1992025254 25 SEPTEMBRE 1992. - Arrêté royal modifiant l'arrêté royal du 12 mars 1985 concernant les normes et protocoles applicables en matière d'essais de médicaments vétérinaires. (NOTE : consultation des versions antérieures à partir du 01-01-1990 et mise à jour au 28-11-2000)

M27. 1. Matières premères inscrites dans les pharmacopées.

Les monographies de la Pharmacopée européenne et à défaut, celles de la Pharmacopee belge ou de la pharmacopée de l'un des Etats membres s'imposent pour tous les produits y figurant.

Dans ce cas, la description des méthodes analytiques peut être remplacée par une référence détaillée à la pharmacopée en cause.

La référence à l'une quelconque des pharmacopées des pays tiers peut être autorisée si la substance n'est décrite ni dans la Pharmacopée européenne ni dans la pharmacopée nationale concernée. Dans ce cas, la monographie utilisee est alors produite, accompagnée, le cas échéant, d'une traduction faite sous la responsabilité du demandeur.

Les matières colorantes doivent, dans tous les cas, satisfaire aux exigences de la directive 78/25/CEE.

Les essais de routine à exécuter sur chaque lot de matière première doivent être déclarés dans la demande d'autorisation de mise sur le marché. Si d'autres essais que ceux mentionnés dans la pharmacopée sont utilisés, il faut fournir la preuve que les matières premières répondent aux exigences de qualité de cette pharmacopée.

Au cas où une spécification, ou d'autres dispositions, d'une monographie de la Pharmacopée européenne ou de la pharmacopée nationale d'un Etat membre de la CEE ne suffirait pas pour garantir la qualité du produit, le Ministre peut exiger du responsable de la mise sur le marché des spécifications plus appropriées.

Il en informe les autorités responables de la pharmacopée en cause. La personne responsable de la mise sur le marché du médicament fournit aux autorités de ladite pharmacopée les renseignements concernant la prétendue insuffisance de la monographie en question et des spécifications supplémentaires qui ont été appliquées.

Lorsqu'une matière première n'est décrite ni dans la Pharmacopée européenne, ni dans la pharmacopée d'un Etat membre de la Communauté européenne, la référence à une monographie d'une pharmacopée d'un pays tiers peut être acceptée; dans ce cas, le demandeur présentera une copie de la monographie accompagnée, si nécessaire, de la validation des procédures d'analyse contenues dans cette monographie et, le cas échéant, d'une traduction. Pour les principes actifs, il convient de présenter une démonstration de l'aptitude de la monographie à contrôler leur qualité de manière appropriée.

39 . 1. Sauf justification, des données issues d'études sur le terrain sont présentées à l'appui des recherches effectuées en laboratoire.

Le présent arrêté entre en vigueur le jour de sa publication au Moniteur belge.

39 . 2. Lorsque les essais de laboratoire ne parviennent pas à faire apparaître l'efficacité du produit, la seule conduite d'essais sur le terrain peut être acceptable.

PARTIE 9. Renseignements et documents relatifs aux contrôles d'innocuité et aux essais d'efficacité des médicaments immunologiques vétérinaires.

A. Introduction.

Art. M40 . Comme dans tout travail scientifique, le dossier des études relatives à l'innocuité et à l'efficacité doit comprendre une introduction permettant de situer le sujet et précisant les contrôles effectués conformément aux septième et huitième parties, suivie d'un résumé accompagné de références bibliographiques. Si l'un des contrôles ou des essais énumérés dans les septième et huitième parties fait défaut, une justification doit être fournie.

B. Etudes de laboratoire.

Art. M41 . Pour toute étude, il faut présenter

1. un résumé;

2. le nom de l'organisme qui a réalisé l'étude;

3. un plan expérimental détaillé avec la description des methodes suivies, des appareils et du matériel utilisés, de l'espèce, de la race ou de la souche des animaux, de leur catégorie et de leur origine, de leur identification et de leur nombre, des conditions d'environnement et d'alimentation adoptées en précisant, entre autres, s'ils sont exempts de germes pathogènes spécifiques et/ou d'anticorps spécifiques, la nature et la quantité des additifs contenus dans la nourriture, la dose, la voie, le plan et les dates d'administration et une description des méthodes statistiques utilisées;

4. pour les animaux témoins, il faut préciser s'ils ont reçu un traitement placebo ou non;

5. tous les renseignements généraux ou individuels et les résultats obtenus (avec les moyennes et les ecarts types), favorables et défavorables. Les données doivent être suffisamment détaillées de façon à permettre l'appréciation critique des résultats, indépendamment de l'interprétation qu'en donne l'auteur. Les données brutes doivent être présentées sous forme de tableau. A titre d'explication et d'exemple, les résultats peuvent être accompagnés de documents reproduisant les enregistrements, les microphotographies, etc.;

6. la nature, la fréquence et la durée des effets secondaires;

7. le nombre d'animaux sur lesquels les essais ont été interrompus avant terme ainsi que les motifs de cette interruption;

8. une analyse statistique des résultats, lorsqu'elle est impliquée dans la programmation des essais, et la variance entre les résultats;

9. l'apparition et l'évolution des éventuelles maladies intercurrentes;

10. toutes précisions sur les médicaments autres que celui mis à l'essai, administrés au cours de la période d'examen;

11. une discussion objective des résultats obtenus, aboutissant à des conclusions relatives à l'innocuité et à l'efficacité du médicament.

C. Etudes sur le terrain.

Art. M42 . Les renseignements concernant les études sur le terrain doivent être suffisamment détaillées pour permettre de formuler un jugement objectif, ils doivent comporter

1. un résumé;

2. le nom, l'adresse, la fonction et les qualifications de l'expérimentateur responsable;

3. le lieu et la date du traitement effectué, le nom et l'adresse du propriétaire du ou des animaux;

4. un plan experimental détaillé avec la description des méthodes suivies, des appareils et du matériel utilisés, de la voie, du plan et de la dose d'administration, des catégories d'animaux, de la durée de la période d'observation, de la réponse sérologique et des autres analyses effectuées sur les animaux après l'administration;

5. pour les animaux témoins, il faut préciser s'ils ont reçu un traitement placebo ou non;

6. l'identification des animaux traités et témoins (collective ou individuelle, selon les cas) avec espèce, race ou souche, âge, poids, sexe et état physiologique;

7. une brève description du mode d'élevage et d'alimentation, faisant état de la nature et de la quantité des additifs contenus dans la nourriture;

8. tous renseignements concernant des observations cliniques, performances ou résultats (avec les moyennes et les écarts-types); lorsque des contrôles et des mesures ont été pratiqués individuellement, les résultats individuels doivent être indiques;

9. toutes les observations cliniques et les résultats d'études, favorables ou défavorables, avec mention complète des observations cliniques et des résultats d'essais objectifs d'activité nécessaires à l'appréciation du médicament; les méthodes suivies doivent être indiquées ainsi que la signification des divers écarts observés;

10. les incidences sur les performances des animaux (par exemple, ponte, lactation, fécondité);

11. le nombre d'animaux sur lesquels les essais ont été interrompus avant terme ainsi que les motifs de cette interruption;

12. la nature, la fréquence et la durée des effets secondaires observés;

13. l'apparition et l'évolution des éventuelles maladies intercurrentes;

14. toutes précisions sur les médicaments autres que celui mis à l'essai, administrés avant ou pendant la réalisation du contrôle ou au cours de la période d'examen; une description détaillée de toute interaction observée;

15. une discussion objective des résultats obtenus, renfermant des conclusions relatives à l'innocuité et à l'efficacité du médicament.

D. Conclusions générales.

Art. M43 . Des conclusions générales concernant tous les contrôles et essais effectués conformément aux septième et huitième parties doivent être formulées. Elles doivent contenir une discussion objective concernant tous les résultats obtenus et aboutir à une conclusion sur l'innocuité et l'efficacité du médicament immunologique vétérinaire.

E. Références bibliographiques.

Art. M44. Les références bibliographiques citees dans le résumé visé au paragraphe A doivent faire l'objet d'une liste détaillée.

Préambule

Vu la loi du 25 mars 1964 sur les médicaments, notamment l'article 6, modifié par la loi du 21 juin 1983;

Vu l'arrêté royal du 3 juillet 1969 relatif à l'enregistrement des médicaments notamment l'article 2, modifié par les arrêtés royaux des 3 juillet 1984, 6 juillet 1987, 21 septembre 1987 et 6 avril 1988;

Vu l'arrêté royal du 12 mars 1985 concernant les normes et protocoles applicables en matiéres d'essais de médicaments vétérinaires, modifié par l'arrêté royal du 6 juillet 1987;

Vu la directive 92/18/CEE de la Commission du 20 mars 1992 modifiant l'annexe de la directive 81/852/CEE du Conseil relative au rapprochement des législations des Etats membres concernant les normes et les protocoles analytiques, toxicopharmacologiques et cliniques en matiére d'essais de médicaments vétérinaires;

Vu les lois sur le Conseil d'Etat, coordonnées le 12 janvier 1973, notamment l'article 3, § 1er, modifié par les lois des 9 août 1980, 16 juin 1989 et 4 juillet 1989;

Vu l'urgence;

Considérant qu'en exécution des directives européennes susmentionnées, il est urgent de confirmer immédiatement en droit belge les normes et les protocoles applicables aux médicaments vétérinaires afin de permettre aux demandeurs d'enregistrement de constituer un dossier approprié;

Sur la proposition de Notre Ministre de l'Integration sociale, de la Santé publique et de l'Environnement,

Fiche des modifications

Arrêté royal du 07-11-2000 publié le 28-11-2000

Article modifié : M27BIS

Arrêté royal du 20-10-1994 publié le 16-12-1994

Article modifié : 3M12

Notre Ministre de l'Intégration sociale, de la Santé publique et de l'Environnement est chargée de l'exécution du présent arrêté.

Annexe.

Art. M . INTRODUCTION.

Les renseignements et documents qui doivent être joints à la demande d'autorisation de mise sur le marché soumise en vertu de l'article 2 de l'arrêté royal du 3 juillet 1969 relatif à l'enregistrement des médicaments sont présentés conformément aux dispositions prévues par la présente annexe et en tenant compte des instructions formulées dans l'" Avis aux demandeurs d'autorisations de mise sur le marché de médicaments vétérinaires dans les Etats membres de la Communauté européenne ", publié par la Commission dans " La réglementation des médicaments dans la Communauté européenne, volume V : Les médicaments vétérinaires ".

Les demandeurs devront constituer le dossier de demande de mise sur le marché en tenant compte des notes explicatives de la Communauté européenne relatives à la qualité, la sécurité et l'efficacité des médicaments vétérinaires, publiées par la Commission dans " La réglementation des médicaments dans la Communauté européenne ".

Toute information utile pour l'évaluation du médicament concerné, qu'elle soit favorable ou défavorable, doit être jointe à la demande. Il convient notamment de fournir tous les détails pertinents concernant tout contrôle ou essai incomplet ou abandonné, relatif au médicament vétérinaire. De plus, une fois l'autorisation de mise sur le marché accordée, toute information relative à l'évaluation des risques/avantages qui ne se trouve pas dans la demande d'origine doit être communiquée immédiatement au Ministre qui a la Santé publique dans ses attributions, ci-après dénommé le Ministre.

Toutes les expériences sur des animaux doivent être exécutées en conformité avec la directive 86/609/CEE du Conseil, du 24 novembre 1986, concernant le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives des Etats membres relatives à la protection des animaux utilisés à des fins expérimentales ou à d'autres fins scientifiques (JO n° L 358 du 18 décembre 1986).

Les dispositions prévues au titre Ier de la présente annexe s'appliquent aux médicaments vétérinaires autres que les médicaments vétérinaires destinés à provoquer une immunité active ou passive ou à diagnostiquer l'état d'immunité.

Les dispositions prévues au titre II de la présente annexe s'appliquent aux médicaments vétérinaires destinés à être administrés à des animaux pour provoquer une immunité active ou passive ou pour diagnostiquer l'état d'immunité, ci-après dénommés " médicaments immunologiques vétérinaires ".

TITRE I. - Exigences relatives aux médicaments vétérinaires autres que les médicaments immunologiques vétérinaires. <Pour des raisons techniques cette annexe a été subdivisée en articles fictifs : M1-M44>

PARTIE 1. Résumé du dossier.

A. Renseignements d'ordre administratif.

Art. M1 . Le médicament vétérinaire faisant l'objet de la demande est identifié par son nom et par le nom du ou des principes actifs ainsi que par le dosage et la forme pharmaceutique, le mode et la voie d'administration et une description de la présentation finale du médicament pour la vente.

Le demandeur indique son nom et son adresse, le nom et l'adresse du ou des fabricants et des sites impliqués aux différérents stades de la production (incluant le fabricant du produit fini et le ou les fabricants du ou des principes actifs), et, le cas échéant, le nom et l'adresse de l'importateur.

Le demandeur indique le nombre et les titres des volumes de documentation présentés à l'appui de sa demande et, le cas échéant, les échantillons fournis.

Le demandeur joint aux renseignements d'ordre administratif un document prouvant que le fabricant est autorisé à produire les médicaments vétérinaires en question, défini à l'article 24 de la directive 81/851/CEE ou prévu par l'arrêté royal du 6 juin 1960 relatif à la fabrication, à la préparation et à la distribution en gros des médicaments et à leur dispensation, ainsi que la liste des pays où une autorisation a été délivrée, une copie de tous les résumés des caractéristiques du produit selon l'article 5bis de la direcctive 81/851/CEE tels qu'approuvés par les Etats membres, et la liste des pays dans lesquels une demande a été présentée.

B. Résumé des caractéristiques du produit.

Art. M2 . Le demandeur doit proposer une notice scientifique du produit, conformément à l'article 2quater de l'arrêté royal du 3 juillet 1969 relatif à l'enregistrement des médicaments.

En outre, le demandeur fournit un ou plusieurs échantillons ou des maquettes du modèle-vente du médicament vétérinaire accompagnés, s'il y a lieu, de la notice pour le public.

C. Rapports d'experts.

Art. M3 . Conformément à l'article 2 de l'arrêté royal du 3 juillet 1969 précité, des rapports d'experts doivent être présentés sur la documentation analytique, la documentation toxico-pharmacologique, la documentation relative aux résidus ainsi que la documentation concernant les essais cliniques.

Chaque rapport d'expert doit consister en une évaluation critique des divers contrôles et/ou essais pratiqués conformément au présent arrêté et doit faire apparaître toutes les données utiles pour cette évaluation. L'expert doit préciser si, à son avis, les garanties fournies en matière de qualité, d'innocuité et d'efficacité du médicament en cause sont suffisantes. Un simple résumé factuel n'est pas suffisant.

Toutes les données importantes sont résumées dan une annexe au rapport d'expert et, dans la mesure du possible, présentées sous forme de tableaux ou de graphiques. Le rapport d'expert et les résumés comprennent des références précises aux informations contenues dans la documentation de base.

Chaque rapport d'expert est rédigé par une personne qualifiée et expérimentée. Il est signé et daté par l'expert; il y est joint une brève description des diplômes, de la formation et des activités professionnelles de l'expert. Les liens professionnels de l'expert avec le demandeur sont déclarés.

PARTIE 2. Essais analytiques (physico-chimiques, biologiques ou microbiologiques) des médicaments vétérinaires autres que les médicaments immunologiques vétérinaires.

Art. M4 . Toutes les méthodes d'analyse doivent correspondre à l'état des connaissances scientifiques au moment du dépôt du dossier et être validées; les résultats des études de validation doivent être fournis.

La ou les méthodes d'analyse doivent être détaillées afin d'être reproductibles lors des contrôles effectués à la demande des autorités compétentes; le matériel particulier qui pourrait être employé doit faire l'objet d'une description suffisante, avec schéma éventuel à l'appui. Si nécessaire, le formule des réactifs de laboratoire doit être complétée par le mode de préparation. Pour des procédures d'analyse figurant dans la Pharmacopée européenne ou dans la pharmacopée d'un Etat membre de la Communauté européenne, cette description peut être remplacée par une référence précise à la pharmacopée en question.

A. Compositions qualitative et quantitative des composants.

Art. M5 . Les renseignements et documents qui doivent être joints à la demande d'autorisation, en vertu de l'article 2 de l'arrêté royal du 3 juillet 1969 relatif à l'enregistrement des médicaments, sont présentés conformément aux prescriptions suivantes.

37 . 3. L'efficacité d'un médicament vétérinaire immunologique doit être prouvée pour chaque catégorie d'espèce de destination et chaque voie d'administration en appliquant le mode d'administration préconisé. L'influence des anticorps naturels et des anticorps maternels sur l'efficacité d'un vaccin doit être appréciée d'une manière appropriée. Toute revendication relative au commencement et à la durée de la protection doit être étayée par des essais.

37 . 4. Pour les médicaments immunologiques vétérinaires plurivalents et ls associations médicamenteuses, l'efficacité de chacun des composants doit être démontrée. S'il est préconisé d'administrer le médicament en association avec un autre médicament vétérinaire, ou en même temps, il faut prouver leur comptabilité.

M12. 5. Ecotoxicité.

5.1. L'étude de l'écotoxicité d'un médicament vétérinaire a comme double objectif d'évaluer ses effets nocifs potentiels sur l'environnement et de rechercher toutes les précautions d'emploi qui peuvent permettre de réduire ces risques.

5.2. Il est obligatoire d'effectuer une évaluation de l'écotoxicité pour toute demande d'autorisation de mise sur le marché relative à un médicament vétérinaire autre que les demandes déposées conformrment aux dispositions de l'article 2, 8° b) de l'arrêté royal du 3 juillet 1969 relatif à l'enregistrement des médicaments.

5.3. Cette évaluation doit normalement être réalisée en deux étapes. Lors de la première étape, l'expérimentateur doit estimer l'étendue éventuelle de l'exposition à l'environnement du produit, de ses principes actifs ou de ses métabolites appropriés, en tenant compte

- des espèces de destination et du mode d'emploi proposé (par exemple traitement collectif ou individuel des animaux).

- du mode d'administration, notamment de la possibilité que le produit passe directement dans des écosystèmes,

- de l'excrétion éventuelle du produit, de ses principes actifs ou de ses métabolites appropriés, dans l'environnement par les animaux traités; de leur persistance dans ces excrétions;

- de l'élimination des déchets ou des produits non utilisés.

5.4. Lors de la seconde étape, il incombe à l'expérimentateur de décider s'il est necessaire d'effectuer des recherches complémentaires spécifiques sur ls effets du produit sur des ecosystèmes particuliers compte tenu de l'étendue et de la durée de l'exposition du produit à l'environnement et des renseignements sur ses propriétés physiques/chimiques, pharmacologiques et/ou toxicologiques obtenus au cours des autres essais et épreuves exigés par le présent arrêté.

5.5. Des recherches complémentaires peuvent être nécessaires en ce qui concerne

- le devenir et le comportement dans le sol;

- le devenir et le comportement dans l'eau et dans l'air;

- les effets sur ls organismes aquatiques;

- les effets sur d'autres organismes auxquels le médicament n'est pas destine.

Ces recherches complémentaires portant, selon le cas, sur le médicament vétérinaire et/ou la ou les substances actives et/ou les métabolisme excrétés, doivent être effectuées à l'aide des méthodes décrites à l'annexe V de l'arrêté royal du 24 mai 1982 réglementant la mise sur le marché de substances pouvant être dangereuses pour l'homme ou son environnement modifié par les arrêtés royaux des 14 février 1985 et 14 septembre 1989, ou, lorsqu'une finalité n'est pas couverte adéquatement, à l'aide d'autres methodes reconnues à l'échelle internationale. Le nombre d'essais réalisés, les types d'essais choisis et les critères d'appréciation des résultats dépendent de l'état des connaissances scientifiques au moment du dépôt du dossier.

CHAPITRE II. - Présentation des renseignements et documents.

Art. M13 . Comme dans tout travail scientifique, le dossier des expérimentations sur la sécurité doit comprendre

a) une introduction permettant de situer le sujet, accompagnée de toutes les donnees bibliographiques utiles;

b) la description détaillée de la substance à l'étude comprenant

- la dénomination commune internationale (DCI),

- la dénomination de l'Union internationale de chimie pure et appliquée (UICPA),

- le numero du Cheminal Abstract Service (CAS),

- la classification thérapeutique et pharmacologique,

- les synonymes et abréviations,

- la formule structurale,

- la formule moléculaire,

- le poids moléculaire,

- le degré de pureté,

- la composition qualitative et quantitative des impuretés,

- la description des propriétés physiques,

- le point de fusion,

- le point d'ébullition,

- la pression de vapeur,

- la solubilité dans l'eau et dans les solvants organiques exprimee en g/l, en indiquant la température,

- la densité,

- les spectres de réfraction, de rotation, etc.;

c) un plan experimental détaillé avec la justification de la suppression éventuelle de certains essais prévus ci-dessus, une description des methodes, des appareils et du matériel utilisés, en présisant l'espèce, la race et la souche des animaux et, si possible, leur nombre et les conditions d'hébergement et d'alimentation adoptées, en mentionnant, entre autres, s'ils sont exempts de germes pathogènes specifiques (SPF);

d) tous les résultats obtenus, favorables et défavorables. Les données originales détaillées de façon à permettre l'appréciation critique des résultats, indépendamment de l'interprétation qu'en donne l'auteur. A titre d'explication, les résultats peuvent être accompagnés d'exemples;

e) une analyse statistique des résultats, lorsqu'elle s'impose compte tenu de la programmation des essais et des écarts obtenus;

f) une discussion objective des résultats aboutissant à des conclusions relatives à la sécurité du produit sur les marges de sécurité chez l'animal soumis à l'essai et l'animal de destination et sur ses effets secondaires possibles, son champ d'application, les doses actives et les incompatibilités éventuelles;

g) une description détaillée et une discussion approfondie des résultats de l'étude portant sur l'innocuité des résidus dans les denrées alimentaires et de leur pertinence pour l'appréciation des dangers que présentent ces résidus pour l'homme. Cette discussion doit être suivie de propositions visant à garantir que tout danger pour l'homme est écarté grâce à l'application de critères d'appréciation reconnus au plan international, comme la dose sans effet chez l'animal et de propositions relatives à un facteur de sécurité et à la dose journalière acceptable (DJA);

b) une discussion approfondie de tous les dangers auxquels sont exposées les personnes chargées de la préparation et de l'administration du médicament aux animaux, suivie de propositions de mesures appropriées pour réduire ces dangers;

i) une discussion approfondie de tous les danges possibles auxquels l'emploi du medicament dans les conditions proposées expose l'environnement, suivie de propositions de mesures appropriées pour réduire ces dangers;

j) tous les éléments nécessaires pour éclairer le mieux possible le clinicien sur l'utilité du produit proposé. La discussion sera complétée par des suggestions relatives aux effets secondaires et aux possibilités de traitement des intoxications aiguës chez l'animal de destination;

k) un rapport d'expert conclusif contenant une analyse critique détaillée des informations visées ci-dessus, élaborée à la lumière de l'état des connaissances scientifiques au moment du dépôt du dossier et accompagnée d'un résumé détaillé de tous les essais de sécurité pertinents et de références bibliographiques exactes.

B. Etude des résidus.

CHAPITRE I. - Conduite des essais.

Art. M14 . (cet article est subidivisé comme suit : 1M14 -2M14)

37 . 5. Chaque fois qu'un médicament fait partie d'un plan de vaccination recommande par le demandeur, l'effet activateur ou amplificateur ou la contribution du produit à l'efficacité du plan dans son ensemble doit être démontré.

37 . 6. Il faut utilisr une dose correspondant à la quantité de produit préconisée dans le mode d'emploi et dont le titre ou l'activité est minimal qui fait l'objet de la demande d'autorisation.

37 . 7. Les échantillons sur lesquels sont pratiqués les essais d'efficacité doivent être prélevés dans un ou des lots produits conformément au procédé de fabrication décrit dans la demande d'autorisation de mise sur le marché.

37 . 8. Pour les médicaments immunologiques vétérinaires administrés à des animaux à des fins de diagnostic, le demandeur doit indiquer comment il convient d'interprêter les réactions au produit.

C. Essais de laboratoire.

Art. M38 . (cet article est subdivisé comme suit : 1M38 - 2M38)

29 . 9. Constance entre les lots.

La reproductibilité d'un lot à l'autre de l'efficacité du produit et de sa conformité aux spécifications doit être garantie par des contrôles de la teneur en principe actif pratiqués, soit sur le produit final en vrac, soit sur chaque lot de produit fini, à l'aide de méthodes in vitro ou in vivo, comportant si possible des produits de référence appropriés, avec un intervalle de confiance adéquat; dans certains cas exceptionnels, ces contrôles peuvent avoir lieu à une étape intermédiaire, la plus tardive possible, du procédé de fabrication.

F. Essais de stabilité.

Art. M30 . Les renseignements et documents qui doivent être joints à la demande d'autorisation en vertu de l'article 2 de l'arrêté royal du 3 juillet 1969 relatif à l'enregistrement des médicaments sont présentés conformément aux prescriptions suivantes.

Le demandeur est tenu de décrire les recherches ayant permis de déterminer la durée de validité proposée. Ces recherches doivent toujours être des études en temps réel; elles dovent, en outre, porter sur un nombre suffisant de lots produits selon le procédé décrit ainsi que sur des produits conservés dans le ou les récipients finals; ces études comportent des essais de stabilité biologique et physicochimique.

Les conclusions doivent contenir les résultats des analyses justifiant la durée de validité proposée dans toutes les conditions de conservations proposées.

Dans le cas de produits administrés dans des aliments, il est nécessaire de fournir également des renseignements concernant la durée de validité du produit aux différentes étapes du mélange, celui-ci étant effectué conformément au mode d'emploi préconisé.

Lorsqu'un produit fini doit être reconstitué avant administration, il convient de préciser la durée de validité proposée pour le produit reconstitué conformément au mode d'emploi préconisé. Il convient de présenter des données à l'appui de la durée de validité proposée pour le produit reconstitué.

PARTIE 7. Essais d'innocuité.

A. Introduction.

Art. M31 . (cet article est subidivisé comme suit : 1M31-3M31)