1992025253 22 SEPTEMBRE 1992. - Arrêté royal modifiant l'arrêté royal du 16 septembre 1985 concernant les normes et protocoles applicables en matière d'essais de médicaments à usage humain.

_ Les annexes 1, 2 et 3 de l'arrêté royal du 16 septembre 1985 concernant les normes et protocoles applicables en matière d'essais de médicaments à usage humain sont remplacées par l'annexe au présent arrêté.

4 . A. Exigences générales.

Les renseignements cliniques doivent permettre de se faire une opinion suffisamment fondée et scientifiquement valable sur la question de savoir si le médicament répond aux critères de délivrance d'une autorisation de mise sur le marché. C'est pourquoi il est exigé en premier lieu que soient communiqués les résultats de tous les essais cliniques effectués, aussi bien favorables que défavorables.

Les essais cliniques doivent toujours être précédés d'essais pharmacologiques et toxicologiques suffisants, effectués sur l'animal selon les dispositions de la troisième partie de la présente annexe. L'investigateur doit prendre connaissance des conclusions des études pharmacologiques et toxicologiques. Par conséquent, le demandeur doit lui fournir au minimum la brochure de l'investigateur comportant toutes les informations pertinentes connues avant le début d'un essai clinique : les données chimiques, pharmaceutiques et biologiques, les données toxicologiques, pharmacocinétiques et pharmacodynamiques chez les animaux et les résultats d'essais menés chez l'homme antérieurement, avec suffisamment d'informations pour justifier le type, la taille et la durée de l'essai proposé; sur demande, les rapports pharmacologique et toxicologique complets doivent être fournis. Pour les matériaux d'origine humaine ou animale, tous les moyens disponibles doivent être mis en oeuvre afin d'assurer la non-transmission d'agents infectieux avant le commencement de l'essai.

Le présent arrêté entre en vigueur le jour de sa publication au Moniteur belge.

4 . B. Conduite des essais.

1. Bonnes pratiques cliniques.

1.1. Toutes les phases des essais cliniques, y compris les études de biodisponibilité et de bioéquivalence, doivent être planifiées et mises en oeuvre et faire l'objet de rapports conformément aux bonnes pratiques cliniques.

1.2. Tous les essais cliniques sont réalisés conformément aux principes éthiques prévus par la version en vigueur de la déclaration d'Helsinki. En principe, le consentement éclaire doit être donné librement par chaque sujet participant à un essai clinique et consigné.

Le protocole d'essai (y compris sa conception du point de vue statistique), les techniques mises en oeuvre et la documentation sont soumises par le promoteur et/ou l'investigateur pour avis au comité d'éthique approprié. Les essais ne peuvent commencer avant que ce comité n'ait émis son avis par écrit.

1.3. Dans le cadre d'un essai clinique, il est nécessaire de formaliser a priori et par écrit l'organistion, la conduite, le recueil des données, les documents et les procédures de vérification.

1.4. Dans le cas des médicaments radiopharmaceutiques, les essais cliniques sont placés sous la responsabilité d'un médecin autorisé à utiliser des radionucléides à des fins médicales.

2. Archivage.

La personne responsable de la mise sur le marché du médicament prend les mesures nécessaires à l'archivage de la documentation

a) L'investigateur conserve une liste des codes d'identification des patients pendant au moins 15 ans après l'achevement ou l'interruption de l'essai;

b) Les dossiers des malades et les autres données de base sont conservés aussi longtemps que l'hôpital, l'institution ou le cabinet de consultation le permettent;

c) Le promoteur ou autre propriétaire des données conserve toute autre documentation relative à l'essai aussi longtemps que le médicament est autorisé. Cela comprendra

- le protocole, y compris la justification, les objectifs, les méthodes statistiques et la méthodologie de l'essai, de même que les conditions dans lesquelles l'essai a été réalisé et géré et les renseignements relatifs au médicament étudié, ainsi que le médicament de référence et le placebo,

- les procédures opératoires standard,

- tous les avis écrits relatifs au protocole et aux techniques mises en oeuvre,

- la brochure de l'investigateur,

- le cahier d'observation de chaque sujet participant à l'essai,

- le rapport final,

- le(s) certificat(s) d'audit, si disponible(s);

d) Le rapport final est consrvé par le promoteur ou le propriétaire suivant pendant cinq ans après que le médicament ne soit plus autorisé.

Tout changement de propriété des données doit être documenté.

Si requis, toutes les données et tous les documents doivent être mis à la disposition du Ministre.

Notre Ministre de l'Intégration sociale, de la Santé publique et de l'Environnement est chargée de l'exécution du présent arrêté.

Annexe.

Art. N . INTRODUCTION.

Les renseignements et documents qui doivent être joints à la demande d'autorisation introduite en vertu de l'article 2 de l'arrêté royal du 3 juillet 1969 relatif à l'enregistrement des médicaments sont présentés en quatre parties, conformément aux prescriptions de la présente annexe et en tenant compte des lignes directives publiées par la Commission des Communautés européennes dans " La réglementation des médicaments dans la Communauté européenne ", volume II : " Avis aux demandeurs d'autorisation de mise sur le marché de médicaments à usage humain dans les Etats membres de la Communauté européenne ".

Lorsqu'ils préparent le dossier de demande d'autorisation de mise sur le marché, les demandeurs tiennent compte des notes explicatives communautaires relatives à la qualité, la sécurité et l'efficacité des médicaments publiées par la Commission dans " La réglementation des médicaments dans la Communauté européenne ", Volume III et ses suppléments : " Notes explicatives sur la qualité, la sécurité et l'efficacité des médicaments à usage humain ".

Toute information relative à l'évaluation du médicament concerné est jointe à la demande, qu'elle soit favorable ou défavorable au produit. Sont notamment fournis tous les renseignements pertinents sur chaque essai pharmacotoxicologique ou clinique incomplet ou interrompu relatif au médicament. En outre, afin de pouvoir évaluer le rapport bénéfice-risque de manière continue, après autorisation de mise sur le marché, toute donnée modifiant le contenu du dossier, toute nouvelle information qui ne se trouve pas dans le dossier original et tous les rapports de pharmacovigilance sont transmis au Ministre qui a la Santé publique dans ses attributions, ci-après dénommé le Ministre.

La présente annexe contient des paragraphes à caractère général dont les dispositions s'appliquent à toutes les catégories de médicaments auxquels s'ajoutent des paragraphes définissant les dispositions spéciales supplémentaires pour les médicaments radiopharmaceutiques ou les médicaments biologiques, tels que les vaccins, sérums, toxines, produits allergènes, les médicaments dérivés du sang ou du plasma humains. Les dispositions spéciales supplémentaires relatives aux médicaments biologiques s'appliquent également aux médicaments obtenus à l'aide des procédés mentionnés à la liste A et au premier tiret de la liste B de l'année de la directive 87/22/CEE.

Les essais sur les animaux doivent être exécutés en conformité avec la directive 86/609/CEE du Conseil (JO n° L 358 du 18.12.1986).

Art. N1 . 1 PARTIE. - Résumé du dossier.

4 . C. Présentation des résultats.

1. Les renseignements fournis concernant chaque essai clinique doivent être suffisamment détaillés pour permettre un jugement objectif

- le protocole, y compris la justification, les objectifs, les méthodes statistiques et la méthodologie de l'essai, de même que les conditions dans lesquelles l'essai a été réalisé et géré et les renseignements relatifs au médicament étudié;

- le(s) certificat(s) d'audit, si disponible(s);

- la liste des investigateurs; chaque investigateur indique ses nom, adresse, fonctions, titres, activités hospitalières et le site où l'essai a été réalisé; il présente séparément l'information sur chaque patient avec le cahier d'observation de chaque sujet participant à l'essai;

- le rapport final, signé par l'investigateur et, en cas d'essai multicentrique, par tous les investigateurs, ou à défaut, par l'investigateur principal.

2. Les renseignements relatifs aux essais cliniques cités ci-dessus sont transmis au Ministre. Cependant, en accord avec le Ministre, le demandeur peut omettre une partie de cette information. La documentation complète est alors mise à la disposition du Ministre sur demande.

3. Les observations cliniques doivent être résumées pour chaque essai, en indiquant

a) le nombre des patients traités, avec répartition par sexe;

b) la sélection et la composition par âge des groupes faisant l'objet de l'examen et des essais comparatifs;

c) le nombre de patients ayant interrompu les essais avant terme ainsi que les motifs de cette interruption;

d) lorsque des essais contrôlés ont été effectués dans les conditions mentionnées ci-dessus, si le groupe expérimental de contrôle

- n'a été soumis à aucune thérapeutique;

- a reçu un placebo;

- a reçu un médicament à effet connu;

- a reçu un traitement autre que médicamentaux;

e) la fréquence des effets secondaires constatés;

f) des précisions sur les sujets présentant des susceptibilités particulieres (vieillards, enfants, femmes enceintes ou en période d'activité génitale), ou dont l'état physiologique ou pathologique est à prendre en considération;

g) des paramètres ou critères d'évaluation de l'efficacité et les résultats en fonction de ces paramètres;

h) une appréciation statistique des résultats, lorsqu'elle est impliquée par la programmation des essais, et la variabilité.

4. L'Investigateur doit, dans ses conclusions de l'essai, se prononcer sur l'innocuité dans les conditions normales d'emploi et la tolérance, l'efficacité du produit avec toutes précisions utiles sur les indications et contre-indications, la posologie et la durée moyenne du traitement, ainsi que, le cas échéant, les précautions particulières d'emploi et les signes cliniques du surdosage. Dans son rapport sur une étude multicentrique, l'investigateur principal doit, dans ses conclusions, se prononcer sur la sécurité et l'efficacité du médicament étudié au nom de tous les centres impliqués.

5. En outre, l'investigateur doit toujours signaler les observations faites sur

a) les phénomènes éventuels d'accoutumance, de toxicomanie ou de sevrage;

b) les interactions constatées avec d'autres médicaments administrés simultanément;

c) les critères sur la base desquels certains patients ont été exclus des essais;

d) les décès qui ont lieu pendant l'essai ou la période de suivi.

6. Les renseignements concernant une association médicamenteuse nouvelle doivent être identique à ceux prévus pour un nouveau médicament et justifier l'association par rapport à l'innocuité et à l'efficacité.

7. Si des données font totalement ou partiellement défaut, il faut le justifier. Au cas où des effets imprévus apparaissent au cours des essais cliniques, de nouvelles études précliniques toxicologiques et pharmacologiques doivent être réalisées et analysées en conséquence.

Si le médicament est destiné à une administration prolongée, des renseignements doivent être fournis sur les éventuelles modifications survenues dans l'action pharmacologique après des administrations répétées et sur la détermination de la posologie pour une administration prolongée.

4 . D. Pharmacologie clinique.

1. Pharmacodynamique.

L'action pharmacodynamique corrélée à l'efficacité doit être démontrée, y compris

- la relation dose-effet et son évolution avec le temps;

- la justification de la posologie et des conditions d'administration;

- le mode d'action, si possible.

Les actions pharmacodynamiques non corrélées à l'efficacité doivent être décrites.

La démonstration d'un effet pharmacodynamique chez l'homme ne suffit pas à elle seule à justifier des conclusions quant à un éventuel effet thérapeutique.

2. Pharmacocinétique.

Les caractéristiques pharmacocinétiques suivantes doivent être décrites

- absorption (vitesse et intensité);

- distribution;

- métabolisme;

- excrétion.

Il faut décrire les caractéristiques importantes au plan clinique, telles que les implications des données cinétiques sur la posologie, notamment pour les patients à risque, et les différences entre l'homme et les espèces animales utilisées pour les études précliniques.

3. Interactions.

Si le médicaments doit être couramment utilisé simultanément avec d'autres médicaments, des renseignements doivent être donnés sur les essais d'administration conjointe efectués pourmettre en évidence d'éventuelles modifications de l'action pharmacologique.

S'il existe des interactions pharmacodynamiques et/ou pharmacocinétiques entre la substance et d'autres médicaments ou des substances comme l'alcool, la caféine, le tabac ou la nicotine, susceptibles d'être pris simultanémement, ou si de telles interactions sont vraisemblables, elles doivent être décrites et discutées, en particulier sous l'angle de la pertinence clinique et de la relation avec l'énoncé concernant les interactions médicamenteuses dans la notice scientifique du produit.

4 . E. Biodisponibilité/bioequivalence.

L'évaluation de la biodisponibilité doit être entreprise dans tous les cas où elle s'impose, par exemple lorsque la dose thérapeutique est proche de la dose toxique ou que les essais précédents ont fait apparaître de anomalies pouvant être en relation avec des propriétés pharmacodynamiques, par exemple une absorption variable.

En outre, l'évaluation de la biodisponibilité sera entreprise si cela s'avère nécessaire pour demontrer la bioéquivalence pour les médicaments vises à l'article 2, 8° a (a.1) premier, deuxième et troisième tirets de l'arrêté royal du 3 juillet 1969 relatif à l'enregistrement des médicaments.

4 . F. Efficacité et sécurité cliniques.

1. D'une manière générale, les essais cliniques doivent être effectués sous forme d'essais contrôlés et, si possible, randomisés; toute autre manière de procéder doit être justifiée. Le traitement attribue au groupe contrôle peut varier selon les cas; ce choix peut être influencé par des considérations d'ordre éthique. Ainsi, il peut parfois être plus intéressant de comparer l'efficacité d'un nouveau médicament à celui d'un médicament dont la valeur thérapeutique est déjà communément connue, plutôt qu'à l'effet d'un placebo.

Dans la mesure du possible, et en particulier lorsque le critère d'évaluation est d'appréciation subjective, il faut prendre des mesures pour éviter le biais, notamment des méthodes de randomisation et de double insu.

2. Le protocole de l'essai doit comporter la description détaillée des méthodes statistiques mises en oeuvre, le nombre de patients participant à l'essai et les raisons de leur participation (y compris le calcul de la valeur statistique de l'essai), le niveau de signification utilisé et la description de l'unité de calcul statistique. Les mesures prises pour éviter le biais, notamment les méthodes de randomisation, sont documentées. Le recours à un grand nombre de patients au cours d'un essai ne doit en aucun cas être considéré comme pouvant remplacer un essai contrôlé bien exécuté.

3. Des déclarations cliniques sur l'efficacité et sur l'innocuité d'un médicament dans les conditions normales d'emploi, qui ne sont pas étayées scientifiquement, ne peuvent être acceptées comme preuves valables.

4. La valeur des renseignements concernant l'efficacité et l'innocuité d'un médicament dans les conditions normales d'emploi est fortement rehaussée si ces renseignements émanente de plusieurs investigateurs compétents et indépendants.

5. Pour les vaccins et sérums, l'état immunologique et l'âge de la population participant à l'essai et l'épidemiologie locale sont d'une importance capitale; ils doivent être suivis durant l'essai et décrits en détail.

Pour les vaccins vivants atténués, les essais cliniques doivent être planifiés de maniere à mettre en évidence une transmission potentielle de l'agent immunisant de personnes vaccinées à des personnes non vaccinées. Si la transmission est possible, la stabilité généotypique et phénmotypique de l'agent immunisant doit être etudiée.

Pour les vaccins et les produits allergènes, le suivi comprend des essais immunologiques appropriés, le cas échéant, des titrages d'anticorps.

6. La pertinence des différents essais pour évaluer la securité et la validité des méthodes d'évaluation doivent être discutées dans le rapport d'expert.

7. Les événements indésirables, y compris les mesures de biologie clinique anormales, doivent être présentés séparément pour chaque sujet et seront discutés, notamment

- de manière globale

et

- en fonction de la nature, de la gravité et de la causalité des effets.

8. Une évaluation critique de la sécurite relative, compte tenu des effets indésirables, doit être effectuée à propos

- de l'affection traitée;

- des autres démarches thérapeutiques;

- des caractéristiques particulières des sous-groupes de patients;

- des données précliniques de toxicologie et de pharmacologie.

9. Des recommandations doivent étre faites quant aux conditions d'utilisation, dans le but de diminuer l'incidence des effets indésirables.

4 . G. Documentation pour les demandes d'autorisation dans des circonstances exceptionnelles.

Lorsque, pour certaines indications thérapeutiques, le demandeur peut démontrer qu'il pas en mesure de fournir des renseignements complets sur l'efficacité et l'innocuité dans les conditions normales d'emploi parce que

- les indications prévues pour les produits en cause se présentent si rarement que le demandeur ne peut raisonnablement être tenu de fournir les renseignements complets

ou

- l'etat d'avancement de la science ne permet pas de donner les renseignements complets

ou

- des principes de déontologie médicale, communément admis, interdisent de recueillir ces renseignements,

l'autorisation de mise sur le marché peut être delivrée avec les réserves suivantes

a) le demandeur doit mener à son terme un programme d'essais défini dans le délai fixe par le Ministre dont les résultats serviront à une réévaluation du rapport bénéfice-risque;

b) le médicament en question en doit pouvoir être délivré que sur prescription médicale et, le cas echéant, son administration peut n'être autorisée que sous contrôle médical strict, éventuellement en milieu hospitalier, et pour un médicament radiopharmaceutique, par une personne autorisée;

c) la notice et toute information médicale doivent attirer l'attention du médecin sur le fait que, sous certains aspects, nommément désignés, il n'existe pas encore suffisamment de renseignements sur le médicament en question.

4. H. Expérience après mise sur le marche.

1. Si le médicament est déjà autorisé dans d'autres pays, les informations sur les effets indésirables du médicament en question et de médicaments contenant le ou les mêmes principes actifs doivent être fournies, avec les chiffres d'utilisation dans ces pays. Des informations provenant d'études a l'échelle mondiale relatives à l'innocuité du médicament sont également fournies.

Dans ce contexte, un effet indésirable d'un médicament est une réaction nocive et non voulue, se produisant aux doses utilisées chez l'homme pour la prophylaxie, le diagnostic ou le traitement d'une maladie ou la modification d'une fonction physiologique.

2. Dans le cas de vaccins déjà autorisés dans d'autres pays, des informations sur le suivi de sujets vaccinés sont fournies lorsque celles-ci sont disponibles, afin que soit évaluée l'incidence de l'affection en question, en comparaison avec un groupe de personnes non vaccinées.

3. Pour les produits allergènes, la reaction en periode d'exposition accrue à l'antigène doit être décrite.

Préambule

Vu la loi du 25 mars 1964 sur les médicaments, notamment l'article 6, modifié par la loi du 21 juin 1983;

Vu l'arrêté royal du 3 juillet 1969 relatif à l'enregistrement des médicaments notamment l'article 2, modifié par les arrêtés royaux des 3 juillet 1984, 6 juillet 1987, 21 septembre 1987 et 6 avril 1988;

Vu l'arrêté royal du 16 septembre 1985 concernant les normes et protocoles applicables en matière d'essais de médicaments à usage humain, modifié par l'arrêté royal du 6 juillet 1987;

Vu la directive 91/507/CEE de la Commission du 19 juillet 1991 modifiant l'annexe de la directive 75/318/CEE du Conseil relative au rapprochement des législations des Etats membres concernant les normes et protocoles analytiques, toxico-pharmacologiques et cliniques en matière d'essais des médicaments;

Vu les lois sur le Conseil d'Etat, coordonnées le 12 janvier 1973, notamment l'article 3, § 1er, modifié par les lois du 9 août 1980, 16 juin 1989 et 4 juillet 1989;

.....

Considérant qu'en exécution des directives CEE susmentionnées, il est urgent de confirmer immédiatement en droit belge les normes et protocoles applicables aux médicaments à usage humain afin de permettre aux demandeurs d'enregistrement de constituer un dossier approprié;

Sur la proposition de Notre Ministre de l'Intégration sociale, de la Santé publique et de l'Environnement,

.....