Rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 3 grudnia 2002 r. w sprawie wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania.

§ 1. Rozporzàdzenie okreÊla wymagania Dobrej

Praktyki Wytwarzania, których spe∏nienie jest warunkiem uzyskania zezwolenia na wytwarzanie.

§ 2. 1. Wymagania szczegó∏owe i sposoby ich spe∏niania, o których mowa w § 1, okreÊla za∏àcznik do rozporzàdzenia, z zastrze˝eniem ust. 2.

2. Wytwórca mo˝e zastosowaç inny, alternatywny

sposób, ni˝ okreÊlony w za∏àczniku, je˝eli wyka˝e, ˝e

pozwala on na spe∏nienie wymagaƒ Dobrej Praktyki

Wytwarzania w równowa˝nym stopniu.

§ 3. U˝yte w rozporzàdzeniu okreÊlenia oznaczajà

1) „analiza ryzyka” — metod´ oceny i opisu parametrów krytycznych dla funkcjonowania wyposa˝enia

lub procesu;

2) „bilans (reconciliation)” — porównanie teoretycznej

i rzeczywiÊcie wytworzonej iloÊci materia∏u lub produktu, z uwzgl´dnieniem dopuszczalnych tolerancji

wynikajàcych z normalnej zmiennoÊci procesu;

3) „czynniki biologiczne (biological agents)” — mikroorganizmy, w tym mikroorganizmy modyfikowane

genetycznie, hodowle komórkowe i endoparazyty,

zarówno patogenne, jak i niepatogenne;

———————

1) Minister Zdrowia kieruje dzia∏em administracji rzàdowej —

zdrowie, na podstawie § 1 ust. 2 rozporzàdzenia Prezesa Rady

Ministrów z dnia 28 czerwca 2002 r. w sprawie szczegó∏owego zakresu dzia∏ania Ministra Zdrowia (Dz. U. Nr 93, poz. 833).

4) „dokumentacja podstawowa produktu do badaƒ”

— dokumentacj´ referencyjnà zawierajàcà ca∏oÊç

informacji niezb´dnej do stworzenia szczegó∏owych instrukcji pisemnych na temat przetwarzania,

pakowania, kontrolnych badaƒ jakoÊci, zwolnienia

serii oraz transportu;

5) „kalibracja (calibration)” — zespó∏ czynnoÊci wykonywanych w celu ustalenia, w zdefiniowanych warunkach, zale˝noÊci mi´dzy wartoÊciami wskazanymi przez przyrzàd lub uk∏ad pomiarowy albo

wartoÊciami reprezentowanymi przez wzorzec

miary a odpowiadajàcymi im znanymi wartoÊciami

wzorca odniesienia;

6) „kodowanie produktów do badaƒ klinicznych” —

procedur´, w której przynajmniej jedna ze stron badania utrzymywana jest w niewiedzy co do przydzia∏u sposobów leczenia; kodowanie dla jednostronnie Êlepej próby polega na nieinformowaniu

o tym uczestników (pacjentów), zaÊ kodowanie dla

dwustronnie Êlepej próby polega na nieinformowaniu o sposobach leczenia uczestników (pacjentów), badacza, osoby monitorujàcej oraz, w niektórych przypadkach, analityków danych. W odniesieniu do oznakowania i opakowania badanego produktu kodowanie oznacza ukrycie to˝samoÊci produktu zgodnie z poleceniem sponsora;

7) „kontrola procesu (in-process control)” — czynnoÊci kontrolne wykonywane w czasie procesu technologicznego, w tym równie˝ kontrola urzàdzeƒ

produkcyjnych i Êrodowiska w pomieszczeniach

produkcyjnych w celu monitorowania przebiegu

tego procesu i dokonywania, w razie potrzeby, regulacji majàcych na celu zapewnienie zgodnoÊci

produktu z wymaganiami jego specyfikacji;

8) „kontrola zmian” — formalny system, w ramach

którego wykwalifikowani przedstawiciele odpowiednich dyscyplin sprawdzajà proponowane lub

faktyczne zmiany, które mogà wp∏ynàç na status

zwalidowanych instalacji, systemów, urzàdzeƒ lub

procesów w celu okreÊlenia potrzeby dzia∏aƒ zapewniajàcych i dokumentujàcych utrzymanie elementów systemu w stanie zwalidowanym;

9) „kwalifikacja (qualification)” — dzia∏anie dowodzàce, ˝e ka˝de urzàdzenie pracuje poprawnie i pozwala uzyskiwaç spodziewane wyniki;

10) „kwalifikacja instalacyjna (IQ)” — udokumentowanà weryfikacj´ stwierdzajàcà, ˝e instalacje, systemy i urzàdzenia, zainstalowane lub zmodyfikowane, sà zgodne z zatwierdzonym projektem i zaleceniami producenta;

11) „kwalifikacja operacyjna (OQ)” — udokumentowanà weryfikacj´ stwierdzajàcà, ˝e instalacje, systemy i urzàdzenia, zainstalowane lub zmodyfikowane, funkcjonujà w przewidywanych zakresach operacyjnych, zgodnie z wymaganiami wytwórcy produktów leczniczych;

12) „kwalifikacja procesowa (PQ)” — udokumentowanà weryfikacj´ stwierdzajàcà, ˝e instalacje, systemy i urzàdzenia jako ca∏oÊç dzia∏ajà skutecznie

i w sposób powtarzalny w odniesieniu do zatwierdzonego procesu i specyfikacji produktu;

13) „kwalifikacja projektu (DQ)” — udokumentowanà

weryfikacj´ stwierdzajàcà, ˝e proponowany projekt instalacji, systemów i urzàdzeƒ jest odpowiedni do zamierzonego celu;

14) „kwarantanna (quarantine)” — przechowywanie

materia∏ów wyjÊciowych, materia∏ów opakowaniowych, pó∏produktów, produktów luzem lub produktów koƒcowych, oddzielonych fizycznie albo za

pomocà innych skutecznych Êrodków, w oczekiwaniu na decyzj´ o ich zwolnieniu do produkcji lub

sprzeda˝y;

15) „limit alarmowy (alert limit)” — ustalone kryteria

s∏u˝àce wczesnemu ostrzeganiu o potencjalnym

odchyleniu od prawid∏owych warunków, które mogà nie byç wystarczajàcà podstawà do zdecydowanych dzia∏aƒ naprawczych, ale wymagajà badaƒ

nast´pczych;

16) „limit dzia∏ania (action limit)” — ustalone kryteria,

których przekroczenie wymaga podj´cia natychmiastowych dzia∏aƒ nast´pczych i naprawczych;

17) „najgorszy przypadek” — warunek lub zespó∏ warunków obejmujàcy górne i dolne limity procesów

oraz okolicznoÊci, które w ramach standardowych

procedur operacyjnych stwarzajà najwi´ksze ryzyko dla niepowodzenia produktu lub procesu w porównaniu z warunkami idealnymi;

18) „nape∏nianie po˝ywkà (media fill)” — metod´ oceny procesu aseptycznego z u˝yciem pod∏o˝a wzrostowego dla mikroorganizmów;

19) „numer serii” — charakterystycznà kombinacj´

cyfr lub liter, która jednoznacznie identyfikuje seri´;

Poz. 1882

20) „ochrona bezpoÊrednia (primary containment)” —

system ochrony, który zapobiega wydostaniu si´

czynnika biologicznego lub innej substancji do bezpoÊredniego otoczenia przestrzeni roboczej, wymagajàcy stosowania pomieszczeƒ z odpowiednio

zaprojektowanà instalacjà, Êluzami powietrznymi

lub sterylizatorami wyprowadzanych materia∏ów

albo obydwoma urzàdzeniami, a tak˝e bezpiecznych procedur operacyjnych;

21) „ochrona poÊrednia (secondary containment)” —

system ochrony, który zapobiega wydostaniu si´

czynnika biologicznego lub innej substancji do

otoczenia zewn´trznego albo do innych pomieszczeƒ roboczych. Taki system wymaga stosowania

pomieszczeƒ z odpowiednio zaprojektowanà instalacjà wentylacyjnà, Êluzami powietrznymi lub

sterylizatorami wyprowadzanych materia∏ów albo

obydwoma urzàdzeniami, a tak˝e bezpiecznych

procedur operacyjnych;

22) „odzyskanie (recovery)” — do∏àczenie ca∏oÊci lub

cz´Êci poprzednich serii, o jakoÊci zgodnej z wymaganiami, do innej serii, na okreÊlonym etapie wytwarzania;

23) „organizm egzotyczny (exotic organism)” — czynnik biologiczny powodujàcy chorob´ niewyst´pujàcà w danym kraju lub obszarze geograficznym albo chorob´ obj´tà programem dzia∏aƒ profilaktycznych bàdê programem majàcym na celu jej ca∏kowite wyeliminowanie w danym kraju lub obszarze geograficznym;

24) „pomieszczenie czyste (clean area)” — pomieszczenie o ustalonym sposobie kontroli zanieczyszczeƒ czàstkami i drobnoustrojami w Êrodowisku,

zbudowane i u˝ytkowane w sposób ograniczajàcy

wprowadzanie, powstawanie i gromadzenie si´ zanieczyszczeƒ;

25) „pomieszczenie chronione (contained area)” — pomieszczenie zbudowane i u˝ytkowane w sposób

zapobiegajàcy zanieczyszczeniu Êrodowiska zewn´trznego przez czynniki biologiczne znajdujàce

si´ wewnàtrz pomieszczenia, wyposa˝one w odpowiednie urzàdzenia do uzdatniania i filtracji powietrza odlotowego;

26) „pomieszczenie czyste chronione (clean/contained

area)” — pomieszczenie zbudowane i u˝ytkowane

w sposób spe∏niajàcy równoczeÊnie wymagania

dla pomieszczenia czystego i pomieszczenia chronionego;

27) „pomieszczenie kontrolowane (controlled area)”

— pomieszczenie zbudowane i u˝ytkowane w sposób umo˝liwiajàcy kontrolowanie iloÊci wprowadzanych potencjalnych zanieczyszczeƒ i ograniczanie skutków przypadkowego wydostania si´ ˝ywych mikroorganizmów do otoczenia;

28) „produkt koƒcowy (finished product)” — produkt

leczniczy, który przeszed∏ wszystkie etapy produkcji, ∏àcznie z pakowaniem w opakowania koƒcowe;

29) „produkt luzem (bulk product)” — produkt, który

przeszed∏ wszystkie etapy wytwarzania, z wyjàtkiem koƒcowego pakowania;

30) „produkt porównawczy” — produkt badany, b´dàcy w obrocie, albo placebo pe∏niàcy rol´ produktu

odniesienia w badaniu klinicznym;

31) „produkt poÊredni (intermediate product)” — cz´Êciowo przetworzony materia∏, który musi byç poddany dalszym operacjom technologicznym, aby

sta∏ si´ produktem luzem;

32) „przerobienie (reprocessing)” — poddanie ca∏oÊci

lub cz´Êci serii o nieodpowiedniej jakoÊci, pochodzàcej z okreÊlonego etapu wytwarzania, jednej

lub wielu dodatkowym operacjom technologicznym, tak aby przywróciç jej jakoÊç zgodnà z wymaganiami;

33) „system serii posiewowych” — system, zgodnie

z którym kolejne serie produktu pochodzà z tej samej hodowli macierzystej, przechowywanej w postaci p∏ynnej w temperaturze nie wy˝szej ni˝ minus

70° C lub w postaci liofilizatów i s∏u˝àcej do przygotowania kolejnych serii roboczych, z których

otrzymywany jest produkt koƒcowy po okreÊlonej

liczbie pasa˝y zgodnie z badaniami klinicznymi

szczepionki;

34) „system” — grup´ urzàdzeƒ przeznaczonych do realizacji wspólnego celu;

35) „Êluza powietrzna (air lock)” — zamkni´tà przestrzeƒ

z dwojgiem lub wi´kszà liczbà drzwi, z których tylko

jedne mogà byç otwarte, znajdujàcà si´ mi´dzy

dwoma lub wi´kszà liczbà pomieszczeƒ o ró˝nych

klasach czystoÊci, w celu kontrolowania przep∏ywu

powietrza mi´dzy tymi pomieszczeniami;

36) „walidacja (validation)” — dzia∏anie majàce na celu potwierdzenie w sposób udokumentowany

i zgodny z zasadami Dobrej Praktyki Wytwarzania,

˝e procedury, procesy, urzàdzenia, materia∏y, czynnoÊci i systemy rzeczywiÊcie prowadzà do zaplanowanych wyników;

37) „walidacja czyszczenia” — przeprowadzenie udokumentowanego dowodu wykazujàcego, ˝e urzàdzenie czyszczone zgodnie z zatwierdzonà procedurà nadaje si´ do przetwarzania produktów leczniczych;

38) „walidacja powtórna (re-validation)” — wykonanie

ponownej walidacji po up∏ywie czasu okreÊlonego

w protokole walidacyjnym lub po wprowadzeniu

zmian w celu zapewnienia, ˝e zmiany w procesie

lub w urzàdzeniach wprowadzone zgodnie z procedurami kontroli zmian nie majà negatywnego

wp∏ywu na w∏aÊciwoÊci procesu i jakoÊç produktu;

39) „walidacja procesu” — przeprowadzenie udokumentowanego dowodu, ˝e proces prowadzony

w ustalonym zakresie parametrów przebiega skutecznie i w sposób powtarzalny oraz umo˝liwia wytwarzanie produktu leczniczego spe∏niajàcego wymagania ustalone w specyfikacji;

40) „walidacja prospektywna” — walidacj´ przeprowadzonà przed uruchomieniem rutynowego wytwarzania produktów leczniczych przeznaczonych do

sprzeda˝y;

Poz. 1882

41) „walidacja retrospektywna” — walidacj´ procesu

wytwarzania produktu, który znajduje si´ w sprzeda˝y, przeprowadzanà na podstawie zebranych danych dotyczàcych produkcji, badania i kontroli serii;

42) „walidacja równoczesna” — walidacj´ przeprowadzanà podczas rutynowego wytwarzania produktów leczniczych przeznaczonych do sprzeda˝y;

43) „zainfekowanie (infected)” — zanieczyszczenie obcymi czynnikami biologicznymi w stopniu umo˝liwiajàcym rozprzestrzenianie si´ tego zanieczyszczenia;

44) „zamówienie” — dyspozycj´ przetworzenia, pakowania lub dostarczenia okreÊlonej liczby jednostek

produktu do badaƒ;

45) „zanieczyszczenie krzy˝owe (cross contamination)” — zanieczyszczenie materia∏u lub produktu

innym materia∏em lub produktem.

§ 4. Wytwórca ustanawia i stosuje skuteczny system zapewnienia jakoÊci, w którego funkcjonowaniu

uczestniczy kierownictwo i wszystkie osoby bioràce

udzia∏ w wytwarzaniu produktów leczniczych.

§ 5. 1. Wytwórca zapewnia w ka˝dym miejscu wytwarzania odpowiednio liczny zespó∏ wykszta∏conych

i wyszkolonych pracowników, umo˝liwiajàcych zapewnienie jakoÊci wytwarzanych produktów leczniczych.

2. Obowiàzki, zakres odpowiedzialnoÊci i uprawnienia kierownictwa, w tym osoby wykwalifikowanej,

wszystkich osób bioràcych udzia∏ w wytwarzaniu oraz

osób odpowiedzialnych za wprowadzanie i stosowanie

Dobrej Praktyki Wytwarzania okreÊla si´ w formie pisemnej.

3. Osoby, o których mowa w ust. 1, muszà odbyç

szkolenie wst´pne oraz systematyczne szkolenia uzupe∏niajàce i dokszta∏cajàce, odpowiednio do pe∏nionych obowiàzków. Szkolenie musi obejmowaç teori´

i praktyk´ w zakresie funkcjonowania systemu zapewnienia jakoÊci oraz Dobrej Praktyki Wytwarzania.

4. Wytwórca zapewnia opracowanie i przestrzeganie programów utrzymywania higieny, odpowiednich

do rodzaju dzia∏alnoÊci produkcyjnej i prowadzonych

procesów wytwarzania produktów leczniczych. Programy utrzymania higieny obejmujà procedury dotyczàce kontroli stanu zdrowia wszystkich osób bioràcych udzia∏ w wytwarzaniu produktów leczniczych, zachowania przez nich higieny osobistej, higienicznego

zachowania si´ w miejscu pracy oraz stosowania

odzie˝y ochronnej.

§ 6. 1. Pomieszczenia i urzàdzenia produkcyjne powinny byç zaprojektowane, zbudowane, zainstalowane i konserwowane tak, aby nadawa∏y si´ do wykonywania czynnoÊci, do których sà przeznaczone.

2. Rozmieszczenie, budowa i dzia∏anie urzàdzeƒ

oraz rozmieszczenie i budowa pomieszczeƒ muszà

uwzgl´dniaç koniecznoÊç ograniczenia do minimum

ryzyka pope∏niania pomy∏ek oraz koniecznoÊç skutecznego czyszczenia i konserwacji, w celu unikni´cia zanieczyszczeƒ, w tym zanieczyszczeƒ krzy˝owych oraz

jakiegokolwiek niepo˝àdanego wp∏ywu urzàdzeƒ i pomieszczeƒ na jakoÊç produktów.

3. Pomieszczenia i urzàdzenia, przeznaczone do

wykonywania operacji produkcyjnych, które majà

istotny wp∏yw na jakoÊç produktów, podlegajà kwalifikacji.

§ 7. 1. Operacje produkcyjne muszà byç wykonywane zgodnie z ustalonymi instrukcjami i procedurami

oraz zgodnie z wymaganiami Dobrej Praktyki Wytwarzania, a kontrola ich prawid∏owego przeprowadzenia

z u˝yciem odpowiednich Êrodków.

2. Wytwórca stosuje odpowiednie Êrodki techniczne lub organizacyjne zapobiegajàce zanieczyszczeniom krzy˝owym i pomieszaniu produktów.

Poz. 1882

niezb´dnych kontroli oraz badaƒ materia∏ów wyjÊciowych, opakowaƒ, produktów poÊrednich i koƒcowych.

3. Jednostka kontroli jakoÊci, dokonujàc kontroli jakoÊci gotowych produktów leczniczych przed zwolnieniem serii do obrotu, bierze pod uwag´ wyniki analiz

oraz inne istotne informacje, w szczególnoÊci warunki

prowadzenia i wyniki kontroli procesu wytwarzania,

ocen´ dokumentacji produkcyjnej oraz zgodnoÊç ze

specyfikacjà produktu wraz z opakowaniem.

4. Próby materia∏ów u˝ywanych do produkcji, z wyjàtkiem rozpuszczalników, gazów i wody, przechowuje

si´ co najmniej przez 2 lata od dnia zwolnienia serii

produktu do obrotu. Okres przechowywania mo˝e byç

skrócony, je˝eli okres trwa∏oÊci materia∏u okreÊlony

w specyfikacji jest krótszy.

3. Wszystkie nowe procesy oraz istotne zmiany

w procesach wytwarzania produktów leczniczych muszà byç poddawane walidacji.

5. W przypadku produktów leczniczych wytwarzanych jednorazowo lub w ma∏ych iloÊciach, albo takich,

których przechowywanie zwiàzane jest ze szczególnym

ryzykiem, wytwórca w porozumieniu z G∏ównym Inspektorem Farmaceutycznym mo˝e okreÊliç inne warunki pobierania i przechowywania prób.

4. Krytyczne etapy procesów wytwarzania muszà

byç regularnie rewalidowane.

6. Przechowywane próby udost´pnia si´ Inspekcji

Farmaceutycznej na jej ˝àdanie.

§ 8. 1. Wytwórca ustanawia i stosuje system dokumentacji obejmujàcy specyfikacje, receptury, instrukcje przetwarzania i pakowania oraz procedury, protoko∏y, raporty, rejestry i dzienniki dotyczàce wykonywania operacji i czynnoÊci zwiàzanych z wytwarzaniem.

§ 10. 1. Wytwórca ustanawia i stosuje procedur´ rejestracji i rozpatrywania reklamacji oraz system niezw∏ocznego wstrzymania lub wycofania serii produktu

z obrotu.

2. Dokumentacja, o której mowa w ust. 1, umo˝liwia przeÊledzenie procesu wytwarzania ka˝dej serii

produktu.

3. Dokumentacj´ opracowuje si´ w sposób rzetelny, zrozumia∏y i aktualny oraz udost´pnia w ramach

stosowanego systemu dokumentacji.

4. Dokumenty dotyczàce wytwarzania poszczególnych serii produktów przechowuje si´ co najmniej

przez rok po up∏ywie terminu wa˝noÊci serii, której dotyczà, ale nie krócej ni˝ przez 5 lat od dnia zwolnienia

serii do obrotu.

5. W przypadku stosowania elektronicznych lub innych systemów przetwarzania danych, wytwórca udowadnia, ˝e wszystkie zarejestrowane dane b´dà prawid∏owo przechowywane przez wymagany okres. Dane

przechowywane w systemie elektronicznym powinny

byç ∏atwo dost´pne i czytelne, chronione przed utratà

lub zniszczeniem, w szczególnoÊci poprzez wykonanie

kopii lub przetworzenie w innym systemie przechowywania danych.

§ 9. 1. W wytwórni musi byç utworzona jednostka

organizacyjna odpowiedzialna za kontrol´ jakoÊci, niezale˝na od innych jednostek wytwórni, kierowana

przez osob´ posiadajàcà wymagane kwalifikacje.

2. Jednostka kontroli jakoÊci dysponuje co najmniej jednym laboratorium, z pracownikami i wyposa˝eniem umo˝liwiajàcym przeprowadzanie wszystkich

2. Wytwórca rejestruje i wyjaÊnia przyczyny ka˝dej

reklamacji dotyczàcej wady produktu leczniczego.

3. Wytwórca powiadamia Inspekcj´ Farmaceutycznà o ka˝dej okolicznoÊci, która mo˝e byç powodem

ograniczeƒ w dystrybucji lub wycofania z obrotu serii

produktu leczniczego.

§ 11. 1. Wytwórca przeprowadza systematycznie

inspekcje wytwórni, majàce na celu sprawdzanie zgodnoÊci prowadzonej dzia∏alnoÊci z wymaganiami Dobrej

Praktyki Wytwarzania i inicjowanie niezb´dnych dzia∏aƒ naprawczych.

2. Wytwórca przechowuje raporty z inspekcji, o których mowa w ust. 1, oraz dokumentacj´ dotyczàcà wykonania zaleconych dzia∏aƒ naprawczych.

§ 12. Rozporzàdzenie wchodzi w ˝ycie po up∏ywie

14 dni od dnia og∏oszenia.2)

Minister Zdrowia: M. ¸apiƒski

———————

2) Niniejsze rozporzàdzenie by∏o poprzedzone rozporzàdzeniem Ministra Zdrowia i Opieki Spo∏ecznej z dnia 8 lipca

1993 r. w sprawie wymagaƒ dotyczàcych wytwarzania

Êrodków farmaceutycznych i materia∏ów medycznych

(Dz. U. Nr 67, poz. 326), które utraci moc z dniem 2 stycznia

2003 r. na podstawie art. 27 ustawy z dnia 6 wrzeÊnia

2001 r. — Przepisy wprowadzajàce ustaw´ — Prawo farmaceutyczne, ustaw´ o wyrobach medycznych oraz ustaw´

o Urz´dzie Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów

Medycznych i Produktów Biobójczych (Dz. U. Nr 126,

poz. 1382 i Nr 154, poz. 1801 oraz z 2002 r. Nr 32, poz. 300

i Nr 152, poz. 1266).

Za∏àcznik do rozporzàdzenia Ministra Zdrowia

z dnia 3 grudnia 2002 r. (poz. 1882)

WYMAGANIA DOBREJ PRAKTYKI WYTWARZANIA

Dzia∏ I

WYMAGANIA OGÓLNE

CZ¢Âå I

ZARZÑDZANIE JAKOÂCIÑ

1. Wytwórca produktów leczniczych jest obowiàzany zapewniç, ˝eby produkty lecznicze przez niego wytwarzane by∏y odpowiednie do ich przewidzianego zastosowania, spe∏nia∏y wymagania pozwolenia na

wprowadzenie do obrotu i nie nara˝a∏y pacjentów na

ryzyko zwiàzane z niedostatecznym bezpieczeƒstwem

stosowania, nieodpowiednià jakoÊcià lub zbyt ma∏à

skutecznoÊcià.

2. OdpowiedzialnoÊç za jakoÊç spoczywa na kierownictwie wytwórni. Osiàganie w∏aÊciwej jakoÊci wymaga uczestnictwa i wspó∏pracy wszystkich osób, na

wszystkich szczeblach oraz w ró˝nych dzia∏ach wytwórni, a tak˝e dostawców i dystrybutorów. W tym celu wytwórca opracowuje i wprowadza system zapewnienia jakoÊci obejmujàcy Dobrà Praktyk´ Wytwarzania oraz kontrol´ jakoÊci. System powinien byç w pe∏ni udokumentowany, a jego skutecznoÊç w sposób ciàg∏y kontrolowana. Wszystkie elementy systemu zapewnienia jakoÊci powinny funkcjonowaç w oparciu

o wystarczajàco liczny zespó∏ pracowników oraz odpowiednie pomieszczenia, urzàdzenia i instalacje.

3. Zapewnienie jakoÊci obejmuje wszystkie zagadnienia, majàce wp∏yw na jakoÊç produktu i stanowiàce

sum´ wszystkich dzia∏aƒ zorganizowanych w celu zapewnienia jakoÊci produktów leczniczych, odpowiedniej do ich przewidzianego zastosowania.

System zapewnienia jakoÊci odpowiedni do wytwarzania produktów leczniczych powinien zapewniç,

˝eby

1) produkty lecznicze by∏y zaprojektowane i opracowane zgodnie z wymaganiami Dobrej Praktyki Wytwarzania i Dobrej Praktyki Laboratoryjnej;

2) operacje produkcyjne i kontrolne by∏y jasno okreÊlone, z uwzgl´dnieniem Dobrej Praktyki Wytwarzania;

3) zakres odpowiedzialnoÊci na szczeblach kierowniczych by∏ ÊciÊle okreÊlony;

4) by∏y podejmowane Êrodki w celu zamawiania, dostawy i u˝ycia w∏aÊciwych materia∏ów wyjÊciowych i opakowaniowych;

5) by∏y przeprowadzane wszystkie niezb´dne kontrole produktów poÊrednich, kontrole procesów i walidacje;

6) produkt koƒcowy by∏ prawid∏owo przetwarzany

oraz kontrolowany, zgodnie z ustalonymi procedurami;

7) produkty lecznicze nie by∏y sprzedawane ani dostarczane, zanim osoba wykwalifikowana nie zaÊwiadczy, ˝e ka˝da seria by∏a wyprodukowana

i skontrolowana zgodnie z wymaganiami pozwolenia na dopuszczenie do obrotu i przepisami dotyczàcymi produkcji, kontroli oraz dopuszczania do

obrotu produktów leczniczych;

8) produkty lecznicze by∏y przechowywane, rozprowadzane i traktowane w taki sposób, aby zachowa∏y odpowiednià jakoÊç w ciàgu ca∏ego deklarowanego okresu wa˝noÊci;

9) by∏a stosowana procedura inspekcji wewn´trznych

lub audytów jakoÊci, s∏u˝àca do regularnej oceny

skutecznoÊci systemu zapewnienia jakoÊci w praktyce.

4. Dobra Praktyka Wytwarzania dotyczy zarówno

produkcji, jak i kontroli jakoÊci. Podstawowe wymagania Dobrej Praktyki Wytwarzania sà nast´pujàce

1) wszystkie procesy wytwarzania majà byç jednoznacznie zdefiniowane, systematycznie analizowane w Êwietle nowych doÊwiadczeƒ, a ich przydatnoÊç do wytwarzania w sposób powtarzalny produktów leczniczych o wymaganej jakoÊci i zgodnych z ich specyfikacjami musi byç udowodniona;

2) krytyczne etapy procesów wytwarzania i istotne

zmiany w procesie majà byç zwalidowane;

3) majà byç zapewnione wszystkie wymagania Dobrej Praktyki Wytwarzania, a w szczególnoÊci

a) odpowiednio wykwalifikowani i przeszkoleni

pracownicy,

b) odpowiednie, wystarczajàco du˝e pomieszczenia,

c) odpowiednie urzàdzenia i instalacje,

d) w∏aÊciwe materia∏y, pojemniki i etykiety,

e) zatwierdzone procedury i instrukcje,

f) w∏aÊciwe warunki magazynowania i transportu;

4) instrukcje i procedury majà byç sporzàdzone w sposób jednoznaczny i zrozumia∏y, odpowiedni do ich

przeznaczenia;

5) pracownicy majà byç przeszkoleni w zakresie prawid∏owego stosowania procedur;

6) przebieg procesów ma byç rejestrowany r´cznie

lub za pomocà urzàdzeƒ rejestrujàcych, w celu

udowodnienia, ˝e wszystkie czynnoÊci wymagane

przez obowiàzujàce procedury i instrukcje zosta∏y

wykonane oraz ˝e iloÊç i jakoÊç produktu by∏a

zgodna z oczekiwaniami; ka˝de istotne odchylenie

ma byç szczegó∏owo opisane i wyjaÊnione;

7) majà byç przechowywane wyczerpujàce i dost´pne

zapisy obejmujàce dystrybucj´ i umo˝liwiajàce

pe∏ne przeÊledzenie historii serii;

8) sposób dystrybucji produktów ma ograniczaç do

minimum ryzyko obni˝enia ich jakoÊci;

9) ma istnieç system umo˝liwiajàcy wstrzymanie dostaw i wycofanie z obrotu ka˝dej serii produktu;

10) reklamacje dotyczàce produktów leczniczych, znajdujàcych si´ w obrocie, majà byç badane; przyczyny wad jakoÊciowych wyjaÊniane, odpowiednie

Êrodki podejmowane w stosunku do wadliwych

produktów oraz w celu zapobie˝enia ponownemu

pojawianiu si´ tych samych wad.

5. Kontrola jakoÊci jest cz´Êcià Dobrej Praktyki Wytwarzania zwiàzanà z pobieraniem prób, specyfikacjami i badaniami, a tak˝e z organizacjà, dokumentacjà

oraz procedurami zwalniania do obrotu zapewniajàcymi, ˝e niezb´dne i w∏aÊciwe badania sà rzeczywiÊcie

wykonywane i materia∏y nie sà zwalniane do u˝ycia,

a produkty do sprzeda˝y lub przekazania, dopóki ich jakoÊç nie zosta∏a oceniona jako zadowalajàca.

Podstawowe wymagania dotyczàce kontroli jakoÊci sà nast´pujàce

1) muszà byç dost´pne odpowiednie Êrodki i sprz´t,

przeszkoleni pracownicy i zatwierdzone procedury

dotyczàce pobierania prób oraz kontroli i badania

materia∏ów wyjÊciowych, materia∏ów opakowaniowych, produktów poÊrednich, produktów luzem, produktów koƒcowych i, je˝eli to potrzebne,

monitorowania warunków otoczenia, zgodnie

z wymaganiami Dobrej Praktyki Wytwarzania;

2) próby materia∏ów wyjÊciowych, materia∏ów opakowaniowych, produktów poÊrednich, produktów luzem, a tak˝e produktów koƒcowych muszà byç pobierane przez pracowników upowa˝nionych przez

dzia∏ kontroli jakoÊci przy zastosowaniu metod zatwierdzonych przez ten dzia∏;

3) metody badaƒ muszà byç zwalidowane;

4) muszà byç dokonywane, r´cznie lub automatycznie, zapisy dowodzàce, ˝e zosta∏y pobrane wszystkie wymagane próby oraz ˝e zosta∏y przeprowadzone wszystkie inspekcje i badania; ka˝de odchylenie musi byç szczegó∏owo opisane i wyjaÊnione;

5) produkty koƒcowe muszà zawieraç substancje aktywne, zgodne ze sk∏adem jakoÊciowym i iloÊciowym podanym w pozwoleniu na dopuszczenie do

obrotu, muszà mieç wymaganà czystoÊç i znajdowaç si´ we w∏aÊciwych pojemnikach z prawid∏owymi etykietami;

Poz. 1882

6) musi byç prowadzona rejestracja wyników kontroli jakoÊci wskazujàca, ˝e wyniki badaƒ materia∏ów

wyjÊciowych, produktów poÊrednich, produktów

luzem i produktów koƒcowych sà formalnie oceniane przez porównanie ze specyfikacjami; ocena

produktu ma obejmowaç przeglàd i ocen´ dokumentacji dotyczàcej produkcji oraz ocen´ odchyleƒ

od ustalonych procedur;

7) ˝adna seria produktu nie mo˝e zostaç zwolniona do

sprzeda˝y lub przekazania bez poÊwiadczenia przez

osob´ wykwalifikowanà, ˝e spe∏nia wymagania

pozwolenia na dopuszczenie do obrotu;

8) muszà byç przechowywane próby materia∏ów wyjÊciowych oraz produktów, wystarczajàce, aby

umo˝liwiç w razie potrzeby powtórzenie pe∏nego

badania produktu w przysz∏oÊci; produkt powinien

byç przechowywany w swoim opakowaniu koƒcowym, chyba ˝e produkowane sà zbyt du˝e opakowania.

CZ¢Âå II

PRACOWNICY

6. Wytwórca powinien zatrudniaç odpowiednià

liczb´ pracowników z niezb´dnymi kwalifikacjami i doÊwiadczeniem praktycznym. Zakres odpowiedzialnoÊci

spoczywajàcy na poszczególnych pracownikach nie

mo˝e byç tak du˝y, aby powodowa∏o to jakiekolwiek

ryzyko obni˝enia jakoÊci.

7. Wytwórca opracowuje schemat organizacyjny

wytwórni. Pracownicy zatrudnieni na stanowiskach

zwiàzanych z odpowiedzialnoÊcià powinni mieç zakres

obowiàzków okreÊlony na piÊmie oraz uprawnienia

niezb´dne do realizacji zadaƒ, za które sà odpowiedzialni. Obowiàzki te mogà byç przekazane wy∏àcznie

okreÊlonym imiennie zast´pcom posiadajàcym niezb´dne kwalifikacje.

Zakres odpowiedzialnoÊci pracowników musi obejmowaç ca∏y system wytwarzania, a odpowiedzialnoÊç

poszczególnych osób nie mo˝e si´ pokrywaç.

8. Kierownik produkcji oraz kierownik kontroli jakoÊci muszà byç zatrudnieni w pe∏nym wymiarze czasu

pracy. Kierownicy produkcji i kontroli jakoÊci muszà

byç od siebie niezale˝ni. W du˝ych wytwórniach kierownicy produkcji i kontroli jakoÊci mogà przekazaç innym osobom niektóre obowiàzki wymienione

w ust. 9—11.

9. Do obowiàzków kierownika dzia∏u produkcji nale˝y

1) zapewnienie, aby produkty by∏y produkowane

i przechowywane zgodnie z w∏aÊciwà dokumentacjà, w celu osiàgni´cia wymaganej jakoÊci;

2) zatwierdzanie instrukcji dotyczàcych operacji produkcyjnych i zapewnianie ich Êcis∏ego przestrzegania;

3) zapewnienie, aby raporty produkcyjne by∏y przed

wys∏aniem do dzia∏u kontroli jakoÊci oceniane

i podpisywane przez uprawnione osoby;

4) sprawdzanie, jak prowadzona jest konserwacja pomieszczeƒ i urzàdzeƒ w jego dziale;

5) zapewnienie wykonywania wymaganych walidacji;

6) zapewnienie prowadzenia i dostosowywania do aktualnych potrzeb wst´pnych i dokszta∏cajàcych

szkoleƒ pracowników zatrudnionych w dziale produkcji.

10. Do obowiàzków kierownika dzia∏u kontroli jakoÊci nale˝y w szczególnoÊci

1) badanie materia∏ów wyjÊciowych, materia∏ów opakowaniowych, produktów poÊrednich, produktów

luzem i produktów koƒcowych oraz ich akceptowanie bàdê odrzucanie;

2) ocenianie raportów serii;

3) zapewnianie wykonywania wszystkich niezb´dnych badaƒ;

4) zatwierdzanie specyfikacji, instrukcji pobierania

prób, metod badaƒ i innych procedur kontroli jakoÊci;

5) zatwierdzanie analityków kontraktowych i nadzorowanie ich pracy;

6) sprawdzanie prowadzenia konserwacji pomieszczeƒ i aparatury w dziale;

7) zapewnianie wykonywania wymaganych walidacji;

8) zapewnianie prowadzenia i dostosowywania do

aktualnych potrzeb wst´pnych i dokszta∏cajàcych

szkoleƒ pracowników zatrudnionych w dziale kontroli jakoÊci.

11. Kierownicy dzia∏ów produkcji i kontroli jakoÊci

majà wspólne obowiàzki dotyczàce jakoÊci. Mogà one

obejmowaç

1) zatwierdzanie pisemnych procedur i innych dokumentów, ∏àcznie ze zmianami;

2) monitorowanie i kontrol´ Êrodowiska produkcji;

3) higien´ w wytwórni;

4) walidacj´ procesów;

5) szkolenia;

6) zatwierdzanie i kontrolowanie dostawców materia∏ów;

7) zatwierdzanie i kontrolowanie wytwórców kontraktowych;

8) ustalanie i kontrolowanie warunków magazynowania materia∏ów i produktów;

9) przechowywanie dokumentacji;

Poz. 1882

10) nadzorowanie zgodnoÊci z wymaganiami Dobrej

Praktyki Wytwarzania;

11) kontrol´, badania i pobieranie prób w celu Êledzenia czynników mogàcych mieç wp∏yw na jakoÊç

produktu.

12. Wytwórca powinien zapewniç szkolenia wszystkim pracownikom, którzy muszà przebywaç w pomieszczeniach produkcyjnych lub w laboratoriach kontrolnych (∏àcznie z pracownikami technicznymi, s∏u˝bami utrzymania ruchu i pracownikami sprzàtajàcymi),

a tak˝e innym pracownikom, których praca mo˝e mieç

wp∏yw na jakoÊç produktu.

13. Oprócz podstawowego przeszkolenia z teorii

i stosowania Dobrej Praktyki Wytwarzania, zatrudnieni

pracownicy powinni byç przeszkoleni w zakresie odpowiednim do powierzonych im obowiàzków. Powinny

byç tak˝e prowadzone szkolenia dokszta∏cajàce, a ich

skutecznoÊç powinna byç okresowo oceniana. Powinny byç opracowane programy szkoleƒ, zatwierdzone

odpowiednio przez kierownika produkcji lub kierownika dzia∏u kontroli jakoÊci. Zapisy ze szkoleƒ powinny

byç przechowywane.

14. Pracownicy pracujàcy w pomieszczeniach,

w których zanieczyszczenia stanowià zagro˝enie, np.

w pomieszczeniach czystych lub w pomieszczeniach,

gdzie sà u˝ywane substancje silnie dzia∏ajàce, trujàce,

zakaêne bàdê uczulajàce, powinni przejÊç specjalne

przeszkolenie w tym zakresie.

15. Osoby niezatrudnione i pracownicy nieprzeszkoleni nie powinni mieç wst´pu do pomieszczeƒ produkcyjnych i pomieszczeƒ dzia∏u kontroli jakoÊci. Je˝eli nie mo˝na tego uniknàç, powinni oni otrzymaç wskazówki, szczególnie dotyczàce higieny osobistej i zalecanej odzie˝y ochronnej. Osoby niezatrudnione muszà

pozostawaç pod Êcis∏ym nadzorem.

16. Opracowuje si´ szczegó∏owe programy higieny, dostosowane do potrzeb wyst´pujàcych w wytwórni. Powinny one zawieraç procedury dotyczàce zdrowia, praktyk higienicznych i odzie˝y pracowników. Procedury te powinny byç ÊciÊle przestrzegane przez

wszystkich pracowników, którzy muszà przebywaç

w pomieszczeniach produkcyjnych i pomieszczeniach

kontroli jakoÊci.

17. Osoba chora na chorob´ zakaênà lub majàca

otwarte zmiany na odkrytej powierzchni cia∏a nie mo˝e byç zatrudniona przy wytwarzaniu produktów leczniczych.

18. Ka˝da osoba wchodzàca do pomieszczeƒ produkcyjnych powinna nosiç odzie˝ ochronnà, odpowiednià do wykonywanych czynnoÊci.

19. Jedzenie, picie, ˝ucie lub palenie tytoniu, przechowywanie po˝ywienia, napojów, artyku∏ów tytoniowych lub prywatnych leków w pomieszczeniach produkcyjnych lub magazynowych jest zabronione. Zabronione jest równie˝ niehigieniczne zachowanie si´

w pomieszczeniach produkcyjnych lub w innych po-

mieszczeniach, w których mog∏oby mieç to niekorzystny wp∏yw na produkt.

20. Nie nale˝y dopuszczaç do bezpoÊredniego kontaktu d∏oni pracownika z nieos∏oni´tym materia∏em lub

produktem, jak równie˝ d∏oni pracownika z cz´Êciami

urzàdzeƒ stykajàcymi si´ bezpoÊrednio z produktem.

21. Pracownicy powinni byç poinstruowani o koniecznoÊci mycia ràk.

CZ¢Âå III

POMIESZCZENIA I URZÑDZENIA

22. Pomieszczenia i urzàdzenia muszà byç zlokalizowane, zaprojektowane, zbudowane, przystosowane

i konserwowane w sposób odpowiedni do prowadzonych procesów. Ich rozmieszczenie i konstrukcja musi

mieç na celu ograniczenie do minimum ryzyka pope∏nienia b∏´dów oraz umo˝liwienie skutecznego czyszczenia i konserwacji, tak aby uniknàç zanieczyszczeƒ

krzy˝owych, gromadzenia si´ kurzu i brudu oraz jakiegokolwiek niekorzystnego wp∏ywu na jakoÊç produktów.

23. Pomieszczenia powinny byç usytuowane w takim otoczeniu, aby w po∏àczeniu ze Êrodkami chroniàcymi proces wytwarzania ograniczyç do minimum ryzyko zanieczyszczenia materia∏ów i produktów.

24. Pomieszczenia powinny byç starannie konserwowane w taki sposób, aby naprawy lub czynnoÊci

konserwacyjne nie stanowi∏y zagro˝enia dla jakoÊci

produktów. Powinny byç czyszczone i, je˝eli jest to potrzebne, dezynfekowane, zgodnie ze szczegó∏owymi,

pisemnymi procedurami.

25. OÊwietlenie, temperatura, wilgotnoÊç i wentylacja powinny byç odpowiednie i nie powinny wywieraç, bezpoÊrednio lub poÊrednio, ujemnego wp∏ywu

na produkty lecznicze w czasie ich wytwarzania i przechowywania oraz na prawid∏owe dzia∏anie urzàdzeƒ.

26. Pomieszczenia powinny byç zaprojektowane

i wyposa˝one w taki sposób, aby stworzyç jak najlepszà ochron´ przed owadami i innymi szkodnikami.

27. Pomieszczenia muszà byç zabezpieczone przed

wejÊciem osób nieupowa˝nionych. Pomieszczenia

produkcyjne, magazynowe oraz pomieszczenia kontroli jakoÊci nie mogà s∏u˝yç jako przejÊcie dla niezatrudnionych tam pracowników.

28. W celu zmniejszenia powa˝nego ryzyka medycznego spowodowanego zanieczyszczeniami krzy˝owymi, do produkcji szczególnych produktów leczniczych, takich jak materia∏y silnie uczulajàce (np. penicyliny) lub preparaty biologiczne (np. z ˝ywych drobnoustrojów), muszà byç przeznaczone oddzielne pomieszczenia, s∏u˝àce wy∏àcznie do tej produkcji. Produkcja niektórych produktów, jak np. pewnych antybiotyków, niektórych hormonów, niektórych cytostatyków, niektórych silnie dzia∏ajàcych leków i produktów

Poz. 1882

nieleczniczych, nie powinna byç prowadzona przy u˝yciu instalacji, w których wytwarzane sà inne produkty

lecznicze. W wyjàtkowych przypadkach mo˝na dopuÊciç wytwarzanie tych produktów metodà kampanijnà,

przy u˝yciu tych samych instalacji, pod warunkiem ˝e

zostanà zastosowane specjalne Êrodki ostro˝noÊci i b´dà przeprowadzone konieczne walidacje. Produkcja

trucizn technicznych, takich jak pestycydy i herbicydy,

nie jest dozwolona w zabudowaniach u˝ywanych do

wytwarzania produktów leczniczych.

29. Rozk∏ad pomieszczeƒ powinien byç zaplanowany w taki sposób, aby umo˝liwiç przebieg produkcji

w pomieszczeniach rozplanowanych w porzàdku logicznym, odpowiadajàcym wykonywanym po kolei

operacjom oraz wymaganym klasom czystoÊci.

30. W pomieszczeniach produkcyjnych i magazynach mi´dzyoperacyjnych powinno byç wystarczajàco

du˝o miejsca, aby umo˝liwiç uporzàdkowane i logiczne rozmieszczenie urzàdzeƒ i materia∏ów, tak aby ograniczyç ryzyko pomylenia ró˝nych produktów leczniczych i ich sk∏adników, uniknàç zanieczyszczeƒ krzy˝owych i zredukowaç do minimum ryzyko pomini´cia lub

nieprawid∏owego wykonania jakichkolwiek czynnoÊci

produkcyjnych bàdê kontrolnych.

31. W pomieszczeniach, w których materia∏y wyjÊciowe, bezpoÊrednie materia∏y opakowaniowe, produkty poÊrednie lub produkty luzem sà nara˝one na

kontakt z otoczeniem, wewn´trzne powierzchnie pomieszczeƒ (Êciany, pod∏ogi i sufity) powinny byç g∏adkie, pozbawione rys, szczelin i otwartych spoin, nie powinny stanowiç êród∏a czàstek sta∏ych i powinny byç

∏atwe do skutecznego czyszczenia, a je˝eli to konieczne, tak˝e do dezynfekcji.

32. Rurociàgi, punkty oÊwietleniowe i wentylacyjne

oraz inne instalacje powinny byç zaprojektowane i zainstalowane w taki sposób, aby nie tworzy∏y trudnych

do czyszczenia zakamarków. W miar´ mo˝liwoÊci powinny byç one dost´pne z zewnàtrz pomieszczeƒ produkcyjnych w celu konserwacji.

33. Odp∏ywy kanalizacyjne powinny mieç odpowiednie wymiary oraz zamkni´cia syfonowe. Nale˝y

unikaç otwartych kana∏ów, a je˝eli sà konieczne, powinny byç p∏ytkie, aby u∏atwiç czyszczenie i dezynfekcj´.

34. Pomieszczenia produkcyjne powinny byç skutecznie wentylowane z zastosowaniem filtracji powietrza i urzàdzeƒ do kontroli, w tym kontroli temperatury, a je˝eli to konieczne, równie˝ wilgotnoÊci, odpowiednio do rodzaju wytwarzanych produktów, wykonywanych w nich operacji oraz warunków panujàcych

na zewnàtrz.

35. Wa˝enie materia∏ów wyjÊciowych powinno odbywaç si´ w oddzielnych, specjalnie do tego zaprojektowanych pokojach wagowych.

36. Podczas procesów, w których wydziela si´ du˝o

py∏u (np. podczas pobierania prób, wa˝enia, mieszania, przetwarzania lub pakowania produktów), nale˝y

stosowaç specjalne rozwiàzania, zapobiegajàce zanieczyszczeniom krzy˝owym i u∏atwiajàce czyszczenie.

37. Pomieszczenia przeznaczone do pakowania

produktów leczniczych powinny byç specjalnie zaprojektowane i tak rozplanowane, aby uniknàç zanieczyszczeƒ krzy˝owych i pomieszania produktów.

38. Pomieszczenia produkcyjne powinny byç dobrze oÊwietlone, zw∏aszcza w miejscach, w których na

linii produkcyjnej prowadzona jest kontrola wzrokowa.

39. CzynnoÊci dotyczàce kontroli procesu mogà

byç prowadzone w pomieszczeniach produkcyjnych,

pod warunkiem ˝e nie powodujà ˝adnego ryzyka dla

prawid∏owego przebiegu procesów produkcyjnych.

40. Pomieszczenia magazynowe powinny byç dostatecznie du˝e, aby umo˝liwiç przechowywanie w porzàdku ró˝nych materia∏ów i produktów (materia∏ów

wyjÊciowych i opakowaniowych, produktów poÊrednich, produktów luzem i produktów koƒcowych, produktów w czasie kwarantanny, zwolnionych, odrzuconych, zwróconych lub wycofanych).

41. Pomieszczenia magazynowe powinny byç zaprojektowane lub zaadaptowane tak, aby zapewniç dobre warunki magazynowania. W szczególnoÊci muszà

byç czyste, suche, a panujàca w nich temperatura musi byç utrzymywana w dopuszczalnych granicach. Je˝eli wymagane sà specjalne warunki przechowywania

(np. temperatura lub wilgotnoÊç albo oba parametry),

warunki te powinny byç zapewnione, kontrolowane

i rejestrowane.

42. Na rampach za∏adunkowych i wy∏adunkowych

materia∏y i produkty powinny byç zabezpieczone przed

dzia∏aniem czynników atmosferycznych. Komory przyj´ç powinny byç tak zaprojektowane i wyposa˝one,

aby umo˝liwiç w razie potrzeby czyszczenie pojemników z przyjmowanymi materia∏ami przed magazynowaniem.

43. Je˝eli kwarantann´ przeprowadza si´ przez

przechowywanie w oddzielnych pomieszczeniach, muszà byç one wyraênie oznakowane, a dost´p do nich

mogà mieç wy∏àcznie upowa˝nieni pracownicy. Ka˝dy

inny system, zast´pujàcy kwarantann´ przez oddzielenie fizyczne, powinien zapewniaç równowa˝ny stopieƒ

zabezpieczenia.

44. Próby materia∏ów wyjÊciowych powinny byç

pobierane w oddzielnym pomieszczeniu. Je˝eli pobieranie prób odbywa si´ w pomieszczeniu magazynowym, powinno odbywaç si´ w sposób zapobiegajàcy

zanieczyszczeniom z otoczenia i zanieczyszczeniom

krzy˝owym.

Poz. 1882

47. Drukowane materia∏y opakowaniowe ze wzgl´du na znaczenie dla w∏aÊciwej identyfikacji produktów

leczniczych muszà byç zabezpieczone i chronione podczas przechowywania.

48. Laboratoria kontroli jakoÊci powinny byç oddzielone od pomieszczeƒ produkcyjnych. Laboratoria

do kontroli materia∏ów biologicznych, mikrobiologicznych i radioizotopowych muszà byç dodatkowo oddzielone od siebie.

49. Laboratoria kontrolne powinny byç zaprojektowane odpowiednio do czynnoÊci, jakie majà byç w nich

wykonywane. Powinny byç wystarczajàco du˝e, aby

mo˝na by∏o uniknàç pomy∏ek i zanieczyszczeƒ krzy˝owych. Powinno znajdowaç si´ w nich odpowiednie

miejsce do przechowywania prób oraz dokumentów.

50. W razie potrzeby muszà byç wydzielone osobne pomieszczenia zapewniajàce ochron´ czu∏ej aparatury przed drganiami, zak∏óceniami elektrycznymi, wilgocià itp.

51. W laboratoriach zajmujàcych si´ badaniem

szczególnych substancji, np. prób materia∏ów biologicznych lub radioaktywnych, muszà byç spe∏nione

wymagania okreÊlone w przepisach odr´bnych.

52. Pomieszczenia przeznaczone do odpoczynku

i spo˝ywania posi∏ków powinny byç oddzielone od innych pomieszczeƒ.

53. Przebieralnie, umywalnie i toalety powinny byç

∏atwo dost´pne i dostosowane do liczby u˝ytkowników. Toalety nie powinny mieç bezpoÊrednich po∏àczeƒ z pomieszczeniami produkcyjnymi lub magazynowymi.

54. Warsztaty konserwacyjne powinny byç, na ile to

mo˝liwe, oddzielone od pomieszczeƒ produkcyjnych.

Je˝eli cz´Êci zapasowe i narz´dzia sà przechowywane

w pomieszczeniach produkcyjnych, nale˝y je trzymaç

w specjalnie do tego przeznaczonych schowkach.

55. Zwierz´tarnie powinny byç dobrze odizolowane

od innych pomieszczeƒ, powinny mieç osobne wejÊcie

dla zwierzàt oraz urzàdzenia wentylacyjne.

56. Urzàdzenia produkcyjne powinny byç zaprojektowane, usytuowane i konserwowane odpowiednio do

zamierzonego zastosowania.

57. Prace konserwacyjne i naprawy nie powinny

stanowiç zagro˝enia dla jakoÊci produktów.

45. Materia∏y i produkty odrzucone, wycofane lub

zwrócone powinny byç przechowywane w oddzielonych miejscach.

58. Urzàdzenia produkcyjne powinny byç tak zaprojektowane, aby mo˝na je by∏o ∏atwo i dok∏adnie czyÊciç. Powinny one byç czyszczone wed∏ug szczegó∏owych pisemnych instrukcji i pozostawiane w stanie

czystym i suchym.

46. Materia∏y i produkty o silnym dzia∏aniu powinny byç przechowywane w pomieszczeniach zabezpieczonych i chronionych.

59. Sprz´t do mycia i czyszczenia powinien byç tak

dobrany i u˝ywany, aby nie stanowi∏ êród∏a zanieczyszczeƒ.

60. Urzàdzenia powinny byç zainstalowane w taki

sposób, aby nie stwarza∏y ryzyka pomy∏ek lub zanieczyszczeƒ.

61. Urzàdzenia produkcyjne nie powinny stwarzaç

zagro˝enia dla produktów. Cz´Êci urzàdzeƒ produkcyjnych, które bezpoÊrednio kontaktujà si´ z produktem,

nie mogà z nim reagowaç, ani niczego absorbowaç

bàdê wydzielaç, w stopniu mogàcym wp∏ywaç na jakoÊç produktu.

62. Do wykonywania czynnoÊci produkcyjnych

i kontrolnych powinny byç u˝ywane wagi i wyposa˝enie pomiarowe o odpowiednim zakresie i dok∏adnoÊci.

63. Urzàdzenia do mierzenia, wa˝enia, rejestracji

i regulacji powinny byç kalibrowane i sprawdzane odpowiednimi metodami, w okreÊlonych odst´pach czasu. Powinny byç przechowywane zapisy dotyczàce

tych czynnoÊci.

64. Rurociàgi trwale po∏àczone powinny byç wyraênie oznakowane, z okreÊleniem ich zawartoÊci oraz,

w razie potrzeby, z zaznaczeniem kierunku przep∏ywu.

65. Rurociàgi z wodà do iniekcji i wodà oczyszczonà oraz, o ile to potrzebne, tak˝e inne rurociàgi wodne

powinny byç odka˝ane wed∏ug pisemnych instrukcji,

okreÊlajàcych dopuszczalne granice zanieczyszczeƒ

mikrobiologicznych i Êrodki, jakie muszà byç podj´te

w przypadku ich przekroczenia.

66. Urzàdzenia niesprawne powinny byç, w miar´

mo˝liwoÊci, usuni´te z pomieszczeƒ produkcyjnych

i kontroli jakoÊci albo wyraênie oznakowane jako niesprawne.

CZ¢Âå IV

DOKUMENTACJA

67. Specyfikacje, przepisy wytwarzania, instrukcje,

procedury i zapisy danych muszà byç czytelnie sporzàdzane na piÊmie i nie mogà zawieraç b∏´dów.

68. Specyfikacje opisujà szczegó∏owo wymagania,

którym muszà odpowiadaç produkty albo materia∏y

u˝ywane lub otrzymywane w trakcie produkcji. Stanowià one podstaw´ oceny jakoÊci.

69. Przepisy wytwarzania oraz instrukcje przetwarzania i pakowania opisujà wszystkie u˝ywane materia∏y wyjÊciowe i wszystkie czynnoÊci dotyczàce wytwarzania.

70. Procedury zawierajà instrukcje wykonywania

pewnych operacji, np. czyszczenia, zmiany odzie˝y,

kontroli otoczenia, pobierania prób, wykonania badaƒ,

obs∏ugi urzàdzeƒ.

71. Raporty serii zawierajà histori´ ka˝dej serii produktu, wraz z jej dystrybucjà, oraz wszystkie inne istotne okolicznoÊci majàce wp∏yw na jakoÊç produktu koƒcowego.

Poz. 1882

72. Dokumenty powinny byç starannie zaprojektowane, sporzàdzone, przeglàdane i rozprowadzane. Powinny byç zgodne z odpowiednimi cz´Êciami dokumentacji z∏o˝onej przy ubieganiu si´ o pozwolenie.

73. Dokumenty powinny byç zatwierdzone, podpisane i datowane przez w∏aÊciwe osoby uprawnione.

74. Dokumenty powinny mieç treÊç pozbawionà

dwuznacznoÊci; ich tytu∏, rodzaj oraz cel powinny byç

jasno sformu∏owane. Powinny mieç uporzàdkowany

uk∏ad i byç ∏atwe do sprawdzania. Kopie dokumentów

muszà byç wyraêne i czytelne. Kopiowanie dokumentów roboczych z dokumentów wzorcowych musi byç

wykonywane w sposób uniemo˝liwiajàcy powstawanie b∏´dów.

75. Dokumenty powinny byç regularnie przeglàdane i uaktualniane. Je˝eli dokument jest zmieniany, powinien dzia∏aç system zabezpieczajàcy przed nieumyÊlnym u˝yciem zastàpionych dokumentów.

76. Dokumenty nie powinny byç pisane r´cznie,

jednak je˝eli dokumenty wymagajà wpisywania danych, r´cznie wpisane dane powinny byç wyraêne, czytelne i niemo˝liwe do wymazania. Na wpisywanie danych nale˝y przewidzieç wystarczajàco du˝o miejsca.

77. Ka˝da zmiana zapisu w dokumencie powinna

byç podpisana i datowana; sposób wprowadzenia

zmiany powinien umo˝liwiaç odczytanie pierwotnej informacji. Nale˝y wpisaç powód wprowadzenia zmiany,

o ile jest to celowe.

78. Zapisy powinny byç dokonywane lub uzupe∏niane w czasie wykonywania ka˝dej czynnoÊci w taki

sposób, aby wszystkie wa˝ne czynnoÊci dotyczàce wytwarzania produktów leczniczych by∏y mo˝liwe do odtworzenia. Zapisy powinny byç zachowane przez co

najmniej rok po up∏ywie terminu wa˝noÊci produktu

koƒcowego.

79. Dane mogà byç zapisywane w systemach elektronicznego przetwarzania danych, technikà fotograficznà lub innymi pewnymi metodami, ale muszà byç

dost´pne szczegó∏owe procedury odnoszàce si´ do

stosowanego systemu, a bezb∏´dnoÊç zapisu musi byç

sprawdzana. Je˝eli dokumentacja jest prowadzona

metodami elektronicznego przetwarzania danych, dane mogà byç wprowadzane do komputera lub modyfikowane wy∏àcznie przez osoby upowa˝nione. Powinien byç prowadzony rejestr wprowadzanych zmian

i usuwania danych. Dost´p do danych powinien byç

chroniony has∏ami lub innymi sposobami, a poprawnoÊç wprowadzania wa˝nych danych powinna byç

sprawdzana niezale˝nà metodà. Raporty serii, przechowywane w formie elektronicznej, powinny byç zabezpieczone przez skopiowanie na taÊm´ magnetycznà, mikrofilm, papier lub inny noÊnik. Dane muszà byç

∏atwo dost´pne w czasie ca∏ego okresu ich przechowywania.

80. Powinny istnieç w∏aÊciwie autoryzowane i datowane specyfikacje materia∏ów wyjÊciowych i opakowaniowych oraz produktów koƒcowych, a tak˝e, je˝eli

to potrzebne, produktów poÊrednich i produktów luzem.

2) opis postaci farmaceutycznej oraz moc (dawk´)

produktu i wielkoÊç serii;

81. Specyfikacje materia∏ów wyjÊciowych oraz bezpoÊrednich i drukowanych materia∏ów opakowaniowych powinny zawieraç, odpowiednio do zastosowania

3) list´ wszystkich materia∏ów wyjÊciowych, które

majà byç u˝yte, z podaniem iloÊci ka˝dego z nich,

przy czym materia∏y te majà byç zidentyfikowane

za pomocà ustalonej nazwy i symbolu unikalnego

dla ka˝dego z nich; powinny byç wymienione

wszystkie substancje, tak˝e te, które zanikajà w czasie procesu wytwarzania;

1) opis materia∏ów, zawierajàcy

a) ustalonà nazw´ oraz wewn´trzny kod identyfikacyjny,

b) odsy∏acz do monografii w farmakopei (je˝eli istnieje),

c) wskazanie zatwierdzonych dostawców i, je˝eli to

mo˝liwe, oryginalnego producenta materia∏ów,

d) wzory materia∏ów drukowanych;

2) wytyczne pobierania prób oraz wykonania badaƒ

albo wskazania odpowiednich procedur;

3) wymagania jakoÊciowe i iloÊciowe z dopuszczalnymi odchyleniami;

4) warunki przechowywania i Êrodki ostro˝noÊci;

5) najd∏u˝szy dopuszczalny okres przechowywania

przed ponownym badaniem.

82. Specyfikacje produktów poÊrednich i produktów luzem powinny byç dost´pne, je˝eli produkty te sà

kupowane lub wysy∏ane albo je˝eli uzyskane dane dotyczàce produktów poÊrednich sà wykorzystywane do

oceny produktu koƒcowego.

83. Specyfikacje produktów koƒcowych powinny

zawieraç

1) ustalonà nazw´ produktu i kod identyfikacyjny, je˝eli jest stosowany;

2) sk∏ad lub wskazanie dokumentu zawierajàcego

sk∏ad;

3) opis postaci farmaceutycznej oraz elementów opakowania;

4) oczekiwanà wydajnoÊç koƒcowà wraz z dopuszczalnymi odchyleniami oraz wydajnoÊci wa˝nych produktów poÊrednich, je˝eli ma to zastosowanie.

86. Instrukcje wytwarzania powinny zawieraç

1) okreÊlenie miejsca produkcji i najwa˝niejszych

urzàdzeƒ, które majà byç u˝ywane;

2) metody bàdê wskazanie metod stosowanych przy

przygotowaniu najwa˝niejszych urzàdzeƒ do pracy

(np. czyszczenia, montowania, wzorcowania, sterylizacji);

3) szczegó∏owe instrukcje wytwarzania „krok po kroku” (podajàce, np. sposób kontroli i przygotowania

materia∏ów, kolejnoÊç za∏adunku materia∏ów, czas

mieszania, temperatur´);

4) instrukcje dotyczàce kontroli parametrów procesu

wraz z ich dopuszczalnymi odchyleniami;

5) gdy to konieczne, wymagania dotyczàce przechowywania produktów luzem, z uwzgl´dnieniem pojemników, etykiet oraz specjalnych warunków

przechowywania, o ile sà potrzebne;

6) wszystkie specjalne Êrodki ostro˝noÊci, które majà

byç stosowane.

87. Powinny byç opracowane i zatwierdzone instrukcje pakowania ka˝dego produktu, dla ka˝dej wielkoÊci i typu opakowania. Powinny one zawieraç nast´pujàce informacje (bàdê wskazanie tych informacji)

1) nazw´ produktu;

4) wytyczne pobierania prób i wykonania badaƒ lub

wskazanie odpowiednich procedur;

2) opis postaci farmaceutycznej oraz moc (dawk´),

gdy ma to zastosowanie;

5) wymagania jakoÊciowe i iloÊciowe z dopuszczalnymi odchyleniami;

3) wielkoÊç opakowania wyra˝onà jako liczba jednostek, masa lub obj´toÊç produktu w pojemniku

koƒcowym;

6) warunki przechowywania i specjalne Êrodki ostro˝noÊci, je˝eli sà potrzebne;

7) okres wa˝noÊci.

84. Powinny istnieç opracowane i zatwierdzone

przepisy i instrukcje wytwarzania dla ka˝dego produktu i dla ka˝dej wielkoÊci serii, jaka ma byç produkowana. Mogà one stanowiç jeden dokument.

85. Przepis wytwarzania powinien zawieraç

1) nazw´ produktu i kod identyfikacyjny majàcy odniesienie do specyfikacji produktu;

4) kompletnà list´ wszystkich materia∏ów opakowaniowych, potrzebnych do zapakowania serii produktu normalnej wielkoÊci, z uwzgl´dnieniem iloÊci, wielkoÊci i typów materia∏ów oraz identyfikacyjnych numerów kodowych majàcych odniesienie do specyfikacji ka˝dego materia∏u opakowaniowego;

5) wzory albo kopie odpowiednich drukowanych materia∏ów opakowaniowych ze wskazaniem, gdzie

ma byç nadrukowany numer serii i termin wa˝noÊci produktu;

6) specjalne Êrodki ostro˝noÊci, z uwzgl´dnieniem

starannej kontroli pomieszczeƒ i urzàdzeƒ w celu

upewnienia si´, ˝e linia pakujàca zosta∏a oczyszczona przed rozpocz´ciem operacji pakowania;

7) opis operacji pakowania, z uwzgl´dnieniem wszystkich wa˝nych operacji pomocniczych oraz urzàdzeƒ, które majà byç u˝yte;

8) szczegó∏y kontroli procesu z instrukcjami pobierania prób i dopuszczalnymi odchyleniami.

88. Raport wytwarzania serii powinien byç przechowywany dla ka˝dej wyprodukowanej serii. Powinien byç oparty na aktualnym, zatwierdzonym przepisie i instrukcji wytwarzania. Raporty powinny byç przygotowywane w taki sposób, aby uniknàç b∏´dów przepisywania. W raporcie musi byç podany numer wytwarzanej serii.

89. Przed rozpocz´ciem ka˝dej operacji produkcyjnej nale˝y sprawdziç i potwierdziç, ˝e urzàdzenia i stanowisko pracy jest oczyszczone z poprzednich produktów oraz dokumentów i materia∏ów niepotrzebnych do

realizacji planowanego procesu oraz ˝e urzàdzenia sà

czyste i nadajà si´ do u˝ycia.

Poz. 1882

91. Raport pakowania serii powinien byç sporzàdzany dla ka˝dej wytworzonej serii lub jej cz´Êci. Powinien on byç oparty na odpowiednich cz´Êciach instrukcji pakowania. Raporty powinny byç przygotowywane

w taki sposób, aby uniknàç b∏´dów przepisywania. Raport powinien zawieraç numer serii i iloÊç przeznaczonego do zapakowania produktu luzem, jak równie˝ numer serii i planowanà iloÊç produktu koƒcowego, która ma byç wytworzona.

92. Przed rozpocz´ciem ka˝dej operacji pakowania

nale˝y sprawdziç i potwierdziç na piÊmie, ˝e w urzàdzeniach i na stanowisku pracy nie ma poprzednich produktów ani dokumentów i materia∏ów niepotrzebnych

do wykonania planowanej operacji pakowania oraz ˝e

urzàdzenia sà czyste i przygotowane do u˝ycia.

93. Podczas wykonywania ka˝dej czynnoÊci i po jej

zakoƒczeniu muszà byç zapisywane wymienione informacje. Zapisy powinny byç datowane i podpisane

przez osoby odpowiedzialne za operacj´ pakowania.

Zapisywane informacje powinny zawieraç

1) nazw´ produktu;

2) dat´ i czas operacji pakowania;

90. W trakcie przetwarzania informacje powinny

byç zapisywane podczas wykonywania ka˝dej czynnoÊci, a po jej zakoƒczeniu zapis powinien byç datowany

i podpisany przez osoby odpowiedzialne za wykonanie

operacji produkcyjnych. Zapisywane informacje powinny obejmowaç

1) nazw´ produktu;

2) dat´ i czas rozpocz´cia produkcji, rozpocz´cia i zakoƒczenia wa˝nych etapów poÊrednich oraz zakoƒczenia produkcji;

3) nazwisko osoby odpowiedzialnej za ka˝dy etap produkcji;

4) inicja∏y wykonawców wa˝nych etapów produkcji i,

je˝eli to konieczne, inicja∏y osób, które kontrolujà

ka˝dy z tych etapów (np. odwa˝anie);

5) numer serii lub numer kontroli analitycznej albo

oba numery oraz odwa˝one iloÊci ka˝dego materia∏u wyjÊciowego, tak˝e numer serii i iloÊç ka˝dego dodanego, odzyskanego lub powtórnie przerabianego materia∏u;

6) opis wszystkich istotnych operacji produkcyjnych

i zaistnia∏ych zdarzeƒ oraz u˝ytych podstawowych

urzàdzeƒ;

7) zapisy dotyczàce kontroli procesu, inicja∏y osób

przeprowadzajàcych kontrol´ i uzyskane wyniki;

8) wydajnoÊç produktu uzyskiwanego w ró˝nych, odpowiednio wybranych etapach wytwarzania;

9) szczegó∏owe uwagi dotyczàce nietypowych problemów, z potwierdzonà podpisem aprobatà

wszystkich odchyleƒ od przepisu wytwarzania lub

instrukcji.

3) nazwisko osoby odpowiedzialnej za wykonanie

operacji pakowania;

4) inicja∏y osób wykonujàcych kolejne wa˝ne etapy tej

operacji;

5) zapisy dotyczàce sprawdzenia to˝samoÊci produktu i zgodnoÊci procesu z instrukcjà pakowania, zawierajàce równie˝ wyniki kontroli procesu;

6) szczegó∏y dotyczàce wykonania operacji pakowania, ∏àcznie z informacjami o u˝ytych urzàdzeniach

i liniach pakujàcych;

7) je˝eli to mo˝liwe, wzory drukowanych materia∏ów

opakowaniowych z przyk∏adami nadrukowanego

numeru serii i terminu wa˝noÊci oraz wszystkich

dodatkowych nadruków;

8) szczegó∏owe uwagi dotyczàce nietypowych problemów i zdarzeƒ, zatwierdzonych podpisem wszystkich odchyleƒ od przepisu i instrukcji wytwarzania;

9) iloÊci i numery lub symbole identyfikacyjne wszystkich drukowanych materia∏ów opakowaniowych

i produktu luzem, pobranych, zu˝ytych, zniszczonych lub zwróconych do magazynu, a tak˝e iloÊç

produktu wytworzonego, w celu sporzàdzenia odpowiedniego bilansu.

94. Powinny istnieç pisemne procedury i protoko∏y

odbioru ka˝dej dostawy ka˝dego materia∏u wyjÊciowego oraz ka˝dego bezpoÊredniego i drukowanego materia∏u opakowaniowego.

Zapisy dotyczàce odbioru powinny zawieraç

1) nazw´ materia∏u znajdujàcà si´ w dokumentach dostawy oraz na pojemnikach;

2) nazw´ wewn´trznà lub kod materia∏u (je˝eli sà inne ni˝ w pkt 1);

3) dat´ odbioru;

4) nazw´ dostawcy i, je˝eli to mo˝liwe, nazw´ producenta;

5) numer serii lub numer identyfikacyjny nadany

przez producenta;

6) ca∏kowità iloÊç otrzymanego materia∏u i liczb´ pojemników;

7) numer serii nadany przy odbiorze;

8) wszystkie istotne uwagi (np. dotyczàce stanu opakowaƒ).

95. Powinny istnieç pisemne procedury dotyczàce

stosowania etykiet wewn´trznych, kwarantanny i przechowywania materia∏ów wyjÊciowych, materia∏ów

opakowaniowych i innych materia∏ów.

96. Powinny istnieç pisemne procedury pobierania

prób, okreÊlajàce osob´ uprawnionà do pobierania

prób, stosowane metody i u˝ywany sprz´t, wielkoÊç

pobieranych prób oraz Êrodki ostro˝noÊci, jakie majà

byç stosowane, aby uniknàç zanieczyszczenia materia∏u lub jakiegokolwiek pogorszenia jego jakoÊci.

97. Powinny istnieç pisemne procedury badania

materia∏ów i produktów na ró˝nych etapach wytwarzania, opisujàce metody badaƒ i stosowane urzàdzenia.

Wykonywane badania powinny byç rejestrowane.

98. Powinny istnieç pisemne procedury zwalniania

lub odrzucania materia∏ów i produktów, w tym szczególnie zwalniania produktów koƒcowych do obrotu

przez osob´ wykwalifikowanà.

99. Muszà byç prowadzone i przechowywane rejestry dystrybucji ka˝dej serii produktu w celu u∏atwienia

wycofania serii z obrotu, je˝eli oka˝e si´ to konieczne.

100. Powinny istnieç pisemne procedury i zwiàzane z nimi zapisy dotyczàce, odpowiednio, podejmowanych dzia∏aƒ lub uzyskanych wyników, w zakresie

1) walidacji;

2) monta˝u i kalibracji urzàdzeƒ;

3) konserwacji, czyszczenia i odka˝ania;

4) zagadnieƒ dotyczàcych pracowników, takich jak

szkolenia, odzie˝ ochronna, higiena;

5) monitorowania Êrodowiska;

6) zwalczania szkodników;

7) reklamacji;

8) wycofywania z obrotu;

9) zwrotów.

Poz. 1882

101. Powinny byç dost´pne jasne i zrozumia∏e instrukcje obs∏ugi g∏ównych urzàdzeƒ produkcyjnych

i kontrolnych.

102. Powinny byç prowadzone dzienniki g∏ównych

i krytycznych urzàdzeƒ technologicznych, ze stosownymi zapisami dotyczàcymi odpowiednio walidacji, kalibracji, konserwacji, czyszczenia i napraw, z podaniem

dat oraz danych identyfikacyjnych osób, które wykona∏y te operacje.

103. W dziennikach urzàdzeƒ powinny byç dokonywane w chronologicznym porzàdku zapisy, dotyczàce

u˝ycia do produkcji g∏ównych i krytycznych urzàdzeƒ

technologicznych oraz pomieszczeƒ, w których wykonywane sà operacje produkcyjne.

CZ¢Âå V

PRODUKCJA

104. Wszystkie operacje dotyczàce materia∏ów

i produktów, takie jak: odbiór, kwarantanna, pobieranie

prób, przechowywanie, etykietowanie, wydawanie

z magazynu, przetwarzanie, pakowanie i dystrybucja,

powinny odbywaç si´ zgodnie z istniejàcymi pisemnymi procedurami lub instrukcjami i, je˝eli to potrzebne,

powinny byç dokumentowane.

105. Wszystkie przychodzàce materia∏y powinny

byç sprawdzane w celu upewnienia si´, ˝e dostawa odpowiada zamówieniu. Pojemniki powinny byç czyszczone w razie koniecznoÊci i zaopatrywane w etykiety

z odpowiednimi danymi.

106. Uszkodzenia pojemników lub inne okolicznoÊci mogàce ujemnie wp∏ynàç na jakoÊç materia∏ów powinny byç zbadane i zapisane, a sprawozdanie przekazane do dzia∏u kontroli jakoÊci.

107. Przychodzàce materia∏y wyjÊciowe i produkty

koƒcowe powinny byç natychmiast po przyj´ciu lub

przetworzeniu poddane fizycznej lub administracyjnej

kwarantannie, dopóki nie zostanà zwolnione do u˝ycia

lub sprzeda˝y.

108. Zakupione produkty poÊrednie i produkty luzem powinny byç przy przyjmowaniu traktowane jako

materia∏y wyjÊciowe.

109. Wszystkie materia∏y i produkty powinny byç

przechowywane w odpowiednich warunkach, okreÊlonych przez wytwórc´, we w∏aÊciwym porzàdku umo˝liwiajàcym rozró˝nienie poszczególnych serii i rotacj´

zapasów.

110. Kontrola wydajnoÊci i bilans iloÊciowy powinny byç prowadzone, o ile to konieczne, w celu upewnienia si´, ˝e nie ma odchyleƒ przekraczajàcych dopuszczalne granice.

111. Operacje z u˝yciem ró˝nych produktów mogà

byç prowadzone jednoczeÊnie lub przemiennie w tych

samych pomieszczeniach tylko wtedy, gdy nie istnieje

ryzyko pomieszania produktów bàdê zanieczyszczeƒ

krzy˝owych.

112. Na ka˝dym etapie wytwarzania produkty i materia∏y powinny byç chronione przed zanieczyszczeniami mikrobiologicznymi i innymi.

113. W czasie pracy z materia∏ami lub produktami

sta∏ymi nale˝y przedsi´wziàç specjalne Êrodki ostro˝noÊci, zabezpieczajàce przed powstawaniem i rozprzestrzenianiem si´ py∏u, szczególnie w przypadku materia∏ów silnie dzia∏ajàcych lub uczulajàcych.

114. Podczas procesu wytwarzania wszystkie materia∏y, pojemniki zawierajàce produkty luzem, g∏ówne

elementy aparatury oraz, gdy to wskazane, tak˝e pomieszczenia powinny byç opatrzone etykietà lub inaczej identyfikowane z podaniem produktu lub materia∏u tam wytwarzanego, jego mocy lub dawki, je˝eli ma

to zastosowanie, oraz numeru serii. Je˝eli jest to mo˝liwe, nale˝y tak˝e okreÊliç etap produkcji.

115. Etykiety stosowane do oznakowania pojemników, urzàdzeƒ i pomieszczeƒ powinny byç czytelne,

jednoznaczne i mieç okreÊlony format, ustalony przez

wytwórc´. Dopuszczalne jest dodatkowe stosowanie

kolorów na etykietach w celu oznakowania statusu (np.

kwarantanna, zaakceptowane, odrzucone, czyste, ...).

116. Nale˝y przeprowadzaç kontrole potwierdzajàce, ˝e rurociàgi oraz inne elementy urzàdzeƒ stosowane do transportu produktów pomi´dzy ró˝nymi obszarami po∏àczone sà we w∏aÊciwy sposób.

117. Nale˝y unikaç odst´pstw od ustalonych procedur lub instrukcji. Je˝eli pojawi si´ jakieÊ odchylenie,

powinno ono byç pisemnie zatwierdzone przez osob´

upowa˝nionà oraz dzia∏ kontroli jakoÊci, je˝eli jest to

uzasadnione.

118. Dost´p do pomieszczeƒ produkcyjnych powinien byç zastrze˝ony dla pracowników upowa˝nionych.

119. Nale˝y unikaç wytwarzania produktów nieleczniczych w pomieszczeniach i w urzàdzeniach przeznaczonych do wytwarzania produktów leczniczych.

120. Materia∏y wyjÊciowe i produkty nie mogà byç

zanieczyszczone innymi materia∏ami i produktami.

Mo˝liwoÊç przypadkowego zanieczyszczenia krzy˝owego powstaje w sytuacji niekontrolowanego wydostawania si´ py∏ów, gazów, par, aerozoli lub organizmów z przetwarzanych materia∏ów i produktów oraz

z pozosta∏oÊci zalegajàcych w urzàdzeniach i na odzie˝y pracowników.

Do najbardziej niebezpiecznych zanieczyszczeƒ nale˝à: materia∏y silnie uczulajàce, preparaty biologiczne

zawierajàce ˝ywe organizmy, niektóre hormony, zwiàzki cytotoksyczne oraz inne materia∏y silnie dzia∏ajàce.

ObecnoÊç zanieczyszczeƒ ma najwi´ksze znaczenie

w przypadku produktów podawanych w formie iniekcji

bàdê w du˝ych dawkach, bàdê d∏ugotrwale.

Poz. 1882

121. Nale˝y zapobiegaç zanieczyszczeniom krzy˝owym, stosujàc odpowiednie Êrodki techniczne lub organizacyjne, a w szczególnoÊci

1) prowadzenie produkcji w oddzielnych pomieszczeniach (wymagane zw∏aszcza dla produktów, takich

jak: penicyliny, ˝ywe szczepionki, ˝ywe preparaty

bakteryjne i niektóre preparaty biologiczne) lub

stosowanie metody kampanijnej (rozdzielenie

w czasie) po∏àczone z odpowiednim czyszczeniem

pomieszczeƒ i urzàdzeƒ;

2) stosowanie odpowiednich Êluz i wyciàgów powietrznych;

3) zmniejszanie ryzyka zanieczyszczenia powodowanego przez recyrkulacj´ lub zawracanie nieuzdatnionego lub niewystarczajàco oczyszczonego powietrza;

4 pozostawianie odzie˝y ochronnej wewnàtrz pomieszczeƒ, gdzie przetwarzane sà produkty szczególnie zagro˝one zanieczyszczeniem krzy˝owym;

5) stosowanie procedur czyszczenia i odka˝ania

o sprawdzonej skutecznoÊci;

6) stosowanie hermetycznych urzàdzeƒ produkcyjnych;

7) wykrywanie pozosta∏oÊci i oznaczanie urzàdzeƒ

etykietami pozwalajàcymi stwierdziç, czy urzàdzenie jest, czy nie jest oczyszczone.

122. Ârodki zapobiegajàce zanieczyszczeniom krzy˝owym i ich skutecznoÊç powinny byç okresowo

sprawdzane, zgodnie z ustalonymi procedurami.

123. Badania walidacyjne powinny byç prowadzone zgodnie z okreÊlonymi procedurami. Wyniki i wnioski powinny byç dokumentowane.

124. W czasie wdra˝ania nowego przepisu wytwarzania lub nowej metody wytwarzania nale˝y wykazaç

jej przydatnoÊç do rutynowego przetwarzania. Nale˝y

udowodniç, ˝e okreÊlony proces, w którym u˝ywa si´

okreÊlonych materia∏ów i urzàdzeƒ, prowadzi w powtarzalny sposób do otrzymania produktu wymaganej

jakoÊci.

125. Istotne zmiany wprowadzane do procesu wytwarzania, ∏àcznie ze wszystkimi zmianami, dotyczàcymi stosowanych urzàdzeƒ lub materia∏ów, które mogà

wp∏ynàç na jakoÊç produktu lub powtarzalnoÊç procesu, muszà podlegaç walidacji.

126. Procesy i procedury powinny byç okresowo

poddawane krytycznej rewalidacji, aby zapewniç, ˝e

nadal umo˝liwiajà one osiàganie zamierzonych rezultatów.

127. Pracownicy dokonujàcy zakupów materia∏ów

wyjÊciowych powinni posiadaç wiedz´ na temat tych

materia∏ów i ich dostawców.

128. Materia∏y wyjÊciowe powinny byç kupowane

wy∏àcznie od zatwierdzonych dostawców wymienio-

nych w odpowiednich specyfikacjach, a je˝eli to mo˝liwe, bezpoÊrednio od producenta. Zalecane jest omówienie z dostawcami specyfikacji, ustalonych przez

wytwórc´ dla materia∏ów wyjÊciowych. Wskazane jest

przedyskutowanie przez wytwórc´ i dostawc´ wszystkich aspektów dotyczàcych produkcji i kontroli materia∏ów wyjÊciowych, w∏àcznie ze sposobami ich traktowania, etykietowania, pakowania, jak równie˝ z procedurami reklamacji i odrzucania.

137. Przed rozpocz´ciem ka˝dej operacji nale˝y zapewniç, ˝e obszar pracy i urzàdzenia sà czyste i wolne

od materia∏ów wyjÊciowych, produktów, pozosta∏oÊci

produktów oraz dokumentów niewymaganych do

przeprowadzenia bie˝àcej operacji.

129. Przy ka˝dej dostawie nale˝y sprawdzaç, czy

opakowanie i plomby pojemników nie zosta∏y naruszone oraz czy dokument dostawy jest zgodny z etykietami dostawcy.

139. Krytyczne procesy powinny podlegaç walidacji.

130. Je˝eli jedna dostawa materia∏u sk∏ada si´

z ró˝nych serii, ka˝da seria musi byç oddzielnie traktowana przy pobieraniu prób, badaniu i zwalnianiu.

131. Materia∏y wyjÊciowe, przechowywane w pomieszczeniach magazynowych, muszà byç odpowiednio oznakowane. Etykiety powinny zawieraç co najmniej nast´pujàce informacje

1) ustalonà nazw´ produktu oraz, gdy ma to zastosowanie, kod wewn´trzny;

2) numer serii nadany przy odbiorze;

3) status danego materia∏u (np. w trakcie kwarantanny, w trakcie badaƒ, zwolniony, odrzucony);

4) je˝eli jest to potrzebne, termin wa˝noÊci lub termin

ponownego badania.

Je˝eli system magazynowania w danej wytwórni

jest w pe∏ni skomputeryzowany, powy˝sze informacje

nie muszà znajdowaç si´ w czytelnej formie na etykietach.

132. Powinny istnieç odpowiednie procedury lub

Êrodki zapewniajàce identyfikacj´ zawartoÊci ka˝dego

pojemnika z materia∏em wyjÊciowym. Pojemniki z materia∏em luzem, z których pobrano próby, powinny byç

oznakowane.

133. Mo˝na u˝ywaç tylko materia∏ów wyjÊciowych

zwolnionych przez dzia∏ kontroli jakoÊci, w okresie ich

wa˝noÊci.

134. Materia∏y wyjÊciowe powinny byç odwa˝ane

(odmierzane) tylko przez wyznaczone osoby, zgodnie

z pisemnà procedurà, aby zapewniç, ˝e w∏aÊciwe materia∏y zosta∏y dok∏adnie odwa˝one (odmierzone) do

czystych i prawid∏owo oznakowanych pojemników.

135. Ka˝dy z odwa˝anych (odmierzanych) materia∏ów i jego masa lub obj´toÊç powinny byç niezale˝nie

sprawdzone, a wynik tej kontroli powinien byç zapisany.

136. Materia∏y odwa˝one (odmierzone) do produkcji jednej serii powinny byç przechowywane razem

i wyraênie oznakowane.

138. Produkty poÊrednie oraz produkty luzem powinny byç przechowywane w odpowiednich warunkach.

140. Powinny byç przeprowadzane i rejestrowane

niezb´dne kontrole procesu i Êrodowiska.

141. Ka˝de istotne odchylenie od oczekiwanej wydajnoÊci powinno byç rejestrowane i badane.

142. Do zakupu, sposobu post´powania i kontroli

bezpoÊrednich i drukowanych materia∏ów opakowaniowych stosuje si´ odpowiednio zasady okreÊlone

w ust. 128—136.

143. Materia∏y drukowane powinny byç przechowywane w odpowiednio bezpiecznych warunkach, aby

uniemo˝liwiç dost´p osób nieupowa˝nionych. Poci´te

etykiety i inne materia∏y drukowane luzem powinny

byç przechowywane i transportowane w oddzielnych,

zamkni´tych pojemnikach w celu uniemo˝liwienia ich

pomieszania. Materia∏y opakowaniowe powinny byç

wydawane tylko przez upowa˝nionych pracowników,

wed∏ug zatwierdzonych procedur.

144. Ka˝da dostawa bàdê seria bezpoÊrednich lub

drukowanych materia∏ów opakowaniowych powinna

otrzymaç specjalny numer lub znak identyfikacyjny.

145. Przeterminowane lub zdezaktualizowane materia∏y opakowaniowe bezpoÊrednie lub drukowane

powinny byç zniszczone, a ten fakt udokumentowany.

146. Ustalajàc plan operacji pakowania nale˝y

zwróciç szczególnà uwag´ na zmniejszenie do minimum ryzyka zanieczyszczeƒ krzy˝owych oraz pomieszania lub zamiany produktów. Ró˝ne produkty nie

mogà byç pakowane w bliskim sàsiedztwie, je˝eli nie

odbywa si´ to w przegrodzonych pomieszczeniach.

147. Przed rozpocz´ciem pakowania nale˝y zapewniç, ˝e obszar pracy, linie pakowania, maszyny drukujàce i inny sprz´t sà czyste i wolne od wszelkich produktów, materia∏ów i dokumentów, poprzednio u˝ywanych i niepotrzebnych do przeprowadzenia bie˝àcej

operacji. Oczyszczanie linii powinno odbywaç si´ wed∏ug odpowiedniej listy kontrolnej.

148. Wszystkie stanowiska lub linie pakowania powinny byç oznakowane nazwà produktu i numerem

pakowanej serii.

149. Wszystkie produkty i materia∏y opakowaniowe, które majà byç u˝ywane, powinny byç podczas dostawy do oddzia∏u pakowania sprawdzone co do iloÊci,

to˝samoÊci i zgodnoÊci z instrukcjami pakowania.

150. Pojemniki przeznaczone do nape∏niania powinny byç czyste. Nale˝y zwracaç szczególnà uwag´

na unikanie i usuwanie wszelkich zanieczyszczeƒ, takich jak fragmenty szk∏a lub metalu.

151. Etykietowanie powinno nast´powaç niezw∏ocznie po nape∏nieniu i zamkni´ciu opakowaƒ. Je˝eli tak

nie jest, powinno si´ zastosowaç odpowiednie procedury zabezpieczajàce przed pomieszaniem lub b∏´dnym

etykietowaniem produktów.

152. Prawid∏owoÊç ka˝dej operacji drukowania (np.

numerów kodowych, terminów wa˝noÊci) wykonanej

oddzielnie lub w ciàgu procesu pakowania powinna

byç sprawdzona i udokumentowana. Nale˝y zwróciç

szczególnà uwag´ na drukowanie wykonywane r´cznie, które powinno byç sprawdzane w regularnych odst´pach czasu.

153. U˝ywanie ci´tych etykiet lub wykonywanie nadruków poza linià pakowania wymaga szczególnej

uwagi. Stosowanie etykiet w rolach jest korzystniejsze

ni˝ stosowanie etykiet ci´tych, ze wzgl´du na mniejsze

ryzyko pomy∏ki.

154. Nale˝y kontrolowaç, czy elektroniczne czytniki

kodu, liczniki etykiet i podobne urzàdzenia pracujà prawid∏owo.

155. Informacje drukowane i wyt∏aczane na materia∏ach opakowaniowych powinny byç wyraêne i odporne na blakni´cie lub Êcieranie.

156. Kontrola produktów na linii podczas pakowania powinna obejmowaç sprawdzanie co najmniej

1) ogólnego wyglàdu opakowaƒ;

2) kompletnoÊci opakowaƒ;

3) prawid∏owoÊci zastosowanych produktów i materia∏ów opakowaniowych;

4) prawid∏owoÊci nadruków;

5) prawid∏owoÊci funkcjonowania urzàdzeƒ monitorujàcych lini´ pakowania.

Próbki pobrane z linii pakowania nie powinny byç

ponownie do∏àczane do serii.

157. Produkty, których dotyczy∏o niespodziewane

zdarzenie losowe, mogà byç do∏àczane do serii dopiero po dodatkowej kontroli, zbadaniu i zatwierdzeniu

przez osoby upowa˝nione. Nale˝y przechowywaç

szczegó∏owy zapis takiej operacji.

158. Ka˝da istotna lub nietypowa rozbie˝noÊç wyst´pujàca w bilansie pomi´dzy zu˝ytymi iloÊciami produktu luzem i drukowanych materia∏ów opakowaniowych a liczbà wyprodukowanych opakowaƒ jednostkowych produktu powinna byç dok∏adnie zbadana

i wyjaÊniona przed zwolnieniem produktu do obrotu.

Poz. 1882

159. Po zakoƒczeniu pakowania wszystkie niewykorzystane materia∏y opakowaniowe opatrzone numerem serii powinny zostaç zniszczone, a fakt ten zapisany. Materia∏y nieoznakowane numerem serii mogà byç

zwrócone do magazynu zgodnie z zatwierdzonà procedurà.

160. Produkty koƒcowe powinny byç poddane kwarantannie do czasu ich ostatecznego zwolnienia do obrotu, w warunkach ustalonych przez wytwórc´.

161. Produkty koƒcowe zwolnione do obrotu powinny byç przechowywane jako nadajàce si´ do u˝ycia, w warunkach okreÊlonych przez wytwórc´.

162. Materia∏y i produkty odrzucone powinny byç

wyraênie oznakowane i przechowywane oddzielnie.

Powinny byç one albo zwrócone dostawcy albo przerobione lub zniszczone. Ka˝de z powy˝szych dzia∏aƒ

musi byç zatwierdzone i udokumentowane przez upowa˝nionych pracowników.

163. Przerabianie produktów odrzuconych powinno byç stosowane wyjàtkowo. Przerabianie jest dopuszczalne wy∏àcznie, pod warunkiem ˝e nie b´dzie

mia∏o wp∏ywu na jakoÊç produktu koƒcowego, zostanà

spe∏nione wymagania specyfikacji i je˝eli b´dzie wykonane zgodnie z okreÊlonà i zatwierdzonà procedurà, po

ocenie zwiàzanego z tym ryzyka. Nale˝y prowadziç rejestr przypadków przerabiania produktów.

164. Wprowadzenie ca∏oÊci lub cz´Êci poprzednich

serii spe∏niajàcych wymagania jakoÊciowe do serii tego samego produktu na okreÊlonym etapie wytwarzania powinno byç wczeÊniej zatwierdzone. Odzyskiwanie produktu musi byç prowadzone zgodnie z okreÊlonà procedurà i po dokonaniu oceny zwiàzanego z tym

ryzyka, w∏àcznie z mo˝liwym wp∏ywem na okres wa˝noÊci. Fakt odzyskania produktów musi byç udokumentowany.

165. Dzia∏ kontroli jakoÊci powinien rozwa˝yç potrzeb´ dodatkowej kontroli ka˝dego przerabianego

produktu koƒcowego i produktu koƒcowego, do którego by∏ do∏àczony produkt odzyskany.

166. Produkty, które zosta∏y zwrócone z rynku,

gdzie znajdowa∏y si´ poza kontrolà wytwórcy, powinny zostaç zniszczone, z wyjàtkiem sytuacji, kiedy ich jakoÊç jest niewàtpliwie zadowalajàca; wówczas mo˝na

rozwa˝yç ich ponowne wprowadzenie do obrotu, zmian´ etykiet lub odzyskanie w kolejnej serii po ocenie

przez dzia∏ kontroli jakoÊci, zgodnie z pisemnà procedurà. Ocena powinna uwzgl´dniaç charakter produktu,

specjalne warunki przechowywania, o ile sà wymagane, stan i histori´ produktu, a tak˝e czas, który up∏ynà∏

od zwolnienia produktu do obrotu. Je˝eli pojawiajà si´

jakiekolwiek wàtpliwoÊci co do jakoÊci produktu, nie

powinien byç on ponownie zwalniany do obrotu lub

u˝ycia, nawet wówczas gdy jest mo˝liwe odzyskanie

sk∏adników aktywnych w podstawowym procesie chemicznego przerabiania. Ka˝da podj´ta decyzja powinna zostaç odpowiednio udokumentowana.

CZ¢Âå VI

KONTROLA JAKOÂCI

167. Kontrola jakoÊci obejmuje pobieranie prób,

specyfikacje, badania, a tak˝e organizacj´, dokumentacj´ i procedury zwalniania do obrotu zapewniajàce, ˝e

wszystkie wymagane badania sà przeprowadzane oraz

˝e materia∏y nie sà zwalniane do u˝ycia ani produkty

do obrotu i sprzeda˝y, zanim ich jakoÊç nie zostanie

oceniona jako zadowalajàca. Kontrola jakoÊci dotyczy

równie˝ wszystkich decyzji majàcych wp∏yw na jakoÊç

produktu.

Niezale˝noÊç dzia∏u kontroli jakoÊci od dzia∏u produkcji jest warunkiem niezb´dnym do prawid∏owego

wykonywania zadaƒ kontroli jakoÊci.

168. Wytwórca powinien posiadaç dzia∏ kontroli jakoÊci, który musi byç niezale˝ny od innych dzia∏ów i zarzàdzany przez osob´ o odpowiednich kwalifikacjach

i doÊwiadczeniu. Dzia∏ kontroli jakoÊci powinien dysponowaç jednym lub kilkoma laboratoriami oraz odpowiednimi Êrodkami umo˝liwiajàcymi efektywne i wiarygodne przeprowadzanie badaƒ.

Poz. 1882

cji, która dotyczy kontroli jakoÊci, powinna byç ∏atwo

dost´pna dla dzia∏u kontroli jakoÊci. Sà to

1) specyfikacje;

2) procedury pobierania prób;

3) procedury i zapisy badaƒ (w∏àcznie z dziennymi zapisami pracy i dziennikami laboratoryjnymi);

4) raporty analityczne i Êwiadectwa;

5) dane dotyczàce kontroli Êrodowiska, o ile sà wymagane;

6) raporty walidacji metod badania, o ile sà wymagane;

7) procedury i protoko∏y kalibracji urzàdzeƒ pomiarowych i konserwacji sprz´tu.

175. Wszystkie dokumenty kontroli jakoÊci, zwiàzane z raportem serii, powinny byç przechowywane

przez rok po up∏ywie terminu wa˝noÊci danej serii i co

najmniej przez pi´ç lat po zwolnieniu serii przez osob´

wykwalifikowanà.

169. Do zadaƒ dzia∏u kontroli jakoÊci nale˝y w szczególnoÊci: opracowywanie, walidacja i stosowanie procedur kontroli jakoÊci, przechowywanie prób archiwalnych materia∏ów i produktów, zapewnianie prawid∏owego oznakowania pojemników zawierajàcych materia∏y i produkty, badanie stabilnoÊci produktów oraz

uczestniczenie w post´powaniach wyjaÊniajàcych dotyczàcych reklamacji zwiàzanych z jakoÊcià produktów.

176. Dokumenty zawierajàce dane dotyczàce np.

wydajnoÊci procesu, kontroli Êrodowiska, wyników badaƒ analitycznych powinny byç tak sporzàdzane i przechowywane, aby pozwala∏y na ocen´ charakteru ich

zmian w czasie.

Wszystkie czynnoÊci powinny byç prowadzone

zgodnie z pisemnymi procedurami i udokumentowane.

178. Pobieranie prób powinno odbywaç si´ wed∏ug

zatwierdzonych pisemnych procedur, które opisujà

170. Ocena produktu koƒcowego powinna obejmowaç wszystkie istotne czynniki, takie jak: warunki produkcji, wyniki kontroli procesu, przeglàd dokumentacji

wytwarzania, sprawdzenie zgodnoÊci ze specyfikacjà

produktu koƒcowego i badanie opakowania koƒcowego.

2) rodzaj stosowanego sprz´tu;

171. Pracownicy dzia∏u kontroli jakoÊci powinni

mieç wst´p do pomieszczeƒ produkcyjnych w celu pobierania prób i wykonywania badaƒ.

177. Oryginalne dokumenty, takie jak dzienniki lub

sprawozdania laboratoryjne, powinny byç przechowywane i ∏atwo dost´pne.

1) stosowanà metod´ pobierania;

3) wielkoÊç próby, która ma byç pobrana;

4) instrukcje dotyczàce przeznaczenia pobranej próby;

5) rodzaj i wymagania dla pojemnika, do którego pobiera si´ próby;

6) sposób oznakowania pojemników, z których pobrano próby;

172. Pomieszczenia i urzàdzenia laboratoriów powinny spe∏niaç ogólne i specjalne wymagania dotyczàce pomieszczeƒ i wyposa˝enia dzia∏u kontroli jakoÊci.

7) specjalne Êrodki ostro˝noÊci, zwiàzane z pobieraniem prób materia∏ów sterylnych lub szkodliwych

dla zdrowia;

173. Kwalifikacje pracowników, pomieszczenia

i wyposa˝enie laboratoriów kontroli jakoÊci powinny

byç odpowiednie do zadaƒ wynikajàcych z rodzaju i zakresu operacji wytwórczych. Korzystanie z innych laboratoriów spoza wytwórni jest dopuszczalne w szczególnych przypadkach, które nale˝y zapisaç w protoko∏ach

kontroli jakoÊci.

8) warunki przechowywania;

174. Dokumentacja laboratoryjna musi byç zgodna

z zasadami okreÊlonymi w cz´Êci IV. Cz´Êç dokumenta-

9) instrukcje mycia i przechowywania urzàdzeƒ do pobierania prób.

179. Próby archiwalne powinny byç reprezentatywne dla serii materia∏ów lub produktów, z której zosta∏y

pobrane. Mogà byç te˝ pobierane próby w celu kontroli przebiegu wa˝nych etapów procesu (np. na poczàtku

lub koƒcu procesu).

180. Pojemniki z próbami powinny byç oznaczone

etykietami zawierajàcymi informacje o zawartoÊci, numerze serii, czasie pobrania próby. Pojemniki, z których pobrano próby, powinny byç zidentyfikowane.

181. Próby archiwalne pobrane z ka˝dej serii produktów koƒcowych powinny byç przechowywane

w opakowaniach koƒcowych, w wymaganych warunkach, co najmniej przez rok od up∏ywu terminu wa˝noÊci, nie krócej jednak ni˝ przez 3 lata. Próby materia∏ów

wyjÊciowych (innych ni˝ rozpuszczalniki, gazy i woda)

powinny byç przechowywane przez okres przynajmniej dwóch lat od momentu zwolnienia produktu do

obrotu, je˝eli tylko pozwala na to ich stabilnoÊç. WielkoÊç prób archiwalnych materia∏ów i produktów powinna umo˝liwiaç przeprowadzenie przynajmniej jednego pe∏nego badania.

182. Metody analityczne powinny byç zwalidowane. Wszystkie wykonywane badania opisane w dokumentacji b´dàcej podstawà wydania pozwolenia na

wprowadzenie do obrotu powinny byç wykonywane

zgodnie z zatwierdzonymi metodami.

183. Uzyskiwane wyniki powinny byç rejestrowane

i sprawdzane w celu upewnienia si´ o ich zgodnoÊci.

Wszystkie obliczenia powinny byç krytycznie oceniane.

Poz. 1882

187. Odczynniki laboratoryjne przeznaczone do

d∏ugoterminowego stosowania powinny byç oznaczone datà przygotowania i podpisem osoby, która je przygotowa∏a. Data wa˝noÊci i specjalne warunki przechowywania odczynników nietrwa∏ych i po˝ywek hodowlanych powinny byç wpisane na etykiecie.

Dla roztworów mianowanych powinna byç dodatkowo podana ostatnia data wzorcowania i okreÊlone

miano.

188. Je˝eli jest to niezb´dne, na pojemnikach zawierajàcych substancje u˝ywane do badaƒ kontrolnych (np. odczynniki lub wzorce) powinna znajdowaç

si´ data ich przyj´cia (dostawy) oraz wskazówki dotyczàce stosowania i przechowywania. W pewnych przypadkach mo˝e byç konieczne przeprowadzenie badaƒ

identyfikacyjnych lub innych badaƒ odczynników po

ich otrzymaniu lub przed u˝yciem.

189. Zwierz´ta u˝ywane do badaƒ materia∏ów lub

produktów powinny byç, je˝eli ma to zastosowanie,

poddane kwarantannie przed badaniem. Powinny byç

utrzymywane i kontrolowane w sposób zapewniajàcy

przydatnoÊç do przeznaczonego stosowania. Zwierz´ta powinny byç identyfikowane i nale˝y prowadziç rejestry dokumentujàce histori´ prowadzonych na nich

badaƒ.

184. Przeprowadzane badania powinny byç zapisane, a zapis powinien zawieraç co najmniej

1) nazw´ materia∏u lub produktu oraz, o ile ma to zastosowanie, postaç farmaceutycznà i dawk´ (moc,

st´˝enie itp.);

2) numer serii, nazw´ wytwórcy lub dostawcy;

3) odes∏ania do odpowiednich specyfikacji i procedur

wykonywania badaƒ;

4) wyniki badaƒ, w∏àcznie z obserwacjami i obliczeniami oraz odniesienia do Êwiadectw analiz;

5) daty przeprowadzanych badaƒ;

6) inicja∏y osób, które wykonywa∏y badania;

7) inicja∏y osób, które sprawdza∏y badania i obliczenia;

8) jednoznaczne oÊwiadczenie o zwolnieniu lub odrzuceniu (bàdê o innej decyzji) potwierdzone datà

i podpisem wyznaczonej osoby odpowiedzialnej.

185. Wszystkie kontrole procesu, tak˝e prowadzone

w pomieszczeniach produkcyjnych i wykonywane

przez pracowników zatrudnionych przy produkcji muszà byç wykonywane zgodnie z metodami zatwierdzonymi przez dzia∏ kontroli jakoÊci. Wyniki wszystkich badaƒ nale˝y zapisywaç.

186. Nale˝y zwróciç szczególnà uwag´ na jakoÊç

odczynników laboratoryjnych, szk∏a miarowego, roztworów, wzorców i po˝ywek hodowlanych. Powinny

one byç przygotowywane zgodnie z pisemnymi procedurami.

CZ¢Âå VII

WYTWARZANIE I ANALIZY NA ZLECENIE

190. Przepisy cz´Êci VII dotyczà odpowiedzialnoÊci

wytwórców wobec ministra w∏aÊciwego do spraw

zdrowia wydajàcego pozwolenie na dopuszczenie produktu leczniczego do obrotu i G∏ównego Inspektora

Farmaceutycznego wydajàcego zezwolenie na wytwarzanie. Nie odnoszà si´ natomiast do odr´bnych uregulowaƒ okreÊlajàcych odpowiedzialnoÊç zleceniodawców i zleceniobiorców wobec nabywców produktów leczniczych.

191. Wytwarzanie i analizy na zlecenie muszà byç

prawid∏owo okreÊlone, uzgodnione i kontrolowane

w celu unikni´cia nieporozumieƒ, w wyniku których

móg∏by powstaç produkt lub opracowanie o niedostatecznej jakoÊci. Pisemna umowa pomi´dzy zleceniodawcà i zleceniobiorcà musi jednoznacznie okreÊlaç

obowiàzki ka˝dej ze stron oraz sposób, w jaki osoba

wykwalifikowana, odpowiedzialna za zwolnienie ka˝dej serii produktu, wykonuje zadania zwiàzane z jej odpowiedzialnoÊcià.

192. Umowa dotyczàca wytwarzania lub analiz obj´tych zleceniem powinna równie˝ okreÊlaç zwiàzane

z tym uzgodnienia techniczne.

193. Wszystkie ustalenia dotyczàce wytwarzania

i analiz na zlecenie, a tak˝e wszystkich proponowanych

zmian odnoÊnie do uzgodnieƒ technicznych lub innych

powinny byç zgodne z wymaganiami pozwolenia danego produktu.

194. Zleceniodawca jest odpowiedzialny za ocen´

kompetencji zleceniobiorcy do prawid∏owego wykonania zleconej pracy i za zapewnienie w umowie, ˝e wymagania Dobrej Praktyki Wytwarzania b´dà przestrzegane.

195. Zleceniodawca powinien dostarczyç zleceniobiorcy informacje konieczne do prawid∏owego przeprowadzenia zleconych prac. Prace muszà przebiegaç

zgodnie z wymaganiami ustalonymi przy wydawaniu

pozwolenia na dopuszczenie do obrotu oraz z innymi

wymaganiami obowiàzujàcych przepisów. Zleceniodawca powinien si´ upewniç, ˝e zleceniobiorca jest

Êwiadomy wszelkich problemów zwiàzanych z produktem lub wykonywanà w zwiàzku z nim pracà, mogàcych stwarzaç u zleceniobiorcy zagro˝enie dla pomieszczeƒ, urzàdzeƒ lub innych produktów.

196. Zleceniodawca powinien upewniç si´, ˝e

wszystkie wytworzone produkty i dostarczane mu

przez zleceniobiorc´ materia∏y sà zgodne ze specyfikacjami oraz ˝e produkty by∏y zwolnione do obrotu przez

osob´ wykwalifikowanà.

Poz. 1882

203. Umowa powinna okreÊlaç, kto jest odpowiedzialny za zakup materia∏ów, ich badanie i zwalnianie,

podj´cie produkcji, kontrol´ jakoÊci (w tym tak˝e kontrol´ procesu), pobieranie prób i wykonywanie analiz.

W przypadku analiz wykonywanych na zlecenie, umowa powinna okreÊlaç, która ze stron pobiera próby

w pomieszczeniach wytwórcy.

204. Zapisy dotyczàce wytwarzania, analiz i dystrybucji oraz próby archiwalne powinny byç przechowywane w dost´pnym dla zleceniodawcy miejscu.

Wszystkie dokumenty istotne dla oceny jakoÊci produktu w przypadku reklamacji lub podejrzenia wady

muszà byç dost´pne i wyszczególnione w procedurach

post´powania z produktami wadliwymi i procedurach

wycofywania z rynku, posiadanych przez zleceniodawc´.

205. Umowa powinna zezwalaç zleceniodawcy na

wizytowanie pomieszczeƒ, którymi dysponuje zleceniobiorca.

CZ¢Âå VIII

197. Zleceniobiorca musi posiadaç odpowiednie

pomieszczenia i urzàdzenia, wiedz´ i doÊwiadczenie,

a tak˝e dysponowaç kompetentnymi pracownikami.

Wytwarzanie na zlecenie mo˝e byç podj´te wy∏àcznie

przez wytwórc´ posiadajàcego zezwolenie na wytwarzanie produktów leczniczych.

REKLAMACJE I WYCOFYWANIE PRODUKTU

198. Zleceniobiorca powinien upewniç si´, ˝e

wszystkie produkty i dostarczane materia∏y sà odpowiednie do swojego przeznaczenia.

206. Wszystkie reklamacje oraz inne informacje

zwiàzane z ewentualnà wadliwoÊcià produktu muszà

byç uwa˝nie zbadane, zgodnie z zasadami okreÊlonymi

w pisemnych procedurach. Zgodnie z § 10 rozporzàdzenia powinien byç opracowany system szybkiego

i skutecznego wycofywania produktów o stwierdzonej

lub domniemanej wadliwoÊci.

199. Zleceniobiorca nie mo˝e przekazywaç stronie

trzeciej jakiejkolwiek pracy powierzonej mu w ramach

zawartej umowy bez uprzedniej oceny i akceptacji nowych ustaleƒ przez zleceniodawc´. Ustalenia pomi´dzy zleceniobiorcà i stronà trzecià powinny gwarantowaç udost´pnienie wszelkich informacji dotyczàcych

wytwarzania lub analizy w taki sam sposób jak pomi´dzy zleceniodawcà i zleceniobiorcà.

207. Nale˝y wyznaczyç osob´ odpowiedzialnà za

post´powanie w przypadku reklamacji i decyzje o Êrodkach, które nale˝y podjàç. Pracownik ten powinien

mieç do dyspozycji odpowiednio liczny zespó∏ pracowników. Je˝eli pracownik ten nie jest osobà wykwalifikowanà, wówczas osoba wykwalifikowana powinna byç

powiadamiana o ka˝dej reklamacji, post´powaniu wyjaÊniajàcym lub wycofaniu produktu.

200. Zleceniobiorca nie powinien podejmowaç

dzia∏alnoÊci mogàcej mieç ujemny wp∏yw na jakoÊç

produktu wytwarzanego lub analizowanego na zlecenie zleceniodawcy.

208. Powinny byç opracowane pisemne procedury,

opisujàce dzia∏ania, jakie muszà byç podj´te, ∏àcznie

z mo˝liwoÊcià wycofania produktu, w przypadku reklamacji dotyczàcej prawdopodobnej wady produktu.

201. Umowa zlecenia okreÊla zobowiàzania obu

stron odnoszàce si´ do wytwarzania i kontroli produktu. Postanowienia techniczne umowy powinny byç

opracowane przez osoby posiadajàce wiedz´ w zakresie technologii postaci leku, analizy i Dobrej Praktyki

Wytwarzania. Wszystkie ustalenia odnoÊnie do wytwarzania i analizy powinny byç zgodne z wymaganiami

ustalonymi przy wydawaniu pozwolenia na wprowadzenie do obrotu i zaakceptowane przez obie strony.

209. Ka˝da reklamacja dotyczàca wady produktu

powinna zostaç szczegó∏owo udokumentowana oraz

dok∏adnie zbadana. Osoba odpowiedzialna za kontrol´

jakoÊci powinna byç w∏àczona w badanie tych problemów.

202. Umowa powinna okreÊlaç sposób, w jaki osoba wykwalifikowana, zwalniajàca seri´ produktu do

obrotu, upewnia si´, ˝e ka˝da seria by∏a wytworzona

i zbadana zgodnie z wymaganiami ustalonymi przy dopuszczeniu do obrotu.

210. W przypadku stwierdzenia lub podejrzenia wady w serii produktu, nale˝y rozwa˝yç sprawdzenie innych serii w celu okreÊlenia, czy one tak˝e zawierajà

produkty wadliwe. W szczególnoÊci nale˝y zbadaç inne serie, mogàce zawieraç przerobionà, wadliwà seri´.

211. Wszystkie decyzje i Êrodki podj´te w zwiàzku

z reklamacjà powinny byç dokumentowane i zawieraç

wskazania odpowiednich raportów serii.

212. Rejestry reklamacji powinny byç regularnie

przeglàdane w celu wychwycenia specyficznych lub

powtarzajàcych si´ problemów wymagajàcych uwagi

i ewentualnie wycofania produktów b´dàcych na rynku.

213. W przypadku gdy wytwórca rozwa˝a podj´cie

dzia∏aƒ w nast´pstwie podejrzenia wadliwej produkcji,

zepsucia si´ produktu lub jakichkolwiek innych powa˝nych wad jakoÊci produktu, powinien powiadomiç

o tym G∏ównego Inspektora Farmaceutycznego.

214. Powinna zostaç wyznaczona osoba odpowiedzialna za przeprowadzenie i koordynacj´ wycofywania produktu. Osoba ta powinna mieç do dyspozycji

wystarczajàcà liczb´ pracowników do odpowiednio

szybkiego wycofania produktów. Osoba ta powinna

byç niezale˝na od dzia∏ów sprzeda˝y i marketingu. Je˝eli nie jest osobà wykwalifikowanà, to powinna powiadomiç osob´ wykwalifikowanà o przeprowadzeniu

ka˝dej operacji wycofywania produktu.

215. Powinny istnieç pisemne procedury wycofywania produktów z rynku, które nale˝y regularnie przeglàdaç i uaktualniaç.

216. Operacje wycofywania produktu z rynku powinny byç rozpoczynane bezzw∏ocznie i mo˝liwe do

podj´cia w ka˝dym czasie.

217. Odpowiednie w∏adze wszystkich krajów,

w których produkty mog∏y byç rozprowadzone, powinny zostaç natychmiast poinformowane o zamierzonym

wycofaniu produktu z powodu wady stwierdzonej lub

podejrzewanej.

218. Dokumenty dotyczàce dystrybucji produktów

powinny byç ∏atwo dost´pne dla osoby odpowiedzialnej za wycofanie. Powinny zawieraç informacje o hurtowniach i klientach zaopatrywanych bezpoÊrednio

(z adresami, telefonami lub numerami faksów w czasie

i poza czasem pracy, numerami serii i dostarczonymi

Poz. 1882

iloÊciami). Dotyczy to tak˝e produktów wyeksportowanych i prób dla lekarzy.

219. Produkty wycofane powinny byç oznakowane

i przechowywane oddzielnie, w bezpiecznym miejscu,

do czasu podj´cia decyzji o ich dalszym przeznaczeniu.

220. Przebieg procesu wycofywania powinien byç

dokumentowany, a po jego zakoƒczeniu nale˝y opracowaç sprawozdanie koƒcowe zawierajàce bilans wydanych i odzyskanych iloÊci produktów.

221. SkutecznoÊç procedury wycofywania produktów z obrotu powinna byç okresowo oceniana.

CZ¢Âå IX

INSPEKCJE WEWN¢TRZNE

222. Inspekcje wewn´trzne powinny byç prowadzone w celu kontrolowania wprowadzenia i przestrzegania wymagaƒ Dobrej Praktyki Wytwarzania oraz

w celu wskazania koniecznych dzia∏aƒ korygujàcych.

223. Powinien byç ustalony program regularnego

weryfikowania zgodnoÊci pracy pracowników i funkcjonowania pomieszczeƒ, urzàdzeƒ, dokumentacji,

produkcji, kontroli jakoÊci, dystrybucji produktów leczniczych, procedur reklamacji i wycofywania oraz systemu inspekcji wewn´trznych z zasadami zapewnienia

jakoÊci.

224. Inspekcje wewn´trzne powinny byç prowadzone w sposób szczegó∏owy i niezale˝ny przez wyznaczone, kompetentne osoby z wytwórni. Mogà tak˝e byç

wykonywane niezale˝ne audyty przez ekspertów z zewnàtrz.

225. Powinny byç prowadzone zapisy ze wszystkich

inspekcji wewn´trznych. Zapisy powinny obejmowaç

wszystkie obserwacje z inspekcji i propozycje dzia∏aƒ

korygujàcych. OÊwiadczenia o deklarowanych dzia∏aniach nast´pczych powinny byç zapisane.

Dzia∏ II

WYMAGANIA SZCZEGÓ¸OWE

CZ¢Âå I

WYTWARZANIE STERYLNYCH PRODUKTÓW

LECZNICZYCH

Wytwarzanie sterylnych produktów leczniczych

podlega specjalnym wymaganiom majàcym na celu

zminimalizowanie ryzyka zanieczyszczeƒ mikrobiologicznych oraz zanieczyszczeƒ czàstkami sta∏ymi i pirogenami. Wytwarzanie musi przebiegaç zgodnie z ustalonymi i zwalidowanymi procedurami i procesami

technologicznymi. Stopieƒ pewnoÊci co do osiàgni´cia

ja∏owoÊci oraz innych aspektów jakoÊci nie mo˝e opieraç si´ wy∏àcznie na kontroli ostatniego etapu procesu

lub kontroli jakoÊci produktu gotowego.

Przepisy cz´Êci I nie regulujà szczegó∏owych metod

oznaczania czystoÊci mikrobiologicznej i zanieczyszczeƒ czàstkami mechanicznymi z powietrza i powierzchni, w tym zakresie stosuje si´ normy CEN/ISO.

1. Wytwarzanie produktów sterylnych powinno odbywaç si´ w pomieszczeniach czystych, do których

pracownicy i wyposa˝enie oraz materia∏y sà wprowadzane przez Êluzy powietrzne. Pomieszczenia czyste

powinny byç utrzymane w odpowiednich standardach

czystoÊci. Powietrze powinno byç dostarczane przez filtry o odpowiedniej skutecznoÊci.

2. Poszczególne czynnoÊci zwiàzane z przygotowaniem sk∏adników, przygotowaniem produktu i nape∏-

nianiem powinny przebiegaç w oddzielnych pomieszczeniach w obr´bie obszaru czystego.

Poz. 1882

funkcjonujà w odpowiedni sposób i sà obs∏ugiwane

przez odpowiednià, przewidzianà liczb´ pracowników.

Wytwarzanie produktów sterylnych dzieli si´ na

dwie kategorie: pierwsza, w której produkt jest sterylizowany na koƒcu, oraz druga, w której czynnoÊci sà

prowadzone aseptycznie na wszystkich lub niektórych

etapach.

Przy wytwarzaniu sterylnych produktów farmaceutycznych wyró˝nia si´ cztery klasy czystoÊci powietrza

1) klasa A: wydzielona strefa, w której wykonywane sà

czynnoÊci najwi´kszego ryzyka, np. nape∏nianie,

zamykanie korkami, wykonywanie aseptycznych

po∏àczeƒ, oraz miejsce, gdzie znajdujà si´ otwarte

ampu∏ki i fiolki. Zwykle odpowiednie warunki pracy zapewnia laminarny przep∏yw powietrza. Systemy laminarnego przep∏ywu powietrza powinny zapewniç jednorodnà szybkoÊç przep∏ywu powietrza

w miejscu pracy — 0,45 m/s ± 20% (wartoÊç zalecana);

3. Pomieszczenia czyste, w których wytwarzane sà

produkty sterylne, sà klasyfikowane w zale˝noÊci od

wymaganej charakterystyki Êrodowiska. Dla ka˝dej

operacji wytwórczej wymagany jest odpowiedni poziom czystoÊci Êrodowiska, co ma na celu zminimalizowanie ryzyka zanieczyszczenia produktu lub stosowanych materia∏ów czàstkami lub mikroorganizmami.

2) klasa B: przy produkcji aseptycznej i nape∏nianiu

strefa ta stanowi Êrodowisko otaczajàce dla klasy A;

W celu spe∏nienia w tych pomieszczeniach wymagaƒ dotyczàcych czystoÊci powietrza, nale˝y je okreÊliç „w dzia∏aniu” i „w spoczynku”. Jako stan „w spoczynku” rozumiana jest sytuacja, gdy zainstalowane

sà wszystkie urzàdzenia produkcyjne i znajdujà si´

one w stanie gotowoÊci do podj´cia czynnoÊci, ale

obs∏uga nie jest obecna w pomieszczeniach. Stan

„w dzia∏aniu” to sytuacja, gdy wszystkie urzàdzenia

3) klasy C i D: pomieszczenia czyste, w których przeprowadza si´ mniej krytyczne etapy wytwarzania

produktów sterylnych.

Klasyfikacj´ czàstek zawartych w powietrzu dla powy˝szych klas czystoÊci przedstawia tabela

W spoczynku (b)

Klasa

W dzia∏aniu

maksymalna dopuszczalna liczba czàstek / m3

o wymiarze równym lub wi´kszym ni˝

0,5 µm

5 µm

0,5 µm

5 µm

A

3 500

0

3 500

0

B (a)

3 500

0

350 000

2 000

C (a)

350 000

2 000

3 500 000

20 000

D (a)

3 500 000

20 000

nieokreÊlona (c)

nieokreÊlona (c)

(a) w celu uzyskania klas B, C, D liczba wymian powietrza powinna byç uzale˝niona od wielkoÊci pomieszczenia, wyposa˝enia i liczby pracowników w pomieszczeniu. System powietrza dla klas A, B i C powinien

byç wyposa˝ony w odpowiednie filtry, takie jak HEPA,

(b) wytyczne dla maksymalnej dozwolonej liczby czàstek „w spoczynku” odpowiadajà wartoÊciom obowiàzujàcym w USA (United States Federal Standard 209 E) i normom ISO w nast´pujàcy sposób: klasy

A i B odpowiadajà klasie 100, M 3.5, ISO 5; klasa C odpowiada klasie 10 000, M 5.5, ISO 7 i klasa D odpowiada klasie 100 000, M 6.5, ISO 8,

(c) wymagania i limity dla tych pomieszczeƒ zale˝à od charakteru prowadzonych tam operacji.

Przyk∏adowe czynnoÊci, które mogà byç wykonywane w pomieszczeniach okreÊlonej klasy, podano w tabeli

Klasa

Przyk∏adowe czynnoÊci wykonywane dla produktów z koƒcowà sterylizacjà

A

Nape∏nianie produktami, kiedy wyst´puje wyjàtkowe ryzyko

C

Przygotowanie roztworów, kiedy wyst´puje wyjàtkowe ryzyko. Nape∏nianie produktami

D

Przygotowanie roztworów i sk∏adników do póêniejszego nape∏niania

Klasa

Przyk∏adowe czynnoÊci wykonywane przy produkcji aseptycznej

A

Przygotowanie i nape∏nianie aseptyczne

C

Przygotowanie roztworów, które b´dà filtrowane

D

Post´powanie z komponentami po myciu

Liczba czàstek podana w tabeli dla stanu „w spoczynku” powinna byç uzyskana po krótkim czasie

oczyszczania powietrza (15—20 min., wartoÊç zalecana) po zakoƒczeniu operacji, gdy w pomieszczeniu nie

ma ju˝ ludzi. Liczba czàstek dla klasy A przedstawiona

w tabeli dla stanu „w dzia∏aniu” powinna byç zachowywana w strefie bezpoÊrednio otaczajàcej produkt zawsze wtedy, gdy produkt lub otwarte opakowanie jest

nara˝one na kontakt ze Êrodowiskiem zewn´trznym.

Dopuszczalny jest fakt, ˝e nie zawsze jest mo˝liwe wykazanie zgodnoÊci z obowiàzujàcymi standardami dotyczàcymi liczby czàstek w miejscu nape∏niania, z powodu tworzenia czàstek lub kropel z samego produktu.

5. W pomieszczeniach, w których prowadzi si´ procesy aseptyczne, monitorowanie mikrobiologiczne powinno byç prowadzone z du˝à cz´stotliwoÊcià, z zastosowaniem nast´pujàcych metod: p∏ytek sedymentacyjnych, pobierania obj´toÊciowych prób powietrza

oraz prób z powierzchni (np. wymazy lub p∏ytki kontaktowe). Pobieranie prób w pomieszczeniach, w których

aktualnie przebiega produkcja, nie powinno przeszkadzaç w ochronie strefy. Podczas przeglàdu dokumentacji serii przy zwalnianiu do obrotu produktu koƒcowego powinny byç brane pod uwag´ wyniki uzyskane

z monitorowania. Kontrola czystoÊci pracowników

i pomieszczeƒ powinna byç prowadzona po wykonaniu operacji krytycznych.

4. W celu kontroli liczby czàstek w ró˝nych klasach

czystoÊci pomieszczenia te powinny byç monitorowane podczas wykonywania w nich czynnoÊci produkcyjnych.

Poza czynnoÊciami produkcyjnymi, monitorowanie

zanieczyszczeƒ mikrobiologicznych, wymagane jest

równie˝ po walidacji systemu, czyszczeniu i sanityzacji.

Zalecane limity w monitorowaniu zanieczyszczeƒ mikrobiologicznych pomieszczeƒ czystych w dzia∏aniu

Zalecane limity zanieczyszczeƒ mikrobiologicznych (a)

próbka powietrza

cfu/m3

p∏ytki u˝ywane

w metodzie

sedymentacyjnej

(Êrednica 90 mm)

cfu/4godz. (b)

p∏ytki odciskowe

(Êrednica 55 mm)

cfu/p∏ytk´

odciski palców

(d∏oƒ w r´kawiczce

z 5 palcami)

cfu/r´kawiczk´

A

<1

<1

<1

<1

B

10

5

5

5

C

100

50

25

—

D

200

100

50

—

Klasa

(a) — wartoÊci Êrednie,

(b) — poszczególne p∏ytki stosowane w metodzie sedymentacyjnej mogà byç wystawione przez okres krótszy ni˝ 4 godziny.

6. Dla wyników uzyskiwanych podczas monitorowania dotyczàcego zanieczyszczeƒ mikrobiologicznych i zanieczyszczeƒ czàstkami nale˝y ustaliç odpowiednie limity alarmowe i limity dzia∏ania. Je˝eli limity te zostanà przekroczone, nale˝y stosowaç dzia∏ania

korygujàce opisane w procedurach operacyjnych.

7. Je˝eli w celu zminimalizowania interwencji ludzkiej w obszarach przetwarzania produktów wytwarzanych aseptycznie stosowana jest technologia izolatora, umo˝liwiajàca obni˝enie ryzyka pochodzàcego

z otoczenia, to izolator i Êrodowisko otaczajàce powinny byç zaprojektowane w taki sposób, aby zapewniç

wymaganà jakoÊç powietrza w poszczególnych strefach izolatora.

Obszar wewnàtrz izolatora jest lokalnà strefà dla

czynnoÊci wysokiego ryzyka, chocia˝ nawiew laminarny powietrza nie musi istnieç w obszarze pracy wszystkich takich urzàdzeƒ. Klasa czystoÊci powietrza wymaganego dla Êrodowiska otaczajàcego zale˝y od projektu izolatora i jego zastosowania. Powietrze to powinno

byç kontrolowane i dla procesów aseptycznych powinno odpowiadaç co najmniej klasie czystoÊci D, poniewa˝ przenoszenie materia∏ów do i na zewnàtrz izolatora jest czynnoÊcià stanowiàcà jedno z najwi´kszych,

potencjalnych êróde∏ zanieczyszczenia.

8. Izolatory powinny byç stosowane wy∏àcznie po

odpowiedniej walidacji. Walidacja powinna uwzgl´dniaç wszystkie krytyczne czynniki pracy izolatora, np.

jakoÊç powietrza wewnàtrz i na zewnàtrz izolatora, sanityzacj´ izolatora, proces przenoszenia materia∏ów,

a tak˝e jego integralnoÊç.

9. Monitorowanie powinno byç prowadzone

w sposób ciàg∏y i obejmowaç cz´ste badanie szczelnoÊci izolatora i systemu r´kawic i r´kawów.

10. Urzàdzenia s∏u˝àce do pracy zgodnie z technikà

formowania—nape∏niania—zatapiania sà maszynami,

w których podczas jednego ciàg∏ego procesu sà formowane, nape∏niane i zatapiane pojemniki z termoplastycznego granulatu. Urzàdzenia s∏u˝àce do pracy

zgodnie z technikà formowania—nape∏niania—zatapiania, stosowane w produkcji aseptycznej, powinny

byç wyposa˝one w skuteczny nawiew powietrza klasy A. Mogà one byç zainstalowane w otoczeniu co najmniej klasy C, przy jednoczesnym stosowaniu przez

pracowników ubioru odpowiedniego dla klasy A/B.

Warunki otoczenia powinny odpowiadaç wymaganiom dotyczàcym zanieczyszczeƒ drobnoustrojami

oraz czàstkami nieo˝ywionymi dla stanu „w spoczynku” i wy∏àcznie wymaganiom dla czàstek zdolnych do

˝ycia „w dzia∏aniu”. Urzàdzenia s∏u˝àce do pracy tà

technologià, stosowane przy wytwarzaniu produktów

przeznaczonych do koƒcowej sterylizacji, powinny byç

zainstalowane w Êrodowisku co najmniej klasy D.

Z powodu specyfiki tej technologii nale˝y zwróciç

uwag´ co najmniej na

1) projekt i kwalifikacje urzàdzenia;

2) walidacj´ i powtarzalnoÊç procesów czyszczenia

w miejscu (CIP) i sterylizacji w miejscu (SIP);

3) Êrodowisko otaczajàce pomieszczenia

w którym umiejscowione sà urzàdzenia;

czyste,

4) szkolenie pracowników i ich odzie˝;

5) interwencje w obszarze krytycznym dotyczàce

urzàdzeƒ, ∏àcznie ze wszystkimi pracami monta˝owymi, prowadzonymi w sposób sterylny, przed

rozpocz´ciem nape∏niania.

11. Przygotowanie sk∏adników i wi´kszoÊci produktów sterylizowanych koƒcowo powinno byç wykonywane co najmniej w Êrodowisku o klasie czystoÊci D,

w celu obni˝enia poziomu zanieczyszczenia mikrobiologicznego i zanieczyszczenia czàstkami, dopuszczalnego przed filtracjà i sterylizacjà. Gdy istnieje podwy˝szone zagro˝enie mikrobiologicznego zanieczyszczenia produktu (np. gdy produkt jest dobrà po˝ywkà dla

wzrostu mikroorganizmów, musi byç przechowywany

d∏u˝szy czas przed sterylizacjà lub wytwarzany

Poz. 1882

w otwartych naczyniach), przygotowanie sk∏adników,

i produktów powinno odbywaç si´ w Êrodowisku klasy C.

Nape∏nianie pojemników produktami sterylizowanymi koƒcowo powinno odbywaç si´ w Êrodowisku co

najmniej klasy C.

Gdy istnieje podwy˝szone ryzyko zanieczyszczenia

produktu przez Êrodowisko, np. gdy czynnoÊci zwiàzane z nape∏nianiem przebiegajà powoli lub gdy pojemniki majà szyjki zakoƒczone otworami o du˝ej Êrednicy,

albo te˝ gdy z koniecznoÊci up∏ywa kilka sekund pomi´dzy nape∏nieniem pojemników i ich szczelnym zamkni´ciem, wówczas nape∏nianie pojemników powinno przebiegaç pod nawiewem laminarnym (klasa A)

w Êrodowisku co najmniej klasy C. Przygotowanie i nape∏nianie pojemników maÊci, kremów, zawiesin

i emulsji powinno przebiegaç w Êrodowisku klasy C,

przed koƒcowà sterylizacjà.

12. Po umyciu komponenty powinny byç przechowywane w Êrodowisku o czystoÊci powietrza co najmniej klasy D. Prace ze sterylnymi materia∏ami wyjÊciowymi lub komponentami powinny przebiegaç

w strumieniu sterylnego powietrza (klasa A), w otoczeniu klasy B, je˝eli materia∏y te nie sà póêniej poddawane sterylizacji lub filtracji przez filtry zatrzymujàce mikroorganizmy.

Przygotowanie roztworów, które majà byç poddane filtracji sterylizujàcej, powinno byç wykonywane

w klasie C; je˝eli nie b´dà filtrowane, przygotowanie

materia∏ów i produktów powinno byç wykonywane

w Êrodowisku klasy A, w otoczeniu Êrodowiska klasy B.

Przygotowanie i aseptyczne rozlewanie produktów

powinny przebiegaç w klasie A, w otoczeniu klasy B.

Przed ca∏kowitym zamkni´ciem przemieszczanie

cz´Êciowo zamkni´tych pojemników, jak to stosuje si´

przy liofilizacji, powinno odbywaç si´ w klasie A w otoczeniu klasy B albo w szczelnie zamkni´tych pojemnikach (tacach transportowych) w klasie B.

Przygotowanie i nape∏nianie pojemników sterylnymi maÊciami, kremami, zawiesinami i emulsjami powinno przebiegaç w klasie A, w otoczeniu klasy B,

wówczas gdy produkt jest wystawiony na dzia∏anie

otoczenia i nie jest nast´pnie filtrowany.

13. W pomieszczeniach czystych powinna przebywaç jak najmniejsza liczba pracowników; jest to szczególnie wa˝ne podczas procesów aseptycznych. Kontrole i inspekcje nale˝y, o ile to mo˝liwe, przeprowadzaç z zewnàtrz pomieszczeƒ czystych.

14. Wszyscy pracownicy zatrudnieni w pomieszczeniach czystych (∏àcznie z tymi, którzy sà odpowiedzialni za czyszczenie i konserwacj´) powinni byç regularnie szkoleni w zakresie wymagaƒ prawid∏owego wytwarzania produktów sterylnych. Szkolenie powinno

obejmowaç zasady higieny i podstawowe wiadomoÊci

z mikrobiologii.

Gdy niezb´dne jest wprowadzenie do pomieszczeƒ

czystych osób nieprzeszkolonych (np. ekip budowlanych lub konserwatorskich), nale˝y je poinstruowaç

i objàç nadzorem.

15. Pracownicy zatrudnieni przy wytwarzaniu materia∏u z tkanek zwierz´cych lub z hodowli drobnoustrojów, innych ni˝ u˝ywane w bie˝àcych procesach

produkcyjnych, nie powinni mieç wst´pu do obszarów,

w których prowadzi si´ produkcj´ sterylnà, o ile nie post´powali zgodnie z rygorystycznie i jednoznacznie

okreÊlonymi procedurami dotyczàcymi wejÊcia.

Poz. 1882

kawów pod r´kawice. Odzie˝ ochronna nie powinna byç potencjalnym êród∏em w∏ókien lub czàstek.

20. Zewn´trzna odzie˝ nie powinna byç wnoszona

do przebieralni prowadzàcych do pomieszczeƒ klasy

B i C. Czysta ja∏owa odzie˝ ochronna (sterylizowana lub

odpowiednio sanityzowana) powinna byç dostarczona

ka˝demu pracownikowi w klasie A/B na ka˝dy okres

pracy lub co najmniej raz dziennie, je˝eli uzasadniajà to

wyniki monitorowania czystoÊci odzie˝y. R´kawice powinny byç regularnie dezynfekowane podczas pracy.

Maski i r´kawice powinny byç zmieniane przynajmniej

przed ka˝dà sesjà pracy w pomieszczeniu tej klasy.

16. Konieczny jest wysoki poziom higieny osobistej

i czystoÊci pracowników. Pracownicy bioràcy udzia∏

w wytwarzaniu produktów sterylnych powinni byç poinstruowani o obowiàzku zg∏aszania wszystkich przypadków, które mogà stanowiç dodatkowe êród∏o zanieczyszczenia mikrobiologicznego. Wskazane sà okresowe kontrole stanu zdrowia. Wyznaczona, kompetentna

osoba powinna decydowaç o okreÊlonych dzia∏aniach

w stosunku do pracowników, którzy mogà stanowiç zagro˝enie mikrobiologiczne.

21. Odzie˝ przeznaczona do noszenia w pomieszczeniach czystych powinna byç prana i chroniona tak,

aby nie powodowaç gromadzenia si´ dodatkowych zanieczyszczeƒ, które póêniej mogà byç rozsiewane. Te

czynnoÊci powinny przebiegaç zgodnie z pisemnymi

procedurami. Wskazane jest pranie tej odzie˝y w oddzielnych pralniach. W∏ókna uszkodzone przez nieodpowiednie pranie lub wyja∏awianie mogà zwi´kszaç ryzyko rozsiewania czàstek.

17. Zmiana odzie˝y i mycie powinno przebiegaç

zgodnie z pisemnymi procedurami, celem zminimalizowania zanieczyszczenia odzie˝y stosowanej w pomieszczeniach czystych, a tak˝e celem zapobiegania

wprowadzaniu zanieczyszczeƒ do pomieszczeƒ czystych.

22. W pomieszczeniach czystych wszystkie odkryte

powierzchnie powinny byç g∏adkie, szczelne i nieuszkodzone, w celu zmniejszenia mo˝liwoÊci rozsiewania

i gromadzenia si´ czàstek oraz drobnoustrojów i umo˝liwienia skutecznego stosowania Êrodków czyszczàcych i dezynfekcyjnych.

18. W pomieszczeniach czystych nie powinno si´

nosiç zegarków, bi˝uterii ani stosowaç makija˝u.

23. W celu ograniczenia gromadzenia si´ kurzu

i u∏atwienia czyszczenia, w pomieszczeniach czystych

nie powinno byç trudno dost´pnych miejsc. Liczba wystajàcych kraw´dzi, pó∏ek, szafek i urzàdzeƒ powinna

byç jak najmniejsza. Drzwi powinny byç zaprojektowane w taki sposób, aby nie mia∏y powierzchni trudnych

do wyczyszczenia. Nie nale˝y stosowaç drzwi przesuwanych.

19. Rodzaj odzie˝y i jej jakoÊç powinny byç dostosowane do rodzaju procesu i klasy czystoÊci miejsca

pracy. Nale˝y jà nosiç w sposób zabezpieczajàcy produkt przed zanieczyszczeniem.

Wymagania dla poszczególnych klas czystoÊci sà

nast´pujàce

1) klasa D: w∏osy na g∏owie i brodzie powinny byç zakryte. Nale˝y u˝ywaç zwyk∏ej odzie˝y ochronnej

i odpowiednich butów lub ochraniaczy. Nale˝y stosowaç odpowiednie Êrodki, aby zapobiegaç wszelkim zanieczyszczeniom pomieszczeƒ czystych

przez czynniki pochodzàce z zewnàtrz;

2) klasa C: w∏osy na g∏owie i brodzie oraz wàsy powinny byç zakryte. Nale˝y nosiç jedno lub dwucz´Êciowy kombinezon z r´kawami Êciàgni´tymi na

przegubach i z wysokim ko∏nierzem oraz odpowiednie buty lub ochraniacze na buty. Odzie˝ i obuwie nie powinny byç êród∏em w∏ókien lub czàstek;

3) klasa A/B: nakrycie g∏owy powinno ca∏kowicie

przykrywaç w∏osy na g∏owie, brod´ i wàsy. Nakrycie g∏owy powinno byç wsuni´te pod ko∏nierz

kombinezonu. Twarz powinna byç os∏oni´ta maskà ochronnà, aby zapobiegaç rozsiewaniu kropelek. Nale˝y nosiç wyja∏owione, nietalkowane r´kawice gumowe lub plastikowe i wyja∏owione lub

zdezynfekowane obuwie. Nogawki spodni powinny byç wsuni´te do wn´trza obuwia, a mankiety r´-

24. Maskujàce p∏yty sufitowe powinny byç uszczelnione w celu zabezpieczenia pomieszczeƒ czystych

przed zanieczyszczeniami z przestrzeni ponad sufitem.

25. Rury i przewody oraz inne elementy nale˝y instalowaç w taki sposób, aby nie by∏o miejsc trudno dost´pnych i powierzchni, które sà trudne do wyczyszczenia.

26. W pomieszczeniach, w których sà prowadzone

operacje aseptyczne (klasa A/B), umieszczanie zlewów

i otwartych odp∏ywów jest zabronione. W pomieszczeniach innych klas pomi´dzy maszynà lub zlewem a odp∏ywem powinny byç zainstalowane zamkni´cia syfonowe. Odp∏ywowe studzienki pod∏ogowe w pomieszczeniach czystych o ni˝szej klasie czystoÊci powinny

byç zaopatrzone w syfony lub inne zamkni´cia wodne

zapobiegajàce cofaniu si´ wody.

27. Przebieralnie powinny byç zaprojektowane jako

Êluzy, zabezpieczajàce fizyczny rozdzia∏ ró˝nych etapów zmiany odzie˝y i zmniejszajàce do minimum zanieczyszczenia mikrobiologiczne i mechaniczne odzie˝y ochronnej. Pomieszczenia te powinny byç skutecznie wentylowane filtrowanym powietrzem. Powietrze

w ostatniej cz´Êci przebieralni powinno byç tej samej

klasy czystoÊci co klasa czystoÊci pomieszczenia produkcyjnego „w spoczynku”, do którego przebieralnia

prowadzi. Wskazane sà oddzielne przebieralnie dla

osób wchodzàcych i wychodzàcych z pomieszczeƒ czystych. Umywalnie powinny znajdowaç si´ w wy∏àcznie

w pierwszej cz´Êci przebieralni.

28. Drzwi Êluzy nie powinny otwieraç si´ jednoczeÊnie. System blokad wewn´trznych i sygna∏ów ostrzegawczych wizualnych lub dêwi´kowych powinien zabezpieczaç przed mo˝liwoÊcià otwarcia wi´cej ni˝ jednych drzwi jednoczeÊnie.

29. Filtrowane powietrze powinno byç dostarczane

w iloÊci gwarantujàcej utrzymywanie nadciÊnienia

i przep∏ywu powietrza w kierunku do otaczajàcych pomieszczeƒ o ni˝szej klasie czystoÊci, dla wszystkich warunków operacyjnych. Powinna byç skuteczna wymiana powietrza w danym obszarze. Ró˝nica ciÊnieƒ pomi´dzy sàsiadujàcymi pomieszczeniami o ró˝nych klasach czystoÊci powietrza powinna wynosiç 10—15 paskali (wartoÊci zalecane). Szczególnà uwag´ nale˝y

zwróciç na ochron´ stref najwi´kszego ryzyka, tj. Êrodowiska otaczajàcego otwarty produkt i czyste komponenty. Ró˝ne zalecenia dotyczàce dostarczanego powietrza i zró˝nicowania ciÊnieƒ mogà wymagaç modyfikacji, gdy jest to konieczne ze wzgl´du na pewne materia∏y, np. patogenne, wysoce toksyczne, radioaktywne lub ˝ywy materia∏ wirusowy lub bakteryjny albo te˝

produkty pochodzenia wirusowego i bakteryjnego. Dekontaminacja pomieszczeƒ i powietrza opuszczajàcego

pomieszczenia czyste mo˝e byç konieczna w przypadku operacji stwarzajàcych zagro˝enie dla Êrodowiska.

30. Nale˝y wykazaç, ˝e przep∏yw powietrza nie

stwarza ryzyka zanieczyszczenia produktu, np. nale˝y

zapewniç, ˝e przep∏yw powietrza nie powoduje rozsiewania czàstek, pochodzàcych od osób, czynnoÊci lub

maszyn do stref podwy˝szonego ryzyka dla produktu.

31. Powinien istnieç system ostrzegawczy, wskazujàcy na uszkodzenie instalacji wentylacyjnej dostarczajàcej

powietrze. Nale˝y zamontowaç wskaêniki ró˝nicy ciÊnieƒ pomi´dzy pomieszczeniami, tam gdzie te ró˝nice

sà istotne. WartoÊci ró˝nicy ciÊnieƒ powinny byç regularnie rejestrowane lub dokumentowane w inny sposób.

32. Transportery taÊmowe nie powinny przechodziç przez Êciany oddzielajàce pomieszczenia czyste

klasy A lub B od pomieszczeƒ produkcyjnych o ni˝szej

klasie czystoÊci powietrza, z wyjàtkiem sytuacji, gdy

pas jest wyja∏awiany w sposób ciàg∏y (np. w tunelu

sterylizacyjnym).

33. Sposób zainstalowania i obs∏ugi urzàdzeƒ powinny byç zaprojektowane w taki sposób, aby wszystkie czynnoÊci, zabiegi konserwacyjne i naprawy mog∏y

byç wykonywane, w miar´ mo˝liwoÊci, z zewnàtrz pomieszczeƒ czystych. Gdy wymagana jest sterylizacja,

nale˝y jà przeprowadzaç po powtórnym, kompletnym

zmontowaniu aparatury, gdy tylko jest to mo˝liwe.

34. Je˝eli konserwacja urzàdzeƒ jest przeprowadzana w obr´bie pomieszczenia czystego, a wymaga-

Poz. 1882

ne normy czystoÊci lub aseptycznoÊci nie zosta∏y zachowane w trakcie pracy, pomieszczenie powinno zostaç wyczyszczone, zdezynfekowane lub wysterylizowane, tam gdzie jest to potrzebne, przed wznowieniem

produkcji.

35. Stacje uzdatniania wody i systemy jej dystrybucji powinny byç zaprojektowane, skonstruowane i konserwowane w taki sposób, aby zapewniç êród∏o wody

o odpowiedniej jakoÊci. Nie powinny one dzia∏aç poza

zaprojektowanymi dla nich granicami wydajnoÊci. Woda do iniekcji powinna byç produkowana, przechowywana i rozprowadzana w sposób zapobiegajàcy wzrostowi drobnoustrojów, np. przez sta∏à cyrkulacj´

w temperaturze powy˝ej 70° C.

36. Wszystkie urzàdzenia, takie jak: sterylizatory,

systemy uzdatniania i filtracji powietrza, filtry wentylujàce („oddechowe”) i filtry gazowe, systemy uzdatniania, generowania, przechowywania i dystrybucji wody,

powinny byç walidowane i konserwowane zgodnie

z ustalonym planem. Ich w∏àczenie do ponownego

u˝ycia powinno byç zatwierdzane.

37. Pomieszczenia czyste powinny byç dok∏adnie

czyszczone i regularnie sanityzowane, zgodnie z pisemnym programem. W przypadku stosowania Êrodków dezynfekcyjnych nale˝y u˝ywaç wi´cej ni˝ jednego ich rodzaju. Nale˝y prowadziç regularne monitorowanie skutecznoÊci Êrodków dezynfekcyjnych, w celu

wykrycia rozwoju opornych szczepów bakteryjnych.

38. CzystoÊç stosowanych Êrodków dezynfekcyjnych i detergentów powinna byç monitorowana w celu wykrycia zanieczyszczeƒ mikrobiologicznych. Roztwory powinny byç przechowywane w czystych pojemnikach przez ograniczony czas, je˝eli nie by∏y wyja∏owione. Ârodki dezynfekcyjne i detergenty stosowane

w pomieszczeniach klasy A i B powinny byç sterylizowane przed u˝yciem.

39. Do zwalczania zanieczyszczeƒ mikrobiologicznych w trudno dost´pnych miejscach pomieszczeƒ

czystych mogà byç wykorzystywane Êrodki dezynfekcyjne w postaci gazowej (fumigacja).

40. Na wszystkich etapach produkcji, w∏àczajàc etapy przed sterylizacjà, powinny byç podejmowane dzia∏ania prowadzàce do zmniejszenia iloÊci zanieczyszczeƒ.

41. Przygotowanie produktów pochodzenia mikrobiologicznego i nape∏nianie pojemników tymi preparatami nie powinno byç wykonywane w obszarach przeznaczonych do wytwarzania innych produktów leczniczych. Po inaktywacji szczepionki zawierajàce zabite

mikroorganizmy lub ich ekstrakty mogà byç rozlewane

w tych samych pomieszczeniach co inne sterylne produkty lecznicze.

42. Walidacja procesu aseptycznego powinna obejmowaç symulacj´ procesu z zastosowaniem po˝ywki

(nape∏nianie po˝ywkà). Wybór po˝ywki powinien byç

dokonany z uwzgl´dnieniem postaci farmaceutycznej

produktu oraz selektywnoÊci, klarownoÊci, st´˝enia

i mo˝liwoÊci sterylizacji po˝ywki. Badanie symulacyjne

procesu powinno naÊladowaç, tak dok∏adnie jak to jest

mo˝liwe, rutynowy proces aseptycznego wytwarzania

i obejmowaç wszystkie krytyczne, nast´pujàce po sobie etapy wytwarzania. Powinno si´ równie˝ braç pod

uwag´ ró˝ne interwencje mogàce pojawiç si´ podczas

normalnej produkcji, jak równie˝ najgorsze mo˝liwe

warunki prowadzenia procesu (warunki najgorszego

przypadku). Badania symulacyjne procesu powinny

byç wykonane jako walidacja wst´pna z trzema kolejnymi, zakoƒczonymi pozytywnie doÊwiadczeniami symulacyjnymi dla ka˝dej zmiany pracowników. Badania

symulacyjne procesu powinny byç powtarzane w okreÊlonych odst´pach czasu i po ka˝dej istotnej modyfikacji instalacji wentylacyjnej, sprz´tu, procesu i liczby

zmian pracowników. Badania symulacyjne ka˝dego

procesu powinny byç powtarzane dwa razy w roku dla

ka˝dej zmiany pracowników. Liczba pojemników nape∏nionych po˝ywkà powinna byç wystarczajàca, aby

umo˝liwiç wiarygodnà ocen´. Dla ma∏ych serii liczba

pojemników nape∏nionych po˝ywkà powinna byç przynajmniej równa wielkoÊci serii. Celem powinno byç

osiàgni´cie zerowego wzrostu, ale dopuszczalny jest

poziom zanieczyszczeƒ mniejszy ni˝ 0,1% przy 95% poziomie ufnoÊci.

Wytwórca powinien ustaliç limity alarmowe i limity interwencji. Przyczyny ka˝dego zanieczyszczenia powinny byç zbadane.

43. Prowadzenie walidacji nie mo˝e stanowiç zagro˝enia dla procesu produkcyjnego.

44. èród∏a wody, urzàdzenia do jej uzdatniania oraz

uzdatniona woda powinny byç badane regularnie

w celu zbadania zanieczyszczeƒ chemicznych i biologicznych i, je˝eli ma to zastosowanie, endotoksyn. Nale˝y przechowywaç dokumentacj´ wyników monitorowania oraz zapisy podj´tych dzia∏aƒ korygujàcych.

45. CzynnoÊci wykonywane w pomieszczeniach

czystych, zw∏aszcza w trakcie operacji aseptycznych,

powinny byç ograniczone do minimum, a poruszanie

si´ pracowników powinno odbywaç si´ w sposób zorganizowany i kontrolowany w celu unikni´cia uwalniania si´ nadmiaru czàstek i mikroorganizmów, zwiàzanego ze zwi´kszonà aktywnoÊcià. Temperatura i wilgotnoÊç powietrza w pomieszczeniach nie powinna

byç nadmiernie wysoka z powodu rodzaju noszonej

odzie˝y.

46. Zanieczyszczenia mikrobiologiczne materia∏ów

wyjÊciowych powinny byç minimalne. Specyfikacje

powinny zawieraç wymagania dotyczàce czystoÊci mikrobiologicznej, je˝eli taka potrzeba zosta∏a wykazana

przez wyniki monitorowania poziomu zanieczyszczeƒ.

47. W czystych pomieszczeniach nale˝y zmniejszyç

do minimum liczb´ pojemników i materia∏ów wykazujàcych sk∏onnoÊç do odszczepiania w∏ókien.

48. Gdy ma to zastosowanie, nale˝y podjàç Êrodki

w celu zminimalizowania zanieczyszczeƒ czàstkami

produktu koƒcowego.

Poz. 1882

49. Po ostatnim etapie procesu czyszczenia nale˝y

post´powaç z komponentami, pojemnikami i wyposa˝eniem w taki sposób, aby nie dosz∏o do ponownego

ich zanieczyszczenia.

50. Przerwy pomi´dzy myciem, suszeniem i sterylizacjà komponentów, pojemników i wyposa˝enia, a tak˝e przerwy pomi´dzy ich sterylizacjà i u˝yciem powinny byç mo˝liwie krótkie. Powinien zostaç ustalony limit

czasowy odpowiedni do warunków przechowywania.

51. Czas od rozpocz´cia przygotowania roztworu

do jego sterylizacji lub sàczenia przez filtry bakteryjne

powinien byç jak najkrótszy. Nale˝y okreÊliç maksymalny dopuszczalny limit czasu dla ka˝dego produktu,

uwzgl´dniajàc jego sk∏ad oraz zalecanà metod´ przechowywania.

52. Zanieczyszczenia mikrobiologiczne produktu

przed sterylizacjà powinny byç monitorowane. Nale˝y

ustaliç dopuszczalnà granic´ poziomu zanieczyszczeƒ

wyst´pujàcych bezpoÊrednio przed sterylizacjà, zwiàzanà ze skutecznoÊcià stosowanej metody sterylizacji.

Kiedy ma to zastosowanie, nale˝y monitorowaç nieobecnoÊç pirogenów. Wszystkie roztwory, a w szczególnoÊci p∏yny infuzyjne o du˝ej obj´toÊci, powinny

byç wyja∏awiane przez filtracj´ bezpoÊrednio przed nape∏nianiem.

53. Komponenty, pojemniki, wyposa˝enie i wszystkie inne przedmioty potrzebne w pomieszczeniu czystym, gdzie prowadzi si´ operacje aseptyczne, powinny byç sterylizowane i przekazywane do pomieszczenia czystego poprzez dwustronne sterylizatory, wmontowane w Êcian´. W niektórych warunkach mogà byç

stosowane inne, równowa˝ne im procedury s∏u˝àce temu samemu celowi, tj. zapewniajàce brak zanieczyszczeƒ. Niepalne gazy powinny byç filtrowane za pomocà filtrów zatrzymujàcych drobnoustroje.

54. SkutecznoÊç ka˝dej nowej procedury powinna

byç walidowana i rewalidowana w regularnych odst´pach czasu lub gdy wprowadzona jest istotna zmiana

w procesie lub urzàdzeniach.

55. Wszystkie procesy sterylizacji powinny byç walidowane. Szczególnà uwag´ nale˝y zwróciç na metody sterylizacji nieopisane w aktualnym wydaniu Farmakopei Europejskiej, a tak˝e na sterylizacj´ produktów, nieb´dàcych prostymi roztworami wodnymi lub

olejowymi. Gdy jest to mo˝liwe, nale˝y stosowaç sterylizacj´ termicznà parà wodnà. W ka˝dej sytuacji sterylizacja musi przebiegaç zgodnie z tym, co zadeklarowano w dokumentacji dopuszczenia do obrotu i zezwoleniu na wytwarzanie.

56. Przed zastosowaniem ka˝dej metody sterylizacji nale˝y wykazaç jej przydatnoÊç dla danego produktu i skutecznoÊç dla wszystkich cz´Êci i rodzaju sterylizowanego za∏adunku poprzez przedstawienie pomiarów fizycznych i, gdzie ma to zastosowanie, biologicznych wskaêników. Walidacj´ procesu powinno si´ weryfikowaç zgodnie z ustalonym programem przynajmniej raz w roku i w przypadku wprowadzania istotnych zmian. Zapisy powinny byç przechowywane.

57. Aby sterylizacja by∏a skuteczna, nale˝y ca∏y materia∏ poddaç dzia∏aniom okreÊlonym w wymaganiach,

a ca∏y proces zaprojektowaç tak, aby zapewniç spe∏nienie wymagaƒ.

58. Dla wszystkich procesów sterylizacyjnych nale˝y ustaliç zwalidowane konfiguracje ∏adunku.

59. Stosowanie wskaêników biologicznych nale˝y

traktowaç jako dodatkowà metod´ Êledzenia procesu

sterylizacji. Powinny byç one przechowywane i stosowane zgodnie z instrukcjami wytwórców, a ich jakoÊç

powinna byç sprawdzana przez stosowanie kontroli

pozytywnych.

Je˝eli u˝ywane sà wskaêniki biologiczne, nale˝y

stosowaç specjalne Êrodki ostro˝noÊci w celu unikni´cia wprowadzenia zanieczyszczeƒ mikrobiologicznych

pochodzàcych ze wskaêników.

60. Ka˝dy koszyk, taca lub inny pojemnik, zawierajàcy produkty lub materia∏y poddawane sterylizacji,

powinien posiadaç wyraênà etykiet´ z nazwà, numerem serii i informacjà, czy by∏ ju˝ sterylizowany. Mogà

byç stosowane wskaêniki, takie jak taÊma autoklawowa, je˝eli ma to zastosowanie, aby wskazaç, czy seria

(lub cz´Êç serii) zosta∏a poddana sterylizacji. Wskaêniki informujà o przeprowadzeniu sterylizacji, ale nie

Êwiadczà o sterylnoÊci serii.

61. Zapisy dotyczàce sterylizacji powinny byç dost´pne dla ka˝dego cyklu sterylizacyjnego. Powinny

byç one zatwierdzane jako cz´Êç procedury zwalniania

serii.

62. Ka˝dy cykl sterylizacji termicznej powinien byç

zapisany w postaci wykresu przebiegu temperatury

w czasie, w odpowiedniej skali, albo za pomocà innego urzàdzenia o odpowiedniej dok∏adnoÊci i precyzji.

Usytuowanie czujników temperatury zastosowanych

do kontroli lub zapisów powinno byç okreÊlone podczas walidacji i, tam gdzie to ma zastosowanie, porównane z drugim niezale˝nym czujnikiem temperatury

umieszczonym w tym samym miejscu.

63. Wskaêniki chemiczne lub biologiczne mogà byç

stosowane, ale nie powinny zast´powaç pomiarów fizycznych.

64. Mierzenie czasu sterylizacji nale˝y rozpoczàç po

osiàgni´ciu wymaganej temperatury przez ca∏oÊç sterylizowanego za∏adunku. Czas ten musi byç ustalony

dla ka˝dego typu sterylizowanego za∏adunku.

65. W czasie ozi´biania, po zakoƒczeniu fazy wysokiej temperatury w cyklu sterylizacyjnym, nale˝y podjàç Êrodki ostro˝noÊci zapobiegajàce zanieczyszczeniu

wysterylizowanego wsadu. Ka˝dy p∏yn lub gaz zastosowany do ch∏odzenia, kontaktujàcy si´ z produktem,

powinien byç wysterylizowany, chyba ˝e mo˝na wykazaç, ˝e nieszczelne pojemniki nie b´dà dopuszczone do

u˝ytku.

66. Podczas procesu sterylizacji parà wodnà zarówno temperatura, jak i ciÊnienie powinno byç monitoro-

Poz. 1882

wane. Aparatura do regulacji powinna byç niezale˝na

od aparatury monitorujàcej, a tak˝e od urzàdzeƒ rejestrujàcych. Gdy stosowane systemy regulacyjne i monitorujàce sà zautomatyzowane, muszà byç walidowane, aby zapewniç, ˝e sà spe∏nione wymagania krytyczne dla skutecznoÊci procesu sterylizacji. Usterki w systemie i b∏´dy cyklu powinny byç przez ten system rejestrowane i obserwowane przez operatora. Odczyty niezale˝nych mierników temperatury powinny byç rutynowo sprawdzane i porównywane z wykresem zarejestrowanym podczas sterylizacji. Je˝eli w dnie komory

sterylizacyjnej znajduje si´ odp∏yw skroplin, mo˝e byç

konieczne rejestrowanie temperatury w tym miejscu.

Nale˝y cz´sto sprawdzaç szczelnoÊç komory sterylizacyjnej, je˝eli cz´Êç cyklu sterylizacji prowadzona jest

pod pró˝nià.

67. Materia∏y lub produkty przeznaczone do sterylizacji, które nie znajdujà si´ w szczelnych pojemnikach,

powinny byç opakowane w materia∏ umo˝liwiajàcy

usuni´cie powietrza oraz penetracj´ pary, ale zabezpieczajàcy przed ponownym zanieczyszczeniem po sterylizacji. Wszystkie cz´Êci sterylizowanego za∏adunku powinny mieç kontakt z czynnikiem sterylizujàcym przez

wymagany okres czasu, w wymaganej temperaturze.

68. Nale˝y zapewniç, aby para stosowana do sterylizacji by∏a odpowiedniej jakoÊci i nie zawiera∏a domieszek, które mog∏yby spowodowaç zanieczyszczenie

produktu lub urzàdzenia.

69. Urzàdzenia do sterylizacji termicznej na sucho

powinny mieç obieg powietrza wewnàtrz komory

i utrzymywaç nadciÊnienie, aby zapobiegaç dop∏ywowi do komory sterylizacyjnej niesterylnego powietrza

z otoczenia. Powietrze dop∏ywajàce do komory powinno przep∏ywaç przez filtry HEPA (high-efficiency particle accumulator). Je˝eli proces sterylizacji suchym, goràcym powietrzem ma na celu usuni´cie pirogenów,

jako cz´Êç procesów walidacyjnych, wymagane sà testy kontrolne z u˝yciem endotoksyn.

70. Sterylizacja radiacyjna jest g∏ównie u˝ywana

w przypadku materia∏ów i produktów wra˝liwych na

wysokà temperatur´. Wiele produktów leczniczych

i niektóre materia∏y opakowaniowe sà wra˝liwe na promieniowanie jonizujàce, dlatego te˝ stosowanie tej

metody mo˝liwe jest tylko w przypadku doÊwiadczalnego potwierdzenia braku efektów szkodliwych. NaÊwietlanie promieniowaniem ultrafioletowym nie jest

zwykle uznawane za metod´ sterylizacji.

71. Podczas sterylizacji powinna byç mierzona

dawka promieniowania. Do pomiarów tych powinny

byç u˝ywane dozymetry, których wskazania, niezale˝nie od dawki promieniowania, umo˝liwiajà iloÊciowy

pomiar dawki poch∏oni´tej przez produkt. Dozymetry

powinny byç umieszczone w sterylizowanym ∏adunku

w odpowiedniej liczbie i dostatecznie blisko siebie, aby

zapewniç, ˝e zawsze jest jeden dozymetr w komorze.

Dozymetry plastikowe mogà byç u˝ywane tylko

w ustalonym czasie od momentu kalibracji. Absorbancja dozymetru powinna byç odczytana w krótkim czasie po ekspozycji na promieniowanie.

72. Wskaêniki biologiczne mogà byç stosowane tylko jako kontrola dodatkowa.

73. Procedury walidacji powinny zapewniaç, ˝e badano wp∏yw zmian g´stoÊci za∏adunku na skutecznoÊç

sterylizacji.

74. Procedury post´powania z materia∏ami sterylizowanymi powinny zabezpieczaç przed pomieszaniem

materia∏ów napromienionych i nienapromienionych.

Ka˝de opakowanie powinno byç opatrzone wra˝liwym

na promieniowanie wskaênikiem barwnym odró˝niajàcym opakowanie przed i po napromienianiu.

75. Ca∏kowita dawka promieniowania powinna byç

wprowadzona w ciàgu okreÊlonego wczeÊniej przedzia∏u czasowego.

76. Sterylizacja tlenkiem etylenu powinna byç stosowana tylko wówczas, gdy inne metody nie sà mo˝liwe do zastosowania. Walidacja procesu powinna wykazaç, ˝e gaz nie dzia∏a szkodliwie na produkt, a warunki i czas odgazowywania pozwalajà na usuni´cie pozosta∏oÊci gazu oraz produktów reakcji do ustalonych,

dopuszczalnych granic dla danego materia∏u lub produktu.

77. Istotny jest bezpoÊredni kontakt gazu z komórkami drobnoustrojów. Nale˝y podjàç Êrodki ostro˝noÊci, aby uniknàç mo˝liwoÊci, ˝e organizmy b´dà znajdowaç si´ wewnàtrz kryszta∏ów lub wysuszonego bia∏ka. Rodzaj i iloÊç materia∏ów opakowaniowych mo˝e

mieç znaczàcy wp∏yw na proces sterylizacji.

78. Przed ekspozycjà na gaz materia∏y powinny byç

doprowadzone do wilgotnoÊci i temperatury wymaganej dla tego procesu. Powinno zbilansowaç si´ czas

uzyskania wymaganej wilgotnoÊci i temperatury wobec potrzeby skrócenia czasu przed sterylizacjà.

79. Ka˝dy cykl sterylizacji powinien byç kontrolowany odpowiednimi wskaênikami biologicznymi, rozmieszczonymi w odpowiedniej liczbie w ca∏ym za∏adunku. Uzyskane wyniki powinny stanowiç cz´Êç raportu serii.

80. Dla ka˝dego cyklu sterylizacyjnego nale˝y prowadziç zapisy dotyczàce: czasu trwania ca∏ego cyklu,

ciÊnienia, temperatury i wilgotnoÊci wewnàtrz komory

podczas procesu oraz st´˝enia i ca∏kowitej iloÊci u˝ytego gazu. CiÊnienie i temperatura powinny byç rejestrowane na wykresie podczas ca∏ego cyklu. Zapisy te powinny stanowiç cz´Êç raportu serii.

81. Po sterylizacji za∏adunek komory powinien byç

przechowywany w sposób kontrolowany, w warunkach zapewniajàcych odpowiednie wentylowanie, pozwalajàce zmniejszyç pozosta∏oÊci gazu i produkty reakcji do okreÊlonego poziomu. Proces ten powinien

byç zwalidowany.

82. Sama filtracja nie jest uznawana za wystarczajàcà, je˝eli mo˝liwa jest sterylizacja w koƒcowym pojemniku. Z metod obecnie dost´pnych preferowana

jest sterylizacja parà. Je˝eli produkty nie mogà byç ste-

Poz. 1882

rylizowane w opakowaniach bezpoÊrednich, roztwory

lub ciecze mogà byç filtrowane do wysterylizowanych

pojemników przez sterylne filtry o wielkoÊci porów

0,22 µm (lub mniejszych) lub o równowa˝nych mo˝liwoÊciach zatrzymywania drobnoustrojów. Takie filtry

mogà usuwaç wi´kszoÊç bakterii i grzybów pleÊniowych, ale nie wszystkie wirusy lub mykoplazmy. Nale˝y rozwa˝yç zastosowanie procesów sterylizacji termicznej jako uzupe∏nienie filtracji.

83. Z uwagi na potencjalne dodatkowe ryzyko, jakie

niesie metoda filtracji w porównaniu z innymi metodami sterylizacji, wskazana mo˝e byç druga filtracja poprzez kolejny wysterylizowany filtr zatrzymujàcy drobnoustroje, bezpoÊrednio przed nape∏nianiem. Koƒcowa sterylizacja przez filtracj´ powinna byç przeprowadzona tak blisko miejsca nape∏niania, jak tylko jest to

mo˝liwe.

84. Odszczepianie w∏ókien przez filtry powinno byç

minimalne.

85. IntegralnoÊç filtra sterylizujàcego powinna byç

sprawdzona przed u˝yciem i potwierdzona natychmiast po ka˝dym zakoƒczeniu procesu filtracji odpowiednià metodà, np. testem p´cherzykowym, dyfuzyjnym albo ciÊnieniowym. Podczas walidacji nale˝y

okreÊliç czas potrzebny do przesàczenia znanej obj´toÊci roztworu i ró˝nic´ ciÊnieƒ na membranie filtracyjnej. Ka˝de znaczàce odst´pstwa stwierdzone podczas

rutynowego wytwarzania powinny zostaç zapisane

i zbadane. Wyniki kontroli nale˝y rejestrowaç i do∏àczyç do raportu serii. IntegralnoÊç filtrów dla krytycznych gazów i filtrów oddechowych powinna byç potwierdzana w odpowiednich przedzia∏ach czasowych.

86. Ten sam filtr nie powinien byç stosowany d∏u˝ej ni˝ przez jeden dzieƒ pracy, je˝eli mo˝liwoÊç d∏u˝szego stosowania nie zosta∏a zwalidowana.

87. Filtr nie powinien oddzia∏ywaç na produkt poprzez usuwanie sk∏adników z produktu lub uwalnianie

substancji do produktu.

88. Pojemniki z produktami sterylnymi powinny

byç zamykane wed∏ug zwalidowanych metod. Pojemniki zamykane drogà zatapiania, np. ampu∏ki szklane

lub plastikowe, powinny byç w 100% poddawane badaniom na szczelnoÊç. SzczelnoÊç innych pojemników

powinna byç kontrolowana zgodnie z odpowiednimi

procedurami przez badanie próby reprezentatywnej.

89. W pojemnikach zamykanych pró˝niowo nale˝y

kontrolowaç utrzymanie pró˝ni po odpowiednim,

wczeÊniej okreÊlonym czasie.

90. Pojemniki nape∏nione produktami do stosowania iniekcyjnego powinny byç badane indywidualnie

w celu wykrycia zanieczyszczeƒ lub innych wad. Badania wizualne nale˝y wykonywaç w odpowiednich i kontrolowanych warunkach oÊwietlenia, stosujàc odpowiednie t∏o. Pracownicy wykonujàcy te badania muszà

byç poddawani regularnym badaniom wzroku, tak˝e

w okularach, je˝eli je noszà. Pracownicy dokonujàcy

kontroli wizualnej powinni mieç zagwarantowane cz´-

ste przerwy w pracy. Tam, gdzie stosuje si´ inne metody kontroli, proces powinien byç walidowany, a dzia∏anie stosowanych urzàdzeƒ sprawdzane w odst´pach

czasu. Wyniki powinny byç zapisywane.

91. Badanie ja∏owoÊci produktu koƒcowego powinno byç uwa˝ane tylko za ostatnie badanie z serii dzia∏aƒ kontrolnych zapewniajàcych sterylnoÊç. Test powinien byç walidowany dla danego produktu.

92. W przypadkach gdy zatwierdzone jest zwalnianie parametryczne, nale˝y zwróciç uwag´ na walidacj´

i monitorowanie ca∏ego procesu wytwarzania.

93. Próby pobierane do badania ja∏owoÊci powinny byç reprezentatywne dla ca∏ej serii. W szczególnoÊci powinny zawieraç próby pobrane z cz´Êci serii,

uwa˝anych za najbardziej zagro˝one zanieczyszczeniem, np.

1) w przypadku produktów nape∏nianych w warunkach aseptycznych, próby powinny zawieraç pojemniki nape∏niane na poczàtku i na koƒcu serii i po

ka˝dej powa˝nej interwencji;

2) w przypadku produktów sterylizowanych termicznie w koƒcowych pojemnikach, nale˝y pobieraç

próby z potencjalnie najzimniejszej cz´Êci za∏adunku.

CZ¢Âå II

WYTWARZANIE BIOLOGICZNYCH PRODUKTÓW

LECZNICZYCH DLA LUDZI

Przepisy cz´Êci II stosuje si´ do produktów biologicznych przygotowanych metodami

1) hodowli drobnoustrojów, z wy∏àczeniem pochodzàcych z technik rekombinacji DNA (r-DNA);

2) hodowli komórkowych lub bakteryjnych, w tym

pochodzàcych z technik rekombinacji DNA lub

tworzenia hybryd;

3) ekstrakcji tkanek;

4) rozmna˝ania ˝ywych organizmów (np. bakterii, wirusów) w zarodkach lub zwierz´tach.

Biologiczne produkty lecznicze wytwarzane tymi

metodami obejmujà: szczepionki, surowice odpornoÊciowe, antygeny, hormony, cytokiny, enzymy i inne

produkty fermentacji (w tym przeciwcia∏a monoklonalne i produkty pochodzàce z r-DNA).

Cz´Êç II uwzgl´dnia ogólne wymagania WHO dotyczàce wytwarzania i laboratoriów kontroli jakoÊci.

Przepisy cz´Êci II nie regulujà szczegó∏owych wymagaƒ dla okreÊlonych klas produktów biologicznych,

odsy∏ajà w tym zakresie do wytycznych wydanych

przez Komitet do Spraw Produktów Leczniczych dla Ludzi (Committee for Proprietary Medicinal Products

(CPMP)), np. wytyczne dla przeciwcia∏ monoklonal-

Poz. 1882

nych i wytyczne dla produktów technologii rekombinowanego DNA („The rules governing medicinal product

in the European Community”, Volume 3).

Wytwarzanie biologicznych produktów leczniczych, ich kontrola i stosowanie wymaga specjalnej

uwagi i zachowania Êrodków ostro˝noÊci, wynikajàcych z charakteru tych produktów i procesów, którym

podlegajà. W przeciwieƒstwie do konwencjonalnych

produktów leczniczych, wytwarzanych powtarzalnymi

i stabilnymi metodami chemicznymi i fizycznymi, produkcja biologicznych produktów leczniczych opiera si´

na procesach i materia∏ach biologicznych. Procesy biologiczne wykazujà w∏aÊciwà im zmiennoÊç, co mo˝e

powodowaç zró˝nicowanie otrzymywanych produktów. Ponadto materia∏y stosowane do hodowli stanowià po˝ywki dla wzrostu drobnoustrojów, mogà wi´c

sprzyjaç powstawaniu zanieczyszczeƒ mikrobiologicznych.

W kontroli biologicznych produktów leczniczych

zwykle wykorzystuje si´ techniki biologiczne, charakteryzujàce si´ wi´kszà zmiennoÊcià ni˝ oznaczenia fizykochemiczne. Kontrole procesu majà ogromne znaczenie w wytwarzaniu biologicznych produktów leczniczych.

1. Wszyscy pracownicy (w∏àcznie z pracownikami

zatrudnionymi przy czyszczeniu, konserwacji i kontroli

jakoÊci) zatrudnieni w pomieszczeniach, gdzie wytwarzane sà biologiczne produkty lecznicze, powinni odbyç dodatkowe przeszkolenie, uwzgl´dniajàce specyfik´ wytwarzanych produktów.

2. Osoby odpowiedzialne za produkcj´ i kontrol´ jakoÊci powinny mieç odpowiednie przygotowanie, w takich dziedzinach naukowych, jak: bakteriologia, biologia, biometria, chemia, medycyna, farmacja, farmakologia, wirusologia, immunologia, weterynaria, oraz

odpowiednie doÊwiadczenie praktyczne, umo˝liwiajàce im nadzorowanie zachodzàcych procesów.

3. Ze wzgl´du na bezpieczeƒstwo produktu nale˝y

zwracaç uwag´ na odpornoÊç immunologicznà pracowników. Wszyscy pracownicy zatrudnieni przy produkcji, konserwacji, kontroli jakoÊci, pracownicy zwierz´tarni oraz inspektorzy powinni zostaç zaszczepieni

odpowiednimi szczepionkami i przechodziç regularne

kontrole zdrowotne z uwagi na nara˝enie na czynniki

zakaêne, potencjalne toksyny lub alergeny. Konieczne

jest unikanie ryzyka zanieczyszczenia czynnikami zakaênymi serii produkcyjnej. Osoby z zewnàtrz nie powinny byç wpuszczane do pomieszczeƒ produkcyjnych.

4. Wszystkie zmiany odpornoÊci immunologicznej

pracowników, które mogà mieç ujemny wp∏yw na jakoÊç produktu, powinny spowodowaç wykluczenie

tych pracowników z pracy w pomieszczeniach produkcyjnych. Produkcja szczepionki BCG i produktów tuberkulinowych powinna odbywaç si´ wy∏àcznie przy

udziale pracowników poddawanych regularnym kontrolom odpornoÊci lub przeÊwietleniom klatki piersiowej.

5. W czasie jednego dnia pracy pracownicy nie powinni przemieszczaç si´ z pomieszczeƒ, gdzie mo˝liwy

jest kontakt z ˝ywymi drobnoustrojami lub zwierz´tami,

do pomieszczeƒ, gdzie trwa praca z innymi produktami

lub organizmami ˝ywymi. Je˝eli takie przemieszczenie

jest nieuniknione, nale˝y przestrzegaç ÊciÊle okreÊlonych procedur odka˝ania, w∏àczajàc w to zmian´ ubrania, butów i, je˝eli to konieczne, skorzystanie z natrysku.

6. Stopieƒ kontroli Êrodowiska pod wzgl´dem mikrobiologicznych i mechanicznych zanieczyszczeƒ pomieszczeƒ produkcyjnych powinien byç dostosowany

do rodzaju produktu i etapu produkcji, uwzgl´dniajàc

zanieczyszczenie materia∏ów wyjÊciowych i ryzyko dla

produktu koƒcowego.

7. Ryzyko zanieczyszczeƒ krzy˝owych pomi´dzy produktami biologicznymi, zw∏aszcza w czasie tych etapów

procesu produkcyjnego, w których u˝ywane sà ˝ywe organizmy, mo˝e wymagaç dodatkowych Êrodków ostro˝noÊci w stosunku do urzàdzeƒ i pomieszczeƒ, takich jak

stosowanie dedykowanych pomieszczeƒ i urzàdzeƒ,

produkcja metodà kampanijnà i stosowanie systemów

ochrony. Rodzaj produktu jak równie˝ stosowane urzàdzenia okreÊlajà stopieƒ oddzielenia pomieszczeƒ, niezb´dny do unikni´cia zanieczyszczeƒ krzy˝owych.

8. Nale˝y korzystaç z oddzielnych pomieszczeƒ do

produkcji szczepionki BCG i otrzymywania ˝ywych organizmów u˝ywanych przy produkcji produktów tuberkulinowych.

9. Do otrzymywania Bacillus anthracis, Clostridium

botulinum i Clostridium tetani powinny byç stosowane dedykowane urzàdzenia do momentu inaktywacji

tych bakterii.

10. Produkcja metodà kampanijnà przy u˝yciu innych organizmów wytwarzajàcych zarodniki jest dopuszczalna, pod warunkiem ˝e dla danej grupy produktów zarezerwowane sà specjalnie urzàdzenia oraz ˝e

tylko jeden produkt jest wytwarzany w danej kampanii.

11. Jednoczesna produkcja w tym samym pomieszczeniu z zastosowaniem chronionych systemów

biofermentorów jest dopuszczalna w przypadku przeciwcia∏ monoklonalnych i produktów przygotowywanych technikami DNA.

12. Po zakoƒczeniu hodowli i oddzieleniu drobnoustrojów lub ich fragmentów dalsze etapy produkcji

mogà byç prowadzone jednoczeÊnie w tym samym pomieszczeniu produkcyjnym, pod warunkiem ˝e podj´to odpowiednie Êrodki ostro˝noÊci w celu unikni´cia

zanieczyszczeƒ krzy˝owych. W przypadku szczepionek

sporzàdzonych z zabitych bakterii oraz toksoidów, równoleg∏a produkcja mo˝e byç wykonywana tylko po inaktywacji hodowli i po detoksykacji.

13. Produkty sterylne powinny byç wytwarzane

w pomieszczeniach, w których panuje nadciÊnienie.

W przypadku obecnoÊci drobnoustrojów chorobotwórczych, aby uniemo˝liwiç ich rozprzestrzenianie

si´, stosuje si´ pomieszczenia, w których panuje podciÊnienie, otoczone ja∏owà strefà nadciÊnienia.

Poz. 1882

14. Urzàdzenia filtrujàce powietrze powinny byç

dostosowane do okreÊlonych pomieszczeƒ produkcyjnych, a recyrkulacja powietrza nie powinna mieç miejsca w pomieszczeniach, w których pracuje si´ z ˝ywymi drobnoustrojami chorobotwórczymi.

15. Uk∏ad pomieszczeƒ produkcyjnych oraz konstrukcja i lokalizacja urzàdzeƒ powinny umo˝liwiaç

skuteczne czyszczenie i odka˝anie. SkutecznoÊç procedur czyszczenia i odka˝ania podlega walidacji.

16. Urzàdzenia stosowane w czasie pracy z organizmami ˝ywymi powinny byç zaprojektowane tak, aby

umo˝liwiç utrzymanie hodowli w stanie czystym podczas wytwarzania i uniemo˝liwiç zanieczyszczenie z zewnàtrz w czasie trwania procesu.

17. System rurociàgów, zaworów i filtrów oddechowych powinien byç prawid∏owo zaprojektowany,

aby u∏atwiaç czyszczenie w miejscu (CIP) i sterylizacj´

w miejscu (SIP). Powinno byç mo˝liwe ca∏kowite wysterylizowanie parà zaworów urzàdzeƒ fermentacyjnych. Filtry oddechowe powinny byç hydrofobowe,

a okres ich u˝ytkowania powinien byç zwalidowany.

18. Ochrona bezpoÊrednia powinna byç zaprojektowana i sprawdzona tak, aby wykazaç, ˝e nie ma ryzyka

wycieku.

19. Wyp∏ywy mogàce zawieraç drobnoustroje chorobotwórcze powinny byç skutecznie inaktywowane.

20. W obszarze produkcyjnym mogà byç przechowywane niewielkie iloÊci roztworów lub substancji dodawanych w czasie procesu produkcyjnego. Wa˝enie

substancji sypkich i przygotowywanie roztworów (buforów, po˝ywek itd.) powinno odbywaç si´ w osobnych pomieszczeniach.

21. Wymagania dla zwierz´tarni, opieki i kwarantanny zwierzàt okreÊlajà przepisy ustawy z dnia

21 sierpnia 1997 r. o ochronie zwierzàt (Dz. U. Nr 111,

poz. 724, z póên. zm.).

Zwierz´tarnie dla zwierzàt u˝ywanych w produkcji

i kontroli produktów biologicznych powinny byç oddzielone od pomieszczeƒ kontrolnych i produkcyjnych.

Stan zdrowia zwierzàt, z których pozyskuje si´ niektóre

materia∏y wyjÊciowe, i zwierzàt u˝ywanych do badaƒ

kontroli jakoÊci i bezpieczeƒstwa powinien byç monitorowany i zapisywany. Osoby zatrudnione przy pracy

ze zwierz´tami powinny u˝ywaç specjalnej odzie˝y

ochronnej oraz mieç do dyspozycji przebieralnie.

W przypadku wykorzystania ma∏p do produkcji lub

kontroli jakoÊci produktów biologicznych nale˝y braç

pod uwag´ bie˝àce wymagania WHO (Requirements

for Biological Substances No 7).

22. Specyfikacje dla materia∏ów wyjÊciowych pochodzenia biologicznego mogà wymagaç dodatkowego dokumentowania êród∏a pochodzenia, metod wytwarzania, stosowanych kontroli, zw∏aszcza mikrobiologicznej.

23. Wymagane sà specyfikacje biologicznych produktów poÊrednich i biologicznych produktów luzem.

ny byç dokumentowane, a wszystkie operacje nadzorowane przez osob´ odpowiedzialnà.

24. Dostawca, pochodzenie i odpowiednie w∏aÊciwoÊci materia∏ów wyjÊciowych powinny byç okreÊlone. Je˝eli niezb´dne badania sà d∏ugotrwa∏e, dopuszcza si´ rozpocz´cie procesu produkcyjnego przed uzyskaniem wyników badaƒ. Zwolnienie produktu koƒcowego do obrotu jest w takich przypadkach uzale˝nione

od pozytywnych wyników tych badaƒ.

31. CzynnoÊci produkcyjne wolno wykonywaç jedynie osobom upowa˝nionym pod nadzorem osoby

odpowiedzialnej. Nale˝y kontrolowaç dost´p do przechowywanych materia∏ów. Ró˝ne serie posiewowe lub

banki komórkowe powinny byç przechowywane w taki sposób, aby uniknàç mo˝liwoÊci pomylenia i zanieczyszczeƒ krzy˝owych. Zalecane jest podzielenie serii

posiewowych i banków komórkowych oraz przechowywanie ich cz´Êci w ró˝nych miejscach w celu zmniejszenia ryzyka ca∏kowitej straty.

25. Je˝eli wymagane jest wyja∏awianie materia∏ów

wyjÊciowych, nale˝y, o ile to mo˝liwe, stosowaç sterylizacj´ termicznà. Gdy jest to konieczne, mogà byç równie˝ stosowane inne odpowiednie metody inaktywacji

materia∏ów biologicznych (np. sterylizacja radiacyjna).

26. W celu zapobiegania niepo˝àdanym zmianom

w∏aÊciwoÊci mogàcym wynikaç z powtarzajàcych si´

posiewów i powielania pokoleƒ, produkcja biologicznych produktów leczniczych uzyskiwanych z hodowli

drobnoustrojów, hodowli komórek lub namna˝ania

w zarodkach i w zwierz´tach powinna byç oparta na

systemie macierzystych i roboczych serii posiewowych lub systemie banku komórkowego.

27. Liczba pokoleƒ (podwojeƒ, pasa˝y) pomi´dzy

serià posiewowà lub bankiem komórkowym a produktem koƒcowym powinna byç zgodna z wymaganiami

zawartymi w dokumentacji rejestracyjnej. Zwi´kszanie

skali procesu nie mo˝e zmieniaç tej podstawowej zale˝noÊci.

28. Serie posiewowe i banki komórkowe powinny

byç odpowiednio scharakteryzowane i przebadane na

obecnoÊç zanieczyszczeƒ. Ich przydatnoÊç do u˝ycia

nale˝y nast´pnie wykazaç przez zgodnoÊç charakterystyki jakoÊci kolejnych serii produktu. Serie posiewowe

i banki komórkowe powinny byç zak∏adane, przechowywane i u˝ywane w taki sposób, aby ograniczyç ryzyko ich zanieczyszczenia lub zmian.

29. Zak∏adanie serii posiewowej i banku komórkowego powinno byç prowadzone w odpowiednio kontrolowanym Êrodowisku w celu ochrony serii posiewowej i banku komórkowego oraz (je˝eli ma to zastosowanie) w celu ochrony pracowników przy tym pracujàcych. Podczas zak∏adania serii posiewowej i banku komórkowego, ˝aden inny ˝ywy lub zakaêny materia∏ (np.

wirusy, linie komórkowe lub szczepy komórkowe) nie

powinien równoczeÊnie byç przygotowywany przez te

same osoby i w tym samym pomieszczeniu.

30. Dowody stabilnoÊci i odzysku serii posiewowej

i banków komórkowych powinny byç dokumentowane. Pojemniki do przechowywania powinny byç hermetycznie zamkni´te, opatrzone czytelnymi etykietami

i przechowywane w odpowiedniej temperaturze. Powinna byç skrupulatnie prowadzona inwentaryzacja.

Temperatura przechowywania powinna byç w sposób

ciàg∏y zapisywana dla zamra˝arek i odpowiednio monitorowana dla ciek∏ego azotu. Ka˝de odchylenie od

ustalonego zakresu i ka˝de dzia∏anie korygujàce powinno byç zapisane. Stwierdzane odchylenia poza

ustalone granice oraz podejmowane dzia∏ania powin-

32. Wszystkie pojemniki zawierajàce macierzyste

lub robocze banki komórkowe oraz serie posiewowe

powinny byç traktowane identycznie podczas przechowywania. Pojemniki wyj´te z magazynu nie powinny

byç tam ponownie wstawiane.

33. Nale˝y wykazaç przydatnoÊç po˝ywek do wzrostu hodowli.

34. Dodawanie materia∏ów lub hodowli do fermentorów lub innych pojemników powinno byç prowadzone w uwa˝nie kontrolowanych warunkach, aby zapobiec zanieczyszczeniom. Nale˝y si´ upewniç, ˝e naczynia produkcyjne sà prawid∏owo po∏àczone w momencie dodawania materia∏ów lub pobierania prób.

35. Wirowanie i mieszanie produktów mo˝e prowadziç do powstawania aerozolu. Ochrona tych operacji

jest konieczna, aby zapobiec przenoszeniu ˝ywych mikroorganizmów.

36. Je˝eli to mo˝liwe, pod∏o˝a wzrostowe powinny

byç wyja∏awiane in situ. Dodawanie gazów, po˝ywek,

kwasów lub zasad, odczynników zmniejszajàcych pienienie do fermentorów powinno odbywaç si´ w linii

przez filtry sterylizujàce, gdzie jest to mo˝liwe.

37. Nale˝y rozwa˝yç walidacj´ ka˝dej koniecznej

operacji usuwania wirusa lub jego inaktywacji.

38. Gdy proces usuwania lub inaktywacji wirusów

prowadzony jest podczas wytwarzania, nale˝y podjàç

odpowiednie Êrodki, aby uniknàç ryzyka ponownego

zanieczyszczenia inaktywowanych produktów tymi,

które nie zosta∏y poddane procesowi inaktywacji.

39. Zestaw urzàdzeƒ stosowanych do chromatografii i tego typu sprz´t powinien byç dedykowany do

oczyszczania wy∏àcznie jednego produktu i byç wyja∏awiany lub odka˝any pomi´dzy seriami. Nie zaleca si´

stosowania tego samego sprz´tu na ró˝nych etapach

wytwarzania. Powinny byç okreÊlone i udokumentowane kryteria przyj´cia, okres u˝ytkowania, metody wyja∏awiania lub odka˝ania kolumn chromatograficznych.

40. Kontrola procesu ma istotne znaczenie w zapewnieniu sta∏ej jakoÊci biologicznych produktów leczniczych. Kontrola procesów o kluczowym znaczeniu

dla jakoÊci (np. procesu usuni´cia wirusa), która nie

mo˝e byç wykonywana podczas badania produktu

koƒcowego, powinna byç prowadzona na odpowiednim etapie produkcji.

41. Konieczne mo˝e byç przechowywanie w odpowiednich warunkach wystarczajàcych iloÊci prób produktów poÊrednich, aby by∏o mo˝liwe powtórzenie lub

potwierdzenie kontroli serii.

42. Konieczna jest ciàg∏a kontrola niektórych procesów produkcyjnych, np. fermentacji. Dane powinny

stanowiç cz´Êç raportu serii.

43. W przypadku stosowania hodowli ciàg∏ej, nale˝y zwróciç specjalnà uwag´ na wymagania kontroli jakoÊci, wynikajàce ze stosowanej metody produkcyjnej.

CZ¢Âå III

WYTWARZANIE RADIOFARMACEUTYKÓW

Rodzaj emitowanego promieniowania i okresy pó∏trwania izotopów radioaktywnych sà parametrami

okreÊlajàcymi poziom ryzyka. Nale˝y zwróciç szczególnà uwag´ na zapobieganie zanieczyszczeniom krzy˝owym oraz przechowywanie i usuwanie odpadów promieniotwórczych. Specjalnego nadzoru wymagajà

równie˝ radiofarmaceutyki wytwarzane cz´sto, ale

w ma∏ych seriach. Z powodu krótkiego okresu po∏owicznego rozpadu niektóre radiofarmaceutyki sà dopuszczane do obrotu i stosowania przed ukoƒczeniem

pe∏nych badaƒ jakoÊciowych. Ciàg∏a ocena skutecznoÊci systemu zapewnienia jakoÊci ma w tych przypadkach szczególne znaczenie.

Wytwarzanie radiofarmaceutyków musi odbywaç

si´ zgodnie z wymaganiami dyrektywy EURATOM-u,

w zakresie ochrony zdrowia przed promieniowaniem

jonizujàcym pracowników i ogó∏u ludnoÊci oraz zgodnie z przepisami prawa atomowego i Kodeksem pracy.

1. Wszyscy pracownicy, w tym pracownicy zatrudnieni przy czyszczeniu i konserwacji, pracujàcy w pomieszczeniach, gdzie wytwarzane sà produkty radioaktywne, muszà byç dodatkowo przeszkoleni w zakresie

pracy z substancjami promieniotwórczymi. Pracownicy powinni otrzymaç szczegó∏owe informacje i odbyç

odpowiednie przeszkolenie w zakresie ochrony przed

promieniowaniem jonizujàcym.

2. Radiofarmaceutyki powinny byç przechowywane, produkowane, pakowane i kontrolowane w specjalnie do tego s∏u˝àcych pomieszczeniach, posiadajàcych

odpowiedni system zabezpieczeƒ. Urzàdzenia stosowane przy wytwarzaniu muszà byç odpowiednie do

produkcji radiofarmaceutyków.

3. Aby zapobiec rozprzestrzenianiu si´ ska˝eƒ promieniotwórczych w pomieszczeniach, w których substancje radioaktywne kontaktujà si´ z otoczeniem, konieczne jest utrzymanie podciÊnienia w stosunku do

pomieszczeƒ sàsiednich. Konieczna jest ponadto

ochrona produktu przed zanieczyszczeniami pochodzàcymi ze Êrodowiska zewn´trznego.

4. W przypadu produktów sterylnych przestrzeƒ

produkcyjna, w której produkty lub pojemniki mogà

mieç kontakt z otoczeniem, powinna spe∏niaç wyma-

Poz. 1882

gania Êrodowiskowe okreÊlone w Cz´Êci I. Wymagania

te mo˝na spe∏niç poprzez zapewnienie wewnàtrz boksu produkcyjnego laminarnego przep∏ywu powietrza

z zastosowaniem filtrów typu HEPA i poprzez zamontowanie manipulatorów oraz Êluz przy wejÊciach. Wymagania te mogà spe∏niaç izolowane boksy. Powinny one

znajdowaç si´ w Êrodowisku co najmniej klasy D.

5. Powietrze wychodzàce z pomieszczeƒ, w których

wytwarzane sà produkty radioaktywne, nie powinno

byç zawracane. Wyloty powietrza nale˝y tak zaprojektowaç, aby uniknàç mo˝liwoÊci zanieczyszczenia Êrodowiska czàstkami lub gazami radioaktywnymi.

Powinien równie˝ istnieç system zabezpieczajàcy

przed przedostawaniem si´ powietrza atmosferycznego do pomieszczeƒ czystych przez przewody wentylacji, np. gdy wentylacja nie pracuje.

6. Nale˝y unikaç wytwarzania ró˝nych produktów

radioaktywnych na tym samym stanowisku pracy

i w tym samym czasie, w celu zminimalizowania ryzyka pomieszania produktów i zanieczyszczeƒ krzy˝owych.

7. Walidacja procesu oraz ciàg∏a kontrola parametrów produkcji i Êrodowiska majà szczególne znaczenie

w sytuacjach, kiedy konieczne jest podj´cie decyzji

o dopuszczeniu lub odrzuceniu produktu luzem lub

produktu koƒcowego, zanim zostanà zakoƒczone

wszystkie badania jakoÊciowe.

8. Równie˝ w przypadkach gdy trzeba zwolniç seri´

przed ukoƒczeniem wszystkich badaƒ, osoba wykwalifikowana powinna podjàç udokumentowanà decyzj´

o zgodnoÊci serii z wymaganiami i zwolnieniu do obrotu. W zwiàzku z tym powinna istnieç pisemna procedura wymieniajàca wszystkie dane dotyczàce produkcji

i kontroli jakoÊci, które nale˝y sprawdziç przed zwolnieniem serii. Procedura ta powinna tak˝e opisywaç Êrodki, które b´dà podj´te przez osob´ do tego upowa˝nionà, w przypadku gdy wyniki badaƒ otrzymane po ekspedycji serii b´dà niezadowalajàce.

9. Nale˝y przechowywaç próby archiwalne ka˝dej

serii, je˝eli przepisy nie stanowià inaczej.

10. Nale˝y przechowywaç szczegó∏owe zapisy dystrybucji serii. Powinny istnieç procedury opisujàce

Êrodki podejmowane w celu natychmiastowego

wstrzymania stosowania wadliwych radiofarmaceutyków. Nale˝y wykazaç, ˝e czynnoÊci zwiàzane z wycofywaniem z obrotu wadliwego produktu sà mo˝liwe do

przeprowadzenia w bardzo krótkim czasie.

CZ¢Âå IV

WYTWARZANIE WETERYNARYJNYCH PRODUKTÓW

LECZNICZYCH NIEB¢DÑCYCH IMMUNOLOGICZNYMI

WETERYNARYJNYMI PRODUKTAMI LECZNICZYMI

1. Wytwarzanie premiksów do pasz leczniczych wymaga u˝ycia du˝ej iloÊci sk∏adników pochodzenia roÊlinnego, które przyciàgajà owady i gryzonie.

Budynki powinny byç zaprojektowane, wyposa˝one

i u˝ytkowane w sposób zmniejszajàcy to ryzyko i obj´te

programem regularnej ochrony przed szkodnikami.

2. Z powodu powstawania intensywnego pylenia

w trakcie produkcji luzem materia∏ów przeznaczonych

do premiksu nale˝y zwróciç szczególnà uwag´ na koniecznoÊç zapobiegania zanieczyszczeniom krzy˝owym i ∏atwoÊç czyszczenia przez zainstalowanie tam,

gdzie to jest mo˝liwe, hermetycznych systemów transportowych i systemów odpylajàcych. Instalacja takich

systemów nie zwalnia jednak od obowiàzku regularnego czyszczenia obszarów produkcyjnych.

Poz. 1882

9. We wszystkich przypadkach opakowanie stosowane do przechowywania prób powinno byç wykonane z tego samego materia∏u co opakowanie bezpoÊrednie, w którym produkt jest wprowadzany do obrotu.

10. W przypadkach gdy zosta∏o to zaakceptowane

przez odpowiednie w∏adze, weterynaryjne produkty

lecznicze poddawane koƒcowej sterylizacji mogà byç

wytwarzane w pomieszczeniach czystych o stopniu

czystoÊci ni˝szym ni˝ wymagany w Cz´Êci I, ale co najmniej w klasie czystoÊci D.

CZ¢Âå V

3. Etapy procesu technologicznego mogàce mieç

znaczàcy, negatywny wp∏yw na stabilnoÊç substancji

aktywnej (np. stosowanie pary w trakcie peletkowania), powinny byç prowadzone w sposób gwarantujàcy powtarzalnoÊç wyników dla ka˝dej serii.

4. Tam gdzie jest to mo˝liwe, nale˝y wytwarzaç premiksy w obszarach wy∏àcznie do tego przeznaczonych,

najlepiej w osobnym budynku. W przeciwnym wypadku obszary te powinny byç otoczone strefà buforowà,

w celu zmniejszenia ryzyka zanieczyszczenia innych

obszarów produkcyjnych.

5. Ârodki zwalczania ektopaso˝ytów do stosowania

miejscowego, b´dàce weterynaryjnymi produktami

leczniczymi i podlegajàce dopuszczeniu do obrotu,

mogà byç produkowane i rozdozowywane metodà

kampanijnà w specjalnych obszarach przeznaczonych

do produkcji pestycydów. W tych samych obszarach

nie wolno wytwarzaç innych weterynaryjnych produktów leczniczych.

6. Nale˝y stosowaç odpowiednio zwalidowane procedury czyszczenia w celu zapobiegania zanieczyszczeniom krzy˝owym, a tak˝e przedsi´wziàç odpowiednie

kroki w celu bezpiecznego magazynowania tego typu

preparatów weterynaryjnych, zgodnie z wymaganiami

Dobrej Praktyki Wytwarzania.

7. Jest po˝àdane, aby produkty zawierajàce penicylin´ by∏y wytwarzane wy∏àcznie w przeznaczonych do

tych procesów, chronionych pomieszczeniach, jednak

nie jest to wymagane w przypadku, gdy sà to pomieszczenia przeznaczone wy∏àcznie do wytwarzania leczniczych produktów weterynaryjnych. Nale˝y jednak podjàç wszystkie niezb´dne Êrodki pozwalajàce uniknàç

zanieczyszczeƒ krzy˝owych i jakiegokolwiek zagro˝enia dla operatora. W takich warunkach preparaty zawierajàce penicyliny powinny byç wytwarzane metodà

kampanijnà. Po zakoƒczeniu produkcji preparatów penicylinowych nale˝y przeprowadziç mycie, czyszczenie

i odka˝anie zgodnie ze zwalidowanymi procedurami.

8. W przypadku du˝ych opakowaƒ koƒcowych niektórych preparatów weterynaryjnych, w szczególnoÊci

premiksów, mo˝e byç niemo˝liwe zachowywanie przez

wytwórc´ prób archiwalnych ka˝dej serii w oryginalnych opakowaniach jednostkowych. Wytwórcy powinni jednak zapewniç zachowanie i archiwizowanie, wystarczajàcej do badaƒ, reprezentatywnej próby ka˝dej

serii w warunkach zgodnych z przepisami.

WYTWARZANIE IMMUNOLOGICZNYCH

WETERYNARYJNYCH PRODUKTÓW LECZNICZYCH

Ze wzgl´du na du˝à liczb´ gatunków zwierzàt

i zwiàzane z nià czynniki patogenne, cz´sto na niewielkim obszarze wytwarzane sà ró˝norodne produkty

w niewielkich seriach i powszechna jest produkcja

kampanijna. Ponadto, ze wzgl´du na charakter produkcji (np. etapy hodowli, brak koƒcowej sterylizacji), produkty muszà byç szczególnie starannie chronione

przed ska˝eniami i zanieczyszczeniami krzy˝owymi.

Ârodowisko musi byç chronione, zw∏aszcza w przypadku stosowania w produkcji patogennych albo egzotycznych czynników biologicznych, a pracownicy muszà byç szczególnie dok∏adnie zabezpieczeni w przypadku czynników patogennych dla ludzi.

Powy˝sze czynniki, a tak˝e w∏aÊciwa weterynaryjnym produktom immunologicznym zmiennoÊç i ograniczony zakres mo˝liwych do przeprowadzenia badaƒ

jakoÊciowych produktu koƒcowego mogàcych dostarczyç wymaganych informacji sprawiajà, ˝e najwa˝niejszà rol´ w produkcji tych preparatów spe∏nia system

zapewnienia jakoÊci. W szczególnoÊci istotne jest, aby

informacje uzyskiwane z monitorowania parametrów

okreÊlonych w Dobrej Praktyce Wytwarzania (urzàdzeƒ, pomieszczeƒ, produktu) by∏y rygorystycznie oceniane i na tej podstawie podejmowane by∏y odpowiednie udokumentowane decyzje i dzia∏ania.

1. Wszyscy pracownicy, w tym zajmujàcy si´ sprzàtaniem i konserwacjà zatrudnieni w pomieszczeniach,

w których wytwarzane sà produkty immunologiczne,

powinni byç przeszkoleni w zakresie higieny i mikrobiologii. Dodatkowe szkolenie powinno dotyczyç charakterystyki wytwarzanych produktów.

2. Osoby odpowiedzialne powinny mieç udokumentowane szkolenia ze wszystkich lub wybranych

dziedzin, takich jak: bakteriologia, biologia, biometria,

chemia, immunologia, medycyna, parazytologia, farmacja, farmakologia, wirusologia, weterynaria, oraz

posiadaç odpowiednià wiedz´ dotyczàcà badaƒ parametrów ochrony Êrodowiska.

3. Pracownicy powinni byç chronieni przed mo˝liwoÊcià zaka˝enia czynnikami biologicznymi stosowanymi

w produkcji. W przypadku czynników biologicznych mogàcych wywo∏ywaç choroby u ludzi, nale˝y podjàç odpowiednie Êrodki zapobiegajàce infekcji przy pracy z tymi

czynnikami albo ze zwierz´tami doÊwiadczalnymi.

Gdy zachodzi potrzeba, pracownicy powinni byç

szczepieni i poddawani odpowiednim badaniom lekarskim.

4. Nale˝y podjàç odpowiednie Êrodki zapobiegawcze, powodujàce, ˝e poza strefà produkcyjnà pracownicy nie stanà si´ êród∏em zaka˝enia. W zale˝noÊci od

typu czynnika biologicznego Êrodki takie mogà obejmowaç ca∏kowità zmian´ odzie˝y i obowiàzkowe korzystanie z prysznica przed opuszczeniem pomieszczeƒ

produkcyjnych.

5. Zapobieganie zaka˝eniom produktów przez personel powinno byç realizowane przez stosowanie zestawu odpowiednich zabezpieczeƒ oraz procedur zapewniajàcych, ˝e na ró˝nych etapach procesu technologicznego b´dzie u˝ywana w∏aÊciwa odzie˝ ochronna.

Zapobieganie zanieczyszczeniom krzy˝owym powodowanym przez pracowników zatrudnionych przy

produkcji powinno polegaç na wdro˝eniu zabezpieczeƒ i procedur zapewniajàcych, ˝e pracownicy nie

przemieszczajà si´ pomi´dzy ró˝nymi obszarami produkcyjnymi, bez zastosowania skutecznych Êrodków

eliminujàcych ryzyko zanieczyszczenia. Podczas dnia

pracy pracownicy nie powinni przemieszczaç si´ z obszarów, w których prawdopodobne jest zanieczyszczenie ˝ywymi drobnoustrojami lub w których przebywajà zwierz´ta, do zabudowaƒ, w których prowadzone sà

prace z innymi produktami lub organizmami. Je˝eli nie

mo˝na tego uniknàç, pracownicy powinni post´powaç

zgodnie z okreÊlonymi procedurami odka˝ania, obejmujàcymi zmian´ odzie˝y i obuwia, a tak˝e, gdy to konieczne, korzystanie z prysznica.

Pracownicy wchodzàcy do pomieszczeƒ chronionych, w których drobnoustroje nie kontaktowa∏y si´ ze

Êrodowiskiem w ciàgu ostatnich 12 godzin, w celu

sprawdzenia hodowli komórkowych prowadzonych

w zamkni´tych, odka˝onych powierzchniowo naczyniach nie sà uwa˝ani za nara˝onych na ryzyko ska˝enia,

chyba ˝e te drobnoustroje zaliczane sà do egzotycznych.

Poz. 1882

z otoczeniem, powinny byç prowadzone pod nawiewem laminarnym (klasa A) w otoczeniu klasy B.

10. Je˝eli w tym samym budynku prowadzi si´ produkcj´ oraz inne prace, podczas których mo˝liwy jest

kontakt z ˝ywymi czynnikami biologicznymi (kontrola

jakoÊci, badania naukowe, diagnostyka itp.), powinny

byç one wykonywane w odpowiednio chronionych

i izolowanych, wydzielonych strefach. Poziom ochrony

powinien zale˝eç od patogennoÊci czynnika biologicznego i od tego, czy zosta∏ on okreÊlony jako egzotyczny. Podczas prowadzenia badaƒ diagnostycznych istnieje ryzyko wprowadzenia do Êrodowiska organizmów silnie chorobotwórczych; poziom ochrony powinien byç odpowiedni do istniejàcego zagro˝enia.

Wprowadzenie ochrony mo˝e byç wymagane tak˝e

w tych przypadkach, gdy kontrola jakoÊci lub inne

czynnoÊci sà wykonywane w budynkach znajdujàcych

si´ w pobli˝u miejsca produkcji.

11. Pomieszczenia chronione powinny byç ∏atwe

do dezynfekcji oraz spe∏niaç wymagania

1) brak bezpoÊredniego wylotu powietrza na zewnàtrz;

2) powinny posiadaç wentylacj´ zapewniajàcà podciÊnienie. Powietrze powinno byç wywiewane przez

filtry HEPA i mo˝e recyrkulowaç tylko do tego samego obszaru pod warunkiem ponownej filtracji

przez filtry HEPA (zwykle ten warunek jest spe∏niany przez pod∏àczenie instalacji recyrkulujàcego powietrza do instalacji nawiewnej powietrza, w której

znajdujà si´ filtry HEPA). Recyrkulacja powietrza

pomi´dzy obszarami zamkni´tymi a innymi pomieszczeniami jest dopuszczalna wy∏àcznie pod

warunkiem, ˝e przechodzi ono przez zainstalowane

na wywiewie dwa filtry HEPA, przy czym integralnoÊç pierwszego z nich musi byç monitorowana

w sposób ciàg∏y oraz muszà byç prowadzone odpowiednie pomiary potwierdzajàce czystoÊç powietrza wywiewanego, na wypadek uszkodzenia

lub spadku wydajnoÊci filtra;

6. Pomieszczenia powinny byç zaprojektowane

w sposób umo˝liwiajàcy kontrolowanie ryzyka zwiàzanego z produktem i Êrodowiskiem, co mo˝e byç osiàgni´te przez wprowadzenie ochrony pomieszczeƒ czystych, czystych chronionych lub kontrolowanych.

3) powietrze z pomieszczeƒ produkcyjnych, w których

pracuje si´ z organizmami egzotycznymi, powinno

byç filtrowane przez dwa kolejne zestawy filtrów

HEPA i nie mo˝e podlegaç recyrkulacji;

7. Praca z ˝ywymi czynnikami biologicznymi powinna byç prowadzona w pomieszczeniach chronionych. Poziom ochrony powinien byç zale˝ny od chorobotwórczoÊci drobnoustrojów i od tego, czy zosta∏y

one sklasyfikowane jako egzotyczne.

4) powinny posiadaç system zbierania i dezynfekcji

wyp∏ywów zawierajàcych zaka˝one kondensaty ze

sterylizatorów, biogeneratorów. Odpady sta∏e,

w tym tak˝e resztki zwierzàt, powinny byç odka˝ane, sterylizowane lub spalane, w zale˝noÊci od wymagaƒ. Zanieczyszczone filtry powinny byç usuwane w bezpieczny sposób;

8. Praca z inaktywowanymi czynnikami biologicznymi powinna odbywaç si´ w pomieszczeniach czystych. Praca z niezaka˝onymi komórkami, izolowanymi

z organizmów wielokomórkowych i w niektórych przypadkach z po˝ywkami sterylizowanymi przez filtracj´,

powinna odbywaç si´ równie˝ w obszarach czystych.

9. Operacje, podczas których produkty lub sk∏adniki niepoddawane nast´pnie sterylizacji majà kontakt

5) przebieralnie zaprojektowane i u˝ywane jako Êluzy

powinny byç wyposa˝one w umywalki i prysznice,

w zale˝noÊci od potrzeb. Ró˝nice ciÊnieƒ powinny

byç takie, aby nie istnia∏ przep∏yw zanieczyszczonego powietrza pomi´dzy pomieszczeniami produkcyjnymi a otoczeniem lub ryzyko zanieczyszczenia

odzie˝y zewn´trznej noszonej poza obszarem produkcyjnym;

6) Êluzy materia∏owe do transportowania wyposa˝enia powinny byç tak skonstruowane, aby nie by∏o

przep∏ywu zanieczyszczonego powietrza pomi´dzy

pomieszczeniami produkcyjnymi a otoczeniem lub

ryzyka zanieczyszczenia wyposa˝enia w obr´bie

Êluzy. Âluza powinna mieç wielkoÊç umo˝liwiajàcà

skuteczne odka˝anie powierzchni przechodzàcych

przez nià materia∏ów. Nale˝y rozwa˝yç zainstalowanie automatu czasowego sprz´˝onego z zamkiem wewn´trznych drzwi Êluzy w celu zapewnienia odpowiedniego czasu dla skutecznej dekontaminacji;

7) w szczególnych przypadkach powinny posiadaç

autoklaw przelotowy do bezpiecznego usuwania

odpadów i wprowadzania materia∏ów sterylnych.

12. Âluzy materia∏owe oraz Êluzy osobowe powinny posiadaç mechanizm blokujàcy lub inny odpowiedni system uniemo˝liwiajàcy jednoczesne otwarcie wi´cej ni˝ jednej pary drzwi. Âluzy osobowe powinny byç

zaopatrywane w powietrze takiej samej czystoÊci jak

powietrze obszarów produkcyjnych, powinny tak˝e posiadaç system wymiany powietrza zapewniajàcy cyrkulacj´ powietrza niezale˝nà od wyst´pujàcej w pomieszczeniach produkcyjnych. Âluzy materia∏owe powinny byç wentylowane w ten sam sposób, choç mogà byç stosowane Êluzy niewentylowane lub wyposa˝one jedynie w wentylacj´ nawiewnà.

13. CzynnoÊci produkcyjne, w szczególnoÊci: prowadzenie hodowli komórkowych, przygotowanie po˝ywek, namna˝anie wirusów, mogàce powodowaç zaka˝enie, powinny byç wykonywane w wydzielonych

pomieszczeniach. Przy pracy ze zwierz´tami i produktami od nich pochodzàcymi powinny byç stosowane

odpowiednie Êrodki ostro˝noÊci.

14. Pomieszczenia produkcyjne, w których pracuje

si´ z czynnikami biologicznymi szczególnie opornymi

na Êrodki dezynfekujàce (np. bakterie wytwarzajàce

przetrwalniki), powinny byç wydzielone i u˝ywane wy∏àcznie do tych celów, a˝ do momentu, w którym czynniki biologiczne zostanà unieczynnione.

15. W tym samym pomieszczeniu nie nale˝y jednoczeÊnie pracowaç z wi´cej ni˝ jednym czynnikiem biologicznym. Wyjàtek stanowi mieszanie sk∏adników

i nast´pujàce zaraz po nim nape∏nianie pojemników.

16. Pomieszczenia u˝ywane do produkcji powinny

byç zaprojektowane tak, aby umo˝liwiç odka˝anie pomi´dzy kampaniami, z zastosowaniem zwalidowanych

metod.

17. Wytwarzanie materia∏ów biologicznych mo˝e

przebiegaç w pomieszczeniach kontrolowanych pod

warunkiem, ˝e jest prowadzone w urzàdzeniach hermetycznych i dajàcych si´ sterylizowaç termicznie,

wszystkie po∏àczenia muszà podlegaç sterylizacji termicznej przed rozpocz´ciem i po zakoƒczeniu cyklu

produkcji. Mo˝liwe jest tak˝e ∏àczenie cz´Êci aparatury

pod nawiewem laminarnym pod warunkiem, ˝e z∏àczy

tych jest niewiele, stosowane sà techniki pracy aseptycznej i nie istnieje ryzyko wycieku. Parametry steryli-

Poz. 1882

zacji stosowanej przed demonta˝em aparatury muszà

byç zwalidowane dla organizmów stosowanych do

produkcji. Ró˝ne produkty mogà byç umieszczane

w ró˝nych biogeneratorach w obr´bie tego samego

pomieszczenia, w sposób uniemo˝liwiajàcy powstanie

przypadkowego zanieczyszczenia krzy˝owego. Organizmy wymagajàce specjalnych warunków ochrony powinny znajdowaç si´ w pomieszczeniach przygotowanych do takich produktów.

18. Zwierz´tarnie, w których znajdujà si´ zwierz´ta

przeznaczone lub u˝ywane do produkcji, powinny posiadaç odpowiedni stopieƒ ochrony lub sposób kontroli w∏aÊciwy dla pomieszczeƒ czystych, a tak˝e powinny

byç oddzielone od innych pomieszczeƒ dla zwierzàt.

Zwierz´tarnie, w których trzymane sà zwierz´ta

stosowane w badaniach kontroli jakoÊci, w których stosowane sà chorobotwórcze czynniki biologiczne, powinny byç odpowiednio zabezpieczone.

19. Wst´p do pomieszczeƒ produkcyjnych powinny

mieç wy∏àcznie osoby upowa˝nione. Tam, gdzie ma to

zastosowanie, powinny byç umieszczone jasne i zwi´z∏e pisemne procedury.

20. Dokumentacja dotyczàca zabudowaƒ powinna

si´ znajdowaç w dokumentacji g∏ównej wytwórni i byç

∏atwo dost´pna.

Miejsce wytwarzania oraz budynki powinny byç

przedstawione wystarczajàco szczegó∏owo (w formie

planów z opisami) tak, aby przeznaczenie, warunki

u˝ytkowania wszystkich pomieszczeƒ i stosowane tam

czynniki biologiczne by∏y jednoznacznie zidentyfikowane. Nale˝y jasno oznakowaç drogi przemieszczania

si´ pracowników i produktu.

Nale˝y zidentyfikowaç gatunki zwierzàt przebywajàce zarówno w zwierz´tarni, jak i poza nià na terenie

wytwórni.

Powinna zostaç odnotowana inna dzia∏alnoÊç prowadzona w pobli˝u miejsca wytwarzania.

Plany pomieszczeƒ chronionych lub czystych powinny zawieraç opis systemu wentylacji, z zaznaczeniem miejsc nawiewu i wywiewu powietrza, filtrów

i ich specyfikacji, liczby wymian powietrza na godzin´

i ró˝nicy ciÊnieƒ. Na planach powinny byç zaznaczone

pomieszczenia, w których przy pomocy manometrów

monitoruje si´ ró˝nice ciÊnieƒ.

21. Stosowane urzàdzenia powinny byç zaprojektowane i skonstruowane tak, aby odpowiada∏y szczególnym wymaganiom dotyczàcym wytwarzania danego

produktu.

Przed rozpocz´ciem u˝ytkowania, urzàdzenia powinny podlegaç kwalifikacji i walidacji, a w trakcie u˝ytkowania powinny byç regularnie konserwowane i podlegaç walidacji.

22. Urzàdzenia powinny zapewniaç odpowiedni

stopieƒ bezpoÊredniej ochrony materia∏u biologicznego, tam gdzie znajduje to zastosowanie.

Urzàdzenia powinny byç zaprojektowane i skonstruowane w sposób umo˝liwiajàcy ∏atwe i skuteczne odka˝anie lub sterylizacj´, gdzie znajduje to zastosowanie.

26. Istotne dla procesów urzàdzenia, wymagajàce

np. kontroli temperatury, powinny byç wyposa˝one

w system rejestracji i alarmowania.

23. Urzàdzenia zamkni´te, stosowane do ochrony

bezpoÊredniej czynników biologicznych, powinny byç

zaprojektowane i skonstruowane tak, aby zapobiegaç

jakimkolwiek wyciekom lub tworzeniu si´ kropli i aerozoli.

Aby uniknàç awarii urzàdzenia w trakcie trwania

procesu produkcyjnego, nale˝y wprowadziç system

prewencyjnej konserwacji i przeglàdów oraz analiz´

tendencji zmian gotowych danych.

Doprowadzenia i odprowadzenia gazów powinny

byç odpowiednio zabezpieczone w celu zapewnienia

ochrony, np. przez stosowanie sterylizujàcych filtrów

hydrofobowych.

Wprowadzanie lub usuwanie materia∏u powinno

odbywaç si´ przez system zamkni´ty, mo˝liwy do wysterylizowania albo pod odpowiednim nawiewem laminarnym.

24. W razie koniecznoÊci, urzàdzenia powinny byç

odpowiednio sterylizowane przed u˝yciem, najlepiej

za pomocà suchej pary pod ciÊnieniem. Mo˝na te˝ stosowaç inne metody, je˝eli sterylizacja parà nie mo˝e

byç stosowana ze wzgl´du na rodzaj urzàdzenia. Wa˝ne jest, aby nie zosta∏y pomini´te takie pojedyncze

przedmioty, jak: wirówki czy ∏aênie wodne.

Urzàdzenia do oczyszczania, rozdzielania lub koncentracji powinny byç sterylizowane lub dezynfekowane przynajmniej pomi´dzy ich stosowaniem do ró˝nych produktów. Powinien byç badany wp∏yw metod

sterylizacji na skutecznoÊç i sprawnoÊç aparatury

w celu ustalenia okresu przydatnoÊci urzàdzeƒ do stosowania.

Wszystkie procesy sterylizacji powinny zostaç zwalidowane.

25. Urzàdzenia powinny byç zaprojektowane tak,

aby zapobiegaç pomieszaniu ró˝nych organizmów

i produktów. Przewody, zawory i filtry powinny byç

oznakowane zgodnie z przeznaczeniem.

Dla pojemników z materia∏em zakaênym i niezakaênym, a tak˝e dla ró˝nych organizmów i komórek powinny byç u˝ywane oddzielne cieplarki. Inkubatory zawierajàce wi´cej ni˝ jeden typ drobnoustrojów lub komórek mogà byç akceptowane tylko wówczas, gdy stosowane sà odpowiednie Êrodki zapewniajàce szczelnoÊç, odka˝anie powierzchni i segregacj´ pojemników.

Pojemniki do prowadzenia hodowli powinny byç indywidualnie oznakowane. Czyszczenie i dezynfekcja tych

urzàdzeƒ mo˝e byç doÊç trudna i wymaga specjalnej

uwagi.

Urzàdzenia stosowane do przechowywania materia∏ów biologicznych lub produktów powinny byç zaprojektowane i u˝ywane w sposób zapobiegajàcy

wszelkim pomy∏kom. Wszystkie przechowywane materia∏y powinny byç jasno i jednoznacznie oznakowane

oraz umieszczone w pojemnikach zabezpieczonych

przed wyciekiem. Szczepy wyjÊciowe macierzyste i robocze powinny byç przechowywane w urzàdzeniach

wy∏àcznie do tego przeznaczonych.

27. Za∏adunek liofilizatorów wymaga odpowiednich pomieszczeƒ czystych chronionych.

W przypadku liofilizatorów jednostronnych, pomieszczenie czyste powinno byç odka˝one, zanim

wprowadzi si´ do niego nast´pnà seri´, chyba ˝e zawiera ona te same organizmy. Liofilizatory przelotowe

powinny byç sterylizowane po ka˝dym cyklu, je˝eli nie

sà otwierane po stronie pomieszczenia czystego.

Sterylizacja liofilizatorów powinna przebiegaç

zgodnie z przepisem ust. 24. W przypadku produkcji

kampanijnej powinny byç one sterylizowane przynajmniej po ka˝dej kampanii.

28. Podstawowe wymagania dla pomieszczeƒ,

w których przebywajà zwierz´ta, zalecenia co do piel´gnacji i kwarantanny regulujà przepisy o ochronie

zwierzàt.

29. Zwierz´tarnie powinny byç odpowiednio zaprojektowane i oddzielone od innych zabudowaƒ produkcyjnych.

30. Warunki sanitarne, w jakich przebywajà zwierz´ta u˝ywane do produkcji, powinny byç okreÊlone,

monitorowane i rejestrowane. Z niektórymi zwierz´tami nale˝y post´powaç w sposób opisany w specjalnych monografiach (stada wolne od specyficznych patogenów).

31. Zwierz´ta, materia∏y biologiczne i przeprowadzane badania powinny podlegaç systemowi identyfikacji, aby zapobiec pomy∏kom i kontrolowaç mo˝liwe

zagro˝enia.

32. Ze wzgl´du na du˝à ró˝norodnoÊç produktów,

wieloetapowà produkcj´ przy wytwarzaniu immunologicznych leków weterynaryjnych i charakter procesów

biologicznych nale˝y zwracaç uwag´ na post´powanie

zgodne ze zwalidowanymi procedurami operacyjnymi

oraz na ciàg∏e monitorowanie wszystkich etapów i kontrol´ procesu produkcji.

Nale˝y zwracaç szczególnà uwag´ na materia∏y

wyjÊciowe, po˝ywki i stosowany system serii posiewowych.

33. Wymagania dotyczàce materia∏ów wyjÊciowych

powinny byç jasno zdefiniowane w pisemnych specyfikacjach. Powinny one zawieraç szczegó∏owe informacje dotyczàce dostawcy, metody wytwarzania, rejonu

geograficznego i gatunku zwierzàt, od którego pochodzi materia∏. Powinny te˝ zawieraç metody i zakres wyników badaƒ kontrolnych materia∏ów wyjÊciowych.

Szczególnie wa˝ne sà kontrole mikrobiologiczne.

34. Wyniki badaƒ materia∏ów wyjÊciowych muszà

odpowiadaç wymaganiom specyfikacji. Gdy badania

trwajà d∏ugo (np. jaja ze stad SPF, Specific Pathogens

Free flocks), konieczne mo˝e byç rozpocz´cie procesu

obróbki surowców, zanim dost´pne b´dà wyniki kontroli analitycznej. W takich przypadkach zwolnienie

produktu koƒcowego jest warunkowe do czasu otrzymania zadowalajàcych wyników badaƒ materia∏ów

wyjÊciowych.

35. Szczególnà uwag´ nale˝y zwróciç na informacje dotyczàce systemu zapewnienia jakoÊci stosowanego przez dostawc´ przy jego kwalifikacji i okreÊlaniu

zakresu wymaganych badaƒ materia∏ów wyjÊciowych.

36. Powinno si´ stosowaç sterylizacj´ termicznà jako metod´ sterylizacji materia∏ów wyjÊciowych, tam

gdzie jest to mo˝liwe. Mogà byç stosowane równie˝ inne zwalidowane metody, np. sterylizacja radiacyjna.

37. ZdolnoÊç po˝ywki do zapewnienia odpowiedniego rozwoju po˝àdanych mikroorganizmów powinna byç potwierdzona we w∏aÊciwy sposób, zanim przystàpi si´ do w∏aÊciwych badaƒ.

38. Po˝ywki powinny byç sterylizowane termicznie,

na miejscu lub w linii technologicznej. Gazy, po˝ywki,

kwasy, zasady, zwiàzki przeciwpienne i inne materia∏y

wprowadzane do sterylnych biogeneratorów powinny

równie˝ byç sterylne.

39. Wytwarzanie weterynaryjnych produktów immunologicznych uzyskiwanych z komórek drobnoustrojów lub hodowli tkankowych albo przez namna˝anie w zarodkach lub zwierz´tach powinno byç oparte

na systemie serii posiewowych lub banków komórkowych.

40. Liczba pokoleƒ (podwojeƒ, pasa˝y) pomi´dzy

serià posiewowà lub bankiem komórkowym a gotowym produktem powinna byç zgodna z deklarowanà

w dokumentacji rejestracyjnej.

41. Serie posiewowe i banki komórkowe powinny

byç odpowiednio scharakteryzowane i przebadane pod

kàtem wyst´pujàcych zanieczyszczeƒ. Dla nowych serii

posiewowych powinny zostaç ustalone kryteria akceptacji. Serie posiewowe i banki komórkowe powinny byç

zak∏adane, przechowywane i u˝ywane w sposób ograniczajàcy ryzyko zanieczyszczenia lub zmiany. Podczas

zak∏adania serii posiewowej czy banku komórkowego

nie powinny byç równoczeÊnie wykonywane w tym samym obszarze albo przez t´ samà osob´ ˝adne czynnoÊci z innym ˝ywym albo zakaênym materia∏em (np. z wirusami albo liniami komórkowymi).

42. Zak∏adanie serii posiewowej i banku komórkowego powinno byç prowadzone w odpowiednim Êrodowisku, zabezpieczajàcym seri´ posiewowà, bank komórkowy, pracowników i Êrodowisko zewn´trzne.

43. Pochodzenie, sposób i warunki przechowywania materia∏u posiewowego powinny byç w pe∏ni opisane. Nale˝y prowadziç ewidencj´ stabilnoÊci i odzy-

Poz. 1882

skiwania materia∏u posiewowego i komórkowego. Pojemniki s∏u˝àce do przechowywania powinny byç hermetycznie zamkni´te, jasno oznakowane i przechowywane w odpowiedniej temperaturze. Warunki przechowywania powinny byç prawid∏owo monitorowane. Powinna byç prowadzona ewidencja wszystkich pojemników.

44. Z materia∏em mogà pracowaç wy∏àcznie osoby

upowa˝nione, a praca ta powinna przebiegaç pod nadzorem osoby odpowiedzialnej. Ró˝ne serie posiewowe

lub banki komórkowe powinny byç przechowywane

w sposób uniemo˝liwiajàcy ich pomylenie czy zanieczyszczenie krzy˝owe. Wskazane jest podzielenie serii

posiewowych i banków komórkowych i przechowywanie ka˝dej cz´Êci w innym miejscu, tak aby zminimalizowaç ryzyko ca∏kowitej utraty serii lub banku.

45. Podczas procesów wytwarzania nale˝y unikaç

lub ograniczaç tworzenia si´ kropli i piany. Wirowanie

i mieszanie, podczas których mo˝e wyst´powaç rozpryskiwanie kropelek p∏ynu, nale˝y prowadziç w odpowiednich pomieszczeniach chronionych lub czystych

chronionych, aby zapobiec przenoszeniu ˝ywych organizmów.

46. Przypadkowo wylane ciecze, zw∏aszcza zawierajàce ˝ywe organizmy, muszà byç usuwane lub neutralizowane szybko i bezpiecznie. Dla ka˝dego drobnoustroju powinny istnieç zwalidowane metody odka˝ania. Gdy w procesie u˝ywane sà ró˝ne szczepy tego samego gatunku bakterii lub bardzo podobne wirusy, je˝eli nie ma podstaw przypuszczaç, ˝e mogà one ró˝niç

si´ znaczàco opornoÊcià na stosowane czynniki, proces nale˝y zwalidowaç tylko w stosunku do jednego

z nich.

47. Je˝eli jest to mo˝liwe, czynnoÊci zwiàzane

z przenoszeniem materia∏ów, takich jak: sterylne po˝ywki, hodowle lub produkty, powinny byç prowadzone we wczeÊniej wysterylizowanych systemach zamkni´tych. W pozosta∏ych przypadkach operacje te muszà byç chronione przez boksy z laminarnym przep∏ywem powietrza.

48. Wprowadzanie po˝ywek lub hodowli do biogeneratorów i innych zbiorników powinno byç prowadzone w dok∏adnie kontrolowanych warunkach zapewniajàcych, ˝e nie wprowadza si´ zanieczyszczeƒ. Nale˝y zapewniç prawid∏owe po∏àczenie zbiorników w trakcie wprowadzania hodowli.

49. Gdy to konieczne (np. dwa lub wi´cej fermentorów znajduje si´ na jednym obszarze), otwory s∏u˝àce

do pobierania prób i dodawania odczynników, a tak˝e

∏àczniki (po po∏àczeniu, przed przep∏ywem produktu,

przed ponownym roz∏àczeniem) powinny byç sterylizowane parà. Mo˝liwe jest równie˝ zaakceptowanie

chemicznej dezynfekcji otworów otwieranych pod

os∏onà nawiewu laminarnego.

50. Urzàdzenia, szk∏o, powierzchnie zewn´trzne pojemników na produkt przed wyniesieniem z pomieszczenia chronionego muszà byç zdezynfekowane, z zastosowaniem zwalidowanych metod. Jedynie mini-

malna liczba dokumentów, niezb´dna do przeprowadzenia operacji zgodnie z wymaganiami Dobrej Praktyki Wytwarzania, mo˝e byç wprowadzana do pomieszczenia chronionego i z niego wynoszona. Je˝eli dokumentacja jest zanieczyszczona przez substancje rozlane lub aerozole lub je˝eli pracowano z drobnoustrojami nale˝àcymi do egzotycznych, to dokumenty muszà

zostaç odpowiednio zdezynfekowane w miejscu, gdzie

dezynfekuje si´ urzàdzenia, lub dane powinny byç

przekazywane za pomocà fotokopiarki lub telefaksu.

51. Odpady p∏ynne lub sta∏e, a w szczególnoÊci skorupki jaj, jednorazowe butelki s∏u˝àce do przechowywania hodowli, nienadajàce si´ do u˝ycia hodowle lub

materia∏y biologiczne, najlepiej jest sterylizowaç lub

dezynfekowaç przed wyniesieniem z obszaru chronionego. W niektórych przypadkach mogà byç dopuszczalne rozwiàzania alternatywne, np. zamykane szczelnie pojemniki lub rurociàgi.

52. Do pomieszczeƒ produkcyjnych nale˝y wprowadzaç wy∏àcznie artyku∏y i materia∏y, w tym tak˝e dokumentacj´ zwiàzane ÊciÊle z wykonywanymi operacjami. Powinien istnieç system kontroli zapewniajàcy,

˝e po zakoƒczeniu operacji wszystkie zb´dne materia∏y zostanà usuni´te z pomieszczeƒ.

53. Termostabilne artyku∏y i materia∏y powinny byç

wprowadzane do pomieszczeƒ czystych lub czystych

chronionych przez autoklaw przelotowy lub suszark´.

Materia∏y i artyku∏y termolabilne powinny byç wprowadzane przez Êluz´ z blokowanymi drzwiami, w której

sà dezynfekowane. Sterylizacja materia∏ów poza obszarem produkcyjnym mo˝e byç zaakceptowana pod

warunkiem, ˝e sà one w opakowaniu dwuwarstwowym i wprowadzane przez Êluz´ z zachowaniem odpowiednich Êrodków bezpieczeƒstwa.

54. Nale˝y stosowaç Êrodki ostro˝noÊci zapobiegajàce zanieczyszczeniom lub pomy∏kom w trakcie inkubacji. Powinna istnieç procedura mycia i dezynfekcji inkubatorów. Pojemniki w inkubatorach muszà byç starannie i jednoznacznie oznakowane.

55. Z wyjàtkiem mieszania sk∏adników i nast´pujàcego bezpoÊrednio po nim rozlewu (lub gdy stosuje si´

systemy hermetyczne) w pomieszczeniu produkcyjnym mogà byç równoczeÊnie prowadzone prace tylko

z jednym ˝ywym czynnikiem biologicznym. Pomieszczenia produkcyjne muszà byç skutecznie dezynfekowane przed rozpocz´ciem prac z kolejnym ˝ywym

czynnikiem biologicznym.

56. Produkty powinny byç inaktywowane przez dodatek inaktywatora i stosowanie odpowiedniego wytrzàsania. Mieszanina powinna zostaç nast´pnie przeniesiona do kolejnego sterylnego naczynia, chyba ˝e

pojemnik pierwotny ma takie rozmiary i kszta∏t, ˝e ∏atwo mo˝e byç obrócony i wstrzàsany tak, aby wszystkie wewn´trzne powierzchnie zosta∏y zwil˝one koƒcowà mieszaninà kultury i inaktywatora.

57. Naczyƒ zawierajàcych inaktywowane (unieczynnione) produkty nie wolno otwieraç ani pobieraç

z nich prób w otoczeniu zawierajàcym ˝ywe czynniki

Poz. 1882

biologiczne. Dalsze przetwarzanie inaktywowanych

produktów powinno odbywaç si´ w pomieszczeniach

czystych klasy A — B lub w zamkni´tych urzàdzeniach

przeznaczonych wy∏àcznie dla produktów inaktywowanych.

58. Szczególnie starannie powinny byç zwalidowane metody sterylizacji, dezynfekcji, usuwania wirusów

i inaktywacji.

59. Rozlew powinien nast´powaç jak najszybciej po

ukoƒczeniu produkcji. Pojemniki zawierajàce produkt

luzem przed rozlewem powinny byç szczelnie zamkni´te, odpowiednio zaetykietowane i przechowywane

w okreÊlonej temperaturze.

60. Powinien istnieç system zapewniajàcy integralnoÊç zamkni´cia i szczelnoÊç pojemników po rozlewie.

61. Kapslowanie fiolek zawierajàcych ˝ywy materia∏ biologiczny musi odbywaç si´ w sposób zapewniajàcy, ˝e nie nastàpi zanieczyszczenie innych produktów

lub rozprzestrzenianie si´ ˝ywych czynników do innych

obszarów i do Êrodowiska zewn´trznego.

62. Nale˝y opracowaç procedury dotyczàce post´powania z nape∏nionymi pojemnikami nieposiadajàcymi etykiet zapobiegajàce pomy∏kom i zapewniajàce

odpowiednie warunki przechowywania, gdy pomi´dzy

procesem rozlewu do opakowaƒ bezpoÊrednich a ich

etykietowaniem i pakowaniem wyst´puje opóênienie.

63. Na ka˝dym etapie produkcji iloÊç produktu

otrzymywanego powinna byç porównana ze spodziewanà w tym procesie wydajnoÊcià. Wszystkie znaczàce rozbie˝noÊci nale˝y zbadaç.

64. Wytwórca musi prowadziç kontrol´ kluczowych

etapów procesu, których wynik nie mo˝e byç oceniony

przez badanie produktu koƒcowego (np. etap usuwania wirusów).

65. Wytwórca musi okreÊliç, czy konieczne jest

przechowywanie próbek produktów poÊrednich do

przeprowadzenia powtórnego badania potwierdzajàcego wyniki kontroli serii.

66. Wytwórca musi okreÊliç, czy konieczne jest prowadzenie ciàg∏ego monitorowania parametrów procesu produkcji, np. monitorowanie parametrów fizycznych podczas fermentacji.

67. Powszechnà praktykà jest stosowanie ciàg∏ej hodowli i nale˝y zwróciç specjalnà uwag´ na wymagania

kontroli jakoÊci wynikajàce z takiej metody produkcji.

CZ¢Âå VI

WYTWARZANIE GAZÓW LECZNICZYCH

Przepisy Cz´Êci VI stosuje si´ do przemys∏owego

wytwarzania gazów leczniczych, tj. gazów, które sà podawane pacjentom w celach terapeutycznych, diagnostycznych czy profilaktycznych. Cz´Êç VI nie obejmuje

wytwarzania i stosowania gazów leczniczych w szpitalach. Jednak niektóre przepisy niniejszej cz´Êci mogà

byç wykorzystane jako zasady prowadzenia takiej dzia∏alnoÊci.

Gazy lecznicze sà wytwarzane w zamkni´tych instalacjach. Ryzyko zanieczyszczenia produktu z otoczenia

jest minimalne, istnieje natomiast ryzyko zanieczyszczeƒ krzy˝owych innymi gazami.

1. Osoba wykwalifikowana odpowiedzialna za zwalnianie gazów leczniczych do obrotu powinna mieç wyczerpujàcà wiedz´ w zakresie ich produkcji i kontroli.

2. Nape∏nianie zbiorników ciÊnieniowych gazami

leczniczymi powinno si´ odbywaç w obszarze oddzielonym od obszarów, w którym sà butle z gazami innymi ni˝ lecznicze. Pomi´dzy tymi obszarami nie mo˝e

nast´powaç wymiana zbiorników ciÊnieniowych.

W wyjàtkowych przypadkach mo˝na stosowaç zasad´

kampanijnego nape∏niania zbiorników ciÊnieniowych

w tym samym obszarze, pod warunkiem ˝e podj´te zostanà specjalne Êrodki ostro˝noÊci i przeprowadzona

zostanie niezb´dna walidacja procesu.

3. Obiekty przeznaczone do wytwarzania, badania

i magazynowania gazów leczniczych powinny byç wystarczajàco du˝e, aby uniknàç ryzyka pomylenia zbiorników ciÊnieniowych. Obiekty te powinny byç utrzymywane w czystoÊci i porzàdku.

4. Pomieszczenia, w których nape∏niane sà butle,

powinny mieç odpowiednià wielkoÊç i byç tak rozplanowane, aby zapewniç

1) oddzielne, oznakowane obszary dla ró˝nych gazów;

2) jednoznacznà identyfikacj´ butli i oddzielenie butli

pustych oraz butli znajdujàcych si´ na ró˝nych etapach procesu technologicznego (np. „do nape∏nienia”, „nape∏nione”, „kwarantanna”, „zwolnione”,

„odrzucone”).

Poz. 1882

7. Wykonywanie napraw i czynnoÊci konserwacyjnych nie powinno mieç wp∏ywu na jakoÊç gazów leczniczych.

8. Nie nale˝y nape∏niaç zbiorników ciÊnieniowych

gazami innymi ni˝ lecznicze w pomieszczeniach i przy

u˝yciu urzàdzeƒ przeznaczonych do produkcji gazów

leczniczych. Wyjàtki od tej zasady dopuszcza si´ wy∏àcznie wtedy, je˝eli jakoÊç gazu u˝ywanego do celów

innych ni˝ lecznicze jest co najmniej taka sama jak jakoÊç gazu leczniczego i je˝eli spe∏nione sà wymagania

Dobrej Praktyki Wytwarzania. W celu unikni´cia zanieczyszczenia gazu leczniczego stosuje si´ zwalidowane

metody zapobiegania przep∏ywowi wstecznemu w liniach dostarczajàcych gaz inny ni˝ leczniczy do obszaru jego nape∏niania.

9. Zbiorniki magazynowe oraz cysterny do przewozu gazów powinny byç przeznaczone do jednego rodzaju gazu o ÊciÊle okreÊlonej jakoÊci. Jednak skroplone gazy lecznicze mogà byç przechowywane lub transportowane w tych samych zbiornikach co takie same

gazy inne ni˝ lecznicze, pod warunkiem ˝e jakoÊç gazów innych ni˝ lecznicze jest co najmniej taka sama jak

jakoÊç gazów leczniczych.

10. Dane zawarte w raporcie wytwarzania ka˝dej

serii nape∏nionych butli muszà zapewniaç mo˝liwoÊç

odtworzenia istotnych okolicznoÊci dotyczàcych wa˝nych operacji procesu nape∏niania ka˝dej butli. W tym

celu nale˝y rejestrowaç nast´pujàce dane

1) nazw´ produktu;

2) dat´ i czas nape∏niania;

3) dane identyfikacyjne u˝ytej nape∏nialni;

4) dane identyfikacyjne u˝ytych urzàdzeƒ;

5) nazw´ i odes∏anie do specyfikacji gazu lub specyfikacji ka˝dego sk∏adnika mieszaniny gazów;

6) operacje wykonane przed nape∏nianiem;

Metoda stosowana w celu zapewnienia oddzielenia

butli na ró˝nych etapach procesu b´dzie zale˝a∏a od

istoty, zakresu i stopnia z∏o˝onoÊci ca∏ego procesu. Powinny byç stosowane pola oznaczone na pod∏odze,

przepierzenia, barierki, oznakowania lub inne odpowiednie Êrodki.

5. Wszystkie urzàdzenia technologiczne i przyrzàdy

analityczne powinny byç regularnie poddawane kwalifikacji i kalibracji, odpowiednio do potrzeb.

6. Konieczne jest zapewnienie, ˝e odpowiednie

zbiorniki ciÊnieniowe nape∏niono odpowiednim gazem. Z wyjàtkiem zwalidowanego procesu nape∏niania

automatycznego, nie powinny wyst´powaç wzajemne

po∏àczenia mi´dzy rurociàgami przesy∏ajàcymi ró˝ne

gazy. Panele do nape∏niania lub rampy gazowe nale˝y

wyposa˝yç w z∏àczki pasujàce wy∏àcznie do zaworu

stosowanego do okreÊlonego gazu lub okreÊlonej mieszanki gazów, tak aby mo˝na by∏o pod∏àczyç w∏aÊciwe

zbiorniki ciÊnieniowe.

7) liczb´ i wielkoÊç butli przed nape∏nieniem i po nape∏nieniu;

8) nazwisko osoby wykonujàcej operacj´ nape∏niania;

9) inicja∏y operatorów wykonujàcych wszystkie wa˝ne operacje (czyszczenie instalacji, odbiór butli,

opró˝nianie butli itp.);

10) wartoÊci kluczowych parametrów potrzebne do zapewnienia prawid∏owego nape∏nienia butli w normalnie przebiegajàcym procesie;

11) wyniki kontroli jakoÊci oraz, je˝eli przyrzàdy u˝ywane do kontroli sà kalibrowane przed ka˝dym pomiarem, specyfikacj´ gazu wzorcowego i wyniki

kalibracji;

12) wyniki odpowiednich testów potwierdzajàcych, ˝e

butle zosta∏y nape∏nione;

13) wzór etykiety z numerem serii;

14) szczegó∏owy opis wszystkich problemów i nieoczekiwanych zdarzeƒ oraz potwierdzonà podpisem akceptacj´ wszystkich odchyleƒ od instrukcji nape∏niania;

15) dat´ i podpis pracownika nadzoru odpowiedzialnego za operacj´ nape∏niania potwierdzajàcy zgodnoÊç z wymaganiami.

11. Wszystkie krytyczne operacje w poszczególnych procesach wytwarzania powinny byç poddane

walidacji.

12. Gazy w iloÊciach masowych przeznaczone do

zastosowaƒ leczniczych, wytwarzane w instalacjach

przemys∏owych, mogà byç otrzymywane na drodze

syntezy chemicznej lub pozyskiwane ze êróde∏ naturalnych i, je˝eli to konieczne, oczyszczane (np. w stacji separacji powietrza).

13. Powinna istnieç dokumentacja okreÊlajàca wymagania dotyczàce czystoÊci, zawartoÊci innych sk∏adników i mo˝liwych zanieczyszczeƒ, które mogà wyst´powaç w gazie surowym i na poszczególnych etapach

oczyszczania. Powinny tak˝e istnieç schematy technologiczne poszczególnych procesów.

14. Wszystkie etapy separacji i oczyszczania powinny byç tak zaprojektowane, aby przebiega∏y w warunkach zapewniajàcych optymalnà sprawnoÊç. Zanieczyszczenia, które mogà mieç negatywny wp∏yw na dany etap oczyszczania, usuwa si´ przed tym etapem.

15. Poszczególne etapy separacji i oczyszczania powinny byç zwalidowane pod kàtem uzyskiwanej

sprawnoÊci, a nast´pnie monitorowane pod kàtem

zgodnoÊci z wynikami walidacji. Tam gdzie to konieczne, kontrola procesu powinna obejmowaç ciàg∏à kontrol´ analitycznà w celu monitorowania danego procesu. Cz´stotliwoÊç zabiegów konserwacyjnych i wymiany elementów wyposa˝enia jednorazowego u˝ytku,

np. filtrów oczyszczajàcych, powinna byç oparta na

wynikach monitorowania i walidacji.

16. Je˝eli ma to zastosowanie, powinny byç okreÊlone limity temperaturowe procesu, a monitorowanie

procesu powinno obejmowaç pomiar temperatury.

17. Systemy komputerowe wykorzystywane do

sterowania i monitorowania procesów powinny byç

zwalidowane.

18. W przypadku procesów ciàg∏ych nale˝y podaç

definicj´ serii i udokumentowaç jà poprzez odwo∏anie

si´ do analizy gazu w instalacji.

19. Produkowany gaz powinien byç monitorowany

w sposób ciàg∏y pod kàtem jakoÊci i zawartoÊci zanieczyszczeƒ.

20. Woda u˝ywana do ch∏odzenia w czasie spr´˝ania powietrza powinna byç monitorowana pod kàtem

zanieczyszczeƒ mikrobiologicznych, je˝eli kontaktuje

si´ z gazem leczniczym.

Poz. 1882

21. Wszystkie operacje prze∏adunku skroplonych

gazów z g∏ównego zbiornika magazynowego, w tym

kontrola przed prze∏adunkiem, powinny byç prowadzone zgodnie z pisemnymi procedurami, uwzgl´dniajàcymi zapobieganie zanieczyszczeniu. Instalacja prze∏adunkowa powinna byç wyposa˝ona w zawór przeciwzwrotny lub inne skuteczne rozwiàzanie. Szczególnà uwag´ nale˝y zwróciç na przep∏ukiwania gazem po∏àczeƒ elastycznych, w´˝y i z∏àczek.

22. Dostawy gazu mogà byç dodawane do zbiorników magazynowych zawierajàcych ten sam gaz z poprzednich dostaw. Wyniki badania próby muszà wykazaç, ˝e jakoÊç dostarczonego gazu jest zgodna z wymaganiami. Prób´ takà mo˝na pobraç

1) z dostarczonego gazu, przed jego dodaniem do

zbiornika lub

2) ze zbiornika magazynowego po dodaniu nowej dostawy i wymieszaniu.

23. Gazy w iloÊciach masowych, przeznaczone do

zastosowaƒ leczniczych, powinny byç traktowane jak

serie, byç kontrolowane zgodnie z odpowiednimi monografiami Farmakopei Polskiej, Farmakopei Europejskiej lub innych odpowiednich Farmakopei uznawanych w paƒstwach cz∏onkowskich Unii Europejskiej

oraz powinny byç zwalniane do nape∏niania.

24. Przed nape∏nianiem nale˝y zdefiniowaç seri´

gazów leczniczych w iloÊciach masowych.

25. Zbiorniki ciÊnieniowe do gazów leczniczych powinny byç zgodne z odpowiednimi specyfikacjami

technicznymi. Po nape∏nieniu króçce wylotowe zaworów powinny mieç zabezpieczenia ujawniajàce próby

manipulowania przy nich. Zaleca si´, aby butle by∏y

wyposa˝one w zawory ciÊnienia resztkowego, w celu

uzyskania odpowiedniego zabezpieczenia przed ich zanieczyszczeniem.

26. Tablica rozdzielcza wraz z uk∏adem gazowym do

nape∏niania butli gazami leczniczymi oraz butle powinny byç przeznaczone do jednego rodzaju gazu leczniczego lub do jednej mieszaniny gazów leczniczych. Powinien istnieç system zapewniajàcy identyfikowalnoÊç

butli i zaworów.

27. Czyszczenie i przep∏ukiwanie wyposa˝enia i rurociàgów nale˝y przeprowadzaç zgodnie z pisemnymi

procedurami. Po przeprowadzeniu konserwacji lub po

przerwaniu integralnoÊci uk∏adu, przed zwolnieniem

instalacji do eksploatacji, nale˝y sprawdziç nieobecnoÊç zanieczyszczeƒ. Zapisy potwierdzajàce wykonanie tego sprawdzenia powinny byç przechowywane

nie krócej ni˝ 1 rok.

28. Wn´trze butli nale˝y poddaç kontroli wizualnej

w nast´pujàcych przypadkach

1) gdy sà one nowe;

2) w zwiàzku z hydraulicznà próbà ciÊnieniowà lub jej

odpowiednikiem.

Po zamontowaniu zaworu do butli powinien on

znajdowaç si´ w pozycji zamkni´tej, aby zapobiec przedostaniu si´ zanieczyszczeƒ do wn´trza butli.

29. Kontrola przeprowadzana przed nape∏nianiem

powinna obejmowaç

1) pomiar ciÊnienia resztkowego (powinno byç 3—5 barów) potwierdzajàcy, ˝e butla nie zosta∏a ca∏kowicie

opró˝niona;

2) butle, w których nie ma ciÊnienia resztkowego, powinny byç odstawione na bok w celu przeprowadzenia dodatkowych badaƒ, aby stwierdziç, ˝e nie

sà zanieczyszczone wodà lub innymi zanieczyszczeniami. Je˝eli to potrzebne, nale˝y oczyÊciç butl´

zwalidowanà metodà lub przeprowadziç kontrol´

wizualnà;

3) sprawdzenie, czy wszystkie nieaktualne i uszkodzone etykiety zosta∏y usuni´te;

4) zewn´trznà kontrol´ wizualnà ka˝dej butli i ka˝dego zaworu na obecnoÊç wgnieceƒ, Êladów spawania, zgorzeliny, innych uszkodzeƒ oraz zanieczyszczeƒ olejem lub smarem. Butle powinny byç czyszczone, sprawdzane i konserwowane w odpowiedni sposób;

5) kontrol´ króçca zaworu ka˝dej butli i ka˝dego zbiornika kriogenicznego, w celu sprawdzenia, czy jest

on odpowiedni do rodzaju gazu leczniczego;

6) kontrol´ daty badania butli w celu stwierdzenia, czy

zosta∏a wykonana hydrauliczna próba ciÊnieniowa

lub jej odpowiednik i czy nie up∏ynà∏ termin wa˝noÊci dopuszczenia zgodnie z obowiàzujàcymi przepisami;

7) sprawdzenie, czy ka˝da butla jest oznakowana w∏aÊciwym kolorem, zgodnie z odpowiednià normà.

30. Butle, które wróci∏y do ponownego nape∏nienia, powinny zostaç przygotowane z zachowaniem nale˝ytej ostro˝noÊci w celu minimalizacji ryzyka zanieczyszczenia. W przypadku gazów spr´˝onych maksymalne teoretyczne zanieczyszczenie nie powinno przekraczaç 500 ppm v/v, przy ciÊnieniu nape∏niania równym 200 barów (oraz równowa˝nego mu przy innym

ciÊnieniu nape∏niania).

Butle powinny byç przygotowane w nast´pujàcy

sposób

1) wszelkie gazy pozostajàce w butlach powinny byç

usuni´te poprzez pró˝niowanie (co najmniej do poziomu ciÊnienia bezwzgl´dnego 150 milibarów) lub

2) przez rozgazowanie ka˝dej butli, a nast´pnie poprzez przep∏ukanie gazem przy u˝yciu zwalidowanych metod (cz´Êciowe nape∏nienie do co najmniej

7 barów i ponowne rozgazowanie).

W przypadku butli wyposa˝onych w zawory ciÊnienia resztkowego (nadciÊnienia), wystarczy jedno pró˝niowanie do ciÊnienia 150 milibarów — je˝eli wyst´puje ciÊnienie resztkowe. Rozwiàzaniem alternatywnym

jest pe∏na analiza gazu resztkowego w ka˝dej butli.

Poz. 1882

31. Nale˝y sprawdzaç, czy pojemniki zosta∏y nape∏nione. Mo˝na to sprawdziç, dotykajàc butl´ lekko r´kà

w czasie nape∏niania. Ciep∏a powierzchnia butli Êwiadczy o prawid∏owym nape∏nianiu.

32. Ka˝da butla musi mieç etykiet´ i byç oznakowana odpowiednim kodem barwnym. Numer serii oraz

data nape∏nienia i termin wa˝noÊci mogà znajdowaç

si´ na odr´bnej etykiecie.

33. Woda u˝ywana do hydraulicznych prób ciÊnieniowych powinna mieç co najmniej jakoÊç wody pitnej

i musi byç rutynowo monitorowana pod kàtem zanieczyszczeƒ mikrobiologicznych.

34. Ka˝dy gaz leczniczy powinien byç badany

i zwalniany zgodnie ze specyfikacjà. Ponadto ka˝dy gaz

leczniczy powinien byç badany zgodnie z pe∏nymi wymaganiami Farmakopei, wystarczajàco cz´sto, aby zapewniç ciàg∏à zgodnoÊç z tymi wymaganiami.

35. Instalacja gotowa do nape∏niania gazem powinna byç zwalniana do nape∏niania.

36. W przypadku nape∏niania jednosk∏adnikowym

gazem leczniczym poprzez uk∏ad gazowy, umo˝liwiajàcy jednoczesne nape∏nianie wielu butli, po ka˝dej wymianie butli, produkt z co najmniej jednej butli nape∏nionej w danym cyklu powinien zostaç zbadany w celu okreÊlenia to˝samoÊci gazu i oznaczania jego sk∏adu,

a je˝eli to konieczne, tak˝e zawartoÊci wody.

37. W przypadku nape∏niania jednosk∏adnikowym

gazem leczniczym pojedynczych butli, w oddzielnych

operacjach nape∏niania, powinna byç zbadana to˝samoÊç i sk∏ad gazu w co najmniej jednej butli z ka˝dego

nieprzerwanego okresu nape∏niania. Przyk∏adem nieprzerwanego okresu nape∏niania jest produkcja na jednej zmianie, wykonywana przez te same osoby, na tym

samym wyposa˝eniu i z tej samej serii masowej dostawy gazu.

38. W przypadku gazu leczniczego otrzymywanego

przez zmieszanie w butli dwóch lub wi´cej ró˝nych gazów, poprzez t´ samà tablic´ rozdzielczà i uk∏ad gazowy, produkt z co najmniej jednej butli nape∏nianej

w danym cyklu powinien byç zbadany w celu okreÊlenia to˝samoÊci i oznaczania st´˝enia wszystkich sk∏adników mieszaniny oraz to˝samoÊci gazu dope∏niajàcego, a je˝eli to konieczne, tak˝e zawartoÊci wody. Je˝eli

butle nape∏niane sà pojedynczo, ka˝dà butl´ zbadaç

trzeba w celu identyfikacji i oznaczania st´˝enia

wszystkich sk∏adników mieszaniny oraz co najmniej

jednà butl´ z nieprzerwanego cyklu nape∏niania zbadaç nale˝y w celu okreÊlenia to˝samoÊci gazu dope∏niajàcego.

39. Je˝eli gazy mieszane sà w instalacji przed nape∏nianiem butli (np. mieszanina podtlenku azotu i tlenu), wymagana jest ciàg∏a analiza mieszaniny w czasie

nape∏niania.

40. Je˝eli butla jest nape∏niana wi´cej ni˝ jednym

gazem, proces nape∏niania musi zapewniaç dobre wymieszanie gazów i jednorodnoÊç mieszaniny gazowej

w ka˝dej butli.

41. Przed za∏o˝eniem zabezpieczenia ujawniajàcego

próby manipulowania powinna byç sprawdzona odpowiednià metodà szczelnoÊç ka˝dej nape∏nionej butli.

Je˝eli sà pobierane i badane próby gazu, szczelnoÊç butli powinna byç sprawdzana po zakoƒczeniu badaƒ.

3. Je˝eli magazynowanie roÊlin w stanie surowym,

wyciàgów, nalewek i innych preparatów wymaga specjalnych warunków wilgotnoÊci, temperatury i ochrony przed Êwiat∏em, to takie warunki nale˝y zapewniç

i je kontrolowaç.

42. W przypadku nape∏niania domowych zbiorników kriogenicznych gazami skroplonymi, w celu dostarczenia ich u˝ytkownikom, gaz z ka˝dego zbiornika

nale˝y zbadaç pod kàtem jego to˝samoÊci i oznaczania

sk∏adu.

4. W celu u∏atwienia czyszczenia oraz unikni´cia zanieczyszczeƒ krzy˝owych podczas pobierania prób,

wa˝enia, mieszania i czynnoÊci produkcyjnych, podczas których wydzielajà si´ py∏y, nale˝y stosowaç specjalne zabezpieczenia (np. dedykowane pomieszczenia, stosowanie urzàdzeƒ odpylajàcych).

43. Je˝eli domowe zbiorniki kriogeniczne pozostajà

u klientów, to po ich ponownym nape∏nieniu gazem

leczniczym z przeznaczonych do tego celu zbiorników

transportowych nie wymaga si´ pobierania z nich prób,

pod warunkiem ˝e firma nape∏niajàca dostarczy certyfikat analizy próby pobranej ze zbiornika transportowego.

Domowe zbiorniki kriogeniczne, pozostajàce u klientów,

nale˝y okresowo badaç w celu zapewnienia, ˝e ich zawartoÊç jest zgodna z wymaganiami Farmakopei.

44. Przechowywanie prób gazów nie jest wymagane, o ile w pozwoleniu nie przewidziano inaczej.

45. Nape∏nione butle nale˝y poddaç kwarantannie

do czasu zwolnienia przez osob´ wykwalifikowanà.

46. Butle gazowe nale˝y przechowywaç pod dachem i nie nale˝y ich wystawiaç na dzia∏anie skrajnych

temperatur. Obszar magazynu gazów powinien byç

czysty, dobrze wentylowany i pozbawiony materia∏ów

palnych.

47. Organizacja magazynu powinna umo˝liwiaç

oddzielenie ró˝nych gazów oraz pustych i pe∏nych butli, a tak˝e umo˝liwiaç rotacj´ zapasów zgodnie z zasadà „pierwsze wchodzi — pierwsze wychodzi”.

48. Butle gazowe powinny byç chronione podczas

transportu przed dzia∏aniem niekorzystnych czynników atmosferycznych. W przypadku mieszanin gazowych, w których dochodzi do rozdzia∏u faz w niskich

temperaturach, nale˝y stosowaç specjalne warunki

przechowywania i transportu.

5. Specyfikacje roÊlin w stanie surowym powinny

obejmowaç w szczególnoÊci nast´pujàce pozycje

1) nazw´ botanicznà (je˝eli to mo˝liwe, wraz z nazwiskiem twórcy klasyfikacji, np. Linneusz);

2) szczegó∏y o pochodzeniu roÊliny (kraj lub region

pochodzenia, je˝eli ma to zastosowanie, to: uprawa, czas i sposób zbioru, procedury zbierania, stosowane Êrodki ochrony roÊlin itp.);

3) informacje o cz´Êci roÊliny stosowanej do produkcji;

4) je˝eli zakupywany jest surowiec suszony, sposób

i warunki suszenia;

5) opis roÊliny, wynik badania makro- i mikroskopowego;

6) odpowiednie metody identyfikacji, a gdzie ma to

zastosowanie, tak˝e metody identyfikacji znanych

sk∏adników czynnych lub markerów. W celu badania to˝samoÊci roÊliny powinien byç dost´pny autentyczny egzemplarz wzorcowy;

7) metody iloÊciowego oznaczania sk∏adników czynnych lub markerów;

8) metody oznaczania pozosta∏oÊci pestycydów oraz

dopuszczalne granice ich zawartoÊci;

CZ¢Âå VII

9) metody oznaczania zanieczyszczeƒ grzybami lub

mikroorganizmami, aflatoksynami, szkodnikami

oraz dopuszczalne granice zawartoÊci;

WYTWARZANIE ZIO¸OWYCH PRODUKTÓW

LECZNICZYCH

10) metody oznaczania metali uznanych za toksyczne

lub szkodliwe oraz innych, mogàcych wyst´powaç

ska˝eƒ i zafa∏szowaƒ;

1. RoÊliny w stanie surowym powinny byç przechowywane w osobnych pomieszczeniach. Pomieszczenia

te powinny byç dobrze wietrzone i zabezpieczone

przed dost´pem owadów i gryzoni. Nale˝y przedsi´wziàç skuteczne Êrodki zapobiegajàce rozprzestrzenianiu si´ szkodników lub drobnoustrojów, które mogà

byç wprowadzane razem z roÊlinami w stanie surowym, oraz zapobiegajàce zanieczyszczeniom krzy˝owym. Opakowania powinny byç umiejscowione

w sposób umo˝liwiajàcy krà˝enie powietrza.

2. Nale˝y zwróciç specjalnà uwag´ na czystoÊç

i prawid∏owoÊç konserwacji magazynów, szczególnie

wówczas, gdy zachodzi mo˝liwoÊç powstawania py∏u.

11) metody oznaczania cia∏ obcych.

Ka˝de post´powanie zastosowane w celu zmniejszania zanieczyszczeƒ grzybami, drobnoustrojami lub

innymi szkodnikami powinno byç udokumentowane.

Powinny byç dost´pne procedury zawierajàce szczegó∏y procesu, metody badania pozosta∏oÊci stosowanych Êrodków oraz dopuszczalne granice ich zawartoÊci.

6. Instrukcje przetwarzania powinny opisywaç operacje przygotowania roÊlin w stanie surowym, takie

jak: suszenie, rozdrabnianie i przesiewanie (z podaniem czasu i temperatur suszenia) oraz metody stoso-

wane do kontrolowania stopnia rozdrobnienia. Powinny tak˝e opisywaç odsiewanie cia∏ obcych lub inne metody usuwania cia∏ obcych.

Przy produkcji roÊlinnych preparatów leczniczych

instrukcje powinny równie˝ zawieraç dane dotyczàce

pod∏o˝a lub rozpuszczalnika, czas oraz temperatury

podczas ekstrakcji, szczegó∏y dotyczàce etapów zag´szczania i stosowanych metod.

7. Pobieranie prób leków roÊlinnych musi byç prowadzone bardzo starannie, przez bieg∏ych pracowników. Ka˝da seria powinna byç zidentyfikowana i opisana w odr´bnej dokumentacji.

8. Pracownicy dzia∏u kontroli jakoÊci powinni mieç

szczególne umiej´tnoÊci potrzebne do oceny leczniczych produktów zio∏owych, aby prowadziç badania

to˝samoÊci i rozpoznawaç zafa∏szowania, szkodniki roÊlinne, grzyby oraz oceniaç jednorodnoÊç dostawy roÊlin w stanie surowym.

9. To˝samoÊç i jakoÊç roÊlin leczniczych i zio∏owych

produktów leczniczych powinna byç badana zgodnie

z przepisami zawartymi w wytycznych „Quality of herbal remedies”.

CZ¢Âå VIII

POBIERANIE PRÓB MATERIA¸ÓW WYJÂCIOWYCH

I OPAKOWANIOWYCH

1. Pracownicy pobierajàcy próby powinni byç

wst´pnie przeszkoleni i odbywaç regularne szkolenia

dotyczàce prawid∏owego pobierania prób. Szkolenie

powinno obejmowaç

1) planowanie pobierania prób;

2) pisemne procedury pobierania prób;

3) techniki i urzàdzenia s∏u˝àce do pobierania prób;

4) ryzyko zanieczyszczeƒ krzy˝owych;

5) Êrodki ostro˝noÊci, które nale˝y podjàç w przypadku substancji nietrwa∏ych lub sterylnych;

6) znaczenie wizualnej oceny wyglàdu materia∏ów,

pojemników i etykiet;

7) znaczenie prowadzenia odpowiednich zapisów

ka˝dej nieprzewidzianej i niezwyczajnej sytuacji.

2. To˝samoÊç ca∏ej serii materia∏u wyjÊciowego

mo˝e byç w zasadzie potwierdzona jedynie wtedy, gdy

pobierane sà oddzielne próby materia∏u z ka˝dego pojemnika i badana jest to˝samoÊç ka˝dej próby. Pobieranie prób z cz´Êci pojemników jest dozwolone tylko

wtedy, gdy istnieje zwalidowana procedura zapewniajàca, ˝e ˝aden pojedynczy pojemnik nie b´dzie nieprawid∏owo oznakowany na etykiecie.

3. Walidacja powinna uwzgl´dniaç co najmniej

1) rodzaj i status wytwórcy oraz dostawcy i ich znajomoÊç Dobrej Praktyki Wytwarzania w przemyÊle

farmaceutycznym;

Poz. 1882

2) system zapewnienia jakoÊci wytwórcy materia∏u

wyjÊciowego;

3) warunki wytwarzania, w których materia∏ wyjÊciowy jest produkowany i kontrolowany;

4) rodzaj materia∏u wyjÊciowego i produktów leczniczych, do których b´dzie on stosowany.

Zwalidowana procedura zwalniajàca z koniecznoÊci identyfikacji zawartoÊci ka˝dego przychodzàcego

pojemnika materia∏ów wyjÊciowych mo˝e byç stosowana dla

a) materia∏ów wyjÊciowych pochodzàcych od wytwórcy lub zak∏adu wytwarzajàcego tylko jeden

produkt,

b) materia∏ów wyjÊciowych przychodzàcych bezpoÊrednio od wytwórcy lub przysy∏anych w szczelnie

zamkni´tych pojemnikach wytwórcy, je˝eli istnieje

ewidencja wiarygodnych i regularnych audytów

systemu zapewnienia jakoÊci wytwórcy, prowadzona przez kupujàcego (wytwórc´ produktów leczniczych) lub przez urz´dowo akredytowanà jednostk´.

Procedura nie mo˝e byç zadowalajàco zwalidowana w wypadku

— materia∏ów wyjÊciowych dostarczanych przez poÊredników, gdy êród∏o wytwarzania jest nieznane

lub nie podlega audytom,

— materia∏ów wyjÊciowych do wytwarzania produktów podawanych drogà iniekcyjnà.

4. JakoÊç serii materia∏ów wyjÊciowych mo˝e byç

oceniona przez pobranie i zbadanie reprezentatywnej

próby. Do tego celu mogà byç u˝yte próby pobrane do

badania to˝samoÊci. Liczba prób pobranych do przygotowania próby reprezentatywnej powinna byç oznaczona statystycznie i okreÊlona w planie pobierania

prób. Liczba pojedynczych prób, które mogà zostaç

zmieszane, aby stworzyç prób´ z∏o˝onà, powinna tak˝e byç okreÊlona, z uwzgl´dnieniem rodzaju materia∏u,

informacji o dostawcy i jednorodnoÊci próby z∏o˝onej.

5. Plan pobierania prób materia∏ów opakowaniowych powinien uwzgl´dniaç co najmniej: otrzymanà

iloÊç, wymaganà jakoÊç, rodzaj materia∏u (np. bezpoÊrednie materia∏y opakowaniowe, drukowane materia∏y opakowaniowe), metody produkcji, informacje

o systemie zapewnienia jakoÊci wytwórcy materia∏ów

opakowaniowych, uzyskane w czasie audytów. Liczba

pobranych prób powinna byç obliczona statystycznie

i podana w planie pobierania prób.

CZ¢Âå IX

WYTWARZANIE CIECZY, KREMÓW I MAÂCI

1. W celu zabezpieczenia produktu przed zanieczyszczeniem w trakcie trwania ca∏ego procesu zaleca

si´ stosowanie zamkni´tych instalacji do przetwarzania i transportu. Pomieszczenia produkcyjne, w których

produkty lub otwarte, czyste pojemniki kontaktujà si´

bezpoÊrednio z otoczeniem, powinny byç skutecznie

wentylowane filtrowanym powietrzem.

2. Zbiorniki, pojemniki, rurociàgi i pompy powinny

byç tak zaprojektowane i zainstalowane, aby mo˝na je

by∏o ∏atwo czyÊciç i w razie potrzeby sanityzowaç.

W szczególnoÊci urzàdzenia powinny byç tak zaprojektowane, aby mia∏y minimum Êlepych odga∏´zieƒ

i miejsc, gdzie mog∏yby gromadziç si´ zanieczyszczenia sprzyjajàce namna˝aniu si´ drobnoustrojów.

3. Je˝eli to mo˝liwe, nale˝y unikaç stosowania

szklanej aparatury. Wysokiej jakoÊci stal nierdzewna

jest cz´sto materia∏em stosowanym do budowy cz´Êci

majàcych kontakt z produktem.

4. Chemiczna i mikrobiologiczna jakoÊç wody stosowanej do produkcji powinna byç okreÊlona w specyfikacji i monitorowana. Po ka˝dej chemicznej sanityzacji systemów wodnych powinna byç zastosowana zwalidowana procedura p∏ukania w celu zapewnienia, ˝e

Êrodek sanityzujàcy zosta∏ skutecznie usuni´ty.

5. JakoÊç materia∏ów wyjÊciowych dostarczonych

w cysternach powinna byç sprawdzona, zanim materia∏ zostanie przepompowany do zbiorników magazynowych.

6. Nale˝y zachowaç ostro˝noÊç podczas transportu

materia∏ów przez rurociàgi i upewniç si´, ˝e kierowane

sà one do odpowiednich miejsc ich przeznaczenia.

7. Materia∏y, które mogà uwalniaç w∏ókna lub inne

zanieczyszczenia, jak na przyk∏ad kartony lub drewniane palety, nie powinny byç wprowadzane do pomieszczeƒ, w których znajduje si´ otwarty produkt lub czyste

pojemniki.

8. Podczas operacji nape∏niania nale˝y zwracaç

szczególnà uwag´ na utrzymywanie jednorodnoÊci

mieszanin i zawiesin. Procesy mieszania i nape∏niania

powinny byç zwalidowane. Szczególnà uwag´ nale˝y

zwróciç na poczàtku i koƒcu procesu nape∏niania, a tak˝e po ka˝dym zatrzymaniu linii, aby zapewniç utrzymanie jednorodnoÊci.

9. W przypadku gdy produkt koƒcowy nie jest natychmiast pakowany, musi byç ÊciÊle okreÊlony i przestrzegany jego maksymalny okres magazynowania

oraz warunki przechowywania.

CZ¢Âå X

WYTWARZANIE AEROZOLI WZIEWNYCH

1. Stosuje si´ dwie metody produkcji i nape∏niania

aerozoli wziewnych

1) metoda dwóch wstrzykni´ç (nape∏nianie ciÊnieniowe). Sk∏adnik aktywny jest zawieszany w gazie noÊnym o wysokim punkcie wrzenia, dawka jest

wprowadzana do pojemnika, na którym nast´pnie

instalowany jest zawór dozujàcy. W drugim etapie

przez trzon zaworu wstrzykiwany jest gaz noÊny

o ni˝szym punkcie wrzenia. Zawiesina sk∏adnika

aktywnego w gazie noÊnym jest ch∏odzona w celu

zmniejszenia strat spowodowanych parowaniem;

Poz. 1882

2) metoda jednego wstrzykni´cia (nape∏nianie na

zimno). Sk∏adnik czynny jest zawieszany w mieszaninie gazów noÊnych i przechowywany pod zwi´kszonym ciÊnieniem lub w niskiej temperaturze. Zawiesina jest wprowadzana jednym wstrzykni´ciem

bezpoÊrednio do pojemnika.

2. Wytwarzanie i nape∏nianie powinno byç prowadzone, o ile jest to technicznie mo˝liwe, w systemie

zamkni´tym.

3. Pomieszczenia, w których znajdujà si´ otwarte

produkty lub czyste sk∏adniki, powinny posiadaç nawiew filtrowanego powietrza, odpowiadaç co najmniej

wymaganiom Êrodowiska dla klasy D i mieç wejÊcia

przez Êluzy.

4. Specyfikacje oraz pobieranie prób i badanie powinny uwzgl´dniaç z∏o˝onà budow´ zaworów dozujàcych. Szczególnie istotne jest prowadzenie audytów

systemu zapewnienia jakoÊci u wytwórców zaworów.

5. Wszystkie p∏yny (ciek∏e lub gazowe noÊniki) powinny byç filtrowane w celu usuni´cia czàstek wi´kszych ni˝ 0,2 µm. Zalecana jest dodatkowa filtracja, je˝eli to mo˝liwe, bezpoÊrednio przed nape∏nianiem.

6. Pojemniki i zawory powinny byç czyszczone wed∏ug zwalidowanej procedury odpowiedniej do sposobu u˝ycia produktu, aby zapewniç usuni´cie wszystkich

zanieczyszczeƒ, takich jak materia∏y technologiczne (np.

smary) i nadmierne zanieczyszczenia mikrobiologiczne.

Po czyszczeniu zawory nale˝y przechowywaç w czystych, zamkni´tych pojemnikach, a tak˝e zastosowaç

odpowiednie Êrodki ostro˝noÊci, aby nie wprowadzaç

zanieczyszczeƒ podczas nast´pnych czynnoÊci, np. pobierania prób. Pojemniki powinny byç dostarczane do linii nape∏niania po oczyszczeniu lub mogà byç czyszczone w linii bezpoÊrednio przed nape∏nianiem.

7. Podczas ca∏ego procesu nape∏niania nale˝y zapewniç jednorodnoÊç zawiesin w punkcie nape∏niania.

8. W przypadku stosowania metody nape∏niania

dwoma wstrzykni´ciami konieczne jest zapewnienie,

aby masa obu wstrzykni´ç by∏a prawid∏owa w celu

uzyskania odpowiedniego sk∏adu. Po˝àdana jest wówczas stuprocentowa kontrola masy pojemników na

ka˝dym etapie procesu.

9. Kontrole pojemników po nape∏nieniu powinny

zapewniç brak nadmiernego wycieku. Ka˝de badanie

wycieku powinno byç prowadzone tak, aby uniknàç

wprowadzenia zanieczyszczeƒ mikrobiologicznych

i wilgoci.

CZ¢Âå XI

SYSTEMY SKOMPUTERYZOWANE

Systemy skomputeryzowane obejmujà wprowadzanie i elektroniczne przetwarzanie danych oraz wyprowadzanie informacji, s∏u˝àcych do automatycznej

regulacji lub rejestracji przebiegu procesu.

Zastàpienie wszelkich operacji r´cznych systemem

komputerowym nie mo˝e prowadziç do obni˝enia jakoÊci produktu oraz poziomu systemu zapewnienia jakoÊci.

1. Osoby zajmujàce stanowiska kluczowe powinny

odbyç przeszkolenie w zakresie zarzàdzania systemami

komputerowymi oraz ich stosowania w dzia∏ach, za

które ponoszà odpowiedzialnoÊç, i wspó∏pracowaç

z pracownikami obs∏ugujàcymi systemy komputerowe

tak, aby osiàgnàç bieg∏oÊç umo˝liwiajàcà zaprojektowanie, walidacj´, instalacj´ i obs∏ug´ systemu.

2. Zakres walidacji systemów komputerowych zale˝y od wielu czynników, w tym od zamierzonych jego

zastosowaƒ i od tego, czy walidacja ma byç prospektywna czy retrospektywna oraz czy majà byç do∏àczane nowe elementy systemu. Walidacja powinna byç

uznawana za cz´Êç ca∏ego cyklu u˝ytkowania systemu

komputerowego. Cykl ten obejmuje planowanie, specyfikacj´, programowanie, badanie, odbiór techniczny,

dokumentacj´, u˝ytkowanie, monitorowanie i modyfikowanie.

3. Nale˝y zwróciç uwag´, aby komputery by∏y instalowane w odpowiednich warunkach tak, aby niepo˝àdane czynniki zewn´trzne nie mia∏y wp∏ywu na ich

funkcjonowanie.

4. Powinien zostaç opracowany i byç aktualizowany szczegó∏owy opis systemu zawierajàcy odpowiednie diagramy. Opis powinien uwzgl´dniaç wszelkie zasady, cele, Êrodki bezpieczeƒstwa, zakres dzia∏ania systemu, jego funkcje i ich zwiàzek z innymi systemami

i procedurami.

5. Oprogramowanie jest krytycznym elementem

systemu komputerowego. U˝ytkownik oprogramowania powinien podjàç odpowiednie dzia∏ania dla potwierdzenia, ˝e zosta∏o ono wyprodukowane zgodnie

z systemem zapewnienia jakoÊci.

6. System komputerowy powinien mieç (gdy jest to

potrzebne) wbudowany w∏asny system kontroli poprawnoÊci wprowadzania i przetwarzania danych.

7. Zanim system komputerowy zostanie wprowadzony do u˝ytku, powinien byç dok∏adnie zbadany oraz

zatwierdzony jako zdolny do uzyskiwania oczekiwanych wyników. Je˝eli operacje wykonywane r´cznie zast´puje si´ systemem komputerowym, zalecane jest

przez pewien czas równoleg∏e stosowanie obu metod

(stanowi to cz´Êç badania systemu i walidacji procesu).

8. Dane zapisywane w systemie powinny byç wprowadzane i korygowane wy∏àcznie przez osoby do tego

upowa˝nione. Odpowiednie metody zabezpieczajàce

przed dost´pem osób nieupowa˝nionych do danych

obejmujà u˝ycie kluczy, kart kodowych, kodów osobistych oraz ograniczenie dost´pu do terminali komputera. Powinna istnieç okreÊlona procedura dotyczàca

wydawania, odwo∏ywania i dokonywania zmian upowa˝nieƒ i korekty danych, ∏àcznie ze zmianà indywidualnych hase∏. Nale˝y opracowaç systemy rejestrujàce

wszelkie próby dost´pu do komputera osób nieupowa˝nionych.

Poz. 1882

9. W przypadku wprowadzania kluczowych danych

r´cznie (np. masy i numeru serii sk∏adnika podczas wa˝enia), nale˝y dodatkowo sprawdzaç poprawnoÊç zapisu. Kontrola ta mo˝e byç dokonywana przez drugiego

pracownika lub przez systemy elektroniczne.

10. System powinien rejestrowaç to˝samoÊç pracowników wprowadzajàcych lub zatwierdzajàcych krytyczne dane. Uprawnienia do zmiany wprowadzonych

uprzednio danych powinny byç ograniczone do osób

imiennie upowa˝nionych. Ka˝da zmiana wprowadzonych uprzednio krytycznych danych powinna byç autoryzowana i rejestrowana z podaniem przyczyny wprowadzenia zmiany. Wskazane jest wbudowanie do systemu

pe∏nego zapisu wejÊç i wprowadzonych zmian danych.

11. Wszelkie zmiany w systemie lub programie

komputerowym mogà byç dokonywane jedynie wed∏ug pisemnej procedury, zawierajàcej warunki walidacji, sprawdzenia, zatwierdzenia i wprowadzenia

zmiany. Ka˝da zmiana powinna byç wprowadzana i zatwierdzana jedynie za zgodà osoby odpowiedzialnej za

cz´Êç systemu, której dotyczy zmiana, oraz powinna

byç rejestrowana. Ka˝da istotna modyfikacja powinna

podlegaç walidacji.

12. Dla potrzeb audytu jakoÊci powinna istnieç

mo˝liwoÊç wydrukowania danych przechowywanych

w systemie.

13. Dane powinny byç zabezpieczone za pomocà

Êrodków fizycznych lub elektronicznych przed rozmyÊlnym lub przypadkowym uszkodzeniem czy zniszczeniem. Przechowywane dane powinny byç sprawdzane

pod kàtem ich dost´pnoÊci, trwa∏oÊci i dok∏adnoÊci.

Je˝eli proponowane sà zmiany w sprz´cie komputerowym lub oprogramowaniu, kontrole nale˝y wykonywaç z cz´stotliwoÊcià odpowiednià dla stosowanego

Êrodka przechowywania danych.

14. Dane powinny byç zabezpieczane przez regularne wykonywanie kopii. Kopie powinny byç przechowywane tak d∏ugo, jak jest to konieczne, w osobnym i zabezpieczonym miejscu.

15. Powinny istnieç odpowiednie procedury pracy

w przypadku awarii systemu. SzybkoÊç wprowadzania

w ˝ycie tych procedur powinna zale˝eç od prawdopodobieƒstwa koniecznoÊci ich u˝ycia (np. informacja

wymagana do wycofania produktu musi byç dost´pna

w krótkim terminie).

16. Procedury obowiàzujàce w razie awarii systemu komputerowego powinny byç opracowane i zwalidowane. Wszystkie zaistnia∏e uszkodzenia i zastosowane Êrodki zaradcze powinny byç zapisane.

17. Nale˝y ustaliç procedur´ rejestracji i analizy

b∏´dów i umo˝liwienia podj´cia dzia∏aƒ korygujàcych.

18. W przypadku gdy zwalnianie materia∏ów lub

produktów jest przeprowadzane z u˝yciem systemu

komputerowego, system powinien zezwalaç wy∏àcznie

osobie wykwalifikowanej na wykonanie tej operacji.

Powinien on równie˝ identyfikowaç i zapisywaç dane

osobowe tej osoby.

CZ¢Âå XII

ZASTOSOWANIE PROMIENIOWANIA

JONIZUJÑCEGO W WYTWARZANIU PRODUKTÓW

LECZNICZYCH

Podmiot odpowiedzialny majàcy lub ubiegajàcy si´

o pozwolenie na wprowadzenie do obrotu produktu

leczniczego, przy wytwarzaniu którego jednym z etapów jest napromienianie, powinien stosowaç równie˝

wytyczne Komitetu ds. Produktów Leczniczych dla Ludzi (Committee for Proprietary Medicinal Products)

„Promieniowanie jonizujàce w wytwarzaniu produktów farmaceutycznych”.

1. W procesie produkcji produktów leczniczych stosuje si´ dwa typy promieniowania: promieniowanie

gamma z radioaktywnego êród∏a i promieniowanie

elektronowe o wysokiej energii, z akceleratora

1) napromienianie promieniowaniem gamma mo˝na

wykonywaç dwiema metodami

a) metodà cyklicznà: produkty sà u∏o˝one na ustalonych miejscach wokó∏ êród∏a promieniowania

i nie mogà byç za∏adowywane lub wy∏adowywane podczas ekspozycji na promieniowanie,

b) metodà ciàg∏à: automatyczny transporter przesuwa produkty w komorze radiacyjnej z okreÊlonà pr´dkoÊcià i przez okreÊlony czas ekspozycji,

a nast´pnie wyprowadza je z komory;

Poz. 1882

7. Do wykreÊlenia krzywej kalibracji dozymetrów

i do pomiarów zmian ich absorbancji po napromienianiu powinien byç stosowany ten sam aparat. Je˝eli stosuje si´ ró˝ne aparaty, to dla ka˝dego z nich nale˝y

ustaliç absorbancj´ bezwzgl´dnà.

8. W zale˝noÊci od typu stosowanego dozymetru

nale˝y braç pod uwag´ mo˝liwe przyczyny niedok∏adnoÊci pomiaru, w∏àcznie ze zmianami wilgotnoÊci,

temperatury, czasu pomi´dzy napromienianiem i pomiarem, a tak˝e mocy dawki.

9. D∏ugoÊç fali urzàdzenia stosowanego do pomiarów zmian absorbancji dozymetrów oraz przyrzàd u˝ywany do pomiarów ich gruboÊci powinny byç regularnie kontrolowane i kalibrowane w ustalonych odst´pach czasu, w zale˝noÊci od ich stabilnoÊci, zastosowania i u˝ycia.

10. Walidacja procesu napromieniania powinna

obejmowaç ustalenie rozk∏adu dawki w celu okreÊlenia

przestrzennego rozk∏adu absorbowanej dawki w obr´bie napromienionego pojemnika, wype∏nionego

w okreÊlony sposób produktem poddawanym sterylizacji.

11. Specyfikacja procesu napromieniania powinna

obejmowaç co najmniej

1) szczegó∏y dotyczàce pakowania produktu;

2) napromienianie promieniowaniem elektronowym

wykonuje si´ przez przesuwanie w strefie dzia∏ania

ciàg∏ego lub impulsowego strumienia elektronów

o wysokiej energii (promieniowania beta), który

jest skanowany w obu kierunkach prostopadle do

drogi produktu.

2) sposób rozmieszczenia produktu wewnàtrz pojemnika do napromieniania. Je˝eli w pojemniku do napromieniania znajdujà si´ ró˝ne produkty, nale˝y

zwróciç szczególnà uwag´, aby produkty o du˝ej

g´stoÊci nie otrzyma∏y zani˝onej dawki oraz ˝eby

produkt o du˝ej g´stoÊci nie przes∏ania∏ innych

produktów. Rozmieszczenie ró˝nych produktów

musi byç okreÊlone w specyfikacji i zwalidowane;

2. Napromienianie mo˝e byç wykonywane przez

wytwórc´ produktów leczniczych lub przez przedsi´biorstwo wykonujàce takie us∏ugi (wytwórca kontraktowy). Ka˝dy z wykonawców musi posiadaç stosowne

zezwolenia na prowadzenie tego etapu wytwarzania.

3) sposób u∏o˝enia pojemników do napromieniania

wokó∏ êród∏a (napromienianie metodà cyklicznà)

lub drog´ przez komor´ (napromienianie metodà

ciàg∏à);

3. Wytwórca produktów leczniczych ponosi odpowiedzialnoÊç za jakoÊç produktu, w tym za skutecznoÊç

napromienienia. W przypadku wykonywania napromieniania przez innà firm´, zleceniobiorca odpowiada

za prawid∏owoÊç dostarczenia do ka˝dego pojemnika

dawki wymaganej przez zleceniodawc´ (tzn. do skrajnego opakowania w pojemniku, w którym produkt jest

napromieniony).

4. Wymagana dawka promieniowania (wraz z dopuszczalnym odchyleniem) powinna byç ustalona

podczas rejestracji produktu.

4) maksymalne i minimalne wartoÊci dawek absorbowanych przez produkt i zwiàzanà z tym rutynowà

dozymetri´;

5) maksymalne i minimalne wartoÊci dawek absorbowanych przez pojemnik do napromieniania i zwiàzanà z tym rutynowà dozymetri´ do kontrolowania

absorbowanej dawki;

6) inne parametry procesu, jak: moc dawki, maksymalny czas napromieniania, liczb´ ekspozycji.

5. Dawka promieniowania musi byç kontrolowana

sprawdzonà metoda dozymetrycznà.

Je˝eli wykonanie napromieniania jest obj´te zleceniem, co najmniej wartoÊci okreÊlone w pkt 4 i 5 specyfikacji procesu napromieniania muszà byç zawarte

w umowie.

6. Kalibracja ka˝dej serii rutynowo stosowanych dozymetrów powinna byç odniesiona do wzorców paƒstwowych lub mi´dzynarodowych. Powinna byç przestrzegana ustalona prawnie cz´stotliwoÊç kalibracji.

12. Odbiór techniczny polega na uzyskaniu dowodów, ˝e instalacje s∏u˝àce do napromieniania b´dà

dzia∏a∏y stabilnie w obr´bie ustalonych wczeÊniej granic parametrów, je˝eli praca urzàdzeƒ odbywa si´

zgodnie ze specyfikacjà procesu. Przez ustalone granice parametrów nale˝y rozumieç planowane maksymalne i minimalne dawki dostarczane i zaabsorbowane przez pojemniki do napromieniania. Niedopuszczalne sà jakiekolwiek zmiany w dzia∏aniu urzàdzenia powodujàce, ˝e do pojemnika dostarczane sà bez wiedzy

operatora dawki znajdujàce si´ poza ustalonymi granicami.

13. Odbiór techniczny instalacji powinien obejmowaç nast´pujàce elementy

1) projekt;

2) pomiar przestrzennego rozk∏adu dawki;

3) dokumentacj´;

4) wymagania odnoÊnie do powtórnych badaƒ technicznych.

14. W projekcie w przypadku promieniowania gamma nale˝y uwzgl´dniç, ˝e dawka poch∏oni´ta przez poszczególne cz´Êci pojemnika do napromieniania w ka˝dym punkcie komory radiacyjnej zale˝y od nast´pujàcych czynników

1) aktywnoÊci i geometrii êród∏a promieniowania;

2) odleg∏oÊci od êród∏a promieniowania do napromienianego pojemnika;

3) okresu napromieniania, kontrolowanego przez

ustawienie czasowe lub pr´dkoÊç transportera;

4) sk∏adu i g´stoÊci materia∏u, w∏àcznie z innymi produktami umieszczonymi pomi´dzy êród∏em promieniowania a poszczególnymi cz´Êciami pojemnika.

15. Ca∏kowita poch∏oni´ta dawka zale˝y równie˝ od

odleg∏oÊci pojemników od êród∏a promieniowania

przy napromienianiu metodà ciàg∏à lub od u∏o˝enia

pojemników w urzàdzeniu przy napromienianiu metodà cyklicznà, a tak˝e od liczby cykli ekspozycji.

16. Przy napromienianiu metodà ciàg∏à z ustalonà

Êcie˝kà przejÊcia produktu oraz przy napromienianiu

metodà cyklicznà przy ustalonej konfiguracji, mocy

dawki i rodzaju produktu kluczowym parametrem, kontrolowanym przez operatora jest pr´dkoÊç transportera lub ustawienie czasowe.

17. W celu ustalenia przestrzennego rozk∏adu dawki, urzàdzenie do napromieniania nale˝y wype∏niç pojemnikami do napromieniania zawierajàcymi atrapy

produktu lub produkt modelowy o ujednoliconej g´stoÊci. Dozymetry powinny byç umieszczone w co najmniej trzech wype∏nionych pojemnikach do napromieniania, przechodzàcych przez urzàdzenie do napromieniania, i powinny byç otoczone przez podobne pojemniki lub atrapy produktu. Je˝eli produkt nie jest jednolicie upakowany, dozymetry powinny byç umieszczone

w wi´kszej liczbie pojemników.

18. Rozmieszczenie dozymetrów zale˝y od wielkoÊci pojemnika do napromieniania. Na przyk∏ad dla po-

Poz. 1882

jemników o wymiarach 1x1x0,5m mo˝e byç odpowiednie zastosowanie trójwymiarowej siatki o boku 20 cm

w ca∏ej obj´toÊci pojemnika, obejmujàcej tak˝e jego zewn´trzne powierzchnie. Je˝eli z wczeÊniejszych pomiarów sà znane miejsca wyst´powania dawki minimalnej i maksymalnej, to niektóre dozymetry mogà

byç usuni´te z obszarów wyst´powania dawki Êredniej

i rozmieszczone w obszarze wyst´powania dawek ekstremalnych, tak aby utworzy∏y w tym obszarze siatk´

o boku 10 cm.

19. Post´powanie zgodnie z tà procedurà pozwala

na okreÊlenie minimalnych i maksymalnych dawek poch∏anianych przez produkt i przez pojemnik przy okreÊlonych parametrach urzàdzenia, g´stoÊci produktu

i rozmieszczeniu ∏adunku.

20. Do ustalenia przestrzennego rozk∏adu dawki

najlepiej u˝ywaç wzorcowych dozymetrów odniesienia, ze wzgl´du na ich wi´kszà dok∏adnoÊç. Dopuszczalne sà dozymetry stosowane do rutynowej kontroli,

ale zaleca si´ umieszczenie dodatkowo dozymetrów

odniesienia (wzorcowych) w miejscach, gdzie spodziewane jest wyst´powanie dawki minimalnej i maksymalnej, oraz w miejscach rutynowej kontroli jednakowych pojemników do napromienienia. Wyniki pomiaru dawek sà zwiàzane ze zmiennoÊcià losowà, która

mo˝e byç obliczona na podstawie odchyleƒ w serii pomiarów.

21. Minimalna obserwowana dawka mierzona

u˝ytkowymi dozymetrami, niezb´dna do zapewnienia,

˝e wszystkie napromienione pojemniki otrzymujà minimalnà wymaganà dawk´, powinna byç ustalona

w oparciu o znanà zmiennoÊç losowà stosowanych dozymetrów rutynowych.

22. Podczas ustalania przestrzennego rozk∏adu

dawki parametry urzàdzenia do napromieniania powinny byç utrzymywane na sta∏ym poziomie, kontrolowane oraz zapisywane. Zapisy te powinny byç przechowywane, wraz z wynikami wskazaƒ dozymetrów

i wszystkimi innymi zebranymi danymi.

23. W przypadku napromieniania wiàzkà elektronów nale˝y uwzgl´dniç, ˝e dawka zaabsorbowana

przez poszczególne cz´Êci napromienionego produktu

zale˝y od nast´pujàcych czynników

1) charakterystyki wiàzki promieniowania, tj.: energii

elektronów, Êredniego pràdu wiàzki elektronów,

szerokoÊci i równomiernoÊci skanowania wiàzki;

2) pr´dkoÊci transportera;

3) g´stoÊci i sk∏adu produktu;

4) sk∏adu, g´stoÊci i gruboÊci materia∏u pomi´dzy

okienkiem, z którego wysy∏ane jest promieniowanie, a poszczególnymi cz´Êciami produktu;

5) odleg∏oÊci pomi´dzy okienkiem a pojemnikiem.

24. Najwa˝niejszymi parametrami kontrolowanymi

przez operatora sà charakterystyka promieniowania

i szybkoÊç transportera pojemników.

25. Podczas ustalania przestrzennego rozk∏adu

dawki nale˝y umieÊciç dozymetry pomi´dzy warstwami jednorodnego absorbenta, tworzàc makiet´ produktu, lub pomi´dzy warstwami produktów reprezentatywnych o jednolitej g´stoÊci w taki sposób, aby

przynajmniej 10 pomiarów mo˝na by∏o wykonaç w obr´bie maksymalnego zasi´gu elektronów.

26. Podczas ustalania przestrzennego rozk∏adu

dawki parametry urzàdzenia do napromieniania powinny byç utrzymywane na sta∏ym poziomie, kontrolowane oraz zapisywane. Zapisy powinny byç przechowywane razem z wynikami wskazaƒ dozymetrów

i wszystkimi innymi zebranymi danymi.

27. Badania techniczne nale˝y powtarzaç, je˝eli zachodzi zmiana w przebiegu procesu lub w urzàdzeniu

do napromieniania, mogàca powodowaç zmiany rozk∏adu dawki w pojemniku do napromieniania (np. zmiana wiàzki êród∏a). Zakres ponownych badaƒ zale˝y od

zakresu i rodzaju zmian ∏adunku lub zmian w urzàdzeniu do napromieniania. W razie jakichkolwiek wàtpliwoÊci nale˝y przeprowadziç powtórne badania.

28. Pomieszczenia powinny byç tak zaprojektowane i eksploatowane, aby oddzieliç pojemniki napromienione od nienapromienionych w celu unikni´cia zanieczyszczeƒ krzy˝owych. W przypadku gdy materia∏y sà

umieszczone w zamkni´tych pojemnikach do napromieniania, nie jest konieczne oddzielanie materia∏ów

farmaceutycznych od niefarmaceutycznych, pod warunkiem ˝e nie ma ryzyka wzajemnych zanieczyszczeƒ.

Poz. 1882

ny z podmiotem odpowiedzialnym. Powinien byç ustalony ∏àczny czas trwania procesu. Wytwórca powinien

byç informowany o nieplanowanych przerwach podczas napromieniania, je˝eli z powodu tych przerw okres

napromieniania jest d∏u˝szy ni˝ wczeÊniej ustalony.

34. Produkty nienapromienione muszà byç stale

oddzielone od produktów napromienionych.

35. Przy napromienianiu metodà ciàg∏à dozymetry

powinny byç umieszczone tak, aby przez ca∏y czas przynajmniej dwa by∏y eksponowane na promieniowanie.

36. Przy systemie napromieniania metodà cyklicznà

przynajmniej dwa dozymetry powinny byç umieszczone

w miejscach odpowiadajàcych dawce minimalnej.

37. Przy napromienianiu metodà ciàg∏à powinien

istnieç wskaênik prawid∏owej pozycji êród∏a i blokada

zatrzymujàca transporter w przypadku jego nieodpowiedniej pozycji. SzybkoÊç transportera powinna byç

w sposób ciàg∏y kontrolowana i rejestrowana.

38. Przy napromienianiu metodà cyklicznà przesuwanie kapsu∏ z radionuklidem i czas ekspozycji powinny byç dla ka˝dej serii kontrolowane i rejestrowane.

39. Dla uzyskania za∏o˝onej dawki promieniowania

wymagane jest okreÊlenie odpowiedniego ustawienia

miernika czasu lub szybkoÊci transportera. Okres wa˝noÊci kalibracji miernika czasu lub szybkoÊci powinien

byç zarejestrowany i przestrzegany.

Nale˝y wykluczyç mo˝liwoÊç zanieczyszczenia produktów radionuklidami ze êród∏a.

40. Dozymetr powinien byç umieszczony w ka˝dym

pojemniku.

29. Produkt powinien byç upakowany w pojemnikach do napromieniania zgodnie z okreÊlonà, ustalonà

podczas walidacji konfiguracjà za∏adunku.

41. Âredni pràd wiàzki, energi´ elektronów, szerokoÊç wiàzki i szybkoÊç transportera nale˝y rejestrowaç

w sposób ciàg∏y. Parametry inne ni˝ szybkoÊç transportera powinny utrzymywaç si´ w okreÊlonych, ustalonych podczas kwalifikacji granicach, poniewa˝ mogà

one spowodowaç natychmiastowe zmiany warunków

napromieniania.

30. W czasie procesu dawka promieniowania dochodzàca do pojemników powinna byç kontrolowana

z zastosowaniem zwalidowanych procedur dozymetrycznych. Zale˝noÊç pomi´dzy pomiarem dawki

i dawkà absorbowanà przez produkt znajdujàcy si´ wewnàtrz pojemnika musi byç ustalona podczas kwalifikacji urzàdzeƒ i walidacji procesu.

31. W celu odró˝nienia pojemników napromienionych od nienapromienionych pomocniczo powinny

byç stosowane wskaêniki promieniowania. Nie nale˝y

ich stosowaç jako jedynego sposobu rozró˝nienia pojemników i potwierdzenia prawid∏owoÊci procesu.

32. Proces z mieszanym za∏adunkiem w obr´bie komory do napromieniania mo˝e byç wykonywany tylko

wówczas, gdy wiadomo z prób przeprowadzonych przy

kwalifikacji lub innych danych doÊwiadczalnych, ˝e

dawka promieniowania otrzymywana przez pojedyncze

pojemniki utrzymuje si´ w obr´bie okreÊlonych granic.

33. Je˝eli wymagana dawka promieniowania jest

planowo podawana podczas wi´cej ni˝ jednej ekspozycji lub podczas wi´cej ni˝ jednego przejÊcia przez urzàdzenie do napromieniania, fakt ten musi byç uzgodnio-

42. Liczba pojemników otrzymanych, napromienionych i wys∏anych powinna byç zgodna i odnotowana

w dokumentacji. Wszelkie rozbie˝noÊci nale˝y odnotowaç i wyjaÊniç.

43. Operator urzàdzenia powinien potwierdzaç na

piÊmie zakres dawek otrzymanych przez ka˝dy napromieniony pojemnik w obr´bie serii bàdê dostawy.

44. Raporty przebiegu procesu i kontroli dla ka˝dej

napromienionej serii powinny byç sprawdzane i podpisywane przez osob´ odpowiedzialnà oraz archiwizowane. Sposób i miejsce przechowywania dokumentów powinny byç uzgodnione z podmiotem odpowiedzialnym.

45. Dokumentacja zwiàzana z kwalifikacjà urzàdzeƒ

i walidacjà procesu powinna byç przechowywana

przez rok po up∏ywie daty wa˝noÊci lub co najmniej

przez 5 lat po zwolnieniu ostatniego produktu napromienionego w danym urzàdzeniu (w zale˝noÊci od tego, który z tych terminów jest d∏u˝szy).

CZ¢Âå XIII

WYTWARZANIE PRODUKTÓW LECZNICZYCH

DO BADA¡

Osobom uczestniczàcym w badaniu mogà byç podawane produkty inne ni˝ produkt badany lub produkt

porównawczy. Produkty takie mogà s∏u˝yç jako leczenie wspomagajàce lub ratunkowe, stosowane ze wskazaƒ zapobiegawczych, diagnostycznych i terapeutycznych lub mogà byç potrzebne do zapewnienia uczestnikowi badania odpowiedniej opieki medycznej. Mogà

one byç równie˝ stosowane zgodnie z protoko∏em badania w celu wywo∏ania pewnej reakcji fizjologicznej.

Takie produkty nie sà produktami do badaƒ, mogà jednak byç dostarczane przez sponsora lub badacza. Zadaniem sponsora jest zapewnienie zgodnoÊci takich

produktów z treÊcià dokumentacji przedstawianej do

Centralnej Ewidencji Badaƒ Klinicznych i treÊcià zgody

na przeprowadzenie badania oraz jakoÊci odpowiedniej dla celów badania, przy uwzgl´dnieniu pochodzenia materia∏u, tego czy podlega dopuszczeniu do obrotu oraz tego czy by∏ przepakowany. Zaleca si´, aby przy

wykonywaniu takich zadaƒ korzystaç z rady i uczestnictwa osoby wykwalifikowanej.

1. System zapewnienia jakoÊci opracowany, ustanowiony i sprawdzony przez wytwórc´ lub importera

powinien zostaç przedstawiony na piÊmie w opisach

procedur dost´pnych dla sponsora, z uwzgl´dnieniem

wymagaƒ Dobrej Praktyki Wytwarzania oraz wytycznych odnoszàcych si´ do produktów do badaƒ.

2. Procesy wytwarzania produktów do badaƒ nie

muszà byç walidowane w stopniu wymaganym dla rutynowej produkcji, jednak pomieszczenia i urzàdzenia

muszà przejÊç pe∏nà kwalifikacj´. W odniesieniu do

produktów sterylnych walidacja procesów sterylizacji

powinna odpowiadaç takim samym normom jak

w przypadku produktów dopuszczonych do obrotu.

W razie potrzeby, inaktywacja lub usuwanie wirusów

oraz innych zanieczyszczeƒ pochodzenia biologicznego powinno byç nie mniej rygorystyczne ni˝ w odniesieniu do produktów dopuszczonych do obrotu.

3. Specyfikacja produktu oraz instrukcje dotyczàce

wytwarzania mogà ulegaç zmianom w czasie prac badawczo-rozwojowych.

4. W przypadku walidacji procesów aseptycznych

serii produktów, liczba nape∏nionych jednostek mo˝e

odpowiadaç maksymalnej liczbie jednostek nape∏nianych w czasie produkcji. W celu symulacji danego procesu nale˝y nape∏niç po˝ywkà wi´kszà liczb´ jednostek, aby otrzymaç wyniki o wi´kszej wiarygodnoÊci.

Nape∏nianie i zamykanie manualne lub pó∏automatyczne stanowià powa˝ne zagro˝enie dla sterylnoÊci,

co nale˝y uwzgl´dniç przy szkoleniu operatorów oraz

walidacji techniki pracy aseptycznej poszczególnych

operatorów.

5. Je˝eli nie przeprowadzono walidacji takich procesów jak mieszanie, mo˝e byç konieczne wykonanie

dodatkowych badaƒ kontroli jakoÊci.

Poz. 1882

6. Nie nale˝y tym samym osobom powierzaç produkcji i kontroli jakoÊci. Wszyscy pracownicy wykonujàcy prace zwiàzane z produktami do badaƒ powinni

byç odpowiednio przeszkoleni w zakresie szczególnych wymogów dotyczàcych produktów tego rodzaju.

Osoba wykwalifikowana powinna odpowiadaç za spe∏nienie tych wymogów oraz posiadaç szerokà znajomoÊç procesów zwiàzanych z badaniami klinicznymi.

7. Czyszczenie pomieszczeƒ oraz urzàdzeƒ mi´dzy

wytwarzaniem ró˝nych produktów powinno byç bardzo gruntowne z zastosowaniem procedur opracowanych przy za∏o˝eniu, ˝e wiedza na temat toksycznoÊci

badanego produktu leczniczego jest niepe∏na. Nale˝y

wziàç pod uwag´ rozpuszczalnoÊç produktu i substancji pomocniczych w ró˝nych rozpuszczalnikach u˝ywanych do mycia.

8. Specyfikacje (materia∏ów wyjÊciowych, bezpoÊrednich materia∏ów opakowaniowych, produktów poÊrednich, produktów luzem i produktów koƒcowych),

receptury produkcyjne oraz instrukcje dotyczàce przetwarzania i pakowania mogà zostaç zmienione w miar´

post´pu prac badawczo-rozwojowych nad produktem.

Ka˝da nowa wersja powinna uwzgl´dniaç najnowsze

dane, aktualnie stosowanà technologi´ oraz wymogi

prawne i farmakopealne, a tak˝e powinna odwo∏ywaç

si´ do poprzedniej wersji w celu zapewnienia mo˝liwoÊci porównania z poprzednim dokumentem. Nale˝y zapisywaç uzasadnienia wprowadzanych zmian.

9. Zamówienie na produkt do badaƒ powinno zawieraç dyspozycj´ przetworzenia lub opakowania

pewnej liczby jednostek lub ich wys∏ania oraz powinno

byç skierowane przez sponsora lub, w jego imieniu, do

wytwórcy. Zamówienie powinno byç z∏o˝one na piÊmie (mo˝e zostaç przes∏ane za pomocà Êrodków elektronicznych) oraz powinno byç wystarczajàco precyzyjne, aby uniknàç wszelkich niejednoznacznoÊci. Powinno ono byç autoryzowane oraz powo∏ywaç si´ na zatwierdzonà podstawowà dokumentacj´ produktu.

10. Podstawowa dokumentacja produktu powinna

podlegaç ciàg∏ej aktualizacji, z uwzgl´dnieniem mo˝liwoÊci przeÊledzenia zmian w stosunku do wersji poprzednich. Powinna ona zawieraç co najmniej nast´pujàce dokumenty lub do nich odsy∏aç

1) specyfikacje i metody analityczne dotyczàce materia∏ów wyjÊciowych, materia∏ów opakowaniowych, produktów poÊrednich i produktów koƒcowych;

2) metody wytwarzania;

3) badania kontrolne w trakcie procesu;

4) zatwierdzone wzory etykiet;

5) odpowiednie protoko∏y badaƒ klinicznych oraz kody randomizacji;

6) odpowiednie porozumienia (umowy) techniczne

zawarte ze zleceniobiorcami;

7) dane o stabilnoÊci;

8) warunki przechowywania i transportu.

TreÊç dokumentów mo˝e ulegaç zmianom w zale˝noÊci od produktu i etapu jego opracowania. B´dzie

ona np. ograniczona w przypadku produktów porównawczych znajdujàcych si´ w obrocie. Informacje zawarte w pojedynczej dokumentacji lub w odr´bnych

dokumentacjach mogà byç podstawà do oceny przez

osob´ wykwalifikowanà, czy dana seria nadaje si´ do

zwolnienia i certyfikacji, i dlatego powinny byç dost´pne dla osoby wykwalifikowanej.

11. Dla ka˝dej operacji wytwórczej i ka˝dej dostawy

nale˝y stworzyç jasne i odpowiednie pisemne instrukcje oraz raporty. Je˝eli dana operacja nie jest powtarzana, tworzenie receptury oraz instrukcji przetwarzania

nie jest konieczne. Raporty majà szczególne znaczenie

dla przygotowania ostatecznej wersji dokumentów,

które znajdà zastosowanie w produkcji rutynowej.

12. Informacje zawarte w podstawowej dokumentacji produktu nale˝y wykorzystaç do przygotowania

szczegó∏owych pisemnych instrukcji dotyczàcych przetwarzania, pakowania, kontroli jakoÊci, zwalniania serii, warunków przechowywania i transportu.

13. Wszelkie zmiany nale˝y wprowadzaç zgodnie

z pisemnà procedurà, która powinna uwzgl´dniaç ka˝dy mo˝liwy wp∏yw tych zmian na jakoÊç produktu, np.

na stabilnoÊç i biorównowa˝noÊç.

14. Produkty do badaƒ muszà byç indywidualnie pakowane dla ka˝dego uczestnika w∏àczonego do badania. Liczba opakowaƒ powinna zostaç okreÊlona przed

rozpocz´ciem pakowania, z uwzgl´dnieniem opakowaƒ

potrzebnych do wykonania kontroli jakoÊci oraz prób archiwalnych przewidzianych do przechowania. Nale˝y

dokonaç odpowiednich uzgodnieƒ, aby zapewniç

uwzgl´dnienie odpowiedniej iloÊci ka˝dego z wymaganych produktów na ka˝dym etapie przetwarzania.

Poz. 1882

19. W fazie prac badawczo-rozwojowych mo˝e brakowaç zwalidowanych procedur, co utrudnia wst´pne

okreÊlenie parametrów krytycznych i odpowiedniego

sposobu kontroli procesu, który pozwoli∏by na regulacj´ tych parametrów. W takich przypadkach mo˝na na

drodze dedukcji okreÊliç tymczasowe parametry procesu i sposób kontroli procesu. Dok∏adna analiza przebiegu procesu powinna pomóc pracownikom w opracowaniu niezb´dnych instrukcji, a nast´pnie ciàg∏ej ich

aktualizacji zgodnie z doÊwiadczeniem zdobywanym

w produkcji.

20. Je˝eli produkt jest modyfikowany, nale˝y zebraç dane (dotyczàce stabilnoÊci, dost´pnoÊci farmaceutycznej i biologicznej) w celu wykazania, ˝e wprowadzone zmiany nie wp∏ywajà w istotny sposób na

pierwotnà charakterystyk´ produktu.

21. Termin wa˝noÊci produktu porównawczego

w jego oryginalnym opakowaniu mo˝e nie mieç zastosowania w odniesieniu do tego produktu po przepakowaniu go do innego pojemnika, który mo˝e nie zapewniaç równowa˝nej ochrony lub wykazywaç niekompatybilnoÊç z danym produktem. Odpowiedni termin

przydatnoÊci, uwzgl´dniajàcy w∏aÊciwoÊci produktu,

cechy pojemnika oraz warunki przechowywania produktu, powinien zostaç ustalony przez sponsora lub

w jego imieniu i podany na etykiecie. Termin powinien

byç uzasadniony i nie powinien przekraczaç terminu

wa˝noÊci produktu w opakowaniu oryginalnym.

22. Nale˝y zastosowaç system pozwalajàcy na

identyfikacj´ zakodowanych produktów. Wykorzystanie tego systemu wraz z kodem randomizacyjnym i listà randomizacyjnà musi umo˝liwiç identyfikacj´ produktu i jego historii, w∏àcznie z kodami i numerem serii, jakie mia∏ produkt przed zakodowaniem.

15. Raporty szar˝owe przetwarzania, pakowania

i badania powinny zawieraç wystarczajàco szczegó∏owe informacje, aby umo˝liwiç dok∏adne odtworzenie

przebiegu kolejnych operacji. Raporty powinny zawieraç wszelkie istotne uwagi uzasadniajàce zastosowane

procedury, zwi´kszajàce wiedz´ o produkcie i prowadzàce do usprawnienia operacji wytwarzania.

23. Nale˝y opracowaç procedury opisujàce tworzenie wszelkich kodów randomizacyjnych stosowanych

przy pakowaniu badanych produktów, uwzgl´dniajàce

bezpieczeƒstwo i dystrybucj´ tych kodów oraz post´powanie z nimi i ich przechowywanie, a tak˝e mechanizmy ich rozkodowania. Nale˝y prowadziç odpowiednià rejestracj´ danych.

16. Specyfikacje materia∏ów wyjÊciowych powinny

byç na tyle kompletne, na ile to mo˝liwe przy aktualnym stanie wiedzy o produkcie. Zarówno specyfikacje

substancji czynnych (w tym materia∏ów pochodzenia

biologicznego), jak i oboj´tnych materia∏ów wyjÊciowych (substancji pomocniczych) powinny byç okresowo weryfikowane w trakcie prac badawczo-rozwojowych i aktualizowane w razie potrzeby.

24. W czasie pakowania produktów do badaƒ mo˝e wystàpiç koniecznoÊç jednoczesnej pracy z innym

produktem na tej samej linii pakujàcej. Nale˝y zminimalizowaç ryzyko pomylenia produktów przez zastosowanie odpowiednich procedur lub specjalistycznego wyposa˝enia, zale˝nie od potrzeb, oraz przez odpowiednie przeszkolenie pracowników.

17. Nale˝y zapewniç dost´p do szczegó∏owych informacji na temat jakoÊci substancji czynnych i pozosta∏ych materia∏ów wyjÊciowych.

18. Specyfikacje oraz badania w ramach kontroli jakoÊci powinny uwzgl´dniaç wymagania zapobiegajàce

nieumyÊlnym odkodowaniom spowodowanym przez

zmiany w wyglàdzie poszczególnych serii materia∏u

opakowaniowego.

25. Poniewa˝ proces pakowania i znakowania produktów do badaƒ jest bardzo skomplikowany, nale˝y

odpowiednio wzmóc dzia∏ania zapobiegajàce b∏´dom

przy znakowaniu przez stosowanie takich Êrodków

ostro˝noÊci, jak: uzgadnianie treÊci etykiet, kontrol´

czystoÊci linii, sprawdzanie automatycznych systemów kontroli dzia∏ajàcych w czasie pakowania. Dzia∏ania te powinny byç wykonywane przez operatorów,

pracowników nadzoru, pracowników dzia∏u kontroli jakoÊci.

26. Opakowanie musi zapewniç dobry stan produktu do badaƒ w czasie transportu i przechowywania

w miejscach czasowego sk∏adowania. Wszelkie Êlady

otwierania lub manipulacji opakowaniem zewn´trznym

w czasie transportu powinny byç wyraênie widoczne.

formacje dodatkowe, takie jak odpowiednie ostrze˝enia

i instrukcje post´powania, mogà byç przedstawione

zgodnie z powy˝szà kolejnoÊcià. W dokumentacji serii

nale˝y przechowywaç kopie wszystkich rodzajów etykiet.

27. Etykiety powinny zawieraç nast´pujàce informacje

31. Je˝eli na opakowaniu zewn´trznym zamieszczono informacje, o których mowa w ust. 27, na opakowaniu bezpoÊrednim nale˝y umieÊciç informacje,

o których mowa w ust. 27 pkt 1 (mo˝na pominàç adres

i numer telefonu), pkt 2 (mo˝na pominàç drog´ podania z wyjàtkiem postaci ciek∏ych i wstrzykiwanych)

pkt 3—6. Wszystkie opakowania przewidziane do indywidualnego u˝ytkowania w czasie badania klinicznego

powinny równie˝ zostaç oznakowane danymi okreÊlonymi w ust. 27.

1) nazwisko, adres i numer telefonu sponsora, organizacji prowadzàcej badanie na zlecenie lub badacza (g∏ówna osoba kontaktowa b´dàca êród∏em informacji o produkcie, badaniu klinicznym oraz procedurze odkodowania w nag∏ych przypadkach);

2) postaç farmaceutycznà, drog´ podawania, iloÊç

jednostek w dawce (oraz nazw´ lub identyfikator

produktu, a tak˝e w przypadku otwartych badaƒ,

moc dawki);

3) numer serii lub numer kodowy s∏u˝àcy do identyfikacji zawartoÊci i operacji pakowania;

4) numer identyfikacyjny uczestnika badania lub numer schematu leczenia;

5) wskazówki dotyczàce stosowania (mo˝liwe jest powo∏anie si´ na ulotk´ lub inny dokument informacyjny adresowany do uczestnika badania lub innego u˝ytkownika);

6) ostrze˝enie „wy∏àcznie do u˝ytku w badaniach klinicznych”;

7) nazwisko badacza (je˝eli nie zosta∏o zawarte

w pkt 1 lub jako kod w kodzie referencyjnym badania);

8) kod referencyjny badania, pozwalajàcy na identyfikacj´ oÊrodka badawczego, badacza oraz sponsora, je˝eli nie podano tych informacji w innym miejscu;

9) warunki przechowywania;

10) termin przydatnoÊci (okreÊlony np. zastosowaç

w terminie do... lub termin wa˝noÊci... albo termin

ponownego jakoÊciowego badania kontrolnego...)

okreÊlony w miesiàcach lub latach;

11) ostrze˝enie „chroniç przed dzieçmi”, z wyjàtkiem

przypadków gdy produkt przeznaczono do wykorzystania w badaniach, w czasie których nie zabiera si´ go do domu.

28. Dane okreÊlone w ust. 27 pkt 2, 5, 6, 9 i 11 powinny znajdowaç si´ na opakowaniu zewn´trznym albo, je˝eli nie wyst´puje opakowanie zewn´trzne, na

opakowaniu bezpoÊrednim, w j´zyku polskim, je˝eli

produkt przeznaczony jest do badaƒ w Polsce.

29. Dane okreÊlone w ust. 27 pkt 3, 4, 7 i 8 mogà wyst´powaç jako kod lub kody ∏atwo rozpoznawalne

przez osob´, o której mowa w pkt 1.

30. Na opakowaniu zewn´trznym mogà byç równie˝ umieszczone symbole lub piktogramy s∏u˝àce wyjaÊnieniu niektórych informacji, o których mowa

w ust. 27—29, a tak˝e informacja o treÊci: „prosz´ zwróciç puste opakowania i niewykorzystane produkty”. In-

32. Je˝eli na opakowaniu zewn´trznym zamieszczono informacje, o których mowa w ust. 27, zaÊ opakowanie bezpoÊrednie ma postaç blistrów lub ma∏ych jednostkowych opakowaƒ bezpoÊrednich, jak np. ampu∏ki,

na których nie mo˝na zamieÊciç informacji, o których

mowa w ust. 33, nale˝y na opakowaniu bezpoÊrednim

podaç przynajmniej kod referencyjny badania, informacje okreÊlone w ust. 27 pkt 1, 3 i 4, a tak˝e drog´ podania w przypadku postaci ciek∏ych i wstrzykiwanych.

33. W odniesieniu do badaƒ klinicznych produktów

niewymagajàcych szczególnych procesów wytwarzania i pakowania dopuszczonych do obrotu zgodnie

z art.10 ustawy z dnia 6 wrzeÊnia 2001 r. — Prawo farmaceutyczne i wytworzonych zgodnie z art. 48 tej ustawy prowadzonych na pacjentach, których cechy pokrywajà si´ ze wskazaniami zatwierdzonymi w charakterystyce produktu leczniczego informacje, o których mowa w ust. 27 pkt 1, 4 i 8, powinny byç do∏àczone do oryginalnego pojemnika i nie powinny zas∏aniaç oryginalnego oznakowania.

34. Je˝eli wystàpi koniecznoÊç zmiany terminu

przydatnoÊci, nale˝y przytwierdziç dodatkowà etykiet´

do opakowania produktu do badaƒ, na której nale˝y

podaç nowy termin przydatnoÊci i powtórzyç numer

serii. Dodatkowa etykieta mo˝e przykryç poprzedni termin przydatnoÊci, lecz ze wzgl´du na kontrol´ jakoÊci

nie mo˝e przykrywaç oryginalnego numeru serii. CzynnoÊci te powinny byç przeprowadzone w miejscu wytwarzania produktu do badaƒ, je˝eli jednak jest to niemo˝liwe do wykonania lub je˝eli zwrot produktu mo˝e

spowodowaç przerw´ w rekrutacji lub leczeniu, mo˝e

je wykonaç farmaceuta oÊrodka uczestniczàcego w badaniu klinicznym albo osoba monitorujàca. CzynnoÊci

powinny zostaç wykonane zgodnie z procedurami operacyjnymi oraz, w razie potrzeby, na podstawie umowy

na wytwarzanie i powinny zostaç sprawdzone przez innà osob´. CzynnoÊç dodatkowego oznakowania powinna byç opisana w dokumentacji badania i dokumentacji serii.

35. Kontrola jakoÊci powinna byç wykonywana

zgodnie z podstawowà dokumentacjà produktu oraz

zgodnie z informacjà podanà w zg∏oszeniu do Centralnej Ewidencji Badaƒ Klinicznych, o którym mowa

w art. 6 ust. 5 ustawy z dnia 6 wrzeÊnia 2001 r. — Prawo farmaceutyczne. Nale˝y prowadziç i dokumentowaç weryfikacj´ skutecznoÊci kodowania.

36. Nale˝y przechowywaç próby ka˝dej serii badanego produktu leczniczego, w tym równie˝ produktu kodowanego, przez okres ustalony w art. 42 ust. 1 pkt 3 ustawy z dnia 6 wrzeÊnia 2001 r. — Prawo farmaceutyczne.

Nie przechowuje si´ prób produktów porównawczych niepoddanych modyfikacji i wykorzystanych

w oryginalnym opakowaniu bezpoÊrednim, je˝eli produkty te sà dopuszczone do obrotu zgodnie z wymaganiami obowiàzujàcymi w paƒstwach cz∏onkowskich

Unii Europejskiej.

37. Zaleca si´ przechowywanie prób z ka˝dej serii

pakowania lub etapu badania do czasu ukoƒczenia

sprawozdania z badania klinicznego, aby umo˝liwiç

potwierdzenie to˝samoÊci produktu w razie i w ramach

dochodzenia prowadzonego w zwiàzku z niespójnoÊcià wyników badania klinicznego.

38. Zwolnienie produktów leczniczych do badaƒ

nie powinno nastàpiç przed poÊwiadczeniem przez

osob´ wykwalifikowanà, ˝e produkt zosta∏ wytworzony

zgodnie z wymaganiami Dobrej Praktyki Wytwarzania,

zbadany i jego zgodnoÊç ze specyfikacjà zosta∏a potwierdzona. Je˝eli produkt do badaƒ wytworzony zosta∏ w kraju nieb´dàcym cz∏onkiem Unii Europejskiej

i nieposiadajàcym z Unià porozumienia o wzajemnym

uznawaniu inspekcji, osoba wykwalifikowana powinna

si´ ponadto upewniç, czy wytwórca produktu do badaƒ stosuje si´ do wymagaƒ Dobrej Praktyki Wytwarzania równowa˝nych niniejszym.

39. Czynniki, które powinna sprawdziç osoba wykwalifikowana przed zwolnieniem produktów leczniczych do badaƒ, zale˝nie od tego okolicznoÊci zwiàzane

z pozyskaniem produktu przedstawia tabela. Obowiàzki

osoby wykwalifikowanej w przypadku zwolnienia produktów leczniczych do badaƒ zale˝à od tego, czy

Poz. 1882

osoba wykwalifikowana powinna ustaliç na

podstawie znajomoÊci systemu jakoÊci stosowanego u wytwórcy, ˝e obowiàzujà równowa˝ne przepisy Dobrej Praktyki Wytwarzania. ZnajomoÊç taka jest zwykle nabywana w ramach

uczestnictwa w audycie u wytwórcy. W obu

przypadkach osoba wykwalifikowana mo˝e wydaç zaÊwiadczenie na podstawie dokumentacji

dostarczonej przez wytwórc´ z kraju trzeciego,

b) w przypadku produktów porównawczych, w odniesieniu do których nie mo˝na uzyskaç odpowiedniej pewnoÊci, b´dàcej podstawà do wydania zaÊwiadczenia stwierdzajàcego, ˝e ka˝da seria zosta∏a wytworzona na podstawie równowa˝nych przepisów Dobrej Praktyki Wytwarzania, obowiàzki osoby wykwalifikowanej okreÊlono w zg∏oszeniu, o którym mowa w ust. 35 oraz

w art. 48 ust. 1 ustawy z dnia 6 wrzeÊnia 2001 r.

— Prawo farmaceutyczne.

40. W przypadku produktu do badaƒ lub produktu

porównawczego ocena ka˝dej serii mo˝e obejmowaç

1) raport szar˝owy, w tym raporty z kontroli jakoÊci,

raporty z kontroli procesu oraz raporty zwolnienia

serii poÊwiadczajàce zgodnoÊç produktu ze specyfikacjà, zamówieniem, protoko∏em badania i schematem randomizacji. Dokumentacja powinna zawieraç informacje o wszystkich odst´pstwach lub

zmianach planowanych oraz wszelkie wynikajàce

z nich dodatkowe kontrole lub badania oraz powinna zostaç sporzàdzona i potwierdzona przez upowa˝nionego pracownika;

2) warunki produkcji;

3) status walidacji pomieszczeƒ, procesów i metod;

1) produkt wytwarzany na terenie paƒstw cz∏onkowskich Unii Europejskiej, lecz niedopuszczony do

obrotu na terenie Unii Europejskiej (obowiàzki

okreÊla art. 48 ust. 3 i 4 ustawy z dnia 6 wrzeÊnia

2001 r. — Prawo farmaceutyczne);

4) badanie gotowych opakowaƒ;

2) produkt pozyskany na wolnym rynku na terenie

Unii Europejskiej oraz dopuszczony do obrotu na

terenie Unii Europejskiej, niezale˝nie od miejsca

wytwarzania (obowiàzki jak okreÊlone w pkt 1), jednak˝e zakres poÊwiadczenia mo˝e byç ograniczony

do zapewnienia, ˝e zarówno produkty, jak i wszelkie dalsze przetwarzanie dla celów kodowania, pakowania swoistego dla badania klinicznego oraz

znakowania sà zgodne ze zg∏oszeniem do ewidencji badaƒ klinicznych. Podstawowa dokumentacja

produktu b´dzie mia∏a analogicznie ograniczony

zakres;

7) deklaracje oraz weryfikacje dotyczàce warunków

przechowywania i transportu;

3) produkt importowany bezpoÊrednio z kraju trzeciego (obowiàzki okreÊla art. 48 ust.1 i 4 ustawy z dnia

6 wrzeÊnia 2001 r. — Prawo farmaceutyczne)

a) je˝eli produkty do badaƒ sà importowane z kraju trzeciego posiadajàcego umow´ o wzajemnym uznawaniu zawartà ze Wspólnotà Europejskà, podlegajà równowa˝nym przepisom Dobrej

Praktyki Wytwarzania. Je˝eli brak takiej umowy,

5) w razie potrzeby, wyniki wszelkich analiz lub badaƒ

wykonanych po wwozie z zagranicy;

6) raporty dotyczàce stabilnoÊci;

8) sprawozdania z audytów dotyczàcych systemu jakoÊci wytwórcy;

9) w razie potrzeby, dokumenty poÊwiadczajàce, ˝e

wytwórca posiada zezwolenia odpowiednich

w∏adz w kraju wytwarzania;

10) w razie potrzeby, wymogi dopuszczenia do obrotu,

majàce zastosowanie wymagania oraz wszystkie

potwierdzenia przestrzegania przepisów Dobrej

Praktyki Wytwarzania z kraju wytwórcy;

11) wszystkie inne czynniki znane osobie wykwalifikowanej, majàce znaczenie dla jakoÊci serii.

Sponsor powinien upewniç si´, ˝e dane uwzgl´dnione przez osob´ wykwalifikowanà w czasie certyfikacji serii sà zgodne z informacjami podanymi do wiadomoÊci w zg∏oszeniu badania klinicznego.

41. Transport produktów do badaƒ powinien si´

odbywaç zgodnie z treÊcià podanà przez sponsora

w zleceniu transportu.

42. Produkty do badaƒ powinny zostaç wys∏ane do

badacza dopiero po zakoƒczeniu dwustopniowej procedury zwalniania, do której nale˝à: zwolnienie serii po

kontroli jakoÊci i wydanie certyfikatu przez osob´ wykwalifikowanà oraz zwolnienie po uzyskaniu pisemnej

decyzji wyra˝ajàcej zgod´ na rozpocz´cie badania klinicznego. Zwolnienia powinny zostaç udokumentowane, a dokumenty powinny byç zachowane w odpowiednich kartotekach badania przechowywanych

przez lub w imieniu sponsora.

43. Dokumenty s∏u˝àce do odkodowania powinny

byç dost´pne, zanim badane produkty lecznicze zostanà przes∏ane do oÊrodka badawczego.

44. Nale˝y utrzymywaç szczegó∏owà dokumentacj´

inwentaryzacyjnà dostaw produktu do badaƒ wys∏anych przez wytwórc´ lub dostawc´.

Nale˝y w niej szczególnie uwzgl´dniç dane identyfikujàce odbiorców.

45. Przekazywanie produktów do badaƒ z jednego

oÊrodka badawczego do innego powinno odbywaç si´

wyjàtkowo, przy czym fakt ten nale˝y uwzgl´dniç w treÊci standardowych procedur operacyjnych. W ramach

oceny przydatnoÊci produktu do przekazania nale˝y

dokonaç przeglàdu historii produktu przez sprawdzenie sprawozdaƒ z monitorowania badania oraz zapisów warunków przechowywania w pierwotnym oÊrodku badawczym. Produkt powinien zostaç zwrócony do

wytwórcy lub importera w celu ponownego oznakowania i certyfikacji przez osob´ wykwalifikowanà. Nale˝y

przechowywaç dokumentacj´ i zapewniç pe∏nà mo˝liwoÊç Êledzenia historii produktu do badaƒ.

46. Wnioski z wszelkich post´powaƒ wyjaÊniajàcych prowadzonych w zwiàzku z reklamacjami dotyczàcymi jakoÊci produktu powinny byç szczegó∏owo

rozwa˝one przez wytwórc´ lub dostawc´ produktu do

badaƒ z zagranicy i sponsora, z udzia∏em osoby wykwalifikowanej oraz osoby odpowiedzialnej za badanie

kliniczne, aby dokonaç oceny wszelkich mo˝liwych

wp∏ywów przyczyny reklamacji na badanie kliniczne

oraz dalsze prace nad rozwojem produktu.

47. Procedury wycofania badanych produktów

leczniczych oraz dokumentowanie przebiegu wycofania powinny zostaç uzgodnione przez sponsora we

wspó∏pracy z wytwórcà lub dostawcà oraz przyj´te do

wiadomoÊci przez badacza i osob´ monitorujàcà.

48. Sponsor musi stworzyç system, który zapewni

dop∏yw informacji o ka˝dym zamierzonym przez pierwotnego wytwórc´ wycofaniu produktów leczniczych

obecnych na rynku, które dotyczà produktów i serii wykorzystywanych jako produkty porównawcze lub inne

leki dostarczane w ramach jego badaƒ klinicznych.

49. Produkty do badaƒ powinny podlegaç zwrotowi na podstawie warunków okreÊlonych przez sponso-

Poz. 1882

ra, wymienionych w pisemnych procedurach oraz zatwierdzonych przez upowa˝nione osoby.

50. Zwrócone produkty do badaƒ powinny byç czytelnie oznakowane i przechowywane w specjalnie wyznaczonym miejscu. Nale˝y przechowywaç dokumentacj´ inwentaryzacyjnà zwróconych produktów do badaƒ.

51. Sponsor odpowiada za niszczenie niewykorzystanych lub zwróconych produktów do badaƒ. Produkty te nie powinny byç niszczone przez wytwórc´ bez

uprzedniej pisemnej zgody sponsora.

52. IloÊci dostarczonego, wykorzystanego oraz

zwróconego produktu powinny byç dokumentowane,

uzgadniane i weryfikowane przez sponsora, lub w jego

imieniu, w odniesieniu do ka˝dego oÊrodka badawczego i ka˝dego okresu badania. Zniszczenie produktów

do badaƒ, których nie wykorzystano w danym oÊrodku

badawczym lub danym okresie badania, powinno nastàpiç wy∏àcznie wtedy, kiedy wszelkie niezgodnoÊci

zosta∏y zbadane i wyjaÊnione, a uzgodnienia zosta∏y

zaakceptowane. Dokumentowanie operacji niszczenia

powinno byç prowadzone w sposób pozwalajàcy na

rozliczenie wszystkich operacji. Dokumentacja powinna byç przechowywana przez sponsora.

53. W przypadku zniszczenia produktów do badaƒ,

sponsor powinien przedstawiç Êwiadectwo lub dowód

zniszczenia. Dokumenty powinny jednoznacznie identyfikowaç serie lub numery pacjentów, dla których produkt by∏ przeznaczony, oraz rzeczywiste iloÊci zniszczonego produktu.

CZ¢Âå XIV

WYTWARZANIE PRODUKTÓW LECZNICZYCH

POCHODZÑCYCH Z KRWI LUB OSOCZA LUDZKIEGO

1. Zapewnienie jakoÊci powinno obejmowaç

wszystkie etapy prowadzàce do koƒcowego produktu,

od pobrania (w tym dobór dawców, worki na krew, roztwory antykoagulantów i testy diagnostyczne) do przechowywania, transportu, przetwarzania, kontroli jakoÊci i dostawy gotowego produktu leczniczego.

2. Krew i osocze stosowane jako materia∏ wyjÊciowy do wytwarzania produktów leczniczych powinny

byç pobierane przez jednostki organizacyjne i badane

w laboratoriach, które sà zatwierdzone przez w∏aÊciwe

organy i poddawane ich inspekcji.

3. Procedury okreÊlajàce zasady kwalifikowania

kandydatów na dawców krwi i osocza, które sà stosowane jako materia∏ êród∏owy do wytwarzania produktów leczniczych, a tak˝e wyniki badaƒ oddanej krwi,

powinny byç udokumentowane w jednostce pobierajàcej krew i powinny byç dost´pne dla wytwórcy produktu leczniczego.

4. Monitorowanie jakoÊci produktów leczniczych

pochodzàcych z krwi lub osocza ludzkiego powinno

byç prowadzone w taki sposób, aby mo˝liwe by∏o wy-

krycie jakiegokolwiek odchylenia od specyfikacji jakoÊciowych.

5. Produkty lecznicze pochodzàce z krwi lub osocza

ludzkiego, które zosta∏y zwrócone nieu˝yte, nie powinny byç wydawane ponownie.

6. Pomieszczenia wykorzystywane do pobierania

krwi lub osocza powinny mieç odpowiednià wielkoÊç,

budow´ i lokalizacj´ umo˝liwiajàce ich prawid∏owe

u˝ytkowanie, czyszczenie i konserwacj´. Pobieranie,

przetwarzanie i badanie krwi i osocza nie powinno byç

wykonywane w tym samym pomieszczeniu. W celu zachowania prywatnoÊci dawców powinny byç dost´pne

odpowiednie, wydzielone miejsca do przeprowadzania

wywiadów.

7. Urzàdzenia do produkcji, pobierania i badania

powinny byç tak zaprojektowane, kwalifikowane i konserwowane, aby spe∏nia∏y swoje zamierzone cele i nie

stanowi∏y zagro˝eƒ. Konserwacje i kalibracje powinny

byç regularnie przeprowadzane i dokumentowane,

zgodnie z ustalonymi procedurami.

8. W trakcie przygotowania produktów leczniczych

pochodzàcych z osocza stosowane sà etapy inaktywacji i usuwania wirusów. Konieczne jest podj´cie kroków zapobiegajàcych krzy˝owemu zanieczyszczeniu

produktów poddanych oczyszczeniu produktami nieoczyszczonymi. Dla produktów oczyszczonych powinny byç przeznaczone oddzielne i dedykowane pomieszczenia i urzàdzenia.

9. Pomi´dzy wytwórcà produktu leczniczego, pochodzàcego z krwi lub osocza ludzkiego, a jednostkà

lub organizacjà odpowiedzialnà za pobieranie krwi lub

osocza powinna byç zawarta umowa. Umowa ta powinna obejmowaç wymagania dotyczàce kontroli jakoÊci krwi i osocza oraz dane o pochodzeniu, procedurze

pobierania od dawców, zbierania, przechowywania

i transportu zgodne z odr´bnymi przepisami.

10. W chwili zg∏oszenia i ponownie, przed wk∏uciem do˝ylnym musi zostaç ustalona to˝samoÊç ka˝dego dawcy w celu uzyskania pe∏nej mo˝liwoÊci

zidentyfikowania pobranej krwi z zakwalifikowanym

jej dawcà.

11. Metoda dezynfekcji skóry dawcy powinna byç

jasno zdefiniowana, a jej skutecznoÊç powinna byç wykazana.

12. Etykiety z numerami porcji oddanej krwi powinny byç niezale˝nie, ka˝dorazowo sprawdzane w celu

upewnienia si´, ˝e oznakowania na opakowaniach zawierajàcych krew, probówkach i w rejestrach poboru

krwi sà identyczne.

13. Worki krwi i urzàdzenia do aferezy przed u˝yciem ich do pobrania krwi czy osocza powinny byç

skontrolowane pod wzgl´dem uszkodzeƒ lub zanieczyszczeƒ. W celu zapewnienia pe∏nej kontroli nad stosowanym systemem nale˝y rejestrowaç numery serii

worków krwi i urzàdzeƒ do aferezy.

Poz. 1882

14. Przy pe∏nym zachowaniu ochrony danych, konieczne jest istnienie systemu umo˝liwiajàcego przeÊledzenie drogi ka˝dej oddanej porcji krwi, zarówno

„do przodu” od dawcy, jak i „do ty∏u” od gotowego

produktu leczniczego (w tym odbiorcy — szpitala lub

wykwalifikowanego personelu medycznego). Za ustalenie to˝samoÊci biorcy odpowiedzialny jest ten odbiorca.

15. Konieczne jest stworzenie standardowej procedury operacyjnej opisujàcej system wymiany informacji pomi´dzy jednostkà pobierajàcà krew lub osocze

a zak∏adem produkcyjnym lub frakcjonujàcym, tak aby

mo˝liwe by∏o wzajemne informowanie si´, je˝eli po

pobraniu

1) stwierdzone zostanie, ˝e dawca nie spe∏ni∏ odpowiednich kryteriów zdrowotnych dla dawców;

2) kolejna jednostka krwi pobrana od dawcy, u którego nie stwierdzono markerów wirusowych, zostanie zidentyfikowana jako dodatnia wzgl´dem jakiegokolwiek markera wirusowego;

3) stwierdzone zostanie, ˝e badanie w kierunku markerów wirusowych nie zosta∏o przeprowadzone

zgodnie z ustalonà procedurà;

4) u dawcy wystàpi∏a choroba zakaêna spowodowana

przez czynnik potencjalnie przenoszony przez produkty pochodzàce z osocza (HBV, HCV, HAV i inne

wirusy anty-A, anty-B i anty-C, wirusy HIV1 i 2 i inne czynniki ocenione wed∏ug obowiàzujàcego stanu wiedzy);

5) u dawcy wystàpi choroba

kob’a (CJD lub vCJD);

Creutzfedt’a-Ja-

6) u biorcy krwi lub sk∏adników krwi wystàpi potransfuzyjna lub infuzyjna infekcja, której wystàpienie

wskazuje, ˝e wywodzi∏a si´ od dawcy lub udowodniono ten fakt.

Sposób post´powania, który musi byç przestrzegany w przypadku wystàpienia przynajmniej jednej sytuacji, o których mowa w pkt 1—6, powinien byç opisany w standardowych procedurach operacyjnych. Retrospektywny przeglàd dokumentacji obejmuje przeÊledzenie poprzednich pobraƒ krwi w okresie co najmniej szeÊciu miesi´cy przed ostatnim pobraniem,

w którym nie wykryto markerów wirusowych. Zawsze

powinna byç przeprowadzona ponowna analiza dokumentacji serii. Nale˝y dok∏adnie rozwa˝yç koniecznoÊç

wycofania danej serii, bioràc pod uwag´ kryteria takie

jak: rodzaj czynnika zakaênego, iloÊç pobranej krwi,

czas pomi´dzy oddaniem krwi a serokonwersjà, rodzaj

produktu leczniczego i metoda jego wytwarzania.

O ka˝dym przypadku wystàpienia podejrzeƒ, ˝e oddana krew, z której osocze znalaz∏o si´ w puli osocza, by∏a zaka˝ona wirusem HIV lub wirusem zapalenia wàtroby typu A, B lub C, nale˝y powiadomiç w∏aÊciwe organy odpowiedzialne za wydanie pozwolenia na dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego. Konieczne jest

dokonanie inspekcji u wytwórcy i ocena pod kàtem dalszej produkcji z zagro˝onego osocza lub te˝ mo˝liwoÊci wycofania produktu. Szczegó∏owe wytyczne, w tym

zakresie zawarte sà w aktualnej wersji Uwag dotyczàcych produktów leczniczych pochodzàcych z osocza do

zaleceƒ Komitetu do spraw Produktów Leczniczych dla

Ludzi (CPMP).

16. Zanim oddana krew, osocze lub produkt z nich

wytworzony zostanà zwolnione do u˝ycia lub frakcjonowania, powinny zostaç zbadane za pomocà zwalidowanych metod badawczych o odpowiedniej czu∏oÊci

w kierunku poszukiwania nast´pujàcych markerów

specyficznych czynników chorobotwórczych

1) HbsAg;

2) przeciwcia∏ przeciwko HIV1 i HIV 2;

3) przeciwcia∏ przeciwko HCV.

Je˝eli powtórzony test wykazuje ponownie wynik

dodatni w jakimkolwiek z powy˝szych testów, oddana

krew nie mo˝e byç zaakceptowana.

17. Wymagana temperatura przechowywania krwi,

osocza i produktów poÊrednich podczas magazynowania i transportu z jednostki pobierajàcej do producenta

lub pomi´dzy zak∏adami produkcyjnymi powinna byç

ustalona, walidowana i kontrolowana. Dotyczy to równie˝ dostawy tych produktów.

18. Pierwsza homogenna pula osocza (np. po separacji krioprecypitatu) powinna byç zbadana za pomocà

zwalidowanych specyficznych metod analitycznych

o odpowiedniej czu∏oÊci. Pule, w których zosta∏y wykryte markery czynników chorobotwórczych: HbsAg,

przeciwcia∏ przeciwko HIV1 i HIV 2, przeciwcia∏ przeciwko HCV, powinny byç odrzucone.

19. Zwolnione mogà byç jedynie serie pochodzàce

z puli osocza zbadanego, w którym nie stwierdzono dodatnich reakcji w kierunku HCV RNA zwalidowanymi

metodami namna˝ania kwasów nukleinowych (NAT).

Metody te muszà byç specyficzne i odpowiednio czu∏e.

20. Wymagania dotyczàce badaƒ w kierunku wirusów i innych czynników zakaênych muszà byç odpowiednio dobrane, z uwzgl´dnieniem najnowszej wiedzy o czynnikach zakaênych i dost´pnoÊci odpowiednich metod badawczych.

Poz. 1882

mniej D, pracownicy powinni byç ubrani w odpowiednià odzie˝ ochronnà i nosiç dodatkowo maski i r´kawice. Metody stosowane do otwierania worków, zlewania i rozmra˝ania powinny byç regularnie monitorowane, np. poprzez badanie obcià˝enia biologicznego. Czyste pomieszczenia, w których produkt nara˝ony jest na

kontakt z otoczeniem, powinny spe∏niaç wymagania

dla produkcji sterylnej.

23. Powinny istnieç metody pozwalajàce na jednoznaczne odró˝nienie produktów lub produktów poÊrednich, które zosta∏y poddane procesowi inaktywacji

lub usuni´cia wirusów od tych, które temu procesowi

nie zosta∏y poddane.

24. Walidacja metod stosowanych do usuwania lub

inaktywacji wirusów nie powinna byç prowadzona

w zak∏adzie produkcyjnym, aby nie naraziç rutynowej

produkcji na zanieczyszczenie wirusami stosowanymi

do walidacji.

25. Je˝eli jest to mo˝liwe, próby poszczególnych

pobraƒ krwi powinny byç przechowywane w celu u∏atwienia poddania ich procedurze kontroli retrospektywnej. Obowiàzek ten spoczywa na jednostce pobierajàcej krew. Próby ka˝dego zbioru osocza powinny

byç przechowywane w odpowiednich warunkach

przez co najmniej rok po up∏ywie okresu wa˝noÊci gotowego produktu o najd∏u˝szym okresie przydatnoÊci

do u˝ycia.

26. Powinna istnieç standardowa procedura operacyjna bezpiecznego i skutecznego usuwania krwi, osocza i produktów poÊrednich.

CZ¢Âå XV

KWALIFIKACJA I WALIDACJA

1. Wszystkie dzia∏ania walidacyjne powinny byç

planowane. Kluczowe elementy programu walidacji

powinny byç jasno zdefiniowane i udokumentowane

w g∏ównym planie walidacji lub równowa˝nych dokumentach.

2. G∏ówny plan walidacji powinien byç krótki, zwi´z∏y i jasny.

21. Oznakowania na pojedynczych opakowaniach

osocza przechowywanych przed pulowaniem i frakcjonowaniem muszà spe∏niaç wymagania monografii

Farmakopei Europejskiej „Osocze ludzkie do frakcjonowania” i byç opatrzone co najmniej numerem identyfikacyjnym pobrania, nazwà i adresem jednostki pobierajàcej lub danymi identyfikujàcymi s∏u˝by transfuzyjne odpowiedzialne za przygotowanie, numerem serii opakowania, temperaturà przechowywania, ca∏kowità obj´toÊcià lub masà osocza, rodzajem stosowanego antykoagulanta oraz datà pobrania lub separacji.

3. G∏ówny plan walidacji powinien zawieraç co najmniej

22. W celu ograniczenia do minimum mo˝liwoÊci

zanieczyszczenia mikrobiologicznego lub przedostania

si´ obcych materia∏ów do osocza przeznaczonego do

frakcjonowania, rozmra˝anie i zlewanie powinno byç

wykonywane w obszarach o klasie czystoÊci co naj-

5) plany i harmonogramy;

1) polityk´ walidacji;

2) struktur´ organizacyjnà dzia∏aƒ walidacyjnych;

3) krótki opis instalacji, systemów, urzàdzeƒ i procesów, które majà byç poddane walidacji;

4) format dokumentacji stosowany w protoko∏ach

i raportach;

6) kontrol´ zmian;

7) odes∏ania do dokumentów.

4. W przypadku du˝ych projektów, konieczne mo˝e

byç stworzenie odr´bnych g∏ównych planów walidacji.

5. Powinny byç opracowane pisemne protoko∏y,

okreÊlajàce sposób przeprowadzenia kwalifikacji i walidacji. Ka˝dy protokó∏ powinien byç sprawdzony, zatwierdzony i powinien okreÊlaç etapy krytyczne i kryteria akceptacji.

6. Powinien byç opracowany raport zawierajàcy

odes∏ania do protoko∏u kwalifikacji lub walidacji,

przedstawiajàcy otrzymane wyniki, komentarz do zaobserwowanych odchyleƒ oraz niezb´dne wnioski

z zaleceniami zmian koniecznych do usuni´cia niezgodnoÊci. Zmiany do planu okreÊlonego w protokole

powinny byç udokumentowane i odpowiednio uzasadnione.

7. Po pozytywnym zakoƒczeniu kwalifikacji powinno byç dokonane w formie pisemnej zwolnienie do nast´pnego etapu kwalifikacji i walidacji.

8. Pierwszym elementem walidacji nowej instalacji

systemu lub urzàdzenia powinna byç kwalifikacja projektu, która ma wykazaç i udokumentowaç zgodnoÊç

projektu z Dobrà Praktykà Wytwarzania.

9. Kwalifikacja instalacyjna powinna byç przeprowadzana na nowych lub zmodyfikowanych instalacjach, systemach i urzàdzeniach.

10. Kwalifikacja instalacyjna powinna obejmowaç

co najmniej

1) sprawdzenie monta˝u instalacji, rurociàgów i aparatury pomiarowej co do zgodnoÊci z aktualnymi

projektami i specyfikacjami;

2) skompletowanie i weryfikacj´ instrukcji obs∏ugi,

u˝ytkowania i konserwacji przekazanych przez dostawc´;

3) wymagania dotyczàce kalibracji;

4) weryfikacj´ materia∏ów konstrukcyjnych.

11. Kwalifikacja operacyjna powinna byç przeprowadzona po kwalifikacji instalacyjnej.

12. Kwalifikacja operacyjna powinna obejmowaç

co najmniej

1) badania zaplanowane na podstawie znajomoÊci

procesów, systemów i urzàdzeƒ;

2) badania prowadzone w warunkach obejmujàcych

górne i dolne limity parametrów operacyjnych,

uwa˝ane niekiedy za tzw. warunki „najgorszego

przypadku”.

13. Przeprowadzenie kwalifikacji operacyjnej powinno umo˝liwiç opracowanie procedur kalibracji,

procedur operacyjnych oraz procedur czyszczenia,

a tak˝e wymagaƒ w zakresie szkolenia operatorów

i ustalenie wymagaƒ konserwacji zapobiegawczej. Powinno to pozwoliç na formalne dopuszczenie do pracy

instalacji, systemów i urzàdzeƒ.

Poz. 1882

14. Kwalifikacj´ procesowà powinno si´ przeprowadzaç po zakoƒczeniu kwalifikacji instalacyjnej i operacyjnej.

15. Kwalifikacja procesowa powinna obejmowaç

co najmniej

1) badania z wykorzystaniem materia∏ów produkcyjnych, kwalifikowanych substytutów lub materia∏ów symulujàcych produkt, opracowanych na podstawie wiedzy o procesach i instalacjach, systemach lub urzàdzeniach;

2) badania prowadzone w warunkach obejmujàcych

górne i dolne limity parametrów operacyjnych.

16. W niektórych przypadkach kwalifikacja procesowa mo˝e byç przeprowadzona ∏àcznie z kwalifikacjà

operacyjnà.

17. Nale˝y przedstawiç dost´pne dowody potwierdzajàce i weryfikujàce parametry operacyjne oraz limity parametrów krytycznych u˝ywanych urzàdzeƒ. Ponadto nale˝y zweryfikowaç procedury kalibracji, czyszczenia, konserwacji zapobiegawczej, procedury operacyjne oraz procedury szkolenia operatorów i dokonaç

przeglàdu zapisów.

18. Przepisy okreÊlone w niniejszej cz´Êci stosujàce

si´ do wytwarzania ró˝nych postaci produktów leczniczych dotyczà równie˝ wst´pnej walidacji nowych procesów, walidacji procesów po modyfikacji oraz rewalidacji.

19. Walidacja procesu powinna byç zakoƒczona

przed rozpocz´ciem dystrybucji i sprzeda˝y produktu

leczniczego (walidacja prospektywna). W wyjàtkowych

sytuacjach, gdy nie jest to mo˝liwe, dokonuje si´ zwalidowania procesu podczas rutynowej produkcji (walidacja równoczesna).

Nale˝y poddaç walidacji równie˝ procesy przeprowadzane ju˝ od dawna (walidacja retrospektywna).

20. U˝ywane instalacje, systemy i urzàdzenia powinny byç poddane kwalifikacji, a metody badaƒ analitycznych powinny byç zwalidowane. Pracownicy

uczestniczàcy w pracach walidacyjnych powinni byç

odpowiednio przeszkoleni.

21. Instalacje, systemy, urzàdzenia i procesy powinny byç okresowo oceniane w celu zweryfikowania,

czy nadal pracujà we w∏aÊciwy sposób.

22. Protokó∏ walidacji prospektywnej powinien

obejmowaç co najmniej

1) krótki opis procesu;

2) skrócony opis kluczowych operacji technologicznych, które nale˝y zbadaç;

3) list´ stosowanych urzàdzeƒ lub instalacji (w tym

aparatury kontrolno-pomiarowej), wraz ze statusem ich kalibracji;

4) specyfikacje produktu gotowego;

5) list´ metod analitycznych, je˝eli ma to zastosowanie;

6) proponowany sposób kontroli procesu, wraz z kryteriami akceptacji;

7) dodatkowe badania, wraz z kryteriami akceptacji,

oraz walidacj´ stosowanych metod analitycznych,

je˝eli ma to zastosowanie;

8) plan pobierania prób;

9) metody rejestracji i oceny wyników;

10) zakresy obowiàzków i odpowiedzialnoÊci;

11) proponowany harmonogram prac walidacyjnych.

23. Liczba przeprowadzonych cykli produkcyjnych

i poczynionych obserwacji powinna byç wystarczajàca

do ustalenia zakresu zmiennoÊci procesu i wyst´pujàcych tendencji i dostarczyç wystarczajàcych danych do

ich oceny. Przyjmuje si´ jako dopuszczalne, ˝e trzy kolejne serie (cykle) w ostatecznie ustalonych warunkach

wystarczajà do przeprowadzenia walidacji procesu.

24. Serie wyprodukowane w ramach walidacji procesu powinny byç tej samej wielkoÊci co planowane

serie produkcyjne.

25. Je˝eli zwalidowane serie majà byç skierowane

do obrotu, to warunki, w których sà produkowane, powinny byç zgodne z wymaganiami Dobrej Praktyki Wytwarzania, w tym powinny obejmowaç pozytywny wynik post´powania walidacyjnego i byç zgodne z pozwoleniem.

26. W wyjàtkowych przypadkach dopuszczalne jest

rozpocz´cie rutynowej produkcji przed zakoƒczeniem

programu walidacji.

27. Decyzja o przeprowadzeniu walidacji równoczesnej musi byç uzasadniona, udokumentowana i zatwierdzona przez upowa˝nionego pracownika.

28. Do dokumentacji w zakresie walidacji równoczesnej stosuje si´ przepisy dotyczàce dokumentacji

dla walidacji prospektywnej.

29. Walidacja retrospektywna jest dopuszczalna

tylko dla dobrze znanych procesów i nie stosuje si´, je˝eli ostatnio wprowadzono zmiany w sk∏adzie produktu, procedurach operacyjnych lub urzàdzeniach.

30. Walidacja procesów, o których mowa w ust. 29,

powinna byç oparta na danych historycznych. Wymaga to opracowania okreÊlonych protoko∏ów i zapisywania wyników z przeglàdu danych, prowadzàcych do

wyciàgni´cia wniosków i zaleceƒ.

31. èród∏em danych dla tej walidacji powinny byç

mi´dzy innymi raporty szar˝owe i raporty pakowania,

karty kontrolne procesu, dzienniki konserwacji, zapisy

zmian pracowników, analizy zdolnoÊci procesu, dane

dotyczàce produktu gotowego, ∏àcznie z zapisami dotyczàcymi analizy wyst´pujàcych tendencji i wynikami

badaƒ stabilnoÊci.

Poz. 1882

32. Serie wybrane do walidacji retrospektywnej powinny byç reprezentatywne dla wszystkich serii wyprodukowanych w okresie obj´tym przeglàdem, ∏àcznie ze

wszystkimi seriami niespe∏niajàcymi wymagaƒ specyfikacji. Liczba tych serii powinna byç wystarczajàca do

wykazania stabilnoÊci procesu. Dodatkowe badania

prób archiwalnych mogà byç konieczne do uzyskania

niezb´dnych danych w celu przeprowadzenia retrospektywnej walidacji procesu.

33. W przypadku walidacji retrospektywnej 10 do

30 kolejnych serii produkcyjnych powinno byç poddane badaniu i ocenie stabilnoÊci procesu. W uzasadnionych przypadkach mo˝na zbadaç mniejszà liczb´ serii.

34. Walidacja czyszczenia powinna byç przeprowadzona w celu potwierdzenia skutecznoÊci procedury

czyszczenia. Ustalenie dopuszczalnych limitów obecnoÊci pozosta∏oÊci produktu, Êrodków czyszczàcych

oraz zanieczyszczenia mikrobiologicznego powinno

mieç logiczny zwiàzek z badanymi materia∏ami. Limity

powinny byç osiàgalne i mo˝liwe do weryfikacji.

35. Powinny byç stosowane zwalidowane metody

analityczne o czu∏oÊci wystarczajàcej do wykrycia pozosta∏oÊci lub zanieczyszczeƒ. Próg wykrywalnoÊci dla

ka˝dej metody analitycznej powinien byç wystarczajàco niski do wykrycia ustalonego, mo˝liwego do zaakceptowania limitu pozosta∏oÊci lub zanieczyszczenia.

36. Walidacji wymagajà procedury czyszczenia

tych powierzchni urzàdzeƒ, które majà stycznoÊç z produktem. Nale˝y wziàç pod uwag´ równie˝ cz´Êci

niestykajàce si´ z produktem. Odst´py czasu pomi´dzy

u˝ywaniem urzàdzeƒ i czyszczeniem, a tak˝e czyszczeniem i ponownym ich u˝yciem powinny byç poddane

walidacji. Powinny byç okreÊlone cz´stotliwoÊci i metody czyszczenia.

37. W przypadku procedur czyszczenia dotyczàcych

podobnych produktów i procesów mo˝liwy jest wybór

reprezentatywnych produktów lub procesów. Mo˝na

przeprowadziç jedno badanie walidacyjne w warunkach tzw. „najgorszego przypadku”.

38. W celu udowodnienia, ˝e metoda zosta∏a zwalidowana, nale˝y przeprowadziç trzy kolejne operacje czyszczenia zgodnie z procedurà i wykazaç ich skutecznoÊç.

39. Metoda „badaj, a˝ wyczyÊcisz” nie jest uznawana za alternatywnà dla walidacji procesu czyszczenia.

40. Produkty symulujàce w∏aÊciwoÊci fizykochemiczne substancji, które majà byç usuni´te, mogà byç

wyjàtkowo u˝yte zamiast tych substancji, je˝eli substancje te sà toksyczne lub niebezpieczne.

41. Znaczàce zmiany w instalacjach, urzàdzeniach

i procesach, które mogà wp∏ynàç na jakoÊç produktu,

powinny byç walidowane. Nale˝y przeprowadziç ocen´

ryzyka, aby okreÊliç cel i zakres walidacji. Nale˝y wprowadziç pisemne procedury okreÊlajàce dzia∏ania, które

nale˝y podjàç, je˝eli proponowana jest zmiana materia∏ów wyjÊciowych, sk∏adników produktu leczniczego,

urzàdzeƒ technologicznych, Êrodowiska lub miejsca

prowadzenia procesu, metody produkcji lub badania

lub inna zmiana mogàca wp∏ynàç na jakoÊç lub odtwarzalnoÊç procesu. Procedury kontroli zmian powinny

zapewniaç uzyskanie wystarczajàcej liczby danych

w celu wykazania, ˝e poddawany zmianom proces b´dzie prowadzi∏ do wytworzenia produktu o po˝àdanej

jakoÊci, zgodnej z zatwierdzonymi specyfikacjami.

42. Zmiany mogàce wp∏ynàç na jakoÊç produktu

leczniczego lub odtwarzalnoÊç procesu powinny byç

zg∏oszone przed wprowadzeniem, udokumentowane

i zaakceptowane. Powinien byç oceniony prawdopodobny wp∏yw na produkt zwiàzany ze zmianà instalacji, systemów i urzàdzeƒ, ∏àcznie z analizà ryzyka. Powinna byç okreÊlona potrzeba i zakres rekwalifikacji

i rewalidacji.

43. Instalacje, systemy, urzàdzenia i procesy, w tym

czyszczenie, powinny byç okresowo oceniane w celu

potwierdzenia wyników walidacji. Je˝eli zosta∏y dokonane nieznaczne zmiany w stosunku do stanu w momencie walidacji, wystarczy przeglàd stwierdzajàcy, ˝e

instalacje, systemy, urzàdzenia i procesy spe∏niajà

ustalone wymagania.

CZ¢Âå XVI

CERTYFIKACJA I ZWALNIANIE SERII PRZEZ OSOB¢

WYKWALIFIKOWANÑ

Przepisy niniejszej cz´Êci regulujà w szczególnoÊci

przypadki, kiedy ró˝ne etapy produkcji lub badania serii odbywa∏y si´ w ró˝nych miejscach wytwarzania lub

u ró˝nych wytwórców oraz kiedy seria produktu poÊredniego lub produktu luzem zosta∏a podzielona na

wi´cej ni˝ jednà seri´ gotowego produktu leczniczego,

a tak˝e zwalnianie serii produktów importowanych na

terytorium Rzeczypospolitej Polskiej, zarówno wtedy,

kiedy istnieje, jak i wtedy, kiedy nie istnieje umowa

o wzajemnym uznawaniu inspekcji farmaceutycznych

pomi´dzy Rzeczàpospolità Polskà a krajem pochodzenia tych produktów.

1. Ka˝da seria gotowego produktu leczniczego

przed zwolnieniem do obrotu na terytorium Rzeczypospolitej Polskiej lub na eksport musi byç certyfikowana

przez osob´ wykwalifikowanà.

Celem certyfikacji jest

1) upewnienie si´ przed wprowadzeniem do obrotu,

˝e seria zosta∏a wyprodukowana i zbadana, zgodnie z wymaganiami pozwolenia na dopuszczenie

do obrotu, zasadami i wymaganiami Dobrej Praktyki Wytwarzania obowiàzujàcymi w Rzeczypospolitej Polskiej, Wspólnocie Europejskiej lub w kraju

trzecim, je˝eli sà uznawane za równorz´dne;

2) upewnienie si´, ˝e osoba wykwalifikowana, która

certyfikowa∏a seri´, mo˝e byç ∏atwo zidentyfikowana, a niezb´dna dokumentacja wytwarzania serii ∏atwo dost´pna w przypadku stwierdzenia wady jakoÊciowej wymagajàcej przeprowadzenia post´powania wyjaÊniajàcego lub wycofania serii z obrotu.

2. Wytwarzanie, w tym kontrola jakoÊci serii produktów leczniczych odbywa si´ etapami, które mogà

Poz. 1882

byç prowadzone w ró˝nych miejscach wytwarzania

przez ró˝nych wytwórców. Ka˝dy etap powinien byç

prowadzony zgodnie z odpowiednim pozwoleniem,

Dobrà Praktykà Wytwarzania i powinien byç wzi´ty

pod uwag´ przez osob´ wykwalifikowanà, wystawiajàcà certyfikat serii gotowego produktu leczniczego

przed jej wprowadzeniem do obrotu.

3. Osoba wykwalifikowana, która certyfikuje seri´

gotowego produktu leczniczego, mo˝e w razie koniecznoÊci cz´Êciowo polegaç na opiniach i decyzjach innych osób, upewniajàc si´, czy zaufanie do tych osób

jest uzasadnione albo np. poprzez zawarcie osobistej

znajomoÊci z tymi osobami, albo poprzez poÊwiadczenie przez innà osob´ wykwalifikowanà, dzia∏ajàcà w ramach zaakceptowanego systemu zapewnienia jakoÊci.

4. Je˝eli niektóre etapy wytwarzania odbywajà si´

w kraju trzecim, wymaga si´ równie˝, aby produkcja

i badania by∏y prowadzone zgodnie z wymaganiami

zawartymi w pozwoleniu na dopuszczenie do obrotu,

aby wytwórca mia∏ zezwolenie na wytwarzanie produktów leczniczych, wydane zgodnie z przepisami prawa obowiàzujàcymi w kraju wytwarzania, a tak˝e aby

wytwarzanie by∏o zgodne z wymaganiami Dobrej Praktyki Wytwarzania, co najmniej równorz´dnymi z wymaganiami obowiàzujàcymi w Rzeczypospolitej Polskiej lub w krajach cz∏onkowskich Unii Europejskiej.

5. Jedna seria gotowego produktu leczniczego mo˝e przechodziç ró˝ne etapy wytwarzania, importowania, badania i magazynowania, przed zwolnieniem

w ró˝nych miejscach wytwarzania. Ka˝de miejsce wytwarzania powinno byç zaakceptowane przez wydanie

jednego lub wi´kszej liczby zezwoleƒ na wytwarzanie

produktów leczniczych i mieç do dyspozycji co najmniej jednà osob´ wykwalifikowanà. Jednak˝e prawid∏owe wytworzenie konkretnej serii produktu, niezale˝nie od tego, przez ile miejsc wytwarzania przesz∏a, powinno byç w ca∏oÊci przedmiotem oceny osoby wykwalifikowanej, która certyfikuje seri´ gotowego produktu leczniczego przed zwolnieniem do obrotu.

6. Ró˝ne serie produktu mogà byç wytwarzane lub

importowane i odbierane w ró˝nych miejscach wytwarzania na terytorium Rzeczypospolitej Polskiej. Pozwolenie mo˝e okreÊlaç ró˝ne miejsca zwalniania serii.

W tej sytuacji podmiot odpowiedzialny za dopuszczenie do obrotu oraz wytwórca w ka˝dym miejscu wytwarzania upowa˝nionym do zwalniania serii produktów powinni byç w stanie okreÊliç miejsce wytwarzania, w którym dowolna seria produktu zosta∏a zwolniona, oraz nazwisko osoby wykwalifikowanej odpowiedzialnej za certyfikacj´ tej serii.

7. Osoba wykwalifikowana, która certyfikuje seri´ gotowego produktu leczniczego przed zwolnieniem do obrotu, mo˝e tego dokonaç na podstawie znajomoÊci

wszystkich stosowanych urzàdzeƒ i procedur, bieg∏oÊci

w∏àczonych w to osób oraz znajomoÊci stosowanego

przez te osoby systemu kontroli jakoÊci. Alternatywnie,

mo˝e równie˝ polegaç na poÊwiadczeniu, przez jednà lub

wi´cej osób wykwalifikowanych, zgodnoÊci poÊrednich

etapów wytwarzania z wymaganiami, w ramach zaakceptowanego przez siebie systemu zapewnienia jakoÊci.

PoÊwiadczenie wystawione przez innà osob´ wykwalifikowanà powinno byç udokumentowane i wyraênie okreÊlaç zagadnienia, które zosta∏y poÊwiadczone. Uzgodnienia techniczne umo˝liwiajàce osiàgni´cie

tego celu powinny byç okreÊlone w pisemnej umowie.

8. Umowa, o której mowa w ust. 7, jest wymagana

zawsze w tych sytuacjach, kiedy osoba wykwalifikowana b´dzie polegaç na poÊwiadczeniu wystawionym

przez innà osob´ wykwalifikowanà. Umowa powinna

byç zgodna z przepisami zawartymi w cz´Êci VII. Osoba wykwalifikowana, która certyfikuje seri´ gotowego

produktu leczniczego, powinna zweryfikowaç ustalenia poczynione w umowie. Forma takiej umowy powinna byç odpowiednia do stosunku, w jakim pozostajà obie strony, np. w obr´bie jednego przedsi´biorstwa

mo˝e to byç standardowa procedura operacyjna, natomiast mi´dzy ró˝nymi przedsi´biorstwami, nawet z tej

samej grupy, powinna byç zawarta umowa pisemna.

9. Umowa powinna zawieraç zobowiàzanie dostawcy produktu luzem lub produktu poÊredniego, ˝e

powiadomi odbiorc´ tego produktu o wszelkich odchyleniach, wynikach badaƒ niezgodnych z wymaganiami, niezgodnoÊciach z wymaganiami Dobrej Praktyki

Wytwarzania, post´powaniach wyjaÊniajàcych, reklamacjach i innych sprawach, które musi wziàç pod uwag´ osoba wykwalifikowana odpowiedzialna za certyfikacj´ serii gotowego produktu leczniczego.

10. Certyfikacja serii gotowego produktu leczniczego co do zgodnoÊci z pozwoleniem przez osob´ wykwalifikowanà na terytorium Rzeczypospolitej Polskiej

nie musi byç powtarzana, pod warunkiem ˝e nie opuÊci∏a terytorium Rzeczypospolitej Polskiej.

11. Niezale˝nie od szczegó∏owych uzgodnieƒ przyj´tych w sprawie certyfikacji i zwalniania serii do obrotu, zawsze powinna istnieç mo˝liwoÊç niezw∏ocznej identyfikacji i wycofania wszystkich produktów, które zosta∏y uznane za niebezpieczne z powodu wady jakoÊciowej serii.

12. Je˝eli wszystkie etapy produkcji i kontroli jakoÊci sà wykonywane w jednym miejscu wytwarzania,

obj´tym jednym zezwoleniem na wytwarzanie produktów leczniczych, wykonanie niektórych czynnoÊci kontrolnych mo˝e byç powierzone innym osobom, ale

osoba odpowiedzialna w tym miejscu wytwarzania za

certyfikacj´ serii gotowego produktu leczniczego zachowuje zwykle osobistà odpowiedzialnoÊç za wszystkie czynnoÊci kontrolne, w ramach okreÊlonego systemu zapewnienia jakoÊci. Osoba wykwalifikowana certyfikujàca seri´ gotowego produktu leczniczego mo˝e

jednak uznaç poÊwiadczenia dotyczàce poÊrednich

etapów wytwarzania wystawione przez inne osoby wykwalifikowane zatrudnione w tym samym miejscu wytwarzania, odpowiedzialne za te etapy.

13. Je˝eli ró˝ne etapy wytwarzania serii przebiegajà

w ró˝nych miejscach wytwarzania nale˝àcych do tego

samego przedsi´biorstwa (które mogà, lecz nie muszà

byç obj´te tym samym zezwoleniem na wytwarzanie),

za ka˝dy etap powinna byç odpowiedzialna osoba wykwalifikowana. Certyfikacja serii gotowego produktu

leczniczego powinna byç dokonana przez osob´ wykwalifikowanà wytwórcy, odpowiedzialnego za zwolnienie

serii do obrotu, która mo˝e przyjàç osobistà odpowie-

Poz. 1882

dzialnoÊç za wszystkie etapy wytwarzania lub uznaç poÊwiadczenia wystawione przez osoby wykwalifikowane

odpowiedzialne za wczeÊniejsze etapy wytwarzania.

14. Wykonanie jednego lub wi´cej poÊrednich etapów produkcji i kontroli jakoÊci mo˝e byç zlecone wytwórcy z innego przedsi´biorstwa. Osoba wykwalifikowana zleceniodawcy mo˝e uznaç poÊwiadczenie wystawione przez osob´ wykwalifikowanà zleceniobiorcy, odpowiedzialnà za odpowiedni etap wytwarzania,

lecz pozostaje odpowiedzialna za zapewnienie, ˝e zlecone etapy wytwarzania zosta∏y wykonane zgodnie

z umowà zawartà w formie pisemnej. Seria gotowego

produktu leczniczego powinna byç certyfikowana

przez osob´ wykwalifikowanà wytwórcy, odpowiedzialnego za zwolnienie serii do obrotu.

15. Z jednej serii produktu luzem kompletuje si´

kilka serii gotowego produktu leczniczego, które sà

zwalniane do obrotu w ró˝nych miejscach wytwarzania na podstawie tego samego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu. Mo˝e to mieç miejsce, w przypadku

pozwolenia na dopuszczenie do obrotu wa˝nego na

terytorium Rzeczypospolitej Polskiej, je˝eli wszystkie

miejsca wytwarzania znajdujà si´ na terytorium Rzeczypospolitej Polskiej, albo w przypadku pozwolenia

na dopuszczenie do obrotu wa˝nego w paƒstwach

cz∏onkowskich Unii Europejskiej, je˝eli miejsca wytwarzania znajdujà si´ w wi´cej ni˝ jednym kraju

cz∏onkowskim.

16. Osoba wykwalifikowana wytwórcy produktu luzem certyfikuje wszystkie serie gotowego produktu

leczniczego przed ich zwolnieniem do obrotu, przy

czym mo˝e przyjàç osobistà odpowiedzialnoÊç za

wszystkie etapy wytwarzania lub uznaç poÊwiadczenie

wystawione przez osob´ wykwalifikowanà z miejsca

wytwarzania, w którym pakowana jest seria gotowego

produktu leczniczego.

Certyfikacja ka˝dej serii gotowego produktu leczniczego przed zwolnieniem do obrotu mo˝e równie˝ byç

dokonywana przez osob´ wykwalifikowanà z miejsca

wytwarzania, w którym wykonano koƒcowe pakowanie serii, przy czym mo˝e ona przyjàç osobistà odpowiedzialnoÊç za wszystkie etapy wytwarzania lub

uznaç poÊwiadczenie wystawione przez osob´ wykwalifikowanà wytwórcy serii produktu luzem.

17. We wszystkich przypadkach pakowania produktu w ró˝nych miejscach wytwarzania na podstawie tego samego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu powinna byç jedna osoba wykwalifikowana, którà zwykle

jest osoba wykwalifikowana wytwórcy serii produktu

luzem, która ponosi ogólnà odpowiedzialnoÊç za

wszystkie zwolnione do obrotu serie gotowego produktu leczniczego, pochodzàce z jednej serii produktu

luzem. Osoba ta musi znaç wszystkie problemy dotyczàce jakoÊci produktu, dotyczàce ka˝dej serii gotowego produktu leczniczego oraz koordynowaç wszystkie

niezb´dne dzia∏ania wynikajàce z problemów dotyczàcych serii produktu luzem.

Numery serii produktu luzem i gotowych produktów leczniczych nie muszà byç takie same, ale powinien istnieç udokumentowany zwiàzek mi´dzy tymi

numerami, aby umo˝liwiç kontrol´ to˝samoÊci gotowych produktów leczniczych.

18. Z jednej serii produktu luzem kompletuje si´

w ró˝nych miejscach wytwarzania kilka serii gotowego

produktu leczniczego, które sà zwalniane do obrotu na

podstawie ró˝nych pozwoleƒ na dopuszczenie do obrotu. Mo˝e to mieç miejsce, np. je˝eli podmiot odpowiedzialny ma w kilku krajach pozwolenia lub kiedy wytwórca odpowiedników gotowych produktów leczniczych nabywa produkty luzem, a nast´pnie pakuje je

i zwalnia do obrotu na podstawie w∏asnego pozwolenia.

19. Osoba wykwalifikowana wytwórcy pakujàcego

produkt, która certyfikuje seri´ gotowego produktu

leczniczego, mo˝e przyjàç osobistà odpowiedzialnoÊç

za wszystkie etapy wytwarzania lub uznaç poÊwiadczenie wystawione przez osob´ wykwalifikowanà wytwórcy produktu luzem zwalniajàcà seri´ tego produktu.

20. O ka˝dym problemie rozpoznanym w serii gotowego produktu leczniczego, którego przyczyna mo˝e

byç przypisana serii produktu luzem, musi byç poinformowana osoba wykwalifikowana odpowiedzialna za

zwolnienie serii produktu luzem. Osoba ta musi podjàç

wszelkie niezb´dne dzia∏ania obejmujàce wszystkie serie gotowego produktu leczniczego pochodzàce z zakwestionowanej serii produktu luzem. Takie uzgodnienie powinno byç zawarte w formie pisemnej umowy.

21. Seria gotowego produktu leczniczego zostaje

zakupiona i zwolniona do obrotu przez wytwórc´ na

postawie jego w∏asnego zezwolenia na wytwarzanie.

Mo˝e to mieç miejsce, gdy np. przedsi´biorstwo dostarczajàce odpowiedniki gotowych produktów leczniczych posiada pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

produktów wytworzonych przez inne przedsi´biorstwo

i zakupi produkty gotowe, które nie zosta∏y certyfikowane, zgodnie z posiadanym przez to przedsi´biorstwo pozwoleniem, a nast´pnie zwalnia je na podstawie w∏asnego zezwolenia na wytwarzanie, zgodnie

z w∏asnym pozwoleniem.

W tej sytuacji osoba wykwalifikowana kupujàcego

powinna certyfikowaç seri´ gotowego produktu leczniczego przed zwolnieniem do obrotu. Dokonujàc tego,

mo˝e przyjàç osobistà odpowiedzialnoÊç za wszystkie

etapy wytwarzania albo uznaç poÊwiadczenie wystawione dla tej serii przez osob´ wykwalifikowanà sprzedajàcego.

22. W przypadku gdy laboratorium kontroli jakoÊci

i miejsce produkcji sà obj´te ró˝nymi zezwoleniami na

wytwarzanie, osoba wykwalifikowana certyfikujàca seri´ gotowego produktu leczniczego mo˝e przyjàç osobistà odpowiedzialnoÊç za badania laboratoryjne albo

uznaç poÊwiadczenie badaƒ i wyników wystawione

przez innà osob´ wykwalifikowanà. Laboratorium

i osoba wykwalifikowana z tego laboratorium nie muszà znajdowaç si´ w tym samym paƒstwie co wytwórca zwalniajàcy seri´ do obrotu. W razie braku takiego

poÊwiadczenia, osoba wykwalifikowana wytwórcy powinna mieç osobistà wiedz´ na temat laboratorium

i jego procedur stosowanych do badania gotowego

produktu leczniczego, który ma byç certyfikowany.

Poz. 1882

23. Ka˝da seria importowanego gotowego produktu leczniczego powinna byç certyfikowana przez osob´

wykwalifikowanà importera przed zwolnieniem do obrotu na terytorium Rzeczypospolitej Polskiej.

24. Je˝eli nie istnieje umowa o wzajemnym uznawaniu pomi´dzy Rzeczàpospolità Polskà a krajem trzecim, próby pobrane z ka˝dej serii powinny byç zbadane na terytorium Rzeczypospolitej Polskiej, przed certyfikacjà serii gotowego produktu leczniczego przez

osob´ wykwalifikowanà.

25. Wymagania zawarte w niniejszej cz´Êci mogà

byç równie˝ stosowane odpowiednio w przypadku importowania produktów cz´Êciowo wytworzonych.

26. Seria lub jej cz´Êç powinna byç certyfikowana

przez osob´ wykwalifikowanà importera przed zwolnieniem do obrotu. Osoba wykwalifikowana mo˝e

uznaç poÊwiadczenie dotyczàce kontroli, pobierania

prób lub badania importowanej serii gotowego produktu leczniczego, wykonanych przez osob´ wykwalifikowanà innego wytwórcy znajdujàcego si´ na terytorium Rzeczypospolitej Polskiej albo na terytorium

paƒstw cz∏onkowskich Unii Europejskiej.

27. Cz´Êç serii gotowego produktu leczniczego

jest importowana po tym, jak inna cz´Êç tej samej serii zosta∏a poprzednio zaimportowana do tego samego lub innego miejsca wytwarzania. Osoba wykwalifikowana importera otrzymujàcego kolejnà cz´Êç serii

mo˝e uznaç badania i certyfikacj´ przeprowadzone

przez osob´ wykwalifikowanà odpowiedzialnà za

pierwszà cz´Êç serii. W takim przypadku osoba wykwalifikowana powinna upewniç si´, na podstawie

dowodów, ˝e obie cz´Êci rzeczywiÊcie pochodzà z tej

samej serii, ˝e kolejna cz´Êç tej serii zosta∏a przetransportowana w takich samych warunkach co pierwsza

cz´Êç i ˝e zbadane próby sà reprezentatywne dla ca∏ej

serii.

28. Warunki okreÊlone w ust. 27 wyst´pujà najcz´Êciej, gdy producent w kraju trzecim oraz importer lub

importerzy w Rzeczypospolitej Polskiej nale˝à do tej

samej organizacji funkcjonujàcej w ramach korporacyjnego systemu zapewnienia jakoÊci. Je˝eli osoba

wykwalifikowana nie mo˝e poÊwiadczyç, ˝e warunki

okreÊlone w ust. 27 sà spe∏nione, ka˝da cz´Êç serii powinna byç traktowana jak osobna seria.

29. Je˝eli ró˝ne cz´Êci serii sà zwalniane do obrotu na

podstawie tego samego pozwolenia na dopuszczenie do

obrotu, jedna osoba, zwykle osoba wykwalifikowana importera pierwszej cz´Êci serii, powinna przyjàç ca∏à odpowiedzialnoÊç za przechowywanie dokumentacji importowej oraz rejestrów dystrybucyjnych wszystkich cz´Êci serii na terytorium Rzeczypospolitej Polskiej. Osoba ta powinna byç poinformowana o wszystkich zg∏oszonych

problemach dotyczàcych jakoÊci którejkolwiek cz´Êci serii oraz powinna koordynowaç wszystkie niezb´dne dzia∏ania dotyczàce rozwiàzania tych problemów.

Nale˝y to zagwarantowaç w pisemnej umowie pomi´dzy wszystkimi importerami, których to dotyczy.

30. Próby powinny byç reprezentatywne dla serii

i powinny byç zbadane na terytorium Rzeczypospolitej

Polskiej. Aby dysponowaç próbà reprezentatywnà dla

serii, mo˝e byç po˝àdane pobranie niektórych prób

w trakcie procesu wytwarzania w kraju trzecim,

np. próby do badania ja∏owoÊci najlepiej pobieraç

w trakcie operacji nape∏niania. Jednak˝e, aby uzyskaç

prób´ reprezentatywnà dla serii po magazynowaniu

i transporcie, niektóre próby nale˝y pobraç po odbiorze serii na terytorium Rzeczypospolitej Polskiej.

31. Je˝eli próby pobierane sà w kraju trzecim, powinny byç przewo˝one w tych samych warunkach, co

seria, którà reprezentujà, a je˝eli przesy∏ane sà osobno,

nale˝y wykazaç, ˝e sà nadal reprezentatywne dla serii,

np. dzi´ki okreÊleniu i monitorowaniu warunków przechowywania i transportu. Je˝eli osoba wykwalifikowana chce badaç próby pobrane w kraju trzecim, powinno to byç uzasadnione technicznie.

32. Je˝eli nie zostanie to inaczej okreÊlone w umowie, zawarcie umowy o wzajemnym uznawaniu nie

znosi wymagania certyfikacji serii przez osob´ wykwalifikowanà na terytorium Rzeczypospolitej Polskiej

przed jej zwolnieniem do obrotu na terytorium Rzeczypospolitej Polskiej. W zale˝noÊci od szczegó∏owych

uzgodnieƒ w umowach osoba wykwalifikowana importera mo˝e polegaç na poÊwiadczeniu wytwórcy, ˝e

seria zosta∏a wykonana i zbadana zgodnie z pozwoleniem oraz wymaganiami Dobrej Praktyki Wytwarzania

kraju trzeciego i powtórzenie pe∏nego badania nie jest

konieczne. Osoba wykwalifikowana mo˝e certyfikowaç

seri´, je˝eli uzna, ˝e takie poÊwiadczenie jest wystarczajàce, ˝e seria zosta∏a przetransportowana w wymaganych warunkach oraz ˝e zosta∏a przyj´ta i przechowywana przez importera na terytorium Rzeczypospolitej Polskiej.

33. Inne procedury, w tym procedury przyjmowania i certyfikacji cz´Êci serii w ró˝nych terminach i ró˝nych miejscach, powinny byç takie same, jak procedury okreÊlone w ust. 23—25.

34. Osoba wykwalifikowana powinna zapewniç,

przed certyfikacjà poprzedzajàcà zwolnienie serii, spe∏nienie co najmniej nast´pujàcych wymagaƒ

1) seria i proces jej wytworzenia spe∏niajà wymagania zawarte w pozwoleniu na dopuszczenie do obrotu (∏àcznie z zezwoleniem na importowanie, je˝eli to potrzebne);

2) proces wytwarzania zosta∏ przeprowadzony zgodnie z wymaganiami Dobrej Praktyki Wytwarzania

produktów leczniczych albo w przypadku serii importowanej z kraju trzeciego, zgodnie z wymaganiami Dobrej Praktyki Wytwarzania co najmniej

równorz´dnymi z obowiàzujàcymi w Rzeczypospolitej Polskiej lub w paƒstwach cz∏onkowskich Unii

Europejskiej;

3) wa˝ne procesy produkcji i procedury badawcze zosta∏y zwalidowane, przeanalizowane zosta∏y rzeczywiste warunki produkcji i zarejestrowane dane

procesu wytwarzania;

Poz. 1882

4) wszystkie odchylenia lub planowane zmiany

w procesie produkcji lub kontroli jakoÊci zosta∏y

autoryzowane przez osoby odpowiedzialne, wyznaczone w ramach zdefiniowanego systemu,

a wszystkie zmiany wymagajàce wprowadzenia do

pozwolenia na dopuszczenie do obrotu lub zezwolenia na wytwarzanie zosta∏y zg∏oszone w∏aÊciwym

organom i zatwierdzone przez te organy;

5) zosta∏y wykonane wszystkie niezb´dne czynnoÊci

kontrolne i badania, w tym wszystkie dodatkowe

pobrania prób, inspekcje, badania lub czynnoÊci

kontrolne zainicjowane ze wzgl´du na zaobserwowane odchylenia lub zmiany planowane;

6) niezb´dna dokumentacja dotyczàca produkcji

i kontroli jakoÊci zosta∏a skompletowana i zatwierdzona przez upowa˝nionych do tego pracowników;

7) zosta∏y przeprowadzone wszystkie audyty przewidziane przez system zapewnienia jakoÊci;

8) zosta∏y wzi´te pod uwag´ wszystkie czynniki, o których powzi´∏a wiadomoÊç osoba wykwalifikowana, a które mogà mieç wp∏yw na jakoÊç serii.

35. Osoba wykwalifikowana, która poÊwiadczy

zgodnoÊç z wymaganiami poÊredniego etapu wytwarzania, w rozumieniu ust. 7, w odniesieniu do tego etapu ma takie same obowiàzki jak wymienione wy˝ej,

o ile nie stanowi inaczej porozumienie pomi´dzy osobami wykwalifikowanymi.

36. Osoba wykwalifikowana powinna doskonaliç

swà wiedz´ i doÊwiadczenie, uwzgl´dniajàc post´p

techniczny i naukowy, a tak˝e zmiany w zarzàdzaniu jakoÊcià, majàce wp∏yw na produkty, które ma obowiàzek certyfikowaç.

CZ¢Âå XVII

ZWALNIANIE PARAMETRYCZNE DO OBROTU

Zwalnianie parametryczne do obrotu oznacza system zwolnienia do obrotu, który w oparciu o informacje zebrane podczas procesu wytwarzania zapewnia,

˝e produkt posiada zamierzonà jakoÊç oraz ˝e zachowana zosta∏a zgodnoÊç z wymaganiami Dobrej Praktyki Wytwarzania.

1. Kompleksowa kontrola procesu w wi´kszym

stopniu zapewnia spe∏nianie przez produkt gotowy wymagaƒ specyfikacji ni˝ jego koƒcowe badanie.

2. Zwolnienie parametryczne do obrotu mo˝e byç

zastosowane do niektórych specyficznych parametrów

produktów jako alternatywa dla rutynowego badania

produktów gotowych. Decyzj´ w sprawie udzielenia,

odmowy udzielenia lub cofni´cia zgody na zastosowanie parametrycznego zwolnienia do obrotu wydajà

wspólnie w∏aÊciwe organy odpowiedzialne za wydanie

pozwolenia na dopuszczenie do obrotu oraz wydanie

zezwolenia na wytwarzanie.

3. Niniejsza cz´Êç reguluje wy∏àcznie zastosowanie

zwalniania parametrycznego do rutynowego zwalnia-

nia do obrotu gotowych produktów leczniczych bez

przeprowadzania badania ja∏owoÊci. Wyeliminowanie

badaƒ ja∏owoÊci jest mo˝liwe i akceptowalne wy∏àcznie

na podstawie dowodów wskazujàcych, ˝e osiàgni´to

z góry okreÊlone i zwalidowane warunki sterylizacji.

4. Z uwagi na statystyczne ograniczenia metody, badanie ja∏owoÊci daje jedynie mo˝liwoÊç wykrycia powa˝nych uchybieƒ w systemie zapewnienia ja∏owoÊci.

5. Zwalnianie parametryczne do obrotu mo˝e byç

stosowane, je˝eli dane dotyczàce przebiegu procesu

wytwarzania produktu stanowià wystarczajàcy dowód,

˝e proces sterylizacji przebiega∏ rzeczywiÊcie tak, jak

zosta∏ zaprojektowany i zwalidowany.

6. Zwalnianie parametryczne mo˝e byç zatwierdzone

wy∏àcznie w przypadku produktów poddanych koƒcowej

sterylizacji w bezpoÊrednim opakowaniu koƒcowym.

7. Zwolnienie parametryczne do obrotu mo˝e odnosiç si´ wy∏àcznie do metod sterylizacji zgodnych

z wymogami Farmakopei Europejskiej, wykorzystujàcymi nasyconà par´ wodnà, „suche ciep∏o” i promieniowanie jonizujàce.

8. Kryteria akceptacji zwalniania parametrycznego

okreÊla si´ na podstawie uzyskiwanych przez pewien

czas zadowalajàcych wyników badaƒ ja∏owoÊci, ca∏kowicie nowy produkt leczniczy nie mo˝e byç wi´c zwalniany parametrycznie. Jedynie w przypadku gdy nowy

produkt b´dzie wykazywa∏ nieznaczne ró˝nice z punktu widzenia zapewnienia ja∏owoÊci w stosunku do produktu leczniczego poprzednio dopuszczonego do zwalniania parametrycznego, istniejàce wyniki badaƒ ja∏owoÊci dopuszczonego produktu mogà byç uznane za

kryteria akceptacji zwalniania parametrycznego nowego produktu.

9. Nale˝y przeprowadziç analiz´ ryzyka systemu zapewnienia ja∏owoÊci ze szczególnym uwzgl´dnieniem

oceny ryzyka zwolnienia niewysterylizowanych produktów.

10. Przy ocenie zgodnoÊci z Dobrà Praktykà Wytwarzania nale˝y wziàç pod uwag´ dane dotyczàce braku

ja∏owoÊci produktów oraz wyniki badaƒ ja∏owoÊci rozpatrywanego produktu, ∏àcznie z produktami wytwarzanymi w ramach tego samego lub podobnego systemu zapewnienia ja∏owoÊci.

Poz. 1882

11. Proces wytwarzania i sterylizacji powinien byç

nadzorowany przez doÊwiadczonych specjalistów

w zakresie mikrobiologii i prowadzenia procesów sterylizacji.

12. Nale˝y stwierdziç, ˝e produkt zosta∏ tak opracowany i zwalidowany, ˝e zapewnia to zachowanie jego

w∏aÊciwoÊci we wszystkich warunkach prowadzenia

procesu.

13. System kontroli zmian powinien zapewniaç

udzia∏ pracowników odpowiedzialnych za zapewnienie

ja∏owoÊci w przeglàdzie zmian.

14. Powinien istnieç system ograniczania zanieczyszczeƒ mikrobiologicznych produktu przed jego sterylizacjà.

15. Mo˝liwoÊç pomieszania produktów wysterylizowanych i niesterylizowanych musi zostaç wyeliminowana. Zapewniaç to mogà bariery fizyczne lub zwalidowane systemy elektroniczne.

16. Zarejestrowane wyniki dotyczàce przebiegu

sterylizacji powinny byç sprawdzane pod kàtem zgodnoÊci ze specyfikacjà niezale˝nie co najmniej przez

dwie osoby lub jednà osob´ i zwalidowany system

komputerowy.

17. Przed dokonaniem zwolnienia parametrycznego ka˝dej serii produktu nale˝y dodatkowo potwierdziç

nast´pujàce czynniki

1) przeprowadzenie wszystkich planowych konserwacji oraz rutynowych badaƒ sterylizatora;

2) zatwierdzenie wszystkich napraw i modyfikacji

przez specjalist´ odpowiedzialnego za zapewnienie ja∏owoÊci oraz mikrobiologa;

3) dokonanie kalibracji aparatury kontrolno-pomiarowej;

4) aktualnoÊç wyników walidacji sterylizatora dla stosowanej konfiguracji za∏adunku.

18. Po wydaniu zgody na przeprowadzanie parametrycznego zwalniania produktu do obrotu, decyzje

dotyczàce zwolnienia lub odrzucenia serii powinny byç

oparte na zatwierdzonych specyfikacjach. Brak zgodnoÊci ze specyfikacjà dla parametrycznego zwolnienia

do obrotu nie mo˝e byç zastàpiony przez badanie ja∏owoÊci.

Dziennik Ustaw i Monitor Polski dost´pne sà w Internecie pod adresem www.cokprm.gov.pl

Wydawca: Kancelaria Prezesa Rady Ministrów

Redakcja: Rzàdowe Centrum Legislacji — Redakcja Dziennika Ustaw Rzeczypospolitej Polskiej

oraz Dziennika Urz´dowego Rzeczypospolitej Polskiej „Monitor Polski”,

Al. Ujazdowskie 1/3, 00-583 Warszawa, tel. 622-66-56

Sk∏ad, druk i kolporta˝: Zak∏ad Wydawnictw i Poligrafii Centrum Obs∏ugi Kancelarii Prezesa Rady Ministrów

ul. Powsiƒska 69/71, 02-903 Warszawa, tel.: 694-67-50, 694-67-52, 694-64-77; fax 694-62-06, 694-64-77

Bezp∏atna infolinia: 0-800-287-581

www.cokprm.gov.pl

e-mail: dziust@cokprm.gov.pl

'8 



 Z\G 





!

T∏oczono z polecenia Prezesa Rady Ministrów w Zak∏adzie Wydawnictw i Poligrafii Centrum Obs∏ugi Kancelarii Prezesa Rady Ministrów,

ul. Powsiƒska 69/71, 02-903 Warszawa

Zam. 788/W/C/2002

ISSN 0867-3411

Cena brutto 7,50 z∏

Warszawa, dnia 21 grudnia 2002 r.

Nr 224

TREÂå

Poz.

ROZPORZÑDZENIE

1882 — Ministra Zdrowia z dnia 3 grudnia 2002 r. w sprawie wymagaƒ Dobrej Praktyki

0Wytwarzania

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14013

1882

ROZPORZÑDZENIE MINISTRA ZDROWIA1)

z dnia 3 grudnia 2002 r.

w sprawie wymagaƒ Dobrej Praktyki Wytwarzania.

Na podstawie art. 39 ust. 4 pkt 1 ustawy z dnia

6 wrzeÊnia 2001 r. — Prawo farmaceutyczne (Dz. U.

Nr 126, poz. 1381 oraz z 2002 r. Nr 113, poz. 984, Nr 141,

poz. 1181 i Nr 152, poz. 1265) zarzàdza si´, co nast´puje