Vejledning om kriterier for Lægemiddelstyrelsens vurdering af bioækvivalens med henblik på generisk substitution

Vejledning om kriterier for Lægemiddelstyrelsens vurdering af bioækvivalens med henblik på generisk substitution

Når en virksomhed søger om markedsføringstilladelse til et generisk lægemiddel, stiller Lægemiddelstyrelsen en række krav til resultaterne af de bioækvivalensundersøgelser, som virksomhederne har sendt.

Kravene gælder både, når det drejer sig om godkendelse af generiske lægemidler og efterfølgende mærkning med henblik på generisk substitution på det danske marked.

Desuden er der nogle generelle kriterier for mærkning af generika med henblik på substitution – uanset om disse er godkendt med henvisning til bioækvivalens eller terapeutisk ækvivalens.

Krav til resultater af bioækvivalensundersøgelser - acceptgrænser

90%-konfidensintervallet i bioækvivalensundersøgelser for ratio test versus reference for hhv.

AUC og Cmax skal almindeligvis ligge inden for 80,00-125,00%, men i særlige tilfælde, fx for substanser med smalt terapeutisk indeks, kan dette interval indsnævres til 90,00-111,11%.

Det fremgår af Guideline on the Investigation of Bioequivalence (CPMP/QWP/EWP/1401/98 Rev.

1/ Corr), som danner grundlag for godkendelse af generika med henvisning til bioækvivalens over for eksempelvis 'Brand Leader'.

For en række substanser eller terapeutiske grupper har Lægemiddelstyrelsen vurderet, at der muligvis kan opstå terapeutiske problemer ved substitution mellem præparaterne.

Derfor har Lægemiddelstyrelsen indsnævret grænserne for, hvornår disse lægemidler kan mærkes med henblik på automatisk substitution, eller for nogle lægemidlers vedkommende helt ophævet generisk substitution, se venligst tabel 1.

Listen afspejler den nuværende situation, og der kan opstå behov for justeringer i forbindelse med fremtidige, konkrete sager.

Kriterier for mærkning af generika henblik på substitution

Substitution kan foretages mellem synonyme lægemidler med samme styrke og sædvanligvis samme lægemiddelform (se dog undtagelser nedenfor), og hvor der er påvist direkte terapeutisk ækvivalens eller bioækvivalens.

Alle lægemiddelgrupper og -stoffer er omfattet af substitutionsordningen.

Der substitueres mellem tabletter og kapsler med systemisk virkning og umiddelbar udløsning, forskellige salte af aktivt stof, selvom der kan være forskel på de godkendte indikationer.

Cremer, salver og lignende substitueres kun indbyrdes, hvis sammensætningen er ens (inkl.

parfume og konserveringsmiddel).

Lægemiddelstyrelsen tillader ikke generisk substitution for præparater, hvor automatisk substitution kan medføre risiko for forkert anvendelse eller andre problemer, der vil kunne påvirke patienternes compliance.

Eksempler på sådanne situationer findes i tabel 2 nedenfor.

Tabel 1: Acceptgrænser for generisk substitution

Stof

ATC

Acceptgrænser for AUC og Cmax

Aminophylline/Theofyllin

R03DA05

R03DA04

R03DB04

R03DA54

R03DA74

90,00-111,11%

Lithium

N05AN01

90,00-111,11%

Thyroxin

H03AA

Kan ikke substitueres

Vitamin K-antagonister

B01AA

Kan ikke substitueres

Phenytoin

Carbamazepin

Valproat

Andre antiepileptika

N03AB02

N03AF01

N03AG01

Andre N03

Kan ikke substitueres

Kan ikke substitueres

Kan ikke substitueres

90,00-111,11%

Visse immunsuppressiva

Ciclosporin

Tacrolimus

L04AD01

L04AD02

Kan ikke substitueres

Antiarrytmika

C01B

90,00-111,11%

Centralt virkende anorektika

A08AA

90,00-111,11%

Tricykliske antidepressiva

N06AA

90,00-111,11%

Tabel 2: Situationer med stor risiko for compliance problemer

Depotpræparater

Substitueres kun, hvis samme doseringsinterval anført i SmPC'et

Endosis- kontra flerdosisbeholder

Substitueres ikke

Forskellig styrkeangivelse

Substitueres ikke

Forskelligt indtagelsestidspunkt, fx i forbindelse med føde

Substitueres ikke

Præparater, der kræver færdigtilberedning af patienten

Substitueres kun, hvis samme færdigtilberedning skal anvendes

Tabletter/kapsler til at opløse, bruse, tygge, smelte, eller til anvendelse i mundhulen m.m.

Substitueres som hovedregel ikke indbyrdes med mindre særlige forhold taler herfor

Næsespray, inhalationspræparater, øjendråber m.m.

Kan alene substitueres, hvis der er tale om samme device til administration.