Sotsiaalminister — Ravimpreparaatide registreerimiseks vajaliku täiendava dokumentatsiooni eeskiri — RTL, 95, 1187

Ravimiseaduse (RT I 1996, 3, 56; 49, 954; 1997, 93, 1564; 1998, 36/37, 554) paragrahvi 5 lõike 5 ja paragrahvi 11 alusel ning lähtudes Euroopa Liidu Nõukogu direktiividest 65/65/EMÜ, 75/318/EMÜ, 75/319/EMÜ, 92/27/EMÜ, Euroopa Parlamendi ja Nõukogu direktiivist 94/36/EÜ sotsiaalminister määrab: 1. Kinnitada «Ravimpreparaatide registreerimiseks vajaliku täiendava dokumentatsiooni eeskiri» (lisatud). 2. Tunnistada kehtetuks sotsiaalministri 30. septembri 1996. a määrus nr 26 «Ravimpreparaatide registreerimiseks vajaliku täiendava dokumentatsiooni, pakendi märgistamise ning patsiendi infolehe koostamise eeskirja kinnitamine» (RTL 1996, 121, 630; 1998, 232/233, 943). Minister Eiki NESTOR Kantsler Hannes DANILOV Kinnitatud sotsiaalministri 26. mai 1999. a määrusega nr 40 RAVIMPREPARAATIDE REGISTREERIMISEKS VAJALIKU TÄIENDAVA DOKUMENTATSIOONI EESKIRI Ravimpreparaadi registreerimisel nõutav täiendav dokumentatsioon peab olema eesti või inglise keeles. Ravimiametil on õigus aktsepteerida teistes keeltes esitatud dokumentatsiooni. Täiendav dokumentatsioon tuleb rühmitada ja andmete esitamisel kinni pidada järgnevast alajaotusest. I osa. KOKKUVÕTTED I A. Administratiivsed andmed Täidetud ja allkirjastatud taotluse vorm ravimi registreerimiseks, dokumentatsiooni sisukord, riigilõivu maksmist tõendav dokument, näidised, tootmis- ja müügiload teistest riikidest (k.a kehtiv GMP sertifikaat ja viimane inspekteerimise kuupäev). I B1. Ravimpreparaadi omaduste kokkuvõte 1. Ravimpreparaadi nimetus 2. Kvalitatiivne ja kvantitatiivne koostis (toimeaine(te) rahvusvaheline mittekaubanduslik nimi International Nonproprietary Name -- INN ladina keeles, kuuluvus ATC klassifikatsiooni kohaselt). 3. Ravimvorm. 4. Kliinilised andmed 4.1. Näidustused. 4.2. Annustamine ja manustamisviis. 4.3. Vastunäidustused. 4.4. Hoiatused, ettevaatusabinõud ja ettevaatust nõudvad olukorrad. 4.5. Koostoimed teiste ravimite ja ainetega. 4.6. Rasedus ja imetamine. 4.7. Toime reaktsioonikiirusele (liiklusohtlikkus). 4.8. Kõrvaltoimed. 4.9. Üleannustamine. 5. Farmakoloogilised omadused 5.1. Farmakodünaamika. 5.2. Farmakokineetika. 5.3. Prekliinilised ohutuse andmed. 6. Farmatseutilised andmed 6.1. Abiaine(te) loetelu. 6.2. Sobimatus. 6.3. Kõlblikkusaeg. 6.4. Säilitamistingimused. 6.5. Pakendi iseloomustus ja sisu. 6.6 Kasutamis-/käsitsemisjuhend. 7. Müügiloa hoidja nimi ja aadress 8. Müügiloa number 9. Esmase registreerimise / müügiloa uuendamise kuupäev 10. Teksti (osalise) kaasajastamise kuupäev Ravimiametile tuleb esitada kaasajastatud ravimpreparaadi omaduste kokkuvõte ja pakendi infoleht. Lisaks neile tuleb esitada täpne tõlge eesti keeles 3 1/2-tollisel arvutidisketil kasutades Word for Windows programmi. Ravimpreparaadi nimetus tuleb kõikjal tekstis kirjutada sellisel kujul, nagu see on originaalpakendil. Nimede eestindamine ei ole lubatud. Toimeaine nimetus peab tekstis olema vastavalt rahvusvahelisele mittekaubanduslikule nimele eesti keeles, välja arvatud käesoleva peatüki punktis 2 nimetatud juhul. Informatsioon sama toimeainet sisaldavate, kuid erinevate ravimvormide kohta peab olema sama üksikasjalik. Ravimpreparaadi omaduste kokkuvõtte tõlge vaadatakse läbi Ravimiametis ning kinnitatakse registreerimiskomisjonis. Kõik edaspidised muutused või täiendused ravimpreparaadi omaduste kokkuvõttes tuleb eelnevalt kooskõlastada Ravimiametiga. Ravimpreparaadi kohta käiva informatsiooni jagamisel tohib kasutada ainult Ravimiametis läbivaadatud ja registreerimiskomisjonis kinnitatud ravimpreparaadi omaduste kokkuvõtet. Pakendi infolehe ja käsimüügiravimi pakendil oleva kasutamisjuhendi koostamisel tuleb lähtuda Ravimiametis läbivaadatud ja registreerimiskomisjoni poolt kinnitatud ravimpreparaadi omaduste kokkuvõttest. I B2. Ravimpreparaadi pakend ja pakendi infoleht 1. Ravimpreparaadi pakendi ja pakendi infolehe mõisted ja üldnõuded 1.1. Ravimpreparaadi nimetus tähendab ravimpreparaadile antud nime, mis võib olla väljamõeldud, üldtuntud nimetus või teaduslik nimetus, koos kaubamärgi või tootja nimega. Väljamõeldud nime korral ei tohi olla võimalik seda segi ajada üldtuntud nimega, mida ravimpreparaat tegelikult ei sisalda. 1.2. Üldtuntud nimetus on Maailma Tervishoiuorganisatsiooni poolt soovitatud rahvusvaheline mittekaubanduslik nimi. Kui ainel ei ole rahvusvahelist mittekaubanduslikku nime, tuleb kasutada tavaliselt kasutatavat üldtuntud nimetust. 1.3. Ravimpreparaadi tugevus tähendab toimeaine kogust väljendatuna annuse, mahu- või kaaluühiku kohta olenevalt ravimvormist. 1.4. Sisepakend on ravimiga vahetus kokkupuutes olev pakend. 1.5. Välispakend on pakend, mille sees on sisepakend. 1.6. Pakendi märgistus tähendab sise- ja välispakendil olevat informatsiooni ravimpreparaadi kohta. 1.7. Pakendi infoleht on ravimpreparaadi kasutajale suunatud informatsioon, mis väljastatakse koos ravimpreparaadiga. 1.8. Müügiloa hoidja on ravimpreparaadi tootja või teda esindav juriidiline isik, kelle nimel ravimpreparaat registreeritakse. Müügiloa hoidja vastutab registreerimisel sätestatud tingimuste täitmise eest ravimpreparaadi turustamisel. 2. Ravimpreparaadi välispakend 2.1. Välispakendil, selle puudumisel sisepakendil, peavad olema järgmised andmed: 2.1.1. ravimpreparaadi nimetus. Kui ravimpreparaat sisaldab ühte toimeainet ja selle nimetus on välja mõeldud, peab ravimpreparaadi nimetus olema koos toimeaine üldtuntud nimetusega. Kui ravimpreparaat on saadaval mitme ravimvormi ja/või ravimtugevusena, peab ravimvorm ja/või ravimtugevus kajastuma ravimpreparaadi nimetuses. Ravimpreparaadi nimetus peab erinema eelnevalt registreeritud ravimpreparaadi nimetustest vähemalt kahe tähe võrra; 2.1.2. toimeainete kvalitatiivne ja kvantitatiivne sisaldus, kasutades üldtuntud nimetusi. Toimeaine nimetus peab olema ladina keeles. Kui ladinakeelset nimetust ei ole, peab toimeaine nimetus olema inglise keeles (kasutada võib lühendatud kirjaviisi). Lisaks võib toimeaine nimetus olla eesti keeles: 2.1.2.1. ühte toimeainet sisaldava ravimi toimeaine sisaldus märgitakse koos ravimpreparaadi nimetusega; 2.1.2.2. kui ravimpreparaat sisaldab rohkem kui ühte toimeainet, tuleb kõigi toimeainete sisaldus esitada üksikannuse (nt tablett, kapsel) kohta; 2.1.2.3. kui toimeaine on ravimpreparaadis derivaadina (nt sool või ester), tuleb see pakendil ära märkida ja nimetada sellele ekvivalentne kogus toimeainet; 2.1.2.4. vedelatel ravimvormidel tuleb kõigi toimeainete sisaldus esitada ühe milliliitri vedeliku või annuse (nt tilk, mõõtlusikas) kohta; 2.1.2.5. salvidel, kreemidel, geelidel märgitakse toimeaine kogus ühe grammi salvi, kreemi, geeli kohta või toimeaine sisaldus kaaluprotsentides; 2.1.2.6. parenteraalselt manustatavatel lahustel rehüdreerimiseks ja dialüüsilahustel, mis sisaldavad anorgaanilisi sooli, tuleb toimeaine(te) kogus näidata lisaks ka millimoolides; 2.1.2.7. ravimvormidel, kus toimeaine on kontsentraadina, peab pakendil olema toimeaine kogus preparaadis ja ühes milliliitris, samuti peab nende ravimpreparaatide pakendil olema lahjendamisjuhis; 2.1.2.8. ravimvormidel, kus toimeaine on rekonstitutsioonipulbrina ja toimeainet on rohkem kui ühekordselt manustatakse, peab pakendile lisama, et vastavalt lahjendamisjuhisele lahustamisel sisaldab ravimpreparaat toimeainet x milligrammi ühe milliliitri kohta, samuti peab nende ravimpreparaatide pakendil olema lahjendamisjuhis; 2.1.2.9. transdermaalsete plaastrite (terapeutiliste süsteemide) välis- ja sisepakendil peab olema toimeaine sisaldus, ajaühikus vabanev annus ja transdermaalsest plaastrist toimeaine vabanemise pindala; 2.1.2.10. aerosoolidel märgitakse toimeaine sisaldus üksikannuses; 2.1.3. ravimvorm ja kogus kaalu või mahu järgi või ühikutes, olenevalt ravimpreparaadist (kui ravimvormiks on nt infusioonilahus, kapsel, tablett, suposiit või süstelahus, võib selle märkida lühendina, vastavalt «inf», «kaps», «tabl», «sup», «inj»): 2.1.3.1. ravimvorm märgitakse koos ravimpreparaadi nimetusega; 2.1.3.2. doseeritud ravimite (nt tabletid, kapslid, suposiidid, ampullid) korral märgitakse pakendis sisalduvate ühikute arv; 2.1.3.3. vedelikel (nt mikstuurid, suspensioonid) märgitakse vedeliku kogumaht; 2.1.3.4. süstelahuste korral märgitakse vedeliku hulk ühes ampullis, viaalis; 2.1.3.5. salvidel, kreemidel, geelidel märgitakse kogumass grammides; 2.1.3.6. aerosoolidel näidatakse annuste arv ja kogumaht; 2.1.4. teadaolevalt toimet omavad abiained (lisa 2). Süstitava, paikselt kasutatava, inhaleeritava või silmapreparaadi korral tuleb esitada kõik abiained. Kasutada tuleks Euroopa farmakopöas või Euroopa Liidu liikmesriigi farmakopöas kasutatud ladinakeelseid nimetusi. Kui abiainet ei ole eeltoodud farmakopöades kirjeldatud, võib kasutada kolmandate maade farmakopöades kasutatud ladinakeelseid nimetusi. Kui abiaine nimetust ei ole üheski farmakopöas, võib kasutada keemilist nimetust koos tootja poolt antud nimetusega; 2.1.5. manustamisviis, vajadusel manustamistee; 2.1.6. hoiatus «Hoida lastele kättesaamatus kohas»; 2.1.7. vajadusel erihoiatus (lisa 3), olenevalt ravimpreparaadist; 2.1.8. viimane kõlblikkusaeg («Kõlblik kuni: kuu/aasta»). (Nt Kõlblik kuni: 01/2000 või 01-2000, st et ravim on kõlblik kuni 31.01.2000. Viimane kõlblikkusaeg võib olla märgitud ilma viitava tekstita, üksnes kuupäevana); 2.1.9. vajadusel eritingimused säilitamise kohta. Ravimpreparaatidel, mis on pärast avamist või valmistamist ebastabiilsed, tuleb lisaks viimasele kõlblikkusajale näidata märgistuses maksimaalne lubatud kasutamisaeg pärast avamist/valmistamist tundides, päevades või nädalates; 2.1.10. vajadusel erihoiatused kasutamata ravimpreparaadi või tema ülejääkide hävitamise kohta; 2.1.11. müügiloa hoidja nimi ja aadress. Juhul kui müügiloa hoidja ei ole tootja, tuleb märkida mõlemad (aadress võib olla märgitud inglise keeles); 2.1.12. ravimpreparaadi müügiloa number; 2.1.13. partii number (võib olla ilma viitava tekstita, üksnes numbrina); 2.1.14. käsimüügiravimite korral kasutamisjuhend. 2.2. Välispakendil võib olla sümboleid või piktogramme selgitamaks käesoleva eeskirja I osa B2 peatüki punktis 2.1 nõutud andmeid ja muud informatsiooni, mis on vastavuses ravimpreparaadi omaduste kokkuvõttega. Informatsioon ei tohi sisaldada reklaami elemente. 3. Ravimpreparaadi sisepakend 3.1. Sisepakendil olevas tekstis peavad olema käesoleva eeskirja I osa B2 peatüki punktis 2 nõutud andmed, välja arvatud juhul, kui sisepakend vastab punkti 3 alapunktides 3.2 või 3.3 esitatud nõuetele. 3.2. Kui välispakend vastab käesoleva eeskirja I osa B2 peatüki punktis 2 esitatud nõuetele, peavad blisterpakendi kujul oleva sisepakendi tekstis olema vähemalt järgmised andmed: 3.2.1. ravimpreparaadi nimetus punkti 2 alapunktis 2.1.1 esitatud nõuete kohaselt; 3.2.2. müügiloa hoidja nimi; 3.2.3. viimane kõlblikkusaeg punkti 2 alapunktis 2.1.8 esitatud nõuete kohaselt; 3.2.4. partii number (võib olla ilma viitava tekstita, üksnes numbrina). 3.3. Kui sisepakendile ei mahu käesoleva eeskirja I osa B2 peatüki punktis 2 esitatud nõuded täies mahus, peab tekst sisaldama vähemalt järgmisi andmeid: 3.3.1. ravimpreparaadi nimetus ning vajadusel tugevus ja manustamistee; 3.3.2. manustamisviis; 3.3.3. viimane kõlblikkusaeg punkti 2 alapunktis 2.1.8 esitatud nõuete kohaselt; 3.3.4. partii number (võib olla ilma viitava tekstita, üksnes numbrina); 3.3.5. kogus kaalu või mahu järgi või ühikutes. 4. Erinõuded 4.1. Käesoleva eeskirja I osa B2 peatüki punktides 2 ja 3 nimetatud andmed peavad olema kergesti loetavad (teksti suurus vähemalt 7 punkti, «x» tähe kõrgus vähemalt 1,4 mm, reavahe vähemalt 3 mm), arusaadavad ja pakendil püsivad. 4.2. Käesoleva eeskirja I osa B2 peatüki punktis 2 esitatud andmed peavad olema käsimüügiravimitel (retseptiravimil alates 1. jaanuarist 2001. a) eesti keeles, välja arvatud ravimpreparaadi nimetus ning punkti 2 alapunktides 2.1.2, 2.1.4 ja 2.1.11 toodud erandid. Esitatud andmed võivad lisaks olla teis(t)es keeles/keeltes, kuid edastatav informatsioon peab olema sama. 4.3. Retseptiravimi pakendi märgistus võib Ravimiameti loal olla erandjuhul mittevastavuses käesoleva eeskirjaga (nõutava informatsiooni puudumine, võõrkeelne informatsioon). 4.4. Ravimiamet võib vajadusel nõuda lisainformatsiooni paigutamist pakendile. 5. Pakendi infoleht 5.1. Ravimpreparaati ei ole lubatud väljastada ilma pakendi infoleheta, välja arvatud juhul, kui käesoleva eeskirja I osa B2 peatüki punkti 5 alapunktis 5.2 nõutud kogu informatsioon on ravimpreparaadi välis- või sisepakendil. 5.2. Pakendi infoleht peab olema koostatud ravimpreparaadi omaduste kokkuvõtte põhjal; pakendi infoleht peab sisaldama järgmist informatsiooni eesti keeles allpool kehtestatud järjekorras: 5.2.1. ravimpreparaadi identifitseerimine: 5.2.1.1. ravimpreparaadi nimetus käesoleva peatüki punkti 2 alapunktis 2.1.1 esitatud nõuete kohaselt; 5.2.1.2. toimeainete kvalitatiivne ja kvantitatiivne sisaldus ning abiainete kvalitatiivne sisaldus, kasutades üldtuntud nimetusi. Toimeainete sisaldus tuleb esitada üksikannuse (nt tablett, kapsel) kohta. Kui toimeaine on ravimpreparaadis derivaadina (nt sool või ester), tuleb see ära märkida ja nimetada sellele ekvivalentne kogus toimeainet. Vedelatel ravimvormidel tuleb kõigi toimeainete sisaldus esitada ühe milliliitri vedeliku või annuse (nt tilk, mõõtlusikas) kohta. Salvidel, kreemidel, geelidel märgitakse toimeaine kogus ühe grammi salvi, kreemi, geeli kohta või toimeaine sisaldus kaaluprotsentides. Parenteraalselt manustatavatel lahustel rehüdreerimiseks ja dialüüsilahustel, mis sisaldavad anorgaanilisi sooli, tuleb toimeaine(te) kogus näidata lisaks ka millimoolides. Ravimvormidel, kus toimeaine on kontsentraadina, peab olema esitatud toimeaine kogus preparaadis ja ühes milliliitris, lisaks peab olema lahjendamisjuhis. Ravimvormidel, kus toimeaine on rekonstitutsioonipulbrina ja toimeainet on rohkem kui ühekordselt manustatakse, peab lisama, et ravimpreparaat sisaldab toimeainet x milligrammi ühe milliliitri kohta, kui lahustada vastavalt lahjendamisjuhisele. Lisaks peab olema lahjendamisjuhis. Transdermaalsete plaastrite (terapeutiliste süsteemide) puhul peab olema toimeaine sisaldus, ajaühikus vabanev annus ja transdermaalsest plaastrist toimeaine vabanemise pindala. Aerosoolidel märgitakse toimeaine sisaldus üksikannuses; 5.2.1.3. ravimvorm ja kogus kaalu, mahu või ühikute kohta, olenevalt ravimpreparaadist. Doseeritud ravimpreparaatide (nt tabletid, kapslid, suposiidid, ampullid) korral märgitakse pakendis sisalduvate ühikute arv. Vedelikel (nt mikstuurid, suspensioonid) märgitakse vedeliku kogumaht. Süstelahuste korral märgitakse vedeliku hulk ühes ampullis, viaalis. Salvidel, kreemidel, geelidel märgitakse kogumass grammides. Aerosoolidel näidatakse annuste arv ja kogumaht; 5.2.1.4. ravimpreparaadi farmakoterapeutiline grupp või toime patsiendile arusaadavas vormis; 5.2.1.5. müügiloa hoidja nimi ja aadress, juhul kui müügiloa hoidja ei ole tootja, tuleb märkida mõlemad; 5.2.2. hoiatused: 5.2.2.1. «Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, lisainformatsiooni saamiseks pidage nõu arstiga»; 5.2.2.2. retseptiravimil lisaks: «Ravimit ei tohi anda teistele ka juhul, kui nende haigusnähud tunduvad olevat sarnased»; 5.2.3. näidustused; 5.2.4. informatsioon, mis on vajalik enne ravimi kasutamist: 5.2.4.1. vastunäidustused (märge: «Informeerige arsti enne ravimi tarvitamist, kui Teil on mõni eelnimetatud haigusseisunditest»); 5.2.4.2. preparaadi kasutamisega seotud ettevaatusabinõud; 5.2.4.3. preparaadi toimet mõjustavad koostoimed teiste ravimite ja ainetega (nt alkohol, tubakas, toiduained), märge «Informeerige arsti teistest kasutatavatest ravimitest»; 5.2.4.4. erihoiatused, mis peavad sisaldama järgmist informatsiooni: kasutamine lastel, rasedatel, rinnaga toitmise ajal, vanuritel või kaasuvate haiguste korral; vajadusel ravimpreparaadi liiklusohtlikkus (uimasus, reaktsioonikiiruse vähenemine); teadaolevalt toimet omavad abiained (lisa 2); 5.2.5. ravimpreparaadi kasutamisjuhend: 5.2.5.1. annus (kui ravimit võib manustada vastsündinule, imikule, alla 3-aastasele lapsele, tuleb annused näidata ühe kilogrammi kehakaalu kohta ööpäevas); 5.2.5.2. manustamisviis (kas sõltub söögikordadest, kas neelata tervelt, närida, lahustada, imeda, kas peale juua või mitte), vajadusel manustamistee (välispidiste ravimite puhul märkida, kas võib manustada limaskestadele, silma- ja kõrvaravimite puhul aseptika nõuded, manustamise metoodika); 5.2.5.3. manustamissagedus, vajadusel täpsustada kellaajad; 5.2.5.4. vajadusel ravi kestus. Millal tuleb ravi lõpetada. Kas võib ravi lõpetada, kui patsient tunneb ennast paremini. Hoiatus: «Haigusnähtude püsimisel konsulteerige arstiga»; 5.2.5.5. vajadusel informatsioon üleannustamise kohta (sümptomid, esmaabivõtted). Soovitused: «Üleannustamise kahtluse korral pöörduge kohe arsti poole», paikselt kasutatavate ravimite puhul: «Juhusliku allaneelamise korral pöörduge kohe arsti poole»; 5.2.5.6. vajadusel informatsioon tegevuse kohta, kui unustati mõni annus võtmata; 5.2.5.7. vajadusel informatsioon selle kohta, kas pärast ravi lõpetamist/katkestamist võivad tekkida ärajätunähud; 5.2.6. kõrvaltoimete loetelu, mis võivad tekkida terapeutiliste annuste kasutamisel ja kuidas nende ilmnemisel käituda. Vajadusel soovitus viivitamatult konsulteerida arstiga. Soovitus: «Loetelus nimetamata kõrvaltoimete ilmnemisel informeerige arsti»; 5.2.7. ravimpreparaadi kõlblikkusaega ja säilitamist puudutav informatsioon: 5.2.7.1. hoiatus: «Pärast kõlblikkusaja lõppu mitte kasutada»; 5.2.7.2. vajadusel säilitamise eritingimused (nt valguse, niiskuse, kuumuse või külmumise eest kaitstult); 5.2.7.3. vajadusel riknemise visuaalsed ilmingud; 5.2.8. kuupäev, millal pakendi infoleht kaasajastati. 5.3. Ravimiamet võib pakendi infolehest välja jätta teatud näidustused, millest informatsiooni levimine võib patsienti kahjustada. 6. Erinõuded 6.1. Pakendi infolehel võib olla sümboleid või piktogramme selgitamaks käesoleva eeskirja I osa B2 peatüki punktis 5 nõutud andmeid ja muud informatsiooni, mis on vastavuses ravimpreparaadi omaduste kokkuvõttega. Informatsioon ei tohi sisaldada reklaamielemente. 6.2. Pakendi infoleht peab olema eesti keeles (välja arvatud ravimpreparaadi nimetus), patsiendile kergesti loetav (teksti suurus vähemalt 8 punkti, reavahe vähemalt 3 mm) ja arusaadav. Pakendi infoleht võib olla lisaks teis(t)es keeles/keeltes, kuid edastatav informatsioon peab olema sama. I B3. Euroopa Liidu maades kinnitatud ravimpreparaadi omaduste kokkuvõte I C. Ekspertarvamused I C1. Ekspertarvamus keemilise, farmatseutilise ja bioloogilise dokumentatsiooni kohta I C2. Ekspertarvamus toksiko-farmakoloogilise dokumentatsiooni kohta I C3. Ekspertarvamus kliinilise dokumentatsiooni kohta. II osa. KEEMILINE, FARMATSEUTILINE JA BIOLOOGILINE DOKUMENTATSIOON II A. Koostis 1. Ravimpreparaadi koostis Komponentide nimetused Ühikuline ja/või protsentuaalne koostis Komponentide funktsioon Viide standardile Toimeaine(d) Abiaine(d) 2. Pakendi lühikirjeldus 2.1. Pakkematerjalide liik. 2.2. Kvalitatiivne koostis. 2.3. Sulgemismeetod. 2.4. Avamismeetod. 3. Kliinilisteks uuringuteks kasutatud preparaadi lähtekoostis 4. Ravimpreparaadi väljatöötamisprotsess 4.1. Formulatsiooni, koostise, komponentide ja pakendi valikut puudutavad selgitused, mida tuleb vajadusel täiendada ravimpreparaadi väljatöötamisprotsessi käigus saadud andmetega. 4.2. Ravimpreparaati liias lisatud komponentide kogused koos põhjendusega. 4.3. Ravimpreparaadi väljatöötamisprotsessi käigus tehtud analüüside detailne kirjeldus, nt toimeaine vabanemise uuringud in vitro tahkete ravimvormide puhul. II B. Valmistamismeetod 1. Komponentide kogused ühe seeria tootmiseks (sh seeria suurus) 2. Tootmisprotsess 2.1. Tootmisesisese kontrolli ja ravimpreparaadi valmistamisprotsessi täpsed kirjeldused. 2.2. Tootmisskeem. 3. Tootmisprotsessi hinnang, kui kasutatakse mittestandardset tootmismeetodit või see on kriitiline antud ravimpreparaadile. Tulemused peavad näitama, et tootmisprotsess ja selle käigus kasutatavad kindlaksmääratud kvaliteediga lähteained ning aparatuur on sobivad ning annavad spetsifikatsioonides kirjeldatud kvaliteediga ravimpreparaadi. II C. Lähteainete kontroll 1. Toimeaine(d) 1.1. Spetsifikatsioonid ja rutiinselt läbiviidavad testid: 1.1.1. toimeaine(d), mida on kirjeldatud farmakopöas; 1.1.2. toimeaine(d), mida ei ole kirjeldatud farmakopöas: 1.1.2.1. omadused; 1.1.2.2. samastamine; 1.1.2.3. puhtustestid (peavad sisaldama piire igale tuntud lisandile eraldi, nende summale, igale tundmatule eraldi ning nende summale): füüsikalised, keemilised, teised testid. 1.2. Teaduslikud andmed: 1.2.1. nomenklatuur: 1.2.1.1. rahvusvaheline mittekaubanduslik nimetus; 1.2.1.2. keemiline nimetus; 1.2.1.3. teised nimetused; 1.2.1.4. laborikood; 1.2.2. kirjeldus: 1.2.2.1. füüsikaline olek; 1.2.2.2. struktuurvalem koos makromolekulide konformatsiooni andmetega; 1.2.2.3. molekulvalem; 1.2.2.4. suhteline molekulmass; 1.2.2.5. stereoisomerism; 1.2.3. tootmine: 1.2.3.1. tootjate nimed ja aadressid; 1.2.3.2. tootmise või sünteesi käik koos tootmisskeemiga; 1.2.3.3. protsessi kirjeldus, kaasa arvatud tootmisesisene kontroll; 1.2.3.4. katalüsaatorid, samuti andmed lahustite, reaktiivide, abiainete kohta; 1.2.3.5. puhastamisastmed, mis sisaldavad täiendavate puhastamisastmete rakendamise kriteeriume koos tulemustega; 1.2.4. kvaliteedi kontroll tootmise ajal: 1.2.4.1. lähteained; 1.2.4.2. vaheproduktide olemasolu korral nende kontrolltestid; 1.2.5. väljatöötamisprotsessi keemiline iseloomustus: 1.2.5.1. keemilise struktuuri tõestus (sünteesi käik, olulisimad vaheetapid, elemendianalüüs, mass-spekter, NMR, IR, UV, teised); 1.2.5.2. võimalik isomerism; 1.2.5.3. füüsikalis-keemiline iseloomustus (lahustuvus, füüsikalised omadused, polümorfism, pKa ja pH väärtused, teised); 1.2.5.4. esmase referentsaine täielik iseloomustus; 1.2.5.5. rutiinselt läbiviidavate testide ja standardite, nt tööstandardi analüütiline hinnang ja valiku selgitused; 1.2.6. lisandid: 1.2.6.1. sünteesi käigus tekkida võivad lisandid; 1.2.6.2. tootmise ja puhastamise käigus tekkida võivad lisandid (laguproduktid); 1.2.6.3. analüüsieeskirjad ja minimaalse määramist võimaldava koguse piirid; 1.2.7. seeriaanalüüs: 1.2.7.1. seeriate tootmise kuupäev, tootmiskoht, seeria suurus ja seeriate kasutamine, kaasa arvatud seeriad, mida kasutati prekliinilisteks ja kliinilisteks uuringuteks; 1.2.7.2. tulemused; 1.2.7.3. esmase referentsaine ja teiste referentsainete analüüsitulemused. 2. Abiaine(d) 2.1. Spetsifikatsioonid ja rutiinselt läbiviidavad testid: 2.1.1. abiaine(d), mida on kirjeldatud farmakopöas; 2.1.2. abiaine(d), mida ei ole kirjeldatud farmakopöas: 2.1.2.1. omadused; 2.1.2.2. samastamine; 2.1.2.3. puhtustestid, mis peavad sisaldama piire igale tuntud lisandile eraldi, nende summale, igale tundmatule eraldi ning nende summale: füüsikalised; keemilised; 2.1.2.4. muud testid; 2.1.2.5. kvantitatiivse sisalduse määramise meetod ja/või vajadusel selle meetodi hindamine. 2.2. Teaduslikud andmed Andmed abiaine(te) kohta, mida kasutatakse ravimpreparaatides esimest korda. 3. Pakkematerjal (esmane pakend) 3.1. Spetsifikatsioonid ja rutiinselt läbiviidavad testid: 3.1.1. materjali tüüp; 3.1.2. ehitus; 3.1.3. kvaliteedi spetsifikatsioonid (rutiinselt läbiviidavad testid) ja analüüsieeskirjad. 3.2. Teaduslikud andmed: 3.2.1. pakkematerjalide väljatöötamisprotsess; 3.2.2. seeriaanalüüsi tulemused. II D. Vaheproduktide kontroll (vajadusel) Tuleb eristada tootmisesisest kontrolli ja vaheproduktide kontrolli. II E. Lõpp-produkti kontroll 1. Spetsifikatsioonid ja rutiinselt läbiviidavad testid 1.1. Spetsifikatsioonid ja testid pärast tootmist, üldiseloomustus, spetsiifilised standardid. 1.2. Analüüsimeetodid: 1.2.1. toimeaine(te) samastamise ja kvantitatiivse sisalduse määramise meetodid. Kirjeldus peab olema detailne, sh bioloogilised ja mikrobioloogilised meetodid, kui neid kasutatakse, koos teiste testidega, sh testid Euroopa Farmakopöa ravimvormide üldmonograafiates: 1.2.1.1. samastamistestid; 1.2.1.2. toimeaine(te) kvantitatiivne määramine; 1.2.1.3. puhtustestid; 1.2.1.4. farmatseutilised testid, nt toimeaine vabanemine in vitro; 1.2.2. abiaine(te) samastamine ja sisalduse määramine: 1.2.2.1. värvainete samastamistestid; 1.2.2.2. antimikroobsete või keemiliste konservantide sisalduse määramine koos piiridega. 2. Teaduslikud andmed 2.1. Meetodite analüütiline hinnang ning rutiinselt läbiviidavate testide ja standardite (nt tööstandardid) valiku selgitus. 2.2. Seeriaanalüüs: 2.2.1. seeriate tootmise kuupäev, tootmiskoht, seeria suurus ja seeriate kasutus; 2.2.2. tulemused; 2.2.3. esmase referentsaine ja teiste referentsainete analüüsitulemused. II F. Stabiilsusuuringud 1. Toimeaine(te) stabiilsusuuringud 1.1. Seeriad. 1.2. Üldine uuringu metoodika: 1.2.1. stresstingimused; 1.2.2. normaaltingimused. 1.3. Analüüsimeetodid: 1.3.2. kvantitatiivne sisaldus; 1.3.3. laguproduktide määramine. 1.4. Analüüsimeetodite hinnangud, kaasa arvatud minimaalse määramist võimaldava koguse piirid (kaasa arvatud algandmed). 1.5. Testide tulemused. 1.6. Järeldused. 2. Lõpp-produkti stabiilsusuuringud 2.1. Spetsifikatsioonid kõlblikkusajaks. 2.2. Seeriad ja pakend. 2.3. Uurimismeetodid: 2.3.1. uuringud kogu taotletud kõlblikkusaja jooksul ettenähtud säilitustingimustel; 2.3.2. uuringud muudes tingimustes. 2.4. Uuritud näitajad: 2.4.1. füüsikalised; 2.4.2. mikrobioloogilised; 2.4.3. keemilised; 2.4.4. kromatograafilised; 2.4.5. pakendi ja preparaadi vastastikune sobivus. 2.5. Analüüsimeetodite hindamine: 2.5.1. meetodi kirjeldus; 2.5.2. analüütiline hinnang. 2.6. Testide tulemused, kaasa arvatud algandmed ja viited laguproduktidele. 2.7. Järeldused: 2.7.1. kõlblikkusaeg ja säilitustingimused; 2.7.2. kõlblikkusaeg pärast manustamiskõlblikuks muutmist ja/või esmast avamist. 2.8. Käimasolevad stabiilsusuuringud. 3. Erinõuded 3.1. Ravimpreparaatides on lubatud käesoleva korra lisas 1 toodud värvained. 3.2. Kasutatud mõiste «Farmakopöa» vastab Euroopa Majandusühenduse Nõukogu direktiivi 75/318/EMÜ (OJ No L 147 of 9.6.1975, p 1) lisas kasutatud mõistele. II G. Biosaadavus/bioekvivalentsus Süsteemset toimet avaldavate enteraalseks manustamiseks mõeldud ravimpreparaatide kohta, mis ei ole Eestis varem registreeritud, tuleb esitada andmed biosaadavuse kohta. Kui Eestis on varem registreeritud süsteemset toimet avaldav sama toimeainet sisaldav sarnaste farmakokineetiliste parameetritega enteraalseks manustamiseks mõeldud ravimpreparaat, tuleb esitada andmed bioekvivalentsusuuringute kohta, kus referentspreparaadina on kasutatud üldtunnustatud või Eestis varem registreeritud süsteemset toimet avaldavat sama toimeainet sisaldavat sarnaste farmakokineetiliste parameetritega enteraalseks manustamiseks mõeldud ravimpreparaati. Bioekvivalentsusuuringuks valitud referentspreparaat tuleb kooskõlastada Ravimiametiga. Süsteemset toimet avaldavate modifitseeritud vabanemisajaga enteraalseks manustamiseks mõeldud ravimpreparaatide biosaadavuse kohta tuleb esitada andmed püsiva kontsentratsiooni tingimustes läbi viidud biosaadavusuuringute põhjal. III osa. FARMAKOLOOGILINE JA TOKSIKOLOOGILINE DOKUMENTATSIOON III A. Toksilisuse uuringud 1. Äge mürgistus. 2. Alaäge ja krooniline mürgistus. III B. Uuringud reproduktiivset funktsiooni mõjutava toime kohta (fertiilsus, embrüo mürgistus, teratogeensus, peri- ja postnataalne toime) III D. Uuringud mutageense potentsiaali kohta III E. Uuringud kartsinogeense potentsiaali kohta III F. Farmakodünaamika uuringud 1. Toimemehhanism, toimed erinevatel loomaliikidel (ED50 väärtused). 2. Teised farmakodünaamilised toimed: uuringud, mis on olulised ravimi kõrvaltoimete selgitamiseks. 3. Uuringud koostoimete, taluvuse kohta. III G. Farmakokineetika nii üksikannuse kui korduva manustamise kohta 1. Imendumine. 2. Jaotumus. 3. Metabolism ja eritumine. III H. Paiksed toimed III Q. Eriuuringud, nt toksilised koostoimed, keemilise ebapuhtuse, metaboliitide ja degradatsiooniproduktide toksilisus, tundlikkustestid, allergeensuse testid IV osa. KLIINILINE DOKUMENTATSIOON IV A. Kliinilis-farmakoloogiline dokumentatsioon 1. Farmakodünaamika (toime ja taluvus, uuringud toime kestuse kohta, toime sõltuvus annusest, toime kesknärvisüsteemile, hingamisele, vereringele, vere koostisele, maksa- ja neerufunktsioonile). Iga uuringu kohta tuleb esitada kokkuvõte, protokoll, tulemused, järeldused. 2. Farmakokineetika (lõpp-produkti biosaadavus, kõik asjakohased farmakokineetilised andmed, nt imendumise kiirus ja imendunud toimeaine hulk erinevate manustamisviiside korral, kontsentratsioon plasmas, poolväärtusajad, kliirens, metabolism ja eritumine). Uuringud peavad sisaldama andmeid üksikannuse ja vajadusel korduva manustamise kohta. Võimalusel tuleb esitada andmed plasmakontsentratsiooni kohta, mille juures tekib farmakoloogiline ja/või terapeutiline toime, ning ka plasmakontsentratsiooni kohta, mille saavutamisel tekivad kõrvaltoimed. Iga uuringu kohta tuleb esitada kokkuvõte, protokoll, tulemused, järeldused. Tulemused esitada vastavalt uuritud populatsioonile: terved vabatahtlikud, patsiendid, patsientide erirühmad. IV B. Kliiniline kogemus Dokumentatsioon peab sisaldama kõigi läbiviidud katsete kirjeldusi, kaasa arvatud lõpetamata uuringud. 1. Kliinilised uuringud Esitatud uuringud peavad olema läbi viidud lähtudes hea kliinilise praktika (Good Clinical Practice) eeskirjadest ja kirjeldatud peavad olema uuringu teaduslik taust ja ülesanne, uuringu ülesehitus ja uuringus osalejate valiku kriteeriumid, uuritava ravimi manustamise kord ja uuringus osalejate muu ravi, uuritava ravimi efektiivsuse ja ohutuse hindamine, andmete kogumise metoodika ja statistiline andmetöötlus, uuringu kvaliteedi tagamise ja kontrolli süsteem ning uuringu eetilised aspektid. Iga uuringu kohta tuleb esitada kokkuvõte. 2. Turustamisjärgsed ohutuse andmed (kui on olemas), sh kõrvaltoimed ja teatised, ravi saanud patsientide arv. Kantsler Hannes DANILOV Lisa 1 «Ravimpreparaatide registreerimiseks vajaliku täiendava dokumentatsiooni eeskirja» juurde RAVIMPREPARAATIDES LUBATUD VÄRVAINETE NIMEKIRI Värvus Numbriline tunnus E number* Värvaine nimetus Värvi indeks* Kollane E 100 Kurkumiin 75 300 E 101 (i) Riboflaviin (ii) Riboflaviin-5'-fosfaat E 102 Tartrasiin 19 140 E 104 Kinoliinkollane, Quinoline Yellow 47 005 Oranþ E 110 Päikeseloojangukollane, Sunset Yellow FCF, oranþkollane S 15 985 Punane E 120 Karmiinhape, karmiinid, Cochineal 75 470 E 122 Asorubiin, karmosiin 14 720 E 123 Amarant 16 185 E 124 Erkpunane 4R, Ponceau 4R, Cochineal Red A 16 255 E 127 Erütrosiin 45 430 E 129 Võlupunane AC, Allura Red AC 16 035 Sinine E 131 Patentsinine V, Patent Blue V 42 051 E 132 Indigotiin, indigokarmiin 73 015 E 133 Briljantsinine FCF, Brilliant Blue FCF 42 090 Roheline E 140 Klorofüllid ja klorofülliinid: (i) Klorofüllid (ii) Klorofülliinid 75 810 75 815 E 141 Klorofülli ja klorofülliini vasekompleksid (i) klorofülli vasekompleksid (ii) klorofülliini vasekompleksid 75 815 E 142 Roheline S, Green S 44 090 Pruun E 150a Karamell E 150b Sulfitkaramell E 150c Ammooniumkaramell E 150d Ammooniumsulfitkaramell E 151 Briljantmust BN, Brilliant Black BN, Must PN, Black PN 28 440 E 153 Taimne süsi 77 266 E 155 Pruun HT, Brown HT 20 285 Erinevad varjundid E 160a Karoteenid: (i) karoteenide segud 75 130 (ii) beetakaroteen 40 800 E 160c Paprikaekstrakt, kapsantiin, kapsorubiin E 160d Lükopeen 75 125 E 160e ß-apo-8'-karotenaal (C 30) 40 820 E 160f ß-apo-8'-karoteenhappe etüülester (C 30) 40 825 E 161b Luteiin E 162 Peedipunane, betaniin E 163 Antotsüaanid E 170 Kaltsiumkarbonaat 77 220 E 171 Titaandioksiid 77 891 E 172 Raudoksiidid ja -hüdroksiidid 77 491 77 492 77 499 * Lisaainete identifitseerimise number Euroopa Liidus, mis tõendab, et lisaained vastavad puhtuse ja teiste kvaliteedinäitajate osas JECFA (Joint WHO/FAO Expert Committee on Food Additives) spetsifikatsioonides olevatele kriteeriumidele. ** Värviindeksi number vastavalt väljaandele «Colour Index» 3. trükk (1982), köide 1--7, 1315. Lisa 2 «Ravimpreparaatide registreerimiseks vajaliku täiendava dokumentatsiooni eeskirja» juurde TEADAOLEVALT TOIMET OMAVAD ABIAINED JA NÕUTAV INFORMATSIOON PAKENDI INFOLEHEL Nimetus E number Vajalik märkida Informatsioon/hoiatused pakendi infolehel (kasutajale arusaadavas keeles) Aspartaam E951 Alati Sisaldab fenüülalaniini allikat Bensalkooniumkloriid Alati silmaravimites Muudab pehmete kontaktläätsede värvust Bensoehape ja bensoaadid E210-E312 Alati Bensoehape ärritab nahka, silmi ja limaskesti; suurendab vastsündinute riski haigestuda kollatõppe Bensüülalkohol Alati parenteraalsetes ravimites Kuni 3-aastastele vastunäidustatud Boorhape, tema soolad ja estrid Alati Kuni 3-aastastele vastunäidustatud Bronopool Alati Butüleeritud hüdroksüanisool E320 Alati Toimib nahka, silmi ja limaskesti ärritavalt Butüleeritud hüdroksütolueen E321 Alati Toimib nahka, silmi ja limaskesti ärritavalt Dimetüülsulfoksiid Alati Võib tekitada maoärritusnähte, kõhulahtisust, uimasust, peavalu Etanool Kui ravimi ühekordne annus sisaldab etanooli enam kui 0,05 g, peab alkoholi % olema märgitud etiketile; etiketil peab olema märge «vaata infolehte» Kui alkoholi kogus maksimaalses ööpäevases annuses on 0,05 . . . 3 g: HOIATUSED: Ravim sisaldab . . . mahu% etanooli. Iga ühekordne annus sisaldab . . . g alkoholi. See ravim ei ole soovitatav maksapuudulikkusega haigetele, epilepsiaga haigetele, alkohoolikutele ning ajukahjustuse või ajuhaigustega patsientidele ja rasedatele ning lastele. Võib muuta või tugevdada teiste ravimite toimet. Kui alkoholi kogus maksimaalses ööpäevases annuses on üle 3 g: HOIATUSED: Ravimpreparaat sisaldab . . . mahu% etanooli. Iga ühekordne annus sisaldab . . . g etanooli. Ettevaatust! Seda ravimit ei tohi võtta lapsed, rasedad, maksapuudulikkusega haiged, epilepsiaga haiged, alkohoolikud ning ajukahjustuse või ajuhaigustega patsiendid. Ravikuuri ajal hoiduda autojuhtimisest ja liikuvate mehhanismidega töötamisest. Reaktsioonikiirus võib halveneda. Võib muuta või tugevdada teiste ravimite toimet. Paikseks kasutamiseks ettenähtud ravimid: sage kasutamine ärritab ja kuivatab nahka Fenüülalaniin Alati Ohtlik fenüülketonuuriat põdevatele inimestele Fenüülelavhõbeda soolad (atsetaat, boraat, nitraat) Alati Nahka ärritav toime. Paiksel kasutamisel silmas võib tekkida «elavhõbeda lääts» ja atüüpiline vöötjas keratopaatia. Formaldehüüd Kui sidumata aine sisaldus valmistootes ületab 0,05 mahu% Kui formaldehüüdi sisaldavat ravimit kasutatakse seespidiselt, võib see põhjustada maoärritusnähte ja kõhulahtisust. Formaldehüüdi aurud ärritavad silmi ja nina. Kui formaldehüüdi sisaldab paikseks kasutamiseks ettenähtud ravim, siis hoiatus: «Ravim võib põhjustada allergiat!» Fruktoos Alati Ravim sisaldab . . . g fruktoosi. Võttes aluseks annustamise, sisaldab iga üksikannus . . . g fruktoosi. Ei sobi päriliku fruktoositalumatusega patsientidele. Diagnoosimata omandatud fruktoositalumatuse võimaluse tõttu võib seda ravimit anda vastsündinutele ja väikelastele ainult pärast arstiga konsulteerimist Galaktoos Alati Ravim sisaldab . . . g galaktoosi. Võttes aluseks annustamise, sisaldab iga üksikannus . . . g galaktoosi. Mitte kasutada laktaasi puudulikkuse korral, galaktoseemia või glükoosi/galaktoosi malabsorptsiooni sündroomi korral Glükoos Alati Ravim sisaldab . . . g glükoosi. Võttes aluseks annustamise, sisaldab iga üksikannus . . . g glükoosi Glütserool Alati suukaudsete ravimvormide korral Suurtes annustes ohtlik. Võib põhjustada maoärritusnähte, kõhulahtisust ja peavalu Invertsuhkur Kui kogus maksimaalses ööpäevases annuses ületab 5 g Ravim sisaldab . . . g glükoosi ja . . . g fruktoosi. Võttes aluseks annustamise, sisaldab iga üksikannus . . . g glükoosi ja . . . g fruktoosi. Ei sobi päriliku fruktoositalumatusega patsientidele Kaalium Alati Ohtlik haigetele, kellel on nõutav vähese kaaliumisisaldusega dieet. Hüperkalieemia -- suukaudsel manustamisel võivad tekkida maoärritusnähud, kõhulahtisus. Intravenoossel manustamisel võib tekkida valu süstekohal või flebiit Klorobutanool Alati Laktoos Kui kogus maksimaalses ööpäevases annuses ületab 5 g Ravim sisaldab . . . g laktoosi. Võttes aluseks annustamise, sisaldab iga üksikannus . . . g laktoosi. Mitte kasutada laktaasi puudulikkuse korral, galaktoseemia või glükoosi/galaktoosi malabsorptsiooni sündroomi korral Lanoliin Alati Mannitool Alati Naatrium Kui aine sisaldus ravimis ületab 200 mg Ohtlik haigetele, kellel on nõutav vähese naatriumisisaldusega dieet Nisutärklis Alati Võib olla ohtlik tsöliaakiat põdevatele inimestele Orgaanilised elavhõbedaühendid Alati Võib põhjustada neerukahjustust Paraformaldehüüd Kui sidumata aine sisaldus ravimis ületab 0,05 mahu% Kui paraformaldehüüdi sisaldab seespidiselt kasutatav ravim: «Ravim võib põhjustada maoärritusnähte ja kõhulahtisust. Aurud ärritavad silmi ja nina». Kui paraformaldehüüdi sisaldab paikseks kasutamiseks ettenähtud ravim: «Ravim võib põhjustada allergiat!» Parahüdroksübensoaadid ja nende estrid E214-E219 Kui sidumata aine sisaldus ravimis ületab 0,05 mahu% Võib põhjustada urtikaariat. Tavaliselt tekivad hilist tüüpi reaktsioonid nagu kontaktdermatiit. Harva esineb kohest reaktsiooni urtikaaria ja bronhospasmiga Polüetoksüleeritud kastoorõlid Alati Hoiatus parenteraalsete ravimvormide korral: «Ülitundlikkus -- vererõhu langus, vereringe häired, düspnoe, kuumahood» Hoiatus suukaudsete ravimvormide korral: «Iiveldus, oksendamine, koolikud, tugev kõhulahtisus (suurte annuste korral) -- mitte manustada soolesulguse korral» Polüoolid Kui aine sisaldus ravimis ületab 10% Võib põhjustada kõhulahtisust Propüleenglükoolid, nende soolad ja estrid Alati Salitsüülhape Alati Nõrk ärritav toime, võib põhjustada dermatiiti Sojaõli Alati Sorbiithape ja selle soolad E200-E203 Alati Ärritav toime, võib põhjustada dermatiiti Sorbitool Kui aine sisaldus ravimis ületab 2 g Ravim sisaldab . . . g sorbitooli. Võttes aluseks annustamise, sisaldab iga üksikannus . . . g sorbitooli. Ei sobi päriliku fruktoositalumatusega patsientidele. Võib põhjustada maoärritusnähte, kõhulahtisust Sukroos (sahharoos) Kui aine sisaldus ravimis ületab 5 g Ravim sisaldab . . . g sukroosi. Võttes aluseks annustamise, sisaldab iga üksikannus . . . g sukroosi. Ei sobi päriliku fruktoositalumatusega patsientidele, glükoosi/galaktoosi malabsorptsiooni sündroomi või sukraas/ isomaltaas puudulikkusega patsientidele Sulfitid (metabisulfitid) E220-E228 Alati Võib esineda allergilist tüüpi reaktsioone, k.a anafülaksia ja bronhospasm eelnevalt allergilistel ja astmat põdevatel ülitundlikel patsientidel Tartrasiin ja teised azovärvained E102 E110 E122-E124 E151 Alati Võib põhjustada allergilist tüüpi reaktsioone, ka astmat. Allergia tekib tavaliselt nendel patsientidel, kellel esineb ülitundlikkus atsetüülsalitsüülhappe suhtes Uurea (kusiaine) Alati Intravenoosselt manustatavate ravimvormide korral: «Võib põhjustada veenitromboosi või flebiiti». Paiksel manustamisel: «Võib põhjustada tundliku naha ärritust» Veise aprotiniin Alati Lisa 3 «Ravimpreparaatide registreerimiseks vajaliku täiendava dokumentatsiooni eeskirja» juurde PAKENDIL KASUTATAVATE HOIATUSTE SOOVITAVAD SÕNASTUSED 1. Ettevaatust! Võib põhjustada uimasust. Lastele määratud ravimite puhul, mis sisaldavad antihistamiinseid aineid või teisi aineid, mille korral hoiatus nr 2 ja alkoholiga koostarbimise hoiatus ei oleks kohased. 2. Ettevaatust! Võib põhjustada uimasust. Ravikuuri ajal hoiduda autojuhtimisest ja liikuvate mehhanismidega töötamisest. Ravikuuri ajal vältida alkoholi tarbimist. Kasutada täiskasvanutele määratud ravimite puhul, mis võivad põhjustada uimasust. Mõned ravimid põhjustavad uimasust vaid ravi esimestel päevadel, mõned põhjustavad uimasust vaid suurte annuste manustamisel. Sellistel juhtudel tuleb patsienti informeerida, et hoiatus kehtib kuni ravimi toime kadumiseni. Hoiatus «Vältida alkoholi tarbimist» on seotud kesknärvisüsteemi pärssivate ainete toime tugevnemisega alkoholiga koosmanustamisel. 3. Ettevaatust! Põhjustab uimasust, mis võib püsida ka järgmisel päeval. Ravikuuri ajal hoiduda autojuhtimisest ja liikuvate mehhanismidega töötamisest. Ravikuuri ajal vältida alkoholi tarbimist. Hoiatus kehtib uinutite või teiste sedatiivse toimega ravimite kohta, mida manustatakse õhtul. Erandjuhtudel, nt nitrasepaam epilepsia korral, kui ravimit manustatakse päeval, ei ole käesolev hoiatus eriti sobiv. 4. Ettevaatust! Ravikuuri ajal vältida alkoholi tarbimist. Kasutada selliste ravimite korral, mille koosmanustamisel alkoholiga võib tekkida punetus, nt metronidasool, kloorpropamiid puhul. Alkoholi toimel võib suureneda peroraalsete diabeedivastaste ravimite hüpoglükeemiline toime, kuid nende ravimite korral ei ole hoiatus vajalik. 5. Vältida samaaegset antatsiidide kasutamist. Hoiatus kehtib kaetud tablettide korral, et vältida enneaegset kattekihi lahustumist aluselise pH juures. Hoiatus kehtib ka ketokonasooli kohta, sest tema imendumine väheneb tunduvalt antatsiididega koosmanustamisel. Manustamisvahe peaks olema kaks kuni neli tundi. 6. Vältida rauapreparaatide ja antatsiidide samaaegset kasutamist. Hoiatus kehtib tsiprofloksatsiini, doksütsükliini, minotsükliini, penitsillamiini kohta. Nende ravimite imendumine väheneb raua ja kaltsiumi ioonide juuresolekul. Manustamisvahe peaks olema vähemalt kaks tundi. 7. Vältida piima, rauapreparaatide ja antatsiidide samaaegset kasutamist. Hoiatus kehtib tetratsükliinide kohta, mille imendumine väheneb raua, kaltsiumi ja magneesiumi ioonide juuresolekul. Manustamisvahe peaks olema vähemalt kaks tundi. Doksütsükliinile ja minotsükliinile piisab hoiatusest nr 6, sest need moodustavad kelaate vähem. 8. Ravimi manustamist ei tohi ilma arsti loata lõpetada. Hoiatus kehtib preparaatide kohta, mida tuleb manustada pikaajaliselt, kui toime ilmneb alles kestval kasutamisel, nt tuberkulostaatikumid, samuti preparaatide kohta, mille korral ravi katkestamine on ohtlik, nt klonidiin. Glükokortikosteroidide kohta on sobivam hoiatus nr 10. 9. Ravimit tuleb võtta regulaarselt kindlatel kellaaegadel. Ettenähtud ravikuuri ei tohi katkestada. Hoiatus kehtib ravimite puhul, kui pikk ravikuur aitab vältida haiguse taasägenemist, resistentsuse teket, ravile allumatust. Sellisteks ravimiteks on suukaudsed antibiootikumid. Väga harva võivad nende kasutamisel tekkida rasked kõrvaltoimed, nt pseudomembranoosne koliit, sel juhul peaks patsient ravi lõpetama ja konsulteerima arstiga. 10. Loe pakendis olevat infolehte! 11. Ravi ajal vältida otsest päikesevalgust või ultraviolettkiirgust. Hoiatus kehtib ravimite puhul, mis UV-kiirguse toimel võivad põhjustada fototoksilisi või fotoallergilisi reaktsioone. Paljud ravimid, nende hulgas fenotiasiinid ja sulfoonamiidid võivad tundlikel patsientidel põhjustada selliseid reaktsioone. 12. Vältida samaaegset atsetüülsalitsüülhappe kasutamist. Hoiatus kehtib pobenetsiidi ja sulfiinpürasooni kohta, mille toime atsetüülsalitsüülhappe toimel väheneb. Antikoagulantide puhul kehtib hoiatus nr 11. 13. Enne manustamist lahustada ravim vees. Enne manustamist segada ravim veega. 14. Ravimi toimel võib uriini värvus muutuda. Nt fenoolftaleiini, triamtereeni, levodopa, rifampitsiini manustamise korral. 15. Tuleohtlik! 16. Ravimit manustada keele alla, ravimit on keelatud sisse hingata. Hoiatus kehtib nitroglütseriini (glütserüültrinitraadi) sprei kohta. 17. Lasta ravimil sulada keele all. Ravimit säilitada originaalpakendis, mis peab olema tihedalt suletud. Pärast esmakordset avamist säilib kaheksa nädalat. Hoiatus kehtib nitroglütseriini (glütserüültrinitraadi) kohta, patsient ei tohi panna tablette teise pakendisse, nt plastikkotti. 18. Pärast avamist kasutada ühe kuu jooksul. Kasutada silmatilkade pakendi märgistamisel. 19. Maksimaalne annus ööpäevas on . . . Kehtib migreeniravimite kohta, mis ei sisalda ergotamiini, ergotamiini kohta kehtib hoiatus nr 20. 20. Maksimaalne annus ööpäevas on . . ., nädalas on . . . Kehtib migreeniravimite kohta, mis sisaldavad ergotamiini. Täpsustada tuleb annus (nt tablettide arv).