Kliniske afprøvninger af lægemidler Vejledning om anmeldelse efter lægemiddelloven

BILAG 1

Uddrag af lov nr. 157 af 11. april 1984 om ændring af lov om lægemidler.

»Kapitel 5

Klinisk afprøvning. Salg eller udlevering af lægemidler til særlige

formål

BILAG 2

Anmeldelse til sundhedsstyrelsen Sundhedsstyrelsens journal

af klinisk afprøvning nr. 2740- -19

Jfr. lov nr. 327 af 26. juni 1975

om lægemidler som ændret ved lov

nr. 157 af 11. april 1984.

Oplysninger vedrørende

Præparat 1 Præparat 2 (ud over eventuelt placebopræparat) -------------------------------------------------------------------- Præparatets navn og eventuelle kodebetegnelse i afprøvningen: -------------------------------------------------------------------- Lægemiddelform og styrke: ------------------------------------------------------------------- Fællesnavn og bruttoformel for virksomme indholdsstoffer: (Præparatets fuldstændige og nøjagtige kvalitative og kvantative sammensætning anføres på særskilt katalogiseringsskema). -------------------------------------------------------------------- Registreringssituationen i Danmark: Er præparatet: 1. Registreret/søgt D. sp. nr./ D. sp. nr./ registreret i denne ansøgningsnr. ..... ansøgningsnr. ..... lægemiddelform og styrke? 2. Registreret/søgt D. sp. nr./ D. sp. nr./ registreret i andre ansøgningsnr. ..... ansøgningsnr. ..... lægemiddelformer eller styrker? 3.Ikke registreret og ikke ansøgt. ------------------------------------------------------------------- Formålet med afprøvningen: ------------------------------------------------------------------- Afprøvningssted: ------------------------------------------------------------------- Afprøvningsperiode: Forventet start: / 19 ,forventet afslutning: / 19 ------------------------------------------------------------------- Indgår der blindpræparater (placebo) i afprøvningen? ja nej ------------------------------------------------------------------- Vil sundhedsstyrelsens principielle krav vedr. »informeret samtykke« ubetinget blive overholdt? ja nej* (den skriftlige patientinformation skal ikke vedlægges) * hvis nej, skal nærmere beskrivelse og begrundelse vedlægges. ------------------------------------------------------------------- Afprøvningen er/vil blive forelagt videnskabsetisk komitee: ja nej -------------------------------------------------------------------- Dato ............. Dato ............. Dato ............. Fremstillerens eller Fremstillerens eller Den ansvarlige dennes repræsentants dennes repræsentants læge, tandlæge underskrift underskrift eller dyrlæges underskrift .................. .................. .................. (Navn, adresse og tlf.nr. (Navn, adresse og tlf.nr. anføres nedenfor) anføres nedenfor Navn ............ Tlf,nr ( ) ...... Evt. lokal nr.... --------------------------------------------------------------------- (Forbeholdt sundhedsstyrelsen) Sundhedsstyrelsen kvitterer herved for modtagelsen af omstående anmeldelse......................................... ---------------------------------------------------------------------

Når ovennævnte kvittering fra sundhedsstyrelsen foreligger, kan den kliniske afprøvning påbegyndes, jfr. lægemiddellovens § 24, stk. 1.

Afprøvningen foregår på den medvirkende læges, tandlæges eller dyrlæges samt på lægemiddelfremstillerens ansvar.

Efter afprøvningens afslutning skal der af den ansvarlige læge, tandlæge eller dyrlæge indsendes rapport til sundhedsstyrelsen over undersøgelsens resultater. Rapporten ønskes ledsaget af et kortfattet resume indeholdende oplysninger om antal behandlede patienter, anvendte doser, doseringsvarighed og opnåede resultater samt observerede bivirkninger.

Såfremt der foretages ændringer i undersøgelsesplanen under afprøvningen, eller denne eventuelt standses før planlagt tid, skal dette samt årsagen hertil meddeles sundhedsstyrelsen.

Såfremt der optræder alvorlige bivirkninger, skal sundhedsstyrelsen omgående underrettes herom, jfr. lægemiddellovens § 24, stk. 3.

Der vedlægges et skema til bivirkningsindberetning.

BILAG 3

SKEMA TIL BRUG VED MEDANMELDELSE Sundhedsstyrelsens journal AF MULTICENTERUNDERSØGELSER AF nr. 2740 - - 19 KLINISKE AFPRØVNINGER, hvor (hvis dette er meddelt) fuldstændig anmeldelse i henhold til sundhedsstyrelsens vejled- ning er indsendt af afprøvningens koordinator. --------------------------------------------------------------------- Navn og kodebetegnelse på de præparater der indgår i afprøvningen: --------------------------------------------------------------------- Protokollens titel: --------------------------------------------------------------------- Koordinatorens navn: --------------------------------------------------------------------- Undertegnede anmelder herved min deltagelse i ovennævnte kliniske afprøvning. Jeg er indforstået med, at afprøvningens koordinator er sundhedsstyrelsens kontaktperson i alle spørgsmål vedr. afprøvningen. Sundhedsstyrelsens kvittering for anmeldelsen, vilkår, frister og andre pålæg samt information i øvrigt vedr. afprøvningen vil kun blive meddelt koordinatoren. ..................... ..................... (underskrift) (afprøvningssted) ..................... ..................... (navn) (dato)

BILAG 4

Etikettering af lægemidler til klinisk afprøvning

1. Mærkningen skal være dansksproget.

2. Pakninger skal af fremstilleren på en fremtrædende måde mærkes »Til klinisk afprøvning«.

3. Pakninger skal endvidere på tydelig måde af fremstilleren være forsynet med angivelse af

a. Kodebetegnelse: Pakninger til brug ved åbne kliniske afprøvninger kan i stedet for kodebetegnelse mærkes med præparatets eller lægemiddelstoffets navn. I sådanne tilfælde skal styrken tillige anføres.

b. Lægemiddelform.

c. Oplysninger om pakningsstørrelsen: Indholdsmængde (det nominelle indhold) skal anføres på pakningerne, f.eks. g, ml eller for doserede lægemidler, antal.

d. Dosering.

e. Batchnummer: Batchnummer eller anden betegnelse, der tillader en entydig identificering af indholdet i de enkelte pakninger.

f. Fremstillerens eller den danske repræsentants firmanavn.

g. Den ansvarlige læges, dyrlæges eller tandlæges navn.

h. Udløbsdato: Udløbsdato skal angives som »Anvendes inden...« eller »Anv. før...«. Såfremt holdbarheden af et lægemiddel ændres ved udlevering eller ved ibrugtagning (f.eks. i forbindelse med færdigtilberedning eller ved ændrede opbevaringsbetingelser hos forbrugeren) skal endvidere anføres »dog senest ...timer/dage/måneder efter udlevering/ibrugtagning«.

i. Opbevaringsbetingelser: Når sådanne skønnes nødvendige.

j. Advarsler: Lægemiddelpakninger skal på en fremtrædende måde mærkes »Opbevares utilgængeligt for børn«. Dette gælder dog ikke pakninger alene beregnet til brug på sygehuse.

k. Brugervejledninger: Følgende anvisninger skal anføres på iøjnefaldende måde: Lægemidler, i hvilke bundfald er til stede, eller i hvilke adskillelse i to faser kan finde sted, mærkes »Omrystes«. Sugetabletter mærkes »Bør ikke tygges«. Doserede lægemidler, der skal synkes hele, mærkes: »Synkes hele«. Suppositorier mærkes: »Til indføring i endetarmen«. Vagitorier mærkes »Til indføring i skeden«. Injektionspræparater skal forsynes med oplysning om administrationsmåden; eventuelt angivet ved internationale forkortelser som i.v. (intravenøst), i.m. (intramuskulært), og s.c. (subkutant).

1. Særlig anvendelse: Lægemidler udelukkende til veterinær brug skal mærkes »Lægemiddel til dyr«.

m. Særlige regler: Små lægemiddelbeholdere, f.eks. ampuller, hvor fuldstændig markering ikke er mulig, skal mindst være forsynet med angivelse af præparatets navn/kodebetegnelse, og indholdsmængde. Pakningsmateriale til enkeltpakkede doserede lægemidler, f.eks. tabletter, vagitorier eller suppositorier, skal være forsynet med identificerende mærkning på en sådan måde, at den findes på hver enkelt enhed, når denne er afrevet. På pakningsmateriale for injektions- og infusionssubstanser skal volumen af færdigtilberedt væske angives.

4. Andre oplysninger, der skønnes nødvendige (f.eks. tekniske anvisninger), kan anføres på pakningerne eller meddeles patienterne/forsøgspersonerne i en patientvejledning.

§ 24. Kliniske afprøvninger af lægemidler må først påbegyndes, når de er anmeldt til sundhedsstyrelsen, og når sundhedsstyrelsen har udstedt kvittering for anmeldelsens modtagelse. Anmeldelse foretages både af den læge, tandlæge eller dyrlæge, der forestår afprøvningen, og af lægemidlets fremstiller eller dennes repræsentant. Sundhedsstyrelsen kan i særlige tilfælde tillade, at anmeldelse fra lægemidlets fremstiller eller dennes repræsentant undlades.

Stk. 2. Sundhedsstyrelsen kan stille vilkår for afprøvningen og kan på ethvert tidspunkt kræve den standset eller ændret.

Stk. 3. Den læge, tandlæge eller dyrlæge, der forestår afprøvningen, skal omgående underrette sundhedsstyrelsen, hvis der optræder alvorlige bivirkninger, og skal ved afslutningen indsende resultaterne af afprøvningen til sundhedsstyrelsen.

§ 25. Lægemidler kan sælges eller udleveres til klinisk afprøvning, der er anmeldt i henhold til § 24. Sundhedsstyrelsen kan forbyde, at afprøvninger af lægemidler, der ikke er optaget i sundhedsstyrelsens specialitetsregister, finder sted inden et nærmere angivet tidspunkt.«

»§ 25. Stk. 4. Sundhedsstyrelsen kan fastsætte regler om salg eller udlevering i henhold til stk. 1-3 og kan stille særlige vilkår for tilladelser i henhold til stk. 2 og 3.«

Kliniske afprøvninger af lægemidler Vejledning om anmeldelse efter lægemiddelloven

VEJLEDNING

I medfør af § 24 i lov om lægemidler skal kliniske afprøvninger af lægemidler anmeldes til sundhedsstyrelsen (bilag 1). Anmelselsespligten omfatter alle undersøgelser i den kliniske lægemiddelvurdering, der har til hensigt på systematisk vis at frembringe eller efterprøve viden vedrørende lægemidlers kliniske effekt og/eller bivirkninger (farmakodynamik) samt undersøgelser af lægemidlers skæbne i den menneskelige og dyriske organisme (farmakokinetik). Dog er modelforsøg (toksikologiske, teratologiske, farmakodynamiske, farmakokinetiske forsøg m.v. på forsøgsdyr) ikke omfattet af anmeldelsespligten.

Anmeldespligten omfatter endvidere ikke kliniske afprøvninger med radioaktive lægemidler. Sådanne afprøvninger skal anmeldes til statens institut for strålehygiejne, jfr. sundhedsstyrelsens cirkulære af 12. august 1974 om anvendelse af radioaktive stoffer på sygehuse m.v.

Afprøvningen må først påbegyndes, når sundhedsstyrelsen har udstedt kvittering for anmeldelsens modtagelse.

Der er ikke tale om en godkendelsesordning med eventuelle ansvarsfølger for sundhedsstyrelsen. Det grundlæggende princip er, at det er den afprøvende læge, tandlæge eller dyrlæge og lægemidlets fremstiller eller dennes repræsentant, der er ansvarlige for afprøvningen.

Anmeldelse.

Anmeldelse sker på særlige anmeldelsesskemaer (bilag 2), der kan rekvireres fra sundhedsstyrelsens farmaceutiske laboratorium, Frederikssundsvej 378, 2700 Brønshøj (telefon (02) 94 37 73), hvortil anmeldelsen skal indsendes, vedlagt de i denne vejledning anførte oplysninger (i eet eksemplar). (* 1)

Anmeldelsesskemaet skal underskrives af den læge, tandlæge eller dyrlæge, der forestår afprøvningen samt af lægemidlets fremstiller eller dennes repræsentant (lægemidlernes fremstillere eller disses repræsentanter).

Sundhedsstyrelsen kan dog i særlige tilfælde tillade, at anmeldelse fra lægemidlets fremstiller eller dennes repræsentant undlades. Dispensation fra kravet om dobbeltanmeldelse kan forventes i følgende 2 situationer. For det første ved afprøvninger af nyudviklede lægemidler, som er fremstillet i forsøgslaboratorier, i forskningscentre, på universiteter, hospitaler eller lignende, hvor der ikke er en fremstiller i traditionel (kommerciel) forstand. For det andet den situation, at en fremstiller af et markedsført lægemiddel ved at nægte medanmeldelse søger at hindre gennemførelsen af en velmotiveret afprøvning, som har det formål at sammenligne en kendt behandling med et nyt lægemiddel.

Forinden sundhedsstyrelsen meddeler en eventuel dispensation, vil fremstilleren/repræsentanten få lejlighed til at udtale sig om sagen.

For afprøvninger, der involverer mere end et afprøvningssted (multicenterundersøgelser), skal der indsendes een fuldstændig anmeldelse. Fra de øvrige afprøvningssteder indsendes anmeldelse på særligt skema (bilag 3).

Forsøgsprotokol.

Anmeldelsesskemaet skal være vedlagt en forsøgsprotokol indeholdende følgende oplysninger

1. Nøjere redegørelse for formålet med og baggrunden for den kliniske afprøvning, herunder etiske overvejelser.

2. Metodik ved afprøvningen (forsøgsplan, herunder blindingsteknik, randomiseringsprocedure, kontrolgrupper, statistik).

3. Patientmaterialets sammensætning (køn, alder, udvælgelseskriterier, eksklusionskriterier).

4. Antal patienter, der forventes at indgå i afprøvningen og begrundelse herfor (f. eks. baseret på statistiske overvejelser).

5. Dosering (enkeltdosis, døgndosis, administrationsvej, behandlingsvarighed).

6. Effekt-variable (herunder metoder til og tidspunkter for måling, eventuel vurdering af målemetoderne).

7. Bivirkningsregistrering (metoder).

8. Kontrolforanstaltninger (laboratorieprøver, ekg, etc. med anførelse af tidspunkter for udførelse).

9. Fortegnelse over involverede undersøgere.

Dokumentation.

Ud over anmeldelsesskema og forsøgsprotokol skal anmeldelsen indeholde en kortfattet beskrivelse af

1. Hovedresultater fra dyreeksperimentelle undersøgelser, herunder toksikologi.

2. Eventuelle resultater af undersøgelser på forsøgspersoner.

3. Eventuelle resultater af tidligere udførte undersøgelser på patienter.

4. For præparater til dyr skal der vedlægges resultater fra farmakokinetiske undersøgelser til fastsættelse af eventuelle tilbageholdelsestider.

Ovennævnte dokumentation kan sædvanligvis udelades for præparater, der er optaget i sundhedsstyrelsens specialitetsregister.

Præparatsammensætning.

For lægemiddelformer og/eller styrker, der ikke er optaget i sundhedsstyrelsens specialitetsregister, skal anmeldelsen tillige vedlægges katalogiseringsskema med lægemiddelformens (-formernes) kvalitative og kvantitative sammensætning, jfr. vejledningen på katalogiseringsskemaets bagside. Registrerede farmaceutiske specialiteter som af forsøgstekniske eller andre grunde ændrer form, udseende eller sammensætning betragtes som ikke-registrerede lægemidler.

Udfyldt katalogiseringsskema vedlægges ligeledes for blindpræparater.

For ikke-registrerede præparater, hvor dokumentation/katalogiseringsskema er indsendt i forbindelse med tidligere anmeldelser, er reference hertil tilstrækkelig med anførelse af sundhedsstyrelsens j.nr.

Katalogiseringsskemaer kan rekvireres samme sted som anmeldelsesskemaer.

Etikettering.

Lægemidler, der udleveres til kliniske afprøvninger, etiketteres som anført i bilag 4.

Udlevering/salg.

I henhold til § 25, stk. 1 i lov om lægemidler kan lægemidler til klinisk afprøvning udleveres/sælges uden tilladelse fra sundhedsstyrelsen. Dog er udlevering af euforiserende midler til klinisk afprøvning kun tilladt, når sundhedsstyrelsen har givet tilladelse hertil, jfr. § 4, stk. 5 i indenrigsministeriets bekendtgørelse nr. 90 af 24. februar 1981 om euforiserende stoffer.

Patientinformation.

Sundhedsstyrelsen kræver principielt, at patienter (og forsøgspersoner), der skal indgå i kliniske afprøvninger, giver deres tilslutning hertil efter forudgående skriftlig og mundtlig information (»informeret samtykke«).

Information skal almindeligvis indeholde oplysninger om

a. at patienterne indgår i en afprøvning,

b. afprøvningens vigtigste detaljer, herunder om der indgår ikke-registrerede lægemidler eller blindpræparater (placebo) i afprøvningen,

c. risici og ulemper,

d. at deltagelse er frivillig og at patienterne på ethvert tidspunkt kan trække deres tilsagn om at deltage i afprøvningen tilbage, uden at dette vil påvirke læge-patientforholdet.

Den skriftlige patientinformation skal ikke vedlægges anmeldelsen.

Såfremt foranstående principielle krav ikke ubetinget vil blive overholdt, skal dette nærmere beskrives og begrundes.

Særlige bemærkninger.

Såfremt der foretages ændringer i undersøgelsesplanen under afprøvningen, eller denne eventuelt standses før planlagt tid, skal dette samt årsagen hertil meddeles sundhedsstyrelsen.

Optræder der alvorlige bivirkninger skal sundhedsstyrelsen omgående underrettes herom, jfr. lægemiddellovens § 24, stk. 3.

Efter afprøvningens afslutning skal den læge, tandlæge eller dyrlæge, der forestår afprøvningen, indsende rapport til sundhedsstyrelsen over resultaterne af afprøvningen. Rapporten ønskes ledsaget af et kortfattet resume indeholdende oplysninger om antal behandlede patienter, anvendte doser, doseringsvarighed og opnåede resultater samt observerede bivirkninger.

Ved kliniske afprøvninger af ikke-registrerede farmaceutiske specialiteter i almen praksis eller speciallægepraksis vil der ikke blive taget stilling til, hvorvidt sygesikringsmyndighederne vil se sig i stand til at refundere eventuelle udgifter i forbindelse med afprøvningen. Det kan til orientering anføres, at en eventuel refusion fra sygesikringsmyndighederne af udgifter til kontrolkonsultationer m.v. forudsætter en ansøgning til amtskommunen. Sundhedsstyrelsen orienterer sygesikringens forhandlingsudvalg samt sygesikringen i den anmeldende læges eller tandlæges amtskommune.

(* 1) Anmeldelse kan endvidere foretages i henhold til de af Nordisk Lægemiddelnævn (NLN) udsendte fællesnordiske retningslinier om klinisk afprøvning af lægemidler: »Clinical Trials of Drugs, Nordic Guidelines«, NLN publikation nr. 11, 1983, der kan rekvireres hos Nordiska Laekemedelsnaemnden, Box 607, SS-751 25 Uppsala, Sverige.

Ingen