Rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 16 stycznia 2003 r. w sprawie dokumentacji wyników badań produktu leczniczego, w tym produktu leczniczego weterynaryjnego, oraz raportów eksperta

§ 1. W rozporzàdzeniu Ministra Obrony Narodowej

z dnia 28 kwietnia 2000 r. w sprawie wysokoÊci równowa˝nika pieni´˝nego w zamian za umundurowanie

(Dz. U. Nr 36, poz. 410, z 2001 r. Nr 28, poz. 315

oraz z 2002 r. Nr 35, poz. 327) wprowadza si´ nast´pujàce zmiany

1) w § 1 ust. 1—3 otrzymujà brzmienie

„1. ˚o∏nierzowi

zawodowemu

wyp∏aca

si´

w 2003 r. równowa˝nik pieni´˝ny za przedmioty zaopatrzenia mundurowego niewydawane

w naturze, zwany dalej „równowa˝nikiem”.

2. Równowa˝nika nie wyp∏aca si´ ˝o∏nierzowi powo∏anemu w okresie od dnia 1 stycznia 2003 r.

do dnia 31 grudnia 2003 r. do zawodowej s∏u˝by wojskowej, który otrzyma∏ przedmioty zaopatrzenia mundurowego w naturze, z dniem

powo∏ania albo promocji.

3. ˚o∏nierzowi zawodowemu mianowanemu

w okresie od dnia 1 stycznia 2003 r. do dnia

31 grudnia 2003 r. przys∏uguje

1) pu∏kownikowi (komandorowi) na stopieƒ genera∏a brygady (kontradmira∏a) — wyrówna-

nie do wysokoÊci faktycznie poniesionych

wydatków za przedmioty szyte na miar´,

2) genera∏owi (admira∏owi) i kapitanowi (kapitanowi marynarki) mianowanym na wy˝sze

stopnie wojskowe, chorà˝emu i podoficerowi mianowanym na stopnie wojskowe podporuczników (podporuczników marynarki),

podoficerowi mianowanemu na stopieƒ

wojskowy w korpusie chorà˝ych — wyrównanie do wysokoÊci faktycznie poniesionych wydatków na uzupe∏nienie oznak (haftów).”;

2) § 7 otrzymuje brzmienie

„§ 7. Równowa˝nik pieni´˝ny w wysokoÊci okreÊlonej w rozporzàdzeniu przys∏uguje ˝o∏nierzom zawodowym od dnia 1 kwietnia

2003 r.”.

§ 2. 1. ˚o∏nierzom zawodowym zwolnionym z zawodowej s∏u˝by wojskowej w okresie od dnia 1 stycznia 2003 r. do dnia 31 marca 2003 r. przys∏uguje równowa˝nik za rok 2003 w wysokoÊci okreÊlonej w rozporzàdzeniu.

2. Wyp∏ata równowa˝nika, o którym

w ust. 1, nast´puje do dnia 1 kwietnia 2003 r.

mowa

§ 3. Rozporzàdzenie wchodzi w ˝ycie po up∏ywie

14 dni od dnia og∏oszenia.

Minister Obrony Narodowej: w z. J. Zemke

168

ROZPORZÑDZENIE MINISTRA ZDROWIA1)

z dnia 16 stycznia 2003 r.

w sprawie dokumentacji wyników badaƒ produktu leczniczego, w tym produktu leczniczego weterynaryjnego,

oraz raportów eksperta

Na podstawie art. 17 ust. 2 ustawy z dnia 6 wrzeÊnia

2001 r. — Prawo farmaceutyczne (Dz. U. Nr 126,

poz. 1381 oraz z 2002 r. Nr 113, poz. 984, Nr 141,

poz. 1181 i Nr 152, poz. 1265) zarzàdza si´, co nast´puje

———————

1) Minister Zdrowia kieruje dzia∏em administracji rzàdowej —

zdrowie, na podstawie § 1 ust. 2 rozporzàdzenia Prezesa

Rady Ministrów z dnia 28 czerwca 2002 r. w sprawie szczegó∏owego zakresu dzia∏ania Ministra Zdrowia (Dz. U.

Nr 93, poz. 833).

Rozdzia∏ 1

Przepisy ogólne

§ 1. Rozporzàdzenie okreÊla wymagania dotyczàce

dokumentacji wyników badaƒ jakoÊciowych: chemicznych, farmaceutycznych i biologicznych, a tak˝e farmakologicznych, toksykologicznych i klinicznych produktu leczniczego, w tym produktu leczniczego weterynaryjnego, oraz wymagania dotyczàce raportów eksperta, które muszà byç do∏àczone do wniosku o dopusz-

czenie do obrotu produktu leczniczego, w tym produktu leczniczego weterynaryjnego, zwanego dalej „wnioskiem”.

§ 2. 1. Raporty ekspertów obejmujà krytycznà ocen´ dokumentacji wyników badaƒ

1) jakoÊciowych;

2) farmakologicznych i toksykologicznych, a w przypadku produktów leczniczych weterynaryjnych

równie˝ pozosta∏oÊci oraz ekotoksycznoÊci;

3) klinicznych.

2. Raport eksperta opracowuje osoba, zwana dalej

„ekspertem”, która posiada niezb´dne wykszta∏cenie

i doÊwiadczenie z zakresu, którego dotyczy raport. Do

raportu do∏àcza si´ krótkà informacj´ o wykszta∏ceniu

eksperta, odbytych przez niego szkoleniach, doÊwiadczeniu zawodowym oraz zale˝noÊci s∏u˝bowej mi´dzy

ekspertem a podmiotem odpowiedzialnym.

3. Raport eksperta zawiera ocen´ produktu leczniczego, w tym produktu leczniczego weterynaryjnego,

uwzgl´dniajàcà wszystkie informacje o istotnym znaczeniu dla tej oceny. Ocen´ wyra˝a si´ w taki sposób,

aby w∏aÊciwoÊci, jakoÊç, zg∏oszone specyfikacje, metody kontroli, bezpieczeƒstwo stosowania, skutecznoÊç,

zalety oraz wady produktu leczniczego by∏y zrozumia∏e dla oceniajàcego.

4. Wszystkie istotne informacje ekspert przedstawia w za∏àczniku do raportu w formie tabelarycznej lub

graficznej, je˝eli jest to mo˝liwe.

5. Raport eksperta musi byç podpisany przez eksperta i opatrzony datà jego sporzàdzenia.

6. Sposób przedstawiania raportu eksperta okreÊlajà przepisy wydane na podstawie art. 10 ust. 7 ustawy z dnia 6 wrzeÊnia 2001 r. — Prawo farmaceutyczne,

zwanej dalej „ustawà”.

Rozdzia∏ 2

Wymagania dotyczàce dokumentacji badaƒ chemicznych, farmaceutycznych i biologicznych produktu leczniczego, w tym produktu leczniczego weterynaryjnego, innego ni˝ immunologiczny

§ 3. 1. Metody badaƒ powinny odpowiadaç aktualnemu stanowi wiedzy naukowej. Metody nale˝y zwalidowaç, a wyniki walidacji zamieÊciç w dokumentacji

do∏àczonej do wniosku.

2. Poziom szczegó∏owoÊci opisu metod badaƒ analitycznych musi zapewniaç mo˝liwoÊç ich odtworzenia

w badaniach kontrolnych. Do opisu metod do∏àcza si´

równie˝ opis aparatury specjalistycznej i wyposa˝enia,

je˝eli jest to mo˝liwe ze schematem, a tak˝e sk∏ad stosowanych odczynników chemicznych oraz sposób ich

przygotowania, je˝eli jest to konieczne.

3. W przypadku metod badaƒ zawartych w Farmakopei Polskiej, Farmakopei Europejskiej lub innej farmakopei uznawanej w paƒstwach cz∏onkowskich Unii

Europejskiej, opisy, o których mowa w ust. 2, mogà byç

zastàpione przez odniesienie do odpowiedniej farmakopei.

Poz. 168

§ 4. 1. Dokumentacja dotyczàca sk∏adu jakoÊciowego produktu leczniczego obejmuje

1) szczegó∏owe dane o sk∏adnikach produktu leczniczego, w tym nazw´, okreÊlenie lub opis

a) substancji czynnych,

b) substancji pomocniczych niezale˝nie od rodzaju

oraz u˝ytej iloÊci, w szczególnoÊci barwników,

Êrodków konserwujàcych, Êrodków wspomagajàcych, stabilizatorów, substancji zag´szczajàcych, emulgatorów, substancji smakowych,

substancji zapachowych, a w produkcie leczniczym weterynaryjnym równie˝ i adiuwantów,

c) sk∏adników zewn´trznych pow∏ok produktów leczniczych, które majà byç po∏ykane lub przyjmowane w inny sposób przez pacjenta lub zwierz´;

2) szczegó∏owe dane dotyczàce opakowania bezpoÊredniego, w tym jego rodzaju, wielkoÊci i sposobu zamkni´cia, oraz urzàdzenia s∏u˝àcego do podawania produktu leczniczego, je˝eli jest dostarczane

razem z produktem leczniczym.

2. Nazewnictwo, którym nale˝y pos∏ugiwaç si´

w opisie sk∏adników produktów leczniczych, obejmuje

w przypadku

1) substancji wyst´pujàcych w Farmakopei Polskiej,

Farmakopei Europejskiej lub innej farmakopei

uznawanej w paƒstwach cz∏onkowskich Unii Europejskiej — g∏ówny tytu∏ stosownej monografii, ze

wskazaniem na danà farmakope´;

2) innych substancji, niewymienionych w pkt 1 — nazw´ powszechnie stosowanà lub, je˝eli takiej nazwy nie ma, w∏aÊciwe okreÊlenie naukowe; substancje nieposiadajàce nazw powszechnie stosowanych lub w∏aÊciwego okreÊlenia naukowego nale˝y przedstawiç, opisujàc, w jaki sposób i z czego

sà one przygotowywane, podajàc przy tym wszelkie inne niezb´dne szczegó∏y;

3) barwników — okreÊlenie w kodzie „E”, o którym

mowa w przepisach wydanych na podstawie

art. 27 ust. 2 ustawy, okreÊlajàcych substancje pomocnicze, barwniki, Êrodki konserwujàce i przeciwutleniacze dopuszczone do stosowania w produktach leczniczych.

§ 5. 1. Szczegó∏owe dane iloÊciowe dotyczàce substancji czynnych i pomocniczych produktów leczniczych, zale˝nie od postaci farmaceutycznej, zawierajà

okreÊlenie iloÊci

1) dla substancji czynnych

a) wyra˝one w jednostkach masy przypadajàcych

na jednostk´ dawkowania lub na jednostk´ masy bàdê obj´toÊci produktu leczniczego lub

b) wyra˝one w jednostkach aktywnoÊci biologicznej przypadajàcych na jednostk´ dawkowania

lub na jednostk´ masy bàdê obj´toÊci produktu

leczniczego, z uwzgl´dnieniem ust. 2; jednostki

aktywnoÊci biologicznej stosuje si´ dla substancji, które nie mogà byç definiowane chemicznie

— z zastrze˝eniem ust. 3;

2) dla substancji pomocniczych — wyra˝one w jednostkach masy przypadajàcych na jednostk´ daw-

kowania lub na jednostk´ masy bàdê obj´toÊci produktu leczniczego.

2. Dla wyra˝enia aktywnoÊci biologicznej stosuje

si´ jednostki mi´dzynarodowe zdefiniowane przez

Âwiatowà Organizacj´ Zdrowia. W przypadku braku

zdefiniowanych jednostek mi´dzynarodowych, aktywnoÊç biologicznà wyra˝a si´ w jednostkach biologicznych. Jednostki biologiczne definiuje si´ w taki sposób, aby jednoznacznie wyra˝a∏y si∏´ dzia∏ania substancji. Je˝eli to mo˝liwe, aktywnoÊç biologicznà podaje si´ w odniesieniu do jednostki masy substancji.

3. Dane iloÊciowe dotyczàce substancji czynnych

zawierajà w przypadku

1) preparatów do wstrzykiwaƒ — mas´ lub liczb´ jednostek wyra˝ajàcych aktywnoÊç biologicznà ka˝dej

substancji czynnej przypadajàcej na jednostkowe

opakowanie, uwzgl´dniajàc obj´toÊç p∏ynu uzyskiwanà z pojemnika, tak˝e po rozpuszczeniu postaci

sta∏ej, je˝eli dotyczy;

2) produktów leczniczych podawanych w postaci kropli — mas´ lub liczb´ jednostek wyra˝ajàcych aktywnoÊç biologicznà ka˝dej substancji czynnej zawartej w liczbie kropli odpowiadajàcej 1 ml lub

1 g produktu leczniczego;

3) syropów, emulsji, granulatów oraz innych postaci

farmaceutycznych podawanych w odmierzanych

iloÊciach — mas´ lub liczb´ jednostek wyra˝ajàcych aktywnoÊç biologicznà ka˝dej substancji

czynnej przypadajàcej na odmierzanà iloÊç produktu leczniczego.

4. Substancje czynne wyst´pujàce w postaci zwiàzków chemicznych, w tym soli i wodzianów, lub zwiàzków pochodzàcych opisuje si´ iloÊciowo przez podanie

ich masy ca∏kowitej oraz masy aktywnych cz´Êci czàsteczki, je˝eli jest to istotne; zawsze w ten sam sposób.

Poz. 168

2) pe∏ne informacje o Êrodkach ostro˝noÊci podj´tych

w celu zagwarantowania jednorodnoÊci produktu

koƒcowego w przypadku produkcji ciàg∏ej;

3) obowiàzujàcy przepis wytwarzania wraz z

a) iloÊciowymi szczegó∏owymi danymi o wszystkich u˝ywanych substancjach z uwzgl´dnieniem, ˝e

— wymienia si´ równie˝ wszystkie substancje,

które ulegajà usuni´ciu w czasie procesu wytwarzania,

— ze wzgl´du na postaç farmaceutycznà, iloÊç

niektórych substancji pomocniczych mo˝e

byç podana w przybli˝eniu,

b) nadmiarami, z których ka˝dy powinien byç wymieniony i uzasadniony;

4) wskazanie etapów wytwarzania, na których pobierane sà próbki do badaƒ kontrolnych w czasie procesu wytwarzania, je˝eli z innych danych znajdujàcych si´ w dokumentach za∏àczonych do wniosku

wynika koniecznoÊç przeprowadzania takich badaƒ

w celu oceny jakoÊci produktu koƒcowego;

5) dane doÊwiadczalne dotyczàce walidacji procesu

wytwarzania, w którym zastosowano niestandardowà metod´ wytwarzania lub gdy zastosowana

metoda wytwarzania jest krytyczna dla produktu

koƒcowego;

6) szczegó∏y procesu sterylizacji lub stosowanego post´powania aseptycznego w przypadku ja∏owych

produktów leczniczych.

§ 8. W przypadku substancji czynnej wytwarzanej

przez wytwórc´ nieb´dàcego podmiotem odpowiedzialnym, która

1) nie jest opisana w Farmakopei Polskiej, Farmakopei

Europejskiej ani w ˝adnej innej farmakopei uznawanej w paƒstwach cz∏onkowskich Unii Europejskiej,

5. W przypadku produktów leczniczych innych ni˝

weterynaryjne zawierajàcych alergeny, szczegó∏owe

dane iloÊciowe podaje si´ w jednostkach wyra˝ajàcych

aktywnoÊç biologicznà, z wyjàtkiem produktów zawierajàcych alergeny dok∏adnie okreÊlone, dla których st´˝enie mo˝e byç wyra˝one w jednostkach masy na jednostk´ obj´toÊci produktu leczniczego.

2) jest opisana w Farmakopei Polskiej, Farmakopei

Europejskiej lub innej farmakopei uznawanej

w paƒstwach cz∏onkowskich Unii Europejskiej, ale

zosta∏a wytworzona metodà mogàcà pozostawiç

zanieczyszczenia niewymienione w monografii farmakopealnej i dla której monografia nie jest w∏aÊciwa, aby odpowiednio kontrolowaç jej jakoÊç

§ 6. 1. Dokumentacja dotyczàca ogólnych badaƒ

rozwojowych nad produktem leczniczym zawiera uzasadnienie wyboru sk∏adu, sk∏adników i opakowania

bezpoÊredniego oraz funkcji substancji pomocniczych.

Nale˝y przedstawiç uzasadnienie dla zastosowanych

nadmiarów.

— podmiot odpowiedzialny mo˝e ustaliç, ˝e szczegó∏owe dane dotyczàce metody wytwarzania, kontroli jakoÊci podczas wytwarzania i walidacji procesu

wytwarzania zostanà dostarczone przez wytwórc´

substancji czynnej bezpoÊrednio do Prezesa Urz´du

Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, zwanego dalej

„Prezesem Urz´du”. W takim przypadku podmiot

odpowiedzialny obowiàzany jest uzyskaç od wytwórcy substancji czynnej pisemne zobowiàzanie

o informowaniu go o ka˝dym zamiarze wprowadzenia zmiany dotyczàcej substancji czynnej, tak aby

podmiot odpowiedzialny móg∏ wziàç na siebie odpowiedzialnoÊç za produkt leczniczy. Dokumenty

i szczegó∏owe dane uzupe∏niajàce wniosek o takà

zmian´, je˝eli wystàpi, powinny byç dostarczone do

Prezesa Urz´du.

2. Uzasadnienia, o których mowa w ust. 1, powinny

byç poparte danymi naukowymi z ogólnych badaƒ rozwojowych nad produktem leczniczym.

§ 7. Skrócony opis wytwarzania produktu leczniczego zawiera co najmniej

1) wykaz etapów wytwarzania, aby mo˝na by∏o oceniç, czy procesy stosowane przy wytwarzaniu postaci farmaceutycznej nie powodujà niepo˝àdanych zmian w sk∏adnikach;

§ 9. Szczegó∏owe wymagania dotyczàce dokumentacji badaƒ chemicznych, farmaceutycznych i biologicznych materia∏ów wyjÊciowych produktu leczniczego, w∏àczajàc badania serii, szczególnie substancji

czynnych, okreÊla za∏àcznik nr 1 do rozporzàdzenia.

dukt leczniczy jest wytwarzany metodami majàcymi na

celu zmniejszenie ryzyka przenoszenia czynników zakaênych gàbczastych encefalopatii zwierz´cych,

uwzgl´dniajàc w tym zakresie stan wiedzy naukowej

w chwili sk∏adania wniosku.

§ 10. 1. Pochodzenie materia∏ów wyjÊciowych biologicznych produktów leczniczych, takich jak, w szczególnoÊci, produkty otrzymywane na drodze biotechnologii

i produkty krwiopochodne, a w przypadku produktów

leczniczych stosowanych u ludzi równie˝ produkty immunologiczne wymaga opisania i udokumentowania.

§ 12. 1. Dokumentacja obejmuje szczegó∏owe dane

zwiàzane z badaniami kontrolnymi produktu leczniczego, które sà przeprowadzane na poÊrednim etapie procesu wytwarzania, w celu

2. Opis materia∏ów wyjÊciowych biologicznych

produktów leczniczych musi zawieraç koncepcj´ procesu ich wytwarzania, procedury oczyszczania i inaktywacji, a tak˝e walidacje oraz metody kontroli na poÊrednich etapach procesu wytwarzania przewidziane

dla zapewnienia jakoÊci, bezpieczeƒstwa i powtarzalnoÊci serii produktu koƒcowego, a w szczególnoÊci

2) sprawdzenia zgodnoÊci produktu leczniczego z jego sk∏adem, szczególnie wtedy, gdy podmiot odpowiedzialny proponuje analitycznà metod´ badania produktu koƒcowego, która nie obejmuje oznaczenia zawartoÊci wszystkich substancji czynnych

lub wszystkich substancji pomocniczych, w stosunku do których obowiàzujà te same wymagania

co w przypadku substancji czynnych;

1) w przypadku korzystania z banków komórek nale˝y

wykazaç, ˝e w∏aÊciwoÊci komórek po pasa˝ach wykonywanych na potrzeby produkcji i poza produkcjà pozostajà niezmienione;

2) w przypadku korzystania z materia∏ów posiewowych, banków komórek, puli surowicy i osocza

oraz innych materia∏ów pochodzenia biologicznego i tam, gdzie to mo˝liwe, materia∏ów wyjÊciowych pochodzenia biologicznego, z których one

pochodzà, opis powy˝szy powinien zawieraç opis

badaƒ wykonywanych w celu wykrycia przypadkowych zanieczyszczeƒ; dla materia∏ów, w których

obecnoÊç potencjalnie patogennych czynników

jest nieunikniona, w opisie tym nale˝y wykazaç, ˝e

dalsze etapy produkcji zapewniajà eliminacj´ lub

inaktywacj´ czynników patogennych; proces ten

powinien byç zwalidowany;

3) w przypadku szczepionek stosowanych u ludzi, je˝eli to mo˝liwe, opis musi zawieraç potwierdzenie,

˝e produkcja jest oparta na systemie serii posiewowych i na ustalonych bankach komórek, a w przypadku surowic na zdefiniowanych pulach materia∏ów wyjÊciowych; w przypadku szczepionek bakteryjnych i wirusowych musi okreÊlaç charakter

czynnika infekcyjnego przed posiewem; w przypadku ˝ywych szczepionek nale˝y dodatkowo udowodniç stabilnoÊç atenuacji przed posiewem, a je˝eli ten dowód nie jest wystarczajàcy, udokumentowaç atenuacj´ na etapie produkcji;

4) w przypadku produktów stosowanych u ludzi zawierajàcych alergeny, wymagania i metody kontroli materia∏ów wyjÊciowych pochodzenia biologicznego muszà byç opisane szczególnie dok∏adnie; opis powinien obejmowaç szczegó∏owe dane

dotyczàce pozyskiwania, wst´pnego przetwarzania

i przechowywania;

1) zapewnienia sta∏oÊci warunków technicznych i kontrolowanego przebiegu procesu produkcji;

3) kontroli jakoÊci produktu koƒcowego polegajàcej

na badaniach kontrolnych wykonywanych podczas

procesu wytwarzania, zw∏aszcza wtedy, gdy produkt leczniczy jest definiowany przez podanie metody przygotowania.

2. W przypadku biologicznych produktów leczniczych innych ni˝ weterynaryjne, takich jak produkty

otrzymywane na drodze biotechnologii, produkty immunologiczne i produkty krwiopochodne, procedury

i kryteria zgodnoÊci z wymaganiami publikowanymi jako zalecenia Âwiatowej Organizacji Zdrowia s∏u˝à jako

wytyczne dla wszystkich badaƒ kontrolnych na etapach produkcji, które nie sà okreÊlone w Farmakopei

Polskiej, Farmakopei Europejskiej ani w ˝adnej innej

farmakopei uznawanej w paƒstwach cz∏onkowskich

Unii Europejskiej.

3. Dla stosowanych u ludzi szczepionek inaktywowanych lub pozbawionych toksycznoÊci, skutecznoÊç

inaktywacji lub pozbawienia toksycznoÊci powinna byç

kontrolowana w ka˝dym cyklu produkcyjnym. W przypadku ograniczonej dost´pnoÊci odpowiednio wra˝liwych zwierzàt, kontrol´ t´ wykonuje si´ do czasu uzyskania powtarzalnej produkcji i opracowania odpowiednich metod kontroli produkcji, które mog∏yby zastàpiç badania na zwierz´tach.

4. W przypadku stosowanych u ludzi produktów zawierajàcych zmodyfikowane alergeny lub alergeny adsorbowane, charakterystyk´ jakoÊciowo-iloÊciowà

produktu przeprowadza si´ na mo˝liwie najpóêniejszym poÊrednim etapie procesu produkcji.

5) dla produktów krwiopochodnych opis musi zawieraç udokumentowanie pochodzenia materia∏ów

wyjÊciowych, kryteria i procedury ich pozyskiwania,

transportowania i przechowywania; u˝ywane pule

materia∏u wyjÊciowego powinny byç zdefiniowane.

§ 13. 1. Do wniosku do∏àcza si´ specyfikacj´ wytwórcy, obejmujàcà wymagania jakoÊciowe i iloÊciowe

z podaniem ustalonych wartoÊci, granic i zakresów

oraz wykaz metod, które sà stosowane rutynowo w badaniach kontrolnych ka˝dej serii produktu koƒcowego

przy zwalnianiu serii. W przypadku badaƒ kontrolnych

produktu koƒcowego nieprzeprowadzanych rutynowo

nale˝y okreÊliç cz´stotliwoÊç ich wykonywania.

§ 11. W dokumentacji produktu leczniczego podmiot odpowiedzialny ma obowiàzek wykazaç, ˝e pro-

2. Informacje i dokumenty do∏àczone do wniosku

zawierajà szczegó∏owe dane dotyczàce badaƒ kontrol-

nych produktu koƒcowego przy zwalnianiu serii, zgodnie z wymaganiami okreÊlonymi w za∏àczniku nr 2 do

rozporzàdzenia.

3. Dla kontroli biologicznych produktów leczniczych innych ni˝ weterynaryjne, takich jak produkty

otrzymywane na drodze biotechnologii, produkty immunologiczne i produkty krwiopochodne, które nie sà

wymienione w Farmakopei Polskiej, Farmakopei Europejskiej ani w ˝adnej innej farmakopei uznawanej

w paƒstwach cz∏onkowskich Unii Europejskiej, jako

wytyczne s∏u˝à procedury i kryteria zgodnoÊci z wymaganiami publikowanymi jako zalecenia Âwiatowej Organizacji Zdrowia.

§ 14. 1. Szczegó∏owe informacje oraz dokumenty

dotyczàce badaƒ trwa∏oÊci do∏àczane do wniosku zawierajà

1) opis badaƒ, na podstawie których zosta∏y zaproponowane: okres wa˝noÊci, zalecane warunki przechowywania i specyfikacja obowiàzujàca do koƒca

okresu wa˝noÊci;

2) metody charakteryzowania i badania produktów

rozk∏adu tam, gdzie w produkcie koƒcowym wzrasta ich iloÊç;

3) wyniki badaƒ, uzasadniajàce proponowany okres

wa˝noÊci w zalecanych warunkach przechowywania i specyfikacj´ dla produktu koƒcowego, obowiàzujàcà do koƒca okresu wa˝noÊci w zalecanych

warunkach przechowywania;

4) maksymalnà dopuszczalnà zawartoÊç produktów

rozk∏adu do koƒca okresu wa˝noÊci;

5) wyniki badaƒ wzajemnych oddzia∏ywaƒ mi´dzy

produktem leczniczym a opakowaniem bezpoÊrednim we wszystkich przypadkach, w których ryzyko

takich oddzia∏ywaƒ jest uwa˝ane za mo˝liwe; dotyczy to zw∏aszcza preparatów przeznaczonych do

podania pozajelitowego lub aerozoli przeznaczonych do u˝ytku wewn´trznego;

6) wyniki badaƒ, uzasadniajàce proponowany okres

wa˝noÊci dla produktu po jego rekonstytucji, je˝eli

produkt koƒcowy wymaga rekonstytucji przed jego

podaniem;

7) wyniki badaƒ, uzasadniajàce proponowany okres

wa˝noÊci dla produktu po jego pierwszym u˝yciu

dla produktów w opakowaniach wielodawkowych;

8) okres wa˝noÊci dla paszy leczniczej przygotowanej

z premiksu leczniczego zgodnie z zaleceniami podmiotu odpowiedzialnego.

2. W przypadku biologicznych produktów leczniczych innych ni˝ weterynaryjne, takich jak produkty

otrzymywane na drodze biotechnologii, produkty immunologiczne i produkty krwiopochodne, kiedy nie

mogà byç przeprowadzone badania trwa∏oÊci dla produktu koƒcowego, mo˝na przeprowadziç badania wykazujàce trwa∏oÊç na mo˝liwie najpóêniejszym poÊrednim etapie procesu produkcji. Dodatkowo nale˝y

przedstawiç ocen´ trwa∏oÊci produktu koƒcowego

z wykorzystaniem innych danych.

Poz. 168

Rozdzia∏ 3

Wymagania dotyczàce dokumentacji wyników badaƒ

toksykologicznych i farmakologicznych produktu

leczniczego

§ 15. Badania toksykologiczne i farmokologiczne

przedstawione w dokumentacji majà na celu

1) wykazanie potencjalnej toksycznoÊci produktu leczniczego oraz wszelkich szkodliwych lub niepo˝àdanych dzia∏aƒ, które mogà wystàpiç przy podawaniu

produktu leczniczego w warunkach zgodnych z zaleceniami dotyczàcymi stosowania tego produktu

u ludzi; czynniki te nale˝y oceniaç w odniesieniu do

stanu patologicznego, w którym ma byç stosowany produkt leczniczy;

2) wykazanie w∏aÊciwoÊci farmakologicznych produktu leczniczego w kontekÊcie ich jakoÊciowego oraz

iloÊciowego zwiàzku z proponowanym sposobem

stosowania u ludzi; wyniki muszà byç wiarygodne

i odnosiç si´ do badanego problemu; przy planowaniu doÊwiadczeƒ i przy ocenie ich wyników nale˝y zastosowaç metody matematyczne i statystyczne, je˝eli jest to w∏aÊciwe;

3) dostarczenie informacji o potencjalnym dzia∏aniu

terapeutycznym badanego produktu leczniczego.

§ 16. 1. W przypadku produktu leczniczego przeznaczonego do stosowania miejscowego musi byç okreÊlona dost´pnoÊç ogólnoustrojowa substancji czynnej,

z uwzgl´dnieniem mo˝liwoÊci wch∏aniania przez

uszkodzonà skór´ i inne powierzchnie cia∏a.

2. Je˝eli dost´pnoÊç ogólnoustrojowa substancji

czynnej w warunkach, o których mowa w ust. 1, jest

nieznaczna, mo˝na pominàç wykonanie badaƒ toksycznoÊci po podaniu wielokrotnym, badaƒ toksycznoÊci w okresie p∏odowym oraz badaƒ toksycznego wp∏ywu na zdolnoÊci rozrodcze.

3. Je˝eli w badaniach doÊwiadczalnych dotyczàcych zastosowania leczniczego wykazano dost´pnoÊç

ogólnoustrojowà substancji czynnej produktu leczniczego, nale˝y wykonaç badania toksycznoÊci na zwierz´tach, a je˝eli jest to niezb´dne — badania toksycznoÊci w okresie p∏odowym.

4. W przypadkach, o których mowa w ust. 1—3, nale˝y wykonaç badania tolerancji miejscowej po podaniu wielokrotnym, zwracajàc szczególnà uwag´ na badania histologiczne, oraz badania potencjalnego dzia∏ania uczulajàcego, a tak˝e w przypadkach, o których

mowa w § 32, badania dzia∏ania rakotwórczego.

§ 17. 1. W przypadku produktów leczniczych immunologicznych, takich jak szczepionki, surowice, toksyny, alergeny i produkty krwiopochodne przygotowywane z krwi lub osocza, zakres badaƒ toksykologicznych i farmakologicznych przedstawionych w dokumentacji, dostosowany do odpowiedniego typu produktu, powinien byç uzasadniony.

2. Zakres badaƒ uwzgl´dnia

1) badania wymagajàce wielokrotnego podawania

produktu leczniczego, które b´dà obejmowa∏y

mo˝liwoÊç indukowania przeciwcia∏ lub interferencji z nimi;

zale˝noÊç dzia∏ania od dawki u odpowiednich gatunków zwierzàt.

2) badania toksycznego wp∏ywu na zdolnoÊci rozrodcze, toksycznoÊci w okresie zarodkowym, p∏odowym i toksycznoÊci oko∏oporodowej oraz badania

dzia∏ania mutagennego i rakotwórczego;

3. Wyniki badaƒ toksycznoÊci po podaniu jednorazowym mogà wskazywaç prawdopodobne skutki

przedawkowania u ludzi i s∏u˝yç do zaplanowania badaƒ toksycznoÊci po podaniu wielokrotnym.

3) w przypadku gdy w produkcie leczniczym oprócz

substancji czynnych wyst´pujà substancje niepo˝àdane, walidacj´ metod usuwania substancji niepo˝àdanych, która mo˝e zastàpiç badania.

3. Je˝eli produkt leczniczy zawiera substancje pomocnicze niestosowane wczeÊniej jako sk∏adniki produktu leczniczego, nale˝y przeprowadziç badania toksykologiczne i farmakokinetyczne tych substancji, traktujàc je w badaniach jak substancj´ czynnà.

4. Je˝eli istnieje mo˝liwoÊç znacznego rozk∏adu

produktu leczniczego podczas przechowywania, nale˝y wykonaç badania toksykologiczne produktów rozk∏adu.

§ 18. 1. Badanie toksycznoÊci po podaniu jednorazowym musi byç przeprowadzone na co najmniej

dwóch gatunkach ssaków okreÊlonych szczepów, chyba ˝e wykorzystanie jednego gatunku jest uzasadnione. Nale˝y uzyskaç jak najwi´kszà iloÊç informacji na

podstawie obserwacji zwierzàt u˝ytych do badania.

2. W badaniach toksycznoÊci po podaniu jednorazowym nale˝y zastosowaç co najmniej dwie ró˝ne drogi podania. Jedna powinna byç taka sama lub podobna do drogi podania proponowanej dla ludzi, a pozosta∏e drogi podania powinny zapewniaç ogólnoustrojowe nara˝enie na substancj´ czynnà.

3. Badanie toksycznoÊci po podaniu jednorazowym

obejmuje obserwacj´ objawów ogólnoustrojowych,

w tym równie˝ reakcji miejscowych.

4. Okres obserwacji zwierzàt ustala osoba odpowiedzialna za badania, zwana dalej „badaczem”, uzale˝niajàc jego d∏ugoÊç od szybkoÊci wyst´powania

uszkodzeƒ okreÊlonej tkanki lub narzàdu oraz od czasu

ust´powania uszkodzeƒ. Podstawowy okres obserwacji zwierzàt wynosi 14 dni. W uzasadnionych przypadkach okres ten mo˝e byç inny, lecz nie krótszy jednak

ni˝ 7 dni.

5. Badaniom sekcyjnym nale˝y poddaç wszystkie

zwierz´ta u˝yte do badaƒ, zarówno te, które pad∏y

w okresie obserwacji, jak i te, które prze˝y∏y do koƒca

okresu obserwacji.

§ 20. W przypadku produktu leczniczego b´dàcego

mieszaninà substancji czynnych, badania nale˝y prowadziç w taki sposób, aby sprawdziç, czy dochodzi do

nasilenia toksycznoÊci tych substancji lub wystàpienia

nowego dzia∏ania toksycznego mieszaniny.

§ 21. 1. Badania toksycznoÊci po podaniu wielokrotnym majà na celu ujawnienie wszelkich fizjologicznych

oraz patologicznych zmian wywo∏anych wielokrotnym

podawaniem substancji czynnej lub substancji czynnych oraz ustalenie zale˝noÊci tych zmian od dawkowania; badania toksycznoÊci po podaniu wielokrotnym

nale˝y przeprowadziç na dwóch gatunkach ssaków,

przy czym jeden z nich nie mo˝e byç gryzoniem.

2. Wybór drogi lub dróg podania produktu leczniczego powinien byç uwarunkowany przewidywanà

drogà stosowania u ludzi oraz zapewniaç dost´pnoÊç

ogólnoustrojowà substancji czynnej.

3. W badaniu toksycznoÊci po podaniu wielokrotnym nale˝y okreÊliç metod´ oraz cz´stotliwoÊç podawania badanego produktu leczniczego.

4. Maksymalnà dawk´ w badaniu toksycznoÊci po

podaniu wielokrotnym nale˝y dobraç tak, aby wykazaç

dzia∏anie szkodliwe. Zastosowanie mniejszych dawek

ma okreÊliç tolerancj´ zwierz´cia.

5. Protokó∏ badania oraz procedury kontrolne muszà byç dostosowane do skali przeprowadzanego badania oraz umo˝liwiaç okreÊlenie granic bezpieczeƒstwa

stosowania produktu leczniczego, je˝eli jest to mo˝liwe.

§ 22. 1. Przeprowadza si´ dwa rodzaje badaƒ toksycznoÊci po podaniu wielokrotnym

1) badanie krótkookresowe, trwajàce od dwóch do

czterech tygodni;

2) badanie d∏ugookresowe, którego czas trwania zale˝y od planowanych warunków stosowania klinicznego, zwykle obejmuje okres od trzech do szeÊciu

miesi´cy; uwzgl´dniajàc zalecenia dotyczàce czasu

stosowania produktu leczniczego u ludzi, badacz

mo˝e uznaç za w∏aÊciwe wykonanie badaƒ trwajàcych krócej lub d∏u˝ej, lecz musi to uzasadniç.

6. Badaniem histopatologicznym nale˝y objàç ka˝dy narzàd zwierz´cia wykazujàcy zmiany makroskopowe w badaniu sekcyjnym.

2. Celem badania d∏ugookresowego jest doÊwiadczalne ustalenie nietoksycznego zakresu dawek substancji czynnej lub produktu leczniczego.

§ 19. 1. Badanie toksycznoÊci po podaniu jednorazowym wyznacza si´ w taki sposób, aby wykazaç objawy toksycznoÊci ostrej, a w przypadku Êmierci zwierzàt

— okreÊliç jej przyczyn´, je˝eli jest to mo˝liwe.

§ 23. W odniesieniu do produktów leczniczych przewidywanych do jednorazowego podawania ludziom,

nale˝y przeprowadziç jedno badanie toksycznoÊci

trwajàce od dwóch do czterech tygodni.

2. W badaniach toksycznoÊci po podaniu jednorazowym wyznacza si´ iloÊciowo przybli˝onà dawk´

Êmiertelnà oraz uzyskuje szacunkowe dane opisujàce

§ 24. W badaniach toksycznoÊci po podaniu wielokrotnym badacz uzasadnia wybór stosowanych dawek

substancji czynnej lub dawek produktu leczniczego.

§ 25. Podstawà oceny w badaniach toksycznoÊci po

podaniu wielokrotnym jest obserwacja zachowania,

szybkoÊci wzrostu, wyniki badaƒ hematologicznych

i biochemicznych, zw∏aszcza odnoszàcych si´ do mechanizmów wydzielniczych, a tak˝e wyniki badaƒ sekcyjnych i histopatologicznych. Wybór i zakres ka˝dej

grupy badaƒ uwarunkowany jest u˝ytymi gatunkami

zwierzàt oraz stanem aktualnej wiedzy naukowej.

§ 31. 1. Celem badaƒ dzia∏ania mutagennego jest

wykazanie zmian, które mo˝e wywo∏aç substancja

w materiale genetycznym organizmów lub komórek,

i które mogà byç przekazywane potomnym komórkom

lub organizmom.

§ 26. W przypadku nowych, z∏o˝onych produktów

leczniczych, zawierajàcych mieszanin´ znanych substancji, które by∏y poddane uprzednio odpowiednim

badaniom, badania toksycznoÊci d∏ugookresowej po

podaniu wielokrotnym mogà byç odpowiednio zmodyfikowane, z podaniem uzasadnienia tej modyfikacji,

z wyjàtkiem sytuacji, gdy w badaniu po podaniu jednorazowym lub badaniu krótkookresowym po podaniu

wielokrotnym wykazano nasilenie toksycznoÊci lub

stwierdzono nowe, nieznane dotychczas dzia∏anie toksyczne.

3. Liczba oraz rodzaj uzyskanych wyników i kryteria

ich oceny sà uwarunkowane stanem wiedzy naukowej

w chwili sk∏adania wniosku.

§ 27. Je˝eli wyniki innych badaƒ toksycznoÊci sugerujà jakikolwiek szkodliwy wp∏yw na potomstwo lub

zdolnoÊci rozrodcze samców lub samic, nale˝y w tym

zakresie wykonaç odpowiednie badania.

§ 28. 1. Badania toksycznoÊci substancji czynnej

lub produktu leczniczego w okresie zarodkowym, p∏odowym i oko∏oporodowym majà na celu wykazanie

dzia∏ania toksycznego, a zw∏aszcza dzia∏ania teratogennego u samic ci´˝arnych, je˝eli produkt leczniczy

jest przewidywany równie˝ do stosowania u kobiet

w cià˝y.

2. Niewykonanie badaƒ toksycznoÊci, o których

mowa w ust. 1, zarówno z powodu niestosowania substancji czynnej lub produktu leczniczego przez kobiety

w wieku rozrodczym, bàdê z innych przyczyn, musi byç

odpowiednio uzasadnione.

§ 29. 1. Badania toksycznoÊci substancji czynnej

lub produktu leczniczego w okresie zarodkowym i p∏odowym nale˝y wykonaç na dwóch gatunkach ssaków,

przy czym jeden z nich nie mo˝e byç gryzoniem.

2. Badania toksycznoÊci substancji czynnej lub produktu leczniczego w okresie oko∏oporodowym i pourodzeniowym nale˝y wykonaç na co najmniej jednym gatunku ssaków. Do badaƒ tych wskazane jest wykorzystanie gatunku, u którego metabolizm substancji czynnej jest znany i podobny do metabolizmu cz∏owieka.

Wskazane jest tak˝e, aby jeden z u˝ytych gatunków by∏

identyczny z gatunkiem wykorzystanym w badaniach

toksycznoÊci po podaniu wielokrotnym.

§ 30. 1. Szczegó∏owe warunki wykonania badaƒ

toksycznoÊci substancji czynnej lub produktu leczniczego w okresie zarodkowym, p∏odowym i oko∏oporodowym, takie jak: liczba zwierzàt, stosowana dawka,

cz´stotliwoÊç podawania oraz kryteria oceny wyników,

sà uwarunkowane aktualnym stanem wiedzy naukowej.

2. Przy opracowywaniu wyników badaƒ nale˝y podaç poziom istotnoÊci statystycznej.

2. Badania, o których mowa w ust. 1, sà obowiàzkowe dla ka˝dej nowej substancji.

§ 32. 1. Badania dzia∏ania rakotwórczego nale˝y

przeprowadziç w przypadku

1) substancji wykazujàcych chemiczne podobieƒstwo

do znanych zwiàzków rakotwórczych lub substancji nasilajàcych dzia∏anie zwiàzków rakotwórczych;

2) substancji, które w d∏ugookresowych badaniach

toksycznoÊci po podaniu wielokrotnym powodowa∏y wyst´powanie zmian podejrzewanych o charakter nowotworowy;

3) substancji, których wyniki badaƒ dzia∏ania mutagennego lub krótkookresowych badaƒ toksycznoÊci po podaniu wielokrotnym sugerujà dzia∏anie rakotwórcze.

2. Badania, o których mowa w ust. 1, mogà byç wymagane równie˝ dla substancji wyst´pujàcych w produktach leczniczych, przeznaczonych do regularnego

i d∏ugotrwa∏ego podawania ludziom.

3. Przy ustalaniu szczegó∏owych warunków wykonywania badaƒ, o których mowa w ust. 1, nale˝y kierowaç si´ stanem wiedzy naukowej w chwili sk∏adania

wniosku.

§ 33. 1. Badania farmakodynamiki zawierajà

1) przedstawienie mechanizmu dzia∏ania w proponowanym wskazaniu do stosowania;

2) ogólnà charakterystyk´ farmakologicznà substancji.

2. Mechanizm dzia∏ania w proponowanym wskazaniu przedstawia si´ w odpowiedni sposób. Wyniki badaƒ farmakodynamiki przedstawia si´ iloÊciowo, pos∏ugujàc si´ w szczególnoÊci: wykresami zale˝noÊci

efektu od dawki, wykresami zale˝noÊci efektu od czasu, a tak˝e, porównujàc badanà substancj´ z

substancjà, której dzia∏anie jest dobrze poznane.

W przypadku stwierdzenia, ˝e badana substancja

wykazuje silniejsze dzia∏anie lecznicze od substancji,

której dzia∏anie lecznicze jest dobrze poznane, nale˝y

wykazaç ró˝nic´ i uzasadniç, ˝e jest ona statystycznie

istotna.

3. Wyniki badaƒ farmakodynamiki zawierajà równie˝ ogólnà charakterystyk´ farmakologicznà substancji czynnej, ze szczególnym uwzgl´dnieniem jej dzia∏aƒ

niepo˝àdanych i wp∏ywu na podstawowe czynnoÊci

uk∏adów fizjologicznych.

4. Badania farmakodynamiki muszà byç pog∏´bione, je˝eli dawki substancji czynnych powodujàce wy-

st´powanie dzia∏aƒ niepo˝àdanych sà zbli˝one do dawek wywo∏ujàcych podstawowe dzia∏anie farmakologiczne w proponowanym wskazaniu do stosowania.

5. Metody doÊwiadczalne zastosowane w badaniach farmakodynamiki muszà byç zwalidowane

i szczegó∏owo opisane w sposób, który umo˝liwia powtórzenie badaƒ.

6. Wyniki badaƒ nale˝y przedstawiç w sposób czytelny, wraz z ocenà statystycznà, je˝eli jest to w∏aÊciwe.

7. Nale˝y przeprowadziç badania farmakodynamiki

po podaniu wielokrotnym obejmujàce ocen´ wszelkich

zmian iloÊciowych w odpowiedzi farmakodynamicznej

zwiàzanej z podawaniem wielokrotnym substancji

czynnej, je˝eli odstàpienie od takich badaƒ nie jest wystarczajàco uzasadnione.

8. Zakres badaƒ farmakodynamicznych wymaganych dla produktów leczniczych z∏o˝onych, zawierajàcych mieszanin´ substancji czynnych, powinien byç

ustalony w zale˝noÊci od

1) dzia∏ania farmakologicznego — badania powinny

dowieÊç istnienia wzajemnie korzystnych oddzia∏ywaƒ sk∏adników produktu, uzasadniajàcych jego

stosowanie kliniczne;

2) proponowanych wskazaƒ do stosowania — gdy naukowe uzasadnienie sk∏adu produktu leczniczego

z∏o˝onego wynika z doÊwiadczeƒ klinicznych, dotyczàcych stosowania poszczególnych sk∏adników;

w badaniach na zwierz´tach nale˝y wykazaç oczekiwane skutki dzia∏ania mieszaniny. Nale˝y ponadto okreÊliç znaczenie wszystkich dzia∏aƒ dodatkowych mogàcych wystàpiç w zwiàzku z u˝yciem

substancji czynnych w mieszaninie.

9. W przypadku z∏o˝onego produktu leczniczego zawierajàcego nowà substancj´ czynnà konieczne jest,

aby farmakodynamika tej substancji by∏a dok∏adnie

udokumentowana.

§ 34. 1. Badania ró˝nych faz farmakokinetyki substancji czynnej mogà byç prowadzone metodami fizycznymi, chemicznymi i biologicznymi oraz przez obserwacj´ aktywnoÊci farmakodynamicznej substancji.

2. Dane dotyczàce dystrybucji i eliminacji (biotransformacji i wydalania) substancji czynnej wymagane sà

we wszystkich przypadkach, w których sà one niezb´dne do ustalenia dawkowania u ludzi, oraz w przypadku

substancji przeznaczonych do chemioterapii (takich jak

antybiotyki) i takich, których stosowanie zale˝y od dzia∏ania innego ni˝ farmakodynamiczne (takich jak produkty diagnostyczne).

3. Wszystkie substancje aktywne farmakologicznie

poddaje si´ badaniom farmakokinetycznym.

4. Badania farmakokinetyczne nie sà wymagane

w przypadku nowych produktów leczniczych, b´dàcych mieszaninà znanych, odpowiednio przebadanych

substancji czynnych, je˝eli badania toksycznoÊci oraz

Poz. 168

doÊwiadczenia kliniczne uzasadniajà pomini´cie tych

badaƒ.

§ 35. Celem badania tolerancji miejscowej jest ocena tolerancji produktu leczniczego (zarówno substancji

czynnych, jak i pomocniczych) w miejscu jego podania,

zgodnym z przewidywanym miejscem jego stosowania u ludzi. Metoda badania tolerancji miejscowej powinna umo˝liwiaç odró˝nienie skutków oddzia∏ywania

mechanicznego produktu leczniczego lub dzia∏aƒ ÊciÊle zwiàzanych z jego w∏aÊciwoÊciami fizykochemicznymi od dzia∏aƒ toksycznych lub farmakodynamicznych.

§ 36. 1. Do czynników branych pod uwag´ w celu

udokumentowania ugruntowanego zastosowania medycznego substancji czynnej zawartej w produkcie

leczniczym nale˝y

1) czas, przez jaki substancja czynna by∏a stosowana;

2) aspekt iloÊciowy stosowania substancji czynnej;

3) stopieƒ naukowego zainteresowania zastosowaniem substancji czynnej, znajdujàcy odzwierciedlenie w publikacjach naukowych;

4) zgodnoÊç w ocenie naukowej.

2. Czas niezb´dny do uznania substancji czynnej za

substancj´ „o ugruntowanym zastosowaniu medycznym” nie mo˝e byç krótszy ni˝ 10 lat od pierwszego

systematycznego i udokumentowanego zastosowania

tej substancji w produkcie leczniczym w Rzeczypospolitej Polskiej lub w paƒstwach cz∏onkowskich Unii Europejskiej.

3. Przed∏o˝ona przez podmiot odpowiedzialny dokumentacja powinna uwzgl´dniaç wszystkie aspekty

oceny skutecznoÊci i bezpieczeƒstwa stosowania produktu leczniczego, a tak˝e powinna zawieraç lub powo∏ywaç si´ na literatur´ fachowà, uwzgl´dniajàcà badania przed i po wprowadzeniu produktu leczniczego do

obrotu oraz dotyczàce doÊwiadczeƒ zebranych z badaƒ

epidemiologicznych, a w szczególnoÊci z porównawczych badaƒ epidemiologicznych. Podmiot odpowiedzialny przedstawia ca∏oÊç dokumentacji opisujàcej zarówno korzystne, jak i niekorzystne dane dotyczàce

produktu leczniczego.

4. Podmiot odpowiedzialny jest obowiàzany do

przed∏o˝enia uzasadnienia podstaw zaakceptowania

skutecznoÊci i bezpieczeƒstwa stosowania produktu

leczniczego pomimo braku niektórych badaƒ farmakologiczno-toksykologicznych i klinicznych.

§ 37. Raporty ekspertów dotyczàce dokumentacji

farmakologiczno-toksykologicznej i klinicznej produktu

leczniczego zawierajàcego substancj´ czynnà o ugruntowanym zastosowaniu medycznym muszà zawieraç

1) wyjaÊnienie znaczenia ró˝nic mi´dzy danymi dotyczàcymi produktu przedstawionego w badaniach

a produktem zg∏oszonym we wniosku;

2) uzasadnienie, ˝e mimo istniejàcych ró˝nic produkt

zg∏oszony we wniosku mo˝na uznaç za porówny-

walny z produktem przedstawionym w literaturze

fachowej.

§ 38. Podmiot odpowiedzialny wyst´pujàcy z wnioskiem o dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego

zawierajàcego substancj´ czynnà o ugruntowanym zastosowaniu medycznym jest obowiàzany do przedstawienia danych dotyczàcych bezpieczeƒstwa i skutecznoÊci stosowania, zebranych po wprowadzeniu do obrotu innych produktów o tym samym sk∏adzie substancji czynnych.

Rozdzia∏ 4

Wymagania dotyczàce dokumentacji wyników badaƒ

klinicznych produktu leczniczego

§ 39. 1. Dokumentacja badaƒ klinicznych zawiera

wyniki badaƒ klinicznych, w∏àcznie z klinicznymi badaniami farmakologicznymi okreÊlajàcymi skutecznoÊç

i bezpieczeƒstwo produktu leczniczego, w tym przysz∏ego produktu leczniczego, w warunkach stosowania

przewidzianych wskazaniami w odniesieniu do ludzi.

KorzyÊç terapeutyczna musi przewy˝szaç ryzyko zwiàzane ze stosowaniem produktu leczniczego.

2. Wyniki badaƒ, o których mowa w art. 17 ust. 2

pkt 3 ustawy, muszà umo˝liwiaç sporzàdzenie wystarczajàcej, uzasadnionej i naukowo potwierdzonej opinii,

pozwalajàcej okreÊliç, czy produkt leczniczy spe∏nia

kryteria wymagane do wydania pozwolenia na dopuszczenie do obrotu; wymagane jest przedstawienie

wszystkich badaƒ klinicznych dokumentujàcych zarówno wyniki korzystne, jak i niekorzystne.

3. Do produktów homeopatycznych, o których mowa w art. 21 ust. 1 ustawy, nie stosuje si´ ust. 2.

4. Wymagania dotyczàce nowego po∏àczenia substancji czynnych sà takie same, jak dla nowego produktu leczniczego. Nale˝y wykazaç bezpieczeƒstwo oraz

skutecznoÊç po∏àczenia.

§ 40. Wszystkie fazy badaƒ klinicznych, w∏àcznie

z badaniami biodost´pnoÊci i biorównowa˝noÊci, planuje si´, przeprowadza i opisuje si´ zgodnie z przepisami wydanymi na podstawie art. 6 ust. 5 pkt 5 ustawy.

§ 41. Dokumentacja wyników badaƒ klinicznych

obejmuje w szczególnoÊci

Poz. 168

5) raport koƒcowy z badaƒ klinicznych podpisany

przez badaczy lub w przypadku badania wielooÊrodkowego przez g∏ównego badacza koordynujàcego badanie.

§ 42. Obserwacje kliniczne z ka˝dego badania muszà byç podsumowane, z uwzgl´dnieniem

1) liczby i p∏ci osób bioràcych udzia∏ w badaniu;

2) doboru i rozk∏adu wieku osób w grupach badanych

i testów porównujàcych;

3) liczby i przyczyn przedwczesnego wykluczenia

uczestników badania;

4) okreÊlenia grupy kontrolnej, w przypadku przeprowadzania badania kontrolowanego

a) bez leczenia,

b) z podawaniem placebo,

c) z podawaniem innego produktu leczniczego,

o znanym dzia∏aniu,

d) z innym leczeniem ni˝ produktem leczniczym;

5) cz´stoÊci wyst´powania obserwowanych objawów

niepo˝àdanych;

6) szczegó∏ów dotyczàcych pacjentów, u których ryzyko mo˝e byç wi´ksze, w szczególnoÊci u osób w podesz∏ym wieku, dzieci, kobiet w cià˝y lub w trakcie

miesiàczki albo osób z innymi stanami fizjologicznymi lub patologicznymi wymagajàcymi szczególnej uwagi;

7) parametrów lub kryteriów skutecznoÊci oraz wyników dotyczàcych tych parametrów;

8) statystycznej oceny wyników, uwzgl´dniajàcej

czynniki zmiennoÊci, je˝eli zosta∏a zg∏oszona

w protokole badania.

§ 43. 1. W raporcie koƒcowym z badaƒ klinicznych

badacz wyra˝a swojà opini´ na temat bezpieczeƒstwa

stosowania produktu leczniczego w okreÊlonych warunkach stosowania, jego tolerancji, skutecznoÊci oraz

wszystkich niezb´dnych informacji dotyczàcych wskazaƒ, przeciwwskazaƒ, dawkowania, czasu trwania leczenia, szczególnych Êrodków ostro˝noÊci oraz objawów przedawkowania.

1) protokó∏ zawierajàcy podstawy, za∏o˝enia i metody

opracowania statystycznego, metodologi´ i warunki badania oraz dok∏adny opis produktu zastosowanego w badaniu;

2. W raporcie koƒcowym z badania klinicznego wielooÊrodkowego g∏ówny badacz koordynujàcy badanie

przedstawia swojà opini´, o której mowa w ust. 1,

w imieniu wszystkich oÊrodków bioràcych udzia∏ w badaniu.

2) zaÊwiadczenie z przeprowadzonej inspekcji, je˝eli

jest to konieczne;

3. W raporcie koƒcowym badacz zamieszcza ponadto swoje spostrze˝enia, z uwzgl´dnieniem

3) list´ badaczy, uwzgl´dniajàcà ich imiona, nazwiska,

adresy oraz adresy miejsca zatrudnienia, kwalifikacje i zakres obowiàzków klinicznych, miejsce przeprowadzanego badania;

1) objawów przyzwyczajenia, uzale˝nienia od badanego produktu lub trudnoÊci zwiàzanych z odstawieniem;

4) informacje dotyczàce indywidualnego przypadku

ka˝dego pacjenta bioràcego udzia∏ w badaniu;

2) interakcji obserwowanych w trakcie jednoczesnego

stosowania produktu badanego z innymi produktami leczniczymi;

3) kryteriów wykluczenia okreÊlonych pacjentów z badania;

4) zgonów, które mia∏y miejsce w czasie trwania badania lub w póêniejszym okresie obserwacji;

5) wyjaÊnienia ca∏kowitego lub cz´Êciowego pomini´cia danych w dokumentacji z badania klinicznego;

Poz. 168

§ 47. 1. Badania kliniczne biodost´pnoÊci muszà zostaç wykonane we wszystkich przypadkach, gdy jest to

niezb´dne, a w szczególnoÊci, gdy dawka terapeutyczna jest bliska toksycznej lub kiedy uprzednio wykonane badania wskazujà na nieprawid∏owoÊci majàce

zwiàzek z w∏aÊciwoÊciami farmakokinetycznymi, takimi jak zmiennoÊç wch∏aniania.

6) wyjaÊnienia wszystkich nieoczekiwanych wyników

odnotowanych w przebiegu badania, w tym z mo˝liwoÊcià ponownego wykonania i przedstawienia

nieklinicznych testów farmakologiczno-toksykologicznych;

2. Badania kliniczne biodost´pnoÊci muszà zostaç

wykonane zawsze w odniesieniu do produktów leczniczych wymienionych w art. 15 ust. 1 i 2 ustawy, dla których konieczne jest wykazanie biorównowa˝noÊci.

7) wyszczególnienia zmian dzia∏ania farmakologicznego w trakcie podawania dawek wielokrotnych,

jak równie˝ ustalenia dawkowania d∏ugoterminowego, w przypadku produktu leczniczego przeznaczonego do d∏ugotrwa∏ego stosowania.

§ 48. 1. Badania kliniczne przeprowadza si´ jako badania kliniczne kontrolowane oraz, je˝eli jest to mo˝liwe, randomizowane. Inny sposób przeprowadzania

badaƒ wymaga uzasadnienia.

§ 44. 1. Dokumentacja badaƒ klinicznych dzia∏ania

farmakodynamicznego produktu leczniczego w odniesieniu do skutecznoÊci we wnioskowanych wskazaniach zawiera

2. Je˝eli jest to mo˝liwe, a szczególnie w przypadkach gdy skutecznoÊç produktu nie mo˝e byç oznaczana bezpoÊrednio, nale˝y zastosowaç metod´ pozwalajàcà na unikni´cie stronniczoÊci, w∏àcznie z randomizacjà i zaÊlepianiem badania.

2. Dokumentacja powinna opisywaç równie˝ dzia∏ania farmakodynamiczne niemajàce zwiàzku ze skutecznoÊcià we wnioskowanych wskazaniach.

3. Protokó∏ badania musi zawieraç dok∏adny opis

zastosowanych metod statystycznych, liczb´ i kryteria

w∏àczania pacjentów do badania, w∏àcznie z obliczeniami mocy badania, zastosowanym poziomem istotnoÊci i opisem jednostek statystycznych. Ârodki zastosowane w celu unikni´cia stronniczoÊci, szczególnie

metody randomizacji, muszà zostaç udokumentowane. W∏àczenie do badania du˝ej liczby osób nie mo˝e

zastàpiç badania kontrolowanego.

§ 45. 1. W dokumentacji badaƒ klinicznych w∏aÊciwoÊci farmakokinetycznych produktu leczniczego opisuje si´: wch∏anianie, dystrybucj´, metabolizm, wydalanie.

4. Kliniczne stwierdzenia dotyczàce skutecznoÊci

i bezpieczeƒstwa produktu leczniczego w okreÊlonych

warunkach stosowania nie mogà byç uznane za ostateczne, je˝eli nie zosta∏y potwierdzone naukowo.

2. W opisie w∏aÊciwoÊci farmakokinetycznych produktu leczniczego uwzgl´dnia si´ równie˝

5. W odniesieniu do szczepionek i surowic nale˝y

opisaç i monitorowaç w trakcie badania: stan uk∏adu

odpornoÊciowego, wiek populacji zakwalifikowanej do

badania oraz lokalnà sytuacj´ epidemiologicznà.

1) zale˝noÊç odpowiedzi klinicznej od dawki i czasu;

2) uzasadnienie dawkowania i warunków podawania;

3) mechanizm dzia∏ania, je˝eli jest to mo˝liwe.

1) obserwacje kliniczne majàce wp∏yw na sposób

dawkowania produktu, szczególnie u pacjentów

z grup ryzyka;

2) ró˝nice wyników uzyskanych u ludzi i ró˝nych gatunków zwierzàt u˝ytych w badaniach nieklinicznych.

§ 46. 1. Je˝eli produkt leczniczy jest przewidziany

do jednoczesnego stosowania z innymi produktami

leczniczymi, nale˝y opisaç

1) szczegó∏owe wyniki prób ∏àcznego podawania, wykonane w celu zbadania mo˝liwoÊci wzajemnego

wp∏ywu na dzia∏anie farmakologiczne;

2) wzajemne oddzia∏ywania farmakodynamiczne i farmakokinetyczne mi´dzy substancjami nieb´dàcymi produktami leczniczymi, takimi jak: alkohol, kofeina, nikotyna, przyjmowanymi jednoczeÊnie

z produktem leczniczym.

2. Informacje na temat interakcji, o których mowa

w ust. 1 pkt 2, zamieszcza si´ równie˝ w Charakterystyce Produktu Leczniczego.

6. W odniesieniu do szczepionek ˝ywych atenuowanych badanie kliniczne powinno obejmowaç mo˝liwoÊci unikni´cia przenoszenia czynnika immunizujàcego

z osób szczepionych na nieszczepione. Je˝eli zachodzi

mo˝liwoÊç przenoszenia, nale˝y zbadaç stabilnoÊç genotypowà i fenotypowà czynnika immunizujàcego.

7. W odniesieniu do szczepionek i produktów b´dàcych alergenami, badania uwzgl´dniajàce obserwacj´

pacjentów po zakoƒczonym leczeniu powinny zawieraç odpowiednie testy immunologiczne oraz, je˝eli jest

to wskazane, oznaczanie przeciwcia∏.

§ 49. 1. W klinicznym raporcie eksperta dotyczàcym

wyników badaƒ klinicznych w szczególnoÊci nale˝y

omówiç trafnoÊç doboru rodzaju badaƒ oraz metod

oceny dla udokumentowania bezpieczeƒstwa klinicznego.

2. Zdarzenia niepo˝àdane w∏àcznie z nieprawid∏owymi wartoÊciami wyników badaƒ laboratoryjnych

powinny byç przedstawione osobno i omówione,

w szczególnoÊci

1) w kategoriach ogólnych dotyczàcych zdarzeƒ niepo˝àdanych;

2) w odniesieniu do natury, ci´˝koÊci i przyczyny zdarzenia.

3. Krytycznej oceny wzgl´dnego bezpieczeƒstwa

produktu leczniczego, bioràc pod uwag´ objawy niepo˝àdane, dokonuje si´ w zale˝noÊci od: leczonej choroby, innych sposobów leczenia, szczegó∏owej charakterystyki podgrup pacjentów, danych nieklinicznych

z toksykologii i farmakologii.

4. W celu zmniejszenia cz´stoÊci wyst´powania objawów niepo˝àdanych nale˝y sporzàdziç zalecenia dotyczàce warunków stosowania produktu leczniczego.

§ 50. 1. Je˝eli produkt leczniczy jest dopuszczony

do obrotu w innych paƒstwach, podaje si´ informacje

na temat dzia∏aƒ niepo˝àdanych produktu leczniczego

oraz innych produktów leczniczych zawierajàcych t´

samà substancj´ czynnà, oraz, je˝eli jest to mo˝liwe,

w zale˝noÊci od liczby chorych leczonych produktami

leczniczymi. Nale˝y do∏àczyç informacje z doniesieƒ

Êwiatowych istotnych dla bezpieczeƒstwa stosowania

produktu leczniczego.

2. W odniesieniu do szczepionek dopuszczonych

do obrotu w innych paƒstwach przedstawia si´ informacje dotyczàce obserwacji osób po zaszczepieniu,

w celu oceny rozpowszechnienia choroby w populacji

szczepionych i nieszczepionych, je˝eli sà dost´pne.

3. W odniesieniu do produktów b´dàcych alergenami okreÊla si´ odpowiedê na leczenie w okresach

wzmo˝onego nara˝enia na antygen.

§ 51. W zakresie dokumentacji klinicznej skutecznoÊci i bezpieczeƒstwa produktu leczniczego zawierajàcego substancj´ czynnà o ugruntowanym zastosowaniu

medycznym przepisy § 36—38 stosuje si´ odpowiednio.

Rozdzia∏ 5

Poz. 168

iloÊciowego zwiàzku z proponowanym sposobem

stosowania u zwierzàt; wyniki muszà byç wiarygodne i odnosiç si´ do badanego problemu; przy

planowaniu doÊwiadczeƒ i przy ocenie ich wyników nale˝y zastosowaç metody matematyczne

i statystyczne, je˝eli jest to w∏aÊciwe;

3) dostarczenie informacji o potencjalnym dzia∏aniu

terapeutycznym badanego produktu leczniczego;

4) wykazanie szkodliwego wp∏ywu na cz∏owieka pozosta∏oÊci produktu leczniczego weterynaryjnego lub

jego metabolitów w ˝ywnoÊci pochodzàcej od leczonych zwierzàt oraz ich wp∏yw na przemys∏owe

procesy jej przetwarzania;

5) wykazanie szkodliwego wp∏ywu na cz∏owieka, który mo˝e wynikaç z jego kontaktu z produktem leczniczym weterynaryjnym, na przyk∏ad podczas podawania go zwierz´ciu;

6) wykazanie szkodliwego wp∏ywu na Êrodowisko wynikajàcego ze stosowania produktu leczniczego.

§ 53. Je˝eli metabolity substancji wchodzàcych

w sk∏ad produktu leczniczego pozostajà w tkankach lub

produktach pochodzàcych od leczonych zwierzàt, nale˝y je zbadaç.

§ 54. Je˝eli produkt leczniczy zawiera substancje

pomocnicze niestosowane wczeÊniej jako sk∏adniki

produktu leczniczego, nale˝y przeprowadziç badania

toksykologiczne i farmakokinetyczne tych substancji,

traktujàc je w badaniach jak substancj´ czynnà.

§ 55. 1. Wyniki badaƒ farmakologicznych prowadzonych na zwierz´tach laboratoryjnych oraz gatunkach docelowych w∏àcza si´ do dokumentacji obejmujàcej ocen´ skutecznoÊci produktu leczniczego.

2. W przypadku gdy produkt leczniczy wykazuje

dzia∏anie farmakologiczne, nie powodujàc jednoczeÊnie dzia∏ania toksycznego lub powodujàc je w dawkach wy˝szych ni˝ dawki lecznicze, dzia∏anie farmakologiczne powinno byç wzi´te pod uwag´ w trakcie oceny bezpieczeƒstwa produktu leczniczego.

Wymagania dotyczàce dokumentacji wyników badaƒ

toksykologicznych i farmakologicznych, w tym pozosta∏oÊci oraz ekotoksycznoÊci produktu leczniczego

weterynaryjnego, innego ni˝ immunologiczny

3. Dokumentacj´ dotyczàcà oceny bezpieczeƒstwa

poprzedza si´ wynikami badaƒ farmakologicznych

prowadzonych na zwierz´tach laboratoryjnych oraz

uzupe∏nia o dane uzyskane podczas badaƒ klinicznych

prowadzonych na gatunkach docelowych.

§ 52. Badania toksykologiczne i farmakologiczne

przedstawione w dokumentacji majà na celu

§ 56. 1. Badania toksycznoÊci po podaniu jednorazowym wykorzystuje si´ do przewidywania

1) wykazanie potencjalnej toksycznoÊci produktu leczniczego oraz wszelkich szkodliwych lub niepo˝àdanych dzia∏aƒ, które mogà wystàpiç przy podawaniu

produktu leczniczego w warunkach zgodnych z zaleceniami dotyczàcymi stosowania tego produktu

u zwierzàt; czynniki te nale˝y oceniaç w odniesieniu do stanu patologicznego, w którym ma byç stosowany produkt leczniczy;

1) mo˝liwych skutków ostrego przedawkowania u gatunków docelowych;

2) mo˝liwych skutków przypadkowego zastosowania

u cz∏owieka;

2) wykazanie w∏aÊciwoÊci farmakologicznych produktu leczniczego w kontekÊcie ich jakoÊciowego oraz

2. Badania toksycznoÊci po podaniu jednorazowym

powinny ujawniç ostre dzia∏anie toksyczne oraz po-

3) dawek, które mogà byç zastosowane w badaniach

toksycznoÊci po podaniu wielokrotnym.

zwoliç na okreÊlenie czasu potrzebnego do wystàpienia objawów oraz ich ustàpienia.

3. Badania toksycznoÊci przeprowadza si´ na co

najmniej dwóch gatunkach ssaków, przy czym jeden

z nich mo˝e zostaç zastàpiony przez gatunek docelowy.

4. Stosuje si´ co najmniej dwie drogi podania produktu leczniczego, przy czym jedna z dróg podania mo˝e byç tà samà lub podobnà do drogi proponowanej

dla gatunku docelowego. Je˝eli przewiduje si´ ekspozycj´ zwierz´cia z gatunku docelowego, na produkt

leczniczy, na przyk∏ad poprzez inhalacj´ lub kontakt ze

skórà, nale˝y uwzgl´dniç w badaniach równie˝ drogi

podania.

5. Przy ocenie toksycznoÊci stosuje si´ metody badaƒ zgodne z aktualnym stanem wiedzy naukowej, majàc na uwadze dobrostan zwierzàt. Wyniki badaƒ prowadzonych wed∏ug nowych metod, w∏aÊciwie zwalidowanych, umo˝liwiajàcych ograniczenie liczby zwierzàt poddanych badaniom, powinny byç udokumentowane i przedstawione, podobnie jak badania prowadzone, z uwzgl´dnieniem wytycznych obowiàzujàcych

w skali mi´dzynarodowej.

§ 57. 1. Badania toksycznoÊci po podaniu wielokrotnym prowadzi si´ w celu ujawnienia zmian fizjologicznych lub patologicznych spowodowanych wielokrotnym podaniem substancji czynnej lub kombinacji

substancji czynnych i okreÊlenia zwiàzku tych zmian

z dawkà.

2. W przypadku substancji lub produktów leczniczych przeznaczonych dla zwierzàt, których tkanki lub

produkty nie sà przeznaczone do spo˝ycia

1) wystarczajàce jest przeprowadzenie badaƒ toksycznoÊci po podaniu wielokrotnym na jednym gatunku zwierzàt; badania mogà byç wykonane na gatunku docelowym;

2) cz´stotliwoÊç podawania, drog´ podania oraz czas

trwania badania okreÊla si´ z uwzgl´dnieniem warunków stosowania klinicznego produktu leczniczego;

3) prowadzàcy badania uzasadnia zakres i czas trwania badaƒ oraz zastosowane dawkowanie.

3. W przypadku substancji lub produktów leczniczych przeznaczonych dla zwierzàt, których tkanki lub

produkty przeznaczone sà do spo˝ycia

1) badania toksycznoÊci po podaniu wielokrotnym

przeprowadza si´ na co najmniej dwóch gatunkach

zwierzàt, z których jeden nie mo˝e byç gryzoniem;

2) prowadzàcy badania uzasadnia wybór gatunku,

uwzgl´dniajàc dost´pnà wiedz´ na temat metabolizmu badanej substancji u zwierzàt i cz∏owieka;

3) badanà substancj´ podaje si´ doustnie, a czas trwania badaƒ powinien wynosiç co najmniej 90 dni;

4) prowadzàcy badania okreÊla, z podaniem uzasadnienia, wybór metody i cz´stotliwoÊci podania oraz

Poz. 168

czas trwania badaƒ; dawk´ najwy˝szà nale˝y tak

dobraç, aby wykazaç szkodliwe dzia∏anie badanej

substancji, a dawka najni˝sza nie mo˝e powodowaç ˝adnych objawów dzia∏ania toksycznego.

4. Ocena dzia∏ania toksycznego opiera si´ na obserwacji zachowania zwierzàt, przyrostu masy cia∏a oraz

na wynikach badaƒ hematologicznych i fizjologicznych, dotyczàcych szczególnie narzàdów wydalniczych, a tak˝e na wynikach sekcji i badaƒ histopatologicznych. Wybór badaƒ oraz ich zakres zale˝ny jest od

gatunku zwierzàt oraz stanu wiedzy naukowej w chwili sk∏adania wniosku.

5. W przypadku po∏àczenia w produkcie leczniczym

znanych wczeÊniej substancji, dla których przeprowadzono odpowiednie badania, badania toksycznoÊci po

podaniu wielokrotnym mogà podlegaç modyfikacjom

pod warunkiem, ˝e w badaniach toksycznoÊci nie wykazano dzia∏ania synergicznego lub nieznanego dotàd

dzia∏ania toksycznego, a prowadzàcy badania uzasadni powody dokonania modyfikacji.

§ 58. 1. W dokumentacji opisuje si´ objawy nietolerancji, które pojawi∏y si´ w trakcie badaƒ przedklinicznych i klinicznych u gatunków, dla których produkt

leczniczy jest przeznaczony.

2. Ponadto, w dokumentacji podaje si´: rodzaj prowadzonego badania, dawk´, przy której pojawi∏a si´

nietolerancja, gatunek i ras´ zwierz´cia, oraz, je˝eli

mia∏y miejsce, szczegó∏owe dane dotyczàce nieoczekiwanych zmian fizjologicznych.

§ 59. 1. W dokumentacji opisuje si´ wp∏yw na reprodukcj´ celem okreÊlenia mo˝liwoÊci wystàpienia

zaburzeƒ funkcji reprodukcyjnych u samic i samców

oraz szkodliwego wp∏ywu na potomstwo, wynikajàcych ze stosowania produktu leczniczego lub badanej

substancji.

2. W przypadku substancji lub produktu leczniczego stosowanego u zwierzàt, których tkanki lub produkty przeznaczone sà do spo˝ycia, badania wp∏ywu na reprodukcj´ obejmujà dwa pokolenia zwierzàt i sà przeprowadzane przynajmniej na jednym gatunku zwierzàt, zwykle nale˝àcym do gryzoni.

3. Substancj´ lub badany produkt leczniczy podaje

si´ samcom i samicom w odpowiednim czasie poprzedzajàcym okres krycia i kontynuuje si´ podawanie a˝

do czasu odsadzenia potomstwa.

4. Badania przeprowadza si´, podajàc co najmniej

trzy ró˝ne dawki dobrane tak, aby najwy˝sza powodowa∏a ujawnienie dzia∏ania toksycznego, dawka najni˝sza nie powodowa∏a ˝adnych objawów dzia∏ania toksycznego. Ocena wp∏ywu na reprodukcj´ opiera si´

na ocenie p∏odnoÊci, zachowania w czasie cià˝y oraz

zachowaƒ matczynych w okresie ssania, jak te˝ na ocenie wzrostu i rozwoju potomstwa w pierwszym pokoleniu (F1), od zap∏odnienia do dojrza∏oÊci, i ocenie rozwoju potomstwa w drugim pokoleniu (F2) do okresu

odsadzenia.

§ 60. 1. W dokumentacji opisuje si´ badania embriotoksycznoÊci, toksycznoÊci dla p∏odu, z oznaczeniem wp∏ywu teratogennego.

st´pnoÊç ogólnoustrojowà dla oceny mo˝liwoÊci

wch∏aniania przez uszkodzonà skór´ i inne powierzchnie cia∏a.

2. W przypadku substancji lub produktu leczniczego stosowanego u zwierzàt, których tkanki lub produkty przeznaczone sà do spo˝ycia, przeprowadza si´ badania embriotoksycznoÊci, toksycznoÊci dla p∏odu i teratogennoÊci na co najmniej dwóch gatunkach ssaków, zwykle na gryzoniach i królikach, przy czym badania prowadzone na gryzoniach mo˝na po∏àczyç z badaniami wp∏ywu na reprodukcj´. Szczegó∏owe zasady

prowadzenia badaƒ, takie jak: liczba zwierzàt, zastosowana dawka, czas podawania, kryteria oceny wyników

powinny zale˝eç od aktualnego stanu wiedzy naukowej w badanym zakresie oraz znaczenia statystycznego uzyskanych wyników.

2. W przypadku udokumentowania, ˝e wch∏anianie

ogólne produktu leczniczego nie jest istotne, to badania toksycznoÊci po podaniu wielokrotnym, badania

wp∏ywu na reprodukcj´ i badania dzia∏ania rakotwórczego mogà byç pomini´te, je˝eli

3. W przypadku substancji lub produktu leczniczego nieprzeznaczonego do stosowania u zwierzàt, których tkanki lub produkty przeznaczone sà do spo˝ycia,

badania embriotoksycznoÊci, toksycznoÊci dla p∏odu

i teratogennoÊci przeprowadza si´ na przynajmniej

jednym gatunku zwierzàt, który mo˝e byç gatunkiem

docelowym, je˝eli produkt jest przeznaczony dla zwierzàt, które mogà byç u˝yte do celów reprodukcyjnych.

§ 61. 1. W dokumentacji opisuje si´ wyniki badaƒ

dotyczàce dzia∏ania mutagennego majàce na celu ocen´ mo˝liwoÊci wywo∏ywania przez produkt leczniczy

zmian w materiale genetycznym, które to zmiany mogà byç przekazywane.

2. Ocen´ dzia∏aƒ mutagennych dokonuje si´ dla

nowych substancji, które majà byç stosowane w lecznictwie weterynaryjnym, a szczegó∏owe zasady prowadzenia badaƒ i kryteria oceny wyników powinny zale˝eç od aktualnego stanu wiedzy naukowej w tym zakresie.

§ 62. 1. W dokumentacji opisuje si´ wyniki d∏ugotrwa∏ych badaƒ dzia∏ania rakotwórczego dla substancji, z którymi mo˝e mieç kontakt cz∏owiek i które,

w szczególnoÊci

1) wykazujà chemiczne podobieƒstwo do znanych

zwiàzków rakotwórczych lub substancji nasilajàcych dzia∏anie zwiàzków rakotwórczych;

2) podczas badaƒ mutagennoÊci da∏y wyniki wskazujàce na mo˝liwoÊç dzia∏ania rakotwórczego;

3) da∏y podstawy do podejrzeƒ o w∏aÊciwoÊci rakotwórcze podczas prowadzonych badaƒ dotyczàcych oceny toksycznoÊci (powodowa∏y wyst´powanie zmian podejrzewanych o charakter nowotworowy).

2. Zakres prowadzonych badaƒ, o których mowa

w ust. 1, i kryteria oceny wyników sà zgodne z aktualnym stanem wiedzy naukowej.

§ 63. 1. W przypadku gdy produkt leczniczy jest

przeznaczony do stosowania zewn´trznego, wykonuje

si´ badania wch∏aniania produktu u gatunków zwierzàt, u których ma byç stosowany, oraz okreÊla si´ do-

1) dopuszczalne jest w okreÊlonych warunkach doustne podanie produktu leczniczego;

2) sk∏adnik produktu leczniczego mo˝e byç obecny

w ˝ywnoÊci pochodzàcej od leczonych zwierzàt

(produkty do stosowania dowymieniowego).

§ 64. 1. W przypadku gdy objawy zaobserwowane

w badaniu toksycznoÊci po podaniu wielokrotnym

u zwierzàt wykazujà zmiany wielkoÊci narzàdów limfatycznych lub zmiany obrazu histologicznego, a tak˝e

zmiany w zespo∏ach komórek tkanki limfatycznej, szpiku lub leukocytów obwodowych, prowadzàcy badania

rozwa˝a przeprowadzenie badaƒ wp∏ywu produktu

leczniczego na uk∏ad odpornoÊciowy.

2. Zakres prowadzonych badaƒ, o których mowa

w ust. 1, i kryteria oceny wyników sà zgodne z aktualnym stanem wiedzy naukowej.

§ 65. 1. Ocena ryzyka spowodowanego mo˝liwym

wp∏ywem pozosta∏oÊci produktu leczniczego na flor´

jelitowà cz∏owieka nast´puje zgodnie z aktualnym stanem wiedzy naukowej.

2. W uzasadnionych przypadkach przeprowadza si´

badania majàce na celu okreÊlenie wp∏ywu pozosta∏oÊci na procesy technologiczne stosowane w przemyÊle

spo˝ywczym.

§ 66. 1. W dokumentacji przedstawia si´ dane dotyczàce stosowania substancji zawartych w produkcie

leczniczym weterynaryjnym w produktach leczniczych

przeznaczonych dla cz∏owieka.

2. Przedstawia si´ raport zestawiajàcy dane bibliograficzne obejmujàce obserwacje ze stosowania danej

substancji u ludzi, w tym dzia∏ania niepo˝àdane, w zakresie koniecznym do w∏aÊciwej oceny produktu leczniczego weterynaryjnego; je˝eli sk∏adnik nie jest stosowany lub zaprzestano jego stosowania, nale˝y podaç

przyczyny.

§ 67. 1. W dokumentacji przedstawia si´ wyniki badaƒ dotyczàce oceny szkodliwego wp∏ywu na Êrodowisko w wyniku stosowania produktu leczniczego, a tak˝e Êrodki zapobiegawcze podejmowane w celu ograniczenia ryzyka.

2. Badania, o których mowa w ust. 1, prowadzone

sà w dwóch fazach

1) w pierwszej fazie ocenia si´ mo˝liwy zakres wp∏ywu na Êrodowisko produktu leczniczego, jego substancji czynnych lub metabolitów, je˝eli jest to uzasadnione, bioràc pod uwag´

a) gatunki zwierzàt, dla których produkt jest przeznaczony, i proponowany sposób stosowania

(mi´dzy innymi leczenie du˝ych grup zwierzàt

czy leczenie zwierzàt pojedynczych),

1) w jakim zakresie i jak d∏ugo pozosta∏oÊci produktu

leczniczego lub jego metabolity mogà wyst´powaç

w tkankach leczonego zwierz´cia oraz pozyskiwanych od tego zwierz´cia produktach;

b) drog´ podania, w szczególnoÊci prawdopodobny stopieƒ przechodzenia produktu do Êrodowiska,

2) ˝e, w celu unikni´cia ryzyka dla zdrowia konsumenta ˝ywnoÊci pochodzàcej od leczonych zwierzàt lub

unikni´cia zaburzeƒ w procesach technologicznych przetwarzania ˝ywnoÊci, mo˝liwe jest ustalenie prawid∏owych okresów karencji, które mogà

byç przestrzegane w warunkach hodowli zwierzàt;

c) mo˝liwoÊç wydalania przez leczone zwierz´ta

produktu, jego substancji czynnych i, je˝eli jest

to uzasadnione, jego metabolitów; trwa∏oÊç

w tych wydalinach,

d) sposób usuwania niezu˝ytego produktu;

2) w drugiej fazie rozwa˝a si´, czy dalsze badania

wp∏ywu produktu leczniczego na w∏aÊciwoÊci poszczególnych ekosystemów sà konieczne, bioràc

pod uwag´ zakres oddzia∏ywania produktu na Êrodowisko i, je˝eli jest to uzasadnione, informacje

o fizykochemicznych, farmakologicznych i toksykologicznych w∏aÊciwoÊciach produktu, które zosta∏y

uzyskane w trakcie prowadzenia innych badaƒ.

3. Badania, o których mowa w ust. 1, mogà byç wymagane tak˝e dla oceny

1) zachowania produktu leczniczego w glebie;

2) zachowania produktu leczniczego w wodzie oraz

powietrzu;

3) wp∏ywu produktu leczniczego na organizmy wodne;

4) wp∏ywu produktu leczniczego na gatunki zwierzàt

inne ni˝ docelowe.

4. Badania, o których mowa w ust. 3, prowadzi si´

zgodnie z metodami uznanymi w skali mi´dzynarodowej. IloÊç i rodzaj badaƒ oraz kryteria oceny wyników

uzale˝nione sà od stanu wiedzy naukowej w tej dziedzinie w chwili sk∏adania wniosku.

§ 68. 1. W dokumentacji przedstawia si´ wyniki badaƒ dokumentacji w celu

1) okreÊlenia, czy, w jakich warunkach i w jakim zakresie pozosta∏oÊci produktu leczniczego mogà pozostawaç w ˝ywnoÊci pochodzàcej od leczonych

zwierzàt;

2) zapewnienia w∏aÊciwego okresu karencji dla unikni´cia zagro˝enia dla zdrowia cz∏owieka lub technologicznych procesów przetwarzania ˝ywnoÊci.

3) ˝e dost´pne sà praktyczne metody analityczne,

przeznaczone do rutynowego stosowania, dla kontroli przestrzegania okresów karencji.

§ 69. 1. W dokumentacji przedstawia si´ wyniki badaƒ farmakokinetycznych w odniesieniu do pozosta∏oÊci produktów leczniczych w celu okreÊlenia ich

1) wch∏aniania,

2) dystrybucji,

3) metabolizmu,

4) wydalania

— w organizmie zwierz´cia, u którego produkt leczniczy zosta∏ zastosowany.

2. Produkt koƒcowy lub jego równowa˝nà postaç

biologicznie stosuje si´ u docelowego gatunku zwierzàt w zalecanej najwy˝szej dawce.

3. OkreÊla si´ okres wch∏aniania produktu leczniczego, bioràc pod uwag´ jego sposób stosowania;

w przypadku wykazania, ˝e wch∏anianie produktu leczniczego do stosowania zewn´trznego jest nieistotne,

nie wymaga si´ dalszych badaƒ pozosta∏oÊci.

4. OkreÊla si´ dystrybucj´ produktu leczniczego

u gatunku docelowego, rozwa˝ajàc tak˝e mo˝liwoÊç

wiàzania si´ produktu leczniczego z bia∏kami osocza,

przechodzenie do mleka lub jaj i gromadzenie si´

w tkance t∏uszczowej.

5. U gatunków docelowych okreÊla si´ i charakteryzuje

1) drogi wydalania produktu leczniczego;

2) g∏ówne metabolity.

§ 70. 1. W dokumentacji przedstawia si´ badania

eliminacji pozosta∏oÊci celem

2. Zakres badaƒ pozosta∏oÊci obejmuje ustalenie,

czy pozosta∏oÊci produktu leczniczego wyst´pujà

w tkankach i produktach zwierz´cia leczonego zgodnie

z zalecanymi warunkami stosowania produktu, oraz

ocen´ mo˝liwego oddzia∏ywania tych pozosta∏oÊci.

1) ustalenia szybkoÊci eliminacji pozosta∏oÊci u gatunków docelowych po ostatnim podaniu produktu

leczniczego;

3. W przypadku produktów leczniczych stosowanych u zwierzàt, których tkanki lub produkty przeznaczone sà do spo˝ycia, dokumentacja dotyczàca badaƒ

pozosta∏oÊci powinna wykazaç

2. Dokonuje si´ pomiarów iloÊci pozosta∏oÊci

w tkankach i produktach w ró˝nym czasie, od ostatniego podania produktu leczniczego, z u˝yciem odpowiednich metod fizycznych, chemicznych lub biolo-

2) wyznaczenia w∏aÊciwego okresu karencji.

gicznych oraz okreÊla si´ procedury techniczne, czu∏oÊç i wiarygodnoÊç zastosowanych metod.

§ 71. 1. W dokumentacji przedstawia si´ rutynowe

metody analityczne stosowane do wykrywania pozosta∏oÊci, z uwzgl´dnieniem ust. 2.

2. W dokumentacji proponuje si´ metody i procedury analityczne, które posiadajà odpowiedni stopieƒ

czu∏oÊci, pozwalajàcy na wykrywanie pozosta∏oÊci wyst´pujàcych w iloÊci zgodnej z prawnie dozwolonymi

najwy˝szymi dopuszczalnymi st´˝eniami pozosta∏oÊci

(NDSP) i które mogà byç stosowane w kontrolnych rutynowych badaniach pozosta∏oÊci prowadzonych

przez upowa˝nione jednostki badawczo-rozwojowe.

3. Zaproponowane metody analityczne powinny

byç opisane, zwalidowane oraz mo˝liwe do zastosowania w normalnych warunkach monitorowania pozosta∏oÊci.

4. Opis metod analitycznych uwzgl´dnia

1) specyficznoÊç;

2) dok∏adnoÊç, w∏àcznie z okreÊleniem czu∏oÊci;

3) precyzj´;

4) granic´ wykrywalnoÊci;

5) granic´ oznaczalnoÊci;

6) praktycznoÊç i ∏atwoÊç zastosowania w normalnych warunkach laboratoryjnych;

7) podatnoÊç na zak∏ócenia.

5. PrzydatnoÊç zaproponowanej metody analitycznej ocenia si´ zgodnie z aktualnym stanem wiedzy naukowej i technicznej.

Rozdzia∏ 6

Wymagania dotyczàce dokumentacji badaƒ klinicznych produktu leczniczego weterynaryjnego innego

ni˝ immunologiczny

§ 72. 1. W dokumentacji przedstawia si´ badania

farmakodynamiki produktu leczniczego.

2. Badania, o których mowa w ust. 1, przebiegajà

w dwóch etapach

1) w pierwszym etapie przedstawia si´ mechanizm

dzia∏ania farmakologicznego, na podstawie którego oparte zostanà wskazania do stosowania produktu leczniczego; wyniki wyra˝a si´ iloÊciowo,

uwzgl´dniajàc zale˝noÊci od dawki i czasu stosowania oraz, je˝eli to mo˝liwe, w porównaniu do substancji, której dzia∏anie jest dobrze poznane; w przypadku stwierdzenia, ˝e badana substancja wykazuje silniejsze dzia∏anie lecznicze wykazuje si´ ró˝nic´

i uzasadnia, ˝e jest ona statystycznie istotna;

2) w drugim etapie przedstawia si´ ogólnà charakterystyk´ farmakologicznà substancji czynnej, ze

Poz. 168

szczególnym uwzgl´dnieniem mo˝liwych dzia∏aƒ

ubocznych, oraz bada si´ podstawowe czynnoÊci

uk∏adów fizjologicznych; w przypadku gdy dawki

odpowiedzialne za wyst´powanie dzia∏aƒ niepo˝àdanych sà zbli˝one do dawek wywo∏ujàcych dzia∏anie podstawowe w proponowanym wskazaniu —

badania nale˝y pog∏´biç.

3. OkreÊla si´ wp∏yw drogi podania, postaci i innych czynników na dzia∏anie farmakologiczne badanej

substancji; w przypadku gdy zalecana dawka jest bliska

dawce mogàcej powodowaç dzia∏ania niepo˝àdane,

intensyfikuje si´ badania.

4. W przypadku zastosowania niestandardowych

metod badaƒ opisuje si´ je szczegó∏owo, aby mog∏y

zostaç powtórzone, a prowadzàcy badania dokonuje

ich walidacji; wyniki podaje w sposób jasny oraz oszacowany statystycznie, je˝eli jest to mo˝liwe.

5. Bada si´ wszelkie zmiany, które powsta∏y na skutek wielokrotnego podania substancji, je˝eli podane

uzasadnienie zaniechania badania zmian jest wyczerpujàce.

6. Tworzenie z∏o˝onych produktów leczniczych mo˝e byç oparte na

1) dzia∏aniu farmakologicznym substancji czynnych

produktu leczniczego i w takim przypadku badania

farmakodynamiczne lub farmakokinetyczne powinny wykazaç interakcje, które mogà uczyniç zastosowanà kombinacj´ substancji czynnych u˝ytecznà z punktu widzenia stosowania klinicznego,

lub

2) wskazaniach klinicznych i w takim przypadku, gdy

naukowe uzasadnienie sk∏adu produktu leczniczego wynika z doÊwiadczenia klinicznego, nale˝y dowieÊç, ˝e oczekiwane efekty dzia∏ania mieszaniny

substancji czynnych mogà byç wykazane w badaniach na zwierz´tach; nale˝y zbadaç wszystkie

dzia∏ania wspó∏istniejàce.

7. Je˝eli w sk∏ad produktu leczniczego z∏o˝onego

wchodzi nowa substancja czynna, musi ona byç gruntowanie zbadana.

§ 73. 1. W dokumentacji przedstawia si´ badania

farmakokinetyczne majàce podstawowe znaczenie dla

nowej substancji czynnej w kontekÊcie jej stosowania

klinicznego.

2. Badania, o których mowa w ust. 1, dzieli si´ na

dwie grupy

1) farmakokinetyk´ opisowà — prowadzàcà do oceny

podstawowych parametrów, takich jak: szybkoÊç

eliminacji z organizmu, obj´toÊç dystrybucji, Êredni czas pozostawania i innych;

2) badania nad stosowaniem parametrów farmakokinetycznych dla ustalenia zale˝noÊci mi´dzy dawkowaniem, st´˝eniem w surowicy i tkankach a dzia∏aniem farmakologicznym, lecznicznym lub toksycznym.

3. W przypadku nowych kombinacji znanych substancji, badanych wczeÊniej w odpowiedni sposób, badania farmakokinetyczne nie sà wymagane, je˝eli podmiot odpowiedzialny dowiedzie, ˝e stosowanie substancji czynnych w proponowanym po∏àczeniu nie

zmieni ich w∏aÊciwoÊci farmakokinetycznych.

§ 74. 1. W dokumentacji przedstawia si´ badania

biodost´pnoÊci.

2. Badania, o których mowa w ust. 1, prowadzone

sà w celu ustalenia biorównowa˝noÊci

1) w czasie porównywania produktu leczniczego

o zmienionym sk∏adzie z produktem ju˝ istniejàcym;

Poz. 168

wszystkie wyniki, w tym wyniki niekorzystne dla produktu leczniczego.

3. Podaje si´ metody stosowane do postawienia

diagnozy; wyniki podaje si´ z zastosowaniem iloÊciowych konwencjonalnych kryteriów klinicznych oraz

stosuje si´ odpowiednie metody statystyczne z uzasadnieniem wyboru metody.

4. W przypadku produktu leczniczego, przeznaczonego pierwotnie do stosowania w celu stymulacji

wzrostu, zwraca si´ szczególnà uwag´ na

1) zysk, jaki daje zwierz´ otrzymujàce produkt, bioràc

pod uwag´ tkanki i produkty ˝ywnoÊciowe;

2) w czasie porównywania nowej metody lub drogi

podania z wczeÊniej ustalonymi;

2) jakoÊç produktu ˝ywnoÊciowego pochodzàcego od

zwierz´cia, bioràc pod uwag´ kryteria organoleptyczne, ˝ywieniowe, higieniczne i technologiczne;

3) w przypadkach wymienionych w art. 15 ust. 1 i 2

ustawy.

3) wykorzystanie paszy i przyrosty masy cia∏a — ogólny stan zdrowotny zwierz´cia.

§ 75. 1. W dokumentacji przedstawia si´ badania

tolerancji u gatunków docelowych w celu

5. Dane eksperymentalne potwierdza si´ wynikami

badaƒ terenowych.

1) okreÊlenia tolerancji miejscowej i ogólnej dla ustalenia dawki tolerowanej i zakresu dawek, który pozwoli na margines bezpieczeƒstwa;

§ 78. 1. Badania kliniczne muszà uwzgl´dniaç dobro zwierzàt i podlegaç w tym zakresie nadzorowi lekarza weterynarii, co powinno znaleêç odzwierciedlenie

podczas ustalania przebiegu badaƒ oraz w czasie ich

trwania.

2) poznania objawów nietolerancji przy stosowaniu

zaleconej drogi podania, poprzez zwi´kszanie dawki leczniczej lub wyd∏u˝anie okresu stosowania.

2. Badania, o których mowa w ust. 1, prowadzi si´

na wszystkich gatunkach zwierzàt, dla których produkt

leczniczy jest przeznaczony.

3. Sprawozdanie z badaƒ tolerancji zawiera maksymalnie du˝o informacji dotyczàcych spodziewanych

dzia∏aƒ farmakologicznych oraz wyst´powania dzia∏aƒ

niepo˝àdanych.

4. Badania tolerancji, w zakresie obserwacji dzia∏aƒ

niepo˝àdanych, uwzgl´dniajà fakt, ˝e badane zwierz´ta mogà posiadaç du˝à wartoÊç.

5. Produkt leczniczy podaje si´ zgodnie z zaleconà

drogà podania.

2. Przed rozpocz´ciem badaƒ klinicznych przygotowuje si´ w formie pisemnej szczegó∏owe procedury

dotyczàce prowadzonych badaƒ, ich organizacji i przebiegu, zbierania danych, dokumentowania i weryfikacji wyników.

3. Przed rozpocz´ciem badaƒ klinicznych uzyskuje

si´ zgod´ w∏aÊciciela zwierzàt na ich wykorzystanie do

badaƒ, w szczególnoÊci powiadamia si´ na piÊmie w∏aÊciciela zwierzàt o konsekwencjach uczestniczenia

w badaniu i o mo˝liwoÊci utraty leczonych zwierzàt lub

zniszczenia ˝ywnoÊci pochodzàcej od tych zwierzàt; kopia powiadomienia podpisana przez w∏aÊciciela zwierzàt, z podaniem daty, do∏àczana jest do dokumentacji

badaƒ.

§ 76. W dokumentacji przedstawia si´ dane dotyczàce rozwoju organizmów niewra˝liwych w przypadku produktów leczniczych stosowanych w zapobieganiu i leczeniu chorób zakaênych oraz chorób paso˝ytniczych.

4. Przepisy dotyczàce oznakowania opakowaƒ produktów leczniczych dotyczà tak˝e produktów, które

podlegajà badaniom klinicznym, chyba ˝e badania prowadzone sà z próbà Êlepà; we wszystkich przypadkach

oznakowanie powinno zawieraç tak˝e napis: „Do stosowania wy∏àcznie w weterynaryjnych badaniach klinicznych”.

§ 77. 1. W dokumentacji przedstawia si´ badania

kliniczne, które prowadzi si´ zgodnie z zasadami Dobrej Praktyki Klinicznej.

Rozdzia∏ 7

2. W uzasadnionym przypadku badania kliniczne

prowadzone sà z zastosowaniem grup kontrolnych

zwierzàt (kontrolowane badania kliniczne), a otrzymane wyniki porównywane z placebo lub z wynikami uzyskanymi od nieleczonych zwierzàt lub porównywane

z dzia∏aniem produktu leczniczego dopuszczonego do

obrotu o znanej wartoÊci leczniczej; przedstawia si´

Wymagania dotyczàce dokumentacji badaƒ chemicznych, farmaceutycznych i biologicznych produktu

leczniczego weterynaryjnego immunologicznego

§ 79. 1. Metody badaƒ powinny odpowiadaç aktualnemu stanowi wiedzy naukowej. Metody nale˝y zwalidowaç, a wyniki walidacji zamieÊciç w dokumentacji

do∏àczonej do wniosku.

2. Poziom szczegó∏owoÊci opisu metod badaƒ analitycznych musi zapewniaç mo˝liwoÊç ich odtworzenia

w badaniach kontrolnych. Do opisu metod do∏àcza si´

równie˝ opis aparatury specjalistycznej i wyposa˝enia,

je˝eli jest to mo˝liwe ze schematem, a tak˝e sk∏ad stosowanych odczynników chemicznych oraz sposób ich

przygotowania, je˝eli jest to konieczne.

Poz. 168

1) dla substancji czynnych

a) wyra˝one w iloÊci organizmów przypadajàcych

na jednostk´ dawkowania lub obj´toÊci produktu leczniczego lub

b) wyra˝one w zawartoÊci specyficznych bia∏ek

przypadajàcych na jednostk´ dawkowania lub

obj´toÊci produktu leczniczego, lub

3. W przypadku metod badaƒ zawartych w Farmakopei Polskiej, Farmakopei Europejskiej lub innej farmakopei uznawanej w paƒstwach cz∏onkowskich Unii

Europejskiej, opisy, o których mowa w ust. 2, mogà byç

zastàpione przez odniesienie do odpowiedniej farmakopei.

c) wyra˝one w jednostkach masy przypadajàcych

na jednostk´ dawkowania lub obj´toÊci produktu leczniczego, lub

§ 80. 1. Dokumentacja dotyczàca sk∏adu jakoÊciowego produktu leczniczego obejmuje

e) wyra˝one w jednostkach aktywnoÊci biologicznej przypadajàcych na jednostk´ dawkowania

lub obj´toÊci produktu leczniczego;

1) szczegó∏owe dane o sk∏adnikach produktu leczniczego, w tym nazw´, okreÊlenie lub opis

a) substancji czynnych,

b) substancji wchodzàcych w sk∏ad adiuwantów,

c) substancji pomocniczych niezale˝nie od rodzaju

oraz u˝ytej iloÊci, w szczególnoÊci Êrodków konserwujàcych, stabilizatorów, emulgatorów,

barwników, substancji smakowych, substancji

zapachowych, markerów i innych,

d) substancji pomocniczych wchodzàcych w sk∏ad

postaci farmaceutycznej podawanej zwierz´tom;

2) szczegó∏owe dane dotyczàce opakowania bezpoÊredniego, w tym jego rodzaju, wielkoÊci i sposobu zamkni´cia oraz urzàdzenia s∏u˝àcego do podawania produktu leczniczego, je˝eli jest dostarczane

razem z produktem leczniczym.

2. Nazewnictwo, którym nale˝y pos∏ugiwaç si´

w opisie sk∏adników produktów leczniczych, obejmuje

w przypadku

1) substancji wyst´pujàcych w Farmakopei Polskiej,

Farmakopei Europejskiej lub innej farmakopei

uznawanej w paƒstwach cz∏onkowskich Unii Europejskiej — g∏ówny tytu∏ stosownej monografii, ze

wskazaniem na danà farmakope´;

2) innych substancji, niewymienionych w pkt 1 — nazw´ powszechnie stosowanà lub, je˝eli takiej nazwy nie ma, w∏aÊciwe okreÊlenie naukowe; substancje nieposiadajàce nazw powszechnie stosowanych lub w∏aÊciwego okreÊlenia naukowego nale˝y przedstawiç, opisujàc, w jaki sposób i z czego

sà one przygotowywane, podajàc przy tym wszelkie inne niezb´dne szczegó∏y;

d) wyra˝one w jednostkach mi´dzynarodowych

przypadajàcych na jednostk´ dawkowania lub

obj´toÊci produktu leczniczego, lub

2) dla substancji pomocniczych i adiuwantów — wyra˝one w jednostkach masy lub obj´toÊci przypadajàcych na jednostk´ dawkowania lub obj´toÊci,

z opisanymi szczegó∏owo dozwolonymi limitami.

2. Dla wyra˝enia aktywnoÊci biologicznej stosuje

si´ jednostki mi´dzynarodowe, je˝eli sà zdefiniowane.

3. Jednostki aktywnoÊci biologicznej, które nie sà

zdefiniowane, powinny zostaç wyra˝one w taki sposób, aby jednoznacznie wyra˝a∏y aktywnoÊç sk∏adników, w szczególnoÊci poprzez podanie efektu immunologicznego, na podstawie którego oparta jest metoda

okreÊlajàca dawk´.

§ 82. Dokumentacja dotyczàca ogólnych badaƒ rozwojowych nad produktem leczniczym zawiera uzasadnienie wyboru sk∏adu, sk∏adników i opakowania bezpoÊredniego. Nale˝y przedstawiç uzasadnienie dla zastosowanych nadmiarów oraz wykazaç skutecznoÊç

ka˝dego z zastosowanych systemów konserwujàcych.

§ 83. Skrócony opis wytwarzania produktu leczniczego zawiera co najmniej

1) wykaz etapów wytwarzania, w tym metod oczyszczania, aby mo˝na by∏o oceniç powtarzalnoÊç procesu wytwarzania i ryzyko wystàpienia niepo˝àdanych zmian w produkcie koƒcowym;

2) pe∏ne informacje o Êrodkach ostro˝noÊci podj´tych

w celu zagwarantowania jednorodnoÊci i zgodnoÊci ka˝dej serii produktu koƒcowego w przypadku

produkcji ciàg∏ej;

3) wykaz substancji, które nie mogà byç odzyskane

w procesie wytwarzania;

3) barwników — okreÊlenie w kodzie „E”, o którym

mowa w przepisach wydanych na podstawie

art. 27 ust. 2 ustawy, okreÊlajàcych substancje pomocnicze, barwniki, Êrodki konserwujàce i przeciwutleniacze dopuszczone do stosowania w produktach leczniczych.

4) szczegó∏y dotyczàce procesu mieszania, z podaniem iloÊci wszystkich u˝ytych substancji;

§ 81. 1. Szczegó∏owe dane iloÊciowe dotyczàce

substancji czynnych, pomocniczych i adiuwantów produktów leczniczych zawierajà okreÊlenie iloÊci

§ 84. W przypadku substancji czynnej wytwarzanej

przez wytwórc´ nieb´dàcego podmiotem odpowiedzialnym, która

5) wskazanie etapów wytwarzania, na których pobierane sà próbki do badaƒ kontrolnych w czasie procesu wytwarzania.

1) nie jest opisana w Farmakopei Polskiej, Farmakopei Europejskiej ani w ˝adnej innej farmakopei

uznawanej w paƒstwach cz∏onkowskich Unii Europejskiej,

2) jest opisana w Farmakopei Polskiej, Farmakopei

Europejskiej lub innej farmakopei uznawanej

w paƒstwach cz∏onkowskich Unii Europejskiej, ale

zosta∏a wytworzona metodà mogàcà pozostawiç

zanieczyszczenia niewymienione w monografii

farmakopealnej i dla której monografia nie jest

w∏aÊciwa, aby odpowiednio kontrolowaç jej jakoÊç

— podmiot odpowiedzialny mo˝e ustaliç, ˝e szczegó∏owe dane dotyczàce metody wytwarzania, kontroli

jakoÊci podczas wytwarzania i walidacji tego procesu

zostanà dostarczone przez wytwórc´ substancji czynnej bezpoÊrednio do Prezesa Urz´du. W takim przypadku podmiot odpowiedzialny zobowiàzany jest

uzyskaç od wytwórcy substancji czynnej pisemne zobowiàzanie o informowaniu go o ka˝dym zamiarze

wprowadzenia zmiany dotyczàcej substancji czynnej,

tak aby podmiot odpowiedzialny móg∏ wziàç na siebie odpowiedzialnoÊç za produkt leczniczy. Dokumenty i szczegó∏owe dane uzupe∏niajàce wniosek o takà

zmian´, je˝eli wystàpi, powinny byç dostarczone do

Prezesa Urz´du.

§ 85. Do wniosku do∏àcza si´ specyfikacj´ wytwórcy, obejmujàcà wymagania jakoÊciowe i iloÊciowe

z podaniem ustalonych wartoÊci, granic i zakresów,

oraz wykaz metod, które sà stosowane rutynowo w badaniach kontrolnych ka˝dej serii produktu koƒcowego

przy zwalnianiu serii. W przypadku badaƒ kontrolnych

produktu koƒcowego nieprzeprowadzanych rutynowo

nale˝y okreÊliç ich cz´stotliwoÊç. Nale˝y okreÊliç dopuszczalny limit dawek jednej serii produktu.

§ 86. Szczegó∏owe wymagania dotyczàce dokumentacji badaƒ chemicznych, farmaceutycznych i biologicznych materia∏ów wyjÊciowych produktu leczniczego, w∏àczajàc badania serii szczególnie substancji

czynnych, okreÊla za∏àcznik nr 3 do rozporzàdzenia.

§ 87. 1. Produkcja szczepionki powinna opieraç si´

na systemie szczepów produkcyjnych i na ustabilizowanych liniach komórkowych pochodzàcych z banków

tkanek.

2. Do produkcji szczepionki powinny byç u˝ywane

okreÊlone pule materia∏ów wyjÊciowych.

Poz. 168

i inaktywacji, walidacje stosowanych procesów, metody kontroli na poÊrednich etapach procesu wytwarzania oraz szczegó∏y dotyczàce przeprowadzanych badaƒ

w kierunku zanieczyszczeƒ, wykonywanych dla ka˝dej

serii substancji, a w szczególnoÊci

1) w przypadku korzystania z banków komórek, nale˝y wykazaç, ˝e w∏aÊciwoÊci komórek po pasa˝ach

wykonywanych na potrzeby produkcji, a˝ do najwy˝szego pasa˝u, pozostajà niezmienione;

2) w przypadku korzystania z materia∏ów posiewowych, banków komórek, nieprzetworzonych surowic u˝ywanych do produkcji antysurowic, nale˝y

przedstawiç opis przeprowadzonych badaƒ pod

kàtem to˝samoÊci oraz przypadkowych zanieczyszczeƒ;

3) w przypadku materia∏ów, w których wykryto lub podejrzewa si´ obecnoÊç przypadkowych zanieczyszczeƒ, w opisie nale˝y wykazaç, ˝e dalsze etapy produkcji zapewniajà eliminacj´ lub inaktywacj´ tych

czynników;

4) w przypadku korzystania z materia∏ów posiewowych do produkcji atenuowanych szczepionek

w opisie nale˝y wykazaç stabilnoÊç atenuowanych

materia∏ów.

3. Opis materia∏ów wyjÊciowych, o których mowa

w ust. 1, w odniesieniu do materia∏ów wyjÊciowych genetycznie modyfikowanych powinien uwzgl´dniaç dodatkowo

1) opis linii komórkowych lub szczepów wyjÊciowych

u˝ytych do produkcji;

2) konstrukcj´ wektora ekspresyjnego (nazwa, pochodzenie, funkcje w procesie replikacji, promotor i inne elementy regulatorowe);

3) potwierdzenie poprawnoÊci klonowania metodà

analizy sekwencyjnej;

4) sekwencje nukleotydowe wektora plazmidowego

w komórkach;

5) plazmid u˝yty do kotransfekcji;

6) dodane lub usuni´te geny;

7) w∏aÊciwoÊci biologiczne konstruktu koƒcowego

i produktów ekspresji genów;

8) liczb´ kopii i stabilnoÊç genetycznà.

3. W przypadku wytwarzania produktów zawierajàcych surowice nale˝y przedstawiç pochodzenie, ogólny stan zdrowia i status immunologiczny zwierzàt, od

których surowic´ uzyskano.

§ 88. 1. Pochodzenie i historia wszystkich u˝ytych

materia∏ów wyjÊciowych wymaga opisania i udokumentowania.

§ 89. W dokumentacji produktu leczniczego podmiot odpowiedzialny ma obowiàzek wykazaç, ˝e produkt leczniczy jest wytwarzany metodami majàcymi na

celu zmniejszenie ryzyka przenoszenia czynników zakaênych gàbczastych encefalopatii zwierz´cych, zgodnie ze stanem wiedzy naukowej w chwili sk∏adania

wniosku.

2. Opis materia∏ów wyjÊciowych, o których mowa

w ust. 1, zawiera informacje dotyczàce êród∏a pochodzenia materia∏ów, obróbki, procedur oczyszczania

§ 90. 1. Dokumentacja obejmuje szczegó∏owe dane

zwiàzane z badaniami kontrolnymi produktu leczniczego, które sà przeprowadzane na poÊrednich etapach

procesu produkcji w celu zapewnienia zgodnoÊci procesu produkcji oraz produktu koƒcowego.

2. Dla szczepionek inaktywowanych lub zawierajàcych anatoksyny skutecznoÊç inaktywacji lub unieczynniania toksyny (detoksykacji) bada si´ w czasie

procesu produkcji natychmiast po zakoƒczeniu procesu inaktywacji lub detoksykacji.

Poz. 168

strzeniane przez zwierz´ta szczepione, nale˝y oceniç

ryzyko dla zwierzàt nieszczepionych, tego samego gatunku lub innych gatunków nara˝onych na ekspozycj´.

3. Badania laboratoryjne prowadzi si´ zgodnie z zasadami Dobrej Praktyki Laboratoryjnej.

§ 94. 1. Badania bezpieczeƒstwa produktu prowadzi si´ na gatunku docelowym.

§ 91. Informacje i dokumenty do∏àczone do wniosku zawierajà szczegó∏owe dane dotyczàce badaƒ kontrolnych produktu koƒcowego przy zwalnianiu serii,

zgodnie z wymaganiami okreÊlonymi w za∏àczniku nr 4

do rozporzàdzenia.

2. Dawka, którà nale˝y zastosowaç, zawiera zalecanà iloÊç produktu o najwy˝szym mianie lub koncentracji antygenu, dla której przedstawiono wniosek.

§ 92. Szczegó∏owe informacje dotyczàce badaƒ

trwa∏oÊci do∏àczane do wniosku zawierajà

3. Próbka u˝yta do badaƒ bezpieczeƒstwa pobierana jest z jednej lub kilku serii, które zosta∏y wyprodukowane zgodnie z procesem produkcji opisanym we

wniosku.

1) opis badaƒ, na podstawie których zosta∏ zaproponowany okres wa˝noÊci, z uwzgl´dnieniem, ˝e

a) badania wykonuje si´ w czasie rzeczywistym,

b) badania przeprowadza si´ na wystarczajàcej

liczbie serii wyprodukowanych zgodnie z opisanym procesem produkcyjnym i na produktach

przechowywanych w opakowaniu bezpoÊrednim,

c) badania dotyczà trwa∏oÊci biologicznej i fizykochemicznej;

2) wyniki badaƒ, uzasadniajàce proponowany okres

wa˝noÊci w zalecanych warunkach przechowywania;

§ 95. 1. W dokumentacji przedstawia si´ bezpieczeƒstwo stosowania jednej dawki produktu.

2. Produkt podaje si´ w zalecanej dawce ka˝dà z zalecanych dróg podania, zwierz´tom ka˝dego gatunku

i kategorii wiekowej, dla których jest przeznaczony,

w tym zwierz´tom najm∏odszym, a zwierz´ta obserwuje si´ i bada na obecnoÊç reakcji ogólnych i miejscowych; w przypadku zaistnienia koniecznoÊci przeprowadza si´ szczegó∏owe badania makroskopowe i mikroskopowe miejsca iniekcji; nale˝y zanotowaç inne

obiektywne kryteria, takie jak wyniki pomiaru temperatury cia∏a mierzonej w prostnicy.

3) w przypadku produktów podawanych z paszà,

okres wa˝noÊci produktu na ró˝nych etapach mieszania z paszà, je˝eli mieszanie przeprowadzono

zgodnie z zaleconymi instrukcjami;

3. Zwierz´ta poddaje si´ obserwacji i badaniom a˝

do momentu, kiedy utrzymywanie si´ reakcji nie jest

d∏u˝ej spodziewane, a czas obserwacji i wykonywania

badaƒ zwierzàt wynosi co najmniej 14 dni od dnia podania produktu.

4) wyniki badaƒ, uzasadniajàce proponowany okres

wa˝noÊci dla produktu po jego rekonstytucji, je˝eli

produkt koƒcowy wymaga rekonstytucji przed jego

podaniem;

§ 96. 1. W dokumentacji przedstawia si´ bezpieczeƒstwo jednokrotnego podania wielokrotnej dawki.

5) wyniki badaƒ, uzasadniajàce proponowany okres

wa˝noÊci dla produktu po jego pierwszym u˝yciu,

dla produktów w opakowaniach wielodawkowych,

je˝eli dotyczy.

Rozdzia∏ 8

Wymagania dotyczàce dokumentacji wyników badaƒ

toksykologicznych i farmakologicznych, w tym pozosta∏oÊci oraz ekotoksycznoÊci produktu leczniczego

weterynaryjnego immunologicznego

§ 93. 1. W dokumentacji przedstawia si´ badania

bezpieczeƒstwa, wykazujàce potencjalne niebezpieczeƒstwa produktu leczniczego, mogàce wystàpiç

w proponowanych warunkach stosowania produktu

u zwierzàt; potencjalne dzia∏ania szkodliwe powinny

zostaç ocenione w odniesieniu do potencjalnych korzyÊci wynikajàcych z zastosowania produktu.

2. W przypadku gdy produkt zawiera ˝ywe organizmy, w szczególnoÊci organizmy mogàce byç rozprze-

2. Zwielokrotnionà dawk´ produktu podaje si´ ka˝dà z zalecanych dróg, najbardziej wra˝liwej kategorii

zwierzàt, dla których przeznaczony jest produkt.

3. Zwierz´ta obserwuje si´ i poddaje badaniom

w kierunku miejscowych i ogólnych reakcji poszczepiennych, odnotowujàc inne obiektywne kryteria, takie

jak wyniki pomiaru temperatury cia∏a mierzonej

w prostnicy.

4. Zwierz´ta obserwuje si´ i bada przez co najmniej

14 dni od dnia podania produktu.

§ 97. 1. W dokumentacji przedstawia si´ bezpieczeƒstwo wielokrotnego podania jednej dawki.

2. Wielokrotne podanie jednej dawki mo˝e byç wymagane w celu wykazania reakcji ubocznych.

3. Badania przeprowadza si´ na najbardziej wra˝liwej kategorii zwierzàt, dla których przeznaczony jest

produkt leczniczy, poprzez podanie produktu zalecanà

drogà.

4. Zwierz´ta obserwuje si´ i bada pod kàtem obecnoÊci reakcji miejscowych i ogólnych przez co najmniej

14 dni od dnia ostatniego podania produktu, odnotowujàc obiektywne kryteria, takie jak wyniki pomiaru

temperatury cia∏a mierzonej w prostnicy.

§ 98. 1. W dokumentacji przedstawia si´ badania

wp∏ywu na reprodukcj´.

2. Badanie, o którym mowa w ust. 1, jest brane pod

uwag´, je˝eli zgromadzone dane sugerujà, ˝e materia∏

wyjÊciowy, z którego powsta∏ produkt, mo˝e byç potencjalnym czynnikiem ryzyka.

3. WydajnoÊç reprodukcyjna samców i samic ci´˝arnych lub nieci´˝arnych oceniana jest poprzez podanie zalecanej dawki, ka˝dà z zalecanych dróg podania.

4. Dodatkowo ocenia si´ szkodliwe dzia∏anie na potomstwo, jak równie˝ dzia∏anie teratogenne i mo˝liwoÊç wywo∏ywania poronieƒ.

5. Badania mogà stanowiç cz´Êç badaƒ bezpieczeƒstwa.

§ 99. W dokumentacji przedstawia si´ badanie

funkcji immunologicznych, je˝eli produkt mo˝e wp∏ywaç niekorzystnie na odpowiedê immunologicznà

szczepionego zwierz´cia lub jego potomstwa.

§ 100. 1. W przypadku szczepionek ˝ywych przeprowadza si´ badania

1) rozprzestrzeniania si´ szczepu szczepionkowego ze

zwierzàt szczepionych na zwierz´ta nieszczepione,

z u˝yciem zalecanej drogi podania produktu, która

z najwi´kszym prawdopodobieƒstwem spowodowa∏a rozprzestrzenianie si´ szczepu szczepionkowego (siewstwo); je˝eli jest to konieczne, nale˝y

zbadaç rozprzestrzenianie si´ szczepu szczepionkowego na gatunki zwierzàt, dla których produkt nie

jest przeznaczony, a które mogà byç w du˝ym stopniu wra˝liwe na ˝ywy szczep szczepionkowy;

2) je˝eli jest to konieczne, rozprzestrzeniania si´ szczepu szczepionkowego w organizmie szczepionego

zwierz´cia, ze szczególnym zwróceniem uwagi na

predylekcyjne miejsca namna˝ania (replikacji)

drobnoustroju;

Poz. 168

stwem spowoduje rewersj´ zjadliwoÊci drobnoustroju, a tak˝e nale˝y wykonaç co najmniej 5 kolejnych pasa˝y na zwierz´tach, dla których jest

przeznaczona szczepionka, a je˝eli nie jest to technicznie mo˝liwe do wykonania ze wzgl´du na ograniczenie lub zanik zdolnoÊci replikacji drobnoustroju, nale˝y przeprowadziç, na zwierz´tach docelowych, tyle pasa˝y, ile jest mo˝liwych; je˝eli jest to

konieczne, drobnoustrój mo˝e byç namno˝ony in

vitro pomi´dzy wykonaniem pasa˝y in vivo, a pasa˝e nale˝y wykonaç poprzez podanie drobnoustroju tà drogà, która z du˝ym prawdopodobieƒstwem spowoduje rewersj´ jego zjadliwoÊci;

5) okreÊlenia istotnych w∏aÊciwoÊci biologicznych

szczepu szczepionkowego, je˝eli jest to konieczne.

2. OkreÊla si´ prawdopodobieƒstwo wystàpienia

rekombinacji lub reasortacji genów szczepu produkcyjnego ze szczepami terenowymi lub innymi szczepami

wirusowymi.

§ 101. 1. W normalnych warunkach, dla produktów

immunologicznych nie przeprowadza si´ badaƒ pozosta∏oÊci.

2. W przypadku u˝ycia adiuwantów lub substancji

konserwujàcych w procesie produkcji, rozwa˝a si´

mo˝liwoÊç wyst´powania pozosta∏oÊci w artyku∏ach

˝ywnoÊciowych pochodzàcych od zwierzàt, którym podawano produkt.

3. Je˝eli jest taka koniecznoÊç, bada si´ skutki wywo∏ywane przez pozosta∏oÊci.

4. W przypadku ˝ywych szczepionek przeciwko

chorobom odzwierz´cym, okreÊlenie pozosta∏oÊci

w miejscu iniekcji mo˝e byç wymagane, jako badanie

dodatkowe do badania rozprzestrzeniania si´ szczepu

szczepionkowego w organizmie szczepionego zwierz´cia.

5. Podaje si´ czas eliminacji pozosta∏oÊci z organizmu w odniesieniu do wyników przeprowadzonych badaƒ.

§ 102. Wskazuje si´ wszystkie znane interakcje z innymi produktami leczniczymi.

3) rozprzestrzenienia si´ szczepu szczepionkowego

w organizmie szczepionego zwierz´cia w przypadku szczepionek przeciwko ustabilizowanym w danym Êrodowisku chorobom odzwierz´cym, wyst´pujàcym u zwierzàt, których tkanki lub produkty

przeznaczone sà do spo˝ycia; ka∏, mocz, mleko, jaja, wydzieliny z nosa i jamy ustnej oraz inne wydzieliny powinny byç badane w kierunku obecnoÊci drobnoustroju;

§ 103. W uzasadnionych przypadkach, wyniki badaƒ laboratoryjnych uzupe∏nia si´ o wyniki badaƒ terenowych.

4) rewersji zjadliwoÊci szczepu w szczepionkach atenuowanych z zastosowaniem pasa˝u drobnoustroju, w którym jest on najmniej atenouwany, w stosunku do pasa˝u szczepu produkcyjnego, przy

czym pierwsze szczepienie wykonuje si´ zalecanà

drogà podania, która z du˝ym prawdopodobieƒ-

2. Opisuje si´ wszystkie Êrodki ostro˝noÊci, których

zachowanie mo˝e byç konieczne, aby zmniejszyç ryzyko szkodliwych efektów dla Êrodowiska.

§ 104. 1. W dokumentacji przedstawia si´ badania

wp∏ywu na Êrodowisko majàce na celu ocen´ wystàpienia potencjalnych efektów szkodliwych dla Êrodowiska, powstajàcych w wyniku zastosowania produktu.

3. Ocen´ wystàpienia potencjalnych efektów szkodliwych dla Êrodowiska przeprowadza si´ dwufazowo

1) w fazie pierwszej, w której dokonanie stosownej

oceny jest obligatoryjne, okreÊla si´ potencjalnà

mo˝liwoÊç przed∏u˝enia ekspozycji Êrodowiska na

produkt, jego substancje czynne lub zwiàzane z nimi metabolity, bioràc pod uwag´

5. Przed wykonaniem doÊwiadczenia sporzàdza si´

na piÊmie plan badaƒ, w tym procedur organizacyjnych i przeprowadzenia doÊwiadczeƒ klinicznych, pobierania danych, dokumentacji i weryfikacji obserwacji

klinicznych.

a) gatunek zwierz´cia i proponowany schemat stosowania,

6. Przed rozpocz´ciem doÊwiadczeƒ klinicznych

uzyskuje si´ pisemnà zgod´ w∏aÊciciela zwierzàt na

wykonanie badaƒ, w szczególnoÊci w∏aÊciciela zwierzàt informuje si´ na piÊmie o konsekwencjach uczestniczenia zwierzàt w doÊwiadczeniach klinicznych, a je˝eli jest to uzasadnione, równie˝ o koniecznoÊci póêniejszego uboju zwierzàt, którym podano produkt, lub

o mo˝liwoÊci g∏odzenia zwierzàt, które u˝yto do doÊwiadczeƒ; podpisanà kopi´ powiadomienia, z podaniem daty przez w∏aÊciciela zwierzàt, do∏àcza si´ do dokumentacji badaƒ terenowych.

b) drog´ podania produktu, szczególnie pod kàtem

mo˝liwoÊci przedostania si´ produktu bezpoÊrednio do Êrodowiska,

c) mo˝liwoÊç wydalania produktu, jego czynnych

substancji lub zwiàzanych z nimi metabolitów

przez zwierz´ta, którym podano produkt, oraz

czas ich utrzymywania si´ w wydalinach,

d) sposób usuwania produktów, które nie zosta∏y

u˝yte lub uleg∏y uszkodzeniu;

2) w przypadku gdy wnioski wyciàgni´te w wyniku

pierwszej fazy oceny wskazujà na potencjalnà ekspozycj´ Êrodowiska na produkt, podmiot odpowiedzialny przyst´puje do drugiej fazy badaƒ, rozwa˝ajàc zasi´g i czas ekspozycji Êrodowiska na produkt, oraz bierze pod uwag´ informacje odnoszàce

si´ do fizykochemicznych i toksykologicznych w∏aÊciwoÊci, a tak˝e dane uzyskane w czasie przeprowadzania innych badaƒ i doÊwiadczeƒ terenowych; je˝eli zachodzi taka koniecznoÊç, przeprowadza si´ dalsze badania wp∏ywu produktu na gleb´,

wod´, powietrze, systemy wodne, organizmy inne

ni˝ gatunki docelowe.

4. Dalsze badania, o których mowa w ust. 3 pkt 2,

przeprowadza si´ zgodnie z uznanymi mi´dzynarodowymi zasadami, a liczba i rodzaj wykonywanych badaƒ

oraz kryteria ich oceny powinny byç uzale˝nione od

stanu wiedzy naukowej w chwili sk∏adania wniosku.

Rozdzia∏ 9

Wymagania dotyczàce dokumentacji wyników badaƒ

klinicznych produktu leczniczego weterynaryjnego

immunologicznego

§ 105. 1. W dokumentacji przedstawia si´ badania

dotyczàce skutecznoÊci, których celem jest wykazanie

lub potwierdzenie skutecznoÊci produktu.

2. Wszystkie twierdzenia wyra˝one przez podmiot

odpowiedzialny w odniesieniu do w∏aÊciwoÊci, skutków i wskazaƒ do stosowania produktu w pe∏ni dokumentuje si´ wynikami badaƒ do∏àczonych do wniosku.

3. Wszystkie doÊwiadczenia kliniczne przeprowadza si´ z uwzgl´dnieniem wymagaƒ Dobrej Praktyki

Klinicznej i zgodnie ze szczegó∏owymi protoko∏ami badaƒ, które sporzàdza si´ na piÊmie przed rozpocz´ciem

doÊwiadczeƒ.

4. Zwierz´ta poddane doÊwiadczeniom klinicznym

podlegajà nadzorowi weterynaryjnemu, który brany

jest pod uwag´ równie˝ w trakcie opracowywania protoko∏ów wykonania doÊwiadczeƒ terenowych, a tak˝e

podczas przeprowadzenia doÊwiadczeƒ terenowych.

7. Przepisy dotyczàce oznakowania opakowaƒ produktów leczniczych dotyczà tak˝e produktów, które

podlegajà badaniom klinicznym, chyba ˝e badania prowadzone sà z próbà Êlepà; we wszystkich przypadkach

oznakowanie powinno zawieraç tak˝e napis: „Do stosowania wy∏àcznie w weterynaryjnych badaniach klinicznych”.

§ 106. Wybór szczepu szczepionkowego uzasadnia

si´ na podstawie danych epizootycznych.

§ 107. 1. Laboratoryjne badania skutecznoÊci produktu sà badaniami kontrolowanymi, z wykorzystaniem zwierzàt, którym nie podano produktu.

2. Laboratoryjne badania skutecznoÊci popiera si´

badaniami wykonanymi w warunkach terenowych,

z wykorzystaniem zwierzàt, którym nie podano produktu.

3. Badania opisuje si´ szczegó∏owo, tak aby mo˝na

by∏o je powtórzyç w badaniach kontrolnych przeprowadzonych przez upowa˝nione jednostki badawczo-rozwojowe, a osoba przeprowadzajàca badania wykazuje walidacj´ wszystkich zastosowanych metod.

4. Odnotowuje si´ wszystkie uzyskane wyniki korzystne i niekorzystne dla produktu.

§ 108. 1. SkutecznoÊç produktu wykazuje si´ dla

ka˝dej kategorii zwierzàt, ka˝dego gatunku docelowego zwierzàt, przy podaniu produktu zalecanà drogà,

z u˝yciem proponowanego schematu szczepieƒ, dokonujàc oceny wp∏ywu odpornoÊci biernej na skutecznoÊç szczepionki.

2. Wszystkie uwagi dotyczàce pojawienia si´ i czasu utrzymywania si´ odpornoÊci poszczepiennej popiera si´ wynikami badaƒ klinicznych.

§ 109. 1. Wykazuje si´ skutecznoÊç ka˝dego komponentu wielowa˝nych produktów.

2. W przypadku zalecenia podawania produktu

w po∏àczeniu z innym produktem leczniczym lub równoczesnego podawania z innym weterynaryjnym produktem leczniczym, wykazuje si´ ich kompatybilnoÊç.

§ 110. W przypadku gdy produkt stanowi cz´Êç

sk∏adowà zalecanego przez wnioskodawc´ programu

szczepieƒ, wykazuje si´ zdolnoÊç produktu do wywo∏ania pierwotnej lub wtórnej odpowiedzi immunologicznej lub okreÊla si´ jego wp∏yw na skutecznoÊç ca∏ego

programu szczepieƒ, przy podawaniu produktu zgodnie ze schematem szczepieƒ.

§ 111. Dawka, którà nale˝y zastosowaç zawiera zalecanà iloÊç produktu leczniczego o najwy˝szym mianie lub koncentracji antygenu, dla której przedstawiono wniosek.

§ 112. Próbki u˝yte w badaniach skutecznoÊci produktu pobiera si´ z okreÊlonej serii lub kilku serii produktu wyprodukowanego zgodnie z procesem produkcji opisanym we wniosku.

§ 113. Dla produktów immunologicznych diagnostycznych podawanych zwierz´tom, podmiot odpowiedzialny przedstawia sposób interpretacji reakcji,

które wyst´pujà po podaniu produktu.

§ 114. Wykazanie skutecznoÊci produktu wykonywane jest w kontrolowanych warunkach laboratoryjnych, poprzez podanie produktu zwierz´tom, dla których jest on przeznaczony, a nast´pnie poprzez ich zaka˝enie kontrolne przeprowadzone zgodnie z zaleceniami oraz je˝eli warunki przeprowadzenia zaka˝enia

doÊwiadczalnego zwierzàt odpowiadajà naturalnym

Poz. 168

warunkom wystàpienia infekcji, na przyk∏ad w odniesieniu do iloÊci drobnoustrojów u˝ytych do zaka˝enia

doÊwiadczalnego i drogi ich podania, je˝eli jest to mo˝liwe.

§ 115. Je˝eli jest to mo˝liwe, wyszczególnia si´ oraz

dokumentuje mechanizmy immunologiczne, takie jak

odpornoÊç komórkowa, odpornoÊç humoralna, odpornoÊç miejscowa, odpornoÊç uogólniona, klasy immunologlobin, które sà uruchamiane po podaniu produktu zwierz´tom docelowym, zalecanà drogà podania.

§ 116. W uzasadnionych przypadkach, wyniki badaƒ laboratoryjnych uzupe∏nia si´ o wyniki badaƒ terenowych.

§ 117. W przypadku gdy wyniki badaƒ laboratoryjnych nie potwierdzajà skutecznoÊci produktu leczniczego, dopuszczalne jest wy∏àcznie przeprowadzenie

doÊwiadczeƒ terenowych.

Rozdzia∏ 10

Przepis koƒcowy

§ 118. Rozporzàdzenie wchodzi w ˝ycie po up∏ywie

14 dni od dnia og∏oszenia.

Minister Zdrowia: M. ¸apiƒski

Za∏àczniki do rozporzàdzenia Ministra Zdrowia

z dnia 16 stycznia 2003 r. (poz. 168)

Za∏àcznik nr 1

SZCZEGÓ¸OWE WYMAGANIA DOTYCZÑCE DOKUMENTACJI BADA¡ CHEMICZNYCH,

FARMACEUTYCZNYCH I BIOLOGICZNYCH MATERIA¸ÓW WYJÂCIOWYCH PRODUKTU LECZNICZEGO,

W TYM PRODUKTU LECZNICZEGO WETERYNARYJNEGO, INNEGO NI˚ IMMUNOLOGICZNY

I. Materia∏y wyjÊciowe opisane w farmakopeach

§ 1. 1. Wymagania podane w monografiach Farmakopei Polskiej lub Farmakopei Europejskiej powinny

byç stosowane do wszystkich substancji w nich opisanych.

2. W odniesieniu do substancji nieopisanych w monografiach Farmakopei Polskiej lub Farmakopei Europejskiej, Prezes Urz´du mo˝e wyraziç zgod´ w stosunku do produktów wytwarzanych na terytorium Rzeczypospolitej Polskiej na stosowanie wymagaƒ innej farmakopei uznawanej w paƒstwach cz∏onkowskich Unii

Europejskiej.

nej w paƒstwach cz∏onkowskich Unii Europejskiej zosta∏a przygotowana metodà, w wyniku której mog∏y

pozostaç zanieczyszczenia, których kontroli monografia farmakopealna nie przewiduje, przedstawia si´ informacje o tych zanieczyszczeniach i o ich maksymalnej dopuszczalnej zawartoÊci, a tak˝e odpowiednie metody ich badania.

§ 2. Substancje barwiàce powinny spe∏niaç wymogi okreÊlone w przepisach wydanych na podstawie

art. 27 ust. 2 ustawy, dotyczàcych substancji pomocniczych, barwników, Êrodków konserwujàcych i przeciwutleniaczy dopuszczonych do stosowania w produktach leczniczych.

3. Substancje spe∏niajàce wymagania Farmakopei

Polskiej, Farmakopei Europejskiej lub innej farmakopei

uznawanej w paƒstwach cz∏onkowskich Unii Europejskiej sà uznawane za spe∏niajàce w wystarczajàcym

stopniu wymagania art. 10 ust. 2 pkt 2 ustawy. W takich

przypadkach opis metod analitycznych mo˝na zastàpiç

szczegó∏owym odes∏aniem do danej farmakopei.

§ 3. Wykaz badaƒ, wykonywanych dla ka˝dej serii

substancji b´dàcych materia∏ami wyjÊciowymi, musi

byç przedstawiony w dokumentacji do∏àczonej do

wniosku. W przypadku gdy stosuje si´ badania inne ni˝

wymienione w farmakopei, nale˝y dostarczyç potwierdzenie, ˝e substancje odpowiadajà wymaganiom farmakopei.

4. Je˝eli substancja opisana w Farmakopei Polskiej,

Farmakopei Europejskiej lub innej farmakopei uznawa-

§ 4. W przypadku gdy wymagania zawarte w monografii Farmakopei Polskiej, Farmakopei Europejskiej

lub innej farmakopei uznawanej w paƒstwach cz∏onkowskich Unii Europejskiej mogà byç niewystarczajàce do zagwarantowania jakoÊci substancji, stosuje si´

przepis art. 8 ust. 1a pkt 2 ustawy.

§ 5. W przypadkach gdy substancja b´dàca materia∏em wyjÊciowym nie jest opisana w Farmakopei Polskiej, Farmakopei Europejskiej ani w ˝adnej innej farmakopei uznawanej w paƒstwach cz∏onkowskich Unii

Europejskiej, dopuszcza si´ odes∏anie do farmakopei

innego paƒstwa. W takich przypadkach podmiot odpowiedzialny powinien przed∏o˝yç kopi´ odpowiedniej

monografii oraz, je˝eli to konieczne, walidacj´ metod

badaƒ zawartych w monografii wraz z t∏umaczeniem

na j´zyk polski, je˝eli ma to zastosowanie.

II. Materia∏y wyjÊciowe

nieopisane w farmakopeach

§ 6. Materia∏y wyjÊciowe nieopisane w ˝adnej farmakopei opisuje si´ w postaci monografii zawierajàcej

1) nazw´ substancji, o której mowa w § 4 rozporzàdzenia, uzupe∏nionà o wszelkie handlowe bàdê naukowe synonimy;

2) opis substancji, zakres i metody badaƒ przedstawione w formie stosowanej w Farmakopei Polskiej

lub Farmakopei Europejskiej;

3) uzupe∏nienia, je˝eli ma to zastosowanie, o

a) wszelkie niezb´dne informacje wyjaÊniajàce,

a zw∏aszcza tam, gdzie ma to znaczenie, dowody

dotyczàce struktury czàsteczki; w takich przypadkach do opisu nale˝y do∏àczyç w∏aÊciwy opis

metody syntezy; je˝eli substancj´ mo˝na opisaç

jedynie przez podanie metody wytwarzania,

opis ten powinien byç na tyle szczegó∏owy, by

wykazaç sta∏oÊç zarówno sk∏adu, jak i dzia∏ania

substancji,

b) metody identyfikacji opisane w formie badaƒ,

które przeprowadza si´ rutynowo, a w szczególnym przypadku w formie pe∏nego procesu technologicznego, stosowanego podczas produkcji

substancji,

c) badania czystoÊci w odniesieniu do ca∏kowitej

sumy mo˝liwych przewidywanych zanieczysz-

Poz. 168

czeƒ, zw∏aszcza tych, które mogà mieç dzia∏anie

szkodliwe, oraz, je˝eli jest to konieczne, do zanieczyszczeƒ, które, zwa˝ywszy na kombinacj´

substancji b´dàcych przedmiotem wniosku, mogà w niepo˝àdany sposób wp∏ynàç na trwa∏oÊç

produktu leczniczego lub zmieniç wyniki badaƒ

analitycznych,

d) chemiczne, fizyczne lub biologiczne metody

kontroli g∏ównych sk∏adników lub w przypadku

posiadajàcych jednà bàdê wi´cej grup sk∏adników o podobnym dzia∏aniu — o jednà ogólnà

metod´ oznaczania, w przypadku z∏o˝onych materia∏ów wyjÊciowych pochodzenia roÊlinnego,

zwierz´cego lub ludzkiego, majàcych wieloraki

efekt farmakologiczny,

e) opis dzia∏aƒ majàcych na celu pozbawienie materia∏ów pochodzenia zwierz´cego lub ludzkiego

potencjalnie patogennych czynników;

4) wszelkie specjalne Êrodki ostro˝noÊci, jakie mogà

byç niezb´dne w czasie przechowywania materia∏u wyjÊciowego, a tak˝e, je˝eli to konieczne, dopuszczalny czas przechowywania przed ponownym badaniem.

III. W∏aÊciwoÊci fizykochemiczne

majàce wp∏yw na biodost´pnoÊç

§ 7. 1. Dla substancji czynnych, których w∏aÊciwoÊci fizykochemiczne majà wp∏yw na biodost´pnoÊç,

niezale˝nie od tego, czy substancje te sà opisane w farmakopeach, do opisu substancji czynnych nale˝y w∏àczyç informacje dotyczàce

1) postaci krystalicznej i wspó∏czynników rozpuszczalnoÊci;

2) wielkoÊci czàstek, gdy to w∏aÊciwe, po rozdrobnieniu;

3) stanu solwatacji;

4) wspó∏czynnika podzia∏u olej/woda; Prezes Urz´du

mo˝e za˝àdaç podania wartoÊci pK i pH, je˝eli uzna

te informacje za wa˝ne.

2. Wymagaƒ, o których mowa w ust. 1 pkt 1—3, nie

stosuje si´ do substancji u˝ywanych jedynie w roztworze.

Za∏àcznik nr 2

SZCZEGÓ¸OWE WYMAGANIA DOTYCZÑCE DOKUMENTACJI BADA¡ KONTROLNYCH PRODUKTU

KO¡COWEGO, W TYM PRODUKTU KO¡COWEGO WETERYNARYJNEGO, INNEGO NI˚ IMMUNOLOGICZNY

PRZY ZWALNIANIU SERII

I. Uwagi ogólne

§ 1. Przepisy monografii ogólnych, w tym dotyczàcych postaci farmaceutycznych, surowic odpornoÊciowych i szczepionek, zawartych w Farmakopei Polskiej,

Farmakopei Europejskiej lub w innej farmakopei uznawanej w paƒstwach cz∏onkowskich Unii Europejskiej

stosuje si´ do wszystkich produktów opisanych w tych

farmakopeach.

§ 2. Je˝eli stosowane sà metody badaƒ i wymagania inne ni˝ wymienione w monografiach Farmakopei

Polskiej, Farmakopei Europejskiej lub innej farmakopei

uznawanej w paƒstwach cz∏onkowskich Unii Europej-

skiej, nale˝y dowieÊç, ˝e produkt koƒcowy badany

zgodnie z tymi monografiami spe∏nia farmakopealne

wymagania jakoÊci dla danej postaci farmaceutycznej.

§ 3. Do kontroli produktów biologicznych stosowanych u ludzi, takich jak produkty immunologiczne i produkty krwiopochodne, które nie sà wymienione w farmakopeach, jako wytyczne s∏u˝à procedury i kryteria

zgodnoÊci z wymaganiami publikowanymi jako zalecenia Âwiatowej Organizacji Zdrowia.

II. Ogólne w∏aÊciwoÊci produktu koƒcowego

§ 4. W badaniach produktu koƒcowego uwzgl´dnia

si´, je˝eli dotyczy: kontrol´ Êredniej masy lub obj´toÊci

i maksymalne odchylenia, badania mechaniczne, fizyczne bàdê mikrobiologiczne, w∏aÊciwoÊci organoleptyczne, w∏aÊciwoÊci fizyczne, takie jak w szczególnoÊci

g´stoÊç, pH, wspó∏czynnik za∏amania Êwiat∏a. Wymagane wartoÊci i granice tolerancji dla ka˝dej z tych w∏aÊciwoÊci powinny byç w ka˝dym przypadku podane

przez podmiot odpowiedzialny.

§ 5. Warunki badania, stosowane wyposa˝enie,

aparatur´ i wzorce opisuje si´ ze szczegó∏ami, je˝eli nie

sà podane w Farmakopei Polskiej, Farmakopei Europejskiej ani w ˝adnej innej farmakopei uznawanej

w paƒstwach cz∏onkowskich Unii Europejskiej. To samo dotyczy sytuacji, gdy sà stosowane metody nieopisane w farmakopei.

Poz. 168

nych w produkcie koƒcowym pod warunkiem jednak,

˝e takie oznaczenia zawartoÊci sà przeprowadzane na

poÊrednich etapach procesu produkcji. T´ uproszczonà

metod´ nale˝y, je˝eli jest to mo˝liwe, uzupe∏niç metodà oceny iloÊciowej, umo˝liwiajàcà jednostce upowa˝nionej przez ministra w∏aÊciwego do spraw zdrowia

sprawdzenie zgodnoÊci produktu leczniczego z przyj´tymi dla niego wymaganiami.

§ 11. Badanie zawartoÊci metodà biologicznà in vivo

lub in vitro jest obowiàzkowe w przypadkach, gdy metody fizykochemiczne nie umo˝liwiajà uzyskania adekwatnej informacji na temat jakoÊci produktu. Takie oznaczenie zawartoÊci powinno, je˝eli to mo˝liwe, wykorzystywaç materia∏y odniesienia i analiz´ statystycznà, pozwalajàcà na obliczenie przedzia∏u ufnoÊci. Tam, gdzie te badania nie mogà byç wykonane dla produktu koƒcowego,

powinny byç przeprowadzone na mo˝liwie najpóêniejszym poÊrednim etapie procesu wytwarzania.

§ 12. Je˝eli ze szczegó∏owych danych na temat metody wytwarzania produktu leczniczego, o których mowa w § 7 rozporzàdzenia, wynika, ˝e do wytworzenia

produktu leczniczego u˝yto znaczàcego nadmiaru substancji czynnej, opis badaƒ kontrolnych produktu koƒcowego powinien objàç, je˝eli dotyczy, chemiczne i, je˝eli to konieczne, toksykologiczne i farmakologiczne

badania skutków zmian, jakim uleg∏a ta substancja,

i, je˝eli to mo˝liwe, scharakteryzowanie i oznaczenie

zawartoÊci produktów rozk∏adu.

§ 6. Sta∏e postaci farmaceutyczne przeznaczone do

podawania doustnego powinny byç poddane in vitro

badaniom uwalniania substancji czynnych. Badania te

powinny byç równie˝ przeprowadzone dla sta∏ych postaci farmaceutycznych w przypadku innych dróg podania, je˝eli Prezes Urz´du uzna to za niezb´dne.

§ 13. Wytwórca podaje i uzasadnia dopuszczalnà

zawartoÊç zanieczyszczeƒ. Nale˝y podaç dopuszczalnà

zawartoÊç pojedynczych zanieczyszczeƒ zidentyfikowanych i niezidentyfikowanych oraz sum´ zanieczyszczeƒ zidentyfikowanych i niezidentyfkowanych.

III. To˝samoÊç i zawartoÊç substancji czynnych

IV. To˝samoÊç i zawartoÊç substancji pomocniczych

§ 7. Badanie to˝samoÊci i oznaczanie zawartoÊci

substancji czynnych przeprowadza si´ na przeci´tnej

reprezentatywnej próbce z serii produkcyjnej albo na

okreÊlonej liczbie analizowanych indywidualnie dawek

jednostkowych produktu leczniczego.

§ 14. Substancje pomocnicze, je˝eli jest to konieczne, poddaje si´ przynajmniej badaniom sprawdzajàcym ich to˝samoÊç.

§ 8. Maksymalne dopuszczalne odchylenie zawartoÊci substancji czynnej w produkcie koƒcowym nie

powinno przekraczaç ±5% bezpoÊrednio po wyprodukowaniu, chyba ˝e istnieje w∏aÊciwe uzasadnienie dla

innej wartoÊci odchylenia.

§ 15. Metody zaproponowane do potwierdzenia

to˝samoÊci barwników muszà zapewniç ich jednoznacznà identyfikacj´ z substancjami okreÊlonymi

w przepisach wydanych na podstawie art. 27 ust. 2

ustawy, dotyczàcych substancji pomocniczych, barwników, Êrodków konserwujàcych i przeciwutleniaczy

dopuszczonych do stosowania w produktach leczniczych.

§ 9. Na podstawie badaƒ trwa∏oÊci wytwórca musi

podaç i uzasadniç maksymalne dopuszczalne granice

tolerancji dla zawartoÊci substancji czynnej w produkcie koƒcowym, obowiàzujàce do koƒca proponowanego okresu wa˝noÊci.

§ 10. W przypadkach szczególnie z∏o˝onych mieszanin, gdzie do oznaczania zawartoÊci bardzo licznych

lub obecnych w bardzo ma∏ych iloÊciach substancji

czynnych konieczne by∏yby skomplikowane badania,

trudne do przeprowadzenia w odniesieniu do ka˝dej

serii produkcyjnej, mo˝na zrezygnowaç z oznaczania

zawartoÊci jednej bàdê wi´kszej liczby substancji czyn-

§ 16. Dla substancji konserwujàcych okreÊla si´

górnà i dolnà granic´ ich zawartoÊci.

§ 17. W przypadku substancji pomocniczych, innych ni˝ konserwujàce, odpowiedzialnych za szkodliwy wp∏yw na funkcje narzàdów, nale˝y okreÊliç górnà

granic´ ich zawartoÊci.

§ 18. W przypadku substancji pomocniczej majàcej

wp∏yw na biodost´pnoÊç substancji czynnej okreÊla

si´ górnà i dolnà granic´ jej zawartoÊci, chyba ˝e bio-

dost´pnoÊç jest udowodniona przy pomocy innych odpowiednich badaƒ.

V. Badania bezpieczeƒstwa

§ 19. W badaniach dotyczàcych bezpieczeƒstwa

produktu koƒcowego zamieszcza si´ szczegó∏owe in-

Poz. 168

formacje dotyczàce badaƒ bezpieczeƒstwa, w szczególnoÊci takich, jak: ja∏owoÊç, czystoÊç mikrobiologiczna, zawartoÊç endotoksyn bakteryjnych, obecnoÊç

substancji goràczkotwórczych i miejscowej tolerancji

u zwierzàt, je˝eli takie badania muszà byç przeprowadzane rutynowo w celu sprawdzenia jakoÊci produktu

leczniczego.

Za∏àcznik nr 3

SZCZEGÓ¸OWE WYMAGANIA DOTYCZÑCE DOKUMENTACJI BADA¡ CHEMICZNYCH,

FARMACEUTYCZNYCH I BIOLOGICZNYCH MATERIA¸ÓW WYJÂCIOWYCH PRODUKTU LECZNICZEGO

WETERYNARYJNEGO IMMUNOLOGICZNEGO

I. Materia∏y wyjÊciowe opisane w farmakopeach

§ 1. 1. Wymagania podane w monografiach Farmakopei Polskiej lub Farmakopei Europejskiej powinny

byç zastosowane do wszystkich substancji w nich opisanych.

2. W odniesieniu do substancji nieopisanych w monografiach Farmakopei Polskiej lub Farmakopei Europejskiej, Prezes Urz´du mo˝e wyraziç zgod´ w stosunku do produktów wytwarzanych na terytorium Rzeczypospolitej Polskiej na stosowanie wymagaƒ innej farmakopei uznawanej w paƒstwach cz∏onkowskich Unii

Europejskiej.

3. Substancje spe∏niajàce wymagania zawarte w

Farmakopei Polskiej, Farmakopei Europejskiej lub innej farmakopei uznawanej w paƒstwach cz∏onkowskich Unii Europejskiej sà uznawane za spe∏niajàce

w wystarczajàcym stopniu wymagania art. 10 ust. 2

pkt 2 ustawy. W takich przypadkach opis metod analitycznych mo˝na zastàpiç odes∏aniem do danej farmakopei.

4. Je˝eli substancja opisana w Farmakopei Polskiej,

Farmakopei Europejskiej lub innej farmakopei uznawanej w paƒstwach cz∏onkowskich Unii Europejskiej zosta∏a przygotowana metodà, w wyniku której mog∏y

pozostaç zanieczyszczenia, których kontroli monografia farmakopealna nie przewiduje, przedstawia si´ informacje o tych zanieczyszczeniach i o ich maksymalnej dopuszczalnej zawartoÊci, a tak˝e odpowiednie metody ich badania.

§ 4. W przypadku gdy wymagania zawarte w monografii Farmakopei Polskiej, Farmakopei Europejskiej

lub innej farmakopei uznawanej w paƒstwach cz∏onkowskich Unii Europejskiej mogà byç niewystarczajàce do zagwarantowania jakoÊci substancji, stosuje si´

przepis art. 8 ust. 1a pkt 2 ustawy.

§ 5. W przypadkach gdy substancja czynna lub materia∏y wyjÊciowe nie sà opisane w Farmakopei Polskiej, Farmakopei Europejskiej ani w ˝adnej innej farmakopei uznawanej w paƒstwach cz∏onkowskich Unii

Europejskiej, dopuszcza si´ odes∏anie do farmakopei

innego paƒstwa. W takich przypadkach podmiot odpowiedzialny powinien przed∏o˝yç kopi´ odpowiedniej

monografii oraz, je˝eli to konieczne, walidacj´ metod

badaƒ zawartych w monografii wraz z t∏umaczeniem

wszystkich dokumentów na j´zyk polski, je˝eli ma to

zastosowanie. Dla substancji czynnych nale˝y przedstawiç zastosowanie farmakopei w odniesieniu do

kontroli ich jakoÊci.

II. Materia∏y wyjÊciowe nieopisane w farmakopeach

§ 6. Materia∏y wyjÊciowe nieopisane w ˝adnej farmakopei opisuje si´ w postaci monografii zawierajàcej

1) nazw´ materia∏u wyjÊciowego, uzupe∏nionà

o wszelkie handlowe bàdê naukowe synonimy;

2) opis materia∏u wyjÊciowego, zakres i metody badaƒ przedstawione w formie stosowanej w Farmakopei Polskiej lub Farmakopei Europejskiej;

3) opis funkcji materia∏u wyjÊciowego;

§ 2. Substancje barwiàce powinny spe∏niaç wymogi okreÊlone w przepisach wydanych na podstawie

art. 27 ust. 2 ustawy, dotyczàcych substancji pomocniczych, barwników, Êrodków konserwujàcych i przeciwutleniaczy dopuszczonych do stosowania w produktach leczniczych.

§ 3. Wykaz badaƒ wykonywanych dla ka˝dej serii

substancji, b´dàcych materia∏ami wyjÊciowymi, musi

byç przedstawiony w dokumentacji do∏àczonej do

wniosku. W przypadku gdy stosuje si´ badania inne ni˝

wymienione w farmakopei, nale˝y dostarczyç potwierdzenie, ˝e substancje odpowiadajà wymaganiom farmakopei.

4) opis metod identyfikacji;

5) opis badaƒ czystoÊci w odniesieniu do ca∏kowitej

sumy mo˝liwych przewidywanych zanieczyszczeƒ,

zw∏aszcza tych, które mogà mieç dzia∏anie szkodliwe oraz, je˝eli jest to konieczne, do zanieczyszczeƒ,

które, zwa˝ywszy na kombinacj´ substancji b´dàcych przedmiotem wniosku, mogà w niepo˝àdany

sposób wp∏ynàç na trwa∏oÊç produktu leczniczego

lub zmieniç wyniki badaƒ analitycznych;

6) wszelkie specjalne Êrodki ostro˝noÊci, jakie mogà

byç niezb´dne w czasie przechowywania materia∏u wyjÊciowego, a tak˝e, je˝eli jest to konieczne,

czas jego przechowywania.

Za∏àcznik nr 4

SZCZEGÓ¸OWE WYMAGANIA DOTYCZÑCE DOKUMENTACJI BADA¡ KONTROLNYCH PRODUKTU

KO¡COWEGO WETERYNARYJNEGO IMMUNOLOGICZNEGO PRZY ZWALNIANIU SERII

I. Uwagi ogólne

§ 1. Je˝eli stosowane sà metody badaƒ i wymagania inne ni˝ wymienione w monografiach Farmakopei

Polskiej, Farmakopei Europejskiej lub innej farmakopei

uznawanej w paƒstwach cz∏onkowskich Unii Europejskiej, nale˝y dowieÊç, ˝e produkt koƒcowy badany

zgodnie z tymi monografiami spe∏nia farmakopealne

wymagania jakoÊci dla danej postaci farmaceutycznej.

II. Ogólne w∏aÊciwoÊci produktu koƒcowego

§ 2. Przedstawia si´ badania dotyczàce ogólnych

w∏aÊciwoÊci produktu, nawet w przypadku, je˝eli by∏y

one przeprowadzone w trakcie procesu wytwarzania.

§ 3. W badaniach produktu koƒcowego uwzgl´dnia

si´, je˝eli dotyczy: kontrol´ Êredniej masy i maksymalne odchylenia, badania mechaniczne, fizyczne, chemiczne lub mikrobiologiczne, w∏aÊciwoÊci fizyczne, takie jak: g´stoÊç, pH, wskaênik refrakcji i inne. Wymagane wartoÊci i granice tolerancji dla ka˝dej z tych w∏aÊciwoÊci powinny byç w ka˝dym przypadku podane przez

podmiot odpowiedzialny.

III. To˝samoÊç i zawartoÊç substancji czynnych

§ 4. Przeprowadza si´ specyficzne badania to˝samoÊci substancji czynnej, je˝eli jest to konieczne.

§ 5. Oznaczenie aktywnoÊci biologicznej substancji

czynnej przeprowadza si´ na przeci´tnej reprezentatywnej próbce z serii produkcyjnej albo na okreÊlonej

liczbie analizowanych indywidualnie dawek jednostkowych produktu leczniczego.

§ 6. W wyjàtkowych przypadkach, gdzie do oznaczania zawartoÊci bardzo licznych lub obecnych w bardzo ma∏ych iloÊciach substancji czynnych konieczne

by∏yby skomplikowane badania, trudne do przeprowadzenia w odniesieniu do ka˝dej serii produkcyjnej,

mo˝na zrezygnowaç z oznaczania zawartoÊci jednej

bàdê wi´kszej liczby substancji czynnych w produkcie

koƒcowym pod warunkiem jednak, ˝e takie oznaczenia

zawartoÊci sà przeprowadzane na poÊrednich etapach

procesu produkcji. T´ uproszczonà metod´ nale˝y, je˝eli jest to mo˝liwe, uzupe∏niç metodà oceny iloÊciowej, umo˝liwiajàcà jednostce upowa˝nionej przez ministra w∏aÊciwego do spraw zdrowia sprawdzenie

zgodnoÊci produktu leczniczego z przyj´tymi dla niego

wymaganiami.

§ 7. Badanie zawartoÊci metodà biologicznà in vivo

lub in vitro jest obowiàzkowe w przypadkach, gdy metody fizykochemiczne nie umo˝liwiajà uzyskania adekwatnej informacji na temat jakoÊci produktu. Takie

oznaczenie zawartoÊci powinno, je˝eli to mo˝liwe, wykorzystywaç materia∏y odniesienia i analiz´ statystycz-

nà, pozwalajàcà na obliczenie przedzia∏u ufnoÊci. Tam,

gdzie te badania nie mogà byç wykonane dla produktu koƒcowego, powinny byç przeprowadzone na mo˝liwie najpóêniejszym poÊrednim etapie procesu wytwarzania.

IV. To˝samoÊç i zawartoÊç adiuwantów

§ 8. Badanie to˝samoÊci i zawartoÊci adiuwantu

oraz jego sk∏adników nale˝y przeprowadziç, je˝eli sà

dost´pne stosowne procedury badawcze.

V. To˝samoÊç i zawartoÊç substancji pomocniczych

§ 9. Substancje pomocnicze, je˝eli jest to konieczne, poddaje si´ przynajmniej badaniom sprawdzajàcym ich to˝samoÊç.

§ 10. Metody zaproponowane do potwierdzenia

to˝samoÊci barwników muszà zapewniç ich jednoznacznà identyfikacj´ z substancjami okreÊlonymi

w przepisach wydanych na podstawie art. 27 ust. 2

ustawy, dotyczàcych substancji pomocniczych, barwników, Êrodków konserwujàcych i przeciwutleniaczy

dopuszczonych do stosowania w produktach leczniczych.

§ 11. Dla substancji konserwujàcych okreÊla si´

górnà i dolnà granic´ ich zawartoÊci.

§ 12. W przypadku substancji pomocniczych, innych ni˝ konserwujàce, odpowiedzialnych za wywo∏ywanie dzia∏aƒ niepo˝àdanych, nale˝y okreÊliç górnà

granic´ ich zawartoÊci.

VI. Badania bezpieczeƒstwa

§ 13. W dokumentacji przedstawia si´ badania bezpieczeƒstwa przeprowadzone z zastosowaniem zwielokrotnionej dawki, na co najmniej jednym z najbardziej wra˝liwych gatunków zwierzàt, przy czym dawka

powinna byç podana zalecanà drogà podania produktu leczniczego niosàcà najwi´ksze ryzyko wystàpienia

dzia∏aƒ niepo˝àdanych.

§ 14. Przedstawia si´ badanie ja∏owoÊci i czystoÊci,

przeprowadzajàc badania wykazujàce brak zanieczyszczeƒ czynnikami ubocznymi lub innymi substancjami

niepo˝àdanymi, bioràc pod uwag´ rodzaj produktu immunologicznego oraz metody i warunki wytwarzania.

VII. Inaktywacja

§ 15. Przedstawia si´ badania potwierdzajàce skutecznoÊç inaktywacji, które powinny byç przeprowadzone w odniesieniu do opakowanego produktu koƒcowego, je˝eli dotyczy.

167

ROZPORZÑDZENIE MINISTRA OBRONY NARODOWEJ

z dnia 3 lutego 2003 r.

zmieniajàce rozporzàdzenie w sprawie wysokoÊci równowa˝nika pieni´˝nego w zamian za umundurowanie

Na podstawie art. 59 ust. 2 pkt 3 i art. 99 ust. 1 pkt 2

ustawy z dnia 30 czerwca 1970 r. o s∏u˝bie wojskowej

˝o∏nierzy zawodowych (Dz. U. z 1997 r. Nr 10, poz. 55,

Nr 106, poz. 678, Nr 107, poz. 688, Nr 117, poz. 753,

Nr 121, poz. 770 i Nr 141, poz. 944, z 1998 r. Nr 162,

poz. 1117, z 1999 r. Nr 1, poz. 7, z 2001 r. Nr 85,

poz. 925 i Nr 154, poz. 1800 i 1801 oraz z 2002 r. Nr 141,

poz. 1184, Nr 200, poz. 1687 i Nr 240, poz. 2052) zarzàdza si´, co nast´puje