Vejledning vedrørende ansøgning om ændringer af markedsføringstilladelser for farmaceutiske specialiteter - variationer

Vejledning vedrørende ansøgning om ændringer af markedsføringstilladelser for farmaceutiske specialiteter - variationer

1. Lovgivning

Denne vejledning omfatter variationer for lægemidler, som er godkendt ved en markedsføringstilladelse udstedt af Lægemiddelstyrelsen, jf. § 19 i bekendtgørelse om markedsføringstilladelse til lægemidler, nr. 165 af 13. marts 1995. Ifølge § 19 skal enhver ændring i en udstedt markedsføringstilladelse forelægges ved ansøgning til Lægemiddelstyrelsen.

Vejledningen omfatter ikke variationer for lægemidler, som er omfattet af Kommissionens forordning 542/95, jf. bekendtgørelsens § 1 stk. 3. Det vil sige centralt registrerede lægemidler godkendt i henhold til forordning 2309/93. Gebyrer for variationer for lægemidler (bortset fra lægemidler, der er godkendt efter den centrale procedure) beregnes efter principper, som beskrevet i afsnit 3 og 4.

Variationer inddeles i 2 typer, hvor type I variationer er mindre ændringer og type II variationer er større ændringer. Type I variationer er defineret i forordningerne 541/95 og 1146/98 samt i Guideline on Dossier requirements for type I variations (Notice to Applicants).

Type II variationer defineres som ændringer, der hverken er type I eller nye ansøgninger, jf. annex II i 541/95 og Notice to Applicants volume 2A, kapitel 5.

Behandlingstiden er maksimalt 30 dage og 90 dage for henholdsvis type I og II variationer beregnet fra procedurestart.

Vejledningen gælder ikke for naturlægemidler og vitamin/mineralpræparater, der er nationalt godkendte i henhold til Sundhedsministeriets bekendtgørelser nr. 790 og 791 af 21. september 1992. Der henvises til separat vejledning, der kan rekvireres hos Lægemiddelstyrelsen, Laboratoriet.

Der henvises til afsnit vedrørende særlige bestemmelser for variationer søgt efter den gensidige anerkendelsesprocedure (MRP).

2. Ansøgningen

En ansøgning om variation i en udstedt markedsføringstilladelse skal bestå af et udfyldt ansøgningsskema og tilhørende nødvendig dokumentation. Ansøgningen indsendes til

Lægemiddelsstyrelsen

Frederikssundsvej 378

2700 Brønshøj.

Ansøgningerne bedes stilet til enten Projektledelsen, Laboratoriet eller Inspektionen afhængig af ansøgningens type. Nedenstående skema viser, hvilken afdeling, som koordinerer de forskellige ansøgninger. De respektive afdelinger kan også kontaktes før indsendelse af en ansøgning med henblik på afklaring af eventuelle spørgsmål.

Projektledelsen (PL)

Laboratoriet (LAB)

Inspektionen (INSP)

Ansøgninger ansøgt efter den

gensidige anerkendelsesprocedure

Samtlige ansøgninger

Ansøgninger ansøgt efter den

nationale procedure

Type I, nr. 2,3,9 og 10

Type II relateret til part I, III og IV

Ansøgninger ansøgt efter den

nationale procedure

Type I, nr. 4-8, 10a-34

Type II relateret til Part II

Ansøgninger ansøgt

efter den nationale

procedure

Type I, nr. 1

Ansøgningsskema med tilhørende vejledning kan rekvireres i Projektledelsen og på Laboratoriet i papirudgave, på 3,5 diskette i Word format samt på Lægemiddelstyrelsens hjemmeside (adresse: http://www.dkma.dk ).

Ansøgningsskemaet kan udfyldes på dansk eller engelsk.

Forsiden af det indsendte ansøgningsskema anvendes af Lægemiddelstyrelsen til at meddele procedurestart (dag 0) for igangsættelse af sagsbehandlingen samt til meddelelse af godkendelse eller afslag af ansøgningen.

Udfyldelse af ansøgningsskemaet.

Side 1

Anfør om ansøgningen drejer sig om et humant eller veterinært præparat.

Anfør om ansøgningen ansøges efter den nationale - eller efter den gensidige anerkendelsesprocedure. I sidste tilfælde påfør også EU-nummer, referenceland og modtagerland(e).

Anfør om ansøgningen er en type I eller type II variation. For at kunne klassificere en ændring som en Type I variation skal betingelserne være opfyldt, jf. EU guidelinen Dossier requirements on type I variations . Er betingelserne ikke opfyldt, skal ændringen ansøges som en type II variation.

Som eksempel kan gives Ændring af fremstilleren af lægemiddelstoffet, type I, nr. 11. Betingelsen herfor er enten, at specifikationer, syntesevej og kvalitetskontrol procedurer er identiske med tidligere godkendte, eller at der foreligger et Certificate of Suitabiltity (CEP) fra den Europæiske farmakopé omfattende lægemiddelstoffet. Såfremt ovenstående betingelser ikke kan opfyldes, f.eks. når dokumentationen består af en Europæisk Drug Master File, skal ansøgningen klassificeres som en type II variation.

Anfør lægemidlets navn, lægemiddelstof, lægemiddelform og styrke, markedsføringstilladelsesnummer (2810-MT-årstal), navnet på indehaveren af markedsføringstilladelsen, adresse, kontaktperson, telefon- og faxnummer.

Kun én lægemiddelform må påføres hvert ansøgningsskema. Dette gælder også, hvis den samme variation ansøges for flere lægemiddelformer. For lægemidler godkendt efter den nationale procedure kan flere styrker påføres samme ansøgningsskema, hvis samme variation ansøges for flere styrker. Ved den gensidige anerkendelsesprocedure er dette ikke muligt.

Side 2

For type I og type II variationer kan der, som hovedregel, kun ansøges om én ændring per ansøgningsskema. Flere ændringer kan kun ansøges på samme ansøgningsskema, hvis der enten er tale om konsekvensændringer, eller ændringerne kan kategoriseres under samme variationsnummer.

Konsekvensændringer

Flere ændringer kan ansøges på samme ansøgningsskema, hvis der er tale om konsekvensændringer. Ved konsekvensændringer forstås, at der er direkte afhængighed mellem en eller flere variationer. Som eksempler på dette kan nævnes: Tilføjelse af børnedosering i forbindelse med, at en indikation udvides til også at omfatte børn. Ændring af analytisk kemisk analysemetode til bestemmelse af urenheder i forbindelse med stramning af krav i specifikationen. Ændring af beskrivelsen af færdigvaren i færdigvarespecifikationen i forbindelse med en tablets facon er blevet ændret.

Hovedændringen, som forårsager konsekvensændringen, skal altid påføres nederst på siden under MAIN CHANGE.

Samme variationsnummer

For type I variationer kan der ansøges om flere ændringer på samme ansøgningsskema, hvis ændringerne kan kategoriseres inden for samme variationsnummer. Samme procedure gælder for de tilsvarende type II variationer. F.eks. kan det ansøges som en enkel type II variation, hvis grænserne i færdigvarespecifikationen ønskes udvidet for både urenheder og kvantitativt indhold af lægemiddelstof.

En undtagelser er type II variationen: Ændring af fremstiller af lægemiddelstof, når dokumentationen foreligger som en Drug Master File (gælder ikke Plasma Master Files for blodprodukter). Her kan kun ansøges om én fremstiller per ansøgning.

Side 3

Hvis der er indsendt flere ansøgninger for samme lægemiddelform eller flere ansøgninger, som er relateret til hinanden, er det en fordel at anføre dette under RELATED APPLICATIONS, således at ansøgningerne behandles samlet.

Under Background, Present og Proposed skal altid gives en præcis beskrivelse af, hvad ansøgningen omhandler hvad er gældende status, og hvad ønskes godkendt.

Andet

Type II variationer, som medfører større ændringer i produktresumeet, skal vedlægges det opdaterede produktresumé i papirformat og på diskette (Word), hvoraf ændringerne enten fremgår med fremhævet skrift, eller hvor slettet tekst overstreges, mens ny tekst indskrives i kursiv.

Tidspunktet for, hvornår den ansøgte ændring ønskes iværksat, skal fremgå enten af følgeskrivelsen eller af ansøgningsskemaet.

Hvis Lægemiddelstyrelsen efter vurdering af ansøgningen ønsker yderligere informationer, er der kun mulighed for at indsende supplerende materiale én gang. For lægemidler godkendt efter den nationale procedure er svarfristen 2 måneder. Er besvarelsen ikke modtaget indenfor denne tidsfrist, eller er det fremsendte svar ikke fyldestgørende til besvarelse af det/de stillede spørgsmål, vil ansøgningen blive betragtet som ikke godkendt, og der skal indsendes en ny ansøgning. En udsættelse af svarfristen kan accepteres med en særlig begrundelse.

For ansøgninger ansøgt via den gensidige anerkendelsesprocedure følges proceduren som beskrevet i Notice to Applicants kap. 5.

3. Gebyr

Gebyr for ansøgning om variationer er fastsat i Sundhedsministeriets gældende bekendtgørelse om afgifter for lægemidler og lægemiddelvirksomheder.

Gebyret beregnes af Lægemiddelstyrelsen og opkræves løbende for de modtagne ansøgninger.

Fuldt gebyr

Gebyr for behandling af en ansøgning om variation koster 1200 kr.

Reduceret gebyr

For variationer, som er fælles for flere lægemiddelformer og styrker, betales fuldt gebyr for det første markedsføringstilladelsesnummer og reduceret gebyr 300 kr. for hvert af de efterfølgende.

Hvis ansøgeren kan dokumentere, at der er tale om konsekvensændringer, betales der kun reduceret gebyr for hver af konsekvensændringerne. De tre eksempler på konsekvensændringer nævnt under afsnit 2, side 2 vil hver koste 1500 kr., hvis ansøgningen omfatter én styrke og ét lægemiddel.

Reduceret gebyr for type I og II variationer.

Ændringer inden for samme lægemiddel

1. Ændringer i færdigvarespecifikationen, der bortset fra krav vedrørende kvantitativt indhold, er fælles for flere styrker af samme lægemiddelform.

For variationer af type I nr. 17 og 25 og de tilsvarende type II (dvs. hvor betingelserne for type I ikke er opfyldt) betales fuldt gebyr for den første variation og reduceret gebyr for hver af de efterfølgende.

2. Ændringer i opbevaringstid eller betingelser for færdigvaren, som omfatter flere styrker af samme lægemiddelform og relative sammensætning (inkluderet i samme stabilitetsprotokol).

For variationer af type I nr. 20, 21, 22 og 23 og de tilsvarende type II (dvs. hvor betingelserne for type I ikke er opfyldt) betales fuldt gebyr for den første variation og reduceret gebyr for hver af de efterfølgende.

3. Ændringer i produktresumeer for samme lægemiddel, med forskellige lægemiddelformer og styrker.

For indikationsændringer betales altid fuldt gebyr for den første variation og reduceret gebyr for efterfølgende lægemiddelformer og styrker.

For doseringsændringer betales fuldt gebyr for den første variation og reduceret gebyr for efterfølgende lægemiddelformer og styrker, medmindre der kan dokumenteres konsekvensændring.

For andre ændringer i produktresuméet betales altid fuldt gebyr for den første variation og reduceret gebyr for efterfølgende lægemiddelformer og styrker.

Ændringer i flere lægemidler, der ikke medfører ændringer i produktresumeet (kun gældende for lægemidler, der er godkendt efter den nationale procedure)

4. Ændringer i råvarer, som indgår i flere lægemidler eller flere lægemiddelformer og styrker.

For variationer af type I nr. 11, 11a, 12, 12a, 13, 14, 18, 19, 20a, 24, 24a, 26 og 27 og de tilsvarende type II (dvs. hvor betingelserne for type I ikke er opfyldt) betales fuldt gebyr for den første variation og reduceret gebyr for hver af de efterfølgende.

5. Ændringer i pakningen, som omfatter flere lægemidler eller flere lægemiddelformer og styrker.

For variationer af type I nr. 28, 29 og 31 og de tilsvarende type II (dvs. hvor betingelserne for type I ikke er opfyldt) betales fuldt gebyr for den første variation og reduceret gebyr for hver af de efterfølgende.

Intet gebyr

Der betales ikke gebyr for variationer af type I, nr. 1 og 3 samt type I og II, nr. 30.

4. Særlige bestemmelser for lægemidler godkendt efter den gensidige anerkendelsesprocedure

Ansøgningsskema

Kun en lægemiddelform og styrke må påføres hvert ansøgningsskema. Dette gælder også, hvis den samme variation ansøges for flere lægemiddelformer og styrker.

Reduceret gebyr

Punkterne 4 og 5 vedrørende beregning af gebyr ved ændringer i råvarer og/eller pakning under afsnit 3 gælder kun indenfor samme lægemiddel.

Pakningsstørrelse

Der skal søges om ændring af alle pakningsstørrelser, jf. Guideline on Dossier requirements for type I variations (Notice to Applicants).

5. Særlige bestemmelser for lægemidler godkendt efter den nationale procedure

Ansøgningsskema

Flere styrker kan påføres samme ansøgningsskema, hvis samme variation ansøges for flere styrker.

Svarfristen for besvarelse af Lægemiddelstyrelsens spørgsmål er 2 måneder.

Fremstillings- og/eller analysemetode

Der er ikke behov for ansøgning om variation i tilfælde af mindre justeringer i en fremstillingsmetode eller analysemetode, såfremt disse justeringer ligger inden for det område, der er undersøgt i forbindelse med validering af fremstillingsprocessen eller analysemetoden.

Pakningsstørrelse

Der skal kun ansøges om ændret pakningsstørrelse for sterile lægemidler, flydende lægemidler, inhalationsaerosoler/spray, mundaerosoler/mundhulespray, næseaerosoler/-næsespray samt for andre lægemidler, hvor ændringen skønnes, at kunne have betydning for stabiliteten. Dette gælder både for humane og veterinære lægemidler (type I, nr. 30 og tilsvarende type II variationer).

Alle nye pakningsstørrelser skal anmeldes til Lægemiddelstyrelsen med henblik på ændring i Specialitetstaksten. Denne meddelelse stiles til Statistisk afdeling, hvorfra skema kan rekvireres.

Fremstillingsted

Ansøgning om godkendelse af nyt fremstillingssted for færdigvare eller bulkvare omfattes ikke af denne vejledning under forudsætning af, at der ikke samtidig foretages ændringer i fremstillingsmetode eller specifikationer. I disse sager behøver man ikke at anvende EU ansøgningsskemaet. For biologiske lægemidler skal der fremsendes batchanalysecertifikater for de 3 første batcher.

6. Ændring af indehaveren af markedsføringstilladelsen ved overdragelse til et andet firma

I EU-forordningen anses en overførsel af en markedsføringstilladelse til et andet firma ikke for en variation. Lægemiddelstyrelsen ønsker imidlertid at behandle ændringer om registreringsindehaver som en type I variation.

Dette gøres for at sikre, at der samtidig sker en ændring af registreringsindehaveren og af fællesnavnet, som indeholder navnet på indehaveren af markedsføringstilladelsen.

Ansøgning om ændret registreringsindehaver og ændring af fælles navn kan søges på samme ansøgningsskema. Ansøgningen skal indeholde en bekræftelse fra både modtager og afgiver af markedsføringstilladelsen samt en diskette med det tilrettede produktresumé. Ansøgningen bedes stilet til Projektledelsen. Indlægsseddel og mærkning skal tilrettes af firmaet i overensstemmelse med den godkendte ændring, men forslag til ændringer skal ikke indsendes.

Ved overførsel af et lægemiddel fra en registreringsindehaver til en anden, skal man overføre hele lægemidlet dvs. alle lægemiddelformer og styrker. Ønsker firmaet kun at overføre enkelte lægemiddelformer eller styrker, skal der ansøges om en parallelregistrering.

7. Markedsføring af lægemidler efter godkendelse af variationen

For visse variationer gælder følgende overgangsbestemmelser

Ændring af lægemidlets navn eller registreringsindehaver

Ved ændring af lægemidlets navn skal pakninger med det tidligere godkendte navn trækkes tilbage fra markedet. Ved markedsføring af lægemidler med et nyt navn skal pakningerne forsynes med nye varenumre.

Varenumre tildeles via Dansk Lægemiddel Information.

Efter godkendelse af navneændring eller ændring af registreringsindehaver kan virksomheden implementere ændringerne på det tidspunkt, der er optimalt for forsyningen af markedet. Ændringer skal foretages samtidigt for alle lægemiddelformer og -styrker.

Implementeringstidspunktet skal anmeldes til Lægemiddelstyrelsen med henblik på ændring i Specialitetstaksten. Anmeldelse skal ske til Statistisk afdeling.

Ændring af Produktresumé

Ved ændringer i produktresuméet skal indlægssedlen generelt være bragt i overensstemmelse med produktresuméet senest 6 måneder efter variationen er godkendt. Denne tidsfrist kan i særlige tilfælde forlænges.

Ændret sammensætning

Ved ændringer, der medfører at lægemidlets udseende eller smag er forandret, kan det ændrede lægemiddel i en overgangsperiode forsynes med hjælpeetiket, hvoraf det fremgår, at udseendet eller smagen er forandret, men at indholdet i øvrigt er uforandret. Overgangsperioden, hvor det accepteres at begge sammensætninger er på markedet samtidig, er på 6 måneder. Perioden starter, når første nye pakning introduceres.

Ændret opbevaringstid eller opbevaringsbetingelser

Ved ændring i et lægemiddels opbevaringstid skal det på markedet værende lægemiddel trækkes tilbage, såfremt den hidtil anvendte opbevaringstid er længere end den nye. Dette gælder dog ikke, såfremt ændringen ikke foretages af holdbarhedsmæssige årsager, men f.eks. for at ensrette opbevaringstiden i forskellige lande.

Ved ændring i opbevaringsbetingelser skal det på markedet værende lægemiddel trækkes tilbage.

8. Ikrafttrædelsesbestemmelser

Vejledningen træder i kraft d. 1. februar 1999 og afløser hermed Sundhedsstyrelsens vejledning af 25. november 1996 vedrørende ansøgning om ændringer af markedsføringstilladelser for farmaceutiske specialiteter variationer. For ansøgninger ansøgt efter den nationale procedure, vil der være en overgangsperiode på 3 måneder, hvor ansøgninger ansøgt efter Sundhedsstyrelsens vejledning af 25. november 1996 vil blive accepteret. Gebyr vil dog fra 1. februar 1999 blive beregnet efter Lægemiddelstyrelsens vejledning af 19. januar 1999.

Lægemiddelstyrelsen, den 19. januar 1999

Gorm Herlev Jørgensen