Ansøgning om patent på fremgangsmåde til fremstilling af et koncentrat af antihæmofilisk faktor med høj renhed afslået

Ansøgning om patent på fremgangsmåde til fremstilling af et koncentrat af antihæmofilisk faktor med høj renhed afslået

År 1996, den 29. oktober afsagde Patentankenævnet

(Grønning-Nielsen, Hans Chr. Thomsen, Herborg, Holm,

A. Sørensen)

Følgende

KENDELSE

i sagen j.nr. P 9/93: Klage fra

Novo Nordisk A/S

Bagsværd,

v/Patentbureauet

Hofman-Bang & Boutard A/S

over

Patentdirektoratets afgørelse af 23. februar 1993 vedrørende

patentansøgning nr. 4507/85 for

Miles, Inc., USA,

v/Patentbureau

Budde, Schou & Co. A/S.

Den 20. januar 1992 fremlagdes under nr. 163107B en den 3. oktober 1985 indleveret ansøgning om patent på fremgangsmåde til fremstilling af et koncentrat af antihæmofilisk faktor med høj renhed.

De fremlagte krav lød således

"1. Fremgangsmåde til fremstilling af et koncentrat af antihæmofilisk faktor med høj renhed og forøget specifik aktivitet og nedsat fibrinogen-urenhed, ved hvilken man

(a) isolerer et udgangsmateriale indeholdende antihæmofilisk faktor, ud fra blodplasma eller en blodplasmafrak tion,

(b) fremstiller en opløsning af det således isolerede udgangsmateriale indeholdende antihæmofilisk faktor fra trin (a),

(c) udfører en første plasmaproteinfældning ved tilsætning til opløsningen af udgangsmateriale indeholdende den antihæmofiliske faktor fra trin (b) af ca. 1 til ca. 4% (vægt/rumfangsenhed), beregnet på rumfanget af opløsning fra trin (b), af polyethylenglycol, og indstiller pH-værdien for den resulterende blanding på fra ca. 6,6 til ca. 6,8 og temperaturen af den resulterende blanding til ca. 5 til ca. 10BC og omrører den fremkomne blanding i ca. 15 minutter,

(d) fraskiller fældningen og udvinder den ovenstående vandige polyethylenglycolopløsning hidrørende fra trin (c),

(e) udfører en anden plasmaproteinfældning ved indstilling af polyethylenglycolkoncentrationen af den vandige polyethylenglycolopløsning fra trin (d) på ca. 9 til ca. 15% (vægt/rumfangsenhed), beregnet på rumfanget af opløsning fra trin (d), og indstiller pH-værdien af den resulterende blanding på fra ca. 5,7 til ca. 6,8 og temperaturen af den resulterende blanding på ca. 5 til ca. 10B C og omrører den resulterende blanding i ca. 15 minutter, og

(f) fraskiller den ovenstående vandige polyethylenglycolopløsning og udvinder fældningen fra trin (e), kendetegnet ved, at man

(i) kombinerer polyethylenglycolen i den første fældning i trin (c) med en suspension indeholdende fra ca. 1 til ca. 3 vægt%, beregnet på den totale vægt af suspensionen, af aluminiumhydroxidsuspension pr. g protein i udgangsmaterialet indeholdende udgangs-antihæmofilisk faktor, og at man

(ii) kombinerer polyethylenglycolen i den anden fældning i trin (e) med fra ca. 10 til ca. 20 vægt%, beregnet på det totale rumfang af opløsning i trin (i), af glycin og fra ca. 10 til ca. 20 vægt%, beregnet på det totale rumfang af opløsning i trin (e), af natriumchlorid.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den blodplasmafraktion indeholdende antihæmofilisk faktor, der isoleres fra blodplasma i trin (a), er et kryopræ-cipitat.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at (i) den første fældning i trin (c) udføres under anvendelse af fra ca. 2 til ca. 3 vægt% polyethylenglycol og fra ca. 2 til ca. 3% suspension af aluminiumhydroxid i vand i forholdet fra ca. 0,15 til ca. 0,2 g aluminiumhydroxidsuspension pr. g protein af udgangs-blodplasmafraktionen, og at (ii) den anden fældning i trin (e) udføres under anvendelse af polyethylenglycol i en mængde fra ca. 10 til ca. 15 vægt%, ca. 12 til ca. 18 vægt% glycin og ca. 12 til ca. 18 vægt% natriumchlorid.

4. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at (i) den første fældning i trin (c) udføres under anvendelse af ca. 2 til ca. 3 vægt% polyethylenglycol og ca. 2 til ca. 3% suspension af aluminiumhydroxid i vand i et forhold fra ca. 0,15 til ca. 0,2 g aluminiumhydroxidsuspension pr. g protein af udgangs-blodplasmafraktionen, og at (ii) den anden fældning i trin (e) udføres under anvendelse af polyethylenglycol i en mængde fra ca. 10 til ca. 15 vægt%, ca. 12 til ca. 18 vægt% glycin og ca. 12 til ca. 18 vægt% natriumchlorid.

5. Fremgangsmåde ifølge krav 4, kendetegnet ved, at (i) den første fældning i trin (c) udføres under anvendelse af ca. 3 vægt% polyethylenglycol og en ca. 3%'s suspension af aluminiumhydroxid i vand i forholdet ca. 0,16 g aluminiumhydroxidsuspension pr. g protein af udgangs-blodplasmafraktionen, og at (ii) den anden fældning i trin (e) udføres under anvendelse af polyethylenglycol i en mængde på fra ca. 10 til ca. 12 vægt%, ca. 12 til ca. 15 vægt% glycin og ca. 12 til ca. 15 vægt% natriumchlorid.

6. Fremgangsmåde ifølge krav 4, kendetegnet ved, at (i) den første fældning i trin (c) udføres under anvendelse af ca. 3 vægt% polyethylenglycol og en ca. 3%'s suspension af aluminiumhydroxid i vand i forholdet ca. 0,16 g aluminiumhydroxidsuspension pr. g protein af udgangs-blodplasmafraktionen, og at (ii) den anden fældning i trin (e) udføres under anvendelse af polyethylenglycol i en mængde på ca. 11 vægt%, ca. 13 vægt% glycin og ca. 14 vægt% natriumchlorid.

7. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der i mindst ét af trinene (b) og (c) tilsættes i det mindste enten heparin, natriumheparin eller en blanding deraf i mængdeområdet fra 10 til 200 enheder pr. ml opløsning eller suspension, idet man om ønsket yderligere behandler den sterilfiltrerede, solubiliserede fældning til formindskelse eller eliminering af infektiøse mikroorganis-mer og til at gøre den sterilfiltrerede, solubiliserede fældning ikke-hepatitis-infektiøs.

8. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man yderligere solubiliserer den udvundne fældning fra trin (f), sterilfiltrerer den solubiliserede fældning og dernæst frysetørrer den sterilfiltrerede solubiliserede fældning, idet man om ønsket yderligere behandler den sterilfiltrerede solubiliserede fældning til formindskelse og eliminering af infektiøse mikroorganismer og til at gøre den sterilfiltrerede, solubiliserede fældning ikke-hepatitis-infektiøs.

9. Fremgangsmåde ifølge krav 6, kendetegnet ved, at der i trin (b) tilsættes ca. 60 enheder pr. ml af i det mindste enten heparin, natriumheparin eller en blanding deraf.

10. Fremgangsmåde ifølge krav 6, kendetegnet ved, at der yderligere anvendes et trin til behandling af den sterilfiltrerede, solubiliserede fældning til formindskelse eller eliminering af infektiøse mikroorganismer og til at gøre den sterilfiltrerede, solubiliserede fældning ikke-hepatitis-infektiøs."

Klageren i denne sag nedlagde ved skrivelse af 21. april 1992 indsigelse mod udstedelse af patent. Indsigelsen støttedes på,"at den påståede opfindelse savner opfindelseshøjde, når henses til indsigerens DK ans. nr. 5494/83, der blev almindeligt tilgængelig den 22. september 1984, jfr. DK fremlæggelsesskrift nr. 157170 B.

Der kan endvidere henvises til den tilsvarende PCT-ansøgning WO 84/03628, der blev almindeligt tilgængelig den 27. september 1984. Disse skrifter har ikke været fremdraget under ansøgningens behandling."

Efter flere gange at have fået bevilget udsættelse af fristen til indgivelse af indsigelsesbegrundelse, udbad klageren sig i skrivelse af 25. august 1992 endnu en frist på en måned og anførte

"at indsigeren i samråd med undertegnede har gennemført en række sammenligningsforsøg mellem fremgangsmåden ifølge fremlæggelsesskriftet og fremgangsmåden ifølge indsigerens modholdte fremgangsmåde.

Disse forsøg har været meget tidskrævende, og vi har først modtaget resultaterne med brev den 20. august.

Da undertegnede i egenskab af medlem af EPO's Examination Committee III er i færd med at rette en del af dette års eksamensopgaver, som skal drøftes på et møde i München den 8.-11. oktober og forinden konfereres med de relevante medeksaminatorer, tillader tiden ikke, at jeg sætter mig ind i det omfattende forsøgsmateriale og udarbejder indsigelsesbegrundelsen inden den ovennævnte frist."

Ansøgeren fremkom i skrivelse af 12. februar 1993 med følgende bemærkninger til sagen

"Indsigelsen er ikke nærmere begrundet, eftersom det eneste, der er anført til støtte for indsigelsen, er en udokumenteret påstand om, at den foreliggende opfindelse savner opfindelseshøjde, når henses til DK ans. nr. 5494/83 (svarende til DK fremlæggelsesskrift nr. 157.170 B, hvilket dokument ikke som sådant kan modholdes); indsigerne har desuden henvist til WO 84/03628 (PCT-ans. svarende til DK ans. nr. 5494/83).

Indsigelsen må tilbagevises som åbenbart grundløs; der er ikke tale om, at ansøgerne søger beskyttelse for en 2 trins-anvendelse af polyethylenglycol i forbindelse med fældning/rensning af faktor VIII, idet disse foranstaltninger er angivet i krav 1's indledning. Det for ansøgernes fremgangsmåde særegne og ejendommelige fremgår af krav 1's kendetegnende del, ifølge hvilken det første PEG-fældningstrin foretages i en suspension indeholdende fra ca. 1 til ca. 3 vægtprocent aluminiumhydroxid i vand. Dette trin er hverken omtalt eller antydet i det fremdragne. Endvidere foreskrives det i krav 1's kendetegnende del, at aluminiumhydroxidsus- pensionen anvendes i forholdet fra ca. 0,1 til ca. 0,25 g suspension pr. gram protein i udgangsmaterialet, og denne foranstaltning er ej heller hverken kendt fra eller antydet i modholdet.

Det henstilles herefter, at direktoratet uden unødigt ophold tilbageviser den udokumenterede og klart grundløse indsigelse og vedtager meddelelse af patent i henhold til fremlæggelsesskrift nr. 163.107 B."

Patentdirektoratet besluttede ved skrivelse af 23. februar 1993 at udstede patent, idet indsigelsen blev afvist med følgende begrundelse

"1. De begrunder indsigelsen med, at den foreliggende opfindelse savner opfindelseshøjde, når henses til Deres DK ansøgning nr. 5494/83. Den fremgangsmåde, der ifølge denne ansøgning anvendes til fremstilling af et koncentrat af den antihæmofile faktor VIII (AHF) med høj renhed, består i fældning fra en vandig opløsning af et udgangsmateriale indeholdende AHF i to trin, hvor der i første trin anvendes polyethylenglycol og i andet trin polyethylenglycol og et indsaltningsmiddel (aminosyre eller kulhydrat).

Fremgangsmåden ifølge den foreliggende ansøgning adskiller sig fra denne kendte fremgangsmåde på samme måde, som den adskiller sig fra, hvad der i ansøgningen er omtalt som kendt teknik, nemlig ved at der i første fældningstrin anvendes to proteinfældningsmidler. Polyethylenglycolfældningen i første trin foretages således i en vandig suspension indeholdende aluminiumhydroxid. Ved kombination af disse to proteinfældningsmidler i bestemte mængder og forhold opnås AHF med større renhed og i større udbytte, end ved anvendelse af ét af fældningsmidlerne alene.

Vi mener derfor, at opfindelsen har både nyhed og opfindelseshøjde.

Vi har derfor vedtaget at meddele patent på grundlag af fremlæggelsesskrift nr. 163.107 uden ændringer."

Denne afgørelse har klageren ved skrivelse af 23. april 1993 indbragt for Patentankenævnet.

I skrivelse af 30. september 1993 har klageren fremført følgende appelbegrundelse

"Direktoratets beslutning om at meddele patent på trods af den nedlagte indsigelse, som på grund af en intern ekspeditionsfejl her i huset i forbindelse med en fristforlængelse, der ikke blev bevilget, beklagevis ikke blev nærmere begrundet, hviler alene på den motivering, at den patentansøgte fremgangsmåde adskiller sig fra den kendte teknik, der er omtalt i ansøgningen, ved, at der i det første fældningstrin ifølge krav 1, punkt (c) for det efterspurgte faktor VIII (AHF) anvendes to proteinfældningsmidler, nemlig aluminiumhydroxid og polyethylenglycol (PEG). Ved kombination af disse to proteinfældningsmåder i bestemte mængder og forhold opnås - siges det i skrivelsen - AHF i større renhed og i større udbytte end ved anvendelse af et af fældningsmidlerne alene.

Denne afgørelse hviler efter klagerens opfattelse på en ufuldstændig analyse af den kendte teknik, men da vi erkender vort medansvar herfor, skal vi ikke opponere mod Direktoratets afgørelse på det foreliggende grundlag.

Forholdet er imidlertid det, at det relevante beslutningsgrundlag ikke er en sammenligning mellem kombinationen af fældningsmidler og et af midlerne alene - sådan som ansøgeren har gjort i f.eks. eksempel 1 (ifølge den påståede opfindelse) og sammenligningseksempel A (der i første trin kun betjener sig af polyethylenglycol).

Det relevante sammenligningsgrundlag er for trin (c)'s vedkommende den fra ansøgning 5494/83 (WO 84/03628) kendte kombination af aluminiumhydroxid og polyethylenglycol i to trin og for hele processens vedkommende de opnåede resultater med hensyn til udbytte, specifik aktivitet og renhed af det opnåede Faktor VIII sammenlignet med de fra ans. 5494/83 opnåede resultater i samme henseende.

Vi erindrer i den forbindelse om, at ansøgeren i fremlæggelsesskriftet side 1, første afsnit udtrykkeligt anfører, at der anvendes konventionelle fældningsmidler - herunder aluminiumhydroxid, polyethylenglocol og glycin med natriumchlorid, og dette er da også righoldigt dokumenteret i den efterfølgende omtale af kendt teknik, hvor der dog ikke omtales ans. 5494/83 eller WO 84/03628.

Dette afspejles også til en vis grad af kravaffattelsen, hvor betingelserne i trin c) både hvad angår PEG-koncentration, temperatur og varighed er angivet som kendt teknik.

Det må her være på sin plads at bemærke, at de "bestemte mængder og forhold" af aluminiumhydroxidgel, som er anført i krav 1's kendetegnende del, punkt (i), og som Direktoratet lagde vægt på i sin afgørelse også er "i sig selv kendte" mængder. Vi skal her henvise til ansøgerens eget i fremlæggelsesskriftet, side 3 omtalte UD patent nr. 4.386.068 (Bilag A), hvor en indledende fældning med aluminiumhydroxid nævnes i spalte 1, linie 22-23, spalte 2, linie 64-spalte 3, linie 5, og hvor det fremhæves, at aluminiumhydroxidbundfaldet ikke medfører væsentligt tab af AHF-aktivitetet, samt i spalte 5, linie 48-52, hvor der nævnes mængder og forhold for aluminiumhydroxid, som svarer til angivelserne i krav 1(i).

Ans. 5494/83 beskriver i samtlige eksempler uden nærmere fremhævelse en indledende behandling med Al203 for at fjerne prothrombinkomplex.

Denne behandling er imidlertid, som også fremhævet i US patent nr. 4.386.068 en helt traditionel teknik ved plasmafraktionering til fjernelse af især prothrombinkompleks, hvilket også gælder for den ifølge ans. 5494/83 foretagne første fældning med PEG ved pH 6,0 - 8,5, fortrinsvis 6,2 - 6,6, der ikke afviger nævneværdigt fra den i krav 1, trin (c) anvendte pH 6,6 - 6,8, men kombinationen af disse behandlinger er ikke beskrevet tidligere. Fremgangsmåden ifølge krav 1 må derfor anses for ny.

Ansøgeren har dog ikke i sit eksempelmateriale godtgjort, at denne kombination fører til noget uventet fordelagtigt resultat i forhold til den tilsvarende to-trins behandling ifølge ans. 5494/83.

Klageren vil ikke afvise, at det vil være muligt at påvise et lidt højere udbytte på grund af det "geometriske tab" af Faktor VIII, der sker på grund af adhæsion til glasvæggene og indeslutning af mindre mængder Faktor VIII i aluminiumhydroxidbundfaldet ved fraseparering af dette, hvis behandlingen udføres separat. Denne eventuelle udbytteforøgelse opnås imidlertid på bekostning af en betydelig risiko for overføring af Al(OH)3 i det færdige præparat. Ved totrinsfældningen ifølge ans. 5494/83 vil eventuelle AlOH)3 partikler i supernatanten udfældes med PEG-bundfaldet ved den efterfølgende PEG-fældning.

Dette opnås ikke med samme sikkerhed ved den kombinerende fældning ifølge den påståede opfindelse.

At tilstedeværelsen af aluminium i AHF-præparater er et problem dokumenteres i vedlagte to artikler fra Svensk Farmaceutisk Tidskrift, vol. 91, nr. 7-8 og 9 "Aluminium och dess risker" (Bilag B og C), hvor forfatteren i begge artikler opregner en række sygdomme, der kan tilskrives forhøjet Al-indhold i kroppen, såsom renal osteodystrofi og dialyse demens ved dialysepatienter , og Alzheimers syge og nedsat nyrefunktion. På side 16 i Bilag C fremhæves specielt risikoen for forhøjet aluminiumindhold i blodprodukter såsom Faktor VIII-præparater.

De angiveligt patentbegrundende fordele ved den kombinerede fældning er da heller ikke nævnt med et ord i vedlagte artikel af Ng, Equizabal og Mitra (opfindere i nærværende ansøgning, Thrombosis Research, vol. 42, p. 825-834 (1986)) (Bilag D), der nærmere beskriver fremgangsmåden ifølge ansøgningen.

I artiklen anføres side 828, at glycin og NaCl blev anvendt, fordi de var vidt udbredt i tidligere AHF-præparater, og i tabel II gives så sammenligningsdata, der skulle illustrere den forbedrede kombinationsvirkning. De angivne data er dog langt fra entydige. Det er klart, at 13% glycin/14% NaCl har en bedre indsaltende virkning end 15% glycin alene. Det havde dog været rart også at se talværdier for forbindelserne hver for sig i disse koncentrationer. Endvidere er 15% glycin/20% NaCl (ifølge den påståede opfindelse) ikke bedre end 30% NaCl og ikke meget bedre end 20% NaC1 alene.

Under alle omstændigheder kommer aktiviteterne dog ikke i nærheden af de højeste værdier ved fremgangsmåden ifølge ans. 5494/83.

Med hensyn til det andet "originale" trin ved den ansøgte fremgangsmåde, nemlig pkt. (ii) i kravets kendetegnende del, ifølge hvilket der ved den anden PEG-fældning tilsættes glycin og natriumchlorid i nærmere angivne mængder, forholder det sig sådan, at dette trin principielt modsvarer det andet PEG-fældningstrin ved fremgangsmåden ifølge ans. 5494/83, jfr. krav 3, ifølge hvilket der under det andet trin tilsættes et indsaltningsmiddel, der jfr. krav 4, kan være en aminosyre, fortrinsvis lysin eller arginin, men som anført f.eks. i tabel 3 og 6 også glycin.

NaCl er - som bl.a. nævnt i Bilag D - også et velkendt indsaltningsmiddel, der under de anvendte omstændigheder vil befinde sig på dissocieret form. Ved fremgangsmåden ifølge ans. 5494/83 anvendes NaOH og HCl til pH-justeringer, og der vil derfor i praksis altid være Na+ og Cl! til stede, dog ikke nødvendigvis i de i trin (ii) angivne mængder på 10-20 vægtprocent.

At det andet trin ifølge den påståede opfindelse er en "fremgangsmåde ifølge ans. 5494/83" ses ved et studium af eksempel 7 i det tilsvarende fremlæggelsesskrift nr. 157170, som er optaget under sagens behandling.

Det ses af tabellen, at NaCl ved den anvendte glycinkoncentration i koncentrationer på 10% ganske vist forøger den specifikke aktivitet i forhold til aktiviteten uden tilsætning af NaCl. Den specifikke aktivitet er dog ikke tilnærmelsesvis så høj som opnået ved det foretrukne indsaltningsmiddel lysin-HCl, og den specifikke aktivitet ved anvendelse af 12% NaCl/13% glycin overstiger ikke aktiviteten af 2M glycin alene som anført i Tabel 6, side 12.

For god ordens skyld skal det nævnes, at pH ved den anden PEG-fældning ifølge den påståede opfindelse er 5,7 - 6,8, og at den i ans. 5494/83, jfr. krav 11, er 5,0 - 8,5, fortrinsvis 6,0 - 6,6, og at det er fremhævet, at den (fortrinsvis) anvendte pH-værdi afhænger af det valgte indsaltningsmiddel, jfr. side 7, linie 15.

Med hensyn til krav 2-10 i fremlæggelsesskriftet gælder det, at de omhandler i sig selv kendte foranstaltninger ved fremgangsmåder af den omhandlede art, eller snævrere intervaller, der heller ikke ses at medføre særlige fordele i forhold til fremgangsmåden ifølge ans. 5494/83.

Specielt vedr. heparintilsætningen ifølge 7-10 kan der f.eks. henvises til US patent nr. 4.289.691 (Bilag E).

Sammenfattende vil vi gøre gældende, at fremgangsmåden ifølge den påståede opfindelse ikke opfylder patentlovens krav til opfindelseshøjde, og at ansøgningen derfor bør afslås."

Ansøgeren har i skrivelse af 8. december 1993 nedlagt påstand om stadfæstelse af Direktoratets afgørelse og udtalt som følger

"Klageren har i sin begrundelse af ovennævnte dato anført, at han ikke vil opponere mod Direktoratets påklagede afgørelse på det foreliggende grundlag; udgangspunktet er herefter, at klageren accepterer afgørelsen af 23. februar 1993.

Imidlertid fremkommer klageren i begrundelsen af 30. september 1993 - og først i denne - med en udførlig argumentation ledsaget af diverse nyt materiale. Klageren erkender dog nyheden af ansøgerens fremgangsmåde, men gør gældende, at den ikke opfylder patentlovens krav til opfindelseshøjde. Med hensyn til det af klageren nu påberåbte materiale (klagerens bilag A-E) skal det for god ordens skyld konstateres, at bilagene B, C og D alle hidrører fra tidspunkter efter ansøgningens indleverings/prioritetsdato og derfor ikke kan påberåbes til støtte for en påstand om utilstrækkelig opfindelseshøjde.

Vi skal i øvrigt først og fremmest henvise til det, vi har anført i vort indlæg af 12. februar 1993 til Direktoratet, se dette indlægs side 1, linie 6 f.n. til side 2, linie 11; ansøgeren hævder ikke at det udgør en patenterbar opfindelse at anvende PEG i to trin, og ansøgeren hævder ej heller, at det er en patenterbar opfindelse at kombinere anvendelsen af PEG og en begrænset mængde Al-hydroxid. Ansøgerens - klart ny og patenterbare - fremgangsmåde er en fremgangsmåde af den art, der er angivet i krav 1, punkt (a)-(f), og det for denne fremgangsmåde ejendommelige består i de i krav 1's kendetegnende del angivne foranstaltninger, nemlig at man

"(i) kombinerer polyethylenglycolen i den første fældning i trin (c) med en suspension indeholdende fra ca. 1 til ca. 3 vægt%, beregnet på den totale vægt af suspensionen, af aluminiumhydroxid i vand, idet aluminiumhydroxidsuspensionen anvendes i forholdet fra ca. 0,1 til ca. 0,25 g aluminiumhydroxidsuspension pr. g protein i udgangsmaterialet indeholdende udgangs-antihæmofilisk faktor, og at man

(ii) kombinerer polyethylenglycolen i den anden fældning i trin (e) med fra ca. 10 til ca. 20 vægt%, beregnet på det totale rumfang af opløsning i trin (i), af glycin og fra ca. 10 til ca. 20 vægt%, beregnet på det totale rumfang af opløsning i trin (e), af natriumchlorid."

Klageren har ikke påvist - og vil heller ikke kunne påvise - at de ovennævnte foranstaltninger (i) og (ii), anvendt i forbindelse med en fremgangsmåde som defineret i krav 1's indledning, på nogen måde kan betragtes som nærlig-gende for en gennemsnitsfagmand på det pågældende område med kendskab til den del af det fremdragne materiale, der overhovedet kan påberåbes i relation til den foreliggende ansøgning.

Specielt bemærkes, at der i det fremdragne i det omfang, klageren overhovedet kan påberåbe sig dette, ikke er tale om eller antydning af, at det andet PEG-fældningstrin foregår i en suspension indeholdende fra ca. 1 til ca. 3 vægt% Al-hydroxid i vand, og ej heller tale om eller antydning af, at Al-hydroxid-suspensionen anvendes i forholdet fra ca. 0,1 til ca. 0,25 g Alhydroxid-suspension pr. gram protein i udgangsmaterialet; kombinationen af (i) og (ii) i krav 1's kendetegnende del i forbindelse med trin (a)-(f) er overhovedet ikke så meget som antydet i det fremdragne.

Klagerens kommentarer m.h.t. tilstedeværelsen af aluminium og dettes skadelige virkninger ved visse medicinske indikationer er naturligvis ganske irrelevante i denne sag.

Sammenfattende er det vor opfattelse, at Direktoratets afgørelse af 23. februar 1993 bør stadfæstes som fuldt ud korrekt, også når det af klageren først nu fremførte tages i betragtning.

Ovennævnte afgørelse påstås herefter stadfæstet.

Vi bemærker endelig, at klageren kun har sig selv at takke for "den begrænsede skriftveksling" med Direktoratet, og vi ser ingen rimelig grund til, at klageren gives adgang til at forhale sagen ved at få lejlighed til at fremkomme med yderligere skriftlige indlæg. Klageren må, hvis han ønsker det, plædere for sine synspunkter ved den mundtlige forhandling, som normalt finder sted ved Ankenævnets foranstaltning."

Klageren har i skrivelse af 10. januar 1994 kommenteret ansøgers ovennævnte svar af 8. december 1993 som følger

"Svaret indeholder intet af substans til støtte for den påståede opfindelses patenterbarhed men udelukkende udokumenterede påstande samt en fejlkarakteristik af processen øverst på side 3. Det kan næppe være ansøgers mening, at det nu er det andet PEG fældningstrin, der foregår i nærvær af Al-hydroxid, henset til krav 1's affattelse og forklaringen af den påståede opfindelse i øvrigt.

Ansøgers mere polemiske betragtninger unddrager sig kommentarer.

Indsigeren (klageren) skal derfor sammenfatte og uddybe, hvorfor den påståede opfindelse savner opfindelseshøjde i forhold til indsigerens proces som beskrevet i ans. 5494/83 og WO 84/03628, set i lyset af anden kendt teknik og de af indsigeren gennemførte forsøg.

A. Det tekniske problem er det samme

Ifølge fremlæggelsesskrift 163 107, side 5, er der fortsat behov for yderligere forbedringer af fremgangsmåden til opnåelse af et AHF-koncentrat i højt udbytte og med høj renhed under nedsættelse til det mindst mulige af den formindskelse i specifik aktivitet, der er forbundet med fremgangsmåderne ifølge den kendte teknik.

Ifølge WO 84/03628 er "The object of the present invention to provide a high purity AHF preparation with a previously unattainable solubility and a high specifik activity".

B. Udgangspunktet for problemløsningen er det samme, nemlig PEG/PEG fældning

Som det fremgår af indledningen til de to ansøgninger er plasmafraktionering, herunder AHF-udvinding, et patentmæssigt meget tættrampet område. Der er i patentlitteraturen beskrevet en række (flertrins)fældningsprocesser med forskellige fældningsmidler og kombinationer af disse.

Ansøgeren har blandt disse, jvf. krav 1's indledning og krav 4 og 6 udvalgt en metode baseret på en to trins fældning med polyethylenglycol (PEG), hvor det første trin udføres ved en relativt lav koncentration (ca. 1-4%, især 2-3, fortrinsvis ca. 3%) og det andet ved en højere koncentration (ca. 9-15%, især ca. 10-15%, fortrinsvis ca. 11%).

Betingelserne for fældningen i øvrigt er - bortset fra de i den kendetegnende del anførte - angivet som værende velkendte.

Indsigerens metode tager ligeledes udgangspunkt i den kendte to trins PEG-fældning, jvf. WO 84/03628, krav 3, og ved tilsvarende koncentrationer, nemlig 2-6, fortrinsvis ca. 4%, i første trin og 6-20, fortrinsvis ca. 12% i det andet trin.

C. Den konkrete problemløsning

i) Medanvendelse af Aluminiumhydroxid i 1. trin.

Som også medgivet af ansøgeren er aluminiumhydroxid et særdeles velkendt fældningsmiddel ved udvinding af faktor VIII, jvf. bl.a. fremlæggelsesskriftet, side 9, og omtalen af en række patenter i indledningen, bl.a. klagerens bilag A, hvor der anvendes mængder af samme størrelsesorden som ifølge den påståede opfindelse, hvortil kommer klagerens WO 84/03678. Supplerende henvises til

US patent nr. 3.652.530 (Bilag F), jvf. bl.a. diagrammerne spalte 3, spalte 4, linie 68-75, og spalte 6, linie 20-24.

US patent nr. Re 29.698 (Bilag G), jvf. spalte 1, linie 47 - spalte 2, linie 9.

US patent nr. 4.170.639 (Bilag H), jvf. spalte 4, linie 63 - spalte 2, linie 9 og spalte 3, linie 1-9.

US patent nr. 4.297.344 (Bilag I), jvf. spalte 4, linie 59-68 og spalte 9, linie 33-37.

Formålet med aluminiumhydroxidfældningen ifølge kendt teknik er normalt at fjerne prothrombin-komplexet (Faktor II, VII, IX og X) fra udgangsmaterialet for faktor VIII-koncentratet, normalt det såkaldte kryopræcipitat.

Som det fremgår af Bilag A og F-I kan aluminiumhydroxid-fældningen efterfølges af en række forskellige fraktionerings- eller koncentreringsbehandlinger, i Bilag F således f.eks. en PEG/PEG fældning, som også anført i fremlæggelsesskriftet side 2, linie 21-29.

Som fremhævet i vor klagebegrundelse er den kombinerede fældning med aluminiumhydroxid og PEG i første trin ikke problemfri p.g.a. faren for overføring af aluminium til AHF-præparatet. Ansøgeren affærdiger dette argument med, at Bilag B og C hidrører fra tidspunkter efter ansøgningens prioritetsdato (4. okt. 1984).

Dette er naturligvis korrekt, men det betyder ikke, at problemet ikke var erkendt og beskrevet før disse artikler, der jo sammenfatter flere års publikationer, hvoraf flere er fra før oktober 1984.

At problemet ikke kan være ukendt for ansøgeren, ses iøvrigt af Bilag G, spalte 2, linie 1-9. Af Bilag F, tabel 1, fremgår det, at det ved Al(OH)-fældningen dannede "intermediate purity AHF" indeholder aluminium, men at dette tilsyneladende fjernes ved de to efterfølgende PEG-fældninger. Begge disse patenter er nævnt i fremlæggelsesskriftet.

Hvad der så end måtte være af fordele ved at kombinere Aluminiumhydroxid og PEG i 1. trin, så opnås de altså på bekostning af en forøget risiko for kontamination med aluminium.

Fremlæggelsesskriftet indeholder imidlertid ikke nogen som helst sandsynliggørelse af sådanne fordele, nærmest tværtimod.

I vor klagebegrundelse fremhævede vi, at de foretagne sammenligningsforsøg ikke var foretaget med den nærmestliggende kendte teknik, nemlig klagerens proces.

I eksempel 1 sammenlignes således 1. trin ifølge opfindelsen (Aluminiumhydroxid + PEG) med en ren PEG fældning ifølge US patent 3.631.018 (sammenligningsforsøg A) og ikke med klagerens Aluminiumhydroxid efterfulgt af PEG, et forløb der også er beskrevet i ovennævnte US. pat. no. 3.652.570 (Bilag F).

Det er således ikke ud fra eksempel 1 + A muligt at vurdere den mulige effekt af kombinationen.

Imidlertid kommer ansøgeren os til hjælp i det efterfølgende sammenligningseksempel B.

Dette eksempel, der fører til et AHF-koncentrat med en specifik aktivitet på 2,2 (enheder/mg protein) viser med al ønskelig tydelighed, at kombinationen i 1. trin ikke i sig selv medfører nogen forbedring i forhold til de kendte PEG/PEG fældninger på et produkt, der først er fældet med Aluminiumhydroxid, jvf. f.eks. Bilag, F, spalte 7, linie 24-28, hvor der angives en specifik aktivitet på 3-6.

Ansøgeren synes dog også at være vel vidende om denne sammenhæng, jvf. den totale mangel på fremhævelse af en særlig effekt ved trin 1 i artiklen Bilag D, der ganske rigtigt er publiceret efter prioritetsdagen, men ubestrideligt vedrører fremgangsmåden ifølge den påståede opfindelse, jvf. henvisningen på side 826 til Ref. (6), der er US patentet meddelt på basis af prioritetsansøgningen og tabel III, der - til forskel fra tabel II - genfindes i fremlæggelsesskriftet, og artiklens indhold iøvrigt.

Det skal bemærkes, at ansøgeren i sit indlæg af 12. februar 1993 til Patentdirektoratet alene fremhævede betydningen af 1. trin, og at Direktoratet alene lagde forskellen med ansøgerens og indsigerens 1. trin til grund for den positive vurdering af patenterbarheden.

Det er derfor tankevækkende, at ansøgeren i sit indlæg af 8. december 93 - efter at have henvist til sit tidligere indlæg - nu fortsætter

"ansøgeren hævder ej heller, at det er en patenterbar opfindelse at kombinere anvendelsen af PEG og en begrænset mængde Al-hydroxid".

Nu er det altså alle de i krav 1 angivne foranstaltninger, det handler om.

Det tror vi ikke, at Direktoratet har været i tvivl om, men man har altså forståeligt fæstnet sig ved trin 1, da man vedtog at meddele patent.

Det er på denne baggrund, man skal læse klagerens bemærkning om ikke at ville opponere mod Direktoratets afgørelse "på det foreliggende grundlag". Vi er overbevist om, at udfaldet ville have været et andet, hvis Direktoratet var blevet præsenteret for de af indsigeren (klageren) fremførte argumenter, men det skete som bekendt ikke, hvilket skulle være beklaget i tilstrækkelig grad herfra. Klageren har dog ikke villet belaste og forsinke sagen med påstande om, at den nægtede fristforlængelse burde have været meddelt, og at sagen burde sendes tilbage til fortsat behandling.

Klageren har imidlertid for ankenævnet godtgjort, hvorfor fældningen i trin 1 ikke selvstændigt kan begrunde fremgangsmådens opfindelseshøjde, og ansøgerens seneste udtalelse synes at støtte dette synspunkt.

ii) Medanvendelse af glycin og NaCl.

Interessen samler sig herefter om, hvorvidt dette træk kombineret med træk ii) kan begrunde opfindelselshøjden, jvf. at indsigeren (klageren) anerkender fremgangsmådens nyhed.

At dette ikke er tilfældet, har vi begrundet udførligt i vor klagebegrundelse. Ansøgeren har intet substantielt anført heroverfor. Vi ser derfor ikke grund til at gå nærmere ind på trin 2, men skal blot gentage, at trinet i begge processer er baseret på brug af indsaltningsmidler og for sammenligningens skyld nævne, at 15% glycin modsvarer 2M glycin, der er omtalt flere gange i klagerens ansøgning.

Efter klagerens opfattelse vil udøvelse af ansøgerens metode være en krænkelse af klagerens patentrettigheder, jvf. også at Direktoratet har tilladt eksempel 7 optaget i klagerens fremlæggelsesskrift nr. 151 170. Dette er naturligvis ikke i sig selv patenthindrende, hvis de karakteristiske træk sandsynliggjorde opfindelseshøjden.

Glycin er ubestrideligt et indsaltnings-middel ifølge klagerens proces. Hvorvidt NaCl som sådan falder ind under karakteristikken af indsaltningsmidlet, afhænger af kravaffattelsen i de enkelte lande. Hvad enten imidlertid ansøgerens proces skal opfattes som en "udvalgsopfindelse" eller som en "kombinationsopfindelse" kræves der ifølge praksis en sandsynliggørelse af teknisk effekt, der overstiger den for fagmanden forventelige. Denne sandsynliggørelse er ikke gennemført og vil efter klagerens opfattelse heller ikke kunne gennemføres, hvorfor ansøgningen bør afslås."

Ankenævnet har behandlet sagen på sit møde den 30. april 1996.

For klageren mødte civilingeniør Ejvind Christiansen, civilingeniør Per Kærsgaard og patentingeniør Eisten Pettersson.

Førstnævnte forelagde sagen.

For ansøgeren mødte civilingeniør Gunnar Lind.

Parterne procederede sagen i det væsentlige under henvisning til de skriftlige indlæg.

Ankenævnet skal udtale

Ved Direktoratets sagsbehandling og ved godkendelse af ansøgningen til fremlæggelse er der ikke taget stilling til Dansk patent ans. nr. 5494/83 (WO 84/03628) som modhold, da der af tekniske årsager fra indsigerens side ikke blev udarbejdet indsigelsesbegrundelse inden for den af Direktoratets fastsatte tidsfrist. Dette modhold er fremdraget ved Patentankenævnets sagsbehandling.

Direktoratets beslutning om at meddele patent er baseret på den motivering, at det første trin adskiller sig fra den kendte teknik ved, at der i første trin anvendes to proteinfældningsmidler, nemlig aluminiumhydroxid og PEG. Herved opnås - iflg. ansøgeren - AHF i større renhed og i større udbytte end ved anvendelse af fældningsmidlerne alene. Afgørelsen hviler, efter klagerens opfattelse, på en ufuldstændig analyse af den kendte teknik.

Ankenævnet er enig i, at den fremlagte proces er ny, selvom brugen af aluminiumoxid indgår i udførelseseksemplerne, men ikke i patentkravene, i Dansk patent ans. nr. 5494/83 som en indledende behandling for at fjerne prothrombinkompleks. Dette er en traditionel teknik, som også er fremhævet i US patent nr. 4.386.068. Derimod finder Ankenævnet ikke, at der ved ansøgerens fremgangsmåde er påvist et teknisk fremskridt i forhold til det modholdte, således en større aktivitet af det fremstillede AHF, som måtte kunne begrunde udstedelse af patent.

Herefter bestemmes

Ansøgning nr. 4507/85 afslås.