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2006A23298 BE

2006A23298 14 DECEMBRE 2006. - Arrêté royal relatif aux médicaments à usage humain et vétérinaire - Partie 2 : Médicaments à usage vétérinaire (art. 141 à 285) et annexes. (NOTE : pour la première partie voir 2006-12-14/31 ) (NOTE : art. N4 et N4bis modifiés avec effet à une date indéterminée par AR 2018-06-27/13 , art. 6-7, 011; En vigueur : indéterminée )(NOTE : Consultation des versions antérieures à partir du 22-12-2006 et mise à jour au 25-09-2024)

153 Articles / Dispositions · Belgique
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Table des dispositions (153)

Art. 1N Art. 2N Art. 3N Art. 4N Art. 5N Article 141 Art. 142 Art. 143 Art. 144 Art. 145 Art. 146 Art. 147 Art. 148 Art. 149 Art. 150 Art. 151 Art. 152 Art. 153 Art. 154 Art. 155 Art. 156 Art. 157 Art. 158 Art. 159 Art. 160 Art. 161 Art. 162 Art. 163 Art. 164 Art. 165 Art. 166 Art. 167 Art. 168 Art. 169 Art. 170 Art. 171 Art. 172 Art. 173 Art. 174 Art. 175 Art. 176 Art. 177 Art. 178 Art. 179 Art. 180 Art. 181 Art. 182 Art. 183 Art. 184 Art. 185 Art. 186 Art. 187 Art. 188 Art. 189 Art. 190 Art. 191 Art. 192 Art. 193 Art. 194 Art. 195 Art. 196 Art. 197 Art. 198 Art. 199 Art. 200 Art. 201 Art. 202 Art. 203 Art. 204 Art. 205 Art. 206 Art. 207 Art. 208 Art. 209 Art. 210 Art. 210/ Art. 211 Art. 212 Art. 213 Art. 214 Art. 215 Art. 216 Art. 217 Art. 218 Art. 219 Art. 220 Art. 221 Art. 222 Art. 223 Art. 224 Art. 225 Art. 226 Art. 227 Art. 228 Art. 229 Art. 230 Art. 231 Art. 232 Art. 233 Art. 234 Art. 235 Art. 236 Art. 237 Art. 238 Art. 239 Art. 240 Art. 241 Art. 242 Art. 243 Art. 244 Art. 245 Art. 246 Art. 247 Art. 248 Art. 249 Art. 250 Art. 251 Art. 252 Art. 253 Art. 254 Art. 255 Art. 256 Art. 257 Art. 258 Art. 258/ Art. 259 Art. 260 Art. 261 Art. 262 Art. 263 Art. 263/ Art. 264 Art. 265 Art. 266 Art. 267 Art. 268 Art. 269 Art. 270 Art. 271 Art. 272 Art. 273 Art. 274 Art. 275 Art. 276 Art. 277 Art. 278 Art. 279 Art. 280 Art. 281 Art. 282 Art. 283 Art. 284 Art. 285

Texte législatif (153 Articles)

BE Justel 2006A23298
Art. 3N 2006A23298 14 DECEMBRE 2006. - Arrêté royal relatif aux médicaments à usage humain et vétérinaire - Partie 2 : Médicaments à usage vétérinaire (art. 141 à 285) et annexes. (NOTE : pour la première partie voir 2006-12-14/31 ) (NOTE : art. N4 et N4bis modifiés avec effet à une date indéterminée par AR 2018-06-27/13 , art. 6-7, 011; En vigueur : indéterminée )(NOTE : Consultation des versions antérieures à partir du 22-12-2006 et mise à jour au 25-09-2024) Ouvrir la source officielle

2 .

<Abrogé par AR 2024-09-01/10 , art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>

Art. N3 .

<Abrogé par AR 2013-05-28/02 , art. 21, 005; En vigueur : 20-06-2013>

Art. N4 . Annexe IV. Principes et lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication des médicaments.

I. Cette annexe est d'application aux médicaments visés à la Partie Ier et la Partie II du présent arrêté.

II. Conformité avec les bonnes pratiques de fabrication.

1. Le fabricant s'assure que les opérations de fabrication sont réalisées conformément aux bonnes pratiques de fabrication et à l'autorisation de fabrication. Cette disposition s'applique également aux médicaments destines uniquement à l'exportation.

2. Pour les médicaments importés à partir de pays tiers, l'importateur s'assure que les médicaments ont été fabriqués conformément à des normes au moins équivalentes aux bonnes pratiques de fabrication établies par la Communauté européenne.

,En outre, un importateur de médicaments s'assure que ceux-ci ont été fabriqués par des fabricants dûment autorisés.

III. Respect de l'AMM.

1. Le fabricant s'assure que toutes les opérations de fabrication de médicaments soumis à une AMM sont réalisées conformément à l'information comprise dans l'AMM.

2. Le fabricant révise régulièrement ses méthodes de fabrication à la lumière des progrès scientifiques et techniques.

Si une modification du dossier d'AMM est nécessaire, la demande de modification est soumise à l'AFMPS ou aux autorités compétentes d'un autre Etat membre.

IV. Système d'assurance de la qualité.

Le fabricant établit et met en oeuvre un système efficace d'assurance de la qualité pharmaceutique, qui implique la participation active de la direction et du personnel des différents services concernés.

V. Personnel.

1. Le fabricant dispose, sur chaque site de fabrication, d'un personnel en nombre suffisant et possédant les compétences et les qualifications requises pour atteindre l'objectif d'assurance de la qualité pharmaceutique.

2. Les obligations des membres du personnel de direction et d'encadrement, y compris des personnes qualifiées, responsables de la mise en oeuvre des bonnes pratiques de fabrication, sont définies avec précision dans des descriptions des tâches. Les relations hiérarchiques entre ces personnes sont définies dans un organigramme. Les organigrammes et les descriptions des tâches sont approuves suivant les procédures internes du fabricant.

3. Le personnel visé au paragraphe 2 est investi de l'autorité nécessaire pour exercer correctement ses responsabilités.

4. Le personnel reçoit initialement puis de façon répétée une formation, dont l'efficacité est vérifiée, couvrant en particulier les aspects théoriques et pratiques du concept d'assurance de la qualité et de bonnes pratiques de fabrication.

5. De programmes d'hygiène adaptes aux activités sont établis et observés. Ils comportent, en particulier, des procédures relatives à la santé, à l'hygiène et à l'habillement du personnel.

VI. Locaux et équipements.

1. Les locaux et les équipements de fabrication sont implantés, conçus, construits, adaptés et entretenus en fonction des opérations auxquelles ils sont destinés.

2. Les locaux et les équipements de fabrication sont disposés, conçus et exploités de manière à réduire à un minimum le risque d'erreur et à permettre un nettoyage et un entretien efficaces pour éviter toute contamination croisée et, en règle générale, tout effet nocif sur la qualité du produit.

3. Les locaux et les équipements destinés à être utilisés pour des opérations de fabrication qui sont décisives pour la qualité des produits sont soumis à des contrôles appropriées.

VII. Documentation.

1. Tout fabricant met en place et maintient un système de documentation sur la base des spécifications, des formules de fabrication, des instructions de fabrication et de conditionnement, des procédures et des protocoles couvrant les différentes opérations de fabrication effectuées. Les documents sont clairs, exempts d'erreurs et tenus à jour. Le fabricant dispose de procédures préétablies relatives aux opérations et aux conditions générales de fabrication et de documents particuliers à la fabrication de chaque lot. Cet ensemble de documents permet de retracer l'historique de chaque lot fabriqué.

Les documents relatifs à un lot d'un médicament sont conservés au moins un an après la date de péremption du lot concerné et au moins cinq ans après l'attestation visée soit à l'article 86 de la Partie Ier soit à l'article 213 de la Partie II du présent arrêté si ce délai est plus long.

2. Lorsque l'usage de documents écrits est remplacé par des systèmes de traitement électroniques, photographiques ou autres, le fabricant doit d'abord valider les systèmes en prouvant que les données seront correctement conservées pendant la période envisagée. Les données conservées de cette façon sont facilement restituées de façon lisible et transmises sur demande à l'AFMPS ou aux autorités compétentes d'un autre Etat membre. Les données mémorisées sur support électronique sont protégées par des méthodes telles que la réalisation de copies de secours et le transfert sur un autre système de mémorisation de façon à ce qu'elles ne risquent pas d'être perdues ou endommagées, et une piste de vérification est tenue à jour.

VIII. Production.

1. Les différentes opérations de production sont réalisées conformément à des instructions et procédures préétablies et dans le respect des bonnes pratiques de fabrication. Des moyens suffisants et adaptés sont disponibles pour effectuer les contrôles en cours de fabrication. Tous les écarts dans le procédé et tous les défauts dans le produit sont documentés et font l'objet d'investigations approfondies.

2. Des mesures appropriées à caractère technique et/ou organisationnel sont prises pour éviter les contaminations croisées et les substitutions.

3. Toute fabrication nouvelle ou modification importante d'un procédé de fabrication d'un médicament est validée. Les phases critiques des procédés de fabrication sont régulièrement revalidées.

IX. Contrôle de la qualité.

1. Le fabricant établit et maintient un système de contrôle de la qualité placé sous l'autorité d'une personne possédant les qualifications requises et indépendante de la production.

Cette personne a à sa disposition ou peut accéder à un ou plusieurs laboratoires de contrôle de la qualité possédant les effectifs et les équipements nécessaires pour procéder à l'examen et aux essais nécessaires des matières de base, des matériaux d'emballage et aux essais des produits intermédiaires et finis.

2. Le recours à des laboratoires externes peut être autorisé conformément au point IX du présent annexe et conformément soit à l'article 86 de la Partie Ier soit à l'article 213 de la Partie II du présent arrêté.

3. Au cours du contrôle final du produit fini avant sa libération en vue de sa livraison ou de sa distribution, le système de contrôle de la qualité prend en compte, en plus des résultats d'analyses, des informations essentielles comme les conditions de production, les résultats des contrôles effectués pendant le processus, l'examen des documents de fabrication et la conformité du produit à ces spécifications, y compris l'emballage final.

4. Des échantillons de chaque lot de médicaments finis sont conservés au moins un an après la date de péremption.

Des échantillons des matières premières, autres que des solvants, des gaz et de l'eau, utilisés dans le processus de fabrication sont conservés pendant au moins deux années après la libération du produit. Cette période peut être raccourcie si la période de stabilité de la matière, indiquée dans la spécification correspondante, est plus courte. Tous ces échantillons sont conservés à la disposition de l'AFMPS ou des autorités compétentes d'un autre Etat membre.

D'autres conditions peuvent être définies, en accord avec l'AFMPS ou avec les autorités compétentes d'un autre Etat membre pour l'échantillonnage et la conservation de certaines matières premières et de certains produits fabriqués individuellement ou en petites quantités, ou lorsque leur stockage pourrait poser des problèmes particuliers.

X. Contrat d'entreprise.

1. Toute opération de fabrication, ou liée à la fabrication, qui est réalisée sous contrat, fait l'objet d'un contrat écrit.

2. Le contrat définit clairement les obligations de chaque partie et notamment les bonnes pratiques de fabrication à suivre par le contractant et la façon dont la personne qualifiée responsable de la certification de chaque lot doit exercer ses responsabilités.

3. Un contractant ne sous-traite pas lui-même tout ou partie du travail qui lui a été confié en vertu du contrat sans y avoir été autorisé par écrit par le donneur d'ordre.

4. Le contractant respecte les principes et lignes directrices des bonnes pratiques de fabrication qui le concernent et se soumet aux inspections de l'AFMPS ou des autorités compétentes d'un autre Etat membre en vertu soit de l'article 82 de la Partie Ier soit de l'article 209 de la Partie II du présent arrêté.

XI. Réclamations, rappel de produits et levée d'insu d'urgence.

1. Le fabricant met en oeuvre un système d'enregistrement et de traitement des réclamations ainsi qu'un système efficace pour rappeler rapidement et à tout moment les médicaments présents dans le circuit de distribution. Toute réclamation concernant un défaut est enregistrée et étudiée par le fabricant. Le fabricant informe l'AFMPS ou les autorités compétentes d'un autre Etat membre de tout défaut qui pourrait être à l'origine d'un rappel de médicament ou d'une restriction anormale de la livraison et, dans toute la mesure du possible, il indique les pays de destination.

2. Tout rappel est effectué conformément aux exigences visées à l'article 6, § 1quater, alinéa 7, à l'article 7, à l'article 8 ou à l'article 8bis de la loi sur les médicaments.

XII. Auto-inspection.

Le fabricant procède à des auto-inspections répétées dans le cadre du système d'assurance de la qualité en vue de contrôler la mise en oeuvre et le respect des bonnes pratiques de fabrication et de proposer les mesures correctrices nécessaires. Il est tenu un registre de ces inspections et de toute mesure correctrice prise ultérieurement.

Art. N4 DROIT FUTUR .

[ '> 1 Annexe IV. Principes et lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication des médicaments.

I. Cette annexe est d'application aux médicaments visés à la Partie Ire et à la Partie II du présent arrêté.

II. Dans cette annexe, l'on entend par " fabricant " : toute personne se livrant à des activités pour lesquelles l'autorisation visée à l'article 12bis, § 1er, alinéas 1er et 5, de la loi sur les médicament est exigée.

III. Conformité aux bonnes pratiques de fabrication.

1. Le fabricant réalise les opérations de fabrication conformément aux bonnes pratiques de fabrication et à leur autorisation de fabrication. Cette disposition s'applique également aux médicaments uniquement destinés à l'exportation.

2. Pour les médicaments importés de pays tiers, l'importateur s'assure qu'ils ont été fabriqués selon des normes au moins équivalentes aux normes de bonnes pratiques de fabrication établies dans l'Union et par des fabricants dûment autorisés.

IV. Respect de l'AMM.

1. Les fabricants réalisent toutes les opérations de fabrication ou d'importation de médicaments soumis à une autorisation de mise sur le marché conformément aux informations fournies dans la demande d'AMM.

2. Le fabricant révise régulièrement ses méthodes de fabrication à la lumière des progrès scientifiques et techniques.

Si une modification du dossier d'AMM est nécessaire, la demande de modification est soumise aux autorités compétentes des Etats membres qui ont octroyé l'AMM ou à l'EMA, conformément à l'article 4, § 1er, du règlement (CE) n° 726/2004.

V. Système de qualité pharmaceutique.

Le fabricant établit, applique et entretient un système de qualité pharmaceutique efficace, impliquant la participation active de la direction et du personnel des différents services.

VI. Personnel.

1. Le fabricant est tenu d'avoir à sa disposition, sur chaque site de fabrication ou d'importation, un personnel en nombre suffisant et possédant les compétences et les qualifications appropriées pour atteindre l'objectif du système de qualité pharmaceutique.

2. Les obligations des membres du personnel occupant des postes d'encadrement, y compris les personnes qualifiées visées soit à l'article 84 soit à l'article 211 du présent arrêté, qui sont chargés de l'instauration et de l'application des bonnes pratiques de fabrication, sont définies dans leurs descriptions de tâches. Les relations hiérarchiques de ces personnes sont définies dans un organigramme. L'organigramme et les descriptions de tâches sont approuvés suivant les procédures internes du fabricant.

3. Le personnel visé au point 2 est investi de l'autorité nécessaire pour exercer correctement ses responsabilités.

4. Le personnel reçoit initialement, puis de façon répétée, une formation dont l'efficacité est vérifiée, portant en particulier sur les aspects théoriques et pratiques du concept d'assurance de la qualité et les bonnes pratiques de fabrication.

5. Des programmes d'hygiène adaptés aux activités à exécuter sont établis et observés. Ils comportent, en particulier, des procédures relatives à la santé, à l'hygiène et à l'habillement du personnel.

VII. Locaux et équipements.

1. En ce qui concerne les locaux et les équipements de fabrication, le fabricant est tenu de veiller à ce qu'ils soient implantés, conçus, construits, adaptés et entretenus en fonction des opérations auxquelles ils sont destinés.

2. Les locaux et les équipements de fabrication sont disposés, conçus et exploités de manière à réduire à un minimum le risque d'erreur et à permettre un nettoyage et un entretien efficaces pour éviter toute contamination, contamination croisée et, de manière générale, tout effet nocif sur la qualité du produit.

3. Les locaux et les équipements destinés à être utilisés pour des opérations de fabrication ou d'importation décisives pour la qualité des produits sont soumis à une qualification et à une validation appropriées.

VIII. Documentation.

1. Le fabricant est tenu de mettre en place et d'entretenir un système de documentation constitué des spécifications, des formules de fabrication, des consignes de traitement et d'emballage, des procédures et des registres ayant trait aux différentes opérations de fabrication effectuées.

Le système de documentation assure la qualité et l'intégrité des données. Les documents sont clairs, exempts d'erreurs et tenus à jour. Le fabricant dispose de procédures préétablies relatives aux opérations et aux conditions générales de fabrication ainsi que de documents spécifiques à la fabrication de chaque lot. Cet ensemble de documents permet de retracer l'historique de chaque lot fabriqué.

Le fabricant est tenu de conserver la documentation relative à un lot pendant au moins un an après la date de péremption du lot ou au moins cinq ans après l'attestation visée soit à l'article 86 soit à l'article 213 du présent arrêté, si ce délai est plus long.

2. Lorsque l'usage de documents écrits est remplacé par des systèmes de traitement électroniques, photographiques ou autres, le fabricant est tenu de valider au préalable les systèmes en prouvant que les données seront correctement conservées pendant la période de conservation prévue. Les données conservées de cette façon doivent pouvoir être facilement restituées sous une forme lisible et transmises à l'AFMPS et aux autorités compétentes des autres Etats membres sur demande. Les données mémorisées sur support électronique sont protégées des risques d'accès non autorisé, de perte et d'endommagement par des techniques de copies, de sauvegarde et de transfert sur un autre système de mémorisation, et des pistes de vérification sont tenues à jour.

IX. Production.

1. Les fabricants réalisent les différentes opérations de production conformément à des instructions et procédures préétablies et dans le respect des bonnes pratiques de fabrication. Le fabricant prévoit des moyens adéquats et suffisants pour la réalisation des contrôles en cours de fabrication. Tous les écarts dans le procédé et tous les défauts dans le produit sont documentés et font l'objet d'investigations approfondies.

2. Les fabricants sont tenus de prendre des mesures techniques et organisationnelles appropriées pour éviter les contaminations croisées et les mélanges.

3. Tout nouveau procédé de fabrication d'un médicament ou toute modification importante d'un procédé de fabrication existant est validé. Les phases critiques des procédés de fabrication sont régulièrement revalidées.

X. Contrôle de la qualité.

1. Le fabricant est tenu d'établir et d'entretenir un système de contrôle de la qualité placé sous l'autorité d'une personne possédant les qualifications requises et indépendante de la production.

Cette personne a à sa disposition ou peut accéder à un ou plusieurs laboratoires de contrôle de la qualité possédant les effectifs et les équipements appropriés pour procéder à l'examen et aux essais nécessaires des matières premières, des matériaux d'emballage, ainsi qu'aux essais des produits intermédiaires et des médicaments finis.

2. Dans le cas des médicaments, y compris ceux importés de pays tiers, le recours à des laboratoires sous contrat est possible s'il a été autorisé conformément au point X de la présente annexe et conformément soit à l'article 12, alinéa 2, soit à l'article 152, alinéa 2, du présent arrêté.

3. Au cours du contrôle final du médicament fini avant sa libération en vue de sa vente ou de sa distribution, le système de contrôle de la qualité prend en compte, outre les résultats d'analyses, des informations essentielles comme les conditions de production, les résultats des contrôles effectués en cours de fabrication, l'examen des documents de fabrication et la conformité du produit à ses spécifications, y compris le conditionnement final.

4. Des échantillons de chaque lot de médicaments finis sont conservés pendant au moins un an après la date de péremption.

Des échantillons des matières premières, autres que les solvants, les gaz et l'eau, utilisées dans le procédé de fabrication sont conservés pendant au moins deux ans après la libération du produit. Cette période peut être raccourcie si la période de stabilité de la matière, indiquée dans la spécification correspondante, est plus courte. Tous ces échantillons sont gardés à la disposition de l'AFMPS et des autorités compétentes des autres Etats membres.

D'autres conditions peuvent être définies, en accord avec l'AFMPS ou avec les autorités compétentes d'un autre Etat membre, pour l'échantillonnage et la conservation des matières premières et de certains produits fabriqués individuellement ou en petites quantités, ou lorsque leur stockage pourrait poser des problèmes particuliers.

XI. Opérations externalisées.

1. Toute opération de fabrication ou d'importation, ou liée à la fabrication ou à l'importation, qui est externalisée fait l'objet d'un contrat écrit.

2. Le contrat définit clairement les obligations de chaque partie, notamment les bonnes pratiques de fabrication à suivre par le contractant, ainsi que la façon dont la personne qualifiée visée soit à l'article 84 soit à l'article 211 du présent arrêté, responsable de la certification de chaque lot, doit exercer ses responsabilités.

3. Un contractant ne sous-traite pas lui-même tout ou partie du travail qui lui a été confié en vertu du contrat sans l'autorisation écrite du donneur d'ordre.

4. Le contractant respecte les principes et lignes directrices des bonnes pratiques de fabrication applicables aux opérations concernées qui sont établis dans l'Union et se soumet aux inspections des autorités compétentes, en vertu soit de l'article 82 soit de l'article 209 du présent arrêté.

XII. Réclamations et rappel de produits.

1. Le fabricant met en oeuvre un système d'enregistrement et de traitement des réclamations ainsi qu'un système efficace pour rappeler rapidement et à tout moment des médicaments entrés dans le circuit de distribution. Toute réclamation concernant un défaut doit être enregistrée et examinée par le fabricant. Le fabricant est tenu d'informer l'autorité compétente et, le cas échéant, le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché de tout défaut qui pourrait entraîner un rappel de médicament ou une restriction anormale de l'offre et, dans toute la mesure du possible, il indique les pays de destination.

2. Tout rappel est effectué conformément aux exigences prévues soit à l'article 113 soit à l'article 238 du présent arrêté.

XIII. Auto-inspection

1. Le fabricant est tenu de procéder à des auto-inspections répétées dans le cadre du système de qualité pharmaceutique en vue de contrôler l'application et le respect des bonnes pratiques de fabrication et de proposer les mesures correctives et/ou actions préventives nécessaires. Il est tenu un registre de ces auto-inspections et de toute mesure corrective prise en conséquence.] '> 1

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( 1 )<AR 2018-06-27/13 , art. 6, 011; En vigueur : six mois après la date de publication au Journal officiel de l'Union européenne de l'avis visé à l'article 82, paragraphe 3, du règlement (UE) n° 536/2014>

Art. N4bis DROIT FUTUR .

[ '> 1 Annexe IVbis. Cadre de systèmes qualité pour les services d'inspection BPF

1. Introduction

1.1 L'un des principaux objectifs du groupe de travail des inspecteurs des bonnes pratiques de fabrication (BPF) et des bonnes pratiques de distribution (BPD) est d'établir et d'entretenir un système de reconnaissance mutuelle des inspections nationales eu égard à la fabrication et, le cas échéant, à la distribution en gros de médicaments et une collaboration administrative entre les Etats membres (EM) et l'Espace économique européen (EEE). Les exigences générales des services d'inspection pharmaceutiques nationaux consistent à remplir les exigences de la législation nationale et des directives européennes pertinentes pour les pays de l'EEE. Les obligations spécifiques des inspections figurant dans la législation nationale et les directives européennes doivent être intégrées dans les systèmes qualité du service d'inspection national.

1.2 Ce document souligne les exigences du système qualité pour les services d'inspection pharmaceutiques BPF. Le but est que chaque service d'inspection pharmaceutique BPF utilise ce document comme base pour élaborer et mettre en oeuvre son système qualité et pour préparer le manuel de qualité. En plus de fournir une base pour l'autoévaluation et un document de référence qui sera utilisé par des évaluateurs externes, le fait d'établir et d'entretenir un système qualité efficace créera de la confiance au sein des services d'inspection pharmaceutiques BPF nationaux et entre ces derniers en ce qui concerne l'évaluation de la conformité aux bonnes pratiques de fabrication et/ou aux bonnes pratiques de distribution en gros.

1.3 Les services d'inspection pharmaceutiques BPF nationaux, la Commission européenne (CE), l'Agence européenne des médicaments (EMA) et le Schéma de coopération dans le domaine de l'inspection pharmaceutique (PIC/S) doivent coopérer entre eux pour échanger leurs expériences en matière d'entretien et d'exploitation des systèmes qualité et pour le développement ultérieur de ce document.

1.4 De manière volontaire uniquement, ce document pourrait être utile à des (autres) services d'inspection évaluant la conformité aux GXP, ou pour l'inspection des pharmacies.

1.5 Dans l'élaboration de ce texte, le groupe de travail a été conseillé par

EN ISO/IEC 17020 :2005 Critères généraux pour le fonctionnement des différents types d'organismes procédant à l'inspection;

EN ISO/IEC 17023 :2006 Exigences générales relatives aux organismes gérant l'évaluation et la certification/enregistrement des systèmes qualité;

ISO 9001-2000 Systèmes de management de la qualité - Exigences;

ISO 9004-2000 Systèmes de management de la qualité - Lignes directrices pour l'amélioration des performances;

ISO 19011 :2002 Lignes directrices pour l'audit des systèmes de management de la qualité et/ou de management environnemental;

PI 002-1 :2000 Recommandations sur les exigences du système qualité relatives aux services d'inspection pharmaceutiques;

Compilation des procédures communautaires de collaboration administrative et d'harmonisation des inspections (révisée en mai 2001);

Procédures de 1998 du séminaire PIC-PIC/S sur les systèmes qualité pour les services d'inspection pharmaceutiques.

2. Objet

2.1 L'objet premier d'un système qualité est d'assurer le maintien de normes de qualité adéquates. L'objectif de l'adoption d'une norme commune pour les exigences du système qualité est d'assurer la cohérence des normes d'inspection entre les services d'inspection pharmaceutiques BPF nationaux et, par conséquent, de faciliter la reconnaissance mutuelle de ces services d'inspection . Cette norme devrait faciliter la mise en oeuvre du programme européen d'audit conjoint et du programme conjoint de réévaluation du PIC/S.

2.2 Chaque service d'inspection BPF national devrait utiliser le présent document comme base pour élaborer son propre système qualité, de sorte que les activités d'inspection au sein de chaque service d'inspection soient réalisées conformément à un système compatible avec ceux des autres Etats membres.

3. Portée

3.1 Ce document précise les exigences du système qualité applicables aux services nationaux d'inspection pharmaceutique concernés par les bonnes pratiques de fabrication.

3.2 Lorsque la législation nationale exige que les inspections relatives à la distribution en gros soient effectuées par le service national d'inspection pharmaceutique BPF, ce document précise les exigences du système qualité applicables aux services nationaux d'inspection pharmaceutique concernés par les bonnes pratiques de distribution en gros des médicaments.

3.3 Le système qualité devrait inclure toutes les activités entrant dans le processus d'inspection.

4. Définitions

4.1 Système qualité

La somme de tout ce qui est nécessaire à la mise en oeuvre d'une politique de l'organisation en matière de qualité et à la réalisation des objectifs de qualité. Cela comprend la structure, les responsabilités, les procédures, les systèmes, les processus et les ressources de l'organisation. Ces éléments seront généralement traités dans différents types de documents tels que le manuel de qualité et des procédures et modus operandi documentés.

4.2 Qualité

L'ensemble des caractéristiques d'une entité qui portent sur sa capacité à satisfaire les besoins exprimés et implicites.

4.3 Service d'inspection pharmaceutique

L'organisme national chargé de coordonner et de réaliser les inspections BPF, y compris les inspections de fabricants et/ou de distributeurs en gros de médicaments. Le cas échéant, cela pourrait comprendre la prise de décisions relatives à la délivrance ou au retrait d'autorisations d'établissement ou d'autorisations pour leurs activités, ainsi qu'à la délivrance ou au retrait de certificats BPF, avec la dispense de conseils et la gestion des défauts de qualité suspectés.

4.4 Autorisation

Aux fins du présent document, une autorisation est définie comme une autorisation de fabriquer ou de distribuer des médicaments.

5. Manuel de qualité

5.1 Le service d'inspection pharmaceutique est tenu d'élaborer et de tenir à jour un manuel de qualité traitant des éléments décrits dans le présent document. Il revient à chaque service d'inspection pharmaceutique de décider du format et du style de son manuel de qualité, lequel doit toutefois comprendre les procédures du système qualité qui définissent les activités de l'inspection et les dispositions prises pour entretenir le système qualité, ou faire référence auxdites procédures. Les références utilisées pour le rédiger (par exemple les normes ISO ou EN) doivent également être citées.

6. Structure administrative

6.1 La structure, la composition et le fonctionnement du service d'inspection pharmaceutique BPF doivent lui permettre de remplir ses objectifs en matière de gestion de la qualité et de rester impartiale

6.2 Le personnel du service d'inspection, y compris le personnel sous-traitant et les experts, doit être à l'abri de toute pression commerciale, financière ou autre susceptible d'influencer son jugement ou d'entraver sa liberté d'action. Le service d'inspection pharmaceutique veille à ce que les personnes ou organisations externes à l'organisation de l'inspection ne puissent pas influer sur le résultat des inspections. Le système lié à l'obtention de redevances ne devrait pas influencer abusivement la procédure d'inspection. Il convient de définir clairement des règles en matière de déontologie, d'éthique et de conflit d'intérêts.

6.3 La relation entretenue par le service d'inspection pharmaceutique avec d'autres agences et d'autres organisations internes et externes au service d'inspection doit être décrite lorsque cela est nécessaire.

6.4 Le service d'inspection pharmaceutique doit mettre en oeuvre une politique qui fait la distinction entre le processus d'inspection et le processus d'octroi d'une autorisation de fabrication BPF.

6.5 Le cas échéant, le service d'inspection pharmaceutique doit mettre en oeuvre une politique qui fait la distinction entre le processus d'inspection et celui consistant à fournir un service de conseil à des clients. Ce service devrait être au bénéfice de l'ensemble du secteur et non aux seules organisations individuelles.

7. Organisation et direction

7.1 La haute direction du service d'inspection pharmaceutique doit s'engager formellement à suivre les principes recommandés figurant dans le présent document en assurant la documentation de la politique de qualité du service d'inspection, sa pertinence par rapport aux objectifs de l'organisation concernée et sa bonne mise en oeuvre.

7.2 La structure de l'inspection pharmaceutique en matière de responsabilité, d'autorité et d'établissement de rapports doit être clairement définie et documentée. La structure doit être définie au moyen d'organigrammes et étayée par une fiche de fonction écrite pour chaque membre du personnel.

7.3 Il convient de désigner une ou plusieurs personnes possédant les qualifications et l'expérience adéquates pour assumer la fonction de responsable de l'assurance qualité, y compris la mise en oeuvre et l'entretien du système qualité. Cette personne doit être en contact direct avec la haute direction.

7.4 La haute direction de l'autorité compétente veille à ce que le service d'inspection pharmaceutique dispose de ressources suffisantes à tous les niveaux pour lui permettre de remplir ses objectifs de manière efficace et efficiente. La haute direction du service d'inspection pharmaceutique veille à ce que l'ensemble du personnel soit compétent et qualifié pour remplir les fonctions qui lui incombent et à ce qu'il reçoive une formation appropriée. Ladite formation doit être documentée et son efficacité évaluée.

7.5 Il doit exister un système d'évaluation périodique par la direction du système qualité. Ces évaluations doivent être documentées, et ces documents doivent être conservé pendant une période donnée.

8. Documentation et contrôle des changements

8.1 Le service d'inspection pharmaceutique doit établir et entretenir un système de gestion de l'ensemble des documents relatifs au système d'inspection. Ce système doit comprendre les politiques, procédures, lignes directrices et tout document extérieur comme les règlements et les directives pouvant régir les activités du service d'inspection ou influer sur la qualité de ses opérations.

8.2 Le système de gestion des documents doit garantir que les documents sont approuvés par les personnes compétentes avant d'être publiés et que les personnes désignées ne soient en possession que des versions actuelles. Un inventaire de l'ensemble des documents et propriétaires de documents pertinents doit être tenu à jour. Le système veille à ce que les documents remplacés ne soient plus utilisés. Les documents remplacés doivent être conservés pour une période définie appropriée.

8.3 Le système de documentation veille à ce que tout changement apporté aux documents soit fait de manière contrôlée et soit dûment autorisé. Il doit y avoir un moyen d'identifier les modifications apportées aux différents documents.

9. Registres

9.1 Le service d'inspection pharmaceutique doit établir et entretenir un système de registres lié à ses activités et conforme aux règlements en vigueur. Le cas échéant, le système doit comprendre, comme il convient, les documents reçus des demandeurs et des titulaires d'autorisation.

9.2 Les registres doivent fournir des informations détaillées sur la planification des inspections, la façon dont chaque inspection s'est déroulée, une description du processus d'inspection, des activités de suivi et des recommandations à l'organisme chargé de l'octroi des autorisations.

9.3 Tous les registres doivent être gérés de manière à empêcher qu'ils soient endommagés ou perdus, et conservés pendant une période adéquate conforme à toutes les exigences légales. Tous les registres doivent être conservés de manière confidentielle pour la partie inspectée, sauf exigence contraire en vertu de la législation sur la liberté de l'information ou demande au titre des procédures en matière d'échange d'informations et des accords conclus entre les services d'inspection pharmaceutiques nationaux, l'UE/l'EEE, l'EMA et les partenaires signataires de l'accord de reconnaissance mutuelle (Mutual Recognition Agreement - MRA) ou du protocole relatif à l'évaluation de la conformité européenne (PECA).

10. Procédures d'inspection

10.1 Le service d'inspection pharmaceutique doit procéder à des inspections répétées des fabricants et/ou des distributeurs en gros et doit émettre des rapports d'inspection conformément aux exigences nationales ou européennes, le cas échéant.

10.2 Le service d'inspection pharmaceutique doit disposer des procédures et ressources documentées permettant l'inspection des opérations de fabrication et de distribution en gros à réaliser conformément aux lignes directrices officielles et à la législation nationale, ainsi qu'à un plan formel d'inspection. L'ensemble des instructions, normes et procédures écrites, feuilles de travail, listes de vérification et données de référence pertinentes pour le travail du service d'inspection pharmaceutique doivent être tenues à jour et facilement accessibles pour le personnel.

10.3 Lorsque plus d'un inspecteur est impliqué dans une inspection, un inspecteur en chef doit être désigné afin de coordonner les activités d'inspection. Le rapport d'inspection doit normalement être rédigé par l'inspecteur en chef avant d'être approuvé par tous les inspecteurs participants.

10.4 Le format du rapport d'inspection doit être conforme au modèle européen.

10.5 Le rapport doit être envoyé à la personne responsable de la structure inspectée (de préférence la personne qualifiée). L'inspecteur en chef et tous les inspecteurs concernés participent à l'évaluation de la réponse.

10.6 Les observations et/ou les données obtenues au cours des inspections doivent être enregistrées en temps opportun pour empêcher toute perte d'informations pertinentes.

10.7 Les inspections effectuées doivent être revues afin de vérifier le respect des exigences.

11. Ressources dédiées aux inspections

11.1 Personnel

11.1.1 Le service d'inspection pharmaceutique doit posséder le personnel, l'expertise et les autres ressources nécessaires pour mener à bien les inspections des fabricants et/ou distributeurs en gros en vue de vérifier s'ils se conforment aux principes et lignes directrices des bonnes pratiques actuelles et à la législation pertinente.

11.1.2 Le personnel responsable des inspections doit avoir les qualifications, la formation, l'expérience et la connaissance du processus d'inspection qui conviennent. Les membres du personnel doivent être en mesure d'émettre des jugements professionnels quant à la conformité de la partie inspectée avec les exigences en termes de bonnes pratiques et la législation pertinente. Ils doivent également être capables d'évaluer les risques à un niveau adapté. Ils doivent disposer de connaissances sur la technologie actuelle, y compris sur les systèmes informatisés et la technologie de l'information.

11.1.3 Le service d'inspection pharmaceutique doit établir un système documenté pour le recrutement et la formation de son personnel et faire des évaluations régulières des formations reçues et des besoins de formation de chaque membre du personnel. Les registres relatifs à la formation et aux qualifications individuelles doivent être conservés.

11.2 Ressources et équipement

11.2.1 Le service d'inspection pharmaceutique doit avoir à sa disposition les ressources et l'équipement nécessaires pour remplir ses obligations de manière efficace et efficiente.

11.3 Gestion des risques

11.3.1 Le service d'inspection pharmaceutique doit mette en oeuvre une gestion des risques pour attribuer les ressources et hiérarchiser les tâches et les activités afin de s'acquitter de ses obligations (p. ex. planification des inspections).

11.3.2 Le service d'inspection pharmaceutique doit également mettre en oeuvre une approche du risque en réalisant ses inspections.

12. Audit interne

12.1 Le service d'inspection pharmaceutique doit réaliser des audits internes périodiques de ses opérations et les documenter afin d'évaluer si les exigences du système qualité sont bien respectées. Les résultats des audits internes et les mesures correctives y afférentes doivent être examinés dans le cadre du processus de revue de direction (Management review).

12.2 Les processus et documents d'audit interne, ainsi que les qualifications des auditeurs doivent être clairement définis (p. ex. référence à la norme ISO 19011:2002).

12.3 Les registres d'audit interne doivent être conservés pendant une période donnée.

13. Amélioration de la qualité et actions correctives/préventives

13.1 Indicateurs de qualité

13.1.1 Le service d'inspection pharmaceutique doit établir et maintenir des indicateurs de qualité liés à ses activités, notamment concernant les délais mentionnés dans les règlements existants au niveau national ou de l'UE (p. ex. système d'octroi d'autorisations de fabrication ou de mise sur le marché) et/ou la documentation (p. ex. rédaction de rapports).

13.1.2 Les indicateurs de qualité doivent être examinés dans le cadre du processus de revue de direction.

13.2 Mesures correctives/préventives

13.2.1 Le service d'inspection pharmaceutique doit établir et maintenir une procédure pour enquêter sur les cas de non-conformité avec le système qualité qui sont mis à jour par le biais d'un audit interne ou externe de ses activités. La procédure doit inclure la prescription, la mise en oeuvre et la vérification des actions correctives. Elle doit également couvrir les actions correctives découlant de l'investigation des plaintes et des autres observations relatives aux activités du service d'inspection .

13.2.2 Le système doit comprendre une description des étapes à suivre pour évaluer le besoin d'améliorer la qualité et de prendre des mesures préventives.

13.2.3 Les mesures correctives et préventives doivent être documentées et les registres doivent être conservés pendant une période donnée.

14. Plaintes

14.1 Le service d'inspection pharmaceutique doit établir et maintenir une procédure de traitement des plaintes portant sur ses activités ou sur celles de son personnel et de toute personne ou organisation contractante. La procédure doit décrire l'application et la vérification des mesures correctives découlant de l'investigation des plaintes.

14.2 Les registres de l'ensemble des plaintes reçues et des mesures prises doivent être tenus à jour et conservés pendant une période donnée.

15. Délivrance et retrait d'autorisations et de certificats BPF

15.1 Le service d'inspection pharmaceutique doit établir et entretenir un système relatif à l'octroi et au retrait des autorisations et certificats BPF, ou à la dispense de conseils sur l'octroi et le retrait d'autorisations et certificats BPF, le cas échéant.

15.2 Les demandes d'autorisations et de certificats BPF doivent être évaluées et traitées en temps opportun et dans les délais imposés par les exigences nationales ou européennes. Lorsque des limites de temps sont imposées, les activités d'inspection doivent être incluses dans le temps total pris pour traiter la demande.

15.3 Il doit exister un système documenté pour prendre des mesures appropriées à l'encontre d'une autorisation et/ou d'un certificat BPF, notamment en cas de rapport d'inspection défavorable ou à des fins de notification à d'autres Etats membres. Le système doit reposer sur une approche de gestion du risque qualité (QRM) et comprendre des descriptions des mesures à la disposition du service d'inspection . Parmi ces mesures peuvent figurer la suspension, la modification ou la révocation de l'autorisation et/ou du ou des certificats BPF. Un système doit permettre d'évaluer la conformité d'une organisation avec l'action imposée en matière d'octroi d'autorisations.

15.4 Le système doit inclure une description de la procédure de recours accessible aux titulaires d'autorisation.

15.5 Si le système d'autorisation ne fait pas partie du service d'inspection pharmaceutique, ce dernier doit établir et entretenir une coopération définie avec ledit système pour atteindre les objectifs susmentionnés et en garantir le respect.

Autorisation de mise sur le marché

15.6 Le service d'inspection pharmaceutique doit établir et entretenir une coopération définie avec les unités responsables de l'autorisation de mise sur le marché, afin de faciliter les mesures prises contre l'autorisation de mise sur le marché à la suite d'une inspection, le cas échéant.

15.7 Les autres Etats membres doivent être informés de telles mesures, le cas échéant.

16. Traitement des défauts de qualité suspectés et système d'alerte rapide (Rapid alert system = RAS)

16.1 Le service d'inspection pharmaceutique doit établir et entretenir un système permettant de traiter les rapports relatifs à des défauts de qualité suspectés dans les médicaments, conformément à la procédure communautaire connexe. Ce système doit être fondé sur une approche QRM.

16.2 Le service d'inspection pharmaceutique doit établir et entretenir un système permettant d'émettre des alertes rapides, comme le définit la procédure communautaire connexe.

16.3 Le service d'inspection pharmaceutique doit établir et tenir à jour une liste de l'ensemble des rappels effectués.

16.4 Si l'organisation chargée du traitement des défauts de qualité suspectés et responsable du système d'alerte rapide ne fait pas partie du service d'inspection pharmaceutique, ce dernier doit établir et entretenir une coopération définie avec ladite organisation pour atteindre les objectifs susmentionnés et en garantir le respect.

17. Coopération avec le laboratoire officiel pour le contrôle des médicaments (OMCL)

17.1 Le service d'inspection pharmaceutique doit établir et entretenir une coopération définie avec le(s) OMCL de son Etat membre dans le but d'échanger des informations sur la qualité des médicaments mis sur le marché national. En particulier, une procédure validée doit définir les processus d'échantillonnage pour les matières premières et les médicaments.

18. Sous-traitance et évaluation

18.1 Le service d'inspection pharmaceutique doit normalement procéder aux inspections desquelles elle est responsable et si elle peut sous-traiter une partie de ses activités, elle ne peut sous-traiter aucune de ses responsabilités. Le personnel sous-traitant ou les experts peuvent être employés au sein d'une équipe d'inspection en vue de fournir une assistance technique ou des conseils en matière de capacité technique, l'équipe devant toutefois normalement être dirigée par un inspecteur en chef BPF. Le personnel sous-traitant doit être tenu par les exigences du système qualité, la présence d'un accord contractuel écrit entre les parties étant par ailleurs requise.

18.2 Les personnes ou organisations auxquelles les activités d'inspection sont sous-traitées, de même que les experts, doivent être à l'abri de toute pression commerciale ou financière susceptible d'entraver leur liberté d'action. Ils doivent suivre des règles définies pour éviter les conflits d'intérêts et dans le domaine de l'éthique et de la déontologie. La haute direction du service d'inspection pharmaceutique doit veiller à ce que ces personnes possèdent les qualifications et l'expérience adéquates et à ce qu'elles soient indépendantes vis-à-vis de toute organisation qu'elles pourraient avoir à inspecter.

19. Publications

19.1 Le service d'inspection pharmaceutique doit avoir à sa disposition une liste mise à jour des fabricants et/ou distributeurs en gros titulaires d'une autorisation. La liste doit être mise à disposition à la demande des organismes habilités.] '> 1

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( 1 )<Inséré par AR 2018-06-27/13 , art. 7, 011; En vigueur :six mois après la date de publication au Journal officiel de l'Union européenne de l'avis visé à l'article 82, paragraphe 3, du règlement (UE) n° 536/2014.>

Art. N4ter . [ '> 1 Annexe IVter. Lignes directrices relatives à l'évaluation formalisée du risque visant à déterminer les bonnes pratiques de fabrication appropriées pour les excipients utilisés dans les médicaments à usage humain

1. CHAMP D'APPLICATION

1.1. Les présentes lignes directrices s'appliquent à l'évaluation du risque visant à déterminer les bonnes pratiques de fabrication appropriées pour les excipients de médicaments à usage humain.

1.2. Les présentes lignes directrices ne concernent pas les substances ajoutées pour stabiliser les substances actives qui ne peuvent pas exister indépendamment.

2. DETERMINATION DES BONNES PRATIQUES DE FABRICATION APPROPRIEES SELON LE TYPE D'EXCIPIENT ET L'UTILISATION PREVUE

2.1. Dans le volume 4 d'EudraLex, " Guidelines for Good Manufacturing Practice, Medicinal Products for Human and Veterinary Use " (lignes directrices établissant les bonnes pratiques de fabrication, médicaments à usage humain et à usage vétérinaire), partie III, " GMP related documents " (documents liés aux BPF), " ICH guideline Q9 on Quality Risk Management (ICH Q9) " (ligne directrice ICH Q9 relative à la gestion du risque de qualité), on trouve des principes et des exemples d'outils de gestion du risque de qualité qui peuvent être appliqués à différents aspects de la qualité pharmaceutique, y compris en ce qui concerne les excipients.

2.2. Ces principes de gestion du risque de qualité devraient être utilisés pour évaluer les risques liés à la qualité, à la sécurité et à la fonction de chaque excipient et pour classer l'excipient en question, par exemple, selon qu'il présente un risque faible, moyen ou élevé. Il convient d'utiliser à cet effet des outils de gestion du risque de qualité, tels que ceux qui figurent dans EudraLex, volume 4, partie III, ICH Q9 (tels que le système HACCP d'analyse des risques et de maîtrise des points critiques).

2.3. Pour chaque excipient de chaque fabricant auquel il a recours, le titulaire de l'autorisation de fabrication devrait préciser les risques pour la qualité, la sécurité et la fonction de chaque excipient depuis sa source - à savoir, animale, minérale, végétale, synthétique, etc. - jusqu'à son incorporation dans le produit fini, sous sa forme pharmaceutique. Les facteurs à prendre en considération devraient notamment inclure

i) l'encéphalopathie spongiforme transmissible;

ii) la possibilité de contamination virale;

iii) la possibilité de contamination microbiologique ou par des endotoxines/pyrogènes;

iv) la possibilité, en général, de présence de toute impureté provenant des matières premières de départ, notamment des aflatoxines ou des pesticides, ou produite dans le cadre du procédé et transférée, par exemple les solvants résiduels et les catalyseurs;

v) l'assurance de stérilité des excipients présentés comme stériles;

vi) la possibilité que l'excipient contienne des impuretés provenant d'autres procédés, en l'absence d'équipement et/ou d'installations spécifiques;

vi) le contrôle de l'environnement et les conditions de transport et de stockage, y compris, s'il y a lieu, la gestion de la chaîne du froid;

viii) la complexité de la chaîne d'approvisionnement;

ix) la stabilité de l'excipient;

x) la preuve de l'intégrité du conditionnement.

2.4. En outre, en ce qui concerne l'utilisation et la fonction de chaque excipient, le titulaire de l'autorisation de fabrication devrait tenir compte des éléments suivants

i) la forme pharmaceutique et l'utilisation du médicament contenant l'excipient;

ii) la fonction de l'excipient dans la formule, par exemple, lubrifiant dans un comprimé ou agent conservateur dans une formule liquide, etc.;

iii) la proportion de l'excipient dans la composition du médicament;

iv) la consommation journalière de l'excipient par le patient;

v) les défauts de qualité ou les altérations frauduleuses connus concernant l'excipient, aussi bien à un niveau global qu'à celui d'une entreprise locale;

vi) le fait que l'excipient est ou non un mélange;

vii) les effets connus ou potentiels sur les caractéristiques essentielles pour la qualité du médicament;

viii) d'autres facteurs dont la pertinence pour garantir la sécurité des patients est identifiée ou avérée.

2.5. Après avoir défini et documenté le profil de risque de l'excipient, le titulaire de l'autorisation de fabrication devrait définir et documenter les éléments figurant dans EudraLex, volume 4, qui doivent selon lui être en place afin de contrôler et de maintenir la qualité de l'excipient, par exemple l'annexe 1 et/ou l'annexe 2, partie II: " Basic Requirements for Active Substances used as Starting Materials " (exigences de base pour les substances actives utilisées en tant que matières premières).

2.6. Ces éléments varient en fonction de la source, de la chaîne d'approvisionnement et de l'utilisation prévue de l'excipient, mais le titulaire de l'autorisation de fabrication devrait au minimum tenir compte des principes de bonnes pratiques de fabrication suivants

i) l'établissement et la mise en application d'un système de qualité pharmaceutique efficace;

ii) un personnel compétent et dûment qualifié en nombre suffisant;

iii) des descriptions de postes détaillées pour les dirigeants et le personnel d'encadrement responsable des activités liées à la fabrication et à la qualité;

iv) des programmes de formation pour tout le personnel concerné par les activités de fabrication et de qualité;

v) des programmes de formation en matière de santé, d'hygiène et d'habillement en fonction des opérations prévues;

vi) la mise à disposition de locaux et d'équipements adaptés aux opérations prévues et leur entretien approprié;

vii) des systèmes documentaires couvrant tous les procédés et spécifications pour les différentes opérations de fabrication et de qualité;

viii) des systèmes de codage et d'identification des matières premières de départ, des produits intermédiaires et des excipients pour garantir une traçabilité complète;

ix) un programme de qualification des fournisseurs;

x) un système de contrôle de la qualité de l'excipient et un responsable, indépendant de la production, pour la libération des lots;

xi) la conservation d'enregistrements concernant les matières entrantes et les excipients et d'échantillons d'excipients pendant les durées prévues dans EudraLex, volume 4, partie II;

xii) des systèmes garantissant que toute activité sous-traitée fait l'objet d'un contrat écrit;

xiii) l'existence d'un système efficace permettant l'examen des réclamations et le rappel des excipients;

xiv) un système de gestion des modifications et des déviations;

xv) un programme d'auto-inspection;

xvi) le contrôle de l'environnement et des conditions de stockage.

3. DETERMINATION DU PROFIL DE RISQUE DU FABRICANT DE L'EXCIPIENT

3.1. Après la détermination des bonnes pratiques de fabrication appropriées, il y a lieu d'analyser les écarts entre les bonnes pratiques de fabrication requises, d'une part, et les activités et les capacités du fabricant de l'excipient, d'autre part.

3.2. Les données/éléments à l'appui de cette analyse des écarts devraient provenir d'un audit ou d'informations reçues du fabricant de l'excipient.

3.3. Il y a lieu de prendre en considération la certification des systèmes de qualité et/ou des bonnes pratiques de fabrication obtenue par le fabricant de l'excipient ainsi que les normes en fonction desquelles elle a été octroyée, étant donné que cette certification peut satisfaire aux conditions requises.

3.4. Tout écart observé entre les bonnes pratiques de fabrication requises et les activités et capacités du fabricant de l'excipient devrait être documenté. En outre, le titulaire de l'autorisation de fabrication devrait procéder à une nouvelle évaluation du risque afin de déterminer le profil de risque (faible, moyen ou élevé, par exemple) du fabricant de l'excipient. Il convient de suivre, à cette fin, les indications figurant dans EudraLex, volume 4, partie III, ICH Q9. Les outils de gestion du risque de la qualité tels que ceux qui y sont énumérés, notamment le système HACCP, devraient être utilisés.

3.5. Le titulaire de l'autorisation de fabrication devrait disposer de plusieurs stratégies, allant de l'acceptation au refus en passant par le contrôle, pour les différents profils de risque et mettre en place, sur cette base, une stratégie de contrôle telle que l'audit, l'obtention de documents et la réalisation d'essais.

4. CONFIRMATION DE L'APPLICATION DE BONNES PRATIQUES DE FABRICATION APPROPRIEES

4.1. Une fois que les bonnes pratiques de fabrication appropriées concernant l'excipient et le profil de risque du fabricant de l'excipient ont été définis, un examen continu des risques devrait être réalisé sur la base de critères tels que

i) le nombre de défauts par rapport au nombre de lots d'excipient reçus;

ii) le type et la gravité de ces défauts;

iii) le suivi et l'analyse tendancielle de la qualité de l'excipient;

iv) la perte d'une certification du système de qualité et/ou des bonnes pratiques de fabrication par le fabricant de l'excipient;

v) l'observation des tendances des attributs qualitatifs du médicament, en fonction de la nature et du rôle de l'excipient;

vi) les changements intervenus chez le fabricant de l'excipient en matière d'organisation, de procédures ou au niveau technique/du procédé;

vii) un audit ou un nouvel audit du fabricant de l'excipient;

viii) des questionnaires.

Sur la base des résultats de l'analyse des risques, la stratégie de contrôle établie devrait être réexaminée et révisée si nécessaire.] '> 1

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( 1 )<Inséré par AR 2018-06-27/13 , art. 17, 011; En vigueur : 30-07-2018>

Art. N4quater . [ '> 1 Annexe IVquater. - Spécifications supplémentaires relatives aux principes et lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication des médicaments figurant à l'annexe IV du présent arrêté, destinées à la préparation de médicaments et de préparations magistrales, visées à l'article 83bis, 2) et à l'article 83ter, 6).

Cette annexe s'applique aux opérations effectuées par un titulaire d'une autorisation de préparation telle que prévue à l'article 12bis, § 1/1 de la loi du 25 mars 1964 sur les médicaments pour laquelle aucune autorisation n'est exigée pour la fabrication.

Le titulaire d'une autorisation de préparation visé à l'article 83bis doit respecter les principes et lignes directrices relatifs aux bonnes pratiques de fabrication de médicaments. Pour certaines opérations prévues à l'article 12bis, § 1/1 de la loi précitée, des dérogations sont prévues. A cet effet, ces opérations sont subdivisées en 4 catégories différentes

Catégorie A, à savoir l'exécution de préparations ex tempore, la plupart du temps des quantités plus petites, issues exclusivement de médicaments autorisés ou de diluants avec un marquage CE et avec une durée maximale de conservation de 14 jours pour des médicaments préparés de façon stérile et 2 mois pour des médicaments préparés de façon non stérile.

Catégorie B, à savoir l'exécution de préparations de stock, la plupart du temps de grandes quantités, issues exclusivement de médicaments autorisés ou de diluants avec un marquage CE et avec un durée maximale de conservation supérieure à 14 jours pour des médicaments préparés de façon stérile et supérieure à 2 mois pour des médicaments préparés de façon non stérile.

Catégorie C, à savoir l'exécution de préparations ex tempore, la plupart du temps des quantités plus petites, issues exclusivement de substances actives ou de matières premières autorisées avec une durée de conservation maximale de 14 jours pour des médicaments préparés de façon stérile et de 2 mois pour des médicaments préparés de façon non stérile.

Catégorie D, à savoir l'exécution de préparations de stock, la plupart du temps de plus grandes quantités, issues de substances actives ou de matières premières autorisées avec une durée de conservation supérieure à 14 jours pour des médicaments préparés de façon stérile et supérieure à 2 mois pour des médicaments préparés de façon non stérile.

La fixation de la durée de conservation des préparations doit s'appuyer sur des motifs scientifiques, y compris les résultats de test. Ces résultats de test peuvent provenir d'analyses ou d'études de la littérature. Pour les préparations issues de médicaments autorisés, les instructions de la notice correspondante doivent être suivies en ce qui concerne la durée de conservation et la durée de conservation ne peut être supérieure à celle des médicaments autorisés.

L'on-going stability testing de préparations doit uniquement être effectué sur des préparations dont la durée de conservation est supérieure à 1 an.

Les préparations appartenant aux catégories C et D contiennent des substances actives ou des matières premières autorisées qui doivent répondre aux exigences décrites dans une monographie de la Pharmacopée européenne ou du Formulaire Thérapeutique Magistrale.

Les matières premières autorisées conformément à l'arrêté royal du 19 décembre 1997 relatif au contrôle et à l'analyse des matières premières utilisées par les pharmaciens d'officine peuvent être utilisées pour l'exécution de préparations appartenant à la catégorie C et ce exclusivement pour la préparation de médicaments non stériles avec une durée maximale de conservation de 2 mois.

L'exécution d'audits sur place chez les fabricants ou les distributeurs de substances actives ou de matières premières autorisées n'est pas exigée lorsque ces substances actives ou matières premières autorisées sont utilisées pour des préparations appartenant à la catégorie C.

Les contrôles d'entrée des substances actives ou des matières premières autorisées qui sont utilisées dans les préparations appartenant aux catégories C et D doivent répondre aux principes et lignes directrices des bonnes pratiques de fabrication de médicaments.

Pour le contrôle d'entrée des médicaments autorisés qui sont utilisés dans les préparations appartenant aux catégories A ou B, une inspection visuelle peut suffire.

Les médicaments autorisés doivent être obtenus conformément aux dispositions de l'article 94 du présent arrêté et en tenant compte des principes et lignes directrices en matière de bonnes pratiques de distribution, reprises en annexe V du présent arrêté.

Pour les contrôles d'entrée des matériaux de conditionnement pour les préparations appartenant aux catégories A, B ou C, une inspection visuelle peut suffire sur la base des spécifications prévues pour les matériaux de conditionnement.

Le pesage de médicaments, de substances actives ou de matières premières autorisées pour l'exécution de préparations doit avoir lieu dans un espace de pesage séparé, conçu spécifiquement pour cette activité. Des exceptions sont accordées à condition que des mesures supplémentaires soient prises pour éviter la contamination croisée ou des échanges involontaires de substances actives, de matières premières autorisées ou de médicaments.

En matière de validation de processus, une validation réduite, s'appuyant sur une analyse de risque, peut être acceptée pour des processus d'exécution de préparations appartenant aux catégories A, B ou C. Pour la validation du nettoyage, une validation réduite d'appareillage de production critique qui est utilisé pour l'exécution de préparations appartenant aux catégories A ou C est également possible.

L'exécution de la validation du filtre stérilisateur et du contrôle de l'intégrité du filtre stérilisateur avant et après l'utilisation dans le cadre de la préparation de médicaments préparés de manière aseptique ne s'applique pas à l'utilisation de filtres à usage unique avec un marquage CE.

Le personnel doit également être formé de manière spécifique et continue dans les activités de préparation. L'efficacité doit être contrôlée.

Pour les préparations appartenant aux catégories A et C, les spécifications et contrôles généraux du produit fini suffisent. Si ces préparations sont effectuées de façon fréquente, des spécifications spécifiques à chaque préparation doivent être rédigées et contrôlées. Pour les préparations des catégories B et D, des spécifications de libération du produit fini peuvent être prévues sur la base d'une analyse de risque. Les préparations doivent répondre au moins aux exigences de la Pharmacopée européenne. Le taux de chaque composant actif pour toutes les catégories des préparations finies doit être au minimum de 90 % et au maximum de 110% de la quantité indiquée. Durant toute la durée de conservation de la préparation, il faut répondre à ces normes analytiques.

Le test de stérilité et le test d'endotoxines bactériennes ne doit pas être effectué sur des préparations appartenant à la catégorie A. Les préparations appartenant à la catégorie C peuvent être libérées par la personne compétente, telle que visée à l'article 84, avant que les résultats d'analyse du test de stérilité soient connus.

En ce qui concerne les analyses qui sont effectuées sur des préparations appartenant aux catégories A ou C, une validation réduite des méthodes peut être utilisée et ce sur la base d'une analyse de risques.

La conservation d'échantillons de référence de médicaments autorisés pour la préparation de médicaments appartenant aux catégories A ou B n'est pas exigée.

La conservation d'échantillons de référence des préparations finies appartenant aux catégories A ou C n'est pas exigée, ni la conservation d'échantillons de rétention pour des préparations appartenant aux catégories A, B, C et D.

Les principes de libération paramétrique pour des produits ayant fait l'objet d'une stérilisation terminale ne peuvent être appliqués pour l'exécution de préparations.

Pour l'interprétation de ces spécifications, l'afmps peut publier davantage de lignes directrices détaillées sur son site web.] '> 1

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( 1 )<Inséré par AR 2014-07-17/02 , art. 5, 008; En vigueur : 01-07-2014>

Art. N4quinquies . [ '> 1 Annexe IVquinquies - Principes de bonnes pratiques de distribution des substances actives

des médicaments à usage humain

INTRODUCTION

Les présentes lignes directrices suivent les principes sur lesquels reposent également les lignes directrices du volume 4 d'EudraLex, partie II, chapitre 17, en ce qui concerne la distribution de substances actives et les lignes directrices du 5 novembre 2013 concernant les bonnes pratiques de distribution en gros des médicaments à usage humain.

Les présentes lignes directrices donnent aux importateurs et aux distributeurs de substances actives destinées aux médicaments à usage humain un guide indépendant sur les bonnes pratiques de distribution. Elles complètent les règles relatives à la distribution établies dans les lignes directrices du volume 4 d'EudraLex, partie II, et s'appliquent également aux distributeurs qui fabriquent eux-mêmes les substances actives.

Toute activité de fabrication liée aux substances actives, y compris le reconditionnement, le réétiquetage ou la répartition, relève du règlement délégué (UE) no 1252/2014 de la Commission et du volume 4 d'EudraLex, partie II.

Des exigences supplémentaires s'appliquent à l'importation des substances actives, comme prévu à l'article 12bis, § 4, alinéas 6 à 10, de la loi sur les médicaments.

Les distributeurs de substances actives destinées aux médicaments à usage humain sont tenus de se conformer aux présentes lignes directrices.

CHAPITRE 1. - CHAMP D'APPLICATION 1.1. Les présentes lignes directrices s'appliquent à la distribution de substances actives, telles que définies à l'article 1er, § 1er, 2bis), de la loi sur les médicaments, destinées aux médicaments à usage humain. Selon cette disposition, une substance active est toute substance ou tout mélange de substances destiné à être utilisé pour la fabrication d'un médicament et qui, lorsqu'utilisé pour sa production, devient un composant actif dudit médicament exerçant une action pharmacologique, immunologique ou métabolique en vue de restaurer, corriger ou modifier des fonctions physiologiques, ou d'établir un diagnostic médical.

1.2. Aux fins des présentes lignes directrices, la distribution de substances actives comprend toute activité qui consiste à se procurer, à importer, à détenir, à fournir ou à exporter des substances actives, à l'exception du courtage.

1.3. Les présentes lignes directrices ne s'appliquent pas aux intermédiaires de substances actives.

CHAPITRE 2. - SYSTEME QUALITE 2.1. Les distributeurs de substances actives doivent élaborer et maintenir un système qualité établissant les responsabilités, les processus et les principes de gestion du risque. Des exemples de processus et d'applications de gestion du risque qualité peuvent être trouvés dans le volume 4 d'EudraLex, partie III: documents relatifs aux bonnes pratiques de fabrication, lignes directrices ICH Q9 de gestion du risque qualité.

2.2. Le système qualité doit disposer de personnel qualifié en nombre suffisant, de locaux, d'équipements et d'installations adaptés et adéquats. Il garantira que

i) les substances actives sont acquises, importées, détenues, fournies ou exportées dans le respect des exigences des bonnes pratiques de distribution pour les substances actives;

ii) les responsabilités de l'encadrement sont clairement spécifiées;

iii) les substances actives sont livrées aux bons destinataires dans un délai satisfaisant;

iv) les enregistrements sont effectués sans délai;

v) les écarts aux procédures établies sont documentés et font l'objet d'une enquête;

vi) des mesures correctives et préventives appropriées (couramment dénommées " CAPA ") sont prises pour rectifier les écarts et les prévenir conformément aux principes de gestion du risque qualité;

vii) les changements susceptibles d'affecter le stockage et la distribution des substances actives sont évalués.

2.3. La taille, la structure et la complexité des activités du distributeur doivent être prises en considération lors de l'élaboration et de la modification du système qualité.

CHAPITRE 3. - PERSONNEL 3.1. Le distributeur doit désigner une personne sur chacun des sites où ont lieu les activités de distribution, dont l'autorité et les responsabilités doivent être clairement spécifiées en vue de garantir la mise en oeuvre et le maintien d'un système qualité. La personne désignée doit assumer ses responsabilités personnellement. La personne désignée peut déléguer des tâches mais pas ses responsabilités.

3.2. Les responsabilités de tous les membres du personnel impliqués dans les activités de distribution des substances actives doivent être spécifiées par écrit. Le personnel doit recevoir une formation aux exigences des bonnes pratiques de distribution des substances actives. Il doit avoir la compétence et l'expérience appropriées pour garantir que les substances actives sont correctement manipulées, conservées et distribuées.

3.3. Le personnel doit recevoir une formation initiale et continue en rapport avec le rôle qui lui est assigné, sur la base de procédures écrites et conformément à un programme de formation écrit.

3.4. Un enregistrement de toutes les formations doit être conservé, et leur efficacité doit être périodiquement évaluée et documentée.

CHAPITRE 4. - DOCUMENTATION 4.1. La documentation comprend toutes les procédures écrites, les instructions, les contrats, les enregistrements et les données, sous format papier ou électronique. La documentation doit être facilement disponible ou accessible. Toute la documentation relative à la conformité du distributeur à ces lignes directrices doit pouvoir être fournie à la demande des autorités compétentes.

4.2. La documentation doit être suffisamment détaillée en regard du champ d'activité du distributeur et rédigée de manière compréhensible par le personnel. Elle doit être rédigée dans un style clair, sans ambiguïté et sans erreurs.

4.3. Toute modification de la documentation doit être datée et signée; la modification ne doit pas empêcher la lecture des informations d'origine. Si nécessaire, la raison de la modification doit être enregistrée.

4.4. Chaque employé doit avoir facilement accès à toute la documentation nécessaire à l'exécution de ses tâches.

Procédures

4.5. Les procédures écrites doivent décrire les activités de distribution qui ont un impact sur la qualité des substances actives. Parmi celles-ci figurent la réception et la vérification des livraisons, le stockage, le nettoyage et l'entretien des locaux (y compris la lutte contre les nuisibles), l'enregistrement des conditions de stockage, la sécurité des stocks sur place et des lots en transit, le retrait des stocks vendables, le traitement des produits retournés, les plans de rappel, etc.

4.6. Les procédures doivent être approuvées, signées et datées par la personne responsable du système qualité.

4.7. Il conviendra de veiller à utiliser des procédures en vigueur et approuvées. Les documents doivent être régulièrement revus et mis à jour. Un contrôle des versions doit être appliqué aux procédures. Après la révision d'un document, un système doit être mis en place pour empêcher l'utilisation accidentelle de la version antérieure. Les procédures antérieures ou obsolètes doivent être retirées des postes de travail et archivées.

Enregistrements

4.8. Les enregistrements doivent être clairs et effectués au moment où chaque opération est réalisée de manière à établir une traçabilité de toutes les activités ou événements importants. Ces enregistrements doivent être conservés pendant au moins un an après la date de péremption du lot de la substance active concernée. Pour les substances actives ayant une date de recontrôle, ces enregistrements doivent être conservés pendant au moins trois ans après la distribution complète du lot.

4.9. Les enregistrements de chaque vente et de chaque achat doivent être conservés, en indiquant la date d'achat ou de la livraison, le nom de la substance active, le numéro de lot et la quantité reçue ou fournie, ainsi que le nom et l'adresse du fournisseur et du fabricant d'origine, s'ils sont différents, ou du transporteur et/ou du destinataire. Les enregistrements doivent garantir la traçabilité de l'origine et de la destination des produits, de telle sorte que tous les fournisseurs, ou les destinataires d'une substance active puissent être identifiés. Les enregistrements qui doivent être conservés et être disponibles comprennent

i) l'identité du fournisseur, du fabricant d'origine, du transporteur et/ou du destinataire;

ii) l'adresse du fournisseur, du fabricant d'origine, du transporteur et/ou du destinataire;

iii) les bons de commande;

iv) les connaissements, les enregistrements relatifs au transport et à la distribution;

v) les documents de réception;

vi) le nom ou la désignation de la substance active;

vii) le numéro de lot du fabricant;

viii) les certificats d'analyse, y compris ceux du fabricant d'origine;

ix) la date de recontrôle ou de péremption.

CHAPITRE 5. - LOCAUX ET EQUIPEMENTS 5.1. Les locaux et les équipements doivent être adaptés et adéquats pour assurer une bonne conservation, une protection contre la contamination (par exemple par les stupéfiants, les matières hautement sensibilisantes, les matières à forte activité pharmacologique ou toxicité) et la distribution des substances actives. Ils doivent être suffisamment sécurisés afin d'éviter tout accès non autorisé. Les dispositifs de surveillance nécessaires pour garantir les attributs qualité de la substance active doivent être étalonnés selon un calendrier approuvé par rapport à des standards certifiés et traçables.

CHAPITRE 6. - OPERATIONS Commandes

6.1. Lorsque les substances actives proviennent d'un fabricant, d'un importateur ou d'un distributeur établi dans l'Union européenne, ce fabricant, cet importateur ou ce distributeur doit être enregistré conformément à l'article 12bis, § 4, alinéas 1er à 4, de la loi sur les médicaments.

Réception

6.2. Les zones de réception des substances actives doivent protéger les livraisons des intempéries pendant le déchargement. La zone de réception doit être séparée de la zone de stockage. Les livraisons doivent être examinées à réception afin de vérifier que

i) les contenants ne sont pas endommagés;

ii) tous les scellés d'inviolabilité sont présents sans aucun signe d'altération;

iii) l'étiquetage est correct, y compris la corrélation entre le nom utilisé par le fournisseur et le nom interne, s'ils sont différents;

iv) les informations nécessaires, telles qu'un certificat d'analyse, sont disponibles; et

v) la substance active et le produit expédié correspondent à la commande.

6.3. En cas de rupture des scellés, d'emballage endommagé ou de suspicion de contamination, les substances actives doivent être mises en quarantaine, soit physiquement soit à l'aide d'un système électronique équivalent, et l'origine du problème doit être recherchée.

6.4. Les substances actives nécessitant des conditions de stockage spécifiques (par exemple les stupéfiants et les produits nécessitant une température ou un taux d'humidité de stockage particuliers) doivent être identifiées immédiatement et stockées conformément à des instructions écrites et aux dispositions légales en vigueur.

6.5. Lorsque le distributeur soupçonne la falsification d'une substance active qu'il s'est procurée ou qu'il a importée, il doit la séparer, soit physiquement soit à l'aide d'un système électronique équivalent, et il doit informer l'autorité compétente nationale du pays dans lequel il est enregistré.

6.6. Les matières refusées doivent être identifiées, contrôlées et mises en quarantaine afin d'éviter leur utilisation non autorisée en fabrication et leur distribution ultérieure. Les enregistrements des activités de destruction doivent être facilement disponibles.

Stockage

6.7. Les substances actives doivent être stockées dans les conditions fixées par le fabricant (par exemple, température et taux d'humidité contrôlés si nécessaire) et de manière à éviter toute contamination et/ou tout mélange. Les conditions de stockage doivent être suivies et les enregistrements conservés. Les enregistrements doivent être régulièrement revus par la personne responsable du système qualité.

6.8. Lorsque des conditions spécifiques de stockage sont exigées, la zone de stockage doit être qualifiée et fonctionner dans les limites définies.

6.9. Les locaux de stockage doivent être propres et exempts de détritus, de poussière et de nuisibles. Des précautions particulières doivent être prises afin d'éviter les déversements ou le bris, la contamination par des micro-organismes et la contamination croisée.

6.10. Il doit exister un système permettant d'assurer la rotation des stocks [par exemple, " premier périmé (à recontrôler), premier sorti "] assorti de contrôles réguliers et fréquents visant à vérifier son bon fonctionnement. Les systèmes électroniques de gestion des magasins doivent être validés.

6.11. Les substances actives dont la date de péremption est dépassée doivent être séparées du stock approuvé, soit physiquement soit par un système électronique équivalent, et ne doivent pas être livrées.

6.12. Lorsque le stockage ou le transport des substances actives est sous-traité, le distributeur doit s'assurer que le sous-traitant connaît et respecte les conditions de stockage et de transport appropriées. Il doit exister un contrat écrit entre le donneur d'ordre et le sous-traitant, qui établit clairement les obligations de chaque partie. Le sous-traitant ne doit pas lui-même sous-traiter tout ou partie du travail qui lui a été confié sous contrat sans l'autorisation écrite du donneur d'ordre.

Livraisons aux clients

6.13. Seuls les distributeurs de substances actives enregistrés conformément à l'article 12bis, § 4, alinéas 1er à 4, de la loi sur les médicaments ou à l'article 52 bis de la directive 2001/83/CE peuvent effectuer des livraisons au sein de l'Union européenne à d'autres distributeurs, à des fabricants ou à des officines de pharmacie.

6.14. Les substances actives doivent être transportées conformément aux conditions définies par le fabricant et de manière à ne pas altérer leur qualité. Le produit, le lot et le contenant doivent pouvoir être identifiés à tout moment. Toutes les étiquettes originales des contenants doivent rester lisibles.

6.15. Un système doit être mis en place pour identifier facilement chaque lot de substance active distribuée afin de permettre son rappel.

Transmission de l'information

6.16. Toute information ou événement porté à la connaissance du distributeur et susceptible d'interrompre l'approvisionnement doit être notifié aux clients concernés.

6.17. Les distributeurs doivent communiquer au client toutes les informations relatives à la qualité ou aux aspects réglementaires des produits reçues du fabricant de la substance active, et transmettre à ce dernier les informations fournies par le client.

6.18. Le distributeur qui fournit la substance active au client doit indiquer le nom et l'adresse du fabricant d'origine de la substance active et le numéro du ou des lots fournis. Une copie du certificat d'analyse original du fabricant doit être fournie au client.

6.19. Sur demande, le distributeur doit également communiquer aux autorités compétentes l'identité du fabricant d'origine de la substance active. Le fabricant d'origine peut répondre à l'autorité compétente directement ou par l'intermédiaire de ses agents autorisés (dans ce contexte, " autorisé " signifie autorisé par le fabricant).

6.20. Les instructions spécifiques applicables aux certificats d'analyse sont détaillées à la section 11.4 de la partie II du volume 4 d'EudraLex.

CHAPITRE 7. - RETOURS, RECLAMATIONS ET RAPPELS Retours

7.1. Les substances actives retournées doivent être identifiées comme telles et mises en quarantaine pendant l'enquête.

7.2. Les substances actives qui ne relèvent plus de la responsabilité du distributeur doivent uniquement être réintégrées au stock approuvé lorsque toutes les conditions suivantes sont remplies

la substance active est dans son (ou ses) contenant(s) d'origine non ouvert(s), avec tous les scellés d'inviolabilité d'origine et en bon état;

il est démontré que la substance active a été stockée et manipulée dans des conditions appropriées. Le client doit fournir des informations écrites à cet effet;

la durée de vie restante est acceptable;

la substance active a été examinée et évaluée par une personne formée et autorisée à le faire;

il n'y a eu aucune perte d'informations ou de traçabilité.

Cette évaluation doit tenir compte de la nature de la substance active, de toutes les conditions particulières de stockage qu'elle nécessite et du temps écoulé depuis sa livraison. Si nécessaire et s'il existe le moindre doute concernant la qualité de la substance active retournée, il est recommandé de demander l'avis du fabricant.

7.3. Les enregistrements relatifs aux substances actives retournées doivent être conservés. Pour chaque retour, la documentation doit comprendre

le nom et l'adresse du destinataire qui retourne les substances actives;

ii) le nom ou la désignation de la substance active, le numéro de lot de la substance active et la quantité retournée;

iii) le motif du retour;

iv) l'utilisation ou la destruction de la substance active retournée et les enregistrements des évaluations réalisées.

7.4. Seul du personnel dûment formé et habilité doit autoriser le retour des substances actives dans le stock. Les substances actives réintégrées dans le stock vendable doivent être positionnées de telle sorte que le système de rotation du stock fonctionne efficacement.

Réclamations et rappels

7.5. Toutes les réclamations, reçues oralement ou par écrit, doivent être enregistrées et faire l'objet d'une enquête conformément à une procédure écrite. Lorsqu'une réclamation porte sur la qualité d'une substance active, elle doit être examinée par le distributeur conjointement avec le fabricant d'origine de la substance active afin de déterminer si des mesures supplémentaires doivent être prises, auprès des autres clients qui peuvent avoir reçu cette substance active, auprès de l'autorité compétente ou auprès des deux. L'enquête visant à déterminer la cause de cette réclamation doit être réalisée et documentée par la partie concernée.

7.6. Les enregistrements relatifs à une réclamation doivent mentionner

i) le nom et l'adresse du plaignant;

ii) le nom, le titre, le cas échéant, et le numéro de téléphone de la personne ayant effectué la réclamation;

iii) la nature de la réclamation, y compris le nom et le numéro de lot de la substance active;

iv) la date de réception de la réclamation;

v) la mesure prise dès réception de la réclamation, y compris les dates et l'identité de la personne ayant pris la mesure;

vi) toute mesure de suivi prise;

vii) la réponse fournie à l'auteur de la réclamation, y compris la date d'envoi de la réponse;

viii) la décision définitive prise pour le lot de substance active.

7.7. Des enregistrements des réclamations doivent être conservés afin d'évaluer les tendances, la fréquence d'apparition par produit et le degré de gravité, en vue de prendre des mesures supplémentaires et, le cas échéant, des mesures correctives immédiates. Les autorités compétentes doivent avoir accès à ces enregistrements lors des inspections.

7.8. Lorsqu'une réclamation fait référence au fabricant d'origine de la substance active, l'enregistrement conservé par le distributeur doit inclure toute réponse reçue de ce dernier, y compris la date et les informations fournies.

7.9. Dans l'éventualité d'une situation grave ou pouvant mettre la vie en danger, les autorités locales, nationales et/ou internationales doivent être informées et leurs avis demandés.

7.10. Une procédure écrite doit définir les circonstances dans lesquelles un rappel de la substance active doit être envisagé.

7.11. La procédure de rappel doit désigner qui doit être impliqué dans l'évaluation des informations, comment un rappel doit être initié, qui doit être informé du rappel, et les modalités de traitement de la matière rappelée. La personne désignée (voir la section 3.1) doit être impliquée dans le processus de rappel.

CHAPITRE 8. - AUTO-INSPECTIONS 8.1. Le distributeur doit procéder à des auto-inspections et les enregistrer pour contrôler la mise en oeuvre et le respect des présentes lignes directrices. Des auto-inspections régulières doivent être effectuées conformément à un calendrier approuvé.

CHAPITRE 9. - GLOSSAIRE DES TERMES APPLICABLES AUX PRESENTES LIGNES DIRECTRICES

Termes Définition Lot Quantité spécifiée de matière produite par un procédé ou une série de procédés, de telle sorte qu'elle soit homogène à l'intérieur de limites spécifiées. En cas de production continue, un lot peut correspondre à une fraction définie de la production. La taille du lot peut être définie soit par une quantité fixée, soit par la quantité produite pendant un intervalle de temps fixé. Numéro de lot Combinaison unique de chiffres, de lettres et/ou de symboles qui identifie un lot et à partir de laquelle l'historique de la production et de la distribution peut être établi. Courtage de substances actives Toute activité liée à la vente ou à l'achat de substances actives, qui ne comprend pas de manipulation physique et qui consiste à négocier, indépendamment et au nom d'une personne physique ou morale tierce. Etalonnage Démonstration qu'un instrument ou un appareil particulier fournit des résultats dans des limites définies, par comparaison avec ceux obtenus par un étalon de référence ou un étalon raccordé, dans une plage appropriée de mesures. Destinataire Personne à qui l'envoi doit être livré, par terre, mer ou air. Contamination Introduction non intentionnelle d'impuretés de nature chimique ou microbiologique, ou de corps étrangers, dans ou à la surface d'une matière première, d'un intermédiaire ou d'une substance active pendant la production, l'échantillonnage, le conditionnement ou le reconditionnement, le stockage ou le transport. Distribution des substances actives Toute activité qui consiste à se procurer, importer, détenir, fournir ou exporter des substances actives, à l'exclusion du courtage. Ecart Déviation par rapport à une instruction approuvée ou à un standard établi. Date de péremption Date apposée sur le contenant et/ou les étiquettes d'une substance active, spécifiant la durée durant laquelle la substance active est supposée rester à l'intérieur des spécifications établies pour sa durée de vie si elle est stockée dans des conditions définies, et après laquelle elle ne doit plus être utilisée. Substance active falsifiée Toute substance active comportant une présentation mensongère

a) de son identité, y compris de son emballage et de son étiquetage, de son nom ou de sa composition eu égard à ses ingrédients, quels qu'ils soient, et à leur dosage; b) de son origine, y compris de son fabricant, de son pays de fabrication, de son pays d'origine; ou c) de son historique, y compris des enregistrements et des documents relatifs aux circuits de distribution utilisés. Détention Stockage de substances actives. Procédure Description documentée des opérations à effectuer, des précautions à prendre et des mesures à appliquer, directement ou indirectement liées à la distribution d'une substance active. Acquisition Le fait d'obtenir, de se procurer, d'acheter des substances actives auprès de fabricants, d'importateurs ou d'autres distributeurs. Gestion du risque qualité Processus systématique d'évaluation, de maîtrise, de communication et de revue des risques qualité d'une substance active tout au long du cycle de vie du produit. Système qualité L'ensemble des aspects d'un système qui met en oeuvre une politique qualité et garantit que les objectifs qualité sont atteints (lignes directrices Q9 de la Conférence internationale sur l'harmonisation). Quarantaine Statut des matières isolées physiquement ou par d'autres moyens efficaces dans l'attente d'une décision ultérieure d'acceptation ou de rejet. Date de recontrôle Date à laquelle une matière doit être réexaminée afin de s'assurer qu'elle est encore apte à être utilisée. Approvisionnement Toutes les activités consistant à fournir, à vendre, à donner des substances actives à des distributeurs, pharmaciens ou fabricants de médicaments. Signé (signature) Enregistrement de la personne qui a réalisé une action ou une revue particulière. Cet enregistrement peut être des initiales, une signature complète manuscrite, un cachet personnel ou une signature électronique authentifiée et sécurisée. Transport Déplacement de substances actives d'un lieu à un autre sans stockage intermédiaire pour des durées injustifiées. Validation Programme documenté fournissant un degré élevé d'assurance qu'un procédé, une méthode ou un système produira de façon constante un résultat répondant à des critères d'acceptation prédéterminés.

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( 1 )<Inséré par AR 2023-11-23/16 , art. 13, 015; En vigueur : 17-12-2023>

Art. N5 .[ '> 1 Annexe V. - Lignes directrices concernant les bonnes pratiques de distribution en gros des médicaments

INTRODUCTION

Cette annexe s'applique aux médicaments visés à la partie I et à la partie II du présent arrêté.

Les présentes lignes directrices sont fondées sur les articles 12ter, 12e alinéa de la loi sur les médicaments.

La distribution en gros des médicaments est une activité importante de la gestion intégrée de la chaîne d'approvisionnement. Aujourd'hui, le réseau de distribution des médicaments devient de plus en plus complexe et implique de nombreux intervenants. Les présentes lignes directrices mettent en place l'outillage approprié pour aider les grossistes à exercer leurs activités et pour empêcher les médicaments falsifiés d'entrer dans la chaîne d'approvisionnement légale. Le respect de ces lignes directrices permettra d'assurer le contrôle de la chaîne de distribution et, en conséquence, de maintenir la qualité et l'intégrité des médicaments.

Selon l'article 1er, § 1er, 17) de la loi sur les médicaments, on entend par distribution en gros de médicaments à usage humain " toute activité qui consiste à se procurer, à détenir, à fournir ou à exporter des médicaments, à l'exclusion de la délivrance de médicaments au public. Ces activités sont réalisées avec des fabricants ou leurs dépositaires, des importateurs, d'autres grossistes ou avec les pharmaciens et les autres personnes autorisées à délivrer des médicaments au public. ".

Selon l'article 1er, § 1er, 18 de la loi sur les médicaments, on entend par distribution en gros de médicaments à usage vétérinaire " toute activité qui comprend l'achat, la vente, l'importation et l'exportation de médicaments à usage vétérinaire ou toute autre opération commerciale portant sur ces médicaments, à des fins lucratives ou non, à l'exclusion

- de la livraison par un fabricant de médicaments à usage vétérinaire fabriqués par lui-même;

- la vente au détail de médicaments à usage vétérinaire par les pharmaciens et les médecins vétérinaires aux responsables d'animaux. ".

Toute personne agissant en qualité de grossiste doit être titulaire d'une autorisation de distribution en gros. Les articles 94, point 9 et 221, point 9) du présent arrêté prévoient que les distributeurs doivent se conformer aux principes et aux lignes directrices concernant les bonnes pratiques de distribution (BPD).

La possession d'une autorisation de distribution comprend l'autorisation de distribuer les médicaments couverts par cette autorisation. Les fabricants exerçant une activité de distribution de leurs propres produits doivent donc observer les BPD.

La définition de la distribution en gros ne dépend pas de l'établissement ou non du distributeur dans des zones douanières spécifiques, telles que zones franches ou entrepôts francs. Toutes les obligations relatives aux activités de distribution en gros (comme l'exportation, la détention ou la fourniture) s'appliquent également à ces distributeurs. Les autres intervenants impliqués dans la distribution des médicaments doivent également adhérer aux sections pertinentes des présentes lignes directrices.

D'autres intervenants, tels que les courtiers, peuvent aussi jouer un rôle dans la chaîne de distribution des médicaments. En vertu de l'article 101bis du présent arrêté, les personnes exerçant des activités de courtage de médicaments doivent être soumises à certaines dispositions applicables aux grossistes, ainsi qu'à des dispositions spécifiques relatives au courtage.

CHAPITRE 1er. - Gestion de la qualité 1.1. Principe

Les grossistes doivent maintenir un système de qualité établissant les responsabilités, les procédures et les mesures de gestion du risque en ce qui concerne leurs activités. Toutes les activités de distribution devront être définies clairement et revues systématiquement. Toutes les étapes critiques des processus de distribution et les changements importants devront être justifiés et le cas échéant validés. La responsabilité du système de qualité incombe aux dirigeants de l'organisation et nécessite leur implication ainsi que leur participation active et devra bénéficier du soutien et de l'engagement du personnel.

1.2. Système de qualité

Le système de gestion de la qualité englobera la structure organisationnelle, les procédures, les processus et les ressources, ainsi que les mesures nécessaires pour garantir que le produit livré conserve sa qualité et son intégrité et qu'il ne quitte pas la chaîne d'approvisionnement légale au cours de son stockage et/ou de son transport.

Le système de qualité sera pleinement documenté et son efficacité surveillée. Toutes les activités liées au système de qualité seront définies et documentées. Un manuel de qualité ou une documentation équivalente sera élaboré(e).

Une personne responsable sera nommée par la direction. Son autorité et sa responsabilité auront été clairement spécifiées de manière à garantir la mise en oeuvre et le maintien d'un système de qualité.

La direction du distributeur garantira que toutes les parties du système de qualité disposent d'un personnel compétent, de locaux et d'équipements adaptés et suffisants.

La taille, la structure et la complexité des activités du distributeur seront prises en considération lors de l'élaboration et de la modification du système de qualité.

Un système de contrôle des changements sera en place. Ce système incorporera les principes de gestion du risque qualité, et sera adéquat et efficace.

Le système de qualité garantira que

i) les médicaments sont acquis, détenus, fournis ou exportés dans le respect des exigences des BPD;

ii) les responsabilités de la direction sont clairement spécifiées;

iii) les produits sont livrés aux bons destinataires dans un délai satisfaisant;

iv) des enregistrements sont effectués en même temps;

v) les écarts par rapport aux procédures établies sont documentés et soumis à une enquête;

vi) des mesures correctives et préventives (couramment dénommées CAPA) sont prises pour rectifier les écarts et les prévenir dans le respect des principes de gestion du risque qualité.

1.3. Gestion des activités externalisées

Le système de qualité s'étendra au contrôle et à l'examen de toute activité externalisée relative à l'obtention, la détention, l'approvisionnement ou l'exportation de médicaments. Ces processus incorporeront la gestion du risque qualité et engloberont les éléments suivants

i) évaluer si le contractant possède les qualités et les compétences requises pour effectuer l'activité, et vérifier le cas échéant les informations concernant le statut de l'autorisation;

ii) définir les responsabilités et les processus de communication des parties impliquées, en ce qui concerne les activités liées à la qualité;

iii) surveiller et revoir les performances du contractant, et préciser et mettre en oeuvre sur une base régulière toutes les améliorations requises.

1.4. Surveillance et examen par la direction

La direction révisera, selon un processus formel et sur une base périodique, le système de qualité. L'examen inclura les éléments suivants

i) mesure de l'accomplissement des objectifs du système de qualité;

ii) évaluation des indicateurs de performance pouvant être utilisés pour surveiller l'efficacité des processus au sein du système de qualité, tels que les plaintes, les écarts, les mesures correctives et préventives (CAPA), les modifications des processus; remarques sur les activités externalisées; processus d'auto-évaluation, y compris les évaluations des risques et les audits; et les évaluations externes, telles que les inspections, les conclusions et les audits clients;

iii) nouvelles réglementations, orientations et enjeux associés à la qualité qui peuvent avoir une incidence sur le système de gestion de la qualité;

iv) innovations susceptibles d'améliorer le système de qualité;

v) modifications de l'environnement et des objectifs économiques.

Les conclusions de chaque révision du système de qualité réalisée par la direction seront documentées en temps opportun et communiquées efficacement au sein de l'entreprise.

1.5. Gestion du risque qualité

La gestion du risque qualité est un processus systématique d'évaluation, de contrôle, de communication et d'examen des risques pour la qualité des médicaments. Ce processus peut être appliqué à la fois proactivement et rétroactivement.

La gestion du risque qualité garantira que l'évaluation des risques est fondée sur des connaissances scientifiques, sur la connaissance pratique du processus et enfin qu'elle ait un lien avec la protection du patient. Le niveau d'effort, la formalité et la documentation du processus seront proportionnés au niveau de risque. Des exemples des processus et des applications de la gestion du risque qualité se trouvent dans les lignes directrices Q9 de la Conférence internationale sur l'harmonisation (" CIH ").

CHAPITRE 2. - Personnel 2.1. Principe

Une distribution correcte des médicaments s'appuie sur des personnes. Pour cette raison, il faut disposer d'un personnel compétent en suffisance pour effectuer toutes les tâches dont est responsable le grossiste. Les responsabilités individuelles seront clairement comprises par le personnel et consignées.

2.2. Personne responsable

Une personne responsable sera désignée par le grossiste. Elle aura les qualifications et répondra aux conditions prévues dans l'article 95, § 2 du présent arrêté. La personne responsable aura les compétences et l'expérience adéquates ainsi que des connaissances et une formation en BPD.

La personne responsable assumera ses responsabilités personnellement et sera joignable en permanence. Elle peut déléguer des tâches mais pas ses responsabilités.

La description écrite de la mission de la personne responsable définira son autorité à prendre des décisions quant à ses responsabilités. Le grossiste confiera à la personne responsable l'autorité, les ressources et les responsabilités nécessaires pour accomplir sa mission.

La personne responsable accomplira sa mission de manière à garantir que le grossiste peut prouver qu'il respecte les BPD et que les obligations de service public sont remplies.

Les compétences de la personne responsable portent notamment sur les tâches suivantes

i) garantir qu'un système de gestion de la qualité est appliqué et respecté;

ii) gérer les activités autorisées ainsi que l'exactitude et la qualité des dossiers;

iii) garantir que des programmes de formation initiale et continue sont mis en oeuvre et tenus à jour;

iv) coordonner et accomplir rapidement toutes les actions de retrait de médicaments;

v) garantir que les plaintes des clients sont traitées efficacement;

vi) garantir que les fournisseurs et les clients sont agréés;

vii) approuver toutes les activités de sous-traitance susceptibles d'avoir des répercussions sur les BPD;

viii) garantir que des auto-inspections sont réalisées à intervalles réguliers, suivant un programme préétabli et que des mesures correctives nécessaires sont mises en place;

ix) enregistrer toute délégation de pouvoir;

x) prendre une décision quant à la destination finale des produits retournés, refusés, retirés du marché ou falsifiés;

xi) autoriser la remise dans des stocks vendables de tout retour de médicaments;

xii) garantir que toutes les exigences supplémentaires imposées à certains produits par le droit sont respectées.

2.3. Autre personnel

Un personnel compétent suffisant sera impliqué à tous les stades des activités de distribution en gros de médicaments. Les effectifs seront déterminés en fonction du volume et de l'importance des activités.

La structure organisationnelle du grossiste sera reprise dans un organigramme. Le rôle, les responsabilités et les relations entre les membres du personnel seront clairement indiqués.

Le rôle et les responsabilités des personnes employées dans des postes clés seront définis dans des descriptions d'emploi écrites, de même que les dispositions pour les remplacements.

2.4. Formation

Tout le personnel impliqué dans des activités de distribution en gros recevra une formation aux exigences des BPD. Il disposera des compétences et de l'expérience appropriées avant de commencer ses tâches.

Le personnel recevra une formation initiale et continue en rapport avec le rôle qui lui est assigné, fondée sur des procédures écrites et conforme à un programme de formation écrit. La personne responsable maintiendra également son niveau de compétences en BPD en suivant régulièrement des formations.

En outre, la formation englobera aussi les aspects relatifs à l'identification de produits et à la prévention de l'introduction de médicaments falsifiés dans la chaîne d'approvisionnement.

Le personnel qui travaille avec des produits dont la manipulation est soumise à des conditions plus strictes recevra une formation spécifique. Figurent notamment parmi ces produits les produits dangereux, les matériaux radioactifs, les produits exposant à des risques particuliers d'abus (notamment les substances narcotiques et psychotropes), et les produits thermosensibles.

Toutes les formations seront consignées dans un registre, et leur efficacité sera périodiquement évaluée et documentée.

2.5. Hygiène

Des procédures appropriées en matière d'hygiène du personnel, en relation avec les activités effectuées, seront établies et observées. Ces procédures couvriront la santé, l'hygiène et la tenue vestimentaire.

CHAPITRE 3. - Locaux et équipements 3.1. Principe

Les grossistes doivent disposer des locaux, d'installations et d'équipements adaptés et suffisants, à même d'assurer une bonne conservation et une bonne distribution des médicaments. En particulier, les locaux seront propres, secs et maintenus dans des limites de température acceptables.

3.2. Locaux

Les locaux doivent être conçus ou adaptés de manière à assurer le maintien des conditions de stockage requises. Ils seront suffisamment sûrs, leur structure sera saine et leur capacité suffisante pour permettre de stocker et de manipuler les médicaments en toute sécurité. Les espaces de stockage seront éclairés de manière adéquate pour permettre d'accomplir toutes les opérations de manière correcte et sûre.

Si les locaux ne sont pas directement exploités par le grossiste, un contrat sera conclu. Les locaux sous contrat d'exploitation seront couverts par une autorisation de distribution en gros séparée.

Les médicaments seront stockés dans des zones séparées, clairement délimitées et dont l'accès est limité au personnel autorisé. Tout système remplaçant une délimitation physique, tel qu'une délimitation électronique sur système informatique, devra offrir une sécurité équivalente et être validé.

Les médicaments en attente d'une décision quant à leur destination ou les médicaments qui ont été retirés du stock vendable seront séparés des autres médicaments, soit physiquement soit par un système électronique équivalent. Il peut s'agir par exemple de tout médicament suspecté d'être falsifié et de médicaments retournés. Les médicaments provenant d'un pays tiers mais non destinés au marché de l'Union seront également séparés physiquement. Tout médicament falsifié, périmé, retiré du marché et refusé qui se trouve dans la chaîne d'approvisionnement sera immédiatement séparé physiquement de tous les autres médicaments et stocké dans une zone prévue à cet effet. Ces zones seront mises sous sécurité pour garantir que les articles soient bien séparés du stock vendable. Ces zones seront clairement identifiées.

Une attention spéciale sera portée au stockage de médicaments nécessitant une manipulation spécifique, ainsi que le prévoit le droit. Des conditions spéciales de stockage (et des autorisations spéciales) peuvent être requises pour ces produits (p.ex. les narcotiques et les psychotropes).

Les matériaux radioactifs et autres produits dangereux, ainsi que les produits présentant des risques d'inflammation ou d'explosion particuliers (p.ex. les gaz médicinaux, les combustibles, les liquides et solides inflammables), seront stockés dans une ou plusieurs zones réservées à cet effet et régies par la législation, et seront soumis à des mesures de sécurité adéquates.

Les aires de réception et d'expédition protégeront les produits des intempéries. Les zones de réception, d'expédition et de stockage doivent être distinctement séparées. Des procédures de contrôle des marchandises qui entrent et qui sortent seront en place. Des zones de réception où sont examinées les livraisons seront prévues et suffisamment équipées.

Tout accès non autorisé aux zones des locaux agréés sera évité. Les mesures de prévention engloberont notamment un système d'alarme contre l'intrusion et des contrôles d'accès adéquats.

Les visiteurs seront accompagnés.

Les locaux et les installations de stockage seront propres et exempts de détritus et de poussières. Des programmes, des instructions et des registres de nettoyage seront en place. Un équipement et des produits de nettoyage appropriés seront choisis et utilisés de manière à ce qu'ils ne constituent pas une source de contamination.

Les locaux seront conçus et équipés pour assurer une protection contre l'entrée d'insectes, de rongeurs et d'autres animaux. Un programme de prévention contre les animaux nuisibles sera en place.

Les salles de repos, les cabinets de toilette et les cafétérias des employés seront séparés de manière adéquate des zones de stockage. La présence d'aliments, de boissons, d'articles pour fumeurs ou de médicaments à usage personnel sera interdite dans les zones de stockage.

3.2.1. Contrôle de la température et de l'environnement

Un équipement et des procédures appropriés seront en place pour contrôler l'environnement de stockage des médicaments. Les facteurs environnementaux à considérer sont notamment la température, la lumière, l'humidité et la propreté des locaux.

Une carte des températures de la zone de stockage sera d'abord dressée, dans des conditions représentatives. La localisation de l'équipement de surveillance des températures sera déterminée en fonction des résultats de l'exercice de cartographie, pour garantir que les dispositifs de surveillance seront positionnés dans les zones qui connaissent les fluctuations extrêmes. L'exercice de cartographie sera répété en fonction des résultats d'un exercice d'évaluation des risques ou à chaque modification importante de l'infrastructure ou de l'équipement de régulation des températures. Pour les locaux de petite taille (de quelques mètres carrés) qui sont à température ambiante, une évaluation des risques potentiels (p. ex. appareils de chauffage) sera effectuée et des contrôleurs de température seront disposés en fonction des résultats.

3.3. Equipement

Tous les équipements qui ont une incidence sur le stockage et la distribution des médicaments seront conçus, situés et entretenus de telle sorte qu'ils conviennent à l'usage auquel ils sont destinés. Des périodes de maintenance seront planifiées pour les équipements essentiels, indispensables au bon fonctionnement opérationnel.

L'équipement utilisé pour contrôler ou surveiller l'environnement dans lequel les médicaments sont stockés sera calibré à intervalles précis définis sur la base d'une évaluation de la fiabilité et des risques.

Il sera possible d'assurer la traçabilité du calibrage de l'équipement selon un étalon de mesure national ou international. Des systèmes d'alarme appropriés seront installés pour donner l'alerte en cas d'écarts par rapport aux conditions de stockage prédéfinies. Les niveaux d'alarme seront réglés correctement et les dispositifs seront régulièrement testés pour garantir leur bon fonctionnement.

Les réparations, l'entretien et le calibrage de l'équipement seront effectués de manière à ne pas compromettre l'intégrité des médicaments.

Les activités de réparation, d'entretien et de calibrage des équipements vitaux seront consignées dans un registre et les résultats seront conservés. Sont considérés comme vitaux les équipements tels que les chambres froides, l'alarme antieffraction et les systèmes de contrôle d'accès, les réfrigérateurs, les thermo-hygromètres, ou d'autres dispositifs d'enregistrement de la température et de l'humidité, les unités de traitement de l'air et tout équipement utilisé en association avec la suite de la chaîne d'approvisionnement.

3.3.1. Systèmes informatisés

Avant la mise en service d'un système informatisé, il faudra prouver, par des études de validation ou de vérification adéquates, que le système est capable d'obtenir les résultats désirés de manière fiable, précise et reproductible.

Une description écrite détaillée du système sera disponible (comprenant le cas échéant des schémas). Le document sera tenu à jour. Il décrira les principes, les objectifs, les mesures de sécurité, le champ d'application et les principales caractéristiques du système, comment il est utilisé et ses interactions avec d'autres systèmes.

Les données ne pourront être saisies ou modifiées que par les personnes habilitées à le faire.

Les données seront sécurisées par des moyens physiques ou électroniques et protégées contre toute modification accidentelle ou non autorisée. Les données stockées feront périodiquement l'objet d'un contrôle d'accessibilité. Elles seront protégées par des sauvegardes régulières. Les données sauvegardées seront conservées pendant au moins cinq ans, dans un endroit sûr et séparé.

Les procédures à suivre en cas de défaillance ou de rupture du système seront définies. Il faudra notamment prévoir des systèmes de restauration des données.

3.3.2. Qualification et validation

Les grossistes détermineront quelle qualification des équipements vitaux et/ou quelle validation du processus essentiel sont nécessaires pour garantir une installation et un fonctionnement corrects. Le champ et l'étendue de ces activités de qualification et/ou de validation (stockage, processus de préparation et d'emballage, etc.) seront déterminés sur la base d'une approche documentée d'évaluation des risques.

Les équipements et processus seront respectivement qualifiés et/ou validés avant leur mise en service et après tout changement important, par exemple après une réparation ou un entretien.

Des rapports de validation et de qualification seront préparés, résumant les résultats obtenus et commentant tout écart observé. Les écarts par rapport aux procédures établies seront documentés et des mesures complémentaires seront prises pour corriger les écarts et éviter qu'ils ne se reproduisent ultérieurement (mesures correctives et préventives CAPA). Les principes des CAPA seront appliqués si nécessaire. Il faudra produire la preuve qu'un processus ou un équipement a obtenu une validation et une acceptation satisfaisante et obtenir l'approbation du personnel concerné.

CHAPITRE 4. - Documentation 4.1. Principe

Une bonne documentation constitue un élément essentiel du système de qualité. Une documentation écrite évitera les erreurs liées à la communication orale et permet de retracer l'historique des opérations pertinentes qui ponctuent la distribution des médicaments.

4.2. Généralités

La documentation comprend toutes les procédures écrites, les instructions, les contrats, les archives et les données, sous format papier ou électronique. La documentation devra être disponible/accessible directement.

En ce qui concerne le traitement des données personnelles des employés, des plaignants ou de toute autre personne physique, c'est la loi du 8 décembre 1992 relative à la protection de la vie privée à l'égard du traitement des données à caractère personnel qui est appliquée.

La documentation sera suffisamment complète en ce qui concerne le champ d'activité du grossiste et compréhensible pour le personnel. Elle sera rédigée dans un style clair, sans ambiguïté et ne contiendra pas d'erreurs.

La procédure sera approuvée, signée et datée par la personne responsable. La documentation le sera, au besoin, par des personnes habilitées appropriées. Elle ne sera pas manuscrite; toutefois, si cela est nécessaire, un espace suffisant sera prévu à cette fin.

Toute modification de la documentation sera datée et signée; la modification n'empêchera pas la lecture des informations originales. Le cas échéant, la raison de la modification sera consignée.

Les documents seront conservés pendant au moins cinq ans. Les données personnelles seront supprimées ou rendues anonymes dès que leur stockage n'est plus nécessaire aux fins des activités de distribution.

Chaque employé aura facilement accès à toute la documentation nécessaire à l'exécution de ses tâches.

Il conviendra de veiller à utiliser des procédures valables et approuvées. Le contenu des documents ne présentera aucune ambiguïté le titre, la nature et l'objectif des documents seront clairement indiqués. Ils seront régulièrement révisés et tenus à jour. Un système de gestion des versions sera appliqué aux procédures. Après la révision d'un document, un système sera prévu pour prévenir l'utilisation accidentelle de la version précédente. Les procédures qui ont été remplacées ou qui sont obsolètes seront retirées des stations de travail et archivées.

Pour toute transaction d'entrée, de sortie ou de courtage de médicaments, une documentation sera conservée soit sous forme de factures d'achats-ventes, de bordereaux de livraison, soit sous forme informatisée, soit sous toute autre forme.

Elle inclura au moins les informations suivantes : la date; la dénomination du médicament; la quantité reçue, fournie ou ayant fait l'objet d'un courtage; le nom et l'adresse du fournisseur, du client, du courtier ou du destinataire, selon le cas; et le numéro de lot du médicament, au moins pour les médicaments portant des dispositifs de sécurité (1).

Les renseignements seront enregistrés au moment où chaque opération est effectuée.

CHAPITRE 5. - Opérations 5.1. Principe

Toutes les actions entreprises par les grossistes garantiront que l'identification du médicament n'est pas perdue et que la distribution en gros du médicament est effectuée dans le respect des informations inscrites sur l'emballage extérieur. Le grossiste utilisera tous les moyens disponibles pour réduire au minimum le risque de voir des médicaments falsifiés entrer dans la chaîne d'approvisionnement légale.

Tous les médicaments distribués dans l'UE par un grossiste doivent être couverts par une autorisation de mise sur le marché accordée par l'AFMPS, l'UE ou par un autre Etat membre.

Tout distributeur autre que le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché qui importe un médicament d'un autre Etat membre notifie son intention d'importer ce médicament au titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et à l'AFMPS.

Toutes les opérations clés décrites ci-dessous seront détaillées dans leur intégralité dans une documentation appropriée au sein du système de qualité.

5.2. Qualification des fournisseurs

Les grossistes ne doivent se procurer leurs approvisionnements en médicaments qu'auprès des personnes qui soit possèdent elles-mêmes une autorisation de distribution, soit détiennent une autorisation de fabrication couvrant le médicament en question.

Les grossistes recevant des médicaments provenant de pays tiers aux fins de leur importation, c.-à-d. aux fins de leur mise sur le marché de l'UE, doivent être titulaires d'une autorisation de fabrication.

Lorsque le médicament est obtenu auprès d'un autre grossiste, les titulaires de l'autorisation de distribution en gros doivent vérifier que le grossiste qui a fourni le médicament respecte les principes et les lignes directrices de bonnes pratiques de distribution et qu'il détient une autorisation de distribution en gros, par exemple en utilisant la base de données de l'Union. Lorsqu'un médicament est obtenu par courtage, le grossiste doit vérifier que le courtier impliqué est enregistré et qu'il satisfait aux exigences fixées au chapitre III du titre VII.

Préalablement à tout achat de médicaments, les fournisseurs devront avoir reçu un agrément et une autorisation appropriés. Cela sera contrôlé par une procédure et les résultats seront documentés et vérifiés périodiquement.

Lorsqu'un nouveau contrat sera conclu avec de nouveaux fournisseurs, le grossiste vérifiera avec toute la diligence requise les qualités, la compétence et la fiabilité de l'autre partie.

Il attachera une attention particulière

i) à la réputation ou la fiabilité du fournisseur,

ii) aux offres de médicaments plus susceptibles d'être falsifiés,

iii) aux offres importantes de médicaments qui ne sont généralement disponibles qu'en quantité limitée, et

iv) aux prix inhabituels.

5.3. Qualification des clients

Les distributeurs de médicaments à usage humain doivent garantir qu'ils ne fournissent des médicaments qu'à des personnes qui possèdent elles-mêmes une autorisation de distribution en gros ou qui sont autorisées à délivrer des médicaments au public.

Les distributeurs de médicaments à usage vétérinaire doivent garantir qu'ils ne fournissent des médicaments qu'à des personnes qui possèdent elles-mêmes une autorisation de distribution en gros et, dans le cas de distributeurs en gros chargés d'obligation de service public, également aux personnes qui sont habilitées à délivrer des médicaments au public ou à fournir des médicaments aux responsables d'animaux.

Les vérifications et revérifications périodiques peuvent comporter : la demande des copies des autorisations du client conformément au droit, la vérification du statut sur le site Web de l'AFMPS ou d'une autre autorité compétente, la demande de la preuve des qualifications ou de l'habilitation conformément au droit.

Les grossistes surveilleront leurs transactions et enquêteront sur toute irrégularité observée dans les schémas de vente de substances narcotiques, psychotropes ou d'autres substances dangereuses. Des schémas de vente inhabituels qui peuvent indiquer un détournement ou une mauvaise utilisation du médicament feront l'objet d'une enquête et seront signalés le cas échéant à l'AFMPS. Des mesures seront prises pour garantir l'accomplissement de toute obligation de service public qui leur est imposée.

5.4. Réception des médicaments

L'objectif de la fonction de réception est de garantir que la livraison est correcte, que les médicaments proviennent de fournisseurs agréés et qu'ils n'ont subi aucun dégât visible pendant le transport.

Les médicaments nécessitant un stockage spécial ou des mesures de sécurité spéciales seront traités en priorité et, dès que les vérifications adéquates auront été effectuées, ils seront immédiatement transférés dans des infrastructures de stockage appropriées.

Les lots de médicaments destinés aux pays de l'UE et de l'EEE ne doivent pas être transférés dans le stock vendable avant d'avoir obtenu la garantie, conformément aux procédures écrites, qu'ils sont autorisés à être mis sur le marché. Quant aux lots provenant d'un autre Etat membre, leur transfert dans le stock vendable sera précédé d'un contrôle minutieux, effectué par du personnel ayant reçu une formation adéquate, du compte rendu de contrôle visé à l'article 86 du présent arrêté ou d'une autre preuve d'autorisation de mise sur le marché établie sur la base d'un système équivalent.

5.5. Stockage

Les médicaments et si nécessaire les produits de soins médicaux seront stockés séparément d'autres produits susceptibles de les dégrader et dans des conditions les protégeant de toute détérioration par la lumière, l'humidité et la température et d'autres facteurs externes. Une attention particulière sera portée aux produits nécessitant des conditions de stockage spécifiques.

Les conteneurs entrants de médicaments seront nettoyés, le cas échéant, avant le stockage.

Des conditions de stockage adéquates et une sécurité appropriée des stocks doivent être garanties lors des opérations d'entreposage.

La rotation des stocks sera assurée suivant le principe FEFO (premier périmé, premier sorti). Les exceptions seront documentées.

Les médicaments seront traités et stockés de manière à éviter les écoulements, la casse, la contamination et les mélanges de produits. Ils ne seront pas stockés à même le sol, à moins que l'emballage ne le permette (dans le cas, par exemple de certaines bouteilles de gaz médicinaux).

Les médicaments qui arrivent à expiration ou dont la date de péremption est dépassée seront retirés immédiatement des stocks vendables soit physiquement soit par tout autre moyen électronique équivalent.

Des inventaires des stocks doivent être effectués régulièrement sur la base des exigences législatives. Les irrégularités constatées feront l'objet d'une enquête et seront documentées.

5.6. Destruction des marchandises périmées

Les médicaments destinés à être détruits seront identifiés de manière adéquate, séparés des autres et manipulés conformément à une procédure écrite.

La destruction de médicaments sera réalisée dans le respect des exigences nationales ou internationales en matière de manipulation, de transport et d'élimination de ces produits.

Un registre de tous les médicaments détruits sera conservé pendant une période définie.

5.7. Sélection

Des contrôles seront en place pour garantir que le médicament sélectionné est le bon. Lors de sa sélection, le médicament aura une durée de conservation résiduelle appropriée.

5.8. Approvisionnement

Pour toute fourniture de médicaments, un document (par exemple un bordereau de livraison) sera joint, permettant de connaître la date; le nom et la forme pharmaceutique du médicament ainsi que le numéro de lot, au moins pour les produits portant des dispositifs de sécurité; la quantité fournie; le nom et l'adresse du fournisseur ainsi que le nom et l'adresse de livraison du destinataire (1) (et les locaux de stockage effectifs, si différents) ainsi que les conditions de stockage et de transport applicables. Des registres seront tenus afin de pouvoir retrouver la localisation réelle du médicament.

5.9. Exportation dans des pays tiers

L'exportation de médicaments entre dans la définition de la " distribution en gros de médicaments ". Une personne qui exporte des médicaments doit détenir une autorisation de distribution en gros ou une autorisation de fabrication. C'est également le cas si le grossiste exportateur exerce son activité en zone franche.

Les règles de la distribution en gros s'appliquent dans leur totalité dans le cas des exportations de médicaments. Néanmoins, dans le cas de l'exportation de médicaments, ceux-ci n'ont pas besoin d'être couverts par une autorisation de mise sur le marché régie par le droit de l'AFMPS, de l'UE ou d'un autre Etat membre. Les grossistes prendront les mesures appropriées pour éviter que ces médicaments n'arrivent sur le marché de l'UE. Lorsque les grossistes fournissent des médicaments à des personnes dans des pays tiers, ils s'assurent qu'ils ne s'adressent qu'à des personnes qui sont autorisées à recevoir des médicaments en vue d'une distribution en gros ou d'une délivrance au public dans le respect des dispositions juridiques et administratives du pays concerné.

CHAPITRE 6. - Plaintes, retours, médicaments suspectés de falsification et retrait du marché 6.1. Principe

Toute plainte, tout retour, toute suspicion de falsification et tout retrait du marché doivent être enregistrés et traités avec soin, selon des procédures écrites. Les enregistrements seront mis à la disposition de l'AFMPS. Une évaluation des médicaments retournés devra être effectuée avant d'obtenir une autorisation de remise en stock en vue d'une revente. Une approche cohérente de tous les intervenants de la chaîne d'approvisionnement est nécessaire afin de mener à bien la lutte contre les médicaments falsifiés.

6.2. Plaintes

Les plaintes seront enregistrées et mentionneront tous les détails originaux. Une distinction sera faite entre les plaintes relatives à la qualité d'un médicament et celles relatives à la distribution. En cas de plainte relative à la qualité d'un médicament et à un éventuel défaut, le fabricant et/ou le titulaire d'une autorisation de mise sur le marché seront immédiatement informés. Toute plainte relative à la distribution fera l'objet d'une enquête approfondie visant à identifier l'origine ou le motif de la plainte.

Une personne sera nommée pour traiter les plaintes et aura à sa disposition un personnel d'appui suffisant.

Le cas échéant, après enquête et évaluation de la plainte, des mesures de suivi appropriées (y compris les mesures CAPA) seront prises, dont éventuellement une notification à l'AFMPS.

6.3. Retours de médicaments

Les médicaments retournés doivent être traités selon une procédure écrite fondée sur le risque prenant en compte le produit concerné, les conditions de stockage spéciales et le temps qui s'est écoulé depuis sa première expédition. Les retours doivent s'effectuer conformément au droit et aux accords contractuels entre les parties.

Les médicaments qui ont quitté les locaux du distributeur ne seront remis dans les stocks vendables que si les conditions suivantes sont remplies

i) les médicaments sont dans leur emballage secondaire non ouvert et intact et sont en bon état; ils ne sont pas arrivés à expiration et n'ont pas été retirés du marché;

ii) les médicaments renvoyés par un client non titulaire d'une autorisation de distribution en gros ou par des pharmacies autorisées à fournir des médicaments au public seront toujours remis dans les stocks vendables s'ils sont retournés dans un délai acceptable, par exemple dix jours;

iii) le client aura prouvé que les médicaments ont été transportés, stockés et traités conformément aux conditions de stockage spéciales;

iv) ils devront avoir été examinés et évalués par une personne suffisamment formée et compétente habilitée à cette fin;

v) le distributeur aura une preuve raisonnable que le médicament a été fourni au client concerné (copies du bordereau de livraison original ou identification des numéros de facture, etc.) et le numéro de lot des médicaments portant des dispositifs de sécurité, et rien ne portera à croire qu'il s'agit d'un médicament falsifié.

En outre, pour les médicaments retournés qui exigent une température de stockage particulière, par exemple un stockage à basse température, la remise dans les stocks vendables n'est possible que s'il existe une preuve documentée qu'ils ont été stockés sans interruption dans les conditions autorisées. En cas d'écart, une évaluation du risque doit être effectuée, sur la base de laquelle l'intégrité du produit peut être démontrée. La preuve englobera

i) la livraison au client,

ii) l'examen du produit,

iii) l'ouverture de l'emballage de transport,

iv) le retour du produit dans l'emballage,

v) la collecte et le renvoi au distributeur,

vi) le renvoi au réfrigérateur du site de distribution.

Les médicaments remis dans les stocks vendables seront placés en respectant le principe " premier périmé, premier sorti " (FEFO).

Les médicaments volés qui ont été récupérés ne peuvent pas être remis dans le stock vendable et vendus aux clients.

6.4. Médicaments falsifiés

Les grossistes doivent informer immédiatement l'AFMPS et le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché des médicaments qu'ils identifient comme étant falsifiés ou qu'ils soupçonnent d'être falsifiés. Une procédure sera en place pour traiter cette question. Les données seront enregistrées avec tous les détails originaux et une enquête sera engagée.

Les contrefaçons de médicaments repérées dans les chaînes de distribution seront immédiatement séparées des autres médicaments et stockées dans une zone réservée. Toutes les activités pertinentes en relation avec ces produits seront documentées et les enregistrements seront conservés.

6.5. Retrait du marché de médicaments

L'efficacité des dispositions relatives au retrait du marché de médicaments sera évaluée régulièrement (au moins une fois par an).

Les opérations de retrait du marché pourront être engagées rapidement et à tout moment.

Le distributeur devra suivre les instructions contenues dans un message de retrait du marché qui sera, le cas échéant, approuvé par l'AFMPS.

Toute opération de retrait du marché sera enregistrée au moment où elle a lieu. Les enregistrements seront facilement accessibles par l'AFMPS.

Les enregistrements relatifs à la distribution seront facilement accessibles à toute personne responsable du retrait, et contiendront suffisamment d'informations sur les distributeurs et les clients fournis directement (adresse, numéro de téléphone et/ou de télécopie aux heures de bureau et en dehors des heures de bureau, les numéros de lot, tout au moins pour les médicaments dotés de dispositifs de sécurité, comme l'exige la législation, et les quantités impliquées), notamment dans le cas des médicaments exportés et des échantillons.

L'évolution du processus de retrait du marché sera enregistrée et un rapport final sera rédigé.

CHAPITRE 7. - Activités externalisées 7.1. Principe

Toute activité couverte par les lignes directrices en matière de BPD qui est externalisée sera correctement définie, acceptée et contrôlée afin d'éviter les malentendus susceptibles d'affecter l'intégrité du médicament. Un contrat écrit aura été conclu entre le donneur d'ordre et le contractant, qui définit clairement les devoirs de chaque partie.

7.2. Donneur d'ordre

Le donneur d'ordre est responsable des activités qu'il sous-traite.

Le donneur d'ordre est responsable de l'évaluation des compétences du sous-traitant à réaliser avec succès le travail requis et à veiller au respect des principes et des lignes directrices en matière de BPD, dans le cadre du contrat et au moyen d'audits. Un audit du contractant sera réalisé avant le lancement des activités de sous-traitance et à chaque modification. La fréquence de l'audit sera définie en fonction du risque, lequel dépend de la nature des activités de sous-traitance. Les audits seront autorisés à tout moment.

Le donneur d'ordre fournira au contractant toutes les informations dont il a besoin pour effectuer les opérations de sous-traitance conformément aux exigences particulières du médicament et à toute autre exigence pertinente.

7.3. Contractant

Le contractant disposera de locaux et de matériel adéquats, de procédures, de connaissances et de l'expérience nécessaires pour effectuer le travail confié par le donneur d'ordre.

Le contractant ne déléguera pas, même partiellement, à un tiers le travail que lui a confié le donneur d'ordre, sans l'évaluation des dispositions par celui-ci et son accord préalable et sans un audit du tiers par le donneur d'ordre ou le contractant. Les dispositions prises entre le contractant et un tiers garantiront que les informations relatives à l'autorisation de distribution en gros sont disponibles de la même manière qu'elles le seraient entre le donneur d'ordre d'origine et le contractant.

Le contractant s'abstiendra de toute activité susceptible d'avoir une incidence négative sur la qualité du ou des produits manipulés pour le donneur d'ordre.

Le contractant transmettra toute information susceptible d'avoir une incidence sur la qualité du ou des produits au donneur d'ordre conformément aux dispositions du contrat.

CHAPITRE 8. - Auto-Inspections 8.1. Principe

Des auto-inspections seront menées pour surveiller la mise en oeuvre et le respect des principes de BPD et pour proposer les mesures correctives nécessaires.

8.2. Auto-inspections

Un programme d'auto-inspection sera mis en oeuvre, qui portera sur tous les aspects des BPD et le respect des règlements, des lignes directrices et des procédures dans un laps de temps défini. Les auto-inspections pourront être divisées en plusieurs auto-inspections individuelles de portée limitée.

Les auto-inspections seront conduites de manière impartiale et détaillée par des membres du personnel compétents désignés à cette fin. Des audits réalisés par des experts externes indépendants peuvent également avoir leur utilité, mais ne peuvent se substituer à l'auto-inspection.

Toutes les auto-inspections seront enregistrées. Les rapports contiendront toutes les observations réalisées pendant l'inspection. Une copie du rapport sera fournie à la direction et à d'autres personnes concernées. Au cas où des irrégularités et/ou des lacunes seraient observées, leur cause devra être déterminée et les mesures correctives et préventives (CAPA) seront documentées et suivies.

CHAPITRE 9. - Transport 9.1. Principe

Il incombe au grossiste de protéger les médicaments contre la casse, le frelatage et le vol, et de garantir que les conditions de température sont maintenues dans des limites de température acceptables pendant le transport.

Indépendamment du mode de transport, il sera possible de prouver que les médicaments n'ont pas été exposés à des conditions risquant de compromettre leur qualité et leur intégrité. Une approche fondée sur le risque sera suivie lorsqu'il s'agira de planifier le transport.

9.2. Transport

Les conditions de stockage dans lesquelles les médicaments doivent être conservés seront maintenues pendant le transport dans les limites définies, comme indiqué par les fabricants et sur l'emballage extérieur.

Tout écart de température ou dommage causé aux médicaments pendant le transport sera signalé au distributeur et au destinataire des médicaments. Une procédure sera également prévue pour enquêter sur les écarts de température et traiter ceux-ci.

Il incombe au grossiste de garantir que les véhicules et l'équipement utilisés pour distribuer, stocker ou manipuler les médicaments sont adaptés à l'usage auquel ils sont destinés et équipés de manière adéquate pour éviter d'exposer les produits à des conditions susceptibles d'affecter la qualité et l'intégrité de l'emballage.

Des procédures écrites seront mises en place quant à l'utilisation et à l'entretien de tous les véhicules et équipements impliqués dans le processus de distribution, y compris les précautions de sécurité et de nettoyage.

Une évaluation des risques des itinéraires de livraisons sera réalisée afin de déterminer les points nécessitant des contrôles de température. L'équipement utilisé pour surveiller le niveau de température dans les véhicules et/ou les conteneurs au cours du transport, sera entretenu et calibré à intervalles réguliers et au moins une fois par an.

Des véhicules et un équipement destinés à cet usage seront utilisés, si possible, lors de la manipulation des médicaments. Si tel n'est pas le cas, des procédures seront en place pour garantir que la qualité du médicament ne sera pas compromise.

Les livraisons seront effectuées à l'adresse indiquée sur le bordereau de livraison et confiées aux bons soins du destinataire ou déposées dans ses locaux. Les médicaments ne seront pas laissés dans des locaux de substitution.

Pour les livraisons urgentes effectuées en dehors des heures de bureau, des personnes seront désignées et des procédures écrites seront disponibles.

Lorsque le transport sera effectué par un tiers, le contrat en place englobera les exigences décrites au chapitre 7. Les transporteurs seront mis au courant par le grossiste des conditions de transport applicables au lot à expédier. Lorsque l'itinéraire de transport inclut des opérations de déchargement et de rechargement ou un stockage de transit dans un terminal de transport, une attention particulière sera accordée à la surveillance de la température, la propreté et la sécurité des infrastructures intermédiaires de stockage.

Il faudra prévoir de limiter au maximum la durée du stockage temporaire, avant l'étape suivante de l'itinéraire.

9.3. Conteneurs, conditionnement et étiquetage

Les médicaments seront transportés dans des conteneurs n'ayant aucune incidence négative sur la qualité des produits et offrant une protection adéquate contre les influences extérieures, y compris la contamination.

La sélection du conteneur et du conditionnement se fera sur la base des exigences de stockage et de transport des médicaments; l'espace requis pour la quantité de médicaments; les pics anticipés de température extérieure; la durée maximale estimée de transport y compris le stockage de transit à la douane; l'état de qualification du conditionnement et de validation des conteneurs d'expédition.

Des étiquettes seront apposées sur les conteneurs et fourniront des informations suffisantes sur les exigences en matière de manutention et de stockage et sur les précautions à prendre pour garantir que les médicaments sont manipulés correctement et en toute sécurité en permanence. Les conteneurs permettront l'identification des contenus et de la provenance.

9.4. Produits nécessitant des conditions spéciales

En ce qui concerne les livraisons de médicaments nécessitant des conditions spéciales, tels que des substances narcotiques ou psychotropes, le grossiste maintiendra une chaîne d'approvisionnement sûre et fiable, conformément aux exigences définies par l'AFMPS. Des systèmes de contrôle supplémentaires seront prévus pour la livraison de ce type de médicaments. En cas de vol, la situation sera traitée dans le cadre d'un protocole.

Les médicaments comprenant des matériaux hautement actifs et radioactifs seront transportés dans des conteneurs et des véhicules sûrs, adaptés et fiables. Les mesures de sécurité pertinentes seront conformes aux accords internationaux et à la législation nationale.

Pour les médicaments thermosensibles, un équipement homologué (par exemple conditionnement thermique, conteneurs ou véhicules à régulation de température) sera utilisé pour garantir des conditions de transport correctes entre le fabricant, le grossiste et le client.

En cas d'utilisation de véhicules à régulation de température, l'équipement de surveillance des températures utilisé pendant le transport sera entretenu et calibré à intervalles réguliers. Une cartographie des températures dans des conditions représentatives sera réalisée en tenant compte des variations saisonnières.

Les clients qui en font la demande devront obtenir les informations visant à prouver que les conditions thermiques de stockage des médicaments ont été respectées.

En cas d'utilisation de blocs réfrigérants dans des caisses isothermes, ils seront placés de telle manière que le médicament n'entre pas en contact direct avec le bloc réfrigérant. Le personnel sera formé aux procédures d'assemblage des caisses isothermes (configurations saisonnières) et à la réutilisation de blocs réfrigérants.

Un système sera en place pour contrôler la réutilisation des blocs réfrigérants de manière à garantir que des blocs non complètement réfrigérants ne sont pas utilisés par erreur. Les blocs congelés et réfrigérés seront séparés physiquement de manière adéquate.

Le processus de livraison des produits sensibles et le processus de contrôle des variations de température saisonnière seront expliqués dans une procédure écrite.

CHAPITRE 10. - Dispositions spécifiques applicables aux courtiers 10.1. Principe

Un " courtier " est une personne impliquée dans toute activité liée à la vente ou à l'achat de médicaments, à l'exception de la distribution en gros, qui ne comprend pas de manipulation physique et qui consiste à négocier, indépendamment et au nom d'une personne physique ou morale.

Les personnes exerçant des activités de courtage sont soumises à une obligation d'enregistrement. Elles ont une adresse permanente et des coordonnées dans l'Etat membre où elles sont inscrites. Elles communiquent immédiatement à l'AFMPS toute modification de ces informations.

Par définition, les courtiers ne se procurent pas, ne détiennent pas et ne stockent pas des médicaments. Par conséquent, les exigences relatives aux locaux, aux installations et aux équipements, telles qu'énoncées dans l'arrêté ne s'appliquent pas. Toutefois, toutes les autres règles définies dans la loi sur les médicaments et du présent arrêté qui s'appliquent aux grossistes s'appliquent également aux courtiers.

10.2. Système de qualité

Le système de qualité d'un courtier sera défini par écrit, approuvé et tenu à jour. Il définira les responsabilités, les processus et la gestion des risques en relation avec les activités.

Le système de qualité comprendra un plan d'urgence qui garantira la mise en oeuvre effective de toute action de retrait du marché ordonnée par l'AFMPS ou engagée en coopération avec le fabricant du médicament concerné ou le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché pour ledit médicament. L'AFMPS doit être immédiatement informée de la mise sur le marché de médicaments soupçonnés d'être falsifiés.

10.3. Personnel

Tout membre du personnel impliqué dans des activités de courtage sera formé à la législation nationale et européenne applicable et aux questions relatives aux médicaments falsifiés.

10.4. Documentation

Les dispositions générales relatives à la documentation décrites au chapitre 4 s'appliquent.

En outre, au moins les procédures et instructions suivantes, accompagnées des dossiers d'exécution correspondants, seront en place

i) procédure de traitement des plaintes;

ii) procédure visant à informer l'AFMPS et les titulaires d'une autorisation de mise sur le marché de l'existence de médicaments soupçonnés d'être falsifiés;

iii) procédure d'appui aux retraits du marché;

iv) procédure visant à garantir que les médicaments ayant fait l'objet d'un courtage ont une autorisation de mise sur le marché;

v) procédure de vérification que les grossistes fournissant les médicaments sont titulaires d'une autorisation de distribution, que les fabricants les fournissant ou les importateurs sont titulaires d'une autorisation de fabrication et que les clients sont autorisés à fournir les médicaments en Belgique ou dans un autre Etat membre concerné;

vi) des enregistrements seront conservés soit sous forme de factures d'achat ou de vente ou sous forme électronique, soit sous toute autre forme, comportant pour toute transaction d'entrée, de sortie ou de courtage de médicaments au moins les renseignements suivants : la date; la dénomination du médicament; la quantité reçue; les noms et adresses du fournisseur et du destinataire; et le numéro de lot des médicaments, au moins pour les médicaments portant les dispositifs de sécurité.

Les enregistrements seront mis à la disposition de l'AFMPS, à des fins d'inspection, pendant au moins cinq ans.

Glossaire terminologique : Bonnes pratiques de distribution (BPD)

Les BPD font partie intégrante de l'assurance de la qualité qui garantit que la qualité des médicaments est maintenue à tous les stades de la chaîne d'approvisionnement, depuis le site du fabricant jusqu'à la personne autorisée à délivrer des médicaments au public.

Procédure d'exportation

La procédure d'exportation permet la sortie des marchandises hors du territoire de l'Union. Aux fins des présentes lignes directrices, la fourniture par un Etat membre de l'UE de médicaments à un pays signataire de l'accord sur l'Espace économique européen n'est pas considérée comme une exportation.

Médicament falsifié

Tout médicament comme défini à l'article 1, 1bis de la loi sur les médicaments.

Zones franches et entrepôts francs

Les zones franches et entrepôts francs sont des parties du territoire douanier de la Communauté ou des locaux situés sur ce territoire, séparés du reste de celui-ci, dans lesquels

a) les marchandises non communautaires sont considérées, pour l'application des droits à l'importation et des mesures de politique commerciale à l'importation, comme ne se trouvant pas sur le territoire douanier de la Communauté, pour autant qu'elles ne soient pas mises en libre pratique, ni placées sous un autre régime douanier, ni utilisées ou consommées dans des conditions autres que celles prévues par la réglementation douanière;

b) les marchandises communautaires, pour lesquelles une réglementation communautaire spécifique le prévoit, bénéficient, du fait de leur placement en zone franche ou en entrepôt franc, de mesures se rattachant, en principe, à l'exportation des marchandises.

Détention

Stockage de médicaments.

Transport

Déplacement de médicaments d'un lieu à un autre sans stockage intermédiaire pour des durées injustifiées.

Acquisition

Le fait d'obtenir, de se procurer, d'acheter des médicaments auprès de fabricants, d'importateurs ou de grossistes.

Qualification

Preuve qu'un équipement fonctionne correctement et qu'il donne réellement les résultats escomptés. Le terme de " validation " est parfois élargi et englobe le concept de qualification. (Définition reprise du glossaire des lignes directrices relatives aux BPF, qui se trouve dans le volume 4 d'EudraLex).

Fourniture

Toutes les activités consistant à fournir, à vendre, à donner des médicaments à des grossistes, ou à des personnes autorisées à fournir des médicaments au public.

Gestion du risque qualité

Processus systématique d'évaluation, de contrôle, de communication et d'examen des risques pour la qualité du produit (médicament) tout au long du cycle de vie du produit.

Système de qualité

La somme de tous les aspects d'un système qui applique une politique de qualité et garantit que les objectifs de qualité sont atteints. (Lignes directrices Q9 de la Conférence internationale sur l'harmonisation).

Validation

Preuve que toute procédure, tout processus, tout équipement, tout matériel, toute activité ou tout système conduit réellement aux résultats escomptés (cf. qualification). (Définition reprise du glossaire des lignes directrices relatives au BPF, qui se trouve dans le volume 4 d'EudraLex).] '> 1

----------

( 1 )<AR 2013-09-19/05 , art. 17, 006; En vigueur : 06-10-2013>

Art. N6 . Annexe VI. DECLARATION DU MEDECIN.

Destinée au pharmacien pour la délivrance exceptionnelle d'un médicament pour lequel aucune autorisation de mise sur le marché en Belgique n'a été octroyée.

Soussigné

............... nom et prénom du médecin

...............

médecin à

..........................

adresse

............................

tél./fax

............................

n° INAMI

............................

Déclare

1) Que son/sa patient(e), (nom et prénom)....................................., ne peut être adéquatement traité(e) au moyen des médicaments actuellement disponibles en Belgique et que pour le traitement de son/sa patient(e), le médicament, (mentionner la dénomination, la forme pharmaceutique et la composition quantitative et qualitative des substances actives)....................................... est nécessaire, pour une période de (1 an maximum) . . . . .,avec une posologie de......................................

2) Qu'il/elle est conscient(e) qu'aucune autorisation de mise sur le marché en Belgique n'a été octroyée au médicament susmentionné et que ce médicament n'a pas été mis à l'épreuve de critères relatifs à la qualité, l'efficacité et l'innocuité tels que ceux qui figurent dans la législation belge, qu'il/elle en a averti expressément son/sa patient(e) ou son/sa représentant(e).

3) Qu'il/elle informera immédiatement, sans mentionner le nom du patient concerné, afin de préserver sa vie privée, le Centre Belge de Pharmacovigilance (CBPH), institué auprès de l'Agence Fédérale des Médicaments et des Produits de Santé (AFMPS), de toute présomption d'effet indésirable apparaissant pendant le traitement et pour lequel des présomptions existent que le médicament en question en est la cause.

Date .......

Signature du médecin, .......

Art. N7.[ '> 1 Annexe VII - Acheteurs pour lesquels l'article 22, e) juncto l'article 23 du Règlement délégué 2016/161/CE s'appliquent

Sans préjudice des dispositions de la loi et de l'arrêté royal du 14 décembre 2006 relative aux médicaments à usage humain et vétérinaire, l'article 22, e) et l'article 23 du Règlement délégué 2016/161/UE s'appliquent pour les acheteurs suivants

1. les personnes, autre que les pharmaciens, habilitées à délivrer des médicaments à usage humain au public, dans le cadre de la médecine préventive ;

2. le ministère de la Défense ;

3. armateurs, pour autant qu'il s'agit uniquement de l'approvisionnement du personnel médical d'urgence à bord des navires.] '> 1

----------

( 1 )<Inséré par AR 2019-02-03/02 , art. 9, 013; En vigueur : 09-02-2019>

Signatures

Donné à Bruxelles, le 14 décembre 2006.

ALBERT

Par le Roi

Le Ministre de la Santé publique,

R. DEMOTTE

Fiche des modifications

Arrêté royal du 01-09-2024 publié le 25-09-2024

Articles modifiés

141-262; N2

Arrêté royal du 23-11-2023 publié le 07-12-2023

Article modifié : N4quinquies

Arrêté royal du 28-04-2021 publié le 05-05-2021

Article modifié : N1

Arrêté royal du 03-02-2019 publié le 08-02-2019

Articles modifiés

271; N7

Arrêté royal du 06-12-2018 publié le 15-01-2019

Articles modifiés

252; 255; 257; 258/1

Arrêté royal du 27-06-2018 publié le 20-07-2018

Articles modifiés

N4; N4bis; 142; 202; 208; 209 ; 210/1; 238; N4TER

Arrêté royal du 28-03-2018 publié le 03-04-2018

Articles modifiés

209; 214; 215; 251

Arrêté royal du 25-11-2015 publié le 02-12-2015

Article modifié : 249

Arrêté royal du 17-07-2014 publié le 23-07-2014

Article modifié : N4quater

Arrêté royal du 25-04-2014 publié le 12-06-2014

Article modifié : 263/1

Arrêté royal du 19-09-2013 publié le 26-09-2013

Articles modifiés

271; N5

Arrêté royal du 28-05-2013 publié le 10-06-2013

Articles modifiés

189; 191; 194; 195; 213; 260; N3

Arrêté royal du 16-03-2010 publié le 01-04-2010

Articles modifiés

149; 161; 163; 168; 169; 170; 195; 234; 250; 255; N1

Arrêté royal du 10-09-2009 publié le 15-09-2009

Articles modifiés

142; 168; 169; N2

Arrêté royal du 28-06-2009 publié le 14-07-2009

Article modifié : 275

BE Justel 2006A23298
Art. 4N 2006A23298 14 DECEMBRE 2006. - Arrêté royal relatif aux médicaments à usage humain et vétérinaire - Partie 2 : Médicaments à usage vétérinaire (art. 141 à 285) et annexes. (NOTE : pour la première partie voir 2006-12-14/31 ) (NOTE : art. N4 et N4bis modifiés avec effet à une date indéterminée par AR 2018-06-27/13 , art. 6-7, 011; En vigueur : indéterminée )(NOTE : Consultation des versions antérieures à partir du 22-12-2006 et mise à jour au 25-09-2024) Ouvrir la source officielle

1 . PARTIE III : MEDICAMENTS PARTICULIERS.

La présente partie établit les exigences spécifiques relatives à des médicaments identifiés de par leur nature particulière.

I. MEDICAMENTS BIOLOGIQUES.

1.1. Médicaments dérivés du plasma.

Pour les médicaments dérivés du sang ou du plasma humains et par dérogation aux dispositions du module 3, les exigences visées dans " L'information relative aux matières de départ et aux matières premières " concernant les dossiers, peuvent être remplacées par un Dossier Permanent du Plasma certifié conformément à la présente partie lorsque les matières de départ sont constituées par du sang/plasma humains.

a) Principes.

Aux fins de la présente annexe

- On entend par Dossier Permanent du Plasma une documentation autonome qui est distincte du dossier d'AMM et qui fournit toutes les informations détaillées pertinentes portant sur les caractéristiques de la totalité du plasma humain utilisé comme matière de départ et/ou matière première pour la fabrication de sous-fractions et fractions intermédiaires, composants de l'excipient et de la ou des substances actives faisant partie des médicaments ou des dispositifs médicaux visés dans l'arrêté du 18 mars 1999 susmentionné/Directive 2000/70/CE du Parlement européen et du Conseil du 16 novembre 2000 modifiant la directive 93/42/CEE du Conseil en ce qui concerne les dispositifs médicaux incorporant des dérivés stables du sang ou du plasma humains;

- Chaque centre ou établissement de fractionnement/traitement du plasma humain prépare et met à jour l'ensemble des informations pertinentes détaillées visées dans le Dossier Permanent du Plasma;

- Le Dossier Permanent du Plasma est soumis à l'Agence européenne ou à l'AFMPS par le demandeur d'AMM ou le titulaire de l'AMM. Lorsque le demandeur de l'AMM ou le titulaire de l'AMM est différent du titulaire du Dossier Permanent du Plasma, le Dossier Permanent du Plasma est mis à la disposition du demandeur ou du titulaire de l'AMM afin d'être soumis à l'autorité compétente. Dans tous les cas, le demandeur ou le titulaire de l'AMM assume la responsabilité du médicament.

- L'AFMPS qui procède à l'évaluation de l'AMM attend que l'Agence européenne délivre le certificat avant de prendre une décision sur la demande.

- Tout dossier de demande d'AMM contenant un composant dérivé du plasma humain fait référence au Dossier Permanent du Plasma correspondant au plasma utilisé comme matière de départ/première.

b) Contenu.

Conformément aux dispositions de l'article 51 du présent arrête/Directive 2002/98/CE du parlement européen et du Conseil du 27 janvier 2003 établissant des normes de qualité et de sécurité pour la collecte, le contrôle, la transformation, la conservation et la distribution du sang humain et des composants sanguins, et modifiant la Directive 2001/83/CE, qui vise les exigences pour les donneurs et le contrôle des dons, le Dossier Permanent du Plasma contient des informations sur le plasma utilisé comme matière de départ/première, en particulier

1) Origine du plasma

(i) Information sur les centres ou les établissements ou la collecte de sang/plasma est effectuée, y compris leur inspection et leur agrément, ainsi que les données épidémiologiques portant sur les maladies infectieuses transmissibles par le sang;

(ii) Information sur les centres ou établissements où le contrôle des dons et des mélanges de plasma est effectué, y compris leur statut à égard de l'inspection et de l'agrément;

(iii) Critères de sélection/d'exclusion pour les donneurs de sang/plasma;

(iv) Système en place permettant d'assurer la traçabilité de chaque don depuis l'établissement de collecte de sang/plasma jusqu'aux produits finis et inversement.

2) Qualité et sécurité du plasma

(i) Conformité avec les monographies de la Pharmacopée européenne;

(ii) Contrôle des dons et mélanges de sang/plasma pour la détection d'agents infectieux, y compris l'information sur les méthodes utilisées pour ces contrôles et, dans le cas des mélanges de plasma, données de validation des tests utilisés;

(iii) Caractéristiques techniques des poches pour la collecte de sang et de plasma, y compris l'information sur les solutions d'anticoagulants utilisées;

(iv) Conditions de conservation et de transport du plasma;

(v) Procédures pour le retrait et/ou la période de quarantaine éventuelle des lots de plasma;

(vi) Caractérisation du mélange de plasma.

3) Système en place entre le fabricant du médicament dérivé du plasma et/ou l'opérateur procédant au fractionnement/traitement du plasma d'une part, et les centres ou établissements de collecte et de contrôle du sang/plasma d'autre part, qui définit les conditions de leur interaction et les spécifications convenues.

En outre, le Dossier Permanent du Plasma dresse la liste des médicaments pour lesquels ce Dossier Permanent du Plasma est valide, que les médicaments aient obtenu ou soient en voie d'obtenir une AMM, y compris les médicaments visés à la loi du 7 mai 2004 susmentionnée/Directive 2001/20/CE susmentionnée.

c) Evaluation et certification.

- Pour les médicaments qui ne sont pas encore autorisés, le demandeur de l'AMM soumet un dossier complet à l'AFMPS, auquel est joint un Dossier Permanent du Plasma séparé lorsqu'il n'en existe pas déjà un.

- Le Dossier Permanent du Plasma fait l'objet d'une évaluation scientifique et technique réalisée par l'Agence européenne. Une évaluation positive donne lieu à la délivrance d'un certificat de conformité du Dossier Permanent du Plasma à la législation communautaire, qui est accompagné du rapport d'évaluation. Le certificat délivré s'applique dans toute l'Union européenne.

- Le Dossier Permanent du Plasma est mis à jour et certifié à nouveau annuellement.

- Les changements introduits ultérieurement dans les termes d'un Dossier Permanent du Plasma doivent respecter la procédure d'évaluation établie par le Règlement (CE) N° 1085/2003 susmentionné. Les conditions d'évaluation de ces modifications sont établies par ce Règlement

- Dans une seconde étape par rapport aux dispositions des premier, deuxième, troisième et quatrième tirets, l'AFMPS qui accordera ou a accordé l'AMM prend en compte la certification, la re-certification ou la modification du Dossier Permanent du Plasma sur le(s) médicament(s) concerné(s).

- Par dérogation aux dispositions du deuxième tiret du présent point (évaluation et certification), lorsqu'un Dossier Permanent du Plasma correspond uniquement à des médicaments dérivés du sang/plasma dont l'AMM est limitée à la Belgique, l'évaluation scientifique et technique dudit Dossier Permanent du Plasma est réalisée par l'AFMPS.

1.2. Vaccins.

Pour les vaccins et par dérogation aux dispositions du module 3 portant sur " les substances actives ", les exigences suivantes s'appliquent lorsqu'elles sont fondées sur l'utilisation d'un système de Dossier Permanent de l'Antigène Vaccinant.

Le dossier de demande d'AMM d'un vaccin autre que le vaccin dirigé contre la grippe doit comporter un Dossier Permanent de l'Antigène Vaccinant pour tout antigène vaccinant qui est une substance active de ce vaccin.

a) Principes.

Aux fins de la présente annexe

- On entend par Dossier Permanent de l'Antigène Vaccinant une partie autonome du dossier de demande d'AMM d'un vaccin, qui contient toute l'information pertinente de nature biologique, pharmaceutique et chimique concernant chacune des substances actives composant ce médicament La partie autonome peut être commune à un ou plusieurs vaccins monovalents et/ou combinés présenté(s) par le même demandeur ou titulaire d'AMM.

- Un vaccin peut contenir un ou plusieurs antigènes vaccinants distincts. Il y a autant de substances actives que d'antigènes vaccinants présents dans un vaccin.

- Un vaccin combiné contient au moins deux antigènes vaccinants distincts, destinés à prévenir une ou plusieurs maladies infectieuses.

- Un vaccin monovalent est un vaccin qui contient un antigène vaccinant destiné à prévenir une seule maladie infectieuse.

b) Contenu.

Le Dossier Permanent de l'Antigène Vaccinant contient les informations suivantes extraites de la partie pertinente (Substance active) du module 3 concernant les " données de qualité " définies dans la partie I de la présente annexe

Substance active

1. Information générale, concernant notamment le respect de la ou des monographies pertinentes de la Pharmacopée européenne;

2. Information sur la fabrication de la substance active : cette rubrique doit couvrir le procédé de fabrication, l'information sur les matières de départ et premières, les mesures spécifiques sur les EST et les agents adventices, l'évaluation de sécurité et les installations et les équipements;

3. Caractérisation de la substance active;

4. Contrôle de qualité de la substance active;

5. Normes ou substances de référence;

6. Système de fermeture du conditionnement de la substance active;

7. Stabilité de la substance active.

c) Evaluation et certification.

- Pour les vaccins nouveaux, le demandeur soumet à l'AFMPS un dossier de demande d'AMM complet comprenant tous les Dossiers Permanents de l'Antigène Vaccinant correspondant à chaque antigène vaccinant composant le vaccin nouveau lorsqu'il n'existe pas déjà de Dossier Permanent de l'Antigène Vaccinant. L'Agence européenne procède à une évaluation technique et scientifique de chaque Dossier Permanent de l'Antigène Vaccinant. Une évaluation positive donne lieu à la délivrance d'un certificat de conformité à la législation européenne pour chaque Dossier Permanent de l'Antigène Vaccinant, qui est accompagné du rapport d'évaluation. Ce certificat s'applique dans toute l'Union européenne.

- Les dispositions du premier tiret s'appliquent aussi à tout vaccin qui consiste en une association nouvelle d'antigènes vaccinants, indépendamment du fait qu'un ou plusieurs de ces antigènes vaccinants entrent ou non dans la composition de vaccins déjà autorisés dans l'Union européenne.

- Les changements dans le contenu d'un Dossier Permanent de l'Antigène Vaccinant pour un vaccin autorise dans l'Union européenne font l'objet d'une évaluation scientifique et technique réalisée par l'Agence européenne conformément à la procédure établie dans le Règlement (CE) N° 1085/2003 susmentionné. En cas d'évaluation positive, l'Agence européenne délivre un certificat de conformité à la législation communautaire pour le Dossier Permanent de l'Antigène Vaccinant. Le certificat délivré s'applique dans toute l'Union européenne.

- Par dérogation aux dispositions des premier, second et troisième tirets du présent point (évaluation et certification), lorsqu'un Dossier Permanent de l'Antigène Vaccinant correspond uniquement à un vaccin qui fait l'objet d'une AMM qui n'a pas été/ne sera pas délivrée conformément à une procédure communautaire et, à condition que le vaccin autorisé comporte des antigènes vaccinants qui n'ont pas été évalués par le biais d'une procédure communautaire, l'évaluation scientifique et technique du Dossier Permanent de l'Antigène Vaccinant précité et de ses modifications ultérieures est alors réalisée par l'AFMPS qui a traitée la demande d'AMM ou qui a accordée l'AMM.

- Dans un deuxième temps par rapport aux dispositions des premier, deuxième et troisième tirets, la DG M qui a traité ou a accordé l'AMM prend en compte la certification, la re-certification ou la modification du Dossier Permanent de l'Antigène Vaccinant sur le(s) médicament(s) concerné(s).

II. RADIOPHARMACEUTIQUES ET PRECURSEURS.

2.1. Radiopharmaceutiques.

Aux fins du présent chapitre, les demandes fondées sur l'article 51 du présent arrêté fournissent un dossier complet où figurent les détails spécifiques suivants

Module 3.

a) Dans le contexte d'une trousse pour le marquage au moyen d'un radionucléide après livraison par le fabricant, la substance active est considérée comme la substance de la formulation qui est destinée à porter ou lier le radionucléide. La description de la méthode de fabrication de la trousse pour préparation d'un radiopharmaceutique comprend les détails de la fabrication de la trousse et des détails de la transformation finale recommandée pour produire le médicament radioactif. Les spécifications nécessaires du radionucléide sont décrites conformément, le cas échéant, à la monographie générale ou aux monographies spécifiques de la Pharmacopée européenne. En outre, tous les composés nécessaires pour le marquage au moyen d'un radionucléide sont décrits. La structure de la substance active est aussi décrite.

Pour les radionucléides, les réactions nucléaires dès leur formation sont discutées.

Dans un générateur, les radionucléides pères et fils sont considérés comme des substances actives.

b) Les détails de la nature du radionucléide, de l'isotope, les impuretés probables, l'entraîneur, l'activité totale et l'activité spécifique doivent être indiqués.

c) Les matières premières comprennent les matières constituant la cible d'irradiation.

d) Les considérations sur la pureté chimique/radiochimique et leurs relations à la biodistribution sont indiquées.

e) La pureté radionucléique et radiochimique et l'activité spécifique sont précisées.

f) Pour les générateurs, les renseignements concernant les essais pour les radionucléides père et fils sont exigés. Pour les éluats de générateurs, les essais sur les radionucléides père et sur les autres composants du générateur sont fournis.

g) La teneur en substances actives doit s'exprimer obligatoirement en terme de masse et s'applique seulement aux médicaments radiopharmaceutiques. Pour les radionucléides, l'activité est exprimée en becquerels à une date donnée et, si nécessaire, à une heure donnée avec l'indication du fuseau horaire. Le type de radiation est indiqué.

h) Pour la trousse pour préparation d'un radiopharmaceutique, les spécifications du produit fini comprennent des essais pour vérifier la qualité du radiomarquage. Des contrôles appropriés de la pureté radiochimique et radionucléidique du composé radiomarqué sont inclus. Tous les composés nécessaires pour le radiomarquage sont identifiés et testés.

i) La stabilité doit être établie pour les générateurs de radionucléides, la trousse pour préparation d'un radiopharmaceutique et les produits marqués. En cas de présentations en flacons multidoses la stabilité au cours de leur utilisation doit être documentée.

Module 4.

Il est admis que la toxicité peut être associée à la dose de radiation. Pour le diagnostic, il s'agit d'une conséquence de l'utilisation de médicaments radiopharmaceutiques; en thérapie, il s'agit de l'effet recherché. Par conséquent, l'évaluation de la sécurité et de l'efficacité des médicaments radiopharmaceutiques doit donc tenir compte des exigences pour les médicaments en général et des aspects relatifs à la dosimétrie. L'exposition des organes et tissus aux radiations doit être documentée. L'estimation de la dose de radiation absorbée sera calculée conformément à un système défini et reconnu au plan international pour une voie d'administration donnée.

Module 5.

Les résultats des essais cliniques sont fournis lorsqu'ils sont applicables et justifiés dans les résumés détaillés cliniques.

2.2. Précurseurs radiopharmaceutiques à des fins de radiomarquage.

Dans le cas spécifique d'un précurseur radiopharmaceutique destiné uniquement à des fins de radiomarquage, l'objectif primaire consiste à présenter l'information qui traiterait des conséquences possibles d'une faible efficacité de radiomarquage ou une dissociation de la substance radiomarquée, à savoir des questions ayant trait aux effets produits chez le patient par un radionucléide libre. En outre, il est également nécessaire de présenter les informations pertinentes ayant trait aux risques professionnels, à savoir l'exposition du personnel hospitalier et de l'environnement aux radiations.

En particulier, l'information suivante, lorsqu'elle s'applique, est fournie

Module 3.

Les dispositions du module 3 s'appliquent à l'AMM de précurseurs radiopharmaceutiques définis plus haut (points a) à i)), le cas échéant.

Module 4.

Concernant la toxicité par administration unique et par administration réitérée, les résultats des essais réalisées conformément aux dispositions relatives aux bonnes pratiques de laboratoire établies par l'arrêté du 6 mars 2002 susmentionné/Directives 2004/10/CE et 2004/9/CE susmentionnées sont fournies, sauf lorsque le fait de ne pas les fournir est justifié.

Les études de mutagénicité sur le radionucléide ne sont pas considérées comme nécessaires dans ce cas particulier.

L'information relative à la toxicité chimique du nucléide " froid " et sa biodistribution est présentée.

Module 5.

Les informations cliniques dégagées des essais cliniques sur le précurseur lui-même ne sont pas considérées comme pertinentes dans le cas spécifique d'un précurseur radiopharmaceutique destiné uniquement à des fins de radiomarquage.

Toutefois, les informations démontrant l'utilité clinique du précurseur radiopharmaceutique lorsqu'il est attaché aux molécules porteuses pertinentes sont présentées.

III. MEDICAMENTS HOMEOPATHIQUES.

La présente section définit les dispositions spécifiques concernant l'application des modules 3 et 4 aux médicaments homéopathiques définis à l'article 1er, 5) de la loi sur les médicaments.

Module 3.

Les dispositions du module 3 s'appliquent aux documents soumis conformément à l'article 40 du présent arrêté pour l'enregistrement simplifié des médicaments homéopathiques visées à l'article 38 du présent arrêté et aux documents pour l'autorisation des médicaments homéopathiques visés à l'article 41 du présent arrêté avec les modifications suivantes.

a) Terminologie.

Le nom latin de la souche homéopathique décrite dans le dossier de demande d'enregistrement doit correspondre au titre latin de la Pharmacopée européenne ou, à défaut, d'une pharmacopée officielle d'un Etat membre. Le cas échéant, le ou les noms traditionnels utilisés dans chaque Etat membre sont à fournir.

b) Contrôle des matières de départ.

Les renseignements et les documents concernant les matières de départ, c'est-à-dire toutes les matières utilisées y compris les matières premières et les matières intermédiaires jusqu'à la dilution finale qui doit être incorporée dans le produit fini, accompagnant la demande sont complétés par des données supplémentaires sur la souche homéopathique.

Les exigences générales de qualité s'appliquent à toutes les matières de départ et à toutes les matières premières ainsi qu'aux étapes intermédiaires du processus de fabrication jusqu'à la dilution finale destinée à être incorporée dans le produit fini. Si possible, un dosage est requis si des composants toxiques sont présents et si la qualité ne peut être contrôlée sur la dilution finale à incorporer en raison du degré élevé de dilution. Chaque étape du processus de fabrication depuis les matières de départ jusqu'à la dilution finale destinée à être incorporée dans le médicament fini doit être décrite de façon complète.

Dans le cas où des dilutions interviennent, ces étapes de dilution doivent être réalisées conformément aux méthodes de fabrication homéopathiques décrites dans la monographie de la Pharmacopée européenne, ou à défaut, dans une pharmacopée officielle d'un Etat membre.

c) Essais de contrôle sur le produit fini.

Les exigences générales de qualité doivent s'appliquer aux produits finis homéopathiques, toute exception devant être dûment justifiée par le demandeur.

L'identification et le dosage de tous les composants présentant un risque toxique, devront être réalisés. S'il peut être justifié qu'une identification et/ou un dosage de tous les composants présentant un risque toxique ne sont pas possibles, par exemple en raison de leur dilution dans le produit fini, la qualité doit être démontrée par une validation complète du processus de fabrication et de dilution.

d) Essais de stabilité.

La stabilité du produit fini doit être démontrée. Les données de stabilité des souches homéopathiques sont généralement transposables aux dilutions/triturations obtenues à partir de ces souches. Si aucune identification ou aucun dosage de la substance active n'est possible en raison du degré de dilution, les données de stabilité de la forme pharmaceutique peuvent être prises en compte.

Module 4.

Les dispositions du module 4 s'appliquent à l'AMM simplifié des médicaments homéopathiques visés à l'article 38 du présent arrêté, avec les spécifications suivantes.

Toute information manquante doit être justifiée et il y a lieu de justifier, par exemple, pourquoi la démonstration d'un niveau acceptable de sécurité peut être soutenue même en l'absence de certaines essais.

IV. MEDICAMENTS A BASE DE PLANTES.

Les demandes concernant des médicaments à base de plantes présentent un dossier complet dans lequel sont inclus les renseignements spécifiques suivants.

Module 3.

Les dispositions du module 3, notamment le respect d'une ou de plusieurs monographies de la Pharmacopée européenne, s'appliquent à l'autorisation de médicaments à base de plantes. L'état des connaissances scientifiques au moment du dépôt de la demande est pris en compte.

Les aspects spécifiques aux médicaments à base de plantes suivants sont à examiner

1) Substances végétales et préparations à base de plantes.

Aux fins de la présente annexe, les termes " substances végétales et préparations à base de plante " sont considérées comme équivalents aux termes " drogues végétales et préparations à base de drogues végétales " définis dans la Pharmacopée européenne.

Pour ce qui concerne la nomenclature de la substance végétale, la dénomination scientifique à deux mots de la plante (genre, espèce, variété et auteur), et le chimiotype (lorsqu'il s'applique), les parties des plantes, la définition de la préparation à base de plantes, les autres dénominations (synonymes mentionnés dans d'autres pharmacopées) et le code de laboratoire sont à fournir.

Pour ce qui concerne la nomenclature de la préparation à base de plantes, la dénomination scientifique à deux mots de la plante (genre, espèce, variété et auteur), et le chimiotype (lorsqu'il s'applique), les parties des plantes, la définition de la préparation à base de plantes, le ratio substance à base de plantes/préparation à base de plante, le(s) solvant(s) d'extraction, les autres dénominations (synonymes mentionnés dans d'autres pharmacopées) et le code de laboratoire sont à fournir.

Pour documenter la section de la structure pour la ou les substances végétales et la ou les préparations à base de plantes lorsqu'elle s'applique, la forme physique, la description des composants ayant une activité thérapeutique connue ou des marqueurs (formule moléculaire, masse moléculaire relative, formule structurelle, y compris la stéréochimie relative et absolue, la formule moléculaire, et la masse moléculaire relative) ainsi que les autres constituants sont à fournir.

Pour documenter la section sur le fabricant de la substance végétale, le nom, l'adresse et la responsabilité de chaque fournisseur, y compris des contractants, et chaque site ou installation proposés pour intervenir dans la production/collecte et des essais de la préparation à base de plantes sont indiqués, le cas échéant.

Pour documenter la section sur le fabricant de la préparation à base de plantes, le nom, l'adresse et la responsabilité de chaque fabricant, y compris des contractants et, chaque site de fabrication proposé ou installation concernée dans la fabrication et les essais de la préparation à base de plante, sont à fournir, le cas échéant.

Concernant la description du procédé de fabrication et des contrôles du procédé pour la substance végétale, des informations pour décrire de façon adéquate la production de plantes et la collecte de plantes, y compris l'origine géographique de la plante médicinale et les conditions de culture, de récolte, de séchage et de stockage sont à fournir.

Concernant la description du procédé de fabrication et des contrôles du procédé pour la préparation à base de plantes, des informations pour décrire de façon adéquate le procédé de fabrication de la préparation à base de plantes, y compris la description du traitement, des solvants et des réactifs, les étapes de purification et la normalisation sont à fournir.

Concernant le développement du procédé de fabrication, un bref résumé décrivant le développement de la ou des substances végétales et de la ou des préparations à base de plantes lorsqu'il s'applique est à fournir, en prenant en considération la voie d'administration et l'utilisation proposées. Les résultats comparant la composition phytochimique de la ou des substances végétales et de la ou des préparations à base de plantes selon le cas fournie dans les données bibliographiques et la ou les substances végétales et la ou les préparations à base de plantes selon le cas contenues comme substances actives dans le médicament à base de plantes faisant l'objet de la demande sont à discuter, le cas échéant.

Concernant la description de la structure et d'autres caractéristiques de la substance végétale, des informations sur la caractérisation botanique, macroscopique, microscopique, phytochimique, et l'activité biologique si nécessaire sont à fournir.

Concernant la description de la structure et d'autres caractéristiques de la préparation à base de plantes, des informations sur la caractérisation phytochimique et physicochimique, et l'activité biologique si nécessaire, sont à fournir.

Les spécifications de la ou des substances végétales et de la ou des préparations à base de plantes selon le cas sont à fournir.

Les procédures analytiques utilisées pour les essais de la ou des substances végétales et de la ou des préparations à base de plantes selon le cas sont à fournir.

Concernant la validation des procédures analytiques, une information de la validation analytique, y compris des données expérimentales pour les procédures analytiques utilisées pour les essais de la ou des substances végétales et de la ou des préparations à base de plantes selon le cas, est à fournir.

Concernant les analyses de lots, une description des lots et des résultats des analyses de lots pour la ou les substances végétales et la ou les préparations à base de plantes selon le cas, y compris des analyses de substances inscrites à la Pharmacopée est à fournir.

Une justification des spécifications de la substance végétales et de la préparation à base de plantes selon le cas, est à fournir.

Une information des normes de référence ou des matières de référence utilisées pour les essais de la ou des substances végétales et de la ou des préparations à base de plantes selon le cas, est à fournir.

Lorsque la substance végétale ou la préparation à base de plantes fait l'objet d'une monographie, le demandeur peut demander un certificat de conformité qui a été accordé par la Direction européenne pour la qualité des médicaments.

2) Médicaments à base de plantes.

Concernant le développement de la formulation, il y a lieu de fournir un bref résumé décrivant le développement du médicament à base de plantes, en prenant en considération la voie d'administration et l'utilisation proposées. Les résultats comparant la composition phytochimique des produits utilisés, fournie dans les données bibliographiques et le médicament à base de plantes faisant l'objet de la demande sont à discuter, le cas échéant.

BE Justel 2006A23298
Art. 5N 2006A23298 14 DECEMBRE 2006. - Arrêté royal relatif aux médicaments à usage humain et vétérinaire - Partie 2 : Médicaments à usage vétérinaire (art. 141 à 285) et annexes. (NOTE : pour la première partie voir 2006-12-14/31 ) (NOTE : art. N4 et N4bis modifiés avec effet à une date indéterminée par AR 2018-06-27/13 , art. 6-7, 011; En vigueur : indéterminée )(NOTE : Consultation des versions antérieures à partir du 22-12-2006 et mise à jour au 25-09-2024) Ouvrir la source officielle

1 .[ '> 1 PARTIE IV. - MEDICAMENTS DE THERAPIE INNOVANTE

1. INTRODUCTION

Les demandes d'autorisation de mise sur le marché relatives aux médicaments de thérapie innovante, tels qu'ils sont définis à l'article 2, paragraphe 1, point a), du Règlement (CE) n° 1394/2007, doivent respecter les exigences de format (modules 1, 2, 3, 4 et 5), visées dans la partie I de la présente annexe.

Il convient d'appliquer les exigences techniques relatives aux modules 3, 4 et 5 concernant les médicaments biologiques, telles qu'elles sont exposées dans la partie I de la présente annexe. Les exigences spécifiques relatives aux médicaments de thérapie innovante visés aux chapitres 3, 4 et 5 de la présente partie montrent comment les exigences de la partie I s'appliquent aux médicaments de thérapie innovante. En outre, le cas échéant et en tenant compte des spécificités des médicaments de thérapie innovante, d'autres exigences ont été définies.

En raison de la nature spécifique des médicaments de thérapie innovante, une approche fondée sur les risques peut être appliquée afin de déterminer la nature des données cliniques, non cliniques et la qualité à inclure dans la demande d'autorisation de mise sur le marché, conformément aux lignes directrices scientifiques relatives à la qualité, la sécurité et l'efficacité des médicaments, visées au point 4 de la section "Introduction et principes généraux".

L'analyse de risque peut porter sur l'ensemble du développement. Au nombre des facteurs de risque qui peuvent être étudiés figurent : l'origine des cellules (autologues, allogéniques, xénogéniques), la capacité à proliférer et/ou à se différencier et à induire une réponse immunitaire, le niveau de manipulation cellulaire, la combinaison de cellules avec des molécules bioactives ou des matériaux de structure, la nature des médicaments de thérapie génique, la capacité de réplication des virus ou des micro-organismes utilisés in vivo, la capacité d'intégration des séquences d'acide nucléique ou des gènes dans le génome, la fonctionnalité à long terme, le risque d'oncogénicité et le mode d'administration ou d'utilisation.

Les données cliniques et non cliniques pertinentes ainsi que l'expérience acquise avec d'autres médicaments de thérapie innovante de même type peuvent également être examinées dans le cadre de l'analyse de risque.

Tout écart par rapport aux exigences de la présente annexe doit être justifié sur le plan scientifique dans le module 2 de la demande. L'analyse de risque décrite ci-dessus sera également jointe et décrite dans le module 2, le cas échéant. Dans ce cas, la méthodologie suivie, la nature des risques identifiés et leurs répercussions sur le programme de développement et d'évaluation au regard de l'approche fondée sur l'analyse de risque doivent être précisées. Tout écart par rapport aux exigences de la présente annexe résultant de l'analyse de risque doit être décrit.

2. DEFINITIONS

Aux fins de la présente annexe, outre les définitions figurant au Règlement (CE) n° 1394/2007 du Conseil, les définitions énoncées aux points 2.1. et 2.2 s'appliquent.

2.1. Médicaments de thérapie génique

Par médicament de thérapie génique, on entend un médicament biologique qui a les caractéristiques suivantes

a) il contient une substance active qui contient ou constitue un acide nucléique recombinant administré à des personnes en vue de réguler, de réparer, de remplacer, d'ajouter ou de supprimer une séquence génétique;

b) son effet thérapeutique, prophylactique ou diagnostique dépend directement de la séquence d'acide nucléique recombinant qu'il contient ou au produit de l'expression génétique de cette séquence.

Les vaccins contre les maladies infectieuses ne sont pas compris dans les médicaments de thérapie génique.

2.2. Médicament de thérapie cellulaire somatique

Par "médicament de thérapie cellulaire somatique", on entend un médicament biologique qui présente les caractéristiques suivantes

a) contient ou consiste en des cellules ou des tissus qui ont fait l'objet d'une manipulation substantielle de façon à modifier leurs caractéristiques biologiques, leurs fonctions physiologiques ou leurs propriétés structurelles par rapport à l'usage clinique prévu, ou des cellules ou tissus qui ne sont pas destinés à être utilisés pour la ou les mêmes fonctions essentielles chez le receveur et le donneur;

b) est présenté comme possédant des propriétés permettant de traiter, de prévenir ou de diagnostiquer une maladie à travers l'action métabolique, immunologique ou pharmacologique de ses cellules ou tissus, ou est utilisé chez une personne ou administré à une personne dans une telle perspective.

Pour les besoins du point a), les manipulations visées à l'annexe Ire du règlement CE n° 1394/2007, en particulier, ne sont pas considérées comme des manipulations substantielles.

3. EXIGENCES SPECIFIQUES CONCERNANT LE MODULE 3

3.1. Exigences spécifiques concernant l'ensemble des médicaments de thérapie innovante

Il convient de fournir la description du système que le titulaire d'une autorisation de mise sur le marché entend établir et maintenir afin d'assurer la traçabilité de chaque produit, depuis ses matières de départ et matières premières, y compris toutes les substances en contact avec les tissus ou cellules qu'il peut contenir, depuis leur origine jusqu'à l'hôpital, l'institution ou le cabinet de médical où le médicament est utilisé, en passant par les étapes de fabrication, de conditionnement, de stockage, de transport et de distribution.

Le système de traçabilité doit être complémentaire et compatible avec les exigences établies dans ou en vertu de la loi du 19 décembre 2008 relative à l'obtention et l'utilisation de matériel corporel humain destiné à des applications médicales humaines ou à des fins de recherche scientifique, en ce qui concerne les tissus et cellules humains autres que les cellules sanguines, et dans ou en vertu de la loi du 5 juillet 1994 relative au sang et aux dérivés du sang d'origine humaine, en ce qui concerne les cellules sanguines humaines.

3.2. Exigences spécifiques concernant les médicaments de thérapie génique

3.2.1. Introduction : produit fini, substance active et matières de départ

3.2.1.1. Médicament de thérapie génique contenant une ou plusieurs séquences d'acide nucléique recombinant ou un ou plusieurs micro-organismes ou virus génétiquement modifiés

Le médicament (produit fini) se compose d'une ou plusieurs séquences d'acide nucléique ou d'un ou plusieurs micro-organismes ou virus génétiquement modifiés, formulés dans leur conditionnement primaire pour l'usage médical prévu. Le médicament (produit fini) peut être combiné à un dispositif médical ou un dispositif médical implantable actif.

La substance active se compose d'une ou plusieurs séquences d'acide nucléique ou d'un ou plusieurs mico-organismes ou virus génétiquement modifiés.

3.2.1.2. Médicaments de thérapie génique contenant des cellules génétiquement modifiées

Le médicament (produit fini) se compose de cellules génétiquement modifiées, formulées dans leur emballage final immédiat pour l'usage médical prévu. Le médicament (produit fini) peut être combiné à un dispositif médical ou un dispositif médical implantable actif.

La substance active se compose de cellules génétiquement modifiées par l'un des produits visés au point 3.2.1.1 ci-dessus.

3.2.1.3. Dans le cas des produits se composant de vecteurs viraux, les matières de départ sont les composants à partir desquels le vecteur viral est obtenu, c'est-à-dire le lot de semence primaire du vecteur viral ou les plasmides utilisés pour transfecter les cellules d'empaquetage et la banque cellulaire primaire de la lignée cellulaire d'empaquetage.

3.2.1.4. Dans le cas des produits se composant de plasmides, de vecteurs non viraux et d'un ou de plusieurs micro-organismes génétiquement modifiés autres que des virus ou des vecteurs viraux, les matières de départ sont les composants utilisés pour générer la cellule productrice, c'est-à-dire le plasmide, la bactérie hôte et la banque primaire de cellules microbiennes génétiquement modifiées.

3.2.1.5. Dans le cas de cellules génétiquement modifiées, les matières de départ sont les composants utilisés pour obtenir les cellules génétiquement modifiées, c'est-à-dire les matières de départ utilisées pour produire le vecteur, le vecteur et les cellules humaines ou animales. Les principes des bonnes pratiques en matière de fabrication s'appliquent à partir du système de banque utilisé pour produire le vecteur.

3.2.2. Exigences spécifiques

Outre les exigences visées aux points 3.2.1 et 3.2.2 de la partie I de la présente annexe, les exigences suivantes s'appliquent

a) des informations doivent être fournies sur l'ensemble des matières de départ utilisées pour fabriquer la substance active, y compris les produits nécessaires pour la modification génétique de cellules humaines ou animales et, le cas échéant, la culture et la conservation ultérieures des cellules génétiquement modifiées, en tenant compte de l'absence éventuelle d'étapes de purification;

b) en ce qui concerne les produits contenant un micro-organisme ou un virus, des données doivent être fournies sur la modification génétique, l'analyse de la séquence, l'atténuation de la virulence, le tropisme pour des tissus et des types cellulaires spécifiques, la dépendance du micro-organisme ou du virus vis-à-vis du cycle cellulaire, la pathogénicité et les caractéristiques de la souche parentale;

c) les impuretés liées au procédé et au produit doivent être décrites dans les chapitres pertinents du dossier, et en particulier les virus contaminants compétents pour la réplication si le vecteur est conçu pour ne pas y être apte;

d) dans le cas des plasmides, les différentes formes de plasmides doivent être quantifiées pendant toute la durée de vie du produit;

e) en ce qui concerne les cellules génétiquement modifiées, les caractéristiques des cellules avant et après la modification génétique, de même qu'avant et après toute procédure ultérieure de congélation/stockage, doivent être contrôlées.

Pour ce qui est des cellules génétiquement modifiées, outre les exigences spécifiques relatives aux médicaments de thérapie génique, les exigences de qualité concernant les médicaments de thérapie cellulaire somatique et les produits d'ingénierie tissulaire (voir le point 3.3) doivent s'appliquer.

3.3. Exigences spécifiques concernant les médicaments de thérapie cellulaire somatique et les produits d'ingénierie tissulaire

3.3.1. Introduction : produit fini, substance active et matières de départ

Le médicament (produit fini) se compose de la substance active formulée dans son conditionnement primaire pour l'usage médical prévu et dans sa combinaison finale pour les médicaments de thérapie innovante combinée.

La substance active se compose de cellules et/ou tissus ayant fait l'objet d'opérations d'ingénierie.

Les substances additionnelles (par exemple, supports, matrices, dispositifs, biomatériaux, biomolécules et/ou autres composants) qui sont combinées à des cellules manipulées dont elles font partie intégrante doivent être considérées comme des matières de départ, même si elles ne sont pas d'origine biologique.

Les matières utilisées durant la fabrication de la substance active (milieux de culture, facteurs de croissance) et qui ne sont pas destinées à faire partie de la substance active sont considérées comme des matières premières.

3.3.2. Exigences spécifiques

Outre les exigences visées au point 3.2.1 et 3.2.2 de la partie I de la présente annexe, les exigences suivantes s'appliquent

3.3.2.1. Matières de départ

a) Des données résumées doivent être fournies sur le don, l'obtention et le contrôle des cellules et tissus humains utilisés comme matières de départ, conformément aux dispositions de la loi du 19 décembre 2008 susmentionnée. Si des cellules ou des tissus malades (tissus cancéreux, par exemple) sont utilisés comme matières de départ, leur utilisation doit être justifiée.

b) Si des populations de cellules allogéniques sont regroupées, les stratégies de mélange et les mesures destinées à assurer leur traçabilité doivent être décrites.

c) La variabilité potentielle introduite par des cellules et tissus humains ou animaux doit être prise en compte lors de la validation du procédé de fabrication, de la caractérisation de la substance active et du produit fini, du développement de contrôles ainsi que lors de la définition des spécifications et de la stabilité.

d) Dans le cas de produits xénogéniques à base de cellules, des données sur la provenance des animaux (notamment leur origine géographique, l'élevage, l'âge), les critères d'acceptation spécifiques, les mesures permettant de prévenir et de suivre les infections chez les animaux sources/donneurs, la détection d'agents infectieux chez les animaux, y compris les virus et micro-organismes transmis verticalement, et des éléments sur la qualité des installations animales doivent être fournis.

e) Dans le cas des produits à base de cellules d'animaux génétiquement modifiés, les caractéristiques spécifiques des cellules liées à la modification génétique doivent être décrites. Une description détaillée de la méthode de création et de la caractérisation de l'animal transgénique doit être fournie.

f) En ce qui concerne la modification génétique des cellules, les exigences techniques visées au point 3.2 s'appliquent.

g) Les systèmes d'essais de toutes substances additionnelles (supports, matrices, dispositifs, biomatériaux, biomolécules ou autres composants) qui sont associées à des cellules modifiées dont elles font partie intégrante doivent être décrits et justifiés.

h) En ce qui concerne les supports, les matrices et les dispositifs qui relèvent de la définition du dispositif médical ou du dispositif médical implantable actif, les données requises en vertu du point 3.4 pour l'évaluation du médicament combiné de thérapie innovante doivent être fournies.

3.3.2.2. Procédé de fabrication

a) Le procédé de fabrication doit être validé afin d'assurer la reproductibilité des lots et du procédé, l'intégrité fonctionnelle des cellules tout au long de la fabrication et du transport jusqu'au moment de l'application ou de l'administration et un état de différenciation approprié.

b) Si les cellules sont cultivées directement sur ou dans une matrice, un support ou un dispositif, des données doivent être fournies sur la validation du procédé de culture des cellules en ce qui concerne la croissance des cellules, la fonction et l'intégrité de la combinaison.

3.3.2.3. Caractérisation et stratégie de contrôle

a) Des données pertinentes doivent être fournies sur les caractéristiques de la population ou du mélange de cellules en termes d'identité, de pureté (agents microbiens adventices et contaminants cellulaires, par exemple), viabilité, activité, caryologie, tumorigénicité et adéquation par rapport à l'usage médical prévu. La stabilité génétique des cellules doit être démontrée.

b) Des informations qualitatives et quantitatives, si possible, doivent être fournies sur les impuretés liées au produit et au procédé, de même que sur toute substance susceptible d'introduire des produits de dégradation durant la production. Le niveau d'identification et de quantification des impuretés doit être justifié.

c) Si certains tests de libération ne peuvent pas être effectués sur la substance active ou le produit fini, mais uniquement sur des produits intermédiaires clés et/ou dans le cadre des contrôles réalisés au cours du procédé, il y a lieu de le justifier.

d) Lorsque des molécules biologiquement actives (telles que des facteurs de croissance, des cytokines) sont présentes en tant que composants du produit à base de cellules, leur impact et leur interaction avec d'autres composants de la substance active doivent être caractérisés.

e) Lorsqu'une structure tridimensionnelle fait partie intégrante de la fonction prévue, l'état de différenciation, l'organisation structurelle et fonctionnelle des cellules et, le cas échéant, de la matrice extracellulaire générée doivent être pris en compte dans la caractérisation de ces produits à base de cellules. Si nécessaire, des études non cliniques doivent compléter la caractérisation physico-chimique.

3.3.2.4. Excipients

En ce qui concerne le ou les excipients utilisés dans les médicaments à base de tissus ou de cellules (par exemple, les composants du milieu de transport), les exigences concernant les nouveaux excipients, telles qu'elles figurent dans la partie I de la présente annexe, s'appliquent, à moins que des données n'existent sur les interactions entre les cellules ou tissus et les excipients.

3.3.2.5. Etude de développement

Dans la description du programme de développement, il convient de donner des précisions sur le choix des matières et des procédés. En particulier, l'intégrité de la population de cellules, telle qu'elle figure dans la formulation finale, doit être décrite en détail.

3.3.2.6. Matériels de référence

Une substance de référence, pertinente et spécifique à la substance active et/ou au produit fini, doit être documentée et caractérisée.

3.4. Exigences spécifiques concernant les médicaments de thérapie innovante contenant des dispositifs

3.4.1. Médicaments de thérapie innovante contenant des dispositifs tels qu'ils sont visés à l'article 7 du Règlement (CE) n° 1394/2007

Une description des caractéristiques physiques et de la performance du produit ainsi qu'une description des méthodes de conception du produit doivent être fournies.

L'interaction et la compatibilité entre les gènes, les cellules et/ou les tissus et les composants structurels doivent être décrites.

3.4.2. Médicaments combinés de thérapie innovante, tels qu'ils sont définis à l'article 2, paragraphe 1er, point d), du Règlement (CE) n° 1394/2007

En ce qui concerne la partie tissulaire ou cellulaire du médicament combiné de thérapie innovante, les exigences spécifiques relatives aux médicaments de thérapie cellulaire somatique et aux produits d'ingénierie tissulaire, exposées au point 3.3, s'appliquent et, dans le cas des cellules génétiquement modifiées, les exigences spécifiques relatives aux médicaments de thérapie génique, exposées au point 3.2, s'appliquent.

Le dispositif médical ou le dispositif médical implantable actif peut faire partie intégrante de la substance active. Lorsque le dispositif médical ou le dispositif médical implantable actif est combiné aux cellules lors de la fabrication, de l'application ou de l'administration des produits finis, il doit être considéré comme faisant partie intégrante du produit fini.

Des données relatives aux dispositifs médicaux ou aux dispositifs médicaux implantables actifs (faisant partie intégrante de la substance active ou du produit fini) qui revêtent une importance pour l'évaluation du médicament combiné de thérapie innovante doivent être fournies. Ces données comprennent

a) des informations relatives au choix et à la fonction prévue du dispositif médical ou du dispositif médical implantable et la démonstration de la compatibilité du dispositif avec d'autres composants du produit;

b) des éléments attestant la conformité du dispositif médical aux exigences essentielles visées à l'annexe I de l'arrêté royal du 18 mars 1999 relatif aux dispositifs médicaux, ou des éléments attestant la conformité du dispositif implantable actif aux exigences essentielles visées à l'annexe I de l'arrêté royal du 15 juillet 1997 relatif aux dispositifs médicaux implantables actifs;

c) le cas échéant, des éléments attestant la conformité du dispositif médical ou du dispositif médical implantable aux exigences ESB/EST visées dans l'arrêté royal du 18 mars 1999 susmentionné;

d) si possible, les résultats de toute évaluation du dispositif médical ou du dispositif médical implantable actif réalisée par un organisme notifié conformément aux arrêtés royaux du 18 mars 1999 ou du 15 juillet 1997 susmentionnés.

A la demande de l'autorité compétente chargée d'examiner la demande, l'organisme notifié qui a réalisé l'évaluation visée au point d) ci-dessus doit fournir toute donnée concernant les résultats de l'évaluation conformément aux arrêtés royaux du 18 mars 1999 ou du 15 juillet 1997 susmentionnés. Au nombre de ces résultats figurent les données et les documents figurant dans la demande concernée d'évaluation de la conformité, le cas échéant, en vue de l'évaluation de l'ensemble du médicament combiné de thérapie innovante.

4. EXIGENCES SPECIFIQUES CONCERNANT LE MODULE 4

4.1. Exigences spécifiques concernant l'ensemble des médicaments de thérapie innovante

Les exigences visées dans la partie I, module 4, de la présente annexe sur les essais pharmacologiques et toxicologiques de produits médicaux ne sont pas toujours appropriées en raison des propriétés structurelles et biologiques spécifiques et variées des médicaments de thérapie innovante. Les exigences techniques des points 4.1, 4.2 et 4.3 ci-dessous montrent comment les exigences de la partie I de la présente annexe s'appliquent aux médicaments de thérapie innovante. Le cas échéant, et en tenant compte des spécificités des médicaments de thérapie innovante, des exigences supplémentaires ont été définies.

La logique justifiant le développement non clinique et les critères appliqués pour choisir les espèces et modèles pertinents (in vitro et in vivo) doivent être exposés et justifiés dans le résumé détaillé non clinique. Le ou les modèles animaux choisis peuvent englober des animaux immunocompromis, "knockout", humanisés ou transgéniques. L'usage de modèles homologues (cellules de souris analysées sur des souris) ou des modèles imitant des maladies doivent être envisagés, notamment dans la perspective d'études d'immunogénicité et d'immunotoxicité.

Outre des données répondant aux exigences de la partie I, des éléments doivent être fournis sur la sécurité, l'adéquation et la biocompatibilité de l'ensemble des composants structurels (tels que les matrices, les supports et les dispositifs) et de toute substance additionnelle (comme les produits cellulaires, les biomolécules, les biomatériaux et les substances chimiques) qui sont présents dans le produit fini. Les propriétés physiques, mécaniques, chimiques et biologiques doivent être prises en compte.

4.2. Exigences spécifiques concernant les médicaments de thérapie génique

Afin de déterminer l'étendue et la nature des études non cliniques nécessaires pour juger du niveau approprié des données de sécurité non clinique, la conception et le type du médicament de thérapie génique doivent être pris en compte.

4.2.1. Pharmacologie

a) Des études in vitro et in vivo supportant l'usage thérapeutique envisagé (études pharmacodynamiques prouvant la validité du concept) doivent être fournies en utilisant des modèles et des espèces animales pertinentes, conçus pour faire apparaître que la séquence d'acide nucléique atteint la cible souhaitée (organe ou cellules) et qu'elle remplit la fonction souhaitée (niveau d'expression et activité fonctionnelle). La durée d'expression de la séquence d'acide nucléique et le schéma de doses envisagé dans les études cliniques doivent être indiqués.

b) Sélectivité vis-à-vis d'une cible : lorsque le médicament de thérapie génique est destiné à avoir une fonctionnalité sélective ou limitée à une cible, des études destinées à confirmer la spécificité et la durée de fonctionnalité et d'activité dans les cellules et les tissus cibles doivent être fournies.

4.2.2. Pharmacocinétique

a) Les études de biodistribution doivent comporter des recherches sur la persistance, l'élimination et la mobilisation. Des études de biodistribution doivent en outre porter sur le risque de transmission à la lignée germinale.

b) Des études sur la dissémination et le risque de transmission à des tiers doivent être effectuées au même titre que l'évaluation du risque environnemental, sauf disposition contraire dûment justifiée dans la demande sur la base du type de produit concerné.

4.2.3. Toxicologie

a) La toxicité du médicament (produit fini) de thérapie génique doit être évaluée. En outre, en fonction du type de produit, des essais individuels de la substance active et des excipients doivent être envisagés; l'effet in vivo des produits liés à la séquence d'acide nucléique exprimée et qui ne sont pas destinés à la fonction physiologique doit être évalué.

b) Des études de toxicité par administration unique peuvent être combinées avec des études de sécurité pharmacologique et pharmacocinétique, notamment pour étudier la persistance.

c) Des études de toxicité par administration réitérée doivent être fournies lorsque des dosages multiples sont prévus. Le mode et le schéma d'administration doivent correspondre étroitement au dosage clinique prévu. Dans les cas où un dosage unique peut résulter en une fonctionnalité prolongée de la séquence d'acide nucléique chez des personnes, des études de toxicité répétée doivent être envisagées. La durée des études peut être supérieure à celle des études de toxicité types, selon la persistance du médicament de thérapie génique et les risques potentiels anticipés. Une justification de la durée doit être fournie.

d) La génotoxicité doit être étudiée. Toutefois, des études de génotoxicité type ne seront menées que si elles sont nécessaires pour tester une impureté spécifique ou un composant du vecteur.

e) La carcinogénicité doit être étudiée. Des études de carcinogénicité types sur toute la durée de vie de rongeurs ne sont pas requises. Toutefois, en fonction du type de produit, le potentiel tumorigène doit être évalué dans le cadre de modèles in vivo/in vitro pertinents.

f) Toxicité pour la reproduction et le développement : des études concernant les effets sur la fécondité et la fonction reproductrice générale doivent être fournies. Des études de toxicité embryofoetale et périnatale ainsi que des études de transmission à la ligne germinale doivent être fournies sur la base du type de produit concerné, sauf disposition contraire dûment justifiée dans la demande.

g) Etudes de toxicité additionnelles

- Etudes d'intégration : des études d'intégration doivent être fournies pour tout médicament de thérapie génique, à moins que l'absence de telles études ne soit scientifiquement justifiée, par exemple lorsque les séquences d'acide nucléique n'entrent pas dans le noyau de la cellule. En ce qui concerne les médicaments de thérapie génique qui ne sont pas supposés aptes à l'intégration, des études d'intégration doivent être réalisées si les données de biodistribution font apparaître un risque de transmission à la lignée germinale.

- Immunogénicité et immunotoxicité : les effets immunogéniques et immunotoxiques potentiels doivent être étudiés.

4.3. Exigences spécifiques concernant les médicaments de thérapie cellulaire somatique et les produits de l'ingénierie tissulaire

4.3.1. Pharmacologie

a) Les études pharmacologiques primaires doivent être de nature à démontrer la validité du concept. L'interaction entre les produits à base de cellules et les tissus environnants doit être étudiée.

b) La quantité de produit nécessaire pour obtenir l'effet désiré/la dose efficace et, selon le type de produit, la fréquence d'administration de la dose doivent être déterminées.

c) Des études pharmacologiques secondaires doivent être prises en compte pour évaluer les effets physiologiques potentiels qui ne sont pas liés à l'effet thérapeutique souhaité du médicament de thérapie cellulaire somatique, du produit d'ingénierie tissulaire ou de substances additionnelles, étant donné que des molécules biologiquement actives autres que la ou les protéines présentant un intérêt peuvent être sécrétées ou que la ou les protéines d'intérêt peuvent avoir des sites cibles non souhaités.

4.3.2. Pharmacocinétique

a) Les études pharmacocinétiques conventionnelles visant à étudier l'absorption, la distribution, le métabolisme et l'excrétion ne sont pas requises. Toutefois, des paramètres tels que la viabilité, la longévité, la distribution, la croissance, la différenciation et la migration doivent être étudiés en fonction du type de produit concerné, sauf disposition contraire dûment justifiée dans la demande.

b) En ce qui concerne les médicaments de thérapie cellulaire somatique et les produits d'ingénierie tissulaire, produisant systématiquement des biomolécules actives, la distribution, la durée et le niveau d'expression de ces molécules doivent être étudiés.

4.3.3. Toxicologie

a) La toxicité du produit fini doit être évaluée. Les essais individuels sur une ou plusieurs substances actives, des excipients, des substances additionnelles et toute impureté liée au processus doivent être pris en considération.

b) La durée des observations peut être supérieure à celle des études de toxicité types et la durée de vie prévue du médicament, de même que son profil pharmacocinétique et pharmacodynamique, doivent être pris en considération. Une justification de la durée doit être fournie.

c) Des études conventionnelles de carcinogénicité et de génotoxicité ne sont pas requises, sauf en ce qui concerne le potentiel tumorigénique du produit.

d) Les effets immunogéniques et immunotoxiques potentiels doivent être étudiés.

e) Dans le cas de produits à base de cellules contenant des cellules animales, les questions de sécurité spécifiques associées, telles que la transmission de pathogènes xénogéniques aux êtres humains, doivent être étudiées.

5. EXIGENCES SPECIFIQUES CONCERNANT LE MODULE 5

5.1. Exigences spécifiques concernant l'ensemble des médicaments de thérapie innovante

5.1.1. Les exigences spécifiques du présent chapitre de la partie IV s'ajoutent à celles du module 5 de la partie I de la présente annexe.

5.1.2. Lorsque l'application clinique de médicaments de thérapie innovante nécessite une thérapie spécifique concomitante et fait intervenir des interventions chirurgicales, la procédure thérapeutique dans son ensemble doit être étudiée et décrite. Des données sur la standardisation et l'optimisation de ces procédures au cours du développement clinique doivent être fournies. Lorsque des dispositifs médicaux utilisés dans le cadre d'interventions chirurgicales en vue de l'application, l'implantation ou l'administration de médicaments de thérapie innovante ont pu avoir un impact sur l'efficacité ou la sécurité du produit de thérapie innovante, des données sur ces dispositifs doivent être fournies. Les compétences spécifiques requises pour appliquer, implanter, administrer ou assurer le suivi doivent être définies. Si nécessaire, le plan de formation des professionnels des soins de santé en ce qui concerne les procédures d'utilisation, d'application, d'implantation ou d'administration de ces produits doit être indiqué.

5.1.3. Etant donné que le procédé de fabrication de médicaments de thérapie innovante peut changer au cours du développement clinique, en raison de la nature de ces médicaments, des études supplémentaires destinées à démontrer leur comparabilité peuvent être requises.

5.1.4. Durant la phase de développement clinique, les risques résultant de la présence d'agents infectieux potentiels ou de l'utilisation de matières d'origine animales, ainsi que les mesures prises pour réduire ces risques doivent être pris en compte.

5.1.5. Le choix de la dose et le schéma d'administration doivent être fixés dans le cadre d'études de recherche de dose.

5.1.6. L'efficacité des indications envisagées doit être attestée par les résultats pertinents d'études cliniques utilisant des critères d'évaluation principaux cliniquement pertinents pour l'usage prévu. Dans certaines conditions cliniques, des éléments démontrant l'efficacité à long terme peuvent être requis. La stratégie d'évaluation de l'efficacité à long terme doit être précisée.

5.1.7 Une stratégie de suivi à long terme de la sécurité et de l'efficacité doit être incluse dans le plan de gestion du risque.

5.1.8. En ce qui concerne les médicaments combinés de thérapie innovante, les études sur la sécurité et l'efficacité doivent être conçues et réalisées pour l'ensemble du produit combiné.

5.2. Exigences spécifiques concernant les médicaments de thérapie génique

5.2.1. Etudes pharmacocinétiques chez l'homme

Les études pharmacocinétiques humaines doivent porter sur les aspects suivants

a) études de dissémination pour déterminer l'élimination des médicaments de thérapie génique;

b) études de biodistribution;

c) études pharmacocinétiques du médicament et des fractions actives d'expression du gène (par exemple, protéines exprimées ou signatures génomiques).

5.2.2. Etudes pharmacodynamiques chez l'homme

Les études pharmacodynamiques humaines doivent porter sur l'expression et la fonction de la séquence d'acide nucléique après administration du médicament de thérapie génique.

5.2.3. Etudes de sécurité

Les études de sécurité doivent porter sur les aspects suivants

a) l'émergence d'un vecteur compétent pour la réplication;

b) l'émergence de nouvelles souches;

c) le réarrangement de séquences génomiques existantes;

d) la prolifération néoplasique due à la mutagénèse insertionnelle.

5.3. Exigences spécifiques concernant les médicaments de thérapie cellulaire somatique

5.3.1. Médicaments de thérapie cellulaire somatique dont le mode d'action est fondé sur la production d'une ou plusieurs biomolécules actives définies

En ce qui concerne les médicaments de thérapie cellulaire somatique dont le mode d'action est fondé sur la production d'une ou plusieurs biomolécules actives définies, le profil pharmacocinétique (en particulier la distribution, la durée et la quantité d'expression) de ces molécules doit être examiné, si possible.

5.3.2. Biodistribution, persistance et greffe à long terme des composants du médicament de thérapie cellulaire somatique

La biodistribution, la persistance et la greffe à long terme de composantes du médicament de thérapie cellulaire somatique doivent être prises en compte durant le développement clinique.

5.3.3. Etudes de sécurité

Les études de sécurité doivent porter sur les aspects suivants

a) la distribution et la greffe après administration;

b) la greffe ectopique;

c) la transformation oncogénique et le caractère constant par rapport à la lignée cellulaire/tissulaire.

5.4. Exigences spécifiques concernant les produits de l'ingénierie tissulaire

5.4.1 Etudes pharmacocinétiques

Lorsque les études pharmacocinétiques conventionnelles ne sont pas pertinentes pour des produits d'ingénierie tissulaire, la biodistribution, la persistance et la dégradation des composants du produit d'ingénierie tissulaire doivent être prises en compte durant le développement clinique.

5.4.2. Etudes pharmacodynamiques

Les études pharmacodynamiques doivent être conçues en fonction des spécificités des produits d'ingénierie tissulaire et adaptées à ces spécificités. Des éléments attestant la validité du concept et la cinétique du produit permettant d'obtenir la régénération, la réparation ou le remplacement souhaités doivent être fournis. Des marqueurs pharmacodynamiques adéquats, se rapportant aux fonctions et à la structure visée, doivent être pris en compte.

5.4.3. Etudes de sécurité

Le point 5.3.3 s'applique.] '> 1

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( 1 )<AR 2010-03-16/08 , art. 21, 004; En vigueur : 01-04-2010>

Art. N2 .

<Abrogé par AR 2024-09-01/10 , art. 20, 016; En vigueur : 05-10-2024>

BE Justel 2006A23298
Art. 263/ 2006A23298 14 DECEMBRE 2006. - Arrêté royal relatif aux médicaments à usage humain et vétérinaire - Partie 2 : Médicaments à usage vétérinaire (art. 141 à 285) et annexes. (NOTE : pour la première partie voir 2006-12-14/31 ) (NOTE : art. N4 et N4bis modifiés avec effet à une date indéterminée par AR 2018-06-27/13 , art. 6-7, 011; En vigueur : indéterminée )(NOTE : Consultation des versions antérieures à partir du 22-12-2006 et mise à jour au 25-09-2024) Ouvrir la source officielle

1 . [ '> 1 § 1er. Sauf dispositions contraires, les délais sont fixés conformément au Chapitre VIII du Code judiciaire.

§ 2. Les délais exprimés en jours ouvrables comprennent tous les jours sauf le samedi, le dimanche, les jours fériés légaux et les jours de fermeture de l'Agence fédérale des Médicaments et des Produits de Santé tels que publiés au Moniteur belge avant le 1er janvier de l'année qui suit la date de publication.] '> 1

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( 1 )<Inséré par AR 2014-04-25/92 , art. 6, 007; En vigueur : 01-07-2014>

BE Justel 2006A23298
Art. 264 2006A23298 14 DECEMBRE 2006. - Arrêté royal relatif aux médicaments à usage humain et vétérinaire - Partie 2 : Médicaments à usage vétérinaire (art. 141 à 285) et annexes. (NOTE : pour la première partie voir 2006-12-14/31 ) (NOTE : art. N4 et N4bis modifiés avec effet à une date indéterminée par AR 2018-06-27/13 , art. 6-7, 011; En vigueur : indéterminée )(NOTE : Consultation des versions antérieures à partir du 22-12-2006 et mise à jour au 25-09-2024) Ouvrir la source officielle

Les arrêtés suivants sont abrogés

1°) L'arrêté royal du 6 juin 1960 relatif à la fabrication, à la distribution en gros des médicaments et à leur dispensation, modifié par les arrêtés royaux des 6 décembre 1960, 10 février 1961, 12 juin 1962, 20 novembre 1962, 5 juin 1964, 26 août 1964, 21 février 1967, 16 octobre 1967, 12 décembre 1969, 18 décembre 1970, 21 février 1977, 12 décembre 1977, 13 janvier 1983, 1 août 1985, 29 janvier 1987, 27 juin 1988, annulé par arrêt du Conseil d'Etat du 5 mars 1992, 14 août 1989, 20 décembre 1989, 12 juin 1991, 31 décembre 1992, annulé partiellement par arrêt du Conseil d'Etat du 26 avril 1996, 7 août 1995, 15 juillet 1997, 3 mai 1999, 29 juin 1999, 17 août 1999, 5 septembre 2001, 8 novembre 2001, 27 février 2003, 2 juillet 2003, 4 mars 2004 et 30 juin 2004, en ce qui concerne les médicaments, à l'exception de l'article 48ter, inséré par l'arrêté royal du 20 décembre 1989 et modifié par les arrêtés royaux des 8 novembre 2001 et 27 février 2003, qui devient l'article 34bis de l'arrêté royal du 31 mai 1885 approuvant les nouvelles instructions pour les médecins, pour les pharmaciens et pour les droguistes, étant entendu que dans cet article les mots " des articles 48 " sont remplacés par les mots " article 105 de l'arrêté royal du 14 décembre 2006 relatif aux médicaments à usage humain et à usage vétérinaire " et à l'exception de l'article 48, § 1er, alinéa 4 qui devient article 34ter de l'arrêté du 31 mai 1885 susmentionné, étant entendu que cette disposition est complétée comme suit : " Le pharmacien d'officine conserve ces déclarations du médecin pendant dix ans. ";

2°) L'arrêté royal du 19 mai 1964 relatif à la désignation des autorités scientifiques visées aux articles 6 et 7 de la loi du 25 mars 1964 sur les médicaments, modifié par l'arrêté royal du 10 septembre 1974;

3°) L'arrêté royal du 3 juillet 1969 relatif à l'enregistrement des médicaments, modifié par les arrêtés royaux des 5 août 1985, 27 janvier 1986, 16 avril 1987, 6 juillet 1987, 21 septembre 1987, 30 septembre 1987, 6 avril 1988, 27 juin 1988, 17 mars 1989, 16 février 1990, 21 mai 1991, 23 septembre 1991, 14 novembre 1991, 27 novembre 1992, 31 décembre 1992, 1er février 1996, 19 avril 1996, 13 décembre 1996, 21 octobre 1997, 19 août 1998, 23 juin 1999, 16 novembre 1999, 20 juillet 2000, 12 mars 2002, 19 juin 2002, 22 août 2002, 4 mars 2004, 2 février 2005 et 2 mars 2005, à l'exception de l'article 25, §§ 1er, 2, 3, 4, 4bis, 5, 6, 7, 8 et 9, étant entendu que le § 4, point a) est complété par l'alinéa suivant : " Cette rétribution ne s'applique pas dans le cas des modifications type IA qui sont des modifications du nom et/ou de domicile du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché, du fabricant de la substance active et du fabricant du produit fini " et qu'au § 7, alinéa 1er les mots " enregistré en Belgique " sont remplacés par les mots " enregistré en Belgique soit par le Ministre ou son délégué soit par la Commission européenne " et qu'à l'alinéa 7 les mots " le Ministre " sont remplacés par les mots " le Ministre ou son délégué ", à l'exception de l'article 26, étant entendu que les mots " Inspection générale de la Pharmacie-Centre administratif-Bâtiment Vésale-1010 Bruxelles " sont remplacés par les mots " Agence fédérale des Médicaments et des Produits de santé-Place Victor Horta 40, boîte 10, 1060 Bruxelles " et à l'exception de l'article 28bis, § 3, alinéas 3 et 4;

L'article 14 de l'arrêté royal du 23 juin 1999 modifiant l'arrêté du 3 juillet 1969 relatif à l'enregistrement des médicaments, reste d'application;

4°) L'arrêté royal du 12 mars 1985 concernant les normes et protocoles applicables en matière d'essais de médicaments vétérinaires, modifié par les arrêtés royaux des 6 juillet 1987, 25 septembre 1992, 20 octobre 1994 et 7 novembre 2000;

5°) L'arrêté royal du 29 novembre 1995 portant interdiction de la délivrance de médicaments destinés aux animaux producteurs d'aliments et contenant certaines substances pharmacologiquement actives, modifié par l'arrêté royal du 24 août 2001;

6°) L'arrêté royal du 29 juin 1999 fixant les conditions de la prescription de médicaments par le médecin vétérinaire;

7°) L'arrêté royal du 29 juin 1999 fixant les conditions de la délivrance de médicaments vétérinaires;

8°) L'arrêté royal du 29 juin 1999 déterminant les conditions et modalités d'importation et de détention de certains médicaments à usage vétérinaire, modifié par les arrêtés royaux des 10 août 2005 et 2 juillet 2006;

9°) L'arrêté ministériel du (15 février 1993) relatif au contrôle et au mode de distribution de certains médicaments, modifié par l'arrêté royal du 11 juillet 2003 et l'arrêté ministériel du 19 février 2006; <Erratum, voir M.B. 19-06-2007, p. 33503>

10°) L'arrêté ministériel du 17 octobre 1995 portant exécution de l'article 20, 12° de l'arrêté royal du 6 juin 1960 relatif la fabrication, à la distribution en gros des médicaments et à leur dispensation.

Dispositions transitoires.

BE Justel 2006A23298
Art. 265 2006A23298 14 DECEMBRE 2006. - Arrêté royal relatif aux médicaments à usage humain et vétérinaire - Partie 2 : Médicaments à usage vétérinaire (art. 141 à 285) et annexes. (NOTE : pour la première partie voir 2006-12-14/31 ) (NOTE : art. N4 et N4bis modifiés avec effet à une date indéterminée par AR 2018-06-27/13 , art. 6-7, 011; En vigueur : indéterminée )(NOTE : Consultation des versions antérieures à partir du 22-12-2006 et mise à jour au 25-09-2024) Ouvrir la source officielle

En ce qui concerne les AMM ou les enregistrements octroyés avant l'entrée en vigueur du présent arrêté, la demande de renouvellement telle que visée à l'article 37 du Titre II de la Ire Partie et l'article 172 du Titre II de la Partie II, ne doit être introduite que 3 mois avant son échéance. Cette mesure est d'application jusqu'au 6e mois après l'entrée en vigueur du présent arrêté.

BE Justel 2006A23298
Art. 266 2006A23298 14 DECEMBRE 2006. - Arrêté royal relatif aux médicaments à usage humain et vétérinaire - Partie 2 : Médicaments à usage vétérinaire (art. 141 à 285) et annexes. (NOTE : pour la première partie voir 2006-12-14/31 ) (NOTE : art. N4 et N4bis modifiés avec effet à une date indéterminée par AR 2018-06-27/13 , art. 6-7, 011; En vigueur : indéterminée )(NOTE : Consultation des versions antérieures à partir du 22-12-2006 et mise à jour au 25-09-2024) Ouvrir la source officielle

En ce qui concerne les AMM ou les enregistrements octroyés avant l'entrée en vigueur du présent arrêté, ou pour lesquels une demande a été introduite avant le 26 mai 2006 et pour lesquels le Ministre n'a pas encore rendu une décision au moment de l'entrée en vigueur du présent arrêté, les dispositions des articles 6 et 7 du Titre II de la Ière Partie, des articles 53, §§ 2 et 3, et 55 du titre III de la Ire Partie, de l'article 147 du titre II de la Partie II et de l'article 182 du Titre III de la Partie II doivent être respectés au plus tard dans les cinq ans après l'entrée en vigueur du présent arrêté. Cependant, si une modification des termes de l'AMM concernant les dispositions des articles susmentionnés est demandée dans le cadre de la procédure visée à l'articles 33, § 2, du Titre II de la Ière Partie et à l'article 168, § 2, du Titre II de la Partie II, et pour laquelle on a demandé à l'Etat belge d'agir en qualité d'Etat membre de référence, la conformité aux dispositions de ces articles doit être démontrée lors de cette demande.

BE Justel 2006A23298
Art. 267 2006A23298 14 DECEMBRE 2006. - Arrêté royal relatif aux médicaments à usage humain et vétérinaire - Partie 2 : Médicaments à usage vétérinaire (art. 141 à 285) et annexes. (NOTE : pour la première partie voir 2006-12-14/31 ) (NOTE : art. N4 et N4bis modifiés avec effet à une date indéterminée par AR 2018-06-27/13 , art. 6-7, 011; En vigueur : indéterminée )(NOTE : Consultation des versions antérieures à partir du 22-12-2006 et mise à jour au 25-09-2024) Ouvrir la source officielle

Les titulaires d'une autorisation pour des antiseptiques et des désinfectants qui ont été approuvés au moment de l'entrée en vigueur du présent arrêté sur base de l'article 3, § 1er, 7, de l'arrêté royal du 6 juin 1960 relatif à la fabrication, à la distribution en gros de médicaments et à leur dispensation, doivent introduire une demande d'AMM conformément au présent arrêté au plus tard le 1er mars 2007. Pour autant qu'une demande d'AMM ait été introduite à cette date, les médicaments à base d'antiseptiques et de désinfectants qui ont été approuvés sur base de l'article 3, § 1er, 7°, de l'arrêté royal du 6 juin 1960 susmentionné, peuvent rester sur le marché jusqu'à ce qu'il soit statué sur la demande d'AMM.

BE Justel 2006A23298
Art. 268 2006A23298 14 DECEMBRE 2006. - Arrêté royal relatif aux médicaments à usage humain et vétérinaire - Partie 2 : Médicaments à usage vétérinaire (art. 141 à 285) et annexes. (NOTE : pour la première partie voir 2006-12-14/31 ) (NOTE : art. N4 et N4bis modifiés avec effet à une date indéterminée par AR 2018-06-27/13 , art. 6-7, 011; En vigueur : indéterminée )(NOTE : Consultation des versions antérieures à partir du 22-12-2006 et mise à jour au 25-09-2024) Ouvrir la source officielle

En ce qui concerne les AMM ou les enregistrements octroyés avant l'entrée en vigueur du présent arrêté qui n'ont pas encore fait l'objet d'un renouvellement avant cette date et pour lesquels aucune dérogation à la périodicité des rapports relatifs à la sécurité n'a été octroyée, les rapports périodiques relatifs à la sécurité peuvent, sauf en cas de demande du Ministre ou son délégué, continuer à être introduits selon la périodicité suivante : tous les six mois durant les deux premières années suivant l'octroi de l'AMM ou de l'enregistrement; annuellement les deux années suivantes et au moment du renouvellement.

En ce qui concerne les AMM ou les enregistrements octroyés avant l'entrée en vigueur du présent arrêté qui ont déjà fait l'objet d'un renouvellement avant cette date, ou qui n'ont pas encore fait l'objet d'un renouvellement avant cette date mais pour lesquels, suite à l'obtention par le titulaire de l'AMM ou de l'enregistrement d'une dérogation avant l'entrée en vigueur du présent arrêté, le premier rapport relatif à la sécurité ne devait être introduit que lors du renouvellement, un rapport périodique relatif à la sécurité doit être introduit au plus tard trois ans après l'entrée en vigueur du présent arrêté, le cas échéant dans le cadre de la demande du renouvellement quinquennal.

BE Justel 2006A23298
Art. 270 2006A23298 14 DECEMBRE 2006. - Arrêté royal relatif aux médicaments à usage humain et vétérinaire - Partie 2 : Médicaments à usage vétérinaire (art. 141 à 285) et annexes. (NOTE : pour la première partie voir 2006-12-14/31 ) (NOTE : art. N4 et N4bis modifiés avec effet à une date indéterminée par AR 2018-06-27/13 , art. 6-7, 011; En vigueur : indéterminée )(NOTE : Consultation des versions antérieures à partir du 22-12-2006 et mise à jour au 25-09-2024) Ouvrir la source officielle

Les titulaires d'une autorisation de fabrication octroyée sur base de l'article 2 de l'arrêté royal du 6 juin 1960 relatif à la fabrication, à la distribution en gros des médicaments et à leur dispensation, ainsi que les titulaires d'une telle autorisation pour laquelle le Ministre ou son délégué n'a pas encore rendu une décision au moment de l'entrée en vigueur du présent arrêté, doivent se conformer aux dispositions de l'article 80 du Titre VI de la Ière Partie et de l'article 207 du Titre VI de la Partie II en ce qui concerne les substances actives utilisées comme matières premières, au plus tard dans les cinq ans après l'entrée en vigueur du présent arrêté Cependant, si une modification des termes de l'AMM portant sur le changement du fabricant est demandée dans le cadre de la procédure visée à l'article 33, § 2, du Titre II de la Ire Partie et à l'article 168, § 2, du Titre II de la Partie II, et pour laquelle on a demandé à l'Etat belge d'agir en qualité d'Etat membre de référence, la conformité aux dispositions des articles 80 et 207 en ce qui concerne les substances actives utilisées comme matières première doit être démontrée lors de cette demande.

BE Justel 2006A23298
Art. 271 2006A23298 14 DECEMBRE 2006. - Arrêté royal relatif aux médicaments à usage humain et vétérinaire - Partie 2 : Médicaments à usage vétérinaire (art. 141 à 285) et annexes. (NOTE : pour la première partie voir 2006-12-14/31 ) (NOTE : art. N4 et N4bis modifiés avec effet à une date indéterminée par AR 2018-06-27/13 , art. 6-7, 011; En vigueur : indéterminée )(NOTE : Consultation des versions antérieures à partir du 22-12-2006 et mise à jour au 25-09-2024) Ouvrir la source officielle

Les titulaires d'une autorisation de distribution en gros visée au Titre VII de la Ire Partie doivent, au plus tard [ '> 2 le 9 février 2019] '> 2 , appliquer les dispositions des articles 94, 7), et 99 du Titre VII de la Ière Partie en ce qui concerne la mention du numéro de lot dans les registres, [ '> 1 pour ce qui concerne les livraisons aux personnes autorisées à délivrer des médicaments au public] '> 1 .

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( 1 )<AR 2013-09-19/05 , art. 16, 006; En vigueur : 01-01-2007>

( 2 )<AR 2019-02-03/02 , art. 8, 013; En vigueur : 09-02-2019>

BE Justel 2006A23298
Art. 272 2006A23298 14 DECEMBRE 2006. - Arrêté royal relatif aux médicaments à usage humain et vétérinaire - Partie 2 : Médicaments à usage vétérinaire (art. 141 à 285) et annexes. (NOTE : pour la première partie voir 2006-12-14/31 ) (NOTE : art. N4 et N4bis modifiés avec effet à une date indéterminée par AR 2018-06-27/13 , art. 6-7, 011; En vigueur : indéterminée )(NOTE : Consultation des versions antérieures à partir du 22-12-2006 et mise à jour au 25-09-2024) Ouvrir la source officielle

Les titulaires d'une autorisation octroyée sur base de l'article 4 de l'arrêté royal du 6 juin 1960 relatif à la fabrication, à la distribution en gros des médicaments et à leur dispensation, qui distribuent aussi bien des médicaments à usage humain que des médicaments à usage vétérinaire, doivent au plus tard dans les deux ans après l'entrée en vigueur du présent arrêté faire adapter cette autorisation en vue de l'application diverse des dispositions du Titre VII de la Ière Partie et du Titre VII de la Partie II.

BE Justel 2006A23298
Art. 274 2006A23298 14 DECEMBRE 2006. - Arrêté royal relatif aux médicaments à usage humain et vétérinaire - Partie 2 : Médicaments à usage vétérinaire (art. 141 à 285) et annexes. (NOTE : pour la première partie voir 2006-12-14/31 ) (NOTE : art. N4 et N4bis modifiés avec effet à une date indéterminée par AR 2018-06-27/13 , art. 6-7, 011; En vigueur : indéterminée )(NOTE : Consultation des versions antérieures à partir du 22-12-2006 et mise à jour au 25-09-2024) Ouvrir la source officielle

Les pharmaciens qui ont commencé le stage tel que prévu à l'article 12, § 1er, 3°, de l'arrêté royal du 6 juin 1960 relatif à la fabrication, à la distribution en gros des médicaments et à leur dispensation, avant l'entrée en vigueur du présent arrêté, peuvent, après avoir acquis l'expérience requise, être inscrits à la liste visée à l'article 84, § 1er, du Titre VI de la Ière Partie et à l'article 211, § 1er, du Titre VI de la Partie II conformément aux dispositions de ces articles.

BE Justel 2006A23298
Art. 275 2006A23298 14 DECEMBRE 2006. - Arrêté royal relatif aux médicaments à usage humain et vétérinaire - Partie 2 : Médicaments à usage vétérinaire (art. 141 à 285) et annexes. (NOTE : pour la première partie voir 2006-12-14/31 ) (NOTE : art. N4 et N4bis modifiés avec effet à une date indéterminée par AR 2018-06-27/13 , art. 6-7, 011; En vigueur : indéterminée )(NOTE : Consultation des versions antérieures à partir du 22-12-2006 et mise à jour au 25-09-2024) Ouvrir la source officielle

[ '> 1 § 1er.] '> 1 Les titulaires d'un enregistrement pour des médicaments traditionnels à base de plantes visés dans la Section II, Chapitre VI, Titre II de la Ière Partie, octroyé sur base de l'arrêté royal du 3 juillet 1969 relatif à l'enregistrement des médicaments, doivent introduire une demande d'enregistrement ou d'AMM conformément au présent arrêté au plus tard le 30 avril 2011.

[ '> 1 § 2. En ce qui concerne les médicaments traditionnels à base de plantes visés dans la Section II, Chapitre VI, Titre II de la Ière Partie, qui étaient sur le marché au 30 avril 2004 et pour lesquels aucun enregistrement n'a été octroyé sur base de l'arrêté royal du 3 juillet 1969 relatif à l'enregistrement des médicaments, les responsables de leur mise sur le marché doivent introduire une demande d'enregistrement conformément à la loi et au présent arrêté, au plus tard le 1er janvier 2010.

Les médicaments traditionnels à base de plantes visés à l'alinéa 1er pour lesquels une demande d'enregistrement n'est pas introduite conformément à la loi et au présent arrêté, doivent être retirés du marché pour le 1er mai 2011 au plus tard.

Le responsable de la mise sur le marché de médicaments visés à l'alinéa 1er notifie la liste de ces médicaments à l'Unité Homéopathie et Phytothérapie de l'AFMPS selon le format disponible auprès de l'AFMPS, et précise ceux pour lesquels il a l'intention d'introduire une demande d'enregistrement conformément à la loi et au présent arrêté. Chaque modification des données notifiées doit être communiquée immédiatement à l'Unité Homéopathie et Phytothérapie de l'AFMPS.

Le responsable de la mise sur le marché joint à la notification une déclaration, datée et signée, dans laquelle il s'engage à disposer d'un système de traçabilité adéquat et d'une procédure de rappel des médicaments traditionnels à base de plantes mis sur le marché.

La notification ne porte pas atteinte à la responsabilité de droit commun du fabricant et, le cas échéant, du responsable de la mise sur le marché des médicaments traditionnels à base de plantes.] '> 1

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( 1 )<AR 2009-06-28/19 , art. 1, 002; En vigueur : 24-07-2009>

BE Justel 2006A23298
Art. 276 2006A23298 14 DECEMBRE 2006. - Arrêté royal relatif aux médicaments à usage humain et vétérinaire - Partie 2 : Médicaments à usage vétérinaire (art. 141 à 285) et annexes. (NOTE : pour la première partie voir 2006-12-14/31 ) (NOTE : art. N4 et N4bis modifiés avec effet à une date indéterminée par AR 2018-06-27/13 , art. 6-7, 011; En vigueur : indéterminée )(NOTE : Consultation des versions antérieures à partir du 22-12-2006 et mise à jour au 25-09-2024) Ouvrir la source officielle

L'exportation de médicaments visés à l'article 120, § 2, du Titre IX de la Ière Partie pour lesquels une déclaration a été octroyée ou demandée sur base de l'article 3, § 1er, 7°, de l'arrêté royal du 6 juin 1960 relatif à la fabrication, à la distribution en gros des médicaments et à leur dispensation, au moment de l'entrée en vigueur du présent arrêté, est autorisée aussi longtemps que cette déclaration octroyée sur base de l'article 3, § 1er, 7°, de l'arrêté royal du 6 juin 1960 susmentionné, est valable. Pour autant que le titulaire de la déclaration déclare qu'il introduira une demande d'autorisation, de préqualification ou d'avis telle que visée à l'article 120, § 2, du Titre IX de la Ière Partie dans les 5 ans après l'entrée en vigueur du présent arrêté, la déclaration peut être prolongée jusqu'à cette date. Pour autant qu'une demande d'autorisation, de préqualification ou d'avis telle que visée à l'article 120, § 2, a été introduite dans les 5 ans après l'entrée en vigueur du présent arrêté, les médicaments pour lesquels une déclaration a été octroyée sur base de l'article 3, § 1er, 7°, de l'arrêté royal du 6 juin 1960 susmentionné, ou qui a été prolongée sur base du présent article peuvent être exportés jusqu'à ce qu'une décision soit prise sur la demande d'autorisation, de préqualification ou d'avis.

BE Justel 2006A23298
Art. 277 2006A23298 14 DECEMBRE 2006. - Arrêté royal relatif aux médicaments à usage humain et vétérinaire - Partie 2 : Médicaments à usage vétérinaire (art. 141 à 285) et annexes. (NOTE : pour la première partie voir 2006-12-14/31 ) (NOTE : art. N4 et N4bis modifiés avec effet à une date indéterminée par AR 2018-06-27/13 , art. 6-7, 011; En vigueur : indéterminée )(NOTE : Consultation des versions antérieures à partir du 22-12-2006 et mise à jour au 25-09-2024) Ouvrir la source officielle

Les titulaires d'une autorisation de médicaments approuvés au moment de l'entrée en vigueur du présent arrêté sur base de l'article 3, § 1er, 7, de l'arrêté royal du 6 juin 1960 relatif à la fabrication, à la distribution en gros de médicaments et à leur dispensation, doivent introduire, au plus tard 1 an après l'entrée en vigueur du présent arrêté, une demande d'AMM conformément au présent arrêté. Pour autant qu'une demande d'AMM ait été introduite à cette date, les médicaments qui ont été approuvés sur base de l'article 3, § 1er, 7°, de l'arrêté royal du 6 juin 1960 susmentionné, peuvent rester sur le marché jusqu'à ce qu'il soit statué sur la demande d'AMM. Si le titulaire de l'autorisation n'a pas introduit de demande d'AMM dans le délai précité, l'autorisation octroyée sur base de l'article 3, § 1er, 7°, de l'arrête royal du 6 juin 1960 relatif à la fabrication, à la distribution en gros de médicaments et à leur dispensation, est retirée de plein droit. Le titulaire de l'autorisation est tenu de retirer le médicament du marché dans les six mois.

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Art. 278 2006A23298 14 DECEMBRE 2006. - Arrêté royal relatif aux médicaments à usage humain et vétérinaire - Partie 2 : Médicaments à usage vétérinaire (art. 141 à 285) et annexes. (NOTE : pour la première partie voir 2006-12-14/31 ) (NOTE : art. N4 et N4bis modifiés avec effet à une date indéterminée par AR 2018-06-27/13 , art. 6-7, 011; En vigueur : indéterminée )(NOTE : Consultation des versions antérieures à partir du 22-12-2006 et mise à jour au 25-09-2024) Ouvrir la source officielle

Les personnes agréées comme responsable en matière de pharmacovigilance des médicaments sur base des articles 28sexies, § 3, et 28septies, § 3, de l'arrêté royal du 3 juillet 1969 relatif à l'enregistrement des médicaments, restent agréées comme personne responsable en matière de pharmacovigilance des médicaments pour l'application des dispositions du Titre V de la Ire Partie et du Titre V de la Partie II.

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Art. 279 2006A23298 14 DECEMBRE 2006. - Arrêté royal relatif aux médicaments à usage humain et vétérinaire - Partie 2 : Médicaments à usage vétérinaire (art. 141 à 285) et annexes. (NOTE : pour la première partie voir 2006-12-14/31 ) (NOTE : art. N4 et N4bis modifiés avec effet à une date indéterminée par AR 2018-06-27/13 , art. 6-7, 011; En vigueur : indéterminée )(NOTE : Consultation des versions antérieures à partir du 22-12-2006 et mise à jour au 25-09-2024) Ouvrir la source officielle

Les personnes agréées comme personne qualifiée en matière de fabrication et d'importation des médicaments sur base de l'article 15 de l'arrêté royal du 6 juin 1960 relatif à la fabrication, à la distribution en gros de médicaments et à leur dispensation, restent agréées comme personne qualifiée en matière de fabrication et d'importation des médicaments pour l'application des dispositions du Titre VI de la Ire Partie et du Titre VI de la Partie II.

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Art. 280 2006A23298 14 DECEMBRE 2006. - Arrêté royal relatif aux médicaments à usage humain et vétérinaire - Partie 2 : Médicaments à usage vétérinaire (art. 141 à 285) et annexes. (NOTE : pour la première partie voir 2006-12-14/31 ) (NOTE : art. N4 et N4bis modifiés avec effet à une date indéterminée par AR 2018-06-27/13 , art. 6-7, 011; En vigueur : indéterminée )(NOTE : Consultation des versions antérieures à partir du 22-12-2006 et mise à jour au 25-09-2024) Ouvrir la source officielle

§ 1er. Le président, le vice-président et les autres membres nommés aux articles 1er et 2 de l'arrêté royal du 22 octobre 2002 portant nomination des membres de la Commission des médicaments, sont confirmés dans leur nomination comme président, vice-président et autres membres de la Commission pour les médicaments à usage humain, CMH, visée à l'article 122, § 1er, premier tiret, du Titre X de la Ière Partie jusqu'au 1er novembre 2008 au plus tard.

§ 2. Le président, le vice-président et les autres membres nommés aux articles 3 et 4 de l'arrêté royal du 22 octobre 2002 portant nomination des membres de la Commission des médicaments sont confirmés dans leur nomination comme président, vice-président et autres membres de la Commission pour les médicaments à usage vétérinaire, CMV, visée à l'article 247 du Titre X de la Partie II jusqu'au 1er novembre 2008 au plus tard.

BE Justel 2006A23298
Art. 281 2006A23298 14 DECEMBRE 2006. - Arrêté royal relatif aux médicaments à usage humain et vétérinaire - Partie 2 : Médicaments à usage vétérinaire (art. 141 à 285) et annexes. (NOTE : pour la première partie voir 2006-12-14/31 ) (NOTE : art. N4 et N4bis modifiés avec effet à une date indéterminée par AR 2018-06-27/13 , art. 6-7, 011; En vigueur : indéterminée )(NOTE : Consultation des versions antérieures à partir du 22-12-2006 et mise à jour au 25-09-2024) Ouvrir la source officielle

Les membres nommés à l'arrêté royal du 23 octobre 2001 portant nomination des membres de la Commission des Médicaments homéopathiques sont confirmés dans leur nomination comme membres de la Commission pour les médicaments homéopathiques à usage humain et à usage vétérinaire, HCM, vise à l'article 122, § 1er, deuxième tiret, du Titre X de la Ière Partie jusqu'au 1er janvier 2008 au plus tard.

BE Justel 2006A23298
Art. 282 2006A23298 14 DECEMBRE 2006. - Arrêté royal relatif aux médicaments à usage humain et vétérinaire - Partie 2 : Médicaments à usage vétérinaire (art. 141 à 285) et annexes. (NOTE : pour la première partie voir 2006-12-14/31 ) (NOTE : art. N4 et N4bis modifiés avec effet à une date indéterminée par AR 2018-06-27/13 , art. 6-7, 011; En vigueur : indéterminée )(NOTE : Consultation des versions antérieures à partir du 22-12-2006 et mise à jour au 25-09-2024) Ouvrir la source officielle

Le président, le président suppléant et le délégué du Directeur général de la DG Médicaments nommés à arrêté royal du 27 février 2003 portant nomination au sein de la commission consultative prévue à l'article 6 de l'arrêté royal du 6 juin 1960 relatif à la fabrication, à la distribution en gros de médicaments et à leur dispensation sont confirmés dans leur nomination comme président, président suppléant et délégué de l'Administrateur général de l'AFMPS de la Commission consultative visée à l'article 122, § 2 du Titre X de la Ière Partie jusqu'au 1er janvier 2008 au plus tard.

Les membres effectifs et suppléants nommés à l'arrêté ministériel du 17 mars 2003 portant nomination au sein de la commission consultative prévue à l'article 6 de l'arrêté royal du 6 juin 1960 relatif à la fabrication, à la distribution en gros de médicaments et à leur dispensation, sont confirmés dans leur nomination comme membres effectifs et suppléants de la Commission consultative visée à l'article 122, § 2, du Titre X de la Partie Iière jusqu'au 1er janvier 2008 au plus tard.

BE Justel 2006A23298
Art. 283 2006A23298 14 DECEMBRE 2006. - Arrêté royal relatif aux médicaments à usage humain et vétérinaire - Partie 2 : Médicaments à usage vétérinaire (art. 141 à 285) et annexes. (NOTE : pour la première partie voir 2006-12-14/31 ) (NOTE : art. N4 et N4bis modifiés avec effet à une date indéterminée par AR 2018-06-27/13 , art. 6-7, 011; En vigueur : indéterminée )(NOTE : Consultation des versions antérieures à partir du 22-12-2006 et mise à jour au 25-09-2024) Ouvrir la source officielle

Les jetons de présence pour les membres des Commissions visées aux articles 122 et 247 restent déterminés au taux et dans les conditions prévues en faveur des membres des Commissions permanentes du Ministère de la Santé publique et de la Famille, jusqu'à ce que les dispositions des articles 135, alinéa 1er, 3, et 257, alinéa 1er, 3, ne donnent plus lieu à une exécution.

BE Justel 2006A23298
Art. 285 2006A23298 14 DECEMBRE 2006. - Arrêté royal relatif aux médicaments à usage humain et vétérinaire - Partie 2 : Médicaments à usage vétérinaire (art. 141 à 285) et annexes. (NOTE : pour la première partie voir 2006-12-14/31 ) (NOTE : art. N4 et N4bis modifiés avec effet à une date indéterminée par AR 2018-06-27/13 , art. 6-7, 011; En vigueur : indéterminée )(NOTE : Consultation des versions antérieures à partir du 22-12-2006 et mise à jour au 25-09-2024) Ouvrir la source officielle

Notre Ministre de la Santé publique est chargé de l'exécution du présent arrêté.

ANNEXES.

Art. N1 . Annexe I. NORMES ET PROTOCOLES ANALYTIQUES, TOXICO-PHARMACOLOGIQUES ET CLINIQUES EN MATIERE D'ESSAIS DE MEDICAMENTS.

TABLE DES MATIERES.

Introduction et principes généraux.

Partie 1 : Exigences du dossier standardisé de demande d'AMM.

1. Module 1 : renseignements d'ordre administratif.

1.1. Table des matières.

1.2. Formulaire de la demande.

1.3. RCP, étiquetage et notice.

1.3.1. RCP.

1.3.2. Etiquetage et notice.

1.3.3. Maquettes et échantillons.

1.3.4. RCP déjà approuvés dans les Etats membres.

1.4. Informations concernant les experts.

1.5. Exigences spécifiques pour différents types de demandes.

1.6. Evaluation du risque pour l'environnement.

2. Module 2 : Résumés.

2.1. Table globale des matières.

2.2. Introduction.

2.3. Résumé global de la qualité.

2.4. Résumé détaillé non-clinique.

2.5. Résumé détaillé clinique.

2.6. Résumé non-clinique.

2.7. Résumé clinique.

3. Module 3 : Information chimique, pharmaceutique et biologique pour les médicaments contenant des substances chimiques et/ou biologiques actives.

3.1. Format et présentation.

3.2. Contenu : principes et exigences fondamentaux.

3.2.1. Substance(s) active(s).

3.2.1.1. Information générale et information relative aux matières de départ et aux matières premières.

3.2.1.2. Procédé de fabrication de la ou des substances actives.

3.2.1.3. Caractérisation de la ou des substances actives.

3.2.1.4. Contrôle de la ou des substances actives.

3.2.1.5. Normes ou substances de référence.

3.2.1.6. Conditionnement et système de fermeture de la substance active.

3.2.1.7. Stabilité de la ou des substances actives.

3.2.2. Produit fini.

3.2.2.1. Description et composition du produit fini.

3.2.2.2. Développement pharmaceutique.

3.2.2.3. Procédé de fabrication du produit fini.

3.2.2.4. Contrôle des excipients.

3.2.2.5. Contrôle du produit fini.

3.2.2.6. Normes ou substances de référence.

3.2.2.7. Conditionnement et fermeture du produit fini.

3.2.2.8. Stabilité du produit fini.

4. Module 4 : Rapports non-cliniques.

4.1. Format et présentation.

4.2. Contenu : principes et exigences fondamentaux.

4.2.1. Pharmacologie.

4.2.2. Pharmacocinétique.

4.2.3. Toxicité.

5. Module 5 : Rapports d'essais cliniques.

5.1. Format et présentation.

5.2. Contenu : principes et exigences fondamentaux.

5.2.1. Rapports d'essais biopharmaceutiques.

5.2.2. Rapports d'essais relatifs à la pharmacocinétique utilisant des biomatériaux humains.

5.2.3. Rapports d'essais pharmacocinétiques chez l'homme.

5.2.4. Rapports d'essais de pharmacodynamie chez l'homme.

5.2.5. Rapports d'essais d'efficacité et de sécurité.

5.2.5.1. Rapports d'essais cliniques contrôlés relatifs à l'indication invoquée.

5.2.5.2. Rapports d'essais cliniques non contrôlés, rapports d'analyses de données issues de plus d'un essai et autres rapports d'essais cliniques.

5.2.6. Rapports sur l'expérience après mise sur le marché.

5.2.7. Cahiers d'observation et listes individuelles de patients.

Partie II : Dossiers d'AMM et exigences spécifiques.

1. Usage médical bien établi.

2. Médicament essentiellement similaires.

3. Données supplémentaires exigées dans des situations spécifiques.

4. Médicaments biologiques similaires.

5. Associations médicamenteuses fixes.

6. Documentation pour des demandes d'autorisation dans des circonstances exceptionnelles.

7. Demandes mixtes d'AMM.

Partie III : Médicaments particuliers.

1. Médicaments biologiques.

1.1. Médicaments dérivés du plasma.

1.2. Vaccins.

2. Radiopharmaceutiques et précurseurs.

2.1. Radiopharmaceutiques.

2.2. Précurseurs radiopharmaceutiques à des fins de radiomarquage.

3. Médicaments homéopathiques.

4. Médicaments à base de plantes.

5. Médicaments orphelins.

Partie IV : Médicaments de thérapie innovante.

1. Médicaments de thérapie génique (humains et xénogéniques).

1.1. Diversité des médicaments de thérapie génique.

1.2. Exigences spécifiques concernant le module 3.

2. Médicaments de thérapie cellulaire somatique (humains et xénogéniques).

3. Exigences spécifiques pour les médicaments (humains et xénogéniques) de thérapie cellulaire somatique et de thérapie génique concernant les modules 4 et 5.

3.1. Module 4.

3.2. Module 5.

3.2.1. Essais de pharmacologie humaine et efficacité.

3.2.2. Sécurité.

4. Déclaration spécifique concernant les médicaments de xénotransplantation.

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