Agency appeal allowed; reimbursement-order for pembrolizumab in endometrial carcinoma quashed and remanded for on-label/off-label fact-finding.

Şedinţa publică din data de 3 iunie 2025

Asupra recursului de faţă;

Din examinarea lucrărilor din dosar, constată următoarele:

I. Circumstanţele cauzei

1. Obiectul cererii de chemare în judecată

Prin cererea de chemare în judecată iniţială înregistrată la data de 07.03.2024 pe rolul Curţii de Apel Bucureşti, secţia a IX-a contencios administrativ şi fiscal sub nr. x/2024 reclamanta A., în contradictoriu cu pârâţii GUVERNUL ROMÂNIEI, MINISTERUL SĂNĂTĂŢII, CASA NAŢIONALĂ DE ASIGURĂRI DE SĂNĂTATE şi AGENŢIA NAŢIONALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI A DISPOZITIVELOR MEDICALE a solicitat ca prin hotărârea ce se va pronunţa să se dispună:

- în principal, obligarea pârâţilor la includerea în Lista cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, aprobată prin Hotărârea Guvernului nr. 720/2008, în regim de compensare 100%, a medicamentului pembrolizumab (denumire comercială keytruda) pentru indicaţia terapeutică carcinom endometrial, şi

- în subsidiar, obligarea pârâtei Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România la evaluarea medicamentului pembrolizumab (denumire comercială keytruda) pentru extinderea indicaţiilor terapeutice din Lista cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, aprobată prin Hotărârea Guvernului nr. 720/2008 şi pentru indicaţia terapeutică carcinom endometrial.

2. Soluţia instanţei de fond

Prin sentinţa civilă nr. 1511 din data de 24 septembrie 2024, Curtea de Apel Bucureşti, secţia a IX-a contencios administrativ şi fiscal a hotărât următoarele: a respins ca neîntemeiată excepţia lipsei calităţii procesuale active; a respins ca neîntemeiate excepţiile lipsei calităţii procesuale pasive invocate de pârâţii Ministerul Sănătăţii, Casa Naţională de Asigurări de Sănătate şi Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România; a respins ca neîntemeiată excepţia prematurităţii/inadmisibilităţii cererii invocată de către pârâtul Guvernul României; a respins excepţia inadmisibilităţii cererii invocată Ministerul Sănătăţii ca neîntemeiată; a obligat pârâta Agenţia Naţională a Medicamentului şi Dispozitivelor Medicale să iniţieze, din oficiu, procedura de evaluare a tehnologiilor medicale în vederea includerii medicamentului Pembrolizumab (denumite comercială - Keytruda) în lista cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii pe bază de prescripţie medicală pentru indicaţia terapeutică CARCINOM ENDOMETRIAL; a respins în rest acţiunea formulată de reclamanta A., în contradictoriu cu pârâţii AGENŢIA NAŢIONALĂ A MEDICAMENTULUI ŞI A DISPOZITIVELOR MEDICALE, CASA NAŢIONALĂ DE ASIGURĂRI DE SĂNĂTATE, GUVERNUL ROMÂNIEI şi MINISTERUL SĂNĂTĂŢII, ca neîntemeiată.

3. Calea de atac exercitată în cauză

Împotriva sentinţei civile menţionate anterior, a declarat recurs pârâta Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România, întemeiat pe dispoziţiile art. 488 alin. (1) pct. 8 din C. proc. civ., solicitând admiterea recursului, casarea sentinţei civile nr. 1511/24.09.2024, în ceea ce priveşte obligarea recurentei "să iniţieze, din oficiu, procedura de evaluare a tehnologiilor medicale în vederea includerii medicamentului Pembrolizumab (denumite comercială - Keytruda) în lista cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii pe bază de prescripţie medicală pentru indicaţia terapeutică CARCINOM ENDOMETRIAL", ca fiind nelegală din prisma aplicării greşite a cadrului legislativ din speţa de faţă, iar în rejudecare să dispuneţi admiterea excepţiei lipsei calităţii procesuale active a reclamantei şi pe fond respingerea cererii de chemare în judecată ca lipsită de interes actual şi, în subsidiar, ca neîntemeiată.

Recurenta-pârâtă a prezentat situaţia de fapt, arătând că medicamentul Keytruda (DCI Pembrolizumab) este deţinut de către compania B., conform autorizaţiei de punere pe piaţă din 17.07.2015, emisă în baza deciziilor Comisiei Europene acordate raportat la procedura centralizată, în condiţiile Regulamentului nr. 726/2004 al Parlamentului European şi al Consiliului din 31 martie 2004 de stabilire a procedurilor la nivelul Uniunii privind autorizarea şi supravegherea medicamentelor de uz uman şi veterinar şi de instituire a unei Agenţii Europene pentru Medicamente şi a menţionat indicaţiile terapeutice pentru care acest medicament este autorizat.

A menţionat, de asemenea, faptul că dintre indicaţiile aprobate la nivel centralizat (şi reflectate în Rezumatul caracteristicilor produsului) pentru medicamentul cu DCI Pembrolizumab (denumire comercială Keytruda), două dintre ele vizează carcinomul endometrial.

Aceste indicaţii sunt:

a. "KEYTRUDA este indicat în monoterapie pentru tratamentul următoarelor tumori MSI-H sau dMMR, la adulţi cu: (...)- carcinom endometrial avansat sau recurent, care prezintă progresie a bolii în timpul sau după tratamentul anterior cu o terapie care conţine săruri de platină, indiferent de setarea administrării acesteia, şi care nu sunt eligibili pentru intervenţia chirurgicală curativă sau radiaţii;"

b. "KEYTRUDA este indicat în asociere cu lenvatinib pentru tratamentul carcinomului endometrial avansat sau recurent, la adulţi care prezintă progresie a bolii în timpul sau după tratamentul anterior cu o terapie care conţine săruri de platină, indiferent de setarea administrării acesteia, şi care nu sunt eligibili pentru intervenţia chirurgicală curativă sau radiaţii."

În această situaţie, din documentele medicale ale reclamantei nu se poate pronunţa dacă terapia cu Keytruda este indicată de medicul curant în regim off-label sau on-label.

Pe cale de consecinţă, doar medicul curant poate aduce argumente sau contraargumente care să ateste dacă medicamentul Keytruda respectă una dintre cele două indicaţii şi posologia aprobate de către Comisia Europeană în cazul pacientei A..

Având în vedere faptul că medicamentul Keytruda (DCI Pembrolîzumabum) este autorizat prin procedură centralizată de către Agenţia Europeană pentru Medicamente, includerea de noi indicaţii terapeutice în RCP reprezintă o modificare a condiţiilor unei autorizaţii de punere pe piaţă, iar conform Regulamentului nr. 1234/2008 al Comisiei Europene (CE) privind examinarea modificării condiţiilor autorizaţiilor de introducere pe piaţă acordate pentru medicamentele de uz uman şi veterinar, articolul 16: Procedura "de aprobare prealabilă" aplicabilă modificărilor de importanţă majoră de tip II, orice cerere de modificare a condiţiilor unei autorizaţii de punere pe piaţă acordate prin procedură centralizată trebuie efectuată de către deţinătorul acestei autorizaţii.

Ca urmare, o astfel de cerere trebuie depusă la Agenţia Europeană pentru Medicamente de către deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă B.., Olanda.

În prezenta cauză, medicamentul a cărui compensare se solicită, având denumirea comercială Keytruda (DCI Pembrolizumab) este inclus în Lista cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, precum şi denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor care se acordă în cadrul programelor naţionale de sănătate, aprobată prin Hotărârea Guvernului nr. 720/2008, pentru indicaţiile terapeutice prevăzute în Rezumatul caracteristicilor produsului.

Potrivit anexei Hotărârii Guvernului nr. 720/2008 pentru aprobarea Listei cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, precum şi denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor care se acordă în cadrul programelor naţionale de sănătate, cu modificările şi completările ulterioare, DCI Pembrolizumab se află în SECŢIUNEA C2 DCI-uri corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii incluşi în programele naţionale de sănătate cu scop curativ în tratamentul ambulatoriu şi spitalicesc -P3: Programul naţional de oncologie poziţia 119.

În aceeaşi ordine de idei, în România, la data prezentei, prescripţia în regim off-label nu este reglementată.

A subliniat faptul că, pentru indicaţiile off-label, neincluse în RCP, acestea nu sunt acoperite de studii clinice intervenţionale, care să demonstreze, conform reglementărilor europene în vigoare, eficacitatea şi siguranţa medicamentelor (posibilele reacţii adverse, interacţiuni medicamentoase, contraindicaţii) la o populaţie de pacienţi reprezentativă din punct de vedere statistic.

Astfel, utilizarea unui medicament pentru o indicaţie neautorizată, pentru care nu există date clinice riguroase, validate, poate pune viaţa pacientului în pericol, prin posibilitatea apariţiei de reacţii adverse grave, interacţiuni medicamentoase, care pot duce inclusiv la decesul pacientului şi reprezintă exclusiv decizia şi responsabilitatea medicului curant.

În concluzie, ANMDMR, ca autoritate naţională de reglementare în domeniul medicamentului, nu dispune de prevederi legislative de evaluare a unei indicaţii off-label, neincluse în RCP-ul medicamentului, în vederea includerii acesteia în Lista de medicamente compensate.

Conform prevederilor legale în vigoare (art. 2431 din Legea nr. 95/2006) evaluarea medicamentelor în vederea includerii în Lista medicamentelor compensate poate fi iniţiată numai pentru indicaţiile care au fost aprobate de către Agenţia Europeană a Medicamentului sau Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România şi care se regăsesc în rezumatul caracteristicilor produsului, ceea ce în speţa de faţă nu este cazul.

Deci, din punctul de vedere al recurentei, aceasta şi-a îndeplinit atribuţiile instituţionale ce îi revin atât pe linia Legii nr. 95/2006, cât şi a Ordinului ministrului sănătăţii nr. 861/2014, astfel încât soluţia instanţei de fond nu îi poate fi opozabilă.

4. Apărările formulate în cauză

În cauză, intimata-reclamantă nu a formulat întâmpinare.

II. Considerentele şi soluţia instanţei de recurs

Analizând sentinţa recurată în raport de motivele invocate de recurenta-pârâtă prin cererea de recurs formulată, precum şi prin prisma dispoziţiilor legale incidente în cauză, Înalta Curte apreciază că recursul este fondat în limitele şi pentru considerentele care vor fi expuse în continuare.

În cauză, reclamanta a solicitat, în principal, obligarea pârâţilor la includerea în Lista cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii, cu sau fără contribuţie personală, pe bază de prescripţie medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, aprobată prin Hotărârea Guvernului nr. 720/2008, în regim de compensare 100%, a medicamentului Pembrolizumab (denumire comercială Keytruda) pentru indicaţia terapeutică carcinom endometrial.

Din analiza înscrisurilor administrate în cauză, Înalta Curte observă că intimata-reclamantă a fost diagnosticată cu "CARCINOM ENDOMETRIAL", iar medicul curant a recomandat tratamentul cu medicamentul PEMBROLIZUMAB (denumire comercială KEYTRUDA).

În urma analizei pe care a efectuat-o, curtea de apel a conchis, prin dispozitivul sentinţei recurate că se impune obligarea pârâtei Agenţia Naţională a Medicamentului şi Dispozitivelor Medicale să iniţieze, din oficiu, procedura de evaluare a tehnologiilor medicale în vederea includerii medicamentului Pembrolizumab (denumite comercială - Keytruda) în lista cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii pe bază de prescripţie medicală pentru indicaţia terapeutică CARCINOM ENDOMETRIAL.

Înalta Curte observă însă că pârâta Agenţia Naţională a Medicamentului şi Dispozitivelor Medicale a învederat curţii de apel prin întâmpinarea depusă, faptul că dintre indicaţiile aprobate la nivel centralizat (şi reflectate în Rezumatul caracteristicilor produsului) pentru medicamentul cu DCI Pembrolizumab (denumire comercială Keytruda), două dintre ele vizează carcinomul endometrial. Aceste indicaţii sunt:

a. "KEYTRUDA este indicat în monoterapie pentru tratamentul următoarelor tumori MSI-Hsau dMMR, la adulţi cu: (...)- carcinom endometrial avansat sau recurent, care prezintă progresie a bolii in timpul sau după tratamentul anterior cu o terapie care conţine săruri de platină, indiferent de setarea administrării acesteia, şi care nu sunt eligibili pentru intervenţia chirurgicală curativă sau radiaţii";

b. "KEYTRUDA este indicat în asociere cu lenvatinib pentru tratamentul carcinomului endometrial avansat sau recurent, la adulţi care prezintă progresie a bolii în timpul sau după tratamentul anterior cu o terapie care conţine săruri de platină, indiferent de setarea administrării acesteia, şi care nu sunt eligibili pentru intervenţia chirurgicală curativă sau radiaţii."

Totodată, a arătat că, din documentele medicale ale reclamantei, nu se poate pronunţa dacă terapia cu Keytruda este indicată de medicul curant în regim off-label sau on-label.

Or, în motivarea soluţiei pronunţate asupra fondului cererii de chemare în judecată, prima instanţă s-a raportat în mod esenţial la norme de drept ce ar fi incidente în cauză, fără a stabili în mod concret situaţia de fapt cu privire la persoana reclamantei, prin administrarea unui probatoriu complet care să existe în dosarul cauzei şi fără să procedeze la verificarea susţinerilor pârâtei ANMDMR.

Curtea de Apel Bucureşti nu a realizat în mod efectiv nicio verificare asupra situaţiei de fapt în urma căreia să se lămurească dacă, în prezent, diagnosticul reclamantei este inclus în indicaţiile medicale aprobate la nivel centralizat sau, dimpotrivă, nu este inclus, pentru a se verifica dacă medicamentul a fost prescris on-label sau off-label, consecinţele juridice atrase de aceste calificări fiind diferite.

Faţă de cele arătate în precedent, observând art. 496 din C. proc. civ. raportat la art. 20 din Legea nr. 554/2004, Înalta Curte va admite recursul declarat de recurenta-pârâtă, va casa în parte sentinţa recurată în ceea ce priveşte soluţia pronunţată asupra fondului şi va trimite cauza spre rejudecare aceleiaşi instanţe, în limitele casării, menţinând în rest sentinţa recurată.

PENTRU ACESTE MOTIVE

ÎN NUMELE LEGII

D E C I D E

Admite recursul declarat de recurenta-pârâtă Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale din România împotriva sentinţei civile nr. 1511 din data de 24 septembrie 2024 pronunţate de Curtea de Apel Bucureşti, secţia a IX-a contencios administrativ şi fiscal.

Casează în parte sentinţa recurată şi trimite spre rejudecare instanţei de fond capătul de cerere privind obligarea pârâtei Agenţia Naţională a Medicamentului şi Dispozitivelor Medicale să iniţieze, din oficiu, procedura de evaluare a tehnologiilor medicale în vederea includerii medicamentului Pembrolizumab (denumite comercială - Keytruda) în lista cuprinzând denumirile comune internaţionale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii pe bază de prescripţie medicală pentru indicaţia terapeutică carcinom endometrial.

Menţine în rest sentinţa recurată.

Definitivă.

Pronunţată prin punerea soluţiei la dispoziţia părţilor de către grefa instanţei, conform art. 402 din C. proc. civ., astăzi, 3 iunie 2025.