Sotsiaalminister — Ravimite tootmise korra kinnitamine — RTL, 1996, 56, 349

Lähtudes ravimiseaduse (RT I 1996, 3, 56) paragrahvist 6 määran: 1. Kinnitada juurdelisatud "Ravimite tootmise kord". 2. Ravimite tootmise-, hulgi- ja jaemüügi tegevuslubade väljaandmise ekspertkomisjonil lähtuda oma töös käesolevast määrusest. 3. Kontrolli käesoleva määruse täitmise üle panen Riigi Ravimiametile. Minister Toomas VILOSIUS Kantsler Jaan RÜÜTMANN Kinnitatud sotsiaalministri 29. aprilli 1996. a. määrusega nr. 16 Ravimite tootmise kord 1. ÜLDSÄTTED JA MÕISTED 1.1. Ravimite tootmine peab toimuma tootmise tegevusloal märgitud tingimustel ja olema kooskõlas ravimitealaste õigusaktidega. 1.2. Ravimite tootmise tegevusluba omav isik (edaspidi ettevõte) peab oma töös arvestama heade tootmistavade (Good Manufacturing Practice) põhimõtteid. 1.3. Kvaliteedi tagamine on kõik toimingud eraldi või üheskoos, millede eesmärgiks on tagada, et ravimid vastaksid neile kehtestatud nõuetele (näit. valideerimised, seadmete hooldus, tarnijate valik). 1.4. Head tootmistavad on osa kvaliteedi tagamise abinõudest. Nende rakendamise eesmärgiks on tagada, et ravimeid pidevalt toodetakse ja kontrollitakse kvaliteedinõuete, ettevõttesiseste eeskirjade ja müügiloa saamisel kehtinud tingimuste kohaselt. 1.5. Pakendamine hõlmab kõiki operatsioone (sealhulgas jaendamist ja markeerimist), mille peab hulgitoode läbima, enne kui sellest saab turustamiseks valmis ravim. 1.6. Vabastamine on materjalide lubamine tootmisse või toodangu lubamine väljastamisse. 1.7. Valideerimine on dokumenteeritud tegevus, mille eesmärgiks on kinnitada heade tootmistavade põhimõtetest lähtudes, et mingi protsess, seade või materjal tagab ootuspärase tulemuse. 1.8. Ravimite tootmine haarab käesoleva korra tähenduses kõiki ravimite tootmisega seostuvaid toiminguid: materjalide ostmine ja vastuvõtt, ravimite valmistamine, pakendamine, kvaliteedi kontroll, vabastamine, säilitamine, väljastamine. 2. PÕHILISED NÕUDED 2.1. Ettevõttes peab olema isik, kellel on farmaatsiaalane või muu tootmise mahu ja iseloomuga sobiv kõrgharidus ja erialane töökogemus ning kes on määratud vastutama kvaliteedi eest. Ta peab jälgima, et iga partii on toodetud ja kontrollitud kehtivate nõuete kohaselt ning kinnitama seda oma allkirjaga. 2.2. Kõikide töötajate vastutusalad ning alluvussuhted peavad ettevõttes olema kirjalikult fikseeritud. Töötajad peavad olema läbinud sobiva väljaõppe oma töökohustuste täitmiseks. Väljaõpped peavad olema dokumenteeritud. 2.3. Ettevõttel peab tegevusloal märgitud ravimite tootmiseks olema sobiv tootmiskoht, sobivad ruumid, seadmed, tootmis-, kontrolli- ja säilitamistingimused. 2.4. Ruumide ning seadmete paiknemine, viimistlus, seisukord ning kasutamisviis peavad tagama sobivad tootmistingimused, võimaldama vajalikku puhastust ja hooldust, tagama tootmises kasutatavate materjalide ja ravimite eristamise ning vältima nende saastumist. 2.5. Tugevalt sensibiliseerivate antibiootikumide (näit. beeta-laktaam antibiootikumide), bioloogiliste preparaatide (näit. elavatest mikroorganismidest), tsütotoksiliste ja muude ohtlike ühendite tootmine peab olema eraldatud. Rakendada tuleb vajalikke täiendavaid ettevaatusabinõusid. 2.6. Kõik tootmisoperatsioonid peavad toimuma kirjalike eeskirjade alusel ning tagama ravimite vastamise kvaliteedinõuetele. 2.7. Iga uus tootmisprotsess peab olema valideeritud. Olulisi protsesse, millel on otsene mõju ravimi kvaliteedile, tuleb regulaarselt valideerida. Kõiki protsesse tuleb valideerida pärast oluliste muudatuste tegemist. 3. KVALITEEDI TAGAMINE JA KVALITEEDI KONTROLL 3.1. Ettevõttel peab olema kvaliteedi tagamise dokumenteeritud süsteem, mille eest vastutab punktis 2.1 nimetatud isik. 3.2. Ettevõttes peab olema kvaliteedi kontrolli sõltumatu osakond või ettevõtte juhi poolt määratud isik, kes organiseerib kontrolli ning on sõltumatu teistest osakondadest. 3.3. Toorained, pakkematerjalid, valmistoodang ja tootmiskeskkond peavad olema kontrollitud. Kasutatavad seadmed peavad olema kontrollitud ning olenevalt seadmest kalibreeritud. Kontrollimeetodid peavad olema valideeritud. 3.4. Enne valmistoodangu väljastamisse lubamist (turustamist) peab selle kirjalikult vabastama punktis 2.1 nimetatud või tema poolt määratud isik, kes lisaks analüütilise kontrolli tulemustele peab võtma arvesse ka tootmistingimusi, protsessisiseste kontrollide tulemusi, andmeid tootmisdokumentidel. 3.5. Igast valmistoodangu partiist jäetakse alles vähemalt üks näidis, mida tuleb säilitada seni, kuni on möödunud üks aasta partii viimasest kõlblikkusajast. Näidiseid tuleb säilitada ka toorainetest (v.a. lahustid, vesi) kahe aasta jooksul pärast valmistoote partii vabastamist. Kui mingil põhjusel ei ole näidiste säilitamine võimalik, tuleb see eelnevalt kooskõlastada Ravimiametiga. 3.6. Ettevõttes peavad olema kinnitatud hügieeni, ravimite tootmise tingimuste, riietuse ja arstliku kontrolli nõuded ning eeskirjad nende täitmiseks. 3.7. Regulaarselt tuleb korraldada ettevõttesiseseid kontrollimisi, mille käigus jälgitakse tootmistingimusi ning tehakse ettepanekud leitud puuduste korrigeerimiseks. 4. DOKUMENTATSIOON JA ARVESTUS 4.1. Ettevõtte dokumentatsioonisüsteem peab muuhulgas hõlmama: - kvaliteedinõudeid; - ettevõttesiseseid nõudeid ravimite tootmise tingimustele; - eeskirju tootmises kasutatavate materjalide vastuvõtu, tootmisoperatsioonide, proovide võtmise, kontrollimise, valideerimise, materjalide ja ravimite säilitamise, vabastamise ja väljastamise, ravimite kohta esitatavate kaebustega tegelemise, tagasikorjamise, puhastuse, hoolduse, hügieeni kohta; - partiide valmistamise ja pakendamise protokolle; - muude oluliste operatsioonide teostamise protokolle. 4.2. Kogu punktis 4.1 loetletud dokumentatsioon peab olema ettevõttes kinnitatud selleks määratud isikute poolt. 4.3. Tootmine peab olema dokumenteeritud nii, et oleks võimalik taastada kogu tootmisprotsessi, kaasa arvatud väljastamist. Partii valmistamise ja pakendamise protokollis tuleb muuhulgas fikseerida: - ravimi nimetus ja partii number; - iga tooraine partii number ning tooraine kogus; - protsesside, sealhulgas oluliste vaheetappide alustamise ja lõpetamise kuupäevad ning kellaajad; - läbiviidud operatsioonid ning põhilised kasutatud seadmed; - erinevaid operatsioone läbi viinud ning vajadusel ka neid kontrollinud isikute allkirjad; - protsessisiseseid kontrolle läbi viinud isikute allkirjad ning kontrollide tulemused; - erinevatel etappidel saadud saagis ning lõppsaagis; - pakendamiseks antud hulgitoote kogus; - pakendamisel kasutatud trükitud pakkematerjali partii number või muu viitav number; - kasutatud etikettide näidised; - tootmisprotsessist kõrvaldatud või lattu tagasi saadetud materjalide kogused; - olulised kõrvalekalded. 4.4. Iga olulise seadme kohta tuleb dokumenteerida seadme valideerimised, kalibreerimised, hooldused, puhastused, remondid. Iga toimingu kohta tuleb fikseerida kuupäev ning töö teinud isik. 4.5. Koguselist arvestust tuleb pidada toorainete, hulgitoodete, valmistoodete, trükitud pakkematerjalide ja muude oluliste materjalide kohta. Arvestuse tulemusi tuleb kontrollida ettevõttes kinnitatud kõikumiste suhtes. 4.6. Iga vastuvõetud tooraine ning esmase (tootega vahetult kokkupuutuva) ja trükitud pakkematerjali saadetise kohta peetavas arvestuses peavad olema järgmised andmed: - materjali nimetus saatedokumentidel ja pakendil; - ettevõttesisene nimetus ja/või kood, kui see on erinev eelmisest; - vastuvõtu kuupäev; - tarnija nimi ja võimalusel ka tootja nimi; - tootja partii number või muu viitav number; - kogus ning pakendite arv; - ettevõttes pärast vastuvõttu antud partii number; - muud märkused (näit. pakendite seisukord). 4.7. Iga väljastamine tuleb dokumenteerida vastavalt hulgimüüki puudutavates õigusaktides kehtestatud korrale. 4.8. Partii tootmise ja kontrolliga seoses olevaid dokumente tuleb säilitada vähemalt seni, kuni on möödunud üks aasta partii viimasest kõlblikkusajast, kuid mitte vähem kui viis aastat partii vabastamise kuupäevast arvates. 4.9. Ettevõttes peab olema määratud ravimite kohta esitatavate kaebustega tegelemise ning vastavate otsuste tegemise eest vastutav isik. Kaebustega tegelemiseks peavad olema kinnitatud eeskirjad. Dokumenteerida tuleb kaebus, selle analüüsimise käik ja otsus. Analüüsida tuleb kõiki kaebusi ningrakendada vajalikud abinõud. 4.10. Ettevõttel peab olema toimiv süsteem väljastamise peatamiseks ja väljastatud ravimite tagasikorjamiseks, kui ravim on osutunud mittekvaliteetseks, või kui sellise korralduse teeb Ravimiamet. Väljastamise peatamiseks ja tagasikorjamiseks peab olema kirjalik eeskiri ning määratud vastutav isik. Iga tagasikorjamine peab olema dokumenteeritud. Andmed peavad võimaldama ravimit identifitseerida, märkida tuleb tagasikorjamise põhjus ning otsus edasise toimimise kohta. Igast tagasikorjamisest tuleb informeerida Ravimiametit. 5. LEPINGULISED TÖÖD 5.1. Kõikide tootmisoperatsioonide teostamise kohta, mida teevad teised ettevõtted, peab olema koostatud kirjalik leping. Leping peab määratlema osapoolte kohustused ja vastutuse, märkima, kas töö tehakse heade tootmistavade põhimõtteid järgides, ning kinnitama, kes ja kuidas vabastab valmistoodangu. 5.2. Punktis 2.1 nimetatud isik vastutab selle eest, et töö teostaja tingimused oleksid sobivad lepingus nimetatud tööde läbiviimiseks. 5.3. Tootmisse, analüüsi ja väljastamisse puutuv dokumentatsioon ning näidised peavad olema kättesaadavad töö tellijale. 5.4. Ravimiametil on õigus lepingulist tööd tegevat ettevõtet kontrollida. 5.5. Täiendavad juhised tootmistingimuste ja -operatsioonide, kvaliteedi tagamise ja kontrollimise ning dokumenteerimise kohta kehtestab Sotsiaalministeerium. 6. ARUANDLUS JA KONTROLL 6.1. Ravimite väljastamisest peab tootmisettevõte andma aru vastavalt "Ravimite hulgimüügi korrale". 6.2. Ravimiamet peab vähemalt kord kahe aasta jooksul kontrollima kõiki tootmisettevõtteid ja jälgima seejuures materjalide vastuvõtu, ravimite valmistamise, kontrolli, säilitamise, väljastamise ja dokumenteerimise vastavust kehtestatud nõuetele ning tegevusloa väljaandmise tingimustele. 6.3. Ravimiameti kontrolli käigus võib vajadusel võtta ravimeid kontrollanalüüsiks ja kui ravimite kvaliteet ei vasta nõuetele, kannab analüüsi kulud ravimi tootja. 6.4. Ravimiameti kontrolli käik ja tulemus dokumenteeritakse. Kontrolli lõpus tutvustatakse tulemusi ettevõtte vastutavatele isikutele ning vajadusel tehakse ettekirjutused kahes eksemplaris, millele kirjutavad alla kontrollija ning kontrollitava ettevõtte esindaja. Kontrolli täielik aruanne kirjutatakse kahe nädala jooksul ning ettevõtte soovil saadetakse talle selle koopia. Aruandeid säilitatakse Ravimiametis 10 aastat kontrolli läbiviimise kuupäevast arvates.