Vejledning om variationer af markedsføringstilladelser til lægemidler

Vejledning om variationer af markedsføringstilladelser til lægemidler

Indhold

1.

Indledning

Ved variationer forstås enhver ændring i produktresuméet og de dokumenter, der ligger til grund for en tilladelse til at markedsføre et lægemiddel, og i følge lægemiddellovens § 26, stk. 1 skal indehaveren af en markedsføringstilladelse udstedt af Lægemiddelstyrelsen ansøge styrelsen om tilladelse til enhver variation (variationsansøgning).

EU-kommissionen har med forordning nr. 1234/2008 (variationsforordningen) fastlagt regler for variationer af tilladelser udstedt efter den centrale procedure (CP), den decentrale procedure (DCP) og proceduren om gensidig anerkendelse (MRP).

Forordningen omfatter ikke variationer af tilladelser udstedt efter den rent nationale procedure, men Lægemiddelstyrelsens praksis for behandling af sådanne variationer er i videst muligt omfang tilrettelagt således, at behandlingen sker i overensstemmelse med forordningens regler.

Denne vejledning omfatter variationer af markedsføringstilladelser udstedt af Lægemiddelstyrelsen, jf. lægemiddellovens § 8, stk. 1, herunder tilladelser til markedsføring af naturlægemidler, vitamin- og mineralpræparater og radioaktive lægemidler.

Vejledningen omfatter tilladelser der er udstedt efter den decentrale procedure, proceduren for gensidig anerkendelse og den rent nationale procedure.

Denne vejledning omfatter ikke variationer af markedsføringstilladelser, der er udstedt efter den centrale procedure, jf. forordning 726/2004.

På Lægemiddelstyrelsens hjemmeside findes supplerende oplysninger om variationer.

Oplysningerne består dels af links til diverse guidelines og lignende, dels af spørgsmål og svar vedrørende variationer.

Oplysningerne bliver løbende opdateret og det anbefales, at man gør sig bekendt med de relevante oplysninger før ansøgning om/gennemførelse af variationer.

Variationer inddeles i 4 typer; type IA, type IB, type II og udvidelser af markedsføringstilladelser (extensions).

Variationer af type IA er mindre ændringer, der kun har en minimal indvirkning eller slet ingen indvirkning på det pågældende lægemiddels kvalitet, sikkerhed eller effekt.

Denne type variationer kan gennemføres uden forudgående godkendelse af Lægemiddelstyrelsen, men skal meddeles styrelsen senest 12 måneder efter gennemførelsen.

Dog skal visse variationer af type IA af administrative hensyn meddeles til styrelsen umiddelbart efter gennemførelsen.

Disse variationer af type IA har suffikset ”IN” (IN = immediate notification).

At indehaveren af tilladelsen skifter adresse er et eksempel på en sådan ændring.

Type IB er mindre ændringer, som hverken er en ændring af type IA, type II eller en udvidelse af markedsføringstilladelse.

Type II er større ændringer, der ikke er udvidelser, og som kan have væsentlig indvirkning på det pågældende lægemiddels kvalitet, sikkerhed og/eller virkning.

For både type IB og type II gælder, at variationernes gennemførelse kræver en forudgående godkendelse fra Lægemiddelstyrelsen.

Også udvidelser af markedsføringstilladelser betragtes pr. definition som variationer, men en ansøgning om udvidelse vurderes efter samme procedure som den oprindelige markedsføringstilladelse, som udvidelsen vedrører.

De ændringer, der betragtes som udvidelser, er udtømmende beskrevet i variationsforordningens bilag I.

I variationsforordningens bilag II findes en ikke-udtømmende liste over ændringer, der skal klassificeres som type IA og type II, og i ”Guideline on the details of the various categories of variations to the terms of marketing authorisations for medicinal products for human use and veterinary medicinal products” har Kommissionen klassificeret en række variationer indenfor typerne IA, IB og II.

Denne klassificeringsguideline indeholder bl.a. oplysninger om, hvilke betingelser, der forudsættes opfyldt ved de enkelte klassificeringer, samt hvilken dokumentation, der skal vedlægges ved ansøgning.

Variationer, der ikke er klassificeret jf. variationsforordningens bilag I og II eller klassificeringsguidelinen, skal som udgangspunkt automatisk klassificeres som type IB (type IB pr. default).

Før ansøgning om godkendelse af en uklassificeret variation kan ansøger altid vælge at bede Koordinationsgruppen (CMD) om en anbefaling til klassificering af ændringen, jf. variationsforordningens artikel 5.

Proceduren for en sådan anmodning er bl.a. beskrevet i Koordinationsgruppens ”Best Practice Guideline”.

I forhold til variationer omfatter betegnelsen ”samme markedsføringstilladelse” alle former og styrker af et givent lægemiddel (et helt DSP-nr.), og betegnelsen ”samme indehaver” omfatter ansøgere som tilhører samme moderselskab eller gruppe af virksomheder, samt ansøgere der har indgået aftale om fælles markedsføring af det givne lægemiddel.

2.

Ansøgningen

En variationsansøgning skal bestå af et udfyldt ansøgningsskema og tilhørende nødvendig dokumentation.

Ansøgningen indsendes til

Lægemiddelsstyrelsen

Lægemiddelgodkendelse

Workflow sektionen

Axel Heides Gade 1

2300 København S

Ansøgningsskema kan hentes i Word-format på Lægemiddelstyrelsens hjemmeside og kan udfyldes på dansk eller engelsk.

På styrelsens hjemmeside findes endvidere en vejledning om, hvordan ansøgningsskemaet skal udfyldes samt information om elektronisk ansøgning.

Der kan som hovedregel kun ansøges om Lægemiddelstyrelsens godkendelse af én variation pr. ansøgningsskema.

Dette udgangspunkt kan fraviges ved grupperinger og ved Worksharing, hvor samtlige ændringer kan anføres på samme skema.

Gruppering kan foretages i 2 situationer

Behandlingen af grupperede ansøgninger afsluttes af Lægemiddelstyrelsen med én afgørelse, hvori der tages stilling til samtlige variationer i gruppen.

Dette gælder også ved b-grupperinger i Worksharing.

Proceduren for Worksharing (arbejdsdeling) kan anvendes, når ansøgeren ønsker at gennemføre en ændring af type IB, type II eller en b-gruppering, og ændringen/ændringerne omfatter flere markedsføringstilladelser med den samme indehaver.

Proceduren kan ikke anvendes ved variation af rent nationale markedsføringstilladelser eller ved b-grupperinger, der indeholder en ansøgning om udvidelse af en markedsføringstilladelse.

Der findes mere information om grupperinger og Worksharing på Lægemiddelstyrelsens hjemmeside.

Hvis der for ét lægemiddel er indsendt flere ansøgninger for samme lægemiddelform eller flere ansøgninger, som er relateret til hinanden, skal det anføres under punktet ”OTHER APPLICATIONS”, således at ansøgningerne kan behandles samlet.

Under punkterne ”PRECISE SCOPE AND BACKGROUND FOR CHANGE AND JUSTIFICATION FOR GROUPING, WORKSHARING AND CLASSIFICATION OF UNFORSEEN CHANGES” samt ”PRESENT” og ”PROPOSED” skal der altid gives en præcis beskrivelse af, hvad ansøgningen omhandler, hvad der er gældende status, og hvad der ønskes godkendt.

For rent nationale variationer, der medfører ændringer i produktresumeet, skal det opdaterede dokument vedlægges i elektronisk format (Word).

Dokumentet skal vedlægges i annoteret og renskrevet udgave.

Tidspunktet for, hvornår den ansøgte ændring er/ønskes gennemført, skal fremgå af ansøgningsskemaet.

Relevante erklæringer udfyldes under punktet ”Declaration of the Applicant” i ansøgningsskemaet, og det skal endvidere understreges, at punktet ”Main Signatory” altid skal udfyldes.

Der gøres opmærksom på, at alle type II variationer skal vedlægges ekspertrapport eller ekspertudtalelse.

3.

Lægemiddelstyrelsens behandling af ansøgninger

For ansøgning om godkendelse af variationer af rent nationale tilladelser er behandlingstiden maksimalt 30 dage for type IA og type IB og 90 dage for type II variationer.

Tiden beregnes fra procedurestart til Lægemiddelstyrelsens første besvarelse.

Valide ansøgninger vedrørende variationer af type IA vil blive godkendt i forbindelse med kvittering for modtagelse.

Ansøgninger vedrørende variationer af type IA, der ikke er valide ved modtagelsen, vil ikke blive godkendt.

Manglende godkendelse af variationer, der er gennemført før ansøgning indebærer bl.a. at indehaveren af den berørte markedsføringstilladelse skal sørge for at tilstanden før gennemførelsen genetableres.

Hvis Lægemiddelstyrelsen efter vurdering af en ansøgning vedrørende variationer af type IB eller type II ønsker yderligere information, er der mulighed for at indsende supplerende materiale.

Det betyder bl.a., at der gives afslag på ansøgningen, hvis styrelsen ikke har modtaget det relevante supplerende materiale inden for given frist, medmindre særlige grunde taler for at forlænge svarfristen.

En eventuel forlængelse af tidsfristen kan kun finde sted efter aftale med Lægemiddelstyrelsen.

På Lægemiddelstyrelsens hjemmeside er der adgang til yderligere information herunder CMD Best Practice Guideline, som bl.a. indeholder oplysninger om sagsbehandling og tidsplaner for så vidt angår variationer af tilladelser, der er udstedt efter den decentrale procedure eller proceduren for gensidig anerkendelse.

4.

Gebyr

Lægemiddelstyrelsen opkræver gebyr for behandling af variationsansøgningen.

Opkrævningen sker i henhold til gældende bekendtgørelse om gebyrer for lægemidler m.v. (gebyrbekendtgørelse).

Gebyrer beregnes af Lægemiddelstyrelsen i overensstemmelse med bilag 1 i gebyrbekendtgørelsen og opkræves i forbindelse med styrelsens modtagelse af ansøgninger.

Af gebyrbekendtgørelsen fremgår det, at den, der på en gang ansøger om Lægemiddelstyrelsens godkendelse af samme ændring for flere former og styrker inden for samme markedsføringstilladelse, jf. § 1, stk. 1, nr. 7, betaler fuldt gebyr for den første variation og reduceret gebyr for hver af de øvrige variationer, hvis ansøgningen maksimalt medfører én faglig vurdering.

Som udgangspunkt opkræver Lægemiddelstyrelsen således mindst et fuldt gebyr pr. variation pr.

DSP-nr., og reducerede gebyrer for samme variation af øvrige former og styrker under samme DSP-nr.

Der er imidlertid undtagelser herfra, og på Lægemiddelstyrelsens hjemmeside findes yderligere information om gebyrer, herunder principperne for fastsættelse af reducerede gebyrer.

5.

Ændringer vedrørende indehavere af markedsføringstilladelser og repræsentanter

Ansøgning vedrørende ny indehaver af markedsføringstilladelsen, ny repræsentant eller sletning af repræsentant (samt evt. konsekvenser for lægemidlets navn)

Disse typer ændringer er ikke omfattet af variationsforordningen, men i Danmark er det besluttet at behandle dem som type IB variationer.

Hvis navnet på indehaveren af markedsføringstilladelsen indgår i navnet på lægemidlet, skal der ved ansøgning om tilladelse til ændring af indehaver samtidigt søges om tilladelse til ændring af lægemiddelnavnet.

Ansøgning om tilladelse til ændring af indehaver af markedsføringstilladelse og ændring af fællesnavn kan søges på samme ansøgningsskema, hvis der er tale om et præparat godkendt via den rent nationale procedure.

Ansøgningen skal indeholde en bekræftelse fra både modtager og afgiver af markedsføringstilladelsen samt det tilrettede produktresumé i elektronisk format (Word).

Indlægsseddel og mærkning skal tilrettes af virksomheden i overensstemmelse med den godkendte ændring, men forslag til ændringer skal ikke indsendes.

Ved overførsel af et lægemiddel fra én indehaver til en anden, skal man overføre hele lægemidlet, dvs. alle lægemiddelformer og styrker.

Ønsker indehaveren af tilladelsen kun at overføre enkelte lægemiddelformer eller styrker, kan dette i stedet løses via parallelregistrering.

Ansøgning om tilladelse til udpegning af en ny repræsentant eller sletning af en repræsentant indgives af indehaveren af markedsføringstilladelsen.

Ændringer af navn og eller adresse på repræsentanten

Efter variationsforordningen med tilhørende guidelines er ændring af navn og/eller adressen på indehaveren af markedsføringstilladelsen en variation af type IA.

Ændring af navn og/eller adressen på en repræsentant er derimod ikke omfattet af variationsforordningen, men i Danmark er det besluttet at behandle ændringer af navn og/eller adresse på en evt. repræsentant på samme måde.

Dette gøres for at sikre, at Lægemiddelstyrelsen er opdateret med viden om, hvem indehaveren af markedsføringstilladelsen har udpeget som repræsentant, da det er denne Lægemiddelstyrelsen kommunikerer med og for at få foretaget den nødvendige opdatering af produktresumeets oplysninger om repræsentant.

Hvis der er udpeget en repræsentant, er det normalt repræsentanten der skal indsende ansøgningen.

6.

Særlige forhold

Konvertering af dokumentation fra tidligere Notice to Applicants format til nyt CTD format, hvis præparatet er godkendt via den rent nationale procedure

Ønskes en konvertering af hele dokumentationen fra tidligere Notice to Applicants format (Part I-IV) til CTD format skal dette ansøges som en type IA variation.

Som dokumentation for ansøgningen skal der foreligge en erklæring om, at der udelukkende er foretaget en ændring af formatet.

Tilføjelse af nyt fremstillingssted uden for EU/EØS-området, hvis præparatet er godkendt via den rent nationale procedure

I forbindelse med indsendelse af variationsansøgning om tilføjelse af nyt fremstillingssted, hvor fremstilleren/fremstillerne er beliggende uden for EU/EØS-området og det pågældende land ikke har en aftale om gensidig anerkendelse vedrørende god fremstillingspraksis med EU, og hvor der ikke inden for de seneste 2 år er foretaget inspektion med tilfredsstillende resultat, af en EØS myndighed, skal ansøgningen være vedlagt følgende dokumenter

Dosisdispensering

Ansøgning om udvidelse af opbevaringstid for dosisdispensering kan søges som type IB, nr. B.II.f.1.a2,.efter den rent nationale procedure.

Dette gælder også for lægemidler godkendt efter MRP og DCP.

For mere detaljerede oplysninger henvises til Lægemiddelstyrelsens hjemmeside

Ad hoc ompakning af lægemidler med markedsføringstilladelse

Hvis indehaveren af markedsføringstilladelsen (MAH) har behov for at foretage en ad hoc ompakning i en kortere periode på nyt pakkested, skal MAH indsende type IAIN, nr. B.II.b.1.a variationsansøgning efter den rene nationale procedure.

Dette gælder også for lægemidler godkendt efter MRP og DCP.

For mere detaljerede oplysninger henvises til Lægemiddelstyrelsens hjemmeside.

7.

Markedsføring af lægemidler ved variationer

Ændring af pakningsstørrelser

Alle nye pakningsstørrelser som ønskes markedsført skal anmeldes til Lægemiddelstyrelsen med henblik på ændring i Medicinpriser.

Anmeldelse sker via DKMAnet - Priser & Pakninger.

Radioaktive lægemidler, naturlægemidler samt vitamin- og mineralpræparater er undtaget dette, idet disse typer lægemidler ikke er optaget i Medicinpriser.

Ændring af lægemiddelnavn eller indehaver af markedsføringstilladelse

Ved ændring af lægemidlets navn skal alle pakninger med det tidligere godkendte navn trækkes tilbage fra markedet.

Dette skal ske senest samtidig med markedsføring af pakkerne med det nye navn.

Efter godkendelse af navneændring eller ændring af indehaveren af markedsføringstilladelsen kan virksomheden implementere ændringerne på det tidspunkt, der er optimalt for forsyningen af markedet.

Implementeringen skal dog finde sted senest 6 måneder efter godkendelsen, og ændringer skal foretages samtidig for alle lægemiddelformer, -styrker og -pakninger.

Implementeringstidspunktet skal anmeldes til Lægemiddelstyrelsen med henblik på ændring i Medicinpriser.

Anmeldelse sker via DKMAnet - Priser & Pakninger.

Radioaktive lægemidler, naturlægemidler samt vitamin- og mineralpræparater er undtaget dette, idet denne type lægemidler ikke er optaget i Medicinpriser.

Ændring af Produktresumé

Ved ændringer i produktresuméet skal indlægssedlen generelt være bragt i overensstemmelse med produktresuméet senest 6 måneder efter variationen er godkendt.

Denne tidsfrist kan i særlige tilfælde forlænges.

Hvor ændringen i produktresuméet omfatter forhold vedrørende sikkerheden for anvendelsen af produktet, skal indlægssedlen ændres umiddelbart; dvs. der vil ofte blive tale om tilbagetrækning og ombytning af pakninger.

Ændret komposition

Ved ændring af komposition er indehaveren af markedsføringstilladelsen forpligtet til at sikre, at relevante aktører, fx læger og apoteker, er behørigt informeret om disse ændringer forud for introduktionen af lægemidlet med den ændrede komposition på markedet.

Ligeledes er indehaveren af markedsføringstilladelsen forpligtet til at sikre relevant information om den ændrede komposition på pakningsmaterialet.

Ved ændringer, der medfører at lægemidlets udseende eller smag er forandret, kan det ændrede lægemiddel i en overgangsperiode forsynes med hjælpeetiket, hvoraf det fremgår, at udseendet eller smagen er forandret, men at indholdet i øvrigt er uforandret.

Overgangsperioden, hvor det accepteres at begge kompositioner er på markedet samtidig, er på 6 måneder.

Perioden starter, når første ny pakning introduceres.

Ændret opbevaringstid eller opbevaringsbetingelser

Ved ændring i et lægemiddels opbevaringstid skal det på markedet værende lægemiddel trækkes tilbage, såfremt den hidtil anvendte opbevaringstid er længere end den nye.

Dette gælder dog ikke, hvis ændringen ikke foretages af holdbarhedsmæssige årsager, men fx for at ensrette opbevaringstiden i forskellige lande.

Ved ændring i opbevaringsbetingelser skal det lægemiddel, der er på markedet, trækkes tilbage.

Nyt varenummer

Der skal søges om nyt varenummer, hvis

Lægemiddelpakninger, der har et varenummer, men aldrig er blevet markedsført, må dog fortsat bevare deres tildelte varenummer til trods for, at de ovennævnte ændringer finder sted.

Varenumre rekvireres hos Dansk Lægemiddel Information A/S.

8.

Ikrafttrædelsesbestemmelser

Vejledningen afløser vejledning nr. 47 af 16. juli 2007 vedrørende ansøgning om ændringer (variationer) af nationale og gensidigt anerkendte (MRP) markedsføringstilladelser for lægemidler.

1.

Indledning

2.

Ansøgningen

3.

Lægemiddelstyrelsens behandling af ansøgninger

4.

Gebyr

5.

Ændringer vedrørende indehavere af markedsføringstilladelser og repræsentanter

6.

Særlige forhold

7.

Markedsføring af lægemidler efter godkendelse af variation

8.

Ikrafttrædelsesbestemmelser

1)

Hvis de samme mindre ændringer af type IA af betingelserne i en eller flere markedsføringstilladelser, som indehaves af samme indehaver, meddeles samtidig til Lægemiddelstyrelsen, kan samtlige ændringer anføres på samme ansøgningsskema (såkaldt ”a-gruppering”).

2)

Hvis der samtidigt ansøges om flere ændringer af betingelserne i samme markedsføringstilladelse, og ændringerne i øvrigt opfylder de betingelser, der er opført i bilag III til variationsforordningen, kan disse ændringer anføres på samme ansøgningsskema (såkaldt ”b-gruppering”).

Denne form for gruppering er karakteriseret ved, at mindst én af de grupperede variationer er af type IB, af type II eller en udvidelse af markedsføringstilladelsen.

En b-gruppering behandles af Lægemiddelstyrelsen efter proceduren for den højeste variation i gruppen.

Såfremt en b-gruppering eksempelvis indeholder 2 variationer af type IB og 3 af type IA følges proceduren for behandling af type IB-variationer.

Hvis samme gruppering tillige indeholder en variation af type II, da følges proceduren for behandling af type II-variationer.

–

Fremstillertilladelse fra den lokale nationale myndighed

–

Site master file(s) for de(t) aktuelle fremstillingssted(er)

–

Audit rapport fra audit udført af/for ansøger hos fremstilleren

–

Erklæring fra fremstilleren, om at man er parat til myndighedsinspektion

–

lægemidlet ændrer navn,

–

indehaveren af markedsføringstilladelsen ændrer navn eller

–

der ændres til en ny indehaver af markedsføringstilladelsen, medmindre markedsføringstilladelsen overdrages til en anden virksomhed inden for samme koncern, og lægemidlets navn og navnet på indehaveren af markedsføringstilladelsen forbliver uændret.

Ændres alene angivelse af selskabsformen i navnet på indehaveren af markedsføringstilladelsen, fx fra navn A A/S til navn A AB, medfører denne ændring dog ikke krav om nyt varenummer, så længe ny indehaver af markedsføringstilladelsen er inden for samme koncern.