Sotsiaalminister — Sotsiaalministri 29. novembri 1999. a määruse nr 74 «Ravimite tootmise eeskirja kinnitamine» täiendamine — RTL, 36, 494

Määrus kehtestatakse «Ravimiseaduse» (RT I 1996, 3, 56; 49, 954; 1997, 93, 1564; 1998, 36/37, 554; 1999, 58, 608; 2001, 53, 308; 2002, 18, 97) § 5 lõike 4 alusel. § 1. Sotsiaalministri 29. novembri 1999. a määrust nr 74 «Ravimite tootmise eeskirja kinnitamine» (RTL 1999, 163, 2363) täiendatakse punktiga 31 järgmises sõnastuses: « 31. Veterinaarravimite tootmise ettevõttele jõustub käesoleva määrusega kinnitatud ravimite tootmise eeskiri ja lisad 2–7 1. juulil 2003. a ning lisad 1 ja 8 1. juulil 2004. a.» § 2. Sotsiaalministri 29. novembri 1999. a määruse nr 74 punktiga 1 kinnitatud «Ravimite tootmise eeskirja» täiendatakse järgmiste lisadega (juurde lisatud): lisa 7 «Mitteimmunoloogiliste veterinaarravimite tootmine»; lisa 8 «Immunoloogiliste veterinaarravimite tootmine». * Määruse ettevalmistamisel on arvestatud Euroopa Komisjoni direktiiviga 91/142 EMÜ (EÜT L 228, 17/08/1991, lk 70), Euroopa Nõukogu direktiiviga 2001/82/EÜ (EÜT L 311, 28/11/2001, lk 1). Minister Siiri OVIIR Kantsler Hannes DANILOV Lisa 7 «Ravimite tootmise eeskirja» juurde MITTEIMMUNOLOOGILISTE VETERINAARRAVIMITE TOOTMINE RAVIMSÖÖDA EELSEGU TOOTMINE Ravimsööt on käesoleva lisa mõistes veterinaarravimi või -ravimite ja sööda või söötade segu, mis on valmis turustamiseks ning on mõeldud raviomaduste või haigust ärahoidvate või muude ravimile iseloomulike omaduste tõttu loomadele söötmiseks ilma täiendava töötlemiseta. Ravimsööda eelsegu on veterinaarravim, mis on valmistatud ravimsööda tootmiseks. 1. Ravimsööda eelsegu tootmisel kasutatakse suures koguses taimset materjali, mille tõttu on tõenäoline putukate ja näriliste esinemine. Ruumide kavand, sisustus ja kasutamine peab muutma saastumise ohu minimaalseks (vt ravimite tootmise eeskirja alapunkt 2.3.2.4). Ettevõttes tuleb regulaarselt kontrollida kahjurite puudumist kahjurite tõrje programmi kohaselt. 2. Hulgitoote tootmisel eelsegu jaoks eraldub palju tolmu, mille tõttu tuleb erilist tähelepanu pöörata ristsaastumise vältimisele ja puhastuse hõlbustamisele (vt ravimite tootmise eeskirja alapunkt 2.3.3.9), kasutades võimalusel näiteks suletud teisaldussüsteeme ja kohtäratõmmet. Tootmistsooni regulaarne puhastamine on vajalik ka eespool kirjeldatud meetmete rakendamisel. 3. Tootmisprotsessi etapid, mis võivad ebasoodsalt mõjutada toimeaine(te) stabiilsust (näiteks auru kasutamine graanulite tootmisel), peavad kõikide partiide tootmisel olema ühesugused. 4. Eelsegusid tuleks toota eraldatud tsoonides, mis võiksid asuda väljaspool põhilisi tootmisruume. Kui see ei ole võimalik, peab eraldatud tsooni ümber olema nn puhvertsoon, mis muudab minimaalseks teiste tootmistsoonide saastumise ohu. VÄLISPARASIITIDE VASTASTE RAVIMITE TOOTMINE 5. Vaatamata ravimite tootmise eeskirja alapunktis 2.3.3.1 sätestatule, võib ravimitena käsitletavaid ja registreeritavaid ning loomadele välispidiselt manustatavaid välisparasiitide vastaseid ravimeid toota ja villida ajaliselt eraldatud protsessidena putukamürkide tootmise tsoonides. Nimetatud tsoonides ei või toota teisi veterinaarravimeid. 6. Ristsaastumise vältimiseks peavad olema sobivad valideeritud puhastamisprotseduurid. Veterinaarravimite säilitamise tingimused peavad vastama ravimite säilitamise nõuetele. PENITSILLIINE SISALDAVATE RAVIMITE TOOTMINE 7. Loomad on penitsilliinidele vähem tundlikud kui inimesed. Ülitundlikkust on täheldatud hobustel ja koertel. Samas on ka teisi aineid, mis on teatud loomaliikidele toksilised, näiteks ionofoorsed antibiootikumid hobustele. Kõnealuseid ravimeid on soovitatav toota eraldatud ruumides ravimite tootmise eeskirja alapunktis 2.3.3.1 sätestatud nõude kohaselt. Nimetatud nõuet ei pea täitma, kui ruumides toodetakse ainult veterinaarravimeid, kuid sellegipoolest tuleb rakendada ravimite tootmise eeskirjas kirjeldatud meetmeid ristsaastumise vältimiseks ning töötaja ohutuse tagamiseks. Penitsilliine sisaldavate ravimite tootmine peab sel juhul olema ajaliselt eraldatud ning tootmisele peavad järgnema sobivad valideeritud protseduurid saastuse kõrvaldamiseks ja puhastamiseks. VÕRDLUSNÄIDISED (vt ravimite tootmise eeskirja alapunktid 2.1.4.8 ja 2.6.3.10) 8. Mõnede veterinaarravimite, eelkõige eelsegude lõpp-pakendid on suuremahulised ning seetõttu ei ole tootjal võimalik jätta igast partiist alles võrdlusnäidiseid lõpp-pakendis. Tootja peab sellegipoolest tagama, et igast partiist jäetakse alles piisav kogus võrdlusnäidisena ning seda säilitatakse ravimite tootmise eeskirja kohaselt. 9. Säilitamiseks kasutatav pakend peab olema samast materjalist, millest on turustatav esmane pakend. STERIILSED VETERINAARRAVIMID 10. Ravimiameti loal võib lõppsteriliseerimisega veterinaarravimeid toota ravimite tootmise eeskirja lisas 1 nõutust madalama klassiga puhtas tsoonis, kuid tsoon peab vastama vähemalt D klassile. Lisa 8 «Ravimite tootmise eeskirja» juurde IMMUNOLOOGILISTE VETERINAARRAVIMITE TOOTMINE PÕHINÕUE Immunoloogiliste veterinaarravimite tootmisel on mitmeid eripärasid, mida tuleb arvesse võtta kvaliteedi tagamise süsteemi rakendamisel ja hindamisel. Tavaliselt on toodete nomenklatuur lai ja tootmismaht väike, kuna on palju erinevaid loomaliike ja patogeene. Seetõttu toimub tootmine tavaliselt ajaliselt eraldatud tsüklitena. Tootmise eripära tõttu (kultiveerimisprotsessid, lõppsteriliseerimise mitterakendatavus) tuleb tooteid eriti hoolikalt kaitsta saastumise ja ristsaastumise eest. Kaitsta tuleb ka keskkonda, eriti kui kasutatakse patogeenseid või eksootiliseks klassifitseeritud bioloogilisi aineid, ning töötajat, kui kasutatakse inimesele patogeenseid bioloogilisi aineid. Kvaliteedi tagamise süsteem on eespool nimetatud asjaolude tõttu äärmiselt tähtis, samuti kuna immunoloogiliste toodete omadused varieeruvad ning valmistoote kvaliteedi kontroll ei anna toote kohta piisavalt adekvaatset teavet. Käesolevas lisas ning ravimite tootmise eeskirjas kirjeldatud heade tootmistavade järgimine on väga oluline. Eriti tähtis on heade tootmistavade aspektide (seadmete, ruumide, toodete jm) kontrollimise andmete range hindamine, otsuste dokumenteerimine, neist teavitamine ning otsustele vastav tegutsemine. PERSONAL 1. Kõik töötajad (kaasa arvatud puhastuse ning hoolduse teostajad), kes töötavad immunoloogiliste toodete tootmise tsoonides, peavad saama koolitust ja teavet hügieenist ja mikrobioloogiast, samuti täiendavat koolitust toodetest, millega nad töötavad, ning tootmisprotsessidest. 2. Vastutavad töötajad peavad olema saanud ametlikku koolitust mõnes või kõikides järgmistes valdkondades: bakterioloogia, bioloogia, biomeetria, keemia, immunoloogia, meditsiin, parasitoloogia, farmaatsia, farmakoloogia, viroloogia ja veterinaaria. Neil peavad olema ka asjakohased teadmised keskkonnakaitse meetmetest. 3. Töötajaid tuleb kaitsta võimaliku nakkuse eest. Töötajate nakatumise vältimiseks tegelemisel katseloomade või inimese jaoks patogeensete ainetega tuleb kohaldada tõhusaid meetmeid. Asjakohastel juhtudel peavad töötajad olema vaktsineeritud ning läbima regulaarselt tervisekontrolli. 4. Bioloogiliste ainete töötajate kaudu tootmisettevõttest välja sattumise vältimiseks tuleb kohaldada tõhusaid meetmeid. Olenevalt bioloogilisest ainest võib enne tootmistsoonist lahkumist osutuda vajalikuks kogu riietuse vahetamine ning duši kasutamine. 5. Immunoloogiliste toodete korral võib saastumise või ristsaastumise põhjustajaks olla sageli inimene. Inimese poolt põhjustatava saastuse vältimiseks peavad olema kasutusele võetud meetmed ja protseduurid, mis tagavad, et tootmisprotsessi eri etappidel kasutatakse sobivat kaitseriietust. Inimese poolt põhjustatava ristsaastumise vältimiseks peavad olema kasutusele võetud meetmed ja protseduurid, mis tagavad, et töötajad ei suundu ühest tsoonist teise enne, kui on rakendatud meetmed saastuse kõrvaldamiseks. Tööpäeva jooksul ei tohi töötajad suunduda tsoonidest, mis võivad olla saastunud elavate mikroorganismidega või kus hoitakse loomi, ruumidesse, kus on teised tooted või mikroorganismid. Kui see on vältimatu, peavad töötajad järgima täpselt kindlaksmääratud protseduure saastuse kõrvaldamiseks, sealhulgas vahetama riided ja jalatsid ning vajadusel kasutama dušši. Töötajat ei loeta saastuse suhtes ohustatuks, kui ta siseneb isoleeritud tsooni, kus eelneva 12 tunni jooksul ei ole avatult käideldud bioloogilisi aineid, et kontrollida kultuure tihedalt suletud anumates, mille pinnalt on saastus eemaldatud. Viimatinimetatu ei kehti, kui mikroorganism on klassifitseeritud eksootiliseks. RUUMID 6. Ruumide kavand peab võimaldama ohjata ohtu nii tootele kui keskkonnale. Selleks võib kasutada isoleerimismeetmeid, puhast tsooni, puhast/isoleeritud tsooni või kontrollitavat tsooni. 7. Elusaid bioloogilisi aineid tuleb käidelda isoleeritud tsoonis. Isoleerimismeetmete rangus sõltub aine patogeensusest ja sellest, kas mikroorganism on klassifitseeritud eksootiliseks. 8. Inaktiveeritud bioloogilisi aineid võib käidelda puhtas tsoonis. Puhast tsooni tuleb kasutada ka mitmerakulisest organismist eraldatud nakatamata rakkude ning mõnel juhul ka filtreerimisega steriliseeritud söötmete käitlemiseks. 9. Avatud toimingud toodete või komponentidega, mida hiljem ei steriliseerita, peavad toimuma laminaarse õhuvooluga töökohal (A klass) B klassi tsoonis. 10. Teised toimingud elusate bioloogiliste ainetega (kvaliteedi kontroll, uurimine, diagnostika jm) peavad olema sobivalt isoleeritud ja eraldatud, kui tootmistoimingud toimuvad samas hoones. Isoleerimismeetmete rangus sõltub bioloogilise aine patogeensusest ja sellest, kas mikroorganism on klassifitseeritud eksootiliseks. Diagnostika käigus on oht saastumiseks tugevalt patogeensete mikroorganismidega. Isoleerimismeetmed peavad olema tõhusad ning arvestama kõiki võimalikke ohte. Isoleerimismeetmete rakendamine võib olla vajalik ka juhul, kui kvaliteedi kontroll või muud tegevused toimuvad tootmisruumide läheduses paiknevates hoonetes. 11. Isoleeritud ruumid peavad olema hõlpsasti desinfitseeritavad. Neid ruume iseloomustab järgmiste saastamist vältivate süsteemide olemasolu: 1) ventilatsioonisüsteem ei avane vahetult väliskeskkonda; 2) ruum on ventileeritav, selles on ümbritsevate ruumide suhtes alarõhk. Õhu väljatõmme toimub läbi HEPA filtrite ning õhu retsirkuleerimist ei kasutata, välja arvatud juhul, kui tegemist on sama tsooniga ja õhk filtreeritakse veelkord HEPA filtriga (tavaliselt juhitakse retsirkuleeritav õhk läbi tsoonile tavapäraste HEPA filtrite). Õhu taaskasutamine tsoonide vahel on lubatav, kui väljatõmbel läbib õhk kahte järjestikust HEPA filtrit, neist esimese terviklikkust jälgitakse pidevalt ning kui filter ei ole töökorras, on väljatõmmatava õhu ventileerimiseks tõhusad meetmed; 3) eksootiliseks klassifitseeritud mikroorganismide käitlemise tsoonide õhk peab läbima kahte järjestikust HEPA filtrite komplekti ning tsoonide õhu retsirkulatsioon on keelatud; 4) on olemas süsteem kasutusel olnud vedelike, sealhulgas sterilisaatoritest, biogeneraatoritest ja mujalt pärit saastatud kondensaadi kogumiseks ja desinfitseerimiseks. Tahked jäätmed, sealhulgas loomade korjused, tuleb olenevalt asjaoludest desinfitseerida, steriliseerida või tuhastada. Saastatud filtrid tuleb ohutult eemaldada; 5) riietusruumid peavad olema kavandatud ja toimima lüüsidena, neis peab olema kätepesu võimalus ning asjakohastel juhtudel ka dušš. Rõhkude vahe peab olema selline, et ei toimuks õhu liikumist tootmistsooni ja ümbritseva keskkonna vahel ning ei oleks ohtu tsoonist väljaspool kantava riietuse saastumiseks; 6) seadmed peavad läbima lüüsi, mis peab olema ehitatud nii, et ei toimuks saastatud õhu liikumist tootmistsooni ja ümbritseva keskkonna vahel ning lüüsis ei oleks ohtu seadmete saastumiseks. Lüüs peab olema piisavalt suur, võimaldamaks efektiivselt kõrvaldada saastust seda läbivate materjalide pinnalt. Ukselukud võiksid olla ühendatud ajastusseadmega, tagamaks piisavalt pika ajavahemiku saastuse efektiivseks kõrvaldamiseks; 7) paljudel juhtudel tuleks paigaldada kahepoolsete ustega autoklaav, mis toimiks eraldava barjäärina ning võimaldaks ohutult viia välja jäätmeid ning võtta vastu steriilseid materjale. 12. Seadmete ja personali lüüsidel peab olema süsteem, mis ei võimalda avada korraga rohkem kui ühte ust. Personalilüüsi sisestatav õhk peab olema samaväärselt filtreeritud nagu tootmistsooni õhk. Lüüsil peavad olema seadmed õhu väljatõmbeks, tagamaks tootmistsoonist sõltumatu tõhusa õhuringluse. Seadmete lüüs peab tavaliselt olema samal moel ventileeritud, kuid ka ventileerimata või üksnes sissepuhkega läbipääsud on lubatavad. 13. Rakkude kultiveerimine, söötmete valmistamine, viiruskultuuride käitlemine ja muud tootmistoimingud, mis võivad põhjustada saastumist, peavad toimuma eraldatud tsoonides. Loomade ja loomse materjali käitlemiseks peavad olema sobivad ettevaatusabinõud. 14. Tootmistsoonid, kus käideldakse desinfitseerimisvahendite suhtes eriti resistentseid bioloogilisi aineid (näiteks spoore moodustavaid baktereid), peavad olema eraldatud ning neis ei tohi teha muid toiminguid seni, kuni bioloogilised ained ei ole inaktiveeritud. 15. Kui tegemist ei ole erinevate ainete liitmise ja järgnevate villimistoimingutega, võib tsoonis samaaegselt käidelda vaid ühte bioloogilist ainet. 16. Tootmistsoone peab olema võimalik tsüklite vahel desinfitseerida, kasutades valideeritud meetodeid. 17. Bioloogilisi aineid võib käidelda kontrollitavas tsoonis, kui käitlemine toimub täielikult suletud ja kuumusega steriliseeritud seadmetes ning kõik ühenduskohad steriliseeritakse kuumusega pärast sulgemist ja enne avamist. Ühendusi võib teha kohaliku laminaarõhuvoolu all juhul, kui ühendusi on vähe, kasutatakse õigeid aseptilisi töövõtteid ning puudub lekke võimalus. Enne ühenduse avamist rakendatava steriliseerimise parameetrid peavad olema valideeritud kasutatavate mikroorganismidega seonduvalt. Erinevaid tooteid võib paigutada erinevatesse biogeneraatoritesse samas tsoonis, kui puudub oht juhuslikuks ristsaastumiseks. Mikroorganismid, mille suhtes üldiselt rakendatakse erilisi isoleerimismeetmeid, peavad olema sellistele toodetele eraldatud tsoonides. 18. Hoonetes, kus hoitakse tootmise jaoks ette nähtud või kasutatavaid loomi, tuleb rakendada sobivaid isoleerimismeetmeid ja/või puhta tsooni meetmeid. Nimetatud hooned peavad olema eraldatud teiste loomade hoidmise kohtadest. Hooned, kus hoitakse loomi, keda kasutatakse patogeensete bioloogiliste ainete käitlemist nõudvate kvaliteedi kontrolli testide jaoks, peavad olema tõhusalt isoleeritud. 19. Tootmisettevõttesse võivad pääseda vaid selleks lubatud töötajad. Asjakohastel juhtudel tuleb nähtavale paigutada selged ja kokkuvõtlikud kirjalikud protseduurireeglid. 20. Tootmiskoha ülevaates tuleb tootmiskohta ja hooneid kirjeldada piisavalt üksikasjalikult, kasutades plaane ja kirjalikke selgitusi. Iga ruumi otstarve ja kasutamise tingimused peavad olema õigesti kajastatud. Nimetada tuleb bioloogilisi aineid, mida ruumis käideldakse. Inimeste ja toodete liikumise suunad peavad olema tähistatud. Nimetada tuleb loomaliigid, keda hoitakse selleks ettenähtud hoonetes või mujal tootmiskohas. Nimetada tuleb tegevused, mis toimuvad tootmiskoha läheduses. Isoleeritud ja/või puhta tsooni ruumide plaanil peab olema ventilatsioonisüsteem, millel on näidatud sissepuhke ja väljatõmbe kohad, filtrid ja nende omadused, õhuvahetuse kordsus tunnis ning rõhkude vahed. Plaanil peab olema näidatud, millised rõhkude vahed on jälgitavad indikaatoriga. SEADMED 21. Seadmete kavand ja konstruktsioon peab vastama iga asjaomase toote tootmise nõuetele. Enne tootmisse rakendamist peavad seadmed olema kvalifitseeritud ja valideeritud. Edaspidi tuleb seadmeid regulaarselt hooldada ja valideerida. 22. Asjakohastel juhtudel peab seade tagama bioloogilise aine esmase isoleerimise. Asjakohastel juhtudel peab seadme kavand ja konstruktsioon võimaldama hõlpsat ja efektiivset saastuse kõrvaldamist ja/või steriliseerimist. 23. Bioloogiliste ainete esmaseks isoleerimiseks kasutatavate suletud seadmete kavand ja konstruktsioon peab vältima lekkeid või piiskade ja aerosoolide teket. Gaaside sisse- ja väljalaskeavadel peavad olema kaitseseadmed, tagamaks tõhusat isoleerimist, näiteks steriliseerivad hüdrofoobsed filtrid. Materjalide sissepanemiseks ja väljavõtmiseks peab olema steriliseeritav, suletud süsteem või tõhus laminaarne õhuvool. 24. Vajadusel peavad töövahendid olema enne kasutamist steriliseeritud, eelistatavalt autoklaavis. Kui vahendi omadused ei võimalda auruga steriliseerimist, on vastuvõetav teiste meetodite kasutamine. Tähelepanu tuleb pöörata ka lauatsentrifuugidele ja vesivannidele. Puhastamiseks, separeerimiseks või kontsentreerimiseks kasutatavaid seadmeid tuleb steriliseerida või desinfitseerida vähemalt enne eelnevalt töödeldust erineva toote jaoks kasutamist. Määramaks kindlaks vahendi kogukasutamisaja pikkust, tuleb uurida steriliseerimismeetodi mõju vahendi tööks olulistele omadustele. Kõik steriliseerimisprotseduurid peavad olema valideeritud. 25. Seadme kavand peab vältima erinevate mikroorganismide või toodete äravahetamist. Torud, ventiilid ja filtrid peavad olema otstarbe järgi märgistatud. Nakatatud ja nakatamata materjaliga konteinerite, samuti erinevat tüüpi mikroorganismide või rakkude jaoks peab kasutama eraldi inkubaatoreid. Enam kui ühe mikroorganismi või rakkude tüübi jaoks võib kasutada ühte inkubaatorit vaid juhul, kui rakendatakse tõhusaid meetmeid konteinerite sulgemiseks, nende pinnalt saastuse kõrvaldamiseks ja konteinerite eristamiseks. Iga mahuti kultuuride jaoks ja muud analoogsed seadmed peavad olema märgistatud. Seadmete ja nende osade puhastamine ja desinfitseerimine võib olla väga keerukas ning sellele tuleb pöörata erilist tähelepanu. Bioloogiliste ainete või toodete säilitamise seadmete kavand ja kasutamine peavad vältima äravahetamist. Säilitatavad materjalid ja tooted peavad olema lekkekindlates konteinerites ning selgelt ja üheselt tähistatud. Rakkude ja mikroorganismide kultuure tuleb säilitada iga kultuuri jaoks ainuliselt kasutatavates vahendites. 26. Kontrollitava temperatuuriga ja teised asjakohased seadmed peavad olema varustatud registreerimis- ja/või alarmsüsteemiga. Rikete vältimiseks tuleb rakendada ennetava hoolduse süsteemi, tuleb analüüsida registreeritud andmete suundumust. 27. Lüofilisaatorite täitmiseks peab olema sobiv puhas/isoleeritud tsoon. Lüofilisaatorite tühjendamine saastab vahetult ümbritsevat keskkonda. Ühepoolse uksega lüofilisaatorite kasutamisel tuleb puhtast ruumist kõrvaldada saastus enne, kui tsooni tuuakse järgmine tootepartii, välja arvatud juhul, kui viimane sisaldab sama mikroorganismi. Kahepoolsete ustega lüofilisaator tuleb steriliseerida pärast igat tsüklit, kui avamine ei toimu puhtas tsoonis. Lüofilisaatorite steriliseerimisel tuleb järgida punktis 24 sätestatut. Ajaliselt eraldatud tsüklite korral on steriliseerimine vajalik vähemalt pärast iga tsükli lõpetamist. LOOMAD JA HOONED, KUS PEETAKSE LOOMI 28. Loomade jaoks kasutatavad ruumid, loomade hooldamine ja karantiinis hoidmine peavad vastama asjakohastele nõuetele. 29. Hooned, kus peetakse loomi, peavad olema sobiva kavandiga ning eraldatud teistest tootmisruumidest. 30. Tootmiseks kasutatavate loomade tervislik seisund peab olema kindlaks määratud, jälgitud ja dokumenteeritud. Mõnedele, näiteks spetsiaalsetele nakkusvabadele loomadele kehtivad erinõuded. 31. Loomad, bioloogilised ained ja tehtavad testid peavad olema samastatavad, vältimaks äravahetamist ning ohjamaks kõiki võimalikke ohte. DESINFITSEERIMINE, JÄÄTMEKÄITLUS 32. Immunoloogiliste toodete tootmisel on desinfitseerimisel ja/või jäätmete ning kasutusel olnud vedelike käitlemisel eriline tähtsus. Põhjalikku tähelepanu tuleb pöörata keskkonna saastamist vältivatele protseduuridele ja seadmetele ning nende valideerimisele või kvalifitseerimisele. TOOTMINE 33. Immunoloogiliste toodete nomenklatuur on lai, tootmine koosneb sageli mitmest eri etapist ning bioloogiliste protsesside olemus on spetsiifiline, seetõttu tuleb põhjalikku tähelepanu pöörata tööprotseduuride valideerimisele, kõikide tootmisetappide pidevale jälgimisele ning protsessisisestele kontrollimistele. Lisaks tuleb erilist tähelepanu pöörata lähtematerjalidele, söötmetele ja külvipartii süsteemi kasutamisele. LÄHTEMATERJALID 34. Lähtematerjali sobivus peab olema selgelt kindlaks määratud kirjalikes kvaliteedinõuetes. Kvaliteedinõuetes peavad olema üksikasjalikud andmed tarnija, tootmismeetodi, geograafilise päritolu ja loomaliigi ning lähtematerjali kontrollimise kohta. Eriti oluline on mikrobioloogiline kontrollimine. 35. Lähtematerjali kontrollimise testide tulemused peavad vastama kvaliteedinõuetele. Kui test on pikaajaline (näiteks nakkusvaba karja munad), võib osutuda vajalikuks lähtematerjali töötlemine enne analüütilise kontrolli tulemuste saamist. Sellisel juhul sõltub valmistoote vabastamine lähtematerjalide testide rahuldavatest tulemustest. 36. Tarnija sobivuse ja kvaliteedi kontrolli testimise ulatuse hindamisel tuleb erilist tähelepanu pöörata tarnija kvaliteedi tagamise süsteemi tundmisele. 37. Lähtematerjalide steriliseerimisel tuleb võimalusel eelistada kuumusega steriliseerimist. Vajadusel võib kasutada teisi valideeritud meetodeid, näiteks kiirgusega steriliseerimist. SÖÖTMED 38. Söötme omadusi soovitud kasvu tagamiseks tuleb eelnevalt sobivalt valideerida. 39. Sööde tuleb eelistatavalt steriliseerida in situ või jooksvalt protsessi käigus. Eelistada tuleb kuumusega steriliseerimist. Gaasid, söötmed, happed, alused, vahutamist pärssivad ühendid ja teised steriilsetesse biogeneraatoritesse sisestatavad materjalid peavad olema steriilsed. KÜLVIPARTII JA RAKUPANGA SÜSTEEM 40. Vältimaks omaduste soovimatut muutumist, mis võib tekkida korduvate subkultuuride või mitmete põlvkondade kasutamise tõttu, peab immunoloogiliste veterinaarravimite tootmine mikroobide, raku- või koekultuuride abil või embrüotes ja loomades paljundamise teel põhinema külvipartiide või rakupankade süsteemil. 41. Põlvkondade arv (kahekordistumine, passaažid) külvipartii või rakupanga ning valmistoote vahel peab vastama müügiloaga seonduvates dokumentides esitatule. 42. Külvipartiide ja rakupankade kohta peab olema piisavalt põhjalik iseloomustus ning neid tuleb testida saastuse puudumise suhtes. Uutele külvipartiidele tuleb kehtestada vastuvõtukriteeriumid. Külvipartiid ja rakupangad tuleb luua ning neid tuleb säilitada ja kasutada viisil, mis maksimaalselt väldib saastumist ja alteratsiooni. Külvipartii ja rakupanga loomisel ei tohi samaaegselt samas tsoonis või sama töötaja poolt käidelda teisi elusaid või nakkusohtlikke materjale (näiteks viiruseid või rakuliine). 43. Külvipartii ja rakupank tuleb luua sobivas keskkonnas, kaitsmaks külvipartiid ja rakupanka ning vajadusel neid käitlevaid töötajaid ning väliskeskkonda. 44. Külvimaterjali päritolu, olek ja säilitamistingimused peavad olema täpselt kirjeldatud. Peab olema tõendusmaterjal külvimaterjali ning rakkude stabiilsuse ja eluvõimelisuse kohta. Säilituskonteinerid peavad olema hermeetiliselt suletud, selgelt märgistatud ning neid tuleb hoida sobival temperatuuril. Säilitamistingimusi tuleb regulaarselt jälgida. Iga konteineri kohta tuleb pidada asjakohast arvestust. 45. Materjale võivad käidelda vaid selleks määratud töötajad, käitlemine peab toimuma vastutava isiku järelevalve all. Erinevate külvipartiide või rakupankade säilitamisel tuleb välistada äravahetamine või ristsaastumine. Soovitatav on jagada külvipartiid ja rakupangad osadeks ning hoida neid eri kohtades, et muuta täieliku hävimise oht minimaalseks. TOIMINGUD 46. Piiskade teket ja vahu moodustamist tootmisprotsessides tuleb vältida või seda võimalikult vähendada. Tsentrifuugimine ja segamine, mille käigus võivad tekkida piisad, peab toimuma sobivas isoleeritud või puhtas/isoleeritud tsoonis, vältimaks elusate mikroorganismide levimist. 47. Mahaloksunud materjal, eriti elusad mikroorganismid, tuleb kiiresti ja ohutult eemaldada. Iga mikroorganismi tekitatud saastuse kõrvaldamiseks peavad olema valideeritud meetodid. Kui tegemist on sama bakteri liigi erinevate tüvede või väga sarnaste viirustega, on protsessi vaja valideerida vaid ühe tüve või viiruse suhtes, välja arvatud juhul, kui on alust arvata, et resistentsus kasutatavate ainete suhtes on oluliselt erinev. 48. Materjalide, näiteks steriilsete söötmete, kultuuride või toodete teisaldamiseks peavad võimalusel olema eelnevalt steriliseeritud suletud süsteemid. Kui see ei ole võimalik, peab teisaldamine toimuma laminaarse õhuvoolu all. 49. Söötmete või kultuuride lisamine biogeneraatoritesse ja teistesse mahutitesse peab toimuma hoolikalt kontrollitavatel tingimustel, vältimaks saastuse sisestamist. Kultuuride lisamisel tuleb mahutid korralikult ühendada. 50. Vajadusel, näiteks juhul, kui samas tsoonis paikneb kaks või enam fermenteerimisseadet, tuleb proovide võtmise, materjalide lisamise ja ühendamise kohad (pärast sulgemist, toote sisestamist või väljavõtmist ning uuesti enne avamist) auruga steriliseerida. Muudel juhtudel on lubatud proovide võtmise ja materjalide lisamise kohtade keemiline desinfitseerimine ning ühenduste tegemine laminaarse õhuvoolu all. 51. Seadmed, klaasist töövahendid, toodete konteinerite välispinnad ja teised vahendid tuleb enne isoleeritud tsoonist väljaviimist desinfitseerida valideeritud meetodil (vt punkt 47). Probleeme võib tekkida partii dokumentatsiooniga. Tsooni võib sisse tuua ja sealt välja viia vaid minimaalse koguse vahendeid, ilma milleta ei ole võimalik heade tootmistavade nõuete täitmine. Kui on selge, et kasutatud paberid on saastunud, näiteks mahaloksunud materjali või aerosooliga, või kui mikroorganism on klassifitseeritud eksootiliseks, tuleb paberid tõhusalt desinfitseerida seadmete lüüsis või tuleb info anda välja muul viisil, näiteks fotokoopia või faksina. 52. Vedelad või tahked jäätmed, näiteks söötmete jäägid, kultuuride ühekordselt kasutatavad pudelid, mittevajalikud kultuurid või bioloogilised ained tuleks steriliseerida või desinfitseerida enne isoleeritud tsoonist väljaviimist. Mõnel juhul on sobiv kasutada muid viise, näiteks suletud konteinereid või torusid. 53. Tuleb kontrollida, et tootmisruumi viidaks vaid tootmise jaoks vajalikke vahendeid, sealhulgas dokumente. On vajalik süsteemi olemasolu, mis tagab, et ruumi sisse ja sealt välja viidavate vahendite ja materjalide koguseid võrreldakse, nii et oleks välditud nende kogunemine ruumi. 54. Termostabiilseid vahendeid ja materjale tuleb puhtasse või puhtasse/isoleeritud tsooni viia läbi kahepoolsete ustega autoklaavi või kuumutuskapi. Termolabiilseid vahendeid ja materjale tuleb sisse viia läbi lüüsi, kus nad desinfitseeritakse. Lüüsil peab olema süsteem, mis ei võimalda avada korraga rohkem kui ühte ust. Lubatav on vahendite ja materjalide steriliseerimine mujal, kui nad on pakitud kahekordsesse pakendisse ning nad viiakse sisse läbi lüüsi, rakendades sobivaid ettevaatusabinõusid. 55. Inkubatsiooni ajal tuleb rakendada abinõusid saastuse või äravahetamise vältimiseks. Inkubaatorite puhastamiseks ja desinfitseerimiseks peavad olema ette nähtud sellekohased protseduurireeglid. Konteinerid inkubaatorite sees peavad olema hoolikalt ja selgelt märgistatud. 56. Tootmisruumis võib samaaegselt käidelda ainult ühte elavat bioloogilist ainet, välja arvatud juhul, kui tegemist on segamise ja järgneva villimisega või kui kasutatakse täielikult suletud süsteeme. Erinevate elusate bioloogiliste ainete käitlemise vahepeal tuleb tootmisruumid efektiivselt desinfitseerida. 57. Tooted tuleb inaktiveerida inaktiveerija lisamise ja piisava loksutamisega. Segu tuleb panna teise steriilsesse mahutisse, välja arvatud juhul, kui konteineri suurus ja kuju võimaldab seda hõlpsasti ringi keerata ja raputada nii, et kõik sisepinnad kattuvad kultuuri ja inaktiveerija seguga. 58. Inaktiveeritud tooteid sisaldavaid mahuteid ei tohi avada ja neist ei tohi võtta proove tsoonides, kus on elusad bioloogilised ained. Inaktiveeritud toodete edasine töötlemine peab toimuma A või B klassi puhtas tsoonis või suletud, inaktiveeritud toodete jaoks ette nähtud seadmetes. 59. Põhjalikku tähelepanu tuleb pöörata steriliseerimise, desinfitseerimise, viiruste eemaldamise ning inaktiveerimise meetodite valideerimisele. 60. Villimine peab toimuma võimalikult peatselt pärast tootmist. Enne villimist peavad hulgitoote konteinerid olema tihedalt suletud ja asjakohaselt märgistatud ning neid tuleb hoida kindlaksmääratud temperatuuril. 61. Vajalik on villimise järgse pakendite terviklikkuse ja suletuse kindlaksmääramise süsteemi olemasolu. 62. Elusaid bioloogilisi aineid sisaldavate viaalide korkimine peab toimuma viisil, mis väldib teiste toodete saastumise või elusate mikroorganismide leviku teistesse tsoonidesse või väliskeskkonda. 63. Mitmetel põhjustel võib juhtuda, et pärast lõpp-pakendite villimist ei ole neid võimalik kohe märgistada ja pakendada. Märgistamata pakendite säilitamiseks peavad olema protseduurireeglid, vältimaks äravahetamist ja tagamaks sobivad säilitamistingimused. Erilist tähelepanu tuleb pöörata termolabiilsete või valgustundlike toodete säilitamisele. Säilitamistemperatuurid peavad olema kindlaks määratud. 64. Igal tootmisetapil tuleb võrrelda praktiliselt toodetud kogust teoreetiliselt arvestatud kogusega. Olulisi lahknevusi tuleb uurida. KVALITEEDI KONTROLL 65. Protsessisisesed kontrollimised on bioloogiliste ravimite kvaliteedi ühtluse tagamiseks eriti olulised. Kvaliteedi suhtes määrava tähtsusega kontrollimised (nt viiruste eemaldamise tõestamine), mida ei ole võimalik teha valmistootele, tuleb teha sobival tootmisetapil. 66. Vahetoodetest tuleks vajadusel jätta alles piisavas koguses võrdlusnäidiseid ning säilitada neid sobivates tingimustes, võimaldamaks partii kontrollimise kordamist või kontrolli tulemuste kinnitamist. 67. Vajadusel tuleb kehtestada nõue tootmisprotsessi iseloomustavate andmete pidevaks jälgimiseks, näiteks fermenteerimise ajal on vajalik füüsikaliste parameetrite pidev jälgimine. 68. Bioloogilisi tooteid toodetakse sageli katkematu kultiveerimise teel. Sellise meetodi korral tuleb erilist tähelepanu pöörata kvaliteedi kontrollimise nõuetele. MÕISTED (LISALE SPETSIIFILISED) Bioloogilised ained on näiteks mikroorganismid, sealhulgas geneetiliselt modifitseeritud mikroorganismid, rakukultuurid ja siseparasiidid, samuti nende osad ja elutegevuse produktid, mis võivad olla kas patogeensed või mitte. Rakupank Rakupanga süsteemis toodetakse järjestikused tootepartiid kultiveerimisel rakkudes, mis on saadud samast lähterakupangast. Lähterakupangast kasutatakse teatud kogus konteinereid töörakupanga saamiseks. Rakupanga süsteemi hinnatakse passaažide arvu või populatsiooni kahekordistumise arvu järgi (eraldi sellest, mis saavutatakse rutiinsel tootmisel). Lähterakupank sisaldab täielikult kirjeldatud omadustega rakkude kultuure, mis jaotatakse konteineritesse ühe toimingu käigus ning mida töödeldakse korraga viisil, mis tagab samataolisuse ning mida hoitakse stabiilset säilimist tagavates tingimustes. Lähterakupanka hoitakse tavaliselt –70 °C juures või madalamal temperatuuril. Töörakupank on rakkude kultuur, mis saadakse lähterakupangast ning on ette nähtud tootmises kasutatavate rakukultuuride valmistamiseks. Töörakupanka hoitakse tavaliselt –70 °C juures või madalamal temperatuuril. Rakukultuur saadakse hulkraksest organismist eraldatud rakkude in vitro kultiveerimisel. Märkus: tootmiskeskkonna nõuded on toodud ravimite tootmise eeskirja lisas 1. Isoleeritud tsoon on ehitatud (koos sobiva süsteemiga õhu filtreerimiseks ja töötlemiseks) ning kasutatav viisil, mis väldib ümbritseva keskkonna saastumist tsoonist pärit bioloogiliste ainetega. Puhas/isoleeritud tsoon on ehitatud ja kasutatav viisil, mis täidab samaaegselt nii puhta tsooni kui isoleeritud tsooni eesmärke. Kontrollitav tsoon on ehitatud ja kasutatav viisil, mis teatud määral takistab võimaliku saastuse sisenemist (sobiv võib olla näiteks D klassile vastav õhuvarustus) ning vähendab elusate mikroorganismide juhusliku vabanemise tagajärgi. Isoleerimismeetmete rangus sõltub protsessis kasutatavast mikroorganismist. Tsoonis peab olema negatiivne rõhk vahetu ümbritseva keskkonna suhtes ning õhuga leviva saastuse väiksemad kogused tuleb efektiivselt eemaldada. Isoleerimine on bioloogilise aine või muu materjali hoidmine kindlaksmääratud ruumiosas. Esmasel isoleerimisel välditakse bioloogilise aine pääsu vahetusse ümbritsevasse töökeskkonda, kasutades näiteks suletud konteinereid või ohutuskappe koos ohutute tööprotseduuridega. Teisesel isoleerimisel välditakse bioloogilise aine pääsu väliskeskkonda või teistesse tootmistsoonidesse, kasutades näiteks õhu töötlemiseks spetsiaalselt kavandatud süsteemiga ruume, lüüse ja/või sterilisaatoreid materjalide väljaviimiseks ning ohutuid tööprotseduure. Paljudel juhtudel suurendatakse sel viisil esmase isoleerimise efektiivsust. Eksootiline mikroorganism on bioloogiline aine, mille tekitatavat haigust ei esine asjaomasel maal või geograafilises piirkonnas või seal rakendatakse profülaktilisi meetmeid või vastavat programmi haiguse vältimiseks. Külvipartii Külvipartii süsteemis peab olema määratud kindel passaažide arv, millisel tasemel saadakse järjestikused tootepartiid samast lähtekülvipartiist. Pideval (rutiinsel) tootmisel saadakse lähtekülvipartiist töökülvipartii. Lõpptoode saadakse töökülvipartiist, lähtekülvipartiist arvates ei tohi passaažide arv olla suurem kui sellel vaktsiinil, mis kliiniliste uuringute käigus tunnistati piisavalt ohutuks ja efektiivseks. Lähtekülvipartii ja töökülvipartii päritolu ning passaažide läbimine peavad olema dokumenteeritud. Lähtekülvipartii on mikroorganismi kultuur, mis pärineb ühest tüvikultuurist (põhikultuurist) ja jaotatakse konteineritesse ühe toimingu käigus viisil, mis tagab samataolisuse. Lähtekülvipartiid hoitakse stabiilset säilimist tagavates tingimustes, vältides saastumist. Vedelas vormis lähtekülvipartiid hoitakse tavaliselt –70 °C juures või madalamal temperatuuril. Lüofiliseeritud lähtekülvipartiid hoitakse stabiilset säilimist tagaval temperatuuril. Töökülvipartii on mikroorganismi kultuur, mis võetakse lähtekülvipartiist ning mis on ette nähtud tootmises kasutamiseks. Vedelas vormis töökülvipartiid hoitakse samadel tingimustel mis lähtekülvipartiid.