Rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 30 maja 2003 r. w sprawie przedstawienia dokumentacji dołączanej do wniosku o dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego

§ 1. Rozporzàdzenie okreÊla szczegó∏owy sposób

przedstawienia dokumentacji do∏àczanej do wniosku

o dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego, w tym

produktu leczniczego weterynaryjnego, zwanego dalej

„wnioskiem”.

§ 2. 1. Do dnia uzyskania przez Rzeczpospolità Polskà cz∏onkostwa w Unii Europejskiej dokumentacja,

o której mowa w § 1, mo˝e byç sk∏adana, z uwzgl´dnieniem ust. 2

————————

1) Minister Zdrowia kieruje dzia∏em administracji rzàdowej

— zdrowie, na podstawie § 1 ust. 2 rozporzàdzenia Prezesa Rady Ministrów z dnia 28 czerwca 2002 r. w sprawie

szczegó∏owego zakresu dzia∏ania Ministra Zdrowia (Dz. U.

Nr 93, poz. 833).

2) Zmiany wymienionej ustawy zosta∏y og∏oszone w Dz. U.

z 2002 r. Nr 113, poz. 984, Nr 141, poz. 1181 i Nr 152,

poz. 1265 oraz z 2003 r. Nr 45, poz. 391.

1) w formacie dotyczàcym

a) produktów leczniczych stosowanych u ludzi

— w sposób okreÊlony w za∏àczniku nr 1 do rozporzàdzenia,

b) produktów homeopatycznych innych ni˝ te,

o których mowa w art. 21 ustawy z dnia 6 wrzeÊnia 2001 r. — Prawo farmaceutyczne, zwanej

dalej „ustawà” — w sposób okreÊlony w za∏àczniku nr 2 do rozporzàdzenia,

c) produktów leczniczych weterynaryjnych — w sposób okreÊlony w za∏àczniku nr 3 do rozporzàdzenia;

2) w formacie Wspólnego Dokumentu Technicznego,

okreÊlonego w za∏àczniku nr 4 do rozporzàdzenia,

z wyjàtkiem dokumentacji dotyczàcej: produktów

homeopatycznych, o której mowa w pkt 1 lit. b, oraz

produktów leczniczych weterynaryjnych, o której

mowa w pkt 1 lit. c.

2. W okresie, o którym mowa w ust. 1, mo˝liwe jest

równie˝ sk∏adanie dokumentacji w formacie miesza-

nym w sposób okreÊlony we wprowadzeniu do Wspólnego Dokumentu Technicznego, o którym mowa w

ust. 1 pkt 2.

a) soli, estru, kompleksu lub ich pochodnej — innà

solà, estrem, kompleksem lub ich pochodnà

o tej samej cz´Êci aktywnej czàsteczki,

§ 3. Po dniu uzyskania przez Rzeczpospolità Polskà

cz∏onkostwa w Unii Europejskiej dokumentacj´, o której mowa w § 2 ust. 1 pkt 1

b) izomeru lub mieszaniny izomerów — innym izomerem lub mieszaninà izomerów bàdê izolowanym izomerem,

1) lit. a — sk∏ada si´ w formacie Wspólnego Dokumentu Technicznego, o którym mowa w § 2 ust. 1

pkt 2;

c) substancji biologicznej lub substancji otrzymanej na drodze biotechnologicznej — innà substancjà,

2) lit. b — sk∏ada si´ w formacie okreÊlonym w za∏àczniku nr 2 do rozporzàdzenia;

4) zmiany lub dodania nowej postaci farmaceutycznej,

3) lit. c — sk∏ada si´ w formacie okreÊlonym w za∏àczniku nr 3 do rozporzàdzenia.

5) dodania nowej mocy lub zmiany iloÊciowej substancji czynnych,

6) dodania nowej drogi podania,

§ 4. W przypadku, o którym mowa w art. 15 ust. 1

pkt 1 ustawy, do wniosku do∏àcza si´ dokumentacj´

wraz ze zgodà podmiotu odpowiedzialnego na wykorzystanie wyników badaƒ farmakologicznych, toksykologicznych i klinicznych zawartych w dokumentacji

oryginalnego produktu leczniczego.

§ 5. W przypadku, o którym mowa w art. 15 ust. 1

pkt 2 ustawy, podmiot odpowiedzialny w miejsce ca∏oÊci lub cz´Êci wyników badaƒ farmakologicznych, toksykologicznych i klinicznych przedstawia szczegó∏owe

odniesienia do danych, zawartych w opublikowanej literaturze fachowej, pod warunkiem wykazania, ˝e substancja czynna produktu leczniczego ma ugruntowane

zastosowanie medyczne oraz uznanà skutecznoÊç

i bezpieczeƒstwo stosowania, o których mowa w przepisach wydanych na podstawie art. 17 ust. 2 ustawy.

§ 6. W przypadku, o którym mowa w art. 15 ust. 1

pkt 1 i 3 ustawy, podmiot odpowiedzialny jest obowiàzany wykazaç w przedstawionej dokumentacji, ˝e produkt leczniczy jest odpowiednikiem oryginalnego gotowego produktu, który zosta∏ dopuszczony do obrotu

na terytorium Rzeczypospolitej Polskiej.

§ 7. W przypadku, o którym mowa w art.15 ust. 2

ustawy, zakres danych do∏àczanych do wniosku, dotyczàcych innego wskazania, innej drogi podania lub innego dawkowania w porównaniu z produktem leczniczym dopuszczonym do obrotu okreÊla za∏àcznik nr 5

do rozporzàdzenia.

§ 8. 1. W przypadku gdy podmiot odpowiedzialny

sk∏ada wniosek na podstawie art. 31 ust. 2 pkt 3 ustawy, dotyczàcy

1) dodania jednej lub wi´cej substancji czynnych,

w tym w przypadku szczepionek — komponenty

antygenowej,

2) usuni´cia jednej lub wi´cej substancji czynnych,

w tym w przypadku szczepionek — komponenty

antygenowej,

3) zmiany jakoÊciowej deklarowanej substancji czynnej lub substancji czynnych, prowadzàcej do powstania nowej substancji czynnej lub nowych substancji czynnych, o których mowa w ust. 2, w szczególnoÊci zastàpienia

7) zmiany farmakokinetyki, w tym zmiany biodost´pnoÊci,

8) dodania lub zmiany wskazania na inny zakres terapeutyczny,

9) zmiany jakoÊciowej deklarowanej substancji czynnej lub substancji czynnych, nieprowadzàcej do

powstania nowej substancji czynnej lub nowych

substancji czynnych, o których mowa w ust. 2,

w szczególnoÊci zastàpienia

a) soli, estru, kompleksu lub ich pochodnej — innà

solà, estrem, kompleksem lub ich pochodnà

o tej samej cz´Êci aktywnej czàsteczki,

b) izomeru lub mieszaniny izomerów — innym izomerem lub mieszaninà izomerów bàdê izolowanym izomerem,

c) substancji biologicznej lub substancji otrzymanej na drodze biotechnologicznej — innà substancjà,

10) zmiany gatunku zwierzàt lub wprowadzenia dodatkowego gatunku zwierzàt, u których stosuje si´

produkt leczniczy, w odniesieniu do produktów

leczniczych weterynaryjnych, przeznaczonych do

stosowania u zwierzàt, których tkanki lub produkty

sà przeznaczone do spo˝ycia,

11) skrócenia okresu karencji, w odniesieniu do produktów leczniczych weterynaryjnych, przeznaczonych do stosowania u zwierzàt, których tkanki lub

produkty sà przeznaczone do spo˝ycia

— do∏àcza do wniosku dane, okreÊlone w za∏àczniku

nr 5 do rozporzàdzenia.

2. Nowà substancjà czynnà pochodzenia chemicznego, biologicznego lub radiofarmaceutycznego, z zastrze˝eniem ust. 3, jest

1) substancja chemiczna, biologiczna lub radiofarmaceutyczna niedopuszczona wczeÊniej do obrotu

w produktach leczniczych na terytorium Rzeczypospolitej Polskiej;

2) izomer, mieszanina izomerów, kompleks, pochodna lub sól substancji chemicznej, dopuszczo-

nej wczeÊniej do obrotu w produktach leczniczych

na terytorium Rzeczypospolitej Polskiej, ró˝niàce

si´ od substancji wczeÊniej dopuszczonej pod

wzgl´dem bezpieczeƒstwa i skutecznoÊci stosowania;

3) substancja biologiczna, dopuszczona wczeÊniej do

obrotu w produktach leczniczych na terytorium

Rzeczypospolitej Polskiej, ró˝niàca si´ budowà

czàsteczkowà, materia∏em wyjÊciowym lub procesem wytwarzania;

4) substancja radiofarmaceutyczna, która jest radionuklidem lub ligandem bàdê czàsteczkà zwiàzanà

z radionuklidem za pomocà nowego sposobu wià-

Poz. 1506

zania, niedopuszczona uprzednio do obrotu na terytorium Rzeczypospolitej Polskiej.

3. Nowà substancjà czynnà pochodzenia chemicznego, biologicznego lub radiofarmaceutycznego nie

jest substancja, która zawiera t´ samà cz´Êç aktywnà

czàsteczki i nie ró˝ni si´ skutecznoÊcià oraz bezpieczeƒstwem stosowania od substancji dopuszczonej do obrotu na terytorium Rzeczypospolitej Polskiej.

§ 9. Rozporzàdzenie wchodzi w ˝ycie po up∏ywie

7 dni od dnia og∏oszenia.

Minister Zdrowia: L. Sikorski

Za∏àczniki do rozporzàdzenia Ministra Zdrowia

z dnia 30 maja 2003 r. (poz. 1506)

Za∏àcznik nr 1

SZCZEGÓ¸OWY SPOSÓB PRZEDSTAWIANIA DOKUMENTACJI

DLA PRODUKTÓW LECZNICZYCH STOSOWANYCH U LUDZI

CZ¢Âå I. STRESZCZENIE DOKUMENTACJI

DANE ADMINISTRACYJNE

IC1

Za∏àcznik 1: Zestawienia tabelaryczne

W tym spis treÊci pozosta∏ych cz´Êci dokumentacji

IC1

Za∏àcznik 2: Streszczenie pisemne

IC2

Raport eksperta na temat dokumentacji

toksykologiczno-farmakologicznej

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU

LECZNICZEGO, INFORMACJE NA

OPAKOWANIACH I ULOTKA DLA PACJENTA

IC2

Profil produktu

IC2

Ocena krytyczna

IB1

Charakterystyka Produktu Leczniczego

IC2

Podpis, informacja na temat eksperta

IB2

Propozycja opakowania, informacji na opakowaniach i ulotki dla pacjenta

IC2

Za∏àcznik 1: Zestawienia tabelaryczne

IC2

Za∏àcznik 2: Podsumowanie tabelaryczne

IB3

Charakterystyka

produktu

zatwierdzona

wczeÊniej w krajach cz∏onkowskich Unii Europejskiej

IC2

Za∏àcznik 2: Streszczenie pisemne (farmakologia)

IC3

Raport eksperta na temat dokumentacji klinicznej

IA

IB

IC

RAPORTY EKSPERTÓW

IC1

Raport eksperta na temat dokumentacji chemicznej, farmaceutycznej i biologicznej

IC3

Profil produktu

IC3

Ocena krytyczna

IC1

Profil produktu

IC3

Podpis, informacja na temat eksperta

IC1

Ocena krytyczna

IC3

Za∏àcznik 1: Zestawienia tabelaryczne

IC1

Podpis, informacja na temat eksperta

IC3

Za∏àcznik 2: Streszczenie pisemne

CZ¢Âå II. DOKUMENTACJA CHEMICZNA, FARMACEUTYCZNA I BIOLOGICZNA

II-1

II A

DOKUMENTACJA CHEMICZNA,

FARMACEUTYCZNA I BIOLOGICZNA

DLA CHEMICZNEGO PRODUKTU

LECZNICZEGO

II A 1

Sk∏ad produktu leczniczego

II A 2

Pojemnik (krótki opis)

II A 3

Postaç (-cie) do stosowania klinicznego

SK¸AD PRODUKTU LECZNICZEGO

I PROPONOWANY SPOSÓB OPAKOWANIA

II A 4

Ogólne badania rozwojowe nad produktem

leczniczym

II B

II B 1

II B 2

II B 3

II C

— 10432 —

OPIS METODY WYTWARZANIA

Przepis technologiczny

Opis procesu wytwarzania (w tym kontrola

na poÊrednich etapach wytwarzania)

Walidacja procesu

Poz. 1506

II-2

DOKUMENTACJA CHEMICZNA,

FARMACEUTYCZNA I BIOLOGICZNA

DLA BIOLOGICZNEGO PRODUKTU

LECZNICZEGO

II A

SK¸AD PRODUKTU LECZNICZEGO

I PROPONOWANY SPOSÓB

OPAKOWANIA

II A 1

Sk∏ad produktu leczniczego

II A 2

Pojemnik (krótki opis)

II A 3

Postaç(-cie) do stosowania klinicznego

II A 4

Ogólne badania rozwojowe nad produktem

leczniczym

II B

OPIS METODY WYTWARZANIA

II B 1

Przepis technologiczny

II B 2

Opis procesu wytwarzania (w tym kontrola

na poÊrednich etapach wytwarzania)

II B 3

Walidacja procesu

II C

KONTROLA SUROWCÓW

U˚YTYCH DO WYTWARZANIA

PRODUKTU LECZNICZEGO

II C 1

Substancja(-e) czynna(-e)

II C 1.2.6

II C 1.2.7

II C 2

II C 2.1

II C 2.2

KONTROLA SUROWCÓW U˚YTYCH

DO WYTWARZANIA PRODUKTU

LECZNICZEGO

Substancja(-e) czynna(-e)

Specyfikacje i badania kontrolne

Szczegó∏owe dane o substancji czynnej (dane naukowe)

Nazewnictwo

Opis ogólny

Wytwarzanie

Kontrola jakoÊci w czasie wytwarzania

Badanie chemiczne wytworzonej substancji

czynnej

Zanieczyszczenia

Wyniki badaƒ analitycznych serii

Substancje pomocnicze

Specyfikacje i badania kontrolne

Dane naukowe

II C 3

Opakowanie bezpoÊrednie

II C 1.1

Specyfikacje i badania kontrolne

II D

BADANIA KONTROLNE PRODUKTÓW

POÂREDNICH

II C 1.2

Nazewnictwo

II C 1.3

Rozwojowe badania genetyczne

II E

BADANIA KONTROLNE PRODUKTU

KO¡COWEGO

II C 1.3.1

Materia∏y wyjÊciowe

II E 1

Specyfikacje i badania kontrolne

II C 1.3.2

Tworzenie szczepu produkcyjnego lub linii

komórkowej

II E 1.1

Wymagania dla produktu przy zwalnianiu

serii i metody badaƒ analitycznych

II C 1.3.3

Opis szczepu produkcyjnego lub linii komórkowej

II E 1.2

Metody badaƒ kontrolnych

II E 2

Dane naukowe

II C 1.3.4

Trwa∏oÊç genetyczna w trakcie przechowywania banku komórek i w trakcie produkcji

II E 2.1

Uzasadnienie wyboru metod analitycznych

i zastosowanych wzorców

II C 1.4

System prowadzenia banku komórek

II E 2.2

Analiza serii

II C 1.5

Produkcja

II F

BADANIA TRWA¸OÂCI

II C 1.6

Charakterystyka

II F 1

Badanie trwa∏oÊci substancji czynnej

II C 1.7

Analityczne badania rozwojowe

II F 2

Badanie trwa∏oÊci produktu leczniczego

II C 1.8

Walidacja procesu produkcji

II C 1.9

Zanieczyszczenia

II G

BIODOST¢PNOÂå/BIORÓWNOWA˚NOÂå

II C 1.10

Wyniki badaƒ analitycznych serii

II H

DANE DOTYCZÑCE OCENY RYZYKA

DLA ÂRODOWISKA NATURALNEGO

W PRZYPADKU PRODUKTÓW

ZAWIERAJÑCYCH ORGANIZMY

ZMODYFIKOWANE GENETYCZNIE (GMO)

LUB SK¸ADAJÑCYCH SI¢ Z TAKICH

ORGANIZMÓW

II C 2

Substancje pomocnicze

II C 2.1

Specyfikacje i badania kontrolne

II C 2.2

Dane naukowe

II C 3

Opakowanie bezpoÊrednie

II D

BADANIA KONTROLNE PRODUKTÓW

POÂREDNICH

II C 1

II C 1.1

II C 1.2

II C 1.2.1

II C 1.2.2

II C 1.2.3

II C 1.2.4

II C 1.2.5

II Q

INNE INFORMACJE

II E

BADANIA KONTROLNE PRODUKTU

KO¡COWEGO

II C 1

Substancja(-e) czynna(-e): substancja(-e)

roÊlinna(-e) lub przetwór(-y) roÊlinny(-e)

II E 1

Specyfikacje i badania kontrolne

II C 1.1

Specyfikacje i badania kontrolne

II E 1.1

Wymagania dla produktu przy zwalnianiu

serii i metody badaƒ analitycznych

II C 1.2

Szczegó∏owe dane o substancji czynnej (dane naukowe)

II E 1.2

Metody badaƒ kontrolnych

II C 1.2.1

Nazewnictwo

II E 2

Dane naukowe

II C 1.2.2

Opis ogólny

II E 2.1

Uzasadnienie wyboru metod analitycznych

i zastosowanych wzorców

II C 1.2.3

Wytwarzanie

II E 2.2

Analiza serii

II C 1.2.4

Kontrola jakoÊci w czasie wytwarzania

II C 1.2.5

Badanie chemiczne substancji czynnej: substancji roÊlinnej lub przetworu roÊlinnego

II F

BADANIA TRWA¸OÂCI

II F 1

Badanie trwa∏oÊci substancji czynnej

II C 1.2.6

Zanieczyszczenia

II F 2

Badanie trwa∏oÊci produktu leczniczego

II C 1.2.7

Wyniki badaƒ analitycznych serii

II C 2

Substancje pomocnicze

II G

BIODOST¢PNOÂå/BIORÓWNOWA˚NOÂå

II C 2.1

Specyfikacje i badania kontrolne

II H

DANE DOTYCZÑCE OCENY RYZYKA

DLA ÂRODOWISKA NATURALNEGO

W PRZYPADKU PRODUKTÓW

ZAWIERAJÑCYCH ORGANIZMY

ZMODYFIKOWANE GENETYCZNIE (GMO)

LUB SK¸ADAJÑCYCH SI¢ Z TAKICH

ORGANIZMÓW

II C 2.2

Dane naukowe

II C 3

Opakowanie bezpoÊrednie

II D

BADANIA KONTROLNE PRODUKTÓW

POÂREDNICH

II E

BADANIA KONTROLNE PRODUKTU

KO¡COWEGO

II E 1

Specyfikacje i badania kontrolne

II E 1.1

Wymagania dla produktu przy zwalnianiu

serii i metody badaƒ analitycznych

II E 1.2

Metody badaƒ kontrolnych

II E 2

Dane naukowe

II E 2.1

Uzasadnienie wyboru metod analitycznych

i zastosowanych wzorców

II E 2.2

Analiza serii

II Q

INNE INFORMACJE

II V

DOKUMENTACJA WIRUSOLOGICZNA

II-3

DOKUMENTACJA CHEMICZNA,

FARMACEUTYCZNA I BIOLOGICZNA

DLA ROÂLINNEGO PRODUKTU

LECZNICZEGO

II A

SK¸AD PRODUKTU LECZNICZEGO

I PROPONOWANY SPOSÓB OPAKOWANIA

II A 1

Sk∏ad produktu leczniczego

II A 2

Pojemnik (krótki opis)

II F

BADANIA TRWA¸OÂCI

II A 3

Postaç(-cie) do stosowania klinicznego

II F 1

Badanie trwa∏oÊci substancji czynnej

II A 4

Ogólne badania rozwojowe nad produktem

leczniczym

II F 2

Badanie trwa∏oÊci produktu leczniczego

II B

OPIS METODY WYTWARZANIA

II G

BIODOST¢PNOÂå/BIORÓWNOWA˚NOÂå

II B 1

Przepis technologiczny

II H

II B 2

Opis procesu wytwarzania (w tym kontrola

na poÊrednich etapach wytwarzania)

II B 3

Walidacja procesu

II C

KONTROLA SUROWCÓW U˚YTYCH

DO WYTWARZANIA PRODUKTU

LECZNICZEGO

DANE DOTYCZÑCE OCENY RYZYKA

DLA ÂRODOWISKA NATURALNEGO

W PRZYPADKU PRODUKTÓW

ZAWIERAJÑCYCH ORGANIZMY

ZMODYFIKOWANE GENETYCZNIE (GMO)

LUB SK¸ADAJÑCYCH SI¢ Z TAKICH

ORGANIZMÓW

II Q

INNE INFORMACJE

CZ¢Âå II. DOKUMENTACJA CHEMICZNA, FARMACEUTYCZNA I BIOLOGICZNA

II-1

DOKUMENTACJA CHEMICZNA, FARMACEUTYCZNA

I BIOLOGICZNA DLA CHEMICZNEGO PRODUKTU

LECZNICZEGO

Wymagania Dobrej Praktyki Wytwarzania i szczegó∏owe wytyczne dotyczà wszystkich procesów wymagajàcych zezwoleƒ, o których mowa w art. 38 ust. 1

ustawy. Majà one zastosowanie tak˝e w odniesieniu do

wszystkich innych farmaceutycznych procesów wytwarzania prowadzonych na du˝à skal´, takich jak

w szczególnoÊci podejmowane w szpitalach, dotyczà

tak˝e przygotowania produktów przeznaczonych do

stosowania w badaniach klinicznych, a tak˝e do obrotu hurtowego, je˝eli ma to zastosowanie.

Nazwa substancji

IloÊç (masa lub jednostki

aktywnoÊci)/jednostk´

dawkowania, masy,

obj´toÊci lub wyra˝ona

procentowo

Wszystkie procedury analityczne opisane w ró˝nych cz´Êciach dokumentacji chemicznej, farmaceutycznej i biologicznej muszà byç opisane na tyle

szczegó∏owo, aby w razie potrzeby by∏o mo˝liwe ich

powtórzenie przez jednostk´, o której mowa w przepisach wydanych na podstawie art. 22 ust. 3 ustawy.

Wszystkie metody badaƒ analitycznych muszà byç

zwalidowane i wyniki badaƒ walidacyjnych za∏àczone.

Cz´Êç II A — SK¸AD PRODUKTU LECZNICZEGO

I PROPONOWANY SPOSÓB

OPAKOWANIA

1. Sk∏ad produktu leczniczego

Funkcja sk∏adników

Odniesienie

do wymagaƒ

jakoÊciowych

Substancja(-e) czynna(-e)

Substancja(-e)

pomocnicza(-e)

2. Pojemnik (krótki opis)

Materia∏ opakowania bezpoÊredniego, sk∏ad jakoÊciowy, system zamkni´cia, sposób otwierania.

3. Postaç(-cie) do stosowania klinicznego

Postaç(-cie) i sk∏ad(-y) produktów stosowanych w badaniach klinicznych.

4. Ogólne badania rozwojowe nad produktem leczniczym

Uzasadnienie wyboru postaci, sk∏adu, sk∏adników

i opakowania bezpoÊredniego, poparte danymi

z ogólnych badaƒ rozwojowych nad produktem

leczniczym.

Podanie zastosowanych nadmiarów i ich uzasadnienie.

Badania kontrolne wykonywane w trakcie badaƒ

rozwojowych nad produktem leczniczym nale˝y

opisaç szczegó∏owo, zw∏aszcza dla sta∏ych postaci

farmaceutycznych badanie w warunkach in vitro.

Cz´Êç II B — OPIS METODY WYTWARZANIA

1. Przepis technologiczny ∏àcznie z okreÊleniem wielkoÊci serii.

2. Opis procesu wytwarzania, w tym kontrola na poÊrednich etapach wytwarzania. Nale˝y przedstawiç

schemat blokowy procesu wytwarzania.

3. Walidacja procesu.

Walidacj´ procesu wytwarzania nale˝y przeprowadziç w przypadku, gdy w procesie wytwarzania zastosowano metod´ niestandardowà lub gdy zastosowana metoda jest krytyczna dla procesu wytwarzania produktu koƒcowego. Nale˝y przedstawiç

dane doÊwiadczalne wykazujàce, ˝e proces wytwarzania, przy zastosowaniu materia∏ów o ustalonej

jakoÊci oraz okreÊlonego rodzaju wyposa˝enia produkcyjnego, jest w∏aÊciwy i zapewnia sta∏e otrzymywanie jednorodnego produktu o ˝àdanej jakoÊci.

Cz´Êç II C — KONTROLA SUROWCÓW U˚YTYCH

DO WYTWARZANIA PRODUKTU

LECZNICZEGO

1. Substancja(-e) czynna(-e)

1.1. Specyfikacje i badania kontrolne

1.1.1. Substancja(-e) czynna(-e) opisana(-e)

w Farmakopei Polskiej, Farmakopei Europejskiej lub innej farmakopei uznawanej w paƒstwach cz∏onkowskich Unii

Europejskiej.

1.1.2. Substancja(-e) czynna(-e) nieopisana(-e)

w Farmakopei Polskiej, Farmakopei Europejskiej lub innej farmakopei uznawanej w paƒstwach cz∏onkowskich Unii

Europejskiej

a) w∏aÊciwoÊci fizykochemiczne,

b) badania to˝samoÊci,

c) badania czystoÊci, w∏àczajàc dopuszczalnà zawartoÊç: okreÊlanych zanie-

czyszczeƒ zidentyfikowanych, nieokreÊlanych zanieczyszczeƒ zidentyfikowanych, pojedynczych zanieczyszczeƒ niezidentyfikowanych, sumy zanieczyszczeƒ zidentyfikowanych, sumy zanieczyszczeƒ niezidentyfikowanych, sumy wszystkich zanieczyszczeƒ

— badania fizyczne,

— badania chemiczne,

d) oznaczanie zawartoÊci z podaniem

wymagaƒ,

e) inne badania.

1.2. Szczegó∏owe dane o substancji czynnej (dane

naukowe)

1.2.1. Nazewnictwo

a) nazwa powszechnie stosowana —

(International Non-proprietary Name INN),

b) nazwa chemiczna,

c) inne nazwy,

d) kod laboratoryjny wytwórcy;

1.2.2. Opis ogólny

a) postaç fizyczna,

b) wzór strukturalny, w∏àczajàc dane na

temat konformacji czàsteczek,

c) wzór sumaryczny,

d) wzgl´dna masa czàsteczkowa,

e) stereochemia;

1.2.3. Wytwarzanie

a) nazwa(-y) i adres(-y) miejsca(-) wytwarzania,

b) droga syntezy lub wytwarzania, ∏àcznie ze schematem blokowym procesu syntezy,

c) opis procesu wytwarzania, ∏àcznie

z kontrolà na poÊrednich etapach

procesu wytwarzania,

d) stosowane katalizatory oraz dodatkowo rozpuszczalniki, odczynniki, inne substancje,

e) etapy oczyszczania, ∏àcznie z procesami przerabiania, okreÊleniem kryteriów procesu przerabiania, uzasadnieniem i podaniem stosownych

danych;

1.2.4. Kontrola jakoÊci w czasie wytwarzania

a) kontrola materia∏ów wyjÊciowych,

b) badania kontrolne produktów poÊrednich, je˝eli dotyczy;

1.2.5. Badania chemiczne wytworzonej substancji czynnej

a) potwierdzenie budowy chemicznej,

uwzgl´dniajàc w szczególnoÊci dro-

Poz. 1506

g´ syntezy, kluczowe produkty poÊrednie, analiz´ elementarnà, widma masowe (MS), magnetycznego

rezonansu jàdrowego (NMR), spektroskopowe w zakresie podczerwieni

(IR) i nadfioletu (UV),

b) wyst´powanie izomerów,

c) w∏aÊciwoÊci

fizykochemiczne,

w szczególnoÊci rozpuszczalnoÊç,

w∏aÊciwoÊci fizyczne, polimorfizm,

wartoÊç pKa i pH,

d) pe∏na charakterystyka pierwotnej

substancji wzorcowej,

e) walidacja metod analitycznych oraz

uzasadnienie wyboru stosowanych

rutynowo metod analitycznych i zastosowanych wzorców, w szczególnoÊci wzorzec roboczy;

1.2.6. Zanieczyszczenia

a) zanieczyszczenia mogàce pochodziç

ze stosowanej drogi syntezy,

b) zanieczyszczenia powstajàce podczas produkcji i oczyszczania, w tym

produkty rozk∏adu,

c) stosowane

metody

analityczne

z okreÊleniem granic wykrywalnoÊci

zanieczyszczeƒ;

1.2.7. Wyniki badaƒ analitycznych serii

a) badane serie, z uwzgl´dnieniem daty produkcji, miejsca wytwarzania,

wielkoÊç serii, ∏àcznie z seriami u˝ytymi w badaniach przedklinicznych

i klinicznych,

b) wyniki badaƒ,

c) substancje wzorcowe i materia∏y odniesienia, pierwotne i inne wraz

z wynikami badaƒ analitycznych.

2. Substancje pomocnicze

2.1. Specyfikacje i badania kontrolne

2.1.1. Substancja(-e) pomocnicza(-e) opisana(-e) w Farmakopei Polskiej, Farmakopei Europejskiej lub innej farmakopei

uznawanej w paƒstwach cz∏onkowskich

Unii Europejskiej

2.1.2. Substancja(-e) pomocnicza(-e) nieopisana(-e) w Farmakopei Polskiej, Farmakopei Europejskiej lub innej farmakopei

uznawanej w paƒstwach cz∏onkowskich

Unii Europejskiej

a) w∏aÊciwoÊci fizykochemiczne,

b) badania to˝samoÊci,

c) badania czystoÊci, z uwzgl´dnieniem

w szczególnoÊci dopuszczalnej zawartoÊci: okreÊlanych zanieczyszczeƒ zidentyfikowanych, nieokreÊlanych zanieczyszczeƒ zidentyfikowanych, pojedynczych zanieczyszczeƒ

niezidentyfikowanych, sumy zanieczyszczeƒ zidentyfikowanych, sumy

zanieczyszczeƒ niezidentyfikowanych,

sumy wszystkich zanieczyszczeƒ

— badania fizyczne,

Poz. 1506

a) badania to˝samoÊci,

b) oznaczanie zawartoÊci

czynnej(-ych),

substancji

c) badania czystoÊci,

d) badania postaci farmaceutycznej;

— badania chemiczne,

d) metoda(-y) oznaczania zawartoÊci

lub szacunkowa ocena zawartoÊci,

je˝eli jest to konieczne,

e) inne badania.

2.2. Dane naukowe

Je˝eli jest to niezb´dne, nale˝y podaç dane

w szczególnoÊci o substancji pomocniczej u˝ywanej po raz pierwszy w produkcie leczniczym, w sposób podany w Cz´Êci II C.1.2.

3. Opakowanie bezpoÊrednie

3.1. Specyfikacje i badania kontrolne obejmujàce

a) rodzaj materia∏u,

1.2.2. Identyfikacja i oznaczanie substancji pomocniczych

a) badania to˝samoÊci barwników dopuszczonych do stosowania w produktach leczniczych,

b) oznaczanie zawartoÊci i skutecznoÊci

przeciwbakteryjnej lub chemicznej

substancji pomocniczych wraz z podaniem obowiàzujàcych wymagaƒ.

2. Dane naukowe

2.1. Uzasadnienie wyboru metod analitycznych

i zastosowanych wzorców

2.2. Analiza serii

b) budow´,

c) wymagania jakoÊciowe i opis metod badaƒ

kontrolnych;

3.2. Szczegó∏owe dane dotyczàce opakowania

uzyskane w wyniku

a) badaƒ rozwojowych dotyczàcych materia∏ów opakowania,

a) badane serie, z uwzgl´dnieniem: daty produkcji, miejsca wytwarzania, wielkoÊci serii, przeznaczenia serii,

b) wyniki badaƒ,

c) substancje wzorcowe i materia∏y odniesienia, pierwotne i inne, wraz z wynikami badaƒ analitycznych.

b) badaƒ serii, badaƒ analitycznych.

Cz´Êç II F — BADANIA TRWA¸OÂCI

Cz´Êç II D — BADANIA KONTROLNE PRODUKTÓW

POÂREDNICH

Nale˝y rozró˝niç badania na poÊrednich etapach

wytwarzania wymienione w Cz´Êci II B i badania kontrolne produktów poÊrednich.

Cz´Êç II E — BADANIA

KONTROLNE

KO¡COWEGO

PRODUKTU

1. Specyfikacje i badania kontrolne

1.1. Wymagania dla produktu przy zwalnianiu serii i metody badaƒ analitycznych

1.2. Metody badaƒ kontrolnych

1.2.1. Metody badaƒ stosowane do identyfikacji i iloÊciowego oznaczania substancji czynnej(-ych).

Metody nale˝y opisaç szczegó∏owo,

∏àcznie z metodami biologicznymi i mikrobiologicznymi,

je˝eli

dotyczy,

z uwzgl´dnieniem badaƒ charakterystycznych dla danej postaci farmaceutycznej zgodnie z ogólnà monografià

zamieszczonà w Farmakopei Polskiej,

Farmakopei Europejskiej lub innej farmakopei uznawanej w paƒstwach

cz∏onkowskich Unii Europejskiej

1. Badania trwa∏oÊci substancji czynnej(-ych)

a) badane serie,

b) plan badaƒ i ogólna metodyka badaƒ trwa∏oÊci

— badania w warunkach normalnych,

— badania przyspieszonego starzenia,

c) stosowane metody badaƒ analitycznych

— w∏aÊciwoÊci fizykochemiczne,

— oznaczanie zawartoÊci,

— oznaczanie zawartoÊci produktów rozk∏adu,

d) walidacja wszystkich metod badaƒ analitycznych, z uwzgl´dnieniem wyznaczenia granic

wykrywalnoÊci,

e) wyniki badaƒ, w tym tak˝e wyniki badaƒ poczàtkowych,

f) wnioski.

2. Badania trwa∏oÊci produktu leczniczego

a) specyfikacja obowiàzujàca do koƒca proponowanego okresu wa˝noÊci produktu,

b) badane serie i opakowania,

c) plan badaƒ i ogólna metodyka badaƒ trwa∏oÊci

— badania w czasie rzeczywistym — badania d∏ugookresowe prowadzone w zadeklarowanych

warunkach przechowywania, w okreÊlonych

przedzia∏ach czasowych, do uzyskania danych

obejmujàcych proponowany okres wa˝noÊci,

— badania w innych warunkach,

d) zakres badaƒ

— w∏aÊciwoÊci fizyczne,

— w∏aÊciwoÊci chemiczne,

— charakterystyka chromatograficzna,

— charakterystyka mikrobiologiczna,

— charakterystyka opakowania bezpoÊredniego, w tym oddzia∏ywanie pomi´dzy opakowaniem i zamkni´ciem opakowania a produktem leczniczym,

e) ocena metod badaƒ stosowanych w badaniach

trwa∏oÊci

— opis metod badaƒ,

— walidacja metod badaƒ,

f) wyniki badaƒ, z uwzgl´dnieniem wyników badaƒ poczàtkowych i produktów rozk∏adu,

g) wnioski dotyczàce

— okresu wa˝noÊci i warunków i przechowywania,

— okresu wa˝noÊci po rekonstytucji lub

pierwszym otwarciu opakowania bezpoÊredniego,

h) badania trwa∏oÊci kontynuowane zgodnie z planem badaƒ.

Cz´Êç II G — BIODOST¢PNOÂå/BIORÓWNOWA˚NOÂå

Nale˝y uwzgl´dniç wyniki badaƒ wymienione w Cz´Êci IV.

Cz´Êç II H — DANE DOTYCZÑCE OCENY RYZYKA

DLA ÂRODOWISKA NATURALNEGO

W PRZYPADKU PRODUKTÓW

ZAWIERAJÑCYCH ORGANIZMY

ZMODYFIKOWANE GENETYCZNIE (GMO)

LUB SK¸ADAJÑCYCH SI¢ Z TAKICH

ORGANIZMÓW

Nazwa substancji

IloÊç (masa lub jednostki

aktywnoÊci)/jednostk´

dawkowania, masy,

obj´toÊci lub wyra˝ona

procentowo

Poz. 1506

Cz´Êç II Q — INNE INFORMACJE

Nale˝y podaç informacje, które nie zosta∏y

uwzgl´dnione w poprzednich cz´Êciach, w szczególnoÊci takie jak badania analityczne przeprowadzone

podczas badaƒ rozwojowych nad produktem leczniczym, badania dotyczàce metabolizmu i biodost´pnoÊci.

II-2

DOKUMENTACJA CHEMICZNA, FARMACEUTYCZNA

I BIOLOGICZNA DLA BIOLOGICZNEGO PRODUKTU

LECZNICZEGO

Wymagania Dobrej Praktyki Wytwarzania i szczegó∏owe wytyczne dotyczà wszystkich procesów wymagajàcych zezwoleƒ, o których mowa w art. 38 ust. 1

ustawy. Majà one zastosowanie tak˝e w odniesieniu do

wszystkich innych farmaceutycznych procesów wytwarzania prowadzonych na du˝à skal´, takich jak

w szczególnoÊci podejmowane w szpitalach, dotyczà

tak˝e przygotowania produktów przeznaczonych do

stosowania w badaniach klinicznych, a tak˝e do obrotu hurtowego, je˝eli ma to zastosowanie.

Wszystkie procedury analityczne opisane w ró˝nych cz´Êciach dokumentacji chemicznej, farmaceutycznej i biologicznej muszà byç opisane na tyle

szczegó∏owo, aby w razie potrzeby by∏o mo˝liwe ich

powtórzenie przez jednostk´, o której mowa w przepisach wydanych na podstawie art. 22 ust. 3 ustawy.

Wszystkie metody badaƒ analitycznych muszà byç

zwalidowane i wyniki badaƒ walidacyjnych za∏àczone.

Cz´Êç II A — SK¸AD PRODUKTU LECZNICZEGO

I PROPONOWANY SPOSÓB

OPAKOWANIA

1. Sk∏ad produktu leczniczego

Funkcja sk∏adników

Odniesienie

do wymagaƒ

jakoÊciowych

Substancja(-e) czynna(-e)

Substancja(-e)

pomocnicza(-e)

2. Pojemnik (krótki opis)

Materia∏ opakowania bezpoÊredniego, sk∏ad jakoÊciowy, system zamkni´cia, sposób otwierania.

3. Postaç(-cie) do stosowania klinicznego

Postaç(-cie) i sk∏ad(-y) produktów stosowanych

w badaniach klinicznych.

4. Ogólne badania rozwojowe nad produktem leczniczym

Uzasadnienie wyboru postaci, sk∏adu, sk∏adników

i opakowania bezpoÊredniego, poparte danymi

z ogólnych badaƒ rozwojowych nad produktem

leczniczym. Podanie zastosowanych nadmiarów

i ich uzasadnienie. Nale˝y opisaç badania kontrolne wykonywane w trakcie badaƒ rozwojowych nad

produktem leczniczym.

Cz´Êç II B — OPIS METODY WYTWARZANIA

d) nazwa potoczna lub opis chemiczny,

1. Przepis technologiczny, ∏àcznie z okreÊleniem wielkoÊci serii

e) uznana nazwa narodowa,

2. Opis procesu wytwarzania, w tym kontrola na poÊrednich etapach wytwarzania

g) kod identyfikacyjny szczepu produkcyjnego.

W przypadku gdy w procesie wytwarzania substancja czynna nie jest izolowana, nale˝y podaç definicj´ „substancji czynnej (-ych)” i „produktu koƒcowego”, a w tej cz´Êci nale˝y opisaç szczegó∏owo

tylko postaç farmaceutycznà.

Dodatkowo nale˝y przedstawiç schemat blokowy

procesu wytwarzania.

3. Walidacja procesu

Walidacj´ procesu wytwarzania nale˝y przeprowadziç w przypadku, gdy w procesie wytwarzania zastosowano metod´ niestandardowà lub gdy zastosowana metoda jest krytyczna dla procesu wytwarzania produktu koƒcowego.

Nale˝y przedstawiç dane doÊwiadczalne wykazujàce, ˝e proces wytwarzania, przy zastosowaniu materia∏ów o ustalonej jakoÊci oraz u˝yciu okreÊlonego rodzaju wyposa˝enia produkcyjnego, jest w∏aÊciwy i zapewnia sta∏e otrzymywanie jednorodnego produktu o ˝àdanej jakoÊci.

Cz´Êç II C — KONTROLA SUROWCÓW U˚YTYCH

DO WYTWARZANIA PRODUKTU

LECZNICZEGO

1. Substancja(-e) czynna(-e)

1.1. Specyfikacje i badania kontrolne obejmujà

a) okreÊlenie serii produkcyjnej,

b) opis substancji,

c) badania to˝samoÊci, w tym obejmujàce aktywnoÊç biologicznà, je˝eli jest to konieczne,

d) badania czystoÊci: rutynowe badanie na

obecnoÊç bia∏ek pochodnych, w∏àczajàc

dopuszczalnà zawartoÊç: okreÊlanych zanieczyszczeƒ zidentyfikowanych i zanieczyszczeƒ niezidentyfikowanych, sumy zanieczyszczeƒ zidentyfikowanych, sumy zanieczyszczeƒ niezidentyfikowanych, sumy

wszystkich zanieczyszczeƒ, obecnoÊç komórek macierzystych i zanieczyszczeƒ pochodzàcych z procesu produkcyjnego, mikroorganizmów, pirogenów lub endotoksyn,

e) oznaczanie zawartoÊci i inne sposoby oceny mocy, w tym swoista aktywnoÊç z okreÊleniem limitów i poziomu ufnoÊci;

1.2. Nazewnictwo

a) nazwa powszechnie stosowana — INN,

b) wed∏ug Farmakopei Polskiej,

c) wed∏ug Farmakopei Europejskiej,

f) inne nazwy lub kod laboratoryjny,

1.3. Rozwojowe badania genetyczne

1.3.1. Materia∏y wyjÊciowe

a) u˝yty gen: nazwa, pochodzenie, sposób izolacji, budowa, sekwencja

i uzasadnienie jego wyboru,

b) opis szczepu(-ów) wyjÊciowego(-ych)

lub linii komórkowej(-ych): nazwa,

pochodzenie, historia, cechy identyfikacyjne, mo˝liwe zanieczyszczenia

mikrobiologiczne lub wirusowe;

1.3.2. Tworzenie szczepu produkcyjnego lub

linii komórkowej

a) budowa wektora ekspresyjnego: nazwa, pochodzenie, funkcja replikonu,

promotor, elementy wzmacniajàce

i regulujàce, geny u˝yte do selekcji,

inne otwarte ramki odczytu,

b) sposób wprowadzenia wektora ekspresyjnego do szczepu produkcyjnego,

c) istotne dane dotyczàce fuzji i klonowania;

1.3.3. Opis szczepu produkcyjnego lub linii

komórkowej

a) biologiczne w∏aÊciwoÊci ró˝nych elementów stwierdzonych w koƒcowej

strukturze i szczegó∏y dotyczàce genów podlegajàcych ekspresji; wyst´powanie wektora w komórce zintegrowany lub pozachromosomowy,

numer kopii,

b) wykazanie, ˝e budowa jest identyczna z oczekiwanà,

c) ekspresja konstytutywna lub kontrolowana;

1.3.4. Trwa∏oÊç genetyczna w trakcie przechowywania banku komórek i w trakcie

produkcji

a) trwa∏oÊç konstrukcji,

b) trwa∏oÊç segregacji,

c) trwa∏oÊç przed i po podziale komórek

— poziom podwojenia populacji lub

numer generacji u˝ywanej przy produkcji na pe∏nà skal´;

1.4. System prowadzenia banku komórek

a) przygotowanie i opis macierzystego banku

komórek okreÊlajàcy spodziewany czas

trwania banku komórek, po którym b´dzie

on u˝yty i w jakich warunkach b´dzie przechowywany; nale˝y podaç poziom podwojenia populacji lub liczb´ generacji dla ka˝dego banku komórek,

b) badania kontrolne koƒcowe i mi´dzyoperacyjne: podaje si´ wykaz badaƒ przeprowadzanych rutynowo na macierzystym banku

komórek lub roboczym banku komórek,

tam gdzie to konieczne; szczególny nacisk

nale˝y po∏o˝yç na ocen´ zaka˝enia wirusowego w przypadku u˝ywania komórek macierzystych pochodzàcych od ssaków,

c) protokó∏ przygotowywania wszystkich kolejnych nowych roboczych banków komórek z macierzystego banku komórek; nale˝y

go z∏o˝yç razem z przeprowadzonymi badaniami kontrolnymi oraz kryteriami zgodnoÊci z wymaganiami;

1.5. Produkcja

Poz. 1506

pH i temperaturze dla ka˝dego etapu

oczyszczania,

d) skrócony opis wyposa˝enia produkcyjnego i pomieszczeƒ, uwzgl´dniajàcy oczyszczanie lub procedury sterylizacji,

e) sk∏ad jakoÊciowy i iloÊciowy produktu, sporzàdzanie, sterylizacja i specyfikacje dla odczynników, buforów,

eluentów i innych odczynników,

f) warunki u˝ywania kolumn obejmujàce warunki ich wype∏niania, wydajnoÊç, regeneracj´ i przechowywanie, gdy nie sà one u˝ywane, trwa∏oÊç ka˝dej kolumny,

1.5.1. Fermentacja i zbieranie komórek z hodowli

g) przechowywanie produktów poÊrednich, w tym warunki i czas,

a) nazwa(-y) i adres(-y) miejsca(-) wytwarzania,

h) kontrole mi´dzyoperacyjne obejmujàce profile elucji, limity oraz kryteria

wyboru i zgodnoÊci z wymaganiami

dla ˝àdanej frakcji dla ka˝dego etapu

chromatograficznego,

b) okreÊlenie serii obejmujàce szczegó∏y wielkoÊci skali produkcyjnej oraz

informacje

dotyczàce

∏àczenia

w wi´ksze zbiory pobranych komórek,

c) schemat blokowy z komentarzem,

zawierajàcy szczegó∏y dotyczàce czasu podwojenia populacji, st´˝enia

komórek, obj´toÊci, czasu i temperatury dla ró˝nych etapów fermentacji,

d) skrócony opis wyposa˝enia produkcyjnego i pomieszczeƒ, uwzgl´dniajàcy oczyszczanie lub procedury sterylizacji,

i) kryteria powtórnego przerabiania

dla ka˝dego etapu procesu oczyszczania z uzasadnieniem i podaniem

stosownych danych,

j) oczyszczanie prowadzone w skali pilota˝owej, je˝eli ró˝ni si´ ono sposobem przeprowadzania lub wielkoÊcià od zastosowanego dla serii

przeznaczonej do wprowadzenia do

obrotu;

1.6. Charakterystyka

e) sk∏ad, sporzàdzanie, sterylizacja,

specyfikacja dla pod∏o˝y hodowlanych, w tym wyja∏awianie je˝eli dotyczy, i informacje o przechowywaniu

pod∏o˝y oraz innych materia∏ów; nale˝y podaç pochodzenie sk∏adników,

a) postaç fizyczna,

f) przechowywanie

Êrednich,

e) wartoÊç pI,

produktów

po-

g) kontrole mi´dzyoperacyjne, uwzgl´dniajàce kryteria zgodnoÊci z wymaganiami dla ka˝dego zbioru,

h) opis fermentacji prowadzonej w skali pilota˝owej, je˝eli ró˝ni si´ ona

sposobem przeprowadzania od stosowanej dla serii przeznaczonej do

wprowadzenia do obrotu;

1.5.2. Oczyszczanie

a) nazwa(-y) i adres(-y) miejsca(-) wytwarzania,

b) okreÊlenie, obejmujàce szczegó∏y

wielkoÊci skali oraz informacje dotyczàce ∏àczenia w wi´ksze zbiory pobranych komórek,

c) schemat blokowy z komentarzem,

zawierajàcy informacje o obj´toÊci,

b) wzór strukturalny, w∏àczajàc dane na temat

konformacji czàsteczek,

c) wzór sumaryczny,

d) wzgl´dna masa czàsteczkowa,

f) potwierdzenie struktury substancji czynnej(-ych), obejmujàce porównanie z wzorcem lub produktem „naturalnym”, je˝eli

jest on dost´pny,

g) modyfikacje potranslacyjne,

h) charakterystyka biologiczna, immunologiczna i fizykochemiczna,

i) wyra˝enie si∏y dzia∏ania (jednostki aktywnoÊci) lub zawartoÊci (jednostki masy); je˝eli

zastosowano jednostki aktywnoÊci, nale˝y

podaç ich definicj´;

1.7. Analityczne badania rozwojowe

a) walidacja metod analitycznych stosowanych w badaniach rozwojowych,

b) walidacja i uzasadnienie wyboru stosowanych rutynowo metod analitycznych,

c) charakterystyka substancji wzorcowej;

1.8. Walidacja procesu produkcji

a) walidacj´ procesu produkcyjnego nale˝y

przeprowadziç i dostarczyç dane na temat

sta∏oÊci wydajnoÊci i stopnia czystoÊci

oraz jakoÊci substancji czynnej(-ych),

b) usuni´cie zanieczyszczeƒ w czasie procesu oczyszczania musi byç wykazane, je˝eli jest to konieczne, poprzez omówienie

doÊwiadczeƒ; podaje si´ uzasadnienie

w∏àczenia lub nie badania czystoÊci do badaƒ przeprowadzanych rutynowo,

c) uzasadnienie ustalonej trwa∏oÊci kolumn

oczyszczajàcych nale˝y podaç i wykazaç

w odniesieniu do profilu czystoÊci za pomocà danych doÊwiadczalnych,

d) odpowiednie dane na temat trwa∏oÊci

produktów z poÊrednich etapów produkcji

lub wytwarzania nale˝y dostarczyç, je˝eli

przewidywane jest ich przechowywanie,

e) w przypadku koniecznoÊci ponownego

przerabiania, nale˝y przedstawiç pe∏nà

walidacj´ zaproponowanych etapów takiego procesu;

1.9. Zanieczyszczenia

a) metody analityczne, z uwzgl´dnieniem wyznaczenia granic wykrywalnoÊci,

b) potencjalne zanieczyszczenia pochodzàce

z uk∏adu ekspresyjnego, obejmujàce bia∏ka

komórek macierzystych i zanieczyszczenia

mikrobiologiczne, DNA z komórek macierzystych i DNA z konstruktu ekspresyjnego,

c) szczególny nacisk nale˝y po∏o˝yç na ocen´ zaka˝enia wirusowego w przypadku

u˝ywania komórek macierzystych pochodzàcych od ssaków,

d) substancje o potencjalnie nieprawid∏owej

strukturze powstajàce na etapie transkrypcji, translacji lub etapie potranslacyjnym,

e) potencjalne zanieczyszczenia z etapu produkcji i oczyszczania, obejmujàce zanieczyszczenia pochodzàce z dodatkowych

stosowanych w produkcji materia∏ów i zanieczyszczenia eluentami z kolumn w procesie oczyszczania oraz produkty degradacji lub agregacji substancji czynnej(-ych),

f) sta∏oÊç profilu zanieczyszczeƒ dla serii

przeznaczonych do wprowadzenia do obrotu w porównaniu z zaobserwowanym

we wszystkich seriach u˝ytych w badaniach przedklinicznych i klinicznych;

1.10. Wyniki badaƒ analitycznych serii

a) nale˝y dostarczyç pe∏en spis serii omówionych w dokumentacji, w odniesieniu

do skali produkcji, wielkoÊci i przeznaczenia serii, obejmujàcy równie˝ serie u˝yte

do badaƒ przedklinicznych i klinicznych,

b) wyniki badaƒ zawierajàce szczegó∏owe

dane dotyczàce sta∏oÊci serii w szczególnoÊci wydajnoÊç, czystoÊç; nale˝y przedsta-

Poz. 1506

wiç odpowiednie numery kolejnych serii

produkcyjnych wytworzonych na pe∏nà skal´, a w przypadku serii, które zosta∏y odrzucone, nale˝y dostarczyç wyniki ich badaƒ,

c) dla ka˝dej serii, przedstawionej w dokumentacji, nale˝y dostarczyç aktualne wyniki badaƒ, w szczególnoÊci wartoÊci liczbowe, chromatogramy, fotografie ˝eli,

mapy peptydów,

d) materia∏y odniesienia pierwotne i inne,

w tym ich pochodzenie, opis, i tam gdzie

to w∏aÊciwe, wyniki badaƒ analitycznych.

2. Substancja(-e) pomocnicza(-e)

2.1. Specyfikacje i badania kontrolne

2.1.1. Substancja(-e) pomocnicza(-e) opisana(-e) w Farmakopei Polskiej, Farmakopei Europejskiej lub innej farmakopei

uznawanej w paƒstwach cz∏onkowskich

Unii Europejskiej.

2.1.2. Substancja(-e) pomocnicza(-e) nieopisana(-e) w Farmakopei Polskiej, Farmakopei Europejskiej lub innej farmakopei

uznawanej w paƒstwach cz∏onkowskich

Unii Europejskiej

a) w∏aÊciwoÊci fizykochemiczne,

b) badania to˝samoÊci,

c) badania czystoÊci, w∏àczajàc dopuszczalnà zawartoÊç: okreÊlanych zanieczyszczeƒ zidentyfikowanych, nieokreÊlanych zanieczyszczeƒ zidentyfikowanych, pojedynczych zanieczyszczeƒ niezidentyfikowanych, sumy zanieczyszczeƒ zidentyfikowanych, sumy zanieczyszczeƒ niezidentyfikowanych, sumy wszystkich zanieczyszczeƒ

— badania fizyczne,

— badania chemiczne,

— badania biologiczne lub immunologiczne,

d) metoda(-y) oznaczania zawartoÊci

lub szacunkowa ocena zawartoÊci,

tam gdzie jest to konieczne,

e) inne badania;

2.2. Dane naukowe

Nale˝y podaç dane, je˝eli jest to niezb´dne,

w szczególnoÊci o substancji pomocniczej

u˝ywanej po raz pierwszy w produkcie leczniczym, w sposób podany w Cz´Êci II C.1.2.

3. Opakowanie bezpoÊrednie

3.1. Specyfikacje i badania kontrolne obejmujàce

a) rodzaj materia∏u,

b) budow´,

c) wymagania jakoÊciowe, w tym badania

wykonywane rutynowo i opis metod tych

badaƒ kontrolnych.

3.2. Dane naukowe

a) badania rozwojowe dotyczàce materia∏ów

opakowania,

b) badania serii, wyniki badaƒ analitycznych.

CZ¢Âå II D — BADANIA KONTROLNE PRODUKTÓW

POÂREDNICH

Nale˝y rozró˝niç badania kontrolne mi´dzyoperacyjne i badania kontrolne produktów poÊrednich.

CZ¢Âå II E — BADANIA KONTROLNE

KO¡COWEGO

PRODUKTU

Poz. 1506

CZ¢Âå II F — BADANIA TRWA¸OÂCI

1. Badanie trwa∏oÊci substancji czynnej(-ych)

a) badane serie: data produkcji, miejsce wytwarzania, wielkoÊç serii i skala produkcji, przeznaczenie serii,

b) ogólna metodyka badaƒ trwa∏oÊci

— badania w warunkach normalnych,

— badania przyspieszonego starzenia,

c) stosowane metody badaƒ analitycznych

— oznaczanie zawartoÊci substancji,

— oznaczanie zawartoÊci produktów rozk∏adu,

1. Specyfikacje i badania kontrolne

1.1. Wymagania dla produktu przy zwalnianiu serii

i metody badaƒ analitycznych (ogólna charakterystyka, specyficzne wzorce).

d) walidacja wszystkich metod badaƒ analitycznych, z uwzgl´dnieniem wyznaczenia granic

wykrywalnoÊci,

1.2. Metody badaƒ kontrolnych

e) wyniki badaƒ, w tym tak˝e wyniki badaƒ poczàtkowych,

1.2.1. Metody badaƒ stosowane do identyfikacji i iloÊciowego oznaczania substancji

czynnej(-ych).

Metody nale˝y opisaç szczegó∏owo, ∏àcznie z metodami biologicznymi i mikrobiologicznymi,

je˝eli

to

dotyczy,

z uwzgl´dnieniem badaƒ charakterystycznych dla danej postaci farmaceutycznej, zgodnie z ogólnà monografià zamieszczonà w Farmakopei Polskiej, Farmakopei Europejskiej lub innej farmakopei uznawanej w paƒstwach cz∏onkowskich Unii Europejskiej

a) badania to˝samoÊci,

b) oznaczenie zawartoÊci

czynnej(-ych),

f) wnioski.

2. Badania trwa∏oÊci produktu leczniczego

a) specyfikacja obowiàzujàca do koƒca proponowanego okresu wa˝noÊci podajàca dopuszczalne granice zawartoÊci dla zanieczyszczeƒ pochodzàcych z przechowywania,

b) badane serie i opakowania stosowane do badaƒ trwa∏oÊci: data produkcji, miejsce wytwarzania, wielkoÊç serii i skala produkcji, przeznaczenie serii,

c) metody badaƒ

substancji

c) badania czystoÊci,

d) badanie postaci farmaceutycznej,

w tym uwalnianie substancji czynnej.

1.2.2. Identyfikacja i oznaczenie iloÊciowe substancji pomocniczych

a) badania to˝samoÊci barwników dopuszczonych do stosowania w produktach leczniczych,

b) oznaczanie Êrodków konserwujàcych

antybakteryjnych lub chemicznych wraz

z podaniem obowiàzujàcych wymagaƒ.

2. Dane naukowe

2.1. Uzasadnienie wyboru metod analitycznych

i zastosowanych wzorców (walidacja metod

analitycznych i ocena wyboru badaƒ kontrolnych i wzorców, w tym wzorców roboczych);

2.2. Analiza serii

a) badane serie: data produkcji, miejsce wytwarzania, wielkoÊç serii, przeznaczenie serii,

b) uzyskane wyniki,

c) materia∏y odniesienia — wyniki badaƒ analitycznych, pierwotne i inne.

— badanie w czasie rzeczywistym — badania

d∏ugookresowe prowadzone w zadeklarowanych warunkach przechowywania, w okreÊlonych przedzia∏ach czasowych, do uzyskania danych obejmujàcych proponowany

okres wa˝noÊci,

— badania w innych warunkach,

d) zakres badaƒ

— w∏aÊciwoÊci fizykochemiczne, w szczególnoÊci: pH, chromatografia, elektroforeza,

— ja∏owoÊç lub skutecznoÊç przeciwbakteryjna,

— charakterystyka biologiczna (moc),

— charakterystyka opakowania bezpoÊredniego — oddzia∏ywanie pomi´dzy opakowaniem i zamkni´ciem opakowania a produktem leczniczym,

e) ocena metod stosowanych w badaniach trwa∏oÊci

— opis metod badaƒ,

— walidacja metod badaƒ,

f) wyniki badaƒ, obejmujàce wyniki poczàtkowe

i odniesienie do produktów rozk∏adu; nale˝y dostarczyç uzyskane aktualne wyniki, w szczególnoÊci: wartoÊci liczbowe, chromatogramy, fotografie ˝eli, mapy peptydów,

g) wnioski dotyczàce

— okresu wa˝noÊci i warunków przechowywania,

— okresu wa˝noÊci po rekonstytucji lub pierwszym otwarciu opakowania bezpoÊredniego,

— trwa∏oÊci i zgodnoÊci z urzàdzeniami s∏u˝àcymi do podawania produktu leczniczego, takimi jak: zestawy do infuzji, strzykawki lub inne,

— kontynuacji badaƒ trwa∏oÊci zgodnie z planem badaƒ.

CZ¢Âå II G — BIODOST¢PNOÂå/BIORÓWNOWA˚NOÂå

Nale˝y uwzgl´dniç wyniki badaƒ wymienione w Cz´Êci IV.

CZ¢Âå II H — DANE DOTYCZÑCE OCENY RYZYKA

DLA ÂRODOWISKA NATURALNEGO

W PRZYPADKU PRODUKTÓW

ZAWIERAJÑCYCH ORGANIZMY

ZMODYFIKOWANE GENETYCZNIE (GMO)

LUB SK¸ADAJÑCYCH SI¢ Z TAKICH

ORGANIZMÓW

Poz. 1506

— jakoÊç procesów wytwarzania, czyli wszystkich

etapów, w których poprzez ekstrakcj´ lub

oczyszczanie uzyskuje si´ usuni´cie wirusów

lub ich inaktywacj´,

— badania kontrolne oczyszczonego produktu luzem lub produktów poÊrednich,

b) dla wszystkich badaƒ: testów przeglàdowych, poszukiwaƒ zanieczyszczeƒ wirusami i innych nale˝y

przedstawiç szczegó∏owy protokó∏ i do∏àczyç jako

aneks do tej cz´Êci, aby umo˝liwiç ocen´, w szczególnoÊci granic´ wykrywalnoÊci, swoistoÊç; dla

produktów krwiopochodnych informacje te nale˝y

przedstawiç w cz´Êci „kontrola materia∏ów wyjÊciowych dla produktów krwiopochodnych”,

c) dla ka˝dego badania, w tym badania banków komórek, badania walidacyjne, nale˝y okreÊliç zarówno nazw´ laboratorium, jak i dat´ badania;

szczegó∏owy raport nale˝y przedstawiç w aneksach do tej cz´Êci.

1. Krótkie omówienie produktu koƒcowego

CZ¢Âå II Q — INNE INFORMACJE

Nale˝y podaç informacje, które nie zosta∏y

uwzgl´dnione w poprzednich cz´Êciach, w tym: badania analityczne przeprowadzone podczas badaƒ rozwojowych nad produktem leczniczym, badania dotyczàce metabolizmu i biodost´pnoÊci.

CZ¢Âå II V — DOKUMENTACJA WIRUSOLOGICZNA

Bezpieczeƒstwo wirusologiczne nale˝y udokumentowaç dla

a) ka˝dej substancji czynnej pochodzenia ludzkiego

lub zwierz´cego, w tym sk∏adników krwi, wyciàgów z tkanek zwierz´cych lub przy produkcji których stosowane sà takie materia∏y jak: produkty

biotechnologiczne z kultur komórkowych ludzkich

lub zwierz´cych, szczepionki, produkty oczyszczane metodami immunologicznymi, stosowanie proteazy w procesach oczyszczania,

b) ka˝dej substancji pomocniczej pochodzenia ludzkiego lub zwierz´cego, w tym albumina ludzkiego

osocza.

Dla niektórych produktów takich jak ˝elatyna, laktoza i pochodne stearynianów taka dokumentacja nie

jest konieczna.

Cz´Êç ta dotyczàca bezpieczeƒstwa wirusologicznego stanowi zamkni´tà ca∏oÊç i musi byç w ca∏oÊci zrozumia∏a bez odnoszenia si´ do innych cz´Êci dokumentacji, dostarczone w tej cz´Êci informacje muszà byç

przedstawione czytelnie i zawieraç podsumowanie;

szczegó∏owe raporty powinny byç do∏àczone w postaci

przejrzyÊcie ponumerowanych aneksów do tej cz´Êci.

Przygotowujàc t´ cz´Êç, nale˝y braç pod uwag´, ˝e

a) bezpieczeƒstwo wirusologiczne takich produktów

leczniczych jest zapewnione przez

— jakoÊç materia∏ów wyjÊciowych,

1.1 Przypomnienie sk∏adu i postaci farmaceutycznej, wskazujàc produkt(-y) biologiczny(-e), do

którego (-ych) odnoszà si´ informacje zawarte

w tej cz´Êci.

1.2 Przypomnienie proponowanych wskazaƒ, drogi podania i sposobu dawkowania.

2. Materia∏y wyjÊciowe i odczynniki biologiczne stosowane przy produkcji

2.1 Identyfikacja materia∏ów wyjÊciowych.

Informacje niezb´dne do oceny jakoÊci mikrobiologicznej materia∏ów wyjÊciowych, w szczególnoÊci: krwi, innych p∏ynów biologicznych,

tkanek,

narzàdów,

linii

komórkowych,

z uwzgl´dnieniem sposobu produkcji, w tym

ekstrakcja z p∏ynów lub tkanek, ekstrakcja lub

oczyszczanie kultur komórkowych

a) materia∏ pochodzenia ludzkiego: krew lub inne

p∏yny; dla linii komórkowych odniesienie do

lit. c: pochodzenie dawców, kwestionariusz

medyczny przed pobraniem materia∏u, tam

gdzie ma to zastosowanie, sposób pobrania,

obj´toÊç lub masa puli materia∏u, warunki

transportu i przechowywania przed u˝yciem,

b) materia∏ pochodzenia zwierz´cego: p∏yny,

tkanki lub organy; dla linii komórkowych

odniesienie do lit. c: pochodzenie gatunków

zwierzàt, pochodzenie geograficzne, wiek

zwierzàt, historia chorób, gospodarka zwierz´tami, dozór weterynaryjny, technika pobierania, wielkoÊç puli narzàdów, transport

i warunki przechowywania,

c) produkcja klonów komórek: w∏aÊciwoÊci komórek: pierwotne, diploidalne, ciàg∏a linia

komórkowa, nazwa komórek, pochodzenie,

Êwiadectwo komórek, w szczególnoÊci: sposób prowadzenia hodowli, patent,

d) szczepy wirusów;

2.2 Identyfikacja odczynników biologicznych u˝ytych do produkcji.

Wykaz wszystkich produktów pochodzenia

biologicznego, innych ni˝ materia∏ (-y) wyjÊciowy (-e) u˝ytych do produkcji takich jak: p∏odowa surowica ciel´ca do kultur komórkowych,

przeciwcia∏a monoklonalne do oczyszczania,

enzymy, transferyna.

Dla ka˝dego z tych produktów nale˝y wskazaç

a) jego w∏aÊciwoÊci i miejsce w schemacie

produkcyjnym,

b) je˝eli jest to produkt zakupiony

— nazw´ produktu,

— nazw´ dostawcy(-ów) i Êwiadectwo(-a);

2.3 JakoÊç mikrobiologiczna materia∏u(-ów) wyjÊciowego(-ych) i odczynników.

2.3.1 Materia∏y wyjÊciowe

a) krew, inne p∏yny biologiczne, tkanki

lub narzàdy: wskazanie poszukiwanych markerów wirusowych, okreÊlenie przeprowadzonych badaƒ na ka˝dym pojedynczym zbiorze lub pulach,

b) produkcja klonów komórek: testy zastosowane do wykrycia wirusów endogennych i pochodzàcych z zewnàtrz, w szczególnoÊci: kokultura,

test HAP, test MAP, mikroskopia elektronowa; musi byç okreÊlone, który(-e)

bank(-i) komórek zosta∏ (-y) przebadany(-e),

c) wirusy: szczepy wirusów, testy i ocena

zbioru wyjÊciowego wirusów;

2.3.2 Odczynniki biologiczne

a) okreÊlenie, czy produkt by∏ poddany

etapowi inaktywacji lub czy zosta∏

skontrolowany pod wzgl´dem mikrobiologicznym przed u˝yciem,

b) okreÊlenie, czy produkt by∏ ju˝ zastosowany przy produkcji dopuszczonego do obrotu produktu leczniczego,

je˝eli jest to mo˝liwe,

c) okreÊlenie, czy produkt jest wytwarzany dla konkretnego wytwórcy, w szczególnoÊci przeciwcia∏a monoklonalne

dla oczyszczania metodami immunologicznymi; w tym przypadku pe∏na

dokumentacja bezpieczeƒstwa wirusologicznego odczynnika musi zostaç podana zgodnie z uk∏adem przewidzianym dla tej cz´Êci dokumentacji.

3. Proces produkcyjny

3.1 Schemat procesu produkcyjnego — schemat

blokowy; schemat zawiera odpowiednie wskazania dotyczàce wydajnoÊci procesu usuwania/inaktywacji wirusów, takie jak

a) obj´toÊç substratów reakcji i st´˝enie koƒcowe,

Poz. 1506

b) koƒcowe st´˝enie bia∏ek,

c) czas trwania kontaktu z odczynnikami,

d) temperatury,

e) pH i koƒcowà molarnoÊç mieszaniny;

3.2 Identyfikacja specyficznych etapów usuwania

wirusów lub ich inaktywacji, o których mowa

w pkt 3.1. Nale˝y wykazaç etapy, w których zachodzi usuwanie lub inaktywacja wirusów. Nale˝y dokonaç wyraênego rozdzia∏u pomi´dzy

a) etapy, które zosta∏y zwalidowane przez dodanie wzorcowych wirusów,

b) etapy, które nie zosta∏y zwalidowane, ale

mog∏yby przyczyniaç si´ do usuwania/inaktywacji wirusów.

4. Walidacyjne badania procesu

4.1 Walidacyjne badania usuwania/inaktywacji wirusów.

4.1.1 Proces na zmniejszonà skal´.

Nale˝y dostarczyç informacj´ na temat

zmniejszenia skali ró˝nych etapów obj´tych badaniem; porównanie parametrów procesów na pe∏nà skal´ i skal´ laboratoryjnà, w tym obj´toÊç substratów

reakcji i koƒcowe st´˝enia, pH, temperatury, warunki dotyczàce techniki rozdzia∏u. Zmiany warunków operacyjnych, wynikajàce ze zmniejszenia skali lub drobnych modyfikacji sk∏adu próby wynikajàce z wirusowego inokulum sà mo˝liwe

do przyj´cia, je˝eli spe∏niajà zaakceptowane i zdefiniowane granice lub wymagania parametrów operacyjnych odnoszàcych si´ do procesu na pe∏nà skal´.

Walidacja procesu na zmniejszonà skal´

zawiera tak˝e porównanie danych analitycznych produktów poÊrednich lub koƒcowych, w tym st´˝enie bia∏ek, odzysk

bia∏ek, czystoÊç chromatograficznà lub

czystoÊç okreÊlonà metodà elektroforezy;

4.1.2 Protokó∏ z badaƒ walidacyjnych.

Wirusy zastosowane przy walidacji na

ró˝nych etapach muszà byç wybrane

z uwzgl´dnieniem ryzyka wirusologicznego materia∏u wyjÊciowego i odczynników zastosowanych do produkcji. Protokó∏ badaƒ walidacyjnych dotyczàcy usuni´cia lub inaktywacji wirusów musi byç

przedstawiony w formie tabeli, która zosta∏a zamieszczona na koƒcu tej cz´Êci.

Przedstawione informacje muszà zawieraç dane na temat

a) wirusów zastosowanych na ka˝dym

etapie walidacji: gatunek wirusów, jak

równie˝ szczep wirusa,

b) czynników redukujàcych dla ka˝dego

etapu,

c) laboratoriów, które przeprowadza∏y

badania.

Ka˝dy raport z badaƒ musi byç podany

w za∏àcznikach. Raport zawiera szczegó∏owe informacje na temat

a) dok∏adnych warunków metody miareczkowania wirusa, ∏àcznie z warunkami przechowywania prób, rozcieƒczenia serii, liczbà powtórzeƒ w ka˝dym rozcieƒczeniu,

b) metod´ i szczegó∏owe warunki testów

kontrolnych,

c) metod´ obliczenia miana wirusa i statystycznà ocen´ badania,

d) kinetyk´ inaktywacji, je˝eli jest to w∏aÊciwe;

Poz. 1506

a) proponowany czas trwania nadzoru,

b) kryteria nadzoru, w szczególnoÊci obserwacja serokonwersji;

6.2 Dane z badaƒ klinicznych.

7. Raport eksperta

W farmaceutycznym raporcie eksperta, dla zapewnienia bezpieczeƒstwa wirusologicznego produktu

leczniczego nale˝y uwzgl´dniç

a) ryzyko przenoszenia wirusów przez produkt,

z uwzgl´dnieniem materia∏ów wyjÊciowych,

wydajnoÊci produkcji i systemu oczyszczania

w celu usuwania lub inaktywacji wirusów,

b) identyfikacj´ i charakterystyk´ etapów, na których mo˝na zredukowaç ryzyko, a w szczególnoÊci êród∏o materia∏ów, procesy usuwania lub

inaktywacji,

4.2 Badania walidacyjne wyposa˝enia do produkcji

Podsumowanie ró˝nych operacji, które majà

znaczenie w dezynfekcji sprz´tu b´dàcego

w kontakcie z produktem poÊrednim potencjalnie zanieczyszczonym przez wirusy i u˝ytego

ponownie, takich jak: utrzymywanie, regeneracja i przechowywanie kolumn chromatograficznych pomi´dzy dwoma cyklami oczyszczania. Nale˝y przedstawiç wydajnoÊç usuwania

lub inaktywowania wirusów.

c) ocen´ modelu lub odpowiednich wirusów zastosowanych w badaniach walidacyjnych,

5. Kontrolne testy wirusologiczne podczas procesu

produkcji

Nale˝y przedstawiç testy wirusologiczne wykonane podczas przebiegu procesu produkcji. W zale˝noÊci od produktu, te testy mogà byç wykonane zarówno na niektórych produktach poÊrednich lub

na oczyszczonym produkcie luzem lub na produkcie koƒcowym.

Informacja dotyczy

a) charakteru testów,

b) cz´stotliwoÊci testowania,

c) limitów ustalonych dla testów.

e) dla testów wirusologicznych przeprowadzanych rutynowo — podczas produkcji lub z u˝yciem produktu koƒcowego, ocen´ trafnoÊci zaproponowanych testów, takich jak: ryzyko wyników fa∏szywie dodatnich lub ujemnych i ich

udzia∏ w ogólnym bezpieczeƒstwie produktu

leczniczego.

6. Nadzór nad bezpieczeƒstwem wirusologicznym

Je˝eli to zagadnienie znajdzie si´ gdziekolwiek

w dokumentacji, rozdzia∏ ten nie musi byç w pe∏ni

przedstawiony; nale˝y podaç odsy∏acze.

6.1 Organizacja nadzoru wirusologicznego przez

podmiot odpowiedzialny

Nazwa substancji

IloÊç (masa lub jednostki

aktywnoÊci)/jednostk´

dawkowania, masy,

obj´toÊci lub wyra˝ona

procentowo

d) ocen´ technik zastosowanych w badaniach walidacyjnych, w tym zmniejszenie skali, poczàtkowe zanieczyszczenie wirusem, miareczkowanie wirusa, dok∏adnoÊç i niezawodnoÊç obliczonych czynników indywidualnej redukcji i ogólnych czynników redukcji; zgodnoÊç z zasadami

Dobrej Praktyki Laboratoryjnej (GLP),

II-3

DOKUMENTACJA CHEMICZNA, FARMACEUTYCZNA,

BIOLOGICZNA DLA ROÂLINNEGO PRODUKTU

LECZNICZEGO

CZ¢Âå II A — SK¸AD PRODUKTU LECZNICZEGO

I PROPONOWANY SPOSÓB

OPAKOWANIA

1. Sk∏ad produktu leczniczego

Funkcja sk∏adników

Odniesienie

do wymagaƒ

jakoÊciowych

Substancja(-e) czynna(-e)

Substancja (-e)

pomocnicza (-e)

2. Pojemnik (krótki opis)

Materia∏ opakowania, sk∏ad jakoÊciowy, system zamkni´cia, sposób otwierania.

3. Postaç(-cie) do stosowania klinicznego

4. Ogólne badania rozwojowe nad produktem leczniczym

Uzasadnienie wyboru postaci, sk∏adu, sk∏adników

i opakowania bezpoÊredniego, poparte danymi

z ogólnych badaƒ rozwojowych nad produktem

leczniczym.

Podanie zastosowanych nadmiarów i ich uzasadnienie. Badania kontrolne wykonane w trakcie badaƒ nad rozwojem produktu leczniczego nale˝y opisaç szczegó∏owo, np. dla sta∏ych postaci farmaceutycznych badania uwalniania w warunkach in vitro.

CZ¢Âå II B — OPIS METODY WYTWARZANIA

1. Przepis technologiczny (z okreÊleniem wielkoÊci serii)

2. Opis procesu wytwarzania (w tym kontrola na poÊrednich etapach wytwarzania)

Nale˝y przedstawiç schemat blokowy procesu wytwarzania.

3. Walidacja procesu

Walidacj´ procesu wytwarzania nale˝y przeprowadziç w przypadku, gdy w procesie wytwarzania zastosowano metod´ niestandardowà lub gdy zastosowana metoda jest krytyczna dla procesu wytwarzania produktu koƒcowego. Nale˝y przedstawiç dane doÊwiadczalne wykazujàce, ˝e proces wytwarzania, przy zastosowaniu materia∏ów o ustalonej jakoÊci oraz okreÊlonego rodzaju wyposa˝enia produkcyjnego, jest w∏aÊciwy i zapewnia sta∏e otrzymywanie jednorodnego produktu o ˝àdanej jakoÊci.

CZ¢Âå II C — KONTROLA SUROWCÓW U˚YTYCH

DO WYTWARZANIA PRODUKTU

LECZNICZEGO

1. Substancja(-e) czynna(-e): substancja(-e) roÊlinna(-e)

lub przetwór(-y) roÊlinny (-e)

1.1. Specyfikacje i badania kontrolne

1.1.1. Substancja (-e) opisana (e) w Farmakopei Polskiej lub w Farmakopei Europejskiej.

Dla substancji roÊlinnych i przetworów

roÊlinnych mogà byç wymagane dodatkowe specyfikacje takie jak w pkt 1.1.2;

1.1.2. Substancja(-e) nieopisana(-e) w Farmakopei Polskiej lub w Farmakopei Europejskiej

a) w∏aÊciwoÊci fizykochemiczne,

b) badania to˝samoÊci,

c) badania czystoÊci

— badania mo˝liwych zanieczyszczeƒ, w szczególnoÊci mikroorganizmami, produktami mikroorganizmów, pestycydami, metalami

szkodliwymi dla zdrowia, pierwiastkami radioaktywnymi, fumigantami,

— fizyczne,

— chemiczne,

Poz. 1506

d) inne badania,

e) oznaczenie(-a) zawartoÊci sk∏adników roÊlinnych produktów leczniczych o znanej aktywnoÊci terapeutycznej lub markerów lub inne uzasadnione oznaczenia.

W przypadku przetworu roÊlinnego nale˝y przedstawiç monografi´ odpowiedniej substancji roÊlinnej. Je˝eli wymienionej monografii nie ma w Farmakopei Europejskiej ani Farmakopei Polskiej, nale˝y przedstawiç stosownà specyfikacj´;

1.2. Szczegó∏owe dane o substancji czynnej (dane

naukowe)

1.2.1. Nazewnictwo

a) nazwa naukowa (botaniczna) roÊliny,

wraz z autorem tej nazwy, odmianà

i chemotypem, je˝eli jest u˝ywany,

b) cz´Êç(-ci) roÊliny,

c) okreÊlenie substancji roÊlinnej lub

przetworu roÊlinnego,

d) wskaênik iloÊci substancji roÊlinnej

do iloÊci otrzymanego przetworu roÊlinnego, Drug Extract Ratio — DER,

e) rozpuszczalnik(-i) ekstrakcyjny(-e),

f) inne nazwy,

g) kod laboratoryjny wytwórcy;

1.2.2. Opis ogólny

a) postaç fizyczna,

b) sk∏adniki o znanej aktywnoÊci terapeutycznej lub markery

— wzór strukturalny, w∏àczajàc dane na temat konformacji,

— wzór sumaryczny,

— wzgl´dna masa czàsteczkowa,

— stereochemia,

c) inna(-e) substancja(-e);

1.2.3. Wytwarzanie

a) okreÊlenie próby produkcyjnej,

b) uprawa roÊlin lub zbiór ze stanu naturalnego,

c) nazwa (-y) i adres (-y) miejsc (a) wytwarzania,

d) rejon geograficzny

substancji roÊlinnej,

pochodzenia

e) schemat blokowy procesu wytwarzania,

f) opis procesu wytwarzania,

g) rozpuszczalniki, odczynniki i inne

substancje,

h) etapy oczyszczania ∏àcznie z procesami przetwarzania z okreÊleniem

kryteriów procesu przetwarzania,

uzasadnieniem i podaniem stosownych danych,

i) standardyzacja;

1.2.4. Kontrola jakoÊci w czasie wytwarzania

a) kontrola materia∏ów wyjÊciowych,

b) badania kontrolne produktów poÊrednich, je˝eli dotyczy;

1.2.5. Badania chemiczne substancji czynnej

substancji roÊlinnej lub przetworu roÊlinnego.

1.2.5.1. Substancje roÊlinne, przetwory

roÊlinne w postaci rozdrobnionej lub sproszkowanej

a) opis substancji roÊlinnej lub

przetworu roÊlinnego

— makroskopowy,

— mikroskopowy,

— badania dodatkowe,

b) sk∏ad, badania analityczne

sk∏adników i ich w∏aÊciwoÊci fizyczne,

c) metody wykrywania i oznaczania zawartoÊci domieszek i znanych sk∏adników

toksycznych,

d) podsumowanie badaƒ rozwoju analitycznego i badaƒ

walidacji, uzasadnienie wyboru stosowanych metod

badaƒ kontrolnych i specyfikacji;

1.2.5.2. Przetwory roÊlinne — wyciàgi

a) analityczny profil chemiczny: jakoÊciowy i iloÊciowy,

b) metody wykrywania i oznaczania zawartoÊci znanych

sk∏adników

toksycznych,

w szczególnoÊci alkaloidów

pirolizydynowych,

kwasu

ginkgolowego, estragolu,

tujonu lub domieszek,

c) podsumowanie badaƒ rozwoju analitycznego i badaƒ

walidacji, uzasadnienie wyboru stosowanych metod

badaƒ kontrolnych i specyfikacji;

1.2.6. Zanieczyszczenia

a) mo˝liwe zanieczyszczenia pochodzàce z upraw, zbioru, przechowywania,

b) mo˝liwe zanieczyszczenia powstajàce w czasie produkcji i oczyszczania,

pozosta∏oÊci rozpuszczalników,

c) mo˝liwe zanieczyszczenia substancji

roÊlinnej mikroorganizmami i pro-

Poz. 1506

duktami mikroorganizmów, pestycydami, czynnikami fumigacyjnymi,

metalami szkodliwymi dla zdrowia,

pierwiastkami promieniotwórczymi,

d) mo˝liwe zafa∏szowania i domieszki;

1.2.7. Wyniki badaƒ analitycznych serii

a) badane serie, z uwzgl´dnieniem daty produkcji, miejsca wytwarzania,

wielkoÊci serii, przeznaczenia serii,

b) wyniki badaƒ analitycznych,

c) substancje wzorcowe i materia∏y odniesienia, pierwotne i inne wraz z wynikami badaƒ analitycznych.

2. Substancje pomocnicze

2.1. Specyfikacje i badania kontrolne

2.1.1. Substancje pomocnicze opisane w Farmakopei Polskiej, Farmakopei Europejskiej lub innej farmakopei uznawanej

w paƒstwach cz∏onkowskich Unii Europejskiej;

2.1.2. Substancje pomocnicze nieopisane

w Farmakopei Polskiej, Farmakopei Europejskiej lub w innej farmakopei uznawanej w paƒstwach cz∏onkowskich Unii

Europejskiej

a) w∏aÊciwoÊci fizykochemiczne,

b) badania to˝samoÊci,

c) badania czystoÊci, z uwzgl´dnieniem

w szczególnoÊci dopuszczalnej zawartoÊci: okreÊlanych zanieczyszczeƒ zidentyfikowanych, nieokreÊlanych zanieczyszczeƒ zidentyfikowanych, pojedynczych zanieczyszczeƒ

niezidentyfikowanych, sumy zanieczyszczeƒ zidentyfikowanych, sumy

zanieczyszczeƒ niezdefiniowanych

i sumy wszystkich zanieczyszczeƒ

— badania fizyczne,

— badania chemiczne,

d) metoda(-y) oznaczania zawartoÊci

lub szacunkowa ocena zawartoÊci,

je˝eli jest to konieczne,

e) inne badania;

2.2. Dane naukowe

Je˝eli jest to niezb´dne, nale˝y podaç dane

w szczególnoÊci o substancji pomocniczej u˝ywanej po raz pierwszy w produkcie leczniczym, w sposób podany w pkt II C.1.2.

3. Opakowanie bezpoÊrednie

3.1. Specyfikacje i badania kontrolne obejmujàce

a) rodzaj materia∏u,

b) budow´,

c) wymagania jakoÊciowe i opis metod badaƒ

kontrolnych;

3.2. Szczegó∏owe dane dotyczàce opakowania

uzyskane w wyniku

a) badaƒ rozwojowych dotyczàcych materia∏ów opakowania,

b) badaƒ serii, wyników badaƒ analitycznych.

CZ¢Âå II D — BADANIA KONTROLNE PRODUKTÓW

POÂREDNICH

Nale˝y rozró˝niç badania na poÊrednich etapach

wytwarzania wymienione w Cz´Êci II B i badania kontrolne produktów poÊrednich.

CZ¢Âå II E — BADANIA KONTROLNE

KO¡COWEGO

Poz. 1506

2. Dane naukowe

2.1. Uzasadnienie wyboru metod analitycznych

i zastosowanych wzorców;

2.2. Analiza serii

a) badane serie, z uwzgl´dnieniem daty produkcji, miejsca wytwarzania, wielkoÊci serii, przeznaczenia serii,

b) wyniki badaƒ analitycznych,

c) substancje wzorcowe i materia∏y odniesienia, pierwotne i inne wraz z wynikami badaƒ analitycznych.

PRODUKTU

1. Specyfikacje i badania kontrolne

1.1. Wymagania dla produktu przy zwalnianiu serii i metody badaƒ analitycznych;

1.2. Metody badaƒ kontrolnych.

1.2.1. Metody badaƒ stosowane do identyfikacji i badaƒ jakoÊciowych substancji

roÊlinnych i roÊlinnych produktów leczniczych.

Metody nale˝y opisaç szczegó∏owo

∏àcznie z metodami biologicznymi i mikrobiologicznymi, je˝eli to dotyczy,

z uwzgl´dnieniem badaƒ charakterystycznych dla danej postaci farmaceutycznej zgodnie z ogólnà monografià zamieszczonà w Farmakopei Polskiej, Farmakopei Europejskiej i innej farmakopei uznawanej w paƒstwach cz∏onkowskich Unii Europejskiej

CZ¢Âå II F — BADANIA TRWA¸OÂCI

1. Badania trwa∏oÊci substancji czynnej

a) badane serie,

b) plan i ogólna metodyka badaƒ trwa∏oÊci

— badania w warunkach normalnych,

c) stosowane metody badaƒ analitycznych

— w∏aÊciwoÊci fizykochemiczne,

— oznaczanie zawartoÊci sk∏adników o znanej

aktywnoÊci terapeutycznej lub markerów,

— oznaczanie zawartoÊci produktów rozk∏adu

i profile chromatograficzne,

d) walidacja wszystkich metod badaƒ analitycznych, z uwzgl´dnieniem wyznaczenia granic

wykrywalnoÊci,

e) wyniki badaƒ, w tym wyniki badaƒ poczàtkowych,

a) badania to˝samoÊci,

f) wnioski.

b) oznaczanie zawartoÊci substancji czynnej (-ych) i dodatkowo

dla substancji, roÊlinnych i przetworów roÊlinnych iloÊciowe

okreÊlenie sk∏adników o znanej

aktywnoÊci terapeutycznej lub

markerów lub inne uzasadnione

oznaczenia,

Dane na temat badaƒ trwa∏oÊci substancji czynnych mogà nie byç wymagane, je˝eli zostanie to

uzasadnione przez wnioskodawc´, pod warunkiem, ˝e substancja czynna jest u˝yta w procesie

wytwarzania produktu leczniczego natychmiast

po jej wytworzeniu.

2. Badania trwa∏oÊci produktu leczniczego

c) badania czystoÊci,

a) badane serie i opakowania,

d) badania postaci farmaceutycznej w szczególnoÊci badanie

uwalniania;

b) plan i ogólna metodyka badaƒ trwa∏oÊci — badania w czasie rzeczywistym — badania d∏ugookresowe prowadzone w zadeklarowanych warunkach przechowywania, w okreÊlonych przedzia∏ach czasowych, do uzyskania danych obejmujàcych pe∏en proponowany okres wa˝noÊci,

badania w innych warunkach,

1.2.2. Identyfikacja i oznaczanie zawartoÊci substancji pomocniczych

a) badania potwierdzania to˝samoÊci barwników dopuszczonych do stosowania w produktach leczniczych,

b) oznaczanie zawartoÊci i skutecznoÊci przeciwbakteryjnej lub

chemicznej substancji pomocniczych wraz z podaniem obowiàzujàcych wymagaƒ,

c) inne substancje pomocnicze.

c) zakres badaƒ

— w∏aÊciwoÊci fizyczne,

— w∏aÊciwoÊci chemiczne,

— charakterystyka chromatograficzna,

— charakterystyka mikrobiologiczna,

— charakterystyka opakowania bezpoÊredniego, system zamkni´cia, w tym oddzia∏ywanie

pomi´dzy opakowaniem i produktem leczniczym,

d) ocena metod badaƒ stosowanych w badaniach

trwa∏oÊci

— opis metod badaƒ,

— walidacja metod badaƒ,

f) wyniki badaƒ, z uwzgl´dnieniem wyników badaƒ poczàtkowych i produktów rozk∏adu,

Poz. 1506

CZ¢Âå II G — BIODOST¢PNOÂå/BIORÓWNOWA˚NOÂå

Nale˝y uwzgl´dniç wyniki badaƒ wymienione w cz´Êci IV.

CZ¢Âå II H — DANE DOTYCZÑCE OCENY RYZYKA

DLA ÂRODOWISKA NATURALNEGO

W PRZYPADKU PRODUKTÓW

ZAWIERAJÑCYCH ORGANIZMY

ZMODYFIKOWANE GENETYCZNIE

(GMO) LUB SK¸ADAJÑCYCH SI¢

Z TAKICH ORGANIZMÓW

g) wnioski dotyczàce

— okresu wa˝noÊci i warunków przechowywania,

CZ¢Âå II Q — INNE INFORMACJE

— okresu wa˝noÊci i rekonstytucji lub pierwszym otwarciu opakowania bezpoÊredniego,

Nale˝y podaç informacje, które nie zosta∏y uwzgl´dnione w poprzednich cz´Êciach, w szczególnoÊci takie

jak badania analityczne przeprowadzone podczas badaƒ rozwojowych nad produktem leczniczym, badania

dotyczàce metabolizmu i biodost´pnoÊci.

h) badania trwa∏oÊci kontynuowane zgodnie z planem.

CZ¢Âå III. DOKUMENTACJA FARMAKOLOGICZNO-TOKSYKOLOGICZNA

Badania farmakologiczno-tosykologiczne nale˝y

prowadziç zgodnie z zasadami Dobrej Praktyki

Laboratoryjnej (GLP).

W odniesieniu do ka˝dego testu nale˝y podaç nast´pujàce dane

a) badane zwierz´ta, z uwzgl´dnieniem: gatunku,

szczepu, p∏ci, wieku, masy,

b) badany produkt, ze wskazaniem: numeru serii, jakoÊci,

c) warunki prowadzenia eksperymentu, w tym dieta

zwierzàt i warunki ich utrzymywania,

d) wyniki.

III A TOKSYCZNOÂå

III A 1 Badania toksycznoÊci po podaniu jednorazowym

III A 2 Badania toksycznoÊci po podaniu wielokrotnym

III B

FUNKCJE

ROZRODCZE

—

P¸ODNOÂå

I OGÓLNA ZDOLNOÂå DO ROZRODU

III C

TOKSYCZNOÂå DLA

I OKO¸OPORODOWA

III D

POTENCJA¸ MUTAGENNY

III E

POTENCJA¸ RAKOTWÓRCZY

ZARODKA,

P¸ODU

III F

FARMAKODYNAMIKA

III F 1 Efekty farmakodynamiczne zwiàzane ze wskazaniami

III F 2 Farmakodynamika niezwiàzana ze wskazaniami

III F 3 Interakcje z innymi lekami

III G FARMAKOKINETYKA

III G 1 Farmakokinetyka po podaniu jednorazowym

III G 2 Farmakokinetyka po podaniu wielokrotnym

III G 3 Dystrybucja u zdrowych zwierzàt i zwierzàt

w cià˝y (np. autoradiografia)

III G 4 Biotransformacja

III H

TOLERANCJA MIEJSCOWA (O ILE DOTYCZY)

III Q

INNE INFORMACJE

Nale˝y zamieÊciç dane nieumieszczone w poprzednich cz´Êciach.

III R

OCENA RYZYKA DLA ÂRODOWISKA

NATURALNEGO/EKOTOKSYCZNOÂå

W PRZYPADKU PRODUKTÓW INNYCH

NI˚ GMO

Nale˝y zamieÊciç wszystkie informacje dotyczàce

potencjalnego ryzyka dla Êrodowiska ze strony produktu leczniczego. Jest to szczególnie istotne w przypadku

nowych substancji czynnych i ˝ywych szczepionek.

W przypadku nowych substancji czynnych podmiot

odpowiedzialny dostarcza dane dotyczàce ryzyka dla

Êrodowiska, wskazujàc wykonane konwencjonalne testy fizykochemiczne oraz testy biodegradacji w Êrodowisku, w tym badania wra˝liwych gatunków.

W przypadku ˝ywych szczepionek nale˝y zwróciç

uwag´ na sposób utylizacji, prze˝ycia i zdolnoÊç do

rozmna˝ania.

Raport eksperta dotyczàcy dokumentacji farmakologiczno-toksykologicznej zawiera ocen´ potencjalnego ryzyka dla Êrodowiska z punktu widzenia utylizacji

produktu leczniczego oraz ewentualne sugestie dotyczàce informacji oznakowania produktu, majàce na celu zmniejszenie ryzyka.

CZ¢Âå IV. DOKUMENTACJA KLINICZNA

Wszystkie fazy badaƒ klinicznych muszà spe∏niaç

wymagania Dobrej Praktyki Klinicznej (GCP). W raporcie eksperta klinicznego musi byç zawarta ocena zgodnoÊci przeprowadzonych badaƒ klinicznych z wymaganiami GCP. Badania niespe∏niajàce tych wymagaƒ muszà byç omówione przez eksperta ze wskazaniem

stwierdzonych odst´pstw od wymagaƒ GCP.

IV B DOÂWIADCZENIA KLINICZNE

IV B 1 Badania kliniczne

Dla ka˝dego badania nale˝y przedstawiç nast´pujàce dane

1.1. Podsumowanie;

IV A FARMAKOLOGIA KLINICZNA

IV A 1 Farmakodynamika

Dla ka˝dego badania nale˝y przedstawiç nast´pujàce dane

1.1. Podsumowanie;

1.2. Szczegó∏owe za∏o˝enia badania (protokó∏);

1.3. Wyniki obejmujàce

a) charakterystyk´ badanej populacji,

b) wyniki dotyczàce skutecznoÊci,

c) wyniki kliniczne i biologiczne dotyczàce bezpieczeƒstwa; nale˝y omówiç bezpieczeƒstwo

i skutecznoÊç radiofarmaceutyków w szczególnoÊci, diagnostycznych lub terapeutycznych, w zestawieniu z alternatywnymi metodykami i technikami,

d) analiz´ wyników;

1.4. Wnioski;

1.5. PiÊmiennictwo, je˝eli jest to konieczne.

Wskazane jest zestawienie wszystkich badaƒ

w formie tabelarycznej.

IV A 2 Farmakokinetyka

Wyniki badaƒ nale˝y przedstawiç w odniesieniu do

badanych populacji

a) zdrowi ochotnicy,

b) pacjenci,

c) specjalne grupy pacjentów — szczególne warunki

patologiczne, takie jak: pacjenci w podesz∏ym wieku, pacjenci z upoÊledzeniem czynnoÊci wàtroby

lub nerek.

Dla ka˝dego badania nale˝y przedstawiç nast´pujàce

dane

1.2. Szczegó∏owe za∏o˝enia badania — protokó∏ i stosowane metodyki analityczne;

1.3. Wyniki koƒcowe lub czàstkowe obejmujàce

a) charakterystyk´ badanej populacji,

b) wyniki dotyczàce skutecznoÊci

— monitorowanie kliniczne i biologiczne,

— g∏ówne kryterium skutecznoÊci,

— inne kryteria,

c) kliniczne i biologiczne wyniki dotyczàce bezpieczeƒstwa,

d) ocen´ statystycznà wyników,

e) tabelaryczne przedstawienie danych dotyczàcych pacjentów, obejmujàce wyniki badaƒ klinicznych i laboratoryjnych, przedstawione

w sposób umo˝liwiajàcy identyfikacj´ indywidualnego pacjenta;

1.4. Dyskusj´;

1.5. Wnioski;

1.6. Jako za∏àcznik nale˝y przedstawiç nast´pujàce

dane

a) za∏o˝enia badania, je˝eli nie jest to zamieszczone w pkt 1.2,

b) karty obserwacyjne,

c) wszystkie indywidualne wyniki, je˝eli nie jest

to zamieszczone w pkt 1.3,

d) piÊmiennictwo.

IV B 2 DoÊwiadczenia po wprowadzeniu do obrotu,

je˝eli to dotyczy

2.1. Dzia∏ania niepo˝àdane i monitorowanie przypadków oraz raporty;

2.2. Liczba pacjentów, u których zastosowano produkt leczniczy.

2.1. Podsumowanie;

2.2. Szczegó∏owe za∏o˝enia badania (protokó∏);

2.3. Wyniki;

IV B 3 Opublikowane i nieopublikowane doÊwiadczenia, inne ni˝ w pkt 1

2.5. PiÊmiennictwo, je˝eli jest to konieczne.

Krótka informacja o trwajàcych badaniach klinicznych oraz badaniach nieukoƒczonych z podaniem powodu przerwania badania wraz ze wszystkimi szczegó∏ami dotyczàcymi bezpieczeƒstwa stosowania.

Wskazane jest zestawienie wszystkich badaƒ w formie tabelarycznej.

IV Q INNE INFORMACJE

2.4. Wnioski;

Za∏àcznik nr 2

SZCZEGÓ¸OWY SPOSÓB PRZEDSTAWIANIA DOKUMENTACJI DLA PRODUKTÓW HOMEOPATYCZNYCH,

INNYCH NI˚ TE, O KTÓRYCH MOWA W ART. 21 USTAWY

CZ¢Âå I. STRESZCZENIE DOKUMENTACJI

I A. DANE ADMINISTRACYJNE

I B. CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO,

INFORMACJE NA OPAKOWANIACH I NA ULOTCE

I B 1. Charakterystyka Produktu Leczniczego

I B 2. Propozycje: opakowania, informacji na opakowaniach i na ulotce

I C. RAPORTY EKSPERTÓW

I C 1. Raport eksperta na temat dokumentacji chemicznej, farmaceutycznej i biologicznej

Raport zawiera dane dotyczàce bezpieczeƒstwa

produktu homeopatycznego weterynaryjnego

dla konsumentów ˝ywnoÊci pochodzenia zwierz´cego, je˝eli dotyczy.

I C 2. Profil produktu

I C 2. Ocena krytyczna

I C 2. Podpis, informacja na temat eksperta

I C 2. Za∏àcznik 1: Zestawienia tabelaryczne

I C 2. Za∏àcznik 2: Podsumowanie tabelaryczne

I C 2. Za∏àcznik 2: Streszczenie pisemne

I C 1. Ocena krytyczna

I C 3. Raport eksperta na temat dokumentacji klinicznej

lub/i prób patogenetycznych lub innych

I C 1. Podpis, informacja na temat eksperta

I C 3. Profil produktu

I C 1. Za∏àcznik 1: Zestawienia tabelaryczne

I C 3. Ocena krytyczna

I C 1. Za∏àcznik 2: Streszczenie pisemne

I C 3. Podpis, informacja na temat eksperta

I C 2. Raport eksperta na temat dokumentacji toksykologiczno-farmakologicznej

I C 3. Za∏àcznik 1: Zestawienia tabelaryczne

I C 1. Profil produktu

I C 3. Za∏àcznik 2: Streszczenie pisemne

CZ¢Âå II. DOKUMENTACJA CHEMICZNA, FARMACEUTYCZNA I BIOLOGICZNA

II A.

SK¸AD

II A 1.

Sk∏ad produktu homeopatycznego z uwzgl´dnieniem symbolu rozcieƒczenia homeopatycznego substancji czynnej, takiego jak: D lub

DH, C lub CH, X lub XH, K, LM

II A 2.

Krótki opis opakowania

II A 3.

Produkt u˝ywany do badaƒ klinicznych, je˝eli dotyczy

II A 4.

Badania rozwojowe nad produktem homeopatycznym

II B.

OPIS METODY WYTWARZANIA

Nale˝y okreÊliç iloÊci u˝ytych sk∏adników

i surowców nieprzechodzàcych do produktu

gotowego. Kontrola na poÊrednich etapach

wytwarzania powinna wykazaç, ˝e zastosowana technologia sporzàdzania produktów

homeopatycznych nie powoduje zmian jakoÊci sk∏adników.

II B 1.

Opis procesu wytwarzania, w tym kontrola

na poÊrednich etapach wytwarzania

II B 3.

Walidacja procesu wytwarzania

II C.

KONTROLA SUROWCÓW U˚YWANYCH DO

WYTWARZANIA PRODUKTU LECZNICZEGO

Nale˝y okreÊliç surowce opisane i nieopisane w Farmakopei Europejskiej lub odpo-

wiedniej farmakopei homeopatycznej i za∏àczyç odpowiednià monografi´. Monografia

musi uwzgl´dniaç najni˝szy, dajàcy si´ sporzàdziç stopieƒ rozcieƒczenia. W przypadku

surowca pochodzenia syntetycznego nale˝y

przedstawiç przebieg syntezy, w sposób

umo˝liwiajàcy ocen´ zanieczyszczeƒ.

II C 1.

II C 1.1.

II C 1.2.

Surowiec homeopatyczny

Specyfikacje i badania kontrolne

Szczegó∏owe dane o surowcu homeopatycznym — dane naukowe

II C 1.2.1. Nazewnictwo: nazwa naukowa lub farmakopealna zgodna z Farmakopeà Europejskà,

farmakopeà homeopatycznà albo nazwa potoczna

II C 1.3. Macierzysty roztwór homeopatyczny

II C 1.3.1. Specyfikacja i badania kontrolne

II C 1.3.2. Opis ogólny wytwarzania roztworu macierzystego

II C 1.3.3. OkreÊlenie odpowiedniego przepisu Farmakopei Europejskiej lub farmakopei homeopatycznej zastosowanego do wytworzenia

macierzystego(-ych) roztworu(-ów) homeopatycznego(-ych) i odpowiedniego stopnia

rozcieƒczenia homeopatycznego

II C 1.3.4. Kontrola jakoÊci w czasie wytwarzania,

w tym kontrola procesu rozcieƒczania i dynamizacji

Poz. 1506

chemicznych. W przypadku braku mo˝liwoÊci identyfikacji i oznaczenia zawartoÊci

sk∏adników leczniczych nale˝y przyjàç jako

wystarczajàcy pe∏ny opis procesu wytwarzania.

II C 1.3.5. Badanie chemiczne surowców homeopatycznych

II C 1.3.6. Zanieczyszczenia, w tym w szczególnoÊci

Êrodki ochrony roÊlin, rozpuszczalniki, aflatoksyny, metale ci´˝kie; metody badaƒ i granice wykrywalnoÊci

II E 1.

Specyfikacje i badania kontrolne

II E 1.1.

Wymagania dla produktu przy zwolnieniu

serii i metody badaƒ analitycznych

II C 1.3.7. Wyniki badaƒ analitycznych serii

II E 2.

Dane naukowe

II E 2.1.

Uzasadnienie wyboru badaƒ analitycznych

i zastosowanych wzorców

II C 2.1.1. Substancje pomocnicze opisane w farmakopei

II E 2.2.

Analiza serii

II C 2.1.2. Substancje pomocnicze nieopisane w farmakopei

II F.

BADANIA TRWA¸OÂCI

II C 2.2.

Dane naukowe

II F 1.

II C 3.

Opakowanie bezpoÊrednie

Badania trwa∏oÊci macierzystego(-ych) roztworu(-ów) homeopatycznego(-ych)

II C 3.1.

Specyfikacje i badania kontrolne

II F 2.

Badania trwa∏oÊci produktu koƒcowego

II C 3.2.

Dane naukowe

II H.

II D.

BADANIA KONTROLNE PRODUKTÓW

POÂREDNICH

II E.

BADANIA KONTROLNE PRODUKTU

KO¡COWEGO

DANE DOTYCZÑCE OCENY RYZYKA

DLA ÂRODOWISKA NATURALNEGO

W PRZYPADKU PRODUKTÓW

ZAWIERAJÑCYCH GMO

LUB SK¸ADAJÑCYCH SI¢ Z TAKICH

ORGANIZMÓW

II Q.

INNE INFORMACJE

II C 2.

Substancja(-e) pomocnicza(-e)

II C 2.1.

Specyfikacje i badania kontrolne

Nale˝y uwzgl´dniç specyfik´ produktu i uzasadniç ograniczenie zakresu badaƒ fizyko-

CZ¢Âå III. DOKUMENTACJA TOKSYKOLOGICZNO-FARMAKOLOGICZNA

Dotyczy surowców homeopatycznych i roztworów

macierzystych, które nie sà znane, które dotychczas nie

by∏y stosowane i nie sà opisane w literaturze homeopatycznej takiej jak: repertoria i Materia Medica wyd.

Boericke, Clarke, Kent, Leeser, Mezger, Staufer, Voisin,

Charette, i nie posiadajà monografii w Farmakopei Europejskiej lub farmakopei homeopatycznej.

III C.

TOKSYCZNOÂå DLA

I OKO¸OPORODOWA

ZARODKA,

III D.

POTENCJA¸ MUTAGENNY

III E.

POTENCJA¸ RAKOTWÓRCZY

III F.

FARMAKODYNAMIKA

P¸ODU

W dokumentacji przedstawia si´ dane dotyczàce

bezpieczeƒstwa produktu homeopatycznego weterynaryjnego dla konsumentów ˝ywnoÊci pochodzenia

zwierz´cego, je˝eli dotyczy.

III F 1. EFEKTY FARMAKODYNAMICZNE ZWIÑZANE

ZE WSKAZANIAMI

III A.

III F 3. INTERAKCJE Z INNYMI LEKAMI

TOKSYCZNOÂå

III F 2. FARMAKODYNAMIKA OGÓLNA

III A 1. Badania toksycznoÊci po podaniu jednorazowym

III H.

TOLERANCJA MIEJSCOWA, JE˚ELI DOTYCZY

III A 2. Badania toksycznoÊci po podaniu wielokrotnym

III Q.

INNE INFORMACJE

III R.

OCENA RYZYKA DLA ÂRODOWISKA

NATURALNEGO/EKOTOKSYCZNOÂå

W PRZYPADKU PRODUKTÓW INNYCH

NI˚ GMO

III B.

FUNKCJE

ROZRODCZE

—

P¸ODNOÂå

I OGÓLNA ZDOLNOÂå DO ROZRODU

CZ¢Âå IV. DOKUMENTACJA KLINICZNA — je˝eli dotyczy — specyficzna dla homeopatii

Dotyczy leczniczych produktów homeopatycznych

wytworzonych z roztworów macierzystych i surowców

homeopatycznych, które nie sà znane, które dotychczas nie by∏y stosowane i nie sà opisane w literaturze

homeopatycznej takiej jak np. Materia Medica Boericke, Charette, Clarke, Kent, Leeser, Mezger, Staufer,

Voisin.

IV A.

FARMAKOLOGIA

IV A 1.

FARMAKODYNAMIKA

IV A 2.

FARMAKOKINETYKA

IV B.

DOÂWIADCZENIA KLINICZNE

IV B 1.

Badania kliniczne

IV B 2.

DoÊwiadczenia po wprowadzeniu na rynek,

je˝eli to dotyczy

IV B 3.

Opublikowane i nieopublikowane doÊwiadczenia, inne ni˝ okreÊlone w pkt 1, takie jak

próby patogenetyczne, zbiór pojedynczych

przypadków pozwalajàcy na ocen´ naukowà

lub naukowo udokumentowany eksperyment medyczny

IV Q.

INNE INFORMACJE

Za∏àcznik nr 3

SZCZEGÓ¸OWY SPOSÓB PRZEDSTAWIANIA DOKUMENTACJI

DLA PRODUKTÓW LECZNICZYCH WETERYNARYJNYCH

Dokumentacj´ do∏àczonà do wniosku o dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego weterynaryjnego,

zwanego dalej „wnioskiem weterynaryjnym”, przedstawia si´, w zale˝noÊci od rodzaju produktu, w sposób

wskazany w rozdziale 1 lub rozdziale 2.

ROZDZIA¸ 1

SPOSÓB PRZEDSTAWIANIA DOKUMENTACJI

W PRZYPADKU PRODUKTÓW LECZNICZYCH

WETERYNARYJNYCH INNYCH NI˚ PRODUKTY

IMMUNOLOGICZNE

Dokumentacja stanowiàca uzasadnienie wniosku

weterynaryjnego sk∏ada si´ z czterech cz´Êci

CZ¢Âå I

— STRESZCZENIE DOKUMENTACJI

CZ¢Âå II

— DOKUMENTACJA CHEMICZNA,

FARMACEUTYCZNA I BIOLOGICZNA

DLA SUBSTANCJI CZYNNEJ(-YCH)

POCHODZENIA CHEMICZNEGO

CZ¢Âå III — DOKUMENTACJA TOKSYKOLOGICZNA

I FARMAKOLOGICZNA, W TYM

POZOSTA¸OÂCI

ORAZ EKOTOKSYCZNOÂCI

CZ¢Âå IV — DOKUMENTACJA

I KLINICZNA

PRZEDKLINICZNA

KolejnoÊç oraz sposób numeracji prezentowanych

zagadnieƒ odpowiadajà przedstawionemu poni˝ej

schematowi. W dalszej cz´Êci za∏àcznika podano zakres oraz szczegó∏owy sposób przedstawienia danych.

Cz´Êç I — Streszczenie dokumentacji

Cz´Êç I A — Wniosek weterynaryjny

Cz´Êç I B — Dokumenty uzupe∏niajàce do∏àczone do

wniosku weterynaryjnego zgodnie z wykazem zawartym w formularzu tego wniosku

Cz´Êç I C — Raporty ekspertów

Cz´Êç I C.1 — Raport eksperta na temat dokumentacji chemicznej, farmaceutycznej i biologicznej

Cz´Êç I C.2 — Raport eksperta na temat dokumentacji toksykologicznej i farmakologicznej, w tym pozosta∏oÊci

oraz ekotoksycznoÊci

Cz´Êç I C.3 — Raport eksperta na temat dokumentacji przedklinicznej i klinicznej

Cz´Êç II — Dokumentacja chemiczna, farmaceutyczna

i biologiczna dla substancji czynnej(-ych)

pochodzenia chemicznego

Cz´Êç II A — Sk∏ad produktu leczniczego weterynaryjnego i proponowany sposób opakowania

Cz´Êç II B — Opis metody wytwarzania

Cz´Êç II C — Kontrola surowców u˝ytych do wytwarzania produktu leczniczego weterynaryjnego

Cz´Êç II D — Badania kontrolne produktów poÊrednich

Cz´Êç II E — Badania kontrolne produktu koƒcowego

Cz´Êç II F — Badania trwa∏oÊci

Cz´Êç II G i H — Dane dotyczàce oceny ryzyka dla

Êrodowiska naturalnego w przypadku

produktów

leczniczych

weterynaryjnych

zawierajàcych

GMO lub sk∏adajàcych si´ z GMO

Cz´Êç II Q — Inne dane

Cz´Êç III — Dokumentacja toksykologiczna i farmakologiczna, w tym pozosta∏oÊci i ekotoksycznoÊci

Cz´Êç III A — Dokumentacja dotyczàca bezpieczeƒstwa

Cz´Êç III A.1 — Opis produktu leczniczego weterynaryjnego

CzeÊç III A.2 — Badania farmakologiczne

Cz´Êç III A.3 — Badania toksykologiczne

Cz´Êç III A.4 — Inne badania

Cz´Êç III A.5 — Bezpieczeƒstwo osoby podajàcej

produkt leczniczy weterynaryjny

Cz´Êç III A.6 — Ocena wp∏ywu na Êrodowisko

Cz´Êç III B — Dokumentacja dotyczàca pozosta∏oÊci

Cz´Êç III B.1 — Opis produktu leczniczego weterynaryjnego

Cz´Êç III B.2 — Badania pozosta∏oÊci

Cz´Êç III B.3 — Metoda(-y) analityczna(-e)

Cz´Êç IV — Dokumentacja przedkliniczna i kliniczna

Cz´Êç IV.I — Dokumentacja przedkliniczna

Cz´Êç IV.I.A.1 — Farmakodynamika

Cz´Êç IV.I.A.2 — Farmakokinetyka

Cz´Êç IV.I.B — Badania tolerancji u docelowych

gatunków zwierzàt

Cz´Êç IV.I.C — OpornoÊç

CzeÊç IV.II — Dokumentacja kliniczna

CZ¢Âå I — STRESZCZENIE DOKUMENTACJI

CzeÊç I A — Wniosek weterynaryjny

Poz. 1506

7) krytycznà ocen´ dokumentacji;

8) opini´ eksperta, czy dane zawarte w dokumentacji

w sposób wystarczajàcy uzasadniajà stosowanie

produktu leczniczego weterynaryjnego w proponowanych wskazaniach, zgodnie z zalecanym

dawkowaniem i sposobem podawania;

9) streszczenie wszystkich najwa˝niejszych danych;

10) podpis eksperta oraz dat´ i miejsce sporzàdzenia

raportu;

11) imi´ i nazwisko eksperta, informacj´ o jego wykszta∏ceniu, odbytych szkoleniach, doÊwiadczeniu

zawodowym oraz zale˝noÊci mi´dzy ekspertem

a podmiotem odpowiedzialnym, wyst´pujàcym

z wnioskiem weterynaryjnym;

12) ocen´ proponowanych zapisów i sformu∏owaƒ zawartych w ChPL, bioràc pod uwag´ dane przedstawione w dokumentacji.

I C.1 — Raport eksperta na temat dokumentacji chemicznej, farmaceutycznej i biologicznej

Zagadnienia dotyczàce jakoÊci produktu leczniczego weterynaryjnego, szczegó∏owo opisane w Cz´Êci II

dokumentacji, w raporcie eksperta sà omawiane w nast´pujàcej kolejnoÊci

1) profil produktu leczniczego weterynaryjnego;

2) raport eksperta

Cz´Êç I B — Dokumenty uzupe∏niajàce do∏àczone do

wniosku weterynaryjnego zgodnie z wykazem zawartym w formularzu tego wniosku

a) sk∏ad produktu leczniczego weterynaryjnego

i proponowany sposób opakowania,

Cz´Êç I C — Raporty ekspertów

b) opis metody wytwarzania produktu leczniczego

weterynaryjnego,

Zamieszczone w Cz´Êci I C raporty ekspertów

uwzgl´dniajà skrócony profil produktu leczniczego weterynaryjnego, w którym okreÊla si´

c) kontrola surowców u˝ytych do wytwarzania produktu leczniczego weterynaryjnego

1) rodzaj wniosku weterynaryjnego;

— substancja (-e) czynna (-e),

2) w∏aÊciwoÊci chemiczne i farmakokinetyczne, to

jest budow´ chemicznà i w∏aÊciwoÊci fizykochemiczne substancji czynnej, cechy postaci farmaceutycznej, które mogà mieç wp∏yw na parametry

farmakokinetyczne i skutecznoÊç klinicznà;

— substancje pomocnicze,

3) proponowane wskazania do stosowania wraz

z dawkowaniem i sposobem podawania produktu

oraz ich uzasadnienie, w odniesieniu do wszystkich

docelowych gatunków zwierzàt, je˝eli to w∏aÊciwe;

— opakowanie bezpoÊrednie,

d) badania kontrolne produktów poÊrednich,

e) badania kontrolne produktu koƒcowego,

f) badania trwa∏oÊci

— badania trwa∏oÊci substancji czynnej(-ych),

— badania trwa∏oÊci produktu koƒcowego,

4) klasyfikacj´ terapeutycznà i farmakologicznà substancji czynnej (-ych) okreÊlajàcà mechanizm dzia∏ania;

g) inne informacje,

5) ostrze˝enia/Êrodki ostro˝noÊci sformu∏owane na

podstawie wyników przeprowadzonych badaƒ toksykologicznych i farmakologicznych;

i) lista odniesieƒ do êróde∏ innych ni˝ oceniana dokumentacja,

6) informacj´ na temat dopuszczenia do obrotu produktu leczniczego weterynaryjnego w innych krajach oraz ewentualne Êrodki zapobiegawcze przedsi´wzi´te jako wynik prowadzenia monitorowania

dzia∏aƒ niepo˝àdanych;

j) imi´ i nazwisko eksperta, informacje o jego wykszta∏ceniu, odbytych szkoleniach, doÊwiadczeniu zawodowym oraz zale˝noÊci mi´dzy ekspertem a podmiotem odpowiedzialnym, wyst´pujàcym z wnioskiem weterynaryjnym;

h) podsumowanie i wnioski,

3) za∏àczniki do raportu eksperta

a) streszczenie danych zawartych w ocenianej dokumentacji w formie tabelarycznej lub

b) streszczenie danych zawartych w ocenianej dokumentacji w formie opisowej.

I C.2 — Raport eksperta na temat dokumentacji toksykologicznej i farmakologicznej, w tym pozosta∏oÊci oraz ekotoksycznoÊci

Przygotowujàc raport dotyczàcy dokumentacji toksykologicznej i farmakologicznej, w tym pozosta∏oÊci

oraz ekotoksycznoÊci, nale˝y uwzgl´dniç to, ˝e ocena

produktu leczniczego weterynaryjnego zawarta w Cz´Êci III dotyczy bezpieczeƒstwa dla cz∏owieka oraz Êrodowiska naturalnego. Zagadnienia zwiàzane z ocenà

bezpieczeƒstwa produktu leczniczego weterynaryjnego dla docelowych gatunków zwierzàt omawia si´

w raporcie dotyczàcym dokumentacji przedklinicznej

i klinicznej w Cz´Êci IC.3.

Raport poprzedza si´ opisem profilu produktu leczniczego weterynaryjnego; raport sk∏ada si´ z rozdzia∏ów wymienionych poni˝ej, przedstawianych w nast´pujàcej kolejnoÊci

1) ocena toksycznoÊci ogólnej produktu, w której nale˝y uwzgl´dniç istotne dane z zakresu

a) farmakodynamiki,

b) farmakokinetyki,

c) toksycznoÊci po podaniu jednorazowym,

d) toksycznoÊci po podaniu wielokrotnym,

e) tolerancji u docelowych gatunków zwierzàt,

f) wp∏ywu na reprodukcj´, z uwzgl´dnieniem teratogennoÊci,

g) dzia∏ania mutagennego,

h) dzia∏ania rakotwórczego,

i) dopuszczalnego dziennego pobrania — Acceptable Daily Intake — ADI;

2) ocena bezpieczeƒstwa dla osoby podajàcej produkt

leczniczy weterynaryjny zwierz´ciu, w której nale˝y uwzgl´dniç istotne dane z zakresu

a) farmakokinetyki,

b) toksykologii,

c) toksycznoÊci po podaniu jednorazowym,

d) wp∏ywu na reprodukcj´;

3) ocena wp∏ywu na Êrodowisko;

4) pozosta∏oÊci, w tym ocena bezpieczeƒstwa produktu leczniczego weterynaryjnego dla konsumentów

˝ywnoÊci pochodzenia zwierz´cego, w której nale˝y uwzgl´dniç istotne dane z zakresu

Poz. 1506

c) Najwy˝szego Dopuszczalnego St´˝enia Pozosta∏oÊci (NDSP),

d) okresów karencji,

e) metod analitycznych i ich walidacji.

Ka˝dy z powy˝szych rozdzia∏ów mo˝e stanowiç

osobny raport, przygotowany przez ró˝nych ekspertów, lub zagadnienia te mogà zostaç omówione przez

jednego eksperta; odpowiednie fragmenty raportu nale˝y opatrzyç nag∏ówkami prezentujàcymi tematyk´

przedstawianych zagadnieƒ.

Ka˝de z wymienionych wy˝ej opracowaƒ, na temat

ró˝nych aspektów oceny bezpieczeƒstwa produktu

leczniczego weterynaryjnego, zawiera

1) list´ badaƒ lub publikacji istotnych dla oceny omawianego zagadnienia;

2) tabelaryczne zestawienia/streszczenia wszystkich

istotnych badaƒ lub piÊmiennictwa, z komentarzem eksperta na temat oceny przeprowadzonego

doÊwiadczenia, a tak˝e interpretacjà uzyskanych

wyników;

3) komentarz i wnioski koƒcowe.

Na koƒcu raportu eksperta zamieszcza si´ podsumowanie wszystkich, omawianych aspektów dotyczàcych bezpieczeƒstwa produktu leczniczego weterynaryjnego, w którym ekspert zamieszcza swój komentarz

na temat znaczenia pomini´cia któregoÊ z wymaganych badaƒ lub wadliwego sposobu przeprowadzenia

badania, a tak˝e podaje informacje, czy badania by∏y

prowadzone zgodnie z zasadami GLP. Ekspert okreÊla,

na ile wyniki uzyskane w badaniach sà u˝yteczne dla

oceny bezpieczeƒstwa produktu leczniczego weterynaryjnego dla cz∏owieka i Êrodowiska naturalnego, a tak˝e okreÊla zasadnoÊç wyboru badaƒ przeprowadzonych z substancjà (-ami) czynnà (-ymi) dla oceny produktu koƒcowego, bioràc pod uwag´ poziom zanieczyszczeƒ, metabolity, ró˝nice w chiralnoÊci oraz

wp∏yw innych substancji. Ekspert odnosi si´ tak˝e do

wyników oceny zagro˝eƒ dla osoby podajàcej produkt

leczniczy weterynaryjny zwierz´ciu oraz wszystkich

proponowanych ostrze˝eƒ majàcych na celu ograniczenie tych zagro˝eƒ. Je˝eli jest to w∏aÊciwe, ekspert

okreÊla równie˝ dodatkowe badania, które jego zdaniem nale˝y przeprowadziç.

I C.3 — Raport eksperta na temat oceny dokumentacji

przedklinicznej i klinicznej

Raport poprzedza si´ opisem profilu produktu leczniczego weterynaryjnego; raport sk∏ada si´ z nast´pujàcych rozdzia∏ów

1) wprowadzenie;

2) dane przedkliniczne;

3) tolerancja u docelowych gatunków zwierzàt;

a) farmakokinetyki,

4) dane kliniczne;

b) eliminacji pozosta∏oÊci,

5) piÊmiennictwo, dane dotyczàce biorównowa˝noÊci;

6) ocena produktu leczniczego weterynaryjnego obejmujàca porównanie korzyÊci i ryzyka wynikajàcych

z jego stosowania;

tów przeznaczonych do stosowania w badaniach klinicznych, a tak˝e do obrotu hurtowego, je˝eli ma to zastosowanie.

7) podsumowanie.

Wszystkie procedury analityczne opisane w ró˝nych cz´Êciach dokumentacji chemicznej, farmaceutycznej i biologicznej muszà byç opisane na tyle szczegó∏owo, aby w razie potrzeby by∏o mo˝liwe ich powtórzenie przez jednostk´, o której mowa w przepisach

wydanych na podstawie art. 22 ust. 3 ustawy. Wszystkie metody badaƒ analitycznych muszà byç zwalidowane i wyniki badaƒ walidacyjnych za∏àczone.

CZ¢Âå II — DOKUMENTACJA CHEMICZNA, FARMACEUTYCZNA I BIOLOGICZNA DLA SUBSTANCJI CZYNNEJ(-YCH) POCHODZENIA

CHEMICZNEGO

Wymagania GMP i szczegó∏owe wytyczne dotyczà

wszystkich procesów wymagajàcych zezwoleƒ, o których mowa w art. 38 ust. 1 ustawy. Majà one zastosowanie tak˝e w odniesieniu do wszystkich innych farmaceutycznych procesów wytwarzania prowadzonych

na du˝à skal´, takich jak w szczególnoÊci podejmowane w szpitalach, dotyczà tak˝e przygotowania produk-

Nazwa substancji

Cz´Êç II A — Sk∏ad produktu leczniczego weterynaryjnego i proponowany sposób opakowania

1. Sk∏ad produktu leczniczego weterynaryjnego

IloÊç (masa lub jednostki

aktywnoÊci)/jednostk´

dawkowania, masy,

obj´toÊci lub wyra˝ona

procentowo

Funkcja sk∏adników

Odniesienie

do wymagaƒ

jakoÊciowych

Substancja (-e) czynna (-e)

Substancja (-e) pomocnicza (-e)

2. Pojemnik (krótki opis)

Materia∏ opakowania bezpoÊredniego, sk∏ad jakoÊciowy, system zamkni´cia, sposób otwierania.

3. Postaç (-cie) do stosowania klinicznego

Postaç (-cie) i sk∏ad (-y) produktów stosowanych

w badaniach klinicznych.

4. Ogólne badania rozwojowe nad produktem leczniczym weterynaryjnym

Uzasadnienie wyboru postaci, sk∏adu, sk∏adników

i opakowania bezpoÊredniego, poparte danymi

z ogólnych badaƒ rozwojowych nad produktem

leczniczym weterynaryjnym.

Podanie zastosowanych nadmiarów i ich uzasadnienie.

Badania kontrolne wykonywane w trakcie badaƒ

rozwojowych nad produktem leczniczym weterynaryjnym nale˝y opisaç szczegó∏owo, zw∏aszcza

dla sta∏ych postaci farmaceutycznych badanie

w warunkach in vitro.

Cz´Êç II B — Opis metody wytwarzania

1. Przepis technologiczny, z podaniem wielkoÊci serii.

2. Opis procesu wytwarzania, w tym kontrola na poÊrednich etapach wytwarzania. Nale˝y przedstawiç

schemat blokowy procesu wytwarzania.

3. Walidacja procesu.

Walidacj´ procesu wytwarzania nale˝y przeprowadziç w przypadku, gdy w procesie wytwarzania zastosowano metod´ niestandardowà lub gdy zasto-

sowana metoda jest krytyczna dla procesu wytwarzania produktu koƒcowego. Nale˝y przedstawiç

dane doÊwiadczalne wykazujàce, ˝e proces wytwarzania, przy zastosowaniu materia∏ów o ustalonej

jakoÊci oraz u˝yciu okreÊlonego rodzaju wyposa˝enia produkcyjnego, jest w∏aÊciwy i zapewnia sta∏e

otrzymywanie jednorodnego produktu o ˝àdanej

jakoÊci.

Cz´Êç II C — Kontrola surowców u˝ytych do wytwarzania produktu leczniczego weterynaryjnego

1. Substancja(-e) czynna(-e)

1.1. Specyfikacje i badania kontrolne

1.1.1. Substancja(-e) czynna(-e) opisana(-e)

w farmakopei;

1.1.2. Substancja(-e) czynna(-e) nieopisana(-e)

w farmakopei

a) w∏aÊciwoÊci fizykochemiczne,

b) badania to˝samoÊci,

c) badania czystoÊci, w∏àczajàc dopuszczalnà zawartoÊç: okreÊlanych zanieczyszczeƒ zidentyfikowanych, nieokreÊlanych zanieczyszczeƒ zidentyfikowanych, pojedynczych zanieczyszczeƒ

niezidentyfikowanych, sumy zanieczyszczeƒ zidentyfikowanych, sumy

zanieczyszczeƒ niezidentyfikowanych,

sumy wszystkich zanieczyszczeƒ

— badania fizyczne,

— badania chemiczne,

d) oznaczanie zawartoÊci z podaniem

wymagaƒ,

e) inne badania;

1.2. Szczegó∏owe dane o substancji (-ach) czynnej

(-ych), w tym dane naukowe.

1.2.1. Nazewnictwo

a) nazwa powszechnie stosowana (INN),

b) nazwa chemiczna,

c) inne nazwy,

d) kod laboratoryjny wytwórcy;

1.2.2. Opis ogólny

a) postaç fizyczna,

b) wzór strukturalny, w∏àczajàc dane na

temat konformacji czàsteczek,

c) wzór sumaryczny,

d) wzgl´dna masa czàsteczkowa,

e) stereochemia;

1.2.3. Wytwarzanie

a) nazwa(-y) i adres(-y) miejsca (-) wytwarzania,

b) droga syntezy lub wytwarzania, ∏àcznie ze schematem blokowym procesu

syntezy,

c) opis procesu wytwarzania, ∏àcznie

z kontrolà na poÊrednich etapach procesu wytwarzania,

d) stosowane katalizatory oraz dodatkowo rozpuszczalniki, odczynniki, inne

substancje,

e) etapy oczyszczania, ∏àcznie z procesami przerabiania, okreÊleniem kryteriów procesu przerabiania, uzasadnieniem i podaniem stosownych danych;

1.2.4. Kontrola jakoÊci w czasie wytwarzania

a) kontrola materia∏ów wyjÊciowych,

b) badania kontrolne produktów poÊrednich, je˝eli dotyczy;

1.2.5. Badania chemiczne wytworzonej substancji czynnej(-ych)

a) potwierdzenie budowy chemicznej,

uwzgl´dniajàc w szczególnoÊci: drog´

syntezy, kluczowe produkty poÊrednie, analiz´ elementarnà, widma masowe (MS), magnetycznego rezonansu jàdrowego (NMR), spektroskopowe w zakresie podczerwieni (IR) i nadfioletu (UV), inne,

b) wyst´powanie izomerów,

c) w∏aÊciwoÊci fizykochemiczne, w szczególnoÊci rozpuszczalnoÊç, w∏aÊciwoÊci fizyczne, polimorfizm, wartoÊç pKa

i pH,

d) pe∏na charakterystyka pierwotnej substancji wzorcowej,

Poz. 1506

e) walidacja metod analitycznych oraz

uzasadnienie wyboru stosowanych

rutynowo metod analitycznych i zastosowanych wzorców, w szczególnoÊci wzorzec roboczy;

1.2.6. Zanieczyszczenia

a) zanieczyszczenia mogàce pochodziç

ze stosowanej drogi syntezy,

b) zanieczyszczenia powstajàce podczas

produkcji i oczyszczania, w tym produkty rozk∏adu,

c) stosowane metody analityczne z okreÊleniem granic wykrywalnoÊci zanieczyszczeƒ;

1.2.7. Wyniki badaƒ analitycznych serii

a) badane serie, z uwzgl´dnieniem daty

produkcji, miejsca wytwarzania, wielkoÊç serii, ∏àcznie z seriami u˝ytymi

w badaniach przedklinicznych i klinicznych,

b) wyniki badaƒ,

c) substancje wzorcowe i materia∏y odniesienia, pierwotne i inne, wraz z wynikami badaƒ analitycznych.

2. Substancje pomocnicze.

2.1. Specyfikacje i badania kontrolne;

2.1.1. Substancja (-e) pomocnicza (-e) opisana

(-e) w farmakopei;

2.1.2. Substancja (-e) pomocnicza (-e) nieopisana (-e) w farmakopei

a) w∏aÊciwoÊci fizykochemiczne,

b) badania to˝samoÊci,

c) badania czystoÊci, w∏àczajàc dopuszczalnà zawartoÊç: okreÊlanych zanieczyszczeƒ zidentyfikowanych, nieokreÊlanych zanieczyszczeƒ zidentyfikowanych, pojedynczych zanieczyszczeƒ niezidentyfikowanych, sumy zanieczyszczeƒ zidentyfikowanych, sumy zanieczyszczeƒ niezidentyfikowanych, sumy wszystkich zanieczyszczeƒ

— badania fizyczne,

— badania chemiczne,

d) metoda (-y) oznaczania zawartoÊci lub

szacunkowa ocena zawartoÊci, je˝eli

jest to konieczne,

e) inne badania;

2.2. Dane naukowe

Je˝eli to niezb´dne, nale˝y podaç dane,

w szczególnoÊci o substancji pomocniczej u˝ywanej po raz pierwszy w produkcie leczniczym

weterynaryjnym, w sposób podany w Cz´Êci II

C.1.2.

2.2. Analiza serii

3. Opakowanie bezpoÊrednie

a) rodzaj materia∏u,

a) badane serie, z uwzgl´dnieniem daty produkcji, miejsca wytwarzania, wielkoÊci serii,

przeznaczenia serii,

b) budow´,

b) wyniki badaƒ,

c) wymagania jakoÊciowe i opis metod badaƒ

kontrolnych;

c) substancje wzorcowe i materia∏y odniesienia (pierwotne i inne) wraz z wynikami badaƒ analitycznych.

3.1. Specyfikacje i badania kontrolne obejmujàce

3.2. Szczegó∏owe dane dotyczàce opakowania uzyskane w wyniku

a) badaƒ rozwojowych dotyczàcych materia∏ów opakowania,

b) badaƒ serii, badaƒ analitycznych.

Cz´Êç II D — Badania kontrolne produktów poÊrednich

Nale˝y rozró˝niç badania na poÊrednich etapach

procesu wytwarzania wymienione w Cz´Êci II B i badania kontrolne produktów poÊrednich.

Cz´Êç II E — Badania kontrolne produktu koƒcowego

1. Specyfikacje i badania kontrolne

1.1. Wymagania dla produktu przy zwalnianiu serii

i metody badaƒ analitycznych

1.2. Metody badaƒ kontrolnych

1.2.1. Metody badaƒ stosowane do identyfikacji i iloÊciowego oznaczania substancji

czynnej (-ych).

Metody nale˝y opisaç szczegó∏owo,

∏àcznie z metodami biologicznymi i mikrobiologicznymi,

je˝eli

dotyczy,

z uwzgl´dnieniem badaƒ charakterystycznych dla danej postaci farmaceutycznej zgodnie z ogólnà monografià zamieszczonà w Farmakopei Polskiej, Farmakopei Europejskiej lub innej farmakopei uznawanej w paƒstwach cz∏onkowskich Unii Europejskiej

a) badania to˝samoÊci,

b) oznaczanie zawartoÊci

czynnej (-ych),

substancji

c) badania czystoÊci,

d) badania postaci farmaceutycznej;

1.2.2. Identyfikacja i oznaczanie substancji pomocniczych

a) badania to˝samoÊci barwników dopuszczonych do stosowania w produktach leczniczych weterynaryjnych,

b) oznaczanie zawartoÊci i skutecznoÊci

przeciwbakteryjnej lub chemicznej

substancji pomocniczych wraz z podaniem obowiàzujàcych wymagaƒ.

2. Dane naukowe

2.1. Uzasadnienie wyboru metod analitycznych

i zastosowanych wzorców;

Cz´Êç II F — Badania trwa∏oÊci

1. Badania trwa∏oÊci substancji czynnej (-ych)

a) badane serie,

b) plan badaƒ i ogólna metodyka badaƒ trwa∏oÊci

— badania w warunkach normalnych,

— badania przyspieszonego starzenia,

c) stosowane metody badaƒ analitycznych

— w∏aÊciwoÊci fizykochemiczne,

— oznaczanie zawartoÊci,

— oznaczanie zawartoÊci produktów rozk∏adu,

d) walidacja wszystkich metod badaƒ analitycznych, z uwzgl´dnieniem wyznaczenia granic wykrywalnoÊci,

e) wyniki badaƒ, w tym tak˝e wyniki badaƒ poczàtkowych,

f) wnioski.

2. Badania trwa∏oÊci produktu leczniczego weterynaryjnego

a) specyfikacja obowiàzujàca do koƒca proponowanego okresu wa˝noÊci produktu leczniczego

weterynaryjnego,

b) badane serie i opakowania,

c) plan badaƒ i ogólna metodyka badaƒ trwa∏oÊci

— badania w czasie rzeczywistym — badania

d∏ugookresowe prowadzone w zadeklarowanych warunkach przechowywania, w okreÊlonych przedzia∏ach czasowych, do uzyskania

danych obejmujàcych proponowany okres

wa˝noÊci,

— badania w innych warunkach,

d) zakres badaƒ

— w∏aÊciwoÊci fizyczne,

— w∏aÊciwoÊci chemiczne,

— charakterystyka chromatograficzna,

— charakterystyka mikrobiologiczna,

— charakterystyka opakowania bezpoÊredniego, w tym oddzia∏ywanie pomi´dzy opakowaniem lub zamkni´ciem opakowania a produktem leczniczym weterynaryjnym,

e) ocena metod badaƒ stosowanych w badaniach

trwa∏oÊci

— opis metod badaƒ,

— walidacja metod badaƒ,

f) wyniki badaƒ, z uwzgl´dnieniem wyników badaƒ poczàtkowych i produktów rozk∏adu,

g) wnioski dotyczàce

— okresu wa˝noÊci i warunków przechowywania,

— okresu wa˝noÊci po rekonstytucji i pierwszym

otwarciu opakowania bezpoÊredniego,

h) badania trwa∏oÊci kontynuowane zgodnie z planem badaƒ.

Cz´Êç II G i H — Dane dotyczàce oceny ryzyka

dla Êrodowiska naturalnego

w przypadku produktów leczniczych

weterynaryjnych zawierajàcych

GMO lub sk∏adajàcych si´ z GMO

Cz´Êç II Q — Inne dane

Nale˝y podaç informacje, które nie zosta∏y

uwzgl´dnione w poprzednich cz´Êciach, w szczególnoÊci takie jak: badania analityczne przeprowadzone podczas badaƒ rozwojowych nad produktem leczniczym

weterynaryjnym, badania dotyczàce metabolizmu

i biodost´pnoÊci.

CZ¢Âå III — DOKUMENTACJA TOKSYKOLOGICZNA

I FARMAKOLOGICZNA, W TYM

POZOSTA¸OÂCI I EKOTOKSYCZNOÂCI

Cz´Êç III dokumentacji ma na celu przedstawienie

potencjalnych zagro˝eƒ, wynikajàcych ze stosowania

produktu leczniczego weterynaryjnego dla ludzi i Êrodowiska naturalnego. W ocenie bezpieczeƒstwa dla ludzi uwzgl´dnia si´ mo˝liwe negatywne oddzia∏ywania

produktu leczniczego weterynaryjnego na osob´ podajàcà produkt zwierz´ciu oraz inne osoby, które mogà

mieç kontakt z produktem, a tak˝e na konsumentów

˝ywnoÊci pochodzenia zwierz´cego.

Dane dotyczàce dzia∏aƒ niepo˝àdanych u docelowych gatunków zwierzàt mogà stanowiç dodatkowe

êród∏o informacji i byç pomocne w ocenie zagro˝eƒ dla

ludzi i Êrodowiska, jednak celem Cz´Êci III nie jest ocena bezpieczeƒstwa produktu leczniczego weterynaryjnego dla docelowych gatunków.

Cz´Êç III A — Dokumentacja dotyczàca bezpieczeƒstwa

Dokumentacj´ dotyczàcà bezpieczeƒstwa przygotowuje si´ w osobnych, oznaczonych tomach. Je˝eli

w przebiegu oceny wp∏ywu produktu leczniczego weterynaryjnego na Êrodowisko wymagane sà badania II fazy, w∏aÊciwe jest wydzielenie tej cz´Êci (Cz´Êç III A.6) od

pozosta∏ej dokumentacji dotyczàcej bezpieczeƒstwa.

Pierwszy tom dokumentacji poÊwi´conej bezpieczeƒstwu zawiera ogólny spis treÊci okreÊlajàcy umiejscowienie — numer tomu i numer strony dokumentów

umieszczonych w poszczególnych tomach. Poszczególne tomy rozpoczyna si´ spisem treÊci dokumentów

w nich zawartych.

Poz. 1506

Dokumenty opatruje si´ datà i podpisem ekspertów, podaje si´ pe∏ne nazwy jednostek, w których prowadzono badania. Streszczenia badaƒ bez za∏àczonych

szczegó∏owych wyników nie b´dà uznane za wa˝nà

i wiarygodnà cz´Êç dokumentacji.

Istotne dane dotyczàce okreÊlonego zagadnienia,

zaczerpni´te z dost´pnych danych naukowych, w∏àcza

si´ do dokumentacji. OdnoÊne kopie publikowanych

artyku∏ów nale˝y za∏àczyç do badaƒ w∏asnych. Rezultaty uzyskane w badaniach w∏asnych porównuje si´

i analizuje w kontekÊcie danych opublikowanych w dost´pnych danych naukowych.

Je˝eli wniosek weterynaryjny dotyczy produktu

leczniczego przeznaczonego dla zwierzàt, których tkanki lub produkty sà przeznaczone do spo˝ycia, we wprowadzeniu do dokumentacji dotyczàcej bezpieczeƒstwa

okreÊla si´, czy dla substancji czynnej (-ych) zosta∏y

w Unii Europejskiej ustalone tymczasowe lub sta∏e

NDSP lub czy zosta∏a ona w∏àczona do grupy substancji bezpiecznych, niewymagajàcych ustalania NDSP.

Dokumentacja dotyczàca bezpieczeƒstwa uwzgl´dnia

1) wprowadzenie, okreÊlajàce temat i przedmiot badaƒ, wraz z za∏àczeniem wszystkich istotnych danych naukowych;

2) szczegó∏owy opis substancji czynnej (-ych) wchodzàcej (-ych) w sk∏ad produktu b´dàcego przedmiotem wniosku weterynaryjnego, zgodnie ze

schematem podanym w Cz´Êci III A.1;

3) szczegó∏owy protokó∏ doÊwiadczenia uwzgl´dniajàcy opis metody, aparatury i zastosowanych materia∏ów, opis zwierzàt u˝ytych w badaniu: gatunek, rasa lub szczep, pochodzenie, numer identyfikacyjny, warunki utrzymania i ˝ywienia, podanie,

czy zwierz´ta u˝yte w badaniu majà status Specific

Pathogens Free (SPF); w przypadku braku któregokolwiek z wymaganych testów, w protokole

umieszcza si´ uzasadnienie jego pomini´cia;

4) wszystkie uzyskane wyniki, bez wzgl´du na to, czy

sà korzystne, czy niekorzystne dla produktu; oryginalne dane nale˝y przedstawiç w odpowiednio

szczegó∏owy sposób, umo˝liwiajàcy ekspertowi

krytycznà ocen´ wyników niezale˝nie od interpretacji prowadzàcego badania; oprócz objaÊnieƒ

w formie opisowej, do wyników mogà byç za∏àczone ilustracje lub schematy;

5) statystycznà analiz´ wyników, je˝eli jest wymagana

zgodnie z programem badaƒ, wraz z okreÊleniem

zmiennoÊci w obr´bie wyników;

6) obiektywnà analiz´ uzyskanych wyników oraz

wniosków dotyczàcych bezpieczeƒstwa substancji

czynnej (-ych), jej marginesu bezpieczeƒstwa dla

zwierzàt, których u˝yto w badaniach oraz gatunków docelowych, mo˝liwych dzia∏aƒ ubocznych,

zgodnoÊci z proponowanymi warunkami dopuszczenia do obrotu, poziomu skutecznych dawek

oraz wszystkich mo˝liwych niezgodnoÊci;

7) szczegó∏owy opis i wnikliwà analiz´ wyników badaƒ bezpieczeƒstwa pozosta∏oÊci substancji czynnej (-ych) w tkankach i produktach pochodzenia

zwierz´cego, w odniesieniu do oceny potencjalnych zagro˝eƒ dla zdrowia ludzi, wynikajàcych

z obecnoÊci tych pozosta∏oÊci w ˝ywnoÊci; ocena ta

opiera si´ na uznanych, mi´dzynarodowych kryteriach: No Observed Effect Level (NOEL), Safety

Factor (SF), ADI;

— pH,

8) wnikliwà analiz´ mo˝liwych zagro˝eƒ dla zdrowia

osób przygotowujàcych lub podajàcych produkt

zwierz´tom wraz ze wskazaniem Êrodków, które

majà na celu zredukowanie tych zagro˝eƒ;

— wskaênik refrakcji,

9) wnikliwà analiz´ zagro˝enia dla Êrodowiska naturalnego, jakie mo˝e powodowaç stosowanie produktu w rzeczywistych warunkach, wraz ze wskazaniem odpowiednich Êrodków, które majà na celu

zredukowanie tego zagro˝enia;

10) podanie wszystkich niezb´dnych dla lekarza weterynarii informacji dotyczàcych przydatnoÊci klinicznej badanego produktu, z uwzgl´dnieniem danych

o mo˝liwych dzia∏aniach niepo˝àdanych oraz objawach zatrucia i sposobie post´powania w przypadku ich wystàpienia u zwierzàt, u których zastosowano produkt leczniczy weterynaryjny.

Zagadnienia w dokumentacji przedstawia si´ zgodnie z podanym ni˝ej schematem

— rozpuszczalnoÊç w wodzie — wyra˝ona w g/l ze

wskazaniem temperatury,

— rozpuszczalnoÊç w rozpuszczalnikach organicznych — wyra˝ona w g/l ze wskazaniem

temperatury,

— wspó∏czynnik rozdzia∏u oktanol:woda,

— g´stoÊç,

— rotacja optyczna;

1.11. Dane dotyczàce produktu

— postaç farmaceutyczna,

— wskazania do stosowania,

— dawkowanie i sposób stosowania,

— wielkoÊç czàstek.

Cz´Êç III A.2 — Badania farmakologiczne

Przedstawia si´ dane, które sà istotne z punktu widzenia oceny bezpieczeƒstwa produktu, uzyskane we

wszystkich badaniach farmakologicznych. Je˝eli jest to

konieczne, uwzgl´dnia si´ tak˝e badania zamieszczone

w Cz´Êci IV dokumentacji.

2.1. Farmakodynamika;

2.2. Farmakokinetyka.

Cz´Êç III A.1 — Opis produktu leczniczego weterynaryjnego

Dane dotyczàce substancji czynnej; je˝eli w produkcie wyst´puje wi´cej ni˝ jedna substancja czynna,

dane ka˝dej z nich przedstawia si´ zgodnie z poni˝szym

schematem

1.1. Nazwa powszechnie stosowana (INN);

1.2. Inne nazwy;

1.3. Klasyfikacja

— terapeutyczna,

— farmakologiczna;

1.4. Stosowane synonimy i skróty;

1.5. Wzór strukturalny;

1.6. Wzór sumaryczny;

1.7. Masa czàsteczkowa;

1.8. Stopieƒ zanieczyszczenia;

Cz´Êç III A.3 — Badania toksykologiczne

Przedstawia si´ dane, które sà istotne z punktu widzenia oceny bezpieczeƒstwa produktu, uzyskane we

wszystkich badaniach toksykologicznych. W przypadku braku wymaganych badaƒ, nale˝y przedstawiç pe∏ne uzasadnienie ich pomini´cia.

3.1. ToksycznoÊç po podaniu jednorazowym;

3.2. ToksycznoÊç po podaniu wielokrotnym;

3.3. Badania tolerancji u docelowych gatunków zwierzàt.

Przedstawia si´ dane istotne z punktu widzenia

oceny bezpieczeƒstwa produktu leczniczego weterynaryjnego dla cz∏owieka. Je˝eli jest to konieczne, uwzgl´dnia si´ tak˝e badania zamieszczone w Cz´Êci IV dokumentacji;

3.4. Wp∏yw na reprodukcj´ z oznaczaniem wp∏ywu teratogennego.

3.4.1. Badania wp∏ywu na reprodukcj´;

1.9. Sk∏ad iloÊciowy i jakoÊciowy zanieczyszczeƒ;

1.10. Opis w∏asnoÊci fizycznych

— wyglàd,

3.4.2. Badania embriotoksycznoÊci lub toksycznego wp∏ywu na p∏ód z badaniem teratogennoÊci w∏àcznie;

— temperatura topnienia,

3.5. Dzia∏anie mutagenne;

— temperatura wrzenia,

3.6. Dzia∏anie rakotwórcze (je˝eli badanie jest wymagane).

— ciÊnienie pary,

Cz´Êç III A.4 — Inne badania

Przedstawia si´ dane istotne dla oceny bezpieczeƒstwa produktu, uzyskane we wszystkich przeprowadzonych badaniach.

4.1. Badania dotyczàce immunotoksycznoÊci, neurotoksycznoÊci, dzia∏ania uczulajàcego, dzia∏ania

dra˝niàcego na spojówk´ oka i skór´, wp∏ywu na

uk∏ad endokrynologiczny, wp∏ywu na funkcj´ wàtroby i nerek, wp∏ywu na dzia∏anie enzymów i inne, je˝eli sà wymagane;

4.2. Obserwacje ze stosowania u ludzi;

4.3. Badania mikrobiologiczne, w szczególnoÊci oznaczanie wp∏ywu na mikroflor´ przewodu pokarmowego cz∏owieka oraz organizmy wykorzystywane

w technologiach produkcji i przetwarzania ˝ywnoÊci

4.3.1. Badania prowadzone u ludzi;

4.3.2. Badania prowadzone u zwierzàt;

4.3.3. Badania in vitro;

4.4. Badania metabolitów, zanieczyszczeƒ, innych

substancji i postaci.

Cz´Êç III A.5 — Bezpieczeƒstwo osoby podajàcej produkt leczniczy weterynaryjny

W ocenie zagro˝eƒ dla zdrowia i ˝ycia osoby podajàcej produkt leczniczy weterynaryjny zwierz´ciu

uwzgl´dnia si´ w szczególnoÊci

5.1. Ocen´ toksycznoÊci lub innych szkodliwych cech

substancji czynnej (-ych) lub innych sk∏adników

w szczególnoÊci ∏atwopalnoÊç, która uwzgl´dnia

a) dzia∏anie dra˝niàce na skór´,

b) dzia∏anie dra˝niàce na spojówk´ oka,

c) dzia∏anie uczulajàce na skór´,

d) toksycznoÊç przezskórnà, z uwzgl´dnieniem

badaƒ wch∏aniania in vitro,

e) toksycznoÊç wziewnà,

f) znane dzia∏ania niepo˝àdane podobnych produktów.

5.2. Oszacowanie stopnia nara˝enia osoby podajàcej

produkt lub innych osób mogàcych mieç z nim

kontakt na negatywne skutki dzia∏ania produktu,

w powiàzaniu z postacià farmaceutycznà i drogà

podania produktu

a) droga i stopieƒ nara˝enia na szkodliwy wp∏yw

produktu

leczniczego

weterynaryjnego,

w szczególnoÊci wdychanie par, gazów i py∏ów

z uwzgl´dnieniem informacji dotyczàcych

wielkoÊci czàstek oraz prawdopodobieƒstwa

powstawania py∏ów w czasie typowego stosowania produktu; kontakt ze skórà, z uwzgl´dnieniem mo˝liwoÊci rozlania produktu oraz post´powania ze zwierz´ciem po podaniu pro-

Poz. 1506

duktu; spo˝ycie, przypadkowe lub celowe;

przypadkowe wstrzykni´cie,

b) cz´stotliwoÊç stosowania oraz iloÊç (obj´toÊç)

produktu podawana jednorazowo,

c) wskazanie osoby, która ostatecznie b´dzie podawa∏a produkt zwierz´ciu: lekarz weterynarii,

hodowca, w∏aÊciciel zwierz´cia,

d) do okreÊlenia potencjalnego ryzyka dla stosujàcego mo˝e okazaç si´ pomocne przedstawienie prawdopodobnego przebiegu najbardziej

niebezpiecznego przypadku.

5.3. Wnioski uwzgl´dniajàce dzia∏ania majàce na celu

ograniczenie zagro˝enia dla osób podajàcych

produkt zwierz´ciu

a) propozycje zapisów ostrze˝eƒ i specjalnych

Êrodków ostro˝noÊci dla osób podajàcych produkt zwierz´ciu,

b) okreÊlenie w∏aÊciwej techniki podawania,

c) wskazanie innych dzia∏aƒ majàcych na celu

zmniejszenie ryzyka wystàpienia negatywnych

skutków podczas podawania produktu, w tym

w∏aÊciwa wielkoÊç opakowaƒ i specjalne zabezpieczenia zamkni´cia opakowania,

d) stosowanie odzie˝y ochronnej,

e) post´powanie w przypadku nara˝enia na dzia∏anie produktu, w tym przypadkowego wstrzykni´cia, po∏kni´cia, z podaniem niezb´dnych informacji dla lekarza medycyny,

f) wskazanie dozwolonych limitów nara˝enia zawodowego Occupational Exposure Limits —

OELs, je˝eli zosta∏y ustalone,

g) wyszczególnienie informacji, które umo˝liwià

osobie podajàcej produkt zwierz´ciu oszacowanie ryzyka zwiàzanego ze stosowaniem produktu, je˝eli dotyczy.

Cz´Êç III A.6 — Ocena wp∏ywu na Êrodowisko

6.1. OkreÊlenie stopnia i rozmiarów nara˝enia Êrodowiska na dzia∏anie produktu leczniczego weterynaryjnego, jego substancji czynnej (-ych) lub metabolitów (I faza).

6.2. Badania dotyczàce II fazy, je˝eli sà wymagane

a) losy i rozk∏ad substancji w glebie,

b) losy substancji w Êrodowisku wodnym i powietrzu,

c) wp∏yw substancji na organizmy wodne,

d) wp∏yw substancji na inne organizmy, z wy∏àczeniem gatunków docelowych.

Wnioski

Podmiot odpowiedzialny przedstawia wnioski koƒcowe dotyczàce bezpieczeƒstwa stosowania produktu

leczniczego weterynaryjnego. Odpowiednie fragmen-

ty opatruje si´ nag∏ówkami prezentujàcymi tematyk´

podsumowywanych zagadnieƒ, a w szczególnoÊci

bezpieczeƒstwo osoby podajàcej produkt zwierz´ciu,

bezpieczeƒstwo dla Êrodowiska, bezpieczeƒstwo konsumenta ˝ywnoÊci pochodzenia zwierz´cego.

Je˝eli jest to konieczne, za∏àcza si´ komentarz na

temat ekspertyz przeprowadzonych przez inne w∏aÊciwe instytucje mi´dzynarodowe.

Je˝eli dla substancji czynnej (-ych) zosta∏y ustalone

sta∏e lub tymczasowe wartoÊci NDSP w Unii Europejskiej lub substancja zosta∏a w∏àczona do grupy substancji niewymagajàcych ustalania NDSP, nale˝y okreÊliç jej aktualny status oraz odwo∏aç si´ do raportu

podsumowujàcego (summary report), je˝eli zosta∏

opublikowany.

Cz´Êç III B — Dokumentacja dotyczàca pozosta∏oÊci

Dokumentacj´ dotyczàcà pozosta∏oÊci przygotowuje si´ w osobnych, oznakowanych tomach. W pierwszym tomie zamieszcza si´ ogólny spis treÊci okreÊlajàcy umiejscowienie (numer tomu i numer strony), za∏àczonych dokumentów. Poszczególne tomy rozpoczynajà si´ spisem treÊci dokumentów w nich zawartych.

Dokumenty opatruje si´ datà i podpisem ekspertów, podaje si´ pe∏ne nazwy jednostek, w których prowadzono badania. Streszczenia badaƒ bez za∏àczonych

szczegó∏owych wyników nie b´dà uznane za wa˝nà

i wiarygodnà cz´Êç dokumentacji.

Istotne dane dotyczàce okreÊlonego zagadnienia,

zaczerpni´te z dost´pnych danych naukowych, w∏àcza

si´ do dokumentacji. OdnoÊne kopie publikowanych

artyku∏ów nale˝y za∏àczyç do badaƒ w∏asnych. Rezultaty uzyskane w badaniach w∏asnych porównuje si´

i analizuje w kontekÊcie danych opublikowanych w dost´pnych danych naukowych.

Na wst´pie dokumentacji dotyczàcej pozosta∏oÊci

okreÊla si´ precyzyjnie, czy dla substancji czynnej (-ych)

produktu zosta∏y ustalone w Unii Europejskiej tymczasowe lub sta∏e wartoÊci NDSP lub czy zosta∏a ona w∏àczona do grupy substancji bezpiecznych, niewymagajàcych ich ustalania.

Dokumentacja uwzgl´dnia

a) wprowadzenie, okreÊlajàce przedmiot badaƒ, wraz

z za∏àczeniem wszystkich istotnych danych naukowych,

b) szczegó∏owy opis produktu b´dàcego przedmiotem wniosku weterynaryjnego: sk∏ad, czystoÊç lub

zanieczyszczenia, oznakowanie serii, odniesienie

do produktu koƒcowego, aktywnoÊç w∏aÊciwà

i czystoÊç radiochemicznà substancji znakowanych

z podaniem po∏o˝enia atomów znacznikowych

w czàsteczce,

c) szczegó∏owy protokó∏ doÊwiadczenia uwzgl´dniajàcy opis metody, aparatury i materia∏ów zastosowanych w badaniu, opis zwierzàt u˝ytych w badaniu: gatunek, rasa lub szczep, pochodzenie, numer

Poz. 1506

identyfikacyjny, warunki utrzymania i ˝ywienia;

w przypadku braku któregokolwiek z wymaganych

testów, w protokole zamieszcza si´ pe∏ne uzasadnienie jego pomini´cia,

d) wszystkie uzyskane wyniki, bez wzgl´du na to, czy

sà korzystne, czy niekorzystne dla produktu; oryginalne dane nale˝y przedstawiç w odpowiednio

szczegó∏owy sposób, umo˝liwiajàcy oceniajàcemu

krytycznà ocen´ wyników niezale˝nie od interpretacji prowadzàcego badania; oprócz objaÊnieƒ

w formie opisowej, do wyników mogà byç za∏àczone ilustracje/schematy,

e) statystycznà analiz´ wyników, je˝eli jest wymagana, zgodnie z programem badaƒ z okreÊleniem

zmiennoÊci w obr´bie wyników,

f) obiektywnà analiz´ uzyskanych wyników badaƒ

wraz z podaniem ustalonych lub proponowanych

wartoÊci NDSP dla substancji czynnej produktu, ze

wskazaniem markera pozosta∏oÊci oraz tkanek docelowych i propozycjà okresów karencji zapewniajàcych, ˝e poziom pozosta∏oÊci w tkankach i produktach pochodzenia zwierz´cego nie przekroczy

wartoÊci NDSP.

KolejnoÊç zagadnieƒ w dokumentacji powinna byç

przedstawiona zgodnie z podanym ni˝ej schematem

Cz´Êç III B.1 — Opis produktu leczniczego weterynaryjnego

W opisie substancji czynnej i produktu nale˝y pos∏u˝yç si´ schematem podanym w Cz´Êci III A.1.

Dodatkowo nale˝y podaç nast´pujàce informacje

1.1. Postaç farmaceutycznà zastosowanà w badaniach pozosta∏oÊci w odniesieniu do postaci produktu koƒcowego;

1.2. W przypadku badaƒ z wykorzystaniem radioaktywnych substancji znacznikowych, nale˝y okreÊliç charakter i po∏o˝enie substancji znacznikowej

w czàsteczce oraz aktywnoÊç i czystoÊç radiochemicznà substancji znakowanych.

Cz´Êç III B.2 — Badania pozosta∏oÊci

2.1. Farmakokinetyka (wch∏anianie, dystrybucja, metabolizm, wydalanie u docelowych gatunków zwierzàt, po podaniu drogà zgodnà ze wskazaniami);

2.2. Eliminacja pozosta∏oÊci;

2.3. NDSP;

2.4. Okres karencji (wyznaczony, je˝eli jest to mo˝liwe, na podstawie metod statystycznych zalecanych przez Committee of Veterinary Medicinal

Products (CVMP).

Cz´Êç III B.3 — Metoda(-y) analityczna(-e)

3.1. Opis metody (nale˝y podaç w ogólnie przyj´tym

schemacie, np. format ISO 78/2);

3.2. Walidacja metody

Poz. 1506

3.2.3. Precyzja;

b) szczegó∏owy protokó∏ doÊwiadczenia uwzgl´dniajàcy opis metody, aparatury i materia∏ów zastosowanych w badaniu, opis zwierzàt u˝ytych w badaniu: gatunek, rasa lub szczep, masa cia∏a, p∏eç,

oznakowanie, dawka, droga podania i sposób stosowania produktu leczniczego weterynaryjnego,

3.2.4. Granica wykrywalnoÊci;

c) statystycznà analiz´ wyników, je˝eli jest wymagana,

3.2.5. Granica oznaczalnoÊci;

3.2.6. PraktycznoÊç i ∏atwoÊç zastosowania w normalnych warunkach laboratoryjnych;

d) obiektywnà analiz´ uzyskanych wyników wraz

z wnioskami dotyczàcymi bezpieczeƒstwa i skutecznoÊci badanego produktu.

3.2.7. PodatnoÊç na zak∏ócenia;

Cz´Êç IV. I. A. 1 — Farmakodynamika

3.2.1. SpecyficznoÊç;

3.2.2. Dok∏adnoÊç ∏àcznie z okreÊleniem czu∏oÊci;

3.2.8. Termin wa˝noÊci (je˝eli próbki sà przechowywane przed skierowaniem do badania).

Wnioski

Wszystkie najwa˝niejsze dane streszcza si´ w formie pisemnej lub tabelarycznej.

Nale˝y przedstawiç szczegó∏owe dane na temat

Podmiot odpowiedzialny wyst´pujàcy z wnioskiem

weterynaryjnym, oprócz raportu eksperta, przedstawia

w∏asny poglàd oraz wnioski na temat wyników badaƒ

pozosta∏oÊci oraz propozycj´ okresu karencji.

a) dzia∏ania farmakodynamicznego w kontekÊcie

oczekiwanego dzia∏ania leczniczego, z uwzgl´dnieniem informacji na temat ustalenia optymalnej

dawki oraz warunków stosowania produktu,

CZ¢Âå IV — DOKUMENTACJA PRZEDKLINICZNA

I KLINICZNA

b) innych efektów farmakodynamicznych niezwiàzanych z dzia∏aniem leczniczym, co dotyczy szczególnie produktów przeciwpaso˝ytniczych; w tym przypadku nale˝y mieç na uwadze, ˝e efekty farmakodynamiczne mogà dotyczyç zarówno paso˝yta, jak

i ˝ywiciela,

Rozbudowana, z∏o˝ona dokumentacja kliniczna

wymaga za∏àczenia na poczàtku 1 tomu streszczenia

dokumentacji w formie opisowej. Je˝eli dokumentacja

taka liczy kilka/kilkanaÊcie tomów, wówczas dodatkowo na poczàtku ka˝dego tomu nale˝y za∏àczyç 1—2-stronicowe streszczenie danych w nim zawartych oraz

spis treÊci. Krótkie streszczenia mogà byç podstawà do

przygotowania ogólnego streszczenia ca∏oÊci danych

zawartych w dokumentacji dotyczàcej skutecznoÊci.

Dla wi´kszej przejrzystoÊci dokumentacji opisowe

streszczenia poprzedza si´ tabelarycznymi zestawieniami przeprowadzonych badaƒ klinicznych, w których nale˝y podaç informacje na temat rodzaju przeprowadzonych badaƒ, takich jak w szczególnoÊci: biorównowa˝noÊç, biodost´pnoÊç, badania majàce na celu ustalenie

dawki, badania majàce na celu potwierdzenie prawid∏owoÊci wyboru dawki, badania laboratoryjne, badania

terenowe, liczb´ przeprowadzonych badaƒ danego rodzaju oraz liczb´ uczestniczàcych w nich zwierzàt.

Dokumentacja badaƒ przedklinicznych i klinicznych

uwzgl´dnia

a) wprowadzenie okreÊlajàce przedmiot badaƒ, wraz

z za∏àczeniem wszystkich istotnych danych naukowych,

b) wszystkie badania przedkliniczne i kliniczne przedstawione w szczegó∏owy sposób, umo˝liwiajàcy

ich obiektywnà ocen´,

c) wyniki uzyskane we wszystkich badaniach, bez

wzgl´du na to, czy sà one korzystne czy niekorzystne.

Cz´Êç IV. I — Dokumentacja przedkliniczna

Dokumentacja dotyczàca badaƒ przedklinicznych

zawiera dodatkowo

a) streszczenie badaƒ,

c) oddzia∏ywania na narzàdy i funkcje fizjologiczne organizmu, z okreÊleniem zale˝noÊci pomi´dzy wystàpieniem i nasileniem dzia∏aƒ niepo˝àdanych

a wielkoÊcià zastosowanych dawek,

d) streszczenia wyników z podaniem zastosowanej

metody badaƒ dotyczàcych ustalania dawki poprzez stopniowe jej zwi´kszanie; je˝eli badania takie nie by∏y przeprowadzone, nale˝y przedstawiç

szczegó∏owe uzasadnienie wyboru proponowanego dawkowania; w przypadku gdy dawkowanie

oparte zosta∏o na danych naukowych, nale˝y precyzyjnie okreÊliç, w którym miejscu dokumentacji

odnoÊne dane zosta∏y za∏àczone, oraz podaç zasadnoÊç odwo∏ywania si´ do tych danych.

Cz´Êç IV. I. A. 2 — Farmakokinetyka

Streszczenie tej cz´Êci dokumentacji zawiera opis

podstawowego profilu farmakokinetycznego oraz parametrów farmakokinetycznych w odniesieniu do substancji czynnej (-ych) oraz aktywnych metabolitów, je˝eli to konieczne; w szczególnoÊci uwzgl´dnia

a) szybkoÊç i stopieƒ wch∏aniania,

b) dystrybucj´, z uwzgl´dnieniem wiàzania z bia∏kami

krwi,

c) metabolizm, z uwzgl´dnieniem tworzenia aktywnych i nieaktywnych metabolitów,

d) wydalanie substancji czynnej w formie niezmienionej lub metabolitów.

Nale˝y okreÊliç parametry odnoszàce si´ do szybkoÊci oraz dróg eliminacji, jak równie˝ okreÊliç istotne,

z klinicznego punktu widzenia, cechy takie jak: przenikanie do p∏ynów ustrojowych, akumulacja w tkankach

docelowych, rola metabolitów wywierajàcych dzia∏anie lecznicze. Nale˝y tak˝e podaç, z klinicznego punktu

widzenia, znaczenie wch∏aniania produktu do krà˝enia

ogólnego w kontekÊcie mo˝liwoÊci wystàpienia dzia∏aƒ niepo˝àdanych.

Wyniki farmakokinetycznych badaƒ biodost´pnoÊci lub biorównowa˝noÊci [Cmax (maksymalne st´˝enie

w surowicy krwi), Tmax (czas, po jakim osiàgane jest

maksymalne st´˝enie substancji w surowicy krwi),

AUC (pole powierzchni pod krzywà zale˝noÊci zmian

st´˝enia produktu leczniczego od czasu)] streszcza si´,

a odnoÊne dane przedstawia si´ w tabelach i w formie

wykresów. Podsumowanie i wnioski przygotowuje si´

na podstawie odpowiednich metod statystycznych

z uwzgl´dnieniem wyników testów uwalniania, je˝eli

sytuacja tego wymaga.

Je˝eli pomi´dzy substancjà czynnà produktu leczniczego a innymi produktami leczniczymi zachodzà farmakodynamiczne lub farmakokinetyczne interakcje lub

gdy istnieje prawdopodobieƒstwo wystàpienia takich

oddzia∏ywaƒ, nale˝y przedstawiç szczegó∏owy opis,

a tak˝e okreÊliç ich znaczenie z klinicznego punktu widzenia. Nale˝y tak˝e zaproponowaç sposób zapisu

wszelkich sformu∏owaƒ odnoszàcych si´ do interakcji

w proponowanej ChPL.

W przypadku gdy dane farmakokinetyczne sà dodatkowo poparte informacjami zawartymi w danych

naukowych, nale˝y precyzyjnie okreÊliç, w którym

miejscu dokumentacji znajdujà si´ odnoÊne dane, oraz

podaç zasadnoÊç odwo∏ywania si´ do tych danych.

Cz´Êç IV. I. B — Badania tolerancji u docelowych gatunków zwierzàt

Nale˝y przedstawiç streszczenie zastosowanych

metod oraz wyników badaƒ tolerancji u docelowych gatunków zwierzàt, ze szczególnym uwzgl´dnieniem liczby zwierzàt uczestniczàcych w badaniu, czasu trwania

badania, warunków, w jakich badania by∏y prowadzone,

zastosowanych dawek produktu leczniczego weterynaryjnego oraz metod badania. Nale˝y dokonaç oceny

wszystkich dzia∏aƒ niepo˝àdanych, ze szczególnym

uwzgl´dnieniem rodzaju i stopnia nasilenia oraz cz´stotliwoÊci ich wyst´powania. Nale˝y przedstawiç krótkà

dyskusj´ dotyczàcà stosunku korzyÊç: ryzyko dla produktu leczniczego weterynaryjnego. Nale˝y przedstawiç

i podsumowaç wszystkie propozycje zapisów w ChPL,

odnoszàce si´ do dzia∏aƒ niepo˝àdanych, przeciwwskazaƒ, interakcji oraz ostrze˝eƒ specjalnych dotyczàcych

stosowania produktu leczniczego weterynaryjnego.

W podsumowaniu wyników badaƒ tolerancji w∏aÊciwe i pomocne mogà byç odniesienia do innych przeprowadzonych badaƒ, w szczególnoÊci badaƒ majàcych na celu potwierdzenie dawki czy badaƒ terenowych. W przypadku gdy badania tolerancji sà dodatkowo udokumentowane informacjami zawartymi w danych naukowych, nale˝y precyzyjnie okreÊliç, w której

cz´Êci dokumentacji znajdujà si´ odnoÊne dane, oraz

podaç zasadnoÊç odwo∏ywania si´ do tych danych.

Poz. 1506

Cz´Êç IV. I. C — OpornoÊç

Nale˝y przedstawiç streszczenie danych na temat

opornoÊci drobnoustrojów lub paso˝ytów w stosunku do

substancji czynnej (-ych) (mechanizmy jej powstawania

w odniesieniu do szybkoÊci narastania oraz jej geograficznego rozprzestrzenienia). Po˝àdane jest tak˝e przeprowadzenie analizy wp∏ywu powy˝szych czynników na

skutecznoÊç produktu leczniczego weterynaryjnego.

Nale˝y przedstawiç propozycj´ wszystkich zaleceƒ

dotyczàcych stosowania produktu leczniczego weterynaryjnego, które powinny znaleêç si´ w ChPL, a majà

na celu ograniczenie rozwoju opornoÊci. Je˝eli nie istniejà dowody Êwiadczàce o wyst´powaniu opornoÊci,

w∏aÊciwym i pomocnym jest przeanalizowanie najbardziej prawdopodobnych mechanizmów jej ewentualnego powstawania.

W przypadku gdy wnioski na temat braku opornoÊci zosta∏y sformu∏owane na podstawie danych naukowych, nale˝y okreÊliç, czy specjalnie w tym celu zosta∏

przeprowadzony szczegó∏owy przeglàd dost´pnych

danych, czy te˝ brak danych o wyst´powaniu opornoÊci zosta∏ zinterpretowany jako dowód jej nieistnienia.

Cz´Êç IV. II — Dokumentacja kliniczna

Streszczenia wyników badaƒ klinicznych wraz

z uzasadnieniem wyboru dawki powinny dawaç jasny

obraz skutecznoÊci i bezpieczeƒstwa stosowania produktu leczniczego u docelowych gatunków zwierzàt.

Nale˝y za∏àczyç tabelaryczne zestawienia wszystkich przeprowadzonych badaƒ klinicznych. W tabelach

nale˝y zamieÊciç charakterystyk´ przeprowadzonych

badaƒ, uwzgl´dniajàcà nast´pujàce dane: tytu∏ badaƒ,

kraj, w którym zosta∏y przeprowadzone, plan badaƒ,

liczb´ zwierzàt uczestniczàcych w badaniu, dawkowanie i drog´ podania, czas trwania leczenia, okreÊlenie

produktu referencyjnego w przypadkach, których dotyczy, kryteria oceny, wyniki.

W pierwszej kolejnoÊci nale˝y zamieÊciç dane uzyskane w przebiegu badaƒ kontrolowanych, a nast´pnie

podaç badania niekontrolowane.

Najwa˝niejsze badania streszcza si´ osobno (prezentacja danych w formie tabelarycznej). Dodatkowo

nale˝y wyszczególniç badania, w przebiegu których

uzyskano przekonujàce dowody Êwiadczàce o skutecznoÊci badanego produktu, a tak˝e potwierdzajàce prawid∏owoÊç zastosowanego dawkowania.

Streszczenia badaƒ przygotowane jako po∏àczenie

formy opisowej i tabelarycznej powinny w jasny, zrozumia∏y sposób odzwierciedlaç protokó∏ badaƒ, ze

szczególnym uwzgl´dnieniem nast´pujàcych danych

celu badania, planu badania, charakterystyki uczestniczàcych w badaniu zwierzàt, rodzaju i czasu trwania zastosowanego leczenia, kryteriów oceny skutecznoÊci

i bezpieczeƒstwa oraz analizy statystycznej wyników.

Wszelkie odst´pstwa od protoko∏u w przebiegu badania nale˝y opisaç. Szczegó∏owo opisuje si´ liczb´ zwierzàt uczestniczàcych w badaniu, porównywalnoÊç

grup zwierzàt, liczb´ zwierzàt wycofanych z badania —

podajàc przyczyny ich wycofania, iloÊç obserwacji u˝y-

tych do przeprowadzenia analizy skutecznoÊci i bezpieczeƒstwa. Nale˝y okreÊliç tak˝e inne czynniki wp∏ywajàce na przebieg badania terenowego, takie jak: rozmieszczenie geograficzne, warunki klimatyczne, warunki utrzymania i hodowli, aktywnoÊç ruchowà poszczególnych grup zwierzàt.

W dokumentacji zamieszcza si´ wszystkie badania,

wraz z odpowiednimi objaÊnieniami, w których uzyskano pozytywne wyniki, jak równie˝ te zakoƒczone rezultatami negatywnymi. Nale˝y przedstawiç wyniki wszystkich parametrów, na podstawie których oceniana by∏a

skutecznoÊç wraz z ich analizà statystycznà. Nale˝y podaç liczb´ i udzia∏ procentowy zwierzàt wycofanych z powodu braku skutecznoÊci podawanego preparatu, jak

równie˝ liczb´ zwierzàt wycofanych z innych przyczyn.

Nale˝y przedstawiç dyskusj´ na temat uzyskanych wyników, jak równie˝ odnieÊç si´ do mo˝liwoÊci zafa∏szowania wyników poprzez wp∏yw czynników nieobiektywnych. Wyniki oceny skutecznoÊci przedstawia si´ w odniesieniu do zastosowanych dawek, nale˝y tak˝e okreÊliç

zale˝noÊç pomi´dzy zastosowanym dawkowaniem

a skutecznoÊcià dla ka˝dego wskazania, je˝eli dotyczy.

Nale˝y przedstawiç komentarz na temat kontroli jakoÊci przeprowadzonych badaƒ, prawid∏owoÊci wyboru postaci farmaceutycznej, zgodnoÊci prowadzenia

badaƒ z zasadami GCP.

W przypadku produktów leczniczych weterynaryjnych przeznaczonych do d∏ugotrwa∏ego stosowania,

nale˝y uzasadniç koniecznoÊç utrzymania d∏ugoterminowej skutecznoÊci preparatu i opracowaç d∏ugoterminowy schemat dawkowania, w kontekÊcie prawdopodobieƒstwa narastania opornoÊci, je˝eli dotyczy.

ROZDZIA¸ 2

SPOSÓB PRZEDSTAWIANIA DOKUMENTACJI

W PRZYPADKU PRODUKTÓW LECZNICZYCH

WETERYNARYJNYCH IMMUNOLOGICZNYCH

Dokumentacja stanowiàca uzasadnienie wniosku

o dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego weterynaryjnego immunologicznego sk∏ada si´ z pi´ciu cz´Êci

CZ¢Âå I

— STRESZCZENIE DOKUMENTACJI

CZ¢Âå II — DOKUMENTACJA CHEMICZNA,

FARMACEUTYCZNA I BIOLOGICZNA

PRODUKTU LECZNICZEGO

WETERYNARYJNEGO

IMMUNOLOGICZNEGO

CZ¢Âå III — DOKUMENTACJA TOKSYKOLOGICZNA

I FARMAKOLOGICZNA, W TYM

POZOSTA¸OÂCI I EKOTOKSYCZNOÂCI

PRODUKTU LECZNICZEGO

WETERYNARYJNEGO

IMMUNOLOGICZNEGO

Poz. 1506

KolejnoÊç oraz sposób numeracji prezentowanych

zagadnieƒ powinny odpowiadaç ni˝ej przedstawionemu schematowi. W dalszej cz´Êci za∏àcznika podano zakres oraz szczegó∏owy sposób przedstawiania danych.

Cz´Êç I — Streszczenie dokumentacji

Cz´Êç I A — Wniosek weterynaryjny

Cz´Êç I B — Dokumenty uzupe∏niajàce za∏àczone do

wniosku weterynaryjnego zgodnie

z wykazem zawartym w formularzu tego wniosku

Cz´Êç I C — Raporty eksperta

Cz´Êç I C. 1 — Raport eksperta na temat dokumentacji chemicznej, farmaceutycznej

i biologicznej produktu leczniczego

weterynaryjnego

Cz´Êç I C. 2 — Raport eksperta na temat dokumentacji toksykologicznej i farmakologicznej, w tym pozosta∏oÊci i ekotoksycznoÊci produktu leczniczego weterynaryjnego immunologicznego

Cz´Êç I C. 3 — Raport eksperta na temat dokumentacji przedklinicznej i klinicznej produktu leczniczego weterynaryjnego

immunologicznego

Cz´Êç II — Dokumentacja chemiczna, farmaceutyczna

i biologiczna produktu leczniczego weterynaryjnego immunologicznego

Cz´Êç II A — Sk∏ad produktu leczniczego weterynaryjnego immunologicznego i proponowany sposób opakowania

Cz´Êç II B — Opis metody wytwarzania produktu

leczniczego weterynaryjnego immunologicznego

Cz´Êç II C — Kontrola surowców u˝ytych do wytwarzania produktu leczniczego weterynaryjnego immunologicznego

Cz´Êç II D — Badania kontrolne produktów poÊrednich

Cz´Êç II E — Badania kontrolne produktu koƒcowego

Cz´Êç II F — Badania trwa∏oÊci

Cz´Êç II G i H — Dane dotyczàce oceny ryzyka dla

Êrodowiska naturalnego w przypadku produktów leczniczych weterynaryjnych immunologicznych zawierajàcych GMO lub sk∏adajàcych

si´ z GMO

Cz´Êç III — Dokumentacja toksykologiczna i farmakologiczna, w tym pozosta∏oÊci i ekotoksycznoÊci produktu leczniczego weterynaryjnego immunologicznego

Cz´Êç IV — Dokumentacja przedkliniczna i kliniczna

Cz´Êç V — Ogólne wnioski

CZ¢Âå IV — DOKUMENTACJA PRZEDKLINICZNA

I KLINICZNA

CZ¢Âå I — STRESZCZENIE DOKUMENTACJI

CZ¢Âå V — OGÓLNE WNIOSKI

Cz´Êç I A — Wniosek weterynaryjny

Cz´Êç I B — Dokumenty uzupe∏niajàce za∏àczone do

wniosku weterynaryjnego zgodnie z wykazem zawartym w formularzu tego wniosku

Cz´Êç I C — Raporty ekspertów

Zamieszczone w Cz´Êci I C raporty ekspertów powinny uwzgl´dniaç skrócony profil produktu leczniczego weterynaryjnego immunologicznego, w którym

okreÊla si´

1) rodzaj wniosku weterynaryjnego

a) nowà substancj´ czynnà,

b) odpowiednik gotowego oryginalnego produktu,

c) nowà kombinacj´ znanych substancji czynnych,

d) nowà metod´ wytwarzania;

2) nazw´ produktu leczniczego weterynaryjnego immunologicznego wraz z nazwà mi´dzynarodowà

substancji czynnej;

3) postaç farmaceutycznà wraz z drogà podania, mocà i rodzajem opakowaƒ, w jakich produkt b´dzie

dost´pny na rynku;

Poz. 1506

niesienia do Cz´Êci II oraz innych odpowiednich cz´Êci

dokumentacji. Do raportu eksperta nale˝y za∏àczyç

w formie tabelarycznej streszczenie danych zawartych

w ocenianej dokumentacji.

Ekspert przygotowujàcy raport w zakresie dokumentacji chemicznej, farmaceutycznej i biologicznej

dokonuje krytycznej oceny danych zawartych w dokumentacji.

Raport zawiera opis

1) sk∏adu produktu leczniczego weterynaryjnego immunologicznego z przedstawieniem ró˝nic w sk∏adzie produktu u˝ytego w badaniach skutecznoÊci

i bezpieczeƒstwa, w porównaniu ze sk∏adem produktu leczniczego weterynaryjnego immunologicznego, który jest przeznaczony do obrotu,

z uwzgl´dnieniem specyfikacji dla substancji czynnych, adiuwantu lub u˝ytego rozpuszczalnika, obowiàzujàcych od momentu zwolnienia serii do koƒca okresu trwa∏oÊci;

5) ostrze˝enia i Êrodki ostro˝noÊci w odniesieniu do

docelowych gatunków zwierzàt, innych gatunków

zwierzàt oraz osób podajàcych produkt zwierz´tom;

2) ogólnych badaƒ rozwojowych nad produktem leczniczym

weterynaryjnym

immunologicznym

z przedstawieniem uzasadnienia wyboru u˝ytych

szczepów w odniesieniu do istniejàcej sytuacji epizootycznej oraz uzasadnienia u˝ytych metod

i trwa∏oÊci otrzymanych zmian w odniesieniu do

GMO; uzasadnienie wyboru i iloÊci u˝ytego adiuwantu, stabilizatora, rozpuszczalnika;

6) informacj´ na temat dopuszczenia do obrotu produktu w innych krajach oraz Êrodki przedsi´wzi´te

jako wynik prowadzenia monitorowania dzia∏aƒ

niepo˝àdanych;

3) metody wytwarzania wraz z uzasadnieniem, czy

wybrana metoda oraz kontrole prowadzone w trakcie procesu wytwarzania gwarantujà otrzymanie

serii produktu o ˝àdanej jakoÊci;

7) krytycznà ocen´ dokumentacji;

4) walidacji procesu z podaniem oceny, czy przedstawione dane zapewniajà w∏aÊciwà jakoÊç produktu;

8) opini´ eksperta uzasadniajàcà stosowanie produktu leczniczego weterynaryjnego immunologicznego zgodnie z proponowanymi wskazaniami, zalecanym dawkowaniem i sposobem stosowania;

5) kontroli substancji czynnych wymienionych w farmakopei wraz z ocenà wszelkich odst´pstw od danych zawartych w farmakopei;

4) wskazania do stosowania, z uwzgl´dnieniem docelowych gatunków zwierzàt;

9) streszczenie wszystkich najwa˝niejszych danych;

10) podpis eksperta oraz dat´ i miejsce sporzàdzenia

raportu;

11) imi´ i nazwisko eksperta, informacj´ o jego wykszta∏ceniu, odbytych szkoleniach, doÊwiadczeniu

zawodowym oraz zale˝noÊci mi´dzy ekspertem

a podmiotem odpowiedzialnym, wyst´pujàcym

z wnioskiem weterynaryjnym;

12) ocen´ proponowanych zapisów i sformu∏owaƒ zawartych w ChPL, bioràc pod uwag´ dane przedstawione w dokumentacji.

I C.1 — Raport eksperta na temat dokumentacji chemicznej, farmaceutycznej i biologicznej produktu leczniczego weterynaryjnego

W cz´Êci dokumentacji odnoszàcej si´ do jakoÊci

produktów leczniczych weterynaryjnych immunologicznych, w tym produktów zawierajàcych lub sk∏adajàcych si´ z GMO, nale˝y przedstawiç nie wi´ksze ni˝

30-stronicowe streszczenie danych zawartych w dokumentacji w formie opisowej. Nale˝y przedstawiç od-

6) kontroli substancji czynnych niewymienionych

w farmakopei oraz uzasadnienie wyboru biologicznych materia∏ów u˝ytych do produkcji oraz sposobu ich wytwarzania, z uwzgl´dnieniem opisu tkanek, gatunków, kraju pochodzenia, metod kontroli

i dzia∏aƒ podj´tych w celu zapewnienia braku zanieczyszczeƒ w produkcie;

7) substancji pomocniczych wraz z uzasadnieniem

proponowanej specyfikacji oraz pe∏ne dane dla nowych substancji pomocniczych z odniesieniem do

danych zawartych w raporcie eksperta dotyczàcym

bezpieczeƒstwa stosowania produktu;

8) materia∏u, z którego wykonane jest opakowanie

bezpoÊrednie, oraz wyników badaƒ potwierdzajàcych zasadnoÊç wyboru u˝ytego materia∏u w kontekÊcie proponowanych warunków przechowywania i sposobu stosowania produktu;

9) kontroli produktów poÊrednich;

10) kontroli produktu koƒcowego z uzasadnieniem

proponowanej specyfikacji oraz metod kontroli;

11) trwa∏oÊci substancji czynnych, z uwzgl´dnieniem

zmian w trwa∏oÊci u˝ytego antygenu w odniesieniu

do odpowiednich warunków przechowywania oraz

czasu przechowywania przed ponownym badaniem zgodnoÊci ze specyfikacjà;

5) ocen´ proponowanych ostrze˝eƒ zawartych

w ChPL i w danych naukowych w Êwietle otrzymanych wyników.

12) trwa∏oÊci produktu koƒcowego wraz z ocenà wyników badaƒ trwa∏oÊci i analizà danych, metod okreÊlania okresu trwa∏oÊci wraz z uzasadnieniem proponowanych warunków przechowywania;

I C.3 — Raport eksperta na temat dokumentacji przedklinicznej i klinicznej produktu leczniczego weterynaryjnego immunologicznego

13) odniesieƒ do êróde∏ innych ni˝ oceniana dokumentacja;

14) zale˝noÊci mi´dzy ekspertem a podmiotem odpowiedzialnym, wyst´pujàcym z wnioskiem weterynaryjnym, imi´ i nazwisko eksperta, informacje

o jego wykszta∏ceniu, odbytych szkoleniach oraz

doÊwiadczeniu zawodowym.

I C.2 — Raport eksperta na temat dokumentacji toksykologicznej i farmakologicznej, w tym pozosta∏oÊci i ekotoksycznoÊci produktu leczniczego weterynaryjnego immunologicznego

W cz´Êci dokumentacji odnoszàcej si´ do bezpieczeƒstwa i pozosta∏oÊci produktów leczniczych weterynaryjnych immunologicznych, w tym produktów zawierajàcych lub sk∏adajàcych si´ z GMO, nale˝y przedstawiç nie wi´ksze ni˝ 30-stronicowe streszczenie danych zawartych w dokumentacji w formie opisowej.

Nale˝y przedstawiç odniesienia do Cz´Êci II oraz innych odpowiednich cz´Êci dokumentacji. Do raportu

eksperta nale˝y za∏àczyç w formie tabelarycznej streszczenie danych zawartych w ocenianej dokumentacji.

Ekspert przygotowujàcy raport w zakresie dokumentacji dotyczàcej bezpieczeƒstwa i pozosta∏oÊci dokonuje

krytycznej oceny danych zawartych w dokumentacji.

Raport zawiera

1) ocen´ prawid∏owoÊci przedstawionych danych

w odniesieniu do omawianego produktu leczniczego weterynaryjnego immunologicznego;

2) ocen´ kompletnoÊci danych z zakresu bezpieczeƒstwa dla ka˝dego z docelowych gatunków zwierzàt;

3) potwierdzenie bezpieczeƒstwa stosowania produktu leczniczego weterynaryjnego immunologicznego u docelowych gatunków zwierzàt;

4) ocen´ bezpieczeƒstwa produktu dla osób stosujàcych produkt leczniczy weterynaryjny immunologiczny u zwierzàt, innych ni˝ docelowe gatunki

zwierzàt oraz dla Êrodowiska;

Nazwa substancji

W cz´Êci dokumentacji odnoszàcej si´ do skutecznoÊci produktów leczniczych weterynaryjnych immunologicznych, w tym produktów zawierajàcych lub

sk∏adajàcych si´ z GMO, nale˝y przedstawiç, w formie

opisowej, nie wi´ksze ni˝ 30-stronicowe streszczenie

danych zawartych w dokumentacji. Nale˝y przedstawiç odniesienia do Cz´Êci II oraz innych odpowiednich

cz´Êci dokumentacji. Do raportu eksperta nale˝y za∏àczyç w formie tabelarycznej streszczenie danych zawartych w ocenianej dokumentacji.

Ekspert przygotowujàcy raport w zakresie dokumentacji dotyczàcej skutecznoÊci dokonuje krytycznej

oceny dokumentacji.

Raport zawiera

1) ocen´ prawid∏owoÊci przedstawionych danych;

2) ocen´ kompletnoÊci danych z zakresu skutecznoÊci

dla proponowanej dawki i drogi podania produktu

leczniczego weterynaryjnego immunologicznego;

3) uzasadnienie przedstawionych danych w odniesieniu do proponowanych wskazaƒ;

4) uzasadnienie przedstawionych w dokumentacji danych w kontekÊcie rodzaju, zakresu i czasu trwania

odpowiedzi immunologicznej.

CZ¢Âå II — DOKUMENTACJA CHEMICZNA,

FARMACEUTYCZNA I BIOLOGICZNA

PRODUKTU LECZNICZEGO

WETERYNARYJNEGO

IMMUNOLOGICZNEGO

Wszystkie procedury analityczne nale˝y opisaç szczegó∏owo, w sposób umo˝liwiajàcy powtórzenie badaƒ.

Wszystkie badania muszà byç zwalidowane, a wyniki walidacji za∏àczone.

Cz´Êç II A — Sk∏ad produktu leczniczego weterynaryjnego immunologicznego i proponowany

sposób opakowania

1. Sk∏ad produktu leczniczego weterynaryjnego immunologicznego

IloÊç(1)/jednostk´

dawkowania,

lub obj´toÊci

Funkcja

Odniesienie

do wymagaƒ

jakoÊciowych

Substancja (-e) czynna (-e)

Sk∏adniki adiuwantu

Substancje pomocnicze

Substancje pomocnicze wchodzàce

w sk∏ad postaci farmaceutycznej

(1) W odniesieniu do substancji czynnych: iloÊç organizmów, zawartoÊç specyficznych bia∏ek, jednostki masy, jednostki mi´dzy-

narodowe, jednostki aktywnoÊci biologicznej; dla substancji pomocniczych i adiuwantów: jednostki masy lub obj´toÊci.

2. Pojemnik (krótki opis).

W opisie opakowania bezpoÊredniego podaje si´

materia∏ opakowania, sk∏ad jakoÊciowy, system zamkni´cia, sposób otwierania, szczegó∏y dotyczàce

sterylizacji sk∏adników opakowania. W dokumentacji przedstawia si´ odniesienia do stosownych wymagaƒ farmakopealnych oraz za∏àcza si´ dost´pne

certyfikaty i specyfikacje.

3. Ogólne badania rozwojowe nad produktem leczniczym weterynaryjnym immunologicznym.

Przedstawia si´ uzasadnienie wyboru sk∏adu,

sk∏adników i opakowania bezpoÊredniego, poparte

danymi z ogólnych badaƒ rozwojowych nad produktem leczniczym weterynaryjnym immunologicznym. Przedstawia si´ uzasadnienie dla mo˝liwych nadmiarów oraz wykazuje si´ skutecznoÊç

ka˝dego z systemów konserwujàcych.

4. Sk∏ad serii produktu leczniczego weterynaryjnego

immunologicznego u˝ytej do badaƒ klinicznych.

Cz´Êç II B — Opis metody wytwarzania produktu leczniczego weterynaryjnego immunologicznego

1. Przedstawia si´ schemat blokowy procesu wytwarzania, z uwzgl´dnieniem wszystkich etapów. Przedstawia si´ wielkoÊç typowej serii produkcyjnej.

2. Przedstawia si´ dok∏adny opis ka˝dego etapu

w schemacie blokowym.

W przypadku procesu mieszania szczegó∏y dotyczàce iloÊci wszystkich u˝ytych substancji przedstawia

si´ w formie tabelarycznej, tak jak w Cz´Êci II A 1, je˝eli to mo˝liwe.

3. Przedstawia si´ wyniki walidacji procesu wytwarzania.

Cz´Êç II C — Kontrola surowców u˝ytych do wytwarzania produktu leczniczego weterynaryjnego immunologicznego

Przedstawia si´ wyniki badaƒ serii w formie za∏àcznika do niniejszej cz´Êci dokumentacji.

1. Materia∏y wyjÊciowe wymienione w farmakopei

1.1. Tytu∏ stosownej monografii farmakopealnej.

Przedstawia si´ zgodnoÊç wytwarzania materia∏ów wyjÊciowych z wymaganiami odnoÊnej

farmakopei;

1.2. Nazwa, kod identyfikacyjny jednoznacznie

wskazujàce materia∏ wyjÊciowy.

2. Materia∏y wyjÊciowe niewymienione w farmakopei

2.1. Biologiczne materia∏y wyjÊciowe

2.1.1. Nazwa, kod identyfikacyjny jednoznacznie wskazujàce materia∏ wyjÊciowy;

2.1.2. Opis zawierajàcy nast´pujàce elementy

a) pochodzenie i histori´ wszystkich u˝ytych materia∏ów wyjÊciowych,

Poz. 1506

b) histori´ pasa˝y wszystkich u˝ytych

materia∏ów posiewowych,

c) przygotowanie i opis puli szczepu wyjÊciowego,

d) kontrol´ i badania wykonane na puli

szczepu wyjÊciowego,

e) przygotowanie i opis szczepu produkcyjnego danej serii szczepionki,

f) kontrol´ i badania wykonane na szczepie produkcyjnym danej serii szczepionki,

g) warunki przechowywania szczepu

wyjÊciowego oraz szczepu produkcyjnego danej serii szczepionki;

2.1.3. Funkcja materia∏u wyjÊciowego;

2.1.4. Identyfikacja i cechy materia∏u wyjÊciowego;

2.1.5. Proces wytwarzania wraz z opisem kontroli w trakcie procesu oraz walidacji procesu

a) wzmacnianie/hodowla,

b) oczyszczanie,

c) inaktywacja;

2.1.6. Szczepionki produkowane na drodze in˝ynierii genetycznej przy u˝yciu technologii rekombinacji DNA

a) materia∏y wyjÊciowe

— u˝yty gen: nazwa, pochodzenie,

sposób izolacji, sekwencja,

— opis wyjÊciowego(-ych) szczepu(-ów)

lub linii komórkowej (-ych): nazwa,

pochodzenie, historia, identyfikacja,

cechy, potencjalne zanieczyszczenia

mikrobiologiczne lub wirusowe,

b) przygotowanie szczepu produkcyjnego lub linii komórkowej

— budowa wektora ekspresyjnego

nazwa, pochodzenie, funkcja replikonu, promotor, elementy wzmacniajàce i regulujàce, geny u˝ywane

do selekcji, inne otwarte ramki odczytu, sposób wprowadzania do

szczepu produkcyjnego,

— istotne dane dotyczàce fuzji i klonowania,

c) opis powsta∏ego szczepu produkcyjnego lub linii komórkowej

— biologiczne w∏aÊciwoÊci ró˝nych

elementów stwierdzonych w koƒcowej strukturze i szczegó∏y dotyczàce genów podlegajàcych ekspresji; wyst´powanie wektora

w komórkach, zintegrowany lub

pozachromosomowy; iloÊç kopii,

— wykazanie, ˝e budowa jest identyczna z oczekiwanà,

d) ekspresja konstytutywna lub kontrolowana,

e) trwa∏oÊç genetyczna, w trakcie przechowywania banku komórek i w trakcie produkcji

— trwa∏oÊç konstrukcji,

— trwa∏oÊç segregacji,

— trwa∏oÊç przed i po maksymalnym

poziomie pasa˝u u˝ywanego dla

pe∏nej produkcji; tam gdzie stosuje

si´ linie ciàg∏e prowadzone stale,

nale˝y przedstawiç trwa∏oÊç genetycznà w tych warunkach;

2.2. Inne ni˝ biologiczne materia∏y wyjÊciowe

2.2.1 Nazwa materia∏u wyjÊciowego

a) nazwa handlowa,

b) nazwa powszechnie stosowana (INN);

2.2.2 Opis i funkcja materia∏u wyjÊciowego;

2.2.3. Metody identyfikacji;

2.2.4. CzystoÊç;

2.2.5. Okres trwa∏oÊci;

2.2.6. Kontrola i badania przeprowadzane na

materia∏ach wyjÊciowych;

2.3. Przygotowywanie pod∏o˝a we w∏asnym zakresie

2.3.1. Materia∏y wyjÊciowe do przygotowywania pod∏o˝a;

2.3.2. Sk∏ad iloÊciowy pod∏o˝a;

2.3.3. Metody przygotowania, w∏àczajàc procedury sterylizacji i metody ich walidacji;

2.3.4. Kontrole i badania przeprowadzone na

pod∏o˝ach przygotowanych we w∏asnym

zakresie.

Cz´Êç II D — Badania kontrolne produktów poÊrednich

Je˝eli u˝ywane sà kody w zwiàzku z GMP, nale˝y

w tej cz´Êci dokumentacji u˝ywaç takich samych kodów.

Przygotowujàc dokumentacj´ dotyczàcà kontroli

w trakcie procesu produkcji, przedstawia si´ nast´pujàce informacje

1) schemat blokowy procesu wytwarzania z zaznaczeniem i identyfikacjà kodu etapów produkcji, na których przeprowadzane sà badania kontrolne produktów poÊrednich;

2) etap kontroli

2.1. Tytu∏ i kod przeprowadzanych badaƒ;

2.2. Czas i cz´stotliwoÊç przeprowadzania badaƒ;

2.3. Funkcja badaƒ;

2.4. Krótki opis badaƒ.

Poz. 1506

Szczegó∏owy opis wykonywanych badaƒ wraz

z wynikami walidacji przedstawia si´ w za∏àczniku do niniejszej cz´Êci dokumentacji;

2.5. Przedzia∏y ufnoÊci dla wyników badaƒ;

3) wyniki badaƒ 3 kolejnych serii.

Cz´Êç II E — Badania kontrolne produktu koƒcowego

1. Specyfikacje i badania kontrolne

1.1. Tytu∏ i kod przeprowadzanych badaƒ;

1.2. Czas i cz´stotliwoÊç przeprowadzania badaƒ;

1.3. Funkcja badaƒ;

1.4. Krótki opis badaƒ.

Szczegó∏owy opis wykonywanych badaƒ wraz

z wynikami walidacji nale˝y przedstawiç w za∏àczniku do niniejszej cz´Êci dokumentacji;

1.5. Przedzia∏y ufnoÊci dla wyników badaƒ.

2. Wyniki badaƒ 3 kolejnych serii.

Cz´Êç II F — Badania trwa∏oÊci

1. Trwa∏oÊç produktu koƒcowego

1.1. Warunki przechowywania i okres trwa∏oÊci;

1.2. Informacje o co najmniej 3 seriach produktu

immunologicznego

1.2.1. Przeprowadzane badania;

1.2.2. Krótki opis badaƒ.

Szczegó∏owy opis wykonywanych badaƒ wraz z wynikami walidacji nale˝y

przedstawiç w za∏àczniku do niniejszej

cz´Êci dokumentacji;

1.2.3. Tabelaryczne zestawienie wyników z podaniem numeru serii produktu leczniczego weterynaryjnego immunologicznego, daty produkcji, daty badaƒ wraz

z uzasadnieniem dla proponowanego

okresu wa˝noÊci.

2. Trwa∏oÊç produktu po rekonstytucji.

2.1. Tabelaryczne zestawienie wyników przedstawiajàce okres wa˝noÊci i odpowiadajàce mu

warunki przechowywania;

2.2. Dane dotyczàce co najmniej 3 serii produktu

immunologicznego

2.2.1. Przeprowadzane badania;

2.2.2. Krótki opis badaƒ.

Szczegó∏owy opis wykonywanych badaƒ wraz z wynikami walidacji nale˝y

przedstawiç w za∏àczniku do niniejszej

cz´Êci dokumentacji;

2.2.3. Tabelaryczne zestawienie wyników (numer serii produktu leczniczego wetery-

naryjnego immunologicznego, data produkcji, data badania).

2.9. W przypadku zwierzàt kontrolnych, nale˝y podaç, czy otrzyma∏y placebo, czy te˝ nie;

2.3. Uzasadnienie proponowanego okresu wa˝noÊci.

2.10. Rodzaj, cz´stoÊç wyst´powania i czas utrzymywania si´ obserwowanych dzia∏aƒ niepo˝àdanych;

Cz´Êç II G i H — Dane dotyczàce oceny ryzyka dla Êrodowiska naturalnego w przypadku

produktów leczniczych weterynaryjnych immunologicznych zawierajàcych GMO lub sk∏adajàcych si´ z GMO

CZ¢Âå III — DOKUMENTACJA TOKSYKOLOGICZNA

I FARMAKOLOGICZNA, W TYM POZOSTA¸OÂCI I EKOTOKSYCZNOÂCI PRODUKTU LECZNICZEGO WETERYNARYJNEGO IMMUNOLOGICZNEGO

W niniejszej cz´Êci dokumentacji nale˝y przedstawiç nast´pujàce dane

1. Wst´p

1.1. Opis przedmiotu badaƒ;

1.2. Rodzaj badaƒ;

1.3. Âwiadectwa GLP przedstawione w formie za∏àcznika do niniejszej cz´Êci dokumentacji.

2.11. Liczb´ zwierzàt przedwczeÊnie wycofanych

z badaƒ i powody tej decyzji;

2.12. Statystycznà analiz´ wyników, je˝eli taka analiza jest wymagana w programie badaƒ i ró˝nice wyst´pujàce w danych;

2.13. Wystàpienie i przebieg jakichkolwiek chorób

wik∏ajàcych;

2.14. Wszystkie szczegó∏y dotyczàce zastosowanych produktów leczniczych (innych ni˝ badany), w przypadku koniecznoÊci ich podania

w czasie przeprowadzania badaƒ;

2.15. Obiektywne omówienie uzyskanych wyników, prowadzàce do wniosków dotyczàcych

bezpieczeƒstwa i skutecznoÊci produktu;

2.16. Ogólne wnioski.

3. Badania terenowe

2. Badania laboratoryjne

3.1. Tytu∏ badaƒ;

2.1. Tytu∏ badaƒ;

3.2. Cel badaƒ;

2.2. Cel badaƒ;

3.3. Odniesienie do stosownej monografii farmakopealnej;

2.3. Odniesienie do stosownej monografii farmakopealnej;

2.4. Nazwisko osoby lub nazw´ jednostki odpowiedzialnej za przeprowadzanie badaƒ;

3.4. Nazwisko osoby lub nazwa jednostki odpowiedzialnej za przeprowadzanie badaƒ;

3.5. Data rozpocz´cia i zakoƒczenia badaƒ;

2.5. Data rozpocz´cia i zakoƒczenia badaƒ;

3.6. Streszczenie;

2.6. Streszczenie;

3.7. Materia∏ i metody.

2.7. Materia∏ i metody.

Nale˝y przedstawiç szczegó∏owy protokó∏ badaƒ z opisem metod, aparatury, u˝ytych materia∏ów, danych takich jak: gatunek, rasa lub linia

zwierzàt, kategorie zwierzàt, pochodzenie zwierzàt, ich identyfikacja i iloÊç, warunki, w jakich

by∏y przetrzymywane i ˝ywione (wskazujàc, czy

by∏y wolne od okreÊlonych patogenów lub

przeciwcia∏, rodzaj i iloÊç dodatków paszowych), dawka produktu, droga podania produktu, schemat podawania i data podania produktu, opis zastosowanych metod statystycznych;

2.8. Wyniki badaƒ.

Wszystkie uzyskane ogólne i indywidualne obserwacje i wyniki (Êrednia i odchylenie standardowe), niezale˝nie od tego, czy sà to wyniki pozytywne czy negatywne. Opis tych danych zawiera wystarczajàcà iloÊç szczegó∏ów

umo˝liwiajàcych krytycznà ocen´ wyników,

niezale˝nie od ich interpretacji przedstawionych w dokumentacji. Wyniki te przedstawiane sà w formie tabel. Do wyników mogà byç

do∏àczone w szczególnoÊci kopie zapisów, fotomikrografy;

Nale˝y przedstawiç szczegó∏owy protokó∏ badaƒ, z uwzgl´dnieniem opisu metod, aparatury i u˝ytych materia∏ów, danych takich jak: droga podania produktu, schemat podawania,

dawka produktu, kategorie zwierzàt, czas trwania obserwacji, odpowiedê serologiczna oraz

inne badania przeprowadzone na zwierz´tach

po podaniu produktu;

3.8. Wyniki badaƒ.

Nale˝y przedstawiç wszystkie szczegó∏y dotyczàce obserwacji zwierzàt, przeprowadzenia

badaƒ i wyników (Êrednia, odchylenie standardowe); dane indywidualne przedstawia si´

w przypadku wykonania badaƒ i oznaczeƒ na

pojedynczych zwierz´tach. Przedstawia si´

tak˝e wszystkie obserwacje i wyniki badaƒ, pozytywne i negatywne, z pe∏nym opisem obserwacji i wyników obiektywnych badaƒ dotyczàcych aktywnoÊci, wymaganych do oceny produktu; u˝yte techniki muszà byç wyszczególnione i nale˝y wyjaÊniç znaczenie odchyleƒ

w uzyskanych wynikach;

3.9. W przypadku zwierzàt kontrolnych, nale˝y podaç, czy otrzyma∏y placebo, czy te˝ nie;

3.10. Rodzaj, cz´stoÊç wyst´powania i czas utrzymywania si´ obserwowanych dzia∏aƒ niepo˝àdanych;

3.11. Liczb´ zwierzàt przedwczeÊnie wycofanych

z badaƒ i powody tej decyzji;

3.12. Statystycznà analiz´ wyników, je˝eli taka analiza jest wymagana w programie badaƒ i ró˝nice wyst´pujàce w danych;

3.13. Wystàpienie i przebieg jakichkolwiek chorób

wik∏ajàcych;

3.14. Miejsce i dat´ podania produktu, nazwisko

i adres w∏aÊciciela zwierz´cia;

3.15. Sposób identyfikacji zwierzàt, którym podano

produkt, i zwierzàt kontrolnych (zbiorcza lub

indywidualna), poprzez przedstawienie informacji o gatunku, rasie, linii, wieku, masie cia∏a, statusie fizjologicznym;

3.16. Krótki opis metod hodowlanych, sposobu ˝ywienia, wskazujàcy rodzaj i iloÊç zastosowanych dodatków paszowych;

3.17. Wp∏yw produktu na aktywnoÊç produkcyjnà

zwierzàt (sk∏adanie jaj, produkcja mleka, zdolnoÊci reprodukcyjne);

3.18. Wszystkie szczegó∏y dotyczàce produktów

leczniczych (innych ni˝ badany), które zosta∏y

podane przed lub równoczeÊnie z produktem

badanym lub w czasie obserwacji zwierzàt;

szczegó∏y dotyczàce jakichkolwiek zaobserwowanych interakcji;

3.19. Obiektywna ocena uzyskanych wyników, prowadzàca do wniosków dotyczàcych bezpieczeƒstwa i skutecznoÊci produktu;

3.20. Ogólne wnioski.

4. Szczegó∏owy wykaz danych naukowych cytowanych w streszczeniu.

Pomini´cie jakiegokolwiek testu lub badaƒ okreÊlonych odr´bnymi przepisami wymaga przedstawienia

uzasadnienia.

Poz. 1506

2.6. Streszczenie;

2.7. Materia∏ i metody.

Nale˝y przedstawiç szczegó∏owy protokó∏ badaƒ z opisem metod, aparatury i u˝ytych materia∏ów, danych takich jak: gatunek, rasa lub

linia zwierzàt, kategorie zwierzàt, pochodzenie

zwierzàt, ich identyfikacja i iloÊç, warunki, w jakich by∏y przetrzymywane i ˝ywione (wskazujàc, czy by∏y wolne od okreÊlonych patogenów

lub przeciwcia∏, rodzaj i iloÊç dodatków paszowych), dawka produktu, droga podania produktu, schemat podawania i data podania produktu, opis zastosowanych metod statystycznych;

2.8. Wyniki badaƒ.

Wszystkie uzyskane ogólne i indywidualne obserwacje i wyniki (Êrednia, odchylenie standardowe), niezale˝nie od tego, czy sà to wyniki pozytywne czy negatywne. Opis tych danych powinien zawieraç wystarczajàcà iloÊç

szczegó∏ów umo˝liwiajàcych krytycznà ocen´

wyników, niezale˝nie od ich interpretacji

przedstawionych w dokumentacji. Wyniki te

przedstawiane sà w formie tabel. Do wyników

mogà byç do∏àczone w szczególnoÊci kopie zapisów, fotomikrografy;

2.9. W przypadku zwierzàt kontrolnych, nale˝y podaç, czy otrzyma∏y placebo, czy te˝ nie;

2.10. Rodzaj, cz´stoÊç wyst´powania i czas utrzymywania si´ obserwowanych dzia∏aƒ niepo˝àdanych;

2.11. Liczb´ zwierzàt przedwczeÊnie wycofanych

z badaƒ i powody tej decyzji;

2.12. Statystycznà analiz´ wyników, je˝eli taka analiza jest wymagana w programie badaƒ i ró˝nice wyst´pujàce w danych;

2.13. Wystàpienie i przebieg jakichkolwiek chorób

wik∏ajàcych;

CZ¢Âå IV — DOKUMENTACJA PRZEDKLINICZNA

I KLINICZNA

2.14. Wszystkie szczegó∏y dotyczàce zastosowanych produktów leczniczych (innych ni˝ badany), w przypadku koniecznoÊci ich podania

w czasie przeprowadzania badaƒ;

W cz´Êci dotyczàcej dokumentacji skutecznoÊci nale˝y przedstawiç nast´pujàce informacje

2.15. Obiektywne omówienie uzyskanych wyników, prowadzàce do wniosków dotyczàcych

bezpieczeƒstwa i skutecznoÊci produktu;

1. Wst´p

2.16. Ogólne wnioski.

1.1. Opis przedmiotu badaƒ;

3. Badania terenowe

1.2. Rodzaj badaƒ.

3.1. Tytu∏ badaƒ;

2. Badania laboratoryjne

3.2. Cel badaƒ;

2.2. Cel badaƒ;

3.3. Odniesienie do stosownej monografii farmakopealnej;

2.3. Odniesienie do stosownej monografii farmakopealnej;

3.4. Nazwisko osoby lub nazw´ jednostki odpowiedzialnej za przeprowadzanie badaƒ;

2.4. Nazwisko osoby lub nazw´ jednostki odpowiedzialnej za przeprowadzanie badaƒ;

3.5. Dat´ rozpocz´cia i zakoƒczenia badaƒ;

2.5. Dat´ rozpocz´cia i zakoƒczenia badaƒ;

3.7. Materia∏ i metody.

2.1. Tytu∏ badaƒ;

3.6. Streszczenie;

Nale˝y przedstawiç szczegó∏owy protokó∏ badaƒ, z uwzgl´dnieniem opisu metod, aparatury, u˝ytych materia∏ów, danych takich jak: droga podania produktu, schemat podawania,

dawka produktu, kategorie zwierzàt, czas trwania obserwacji, odpowiedê serologiczna oraz

inne badania przeprowadzone na zwierz´tach

po podaniu produktu;

3.8. Wyniki badaƒ.

Nale˝y przedstawiç wszystkie szczegó∏y dotyczàce obserwacji zwierzàt, przeprowadzenia

badaƒ i wyników (Êrednia, odchylenie standardowe); w przypadku wykonania badaƒ i oznaczeƒ na pojedynczych zwierz´tach powinny

byç przedstawione dane indywidualne. Przedstawia si´ tak˝e wszystkie obserwacje i wyniki

badaƒ, pozytywne i negatywne, z pe∏nym opisem obserwacji i wyników obiektywnych badaƒ dotyczàcych aktywnoÊci, wymaganych do

oceny produktu; u˝yte techniki muszà byç wyszczególnione i nale˝y wyjaÊniç znaczenie odchyleƒ w uzyskanych wynikach;

Poz. 1506

3.15. Sposób identyfikacji zwierzàt, którym podano

produkt, i zwierzàt kontrolnych (zbiorcza lub

indywidualna), poprzez przedstawienie informacji o gatunku, rasie, linii, wieku, masie cia∏a, statusie fizjologicznym;

3.16. Krótki opis metod hodowlanych, sposobu ˝ywienia, wskazujàcy rodzaj i iloÊç zastosowanych dodatków paszowych;

3.17. Wp∏yw produktu na aktywnoÊç produkcyjnà

zwierzàt (sk∏adanie jaj, produkcja mleka, zdolnoÊci reprodukcyjne);

3.18. Wszystkie szczegó∏y dotyczàce produktów

leczniczych (innych ni˝ badany), które zosta∏y

podane przed lub równoczeÊnie z produktem

badanym albo w czasie obserwacji zwierzàt;

szczegó∏y dotyczàce jakichkolwiek zaobserwowanych interakcji;

3.19. Obiektywna ocena uzyskanych wyników, prowadzàca do wniosków dotyczàcych bezpieczeƒstwa i skutecznoÊci produktu;

3.20. Ogólne wnioski.

3.9. W przypadku zwierzàt kontrolnych, nale˝y podaç, czy otrzyma∏y placebo, czy te˝ nie;

4. Szczegó∏owy wykaz danych naukowych cytowanych w streszczeniu.

3.10. Rodzaj, cz´stoÊç wyst´powania i czas utrzymywania si´ obserwowanych dzia∏aƒ niepo˝àdanych;

Pomini´cie jakiegokolwiek testu lub badaƒ okreÊlonych odr´bnymi przepisami wymaga przedstawienia

uzasadnienia.

3.11. Liczb´ zwierzàt przedwczeÊnie wycofanych

z badaƒ i powody tej decyzji;

CZ¢Âå V — OGÓLNE WNIOSKI

3.12. Statystycznà analiz´ wyników, je˝eli taka analiza jest wymagana w programie badaƒ i ró˝nice wyst´pujàce w danych;

3.13. Wystàpienie i przebieg jakichkolwiek chorób

wik∏ajàcych;

3.14. Miejsce i dat´ podania produktu zwierz´ciu,

nazwisko i adres w∏aÊciciela zwierz´cia;

Podmiot odpowiedzialny, niezale˝nie od raportów

ekspertów, przedstawia w∏asne wnioski dotyczàce dokumentacji oraz wyników badaƒ.

DANE NAUKOWE

Nale˝y przedstawiç list´ oraz kopie opracowaƒ naukowych, na które powo∏ywano si´ w trakcie przygotowywania dokumentacji.

Za∏àcznik nr 4

WSPÓLNY DOKUMENT TECHNICZNY (CTD)

(Common Technical Document)

Przedmowa

CTD przygotowany zosta∏ przez Komisj´ Europejskà w porozumieniu z uprawnionymi organami paƒstw

cz∏onkowskich Unii Europejskiej, Europejskà Agencjà

Oceny Produktów Leczniczych (European Agency for

the Evaluation of Medicinal Products) i agencje rejestracyjne USA i Japonii.

W dokumencie dokonano niezb´dnych zmian, wynikajàcych z ustawy.

Wprowadzenie

W Module 1 przedstawia si´ dane administracyjne,

dotyczàce dokumentacji produktu leczniczego, w∏aÊciwe dla Rzeczypospolitej Polskiej. Modu∏y 2, 3, 4 i 5 za-

wierajà streszczenia i informacje na temat jakoÊci, informacje niekliniczne i kliniczne.

Nowy sposób przedstawiania dokumentacji w formacie CTD dotyczy dokumentacji do∏àczanej do wniosków o dopuszczenie do obrotu, niezale˝nie od zastosowanej procedury: scentralizowanej, o której mowa

w art. 3 ust. 2 ustawy, wzajemnego uznawania lub krajowej.

Format CTD stosuje si´ w odniesieniu do wszystkich rodzajów produktów, w tym nowych substancji

czynnych, produktów radiofarmaceutycznych, szczepionek, produktów roÊlinnych.

Dokumentacj´ do∏àczanà do wniosku o dopuszczenie do obrotu nale˝y sk∏adaç w ca∏oÊci w formacie

CTD albo w ca∏oÊci w dotychczasowym formacie. Jednak do czasu uzyskania cz∏onkostwa Polski w Unii Europejskiej, w uzasadnionych przypadkach, mo˝na sk∏adaç dokumentacje w uk∏adzie mieszanym (jednak bez

mieszania formatów w obr´bie jednego modu∏u lub

cz´Êci). W takich przypadkach zawsze musi byç z∏o˝ony pe∏ny Modu∏ 1.

Prezentacja dokumentacji

CTD sk∏ada si´ z pi´ciu modu∏ów.

W Module 1 przedstawia si´ dane administracyjne,

regionalne lub krajowe, w szczególnoÊci: wniosek,

proponowanà charakterystyk´ produktu leczniczego,

informacje zamieszczane na opakowaniach, ulotk´.

Modu∏ 2 zawiera podsumowania: ogólne podsumowanie jakoÊci, przeglàd niekliniczny, streszczenia

danych nieklinicznych oraz przeglàd kliniczny, podsumowanie kliniczne, które muszà byç przygotowane

przez osoby odpowiednio wykwalifikowane i doÊwiadczone — ekspertów. Odpowiadajà one raportom eksperta. Eksperci muszà je podpisaç i dodaç skrócone informacje na temat swojego wykszta∏cenia i wiedzy

w danej dziedzinie, w specjalnym punkcie Modu∏u 1.

Poz. 1506

W Module 3 przedstawiana jest dokumentacja chemiczna, farmaceutyczna i biologiczna. Informacje te

muszà mieç struktur´ opisanà w Wytycznej ICH M4Q1.

Dokumentacja na temat badaƒ toksykologicznych

i farmakologicznych wykonanych nad lekiem jako substancjà czynnà oraz lekiem jako produktem leczniczym

jest przedstawiana w Pisemnym streszczeniu danych

nieklinicznych zamieszczonym w Module 2 oraz

w Sprawozdaniach z badaƒ nieklinicznych zamieszczonych w Module 4. Sprawozdania te nale˝y przedstawiç

w kolejnoÊci opisanej w Wytycznej ICH M4S2.

Dokumentacj´ na temat badaƒ klinicznych wykonanych nad lekiem jako produktem leczniczym przedstawia si´ w Podsumowaniu klinicznym, zamieszczonym

w Module 2, oraz w Sprawozdaniach z badaƒ klinicznych, zamieszczonych w Module 5. Sprawozdania te

powinny zostaç przedstawione w kolejnoÊci opisanej

w Wytycznej ICH M4E3.

———————

1 ICH M4Q: Quality: The section of the application covering

chemical and pharmaceutical data including data for biological products.

2 ICH M4S: Safety: The non-clinical section of application.

3 ICH W4E: Efficacy: The clinical section of application.

DIAGRAM ILUSTRUJÑCY ORGANIZACJ¢ CTD WSPÓLNEGO DOKUMENTU TECHNICZNEGO

Zastosowanie w odniesieniu do ró˝nych rodzajów

produktów leczniczych

CTD dotyczy wszystkich kategorii produktów leczniczych, w tym nowych substancji czynnych, produktów radiofarmaceutycznych, szczepionek, roÊlinnych

produktów leczniczych oraz wszystkich rodzajów wniosków, chocia˝ mogà byç konieczne pewne zmiany dostosowujàce w przypadku okreÊlonych rodzajów wniosków odpowiednich dla okreÊlonych rodzajów produktów. CTD nie wskazuje rodzaju badaƒ wymaganych do

uzyskania pozytywnej odpowiedzi na wniosek, okreÊla

jedynie w∏aÊciwà organizacj´ danych w nim zawartych. Je˝eli nie b´dà dost´pne lub nie b´dà wymagane

dane, które powinny znaleêç si´ pod okreÊlonym nag∏ówkiem, w tym punkcie wniosku wpisuje si´ okreÊlenie „nie dotyczy”, przy czym nale˝y zachowaç tytu∏

i numer punktu oraz, je˝eli b´dzie to potrzebne, nale˝y

przedstawiç uzasadnienie braku badania w ogólnym

podsumowaniu jakoÊci, przeglàdzie nieklinicznym

i przeglàdzie klinicznym.

1. Dokumentacja do∏àczana do wniosków dotyczàcych produktów leczniczych o ugruntowanym zastosowaniu medycznym.

W przypadku wniosków sk∏adanych na podstawie

art. 15 ust. 1 pkt 2 ustawy przeglàdy i streszczenia danych nieklinicznych oraz przeglàdy i podsumowania

kliniczne wykazujà, ˝e sk∏adnik(i) produktu leczniczego

ma(jà) ugruntowane zastosowanie, bezpieczeƒstwo

i skutecznoÊç.

2. Dokumentacja do∏àczana do wniosków dotyczàcych produktów leczniczych, o których mowa

w art. 15 ust. 1 pkt 1 i 3, ust. 2 oraz w art. 31 ust. 2 pkt 3

ustawy

1) zgoda ze strony podmiotu odpowiedzialnego na

dopuszczenie do obrotu

W przypadku, o którym mowa w art. 15 ust. 1 pkt 1

ustawy, mo˝liwe jest wykorzystanie oryginalnych raportów ekspertów lub przeglàdów i podsumowaƒ nieklinicznych i klinicznych oryginalnego produktu leczniczego, pod warunkiem otrzymania zgody od podmiotu

odpowiedzialnego;

2) produkt leczniczy b´dàcy odpowiednikiem oryginalnego gotowego produktu leczniczego, który

jest dopuszczony do obrotu w Rzeczypospolitej

Polskiej

W przypadku, o którym mowa w art. 15 ust. 1 pkt 3,

dotyczàcym odpowiedników oryginalnych, gotowych produktów leczniczych, przeglàdy i podsumowania niekliniczne i kliniczne uwzgl´dniajà

w szczególnoÊci

a) uzasadnienie twierdzenia, ˝e produkt jest odpowiednikiem oryginalnego gotowego produktu

leczniczego dopuszczonego do obrotu w Rzeczypospolitej Polskiej,

Poz. 1506

b) podsumowanie informacji na temat zanieczyszczeƒ obecnych w seriach substancji czynnej lub

substancji czynnych, a je˝eli to dotyczy — produktów rozk∏adu powstajàcych w trakcie przechowywania produktu, który ma byç wprowadzony do obrotu,

c) ocen´ badaƒ równowa˝noÊci biologicznej lub

uzasadnienie, dlaczego takich badaƒ nie wykonano,

d) aktualny wyciàg z opublikowanej literatury, dotyczàcej substancji i danego wniosku; akceptuje

si´ odwo∏ania do artyku∏ów w czasopismach

przeglàdowych,

e) omówienie, w przeglàdach i podsumowaniach

klinicznych i nieklinicznych, ka˝dego stwierdzenia w Charakterystyce Produktu Leczniczego

(ChPL), które nie jest znane lub nie wynika z w∏aÊciwoÊci produktu leczniczego i/lub grupy terapeutycznej, do której nale˝y, oraz uzasadnienie

go danymi z opublikowanej literatury i/lub

z danymi pochodzàcymi z dodatkowych badaƒ,

f) przedstawienie przez podmiot odpowiedzialny

dowodów bezpieczeƒstwa i skutecznoÊci ró˝nych soli, estrów lub pochodnych substancji

czynnej, je˝eli podmiot odpowiedzialny zak∏ada,

˝e jest ona odpowiednikiem istniejàcej substancji czynnej;

3) dokumentacja do∏àczana do wniosków dotyczàcych produktów leczniczych, o których mowa

w art. 15 ust. 2 i art. 31 ust. 2 pkt 3 ustawy

Przeglàdy i podsumowania niekliniczne i kliniczne

uwzgl´dniajà w szczególnoÊci

a) ocen´ wyników dodatkowych badaƒ; wyniki

omawia si´ z uwzgl´dnieniem informacji dost´pnych z opublikowanej literatury i dokumentów z∏o˝onych wczeÊniej; przedstawia si´ równie˝ sprawozdania z dodatkowych badaƒ w formie tabelarycznej, o której mowa w CTD,

b) aktualny wyciàg z opublikowanej literatury dotyczàcej substancji i danego wniosku; dopuszczalne sà odwo∏ania do artyku∏ów opublikowanych

w czasopismach przeglàdowych,

c) omówienie, w przeglàdach i podsumowaniach

klinicznych i nieklinicznych, ka˝dego stwierdzenia w charakterystyce produktu leczniczego, które nie jest znane lub nie wynika z w∏aÊciwoÊci

produktu leczniczego lub jego grupy terapeutycznej oraz uzasadnienie go danymi z opublikowanej literatury lub z dodatkowych badaƒ.

Informacje dotyczàce europejskiego dokumentu Drug

Master File (DMF)

Zapewnienie, aby uprawnionym organom zosta∏y

przekazane kompletne informacje, nale˝y do obo-

wiàzków podmiotu sk∏adajàcego wniosek o dopuszczenie produktu leczniczego do obrotu. Dane poufne

na temat wytwarzania substancji czynnej (-ych) mogà

zostaç z∏o˝one w oddzielnych, poufnych dokumentach.

b´dà musia∏y tak˝e spe∏niaç wymagania przepisów dotyczàcych TSE.

Obowiàzkiem podmiotu odpowiedzialnego jest porozumiewanie si´ i wspó∏praca z osobà odpowiedzialnà ze strony wytwórcy substancji czynnej, który sk∏ada

oddzielny dokument Drug Master File (DMF), przedstawiany w formacie CTD, w celu zapewnienia, ˝e wszystkie wymagane informacje zostanà dostarczone bezpoÊrednio do uprawnionych organów. DMF obejmuje

istotne cz´Êci Modu∏u 3: szczegó∏owy opis procesu wytwarzania, kontrol´ jakoÊci podczas produkcji, walidacj´ stosowanej technologii i ocen´ danych. Ponadto

przedstawia si´ oddzielne ogólne podsumowanie jakoÊci (Modu∏ 2) dotyczàce wszelkich aspektów, których

nie uj´to we wniosku o dopuszczenie danego produktu do obrotu. DMF musi byç ca∏kowicie zgodny ze

strukturà CTD.

W przypadku substancji leczniczych opisanych

w Farmakopei Europejskiej podmioty odpowiedzialne

mogà pos∏u˝yç si´ CEP, aby zastàpiç pewne informacje

potrzebne w Module 3. W tych przypadkach zamieszcza si´ odwo∏ania do CEP w odpowiednich punktach

CTD dotyczàcych substancji czynnej (-ych). Kopi´ CEP

przedstawia si´ w Module 3 R.

Podmiot odpowiedzialny musi zagwarantowaç

przekazanie przez wytwórc´ substancji czynnej (-ych)

niezb´dnego upowa˝nienia uprawnionym organom

do wglàdu do informacji zawartej w DMF.

W ca∏ym CTD informacje przedstawia si´ w sposób

jednoznaczny i przejrzysty.

Odwo∏anie do wytycznych Unii Europejskiej na temat

jakoÊci, bezpieczeƒstwa i skutecznoÊci

Podczas gromadzenia dokumentacji do∏àczanej

do wniosku o dopuszczenie do obrotu podmiot odpowiedzialny uwzgl´dnia wytyczne Unii Europejskiej

(EU) dotyczàce jakoÊci, bezpieczeƒstwa i skutecznoÊci produktów leczniczych, opublikowane przez Komisj´ w opracowaniu „The rules governing medicinal products in the European Community ”, tomy 3A,

3B, 3C: „Guidelines on the quality, safety and efficacy of drug/medicinal products for human use”, jak te˝

w ich kolejnych aktualizacjach przyj´tych przez Committee for Proprietary Medicinal Products — CPMP.

Wytyczne przyjmowane w ramach dzia∏aƒ Mi´dzynarodowej Konferencji ds. Harmonizacji (ICH — International Conference of Harmonization) uwa˝ane sà za

wytyczne Komisji po ich przyj´ciu przez CPMP i opublikowaniu. Odwo∏ania do odpowiednich wytycznych EU lub ICH zosta∏y podane albo w odpowiednich punktach, albo jako aneksy do ka˝dej cz´Êci dokumentacji. Podmiotom odpowiedzialnym zaleca si´

zapoznanie si´ z aktualnà treÊcià witryny EMEA

(Regulatory Guidance and Procedures — Notes for

Guidance).

W odniesieniu do cz´Êci dokumentacji dotyczàcej

jakoÊci b´dà mia∏y tak˝e zastosowanie monografie

i rozdzia∏y ogólne Farmakopei Europejskiej i innych

farmakopei uznawanych w paƒstwach cz∏onkowskich

EU. Wszelkie materia∏y pochodzàce od prze˝uwaczy

Europejski certyfikat zgodnoÊci z monografiami Farmakopei Europejskiej (CEP)

Informacje nieobj´te CEP przedstawia si´ w odpowiednich dzia∏ach 3.2.S.

CEP musi tak˝e wykazywaç spe∏nianie wymagaƒ

przepisów dotyczàcych TSE.

Przygotowanie i struktura CTD

Przy przygotowywaniu informacji na temat produktu leczniczego, do wniosków sk∏adanych o uzyskanie pozwolenia na dopuszczenie do obrotu wydanego przez Rad´ lub Komisj´ Europejskà obowiàzkowe jest stosowanie nomenklatury zgodnie z zasadami opracowanymi w Quality Review of Documents

(QRD).

Konieczne jest oddzielne ponumerowanie poszczególnych tomów w ka˝dym Module. W ramach

ka˝dego Modu∏u numeracja tomów zaczyna si´ od 1

i powinna zachowywaç kolejnoÊç, tak jak: Modu∏ 3,

tom 1 z 6 — tom 6 z 6.

Ka˝dy tom musi byç oznaczony zgodnie z punktem

(-ami), który (-e) zawiera (-jà), na przyk∏ad

„Punkt 3.2.P.4” oznacza

3. — Modu∏ 3 — JakoÊç

2. — Dane

P. — Produkt leczniczy (w odró˝nieniu od

S — substancja czynna)

4. — Kontrola substancji pomocniczych

Ka˝dy dzia∏ musi byç oddzielnie numerowany.

Odwo∏aƒ do innych dokumentów zawartych w dokumentacji dokonuje si´ przez podanie numeru tomu

i punktu, po czym powinien byç podany numer strony.

Modu∏ 1

Dane administracyjne i druki informacyjne obowiàzujàce w Rzeczypospolitej Polskiej

CTD-Modu∏ 1

Modu∏ 1.1 Ogólny spis treÊci (Modu∏y 1—5)

Modu∏ 1.2 Formularz wniosku

Modu∏ 1.3 Charakterystyka Produktu Leczniczego

(ChPL), informacje na opakowaniach

i ulotka dla pacjenta

1.3.1 Charakterystyka Produktu Leczniczego

1.3.2 Informacje na opakowaniach

1.3.3 Ulotka dla pacjenta

1.3.4 Projekty graficzne opakowaƒ

1.3.5 Charakterystyka Produktu Leczniczego

zatwierdzona wczeÊniej w krajach cz∏onkowskich UE

Modu∏ 1.4 Informacje na temat ekspertów

1.4.1 Informacje na temat eksperta — z zakresu

dokumentacji jakoÊci

1.4.2 Informacje na temat eksperta z zakresu

dokumentacji nieklinicznej

1.4.3 Informacje na temat eksperta z zakresu

dokumentacji klinicznej

Modu∏ 1.5 Szczególne wymagania dla ró˝nych rodzajów produktów leczniczych

1.5.1 Informacje dotyczàce produktów leczniczych zawierajàcych substancje czynne

o ugruntowanym zastosowaniu medycznym, zgodnie z art. 15 ust. 1 pkt 2 ustawy z dnia 6 wrzeÊnia 2001 r. — Prawo

farmaceutyczne

1.5.2 Informacje dotyczàce produktów leczniczych okreÊlonych w art. 15 ust. 1 pkt 1

i 3 oraz ust. 2 ustawy

Aneks do Modu∏u 1

Ocena ryzyka dla Êrodowiska naturalnego

— Ryzyko dla Êrodowiska naturalnego w przypadku

produktów leczniczych niezawierajàcych GMO

— Ryzyko dla Êrodowiska naturalnego w przypadku

produktów leczniczych zawierajàcych GMO lub

sk∏adajàcych si´ z GMO

Modu∏ 1.1 Ogólny spis treÊci

Modu∏ 1

1.2 Formularz wniosku

1.3 Charakterystyka Produktu Leczniczego

(ChPL), informacje na opakowaniach i ulotka dla pacjenta

1.4 Informacje na temat ekspertów

1.5 Szczególne wymagania dla ró˝nych rodzajów produktów leczniczych

Informacje dotyczàce produktów leczniczych zawierajàcych substancje czynne

o ugruntowanym zastosowaniu medycznym zgodnie z art. 15 ust. 1 pkt 2 ustawy.

Informacje dotyczàce produktów leczniczych, o których mowa w art.15 ust.1 pkt 1

i 3 oraz ust. 2 ustawy.

Aneks

Ocena ryzyka dla Êrodowiska naturalnego

Modu∏ 2 Podsumowania zawarte w CTD

2.1 Spis treÊci CTD (Modu∏y 2—5)

2.2 Wprowadzenie do CTD

2.3 Ogólne podsumowanie jakoÊci

2.4 Przeglàd niekliniczny

2.5 Przeglàd kliniczny

2.6 Streszczenie danych nieklinicznych. Tabelaryczne i pisemne streszczenia danych nieklinicznych

Farmakologia

Farmakokinetyka

Toksykologia

2.7 Podsumowanie kliniczne

Podsumowanie badaƒ biofarmaceutycznych i odnoÊnych metod analitycznych

Podsumowanie klinicznych badaƒ farmakologicznych

Podsumowanie skutecznoÊci klinicznej

Podsumowanie bezpieczeƒstwa klinicznego

Skrótowe przedstawienie wyników poszczególnych badaƒ.

Modu∏ 3 JakoÊç

3.1 Spis treÊci Modu∏u 3

3.2 Dane zasadnicze

3.3 PiÊmiennictwo

Modu∏ 4 Sprawozdania z badaƒ nieklinicznych

4.1 Spis treÊci Modu∏u 4

4.2 Sprawozdania z badaƒ nieklinicznych

4.3 PiÊmiennictwo

Modu∏ 5 Sprawozdania z badaƒ klinicznych

5.1 Spis treÊci Modu∏u 5

5.2 Tabelaryczny spis wszystkich badaƒ klinicznych

5.3 Sprawozdania z badaƒ klinicznych

5.4 PiÊmiennictwo

Modu∏ 1.2 Formularz wniosku

Modu∏ 1.2 nale˝y zastosowaç w przypadkach wniosków o dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego

przeznaczonego do stosowania u ludzi, sk∏adanych

w Rzeczypospolitej Polskiej.

Formularz wniosku zawarty jest w rozporzàdzeniu Ministra Zdrowia z dnia 16 stycznia 2003 r. w sprawie

wzorów wniosku o dopuszczenie do obrotu produktu

leczniczego (Dz. U. Nr 48, poz. 407).

Modu∏ 1.3 Charakterystyka Produktu Leczniczego

(ChPL), informacje na opakowaniach i ulotka dla pacjenta

Ogólne wprowadzenie

Wymagania dotyczàce oznakowania opakowania produktu leczniczego i ulotki dla pacjenta okreÊlone sà

w rozporzàdzeniu Ministra Zdrowia z dnia 19 grudnia

2002 r. w sprawie wymagaƒ dotyczàcych oznakowania

opakowania produktu leczniczego oraz treÊci ulotek

(Dz. U. Nr 234, poz. 1978).

Wymagania dotyczàce przygotowania Charakterystyki

Produktu Leczniczego przedstawiono poni˝ej.

Modu∏ 1.3.1 Charakterystyka Produktu Leczniczego

Poni˝ej podano informacje, zgodnie z art. 11 ust. 1

ustawy, wraz z zalecanymi sformu∏owaniami.

1. NAZWA W¸ASNA PRODUKTU LECZNICZEGO

[nazwa w∏asna produktu (moc)(postaç farmaceutyczna)]

2. SK¸AD JAKOÂCIOWY i ILOÂCIOWY SUBSTANCJI

CZYNNYCH

Substancje pomocnicze, patrz: pkt 6.1.

3. POSTAå FARMACEUTYCZNA

4. SZCZEGÓ¸OWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

(Produkt leczniczy przeznaczony wy∏àcznie do

diagnostyki)

Poz. 1506

mechanicznych i obs∏ugiwania urzàdzeƒ mechanicznych w ruchu).

(Nieistotny)

4.8 Dzia∏ania niepo˝àdane

4.9 Przedawkowanie

(Nie zg∏oszono ˝adnego przypadku przedawkowania).

5. W¸AÂCIWOÂCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 W∏aÊciwoÊci farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: (grupa), kod

ATC: (kod)

5.2 W∏aÊciwoÊci farmakokinetyczne

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeƒstwie

(Dane przedkliniczne, uwzgl´dniajàce wyniki

konwencjonalnych badaƒ farmakologicznych

dotyczàcych bezpieczeƒstwa stosowania, badaƒ toksycznoÊci po podaniu wielokrotnym,

genotoksycznoÊci, mo˝liwego dzia∏ania rakotwórczego i toksycznego wp∏ywu na reprodukcj´, nie ujawniajà wyst´powania szczególnego

zagro˝enia dla cz∏owieka.)

(W badaniach przedklinicznych dzia∏anie toksyczne obserwowano jedynie po dawkach

uwa˝anych za przekraczajàce maksymalne

dawki podawane ludziom w stopniu wystarczajàcym, by uznaç, ˝e powinno mieç to niewielkie znaczenie w praktyce klinicznej.)

(Dzia∏ania niepo˝àdane, których nie obserwowano w badaniach klinicznych, a które wyst´powa∏y u zwierzàt otrzymujàcych dawki podobne

do stosowanych u ludzi, i które mogà mieç znaczenie w praktyce klinicznej, by∏y nast´pujàce:)

6. DANE FARMACEUTYCZNE

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

4.3 Przeciwwskazania

6.2 NiezgodnoÊci farmaceutyczne

[Nadwra˝liwoÊç na substancj´(-e) czynnà (-e)

lub na dowolnà substancj´ pomocniczà (lub

zanieczyszczenia)]

4.4 Specjalne ostrze˝enia i Êrodki ostro˝noÊci dotyczàce stosowania

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

4.6 Cià˝a lub laktacja

4.7 Wp∏yw na zdolnoÊç prowadzenia pojazdów

mechanicznych i obs∏ugiwania urzàdzeƒ mechanicznych w ruchu

(Nazwa w∏asna) [(nie ma wp∏ywu lub wywiera

nieistotny wp∏yw) (wywiera niewielki lub umiarkowany wp∏yw) (wywiera znaczny wp∏yw)] na

zdolnoÊç prowadzenia pojazdów mechanicznych

i obs∏ugiwania urzàdzeƒ mechanicznych w ruchu.) [opisaç objawy, je˝eli ma to zastosowanie]

(Nie przeprowadzono badaƒ nad wp∏ywem

produktu na zdolnoÊç prowadzenia pojazdów

(Nie dotyczy.)

(Poniewa˝ nie wykonywano badaƒ dotyczàcych zgodnoÊci, produktu leczniczego nie wolno mieszaç z innymi lekami.)

(Produktu leczniczego nie wolno mieszaç z innymi lekami poza podanymi w pkt 6.6.)

6.3 Okres wa˝noÊci

(...) (6 miesi´cy) (...) (1 rok) (18 miesi´cy) (2 lata) (30 miesi´cy) (3 lata) (...)

6.4 Specjalne Êrodki ostro˝noÊci przy przechowywaniu

(Nie przechowywaç w temperaturze powy˝ej

(25°C) (30°C))

(Przechowywaç w temperaturze 2°C — 8°C

(w lodówce))

(Przechowywaç w zamra˝arce)

(Nie (przechowywaç w lodówce) (ani nie) (zamra˝aç)).

(Przechowywaç w oryginalnym (opakowaniu)

(pojemniku))

(Przechowywaç pojemnik szczelnie zamkni´ty)

(Przechowywaç pojemnik w zewn´trznym kartonie)

(Brak specjalnych zaleceƒ dotyczàcych przechowywania)

(W celu ochrony przed (Êwiat∏em) (wilgocià))

nale˝y (...))

6.5 Rodzaj i zawartoÊç opakowania

(Nie wszystkie rodzaje opakowaƒ muszà znajdowaç si´ w obrocie.)

6.6 Instrukcja dotyczàca przygotowania produktu

leczniczego do stosowania i usuwania jego

pozosta∏oÊci

(Brak szczególnych wymagaƒ)

(Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu

lub jego odpady nale˝y usunàç w sposób zgodny z lokalnymi przepisami)

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJÑCY

POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

(Nazwa i adres)

8. NUMER(-Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE

DO OBROTU

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA

NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA

PRZED¸U˚ENIA POZWOLENIA

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZ¢ÂCIOWEJ ZMIANY

TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU

LECZNICZEGO.

Poz. 1506

Modu∏ 1.3.5 Charakterystyka Produktu Leczniczego

zatwierdzona wczeÊniej w krajach cz∏onkowskich UE

Do wniosku do∏àcza si´ uwierzytelnione t∏umaczenie

na j´zyk angielski tekstów ChPL zatwierdzonych wczeÊniej w krajach cz∏onkowskich UE (je˝eli dotyczy).

Modu∏ 1.4 Informacje na temat ekspertów

Eksperci sk∏adajà szczegó∏owe raporty na temat dokumentów i danych stanowiàcych Modu∏y 3, 4 i 5.

Raporty ekspertów odnoszàce si´ do ka˝dej cz´Êci naukowej dokumentacji muszà byç podpisane.

Wymaganie co do z∏o˝enia podpisanych raportów ekspertów mo˝na spe∏niç przez z∏o˝enie

1) Ogólnego podsumowania jakoÊci, Przeglàdu

i Streszczenia danych nieklinicznych oraz Przeglàdu i Podsumowania klinicznego w Module 2;

2) Deklaracji podpisanej przez ekspertów w Module 1.4;

3) Skróconych informacji o wykszta∏ceniu, przeszkoleniu i doÊwiadczeniu zawodowym w Module 1.4.

Modu∏ 1.4.1 Informacje na temat eksperta — z zakresu dokumentacji jakoÊci

Zgodnie z odpowiednimi kwalifikacjami ni˝ej podpisany ekspert deklaruje niniejszym, ˝e wype∏ni∏ obowiàzki wyznaczone rozporzàdzeniem Ministra Zdrowia

z dnia 16 stycznia 2003 r. w sprawie dokumentacji wyników badaƒ produktu leczniczego, w tym produktu

leczniczego weterynaryjnego, oraz raportów eksperta

(Dz. U. Nr 19, poz. 168)

JakoÊç

Modu∏ 1.3.2 Informacje na opakowaniach. Wymagania dotyczàce oznakowania opakowaƒ

zewn´trznych i bezpoÊrednich produktu

leczniczego

Imi´ i nazwisko eksperta: .............................

Zgodnie z przepisami rozporzàdzenia Ministra Zdrowia

z dnia 19 grudnia 2002 r. w sprawie wymagaƒ dotyczàcych oznakowania opakowania produktu leczniczego

oraz treÊci ulotek (Dz. U. Nr 234, poz. 1978).

.............................

Adres

Podpis

.............................

.............................

.............................

Data

Modu∏ 1.3.3 Ulotka dla pacjenta. Wymagania dotyczàce ulotki dla pacjenta

Zgodnie z rozporzàdzeniem Ministra Zdrowia z dnia

19 grudnia 2002 r. w sprawie wymagaƒ dotyczàcych

oznakowania opakowania produktu leczniczego oraz

treÊci ulotek (Dz. U. Nr 234, poz. 1978).

Modu∏ 1.3.4 Projekty graficzne opakowaƒ

Do wniosku o dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego do∏àcza si´ projekty graficzne opakowaƒ, w jakich b´dzie sprzedawany produkt leczniczy.

Projekt graficzny przedstawia si´ w pe∏nej gamie kolorów jako replik´ opakowania zewn´trznego i bezpoÊredniego, b´dàcà dwuwymiarowà prezentacjà opakowania i etykiety produktu leczniczego.

Zgodnie z wymaganiami za∏àczono skrócone informacje na temat wykszta∏cenia eksperta, odbytych przez

niego szkoleniach, doÊwiadczeniu zawodowym w danej dziedzinie oraz zale˝noÊci s∏u˝bowej mi´dzy ekspertem a podmiotem odpowiedzialnym.

Modu∏ 1.4.2 Informacje na temat eksperta z zakresu

dokumentacji nieklinicznej

Zgodnie z odpowiednimi kwalifikacjami ni˝ej podpisany ekspert deklaruje niniejszym, ˝e wype∏ni∏ obowiàzki

wyznaczone rozporzàdzeniem Ministra Zdrowia z dnia

16 stycznia 2003 r. w sprawie dokumentacji wyników

badaƒ produktu leczniczego, w tym produktu leczniczego weterynaryjnego, oraz raportów eksperta (Dz. U.

Nr 19, poz. 168).

CZ¢Âå NIEKLINICZNA (farmakologia, farmakokinetyka,

toksykologia)

Imi´ i nazwisko eksperta: .............................

Adres

Podpis

.............................

.............................

.............................

Data

Zgodnie z wymaganiami za∏àczono skrócone informacje na temat wykszta∏cenia eksperta, odbytych przez

niego szkoleniach, doÊwiadczeniu zawodowym w danej dziedzinie oraz zale˝noÊci s∏u˝bowej mi´dzy ekspertem a podmiotem odpowiedzialnym.

Modu∏ 1.4.3 Informacje na temat eksperta z zakresu

dokumentacji klinicznej

Zgodnie z odpowiednimi kwalifikacjami ni˝ej podpisany ekspert deklaruje niniejszym, ˝e wype∏ni∏ obowiàzki

wyznaczone rozporzàdzeniem Ministra Zdrowia z dnia

16 stycznia 2003 r. w sprawie dokumentacji wyników

badaƒ produktu leczniczego, w tym produktu leczniczego weterynaryjnego, oraz raportów eksperta (Dz. U.

Nr 19, poz. 168).

CZ¢Âå KLINICZNA

Adres

Modu∏ 1.5.1 Informacje dotyczàce produktów leczniczych zawierajàcych substancje

czynne o ugruntowanym zastosowaniu medycznym, zgodnie z art. 15

ust. 1 pkt 2 ustawy

W przypadku wniosków sk∏adanych zgodnie

z art. 15 ust.1 pkt 2 ustawy, podmioty odpowiedzialne przedstawiajà skrócony dokument podsumowujàcy podstawy i dowody wykorzystane do wykazania, ˝e substancja (-e) czynna (-e) produktu leczniczego sà powszechnie uznane jako nadajàce si´ do

stosowania i cechujà si´ mo˝liwym do zaakceptowania poziomem bezpieczeƒstwa i skutecznoÊci.

.............................

Imi´ i nazwisko eksperta: .............................

Poz. 1506

Podpis

.............................

.............................

.............................

Modu∏ 1.5.2 Informacje dotyczàce produktów leczniczych okreÊlonych w art. 15 ust. 1

pkt 1 i 3 oraz ust. 2 ustawy

W przypadku produktów leczniczych okreÊlonych

w art. 15 ust. 1 pkt 1 i 3 oraz ust. 2 ustawy, podmioty odpowiedzialne przedstawiajà skrócony dokument podsumowujàcy podstawy i dowody wykorzystane do wykazania, ˝e produkt leczniczy b´dàcy

przedmiotem wniosku jest odpowiednikiem oryginalnego produktu leczniczego dopuszczonego do

obrotu w Polsce. Nie nale˝y powtarzaç tu informacji

przedstawionych ju˝ we wniosku.

Podsumowanie zawiera zwi´z∏e omówienie danych

na temat produktu leczniczego, jego substancji

czynnej (-ych) oraz jego profilu bezpieczeƒstwa

i skutecznoÊci w porównaniu do substancji czynnej

(-ych) produktu leczniczego, którego wnioskowany

produkt leczniczy ma byç odpowiednikiem, jak te˝

podsumowanie danych dotyczàce biodost´pnoÊci

i biorównowa˝noÊci produktu leczniczego, je˝eli jest

konieczne.

Aneks do Modu∏u 1

.............................

Ocena ryzyka dla Êrodowiska naturalnego

Data

Zgodnie z wymaganiami za∏àczono skrócone informacje na temat wykszta∏cenia eksperta, odbytych przez

niego szkoleniach, doÊwiadczeniu zawodowym w danej dziedzinie oraz zale˝noÊci s∏u˝bowej mi´dzy ekspertem a podmiotem odpowiedzialnym.

Modu∏ 1.5 Szczególne wymagania dla ró˝nych rodzajów produktów leczniczych

TreÊç Modu∏u 1.5

Modu∏ 1.5.1 Informacje dotyczàce produktów leczniczych zawierajàcych substancje czynne o ugruntowanym zastosowaniu medycznym, zgodnie z art. 15 ust. 1 pkt 2

ustawy z dnia 6 wrzeÊnia 2001 r. — Prawo farmaceutyczne

Modu∏ 1.5.2 Informacje dotyczàce produktów leczniczych okreÊlonych w art. 15 ust. 1

pkt 1 i 3 oraz ust. 2 ustawy

Ryzyko dla Êrodowiska naturalnego w przypadku produktów leczniczych niezawierajàcych GMO

Aneks do Modu∏u 1 zawiera wskazania wszelkich potencjalnych rodzajów ryzyka, jakie produkt leczniczy

stanowi dla Êrodowiska naturalnego. Wymaganie to

odnosi si´ w szczególnoÊci do nowych substancji czynnych i ˝ywych szczepionek.

Wnioski dotyczàce nowych substancji czynnych (-ej)

mogà zawieraç w przedstawionej dokumentacji wskazanie istotnych zagro˝eƒ dla Êrodowiska, z odwo∏aniem do standardowych testów fizykochemicznych

oraz wszelkich przeprowadzonych badaƒ rozpadu

biologicznego, w tym badaƒ na gatunkach wra˝liwych.

Wnioski o dopuszczenie do obrotu ˝ywych szczepionek

powinny obejmowaç zagadnienia takie jak wydalanie

drobnoustrojów, ich prze˝ywalnoÊç i zdolnoÊç do szerzenia si´.

Ocena ryzyka obejmuje okreÊlenie mo˝liwego zagro˝enia dla Êrodowiska naturalnego z punktu widzenia stosowania lub usuwania odpadów. Obejmuje równie˝

propozycj´ oznakowaƒ na opakowaniach, które

zmniejsza∏yby to ryzyko.

Nale˝y podaç imi´, nazwisko oraz adres eksperta (∏àcznie z jego podpisem) oraz informacje na temat jego

wykszta∏cenia, odbytych przez niego szkoleniach, doÊwiadczeniu zawodowym oraz zale˝noÊci s∏u˝bowej

mi´dzy nim a podmiotem odpowiedzialnym.

Ryzyko dla Êrodowiska naturalnego w przypadku produktów leczniczych zawierajàcych GMO lub sk∏adajàcych si´ z GMO

Ocena ryzyka dla Êrodowiska naturalnego oznacza

okreÊlenie zagro˝enia dla zdrowia ludzkiego i Êrodowiska naturalnego, w tym dla roÊlin i zwierzàt, zwiàzanego z uwolnieniem do Êrodowiska GMO lub produktów

zawierajàcych GMO.

W przypadku produktu leczniczego zawierajàcego

GMO lub sk∏adajàcego si´ z GMO w rozumieniu ustawy z dnia 22 czerwca 2001 r. o organizmach genetycznie zmodyfikowanych (Dz. U. Nr 76, poz. 811 oraz z

2002 r. Nr 25, poz. 253 i Nr 41, poz. 365), Aneks do Modu∏u 1 zawiera

1) wprowadzenie;

2) kopi´ zezwolenia ministra w∏aÊciwego do spraw

Êrodowiska na wprowadzenie do obrotu GMO lub

pisemne zobowiàzanie podmiotu odpowiedzialne-

Poz. 1506

go do dostarczenia takiego dokumentu przed zakoƒczeniem post´powania dopuszczajàcego do

obrotu produkt leczniczy; je˝eli ca∏y proces wytwarzania produktu GMO lub etapy tego procesu zwiàzane z u˝yciem GMO przebiegajà w Polsce, za∏àcza

si´ kopi´ zgody ministra w∏aÊciwego do spraw Êrodowiska na zamkni´te u˝ycie GMO lub zamierzone

uwolnienie GMO do Êrodowiska;

3) kompletnà dokumentacj´ technicznà zawierajàcà

informacje przedstawione zgodnie z przepisami

ustawy z dnia 22 czerwca 2001 r. o organizmach

genetycznie zmodyfikowanych oraz ocen´ ryzyka

dla Êrodowiska wynikajàcego z tych informacji;

4) wyniki wszelkich badaƒ wykonanych w celach badawczo-rozwojowych.

Ocena ryzyka obejmuje okreÊlenie mo˝liwego zagro˝enia dla Êrodowiska naturalnego z punktu widzenia stosowania lub usuwania odpadów. Obejmuje równie˝

propozycj´ oznakowaƒ na opakowaniach, które

zmniejsza∏yby to ryzyko.

Nale˝y podaç imi´, nazwisko oraz adres eksperta (∏àcznie z jego podpisem) oraz informacje na temat jego

wykszta∏cenia, odbytych przez niego szkoleniach, doÊwiadczeniu zawodowym oraz zale˝noÊci s∏u˝bowej

mi´dzy nim a podmiotem odpowiedzialnym.

Modu∏ 2

Wspólny Dokument Techniczny

Streszczenia

Modu∏ 2.1

Spis treÊci CTD

(Modu∏y 2—5)

Modu∏ 2.2

Wprowadzenie do CTD

Modu∏ 2.3

Ogólne podsumowanie jakoÊci

Modu∏ 2.4

Przeglàd niekliniczny

Modu∏ 2.5

Przeglàd kliniczny

Modu∏ 2.6

Streszczenie danych nieklinicznych.

Tabelaryczne i pisemne streszczenia

danych nieklinicznych

Modu∏ 2.7

Podsumowanie kliniczne

Modu∏ 2.1

Spis treÊci CTD

(Modu∏y 2—5)

Modu∏ 2 Podsumowania zawarte w CTD

2.1 Spis treÊci CTD (Modu∏y 2—5)

2.2 Wprowadzenie do CTD

2.3 Ogólne podsumowanie jakoÊci

2.4 Przeglàd niekliniczny

2.5 Przeglàd kliniczny

2.6 Streszczenie danych nieklinicznych. Tabelaryczne i pisemne streszczenia danych nieklinicznych

Farmakologia

Farmakokinetyka

Toksykologia

2.7 Podsumowanie kliniczne

Badania biofarmaceutyczne i odnoÊne metody analityczne

Kliniczne badania farmakologiczne

SkutecznoÊç kliniczna

Bezpieczeƒstwo kliniczne

PiÊmiennictwo

Skrótowe przedstawienie wyników poszczególnych badaƒ

Modu∏ 3 JakoÊç

3.1 Spis treÊci Modu∏u 3

3.2 Dane zasadnicze

3.3 PiÊmiennictwo

Modu∏ 4 Sprawozdania z badaƒ nieklinicznych

4.1 Spis treÊci Modu∏u 4

4.2 Sprawozdania z badaƒ nieklinicznych

4.3 PiÊmiennictwo

Modu∏ 5 Sprawozdania z badaƒ klinicznych

5.1 Spis treÊci Modu∏u 5

5.2 Tabelaryczny spis wszystkich badaƒ klinicznych

5.3 Sprawozdania z badaƒ klinicznych

5.4 PiÊmiennictwo

Poz. 1506

2.3.S SUBSTANCJA CZYNNA

2.3.S.1 Informacje ogólne

Zamieszcza si´ tu informacje z pkt 3.2.S.1.

2.3.S.2 Wytwarzanie

Zamieszcza si´ tu informacje z pkt 3.2.S.2

Modu∏ 2.2 Wprowadzenie do CTD

1) informacj´ o wytwórcy;

Ogólne wprowadzenie dotyczàce produktu leczniczego obejmuje jego grup´ farmakologicznà, mechanizm dzia∏ania i propozycj´ zastosowania klinicznego.

Wprowadzenie nie przekracza 1 strony.

2) krótki opis procesu wytwarzania, ∏àcznie z odniesieniem do materia∏ów wyjÊciowych, etapów krytycznych i przerabiania, oraz kontroli, które majà

na celu uzyskanie rutynowej i powtarzalnej produkcji substancji o odpowiedniej jakoÊci;

Modu∏ 2.3 Ogólne podsumowanie jakoÊci

Podsumowanie jakoÊci (Quality Overall Summary

— QOS) jest podsumowaniem zgodnym z zakresem

i zarysem danych zasadniczych przedstawionym

w Module 3 JakoÊç. QOS nie obejmuje informacji, danych lub uzasadnieƒ, których nie w∏àczono do wniosku.

QOS zawiera wystarczajàco du˝o informacji z ka˝dej cz´Êci, aby osoba sprawdzajàca dane dotyczàce jakoÊci mog∏a uzyskaç przeglàd zawartoÊci Modu∏u 3.

W QOS uwzgl´dnia si´ tak˝e krytyczne, kluczowe parametry produktu i zawiera uzasadnienie w przypadkach,

w których nie postàpiono zgodnie z wytycznymi. Nale˝y w nim tak˝e podaç omówienie kluczowych zagadnieƒ, ∏àczàce informacje z poszczególnych cz´Êci Modu∏u 3 oraz stanowiàce podstawy dla informacji z innych modu∏ów, w szczególnoÊci kwalifikacj´ zanieczyszczeƒ poprzez badania toksykologiczne omówione

w module CTD-S, wraz z odniesieniami do tomu i numeru strony w pozosta∏ych modu∏ach.

QOS nie przekracza 40 stron tekstu, bez tabel i rysunków. W przypadku produktów otrzymanych na drodze biotechnologii i produktów wytwarzanych przy

u˝yciu bardziej skomplikowanych procesów dokument

mo˝e byç d∏u˝szy, jednak nie powinien przekraczaç

80 stron tekstu, bez tabel i rysunków.

Tekst napisany czcionkà pochy∏à wskazuje, gdzie

tabele, rysunki lub inne pozycje mo˝na bezpoÊrednio

przenieÊç z Modu∏u 3.

WPROWADZENIE

Wprowadzenie obejmuje nazw´ zastrze˝onà (proprietary name), nazw´ powszechnie stosowanà (INN),

nazw´ substancji czynnej wed∏ug Farmakopei Polskiej,

Farmakopei Europejskiej lub innej farmakopei uznawanej w paƒstwach cz∏onkowskich Unii Europejskiej lub

nazw´ potocznà (common name), nazw´ wytwórcy,

postaç(-cie) farmaceutycznà(-e), moc produktu leczniczego, drog´ podania zgodnie z aktualnà wersjà wykazu terminów standardowych Farmakopei Europejskiej

oraz proponowane wskazanie(-a).

3) schemat blokowy, zgodny z przedstawionym

w pkt 3.2.S.2.2;

4) opis pochodzenia materia∏u, opis materia∏u wyjÊciowego oraz surowców pochodzenia biologicznego u˝ywanych do wytwarzania substancji czynnej, zgodnie z opisem w pkt 3.2.S.2.3;

5) omówienie wyboru i uzasadnienie krytycznych

etapów wytwarzania, kontroli procesów i kryteriów zgodnoÊci z wymaganiami; wyszczególnienie

produktów poÊrednich na krytycznych etapach wytwarzania, zgodnie z opisem w pkt 3.2.S.2.4;

6) opis walidacji i oceny procesu, zgodnie z opisem

w pkt 3.2.S.2.5;

7) krótkie podsumowanie najwa˝niejszych zmian

w procesie wytwarzania, jakie wprowadzano w fazie badaƒ rozwojowych, oraz wnioski z ocen dokonywanych w celu stwierdzenia, czy produkt jest

jednorodny, zgodnie z opisem w pkt 3.2.S.2.6; QOS

zawiera tak˝e odniesienia do badaƒ nieklinicznych

i klinicznych, podczas których stosowano serie,

wyprodukowane po wprowadzeniu zmian w procesie wytwarzania, tak jak to podano w modu∏ach

CTD-S i CTD-E dokumentacji.

2.3.S.3 Charakterystyka

Nowa substancja chemiczna (NSCh)

Zamieszcza si´ w skrócie interpretacj´ dowodów

na istnienie danej struktury i izomerii, zgodnie z opisem w pkt 3.2.S.3.1.

Gdy substancja czynna jest chiralna, nale˝y zaznaczyç, czy w badaniach nieklinicznych i klinicznych u˝yto okreÊlonych stereoizomerów czy mieszaniny stereoizomerów, ponadto nale˝y podaç informacj´ na temat

stereoizomeru substancji czynnej, który zostanie u˝yty

w produkcie koƒcowym, przeznaczonym do wprowadzenia do obrotu.

Substancja

(Biotech)

otrzymana

na

drodze

biotechnologii

Zamieszcza si´ opis ˝àdanej substancji i substancji

pokrewnych oraz podsumowanie ogólnych w∏aÊciwoÊci,

cech charakterystycznych i danych charakteryzujàcych,

w szczególnoÊci struktur´ pierwszego i wy˝szych rz´dów

oraz aktywnoÊç biologicznà, jak opisano w pkt 3.2.S.3.1.

Nowa substancja chemiczna i substancja otrzymana

na drodze biotechnologii

QOS zawiera podsumowanie danych na temat potencjalnych i istniejàcych zanieczyszczeƒ, powstajàcych w trakcie syntezy, wytwarzania i rozk∏adu, przedstawia w skrócie podstawy dla ustalenia kryteriów

zgodnoÊci z wymaganiami dla pojedynczych zanieczyszczeƒ i sumy zanieczyszczeƒ. QOS przedstawia

w skrócie poziomy zanieczyszczeƒ w seriach substancji czynnej, wykorzystywanych w badaniach nieklinicznych i klinicznych, jak te˝ w seriach wytwarzanych

w proponowanym procesie na skal´ przemys∏owà.

W QOS uzasadnia si´ sposób ustalenia proponowanych granic zanieczyszczeƒ.

Zamieszcza si´ tabelaryczne podsumowanie danych przedstawionych w pkt 3.2.S.3.2 z graficznym

przedstawieniem, je˝eli ma to zastosowanie.

Poz. 1506

2.3.P.2 Ogólne badania rozwojowe nad produktem

leczniczym

Zamieszcza si´ omówienie informacji i danych

z pkt 3.2.P.2.

Zamieszcza si´ tabelaryczne podsumowanie sk∏adu preparatu u˝ywanego w badaniach klinicznych oraz

profile uwalniania, je˝eli ma to zastosowanie.

2.3.P.3 Wytwarzanie

Zamieszcza si´ informacje z pkt 3.2.P.3, czyli

1) informacj´ o wytwórcy;

2) krótki opis procesu wytwarzania oraz kontroli, które majà na celu zapewnienie powtarzalnej produkcji rutynowej wyrobu o odpowiedniej jakoÊci;

3) schemat blokowy, zgodny z przedstawionym

w pkt 3.2.P.3.3;

4) krótki opis walidacji i oceny procesu, zgodnie z opisem w pkt 3.2.P.3.5.

2.3.S.4 Kontrola substancji czynnej

2.3.P.4 Kontrola substancji pomocniczych

Zamieszcza si´ skrócone uzasadnienie wymagaƒ,

metod analitycznych i ich walidacji.

Zamieszcza si´ krótkie podsumowanie dotyczàce

jakoÊci substancji pomocniczych, zgodnie z opisem

w pkt 3.2.P.4.

Nale˝y przedstawiç specyfikacj´ z pkt 3.2.S.4.1 oraz

tabelaryczne podsumowanie badaƒ serii, przedstawionych w pkt 3.2.S.4.4, wraz z graficznym przedstawieniem, je˝eli ma to zastosowanie.

2.3.S.5 Wzorce lub materia∏y odniesienia

Zamieszcza si´ informacje z pkt 3.2.S.5, je˝eli jest to

w∏aÊciwe w formie tabelarycznej.

2.3.S.6 Opakowanie bezpoÊrednie i system jego

zamkni´cia

Zamieszcza si´ krótki opis i omówienie informacji

z pkt 3.2.S.6.

2.3.S.7 Trwa∏oÊç

2.3.P.5 Kontrola produktu leczniczego

Zamieszcza si´ skrócone uzasadnienie wymagaƒ,

podsumowanie danych na temat metod analitycznych

i ich walidacji oraz charakterystyk´ zanieczyszczeƒ.

Podaje si´ specyfikacj´(-e) z pkt 3.2.P.5.1.

Zamieszcza si´ tabelaryczne podsumowanie badaƒ

serii przedstawionych w pkt 3.2.P.5.4, wraz z graficznym przedstawieniem, je˝eli ma to zastosowanie.

2.3.P.6 Wzorce lub materia∏y odniesienia

Zamieszcza si´ informacje z pkt 3.2.P.6, je˝eli jest to

w∏aÊciwe w formie tabelarycznej.

Zamieszcza si´ streszczenia przeprowadzonych badaƒ: warunki, serie, metody analityczne oraz krótkie

omówienie wyników i wniosków, proponowane warunki przechowywania, termin ponownego badania

lub okres wa˝noÊci, je˝eli jest to w∏aÊciwe, jak to opisano w pkt 3.2.S.7.1.

2.3.P.7 Opakowanie bezpoÊrednie i system jego

zamkni´cia

Zamieszcza si´ protokó∏ z badaƒ trwa∏oÊci po uzyskaniu zatwierdzenia, zgodnie z opisem w pkt 3.2.S.7.2.

Zamieszcza si´ streszczenie przeprowadzonych badaƒ: warunki, serie, metody badaƒ analitycznych oraz

krótkie omówienie wyników i wnioski z badaƒ trwa∏oÊci oraz analiz´ danych. Przedstawia si´ wnioski dotyczàce warunków przechowywania oraz okresu wa˝noÊci, a tak˝e je˝eli ma to zastosowanie, warunków przechowywania i okresu wa˝noÊci podczas stosowania.

Zamieszcza si´ tabelaryczne podsumowanie wyników badaƒ trwa∏oÊci przedstawionych w pkt 3.2.S.7.3,

wraz z graficznym przedstawieniem, je˝eli ma to zastosowanie.

2.3.P PRODUKT LECZNICZY

2.3.P.1 Opis i sk∏ad produktu leczniczego

Zamieszcza si´ informacje z pkt 3.2.P.1.

Podaje si´ sk∏ad z pkt 3.2.P.1.

Zamieszcza si´ krótki opis i omówienie informacji

z pkt 3.2.P.7.

2.3.P.8 Trwa∏oÊç

Zamieszcza si´ tabelaryczne podsumowanie wyników badaƒ trwa∏oÊci przedstawionych w pkt 3.2.P.8.3,

wraz z graficznym przedstawieniem, je˝eli ma to zastosowanie.

Zamieszcza si´ protokó∏ z badaƒ trwa∏oÊci po uzyskaniu pozwolenia na dopuszczenie do obrotu, zgodnie z opisem w pkt 3.2.P.8.2.

2.3.A ZA¸ÑCZNIKI

2.3.A.1 Pomieszczenia i wyposa˝enie produkcyjne

Produkty otrzymane na drodze biotechnologii

Zamieszcza

si´

podsumowanie

podanych

w pkt 3.2.A.1 informacji na temat pomieszczeƒ i wyposa˝enia produkcyjnego.

2.3.A.2 Ocena bezpieczeƒstwa pod kàtem przypadkowych zanieczyszczeƒ

Zamieszcza si´ omówienie dzia∏aƒ podejmowanych w celu kontroli czynników endogennych i przypadkowych zanieczyszczeƒ podczas produkcji.

Zamieszcza si´ tabelaryczne podsumowanie dotyczàce czynników redukujàcych zanieczyszczenia wirusami z pkt 3.2.A.2.

2.3.A.3 Nowe substancje pomocnicze

2.3.R INFORMACJE REGIONALNE

W razie potrzeby nale˝y przedstawiç krótki opis informacji charakterystycznych dla danego regionu,

zgodnych z informacjami przedstawionymi w pkt 3.2.R.

Poz. 1506

szonym do rejestracji. Dla produktów otrzymywanych

na drodze biotechnologii ocenia si´ porównywalnoÊç

materia∏ów zastosowanych w badaniach nieklinicznych, klinicznych i zg∏oszonych do rejestracji. Je˝eli

produkt leczniczy zawiera nowà substancj´ pomocniczà, ocenia si´ przedstawione informacje dotyczàce

bezpieczeƒstwa z nià zwiàzanego.

Uwzgl´dnia si´ dane z piÊmiennictwa i w∏aÊciwoÊci

produktów pokrewnych. Je˝eli zamiast wykonywania

badaƒ podmiot odpowiedzialny odwo∏uje si´ do szczegó∏owych publikacji naukowych, powinien swoje stanowisko poprzeç odpowiednim uzasadnieniem, b´dàcym przeglàdem zastosowanych modeli badawczych

i ich ewentualnych odst´pstw od dost´pnych wytycznych.

Omawia si´ tak˝e dost´pnoÊç informacji na temat

jakoÊci serii substancji czynnej zastosowanych w badaniach, na które podmiot odpowiedzialny si´ powo∏uje.

Przeglàd niekliniczny zawiera odpowiednie odnoÊniki do tabelarycznego streszczenia wyników.

ZawartoÊç, treÊç formatu strukturalnego i format

strukturalny

Informacje zawarte w Przeglàdzie nieklinicznym

przedstawia si´ w nast´pujàcej kolejnoÊci

Modu∏ 2.4 Przeglàd niekliniczny

2.4.1. Przeglàd strategii badaƒ nieklinicznych

Przeglàd niekliniczny jest ogólnà, kompleksowà

analizà informacji zawartych w CTD, którà przedstawia

si´ w dokumencie nieprzekraczajàcym 30 stron.

2.4.2. Farmakologia

Wst´p

Przeglàd niekliniczny przedstawia kompleksowà

krytycznà opini´ na temat oceny danych farmakologicznych, farmakokinetycznych i toksykologicznych

produktu leczniczego. Uwzgl´dnia si´ istniejàce wytyczne dotyczàce sposobu prowadzenia badaƒ, a ka˝de odst´pstwo od tych wytycznych nale˝y omówiç

i uzasadniç. Omawia si´ i uzasadnia strategi´ prowadzonych badaƒ nieklinicznych. OkreÊla si´ status GLP

przedstawionych badaƒ. Wskazuje si´ wszelkie zwiàzki

pomi´dzy uzyskanymi wynikami a charakterystykà jakoÊci produktu leczniczego przeznaczonego dla ludzi,

wynikami badaƒ klinicznych lub efektami dzia∏ania innych produktów pokrewnych.

Pomijajàc produkty lecznicze otrzymane na drodze

biotechnologii, przedstawia si´ opini´ na temat profilu

zanieczyszczeƒ oraz produktów rozk∏adu obecnych

w substancji czynnej oraz produkcie leczniczym, ∏àcznie z dost´pnymi informacjami na temat ich potencjalnego dzia∏ania farmakologicznego i toksykologicznego. Ocena ta stanowi cz´Êç uzasadnienia proponowanych granic zanieczyszczeƒ substancji, substancji

czynnej i produktu leczniczego i powinna byç opatrzona odsy∏aczami do odpowiednich cz´Êci w dokumentacji jakoÊci. Przeprowadza si´ dyskusj´ konsekwencji

wszelkich ró˝niç w chiralnoÊci, formie chemicznej

i profilu zanieczyszczeƒ pomi´dzy zwiàzkiem zastosowanym w badaniach nieklinicznych i produktem zg∏o-

2.4.3. Farmakokinetyka

2.4.4. Toksykologia

2.4.5. Przeglàd kompleksowy i wnioski

2.4.6. Spis cytowanego piÊmiennictwa

Przedstawia si´ ocen´ badaƒ przeprowadzonych

w celu ustalenia w∏aÊciwoÊci farmakodynamicznych,

mechanizmu dzia∏ania, potencjalnych efektów niepo˝àdanych, omawiajàc jednoczeÊnie znaczenie wszystkich pojawiajàcych si´ problemów.

Ocena danych farmakokinetycznych, toksykokinetycznych i dotyczàcych metabolizmu obejmuje ocen´

prawid∏owoÊci doboru metod analitycznych, modeli

farmakokinetycznych i wyznaczonych parametrów. Zamieszcza si´ odnoÊniki do zawartych w samych badaniach farmakologicznych lub toksykologicznych bardziej szczegó∏owych informacji na temat niektórych zagadnieƒ, takich jak: wp∏yw stanów chorobowych,

zmiany funkcji fizjologicznych, wytwarzanie przeciwcia∏ przeciw badanemu produktowi, porównanie danych toksykokinetycznych u ró˝nych gatunków. Omawia si´ wszelkie ujawnione niespójnoÊci danych. Konieczne jest mi´dzygatunkowe porównanie metabolizmu oraz porównanie nara˝enia uk∏adowego u zwierzàt i ludzi, w tym AUC, cmax i innych stosownych parametrów ze szczególnym podkreÊleniem ograniczeƒ

i przydatnoÊci badaƒ nieklinicznych w aspekcie przewidywania potencjalnych dzia∏aƒ niepo˝àdanych mogàcych wystàpiç u ludzi.

OkreÊla si´ czas wystàpienia, stopieƒ ci´˝koÊci

i czas trwania efektów toksycznych, ich zale˝noÊç od

zastosowanej dawki, stopieƒ odwracalnoÊci lub nieodwracalnoÊci, ró˝nice gatunkowe, ró˝nice mi´dzy p∏ciami. Omawia si´ istotne w∏aÊciwoÊci, szczególnie w odniesieniu do nast´pujàcych zagadnieƒ

1) farmakodynamika;

2) objawy toksycznoÊci;

3) przyczyny Êmierci;

4) zmiany patomorfologiczne;

5) aktywnoÊç genotoksyczna — budowa chemiczna

danego zwiàzku, mechanizm dzia∏ania, jego podobieƒstwo do innych znanych zwiàzków genotoksycznych;

6) aktywnoÊç rakotwórcza w aspekcie budowy chemicznej zwiàzku, jego podobieƒstwa do znanych

zwiàzków rakotwórczych dla cz∏owieka, jego aktywnoÊci genotoksycznej i danych dotyczàcych nara˝enia;

7) ryzyko dzia∏ania rakotwórczego dla cz∏owieka — je˝eli istniejà dane epidemiologiczne, nale˝y je

uwzgl´dniç;

8) p∏odnoÊç, rozwój zarodka i p∏odu, toksycznoÊç

przed- i pourodzeniowa;

9) badania na zwierz´tach niedojrza∏ych;

10) konsekwencje stosowania przed i w czasie cià˝y,

w okresie karmienia, w okresie rozwoju potomstwa;

11) tolerancja miejscowa;

12) inne badania toksycznoÊci i badania wykonane

w celu wyjaÊnienia szczególnych problemów.

Ocen´ badaƒ toksykologicznych przeprowadza si´

w okreÊlonym porzàdku logicznym tak, aby ∏àczy∏a

wszystkie istotne dane wyjaÊniajàce pewne efekty i zjawiska.

Ekstrapolacj´ danych ze zwierzàt na cz∏owieka

przeprowadza si´ z uwzgl´dnieniem

1) zastosowanych gatunków zwierzàt;

2) liczby zastosowanych zwierzàt;

3) zastosowanych dróg podania;

4) zastosowanych dawek;

5) okresu podawania zwiàzku lub czasu trwania badania;

6) nara˝enia uk∏adowego u poszczególnych gatunków

przy najwy˝szym poziomie dawkowania niepowodujàcym

wystàpienia

efektów

szkodliwych

(NOAEL) w stosunku do nara˝enia cz∏owieka otrzymujàcego najwy˝sze dawki zalecane do stosowania

u ludzi; zaleca si´ przedstawienie odpowiednich tabel i wykresów podsumowujàcych te informacje;

7) efektów dzia∏ania substancji czynnej, obserwowanych w badaniach nieklinicznych w odniesieniu do

spodziewanych lub obserwowanych u ludzi.

Poz. 1506

Je˝eli zastosowano badania alternatywne do badaƒ na ca∏ych zwierz´tach, omawia si´ ich wartoÊç naukowà.

Kompleksowy przeglàd i wnioski na podstawie badaƒ nieklinicznych okreÊlajà w∏aÊciwoÊci produktu

leczniczego przeznaczonego dla ludzi i pozwalajà na

sformu∏owanie logicznych, odpowiednio przedyskutowanych wniosków, potwierdzajàcych bezpieczeƒstwo

produktu leczniczego przeznaczonego do zastosowania klinicznego. Uwzgl´dniajàc wyniki badaƒ farmakologicznych, farmakokinetycznych i toksykologicznych,

omawia si´ znaczenie uzyskanych wyników odnoÊnie

do bezpieczeƒstwa stosowania produktu leczniczego

u ludzi — odpowiednio do danych zamieszczonych

w drukach informacyjnych.

Modu∏ 2.5 Przeglàd kliniczny

Wprowadzenie

Przeglàd kliniczny ma zapewniç krytycznà analiz´

danych klinicznych zawartych w CTD. Przeglàd kliniczny odnosi si´ do danych dotyczàcych stosowania produktu leczniczego przedstawionych w kompleksowym

Podsumowaniu klinicznym, do poszczególnych sprawozdaƒ z badaƒ (ICH E3) i do innych, istotnych sprawozdaƒ i raportów. Musi zawieraç wnioski i implikacje

tych danych. Podsumowanie kliniczne przedstawia

szczegó∏owe podsumowanie informacji klinicznych zawartych w CTD, a Przeglàd kliniczny zawiera szczegó∏owe omówienie i interpretacj´ obserwacji ∏àcznie

z wszelkimi innymi, istotnymi informacjami, takimi jak

w szczególnoÊci istotne dane z badaƒ na zwierz´tach

lub zagadnienia zwiàzane z jakoÊcià produktu, które

mogà mieç konsekwencje kliniczne.

Przeglàd kliniczny prezentuje silne strony i ograniczenia programu opracowywania produktu leczniczego i wyników badaƒ, analizuje korzyÊci i ryzyko zwiàzane ze stosowaniem produktu leczniczego zgodnie z jego przeznaczeniem, opisuje, w jakim zakresie wyniki

badaƒ sà zgodne z istotnymi cz´Êciami druków informacyjnych.

Przeglàd kliniczny spe∏nia nast´pujàce cele

1) opisuje i wyjaÊnia ogólne podejÊcie do badaƒ klinicznych nad produktem leczniczym, ∏àcznie z krytycznà ocenà sposobu zaprojektowania badaƒ;

2) ocenia jakoÊç zaprojektowania i realizacji badaƒ

i zawiera oÊwiadczenie na temat ich zgodnoÊci

z wymaganiami GCP;

3) przedstawia krótki przeglàd wyników badaƒ klinicznych, ∏àcznie z ich istotnymi ograniczeniami,

takimi jak w szczególnoÊci brak porównaƒ ze szczególnie istotnym, czynnym produktem porównawczym; brak informacji na temat niektórych populacji pacjentów, istotnych punktów koƒcowych, bàdê

te˝ na temat stosowania w terapii wielolekowej;

4) przedstawia ocen´ korzyÊci i ryzyka na podstawie

wniosków z istotnych badaƒ klinicznych, ∏àcznie

z omówieniem, na ile uzyskane wyniki w zakresie

skutecznoÊci i bezpieczeƒstwa uzasadniajà prawid∏owoÊç zaproponowanego dawkowania i docelowego wskazania, jak te˝ z omówieniem, na ile druki informacyjne i inne metody mogà zoptymalizowaç korzyÊci i ograniczyç ryzyko;

Poz. 1506

„Czynniki etniczne w akceptacji zagranicznych

prób klinicznych” (czerwiec 1998)

E7

Studies in Support of Special Populations

„Badania przemawiajàce za stosowaniem leku

w populacjach specjalnych” (sierpieƒ 1994)

E9

Statistical Principles for Clinical Trials

„Zasady statystyczne w badaniach klinicznych”

(wrzesieƒ 1998)

5) omawia szczególnie istotne problemy zwiàzane ze

skutecznoÊcià lub bezpieczeƒstwem, napotkane

w trakcie prac rozwojowych, jak te˝ sposoby dokonanej oceny i rozwiàzania tych problemów;

E10

6) analizuje nierozwiàzane problemy, wyjaÊnia, dlaczego nie powinno ich si´ uwa˝aç za bariery uniemo˝liwiajàce dopuszczenie produktu leczniczego

do obrotu, opisuje plany rozwiàzania tych problemów;

E11

7) wyjaÊnia podstawy wa˝nych lub niezwyk∏ych

aspektów informacji zawartych w drukach informacyjnych.

Spis treÊci

Przeglàd kliniczny jest krótkim opracowaniem liczàcym oko∏o 30 stron. Jego d∏ugoÊç b´dzie zale˝eç

jednak od z∏o˝onoÊci wniosku. Zaleca si´ korzystanie

z wykresów i skróconych tabel w tej cz´Êci. Nie nale˝y

powtarzaç materia∏u przedstawionego w pe∏ni w innym miejscu w dokumentacji; zaleca si´ natomiast do

podawania odnoÊników do bardziej szczegó∏owych

prezentacji w Podsumowaniu klinicznym lub w Module 5.

Wzorcowe wytyczne

W tekÊcie zawarte sà odwo∏ania do tematyki omówionej w nast´pujàcych wytycznych ICH, o których

mowa w cz´Êci M4E — SkutecznoÊç

E1A The Extent of Population Exposure to Assess Clinical Safety: For Drugs Intended for Long-Term

Treatment of Non-Life Threatening Conditions

„Zakres ekspozycji populacyjnej niezb´dny do

oceny bezpieczeƒstwa klinicznego: dla leków

przeznaczonych do d∏ugotrwa∏ego leczenia

schorzeƒ nie stwarzajàcych zagro˝enia dla ˝ycia” (marzec 1995)

E2A Clinical Safety Data Management: Definitions

and Standards for Expedited Reporting

„Obs∏uga danych dotyczàcych bezpieczeƒstwa

klinicznego: definicje i standardy efektywnej

sprawozdawczoÊci” (marzec 1995)

E3

Structure and Content of Clinical Study Reports

„Struktura i treÊç sprawozdaƒ z badaƒ klinicznych” (lipiec 1996)

E4

E5

Choice of Control Group and Related Issues in

Clinical Trials

„Wybór grupy kontrolnej i pokrewne zagadnienia dotyczàce badaƒ klinicznych” (listopad 2000)

Clinical Investigation of Medicinal Products in

the Pediatric Population

„Badania kliniczne produktów leczniczych w populacji pediatrycznej” (grudzieƒ 2000)

Zaleca si´, aby Przeglàd kliniczny zawiera∏ spis treÊci identyczny z nast´pujàcym

2.5.1 Uzasadnienie prac rozwojowych nad produktem

leczniczym

2.5.2 Przeglàd biofarmaceutyki

2.5.3 Przeglàd farmakologii klinicznej

2.5.4 Przeglàd skutecznoÊci

2.5.5 Przeglàd bezpieczeƒstwa

2.5.6 Wnioski na temat korzyÊci i ryzyka

2.5.7 PiÊmiennictwo

Szczegó∏owe omówienie zawartoÊci poszczególnych

cz´Êci Przeglàdu klinicznego

2.5.1. UZASADNIENIE PRAC ROZWOJOWYCH NAD

PRODUKTEM LECZNICZYM

Uzasadnienie prac rozwojowych nad produktem

leczniczym zawiera

1) klas´ farmakologicznà produktu leczniczego;

2) opis okreÊlonych zaburzeƒ klinicznych/patofizjologicznych, które dany produkt ma leczyç, któremu

ma zapobiegaç, lub które ma diagnozowaç — docelowe wskazanie;

3) podsumowanie uzasadnienia naukowego dla prac

badawczych nad produktem leczniczym w okreÊlonych wskazaniach;

„Informacje na temat zale˝noÊci pomi´dzy wielkoÊcià dawki i odpowiedzià na lek wykorzystywane jako podstawa do rejestracji leku” (listopad 1994)

4) opis programu badaƒ klinicznych nad produktem

leczniczym, w tym b´dàce w toku i planowane badania kliniczne oraz podstawy dla decyzji o z∏o˝eniu wniosku w tym a nie innym stadium programu;

plany wykorzystania zagranicznych danych klinicznych — ICH E5;

Ethnic Factors in the Acceptability of Foreign Clinical Trials

5) wyjaÊnienie zgodnoÊci lub braku zgodnoÊci z aktualnymi, standardowymi, przyj´tymi w badaniach

Dose-Response Information to Support Drug Registration

naukowych metodami projektowania, przeprowadzania i analizowania badaƒ; podaje si´ odniesienia do odpowiedniego opublikowanego piÊmiennictwa; nale˝y okreÊliç wytyczne i zalecenia, przynajmniej obowiàzujàce w regionie lub regionach,

w których sk∏ada si´ Przeglàd kliniczny, omawiajàc

sposób wprowadzenia w ˝ycie tych zaleceƒ; podaje si´ odwo∏ania do formalnych dokumentów doradczych takich jak w szczególnoÊci protoko∏ów

z oficjalnych spotkaƒ, oficjalnych wytycznych,

pism od organów rejestracyjnych, przy czym kopie

tych dokumentów za∏àcza si´ w cz´Êci Modu∏u 5

zawierajàcej piÊmiennictwo.

2.5.2. PRZEGLÑD BIOFARMACEUTYKI

Przedstawia si´ krytycznà analiz´ wszelkich istotnych zagadnieƒ zwiàzanych z biodost´pnoÊcià, które

mog∏yby wp∏ynàç na skutecznoÊç i bezpieczeƒstwo

produktów leczniczych przeznaczonych do wprowadzenia do obrotu, w szczególnoÊci postaç(moc) produktu leczniczego, ró˝nice pomi´dzy produktem leczniczym przeznaczonym do wprowadzenia do obrotu

i produktami leczniczymi stosowanymi w badaniach

klinicznych oraz wp∏yw pokarmu na ekspozycj´.

2.5.3. PRZEGLÑD FARMAKOLOGII KLINICZNEJ

Przedstawia si´ krytycznà analiz´ farmakokinetyki

(PK), farmakodynamiki (PD) i powiàzanych danych

z badaƒ in vitro w CTD. Analiza ta uwzgl´dnia wszystkie istotne dane i wyjaÊnia, dlaczego i w jaki sposób dane te przemawiajà na korzyÊç wyciàgni´tych wniosków. W analizie szczególny nacisk k∏adzie si´ na nietypowe wyniki oraz stwierdzone i potencjalne problemy, bàdê te˝ odnotowuje si´ brak tych ostatnich.

W cz´Êci tej omawia si´, co nast´puje

Farmakokinetyka — przyk∏ady

1) PK porównawcza u zdrowych osób, pacjentów

i populacji szczególnych;

2) PK w powiàzaniu z czynnikami wewnàtrzpochodnymi, takimi jak w szczególnoÊci wiekiem, p∏cià, rasà, upoÊledzeniem funkcji nerek i wàtroby i zewnàtrzpochodnymi, takimi jak w szczególnoÊci paleniem, jednoczeÊnie przyjmowanymi lekami, dietà;

3) szybkoÊç i stopieƒ wch∏aniania; dystrybucja, ∏àcznie z wiàzaniem si´ z bia∏kami osocza;

4) szczególne drogi metaboliczne, ∏àcznie z wp∏ywem

ewentualnego polimorfizmu genetycznego oraz

tworzeniem si´ aktywnych i nieaktywnych metabolitów;

5) wydalanie;

6) zmiany farmakokinetyki zale˝ne od czasu;

7) zagadnienia z dziedziny stereochemii;

8) klinicznie istotne interakcje farmakokinetyczne

z innymi produktami leczniczymi lub innymi substancjami.

Poz. 1506

Farmakodynamika — przyk∏ady

1) informacje na temat mechanizmu dzia∏ania,

w szczególnoÊci wiàzanie si´ produktu leczniczego

z okreÊlonym receptorem;

2) poczàtek i koniec dzia∏ania; zale˝noÊç korzystnych

i niekorzystnych efektów farmakodynamicznych

od dawki lub st´˝enia w osoczu — zwiàzki pomi´dzy PK i PD;

3) farmakodynamiczne uzasadnienie dla proponowanej dawki i odst´pów czasu mi´dzy kolejnymi dawkami;

4) klinicznie istotne interakcje PD z innymi produktami leczniczymi lub substancjami czynnymi;

5) mo˝liwe ró˝nice genetyczne w odpowiedzi na produkt leczniczy.

W cz´Êci tej przedstawia si´ interpretacj´ i znaczenie wyników badaƒ nad immunogennoÊcià, badaƒ

w dziedzinie mikrobiologii klinicznej lub innych badaƒ

PD charakterystycznych dla danej grupy produktów

leczniczych, przedstawionych w skrócie w cz´Êci 2.7.2.4 Podsumowania klinicznego.

2.5.4. PRZEGLÑD SKUTECZNOÂCI

Przedstawia si´ krytycznà analiz´ danych klinicznych istotnych dla skutecznoÊci produktu leczniczego

w populacji, dla której jest przeznaczony. Analiza

uwzgl´dnia wszystkie istotne dane, zarówno pozytywne, jak i negatywne, a tak˝e wyjaÊnia, dlaczego i w jaki

sposób dane dowodzà prawid∏owoÊci zaproponowanych wskazaƒ i informacji podanych w drukach informacyjnych. Wskazuje si´ te badania, które uwa˝a si´ za

istotne dla oceny skutecznoÊci. Podaje si´ tak˝e powody, dla których najwyraêniej prawid∏owo przeprowadzone i odpowiednio kontrolowane badania nie zosta∏y uznane za istotne. Wymienia si´ badania zakoƒczone przed czasem i omawia ich znaczenie.

Ogó∏em, analizuje si´ nast´pujàce zagadnienia

1) istotne cechy populacji pacjentów, w tym cechy

demograficzne, stadium choroby, wszelkie inne

potencjalnie istotne zmienne, wszelkie wa˝ne populacje pacjentów wy∏àczone z istotnych badaƒ,

jak te˝ uczestnictwo dzieci i osób w podesz∏ym

wieku — ICH E11 i E7; omawia si´ ró˝nice pomi´dzy badanymi populacjami oraz populacjà, która

b´dzie zgodnie z oczekiwaniami otrzymywaç produkt leczniczy po jego wprowadzeniu do obrotu;

2) konsekwencje przyj´tych modeli badaƒ, ∏àcznie

z doborem pacjentów, czasem trwania prób, wyborem punktów koƒcowych i grup kontrolnych;

szczególnà uwag´ zwraca si´ na punkty koƒcowe,

co do których istniejà ograniczone doÊwiadczenia;

uzasadnia si´ wykorzystanie zast´pczych punktów

koƒcowych oraz omawia walidacj´ wszelkich zastosowanych skal;

3) w przypadku badaƒ wskazujàcych na to, ˝e jeden

z produktów leczniczych, wykorzystywanych w ce-

lu dowiedzenia skutecznoÊci nie jest gorszy, nale˝y

przedstawiç dowody potwierdzajàce, ˝e próba

mia∏a odpowiednià czu∏oÊç i uzasadniajàce wybór

marginesu pozwalajàcego oceniç, ˝e badany produkt leczniczy nie jest gorszy — ICH E10;

4) metody statystyczne i wszelkie zagadnienia, które

mog∏yby mieç wp∏yw na interpretacj´ wyników

badaƒ, takie jak w szczególnoÊci wa˝ne modyfikacje sposobu zaprojektowania badania, ∏àcznie

z ocenà punktów koƒcowych i planowanymi analizami, zgodnie z zapisami w oryginalnym protokole; uzasadnienie dla wszelkich nieplanowanych

analiz; procedury post´powania z brakujàcymi danymi; korekty uwzgl´dniajàce liczne punkty koƒcowe;

5) podobieƒstwa i ró˝nice wyników ró˝nych badaƒ

lub wyników uzyskanych w ró˝nych podgrupach

pacjentów w tych samych badaniach oraz ich

wp∏yw na interpretacj´ danych dotyczàcych skutecznoÊci;

6) zaobserwowane korelacje pomi´dzy skutecznoÊcià, dawkà i sposobem dawkowania dla ka˝dego

wskazania zarówno w populacji ogólnej, jak

i w ró˝nych podgrupach pacjentów — ICH E4;

7) je˝eli b´dzie to w∏aÊciwe, uzasadnienie faktu, ˝e

dane pochodzàce z jednego regionu b´dà odpowiednie dla innego regionu — ICH E5;

8) w przypadku produktów leczniczych przeznaczonych do d∏ugotrwa∏ego stosowania — stwierdzenia dotyczàce skutecznoÊci, majàce istotne znaczenie dla utrzymania skutecznoÊci oraz ustalenia

dawkowania w d∏u˝szym okresie; ponadto analizuje si´ mo˝liwoÊci rozwini´cia si´ tolerancji;

9) ewentualne dane sugerujàce, ˝e wyniki leczenia

mo˝na poprawiç poprzez Êledzenie st´˝enia produktu leczniczego w osoczu, ∏àcznie z dokumentacjà na temat optymalnego zakresu st´˝eƒ w osoczu;

10) znaczenie kliniczne obserwowanych efektów;

11) je˝eli u˝ywa si´ zast´pczych punktów koƒcowych,

charakter i wielkoÊç spodziewanych korzyÊci klinicznych i podstawy dla takich oczekiwaƒ;

12) skutecznoÊç w populacjach specjalnych; je˝eli

twierdzi si´, ˝e produkt leczniczy jest skuteczny pomimo niewystarczajàcych danych klinicznych

w danej populacji, przedstawia si´ dane uzasadniajàce ekstrapolowanie wyników skutecznoÊci

w populacji ogólnej.

2.5.5. PRZEGLÑD BEZPIECZE¡STWA

Przedstawia si´ zwi´z∏à, krytycznà analiz´ danych

na temat bezpieczeƒstwa, z odnotowaniem, w jaki sposób wyniki dowodzà prawdziwoÊci i uzasadniajà informacje podane w drukach informacyjnych. Krytyczna

analiza bezpieczeƒstwa obejmuje nast´pujàce zagadnienia

Poz. 1506

1) charakterystyk´ zdarzeƒ niepo˝àdanych danej klasy farmakologicznej; opisuje si´ sposoby monitorowania podobnych zdarzeƒ;

2) szczególne sposoby monitorowania poszczególnych zdarzeƒ niepo˝àdanych, takich jak w szczególnoÊci okulistycznych, wyd∏u˝enia odst´pu QT;

3) istotne informacje na temat toksycznoÊci u zwierzàt i jakoÊci produktu; uwzgl´dnia si´ wnioski, które wp∏ywajà lub mogà wp∏ywaç na ocen´ bezpieczeƒstwa stosowania produktu leczniczego

w praktyce klinicznej;

4) rodzaj populacji pacjentów i zakres ekspozycji, zarówno ze strony leku badanego, jak i terapii kontrolnych; nale˝y omówiç ograniczenia bazy danych

dotyczàcej bezpieczeƒstwa w szczególnoÊci zwiàzane z kryteriami w∏àczenia, wykluczenia i charakterystykà demograficznà pacjentów bioràcych

udzia∏ w badaniu, a w tym omawia si´ konsekwencje takich ograniczeƒ wobec przewidywanego bezpieczeƒstwa produktu leczniczego wprowadzonego do obrotu;

5) zwykle wyst´pujàce i niekwalifikowane jako ci´˝kie

zdarzenia niepo˝àdane, z odwo∏aniami do prezentacji tabelarycznych tego typu zdarzeƒ w odniesieniu do produktu leczniczego badanego i produktów leczniczych stosowanych jako kontrolne,

przedstawionych w Podsumowaniu klinicznym;

omówienie koncentruje si´ na zdarzeniach

o wzgl´dnie wysokiej cz´stoÊci, o cz´stoÊci wyst´powania wi´kszej ni˝ obserwowana w przypadku

placebo oraz na zdarzeniach, o których wiadomo,

˝e wyst´pujà w grupach z aktywnà kontrolà lub

wyst´pujà po podaniu innych produktów leczniczych nale˝àcych do tej samej klasy terapeutycznej; szczególnie istotne sà zdarzenia, które sà

znacznie cz´stsze lub znacznie rzadsze, bàdê te˝

bardziej problematyczne — pod wzgl´dem czasu

ich utrzymywania si´ oraz stopnia nasilenia —

w przypadku produktu leczniczego badanego oraz

w przypadku produktów leczniczych podawanych

w grupach z aktywnà kontrolà;

6) ci´˝kie zdarzenia niepo˝àdane — podaje si´ odwo∏ania do odpowiednich danych tabelarycznych

z Podsumowania klinicznego; w cz´Êci tej omawia

si´ bezwzgl´dnà liczb´ i cz´stoÊç wyst´powania

ci´˝kich zdarzeƒ niepo˝àdanych, ∏àcznie ze zgonami, jak te˝ inne istotne zdarzenia niepo˝àdane takie

jak w szczególnoÊci zdarzenia prowadzàce do przerwania leczenia lub do modyfikacji dawki oraz uzyskane wyniki podania leku badanego w porównaniu do wyników podawania preparatów kontrolnych; przedstawia si´ wszelkie wnioski dotyczàce

zwiàzku przyczynowo-skutkowego, lub jego braku

z produktem leczniczym; analizuje si´ wyniki badaƒ laboratoryjnych odzwierciedlajàce rzeczywiste lub mo˝liwe, powa˝ne medyczne skutki leczenia;

7) podobieƒstwa i ró˝nice wyników uzyskanych

w ró˝nych badaniach oraz ich wp∏yw na interpretacj´ danych dotyczàcych bezpieczeƒstwa;

8) wszelkie ró˝nice w cz´stoÊci wyst´powania zdarzeƒ

niepo˝àdanych w podgrupach populacyjnych, takich jak podgrupy wydzielane wed∏ug parametrów

demograficznych, masy cia∏a, wspó∏istniejàcych

chorób, jednoczesnego podawania innych produktów leczniczych lub polimorficznego metabolizmu;

9) zwiàzek zdarzeƒ niepo˝àdanych z dawkà, schematem dawkowania i czasem trwania leczenia;

10) bezpieczeƒstwo d∏ugoterminowe — E1A;

11) metody zapobiegania, ∏agodzenia lub leczenia zdarzeƒ niepo˝àdanych;

12) reakcje spowodowane przedawkowaniem; potencjalnym uzale˝nieniem, nasilaniem si´ objawów

po zaprzestaniu leczenia, nadu˝ywaniem produktu

leczniczego, bàdê te˝ brak danych dotyczàcych

tych zagadnieƒ;

13) doÊwiadczenie wynikajàce ze stosowania produktu leczniczego na rynku Êwiatowym; nale˝y w skrócie omówiç nast´pujàce zagadnienia

a) zasi´g doÊwiadczeƒ na ca∏ym Êwiecie,

b) wszelkie zidentyfikowane nowe lub odmienne

problemy z bezpieczeƒstwem,

c) wszelkie dzia∏ania organów rejestracyjnych,

zwiàzane z bezpieczeƒstwem;

14) uzasadnienie dla stwierdzenia, ˝e dane pochodzàce z jednego regionu b´dà odpowiednie dla innego regionu — ICH E5.

2.5.6. WNIOSKI NA TEMAT KORZYÂCI I RYZYKA

W tej cz´Êci podsumowuje si´ wszystkie wnioski

wyciàgni´te w poprzednich cz´Êciach, dotyczàcych

biofarmaceutyki, farmakologii klinicznej, skutecznoÊci

i bezpieczeƒstwa produktu leczniczego oraz przekazuje

ogólnà ocen´ korzyÊci i ryzyka stosowania tego produktu w praktyce klinicznej; omawia si´ tak˝e konsekwencje wszelkich odchyleƒ od przepisowych porad

lub wytycznych oraz wszelkie istotne ograniczenia dost´pnych danych. Ocena ta obejmuje krytyczne aspekty proponowanej treÊci druków informacyjnych.

W cz´Êci tej nale˝y tak˝e

1) rozwa˝yç ryzyko i korzyÊci ze stosowania produktu

leczniczego w porównaniu do dost´pnych, alternatywnych sposobów leczenia lub braku leczenia

w przypadku chorób, w których niestosowanie

˝adnego leczenia stanowi opcj´ mo˝liwà do zaakceptowania z medycznego punktu widzenia;

2) jasno przedstawiç spodziewane miejsce produktu

leczniczego w arsenale leków, które dost´pne sà

do stosowania w danym wskazaniu;

3) je˝eli istniejà pewne rodzaje ryzyka wobec osób innych ni˝ osoby, które b´dà otrzymywaç produkt

leczniczy, nale˝y je omówiç, w szczególnoÊci ryzyko pojawienia si´ opornych na lek szczepów bakteryjnych w przypadku powszechnego stosowania

antybiotyku w leczeniu ∏agodnych chorób; nie powtarza si´ jednak analiz przedstawionych w poprzednich cz´Êciach; cz´Êç ta mo˝e byç doÊç skró-

Poz. 1506

towa, gdy nie stwierdzono ˝adnych specjalnych

problemów i produkt leczniczy nale˝y do dobrze

znanej klasy farmakologicznej.

Analiza korzyÊci i ryzyka zawiera najwa˝niejsze

wnioski i problemy zwiàzane z ka˝dym z nast´pujàcych

punktów

1) skutecznoÊç produktu leczniczego w ka˝dym proponowanym wskazaniu;

2) istotne obserwacje zwiàzane z bezpieczeƒstwem

i wszelkie sposoby ewentualnego zwi´kszenia bezpieczeƒstwa;

3) zwiàzki dawka-odpowiedê i dawka-toksycznoÊç;

optymalne zakresy dawek i schematy dawkowania;

4) skutecznoÊç i bezpieczeƒstwo w subpopulacjach,

w szczególnoÊci okreÊlanych wed∏ug wieku, p∏ci,

cech etnicznych, funkcjonowania narzàdów, stopnia

ci´˝koÊci choroby i polimorfizmu genetycznego;

5) dane u dzieci w ró˝nych grupach wiekowych, je˝eli dotyczà, jak te˝ wszelkie plany programu rozwojowego dotyczàcego dzieci;

6) wszelkie rodzaje ryzyka wystàpienia u pacjenta

znanych i potencjalnych interakcji, w tym interakcji leku z pokarmami i z innymi lekami, jak te˝ zalecenia dotyczàce stosowania produktu leczniczego;

7) wszelkie potencjalne skutki podania produktu leczniczego, które mog∏yby wp∏ynàç na zdolnoÊç prowadzenia pojazdów mechanicznych lub obs∏ugiwania maszyn.

Wybrane przyk∏ady zagadnieƒ i problemów, które

mog∏yby uzasadniaç koniecznoÊç przedstawienia bardziej szczegó∏owego omówienia korzyÊci i ryzyka

1) produkt leczniczy przeznaczony jest do leczenia

choroby nieprowadzàcej do zgonu, jednak cechuje

si´ stwierdzonà lub potencjalnà powa˝nà toksycznoÊcià, w szczególnoÊci wyraênie zaznaczone

oznaki rakotwórczoÊci, teratogennoÊci, potencja∏u

proarytmicznego — wp∏yw na odst´p QT lub sugestia hepatotoksycznoÊci;

2) proponowane stosowanie opiera si´ na zast´pczym punkcie koƒcowym i istnieje dobrze udokumentowana, istotna toksycznoÊç;

3) bezpieczne i skuteczne stosowanie produktu leczniczego wymaga potencjalnie trudnego wyboru

lub podejÊcia terapeutycznego, do którego niezb´dna jest specjalna wiedza lub doÊwiadczenie lekarza, bàdê te˝ przeszkolenie pacjenta.

2.5.7. PIÂMIENNICTWO

Przedstawia si´ wykaz wykorzystanych pozycji z piÊmiennictwa, w sposób zgodny z zasadami Uniform

Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals przyj´tymi przez Mi´dzynarodowy Komitet Redaktorów Czasopism Medycznych lub z systemem stosowanym w Chemical Abstracts. Kopie

wszystkich pozycji z piÊmiennictwa cytowanych

w Przeglàdzie klinicznym przedstawia si´ w cz´Êci 5.4

Modu∏u 5.

Modu∏ 2.6 Streszczenie danych nieklinicznych. Tabelaryczne i pisemne streszczenia danych

nieklinicznych

Drogi podania omawia si´ w nast´pujàcej kolejnoÊci

Wytyczne do Pisemnych streszczeƒ danych nieklinicznych

2) podanie doustne;

Wst´p

1) droga przewidziana do stosowania u cz∏owieka;

3) podanie do˝ylne;

4) podanie domi´Êniowe;

5) podanie dootrzewnowe;

Wytyczne stanowià wskazówki do przygotowania

pisemnych streszczeƒ nieklinicznych danych farmakologicznych, farmakokinetycznych i toksykologicznych.

Nie wskazujà wymaganych badaƒ. OkreÊlajà jedynie

odpowiedni format prezentacji uzyskanych danych

nieklinicznych.

Wytyczne przedstawiajà kolejnoÊç i zawartoÊç cz´Êci Pisemnych streszczeƒ danych nieklinicznych. Nie

obejmujà one wszelkich mo˝liwych ewentualnoÊci.

W celu jak najlepszego przedstawienia informacji i u∏atwienia zrozumienia i oceny wyników, podmiot odpowiedzialny mo˝e dokonywaç w∏asnych modyfikacji

formatu.

Je˝eli jest to w∏aÊciwe, omawia si´ efekty zale˝ne

od wieku i p∏ci. Przedstawia si´ istotne spostrze˝enia

dotyczàce stereoizomerów i metabolitów, je˝eli takie

wyst´pujà. Nale˝y konsekwentnie stosowaç te same

jednostki w Pisemnych streszczeniach danych nieklinicznych lub zamieÊciç tabele zawierajàce zale˝noÊci

pomi´dzy zastosowanymi jednostkami.

6) podanie podskórne;

7) podanie wziewne;

8) podanie miejscowe;

9) inne.

Zastosowanie tabel i rycin

Niektóre przedstawiane informacje mogà byç bardziej czytelne w uj´ciu tabelarycznym lub przedstawione na rycinach. Przyk∏ady formatów, które mogà byç

zamieszczone w pisemnych streszczeniach, przedstawiono w za∏àczniku A.

Tabele i ryciny mo˝na zamieÊciç w tekÊcie lub mogà te˝ byç zgrupowane na koƒcu ka˝dego streszczenia

danych nieklinicznych.

W tekÊcie umieszcza si´ odsy∏acz do Tabelarycznego streszczenia danych, w nast´pujàcej postaci: (Tabela XX, numer badania/ sprawozdania).

Obj´toÊç Pisemnych streszczeƒ danych nieklinicznych

Ogólna prezentacja zagadnieƒ

Zaleca si´, by ca∏kowita obj´toÊç trzech pisemnych

streszczeƒ ogólnie nie przekracza∏a 100—150 stron.

KolejnoÊç przedstawiania informacji w obr´bie poszczególnych punktów.

KolejnoÊç streszczeƒ pisemnych i tabelarycznych

Je˝eli to mo˝liwe, badania in vivo poprzedza si´ badaniami in vitro. Je˝eli w cz´Êci „Farmakokinetyka”

i „Toksykologia” wyst´puje wiele badaƒ tego samego

typu, nale˝y je uporzàdkowaç w zale˝noÊci od gatunku,

drogi podania, a nast´pnie — od czasu trwania; jako

pierwsze opisuje si´ badania trwajàce najkrócej.

Gatunki zwierzàt omawia si´ w nast´pujàcej kolejnoÊci

Zaleca si´ nast´pujàcà kolejnoÊç streszczeƒ

1) wprowadzenie;

2) pisemne streszczenie danych farmakologicznych;

3) tabelaryczne streszczenie danych farmakologicznych;

4) pisemne streszczenie danych farmakokinetycznych;

1) mysz;

5) tabelaryczne streszczenie danych farmakokinetycznych;

2) szczur;

6) pisemne streszczenie danych toksykologicznych;

3) chomik;

7) tabelaryczne streszczenie danych toksykologicznych.

4) inne gryzonie;

5) królik;

6) pies;

7) naczelne;

8) inne ssaki nienale˝àce do gryzoni;

9) gatunki nieb´dàce ssakami.

Wytyczne do Tabelarycznych streszczeƒ danych nieklinicznych

Zaleca si´, aby tabelaryczne streszczenia danych

zawartych w cz´Êci nieklinicznej CTD przygotowane

by∏y zgodnie ze schematem przedstawionym w wytycznych. Je˝eli jest to uzasadnione, podmiot odpowiedzialny mo˝e modyfikowaç przyj´ty schemat, aby

u∏atwiç zrozumienie i ocen´ wyników.

Wytyczne nie wskazujà wymaganych badaƒ; okreÊlajà sposób prezentacji wyników w postaci tabel. Je˝eli jest to w∏aÊciwe, podmiot odpowiedzialny mo˝e

dodawaç pewne zagadnienia lub usuwaç inne z przytoczonych wzorów. Jedna tabela mo˝e zawieraç wyniki z kilku badaƒ lub wyniki z jednego badania mo˝na

przedstawiaç w kilku tabelach.

Zalecane do prezentowania w Tabelarycznym

streszczeniu danych nieklinicznych schematy tabel

przedstawiono w za∏àcznikach B i C. Za∏àcznik B zawiera szablony stosowane przy przygotowywaniu tabel.

Szablony zawierajà przypisy objaÊniajàce sposób ich

przygotowania. Za∏àcznik C przedstawia przyk∏ady

streszczeƒ tabelarycznych. Dostarczajà one dodatkowych wskazówek dotyczàcych zawartoÊci tabel

w streszczeniach tabelarycznych. Prezentacja danych

w formie przedstawionej w szablonach i przyk∏adach

zapewnia wystarczajàcy poziom dost´pnych szczegó∏ów i dostarcza zwi´z∏ego przeglàdu odpowiednich informacji.

Badania wykonane na zwierz´tach niedojrza∏ych

podaje si´ w formie tabel z zastosowaniem szablonów

odpowiednich dla tego typu badaƒ.

Przygotowujàc Tabelaryczne streszczenia danych

nieklinicznych, nale˝y zachowaç kolejnoÊç zastosowanà w Pisemnych streszczeniach danych nieklinicznych.

ZAWARTOÂå PISEMNYCH I TABELARYCZNYCH

STRESZCZE¡ DANYCH NIEKLINICZNYCH

Poz. 1506

2.6.2.1. Zwi´z∏e podsumowanie

G∏ówne spostrze˝enia z badaƒ farmakologicznych

streszcza si´ na oko∏o 3 stronach. Cz´Êç ta rozpoczyna

si´ krótkim opisem zawartoÊci pakietu danych farmakologicznych, wskazuje istotne aspekty, takie jak w∏àczenie lub wy∏àczenie szczególnych danych, na przyk∏ad brak odpowiedniego modelu zwierz´cego.

2.6.2.2. Farmakologia zwiàzana ze wskazaniami (Primary Pharmacology)

Badania farmakodynamiczne efektów zwiàzanych

ze wskazaniami omawia si´ i ocenia. Je˝eli ma to zastosowanie, odwo∏uje si´ do danych farmakologicznych produktu leczniczego — takich jak w szczególnoÊci selektywnoÊç, bezpieczeƒstwo, si∏a dzia∏ania — do

innego leku w tej samej grupie.

2.6.2.3. Farmakologia niezwiàzana ze wskazaniami

(Secondary Pharmacology)

W tej cz´Êci omawia si´ dane dotyczàce efektów

farmakologicznych niezwiàzanych ze wskazaniami1.

Je˝eli jest to w∏aÊciwe, omawia si´ je wed∏ug uk∏adów

narzàdowych.

2.6.2.4. Farmakologia bezpieczeƒstwa (Safety Pharmacology)1

1) zwi´z∏à informacj´ dotyczàcà budowy chemicznej

produktu leczniczego (najlepiej, je˝eli jest to mo˝liwe, za∏àcza si´ rycin´ przedstawiajàcà budow´

produktu leczniczego) i jego w∏aÊciwoÊci farmakologicznych;

W tej cz´Êci omawia si´ i ocenia dane dotyczàce

farmakologii bezpieczeƒstwa1. W niektórych przypadkach, gdy dane dotyczàce oddzia∏ywania farmakologicznego niezwiàzanego ze wskazaniami (Secondary

Pharmacology) pozwalajà przewidzieç lub oszacowaç

potencjalne dzia∏ania niepo˝àdane mogàce wystàpiç

u ludzi, mogà one równie˝ dostarczaç danych koniecznych do okreÊlenia bezpieczeƒstwa. W takich

przypadkach badania farmakologii niezwiàzanej ze

wskazaniami i farmakologii bezpieczeƒstwa omawia

si´ razem.

2) informacje dotyczàce proponowanych wskazaƒ

klinicznych produktu leczniczego, dawkowania

i czasu leczenia.

2.6.2.5. Farmakodynamiczne interakcje produktu leczniczego

2.6.2. PISEMNE STRESZCZENIA DANYCH

FARMAKOLOGICZNYCH

Je˝eli takie wykonano, badania farmakodynamicznych interakcji produktu leczniczego omawia si´ w tej

cz´Êci.

2.6.1. WPROWADZENIE

W cz´Êci tej podaje si´

W cz´Êci Pisemne streszczenia danych farmakologicznych informacje przedstawia si´ w nast´pujàcej

kolejnoÊci

2.6.2.1. Zwi´z∏e podsumowanie;

2.6.2.2. Farmakodynamika zwiàzana ze wskazaniami;

2.6.2.6. Dyskusja i wnioski

Przeprowadza si´ ocen´ farmakologicznà oraz znaczenie powsta∏ych problemów.

2.6.2.3. Farmakodynamika niezwiàzana ze wskazaniami;

2.6.2.7. Tabele i ryciny

2.6.2.4. Framakologia bezpieczeƒstwa;

Tabele tekstowe i ryciny zamieszcza si´ w odpowiednich miejscach tekstu streszczeƒ lub na koƒcu

streszczenia.

2.6.2.5. Framakodynamiczne interakcje produktu leczniczego;

2.6.2.6. Dyskusja i wnioski;

2.6.2.7. Tabele i ryciny (tutaj albo za∏àczone w tekÊcie).

————————

1 Wytyczne ICH S7 Safety Pharmacology for Human Pharma-

ceuticals omawiajà ten termin bardziej szczegó∏owo i reprezentujà oficjalne stanowisko EMEA dotyczàce tego poj´cia.

2.6.3. TABELARYCZNE

STRESZCZENIE

FARMAKOLOGICZNYCH

— 10490 —

DANYCH

Wzór tabelarycznego streszczenia danych farmakologicznych okreÊla za∏àcznik B.

2.6.4. PISEMNE STRESZCZENIE DANYCH

FARMAKOKINETYCZNYCH

KolejnoÊç omawiania danych w Pisemnym streszczeniu danych farmakokinetycznych jest nast´pujàca

2.6.4.1. Zwi´z∏e podsumowanie;

2.6.4.2. Metody analityczne;

2.6.4.3. Wch∏anianie;

2.6.4.4. Dystrybucja;

Poz. 1506

1) badanie rozmieszczenia w tkankach;

2) badanie wiàzania i dystrybucji w komórkach krwi;

3) badania przenikania przez ∏o˝ysko.

2.6.4.5. Metabolizm — porównanie mi´dzygatunkowe

Przedstawia si´ podsumowanie nast´pujàcych danych

1) budowa chemiczna i iloÊciowy udzia∏ metabolitów

w próbie biologicznej;

2) mo˝liwe szlaki metaboliczne;

3) metabolizm przeduk∏adowy — ˝o∏àdkowo-jelitowy-wàtrobowy efekt pierwszego przejÊcia;

2.6.4.5. Metabolizm;

4) badania metabolizmu in vitro, z uwzgl´dnieniem

udzia∏u cytochromu P 450;

2.6.4.6. Wydalanie;

5) indukcja i hamowanie aktywnoÊci enzymów.

2.6.4.7. Farmakokinetyczne interakcje leku;

2.6.4.6. Wydalanie

2.6.4.8. Inne badania farmakokinetyczne;

2.6.4.9. Dyskusja i wnioski;

Przedstawia si´ podsumowanie nast´pujàcych danych

2.6.4.10. Tabele i ryciny.

1) drogi i stopieƒ wydalania;

2.6.4.1. Zwi´z∏e podsumowanie

Omówienie g∏ównych spostrze˝eƒ z badaƒ farmakokinetycznych przedstawia si´ zwi´êle w dokumencie

nieprzekraczajàcym 3 stron. Cz´Êç ta rozpoczyna si´

krótkim opisem zakresu oceny farmakokinetycznej,

w której w szczególnoÊci przedstawia si´ informacj´, czy

w badaniach farmakologicznych i toksykologicznych zastosowano te same gatunki i szczepy zwierzàt oraz czy

sk∏ad podawanego preparatu by∏ podobny lub taki sam.

2.6.4.2. Metody analityczne

Ta cz´Êç zawiera zwi´z∏e podsumowanie metod

analitycznych zastosowanych do badania prób biologicznych, w∏àczajàc ustalenie granicy oznaczalnoÊci

zastosowanej metody analitycznej. Je˝eli jest to mo˝liwe, w tej cz´Êci omawia si´ dane dotyczàce walidacji

metod analitycznych i trwa∏oÊci prób biologicznych.

Potencjalny wp∏yw ró˝nych metod analizy na interpretacj´ wyników omawia si´ w dalszych odpowiednich

punktach.

2.6.4.3. Wch∏anianie

Przedstawia si´ podsumowanie nast´pujàcych danych

2) wydalanie z mlekiem.

2.6.4.7. Farmakokinetyczne interakcje leku

Je˝eli przeprowadzono badania niekliniczne farmakokinetycznych interakcji leku in vitro i in vivo, przedstawia si´ zwi´z∏e podsumowanie.

2.6.4.8. Inne badania farmakokinetyczne

Je˝eli wykonano badania z zastosowaniem nieklinicznych modeli chorób, w szczególnoÊci u zwierzàt

z zaburzeniami funkcji nerek, przedstawia si´ podsumowanie.

2.6.4.9. Dyskusja i wnioski

Przedstawia si´ ocen´ danych farmakokinetycznych i omówienie znaczenia wszystkich odnotowanych spostrze˝eƒ.

2.6.4.10. Tabele i ryciny

Tabele i ryciny tekstowe zamieszcza si´ w tekÊcie

lub na koƒcu streszczenia.

2.6.5. TABELARYCZNE STRESZCZENIE DANYCH

FARMAKOKINETYCZNYCH

1) wch∏anianie — stopieƒ i szybkoÊç wch∏aniania, badania in vivo i in situ;

Wzór tabelarycznego streszczenia danych farmakokinetycznych okreÊla za∏àcznik B.

2) parametry kinetyczne, biorównowa˝noÊç i biodost´pnoÊç — badania farmakokinetyczne w surowicy, osoczu lub krwi.

2.6.6. PISEMNE STRESZCZENIE DANYCH

TOKSYKOLOGICZNYCH

2.6.4.4. Dystrybucja

Przedstawia si´ podsumowanie nast´pujàcych danych

KolejnoÊç omawiania danych w Pisemnym streszczeniu danych toksykologicznych jest nast´pujàca

2.6.6.1. Zwi´z∏e podsumowanie;

2.6.6.2. ToksycznoÊç po podaniu jednorazowym;

2.6.6.3. ToksycznoÊç po podaniu wielokrotnym, ∏àcznie z odpowiednimi badaniami toksykokinetycznymi;

Poz. 1506

2.6.6.9. Dyskusja i wnioski;

2.6.6.10. Tabele i ryciny.

2.6.6.4. GenotoksycznoÊç;

Je˝eli dotyczy, nale˝y równie˝ uwzgl´dniç badania

na niedojrza∏ych zwierz´tach.

2.6.6.5. RakotwórczoÊç, ∏àcznie z odpowiednimi badaniami toksykokinetycznymi;

2.6.6.1. Zwi´z∏e podsumowanie

2.6.6.7. Tolerancja miejscowa;

Omówienie spostrze˝eƒ z badaƒ farmakokinetycznych przedstawia si´ zwi´êle, w dokumencie nieprzekraczajàcym 6 stron. W tym punkcie zakres oceny toksykologicznej mo˝e byç okreÊlony za pomocà tabeli zestawiajàcej g∏ówne badania toksykologiczne, nie

umieszcza si´ w niej wyników badaƒ, na przyk∏ad

2.6.6.8. Inne badania toksycznoÊci;

Program badaƒ toksykologicznych

2.6.6.6. Toksyczny wp∏yw na reprodukcj´ i rozwój potomstwa, ∏àcznie z badaniami zakresu dawkowania i odpowiednimi badaniami toksykokinetycznymi;

Typ badania

i czas trwania

podanie jednorazowe

podanie jednorazowe

podanie wielokrotne

— 1 miesiàc

— 6 miesi´cy

— 9 miesi´cy

Droga podania

Gatunek

Zwiàzek podany*

po i iv

po i iv

szczur i mysz

szczur i mysz

zwiàzek macierzysty

metabolit X

po

po

po

szczur i pies

szczur

pies

zwiàzek macierzysty

,,

,,

,,

,,

* T´ kolumn´ za∏àcza si´ jedynie w przypadku badania metabolitów.

Zakres oceny toksykologicznej opisuje si´ w stosunku do proponowanego zastosowania klinicznego.

Zamieszcza si´ komentarz odnoÊnie do spe∏nienia wymagaƒ GLP.

2.6.6.2. ToksycznoÊç po podaniu jednorazowym

Omówienie danych z badaƒ po podaniu jednorazowym przedstawia si´ w porzàdku wed∏ug zastosowanego gatunku i drogi podania. W niektórych przypadkach pomocne mo˝e byç przedstawienie danych w formie tabeli.

2.6.6.3. ToksycznoÊç po podaniu wielokrotnym, ∏àcznie z odpowiednimi badaniami toksykokinetycznymi

Badania omawia si´ w porzàdku wed∏ug gatunku,

drogi podania, czasu trwania, z podaniem zwi´z∏ych informacji o metodyce i podkreÊleniem istotnych spostrze˝eƒ, w szczególnoÊci dotyczàcych charakteru i stopnia toksycznoÊci wobec narzàdów docelowych, dawki (nara˝enia) i zale˝noÊci odpowiedzi od dawki, najwy˝szej dawki niewywo∏ujàcej efektów szkodliwych.

Badania wst´pne mogà byç omówione mniej szczegó∏owo, przy czym badania podstawowe bezwzgl´dnie

muszà spe∏niaç zasady GLP okreÊlone w wytycznej ICH

— M3 i Timing of Preclinical Studies in Relation to Clinial Trials.

2.6.6.4. GenotoksycznoÊç

Omówienie badaƒ genotoksycznoÊci przedstawia

si´ w nast´pujàcym porzàdku

1) badania in vitro na komórkach innych ni˝ komórki

ssaków;

2) badania in vitro na komórkach ssaków;

3) badania in vivo na ssakach, ∏àcznie z odpowiednimi badaniami toksykokinetycznymi;

4) inne uk∏ady.

2.6.6.5. RakotwórczoÊç, ∏àcznie z odpowiednimi badaniami toksykokinetycznymi

Przedstawia si´ krótkie uzasadnienie wyjaÊniajàce

wybór metody badania i podstawy wyboru wysokiej

dawki. Poszczególne badania opisuje si´ w nast´pujàcym porzàdku

1) badania d∏ugookresowe wed∏ug zastosowanego

gatunku, w∏àczajàc badania zakresu dawkowania,

je˝eli badanie to nie mog∏o byç odpowiednio wykonane w badaniach toksycznoÊci po podaniu wielokrotnym lub w badaniach farmakokinetycznych;

2) badania krótkookresowe lub Êredniookresowe,

w∏àczajàc badania zakresu dawkowania, je˝eli badanie to nie mog∏o byç odpowiednio wykonane

w badaniach toksycznoÊci po podaniu wielokrotnym lub w badaniach farmakokinetycznych;

3) inne badania.

2.6.6.6. Badania toksycznego wp∏ywu na reprodukcj´

i rozwój potomstwa, ∏àcznie z badaniami zakresu dawkowania i odpowiednimi badaniami

toksykokinetycznymi

Badania opisuje si´ w nast´pujàcej kolejnoÊci, podajàc zwi´êle szczegó∏y dotyczàce metodyki i podkreÊlajàc istotne spostrze˝enia

1) p∏odnoÊç i wczesny rozwój zarodka;

2) rozwój zarodka i p∏odu;

3) rozwój przed- i pourodzeniowy, z uwzgl´dnieniem

stanu funkcjonalnego organizmu matki;

4) badania obejmujàce podawanie leku potomstwu

(zwierz´ta niedojrza∏e) i dalszà ocen´ potomstwa,

je˝eli badania takie prowadzono.

Je˝eli zastosowano inny schemat badaƒ, podtytu∏y przedstawianego tu omówienia nale˝y równie˝ odpowiednio zmieniç.

2.6.6.7. Tolerancja miejscowa

Je˝eli wykonano badania tolerancji miejscowej,

nale˝y je omówiç w porzàdku wed∏ug gatunku, drogi

podania, czasu trwania, podajàc zwi´êle szczegó∏y dotyczàce metodyki i podkreÊlajàc istotne spostrze˝enia.

Poz. 1506

— nale˝y je omówiç; je˝eli dotyczy, nale˝y podaç uzasadnienie wykonania badania.

2.6.6.9. Dyskusja i wnioski

Przedstawia si´ ocen´ danych toksykologicznych

i omówienie znaczenia wszystkich istotnych spostrze˝eƒ. Zalecane jest przedstawienie tabel i rycin podsumowujàcych omawiane informacje.

2.6.6.10. Tabele i ryciny

Tabele i ryciny tekstowe zamieszcza si´ w tekÊcie

lub na koƒcu streszczenia.

2.6.7. TABELARYCZNE STRESZCZENIE DANYCH

TOKSYKOLOGICZNYCH

Wzór tabelarycznego streszczenia danych toksykologicznych okreÊla za∏àcznik B.

2.6.6.8. Inne badania toksycznoÊci, je˝eli dotyczy

Je˝eli przeprowadzono badania

1) antygenowoÊç;

2) immunotoksycznoÊç;

3) badania mechanizmu dzia∏ania, je˝eli nie by∏y

omawiane gdzie indziej;

ZA¸ÑCZNIK A: PRZYK¸ADY TABEL I RYCIN

DO PISEMNEGO STRESZCZENIA

WYNIKÓW

Tabele i ryciny zawarte w za∏àczniku A sà umieszczone jedynie jako przyk∏ady. Podmiot odpowiedzialny

dostosowuje format tabel i rycin odpowiednio do danego produktu leczniczego.

4) uzale˝nienie;

5) badania metabolitów;

6) badania zanieczyszczeƒ;

7) inne badania

PiÊmiennictwo dotyczàce poszczególnych badaƒ

umieszcza si´ w tabeli lub w tekÊcie.

W tabelach podaje si´ wyniki oceny statystycznej

wyników, je˝eli dotyczy.

Modu∏ 2.7 Podsumowanie kliniczne

Wprowadzenie

Podsumowanie kliniczne przedstawia szczegó∏owe, rzeczowe streszczenie wszystkich informacji klinicznych zawartych w CTD. Obejmuje ono dane przedstawione w sprawozdaniach z badaƒ klinicznych ICH

E3; dane uzyskane z meta-analiz lub innych analiz

w obr´bie badania, z których pe∏ne sprawozdania zawarto w Module 5; oraz dane po wprowadzeniu do obrotu produktów, które sprzedawano ju˝ w innych regionach. Porównania i analizy wyników badaƒ przedstawionych w dokumencie koncentrujà si´ na obserwacjach opartych na faktach. Przeglàd kliniczny CTD,

przeciwnie, zawiera krytycznà analiz´ programu badaƒ klinicznych i jego wyników, wraz z omówieniem

i interpretacjà wyników klinicznych, a tak˝e przedstawieniem pozycji badanego produktu leczniczego w arsenale leków.

D∏ugoÊç Podsumowania klinicznego b´dzie si´

istotnie zmieniaç w zale˝noÊci od przekazywanych informacji, jednak spodziewana obj´toÊç, bez do∏àczonych tabel, zwykle b´dzie mieÊciç si´ w zakresie od 50

do 400 stron.

Spis treÊci

Zaleca si´, by Podsumowanie kliniczne by∏o poprzedzone spisem treÊci, takim jak przedstawiony poni˝ej

2.7.1. PODSUMOWANIE BADA¡

BIOFARMACEUTYCZNYCH I ODNOÂNYCH

METOD ANALITYCZNYCH

2.7.1.1. Informacje ogólne i przeglàd

2.7.1.2. Podsumowanie wyników poszczególnych badaƒ

2.7.1.3. Porównanie i analizy wyników badaƒ

2.7.2. PODSUMOWANIE KLINICZNYCH BADA¡

FARMAKOLOGICZNYCH

2.7.2.1. Informacje ogólne i przeglàd

2.7.2.2. Podsumowanie wyników poszczególnych badaƒ

2.7.2.3. Porównanie i analizy wyników badaƒ

2.7.2.4. Badania szczególne

2.7.3. PODSUMOWANIE SKUTECZNOÂCI

KLINICZNEJ

2.7.3.1. Informacje ogólne i przeglàd skutecznoÊci klinicznej

2.7.3.2. Podsumowanie wyników poszczególnych badaƒ

2.7.3.3. Porównanie i analizy wyników badaƒ

2.7.3.4. Analiza informacji klinicznych dotyczàcych zaleceƒ dawkowania

2.7.3.5. Trwa∏oÊç skutecznoÊci i efekty tolerancji

2.7.4. PODSUMOWANIE BEZPIECZE¡STWA

KLINICZNEGO

2.7.4.1. Ekspozycja na lek

Poz. 1506

2.7.4.2. Zdarzenia niepo˝àdane

2.7.4.3. Kliniczne oceny laboratoryjne

2.7.4.4. CzynnoÊci ˝yciowe, badanie lekarskie

i inne obserwacje zwiàzane z bezpieczeƒstwem

2.7.4.5. Bezpieczeƒstwo w specjalnych grupach i sytuacjach

2.7.4.6. Dane uzyskane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu

2.7.5. PIÂMIENNICTWO

2.7.6. SKRÓTOWE PRZEDSTAWIENIE WYNIKÓW

POSZCZEGÓLNYCH BADA¡

2.7.1. PODSUMOWANIE BADA¡

BIOFARMACEUTYCZNYCH I ODNOÂNYCH

METOD ANALITYCZNYCH

2.7.1.1. Informacje ogólne i przeglàd

Podaje si´ ogólny obraz przebiegu procesu rozwoju leku, przedstawienie formy dawkowania in vitro i in

vivo oraz ogólny sposób post´powania i zasad´ tworzenia bazy danych o dost´pnoÊci biologicznej (BA),

porównawczej BA, równowa˝noÊci biologicznej (BE)

oraz profilu uwalniania substancji czynnej in vitro.

Przytacza si´ wszelkie wytyczne lub piÊmiennictwo

wykorzystywane podczas planowania i przeprowadzania badaƒ. Przedstawia si´ równie˝ przeglàd stosowanych metod analitycznych, ze szczególnym naciskiem

na przedstawienie charakterystyki walidacji metody

oznaczania zawartoÊci, w szczególnoÊci zakres liniowoÊci, czu∏oÊç, specyficznoÊç oraz kontrol´ jakoÊci,

w szczególnoÊci dok∏adnoÊç i precyzj´. Nie umieszcza

si´ szczegó∏owych informacji o poszczególnych badaniach.

2.7.1.2. Podsumowanie wyników poszczególnych badaƒ

Przedstawia si´ wykaz wszystkich badaƒ biofarmaceutycznych w tabeli tak jak w za∏àczniku do cz´Êci

2.7.1 wraz z opisami odpowiednich cech i wyników ka˝dego badania, które wnios∏o istotne dane in vitro lub

in vivo oraz informacje dotyczàce BA i BE. Krótkie opisy zawierajà istotne cechy projektu oraz istotne wyniki. Podobne badania mogà byç opisane razem, z zaznaczeniem wyników poszczególnych badaƒ i istotnych

ró˝nic mi´dzy nimi. Opisy te stanowià skrót streszczenia ICH E3. Odniesienia lub linki elektroniczne do pe∏nego sprawozdania z ka˝dego badania zawiera si´

w opisach.

2.7.1.3. Porównanie i analizy wyników badaƒ

W tej cz´Êci zamieszcza si´ rzeczowe podsumowanie wszystkich badaƒ uwalniania substancji czynnej in

vitro, BA i porównawczej BA przeprowadzonych z substancjà czynnà lub produktem leczniczym, ze zwróceniem szczególnej uwagi na ró˝nice mi´dzy wynikami

badaƒ. Przeglàd ten streszcza wyniki w formie tekstowej i tabelarycznej tak jak w za∏àczniku do cz´Êci 2.7.1,

uwzgl´dniajàc nast´pujàce zagadnienia

1) dowody wp∏ywu zmian postaci i wytwarzania na

uwalnianie substancji czynnej in vitro i BA oraz

wnioski dotyczàce BE; gdy wprowadza si´ zmiany

w produkcji lub postaci produktów zawierajàcych

z∏o˝one substancje czynne, w szczególnoÊci bia∏ko,

mo˝na przeprowadziç badania PK porównujàce

produkt przed i po zmianach, aby stwierdziç, czy

w∏aÊciwoÊci PK nie zmieni∏y si´ pod wp∏ywem

przekszta∏ceƒ produktu; mimo ˝e badania takie sà

niekiedy okreÊlane jako badania BE, zwykle ich celem nie jest ocena uwalniania substancji czynnej

z produktu leczniczego, badania te przedstawia si´

w tej cz´Êci; same badania PK mogà byç niewystarczajàce do ustalenia podobieƒstwa mi´dzy produktami leczniczymi; w wielu przypadkach zalecane mogà byç badania farmakodynamiczne PD lub

badania kliniczne; ponadto, zale˝nie od okolicznoÊci, potrzebne mogà byç dane o antygenowoÊci;

wyniki badaƒ innego typu podaje si´ w odpowiednich cz´Êciach wniosku;

2) dowody w zakresie wp∏ywu pokarmu na BA i wnioski dotyczàce BE w zale˝noÊci od typu posi∏ku lub

czasu podawania posi∏ku, je˝eli dotyczà;

3) dowody korelacji mi´dzy uwalnianiem substancji

czynnej in vitro a BA, ∏àcznie z wp∏ywem pH na

uwalnianie, oraz wnioski wynikajàce z charakterystyki uwalniania substancji czynnej;

4) porównawcza BA, wraz z wnioskami na temat BE,

dla mocy ró˝nych form dawkowania;

5) porównawcza BA produktów leczniczych wykorzystywanych w badaniu klinicznym — dla badaƒ klinicznych dostarczajàcych istotnych dowodów skutecznoÊci i produktów leczniczych, które majà byç

wprowadzone do obrotu;

6) êród∏o i wielkoÊç zaobserwowanej zmiennoÊci

mi´dzyosobniczej i zmiennoÊci wewnàtrzosobniczej dla ka˝dego preparatu w porównawczym badaniu BA.

Cz´Êç 2.7.1. Za∏àcznik

Tabele i rysunki zamieszcza si´ w tekÊcie, je˝eli poprawia to przejrzystoÊç dokumentu. D∏ugie tabele mo˝na umieÊciç w za∏àczniku na koƒcu tej cz´Êci. Dla

uproszczenia wymienione tam tabele przedstawiono

na koƒcu cz´Êci dotyczàcej Modu∏u 2.

Tabele 2.7.1.1 i 2.7.1.2 stanowià przyk∏ad formatu

tabelarycznego, w którym przedstawia si´ informacje

i wyniki dotyczàce, odpowiednio, badaƒ BA i uwalniania substancji czynnej in vitro. Przyk∏ady te obrazujà

wyniki jak równie˝ typ i projekt badania. Tabele sporzàdzane w celu przedstawiania wyników badaƒ BE mogà

te˝ zawieraç Êrednie wskaêniki — badany/referencyjny

dla Cmax i AUC oraz ich 90% przedzia∏ ufnoÊci lub aktualnie zalecane metody oceny BE.

Tabele te nie stanowià szablonów, jedynie ilustrujà

rodzaj informacji, które nale˝y uwzgl´dniç przy projektowaniu tabel do badaƒ biofarmaceutycznych. Podmiot odpowiedzialny decyduje, czy, dla uzyskania

wi´kszej przejrzystoÊci, informacje i wyniki tych badaƒ

Poz. 1506

b´dà zaprezentowane w postaci tabel, tekstu czy rysunków.

2.7.2. PODSUMOWANIE KLINICZNYCH BADA¡

FARMAKOLOGICZNYCH

2.7.2.1. Informacje ogólne i przeglàd

Przedstawia si´ ogólny obraz klinicznych badaƒ

farmakologicznych. Badania te obejmujà badania kliniczne wykonane w celu okreÊlenia farmokokinetyki

(PK) i farmakodynamiki (PD) u cz∏owieka oraz badania

in vitro na ludzkich komórkach, tkankach i pokrewnych

materia∏ach — biomateria∏y pochodzenia ludzkiego,

zwiàzane z procesami PK. Je˝eli chodzi o szczepionki,

zamieszcza si´ dane o odpowiedzi immunologicznej

potwierdzajàce wybór dawki, schemat dawkowania

i postaç produktu koƒcowego. Zale˝nie od potrzeb,

mo˝na równie˝ cytowaç stosowne dane podsumowane w cz´Êciach 2.7.1, 2.7.3 i 2.7.4, aby zapewniç kompleksowy obraz podejÊcia do zagadnienia i zasady

przygotowania bazy danych o PK, PD, zwiàzku mi´dzy

PK i PD (PK/PD) i biomateria∏ach pochodzenia ludzkiego. Nie zamieszcza si´ szczegó∏owych informacji o poszczególnych badaniach.

Cz´Êç t´ rozpoczyna si´ od krótkiego przeglàdu

badaƒ biomateria∏ów pochodzenia ludzkiego, które

przeprowadzono z myÊlà o pomocy w interpretacji

danych PK i PD. Istotne sà badania przenikalnoÊci,

w szczególnoÊci wch∏anianie jelitowe, przejÊcie bariery krew-mózg, wiàzania z bia∏kami, metabolizmu wàtrobowego i metabolicznych interakcji mi´dzy lekami.

Po informacjach tych przedstawia si´ krótki przeglàd

badaƒ klinicznych przeprowadzonych w celu opisania

PK i PD produktu leczniczego, w tym badaƒ zale˝noÊci PK i PD u osób zdrowych i pacjentów oraz stosowny wp∏yw czynników wewn´trznych i zewn´trznych

na PK i zwiàzki mi´dzy PK i PD (PK/PD).1 Opisuje si´

najistotniejsze aspekty projektu badania i analizy danych, w szczególnoÊci wybór dawki pojedynczej lub

wielokrotnej, populacj´ badanà, wybór badanych

czynników wewn´trznych lub zewn´trznych, wybór

PD punktów koƒcowych, zastosowanie metody tradycyjnej lub populacyjnej w zbieraniu i analizowaniu danych do okreÊlenia PK lub PD.

2.7.2.2. Podsumowanie

badaƒ

wyników

poszczególnych

Dostarcza si´ tabelaryczny wykaz wszystkich klinicznych badaƒ farmakologicznych, tak jak w za∏àczniku do cz´Êci 2, wraz z opisem odpowiednich cech i wyników ka˝dego istotnego badania, które dostarczy∏o

dane in vitro i in vivo oraz informacje dotyczàce PK, PD

i PK/PD. Krótkie opisy zawierajà najwa˝niejsze cechy

projektu oraz wyniki. Badania podobne opisuje si´ razem, przedstawiajàc wyniki poszczególnych badaƒ

————————

1 W wytycznej ICH, „E5 Czynniki etniczne w akceptacji zagra-

nicznych prób klinicznych”, czynniki mogàce wywo∏aç ró˝ne reakcje na lek w ró˝nych populacjach zosta∏y podzielone na wewn´trzne czynniki etniczne i zewn´trzne czynniki

etniczne. W niniejszej wytycznej kategorie te okreÊla si´,

odpowiednio, jako czynniki wewn´trzne i zewn´trzne.

i wszelkie istotne ró˝nice pomi´dzy badaniami. OdnoÊniki lub linki elektroniczne do pe∏nego sprawozdania

z ka˝dego badania zamieszcza si´ w opisie.

W tej cz´Êci zawiera si´ streszczenia badaƒ PD lub

PK/PD typu dawka-odpowiedê z farmakodynamicznymi punktami koƒcowymi. W niektórych przypadkach

jednak, gdy dobrze kontrolowane badania PD lub

PK/PD typu dawka-odpowiedê dostarczajà wa˝nych

dowodów skutecznoÊci lub bezpieczeƒstwa, umieszcza

si´ je, odpowiednio, w cz´Êci 2.7.3 lub 2.7.4 i powo∏uje

si´ na nie, nie streszczajàc ich w tej cz´Êci.

2.7.2.3. Porównanie i analizy wyników badaƒ

Przedstawia si´ wyniki wszystkich badaƒ in vitro

biomateria∏ów pochodzenia ludzkiego i badaƒ PK, PD

i PK/PD celem opisania PK, PD i zale˝noÊci PK/PD leku.

Opisuje si´ wyniki odnoszàce si´ do zmiennoÊci mi´dzyosobniczej i zmiennoÊci wewnàtrzosobniczej oraz

czynniki wewn´trzne i zewn´trzne wp∏ywajàce na zale˝noÊci farmakokinetyczne.

W tej cz´Êci zamieszcza si´ rzeczowà prezentacj´

wszystkich danych dotyczàcych

1) badaƒ metabolizmu leku in vitro i interakcji mi´dzy

lekami in vitro oraz ich znaczenie kliniczne;

2) badaƒ PK u cz∏owieka, wraz z obliczeniami parametrów standardowych i êróde∏ zmiennoÊci;

uwzgl´dnia si´ dowody potwierdzajàce dobór

dawki i indywidualizacj´ dawki w docelowej populacji pacjentów oraz w populacjach szczególnych,

takich jak zw∏aszcza dzieci lub pacjenci w wieku podesz∏ym, pacjenci z niewydolnoÊcià nerek lub wàtroby;

3) porównania PK dawki pojedynczej i dawki wielokrotnej;

4) populacyjnych analiz PK, takich jak wyniki oparte

na rzadkim pobieraniu próbek w badaniach dotyczàcych zmiennoÊci mi´dzyosobniczej w PK lub PD

substancji czynnych produktu leczniczego, które

mogà byç spowodowane czynnikami zewn´trznymi lub wewn´trznymi;

5) zale˝noÊci dawka-odpowiedê lub st´˝enie-odpowiedê; w omówieniu przedstawia si´ dowody potwierdzajàce wybór dawkowania i przerw pomi´dzy

dawkami, ocenianymi w istotnych badaniach klinicznych; dodatkowo informacje potwierdzajàce zalecenia na temat dawkowania umieszczone na proponowanej etykiecie przedstawia si´ w cz´Êci 2.7.3.4;

6) istotnych niezgodnoÊci w bazie danych biomateria∏ów pochodzenia ludzkiego, PK lub PD;

7) badaƒ PK, które wykonano w celu ustalenia, czy

dane kliniczne z badaƒ wykonanych zagranicà

mo˝na ekstrapolowaç na nowy region — ICH E5.

Wynik badaƒ i analizy podobieƒstwa mi´dzy danymi PK dla ró˝nych regionów i ras streszcza si´ w tej

cz´Êci; badania z wykorzystaniem PD znaczników

biologicznych, lecz nie wykorzystane do oceny

skutecznoÊci klinicznej, mogà byç streszczone

w niniejszej cz´Êci; mo˝na utworzyç niezale˝ny

Poz. 1506

podpunkt uzupe∏niajàcy celem streszczenia danych tego typu.

2.7.2.4. Badania szczególne

Przedstawia si´ badania dostarczajàce danych

szczególnych, dotyczàcych okreÊlonych typów produktów leczniczych. Dla badaƒ immunogennoÊci i innych

badaƒ, w których dane mogà byç powiàzane z danymi

o PK, PD, bezpieczeƒstwie i skutecznoÊci, w cz´Êci tej

jest podsumowanie wyjaÊnieƒ takich powiàzaƒ. Wszelki zaobserwowany lub potencjalny wp∏yw na PK, PD,

bezpieczeƒstwo i skutecznoÊç omawia si´ równie˝

w innych odpowiednich cz´Êciach Podsumowania klinicznego, z odniesieniami do tej cz´Êci. Badania u ludzi

podejmujàce okreÊlony problem bezpieczeƒstwa nie

opisuje si´ w tej cz´Êci, lecz w cz´Êci 2.7.4: Podsumowanie bezpieczeƒstwa klinicznego.

Przyk∏ad 1: ImmunogennoÊç

Przedstawia si´ streszczenie danych dotyczàcych

immunogennoÊci produktów leczniczych bia∏kowych

i innych produktów, dla których zmierzono specyficzne

reakcje immunologiczne. Dane o immunogennoÊci

szczepionek lub innych produktów przeznaczonych do

wywo∏ywania specyficznych reakcji immunologicznych zamieszcza si´ w cz´Êci 2.7.3 na temat skutecznoÊci. Stosowane metody oznaczania zawartoÊci opisuje

si´ krótko i podsumowuje informacje o ich wiarygodnoÊci, takie jak czu∏oÊç, specyficznoÊç, rzetelnoÊç;

umieszcza si´ odnoÊniki do szczegó∏owych informacji

we wniosku.

Dane dotyczàce wyst´powania przeciwcia∏, ich

miana, czasu rozpocz´cia i trwania odpowiedzi przedstawia si´ dla ka˝dego zastosowanego typu testu do

badania przeciwcia∏, takich jak IgG metodà ELISA, neutralizacja. Analizuje si´ i streszcza zale˝noÊci mi´dzy

tworzeniem przeciwcia∏ a chorobà zasadniczà, jednoczeÊnie przyjmowanymi lekami, dawkà, czasem trwania, schematem dawkowania i postacià. W przypadku

produktów leczniczych przeznaczonych do podawania

d∏ugotrwa∏ego, ciàg∏ego, analizuje si´ i streszcza

wszystkie dane na temat wp∏ywu przerw w leczeniu na

w∏aÊciwoÊci antygenowe.

Szczególne znaczenie ma streszczenie analiz potencjalnych, klinicznie znaczàcych korelacji zwiàzanych

z immunogennoÊcià w szczególnoÊci ustalenie zakresu, w jakim obecnoÊç przeciwcia∏ okreÊlonego typu lub

miana wydaje si´ korelowaç ze zmianami PK, PD, utratà skutecznoÊci, utratà profilu zdarzeƒ niepo˝àdanych

lub pojawieniem si´ zdarzeƒ niepo˝àdanych. Szczególnà uwag´ zwraca si´ na zdarzenia, które mogà mieç

charakter immunologiczny w szczególnoÊci choroba

posurowicza i zdarzenia mogàce wynikaç z wiàzania

krzy˝owo-reaktywnych substancji endogennych przez

przeciwcia∏a przeciwko podanemu produktowi leczniczemu.

Przyk∏ad 2: Mikrobiologia kliniczna

Dla produktów leczniczych przeciwko drobnoustrojom lub wirusom badania in vitro opisujàce spektrum

dzia∏ania sà wa˝nà cz´Êcià programu badaƒ dotyczà-

cych skutecznoÊci klinicznej. Badania skutecznoÊci klinicznej obejmujàce charakterystyk´ wra˝liwoÊci szczepów klinicznych, w ramach okreÊlenia skutecznoÊci,

opisuje si´ w cz´Êci 2.7.3, Podsumowanie skutecznoÊci

klinicznej. Jednak badania wra˝liwoÊci in vitro szczepów bakterii z ró˝nych cz´Êci Êwiata, nie w kontekÊcie

badania skutecznoÊci klinicznej, b´dà zawarte w tej

cz´Êci.

Cz´Êç 2.7.2. Za∏àcznik

Tabele i rysunki umieszcza si´ w tekÊcie odpowiednich cz´Êci, je˝eli poprawia to czytelnoÊç dokumentu.

D∏ugie tabele mo˝na umieÊciç w za∏àczniku na koƒcu

danej cz´Êci.

Tabela 2.7.2.1 jest przyk∏adem formatu tabelarycznego s∏u˝àcego prezentowaniu informacji i wyników

zwiàzanych z badaniami farmakokinetycznych interakcji mi´dzy lekami. Podobne tabele mo˝na sporzàdziç

dla badaƒ PK/PD, badaƒ typu dawka-odpowiedê, badaƒ wp∏ywów na biomateria∏y pochodzenia ludzkiego

oraz populacyjnych badaƒ PK. Tabela ta nie stanowi

szablonu; ilustruje ona rodzaj informacji, którà powinni wziàç pod uwag´ sponsorzy przy projektowaniu

w∏asnych tabel. Podmiot odpowiedzialny decyduje, jaka forma przedstawienia informacji i wyników klinicznych badaƒ farmakologicznych jest najkorzystniejsza

dla ich przejrzystoÊci: tabele, tekst czy rysunki.

Projektujàc tabele dla innych rodzajów klinicznych

badaƒ farmakologicznych, podmiot odpowiedzialny

uwzgl´dnia za∏àczenie poni˝szych kategorii informacji

1) badania metabolizmu z wykorzystaniem biomateria∏ów pochodzenia ludzkiego: u˝yte biomateria∏y

w szczególnoÊci mikrosomy, hepatocyty, leki o modelowym metabolizmie, szlaki enzymatyczne i procent udzia∏u oraz odpowiednie parametry kinetyczne w szczególnoÊci Vmax, Km;

2) badania in vitro interakcji mi´dzy lekami z wykorzystaniem biomateria∏ów pochodzenia ludzkiego

— dla badaƒ innych leków hamujàcych nowy lek

nale˝y opisaç hamowane metabolity, zaburzone szlaki enzymatyczne, zakres stosowanych

st´˝eƒ inhibitora, wartoÊci IC50 i Ki oraz proponowany mechanizm inhibicji;

— dla badaƒ hamujàcego wp∏ywu nowego leku na

inne leki nale˝y opisaç hamowane leki i metabolity wraz z wy˝ej wymienionymi informacjami;

3) populacyjne badania PK: badane zmienne wspó∏zale˝ne, liczba i rodzaj badanych uczestników lub

pacjentów, zbiorcze parametry statystyczne i ostateczne obliczenia Êrednich ±odchylenie standardowe parametrów PK.

Przyk∏ady te s∏u˝à jedynie ilustracji, a do sponsora

nale˝y decyzja, które informacje zaprezentowaç.

2.7.3. PODSUMOWANIE SKUTECZNOÂCI KLINICZNEJ

Dla ka˝dego wskazania przedstawia si´ odr´bnà

cz´Êç 2.7.3, jakkolwiek ÊciÊle zwiàzane wskazania mo-

Poz. 1506

gà byç opisane razem. Sk∏adajàc wi´cej ni˝ jednà cz´Êç

2.7.3, poszczególne cz´Êci oznacza si´ jako 2.7.3A,

2.7.3B, 2.7.3C.

2.7.3.1. Informacje ogólne i przeglàd skutecznoÊci klinicznej

Opisuje si´ program kontrolowanych badaƒ i innych odnoÊnych badaƒ we wniosku, które ocenia∏y

skutecznoÊç pod wzgl´dem wnioskowanych wskazaƒ.

Wszelkie wyniki tych badaƒ dotyczàce oceny bezpieczeƒstwa omawia si´ w cz´Êci 2.7.4 — Podsumowanie

bezpieczeƒstwa klinicznego.

Na poczàtku zamieszcza si´ krótki przeglàd projektu kontrolowanych badaƒ przeprowadzonych w celu

oceny skutecznoÊci. Badania te obejmujà: badania typu dawka-odpowiedê, porównawczà skutecznoÊç, d∏ugotrwa∏à skutecznoÊç i skutecznoÊç w podgrupach populacji. Omawia si´ zasadnicze cechy projektu badania

w szczególnoÊci: randomizacj´, zaÊlepienie, wybór leczenia kontrolnego, wybór populacji pacjentów, nietypowe cechy projektu takie jak projekty w uk∏adzie

skrzy˝owanym lub projekty z randomizowanym wykluczeniem, stosowanie okresów wprowadzajàcych (run-in), inne cechy stosowanej metodyki, punkty koƒcowe

badania, czas trwania badania oraz wczeÊniej okreÊlone plany analizy wyników badania. Mimo ˝e cz´Êç ta

jest poÊwi´cona g∏ównie badaniom klinicznym, mo˝e

ona zawieraç, je˝eli jest to potrzebne, odniesienia do

danych nieklinicznych i klinicznych danych farmakologicznych, tworzàc w ten sposób kompleksowe podsumowanie badaƒ skutecznoÊci u ludzi. Cz´Êç ta nie zawiera szczegó∏owych informacji o poszczególnych badaniach.

2.7.3.2. Podsumowanie wyników poszczególnych badaƒ

Przedstawia si´ tabelarycznà list´ wszystkich badaƒ, które dostarczy∏y lub zosta∏y zaprojektowane

w tym celu, informacje dotyczàce skutecznoÊci produktu leczniczego — wed∏ug za∏àcznika do cz´Êci 2.7.3,

wraz z opisami istotnych badaƒ. Opisuje si´ krótko, zamieszczajàc podstawowe cechy projektu i wyniki. Podobne badania mogà byç opisane razem, z zaznaczeniem wyników poszczególnych badaƒ i wszelkich istotnych ró˝nic mi´dzy badaniami. Dla badaƒ, które wiele

wnios∏y równie˝ do analizy bezpieczeƒstwa, opisy badaƒ zawierajà informacje o zakresie ekspozycji badanych osób na badany produkt leczniczy lub czynnik

kontrolny oraz o sposobie zbierania danych o bezpieczeƒstwie. Opisy te stanowià skrót streszczeƒ sprawozdaƒ z badaƒ klinicznych (ICH E3). W opisach znajdujà

si´ odnoÊniki lub linki elektroniczne do pe∏nego sprawozdania z ka˝dego badania.

W tej cz´Êci znajdujà si´ opisy wszelkich badaƒ pomostowych stosujàcych kliniczne punkty koƒcowe, to

jest — okreÊlone badania przeznaczone do oceny mo˝liwoÊci ekstrapolacji pewnych rodzajów obcych danych klinicznych — danych z badaƒ przeprowadzonych

w innym regionie na nowy region — ICH E5. Przeprowadza si´ w miar´ potrzeby analiz´ wyników tych badaƒ oraz innych informacji w szczególnoÊci danych

z zakresu PK i PD, dotyczàcych mo˝liwoÊci ekstrapola-

cji wyników skutecznoÊci i bezpieczeƒstwa z badaƒ obcych —przeprowadzonych w innym regionie. Wnioski

z tego typu analiz zapisuje si´ na poczàtku cz´Êci 2.7.3.3.2 — Porównanie wyników skutecznoÊci

wszystkich badaƒ, natomiast pe∏ne sprawozdanie

z analizy przedstawia si´ w Module 5.

2.7.3.3. Porównanie i analizy wyników badaƒ

Przy pomocy, odpowiednio, tekstu, rysunków i tabel wed∏ug za∏àcznika do cz´Êci 2.7.3, podpunkty cz´Êci 2.7.3.3 streszczajà wszystkie dost´pne dane opisujàce skutecznoÊç leku. Podsumowanie to zawiera analizy wszystkich danych, niezale˝nie od ich udzia∏u we

wniosku ogólnym, omawia, w jakim stopniu wyniki odpowiednich badaƒ wzajemnie si´ potwierdzajà lub nie

potwierdzajà. Przedstawia si´ wszelkie istotne niezgodnoÊci danych dotyczàcych skutecznoÊci oraz opisuje si´ wszystkie dziedziny wymagajàce dalszego poznania.

Wykorzystuje si´ zwykle dwa typy analiz: porównanie wyników poszczególnych badaƒ i analiz´ po∏àczonych danych pochodzàcych z ró˝nych badaƒ. Szczegó∏y analiz zbyt obszernych, by mog∏y byç przedstawione w dokumencie streszczajàcym, ujmuje si´ w odr´bnym sprawozdaniu w cz´Êci 5.3.5.3 Modu∏u 5.

Ta cz´Êç zawiera te˝ odniesienia do wa˝nych dowodów z cz´Êci 2.7.2, takich jak dane potwierdzajàce informacje o dawkowaniu i sposobie podawania na etykiecie. Dane te obejmujà zalecane dawkowanie i przerw´

mi´dzy dawkami, dowody na indywidualizacj´ dawkowania i potrzeb´ modyfikacji dawek w szczególnych

podgrupach w szczególnoÊci u dzieci lub osób w podesz∏ym wieku, pacjentów z niewydolnoÊcià wàtroby lub

nerek, oraz dane dotyczàce zale˝noÊci odpowiedzi na

dawk´ lub odpowiedzi na st´˝enie (PK/PD).

2.7.3.3.1. Badane populacje

Opisuje si´ demograficzne i inne podstawowe cechy pacjentów uczestniczàcych we wszystkich badaniach skutecznoÊci z koniecznoÊcià uwzgl´dnienia nast´pujàcych informacji

1) charakterystyka choroby w szczególnoÊci ci´˝koÊç

i czas trwania, wczeÊniejsze leczenie uczestników badania oraz kryteria w∏àczenia/wy∏àczenia z badania;

2) ró˝nice w podstawowych cechach badanych populacji w ró˝nych badaniach lub grupach badaƒ;

3) wszelkie ró˝nice mi´dzy populacjami uj´tymi w podstawowych analizach skutecznoÊci a ca∏kowità przewidywanà populacjà pacjentów otrzymujàcych produkt leczniczy po wprowadzeniu go do obrotu;

4) oszacowanie liczby pacjentów, którzy zrezygnowali z badaƒ, termin wycofania — okreÊlony dzieƒ badania lub wizyty podczas okresu leczenia lub obserwacji oraz powody zaprzestania uczestnictwa

w badaniu.

Pomocna mo˝e okazaç si´ tabelaryczna prezentacja zestawieƒ i porównaƒ badanych populacji w poszczególnych badaniach.

Poz. 1506

2.7.3.3.2. Porównanie wyników skutecznoÊci wszystkich badaƒ

Podsumowuje si´ wyniki wszelkich badaƒ pomostowych, w których stosowano kliniczne punkty koƒcowe, to jest okreÊlone badania stosowane celem oceny

mo˝liwoÊci ekstrapolacji pewnych rodzajów obcych,

pochodzàcych z innego regionu, danych klinicznych na

nowy region — ICH E5. W tej cz´Êci podsumowuje si´

analiz´ podobieƒstwa skutecznoÊci u uczestników badaƒ w ró˝nych regionach oraz inne informacje mogàce potwierdzaç ekstrapolacj´ danych dotyczàcych skutecznoÊci na nowy region. Mo˝na stworzyç odr´bny

podpunkt, w którym podsumowane b´dà dane tego

typu.

Wyniki wszystkich badaƒ przeznaczonych do oceny

skutecznoÊci produktu leczniczego streszcza si´ i porównuje, uwzgl´dniajàc badania dajàce wyniki nierozstrzygajàce lub negatywne. Opisuje si´ istotne ró˝nice

w projekcie badania, takie jak: punkty koƒcowe, grupa

kontrolna, czas trwania badania, metody statystyczne,

populacja chorych i dawka.

Przy porównaniu wyników badaƒ zwraca si´ szczególnà uwag´ na wczeÊniej okreÊlone pierwotne punkty koƒcowe. Jednak˝e, je˝eli pierwotne punkty koƒcowe dotyczy∏y ró˝nych zmiennych lub punktów czasowych w ró˝nych badaniach skutecznoÊci, mo˝e byç pomocne przedstawienie porównaƒ mi´dzy badaniami

dotyczàcych wa˝nych danych uzyskanych we wszystkich badaniach. Je˝eli wa˝ne sà wyniki w zale˝noÊci od

czasu, wyniki badaƒ mo˝na przedstawiç w postaci wykresu ilustrujàcego zmian´ w zale˝noÊci od czasu dla

ka˝dego badania.

Dla u∏atwienia interpretacji szacunków punktowych przedstawia si´ przedzia∏y ufnoÊci dla efektów leczenia. Je˝eli wykazano ró˝nice mi´dzy placebo a badanymi lekami w odchyleniu od wartoÊci wyjÊciowej,

wartoÊci wyjÊciowe i stopieƒ dzia∏ania we wszystkich

leczonych grupach, ∏àcznie z grupà placebo i grupà

z aktywnà kontrolà, je˝eli sà stosowane, przedstawia

si´ w tabeli lub tekÊcie do∏àczonym do rysunku. Je˝eli

celem aktywnej kontroli w badaniu by∏o wykazanie, ˝e

produkt leczniczy jest tak samo skuteczny lub nie mniej

skuteczny, nale˝y podaç ró˝nice lub wskaênik wyników

mi´dzy metodami leczenia wraz z przedzia∏em ufnoÊci.

Wyniki nale˝y oceniç, stosujàc wczeÊniej zdefiniowane

kryteria okreÊlajàce, czy produkt leczniczy jest tak samo skuteczny lub nie mniej skuteczny ni˝ aktywna kontrola wraz z uzasadnieniem kryteriów oraz przedstawia

si´ dowody na stwierdzenie, ˝e badanie(-a) posiada∏o

odpowiednio czu∏à metod´ — ICH E10.

Przedstawia si´ i omawia istotne ró˝nice mi´dzy

wynikami badaƒ o podobnym projekcie. Opisuje si´

porównania czynników poszczególnych badaƒ, które

mog∏y przyczyniç si´ do ró˝nic w wynikach.

Je˝eli przeprowadza si´ meta-analiz´ badaƒ klinicznych, wyraênie okreÊla si´, czy analiza ta jest wykonywana zgodnie z wczeÊniej przedstawionym protoko∏em, czy jest prowadzona post hoc. Opisuje si´ wszel-

kie ró˝nice w projektach badaƒ, populacjach lub pomiarach skutecznoÊci stosowanych w badaniach, aby

umo˝liwiç ocen´ adekwatnoÊci i poprawnoÊci wyników i wniosków — ICH E9. Szczegó∏owy opis metodologii i wyników meta-analizy zwykle wymaga osobnego sprawozdania — cz´Êç 5.3.5.3 Modu∏u 5.

2.7.3.3.3. Porównanie wyników w subpopulacjach

Podsumowuje si´ wyniki poszczególnych badaƒ

lub ogólne analizy skutecznoÊci w okreÊlonych populacjach. Celem tych porównaƒ jest wykazanie, czy spodziewane dzia∏anie lecznicze jest zgodne we wszystkich badanych subpopulacjach, a szczególnie tych,

które wymagajà zwi´kszonej uwagi. Porównania uwypuklajà widoczne ró˝nice w skutecznoÊci, które wymagajà dalszych badaƒ i omówienia. Stosuje si´ ograniczenia takich analiz — ICH E9, uwzgl´dniajàc, ˝e ich celem nie jest stworzenie podstawy dla konkretnych

twierdzeƒ ani te˝ próba poprawienia dowodów na

skutecznoÊç w sytuacjach, gdy ogólne wyniki sà niezadowalajàce.

Bioràc pod uwag´ ograniczonà wielkoÊç prób

w poszczególnych badaniach, nale˝y przeprowadziç

analizy porównawcze wielu badaƒ, oceniajàce wp∏yw

na skutecznoÊç g∏ównych czynników demograficznych: wieku, p∏ci i rasy oraz innych z góry okreÊlonych

lub powiàzanych czynników wewn´trznych i zewn´trznych w szczególnoÊci ci´˝koÊci choroby, wczeÊniejszego leczenia, wspó∏istniejàcej choroby, jednoczeÊnie

przyjmowanych leków, alkoholu, tytoniu, masy cia∏a.

Niektóre czynniki mogà wynikaç z kwestii ogólnych

w szczególnoÊci dotyczàcych osób starszych lub wybranych zagadnieƒ zwiàzanych z farmakologià leku

bàdê mog∏y pojawiç si´ podczas wczeÊniejszego procesu rozwoju produktu leczniczego. SkutecznoÊç w populacji dzieci´cej rutynowo analizuje si´ we wnioskach

odnoÊnie do proponowanego wskazania u dzieci. Je˝eli wykonywane sà szerokie, szczegó∏owe analizy skutecznoÊci, to, zale˝nie od rozmiarów zbioru danych,

mogà one byç umieszczone w Module 5 razem z wynikami analiz przedstawionymi w tym miejscu.

2.7.3.4. Analiza informacji klinicznych dotyczàcych zaleceƒ dawkowania

Przedstawia si´ kompleksowe podsumowanie

i analiz´ wszystkich danych dotyczàcych zale˝noÊci

skutecznoÊci od odpowiedzi na dawk´ lub odpowiedzi

na st´˝enie we krwi ∏àcznie z zale˝noÊciami mi´dzy

dawkà a st´˝eniem we krwi, a przez to wp∏ywajàcych

na dobór dawki i przerwy mi´dzy dawkami. Mo˝e ona

zawieraç odnoÊniki do stosownych danych z badaƒ

nieklinicznych, natomiast odpowiednie dane z badaƒ

farmakokinetycznych, innych klinicznych badaƒ farmakologicznych oraz kontrolowane i niekontrolowane badania kliniczne podsumowuje si´ w celu zilustrowania

zale˝noÊci dawka-odpowiedê i st´˝enie we krwi-odpowiedê. Je˝eli chodzi o badania farmakokinetyczne i farmakodynamiczne, z których dane zosta∏y podsumowane w cz´Êci 2.7.2.2, korzysta si´ z tych danych w niniejszym streszczeniu, z odniesieniami do streszczeƒ

w cz´Êci 2.7.2.2 bez ich powtarzania.

Poz. 1506

Pomimo ˝e interpretacja sposobu, w jaki dane te

potwierdzajà okreÊlone zalecenia dawkowania, przedstawiona jest w Przeglàdzie klinicznym, to w tym miejscu streszcza si´ wyniki poszczególnych badaƒ

i wszelkie analizy w obr´bie badania, które b´dà wykorzystane do uzasadnienia zaleceƒ dawkowania,

w tym zalecane dawki poczàtkowe i maksymalne, metoda miareczkowania dawki i inne wskazówki zwiàzane z indywidualnym doborem dawkowania. Opisuje

si´ wszystkie zauwa˝one odchylenia od wzgl´dnie

prostych zale˝noÊci dawka-odpowiedê lub st´˝enie we

krwi-odpowiedê spowodowane nieliniowoÊcià farmakokinetyki, opóênionym dzia∏aniem, tolerancjà, indukcjà enzymów.

Opisuje si´ wszystkie dowody ró˝nic w zale˝noÊciach dawka-odpowiedê wynikajàce z wieku, p∏ci, rasy, choroby pacjenta lub innych czynników. Omawia

si´ wszystkie dowody odmiennych reakcji farmakokinetycznych lub farmakodynamicznych lub przedstawia si´ odnoÊniki do omówieƒ w cz´Êci 2.7.2. Opisuje

si´ sposoby poszukiwania takich ró˝nic, nawet je˝eli

˝adnych nie znaleziono w szczególnoÊci okreÊlone badania subpopulacji, analiza wyników skutecznoÊci

w podgrupach lub oznaczanie st´˝enia badanego leku

we krwi.

2.7.3.5. Trwa∏oÊç skutecznoÊci i efekty tolerancji

Podsumowuje si´ dost´pne informacje o trwa∏oÊci

skutecznoÊci w czasie. Podaje si´ liczb´ pacjentów, dla

których dost´pne sà d∏ugoterminowe dane o skutecznoÊci oraz d∏ugoÊç ekspozycji na dzia∏anie produktu

leczniczego. Odnotowuje si´ wszelkie dowody tolerancji — utrata dzia∏ania terapeutycznego w miar´ up∏ywu

czasu. Przydatne mo˝e byç zbadanie zauwa˝alnych

zwiàzków mi´dzy zmianami dawki w czasie a d∏ugotrwa∏à skutecznoÊcià.

Wnikliwie analizuje si´ badania kontrolowane, zaprojektowane cele gromadzenia danych na temat skutecznoÊci d∏ugoterminowej, które to badania powinny

byç wyraênie oddzielone od innych, mniej rygorystycznych badaƒ, takich jak otwarte, szerokie badania. Rozró˝nienie to dotyczy tak˝e konkretnych badaƒ zaprojektowanych celem oceny efektu tolerancji i odstawienia.

Dane dotyczàce efektu odstawienia i efektu z odbicia,

zwiàzane z bezpieczeƒstwem produktu, przedstawia

si´ w cz´Êci o bezpieczeƒstwie — cz´Êç 2.7.4.

W klinicznych badaniach skutecznoÊci d∏ugoterminowej rozpatruje si´ wp∏yw na ocen´ wyników przedwczesnego przerwania terapii lub przejÊcia na inne modele terapii. Kwestie te mogà byç te˝ istotne dla klinicznych badaƒ krótkoterminowych i omawia si´ je przy

okazji opisu wyników tych prób, je˝eli sà przydatne.

Cz´Êç 2.7.3. Za∏àcznik

Tabele i rysunki w∏àcza si´ w tekst, gdy zwi´kszajà

one czytelnoÊç dokumentu. D∏ugie tabele mo˝na umieÊciç w za∏àczniku na koƒcu danej cz´Êci.

Tabele opisujà wszystkie badania dotyczàce oceny

skutecznoÊci ∏àcznie z badaniami, które sà zakoƒczone

lub nie sà jeszcze zakoƒczone, badaniami, które nie wy-

kaza∏y skutecznoÊci z jakiegoÊ powodu, badaniami dost´pnymi tylko jako publikacje, badaniami opisanymi

w pe∏nych sprawozdaniach technicznych — ICH E3,

oraz opisanymi w sprawozdaniach skróconych i przedstawiajà najistotniejsze wyniki tych badaƒ. Niezaplanowane, prowizoryczne analizy trwajàcych badaƒ nie

sà potrzebne ani zalecane. Je˝eli dokumentacja zawiera wi´cej ni˝ jednà cz´Êç 2.7.3 do wniosku obejmujàcego wi´cej ni˝ jedno wskazanie, ka˝da cz´Êç jest opatrzona w∏asnym za∏àcznikiem z tabelami.

Przedstawiono przyk∏adowe tabele dla leku przeciwko nadciÊnieniu t´tniczemu, lecz przyk∏ady te nie sà

odpowiednie dla ka˝dego wniosku. Wnioski muszà zawieraç tabele i rysunki opracowane specjalnie dla danej klasy produktu leczniczego i prowadzonych badaƒ.

Tabela 2.7.3.1 Opis klinicznych badaƒ skutecznoÊci

i bezpieczeƒstwa

Tabela 2.7.3.2 Wyniki badaƒ skutecznoÊci

2.7.4. PODSUMOWANIE BEZPIECZE¡STWA

KLINICZNEGO

Przedstawia si´ podsumowanie danych dotyczàcych bezpieczeƒstwa stosowania produktu leczniczego

w docelowej populacji chorych, ∏àczàce w sobie sprawozdania z poszczególnych badaƒ klinicznych jak i inne stosowne sprawozdania w szczególnoÊci zintegrowane analizy bezpieczeƒstwa rutynowo sk∏adane

w niektórych regionach.

Prezentacj´ danych o bezpieczeƒstwie mo˝na rozpatrywaç na trzech poziomach — ICH E3

1) stopieƒ ekspozycji — dawka, czas trwania, liczba

pacjentów, rodzaj pacjentów — wymaga zbadania

w celu okreÊlenia stopnia, w jakim bezpieczeƒstwo

mo˝e byç oceniane w oparciu o baz´ danych;

2) przedstawia si´ i klasyfikuje najcz´stsze zdarzenia

niepo˝àdane i zmiany w badaniach laboratoryjnych oraz podsumowuje ich wyst´powanie;

3) przedstawia si´ ci´˝kie zdarzenia niepo˝àdane,

zdefiniowane w ICH E2A, oraz inne wa˝ne zdarzenia niepo˝àdane, zdefiniowane w ICH E3, i podsumowuje si´ ich wyst´powanie. Zdarzenia te analizuje si´ pod wzgl´dem cz´stotliwoÊci w czasie,

szczególnie dla produktów leczniczych, które mogà byç przyjmowane w sposób przewlek∏y.

Profil bezpieczeƒstwa leku, opisany na podstawie

analizy wszystkich klinicznych danych o bezpieczeƒstwie, przedstawia si´ w sposób szczegó∏owy, przejrzysty i obiektywny, stosujàc tabele i rysunki.

2.7.4.1. Ekspozycja na lek

2.7.4.1.1. Plan ogólnej oceny bezpieczeƒstwa i opisy

badaƒ bezpieczeƒstwa

Plan ogólnej oceny bezpieczeƒstwa stosowania

produktu opisuje si´ zwi´êle, w∏àczajàc szczególne zagadnienia i obserwacje dotyczàce danych nieklinicznych, wszelkie skutki natury farmakologicznej oraz êród∏a danych o bezpieczeƒstwie — kontrolowane bada-

Poz. 1506

nia kliniczne, badania otwarte. Przedstawia si´ w tabeli list´ wszystkich, odpowiednio pogrupowanych, badaƒ klinicznych, które dostarczy∏y informacji o bezpieczeƒstwie wed∏ug za∏àcznika do cz´Êci 2.7.4. Oprócz

badaƒ oceniajàcych skutecznoÊç i bezpieczeƒstwo oraz

badaƒ niekontrolowanych, z których czerpie si´ informacje o bezpieczeƒstwie, w cz´Êci tej zamieszcza si´

badania dotyczàce szczególnych problemów bezpieczeƒstwa. Sà to w szczególnoÊci badania porównujàce

cz´stoÊç danego zdarzenia niepo˝àdanego w dwóch

sposobach leczenia, oceniajàce bezpieczeƒstwo

w okreÊlonych podgrupach demograficznych, oceniajàce efekt odstawienia lub efekt z odbicia, lub okreÊlone zdarzenia niepo˝àdane w tym sedacja, wp∏yw na

funkcje seksualne, wp∏yw na prowadzenie pojazdów,

brak zdarzeƒ niepo˝àdanych z okreÊlonej grupy. Badania w innych wskazaniach ni˝ wnioskowane oraz badania trwajàce tak˝e przedstawia si´ w tym miejscu, je˝eli majà znaczenie dla analizy bezpieczeƒstwa.

Opisy tych badaƒ znajdujà si´ w tym miejscu, z wyjàtkiem opisów badaƒ dostarczajàcych danych zarówno o skutecznoÊci, jak i o bezpieczeƒstwie, które

umieszcza si´ w cz´Êci 2.7.3.2 z odnoÊnikami w niniejszej cz´Êci. Opisy sporzàdza si´ szczegó∏owo, aby

przedstawiç ca∏okszta∏t ekspozycji osób uczestniczàcych w badaniu na dzia∏anie badanego produktu leczniczego lub czynnika kontrolnego oraz umo˝liwiç zrozumienie sposobu gromadzenia danych o bezpieczeƒstwie, w tym stosowanych metod i stopnia monitorowania bezpieczeƒstwa osób uczestniczàcych w poszczególnych badaniach. Je˝eli pewnych badaƒ nie

analizuje si´ osobno, lecz przeprowadza dla nich

wspólnà analiz´ bezpieczeƒstwa, zaznacza si´ to i mo˝na wówczas przedstawiç jeden opis.

2.7.4.1.2. Ogólny zakres ekspozycji

Sporzàdza si´ tabel´ wed∏ug przyk∏adu w za∏àczniku do cz´Êci 2.7.4 i odpowiedni tekst podsumowujàcy

ogólny zakres ekspozycji na lek we wszystkich etapach

programu badania klinicznego. W tabeli zamieszcza si´

liczb´ osób poddanych dzia∏aniu produktu leczniczego

w badaniach ró˝nych typów i o ró˝nych dawkach, sposobach podawania oraz czasie trwania. Je˝eli stosowano du˝à liczb´ ró˝nych dawek i czasu leczenia, uporzàdkowuje si´ je w sposób odpowiedni dla danego leku. Dla danej dawki lub zakresu dawek czas trwania

ekspozycji przedstawia si´ wed∏ug liczby osób poddawanych leczeniu przez okreÊlone przedzia∏y czasu, na

przyk∏ad 1 dzieƒ lub krócej, 2 dni do 1 tygodnia, 1 tydzieƒ do 1 miesiàca, 1 miesiàc do 6 miesi´cy, 6 miesi´cy do 1 roku, d∏u˝ej ni˝ 1 rok — ICH E3. Dla pewnych

wniosków wa˝ne mo˝e byç wskazanie podgrup i grup

diagnostycznych otrzymujàcych okreÊlone jednoczesne leczenie uwa˝ane za szczególnie istotne dla oceny

bezpieczeƒstwa w zamierzonym zastosowaniu produktu leczniczego.

WielkoÊci dawki zastosowanej u poszczególnych

uczestników w niniejszej prezentacji mogà byç maksymalnà dawkà otrzymanà przez uczestnika, dawkà o najd∏u˝szym czasie przyjmowania i Êrednià dawkà dobowà, zale˝nie od sytuacji. W pewnych przypadkach, odpowiednia mo˝e byç dawka skumulowana. Dawkowa-

nie opisuje si´ jako rzeczywistà dawk´ dobowà lub

w mg/kg albo mg/m2, zale˝nie od okolicznoÊci. Je˝eli

dost´pne sà dane o st´˝eniu leku, w szczególnoÊci st´˝eniu w czasie wystàpienia zdarzenia niepo˝àdanego,

maksymalnym st´˝eniu w osoczu, polu pod krzywà

u poszczególnych badanych, to dane te mogà byç pomocne w korelacji z dzia∏aniami niepo˝àdanymi lub

odchyleniami w wynikach badaƒ laboratoryjnych.

Zak∏ada si´, ˝e wszystkie osoby, które zg∏osi∏y si´

i otrzyma∏y przynajmniej jednà dawk´ leku, sà uj´te

w analizie bezpieczeƒstwa; je˝eli tak nie jest, wymagane jest wyjaÊnienie.

2.7.4.1.3. Demograficzne i inne cechy populacji badanej

Przedstawia si´ tabel´ podsumowujàcà cechy demograficzne — tabela 2.7.4.2, populacji poddanej dzia∏aniu produktu leczniczego podczas procesu jego rozwoju. Wybór przedzia∏ów wiekowych uwzgl´dnia kwestie omówione w ICH E7 i E11. Je˝eli wzgl´dna ekspozycja grup demograficznych w próbach kontrolowanych ró˝ni∏a si´ od ogólnej ekspozycji, pomocne mo˝e

byç przygotowanie osobnych tabel.

Ponadto, jedna lub wi´cej tabel przedstawia odpowiednie cechy populacji badanej i liczby badanych

o szczególnych cechach. WÊród tych cech powinny si´

znaleêç

1) ci´˝koÊç choroby;

2) hospitalizacja;

3) upoÊledzona funkcja nerek;

4) wspó∏istniejàce choroby;

5) jednoczesne stosowanie okreÊlonych leków;

6) po∏o˝enie geograficzne.

Je˝eli cechy te rozk∏adajà si´ inaczej w badaniach

kontrolowanych w stosunku do ca∏ej bazy danych, sporzàdza si´ tabele dla obydwu grup danych.

Tekst towarzyszàcy tabelom przedstawia dysproporcje mi´dzy produktem leczniczym badanym a placebo i produktem leczniczym porównawczym w odniesieniu do którejkolwiek z powy˝szych cech demograficznych, szczególnie je˝eli dysproporcje te mog∏yby

spowodowaç ró˝nice w wynikach bezpieczeƒstwa.

Je˝eli okreÊlone osoby by∏y wy∏àczone z badaƒ z powodu wspó∏istniejàcej choroby, ci´˝koÊci choroby, jednoczeÊnie stosowanego leczenia, zaznacza si´ ten fakt.

Dla ka˝dego wskazania przygotowuje si´ osobne

tabele demograficzne, aczkolwiek blisko zwiàzane

wskazania mogà byç opisane razem, je˝eli cechy osób

uczestniczàcych w badaniach pozwalajà uznaç ryzyko

za jednakowe.

2.7.4.2. Zdarzenia niepo˝àdane

2.7.4.2.1. Analiza zdarzeƒ niepo˝àdanych

Dane dotyczàce cz´stoÊci wyst´powania zdarzeƒ

niepo˝àdanych opisuje si´ w tekÊcie oraz tabelach.

Poz. 1506

Tekst zamieszcza si´ w odpowiednich podpunktach

cz´Êci 2.7.4.2.1, natomiast tabele, które nie zosta∏y

uwzgl´dnione w tekÊcie, zamieszcza si´ w za∏àczniku

do cz´Êci 2.7.4.

W tabelach zamieszcza si´ wszystkie zdarzenia niepo˝àdane, które wystàpi∏y lub nasili∏y si´ po rozpocz´ciu leczenia, takie jak objawy podmiotowe i przedmiotowe wymagajàce natychmiastowego leczenia, zdarzenia niepo˝àdane niewyst´pujàce na poczàtku leczenia

oraz te, które wyst´powa∏y na poczàtku leczenia, ale

uleg∏y nasileniu. Tabele zawierajà wykaz wszystkich

zdarzeƒ, liczb´ uczestników badania, u których dane

zdarzenie wystàpi∏o oraz cz´stoÊç wyst´powania u pacjentów leczonych danym produktem leczniczym

w trakcie badania w porównaniu z produktami leczniczymi porównawczymi oraz z placebo. Tabele zawierajà równie˝ wyniki dla ka˝dej dawki oraz mogà byç modyfikowane w celu przedstawienia zdarzeƒ niepo˝àdanych pod kàtem cz´stoÊci wyst´powania ci´˝kich zdarzeƒ niepo˝àdanych, czasu wystàpienia od rozpocz´cia

terapii oraz oceny zwiàzku przyczynowego z danym lekiem.

Odpowiednie jest przedstawienie danych wed∏ug

badaƒ w przypadku, kiedy wi´kszoÊç danych dotyczàcych bezpieczeƒstwa pochodzi z niewielkiej liczby badaƒ — jedno lub dwa badania — lub do badaƒ zosta∏y

w∏àczone ró˝niàce si´ w znacznym stopniu populacje

pacjentów. W przypadku kiedy dane dotyczàce ekspozycji nie pochodzà z ma∏ej liczby badaƒ, grupuje si´ badania i ∏àczy wyniki w celu poprawy dok∏adnoÊci obliczeƒ i zwi´kszenia czu∏oÊci wykrywania ró˝nic.

Cz´sto przydatne ∏àczenie danych odnoÊnie do bezpieczeƒstwa mi´dzy badaniami przeprowadza si´ uwa˝nie, poniewa˝ w niektórych przypadkach interpretacja

mo˝e byç trudna, a ∏àczenie danych mo˝e spowodowaç

pomini´cie rzeczywistych ró˝nic. W tych przypadkach,

w których ró˝nice sà znaczne, jest bardziej korzystne

przedstawianie danych wed∏ug badaƒ. Uwzgl´dnia si´

nast´pujàce mo˝liwoÊci

1) najbardziej odpowiednie jest ∏àczenie danych z podobnie zaprojektowanych badaƒ, w szczególnoÊci

pod wzgl´dem dawki, czasu trwania, metod okreÊlania zdarzeƒ niepo˝àdanych oraz populacji;

2) je˝eli wyst´powanie okreÊlonego zdarzenia niepo˝àdanego ró˝ni si´ znacznie w poszczególnych badaniach danej grupy, obliczenie ∏àczne dostarcza

mniej informacji;

3) ka˝de badanie o nietypowym profilu zdarzeƒ niepo˝àdanych przedstawia si´ oddzielnie;

4) odpowiedni zakres analizy zale˝y od ci´˝koÊci zdarzenia niepo˝àdanego oraz od potwierdzenia

zwiàzku przyczynowego z podawanym produktem

leczniczym; ró˝nice w cz´stoÊci wyst´powania

zwiàzanych z podawaniem produktu leczniczego

ci´˝kich dzia∏aƒ niepo˝àdanych lub dzia∏aƒ niepo˝àdanych wymagajàcych odstawienia produktu

leczniczego lub modyfikacji dawki wymagajà bardziej szczegó∏owego przeanalizowania, podczas

gdy cz´stoÊç wyst´powania innych zdarzeƒ niepo˝àdanych nie wymaga dodatkowej analizy;

5) analiza, u których uczestników badania wyst´pujà

wartoÊci badaƒ laboratoryjnych, odbiegajàce

w znacznym stopniu od normy, mo˝e byç przydatna w identyfikacji podgrup osób, szczególnie nara˝onych na wystàpienie poszczególnych zdarzeƒ

niepo˝àdanych.

Grupy badaƒ, które wykorzystuje si´ w ∏àcznych

analizach bezpieczeƒstwa, obejmujà

1) wszystkie badania kontrolowane lub podgrupy badaƒ kontrolowanych w tym wszystkie badania kontrolowane placebo, badania z jakàkolwiek pozytywnà grupà kontrolnà, badania z okreÊlonà, pozytywnà grupà kontrolnà lub badania dotyczàce poszczególnych wskazaƒ, badania przeprowadzone

w ró˝nych populacjach; grupy te sà uwa˝ane za

najlepsze êród∏o informacji o cz´stszych zdarzeniach niepo˝àdanych oraz pozwalajà ró˝nicowaç

zdarzenia niepo˝àdane zwiàzane z produktem leczniczym oraz zdarzenia niepo˝àdane spontaniczne;

nale˝y porównaç cz´stoÊç wyst´powania w/w zdarzeƒ niepo˝àdanych w grupach badanych oraz

w grupach kontrolnych;

2) wszystkie badania, z wy∏àczeniem krótkoterminowych badaƒ u zdrowych ochotników; grupa ta jest

najbardziej przydatna do oceny rzadziej wyst´pujàcych zdarzeƒ niepo˝àdanych;

3) wszystkie badania, w których stosowano okreÊlonà dawk´, schemat dawkowania lub jednoczesne

okreÊlone leczenie;

4) badania, w których informacje o zdarzeniach niepo˝àdanych uzyskiwane sà z listy kontrolnej lub bezpoÊredniego wywiadu, oraz badania, w których

zdarzenia niepo˝àdane zg∏aszane sà dobrowolnie;

5) grupy badaƒ wed∏ug regionu.

Prawie zawsze jest bardzo przydatne utworzenie

pierwszych dwóch podgrup; pozosta∏e podgrupy powinny byç zró˝nicowane w zale˝noÊci od rodzaju produktu leczniczego oraz zweryfikowane z uwzgl´dnieniem wyników poszczególnych badaƒ. Niezale˝nie od

zastosowanych metod nale˝y pami´taç, ˝e tak jak

w przypadku wyników pojedynczych badaƒ, jakakolwiek ocena liczbowa jest cz´sto tylko przybli˝eniem

wartoÊci rzeczywistej.

W przypadku podj´cia decyzji o ∏àczeniu danych

z kilku badaƒ, przedstawia si´ uzasadnienie wyboru

metody ∏àczenia danych. Powszechne jest ∏àczenie

zdarzeƒ z licznika z mianownikami wybranych badaƒ.

Dost´pne sà równie˝ inne metody s∏u˝àce do ∏àczenia

wyników z ró˝nych badaƒ w szczególnoÊci ocena danych z badaƒ w zale˝noÊci od wielkoÊci badania lub

przeciwnie do ich zmiennoÊci.

Je˝eli mi´dzy badaniami klinicznymi wyst´pujà

ró˝nice w cz´stoÊci wyst´powania zdarzeƒ niepo˝àdanych, ró˝nice te opisuje si´ wraz z przedyskutowaniem

mo˝liwych przyczyn ich wyst´powania w szczególnoÊci ró˝nice odnoszàce si´ do badaƒ w poszczególnych

populacjach, ró˝nice dotyczàce dawki, ró˝nice odnoÊnie do metod zbierania danych dotyczàcych zdarzeƒ

niepo˝àdanych.

Poz. 1506

Zdarzenia niepo˝àdane opisuje si´ w sposób podany w indywidualnym sprawozdaniu z badania — ICH

E3. Przy ∏àczeniu danych pochodzàcych z wielu badaƒ

u˝ywa si´ standardowych terminów dla opisu zdarzeƒ

oraz ∏àczy si´ okreÊlenia b´dàce synonimami, dotyczàce pojedynczego, g∏ównego terminu. W tym celu

stosuje si´ standardowy s∏ownik oraz terminologi´

ICH M1 przyj´tà przez s∏ownik terminów medycznych

dla organów kontroli leków — MedDRA. Do momentu

pe∏nego wdro˝enia MedDRA mogà byç stosowane inne s∏owniki, ale nale˝y je wyszczególniç. Przedstawia

si´ cz´stoÊç wybranych okreÊleƒ oraz odpowiednio

zdefiniowanych grup.

OkreÊlenie, które zdarzenia niepo˝àdane prowadzà

do zmiany terapii, to jest odstawienia produktu leczniczego, zmiany dawki, koniecznoÊci dodatkowej terapii,

mo˝e pomóc w ocenie ich znaczenia klinicznego.

Przedstawia si´ to dodatkowo w tabelach, w których

zestawiono cz´stoÊç wyst´powania zdarzeƒ niepo˝àdanych lub w oddzielnych tabelach. Ogólna cz´stoÊç

odstawienia produktu leczniczego mo˝e byç pomocna,

ale równie˝ wa˝ne jest wyszczególnienie okreÊlonych

zdarzeƒ niepo˝àdanych prowadzàcych do odstawienia

produktu leczniczego, w oddzielnej tabeli. G∏ówne terminy grupuje si´ zgodnie z terminologià przyj´tà dla

ca∏ego systemu i porzàdkuje wed∏ug malejàcej cz´stotliwoÊci.

2.7.4.2.1.1. Cz´ste zdarzenia niepo˝àdane

Tabelaryczne przedstawienie cz´stoÊci wyst´powania zdarzeƒ niepo˝àdanych stosuje si´ w celu porównania tej cz´stoÊci w grupie badanej i w grupie

kontrolnej — za∏àcznik do cz´Êci 2.7.4. W analizie tej

mo˝e byç pomocne po∏àczenie zdarzeƒ niepo˝àdanych

w poszczególne kategorie w zale˝noÊci od ci´˝koÊci

zdarzenia oraz zwiàzku z produktem leczniczym, co

prowadzi do ∏atwiejszego porównania odpowiednich

grup badanych. Zaznacza si´, ˝e o ile zwiàzek kategorii

zdarzeƒ niepo˝àdanych z produktem leczniczym mo˝e

byç uwzgl´dniony, o tyle przedstawienie danych musi

obejmowaç wszystkie zdarzenia niepo˝àdane, niezale˝nie od tego, w jakim stopniu sà one zwiàzane bàdê

niezwiàzane z leczeniem. Oceny zwiàzku z produktem

leczniczym sà subiektywne i niespójne, zatem mogà

wykluczyç nieoczekiwane zdarzenia niepo˝àdane, które sà faktycznie zwiàzane z leczeniem. Dodatkowo

w ww. za∏àczniku zamieszcza si´ porównanie cz´stoÊci

wyst´powania zdarzeƒ niepo˝àdanych w grupach badanych i w grupach kontrolnych w poszczególnych badaniach. Cz´sto przydatne jest przedstawienie cz´stoÊci wyst´powania zdarzeƒ niepo˝àdanych w wybranych badaniach w formie tabelarycznej — przyk∏ad tabeli 2.7.4.4 w za∏àczniku do cz´Êci 2.7.4.

Dok∏adniejsze przeanalizowanie zdarzeƒ niepo˝àdanych, które wydajà si´ byç zwiàzane z lekiem

w szczególnoÊci te, które obrazujà odpowiedê na dawk´ i wyraênà ró˝nic´ w cz´stoÊci mi´dzy grupà badanà

i grupà kontrolnà, jest zwykle przydatne dla oceny

zwiàzku z nast´pujàcymi czynnikami

1) dawkowanie;

2) dawka w mg/kg lub w mg/m2;

3) schemat dawkowania;

4) czas trwania leczenia;

5) dawka ca∏kowita;

6) czynniki demograficzne jak wiek, p∏eç, rasa;

7) równoczeÊnie stosowane leki;

8) inne parametry wyjÊciowe, w szczególnoÊci czynnoÊç nerek;

9) skutecznoÊç leczenia;

10) st´˝enie leku, je˝eli by∏o oznaczane.

Przydatne mo˝e byç równie˝ podsumowanie wyników badania czasu rozpocz´cia i czasu trwania zdarzeƒ niepo˝àdanych zwiàzanych z produktem leczniczym.

Cz´sto nie jest konieczna Êcis∏a analiza statystyczna okreÊlonych zdarzeƒ niepo˝àdanych pod kàtem ich

zwiàzku z wy˝ej wymienionymi czynnikami. Poczàtkowa analiza i ocena danych mo˝e w sposób oczywisty

wskazywaç na brak dowodów Êwiadczàcych o majàcym znaczenie kliniczne zwiàzku z czynnikami demograficznymi lub innymi parametrami wyjÊciowymi.

W tym przypadku nie jest potrzebna dalsza analiza

wy˝ej wymienionych, poszczególnych czynników. Ponadto, nie wymaga si´ przedstawienia wszystkich tego

typu analiz w niniejszym sprawozdaniu. W przypadku

gdy analizy bezpieczeƒstwa stosowania produktu leczniczego sà zbyt obszerne, by je szczegó∏owo przedstawiç w niniejszym sprawozdaniu, zamieszcza si´ w oddzielnym sprawozdaniu w cz´Êci 5.3.5.3 Modu∏u 5

i podsumowuje w tym miejscu.

W szczególnych okolicznoÊciach tabela prze˝ywalnoÊci lub podobne analizy mogà dostarczaç wi´cej informacji ni˝ raportowanie cz´stoÊci wyst´powania samych dzia∏aƒ niepo˝àdanych.

2.7.4.2.1.2. Zgony

Tabela zamieszczona w za∏àczniku do cz´Êci 2.7.4

zawiera list´ wszystkich przypadków zgonów, które

wystàpi∏y podczas badania klinicznego. Lista zawiera

równie˝ przypadki zgonów, które wystàpi∏y krótko po

zakoƒczeniu leczenia, w szczególnoÊci w ciàgu 30 dni

lub w czasie okreÊlonym w protokole badania klinicznego, jak równie˝ wszystkie inne przypadki zgonów,

które wystàpi∏y póêniej, ale mogà byç wynikiem procesu, który rozpoczà∏ si´ podczas badania klinicznego.

Wy∏àcza si´ z listy tylko przypadki zgonów, które sà

zgodnie z protoko∏em badania klinicznego zdefiniowane jako zwiàzane z chorobà podstawowà i nie sà zwiàzane z badanym produktem leczniczym, jak równie˝

przypadki zgonów w badaniach, w których wysoka

umieralnoÊç spowodowana jest na przyk∏ad zaawansowanym procesem nowotworowym lub w badaniach, w których umieralnoÊç z powodu choroby jest

pierwszorz´dowym punktem koƒcowym.

Wymienione wy˝ej przypadki zgonów zamieszcza

si´ w indywidualnych sprawozdaniach z badania zgodnie z ICH E3. Nawet te przypadki zgonów porównuje si´

Poz. 1506

w populacjach ramion badania klinicznego pod kàtem

nieoczekiwanych zgonów i dalej analizuje, je˝eli

stwierdza si´ nieoczekiwane ró˝nice.

Przypadki zgonów rozpatruje si´ indywidualnie

i analizuje na podstawie cz´stoÊci wyst´powania w poszczególnych badaniach i odpowiednich grupach badaƒ, z uwzgl´dnieniem zarówno ca∏kowitej umieralnoÊci, jak równie˝ przyczyny poszczególnych zgonów.

Uwzgl´dnia si´ potencjalne zwiàzki zgonów z czynnikami wymienionymi w cz´Êci 2.7.4.2.1.1. Chocia˝ umieralnoÊç z okreÊlonej przyczyny mo˝e byç trudna do

okreÊlenia, niektóre przypadki zgonów sà stosunkowo

∏atwe do interpretacji. Stàd poszczególne zgony spowodowane przyczynami spodziewanymi w populacji

chorych, takie jak zawa∏ serca i nag∏y zgon w populacji

chorych na dusznic´, nie sà uwa˝ane za istotne, lecz

nawet jeden zgon z powodu arytmii zwiàzanej z wyd∏u˝eniem odst´pu QT, anemii aplastycznej lub uszkodzenia wàtroby mo˝e dostarczaç istotnych informacji. Zaleca si´ wnikliwà analiz´ przypadku przed uzasadnieniem nietypowego zgonu wspó∏istniejàcà chorobà.

2.7.4.2.1.3. Inne ci´˝kie zdarzenia niepo˝àdane

Przedstawia si´ streszczenia wszystkich ci´˝kich

zdarzeƒ niepo˝àdanych — nieb´dàcych zgonami, lecz

ci´˝kimi dzia∏aniami niepo˝àdanymi czasowo zwiàzanymi ze zgonami lub poprzedzajàcymi zgony. Ci´˝kie

zdarzenia niepo˝àdane, które wystàpi∏y po zaprzestaniu stosowania leku, opisuje si´ w tej cz´Êci. Opis ten

obejmuje istotne odchylenia w wynikach badaƒ laboratoryjnych, nieprawid∏owe objawy czynnoÊci ˝yciowych oraz nieprawid∏owoÊci w badaniu fizykalnym,

które uwa˝a si´ za ci´˝kie zdarzenia niepo˝àdane zgodnie z definicjami ICH E2A. Przedstawia si´ wyniki analiz lub ocen ci´˝kich zdarzeƒ niepo˝àdanych we wszystkich badaniach. Ci´˝kie zdarzenia niepo˝àdane analizuje si´ pod kàtem cz´stoÊci wyst´powania w czasie,

zw∏aszcza w odniesieniu do produktów leczniczych,

które mogà byç stosowane przewlekle. Uwzgl´dnia si´

potencjalne zale˝noÊci od czynników wymienionych

w cz´Êci 2.7.4.2.1.

2.7.4.2.1.4. Inne znaczàce zdarzenia niepo˝àdane

Przedstawia si´ istotne nieprawid∏owoÊci w parametrach hematologicznych oraz innych wynikach badaƒ laboratoryjnych, niespe∏niajàce definicji zdarzeƒ

ci´˝kich, oraz wszystkie zdarzenia inne ni˝ opisane jako ci´˝kie zdarzenia niepo˝àdane, które doprowadzi∏y

do interwencji takiej jak przedwczesne przerwanie podawania badanego leku, zmniejszenie dawki lub koniecznoÊç do∏àczenia istotnego leczenia dodatkowego.

Zdarzenia, które doprowadzi∏y do przedwczesnego

zaprzestania podawania badanego produktu leczniczego, stanowià powa˝ny problem bezpieczeƒstwa i zas∏ugujà na szczególnà uwag´ podczas analizy bezpieczeƒstwa produktu leczniczego z dwóch powodów. Po

pierwsze, nawet w przypadku zdarzeƒ spodziewanych

na podstawie aktywnoÊci farmakologicznej, zaprzestanie lub zmiana leczenia odzwierciedla ci´˝koÊç i znaczenie zdarzenia postrzegane przez pacjenta i lekarza.

Po drugie, zaprzestanie podawania produktu lecznicze-

go mo˝e odzwierciedlaç zdarzenie spowodowane

przez produkt, jeszcze nierozpoznane jako z nim zwiàzane. Zdarzenia niepo˝àdane prowadzàce do zaprzestania leczenia uznaje si´ za potencjalnie zwiàzane

z produktem leczniczym, nawet je˝eli poczàtkowo tego

nie stwierdzono i zdarzenie przypisywano wspó∏istniejàcej chorobie. Powody przedwczesnego zaprzestania

leczenia omawia si´, a cz´stoÊç zaprzestania leczenia

porównuje si´ mi´dzy badaniami oraz z cz´stoÊcià odstawienia leku w grupie placebo i w grupie otrzymujàcej produkt leczniczy. Ponadto, dane z okreÊlonego badania analizuje si´ pod kàtem potencjalnych zale˝noÊci

z czynnikami wymienionymi w cz´Êci 2.7.4.2.1.1.

2.7.4.2.1.5. Analiza zdarzeƒ niepo˝àdanych wed∏ug

uk∏adu narzàdów lub zespo∏u chorobowego

Ocena zwiàzku i czynników ryzyka zgonów, innych

ci´˝kich i istotnych zdarzeƒ niepo˝àdanych jest cz´sto

utrudniona ze wzgl´du na fakt, ˝e zdarzenia te wyst´pujà rzadko. W zwiàzku z tym, rozpatrywanie powiàzanych zdarzeƒ jako grupy, w∏àczajàc mniej wa˝ne zdarzenia o potencjalnie wspólnej patofizjologii, mo˝e

mieç podstawowe znaczenie dla zrozumienia profilu

bezpieczeƒstwa. Zwiàzek z leczeniem pojedynczego

przypadku nag∏ego zgonu mo˝e staç si´ o wiele jaÊniejszy, gdy rozpatruje si´ go w kontekÊcie przypadków omdleƒ, ko∏atania serca i bezobjawowych arytmii.

Dlatego te˝ zwykle przedstawia si´ zdarzenia niepo˝àdane wed∏ug uk∏adu narzàdów, aby mog∏y one

byç rozpatrywane w kontekÊcie potencjalnie powiàzanych zdarzeƒ, ∏àcznie z nieprawid∏owoÊciami laboratoryjnymi. Takie prezentacje zdarzeƒ niepo˝àdanych

wg uk∏adu narzàdów umieszcza si´ w podpunktach

cz´Êci 2.7.4.2.1.5, oznaczonych jako 2.7.4.2.1.5.1,

2.7.4.2.1.5.2, zawierajàcych w tytule omawiany uk∏ad

narzàdów.

List´ uk∏adów narzàdów do omówienia i sposób

pogrupowania okreÊlonych zdarzeƒ dobiera si´ odpowiednio, aby w najlepszy sposób przedstawia∏y informacje o zdarzeniach niepo˝àdanych dla produktu leczniczego. W przypadku kiedy pewne zdarzenia niepo˝àdane majà tendencj´ do wyst´powania w zespo∏ach

w szczególnoÊci zespó∏ grypopodobny, zespó∏ uwalniania cytokin, sponsor mo˝e postanowiç o utworzeniu

podpunktów 2.7.4.2.1.5 dotyczàcych zespo∏ów chorobowych, nie zaÊ uk∏adów narzàdów.

Tych samych informacji i podsumowaƒ nie powtarza si´ w wi´cej ni˝ jednym podpunkcie cz´Êci 2.7.4.2.1.

Natomiast prezentacj´ podsumowujàcà umieszcza si´

w jednym podpunkcie z odsy∏aczami w innych podpunktach.

2.7.4.2.2. Opisy

OdnoÊniki do poszczególnych opisów zgonów pacjentów, innych ci´˝kich zdarzeƒ niepo˝àdanych oraz

innych, znaczàcych zdarzeƒ niepo˝àdanych uwa˝anych za wymagajàce szczególnej uwagi ze wzgl´du na

znaczenie kliniczne, zgodnie z opisem w sprawozdaniach z poszczególnych badaƒ wed∏ug ICH E3 zamieszcza si´ w tym miejscu.

Poz. 1506

Opisy stanowià cz´Êç sprawozdaƒ z poszczególnych badaƒ, je˝eli takowe istniejà. W przypadkach gdy

brakuje sprawozdaƒ z poszczególnych badaƒ, w szczególnoÊci je˝eli wiele otwartych badaƒ po∏àczono w formie jednej analizy bezpieczeƒstwa i nie opisano ich indywidualnie, opisy mogà byç umieszczone w Module 5, cz´Êç 5.3.5.3. Opisów nie zamieszcza si´ tutaj, chyba ˝e skrócona ocena okreÊlonych zdarzeƒ jest uwa˝ana za decydujàcà dla podsumowania oceny produktu

leczniczego.

2.7.4.3. Oceny klinicznych badaƒ laboratoryjnych

Opisuje si´ odchylenia od norm w badaniach laboratoryjnych w trakcie stosowania produktu leczniczego. Znaczne nieprawid∏owoÊci w wynikach laboratoryjnych oraz takie, które wymaga∏y powa˝nej interwencji klinicznej, przedstawia si´ w cz´Êci 2.7.4.2.1.3

lub 2.7.4.2.1.4.

Je˝eli informacje te sà przedstawione tak˝e w tej

cz´Êci, zamieszcza si´ wyraênà informacj´ o ich powtórzeniu. W∏aÊciwa ocena wartoÊci laboratoryjnych cz´Êciowo b´dzie zdeterminowana przez uzyskane wyniki,

lecz zasadniczo analizuje si´ je w sposób opisany poni˝ej. Dla ka˝dej analizy odpowiednio przeprowadza si´

porównanie mi´dzy grupami leczonymi i kontrolnymi,

dostosowane do wielkoÊci badania. Ponadto, dla ka˝dej analizy podaje si´ zakresy norm badaƒ laboratoryjnych — ICH E3. W miar´ mo˝liwoÊci, wartoÊci laboratoryjne podaje si´ w standardowych jednostkach mi´dzynarodowych.

Przedstawia si´ krótki przeglàd g∏ównych zmian

w wartoÊciach laboratoryjnych we wszystkich badaniach klinicznych. Dane laboratoryjne obejmujà hematologi´, chemi´ klinicznà, analiz´ moczu i inne wymagane dane. Ka˝dy parametr opisuje si´ za ka˝dym razem w szczególnoÊci przy ka˝dej wizycie, podczas

trwania badania na nast´pujàcych trzech poziomach

1) tendencja centralna, to jest wartoÊci Êrednie i mediana dla grupy;

2) zakres wartoÊci i liczba osób z nieprawid∏owymi

wartoÊciami lub nieprawid∏owymi wartoÊciami

okreÊlonej wielkoÊci w szczególnoÊci dwa razy

wi´ksze ni˝ górna granica normy, pi´ç razy wi´ksze

ni˝ górna granica normy — wybory wymagajà wyjaÊnienia; gdy dane sà zbierane z oÊrodków ró˝niàcych si´ zakresem norm laboratoryjnych, opisuje

si´ metodologi´ stosowanà przy gromadzeniu danych; analiz´ zmian u poszczególnych osób w grupie leczonej przedstawia si´ na ró˝ne sposoby w szczególnoÊci tabele zmian — przyk∏ady

w ICH E3;

3) poszczególne, klinicznie wa˝ne nieprawid∏owoÊci,

w tym te, które prowadzà do przerwania leczenia

ocenia si´ znaczenie zmian laboratoryjnych i prawdopodobieƒstwo zwiàzku z leczeniem w szczególnoÊci przez analiz´ takich cech, jak zale˝noÊç od

dawki, zale˝noÊç od st´˝enia leku, ustàpienie nieprawid∏owoÊci przy kontynuowaniu leczenia, positive dechallenge, positive rechallenge oraz rodzaj

jednoczesnego leczenia; równie˝ przedstawia si´

potencjalne zwiàzki z innymi czynnikami wymienionymi w cz´Êci 2.7.4.2.1.1.

2.7.4.4. CzynnoÊci ˝yciowe, badanie lekarskie i inne

obserwacje zwiàzane z bezpieczeƒstwem

Analiz´ obserwacji i porównania w obr´bie badania klinicznego dotyczàce objawów czynnoÊci ˝yciowych w szczególnoÊci cz´stoÊci akcji serca, ciÊnienia

krwi, temperatury, cz´stoÊci oddechów; masy cia∏a i innych danych zwiàzanych z bezpieczeƒstwem w szczególnoÊci elektrokardiogramów, zdj´ç rtg, przedstawia

si´ w sposób podobny jak wartoÊci laboratoryjne.

W przypadku potwierdzenia dzia∏ania produktu leczniczego, wszelkie zale˝noÊci mi´dzy dawkà i odpowiedzià lub st´˝eniem leku a odpowiedzià, bàdê zwiàzek

z poszczególnymi zmiennymi w szczególnoÊci choroba

podstawowa, czynniki demograficzne, równoczeÊnie

stosowane leczenie, definiuje si´ i opisuje si´ znaczenie kliniczne danej obserwacji. Szczególnà uwag´ nale˝y zwróciç na zmiany, niezakwalifikowane jako

zmienne skutecznoÊci oraz te, które zosta∏y zakwalifikowane jako zdarzenia niepo˝àdane. Szczególnej uwagi wymagajà badania zaprojektowane w celu oceny

okreÊlonych zagadnieƒ bezpieczeƒstwa, w szczególnoÊci badania wyd∏u˝enia odst´pu QT.

2.7.4.5. Bezpieczeƒstwo w specjalnych grupach i sytuacjach

2.7.4.5.1. Czynniki wewn´trzne

Podsumowuje si´ dane o bezpieczeƒstwie dotyczàce zindywidualizowanego leczenia lub post´powania

z pacjentem na podstawie czynników demograficznych i innych okreÊlanych jako wewn´trzne czynniki etniczne — ICH E5. Do czynników tych nale˝à wiek, p∏eç,

wzrost, waga, bezt∏uszczowa masa cia∏a, polimorfizm

genetyczny, budowa cia∏a, choroba wspó∏istniejàca

i zaburzenie czynnoÊci narzàdu. Bezpieczeƒstwo w populacji pediatrycznej rutynowo analizuje si´ w dokumentacji do wniosków obejmujàcych zastosowanie

u dzieci. Analiz´ wp∏ywu takich czynników na wyniki

bezpieczeƒstwa przedstawia si´ w innych cz´Êciach,

lecz podsumowuje tutaj wraz z danymi farmakokinetycznymi lub innymi informacjami w szczególnoÊci

u pacjentów z chorobà nerek lub wàtroby. Je˝eli odpowiednio du˝a liczba pacjentów z okreÊlonym wspó∏istniejàcym stanem chorobowym, takim jak nadciÊnienie

t´tnicze, choroba serca lub cukrzyca, zosta∏a w∏àczona

do badania klinicznego, przeprowadza si´ analizy celem oceny, czy wspó∏istniejàcy stan chorobowy mia∏

wp∏yw na bezpieczeƒstwo stosowania produktu leczniczego w badaniu klinicznym.

W przypadku przeprowadzania analizy takich podgrup, podaje si´ odniesienia do tabel lub opisu zdarzeƒ

niepo˝àdanych.

2.7.4.5.2. Czynniki zewn´trzne

Podsumowuje si´ dane odnoÊnie do bezpieczeƒstwa, dotyczàce zindywidualizowanego leczenia lub post´powania z pacjentem na podstawie czynników okreÊlanych jako zewn´trzne czynniki etniczne wg ICH E5.

Poz. 1506

Sà to czynniki zwiàzane ze Êrodowiskiem pacjenta. Nale˝à do nich medyczne czynniki Êrodowiskowe, stosowanie innych leków — cz´Êç 2.7.4.5.3 — Interakcje leków, palenie tytoniu, spo˝ycie alkoholu oraz zwyczaje

˝ywieniowe. Je˝eli rozwa˝a si´ mo˝liwoÊç potencjalnych interakcji z alkoholem na podstawie profilu metabolicznego, wyników badaƒ, doÊwiadczeƒ po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu lub informacji

o podobnych produktach leczniczych, dane te zamieszcza si´ w tym miejscu.

2.7.4.5.3. Interakcje leków

Badania potencjalnych interakcji mi´dzy produktem leczniczym a lekami lub pokarmem opisuje si´

w Podsumowaniu klinicznych badaƒ farmakologicznych, b´dàcym cz´Êcià dokumentu CTD — cz´Êç 2.7.2.

Potencjalny wp∏yw takich interakcji na bezpieczeƒstwo

podsumowuje si´ w tym punkcie, na podstawie obserwacji farmakokinetycznych, farmakodynamicznych lub

klinicznych. W tej cz´Êci prezentuje si´ wszelkie zaobserwowane zmiany w profilu zdarzeƒ niepo˝àdanych,

zmiany st´˝enia we krwi uznane za zwiàzane z ryzykiem lub zmiany w dzia∏aniach produktu leczniczego

zwiàzane z innym leczeniem.

2.7.4.5.4. Stosowanie w okresie cià˝y i laktacji

Przedstawia si´ wszelkie informacje na temat bezpieczeƒstwa stosowania produktu leczniczego podczas

cià˝y lub karmienia piersià, które uzyskano podczas badaƒ klinicznych lub z innych êróde∏.

2.7.4.5.5. Przedawkowanie

Wszelkie dost´pne informacje kliniczne dotyczàce

przedawkowania, ∏àcznie z objawami, wyniki badaƒ laboratoryjnych oraz sposób post´powania, leczenie i antidotum je˝eli sà dost´pne, podsumowuje si´ i omawia.

Je˝eli sà dost´pne, przedstawia si´ informacje o skutecznoÊci okreÊlonego antidotum i dializy.

2.7.4.5.6. Nadu˝ywanie leku

Wszystkie odpowiednie badania i informacje dotyczàce analizy potencjalnego uzale˝nienia od nowego

produktu leczniczego u zwierzàt i ludzi podsumowuje

si´ i zamieszcza odnoÊniki do Podsumowania nieklinicznego. OkreÊla si´ populacje pacjentów szczególnie

wra˝liwych.

2.7.4.5.7. Odstawienie leku i efekt z odbicia

Podsumowuje si´ wszelkie informacje lub wyniki

badaƒ dotyczàce efektu z odbicia. Zdarzenia, które wyst´pujà lub nasilajà si´ po odstawieniu produktu leczniczego w badaniu klinicznym z podwójnie Êlepà próbà lub w aktywnej fazie badania, nale˝y przeanalizowaç pod kàtem stwierdzenia, czy wynikajà one z odstawienia badanego produktu leczniczego. Szczególnie

uwzgl´dnia si´ badania, których celem by∏a ocena

efektu odstawienia oraz efektu z odbicia.

Dane na temat tolerancji podsumowuje si´ w cz´Êci 2.7.3.5 w Podsumowaniu skutecznoÊci klinicznej.

2.7.4.5.8. Wp∏yw na zdolnoÊç prowadzenia pojazdów

i obs∏ugiwania maszyn lub zaburzenie

sprawnoÊci umys∏owej

Podsumowuje si´ dane o bezpieczeƒstwie zwiàzane z wszelkim zaburzeniem funkcji zmys∏ów, koordynacji lub innych czynników, które mog∏yby doprowadziç

do obni˝enia zdolnoÊci prowadzenia pojazdów lub obs∏ugiwania maszyn, bàdê pogorszyç sprawnoÊç umys∏owà. Sà to dzia∏ania niepo˝àdane opisywane podczas monitorowania bezpieczeƒstwa, w szczególnoÊci

sennoÊç oraz okreÊlone badania dotyczàce oddzia∏ywania na zdolnoÊç prowadzenia pojazdów lub obs∏ugiwania maszyn, bàdê te˝ zaburzenie sprawnoÊci umys∏owej.

2.7.4.6. Dane uzyskane po wprowadzeniu produktu

leczniczego do obrotu

Poz. 1506

Przedstawiono kilka przyk∏adowych tabel, lecz Podsumowanie kliniczne zwykle wymaga stosowania tabel i wykresów opracowanych dla okreÊlonego produktu leczniczego, grupy leków i wskazaƒ klinicznych.

W cz´Êciach 2.7.4.2.1, 2.7.4.2.2.3 i 2.7.4.3 niniejszych wytycznych zamieszczono szersze omówienie

treÊci tabel w cz´Êci 4.

Tabela 2.7.4.1 Ekspozycja uczestnika badania na dzia∏anie leku wed∏ug Êredniej dawki dobowej i czasu trwania ekspozycji

Tabela 2.7.4.2 Profil demograficzny pacjentów w badaniach kontrolowanych

Tabela 2.7.4.3 Wyst´powanie zdarzeƒ niepo˝àdanych

w pulowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych z placebo i aktywnà

kontrolà

Je˝eli produkt leczniczy zosta∏ ju˝ wprowadzony do

obrotu, streszcza si´ wszystkie dane uzyskane po jego

wprowadzeniu, dost´pne dla podmiotu odpowiedzialnego — opublikowane i nieopublikowane w tym uaktualniane, okresowe sprawozdania o bezpieczeƒstwie,

je˝eli sà dost´pne. Okresowe, uaktualniane sprawozdania o bezpieczeƒstwie w∏àcza si´ do Modu∏u 5.

Tabela 2.7.4.4 Wyst´powanie zdarzeƒ niepo˝àdanych

w poszczególnych badaniach

Przedstawia si´ i porzàdkuje dane odnoÊnie do liczby osób uczestniczàcych w badaniu klinicznym, nara˝onych na wystàpienie zdarzeƒ niepo˝àdanych, uwzgl´dniajàc odpowiednio wskazania, dawkowanie, drog´ podania, czas trwania leczenia i uwarunkowania zwiàzane

z po∏o˝eniem geograficznym. Opisuje si´ metodologi´

zastosowanà do oszacowania liczby ww. osób. Przedstawia si´ szacunkowe dane demograficzne, je˝eli sà

dost´pne z jakiegokolwiek êród∏a.

Przedstawia si´ spis piÊmiennictwa cytowanego

w Podsumowaniu klinicznym. Kopie wszystkich istotnych pozycji piÊmiennictwa zamieszcza si´ w Module 5, cz´Êç 5.4. Spis piÊmiennictwa wskazuje, które êród∏a znajdujà si´ w Module 5, cz´Êci 5.4. Wszystkie pozycje piÊmiennictwa, których nie do∏àczono, dostarcza

si´ na ˝àdanie.

W tabeli przedstawia si´ ci´˝kie zdarzenia niepo˝àdane, stwierdzone po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, w∏àczajàc w to wszelkie potencjalnie

ci´˝kie interakcje produktu leczniczego.

Wszystkie spostrze˝enia zebrane po wprowadzeniu

produktu leczniczego do obrotu opisuje si´ w podgrupach.

Cz´Êç 2.7.4. Za∏àcznik

W prezentacjach w formie tabel podsumowuje si´

istotne wyniki wszystkich badaƒ dotyczàcych oceny

bezpieczeƒstwa, a w szczególnoÊci potwierdzajàce

opis produktu leczniczego.

Tabele i wykresy w∏àcza si´ w tekst, je˝eli poprawiajà czytelnoÊç dokumentu.

D∏ugie tabele umieszcza si´ w za∏àczniku na koƒcu

tej cz´Êci.

Tabela 2.7.4.5 Wy∏àczenie pacjentów wed∏ug badaƒ

badania kontrolowane

Tabela 2.7.4.6 Zestawienie zgonów

2.7.5. PiÊmiennictwo

2.7.6. Skrótowe przedstawienie wyników poszczególnych badaƒ

ICH E3 zaleca do∏àczenie streszczenia badania do

ka˝dego sprawozdania z badania klinicznego i przedstawia jeden przyk∏ad formatu takiego streszczenia.

W tej cz´Êci zamieszcza si´ tabel´ zatytu∏owanà

Wykaz badaƒ klinicznych, opisanà w wytycznej do Modu∏u 5, a nast´pnie streszczenia wszystkich badaƒ klinicznych uporzàdkowane w tej samej kolejnoÊci co

sprawozdania z badaƒ w Module 5.

Przygotowuje si´ jedno streszczenie ka˝dego badania do wykorzystania we wszystkich regionach; to samo streszczenie w∏àcza si´ do tej cz´Êci oraz przedstawia si´ jako cz´Êç sprawozdania z badania klinicznego

w Module 5. Streszczenie mieÊci si´ w zakresie do

3 stron, lecz w przypadku bardziej z∏o˝onych i wa˝niejszych badaƒ mo˝e byç d∏u˝sze — do 10 stron. W poszczególnych streszczeniach stosuje si´ tabele i wykresy dla lepszej przejrzystoÊci.

Modu∏ 3

JakoÊç

Informacje chemiczno-farmaceutyczne i biologiczne na temat substancji czynnych i produktów leczniczych

CTD-Modu∏ 3

Dotyczy dokumentacji chemiczno-farmaceutycznej

i biologicznej dla substancji czynnych i produktów

leczniczych

Wymagania Dobrej Praktyki Wytwarzania i szczegó∏owe wytyczne dotyczà wszystkich procesów wymagajàcych zezwoleƒ, o których mowa w art. 38 ust. 1

ustawy. Majà one zastosowanie tak˝e w odniesieniu do

wszystkich innych farmaceutycznych procesów wytwarzania prowadzonych na du˝à skal´, takich jak

w szczególnoÊci podejmowane w szpitalach, dotyczà

tak˝e przygotowania produktów przeznaczonych do

stosowania w badaniach klinicznych, a tak˝e do obrotu hurtowego, je˝eli ma to zastosowanie.

„Limitations of the use of Ethylene Oxide in the Manufacture of Medicinal Products”

„The use of Ionising radiation in the manufacture

of medicinal products”

„Dry powder inhalers”

„On Quality Of Modified Release Products: A: Oral

Dosage Forms B: Transdermal Dosage Forms Section

I (Quality)”

„Investigation of Chiral Active Substances”

„Radiopharmaceuticals”

„Production and Quality Control of Medicinal Products derived by Recombinant DNA Technology”

Wszystkie procedury analityczne opisane w ró˝nych cz´Êciach dokumentacji chemicznej, farmaceutycznej i biologicznej muszà byç opisane na tyle szczegó∏owo, aby w razie potrzeby by∏o mo˝liwe ich powtórzenie przez jednostk´, o której mowa w przepisach

wydanych na podstawie art. 22 ust. 3 ustawy. Wszystkie metody badaƒ analitycznych muszà byç zwalidowane i wyniki badaƒ walidacyjnych za∏àczone.

„Production and Quality Control of Cytokine Products derived by Biotechnological Processes”

Zakres wytycznych

„Use of Transgenic Animals in the Manufacture of

Biological Medicinal Products for Human Use”

Przeznaczeniem niniejszego dokumentu jest dostarczenie wskazówek na temat formatu dokumentacji

chemiczno-farmaceutycznej i biologicznej dla chemicznej (-ych) substancji czynnej (-ych) i jej odpowiednich

produktów leczniczych, a ponadto dla biologicznych

produktów leczniczych i ich substancji czynnych oraz

produktów radiofarmaceutycznych i ich substancji

czynnych. Format ten mo˝e tak˝e byç w∏aÊciwy dla niektórych innych kategorii produktów, takich jak roÊlinne

produkty lecznicze, szczepionki, produkty krwiopochodne. W celu ustalenia przydatnoÊci zalecanego formatu dla okreÊlonego rodzaju produktu, podmiot odpowiedzialny powinien si´ porozumieç z Prezesem

Urz´du Produktów Leczniczych Wyrobów Medycznych

i Produktów Biobójczych.

Tekst nast´pujàcy po tytu∏ach poszczególnych cz´Êci stanowi wy∏àcznie wyjaÊnienie i ilustruje problem.

TreÊç tych cz´Êci obejmuje odpowiednie informacje opisane w istniejàcych wytycznych CPMP-ICH lub CPMP.

„Dane zasadnicze” wskazujà jedynie, gdzie informacja powinna byç umieszczona. Nie omówiono ani rodzaju, ani zakresu okreÊlonych danych pomocniczych.

W cz´Êci „Dane zasadnicze” podane sà odwo∏ania

do istniejàcych wytycznych CPMP-ICH lub CPMP, które

nale˝y uwzgl´dniç podczas kompletowania chemiczno-farmaceutycznej i biologicznej cz´Êci wniosku. Nast´pujàce wytyczne CPMP majà ogólniejszy charakter

i powinny zostaç tak˝e uwzgl´dnione, je˝eli jest to w∏aÊciwe.

„Production and Quality Control of Monoclonal

Antibodies”

„Gene Therapy Product Quality Aspects in the Production of Vectors and Genetically Modified Somatic

Cells”

„Note for Guidance on Allergen products”

„Note for Guidance on Harmonisation of Requirements for Influenza Vaccines”

„Note for Guidance on Pharmaceutical and Biological Aspects of Combined Vaccines”

„Note for Guidance on Plasma-derived Medicinal

Products”

Odwo∏ania do wytycznych zamieszczono w celu

u∏atwienia pracy podmiotom odpowiedzialnym. Wytyczne, do których istniejà odwo∏ania w ka˝dej cz´Êci,

dostarczajà u˝ytecznych informacji na temat treÊci, jaka powinna byç w ka˝dej takiej cz´Êci zawarta. Jednak˝e to podmioty odpowiedzialne ponoszà odpowiedzialnoÊç za uwzgl´dnienie wszystkich istotnych przepisów prawnych i wytycznych podczas przygotowania

ka˝dej z cz´Êci dokumentacji. Wykaz wytycznych podany jest w aneksie do Modu∏u 3. Wykaz wytycznych nale˝y ka˝dorazowo aktualizowaç.

Wymagania Farmakopei Polskiej i Farmakopei Europejskiej: monografie szczegó∏owe, monografie ogólne i rozdzia∏y ogólne majà zastosowanie, je˝eli jest to

w∏aÊciwe.

3.1 Spis treÊci Modu∏u 3

Podmiot odpowiedzialny podaje w tym miejscu

spis treÊci Modu∏u 3.

3.2 Dane zasadnicze

Poz. 1506

Wytyczna CPMP: „Chemistry of the Active Substance”,

3.2.S SUBSTANCJA CZYNNA(1)

Wytyczne CPMP

„On summary of requirements for active substances as part II of the dossier”, ∏àcznie z „Certification of

Suitability of monographs of the European Pharmacopoeia” i NTA, tom 2B — wprowadzenie

„European Drug Master File procedure for Active

Substances”

3.2.S.1 Informacje ogólne

3.2.S.1.1 Nazewnictwo

Zamieszcza si´ informacje na temat nazewnictwa

substancji czynnej

1) nazwa powszechnie stosowana (INN);

Wytyczne CPMP-ICH: „Specifications — Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products — Chemical Substances”

oraz „Specifications — Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological, Biological products”

3.2.S.2 Wytwarzanie

3.2.S.2.1 Wytwórca (-y)

Podaje si´ nazw´, adres i zakres odpowiedzialnoÊci

ka˝dego wytwórcy, ∏àcznie z wytwórcami kontraktowymi, oraz ka˝de proponowane miejsce produkcji lub zak∏ad bioràcy udzia∏ w wytwarzaniu i w procesie kontroli.

Wytyczna CPMP: „Chemistry of the Active Substance”

2) nazwa farmakopealna, je˝eli ma to zastosowanie;

3.2.S.2.2 Opis procesu wytwarzania i jego kontroli

3) nazwa (-y) chemiczna (-e);

Opis procesu wytwarzania substancji czynnej jest

równoznaczny ze zobowiàzaniem podmiotu odpowiedzialnego do wytwarzania substancji czynnej zgodnie

z podanym opisem. Przedstawia si´ informacje, które

b´dà prawid∏owo opisywaç proces wytwarzania i jego

kontrol´.

4) kod firmy lub laboratorium;

5) inne nazwy: nazwa krajowa, United States Adopted

Name (USAN), Japanese Accepted Name (JAN);

6) numer w Chemical Abstracts Service (CAS).

Wytyczna CPMP: „Chemistry of the Active Substance”

3.2.S.1.2 Struktura

Nowa substancja chemiczna (NSCh)

Zamieszcza si´ wzór strukturalny uwzgl´dniajàcy

konfiguracj´ wzgl´dnà i absolutnà, wzór sumaryczny

i wzgl´dnà mas´ czàsteczkowà.

Wytyczna CPMP: „Chemistry of the Active Substance”

Substancja otrzymana na drodze biotechnologii

(Biotech)

Zamieszcza si´ w schematyczny sposób sekwencj´

aminokwasów, ze wskazaniem miejsc glikozylowania

lub innych modyfikacji potranslacyjnych oraz wzgl´dnà mas´ czàsteczkowà.

Wytyczna CPMP: „Chemistry of the Active Substance”

3.2.S.1.3 W∏aÊciwoÊci ogólne

Zamieszcza si´ wykaz w∏aÊciwoÊci fizykochemicznych i innych istotnych w∏aÊciwoÊci substancji czynnej, w tym aktywnoÊç biologicznà w przypadku Biotech.

———————

(1) W przypadku produktu leczniczego zawierajàcego wi´cej

ni˝ jednà substancj´ czynnà informacje wymagane w cz´Êci „S” przedstawia si´ w ca∏oÊci dla ka˝dej z tych substancji.

NSCh

Zamieszcza si´ schemat blokowy procesu (-ów)

syntezy, z podaniem wzorów czàsteczkowych, mas, zakresów wydajnoÊci oraz wzorów strukturalnych materia∏ów wyjÊciowych, produktów poÊrednich, odczynników i substancji czynnej, z uwzgl´dnieniem stereochemii i z identyfikacjà warunków technologicznych i rozpuszczalników.

W dokumentacji przedstawia si´ proces wytwarzania, z uwzgl´dnieniem kolejnych wyst´pujàcych po sobie procesów. Opis ten obejmuje w szczególnoÊci iloÊci: surowców, rozpuszczalników, katalizatorów i odczynników, odzwierciedlajàce skal´ reprezentatywnej

serii produkowanej dla celów przemys∏owych, jak te˝

identyfikacj´ etapów krytycznych, kontrole procesu,

wyposa˝enie produkcyjne i warunki technologiczne,

takie jak temperatur´, ciÊnienie, pH, czas.

Procesy alternatywne nale˝y wyjaÊniç i opisaç

w sposób równie szczegó∏owy jak proces podstawowy. Nale˝y zidentyfikowaç i uzasadniç etapy przerabiania. Podaje si´ odnoÊniki do wszystkich danych stanowiàcych podstaw´ do takiego uzasadnienia lub przedstawia si´ te dane w pkt 3.2.S.2.5.

Wytyczna CPMP: „Chemistry of the Active Substance”

Biotech

Zamieszcza si´ informacje na temat procesu wytwarzania, który na ogó∏ zaczyna si´ od fiolki (-ek)

z banku komórek i obejmuje hodowl´ komórek, pobra-

nie komórek, reakcje ich oczyszczania i modyfikacji, nape∏nianie, magazynowanie i warunki transportowe.

Definicja serii i skali

Zamieszcza si´ wyjaÊnienie na temat systemu numerowania serii, w tym informacje dotyczàce ∏àczenia

w wi´ksze zbiory pobranych komórek lub produktów

poÊrednich, jak te˝ informacje na temat wielkoÊci lub

skali serii.

Hodowla i pobieranie komórek

Zamieszcza si´ schemat blokowy ilustrujàcy przebieg procesu wytwarzania od pierwotnego inokulum,

to jest komórek zawartych w jednej lub wi´cej fiolkach

roboczego banku komórek, do ostatniej operacji pobierania materia∏u. Schemat obejmuje wszystkie etapy, to

jest operacje jednostkowe i produkty poÊrednie. Podaje si´ informacje istotne dla ka˝dego etapu, w szczególnoÊci poziomy podwojenia populacji, st´˝enie komórek, obj´toÊci, pH, czasy prowadzenia hodowli, czasy

wstrzymywania hodowli i temperatur´. Nale˝y zidentyfikowaç etapy krytyczne i krytyczne produkty poÊrednie, dla których ustalono specyfikacje, jak podano

w pkt 3.2.S.2.4.

Zamieszcza si´ opis ka˝dego etapu produkcyjnego,

uwzgl´dnionego w schemacie blokowym. Opis ten zawiera w szczególnoÊci informacje na temat skali, pod∏o˝y hodowlanych i innych substancji pomocniczych,

jak podano w pkt 3.2.S.2.3, najwa˝niejszego wyposa˝enia produkcyjnego, jak podano w pkt 3.2.A.1, oraz kontroli procesu, w tym na temat badaƒ kontrolnych na

poÊrednich etapach procesu wytwarzania i parametrów operacyjnych, etapów procesu, wyposa˝enia produkcyjnego oraz produktów poÊrednich z podaniem

kryteriów zgodnoÊci z wymaganiami, jak podano

w pkt 3.2.S.2.4. Zamieszcza si´ informacje na temat

procedur u˝ywanych do przenoszenia materia∏u pomi´dzy poszczególnymi etapami, urzàdzeniami, obszarami i budynkami, je˝eli ma to zastosowanie, a tak˝e na

temat warunków transportu i przechowywania, jak podano w pkt 3.2.S.2.4.

Reakcje oczyszczania i modyfikacji

Zamieszcza si´ schemat blokowy, który b´dzie ilustrowa∏ etapy oczyszczania, to jest operacje jednostkowe, poczàwszy od surowych, pobranych materia∏ów,

a˝ do etapu poprzedzajàcego nape∏nienie substancjà

czynnà. Przedstawia si´ wszystkie etapy i produkty poÊrednie, jak te˝ informacje istotne dla ka˝dego etapu,

w szczególnoÊci takie jak obj´toÊci, pH, krytyczny czas

przetwarzania, czasy wstrzymania, temperatura, profile elucji, selekcja frakcji, przechowywanie produktu poÊredniego, je˝eli ma to zastosowanie. Nale˝y zidentyfikowaç etapy krytyczne, dla których ustanowiono specyfikacje, zgodnie z danymi z pkt 3.2.S.2.4.

Przedstawia si´ opis ka˝dego etapu procesu, zidentyfikowanego na schemacie blokowym. Tego typu opis

zawiera informacje na temat, w szczególnoÊci skali, buforów i innych odczynników, jak podano w pkt 3.2.S.2.3,

najwa˝niejszego wyposa˝enia produkcyjnego, jak po-

Poz. 1506

dano w pkt 3.2.A.1, i materia∏ów. W przypadku takich

materia∏ów, jak filtry i ˝ywice chromatograficzne, nale˝y

tak˝e przedstawiç informacje na temat warunków ich

stosowania oraz ponownego u˝ycia. Szczegó∏owe informacje na temat wyposa˝enia produkcyjnego podano

w pkt 3.2.A.1; badania walidacyjne dotyczàce ponownego stosowania i regeneracji kolumn i filtrów podano

w pkt 3.2.S.2.5. Opis obejmuje kontrole procesu, w tym

badania mi´dzyoperacyjne i parametry operacyjne,

wraz z kryteriami zgodnoÊci z wymaganiami dotyczàcymi etapów procesu, wyposa˝enia produkcyjnego oraz

produktów poÊrednich, jak podano w pkt 3.2.S.2.4.

Opisuje si´ procedury przerabiania wraz z kryteriami przerabiania produktu poÊredniego lub substancji

czynnej, jak podano w pkt 3.2.S.2.5.

Podaje si´ informacje na temat procedur stosowanych do przemieszczania materia∏ów pomi´dzy etapami, poszczególnymi urzàdzeniami, obszarami i budynkami, je˝eli ma to zastosowanie, a tak˝e warunki transportu i magazynowania, jak podano w pkt 3.2.S.2.4.

Nape∏nianie, przechowywanie i transport

Zamieszcza si´ opis procedury nape∏niania substancjà czynnà, kontrole procesu, w tym badania na poÊrednich etapach procesu wytwarzania i parametry

operacyjne oraz kryteria zgodnoÊci z wymaganiami, jak

podano w pkt 3.2.S.2.4. Opisuje si´ system (-y) zamkni´cia pojemników, s∏u˝àcych do przechowywania

substancji czynnej, jak podano w pkt 3.2.S.6, oraz warunki transportu i magazynowania substancji czynnej.

Wytyczne CPMP-ICH: „Viral Safety Evaluation of

Biotechnology Products Derived from Cell Lines of Human or Animal Origin”, „Quality of Biotechnological

Products: Analysis of Expression Construct in Cells

Used for Production of r-DNA Derived Protein Products”, „Specifications — Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological/Biological Products”

3.2.S.2.3 Kontrola materia∏ów

Wymienia si´ materia∏y wykorzystywane do wytwarzania substancji czynnej w szczególnoÊci surowce, materia∏y wyjÊciowe, rozpuszczalniki, odczynniki,

katalizatory z podaniem, gdzie ka˝dy z materia∏ów jest

wykorzystywany w procesie. Przedstawia si´ informacje na temat jakoÊci i kontroli tych materia∏ów. Je˝eli ma to zastosowanie, przedstawia si´ informacje

wykazujàce, ˝e materia∏y, w tym materia∏y pochodzenia biologicznego, takie jak sk∏adniki pod∏o˝y, przeciwcia∏a monoklonalne, enzymy, spe∏niajà normy

w∏aÊciwe dla ich zamierzonego zastosowania, w tym

usuwanie bàdê kontrola przypadkowych zanieczyszczeƒ. W przypadku materia∏ów pochodzenia biologicznego mo˝e to obejmowaç informacje na temat

êród∏a ich pochodzenia, wytwarzania i charakterystyki. Dotyczy to zarówno NSCh, jak i Biotech — jak podano w pkt 3.2.A.2.

Wytyczna CPMP: „Chemistry of the Active Substance”

Wytyczne CPMP-ICH: „Specifications — Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products — Chemical Substances”

oraz „Specifications — Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological, Biological products”

Biotech

Kontrola pochodzenia i materia∏ów wyjÊciowych

pochodzenia biologicznego

Przedstawia si´ w skrócie informacje dotyczàce

bezpieczeƒstwa wirusologicznego materia∏ów pochodzenia biologicznego, jak podano w pkt 3.2.A.2.

Pochodzenie, historia i wytworzenie materia∏u komórkowego

Przedstawia si´ informacje na temat pochodzenia

materia∏u komórkowego oraz charakterystyk´ konstruktu ekspresyjnego, u˝ytego do genetycznej modyfikacji komórek, przez w∏àczenie go do komórek pierwotnego klonu, s∏u˝àcego do opracowania macierzystego banku komórek, zgodnie z opisem podanym

w wytycznych Q5B i Q5D.

System prowadzenia banku komórek, charakterystyka i badanie

Przedstawia si´ informacje na temat systemu prowadzenia banku komórek, jakoÊciowej kontroli ich ˝ywotnoÊci i trwa∏oÊci linii komórkowej w trakcie produkcji i przechowywania, w tym na temat procedur stosowanych do

wytworzenia macierzystych i roboczych banków komórek, zgodnie z opisem w wytycznych Q5B i Q5D.

Wytyczne CPMP-ICH: „Viral Safety Evaluation of

Biotechnology Products Derived from Cell Lines of Human or Animal Origin”, „Quality of Biotechnological

Products: Analysis of Expression Construct in Cells

Used for Production of r-DNA Derived Protein Products”, „Quality of Biotechnological Products: Stability Testing of Biotechnological/Biological Products”,

„Derivation and Characterisation of Cell Substrates

Used for Production of Biotechnological/Biological

Products”

Poz. 1506

oraz „Specifications — Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological/Biological Products”

Wytyczna CPMP: „Chemistry of the Active Substance”

Dodatkowo dla Biotech: podaje si´ dane na temat

trwa∏oÊci uzasadniajàce zalecane warunki przechowywania.

Wytyczna CPMP-ICH: „Quality of Biotechnological

Products: Stability Testing of Biotechnological/Biological Products”

3.2.S.2.5 Walidacja i ocena procesów

Podaje si´ badania walidacyjne i oceniajàce dla post´powania aseptycznego i sterylizacji.

Biotech

Przedstawia si´ na tyle du˝o informacji na temat

badaƒ walidacyjnych i oceniajàcych, aby wykazaç, ˝e

proces wytwarzania, ∏àcznie z etapami przerabiania,

jest odpowiedni do jego zamierzonego celu oraz uzasadniç dobór kontroli procesów krytycznych, parametrów operacyjnych i badaƒ kontrolnych na poÊrednich

etapach procesu wytwarzania oraz dopuszczalnego

przedzia∏u ich wartoÊci dla krytycznych etapów wytwarzania, w szczególnoÊci hodowli, pobierania, oczyszczania i modyfikacji komórek.

Opisuje si´ plan przeprowadzenia badania i przedstawia wyniki, analizy i wnioski z wykonanego (-ych) badania (-ƒ). Podaje si´ odwo∏ania do opisanych w innych

cz´Êciach dokumentacji metod analitycznych i odnoszàcej si´ do nich walidacji pkt 3.2.S.2.4 i pkt 3.2.S.4.3 lub

przedstawia si´ te metody i walidacj´ w ramach uzasadnienia dla doboru kontroli procesów krytycznych i kryteriów zgodnoÊci z wymaganiami.

W przypadku etapów wytwarzania, których celem

jest usuni´cie lub zinaktywowanie zanieczyszczeƒ wirusami, informacje na temat badaƒ oceniajàcych

przedstawia si´ w pkt 3.2.A.2.

3.2.S.2.6 Badania rozwojowe procesu wytwarzania

NSCh

3.2.S.2.4 Kontrole etapów krytycznych i produktów

poÊrednich

Etapy krytyczne: przedstawia si´ opis badaƒ i podaje si´ kryteria zgodnoÊci z wymaganiami obowiàzujàcymi w badaniach prowadzonych na etapach krytycznych procesu wytwarzania, zidentyfikowanych

w pkt 3.2.S.2.2, w celu zapewnienia kontrolowanego

przebiegu procesu. Nale˝y podaç uzasadnienie wraz

z danymi doÊwiadczalnymi.

Produkty poÊrednie: przedstawia si´ informacje na

temat jakoÊci i kontroli produktów poÊrednich wyodr´bnianych w trakcie procesu.

Wytyczne CPMP-ICH: „Specifications — Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products — Chemical Substances”

Przedstawia si´ opis i omówienie istotnych zmian

dokonanych w procesie wytwarzania i w miejscu wytwarzania substancji czynnej u˝ytej do produkcji serii

do badaƒ nieklinicznych, klinicznych, serii w zwi´kszonej skali, pilota˝owych oraz, je˝eli takie dane sà dost´pne, produkcyjnych.

Podaje si´ odwo∏ania do danych na temat substancji czynnej przedstawionych w pkt 3.2.S.4.4.

Wytyczna CPMP-ICH: „Impurities testing guideline

impurities in new drug substances”

Biotech

Przedstawia si´ histori´ opracowywania procesu

wytwarzania, zgodnie z opisem w pkt 3.2.S.2.2. Opis

zmiany dokonanej w wytwarzaniu serii substancji

czynnej, u˝ywanej jako podstawa dla wniosku o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu, w szczególnoÊci

do badaƒ nieklinicznych i klinicznych, powinien obejmowaç na przyk∏ad zmiany w procesie wytwarzania

lub w krytycznym wyposa˝eniu produkcyjnym. Nale˝y

wyjaÊniç powód zmiany. Przedstawia si´ zwiàzane ze

zmianà istotne informacje na temat serii substancji

czynnej, wytworzonych w trakcie opracowywania procesu wytwarzania, takie jak w szczególnoÊci numer serii, wielkoÊç wytworzonej serii oraz zastosowanie,

w szczególnoÊci do badania trwa∏oÊci, badaƒ nieklinicznych, jako materia∏ odniesienia.

Znaczenie zmiany nale˝y oceniç poprzez oszacowanie jej potencjalnego wp∏ywu na jakoÊç substancji

czynnej i produktu poÊredniego, je˝eli dotyczy. W przypadku zmian w procesie wytwarzania, które uznaje si´

za istotne, przedstawia si´ dane z porównawczych badaƒ analitycznych odpowiednich serii substancji czynnej, aby ustaliç wp∏yw zmian na jakoÊç substancji,

patrz Q6B w celu uzyskania dodatkowych wskazówek.

Przedstawia si´ omówienie danych wraz z uzasadnieniem doboru badaƒ i ocen´ wyników.

Poz. 1506

Wytyczna CPMP-ICH: „Specifications — Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological/Biological products”

3.2.S.3.2 Zanieczyszczenia

Przedstawia si´ informacje na temat zanieczyszczeƒ.

Wytyczne ICH: „Impurities testing guideline: impurities in new drug substances”, „Impurities: residual

solvents”, „Quality of Biotechnological Products: Stability Testing of Biotechnological/Biological Products”,

„Specifications — Test Procedures and Acceptance

Criteria for New Drug Substances and New Drug Products — Chemical Substances”, „Specifications —

Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological/Biological products”

3.2.S.4 Kontrola substancji czynnej

3.2.S.4.1 Specyfikacja

Przedstawia si´ specyfikacj´ dla substancji czynnej

(-ych).

Badania wykorzystywane do oceny wp∏ywu zmian

w procesie wytwarzania na substancj´ (-e) czynnà (-e)

oraz na odpowiedni (-e) produkt (-y) leczniczy (-e) mogà tak˝e obejmowaç badania niekliniczne i kliniczne.

Podaje si´ odnoÊniki do miejsca opisu tych badaƒ w innych modu∏ach dokumentacji.

Wytyczne CPMP-ICH: „Specifications — Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products — Chemical Substances”,

„Specifications — Test Procedures and Acceptance

Criteria for Biotechnological/Biological products”

Podaje si´ odnoÊniki do danych na temat substancji czynnej, przedstawionych w pkt 3.2.S.4.4.

Wytyczna CPMP: „Chemistry of the Active Substance”

Wytyczna CPMP-ICH: „Specifications — Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological/Biological products”

3.2.S.4.2 Metody badaƒ analitycznych

Przedstawia si´ metody badaƒ analitycznych wykorzystywane do badania substancji czynnej (-ych).

3.2.S.3 Charakterystyka

3.2.S.3.1 Opis struktury i innych cech charakterystycznych

Wytyczne CPMP-ICH: „Validation of analytical methods: definitions and terminology”, „Specifications

— Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological/Biological products”

NSCh

Przedstawia si´ potwierdzenie struktury na podstawie, w szczególnoÊci drogi syntezy i analiz widmowych.

Zamieszcza si´ tak˝e informacje takie jak: mo˝liwoÊç

wyst´powania izomerów i identyfikacji steroizomerów

lub mo˝liwoÊç tworzenia postaci polimorficznych.

Wytyczna CPMP-ICH: „Specifications — Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products — Chemical Substances”

Wytyczna CPMP: „Chemistry of the Active Substance”

Biotech

Dla danej substancji i substancji pokrewnych przedstawia si´ szczegó∏owe dane na temat struktury pierwszorz´dowej, drugorz´dowej i struktury wy˝szego rz´du, postaci potranslacyjnych, w szczególnoÊci form glikozylowanych, aktywnoÊci biologicznej, czystoÊci i w∏aÊciwoÊci immunochemicznych, je˝eli to istotne.

3.2.S.4.3 Walidacja metod analitycznych

Przedstawia si´ informacje na temat walidacji metod analitycznych, ∏àcznie z danymi doÊwiadczalnymi

dla badaƒ analitycznych wykorzystywanych do badania substancji czynnej (-ych).

Wytyczne CPMP-ICH: „Validation of analytical methods: definitions and terminology”, „Validation of

analytical procedures: methodology”, „Specifications

— Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological/Biological products”, „Tests on Samples

of Biological Origin”

3.2.S.4.4 Badanie serii

Przedstawia si´ opis serii i wyniki badaƒ serii.

Wytyczne CPMP-ICH: „Impurities testing guideline

impurities in new drug substances”, „Impurities: residual solvents”, „Specifications — Test Procedures and

Acceptance Criteria for New Drug Substances and

New Drug Products — Chemical Substances”, „Specifications — Test Procedures and Acceptance Criteria

for Biotechnological/Biological products”

3.2.S.4.5 Uzasadnienie specyfikacji

Przedstawia si´ uzasadnienie specyfikacji dla substancji czynnej (-ych).

Wytyczne CPMP-ICH: „Impurities testing guideline

impurities in new drug substances”, „Impurities: residual solvents”, „Specifications — Test Procedures and

Acceptance Criteria for New Drug Substances and

New Drug Products — Chemical Substances”, „Specifications — Test Procedures and Acceptance Criteria

for Biotechnological/Biological products”

Poz. 1506

nia i badaƒ w warunkach stresowych, jak te˝ wnioski

dotyczàce warunków przechowywania i terminu ponownego badania lub okresu wa˝noÊci, je˝eli dotyczy.

Wytyczne CPMP-ICH: „Stability testing guidelines

stability testing of new drug substances and products”,

„Stability testing: photostability testing of new drug

substances and products”, „On the stability of established active ingredients and finished products”, „On stability testing for a type II variation to a marketing authorisation”, „Quality of Biotechnological Products: Stability Testing of Biotechnological/Biological Products”

Wytyczna CPMP: „Chemistry of the Active Substance”

3.2.S.5 Wzorce lub materia∏y odniesienia

3.2.S.7.2 Protokó∏ z badaƒ trwa∏oÊci po uzyskaniu

zatwierdzenia i zobowiàzanie dotyczàce

trwa∏oÊci

Przedstawia si´ informacje dotyczàce wzorców lub

materia∏ów odniesienia stosowanych do badania substancji czynnej (-ych).

Przedstawia si´ protokó∏ z badaƒ trwa∏oÊci po uzyskaniu zatwierdzenia substancji i zobowiàzanie dotyczàce trwa∏oÊci.

Wytyczne CPMP-ICH: „Specifications — Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products — Chemical Substances”,

„Specifications — Test Procedures and Acceptance

Criteria for Biotechnological/Biological products”

Wytyczne CPMP-ICH: „Stability testing guidelines

stability testing of new drug substances and products”, „On the stability of established active ingredients and finished products”, „On stability testing for

a type II variation to a marketing authorisation”, „Quality of Biotechnological Products: Stability Testing of

Biotechnological/Biological Products”

3.2.S.6 Opakowanie bezpoÊrednie i system jego

zamkni´cia

Przedstawia si´ opis systemu (-ów) zamkni´cia

opakowania bezpoÊredniego, ∏àcznie z wyszczególnieniem materia∏ów, z których jest wykonany ka˝dy element tego opakowania wraz ze specyfikacjami dla wymienionych materia∏ów. Specyfikacja obejmuje opis

i identyfikacj´ oraz wymiary krytyczne z rysunkami, je˝eli jest to w∏aÊciwe. Podaje si´ metody nieopisane

w farmakopei wraz z ich walidacjà, je˝eli dotyczy.

W przypadku sk∏adników opakowania zewn´trznego niepe∏niàcych funkcji, w szczególnoÊci takich, które

nie zapewniajà dodatkowej ochrony, przedstawia si´

wy∏àcznie zwi´z∏y opis. W przypadku sk∏adników opakowania zewn´trznego pe∏niàcych dodatkowà funkcj´

przedstawia si´ szczegó∏owe informacje.

Omawia si´ przydatnoÊç opakowaƒ do celów, jakie

majà pe∏niç, bioràc pod uwag´ dobór materia∏ów,

ochron´ przed wilgocià i Êwiat∏em, zgodnoÊç sk∏adników opakowania z substancjà czynnà, ∏àcznie z sorpcjà

do pojemnika i wymywaniem z pojemnika i bezpieczeƒstwem materia∏ów u˝ytych w opakowaniu.

3.2.S.7 Trwa∏oÊç

3.2.S.7.1 Podsumowanie informacji na temat trwa∏oÊci i wnioski

Przedstawia si´ streszczenie dotyczàce typu przeprowadzonych badaƒ, zastosowanych schematów

oraz wyników badaƒ. Podsumowanie takie obejmuje

w szczególnoÊci wyniki badaƒ przyspieszonego starze-

3.2.S.7.3 Dane na temat trwa∏oÊci

Wyniki badaƒ trwa∏oÊci, w szczególnoÊci w warunkach przyspieszonego starzenia i w warunkach stresowych, przedstawia si´ w odpowiedniej formie: graficznej lub opisowej. Podaje si´ informacje na temat metod badaƒ analitycznych zastosowanych do uzyskania

danych oraz walidacj´ tych metod.

Wytyczne CPMP-ICH: „Stability testing guidelines

stability testing of new drug substances and products”, „Stability testing: photostability testing of new

drug substances and products”, „Validation of analytical methods: definitions and terminology”, „Validation

of analytical procedures: methodology”, „On the stability of established active ingredients and finished

products”, „On stability testing for a type II variation to

a marketing authorisation”, „Quality of Biotechnological Products: Stability Testing of Biotechnological/Biological Products”

3.2.P PRODUKT LECZNICZY

3.2.P.1 Opis i sk∏ad produktu leczniczego

Przedstawia si´ opis produktu leczniczego i jego

sk∏ad. Podane informacje zawierajà w szczególnoÊci

1) opis postaci farmaceutycznej;

2) sk∏ad — wykaz i iloÊci wszystkich sk∏adników postaci farmaceutycznej oraz ich iloÊç w jednostce dawkowania wraz z wszelkimi ewentualnymi nadmia-

rami, funkcj´ sk∏adników oraz odwo∏anie do wymagaƒ jakoÊciowych dla nich, w szczególnoÊci

monografie farmakopealne, takie jak Farmakopea

Polska, Farmakopea Europejska lub inna farmakopea uznawana w paƒstwach cz∏onkowskich Unii

Europejskiej lub specyfikacje wytwórcy;

3) opis(2) za∏àczonego rozpuszczalnika (-ów);

4) rodzaj opakowania bezpoÊredniego i systemu jego

zamkni´cia, zastosowanego do danej postaci farmaceutycznej oraz towarzyszàcego jej rozpuszczalnika, je˝eli to dotyczy.

Wytyczne CPMP-ICH: „Specifications — Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products — Chemical Substances”,

„Specifications — Test Procedures and Acceptance

Criteria for Biotechnological/Biological products”

3.2.P.2 Ogólne badania rozwojowe nad produktem

leczniczym

Cz´Êç dotyczàca opracowywania produktu leczniczego zawiera informacje na temat rozwoju badaƒ

przeprowadzonych w celu ustalenia, czy postaç farmaceutyczna, sk∏ad, proces wytwarzania, opakowanie

bezpoÊrednie i system jego zamkni´cia, w∏aÊciwoÊci

mikrobiologiczne i instrukcje stosowania sà odpowiednie do celu podanego we wniosku. Opisane tu badania

ró˝nià si´ od rutynowych badaƒ kontrolnych przeprowadzanych zgodnie ze specyfikacjami. Dodatkowo

w tej cz´Êci identyfikuje si´ i opisuje krytyczne parametry, dotyczàce sk∏adu i procesu, które mogà wp∏ynàç na

odtwarzalnoÊç serii, dzia∏anie i jakoÊç produktu leczniczego. Dane podstawowe i wyniki okreÊlonych badaƒ

lub dane z opublikowanego piÊmiennictwa mogà byç

w∏àczone do tej cz´Êci lub do niej za∏àczone. W tej cz´Êci mo˝na zamieÊciç odniesienia do dodatkowych danych podstawowych w odpowiednich nieklinicznych

lub klinicznych cz´Êciach wniosku.

Wytyczne CPMP-ICH: „On development pharmaceutics”, „Annex to Development Pharmaceutics —

Decision Trees for Selection of Sterilisation methods”,

„Development Pharmaceutics for Biotechnological

and Biological Products — Annex to NfG on Development Pharmaceutics”

3.2.P.2.1 Sk∏adniki produktu leczniczego

3.2.P.2.1.1 Substancja czynna

Omawia si´ zgodnoÊç substancji czynnej (-ych) z substancjami pomocniczymi wymienionymi w pkt 3.2.P.1.

Dodatkowo omawia si´ kluczowe parametry fizykochemiczne, w szczególnoÊci zawartoÊç wody, rozpuszczalnoÊç, rozk∏ad wielkoÊci czàstek, postaç polimorficznà

lub postaç w stanie sta∏ym substancji czynnej, które mogà wp∏ynàç na dzia∏anie produktu leczniczego.

———————

(2) W przypadku produktu leczniczego dostarczanego wraz

z rozpuszczalnikiem (-ami), s∏u˝àcym (-i) do jego rekonstytucji, przedstawia si´ informacje na temat rozpuszczalnika

(-ów) w oddzielnej cz´Êci P, je˝eli to w∏aÊciwe.

Poz. 1506

W przypadku produktów z∏o˝onych omawia si´

wzajemnà zgodnoÊç substancji czynnych.

3.2.P.2.1.2 Substancje pomocnicze

Omawia si´ dobór substancji pomocniczych wymienionych w pkt 3.2.P.1, ich st´˝enie, ich w∏aÊciwoÊci,

które mogà wp∏ynàç na dzia∏anie produktu leczniczego, w powiàzaniu z funkcjà ka˝dej z tych substancji.

Wytyczna CPMP: „Excipients in the Dossier for application for marketing authorisation of a medicinal

product”

3.2.P.2.2 Produkt leczniczy

3.2.P.2.2.1 Badania rozwojowe dotyczàce sk∏adu i postaci farmaceutycznej

Przedstawia si´ krótkie podsumowanie, opisujàce

opracowywanie produktu leczniczego, z uwzgl´dnieniem proponowanej drogi podania i stosowania. Omawia si´ ró˝nice pomi´dzy przysz∏ym produktem leczniczym, zastosowanym w badaniach klinicznych, a produktem leczniczym opisanym w pkt 3.2.P.1. Je˝eli to

w∏aÊciwe, nale˝y omówiç wyniki badaƒ porównawczych in vitro, w szczególnoÊci badaƒ uwalniania substancji czynnej, lub in vivo, w szczególnoÊci badaƒ

równowa˝noÊci biologicznej.

3.2.P.2.2.2 Nadmiary

Wszelkie nadmiary zastosowane w sk∏adzie (-ach)

opisanym (-ych) w pkt 3.2.P.1 uzasadnia si´.

3.2.P.2.2.3 W∏aÊciwoÊci fizykochemiczne i biologiczne

Omawia si´ parametry istotne dla dzia∏ania produktu leczniczego, takie jak pH, si∏´ jonowà, uwalnianie substancji czynnej, redyspersj´, rekonstytucj´, rozk∏ad wielkoÊci czàstek, agregacj´, polimorfizm, w∏aÊciwoÊci reologiczne, aktywnoÊç biologicznà lub moc

oraz aktywnoÊç immunologicznà.

3.2.P.2.3 Badania rozwojowe dotyczàce procesu wytwarzania

Zamieszcza si´ wyjaÊnienia na temat doboru i optymalizacji procesu wytwarzania, opisanego w pkt 3.2.P.3.3,

a w szczególnoÊci w odniesieniu do jego aspektów krytycznych. Je˝eli to w∏aÊciwe, nale˝y opisaç metod´ wyja∏awiania i uzasadniç jà.

Omawia si´ te ró˝nice pomi´dzy procesem (-ami)

wytwarzania, stosowanym (-i) do produkcji serii, przeznaczonych do badaƒ klinicznych, a procesem opisanym w pkt 3.2.P.3.3, które mogà wp∏ynàç na dzia∏anie

produktu.

3.2.P.2.4 Opakowanie bezpoÊrednie i system jego

zamkni´cia

Omawia si´ przydatnoÊç systemu zamkni´cia opakowania bezpoÊredniego, opisanego w pkt 3.2.P.7, wykorzystywanego podczas przechowywania, transportu

i stosowania produktu leczniczego. W omówieniu tym

uwzgl´dnia si´ w szczególnoÊci dobór materia∏ów,

ochron´ przed wilgocià i Êwiat∏em, zgodnoÊç sk∏adników opakowania z postacià farmaceutycznà, w tym

sorpcj´ do pojemnika i wymywanie z pojemnika, bezpieczeƒstwo materia∏ów wchodzàcych w sk∏ad opakowania, a tak˝e funkcjonowanie, w szczególnoÊci powtarzalnoÊç dostarczanej dawki z urzàdzenia dozujàcego,

je˝eli przedstawia si´ je jako cz´Êç produktu leczniczego.

Poz. 1506

Przedstawia si´ tak˝e opis procesu wytwarzania,

w tym pakowania, z uwzgl´dnieniem kolejnoÊci podejmowanych kroków oraz skal´ produkcji. Nowe procesy lub technologie oraz operacje w procesie pakowania, które bezpoÊrednio wp∏ywajà na jakoÊç produktu,

opisuje si´ bardziej szczegó∏owo. Wyposa˝enie produkcyjne identyfikuje si´ co najmniej wed∏ug typu (takie jak mieszalnik b´bnowy, homogenizator wbudowany w lini´) oraz pojemnoÊci roboczej, je˝eli jest to w∏aÊciwe.

3.2.P.2.5 Charakterystyka mikrobiologiczna

Je˝eli jest to w∏aÊciwe, podaje si´ charakterystyk´

mikrobiologicznà postaci farmaceutycznej, w tym na

przyk∏ad nale˝y podaç uzasadnienie dla niewykonywania badaƒ mikrobiologicznych dla produktów nieja∏owych oraz dobór i skutecznoÊç systemów substancji

konserwujàcych w produktach zawierajàcych te substancje. W przypadku produktów ja∏owych omawia si´

szczelnoÊç systemu zamkni´cia opakowania bezpoÊredniego pod kàtem zabezpieczenia przed zanieczyszczeniami mikrobiologicznymi.

Wytyczna CPMP: „Guideline on the use of antioxidants and preservatives in medicinal products”

3.2.P.2.6 ZgodnoÊç

Omawia si´ zgodnoÊç produktu leczniczego z rozpuszczalnikiem (-ami) i urzàdzeniami dozujàcymi,

w szczególnoÊci wytràcanie si´ osadu substancji czynnej z roztworu, sorpcj´ na pojemnikach urzàdzeƒ do

wstrzykiwania i trwa∏oÊç, aby zapewniç odpowiednià

i uzasadnionà informacj´ podanà na etykietach.

3.2.P.3 Wytwarzanie

3.2.P.3.1 Wytwórca (-y)

Podaje si´ nazw´, adres i zakres odpowiedzialnoÊci

ka˝dego wytwórcy, w tym wytwórców kontraktowych,

oraz ka˝de proponowane miejsce produkcji lub zak∏ad

bioràcy udzia∏ w wytwarzaniu i procesie kontroli.

Wytyczna CPMP: „On manufacture of the finished

dosage form”

3.2.P.3.2 Sk∏ad serii

Przedstawia si´ sk∏ad serii, obejmujàcy wykaz

wszystkich sk∏adników postaci farmaceutycznej, wykorzystywanych w procesie wytwarzania, ich iloÊci na

podstawowà seri´, ∏àcznie z nadmiarami, a tak˝e odnoÊniki do wymagaƒ jakoÊciowych dla nich.

Wytyczna CPMP: „On manufacture of the finished

dosage form”

W przypadku opisu etapów procesu identyfikuje si´

odpowiednie parametry, takie jak czas, temperatura lub

pH. Zwiàzane z tym wartoÊci liczbowe mogà byç przedstawione jako spodziewany zakres. Zakresy liczbowe

dla etapów krytycznych uzasadnia si´ w pkt 3.2.P.3.4.

W niektórych przypadkach podaje si´ opis warunków

otoczenia, takich jak niska wilgotnoÊç dla produktu musujàcego.

Uzasadnia si´ propozycje przerabiania materia∏ów.

Podaje si´ odniesienia do wszelkich danych, stanowiàcych podstaw´ dla takiego uzasadnienia, lub podaje

si´ te dane w niniejszym punkcie.

Ponadto, w przypadku Biotech stosuje si´ odpowiednio pkt 3.2.A.1 dla pomieszczeƒ, je˝eli jest to w∏aÊciwe.

Wytyczna CPMP: „On manufacture of the finished

dosage form”

3.2.P.3.4 Kontrole etapów krytycznych i produktów

poÊrednich

Etapy krytyczne: przedstawia si´ wykonywane badania i kryteria zgodnoÊci z wymaganiami wraz z uzasadnieniem i podaniem danych doÊwiadczalnych na

krytycznych etapach procesu wytwarzania, zidentyfikowanych w pkt 3.2.P.3.3, dla zapewnienia kontrolowanego przebiegu procesu.

Produkty poÊrednie: przedstawia si´ informacje na

temat jakoÊci i kontroli produktów poÊrednich, izolowanych w przebiegu procesu.

Wytyczne CPMP-ICH: „Validation of analytical methods: definitions and terminology”, „Validation of analytical procedures: methodology”, „Specifications —

Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug

Substances and New Drug Products — Chemical Substances”, „Specifications — Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological/Biological Products”

Wytyczna CPMP: „On manufacture of the finished

dosage form”

3.2.P.3.5 Walidacja i ocena procesów

3.2.P.3.3 Opis procesu wytwarzania i jego kontroli

Przedstawia si´ schemat blokowy, podajàcy etapy

procesu i wskazujàcy, na których etapach materia∏y sà

stosowane w procesie. Identyfikuje si´ etapy krytyczne

i punkty, w których przeprowadzane sà kontrole procesu, badania produktów poÊrednich lub kontrole produktu koƒcowego.

Przedstawia si´ opis, dokumentacj´ i wyniki walidacji oraz ocen´ dla etapów krytycznych lub krytycznych oznaczeƒ analitycznych, stosowanych w procesie

wytwarzania, w szczególnoÊci walidacj´ procesu sterylizacji, lub post´powania aseptycznego, lub nape∏niania. W razie potrzeby w pkt 3.2.A.2 przedstawia si´ ocen´ bezpieczeƒstwa wirusologicznego.

Wytyczna CPMP-ICH: „Specifications — Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological/Biological products”

Wytyczna CPMP: „On manufacture of the finished

dosage form”, „Process validation”, „Parametric Release”

3.2.P.4 Kontrola substancji pomocniczych

Wytyczne CPMP: „Excipients in the Dossier for application for marketing authorisation of a medicinal

product”, „Guideline on the use of antioxidants and

preservatives in medicinal products”

Poz. 1506

nywanych badaƒ, dane na temat bezpieczeƒstwa wirusologicznego; szczegó∏y w pkt 3.2.A.2.

Wytyczne CPMP-ICH: „Viral Safety Evaluation of

Biotechnology Products Derived from Cell Lines of Human or Animal Origin”, „Derivation and Characterisation of Cell Substrates Used for Production of Biotechnological/Biological Products”, „Specifications — Test

Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological/Biological Products”

Wytyczna CPMP/CVMP: „Note for Guidance on Minimising the Risk of Transmitting Animal Spongiform

Encephalopathy Agents via Human and Veterinary Medicinal Products”

3.2.P.4.1 Specyfikacje

Przedstawia si´ specyfikacje dla substancji pomocniczych.

Wytyczne CPMP-ICH: „Specifications — Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products — Chemical Substances”,

„Specifications — Test Procedures and Acceptance

Criteria for Biotechnological/Biological Products”

3.2.P.4.2 Metody badaƒ analitycznych

Je˝eli jest to w∏aÊciwe, przedstawia si´ metody badaƒ analitycznych wykorzystywane do badania substancji pomocniczych.

Wytyczne CPMP-ICH: „Validation of analytical methods: definitions and terminology”, „Specifications

— Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological/Biological Products”

3.2.P.4.3 Walidacja metod analitycznych

Je˝eli jest to w∏aÊciwe, przedstawia si´ informacje

na temat walidacji metod analitycznych, stosowanych

do badania substancji pomocniczych, ∏àcznie z danymi

doÊwiadczalnymi.

Wytyczne CPMP-ICH: „Validation of analytical methods: definitions and terminology”, „Validation of

analytical procedures: methodology”, „Specifications

— Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological/Biological Products”

3.2.P.4.6 Nowe substancje pomocnicze

W przypadku substancji pomocniczej (-ych) stosowanej (-ych) po raz pierwszy w produkcie leczniczym

lub podawanej (-ych) nowà drogà, przedstawia si´ pe∏ne i szczegó∏owe dane na temat wytwarzania, charakterystyki i kontroli z odwo∏aniem do danych na temat

bezpieczeƒstwa nieklinicznego i klinicznego, zgodnie

ze schematem przyj´tym dla substancji czynnej; szczegó∏y w pkt 3.2.A.3.

Wytyczna CPMP: „On development pharmaceutics”

3.2.P.5 Kontrola produktu leczniczego

Wytyczna CPMP: „Specifications and Control Tests

on the finished product”

3.2.P.5.1 Specyfikacja (-e)

Przedstawia si´ specyfikacj´ (-e) produktu leczniczego.

Wytyczne CPMP-ICH: „Impurities in new drug products”, „Specifications — Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug

Products — Chemical Substances”, „Specifications —

Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological/Biological Products”

3.2.P.5.2 Metody badaƒ analitycznych

Przedstawia si´ metody badaƒ analitycznych stosowane do badania produktu leczniczego.

3.2.P.4.4 Uzasadnienie specyfikacji

Je˝eli jest to w∏aÊciwe, przedstawia si´ uzasadnienie proponowanych specyfikacji dla substancji pomocniczych.

Wytyczne CPMP-ICH: „Impurities: residual solvents”, „Specifications — Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological/Biological products”

3.2.P.4.5 Substancje pomocnicze pochodzenia ludzkiego lub zwierz´cego

W przypadku substancji pomocniczych pochodzenia ludzkiego lub zwierz´cego przedstawia si´ informacje na temat przypadkowych zanieczyszczeƒ, w szczególnoÊci êród∏a pochodzenia, specyfikacje, opis wyko-

Wytyczne CPMP-ICH: „Validation of analytical methods: definitions and terminology”, „Specifications

— Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological/Biological Products”

3.2.P.5.3 Walidacja metod analitycznych

Przedstawia si´ informacje na temat walidacji metod analitycznych stosowanych do badania produktu

leczniczego, ∏àcznie z danymi doÊwiadczalnymi.

Wytyczne CPMP-ICH: „Validation of analytical methods: definitions and terminology”, „Validation of

analytical procedures: methodology”, „Specifications

— Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological/Biological Products”

3.2.P.5.4 Badania serii

Przedstawia si´ opis serii i wyniki badaƒ serii.

Wytyczne CPMP-ICH: „Impurities in new drug products”, „Impurities: residual solvents”, „Specifications — Test Procedures and Acceptance Criteria for

New Drug Substances and New Drug Products — Chemical Substances”, „Specifications — Test Procedures

and Acceptance Criteria for Biotechnological/Biological products”

3.2.P.5.5 Charakterystyka zanieczyszczeƒ

Przedstawia si´ informacje na temat charakterystyki zanieczyszczeƒ, których nie przedstawiono

w pkt 3.2.S.3.2.

Wytyczne CPMP-ICH: „Impurities in new drug products”, „Quality of Biotechnological Products: Stability Testing of Biotechnological/Biological Products”,

„Specifications — Test Procedures and Acceptance

Criteria for New Drug Substances and New Drug Products — Chemical Substances”, „Specifications —

Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological/Biological products”

3.2.P.5.6 Uzasadnienie specyfikacji

Przedstawia si´ uzasadnienie proponowanych specyfikacji dla produktu leczniczego.

Wytyczne CPMP-ICH: „Impurities in new drug products”, „Quality of Biotechnological Products: Stability Testing of Biotechnological/Biological Products”,

„Specifications — Test Procedures and Acceptance

Criteria for Biotechnological/Biological products”

3.2.P.6 Wzorce lub materia∏y odniesienia

Przedstawia si´ informacje na temat wzorców lub

materia∏ów odniesienia, wykorzystywanych do badania produktu leczniczego, je˝eli nie zosta∏y przedstawione w pkt 3.2.S.5.

Wytyczne CPMP-ICH: „Quality of Biotechnological

Products: Stability Testing of Biotechnological/Biological Products”, „Specifications — Test Procedures and

Acceptance Criteria for Biotechnological/Biological

products”

3.2.P.7 Opakowanie bezpoÊrednie i system jego

zamkni´cia

Przedstawia si´ opis systemu (-ów) zamkni´cia

opakowania bezpoÊredniego, ∏àcznie z wyszczególnieniem materia∏ów, z których jest wykonany ka˝dy element tego opakowania wraz ze specyfikacjami dla wymienionych materia∏ów. Specyfikacja obejmuje opis

i identyfikacj´ oraz wymiary krytyczne z rysunkami, je˝eli jest to w∏aÊciwe. Podaje si´ metody nieopisane

w farmakopei wraz z ich walidacjà, je˝eli dotyczy.

W przypadku sk∏adników opakowania zewn´trznego niepe∏niàcych funkcji, w szczególnoÊci takich, które

nie zapewniajà dodatkowej ochrony, przedstawia si´

wy∏àcznie zwi´z∏y opis. W przypadku sk∏adników opa-

Poz. 1506

kowania zewn´trznego pe∏niàcych dodatkowà funkcj´

przedstawia si´ szczegó∏owe informacje.

W pkt 3.2.P.2 zamieszcza si´ wszystkie przydatne informacje.

Wytyczna CPMP: „Plastic Primary Packaging Materials”, Farmakopea Europejska

3.2.P.8 Trwa∏oÊç

Wytyczna CPMP: „On reduced stability testing —

bracketing and matrixing”

3.2.P.8.1 Podsumowanie danych na temat trwa∏oÊci

i wnioski

Przedstawia si´ streszczenie dotyczàce typu przeprowadzonych badaƒ, zastosowanych schematów

oraz wyników badaƒ. Podsumowanie takie zawiera

w szczególnoÊci wnioski dotyczàce warunków przechowywania i okresu wa˝noÊci oraz, je˝eli jest to w∏aÊciwe, warunków przechowywania i okresu wa˝noÊci

podczas u˝ytkowania.

Wytyczne CPMP-ICH: „Stability testing guidelines

stability testing of new drug substances and products”, „Stability testing: photostability testing of new

drug substances and products”, „Impurities in new

drug products”, „Quality of Biotechnological Products

Stability Testing of Biotechnological/Biological Products”, „Specifications — Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug

Products — Chemical Substances”

Wytyczne CPMP: „On the stability of established

active ingredients and finished products”, „On maximum shelf-life for sterile products for human use after

first opening or following reconstitution”, „On the declaration of storage conditions for medicinal products in

the products particulars”, „In-Use stability testing of

human medicinal products”

3.2.P.8.2 Protokó∏ z badaƒ trwa∏oÊci po uzyskaniu pozwolenia na dopuszczenie do obrotu oraz zobowiàzanie dotyczàce trwa∏oÊci

Przedk∏ada si´ protokó∏ z badaƒ trwa∏oÊci po dopuszczeniu do obrotu oraz zobowiàzanie dotyczàce trwa∏oÊci.

Wytyczne CPMP-ICH: „Stability testing guidelines

stability testing of new drug substances and products”, „Quality of Biotechnological Products: Stability Testing of Biotechnological/Biological Products”

Wytyczna CPMP: „On the stability of established

active ingredients and finished products”

3.2.P.8.3 Dane na temat trwa∏oÊci

Wyniki badaƒ trwa∏oÊci przedstawia si´ w odpowiedniej formie: tabelarycznej, graficznej lub opisowej. Podaje si´ informacje na temat metod badaƒ analitycznych, zastosowanych do uzyskania danych, oraz

walidacj´ tych metod.

Informacje na temat charakterystyki zanieczyszczeƒ sà zamieszczone w pkt 3.2.P.5.5.

Wytyczne CPMP-ICH: „Stability testing guidelines

stability testing of new drug substances and products”, „Stability testing: photostability testing of new

drug substances and products”, „Validation of analytical methods: definitions and terminology”, „Validation

of analytical procedures: methodology”, „Quality of

Biotechnological Products: Stability Testing of Biotechnological/Biological Products”

Wytyczne CPMP: „On the stability of established

active ingredients and finished products”, „In-Use stability testing of human medicinal products”

3.2.A ZA¸ÑCZNIKI

3.2.A.1 Pomieszczenia i wyposa˝enie produkcyjne

Biotech

Przedstawia si´ schemat przebiegu procesu wytwarzania, uwzgl´dniajàcy drogi przep∏ywu surowców,

personelu, odpadów i produktu (-ów) poÊredniego

(-ich) w obr´bie obszarów produkcyjnych i poza nimi.

Przedstawia si´ równie˝ takie informacje na temat

przylegajàcych obszarów lub pomieszczeƒ, które mog∏yby mieç znaczenie dla zapewnienia utrzymania produktu we w∏aÊciwym stanie.

Przedstawia si´ informacje na temat wszystkich

produktów b´dàcych w trakcie opracowywania lub dopuszczonych do obrotu, które wytwarza si´ i obraca si´

w tym samym obszarze, w którym wytwarza i obraca

si´ produktem podmiotu odpowiedzialnego.

Przedstawia si´ skrócony opis urzàdzeƒ wchodzàcych w bezpoÊredni kontakt z produktem i ich zastosowania, w tym urzàdzeƒ przeznaczonych do jednego lub

wielu zastosowaƒ. Opis ten zawiera, je˝eli jest to w∏aÊciwe, informacje na temat przygotowania, czyszczenia, sterylizacji i przechowywania okreÊlonych urzàdzeƒ i materia∏ów. Przedstawia si´ informacje o procedurach w szczególnoÊci czyszczenia i planowania produkcji oraz cechach konstrukcyjnych zak∏adu, w tym

klasyfikacji poszczególnych przestrzeni w celu zapobie˝enia zanieczyszczeniom lub zanieczyszczeniom krzy˝owym obszarów i urzàdzeƒ, tam gdzie przeprowadza

si´ operacje zwiàzane z przygotowaniem banków komórek i wytwarzaniem produktu.

3.2.A.2 Ocena bezpieczeƒstwa pod kàtem przypadkowych zanieczyszczeƒ

Przedstawia si´ informacje oceniajàce ryzyko

ewentualnego zanieczyszczenia czynnikami przypadkowymi.

1. Dla przypadkowych zanieczyszczeƒ innych ni˝

wirusy

Przedstawia si´ szczegó∏owe informacje na temat

unikania i kontroli przypadkowych zanieczyszczeƒ innych ni˝ wirusy, w tym czynników zakaênych gàbczastych encefalopatii zwierz´cych, bakterii, mykoplazm,

grzybów. Informacje te obejmujà w szczególnoÊci certyfikacj´ lub badanie surowców i substancji pomocniczych oraz kontrol´ procesu wytwarzania, w sposób

w∏aÊciwy dla materia∏u, procesu i czynnika; odnoÊnie

do TSE, patrz: 3.2.R.

Poz. 1506

Wytyczne CPMP-ICH: „Viral Safety Evaluation of

Biotechnology Products Derived from Cell Lines of Human or Animal Origin”, „Derivation and Characterisation of Cell Substrates Used for Production of Biotechnological/Biological Products”, „Specifications — Test

Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological/Biological Products”

Wytyczna CPMP: „Minimizing the Risk of Transmitting Animal Spongiform Encephalopathy Agents via

Medicinal Products”

2. Dla przypadkowych zanieczyszczeƒ wirusami

Przedstawia si´ szczegó∏owe informacje z badaƒ

nad bezpieczeƒstwem wirusologicznym. Powinny one

wykazaç, ˝e materia∏y wykorzystane do produkcji sà

uwa˝ane za bezpieczne oraz ˝e rozwiàzania zastosowane w celu przebadania, oceny i wyeliminowania potencjalnego ryzyka podczas wytwarzania sà w∏aÊciwe.

Wytyczne CPMP-ICH: „Viral Safety Evaluation of

Biotechnology Products Derived from Cell Lines of Human or Animal Origin”, „Derivation and Characterisation of Cell Substrates Used for Production of Biotechnological/Biological Products”, „Specifications — Test

Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological/Biological Products”

Wytyczna CPMP: „Minimizing the Risk of Transmitting Animal Spongiform Encephalopathy Agents via

Medicinal Products”

1) materia∏y pochodzenia biologicznego

Przedstawia si´ zasadnicze informacje dotyczàce oceny

bezpieczeƒstwa wirusologicznego materia∏ów pochodzenia zwierz´cego lub ludzkiego, w szczególnoÊci p∏ynów biologicznych, tkanek, narzàdów, linii komórkowych, zgodnie z informacjami podanymi w pkt 3.2.S.2.3

i pkt 3.2.P.4.5. W przypadku linii komórkowych przedstawia si´ informacje na temat doboru, badania i oceny

bezpieczeƒstwa pod kàtem ewentualnego zaka˝enia komórek wirusami oraz na temat kwalifikacji wirusologicznej banków komórek, zgodnie z informacjami podanymi w pkt 3.2.S.2.3;

2) badania podczas odpowiednich etapów procesu

wytwarzania

Uzasadnia si´ dobór badaƒ wirusologicznych, które

przeprowadza si´ w trakcie procesu wytwarzania,

w szczególnoÊci badaƒ materia∏u komórkowego, pó∏produktu do wytwarzania serii lub badaƒ skutecznoÊci

usuwania wirusów. Podaje si´ rodzaj badania, jego

czu∏oÊç i specyficznoÊç, je˝eli dotyczy, jak te˝ cz´stoÊç

wykonywania. Przedstawia si´ wyniki badaƒ potwierdzajàcych, ˝e na odpowiednim etapie procesu wytwarzania produkt jest wolny od zanieczyszczeƒ wirusami,

zgodnie z informacjami podanymi w pkt 3.2.S.2.4

i pkt 3.2.P.3.4;

3) badania wirusologiczne pó∏produktu do wytwarzania serii

Zgodnie z wytycznymi Q5A i Q6B przedstawia si´ wyniki badaƒ wirusologicznych pó∏produktu do wytwarzania serii;

4) badania skutecznoÊci usuwania wirusów

3. Certyfikaty zgodnoÊci z wymaganiami

Zgodnie z wytycznymi Q5A podaje si´ uzasadnienie

i plan dzia∏aƒ majàcych na celu dokonanie oceny skutecznoÊci usuwania wirusów oraz wyniki i ocen´ badaƒ

nad usuwaniem wirusów. Podaje si´ dane wykazujàce

prawid∏owoÊç modelu prowadzonego na ma∏à skal´

w porównaniu do procesu prowadzonego na skal´

przemys∏owà; uzasadnia si´ prawid∏owoÊç wyboru

procedur inaktywacji i usuwania wirusów z urzàdzeƒ

produkcyjnych i z materia∏ów; wymienia si´ etapy procesu wytwarzania, na których mo˝na przeprowadziç

usuwanie lub inaktywacj´ wirusów — zgodnie z informacjami podanymi w pkt 3.2.S.2.5 i pkt 3.2.P.3.5.

4. Produkty lecznicze zawierajàce materia∏y pochodzenia zwierz´cego i ludzkiego bàdê te˝ produkty

lecznicze, w których procesie wytwarzania stosuje si´ takie materia∏y

Wytyczne CPMP-ICH: „Viral Safety Evaluation of

Biotechnology Products Derived from Cell Lines of Human or Animal Origin”, „Derivation and Characterisation of Cell Substrates Used for Production of Biotechnological/Biological Products”, „Specifications — Test

Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological/Biological Products”

Wytyczna CPMP: „Virus Validation Studies: The Design, Contribution, and Interpretation of Studies Validating the Inactivation and Removal of Viruses”

3.2.A.3 Nowe substancje pomocnicze

3.2.R Informacje regionalne

Dla Rzeczypospolitej Polskiej

Wszelkie dodatkowe informacje na temat substancji czynnej (-ych) i produktu leczniczego, charakterystyczne dla danego regionu, przedstawia si´ w cz´Êci

R wniosku. Podmioty odpowiedzialne powinny zapoznaç si´ z w∏aÊciwymi wytycznymi regionalnymi i wytycznymi uprawnionych organów w celu uzyskania dodatkowych wskazówek.

ZgodnoÊç z wytycznymi dotyczàcymi zmniejszenia

ryzyka przenoszenia TSE przez produkty lecznicze i wyroby medyczne stosowane u ludzi i zwierzàt.

Podmiot odpowiedzialny musi wykazaç, ˝e produkt

leczniczy jest wytwarzany zgodnie z wymaganiami,

majàcymi na celu zmniejszenia ryzyka przenoszenia

TSE przez produkty lecznicze i wyroby medyczne, stosowane u ludzi i zwierzàt.

Modu∏ 3.3 PiÊmiennictwo

Przedstawia si´ êród∏a piÊmiennictwa, do których

si´ odwo∏ywano.

Aneks do Modu∏u 3

A — Wykaz wytycznych dotyczàcych jakoÊci, na które

si´ powo∏ywano

Odwo∏ania do wytycznych dotyczàcych jakoÊci

przedstawia si´, aby u∏atwiç podmiotom odpowiedzialnym kompletowanie chemicznej, farmaceutycznej

i biologicznej cz´Êci wniosku. Podmioty odpowiedzialne ponoszà odpowiedzialnoÊç za dopilnowanie

uwzgl´dnienia wszelkich istotnych przepisów prawnych i wytycznych podczas przygotowywania ka˝dej

z cz´Êci ich dokumentacji.

Wykaz wytycznych nale˝y ka˝dorazowo aktualizowaç.

1. Program walidacji procesu dla produktu leczniczego

Wytyczna CPMP-ICH: Note for Guidance on Process

Validation (CPMP/QWP/848/96, EMEA/CVMP/598/99)

2. Wyrób medyczny do∏àczany do produktu leczniczego

Ni˝ej wymienione wytyczne sà dost´pne w witrynie internetowej EMEA lub w tomie 3A dokumentu

„Rules governing medicinal products in the EU” — EudraLex, dost´pnego w witrynie internetowej Komisji

Europejskiej.

Wytyczne ogólne

Tytu∏ dokumentu

Validation of analytical methods: definitions and terminology (Q2A)

Numer/wersja

CPMP/ICH/381/95

Validation of analytical procedures methodology (Q2B)

CPMP/ICH/281/95

Note for guidance on development pharmaceutics

CPMP/QWP/155/96

Dry Powder Inhalers

CPMP/QWP/158/96

Annex to Development Pharmaceutics — Decision Trees

for Selection of Sterilisation Methods

CPMP/QWP/054/98

Investigation on Chiral Active Substances

3CC29a Wersja po nowelizacji w 1993 r.

Note for Guidance on Radiopharmaceuticals

3AQ20a Wersja po nowelizacji w 1990 r.

Note for Guidance on the inverstigation of bioavailability

and bioequivalence

CPMP/EWP/QWP/1401/98*

Wytyczne dotyczàce substancji czynnej

Tytu∏ dokumentu

Numer/wersja

Chemistry of the Active substance (Oct 91)

3AQ5a Wersja po nowelizacji w 1987 r.

European Drug Master File procedure for Active Substances

3AQ7a Wersja po nowelizacji w czerwcu 1993 r.

Stability testing: photostability testing of new drug substances and products (Q1B)

CPMP/ICH/279/95

Impurities testing guideline: impurities in new drug substances (Q3A)

CPMP/ICH/142/95

Impurities: residual solvents (Q3C)

CPMP/ICH/283/95

Note for Guidance and Specifications — Test Procedure

and Acceptance Criteria for New Drug Substances and

New Drug Products — Chemical Substances (Q6A)

CPMP/ICH/367/96

Note for Guidance on Stability Testing of New Drug

Substances and Products (Q1A)

CPMP/ICH/2736/99

Guidance on Stability of established active ingredients

and finished products

CPMP/QWP/556/96

Note for Guidance on summary of requirements for

active substances in part II of the dossier

CPMP/QWP/297/97

Wytyczne dotyczàce produktów leczniczych

Tytu∏ dokumentu

Numer/wersja

Specifications and Control Tests on the finished product

3AQ11a Wersja po nowelizacji w 1991 r.

Limitations of the use of Ethylene Oxide in the Manufacture of Medicinal Products

CPMP/QWP/2845/00

The use of Ionising radiation in the manufacture of medicinal products

3AQ4a Wersja po nowelizacji w 1991 r.

Plastic Primary Packaging Materials

3AQ10a Wersja po nowelizacji w lutym 1994 r.

Guideline on the use of antioxidants and preservatives

in medicinal products

CPMP/QWP/115/95

Excipients in the Dossier for Application for marketing

authorisation of a medicinal product

3AQ91 Wersja po nowelizacji w lutym 1994 r.

Stability testing: photostability testing of new drug substances and products (Q1B)

CPMP/ICH/279/95

Stability testing requirements for new dosage forms (Q1C) CPMP/ICH/280/95

Impurities in new drug products (Q3B)

CPMP/ICH/282/95

Impurities: residual solvents (Q3C)

CPMP/ICH/283/95

Note for Guidance and Specifications — Test Procedure

and Acceptance Criteria for New Drug Substances and

New Drug Products — Chemical Substances (Q6A)

CPMP/ICH/367/96

Note for Guidance on Stability Testing of New Drug Substances and Products (Q1A)

CPMP/ICH/2736/99

Note for Guidance on Manufacture of the finished dosage form

CPMP/QWP/486/95

Note for Guidance on maximum shelf-life of sterile products for human use after first opening or following

reconstitution

CPMP/QWP/159/96

Guideline on reduced stability testing — bracketing and

matrixing

CPMP/QWP/157/96

Guidance on Stability of established active ingredients

and finished products

CPMP/QWP/556/96

Note for Guidance on stability testing for a type II variation to a marketing authorisation

CPMP/QWP/576/95

Note for Guidance on the declaration of storage conditions for medicinal products in the products particulars

CPMP/QWP/609/96

Note for Guidance on Quality of Modified Release Products: A. Oral Dosage Forms, B. Transdermal Dosage

Forms Section I (Quality)

CPMP/QWP/604/96

Note for Guidance on Process Validation

CPMP/QWP/848/96

EMEA/CVMP/598/99

Note for Guidance on In-use Stability Testing of

Human Medicinal Products

CPMP/QWP/2934/99

Note for Guidance on start of shelf-life of the finished

dosage form

CPMP/QWP/072/96

Note for Guidance on Parametric Release

CPMP/QWP/3015/99

B — Wykaz wytycznych dotyczàcych biotechnologii,

na które si´ powo∏ywano

Odwo∏ania do wytycznych dotyczàcych jakoÊci

przedstawia si´, aby u∏atwiç podmiotom odpowiedzialnym kompletowanie chemicznej, farmaceutycznej i biologicznej cz´Êci wniosku. Podmioty odpowiedzialne ponoszà odpowiedzialnoÊç za dopilnowanie uwzgl´dnienia wszelkich istotnych przepisów prawnych i wytycz-

nych podczas przygotowywania ka˝dej z cz´Êci ich dokumentacji.

Wykaz wytycznych nale˝y ka˝dorazowo aktualizowaç.

Ni˝ej wymienione wytyczne sà dost´pne w witrynie

internetowej EMEA lub w tomie 3A dokumentu „Rules

governing medicinal products in the EU” — EudraLex, dost´pnego w witrynie internetowej Komisji Europejskiej.

Wytyczne ogólne

Tytu∏ dokumentu

Numer/wersja

Production and Quality Control of Medicinal Products

derived by recombinant DNA Technology

3AB1a Wersja po nowelizacji w grudniu 1994 r.

Production and Quality Control of Cytokine Products

derived by Biotechnological Processes

3AB3a Wersja po nowelizacji w lutym 1990 r.

Production and Quality Control of Monoclonal Antibodies

3AB4a Wersja po nowelizacji w grudniu 1994 r.

Use of Transgenic Animals in the Manufacture of Biological Medicinal Products for Human Use

3AB7a Wersja po nowelizacji w grudniu 1994 r.

Tests on Samples of Biological Origin

3AB11a

Gene Therapy Product Quality Aspects in the Production

of Vectors and Genetically Modified Somatic cells

3AB6a Wersja po nowelizacji w grudniu 1994 r.

Note for Guidance on comparability of medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active

drug substance

CPMP/BWP/3207/00*

Wytyczne dotyczàce substancji czynnej i produktów leczniczych

Tytu∏ dokumentu

Numer/wersja

Note for Guidance on Virus validation Studies: The Design,

Contribution, and Interpretation of Studies validating the

Inactivation and Removal of Viruses

CPMP/BWP/268/95

Note for Guidance on Allergen Products

CPMP/BWP/243/96

Note for Guidance on Harmonisation of Requirements

for Influenza Vaccines

CPMP/BWP/214/96

Note for Guidance on Pharmaceutical and Biological

Aspects of Combined Vaccines

CPMP/BWP/477/97

Development Pharmaceutics for Biotechnological and

Biological Products — Annex to Note for Guidance on

Development Pharmaceutics (CPMP/QWP/155/96)

CPMP/BWP/328/99

Note for Guidance on Minimising the Risk of Transmitting

Animal Spongiform Encephalopathy Agents via Human

and Veterinary Medicinal Products

EMEA/410/01

Note for Guidance on Plasma-derived Medicinal Products

CPMP/BWP/269/95, Wersja 3

Note for Guidance on Specifications: Test Procedures

and Acceptance Criteria for Biotechnological/Biological

Products (Q6B)

CPMP/ICH/365/96

Note for Guidance on Quality of Biotechnological Products: Viral Safety Evaluation of Biotechnology Products

derived from Cell Lines of Human or Animal Origin (Q5A)

CPMP/ICH/295/95

Note for Guidance on Quality of Biotechnological Products: Analysis of the Expression Construct in Cell Lines

used for Production of r-DNA derived Protein Products

(Q5B)

CPMP/ICH/139/95

Note for Guidance on Quality of Biotechnological Products: Stability Testing of Biotechnological/Biological

Products (Q5C)

CPMP/ICH/138/95

Note for Guidance on Quality of Biotechnological Products: Derivation and Characterisation of Cell Substrates

used for Production of Biotechnological/Biological Products (Q5D)

CPMP/ICH/294/95

* Nowa wytyczna. OdnoÊnik do tej wytycznej powinien byç w∏àczony w odpowiednià cz´Êç modu∏u 3 podczas nowelizacji

dokumentacji w przysz∏oÊci.

Modu∏ 4

Sprawozdania z badaƒ nieklinicznych

Wytyczne przedstawiajà uzgodniony format organizacyjny sprawozdaƒ z badaƒ nieklinicznych, zamieszczonych w CTD, przedstawianym Urz´dowi Rejestracji

Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Nie wskazujà one rodzaju wymaganych badaƒ, lecz odpowiedni format prezentacji uzyskanych danych nieklinicznych.

4.1. SPIS TREÂCI

Zamieszcza si´ spis treÊci, który stanowi wykaz

wszystkich sprawozdaƒ z badaƒ nieklinicznych oraz

przedstawia lokalizacj´ ka˝dego sprawozdania z badaƒ

w CTD.

4.2. SPRAWOZDANIA Z BADA¡ NIEKLINICZNYCH

Sprawozdania z badaƒ przedstawia si´ w nast´pujàcej kolejnoÊci

4.2.1. Farmakologia

4.2.1.1. Farmakodynamika zwiàzana ze wskazaniami

4.2.1.2. Farmakodynamika niezwiàzana ze wskazaniami

4.2.1.3. Farmakologia bezpieczeƒstwa

4.2.1.4. Farmakodynamiczne interakcje z innymi

produktami leczniczymi

4.2.2. Framakokinetyka

4.2.2.1. Metody analityczne i sprawozdania z walidacji (je˝eli dost´pne sà oddzielne sprawozdania)

4.2.2.2. Wch∏anianie

4.2.2.3. Dystrybucja

4.2.2.4. Metabolizm

4.2.2.5. Wydalanie

4.2.2.6. Farmakokinetyczne interakcje z innymi

produktami leczniczymi (niekliniczne)

4.2.2.7. Inne badania farmakokinetyczne

4.2.3. Toksykologia

4.2.3.1. ToksycznoÊç po podaniu jednorazowym

(w porzàdku wed∏ug gatunku u˝ytego

zwierz´cia, drogi podania)

4.2.3.4. RakotwórczoÊç (∏àcznie z ocenà odpowiednich badaƒ toksykokinetycznych)

4.2.3.4.1. Badania d∏ugookresowe (w porzàdku wed∏ug u˝ytego gatunku

u˝ytego zwierz´cia, z uwzgl´dnieniem badaƒ ustalania zakresu dawkowania, je˝eli badanie

to nie mog∏o byç odpowiednio

wykonane w badaniach toksycznoÊci po podaniu wielokrotnym

lub w badaniach farmakokinetycznych)

4.2.3.4.2. Badania krótkookresowe lub

Êredniookresowe

(w∏àczajàc

badania zakresu dawkowania,

je˝eli badanie to nie mog∏o byç

odpowiednio wykonane w badaniach toksycznoÊci po podaniu wielokrotnym lub w badaniach farmakokinetycznych)

4.2.3.4.3. Inne badania

4.2.3.5. Badania toksycznego wp∏ywu na reprodukcj´ i rozwój potomstwa (w∏àczajàc

badania zakresu dawkowania i odpowiednie badania toksykokinetyczne) (Je˝eli zastosowano zmodyfikowane modele badawcze, podtytu∏y przedstawianego

tu omówienia równie˝ nale˝y odpowiednio zmodyfikowaç)

4.2.3.5.1. P∏odnoÊç i wczesny rozwój zarodka

4.2.3.5.2. Rozwój zarodka i p∏odu

4.2.3.5.3. Rozwój przed- i pourodzeniowy,

z uwzgl´dnieniem stanu funkcjonalnego organizmu matek

4.2.3.5.4. Badania obejmujàce podawanie produktu leczniczego potomstwu (zwierz´ta niedojrza∏e) lub dalszà ocen´ potomstwa

4.2.3.6. Tolerancja miejscowa

4.2.3.7. Inne badania toksycznoÊci (je˝eli sà dost´pne)

4.2.3.7.1. AntygenowoÊç

4.2.3.7.2. ImmunotoksycznoÊç

4.2.3.2. ToksycznoÊç po podaniu wielokrotnym

(w porzàdku wed∏ug gatunku u˝ytego

zwierz´cia, drogi podania, czasu trwania,

∏àcznie z ocenà odpowiednich badaƒ

toksykokinetycznych)

4.2.3.7.3. Badania mechanizmu dzia∏ania

(je˝eli nie by∏y omawiane gdzie

indziej)

4.2.3.3. GenotoksycznoÊç

4.2.3.7.5. Badania metabolitów

4.2.3.7.4. Uzale˝nienie

4.2.3.3.1. In vitro

4.2.3.7.6. Badania zanieczyszczeƒ

4.2.3.3.2. In vivo (∏àcznie z ocenà odpowiednich

badaƒ

toksykokinetycznych)

4.2.3.7.7. Inne badania

4.3. PIÂMIENNICTWO

Za∏àcznik do Modu∏u 4

Spis piÊmiennictwa do wytycznych do badaƒ nieklinicznych

W celu u∏atwienia wnioskodawcy przygotowania

cz´Êci chemicznej, farmaceutycznej i biologicznej

wniosku przedstawiono bibliografi´ odwo∏ujàcà si´ do

wytycznych EU. Jednak˝e wnioskodawca ponosi odpowiedzialnoÊç za zapewnienie, ˝e w przygotowaniu

ka˝dej cz´Êci dokumentacji wzi´to pod uwag´ stosowne przepisy i wytyczne.

Przedstawione poni˝ej wytyczne dost´pne sà na

stronie internetowej EMEA lub w tomie 3B Opracowania „The Rules Governing Medicinal Products in the

EU” — EudraLex, dost´pnej na stronie internetowej

Komisji Europejskiej.

Cz´Êç 4.2.1. Farmakologia

Safety pharmacology studies for human pharmaceuticals

CPMP/ICH/539/00 (ICH S7A)

Points to Consider on the assessment of the potential for QT CPMP/SWP/986/96

interval prolongation by non-cardiovascular medicinal products

Cz´Êç 4.2.2. Farmakokinetyka

Pharmacokinetics and metabolic studies in the safety evaluation of new medicinal products in animals

EudraLex tom 3B

Toxicokinetics: the assessment of systemic exposure in toxi- CPMP/ICH/384/95 (ICH S3A)

city studies

Pharmacokinetics: Guidance for repeated dose tissue distri- CPMP/ICH/385/95 (ICH S3B)

bution studies

Cz´Êç 4.2.3. Toksykologia

Note for Guidance on single dose toxicity

EudraLex tom 3B

Note for Guidance on repeated dose toxicity

CPMP/SWP/1042/99

Duration of chronic toxicity testing in animals (rodent and CPMP/ICH/300/95 (ICH S4A)

non-rodent toxicity testing)

Guidance on specific aspects of regulatory genotoxicity tests CPMP/ICH/141/95 (ICH S2A)

for pharmaceuticals

Genotoxicity: a standard battery for genotoxicity testing of CPMP/ICH/174/95/ (ICH S2B)

pharmaceuticals

Guideline on carcinogenic potential

EudraLex tom 3B (przewidywane uaktualnienie

i zastàpienie przez: Update of Note for Guidance

on Carcinogenic Potential CPMP/SWP/2877/00)

Guideline on the need for carcinogenicity studies of Pharma- CPMP/ICH/140/95 (ICH S1A)

ceuticals

Carcinogenicity: testing for carcinogenicity of pharmaceu- CPMP/ICH/299/95 (ICH S1B)

ticals

Dose selection for carcinogenicity studies of pharmaceu- CPMP/ICH/383/95 (ICH S1C)

ticals

Addendum to Note for Guidance on dose selection for carci- CPMP/ICH/366/96 (ICH S1C[R])

nogenicity studies of pharmaceuticals: addition of a limit dose and related doses

Reproductive toxicology: detection of toxicity to reproduc- CPMP/ICH/386/95 (ICH S5A) oraz

tion for medicinal products including toxicity to male fertility CPMP/ICH/136/95 (ICH S5B)

Note for Guidance on non-clinical local tolerance testing of CPMP/SWP/2145/00

medicinal products

Wytyczne ogólne

Preclinical safety evaluation of biotechnology-derived pharmaceuticals

CPMP/ICH/302/95 (ICH S6)

Note for Guidance on preclinical pharmacological toxicological testing of vaccines

CPMP/SWP/465/95

Note for Guidance on the pre-clinical evaluation of anti-cancer medicinal products

CPMP/SWP/997/96

Replacement of animal studies by in-vitro models

CPMP/SWP/728/95

Environmental risk assessment for human medicinal pro- EudraLex tom 3 B

ducts containing or consisting of GMOs

Modu∏ 5

Sprawozdania z badaƒ klinicznych

Wst´p

MODU¸ 5 SPRAWOZDANIA Z BADA¡ KLINICZNYCH

W wyniku porozumienia ICH opublikowano wytyczne dotyczàce sposobu przedstawienia i zakresu

sprawozdaƒ z badaƒ klinicznych (ICH E3). Sekcja Sprawozdaƒ klinicznych M4E dostarcza wytyczne do sporzàdzenia sprawozdaƒ z badaƒ, innych danych klinicznych w postaci CTD w celu wprowadzenia do obrotu

produktu leczniczego przeznaczonego do stosowania

u ludzi.

5.1 SPIS TREÂCI MODU¸U 5

Spis treÊci sprawozdaƒ z badaƒ sporzàdza si´

w sposób wskazany poni˝ej.

5.1 SPIS TREÂCI MODU¸U 5

5.2 TABELARYCZNY

KLINICZNYCH

SPIS

WSZYSTKICH

BADA¡

5.3 SPRAWOZDANIA Z BADA¡ KLINICZNYCH

Wytyczne nie wskazujà, jaki rodzaj badaƒ klinicznych jest wymagany do przeprowadzenia procesu rejestracji. Wskazujà one jedynie odpowiedni sposób

przedstawienia sprawozdaƒ z badaƒ klinicznych, zawartych w dokumentacji z∏o˝onej w procesie rejestracyjnym.

Szczegó∏owy sposób przedstawiania sprawozdaƒ

z badaƒ klinicznych

Wytyczne zalecajà organizacj´ uk∏adu sprawozdaƒ

z badaƒ klinicznych w Module 5 CTD w celu u∏atwienia

przeglàdu i sprawdzenia kompletnoÊci dokumentów

z∏o˝onych w procesie dopuszczenia do obrotu. Ka˝de

sprawozdanie z badania pojawia si´ tylko w jednej cz´Êci. Je˝eli jest kilka g∏ównych celów, badanie opatruje

si´ odsy∏aczem do innych cz´Êci. OkreÊlenia takie jak

„nie dotyczy” lub „nie przeprowadzono badania” wpisuje si´, je˝eli sprawozdanie lub informacja odnoÊnie

do danej cz´Êci sà niedost´pne.

5.3.1 Sprawozdania z badaƒ biofarmaceutycznych

5.3.1.1 Sprawozdania z badaƒ biodost´pnoÊci

5.3.1.2 Sprawozdania z badaƒ porównawczych

biodost´pnoÊci i biorównowa˝noÊci

5.3.1.3 Sprawozdania z badaƒ korelacji in vitro —

in vivo

5.3.1.4 Sprawozdania z metod bioanalitycznych

i analitycznych

5.3.2 Sprawozdania z badaƒ dotyczàcych farmakokinetyki z zastosowaniem biomateria∏ów pochodzenia ludzkiego

5.3.2.1 Sprawozdania z badaƒ wiàzania z bia∏kami osocza

5.3.2.2 Sprawozdania z badaƒ metabolizmu

w wàtrobie i interakcji z lekami

5.3.2.3 Sprawozdania z badaƒ z zastosowaniem innych biomateria∏ów pochodzenia ludzkiego

5.3.3 Sprawozdania z badaƒ farmakokinetycznych (PK)

u ludzi

5.3.3.1 Sprawozdania z badaƒ farmakokinetyki

i wst´pne badania tolerancji u zdrowych

osób

5.3.3.2 Sprawozdania z badaƒ farmakokinetyki

i wst´pne badania tolerancji u pacjentów

5.3.3.3 Sprawozdania z badaƒ farmakokinetyki,

z uwzgl´dnieniem czynników wewn´trznych

5.3.3.4 Sprawozdania z badaƒ farmakokinetyki,

z uwzgl´dnieniem czynników zewn´trznych

5.3.3.5 Sprawozdania z badaƒ farmakokinetyki

populacyjnej

5.3.4 Sprawozdania z badaƒ farmakodynamicznych

(PD) u ludzi

5.3.4.1 Sprawozdania z badaƒ PD i PK/PD u osób

zdrowych

5.3.4.2 Sprawozdania z badaƒ PD i PK/PD u pacjentów

5.3.5 Sprawozdania z badaƒ skutecznoÊci i bezpieczeƒstwa

5.3.5.1 Sprawozdania z badaƒ klinicznych kontrolowanych odpowiednich do wnioskowanego wskazania

5.3.5.2 Sprawozdania z badaƒ klinicznych niekontrolowanych

5.3.5.3 Sprawozdania z analiz danych pochodzàcych z wi´cej ni˝ jednego badania obejmujàce ka˝dà zbiorczà analiz´, meta-analiz´ i analiz´ pomostowà

5.3.5.4 Sprawozdania z innych badaƒ klinicznych

5.3.6 Sprawozdania z doÊwiadczeƒ po wprowadzeniu

do obrotu

5.3.7 Formularze opisu przypadków i wykaz poszczególnych pacjentów, je˝eli zosta∏y z∏o˝one

5.4. PiÊmiennictwo

5.2 TABELARYCZNY

KLINICZNYCH

SPIS

WSZYSTKICH

BADA¡

Nale˝y sporzàdziç tabelaryczny spis wszystkich badaƒ klinicznych i odnoÊnych informacji. Dla ka˝dego

uwzgl´dnionego badania spis zawiera rodzaj informacji wyszczególniony w tabeli 5.1 tych wytycznych. Inne

informacje mogà byç uj´te spisem, je˝eli podmiot odpowiedzialny uwa˝a, ˝e mogà one byç przydatne. KolejnoÊç badaƒ uj´tych w spisie jest opisana w cz´Êci 5.3. Zastosowanie innej kolejnoÊci musi byç odnotowane i objaÊnione we wst´pie do spisu.

5.3 SPRAWOZDANIA Z BADA¡ KLINICZNYCH

5.3.1 Sprawozdania z badaƒ biofarmaceutycznych

Badania biodost´pnoÊci oceniajà wspó∏czynnik

i zakres uwalniania substancji czynnej (-ych) z produktu leczniczego. W badaniach porównujàcych biodo-

Poz. 1506

st´pnoÊç i oceniajàcych biorównowa˝noÊç mogà byç

wykorzystane wyniki badaƒ farmakokinetyki, farmakodynamiki i kliniczne, po podaniu jednorazowym lub

wielokrotnym oraz wyniki testów uwalniania in vitro.

Je˝eli g∏ównym celem badania jest ocena farmakokinetyki produktu leczniczego i jednoczeÊnie badanie zawiera informacje dotyczàce biodost´pnoÊci, sprawozdanie z badania nale˝y zamieÊciç w cz´Êci 5.3.1 z odniesieniem do cz´Êci 5.3.1.1 lub 5.3.1.2.

5.3.1.1 Sprawozdania z badaƒ biodost´pnoÊci

W tej cz´Êci nale˝y uwzgl´dniç nast´pujàce badania biodost´pnoÊci

1) badania porównujàce uwalnianie i ogólnoustrojowà dost´pnoÊç substancji czynnej (-ych) produktu

leczniczego ze sta∏ych postaci doustnych z ogólnoustrojowà dost´pnoÊcià tej substancji podanej do˝ylnie lub w postaci p∏ynnej doustnej;

2) badania proporcjonalnoÊci dawki w okreÊlonej postaci;

3) badania wp∏ywu posi∏ku na biodost´pnoÊç.

5.3.1.2 Sprawozdania z badaƒ porównawczych biorównowa˝noÊci i biodost´pnoÊci

Badania zamieszczone w tej cz´Êci porównujà

wspó∏czynnik i zakres uwalniania substancji czynnej

(-ych) z odpowiadajàcych sobie postaci produktów

leczniczych takich jak w szczególnoÊci tabletki z tabletkà lub kapsu∏kà. Badania biorównowa˝noÊci lub porównanie badania biodost´pnoÊci mogà zawieraç porównania pomi´dzy

1) produktem leczniczym stosowanym w pomocniczych badaniach skutecznoÊci i postacià produktu

przeznaczonà do wprowadzenia do obrotu;

2) produktem leczniczym stosowanym w pomocniczych badaniach skutecznoÊci i postacià produktu

zastosowanà w badaniach trwa∏oÊci serii;

3) odpowiednikami produktu leczniczego pochodzàcymi od ró˝nych wytwórców.

5.3.1.3 Sprawozdania z badaƒ korelacji in vitro — in

vivo

W tej cz´Êci zamieszcza si´ badania uwalniania in

vitro, które dostarczajà informacji na temat biodost´pnoÊci, w∏àcznie z badaniami wykonanymi w celu ustalenia korelacji pomi´dzy wynikami uzyskanymi in vivo

i in vitro. Sprawozdania z testów uwalniania in vitro zastosowanych do kontroli jakoÊci lub zwalniania serii

nale˝y zamieÊciç w cz´Êci „JakoÊç” CTD.

5.3.1.4 Sprawozdania z badaƒ metod bioanalitycznych i analitycznych zastosowanych w badaniach z udzia∏em ludzi

Bioanalityczne lub analityczne metody zastosowane w badaniach biofarmaceutycznych lub testach uwalniania in vitro przedstawia si´ w sprawozdaniach z poszczególnych badaƒ. Je˝eli któraÊ z metod jest zastosowana w wi´kszej iloÊci badaƒ, opis metody i jej walidacj´ przedstawia si´ w cz´Êci 5.3.1.4 z odnoÊnikiem do

odpowiednich sprawozdaƒ z poszczególnych badaƒ.

5.3.2 Sprawozdania z badaƒ dotyczàcych farmakokinetyki z zastosowaniem biomateria∏ów pochodzenia ludzkiego

Biomateria∏y pochodzenia ludzkiego to okreÊlenie

bia∏ek, komórek, tkanek i materia∏ów pochodnych pobranych od cz∏owieka, które zosta∏y zastosowane in vitro

lub ex vivo w celu oceny w∏aÊciwoÊci farmakokinetycznych substancji czynnej, a tak˝e hodowle kolonii komórek ludzkich zastosowane do oceny przechodzenia przez

b∏ony biologiczne i procesu transportu oraz albuminy

ludzkie stosowane do oceny wiàzania z bia∏kami osocza.

Nale˝y zwróciç uwag´ na takie biomateria∏y ludzkiego

pochodzenia, jak komórki wàtrobowe lub mikrosomy

z komórek wàtrobowych stosowane do badania szlaków

metabolicznych i oceny interakcji z innymi lekami na drodze tych szlaków. W cz´Êci sprawozdaƒ z badaƒ klinicznych nie mogà znajdowaç si´ sprawozdania z badaƒ

z zastosowaniem biomateria∏ów odnoÊnie do innych

w∏aÊciwoÊci, takich jak ja∏owoÊç lub farmakodynamika

— te sprawozdania muszà znaleêç si´ w cz´Êci sprawozdaƒ z badaƒ nieklinicznych w Module 4.

5.3.2.1 Sprawozdania z badaƒ wiàzania z bia∏kami

osocza

W tej cz´Êci umieszcza si´ sprawozdania z badaƒ ex

vivo wiàzania z bia∏kami. Dane dotyczàce wiàzania z bia∏kami krwi lub osocza pochodzàce z badaƒ w∏aÊciwoÊci

farmakokinetycznych nale˝y przedstawiç w cz´Êci 5.3.3.

5.3.2.2 Sprawozdania z badaƒ metabolizmu w wàtrobie i interakcji z innymi lekami

W tej cz´Êci przedstawia si´ sprawozdania z badaƒ

metabolizmu w wàtrobie i interakcji z innymi lekami

z zastosowaniem tkanki wàtroby.

5.3.2.3 Sprawozdania z badaƒ z zastosowaniem innych biomateria∏ów pochodzenia ludzkiego

W tej cz´Êci przedstawia si´ sprawozdania z badaƒ

z zastosowaniem innych biomateria∏ów pochodzenia

ludzkiego.

5.3.3 Sprawozdania z badaƒ farmakokinetycznych

(PK) u ludzi

Ocena w∏aÊciwoÊci farmakokinetycznych leku

u zdrowych osób lub pacjentów odgrywa zasadniczà

rol´ w planowaniu strategii dawkowania i zwi´kszania

dawki w celu osiàgni´cia skutecznoÊci leku, z uwzgl´dnieniem mo˝liwoÊci wp∏ywu innego leku podawanego

jednoczeÊnie i interpretacji zaobserwowanych ró˝nic

w farmakodynamice.

Ocena zawiera opis przemian leku w organizmie,

z uwzgl´dnieniem przedzia∏ów czasowych, maksymalnego st´˝enia w surowicy (szczyt ekspozycji), pola pod

krzywà (ca∏kowitej ekspozycji), klirensu i kumulacji

substancji macierzystej leku i jej metabolitów, szczególnie tych, które wykazujà dzia∏anie farmakologiczne.

Badania farmakokinetyczne, z których sprawozdania muszà byç zawarte w cz´Êci 5.3.3.1 i 5.3.3.2, ogólnie majà na celu

Poz. 1506

1) pomiar st´˝enia leku i jego metabolitów w osoczu

w czasie;

2) pomiar st´˝enia leku i jego metabolitów w moczu

lub kale, je˝eli zachodzi taka potrzeba lub jest on

istotny;

3) pomiar wiàzania leku i jego metabolitów z bia∏kami

lub czerwonymi krwinkami.

Niekiedy badania farmakokinetyczne mogà zawieraç pomiar dystrybucji leku w innych tkankach organizmu, narzàdach lub p∏ynach ustrojowych, takich jak

p∏yn maziówkowy lub mózgowo-rdzeniowy. Wyniki badaƒ dystrybucji w tkankach nale˝y zawrzeç odpowiednio w cz´Êciach 5.3.3.1 lub 5.3.3.2. Te badania okreÊlajà

w∏aÊciwoÊci farmakokinetyczne leku i dostarczajà informacji dotyczàcych wch∏aniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania leku i wszystkich czynnych metabolitów u zdrowych ochotników lub pacjentów. Badania bilansu masy dawki i zmian farmakokinetyki w zale˝noÊci

od dawki — takie jak oznaczanie proporcjonalnoÊci dawki, lub czasu — takie jak zale˝noÊci od indukcji enzymów

lub wytwarzanie przeciwcia∏ sà szczególnym celem

i muszà byç zawarte w cz´Êci 5.3.3.1 lub 5.3.3.2. Niezale˝nie od opisu Êrednich wartoÊci farmakokinetycznych

u zdrowych ochotników i pacjentów, badania farmakokinetyczne opisujà zakres zmiennoÊci osobniczej.

W wytycznych ICH dotyczàcych wp∏ywu czynników

etnicznych na mo˝liwoÊç uznania danych z badaƒ przeprowadzonych w innym kraju (ICH E5) czynniki, które

mogà powodowaç ró˝ne odpowiedzi na lek w ró˝nych

populacjach, zosta∏y sklasyfikowane jako wewn´trzne

czynniki etniczne lub zewn´trzne czynniki etniczne.

W wytycznych M4E te klasyfikacje zosta∏y okreÊlone odpowiednio jako czynniki wewn´trzne i czynniki zewn´trzne. Dodatkowo badania mogà równie˝ oceniaç

ró˝nice w ekspozycji ogólnoustrojowej b´dàce skutkiem

zmian w∏aÊciwoÊci farmakokinetycznych zale˝nych od

czynników wewn´trznych, takich jak wiek, p∏eç, rasa,

masa cia∏a, wzrost, choroba, polimorfizm genetyczny

i zaburzenia czynnoÊci narzàdów lub czynników zewn´trznych, takich jak interakcje mi´dzy lekami, dieta,

palenie tytoniu i spo˝ywanie alkoholu. Sprawozdania

z badaƒ farmakokinetycznych analizujàcych wp∏yw czynników wewn´trznych i zewn´trznych na ekspozycj´

umieszcza si´ odpowiednio w cz´Êciach 5.3.3.3 i 5.3.3.4.

W uzupe∏nieniu standardowych, wielopróbkowych

badaƒ farmakokinetycznych badania farmakokinetyki

populacyjnej na podstawie wybiórczych próbek zgromadzonych w trakcie badaƒ klinicznych mogà si´ odnosiç

do wp∏ywu czynników wewn´trznych i zewn´trznych na

zmiennoÊç wzajemnych powiàzaƒ dawki, w∏aÊciwoÊci

farmakokinetycznych i odpowiedzi. Poniewa˝ metody

stosowane w badaniach farmakokinetyki populacyjnej

ró˝nià si´ istotnie od stosowanych w standardowych badaniach farmakokinetycznych, badania farmakokinetyki

populacyjnej zamieszcza si´ w cz´Êci 5.3.3.5.

5.3.3.1 Sprawozdania z badaƒ PK i wst´pnych badaƒ

tolerancji z udzia∏em zdrowych osób

W tej cz´Êci zamieszcza si´ sprawozdania z badaƒ

farmakokinetyki i wst´pnych badaƒ tolerancji z udzia∏em zdrowych osób.

5.3.3.2 Sprawozdania z badaƒ PK i wst´pnych badaƒ

tolerancji z udzia∏em pacjentów

W tej cz´Êci zamieszcza si´ sprawozdania z badaƒ

farmakokinetycznych i wst´pnych badaƒ tolerancji

z udzia∏em pacjentów.

5.3.3.3 Sprawozdania z badaƒ PK z uwzgl´dnieniem

czynników wewn´trznych

W tej cz´Êci zamieszcza si´ sprawozdania z badaƒ

oceny wp∏ywu czynników wewn´trznych na w∏aÊciwoÊci farmakokinetyczne.

5.3.3.4 Sprawozdania z badaƒ PK z uwzgl´dnieniem

czynników zewn´trznych

W tej cz´Êci zamieszcza si´ sprawozdania z badaƒ

oceny wp∏ywu czynników zewn´trznych na w∏aÊciwoÊci farmakokinetyczne.

5.3.3.5 Sprawozdania z badaƒ PK populacyjnej

W tej cz´Êci zamieszcza si´ sprawozdania z badaƒ

farmakokinetyki populacyjnej oparte na próbkach uzyskanych z badaƒ klinicznych nad bezpieczeƒstwem

i skutecznoÊcià.

5.3.4 Sprawozdania z badaƒ farmakodynamicznych

(PD) u ludzi

W tej cz´Êci zamieszcza si´ sprawozdania z badaƒ,

których g∏ównym celem jest okreÊlenie efektu farmakodynamicznego produktu leczniczego u ludzi. Sprawozdania z badaƒ, których g∏ównym celem jest ustalenie skutecznoÊci lub zebranie danych o bezpieczeƒstwie, zamieszcza si´ w cz´Êci 5.3.3.5.

Ta cz´Êç zawiera sprawozdania dotyczàce

1) badania w∏aÊciwoÊci farmakologicznych, o których

wiadomo lub przypuszcza si´, ˝e wywo∏ujà po˝àdany efekt kliniczny (biomarkery);

2) krótkoterminowe badania g∏ównego efektu klinicznego;

3) badania innych w∏aÊciwoÊci farmakodynamicznych

niezwiàzanych z po˝àdanym efektem klinicznym.

Poniewa˝ iloÊciowe zwiàzki tych skutków farmakologicznych z dawkà lub st´˝eniem leku i jego metabolitów w osoczu sà g∏ównym celem badania, informacje

farmakodynamiczne sà przewa˝nie zbierane w badaniach dawka-odpowiedê lub ∏àcznie z informacjami

z badaƒ farmakokinetycznych (st´˝enie-odpowiedê lub

farmakokinetyka/farmakodynamika). Zale˝noÊci pomi´dzy w∏aÊciwoÊciami farmakokinetycznymi i farmakodynamicznymi, które zosta∏y uzyskane z badaƒ niekontrolowanych, przewa˝nie podlegajà ocenie z zastosowaniem modelu przeznaczonego do przysz∏ych badaƒ dawka-odpowiedê lub w niektórych przypadkach

sà zastosowane do interpretacji ró˝nych skutków st´˝enia w danej populacji.

Badania nad dawkowaniem, w∏aÊciwoÊciami farmakodynamicznymi lub farmakokinetycznymi mogà

byç prowadzone z udzia∏em zdrowych osób lub pacjentów, tak˝e mogà one byç w∏àczone w badania s∏u˝àce

ocenie skutecznoÊci i bezpieczeƒstwa stosowania leku

w danym wskazaniu. Badania nad dawkowaniem, w∏a-

Poz. 1506

ÊciwoÊciami farmakodynamicznymi lub farmakokinetycznymi prowadzone z udzia∏em zdrowych osób

umieszcza si´ w cz´Êci 5.3.4.1, natomiast badania te

przeprowadzone z udzia∏em pacjentów umieszcza si´

w cz´Êci 5.3.4.2.

W niektórych przypadkach krótkoterminowe badania w∏aÊciwoÊci farmakodynamicznych, badania nad

dawkowaniem lub informacje o powiàzaniach farmakodynamiki z farmakokinetykà prowadzone z udzia∏em

pacjentów mogà dostarczyç danych, które wymagajà

oceny skutecznoÊci, poniewa˝ wykazujà niewielki, ale

pozytywny wp∏yw na inne wskaêniki kliniczne takie jak

ciÊnienie krwi lub skutecznoÊç w ogólnej ocenie klinicznej, takie jak znoszenie bólu. Podobnie badania farmakodynamiczne mogà zawieraç informacje istotne dla

bezpieczeƒstwa. Je˝eli te badania sà cz´Êcià badaƒ

skutecznoÊci lub bezpieczeƒstwa, muszà byç zawarte

w cz´Êci 5.3.5, a nie w cz´Êci 5.3.4.

5.3.4.1 Sprawozdania z badaƒ PD i PK/PD u zdrowych

osób

W tej cz´Êci zamieszcza si´ badania farmakodynamiki lub farmakodynamiki i farmakokinetyki niemajàce

na celu badaƒ w∏aÊciwoÊci leczniczych.

5.3.4.2 Sprawozdania z badaƒ PD i PK/PD z udzia∏em

pacjentów

W tej cz´Êci zamieszcza si´ sprawozdania z badaƒ

farmakodynamiki i zale˝noÊci farmakodynamiki i farmakokinetyki z udzia∏em pacjentów.

5.3.5. Sprawozdania z badaƒ skutecznoÊci i bezpieczeƒstwa

Ta cz´Êç zawiera sprawozdania ze wszystkich badaƒ klinicznych skutecznoÊci lub bezpieczeƒstwa prowadzonych z zastosowaniem leku przez sponsora lub

podmiot odpowiedzialny, z uwzgl´dnieniem wszystkich zakoƒczonych i wszystkich b´dàcych w trakcie badaƒ z zastosowaniem leku we wskazaniach wnioskowanych i niewnioskowanych. Sprawozdania uwzgl´dniajà poziom i zawierajà szczegó∏y odpowiednie do

rangi badania w sk∏adanej dokumentacji. ICH E3 opisuje zawartoÊç pe∏nego sprawozdania badania majàcego

na celu w∏aÊciwe potwierdzenie zarówno skutecznoÊci,

jak i bezpieczeƒstwa. Niektóre badania mogà byç

przedstawione w postaci skróconych sprawozdaƒ.

W zakresie cz´Êci 5.3.5 badania porzàdkuje si´ wed∏ug projektu: kontrolowane, niekontrolowane oraz

w obr´bie badaƒ kontrolowanych wed∏ug typów kontroli. W obr´bie ka˝dej cz´Êci badania szereguje si´ wed∏ug sposobu ich zakoƒczenia ca∏kowitego lub skróconego (ICH E3), z przedstawieniem w pierwszej kolejnoÊci badaƒ zakoƒczonych ca∏kowicie. Badania opublikowane z ograniczonymi lub niepe∏nymi danymi uznanymi przez sponsora zamieszcza si´ na koƒcu tej cz´Êci.

W przypadkach kiedy wniosek obejmuje wiele wskazaƒ, sprawozdania porzàdkuje si´ w osobnej dla ka˝dego

wskazania cz´Êci 5.3.5. W tych przypadkach, je˝eli badanie skutecznoÊci odnosi si´ do tylko jednego wskazania

zawartego we wniosku, sprawozdanie z badania umieszcza si´ w odpowiedniej cz´Êci 5.3.5; je˝eli badanie odno-

si si´ do wielu wskazaƒ uj´tych we wniosku, sprawozdanie umieszcza si´ w g∏ównej cz´Êci 5 wraz z odnoÊnikami

do innych cz´Êci 5.3.5 (np. cz´Êç 5.3.5A, 5.3.5B).

5.3.5.1 Sprawozdania z badaƒ klinicznych, kontrolowanych, odpowiednich do wnioskowanego

wskazania

Sprawozdania z badaƒ klinicznych kontrolowanych

szereguje si´ w zale˝noÊci od typu kontroli

1) grupa kontrolna otrzymujàca placebo (mogà zawieraç grupy kontrolne z innym produktem leczniczym

lub z innymi dawkami);

2) grupy kontrolne bez leczenia;

3) grupy kontrolne dawka-odpowiedê (bez placebo);

4) grupa kontrolna z innym leczeniem (bez placebo);

5) grupa kontrolna z innym leczeniem w innym badaniu (zewn´trzna, historyczna).

W obr´bie ka˝dego typu kontroli badania oceniajàcego skutecznoÊç sprawozdania szereguje si´ w zale˝noÊci od czasu trwania badania. Badania wykonane

w innym wskazaniu ni˝ uj´te we wniosku, ale mogàce

wspomóc dokumentacj´ wskazania wnioskowanego,

zamieszcza si´ w cz´Êci 5.3.5.1.

Je˝eli badania farmakodynamiki potwierdzajà skutecznoÊç, nale˝y je zamieÊciç w cz´Êci 5.3.5.1. KolejnoÊç przeprowadzenia tych badaƒ nie musi byç

uwzgl´dniona w ich prezentacji. Dlatego badania kontrolowane z zastosowaniem placebo, niezale˝nie od tego, czy wykonano je wczeÊniej czy póêniej, zamieszcza

si´ w cz´Êci 5.3.5.1. Kontrolowane badania nad bezpieczeƒstwem, ∏àcznie z badaniami dokumentujàcymi inne ni˝ wnioskowane wskazanie, zamieszcza si´ w cz´Êci równie˝ 5.3.5.1.

5.3.5.2 Sprawozdania z badaƒ klinicznych niekontrolowanych

Sprawozdania z badaƒ klinicznych niekontrolowanych takie jak sprawozdania z otwartych badaƒ nad

bezpieczeƒstwem zamieszcza si´ w cz´Êci 5.3.5.2. Ta

cz´Êç zawiera badania pod warunkiem, ˝e nie dokumentujà wskazania uj´tego we wniosku o dopuszczenie do obrotu.

5.3.5.3 Sprawozdania z analiz danych pochodzàcych

z wi´cej ni˝ jednego badania

Wiele klinicznych opracowaƒ zawartych w dokumentacji mo˝e stanowiç analiz´ danych zebranych z wi´cej ni˝ jednego badania klinicznego. Zasadniczo wyniki

tych analiz podsumowuje si´ w dokumentach podsumowaƒ klinicznych, aczkolwiek szczegó∏owy opis i przedstawienie wyników tych analiz ma zasadnicze znaczenie dla

ich interpretacji. Je˝eli szczegó∏y analizy sà zbyt obszerne, ˝eby zamieÊciç je w dokumencie podsumowujàcym,

zamieszcza si´ je w osobnym sprawozdaniu. Tego typu

sprawozdania umieszcza si´ w cz´Êci 5.3.5.3.

Sprawozdaniami, które powinny byç umieszczone

w tej cz´Êci, sà przyk∏adowo

1) sprawozdanie z formalnej meta-analizy lub poszerzona badawcza analiza skutecznoÊci w celu oceny

Poz. 1506

zakresu dzia∏ania u wszystkich pacjentów lub

w szczególnych populacjach;

2) sprawozdanie z po∏àczonej analizy bezpieczeƒstwa, które ocenia takie czynniki jak odpowiednioÊç bazy danych bezpieczeƒstwa, ocenia wskaêniki zdarzeƒ i bezpieczeƒstwo z uwzgl´dnieniem takich zmiennych jak: dawka, dane demograficzne

i jednoczeÊnie stosowane leki.

Sprawozdania dotyczàce szczegó∏owej analizy pomostowania, w∏àcznie z formalnymi badaniami pomostowymi, inne istotne klinicznie badania oraz inne odnoÊne informacje takie jak dotyczàce farmakokinetyki

i farmakodynamiki zamieszcza si´ w tej cz´Êci, je˝eli

analizy sà zbyt obszerne, aby w∏àczyç je do Podsumowania klinicznego.

5.3.5.4 Sprawozdania z innych badaƒ

Ta cz´Êç zawiera

1) sprawozdania z analiz przejÊciowych badaƒ odpowiednich do wnioskowanego wskazania;

2) sprawozdania z kontrolowanych badaƒ bezpieczeƒstwa niezamieszczone nigdzie indziej;

3) sprawozdania z badaƒ kontrolowanych i niekontrolowanych niezwiàzane z wnioskowanym wskazaniem;

4) opublikowane sprawozdania z doÊwiadczeƒ klinicznych, z zastosowaniem produktu leczniczego, które nie zosta∏y umieszczone w cz´Êci 5.3.5.1; je˝eli

doniesienie z piÊmiennictwa jest istotne dla wykazania i uzasadnienia skutecznoÊci, umieszcza si´ je

w cz´Êci 5.3.5.1;

5) sprawozdania z badaƒ nieukoƒczonych (w trakcie).

5.3.6 Sprawozdania z doÊwiadczeƒ po wprowadzeniu

do obrotu

Sprawozdania podsumowujàce doÊwiadczenie

rynkowe, obejmujàce wszystkie znaczàce obserwacje

dotyczàce bezpieczeƒstwa dla produktów leczniczych

b´dàcych w obrocie, umieszcza si´ w cz´Êci 5.3.6.

5.3.7 Formularze opisu przypadków i indywidualny

spis pacjentów

Formularze opisu przypadków i indywidualne zestawienia dotyczàce pacjentów opisane w za∏àcznikach 16.3 i 16.4 w wytycznych ICH dotyczàcych sprawozdaƒ z badaƒ klinicznych (E3) zamieszcza si´ w tej

cz´Êci, je˝eli zosta∏y przedstawione w z∏o˝onej dokumentacji rejestracyjnej, w tej samej kolejnoÊci co sprawozdania z badaƒ klinicznych.

5.4 PIÂMIENNICTWO

Kopie odnoÊnych dokumentów zawierajàce wa˝ne,

opublikowane artyku∏y, protoko∏y z oficjalnych spotkaƒ lub inne wytyczne czy porady przedstawia si´

w tym punkcie. Dotyczy to równie˝ kopii wszystkich odnoÊników przytoczonych w Przeglàdzie klinicznym i kopii istotnych publikacji przytoczonych w Podsumowaniu klinicznym lub w indywidualnych sprawozdaniach,

które by∏y zamieszczone w Module 5, cz´Êci 5.3 przedstawia si´ tylko jednà kopi´. Kopie odnoÊnych publikacji nieuwzgl´dnione w tej cz´Êci udost´pnia si´ niezw∏ocznie na ˝àdanie organów rejestracyjnych.

Tabela 5.1 Wykaz badaƒ klinicznych

Aneks do Modu∏u 5

Wykaz piÊmiennictwa do wytycznych klinicznych

PiÊmiennictwo do wytycznych UE podaje si´ w celu

u∏atwienia wnioskodawcom sporzàdzania cz´Êci chemicznej, farmaceutycznej i biologicznej wniosku. Niemniej obowiàzkiem wnioskodawców jest dopilnowanie,

by wszystkie stosowne ustawy i wytyczne by∏y uwzgl´dnione przy sporzàdzaniu ka˝dej cz´Êci dokumentacji.

Wytyczne podane ni˝ej sà dost´pne na stronie internetowej EMEA lub w Tomie 3 B i C „Rules Governing medicinal products in the UE” — EudraLex,

dost´pnych na stronie internetowej Komisji Europejskiej.

Przedmiot wytycznej

Numer/wersja

Ogólna skutecznoÊç

Note for Guidance on the structure and content of clinical study

report

CPMP/ICH/137/95

(ICH E3)

Note for Guidance on good clinical practice

CPMP/ICH/135/95

(ICH E6)

Explanatory Note and Comments to CPMP/ICH/135/95

CPMP/768/97

Note for Guidance on general considerations for clinical trials

CPMP/ICH/291/95

(ICH E8)

Note for Guidance on statistical principles for clinical trials

CPMP/ICH/363/96

(ICH E9)

Note for Guidance on choice of control group for clinical trials

CPMP/ICH/364/96

(ICH E10)

Note for Guidance on the clinical requirements for locally

applied, locally acting products containing known constituents

CPMP/EWP/239/95

Note for Guidance on fixed combination medicinal products

CPMP/EWP/482/99

Points to consider on switching between superiority and non-inferiority

CPMP/EWP/482/99

Points to consider on application with 1. meta-analyses; 2 one

pivotal study

Note for Guidance on clinical investigation of medicinal products

for long-term study

CPMP/EWP/2330/99

Note for Guidance on clinical investigation of chiral active

substances

EudraLex Vol. 3C

Note for Guidance on co-ordinating investigator signature of

clinical study report

CPMP/EWP/2747/00

EudraLex Vol. 3C

Bezpieczeƒstwo kliniczne

Note for Guidance on population exposure: the extent of population exposure to assess clinical safety

CPMP/ICH/375/95

(ICH E1A)

Note for Guidance on Good clinical safety data management

Definitions and standards for expedited reporting

CPMP/ICH/377/95

(ICH E2A)

Note for Guidance on clinical safety data management: data

elements for transmission of individual case safety reports

CPMP/ICH/287/95

(ICH E2B[M])

Note for Guidance on clinical safety data management: periodic

safety update reports for marketed drugs

CPMP/ICH/288/95

Note for Guidance on recommendations on electronic transmission of individual case safety reports message specification

CPMP/ICH 285/95

(ICH M2[M])

Note for Guidance on non-clinical safety studies for the conduct

of human clinical trials for pharmaceuticals

CPMP/ICH/286/95

(ICH M3 [M])

Note for Guidance on medicines intended for long-term treatment

of non-life threatening conditions

EudraLex Vol. 3C

Note for Guidance on clinical investigation of medicinal products

for long-term use

EudraLex Vol. 3C

Farmakologia kliniczna

Note for Guidance on pharmacokinetic studies in man

EudraLex Vol. 3C

Note for Guidance on dose response information to support drug

registration

CPMP/ICH/378/95

(ICH E4)

Note for Guidance on ethnic factors in the acceptability of foreign

clinical data

CPMP/ICH/289/95

(ICH E5)

Note for Guidance on the investigation of drug interactions

CPMP/EWP/560/95

Note for Guidance on modified release oral and transdermal dosage forms: section II (pharmacokinetic and clinical evaluation)

CPMP/EWP/280/96

Note for Guidance on the investigation of bioavailability and

bioequivalence

CPMP/EWP/QWP/1401/98*

Populacje szczególne

Note for Guidance on studies in support of special populations

geriatrics

CPMP/ICH/379/95

(ICH E7)

Note for Guidance on clinical investigation of medicinal products

on the pediatric population

CPMP/ICH/2711/99

(ICH E11)

OÊrodkowy uk∏ad nerwowy

Note for Guidance on the clinical investigation of medicinal

products in the treatment of schizophrenia

CPMP/EWP/559/95

Note for Guidance on clinical investigation of hypnotic medicinal

products

EudraLex Vol. 3C

Note for Guidance on clinical investigation of medicinal products

in the treatment of generalised anxiety disorder, panic disorder

and obsessive-compulsive disorder

EudraLex Vol. 3C

Note for Guidance on medicinal products in the treatment of

Alzheimer’s disease

CPMP/EWP/553/95

Note for Guidance on clinical investigation of medicinal products

in the treatment of Parkinson’s disease

CPMP/EWP/563/95

Note for Guidance on clinical investigation of medicinal products

in the treatment of epileptic disorders

CPMP/EWP/566/98 rev. 1

Points to consider on clinical investigation of medicinal products

for the treatment of amyotrophic lateral disorder

CPMP/EWP/565/98

Note for Guidance on clinical investigation of medicinal products

for bipolar disorder

CPMP/EWP/567/98

Note for Guidance on clinical investigation medicinal products for

the treatment of multiple sclerosis

CPMP/EWP/561/98*

Uk∏ad sercowo-naczyniowy

Note for Guidance on clinical investigation of medicinal products

in the treatment of hypertension

CPMP/EWP/238/95 rev. 1

Note for Guidance on antiarrhythmics

CPMP/EWP/237/95

Note for Guidance on clinical investigation of medicinal products

for the treatment of venous thromboembolic disease

CPMP/EWP/563/98

Note for Guidance on clinical investigation of medicinal products

in the treatment of cardiac failure

CPMP/EWP/235/95 rev. 1

Note for Guidance on the clinical investigation of anti-anginal medicinal products in stable angina pectoris

CPMP/EWP/234/95

Note for Guidance on the clinical investigation of medicinal products

in the treatment of chronic peripheral arterial occlusive disease

CPMP/EWP/714/98

Points to consider on clinical investigation of new medicinal products for the treatment of acute coronary syndrome (ACS) without

persistent ST-segmentelevation

CPMP/EWP/570/98

Points to consider on clinical investigation of medicinal products CPMP/EWP/707/98

for prophylaxis of intra- and post-operative venous thromboembolic risk

Points to consider on clinical investigation of medicinal products

for the treatment of acute stroke

CPMP/EWP/560/98*

Hematologia/Onkologia

Note for Guidance on clinical trials with haematopoietic growth CPMP/EWP/555/95

factors for the prophylaxis of infection following myelosuppressive

or myeloablative therapy

Points to consider on endpoints in clinical studies with haematopoietic growth factors for mobilisation of stem cells

CPMP/EWP/197/99

Note for Guidance on evaluation of anticancer medicinal products

in man

CPMP/EWP/205/95 rev. 1

Produkty krwiopochodne

Note for Guidance on the clinical investigation of human plasma

derived Factor VIII and IX products

CPMP/BPWG/198/95 rev.1

Note for Guidance on the clinical investigation of recombinant CPMP/BPWG/1561/99

Factor VIII and IX products

Core SPC for human albumin

CPMP/PHVWP/BPWG/2231/99

Core SPC for human anti-D immunoglobulin for intravenuos and/or

intramuscular use

CPMP/BPWG/574/99

Note for Guidance on the clinical investigation of human normal

I immunoglobulin for intravenous administration (IV Ig)

CPMP/BPWG/388/95 rev.1

Note for Guidance on the clinical investigation of human anti-D

immunoglobulin for intravenous and/or intramuscular use

CPMP/BGWG/575/99

Core SPC for human normal immunoglobulin (IV Ig) for intravenous

administration

CPMP/859/95 rev.1

Core SPC for human plasma derived and recombinant coagulation

Factor VIII products

CPMP/BPWG/1619/99

Core SPC for human plasma derived and recombinant coagulation

Factor IX products

CPMP/BPWG/1625/99

Ârodki przeciwzakaêne

Note for Guidance on clinical evaluation of new vaccines

CPMP/EWP/463/97

Note for Guidance on evaluation of new anti-bacterial medicinal CPMP/EWP/558/95

products

Note for Guidance on pharmacodynamicsection of the SPC for CPMP/EWP/520/96

anti-bacterial medicinal products

Points to consider in the assessment of anti-HIV medicinal products CPMP/602/95 — rev. 2

Points to consider on wording of helicobacter pylori eradication CPMP/EWP/863/98

therapy in selected SPC sections

Points to consider on pharmacokinetics and pharmacodynamics

in the development of antibacterial medicinal products

CPMP/EWP/2655/99

Endokrynologia

Note for Guidance on postmenopausal osteoporosis in women

CPMP/EWP/552/95 rev.1

Note for Guidance on clinical investigation of drug used for weight

control

CPMP/EWP/281/96

Note for Guidance on clinical investigation of steroid contraceptives in women

CPMP/EWP/519/98

Points to consider on hormone replacement therapy

CPMP/EWP/021/97

Uk∏ad oddechowy

Points to consider on clinical investigation of medicinal products CPMP/EWP/504/97

in the treatment of patients with acute respiratory distress syndrome

Points to consider on clinical investigation of medicinal products

in the treatment of patients with chronic obstructive pulmonary

disease (COPD)

CPMP/EWP/562/98

Reumatologia

Medicinal products (non-steroidal anti-inflamatory compounds)

for the treatment of chronic disorders

EudraLex Vol. 3C

Points to consider on clinical investigation of medicinal products

used in the treatment of osteoarthritis

CPMP/EWP/784/97

Points to consider on clinical investigation of slow-acting anti-rheumatic medicinal products in rheumatoid arthritis

CPMP/EWP/556/95

Inne

Points to consider on clinical investigation of medicinal products

for the management of Crohn’s disease

CPMP/EWP/2284/99

Clinical investigation of corticosteroids intended for use on the skin EudroLex Vol. 3C

Informacja o produktach leczniczych

Summary of products characteristics for benzodiazepines as

anxiolytics or hypnotics

EudraLex Vol. 3B

Summary of products characteristics of angiotensin converting

enzyme inhibitors

EudraLex Vol. 3B

User leaflet on oral contraceptives

EudraLex Vol. 3B

Summary of product characteristics for antimicrobial medicinal

products

EudraLex Vol. 3B

Summary of product characteristics for antibacterial medicinal

products

EudraLex Vol. 3B

* New Guidelines.

Za∏àcznik nr 5

DANE WYMAGANE W PRZYPADKU WNIOSKÓW, O KTÓRYCH MOWA W § 7 i 8 ROZPORZÑDZENIA

Wymagane dodatkowe dane

1

Inna sól, ester, kompleks lub ich pochodne tej samej Dowód braku zmian farmakokinetyki, farmakodynacz´Êci aktywnej czàsteczki

miki oraz toksycznoÊci czàsteczki czynnej terapeutycznie, zmieniajàcych profil bezpieczeƒstwo/skutecznoÊç (w innym przypadku czàsteczka uwa˝ana

jest za nowà substancj´ czynnà)

2

Nowe wskazania

3

Inna droga podania lub postaç farmaceutyczna

(w przypadku podania parenteralnego nale˝y rozró˝niç podania dot´tnicze, do˝ylne, domi´Êniowe, podskórne i inne drogi)

Dane kliniczne (skutecznoÊç i bezpieczeƒstwo),

farmakokinetyka, je˝eli jest to uzasadnione — dane

1) nowa droga podania;

przedkliniczne w szczególnoÊci tolerancja miejscowa

2) nowa postaç farmaceutyczna (ta sama droga

podania) — niezmodyfikowana oraz zmodyfikowana

4

Inny schemat dawkowania

1) zmniejszenie jedynie liczby jednostek lub dawek; Dost´pnoÊç biologiczna

2) zmiana cz´stoÊci lub wielkoÊci dawki (wy˝sza

Dane kliniczne

lub ni˝sza) lub liczby dawek w ciàgu doby

(skutecznoÊç i bezpieczeƒstwo), farmakokinetyka

Dane kliniczne (skutecznoÊç i bezpieczeƒstwo), je˝eli jest to uzasadnione — badania przedkliniczne

5

Inna moc (ta sama droga podania, postaç farmaceu- Dost´pnoÊç biologiczna

tyczna, schemat dawkowania)

6

Produkty lecznicze wykazujàce naddost´pnoÊç bio- Badania dost´pnoÊci biologicznej mogà byç

logicznà

wystarczajàce (patrz sposób prowadzenia badaƒ

równowa˝noÊci biologicznej)

1) ten sam schemat dawkowania, lecz zmniejszona

dawka w celu uzyskania tego samego st´˝enia

w osoczu/krwi jako funkcji czasu;

2) inny schemat dawkowania

Patrz 4. pkt 2

7

Substancje czynne wyst´pujàce ∏àcznie w nowej

proporcji lub innych schematach dawkowania lub,

gdy jedna lub wi´cej substancji jest uwalniana

w sposób zmodyfikowany

8

Zmiana gatunku zwierzàt, u których stosuje si´ pro- Wyniki badaƒ w zakresie skutecznoÊci

dukt leczniczy lub wprowadzenie dodatkowego ga- i bezpieczeƒstwa (w tym badania pozosta∏oÊci)

tunku

dla nowego gatunku zwierzàt

9

Skrócenie okresu karencji

Badania kliniczne porównujàce istniejàcà lub nowà

proporcj´ lub schemat dawkowania, ∏àcznie z badaniami dost´pnoÊci biologicznej

Badania pozosta∏oÊci uzasadniajàce proponowany

okres karencji

Egzemplarze bie˝àce oraz archiwalne mo˝na nabywaç

– w Zak∏adzie Wydawnictw i Poligrafii Centrum Obs∏ugi Kancelarii Prezesa Rady Ministrów, ul. Powsiƒska 69/71,

02-903 Warszawa, tel. 694-67-00, 694-60-96 — na podstawie nades∏anego zamówienia (wy∏àcznie sprzeda˝ wysy∏kowa);

– w punktach sprzeda˝y Dziennika Ustaw i Monitora Polskiego w Warszawie (sprzeda˝ wy∏àcznie za gotówk´)

– ul. Powsiƒska 69/71, tel. 694-62-96

– al. Szucha 2/4, tel. 629-61-73 (od 1997 r.)

Reklamacje z powodu niedor´czenia poszczególnych numerów zg∏aszaç nale˝y na piÊmie do Zak∏adu Wydawnictw i Poligrafii

Centrum Obs∏ugi Kancelarii Prezesa Rady Ministrów, ul. Powsiƒska 69/71, 02-903 Warszawa,

do 15 dni po otrzymaniu nast´pnego kolejnego numeru

O wszelkich zmianach nazwy lub adresu prenumeratora prosimy niezw∏ocznie informowaç na piÊmie Zak∏ad Wydawnictw i Poligrafii

Centrum Obs∏ugi Kancelarii Prezesa Rady Ministrów

Dziennik Ustaw i Monitor Polski dost´pne sà w Internecie pod adresem www.cokprm.gov.pl

Wydawca: Kancelaria Prezesa Rady Ministrów

Redakcja: Rzàdowe Centrum Legislacji — Redakcja Dziennika Ustaw Rzeczypospolitej Polskiej

oraz Dziennika Urz´dowego Rzeczypospolitej Polskiej „Monitor Polski”,

Al. Ujazdowskie 1/3, 00-583 Warszawa, tel. 622-66-56

Sk∏ad i kolporta˝: Zak∏ad Wydawnictw i Poligrafii Centrum Obs∏ugi Kancelarii Prezesa Rady Ministrów

ul. Powsiƒska 69/71, 02-903 Warszawa, tel.: 694-67-50, 694-67-52; faks 694-62-06

Bezp∏atna infolinia: 0-800-287-581

www.cokprm.gov.pl

e-mail: dziust@cokprm.gov.pl

Druk w kooperacji: Toruƒskie Zak∏ady Graficzne „ZAPOLEX” Sp. z o.o., ul. gen. Sowiƒskiego 2/4, 87-100 Toruƒ

'8 



 Z\G 

   !

T∏oczono z polecenia Prezesa Rady Ministrów w Zak∏adzie Wydawnictw i Poligrafii Centrum Obs∏ugi Kancelarii Prezesa Rady Ministrów,

ul. Powsiƒska 69/71, 02-903 Warszawa

Zam. 422/W/S/2003

ISSN 0867-3411

Cena 24,90 z∏ (w tym 7% VAT)

Warszawa, dnia 3 wrzeÊnia 2003 r.

Nr 154

TREÂå

Poz.

ROZPORZÑDZENIE

1506 — Ministra Zdrowia z dnia 30 maja 2003 r. w sprawie przedstawienia dokumentacji do∏àczanej do wniosku o dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego

. . . . . 10429

1506

ROZPORZÑDZENIE MINISTRA ZDROWIA1)

z dnia 30 maja 2003 r.

w sprawie przedstawienia dokumentacji do∏àczanej do wniosku o dopuszczenie do obrotu

produktu leczniczego

Na podstawie art. 10 ust. 7 ustawy z dnia 6 wrzeÊnia

2001 r. — Prawo farmaceutyczne (Dz. U. Nr 126,

poz. 1381, z póên. zm.2)) zarzàdza si´, co nast´puje