Afslag på ansøgning vedrørende fremgangsmådepatent på et medicinsk præparat.

Afslag på ansøgning vedrørende fremgangsmådepatent på et medicinsk præparat.

År 1986, den 18. marts afsagde patentankenævnet (Beyer, Grønning-Nielsen, Franck, P.F. Jensen, Ansgar Sørensen)

følgende

k e n d e l s e

i sagen j.nr. P. 11/83: Klage fra

Beecham Group Limited,

England,

v/Patentbureau Plougmann & Vingtoft

over

patentdirektoratets afgørelse af 8. april 1983 af patentansøgning nr. 2871/78.

Den 18. april 1975 indleverede klageren en ansøgning om patent på »fremgangsmåde til fremstilling af et antibiotikum« nr. 1672/75.

Ansøgningen indeholdt følgende 6 krav

»1. Fremgangsmåde til fremstilling af clavulansyre, som er en forbindelse med formlen I

eller et salt eller en ester deraf, k e n d e t e g n e t ved, at en stamme af Streptomyces clavuligerus dyrkes, og clavulansyre eller et salt deraf isoleres, hvorefter der, om ønskes, dannes en ester på i og for sig kendt måde.

2. Fremgangsmåde til fremstilling af clavulansyre eller salt deraf, k e n d e t e g n e t ved, at Streptomyces clavuligerus ATCC 27064 eller en højtydende mutant deraf dyrkes, og clavulansyren eller et salt deraf isoleres fra kulturmediet.

3. Fremgangsmåde til fremstilling af estere af clavulansyre, k e n d e t e g n e t ved, at en forbindelse med formlen I

eller et salt deraf esterificeres på i og for sig kendt måde.

4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, k e n d e t e g n e t ved, at en forbindelse med formlen I omsættes med en diasoalkan eller med en alkohol eller thiol i nærværelse af et kondensationsfremmende middel.

5. Fremgangsmåde ifølge krav 3, k e n d e t e g n e t ved, at et salt af forbindelsen med formlen I omsættes med en forbindelse R-Q, hvor R betegner en organisk gruppe, og Q betegner en let udskiftelig gruppe.

6. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med formlen I

eller et salt deraf, k e n d e t e g n e t ved, at en ester af forbindelsen med formlen I deesterificeres.«

Patentdirektoratet udtalte i skrivelse af 26. januar 1977 bl.a.

»Krav 2, 3 og 6 indeholder ikke henvisning til foregående krav som angivet i § 14 i handelsministeriets bekendtgørelse nr. 481 af 20. december 1967.

Kravene står endvidere ikke i et sådant forhold til hinanden som angivet i § 15 i handelsministeriets bekendtgørelse nr. 481 af 20. december 1967. Denne bestemmelse åbner f.eks. ikke mulighed for i samme ansøgning udover et hovedkrav, der angår en fremgangsmåde at optage krav angående andre fremgangsmåder (krav 3 og 6).

Ansøgningen må ændres og begrænses på en sådan måde, at kravene opfylder nævnte bestemmelser.

Såfremt der som følge af begrænsningen ønskes indleveret en særskilt ansøgning med bibeholdelse af nærværende ansøgnings indleveringsdag, må den indsendes hertil inden udløbet af den i ovennævnte bekendtgørelse § 20 angivne frist.«

Ansøgeren indleverede derefter nye krav, hvorved ansøgningen blev begrænset til en særlig fremgangsmåde til fremstilling af clavulansyre eller et salt eller en ester deraf.

De nye patentkrav lød således

»1. Fremgangsmåde til fremstilling af clavulansyre, som er en forbindelse med formlen I

eller et salt eller en ester deraf, k e n d e t e g n e t ved, at en stamme af Streptomyces clavuligerus dyrkes, og clavulansyre eller et salt deraf isoleres, hvorefter der, om ønsket, dannes en ester på i og for sig kendt måde.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, k e n d e t e g n e t ved, at der som stamme af Streptomyces clavuligerus anvendes Streptomyces clavuligerus ATCC 27064.«

Den 11. august 1980 meddelte patentdirektoratet patent.

Ansøgning nr. 2871/78 om patent på »en fremgangsmåde til fremstilling af et antibiotikum«, der er genstand for denne sag, blev udskilt fra ans.nr. 1672/75 og indleveret den 26. juni 1978.

Ansøgningen indeholdt 8 krav, hvoraf krav 1-5 lød

»1. Fremgangsmåde til fremstilling af synergistiske præparater, k e n d e t e g n e t ved, at clavulansyre med formlen I

eller et salt eller en ester deraf kombineres med et beta-lactam-antibiotikum.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, k e n d e t e g n e t ved, at clavulansyre eller et farmaceutisk tolerabelt salt deraf kombineres med et beta-lactam-antibiotikum i et forhold på 10:1 - 1:10, fordelagtigt mellem 3:1 og 1:3.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, k e n d e t e g n e t ved, at en in vivo hydrolyserbar ester af clavulansyre kombineres med beta-lactam-antibiotiket.

4. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1 - 3, k e n d e t e g n e t ved, at præparatet indeholder 150 - 1000 mg amoxycillin, ampicillin eller et »pro-drug« derfor og 50 - 500 mg clavulansyre eller et salt eller en in vivo hydrolyserbar ester deraf.

5. Fremgangsmåde ifølge krav 4, k e n d e t e g n e t ved, at præparatet indeholder 200 - 500 mg amoxycillin, ampicillin eller et »pro-drug« derfor og 50 - 250 mg clavulansyre eller et salt eller en in vivo hydrolyserbar ester deraf.'

Patentdirektoratet udtalte i skrivelse af 3. januar 1979 bl.a.

»Kravene giver kun formelt udtryk for en fremgangsmåde. Den i kravene angivne opfindelse angår i virkeligheden en blanding bestående af to terapeutisk virksomme stoffer eller »pro-drugs« derfor. Denne blanding er et nyt lægemiddel og er derfor udelukket fra adgang til patent, jfr. patentloven kapitel XI, pkt. 1, stk. 2. At der opnås en synergistisk virkning beviser jo netop, at der er tale om et nyt lægemiddel, bestående af blandingen, og en patentering af den omhandlede blandingsfremgangsmåde ville i virkeligheden betyde en monopolisering af det omhandlede lægemiddel.

At der, som angivet i krav 2, 4 og 5, kan anvendes særlige blandingsforhold mellem komponenterne i blandingen, bevirker i øvrigt ikke, at fremgangsmåden bliver ejendommelig.'

Klageren anførte hertil i skrivelse af 2. juli 1980 bl.a.

»Vi kan ikke tiltræde, at kravene kun formelt giver udtryk for en fremgangsmåde og derfor skulle være udelukket fra adgang til patent i medfør af patentlovens kapitel XI, punkt 1, stk. 2. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er en blandingsfremgangsmåde og dansk praksis har vist, at blandingsfremgangsmåder på lægemiddelområdet, hvor der opnås tekniske effekter, faktisk patenteres, da fremgangsmåder til fremstilling af lægemidler ikke er udelukket fra adgang til patent i medfør af undtagelsesbestemmelsen. Vi skal nedenfor nærmere redegøre for, hvorfor den blanding, der fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, har en teknisk effekt, og ikke en terapeutisk effekt.

Udtrykket »terapeutisk effekt« må forudsættes at betyde, at den forbedrede antibakterielle effekt skulle medføre et andet og bedre terapeutisk resultat end det, der kan opnås med den mest effektive af de to komponenter, som, ifølge det i eksemplerne angivne, er ampicillin. Bedre terapeutisk resultat skulle f.eks. være, at en patient ville blive hurtigere helbredt. Dette kan ikke udledes af beskrivelsen, hvorimod der kan udledes en teknisk effekt, idet det er dokumenteret, at det ved anvendelse af en lille mængde clavulansyre-natrium-salt er muligt at få samme resultat (målt som minimal inhiberingskoncentration i ((SPECIAL TEGN E6))g/ml) med mindre mængder ampicillin, cephaloridin, amoxycillin, carbenicillin og benzylpenicillin som ved anvendelse af langt større mængder af disse kendte antibakterielle midler alene, dvs. uden clavulansyreforbindelse. Denne effekt er en teknisk effekt, ikke en terapeutisk effekt, idet disse in vitro-resultater indicerer, at det er muligt at opnå samme virkning ved anvendelse af en mindre totalmængde antibakterielt middel, som her er en blanding af et kendt antibakterielt middel og et clavulansyrederivat. At det er muligt at gennemføre en terapeutisk behandling med en mindre mængde antibakterielt middel er en klar teknisk fordel, idet der derved bliver muligt at fremstille lægemidler i en mere økonomisk form. Dette faktum må sidestilles med sådanne virkninger som forbedret resorptionsevne, forbedret opløselighed, forbedret stabilitet, forbedret lysbestandighed, forbedret holdbarhed eller forbedret smag, hvilke effekter alle er motivering for patenterbarhed for simple blandingsfremgangsmåder, hvor produktet har lægemiddelanvendelse.'

Den 8. april 1983 afslog direktoratet ansøgningen med følgende begrundelse

»Da der i patentpraksis på det her omhandlede område ved ordet »fremgangsmåde« må forstås foranstaltninger, der går udover den blotte sammenblanding af de bestanddele, der indgår i et farmaceutisk præparat, er de i kravene omhandlede foranstaltninger som tidligere herfra anført kun formelt udtryk for en fremgangsmåde.

Ved den omhandlede »fremgangsmåde« opnås et nyt lægemiddel med en uventet terapeutisk effekt, idet - som det klart fremgår af ansøgningens beskrivelse - tilstedeværelsen af synergisten (clavulansyre eller et salt eller en ester deraf) i en så lav koncentration som 1 ((SPECIAL TEGN E6))g/nl i afgørende og uventet grad forbedrer den antibakterielle virkning af beta-lactam-antibiotiket.

Da den i ansøgningen omhandlede blanding således fører til et nyt lægemiddel med en overraskende terapeutisk effekt, uden at dette lægemiddel kan anses for fremstillet ved en ny og ejendommelig fremgangsmåde eller ved en fremgangsmåde, der vil kunne betegnes som en analogifremgangsmåde, kan patent i henhold til bestemmelsen i patentlovens kap. XI, nr. 1, stk. 2, ikke meddeles. Det er herved uden betydning, at opfindelsen også medfører den tekniske fordel, at det bliver muligt at fremstille lægemidler i en mere økonomisk form.'

Denne afgørelse har klageren ved skrivelse af 8. juni 1983 indbragt for patentankenævnet.

I skrivelse af 27. april 1984 har klageren nedlagt påstand om, at den påklagede afgørelse omstødes, således at ansøgningen optages til fortsat behandling

principalt på grundlag af 8 nye krav, hvoraf krav 1-5 lyder

»1. Fremgangsmåde til fremstilling af synergistiske præparater indeholdende et beta-lactam-antibiotikum, der er beskyttet mod nedbrydning forårsaget af bakteriel beta-lactamase, k e n d e t e g n e t ved, at beta-lactam-antibiotiket kombineres med clavulansyre med formlen I

eller et salt eller en ester deraf.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, k e n d e t e g n e t ved, at clavulansyre eller et farmaceutisk tolerabelt salt deraf kombineres med beta-lactam-antibiotiket i et forhold på 10:1 - 1:10, fordelagtigt mellem 3:1 og 1:3.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, k e n d e t e g n e t ved, at en in vivo hydrolyserbar ester af clavulansyre kombineres med beta-lactam-antibiotiket.

4. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3, k e n d e t e g n e t ved, at præparatet indeholder 150 - 1000 mg amoxycillin, ampicillin eller et »pro-drug« derfor og 50 - 500 mg clavulansyre eller et salt eller en in vivo hydorlyserbar ester deraf.

5. Fremgangsmåde ifølge krav 4, k e n d e t e g n e t ved, at præparatet indeholder 200 - 500 mg amoxycillin, ampicillin eller et »pro-drug« derfor og 50 - 250 mg clavulansyre eller et salt eller en in vivo hydrolyserbar ester deraf.'

subsidiært på grundlag af de oprindelige krav af 26. juni 1978.

»1. Fremgangsmåde til fremstilling af synergistiske præparater, k e n d e t e g n e t ved, at clavulansyre med formlen I

eller et salt eller en ester deraf kombineres med et -lactam-antibiotikum.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, k e n d e t e g n e t ved, at clavulansyre eller et farmaceutisk tolerabelt salt deraf kombineres med et beta-lactam-antibiotikum i et forhold på 10:1 - 1:10, fordelagtigt mellem 3:1 - 1:3.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, k e n d e t e g n e t ved, at en in vivo hydrolyserbar ester af clavulansyre kombineres med beta-lactam-antibiotiket.

4. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1 - 3, k e n d e t e g n e t ved, at præparatet indeholder 150 - 1000 mg amoxycillin, ampicillin eller et »pro-drug« derfor og 50 - 500 mg clavulansyre eller et salt eller en in vivo hydorlysebar ester deraf.

5. Fremgangsmåde ifølge krav 4, k e n d e t e g n e t ved, at præparatet indeholder 200 - 500 mg amoxycillin, ampicillin eller et »pro-drug« derfor og 50 - 250 mg clavulansyre eller et salt eller en in vivo hydorlyserbar ester deraf.

6. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1 - 5, k e n d e t e g n e t ved, at der anvendes et farmaceutisk tolerabelt salt af clavulansyre.

7. Fremgangsmåde ifølge krav 6, k e n d e t e g n e t ved, at saltet er natrium- eller kaliumsalt.

8. Fremgangsmåde ifølge krav 1, k e n d e t e g n e t ved, at beta-lactam-antibiotiket vælges af gruppen bestående af benzylpenicillin, phenoxymethylpenicillin, carbenicillin, methicillin, propicillin, ampicillin, amoxycillin, epicillin, ticarcillin, cyclacillin, 6-aminopenicillansyre, 7-aminocephalosporansyre, 7-aminodesacetoxycephalosporansyre, cephaloridin, cephalothin, cefazolin, cephalexin, cefoxitin, cephacetril, cephamandol, cephapirin, cephradin, cephaloglycin og »pro-drugs« derfor såsom hetacillin, metampicillin, acetoxymethyl-, pivaloyloxymethyl- og phthalidylesterne af benzylpenicillin, ampicillin, amoxycillin eller cephaloglycin eller phenyl-, tolyl- eller indanyl-((SPECIAL TEGN E0))-estere af carbenicillin eller ticarcillin.'

Klageren har bl.a. anført

»Penicillin er kendt for at kunne bekæmpe infektioner, der er fremkaldt af bakterier. Penicillinens virkning beror på, at den trænger ind i bakteriecellen og således ødelægger dens væg, hvorved bakterien bliver dræbt. Når visse infektioner ikke kan bekæmpes med penicillin, skyldes det, at de bakterier, der fremkalder sådanne infektioner, har udviklet en resistens, der viser sig ved, at de et stykke inde i bakterievæggen har et lag, i hvilket der produceres et penicillin-nedbrydende stof, beta-lactamase. På sin vej ind i cellevæggen bliver penicillinen nedbrudt af beta-lactamasen, hvilket vil sige, at penicillinen ikke kan komme til at ødelægge bakteriens cellevæg, hvilket igen medfører, at infektionen ikke bliver bekæmpet.

Hvis penicillinen kan beskyttes mod den nedbrydning, der forårsages af beta-lactamasen, kan den komme til at udøve sin bakteriedræbende virkning. Der er ikke tale om, at penicillinen i det produkt, der fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, har en anden virkningsmåde og derfor er direktoratets anbringende om, at der er opnået en ny terapeutisk effekt, ikke korrekt, den teraprutiske effekt er stadig penicillinens antibakterielle virkning. Det, der er opnået ved at tilsætte clavulansyre eller et salt eller en ester deraf, er, at penicillinen ikke bliver nedbrudt og således kan komme til at udøve sin virkning.« ....

»Når de bakterier, der fremkalder en infektion, kan dræbes af en penicillin alene, tilfører clavulansyren ikke det penicillinholdige præparat nogen yderligere virkning: først når der er noget at beskytte penicillinen imod, nemlig beta-lactamase, vil clavulansyrens beskyttende virkning på penicillinen gøre det penicillinholdige præparat effektivt. Vi vedlægger kopi af en artikel omhandlende AUGMENTIN, som er ansøgerens navn på det clavulansyreholdige præparat, der markedsføres, og som består af clavulansyre-kaliumsalt og amoxycillin (amoxycillin er en særlig bredspektret penicillin). Af denne artikel (side 21, linje 5-8) fremgår det, at clavulansyre ikke tilføjer amoxycillin nogen yderligere virkning, når den infektion, der skal bekæmpes, er fremkaldt af en bakteriestamme, som ikke ødelægger penicillinen, men at clavulansyre beskytter penicillinen, så at den kan komme til at udøve sin virkning, når infektionen er fremkaldt af en bakteriestamme, der ødelægger penicillinen.« ....

»Kernen i den foreliggende opfindelse kan derfor udtrykkes ved vedlagte nye sæt patentkrav, hvor krav 1 er rettet på »en fremgangsmåde til fremstilling af synergistiske præparater indeholdende et beta-lactam-antibiotikum, der er beskyttet mod nedbrydning forårsaget af bakteriel beta-lactamase, kendetegnet ved, at beta-lactam-antibiotiket kombineres med calvulansyre med formlen .... eller et salt eller en ester deraf.« Basis herfor er at finde på side 2, linje 20-21 i den oprindelige beskrivelse.

Direktoratets anbringende om, at den i ansøgningen omhandlede blanding fører til et nyt lægemiddel med en overraskende terapeutisk effekt, er ikke korrekt, idet den terapeutiske effekt af blandingspræparatet er præcis den samme som af penicillinen alene, nemlig bekæmpelse af infektioner. Det, man opnår ved at tilsætte clavulansyre eller et salt eller en ester deraf, er, at penicillinen rent faktisk kan komme til at udøve sin virkning, jfr. den ovenfor givne forklaring.

Af tabellerne i den oprindeligt indleverede beskrivelse fremgår det, at clavulansyre ganske vist i sig selv har en vis antibakteriel virkning, men også at denne virkning i sig selv er uden betydning. Clavulansyrens helt enestående egenskaber ligger i, at den kan beskytte en penicillin mod nedbrydning.

Ovenfor er vi gået mere end sædvanligt i dybden med forklaring af, hvad den »synergistiske« virkning egentlig bygger på - og har vist, at den virkning, der i beskrivelsen er betegnet en synergistisk virkning, i realiteten er den tekniske virkning, at clavulansyren beskytter eller konserverer penicillin mod nedbrydning.

Til dokumentation af, at selve det forhold, at fremgangsmåden er en blandingsfremgangsmåde, ikke i sig selv udelukker patentering, og af, at der i Danmark er udstedt adskillige patenter, der er rettet på en fremgangsmåde til fremstilling af terapeutisk virksomme midler ved blanding af de indgående komponenter, vedlægger vi kopi af dansk patentskrift nr. 74.063, 85.006, 88.300, 91.682, 96,475, 96.852, 97.252 og 130.389. Alle disse patenter er udstedt på fremgangsmåder, der består af enkle blandinger af terapeutisk virksomme stoffer med tilstætningsstoffer, der giver de terapeutisk virksomme stoffer en forbedret virkning.' ....

Sagen har været behandlet i nævnets møde den 9. december 1985,

For klageren mødte højesteretssagfører Mogens Plesner med ingeniørerne Ole Plougmann og Inge Liborius.

Højesteretssagfører Plesner procederede sagen.

Nævnet udtaler

Det tiltrædes, at der i patentpraksis på dette område ved ordet fremgangsmåde må forstås foranstaltninger, der går ud over den blotte sammenblanding af de bestanddele, der indgår i et farmaceutisk præparat, og at de i kravene omhandlede foranstaltninger kun formelt er udtryk for en fremgangsmåde.

Ved den i kravene omhandlede bladning eller kombination af beta-lactam-antibiotiket med clavulensyre opnås vel ikke et nyt lægemiddel for så vidt som den terapeutiske virkning af antibiotiket er kendt, men der opnås et forbedret lægemiddel.

Da den i ansøgningn omhandlede blanding således fører til et forbedret lægemiddel, uden at dette lægemiddel kan anses for fremstillet ved en ny og ejendommelig fremgangsmåde eller ved en fremgangsmåde, der vil kunne betegnes som en analogifremgangsmåde, kan patent i henhold til bestemmelsen i patentlovens kap. XI, nr. 1, stk. 2, jfr. lovbkg. nr. 546 af 25. oktober 1978 ikke meddeles.

Af de anførte grunde tiltrædes det, at ansøgningen er afslået.

hvorfor

bestemmes

Den påklagede afgørelse stadfæstes.

J. Beyer. Grønning-Nielsen. E. Franck. P.F. Jensen. Ansgar Sørensen.

Siden 1. december 1983 har der i Danmark kunnet meddeles patent på lægemidler, jf. patentlovens kapitel 11, nr. 1, stk. 2.

Ansøgning om patent om »en fremgangsmåde til fremstilling af et antibiotikum« afslået med den begrundelse, at lægemidlet ikke kunne anses for fremstillet ved en ny og ejendommelig fremgangsmåde eller ved en fremgangsmåde, der ville kunne betegnes som en analogifremgangsmåde, selv om den i ansøgningen omhandlede blanding førte til et forbedret lægemiddel.