 10-20 minute de la injectare. Efectul maxim se manifestă între 1 şi 3 ore de la administrare. Durata acţiunii este de 3-5 ore. Ca şi în cazul celorlalte insuline, durata acţiunii variază în funcţie de doză, locul injectării, fluxul sanguin, temperatură şi activitatea fizică. Ca şi în cazul altor insuline, administrarea subcutanată la nivelul peretelui abdominal asigură o absorbţie mai rapidă decât din alte locuri de injectare. Totuşi, indiferent de locul injectării, debutul acţiunii este mai rapid decât pentru insulina umană solubilă. NovoRapid poate fi utilizat în perfuzie continuă subcutanată cu insulină (PCSI) în pompe adecvate pentru perfuzia de insulină. PCSI trebuie administrată în peretele abdominal.

4. De asemenea, dacă este necesar, NovoRapid poate fi administrat intravenos de către personal medical de specialitate.

IV. Monitorizarea tratamentului

IV. Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienti

V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Nu au fost efectuate studii la copii cu vârsta sub 2 ani.

VI. Reacţii adverse

este, în general, cea mai frecventă reacţie adversă. Aceasta poate să apară dacă doza de insulină este prea mare comparativ cu necesarul de insulină.

VII. Retratament: decizia de intrerupere temporara sau definitiva a tratamentului va fi luata in functie de indicatii si contraindicatii de catre specialist diabetolog, la fiecare caz in parte.

VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alti medici specialisti cu competenta in diabet, medici desemnati.

Protocol terapeutic pentru INSULINA GLULIZINA (Apidra®)

Insulina glulizina (Apidra®) este un analog de insulina umana cu actiune rapida produs prin tehnologia ADN-ului recombinant utilizand tuplpini de Escherichia coli. Fiecare ml conţine insulină glulizină 100 Unităţi (echivalent cu 3,49 mg)

I. Criterii de includere pentru tratamentul cu insulina glulizina - Apidra®

Adulţi cu diabet zaharat, atunci când este necesar tratamentul cu insulină.

II. Doze si mod de administrare

1. Regimul de doze de Apidra trebuie ajustat individual.

2. Apidra® trebuie utilizat în regimuri terapeutice care includ o insulină cu durată de acţiune intermediară sau lungă sau analogi de insulină bazală şi poate fi utilizat în asociere cu antidiabetice orale.

3. Apidra trebuie administrat cu puţin timp (0-15 min) înainte de masă sau imediat după masă.

4. Apidra trebuie administrată subcutanat în peretele abdominal, coapsă sau muşchiul deltoid sau în perfuzie continuă în peretele abdominal. În cadrul aceleiaşi regiuni (abdomen, coapsă sau muşchi deltoid), locurile injectării şi ale perfuzării trebuie alternate de la o injecţie la alta. Viteza absorbţiei şi, consecutiv, debutul şi durata acţiunii, pot fi influenţate de locul injectării, exerciţiul fizic şi alţi factori. Injectarea subcutanată în peretele abdominal asigură o absorbţie puţin mai rapidă decât de la nivelul altor locuri de injectare.

II. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici si periodicitate)

În timpul tratamentului cu insulina se recomanda determinari repetate ale glicemiei prin automonitorizare cu scopul de a evita atat hiperglicemia cat si hipoglicemia. Hipoglicemia poate să apară ca rezultat al unui exces de activitate a insulinei comparativ cu aportul alimentar şi consumul energetic. Nu sunt disponibile date specifice cu privire la supradozajul cu insulină glulizină.

IV. Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienti

V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Trecerea unui pacient la un nou tip sau la o altă marcă de insulină trebuie facută sub supraveghere medicală strictă. Modificări în ceea ce priveşte concentraţia, marca (producătorul), tipul (normală, NPH, lentă etc), şi/sau metoda de fabricaţie pot determina modificări ale regimului de doze. Poate fi necesară şi ajustarea tratamentului antidiabetic oral asociat.

Nu există date adecvate cu privire la utilizarea insulinei glulizină la femeile gravide. Este necesară prudenţă atunci când medicamentul se prescrie la femei gravide. Este esenţială monitorizarea atentă a glicemiei.Nu se cunoaşte dacă insulina glulizină se excretă în laptele uman, dar, în general, insulina nu se elimină în laptele matern şi nu se absoarbe după administrare orală. Mamele care alaptează pot necesita ajustarea dozei de insulină şi a dietei.

VI. Reacţii adverse

Reacţiile adverse observate la pacienţii care utilizează Apidra sunt în principal dependente de doză şi sunt datorate efectului farmacologic al insulinei. Similar altor produse de insulină, hipoglicemia este, în general, cea mai frecventă reacţie adversă. Aceasta poate să apară dacă doza de insulină este prea mare comparativ cu necesarul de insulină.

VII. Retratament: decizia de intrerupere temporara sau definitiva a tratamentului va fi luata in functie de indicatii si contraindicatii de catre specialist diabetolog, la fiecare caz in parte.

VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alti medici specialisti cu competenta in diabet sau medici desemnati.

Protocoale terapeutice pentru analogii premixati Protocol terapeutic Humalog Mix 25, Humalog Mix 50

Humalog Mix25 este un analog premixat de insulia constituit din soluţie de insulină lispro 25% şi

suspensie de protamină a insulinei lispro 75%. Humalog Mix50 este constituit din soluţie de insulină lispro 50% şi suspensie de protamină a insulinei lispro 50%.Un ml conţine 100U (echivalent cu 3,5mg) insulină lispro (de origine ADN recombinant produsă pe E. coli).

I. Criterii de includere pentru tratamentul cu insulina lispro

Humalog Mix25, Mix50 sunt indicate pentru tratamentul pacienţilor cu diabet zaharat care necesită insulină pentru menţinerea homeostaziei glucozei.

Datele de la un număr mare de sarcini expuse nu evidenţiază nici o reacţie adversă a insulinei lispro asupra sarcinii sau asupra sănătăţii fătului/nou-născutului.

II. Doze si mod de administrare

1. Doza de Humalog este individualizată şi stabilită de către medic în concordanţă cu necesităţile pacientului.

2. Humalog Mix25, Mix50 trebuie administrat numai prin injectare subcutanată. După administrarea subcutanată a Humalog Mix25, Mix50 se observă debutul rapid şi atingerea precoce a activităţii maxime. Aceasta permite ca Humalog Mix25, Mix50 să poată fi administrate foarte aproape de momentul mesei. Durata de acţiune a componentei suspensie de protamină a insulinei lispro (NPL) a Humalog Mix este similară cu aceea a unei insuline bazale (NPH). Acţiunea în timp a oricărei insuline

poate să varieze considerabil la persoane diferite sau în diferite perioade de timp la aceeaşi persoană. Ca şi în cazul tuturor preparatelor de insulină, durata acţiunii Humalog Mix este în funcţie de doză, locul injectării, fluxul sanguin, temperatura şi activitatea fizică.

V. Monitorizarea tratamentului

IV. Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienti Hipoglicemia

V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Schimbarea tipului sau mărcii de insulină administrată unui pacient cu un alt tip sau cu o altă marcă trebuie făcută numai sub supraveghere medicală strictă

Administrarea insulinei lispro la copii sub 12 ani trebuie luată în considerare numai în cazul în care se aşteaptă un beneficiu comparativ cu insulina obişnuită.

VI. Reacţii adverse

Alergia locala este frecventa. Lipodistrofia la locul injectării este mai puţin frecventă

VII. Retratament: decizia de intrerupere temporara sau definitiva a tratamentului va fi luata in functie de indicatii si contraindicatii de catre specialist diabetolog, la fiecare caz in parte.

VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alti medici specialisti cu competenta in diabet, medici desemnati.

Protocol terapeutic pentru INSULINA NovoMix 30

NovoMix 30 este un analog premixat de insulia ce contine insulină aspart solubilă şi protamin insulină aspart cristalizată în raport de 30/70. O unitate de insulină aspart (obţinută prin tehnologie ADN recombinant in Saccharomyces cerevisiae) corespunde la 6 nmol, 0,035 mg de insulină aspart bază anhidră.

I. Criterii de includere

Adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 10 ani sau peste, cu diabet zaharat, atunci când este necesar tratamentul cu insulină.

II. Doze si mod de administrare

1. NovoMix 30 poate fi administrat în monoterapie la pacienţii cu diabet zaharat tip 2 sau în asociere cu medicamente antidiabetice orale pentru care este aprobată asocierea cu insulină, atunci când acele medicamente antidiabetice orale în monoterapie nu realizează un control glicemic satisfăcător. Pentru pacienţii cu diabet zaharat tip 2, doza iniţială recomandată de NovoMix 30 este de 6 U la micul dejun si 6 U la cină (masa de seară). De asemenea, pentru administrarea NovoMix 30 o dată pe zi, tratamentul poate fi iniţiat cu 12 U la cină (masa de seară). Cînd NovoMix 30 se administrează o dată pe zi, iar doza este mai mare de 30 de unităţi, în general este recomandat sa se împartă doza în două părţi şi să se efectueze două administrări.

2. Având la bază rezultate din studii clinice, pentru ajustarea dozei este recomandat următorul ghid. În cazul unei administrări de două ori pe zi, pentru evaluarea dozei de la cină trebuie utilizate valorile glicemiei dinaintea micului dejun , iar pentru evaluarea dozei de dimineaţă, trebuie utilizate valorile glicemiei dinaintea cinei.

Valoarea glicemiei pre-prandial

Ajustarea dozei

de NovoMix 30

< 4,4 mmol/l

< 80 mg/dL

- 2 U

4,4 - 6,1 mmol/ l

80 - 110 mg/dL

6,2 - 7,8 mmol/ l

111 -

140 mg/dL

+ 2 U

7,9 - 10 mmol/l

141 -

180 mg/dL

+ 4 U

+ 6 U

> 10 mmol/l

> 180 mg/dL

3. La pacienţii cu diabet zaharat tip 1, necesarul individual de insulină este cuprins obişnuit între 0,5 şi 1,0 Unităţi/kg şi zi şi poate fi asigurat total sau parţial de NovoMix 30. Doza de NovoMix 30 se stabileşte individual, în concordanţă cu nevoile pacientului.

4. NovoMix 30 poate fi administrat pacienţilor vârstnici. Totuşi există o experienţă limitată privind utilizarea NovoMix 30 în asociere cu ADO la pacienţi cu vârsta peste 75 de ani.

5. NovoMix 30 prezintă un debut al acţiunii mai rapid decât insulina umană bifazică şi trebuie administrată, în general, imediat înainte de masă. Când este necesar, NovoMix 30 se poate administra la scurt timp după masă.

6. NovoMix 30 se administrează subcutanat în coapsă sau peretele abdominal. Se poate administra, de asemenea, în regiunea fesieră sau deltoidiană. Locurile de injectare trebuie schimbate prin rotaţie în cadrul aceleiaşi regiuni. Ca şi în cazul celorlalte insuline, durata acţiunii variază în funcţie de doză, locul injectării, fluxul sanguin, temperatură şi activitatea fizică. NovoMix 30 nu se administrează niciodată intravenos.

7. Insuficienţa renală sau hepatică poate reduce necesarul de insulină al pacientului.

8. NovoMix 30 poate fi utilizat la copii şi adolescenţi începând de la vârsta de 10 ani în cazul în care insulina premixată este preferată. Pentru copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 9 ani datele clinice sunt limitate. Nu au fost efectuate studii cu NovoMix 30 la copii cu vîrsta sub 6 ani.

III. Monitorizarea tratamentului

IV. Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.

V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

VI. Reacţii adverse

Reacţiile adverse observate la pacienţii care utilizează NovoMix sunt în principal dependente de doză şi sunt datorate efectului farmacologic al insulinei. Similar altor produse de insulină, hipoglicemia este, în general, cea mai frecventă reacţie adversă. Aceasta poate să apară dacă doza de insulină este prea mare comparativ cu necesarul de insulină şi de aceea, pe durata intensificării dozajului, este necesară o atenţie specială

VII. Retratament: decizia de intrerupere temporara sau definitiva a tratamentului va fi luata in functie de indicatii si contraindicatii de catre specialist diabetolog, la fiecare caz in parte.

VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alti medici specialisti cu competenta in diabet, medici desemnati.

Protocoale terapeutice pentru analogii bazali de insulina

Protocol terapeutic pentru INSULINA GLARGIN (LANTUS®)

I. Criterii de includere pentru tratamentul cu insulina glargina -

Adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 6 ani sau peste, cu diabet zaharat, atunci când este necesar tratamentul cu insulină.

II. Doze si mod de administrare

1. Lantus® trebuie administrat o dată pe zi, oricând în timpul zilei, însă la aceeaşi oră în fiecare zi.

2. La copii cu varsta de 6 ani sau peste, eficacitatea şi siguranţa Lantus® au fost demonstrate numai în cazul în care se administrează seara.

4. Nu există diferenţe relevante clinic ale concentraţiei plasmatice a insulinei sau ale valorilor glicemiei după injectarea Lantus® în regiunea abdominală,

deltoidiană sau a coapsei. În cadrul aceleiaşi regiuni, locurile injectării trebuie alternate de la o injecţie la alta.

5. Lantus® se administrează pe cale subcutanată.

7. Dozele şi momentul administrării Lantus® trebuie adaptate individual. La pacienţii cu diabet zaharat tip 2, Lantus poate fi administrat şi în asociere cu antidiabetice orale.

Din punct de vedere al regimurilor de titrare a dozei, studiile clinice efectuate in diabetul zaharat tip 2 au evidentiat doua modalitati practice si eficiente de ajustare a dozei si anume

Algoritmul Treat-To-Target: Doza de start pentru Lantus® (insulina glargina) este de 10 UI/zi si se ajusteaza saptamanal in functie de media valorilor glicemiei din ultimele 3 zile, obiectivul fiind obtinerea unei glicemii bazale mai mici sau egale cu

100 mg/dL. Ajustarea dozelor se va face conform recomandarilor din tabelul atasat

Media glicemiilor bazale determinate prin automonitorizare

Ajustarea dozei de Lantus®

>180 mg/dL

+ 8 UI

140-180 mg/dL

+ 6 UI

120-140 mg/dL

+ 4 UI

100-120 mg/dL

+ 2 UI

Algoritmul LANMET: Doza de start pentru Lantus® (insulina glargina) este de 10 UI/zi si se ajusteaza la fiecare 3 zile, crescand doza cu 2 UI de insulina glargina (+ 2 UI) daca media glicemiilor din ultimele 3 zile este mai mare de 100 mg/dL.

la ora mesei, după această perioadă regimul terapeutic trebuie adaptat în mod individualizat. Ca şi în cazul altor analogi de insulină, pacienţii care necesită doze mari de insulină datorită prezenţei anticorpilor anti-insulină umană pot să manifeste un răspuns la insulină mai bun cu Lantus®.

III. Monitorizarea tratamentului

IV. Contraindicaţii

Hipersensibilitate la insulină glargin sau la oricare dintre excipienţi .

IV. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Sarcina şi alăptarea. Pentru insulina glargin nu sunt disponibile date clinice din studii controlate privind utilizarea sa la in cursul sarcinii si alaptarii.

VI. Reacţii adverse

VII. Retratament: decizia de intrerupere temporara sau definitiva a tratamentului va fi luata in functie de indicatii si contraindicatii de catre specialist diabetolog, la fiecare caz in parte.

VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alti medici specialisti cu competenta in diabet sau medici desemnati.

Protocol terapeutic pentru INSULINA DETEMIR (LEVEMIR)

bazală în asociere cu antidiabetice orale au demonstrat că, controlul glicemic (HbA1c) cu Levemir este comparabil cu cel realizat de alte insuline bazale fiind asociat cu o creştere în greutate mai mică.

I. Criterii de includere pentru tratamentul cu insulina detemir

Adulţi, adolescenţi şi copii cu vârsta de 6 ani sau peste, cu diabet zaharat, atunci când este necesar tratamentul cu insulină.

II. Doze si mod de administrare

Valorile medii autodeterminate ale glicemiei ă jeun

Ajustarea dozei de Levemir

> 10,0 mmol/l (180 mg/dl)

+ 8

9,1-10,0 mmol/l (163-180 mg/dl)

+ 6

8,1-9,0 mmol/l (145-162 mg/dl)

+ 4

7,1-8,0 mmol/l (127-144 mg/dl)

+ 2

6,1-7,0 mmol/l (109-126 mg/dl)

+ 2

Pentru o singură determinare a glicemiei

3,1-4,0 mmol/l (56-72 mg/dl)

- 2

<3,1 mmol/l (<56 mg/dl)

- 4

4. Poate fi necesară ajustarea tratamentului antidiabetic concomitent (doza şi/sau momentul administrării antidiabeticelor orale sau a insulinelor cu acţiune scurtă/rapidă asociate).

III. Monitorizarea tratamentului

ale stilului de viaţă al pacientului, ale momentului administrării insulinei sau dacă survin alte situaţii care cresc susceptibilitatea la hipo- sau hiperglicemie.

IV. Contraindicaţii

Hipersensibilitate la insulină detemir sau la oricare dintre excipienţi

V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

1. Levemir nu trebuie administrat intravenos, deoarece aceasta poate determina hipoglicemii severe.Trebuie evitată administrarea intramusculară.

3. Sarcina şi alăptarea. Nu există experienţă clinică în ceea ce priveşte administrarea de insulină detemir în timpul sarcinii si alaptarii.

VI. Reacţii adverse

VII. Retratament: decizia de intrerupere temporara sau definitiva a tratamentului va fi luata in functie de indicatii si contraindicatii de catre specialist diabetolog, la fiecare caz in parte.

VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alti medici specialisti cu competenta in diabet, medici desemnati.

Protocol Terapeutic Humalog NPL

I. Criterii de includere pentru tratamentul cu insulina lispro

Humalog NPL este indicat în tratamentul pacienţilor cu diabet zaharat care necesită insulină pentru menţinerea homeostaziei glucozei.

Datele de la un număr mare de sarcini expuse nu evidenţiază nici o reacţie adversă a insulinei lispro asupra sarcinii sau asupra sănătăţii fătului/nou-născutului.

II. Doze si mod de administrare

1. Doza de Humalog NPL este individualizată şi stabilită de către medic în concordanţă cu necesităţile pacientului.

2. Humalog NPL se poate administra în asociere cu Humalog. Humalog NPL trebuie administrat numai prin injectare subcutanată. Humalog NPL nu trebuie administrat intravenos.

IX. Monitorizarea tratamentului

IV. Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienti Hipoglicemia

V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Schimbarea tipului sau mărcii de insulină administrată unui pacient cu un alt tip sau cu o altă marcă trebuie făcută numai sub supraveghere medicală strictă

Administrarea insulinei lispro la copii sub 12 ani trebuie luată în considerare numai în cazul în care se aşteaptă un beneficiu comparativ cu insulina obişnuită.

VI. Reacţii adverse

Alergia locala este frecventa. Lipodistrofia la locul injectării este mai puţin frecventă

VII. Retratament: decizia de intrerupere temporara sau definitiva a tratamentului va fi luata in functie de indicatii si contraindicatii de catre specialist diabetolog, la fiecare caz in parte.

VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alti medici specialisti cu competenta in diabet, medici desemnati.

PROTOCOALE TERAPEUTICE TIAZOLINDIONE

Protocoale terapeutice pentru Rosiglitazonum si Pioglitazonum

I. Criterii de includere in tratamentul specific

1. În monoterapie

- la pacienţii cu DZ tip2 si insulinorezistenţă importantă, care nu tolereaza metforminul sau la care este containdicat, şi la care valoarea HbA1c este � 7%, deşi măsurile de respectare a stilului de viata au fost aplicate şi respectate de cel putin 3 luni

Insulinorezistenţa importantă este sugerată de

- IMC (indice de masă corporală) �30 kg/m2

- CA (circumferinţa abdominală) >94 cm la bărbaţi si >80 cm la femei

- alte elemente ale sindromului metabolic

2. În terapie orală dublă, în asociere cu

3. În terapiae orală triplă

-la pacienţii cu DZ tip 2 şi insulinorezistenţă importantă la care, după cel puţin 3 luni de respectare a indicaţiilor de modificare a stilului de viaţă şi de administrare a metforminului în asociere cu derivaţi de sulfoniluree, în doze maxime tolerate, valoarea HbA1c �7%.

4 Pioglitazona este, de asemenea, indicată în combinaţie cu insulina, la pacienţii cu DZ tip2 şi insulinorezistenţă importantă, care nu tolerează metforminul sau la care este containdicat şi la care HbA1c este �7%, în ciuda măsurilor de modificare a stilului de viaţă şi a administrării unei insulinoterapii în doze adecvate, pe o perioadă de minim 3 luni. Insulina poate fi adaugata terapiei cu rosiglitazona doar in cazuri exceptionale si sub monitorizare atenta.

5. În orice alt caz în care, în opinia medicului curant, starea clinică a pacientului impune administrarea de tiazolidindione.

II. Doze

Rosiglitazona: 4 mg/zi si , in caz de neatingere a tintei (HbA1c< 7%), dupa 3 luni doza se poate creste la 8 mg/zi.

Pioglitazona: 15-30 mg/zi si, in caz de neatingere a tintei dupa 3 luni (HbA1c< 7%), doza se poate creste la 45 mg/zi.

III. Criterii de evaluare a eficacitatii terapeutice

1. Pacientul va fi monitorizat . Eficienţa terapiei trebuie evaluata la intervale regulate, de 1 - 3 luni.

2. Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficienţa acestora trebuie probată prin determinarea glicemiei a jeun şi postprandiale (acolo unde este posibil, şi a HbA1c).

(în termenii ţintelor terapeutice şi ai calităţii vieţii pacientului) vor fi menţinute schemele terapeutice cu un raport cost-eficienţă cât mai bun.

4. După atingerea şi menţinerea ţinelor terapeutice se va testa posibilitatea menţinerii acestora în condiţiile reducerii dozelor: se va testa doza minimă eficientă.

IV. Contraindicatii

1. hipersensibilitate cunoscută la rosiglitazonă, pioglitazonă sau la oricare dintre excipienţii comprimatului

2. insuficienţă cardiacă NYHA I-IV

3. insuficienţă hepatică

4. afecţiuni hepatice active cu transaminaze >2,5 X valorile normale

5. sarcină şi alăptare

6. cetoacidoză diabetică, acidoză lactică, comă diabetică hiprosmolară

V. Precautii

Boala cardiacă ischemică. Rosiglitazona impune prudenţă la pacienţii cu boala cardiaca ishemică..Sunt disponibile date limitate din studiile clinice la pacientii cu boala cardiaca ischemica si/sau boala arteriala periferica.De aceea, ca masura de precautie, nu este recomandata utilizarea rosiglitazonei la acesti pacienti, in special la cei cu simptome de ischemie cardiaca putând creşte riscul de accidente coronariene acute.

Retenţia hidrică şi insuficienţa cardiacă TZD (tiazolindionele) pot determina retenţie hidrică care poate exacerba sau declanşa semnele sau simptomele de insuficienţă cardiacă congestivă Tratamentul cu TZD trebuie întrerupt dacă survine orice deteriorare a funcţiei cardiace. La pacienţii cu risc de insuficienţă cardiacă (infarct în antecedente, CIC) se va începe tratamentul cu doze minime şi se va urmări retenţia de lichide.

Monitorizarea funcţiei hepatice La toţi pacienţii trebuie măsurate valorile serice ale enzimelor hepatice înaintea începerii tratamentului cu TZD şi ulterior periodic, în funcţie de considerentele clinice. Tratamentul cu TZD nu trebuie iniţiat la pacienţii cu o valoare serică iniţială crescută a enzimelor hepatice (ALT > 2,5 ori peste limita superioară a valorilor normale) sau cu oricare altă manifestare de boală hepatică. Dacă în timpul tratamentului cu TZD ALT este crescut > 3 ori peste limita superioară a valorilor normale, valoarea enzimelor trebuie recontrolată cât mai curând posibil. În cazul în care valoarea ALT rămâne > 3 ori peste limita superioară a valorilor normale, tratamentul trebuie întrerupt.

Tulburări oculare Există posibilitatea apariţiei edemului macular la TZD; dacă pacienţii raportează tulburări de vedere se impune consult de specialitate.

Creşterea greutăţii corporale: greutatea pacientului trebuie determinată periodic.

Anemia Tratamentul cu TZD este asociat cu scăderea hemoglobinei în funcţie de doză. La pacienţii cu valori mici ale hemoglobinei înaintea începerii tratamentului cu TZD, există risc crescut de anemie în timpul administrării medicamentului.

Hipoglicemia La pacienţii cărora li se administrează TZD în terapie dublă sau triplă cu un derivat de sulfoniluree sau cu insulină există riscul de hipoglicemie în funcţie de doză şi este necesară reducerea dozei de sulfoniluree sau de insulină.

Tulburări osoase: incidenţă crescută a fracturilor (la nivelul piciorului, mânii şi braţului) la pacienţii de sex feminin trataţi cu tiazolindione.

Altele La pacientele cu anovulaţie, datorită scăderii rezistenţei la insulină de TZD este posibilă reluarea ovulaţiei, cu riscul sarcinii. Rosiglitazona trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei <30 ml/min). Pioglitazona nu impune scăderea dozelor dacă clearance-ul la creatinină este > 4 ml/min). Nu se vor folosi TZD la pacienţii dializaţi. Comprimatele AVANDIA ŞI ACTOS conţin lactoză şi de aceea nu trebuie administrate la pacienţii cu

afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză - galactoză.

VII. Retratament: decizia de intrerupere temporara sau definitiva a tratamentului va fi luata in functie de indicatii si contraindicatii de catre specialist diabetolog, la fiecare caz in parte.

VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alti medici specialisti cu competenta in diabet.

Protocol terapeutic pentru AVANDAMET

I. Criterii de includere in tratamentul specific

AVANDAMET este indicat în tratamentul pacienţilor cu diabet zaharat de tip 2, în special al pacienţilor supraponderali

- la care nu poate fi controlată adecvat glicemia prin administrarea de metformină în monoterapie în doză maximă tolerată pe cale orală;

II. Doze şi mod de administrare

În cazul în care este considerat adecvat clinic, tratamentul cu AVANDAMET poate fi început imediat după tratamentul cu metformină în monoterapie.

Terapia orala triplă (rosiglitazonă, metformină, sulfoniluree)

Pacienţii care utilizează tripla terapie: când este cazul, AVANDAMET poate substitui rosiglitazona şi metformina deja administrate.

Administrarea AVANDAMET în timpul mesei sau imediat după masă poate reduce simptomele gastro- intestinale asociate cu administrarea metforminei.

III. Criterii de evaluare a eficacitatii terapeutice

1. Pacientul va fi monitorizat . Eficienţa terapiei trebuie evaluata la intervale regulate, de 1 - 3 luni.

2. Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficienţa acestora trebuie probată prin determinarea glicemiei a jeun şi postprandiale (acolo unde este posibil, şi a HbA1c).

(în termenii ţintelor terapeutice şi ai calităţii vieţii pacientului) vor fi menţinute schemele terapeutice cu un raport cost-eficienţă cât mai bun.

4. După atingerea şi menţinerea ţinelor terapeutice se va testa posibilitatea menţinerii acestora în condiţiile reducerii dozelor: se va testa doza minimă eficientă.

IV. Contraindicaţii

AVANDAMET este contraindicat la pacienţii cu

- hipersensibilitate la rosiglitazonă, clorhidrat de metformină sau la oricare dintre excipienţi

- insuficienţă cardiacă sau antecedente de insuficienţă cardiacă (stadii NYHA I-IV)

- un sindrom coronarian acut (angină instabilă, IMA NonST şi IMA ST)

- afecţiuni acute sau cronice care pot determina hipoxie tisulară cum sunt

- insuficienţă cardiacă sau respiratorie

- infarct miocardic recent

- şoc

- insuficienţă hepatică

- intoxicaţie acută cu alcool, alcoolism

- cetoacidoză diabetică sau pre-comă diabetică

- insuficienţă renală sau disfuncţie renală, de exemplu valori ale creatininemiei >135 µmol/l la bărbaţi şi

> 110 µmol/l la femei şi/sau clearance al creatininei <70 ml/min

- afecţiuni acute care au potenţialul de a altera funcţia renală, cum sunt

- deshidratare

- infecţie severă

- şoc

- administrare intravasculară a substanţelor de contrast iodate

- alăptare.

V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

1. Acidoza lactică. Acidoza lactică este o complicaţie metabolică foarte rară, dar severă, care poate să apară datorită acumulării metforminei.

2. Funcţia renală. Deoarece metformina este excretată prin rinichi, valorile creatininemiei trebuie măsurate periodic

- cel puţin o dată pe an la pacienţii cu funcţie renală normală

- cel puţin de două sau patru ori pe an la pacienţii cu valori ale creatininemiei

3. Intervenţii chirurgicale Deoarece AVANDAMET conţine clorhidrat de metformină, tratamentul trebuie întrerupt cu 48 ore înaintea unei intervenţii chirurgicale programate cu anestezie generală şi, de obicei, nu trebuie reluat mai devreme de 48 ore după aceasta.

4. Administrarea substanţelor de contrast iodate. Administrarea intravasculară a substanţelor de contrast iodate în cadrul examinărilor radiologice poate determina insuficienţă renală. Astfel, datorită substanţei active, metformina, tratamentul cu AVANDAMET trebuie întrerupt înainte de sau la momentul testului şi nu va fi reluat mai devreme de 48 ore, numai după ce funcţia renală a fost reevaluată şi în cazul în care aceasta rămâne normală .

5. Retenţia hidrică şi insuficienţa cardiacă Tiazolidindionele pot determina retenţie hidrică care poate exacerba sau declanşa semne sau simptome de insuficienţă cardiacă congestivă. Rosiglitazona poate determina retenţie hidrică dependentă de doză. Toţi pacienţii, îndeosebi cei cărora li se administrează concomitent terapie cu insulină, dar şi cu sulfoniluree, cei cu risc de insuficienţă cardiacă şi cei cu rezervă cardiacă mică, trebuie monitorizaţi cu privire la semnele şi simptomele de reacţii adverse corelate cu retenţia hidrică, inclusiv creşterea greutăţii corporale şi insuficienţa cardiacă. Tratamentul cu AVANDAMET trebuie întrerupt dacă survine orice deteriorare a funcţiei cardiace.Utilizarea AVANDAMET în asociere cu o sulfoniluree sau insulină poate determina creşterea riscului de retenţie hidrică şi insuficienţă cardiacă În luarea deciziei de a începe administrarea AVANDAMET în asociere cu o sulfoniluree trebuie să se ia în considerare terapii alternative. Se recomandă creşterea monitorizării pacientului dacă AVANDAMET este administrat în asociere în special cu insulină, dar şi cu o sulfoniluree.

7. Monitorizarea funcţiei hepatice La toţi pacienţii, trebuie măsurate enzimele hepatice, înainte de începerea tratamentului cu AVANDAMET şi ulterior, periodic, în funcţie de considerentele clinice. Tratamentul cu AVANDAMET nu trebuie iniţiat la pacienţii cu o valoare iniţială crescută a enzimelor hepatice (ALT > 2,5 ori limita superioară a valorilor normale) sau cu oricare altă manifestare de boală hepatică. Dacă în timpul tratamentului cu AVANDAMET, ALT este crescut până la > 3 ori limita superioară a valorilor normale, valoarea enzimelor trebuie controlată din nou cât mai curând posibil. În cazul în care valoarea ALT rămâne > 3 ori limita superioară a valorilor normale, tratamentul trebuie întrerupt. Dacă la oricare dintre pacienţi apar simptome sugestive de disfuncţie hepatică, cum sunt greaţă ce nu poate fi explicată prin alte cauze, vărsături, dureri abdominale, fatigabilitate, anorexie şi/sau urină închisă la culoare, trebuie controlate enzimele hepatice. Decizia privind continuarea tratamentului cu AVANDAMET trebuie luată în funcţie de examenul clinic, în aşteptarea rezultatelor analizelor de laborator. Dacă apare icter, tratamentul trebuie întrerupt.

8. Tulburări oculare Există posibilitatea apariţiei edemului macular la TZD; dacă pacienţii raportează tulburări de vedere se impune consult de specialitate.

9. Creşterea greutăţii corporale În cadrul studiilor clinice cu rosiglitazonă s-a observat creştere în greutate corelată cu doza, care a fost mai mare atunci când s-a utilizat în asociere cu insulina. De aceea greutatea corporală trebuie monitorizată atent, dat fiind că aceasta poate fi atribuită retenţiei hidrice, care se poate asocia cu insuficienţă cardiacă.

13. Alte precauţii Ca urmare a ameliorării reactivităţii la insulină, la pacientele cu anovulaţie datorită rezistenţei la insulină, este posibilă reluarea ovulaţiei. Pacientele trebuie avertizate asupra riscului de apariţie a sarcinii. Deoarece comprimatele AVANDAMET conţin lactoză nu trebuie utilizate de pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză.

VI. Reacţii adverse

În continuare, sunt prezentate reacţiile adverse pentru fiecare componentă a AVANDAMET.

Reacţii adverse asociate cu metformina: tulburări gastro-intestinale, tulburări metabolice şi de nutriţie (acidoză lactică, deficit de vitamina B12), tulburări ale sistemului nervos (gust metallic), tulburări hepatobiliare (tulburări ale funcţiei hepatice,hepatită) afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat (urticarie eritem prurit)

VII. Retratament: decizia de intrerupere temporara sau definitiva a tratamentului va fi luata in functie de indicatii si contraindicatii de catre specialist diabetolog, la fiecare caz in parte.

VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alti medici specialisti cu competenta in diabet.

Protocol terapeutic pentru AVAGLIM

Substanta activa: fiecare comprimat conţine conţine maleat de rosiglitazonă, echivalent cu rosiglitazonă 4 mg şi glimepiridă 4 mg.

I. Criterii de includere in tratamentul specific

II. Doze şi mod de administrare

4. În cazul în care apar simptome de hipoglicemie, pacientul trebuie să revină la terapia asociată şi să ajusteze doza de glimepiridă în funcţie de necesităţi.

III. Criterii de evaluare a eficacitatii terapeutice

1. Pacientul va fi monitorizat . Eficienţa terapiei trebuie evaluata la intervale regulate, de 1 - 3 luni.

2. Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficienţa acestora trebuie probată prin determinarea glicemiei a jeun şi postprandiale (acolo unde este posibil, şi a HbA1c).

4. După atingerea şi menţinerea ţinelor terapeutice se va testa posibilitatea menţinerii acestora în condiţiile reducerii dozelor: se va testa doza minimă eficientă.

IV. Contraindicaţii

Utilizarea AVAGLIM este contraindicată în cazul pacienţilor care prezintă

 hipersensibilitate la rosiglitazonă, glimepiridă, alte sulfoniluree sau sulfonamide, sau la oricare dintre excipienţi

 insuficienţă cardiacă sau antecedente de insuficienţă cardiacă (clasele NYHA I-IV)

 un sindrom coronarian acut (angină instabilă, IMA NonST şi IMA ST)

 insuficienţă hepatică

 insuficienţă renală severă, şi anume clearance al creatininei mai mic de 30 ml/min (inclusiv dializă renală)

 diabet zaharat insulino-dependent

 cetoacidoză diabetică sau comă diabetică.

V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

1. Deoarece nu este indicată utilizarea AVAGLIM în asociere cu metformina, nu trebuie folosit în cadrul triplei terapii orale a diabetului zaharat.

2. Hipoglicemia Pacienţii trataţi cu AVAGLIM pot avea un risc crescut de apariţie a hipoglicemiei dependente de doză.

3. Retenţia hidrică şi insuficienţa cardiacă Tiazolidindionele pot determina retenţie hidrică care poate agrava sau precipita semnele sau simptomele de insuficienţă cardiacă congestivă. Rosiglitazona poate determina retenţie hidrică dependentă de doză. Toţi pacienţii, în special cei cărora li se administrează concomitent terapie cu insulină, cei cu risc de insuficienţă cardiacă şi cei cu rezervă cardiacă redusă, trebuie monitorizaţi în privinţa semnelor şi simptomelor de reacţii adverse corelate cu retenţia hidrică, inclusiv creşterea în greutate şi insuficienţa cardiacă. Dacă apare o deteriorare a statusului cardiac, administrarea rosiglitazonei trebuie întreruptă.

6. Monitorizarea funcţiei hepatice In cazul tuturor pacienţilor, valoarea enzimelor hepatice trebuie verificată înainte de începerea tratamentului cu AVAGLIM şi apoi periodic, conform raţionamentului medical. Tratamentul cu AVAGLIM nu trebuie instituit la pacienţii care prezintă valori iniţiale crescute ale enzimelor hepatice (ALAT > 2,5 ori limita superioară a valorilor normale) sau orice alt semn de afecţiune hepatică. Dacă în cursul tratamentului cu rosiglitazonă, valorile ALAT sunt >3 ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale, valorile enzimelor hepatice trebuie reevaluate cât mai curând posibil. Dacă valorile ALAT se menţin la valori >3 ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale, tratamentul trebuie întrerupt. Dacă se observă apariţia icterului, tratamentul medicamentos trebuie întrerupt.

8. Pacienţii cu insuficienţă renală Pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (clearance al creatininei cuprins între 30 şi 80 ml/min) pot avea un risc crescut de apariţie a hipoglicemiei . Se recomandă monitorizarea atentă.

13. Intoleranţa la lactosa Deoarece comprimatele AVAGLIM conţin lactoză, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

VI. Reacţii adverse

VII. Retratament: decizia de intrerupere temporara sau definitiva a tratamentului va fi luata in functie de indicatii si contraindicatii de catre specialist diabetolog, la fiecare caz in parte.

VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alti medici specialisti cu competenta in diabet.

Protocol terapeutic pentru COMPETACT

Substanta activa: fiecare comprimat conţine pioglitazonă 15 mg (sub formă de clorhidrat) şi clorhidrat de metformină 850 mg.

I. Criterii de includere in tratamentul specific

II. Doze şi mod de administrare

2. Administrarea de Competact în timpul mesei sau imediat după aceea poate reduce simptomele gastrointestinale asociate cu metformina.

III. Contraindicaţii

Competact este contraindicat la pacienţii cu

- Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţi

- Insuficienţă cardiacă sau antecedente de insuficienţă cardiacă (stadiile NYHA de la I la IV)

- Boală cronică sau acută , care ar putea determina hipoxie tisulară, cum ar fi insuficienţă cardiacă sau respiratorie, infarct miocardic recent, şoc

- Insuficienţă hepatică

- Intoxicaţie acută cu alcool, alcoolism

- Cetoacidoză diabetică sau precomă diabetică

- Insuficienţă sau disfuncţie renală (clearance-ul creatininei < 60 ml/min).

- Afecţiuni acute cu potenţial de deteriorare a funcţiei renale, cum ar fi

- Deshidratare

- Infecţie severă

- Şoc

- Administrare intravasculară de substanţe de contrast cu iod

- Alăptare

IV. Criterii de evaluare a eficacitatii terapeutice

1. Pacientul va fi monitorizat . Eficienta terapiei trebuie probata la intervale regulate de 1 - 3 luni.

2. Ori de câte ori se produc modificari ale schemei terapeutice, eficienta acestora trebuie probata prin determinarea glicemiei a jeun si postprandiala (acolo unde este posibil si a HbA1c).

V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

1. Acidoza lactică: acidoza lactică este o complicaţie metabolică foarte rară, dar gravă, care poate apărea în urma acumulării de metformină.

2. Funcţia renală: deoarece metformina este excretată prin rinichi, concentraţiile serice de creatinină trebuie determinate periodic

- cel puţin o dată pe an la pacienţii cu funcţie renală normală

- cel puţin de două până la patru ori pe an la pacienţii cu concentraţii serice de creatinină la limita superioară a valorilor normale şi la persoanele vârstnice

9. Tulburările oculare: S-au raportat cazuri de primă apariţie sau de agravare a edemului macular diabetic cu scăderea acuităţii vizuale la tiazolidinedione, inclusiv pioglitazonă.

10. Ovarele polichistice: Ca urmare a îmbunătăţirii acţiunii insulinei, tratamentul cu pioglitazonă la pacientele cu ovare polichistice poate determina reluarea ovulaţiei.

VI. Reacţii adverse

VII. Retratament: decizia de intrerupere temporara sau definitiva a tratamentului va fi luata in functie de indicatii si contraindicatii de catre specialist diabetolog, la fiecare caz in parte.

VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alti medici specialisti cu competenta in diabet.

Protocol terapeutic pentru SITAGLIPTINA (inhibitor dipeptidil-peptidazei 4)

I. Criterii de includere in tratamentul specific

Inhibitorii dipeptidil-peptidazei 4 (DPP4) Sunt indicati în tratamentul diabetului zaharat de tip 2

-la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2, în asociere cu agonişti PPARy când dieta şi exerciţiul fizic plus agoniştii PPARy în monoterapie nu realizează un control glicemic adecvat.

II. Doze şi mod de administrare

III. Monitorizarea tratamentului

de catre specialist diabetolog, in functie de fiecare caz in parte, pe baza unor parametri clinici si paraclinici;

clinic: toleranta individuala, indici antropometrici, semne/simptome de reactie alergica, semne/ simptome de hipoglicemie, examen clinic complet;

IV. Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.

V. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

1. Generale Inhibitorii dipeptidil-peptidazei 4 nu trebuie utilizati la pacienţi cu diabet zaharat tip 1 sau pentru tratamentul cetoacidozei diabetice.

6. Sarcina şi alăptarea Nu există date adecvate privind utilizarea inhibitorilor dipeptidil-peptidazei 4 la femeile gravide si in cursul alaptarii.

VI. Efecte adverse

cefalee;

susceptibilitate crescuta pentru infectii la nivelul cailor aeriene superioare.

VIII. Medici prescriptori : specialisti in Diabet, Nutritie si Boli Metabolice.

Protocol terapeutic pentru Exenatida

I. Criterii de includere in tratamentul specific

Exenatida este indicata în tratamentul diabetului zaharat tip 2, în asociere cu metformină şi/sau cu derivaţi de sulfoniluree, la pacienţii care nu au realizat control glicemic adecvat.

1. în terapia dubla în asociere cu

2. în terapia tripla

3. In orice alt caz in care , in opinia medicului curant, starea clinica a pacientului impune administrarea de exenatida.

II. Doze si mod de administrare

Tratamentul cu EXENATIDA trebuie iniţiat cu 5 µg exenatidă per doză, administrate de două ori pe zi (BID) timp de cel puţin o lună, pentru a îmbunătăţi tolerabilitatea. Ulterior, doza de exenatidă poate fi crescută la 10 µg BID pentru a îmbunătăţi şi mai mult controlul glicemic.

Dozele mai mari de 10 µg BID nu sunt recomandate.

EXENATIDA se poate administra oricând în perioada de 60 minute dinaintea mesei de dimineaţă şi de seară (sau a celor două mese principale ale zilei, separate printr-un interval de aproximativ 6 ore sau mai mult).

EXENATIDA nu trebuie administrat după mese. Dacă o injecţie a fost omisă, tratamentul trebuie continuat cu următoarea doză programată.

Fiecare doză trebuie administrată ca injecţie subcutanată în coapsă, abdomen sau partea superioară a braţului.

III. Criterii de evaluare a eficacitatii terapeutice

1. Pacientul va fi monitorizat . Eficienta terapiei trebuie probata la intervale regulate de 1- 3 luni.

2. Ori de câte ori se produc modificari ale schemei terapeutice, eficienta acestora trebuie probata prin determinarea glicemiei a jeun si postprandiala (acolo unde este posibil si a HbA1c).

IV. Contraindicatii

1 Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.

2. EXENATIDA nu trebuie utilizat la pacienţii cu diabet zaharat tip 1 sau în tratamentul cetoacidozei diabetice.

V. Precautii

2. Pacienţi cu insuficienţă hepatică - La pacienţii cu insuficienţă hepatică nu este necesară ajustarea dozajului EXENATIDA

3. Copii şi adolescenţi - Nu există experienţă la copii şi la adolescenţi sub 18 ani.

4. Nu există date adecvate rezultate din utilizarea EXENATIDA la femeile gravide

7. EXENATIDA nu trebuie utilizat la pacienţii cu diabet zaharat tip 2 care necesită insulinoterapie din cauza insuficienţei celulelor beta.

8. Injectarea intravenoasă sau intramusculară a EXENATIDA nu este recomandată.

VI. Reactii adverse

Reacţiile la locul injectării. De regulă, aceste reacţii au fost de uşoare şi nu au dus la întreruperea administrării EXENATIDEI

VII. Retratament: decizia de intrerupere temporara sau definitiva a tratamentului va fi luata in functie de indicatii si contraindicatii de catre specialist diabetolog, la fiecare caz in parte.

VIII. Prescriptori: medici diabetologi, alti medici specialisti cu competenta in diabet.

Tratamentul complicaţiilor cronice

Complicaţiile cronice microvasculare sunt specifice diabetului zaharat şi apar ca urmare a expunerii îndelungate la hiperglicemie dar şi a unor factori genetici recunoscuţi. Aceste complicaţii includ retinopatia, nefropatia şi neuropatia diabetică. Complicaţiile microvasculare pot apărea atât la pacienţii cu DZ 1 cât şi la cei cu DZ 2, deşi aceştia au în principal, afectare macrovasculară, cauza principală de deces fiind infarctul miocardic sau accidentul vascular cerebral. Durata de evoluţie a diabetului zaharat şi nivelul controlului glicemic sunt elementele determinante în apariţia şi progresia complicaţiilor cronice.

Protocol terapeutic pentru MILGAMMA N

Substanta activa: o capsulă moale conţine benfotiamină 40 mg, clorhidrat de piridoxină 90 mg, cianocobalamină 250 µg.

I. Criterii de includere in tratamentul specific

Afecţiuni de diferite etiologii ale sistemului nervos periferic, de exemplu afecţiuni inflamatorii şi dureroase ale nervilor periferici, polineuropatie diabetică şi alcoolică, paralizie de nerv facial, nevralgie de trigemen, sindroame radiculare, sindrom cervico-brahial, erizipel şi altele. Se recomandă şi în cazurile de convalescenţă prelungită şi în geriatrie.

II. Doze şi mod de administrare

Doza recomandată este de o capsulă moale de 3-4 ori. În cazuri mai puţin severe şi în cazul unei ameliorări semnificative se recomandă reducerea dozei la 1-2 capsule moi zilnic. Capsulele moi se administreaza întregi, după mese, cu puţin lichid.

III. Contraindicaţii

Hipersensibilitate la oricare dintre componenţii produsului. Tumori maligne.

IV. Atenţionări şi precauţii speciale

Utilizarea la pacienţii cu psoriazis trebuie să fie bine întemeiată deoarece vitamina B12 poate agrava manifestările cutanate.

Interacţiuni cu alte produse medicamentoase. Dozele terapeutice de vitamină B6 pot reduce eficacitatea L-Dopa. Alte interacţiuni au fost observate cu izoniazida, D-penicilamina şi cicloserina.

Sarcina şi alăptarea.Administrarea unor doze zilnice de până la 25 mg vitamină B6 în timpul sarcinii şi alăptării nu determină reacţii adverse. Datorită faptului că o capsulă moale Milgamma N conţine de 90 mg se recomandă evitarea utilizarii acestuia în sarcină şi în timpul alăptării.

V. Reacţii adverse

În cazuri izolate, pot să apară reacţii de hipersensibilitate (erupţii cutanate, urticarie, şoc).Datorită conţinutului mare de glicerol pot să apară cefalee, iritaţie gastrică şi diaree.

Protocol terapeutic pentru THIOGAMMA® 600 oral

Substanta activa: un comprimat filmat conţine acid alfa - lipoic 600 mg.

I. Criterii de includere in tratamentul specific

Thiogamma 600 oral este indicat pentru tratamentul tulburărilor senzitive din polineuropatia diabetică.

II. Doze şi mod de administrare

La adulţi, în cazul tulburărilor senzitive din polineuropatie diabetică, doza recomandată este de 600 mg acid alfa - lipoic (un comprimat filmat Thiogamma 600 oral) pe zi.

Modul şi durata de administrare

Medicamentul poate fi administrat independent de mese, cu suficient lichid.

(Deoarece acidul alfa - lipoic interacţionează cu alimentele, se recomandă administrarea medicamentului a-jeun, pentru a îmbunătăţi absorbţia).

Deoarece polineuropatia diabetică este o boală cronică, poate fi necesar tratament cronic.Decizia asupra fiecărui caz trebuie să aparţină medicului care tratează pacientul.

III. Contraindicaţii

Thiogamma 600 oral este contraindicat la pacienţii cu hipersensibilitate cunoscută la acid alfa-lipoic sau la oricare dintre excipienţii produsului.

IV. Atenţionări şi precauţii speciale

Interacţiuni cu alte produse medicamentoase, alte interacţiuni

În timpul tratamentului cu Thiogamma 600 oral este contraindicat consumul de alcool etilic, deoarece alcoolul etilic şi metaboliţii acestuia scad efectul terapeutic al acidului alfa-lipoic.

V. Reacţii adverse

Protocol terapeutic Pregabalin (Lyrica)

I. Criterii de includere in tratamentul specific

Lyrica este indicată pentru tratamentul durerii neuropate periferice şi centrale la adulţi.

II. Doze şi mod de administrare

Doza variază între 150 şi 600 mg pe zi administrată în 2 sau 3 prize. Lyrica poate fi administrată cu sau fără alimente.Tratamentul cu pregabalin se initiaza cu 150 mg pe zi. În funcţie de răspunsul individual şi de tolerabilitatea pacientului, doza poate fi crescută la 300 mg pe zi după un interval de 3 până la 7 zile şi, dacă este necesar, până la doza maximă de 600 mg pe zi, după încă un interval de 7 zile.

III. Atenţionări şi precauţii speciale

1. Administrarea la pacienţi cu insuficienţă renală: Reducerea dozei la pacienţii cu afectarea funcţiei renale trebuie individualizată în concordanţă cu clearance-ul creatininei Pregabalinul se elimină în mod eficace din plasmă prin hemodializă (50% din medicament în 4 ore). Pentru pacienţii hemodializaţi, doza zilnică de pregabalin trebuie ajustată pe baza funcţiei renale. În completarea dozei zilnice, trebuie administrată o doză suplimentară imediat după fiecare 4 ore de şedinţă de hemodializă (vezi Tabelul 1).

Tabelul 1. Ajustarea dozării pregabalinului pe baza funcţiei renale

Clearance-ul creatininei (CLcr) (ml/min)

Doza totală de pregabalin*

Regimul de dozare

Doza de iniţiere (mg/zi)

Doza maximă (mg/zi)

= 60

150

600

BID sau TID

=30 - <60

300

BID sau TID

=15 - <30

25 - 50

150

O dată pe zi sau BID

< 15

O dată pe zi

Suplimentarea dozei după hemodializă (mg)

100

Doza unică+

TID = divizată în trei prize, BID = divizată în două prize * Doza totală de pregabalin (mg/zi) trebuie divizată în funcţie de regimul de administrare, exprimat în mg/doză

+ Doza suplimentară este unică

2. Administrare la pacienţi cu insuficienţă hepatică: Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă hepatică

3. Administrare la copii şi adolescenţi: Lyrica nu se recomandă copiilor cu vârsta sub 12 ani şi adolescenţilor (cu vârste cuprinse între 12-17 ani), deoarece datele disponibile privind siguranţa şi eficacitatea sunt insuficiente

4. Administrare la vârstnici (cu vârsta peste 65 ani): La pacienţii vârstnici este necesară reducerea dozei de pragabalin din cauza scăderii funcţiei renale

IV. Reactii adverse

Cele mai frecvente reacţii adverse raportate au fost ameţeală şi somnolenţă. Reacţiile adverse au fost, de obicei, de intensitate uşoară până la moderată.

V. Criterii de limitare a tratamentului

Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament. Deoarece există date limitate la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă, pregabalin trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi. Nu sunt disponibile date suficiente privind întreruperea tratamentului cu medicamente

antiepileptice administrate concomitent atunci când s-a realizat controlul convulsiilor cu pregabalin, şi care să susţină monoterapia cu pregabalin.

În conformitate cu practica clinică actuală, unii pacienţi diabetici care au câştigat în greutate în timpul tratamentului cu pregabalin pot necesita ajustarea medicaţiei hipoglicemiante.

Nu sunt disponibile date adecvate privind utilizarea pregabalinului de către femeile gravide.

Protocol terapeutic Sulodexid (Vessel Due F)

Sulodexidul prezintă o actiune antitrombotica marcanta atât la nivel arterial cat si venos. Aceasta actiune este datorata inhibarii dependente de doza a unor factori ai coagularii, in principal factorul X activat. Interferenta cu trombina ramâne insa la un nivel nesemnificativ, coagularea nefiind astfel influentata. De asemenea, actiunea antitrombotica este susinuta de inhibarea aderarii plachetare si de activarea sistemului fibrinolitic tisular si circulator.Sulodexide normalizează parametrii alterati ai vâscozitatii sanguine, aceasta actiune se manifesta in special prin scaderea concentratiilor plasmatice ale fibrinogenului.

I. Criterii de includere in tratamentul specific

Sulodexide este indicat in

- preventia si stoparea complicatiilor diabetului

nefropatia diabetica, retinopatia diabetica si piciorul diabetic. Prin administrarea de sulodexide poate fi evitată amputarea piciorului diabetic şi se poate opri evoluţia retinopatiei şi nefropatiei diabetice,

TVP (tromboza venoasa profunda) si in preventia recurentei trombozei,

ameliorarea semnificativa a factorilor de risc pentru afectiunile vasculare si progresia bolii vasculare, recurenta unor episoade ischemice fatale si nonfatale,

tratamentul bolii ocluzive arteriale periferice (BOAP, eng. PAOD), si in alte patologii care pot fi considerate ca o consecinta a unui proces aterosclerotic,

tratamentul simptomatic al claudicatiei intermitente sau in tratamentul durerii de repaus, cat si in tratamentul unei leziuni ischemice,

tratamentul insuficientei cronice venoase si ulcerelor ale picioarelor. Sulodexide este capabil sa amelioreze semnele clinice si simptomele si, in particular, este capabil sa accelereze vindecarea ulcerului, cand se combina cu terapia compresiva.

Nu exista date disponibile in literatura de specialitate, privind variatia eficacitatii sulodexide in relatie cu profiluri specifice de pacient. Din studiile existente rezulta ca eficacitatea sulodexide nu depinde de varsta, sexul pacientului si nici de severitatea bolii, administrarea sulodexide fiind benefica pentru toate aceste categorii de pacienti.

II. Doze şi mod de administrare

Capsule moi: doza recomandată este de 250 ULS (o capsulă moale Vessel Due F) de 2 ori pe zi. Capsulele moi se administrează oral, la distanţă de mese.

Soluţie injectabilă: doza recomandată este de 600 ULS (o fiolă soluţie injectabilă Vessel Due F) pe zi, administrată intramuscular sau intravenos.

În general, este indicat să se înceapă tratamentul cu soluţia injectabilă Vessel Due F şi, după 15 - 20 zile de tratament, să se continue cu capsule moi Vessel Due F timp de 30 - 40 zile. Ciclul terapeutic complet se va repeta cel puţin de două ori pe an.

Posologia şi frecvenţa administrării dozelor pot fi modificate la indicaţiile medicului.

Datorita tolerantei deosebite si a procentului foarte redus al efectelor secundare (sub 1%), nu sunt date publicate ce ar recomanda scaderea dozelor, fata de dozele recomandate uzual.

Tratamentul cu sulodexide este un tratament de lunga durata, fiind destinat unor afectiuni cornice si de preventie a complicatiilor diabetului.

III. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici si periodicitate)

Sulodexide-ul prezintă acţiune antitrombotică marcantă, atât la nivel arterial, cât şi venos. Această acţiune este datorată inhibării, dependente de doză, a unor factori ai coagulării, în principal factorul X activat. Interferenţa cu trombina rămâne însă la un nivel nesemnificativ, coagularea nefiind astfel influenţată. Astfel ca, in ciuda proprietatilor antitrombotice, Sulodexide nu prezinta efecte secundare hemoragice, cand este administrat oral si are un risc hemoragic redus comparativ cu alti glicozaminogligani terapeutici (GAGi, ca de ex. heparina si heparina cu greutate moleculara mica) cand se administreaza pe cale parenterala, probabil ca o consecinta a unei interactiuni mai reduse cu antitrombina III si a inhibitiei simultane a cofactorului II al heparinei, obtinandu-se o inhibitie semnificativa a trombinei cu o anti-coagulare sistemica minima.

Monitorizarea parametrilor sistemici ai hemocoagularii nu este necesara la dozele sugerate si terapia combinata cu medicamente potential hemoragice (ca acidul acetilsalicilic, NSAIDS etc.) este mult mai sigura.

IV. Contraindicatii

Hipersensibilitate la sulodexide, heparină, alte produse de tip heparinic sau la oricare dintre excipienţii produsului.

Diateză şi boli hemoragice.

V. Reactii adverse

Conform sumarului caracteristicilor produsului reactiile adverse apar ocazional: Capsule moi: tulburări gastro-intestinale cum sunt greaţă, vărsături şi epigastralgii.

Soluţie injectabilă: durere, senzatie de arsură şi hematom la locul injecţării. De asemenea, în cazuri rare, pot să apară fenomene de sensibilizare cu manifestări cutanate sau la alte nivele.

VI. Prescriptori

Deoarece se adreseaza unei patologii vaste (patologie vasculara cu risc de tromboza), prescriptorii sunt: diabetologi (piciorul diabetic, nefropatia diabetica, retinopatia diabetica, arteriopatia diabetica) internisti (preventia recurentei trombozei venoase profunde, insuficienta venoasa cronica, ulcere de gamba) nefrologi (nefropatia diabetica) cardiologi (boala ocluziva arteriala periferica, TVP) dermatologi (ulcerul de gamba, piciorul diabetic) chirurgie vasculara -angiologi, flebologi (ulceratii gambiere) ortopezi- arteripatie diabetica oftalmologi (tromboza vaselor retiniene- retinopatie diabetica) hematologi (monitorizarea reologiei sangelui si hemodinamica, factorilor de risc pentru afectiunile vasculare si progresia bolii vasculare).

PROTOCOL PENTRU PROFILAXIA ŞI TRATAMENTUL TROMBOEMBOLISMULUI VENOS ÎN

AMBULATOR

Tromboembolismul venos (TEV), cu cele 2 forme clinice, tromboză venoasă profundă (TVP) şi embolie pulmonară (EP), reprezintă o complicaţie frecventă atât la pacienţii supuşi unei intervenţii chirurgicale majore (orice intervenţie chirurgicală cu durata de peste 30 minute) cât şi la cei cu afecţiuni medicale cu un grad redus de imobilizare.

I. Pacienţii eligibili pentru profilaxia si tratamentul TEV sunt

1. Pacienţii cu chirurgie ortopedică majoră

Chirurgia ortopedică majoră (artroplastiile de şold şi de genunchi, chirurgia fracturilor şoldului, chirurgia tumorală, politraumatismele, intervenţiile prelungite cu bandă hemostatică, imobilizările ghipsate ale membrelor inferioare etc) este grevată de un risc important de complicaţii tromboembolice.

Profilaxia complicaţiilor tromboembolice este obligatorie

a. după artroplastia de şold;

b. după artroplastia de genunchi;

c. după fracturi de şold (de col femural, pertrohanteriene, subtrohanteriene etc.) operate;

d. după chirurgia spinală în cazul utilizării abordului anterior sau a coexistenţei altor factori de risc (vârstă, neoplazie, deficite neurologice, tromboembolism în antecedente etc) stabiliţi de medicul specialist;

e. în leziunile traumatice izolate ale membrelor, mai ales a celor inferioare, imobilizate, dacă coexistă alţi factori de risc (evaluare individuală);

f. în chirurgia artroscopică, la pacienţi cu factori de risc suplimentari sau după intervenţii prelungite sau complicate;

g. în chirurgia tumorală.

2. Pacienţii oncologici supuşi intervenţiilor chirurgicale, cu risc foarte mare după chirurgie abdominală /pelvină majoră, în perioada de după externare (volum tumoral rezidual mare, istoric de tromboembolism în antecedente, obezitate), precum şi pacienţii neoplazici care au recurenţă de tromboembolie venoasă.

3. Pacienţii cu boli neurologice care asociază paralizii la membrele inferioare sau imobilizare cu durată prelungită reprezintă (accidentul vascular ischemic acut este principala afecţiune neurologică care produce deficite motorii prelungite), faza de recuperare după traumatisme medulare acute

4. Alte situaţii: gravide cu trombofilii si istoric de TEV, sindrom antifosfolipidic şi antecedente de avort recurent-patologie ginecologică, contraindicaţii la anticoagulante orale, tratament TEV ambulator etc.

II. Tratament (doze, perioada de tratament)

Tip HGMM

Indicatii autorizate in

trombo-profilaxie

Doze

recomandate

Durata

Dalteparinum

Profilaxia bolii trombo-

embolice venoase în chirurgia generala

2500 Ul/zi - risc

moderat; 5000 Ul/ zi - risc mare

Durata medie e de 5 - 7 zile;

până când pacientul se poate mobiliza

Profilaxia bolii trombo- embolice venoase în

chirurgia ortopedica.

5000 Ul/zi

Durata medie e de 5 - 7 zile;

Profilaxia trombozelor la pacienţii constrânşi la limitarea mobilizării datorită unor afecţiuni

medicale acute.

5000 Ul/zi

Durata medie este de 12 până la 14 zile în cazul pacienţilor cu mobilitate restricţionată

Enoxaparinum

Profilaxia bolii trombo- embolice venoase în

chirurgia generala

20 mg/zi - risc moderat; 40 mg/zi

- risc mare

Durata medie e de 7 -10 zile;

Profilaxia bolii trombo-

embolice venoase în chirurgia ortopedica.

40 mg/zi

Durata medie e de 7 -10 zile;

Profilaxia trombo- embolismului venos la pacientii imobilizati la pat datorita unor afecţiuni medicale

acute, inclusiv insuficienta cardiaca, insuficienta respiratorie, infectiile severe şi

bolile reumatismale.

40 mg/zi

Minimum 6 zile si va fi continuat pana la mobilizarea completa a pacientului

Nadroparinum

Profilaxia bolii trombo- embolice venoase în

chirurgia generala

0,3 ml/zi

Durata medie e de 7 - 10 zile;

Profilaxia bolii trombo- embolice venoase în chirurgia ortopedica.

0,3 ml si/sau 0,4 ml si/sau 0,6 ml/zi in functie de greutatea pacientului si de

momentul operator

Durata medie e de 7 - 10 zile;

Reviparinum

Profilaxia bolii trombo-

embolice venoase în chirurgia generala

0,25 ml/zi - risc moderat;

Durata medie e de 7 -14 zile;

Profilaxia bolii trombo- embolice venoase în

chirurgia ortopedica.

0,6 ml/zi

Durata medie e de 7 -14 zile;

Tinzaparinum

Profilaxia bolii trombo-

3500 Ul/zi

Durata medie 7 -10 zile

Durata tromboprofilaxiei prelungite este următoarea

1. Pacienţii cu chirurgie ortopedică majoră

Pentru pacienţii la care s-a efectuat o artroplastie de şold, de genunchi sau o intervenţie pentru o fractură de şold se recomandă continuarea profilaxiei ambulator (profilaxie prelungită), până la 28-35 zile. Tratamentul profilactic început postoperator în spital, trebuie continuat şi ambulatoriu, după externarea pacientului, până la 35 de zile de la operaţie. De asemenea, în toate cazurile cu indicaţie de profilaxie a complicaţiilor tromboembolice, chiar dacă se internează o zi sau nu se internează, se va face tratamentul profilactic ambulator.

2. Pacienţii oncologici

a. La pacienţii cu risc foarte înalt, tromboprofilaxia cu HGMM se poate prelungi până la 40 de zile

după operaţie;

b. În tratamentul pacienţilor cu TEV confirmat pentru a preveni recurenţa, se preferă HGMM anticoagulantelor orale, pentru minim 6 luni.

3. Pacienţii cu boli neurologice imobilizaţi

a. La pacienţii cu factori de risc pentru TEV şi mobilitate restricţionată se recomandă doze profilactice de HGMM atâta timp cât riscul persistă;

b. În timpul fazei de recuperare după traumatismele medulare acute se recomandă profilaxie prelungită cu HGMM ( 2-4 săptămâni minim).

4. Alte situaţii

a. gravide cu trombofilii si istoric de TEV, sindrom antifosfolipidic şi antecedente de avort recurent- patologie ginecologică vezi Boala tromboembolica in sarcina si lehuzie ( www.ghiduriclinice.ro)

b. Pentru pacienţii cu tromboză venoasă profundă ghidurile recomandă tratament cu HGMM în ambulator (5 zile), urmat de tratament anticoagulant oral.

III. Monitorizarea tratamentului

Heparinele cu greutate moleculară mică nu au nevoie de monitorizarea factorilor de coagulare în cursul tratamentului. În caz de complicaţie hemoragică medicul de familie va întrerupe tratamentul şi va trimite de urgenţă pacientul la medicul specialist.

IV. Criterii de excludere din tratament

a. stări hemoragice;

b. insuficienţă renală severă, definită printr-un clearance al creatininei <20 ml/min.

V Reluarea tratamentului

Dacă în cursul tratamentului sau după oprirea lui apar semne clinice de tromboflebită profundă sau de embolie pulmonară tratamentul va fi reluat de urgenţă, în spital, cu doze terapeutice (nu profilactice).

VI. Prescriptori

Medicamentele vor fi prescrise initial de catre medicul specialist, urmand ca acolo unde este cazul prescrierea sa fie continuata de catre medicul de familie.

DCI: CLOPIDOGRELUM

Criterii de includere (varsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc): Pacienţi cu varsta > 18 ani, cu una din urmatoarele conditii patologice

Pacienţi cu infarct miocardic cu supradenivelare de segment ST;

Pacienţi cu sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST (angină pectorală instabilă sau infarct miocardic non-Q);

Pacienti care fac o recidiva de AVC ischemic sau AIT, fiind deja sub tratament cu aspirina;

Pacienti cu AVC ischemic/AIT in antecedente care au avut si un sindrom coronarian acut in ultimul an;

Pacienti cu AVC ischemic/AIT care concomitent au cel putin si boala coronariana documentata clinic si/sau boala arteriala periferica documentata clinic - situatie in care tratamentul cu Clopidogrel este indicat de prima intentie indiferent daca pacientul era sau nu cu tratament cu aspirina;

Pacienti cu stenoza carotidiana seminificativa cu embolii multiple (obiectivate clinic si/sau prin examen Doppler) preinterventional sau daca o procedura interventionala nu este posibil de efectuat;

Pacientii cu alergie/intoleranta la aspirina.

Tratament (doze, conditiile de scadere a dozelor, perioada de tratament) - Clopidogrelul trebuie administrat în doză de 75 mg zilnic, în priză unică, cu sau fără alimente.

La pacienţii cu sindrom coronarian acut

Sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST (angină pectorală instabilă sau infarct miocardic non-Q), tratamentul cu clopidogrel trebuie iniţiat cu o doză de încărcare unică, de 300 mg şi apoi continuat cu o doză de 75 mg o dată pe zi (în asociere cu acid acetilsalicilic (AAS) 75 - 325 mg pe zi);

Infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST: clopidogrelul trebuie administrat în doză unică de 75 mg pe zi, pentru început sub formă de doză de încărcare, în asociere cu AAS şi cu sau fără trombolitice. La pacienţii cu vârsta peste 75 de ani, tratamentul cu clopidogrel trebuie iniţiat fără doză de încărcare.

Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici si periodicitate) - Tratamentul cu clopidogrel nu necesita monitorizare.

Criterii de excludere din tratament

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii medicamentului.

Insuficienţă hepatică severă.

Leziune hemoragică evolutivă, cum sunt ulcerul gastro-duodenal sau hemoragia intracraniană.

Alăptare

Prescriptori - Medicamentele vor fi prescrise initial de catre medicul specialist (cardiologie, medicina interna), ulterior prescrierea va fi continuata de catre medicul de familie, in doza si pe durata indicate de catre medicul specialist.

DCI: EPOETINUM BETA

lndica'ii

Tratamentul anemiei (hemoglobină sub 11g/dl) din Boala cronică de rinichi (eRFG<30ml/min), dacă au fost excluse alte cauze ale anemiei şi a fost atins echilibrul fierului optim pentru eritropoieză (feritină serică peste 200 ng/ml şi indice de saturare a transferinei peste 20%).

Tratament

'inta tratamentului

Ţinta tratamentului este menţinerea hemoglobinei pacientului între 11 şi 12g/dl, a indicelui de saturare a transferinei între 20-50% şi a feritinei serice între 200-500ng/ml.

Doze, cale de administrare

1. Doza iniţială este de 150UI/kg pe săptămână, dacă Hb este mai mică de ?g/dl şi de 100UI/ kg pe săptămână, dacă Hb este mai mare de ?g/dl (bolnavii cu transplant sau cu diabet zaharat pot necesita doze mai mari), administrată subcutanat sau intravenos, de trei ori pe săptămână.

2. Ajustarea dozei se face în funcţie de valorile hemoglobinei determinate din două în două săptămâni, până la atingerea hemoglobinei ţintă

a. dacă Hb creşte cu mai mult de 1g/dl la 2 săptămâni, se reduce doza cu 25%;

b. dacă Hb creşte cu mai puţin de 0,5g/dl la 2 săptămâni, se creşte doza cu 25%;

c. dacă Hb creşte cu 0,5-1g/dl la 2 săptămâni, doza de ASE nu se modifică.

3. După atingerea Hb ţintă, doza de ASE trebuie redusă cu 25% pe lună până la doza de în- treţinere, respectiv doza minimă care asigură menţinerea nivelului ţintă al Hb (de regulă 30-50% din doza de iniţiere). Administrarea se face de preferinţă pe cale subcutantată, de 1-3 ori pe săptămână.

4. Doza de întreţinere este continuată nedefinit, atât timp cât hemoglobina se menţine între 11-12g/dl. Tratamentul cu epoetinum este întrerupt dacă

a. media ultimelor trei determinări lunare ale hemoglobinei la bolnavi trataţi cu epoetinum este mai mare de 13.5g/dl, iar bolnavul va fi monitorizat apoi lunar;

b. este diagnosticată anemie aplazică asociată epoetin: anemie severă (scăderea bruscă a hemoglobinei 0,5-1g/dl pe săptămână, neexplicată, în pofida continuării tratamentului cu ASE sau necesitatea administrării a 1-2 unităţi de masă eritrocitară pentru menţinerea nivelului Hb), hiporegenerativă (scăderea numărului de reticulocite sub 10 x 109/l) şi hipoplazie sau aplazie exclusivă a seriei roşii (sub 5% eritroblaşti, fără infiltrare la examenul măduvei osoase, celularitate medulară normală, cu dovada blocării maturării precursorilor seriei roşii) şi evidenţierea anticorpilor serici blocanţi anti-eritropoietină.

Monitorizare

1. Hemoglobina trebuie monitorizată la două săptămâni până la atingerea dozei de întreţinere şi lunar după stabilirea dozei de întreţinere.

2. Indicele de saturare transferinei şi feritina serică trebuie monitorizate la trei luni, pe toată durata tratamentului cu epoetin.

Prescriptori

Medici nefrologi, conform protocolului. Bolnavilor dializaţi nu li se pot prescrie şi elibera reţete prin farmacii cu circuit deschis pentru epoetinum, deoarece tratamentul anemiei este inclus în serviciul de dializă.

PROTOCOL TERAPEUTIC PENTRU TRATAMENTUL ANTITROMBOTIC IN PREVENTIA

SECUNDARA DUPA AVC ISCHEMICE

ln preventia primară singurul antitrombotic recomandat, numai la femei în vărstă de peste 45 de ani care nu au risc crescut de hemoragie cerebrală şi au o toleranţă bună gastrointestinală, este acid acetil salicilic cu doze cuprinse între 100 - 300 mg/zi. Ea este contraindicată la barbaţi peste 45 de ani datorită riscului de AVC hemoragice.

Se recomandă deasemenea acid acetil salicilic în doze antigregante la paceinţii cu fibrilaţie atriala în vârsţă de peste 65 de ani, dacă nu au indicaţie de anticoagulant oral sau anticoagularea orală este contraindicată

In prevenţia secundară se recomandă ca toţi acientii care au avut un AIT sau AVC ischemic constituit să primească tratament antitrombotic (clasa I nivel A)

Tratamentul antitrombotic este antiagregant sau anticoagulant in funcţie de afectiunea de bază

a) tratamentul anticoagulant oral ( cu INR 2.0-3.0) este recomandat pentru AVC cardioembolic asociat cu fibrilaţie atrială sau nu

b) tratamentul anticoagulant oral după un AVC ischemic noncardioembolic este recomandat în urmatoarele situaţii specifice

 ateroame de crosă aortică, anevrisme fusiforme de arteră bazilară, disecţii de artere cervicale, prezenţa foramenului ovale patent asociat fie cu tromboza de vene profunde fie cu anevrisme de sept atrial (indicatie clasa IV si buna practica clinica)

 in situaţiile de mai sus dacă anticoagularea orală este contraindicată se recomandă asocierea de acid acetil salicilic în doză mică cu dipiridamol cu eliberare prelungită (AGGRENOX) (indicatie clasa IV si buna practica clinica)

c) în toate situaţiile in care nu este indicată anticoagularea orala, este indicată terapia antiagregantă plachetară (evidenta nivel I clasa A)

 acid acetil salicilic 75 -325 mg/zi sau

 atunci cand este disponibila, poate fi prescrisa ca medicatie de prima alegere pentru reducerea riscului de recurenta a accidetului vascular

cerebral combinatia (acid acetil salicilic 50 mg + dipiridamol ER 200 ) x 2/zi (evidente nivel I clasa A) sau

 clopidogrel 75 mg/zi

o la pacientii cu scor de risc vascular crescut ( cu dovezi de afectare vasculara in teritoriul cerebral şi cel putin un alt teritoriu vascular noncerebral) indicatia de prima intentie este de clopidogrel 75 mg/zi

■ in cazul unei recurente vasculare (cerebrale sau nu) sub

tratament cu acid acetil salicilic se recomanda clopidogrel 75 mg/zi

o la pacientii care au angina instabila sau IMA non Q in ultimul an asociat cu AVC ischemic se recomandă asociere acid acetil salicilic + clopidogrel 75 mg/zi timp de 9 luni după care continuă pe termen indelungat clopidogrel 75 mg/zi in terapie unica (clasa I nivel A)

o la pacientii cu angioplastie cu stenting recent pe arterele cervicocerebrale se recomandă asociere acid acetil salicilic + clopidogrel 75 mg/zi timp de 9 luni după care continuă pe termen indelungat clopidogrel 75 mg/zi in terapie unica (clasa I nivel A)

o pacientii cu stenoze semnificative hemodinamic de artere cervicocerebrale trebuie sa primeasca asociere acid acetil salicilic

+ clopidogrel 75 mg/zi şi imediat inainte de angioplastie cu stentare

* Desi nici unul dintre ghidurile mentionate nu are o indicatie specifică, la pacientii cu AVC ischemice care din diferite motive nu pot primi nici unul din regimurile terapeutice antitrombotice mentionate mai sus, se poate utiliza SULODEXIDUM in doza de 250 ULS de 2 ori pe zi in administrare orala

** Se recomandă ca la toţi toti pacientii cu sechele motorii severe dupa un AVC ischemic, cu risc crescut de tromboza venoasa profunda sau TEP să se administreze o heparină cu greutate moleculara mică (evidente nivel I clasa A)

DCI: EPOETINUM ALFA

lndica'ii

Tratament

Ţinta tratamentului

Ţinta tratamentului este menţinerea hemoglobinei pacientului între 11 şi 12g/dl, a indicelui de saturare a transferinei între 20-50% şi a feritinei serice între 200-500ng/ml.

Doze, cale de administrare

2. Ajustarea dozei se face în funcţie de valorile hemoglobinei determinate din două în două săptămâni, până la atingerea hemoglobinei ţintă

a. dacă Hb creşte cu mai mult de 1g/dl la 2 săptămâni, se reduce doza cu 25%;

b. dacă Hb creşte cu mai puţin de 0,5g/dl la 2 săptămâni, se creşte doza cu 25%;

c. dacă Hb creşte cu 0,5-1g/dl la 2 săptămâni, doza de ASE nu se modifică.

4. Doza de întreţinere este continuată nedefinit, atât timp cât hemoglobina se menţine între 11-12g/dl. Tratamentul cu epoetinum este întrerupt dacă

a. media ultimelor trei determinări lunare ale hemoglobinei la bolnavi trataţi cu epoetinum este mai mare de 13.5g/dl, iar bolnavul va fi monitorizat apoi lunar;

Monitorizare

1. Hemoglobina trebuie monitorizată la două săptămâni până la atingerea dozei de întreţinere

şi lunar după stabilirea dozei de întreţinere.

2. Indicele de saturare transferinei şi feritina serică trebuie monitorizate la trei luni, pe toată

durata tratamentului cu epoetin.

Prescriptori

DCI: DARBEPOETINUM ALFA

lndica'ii

Tratament

'inta tratamentului

Ţinta tratamentului este menţinerea hemoglobinei pacientului între 11 şi 12g/dl, a indicelui de saturare a transferinei între 20-50% şi a feritinei serice între 200-500ng/ml.

Doze, cale de administrare

1. Doza iniţială este de 0,45 mcg/kg pe săptămână, dacă Hb >?g/dl şi 0,6 mcg/kg pe săptămână, dacă Hb /dl (bolnavii cu transplant sau cu diabet zaharat pot necesita doze mai mari), administrată subcutanat sau intravenos, odată pe săptămână.</p

2. Ajustarea dozei se face în funcţie de valorile hemoglobinei determinate din două în două săptămâni, până la atingerea hemoglobinei ţintă

a. dacă Hb creşte cu mai mult de 1g/dl la 2 săptămâni, se reduce doza cu 25%;

b. dacă Hb creşte cu mai puţin de 0,5g/dl la 2 săptămâni, se creşte doza cu 25%;

c. dacă Hb creşte cu 0,5-1g/dl la 2 săptămâni, doza de ASE nu se modifică.

3. După atingerea Hb ţintă, doza de darbepoetinum alfa trebuie redusă cu 25% pe lună până la doza de întreţinere, respectiv doza minimă care asigură menţinerea nivelului ţintă al Hb (de regulă 30-50% din doza de iniţiere). Administrarea se face pe cale subcutantată sau intravenoasă, odată la două săptămâni.

4. Doza de întreţinere este continuată nedefinit, atât timp cât hemoglobina se menţine între 11-12g/dl. Tratamentul cu darbepoetinum alfa este întrerupt dacă

a. media ultimelor trei determinări lunare ale hemoglobinei la bolnavi trataţi cu epoetinum este mai mare de 13.5g/dl, iar bolnavul va fi monitorizat apoi lunar;

Monitorizare

1. Hemoglobina trebuie monitorizată la două săptămâni până la atingerea dozei de întreţinere

şi lunar după stabilirea dozei de întreţinere.

2. Indicele de saturare transferinei şi feritina serică trebuie monitorizate la trei luni, pe toată

durata tratamentului cu darbepoetin alfa.

Prescriptori

Medici nefrologi, conform protocolului. Bolnavilor dializaţi nu li se pot prescrie şi elibera reţete prin farmacii cu circuit deschis pentru darbepoetinum alfa, deoarece tratamentul anemiei este inclus în serviciul de dializă.

MEDICA'IA ADJUVANTĂ TERAPIEI ANTIVIRALE IN HEPATITE CRONICE

I. DCI Epoetinum ALFA si Epoetinum BETA Indicatii

■ Utilizarea de Epoetinum ALFA si BETA pentru susţinerea terapiei antivirale optime.

■ se administrează dacă Hb scade  10g/dl (sau scădere cu mai mult de 2 g în decursul

unei săptămâni - de la o administrare la alta) pentru a preveni scăderea Hb sub 10g/dl şi în consecinţă modificarea dozelor de ribavirină.

Anemie secundară ribavirinei

Hb<10g/dl (bărbaţi /femei)

Iniţierea terapiei cu epoetinum

40.000 Ul/sc/săptămână

Se reîncepe epoetinum dacă Hb este

<10g/dl (bărbaţi/femei)

Fără epoetinum dacă Hb

este

� 12g/dl (bărbaţi/femei);

Creşterea dozei de epoetinum

la 60.000 ui/sc/săptămână dacă Hb nu a crescut cu 1g/dl după 4 săptămâni, sau

< 12g/dl (bărbaţi/ femei)

Stoparea epoetinum dacă Hb nu creşte după 4 săptămâni

Modificarea dozei de epoietinum cu 5.000- 10.000 Ul pentru menţinerea Hb

Tratament Doze

II. DCI - Filgrastim Indicatii

■ utilizarea filgrastim pentru susţinerea terapiei antivirale la doze optime.

Tratament Doze

■ se începe administrarea de filgrastim 5µg/kgc/zi timp de 3 zile consecutiv dacă granulocitele scad la 1.000 mm3.

■ Gr: 750-1.000 mm3

■ filgrastim 5µg/kgc/zi timp de 3 zile;

■ doză întreagă de interferon.

■ Gr: 500-750 mm3

■ <500/ mm3

Monitorizare

■ filgrastim 5µg/kgc/zi timp de 3 zile;

■ reducerea dozei de interferon conform protocolului.

■ filgrastim 5µg/kgc/zi timp de 3 zile;

■ întreruperea interferonului conform protocolului.

Monitorizarea se realizeaza prin identificarea săptămânală a numărului de granulocite.

DCI: SULODEXIDUM

I. Criterii de includere in tratamentul specific

Sulodexide este indicat in

- preventia si stoparea complicatiilor diabetului

TVP (tromboza venoasa profunda) si in preventia recurentei trombozei,

ameliorarea semnificativa a factorilor de risc pentru afectiunile vasculare si progresia bolii vasculare, recurenta unor episoade ischemice fatale si nonfatale,

tratamentul bolii ocluzive arteriale periferice (BOAP, eng. PAOD), si in alte patologii care pot fi considerate ca o consecinta a unui proces aterosclerotic,

tratamentul simptomatic al claudicatiei intermitente sau in tratamentul durerii de repaus, cat si in tratamentul unei leziuni ischemice,

II. Doze şi mod de administrare

Capsule moi: doza recomandată este de 250 ULS (o capsulă moale Vessel Due F) de 2 ori pe zi. Capsulele moi se administrează oral, la distanţă de mese.

Soluţie injectabilă: doza recomandată este de 600 ULS (o fiolă soluţie injectabilă Vessel Due F) pe zi, administrată intramuscular sau intravenos.

Posologia şi frecvenţa administrării dozelor pot fi modificate la indicaţiile medicului.

Datorita tolerantei deosebite si a procentului foarte redus al efectelor secundare (sub 1%), nu sunt date publicate ce ar recomanda scaderea dozelor, fata de dozele recomandate uzual.

Tratamentul cu sulodexide este un tratament de lunga durata, fiind destinat unor afectiuni cornice si de preventie a complicatiilor diabetului.

III. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici si periodicitate) Sulodexide-ul prezintă acţiune antitrombotică marcantă, atât la nivel arterial, cât şi venos. Această acţiune este datorată inhibării, dependente de doză, a unor factori ai coagulării, în principal factorul X activat. Interferenţa cu trombina rămâne însă la un nivel nesemnificativ, coagularea nefiind astfel influenţată. Astfel ca, in ciuda proprietatilor antitrombotice, Sulodexide nu prezinta efecte secundare hemoragice, cand este administrat oral si are un

risc hemoragic redus comparativ cu alti glicozaminogligani terapeutici (GAGi, ca de ex. heparina si heparina cu greutate moleculara mica) cand se administreaza pe cale parenterala, probabil ca o consecinta a unei interactiuni mai reduse cu antitrombina III si a inhibitiei simultane a cofactorului II al heparinei, obtinandu-se o inhibitie semnificativa a trombinei cu o anti-coagulare sistemica minima.

IV. Contraindicatii

Hipersensibilitate la sulodexide, heparină, alte produse de tip heparinic sau la oricare dintre excipienţii produsului.

Diateză şi boli hemoragice.

V. Reactii adverse

Conform sumarului caracteristicilor produsului reactiile adverse apar ocazional: Capsule moi: tulburări gastro-intestinale cum sunt greaţă, vărsături şi epigastralgii.

VI. Prescriptori

Deoarece se adreseaza unei patologii vaste (patologie vasculara cu risc de tromboza), prescriptorii sunt: diabetologi (piciorul diabetic, nefropatia diabetica, retinopatia diabetica, arteriopatia diabetica) internisti (preventia recurentei trombozei venoase profunde, insuficienta venoasa cronica, ulcere de gamba) nefrologi (nefropatia diabetica) cardiologi (boala ocluziva arteriala periferica, TVP) dermatologi (ulcerul de gamba, piciorul diabetic) chirurgie vasculara - angiologi, flebologi (ulceratii gambiere) ortopezi- arteripatie diabetica oftalmologi (tromboza vaselor retiniene- retinopatie diabetica) hematologi (monitorizarea reologiei sangelui si hemodinamica, factorilor de risc pentru afectiunile vasculare si progresia bolii vasculare).

DCI: EPTACOG ALFA ACTIVATUM

I. Defini'ia afec'iunii

Hemofilia congenitală este o afecţiune hematologică, caracterizată prin absenţa unuia dintre factorii coagulării: FVIII (hemofilie A) sau FIX (hemofilie B). Afectează aproape în exclusivitate numai sexul masculin şi este întâlnită în toate clasele socio-economice, demografice sau etnice. În aproape o treime din cazurile de hemofilie nu există un istoric familial al bolii şi se presupune că este datorată unei mutaţii genetice spontane.

Incidenţa hemofiliei congenitale este de 1:5,000 băieţi nou-născuţi şi se estimează că în lume sunt aproximativ 350,000 persoane cu hemofilie severă sau moderată, de tip A sau B.

Apari'ia anticorpilor este una dintre cele mai serioase complica'ii ale terapiei de substituţie la pacienţii cu hemofilie congenitală.

Inhibitorii sunt anticorpi anti FVIII sau FIX, care reduc dramatic efectul hemostatic al concentratelor de FVIII sau FIX, astfel încât tratamentul devine ineficient.

Inhibitorii apar cel mai frecvent la pacienţii cu forme severe de boală şi duc la creşterea mortalităţii şi morbidităţii.

II. Stadializarea afec'iunii

Incidenţa inhibitorilor este de aproximatv 15-30% la pacienţii cu hemofilie A., iar în hemofilia B incidenţa inhibitorilor este mai scăzută (aproximativ 5%). Într-un studiu danez, mortalitatea pacienţilor cu hemofilie şi inhibitori a fost de 5,3 ori mai mare decât cea a pacienţilor fără inhibitori.

Fără acces la tratament, hemofilia este o afec'iune letală.

III. Criterii de includere: (vârsta, sex, parametrii clinico-biologici, etc)

NovoSeven® este indicat pentru tratamentul episoadelor de sângerare şi pentru prevenirea sângerării legată de proceduri invazive sau intervenţii chirurgicale la următoarele grupuri de pacienţi

 pacienţi cu hemofilie ereditară şi valori ale inhibitorilor factorilor de coagulare VIII sau IX într-un titru > 5 UB

 pacienţi cu hemofilie ereditară la care se aşteaptă un răspuns anamnestic intens la administrarea de factor VIII sau IX

 pacienţi cu hemofilie dobândită

indiferent de vârstă sau sex (în cazul hemofiliei dobândite).

IV. Tratament: (doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)

a. Hemofilia A sau B cu inhibitori sau cu răspuns anamnestic crescut

Episoade de sângerări uşoare sau moderate (inclusiv tratamentul la domiciliu)

Iniţierea precoce a tratamentului s-a dovedit eficace în tratarea sângerărilor articulare uşoare sau moderate, musculare şi cutaneo-mucoase. Se pot recomanda două regimuri de dozaj

- două până la trei injec'ii a câte 90 g/kg administrate la intervale de trei ore; dacă este necesară continuarea tratamentului, poate fi administrată o doză suplimentară de 90 g/kg;

- o singură injec'ie cu 270 g/kg.

Durata tratamentului la domiciliu nu trebuie să depăşească 24 de ore.

Episoade de sângerări severe

Doza iniţială recomandată este de 90 g/kg şi poate fi administrată în drum spre spital în cazul pacienţilor trataţi în mod uzual. Dozele următoare variază în funcţie de tipul şi severitatea hemoragiei. Un episod hemoragic major poate fi tratat timp de 2-3 săptămâni sau mai mult, dacă se justifică din punct de vedere clinic.

Proceduri invazive/intervenţii chirurgicale

Imediat înainte de intervenţie trebuie administrată o doza iniţială de 90 g/kg. Doza trebuie repetată după 2 ore şi apoi la intervale de 2-3 ore în primele 24-48 ore, în funcţie de tipul intervenţiei efectuate şi de starea clinică a pacientului. Pacienţii supuşi unor intervenţii chirurgicale majore pot fi trataţi timp de 2-3 săptămâni până la obţinerea vindecării.

Dozajul la copii

Copiii au clearance-ul mai rapid decât adulţii, de aceea pot fi necesare doze mai mari de FVIIa r pentru a se obţine concentraţii plasmatice similare celor de la adulţi.

b. Hemofilia dobândită

Doze şi intervalul dintre doze

NovoSeven trebuie administrat cât mai curând posibil după debutul sângerării. Doza iniţială recomandată, administrată injectabil intravenos în bolus, este de 90 g/kg. Intervalul iniţial dintre doze trebuie să fie de 2-3 ore. Odată obţinută hemostaza, intervalul dintre doze poate fi crescut succesiv, la fiecare 4, 6, 8 sau 12 ore pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar.

V. Monitorizarea tratamentului: (parametrii clinico-paraclinici, periodicitate)

Nu este necesară monitorizarea tratamentului cu NovoSeven. Severitatea sângerării şi răspunsul clinic la administrarea de NovoSeven trebuie să orienteze dozele necesare. S-a dovedit că după administrarea de rFVIIa timpul de protrombină (TP) şi timpul de tromboplastină parţial activată (aPTT) se scurtează, însă nu s-a demonstrat o corelaţie între TP, aPTT şi eficacitatea clinică a rFVIIa.

VI. Criterii de excludere din tratament

Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare, cum sunt intoleranţa la fructoză, sindromul de malabsorbţie a glucozei sau insuficienţa zaharazei-izomaltazei, nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Hipersensibilitatea cunoscută la substanţa activă, la excipienţi, sau la proteine de şoarece, hamster sau bovine poate fi o contraindicaţie la utilizarea NovoSeven.

- reac'ii adverse

Din experienţa acumulată după punerea pe piaţă a medicamentului, reacţiile adverse sunt rare (<1/1000 doze standard). După analiza pe clase de organe, aparate şi sisteme, frecvenţa raportărilor reacţiilor adverse după punerea pe piaţă a medicamentului, incluzând reacţiile grave şi mai puţin grave au inclus: reacţii alergice, evenimente trombotice arteriale, evenimente trombotice venoase, (la pacienţii predispuşi la asemenea afecţiuni), etc.

- co-morbidită'i

În stări patologice în care factorul tisular poate fi exprimat mai mult decât se consideră a fi normal, tratamentul cu NovoSeven ar putea asocia un risc potenţial de dezvoltare a evenimentelor trombotice sau de inducere a coagulării intravasculare diseminate (CID). Astfel de situaţii pot include pacienţi cu boală aterosclerotică avansată, sindrom de zdrobire, septicemie sau CID.

- non-responderi

NovoSeven este tratamentul de elecţie pentru persoanele cu hemofilie congenitală cu inhibitori datorită eficacităţii sale crescute, debutului rapid de acţiune şi siguranţei virale. Studiile au demonstrat o eficacitate de 92% în primele 9 ore de la administrare pentru doza de 90 g/kg şi de 90.5% pentru doza unică de 270 g/kg.

Iniţierea precoce a tratamentului creşte eficacitatea NovoSeven.

- non-compliant - nu este cazul

Doza unică de NovoSeven® de 270mcg/kg creşte complian'a la tratament, scade necesitatea administrărilor intravenoase multiple, duce la conservarea patului venos. Reducerea numărului de injecţii duce şi la îmbunătăţirea calităţii vieţii pacienţilor.

VII. Reluare tratament: (condiţii) - doar pentru afecţiunile în care exista prescriere pe o durată de timp limitată (ex. Hepatita cronica virală)

- nu este cazul

VIII. Prescriptori

- medici hematologi

- medici specialişti cu competenţă în hematologie

- medici de terapie intensivă

COMISIA DE HEMATOLOGIE SI TRANSFUZII A MINISTERULUI SANATATII PUBLICE

DCI: DIOSMINUM

DEFINITIE SI EPIDEMIOLOGIE

Insuficienta Venoasa Cronica este caracterizata de simptome si semne instalate ca rezultat al alterarilor structurale si functionale ale venelor.

Simptomele caracteristice sunt senzatia de picior greu, senzatia de picior obosit, crampele

predominant nocturne, durerea, pruritul, senzatia de arsura sau senzatia de picior umflat.

Semnele includ telangiectazii, vene reticulare, vene varicoase, edemul, modificarile trofice cutanate cum ar fi: lipodermatoscleroza, dermatita, pigmentarea si in stadiile evolutive finale - ulceratia.

TRATAMENT

Tratamentul Insuficientei Venoase Cronice este complex, se face in functie de stadiul bolii si include terapia medicamentoasa (sistemica sau locala), terapia compresiva, terapia locala a ulcerului venos, scleroterapia, terapia endovasculara si tratamentul chirurgical.

Tratamentul lnsuficientei Venoase Cronice se stabileste functie de stadiul bolii, dupa urmatorul

protocol

1. Pacienti cu Insuficienta Venoasa Cronica in stadiul CEAP COs Descrierea stadiului conform clasificarii CEAP revizuite

- pacienti fara semne palpabile sau vizibile de Insuficienla Venoasa Cronica dar cu simptome caracteristice: durere, senzalie de picior greu, senzalie de picior umflat, crampe musculare, prurit, iritatii cutanate si oricare alte simptome atribuabile Insuficienta Venoasa Cronica.

Modalitati terapeutice

- schimbarea stilului de viata;

- tratament sistemic: diosmina (450 mg) + hesperidina (50 mg) micronizata - 2 tablete zilnic, tratament cronic;

- contentie elastica in functie de fiecare caz in parte.

2. Pacienti cu Insuficienta Venoasa Cronica in stadiul CEAP C1 Descrierea stadiului conform clasificarii CEAP revizuite

- pacienti cu telangiectazii (venule intradermice confluate si dilatate cu diametrul mai mic de 1 mm) sau vene reticulare (vene subdermice dilatate, cu diametrul intre 1 si 3 mm, tortuoase) .

Modalitati terapeutice

- schimbarea stilului de viata;

- tratament sistemic: diosmina (450 mg) + hesperidina (50 mg) micronizata - 2 tablete zilnic, tratament cronic;

- contentie elastica - in funclie de fiecare caz in parte;

- scleroterapie.

3. Pacienti cu Insuficienta Venoasa Cronica in stadiul CEAP C2 Descrierea pacientilor conform clasificarii CEAP revizuite

- pacienti cu vene varicoase - dilatatii venoase subcutanate mai mari de 3 mm diametru in ortostatism. Acestea pot sa implice vena safena, venele tributare safenei sau venele nonsafeniene. Au cel mai frecvent un aspect tortuos.

Modalitati terapeutice

- schimbarea stilului de viala;

- tratament sistemic: diosmina (450 mg)+ hesperidina (50 mg) micronizata - 2 tablete zilnic, tratament cronic;

- contentie elastica - in functie de fiecare caz in parte;

- scleroterapie;

- tratament chirurgical*.

* Tehnica va fi selectata in functie de fiecare caz in parte si in functie de dotarea si experienta centrului medical.

4. Pacienti cu Insuficienta Venoasa Cronica in stadiul CEAP C3 Descrierea pacientului in conformitate cu clasificarea CEAP revizuita

- pacienti cu edeme - definite ca si cresterea perceptibila a volumului de fluide la nivelul pielii si tesutului celular subcutanat, evidentiabil clinic prin semnul godeului. De cele mai multe ori edemul apare in regiunea gleznei dar se poate extinde la picior si ulterior la nivelul intregului membru inferior.

Modalitati terapeutice

- schimbarea stilului de viata;

- tratament sistemic: diosmina (450 mg) + hesperidina (50 mg) mieronizata - 2 tablete zilnic, tratament cronic;

- contentie elastica - in functie de fiecare caz in parte.

5. Pacienti cu Insuficienta Venoasa Cronica in stadiul CEAP C4 Descrierea pacientului conform clasificarii CEAP revizuite

C4a - pacienti care prezinta

- pigmentatia - colorarea brun inchis a pielii datorita extravazarii hematiilor. Apare cel mai frecvent in regiunea gleznei dar se poate extinde catre picior, gamba si ulterior coapsa.

- Eczema: dermatita eritematoasa care se poate extinde la nivelul intregului membru inferior. De cele mai multe ori este localizata in apropierea varicelor dar poate aparea oriunde la nivelul membrului inferior. Este cel mai frecvent consecinta Insuficientei Venoase Cronice, dar poate sa fie si secundara tratamentelor locale aplicate.

C4b - pacienti care prezinta

- Lipodermatoscleroza: fibroza postinflamatorie cronica localizata a pielii si tesutului celular subcutanat, asociata in unele cazuri cu contractura a tendonului Ahilean. Uneori este precedata de edem inflamator difuz, dureros. In acest stadiu preteaza la diagnostic diferential cu limfangita, erizipelul sau celulita. Este un semn al lnsuficientei Venoase Cronice foarte avansate.

- Atrofia alba: zone circumscrise de tegument atrofic, uneori cu evolutie circumferentiala, inconjurate de capilare dilatate si uneori de hiperpigmentare.

Modalitati terapeutice

- schimbarea stilului de viata;

- tratament sistemic: diosmina (450 mg) + hesperidina (50 mg) micronizata - 2 tablete zilnic, tratament cronic;

- contentie elastica - in functie de fiecare caz in parte.

6. Pacienti cu Insuficienta Venoasa Cronica in stadiul CEAP C5,6 Definirea tipului de pacient conform cu clasificarea CEAP revizuita: C5 - ulcer venos vindecat

C6 - ulcer venos activ - leziune ce afecteaza tegumentul in totalitate, cu substanta care nu se vindeca spontan. Apare cel mai frecvent la nivelul gleznei.

Modalitati terapeutice

- schimbarea stilului de viata;

- tratament sistemic: diosmina (450 mg) + hesperidina (50 mg) micronizata - 2 tablete zilnic, tratament cronic;

- contentie elastica - in functie de fiecare caz in parte;

- tratament topic local*;

- tratament antibiotic sistemic**.

* Tratamentul topic local va fi ales in concordanta cu fiecare caz in parte

** Tratamentul antibiotic local este de evitat datarita riscului de selectare a unei flore bacteriene rezistente sau plurirezistente la antibiotice. Se recomanda administrarea de antibiotice sistemice in prezenta unor dovezi bacterilogice de infectie tisulara cu streptococ beta-hemolitic.

TRATAMENTUL ANTITROMBOTIC PENTRU PROTEZELE VALVULARE

Toti pacientii cu proteza valvulara mecanica necesita tratament anticoagulant cronic, in doza diferita in functie de locul protezei si da alti factori de risc pentru trombembolism prezenti. Se recomanda asocierea aspirinei in doza mica 80 - 100 mg/zi atat pentru a scadea si mai mult riscul de trombembolism cat si pentru a scadea mortalitatea prin alte boli cardiovasculare.

Tratamentul anticoagulant la pacientii cu proteza valvulara mecanica

Acenocumarolum INR 2-3

Acenocumarolum INR 2,5 - 3,5

Aspirină 50 - 100 mg

Primele 3 luni după + +

inserţia protezei

După primele 3 luni

Valvă aortică

Valvă aortică + risc *

Valvă mitrală

Valvă mitrală + risc *

fibrilatie atriala cronica, disfunctie VS severa, antecedente de trombembolism, status hipercoagulabil

Tratamentul anticoagulant la pacientii cu proteza valvulara biologica

Acenocumarolum INR 2-3

Acenocumarolum INR 2,5 - 3,5

Aspirină 50 - 100 mg

Primele 3 luni după + +

inserţia protezei

După primele 3 luni

Valvă aortică

Valvă aortică + risc *

Valvă mitrală

Valvă mitrală + risc *

fibrilatie atriala cronica, disfunctie VS severa, antecedente de trombembolism, status hipercoagulabil

Tratamentul complicatiilor embolice in cursul unei terapii cronice anticoagulante adecvate1

Se va creste doza de tratament antitrombotic

INR 2-3

se creste doza anticoagulantului la INR 2,5 - 3,5

INR 2,5 - 3,5

se creste doza anticoagulantului la INR 3,5 - 4,5

Nu este Aspirina in tratament

se initiaza Aspirina 80 - 100 mg/zi

Anticoagulant + Aspirina

80-100 mg/zi

se creste doza de Aspirina la 325 mg/zi

Aspirina 80 - 100 mg/zi

se creste doza de Aspirina la 325 mg/zi si/sau se initiaza anticoagulantul oral cu INR 2-3

DCI: HEMOFILIE

I. Defini'ia afec'iunii

Hemofilia A se defineşte ca o stare patologică congenitală, transmisă ereditar X-linkat, caracterizată prin sinteza cantitativ diminuată sau calitativ alterată a factorului VIII (f VIII).

Hemofilia B (boala Christmans) este o afecţiune congenitală, transmisă ereditar X-linkat, caracterizată prin sinteza scăzută sau anormală a factorului IX. Se deosebesc 3 variante principale: CRM+ sau B+ , în care anticorpii autologi identifică antigenul f IX, CRM- sau B- (antigenul fIX absent) şi CRM-R (în care reducerea antigenului este proporţională cu reducerea activităţii f IX).

Boala von Willebrand este o afecţiune congenitală transmisă autosomal dominant, foarte rar autosomal recesiv, cu expresivitate variată a genei, caracterizată prin deficitul cantitativ sau calitativ al factorului von Willebrand (FvW), glicoproteină cu greutate moleculară (GM) mare, ce joacă un rol esenţial în faza precoce a hemostazei, dar şi în procesul de coagulare.

II. Stadializarea afec'iunii

6-30% sau 0,06-0,24 UI - hemofilie uşoară 1-5% sau 0,01-0,05UI - hemofilie moderată

1% sau 0,01 UI - hemofilie severă

III. Criterii de includere (vârsta, sex, parametri clinico-paraclinici, etc.)

Nu există criterii de vârstă, sex sau parametri clinico-paraclinici. Toţi bolnavii care sângerează necesită tratament şi în conformitate cu datele actuale, toţi ar necesita o substituţie profilactică.

Conform datelor Federaţiei Mondiale de Hemofilie (WFH) şi ale Consorţiului European de Hemofilie (EHC), nu există diferenţe notabile ale incidenţei hemofiliei, legate de zona geografică, rasă sau de nivelul socio-economic. Incidenţa bolii este de 20-25 bolnavi la 100.000 persoane de sex masculin, respectiv 1 bolnav la 10.000 persoane din populaţia totală. În medie, 80% din cazuri sunt reprezentate de hemofilia A, iar 20% de hemofilia B. Proporţia formelor severe (FVIII/IX sub 1%) este pentru hemofilia A de 50-70%, iar pentru hemofilia B, de 30-50%. Înrudită cu ele este boala von Willebrand, cu o prevalenţă de  1% din populaţie. Deci, în România ar trebui să existe aproximativ 2000-2200 bolnavi cu hemofilie şi un număr de cel puţin 4000-6000 de bolnavi cu boală von Willebrand.

Pentru a putea aprecia mai exact dimensiunea problemei în România, s-a realizat Registrul Naţional de Hemofilie, datele înregistrate până în prezent nefiind definitive. Totuşi, plecând de la idea că bolnavii înregistraţi până la ora actuală reprezintă majoritatea bolnavilor care necesită tratament, se pot folosi aceste date preliminare pentru stabilirea necesităţilor de moment. Conform datelor înregistrate în până în prezent, în ţara noastră sunt

1266 de bolnavi cu hemofilie, din care 1114 cu hemofilie A (HA) - reprezentând 88,05% din cazuri, iar 152 cu hemofilie B (HB); dintre aceştia, 729 bolnavi au forme severe de hemofilie, 668 bolnavi cu HA (60%) şi 61 cu HB (40%)

253 bolnavi cu boală von Willebrand (BvW); dintre aceştia, 45 au forme severe de BvW (FVIII sub 1%)

numărul bolnavilor cu vârsta cuprinsă între 1-18 ani este de 262 bolnavi cu hemofilie (20,71%) şi 73 cu BvW (28,71%)

numărul bolnavilor cu hemofilie severă şi vârsta cuprinsă Între 1-18 ani, care necesită profilaxie primară a accidentelor hemoragice este de 183, respectiv 168 cu HA şi 16 cu HA

numărul real al bolnavilor cu HA severă cu inhibitori În titru mare nu este cunoscut la scară naţională, numărul estimat fiind de circa 80.

IV. Tratament (doze, condi'ii de scădere a dozelor, perioada de tratament)

Tratamentul accidentelor hemoragice

a). la bolnavii fără inhibitori

-hemofilie A - FVIII - 25-80 UI/kg/zi, deci, asigurând un minimum de 2.500 UI/bolnav/an

-hemofilie B - FIX - 25-80 UI/kg/zi

-boala von Willebrand - FVIII îmbogăţit cu FvW (25-50 UI/kg/zi)  acid tranexamic  DDAVP

b). la bolnavii cu inhibitori

- rFVII - 70-98g/kg doză, repetat la 2-3 ore sau

- complex activat protrombinic 75UI/kg la 12 ore.

Asistenţa ortopedică  chirurgicală şi recuperatorie în cazul artropatiilor cronice invalidante sau cu risc invalidant.

c). Prevenţia primară a accidentelor hemoragice la bolnavii cu forme severe de hemofilie cu vârsta cuprinsă între 1-18 ani - 183 bolnavi, 168 cu hemofilie A şi 16 cu hemofilie B

-pentru HA - FVIII 25 UI/kg/administrare, de 3 ori /săptămână

-pentru HB - FIX 25 UI/kg/administrare, de 2 ori /săptămână

La o greutate medie de 30 kg, necesarul anual de concentrate de factori ai coagulării este de

-pentru HA (25 UI x 30 kg x 3 administrări/săptămână x 54 săptămâni) = 120.000 UI/bolnav/an

= 20.160.000 UI/an FVIII

-pentru HB (25 UI x 30 kg x 2 administrări/săptămână x 54 săptămâni) = 80.000/bolnav/an

= 1.280.000 UI/an FIX

d).Necesarul substitutiv in caz de interventii chirurgicale si ortopedice Principii ale terapiei substitutive în chirurgia bolnavilor cu hemofilie

Necesar/zi de operaţie

Hemofilia

Chirurgie mare

Chirurgie mică

Chirurgie mare

Chirurgie mică

prima zi

nivel dorit (%VIII)

50-150

40-50

50-150

40-50

doză iniţială (UI/kg)

50-60

25-40

60-70

30-40

doză de întreţinere (UI/kg)

25-30

20-30

30-40

20-30

interval (h)

4-6

4-8

8-12

a 2-7-a zi postoperator

nivel dorit (%VIII)

40-60

30-50

40-60

30-50

doză de întreţinere (UI/kg)

20-40

15-20

30-40

15-20

interval (h)

4-8

6-12

12-24

a 8-a zi postoperator

nivel dorit (%VIII)

15-25

doză de întreţinere (UI/kg)

10-15

10-20

interval (h)

12-24

24-48

e). Necesarul de substitutie specifica pentrtu recuperarea loco-motorie

Având în vedere statusul de handicap locomotor al persoanelor cu hemofilie, acestea au nevoie de recuperare locomotorie.

Terapia substitutivă este obligatorie în toată perioada recuperării cu 25-50 UI/kg/zi de F VIII/ respectiv IX.

f). Alegerea preparatelor substitutive pentru hemofilia A, hemofilia B si boala von Willebrand Preparatele recomandate în condiţiile optime de cost-eficienţă sunt

-produse (FVIII/IX) derivate plasmatice -la majoritatea bolnavilor

-produse recombinante

*la copiii anterior netrataţi (PUPs) 

*la cei anterior netrataţi cu plasmă /crioprecipitat  la cei care deşi au făcut tratament cu produse native de plasmă sau produse derivate din plasmă nu au fost infectaţi cu virusuri hepatitice, HIV, CMV

*în regimul acestora de profilaxie

V. Monitorizarea tratamentului (parametri clinico-paraclinici şi periodicitate)

Monitorizarea clinico-biologică şi radiologică a bolnavilor, în conformitate cu recomandările Comisiei de Experţi a Comunităţii Europene

-control anual al concentraţiei de FVIII/ IX, vW

-control anual al inhibitorilor sau de mai multe ori în caz de schimbarea produsului de substituţie sau a unei situaţii clinice sugestive

- odată/an în absenţa complicaţiilor (HCV, HBV -Ag, Ac, AcHBc, HIV 1,2, inhibitori, ALAT, bilirubina, factor VIII/IX, infecţii);

- multianual în funcţie de necesităţi, pentru cazurile cu complicaţii

VI. Criterii de excludere din tratament

-reac'ii adverse

-co-morbidită'i

-non-responder

-non-compliant

nu este cazul

VII. Reluare tratament (condi'ii) -doar pentru afec'iunile în care există prescriere pe o durată de timp limitată (ex. Hepatita cronică virală)

-nu este cazul

VIII. Prescriptori

Medici hematologi -acreditaţi de Centrul Clinic de Hemofilie din Centrele Universitare (Bucureşti, Timişoara, Craiova, Constanţa, Iaşi, Cluj, Tg.Mureş, Oradea, Arad, Sibiu, Braşov, Galaţi).

DCI: GINGKO BILOBA

Indica'ii

 Tulburări cognitive patologice (tulburări de atenţie, memorie, tulburare cognitivă uşoară, demenţe de toate tipurile), inclusive tulburarea cognitive usoara/ moderata ( MC )

 Deficitul neurosezorial cronic la vârstnici

 Scăderea acuităţii auditive şi sindroamele vertiginoase şi sau acufenele presupuse a fi de cauză vasculară

 Scaderea acuitătii vizuale şi tulburările de câmp vizual pesupuse a fi de cauză vasculară

Deoarece acest medicament are o actiune sistemica vasotropa si de protectie cardiovasculara, avand beneficiu clinic demonstrat si la pacientii cu arteriopatie obliteranta periferica asociata cu claudicatie intermitenta si la cei cu sindrom Raynaud, iar recent s-a demonstrat in studii de cohorta cu durata de cca. 10 ani si urmarire medicala sistematica, ca tratamentul cronic cu EGb761 la pacientii varstnici cu tulburari cognitive scade semnificativ mortalitatea generala de cauza vasculara ( nu numai cerebrala ), acest medicament este indicat in tratament cronic si pentru acest tip de afectiuni.

Doze şi mod de administrare

 Doza obişnuită este de 120 mg extract standardizat de Gingko biloba (3 comprimate/zi) în timpul mesei

 Picături orale soluţie - 1 doza de 1ml/40 mg de extract de Gingko de 3 ori/zi diluat în apă în timpul meselor

Tratamentul nu necesită monitorizare, dar în cazul soluţiei orale trebuie avută în vedere posibila interacţiune cu medicamentele deprimante ale SNC şi cu medicamentele cu efect de disulfiram la alcool.

DCI: ALPROSTADILUM

I. Definitia afectiunii

Arteriopatia obliteranta cronica a membrelor inferioare - evolutia progresiva către obliterarea arterelor cu constituirea sindromului de ischemie cronica periferica, determinată de diferite boli de sistem, variate din punct de vedere etiopatogenic, morfopatologic si clinic.

ARTERIOPATII DE TIP DEGENERATIV

arteriopatia aterosclerotica- dezvoltarea de leziuni ateromatoase la nivelul intimei, segmentare, necircumferentiala

arteriopatia senile- predomina scleroza si depunerile de calciu, fiind circumferentiale

arteriopatia diabetica- macroangiopatia asociata des cu mediocalcinoza

microangiopatia- afecteaza venule, capilare, arteriole ARTERIOPATII DE TIP INFLAMATOR

Trombangeita Obliteranta ( BOALA Buerger )

panvasculita de etiologie necunoscuta

intereseaza arterele si venele la indivizi tineri 20-40 ani

apare la mari fumatori, de sex masculine

evolueaza inexorabil spre necroza extremitatilor

II. Stadializarea afectiunii

Stadiul I: alterarea perfuziei tisulare fara semen clinice sau acuze subiective

Stadiul II: alterarea perfuziei insotita de claudicatie intermitenta;

Stadiul III: durere ischemica de repaus;

Stadiul IV: ulceratie ischemica, necroza, gangrene.

III. Criterii de includere (varsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc), pentru tratamentul medical vasodilatator

Pacientii diagnosticati cu Arteriopatie obliteranta cronica a membrelor inferioare, stadiile II-IV dupa clasificarea Fontaine, care au membrul inferior viabil si la care procedeele de revascularizare sunt imposibile, au sanse de succes reduse, au esuat anterior sau, mai ales, cand singura optiune ramasa este amputatia.

IV. Tratament (doze, conditiile de scadere a dozelor, perioada de tratament) medical vasodilatator prostaglandine (Alprostadil)

NOTĂ

Administrarea se face în spital, sub supraveghere medicală. Solutia trebuie administrată imediat după reconstituire.

Administrare intravenoasă

Doza recomandată este de 40 □g alprostadil (2 fiole Vasaprostan 20), diluată în 50-250 ml soluţie salină izotonă, administrată în perfuzie intravenoasă pe o perioadă de 2 ore. Această doză se administrează de două ori pe zi, în perfuzie intravenoasă.

Alternativ, se poate administra o doză de 60 □g alprostadil (3 fiole Vasaprostan 20), diluată în 50-250 ml soluţie salină izotonă,

La pacienţii cu insuficienţă renală (clearance-ul creatininei >1,5 mg/dl), tratamentul trebuie început cu o doză de 10 □g alprostadil (½ fiolă Vasaprostan 20), diluată în 50 ml soluţie salină izotonă, administrată în perfuzie intravenoasă pe o perioadă de 2 ore, de două ori pe zi. În funcţie de evoluţia clinică, doza poate fi crescută în 2-3 zile la doza uzuală recomandată (40 □g alprostadil). Administrare intraarterială: (de exceptie)!

Doza recomandată este de 10 □g alprostadil (½ fiolă Vasaprostan 20), diluată în 50 ml soluţie salină izotonă, administrată în perfuzie intraarterială pe o perioadă de 60-120 minute, cu ajutorul unei pompe de perfuzat. Dacă este necesar, mai ales în prezenţa necrozelor, doza poate fi crescută la 20 □g alprostadil (o fiolă Vasaprostan 20), atât timp cât toleranţa pacientului este satisfăcătoare. Această doză se administrează o dată pe zi, în perfuzie intraarterială.

Dacă perfuzarea intraarterială se va realiza printr-un cateter a demeure, se recomandă o doză de 0,1-0,6 ng/kg şi minut, administrată cu pompa de perfuzare pe o perioadă de 12 ore (echivalentul a

¼-1½ fiole de Vasaprostan), în funcţie de toleranţă şi de gravitatea afecţiunii. Administrare intravenoasă şi intraarterială

Volumul lichidian perfuzat pacienţilor cu insuficienţă renală şi celor care datorită unei afecţiuni cardiace prezintă riscuri, trebuie restricţionat la 50-100 ml pe zi, iar perfuzia trebuie realizată prin pompă de perfuzare.

După 3 săptămâni de tratament, trebuie evaluat beneficiul tratamentului cu Vasaprostan 20. Dacă pacientul nu răspunde la tratament, administrarea de Vasaprostan 20 trebuie întreruptă. Durata tratamentului nu trebuie să depăşească 4 săptămâni.

V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici si periodicitate) Pacienţii care primesc Vasaprostan 20, în special cei cu tendinţă la dureri intense, insuficienţă cardiacă, edeme periferice sau insuficienţă renală (clearance-ul creatininei >1,5 mg/dl) trebuie atent monitorizaţi pe durata fiecărei administrări. Trebuie efectuat frecvent controlul funcţiei cardiace (monitorizarea tensiunii arteriale, a frecvenţei cardiace şi a echilibrului hidric) şi, dacă este necesar, monitorizarea greutăţii, măsurarea presiunii centrale venoase şi monitorizare ecocardiografică. Pentru a evita apariţia simptomelor de hiperhidratare, volumul de Vasaprostan 20 perfuzat nu trebuie să depăşească 50-100 ml pe zi (pompă de perfuzat), iar timpul de perfuzat trebuie respectat întocmai. Înainte de externarea pacientului trebuie stabilizată funcţia cardiovasculară.

Vasaprostan 20 trebuie administrat de către medici cu experienţă în tratarea arteriopatiei obliterante cronice a membrelor inferioare şi care sunt familiarizaţi cu monitorizarea funcţiei cardiovasculare, în unităţi specializate.

În caz de apariţie a reacţiilor adverse se recomandă scăderea ratei de perfuzie sau întreruperea administrării.

Vasaprostan 20 conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Prudenţă la pacienţii care utilizează concomitent alte vasodilatatoare sau anticoagulante.

VI. Criterii de excludere din tratament

Hipersensibilitate la alprostadil sau la oricare dintre excipienţi.

Disfuncţii cardiace cum sunt insuficienţă cardiacă clasa III şi IV (conform clasificării NYHA), aritmie cu modificări hemodinamice relevante, boală coronariană insuficient controlată, stenoză şi/sau insuficienţă mitrală şi/sau aortică. Istoric de infarct miocardic în ultimele şase luni.

Edem pulmonar acut sau istoric de edem pulmonar la pacienţii cu insuficienţă cardiacă. Boală pulmonară cronică obstructivă severă (BPCO) sau boală pulmonară veno-ocluzivă (BPVO). Infiltrat pulmonar diseminat.

Insuficienţă hepatică.

Tendinţă la sângerare cum este cea existentă la pacienţii cu ulcer gastric şi/sau duodenal activ sau la cei cu politraumatisme.

Vasaprostan 20 nu trebuie administrat femeilor gravide sau celor care alăptează.

VII. Reluare tratament (conditii) - doar pentru afectiunile in care exista prescriere pe o durata de timp limitata (ex. Hepatita cronica virala)

Dupa prima cura de 3-4 saptamani, conform studiilor, 46% dintre pacienti au conversie de la stadiile III-IV la stadiul II. Se recomanda monitorizarea pacientilor la fiecare 6 luni sau mai repede daca este nevoie. Pentru acei pacienti care avanseaza din nou spre stadiile III-IV se recomanda reluarea terapiei de 3-4 saptamani. Exista evidente clinice foarte bune pentru repetarea curelor de 3-4 saptamani de pana la 4 ori.

VIII. Prescriptori - iniţierea se face de către medici de specialitate din Clinică universitara .

DCI: IVABRADINUM

Ivabradina, ca medicament bradicardizant pur fără alte efecte, este indicat în prezent în toate stările cu tahicardie sinusală simplă şi în angina pectorală de efort stabilă la pacienţi care au contraindicaţii sau reacţii adverse la terapia cu beta-blocante sau care răspund nesatisfăcător la această terapie. Protocoalele sunt identice în ambele situaţii.

Tratamentul se începe cu doza de 2 x 5 mg/zi şi în funcţie de efectul clinic şi cel asupra frecvenţei cardiace (care se recomandă a nu se scădea sub 50 bătăi/min.) doza se creşte la 2 x 7,5 mg/zi. Pacienţii hipertiroidieni pot primi de la început această doză. lvabradina se poate asocia cu medicaţia beta-blocantă cu aceeaşi observaţie ca frecvenţa cardiacă să nu scadă sub 50 bătăi/ min.

ACID OMEGA-3-ESTERI ETILICI (OMACOR) INDICATIE

- post-infarct pentru scăderea riscului de moarte subită şi în dislipidemiile cu hipertrigliceridemie.

Post-Infarct Miocardic: 1 g/zi (o capsulă) pe termen nedefinit In hipertrigliceridemii: 2-4 g/zi pe termen nedefinit

DCI: VALSARTAN / CANDESARTAN CILEXETIL

Definitia afectiunii

Diagnosticul de Insuficienta Cardiaca Cronica (ICC) se bazeaza pe evaluarea clinica, ce pleaca de la antecedentele pacientului, examenul fizic si investigatiile paraclinice adecvate. Conform Ghidului European de Diagnostic si Tratament al Insuficientei Cardiace Cronice (2005), componentele esentiale ale ICC sunt reprezentate de un sindrom in care pacientii trebuie sa prezinte: simptome de IC, in special dispnee si astenie, in repaus sau in timpul activitatii fizice si edeme gambiere, precum si semne obiective de disfunctie cardiaca in repaus (preferabil ecocardiografice); daca exista dubii, diagnosticul este sprijinit de aparitia unui raspuns la tratamentul adecvat.

Insuficienta cardiaca poate fi descrisa prin referire la ventriculul interesat (stanga sau dreapta) sau la faza afectata a ciclului cardiac (sistolica sau diastolica).

Clasificarea in IC stanga sau dreapta tine cont de ventriculul afectat initial. In IC stanga, produsa de obicei de hipertensiune arteriala sau de un infarct miocardic in ventriculul stang (VS), simptomatologia legata de congestia pulmonara poate predomina la inceput. In IC stanga, simptomatologia legata de staza in circulatia sistemica (edeme periferice, hepatomegalie, ascita, efuziuni pleurale) predomina in faza initiala. Deoarece sistemul circulator este unul inchis, IC ce afecteza un ventricul il va interesa si pe celalalt in final. De fapt, cea mai frecventa cauza de IC dreapta este IC stanga.

Cea mai frecvent utilizata este clasificarea in IC sistolica si diastolica. In IC sistolica, este afectata ejectia sangelui. In timpul sistolei, ventriculii nu se contracta cu o forta suficienta pentru a invinge presiunea arteriala (presarcina mare). Ca urmare, volumul de sange pompat este prea mic, iar fractia de ejectie este redusa. Deseori, IC sistolica duce la cardiomiopatie dilatativa. In IC diastolica, nu se realizeaza o umplere normala a ventriculilor in diastola, fie din cauza relaxarii prea lente, ca in cardiomiopatia restrictiva, fie din cauza ingrosarii anormale a peretilor ventriculari, ca in hipertrofia ventriculara. In cele mai multe cazuri, IC sistolica si diastolica coexista la acelasi pacient.

Stadializarea afectiunii

New York Heart Association (NYHA) a realizat un sistem de clasificare functionala, pe baza simptomatologiei si a nivelului activitatii fizice, in relatie cu calitatea vietii pacientului

 Clasa I: pacientii au boala cardiaca, dar nu prezinta niciun disconfort in timpul activitatilor fizice obisnuite;

 Clasa a II-a: pacientii prezinta o usoara limitare a activitatilor fizice;

 Clasa a III-a: pacientii prezinta o limitare marcata a activitatilor fizice, din cauza bolii;

 Clasa a IV-a: pacientii nu pot efectua nicio activitate fizica fara un anume grad de disconfort. Acestia prezinta simptomatologie de disfunctie cardiaca, inclusiv in repaus.

I. Criterii de includere (varsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc)

Ghidul European de Diagnostic si Tratament al Insuficientei Cardiace Cronice (2005) recomanda administrarea Blocantilor Receptorilor Angiotensinei II (BRA) la urmatoarele categorii de pacienti

 disfunctie asimptomatica a VS: BRA indicati in caz de intoleranta la inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA);

 ICC simptomatica (NYHA II): BRA indicati cu sau fara IECA;

 ICC agravata (NYHA III-IV): BRA indicati cu sau fara IECA;

 ICC in stadiu terminal (NYHA IV): BRA indicati cu sau fara IECA.

In Romania, informatiile de prescriere ale BRA autorizati pentru tratamentul pacientilor cu ICC prevad administrarea la urmatoarele categorii

Candesartan cilexetil: Pacienti cu IC si insuficienta functionala sistolica a VS (fractie de ejectie a VS � 40%), ca tratament adjuvant la tratamentul cu IECA sau atunci cand tratamentul cu IECA nu

este tolerat.

Valsartan: Tratament simptomatic la pacienti cu IC, cand nu pot fi utilizati IECA, sau ca tratament adjuvant al IECA, cand nu pot fi utilizate beta-blocante.

II. Tratament (doze, conditiile de scadere a dozelor, perioada de tratament): Candesartan cilexetil: Doza initiala recomandata de candesartan cilexetil este de 4 mg, o data pe zi. Cresterea treptata a acestei doze pana la atingerea dozei tinta de 32 mg, o data pe zi, sau a celei mai mari doze tolerate se efectueaza prin dublarea dozei la intervale de cel putin 2 saptamani.

Nu este necesara ajustarea dozei initiale la pacientii varstnici sau la pacientii cu hipovolemie, insuficienta renala sau insuficienta hepatica usoara pana la moderata.

Tratament asociat

Se poate administra candesartan cilexetil in asociere cu alte tratamente ale insuficientei cardiace, inclusiv cu IECA, beta-blocante, diuretice sau glicozide digitalice sau cu asocieri ale acestor medicamente.

Valsartan: Doza initiala recomandata de valsartan este de 40 mg, administrata de 2 ori pe zi. Cresteri ale dozei la 80 mg si 160 mg de 2 ori pe zi trebuie facute la intervale de cel putin 2 saptamani, pana la administrarea celei mai mari doze tolerate de catre pacient. Trebuie avuta in vedere reducerea dozelor diureticelor administrate in asociere. Doza zilnica maxima administrata in cadrul studiilor clinice este de 320 mg, administrata fractionat.

Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii varstnici sau la pacientii cu insuficienta renala (clearance al creatininei > 10 ml/min).

La pacientii cu insuficienta hepatica usoara pana la moderata, fara colestaza, doza de valsartan nu trebuie sa depaseasca 80 mg.

Tratament asociat

Valsartan poate fi administrat in asociere cu alte medicamente pentru insuficienta cardiaca. Cu toate acestea, administrarea concomitenta cu un IECA si un beta-blocant nu este recomandata.

III. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici si periodicitate)

Ghidul European de Diagnostic si Tratament al Insuficientei Cardiace Cronice (2005) recomanda urmatoarele masuri pentru monitorizarea pacientilor cu ICC

 folosirea unei echipe pluri-disciplinare;

 urmarire atenta, prima evaluare la 10 zile dupa externare;

 stabilirea planului de tratament la externare;

 cresterea accesului la ingrijirile de sanatate;

 optimizarea tratamentului cu ajutorul ghidurilor;

 evaluare precoce a semnelor si simptomelor (de ex. prin monitorizare la distanta);

 regim diuretic flexibil;

 educatie si consiliere intensive;

 urmarire in spital sau in ambulator;

 atentie la strategiile comportamentale;

 cresterea compliantei.

IV. Criterii de excludere din tratament

Candesartan cilexetil

 hipersensibilitate la candesartan cilexetil sau la oricare dintre excipientii Atacand;

 sarcina si alaptare;

 insuficienta hepatica severa si/sau colestaza;

 copii si adolescenti cu varsta mai mica de 18 ani.

Valsartan

 hipersensibilitate la valsartan sau la oricare dintre excipientii Diovan;

 insuficienta hepatica severa, ciroza biliara si colestaza;

 insuficienta renala severa (clearance creatinina < 10 ml/min) si pacienti care efectueaza dializa;

 sarcina si alaptare;

 eficacitatea si siguranta nu au fost stabilite la copii si adolescenti (<18 ani).

V. Reluare tratament (conditii) - neaplicabil.

VI. Prescriptori: Initierea tratamentului se efectueaza de catre medici specialisti cardiologi.

DCI: IRBESARTANUM

Defini,ii

1) Boala cronică de rinichi diabetică este definită ca

a. Microalbuminurie sau macroalbuminurie (>300mg albumină/24 ore sau mg albumină/g creatinină) + retinopatie diabetică (± HTA ± reducerea eRFG);

b. Microalbuminurie + durată a diabetului zaharat (OZ) de tip 1 mai mare de 10 ani (± HTA

± reducerea eRFG).

2) Microalbuminuria este definită prin eliminarea de albumină între 30-300mg/24 ore sau 20-200 micrograme/minut sau între 20-200 mg/g creatinină la bărbat şi 30-300 mg/g creatinină la femeie, dacă 2 determinări din 3 sunt pozitive în interval de 6 luni, în absenţa infecţiilor urinare, a OZ dezechilibrat, HTA necontrolate şi a insuficienţei cardiace.

lndica,ii

lrbesartanum este indicat în tratamentul de primă linie al Boalii cronice de rinichi diabetice cu: microalbuminurie asociată sau nu cu HTA şi eRFG >60ml/min sau macroalbuminurie asociată cu HTA şi eRFG >30ml/min.

Tratament

Obiective

a. Oispariţia/reducerea/reducerea progresiei microalbuminuriei spre macroalbuminurie;

b. Reducerea macroalbuminuriei cu 50% după 6 luni;

c. Reducerea degradării funcţiei renale.

Doze

300mg/zi, în priză unică.

Întreruperea tratamentului

Este indicată numai în caz de efecte adverse: creşterea cu >30% a creatininei serice faţă de valoarea bazală, în absenţa altor cauze de hipoperfuzie renală, este sugestivă probabil de stenoză semnificativă de arteră renală şi impune evaluare şi tendinţa la hiperkaliemie, necorectată prin regim sau medicaţii asociate.

lipsa de răspuns a microalbuminuriei (lipsa normalizării sau evoluţia spre macroalbuminurie) sau a macroalbuminuriei (scăderea cu 50% a proteinuriei la 6 luni) nu impune oprirea terapiei ci asocierea altor mijloace antiproteinurice (inhibitori ai enzimei de conversie a angioteninei, antialdosteronice).

Monitorizare

la bolnavii aflaţi sub tratament vor fi monitorizate lunar, în primele trei luni şi apoi trimestrial: microalbuminuria (determinare în spot urinar: raport albumină/creatinină urinară) sau macroalbuminuria (determinare cantitativa), eRFG (determinarea creatininei serice) şi potasiul seric.

Prescriptori

Medici nefrologi şi diabetologi.

Evaluarea riscului cardiovascular global si managementul riscului - Algoritm

1. S creening de FR CV

Fumat manifes ta, DZ,

Evaluează anamnes tic următoarele ş i măsoară TA

V#, HTA,

D is l, AHC CV,

BC V-

Fără

RCV global

< 5%

RCV

g lobal

□ HCst T

� 320 mg

□ LDL � 240 mg% izolat

□ HTA ;: 180/ 110

mmHg

□ Boli cardiace

IMA, AP, Revasc. C oronar, IC C

□ Boli renale

Nefrop.D Z,

IR C : Cr > 1,4mg/dl (□ ),

>1,5 mg/dl (□ ),

Purie>300 mg/24h

□ Boli vas culare periferice

□ Retinopatie HTA avansată

□ Boli cerebrovasc.

AVC is chemic, Hemoragie cerebrală

Is toric Dis L s au Me anti L

AHC: B CV la □ <55,

Vârs tă □ ;: 45, □ ;: 55 HTA confirmată- Me aHTA

'inte

Fumat 0

Dietă tip mediteranean Exerciţiu fizic: 5x30-45 min/Sapt

Aspirină Statină IECA

Control glicemic optim

< *7 %

Glicemie a jeune <126 mg% TA <140/90 mmHg *130/80 mmHg

Afectare de organe tinta?

□ HVS

ECG : I.Sokolov-lyon >38mm, I.Cornell

>2440mm*ms

Ecografie cord: I.masa VS la B�125 g/m2, F�110 g/m2

□ Creatinina plasmatică

□ >1,3 - 1,5 mg/dl, □ >1.2 - 1.4 mg/dl

□ Microalbuminurie

(30 - 300 mg/24h)

□ Plăci de aterom la Echo vase

Managementul RCV crescut

+ HTA

Determinare laborator a jeune

Cst. Total şi Glicemie

Determinarea RCV harta SCORE Risc de BCV fatală la 10 ani

Fumat ;:1 ţig ară-zi

Managementul RCV

moderat

'inte

Fumat 0

Dietă tip mediteranean Exerciţiu fizic: 5x30 min/Sapt TA < 140/90 mmHg

IMC < 25 kg/m2

Managementul RCV mic

'inte

Fumat 0

Stil de viaţă sănătos

Numele pacientului Sex Vârsta

Protocol de prescriere a medicamentelor hipolipemiante

Justificare

Exista o relatie directa intre reducerea nivelului colesterolului plasmatic si a riscului cardiovascular

- O reducere cu 10% a Cst T se insoteste de o reducere cu 25 % a incidentei bolii coronariene dupa 5 ani

- O reducere cu 40 mg a Cst lDl determina o reducere de 20 % a evenimentelor cardiovasculare

- Scaderea lDl Cst se coreleaza cu un risc scazut de AVC ischemice

Managementul dislipidemiilor

Principiul de baza in managementul dislipidemiilor- nevoia de a lua decizii in functie de Riscul Cardiovascular Global - RCVG (utilizand hartile SCORE ) si de a interveni asupra tuturor factorilor de risc cardiovascular: fumat, exercitiu fizic, dieta, controlul TA.

Tintele tratamentului

Populatia generala

Subiecti cu risc foarte inalt

Bolnavi cu

boala cardiovasculara aterosclerotica manifesta DZ

Asimptomaticii

+ FR multipli pt a dezvolta boala cardiovasculara cu RCV>5 %

Cei cu 1 FR la nivel inalt

HCst familiala- Cst T>320, lDl Cst >240

Optim

Ideal

Cst T

< 190 mg/dl

<(5 mmol/l)

<175 mg/dl (4.5 mmol/l)

< 155 mg/dl (4 mmol/l)

lDl Cst

< 115 mg/dl

(3 mmol/l)

<100 mg/dl (2.5 mmol/l)

<80 mg/dl (2 mmol/l)

Chiar daca aceste tinte nu pot fi atinse, se are in vedere reducerea RCVG prin toate caile amintite.

Valorile HDl respectiv ale TG trebuie folosite in alegerea strategiei terapeutice

Mijloacele terapeutice medicamentoase

Statinele sunt medicamente sigure si usor de manuit. Cel mai sever efect advers este miopatia si extrem de rar, rabdomioliza, situatii in acre administrarea medicamentelor trebuie oprita.

Fibratii scad trigliceridele si cresc HDl colesterolul, si intr-o mai mica masura decat statinele, reduc Cst T si lDl Cst. Sunt utile in tratamentul dislipidemiei la pacientii cu HDl Cst scazut, TG crescute.

Monoterapia cu fibrati nu poate fi sustinuta ca terapie de prima linie la pacientii cu diabet, dar pot fi administrati la cei cu HDl scazut in mod persistent, sau la cei cu nivele foarte inalte de TG, pentru diminuarea riscului de pancreatita.

Ezetimibul, un inhibitor al absorbtiei colesterolului din intestinul subtire, are efect redus de scadere a HDlCst, dar pot fi administrati la pacientii cu BCV sau RCV inalt si boala activa de ficat, cand statinele si fibratii sunt contraindicati sau la pacientii cu intoleranta la statine.

Principala indicatie a ezetimibului ramane administrarea in tratament combinat cu statine, la pacientii cu risc CV foarte inalt si la care tratamentul cu statine sau statine si fibrati, concomitent cu dieta si exercitiul fizic, nu asigura atingerea nivelelor tinta.

Chiar si la cei la care terapia medicamentoasa se initiaza de la inceput, interventiile privind optimizarea stilului de viata (OSV) - dieta si exercitiul fizic, trebuie sustinute, pe tot parcursul monitorizarii pacientului.

Algoritm

BCV

manifes

HCst

famili ala

R is c

SCOR E >5%

R is c

SCO RE

Sfat privind dieta si exercitiul fizic +

abordarea concomitenta a tuturor celorlalti FR

Tinte cat mai joase (vezi tabelul) Cst T <175 mg/dl

LDL Cst <100 mg/dl

Statine ca prima optiune, indiferent de nivelul Cst bazal

Fibrati a doua optiune sau in asociere cu statine, la cei la care HDl f scazut (B <40 mg/ dl, F< 45 mg/dl) , TG f crescute

Ezetimib la cei cu intoleranta la statine sau la cei cu boala hepatica active la care statinele

sunt contraindicate

SCO

> 5%

Cs t T<

190

LDL Cst <

115

Cst T < 190 mg/dl LDL C <

115 mg/dl

Sfat privind OSV

Dieta Ex fizic

Sfat pentru OSV Abordarea FR Reevaluare SCORE si lDlCst dupa 3 luni

Reevaluare la 5 ani

Reevaluare anuala

Pacientii cu boala cardiovasculara manifesta, DZ tip 1 sau 2 sau dislipidemie severa (ex cei cu Hipercolesterolemie familiala) au deja risc inalt. Pentru toti ceilalti, estimarea RCVG se face utilizand hartile de ric SCORE.

Reevaluare la 6-12 luni

Sursa bibliografica

European Journal of Cardiovascular Prevention and Rehabilitation 2007- European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice Fourth Joint Task Force

DCI: SILDENAFILUM, BOSENTANUM

Hipertensiunea pulmonara la copil este o problema importanta de sanatate publica in prezent, in Romania, iar subgrupul hipertensiunii pulmonare secundare bolilor cardiace congenitale este potential curabil in majoritatea cazurilor. Datorita diagnosticarii tardive a bolilor cardiace congenitale (care adesea se insotesc in evolutie de hipertensiune pulmonara), incidenta hipertensiunii pulmonare in populatia pediatrica este extrem de mare, insa exista inca, pana la un anume moment in decursul evolutiei, posibilitatea operarii malformatiei cardiace si, in consecinta, de disparitie/ameliorare a hipertensiunii pulmonare. Avand in vedere durata evolutiei acestei hipertensiuni pulmonare, este necesara terapia ei medicamentoasa, inainte si o perioada dupa operatie, pentru a face posibile aceste corectii chirurgicale tardive .

Etiologia sa este multipla

A. secundara (malformatii cardiace congenitale sau dobandite, colagenoze, etc)

B. idiopatica (hipertensiunea pulmonara idiopatica)

A. Din categoria pacientilor cu malformatii cardiace congenitale si care dezvolta hipertensiune pulmonara secundara deosebim trei categorii aparte

1. Malformatiile cardiace congenitale simple cu sunt stanga-dreapta care evolueaza spre hipertensiune pulmonara (defect septal atrial, defect septal ventricular, canal arterial persistent, etc)

Deoarece nu exista o retea de cardiologie pediatrica, numerosi copii raman nediagnosticati si nu sunt operati la timp, dezvoltand hipertensiune pulmonara.

Hipertensiunea pulmonara fixa, ireversibila, face imposibila corectia chirurgicala a acestor copii.

Pentru a aprecia posibilitatea efectuarii corectiei chirurgicale la un copil cu malformatie cardiaca congenitala si hipertensiune pulmonara, acesti copii trebuie testati invaziv, prin cateterism cardiac, pentru a aprecia rezistentele lor pulmonare (test care se realizeaza in laboratoarele de angiografie specializate din tara), utilizand vasolidatatoare de tipul oxidului nitric sau ilomedin. Ulterior, daca testele arata ca sunt inca operabili (rezistente vasculare pulmonare RVP, valori moderat crescute), necesita tratament vasodilatator pulmonar, in vederea scaderii rezistentelor pulmonare, pentru a asigura postoperator o evolutie buna. ln perioada postoperatorie, unii dintre ei necesita continuarea terapiei vasodilatatoare pulmonare, in conditiile in care rezistentele pulmonare se mentin crescute pe o perioada de timp. Medicamentele care exista pe piata farmaceutica romaneasca si au proprietati vasodilatatoare pulmonare sunt: Sildenafilum si Bosentanum. Terapia pregatitoare preoperatorie se administreaza pe o perioada de 2-3 luni, in timp ce in postoperator se mentine tratamentul maximum 6 luni, - total 8-9 luni de terapie vasodilatatoare pre-si postoperatorie, pentru a putea beneficia de tratament chirurgical in bune conditii si a fi complet vindecati la finele acestui tratament.

2. Malformatii cardiace congenitale la care s-a instalat deja hipertensiunea pulmonara fixa, ireversibila.

Pacientii la care s-a instalat deja hipertensiunea pulmonara ireversibila, cu rezistente vasculare pulmonare prohibitive, nereactive la testul vasodilatator, pacienti cianotici, cu sunt dreapta-stanga, cunoscuti ca avand sindromul Eisenmenger, sunt pacienti care au doua optiuni terapeutice: transplantul cord-plaman (interventie care nu se practica in Romania inca, este extrem de costisitoare si leaga practic pacientul de spital asigurand o supravietuire in medie de 10 ani, conform datelor din literatura) si terapia vasodilatatoare care amelioreaza conditiile de viata si asigura o supravietuire de aproximativ 20-30 de ani fara interventii invazive.

3. O a treia categorie de pacienti o constituie copiii cu malformatii cardiace congenitale complexe: transpozitia de mari vase, trunchiul arterial comun si cei cu fiziologie a malformatiilor cardiace tip ventricul unic, anastomoze cavo-pulmonare. Aceasta

categorie abia incepe sa devina o problema, in conditiile in care in Romania asemenea operatii de corectie a acestor leziuni se fac de cel mult 5-6 ani. ln urmatorii ani ne vom confrunta cu problemele ridicate de acesti pacienti, atat in patologia pediatrica, dar mai ales in cea a adultului (pentru ca acesti copii, operati pentru malformatii cardiace congenitale complexe vor deveni adolescenti sau adulti cu necesitati particulare de ingrijire, dar mai ales de urmarire).

4. Pacientii cu hipertensiune pulmonara idiopatica sunt mult mai rari in perioada copilariei decat la varsta adulta. Evolutia si prognosticul lor este mult mai sever decat al pacientilor cu sindrom Eisenmenger; necesita terapie continua, iar speranta de viata este sub 2 ani.

A. PENTRU COPII

CRITERII DE INCLUDERE SI MONITORIZAREA TRATAMENTULUI

Grupa de varsta 0-18 ani;

Malformatii cardiace congenitale cu sunt stanga-dreapta care evolueaza spre hipertensiune pulmonara cu rezistente pulmonare vasculare crescute, reactive la testul vasodilatator;

Sindrom Eisenmenger;

Malformatiile cardiace congenitale complexe de tip ventricul unic si anastomozele cavo- pulmonare, cu cresterea presiunii in circulatia pulmonara;

Hipertensiunea pulmonara idiopatica.

se estimeaza un numar de aproximativ 15 bolnavi cu malformatie cardiaca congenitala si hipertensiune pulmonara secundara, operabili si care necesita tratament vasodilatator de pregatire a patului vascular si un numar de aproximativ 10 pacienti care necesita tratament timp indelungat;

durata tratamentului este de 8-9 luni: 2-3 luni preoperator si 6 luni postoperator, cu reexplorare hemodinamica la 6 luni postoperator;

in cazul sindromului Eisenmenger sau a hipertensiunii pulmonare idiopatice: terapie pe toata durata vietii; estimam un numar de 10 bolnavi pediatrici cu necesitate de terapie vasodilatatoare pe durata nelimitata.

necesitatea dispensarizarii acestor pacienti.

■ TRATAMENTUL CU SILDENAFILUM

 lnitierea tratamentului: urmarirea functiei renale, hepatice, testul de mers de 6 minute (la pacientii care se preteaza la efectuarea acestul test avand in vedere grupa de varsta, afectiunea cardiaca), examen fund de ochi pentru depistarea retinitei pigmentare (administrat cu precautie);

 Pacientii sunt reevaluati lunar din punct de vedere clinic, biologic, ecocardiografic si terapeutic in vederea cresterii progresive a dozei de Sildenafilum si pentru depistarea eventualelor efecte adverse;

 Dupa 2-3 luni de tratament se repeta explorarea hemodinamica invaziva in vederea determinarii rezistentelor vasculare pulmonare si stabilirii indicatiei de corectie chirurgicala;

 La pacientii cu indicatie de corectie chirurgicala se va continua in perioada postoperatorie tratamentul cu Sildenafilum timp de 6 luni dupa care pacientul se reexploreaza hemodinamic. ln cazul in care rezistentele vasculare pulmonare sunt normale, se va sista tratamentul. Persistenta RVP crescute impune continuarea tratamentului vasodilatator pulmonar pe toata durata vietii.

■ TRATAMENT CU BOSENTANUM

 lnitierea tratamentului cu Bosentanum : doza terapeutica in functie de greutatea corporala, se va administra in 2 prize.

 Evaluarea periodica clinica, biologica, ecocardiografica: se urmaresc probele hepatice (hepatotoxicitatea - efectul advers cel mai frecvent raportat), hemoglobina, hematocrit

DURATA TRATAMENTULUI SI DOZELE TERAPEUTICE

 Tratamentul cu Sildenafilum

o Durata tratamentului preoperator in vederea pregatirii patului vascular pulmonar : 2-3 luni, urmat de explorare hemodinamica invaziva. Doza initiala este de 0.25mg/kg/doza in 4 prize, cu cresterea progresiva a dozei la 0.5mg/kc/doza si ulterior la 1 mg/kg/doza in 4 prize ;

o La pacientii cu indicatie de corectie chirurgicala, se va continua tratamentul cu Sildenafilum in medie 6 luni postoperator, cu repetarea explorarii hemodinamice invazive, doza de administrare fiind de 1mg/kg/doza in 4 prize. Daca la 6 luni postoperator RVP determinate invaziv sunt normale se va sista tratamentul. Daca leziunile vasculare pulmonare progreseaza in ciuda tratamentului chirurgical si vasodilatator pulmonar (dupa cele 6 luni de tratament postoperator) pacientul necesita tratament vasodilatator pulmonar (Bosentanum) pe toata durata vietii.

 Tratament cu Bosentanum

o La pacientii cu malformatii cardiace congenitale si hipertensiune pulmonara secundara, durata tratamentului este in functie de reactivitatea patului vascular pulmonar, in medie intre 9-12 luni;

o La pacientii cu malformatii cardiace congenitale si hipertensiune pulmonara secundara, la care dupa tratamentul vasodilatator pulmonar in vederea pregatirii patului vascular pulmonar, rezistentele vasculare pulmonare sunt crescute, contraindicand corectia chirurgicala - tratament pe toata durata vietii ;

o La pacientii la care postoperator rezistentele vasculare pulmonare se mentin crescute, se va continua tratamentul pe toata durata vietii - terapie vasodilatatoare pulmonara unica sau asociata ;

o La pacientii cu sindrom Eisenmenger si hipertensiune pulmonara idiopatica tramentul se va administra pe toata durata vietii ;

o Avand in vedere grupa de varsta pediatrica, administrarea Bosentanumului se face raportat la greutatea corporala. La pacientii cu greutate sub 20 kg, doza este de 31.25mg in 2 prize ; intre 20-40kg doza este de 62,5 mg in 2 prize ; la copiii cu greutate peste 40kg doza este de 125mg in 2 prize ;

o La pacientii cu rezistente vasculare pulmonare prohibitive se va continua tratamentul vasodilatator pulmonar pe toate durata vietii.

CONTRAINDICATII AL TRATAMENTULUI VASODILATATOR PULMONAR

Hipersensibilitatea la unul din componentele produsului

Sarcina

Administrarea concomitenta cu ciclosporina (Bosentanum)

lnsuficienta hepatica (Bosentanum)

Boala pulmonara veno-ocluziva

ADMINISTRARE CU PRECAUTIE A TRATAMENTULUI VASODILATATOR PULMONAR

Hipertensiunea arteriala sistemica

Retinita pigmentara (Sildenafilum)

lschemie miocardica, aritmii

Malformatii ale penisului sau patologii care predispun la priapism (leucemie, milelom multiplu, siclemie)(Sildenafilum)

Administrare concomitenta de nitrati, vasodilatatoare sistemice

MEDICI PRESCRIPTORI

Prescierea medicatiei precum si dispensarizarea se recomanda a fi facute in urmatoarele centre

lnstitutul de Boli Cardiovasculare si Transplant Tg. Mures - Clinica Cardiologie Pediatrica : Prof. Univ. Dr. Rodica Toganel

Centrul lnimii Cluj Napoca - Clinica Chirurgie Cardiovasculara, Sectia Cardiologie Pediatrica : Dr. Simona Oprita

Spitalul Clinic de Urgenta pentru Copii « Louis Turcanu » Timisoara : Conf. Dr. Gabriela Dor

B. PENTRU ADULTI

CRlTERll DE lNCLUDERE

Vor fi eligibile pentru program urmatoarele categorii de bolnavi cu HTAP

1) idiopatica/familiala

2) asociata cu colagenoze

3) asociata cu defecte cardiace cu sunt stanga dreapta de tipul defect septal ventricular (DSV), defect septal atrial (DSA), canal arterial persistent (PCA).

o Conditii suplimentare obligatorii fata de bolnavii din lista de mai sus

1) varsta intre 18 si 70 ani;

2) pacienti cu HTAP aflati in clasa functionala ll - lV NYHA;

3) pacientii la care cateterismul cardiac drept evidentiaza o PAPm > 35 mm Hg si PAPs > 45 mmHg, presiune capilara pulmonara <15 mmHg;

4) pacientii a caror distanta la testul de mers de 6 minute efectuat initial este > 100 metri si

< de 450 metri;

5) pacientii trebuie sa fie inclusi in Registrul National de Hipertensiune Arteriala Pulmonara. CRlTERll DE EXCLUDERE

pacientii cu HTAP secundara unor entitati nespecificate in criteriile de includere si in indicatiile ghidului de tratament.

pacientii cu boli cardiace congenitale altele decat cele precizate la criteriile de includere.

pacientii cu boli ale cordului stang (cardiopatii stangi, valvulopatii stangi) care se insotesc de hipertensiune venoasa pulmonara.

pacienti care prezinta patologii asociate severe, cu speranta de supravietuire mica (neoplasme, insuficienta renala cronica severa, insuficienta hepatica severa).

pacientii care prezinta contraindicatii legate de medicamentele vasodilatatoare utilizate.

pacientii cu alergie sau intoleranta cunoscuta la medicamentele vasodilatatore utilizate.

DURATA TRATAMENTULUl

Tratamentul se administreaza pe termen nelimitat, pe toata durata vietii pacientului sau pana la indeplinirea conditiilor de intrerupere a tratamentului.

MODALlTATEA DE ADMlNlSTRARE A TRATAMENTULUl CU SlLDENAFlLUM

Pacient, 20mg x 3 / zi

Din totalul de 100 pacienti tratati estimam un numar de 60 pacienti cu Sildenafilum in monoterapie si 15 pacienti cu biterapie orala cu Bosentanum, finantati anual in total 75 pacienti sub terapie cu Sildenafil.

CRlTERll DE MODlFlCARE A TRATAMENTULUl CU SlLDENAFlLUM

a. lnitierea tratamentului cu Sildenafilum

Tratamentul cu Sildenafilum se initiaza in doze terapeutice, (pacient adult, 20 mg x 3/zi), fara crestere progresiva a dozelor. Tratamentul cu Sildenafilum nu necesita monitorizare biologica.

b. Cresterea dozelor de Sildenafilum cu 33 % (pacient adult, 20 mg x 4/zi) in cazul absentei ameliorarii sau agravarii clinice.

c. Terapie asociata cu Bosentanum, in cazul absentei ameliorarii sau a agravarii clinice, sub monoterapie cu Sildenafilum.

d. Oprirea tratamentului cu Sildenafilum

i. Decesul pacientului.

ii. Decizia pacientului de a intrerupe tratamentul cu Sildenafilum, contrar indicatiei medicale.

iii. Decizie medicala de intrerupere a tratamentului cu Sildenafilum in cazul intolerantei la tratament.

MODALlTATEA DE ADMlNlSTRARE A TRATAMENTULUl CU BOSENTANUM

pacient adult, 125 mg x 2/zi

Din totalul de 100 pacienti adulti tratati estimam un numar de 25 pacienti cu Bosentanum in monoterapie si 15 pacienti cu biterapie orala finantati anual, in total 40 pacienti adulti sub terapie cu Bosentanum.

CRlTERll DE MODlFlCARE A TRATAMENTULUl CU BOSENTANUM

lnitierea tratamentului cu Bosentanum

i. Tratamentul cu Bosentanum se initiaza in doze de 50% (la adult 62,5 mg de 2 ori pe zi la interval de 12 ore) fata de doza recomandata pentru tratamentul de lunga durata, pentru o perioada de 1 luna, cu monitorizarea valorilor transaminazelor hepatice (ASAT, ALAT). ln cazul tolerantei hepatice bune se creste doza de Bosentan la doza recomandata pentru tratamentul de lunga durata (adult 125 mg de 2 ori pe zi, la interval de 12 ore). Determinarea transaminazelor hepatice se va face la fiecare 2 saptamani pentru primele 6 saptamani si ulterior o data pe luna pe toata durata tratamentului cu Bosentan.

Bosentanum si functia hepatica

i. Reducerea dozelor administrate de Bosentanum cu 50% - in cazul cresterii valorilor transaminazelor hepatice (ASAT, ALAT la 2 determinari succesive) intre 3 si 5 ori fata de valoarea maxima normala a testului; se monitorizeaza apoi ALAT si ASAT la 2 saptamani. Daca valorile revin la normal, se poate reveni la doza initiala de administrare a Bosentan.

ii. lntreruperea temporara a administrarii Bosentanum - in cazul cresterii valorilor transaminazelor hepatice (ASAT, ALAT la 2 determinari succesive) intre 5 si 8 ori fata de maxima normala a testului; se monitorizeaza apoi ALAT si ASAT la 2 saptamani. Daca valorile revin la normal, se poate reintroduce progresiv tratamentul cu Bosentan.

iii. lntreruperea definitiva a administrarii Bosentanum - in cazul cresterii valorilor transaminazelor hepatice (ASAT, ALAT la 2 determinari succesive) la peste 8 ori fata de maxima normala a testului.

Terapie asociata cu Sildenafilum, in cazul absentei ameliorarii sau a agravarii clinice, sub monoterapie cu Bosentanum.

Oprirea tratamentului cu Bosentanum

i. Decesul pacientului

ii. Decizia pacientului de a intrerupe tratamentul cu Bosentanum, contrar indicatiei medicale

iii. Decizie medicala de intrerupere a tratamentului cu Bosentanum in cazul intolerantei la tratament

iv. Nu este recomandata oprirea brusca a tratamentului cu Bosentanum datorita unui posibil efect de rebound. Se recomanda reducerea treptata a dozelor intr-un interval de 3-7 zile.

MODALlTATEA DE ADMlNlSTRARE A TRATAMENTULUl CU SlLDENAFlLUM Sl

BOSENTANUM lN ASOClERE

pacient adult: sildenafilum 20mg x 3/zi si bosentanum 125 mg x 2/zi

anual.

Din totalul de 100 pacienti tratati estimam un numar de 15 pacienti cu biterapie orala finantati

CRlTERll DE MODlFlCARE A TRATAMENTULUl CU SlLDENAFlLUM Sl BOSENTANUM

lnitierea tratamentului cu Bosentanum

Bosentanum si functia hepatica

Oprirea tratamentului Bosentanum

i. Decesul pacientului

ii. Decizia pacientului de a intrerupe tratamentul cu Bosentan, contrar indicatiei medicale

iii. Decizie medicala de intrerupere a tratamentului cu Bosentan in cazul intolerantei la tratament sau rezolutia criteriilor de indicatie a tratamentului.

iv. Nu este recomandata oprirea brusca a tratamentului cu Bosentan datorita unui posibil efect de rebound. Se recomanda reducerea treptata a dozelor intr-un interval de 3-7 zile.

lnitierea tratamentului cu Sildenafilum

i. Tratamentul cu Sildenafilum se initiaza in doze terapeutica, (pacient adult, 20 mg x 3/zi), fara crestere progresiva a dozelor. Tratamentul cu Sildenafilum nu necesita monitorizare biologica.

Cresterea dozelor de Sildenafilum cu 33 % (pacient adult, 20 mg x 4/zi) in cazul absentei ameliorarii sau agravarii clinice.

Terapie asociata cu Bosentanum, in cazul absentei ameliorarii sau a agravarii clinice, sub monoterapie cu Sildenafilum.

Oprirea tratamentului cu Sildenafilum

i. Decesul pacientului.

ii. Decizia pacientului de a intrerupe tratamentul cu Sildenafil, contrar indicatiei medicale.

iii. Decizie medicala de intrerupere a tratamentului cu Sildenafilum in cazul intolerantei la tratament

MEDlCl PRESCRlPTORl

Medicamentul poate fi prescris de catre una din cele 4 Comisii formate din medici pneumologi, cardiologi, reumatologi, sub auspiciile Programului National de Tratament al Hipertensiunii Arteriale Pulmonare din cadrul Programului National de Boli Rare, in 4 centre importante medicale din tara: Bucuresti, lasi, Cluj si Timisoara.

DCI: DERMATOCORTICOIZI

1. Introducere

■ dermatocorticoizii reprezintă cea mai utilizată clasă de medicamente în dermatologie fiind indicaţi în majoritatea dermatozelor inflamatorii acute, subacute sau cronice.

■ dermatocorticoizii sunt glucocorticoizi formulaţi farmacologic pentru administrare topică. Au în comun structura cortizolului. Anumite modificări structurale aduse moleculei de cortizol determină apariţia unui efect terapeutic antiinflamator.

■ testul de vasoconstricţie permite clasificarea dermatocorticoizilor în funcţie de potenţă [1]

■ dezvoltarea industriei farmaceutice a condus la apariţia a numeroase preparate cortizonice de uz topic, diferite atât ca potenţă (patru clase de potenţă) cât şi ca formă de prezentare (soluţie, cremă, unguent). Accesibilitatea nelimitată de prescripţia dermatologică şi efectele imediate spectaculoase au determinat utilizarea abuzivă, nejudicioasă, mai ales a dermatocorticoizilor superpotenţi. Pe termen lung consecinţele acestei abordări terapeutice s-au dovedit defavorabile prin reacţiile adverse locale şi/sau sistemice ale topicelor cortizonice (ex. atrofie, telangiectazii).

■ diversitatea dermatocorticoizilor comercializaţi la ora actuală precum şi riscurile majore pe care le implică folosirea lor neadecvată fac necesară stabilirea unor principii generale de utilizare a acestei clase de medicamente.

■ prezentul ghid are la bază "Consensul naţional privind utilizarea dermatocorticoizilor" elaborat de liderii de opinie ai dermatologiei româneşti [2]

2. Clasificarea dermatocorticoizilor (după Societatea Română de Dermatologie)

■ clasa I - dermatocorticoizi cu potenţă scăzută

■ hidrocortizon acetat

■ clasa II - dermatocorticoizi cu potenţă medie

■ flumetazon pivalat

■ fluocortolon caproat

■ triamcinolon acetonid

■ clasa III - dermatocorticoizi cu potenţă mare

■ fluocinolon acetonid

■ halometazon monohidrat

■ budesonid

■ betametazon dipropionat

■ hidrocortizon butirat

■ fluticazon propionat

■ metilprednisolon aceponat

■ mometazon furoat

■ clasa IV - dermatocorticoizi superpotenţi

■ clobetazol propionat

3. Dermatocorticoizi cu potenţă scăzută (clasa I)

■ indicaţi în tratamentul afectărilor cutanate cu componentă inflamatorie discretă, pentru aplicaţii pe zone extrem de sensibile sau pe suprafeţe corporale întinse.

■ reacţiile adverse sunt minore dar şi efectul lor terapeutic este modest.

4. Dermatocorticoizi cu potenţă medie (clasa II)

■ sunt reprezentaţi în principal de substanţe cu moleculă fluorurată.

■ diferenţa de potenţă semnificativă între topicele cortizonice de clasă III şi II le face pe acestea din urmă inferioare din punct de vedere al eficacităţii terapeutice, în condiţiile în care prezenţa atomilor de fluor determină frecvent reacţii adverse locale ireversibile [3],[4].

5. Dermatocorticoizi cu potenţă mare (clasa III)

■ reprezintă indicaţia de elecţie în tratamentul majorităţii dermatozelor inflamatorii.

■ pot fi utilizaţi în monoterapie, chiar de la debutul tratamentului sau în continuarea aplicaţiilor de dermatocorticoizi superpotenţi.

■ este recomandată folosirea preparatelor de clasă III fără moleculă fluorurată (mometazon furoat, metilprednisolon aceponat, hidrocortizon butirat) care prezintă reacţii adverse minime.

■ raportul eficienţă / reacţii adverse este maxim în cazul dermatocorticoizilor de nouă generaţie (mometazon furoat , fluticazon propionat, metilprednisolon aceponat)

6. Dermatocorticoizi superpotenţi (clasa IV)

■ se administrează de către medicul de specialitate dermato-venerologie în tratamentul dermatozelor severe doar pe perioade foarte scurte de timp (maxim 1O zile, pe suprafeţe corporale relativ reduse şi în special pentru zonele recalcitrante la terapie).

■ după amorsarea efectelor inflamatorii iniţiale este recomandabilă folosirea dermatocorticoizilor nefluoruraţi de potenţă III sau I pentru evitarea apariţiei reacţiilor adverse.

■ utilizarea îndelungată, pe suprafeţe corporale întinse a dermatocorticoizilor superpotenţi determină efecte secundare negative importante, atât sistemice (secundare absorbţiei transcutanate: supresia glandelor suprarenale, depresia imunitară, afectarea oculară, încetinirea creşterii şi favorizarea infecţiilor secundare), cât şi cutanate (atrofie, vergeturi, telangiectazii, acnee, foliculite). Acestea din urmă, adesea ireversibile, sunt din ce în ce mai des întâlnite, deoarece pacienţii nu sunt corect informaţi sau achiziţionează preparatele fără prescripţie medicală.

■ pacienţii trebuie să fie corect informaţi despre riscurile aplicării abuzive ale acestor medicamente.

7. Selecţia dermatocorticoidului

■ alegerea vehiculului

■ unguentul - eficacitate mare, se administrează pentru tratamentul leziunilor cronice (hiperkeratozice, lichenificate, fisurate). Greu acceptat cosmetic.

■ crema - se administrează pentru tratamentul leziunilor subacute şi acute. Este acceptată cosmetic. Are în compoziţie conservanţi posibil sensibilizanţi.

■ loţiunea, spray-ul, gelul - acceptabilitate cosmetică maximă, indicate pentru

tratamentul leziunilor acute şi al zonelor păroase. Conţin alcool sau propilen glicol care pot determina senzaţie de arsură la aplicare.

■ tipul leziunii

■ leziuni acute, tegumente subţiri - se preferă dermatocorticoizi nefluoruraţi clasa (III)

■ leziuni cronice, tegumente groase - se preferă dermatocorticoizi clasa III eventual IV

■ tegumentele sensibile (faţă, pliuri) necesită administrarea de dermatocorticoizi cu profil de siguranţă ridicat (clasa III nefluoruraţi)

8. Administrarea dermatocorticoidului

■ dermatocorticoidul se administrează topic singur şi nu în combinaţie cu un alt preparat cortizonic (pe o reţetă nu se pot afla 2 preparate cortizonice de clasă III fără moleculă fluorurată)

■ cantitatea de dermatocorticoid administreată este în conformitate cu sistemul „unităţii falangiene") - Anexă

■ suprafaţa maximă pe care poate fi administrat dermatocorticoidul este de 3O%.

Anexă

Sistemul unităţii falangiene

O unitate falangiană echivalează cu aproximativ 2,5 cm sau O,5 g de preparat topic (cremă sau unguent). Pentru tratamentul corect se recomandă următoarele cantităţi, suficiente pentru acoperirea diferitelor regiuni ale corpului

u a lu a a a adult

faţă şi gât 1 FTU 1,5 FTU 1,5 FTU 2 FTU 2,5 FTU

torace anterior 1 FTU 2 FTU 3 FTU 3,5 FTU 7 FTU

torace posterior (+fese) 1,5 FTU 3 FTU 3,5 FTU 5 FTU 7 FTU

membru superior 1 FTU 1,5 FTU 2 FTU 2,5 FTU 3 FTU

- mână 1 FTU

membru inferior 1,5 FTU 2 FTU 3 FTU 4,5 FTU 6 FTU

- picior 2 FTU

N.B. Cantitatea maximă de dermatocorticoizi administrată corect - 3O% din suprafaţa corporală - este de 2 tuburi de medicament săptămânal.

DCI: CABERGOLINUM

Prolactinoamele reprezintă cele mai frecvente adenoame secretante hipofizare, având o

incidenţă de 6 la 100 000 cazuri; reprezintă o cauză importantă de hipogonadism şi infertilitate. Raportul pe sexe este 20:1 în favoarea femeilor în cazul microprolactinoamelor şi de 1:1 în cazul macroprolactinoamelor.

Cel mai frecvent prolactinoamele au o evoluţie lentă, sunt monoclonale şi apar ca leziune hipofizară singulară.

Scopul principal al terapiei prolactinoamelor este obţinerea unei funcţii gonadice normale prin normalizarea valorilor prolactinei şi controlul masei tumorale. De primă intenţie se utilizează terapia medicamentoasă (cu agonişti dopaminergici D2), chirurgia şi radioterapia hipofizară rămânând ca alternative terapeutice în cazul eşecului terapiei medicamentoase.

Cabergolinum este un derivat de ergot provenit din secara cornută cu afinitate crescută pentru receptorii dopaminergici D2. Afinitatea sa in vivo pentru aceşti receptori este crescută datorită timpului de înjumătăţire lung (de cca 65 ore) şi datorită unei localizări prelungite la nivel hipofizar. Are o bună eficienţă atât în normalizarea valorilor prolactinei, cât şi în scăderea dimensiunilor tumorale, mai ales a macroprolactinoamelor.

I. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL CU CABERGOLINUM

1. Categorii de pacienţi eligibili pentru tratamentul cu cabergolinum

A. Pacienţi cu macroprolactinoame certificate prin următoarele două criterii: adenoame hipofizare cu diametrul maxim � 1 cm la evaluarea CT sau RMN şi valori ale prolactinei serice � 100 ng/ml (2120 mUl/ml).

B. Pacienţi cu prolactinoame indiferent de dimensiuni rezistente la tratamentul cu bromocriptină - rezistenţa fiind definită ca lipsa normalizării valorilor prolactinei şi/sau lipsa scăderii diametrului tumoral maxim cu peste 30% sub tratament cu bromocriptină în doze de maxim 20 mg/zi, administrate timp de 6 luni.

C. Pacienţi cu prolactinoame indiferent de dimensiuni care au dovedit intoleranţă (datorită

reacţiilor adverse) la terapia cu bromocriptină.

D. Paciente cu prolactinoame indiferent de dimensiuni care doresc o sarcină, până la obţinerea acesteia.

E. Adenoamele cu secreţie mixtă de GH şi prolactină, dovedită prin imunohistochimie sau prin valori crescute ale prolactinei seric preoperator, dar care răspund pozitiv după 6 luni de terapie cu cabergolină în doze maxime de 4 mg/săptămână.

F. Pacienţi cu acromegalie care nu răspund la dozele maxime de analogi de somatostatin, ca

terapie adjuvantă la aceştia.

2. Parametrii de evaluare minimă şi obligatorie pentru iniţierea tratamentului cu cabergolină (

evaluări nu mai vechi de 6 luni)

A. Caracteristici clinice prolactinom (manifestări de hipogonadism, eventuale semne de

compresie tumorală sau de insuficienţă hipofizară), certificate obligatoriu de următoarele două criterii

a. Valori ale prolactinei serice bazale � 100 ng/ml sau valori ale prolactinei serice mai mari decât limita superioară a laboratorului dar mai mici de 100 ng/ml, cu excluderea altor cauze de hiperprolactinemie funcţională

- sarcina: anamneză, test de sarcină/dozarea hCG

- medicamentoasă - prin anamneză completă; întreruperea administrării medicaţiei timp de 72 ore

ar trebui să se asocieze cu normalizarea valorilor PRL

- insuficienţa tiroidiană sau sindromul ovarelor polichistice (prin dozări hormonale specifice);

- insuficienţa hepatică sau renală severe;

- prezenţa macroprolactinei (dozare PRL după prealabila precipitare cu polietilenglicol);

- sindromul de izolare hipofizară prin leziuni infiltrative, tumorale, postradioterapie, postchirurgie etc.

b. Confirmarea masei tumorale hipofizare: diagnostic CT sau MRl, pentru localizare (intraselară/cu

expansiune extraselară), dimensiuni: diametre maxime - cranial, transversal.

B. Sinteza istoricului bolii cu precizarea complicaţiilor (susţinute prin documente anexate), a

terapiei urmate şi a contraindicaţiilor terapeutice (susţinute prin documente anexate).

3. Evaluări complementare (nu mai vechi de 6 luni) obligatoriu prezente in dosarul pacientului pentru iniţierea tratamentului cu cabergolinum

Biochimie generală: glicemie, profil lipidic, transaminaze, uree, creatinina

- Dozări hormonale: gonadotropi + Estradiol (sex feminin) sau gonadotropi + Testosteron 8-9

a.m. (sex masculin).

- Ecografie utero-ovariană cu sondă endovaginală/transabdominală (în funcţie de caz) la

femeile de vârstă fertilă pentru aprecierea statusului reproductiv.

- În cazul macroprolactinoamelor

o GH bazal sau lGF1, cortizol plasmatic bazal 8 - 9 a.m., fT4, TSH

o Ex. oftalmologic: ex. FO, câmp vizual

II. CRITERII DE PRIORITIZARE PENTRU PROTOCOLUL TRATAMENTULUI CU CABERGOLINUM

Pacienţii eligibili vor fi prioritizaţi în funcţie de vârstă (având prioritate cei tineri) si de

a) dimensiunile adenomului şi eventuala compresie exercitată asupra structurilor adiacente cu

apariţia complicaţiilor neurooftalmice (apreciate prin CT sau RMN şi examen oftalmologic)

b) existenţa insuficienţei hipofizare asociate;

c) dorinţa de concepţie în cazul pacientelor de vârstă reproductivă.

III. SCHEMA TERAPEUTICĂ A PACIENTULUI CU PROLACTINOM ÎN TRATAMENT CU CABERGOLINUM

Tratamentul cu cabergolinum se va administra pacienţilor care îndeplinesc criteriile de includere în

Programul terapeutic cu cabergolinum(a se vedea punctul l.1).

Medicaţia va fi prescrisă de medicul specialist endocrinolog. Medicul curant este obligat sa informeze

pacientul asupra eficacităţii, reacţiilor adverse şi vizitelor pentru monitorizarea tratamentului.

Acest preparat se administrează pe cale orală în două prize pe săptămână, la interval de 3 zile, cu creşterea progresivă a dozelor până la obţinerea unui răspuns terapeutic adecvat sau până la apariţia reacţiilor de intoleranţă.

Doza iniţială este de 0,5 mg (1 comprimat) /săptămână, administrat în două prize la interval de 3zile, urmând să se crească progresiv în funcţie de controlul simptomatologiei şi al secreţiei tumorale până la o doză maximă de 4 mg/săptămână administrată în două prize.

Durata tratamentului va fi de minim 1 an în cazul răspunsului terapeutic adecvat.

Tratamentul cabergolinum poate fi întrerupt după minim 2 ani în care valorile prolactinei au fost în mod repetat normale cu condiţia ca examenul RMN să constate dispariţia completă a adenomului hipofizar; după întreruperea tratamentului se va continua monitorizarea valorilor prolactinei - dacă apar valori patologice se va reface imagistica hipotalamo-hipofizară.

IV. CRITERIILE DE EVALUARE A EFICACITĂ'II TERAPEUTICE URMĂRITE ÎN MONITORIZAREA PACIEN'ILOR DIN PROGRAMUL TERAPEUTIC CU CABERGOLINUM

Reevaluările pentru monitorizarea pacienţilor din programul terapeutic cu cabergolină vor fi efectuate

de un medic specialist endocrinolog, numit mai jos medic evaluator.

1. Perioadele de timp la care se face evaluarea (monitorizarea sub tratament)

A. În primul an de tratament la 3, 6 şi 12 luni pentru stabilirea dozei eficace de terapie şi

monitorizarea reacţiilor adverse la tratament.

Evaluările vor cuprinde evaluarea simptomatologiei, dozarea valorilor prolactinei şi în funcţie de caz a

celorlalţi tropi hipofizari, ecografia utero-ovariană pentru aprecierea funcţiei reproductive.

Evaluarea imagistică se va face în funcţie de dimensiuni şi de prezenţa complicaţiilor neurooftalmice

fie la interval de 6 luni, fie la interval de 1 an.

B. După stabilirea dozei minime de cabergolină care menţin în limite normale valorile prolactinei serice evaluările hormonale se pot face la intervale de 6 luni, iar cele imagistice la interval de 1 an (cu excepţia adenoamelor cu complicaţii neurooftalmice care pot fi evaluate prin CT sau RMN la intervale de 6 luni).

2. Criterii de eficacitate terapeutică

A. Criterii de control terapeutic optim

■ Simptomatologie controlată

■ Valori normale ale prolactinei

■ Scăderea dimensiunilor adenoamelor (diametrul maxim) cu peste 50% din dimensiunile iniţiale

B. Criterii de control terapeutic satisfăcător

■ Simptomatologie controlată

■ Valori normale ale prolactinei

■ Scăderea dimensiunilor adenoamelor (diametrul maxim) cu maxim 30% din dimensiunile iniţiale

C. Criterii de control terapeutic minim

■ Simptomatologie controlată

■ Scăderea valorilor prolactinei dar fără normalizarea lor (cu menţinerea lor < 2 x

normal)

■ Dimensiuni constante sau în regresie ale adenomului hipofizar

3. Criterii de ineficienţă terapeutică

■ Menţinerea insuficienţei gonadice

■ Valori ale PRL > 2 x normal

■ Dimensiuni constante sau evolutive ale adenomului hipofizar

4. Procedura de avizare a terapiei

La iniţierea terapiei cu cabergolină avizul de principiu al comisiei de la nivelul Casei Judeţene de Asigurări de Sănătate (CJAS) va fi dat pentru un an de tratament cu doza de 2 mg/săptămână, administrate în câte 2 prize la interval de 3 zile.

A. În funcţie de evaluările efectuate la fiecare 3 luni medicul evaluator poate cere CJAS modificarea dozei, atât în sensul creşterii, cât şi în sensul scăderii sale, astfel încât să se administreze doza minim eficace

B. Medicul evaluator este obligat să transmită CJAS pentru informare după primele 6 luni de tratament evaluările de la 3 şi 6 luni, iar la sfârşitul primului an de tratament evaluările de la 9 luni şi 12 luni.

C. Dacă medicul evaluator constată apariţia unor reacţii adverse majore la tratamentul cu cabergolină, ineficienţa acestuia (punctul lV.3) sau lipsa de complianţă a pacientului la terapieimonitorizare va transmite imediat Comisiei CJAS decizia de întrerupere a terapiei.

V. CRITERIILE DE EXLUDERE (ÎNTRERUPERE) A TRATAMENTULUI CU CABERGOLINUM

- Pacienţi cu contraindicaţii la tratamentul cu cabergolinum: pacienţii cu valvulopatii moderat-

severe demonstrate ecografic înainte de iniţierea tratamentului;

- Pacienţi cu prolactinoame care nu întrunesc criteriile de eficacitate terapeutică A, B sau C după o perioadă de tratament de 6 luni cu o doză maximă de 4 mg cabergolinum/ săptămână;

- Adenoamele hipofizare cu secreţie mixtă de GH şi PRL care nu au răspuns prin normalizarea valorilor PRL după 6 luni de tratament cu cabergolină în doză maximă de 4 mg/săptămână;

- Sarcina apărută în timpul tratamentului, cu excepţia pacientelor cu macroprolactinoame care au dovedit intoleranţă severă la tratamentul cu bromocriptină; tratamentul se va întrerupe în momentul pozitivării testului de sarcină, cabergolina fiind înlocuită cu bromocriptină;

- Apariţia reacţiilor adverse la tratament;

- Valvulopatiile moderate-severe constatate în timpul terapiei cu cabergolină;

- Hiperprolactinemia la pacientele cu cicluri menstruale normale sau la menopauză, cu condiţia să aibă microprolactinom;

- Complianţa scăzută la tratament şi monitorizare.

Prescriptori: medici endocrinologi, cu respectarea prevederilor prezentului protocol, iar la recomandarea acestora pot continua prescriptia si medicii de familie pentru perioada stabilita de catre medicul specialist.

COMISIA DE DIABET SI ENDOCRINOLOGIE A MINISTERULUI SANATATII PUBLICE

DCI: ESTRADIOLUM VALERAT + DIENOGEST / COMBINATII

Combinatii

Menopauza , etapa fiziologica a procesului de sexualizare , a fost definita de Organizatia Mondiala a Sanatatii ca fiind acel moment in timp in care apare oprirea definitiva a menstrelor ca urmare a pierderii activitatii foliculare ovariene; este practic un diagnostic retrospectiv , confirmat conventional dupa un an de amenoree, iar o valoare a FSH peste 40 mUl/ml este diagnostica. Varsta medie de instalare se situeaza la 50 de ani, variabila in functie de factori multipli, desi simptomele ce reflecta declinul activitatii ovariene incep de obicei cu 5 ani anterior menopauzei.

Simptomatologia menopauzei consta in amenoree secundara definitiva, manifestari vaso-motorii , modificari involutive si de troficitate la nivelul pielii, mucoaselor, sanului si aparatului urinar, diminuarea masei osoase cu aparitia osteoporozei, boli cardio-vasculare, modificari psihice si alte fenomene asociate.

Obiectivele terapiei constau in ameliorarea sau amendarea fenomenelor vegetative, magnitudinea raspunsului fiind direct proportionala cu doza agentului terapeutic utilizat, ameliorarea simptomelor determinate de fenomenele de atrofie si preventia / tratarea osteoporozei si reducerea riscului de fractura.

Terapia cu preparate estrogenice constituie cel mai eficient tratament pentru simptomatologia de tip vasomotor; se pot utiliza in acest scop toate formele de preparate estrogenice si pe orice cale de administrare.

ln cazul simptomelor vulvo-vaginale sau urinare, terapia locala este cea mai potrivita; sunt disponibile creme sau ovule cu estrogeni care au un grad de absorbtie sistemica insa aceasta este de aproximativ o patrime din cel care corespunde administrarii orale a unei doze similare.

De asemenea, administrarea estrogenilor scade in mod cert turnoverul osos si previne pierderea de masa osoasa, reducand riscul de osteoporoza si de fractura.

I. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL CU AGENTI TERAPEUTICI ESTROGENICI

- REGIMURI TERAPEUTICE COMBINATE

1. Categorii de pacienţi eligibili pentru tratamentul cu agenti terapeutici estrogenici - regimuri terapeutice combinate

A. Paciente cu menopauza timpurie ( sub 40 de ani ) indusa chirurgical, medicamentos sau radic;

B. Femeia in perioada de postmenopauza care survine unei menopauze normal instalate in primii 5 ani dupa instalare pentru

- tratarea simptomelor vaso-motorii moderate/severe asociate menopauzei care nu raspund la alte tipuri de terapie;

- simptome moderate /severe de atrofie vulvo-vaginala; se utilizeaza preparate intravaginale daca tratamentul este tintit pentru simptome vulvo-vaginale;

- preventia osteoporozei de postmenopauza ; daca indicatia este strict doar pentru osteoporoza se utilizeaza preparatele nonestrogenice.

2. Parametrii de evaluare minimă şi obligatorie pentru iniţierea tratamentului cu agenti terapeutici estrogenici - regimuri terapeutice combinate

( evaluări nu mai vechi de 6 luni)

A. anamneza si examen clinic;

B. examen ginecologic;

C. investigatii paraclinice

- examene biochimice incluzand obligatoriu glicemie, transaminaze, profil lipidic;

- examen Babes- Papanicolau;

- mamografie bilaterala;

- evaluarea densitatii minerale osoase - examen DXA - in prezenta factorilor de risc pentru osteoporoza sau la cele cu fracturi de fragilitate .

- evaluare endometriala prin ecografie transvaginala;

- investigarea tulburarilor de coagulare .

3. Evaluări complementare (nu mai vechi de 6 luni) obligatoriu prezente in dosarul pacientului pentru initierea tratamentului cu agenti terapeutici estrogenici - regimuri terapeutice combinate

- determinarea nivelului de FSH; o valoare peste 40 mUl/ml este diagnostica pentru menopauza; o valoare de peste 10-12 mUl/ml in ziua 3 a ciclului menstrual la femei in perimenopauza indica o rezerva ovariana diminuata.

- consult cardiologic cu EKG.

II. CRITERII DE PRIORITIZARE PENTRU PROGRAMUL CNAS A TRATAMENTULUI CU AGENTI TERAPEUTICI ESTROGENICI - REGIMURI TERAPEUTICE COMBINATE

Pacienţii eligibili vor fi prioritizaţi în funcţie de vârstă (având prioritate cei co menopauza precoce de diverse cauze ) si de intensitatea simptomelor vasomotorii, la pacientele fara raspuns la terapiile alternative nonestrogenice.

III. SCHEMA TERAPEUTICĂ A PACIENTULUI CU AGENTI TERAPEUTICI ESTROGENICI -

REGIMURI TERAPEUTICE COMBINATE

Tratamentul cu agenti terapeutici estrogenici - terapia combinata se va administra pacienţilor care îndeplinesc criteriile de includere în Programul terapeutic (a se vedea punctul l.1). Medicaţia va fi prescrisă de medicul specialist endocrinolog. Medicul curant este obligat sa informeze pacientul asupra eficacităţii, reacţiilor adverse şi vizitelor pentru monitorizarea tratamentului.

Cand se foloseste terapia combinata , medicul poate opta pentru administrarea secventiala sau continua a progestativului; cea mai obisnuita schema terapeutica este cea secventiala de mimare a secretiei si a raportului estro-progesteronic normal , care consta in administrarea a 0.625 mg de Estrogeni Conjugati sau Estradiol micronizat sau valerat 1mg ( sau doze echivalente din alti produsi ) cu Medroxiprogesteron acetat 5mg 14 zile/luna. Se mai pot administra in acelasi regim de 14 zile/luna - Progesteron micronizat 200mg/zi sau Norethindronul 0.7mg/zi.

Regimurile terapeutice continue constau in administrarea zilnica a unei combinatii estro-progestative fara pauza caracteristica regimurilor secventiale. Dozele de estrogeni sunt aceleasi cu cele mentionate anterior , in timp ce administrarea continua a progestativelor permite si utilizarea unor doze mai mici ( 2.5mg Medroxiprogesteron, 100mg Progesteron micronizat, 0.35 mg Norethindrone, Ciproteron acetat 1mg ). Beneficiul major al acestui tip de administrare este absenta sangerarilor lunare, datorita atrofiei endometriale indusa de efectul continuu al progesteronului.

IV. CRITERIILE DE EVALUARE A EFICACITĂ'II TERAPEUTICE URMĂRITE ÎN MONITORIZAREA PACIEN'ILOR DIN PROGRAMUL TERAPEUTIC CU AGENTI TERAPEUTICI ESTROGENICI - REGIMURI TERAPEUTICE COMBINATE

Reevaluările pentru monitorizarea pacienţilor din programul terapeutic cu agenti terapeutici estrogenici vor fi efectuate de un medic specialist endocrinolog.

Perioadele de timp la care se face evaluarea (monitorizarea sub tratament)

- clinica - in cazul tulburarilor vaso-motorii - prima vizita la 3 luni , apoi bianual;

examen ginecologic - bianual;

examene de laborator - examene biochimice incluzand obligatoriu glicemie, transaminaze, profil lipidic

- initial la 3 luni , apoi bianual;

DXA in cazul osteoporozei - la minim 2 ani de tratament;

mamografie bilaterala - anual;

evaluare endometriala prin ecografie transvaginala - bianual.

examen Babes- Papanicolau - anual.

2. Criterii de eficacitate terapeutică

- ameliorarea tulburarilor de tip vasomotor si de troficitate

3. Criterii de ineficienţă terapeutică

- mentinerea simptomatologiei de tip vegetativ si atrofic

- scaderea densitatii minerale osoase sau aparitia de fracturi de fragilitate

V. CRITERIILE DE EXLUDERE (ÎNTRERUPERE) A TRATAMENTULUI CU AGENTI TERAPEUTICI ESTROGENICI - REGIMURI TERAPEUTICE COMBINATE

- Pacienţi cu contraindicaţii la tratamentul cu agenti terapeutici estrogenici

cancer de san prezent, trecut, suspect;

alte boli maligne estrogen-sensibile cunoscute/suspecte;

sangerare genitala nediagnosticata;

hiperplazie endometriala netratata;

trombo-embolism venos - tromboza venoasa sau embolie pulmonara sau AHC de boli trombo- embolice;

boala trombo-embolica arteriala recenta sau activa - angina, infarct miocardic;

HTA netratata;

Boala hepatica activa;

Dislipidemie severa;

Hipersensibilitate cunoscuta la substanta activa sau excipienti;

Porfiria cutanea tarda.

Litiaza biliara - poate fi agravata de terapie;

Migrena cu aura.

- Paciente la mai mult de 5 ani de la instalarea menopauzei.

- Durata terapiei peste 5 ani .

- lnterventiile chirurgicale , mai ales cele care presupun o imobilizare prelungita necesita intreruperea terapiei cu 4 saptamani anterior interventiei.

- Apariţia reacţiilor adverse la tratament;

- Complianţa scăzută la tratament şi monitorizare .

Prescriptori: Medici endocrinologi si ginecologi, cu respectarea protocolului actual

COMISIA DE DIABET SI ENDOCRINOLOGIE A MINISTERULUI SANATATII PUBLICE

DCI: FOLLITROPINUM ALFA

I. Definitia afectiunii

Infertilitate: absenta conceptiei dupa un an de raporturi sexuale neprotejate.

Aceasta limita se bazeaza pe constatarea faptului ca rata fecunditatii lunare in populatia generala este de 15 -20%, iar in decursul unui an se asteapta ca 86-94% dintre cupluri sa obtina o sarcina.

INDICATII ALE ADMINISTRARII DE GONADOTROPI IN FUNCTIE DE CLASIFICAREA DISFUNCTIILOR OVULATORII (OMS)

OMS Grup I: Disfunctii hipotalamo-hipofizare, amenoree, fara productie de estrogeni endogeni. Nivel de prolactina normal. Nivel

FSH scazut, nivel LH scazut (hipogonadism hiopogonadotrop) lndicatie terapeutica: administrarea de prima intentie de FSH si LH

OMS Grup II: Disfunctii hipotalamo-hipofizare, disfunctii ale ciclului menstrual, deficiente ale fazei luteale. Productie endogena de estrogeni adecvata. Nivel de prolactina normal. Nivele de FSH normal sau scazut.

lndicatie terapeutica: Administrarea de FSH este indicata daca nu raspund la maxim trei cicluri de administrare cu clomifen citrat.

II. Stadializarea afectiunii

Afectiune cronica

Indicatiile tratamentului

1. Disfunctii ovulatorii

- Oligoovulatia (ovulatii rare, neregulate)

- Anovulatia (ovulatie absenta, inclusiv boala ovarului polichistic)

- Deficiente ale fazei luteale

2. lnfertilitate de cauza neexplicata

3. Stimularea dezvoltarii foliculare la femei cu deficit sever de FSH si LH. Administrarea concomitenta de FSH si LH, tratament de prima intentie.

III. Criterii de includere (varsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc)

- Varsta: minima18 ani

- Sex: feminin si masculin

Parametri clinico-paraclinici

- Absenta afectiunilor care contraindica sarcina

- Absenta infectiilor genitale acute in momentul inceperii tratamentului

- Frotiu PapaNicolau - normal

- Culturi sterile din col si sperma partenerului

- Uter si cel putin o trompa permeabile

- FSH bazal < 10 ml/ml

- Minim 1 mil. de spermatozoizi mobili

IV. Tratament (doze, conditiile de scadere a dozelor, perioada de tratament)

Femei care nu au ovulaţie şi au cicluri menstruale neregulate sau nu au menstruaţie deloc

Follitropinum alfa se administrează zilnic. Dacă există ciclu menstrual, tratamentul trebuie să înceapă în primele 7 zile ale ciclului.

Un protocol obişnuit începe cu 75 - 150 Ul FSH în fiecare zi. Aceste doze pot fi crescute cu 37,5 - 75 Ul la 7 sau, mai bine, la 14 zile, dacă este necesar, pentru a obţine un răspuns adecvat, dar nu excesiv. Doza maximă zilnică nu trebuie să depăşească 225 Ul FSH. Dacă nu se va observa un răspuns după 4 săptămâni de tratament, acest ciclu trebuie abandonat. Pentru ciclul următor, se va prescrie un tratament cu doze iniţiale mai mari decât în ciclul abandonat.

Când a fost obţinut un răspuns optim, se administrează o singură injecţie cu alt medicament (hCG) la 24 - 48 ore după ultima injecţie cu folitopinum alfa. Se recomandă contact sexual în ziua respectivă şi în ziua următoare administrării de hCG.

Dacă se obţine un răspuns excesiv, se întrerupe tratamentul şi nu se mai administrează hCG. Pentru ciclul următor se va prescrie o doză mai mică decât în ciclul anterior.

Femei care nu au ovulaţie, nu au menstruaţie deloc şi au fost diagnosticate cu deficit de FSH/LH

Follitropinum alfa se administrează zilnic simultan cu lutropina alfa injectabilă. Un protocol comun de administrare începe cu 75 - 150 Ul lutropina alfa împreună cu 75 Ul de lutropina alfa.

În funcţie de răspunsul individual, se poate creşte doza de Folitropinum alfa cu 37,5 - 75 Ul la un interval de 7 - 14 zile.

Dacă nu se observă un răspuns ovarian, ciclul trebuie abandonat. Pentru ciclul următor, se poate prescrie un tratament care să înceapă cu o doză mai mare de follitropinum alfa decât în ciclul abandonat.

Când răspunsul optim a fost obţinut, trebuie administrată o singură injecţie de hCG la 24 - 48 ore după ultima injecţie de follitropinum alfa şi lutropina alfa. Pacienta trebuie să aibă contact sexual în ziua respectivă şi în ziua următoare administrării de hCG.

Dacă se obţine un răspuns excesiv, tratamentul trebuie oprit şi hCG nu se va mai administra. Tratamentul poate reîncepe în ciclul următor la o doză de FSH mai mică decât în cel precedent

Bărbaţi infertili cu deficite hormonale

Folitropinum alfa se prescrie, de obicei, în doze de 150 Ul de 3 ori pe săptămână în combinaţie cu hCG timp de minimum 4 luni. Dacă nu răspund la tratament după această perioadă, tratamentul poate continua cel puţin 18 luni.

SCHEMA DE TRATAMENT CU FOLLITROPINUM ALFA LA FEMEI

1. Administrare de FSH 75 -150 Ul in zilelele: 3,4,5,6,7 ale ciclului

2. Monitorizare: ecografie transvaginala in ziua 7 a ciclului (endometru trilaminar 8 mm, foliculul dominant ~ 14 mm)

ln cazul unui raspuns prezent

3. Se mentine doza de 75-150 Ul FSH in zilele 8,9 ale ciclului

4. Monitorizare: ecografie transvaginala in ziua 9 a ciclului (endometru trilaminar 11 mm, foliculul dominanat ~ 17 mm)

5. Administrare hCG 5000 - 10000 Ul in ziua a 10 a ciclului

ln cazul unui raspuns absent

Se creste doza de FSH cu 37,5 - 75 Ul in zilele 8,9,10 ale ciclului

ln cazul unui raspuns prezent

Monitorizare: ecografie transvaginala in ziua 10 a ciclului (endometru trilaminar 11 mm, foliculul dominanat ~ 17 mm)

Administrare hCG 5000 - 10000 Ul in ziua a 11 a ciclului

ln cazul unui raspuns absent

Se creste doza de FSH cu 37,5 - 75 Ul in zilelele 11,12,13 ale ciclului

ln cazul unui raspuns prezent

Monitorizare: ecografie transvaginala in ziua 14 a ciclului (endometru trilaminar 11 mm, foliculul dominant ~ 17 mm)

Administrare hCG 5000 - 10000 Ul in ziua a 15 a ciclului

ln cazul unui raspuns absent

Poate fi acceptata extinderea duratei de tratament in orice ciclu pana la 4 saptamani.

Daca nu s-a obtinut un raspuns optim, tratamentul poate fi intrerupt. Tratamentul trebuie reinceput in ciclul urmator cu o doza mai mare de FSH.

ln cazul obtinerii unui raspuns excesiv

Tratamentul trebuie oprit, ne se mai administreaza hCG.

Tratamentul trebuie reinceput in ciclul urmator la o doza de FSH mai mica decat cel anterior

V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici si periodicitate)

Parametrii clinici

Evaluarea cuplului

a. Anamneza ambilor parteneri

1. Varsta, greutate, stare civila, durata infertilitatii, metode de contraceptie utilizate si durata de timp, stil de viata (fumat, consum de alcool, medicamente, droguri, cure de slabire), obiceiuri alimentare, conditie fizica, animale de casa, riscuri legate de profesie, expunere la radiatii sau toxice, traume, stres.

2. Antecedente medicale familiale: afectiuni genetice, afectiuni maligne

(disfunctii sexuale: dispareunie, vaginism), factori cervicali: secretie de mucus, conizatie, elecrocauterizare), factori endocrini: pattern menstrual, hirsutism, galactoree, etc), alergii, boli cu transmitere sexuala, boli cronice sau maligne, antecedente chirurgicale, ectopie testiculara, varicocel, boli infectioase si vaccinari.

4. Anamneza specifica partenerului masculin: ocupatia (sedentarism, iradiere, mediu toxic), infectii (orhite, epididimite, tuberculoza, boli venerice), consum de medicamente (chimioterapie, antihipertensive, sulfasalazina, alcool, nicotina), functia sexuala (frecventa coitului, erectie/ejaculare)

b. Depistarea factorilor de risc care reduc sansele de succes ale tratamentului

c. Depistarea aparitiei situatiilor care pot afecta negativ utilizarea unei anumite scheme de tratament

Parametrii paraclinici

1. lnvestigatii paraclinice ce trebuiesc efectuate inaintea inceperii tratamentului

INVESTIGAREA PARTENERULUI FEMININ

A. Investigatii generale

Examen clinic general: inaltime, greutate, palpare sani, palpare abdomen, examenul pelvisului Hemoleucograma

Grupa sanguina

Screening pentru Hepatita B si HlV Frotiu cervico-vaginal

Mamografie dupa varsta de 35-40 ani

Testarea imunitatii la rubeola, eventual varicela

Profil hormonal bazal: FSH, Estradiol in ziua a 3-a a ciclului Monitorizarea ovulatiei

Ecografie genitala

B. Investigatii suplimentare in functie de patologia individuala

Analize hormonale: TSH. Prolactina, LH, Progesteron, Androgeni, lnhibina B Testari: Chlamydia, Mycoplasme, Toxoplasma, Listeria Histerosalpingografia

Laparascopie lnvestigatii imunologice lnvestigatii genetice

Biopsie de endometru in ziua 21 a ciclului

Teste pentru detectarea anticorpilor antispermatici in sange sau secretie vaginala

INVESTIGAREA PARTENERULUI MASCULIN MONITORIZAREA DIN TIMPUL TRATAMENTULUI

A. Ecografie transvaginala

Periodicitate: in ziua 2, 7, 10, 14 a ciculului

Se recomanda monitorizare ecografica zilnica la un diametru al folicului > 14 mm.

 Cand foliculul dominant are un diametru egal sau mai mare de 17 mm se administreaza hCG sau r- hCG, pentru declansarea ovulatiei

 Se recomanda raport sexual la 24 si 48 ore dupa administrarea de hCG

* Ecografia transvaginala este suficienta pentru luarea deciziilor legate de schemele de tratament in 88% din cazuri

Se urmareste ecografic

a. evaluarea dezvoltarii endometrului ( se estimeaza o grosime minima de 8 mm la momentul ovulatiei)

b. evaluarea numarului si marimii foliculilor ovarieni

2. Analize hormonale

- Dozare de Estradiol in ziua 2, 7 si 14: se estimeaza 150 - 200 pg/ml pentru un folicul evolutiv

- Dozare de Progesteron in ziua 21-23: nivelul ideal < 1 ng/ml (1650-3300 pmol/l)

Analize hormonale suplimentare

- Determinarea pick-ului LH de seric/urinar in ziua 8-9 (daca LH > 10 Ul/l sansa de succes este redusa)

- Temperatura bazala

EVALUAREA RISCULUI DE SINDROM DE HIPERSTIMULARE OVARIANA

Estradiolul plasmatic normal > 1100 pmol/l (250-300 pg/ml)

daca > 3000 pmol/l (> 9 00 pg/ml) exista risc de hiperstimulare

Prezenta mai mult de 3 foliculi preovulatorii cu dimensiuni de peste 14 mm diametru.

SCADEREA RISCULUI DE SINDROM DE HIPERSTIMULARE OVARIANA

- reducerea dozei de FSH

- amanarea administrarii de hCG (coasting)

- anularea ciclului inainte de administrarea de hCG, daca exista peste 3 foliculi cu diametru mai mare de

16 mm sau peste 6 foliculi cu diametru mai mare de 13 mm, sau daca nivelul estradiolului este > 3000 pg/ml, (sau se recomanda inlocuirea hCG cu Progesteron pentru sustinerea luteala)

- se poate face reductie foliculara

EVALUAREA FORMELOR CLINICE ALE SINDROMULUI DE HIPERSTIMULARE OVARIANA

Debut: imediat postovulator

Forma usoara

- discomfort abdominal

- crestere in greutate

- distensie abdominala usoara

- ovare de 5-8 cm diametru

Conduita terapeutica

- tratament conservator, simptomatic, ambulator

- hidratare, masurarea greutatii si urmarirea diurezei

- evitarea eforturilor si a raportului sexual

- administrare de analgetice orale

Forma medie

- greata, voma, durere abdominala

- dispnee

- distensie abdominala, ascita moderata

- ovare <12 cm diametru

Conduita terapeutica

- tratament conservator, simptomatic, ambulator

- hidratare, masurarea greutatii si urmarirea diurezei

- evitarea eforturilor si a raportului sexual

- administrare de analgetice orale

Forma severa

- ascita, hidrotorax, distensie abdominala marcata

- hemoconcentratie, hipovolemie, oligurie

- insuficienta renala, tromboembolism, ruptura ovariana

Conduita terapeutica

- spitalizare, monitorizare clinica si paraclinica

- reechilibrare hidroelectrolitica

- administrare de albumina si heparina

- prudenta deosebita in administrarea de diuretice

- paracenteza, toracocenteza

3. Criterii de eficienta a tratamentului (criterii de maturare foliculara)

Foliculul dominant > 17 mm sau 2-3 foliculi > 15 mm Estradiol > 150 pg/ml/ folicul

4. Factori de risc

varsta tanara

masa corporala redusa

sindromul ovarelor polichistice

valoare mare sau rapid crescatoare a estradiolului > 2500 pg/ml

dezvoltarea a numerosi foliculi intermediari cu dimensiuni de 10 -14 mm

antecedente de Sindrom de Hiperstimulare Ovariana

VI. Criterii de excludere din tratament

1. Reactii adverse

Hipersensibilitate la gonadotrofine sau oricare dintre excipienti Sindrom de Hiperstimulare Ovariana

2. Co-morbiditati

carcinom ovarian, uterin sau mamar

tumori ale hipotalamusului si hipofizei

cresterea dimensiunilor ovarului sau aparitia chisturilor nedatorata bolii ovariene polichistice

hemoragii in sfera genitala de etiologie necunoscuta

malformatii incompatibile cu sarcina ale organelor sexuale sau fibroame uterine incompatibile cu sarcina

insuficienta primara ovariana

3. Sarcina si alaptarea

4. Menopauza

VII. Reluare tratament (conditii) - doar pentru afectiunile in care exista prescriere pe o durata de timp limitata

ln cazul lipsei de raspuns la tratamentul cu gonadotropi sau a unui raspuns excesiv sau a intreruperii tratamentului de catre medicul specialist in cazul aparitiei unei reactii adverse, tratamentul cu follitropinum alfa este reluat la urmatorul ciclu de tratament.

Numarul de cicluri de tratament este stabilit de catre medicul specialist in functie de raspunsul individual al pacientei.

VIII. Prescriptori

Medici specialisti ginecologi si endocrinologi, cu aprobarea comisiei de la nivelul Casei Nationale de Asigurari de Sanatate.

COMISIA DE OBSTETRICA-GINECOLOGIE A MINISTERULUI SANATATII PUBLICE

DCI: GANIRELIXUM

I. Definitia afectiunii

lnfertilitate: absenta conceptiei dupa un an de raporturi sexuale neprotejate.

Aceasta limita se bazeaza pe constatarea faptului ca rata fecunditatii lunare in populatia generala este de 15 -20%, iar in decursul unui an se asteapta ca 86-94% dintre cupluri sa obtina o sarcina.

II. Tip de tratament

Inseminare Intrauterina cu Stimulare Ovariana

III. Criterii de includere (varsta, sex, parametri clinico-paraclinici etc)

Conditia esentiala - integritate anatomica si functionala a trompelor uterine.

Ganirelixum se foloseste impreuna cu FSH - hormon foliculostimulant uman recombinant pentru prevenirea descarcarilor premature de hormon luteinizant (LH) la femeile la care se efectueaza stimulare ovarina.

Infertilitate neexplicata

Infertilitate datorate ostilitatii cervicale Endometrioza usoara

Infertilitate datorata anticorpilor antispermatici

IV. Tratament (doze, conditiile de scadere a dozelor, perioada de tratament)

Ganirelixum este folosit pentru a preveni varful secretor ( descarcarea prematura de LH) la pacientele la care se efectueaza stimularea ovariana. Stimularea ovariana cu FSH poate incepe in ziua 2 a sau a 3-a a ciclului. Ganirelixum (0.25 mg) se injecteaza subcutanat o data pe zi, incepand cu ziua a 6-a a administrarii de FSH.

Inceperea administrarii de ganirelixum poate fi amanata in absenta maturarii foliculare, totusi experienta clinica se bazeaza pe inceperea tratamentului cu ganirelixum in ziua a 6-a administrarii de FSH. Ganirelixum si FSH trebuie administrate aproximativ in acelasi timp. Cu toate acestea, produsele nu trebuie amestecate si folosite locuri diferite de injectare.

Ajustarile dozei de FSH trebuie sa se faca pe baza numarului si marimii de foliculi in curs de maturare, si nu bazat pe valorile estradiolului circulant.

Tratamentul zilnic cu ganirelixum trebuie continuat pina in ziua in care sunt prezenti suficienti folicului de marime adecvata. Maturarea foliculara finala poate fi indusa prin administrare de gonadotropina corionica umana. Din cauza timpului de injumatatire a produsului ganirelixum, intervalul dintre 2 injectii precum si intervalul intre ultima injectie si injectia de hCG nu trebuie sa depaseasca 30 de ore, astfel poate aparea o descarcare prematura de LH. Prin urmare, atunci cand se injecteaza ganirelixum dimineata, tratamentul trebuie continuat de-a lungul perioadei cu gonadotropina, inclusiv in ziua declansarii ovulatiei. Cand se injecteaza

ganirelixum dupa masa, ultima injectie trebuie administrata in dupa amiaza anterioara zilei declansarii ovulatiei.

V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici si periodicitate)

Recomandam o doza de 5 fioleiluna, cu posibilitatea compensarii a 3 cicluri lunare

VI. Criterii de excludere din tratament

Hipersensibilitate la substanta activa. Tumori de ovar

Hemoragii vaginale nediagnosticate Insuficienta ovariana primara

Chisturi ovariene sau ovare marite, fara legatura cu boala ovarelor polichisice Malformatii ale organelor genitale incompatibile cu sarcina

Fibroame uterine incompatibile cu sarcina.

Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipienti Hipersensibilitate de hormonul GnRH

Insuficienta moderata sau severa a functiei hepatice Sarcina sau alaptare.

Co-morbiditati

Reactii adverse

Ganirelixum poate provoca o reactie cutanata locala la locul injectarii ( in principal eritem, cu sau fara edem).

In studii clinice, la o ora dupa injectare, incidenta a cel putin o reactie locala cutanata, moderata sau severa, pe ciclu de tratament, a fost de 12% la pacientele tratate cu ganirelixum si 25% la pacientele tratate cu un agonist de GnRH administrat subcutanat. Reactiile locale dispar in general in 4 ore dupa administrare. Starea de rau a fost raportata la 0.3% din pacienti.

Profil Non-responder

Varsta > 40 ani

Istoric de raspuns ovarian slab anterior

Istoric de chirurgie ovariana

AFC redus , volum ovarain redus Estradiol scazut E2 sub 50 pg/mol

Nivel inalt de FSH in ziua 3 a cm( peste 20 IU/L) Nivel saczut de inhibina B ( sub 45 PG/Ml)

Nivel scazut de AMH - anticorpi antimulerieni ( 0.2 - 0.5ng/ml)

Non-compliant

Nu este cazul.

VII. Reluare tratament (conditii) - doar pentru afectiunile in care exista prescriere pe

o durata de timp limitata

4 cicluri de tratament

VIII. Prescriptori

Medicii specialisti ginecologi cu competenta in tratamentul infertilitatii. Tratamentul necesita aprobarea comisiilor de la nivelul Caselor Judetene de Asigurari de Sanatate.

COMISIA DE OBSTETRICA-GINECOLOGIE A MINISTERULUI SANATATII PUBLICE

DCI: LEVONORGESTRELUM

I. Definitia afectiunii

Indicaţii Mirena: menoragie idiopatică

II. Stadializarea afectiunii

Sistemul intrauterin cu levonorgestrelum este recomandat în cazul în care cavitatea uterină nu este deformată, astfel încât inserţia sistemului intrauterin să se facă în condiţii optime iar posibilitatea expulziei sistemului să fie diminuată la minimum.

III. Criterii de includere (varsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc)

Femei cu menoragie idiopatică: femei care prezintă sângerări menstruale funcţionale care depăşesc 80 de ml cantitativ şi 7 zile ca durată.

IV. Tratament (doze, conditiile de scadere a dozelor, perioada de tratament)

Sistemul intrauterin cu levonorgestrelum necesită o singură administare la 5 ani. Acesta eliberează în mod constant din rezervorul de pe braţul vertical al sistemului intrauterin 20 micrograme de levonorgestrelum, care asigură timp de cinci ani efectul terapeutic antimenoragie.

V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici si periodicitate)

Menoragia se poate monitoriza prin numarul de tampoane utilizate (un tampon normal reţine 5 ml sânge) şi prin nivelurile hemoglobinei serice la intervale de 3 - 4 luni.

VI. Criterii de excludere din tratament

Reactii adverse

Reacţiile adverse sunt mai dese în timpul primei luni de la inserare şi se răresc cu timpul. Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate sunt tulburările menstruale. Următoarele reacţii adverse raportate în ordinea frecvenţei au fost: cefalee (rar migrenă), dureri în etajul abdominal inferior, dureri de spate, afectări cutanate (de exemplu, acnee, rash şi prurit), secreţii vaginale, dureri ale sânilor, vaginite, depresii sau alte modificări ale dispoziţiei, greaţă şi edeme. Ocazional s-au raportat alte reacţii adverse: creştere în greutate, alopecie sau seboree, hirsutism, meteorism. Reacţii adverse similare au fost raportate când sistemul intrauterin cu levonorgestrelum a fost folosit pentru terapia de substituţie hormonală în combinaţie cu preparate estrogenice.

Cele mai frecvente reacţii adverse la sistemul intrauterin cu levonorgestrelum constau în modificări ale sângerării menstruale cum sunt: mici sângerări, scurtarea sau prelungirea

perioadei menstruale, sângerări neregulate, oligomenoree, amenoree, hemoragii abundente, dureri de spate şi dismenoree.

Media zilelor cu sângerări mici scade gradat de la 9 la 4 zile în timpul primelor 6 luni de folosire. Procentajul femeilor care prezintă sângerare prelungită (>8 zile) scade de la 20 % la 3 % în timpul primelor 3 luni de utilizare. În studiile clinice, în timpul primului an de utilizare, 17 % dintre femei au prezentat amenoree cu durată de cel puţin 3 luni.

Când este folosit în combinaţie cu terapia de substituţie hormonală cu preparate estrogenice, pacientele aflate în perioada de instalare a menopauzei prezintă sângerări mici sau neregulate în primele luni de tratament. Sângerările scad în intensitate devenind minime în timpul primului an şi 30 - 60 % din paciente nu prezintă deloc sângerări.

ln cazul eşecului tratamentului contraceptiv, se poate instala o sarcină ectopică. Afecţiuni inflamatorii pelvine, care pot fi grave, pot să apară la pacientele care utilizează sistemul intrauterin cu levonorgestrelum, dar incidenţa acestora este mică. Dispozitivul sau părţi din el pot perfora peretele uterin. Se pot dezvolta foliculi măriţi (chisturi ovariene funcţionale), care pot fi diagnosticaţi la aproximativ 12% din femeile care folosesc sistemul intrauterine cu levonorgestrelum.

Co-morbiditati/Contraindica'ii

Hipersensibilitate la levonorgestrelum sau la oricare dintre componenţii produsului; sarcină sau suspiciune de sarcină; afecţiuni inflamatorii pelvine acute sau cronice; infecţii ale tractului genital inferior; endometrită postpartum; avort septic în ultimele 3 luni; cervicită; displazie cervicală; cancer cervical sau uterin; hemoragie uterină de etiologie nediagnosticată; anomalii uterine congenitale sau dobândite incluzând fibroame care deformează cavitatea uterină; condiţii asociate cu creşterea sensibilităţii la infecţii; afecţiuni hepatice acute sau tumori hepatice.

Non-responder

Nu este cazul

Non-compliant

Vedeţi reacţii adverse

VII. Reluare tratament (conditii) - doar pentru afectiunile in care exista prescriere pe o durata de timp limitata (ex. Hepatita cronica virala)

Sistemul intrauterin cu levonorgestrelum se administrează o dată la cinci ani. Se poate repeta inserţia imediat după extragerea celui anterior.

VIII. Prescriptori

Medicul specialist de obstetrică - ginecologie, cu aprobarea comisiilor de la nivelul Caselor Judetene de Asigurari de Sanatate.

DCI: LUTROPINA ALFA

I. Definitia afectiunii

Infertilitate: absenta conceptiei dupa un an de raporturi sexuale neprotejate.

Aceasta limita se bazeaza pe constatarea faptului ca rata fecunditatii lunare in populatia generala este de 15 -20%, iar in decursul unui an se asteapta ca 86-94% dintre cupluri sa obtina o sarcina.

Indicatii ale stimulatii ovariene in infertilitate

1. Disfunctii ovulatorii

- Oligoovulatia (ovulatii rare, neregulate)

- Anovulatia (ovulatie absenta, inclusiv boala ovarului polichistic)

- Deficiente ale fazei luteale

2. lnfertilitate de cauza neexplicata

3. Stimularea dezvoltarii foliculare la femei cu deficit de FSH si LH. Administrarea concomitenta de

FSH si LH, tratament de prima intentie.

INDICATII DE ADMINISTRARE DE GONADOTROPI IN FUNCTIE DE CLASIFICAREA DISFUNCTIILOR OVULATORII (OMS)

OMS Grup I: Disfunctii hipotalamo-hipofizare, amenoree, fara productie de estrogeni endogeni.

Nivel de prolactina normal. Nivel

FSH scazut, nivel LH scazut (hipogonadism hiopogonadotrop) lndicatie terapeutica: administrarea de prima intentie de FSH si LH

lndicatie terapeutica: Administrarea de FSH este indicata daca nu raspund la maxim trei cicluri de administrare cu clomifen citrat.

II. Stadializarea afectiunii

Afectiune cronica

Indicatiile tratamentului

Lutropina alfa, în asociere cu hormon foliculostimulant (FSH), este recomandat pentru stimularea dezvoltării foliculare la femei cu deficienţe de LH şi FSH.

III. Criterii de includere (varsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc)

- Varsta: minima18 ani

- Sex: feminin

Parametri clinico-paraclinici

- Absenta afectiunilor care contraindica sarcina

- Absenta infectiilor genitale acute in momentul inceperii tratamentului

- Frotiu PapaNicolau - normal

- Culturi sterile din col si sperma partenerului

- Uter si cel putin o trompa permeabile

- FSH bazal < 10 ml/ml

- Minim 1 mil. de spermatozoizi mobili

IV. Tratament (doze, conditiile de scadere a dozelor, perioada de tratament)

La femeile cu deficienţă de LH şi FSH, obiectivul tratamentului cu lutropina alfa în asociere cu FSH este de a dezvolta un singur folicul de Graaf matur, din care ovulul va fi eliberat după administrarea de gonadotropină umană corionică (hCG). Lutropina alfa trebuie administrata sub forma unor injecţii zilnice, concomitent cu FSH. Pentru această indicaţie, toată experienţa clinică de până acum cu lutropina alfa a fost obţinută în administrare concomitentă cu folitropină alfa.

Lutropina alfa se administrează subcutanat. Pulberea trebuie reconstituită imediat înainte de administrare, prin dizolvare cu solvent.

Tratamentul trebuie adaptat la răspunsul individual al pacientei, prin măsurarea dimensiunilor foliculului prin ecografie şi a răspunsului estrogenic. Regimul terapeutic recomandat începe cu 75 Ul lutropină alfa (un flacon) zilnic, împreună cu 75 - 150 Ul FSH.

Dacă se consideră adecvată creşterea dozei de FSH, doza trebuie ajustată preferabil, la intervale de 7 - 14 zile, prin creşteri de 37,5 - 75 Ul. Este posibilă extinderea duratei stimulării în orice ciclu de tratament până la 5 săptămâni.

După obţinerea răspunsului optim, după 24 - 48 ore de la ultima injecţie cu lutropina alfa şi FSH trebuie administrată o injecţie unică cu 5000-10000 Ul hCG. Se recomandă ca pacienta să aibă raport sexual în ziua respectivă şi în ziua următoare administrării de hCG.

Deoarece lipsa substanţelor cu activitate luteotropă (LH/hCG) după ovulaţie poate duce la o insuficienţă prematură a corpului galben, poate fi luată în considerare şi susţinerea fazei luteale.

Dacă se obţine un răspuns excesiv, tratamentul trebuie întrerupt, iar hCG nu se va administra. În ciclul următor, tratamentul trebuie reînceput cu o doză mai mică de FSH decât în ciclul anterior.

SCHEMA DE TRATAMENT CU LUTROPINA ALFA

1. Administrare de FSH 75 -150 Ul si 75 Ul lutropina alfa in zilelele: 3,4,5,6,7 ale ciclului

2. Monitorizare: ecografie transvaginala in ziua 7 a ciclului (endometru trilaminar 8 mm, foliculul dominant ~ 14 mm)

ln cazul unui raspuns prezent

3. Se mentine doza de 75-150 Ul FSH si 75 Ul lutropina alfa in zilelele 8,9 ale ciclului

4. Monitorizare: ecografie transvaginala in ziua 9 a ciclului (endometru trilaminar 11 mm, foliculul dominant ~ 17 mm)

5. Administrare hCG 5000 - 10000 Ul in ziua a 10 a ciclului

ln cazul unui raspuns absent

Se creste doza de FSH cu 37,5 - 75 Ul si se mentine doza de 75 Ul de lutropina alfa in zilele 8,9,10 ale ciclului

ln cazul unui raspuns prezent

Monitorizare: ecografie transvaginala in ziua 10 a ciclului (endometru trilaminar 11 mm, foliculul dominanat ~ 17 mm)

Administrare hCG 5000 - 10000 Ul in ziua a 11 a ciclului

ln cazul unui raspuns absent

Se creste doza de FSH cu 37,5 - 75 Ul si se mentine doza de 75 Ul de lutropina alfa in zilele 11,12,13 ale ciclului

ln cazul unui raspuns prezent

Monitorizare: ecografie transvaginala in ziua 14 a ciclului (endometru trilaminar 11 mm, foliculul dominant ~ 17 mm)

Administrare hCG 5000 - 10000 Ul in ziua a 15 a ciclului

ln cazul unui raspuns absent

Poate fi acceptata extinderea duratei de tratament in orice ciclu pana la 5 saptamani.

Daca nu s-a obtinut un raspuns optim, tratamentul poate fi intrerupt.

Tratamentul trebuie reinceput in ciclul urmator cu o doza mai mare de FSH.

ln cazul obtinerii unui raspuns excesiv

Tratamentul trebuie oprit, ne se mai administreaza hCG.

Tratamentul trebuie reinceput in ciclul urmator la o doza de FSH mai mica decat cel anterior

V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici si periodicitate)

Parametrii clinici

Evaluarea cuplului

a. Anamneza ambilor parteneri

2. Antecedente medicale familiale: afectiuni genetice, afectiuni maligne

3. Antecedente medicale personale: sarcini anterioare si evolutia lor (antecedente obstetricale: sepsis puerperal, avorturi repetate), antecedente genitale: infectii pelvine, BTS, dismenoree, antecedente genitale chirurgicale), caracteristicile ciclului menstrual, aspecte ale vietii sexuale (disfunctii sexuale: dispareunie, vaginism), factori cervicali: secretie de mucus, conizatie, elecrocauterizare), factori endocrini: pattern menstrual, hirsutism, galactoree, etc), alergii, boli cu transmitere sexuala, boli cronice sau maligne, antecedente chirurgicale, ectopie testiculara, varicocel, boli infectioase si vaccinari.

b. Depistarea factorilor de risc care reduc sansele de succes ale tratamentului

c. Depistarea aparitiei situatiilor care pot afecta negativ utilizarea unei anumite scheme de tratament

Parametrii paraclinici

1. lnvestigatii paraclinice ce trebuiesc efectuate inaintea inceperii tratamentului

INVESTIGAREA PARTENERULUI FEMININ

A. Investigatii generale

Examen clinic general: inaltime, greutate, palpare sani, palpare abdomen, examenul pelvisului

Hemoleucograma

Grupa sanguina

Screening pentru Hepatita B si HlV

Frotiu cervico-vaginal

Mamografie dupa varsta de 35-40 ani

Testarea imunitatii la rubeola, eventual varicela

Profil hormonal bazal: FSH, Estradiol in ziua a 3-a a ciclului

Monitorizarea ovulatiei

Ecografie genitala

B. Investigatii suplimentare in functie de patologia individuala

Analize hormonale: TSH. Prolactina, LH, Progesteron, Androgeni, lnhibina B Testari: Chlamydia, Mycoplasme, Toxoplasma, Listeria Histerosalpingografia

Laparascopie lnvestigatii imunologice lnvestigatii genetice

Biopsie de endometru in ziua 21 a ciclului

Teste pentru detectarea anticorpilor antispermatici in sange sau secretie vaginala

INVESTIGAREA PARTENERULUI MASCULIN MONITORIZAREA DIN TIMPUL TRATAMENTULUI

A. Ecografie transvaginala

Periodicitate: in ziua 2, 7, 10, 14 a ciculului

Se recomanda monitorizare ecografica zilnica la un diametru al folicului > 14 mm.

 Cand foliculul dominant are un diametru egal sau mai mare de 17 mm se administreaza

hCG sau r- hCG pentru declansarea ovulatiei

 Se recomanda raport sexual la 24 si 48 ore dupa administrarea de hCG

* Ecografia transvaginala este suficienta pentru luarea deciziilor legate de schemele de tratament in 88% din cazuri

Se urmareste ecografic

a. evaluarea dezvoltarii endometrului (se estimeaza o grosime minima de 8 mm la momentul ovulatiei)

b. evaluarea numarului si marimii foliculilor ovarieni

2. Analize hormonale

- Dozare de Estradiol in ziua 2, 7 si 14: se estimeaza 150 - 200 pg/ml pentru un folicul evolutiv

- Dozare de Progesteron in ziua 21-23: nivelul ideal < 1 ng/ml (1650-3300 pmol/l)

Analize hormonale suplimentare

- Determinarea pick-ului LH de seric/urinar in ziua 8-9 (daca LH > 10 Ul/l sansa de succes este redusa)

- Temperatura bazala

EVALUAREA RISCULUI DE SINDROM DE HIPERSTIMULARE OVARIANA

Estradiolul plasmatic normal > 1100 pmol/l (250-300 pg/ml)

daca > 3000 pmol/l (> 9 00 pg/ml) exista risc de hiperstimulare

Prezenta mai mult de 3 foliculi preovulatorii cu dimensiuni de peste 14 mm diametru.

SCADEREA RISCULUI DE SINDROM DE HIPERSTIMULARE OVARIANA

- reducerea dozei de FSH

- amanarea administrarii de hCG (coasting)

- anularea ciclului inainte de administrarea de hCG, daca exista peste 3 foliculi cu diametru mai mare de 16 mm sau peste 6 foliculi cu diametru mai mare de 13 mm, sau daca nivelul estradiolului este > 3000 pg/ml, (sau se recomanda inlocuirea hCG cu Progesteron pentru sustinerea luteala)

- se poate face reductie foliculara

EVALUAREA FORMELOR CLINICE ALE SINDROMULUI DE HIPERSTIMULARE OVARIANA

Debut: imediat postovulator

Forma usoara

- discomfort abdominal

- crestere in greutate

- distensie abdominala usoara

- ovare de 5-8 cm diametru

Conduita terapeutica

- tratament conservator, simptomatic, ambulator

- hidratare, masurarea greutatii si urmarirea diurezei

- evitarea eforturilor si a raportului sexual

- administrare de analgetice orale

Forma medie

- greata, voma, durere abdominala

- dispnee

- distensie abdominala, ascita moderata

- ovare <12 cm diametru

Conduita terapeutica

- tratament conservator, simptomatic, ambulator

- hidratare, masurarea greutatii si urmarirea diurezei

- evitarea eforturilor si a raportului sexual

- administrare de analgetice orale

Forma severa

- ascita, hidrotorax, distensie abdominala marcata

- hemoconcentratie, hipovolemie, oligurie

- insuficienta renala, tromboembolism, ruptura ovariana

Conduita terapeutica

- spitalizare, monitorizare clinica si paraclinica

- reechilibrare hidroelectrolitica

- administrare de albumina si heparina

- prudenta deosebita in administrarea de diuretice

- paracenteza, toracocenteza

3. Criterii de eficienta a tratamentului (criterii de maturare foliculara)

Foliculul dominant > 17 mm sau 2-3 foliculi > 15 mm

Estradiol > 150 pg/ml/ folicul

4. Factori de risc

varsta tanara

masa corporala redusa

sindromul ovarelor polichistice

valoare mare sau rapid crescatoare a estradiolului > 2500 pg/ml

dezvoltarea a numerosi foliculi intermediari cu dimensiuni de 10 -14 mm

antecedente de Sindrom de Hiperstimulare Ovariana

VI. Criterii de excludere din tratament

1. Reactii adverse

Hipersensibilitate la gonadotrofine sau oricare dintre excipienti

Sindrom de Hiperstimulare Ovariana

2. Co-morbiditati

carcinom ovarian, uterin sau mamar

tumori active, netratate ale hipotalamusului si hipofizei

cresterea dimensiunilor ovarului sau aparitia chisturilor nedatorata bolii ovarelor polichistice

hemoragii in sfera genitala de etiologie necunoscuta

malformatii incompatibile cu sarcina ale organelor sexuale sau fibroame uterine incompatibile cu sarcina

3. Sarcina si alaptarea

4. Menopauza

VII. Reluare tratament (conditii) - doar pentru afectiunile in care exista prescriere pe o durata de timp limitata

ln cazul lipsei de raspuns la tratamentul cu gonadotropi sau a unui raspuns excesiv sau a intreruperii tratamentului de catre medicul specialist in cazul aparitiei unei reactii adverse, tratamentul cu lutropin alfa este reluat la urmatorul ciclu de tratament.

Numarul de cicluri de tratament este stabilit de catre medicul specialist in functie de raspunsul individual al pacientei.

VIII. Prescriptori

Medici specialisti ginecologi si endocrinologi, cu aprobarea comisiei de la nivelul Casei Nationale de Asigurari de Sanatate.

COMISIA DE OBSTETRICA-GINECOLOGIE A MINISTERULUI SANATATII PUBLICE

DCI: TIBOLONUM

Menopauza reprezinta incetarea ciclurilor menstruale si simptomatologia ei este consecinta

deficitului estrogenic prin declinul functiei hormonale ovariene.

Varsta de aparitie a menopauzei este de 47 -55 ani (in medie 51 de ani). Simptomatologia menopazei cuprinde

simptome vasomotorii (apar la cca 75% dintre femei): valuri de caldura, palpitatii, tulburari de somn, cefalee

simptome neuropsihice: astenie, iritabilitate, depresie, dificultate de concentrare

simptome urogenitale: uscaciune vaginala, dispareunie, scaderea libido, infectii recurente de tract urinar, incontinenta urinara

simptome cardiovasculare:cresterea incidentei bolii coronariene,alterarea profilului lipidic cu cresterea colesterolului total si a LDL colesterolului si scaderea HDL cholesterol

osteoporoza si fracturi de fragilitate

Cel mai important factor de risc pentru pierderea de masa osoasa este menopauza care prin deficitul estrogenic duce la cresterea resorbtiei osoase; femeile pierd in cursul vietii cca 50% din osul trabecular si 30% din osul cortical, iar jumatate se pierde in primii 10 ani de menopauza. Fracturile osteoporotice (radius, vertebre, sold) reprezinta o cauza importanta de mortalitate si morbiditate.

Indicatii terapeutice

tulburari vasomotorii de menopauza (climax simptomatic)

profilaxia tulburarilor trofice genito-urinare

prevenirea osteoporozei

Se administreaza femeilor cu menopauza recent instalata (1-4 ani), durata tratamentului este de 1-2 ani.

Tibolonum se administreaza oral, in doza de 2,5 mg/zi (un comprimat pe zi).

Evaluarea initiala include

- istoric familial/personal de: neoplasm mamar, hiperplazie endometriala, tromboflebita

- examen clinic

- TA

- Glicemie, TGO, TGP

- examen ginecologic

- mamografie

- ecografie utero-ovariana (endometru)

- EKG, examen cardiologic

Monitorizarea tratamentului se va face anual cu: mamografie, examen ginecologic, ecografie endometru (grosime endometru).

Criterii de excludere din tratament: istoric familial/personal de neoplazii estrogeno-dependente (san, endometru), icter, hipertensiune arteriala, migrene-cefalee severa, tromboembolism, sangerari vaginale.

Contraindicatiile terapiei cu tibolonum

tumori estrogeno-dependente (san, endometru)

HTA

Diabet zaharat

Astm bronsic

Lupus eritematos systemic

Epilepsie

Migrena/cefalee severa

Otoscleroza

Sechele AVC, BCI

Boli hepatice

Prescriptori: medici endocrinologi si ginecologi, iar la recomandarea acestora pot continua prescriptia si medicii de familie pentru perioada stabilita de catre medicul specialist.

COMISIA DE DIABET SI ENDOCRINOLOGIE A MINISTERULUI SANATATII PUBLICE

COMISIA DE OBSTETRICA-GINECOLOGIE A MINISTERULUI SANATATII PUBLICE

DCI: FOLLITROPINUM BETA

I. Definitia afectiunii

Anovulatie cronica (inclusiv sindromul ovarelor polichistice)

II. Stadializarea afectiunii

Nu e cazul.

III. Criterii de includere (varsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc)

Disfunctii hipotalamo-pituitare OMS - 2

Amenoree/oligomenoree

FSH prezent/scazut

Prolactina normala

Ovar polichistic

IV. Tratament (doze, conditiile de scadere a dozelor, perioada de tratament)

Exista mari variantii inter si intraindividuale ale raspunsului ovarelor la gonadotropinele exogene. Acest lucru face imposibila stabilirea unei scheme uniforme de dozare. Stabilirea unei scheme de dozare necesita ecografie foliculara si monitorizarea concentratiilor plasmatice de estradiol.

Trebuie avut in vedere ca in medie doza de FSH eliberata de catre stilou este cu 18% mai mare comparativ cu o seringa conventionala, de aceea cand se schimba de la seringa la stilou, pot fi necesare mici ajustari ale dozei pentru a preveni administrarea unei doze prea mari.

O schema de tratament secvential se recomanda sa inceapa cu administrarea zilnica de 50 IU Puregon, cel putin 7 zile, pana la 14 zile.

Recomandam 14 fioleiluna, maxim 3 cicluri lunare

V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici si periodicitate) Anovulatia cronica

Daca nu exista nici un raspuns ovarian dupa 7 zile, doza zilnica este crescuta treptat pina cand cresterea foliculara si/sau concentratiile plasmatice de estradiol indica un raspuns farmacodinamic adecvat. Este considerata optima o crestere zilnica a concentratiilor plasmatice de estradiol de 40 - 100%. Apoi se mentine doza zilnica pina cand se obtin conditiile preovulatorii.

Conditiile preovulatorii se obtin atunci cand exista dovada ultrasonografica a unui folicul dominant de cel putin 18 mm diametru si/sau sunt atinse concentratiile plasmatice de estradiol de 300 - 900 picograme /ml ( 1000 - 3000 pmol/l)

De obicei sunt suficiente 7-14 zile de tratament pentru atingerea acestui stadiu.ln acest moment se intrerupe administrarea de follitropinum beta si ovulatia poate fi indusa prin administrarea de gonadotropina corionica umana (HCG).

Doza zilnica trebuie scazuta daca numarul foliculilor care raspund la tratament este prea mare sau concentratiile plasmatice de estradiol cresc prea repede, de exemplu mai mult decat dublarea zilnica a concentratiilor plasmatice de estradiol timp de 2 sau 3 zile. Deoarece foliculii de peste 14 mm pot duce la sarcina, prezenta unor foliculi preovulatori multipli care depasesc

14 mm semnaleaza riscul unei sarcini multiple. ln acest caz, administrarea de HCG trebuie intrerupta, iar sarcina trebuie evitata pentru a preveni o sarcina multipla.

VI. Criterii de excludere din tratament

Hipersensibilitate la substanta activa. Tumori de ovar

Hemoragii vaginale nediagnosticate lnsuficienta ovariana primara

Chisturi ovariene sau ovare marite, fara legatura cu boala ovarelor polichisice Malformatii ale organelor genitale incompatibile cu sarcina

Fibroame uterine incompatibile cu sarcina

Co-morbiditati: Reactii adverse

Reactii locale la locul injectarii, cum ar fi hematom, roseata, edem local, mancarime, majoritatea fiind usoare si trecatoare. S-au remarcat foarte rar, reactii generalizate incluzand eritem, urticarie, eruptie cutanata si prurit. ln cazuri foarte rare, ca si la alte gonadotrofine tratamentul poate fi asociat cu trombembolii.

3% din femei pot dezvolta OHSS.

Profil Non-responder

Varsta > 40 ani

lstoric de raspuns ovarian slab anterior lstoric de chirurgie ovariana

AFC redus , volum ovarain redus Estradiol scazut E2 sub 50 pg/mol

Nivel inalt de FSH in ziua 3 a cm( peste 20 lU/L) Nivel saczut de inhibina B ( sub 45 PG/Ml)

Nivel scazut de AMH - anticorpi antimulerieni ( 0.2 - 0.5ng/Ml)

Non-compliant

Nu este cazul.

VII. Reluare tratament (conditii) - doar pentru afectiunile in care exista prescriere pe o durata de timp limitata

4 cicluri de tratament

VIII. Prescriptori

Medici specialisti ginecologi si endocrinologi, cu aprobarea comisiei de la nivelul Casei Nationale de Asigurari de Sanatate.

COMISIA DE OBSTETRICA-GINECOLOGIE A MINISTERULUI SANATATII PUBLICE

DCI: SOLIFENACINUM SUCCINAT

I. Definitia afectiunii

Vezica hiperactivă (OAB-overactive bladder) este o afecţiune complexă caracterizată prin imperiozitate mictională însoţită sau nu de incontinenţă urinară, asociată de obicei cu polachiurie si nocturie, in absenta infecţiei sau a altei patologii dovedite (definiţie ICS - Societatea Internaţională de Continenţă).

II. Stadializarea afectiunii

TIP SIMPTOME PREZENTE

Vezica hiperactivă "uscată"

Imperiozitate micţională, de obicei asociată cu

polachiurie şi/sau nocturie

Vezica hiperactivă "umedă"

Imperiozitate micţională, de obicei asociată cu

polachiurie şi/sau nocturie,

plus

Incontinenţă urinară

Vezica hiperactivă cu incontinenţă urinară predominant prin urgenţă

Imperiozitate mictionala, de obicei asociata cu

polachiurie si/sau nocturie,

plus

Incontinenţă mixtă având ca şi componentă principală incontinenţa urinară prin urgenţă

Vezica hiperactivă cu incontinenţă urinară predominant prin stress

Imperiozitate micţională, de obicei asociată cu

polachiurie şi/sau nocturie,

plus

Incontinenţă mixtă având ca şi componentă principală incontinenţa urinară de stress

Incontinenţa urinară de stress

Incontinenţa urinară la efort, sau dupa strănut sau tuse

Abrams Wein. Urology 2000; 55 (5 Suppl): 12

III. Criterii de includere (varsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc)

Tratamentul simptomatic al incontinenţei de urgenţă şi/sau frecvenţei crescute si urgenţei micţiunilor, aşa cum pot apărea la pacienţii de sex feminin si masculin cu sindromul vezicii urinare hiperactive.

IV. Tratament (doze, conditiile de scadere a dozelor, perioada de tratament)

Doze si mod de administrare Doze

Adulţi inclusiv vârstnici

Doza recomandată este de 5 mg solifenacinum succinat o data pe zi. La nevoie, doza poate fi mărita la 1O mg solifenacinum succinat o dată pe zi.

Copii si adolescenti

Siguranţa şi eficacitatea la copii nu au fost încă stabilite. Din acest motiv, solifenacinum succinat nu trebuie utilizat la copii.

Populaţii speciale

Pacienti cu insuficienta renală

Nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu insuficienta renala usoara pana la moderata (clearance al creatininei > 3O ml/min). Pacientii cu insuficienta renala severa trebuie tratati cu prudenta (clearance creatinina s 3O ml/min) si nu vor primi mai mult de 5 mg o data pe zi.

Pacienti cu insuficienta hepatica

La pacientii cu insuficienta hepatica usoara nu este necesara ajustarea dozei. Pacientii cu insuficienta hepatica moderata (scorul Child-Pugh de 7 - 9) vor fi tratati cu precautie fara a depasi 5 mg o data pe zi.

Inhibitori potenti ai citocromilor P450 3A4

Doza maxima de solifenacinum succinat se limiteaza la 5 mg pe zi in cazul tratamentului simultan cu ketoconazol sau alti inhibitori potenti ai CYP3A4 in doze terapeutice, de exemplu ritonavir, nelfinavir, itraconazol.

V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici si periodicitate)

Efectul maxim al solifenacinum succinat poate fi determinat după cel puţin 4 săptămâni. Rezultatele studiilor clinice au arătat un raport favorabil de eficacitate si tolerabilitate pentru

Solifenacinum atât în tratamentul pe termen scurt, cât şi în tratamentul de lungă durată. (ref Con

Keller, LindaCardozo, Christopher Chapple, Francois Haab, Arwin Ridder: lmproved Quality of life in patients with overactive bladder symptoms treated with solifenacin, 2005 BJU lnternational/95, 81-85.)

VI. Criterii de excludere din tratament

- Contraindicatii

Solifenacinum este contraindicat la

- Pacientii cu retentie urinara, tulburari severe gastro-intestinale (incluzand megacolonul toxic), miastenia gravis, glaucomul cu unghi ingust si la pacienti cu risc pentru afectiunile de mai sus.

 Pacienti cu hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare dintre excipientii medicamentului.

 Pacienti sub hemodializa

 Pacienti cu insuficienta hepatica severa

Pacienti cu insuficienta renala severa sau cu insuficienta hepatica moderata, aflati in tratament cu un inhibitor potent ai CYP3A4, de exemplu: ketoconazol

- Reactii adverse

Ca urmare a efectului farmacologic al solifenacinului, acesta poate produce reactii adverse anticolinergice, in general usoare pana la moderate. Frecventa reactiilor adverse anticolinergice este dependenta de doza.

Cea mai frecventa reactie adversa raportata este uscaciunea gurii. Acesta a aparut la 11% din pacientii tratati cu 5 mg o data pe zi si la 22% din pacientii tratati cu 1O mg o data pe zi,

comparativ cu 4% in cazul pacientilor tratati cu placebo. Severitatea reactiei a fost in general usoara si nu a dus decat ocazional la oprirea tratamentului. In general, complianta la tratament a fost foarte mare (aproximativ 99%) si aproximativ 9O% din pacientii tratati cu Vesicare au incheiat perioada de 12 saptamani de tratament incluse in studiu.

Tabelul de mai jos indică informatiile obtinute cu solifenacinum succinat in studii clinice.

Clasificarea MedDRA pe sisteme şi organe

Comune

>1/100, <1/10

Neobisnuite

>1/1000, <1/100

Rare

> 1/10000,

<1/1000

Gastro-intestinale

Constipatie Greata Dispepsie Durere

abdominala

Reflux gastro- esofagian Uscaciunea gatului

Obstructia colonului Impastarea fecalelor

Infectii si infestari

Infectii de tract urinar

Cistite

Sistem nervos

Somnolenta Disgeuzie

Tulburari oculare

Vedere incetosata

Uscaciune oculara

Tulburari generale si la locul de administrare

Oboseala

Edemul membrului inferior

Tulburari toracice, respiratorii si

mediastinale

Uscaciune nazala

Tulburari dermatologice si subcutanate

Piele uscata

Tulburari renale si urinare

Dificultati

mictionale

Retentie urinara

Pe parcursul dezvoltarii clinice nu au fost observate reactii alergice. Totusi, aparitia reactiilor alergice nu poate fi exclusa.

- Co-morbiditati

Atentionari si precautii speciale

Inainte de inceperea tratamentului cu solifenacinum succinat, trebuie evaluate alte cauze ale mictiunilor frecvente (insuficienta cardiaca sau afectiune renala). In cazul infectiei urinare, se va initia un tratament antibacterian adecvat.

Solifenacinum succinat se administreaza cu precautie la pacientii cu

 risc crescut de retentie urinara prin obstructie subvezicala semnificativa clinic.

 tulburari obstructive gastro-intestinale.

 risc de motilitate gastro-intestinala scazuta.

 insuficienta renala severa (clearance al creatininei s 3O ml/min), dozele nu vor depasi 5 mg la acesti pacienti.

 insuficienta hepatica moderata (scorul Child-Pugh de 7 la 9), dozele nu vor depasi 5 mg la acesti pacienti.

 administrarea concomitenta a unui inhibitor potent al CYP3A4, de exemplu ketoconazol.

 hernie hiatala/reflux gastroesofagian, pacienti sub tratament cu medicamente care exacerbeaza esofagita (cum ar fi bifosfonati)

 neuropatie autonoma.

Siguranta si eficacitatea nu au fost inca stabilite la pacienti cu etiologie neurogenica a hiperactivitatii detrusorului.

Pacientilor cu probleme de intoleranta ereditara la galactoza, deficit de Lapp lactaza sau tulburari in absorbtia glucozei-galactozei nu li se va indica acest produs.

Efectul maxim al solifenacinum succinat poate fi determinat dupa cel putin 4 saptamani.

Sarcina si alaptarea Sarcina

Nu exista date disponibile de la femei insarcinate in timpul tratamentului cu solifenacinum. Studiile la animale nu indica efecte directe nocive asupra fertilitatii, dezvoltarii embrionare si fetale sau asupra nasterii. Riscul potential la om este necunoscut. Ca urmare, se recomanda precautie in administrarea la gravide.

Alaptare

Nu exista date despre excretia Solifenacinului in laptele matern. La soareci, solifenacinum si/ sau metabolitii sai au fost excretati in lapte, determinand o incapacitate de a supravietui dependenta de doza. Ca urmare, utilizarea solifenacinum succinat se evita in timpul alaptarii.

Non - respondenti

Nu existe date clinice.

Non-complianti

In general, complianţa la tratament a fost foarte mare (aproximativ 99%) si aproximativ 9O% din pacientii tratati cu Vesicare au incheiat perioada de 12 săptămâni de tratament incluse in studiu.

Referinţă: Rezumatul Caracteristicilor Produsului Vesicare 5mg şi 10mg

VII. Prescriptori

Medicii specialisti ginecologi, urologi si uroginecologi cu respectarea protocolului actual, iar la recomandarea acestora pot continua prescriptia si medicii de familie pentru perioada stabilita de catre medicul specialist.

COMISIA DE OBSTETRICA-GINECOLOGIE A MINISTERULUI SANATATII PUBLICE

DCI: TOLTERODINUM / SOLIFENACINUM SUCCINAT

Indicaţii

Tolterodina şi Solifenacin fac parte din arsenalul terapeutic de primă linie, folosit în tratamentul medicamentos în caz de vezică urinară hiperactivă cu simptome de incontinenţă urinară, frecvenţă crescută a micţiunilor şi incontinenţă prin imperiozitate. De asemenea sunt indicate ca şi terapie complementară în tratamenul vezicii neurologice şi enurezis nocturn.

Tratament Doze

 Tolterodinum

Pentru comprimatele cu eliberare rapidă se administrează oral 2 mg de două ori pe zi. Doza poate fi redusă la 1 mg de două ori pe zi funcţie de răspunsul individual şi toleranţă. Pentru capsulele cu eliberare prelungită se administrează oral 4 mg o dată pe zi, doză ce poate fi redusă la 2 mg o dată pe zi. Capsulele se înghit întregi asociate cu lichide. În caz de reducere semnificativă a funcţiei renale sau hepatice nu se administrează mai mult de 1 mg de două ori pe zi în cazul comprimatelor cu eliberare rapidă şi nu mai mult de 2 mg o dată pe zi pentru capsulele cu eliberare prelungită.

 Solifenacinum

Doza zilnică recomandată este de 5 mg/zi. Dacă această doză este bine tolerată, aceasta poate fi crescută până la 10 mg/zi. Comprimatele de solifenacin se înghit întregi, asociate cu lichide. Pentru pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică, doza zilnică nu trebuie să depăşească 5mg/zi.

DCI: PREDNISONUM

lndica'ii

Prednisonum este recomandat ca

1. terapie de linia I în sindromul nefrotic primitiv (proteinurie >3.5g/24 ore; albumine serice

<3g/dl), eRFG >30ml/min şi diagnostic anatomo-histologic precizat al leziunii renale [nefropatia glomerulară membranoasă (GM), nefropatia cu leziuni glomerulare minime (NlGM), glomerulocleroza focală şi segmentară (GSFS) sau glomerulonefrita membrano- proliferativă (GNMP)].

2. terapie medicamentoasă de linia I în sindromul nefritic [hematurie (hematii dismorfe) superioară leucocituriei, cilindrurie (cilindri hematici, granuloşi) ± reducerea eRFG ± HTA ± edeme] din

a. Glomerulonefrite rapid progresive (GNRP) documentate clinic, paraclinic (sindrom nefritic + reducerea rapidă a eRFG �50% în trei luni) şi anatomopatologic (formare de semilune >60% dintre glomerulii examinaţi) şi

i. Sindrom Goodpasture - anticorpi anti-membrană bazală glomerulară circulanţi (EllSA �2Ul/ml) sau imunofluorescenţă indirectă;

ii. Vasculite pauciimune - anticorpi circulanţi anti-mieloperoxidază (�6 Ul/ml) şi sau anti-proteinaza C (�9 Ul/ml).

iii. Glomerulonefrite prin complexe imune: NlgA, nefropatie lupică; glomerulonefrită crioglobulinemică.

b. Nefropatie cu depozite mezangiale de lgA (NglgA) documentată histologic, cu

1. proteinurie >1g/24 ore şi eRFG >60ml/min, în ciuda terapiei antiproteinurice sau

ii. degradare rapidă a funcţiei renale (reducerea eRFG >15% pe an).

c. Nefropatie glomerulară lupică [(cel puţin 4 dintre criteriile ARA) + (anticorpi anti- nucleari �1:80 şi/sau anti-dsDNA �30Ul/ml) + sindrom nefritic/nefrotic] clasele lll, lV sau V [documentate histopatologic, conform clasificării lSN/RPS].

d. Glomerulonefrită membrano-proliferativă (documentată histopatologic - tip l) crioglobulinemică (crioglobuline ±; factor reumatoid � 30Ul/ml; C4 <0.2g/dl) asociată infecţiei cu virusul hepatitei C (titruri >100 ARN VHC copii/ml anticorpi anti-VHC) cu

i. degradare rapidă a funcţiei renale (reducerea eRFG >15% pe an) sau

ii. sindrom nefrotic.

Tratament

'inta tratamentului

1. În funcţie de răspunsul la terapie al sindromului nefrotic, sunt definite: remisiunea completă (proteinuria scade la <0.2 g/24 ore şi albumina serică creşte >3.5g/dl); remisiunea parţială (proteinuria rămâne între 0.2-3.4 gr/24 ore sau scade cu >50% faţă de valoarea iniţială); recăderea (reapariţia proteinuriei după ce remisia completă a durat >1 lună); recăderi frecvente (mai mult de 2 recăderi în 6 luni); corticorezistenţa (persistenţa proteinuriei după 4 luni administrarea de prednison, în doză de 1mg/kg corp-zi) şi corticodependenţa (reapariţia proteinuriei nefrotice la scăderea sau oprirea tratamentului cortizonic).

Ţinta tratamentului este remisiunea completă sau parţială.

2. Remisia sindromului nefritic: reducerea hematuriei, proteinuriei şi stoparea reducerii

/redresarea eRFG.

Doze

1.A) Nefropatia cu leziuni glomerulare minime

Prednisonum 1mg/kg corp zi (greutate „uscată"), po, 8 săptămâni (terapie de linia I). Dacă se obţine remisiune completă, doza se reduce cu 0.2-0.5mg/kg corp lună, până la oprire.

În caz de lipsă de răspuns (fără remisiune sau remisiune parţială), corticodependenţă sau recăderi frecvente sau contraindicaţii (sau reacţii adverse) pentru corticoizi, se adaugă cyclophosphamidum

2-3mg/kg corp zi (greutate „uscată"), po, 3 luni (terapie de linia a II-a). Dacă se obţine remisiune, se opreşte.

În caz de lipsă de răspuns (fără remisiune sau remisiune parţială), corticodependenţă sau recăderi frecvente sau contraindicaţii (sau reacţii adverse) pentru corticoizi sau cyclophosphamidum, se adaugă ciclosporinum maximum 5mg/kg corp zi (greutate „uscată"), po, 3 luni (terapie de linia a III-a). Dacă se obţine răspuns, scade doza de ciclosporinum după 3 luni şi continuă cu doza redusă 12-24 luni (poate fi necesară biopsie renală la 12 luni pentru excuderea nefrotoxicităţii ciclosporinei, dacă există creşteri ale creatininei serice >30% faţă de valoarea de bază). lipsa de răspuns la 6 luni impune întreruperea administrării (ciclosporinum şi predisonum).

1.8) Nefropatia glomerulară membranoasă

Prednisonum 0.5mg/kg corp zi, po, 27 zile, în lunile 1, 3 şi 5 asociat cu cyclophosphamidum

2-3mg/kg corp zi, 30 zile, în lunile 2, 4, 6 (terapie de linia a II-a), indicată dacă proteinuria este 4-8g/24 ore şi eRFG>60ml/min stabil la 6 şi 12 luni, în ciuda terapiei de linia I [inhibitori ai enzimei de conversie ± blocanţi ai receptorilor angiotensinei, diuretice (saluretice ± anti-

aldosteronice), inhibitori ai HMGT, 6 luni)] sau proteinurie >8g/24 ore şi/sau scăderea eRFG, la 6 şi 12 luni. Dacă se obţine răspuns, se opreşte.

În cazul lipsei de răspuns, de recăderi frecvente sau contraindicaţii (corticoizi sau cyclophosphamidum), se adaugă ciclosporinum 3-4mg/kg corp zi, po, 6 luni (terapie de linia a III- a). Dacă nu exisă răspuns (reducerea proteinuriei cu mai puţin de 50%), se întrerupe ciclosporinum şi se administrează terapie de linia l. Dacă se obţine remisiune completă, se continuă ciclosporinum 3-4 luni, apoi se opreşte. Dacă se obţine remisiune parţială (reducerea proteinuriei cu >50%) se continuă ciclosporinum 12-24 luni sau nedefinit, în funcţie de răspuns.

1.C) Glomeruloscleroză focală şi segmentară

Prednisonum 1 mg/kg corp zi (greutate „uscată"), po, 16 săptămâni (terapie de linia I). Dacă se obţine remisiune completă, doza se reduce cu 0.2-0.5mg/kg corp lună, până la oprire.

În caz de lipsă de răspuns, corticodependenţă sau corticointoleranţă, se adaugă cyclophosphamidum, 2-3mg/kg corp zi, po, 3 luni (terapie de linia a II-a). Dacă se obţine răspuns, se continuă 6 luni.

În caz de lipsă de răspuns, corticodependenţă sau intoleranţă (corticoizi, ciclofosfamidă), se adaugă ciclosporinum maximum 5mg/kg corp zi (greutate „uscată"), po, 3 luni (terapie de linia a III-a). Dacă se obţine răspuns, se scade doza de ciclosporină după 3 luni şi continuă cu doza redusă 12-24 luni (poate fi necesară biopsie renală la 12 luni pentru excluderea nefrotoxicităţii ciclosporinei, dacă există creşteri ale creatininei serice >30% faţă de valoarea de bază). lipsa de răspuns la 6 luni impune întreruperea administrării.

2.A) Sindrom Goodpasture

Prednisonum 1mg/kg corp-zi (greutate „uscată"), durată totală 6 luni, asociat cu cyclophosphamidum 2-3mg/kg corp-zi (greutate „uscată"), 3 luni.

2.8) Vasculite pauciimune

Terapie de linia I: (i)Atac: Prednisonum 1mg/kg corp-zi (greutate „uscată"), cu scădere progresivă pînă la 10mg/zi la 6 luni, în asociere cu cyclophosphamidum 2-3mg/kg corp-zi (greutate „uscată"), 3 luni. (ii) Întreţinere: Prednisonum 10mg/zi, 24 luni, în asociere cu azathioprinum 2-3mg/kg corp-zi (greutate „uscată"), cu scăderea după 12 luni, 24 luni în total.

Terapie de linia a II-a (în cazul lipsei de răspuns, recăderi, efecte adverse ale corticoterapiei sau citotoxicelor): Prednisonum 1mg/kg corp-zi (greutate „uscată"), cu scădere progresivă pînă la 10mg/zi la 6 luni, în asociere cu Rituximabum, 1000mg, perfuzie iv, la 2 săptămâni, 2 prize.

2.C) Glomerulonefrite prin complexe imune cu evoluţie subacută

2.D) Nefropatie cu depozite mezangiale de IgA (NIgA)

Terapie de linia I (indicată în NlgA + eRFG>60ml + proteinurie >0.5g/24 ore): inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei ± blocanţi receptori angiotensină 1 ± diuretice, cu monitorizare [(dacă proteinuria scade sub 0.5g/24 ore, se continuă nedefinit, cu monitorizare trimestrială (PA, eRFG; proteinurie; sediment urinar)].

Terapie de linia a II-a (indicată dacă proteinuria nu scade sub 1g/24 ore, după 3 luni de terapie de linia l şi în NlgA + eRFG>60ml + proteinurie >1.0g/24 ore): metilprednisolon 1g iv/zi, 3 zile, în lunile 1, 3, 5 + prednisonum 0.5mg/kg corp în zile alterne, 6 luni.

Terapia de linia a III-a (indicată dacă proteinuria nu scade sub 1g/24 ore, după 6 luni de terapie de linia a II-a sau la scăderea eRFG): prednisonum 0.5mg/kg corp-zi, în asociere cu cyclophosphamidum 2mg/kg corp-zi, 3 luni, apoi azathioprinum, 2mg/kg corp zi, 2 ani.

2.E) Nefropatie lupică clasele III şi IV

Terapie de linia I: prednisonum 1mg/kg corp-zi, 3 luni, apoi scădere treptată până la 6 luni în asociere cu cyclophosphamidum 2-3mg/kg corp-zi, 3 luni sau puls iv 500mg la 2 săptămâni, 3 luni. Terapie de linia a II-a [indicată de lipsă de răspuns (persistenţa activităţii nefropatiei: hematurie microscopică, proteinurie >1g/24 ore) la Terapia de linia I) sau de efecte adverse ale cyclophosphamidum]: prednisonum 1mg/kg corp-zi (greutate „uscată"), cu scădere progresivă pînă la 10mg/zi la 6 luni, în asociere cu rituximabum, 1000mg, perfuzie iv, la 2 săptămâni, 2 prize.

2.F) Glomeruloferită crioglobulinemică secundară infecţiei cu virusul hepatitei C Terapie de linia I: prednisonum 0.5mg/kg corp-zi (precedat de puls cu metilprednisolon), cu

scădere treptată până la 3-6 luni, în asociere cu cyclophosphamidum 2-3mg/kg corp-zi, 3-6 luni, urmat de tratament antiviral (vezi Tratamentul infecţiei cu virusul hepatitei C).

Terapie de linia a II-a [indicată de lipsă de răspuns (persistenţa activităţii nefropatiei: hematurie microscopică, proteinurie >1g/24 ore) la Terapia de linia I) sau de efecte adverse ale cyclophosphamidum]: prednisonum 1mg/kg corp zi (greutate „uscată"), cu scădere progresivă pînă la 10mg/zi la 6 luni, în asociere cu rituximabum, 1000mg, perfuzie iv, la 2 săptămâni, 2 prize.

Monitorizare

la bolnavii aflaţi sub tratament vor fi monitorizate lunar

1. proteinuria (determinare cantitativă);

2. sedimentul urinar (hematurie);

3. eRFG (determinarea creatininei serice);

4. albuminele serice;

5. hemogramă;

6. glicemie;

7. ± nivelurile serice ale ciclosporinum.

Prescriptori

Prescrierea şi monitorizarea tratamentului cu prednisonum va fi efectuată de către medicii nefrologi.

DCI: CINACALCET HIDROCLORID

lndica'ii

Cinacalacet hidroclorid este recomandat în BCR stadiul 5 dializă, ca terapie de linia a treia a hiperparatiroidismului sever, în cazuri selecţionate

1. iPTH peste 300pg/ml (peste 5 x limita superioară a valorii normale a laboratorului) la două determinări consecutive în interval de 3 luni;

2. absenţa corectării iPTH sub tratamentul cu calcitriolum/alfacalcidolum sau imposibilitatea continuării terapiei cu aceştia datorită hipercalcemiei (calcemie totală corectată >10.2mg/dl) şi hiperfosfatemiei (>5.5mg/dl) recurente chiar după reducerea calciului în dializant, optimizarea terapiei de reducere a fosfatemiei şi reducerea dozelor;

3. calcemie totală corectată �8,4mg/dl;

4. aluminemie <20µg/l sau între 20-60µg/l, dacă testul la desferioxamină este negativ.

Tratament

'inta tratamentului

Controlul hiperparatiroidismului sever (vezi mai sus) şi a valorilor calciului şi fosfaţilor serici (vezi mai sus).

Doze

Doza de iniţiere: 30mg, o dată pe zi, pe cale orală, în timpul meselor sau imediat după masă. Doza de întreţinere: între 30-180mg/zi şi trebuie individualizată (uzual 60-90mg/zi).

Ajustarea dozei: se face la 2-4 săptămâni prin creşterea secvenţială a dozei cu câte 30mg până la atingerea valorilor recomandate ale iPTH (150-300pg/ml), fără apariţia hipocalcemiei

30mg/zi ---- 30mg x 2/zi ---- 90mg/zi ---- 60mg x 2/zi ---- 90mg x 2/zi, în funcţie de

1. în funcţie de calcemie (clinic şi paraclinic)

a. calcemie totală corectată >8,4mg/dl - doza de cinacalcet este menţinută sau crescută pentru a atinge obiectivul terapeutic de reducere a iPTH;

b. calcemie totală corectată între 7,5-8,4mg/dl şi/sau apariţia semnelor clinice de hipocalcemie - se reduce doza cinacalcet cu 30mg/zi, se adaugă sau se cresc dozele sărurilor de calciu, se creşte concentraţia calciului în dializant la 3,5mEq/l (1,75mmol/l), se adaugă sau se cresc dozele derivaţilor vitaminei D (dacă fosfatemia este <5,5mg/dl şi produsul fosfo-calcic <55mg2/dl2). Dacă persistă semnele clinice de hipocalcemie şi reducerea calcemiei totale corectate după aceste măsuri terapeutice, va fi întreruptă temporar administrarea cinacalcet;

c. calcemie totală corectată sub 7,5mg/dl - se întrerupe temporar administrarea cinacalcet. După creşterea calcemiei >8,4mg/dl şi dispariţia semnelor clinice de hipocalcemie, administrarea cinacalcet poate fi reluată cu doza imediat inferioară celei pe care o urma bolnavul în momentul incidentului.

2. în funcţie de nivelul iPTH seric

a. între 150-300pg/ml - se menţine aceeaşi doză;

b. peste 300pg/ml - se creşte doza cinacalcet treptat, cu câte 30mg/zi la 2-4 săptămâni interval, până la atingerea obiectivului terapeutic, fără apariţia hipocalcemiei;

c. sub 150pg/ml - se întrerupe administrarea cinacalcet.

Întreruperea administrării

Este recomandată în caz de

1. Hipocalcemie (calcemia totală corectată sub 7,5mg/dl).

2. Hipocalcemie (calcemie totală corectată între 7,5-8,4mg/dl) cu semne clinice persistente de hipocalcemie.

3. iPTH sub 150pg/ml.

4. Neresponsivitate la cinacalcet

a. persistenţa iPTH peste 500-800pg/ml (peste 8-12 x limita superioară a valorii normale a laboratorului) după ajustarea corectă a dozelor de cinacalcet şi utilizarea adecvată a celorlalte mijloace terapeutice recomandate;

b. apariţia complicaţiilor clinice ale hiperparatiroidismului sever (calcifilaxie, fracturi în os patologic, ruptura tendonului muşchiului cvadriceps, calcificări metastatice).

Monitorizare

1. Calcemie (calciu ionic seric măsurat direct cu electrod specific sau calcemia totală corectată)

- săptămânal în fazele de iniţiere şi ajustare a dozei, apoi lunar;

2. Fosfatemie şi produs fosfo-calcic - săptămânal în fazele de iniţiere şi ajustare a dozei, apoi lunar;

3. iPTH - lunar în fazele de iniţiere şi ajustare a dozei, apoi trimestrial;

4. Aluminemie - anual.

Prescriptori

Prescrierea şi monitorizarea tratamentului cu cinacalcet hidrocloric va fi efectuată de către medicii nefrologi, cu aprobarea comisiilor CNAS. Bolnavilor dializaţi nu li se pot prescrie şi elibera reţete prin farmacii cu circuit deschis pentru cinacalcet hidrocloric, deoarece tratamentul tulburărilor metabolismului mineral este inclus în serviciul de dializă

DCI: CETRORELIXUM

I. Definitia afectiunii

Infertilitate: absenta conceptiei dupa un an de raporturi sexuale neprotejate.

Aceasta limita se bazeaza pe constatarea faptului ca rata fecunditatii lunare in populatia generala este de 15 -20%, iar in decursul unui an se asteapta ca 86-94% dintre cupluri sa obtina o sarcina.

Indicatii ale stimulatii ovariene in infertilitate

1. Disfunctii ovulatorii

- Oligoovulatia (ovulatii rare, neregulate)

- Anovulatia (ovulatie absenta, inclusiv boala ovarului polichistic)

- Deficiente ale fazei luteale

2. lnfertilitate de cauza neexplicata

3. Stimularea dezvoltarii foliculare la femei cu deficit sever de FSH si LH. Administrarea concomitenta de FSH si LH, tratament de prima intentie.

CLASlFlCAREA DlSFUNCTllLOR OVULATORll (OMS)

OMS Grup I: Disfunctii hipotalamo-hipofizare, amenoree, fara productie de estrogeni endogeni.

Nivel de prolactina normal. Nivel

FSH scazut, nivel LH scazut (hipogonadism hiopogonadotrop) lndicatie terapeutica: administrarea de prima intentie de FSH si LH

II. Stadializarea afectiunii

Afectiune cronica

Indicatiile tratamentului

Prevenirea ovulatiei premature la pacientele aflate in perioada stimularii ovariene.

III. Criterii de includere (varsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc)

- Varsta: minima18 ani

- Sex: feminin

Parametri clinico-paraclinici

- Absenta afectiunilor care contraindica sarcina

- Absenta infectiilor genitale acute in momentul inceperii tratamentului

- Frotiu PapaNicolau - normal

- Culturi sterile din col si sperma partenerului

- Uter si cel putin o trompa permeabile

- FSH bazal < 10 ml/ml

- Minim 1 mil. de spermatozoizi mobili

IV. Tratament (doze, conditiile de scadere a dozelor, perioada de tratament)

Cetrorelixum 0,25 mg se administrează injectabil subcutanat în peretele abdominal inferior.

Prima administrare de cetrorelixum 0,25 mg trebuie efectuată sub supravegherea unui medic şi în condiţii ce permit instituirea de urgenţă a tratamentului în cazul apariţiei reacţiilor alergice/pseudoalergice. Următoarea injecţie poate fi autoadministrată dacă pacienta este avertizată asupra semnelor şi simptomelor care pot indica hipersensibilitatea, consecinţele acesteia şi necesitatea unei intervenţii medicale imediate.

Conţinutul unui flacon (0,25 mg cetrorelixum) se administrează injectabil o dată pe zi, la interval de 24 ore, fie dimineaţa, fie seara. După prima administrare se recomandă ţinerea sub observaţie a pacientei timp de 30 minute pentru siguranţa că nu apar reacţii alergice/pseudoalergice. Măsurile de tratament în cazul unor astfel de situaţii trebuie să fie disponibile urgent.

Administrarea matinală: Tratamentul cu cetrorelixum 0,25 mg trebuie început în ziua a 5-a sau a 6- a a stimulării ovariene (aproximativ la 96 până la 120 ore după iniţierea stimulării ovariene) cu gonadotrofine urinare sau recombinante şi se continuă pe tot parcursul tratamentului cu gonadotrofine inclusiv în ziua de inducere a ovulaţiei.

Administrarea de seară: Tratamentul cu cetrorelixum 0,25 mg trebuie început în ziua a 5-a a stimulării ovariene (aproximativ la 96 ore până la 108 ore după iniţierea stimulării ovariene) cu gonadotrofine urinare sau recombinante şi se continuă pe tot parcursul tratamentului cu gonadotrofine până în seara precedentă zilei de inducere a ovulaţiei.

Numarul de cicluri de tratament este variabil in functie de raspunsul individual la tratament al pacientei.

SCHEMA DE TRATAMENT CU ANTAGONISTI GnRH (CETRORELIXUM)

1. Administrare de FSH 150 UI in zilele: 2,3,4,5,6 ale ciclului

2. Administrare de antagonist GnRH (Cetrorelixum): 0,25 mg in ziua 5 sau 6 a ciclului (in functie de ora administrarii)

3. Monitorizare: ecografie transvaginala in ziua 7 a ciclului ( endometru trilaminar 8

mm, foliculul dominant ~ 14 mm)

4. Administrare de FSH 225 UI si 0,25 mg Cetrorelixum/zi in zilele (5), 6,7,8,9 ale ciclului

5. Monitorizare: ecografie transvaginala in ziua 10 a ciclului (endometru trilaminar 10

mm, foliculul dominant > 17 mm)

6. Administrare hCG 10000 UI in ziua a 10 a ciclului

V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici si periodicitate)

Parametrii clinici

Evaluarea cuplului

a. Anamneza ambilor parteneri

2. Antecedente medicale familiale: afectiuni genetice, afectiuni maligne

b. Depistarea factorilor de risc care reduc sansele de succes ale tratamentului

c. Depistarea aparitiei situatiilor care pot afecta negativ utilizarea unei anumite scheme de tratament

Parametrii paraclinici

1. lnvestigatii paraclinice ce trebuiesc efectuate inaintea inceperii tratamentului

INVESTIGAREA PARTENERULUI FEMININ

A. Investigatii generale

Examen clinic general: inaltime, greutate, palpare sani, palpare abdomen, examenul pelvisului

Hemoleucograma Grupa sanguina

Screening pentru Hepatita B si HlV Frotiu cervico-vaginal

Mamografie dupa varsta de 35-40 ani

Testarea imunitatii la rubeola, eventual varicela

Profil hormonal bazal: FSH, Estradiol in ziua a 3-a a ciclului Monitorizarea ovulatiei

Ecografie genitala

B. Investigatii suplimentare in functie de patologia individuala

Analize hormonale: TSH. Prolactina, LH, Progesteron, Androgeni, lnhibina B Testari: Chlamydia, Mycoplasme, Toxoplasma, Listeria Histerosalpingografia

Laparascopie lnvestigatii imunologice lnvestigatii genetice

Biopsie de endometru in ziua 21 a ciclului

Teste pentru detectarea anticorpilor antispermatici in sange sau secretie vaginala

INVESTIGAREA PARTENERULUI MASCULIN MONITORIZAREA DIN TIMPUL TRATAMENTULUI

A. Ecografie transvaginala

Periodicitate: in ziua 2, 7, 10, 14 a ciculului

Se recomanda monitorizare ecografica zilnica la un diametru al folicului > 14 mm.

 Cand foliculul dominant are un diametru egal sau mai mare de 17 mm se administreaza

hCG sau r- hCG, pentru declansarea ovulatiei

 Se recomanda raport sexual a doua zi dupa administrarea de hCG

* Ecografia transvaginala este suficienta pentru luarea deciziilor legate de schemele de tratament

in 88% din cazuri

Se urmareste ecografic

a. evaluarea dezvoltarii endometrului (se estimeaza o grosime minima de 8 mm la momentul

ovulatiei)

b. evaluarea numarului si marimii foliculilor ovarieni

2. Analize hormonale

- Dozare de Estradiol in ziua 2, 7 si 14: se estimeaza 150 - 200 pg/ml pentru un folicul evolutiv

- Dozare de Progesteron in ziua 21-23: nivelul ideal < 1 ng/ml (1650-3300 pmol/l)

Analize hormonale suplimentare

- Determinarea pick-ului de LH seric/urinar in ziua 8-9 (daca LH > 10 Ul/l sansa de succes este redusa)

- Temperatura bazala

EVALUAREA RISCULUI DE SINDROM DE HIPERSTIMULARE OVARIANA

Estradiolul plasmatic normal > 1100 pmol/l (250-300 pg/ml)

daca > 3000 pmol/l (> 9 00 pg/ml) exista risc de hiperstimulare

Prezenta mai mult de 3 foliculi preovulatori cu dimensiuni de peste 14 mm diametru.

SCADEREA RISCULUI DE SINDROM DE HIPERSTIMULARE OVARIANA

- reducerea dozei de FSH

- amanarea administrarii de hCG (coasting)

- anularea ciclului inainte de administrarea de hCG, daca exista peste 3 foliculi cu diametru mai mare de16 mm sau peste 6 foliculi cu diametru mai mare de 13 mm, sau daca nivelul estradiolului este > 3000 pg/ml, (sau se recomanda inlocuirea hCG cu Progesteron pentru sustinerea luteala)

- se poate face reductie foliculara

EVALUAREA FORMELOR CLINICE ALE SINDROMULUI DE HIPERSTIMULARE OVARIANA

Debut: imediat postovulator

Forma usoara

- discomfort abdominal

- crestere in greutate

- distensie abdominala usoara

- ovare de 5-8 cm diametru

Conduita terapeutica

- tratament conservator, simptomatic, ambulator

- hidratare, masurarea greutatii si urmarirea diurezei

- evitarea eforturilor si a raportului sexual

- administrare de analgetice orale

Forma medie

- greata, voma, durere abdominala

- dispnee

- distensie abdominala, ascita moderata

- ovare <12 cm diametru

Conduita terapeutica

- tratament conservator, simptomatic, ambulator

- hidratare, masurarea greutatii si urmarirea diurezei

- evitarea eforturilor si a raportului sexual

- administrare de analgetice orale

Forma severa

- ascita, hidrotorax, distensie abdominala marcata

- hemoconcentratie, hipovolemie, oligurie

- insuficienta renala, tromboembolism, ruptura ovariana

Conduita terapeutica

- spitalizare, monitorizare clinica si paraclinica

- reechilibrare hidroelectrolitica

- administrare de albumina si heparina

- prudenta deosebita in administrarea de diuretice

- paracenteza, toracocenteza

3. Criterii de eficienta a tratamentului (criterii de maturare foliculara)

Foliculul dominant > 17 mm sau 2-3 foliculi > 15 mm

Estradiol > 150 pg/ml/ folicul

4. Factori de risc

varsta tanara

masa corporala redusa

sindromul ovarelor polichistice

valoare mare sau rapid crescatoare a estradiolului > 2500 pg/ml

dezvoltarea a numerosi foliculi intermediari cu dimensiuni de 10 -14 mm

antecedente de Sindrom de Hiperstimulare Ovariana

VI. Criterii de excludere din tratament

1. Reactii adverse

Hipersensibilitate la substanta activa sau orice analog strucural de GnRH, hormoni peptidici sau

oricare dintre excipienti

Sindrom de Hiperstimulare Ovariana

2. Co-morbiditati: Paciente cu afectiuni renale sau hepatice moderate sau severe

3. Sarcina si alaptarea

4. Menopauza

VII. Reluare tratament (conditii) - doar pentru afectiunile in care exista prescriere pe o durata de timp limitata

ln cazul lipsei de raspuns la tratamentul cu gonadotropi sau a unui raspuns excesiv sau a intreruperii tratamentului de catre mediciul specialist in cazul aparitiei unei reactii adverse, tratamentul cu cetrorelixum este reluat la urmatorul ciclu de tratament in aceleasi conditii de prescriere.

Numarul de cicluri de tratament este stabilit de catre medicul specialist in functie de raspunsul

individual al pacientei.

VIII. Prescriptori

Medici specialisti ginecologi,endocrinologi cu aprobarea comisiilor de la nivelul Caselor Judetene de Asigurari de Sanatate.

COMISIA DE OBSTETRICA-GINECOLOGIE A MINISTERULUI SANATATII PUBLICE

DCI: LANREOTIDUM

CRITERIILE DE ELIGIBILITATE PENTRU INCLUDEREA ÎN TRATAMENTUL SPECIFIC ŞI ALEGEREA SCHEMEI TERAPEUTICE PENTRU PACIEN'II CU ACROMEGALIE

Acromegalia este o boală rară, cu o incidenţă anuală estimată la 4-6 cazuri la un milion de locuitori. Se caracterizează prin hipersecreţie de hormon de creştere (growth hormone, GH) şi în peste 95% din cazuri se datorează unui adenom hipofizar cu celule somatotrope, care la aproximativ 80% din pacienţi este un macroadenom (cu diametru peste 10 mm). Acromegalia este o boală cronică, lent progresivă, insidioasă, adesea diagnosticul ei fiind făcut tardiv, după câţiva ani de evoluţie, ceea ce favorizează apariţia complicaţiilor metabolice, cardiovasculare, neurologice, oncologice care scad calitatea si durata de vietii si cresc costurile serviciilor medicale adiacente. Tratamentul chirurgical în macroadenoamele hipofizare înscrie o rată a vindecării de sub 50%, iar radioterapia hipofizară este urmată de un răspuns lent atingând valori acceptabile de GH la doar 60% din pacienti dupa 10 ani de la tratament. Aceasta cu pretul unor reactii adverse notabile (insuficienta hipofizara la peste 50%, nevrita optica 5%). ln perioada de constituire a efectelor radioterapiei sau daca acestea nu au fost cele asteptate este necesar un control medicamentos al bolii. Terapia cu analogi de somatostatina (ex. octreotidum, lanreotidum) este unanim acceptata pentru tratamentul tuturor pacientilor cu acromegalie activă, care nu au beneficiat de chirurgie sau radioterapie curativa sau au comorbiditati ce contraindica terapia chirurgicala de prima intentie. Tratamentul cu lanreotidum este foarte eficace in controlul hipersecretiei de GH si la peste 20% din pacienti inregistreaza si scaderea semnificativa a volumului tumoral. Profilul de siguranţă al acestor medicamente este de asemeni foarte bun, iar rezistenţa completă la tratament este apreciată la < 10%.

1. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL CU LANREOTIDUM

1. Categorii de pacienti eligibili pentru tratamentul cu lanreotidum

Pacientul prezintă acromegalie în evoluţie şi se încadrează în una din următoarele situatii

A. Pacienti operati si iradiati in primii 10 ani dupa radioterapie. Pacientii din aceasta categorie, nevindecati dupa dubla terapie pot beneficia de tratament cu lanreotida pe o durata de maxim 5 ani1 dar fara a depasi 10 ani de la terminarea radioterapiei. Pacientii care au depasit 10 ani de la ultima iradiere hipofizara vor fi evaluati si tratati prin radiochirurgie stereotaxica, dupa care pot deveni eligibili pentru tratament cu lanreotida.

s. Postoperator, in conditiile contraindicatiilor majore pentru radioterapie, documentate in dosarul pacientului. Pacientii din aceasta categorie pot beneficia de tratament cu lanreotida pe o durata de maximum 5 ani1 in limita mentinerii contraindicatiei pentru radioterapie.

c. Postoperator, la pacientii tineri, de vârsta fertila, fără insuficienţă gonadotropă postoperatorie, la care radioterapia ar putea induce infertilitate. Pacientii din aceasta categorie pot beneficia de tratament cu lanreotida până la vârsta de 29 de ani, indiferent de vârsta la care au fost operaţi sau pe o perioada de 5 ani1 postchirurgical, dacă au fost operati la o varsta mai mare de 24 de ani.

o. Postiradiere, in primii 10 ani dupa radioterapie in conditii de inoperabilitate stabilite medical si specificate in dosarul pacientului. Pacientii din aceasta categorie pot beneficia de tratament cu lanreotidum pe o durata de maxim 5 ani1 dar fara a depasi 10 ani de la terminarea radioterapiei in situatia mentinerii contraindicatiei pentru interventia chirurgicala. Pacientii care au depasit 10 ani de la ultima iradiere hipofizara vor fi evaluati si tratati prin radiochirurgie stereotaxica, dupa care pot deveni eligibili pentru tratament cu lanreotidum.

1 60 luni de tratament efectiv. Prelungirea tratametului peste 5 ani va fi reevaluata anual de Comisia CNAS, in funcţie de situatia la momentul respectiv.

E. Preoperator: pacienţi cu macroadenoame hipofizare fără compresie pe structurile neurologice de vecinătate. Pacientii din aceasta categorie pot beneficia de tratament cu lanreotida maxim 6 luni preoperator, pentru reducerea volumului tumoral si imbunatatirea conditiilor de operabilitate.

2. Parametrii de evaluare minimă şi obligatorie pentru initierea tratamentului cu lanreotidum (

evaluari nu mai vechi de 6 luni)

A. Caracteristici clinice de acromegalie activă, certificate obligatoriu de

a. Supresia GH in hiperglicemia provocata (se adm. p.o. 75 g glucoza)

0 min

30 min

60 min

90 min

120 min

Glicemie

lnterpretare: in acromegalie nu apare supresia GH< 1 ng/ml (metode RlA clasice) sau GH < 0.4ng/ml (cu metode de dozare ultrasensibile lRMA)

b. lGF1. O valoare crescuta sustine dg. de acromegalie activa. O valoare normala a lGF1, in condiţiile unui GH nesupresibil în hiperglicemie nu exclude eligibilitatea la tratament.

c. Curba de GH seric în 24 ore (minim 4 probe GH recoltate la intervale de 4 ore) poate inlocui la pacienţii cu diabet testul de supresie la hiperglicemie provocată. La acromegali GH este detectabil în toate probele. La normal GH este < 0.4 ng/ml (metode RlA clasice) in cel putin 2 probe.

d. Confirmarea masei tumorale hipofizare: diagnostic CT sau MRl, pentru localizare: intraselară/cu expansiune extraselară, dimensiuni: diametre maxime- cranial, transversal.

N.B. Absenta restului tumoral la ex. CT postoperator in conditiile criteriilor a. b. si c. prezente, nu

exclude eligibilitatea la tratament.

B. Sinteza istoricului bolii cu precizarea complicaţiilor (sustinute prin documente anexate), a terapiei urmate şi a contraindicaţiilor terapeutice (sustinute prin documente anexate).

3. Evaluari complementare (nu mai vechi de 6 luni) obligatoriu prezente in dosarul

pacientului pentru initierea tratamentului cu lanreotidum

Biochimie generală: glicemie, hemoglobină glicozilată (la pacientii diabetici), profil lipidic, transaminaze, uree, creatinina

Dozări hormonale: prolactina, cortizol plasmatic bazal 8 - 9a.m. fT4, TSH, gonadotropi + Estradiol (la femei de varsta fertila) sau gonadotropi + Testosteron 8-9 a.m. (la barbati).

Ex oftalmologic: ex. FO, câmp vizual

Ecografie colecist

II. CRITERII DE PRIORITIZARE PENTRU PROGRAMUL CNAS A TRATAMENTULUI CU

LANREOTIDUM

Pacientii eligibili vor fi prioritizati in functie de varsta, avand prioritate cei tineri si de prezenta complicatiilor specifice acromegaliei (cardiovasculare, respiratorii, metabolice, endocrine) documentate prin

a) Biochimie generală: glicemie, hemoglobină glicozilată, profil lipidic, fosfatemie, transaminaze, -

criterii pentru complicaţiile metabolice.

b) Consult cardiologic clinic, echocardiografie şi EKG- criterii pentru complicaţiile cardiovasculare

c) Analize hormonale pentru insuficienţa adenohipofizară şi a glandelor endocrine hipofizo- dependente: LH şi FSH seric, cortizol, TSH şi T4 liber, testosteron / estradiol - criterii de complicaţii endocrine

d) Examen oftalmologic: câmp vizual (campimetrie computerizată) şi acuitate vizuală - criterii pentru complicaţiile neurooftalmice

e) Polisomnografie cu şi fără respiraţie sub presiune (CPAP) - criterii pentru depistarea şi tratarea apneei de somn

f) Colonoscopie criteriu pentru depistarea şi tratarea polipilor colonici cu potential malign

III. SCHEMA TERAPEUTICĂ A PACIENTULUI CU ACROMEGALIE ÎN TRATAMENT CU

LANREOTIDUM (SOMATULINE PR)

Terapia cu Somatuline PR se administrează pacienţilor care îndeplinesc criteriile de includere în Programul terapeutic cu Lanreotidum (Somatuline PR).

Administrarea se va face in exclusivitate de catre personal medical specializat, sub supraveghere , conform ghidului de injectare. Medicul curant este obligat sa informeze pacientul asupra eficacitatii, reactiilor adverse si vizitelor pentru monitorizarea tratamentului.

Acest preparat se administrează în doza de 30 mg, în injectare intramusculară la 14 zile. În conditii de eficienta scazuta la aceasta doza, se poate administra 1 fiolă (30 mg) intramuscular la 10 zile sau cel mult 1 fiola la 7 zile. Creşterea ritmului de administrare se va face după evaluări la fiecare 3 luni, in primul semestru de tratament.

În centrele de endocrinologie care au dotarea şi expertiza necesară se recomandă ca înainte de a începe tratamentul cu Lanreotidum să se efectueze un test de supresie cu octreotidum (măsurarea hormonului somatotrop - GH orar, timp de 6 ore, după octreotid 100µg sc) (vezi Clin Endocrinol - Oxford- 2005, 62, 282-288). Aceasta testare este optionala.

IV. CRITERIILE DE EVALUARE A EFICACITĂ'II TERAPEUTICE URMĂRITE ÎN MONITORIZAREA

PACIEN'ILOR DIN PROGRAMUL TERAPEUTIC CU LANREOTIDUM (SOMATULINE PR)

Reevaluarile pentru monitorizarea pacientilor din programul terapeutic cu lanreotidum vor fi efectuate de un medic specialist endocrinolog dintr-o clinica universitara, numit mai jos medic evaluator.

1. Perioadele de timp la care se face evaluarea (monitorizarea sub tratament)

A. ln primul an de tratament la 3, 6 şi 12 luni pentru stabilirea dozei eficace de terapie si monitorizarea reactiilor adverse la tratament.

Evaluarile vor cuprinde valori ale GH si lGF1 (efectuate in aceleasi conditii ca la evaluarea initiala), glicemie a jeun si hemoglobina glicozilata (la pacientii diabetici) si ecografie de colecist (obligatorie fiecare 6 luni pe toata durata tratamentului). Daca doza eficienta pentru controlul bolii a fost stabilita la 3 luni, evaluarea la 6 luni va viza doar reactiile adverse la tratament: glicemie a jeun, hemoglobina glicozilata si ecografie de colecist .

B. La inceputul fiecărui an nou de tratament: se va intrerupe lanreotidum timp de 2 luni si se va face o evaluare imediat după această perioada de pauză pentru a demonstra persistenţa bolii active. Aceasta evaluare va cuprinde toti parametrii obligatorii de la initierea terapiei (atat cei de evaluare minima cat si cei de evaluare complementara)

2. Criterii de eficacitate terapeutică

A. Criterii de control terapeutic optim

■ Simptomatologie controlată

■ GH in OGTT < 1ng/ml (RlA) sau 0.4 ng/ml (lRMA) sau media GH profil pe 24 h

<2.5 ng/ml

■ lGF1 normal

B. Criterii de control terapeutic satisfăcător

■ Simptomatologie controlată

■ GH in OGTT nesupresibil

■ media GH profil pe 24 ore <2.5 ng/ml

■ lGF1 normal

A. Criterii pentru eficienta terapeutica minimala

■ Simptomatologie controlată

■ GH in OGTT nesupresibil sau media GH profil pe 24 ore >2.5 ng/ml, dar care s- au redus cu peste 50% fata de cele inregistrate inainte de tratament la nadirul

GH in OGTT sau la media profilului GH pe 24 ore.

3. Criterii de ineficienta terapeutică

■ Simptomatologie evolutiva

■ GH nesupresibil sau media GH profil pe 24 ore >2.5 ng/ml, ale caror valori nu s-au redus cu peste 50% fata de cele inregistrate inainte de tratament la nadirul GH in OGTT sau la media profilului GH pe 24 ore.

■ Tumora hipofizara evolutiva

■ Complicatii evolutive ale acromegaliei sub tratament

4. Procedura de avizare a terapiei

La initierea terapiei cu lanreotidum avizul de principiu al comisiei CNAS va fi dat pentru un an de tratament cu doza minima de 30 mg (1 fiola Somatuline) la 14 zile.

a) Daca medicul evaluator nu constata necesitatea cresterii ritmului acestei doze, reevaluarile din primul an de tratament (la 3, 6 si 12 luni) împreună cu cea de la 14 luni (după 2 luni de pauză) vor fi trimise imediat dupa evaluarea de la 14 luni intr-un dosar unic comisiei CNAS care va reaviza anual tratamentul cu lanreotidum.

b) Daca medicul evaluator constata la evaluarile de 3 si 6 luni necesitatea cresterii ritmului de administrare el are obligatia de a transmite imediat documentatia justificativa catre CNAS care, dupa analiza acesteia, va emite sau nu decizia de modificare a schemei terapeutice. Pana la obtinerea aprobarii CNAS, pacientul va ramane pe schema anterioara de tratament.

c) Daca medicul evaluator constata aparitia unor reactii adverse majore la tratamentul cu lanreotidum sau lipsa de complianta a pacientului la terapieimonitorizare va transmite imediat CNAS decizia de intrerupere a terapiei.

5. Evaluarea rezultatului terapeutic anual şi decizia de a continua sau opri acest tratament se va face după criteriile Consensului de diagnostic al acromegaliei evolutive (vezi parametrii de evaluare obligatorie). Reavizarea anuala se va face in condiţiile criteriilor de eficacitate terapeutica A, B sau C şi a persistenţei bolii active după 2 luni de la întreruperea tratamentului cu lanreotidum.

V. CRITERIILE DE EXCLUDERE (INTRERUPERE) DIN PROGRAM A TRATAMENTULUI CU

LANREOTIDUM

Pacienţi care nu intrunesc criteriile de eficacitate terapeutica A, B sau C

Pacienti care au criterii de ineficienta terapeutica

Pacienţi cu acromegalie neoperata care au beneficiat 6 luni de tratament cu lanreotida şi nu au contraindicaţii pentru chirurgie hipofizară. După efectuarea tratamentului chirurgical pacientii pot deveni eligibili conform conditiilor de includere.

Pacienti cu acromegalie si secretie mixta de GH si prolactina care nu au dovezi ale ineficacitatii terapiei cu cabergolina in doze de minim 4 mg/saptamana, cel putin 3 luni. Acesti pacienti pot deveni eligibili pentru tratamentul cu lanreotidum, dupa un trial ineficace la cabergolinum, in conditiile protocolului prezent.

Apariţia reactiilor adverse sau contraindicatiilor la tratamentul cu lanreotidum documentate si comunicate CNAS.

Complianta scazuta la tratament si monitorizare sau comunicarea deficitara a rezultatelor monitorizarii catre CNAS.

DCI: LANREOTIDUM

PROTOCOL

Privind facilitarea accesului la tratamentul cu Lanreotidum al pacienţilor cu Tumori Neuroendocrine Gastro-Entero-Pancreatice şi Pulmonare

CRITERIILE DE ELIGIBILITATE PENTRU INCLUDEREA ÎN TRATAMENTUL SPECIFIC ŞI ALEGEREA SCHEMEI TERAPEUTICE PENTRU PACIENTII CU TUMORI NEUROENDOCRINE

Tumorile Neuroendocrine afectează celulele sistemelor nervos şi endocrin, care produc şi secretă hormoni reglatori. Locurile de origine comune ale tumorilor neuroendocrine includ (1) pancreasul endocrin; (2) glandele paratiroide, adrenale sau hipofiza; (3) celulele producătoare de calcitonină ale glandei tiroide (care cauzează carcinomul medulo-tiroidian; (4) celulele argentafine ale tractului digestiv (care produc tumorile carcinoide). Tumorile neuroendocrine sunt rare: de exemplu cu o incidenţă anuală estimată la 3-6 cazuri la un milion de locuitori. Tumorile neuroendocrine pot fi împărţite în două mari categorii: tumori cu simptomatologie clinică, denumite de aceea tumori neuroendocrine funcţionale (de exemplu insulinoamele, gastrinoamele, VIP- oamele, glucagonoamele şi tumori le carcinoide) şi cele fără simptomatologie clinică evidentă, denumite tumori neuroendocrine non-funcţionale. Majoritatea tumorilor neuroendocrine (cu excepţia insulinoamelor) sunt maligne şi metastazează în mod obişnuit în nodulii limfatici şi în ficat şi mai rar în oase, plămân şi alte organe. În ciuda metastazării, aceste tumori sunt, de obicei, tumori cu creştere lentă şi cu activitate mitotică redusă şi se prezintă frecvent cu un debut insidios. Diagnosticul şi tratamentul tumorilor neuroendocrine necesită colaborarea între diferite specialităţi, utilizând metode specifice biochimice, radiologice şi chirurgicale. Specialităţile implicate în managementul pacienţilor cu tumori neuroendocrine includ endocrinologi, anatomopatologi, radiologi (inclusiv specialişti de medicină nucleară) ca şi oncologi medicali, de radioterapie şi chirurgi oncologi. Managementul tumorilor neuroendocrine prin modalităţi chirurgicale, medicale şi prin radioterapie este determinat de glandele implicate, agresivitatea şi stadiul tumorii, nivelul de hormoni produs şi necesităţile individuale ale pacienţilor. In urma diagnosticului iniţial se realizează includerea într-una dintre cele şase subtipuri de tumori neuroendocrine: MEN 1, MEN 2, tumori carcinoide, tumori ale celulelor insulare, feocromocitom, sau tumori neuroendocrine slab diferenţiate (cu grad înalt sau anaplastice) sau carcinoame cu celule mici sau tumori pulmonare atipice. Tumorile de tip MEN (Multiple Endocrine Neoplasia) sunt tumori ce afectează organele endocrine. Sunt descrise două tipuri de MEN: MEN 1 (sindrom Wermer) este un sindrom moştenit autozomal dominant ce afectează în principal glandele paratiroide (provocând hipertiroidism), hipofiza şi pancreasul endocrin; MEN 1 poate fi de asemenea asociat cu tumori carcinoide ale timusului şi plămânilor, lipoame multiple şi angioame cutanate. MEN 2 este de asemenea cu transmitere autosomal dominantă şi asociat cu tumori ale glandei tiroide, glandei suprarenale, (de multe ori feocromocitom) şi glandelor paratiroide. Tratamentul iniţial al sindroamelor MEN este rezecţia chirurgicală. Atunci când se asociază un insulinom sau glucagonom se recomandă stabilizarea prechirurgicală a pacientului şi tratamentul cu Lanreotidum. Tumorile carcinoide sunt tumori rezultate din celulele argentafine localizate la nivelul tractului respirator, timus, pancreas, stomac, tract intestinal. Dintre tumorile carcinoide 66% apar la nivelul intestinului subţire, localizarea apendiculară fiind cea mai frecventă. Tumorile carcinoide asociate cu MEN 1 apar cel mai frecvent la nivelul tractului intestinal şi la nivelul plămânului. Peste 50% dintre pacienţii cu tumori carcinoide vor trăi mai mult de 5 ani din momentul diagnosticului.

Tumorile carcinoide pot să secrete o varietate mare de hormoni incluzând aici ACTH, hCG, somatostatină, serotonină, histamină şi tahikinine. Sindromul carcinoid descrie simptomatologia asociată secreţiei de serotonină, histamină sau tahikinine în sistemul circulator ceea ce duce la apariţia simptomatologiei clasice: flush cutanat tranzitor, crampe abdominale şi diaree. În plus 33% dintre pacienţi dezvoltă complicaţii valvulare cardiace. În funcţie de rezultatele investigaţiilor radiologice, sindromul carcinoid este clasificat ca fiind localizat, locoregional sau metastazat. Rezecţia chirurgicală a tumorii trebuie efectuată de câte ori tumora este localizată. Lanreotidum este recomandat pentru tratamentul pacienţilor care au fie simptomatologia clasică de sindrom carcinoid, fie diaree apoasă profuză asociată cu secreţia VIP, ca şi prevenirea crizei aminice asociată cu chirurgia, anestezia şi chimioterapia la pacienţii cu tumori carcinoide funcţionale. Profilul de siguranţă al acestor medicamente este de asemeni foarte bun, iar rezistenţa completă la tratament este apreciată la < 10%.

I. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL CU LANREOTIDUM

1. Categorii de pacienţi eligibili pentru tratamentul cu Lanreotidum

Pacientul prezintă diagnostic anatomopatologic de tumoră neuroendocrină sau diagnostic clinic de sindrom carcinoid şi se încadrează în una din următoarele situaţii

A. În urma stabilirii diagnosticului anatomopatologic de tumoră neuroendocrină.

B. Pre-, peri- şi post-operator pentru pacienţii cu diagnosticul de tumoră neuroendocrină. Post-operator aceşti pacienţi pot deveni eligibili pentru tratamentul cu Lanreotidum dacă se constată creşteri ale valorilor sanguine de cromogranină A, histamină, serotonină sau dacă simptomatologia indică reapariţia sindromului carcinoid.

2. Parametrii de evaluare minimă şi obligatorie pentru iniţierea tratamentului cu Lanreotidum (evaluări nu mai vechi de 6 luni)

A. Caracteristici clinice de sindrom carcinoid, certificate de

a. Niveluri crescute de cromogranină A, 5-HIIA urinar (24 de ore)

b. Niveluri plasmatice crescute a uneia dintre sau a mai multor determinări hormonale de metanefrină, catecolamine, creatinină, gastrină, somatulină, insulină, ACTH, prolactină, calcitonină, TSH, PTH, LH/FSH, enolază neuronală specifică

c. Confirmarea masei tumorale: diagnostic CT sau MRI, pentru localizare şi dimensiuni; Octreoscan pozitiv atunci când este posibil.

NB. Absenţa restului tumoral la ex. CT postoperator În condiţiile criteriilor a. şi b. prezente,

nu exclude eligibilitatea la tratament.

B. Diagnosticul anatomopatologic de tumoră neuroendocrină

C. Sinteza istoricului bolii cu precizarea complicaţiilor (susţinute prin documente anexate), a terapiei urmate şi a contraindicaţiilor terapeutice (susţinute prin documente anexate).

3. Evaluări complementare (nu mai vechi de 6 luni) obligatoriu prezente în

dosarul pacientului pentru iniţierea tratamentului cu Lanreotidum

- Biochimie generală: glicemie, hemoglobină glicozilată (la pacienţii diabetici), profil lipidic, transaminaze, uree, creatinina

- Dozări hormonale

- Ecografie colecist

II. CRITERII DE PRIORITIZARE PENTRU PROGRAMUL DE TRATAMENT CU

LANREOTIDUM A TUMORILOR NEUROENDOCRINE

Pacienţii eligibili vor fi prioritizaţi în funcţie de posibilitatea intervenţiei chirurgicale, dorinţa

pacienţilor de a suporta intervenţia chirurgicală (documentată în scris) şi de prezenţa complicaţiilor specifice

a) Biochimie generală: glicemie, hemoglobină glicozilată, profil lipidic, fosfatemie, transaminaze, - criterii pentru complicaţiile metabolice

b) Consult cardiologic clinic, echocardiografie şi EKG - criterii pentru complicaţiile cardiovasculare

c) Analize hormonale pentru evaluare tipului tumoral - criterii de complicaţii endocrine

III. SCHEMA TERAPEUTICĂ A PACIENTULUI CU TUMORĂ NEUROENDOCRINĂ ÎN

TRATAMENT CU LANREOTIDUM (SOMATULINE PR 30 mg)

Ţinând cont de variabilitatea sensibilităţii tumorilor la analogii de somatostatină, este recomandat să se înceapă tratamentul cu o injecţie test, pentru a evalua calitatea răspunsului (simptome legate de tumora carcinoidă, secreţii tumorale) şi toleranţa.

Dacă nu există răspuns după prima injecţie tratamentul trebuie reevaluat.

Doza iniţială este de o injecţie intramusculară la fiecare 14 zile. În cazul unui răspuns insuficient, apreciat după simptomele clinice (eritem, steatoree) frecvenţa poate creşte la o injecţie la fiecare 10 zile.

Administrarea se va face în exclusivitate de către personal medical specializat, sub supraveghere, conform ghidului de injectare. Medicul curant este obligat să informeze pacientul asupra eficacităţii, reacţiilor adverse şi vizitelor pentru monitorizarea tratamentului.

Atenţionări şi precauţii speciale

La pacienţii diabetici non-insulino dependenţi trebuie monitorizate valorile glicemiei.

La pacienţii diabetici insulino dependenţi dozele de insulină trebuie reduse iniţial cu 25% apoi adaptate la nivelul glicemiei care trebuie monitorizat la aceşti pacienţi odată cu începerea tratamentului.

La pacienţii nediabetici, în unele cazuri, se poate observa, în timpul controalelor de rutină, creşteri tranzitorii ale glucozei sanguine care nu necesită tratament cu insulină.

În sindroamele carcinoide lanreotida trebuie prescrisă doar după ce se exclude prezenţa unei tumori obstructive intestinale.

În cazul unui tratament prelungit, la începutul tratamentului şi la fiecare 6 luni, este recomandat să se efectueze o echografie a vezicii biliare. Apariţia steatoreei semnificative şi persistente justifică tratamentul complementar cu extracte pancreatice.

În caz de insuficienţă hepatică sau renală, pentru a adapta în caz de nevoie intervalele dintre doze, trebuie monitorizate funcţiile hepatice şi renale.

Pacienţii trataţi trebuie avertizaţi despre posibilele anomalii de fertilitate şi necesitatea utilizării contraceptivelor în timpul tratamentului şi timp de încă 3 luni după întreruperea acestuia.

De asemenea, Somatuline Autogel este indicat în tratarea simptomelor asociate

tumorilor neuroendocrine.

Somatuline Autogel 60 mg-soluţie injectabilă cu eliberare prelungită, conţine lanreotida 65,4 mg sub forma de acetat de lanreotida 79,8 mg, asigurând injectarea a 60 mg lanreotidă.

Doza iniţială recomandată este de 60 mg - 120 mg lanreotida administrată la interval 28 de zile.

Doza trebuie ajustată în funcţie de gradul de ameliorare a simptomelor.

Somatuline Autogel trebuie injectat subcutanat profund, în fesă. Acul trebuie introdus cu toată lungimea sa, perpendicular pe suprafaţa pielii.

Până în prezent nu există experienţă privind administrarea Somatuline Autogel la copii, de aceea nu se recomandă utilizarea acestui tip de medicament la copii.

Studii farmacologice efectuate la animale şi om au evidenţiat că lanreotidum, ca şi

somatostatina şi analogii săi poate produce o inhibare temporară a secreţiei de insulină şi glucagon. De aceea, pacienţii diabetici trataţi cu Somatuline Autogel pot prezenta o uşoară modificare tranzitorie a glicemiei. Glicemia trebuie monitorizată pentru a stabili dacă este necesară ajustarea tratamentului antidiabetic.

IV. CRITERIILE DE EVALUARE A EFICACITĂ'II TERAPEUTICE URMĂRITE ÎN MONITORIZAREA PACIEN'ILOR DIN PROGRAMUL TERAPEUTIC CU LANREOTIDUM

Reevaluările pentru monitorizarea pacienţilor din programul terapeutic cu Lanreotidum vor fi efectuate de un medic specialist dintr-o clinică universitară, numit mai jos medic evaluator.

1. Perioadele de timp la care se face evaluarea (monitorizarea sub tratament)

In primul an de tratament la 3, 6 şi 12 luni pentru stabilirea dozei eficace de terapie si monitorizarea reacţiilor adverse la tratament.

2. Criterii de eficacitate terapeutică

A. Criterii de control terapeutic optim

■ Simptomatologie controlată

■ Revenirea la normal a valorilor de Cromogranină A şi 5-HIIA urinar

B. Criterii de control terapeutic satisfăcător

■ Simptomatologie ameliorată

■ Reducerea cu aproximativ 50% a valorilor de Cromogranină A şi 5- HIIA urinar

C. Criterii de control terapeutic minimal

■ Simptomatologie ameliorată

■ Reducerea cu mai puţin de 50% a valorilor de Cromogranină A şi 5- HIIA urinar

3. Criterii de ineficienţă terapeutică (necesită reevaluarea dozei şifsau frecvenţei de administrare)

■ Simptomatologie evolutivă

■ Creşterea valorilor de Cromogranină A şi 5-HIIA urinar sub tratament

■ Tumora evolutivă

■ Complicaţii evolutive sub tratament

4. Procedura de avizare a terapiei

La iniţierea terapiei cu Lanreotidum avizul de principiu al comisiei CNAS va fi dat pentru un an de tratament cu doza de 30 mg la 14 de zile.

a) Dacă medicul evaluator nu constată necesitatea creşterii ritmului acestei doze, reevaluările din primul an de tratament (la 3, 6 si 12 luni) împreună cu cea de la 14 luni (după 2 luni de pauză) vor fi trimise imediat după evaluarea de la 14 luni într-un dosar unic comisiei CNAS care va reaviza anual tratamentul cu Lanreotidum.

b) Dacă medicul evaluator constată la evaluările de 3 si 6 luni necesitatea creşterii ritmului de administrare el are obligaţia de a transmite imediat documentaţia justificativă către Comisia CNAS care, după analiza acesteia, va emite sau nu decizia de modificare a schemei terapeutice. Până la obţinerea aprobării CNAS, pacientul va rămâne pe schema anterioară de tratament.

c) Dacă medicul evaluator constată apariţia unor reacţii adverse majore la tratamentul cu Lanreotidum sau lipsa de. complianăa a pacientului la terapieimonitorizare va transmite imediat Comisiei CNAS decizia de întrerupere a terapiei.

5. Evaluarea rezultatului terapeutic anual şi decizia de a continua sau opri acest tratament se va face după criteriile Consensului de diagnostic al tumorilor neuroendocrine (vezi parametrii de evaluare obligatorie). Reavizarea anuală se va face în condiţiile criteriilor de eficacitate terapeutică A, B sau C şi a persistenţei bolii active după 2 luni de la întreruperea tratamentului cu Lanreotidum.

V. CRITERIILE DE EXCLUDERE (INTRERUPERE) DIN PROGRAMUL DE

TRATAMENT CU LANREOTIDUM A TUMORILOR NEUROENDOCRINE

- Pacienţi care nu întrunesc criteriile de eficacitate terapeutică A, B sau C

- Apariţia reacţiilor adverse sau contraindicaţiilor la tratamentul cu Lanreotidum documentate

- Complianţa scăzuta la tratament si monitorizare.

Prescriptori: medici endocrinologi, cu respectarea protocolului actual si cu aprobarea comisiei de la nivelul Casei Nationale de Asigurari de Sanatate.

COMISIA DE DIABET SI ENDOCRINOLOGIE A MINISTERULUI SANATATII PUBLICE

DCI: OCTREOTIDUM

CRITERIILE DE ELIGIBILITATE PENTRU INCLUDEREA ÎN TRATAMENTUL SPECIFIC ŞI ALEGEREA SCHEMEI TERAPEUTICE PENTRU PACIEN'II CU ACROMEGALIE

Acromegalia este o boală rară, cu o incidenţă anuală estimată la 4-6 cazuri la un milion de locuitori. Se caracterizează prin hipersecreţie de hormon de creştere (growth hormone, GH) şi în peste 95% din cazuri se datorează unui adenom hipofizar cu celule somatotrope, care la aproximativ 80% din pacienţi este un macroadenom (cu diametru peste 10 mm). Acromegalia este o boală cronică, lent progresivă, insidioasă, adesea diagnosticul ei fiind făcut tardiv, după câţiva ani de evoluţie, ceea ce favorizează apariţia complicaţiilor metabolice, cardiovasculare, neurologice, oncologice, care scad calitatea si durata de vietii si cresc costurile serviciilor medicale adiacente. Tratamentul chirurgical în macroadenoamele hipofizare înscrie o rată a vindecării de sub 50%, iar radioterapia hipofizară este urmată de un răspuns lent atingând valori acceptabile de GH la doar 60% din pacienti dupa 10 ani de la tratament. Aceasta cu pretul unor reactii adverse notabile (insuficienta hipofizara la peste 50%, nevrita optica 5%). ln perioada de constituire a efectelor radioterapiei sau daca acestea nu au fost cele asteptate este necesar un control medicamentos al bolii. Terapia cu analogi de somatostatina (ex. octreotid, lanreotida) este unanim acceptata pentru tratamentul tuturor pacientilor cu acromegalie activă, care nu au beneficiat de chirurgie sau radioterapie curativa sau au comorbiditati ce contraindica terapia chirurgicala de prima intentie. Tratamentul cu octreotid- Sandostatin LAR este foarte eficace in controlul hipersecretiei de GH si la peste 20% din pacienti inregistreaza si scaderea semnificativa a volumului tumoral. Profilul de siguranţă al acestor medicamente este de asemeni foarte bun, iar rezistenţa completă la tratament este apreciată la < 10%.

I. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL CU SANDOSTATIN LAR

1. Categorii de pacienti eligibili pentru tratamentul cu Sandostatin LAR

Pacientul prezintă acromegalie în evoluţie şi se încadrează în una din următoarele situatii

A. Pacienti operati si iradiati in primii 10 ani dupa radioterapie. Pacientii din aceasta categorie, nevindecati dupa dubla terapie pot beneficia de tratament cu octreotidum (Sandostatin LAR) fara a depasi 10 ani de la terminarea radioterapiei. Pacientii care au depasit 10 ani de la ultima iradiere hipofizara vor fi evaluati si tratati prin radiochirurgie stereotaxica sau reoperati, dupa care pot deveni eligibili pentru tratament cu Sandostatin LAR.

B. Postoperator, in conditiile contraindicatiilor majore pentru radioterapie, documentate in dosarul pacientului. Pacientii din aceasta categorie pot beneficia de tratament cu Sandostatin LAR pe durata mentinerii contraindicatiei pentru radioterapie daca s-a dovedit eficienta terapiei cu Sandostatin LAR.

C. Postoperator, la pacientii tineri, de vârsta fertila, fără insuficienţă gonadotropă postoperatorie, la care radioterapia ar putea induce infertilitate. Pacientii din aceasta categorie pot beneficia de tratament cu Sandostatin LAR până la vârsta de 29 de ani, indiferent de vârsta la care au fost operaţi sau pe o perioada de 5 ani1 postchirurgical, dacă au fost operati la o varsta mai mare de 24 de ani.

D. Postiradiere, in primii 10 ani dupa radioterapie in conditii de inoperabilitate stabilite medical si specificate in dosarul pacientului. Pacientii din aceasta categorie pot beneficia de tratament cu Sandostatin LAR fara a depasi 10 ani de la terminarea radioterapiei in situatia mentinerii contraindicatiei pentru interventia chirurgicala. Pacientii care au depasit 10 ani de la ultima iradiere hipofizara vor fi evaluati si tratati prin radiochirurgie stereotaxica sau reoperati, dupa care pot deveni eligibili pentru tratament cu Sandostatin LAR.

E. Preoperator: pacienţi cu macroadenoame hipofizare fără compresie pe structurile neurologice de vecinătate. Pacientii din aceasta categorie pot beneficia de tratament cu Sandostatin LAR maxim 6 luni preoperator, pentru reducerea volumului tumoral si imbunatatirea conditiilor de operabilitate.

2. Parametrii de evaluare minimă şi obligatorie pentru initierea tratamentului cu Sandostatin LAR ( evaluari nu mai vechi de 6 luni)

A. Caracteristici clinice de acromegalie activă, certificate obligatoriu de

a. Supresia GH in hiperglicemia provocata (se adm. p.o. 75 g glucoza)

0 min

30 min

60 min

90 min

120 min

Glicemie

lnterpretare: in acromegalie nu apare supresia GH< 1 ng/ml (metode RlA clasice) sau GH < 0.4ng/ml (cu metode de dozare ultrasensibile lRMA)

b. lGF1. O valoare crescuta sustine dg. de acromegalie activa. O valoare normala a lGF1, in condiţiile unui GH nesupresibil în hiperglicemie nu exclude eligibilitatea la tratament.

d. Confirmarea masei tumorale hipofizare: diagnostic CT sau MRl, pentru localizare: intraselară/cu expansiune extraselară, dimensiuni: diametre maxime- cranial, transversal.

N.B. Absenta restului tumoral la ex. CT postoperator in conditiile criteriilor a. b. si c. prezente, nu

exclude eligibilitatea la tratament.

B. Sinteza istoricului bolii cu precizarea complicaţiilor (sustinute prin documente anexate), a terapiei urmate şi a contraindicaţiilor terapeutice (sustinute prin documente anexate).

II. CRITERII DE PRIORITIZARE PENTRU PROGRAMUL DE TRATAMENT CU SANDOSTATIN LAR

Pacientii eligibili vor fi prioritizati in functie de varsta, avand prioritate cei tineri si de prezenta a cel putin una dintre complicatiile specifice acromegaliei (cardiovasculare, respiratorii, metabolice) documentate prin

a) Biochimie generală: glicemie, hemoglobină glicozilată, profil lipidic, fosfatemie, transaminaze, -

criterii pentru complicaţiile metabolice.

b) Consult cardiologic clinic, echocardiografie şi EKG- criterii pentru complicaţiile cardiovasculare

c) Examen oftalmologic: câmp vizual (campimetrie computerizată) şi acuitate vizuală - criterii pentru complicaţiile neurooftalmice

d) Polisomnografie cu şi fără respiraţie sub presiune (CPAP) - criterii pentru depistarea şi tratarea apneei de somn

e) Colonoscopie criteriu pentru depistarea şi tratarea polipilor colonici cu potential malign

III. SCHEMA TERAPEUTICĂ A PACIENTULUI CU ACROMEGALIE ÎN TRATAMENT CU SANDOSTATIN LAR

Terapia cu Sandostatin LAR se administrează pacienţilor care îndeplinesc criteriile de includere în

Programul terapeutic cu Sandostatin LAR

Se recomanda inceperea tratamentului cu doza de 20 mg Sandostatin LAR administrat la intervale de 4 saptamani, timp de 3 luni.

Ajustarile ulterioare ale dozei trebuie sa se bazeze pe nivelele de GH si lGF-1 (conform protocolului) si pe evaluarea simptomatologiei caracteristice acromegaliei.

Pentru pacientii la care, dupa o perioada de 3 luni de tratament cu Sandostatin LAR, nu exista un control clinic (simptomatologic) si un control al parametriilor GH, lGF-1, doza poate fi crescuta la 30 mg administrata la intervale de 4 saptamani .

Pentru pacientii cu control clinic al simptomelor de acromegalie, cu concentratiile de GH sub 1µg/l si cu nivele normalizate de lGF-1 la doza de 20 mg la interval de 4 saptamani timp de 3 luni se poate reduce doza la 10 mg Sandostatin LAR la interval de 4 saptamani.

ln special la acest grup, la care se administreaza o doza mica de Sandostatin LAR se recomanda o monitorizare atenta a controlului adecvat al concentratiilor de GH si lGF-1 si a evolutiei semnelor si/sau simptomelor de acromegalie.

În centrele de endocrinologie care au dotarea şi experienta necesară se recomandă ca înainte de a începe tratamentul cu Sandostatin LAR să se efectueze un test de supresie cu octreotid (măsurarea hormonului somatotrop - GH orar, timp de 6 ore, după octreotid 100µg sc). Aceasta testare este optionala.

IV. CRITERIILE DE EVALUARE A EFICACITĂ'II TERAPEUTICE URMĂRITE ÎN MONITORIZAREA PACIEN'ILOR DIN PROGRAMUL TERAPEUTIC CU SANDOSTATIN LAR

Reevaluarile pentru monitorizarea pacientilor din programul terapeutic cu Sandostatin LAR vor fi efectuate de un medic specialist endocrinolog dintr-o clinica universitar, numit mai jos medic evaluator.

1. Perioadele de timp la care se face evaluarea (monitorizarea sub tratament)

A. ln primul an de tratament la 3, 6 şi 12 luni pentru stabilirea dozei eficace de terapie si monitorizarea reactiilor adverse la tratament.

Evaluarile vor cuprinde valori ale GH si lGF1 (efectuate in aceleasi conditii ca la evaluarea initiala), glicemie a jeun si hemoglobina glicozilata (la pacientii diabetici) si ecografie de colecist (obligatorie fiecare 6 luni pe toata durata tratamentului). Daca doza eficienta pentru controlul bolii a fost stabilita la 3 luni, evaluarea la 6 luni va viza doar reactiile adverse la tratament: glicemie a jeun si hemoglobina glicozilata si ecografie de colecist .

B. La inceputul fiecărui an nou de tratament: se va intrerupe Sandostatin LAR timp de 3 luni si se va face o evaluare imediat după această perioada de pauză pentru a demonstra persistenţa bolii active. Aceasta evaluare va cuprinde toti parametri obligatorii de la initierea terapiei (atat cei de evaluare minima cat si cei de evaluare complementara)

2. Criterii de eficacitate terapeutică

A. Criterii de control terapeutic optim

■ Simptomatologie controlată

■ GH in OGTT < 1ng/ml (RlA) sau 0.4 ng/ml (lRMA) sau media GH profil pe 24 h

<2.5 ng/ml

■ lGF1 normal

B. Criterii de control terapeutic satisfăcător

■ Simptomatologie controlată

■ GH in OGTT nesupresibil

■ media GH profil pe 24 ore <2.5 ng/ml

■ lGF1 normal

A. Criterii pentru eficienta terapeutica minimala

■ Simptomatologie controlată

■ GH in OGTT nesupresibil sau media GH profil pe 24 ore >2.5 ng/ml, dar care s- au redus cu peste 50% fata de cele inregistrate inainte de tratament la nadirul GH in OGTT sau la media profilului GH pe 24 ore.

3. Criterii de ineficienta terapeutică

■ Simptomatologie evolutiva

■ Tumora hipofizara evolutiva

■ Complicatii evolutive ale acromegaliei sub tratament

Se va considera ineficienta terapeutica in conditiile lipsei de ameliorare a criteriilor mentionate dupa 3

luni de terapie combinate intre Sandostatin LAR 30mg/luna + Cabergolina 4mg/saptamana.

3. Procedura de avizare a terapiei

La initierea terapiei cu Sandostatin LAR avizul de principiu al comisiei CNAS va fi dat pentru un an de tratament cu doza de 20 mg (1 fiola Sandostatin LAR) la 30 zile.

a) Daca medicul evaluator nu constata necesitatea modificarii acestei doze la 3 luni de tratament, reevaluarile din primul an de tratament (la 3, 6 si 12 luni) împreună cu cea de la 15 luni (după 3 luni de pauză) vor fi trimise imediat dupa evaluarea de la 15 luni intr-un dosar unic comisiei CNAS care va reaviza anual tratamentul cu Sandostatin LAR.

b) Daca medicul evaluator constata la evaluarile de 3 si 6 luni necesitatea modificarii dozei el are obligatia de a transmite imediat documentatia justificativa catre Comisia CNAS care, dupa analiza acesteia, va emite sau nu decizia de modificare a schemei terapeutice. Pana la obtinerea aprobarii CNAS, pacientul va ramane pe schema anterioara de tratament.

c) Daca medicul evaluator constata aparitia unor reactii adverse majore la tratamentul cu Sandostatin LAR sau lipsa de complianta a pacientului la terapieimonitorizare va transmite imediat Comisiei CNAS decizia de intrerupere a terapiei.

5. Evaluarea rezultatului terapeutic anual şi decizia de a continua sau opri acest tratament se va face după criteriile Consensului de diagnostic al acromegaliei evolutive (vezi parametrii de evaluare obligatorie). Reavizarea anuala se va face in condiţiile criteriilor de eficacitate terapeutica A, B sau C şi a persistenţei bolii active după 3 luni de la întreruperea tratamentului cu Sandostatin LAR.

V. CRITERIILE DE EXLUDERE (INTRERUPERE) DIN PROGRAMUL CNAS A TRATAMENTULUI CU SANDOSTATIN LAR

Pacienţi care nu intrunesc criteriile de eficacitate terapeutica A, B sau C

Pacienti care au criterii de ineficienta terapeutica

Pacienţi cu acromegalie neoperata care au beneficiat 6 luni de tratament cu Sandostatin LAR şi nu au contraindicaţii pentru chirurgie hipofizară. După efectuarea tratamentului chirurgical pacientii pot deveni eligibili conform conditiilor de includere.

Pacienti cu acromegalie si secretie mixta de GH si prolactina care nu au dovezi ale ineficacitatii terapiei cu cabergolina in doze de minim 4 mg/saptamana, cel putin 3 luni.

Acesti pacienti pot deveni eligibili pentru tratamentul cu Sandostatin LAR, dupa un trial ineficace la cabergolina, in conditiile protocolului prezent.

Apariţia reactiilor adverse sau contraindicatiilor la tratamentul cu Sandostatin LAR documentate si comunicate Comisiei CNAS. Complianta scazuta la tratament si monitorizare sau comunicarea deficitara a rezultatelor monitorizarii catre Comisia CNAS.

Prescriptori: medici endocrinologi, cu respectarea protocolului actual si cu aprobarea comisiei de la nivelul Casei Nationale de Asigurari de Sanatate.

COMISIA DE DIABET SI ENDOCRINOLOGIE A MINISTERULUI SANATATII PUBLICE

DCI: SOMATROPINUM

Bolile creşterii şi dezvoltării au o mare capacitate de influenţare a opiniei publice tocmai prin impactul lor emoţional conjugat cu caracterul lor foarte vizibil precum şi cu prevalenţa lor considerabilă în cadrul patologiei cronice generale a copilului. Tulburările de creştere staturală prin deficit reprezintă statistic cel puţin 2.5% din populaţia infantilă 3-16 ani. Cifra procentuală este mare, chiar foarte mare şi ascunde o cohortă impresionantă de frustrări şi de suferinţa pură din partea celor de la care societatea este pregătită cel mai puţin să suporte - copiii. Oesigur nici frustrările părinţilor nu pot fi neglijate după cum nici cheltuielile pe care societatea le face pentru compensarea diferitelor handicapuri rezultate din neaplicarea măsurilor (tratamentelor) necesare nu pot fi nici ele neglijate.

SCOPUL TRATAMENTULUI CU rhGH LA COPII

Promovarea în termen scurt a unei creşteri liniare compensatorii la hipostaturali

Promovarea creşterii lineare în termen lung la hipostaturali

Atingerea potenţialului genetic şi familial propriu fiecărui individ; atingerea înălţimii finale a populaţiei normale, daca este posibil

Asigurarea securităţii terapeutice

I. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL CU HORMON DE CREŞTERE

1. Categorii de pacienţi eligibili pentru tratamentul cu rhGH

1.1. Terapia cu rhGH (somatropinum) este indicată la copiii cu deficienţă demonstrabilă de hormon de creştere (STH), deficienţă demonstrabilă prin investigaţii biochimice, hormonale şi auxologice. Sindromul Russell Silver este considerat o deficienţă de STH cu trăsături particulare şi are aceeaşi indicaţie de principiu. Următoarele aserţiuni merită luate în consideraţie în scopul maximizării beneficiului terapeutic

 Oeficitul statural trebuie să fie peste 2.5 SO

 Vârsta osoasă trebuie să fie peste 2 ani întârziere

 Copilul (în general peste 3 ani) trebuie să aibă 2 teste negative ale secreţiei GH (insulina, arginina-GHRH, clonidina, glucagon-propranolol) sau 1 test negativ şi o valoare a IGF I in ser < 50 ng/ml.

1.2. Terapia cu rhGH (somatropinum) este recomandabilă de asemenea copiilor cu sindrom Turner şi sindrom Noonan ( TS si TN). Următoarele aserţiuni merită luate în consideraţie în scopul maximizării beneficiului terapeutic

• diagnosticul si tratamentul la vârsta cât mai mică (nu înainte de 3 ani de vârstă, totuşi)

• introducerea la o vârstă adecvată a terapiei cu hormoni sexuali la vârsta pubertăţii.

1.3. Terapia cu rhGH (somatropin) este recomandabilă la copiii prepuberi cu insuficienţă renală

cronică cu condiţia să aibă

• status nutriţional optim

• anomaliile metabolice minimizate, filtratul glomerular peste 25 ml/min

• terapia steroidă redusă la minim.

1.4. Terapia cu rhGH (somatropin) la copiii mici pentru vârsta gestaţională (SGA, MVG) este indicată (are licenţa EMEA) şi este parte a cestui ghid. Terapia se administrează la copiii care

 Au greutatea la naştere <2500 g (m) sau <2000 g (f) sau lungime < 2.5 SO sub media nou- născuţilor la termen

 Au la 4 ani o statură <2.5 SO

 Au vârsta osoasă mai mică decât vârsta

 Au IGF I sub 100 ng/ml

1.5. Terapia cu rhGH (somatropinum) la copiii cu hipotrofie staturală idiopatică se administrează la copiii care

 Au o statura <3 SO

 Au vârsta osoasă mai mică decât vârsta cu 2 ani

 Au IGF I sub 100 ng/ml

1.6. Terapia cu rhGH (somatropinum) trebuie reevaluată şi, în mod obişnuit, întreruptă în caz de scădere a vitezei de creştere in primul an sub 50% faţă de pretratament.

Terapia trebuie în mod normal stopată la atingerea înălţimii finale. Problemele persistente si necorectabile de aderenţă la tratament trebuie considerate parte a procesului de reevaluare.

1.7. Consideraţii tehnice

 Standardele antropometrice recomandate sunt ale lui A Prader et al, Helv Paediatr Acta , 1989.

 Aprecierea vârstei osoase corespunde atlasului Greulich Pyle, 1959.

 Valoarea limită (cutoff) pentru GH in cursul testelor este de 7 ng/ml inclus

 Viteza de creştere la care se recomandă reevaluarea este < 5 cm/an

2. Parametrii de evaluare minimă şi obligatorie pentru iniţierea tratamentului cu rhGH

(evaluări nu mai vechi de 3 luni)

- criterii antropometrice

- radiografie pumn mână nondominantă pentru vârsta osoasă;

- dozare IGF I;

- dozare GH după minim 2 teste de stimulare (insulină, arginină-GHRH, clonidină, glucagon- propranolol).

3. Evaluări complementare (nu mai vechi de 3 luni) obligatoriu prezente în dosarul

pacientului pentru iniţierea tratamentului cu rhGH

Biochimie generală: hemogramă, glicemie, transaminaze, uree, creatinină

Oozări hormonale: explorarea funcţiei tiroidiene, suprarenale sau gonadice atunci când contextul clinic o impune.

Imagistică computer-tomografică sau RMN a regiunii hipotalamo-hipofizare, epifizare, cerebrale.

II. CRITERII DE PRIORITIZARE PENTRU PROTOCOLUL DE TRATAMENT CU

SOMATROPINUM LA COPIII CU DEFICIEN'Ă STATURALĂ

Oeficienţa staturală produce invaliditate permanentă dacă nu este tratată. În această situaţie "prioritizarea" este inacceptabilă din punct de vedere etic, după normele europene. În cazuri de forţă, pacienţii cu deficienţă de hormon somatotrop trebuie să rămână în tratament în orice caz iar în rândurile lor ar trebui să primească tratament cei cu întârzierile staturale cele mai mari (4-6 deviaţii standard sub media vârstei).

III. SCHEMA TERAPEUTICĂ CU rhGH A COPIILOR CU DEFICIEN'Ă STATURALĂ

Terapia cu rhGH (somatropin) trebuie iniţiată şi monitorizată, în toate circumstanţele, de către un endocrinolog cu expertiză în terapia cu GH la copii. Continuarea tratamentului poate fi asigurată printr-un protocol de share-care cu un medic de familie agreat.

Se administrează în injecţii subcutanate zilnice 25-75 mcg/kg corp somatropină biosintetică (Norditropin, Genotropin, Nutropin) până la terminarea creşterii (vezi mai sus), apariţia stopului statural (idem) sau apariţia efectelor adverse serioase (vezi prospectele).

IV. CRITERIILE DE EVALUARE A EFICACITĂ'II TERAPEUTICE URMĂRITE ÎN

MONITORIZAREA COPIIILOR DIN PROTOCOLUL TERAPEUTIC CU rhGH (SOMATROPINUM)

Evaluarea si reevaluarea pacienţilor se face de către un medic specialist dintr-o clinică universitară de Endocrinologie (Bucureşti, Craiova, Constanţa, Iaşi, Tg Mureş, Cluj, Timişoara) numit de către manageri evaluator. Eficacitatea se apreciază la interval de 3 luni după

- criteriul auxologic (viteza de creştere) care trebuie să fie cel puţin 50% mai mare decât înainte de tratament;

- criteriul de laborator (valoare IGF mai mare de 100 ng/ml, hemogramă, biochimie);

- clinic (efecte adverse). Rezultatul reevaluării poate fi

 Ajustarea dozei zilnice

 Oprirea temporară sau definitivă a tratamentului.

Procedura de avizare

Medicul evaluator trimite CJAS propunerea pentru avizul de principiu pentru 1 an de tratament. În caz pozitiv, emite scrisoarea medicală de implementare pentru 3 luni a tratamentului de către medicul de familie la care se presupune că este arondat. Oupă 3 luni, pacientul revine la evaluator pentru aprecierea eficacităţii şi monitorizare. Ciclul se repetă.

Prescriptori: medici endocrinologi, cu aprobarea comisiilor de la nivelul Caselor Judetene de Asigurari de Sanatate.

COMISIA DE DIABET SI ENDOCRINOLOGIE A MINISTERULUI SANATATII PUBLICE

OCTREOTIDUM

I. Defini'ia afec'iunii

Tumori neuroendocrine gastro-entero-pancreatice (GEP/NET)

- tumori carcinoide cu prezenta sindromului carcinoid

- VIPom

- glucagonom

- gastrinom/sindrom Zollinger-Ellison

- insulinom

- tumori secretante de factor de eliberare a hormonului de creştere (GRF)

II. Stadializarea afec'iunii

Tumori neuroendocrine gastro-entero-pancreatice (GEP/NET)

III. Criterii de includere (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)

Pacienţi de ambe sexe, cu diagnostic confirmat (clinic, paraclinic şi anatomo-patologic) de tumoră neuroendocrină gastro-entero-pancreatică funcţională.

Din punct de vedere clinic este necesară prezenţa simptomatologiei specifice fiecărui tip de tumoră, astfel

- Tumori carcinoide cu caracteristici de sindrom carcinoid: flushing cutanat şi diaree

- VIP-om: diaree secretorie severă

- Glucagonom: eritem necrolitic migrator

- Gastrinom/sindrom Zollinger-Ellison: ulcer peptic, diaree

- Insulinom: hipoglicemie

- Tumori secretante de factor de eliberare a hormonului de creştere (GRF): simptomatologie asemănătoare acromegaliei.

Evaluările paraclinice ale markerilor biologici tumorali efectuate sunt, de asemenea, specifice fiecărui tip de tumoră, astfel

- Tumori carcinoide cu caracteristici de sindrom carcinoid: serotonină plasmatică, cromogranină A plasmatică şi acid 5-hidroxiindolacetic urinar (24 ore)

- VIP-om: VIP plasmatic

- Glucagonom: glucagon plasmatic

- Gastrinom/sindrom Zollinger-Ellison: gastrină plasmatică

- Insulinom: insulină plasmatică

- Tumori secretante de factor de eliberare a hormonului de creştere (GRF): GH plasmatic şi IGF-1 plasmatic.

Confirmarea masei tumorale se poate face prin TC sau IRM (localizare şi dimensiuni). De asemenea, masa tumorală poate fi evidenţiată şi prin test Octreoscan, atunci când astfel de evaluare este disponibilă.

IV. Tratament (doze, condi'iile de scădere a dozelor, perioada de tratament)

Pacienţii controlaţi adecvat prin tratament subcutanat cu Sandostatin

Se recomandă începerea tratamentului prin administrarea dozei de 20 mg Sandostatin LAR, la intervale de 4 săptămâni. Tratamentul subcutanat cu Sandostatin trebuie continuat cu doza anterioară eficace timp de 2 săptămâni după prima injectare a Sandostatin LAR.

Pacienţi netrataţi anterior cu Sandostatin

Se recomandă începerea tratamentului prin administrare subcutanată a dozei de 0,1 mg Sandostatin, de 3 ori pe zi, pentru o scurtă perioadă (aproximativ 2 săptămâni) pentru a se evalua răspunsul şi tolerabilitatea sistemică la octreotidă, înaintea iniţierii tratamentului cu Sandostatin LAR aşa cum este descris anterior.

La pacienţii ale căror simptome şi markeri biologici sunt bine controlaţi după 3 luni de tratament, doza poate fi redusă la 10 mg Sandostatin LAR la intervale de 4 săptămâni.

La pacienţii ale căror simptome sunt numai parţial controlate după 3 luni de tratament, doza poate fi crescută la 30 mg Sandostatin LAR la intervale de 4 săptămâni.

În timpul tratamentului cu Sandostatin LAR se recomandă ca în zilele în care simptomele asociate tumorilor neuroendocrine gastro-entero-pancreatice se intensifică să se administreze suplimentar subcutanat Sandostatin în dozele utilizate anterior tratamentului cu Sandostatin

LAR. Acest lucru apare mai ales în primele 2 luni de tratament, până la atingerea concentraţiilor terapeutice de octreotidă.

Utilizarea la pacienţii cu insuficienţă renală

Nu este necesară ajustarea dozei de Sandostatin LAR. Utilizarea la pacienţii cu insuficienţă hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei de Sandostatin LAR. Utilizarea la vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei de Sandostatin LAR. Utilizarea la copii

Experienţa referitoare la administrarea Sandostatin LAR la copii este foarte limitată. Perioada de tratament

Nedeterminată, în condiţiile în care există beneficiu terapeutic manifest şi nu apar reacţii adverse grave.

V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici si periodicitate) La 2 săptămâni după începerea tratamentului subcutanat cu Sandostatin (pentru pacienţii netrataţi anterior cu octreotidă)

- determinarea valorilor markerilor biologici tumorali pentru evaluarea răspunsului terapeutic

- evaluarea profilului tolerabilitate sistemică la administrarea de octreotidă

La 3 luni după începerea tratamentului cu Sandostatin LAR

- determinarea valorilor markerilor biologici tumorali pentru evaluarea răspunsului terapeutic la administrarea de Sandostatin LAR în funcţie de care se menţine, se reduce sau se creşte doza administrată

- evaluarea profilului tolerabilitate sistemică la administrarea de octreotidă

La intervale de 6 luni după menţinerea/modificarea dozei

- examinare imagistică pentru evidenţierea masei tumorale

- evaluarea profilului tolerabilitate sistemică la administrarea de octreotidă

VI. Criterii de excludere din tratament

Reac'ii adverse

Reacţii adverse grave determinate de tratament care fac imposibilă continuarea acestuia.

Co-morbidită'i

N/A

Non-responder

Lipsa completă a beneficiului terapeutic în cazul administrării dozei maxime prescrise

Non-compliant

N/A

VII. Reluare tratament (conditii) -N/A

VIII. Prescriptori

Medici specialisti oncologie medicala Medici specialisti endocrinologi

DCI: SOMATROPINUM

I. Defini'ia afec'iunii

Sindormul Prader-Willi (SPW) este o afecţiune genetică definită prin: hipotonie neonatală cu marcate dificultăţi alimentare şi deficit de creştere în primele luni de viaţă, dismorfie facială caracteristică, hipostatură, extremităţi mici, obezitate cu debut în copilărie, hipogonadism, retard mintal uşor/ moderat şi comportament particular.

II. Stadializarea afec'iunii

Sindromul Prader Willi evoluează practic în 2 etape mari

 Prima etapă caracterizată prin hipotonie marcată şi dificultăţi la alimentare (copilul necesitând frecvent gavaj), care duc la creştere insuficientă; etapa este limitată la primele luni de viaţă până la un an;

 A doua etapă debutează de obicei în jurul vârstei de un an şi constă în creşterea apetitului cu consum exagerat de alimente care duce la apariţia unei obezităţi marcate. Dezvoltarea psiho-motorie este uşor/ moderat întârziată.

III. Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc)

Hipersensibilitatea la somatotropină sau la oricare dintre excipienţii produsului contraindică începerea medicaţiei cu hormon de creştere.

Diagnosticul de SPW trebuie confirmat prin teste genetice adecvate.

Tratamentul cu hormon de creştere la pacienţii cu SPW este indicat a fi început după vârsta de 2 ani.

Boala afectează în mod egal ambele sexe şi tratamentul se face la fel la băieţi şi la fete.

Se recomandă ca tratamentul să fie introdus după realizarea unui bilanţ: dozarea hormonului de creştere, măsurarea IGF-1, înregistrarea unui traseu polisomnografic.

La pacienţii cu deficit izolat de STH instalat în copilărie (fără manifestări de boală hipotalamo- hipofizară sau antecedente de iradiere craniană), trebuie recomandate două teste în dinamică, exceptându-i pe cei cu concentraţie mică de IGF-1 (scorul deviaţiei standard <2) la care se poate efectua un singur test. Valorile limită ale testului în dinamică trebuie să fie stricte.

În sindromul Prader-Willi tratamentul nu este indicat la copiii cu un ritm de creştere mai mic de 1 cm pe an, dar şi la cei la care cartilajele de creştere sunt deja închise.

La pacienţii adulţi cu SPW, experienţa privind tratamentul de lungă durată este limitată. Dacă se instalează diabetul zaharat, se întrerupe administrarea de hormon de creştere. Nu se recomandă începerea tratamentului în apropierea debutului pubertăţii.

IV. Tratament (doze, conditii de scădere a dozelor, perioada de tratament)

GENOTROPIN® 16 UI (5,3 mg); GENOTROPIN® 36 UI (12 mg) - Somatropinum

Dozele şi schema de administrare trebuie să fie individualizate.

Somatropin se administrează injectabil, subcutanat, iar locul administrării trebuie schimbat pentru a preveni lipoatrofia.

În SPW tratamentul duce la îmbunătăţirea creşterii şi a compoziţiei organismului (raportului masă musculară/ ţesut gras) la copii.

În general, se recomandă doza de 0,035 mg somatotropină/kg/zi sau 1 mg somatotropină/m2/zi. Doza zilnică nu trebuie să depăşească 2,7 mg somatotropină.

Dozele recomandate la copii

Indicaţie

Doza zilnică în mg/kg

Doza zilnică în mg/m2

Sindromul Prader-Willi la copii

0,035

Tratamentul cu hormon de creştere se recomandă în general până la închiderea cartilajelor de creştere

Somatropin nu trebuie amestecat cu alte medicamente şi trebuie reconstituit numai cu ajutorul solventului furnizat.

V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici si periodicitate)

Monitorizarea tratamentului se realizează prin evaluare periodică (la 3 luni), cu aprecierea creşterii şi dozarea GH.

In caz de miozita (foarte rar), se administrează o formă de Somatropin fără meta-cresol.

Somatotropina poate induce rezistenţă la insulină şi, la anumiţi pacienţi, hiperglicemie. De aceea, pacienţii trebuie supravegheaţi pentru a se evidenţia o eventuală intoleranţă la glucoză.

La pacienţii cu diabet zaharat manifest, instituirea tratamentului cu somatotropină poate necesita ajustarea terapiei antidiabetice.

Se recomandă insistent testarea funcţiei tiroidiene după începerea tratamentului cu somatotropină şi după modificările dozei.

În cazul deficitului de hormon de creştere secundar tratamentului afecţiunilor maligne, se recomandă urmărirea atentă a semnelor de recidivă a neoplaziei.

Copiii care şchiopătează în timpul tratamentului cu somatotropină trebuie examinaţi clinic privitor la posibile deplasari ale epifizelor la nivelul şoldului.

Dacă apar cefalee severă/ recurentă, tulburări de vedere, greaţă şi/sau vărsături, se recomandă examinarea fundului de ochi pentru evidenţierea unui eventual edem papilar.

La pacienţii cu risc crescut pentru diabet zaharat (de exemplu, antecedente heredo-colaterale de diabet zaharat, obezitate, rezistenţă severă la insulină, acanthosis nigricans) trebuie efectuat testul de toleranţă la glucoză orală.

Doza optimă a hormonului de creştere trebuie verificată la fiecare 6 luni.

VI. Criterii de excludere din tratament

Somatropin nu trebuie utilizat dacă există semne de activitate tumorală; tratamentul antitumoral trebuie definitivat înaintea începerii terapiei cu Somaptropin.

Somatropin nu trebuie utilizat pentru stimularea creşterii la copiii cu nucleii de creştere epifizari închişi.

Pacienţii cu afecţiuni acute severe, cu complicaţii survenite după intervenţii chirurgicale pe cord deschis, intervenţii chirurgicale abdominale, politraumatisme, insuficienţă respiratorie acută sau stări similare, nu trebuie trataţi cu Somatropin.

Tratamentul cu Somatropin trebuie întrerupt în condiţiile efectuării transplantului renal. Tratamentul cu Somatropin trebuie întrerupt dacă apare sarcina.

VII. Prescriptori

Tratamentul cu Somatropin este indicat a fi prescris de medicii din specialităţile Genetică Medicală, Pediatrie sau Endocrinologie.

DCI: PEGVISOMANTUM

Acromegalia este o maladie cronică debilitantă severă cu o incidenţă anuală raportată de 3 - 4 cazuri la 1 milion de locuitori (AACE Guidelines, Anexa 1). Morbiditatea şi mortalitatea asociate acromegaliei se datorează consecinţelor metabolice derivate din hipersecreţia de GH cât şi efectelor directe exercitate de adenom.

Examenul clinic clasic la pacienţii cu acromegalie în stadiu avansat evidenţiază accentuarea/deformarea faciesului, îngroşarea buzelor, creşterea în dimensiune a mandibulei (protruzie) şi distanţarea (spaţierea) dinţilor. Se mai descrie o creştere accentuată a extremităţilor (nas, măini etc).

Gravitatea bolii este determinată de următoarele tulburări sistemice

 Cardiovasculare (hipertrofie cardiacă, sindrom hiperkinetic, afectarea ventriculului stâng, disfuncţie diastolică, hipertensiune arterială, patologie coronară)

 Metabolice (diabet)

 Articulare (artropatie hipertrofică prin creşterea cartilajelor şi a tesutului sinovial, sindrom de tunel carpian)

 Hiperhidroză

 Sindromul apneei în somn

 Polipoza colonului la 30% din bolnavii cu acromegalie

Aceste tulburari pot fi prevenite în condiţiile instituirii precoce a unui tratament eficient.

Rata mortalităţii la pacienţii cu acromegalie se menţine ridicată, fiind de 2-4 ori mai mare comparativ cu populaţia generală şi se datorează în special complicaţiilor cardiovasculare. Terapia ce normalizează nivelul IGF-I (principalul marker biologic monitorizat în acromegalie) reduce riscul apariţiei acestor complicaţii, rata mortalităţii scăzând la un nivel comparabil cu cea din populaţia generală.

Tratamentul acromegaliei consta în

 Chirurgie hipofizară - tratament de primă intenţie- are o rata de curabilitate a bolii de sub 50% in cazul macroadenoamelor hipofizare, si pana la 80% in microadenoame

 Terapia medicamentoasă - a doua linie terapeutica - include 3 grupe terapeutice

o Analogii de somatostatin: octreotid/ lanreotid realizeza controlul adecvat al simptomelor clinice si al nivelelor de GH si IGF1 la circa 70% din pacienti

o Agonisti dopaminergici(cabergolina/ bromocriptina) controleaza boala la mai putin de 15% din pacienti

o Antagonisti ai hormonului de creştere uman, grup reprezentat de Pegvisomant (Somavert). Acesta este un analog al hormonului de creştere uman, modificat genetic pentru a fi blocant al receptorilor hormonului de creştere, inhibând astfel acţiunea acestuia. Studiile clinice au evidenţiat o eficienţă remarcabilă la 97% din pacienţii trataţi pe o perioadă de 12 luni sau mai mult, nivelurile de IGF-1 atingând valori normale, în condiţii bune de siguranţă şi tolerabilitate

 Radioterapia, considerata in prezent a treia treapta terapeutica in acromegalie (AACE Guidelines, Anexa 1), are o rata de curabilitate a bolii de circa 30% la 10 ani, cu pretul unor efecte secundare notabile: panhipopituitarism la 50% din cazuri, aparitia unor tumori cerebrale secundare, arterita cerebrala radica, leziuni ale nervilor cranieni.

I CRITERIILE DE INCLUDERE A PACIENTILOR IN PROGRAMUL TERAPEUTIC CU PEGVISOMANT (SOMAVERT)

1. Pacientii cu acromegalie în evoluţie care au fost inclusi in programul CNAS de tratament cu analogi de somatostatină (conform protocolului CNAS pentru tratamentul cu Lanreotide) si nu au indeplinit criteriile de eficienta a tratamentului (conform aceluiasi protocol)i n terapie simpla sau combinata cu analogi de somatostatina si cabergolina.

2. Pacientii cu acromegalie in evolutie care nu au tolerat tratamentul cu analogi de somatostatină (in cadrul si conform aceluiasi Protocol CNAS)

Acesti pacienti pot beneficia de tratament cu pegvisomant pe o perioada de maxim 5 ani, dar fara a depasi 10 ani de la terminarea radioterapiei.

Criteriul de iradiere hipofizara nu se impune pacientilor tineri operati de varsta fertila, fara insuficienta gonadotropa post operatorie, la care radioterapia ar putea induce infertilitate (vezi punctul C Criterii de includere in tratamentul cu Lanreotide).

Parametrii de evaluare minima si obligatorie pentru initierea tratamentului cu

pegvisomant (Somavert) evaluari nu mai vechi de 6 luni

A. Caracteristici clinice de acromegalie activa, certificate obligatoriu de

a) Supresia GH in hiperglicemia provocata(se adm. p.o. 75g glucoza)

0 min

30 min

60 min

90 min

120 min

Glicemie

Interpretare: in acromegalie nu apare supresia GH<1 ng/ml(metode RIA clasice) sau GH<0.4ng/ ml (cu metode de dozare ultrasensibile IRMA)

b) IGF1. O valoare crescuta sustine dg. de acromegalie activa. O valoare normala a IGF1, in conditiile unui GH nesupresibil in hiperglicemie nu exclude eligibilitatea la tratament.

c) Curba de GH serie in 24 ore (minim 4 probe GH recoltate la intervale de 4 ore) poate inlocui la pacientii cu diabet testul de supresie la hiperglicemie provocata. La acromegali GH este detectabil in toate probele. La normal GH este< 0.4 ng/ml in cel putin 2 probe.

d) Confirmarea masei tumorale hipofizare: diagnostic CT sau MRI, pentru localizare: intraselara/cu expansiune extraselara, dimensiuni: diametre maxime - cranial, transversal.

N.B. Absenta restului tumoral la ex. CT postoperator in conditiile criteriilor a. b. si c. prezente, nu exclude eligibilitatea la tratament.

B. Sinteza istoricului bolii cu precizarea complicatiilor (sustinute prin documente anexate), a terapiei urmate si a contraindicatiilor terapeutice (sustinute prin documente anexate).

Evaluari complementare (nu mai vechi de 6 luni) obligatoriu prezente in dosarul

pacientului pentru initierea tratamentului cu lanreotide

Biochimie generala: glicemie, hemoglobina glicozilata (la pacientii diabetici), profil lipidic, transaminaze, uree, creatinina;

Dozari hormonale: prolactina, cortizol plasmatic bazal 8 -9 a.m. fT4, TSH, gonadotropi + Estradiol (la femei de varsta fertila) sau gonadotropi + Testosteron 8-9

a.m. (la barbati);

Ex. Oftalmologic: ex. FO, camp vizual.

II CRITERII DE PRIORITIZARE PENTRU PROGRAMUL CNAS A TRATAMENTULUI CU PEGVISOMANT (SOMAVERT)

Pacienti eligibili vor fi prioritizati in functie de varsta, avand prioritate cei tineri si de prezenta a cel putin una din complicatiile specifice acromegaliei (cardivasculare, respiratorii, metabolice, endocrine) documentate prin

a) Biochimie generala: glicemie, hemoglobina glicozilata, profil lipidic, fosfatemie, transaminaze, - criterii pentru complicatiile metabolice.

b) Consult cardiologic clinic, echocardiografie si EKG - criterii pentru complicatiile cardiovasculare.

c) Analize hormonale pentru insuficienta adenohipofizara si a glandelor endocrine hipofizo- dependente: LH si FSH seric, cortizol, TSH si T4 liber, testosteron/estradiol - criterii de complicatii endocrine;

d) Examen oftalmologic: camp vizual (campimetrie computerizata) si acuitate vizuala -

criterii pentru complicatiile neurooftalmice;

e) Polisomnografie cu si fara respiratie sub presiune (CPAP) - criterii pentru depistarea si tratarea apneei de somn;

f) Colonscopie criteriu pentru depistarea si tratarea polipilor colonici cu potential malign.

SCHEMA TERAPEUTICA A PACIENTULUI CU ACROMEGALIE IN TRATAMENT CU PEGVISOMANT (SOMAVERT)

Terapia cu pegvisomant se administraeaza pacientilor care indeplinesc criteriile de includere in Programul terapeutic cu Somavert. Pegvisomant va fi pastrat ca tratament asociat pana la constatarea eficientei radioterapiei.

Trebuie administrată subcutanat o doză de încărcare de 80 mg pegvisomant, sub supraveghere medicală. Apoi, Somavert 10 mg reconstituit în 1 ml apă pentru preparate injectabile trebuie administrat subcutanat, o dată pe zi.

Ajustarea dozei trebuie făcută în funcţie de concentraţia serică de IGF-I. Concentraţia serică a IGF-I trebuie măsurată la fiecare 4-6 săptămâni, iar ajustările necesare trebuie făcute prin creşterea cu câte 5 mg/zi, pentru a aduce si menţine concentraţia serică de IGF-I în limitele normale pentru vârsta si sexul pacientului şi pentru menţinerea unui răspuns terapeutic optim.

Doza maximă nu trebuie să depăşească 30 mg/zi.

III. CRITERIILE DE EVALUARE A EFICACITĂ'II TERAPEUTICE URMĂRITE IN MONITORIZAREA PACIEN'ILOR DIN PROGRAMUL TERAPEUTIC CU PEGVISOMANT(SOMAVERT)

Evaluarea rezultatului terapeutic şi decizia de a continua sau opri acest tratament se va face după criteriile Consensului de diagnostic al acromegaliei evolutive. În acest scop, pacien'ii vor fi îndruma'i către o clinica universitara, unde se vor efectua

A. La interval de 4 saptamani, in primele 6 luni

a) Determinari de IGF-I pentru ajustarea dozei optime de Somavert, iar ajustările necesare trebuie vor fi făcute prin creşterea dozei de Somavert cu câte 5 mg/zi, in paliere lunare, pentru a menţine concentraţia serică de IGF-I în limitele normale pentru vârsta si sexul pacientului şi pentru menţinerea unui răspuns terapeutic optim.

b) Determinari ale transaminazelor (AST, ALT), criteriu de excludere din tratament.

B. La fiecare 6 luni

a) Imagistica - rezonanţă magnetică nucleară sau tomografie computerizată hipofizara, pentru supravegherea volumului tumoral;

b) IGF1 (insulin-like growth factor 1) - criteriu de eficienta

c) Examen oftalmologic: câmp vizual (campimetrie computerizată) şi acuitate vizuală pentru supravegherea complicaţiilor neurooftalmice

c) Biochimie generală: glicemie, hemoglobină glicozilată, profil lipidic,ALT, AST, uree, creatinina, fosfatemie, pentru complicaţiile metabolice.

C. Anual, in plus fata de investigatiile de la punctul B

a) Analize hormonale pentru functia adenohipofizară şi a glandelor endocrine hipofizodependente: LH si FSH seric, cortizol, TSH si T4 liber, testosteron / estradiol

b) Consult cardiologic clinic, EKG, optional echocardiografie pentru complicaţiile de cardiomiopatie

D. La 3-5 ani, in plus fata de evaluarile anuale

a) Colonoscopie pentru depistarea si tratarea polipilor/cancerului de colon

b) Polisomnografie pentru depistarea şi tratarea apneei de somn

IV. CRITERIILE DE EXCLUDERE A PACIENTILOR DIN PROGRAMUL TERAPEUTIC CU PEGVISOMANT (SOMAVERT)

1. Cresterea volumului tumoral hipofizar +/- aparitia complicatiilor oftalmologice/neurologice

2. Cresterea titrului transaminazelor la peste 3 ori valoarea maxima a normalului

3. Ineficienta terapeutica

4. Lipsa de complianta a pacientului/ personalului medical la monitorizarea tratamentului.

5. Pacienti cu acromegalie si care nu au dovezi ale ineficacitatii terapiei combinate cu analogi de somatostatina si cabergolina in doze de minim 4 mg/saptamana, cel putin 3 luni.

ASPECTE ORGANIZATORICE INSTITU'IONALE

Personal

Selectarea bolnavilor trataţi cu Pegvisomant aparţine medicului curant specialist endocrinolog, care are şi responsabilitatea urmăririi şi controlării curei, avand permisiunea de a ajusta doza terapeutica in functie de evaluarile lunare. Medicul specialist endocrinolog are obligatia de a instiinta CNAS si CJAS de modificarile dozelor prescrise in urma evaluarilor. Efectuarea tratamentului se face în ambulator, sub supravegherea medicului de familie.

Fişa pacientului este documentul care ilustrează toate acţiunile întreprinse în cadrul tratamentului cu Pegvisomant. Aceasta este întocmită de către medicul curant specialist endocrinolog care va inregista datele specifice de evaluare a eficacitatii tratamentului.

Medicul curant specialist endocrinolog completează fişa pacientului în două exemplare, după care înmânează un exemplar către Comisia de Specialitate CNAS prin intermediul CJAS judeţene din raza administrativ teritorială în care îşi are domiciliul pacientul. Medicul curant este direct răspunzător de corectitudinea datelor înscrise. Initierea şi monitorizarea tratamentului aprobat reprezintă sarcina sa exclusivă.

Comisia de specialitate a CNAS analizează fisa pacientului şi comunică decizia trimiţând câte un exemplar din recomandarea aprobată către CJAS care are obligatia de a o transmite atat pacientului cat si medicului specialist endocrinolog curant. Aprobarea dosarului asigură începerea curei şi continuarea acesteia pe perioada recomandată conform protocolului , dacă nu intervin elemente susceptibile să o întrerupă (vezi punctul IV criterii de excludere).

Pe baza aprobării, medicul curant stabileşte doza şi modul de administrare al medicamentului. Iniţierea tratamentului care va fi prescris sub formă de reţetă fără contribuţie personală, se va face exclusiv de medicul specialist endocrinolog. Doar la iniţierea tratamentului pacientul sau reprezentantul legal al acestuia se va prezenta la CJAS sau CASMB, în vederea comunicării numelor farmaciilor care vor onora prerscripţia cu pegvisomant.

Medicul de familie va continua tratamentul cu pegvisomant în ambulatoriu, conform scrisorii medicale primită din partea medicului specialist endocrinolog, urmând să îndrume pacientul către o clinica universitara, pentru evaluarea tratamentului lunar in primele 6 luni, apoi semestrial.

Orice modificare în schema terapeutică, inclusiv întreruperea tratamentului, va fi comunicată în scris medicului specialist endocrinolog si comisiei CNAS.

Prin complicaţiile redutabile pe care le produce, această boală afectează semnificativ speranţa de viaţă şi calitatea vieţii bolnavilor de acromegalie. Tratamantul cu Somavert (pegvisomant) în acromegalie, în regim de gratuitate, ar putea înlesni accesul pacienţilor la medicaţie şi ar reprezenta o soluţie terapeutică eficientă pentru aceast grup restrâns de bolnavi.

Acestea sunt motivele pentru care susţinem introducerea Somavert (pegvisomant) în regim de gratuitate, cu consecinţe şi asupra îmbunătăţirii actului medical în acest domeniu, element pe care îl considerăm esenţial în condiţiile actuale ale stării de sănătate a populaţiei.

DCI: IMUNOGLOBULINA NORMALA PENTRU ADMINISTRARE INTRAVASCULARA

I. Utilizare in conditii de ambulator neurologie

lndica'ii

 Tratamentul de consolidare a remisiunii in neuropatiile imunologice cronice (polineuropatia inflamatorie cronica demielinizanta, neuropatia motorie multifocala, praproteinemica, paraneoplazica, vasculitica)

 Tratamentul de consolidare a remisiunii in miopatiile inflamatorii cronice (polimiozita, dermatomiozita) la pacientii cu efecte adverse sau fara beneficiu din partea terapiei cu corticosteroizi

 Tratamentul pacientilor cu miastenia gravis rapid progresiva, pentru echilibrare inainte de timectomie

Doza: 1-2g/kg corp/cura

Durata curei: 2-5 zile.

Repetitia curelor la 4-6 saptamâni

II. Utilizare in conditii de spitalizare in sectia de neurologie sau terapie intensiva neurologica

 Indica'iii

 Tratamentul poliradiculonevritei acute Guillain Barre

 Tratamentul decompensarilor acute ale neuropatiilor cornice demielinizante autoimmune

 Tratamentul acut al crizei miastenice

 Doza: 2g/kg corp/cură

 Durata curei: 5zile.

DCI: RIBAVIRINUM

lndica'ii

Pacienţii cu: nefropatii glomerulare secundare [nefropatie glomerularară membranoasă, glomerulonefrită membrano-proliferativă tip I (crioglobulinemică), glomerulonefrite proliferative extracapilare cu depozite de complexe imune) confirmate anatomo-patologic şi infecţie virală cu virusul hepatitei C, cu replicare activă (titruri >100 ARN VHC copii/ml), cu eRFG >50ml/min.

Tratament

'inta

Reducerea titrului sau titrului copii ARN VHC/ml cu 2 log sau nedectabil.

Doze

Ribavirinum, în doze adaptate gradului deficitului funcţional renal

Stadiul BCR

Ribavirinum

1-2 (eRFG>60ml/min)

800-1200mg în două doze

3-4 (eRFG

15-59ml/min)

400-800mg

(Nu este recomandată când eRFG <50ml/ min)

5 (eRFG <15ml/min)

Nu este recomandată

După 3 luni se testează răspunsul la terapie: dacă răspunsul este pozitiv se continuă până la 12 luni, iar dacă este negativ, se opreşte terapia anti-virală.

Monitorizare

Răspunsul la terapia anti-virală la 3 luni (titru copii ARN VHC)

Prescriptori

Medici specialişti nefrologi, cu aprobarea comisiilor CAS.

DCI: PEGINTERFERONUM ALFA 2B

lndica'ii

Pacienţii cu: nefropatii glomerulare secundare [nefropatie glomerularară membranoasă, glomerulonefrită membrano-proliferativă tip I (crioglobulinemică), glomerulonefrite proliferative extracapilare cu depozite de complexe imune) confirmate anatomo-patologic şi infecţie cu virusul hepatitei C cu replicare activă [(titruri >100 ARN VHC copii/ml)] sau virusl hepatitei B cu replicare virală activă [AgHbe pozitiv şi >104 copii VHB ADN/ml].

Tratament

'inta

Reducerea titrului copii ARN VHC/ml cu 2 log sau nedectabil, sau reducerea titrului copii ADN VHB/ml sub 20.000 şi negativarea AgHBe.

Doze

Peginterferonum alfa 2b, în doze adaptate gradului deficitului funcţional renal

Stadiul BCR

Peginterferonum alfa 2b

1-2 (eRFG>60ml/min)

1,5mcg/kg-săpt., s.c.

3-4 (eRFG

15-59ml/min)

1mcg/kg-săpt., s.c.

5 (eRFG <15ml/min)

1mcg/kg-săpt., s.c.

În infecţia cu virsul hepatitei C se testează răspunsul la terapie după 3 luni: dacă răspunsul este pozitiv se continuă până la 12 luni, iar dacă este negativ, se opreşte terapia anti-virală.

În infecţia cu virsul hepatitei B se testează răspunsul la terapie după 4 luni: dacă răspunsul este pozitiv se continuă până la 12 luni, iar dacă este negativ, se opreşte terapia anti-virală.

Monitorizare

Răspunsul la terapia anti-virală (virusul hepatitei C) la 3 luni (titru copii ARN VHC)

Răspunsul la terapia anti-virală (virusl hepatitei B) iniţial la 4 luni (titru copii AdN VHB), apoi la 6

luni.

Prescriptori

Medici specialişti nefrologi, cu aprobarea comisiilor CAS.

DCI: PEGINTERFERONUM ALFA 2A

lndica'ii

Pacienţii cu: nefropatii glomerulare secundare [nefropatie glomerularară membranoasă, glomerulonefrită membrano-proliferativă tip I (crioglobulinemică), glomerulonefrite proliferative extracapilare cu depozite de complexe imune) confirmate anatomo-patologic şi infecţie cu virusul hepatitei C cu replicare activă [(titruri >100 ARN VHC copii/ml)] sau virusl hepatitei B cu replicare virală activă [AgHbe pozitiv şi >104 copii VHB ADN/ml].

Tratament

'inta

Reducerea titrului copii ARN VHC/ml cu 2 log sau nedectabil, sau reducerea titrului copii ADN VHB/ml sub 20.000 şi negativarea AgHBe.

Doze

Peginterferonum alfa 2a, în doze adaptate gradului deficitului funcţional: renal

Stadiul BCR

Doza Peginterferonum alfa 2a

1-2 (eRFG>60ml/min)

180mcg/săpt., s.c.

3-4 (eRFG

15-59ml/min)

135mcg/săpt., s.c.

5 (eRFG <15ml/min)

135mcg/kg-săpt., s.c.

Monitorizare

Răspunsul la terapia anti-virală (virusul hepatitei C) la 3 luni (titru copii ARN VHC)

Răspunsul la terapia anti-virală (virusl hepatitei B) iniţial la 4 luni (titru copii ADN VHB), apoi la 6

luni.

Prescriptori

Medici specialişti nefrologi, cu aprobarea comisiilor CAS.

DCI: LAMIVUDINUM

lndica'ii

Pacienţii cu: nefropatii glomerulare secundare [nefropatie glomerularară membranoasă, glomerulonefrită membrano-proliferativă tip I (crioglobulinemică), glomerulonefrite proliferative extracapilare cu depozite de complexe imune) confirmate anatomopatologic şi infecţie virală cu virusul hepatitei B, cu replicare activă [AgHbe pozitiv şi >104 copii VHB ADN/mL].

Tratament

'inta

Reducerea titrului copii ADN VHB/mL sub 20.000 şi negativarea AgHBe.

Doze

Lamivudium, în doze adaptate gradului deficitului funcţional renal

eRFG (mL/min)

=50

30-50

10-29

<10

Lamivudina

100mg p.o.

la 24 ore

100mg iniţial, apoi 50mg,

p.o. la 24 ore

100mg iniţial, apoi 25mg,

p.o. la 24 ore

35mg iniţial, apoi 15mg,

p.o. la 24 ore

35mg iniţial, apoi 10mg,

p.o. la 24 ore

După 4 luni se testează răspunsul la terapie: dacă răspunsul este pozitiv se continuă până la 12 luni la cei AgHBe pozitiv şi nedefinit la cei AgHBe negativ cu monitorizare la 6 luni, iar dacă este negativ, se opreşte terapia anti-virală.

Monitorizare

Răspunsul la terapia anti-virală iniţial la 4 luni (titru copii ADN VHB), apoi la 6 luni. Apariţia rezistenţei impune utilizarea altui anti-viral (adefovirum, entecavirum).

Prescriptori

Medici specialişti nefrologi, cu aprobarea comisiilor CAS.

DCI: INTERFERONUM ALFA 2B

lndica'ii

Pacienţii cu: nefropatii glomerulare secundare [nefropatie glomerularară membranoasă, glomerulonefrită membrano-proliferativă tip I (crioglobulinemică), glomerulonefrite proliferative extracapilare cu depozite de complexe imune) confirmate anatomo-patologic şi infecţie cu virusul virusul hepatitei B cu replicare virală activă [AgHbe pozitiv şi >104 copii VHB ADN/mL].

Tratament

,inta

Reducerea titrului copii ADN VHB/mL sub 20.000 şi negativarea AgHBe.

Doze

Interferonum alfa 2b, în doză de 35 milioane unităţi/săptămână.

Monitorizare

Răspunsul la terapia anti-virală (virusul hepatitei B) iniţial la 4 luni (titru copii ARN VHB), apoi la 6

luni.

Prescriptori

Medici specialişti nefrologi, cu aprobarea comisiilor CAS.

DCI: INTERFERONUM ALFA 2A

lndica'ii

Pacienţii cu: nefropatii glomerulare secundare [nefropatie glomerularară membranoasă, glomerulonefrită membrano-proliferativă tip I (crioglobulinemică), glomerulonefrite proliferative extracapilare cu depozite de complexe imune) confirmate anatomo-patologic şi infecţie cu virusul virusul hepatitei B cu replicare virală activă [AgHbe pozitiv şi >104 copii VHB ADN/mL].

Tratament

,inta

Reducerea titrului copii ADN VHB/mL sub 20.000 şi negativarea AgHBe.

Doze

Interferonum alfa (2a, 2b), în doză de 4.5 milioane unităţi x3/săptămână.

Monitorizare

Răspunsul la terapia anti-virală (virusul hepatitei B) iniţial la 4 luni (titru copii ARN VHB), apoi la 6

luni.

Prescriptori

Medici specialişti nefrologi, cu aprobarea comisiilor CAS.

DCI: ENTECAVIRUM

lndica'ii

Pacienţii cu nefropatii glomerulare secundare [nefropatie glomerularară membranoasă, glomerulonefrită membrano-proliferativă tip I (crioglobulinemică), glomerulonefrite proliferative extracapilare cu depozite de complexe imune) confirmate anatomopatologic şi infecţie virală cu virusul hepatitei B, cu replicare activă [AgHbe pozitiv şi >104 copii VHB ADN/ml].

Tratament

'inta

Reducerea titrului copii ADN VHB/ml sub 20.000 şi negativarea AgHBe.

Doze

Entecavirum, în doze adaptate gradului deficitului funcţional renal

eRFG (ml/min)

=50

30-50

10-29

<10

Entecavirum

0.5mg p.o. la 24 ore

0.25mg p.o. la 24 ore

0.15mg p.o. la 24 ore

0.05mg p.o., la 24 ore

Administrare după HD

Entecavirum

(la non-responsivi la lamivudină)

1mg p.o. la 24 ore

0.5mg p.o. la 24 ore

0.3mg p.o. la 24 ore

0.1mg p.o. la 24 ore

Administrare după HD

Monitorizare

Răspunsul la terapia anti-virală iniţial la 4 luni (titru copii ARN VHB), apoi la 6 luni. Apariţia rezistenţei impune utilizarea altui anti-viral (adefovirum dipivoxilum).

Prescriptori

Medici specialişti nefrologi, cu aprobarea comisiilor CNAS.

DCI: ADEFOVIRUM DIPIVOXILUM

lndica'ii

Pacienţii cu: nefropatii glomerulare secundare [nefropatie glomerularară membranoasă, glomerulonefrită membrano-proliferativă tip I (crioglobulinemică), glomerulonefrite proliferative extracapilare cu depozite de complexe imune) confirmate anatomopatologic şi infecţie virală cu virusul hepatitei B, cu replicare activă [AgHbe pozitiv şi >104 copii VHB ADN/mL].

Tratament

'inta

Reducerea titrului copii ADN VHB/mL sub 20.000 şi negativarea AgHBe.

Doze

Adefovirum dipivoxilum, în doze adaptate gradului deficitului funcţional renal

eRFG (mL/min)

=50

30-50

10-29

<10

Adefovir

10mg p.o.

la 24 ore

10mg p.o.

la 48 ore

10mg p.o.

la 72 ore

10mg p.o.

la 7 zile

După 3 luni se testează răspunsul la terapie: dacă răspunsul este pozitiv se continuă până la 12 luni la cei AgHBe pozitiv şi nedefinit la cei AgHBe negativ cu monitoziare la 6 luni, iar dacă este negativ, se opreşte terapia anti-virală.

Monitorizare

Răspunsul la terapia anti-virală iniţial la 3 luni (titru copii ADN VHB), apoi la 6 luni. Apariţia

rezistenţei impune utilizarea altui anti-viral (entecavirum).

Prescriptori

Medici specialişti nefrologi, cu aprobarea comisiilor CNAS.

DCI: CASPOFUNGINUM

Indicatii

 sepsis cu scor Carmeli 2 sau 3

 neutropenia febrilă Evaluarea riscului - Carmeli

• A. Contactul cu sectorul sanitar

1) Fără contact

2) Contact fără proceduri invazive

3) Contacte repetate cu proceduri invazive

• B. Tratament AB

1) Fără AB

2) Cu AB în antecedente

• C. Caracteristicile pacientului

1) Tânăr - fără comorbidităţi

2) Vârstnic cu comorbidităţi

3) Pacient imunodeprimat

► AIDS

► BPOC

► Cancer

► BMT

Tratament

Schema de tratament

Se iniţiază tratamentul cu Caspofungin şi după identificarea agentului etiologic se aplică principiul dezescaladării, folosind agentul antifungic cel mai activ

Doze

 70 mg IV în prima zi, apoi 50 mg/zi

DCI: VORICONAZOLUM

Indicatii

 sepsis cu scor Carmeli 2 sau 3

 neutropenia febrilă

Evaluarea riscului - Carmeli

• A. Contactul cu sectorul sanitar

1) Fără contact

2) Contact fără proceduri invazive

3) Contacte repetate cu proceduri invazive

• B. Tratament AB

1) Fără AB

2) Cu AB în antecedente

• C. Caracteristicile pacientului

1) Tânăr - fără comorbidităţi

2) Vârstnic cu comorbidităţi

3) Pacient imunodeprimat

► AIDS

► BPOC

► Cancer

sau 3

► BMT

Tratament

Schema de tratament

Se iniţiază tratamentul cu voriconazol şi după identificarea agentului etiologic se aplică principiul dezescaladării, folosind agentul antifungic cel mai activ

Doze

 iv: 6mg/kgc x2/zi, în prima zi, apoi 4mg/kgc x2/zi în aspergiloză şi infecţii severe cu alte mucegaiuri. În infecţiile severe cu Candida spp: 3mg/Kgc x2/zi.

 oral (comprimate şi suspensie)

- Gr.>40 Kg: 400 mg, po, x2/zi în prima zi, apoi 200 mg, po, x2/zi

- Gr.<40 Kg: 200 mg, po, x2/zi în prima zi, apoi 100 mg, po, x2/zi

DCI: MITOXANTRONUM

lndicatiile tratamentului imunosupresor în scleroza multiplă

 forma secundar progresiva a SM

 in cazul esecului tratamentului imunomodulator

MlTOXANTRONUM (NOVANTRONE) este în prezent singurul imunosupresor demonstrat şi înregistrat oficial de către FDA în S.U.A. ( şi de catre alte autorităţi naţionale, inclusiv de către ANM din Romania ) ca modificator al evoluţiei SM

Efectele dovedite ale produsului

 scade frecvenţa puseelor şi/sau invaliditatea clinică

 ameliorează aspectul IRM al leziunilor în formele foarte active de SM recurentă, SM secundar progresivă şi SM progresiv-recurenta,

dar,

 cu riscul reactiilor adverse importante

- hematologice

- cardiotoxicitate severa

( ln general insă, dacă indicaţia terapeutică şi evaluarea cliniă şi biologicăsunt riguros realizate, MlTOXANTRONUM este un medicament bine tolerat )

Doza

 12 mg/m2 suprafaţă corporală i.v. o dată la 3 luni

 o doza maxima cumulativa de 140 mg/m2 suprafaţă corporală

 în total 8-12 doze in 2-3 ani

( sub monitorizarea atentă a funcţiei cardiace, HLG şi funcţiei hepatice )

Alte tratamente imunosupresoare nu au demonstrat, până în prezent, prin studii controlate, eficacitatea în sensul modificării favorabile a evoluţiei S.M.. De aceea ele pot fi folosite doar în cazuri individuale în care medicul curant işi asumă responsabilitatea indicaţiei şi a supravegherii siguranţei şi eficacităţii tratamentului.

SCLEROZA MULTIPLA - TRATAMENT IMUNOMODULATOR

Criterii de indicare a tratamentului imunomodulator

 diagnostic de certitudine de SM (SM formă clinic definită conform criteriilor Mc Donald), forma recurent-remisivă sau formă secundar progresivă

( aceasta din urmă formă având indicaţia inregistrată doar pentru unele dintre medicamente).

 sindromul clinic izolat (CIS) cu modificări IRM caracteristice de SM (ceea ce presupune excluderea altor afecţiuni care se pot manifesta asemănător clinic şi imagistic)

Contraindicatii ale tratamentului imunomodulator

 lipsa criteriilor de certitudine a diagnosticului de SM

 SM forma primar-progresiva

 tulburari psihiatrice, in special depresia medie sau severa

 sarcina in evolutie

 intoleranta la unul dintre medicamentele imunomodulatoare

 alte afectiuni: afectiuni hematologice grave, afectiuni hepatice grave, neoplazii

Eşecul terapeutic la o formă de tratament imunomodulator este definit când sub tratament un pacient face 2 sau 3 recăderi în 6 luni sau cel puţin 4 recăderi într-un an.

Urmărirea evolutiei sub tratament a pacientilor cu S.M. aflati sub o forma de tratament imunomodulator este recomndabil a se face prin

o examen clinic o data la 3 luni (sau ori de cate ori evolutia clinica o impune)

o evaluarea scorului EDSS anual ( sau ori de cate ori evolutia clinica o impune)

o evidenta anuala a numarului de recaderi clinice

o examen IRM cerebral anual ( cel putin in primii 2 ani de tratament, apoi doar atunci când există argumente medicale care sa justifice indicatia )

Esecul tratamentului imunomodulator consta in

 prezenţa a 4 sau mai multe pusee pe an ( v. definiţia de mai sus a esecului terapeutic)

 progresia continuă a bolii

 reacţii adverse severe

In aceste conditii se iau in considerare

 întreruperea tratamentului imunomodulator

 schimbarea medicamentului imunomodulator

 asocierea altor medicamente simptomatice

 asocierea corticoterapiei de scurtă durată

 administrarea unui medicament imunosupresor.

Medicamentele utilizate pentru tratament imunomodulator sunt

 interferon beta 1a (REBIF) cu administrare s.c. 3 doze/saptămână (doze de 22 sau 44 micrograme per doză se recomandă iniţierea cu doza de 22 micrograme şi ulterior continuarea cu 44 micrograme)

 interferon beta 1 a (AVONEX) cu administrare i.m. o doză /săptămânnă (doză de 30 micrograme per doză )

 interferon beta 1 b (BETAFERON) cu administrare s.c. o doză la 2 zile (doză de 8 milioane UI per doză )

 glatiramer acetat (COPAXONE) cu admnistrare s.c. o doză zilnic (doză de 20mg per doză )

INIDICATII ALE TRATAMENTULUI IMUNOMODULATOR

 Sindromul clinic izolat

 BETAFERON sau AVONEX în raport cu complianţa pacientului

 SM forma clinic definita cu recaderi si remisiuni cu scor EDSS la initierea

tratamentului între O - 5.5

 oricare dintre cele 4 preparate de mai sus, în funcţie de complianţa pacientului şi dinamica bolii

 în cazul interferonului beta 1a, dacă pacientul până la iniţierea tratamentului a avut recăderi mai frecvente sau agravare clinică evidentă în ultimii 1-2 ani, se preferă interferonul beta cu administrare în doze mai mari şi mai frecvente, respectiv REBIF sau BETAFERON

 In forma secundar progresivă cu scor EDSS de până la 6.5 , singurul preparat înregistrat şi aprobat este produsul interferon beta 1 b (BETAFERON)

 In formele progresive cu recăderi este indicat şi preparatul REBIF ( interferon beta 1 a în doza de 44 micrograme s.c de 3 ori pe săpătamănă )

 NATALIZUMAB

Este indicat în cazul în care un pacient aflat deja sub unul din tratamentele de mai sus are o agravare clinică evidentă corelată cu scăderea responsivităţii sau la pacienţii cu forme severe de la început, NU raportat la scorul EDSS ci la dinamica bolii (adică cel puţin 2 sau mai multe pusee care produc invaliditate într-un an şi cu una sau mai multe leziuni hipercaptante de gadolinium la IRM craniană sau o creştere semnificativă a încărcării leziunilor T2 comparativ cu o IRM craniană recentă ) - în concordanţă cu criteriile EMEA.

Mod de administrare

 300 mg în piv la interval de 4 săptămăni

Precauţii şi contraindicaţii

 excluderea leucoencefalopatiei multifocale progresive

 ecluderea altor infecţii produse de germeni condiţionat patogeni

 hipersensibilitatea la NATALIZUMAB

 tratament anterior sau simultan cu alte imunosupresoare

 boli hepatice preexistente

 sarcina şi alăptarea

Pe durata tratamentului pacientului trebuie monitorizat clinic, biologic şi imagistic pentru depistarea precoce a reacţiilor adverse grave

 leucoencefalopatie multifocală progresivă

 infecţii în special cu germeni condiţionat patogeni

 insuficienţă heatică

 reacţii de hiersensibilitate

In oricare dintre aceste situaţii tratamentul trebuie întrerupt de urgenţă

DCl: FULVESTRANTUM

Definitia afectiunii

□ Cancer mamar avansat

Stadializarea afectiunii

□ Stadiul avansat loco-regional sau metastazat (stadiile III si IV)

l. Criterii de includere (varsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc)

□ varsta, sex: femei in post-menopauza;

□ parametrii clinico-paraclinici

- tumori cu receptori pentru estrogeni prezenti;

- cancer mamar avansat loco-regional sau metastazat, în caz de recidivă survenită în timpul sau după terapia antiestrogenică adjuvantă sau în caz de evoluţie sub tratament cu un antiestrogenic.

ll. Tratament (doze, conditiile de scadere a dozelor, perioada de tratament)

□ doza: 250 mg administrată la intervale de 1 lună, intramuscular lent, în muşchiul fesier ;

□ scaderea dozelor: NU ESTE APLICABIL ;

□ perioada de tratament: pana la progresia bolii.

lll. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici si periodicitate)

□ parametrii clinico-paraclinici

examen fizic,

examene de laborator ale sangelui

imagistica (Rx, echo sau CT)

□ periodicitate: evaluarea raspunsului la interval de 3 luni Criterii de excludere din tratament

□ Reactii adverse: nu este cazul, dar criteriu de excludere poate fi oricare dintre urmatoarele contraindicatii pentru fulvestrant

□ Contraindicatii

 paciente cu hipersensibilitate cunoscută la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi;

 pe perioada sarcinii şi alăptării ;

 în caz de insuficienţă hepatică severă.

□ Co-morbiditati: insuficienta hepatica severa.

□ Non-compliant nu este aplicabil

lV. Reluare tratament (conditii) -NU ESTE APLlCABlL

V. Prescriptori: medici specialisti oncologie medicala

DCI: BEVACIZUMABUM

I. Definitia afectiunii: cancer mamar

II. Stadializarea afectiunii: metastatic

III. Criterii de includere

- Cancer mamar documentat citologic / histopatologic

- Stadiu metastatic documentat imagistic

- Varsta > 18 ani

IV. Tratament (doze, conditiile de scadere a dozelor, perioada de tratament)

- Schema terapeutica recomandata: paclitaxel + bevacizumab, tratament de prima linie

- Doza de Avastin este de 10 mg/kg, administrată o dată la fiecare 2 săptămâni sau 15 mg/kg, administrată o dată la fiecare 3 săptămâni, sub formă de perfuzie i.v.

- Paclitaxel : 175 mg/m2 la 3 saptamani sau 80 mg/m2/saptamana

V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici si periodicitate)

- Raspunsul terapeutic se va evalua prin metode imagistice la interval de 3 luni. ln caz de progresie se intrerupe tratamentul

- Se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale în timpul tratamentului.

- Se recomandă monitorizarea proteinuriei cu ajutorul testării urinei prin metoda dipstick- urilor, înainte de începerea tratamentului şi în timpul tratamentului. Tratamentul trebuie înterupt definitiv la pacienţii la care apare proteinurie de grad 4 (sindrom nefrotic).

VI. Criterii de excludere din tratament

- interventie chirurgicala majora in ultimele 28 de zile

- metastaze cerebrale

Tratamentul se opreste in caz de progresie a bolii sau instalare de efecte secundare severe

- perforaţie gastro-intestinală.

- fistulă TE (traheoesofagiană) sau orice fistulă de grad 4

- evenimente tromboembolice arteriale.

- embolism pulmonar, care pune în pericol viaţa (Gradul 4), iar pacienţii cu embolism pulmonar de Grad s 3 trebuie atent monitorizaţi.

VII. Reluare tratament (conditii) - doar pentru afectiunile in care exista prescriere pe o durata de timp limitata (ex. Hepatita cronica virala): nu se aplica

VIII. Prescriptori: medici specialisti oncologie medicala.

I. Definitia afectiunii

Avastin în asociere cu chimioterapie cu săruri de platină, este indicat pentru tratamentul de linia intai al pacienţilor cu cancer pulmonar non-microcelular (NSCLC), avansat inoperabil, metastatic sau recurent, excluzand tipul histologic cu celule predominant scuamoase,.

II. Stadializarea afectiunii

- NSCLC avansat inoperabil, metastatic sau recurent

III. Criterii de includere

- NSCLC avansat inoperabil, metastatic sau recurent.

- Varsta > 18 ani , status de performanta ECOG 0-1.

- Alta histologie decat cea cu celule suamoase.

- Tensiune arteriala bine controlata (< 150/100 mmHg).

IV. Tratament (doze, conditiile de scadere a dozelor, perioada de tratament)

- Doza recomandată de Avastin este de 7,5 mg/kg sau 15 mg/kg greutate corporală, administrată o dată la fiecare 3 săptămâni, sub formă de perfuzie intravenoasă, in asociere cu chimioterapia bazata pe saruri de platina

- Tratamentul cu Avastin se va continua pana la primele semne de progresie a bolii sau toxicitate inacceptabila.

V. Monitorizarea tratamentului

- Pacientii vor fi urmariti imagistic la interval de 3 luni. ln caz de progresie tumorala tratamentul va fi intrerupt.

VI. Criterii de excludere din tratament

- Femei insarcinate.

- Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.

- Hipersensibilitate la medicamentele obţinute pe celulele ovariene de hamster chinezesc (CHO) sau la alţi anticorpi recombinanţi umani sau umanizaţi.

- Terapie anticoagulanta recenta (lNR >1.5)

- lstoric de hemoptizie (� ½ lingurita de sange rosu per episod)

- Boala cardiovasculara semnificativa clinic .

- Metastaze cerebrale netratate.

VII. Prescriptori : medici specialisti oncologie medicala

I. Definitia afectiunii

- cancer colorectal

II. Stadializarea afectiunii

- stadiul metastatic

III. Criterii de includere (varsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc)

- pacienti netratati anterior pentru stadiul metastatic;

- virsta >18 ani

- functie hepatica, renala si cardiovasculara in limite normale

IV. Tratament (doze, conditiile de scadere a dozelor, perioada de tratament)

- 5 mg/kgc, la doua saptamani sau 7,5 mg/kgc, la 3 saptamani, in combinatie cu chimioterapia specifica;

- doza de bevacizumab nu se reduce;

- pina la progresia bolii, chiar daca citostaticele la care s-a asociat au fost oprite (ex.: raspuns complet, reactii adverse specifice citostaticelor)

V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici si periodicitate)

- tensiunea arteriala (inainte si dupa fiecare administrare, + zilnic)

- proteinuria (inainte si dupa fiecare administare);

- functia hepatica (lunar);

- investigatii imagistice: eco, CT la 2-3 luni sau in functie de semnele clinice de evolutie

VI. Criterii de excludere din tratament

Reactii adverse: perforatie intestinala, proteinurie (peste scor ++ ), tromboza arteriala sau venoasa;

Co-morbiditati: antecedente cardiovasculare (de exemplu lMA, AVC, HTA necontrolata)

Non-responder: lipsa oricarui raspuns terapeutic dupa trei luni de tratament;

Non-compliant: pacientul nu se prezinta la tratament sau refuza deliberat continuarea tratamentului.

VII. Reluare tratament (conditii) -

- tratamentul cu bevacizumab trebuie intrerupt temporar in cazul a) aparitiei unei tromboze venoase sau b) pentru metastazectomie.

a) dupa remisiune, prin instituirea terapiei anticoagulante, tratamentul cu bevacizumab se poate relua monitorizindu-se lNR;

b) terapia cu bevacizumab se poate relua la 28 de zile de la interventia chirurgicala.

VIII. Prescriptori

- medici specialisti oncologie medicala.

I. Definitia afectiunii

- cancer renal

II. Stadializarea afectiunii

- stadiul metastatic

III. Criterii de includere (varsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc)

- pacienti netratati anterior pentru stadiul metastatic;

- risc scazut sau mediu (criterii Motzer);

- virsta >18 ani

- functie hepatica, renala si cardiovasculara in limite normale

IV. Tratament (doze, conditiile de scadere a dozelor, perioada de tratament)

- 10 mg/kgc, q2w, in combinatie cu interferon alfa;

- doza de bevacizumab nu se reduce;

- pina la progresia bolii chiar daca interferonul la care s-a asociat a fost oprit (ex.: raspuns complet, reactii adverse specifice interferon-alfa).

V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici si periodicitate)

- tensiunea arteriala (inainte si dupa fiecare administrare, + zilnic)

- proteinuria (inainte si dupa fiecare administare);

- functia hepatica (lunar);

- investigatii imagistice: eco, CT la 2-3 luni sau in functie de semnele clinice de evolutie

VI. Criterii de excludere din tratament

Reactii adverse: perforatie intestinala, proteinurie (peste scor ++ ), tromboza arteriala sau venoasa;

Co-morbiditati: antecedente cardiovasculare (lMA, AVC, HTA necontrolata)

Non-responder: lipsa oricarui raspuns terapeutic dupa trei luni de tratament;

Non-compliant: pacientul nu se prezinta la tratament sau refuza deliberat continuarea tratamentului.

VII. Reluare tratament (conditii) -

- tratamentul cu bevacizumab trebuie intrerupt temporar in cazul a) aparitiei unei tromboze venoase

a) dupa remisiune, prin instituirea terapiei anticoagulante, tratamentul cu bevacizumab se poate relua monitorizindu-se lNR;

VIII. Prescriptori

medici specialisti oncologie medicala.

DCl: lMATlNlBUM

l. Defini'ia afec'iunii

Leucemie granulocitară cronică (LGC) cu cromozom Philadelphia (Bcr-Abl) pozitiv (Ph+)

ll. Stadializarea afec'iunii

Fază cronică

- blaşti < 15% în sânge periferic şi în măduva hematopoietică

- bazofile < 20% in sânge periferic

- trombocite > 100 x 109/l Fază accelerată

- blaşti � 15% dar < 30% în sânge periferic sau măduvă hematopoietică

- blaşti plus promielocite � 30% în sânge periferic sau măduvă hematopoietică (având < 30% blaşti)

- bazofile � 20% în sânge periferic

- trombocite < 100 x 109/l (fără legătură cu tratamentul) Criză blastică

- blaşti � 30% în sânge periferic sau măduvă hematopoietică, sau

- boală cu localizare extramedulară (alta decât splenomegalia)

III. Criterii de includere (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc)

Diagnostic confirmat de Leucemie granulocitară cronică (LGC) cu cromozom Philadelphia (Bcr- Abl) pozitiv (Ph+)

lV. Tratament (doze, condi'iile de scădere a dozelor, perioada de tratament)

Copii (vârstă < 18 ani)

Doza zilnică recomandată este de 340 mg/m2 la copiii cu LGC în fază cronică şi în faze avansate ale bolii (nu trebuie depăşită doza totală de 800 mg), în priză unică sau, fracţionat, în două prize (una dimineaţa şi cealaltă seara).

Poate fi avută în vedere creşterea dozei de la 340 mg/m2 la 570 mg/m2 (nu trebuie depăşită doza totală de 800 mg) în absenţa reacţiilor adverse severe şi a neutropeniei severe neasociate leucemiei sau a trombocitopeniei în următoarele situaţii

- progresia bolii (oricând)

- lipsa unui răspuns hematologic satisfăcător după cel puţin 3 luni de tratament

- lipsa unui răspuns citogenetic satisfăcător după 12 luni de tratament

- dispariţia răspunsului hematologic şi/sau citogenetic obţinut anterior.

Adul'i (vârstă = 18 ani)

LGC în fază cronică: doza zilnică recomandată este de 400 mg Glivec LGC în fază accelerată: doza zilnică recomandată este de 600 mg Glivec LGC în criză blastică: doza zilnică recomandată este de 600 mg Glivec Poate fi avută în vedere creşterea dozei astfel

- pentru pacienţii cu LGC în fază cronică: de la 400 mg/zi la 600 mg/zi sau 800 mg/zi

- pentru pacienţii cu LGC în fază accelerată sau criză blastică: de la 600 mg/zi la 800 mg/zi, în absenţa unor reacţii adverse severe la medicament şi a neutropeniei sau trombocitopeniei severe fără legătură cu leucemia, în următoarele circumstanţe

- progresia bolii (oricând)

- lipsa unui răspuns hematologic satisfăcător după cel puţin 3 luni de tratament

- lipsa unui răspuns citologic satisfăcător după 12 luni de tratament

- dispariţia răspunsului hematologic şi/sau citogenetic obţinut anterior

Ajustarea dozei la apari'ia reac'iilor adverse

Reacţii adverse non-hematologice

În cazul în care valoarea bilirubinemiei este > 3 x limita superioară stabilită a valorilor normale (LSSVN) sau valorile transaminazelor hepatice sunt > 5 x LSSVN, tratamentul trebuie întrerupt până la revenirea valorilor bilirubinemiei la < 1,5 x LSSVN şi ale transaminazelor hepatice la < 2,5 x LSSVN. Tratamentul poate fi continuat cu o doză zilnică redusă, astfel

- la adulţi: doza zilnică trebuie redusă de la 400 mg la 300 mg sau de la 600 mg la 400 mg sau de la 800 mg la 600 mg

- la copii: doza zilnică trebuie redusă de la 340 mg/m2 la 260 mg/m2

Reacţii adverse hematologice

Copii (vârstă < 18 ani)

LGC fază cronică (doza iniţială 340 mg/m2; NAN < 1,0 x 109/l şi/sau trombocite < 50 x 109/l)

1. Se întrerupe administrarea Glivec până când NAN � 1,5 x 109/l şi numărul trombocitelor � 75 x 109/l.

2. Se reia tratamentul cu Glivec în doza anterioară

3. Dacă NAN revine la < 1,0 x 109/l şi/sau trombocite < 50 x 109/l, se repetă punctul 1 şi se reia administrarea Glivec cu doza redusă de 260 mg/m2

LGC fază accelerată sau criză blastică (doza iniţială 340 mg/m2; NAN < 0,5 x 109/l şi/sau trombocite < 10 x 109/l)

1. Se controlează dacă citopenia este asociată leucemiei (aspirat medular sau biopsie).

2. Dacă citopenia nu este asociată leucemiei, se reduce doza de Glivec la 260 mg/m2

3. Dacă citopenia persistă 2 săptămâni, se reduce doza la 200 mg/m2

4. Dacă citopenia persistă 4 săptămâni şi tot nu este asociată leucemiei, se întrerupe administrarea Glivec până când NAN � 1 x 109/l şi numărul trombocitelor � 20 x 109/l, apoi se reia tratamentul cu doza de 200 mg/m2

Adul'i (vârstă = 18 ani)

LGC fază cronică (doza iniţială 400 mg; NAN < 1,0 x 109/l şi/sau trombocite < 50 x 109/l)

1. Se întrerupe administrarea Glivec până când NAN � 1,5 x 109/l şi numărul trombocitelor � 75 x 109/l.

2. Se reia tratamentul cu Glivec în doza anterioară

3. Dacă NAN revine la < 1,0 x 109/l şi/sau trombocite < 50 x 109/l, se repetă punctul 1 şi se reia administrarea Glivec cu doza redusă de 300 mg

LGC fază accelerată sau criză blastică (doza iniţială 600 mg; NAN < 0,5 x 109/l şi/sau trombocite < 10 x 109/l)

1. Se controlează dacă citopenia este asociată leucemiei (aspirat medular sau biopsie).

2. Dacă citopenia nu este asociată leucemiei, se reduce doza de Glivec la 400 mg

3. Dacă citopenia persistă 2 săptămâni, se reduce doza la 300 mg

V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici si periodicitate) Răspuns hematologic: la intervale de 2 săptămâni până în momentul obţinerii şi confirmării răspunsului hematologic complet apoi la intervale de 3 luni

Valori

- Număr trombocite: < 450 x 109/l

- Număr leucocite: < 10 x 109/l

- Diferenţial: lipsa granulocitelor imature şi < 5% bazofile

- Splină nepalpabilă

Răspuns citogenetic: la intervale de 6 luni până în momentul obţinerii şi confirmării răspunsului citogenetic complet

- Complet: lipsa Ph+

- Parţial: Ph+ 1-35%

- Minor: Ph+ 36-65%

- Minim: Ph+ 66-95%

- Lipsă: Ph+ >95%

Răspuns molecular: la intervale de 3 luni; analiza mutaţională se efectuează doar în cazul eşecului terapeutic, răspunsului suboptim sau valori crescute ale transcriptelor

Complet: nedetectarea transcriptelor Major: � 0,1%

Vl. Criterii de excludere din tratament

- Reac'ii adverse

Reacţii adverse grave determinate de tratament care fac imposibila continuarea acestuia

- Co-morbidită'i

N/A

- Non-responder

- la 3 luni după diagnostic: lipsa răspunsului hematologic

- la 6 luni după diagnostic: mai puţin decât răspuns hematologic complet, lipsa răspunsului citogenetic

- la 12 luni după diagnostic: mai puţin decât răspuns citogenetic parţial

- la 18 luni după diagnostic: mai puţin decât răspuns citogenetic complet

- în orice moment: pierderea răspunsului hematologic complet, pierderea răspunsului citogenetic complet, apariţia mutaţiilor

- Non-compliant

N/A

Vll. Reluare tratament (condi'ii) - doar pentru afec'iunile in care exista prescriere pe

o durata de timp limitata (ex. Hepatita cronica virala)

N/A

Vlll. Prescriptori

Hematologi

Oncologi (unde este cazul)

I. Defini'ia afec'iunii - Tumori stromale gastro-intestinale (GIST) maligne

ll. Stadializarea afec'iunii

Boală extinsă ( avansat locoregional sau metastatic)

lll. Criterii de includere (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)

Tumori stromale gastro-intestinale inoperabile şi/sau metastatice kit (CD 117) pozitive

lV. Tratament (doze, condi'iile de scădere a dozelor, perioada de tratament)

Doze

Doza zilnică recomandată este de 400 mg.

În caz de progresie a tumorii abordarea terapeutică standard este de creştere a dozei la 800 mg pe zi.

Perioada de tratament

În studiile clinice efectuate la pacienţii cu GIST tratamentul a fost continuat până la progresia bolii.

V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici si periodicitate) Evaluarea eficacitatii se recomanda a fi efectuata prin explorari imagistice la 3 luni. La majoritatea pacienţilor activitatea antitumorală se evidenţiază prin scăderea dimensiunilor tumorii, dar la unii pacienţi se pot observa doar modificări ale densităţii tumorale evidenţiate prin TC, sau aceste modificări pot precede o scădere întârziată a dimensiunilor tumorale. De aceea, atât dimensiunile tumorale cât şi densitatea tumorală evidenţiate prin TC, sau modificările persistente, evidenţiate prin IRM, trebuie să fie considerate ca fiind criterii pentru răspunsul tumoral. Explorarea FDG-PET s-a dovedit a fi foarte sensibilă în cazul evaluării precoce a răspunsului tumoral şi poate fi utilă în cazurile incerte.

Vl. Criterii de excludere din tratament

- Reac'ii adverse

Reacţii adverse grave determinate de tratament care fac imposibila continuarea acestuia

- Co-morbidită'i

N/A

- Non - responder

Pierderea beneficiului terapeutic în cazul administrării dozei zilnice de 800 mg Glivec.

- Non - compliant

N/A

VII. Reluare tratament (condi'ii) N/A

VIII. Prescriptori medici specialisti oncologie medicala

l. Defini'ia afec'iunii

Tumori stromale gastro-intestinale (GIST) maligne

ll. Stadializarea afec'iunii

Boală extinsă ( avansat locoregional sau metastatic)

lll. Criterii de includere (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.)

Tumori stromale gastro-intestinale inoperabile şi/sau metastatice kit (CD 117) pozitive

lV. Tratament (doze, condi'iile de scădere a dozelor, perioada de tratament)

Doze

Doza zilnică recomandată este de 400 mg.

În caz de progresie a tumorii abordarea terapeutică standard este de creştere a dozei la 800 mg pe zi.

Perioada de tratament

În studiile clinice efectuate la pacienţii cu GIST tratamentul a fost continuat până la progresia bolii.

Vl. Criterii de excludere din tratament

- Reac'ii adverse

Reacţii adverse grave determinate de tratament care fac imposibila continuarea acestuia

- Co-morbidită'i

N/A

- Non - responder

Pierderea beneficiului terapeutic în cazul administrării dozei zilnice de 800 mg Glivec.

- Non - compliant

N/A

VII. Reluare tratament (condi'ii) N/A

VIII. Prescriptori medici specialisti oncologie medicala

Definitia afectiunii: Leucemia mieloida cronica

Date Generale - LMC este o proliferare monoclonală a celulelor stem hematopoietice. LMC reprezintă 15-20% din leucemiile adultului. Incidenţa maximă a LMC este intre 45-55 ani. Incidenţa anuală este apreciată la 1-2 cazuri la 100.000 locuitori. In România această incidentă este de aproximativ 200 cazuri noi anual.

Diagnostic - Diagnosticul LMC presupune demonstrarea anomaliei genetice.

 95% din cazurile de LMC sunt Ph-1 pozitive. Cromozomul Ph-1 este prezent in 100% din mitozele examinate (LMC Ph-1 pozitivă, bcr-abl pozitivă).

 5% din cazurile de LMC sunt Ph-1 negative. In acest caz testele (FISH sau PCR) evidenţi- ază hibridul bcr-abl (LMC Ph-1 negativă, bcr-abl pozitivă).

Lipsa cromozomului Ph-1 si a modificării bcr-abl impune orientarea spre un alt diagnostic.

Evolu'ie şi pronostic - LMC evoluează in trei faze succesive caracterizate prin o evoluţie naturală din ce in ce mai scurtă: cronică, accelerată şi acută sau blastică. 1/3 din cazuri progresează din faza cronică direct in cea terminală, blastică.

Durata mediană a evoluţiei este de aprox. 3-5 ani. Definirea fazelor LMC

Faza cronică

Bolnavul cu LMC în fază cronică este deseori asimptomatic şi boala este depistată întâmplător. Diagnosticul iniţial al LMC in faza cronică se bazează pe criterii standardizate

Tabel 1

Criterii de diagnostic pentru faza cronică a LMC

Leucocitoza cu formulă leucocitară deviată la stânga Bazofilie absolută (:S20%)

Monocite :S3%

Trombocite 150000-450000/mmc Modificări displazice minime sau absente Criterii obligatorii

Sânge si/sau M.O. Bl:S15% BI+Pro:S30%

Faza accelerată

Durata mediană a fazei accelerate este de aproximativ 6 (max. 9) luni.

Faza accelerata este deseori anunţată de apariţia febrei neinfecţoase şi a durerilor osoase. Splenomegalia rămâne ireductibila si apar modificări semnificative ale tabloului hematologic.

Criterii de diagnostic pentru faza accelerata a LMC

Elemente sugestive: Anemie si trombocitopenie Trombocitoza rebelă Displazii celulare Mielofibroză grad I/II

Splenomegalie progresivă rebelă

Febră neinfecţioasă Criterii obligatorii: Sânge si/sauM.O. Bl 15-29% BI+Pro2:30%

Bazofile2:20%

Tabel 2

Criza blastică

Faza terminală blastică poate fi de tip mieloid (50% din cazuri), limfoid (25% din cazuri) sau mixt limfoid (25% din cazuri).

Durata mediana a fazei blastice este de 3-6 luni.

Criterii de diagnostic pentru faza blastice a LMC

Semne de atenţionare

Febra peste 38°C, peste 7 zile Deficit ponderal peste 10% Creşterea splinei peste 25% Fibroză reticulinică in M.O. Anemie, trombocitopenie Criterii obligatorii: Bl2:30% in sânge sau M.O.

Tumori blastice extramedulare

Anomalii citogenetice adiţionale

Tabel 3

Tratamentul Bolnavului cu LMC - Obiectivele majore în tratamentul LMC sunt eradicarea clonei maligne şi supravie'uirea fără progresia bolii.

Evaluarea opţiunilor terapeutice in LMC depinde de obţinerea răspunsului hematologic şi/sau citogenetic , cît şi de supravieţuirea fără progresia bolii.

Răspunsul citogenetic obţinut poate fi complet (RCC), major (RCM) sau minor (RCm) iar în unele cazuri tratamentul aplicat nu duce la obţinerea unui răspuns citogenetic, răspuns citogenetic negativ (RCN).

Răspunsul Citogenetic (% mitoze Ph-1 pozitive)

Complet RCC: 0 Major RCM: :S35%

Minor RCm: 35-95%

Lipsa răspunsului RCN: 100%

Obţinerea RCC reprezintă premiza pentru o supravieţuire îndelungata fără progresiunea bolii. Tabel 4

Răspunsul hematologic obţinut poate fi complet, validat dacă se menţine mai mult de o luna, sau parţial.

Tabel 5

Răspunsul Hematologic Complet

Bolnav asimptomatic Splina nepalpabila Leucocite :'. 10000/mmc Trombocite:'. 400000/mmc

Formula leucocitara normala

Sau Bl=0

Pro=0

Mc+Mmc:'.5%

Tabel 6

Răspunsul Hematologic Parţial

scăderea

Trombocitozei, Leucocitozei, Splenomegaliei cu mai mult de 50% fata de nivelul iniţial

Tratamentul primar al bolnavului cu LMC include op'iunile

- Transplantul allogenic de celule stem hematopoietice

- lmatinib Mesylate

- lncluderea pacientului in trialuri clinice

Transplant allogenic de celule stem hematopoietice - Reprezintă tratamentul poten'ial

curativ al LMC.

Procedura este accesibila pentru 10-15% din cazuri (vârsta tânăra, donator histocompatibil) si este grevata de o serie de complicaţii si o rata semnificativa a mortalităţii directe de 10-15%.

Pacienţii cu LMC la care transplantul a fost efectuat in faza cronica prezintă o rata a supravieţuirii la 5 ani de aprox. 50-70%. Rata recăderilor după transplant este de aproximativ 13.20% din cazuri.

lmatinib Mesylate

lmatinib Mesylate este singurul compus care ţinteşte mecanismul molecular al bolii, eficace in toate fazele evoluţiei LMC.

Imatinib reprezintă tratamentul de prima intenţie (GOLDEN STANDARD) a pacienţilor cu LMC in faza cronica (Ph-1 pozitiv sau bcr-abl pozitiv) care nu sunt candidaţi pentru transplant allogenic de celule stem hematopoietice, de la momentul stabilirii diagnosticului.

LMC în fază cronică necesita iniţierea terapiei in doza de 400 mg/zi p.o. Doza de Imatinib poate fi mărita pana la 800 mg/zi (a se vedea algoritmul de tratament)

LMC in faza accelerata sau blastică necesita iniţierea terapiei in doza de 600 mg/zi p.o. Doza de Imatinib poate fi mărita pana la 800 mg/zi (a se vedea algoritmul de tratament).

lncluderea pacientului in trialuri clinice

Aceasta opţiune este rezervata pacienţilor care

- prezintă intoleranţă dovedită la Imatinib (reacţii adverse gradul III-IV care nu se remit la scăderea dozei de Imatinib), după insuccesul transplantului allogenic de celule stem hematopoietice

- progresia bolii (fază accelerată- criză blastică) sub tratament cu Imatinib 800 mg.

Managementul pacientului diagnosticat cu LMC (Ph-1 pozitivă sau bcr-abl pozitivă)

Tabelul 6***** prezintă algoritmul decisional in cazul pacienţilor diagnosticaţi cu LMC (Ph-1 pozitivă sau bcr-abl pozitivă).

Pacient cu LMC fază cronică(Ph-1 +

sau bcr-abl +)

Imatinib 400 mg/zi p.o.

Transplant allogenic de celule stem hematopoietice

Evaluare 3 luni RH

3 luni: RCN

sau recădere

3 luni: RC+, monitorizare

Continua

GLIVEC

400 mg/zi

Tolerează: Creste doza la 600-800 mg/zi

NU tolerează: IFN+/- cytarabine; trial clinic;transplant;

6 luni: RCC sau RCM

6 luni: RCm

6 luni: RCN sau recădere

Continua / creste doza la 600-800 mg/zi

Tolerează:creste doza la 600-800 mg/zi; Nu tolerează: trial clinic; IFN+/- cytarabine

12 luni RCC: continua terapia

12 luni RCM: continua; creste doza la 600-800 mg; transplant

Evaluarea RC la 12 luni

Evaluare 12 luni RCm: continua terapia pt. a obţine RH; transplant;

LMC Faza Accelerata: 600-800 mg/zi; trial clinic; transplant LMC Criza Blastică: chimioterapie;

Alte op'iuni terapeutice

lFN+cytarabine

lnterferonul (eventual in asociere cu cytarabine) nu constituie terapie de prima inten'ie in LMC. Aceasta opţiune poate fi propusa pacienţilor cu intoleranta dovedită la Glivec (reacţii adverse gradul III-IV care nu se remit la scăderea dozei) împreuna cu posibilitatea participării in trialuri clinice.

Pacienţii care nu tolerează Imatinib, fenomen întâlnit foarte rar, pot fi consideraţi pentru tratamentul cu interferon+AraC.

Chimioterapie

Chimioterapia este rezervata pacienţilor care prezintă boala progresiva (faza blastică) după epuizarea celorlalte opţiuni terapeutice si când pacienţii respectivi nu pot fi incluşi in trialuri clinice. Rezultatele chimioterapiei sunt departe de a fi satisfăcătoare.

Monitorizarea pacientului cu LMC La debutul tratamentului

La stabilirea diagnosticului, pentru iniţierea terapiei se recomanda următoarele tipuri de teste

-hemoleucograma

-examen citogenetic: obligatoriu pentru diagnostic de certitudine, confirma cromozomul Ph-1

-FISH: detectează in 95% din cazuri mutaţia bcr-abl (metoda mai sensibila este detectarea mARN- BCR/ABL prin RT-PCR)

Evaluări periodice

Monitorizarea răspunsului la terapie (3,6,12 luni in primul an de tratament)

-hemograma (la 3 luni de la debutul tratamentului)

-examen citogenetic (6 si 12 luni de la debutul tratamentului)

-FISH devine puţin utila in aprecierea reducerii bolii reziduale, se recomanda QRT-PCT (metoda scumpa si dificil de interpretat datorita existentei mai multor tehnici)

Criterii includere, excludere tratament lmatinib ( imatinib mesilat)

Criterii de excludere a ini'ierii tratamentului cu lmatinib ( imatinib mesilat)

- absenţa cromozomului Ph la examenul citogenetic sau RT-PCR

Criterii de includere în tratamentul cu lmatinib ( imatinib mesilat)

- diagnostic LMC confirmat hematologic, citogenetic şi sau molecular, prin prezenţa cromozomului Ph

Criterii de men'inere în tratamentul cu lmatinib ( imatinib mesilat)

- obţinerea remisiunii hematologice şi sau citogenetice

- supravieţuirea fără progresie a bolii

Criterii de excludere din tratamentul cu lmatinib ( imatinib mesilat)

- intoleranţă dovedită la Imatinib (reacţii adverse gradul III-IV care nu se remit la scăderea dozei de Imatinib), imposibilitatea de a continua terapia cu Imatinib datorita incapacitatii tratamentului efectelor secundare.

- rezistenţă la Imatinib care poate fi: primară definită prin lipsa răspunsului hematologic de orice fel la trei luni de tratament sau lipsa răspunsului citogenetic de orice fel la sase luni de tratament sau lipsa răspunsului citogenetic parţial la un an de tratament sau lipsa răspunsului citogenetic complet la optsprezece luni şi dobândită definită prin pierderea răspunsului hematologic sau/şi citogenetic obţinut anterior.

In aceste doua cazuri se va recurge la celelalte opţiuni terapeutice enumerate la capitolul 2.

Concluzii

lmatinib constituie tratamentul de prima inten'ie in toate fazele LMC.

Eficacitatea terapiei cu lmatinib este apreciată in func'ie de ob'inerea RC si RH si supravie'uire fără progresia bolii.

ln fazele avansate ale LMC pacien'ii ob'in RCC in propor'ie mai mare prin creşterea dozei de lmatinib (pacien'i trata'i cu lmatinib 600mg/zi comparativ cu 400mg/zi sau 800 mg/zi comparativ cu 600 mg/zi.

Evaluarea RH la 3 luni si a RC la 6 si 12 luni indica oportunitatea creşterii dozei de Glivec.

Tratamentul cu interferon+AraC poate fi propus pacien'ilor cu intoleranta la lmatinib. Nu constituie o op'iune de prima inten'ie in tratamentul LMC.

Chimioterapia reprezintă o op'iune pentru pacien'ii cu boala accelerata sau in faza blastică care nu au răspuns la celelalte variante terapeutice.

DCl: BORTEZOMlBUM

1. Definitia afectiunii

Mielomul Multiplu (MM) este o hemopatie maligna, caracterizata prin proliferarea malignă a celulelor plasmatice din măduva osoasă (celule mielomatoase), care produc o dereglare a funcţiei normale a măduvei osoase, distrugerea localizată a osului, secreţia de proteină monoclonală (Proteina M) în sânge şi / sau urină şi afectare imunitara. Apar pseudotumori localizate (plasmocitoame) în măduva osoasă sau în ţesuturile moi (extramedular). Este a doua hemopatie maligna ca frecventa (10%), după limfomul non-Hodgkin's, incidenţa ~21,500 pacienţi/an (5.72 la 100,000 de locuitori) si prevalenţă ~70,000 pacienţi in UE. Chimioterapia convenţională nu a îmbunătăţit în mod semnificativ coeficientul de remisie, durata de remisie, sau supravieţuirea globala în ultimii 15 ani.

2. Stadializarea afectiunii

Determinarea stadiului MM este destinată să ofere date referitoare la prognostic şi să pună la dispoziţie un principiu de tratament. Sistemul Internaţional de Determinare a Stadiului (ISS, International Staging System) împarte pacienţii în trei grupe de prognostic bazate pe nivelele de microglobulină r32 şi albumină în ser.

Stadiu Caracteristici Supravieţuirea medie (luni)

1 r32M < 3.5 mg/L; 62

albumină � 3.5 g/dL

2 r32M < 3.5 mg/L; 44

albumină < 3.5 g/dL; sau r32M 3.5 - 5.5 mg/L

3 r32M � 5.5 mg/L 29

3. Criterii de includere (varsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc)

VELCADE® (bortezomib) este indicat ca monoterapie la pacienţii cu mielom multiplu progresiv care au primit cel puţin un tratament anterior şi care au fost deja supuşi unui transplant de măduvă osoasă sau nu au indicaţie de transplant.

4. Tratament (doze, conditiile de scadere a dozelor, perioada de tratament)

Tratamentul trebuie iniţiat şi administrat sub supravegherea unui medic calificat şi cu experienţă în utilizarea agenţilor chimioterapeutici. Doza de bortezomib recomandată la început este de 1,3 mg/ m2 de suprafaţă corporală de două ori pe săptămână, timp de două săptămâni (zilele 1, 4, 8 şi 11), urmată de o perioadă de pauză de 10 zile (zilele 12 - 21). Această perioadă de 3 săptămâni este considerată un ciclu de tratament. Între doze consecutive de Velcade® trebuie să treacă cel puţin 72 de ore. Se recomandă ca pacienţii cu un răspuns complet confirmat să primească 2 cicluri adiţionale de VELCADE® după confirmare. Este de asemenea recomandat ca pacienţii care răspund la tratament dar care nu obţin o remisiune completă să primească un total de 8 cicluri de terapie cu VELCADE®.

4. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici si periodicitate)

În 1998, Subcomisia pentru Mielom a EBMT, CLWP, IBMTR şi ABMTR au propus un set mai strict de criterii, acestea au devenit standardul în studiile clinice (criteriile EBMT). Primele studii clinice majore pentru adoptarea acestor noi criterii stricte au fost VELCADE® faza II (SUMMIT şi CREST) şi III (APEX). În 2006, IMWG, a propus dezvoltarea şi rafinarea criteriilor EBMT. Parametrii urmariti sunt: nivelul seric al Proteinei M serice si urinare (electroforeza cu imunofixare), serum free light chains (FLC) pentru MM non-secretor, leziunile osoase prin imagistica, determinari cantitative immunoglobuline serice (IgA, IgG, IgM), plasmocitomul prin aspirat si biopsie osteomedulara.

5. Criterii de excludere din tratament

Nu este indicat tratamentul cu Velcade in cazul: Hipersensibilitatii la bortezomib, boron sau la

oricare dintre excipienţi si in cazul insuficienţei hepatice severe.

6. Reactii adverse

Infecţii şi infestări: foarte frecvente: herpes zoster, frecvente: pneumonie, bronşită, sinuzită, nazofaringită, herpes simplex. Tulburări hematologice şi limfatice: foarte frecvente: neutropenie, trombocitopenie, anemie, frecvente: leucopenie, limfopenie. Tulburări ale sistemului nervos: foarte frecvente: neuropatie periferică, neuropatie senzorială periferică, parestezii, cefalee, frecvente: ameţeli (excluzând vertijul), disgeuzie, agravarea neuropatiei periferice, polineuropatie, disestezie, hipoestezie, tremor. Tulburări gastro-intestinale: foarte frecvente: vărsături, diaree, greaţă, constipaţie, frecvente: dureri abdominale, stomatită, dispepsie, scaune moi, dureri la nivelul abdomenului superior, flatulenţă, distensie abdominală, sughiţ, ulceraţii bucale, dureri faringolaringiene, xerostomie. Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: foarte frecvente: erupţii cutanate, frecvente: edeme periorbitale, urticarie, erupţii cutanate pruriginoase, prurit, eritem, hipersudoraţie, piele uscată, eczemă.

7. Co-morbiditati

Pacientii cu MM au patologia asociata caracteristica virstnicului, comorbiditatile fiind date de afectarea cardio-vasculara, cerebro-vasculara, diabet, afectare renala sau hepatica, pulmonara sau gastro-intestinala

8. Non-responder

9. Non-compliant

Tratamentul cu VELCADE trebuie întrerupt la apariţia oricărui efect toxic non-hematologic de Gradul3 sau hematologic de Gradul 4, excluzând neuropatia. Imediat după remiterea simptomelor de toxicitate, tratamentul cu VELCADE poate fi reiniţiat.

10. Reluare tratament (conditii) - doar pentru afectiunile in care exista prescriere pe o durata de timp limitata (ex. Hepatita cronica virala)

Dintre pacientii cu MM, 31-60% care au avut un raspuns initial la terapia cu Velcade au avut reinitierea tratamentului cu rezultate, iar 75% dintre pacienti cu raspuns (>6 luni TFI-treatment free interval) au raspuns la reinitierea tratamentului. (Wolf JL, ASH, 2006, Conner TM, ASH, 2006, Sood R, 31st ESMO Congress, 2006.

11. Prescriptori: Medicii specialisti hematolog si oncolog

DCI: TRIPTORELINUM

Pubertatea precoce se defineşte prin apariţia semnelor de dezvoltare pubertară la o vârstă mai mică cu 2 DS decât vârsta medie de intrare în pubertate; semnele clinice sugestive pentru debutul pubertar sunt: stadiul B2 (Tanner) la fete, stadiul G2 (testiculi cu dimensiuni mai mari de 2,5 cm diametru longitudinal) la băieţi şi/ sau apariţia pilozităţii puboaxilare P2 la ambele sexe. Deşi la o privire superficială instalraea precoce a pubertăţii nu pare a avea impacte majore asupra stării de sănătate, instalarea precoce a pubertăţii se asociază cu o talie finală adultă mică, cu un impact psihologic negativ asupra fetiţelor menstruate la vârste mici şi, se pare, cu un risc mai mare de dezvoltare a neoplasmului mamar.

Pubertatea precoce se însoţeşte de o accelerare a vitezei de creştere (caracteristică pubertară), dar de închiderea prematură a cartilajelor de creştere, astfel încât talia adultă finală va fi mai mică decât talia ţintă genetic. O serie de studii observaţionale au descris o talie medie de 152 cm în cazul fetelor şi de 156 cm în cazul băieţilor cu pubertate precoce, ceea ce corespunde unei diferenţe de înălţime faţă de media populaţională de 10 cm in cazul sexului feminin şi de 20 cm in cazul sexului masculin (Bar si colab 1995, Kauli si colab., 1997).

Pubertatea precoce adevărată se defineşte ca fiind apariţia semnelor de dezvoltare pubertară ca urmare a activării gonadostatului hipotalamic, cu creşterea eliberării pulsatile de GnRH ("gonadotropin releasing hormon") şi consecutiv creşterea secreţiei de LH şi FSH.

La sexul feminin cea mai frecventă este pubertatea precoce adevărată idiopatică, a cărei etiologie este necunoscută; în cazul băieţilor pubertatea precoce adevărată se datorează mai ales unor cauze tumorale hipotalamo-hipofizare.

Tratamentul de elecţie al pubertăţii precoce adevărate este cu superagonişti de GnRH, care determină scăderea eliberării pulsatile hipofizare de LH şi FSH prin desensibilizarea receptorilor hipofizari pentru GnRH.

Tratamentul se adresează îndeosebi pubertăţii precoce adevărate idiopatice, dar şi pubertăţii precoce adevărate secundare pseudopubertăţii precoce din sindroamele adrenogenitale congenitale. Deasemeni se adreseaza si pubertatii precoce datorate hamartomului de tuber cinereum (anomalie congenitala SNC), precum si pubertatilor precoce determinate de cauze organice cerebrale, numai daca dupa rezolvarea etiologica procesul de maturizare precoce persista.

Eficienţa tratamentului asupra vitezei de creştere, a maturizării osoase (apreciate prin radiografia de carp mână nondominantă) şi asupra taliei finale este cu atât mai mare cu cât tratamentul este iniţiat mai rapid.

I. CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL CU TRIPTORELIN

1. Categorii de pacienţi eligibili pentru tratamentul cu triptorelin

A. Pacientul prezintă diagnostic clinic şi paraclinic de pubertate precoce adevărată idiopatica stabilit astfel

1. Criterii clinice

- vârsta mai mică de 8 ani la sexul feminin şi 9 ani la sexul masculin;

- accelerarea vitezei de creştere (> 6 cm/an) remarcată de părinţi sau de medicul pediatru ori medicul de familie;

- progresia rapidă (în mai puţin de 6 luni) de la un stadiu pubertar la altul;

- apariţia semnelor clinice de debut pubertar: telarha la sexul feminin/ creşterea dimensiunilor testiculilor (diametru longitudinal peste 2,5 cm sau volum testicular peste 3-4 ml)/adrenarha la ambele sexe;

- talie superioară vârstei cronologice

2. Criterii paraclinice

- vârsta osoasă superioară vârstei cronologice cu minim 1 an

- test la superagonist de GnRH solubil (triptorelin solubil) sugestiv pentru un debut pubertar adevărat (LH la 4 ore de la administrare dipherelin > 6 mUl/ml, E2 la 24 ore de la administrare diphereline solubil > 60 pg/ml)

- volum uterin apreciat prin ecografia utero-ovariană mai mare de 1,8 ml sau lungimea uterului > 34 mm sau identificarea ecografică a endometrului diferenţiat;

- aspect al ovarelor la ecografia utero-ovariană sugestiv pentru debutul pubertar (foliculi mai

mari de 4 mm, mai multi de 6)

N.B. Dintre criteriile paraclinice cea mai mare pondere diagnostică o are profilul hormonal.

B. Sunt excluşi de la tratamentul cu triptorelin pacienţii care prezintă pubertate precoce adevărată de cauză tumorală, înainte de rezolvarea etiologică - sau pacienţii cu pseudopubertate precoce; fac excepţie pacienţii care dezvoltă pubertate precoce adevărată secundar activităţii gonadice independente, caz în care se va asocia terapia cu triptorelin la terapia specifică a pseudopubertăţii precoce adevărate. De asemeni se exclud pacienţii a căror vârstă osoasă depăşeşte 12,5-13 ani la momentul diagnosticării.

2. Parametrii de evaluare minimă şi obligatorie pentru iniţierea tratamentului cu triptorelin (evaluări nu mai vechi de 3 luni)

Caracteristici clinice de pubertate precoce, certificate de

a. vârsta osoasă superioară vârstei cronologice cu minim 1 an

b. niveluri plasmatice crescute de LH, FSH, estradiol / testosteron plasmatic bazal sau după stimulare cu Triptorelin solubil

c. aspect ecografic pelvin sugestiv pentru debutul pubertar (sex feminin).

3. Evaluări complementare (nu mai vechi de 6 luni) obligatoriu prezente in dosarul pacientului pentru iniţierea tratamentului cu triptorelin

Biochimie generală: glicemie, transaminaze, uree, creatinina

Dozări hormonale: explorarea funcţiei tiroidiene, suprarenale sau hipofizare atunci când contextul clinic o impune.

lmagistică computer-tomografică sau RMN a regiunii hipotalamo-hipofizare, epifizare, cerebrale.

II. CRITERII DE PRIORITIZARE PENTRU PROTOCOLUL DE TRATAMENT CU TRIPTORELIN LA PACIEN'II CU PUBERTATE PRECOCE ADEVĂRATĂ

Pacienţii eligibili vor fi prioritizaţi in funcţie de

A. Criterii clinice

- vârstă - cu cât vârsta este mai mică şi tratamentul este mai precoce, cu atât eficienţa este mai mare, câştigul taliei finale fiind mai important;

- gradul de progresie a maturizării - se vor tratata de elecţie copiii care trec dintr-un stadiu pubertar în următorul în mai puţin de 3 luni;

- gradul dezvoltării pubertare Tanner;

- talia estimată - cu cât aceasta este mai redusă, indicaţia de tratament este mai puternică.

B. Criterii paraclinice

- nivele de FSH, LH estradiol plasmatic/testosteron plasmatic bazale sugestive pentru debut pubertar sau răspuns amplu la testele de stimulare cu triptorelin solubil;

- diferenţierea endometrului la ecografia utero-ovariană

- avans rapid al varstei osoase.

III. SCHEMA TERAPEUTICĂ A PACIENTULUI CU PUBERTATE PRECOCE ADEVĂRATĂ ÎN TRATAMENT CU TRIPTORELIN

Terapia cu Triptorelin se administrează pacienţilor care îndeplinesc criteriile de includere în Protocolul terapeutic cu Triptorelin (Diphereline).

Administrarea se va face in exclusivitate de către personal medical specializat, sub supraveghere, conform ghidului de injectare. Medicul curant este obligat sa informeze aparţinătorii asupra eficacităţii, a reacţiilor adverse şi a vizitelor periodice pentru administrarea şi monitorizarea tratamentului. Tratamentul se iniţiază şi se controlează doar în centrele specializate în tratarea şi monitorizarea acestei afecţiuni.

Preparatul se va administra intramuscular profund la intervale de 26-28 zile în doze de 3,75 mg la copii cu greutate > 30 kg, respectiv 1,88 mg la copii cu greutate < 30 kg (medicul evaluator va dispune manipularea dozelor nu doar in functie de greutate, ci si de supresibilitatea axului gonadotrop-gonadal).

IV. CRITERIILE DE EVALUARE A EFICACITĂ'II TERAPEUTICE URMĂRITE ÎN MONITORIZAREA PACIEN'ILOR DIN PROTOCOLUL TERAPEUTIC CU TRIPTORELIN (DIPHERELINE)

Reevaluările pentru monitorizarea pacienţilor din programul terapeutic cu triptorelin vor fi efectuate de un medic specialist enocrinolog care lucreaza in institutii pediatrice, numit mai jos medic evaluator.

1. Perioadele de timp la care se face evaluarea (monitorizarea sub tratament)

La interval de 3 luni

2. Criterii de eficacitate terapeutică

A. Criterii de control terapeutic optim

■ Simptomatologie şi semne clinice controlate: încetinirea vitezei de creştere, stagnarea sau chiar regresia semnelor pubertare

■ lncetinirea procesului de maturizare osoasa

■ LH, şi estradiol/testosteron plasmatic bazale in limite prepubertare

■ Aspect involuat la ecografia utero-ovariană

■ Îmbunătăţirea prognosticului de creştere

B. Criterii de control terapeutic satisfăcător

■ Simptomatologie şi semne clinice controlate

■ LH, FSH şi estradiol/testosteron plasmatic bazale - valori prepubertare

■ Aspect involuat la ecografia utero-ovariană

■ Menţinerea prognosticului de creştere nefavorabil

3. Criterii de ineficienţă terapeutică (necesită reevaluarea frecvenţei de administrare)

■ Simptomatologie evolutivă

■ Avansarea vârstei osoase

■ Valori ale FSH, LH şi estradiol/testosteron plasmatic în limite pubertare

■ Prognostic de creştere nefavorabil

4. Procedura de avizare a terapiei

La iniţierea terapiei cu triptorelin avizul de principiu al comisiei CJAS va fi dat pentru 1 an de tratament cu doza de 1,88, respectiv 3,75 mg la 26 - 28 de zile.

a) ln caz pozitiv medicul evaluator emite scrisoare medicala de implementare pentru 3 luni de tratament prin medicul de familie la care este arondat pacientul. După 3 luni pacientul revine la evaluator pentru aprecierea eficacităţii şi monitorizare şi ciclul se repetă.

b) Daca medicul evaluator constată la una din evaluări apariţia unor reacţii adverse majore la tratamentul cu triptorelin sau lipsa de complianţă a pacientului la terapieimonitorizare va transmite imediat Comisiei CJAS decizia de întrerupere a terapiei.

5. Evaluarea rezultatului terapeutic după 1 an şi decizia de a continua sau opri acest tratament se va face cu ajutorul parametrilor de evaluare obligatorie. Reavizarea terapiei pentru următorul an se va face în condiţiile criteriilor de eficacitate terapeutică A sau B.

V. CRITERIILE DE EXCLUDERE (ÎNTRERUPERE) DIN PROTOCOL DE TRATAMENT CU TRIPTORELIN AL PACIEN'ILOR CU PUBERTATE PRECOCE

Pacienţi care nu întrunesc criteriile de eficacitate terapeutica A sau B;

Apariţia reacţiilor adverse severe sau a contraindicaţiilor la tratamentul cu triptorelin documentate;

Complianţa scăzută la tratament si monitorizare;

Atingerea unei vârste apropiate de vârsta medie la care se produce un debut pubertar normal.

Talia adulta estimata este acceptabila (in range-ul taliei tinta genetice)

N.B.: lntreruperea terapiei cu Triptorelin inainte de atingerea varstei osoase de parametri pubertari (12 ani) atrage dupa sine evolutia rapida spre sudarea cartilajelor de crestere cu pierderi semnificative ale taliei finale.

DCI:RITUXIMABUM

Conform clasificarii REAL/WHO limfoamele non-Hodgkin se impart in agresive si indolente. Limfoamele agresive cu grad inalt de malignitate necesita tratament imediat dupa diagnosticare pentru ca evolutia lor naturala este spre deces.

Limfoamele indolente au o evolutie naturala blanda care se intinde pe mai multi ani. In ciuda evolutiei lor blande, in momentul de fata, limfoamele indolente sunt incurabile cu mijloacele terapeutice existente.

1. Diagnostic

Pentru stabilirea diagnosticului de certitudine este obligatorie biopsia - de cele mai multe ori ganglionara - urmata de examenul histopatologic si imunohistochimic care permit incadrarea limfoproliferarii in categoria malignitatilor, stabilirea tipului limfocitelor afectate (limfocite B CD20 pozitive, limfocite T) si forma de limfom (agresiv sau indolent). Se poate pune astfel si diagnosticul diferential excluzandu-se alte proliferari benigne sau maligne precum si alte cauze de adenopatii. De retinut ,diagnosticul histopatologic si imunohistochimic este obligatoriu.

Metodele de diagnostic hematologice (hemoleucograma, medulograma, imunofenotiparea limfocitelor din sange sau maduva prin citometrie in flux), biologice (VSH, fibrinogen, proteina C reactiva. Lacticoodehidrogenaza serica, functia renala, functia hepatica), imagistice (radiografie, ecografie, tomografie) permit completarea diagnosticului si stadializarea limfoamelor, adica stabilirea gradul de extensie al bolii la diagnostic.

Alte teste de laborator care aduc elemente de prognostic, dar care nu sunt obligatorii pentru stabilirea diagnosticului sunt testele citogenetice si de biologie celulara. Aceste teste sunt facultative.

2. Indexul Prognostic Internaţional

Indexul Prognostic International a fost elaborat pentru a putea prezice raspunsul la terapie al pacientilor cu limfoame difuze cu celule mari. Indexul cuprinde 5 parametri. In lista de mai jos sunt subliniati factorii de prognostic nefavorabili

 Varsta (sub sau peste 60)

 Stadiul (I si II versus III si IV)

 Absenta sau prezenta limfoamelor localizate extraganglionar

 Statusul de performanţă (pacient capabil sa desfaşoare normal activităţile zilnice sau

pacient care are nevoie de ajutor ca să desfăşoare activităţile zilnice)

 LDH (lacticodehidrogenaza) serică (nivelul LDH normal sau crescut)

Pentru fiecare factor nefavorabil de prognostic este calculat un punct. Indexul clasifica pacientii cu limfoame in 4 categorii.

Pacient cu risc scăzut (0 sau 1 punct) înseamnă că pacientul respectiv a cumulat în majoritate factori de prognostic favorabili (pacient tanar, capabil sa desfasoare activitatile zilnice fără ajutor, stadiul I al bolii, etc).

Pacient cu risc crescut (4 sau 5 puncte) înseamnă că pacientul respectiv a cumulat în majoritate factori de prognostic nefavorabili (pacient in vârsta, nivel seric crescut al LDH, nu este capabil sa desfăşoare activitatile zilnice fără ajutor, etc).

Indiferent de tipul de limfom mai bine de 75% din pacientii cu risc scăzut vor supravieţui peste 5 ani, în timp ce numai 30% din pacienţii cu risc crescut vor supravieţui peste 5 ani.

Indexul de prognostic permite medicului curant să întocmească un plan de tratament mai eficient decât dacă ar ţine cont numai de stadializare şi examenele histopatologice. Acest aspect a devenit mai important în special în ultima perioadă de timp pentru că au fost descoperite noi regimuri de terapie mai eficace, a căror administrare este uneori însoţită şi de mai multe efecte secundare.

Indicele de prognostic poate să îi ajute pe medici indicând dacă aceste tratamente sunt benefice sau nu. Corespunzator, exista si Index Prognostic International pentru limfoamele foliculare ( FLIPI).

3. Tratament

Chimioterapia cu ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina si prednison (CHOP) combinata cu 8 doze de Mabthera® ( rituximab ) administrata la 14 sau 21 zile este considerat tratamentul standard de prima linie pentru toate stadiile de limfom cu celula mare B, CD20+. In cazul recaderii sau lipsei de raspuns la acest tip de tratament se recurge la chimioterapie de linia a doua, mai agresiva: ICE, DHAP, ESHAP, EPOCH, MINE, care se poate asocia cu Mabthera® (rituximab), sau se recurge la transplantul de celule stem periferice, sau la includerea pacientilor in studii clinice ( chimioterapie cu doze crescute, menţinere cu rituximab, etc)2.

Chimioterapia cu ciclofosfamida, vincristina, prednison cu sau fara doxorubicina (CHOP) la care se asociaza Mabthera® (rituximab) reprezinta tratamentul de prima linie pentru stadiile III si IV ale limfomului folicular. In formele indolente se recomanda tratamentul de mentinere cu Mabthera® (rituximab), administrat la 2 sau 3 luni, timp de 2 ani.

Mabthera® (rituximab) poate fi utilizat de asemenea in combinatii, ca tratament de prima sau a doua linie si a altor tipuri de limfoame ( limfom de manta, limfom Burkitt, etc.)

Doza recomandata de Mabthera® (Rituximab) in asociere cu chimioterapia este de 375 mg/m2 suprafata corporala, pentru 8 cicluri (14 sau 21 zile pe ciclu) , administrat in ziua 1 a fiecarui ciclu de chimioterapie.

Doza recomandata de MabThera (Rituximab) in tratamentul de intretinere este de 375 mg/m2 suprafata corporala o data la 2 sau 3 luni, pana la progresia bolii sau pentru o perioada de maxim 2 ani1.

B1. Limfom folicular Diagnostic şi evaluare

Diagnostic

Biopsie ganglionară şi/sau biopsie medulară pentru diagnosticul de limfom cu examen histopatologic şi imunohistochimic (CD20)

Teste suplimentare din sînge sau măduvă osoasă pentru a stabili tipul exact de limfom: Markerii celulari de suprafaţă

Teste genetice (dacă sunt necesare) Explorari imagistice pentru stadializare

Evaluare

Examinare fizică în special a zonelor cu noduli limfatici, ficat şi splină Verificare stare generală

Întrebări despre febră şi scădere în greutate Hemoleucogramă completă

Teste de sânge pentru evaluarea funcţiei renale şi hepatice, LDH serice, calciu seric şi acid uric.

Radiografie toracică sau CT CT abdomen şi pelvis Facultativ

Aspiraţie medulară şi biopsie CT gât

Discuţii despre efectele terapiei asupra fertilităţii

Teste sanguine pentru determinarea beta-2-microglobulinei şi a acidului uric Măsurarea imunoglobulinelor

B1. Limfom folicular Protocol Terapie

Tratament initial

Stadiul I sau II

Chimioterapie (COP) ± iradierea zonei afectate

Vizite la doctor pentru examinare şi teste la fiecare 3 luni timp de un an, apoi la fiecare 3-6 luni.

Răspuns parţial (reducerea tumorii cu cel puţin 50%)

Boală progresivă sau lipsa răspunsului (tumora nu se reduce)

Reevaluarea stării pacientului şi retratarea acestuia (vezi tratamentul stadiilor II,III si IV)

Reluarea creşterii tumorii

Reevaluarea stării pacientului şi retratarea acestuia (vezi tratamentul stadiilor II,III si IV)

Nu există indicaţie de tratament

Vizite la doctor pentru examinare şi teste la fiecare 3 luni timp de un an, apoi la fiecare 3-6 luni.

Transformare în limfom difuz (biopsia poate fi utilă) - vezi protocolul de tratament pentru limfomul difuz

Reluarea creşterii tumorii

Evaluarea indicaţiei de tratament: Pacient eligibil pentru studii clinice Limfomul este cauzator de simptome Posibilă afectare a organelor vitale Elemente sanguine scăzute

Mase tumorale mari

Creşterea susţinută a tumorii după 6 luni Pacientul solicită tratament

Tratament initial

Stadiul II cu adenopatie abdominală sau stadiul III şi IV

Există indicaţie de tratament

Urmărire în caz de recădere

Tratament de linia

a 2-a (R-COP)

Raspuns partial sau complet

Mentinere cu rituximab

Tratament de linia a 2-a

B1. Limfom folicular Protocol terapie

Chimioterapie COP (ciclofosfamidă, vincristin, prednison) + rituximab

B2. Limfom difuz cu celule mari B Diagnostic şi evaluare

Diagnostic

Biopsie ganglionară şi/sau biopsie medulară pentru diagnosticul de limfom cu examen histopatologic şi imunohistochimic (CD20)

Teste suplimentare din sînge sau măduvă osoasă pentru a stabili tipul exact de limfom

Markerii celulari de suprafaţă

Teste genetice (dacă sunt necesare) Explorari imagistice pentru stadializare

Evaluare

Examinare fizică în special a zonelor cu noduli limfatici, ficat şi splină Verificare stare generală

Întrebări despre febră şi scădere în greutate Hemoleucogramă completă

Teste de sânge pentru evaluarea funcţiei renale şi hepatice, LDH serice, calciu seric şi acid uric.

Radiografie toracică

CT torace, abdomen şi pelvis Aspiraţie medulară şi biopsie

Calcularea Indicelui de Prognostic Internaţional (IPI)

Teste sanguine pentru determinarea beta-2-microglobulinei Evaluarea funcţiei cardiace prin ecocardiografie Facultativ

CT gât

CT sau RMN al capului

Discuţii despre efectele terapiei asupra fertilităţii Examen coprologic în caz de anemie

Teste HIV

Puncţie rahidiană dacă limfomul este sinusal, testicular, spinal sau daca testul HIV este pozitiv

Tumora <10 cm

Nivele LDH crescute Stadiu II

Vârsta >60 ani

Stare generală proastă

CHOP 6-8 cicluri + rituximab ± radioterapie cu doze medii a zonei afectate

Stare generală bună

Tumora >10 cm

Tratament initial

Stadiul I sau II

CHOP 3-4 cicluri + rituximab ± radioterapia cu doze medii a zonei afectate

Răspuns complet

Răspuns parţial

Repetarea testelor pozitive

Lipsă răspuns

Tratament linia a 2-a (R-CHOP)

Pacient eligibil pentru studii clinice

Urmărire la 3 luni timp

de 2 ani,

apoi la 6 luni timp de 3 ani

B2. Limfom difuz cu celule mari B Protocol terapie

Tratament linia a 2-a în caz de recădere

(R-CHOP)

IPI scăzut (0-1)

Tratament initial

Stadiul III sau IV

IPI crescut (2 sau mai mare)

Repetarea testelor pozitive

CHOP 6-8 cicluri + rituximab sau

Evaluare pentru includere ]n studii clinice (chimioterapie cu doze crescute sau transplant de celule stem)

CHOP 6-8 cicluri + rituximab

Răspuns parţial

Chimioterapie cu doze mari+ rituximab ± radioterapie sau Evaluarea pacientului pentru studii clinice sau transplant de celule stem

Răspuns complet

Pacient eligibil pentru studii clinice

Urmărire la 3 luni timp

de 2 ani,

apoi la 6 luni timp de 3 ani

Lipsă răspuns sau recadere

Tratament linia a 2-a (R-CHOP)

B2. Limfom difuz cu celule mari B Protocol terapie

Tratament linia a 2-a în caz de recădere (R- CHOP)

MabThera (Rituximab) este indicat atat pentru tratamentul pacientilor cu limfom folicular, netratati anterior, in asociere cu chimioterapia COP, cat si al pacientilor cu limfom folicular chimiorezistent sau care a recidivat de doua sau mai multe ori dupa chimioterapie1.

MabThera (Rituximab) este indicat pentru tratamentul pacientilor cu limfom non-Hodgkin difuz cu celula mare B, cu marker CD 20 pozitiv, in asociere cu chimioterapia CHOP1.

MabThera (Rituximab) este indicat pentru tratamentul de intretinere al limfomului folicular refractar/recidivat care a raspuns la tratamentul de inductie cu chimioterapie, cu sau fara MabThera1.

In cazul limfoamelor agresive asocierea R-CHOP creste rata remisiunilor complete de la 30-40% in cazul chimioterapiei conventionale,la 76-85% si chiar 95%.Aceste rezultate sunt semnificative,avand in vedere ca limfoamele agresive au o istorie naturala de scurta durata cu o evolutie rapida catre deces(6-12 luni).

La pacientii tineri , studiul MInT a demonstrat ca MabThera plus chimioterapia imbunatatesc semnificantiv TTF si OS pentru pacientii cu DLBCL

-3-ani EFS: 79% vs 59%; p<0.001

-3-ani OS: 93% vs 84%; p<0.0014

In cazul limfoamelor indolente, indiferent de regimul de chimioterapie (CVP, CHOP, MCP, CHVP) terapia pe baza de MabThera a demonstrat o imbunatatire semnificativa a supravietuirii globale in 4 studii de faza III cu follow-up pe termen lung (pana la 5 ani)

-R-CVP vs CVP: 4-ani OS estimat: 83% vs 77% p = 0.0290

-R-CHOP vs CHOP: 4-ani OS: 90% vs 81% p= 0.0395

Desi cu o evolutie naturala mai blanda (5-10 ani), limfoamele indolente au un management mai dificil din cauza recaderilor frecvente si a imposibilitatii obtinerii vindecarii utilizand schemele standard de tratament. Beneficiul terapiei cu rituximab si chimioterapie se cuantifica pentru pacientii cu limfoame indolente si in cresterea supravietuirii fara semne de boala de la 15 luni la 32 de luni.

In cazul limfoamelor indolente,tratamentul de intretinere creste supravietuirea fara progresie cu mai mult de 3 ani.

DCI: ANAGRELIDUM

Protocol Terapeutic

I. Definitia afectiunii Trombocitemia esentiala

Sindroamele mieloproliferative cronice sunt caracterizate prin dereglări neoplazice ale celulelor stem hematopoetice. Aceste tulburări se datorează unei expansiuni clonale ale celulelor stem hematopoetice, determinînd un grup de tulburări care include patru entităţi: trombocitemia esenţială, policitemia vera, leucemia mieloidă cronică şi osteomielofibroza.

Thrombocitemia esenţială este caracterizată de o creştere a numărului de plachete peste limita normală care este considerată de majoritatea laboratoarelor a fi între 150,000 şi 450,000/µl (Petrides 2001). În general, creşterea numărului plachetelor, vîrsta înaintată şi factorii de risc adiţionali cum ar fi hipercolesterolemia şi/sau diabetul zaharat care determină alterări vasculare sunt asociate cu un risc crescut de complicaţii tromboembolice.

Trombocitemia esenţială este considerată o boală a vîrstei mijlocii, cu instalare in decadele 5 şi 6 ale vieţii şi preponderenţă uşor crescută la femei (3,4). De asemenea, boala este frecvent diagnosticată la pacienţi asimptomatici, adulţi tineri şi chiar copii (aproximativ 10 - 25% dintre pacienţii cu trombocitemie esenţială sunt adulţi cu vîrsta sub 40 de ani). Este de remarcat faptul că, dintre pacienţii asimptomatici, aproximativ 7% pe an vor deveni simptomatici. Incidenţa bolii în populaţia generală este de 2,5 cazuri/100000persoane/an.

II. Stadializarea afectiunii

Nu exista in literatura de specialitate o stadializare specifica acestei afectiuni. Cresterea numarului trombocitelor determina apariţia evenimentelor tromboembolice care conduce la creşterea morbidităţii şi - dacă sunt implicate arterele coronare, cerebrale sau artera pulmonară - a mortalităţii. Din acest motiv, prevenţia primară şi secundară a trombozei prin scăderea numărului de plachete are o importanţă critică pentru pacienţii suferinzi de trombocitemie esenţială. Se estimează că 25% dintre pacienţii cu trombocitemie dezvoltă complicaţii tromboembolice (Beykirch şi colab., 1997).

III. Criterii de includere (varsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc)

Criteriile PVSG adoptate international diagnosticheaza trombocitemia esentiala conform unor criterii de excludere eliminand trombocitozele secundare (recactive) si alte MPD-uri, pe baza unor criterii specifice acestor boli (cromozomul Ph pentru leucemia mieloida cronica, cresterea masei celulelor rosii sau Ht pentru policitemia vera, fibroza excesiva de colagen pentru IMF), precum si cateva criterii nespecifice pentru excluderea trombocitozelor secundare (ex. inflamatii sau deficienta depozitelor de fier, etc), dar nu ofera criterii de recunoastere pozitiva a trombocitemiei esentiale. In contradictie, noile criterii ale MPDs, elaborate de Michielis si colab, European Working Group on MPD, precum si noile criterii ECP (extensia criteriilor WHO) se bazeaza in primul rand pe recunoasterea caracteristicilor fiecarui subtip de MPD (ex. pe baza examenului histopatologic al maduvei osoase). Thiele si colab au aratat ca examenul histopatologic poate diferentia TE, PV (inclusiv stadiul prepolicitemic) si IMF (inclusiv stadiile IMF-0 si IMF-1) si, in completare, poate diferentia cazurile cu trombocitoza secundara sau eritrocitoza).

Urmare a celor descrise mai sus, cateva concluzii sunt importante si necesare

1. Este recomandata diagnosticarea MPD-TE conform criteriilor ECP sau WHO. De asemenea, este importanta efectuarea biopsiei in centre specializate inainte de inceperea oricarui tratament. Doar in cazul pacientilor care au beneficiat deja de terapie citoreductiva si la care nu s-a efectuat biopsia, precum si la pacientii varstnici sau a caror stare de sanatate este precara, se accepta diagnosticul trombocitemiei esentiale conform criteriilor PVSG.

2. Obiectivul tratamentului sindroamelor mieloproliferative cu trombocitemie este sa inlature complicatiile fatale posibile si sa previna sau sa diminueze simptomatologia clinica. Obiectivul major este sa previna trombozele, precum si complicatiile tromboembolice, ca fiind cauza principala de morbiditate si motrtalitate.

3. Tratamentul trebuie individualizat in functie de riscul individual al fiecarui pacient la tromboza si singerare majora. Sangerarea poate fi usor prevenita prin mentinerea numarului plachetelor sub 1000 x 109 /L (sau sub 1500 x 109 /L la pacientii sub 40 de ani) prin utilizarea medicatiei citoreductive si evitarea antiagregantelor la aceste valori mari. Urmatoarele criterii sunt recunoscute ca factori majori de risc pentru tromboza si embolism

a) Varsta pente 60 de ani

b) Prezenta unui eveniment trombotic anterior

c) Numarul plachetelor (350 - 2200 X 109/L cu un varf la 900 X 109/L) asa cum s-a aratat in metatanaliza efectuata de Michelis si colab, percum si conform concluziei ca tratamentul citoreductiv previne complicatiile trombotice

d) Factorii aditionali de risc includ trombofilia mostenita (deficiente de proteine C si S, mutatia Leiden a FV, deficienta antitrombina, etc). Nivelurile foarte crescute ale FII si FVIII, ca si nivelurile scazute ale FXII, trebuie luate in considerare (daca sunt dozate). Alti factori de risc recunoscuti includ sindromul antifosfolipidic, formele clinice avansate ale ATS ale arterelor coronare, cerebrale, etc., status hipercoagulabil din timpul sarcinii, infectii sistemice, afectiuni maligne aditionale, interventii chirurgicale majore.

e) Tratamentul trebuie sa nu faca rau pacientului ( se aplica principiul primum non nocere). Daca luaqm in considerare posibila leucogenicitate a oricarui medicament citostatic, inclusiv hidroxiureea, medicamentul se poate administra pentru periioade prelungite de timp numai la pacientii a caror speranta de viata nu este substantial mai lunga decat timpul mediu de tranzitie la s-AML (aprox. 15 ani). In mod arbitrar, hidroxiureea poate fi administrata ca prima linie terapeutica la pacienti in varsta de peste 60 de ani.

IV. Tratament (doze, conditiile de scadere a dozelor, perioada de tratament)

Obiectivul terapeutic al terapiei tromboreductive cu HU, ANG sau IFN trebuie sa fie normalizarea numarului de plachete ( sub 400 x 109/L) la pacientii cu risc crescut cu indicatie pentru agenti tromboreductivi, mai ales la cei cu risc trombofilic aditional. La pacientii cu risc scazut fara factori aditionali trombofilici ( indicatia pentru terapia citoreductiva s-a bazat exclusiv pe numarul crescut de plachete) obiectivul de a reduce numarul de plachete sub 600 x 109/L pare satisfacator.

Tratamentul de mentinere este intotdeauna necesar. Tratamentul se mentine toate viata.

Pe baza principiilor enuntate mai sus, iata in cele ce urmeaza

Algoritmul de tratament al sindroamelor mieloproliferative cu trombocitemie,

in conformitate cu riscul individual

Nr. Plachete(x109/L) 18-60 ani/absenta in antecedente 18-60 ani/prezenta in antecedente a evenimentelor tromboembolice, a evenimentelor tromboembolice,

trombofilie negativ trombofilie pozitiv > 60 de ani

400-1000

(O) sau ASA IFN sau ANG + ASA

(HU*)

+ ASA

600-1000progresiv***

IFN sau ANG + ASA IFN sau ANG + ASA

HU + ASA

1000-1500

IFN sau ANG sau ASA IFN sau ANG (+ASA**)

HU +

ASA **

1500-2000

(HU O) IFN sau ANG HU O IFN sau ANG

>2000

HU (+/- TAF) O IFN sau ANGHU (+/- TAF) O IFN sau ANG HU

>2000 +sangerare majora HU +TAF O IFN sau ANG HU +TAF O IFN sau ANG TAF + HU

Risc standard Risc crescut

*ASA permisa la pacientii foarte tineri sau la cei la pacientii in varsta la indicatia medicului cardiolog

**HU trebuie administrata la pacienti cu status trombofilic aditional;la ceilalti pacienti este optional.

***Trombocitemie progresiva cu cresteri ale numarului de plachete > 200 x109/L)

( ASA - aspirina, IFN - interferon alpha, ANG - anagrelide, HU- hydroxyureea, TRF- trombofereza, O-

optional).

Comentarii

1. Am introdus notiunea de sindroame mieloproliferative cu trombocitemie pe baza experientei pacientilor cu cresteri ale numarului de plachete >200 x109/L in 2 luni vor atinge intotdeaua cifre ale numarului de plachete pentru care este indicata terapia tromboreductiva. Introducereea timpurie a terapiei minimizeaza timpul in care pacientii sunt suspusi unui risc crescut de tromboza, in concordanta cu studiile care arata ca riscul trombotic este dependent de timpul in care numarul de plachete este crescut.

2. Dozele recomandate sunt urmatoarele: ASA 50 - 100 mg/zi (sau chiar 100 mg la doua zile); ANG - 1 - 5 mg/zi; IFN 1 -30 MIU/saptamana; HU 0,5 - 2 mg/zi.

3. In cazul insuficientei acestor doze sau aparitiei efectelor adverse, IFN poate fi un substitut pentru ANG si vice versa. In cazul unui efect insuficient sau aparitiei efectelor adverse, un alt agent dintre cei trei agenti tromboreductivi poate fi adaugat in combinatie, permitand reducereea dozei medicamentului administrat ca prima linie terapeutica.

4. Alegerea intre ANG si IFN este decizia medicului curant, care va adapta tratamentul in functie de particularitatile cazului (de ex. complianta la administrarea IFN, etc). In TE adevarata, ANG poate fi prima decizie terapeutica la pacientii tineri, fara a reprezenta o recomandare absoluta.

5. La niveluri crescute ale plachetelor (>1500 x109/L si mai ales (>2000 x109/L) exista in paralel risc trombotic si hemoragic. Iata de ce se recomanda atingerea in cat mai scurt timp a unui numar de plachete sub 1000 x109/L. La acest nivel, singurul risc este cel al trombozelor, care poate fi redus prin adaugarea de ASA. Pentru a realiza rapid reducerea numarului de trombocite, se recomanda administrarea HU chiar si la pacienti cu varsta<60 de ani. Odata ce numarul de plachete se recduce sub 1000 x109/L, putem schimba HU fie cu ANG, fie cu IFN.

6. Daca pacientul aflat sub tratament cu ANG sau IFN nu are efecte adverse semnificative si implineste varsta de 60 de ani, administrarea coninua a medicatiei este permisa.

7. ASA poate fi administrata discontinuu la pacientii cu risc scazut daca terapia de mentinere tromboreductiva mentine constant numarul de plachete sub 400 x109/L. ASA nu se administreaza la pacientii cu anticoagulante (warfarin sau medicatie similara), care constituie terapia pe toata durata vietii la pacientii cu istoric de tromboembolism venos. ANG nu se administreaza la gravide sau la pacientele care isi planifica o sarcina.

8. Sangerarea trebuie rezolvata utilizand etamsilat, derivati de plasma, agenti nespecifici. Antifibrinoliticile sau concentrati ce contin factori activatori ai coagularii trebuie evitati sau utilizati in caz exceptional cu precautie (mai ales la pacienti cu accidende tromboembolice in antecedente, aceste interventii terapeutice pot determina recurenta).Fireste, administrarea antiagregantelor trebuie intrerupta.

Thromboreductin (anagrelidum) trebuie dozat individual pentru fiecare pacient. Doza initiala este de 1 mg administrat oral, de doua ori pe zi. Doza initiala se mentine cel putin o saptamana. Dupa o saptamana, doza poate fi scazuta gradat pentru fiecare pacient pentru a obtine doza minima eficace necesara pentru a reduse si/ sau a mentine numarul trombocitelor sub 600 x109/L si, in mod ideal la valori intre 105 x109/L - 400 x109/L . Cresterea dozei nu trenuie sa depaseasca 0,5 mg in oricare saptamana, iar doza maxima unica recomandata nu trebuie sa depaseasca 2,5 mg. Raspunsul terapeutic trebuie controlat periodic.Daca doza initiala este>1mg pe zi, numarul trombocitelor se verifica o data la doua zile in timpul primei saptamani de tratament si cel putin o data pe saptamana dupa aceea, pana se obtine o daza de intretinere stabila. De obicei, se observa o reducere a numarului trombocitelor in 14 pana la 21 de zile de la inceputul tratamentului, iar la majoritatea pacientilor se observa si se mentine un raspuns terapeutic adecvat la o doza de 1 pana la 3 mg pe zi. Schimbarea unui tratament anterior (HU sau INF) trebuie facuta intr-o maniera de intrepatrundere. ANG este indicata pentru uz permanent. Dupa incetarea

tratamentului, o recidiva a numarului de trombocite catre valorile de dinaintea tratamentului va aparea in cateva zile.

V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici si periodicitate)

Monitorizarea tratamentului implica monitorizarea cu strictete a numarului trombocitelor. Se recomanda efectuarea hemoleucogramei regulat (hemoglobina, numararea trombocitelor si leucocitelor) Evaluarea parametrilor hepatici (TGO, TGP) si testele functiei renale (creatinina serica, ureea) trebuie efectuate la intervale regulate, mai ales in cazul disfunctiilor hepatice sau renale preexistente. Orice manifestare hemoragica/trombotica constituie un semnal de alarma pentru pacient pentru a se adresa medicului curant.

Nu se recomanda utilizarea concomitenta a ANG cu alti inhibitori ai fosfodiesterazei (PDE III). Se recomanda precautie in utilizarea la copii. Deoarece contine lactoza, nu se administreaza la pacientii cu intoleranta la galactoza, deficit de lactaza sau sindrom de malabsorbtie la glucoza- galactoza.

VI. Criterii de excludere din tratament

Nu se administreaza ANG la pacienti cu hipersensibilitate la ANG sau la oricare dintre excipienţii medicamentului. De asemenea, nu se administreaza ANG la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă precum si la pacientii cu insuficienta renala severa(clearance al creatininei <50 ml/min).

In studii clinice, pacientii cu afectiuni cardiovasculare de grad 3 sau 4 cu un raport terapeutic

risc/beneficiu negativ au fost exclusi. Nu se administreaza ANG in sarcina si alaptare.

In caz de rezistenta terapeutica la ANG, trebuie avute in vedere alte tipuri de tratament. In timpul tratamentuluio, numararea trombocitelor trebuie efectuata regulat.

VII. Reluare tratament (conditii) - nu este cazul - prescrierea se efectueaza pe o durata de

timp nelimitata

VIII. Prescriptori - medici hematologi si oncologi

DCI: INTERFERON ALFA 2B

I. Definitia afectiunii

Leucemie cu celule păroase

II. Stadializarea afectiunii

Leucemie cu celule păroase

III. Criterii de includere (varsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc)

Leucemie cu celule păroase: Tratamentul pacienţilor cu leucemie cu celule păroase.

IV. Tratament (doze, conditiile de scadere a dozelor, perioada de tratament)

Doza recomandată este de 2 milioane UI/m2, administrată subcutanat, de trei ori pe săptămână (o dată la două zile), atât pentru pacienţii care au fost, cât şi pentru cei care nu au fost supuşi splenectomiei. La majoritatea pacienţilor cu leucemie cu celule păroase, normalizarea uneia sau mai multor variabile hematologice apare într-o perioadă de una până la două luni de tratament cu IntronA. Ameliorarea celor trei variabile hematologice (numărul de granulocite, numărul de trombocite şi nivelul de hemoglobină) pot necesita şase luni sau mai mult. Dacă boala nu prezintă o evoluţie rapidă sau dacă nu se manifestă o intoleranţă severă, trebuie menţinută această schemă de tratament.

V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici si periodicitate)

Funcţia hepatică, formula leucocitară trebuie să se monitorizeze pe parcursul tratamentului. Pe durata tratamentului, monitorizarea simptomatologiei psihiatrice, control periodic al vederii, monitorizarea nivelului lipidelor. La pacienţii care prezintă febră, tuse, dispnee sau alte simptome respiratorii, trebuie să se efectueze radiografii pulmonare. Pacienţii cu semne sau simptome de tulburare autoimună trebuie urmăriţi cu atenţie.

VI. Criterii de excludere din tratament

- Reactii adverse

Intrerupere tratament in caz de: afecţiuni psihice şi ale SNC: depresie, ideaţie suicidală severă si persistentă, tentativă de suicid; reacţii de hipersensibilitate acută (urticarie, angioedem, constricţie bronşică, anafilaxie); evenimente adverse pulmonare (infiltrate pulmonare, pneumonita şi pneumonia), se intrerupe daca este cazul; dacă apar afecţiuni oftalmologice noi sau la care se agravează cele preexistente trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului

- Co-morbiditati

Afecţiuni psihiatrice severe existente sau în antecedente.Utilizarea interferon alfa-2b la copii şi adolescenţi cu afecţiuni psihiatrice severe existente sau în antecedente este contraindicată. Aritmiile cardiace (îndeosebi supraventriculare) pot impune întreruperea tratamentului.Tratamentul cu IntronA trebuie întrerupt la pacienţii cu hepatită cronică care dezvoltă o prelungire a markerilor de coagulare.

- Non-responder NA

- Non-compliant NA

VII. Reluare tratament (conditii) - NA

VIII. Prescriptori- Medicii Hematologi, Oncologi

I. Definitia afectiunii

Leucemie mieloidă cronică

II. Stadializarea afectiunii

Leucemie mieloidă cronică

III. Criterii de includere (varsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc)

Leucemie mieloidă cronică: monoterapie: tratamentul pacienţilor adulţi cu cromozom Philadelphia

prezent sau leucemie mieloidă cronică cu translocaţie bcr/abl pozitivă.

IV. Tratament (doze, conditiile de scadere a dozelor, perioada de tratament)

Doza recomandată de IntronA este de 4 până la 5 milioane UI/m2,

administrate zilnic, subcutanat. S-a demonstrat că unii pacienţi obţin un beneficiu în urma tratamentului cu IntronA, 5 milioane UI/m2, administrat zilnic, subcutanat, în asociere cu citarabina (Ara-C), 20 mg/m2, administrată zilnic, subcutanat, timp de 10 zile pe lună (până la o doză maximă zilnică de 40 mg). Când numărul de celule sanguine albe este sub control, pentru a menţine remisia hematologică trebuie să se administreze doza maximă tolerată de IntronA (4 -5 milioane UI/m2 şi zi).

V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici si periodicitate)

VI. Criterii de excludere din tratament

- Reactii adverse

- Co-morbiditati

- Non-responder

Tratamentul cu IntronA trebuie întrerupt după 8 - 12 săptămâni, dacă nu se realizează cel puţin o

remisie hematologică parţială sau o citoreducţie relevantă din punct de vedere clinic.

- Non-compliant NA

VII. Reluare tratament (conditii) - NA

VIII. Prescriptori- Medicii Hematologi, Oncologi (daca este cazul)

I. Definitia afectiunii

Limfom folicular

II. Stadializarea afectiunii

Limfom folicular

III. Criterii de includere (varsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc)

Tratamentul limfomului folicular cu o încărcătură tumorală mare, ca terapie adjuvantă la

chimioterapia asociată de inducţie, cum ar fi o schemă asemănătoare schemei CHOP.

Încărcătura tumorală mare este definită ca având cel puţin una dintre următoarele caracteristici: masă tumorală mare (> 7 cm), apariţia unui număr de 3 sau mai multe determinări ganglionare (fiecare > 3 cm), simptome sistemice (pierdere în greutate > 10 %, febră > 38° C, timp de peste opt zile sau transpiraţii nocturne), splenomegalie depăşind zona ombilicului, obstrucţie majoră a organelor sau sindrom de compresie, afectare orbitală sau epidurală, efuziune seroasă sau leucemie.

IV. Tratament (doze, conditiile de scadere a dozelor, perioada de tratament)

Interferon alfa-2b poate fi administrat subcutanat, ca adjuvant la chimioterapie, în doză de 5 milioane UI, de trei ori pe săptămână (o dată la două zile), timp de 18 luni. Sunt recomandate schemele de tratament de tip CHOP, dar dispunem de experienţă clinică numai pentru

schemele de tratament CHVP (asocierea de ciclofosfamidă, doxorubicină, tenipozidă şi

prednisolonă).

V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici si periodicitate)

VI. Criterii de excludere din tratament

- Reactii adverse

- Co-morbiditati

- Non-responder NA

- Non-compliant NA

VII. Reluare tratament (conditii) - NA

VIII. Prescriptori- Medicii Hematologi, Oncologi (daca este cazul)

I. Definitia afectiunii

Melanom Malign

II. Stadializarea afectiunii

Interferon alfa 2b este indicat in stadiile: IIB, IIC, IIIA,B,C de Melanom Malign

III. Criterii de includere (varsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc)

Interferon alfa 2b este indicat ca terapie adjuvantă la pacienţii care după intervenţia chirurgicală nu mai prezintă tumoră, dar la care există un risc crescut de recurenţă sistemică, de exemplu pacienţii cu interesare primară sau recurentă (clinică sau patologică) a ganglionilor limfatici.

IV. Tratament (doze, conditiile de scadere a dozelor, perioada de tratament)

Terapie de inducţie: interferon alfa-2b intravenos, 20 milioane UI/m2, zilnic, timp de 5 zile/săptămână, timp de 4 săptămâni; Tratament de întreţinere, 10 milioane UI/m2, subcutanat, de 3 ori pe săptămână timp de 48 săptămâni. Tratamentul trebuie întrerupt temporar dacă apar reacţii adverse severe/intoleranta: granulocitele < 500/mm3; ALT/AST > 5 x limita superioară a valorii normale. Tratamentul se va relua la 50 % din doza anterioară.

V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici si periodicitate)

Funcţia hepatică, formula leucocitară trebuie să se monitorizeze săptămânal în timpul fazei de inducţie a terapiei şi lunar în timpul fazei de întreţinere a terapiei. Pe durata tratamentului, monitorizarea simptomatologiei psihiatrice, control periodic al vederii, monitorizarea nivelului lipidelor. La pacienţii care prezintă febră, tuse, dispnee sau alte simptome respiratorii, trebuie să se efectueze radiografii pulmonare. Pacienţii cu semne sau simptome de tulburare autoimună trebuie urmăriţi cu atenţie.

VI. Criterii de excludere din tratament

- Reactii adverse

Intrerupere tratament in caz de: granulocitele < 250/mm3 sau ALT/AST > 10 x limita superioară a valorii normale; afecţiuni psihice şi ale SNC: depresie, ideaţie suicidală severă si persistentă, tentativă de suicid; reacţii de hipersensibilitate acută (urticarie, angioedem, constricţie bronşică, anafilaxie); evenimente adverse pulmonare (infiltrate pulmonare, pneumonita şi pneumonia), se intrerupe daca este cazul; dacă apar afecţiuni oftalmologice noi sau la care se agravează cele preexistente trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului

- Co-morbiditati

- Non-responder NA

- Non-compliant NA

VII. Reluare tratament (conditii) NA

VIII. Prescriptori Medici specialisti oncologie medicala

Definitia afectiunii - Mielom multiplu

Stadializarea afectiunii - Mielom multiplu

Criterii de includere (varsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc)

Ca terapie de întreţinere, la pacienţii la care s-a obţinut o remisiune obiectivă (o scădere cu peste

50 % a proteinelor mielomatoase), ca urmare a chimioterapiei iniţiale de inducţie.

Tratament (doze, conditiile de scadere a dozelor, perioada de tratament)

Mielom multiplu: Terapie de întreţinere: La pacienţii care se află în faza de platou (o reducere de peste 50 % a proteinei mielomatoase) după chimioterapia iniţială de inducţie, interferon alfa-2b poate fi administrat în monoterapie, subcutanat, în doză de 3 milioane UI/m2, de trei ori pe săptămână (o dată la două zile).

Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici si periodicitate)

Criterii de excludere din tratament

- Reactii adverse

- Co-morbiditati

- Non-responder NA

- Non-compliant NA

Reluare tratament (conditii) - doar pentru afectiunile in care exista prescriere pe o durata de timp limitata (ex. Hepatita cronica virala) NA

Prescriptori - Medicii Hematologi; Oncologi

Definitia afectiunii - Tumoră carcinoidă

Stadializarea afectiunii - Tumoră carcinoidă

Criterii de includere (varsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc)

Tratamentul tumorilor carcinoide cu metastaze limfatice ganglionare sau hepatice şi cu "sindrom carcinoid".

Tratament (doze, conditiile de scadere a dozelor, perioada de tratament)

Doza uzuală este de 5 milioane UI (3 - 9 milioane UI), administrată subcutanat, de trei ori pe săptămână, (o dată la două zile). Pentru pacienţii cu boală avansată, poate fi necesară o doză zilnică de 5 milioane UI. Tratamentul trebuie întrerupt temporar în timpul şi după intervenţia chirurgicală. Tratamentul trebuie continuat cât timp pacientul răspunde la tratamentul cu interferon alfa-2b.

Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici si periodicitate)

Criterii de excludere din tratament

- Reactii adverse

Intrerupere tratament in caz de afecţiuni psihice şi ale SNC: depresie, ideaţie suicidală severă si persistentă, tentativă de suicid; reacţii de hipersensibilitate acută (urticarie, angioedem, constricţie bronşică, anafilaxie); evenimente adverse pulmonare (infiltrate pulmonare, pneumonita şi pneumonia), se intrerupe daca este cazul; dacă apar afecţiuni oftalmologice noi sau la care se agravează cele preexistente trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului

- Co-morbiditati

- Non-responder NA

- Non-compliant NA

Reluare tratament (conditii) - NA

Prescriptori- Medici specialisti oncologie medicala

DCI: EPOETINUM IN ANEMIA ONCOLOGICA

Severitatea anemie pacientilor oncologici depinde de extinderea bolii de baza si de intensitatea

terapiei antitumorale

Cele mai utilizate criterii pentru evaluarea toxicitatii induse terapeutic sunt cele ale World Health Organization (WHO) si National Cancer Institute (NCI),care sunt aproape identice in clasificarea severitatii anemiei.

TABEL 1

CRT

SEVERITATE

WHO (g/dl)

NCI (g/dl)

GRAD 0 (NORMAL)

>11

NORMAL

GRAD 1 (USOARA)

9,5-10,9

10,0-NORMAL

GRAD 2 (MODERATA)

8.8-9,4

8,0-10

GRAD 3 (GRAVA SEVERA)

6,5-7,9

GRAD 4 (AMENINTA VIATA)

<6,5

< 6,5

Gradul de severitate al anemiei depinde de nivelul de Hb ,rapiditatea instalarii anemiei, mecanisme compensatorii si comorbiditati

Anemia a fost definita in ECAS ca "orice Hb mai mica de 11 g/dl indiferent de sex si varsta " Bolnavii cu afectiuni maligne trebuie evaluati prin intierea tratamentului anemiei atunci

cand

Hb <11 g/dl indiferent de varsta sau sex

INDICATIILE GENERALE ALE TRATAMENTULUI CU EPOETINUM

IN BOALA NEOPLAZICA

CRITERII DE INCLUDERE

 Tratamentul anemiei (Hb < 11 g/dl ) la pacientii adulti si copii cu tumori maligne solide sau hematologice care primesc sau urmeaza sa primeasca chimioterapie cu potential toxic medular sau hamatogen

 Tratamentul anemiei (Hb < 11 g/dl ) la pacientii adulti si copii cu tumori maligne solide sau hematologice care primesc sau urmeaza sa primeasca radioterapie cu potential toxic medular ori hematogen

 Tratamentul in scop paliativ la tumori maligne solide si hematologice ,adulti si copii ,cu sindrom anemic simtomatic (Hb < 11 g/dl ,fatigabilitate ,dispnee), inclusiv pacientii care au necesitat transfuzia de sange ( la valori ale Hb<8 g/dl ) si sindrom anemic asimtomatic (Hb < 11 g/dl )

 Tratamentul pacientilor anemici (Hb < 11 g/dl) dependenti de transfuzii ,situatie in care eritropoietina se initiaza concomitent cu transfuzia de sange

 Fac exceptie de la regulile prezentate situatiile in care tratamentul cu EPOETINUM este singura alternativa terapeutica la pacient cu anemie severa care il mentine in viata

- Imposibilitatea transfuziei de sange legate de pacient (sideremia crescuta , lipsa sangelui compatibil,refuzul transfuziei de catre pacient)

- Sindroame mielodisplazice

In situatiile mentionatese accepta tratamentul cu EPOETINUM la valori ale Hb mai mici de 8 g/dl. CRITERII DE CONTINUARE

 Raspunsul terapeutic" cresterea Hb cu cel putin 1 g/dl"-se va evalua la 4,8 si 12 saptamani de la initierea terapiei

 Daca pacientul se afla in curs de chimioterapie sau radioterapie se permite continuarea tratamentului pana la valori ale hemoglobinei de 14 mg/dl

 Pacientii care au incheiat tratamentul chimio si/sau radioterapic vor urma tratament cu eritopoietine pana la valori ale Hb de 14 g/dl ,atata timp cat mai se obtin imbunatatiri ale simtomatologiei clinice ,dar nu mai putin de 4 saptamani de la terminarea tratamentului

 Daca valoarea Hb depaseste 14g/dl tratamentul cu eritropoietina se opreste mai repede de 3 luni.

CRITERII DE EXCLUDERE

 Se exclude tratamentul cu EPOETINUM in anemia cu Hb <8 g/dl.

 Se exclude tratamentul cu EPOETINUM in anemia refractara la tratament - valori in scadere ale hemoglobinei dupa 3 luni consecutive de tratament

 Se exclude tratamentul cu EPOETINUM la pacienti fara raspun hematologic "cresterea Hb cu cel putin 1 g/dl "la 4 saptamani de la dublarea dozei de initiere

( 900 UI /Kg/saptamana )

 Se exclude tratamentul cu EPOETINUM la pacienti cu anemie ,indiferent de valoarea Hb ,in cazul pacientilor care au prezentat in antecedente sau prezinta hipersensibilitate la medicatie

 Se exclude tratamentul cu EPOETINUM la pacienti cu anemie ,indiferent de valoarea Hb ,in cazul pacientilor cu hipertensiune greu controlabila terapeutic

 Anemia feripriva care poate sa insoteasca tumori maligne (solide) si cancere hematologice

Corectarea anemiei de altă cauză decât cancerul

lnitierea tratamentului cu FSE

Hb 9-11 g/dl simptomatic

Valoare normală a Hb-ei

lnitierea FSE in functie de factorii individuali

Hb!: 11.9 g/dl asimptomatic

Evaluarea pt. necesarul de transfuzie şi a inceperii tratamentului cu FSE in functie de factorii individuali

Hb < 9 g/dl

lndividualizarea tratamentului pt mentinerea valorii tintă a Hb-ei

Tratament până

la valoarea tintă a Hb: 12 g/dl

Nu se recomandă tratament profilactic

,deci sideremie si feritina in valori mici

FSE = factor de stimulare a eritropoetinei

DCI: ALEMTUZUMABUM

I. Defini'ia afec'iunii

Leucemia limfatică cronică cu celule B este o boală primitivă a ţesutului limfatic caracterizată prin proliferarea malignă şi acumularea unei clone de limfocite mici, imunologic incompetente.

II. Stadializarea afec'iunii

Supravieţuirea medie din momentul diagnosticului variază între 2 şi > 10 ani în funcţie de stadiul iniţial al bolii. Sunt utilizate două sisteme de stadializare clinică, Binet şi Rai (tabel 1)

Ta be l 1. Stadializare şi prognostic LLC

Fre cve n'ă (%)

Supravie'uire medie

Stadializare Binet

5 ani

1,53 ani

Sta d ia liza re Rai

Scăzut lntermediar

7 ani

> 10 ani

ll lll lV

Înalt 10

1,5 ani

III. Criterii de includere (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici etc)

MabCampath este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu leucemie limfocitară cronică cu celule B (LLC-B) pentru care nu este indicată chimioterapia de asociere cu fludarabină.

 Tratamentul de primă linie

 În monoterapie sau combinaţii la pacienţii cu LLC-B şi prognostic rezervat (del7p).

Protocol terapeutic de Tratament cu alemtuzumab (MabCampath®) in Leucemia Limfocitară Cronică (LLC)

 În combinaţii la pacienţii cu condiţie fizică bună, pentru obţinerea unor rate de remisie înalte şi de calitate superioară

 La pacienţii cu vârsta > 70 de ani cu (del7p)4.

 Tratamentul de a doua linie

 În combinaţii care conţin Fludarabină la pacienţii refractari sau care au recăzut după terapia iniţială cu Fludarabină.

 La pacienţii refractari la chimioterapie

IV. Tratament (doze, condi'iile de scădere a dozelor, perioada de tratament)

Doza recomandată este de 30 mg de trei ori pe săptămână în zile alternative, timp de 12 săptămâni.

În timpul primei săptămâni de tratament, MabCampath trebuie administrat în doze crescătoare: 3 mg în ziua 1, 10 mg în ziua 2 şi 30 mg în ziua 3, în cazul în care fiecare doză este bine tolerată. Dacă apar reacţii adverse moderate până la severe, fie la doza de 3 mg, fie la cea de10 mg, atunci dozele respective trebuie repetate zilnic până când sunt bine tolerate, înainte de a se încerca o nouă mărire a dozei. La majoritatea pacienţilor, creşterea dozei până la 30 mg poate fi realizată în 3-7 zile.Ulterior, doza recomandată este de 30 mg zilnic, administrată de 3 ori pe săptămână în zile alternative, până la maximum 12 săptămâni.

Administrarea în perfuzie intravenoasă se va face în decurs de aproximativ 2 ore.

Administrarea subcutanată aduce beneficii în ceea ce priveşte scăderea riscului de apariţie a reacţiilor adverse şi permite tratamentul pacienţilor în condiţii de ambulator.

Înainte de administrarea MabCampath pacienţilor trebuie să li se administreze premedicaţie cu un antihistaminic şi un analgezic, şi eventual corticosteroizi pe cale orală sau intravenoasă, cu 30-60 de minute înainte de fiecare administrare. La majoritatea pacienţilor premedicaţia este necesară numai în perioada de iniţiere a terapiei (1-3 săptămâni).

Profilaxie anti-infecţioasă cu aciclovir şi trimetoprim/sulfametoxazol pe toată durata tratamentului şi se menţine două luni după ultima administrare de MabCampath.

Protocol terapeutic de Tratament cu alemtuzumab (MabCampath®) in Leucemia Limfocitară Cronică (LLC)

V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici şi periodicitate)

 Nu necesită măsuri speciale faţă de tratamentele uzuale pentru hemopatiile maligne.

VI. Criterii de excludere din tratament

 Reactii adverse

i. hipersensibilitate la alemtuzumab, la proteinele murine sau la oricare dintre excipienţi

 Co-morbiditati

i. la pacienţi cu afecţiuni maligne secundare active

 Non-responder

i. Progresia bolii

ii. Lipsa răspunsului la 4-8 săptămâni

VII. Reluare tratament (condi'ii)

 Monoterapie sau asociere la pacienţii care au suferit recăderea bolii după tratamentul anterior.

VIII. Prescriptori

Medici specialişti

 Hematologie

 Oncologie medicală

Protocol terapeutic de Tratament cu alemtuzumab (MabCampath®) in Leucemia Limfocitară Cronică (LLC)

DCI: CYPROTERONUM

I. Definitia afectiunii

-cancerul de prostata

II. Stadializarea afectiunii

a. Cancer prostatic localizat

b. Cancer prostatic local avansat

c. Cancer prostatic metastazat

III. Criterii de includere

a. Cancer prostatic localizat

Terapia hormonala se recomanda acestor pacienti daca prezinta o recadere biochimica si prezinta

- simptomatologie de progresie locala a bolii

- metastaze confirmate

- timp de dublare a PSA <3 luni

b. Cancer prostatic local avansat

Terapie antiandrogenica adjuvanta pentru minim 2 ani pacientilor supusi radioterapiei care au un scor Gleason � 8.

c. Cancer prostatic metastazat hormonodependent

IV. Tratament (doze, conditiile de scadere a dozelor, perioada de tratament)

Doza uzuală recomandată este de 100 mg acetat de ciproteron (2 comprimate) de două ori pe zi. Pentru diminuarea creşterii iniţiale a hormonilor sexuali masculini în timpul tratamentului cu agonişti ai gonadotrofinei (LH-RH) doza iniţială recomandată este de 100 mg acetat de ciproteron (2 comprimate ) de două ori pe zi, timp de 5 - 7 zile, apoi 100 mg acetat de ciproteron (2 comprimate) de 2 ori pe zi timp de 3 - 4 săptămâni în asociere cu un analog agonist al gonadotrofinei (LH-RH) în doza uzuală recomandată.

V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici)

-teste pentru funcţiile hepatică şi adrenocorticală, precum şi determinarea numărului hematiilor din sânge.

- teste ale funcţiei hepatice înaintea începerii tratamentului şi atunci când apar simptome sau semne care sugerează hepatotoxicitate.

VI. Criterii de excludere din tratament

Contraindicatii

Sindrom Dubin-Johnson, sindrom Rotor, tumori hepatice în antecedente sau prezente (în carcinomul de prostată numai dacă acestea nu se datorează metastazelor), boli caşectizante (cu excepţia carcinomului de prostată inoperabil), depresii cronice severe, manifestări tromboembolice în antecedente sau prezente, diabet sever cu modificări vasculare, anemie falcipară, hipersensibilitate la oricare dintre excipienţii medicamentului.

Non-responder

Cancer prostatic hormonorezistent

Non-compliant

VII. Prescriptori

Medici specialisti oncologie medicala

TRASTUZUMABUMUM

I. Definitia afectiunii: cancer mamar

II. Stadializarea afectiunii: stadiile I, II si III ( tratament adjuvant)

III. Criterii de includere

- cancer mamar documentat histopatologic

- test IHC 3+ sau FISH pozitiv sau CISH pozitiv pentru receptorii HER2

- ganglioni limfatici negativi si T > 2cm sau G 2-3.

- ganglioni limfatici pozitivi

- fractie de ejectie ventriculara > 50%

IV. Tratament (doze, conditiile de scadere a dozelor, perioada de tratament)

- scheme terapeutice recomandate

(A) EC X 4 ---- paclitaxel qw X 12 + TRASTUZUMABUM qw X 52

(A) EC X 4 ---- TRASTUZUMABUM q3w X 17

Durata tratamentului este de 12 luni sau pana la recurenta bolii TRASTUZUMABUM: 4mg/kg doza de incarcare apoi 2 mg/kg/sapt., sau

8 mg/kg doza de incarcare apoi 6 mg.kg la 21 de zile Paclitaxel : 80 mg/m2/saptamana, timp de 12 saptamani

V. Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici si periodicitate)

- fractia de ejectie se va masura la 3, 6, 9, 12 luni de la inceperea tratamentului cu Herceptin. Daca se constata scaderea cu peste 20% de la baseline sau cu 10-15% sub limita normala se intrerupe tratamentul. Se reevalueaza FEVS dupa 4 saptamani si daca valoarea nu se normalizeaza, se intrerupe definitiv tratamentul.

VI. Criterii de excludere din tratament

- Insuficienta Cardica Congestiva confirmată

- aritmii necontrolate cu risc crescut

- angină pectorală care necesită tratament

- tulburare valvulară semnificativă clinic

- dovada unui infarct transmural pe ECG

- hipertensiunea arterială slab controlată

VII. Reluare tratament (conditii) -: nu se aplica

VIII. Prescriptori: medici specialisti oncologie medicala

DCI: CYCLOPHOSPHAMIDUM

lndica'ii

Cyclophosphamidum este recomandat ca

1. terapie de linia I sau a II-a (după lipsă de răspuns, recăderi frecvente sau efecte adverse) în sindromul nefrotic primitiv (proteinurie >3.5g/24 ore; albumine serice <3g/dl), eRFG

>30ml/min şi diagnostic anatomo-histologic precizat al leziunii renale [nefropatia glomerulară membranoasă (GM), nefropatia cu leziuni glomerulare minime (NlGM), glomerulocleroza focală şi segmentară (GSFS) sau glomerulonefrita membrano- proliferativă (GNMP)].

2. terapie medicamentoasă de linia I sau a II-a (după lipsă de răspuns, recăderi frecvente sau efecte adverse) în sindromul nefritic [hematurie (hematii dismorfe) superioară leucocituriei, cilindrurie (cilindri hematici, granuloşi) ± reducerea eRFG ± HTA ± edeme] din

i. Sindrom Goodpasture - anticorpi anti-membrană bazală glomerulară circulanţi (EllSA �2Ul/ml) sau imunofluorescenţă indirectă;

ii. Vasculite pauciimune - anticorpi circulanţi anti-mieloperoxidază (�6 Ul/ml) şi sau anti-proteinaza C (�9 Ul/ml).

iii. Glomerulonefrite prin complexe imune: NlgA, nefropatie lupică; glomerulonefrită crioglobulinemică.

b. Nefropatie cu depozite mezangiale de lgA (NglgA) documentată histologic, cu

i. proteinurie >1g/24 ore şi eRFG >60ml/min, în ciuda terapiei antiproteinurice sau

11. degradare rapidă a funcţiei renale (reducerea eRFG >15% pe an).

1. degradare rapidă a funcţiei renale (reducerea eRFG >15% pe an) sau

ii. sindrom nefrotic.

Tratament

'inta tratamentului

Ţinta tratamentului este remisiunea completă sau parţială.

2. Remisia sindromului nefritic: reducerea hematuriei, proteinuriei şi stoparea reducerii

/redresarea eRFG.

Doze

Nefropatia cu leziuni glomerulare minime

Prednisonum 1mg/kg corp zi (greutate „uscată" ), po, în asociere cu cyclophosphamidum 2-3mg/kg corp zi (greutate „uscată" ), po, 3 luni (terapie de linia a II-a). Dacă se obţine remisiune, se opreşte. În caz de lipsă de răspuns (fără remisiune sau remisiune parţială), corticodependenţă sau recăderi frecvente sau contraindicaţii (sau reacţii adverse) pentru corticoizi sau

cyclophosphamidum, se înlocuieşte cu ciclosporinum maximum 5mg/kg corp zi (greutate „uscată"), po, 3 luni (terapie de linia a III-a).

Nefropatia glomerulară membranoasă

Prednisonum 0.5mg/kg corp zi, po, 27 zile, în lunile 1, 3 şi 5 asociat cu cyclophosphamidum

aldosteronice), inhibitori ai HMGT, 6 luni)] sau proteinurie >8g/24 ore şi/sau scăderea eRFG, la 6 şi 12 luni. Dacă se obţine răspuns, se opreşte. În cazul lipsei de răspuns, de recăderi frecvente sau contraindicaţii (corticoizi sau cyclophosphamidum), se înlocuieşte cu ciclosporinum 3-4mg/kg corp zi, po, 6 luni (terapie de linia a III-a).

Glomeruloscleroză focală şi segmentară

Prednisonum 1 mg/kg corp zi (greutate „uscată"), po, asociat cu cyclophosphamidum, 2-3mg/kg corp zi, po, 3 luni (terapie de linia a II-a). Dacă se obţine răspuns, se continuă 6 luni.

În caz de lipsă de răspuns, corticodependenţă sau intoleranţă (corticoizi, ciclofosfamidă), se înlocuieşte cu ciclosporinum maximum 5mg/kg corp zi (greutate „uscată"), po, 3 luni (terapie de linia a III-a).

Sindrom Goodpasture

Prednisonum 1mg/kg corp-zi (greutate „uscată"), durată totală 6 luni, asociat cu cyclophosphamidum 2-3mg/kg corp-zi (greutate „uscată"), 3 luni.

Vasculite pauciimune

Glomerulonefrite prin complexe imune cu evoluţie subacută

Nefropatie cu depozite mezangiale de IgA

Nefropatie lupică clasele III şi IV

Terapie de linia I: prednisonum 0.5mg/kg corp-zi (precedat de puls cu metilprednisolon), cu scădere treptată până la 3-6 luni, în asociere cu cyclophosphamidum 2-3mg/kg corp-zi, 3-6 luni, urmat de tratament antiviral (vezi Tratamentul infecţiei cu virusul hepatitei C).

Monitorizare

la bolnavii aflaţi sub tratament vor fi monitorizate lunar

1. proteinuria (determinare cantitativă);

2. sedimentul urinar (hematurie);

3. eRFG (determinarea creatininei serice);

4. albuminele serice;

5. hemogramă;

6. glicemie.

Prescriptori

Prescrierea şi monitorizarea tratamentului cu cyclophosphamidum va fi efectuată de către medicii nefrologi.

DCI: CICLOSPORINUM

lndica'ii

Ciclosporinum este recomandat ca terapie de linia a III-a, în cazul lipsei de răspuns, recăderilor sau efectelor adverse ale corticoterapiei/citotoxicelor din terapia de linia I, în sindromul nefrotic primitiv (proteinurie >3.5g/24 ore; albumine serice <3g/dl), eRFG >30ml/min şi diagnostic anatomo-histologic precizat al leziunii renale [nefropatia glomerulară membranoasă, nefropatia cu leziuni glomerulare minime şi glomerulocleroza focală şi segmentară].

Tratament

'inta tratamentului

În funcţie de răspunsul la terapie al sindromului nefrotic, sunt definite: remisiunea completă (proteinuria scade la <0.2 g/24 ore şi albumina serică creşte >3.5g/dl); remisiunea parţială (proteinuria rămâne între 0.2-3.4 gr/24 ore sau scade cu >50% faţă de valoarea iniţială); recăderea (reapariţia proteinuriei după ce remisia completă a durat >1 lună); recăderi frecvente (mai mult de 2 recăderi în 6 luni); corticorezistenţa (persistenţa proteinuriei după 4 luni administrarea de prednison, în doză de 1mg/kg corp-zi) şi corticodependenţa (reapariţia proteinuriei nefrotice la scăderea sau oprirea tratamentului cortizonic).

Ţinta tratamentului este remisiunea completă sau parţială.

Doze

Nefropatia cu leziuni glomerulare minime

Prednisonum 1mg/kg corp zi (greutate „uscată" ), po + ciclosporinum maximum 5mg/kg corp zi (greutate „uscată"), po, 3 luni (terapie de linia a III-a). Dacă se obţine răspuns, scade doza de ciclosporinum după 3 luni şi continuă cu doza redusă 12-24 luni (poate fi necesară biopsie renală la 12 luni pentru excuderea nefrotoxicităţii ciclosporinei, dacă există creşteri ale creatininei serice

>30% faţă de valoarea de bază). lipsa de răspuns la 6 luni impune întreruperea administrării (ciclosporinum şi predisonum).

Nefropatia glomerulară membranoasă

Prednisonum 0.5mg/kg corp-zi, po + ciclosporinum 3-4mg/kg corp zi, po, 6 luni (terapie de linia a III-a). Dacă nu exisă răspuns (reducerea proteinuriei cu mai puţin de 50%), se întrerupe ciclosporinum şi se administrează terapie de linia I. Dacă se obţine remisiune completă, se continuă ciclosporinum 3-4 luni, apoi se opreşte. Dacă se obţine remisiune parţială (reducerea proteinuriei cu >50%) se continuă ciclosporinum 12-24 luni sau nedefinit, în funcţie de răspuns.

Glomeruloscleroză focală şi segmentară

Prednisonum 1 mg/kg corp zi (greutate „uscată"), po + ciclosporinum maximum 5mg/kg corp zi (greutate „uscată"), po, 3 luni (terapie de linia a III-a). Dacă se obţine răspuns, se scade doza de ciclosporină după 3 luni şi continuă cu doza redusă 12-24 luni (poate fi necesară biopsie renală la 12 luni pentru excluderea nefrotoxicităţii ciclosporinei, dacă există creşteri ale creatininei serice

>30% faţă de valoarea de bază). lipsa de răspuns la 6 luni impune întreruperea administrării.

Monitorizare

la bolnavii aflaţi sub tratament vor fi monitorizate lunar

1. proteinuria (determinare cantitativă);

2. sedimentul urinar (hematurie);

3. eRFG (determinarea creatininei serice);

4. albuminele serice;

5. hemogramă;

6. glicemie;

7. nivelele serice de ciclosporină.

Prescriptori

Prescrierea şi monitorizarea tratamentului cu ciclosporinum va fi efectuată de către medicii nefrologi, cu aprobarea comisiilor CAS.

DCI: AZATHIOPRINUM

lndica'ii

Azathioprinum este recomandat ca