Règlement grand-ducal du 5 juillet 2004 concernant l’inspection et la vérification des bonnes pratiques de laboratoire.

16 juillet 2004

Règlement grand-ducal du 5 juillet 2004 concernant l’inspection et la vérification des bonnes pratiques

de laboratoire.

Nous Henri, Grand-Duc de Luxembourg, Duc de Nassau,

Vu la loi modifiée du 15 juin 1994

relative à la classification, l’emballage et l’étiquetage des substances dangereuses,

modifiant la loi du 11 mars 1981 portant réglementation de la mise sur le marché et de l’emploi de certaines

substances et préparations dangereuses;

Vu la directive 2004/9/CE du Parlement européen et du Conseil du 11 février 2004 concernant l’inspection et la

vérification des bonnes pratiques de laboratoire (BPL);

Les avis de la Chambre de Commerce et de la Chambre des Métiers ayant été demandés;

Vu l’article 2(1) de la loi du 12 juillet 1996 portant réforme du Conseil d’État et considérant qu’il y a urgence;

Sur le rapport de Notre Ministre de l’Environnement, de Notre Ministre de l’Agriculture, de la Viticulture et du

Développement Rural, de Notre Ministre de l’Intérieur, de Notre Ministre de la Santé et de la Sécurité Sociale et de

Notre Ministre du Travail et de l’Emploi et après délibération du Gouvernement en Conseil;

Arrêtons

1. Le présent règlement s’applique à l’inspection et à la vérification, dénommées ci-après «contrôle de

conformité», du mode d’organisation et des conditions de planification, d’exécution, d’enregistrement et de diffusion

des études de laboratoire pour les essais non cliniques effectués à des fins réglementaires sur tous les produits

chimiques (tels que cosmétiques, produits chimiques industriels, médicaments, additifs alimentaires, additifs pour

l’alimentation animale, pesticides) et destinés à l’évaluation des effets de ces produits sur l’homme, les animaux et

l’environnement.

2. Tout laboratoire d’essai effectuant à des fins réglementaires les essais dont question au paragraphe 1 et déclarant

appliquer pour ces essais les bonnes pratiques de laboratoire, est soumis au contrôle de conformité aux bonnes

pratiques de laboratoire.

3. Aux fins du présent règlement, les bonnes pratiques de laboratoire sont définies par la réglementation relative à

l’application des principes de bonnes pratiques de laboratoire et au contrôle de leur application pour les essais sur les

substances chimiques.

4. Le présent règlement ne concerne pas l’interprétation et l’évaluation des résultats d’essais.

1. Les laboratoires qui réalisent des essais sur les produits chimiques, conformément à la loi modifiée du

15 juin 1994

relative à la classification, l’emballage et l’étiquetage des substances dangereuses,

modifiant la loi du 11 mars 1981 portant réglementation de la mise sur le marché et de l’emploi de certaines

substances et préparations dangereuses,

doivent respecter les principes de bonnes pratiques de laboratoire, dénommées ci-après «BPL», spécifiés à l’annexe

du présent règlement.

2. Les substances chimiques visées au point 1. sont celles qui sont définies par l’article 2 de la loi précitée, sans

préjudice des définitions identiques ou analogues qui sont prévues par d’autres réglementations en vigueur applicables

aux substances chimiques.

Les autorités chargées du contrôle de conformité sont, conformément à leurs attributions légales

respectives, l’Administration de l’Environnement, le Laboratoire National de Santé, l’Administration de la Gestion de

l’Eau, l’Inspection du Travail et des Mines et l’Administration des Services Techniques de l’Agriculture.

Lors de la remise des résultats des essais, les laboratoires visés à l’article 1er doivent certifier que les essais

ont été effectués conformément aux principes de BPL visés audit article.

Le contrôle de conformité s’effectue conformément aux dispositions de l’annexe du présent règlement. Le

contrôle de conformité comporte en particulier l’inspection des laboratoires et la vérification d’études conformément

aux dispositions de l’annexe.

1. Les administrations chargées du contrôle du respect des principes de BPL sont, conformément à leurs

attributions légales respectives, l’administration de l’Environnement, le Laboratoire National de Santé, l’administration

de la Gestion de l’Eau, l’Inspection du Travail et des Mines et l’Administration des Services Techniques de l’Agriculture.

2. Les mesures nécessaires au contrôle du respect des BPL comprennent en particulier des inspections et des

vérifications d’études effectuées conformément à la réglementation concernant l’inspection et la vérification des bonnes

pratiques de laboratoire.

Les informations commercialement sensibles et les autres informations confidentielles auxquelles les

autorités compétentes ont accès du fait de leurs activités de contrôle de conformité aux principes de bonnes pratiques

de laboratoire ne peuvent être communiquées qu’à la Commission européenne et aux autorités nationales

compétentes, ainsi qu’à l’organisme finançant un laboratoire ou une étude et directement concerné par une inspection

ou une vérification d’études déterminée.

1. La mise sur le marché des produits chimiques ne peut être interdite, restreinte ou entravée, pour des

principes de BPL, si les principes appliqués par les laboratoires sont conformes à ceux visés à l’article 1er.

2. Si, du fait de l’application des principes de BPL et du contrôle de leur application pour les essais sur les substances

chimiques, il est constaté qu’une substance chimique, bien qu’examinée conformément à la directive 2004/10/CE,

présente un danger pour l’homme ou l’environnement, sa mise sur le marché peut être provisoirement interdite ou

soumise à des conditions particulières.

De telles décisions doivent faire l’objet d’une motivation circonstanciée. La (ou les) autorité(s) compétente(s)

informe(nt) immédiatement la Commission européenne et les autres États membres de ces décisions, en précisant les

motifs qui les justifient.

Le règlement grand-ducal du 15 septembre 1999 concernant l’inspection et la vérification des bonnes

pratiques de laboratoire est abrogé.

Le règlement grand-ducal du 15 septembre 1999 relatif à l’application des principes de bonnes pratiques de

laboratoire et au contrôle de leur application pour les essais sur les substances chimiques est abrogé.

Notre Ministre de l’Environnement, Notre Ministre de l’Agriculture, de la Viticulture et du Développement

Rural, Notre Ministre de l’Intérieur, Notre Ministre de la Santé et de la Sécurité Sociale et Notre Ministre du Travail

et de l’Emploi sont chargés, chacun en ce qui le concerne, de l’exécution du présent règlement qui sera publié au

Mémorial.

Pour le Ministre de l’Environnement

Palais de Luxembourg, le 5 juillet 2004.

Le Secrétaire d’État

Henri

Eugène Berger

Le Ministre de l’Agriculture, de la Viticulture

et du Développement Rural

Fernand Boden

Le Ministre de l’Intérieur,

Michel Wolter

Le Ministre de la Santé

et de la Sécurité Sociale

Carlo Wagner

Le Ministre du Travail et de l’Emploi

François Biltgen

Dir. 2004/9/CE

ANNEXE

Les dispositions pour l'inspection et la vérification des BPL qui figurent aux parties A et B sont celles qui figurent

respectivement aux annexes I (Guides pour les systèmes de vérification du respect des bonnes pratiques de

laboratoire) et II (Directives pour la conduite d'inspections d'installation d'essais et de vérifications d'études) de la

décision-recommandation du Conseil de l'OCDE sur la conformité aux principes de bonnes pratiques de laboratoire

[C(89) 87 (final)] du 2 octobre 1989, telles que révisées par la décision du Conseil de l'OCDE modifiant les annexes

de la décision-recommandation du Conseil sur le respect des principes de bonnes pratiques de laboratoire [C(95) 8

(final)] du 9 mars 1995.

PARTIE A

GUIDES RÉVISÉS POUR LES SYSTÈMES DE VÉRIFICATION DU RESPECT DES BPL

Afin de faciliter l'acceptation mutuelle des données d'essai obtenues en vue de leur soumission aux autorités

responsables des pays membres de l'OCDE, il est essentiel d'harmoniser dans une certaine mesure les systèmes

adoptés afin de vérifier la conformité aux BPL, leur équivalence, leur qualité et leur rigueur. Cette partie de la présente

annexe a pour objet de fournir aux États membres des conseils pratiques et détaillés sur la structure, les dispositifs et

les systèmes qu'ils doivent adopter pour élaborer les programmes nationaux de vérification du respect des BPL, de

manière à ce que leurs programmes soient acceptables à l'échelon international.

Il est entendu que les États membres adopteront des principes de BPL et établiront des systèmes de vérification,

conformément aux pratiques légales et administratives en vigueur dans leur pays et aux priorités fixées pour certaines

questions telles que les catégories de produits chimiques et les types d'essais entrant dans le domaine d'application,

initial et ultérieur, de ces mesures. Étant donné que les États membres peuvent établir plus d'une autorité chargée de

contrôler la conformité aux BPL en raison du cadre juridique qu'ils ont instauré en vue du contrôle des produits

chimiques, il se peut que plus d'un programme de respect des BPL soit établi. Les conseils formulés dans les alinéas

suivants valent, le cas échéant, pour chacune de ces autorités et chaque programme de mise en conformité.

Définitions de termes

Les définitions des termes données dans les «principes de l'OCDE de bonnes pratiques de laboratoire» adoptés par

l'article 1er de la directive 2004/10/CE du Parlement européen et du Conseil sont applicables à cette partie de la

présente annexe.

S'y ajoutent les définitions suivantes

– principes de BPL: principes de bonnes pratiques de laboratoire compatibles avec les principes de l'OCDE de

bonnes pratiques de laboratoire, tels qu'ils sont adoptés par l'article 1er de la directive 2004/10/CE,

– vérification du respect des BPL: inspection périodique d'installations d'essais et/ou vérification d'études réalisées

afin de s'assurer du respect des principes de BPL,

– programme (national) de respect des BPL: dispositif particulier établi par un État membre pour vérifier le respect

des BPL par les installations d'essais situées sur son territoire, au moyen d'inspections et de vérifications d'études,

– autorité (nationale) de vérification en matière de BPL: organisme créé dans un État membre pour contrôler le

respect des BPL par les installations d'essais situées sur son territoire et remplir d'autres fonctions du même

ordre relatives aux BPL, qui pourront être définies au niveau national. Il est entendu que plusieurs organismes de

ce type peuvent être créés dans un État membre,

– inspection d'installation d'essais: examen sur place des procédures et des méthodes appliquées dans l'installation

d'essais afin d'évaluer le degré de conformité aux principes de BPL. Au cours des inspections, la structure

administrative et les modes opératoires normalisés de l'installation d'essais sont examinés, le personnel technique

d'encadrement est interviewé, la qualité ainsi que l'intégrité des données obtenues par l'installation sont évaluées,

et il en est rendu compte dans un rapport,

– vérification d'étude: comparaison des données brutes et des rapports qui y sont associés avec le rapport

provisoire ou final, en vue de déterminer si les données brutes ont été notifiées avec exactitude, de vérifier si les

essais ont été menés conformément au plan d'étude et aux modes opératoires normalisés, d'obtenir des

informations complémentaires ne figurant pas dans le rapport, et d'établir si les méthodes utilisées pour obtenir

les données ne risquaient pas d'entacher leur validité,

inspecteur: personne qui réalise l'inspection de l'installation d'essais et la vérification d'étude pour le compte de

l'autorité (nationale) de vérification en matière de BPL,

– degré de conformité aux BPL: degré d'adhésion aux principes de BPL d'une installation d'essais, qui est évalué par

l'autorité (nationale) de vérification en matière de BPL,

– autorité réglementaire: organisme national ayant juridiquement compétence pour les questions touchant au

contrôle des produits chimiques.

Composantes des systèmes de vérification du respect des BPL

Administration

Un programme (national) de respect des BPL doit relever des compétences d'un organisme constitué dans les règles,

ayant une identité juridique, pourvu d'un personnel adéquat et fonctionnant dans un cadre administratif bien précis.

Les États membres doivent

– s'assurer que l'autorité (nationale) de vérification en matière de BPL est directement responsable des activités

menées par une «équipe» appropriée d'inspecteurs, ayant les compétences techniques et scientifiques

nécessaires, ou est responsable en dernier ressort des activités de ladite «équipe»,

– publier les documents concernant l'adoption des principes de BPL sur leur territoire,

– publier des documents fournissant des informations détaillées sur le programme (national) de respect des BPL, y

compris des informations sur le cadre juridique ou administratif de ce programme et des références aux lois

promulguées, aux textes normatifs (règlements, codes d'usage, par exemple), aux manuels d'inspection, aux notes

d'orientation, à la périodicité des inspections et/ou critères retenus pour en établir le calendrier, etc.,

– conserver des archives sur les inspections d'installations d'essais (et leur degré de conformité aux BPL), et les

vérifications d'études, à des fins tant nationales qu'internationales.

Confidentialité

Les autorités (nationales) de vérification en matière de BPL ont accès à des informations ayant une valeur

commerciale et, éventuellement, peuvent même avoir besoin de retirer d'une installation d'essais des documents

sensibles sur le plan commercial, ou s'y référer de façon détaillée dans leurs rapports.

Les États membres doivent

– prendre des dispositions appropriées pour empêcher toute divulgation, non seulement par les inspecteurs mais

aussi par toute autre personne ayant accès à des informations confidentielles du fait d'activités de vérification de

la conformité aux BPL,

s'assurer que, excepté le cas où toutes les informations sensibles sur le plan commercial et confidentiel ont été

retirées, les rapports d'inspections des installations d'essais et de vérifications d'études ne sont mis à la disposition

que des autorités réglementaires et, le cas échéant, des installations d'essais inspectées ou concernées par les

vérifications d'études et/ou des commettants des études.

Personnel et formation

Les autorités (nationales) de vérification en matière de BPL doivent

– s'assurer qu'il y a un nombre suffisant d'inspecteurs.

Le nombre d'inspecteurs requis dépend

a) du nombre d'installations d'essais incluses dans le programme (national) de respect des BPL;

b) de la périodicité à laquelle le degré de conformité des installations d'essais doit être évalué;

c) du nombre et de la complexité des études entreprises par ces installations d'essais;

d) du nombre d'inspections ou de vérifications particulières, expressément demandées par les autorités

réglementaires,

s'assurer que les inspecteurs possèdent des qualifications suffisantes et une formation adéquate.

Les inspecteurs doivent avoir des qualifications et une expérience pratique dans l'ensemble des disciplines

intéressant les essais de produits chimiques. Les autorités (nationales) de vérification en matière de BPL doivent

a) faire en sorte que des dispositions soient prises pour donner une formation appropriée aux inspecteurs de BPL,

compte tenu des qualifications et de l'expérience de chacun;

b) encourager les consultations, y compris les activités conjointes de formation, le cas échéant, avec le personnel

des autorités (nationales) de vérification en matière de BPL des autres pays membres de l'OCDE en vue de

favoriser l'harmonisation, au niveau international, de l'interprétation et de l'application des principes relatifs aux

BPL et de la vérification du respect de ses principes,

– s'assurer que le personnel d'inspection, y compris les experts employés sous contrat, n'a pas un intérêt financier

ou autre dans les installations d'essais inspectées, les études vérifiées ou dans les entreprises participant au

financement de ces études,

– fournir aux inspecteurs un moyen approprié d'identification (par exemple, une carte d'identité).

Les inspecteurs peuvent

– faire partie du personnel permanent de l'autorité (nationale) de vérification en matière de BPL,

– faire partie du personnel permanent d'un organisme distinct de l'autorité (nationale) de vérification en matière

de BPL, ou

– être employés sous contrat, ou sous une autre forme, par l'autorité (nationale) de vérification en matière de BPL

pour réaliser des inspections d'installations d'essais ou des vérifications d'études.

Dans ces deux derniers cas, l'autorité (nationale) de vérification en matière de BPL doit avoir en dernier ressort la

responsabilité de déterminer le degré de conformité aux BPL des installations d'essais et la qualité et l'acceptabilité

d'une vérification d'étude, et de prendre toute mesure pouvant s'avérer nécessaire, compte tenu des résultats des

inspections d'installations d'essais ou des vérifications d'études.

Programmes (nationaux) de respect des BPL

La vérification du respect des BPL vise à établir si les installations d'essais ont appliqué, pour la conduite de leurs

études, les principes de bonnes pratiques de laboratoire et s'ils sont en mesure de garantir une qualité suffisante pour

les données obtenues. Comme cela est indiqué ci-dessus, les États membres doivent publier des informations détaillées

sur leurs programmes (nationaux) de mise en conformité aux BPL. Ces informations doivent entre autres

– définir la portée et l'ampleur du programme.

Un programme (national) de respect des BPL peut porter seulement sur une gamme restreinte de produits

chimiques, par exemple les produits chimiques industriels, les pesticides, les produits pharmaceutiques, etc., ou

peut inclure tous les produits chimiques. La portée du contrôle doit être précisée en ce qui concerne tant les

catégories de produits chimiques que les types d'essais en faisant l'objet, qui peuvent être notamment physiques,

chimiques, toxicologiques et/ou écotoxicologiques,

– donner une indication sur le mécanisme par lequel les installations d'essais sont inscrites au programme de

respect des BPL.

L'application des principes de BPL aux données concernant l'innocuité des produits pour la santé et

l'environnement, qui ont été obtenues à des fins réglementaires, peut être obligatoire. Il convient de mettre en

place une procédure en vertu de laquelle les installations d'essais pourront faire vérifier par l'autorité (nationale)

de vérification en matière de BPL compétente, leur conformité aux BPL,

– contenir des informations sur les catégories d'inspections d'installations d'essais et de vérifications d'études.

Un programme (national) de respect des BPL doit comprendre

a) des dispositions appropriées pour des inspections d'installations d'essais. Ces inspections comprennent à la fois

une inspection générale de l'installation d'essais et la vérification d'une ou de plusieurs études en cours ou déjà

achevées;

b) des dispositions appropriées pour des inspections d'installations d'essais et vérifications d'études spéciales

faites à la demande d'une autorité réglementaire, par exemple les inspections et les vérifications déclenchées

par une demande formulée à la suite de la soumission des données à une autorité réglementaire,

– définir les pouvoirs des inspecteurs quant à leur accès aux installations d'essais et aux données détenues par ceux-

ci (y compris aux spécimens, aux modes opératoires normalisés, à toute autre documentation, etc.).

Si les inspecteurs ne veulent pas le plus souvent pénétrer dans les installations d'essais contre le gré de la

direction de l'installation, il peut se produire que l'accès à l'installation d'essais et aux données soit essentiel pour

protéger la santé publique ou l'environnement. Les pouvoirs, dont dispose l'autorité (nationale) de vérification en

matière de BPL, doivent être définis pour de telles circonstances,

– décrire les procédures d'inspection d'installation d'essais et de vérification d'études pour contrôler la conformité

aux BPL.

La documentation doit indiquer les méthodes qui seront employées pour examiner à la fois la structure

administrative et les conditions dans lesquelles les études sont préparées, réalisées, contrôlées et enregistrées.

Les directives applicables à ces procédures figurent dans la partie B de cette annexe,

– décrire les mesures susceptibles d'être prises dans le cadre du suivi des inspections d'installations d'essais et

vérifications d'études.

Suivi des inspections d'installations d'essais et des vérifications d'études

Lorsqu'une inspection d'installation d'essais ou de vérification d'étude a été achevée, l'inspecteur doit établir un

rapport écrit sur ses conclusions.

Les États membres doivent prendre des mesures lorsque des écarts par rapport aux principes de BPL sont constatés

pendant ou après une inspection d'installation d'essais ou une vérification d'étude. Ces mesures doivent être décrites

dans des documents émanant de l'autorité (nationale) de vérification en matière de BPL.

Si une inspection d'installation d'essais ou une vérification d'étude ne révèle que des écarts mineurs par rapport aux

principes de BPL, l'installation est tenue de rectifier de tels écarts mineurs. L'inspecteur peut avoir besoin, à un moment

opportun, de retourner sur les lieux pour vérifier que des rectifications ont été apportées.

Si aucun écart n'est constaté, ou seulement un écart mineur, les autorités (nationales) de vérification en matière de

BPL peuvent

– publier une déclaration indiquant que l'installation d'essais a été inspectée et que son fonctionnement a été estimé

conforme aux principes de BPL. La date de l'inspection doit y figurer, et, le cas échéant, les catégories d'essais

inspectés dans l'installation d'essais à ce moment-là devront être inclus; ces déclarations peuvent être utilisées

pour fournir des informations aux autorités (nationales) de vérification en matière de BPL dans d'autres pays

membres de l'OCDE,

et/ou

– communiquer à l'autorité réglementaire qui a demandé la vérification d'étude, un rapport détaillé sur les

conclusions.

Quand de graves écarts sont constatés, les mesures que peuvent prendre les autorités (nationales) de vérification

en matière de BPL dépendent des circonstances particulières à chaque cas et des dispositions légales ou administratives

en vertu desquelles le contrôle de la mise en conformité aux BPL a été institué dans chaque pays. Sans qu'elles ne se

limitent à cela, les mesures susceptibles d'être prises consistent notamment à

– publier une déclaration fournissant des détails sur les défaillances ou les anomalies constatées et susceptibles

d'altérer la validité des études conduites dans l'installation d'essais,

– publier une recommandation à l'intention de l'autorité réglementaire de rejeter une étude,

– suspendre les inspections ou les vérifications d'études d'une installation d'essais et, par exemple, lorsque cela est

possible sur le plan administratif, exclure l'installation d'essais du programme (national) de respect des BPL ou de

toute liste ou de tout registre existants d'installations d'essais soumises aux inspections en matière de BPL,

– exiger qu'une déclaration indiquant de façon détaillée les écarts soit jointe aux rapports d'études spécifiques,

– introduire une action devant les tribunaux, dès lors que la situation le justifie et que les procédures légales ou

administratives le permettent.

Procédures d'appel

Les problèmes ou les divergences de vues surgissant entre les inspecteurs et la direction des installations d'essais

sont normalement résolus pendant l'inspection de l'installation d'essais ou la vérification d'étude. Toutefois, il n'est pas

toujours possible de parvenir à un accord. Il faut faire en sorte qu'il existe une procédure donnant la possibilité à

l'installation d'essais d'exposer son point de vue concernant les conclusions d'une inspection d'installation d'essais ou

d'une vérification d'étude en vue de contrôler la conformité aux BPL, et/ou les mesures que l'autorité de vérification

en matière de BPL se propose de prendre.

PARTIE B

DIRECTIVES RÉVISÉES POUR LA CONDUITE D'INSPECTIONS D'INSTALLATIONS D'ESSAIS ET

DE VÉRIFICATIONS D'ÉTUDES

Introduction

L'objet de cette partie de la présente annexe est d'énoncer des directives mutuellement acceptables par les pays

membres de l'OCDE, pour la conduite d'inspections d'installations d'essais et de vérifications d'études. Elle traite

principalement des inspections d'installations d'essais, auxquelles se consacrent en grande partie les inspecteurs chargés

de vérifier la conformité aux BPL. Les inspections d'installations d'essais comportent le plus souvent une vérification

d'étude ou «examen»; ces vérifications d'études devront aussi être menées de temps à autre, à la demande, par

exemple, d'une autorité réglementaire. On trouvera à la fin de la présente annexe des indications d'ordre général sur

la conduite de vérifications d'études.

Les inspections d'installations d'essais visent à déterminer le degré de conformité des installations d'essais et des

études aux principes de BPL et à vérifier l'intégrité des données pour s'assurer que les résultats obtenus sont d'une

qualité suffisante pour que les autorités nationales réglementaires puissent procéder à une évaluation et prendre des

décisions. Les inspections donnent lieu à l'établissement de rapports qui décrivent le degré de conformité des

installations d'essais aux principes de BPL. Les installations d'essais doivent être inspectées de façon régulière sur une

base routinière afin que l'on puisse constituer et tenir à jour des dossiers sur le respect des BPL par des installations

d'essais.

De plus amples précisions sur la plupart des points soulevés dans la présente partie de l'annexe peuvent être

obtenues en se référant aux documents consensus sur les BPL de l'OCDE (par exemple sur le rôle et les responsabilités

du directeur d'étude).

Définitions de termes

Les définitions de termes dans les «principes de l'OCDE de BPL» adoptés à l'article 1er de la directive 2004/10/CE

et dans la partie A de la présente annexe s'appliquent à cette partie.

Inspections d'installation d'essais

Des inspections visant à vérifier le respect des principes de BPL peuvent être effectuées dans toute installation

d'essais où sont obtenues, à des fins de réglementation, des données sur l'innocuité des produits pour la santé et

l'environnement. Les inspecteurs peuvent être tenus de vérifier les données relatives aux propriétés physiques,

chimiques, toxicologiques ou écotoxicologiques d'une substance ou d'une préparation. Dans certains cas, les

inspecteurs peuvent avoir besoin de l'aide de spécialistes de disciplines particulières.

Compte tenu de la grande diversité des installations (s'agissant tant de l'agencement des locaux que de la structure

administrative) et des différents types d'études rencontrés lors des inspections, le jugement des inspecteurs chargés

d'évaluer le degré et l'ampleur de la conformité aux principes de BPL est essentiel. Il n'en reste pas moins que les

inspecteurs doivent s'efforcer d'adopter une démarche uniforme pour évaluer si dans le cas d'une installation d'essais

précise ou d'une étude particulière un degré de conformité adéquat est atteint pour chaque principe de BPL.

Dans les sections suivantes, des directives sont données sur les divers aspects de l'installation d'essais, y compris à

son personnel et aux procédures qui sont susceptibles d'être examinées par les inspecteurs. Dans chacune des sections,

l'objet visé est indiqué et les points précis qui pourraient faire l'objet d'un examen lors d'une inspection d'installation

d'essais sont énumérés à titre d'exemple. Ces listes ne se veulent pas exhaustives et ne doivent pas être considérées

comme telles.

Les inspecteurs ne doivent pas se préoccuper du plan scientifique de l'étude, ni de l'interprétation des résultats

obtenus dans les études portant sur les risques pour la santé humaine et l'environnement. Ces questions sont du

ressort des autorités réglementaires auxquelles les données sont soumises à des fins de réglementation.

Les inspections d'installations d'essais et les vérifications d'études perturbent inévitablement les activités normales

des installations d'essais. Les inspecteurs doivent donc effectuer leur travail de façon méthodique et selon un plan

soigneusement établi, et dans la mesure du possible, tenir compte des souhaits de la direction de l'installation d'essais

quant aux heures auxquelles ils peuvent se rendre dans certaines parties de l'installation.

Lors des inspections d'installations d'essais et vérifications d'études, les inspecteurs ont accès à des données

confidentielles ayant une valeur commerciale. Il est indispensable qu'ils veillent à ce que ces informations ne soient vues

que par le personnel autorisé. Leurs obligations à cet égard auront été définies dans leur programme (national) de

vérification du respect des BPL.

Procédures d'inspection

Préinspection

Objet: faire connaître à l'inspecteur l'installation soumise à inspection, notamment sa structure administrative,

l'agencement de ses locaux et l'éventail des études qui y sont effectuées.

Avant d'effectuer une inspection d'installation d'essais ou une vérification d'étude, les inspecteurs doivent se

familiariser avec l'installation qu'ils vont visiter. Ils doivent passer en revue toutes les informations existantes sur

l'installation. Ces informations peuvent comprendre des rapports d'inspection antérieurs, un plan des locaux, des

organigrammes, des rapports d'étude, des protocoles d'essai, ainsi qu'un curriculum vitae (CV) du personnel. Ces

documents apporteront des renseignements sur

– la nature, les dimensions et l'agencement de l'installation,

– l'éventail des études susceptibles d'être rencontrées au cours de l'inspection, et

– la structure administrative de l'installation.

Les inspecteurs doivent noter en particulier les carences éventuelles des inspections d'installations d'essais

précédentes. Lorsqu'aucune inspection d'installation d'essais n'a été réalisée auparavant, il est possible d'effectuer une

visite de préinspection afin d'obtenir les renseignements pertinents.

Les installations d'essais peuvent être informées de la date et de l'heure d'arrivée des inspecteurs, de l'objectif et de

la durée prévue de la visite d'inspection. Les installations d'essais pourront ainsi veiller à ce que le personnel concerné

soit présent et que la documentation appropriée soit disponible. Dans les cas où des documents ou dossiers

particuliers doivent être examinés, il peut être utile d'en informer l'installation d'essais à l'avance afin que celle-ci puisse

les communiquer immédiatement à l'inspecteur au cours de sa visite.

Réunion préliminaire

Objet: informer la direction et le personnel de l'installation des raisons de l'inspection d'installation d'essais ou de la

vérification d'étude qui va avoir lieu et identifier les secteurs de l'installation, les études choisies pour vérification, les

documents et les membres du personnel susceptibles d'être concernés.

Les détails administratifs et pratiques d'une inspection d'installation d'essais ou d'une vérification d'étude doivent

être examinés avec la direction de l'installation au début de la visite. À la réunion préliminaire, les inspecteurs doivent

– présenter dans leurs grandes lignes l'objet et la portée de leur visite,

– indiquer la documentation dont ils ont besoin pour procéder à l'inspection de l'installation d'essais, telle que listes

des études en cours et terminées, plans des études, modes opératoires normalisés, rapports d'étude, etc. C'est

à ce stade qu'il convient de décider de l'accès aux documents pertinents et, le cas échéant, de prendre des

dispositions permettant leur reproduction,

– demander des précisions ou des informations sur la structure administrative (organisation) et le personnel de

l'installation,

– demander des informations sur la conduite d'études qui ne sont pas soumises aux BPL dans les secteurs de

l'installation d'essais où sont menées des études de BPL,

– procéder à une première détermination des parties de l'installation d'essais concernées par l'inspection

d'installation d'essais,

– décrire les documents et spécimens qui seront nécessaires pour l'étude (les études) en cours ou terminée(s)

sélectionnée(s) en vue d'une vérification d'étude,

– indiquer qu'une réunion de clôture aura lieu à la fin de l'inspection.

Avant de mener plus loin une inspection d'installation d'essais, il est souhaitable que l'inspecteur prenne contact avec

le service de l'installation chargé de l'assurance qualité (AQ).

En règle générale, les inspecteurs trouvent utile d'être accompagnés par un membre du service interne chargé de

l'assurance qualité lors de la visite d'une installation.

Les inspecteurs peuvent éventuellement demander qu'une pièce leur soit réservée pour examiner les documents,

et pour d'autres activités.

Organisation et personnel

Objet: déterminer si l'installation d'essais dispose d'un personnel qualifié, de ressources en personnel et de services

de soutien suffisants pour la diversité et le nombre des études entreprises; vérifier que la structure administrative est

appropriée et que la direction a mis en place pour son personnel une politique de formation et de surveillance sanitaire,

adaptée aux études entreprises dans l'installation.

La direction doit être invitée à fournir certains documents, tels que

– un plan des locaux,

– les organigrammes de la gestion de l'installation et de son organisation au plan scientifique,

– les CV du personnel impliqué dans la (les) catégorie(s) d'études choisies pour vérification,

la (les) liste(s) des études en cours et terminées ainsi que les informations sur la nature de l'étude, les dates de

début et d'achèvement, les systèmes d'essai, les méthodes d'application de la substance d'essai et le nom du

directeur d'étude,

– la politique suivie en matière de surveillance sanitaire du personnel,

– des descriptions de tâches, ainsi que des dossiers sur les programmes de formation du personnel,

– un index des modes opératoires normalisés de l'installation,

– les modes opératoires normalisés spécifiques en rapport avec les études ou les procédures inspectées ou

vérifiées,

– la (les) liste(s) des directeurs d'études et des commettants impliqués dans les études vérifiées.

L'inspecteur doit vérifier, en particulier

– les listes des études en cours et terminées pour évaluer le volume des travaux entrepris par l'installation d'essais,

– l'identité et les qualifications des directeurs d'étude, du responsable du service d'assurance qualité, ainsi que celles

d'autres membres du personnel,

– l'existence de modes opératoires normalisés pour tous les domaines d'essai pertinents.

Programme d'assurance qualité

Objet: déterminer si la direction dispose de systèmes appropriés pour s'assurer que les études sont conduites en

accord avec les principes de BPL.

Le responsable du service «assurance qualité» doit être invité à faire la démonstration des systèmes et des méthodes

prévues pour l'inspection et la vérification de la qualité des études, ainsi que du système utilisé pour enregistrer les

observations effectuées lors de la vérification de la qualité. Les inspecteurs doivent vérifier

– les qualifications du responsable AQ et de tout le personnel du service placé sous sa direction,

– l'indépendance du service AQ par rapport au personnel participant aux études,

– la façon dont le service AQ programme et effectue les inspections, et dont il vérifie les phases critiques relevées

dans une étude, ainsi que les ressources disponibles pour les activités d'inspection et de vérification de la qualité,

– les dispositions prévues pour assurer la vérification sur la base d'échantillons dans le cas où la durée des études

est si brève qu'il est impossible de vérifier chacune d'entre elles,

– l'ampleur et la précision des vérifications d'assurance qualité lors de la réalisation pratique de l'étude,

– l'ampleur et la précision des vérifications d'assurance qualité appliquées aux tâches courantes de l'installation

d'essais,

– les procédures d'assurance qualité applicables à la vérification du rapport final, afin de veiller à ce que celui-ci soit

conforme aux données brutes,

– la notification à la direction, par le service AQ, des problèmes de nature à altérer la qualité ou l'intégrité d'une

étude,

– les mesures prises par le service AQ lorsque des écarts sont constatés,

– le rôle de l'AQ (le cas échéant) dans le cas où des études sont effectuées en partie ou en totalité dans des

laboratoires sous-traitants,

– la contribution (le cas échéant) du service AQ à l'examen, la révision et la mise à jour des modes opératoires

normalisés.

Installations

Objet: déterminer si les dimensions, l'agencement et la localisation de l'installation d'essais, tant à l'intérieur qu'à

l'extérieur, lui permettent de répondre aux exigences des études entreprises.

L'inspecteur doit vérifier

– que l'agencement de l'installation permet une séparation suffisante des différentes activités de manière que, par

exemple, les substances d'essai, les animaux, les régimes alimentaires, les spécimens pathologiques, etc., d'une

étude ne puissent être confondus avec ceux d'une autre,

– qu'il existe des procédures de contrôle et de surveillance des conditions d'environnement et qu'elles opèrent

convenablement dans les zones les plus importantes, comme l'animalerie et les autres salles réservées aux

systèmes d'essai biologiques, les aires de stockage des substances d'essai et les secteurs de laboratoires,

– que l'entretien général des diverses installations est suffisant et qu'il existe des procédures de lutte contre les

parasites, en cas de besoin.

Soin, logement et confinement des systèmes d'essai biologiques

Objet: déterminer si, dans le cas d'études sur les animaux ou d'autres systèmes d'essai biologiques, l'installation

d'essais dispose d'un équipement approprié et des conditions suffisantes pour assurer leur soin, leur logement et leur

confinement, de manière à prévenir le stress et autres problèmes qui pourraient affecter les systèmes d'essai et donc

la qualité des données.

Une installation d'essais peut réaliser des études nécessitant diverses espèces animales ou végétales ainsi que des

systèmes microbiologiques ou d'autres systèmes cellulaires ou infracellulaires. Le type de systèmes d'essai utilisé

détermine les aspects relatifs aux soins, au logement et au confinement que l'inspecteur doit vérifier. En se fiant à son

jugement, l'inspecteur vérifie selon les systèmes d'essai

– que les installations sont adaptées aux systèmes d'essai biologiques utilisés et aux exigences de l'essai à effectuer,

– que des dispositions sont prévues pour mettre en quarantaine les animaux et les végétaux introduits dans

l'installation, et qu'elles fonctionnent de manière satisfaisante,

– que des dispositions sont prévues pour isoler les animaux (ou les autres éléments d'un système d'essai, le cas

échéant) dont on sait ou dont on soupçonne qu'ils sont malades ou porteurs de maladies,

– qu'un contrôle et des registres appropriés sur la santé, le comportement ou d'autres aspects, en fonction des

caractéristiques du système d'essai soient prévus,

– que l'équipement destiné à assurer les conditions d'environnement requises pour chaque système d'essai

biologique est adéquate, bien entretenu et efficace,

– que les cages pour animaux, râteliers, réservoirs et autres récipients, ainsi que les autres équipements accessoires

sont maintenus dans un état de propreté suffisant,

– que les analyses visant à vérifier les conditions d'environnement et les systèmes de soutien sont effectuées de la

façon requise,

– qu'il existe des dispositifs pour l'enlèvement et l'évacuation des déchets animaux et des résidus des systèmes

d'essai et que ces dispositifs sont utilisés de façon à réduire au minimum l'infestation par les parasites, les odeurs,

les risques de maladies et la contamination de l'environnement,

– que des aires de stockage sont prévues pour les aliments pour animaux ou des produits équivalents, pour tous

les systèmes d'essai; que ces aires ne sont pas utilisées pour stocker d'autres matériaux tels que substances

d'essai, produits chimiques de lutte contre les parasites ou désinfectants, et qu'elles sont séparées des zones

abritant les animaux ou les autres systèmes d'essai biologiques,

– que les aliments et les litières stockés doivent être à l'abri de conditions néfastes d'environnement, d'infestation

et de contamination.

Appareils, matériaux, réactifs et spécimens

Objet: déterminer si l'installation d'essais dispose d'appareils en bon état de marche, convenablement situés, en

quantité suffisante et de capacité adéquate pour répondre aux exigences des essais qui y sont effectués et s'assurer que

les matériaux, les réactifs et les spécimens sont correctement étiquetés, utilisés et stockés.

L'inspecteur doit vérifier

– que les appareils sont propres et en bon état de marche,

– que des registres ont été tenus sur le fonctionnement, l'entretien, la vérification, l'étalonnage et la validation des

équipements et des appareils de mesure (y compris des systèmes informatiques),

– que les matériaux et les réactifs chimiques sont correctement étiquetés et stockés à la bonne température et que

les dates d'expiration sont respectées. Les étiquettes des réactifs devraient en indiquer l'origine, la nature et la

concentration et/ou d'autres informations pertinentes,

– que l'identification des spécimens précise bien le système d'essai, l'étude effectuée, la nature et la date de

prélèvement du spécimen,

– que les appareils et les matériaux utilisés n'altèrent pas de façon appréciable le système d'essai.

Systèmes d'essai

Objet: déterminer s'il existe des procédures appropriées pour la manipulation et le contrôle des divers systèmes

d'essai requis par les études entreprises dans l'installation, par exemple des systèmes chimiques, physiques, cellulaires,

microbiologiques, végétaux ou animaux.

Systèmes d'essai physiques et chimiques

L'inspecteur doit vérifier

– que la stabilité des substances d'essai et de référence a été déterminée conformément aux prescriptions

éventuelles du plan d'étude, et que les substances de référence visées dans les plans d'essai ont été utilisées,

– que, dans les systèmes automatisés, les données obtenues sous forme de graphiques, de courbes

d'enregistrement ou de sorties d'imprimante ont été classées comme données brutes et archivées.

Systèmes d'essai biologiques

Prenant en compte les points pertinents ci-dessus relatifs au soin, au logement et au confinement des systèmes

d'essai biologiques, l'inspecteur doit vérifier

– que les systèmes d'essai correspondent à ce qui est défini dans les plans d'étude,

– que les systèmes d'essai sont identifiés correctement, et si cela est nécessaire et approprié, de manière univoque

tout au long de l'étude; qu'il existe des registres sur la réception et sur le nombre de systèmes d'essai reçus

utilisés, remplacés ou rejetés, largement étayés de pièces justificatives,

– que les logements ou les récipients des systèmes d'essai sont correctement identifiés avec toutes les informations

nécessaires,

– qu'il existe une séparation suffisante entre les études conduites sur les mêmes espèces animales (ou les mêmes

systèmes d'essai biologiques) mais avec des substances différentes,

– que la séparation des espèces animales (et des autres systèmes d'essai biologiques) est assurée de manière

satisfaisante, dans l'espace et dans le temps,

– que l'environnement des systèmes d'essai biologiques est tel qu'il est défini dans le plan d'étude ou dans les modes

opératoires normalisés, notamment en ce qui concerne la température ou les cycles lumière/obscurité,

– que les registres sur la réception, la manutention, le logement ou le confinement, le soin et l'évaluation de l'état

de santé sont adaptés aux caractéristiques des systèmes d'essai,

– qu'il existe des registres sur l'examen, la quarantaine, la morbidité, la mortalité, le comportement, ainsi que sur

le diagnostic et le traitement des affections des systèmes d'essai animaux et végétaux ou sur d'autres aspects

analogues adaptés à chaque système d'essai biologique,

– que des dispositions sont prévues pour l'élimination satisfaisante des systèmes d'essai à l'issue des essais.

Substances d'essai et de référence

Objet: déterminer si l'installation d'essais dispose de procédures destinées: i) à s'assurer que la nature, la puissance,

la quantité et la composition des substances d'essai et de référence sont conformes aux prescriptions et ii) à

réceptionner et à stocker correctement les substances d'essai et de référence.

L'inspecteur doit vérifier

– qu'il existe des registres sur la réception, (y compris sur l'identité de la personne qui en est responsable), la

manutention, l'échantillonnage, l'utilisation et le stockage des substances d'essai et de référence,

– que les récipients des substances d'essai et de référence sont correctement étiquetés,

– que les conditions de stockage sont à même de préserver la concentration, la pureté et la stabilité des substances

d'essai et de référence,

– lorsqu'il y a lieu, que des registres sont tenus pour déterminer l'identité, la pureté, la composition et la stabilité

des substances d'essai et de référence et pour en prévenir la contamination,

– lorsqu'il y a lieu, qu'il existe des procédures (modes opératoires normalisés) pour la détermination de

l'homogénéité et de la stabilité des mélanges contenant des substances d'essai et de référence,

– lorsqu'il y a lieu, que les récipients contenant des mélanges (ou des dilutions) des substances d'essai ou de

référence sont étiquetés et des registres sont tenus sur l'homogénéité et la stabilité de leur contenu,

– si la durée de l'essai est supérieure à quatre semaines, que des échantillons de chaque lot des substances d'essai

et de référence ont été prélevés à des fins d'analyse et qu'ils ont été conservés pendant une durée appropriée,

– que des procédures sont prévues pour le mélange des substances de façon à éviter les erreurs d'identification et

la contamination réciproque.

Modes opératoires normalisés

Objet: déterminer si l'installation d'essais dispose de modes opératoires normalisés écrits pour tous les aspects

importants de ses activités, compte tenu du fait qu'il s'agit là d'un des principaux moyens pour la direction de contrôler

les activités de l'installation. Ces modes opératoires ont un rapport direct avec les aspects les plus courants des essais

menés par l'installation d'essais.

L'inspecteur doit vérifier

que chaque secteur de l'installation d'essais a un accès immédiat à des exemplaires agréés des modes opératoires

normalisés appropriés,

– qu'il y a des procédures pour la révision et la mise à jour des modes opératoires normalisés,

– que tout amendement ou changement dans les modes opératoires normalisés a été agréé et daté,

– que des dossiers chronologiques des modes opératoires normalisés sont tenus à jour,

– que des modes opératoires normalisés sont disponibles pour les activités suivantes, et éventuellement pour

d'autres activités

i)

réception, détermination de l'identité, de la pureté, de la composition et de la stabilité, étiquetage,

manutention, échantillonnage, utilisation et stockage des substances d'essai et de référence;

ii)

utilisation, entretien, nettoyage, étalonnage et validation des appareils de mesure, des systèmes

informatiques et des équipements de régulation des conditions ambiantes;

iii)

préparation des réactifs et dosage des préparations;

iv)

tenue de registres, établissement de rapports, stockage et consultation des registres et rapports;

v)

préparation et régulation des conditions ambiantes des zones contenant le système d'essai;

vi)

réception, transfert, localisation, caractérisation, identification et entretien des systèmes d'essai;

vii)

manipulation des systèmes d'essai avant, pendant et à la fin de l'étude;

viii) élimination des systèmes d'essai;

ix)

utilisation d'agents de lutte contre les parasites et d'agents nettoyants;

x)

opérations liées au programme d'assurance qualité.

Réalisation de l'étude

Objet: vérifier qu'il existe des plans d'étude écrits et que les plans et le déroulement des études sont en accord avec

les principes de BPL.

L'inspecteur doit vérifier

– que le plan d'étude a été signé par le directeur d'étude,

– que toutes les modifications apportées au plan d'étude ont été signées et datées par le directeur d'étude,

– lorsqu'il y a lieu, que la date d'agrément du plan de l'étude par le commettant a été enregistrée,

– que les mesures, les observations et les examens sont réalisés conformément au plan d'étude et aux modes

opératoires normalisés appropriés,

– que les résultats de ces mesures, observations et examens ont été enregistrés de manière directe, rapide, précise

et lisible et qu'ils ont été signés (ou paraphés) et datés,

– que toutes les modifications apportées aux données brutes, y compris à celles mises en mémoire sur ordinateur,

ne se superposent pas aux mentions précédentes, indiquent la raison, la date de la modification et l'identité de la

personne qui y a procédé,

– que les données obtenues par ordinateur ou mises en mémoire sont identifiées et que les procédures de

sauvegarde ou de protection contre les amendements non autorisés sont appropriés,

– que les systèmes informatiques utilisés dans le cadre de l'étude sont fiables, exacts et ont été validés,

– que tous les événements imprévus consignés dans les données brutes ont été étudiés et évalués,

– que les résultats présentés dans les rapports (provisoires ou finals) de l'étude sont concordants et complets et

qu'ils reflètent correctement les données brutes.

Compte rendu des résultats de l'étude

Objet: vérifier que les rapports finals sont établis en accord avec les principes de BPL.

Lorsqu'il examine un rapport final, l'inspecteur doit vérifier

– qu'il est signé et daté par le directeur d'étude pour indiquer qu'il prend la responsabilité de la validité de l'étude

et confirme que l'étude a été conduite conformément aux principes de BPL,

– qu'il est signé et daté par les autres principaux chercheurs, si des rapports émanant des principaux chercheurs

dans les disciplines auxquelles l'étude fait appel y sont inclus,

– qu'une déclaration sur l'assurance qualité figure dans le rapport, qu'elle est signée et datée,

– que les amendements éventuels ont été apportés par le personnel compétent,

– que le rapport donne la liste des emplacements dans les «archives» de tous les échantillons, spécimens et données

brutes.

Stockage et conservation des documents

Objet: déterminer si l'installation a établi des registres et des rapports adéquats et si des dispositions appropriées

ont été prises pour assurer le stockage et la conservation en toute sécurité des documents et des matériels.

L'inspecteur doit vérifier

– qu'une personne a été désignée comme responsable des archives,

– les salles «d'archives» servant au stockage des plans d'étude, des données brutes (y compris celles obtenues dans

le cadre d'études sur les BPL ayant été interrompues), des rapports finaux, des échantillons et des spécimens,

ainsi que des registres sur les qualifications et la formation du personnel,

– la procédure de consultation du matériel archivé,

– les procédures qui limitent l'accès aux archives au personnel autorisé et les registres où figure le nom des

personnes ayant accès aux données brutes, diapositives, etc.,

– qu'un inventaire des matériels retirés des archives, ou à l'inverse rentrés est tenu,

– que les documents et les matériaux sont conservés pendant le temps nécessaire ou approprié et que des mesures

sont prises pour éviter qu'ils ne soient perdus ou endommagés par le feu, des conditions ambiantes nocives, etc.

Vérifications d'études

En général, les inspections d'installations d'essais comportent, entre autres, des vérifications d'études qui consistent

en des examens d'études en cours ou complétées. Des vérifications d'études particulières sont également souvent

requises par les autorités réglementaires; celles-ci peuvent être effectuées indépendamment d'inspections d'installations

d'essais. En raison de la grande diversité des études qui peuvent être ainsi vérifiées, il ne convient de donner que des

indications d'ordre général, et les inspecteurs et autres personnes prenant part à la vérification devront toujours

exercer leur jugement sur la nature et la portée des examens qu'ils effectueront. Leur but doit être de reconstruire

l'étude en comparant le rapport final au plan d'étude, aux modes opératoires normalisés, aux données brutes et autres

documents archivés.

Dans certains cas, les inspecteurs peuvent avoir besoin de l'aide d'experts pour mener efficacement une vérification

d'étude – par exemple, lorsqu'ils doivent examiner au microscope des coupes de tissus.

Lorsqu'il effectue une vérification d'étude, l'inspecteur doit

– obtenir le nom, la description des tâches et le résumé de la formation et de l'expérience de certains membres

du personnel engagés dans l'étude ou les études, tels que le directeur d'étude et les principaux chercheurs,

– s'assurer qu'il existe un nombre suffisant de personnes formées dans les domaines se rapportant à l'étude ou aux

études entreprises,

– déterminer les différents appareils ou équipements spéciaux utilisés dans l'étude et examiner les registres relatifs

à la calibration, à l'entretien et au service de ces équipements,

– examiner les registres relatifs à la stabilité des substances d'essai, aux analyses de ces substances et des

préparations, aux analyses d'aliments,

– essayer de déterminer, dans la mesure du possible à travers un entretien, les tâches dévolues à des personnes

choisies participant à l'étude, pour savoir si ces personnes ont disposé de suffisamment de temps pour accomplir

les tâches qui leur étaient assignées dans le plan d'étude,

– se procurer des exemplaires de tous les documents décrivant les procédures de contrôle ou faisant partie

intégrante de l'étude, notamment

i)

le plan de l'étude;

ii)

les modes opératoires normalisés en vigueur à l'époque où l'étude a été faite;

iii)

les registres, carnets de laboratoire, dossiers, fiches de travail, sorties d'imprimante, etc.; la vérification des

calculs, le cas échéant;

iv)

le rapport final.

Dans les études pour lesquelles des animaux (par exemple des rongeurs et d'autres mammifères) sont utilisés,

l'inspecteur doit examiner ce qu'il advient d'un certain pourcentage d'animaux depuis leur arrivée à l'installation d'essais

jusqu'à leur autopsie. Il doit accorder une attention particulière aux dossiers concernant

– le poids corporel des animaux, les quantités d'eau et d'aliments ingérées, la préparation et l'administration des

doses, etc.,

– les observations cliniques et les résultats d'autopsie,

– les examens biologiques,

– la pathologie.

Fin de l'inspection ou de la vérification d'étude

Lorsqu'une inspection d'installation d'essais ou une vérification d'étude est achevée, l'inspecteur doit se tenir prêt à

discuter ses conclusions avec les représentants de l'installation d'essais et établir un rapport écrit pour les présenter –

Rapport d'inspection – lors d'une réunion de clôture.

L'inspection de toute grande installation révèle généralement un certain nombre d'écarts mineurs par rapport aux

principes de BPL, mais le plus souvent, ces écarts ne sont pas assez graves pour risquer de compromettre la validité

des études réalisées par l'installation d'essais. Dans ce cas, l'inspecteur peut légitimement indiquer dans son rapport

que l'installation opère en conformité avec les principes de BPL en accord avec les critères fixés par l'autorité

(nationale) de vérification en matière de BPL. Néanmoins, l'inspecteur doit communiquer à l'installation d'essais le détail

des insuffisances ou des anomalies décelées et s'assurer auprès de la direction que des mesures seront prises pour y

remédier.

L'inspecteur devra éventuellement rendre de nouveau visite à l'installation après un certain temps, afin de vérifier

que les mesures nécessaires ont été prises.

Si une vérification d'étude ou une inspection d'installation d'essais fait apparaître un grave écart par rapport aux

principes de BPL, et si l'inspecteur estime que cet écart peut avoir compromis la validité de l'étude vérifiée ou d'autres

études réalisées dans l'installation, il doit le notifier à l'autorité (nationale) de vérification en matière de BPL. Les

mesures prises par cette autorité et/ou l'autorité réglementaire, le cas échéant, dépendront de la nature et de l'ampleur

du manquement au respect des principes ainsi que des dispositions juridiques et/ou administratives figurant dans le

programme de respect des BPL.

Lorsqu'une vérification d'étude a été réalisée à la demande d'une autorité réglementaire, un compte rendu complet

des conclusions doit être établi et lui être adressé par l'intermédiaire de l'autorité (nationale) compétente de

vérification en matière de BPL.

Règlement grand-ducal du 5 juillet 2004 relatif à l’application des principes de bonnes pratiques de

laboratoire et au contrôle de leur application pour les essais sur les substances chimiques.

Nous Henri, Grand-Duc de Luxembourg, Duc de Nassau.

Vu la loi modifiée du 15 juin 1994

– relative à la classification, l’emballage et l’étiquetage des substances dangereuses,

– modifiant la loi du 11 mars 1981 portant réglementation de la mise sur le marché et de l’emploi de certaines

substances et préparations dangereuses;

Vu la directive 2004/10/CE du Parlement européen et du Conseil du 11 février 2004 concernant le rapprochement

des dispositions législatives, réglementaires et administratives relatives à l’application des principes de bonnes pratiques

de laboratoire et au contrôle de leur application pour les essais sur les substances chimiques;

Les avis de la Chambre des Métiers et de la Chambre de Commerce ayant été demandés;

Vu l’article 2(1) de la loi du 12 juillet 1996 portant réforme du Conseil d’Etat et considérant qu’il y a urgence;

Sur le rapport de Notre Ministre de l’Environnement, de Notre Ministre de l’Agriculture, de la Viticulture et du

Développement Rural, de Notre Ministre de l’Intérieur, de Notre Ministre de la Santé et de la Sécurité Sociale et de

Notre Ministre du Travail et de l’Emploi et après délibération du Gouvernement en Conseil;

Arrêtons

Notre Ministre de l’Environnement, Notre Ministre de l’Agriculture, de la Viticulture et du Développement

Rural, Notre Ministre de l’Intérieur, Notre Ministre de la Santé et de la Sécurité Sociale et Notre Ministre du Travail

et de l’Emploi sont chargés, chacun en ce qui le concerne, de l’exécution du présent règlement qui sera publié au

Mémorial.

Pour le Ministre de l’Environnement,

Palais de Luxembourg, le 5 juillet 2004.

Le Secrétaire d’État,

Henri

Eugène Berger

Le Ministre de l’Agriculture, de la Viticulture

et du Développement Rural,

Fernand Boden

Le Ministre de l’Intérieur,

Michel Wolter

Le Ministre de la Santé et de la Sécurité Sociale

Carlo Wagner

Le Ministre du Travail et de l’Emploi,

François Biltgen

Dir. 2004/10/CE

ANNEXE

PRINCIPES DE L'OCDE DE BONNES PRATIQUES DE LABORATOIRE (BPL)

Table des matières

Section I

INTRODUCTION

Préface

1. Champ d'application

2. Terminologie

2.1. Bonnes pratiques de laboratoire

2.2. Termes relatifs à l'organisation d'une installation d'essai

2.3. Termes relatifs à l'étude de sécurité non clinique ayant trait à la santé et à l'environnement

2.4. Termes relatifs à l'élément d'essai

Section II

PRINCIPES DE BONNES PRATIQUES DE LABORATOIRE

1. Organisation et personnel de l'installation d'essai

1.1. Responsabilités de la direction de l'installation d'essai

1.2. Responsabilités du directeur de l'étude

1.3. Responsabilités du responsable principal des essais

1.4. Responsabilités du personnel de l'étude

2. Programme d'assurance qualité

2.1. Généralités

2.2. Responsabilités du personnel chargé de l'assurance qualité

3.

Installations

3.1. Généralités

3.2. Installations relatives au système d'essai

3.3. Installations de manutention des éléments d'essai et de référence

3.4. Salles d'archives

3.5. Évacuation des déchets

4. Appareils, matériaux et réactifs

5. Systèmes d'essai

5.1. Physiques et chimiques

5.2. Biologiques

6. Éléments d'essai et de référence

6.1. Réception, manutention, échantillonnage et stockage

6.2. Caractérisation

7. Modes opératoires normalisés

8. Réalisation de l'étude

8.1. Plan de l'étude

8.2. Contenu du plan de l'étude

8.3. Réalisation de l'étude

9. Établissement du rapport sur les résultats de l'étude

9.1. Généralités

9.2. Contenu du rapport final

10. Stockage et conservation des archives et des matériaux

Section I

INTRODUCTION

Préface

Les pouvoirs publics et l'industrie attachent une grande importance à la qualité des études de sécurité non cliniques

ayant trait à la santé et à l'environnement sur lesquelles s'appuient les évaluations des dangers. C'est pourquoi les pays

membres de l'OCDE ont fixé des critères relatifs à la réalisation de ces études.

Désireux d'éviter que des différences dans les modalités d'application ne puissent entraver les échanges

internationaux de produits chimiques, les pays membres de l'OCDE ont poursuivi une harmonisation internationale des

méthodes d'essai et des bonnes pratiques de laboratoire. En 1979 et 1980, un groupe international d'experts, constitué

dans le cadre du programme spécial sur le contrôle des produits chimiques, a établi les «principes de l'OCDE de bonnes

pratiques de laboratoire» (BPL), en faisant la synthèse des méthodes de gestion, des pratiques scientifiques et de

l'expérience de divers organismes nationaux et internationaux. Ces principes de BPL ont été adoptés par le Conseil de

l'OCDE en 1981, en annexe à la décision du Conseil relative à l'acceptation mutuelle des données pour l'évaluation des

produits chimiques [C(81)30 final].

En 1995 et 1996, un nouveau groupe d'experts a été constitué pour réviser et mettre à jour ces principes. Le

présent document résulte du consensus auquel ce groupe est parvenu. Il annule et remplace les principes initialement

adoptés en 1981.

Les présents principes relatifs aux bonnes pratiques de laboratoire ont pour objet de promouvoir l'obtention de

données d'essai de qualité. Une qualité comparable des données d'essai est la base même de l'acceptation mutuelle de

ces données par les pays. Si chaque pays peut se fier sans réserve aux données d'essais obtenues dans d'autres pays, il

sera possible d'éviter une répétition des essais et donc d'économiser du temps et des ressources.

L'application de ces principes devrait contribuer à empêcher la création d'obstacles techniques aux échanges et

améliorer encore la protection de la santé humaine et de l'environnement.

1. Champ d'application

Les présents principes relatifs aux bonnes pratiques de laboratoire devront s'appliquer aux essais de sécurité non

cliniques pratiqués sur des éléments contenus dans des produits pharmaceutiques, des pesticides, des cosmétiques, des

médicaments vétérinaires, des additifs pour l'alimentation humaine et animale et des produits chimiques industriels. Ces

éléments soumis à des essais sont souvent des produits chimiques de synthèse, mais peuvent avoir une origine naturelle

ou biologique et être des organismes vivants dans certaines circonstances. Les essais effectués sur ces éléments visent

à fournir des données sur leurs propriétés et/ou leur innocuité du point de vue de la santé humaine et/ou de

l'environnement.

Les études de sécurité non cliniques ayant trait à la santé et à l'environnement couvertes par les principes de bonnes

pratiques de laboratoire comprennent les recherches effectuées au laboratoire, en serre et sur le terrain.

Sauf exemption expressément prévue dans la législation nationale, les présents principes de bonnes pratiques de

laboratoire s'appliquent à toutes les études de sécurité non cliniques ayant trait à la santé et à l'environnement requises

par la réglementation à des fins d'homologation ou d'autorisation de produits pharmaceutiques, de pesticides, d'additifs

pour l'alimentation humaine et animale, de cosmétiques, de médicaments vétérinaires et de produits analogues, ainsi

qu'aux fins de la réglementation de produits chimiques industriels.

2. Terminologie

2.1. Bonnes pratiques de laboratoire

Les bonnes pratiques de laboratoire forment un système de garantie de qualité portant sur le mode d'organisation

des études de sécurité non cliniques ayant trait à la santé et à l'environnement et sur les conditions dans lesquelles ces

études sont planifiées, réalisées, contrôlées, enregistrées, archivées et diffusées.

2.2. Termes relatifs à l'organisation d'une installation d'essai

1.

L'installation d'essai comprend les personnes, les locaux et les équipements qui sont nécessaires à la réalisation

de l'étude de sécurité non clinique ayant trait à la santé et à l'environnement. Pour les études multisites, réalisées

sur plusieurs sites, l'installation d'essai comprend le site où se trouve le directeur de l'étude et tous les autres

sites d'essai, qui peuvent être considérés individuellement ou collectivement comme des installations d'essai.

2.

Le site d'essai comprend le ou les emplacements sur lesquels une ou des phases d'une étude donnée sont

réalisées.

3.

La direction de l'installation d'essai comprend la ou les personnes investies de l'autorité et de la responsabilité

officielle de l'organisation et du fonctionnement de l'installation d'essai, conformément aux présents principes

de bonnes pratiques de laboratoire.

4.

La direction du site d'essai comprend la ou les personnes (si on en a désigné) chargées d'assurer que la ou les

phases de l'étude, dont elles sont responsables, se déroulent conformément aux présents principes de bonnes

pratiques de laboratoire.

5.

Le donneur d'ordre est la personne morale qui commande, parraine ou soumet une étude de sécurité non

clinique ayant trait à la santé et à l'environnement.

6.

Le directeur de l'étude est la personne responsable de la conduite générale de l'étude de sécurité non clinique

ayant trait à la santé et à l'environnement.

7.

Le responsable principal des essais est la personne qui, dans le cas d'une étude multisites, exerce, au nom du

directeur de l'étude, des responsabilités bien définies pour les phases de l'étude qui lui sont déléguées. Le

directeur de l'étude ne peut déléguer au ou aux responsables principaux des essais sa responsabilité de la

conduite générale de l'étude, s'agissant notamment d'approuver le plan de l'étude, avec ses amendements, et le

rapport final et de veiller au respect de tous les principes pertinents de bonnes pratiques de laboratoire.

8.

Le programme d'assurance qualité est un système précis, englobant le personnel correspondant, qui est

indépendant de la conduite de l'étude et vise à donner à la direction de l'installation d'essai l'assurance que les

présents principes de bonnes pratiques de laboratoire sont bien respectés.

9.

Les modes opératoires normalisés sont des modes opératoires étayés par des documents qui décrivent la façon

de réaliser des essais ou travaux dont le détail ne figure pas normalement dans le plan de l'étude ou dans les

lignes directrices pour les essais.

10. Le schéma directeur est une compilation des informations devant aider à l'évaluation de la charge de travail et

au suivi des études réalisées dans une installation d'essai.

2.3. Termes relatifs à l'étude de sécurité non clinique ayant trait à la santé et à l'environnement

1.

Une étude de sécurité non clinique ayant trait à la santé et à l'environnement, appelée simplement «étude» ci-

après, consiste en une expérience ou un ensemble d'expériences au cours desquelles on examine un élément

d'essai, au laboratoire ou dans l'environnement, en vue d'obtenir sur ses propriétés et/ou sur sa sécurité des

données destinées à être soumises aux autorités réglementaires compétentes.

2.

Une étude à court terme est une étude de courte durée réalisée avec des techniques courantes, largement

utilisées.

3.

Le plan de l'étude est un document qui définit les objectifs de l'étude et les dispositifs expérimentaux nécessaires

à son déroulement, avec tout amendement éventuel.

4.

Un amendement au plan de l'étude est une modification apportée délibérément à ce plan après la date du début

de l'étude.

5.

Une déviation du plan de l'étude est un écart non délibéré à ce plan, survenant après la date du début de l'étude.

6.

Le système d'essai désigne tout système biologique, chimique ou physique, ou toute combinaison de ceux-ci, qui

est utilisé dans une étude.

7.

Les données brutes représentent l'ensemble des comptes rendus et des documents originaux de l'installation

d'essai ou des copies conformes de ceux-ci, qui résultent des observations et des travaux originaux réalisés dans

le cadre d'une étude. Les données brutes peuvent aussi comporter, par exemple, des photographies, des copies

sur microfilm ou sur microfiche, des données sur support informatique, des relevés d'observations sur cassette,

des enregistrements automatiques de données ou tout autre moyen de conservation de données réputé capable

d'assurer un stockage des informations en toute sécurité pour une certaine durée, comme indiqué à la section

10 ci-dessous.

8.

Un spécimen désigne tout matériau prélevé dans un système d'essai pour examen, analyse ou conservation.

9.

La date du commencement des expériences est la date à laquelle les premières données particulières à l'étude

sont obtenues.

10. La date de la fin des expériences est la dernière date à laquelle des données provenant de l'étude sont obtenues.

11. La date du début de l'étude est la date à laquelle le directeur de l'étude signe le plan de l'étude.

12. La date de la fin de l'étude est la date à laquelle le directeur de l'étude signe le rapport final.

2.4. Termes relatifs à l'élément d'essai

1.

Un élément d'essai est un article qui fait l'objet d'une étude.

2.

Un élément de référence («élément de contrôle») représente tout article utilisé en vue de fournir une base de

comparaison avec l'élément d'essai.

3.

Un lot représente une quantité déterminée d'un élément d'essai ou de référence qui est produite au cours d'un

cycle de fabrication bien défini de façon qu'elle présente normalement un caractère uniforme et qui doit être

désignée comme telle.

4.

Un véhicule représente tout agent dont on se sert comme milieu porteur pour mélanger, disperser ou

solubiliser l'élément d'essai ou de référence en vue de faciliter son administration ou son application au système

d'essai.

Section II

PRINCIPES DE BONNES PRATIQUES DE LABORATOIRE

1. Organisation et personnel de l'installation d'essai

1.1. Responsabilités de la direction de l'installation d'essai

1. La direction de toute installation d'essai doit veiller au respect des présents principes relatifs aux bonnes

pratiques de laboratoire dans l'installation.

2. Elle doit, à tout le moins

a)

s'assurer de l'existence d'une déclaration qui désigne la ou les personnes exerçant, dans une installation d'essai,

les responsabilités de gestion telles qu'elles sont définies par les présents principes de bonnes pratiques de

laboratoire;

b)

s'assurer qu'un nombre suffisant de personnes qualifiées, ainsi que d'installations, équipements et matériaux

appropriés, sont disponibles pour que l'étude se déroule en temps voulu et de façon adéquate;

c)

veiller à la tenue d'un dossier contenant les qualifications, la formation, l'expérience et la description des tâches

de toutes les personnes de niveau professionnel et technique;

d)

veiller à ce que le personnel comprenne clairement les tâches qu'il doit remplir et, lorsqu'il y a lieu, le former

à ces tâches;

e)

veiller à ce que des modes opératoires normalisés pertinents et techniquement valides soient définis et suivis,

et approuver tout mode opératoire normalisé nouveau ou révisé;

f)

veiller à l'existence d'un programme d'assurance qualité doté d'un personnel spécifiquement affecté et vérifier

que la responsabilité de l'assurance qualité est assumée conformément aux présents principes de bonnes

pratiques de laboratoire;

g)

vérifier que, pour chaque étude, une personne possédant les qualifications, la formation et l'expérience requises

soit nommée directeur de l'étude par la direction, avant le début de l'étude. Le remplacement du directeur de

l'étude doit se faire conformément à des procédures établies et doit être étayé par des documents;

h)

vérifier, dans le cas d'une étude multisites, qu'un responsable principal des essais possédant la formation, les

qualifications et l'expérience requises est désigné, s'il y a lieu, pour superviser la ou les phases de l'étude qui lui

sont déléguées. Le remplacement d'un responsable principal des essais doit se faire conformément à des

procédures établies et doit être étayé par des documents;

i)

veiller à ce que le directeur de l'étude approuve le plan de l'étude en toute connaissance de cause;

j)

vérifier que le directeur de l'étude a mis le plan de l'étude approuvé à la disposition du personnel chargé de

l'assurance qualité;

k)

veiller au maintien d'un fichier chronologique de tous les modes opératoires normalisés;

l)

s'assurer qu'une personne est désignée comme responsable de la gestion des archives;

m) veiller au maintien d'un schéma directeur;

n)

veiller à ce que les fournitures reçues par l'installation d'essai remplissent les conditions nécessaires à leur

utilisation dans une étude;

o)

vérifier, dans le cas d'une étude multisites, qu'il existe un système transparent de communication entre le

directeur de l'étude, le ou les responsables principaux des essais, les responsables du ou des programmes

d'assurance qualité et le personnel de l'étude;

p)

vérifier que les éléments d'essai et les éléments de référence sont correctement caractérisés;

q)

instaurer des procédures garantissant que les systèmes informatiques conviennent à l'objectif recherché et qu'ils

sont validés, utilisés et entretenus conformément aux présents principes de bonnes pratiques de laboratoire.

3.

Lorsqu'une ou plusieurs phases d'une étude se déroulent sur un site d'essai, la direction du site (si on en a

désigné une) assumera les responsabilités décrites précédemment, à l'exception de celles qui figurent aux points

1.1.2 g), i), j) et o).

1.2. Responsabilités du directeur de l'étude

1.

Le directeur de l'étude est seul en charge du contrôle de l'étude et assume la responsabilité de la conduite

générale de l'étude et de l'établissement du rapport final.

2.

Le directeur de l'étude est notamment investi des responsabilités suivantes, dont la liste n'est pas limitative. Il

doit

a)

approuver, par une signature datée, le plan de l'étude et tout amendement qui lui serait apporté;

b)

veiller à ce que le personnel chargé de l'assurance qualité dispose en temps utile d'une copie du plan de l'étude

et de tout amendement éventuel et communiquer de façon efficace avec le personnel chargé de l'assurance

qualité en fonction des besoins du déroulement de l'étude;

c)

s'assurer que le personnel qui réalise l'étude dispose bien des plans de l'étude, avec leurs amendements et les

modes opératoires normalisés;

d)

vérifier que le plan de l'étude et le rapport final dans le cas d'une étude multisites décrivent et définissent le rôle

de chaque responsable principal des essais et de chaque site ou installation d'essai intervenant dans le

déroulement de l'étude;

e)

veiller au respect des procédures décrites dans le plan de l'étude, évaluer et répertorier l'incidence de toute

déviation du plan sur la qualité et l'intégrité de l'étude, et prendre des mesures correctives appropriées, le cas

échéant; constater les déviations par rapport aux modes opératoires normalisés au cours de la réalisation de

l'étude;

f)

veiller à ce que toutes les données brutes obtenues soient pleinement étayées par des documents et

enregistrées;

g)

vérifier que les systèmes informatiques utilisés dans l'étude ont été validés;

h)

signer et dater le rapport final afin d'indiquer qu'il accepte la responsabilité de la validité des données et préciser

dans quelle mesure l'étude respecte les présents principes de bonnes pratiques de laboratoire;

i)

veiller à ce que le plan de l'étude, le rapport final, les données brutes et les pièces justificatives soient transférés

aux archives après achèvement (conclusion comprise) de l'étude.

1.3. Responsabilités du responsable principal des essais

Le responsable principal des essais s'assurera que les phases de l'étude qui lui sont déléguées se déroulent

conformément aux principes applicables de bonnes pratiques de laboratoire.

1.4. Responsabilités du personnel de l'étude

1.

Tout le personnel participant à la réalisation de l'étude doit être bien informé des parties des principes de

bonnes pratiques de laboratoire applicables à sa participation à l'étude.

2.

Le personnel de l'étude aura accès au plan de l'étude et aux modes opératoires normalisés qui s'appliquent à sa

participation à l'étude. Il lui incombe de respecter les instructions données dans ces documents. Toute déviation

par rapport à ces instructions doit être étayée par des documents et signalée directement au directeur de

l'étude ou, le cas échéant, au ou aux responsables principaux des essais.

3.

Il incombe à tout le personnel de l'étude d'enregistrer les données brutes de manière rapide et précise,

conformément aux présents principes de bonnes pratiques de laboratoire, et d'assumer la responsabilité de la

qualité de ces données.

4.

Le personnel de l'étude doit prendre les précautions d'hygiène nécessaires pour réduire au minimum le risque

auquel il est exposé et pour assurer l'intégrité de l'étude. Il doit avertir les personnes compétentes de tout état

de santé ou affection dont il a connaissance et qui peut influer sur l'étude, de façon que les membres du

personnel concernés puissent être exclus des opérations où leur intervention pourrait nuire à l'étude.

2. Programme d'assurance qualité

2.1. Généralités

1.

L'installation d'essai doit avoir un programme d'assurance qualité faisant appel à tout document utile, qui

permette de vérifier que les études sont réalisées conformément aux présents principes de bonnes pratiques

de laboratoire.

2.

Le programme d'assurance qualité doit être confié à une ou à des personnes, désignées par la direction et

directement responsables devant celle-ci, qui ont l'expérience des méthodes d'essai.

3.

Ces personnes ne doivent pas participer à la réalisation de l'étude visée par le programme.

2.2. Responsabilités du personnel chargé de l'assurance qualité

Le personnel chargé de l'assurance qualité est responsable des tâches suivantes, dont la liste n'est pas limitative

a)

conserver des copies de tous les plans d'étude et modes opératoires normalisés approuvés qui sont utilisés dans

l'installation d'essai et avoir accès à un exemplaire à jour du schéma directeur;

b)

vérifier que le plan de l'étude contient les informations nécessaires au respect des présents principes de bonnes

pratiques de laboratoire. Cette vérification devra être étayée par des documents;

c)

procéder à des inspections pour établir si toutes les études se déroulent conformément aux présents principes

de bonnes pratiques de laboratoire. Des inspections doivent également établir si des plans d'étude et des modes

opératoires normalisés ont été mis à la disposition du personnel d'étude et sont respectés.

Ces inspections peuvent être de trois types, comme le précisent les modes opératoires normalisés du programme

d'assurance qualité

inspections portant sur l'étude,

inspections portant sur l'installation,

inspections portant sur le procédé.

Les comptes rendus de ces inspections doivent être conservés;

d)

examiner les rapports finals afin de confirmer que les méthodes, les modes opératoires et les observations sont

fidèlement et entièrement décrits et que les résultats consignés reflètent de façon exacte et complète les

données brutes des études;

e)

rendre compte promptement par écrit de tout résultat d'inspection à la direction et au directeur de l'étude,

ainsi qu'au ou aux responsables principaux des essais et aux directions respectives, le cas échéant;

f)

rédiger et signer une déclaration, qui sera insérée dans le rapport final et précisera la nature des inspections et

les dates auxquelles elles ont eu lieu, y compris la ou les phases de l'étude inspectées, ainsi que les dates

auxquelles les résultats des inspections ont été communiqués à la direction et au directeur de l'étude, ainsi qu'au

ou aux responsables principaux des essais, le cas échéant. Cette déclaration servira, en outre, à confirmer que

le rapport final reflète les données brutes.

3. Installations

3.1. Généralités

1.

Par ses dimensions, sa construction et sa localisation, l'installation d'essai doit répondre aux exigences de l'étude

et permettre de réduire au minimum les perturbations qui pourraient altérer la validité de l'étude.

2.

L'agencement de l'installation d'essai doit permettre une séparation suffisante des différentes activités, de

manière à assurer une exécution correcte de chaque étude.

3.2. Installations relatives au système d'essai

1.

L'installation d'essai doit comporter un nombre suffisant de salles ou de locaux pour assurer la séparation des

systèmes d'essai et le confinement des projets utilisant des substances ou des organismes connus pour être ou

suspectés d'être, biologiquement dangereux.

2.

L'installation d'essai doit disposer de salles ou de locaux appropriés pour le diagnostic, le traitement et le

contrôle des maladies, de sorte que les systèmes d'essai ne subissent pas un degré inacceptable de détérioration.

3.

L'installation d'essai doit disposer de salles ou d'aires de stockage en suffisance pour les fournitures et pour les

équipements. Les salles ou aires de stockage doivent être séparées des salles ou locaux accueillant les systèmes

d'essai et suffisamment protégées contre l'infestation, la contamination et/ou la détérioration.

3.3. Installations de manutention des éléments d'essai et de référence

1.

Pour éviter une contamination ou des mélanges, il doit exister des salles ou des locaux distincts pour la

réception et le stockage des éléments d'essai et de référence, ainsi que pour le mélange des éléments d'essai

avec un véhicule.

2.

Les salles ou aires de stockage des éléments d'essai doivent être séparées des salles ou locaux abritant les

systèmes d'essai. Elles doivent permettre le maintien de l'identité, de la concentration, de la pureté et de la

stabilité et assurer un stockage sûr des substances dangereuses.

3.4. Salles d'archives

Il faut prévoir des salles d'archives pour le stockage et la consultation en toute sécurité des plans d'étude, des

données brutes, des rapports finals, des échantillons, des éléments d'essai et de référence et des spécimens. La

conception technique et les conditions de l'archivage doivent protéger le contenu contre toute détérioration indue.

3.5. Évacuation des déchets

La manutention et l'évacuation des déchets doivent s'effectuer de manière à ne pas mettre en péril l'intégrité des

études. Il faut pour cela disposer d'installations permettant de collecter, de stocker et d'évacuer les déchets de façon

appropriée, et définir des procédures de décontamination et de transport.

4. Appareils, matériaux et réactifs

1.

Les appareils, notamment les systèmes informatiques validés, utilisés pour l'obtention, le stockage et la

consultation des données et pour la régulation des facteurs d'environnement qui interviennent dans l'étude

doivent occuper un emplacement correct, être de conception appropriée et avoir une capacité suffisante.

2.

Les appareils utilisés dans une étude doivent être périodiquement inspectés, nettoyés, entretenus et étalonnés

conformément aux modes opératoires normalisés. On conservera des relevés de ces activités. L'étalonnage doit

pouvoir, s'il y a lieu, être rapporté à des normes de métrologie nationales ou internationales.

3.

Les appareils et matériaux utilisés dans une étude ne doivent pas interférer de façon préjudiciable avec les

systèmes d'essai.

4.

Il faut étiqueter les produits chimiques, réactifs et solutions et en mentionner la nature (avec la concentration,

le cas échéant), la date d'expiration et les instructions particulières pour le stockage. Il faut disposer

d'informations sur l'origine, la date de préparation et la stabilité. La date d'expiration peut être prorogée sur la

base d'une évaluation ou d'une analyse étayée par des documents.

5.

Systèmes d'essai

5.1. Physiques et chimiques

1.

Les appareils utilisés pour l'obtention de données chimiques et physiques doivent occuper un emplacement

correct, être de conception appropriée et avoir une capacité suffisante.

2.

L'intégrité des systèmes d'essai physiques et chimiques doit être vérifiée.

5.2. Biologiques

1.

Il faut créer et maintenir des conditions convenables pour le stockage, le logement, la manipulation et l'entretien

des systèmes d'essai biologiques, afin de s'assurer de la qualité des données.

2.

Les systèmes d'essai animaux et végétaux récemment reçus doivent être isolés jusqu'à ce que leur état sanitaire

ait été évalué. Si l'on observe une mortalité ou une morbidité anormale, le lot considéré ne doit pas être utilisé

dans les études et être, s'il y a lieu, détruit dans le respect des règles d'humanité. Au commencement de la phase

expérimentale d'une étude, les systèmes d'essai doivent être exempts de toute maladie ou symptôme qui

pourrait interférer avec l'objectif ou le déroulement de l'étude. Des sujets d'essai qui tombent malades ou sont

blessés au cours d'une étude doivent être isolés et soignés, si besoin est, pour préserver l'intégrité de l'étude.

Tout diagnostic et traitement de toute maladie, avant ou pendant une étude, doit être consigné.

3.

Il faut tenir des registres mentionnant l'origine, la date d'arrivée et l'état à l'arrivée des systèmes d'essai.

4.

Les systèmes d'essai biologiques doivent être acclimatés à l'environnement d'essai pendant une période

suffisante avant la première administration ou application de l'élément d'essai ou de référence.

5.

Tous les renseignements nécessaires à une identification correcte des systèmes d'essai doivent figurer sur leur

logement ou leur récipient. Chaque système d'essai susceptible d'être extrait de son logement ou de son

récipient pendant le déroulement de l'étude doit porter dans la mesure du possible des marques d'identification

appropriées.

6.

Pendant leur utilisation, les logements ou récipients des systèmes d'essai doivent être nettoyés et désinfectés à

intervalles appropriés. Toute matière venant au contact d'un système d'essai ne doit pas contenir de

contaminants à des concentrations qui interféreraient avec l'étude. La litière des animaux doit être changée

selon les impératifs de bonnes pratiques d'élevage. L'utilisation d'agents antiparasitaires doit être explicitée.

7.

Les systèmes d'essai utilisés dans des études sur le terrain doivent être disposés de façon à éviter que la

dispersion de produits épandus et l'utilisation antérieure de pesticides ne viennent interférer avec l'étude.

6. Éléments d'essai et de référence

6.1. Réception, manutention, échantillonnage et stockage

1.

Il faut tenir des registres mentionnant la caractérisation des éléments d'essai et de référence, la date de

réception, la date d'expiration et les quantités reçues et utilisées dans les études.

2.

Il faut définir des méthodes de manipulation, d'échantillonnage et de stockage qui assurent le maintien de

l'homogénéité et de la stabilité dans toute la mesure du possible et évitent une contamination ou un mélange.

3.

Les récipients de stockage doivent porter des renseignements d'identification, la date d'expiration et les

instructions particulières de stockage.

6.2. Caractérisation

1.

Tout élément d'essai et de référence doit être identifié de façon appropriée [code, numéro d'immatriculation

du Chemical Abstracts Service (numéro du CAS), nom, paramètres biologiques, par exemple].

2.

Pour chaque étude, il faut connaître la nature exacte des éléments d'essai ou de référence, notamment le

numéro du lot, la pureté, la composition, les concentrations ou d'autres caractéristiques qui permettent de

définir chaque lot de façon appropriée.

3.

Lorsque l'élément d'essai est fourni par le donneur d'ordre, il doit exister un mécanisme, défini en coopération

par le donneur d'ordre et l'installation d'essai, qui permet de vérifier l'identité de l'élément d'essai soumis à

l'étude.

4.

Pour toutes les études, il faut connaître la stabilité des éléments d'essai et de référence dans les conditions de

stockage et d'essai.

5.

Si l'élément d'essai est administré ou appliqué dans un véhicule, il faut déterminer l'homogénéité, la

concentration et la stabilité de l'élément d'essai dans ce véhicule. Pour les éléments d'essai utilisés dans les

études sur le terrain (mélanges en réservoir, par exemple) ces informations peuvent être obtenues grâce à des

expériences distinctes en laboratoire.

6.

Un échantillon de chaque lot de l'élément d'essai sera conservé à des fins d'analyse pour toutes les études, à

l'exception des études à court terme.

7. Modes opératoires normalisés

1.

Une installation d'essai doit posséder des modes opératoires normalisés écrits, approuvés par la direction de

l'installation, qui doivent assurer la qualité et l'intégrité des données obtenues par cette installation. Les révisions

des modes opératoires normalisés doivent être approuvées par la direction de l'installation d'essai.

2.

Chaque section ou zone distincte de l'installation d'essai doit avoir un accès immédiat aux modes opératoires

normalisés correspondant aux travaux qui s'y effectuent. Des ouvrages, méthodes d'analyse, articles et manuels

publiés peuvent servir de compléments à des modes opératoires normalisés.

3.

Les déviations par rapport aux modes opératoires normalisés relatifs à l'étude doivent être étayées par des

documents et reconnues comme applicables par le directeur de l'étude, ainsi que par le ou les responsables

principaux des essais, le cas échéant.

4.

On doit disposer de modes opératoires normalisés pour les catégories suivantes d'activités de l'installation

d'essai, dont la liste n'est pas limitative. Les tâches précises mentionnées sous chaque rubrique visée ci-après

doivent être considérées comme des exemples.

1)

Éléments d'essai et de référence

Réception, identification, étiquetage, manutention, échantillonnage et stockage.

2)

Appareils, matériaux et réactifs

a)

Appareils

Utilisation, entretien, nettoyage et étalonnage.

b)

Systèmes informatiques

Validation, exploitation, entretien, sécurité, maîtrise des modifications et sauvegarde.

c)

Matériaux, réactifs et solutions

Préparation et étiquetage.

3)

Enregistrement des données, établissement des rapports, stockage et consultation des données

Codage des études, collecte des données, établissement des rapports, systèmes d'indexation, exploitation des

données, y compris l'emploi de systèmes informatisés.

4)

Système d'essai (lorsqu'il y a lieu)

a) Préparation du local et conditions d'ambiance pour le système d'essai.

b) Méthodes de réception, de transfert, de mise en place correcte, de caractérisation, d'identification et

d'entretien du système d'essai.

c) Préparation du système d'essai, observations et examens avant, pendant et à la conclusion de l'étude.

d) Manipulation des individus appartenant au système d'essai qui sont trouvés mourants ou morts au cours de

l'étude.

e) Collecte, identification et manipulation de spécimens, y compris l'autopsie et l'histopathologie.

f) Installation et disposition de systèmes d'essai sur des parcelles expérimentales.

5)

Mécanismes d'assurance qualité

Affectation du personnel chargé de l'assurance qualité à la planification, l'établissement du calendrier, la

réalisation, l'explication et la notification des inspections.

8.

Réalisation de l'étude

8.1. Plan de l'étude

1.

Pour chaque étude, il convient d'établir un plan écrit avant le début des travaux. Le plan de l'étude doit être

approuvé par le directeur de l'étude, qui le date et le signe, et sa conformité aux BPL doit être vérifiée par le

personnel d'assurance qualité comme indiqué au point 2.2 b) ci-dessus. Ce plan doit également être approuvé

par la direction de l'installation d'essai et le donneur d'ordre si la réglementation ou la législation du pays où

l'étude est réalisée l'impose.

2.

a) Les amendements apportés au plan de l'étude doivent être justifiés et approuvés par le directeur de l'étude,

qui les date et les signe, puis conservés avec le plan de l'étude.

b) Les déviations du plan de l'étude doivent être décrites, expliquées, déclarées et datées en temps utile par le

directeur de l'étude et par le ou les responsables principaux des essais, puis conservées avec les données brutes

de l'étude.

3.

Pour les études à court terme, on peut utiliser un plan général d'étude accompagné d'un complément spécifique

de l'étude considérée.

8.2. Contenu du plan de l'étude

Le plan de l'étude doit comporter les renseignements suivants, dont la liste n'est pas limitative

1)

Identification de l'étude, de l'élément d'essai et de l'élément de référence

a)

un titre descriptif;

b)

un exposé précisant la nature et l'objet de l'étude;

c)

l'identification de l'élément d'essai par un code ou par un nom (IUPAC, numéro du CAS, paramètres

biologiques, etc.);

d)

l'élément de référence à utiliser.

2)

Renseignements relatifs au donneur d'ordre et à l'installation d'essai

a)

le nom et l'adresse du donneur d'ordre;

b)

le nom et l'adresse de toute installation d'essai et de tout site d'essai concernés;

c)

le nom et l'adresse du directeur de l'étude;

d)

le nom et l'adresse du ou des responsables principaux des essais, et la ou les phases de l'étude déléguées

par le directeur de l'étude au ou aux responsables principaux des essais.

3)

Dates

a)

la date de l'approbation du plan de l'étude par apposition de la signature du directeur de l'étude. La date de

l'approbation du plan de l'étude par apposition de la signature de la direction de l'installation d'essai et du

donneur d'ordre si la réglementation ou la législation du pays où l'étude est effectuée l'impose;

b)

les dates proposées pour le début et la fin de l'expérimentation.

4)

Méthodes d'essai

L'indication de la ligne directrice de l'OCDE pour les essais ou d'une autre ligne directrice ou méthode à utiliser.

5) Points particuliers (lorsqu'il y a lieu)

a)

la justification du choix du système d'essai;

b)

la caractérisation du système d'essai, c'est-à-dire l'espèce, la race, la variété, l'origine, le nombre d'individus, la

gamme de poids, le sexe, l'âge et autres informations pertinentes;

c)

la méthode d'administration et les raisons de son choix;

d)

les taux de dose et/ou les concentrations, ainsi que la fréquence et la durée de l'administration ou de

l'application;

e)

des renseignements détaillés sur la conception de l'expérience, qui comprennent une description du

déroulement chronologique de l'étude, de tous les matériaux, méthodes et conditions, de la nature et de la

fréquence des analyses, des mesures, des observations et des examens à réaliser, ainsi que des méthodes

statistiques à utiliser (le cas échéant).

6)

Enregistrements et comptes rendus

La liste des enregistrements et des comptes rendus qu'il faut conserver.

8.3. Réalisation de l'étude

1.

Il faut donner à chaque étude une identification qui lui soit propre. Tous les éléments relatifs à une étude donnée

doivent porter cette identification. Les spécimens de l'étude doivent être identifiés de façon à confirmer leur

origine. Cette identification doit permettre la traçabilité, en tant que de besoin, du spécimen et de l'étude.

2.

L'étude doit se dérouler conformément au plan arrêté.

3.

Toutes les données obtenues au cours de la réalisation de l'étude doivent être enregistrées de manière directe,

rapide, précise et lisible par la personne qui les relève. Les relevés de données doivent être signés ou paraphés

et datés.

4.

Toute modification des données brutes doit être consignée de façon à ne pas cacher la mention précédente; il

faut indiquer la raison du changement avec la date, la signature ou le paraphe de la personne qui y procède.

5.

Les données obtenues directement sous forme d'entrée informatique doivent être identifiées comme telles lors

de l'introduction des données par la ou les personnes responsables de la saisie directe. La conception du

système informatique doit toujours permettre la rétention de l'intégralité des vérifications à rebours de façon

à montrer toutes les modifications apportées aux données sans cacher la mention initiale. Il doit être possible

d'associer toutes les modifications apportées aux données avec les personnes y ayant procédé grâce, par

exemple, à des signatures électroniques mentionnant la date et l'heure. Les raisons des modifications seront

mentionnées.

9. Établissement du rapport sur les résultats de l'étude

9.1. Généralités

1.

Il faut établir un rapport final pour chaque étude. Pour les études à court terme, un rapport final normalisé

pourra être préparé et s'accompagner d'un complément particulier à l'étude.

2.

Les responsables principaux des essais ou les scientifiques participant à l'étude doivent signer et dater leurs

rapports.

3.

Le directeur de l'étude doit signer et dater le rapport final afin d'indiquer qu'il assume la responsabilité de la

validité des données. Le degré de conformité avec les présents principes de bonnes pratiques de laboratoire

doit être indiqué.

4.

Les corrections et additions apportées à un rapport final doivent se présenter sous forme d'amendements. Ces

amendements doivent préciser clairement la raison des corrections ou des additions et être signés et datés par

le directeur de l'étude.

5.

La remise en forme du rapport final pour se conformer aux conditions de soumission imposées par une autorité

nationale réglementaire ou chargée de l'homologation ne constitue pas une correction, une addition ou un

amendement à ce rapport final.

9.2. Contenu du rapport final

Le rapport final doit donner les renseignements suivants, sans se limiter à ceux-ci

1)

Identification de l'étude et des éléments d'essai et de référence

a) un titre descriptif;

b) l'identification de l'élément d'essai par un code ou par un nom (IUPAC, numéro du CAS, paramètres

biologiques, etc.);

c) l'identification de l'élément de référence par un nom;

d) la caractérisation de l'élément d'essai, notamment sa pureté, sa stabilité et son homogénéité.

2)

Renseignements relatifs au donneur d'ordre et à l'installation d'essai

a. le nom et l'adresse du donneur d'ordre;

b. le nom et l'adresse de chaque installation et site d'essai concernés;

c. le nom et l'adresse du directeur de l'étude;

d. le nom et l'adresse du ou des responsables principaux des essais et les phases de l'étude qui leur sont

déléguées, le cas échéant;

e. le nom et l'adresse des scientifiques ayant fourni des comptes rendus pour le rapport final.

3)

Dates

Les dates de début et d'achèvement de l'expérimentation.

4)

Déclaration

Une déclaration sur le programme d'assurance qualité énumérant les types d'inspections réalisées et leurs dates, y

compris la ou les phases inspectées, ainsi que les dates auxquelles chacun des résultats des inspections a été

communiqué à la direction et au Directeur de l'étude, ainsi qu'au ou aux responsables principaux des essais, le cas

échéant. Cette déclaration servira, en outre, à confirmer que le rapport final reflète les données brutes.

5)

Description des matériaux et des méthodes d'essai

a. une description des méthodes et des matériaux utilisés;

b. l'indication de la ligne directrice de l'OCDE pour les essais, ou d'une autre ligne directrice ou méthode.

6)

Résultats

a) un résumé des résultats;

b) toutes les informations et les données demandées par le plan de l'étude;

c) un exposé des résultats, comprenant les calculs et les déterminations d'intérêt statistique;

d) une évaluation et un examen des résultats et, s'il y a lieu, des conclusions.

7)

Stockage

Le lieu où le plan de l'étude, les échantillons des éléments d'essai et de référence, les spécimens, les données brutes,

ainsi que le rapport final doivent être conservés.

10. Stockage et conservation des archives et des matériaux

10.1.Seront conservés dans les archives pendant la période spécifiée par les autorités compétentes

a. le plan de l'étude, les données brutes, les échantillons des éléments d'essai et de référence, les spécimens et

le rapport final de chaque étude;

b. des rapports sur toutes les inspections réalisées conformément au programme d'assurance qualité, ainsi que

les schémas directeurs;

c. les relevés des qualifications, de la formation, de l'expérience et des descriptions des tâches du personnel;

d. des comptes rendus et des rapports relatifs à l'entretien et à l'étalonnage de l'équipement;

e. les documents relatifs à la validation des systèmes informatiques;

f. le dossier chronologique de tous les modes opératoires normalisés;

g. des comptes rendus de surveillance de l'environnement.

En l'absence d'une période de conservation requise, l'élimination définitive de tout matériel d'étude doit être étayée

par des documents. Lorsque des échantillons des éléments d'essai et de référence et des spécimens sont éliminés avant

l'expiration de la période de conservation requise pour quelque raison que ce soit, cette élimination doit être justifiée

et étayée par des documents. Des échantillons des éléments d'essai et de référence et des spécimens ne doivent être

conservés qu'aussi longtemps que la qualité de la préparation en permet l'évaluation.

10.2.Le matériel conservé dans des archives sera indexé de façon à en faciliter le stockage et la consultation

méthodiques.

10.3.Seul le personnel autorisé par la direction aura accès aux archives. Toute entrée et sortie de matériel archivé

doit être correctement consignée.

10.4.Si une installation d'essai ou un dépôt d'archives cesse ses activités et n'a pas de successeur légal, les archives

doivent être remises au ou aux donneurs d'ordre de la ou des études.

Editeur

Service Central de Législation, 43, boulevard F.-D. Roosevelt, L-2450 Luxembourg

Imprimeur

Imprimerie de la Cour Victor Buck, s. à r. l. Leudelange