Rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 30 kwietnia 2004 r. w sprawie sposobu prowadzenia badań klinicznych z udziałem małoletnich

§ 1. Przed podj´ciem decyzji o rozpocz´ciu badaƒ

klinicznych z udzia∏em ma∏oletnich nale˝y przeprowadziç analiz´ koniecznoÊci przeprowadzania takich badaƒ, w której bierze si´ pod uwag´ w szczególnoÊci

1) cz´stoÊç wyst´powania choroby, w leczeniu której

ma byç stosowany produkt leczniczy;

2) stopieƒ nasilenia (ci´˝koÊci) leczonej choroby;

3) dost´pnoÊç i dogodnoÊç istniejàcych, alternatywnych sposobów leczenia, rozpatrzenie ich skutecznoÊci, profilu dzia∏aƒ niepo˝àdanych, w tym specyficzne problemy bezpieczeƒstwa zwiàzane ze

stosowaniem produktu leczniczego u ma∏oletnich;

4) oryginalnoÊç produktu leczniczego;

5) zakres wskazaƒ;

6) koniecznoÊç ustanowienia specjalnych punktów

koƒcowych, innych ni˝ wyznaczone w badaniach

klinicznych u doros∏ych;

7) koniecznoÊç wyodr´bnienia grup wiekowych,

w których produkt leczniczy ma byç stosowany;

8) istnienie specjalnych zagadnieƒ zwiàzanych z bezpieczeƒstwem leków przeznaczonych dla ma∏oletnich z uwzgl´dnieniem wszystkich problemów

bezpieczeƒstwa wykazanych w badaniach przedklinicznych;

9) potrzeb´ stworzenia specjalnej pediatrycznej postaci produktu leczniczego;

10) istnienie prawdopodobieƒstwa znaczàcej przewagi nowej metody leczenia z zastosowaniem nowego produktu leczniczego nad znanymi dotychczas

metodami leczenia ci´˝kich zagra˝ajàcych ˝yciu

chorób.

§ 2. Przy tworzeniu harmonogramu badaƒ klinicznych z udzia∏em ma∏oletnich uwzgl´dnia si´ w szczególnoÊci

1) rodzaj produktu leczniczego;

2) rodzaj leczonej jednostki chorobowej;

3) zagadnienia zwiàzane z bezpieczeƒstwem;

4) skutecznoÊç i bezpieczeƒstwo dotychczasowego

sposobu leczenia;

5) wyniki badaƒ klinicznych

z udzia∏em doros∏ych.

———————

przeprowadzonych

1) Minister Zdrowia kieruje dzia∏em administracji rzàdowej

— zdrowie, na podstawie § 1 ust. 2 rozporzàdzenia Prezesa Rady Ministrów z dnia 28 czerwca 2002 r. w sprawie

szczegó∏owego zakresu dzia∏ania Ministra Zdrowia (Dz. U.

Nr 93, poz. 833 oraz z 2003 r. Nr 199, poz. 1941).

§ 3. W badaniach klinicznych z udzia∏em ma∏oletnich nale˝y uwzgl´dniç poni˝sze grupy wiekowe

1) noworodki urodzone przedwczeÊnie;

2) noworodki urodzone o czasie (od 0 do 27 dnia ˝ycia);

3) niemowl´ta i ma∏e dzieci (od 28 dnia ˝ycia do 23

miesiàca ˝ycia);

4) dzieci (od 24 miesiàca ˝ycia do 11 roku ˝ycia);

5) m∏odzie˝ (od 12 roku ˝ycia do 18 roku ˝ycia).

§ 4. 1. W trakcie przygotowania protoko∏u badaƒ

klinicznych z udzia∏em noworodków urodzonych

przedwczeÊnie nale˝y wziàç pod uwag´

1) wiek cià˝owy;

2) mas´ urodzeniowà;

3) niedojrza∏oÊç mechanizmów klirensu nerkowego

i wàtrobowego;

4) wiàzanie si´ ró˝nych substancji z bia∏kami i kwestie zwiàzane z wypieraniem z takich wiàzaƒ

(w szczególnoÊci bilirubiny);

5) penetracj´ produktów leczniczych w oÊrodkowym

uk∏adzie nerwowym;

6) specyficzne dla tej grupy wiekowej stany chorobowe, w szczególnoÊci zespó∏ zaburzeƒ oddechowych u noworodków, dro˝ny przewód Botalla,

pierwotne nadciÊnienie p∏ucne;

7) specyficzne stany wra˝liwoÊci u noworodków z porodu przedwczesnego, w szczególnoÊci martwicze

zapalenie jelita cienkiego i jelita grubego, wylew

do komory mózgowej, retinopati´ wczeÊniaków;

8) szybkie i zmienne dojrzewanie wszystkich funkcji

fizjologicznych i farmakologicznych, prowadzàce

do koniecznoÊci stosowania ró˝nych, zmiennych

schematów dawkowania;

9) przezskórne wch∏anianie produktów leczniczych.

2. Ze wzgl´du na z∏o˝onoÊç badaƒ klinicznych prowadzonych u noworodków z porodów przedwczesnych w opracowaniu protoko∏u takiego badania muszà braç udzia∏ eksperci z dziedziny neonatologii i farmakologii.

§ 5. W trakcie przygotowania protoko∏u badaƒ klinicznych z udzia∏em noworodków urodzonych o czasie nale˝y wziàç pod uwag´

1) odmiennà obj´toÊç dystrybucji ze wzgl´du na

zwi´kszonà zawartoÊç wody i t∏uszczów w organizmie oraz du˝ego stosunku powierzchni cia∏a do

masy cia∏a;

2) nie w pe∏ni dojrza∏à barier´ krew-mózg;

3) obecnoÊç substancji endogennych, w szczególnoÊci bilirubiny, mogàcych przeniknàç do oÊrodkowego uk∏adu nerwowego;

4) odmiennoÊci we wch∏anianiu produktów leczniczych;

5) niedojrza∏oÊç i szybkie zmiany wàtrobowe i nerkowe mechanizmów klirensu;

6) zwi´kszonà lub zmniejszonà wra˝liwoÊç na dzia∏ania toksyczne produktów leczniczych.

§ 6. W trakcie przygotowania protoko∏u badaƒ klinicznych z udzia∏em niemowlàt i ma∏ych dzieci nale˝y

wziàç pod uwag´

1) szybki okres dojrzewania oÊrodkowego uk∏adu

nerwowego;

2) rozwój uk∏adu odpornoÊciowego;

3) szybki wzrost ca∏ego organizmu;

4) bardziej stabilne wch∏anianie produktów leczniczych po podaniu doustnym;

5) znacznà mi´dzyosobniczà zmiennoÊç pod wzgl´dem dojrzewania.

§ 7. W trakcie przygotowania protoko∏u badaƒ klinicznych z udzia∏em dzieci nale˝y wziàç pod uwag´

1) dojrza∏oÊç wi´kszoÊci dróg klirensu leków (wàtrobowego i nerkowego), z uwzgl´dnieniem tego, ˝e

klirens ten przekracza cz´sto wartoÊci stwierdzane

u doros∏ych;

2) Êcis∏e monitorowanie wp∏ywu produktów leczniczych na wzrost i rozwój dziecka;

3) mo˝liwe zaburzenia rozwoju psychomotorycznego

poprzez szkodliwy wp∏yw produktów leczniczych

na oÊrodkowy uk∏ad nerwowy;

4) zwi´kszone umiej´tnoÊci poznawcze i motoryczne

wp∏ywajàce na zdolnoÊç dziecka do uczestniczenia

w niektórych rodzajach badaƒ dotyczàcych skutecznoÊci;

5) rozpocz´cie okresu dojrzewania;

6) zmiany aktywnoÊci enzymów, które metabolizujà

produkty lecznicze.

§ 8. W trakcie przygotowania protoko∏u badaƒ klinicznych z udzia∏em m∏odzie˝y nale˝y wziàç pod uwag´

1) okres dojrzewania p∏ciowego;

2) niekorzystny wp∏yw niektórych produktów leczniczych na dzia∏anie hormonów p∏ciowych;

3) ocen´ aktywnoÊci seksualnej, stosowanej metody

antykoncepcji i ewentualnà koniecznoÊç wykonania próby cià˝owej przed w∏àczeniem ma∏oletniej

do badania;

4) niekorzystny wp∏yw niektórych produktów leczniczych na rozwój uk∏adu nerwowego i czynnoÊci

poznawczych, opóênienie lub przyÊpieszenie pojawienie si´ okresu dojrzewania, przyÊpieszenie lub

opóênienie wzrostu;

5) wp∏yw zmian hormonalnych wyst´pujàcych

w okresie dojrzewania, w szczególnoÊci wzrostu

opornoÊci na dzia∏anie insuliny w cukrzycy, nawroty drgawek w okresie wystàpienia pierwszego

miesiàczkowania, zmiany cz´stotliwoÊci i nasile-

Poz. 1108

nia ataków migreny oraz zaostrzenia przebiegu

astmy, mogàcych wp∏ywaç na wyniki badaƒ klinicznych;

6) mo˝liwoÊç samodzielnego za˝ywania innych, nieprzepisanych leków, u˝ywania alkoholu, narkotyków i tytoniu;

7) mo˝liwoÊç nieprzestrzegania zaleceƒ lekarza.

§ 9. Przed rozpocz´ciem badaƒ klinicznych z udzia∏em ma∏oletnich nale˝y uzyskaç dane dotyczàce toksycznoÊci po wielokrotnym podaniu produktu leczniczego, jego wp∏ywu na rozrodczoÊç i dane dotyczàce

genotoksycznoÊci uzyskane z badaƒ na m∏odych zwierz´tach laboratoryjnych prowadzonych zgodnie

z przepisami dotyczàcymi doÊwiadczeƒ na zwierz´tach.

§ 10. 1. Badania kliniczne z udzia∏em ma∏oletnich

mo˝na przeprowadziç dopiero po ukoƒczeniu fazy II

lub III badaƒ klinicznych z udzia∏em doros∏ych.

2. W przypadku gdy nowe produkty lecznicze majà byç stosowane wy∏àcznie lub przede wszystkim

u ma∏oletnich, badania kliniczne z ich udzia∏em mogà

rozpoczàç si´ bez poprzedzajàcych je wst´pnych badaƒ bezpieczeƒstwa i skutecznoÊci przeprowadzanych

u doros∏ych.

3. Wst´pne badania mogà byç wykonane jedynie

z udzia∏em ma∏oletnich, w przypadku gdy podanie leku doros∏ym i tak nie dostarczy∏oby istotnych danych

i narazi∏oby ich na niepotrzebne ryzyko, w szczególnoÊci gdy terapia dotyczy chorób metabolicznych lub genetycznych wyst´pujàcych wy∏àcznie w populacji pediatrycznej.

4. Badania kliniczne z udzia∏em ma∏oletnich mo˝na

rozpoczàç wczeÊniej ni˝ w terminie okreÊlonym

w ust. 1, w przypadku gdy produkty lecznicze majà byç

stosowane zarówno u doros∏ych, jak i u ma∏oletnich

w stanach zagro˝enia ˝ycia, je˝eli nie istnieje alternatywna metoda leczenia lub jest ona bardzo ograniczona, a nowa metoda lub produkt leczniczy stanowià

znaczàcy post´p w terapii.

5. W przypadkach okreÊlonych w ust. 4, badania

kliniczne z udzia∏em ma∏oletnich powinny si´ rozpoczàç zaraz po otrzymaniu wst´pnych danych dotyczàcych bezpieczeƒstwa nowego produktu i okreÊleniu

potencjalnych korzyÊci z jego stosowania u ma∏oletnich.

§ 11. W przypadku koniecznoÊci przeprowadzenia

badaƒ dotyczàcych skutecznoÊci produktu leczniczego

u ma∏oletnich nale˝y dok∏adnie okreÊliç punkty koƒcowe badania dla poszczególnych grup wiekowych.

§ 12. Je˝eli z danym produktem leczniczym zosta∏y przeprowadzone badania kliniczne z udzia∏em doros∏ych ich wyniki nale˝y wykorzystaç, je˝eli to mo˝liwe,

przy przeprowadzaniu badaƒ klinicznych z udzia∏em

ma∏oletnich.

§ 13. 1. Wykorzystanie danych z badaƒ klinicznych

u doros∏ych jest dopuszczalne w przypadku gdy produkt leczniczy b´dzie stosowany u ma∏oletnich w tych

samych wskazaniach co produkt zarejestrowany u doros∏ych, przebieg choroby w obu grupach jest zbli˝ony, a efekt terapii jest porównywalny.

2. W przypadkach, o których mowa w ust. 1, nale˝y jedynie przeprowadziç badania farmakokinetyki

umo˝liwiajàce dostosowanie odpowiednich dawek

produktu dla ma∏oletnich w celu uzyskania tych samych terapeutycznych st´˝eƒ produktu we krwi co

u doros∏ych.

§ 14. Badania skutecznoÊci produktu leczniczego

u ma∏oletnich sà niezb´dne w przypadkach gdy produkt ma byç stosowany w innych wskazaniach ni˝

u doros∏ych oraz gdy przebieg choroby i wynik leczenia w obu tych grupach jest odmienny.

§ 15. W przypadku gdy wiadomo, ˝e skutecznoÊç

produktu leczniczego nie jest uzale˝niona od jego st´˝enia we krwi lub gdy zale˝noÊç pomi´dzy st´˝eniem

a skutecznoÊcià jest inna u doros∏ych i u ma∏oletnich,

nale˝y wykonaç badania farmakologiczne z udzia∏em

ma∏oletnich.

§ 16. 1. Je˝eli z danym produktem leczniczym prowadzone sà badania kliniczne z udzia∏em ma∏oletnich

w ró˝nych grupach wiekowych, wyniki badaƒ przeprowadzonych z udzia∏em ma∏oletnich starszych nale˝y

wykorzystaç, je˝eli to mo˝liwe, przy przeprowadzaniu

badaƒ klinicznych z udzia∏em ma∏oletnich m∏odszych.

2. Przepisu ust. 1 nie stosuje si´ w przypadku

1) badaƒ farmakokinetyki, które nale˝y przeprowadziç dla wszystkich grup wiekowych;

2) specyficznych chorób wyst´pujàcych tylko u noworodków urodzonych przedwczeÊnie lub o czasie, w zakresie wyników dotyczàcych skutecznoÊci

u starszych ma∏oletnich, ze wzgl´du na koniecznoÊç u˝ycia nowych metod oceny wyników terapii

w tej grupie wiekowej.

§ 17. Ze wzgl´du na odmiennoÊç reagowania m∏odego organizmu na produkty lecznicze nale˝y wnikliwie obserwowaç i analizowaç wszystkie dzia∏ania niepo˝àdane i interakcje, a w razie koniecznoÊci przeprowadziç d∏ugoterminowe badania obserwacyjne.

§ 18. W przypadku koniecznoÊci oceny nasilenia

bólu w badaniach klinicznych z udzia∏em ma∏oletnich

nale˝y w ró˝nych grupach wiekowych u˝yç odpowiednich skal oceny, w szczególnoÊci rysunkowej lub liczbowej.

§ 19. U pacjentów ma∏oletnich z przewlek∏à chorobà, uczestniczàcych w badaniach klinicznych, przy

ocenie wyników bierze si´ pod uwag´ czas trwania

choroby, wiek i stopieƒ rozwoju pacjenta.

§ 20. Przy zg∏aszaniu dzia∏aƒ niepo˝àdanych z badaƒ klinicznych z udzia∏em ma∏oletnich nale˝y

uwzgl´dniç prawid∏owe dla poszczególnych kategorii

wiekowych wartoÊci wyników laboratoryjnych i klinicznych.

§ 21. 1. W badaniach klinicznych z udzia∏em ma∏oletnich stosuje si´ specjalnà, pediatrycznà postaç produktu leczniczego, umo˝liwiajàcà dok∏adne dawkowa-

Poz. 1108

nie produktu i gwarantujàcà akceptacj´ przez ma∏oletniego i rodziców.

2. Przy tworzeniu postaci produktu leczniczego,

o której mowa w ust. 1, uwzgl´dnia si´ w szczególnoÊci

1) koniecznoÊç stworzenia ró˝nych postaci preparatu,

jak i te˝ ró˝nych smaków i kolorów danego preparatu — dla produktów przeznaczonych do podawania doustnego;

2) mo˝liwoÊç powstania ró˝nych postaci farmaceutycznych preparatu, takich jak: roztwory, zawiesiny

czy tabletki rozpuszczalne — w zale˝noÊci od wieku ma∏oletnich, dla których produkt ma byç przeznaczony;

3) dost´pnoÊç produktu leczniczego w ró˝nych dawkach i st´˝eniach;

4) koniecznoÊç dostosowania produktów leczniczych

do stosowania u ma∏oletnich, w przypadku gdy

substancje pomocnicze dopuszczone do stosowania u doros∏ych mogà byç toksyczne dla ma∏oletnich.

§ 22. 1. W celu wybrania odpowiedniej dawki dla

poszczególnych kategorii wiekowych, w których ma

byç stosowany dany produkt leczniczy, wykonuje si´

badania farmakokinetyczne z udzia∏em ma∏oletnich.

2. Zalecenia dotyczàce dawkowania u ma∏oletnich

powinny byç wyra˝one w mg/kg masy cia∏a lub

w przypadku preparatów z wàskim indeksem terapeutycznym (stosowanych np. w onkologii) w mg/m2 powierzchni cia∏a.

§ 23. W celu zminimalizowania bólu i dyskomfortu

w trakcie trwania badania klinicznego z udzia∏em ma∏oletnich nale˝y

1) zapewniç w badaniu klinicznym udzia∏ personelu

posiadajàcego wiedz´ i umiej´tnoÊci w zakresie

post´powania z ma∏oletnimi;

2) stosowaç metody majàce na celu minimalizacj´

dyskomfortu zwiàzanego z wykonywanymi procedurami, w szczególnoÊci

a) stosowaç miejscowe znieczulenie w celu za∏o˝enia cewników do˝ylnych,

b) pobieraç krew, je˝eli to mo˝liwe, przy dokonaniu jednego nak∏ucia ˝y∏y w celu dokonania kilku badaƒ,

c) u˝ywaç w badaniach laboratoryjnych czu∏ych

testów laboratoryjnych,

d) przeprowadzaç badania laboratoryjne w laboratoriach majàcych doÊwiadczenie w pracy

z próbkami krwi o ma∏ej obj´toÊci,

e) u˝ywaç cewników zak∏adanych na sta∏e;

3) zamieszczaç w protokole badania klinicznego uzasadnienie pobrania danych obj´toÊci krwi.

§ 24. Rozporzàdzenie wchodzi w ˝ycie z dniem

og∏oszenia.

Minister Zdrowia: L. Sikorski

1108

ROZPORZÑDZENIE MINISTRA ZDROWIA1)

z dnia 30 kwietnia 2004 r.

w sprawie sposobu prowadzenia badaƒ klinicznych z udzia∏em ma∏oletnich

Na podstawie art. 37h ust. 2 ustawy z dnia 6 wrzeÊnia 2001 r. — Prawo farmaceutyczne (Dz. U. z 2004 r.

Nr 53, poz. 533, Nr 69, poz. 625, Nr 91, poz. 877,

Nr 92, poz. 882 i Nr 93, poz. 896) zarzàdza si´, co nast´puje