BS-12527/2022-SHR · Sø- og Handelsretten

Sag om, hvorvidt Sagsøgte er berettiget til at indlede en sag om midlertidigt forbud og påbud i medfør af retsplejelovens kapitel 40 med henblik på hurtigst muligt at stoppe krænkelsen af patentet, når dette er udstedt

[DOKUMENT] Retsbog med kendelse (79 sider) SØ-OG HANDELSRETTEN KENDELSE afsagt den 17. juni 2022

BS-12527/2022-SHR Novartis AG (advokat Mikkel Vittrup) og Novartis Pharma AG (advokat Mikkel Vittrup) og NOVARTIS HEALTHCARE A/S (advokat Mikkel Vittrup) mod Zentiva Denmark ApS (advokat Anders Valentin)

og

BS-13967/2022-SHR Novartis AG (advokat Mikkel Vittrup) og Novartis Pharma AG (advokat Mikkel Vittrup) og NOVARTIS HEALTHCARE A/S (advokat Mikkel Vittrup) mod Viatris ApS (advokat Nicolaj Bording)

og 2

BS-13968/2022-SHR Novartis AG (advokat Mikkel Vittrup) og Novartis Pharma AG (advokat Mikkel Vittrup) og NOVARTIS HEALTHCARE A/S (advokat Mikkel Vittrup) mod Glenmark Arzneimittel GmbH (advokat Anders Valentin) og Glenmark Pharmaceuticals Nordic AB (advokat Anders Valentin)

Denne afgørelse er truffet af konstitueret vicepræsident Peter Juul Agergaard, vicepræsident Claus Forum Petersen, dommer Torben Kuld Hansen og de sagkyndige medlemmer Henrik Bendiksen og Karin Verland.

Sagens baggrund og parternes påstande Sagerne, der blev anlagt den 29. marts 2022 og den 7. april 2022, vedrører navnlig, hvorvidt de sagsøgte ved i Danmark at udbyde, bringe i omsætning, markedsføre og anvende de generiske lægemidler Fingolimod "Glenmark", Fingolimod "Mylan" og Fingolimod "Zentiva" vil krænke sagsøgernes rettigheder i henhold til et i Danmark endnu ikke udstedt eller valideret europæisk Patent nr. 1.

Retten traf ved kendelser af henholdsvis den 12. maj 2022 og 18. maj 2022 afgørelse om, at spørgsmålet om sagernes afvisning skulle udskilles til særskilt behandling og sambehandles under en delhovedforhandling den 2. juni 2022.

Denne kendelse vedrører, om de sagsøgtes påstand om afvisning skal tages til følge.

Parternes påstande

Sagsøgerne, Novartis AG, Novartis Pharma AG og Novartis Healthcare A/S (herefter samlet benævnt ”Novartis”) har nedlagt følgende påstande i BS- 12527/2022-SHR: 3

Overfor Zentivas påstand om afvisning af sagen for så vidt angår dansk Patent nr. 1:

Zentiva Denmark ApS' anmodning om afvisning af sagen nægtes fremme.

De øvrige påstande nedlagt af Novartis under sagen er følgende:

Påstand 1: Principalt: Zentiva Denmark ApS forbydes i Danmark at udbyde, bringe i omsætning, markedsføre eller anvende lægemidlet Fingoli-mod "Zentiva", jf. dansk specialitetsnummer 31752, eller im-portere eller besidde det med et sådant formål, så længe dansk Patent nr. 1 er i kraft.

Subsidiært: Zentiva Denmark ApS forbydes i Danmark at udbyde, bringe i omsætning, markedsføre eller anvende lægemidlet Fingoli-mod "Zentiva", jf. dansk specialitetsnummer 31752, eller im-portere eller besidde det med et sådant formål, fra det tids-punkt, hvor dansk Patent nr. 1 er udstedt med retsvirkning i Danmark, og så længe det er i kraft.

Påstand 2: Zentiva Denmark ApS forbydes i Danmark at udbyde, bringe i omsætning, markedsføre eller anvende lægemidlet Fingoli-mod "Zentiva", jf. dansk specialitetsnummer 31752, eller im-portere eller besidde det med et sådant formål, så længe dansk Patent nr. 2 er i kraft.

Påstand 3: Zentiva Denmark ApS påbydes at tilbagekalde allerede skete leverancer af lægemidlet Fingolimod "Zentiva", jf. dansk specialitetsnummer 31752, fra samtlige sygehuse og grossister, hvortil levering er foretaget af Zentiva Denmark ApS.

Påstand 4: Zentiva Denmark ApS påbydes omgående at meddele over for Amgros I/S og alle hospitaler, hvortil leverancer af læge-midlet Fingolimod "Zentiva", jf. dansk specialitetsnummer 31752, er sket, at det ikke er muligt at indkøbe lægemidlet Fingolimod "Zentiva", jf. dansk specialitetsnummer 31752, så længe der er nedlagt midlertidigt forbud herimod.

Påstand 5: Zentiva Denmark ApS påbydes omgående at afregistrere den indmeldte pris for Fingolimod "Zentiva", jf. dansk speciali- 4

tetsnummer 31752, i det danske prisregister (www.medicinpriser. dk).

Novartis har i BS-13968/2022-SHR nedlagt følgende påstande:

Overfor Glenmark Arzneimittel GmbH og Glenmark Pharmaceuticals Nordic ABs påstand om afvisning af sagen:

Glenmark Arzneimittel GmbH og Glenmark Pharmaceuticals Nordic Abs anmodning om afvisning af sagen nægtes frem-mes.

De øvrige påstande nedlagt af Novartis under sagen er følgende:

Påstand 1: Principalt: Glenmark Arzneimittel GmbH og Glenmark Pharmaceuticals Nordic AB forbydes i Danmark at udbyde, bringe i omsæt-ning, markedsføre eller anvende lægemidlet Fingolimod "Glenmark", jf. dansk specialitetsnummer 31786, eller impor-tere eller besidde det med et sådant formål, så længe dansk Patent nr. 1 er i kraft.

Subsidiært: Glenmark Arzneimittel GmbH og Glenmark Pharmaceuticals Nordic AB forbydes i Danmark at udbyde, bringe i omsæt-ning, markedsføre eller anvende lægemidlet Fingolimod "Glenmark", jf. dansk specialitetsnummer 31786, eller impor-tere eller besidde det med et sådant formål, fra det tidspunkt, hvor dansk Patent nr. 1 er udstedt med retsvirkning i Danmark, og så længe det er i kraft.

Påstand 2: Glenmark Arzneimittel GmbH og Glenmark Pharmaceuticals Nordic AB påbydes at tilbagekalde allerede skete leverancer af lægemidlet Fingolimod "Glenmark", jf. dansk specialitetsnummer 31786, fra samtlige sygehuse og grossister, hvortil levering er foretaget af Glenmark Arzneimittel GmbH og Glenmark Pharmaceuticals Nordic AB.

Påstand 3: Glenmark Arzneimittel GmbH og Glenmark Pharmaceuticals Nordic AB påbydes omgående at meddele over for Amgros I/S og alle hospitaler, hvortil leverancer af lægemidlet Fingoli-mod "Glenmark", jf. dansk specialitetsnummer 31786, er sket, at det ikke er muligt at indkøbe lægemidlet Fingolimod "Glen- 5

mark", jf. dansk specialitetsnummer 31786, så længe der er nedlagt midlertidigt forbud herimod Påstand 4: Glenmark Arzneimittel GmbH og Glenmark Pharmaceuticals Nordic AB påbydes omgående at afregistrere den indmeldte pris for Fingolimod "Glenmark", jf. dansk specialitetsnummer 31786, i det danske prisregister (www.medicinpriser.dk).

Novartis har i BS-13967/2022-SHR nedlagt følgende påstande:

Overfor Viatris ApS' påstand om afvisning af sagen:

Viatris ApS' anmodning om afvisning af sagen nægtes fremme.

De øvrige påstande nedlagt af Novartis under sagen er følgende:

Påstand 1: Principalt: Viatris ApS forbydes i Danmark at udbyde, bringe i omsæt-ning, markedsføre eller anvende lægemidlet Fingolimod "Mylan", jf. markedsføringstilladelse nummer EU/1/21/1573/001 - 024, eller importere eller besidde det med et sådant formål, så længe dansk Patent nr. 1 er i kraft.

Subsidiært: Viatris ApS forbydes i Danmark at udbyde, bringe i omsætning, markedsføre eller anvende lægemidlet Fingolimod "Mylan", jf. markedsføringstilladelse nummer EU/1/21/1573/001 - 024, eller importere eller besidde det med et sådant formål, fra det tidspunkt, hvor dansk Patent nr. 1 er udstedt med retsvirkning i Danmark, og så længe det er i kraft.

Påstand 2: Viatris ApS påbydes at tilbagekalde allerede skete leverancer af lægemidlet Fingolimod "Mylan", jf. markedsføringstilla-delse nummer EU/1/21/1573/001 - 024, fra samtlige sygehuse og grossister, hvortil levering er foretaget af Viatris ApS.

Påstand 3: Viatris ApS påbydes omgående at meddele over for Amgros I/S og alle hospitaler, hvortil leverancer af lægemidlet Fingoli-mod "Mylan", jf. markedsføringstilladelse nummer EU/1/21/1573/001 - 024, er sket, at det ikke er muligt at indkøbe lægemidlet Fingolimod "Mylan", jf. markedsføringstilladelse nummer EU/1/21/1573/001 - 024, så længe der er nedlagt 6

midlertidigt forbud herimod.

Påstand 4: Viatris ApS påbydes omgående at afregistrere den indmeldte pris for Fingolimod "Mylan", jf. markedsføringstilladelse nummer EU/1/21/1573/001 - 024, i det danske prisregister (www.medicinpriser.dk).

Zentiva Denmark ApS (herefter benævnt ”Zentiva”) har nedlagt påstand om afvisning overfor den af Novartis nedlagte påstand 1, herunder den subsidiære påstand, samt afvisning af Novartis´ påstand om, at den af Zentiva nedlagte påstand om afvisning nægtes fremme.

Glenmark Arzneimittel GmbH og Glenmark Pharmaceuticals Nordic AB (herefter benævnt ”Glenmark”) har nedlagt påstand om afvisning.

Viatris ApS (herefter benævnt ”Viatris”) har nedlagt påstand om afvisning.

Oplysningerne i sagerne Novartis er en medicinalkoncern med hovedsæde i Schweiz, hvoraf tre af selskaberne er part i nærværende sager.

Novartis AG er indehaver af de af sagerne omfattede rettigheder, det vil sige patentansøgningen vedrørende Patent nr. 1 og det i Danmark ud-stedte Patent nr. 2 .

Det er oplyst, at Novartis AG forventer at overdrage de af sagen omfattede rettigheder til Novartis Pharma AG, hvorfor Novartis Pharma AG er en del af nærværende sager. Novartis Healthcare A/S er et dansk datterselskab, som håndterer salg i Danmark.

Zentiva er en tjekkisk medicinalkoncern, som specialiserer sig i generiske lægemidler.

Viatris er en amerikansk medicinalkoncern, som tillige specialiserer sig i generiske lægemidler.

Glenmark er en indisk medicinalkoncern, som tillige specialiserer sig i generi-ske lægemidler.

Sagens problemstilling Novartis har i Danmark og udlandet anlagt en række retssager, som baserer sig på en patentrettighed på baggrund af patentansøgningen vedrørende Patent nr. 1 , hvor Det Europæiske Patentkontors Tekniske Appelkammer 7

(herefter benævnt ”TBA”) har truffet afgørelse om, at denne patentrettighed skal udstedes som et patent.

Novartis har nedlagt forbudspåstande baseret på forventningen om, at der i Danmark udstedes et patent baseret på patentansøgningen vedrørende Patent nr. 1 .

De sagsøgte har påstået afvisning af sagerne grundet Novartis’ manglende ret-lige interesse, idet et patent baseret på patentansøgningen vedrørende Patent nr. 1 ikke er udstedt på nuværende tidspunkt.

Patentansøgning vedrørende Patent nr. 1 Novartis indgav den 25. juni 2007 en patentansøgning vedrørende Patent nr. 1 med Titel , der blev offentliggjort den 30. december 2015. I ansøgnin-gen var angivet 11 krav.

Den 18. november 2019 indgav Novartis sit hovedkrav, som er sålydende:

[ Udeladt ]

Der er udarbejdet en kontoroversættelse af hovedkravet.

Der er ikke indleveret en officiel dansk oversættelse af hovedkravet, men der er indleveret en oversættelse af de 11 krav i patentansøgning vedrørende Patent nr. 1 .

Den 19. november 2020 traf EPOs Examining Division afgørelse vedrørende Novartis’ hovedkrav, hvorved Novartis’ patentansøgning vedrørende Patent nr. 1 blev afvist.

Det fremgår af afgørelsen, at patentansøgningen afvises, idet hovedkravet mangler nyhed overfor en del af en af Novartis udsendt pressemeddelelse be-nævnt dokument ”D10” :

”… 8

16.2 Novelty (Article 54 EPC)

16.2.1 The examining division is of the opinion that the subject matter of claim 1 of the main request lacks novelty over document D10. Document D10 (also labelled as TM1 in the file) is a media release from Novartis and a copy is annexed to this decision.

…”

Af den af Novartis udsendte pressemeddelelse fremgår blandt andet:

”…

Phase II data for FTY720 shows sustained efficacy and good tolerability over 18 months in patients with relapsing multiple sclerosis (MS)

…

Phase III study program Novartis has initiated its first Phase III pivotal study called “FREEDOMS” (F ingolimod R esearch E valuating E ffects of D aily O ral therapy in M ultiple S clerosis). The 24-month, randomized, double-blind, placebo-controlled FREEDOMS study will include more than 1,000 patients with relapsing-re-mitting MS between age 18-55. Study participants will be equally random-ized to either receive either 1.25 mg or 0.5 mg of FTY720 or placebo once daily for up to 24 months.

…”

Novartis appellerede den 22. december 2020 afgørelsen fra Examining Division.

Den 8. oktober 2021 fremkom TBA med en forløbelig udtalelse, hvoraf blandt andet fremgår:

”…

1.2 Novelty of claim 1 over D1O

…

1.2.2 The board, however, notes that D1O does not appear to disclose the therapeutic efficacy of the claimed dosage regimen in the treatment of RR-MS. It follows that document D1O does not appear to anticipate the sub-ject-matter of claim 1.

1.3 Remittal (Article 11 RPBA 2020) 9

1.3.1 In agreement with the appellant's request, the board is minded not to remit the case to the examining division for further prosecution. Accord-ingly, the appellant should be prepared to discuss any other outstanding is-sues in relation to the main request, in particular the following points:

(a) Does the application as filed disclose the suitability of the claimed dosage regimen for the intended use (see points 7.1 to 7.3 of the examining division's communication annexed to the summons to oral proceedings and points 3, 3.1 and 3.2. of the third party observations dated 22 April 2021)? Or was the suitability of the claimed dosage regimen for the intended use otherwise known to the skilled person reading the application at the effec-tive date?

(b) Does the subject-matter of claim 1 involve an inventive step starting from the disclosure of document D1O concerning the completed phase II trial (see point 4.1 of the statement setting out the grounds of appeal)?

…”

Herefter indleverede Novartis den 7. januar 2022 en tilretning af beskrivelsen af Novartis’ hovedkrav.

Den 8. februar 2022 blev der afholdt en mundtlig høring hos TBA, hvorunder der blev truffet afgørelse i sagen.

Af afgørelsen fremgår blandt andet:

”…

The Chair then closed the debate and gave the following decision of the board:

1. The decision under appeal is set aside.

2. The case is remitted to the examining division with the order to grant a patent on the basis of the single claim of the main request filed on 18 No-vember 2019 underlying the impugned decision and resubmitted with the statement of grounds of appeal, and a description to be adapted thereto.

…”

TBA meddelte den 5. maj 2022, at TBA’s skriftlige afgørelse forventes at forelægge ultimo juni 2022. 10

Der er fremlagt erklæring af 3. marts 2022 og supplerende erklæring af 23. maj 2022 fra patentadvokat Person 1 vedrørende bl.a. tidshorisonten for udstedelsen af patentet. Af den supplerende erklæring fremgår blandt an-det:

”…

Conclusion

14. Based on the updated timeline I have provided above in light of the Communication of 5 May 2022, I now expect that EP ‘894 will grant later than mid- June 2022, most likely in late-August 2022, and at least no later than by mid- September 2022, if no further delays are introduced, and possi-bly earlier if the written decision from the TBA is issued significantly before the end of June.

…”

Dansk Patent nr. 2 I retssagen mellem Novartis og Zentiva besidder Novartis en yderligere rettig-hed i form af det i Danmark udstedte Patent nr. 2 . Novartis gør gældende, at Zentiva krænker patentkravet indeholdt heri.

De sagsøgtes lægemidler Der er fremlagt produktresuméer for de sagsøgtes produkter, hvoraf der for så vidt angår Zentivas produkt fremgår blandt andet:

”…

1. LÆGEMIDLETS NAVN Fingolimod "Zentiva"

2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING Hver kapsel indeholder 0,5 mg fingolimod (som hydrochlorid).

…

4.1 Terapeutiske indikationer Fingolimod "Zentiva" er indiceret som sygdomsmodificerende behandling i monoterapi ved meget aktiv recidiverende-remitterende multipel sklerose hos følgende grupper af voksne patienter og pædiatriske patienter i alderen 10 år og ældre med en kropsvægt >40 kg.

…

Dosering 11

Hos voksne er den anbefalede dosis af Fingolimod "Zentiva" en 0,5 mg kap-sel taget oralt en gang daglig.

…”

Det er oplyst, at der fremgår tilsvarende oplysninger i produktresuméerne vedrørende henholdsvis Glenmarks og Viatris’ produkter.

Der er endvidere fremlagt udskrift fra PubChem vedrørende fingolimod, hvoraf fremgår synonymer for lægemidlet fingolimod, herunder forbindelsen ”[ Udeladt ]” , som er identisk med for-bindelsen angivet i Novartis’ hovedkrav af 18. november 2019.

Korrespondance mellem parterne Den 15. februar 2022 sendte Novartis’ advokat advarselsbreve til de sagsøgte.

Idet Novartis ikke modtog svar fra henholdsvis Zentiva og Viatris, sendte Novartis’ advokat den 28. februar 2022 rykkerskrivelser til disse sagsøgte. Disse rykkerskrivelser blev heller ikke besvaret.

Glenmarks advokat svarede den 1. marts 2022. Der blev i svaret bl.a. henvist til, at der ikke var udstedt et patent på baggrund af patentansøgningen, hvorfor det var for tidligt for Novartis at fremsætte indsigelse mod Glenmarks produk-ter.

Der var efterfølgende yderligere korrespondance mellem disse parter.

Amgros I/S’ udbud Ved udbudsbekendtgørelse af 2. marts 2022 sendte Amgros I/S lægemidlet Fingolimod i udbud.

Af udbudsbekendtgørelsen fremgår blandt andet:

”…

II.2.4) Beskrivelse af udbuddet: Udbudsnummeret omfatter følgende lægemidler: Udbudsnr: 2, ATC Kode: L04AA27, Generisk navn: Fingolimod, Dispenseringsform: Kapsler, Styrke: 0,5 mg, Enhedsværdi: 0,5 mg, Mængde i enheder: 115 257. 12

…

II.2.6) Anslået værdi Værdi eksklusive moms: 93 300 000.00 DKK II.2.7) Varighed af kontrakten, rammeaftalen eller det dynamiske indkøbssystem Start: 01/05/2022 Slut: 31/08/2022 Denne kontrakt kan forlænges: ja Beskrivelse af forlængelser: Amgros I/S kan forlænge rammeaftalen op til 2 gange for hver enkelt delaf-tale på uændrede vilkår med op til 2 måneder såfremt Amgros meddeler dette til leverandøren senest 31.7.2022, 30.9.2022

…”

På baggrund af Amgros I/S’ udbud fik bl.a. Viatris, Glenmark Pharmaceuticals Nordic AB og Novartis Healthcare A/S tildelt leverancen.

Der er fremlagt foreløbig prisliste offentliggjort af Medicinpriser.dk den 24. marts 2022, hvoraf Zentivas priser for lægemidlet Fingolimod ”Zentiva” blandt andet fremgår.

Udenlandske afgørelser Der er fremlagt afsagte afgørelser i tilsvarende sager anlagt af Novartis i andre lande i EU.

Øvrigt materiale Der er af Novartis fremlagt juridisk responsum af 31. maj 2022, der er udarbej-det af professor, ph.d. Clement Salung Petersen, vedrørende Novartis´ retlige interesse i de pågældende sager ved Søog Handelsretten.

Parternes synspunkter For Novartis AG, Novartis Pharma AG og Novartis Healthcare A/S er der i det væsentligste procederet i overensstemmelse med påstandsdokument af 25. maj 2022, hvoraf fremgår blandt andet:

”…

2 SAGERNES PROBLEMSTILLING VEDRØRENDE SPØRGSMÅLET OM AFVISNING

2.1 Indledning

Novartis har i nærværende sager indleveret tre anmodninger om midlerti-dige forbud og påbud mod henholdsvis Zentiva, Viatris og Glenmark. 13

Sagerne blev anlagt på baggrund af en truende retskrænkelse af Novartis' danske Patent nr. 1, der forventes udstedt og valideret i Danmark inden for kort tid, jf. nærmere under afsnit 4.

De sagsøgte har anmodet om, at de respektive anmodninger om midlerti-dige forbud og påbud baseret på Patent nr. 1 afvises. Dette er grund-læggende begrundet med et rent formalistisk synspunkt om, at Novartis (ifølge de sagsøgte) ikke er berettiget til at indlede en sag om midlertidigt forbud, før end Novartis' patent er formelt udstedt og valideret i Danmark, uanset om patentet med sikkerhed, eller i hvert fald efter al sandsynlighed, vil blive udstedt og valideret i Danmark inden for kort tid.

Zentiva og Glenmark har principalt påstået afvisning af sagen under hen-visning til, at forbudsbegæringen ikke opfylder betingelserne i retspleje-lovens § 413, subsidiært påstået frifindelse på det foreliggende grundlag med henvisning til samme begrundelse.

Viatris har påstået afvisning af sagen under henvisning til manglende retlig interesse, hvilket Zentiva og Glenmark også har gjort gældende.

Søog Handelsretten har ved kendelser af 12. maj 2022 ( E25 og E31 ) samt af 18. maj 2022 (E37) besluttet at udskille spørgsmålet om afvisning af sagerne til særskilt og forlods behandling, og at sagerne under delforhandlingen skal sambehandles.

2.2 Det rejste principielle spørgsmål

Det spørgsmål, som retten skal tage stilling i nærværende sager i forhold til spørgsmålet om afvisning, er det principielle og helt særlige spørgsmål, om Novartis under de foreliggende konkrete omstændigheder, hvor EPO's Te-chnical Board of Appeal ("TBA ") har truffet en endelig og bindende afgø-relse om, at Patent nr. 1 opfylder samtlige betingelser for udstedelse af pa-tent, og den danske version af patentet derfor vil blive formelt udstedt og valideret i Danmark inden for kort tid, er berettiget til at indlede en sag om midlertidigt forbud og påbud i medfør af retsplejelovens kapitel 40 med henblik på hurtigst muligt at stoppe krænkelsen af patentet, når dette er udstedt.

Det er i denne sammenhæng vigtigt at understrege følgende faktuelle for-hold:

• Novartis forsøger ikke (og ønsker ikke) at håndhæve den patentansøgning, der ligger til grund for den snarlige udstedelse af Patent nr. 1. De af Novartis nedlagte påstande om midlertidigt forbud angår alene det snarligt udstedte danske Patent nr. 1. 14

• De sagsøgte bestrider (reelt) ikke, at Patent nr. 1 vil blive udstedt og valideret i Danmark inden for kort tid. De sagsøgte stiller alene spørgsmål ved, hvor hurtigt dette vil ske.

• Viatris har fremsat en række spekulative bemærkninger om, at det teo-retisk er muligt, at udstedelsen af Patent nr. 1 vil blive væsentligt forsinket eller slet ikke vil ske, fx fordi en tredjemand teoretisk kunne anlægge en retssag om ejerskab til patentet og i forlængelse heraf an-mode EPO om at stille udstedelsen af patentet i bero. Viatris gør dog ikke gældende, at disse bemærkninger konkret er relevante i forhold til udstedelsen af Novartis' Patent nr. 1.

• Patent nr. 1 vil efter al sandsynlighed være formelt udstedt og va-lideret i Danmark inden gennemførelsen af de planlagte hovedforhand-linger i efteråret 2022.

• De sagsøgte bestrider ikke, at de gennem deres deltagelse i udbud og ved levering af deres generiske versioner af Novartis' lægemiddel vil krænke Patent nr. 1, så snart det er formelt udstedt og valideret i Danmark. De sagsøgtes eneste forsvar mod, at der vil foreligge en krænkelse af Novartis' patent Patent nr. 1, er, at patentet er ugyl-digt og at TBA's beslutning om at udstede patentet er forkert.

• De sagsøgte har fuldt ud mulighed for at varetage deres interesser i sa-gen. Der er ikke tvivl om Novartis' påstande og omfanget af Novartis' patent, og den eneste begrundelse, som er fremført af de sagsøgte for ikke at starte forberedelsen af sagerne nu, er, at det ikke vil være rime-ligt, hvis de sagsøgte skal bruge omkostninger på forberedelse af sa-gerne, før patentet er endeligt udstedt og valideret i Danmark.

• Der verserer tilsvarende patentkrænkelsessager i en lang række andre jurisdiktioner vedrørende Patent nr. 1, og de involverede parter er der-for allerede fuldt ud i gang med forberedelsen af sagen i andre jurisdik-tioner.

Det er Novartis' opfattelse, at spørgsmålet om afvisning af sagerne under de foreliggende omstændigheder reelt kan koges ned til valg mellem føl-gende to muligheder:

(a) Er Novartis berettiget til hurtigst muligt at forsøge at stoppe en krænkelse, som givet vil finde sted, eller

(b) er de generiske selskaber berettigede til at udsætte enhver opstart af sagerne på grundlag af formel indsigelse (om manglende retlig in-teresse) med den konsekvens, at de generiske selskaber vil få mulig-hed for gennem en betydelig periode af den resterende patenttid at begå en bevidst krænkelse af Novartis' patent? 15

2.3 Rettens stillingtagen til det principielle spørgsmål

Det eneste, retten kan og skal tage stilling til på nuværende tidspunkt, er det rent formelle spørgsmål om, hvorvidt de af Novartis indleverede an-modninger om midlertidigt forbud og påbud skal afvises, fordi Novartis ikke har tilstrækkelig retlig interesse i at anlægge sagerne på nuværende tidspunkt.

Glenmarks og Zentivas synspunkter om, at forbudsbegæringerne bl.a. ikke opfylder betingelserne i retsplejelovens § 413, og at retten på den baggrund skal (straks)afvise sagerne, er efter Novartis opfattelse udtryk for et materi-elt anbringende, som retten ikke kan afvise sagerne på grundlag af under denne formalitetsprocedure. Det er på retsmøder i sagerne aftalt, at sagerne mod Zentiva og Glenmark skal hovedforhandles henholdsvis i september og december 2022. Novartis gør gældende, at retten først til den tid skal prøve, om betingelserne i retsplejelovens § 413 efter rettens vurdering er opfyldt. Patent nr. 1 forventes udstedt og valideret på de tidspunkter.

Med andre ord skal retten således på nuværende tidspunkt udelukkende tage stilling til de nedlagte påstande om afvisning, dvs. det rent formelle spørgsmål om, hvorvidt Novartis har fornøden retlig interesse i at anlægge sagerne, jf. retsplejelovens § 412. Omvendt skal retten ikke under formali-tetsproceduren tage stilling til, om Novartis har den ret, der søges beskyt-tet, jf. den materielle betingelse i retsplejelovens § 413, nr. 1.

Novartis bemærker desuden, at der ikke i dansk retspraksis ses at være ta-get autoritativt stilling til, om et midlertidigt forbud og påbud kan nedlæg-ges på grundlag af et patent, som TBA har truffet endelig og bindende be-slutning om skal udstedes, som det er tilfældet i nærværende sag. Afgørel-sen af dette spørgsmål vil kræve gennemførelse af en hovedforhandling (formentlig over flere retsdage), hvilket ikke er genstanden for nærværende formalitetsprocedure.

3 SAGENS PARTER OG DE RELEVANTE LÆGEMIDLER

3.1 Novartis

Novartis er en global lægemiddelvirksomhed med hovedsæde i Basel, Schweiz, og er blandt verdens største internationale producenter af læge-midler. Novartis-koncernen driver primært virksomhed inden for forsk-ning og udvikling af nye originale lægemidler og investerer meget betyde-lige økonomiske ressourcer i forbindelse hermed.

Novartis-koncernen markedsfører flere innovative originalprodukter, heri-blandt lægemidlet Gilenya®, der indeholder fingolimod som aktivstof og anvendes til behandling af multipel sklerose (E291). 16

Gilenya er godkendt af EU-Kommissionen til behandling af meget aktiv recidiverende-remitterende multipel sklerose hos voksne patienter og pædia-triske patienter i alderen 10 år og ældre, jf. produktresuméet for Gilenya (E292).

Den godkendte dosis for voksne patienter er 0,5 mg fingolimod oralt, én gang dagligt (E293).

Den godkendte dosis for børn (pædiatriske patienter over 10 år) er afhæn-gig af patientens kropsvægt. For patienter med en kropsvægt på 40 kg eller derunder er den godkendte dosis 0,25 mg fingolimod (oralt, én gang dag-ligt), og for patienter med en kropsvægt på over 40 kg er den godkendte dosis 0,5 mg fingolimod (oralt, én gang dagligt) ( E293 ).

3.2 Zentiva

Zentiva er en tjekkisk medicinalkoncern, der primært specialiserer sig i ge-neriske lægemidler.

Zentiva, k.s. fik den 9. december 2020 udstedt en markedsføringstilladelse af Lægemiddelstyrelsen for det generiske lægemiddel Fingolimod "Zen-tiva" i styrken 0,5 mg fingolimod til behandling af multipel sklerose, jf. dansk specialitetsnummer 31752 og markedsføringstilladelsesnummer 63177, se produktresumeet for Fingolimod "Zentiva" ( E217 ). Zentiva Denmark ApS er anført som repræsentant.

Fingolimod "Zentiva" er indiceret til behandling af meget aktiv recidive-renderemitterende multipel sklerose hos voksne patienter og pædiatriske patienter i alderen 10 år og ældre. Da lægemidlet kun er godkendt i styrken 0,5 mg fingolimod, omfatter den godkendte indikation kun behandling af voksne og pædiatriske patienter over 10 år med en kropsvægt på over 40 kg.

3.3 Mylan/Viatris

Mylan er en amerikansk medicinalkoncern, der primært specialiserer sig i generiske lægemidler.

Mylan Ireland Limited fik den 18. august 2021 udstedt en markedsførings-tilladelse af EU-Kommissionen for det generiske lægemiddel Fingolimod "Mylan" i styrken 0,5 mg fingolimod til behandling af multipel sklerose, jf. markedsføringstilladelse nummer EU/1/21/1573/001 - 024, se produktresu-meet for Fingolimod "Mylan" (E295). Mylan Denmark ApS er anført som repræsentant. Mylan Denmark ApS skiftede selskabsnavn til Viatris ApS den 1. september 2021. Nærværende sag er derfor anlagt mod Viatris ApS.

Fingolimod "Mylan" er indiceret til behandling af meget aktiv recidive-renderemitterende multipel sklerose hos voksne patienter og pædiatriske 17

patienter i alderen 10 år og ældre. Da lægemidlet kun er godkendt i styrken 0,5 mg fingolimod, omfatter den godkendte indikation kun behandling af voksne og pædiatriske patienter over 10 år med en kropsvægt på over 40 kg.

3.4 Glenmark

Glenmark er en indisk medicinalkoncern, der primært specialiserer sig i ge-neriske lægemidler.

Glenmark Arzneimittel GmbH fik den 3. februar 2021 udstedt en markedsføringstilladelse af Lægemiddelstyrelsen for det generiske lægemiddel Fingolimod "Glenmark" i styrken 0,5 mg fingolimod til behandling af mul-tipel sklerose, jf. dansk specialitetsnummer 31786 og markedsføringstilla-delsesnummer 63362, se produktresumeet for Fingolimod "Glenmark"(E283). Glenmark Pharmaceuticals Nordic AB er anført som repræsentant.

Fingolimod "Glenmark" er indiceret til behandling af meget aktiv recidive-renderemitterende multipel sklerose hos voksne patienter og pædiatriske patienter i alderen 10 år og ældre. Da lægemidlet kun er godkendt i styrken 0,5 mg fingolimod, omfatter den godkendte indikation kun behandling af voksne og pædiatriske patienter over 10 år med en kropsvægt på over 40 kg.

Patent nr. 1

4.1 Forløbet ved EPO

Patent nr. 1 (E129) har ansøgningsdag den 25. juni 2007 ("Patent nr. 1 "). Ansøgningen (med de senere godkendte patentkrav) blev i første omgang afvist af EPOs Examining Division ved afgørelse af 2. november 2020 med skrift-lig begrundelse af 19. november 2020 (E154). Det var Examining Divisions opfattelse, at opfindelsen ikke var ny i forhold til en pressemeddelelse ud-sendt af Novartis vedrørende et planlagt klinisk fase 3-forsøg for lægemid-let (dokumentet D10).

Den Dato 1 2020 appellerede Novartis afgørelsen til TBA ( E181 ).

Den 8. oktober 2021 fremkom TBA med en foreløbig vurdering af sagen (E221). Det fremgår heraf, at TBA - i modsætning til Examining Division -var af den opfattelse, at betingelsen om nyhed var opfyldt. I stedet ønskede TBA at fokusere på spørgsmålet om tilstrækkelig angivelse af opfindelsen og opfindelseshøjde under den mundtlige høring.

I forbindelse med den mundtlige høring den 8. februar 2022 traf TBA afgø-relse om, at alle betingelserne for patentering af Main Request (krav indle-veret 18. november 2019 - E149) var opfyldt, hvorfor sagen blev hjemvist til Examining Division med påbud om at udstede patentet med det godkendte 18

krav, således at Examining Division alene skal godkende den tilpassede beskrivelse og derefter endeligt udstede patentet ( E248 ):

"1. The decision under appeal is set aside.

2. The case is remitted to the examining division with the order to grant a patent on the basis of the single claim of the main request filed on 18 November 2019 underlying the impugned decision and re-submitted with the statement of grounds of appeal, and a description to be adapted thereto."

På baggrund af TBAs afgørelse vil EPO derfor inden for den nærmeste fremtid udstede Patent nr. 1 med kravet indleveret den 18. november 2019 (E149). Det bemærkes, at Novatis allerede den 7. januar 2022 indleverede en tilpasset beskrivelse til EPO i forhold til det nye, godkendte krav ( E229 ).

TBA har den 5. maj 2022 informeret Novartis om, at den skriftlige afgørelse forventes at blive afgivet i slutningen af juni 2022 (E289). Den skriftlige af-gørelse kan dog sagtens foreligge tidligere.

Novartis forventer derfor, at patentet endeligt udstedes og valideres i Dan-mark i august 2022. Dette behandles nærmere nedenfor i afsnit 4.3.

4.2 Det godkendte krav ved TBA

Kravet godkendt af TBA har følgende ordlyd ( E149 ):

[ Udeladt ]

Kravet kan oversættes til følgende på dansk ( E151 ):

[ Udeladt ]

Når Patent nr. 1 endeligt udstedes af EPO og derefter valideres i Danmark, vil det være i kraft frem til 25. juni 2027, dvs. 20 år efter indgivelsen af staman-søgningen til EPO.

4.3 Eksperterklæring fra European Patent Attorney Person 1 19

Novartis har anmodet European Patent Attorney Person 1, om at afgive en erklæring om, hvornår det kan forventes, at europæisk Patent nr. 1 formelt udstedes af EPO (E301).

Person 1 har foretaget en grundig analyse af EPO's praksis for implementering af afgørelser fra TBA og sagsbehandlingen i forbindelse hermed, og Person 1 erklærer på baggrund heraf, at patentet kan forventes udstedt af EPO i august 2022 og i hvert fald ikke senere end mid-ten af september 2022. Det tager meget kort tid at gennemføre den efterføl-gende validering i Danmark (under 1 uge), jf. patentlovens § 77, stk. 1 og 2.

For en nærmere gennemgang af EPO's regler relevante for udstedelse af Patent nr. 1 henvises til afsnit 8.

5 DE SAGSØGTE VIL KRÆNKE NOVARTIS' PATENT SÅ SNART DET ER UDSTEDT

Det kan uden videre konstateres, at Fingolimod "Mylan", Fingolimod "Zen-tiva" samt Fingolimod "Glenmark" læser direkte på ordlyden af og opfylder alle træk i det godkendt krav 1 i Patent nr. 1. Da krænkelsen ikke er bestridt, er det ikke behandlet yderligere i nærværende sammenfattende processkrift.

At de sagsøgte agter at foretage krænkende handlinger, jf. patentlovens § 3, stk. 1, nr. 1, og der derved foreligger en truende retskrænkelse kan derud-over konstateres ved, at Viatris og Glenmark har deltaget i og vundet en rammeaftale under Amgros Udbud 2022-1.559.b (E261) med henholdsvis Fingolimod "Mylan" og Fingolimod "Glenmark" (E287), mens Zentiva har indmeldt prisen for Fingolimo "Zentiva" i lægemiddelstyrelsens fortegnelse medicinpriser.dk, og fremgår af den foreløbige prisliste af 24. marts 2022 (E277). Derudover har Zentiva solgt Fingolimod "Zentiva" på det danske marked.

Novartis har ved advarselsbreve (E249, E251 og E253) bedt de sagsøgte be-kræfte, at de ikke vil anvende, udbyde, herunder deltage i udbud ved Am-gros, samt markedsføre deres generiske lægemidler, så længe Patent nr. 1 er i kraft.

Glenmark har afvist at anerkende Novartis' rettigheder i henhold til Patent nr. 1 (E259 og E271). Viatris og Zentiva har ikke besvaret Novartis henvendelser.

Det kan således konstateres, at de sagsøgte agter at fortsætte med salg og levering af de krænkende lægemidler, når Patent nr. 1 er udstedt, og at der der-med er en truende retskrænkelse, jf. retsplejelovens § 413, nr. 2.

Det har derfor været nødvendigt at anlægge nærværende sager om midler-tidige forbud.

6 RETLIG INTERESSE 20

Begrebet "retlig interesse" er en retlig standard udviklet i retspraksis. Hver-ken retspraksis, eller litteraturen giver en egentlig positiv vejledning til domstolene eller sagens parter om, hvornår en part har retlig interesse.

I fuldbyrdelsessager anvendes begrebet "retlig interesse" almindeligvis om sagsøger har en interesse, der er retligt beskyttet (M106 ). I den juridiske litteratur er dette beskrevet som en "bred interesseafvejning" og på "forhol-dets natur".

Det fremgår af litteraturen, at for fuldbyrdelsesdomme gælder, at afsigelse af en eksigibel dom til opfyldelse af et krav i almindelighed forudsætter, at alle betingelserne for, at den berettigede kan kræve opfyldelse heraf, skal være til stede ved sagens optagelse til dom , jf. Civilprocessen, 8. udgave, Karnov Group Denmark A/S, Gomard og Kistrup, s. 401f (M99 ):

"Afsigelse af eksigibel dom til opfyldelse af et krav, forudsætter i almindelighed, at alle betingelser for, at den berettigede kan kræve opfyldelse, er til stede ved optagelsen af sagen til dom. […]

Betragtningen om, at debitor ikke bør ulejliges, taler i øvrigt ikke med fuld styrke mod straks at give eksigibel dom, hvor kreditor har mu-lighed for at få anerkendelsesdom over debitor, f.eks. fordi »debitor« har bestridt kravet, og alle omstændigheder af betydning for spørgs-målet om kravets beståen kan fås klart oplyst. Besværet og bekostnin-gen for sagsøgte er ikke større i fuldbyrdelsessøgsmål end i anerken-delsessøgsmål. Fuldbyrdelsesdom gives imidlertid efter retspraksis selv i disse tilfælde ikke, før kravet er forfaldet. Det er dog i overensstemmelse med en almindelig procesretlig grundsætning, om at fakta indtrådt under sagens behandling kan på-beråbes og tages i betragtning ved afgørelsen, tilstrækkeligt, at for-faldstiden er indtrådt, inden sagen optages til dom." (vores fremhæv-ning)

Er der eksempelvis tale om et pengekrav, skal det således blot være forfal-dent senest ved hovedforhandlingens afslutning. Det er efter praksis tilstræk-keligt, at betingelserne er opfyldt på det tidspunkt, hvor sagen optages til dom, jf. Proceduren, 4. udgave, DJØF 2019, Backhausen, Djurhuus og Lundblad, s. 241. Af Proceduren, s. 241 fremgår således ( M91 ):

"I et fuldbyrdelsessøgsmål er kravet, at alle betingelser for, at den be-rettigede kan kræve opfyldelse, skal være til stede ved sagens opta-gelse til dom.

Er der tale om et pengekrav, skal det således være forfaldent senest ved hovedforhandlingens afslutning. Det er dog efter praksis til- 21

strækkeligt, at betingelserne er opfyldt på det tidspunkt, hvor sagen optages til dom."

Det ses tydeligt heraf, at spørgsmålet om der er "retlig interesse" i at anlægge et fuldbyrdelsessøgsmål, ikke er afhængigt af, at kravet faktisk er forfal-dent ved sagens anlæg. Det kan derfor heller ikke være et krav for at ind-give og forberede en sag om midlertidigt forbud, at den påberåbte ret er trådt i kraft/valideret på tidspunktet for indgivelsen af anmodningen. Det må være tilstrækkeligt, at alle omstændigheder af betydning for spørgsmå-let om kravets beståen kan fås klart oplyst, sagsøger har en rimelig inter-esse i at få spørgsmålet prøvet, og hensynet til sagsøgte ikke vejer tungere. En sådan interesse må givet foreligge i en situation, hvor modparten ikke blot har bestridt sagsøgers ret til at få forbud, men allerede foretager hand-linger som vil krænke det patentkrav, som appelmyndigheden har truffet endelig afgørelse om skal udstedes. Som uddybet nedenfor, så må denne interesseafvejning derfor under de foreliggende omstændigheder klart falde ud til fordel for Novartis.

Det bemærkes, at sager om midlertidige forbud må anses at være en sag om (midlertidig) fuldbyrdelse, og at praksis vedrørende anerkendelses-søgsmål derfor ikke er direkte relevant for forbudssager.

Novartis har ikke kendskab til sager, hvor en anmodning om midlertidigt forbud og påbud på baggrund af et patent er blevet afvist med den begrun-delse, at der mangler retlig interesse på tidspunktet for anlæggelse af sa-gen. Tværtimod har retterne i alle sager pådømt, at rekvirenten kunne an-ses at have den ret, som søges beskyttet.

7 NOVARTIS HAR RETLIG INTERESSE I ANLÆGGELSE AF FOR- BUDSSAGERNE

Det gøres gældende, at Novartis har retlig interesse i sagens realitetsbe-handling, på trods af, at der endnu ikke foreligger et udstedt patent.

Patentets udstedelse og sandsynliggørelse af at dette er gyldigt udstedt, er en betingelse for at få nedlagt et midlertidigt forbud og påbud, jf. retspleje-lovens § 413, nr. 1. Dette vedrører ikke en rekvirents retlige interesse i at anlægge forbudssagen, hvilket da også fremgår af kendelser på området, hvor der sker frifindelse og ikke afvisning. Det forhold, at Novartis endnu ikke har en formelt udstedt og valideret rettighed, kan derfor ikke medføre, at Novartis mangler retlig interesse.

I nærværende sag er der (tilstrækkelig) vished om, at det danske Patent nr. 1 vil blive udstedt. TBA har påbudt EPOs Examining Divi-sion at udstede patentet, og ikke engang tredjepartsindsigelser kan ændre dette. TBAs afgørelse er bindende for Examining Division. Se nærmere herom under afsnit 9. 22

Det er således kun et spørgsmål om tid, før end patentet udstedes, og det er på denne baggrund, at Novartis har anlagt nærværende forbudssager. For at sikre, at Novartis hurtigst muligt kan håndhæve sit patent, når dette er udstedt.

I en sådan situation har Novartis netop retlig interesse i at anlægge en for-budssag. Novartis har en retsbeskyttet interesse i at kunne håndhæve sit patent hurtigt muligt, jf. Retshåndhævelsesdirektivet, artikel 9, og TRIPS, artikel 50, stk. 1, jf. nedenfor under afsnit 10.

De sagsøgte forsøger at kæde forbudsbetingelserne, altså at have sandsyn-liggjort en (udstedt) patentrettighed, sammen med princippet om retlig in-teresse. Imidlertid forsøger Novartis ikke at håndhæve en patentansøgning, men alene det udstedte patent, som vil blive udstedt inden for kort tid. De sagsøgtes anbringender er udtryk for en forkert retsanvendelse. Retlig in-teresse er en formel betingelse for at anlægge en sag, og er et flydende dy-namisk begreb inden for dansk procesret. Der er i de foreliggende sager ikke tvivl om, at påstandene er lovlige og kan bedømmes retligt. Ligeledes medfører forholdets natur, at Novartis har en konkret interesse i sagens anlæg, da selve tvisten vedrører Novartis' forhold herunder en forestående retskrænkelse, og skal sikre, at Novartis kan håndhæve sit patent hurtigst muligt efter dets udstedelse og validering i Danmark.

Novartis' påstand er endvidere også aktuel, da dette skal ses i lyset af sagen i sin helhed, herunder navnlig at der er tale om en sag om midlertidigt for-bud og påbud, samt at Glenmark og Viatris har deltaget og vundet en ram-meaftale under Amgros Udbud 2022-1.559.b (E287), som forpligter dem til at levere de pågældende produkter også efter Patent nr. 1 vil være udstedt og valideret i Danmark. Aktualiteten må også afhænge af, om det er rimeligt at kræve af de sagsøgte, at en sag om de pågældende påstande indledes og forberedes ved domstolene. Her kan det ikke være anderledes end ved al-mindelige fuldbyrdelsessøgsmål for så vidt angår bestridte krav, hvor sagsøger ikke bør skulle afvente forfaldstiden inden sagsanlæg. Tværtimod støtter det forhold, at der er tale om en sag om midlertidigt forbud, at Novartis har retlig interesse i at starte sagen på nuværende tidspunkt. Dette understøttes også af at Patent nr. 1 er lægemiddelpatent, hvor hver dag med krænkelse vil have stor økonomisk betydning for Novartis.

Det gøres gældende, at betingelserne for fuldbyrdelse i stedet blot skal være til stede, når sagen optages til kendelse.

Der stilles efter retsplejelovens § 412 ikke krav om at selve anmodningen om forbud og påbud skal indeholde en udstedt patentrettighed. Patentret-ten skal derimod først være sandsynliggjort, når forbuddet meddeles, jf. retsplejelovens § 413. At sagsøger skal have en ret på tidspunktet for med-delelse af det midlertidige forbud, er imidlertid en materiel betingelse for nedlæggelse af forbuddet, jf. retsplejelovens § 413, nr. 1. Der stilles ikke 23

krav om at rettighedshaveren sandsynliggør sin ret allerede ved indgivel-sen af anmodning om forbud, jf. retsplejelovens § 412 modsætningsvis.

Såfremt en sagsøger ikke er påtaleberettiget, sker der afvisning af sagen. Så-fremt sagsøger under hovedforhandlingen ikke kan sandsynliggøre eller godtgøre en gyldig ret, jf. retsplejelovens § 413, nr. 1, frifindes sagsøgte.

Såfremt de sagsøgte lykkes med at få nærværende sager afvist, vil konse-kvensen være, at der sker en meget væsentlig udhuling af Novartis' patent-rettigheder. Novartis vil effektivt få afskåret 6-8 måneder af sin patentbe-skyttelse, idet generiske lægemiddelvirksomheder bevidst kan krænke pa-tentet i denne periode grundet de lange sagsbehandlingstider ved de dan-ske domstole. Dette vil være en uholdbar retsstilling i strid med Retshånd-hævelsesdirektivets, artikel 9, jf. EU-Domstolens afgørelse af 28. april 2022 i C-44/21, hvori det anføres (M44):

"32 For det andet bemærkes, at i henhold til artikel 9, stk. 1, litra a), i direktiv 2004/48, sammenholdt med 22. betragtning hertil, skal de fo-reløbige retsmidler, der er fastsat i national ret, gøre det muligt straks at bringe krænkelsen af en intellektuel ejendomsrettighed til ophør uden at skulle afvente en afgørelse i hovedsagen. Disse foranstaltnin-ger er især berettigede, når en forsinkelse vil påføre rettighedshave-ren et uopretteligt tab. »Tidsfaktoren« spiller således en særlig rolle i at sikre en effektiv håndhævelse af intellektuelle ejendomsrettigheder.

De sagsøgte bestrider end ikke, at de krænker patentet, når det træder i kraft.

Hertil bemærkes, at nedlæggelse af midlertidigt forbud er det primære rets-middel i sager om patentkrænkelse.

Der er ikke noget berettiget hensyn til de sagsøgte, der kan begrunde, at Novartis skal være afskåret fra at håndhæve patentet på nuværende tids-punkt. De sagsøgte anfører, at det vil være urimeligt, hvis de sagsøgte skal bruge omkostninger til at føre en sag, som muligvis ikke bliver til noget. Dette er imidlertid forkert, da patentet både skal og vil blive udstedt inden for kort tid. Derudover har de sagsøgte fuldt ud mulighed for at varetage deres interesser i sagen. Der er således ikke tvivl om Novartis' påstande el-ler indholdet af Novartis' patent, og de sagsøgte vil uden problemer kunne forberede deres forsvar i sagen, som alene angår en gyldighedsindsigelse mod patentet. Tvisten er således konkret. Dette ses også af det forhold, at de sagsøgte allerede er i fuld gang med at forberede og gennemføre tilsva-rende sager i andre jurisdiktioner og har derfor fuldt kendskab til sagen.

Såfremt udstedelsen og valideringen af patentet forsinkes yderligere, hvil-ket Novartis ikke forventer, har retten i øvrigt mulighed for at udsætte sa-gen, jf. retsplejelovens § 419, nr. 2. 24

7.1 Retlig interesse i sager om provisorisk beskyttelse

En parallel kan i øvrigt drages til erstatningssager vedrørende krænkelse af den provisoriske beskyttelse efter patentlovens § 60, som kan anlægges in-den patentet er udstedt, jf. Lindgreen, Nicolai m.fl., Patentloven med kom-mentarer (M112):

"2. Patentudstedelse som betingelse

Forudsætningen for den provisoriske beskyttelse i PTL § 60 er, at patentansøgningen rent faktisk senere resulterer i udstedelse af et pa-tent. Dette indebærer i praksis, at der i en retssag om krænkelse af et patent først kan ske domfældelse, efter patentet er udstedt. Dog kan en sådan retssag anlægges forud for meddelelse af patent."

I disse sager har sagsøger således retlig interesse i at anlægge søgsmålet forud for patentets meddelelse, på trods af, at patentets udstedelse er en be-tingelse for, at sagsøger opnår sin ret til provisorisk beskyttelse.

Viatris' har gjort gældende, at dette ikke er relevant for spørgsmålet om ret-lig interesse ved anlæg af sager om midlertidige forbud og påbud. Novartis er uenig heri.

En rettighedshaver er alene berettiget til erstatning for krænkelse af den provisoriske beskyttelse, hvis patentet udstedes. Hvis patentet ikke udste-des, har "rettighedshaver" intet erstatningskrav. Dette støtter, at patentha-ver tilsvarende kan have en retlig interesse i at indlede en sag om midlerti-digt forbud forud for patentets udstedelse, selvom et midlertidigt forbud og påbud ikke vil træde i kraft, hvis patentet aldrig udstedes. Faktisk er pa-tenthaverens interesse i at kunne starte en sag om midlertidigt forbud væ-sentligt større, end behovet for at kunne starte en almindelig sag om kræn-kelse, da nedlæggelse af midlertidigt forbud er patenthaverens primære retsmiddel.

7.2 Retlig interesse i sagen mod Zentiva

Novartis bemærker, at i sagen mod Zentiva indgår en allerede udstedt patentrettighed - Patent nr. 2 (E147) - hvorfor Novartis selvføl-gelig har retlig interesse i, at denne sag fremmes. Zentiva har alene påstået sagen afvist for så vidt angår påstandene vedrørende Patent nr. 1. Dette vil dog være unødigt formalistisk.

Novartis gør gældende, at der ved vurdering af retlig interesse i nærvæ-rende sag mod Zentiva må tages hensyn til alle faktuelle omstændigheder i sagen, herunder at denne også støttes på en anden rettighed, og sagen såle-des vil blive fremmes uanset afvisning af påstandene vedrørende Patent nr. 1. 25

Det bestrides, at retten skal tage stilling til de pågældende påstande hver for sig i relation til spørgsmålet om afvisning.

Dette baserer sig bl.a. på, at når Patent nr. 1er valideret i Danmark, vil Novartis selvfølgelig være berettiget til at (gen)inddrage patentet i forbudssagen. Ef-tersom Zentiva allerede kender til Patent nr. 1 og ved, at Novartis ønsker at håndhæve dette patent, vil patentet kunne inddrages umiddelbart inden hovedforhandlingen. Dette vil medføre, at parterne kan ende med en meget kort frist for forberedelsen af sagen angående Patent nr. 1 og det vil hverken være i Zentivas, Novartis eller rettens interesse.

Novartis gør i den forbindelse gældende, at såfremt retten afviser påstan-dene vedrørende Patent nr. 1, og patentet geninddrages sent i sagens forbere-delse, vil Zentiva ikke være berettiget til udsættelse eller omberammelse af hovedforhandlingen, da Zentiva har kendt til patentet under hele sagen, og således har taget en standpunktsrisiko ved bevidst at undlade at forberede denne del af sagen.

7.3 De af de sagsøgte påberåbte domme er ikke relevante for spørgmsål om anlæggelse af sager om midlertidigt forbud

Højesterets dom refereret i UfR 2014.3533 H og Søog Handelsrettens dom i sag BS-9804/2017-SHR, som de sagsøgte henviser til, vedrører begge domme, og altså ikke sager om midlertidige forbud og dermed heller ikke retlig interesse ved anlæggelse heraf. Endvidere vedrører Højesteretssagen ikke en fuldbyrdelsespåstand, men derimod en anerkendelsespåstand, jf. afsnit 7.3.1 nedenfor.

Begge domme vedrører spørgsmålet, om en domstol kan træffe endelig af-gørelse vedrørende om en patentansøgning forinden patentet er udstedt.

I nærværende sag skal Søog Handelsretten dog ikke tage stilling til dette spørgsmål. I nærværende sag skal retten alene tage stilling til, om en sag om et midlertidigt forbud og påbud under de foreliggende, konkrete om-stændigheder kan anlægges inden patentet er formelt udstedt og valideret i en situation, hvor patentet forventes udstedt og valideret på tidspunktet for hovedforhandlingen i forbudssagen.

Dommene er i imidlertid blevet særligt fremhævet af de sagsøgte, hvorfor Novartis vil knytte nogle få kommentarer til disse.

7.3.1 Højesterets dom i UfR 2014.3533 H - sag om ugyldighed kan ikke på-dømmes i materien før patentet er udstedt

Sagen omhandlede en patentansøgning, som Novozymes A/S var indeha-ver af. Efter EPO havde udstedt "Intention to grant" for patentansøgningen anlagde DuPont Nutrition Biosciences ApS og Danisco US Inc. bl.a. et aner- 26

kendelsessøgsmål om ugyldighed af et eventuelt patent udstedt på bag-grund af patentansøgningen.

DuPont/Danisco nedlagde følgende påstand (M48):

"Novozymes A/S tilpligtes at anerkende, at et eventuelt patent udstedt på baggrund af europæisk patentansøgning Patent nr. 3, med de til den Europæiske Patentmyndighed (EPO) den 13. juli 2012 indgivne patentkrav (indeholdt i bilag 1), vil være i strid med den eu-ropæiske patentkonventions artikel 52, jf. 4 og 56 samt artikel 123, jf. artikel 76, og derfor ugyldigt i Danmark." (vores fremhævning)

Højesteret udtalte i den forbindelse bl.a. følgende (M56):

"Spørgsmålet er, om domstolsprøvelse er forenelig med reglerne i patentloven, og om DuPont og Danisco har fornøden retlig interesse i søgsmålet i den foreliggende situation, hvor det pågældende patent endnu ikke er udstedt af Den Europæiske Patentmyndighed (EPO), og hvor der i øvrigt verserer en sag mellem parterne om ejendomsret-ten til patentansøgningen.

Det fremgår af patentlovens § 21, at indsigelse imod gyldigheden af et patent ikke kan fremsættes over for patentmyndigheden, før patentet er udstedt. Lovens ordning er i overensstemmelse med EPK, hvor-efter enhver har adgang til at fremføre synspunkter imod et ansøgt patent inden udstedelsen af dette, men uden at vedkommende der-ved opnår partsstatus i patentsagen, og hvorefter der ikke før udste-delsen af patentet er adgang til indsigelse, jf. artikel 115 og artikel 99.Højesteret finder, at denne ordning må føre til, at også domstolsprø-velse af patentets gyldighed først kan finde sted, når patentet er ud-stedt.

Efter patentlovens § 61 er der ikke adgang til at fravige patentlovens ordning ved at begrænse søgsmålets rækkevidde, således at afgørel-sen om patentets gyldighed alene får betydning for sagens parter. DuPonts og Daniscos anbringende om, at virkningen af en dom be-grænses til sagens parter, kan derfor ikke føre til et andet resultat.

Højesteret finder herefter, at domstolsprøvelse af DuPonts og Dani-scos ugyldighedspåstand, før patentet er udstedt, vil være i strid med patentlovens ordning.

Højesteret finder, at EPO's brev af 11. september 2012 med meddel-else om, at man agter at udstede patentet (»intention to grant«), ikke giver tilstrækkeligt grundlag for at fravige den nævnte ordning efter patentloven. Dette er i overensstemmelse med de almindelige betin-gelser for retlig interesse i et søgsmål, hvorefter der som udgangs-punkt ikke er adgang til domstolsprøvelse af indsigelser imod gyldig- 27

heden af en forvaltningsafgørelse, før afgørelsen er truffet - heller ikke i en sag mellem private parter." (vores fremhævning)

Dommen vedrørte således et anerkendelsessøgsmål, hvor DuPont/Danisco samtidig havde blokeret for udstedelsen af patentet ved at have anlagt en sag om ejendomsretten til patentansøgningen. Dette afspejles også i DuPont/Daniscos påstand, der åbenbart vedrørte en fremtidig situation ("et eventuelt patent udstedt på baggrund af europæisk patentansøgning"), og at DuPont/Daniscos påstand gik på at Novozymes skulle anerkende, og dermed at retten skulle pådømme i materien, at patentet ville være ugyldigt i en situation, hvor patentet ikke ville blive udstedt før hovedforhandlingen. Højesterets præmisser skal forstås på baggrund af disse omstændigheder.

DuPont/Danisco krævede netop at pådømmelsen skulle ske før udstedel-sen, og de gjorde hverken gældende, at patent ville blive udstedt før ho-vedforhandlingen, eller at sagen blot skulle forberedes og så udsættes indtil patentet var udstedt.

Højesterets præmisser viser således blot, at domstolene ikke vil pådømme gyldigheden af et eventuelt fremtidigt patent før det er udstedt.

Højesteret forholder sig hverken til, om der kan anlægges en sag om et midlertidigt forbud og påbud, hvor der foreligger en endelig og bindende afgø-relse fra TBA om udstedelse af patentet, og hvor indholdet af patentkra-vene er endeligt fastlagt, eller om der kan nedlægges et midlertidigt forbud og påbud i en sådan situation, herunder når det forventes at patentet er ud-stedt og valideret før forbudssagen hovedforhandles.

Ligeledes kan Højesterets afgørelse ikke anses for at være til hinder for ugyldighedsindsigelser imod et ikkeudstedt patent i en forbudssag.

7.3.2 Søog Handelsrettens dom i sag BS-9804/2017-SHR - vedrørte ikke spørgsmål om anmodning om midlertidigt forbud kan indgives før patent-udstedelse

Sagen omhandlede to patentansøgninger, som Danisco US Inc. var indeha-ver af. Efter EPO havde udstedt "Intention to grant" for patentansøgnin-gerne, anlagde Novozymes A/S en sag om ejendomsretten til de to paten-tansøgninger.

Viatris har henvist til Søog Handelsrettens dom i BS-9804/2017-SHR til støtte for, at Novartis først skal kunne indlede en sag om midlertidigt for-bud, når stridspatentet er udstedt og valideret.

Novartis bestrider, at man kan udlede et sådant synspunkt af den pågæl-dende dom. Sagen vedrørte således slet ikke spørgsmålet, om man kan have retlig interesse i at indgive en "anmodning" om midlertidigt forbud før et patent er udstedt og valideret. Der var derimod tale om en hovedfor- 28

handling om materien i en sag om berettigelse, hvor der tillige havde været vidneførsel og syn og skøn. Sagen blev ikke afvist ved formalitetsforhandling, og der var ikke tale om en midlertidig forbudssag.

Rettens præmisser må anses at vedrøre spørgsmålet om "pådømmelse" af materien i en hovedsag og ikke spørgsmålet om, hvorvidt der kan indgives en anmodning om forbud i en sag om midlertidigt forbud. Viatris henviser til, at retten bl.a. anførte (M86):

"Retten skal alene tage stilling hertil og ikke til spørgsmål, der i reali-teten angår gyldigheden af Daniscos (kommende) patenter eller spørgsmål om krænkelse. Sag(er) herom vil først kunne anlægges, når patenterne er udstedt."

Det, der blev drøftet i sagen, var imidlertid, at domstolene ifølge Højesterets før omtalte dom gengivet i U.2014.3533H ikke kan træffe afgørelse om ugyldighed i en hovedsag før patentet er udstedt.

Spørgsmålet om, hvorvidt en anmodning om midlertidigt forbud kan ind-gives og den sædvanlige skriftlige forberedelse af en sådan anmodning kan foretages med henblik på at gennemføre den mundtlige forhandling af sagen om midlertidigt forbud efter patentet er udstedt, blev derimod ikke på nogen måde drøftet eller behandlet i sagen.

At det alene blev drøftet om der kunne træffes materielle afgørelser om ugyldighed fremgår af Daniscos anbringender i sagen, hvor de i relation til spørgsmålet anførte (M85):

"Danske domstole kan ikke, ifølge retspraksis fra Højesteret behandle spørgsmål om, hvorvidt en verserende patentansøgning er gyldig el-ler ej."

Danisco henviste således til Højesterets afgørelse i U.2014.3533 H, som ved-rører den materielle prøvelse af ugyldighed i en hovedsag. Danisco anførte også (M84):

"Det er ikke relevant for spørgsmålet om berettigelse, hvorvidt der måtte eksistere andre patentansøgninger, eller patenter, med en tidli-gere indleveringsdato end de omstridte patentansøgninger, på opfin-delserne ifølge de omstridte patentansøgninger. Det kan eventuelt være relevant for spørgsmålet om gyldigheden af eventuelle patenter, der måtte blive udstedt på grundlag af de omstridte patentansøgnin-ger (hvilket ikke kan pådømmes inden for rammerne af nærværende sag), men ikke for spørgsmålet om berettigelse."

Daniscos anbringende var således at gyldigheden af eventuelle patenter "ikke kan pådømmes" i materien, før patent er udstedt, jf. U.2014.3533H. 29

Ingen af parterne havde derimod forholdt sig til spørgsmålet om, hvorvidt en anmodning om midlertidigt forbud kan indgives og forberedes i en situ-ation, hvor patent er endeligt godkendt til udstedelse af TBA og efter al sandsynlighed forventes at være udstedt og valideret før den mundtlige forhandling af forbudssagen.

Søog Handelsretten kan derfor ikke anses for at have forholdt sig til spørgsmålet i nærværende sag, jf. forhandlingsmaksimen, idet spørgsmål ikke var til pådømmelse under Søog Handelsrettens sag, og ingen af par-terne havde forholdt sig til det.

Yderligere må Søog Handelsretten under alle omstændigheder antages at have ment "pådømmes" i stedet for "anlægges". I overensstemmelse her-med udtrykker Højesteret i U 2014.3533 H, at "Højesteret finder herefter, at domstolsprøvelse af DuPonts og Daniscos ugyldighedspåstand, før paten-tet er udstedt, vil være i strid med patentlovens ordning". Det var således selve prøvelsen i materien i en hovedsag, hvor der var påstået ugyldighed, som Højesteretssagen gik på.

Det bemærkes, at baggrunden for frifindelsen i sagen var, at Novozymes støttede sin berettigelse til patentansøgningerne på dokumenter, der var of-fentliggjort af Novozymes' medarbejdere. Søog Handelsretten fandt at Novozymes ikke kunne få medhold i sine påstande om berettigelse, som følge af at berettigelsen støttedes på offentliggjort viden.

Det ovenfor anførte om forståelsen af dommen støttes yderligere af lands-rettens dom i ankesagen (sag BS-31515/2019), hvor Østre Landsret bl.a. an-førte i præmisserne (M78):

"Det følger videre af Højesterets dom offentliggjort i UfR 2014.3533, at der ikke kan anlægges sag om gyldigheden af et patent, før dette er meddelt.

[…]

Landsretten finder, at de hensyn, som ligger bag Højesterets dom i UfR 2014.3533, taler imod, at en part skal kunne opnå, hvad der sva-rer til en forhåndsprøvelse af gyldigheden af et endnu ikke udstedt patent, ved at anlægge en sag om retten til patentansøgningen og på-beråbe sig en af parten selv offentliggjort teknisk lære."

Som det ses, er udsagnet her begrænset til sager om gyldighed (ikke kræn-kelse), og udsagnet er udtrykkeligt baseret på Højesterets dom i U.2014.3533, og landsretten forklarer, at Højesterets dom taler imod, at der kan ske "en forhåndsprøvelse af gyldigheden af et endnu ikke udstedt pa-tent". Det er altså materiel "prøvelse" af "gyldigheden af et endnu ikke ud-stedt patent", som retterne forholder sig til i de nævnte sager, og ikke spørgsmålet om hvorvidt en anmodning om midlertidigt forbud kan indgi- 30

ves og forberedes, når patent forventes udstedt og valideret før hovedfor-handlingen i sagen, og hvor ordlyden af patentkravene er endeligt fastlagt.

Ingen af de tre domme U.2014.3533H, BS-9804/2017-SHR eller BS-31515/2019-ØL har således forholdt sig til spørgsmålet i nærværende sager.

8 EPO'S REGLER RELEVANTE FOR UDSTEDELSE AF EP 2 959 894

TBA har hjemvist Novartis' patent til Examining Division med påbud om, at Examining Division skal udstede patentet efter tilpasning af beskrivel-sen.

8.1 Den Europæiske Patent Konvention ("EPC"), artikel 111

EPC artikel 111 beskriver følgende (M23):

"Article 111

Decision in respect of appeals

(1) Following the examination as to the allowability of the appeal, the Board of Appeal shall decide on the appeal. The Board of Appeal may either exercise any power within the competence of the depart-ment which was responsible for the decision appealed or remit the case to that department for further prosecution.

(2) If the Board of Appeal remits the case for further prosecution to the department whose decision was appealed, that department shall be bound by the ratio decidendi of the Board of Appeal, in so far as the facts are the same. If the decision under appeal was taken by the Receiving Section, the Examining Division shall also be bound by the ratio decidendi of the Board of Appeal." (vores fremhævning)

EPC artikel 111(2) foreskriver således, at Examining Division er bundet af TBA's afgørelse, hvor TBA hjemviser en patentansøgning med påbud om udstedelse af patentet. Examining Division er således forpligtet til at ud-stede patentet med det kravsæt, som TBA har godkendt.

8.2 EPO's Guidelines for Examination

Dette fremgår også af EPO's Guidelines for Examination, E-XII, 9.1 (M129):

"If a decision by an examining or opposition division is appealed, the board of appeal may remit the case to the division under Art. 111(1). In such cases, the exact wording of the orders must be complied with. Various situations may arise: 31

(a) The case is remitted for grant or maintenance in amended or limited form on the basis of a complete text which has been finally decided by the board.

(b) The case is remitted for the description to be brought into line with claims whose wording has been finally decided by the board.

(c) The case is remitted for further prosecution." (vores fremhævning)

Af relevans for denne sag er situation (b), hvorom følgende fremgår af EPO's Guidelines for Examination, EXII, 9.2 (M130):

"In situation (b) above, the board has taken a final decision on the wording of the claims which ends the matter. The division can no longer amend the claims or allow the applicant or proprietor to do so, even if new facts (e.g. new relevant citations) come to light (see T 113/92, Headnote No. 2, and T 1063/92, Headnote, second paragraph). Corrections under Rule 139, however, may still be allowable.

Applicants and proprietors should exercise all possible procedural economy when bringing the description into line with the claims' wording as decided by the board of appeal. Normally, therefore, completely retyped texts will not be accepted (see T 113/92, Headnote No. 1)." (vores fremhævning)

8.3 EPO's Case Law of the Boards of Appeal

En afgørelse truffet af EPO's Board of Appeal er bindende for førstein-stansen. Dette medfører, at TBA's afgørelse (E245) i nærværende sag er bin-dende for Examining Division i overensstemmelse med princippet om res judicata, jf. EPO's Case Law of the Boards of Appeal, V-A, 8.1 (M133):

"Art. 111(2) EPC provides that, where a board of appeal remits a case to the EPO department of first instance whose decision was appealed, that department is bound by the board's ratio decidendi, in so far as the facts are the same. If the decision under appeal was taken by the Receiving Section, the examining division is also bound by the board's ratio decidendi.

[…]

The authority of res judicata binds the administrative department dealing with the same application in the subsequently resumed examination proceedings (see Art. 111(2) EPC) and indeed the board in any fresh appeal against the then ensuing examination decision. By contrast, a decision taken on appeal in examination proceedings has 32

no such binding effect in any subsequent opposition proceedings or on appeal against the opposition division's decision because opposi-tion proceedings are separate and distinct from examination proceed-ings (especially in that different parties are involved) and differ from them in terms of the nature of the public interest involved ( T 1666/14)." (vores fremhævning)

I forhold til en situation, hvor TBA har hjemvist et patent med påbud om udstedelse, hvor beskrivelsen først skal tilpasses, fremgår følgende, jf. EPO's Case Law of the Boards of Appeal, V-A, 8.6 (M136):

"A decision remitting a case to the opposition division with the order to maintain a patent on the basis of amended claims is binding in the sense that neither the wording nor the patentability of those claims can be challenged again in subsequent EPO proceedings ( T 843/91, OJ 1994, 832). The decision on the claims' patentability remains final even where the facts have changed (T 27/94). When the first board of appeal delivers its decision, the content and the text of the patent claims become res judicata and can no longer be amended in proceedings before the EPO (T 113/92). Only objections to the amendments made to the description by the opposition division can be examined on appeal (T 1063/92).

Remittal for the description to be amended does not render it possible for an opponent to challenge substantive patentability again by ap-pealing the opposition division's decision after remittal, where a final decision has been taken on this and the scope of the patent ( T 1063/92). Following T 843/91 (OJ 1994, 832), the board in T 153/93 found that all findings of fact that were a conditio sine qua non of the finally binding parts of the decision were res judicata with the result that new facts, evidence or arguments seeking to cast doubt upon these facts could not be considered either by the opposition division or the board of appeal.

Where the board, in the decision remitting the case to the department of first instance, is silent on the question of the adaptation of the de-scription, this does not necessarily imply that no adaptation is re-quired, but merely that the matter was not considered or decided. The point is therefore not res judicata and so can be raised in a subse-quent appeal (T 636/97)." (vores fremhævning)

Viatris har i nærværende sag gjort gældende, at EPOs Case Law of the Bo-ards og Appeal, V-A, 8.6, alene er relevant i forhold til indsigelsessager. Dette er efter Novartis' opfattelse ikke korrekt.

Afsnit 8.6 er placeret under kapitel V ("Proceedings before the Boards of Appeal"), afsnit A, ("Appeal procedure") og beskriver generelt appelproce-duren ved EPO. 33

Overskriften for afsnit V-A, 8, som både afsnit 8.1 og 8.6 er placeret under, har overskriften "Binding effect of decision remitting case to department of first instance". Afsnit 8.1 har overskriften "Notion of res judicata". Afsnit 8.6 har overskriften "Remittal only for adaptation of the description".

Afsnit 8.1, refereret ovenfor, beskriver specifikt, at Examining Division er bundet af appelinstansens afgørelser, jf. EPC, artikel 111(2). Afsnit 8.6 be-skriver det samme princip i forhold til hjemvisning til førsteinstansen med henblik på tilpasning af patentets beskrivelse. Afsnittet vedrører en række afgørelser fra TBA, hvor der er sket hjemvisning til EPOs indsigelsesafde-ling. Afsnit 8.6 er placeret i en del af EPOs Case Law of the Boards of Ap-peal, der beskriver appel af både Examining Division og indsigelsesafdelin-gens afgørelser, ligesom det ikke fremgår, at afsnittet kun vedrører hjem-visning til EPOs indsigelsesafdeling. Der er tale om en generel beskrivelse af EPC, artikel 111(2), og princippet om res judicata. Det forhold, at princip-pet om den bindende virkning af TBA's afgørelser beskrives med udgangspunkt i en række TBA-afgørelser, der er afsagt i forbindelse med indsigelsesprocedurer, indebærer ikke, at det tilsvarende (og almindeligt gæl-dende) princip ikke skulle gælde i forbindelse med appelsag af en beslut-ning truffet af Examining Division. Det må derfor lægges til grund, at afsnit 8.6 også er gældende for Examining Division. Viatris ses i øvrigt heller ikke at bestride, at TBA's afgørelse - naturligvis - er bindende for Examining Di-vision som beskrevet i afsnit 8.6.

8.4 Opsummerende om EPOs regler og praksis, hvor en patentansøgning hjemvises til Examining Division

EPO har et to-instans princip, hvorefter appelinstansens afgørelser er bin-dende for førsteinstansen, uagtet at der er tale om et afslag på udstedelse af et patent eller en indsigelsessag.

Hvis Examining Division har afslået at udstede et patent, kan denne afgø-relse appelleres til TBA. Såfremt TBA efterfølgende godkender patentkra-vene, og sagen hjemvises til Examining Division, er TBA's afgørelse endelig og bindende for Examining Division, som er forpligtet til at udstede paten-tet, uanset om der måtte komme nye oplysninger frem.

Hvis en patentansøgning hjemvises til Examining Division med påbud om udstedelse af et patent og tilpasning af beskrivelsen, skal Examining Divi-sion alene foretage tilpasningen af beskrivelsen. Tilpasningen af beskrivelsen er begrundet i det forhold, at det af TBA godkendte kravsæt kan være anderledes end det oprindeligt indleverede kravsæt. Beskrivelsen skal der-for bringes i overensstemmelse med kravsættet. Dette er således alene en formalitet.

Såfremt en tredjepart indleverer nye indsigelser, vil relevansen af disse så-ledes kun blive vurderet i forhold til tilpasningen af beskrivelsen. 34

9 DE SÆRLIGE OMSTÆNDIGHEDER FOR PATENTET I NÆRVÆ-RENDE SAG

EPOs Examining Division afviste i første omgang at udstede Patent nr. 1. Novartis appellerede denne afgørelse til TBA, som nu har vurderet, at alle patenterbarhedsbetingelserne for patentet er opfyldt.

Der er med afgørelsen fra TBA således udstedt et påbud til EPOs Exami-ning Division om, at patentet skal udstedes efter godkendelse af beskrivel-sen.

EPOs Examining Division er bundet af TBAs afgørelse. Dette fremgår af både EPC, artikel 111(2), EPOs Guidelines for Examination og EPOs Case Law of the Board of Appeal, jf. afsnit 8.

I nærværende sag er der således ikke blot udstedt et "Intention to grant", hvor det principielt ikke vides med sikkerhed, om patentet udstedes. I denne sag har TBA vurderet, at samtlige patenterbarhedsbetingelser for kravsættet som anført i Main Request (E149) er opfyldt, og på baggrund heraf har truffet en endelig og bindende afgørelse om, at patentet skal ud-stedes. Examining Division har ingen mulighed for at afvise udstedelse af patentet. Dette er en helt anden situation end ved "Intention to grant", hvor tredjepartsindsigelser stadig kan have betydning for udstedelsen. I denne sag kan tredjepartsindsigelser alene medføre, at beskrivelsen skal tilrettes, jf. afsnit 8.2.

TBA's meddelelse om offentliggørelse af afgørelsen (E289) bekræfter Novartis' forventning om, at Patent nr. 1 vil være formelt udstedt og valideret i Danmark i god tid inden hovedforhandlingerne i nærværende sag. Den en-delige udstedelse af patentet er forberedt, og det er Novartis forventning, at det vil tage meget kort tid for EPO's Examining Division at udstede paten-tet, når denne proces igangsættes efter modtagelsen af TBA's skriftlige afgørelse, hvilket også fremgår af Person 1's erklæring ( E301 ).

Viatris' postulater om, at patentet muligvis slet ikke bliver udstedt, eller først bliver udstedt ultimo november/december 2022 eller januar 2023, er ikke underbygget og er uden holdepunkter i de konkrete omstændigheder i sagen. Viatris' filosofering over de "problemer, der ville kunne tilstøde sagsbehandlingen" er ligeledes ikke understøttet og kan vel mest af alt be-tragtes som løs spekulation fra Viatris' side.

Faktum er, at Novartis' patent skal udstedes og vil blive udstedt inden for kort tid.

10 RETSHÅNDHÆVELSESDIREKTIVET 35

Retshåndhævelsesdirektivet fastsætter en række betingelser for håndhæ-velse af intellektuelle rettigheder i EU's medlemslande. Retshåndhævelses-direktivet kan alene fraviges, hvis der gælder for rettighedshaveren mere gunstige regler i medlemslandene.

Medlemslandene kan således alene fravige Retshåndhævelsesdirektivet, hvis det er til fordel for rettighedshaver, jf. artikel 2(1).

Af Retshåndhævelsesdirektivet, betragtning 22, fremgår følgende ( M27 ):

(22) Det er også tvingende nødvendigt, at der fastsættes foreløbige foranstaltninger, som omgående kan bringe krænkelsen til ophør uden at afvente en afgørelse vedrørende realiteten, idet dette skal ske under iagttagelse af retten til forsvar, og idet det påses, at de forelø-bige foranstaltninger afpasses efter omstændighederne i den konkrete sag, og idet der stilles den nødvendige sikkerhed til dækning af de omkostninger og det tab, der påføres modparten, hvis kravet viser sig at være grundløst. Disse foranstaltninger er især berettigede, når en forsinkelse vil påføre rettighedshaveren et uopretteligt tab. (vores fremhævning)

Af Retshåndhævelsesdirektivet, artikel 3, fremgår følgende ( M29 ):

"1. Medlemsstaterne fastsætter de foranstaltninger, procedurer og retsmidler, der er nødvendige for at sikre håndhævelsen af de intel-lektuelle ejendomsrettigheder, der er omfattet af dette direktiv. Disse foranstaltninger, procedurer og retsmidler skal være fair og rimelige, de må ikke være unødigt komplicerede eller udgiftskrævende, og de må ikke indebære urimelige frister eller medføre ugrundede forsinkelser.

2. Foranstaltningerne og retsmidlerne skal ligeledes være effektive, stå i et rimeligt forhold til krænkelsen og have afskrækkende virkning, og de skal anvendes på en sådan måde, at der ikke opstår hin-dringer for lovlig samhandel, og at der ydes garanti mod misbrug af dem." (vores fremhævning)

Af artikel 9 fremgår følgende om foreløbige foranstaltninger ( M31 ):

1. Medlemsstaterne sikrer, at de kompetente retslige myndigheder på begæring af rekvirenten kan

a) udstede et foreløbigt påbud til en påstået krænkende part med henblik på at forhindre en nært forestående krænkelse af en intellek-tuel ejendomsrettighed eller midlertidigt og, i givet fald hvis det er muligt i henhold til national lovgivning, under trussel om tvangsbø-der, forbyde en fortsættelse af den påståede krænkelse af den pågæl-dende rettighed eller gøre denne fortsættelse betinget af, at der stilles 36

sikkerhed for erstatning til rettighedshaveren; et foreløbigt påbud kan på de samme betingelser udstedes til en mellemmand, hvis ydel-ser anvendes af tredjemand til krænkelse af en intellektuel ejendoms-rettighed; påbud udstedt over for en mellemmand, hvis tjenesteydel-ser bruges af en tredjemand til at krænke en ophavsrettighed eller be-slægtet rettighed, er omfattet af direktiv 2001/29/EF. […]

4. Medlemsstaterne sikrer, at de i stk. 1 og 2 omhandlede foreløbige foranstaltninger i givet fald kan træffes, uden at modparten høres, især hvis en forsinkelse vil påføre rettighedshaveren et uopretteligt tab. I så fald underrettes de berørte parter senest umiddelbart efter, at foranstaltningerne er gennemført. En efterfølgende prøvelse under iagttagelse af høringsretten foretages på begæring af rekvisitus, såle-des at det inden for en rimelig frist efter meddelelsen af foranstaltnin-gerne kan afgøres, hvorvidt disse skal ændres, ophæves eller stadfæ-stes."

Retshåndhævelsesdirektivet foreskriver således, at rettighedshaver skal have retsmidler tilgængelige, der er fair og rimelige, og disse må ikke inde-bære ugrundede forsinkelser. Herudover fremgår det, at retsmidlerne skal tilrettelægges på en sådan måde, at de ikke kan misbruges, jf. artikel 3(2).

Artikel 9 foreskriver, at foreløbige foranstaltninger, såsom et midlertidigt forbud og påbud, skal kunne udstedes, hvis der er en truende retskræn-kelse. Hvis foreløbige foranstaltninger vil påføre rettighedshaver et uopret-teligt tab, skal et sådant forbud kunne nedlægges ex parte.

I Danmark er der lange sagsbehandlingstider for at opnå et midlertidigt forbud sammenlignet med de fleste andre stater i EU. Disse sagsbehand-lingstider kan i praksis udhule rettighedshavers patentrettigheder. Et pa-tent udstedes med en løbetid på 20 år fra ansøgningstidspunktet. Inden for lægemiddelområdet er den periode, hvor man har sit lægemiddel på mar-kedet i patentløbetiden dog i praksis meget kortere på grund af den tid, det tager at opnå en markedsføringsgodkendelse til lægemidler. Dette er også baggrunden for, at man for lægemidler har indført mulighed for at få ud-stedt et supplerende beskyttelsescertifikat (SPC) for at forlænge beskyttel-sen af det innovative lægemiddel. Der kan opnås op til 5 års ekstra beskyttelse ved almindeligt SPC og op til 6 måneder yderligere, hvis lægemidlet testes og godkendes til børn (en såkaldt pædiatrisk forlængelse). Disse sær-lige muligheder for forlængelse af beskyttelsen for lægemidler i ned til en yderligere 6 måneders periode, viser med al tydelighed behovet for, at ret-tighedshaveren får mulighed for at få glæde af sin eneret til den patente-rede teknologi, og at det ikke bør accepteres, at de almindelige retsplejereg-ler i noget EU land, udhuler den nøje tildelte patentbeskyttelsestid ved ikke at tillade forberedelse af sager om truende krænkelser, når patent alligevel efter al sandsynlighed vil være udstedt og valideret, når sagerne kommer for retten. 37

Det er derfor særdeles vigtigt, og påkrævet i henhold til Retshåndhævelses-direktivet, at patenthaver har mulighed for at opnå en hurtig og effektiv retsbeskyttelse gennem nedlæggelse af midlertidigt forbud og påbud.

En retsstilling, hvor rettighedshaver ikke kan anlægge sag om nedlæggelse af et midlertidigt forbud og påbud under de foreliggende omstændigheder, men skal afvente en formel udstedelse og validering af patentet i Danmark, før sagen kan indledes ved domstolene, vil reelt medføre, at rettighedsha-veren frarøves 6-8 måneder af den ved patentet meddelte beskyttelsesperi-ode.

En sådan retsstilling er efter Novartis' opfattelse uforenelig med Retshåndhævelsesdirektivet, der foreskriver, at rettighedshaver skal have mulighed for at håndhæve sine intellektuelle ejendomsrettigheder uden ugrundede forsinkelser. Søog Handelsretten er, i medfør af Retshåndhævelsesdirektivet, forpligtet til at sikre, at en sådan retsstilling enten ikke opretholdes eller ikke skabes.

Dette understøttes af EU-Domstolens afgørelse af 28. april 2022 i sag C- 44/21, jf. ovenfor ( M44).

Såfremt retten mener, at der ikke kan anlægges en sag om et midlertidigt forbud og påbud inden patentet er formelt udstedt, særligt under de konkrete omstændigheder i nærværende sag, bør retten 1) forelægge spørgsmålet for EU-Domstolen henset til retsstillingens uoverensstemmelse med Retshåndhævelsesdirektivet eller 2) give rettighedshavere mulighed for at anmode om ex parte forbud for at sikre, at patenthavers ret ikke udhules.

Det bemærkes i den sammenhæng, at Novartis ikke gør gældende, at alle patentansøgninger kan danne grundlag for en anmodning midlertidigt for-bud, men alene at Novartis under de særlige omstændigheder i den forelig-gende sag må være berettiget til - har en retlig interesse i - at anlægge sagen på nuværende tidspunkt med henblik på hurtigst muligt at stoppe den fo-restående krænkelse af Novartis' patent.

11 KONSEKVENSBETRAGTNINGER

Viatris har i nærværende sag argumenteret for, at hvis nærværende sag fremmes, vil dette være en "nyskabelse og et 'digebrud'", idet de danske domstole vil "skulle forholde sig til en række vanskelige grænsedragninger, hvor parterne vil teste og udfordre en evt. ny praksis om håndhævelse af verserende patentansøgninger". Zentiva og Glenmark har endvidere anført at det vil skabe retsusikkerhed under bl.a. henvisning til patentlovens § 20. Novartis er uforstående overfor dette, eftersom Novartis netop ikke forsø-ger at håndhæve en patentansøgning. Det forventes at patent er udstedt og valideret til hovedforhandlingen. 38

Zentivas og Glenmarks indsigelse om angivelig retsusikkerhed for de sagsøgte, fordi beskrivelsen ikke er endeligt godkendt, er endvidere rent hypotetisk og formalistisk, og nogen uden hold i sagens omstændigheder. Retlig interesse skal imidlertid afgøres konkret i forhold til den enkelte sag. Det bemærkes i forhold til nærværende sag, at

1) Patentkravet er helt klart og derfor ikke behøver fortolkningsbidrag fra beskrivelsen;

2) Novartis har allerede indgivet den reviderede beskrivelse til EPO;

3) Ingen af de sagsøgte har anført noget som helst konkret til støtte for, at beskrivelsen skulle have betydning for gyldighed eller krænkelse af patentkravet, og argumentet om beskrivelsen er derfor uden ind-hold, da der ingen retsusikkerhed er om beskyttelsesomfanget:

4) Glenmark har eksplicit bekræftet, at man ikke bestrider krænkelsen af Patent nr. 1, når det er udstedt;

5) De sagsøgte forventes efter al sandsynlighed at kende den endelige formulering af beskrivelsen, når vi når hovedforhandlingerne, da Patent nr. 1 forventes udstedt og valideret på det tidspunkt.

6) Der er tale om et lægemiddelpatent, hvor hver eneste dag med be-skyttelse har stor økonomisk betydning for udvikleren af det origi-nale produkt.

Derudover er Novartis af den opfattelse, at en fremme af nærværende sag ikke vil medføre et "digebrud" eller medføre retsusikkerhed netop grundet de meget særlige omstændigheder i sagen.

Viatris forsøger igennem både deres svarskrift og processkrift A at sam-menligne nærværende sag med en situation, hvor EPO har udstedt "Inten-tion to grant". Denne sag omhandler imidlertid ikke et "Intention to grant", men en situation hvor TBA har påbudt, at patentet udstedes med en helt specifik ordlyd af patentkravene.

Dette hverken kan eller bør sammenlignes med "Intention to grant".

De sagsøgte forsøger at male skræmmebilleder for at skabe et billede af, at en fremme af nærværende sag vil have uoverkommelige konsekvenser for de danske domstole. Dette er imidlertid ikke tilfældet. Som bemærket af den engelske domstol, bliver denne form for "skræmmebilleder" sjældent en realitet, og er snarere udtryk for, at de sagsøgte har en dårlig sag.

Derudover fastholder Novartis, at nærværende sager ikke omhandler håndhævelse af en patentansøgning. Novartis' materielle påstande vil alene medføre, at et forbud er i kraft, så længe patentet er udstedt, valideret og 39

gyldigt i Danmark. Novartis' har endda i sin forbudsbegæring specifikt be-mærket, at forbudssagerne er anlagt for at sikre en hurtig og effektiv hånd-hævelse; i overensstemmelse med Retshåndhævelsesdirektivet.

12 UDENLANDSKE AFGØRELSER

Der er en anlagt en lang række parallelle sager i resten af Europa, herunder sager om midlertidige forbud og anerkendelsessager.

De udenlandske retssager er dog af begrænset betydning for den danske sag, da de udenlandske afgørelser vedrørende midlertidige forbud og på-bud alle omhandler, om der kan nedlægges et forbud på nuværende tidspunkt, altså inden patentet er udstedt.

I Danmark har Novartis anlagt sagerne om midlertidige forbud og påbud inden patentudstedelsen for at sikre, at sagerne kan hovedforhandles hur-tigst muligt, når patentet er udstedt.

Novartis skal i den forbindelse bemærke, at den hurtige sagsbehandlings-tid i de resterende europæiske lande, herunder Sverige, eksemplificerer, at en retsstilling, hvor Novartis ikke har mulighed for at anlægge en sag om et midlertidigt forbud i Danmark inden patentudstedelse, vil være i strid med Retshåndhævelsesdirektivet, jf. ovenfor i afsnit 10.

I andre lande har Novartis haft mulighed for i løbet af få måneder at få ma-terielle afgørelser. I Danmark er sagerne først berammet til 6 - 8 måneder efter sagernes anlæg.

Viatris har gjort gældende, at det er urimeligt, hvis Viatris i Danmark skal føre retssager og bære omkostninger i forbindelse hermed, når Patent nr. 1 endnu ikke er udstedt.

Novartis skal i den forbindelse bemærke, at:

 Viatris allerede på nuværende tidspunkt er involveret i retssager vedrørende Patent nr. 1 i Belgien, Finland, Tyskland, Grækenland, Ita-lien, Holland, Spanien og UK;

 Zentiva er involveret i retssager vedrørende Patent nr. 1 i Tyskland, Sve-rige og UK; og

 Glenmark er involveret i retssager vedrørende Patent nr. 1 i Tyskland og UK.

Viatris' anbringende om, at Viatris ikke skal udsættes for urimelige omkost-ninger i forbindelse med retssager virker således konstrueret. 40

…”

For Zentiva Denmark ApS, Glenmark Arzneimittel GmbH og Glenmark Pharmaceuticals Nordic AB er der i det væsentligste procederet i overensstemmelse med påstandsdokument af 25. maj 2022, hvoraf fremgår blandt andet:

”…

SAGENS FAKTISKE OMSTÆNDIGHEDER OG ANBRINGENDER 1. SAGENS HOVEDSPØRGSMÅL

Denne sag angår spørgsmålet, om Novartis skal kunne håndhæve europæ-isk patentansøgning Patent nr. 1 (bilag 4) (”’Patent nr. 1ansøgningen”) i en sag om midlertidigt forbud og påbud efter retsplejelovens kapitel 40.

Sagsøgte gør overordnet gældende, at Novartis’ søgsmål i sagens natur hverken kan angå en aktuel eller konkret tvist mellem parterne i forhold til Patent nr. 1- patentansøgningen, så længe Patent nr. 1-patentansøgningen fortsat verserer samt, at Novartis derfor ikke har løftet sin bevisbyrde for, at der foreligger fornøden retlig interesse til at få iværksat realitetsbehandling af søgsmålet i forhold til de påstande, der bygger på Patent nr. 1-patentansøgningen.

2. DE FAKTISKE OMSTÆNDIGHEDER

Novartis indgav den 16. juli 2015 Patent nr. 1-ansøgningen E129 ), som (bilag 4, EPOs Examining Division ved afgørelse af 2. november 2020 afviste. Afgørelsen blev skriftligt begrundet den 19. november 2020 ( bilag 5, E153-180 ).

Den Dato 1 2020 appellerede Novartis afgørelsen til EPOs Technical Board of Appeal (”TBA”), som den 8. februar 2022 traf afgørelse om, at be-tingelserne for patentering var opfyldt (bilag 8). TBAs afgørelse om, at be-tingelserne for patentering er opfyldt, angår det kravsæt, som er dateret den 18. november 2020 og betegnet ”Main Request” (bilag 7, E151 ).

TBA besluttede derfor at hjemvise sagen til EPOs Examining Division, som endnu ikke har afsluttet sin sagsbehandling.

Den 15. februar 2022 sendte Novartis et advarselsbrev til sagsøgte med henvisning til ’894-ansøgningen (bilag 13, E255). Novartis anlagde denne sag den 29. marts 2022 ved Søog Handelsretten på grundlag af Patent nr. 1-paten-tansøgningen, jf. påstand 1 (E39 og E59), og nedlagde yderligere en selv-stændig forbudspåstand på grundlag af Patent nr. 2 (”’Patent nr. 2” , E69) den 12. april 2022 i forhold til sagsøgte 1.

Søog Handelsretten traf den 12. maj 2022 (E29-34) kendelse om, at sagens spørgsmål om afvisning skal udskilles til særskilt behandling: 41

” På denne baggrund finder retten, at der er hjemmel til at udskille spørgsmålet om sagens afvisning til særskilt behandling, uanset at der ikke i retsplejelovens kapitel 40 henvises specifikt til retsplejelovens § 253.”

Det er alene dette udskilte afvisningsspørgsmål, som Søog Handelsretten skal tage stilling til under delforhandlingen.

3. RETSGRUNDLAGET

3.1 De almindelige forbudsbetingelser

De almindelige forbudsbetingelser følger af retsplejelovens §§ 412-414 (MS33-36), men under denne delforhandling er spørgsmålet ikke, om de materielle forbudsbetingelserne i retsplejelovens §§ 412-414 er opfyldt (hvilket de notorisk ikke er), men derimod om Novartis har en konkret og aktuel interesse – og dermed fornøden retlig interesse – i at få iværksat søgsmål om pådømmelse af påstand 1, den subsidiære påstand og påstand 6.

3.2 Kravet om retlig interesse

Retlig interesse er efter dansk en afgørende betingelse for anlæg søgsmål. Kravet følger ikke af retsplejeloven, men er udviklet i retspraksis.

Kravet om retlig interesse opdeles i den juridiske litteratur i tre betingelser, som alle skal være opfyldt for, at der foreligger ”retlig interesse” . Dette fremgår eksempelvis af Ulrik Rammeskow Bang-Pedersen, Den Civile Retspleje, 5. udgave, 2020 (”DCR”), s. 138 (MS25.):

” Det er i denne forbindelse for overskuelighedens skyld hensigtsmæssigt at opdele kravet om retlig interesse i en række delbetingelser, der herefter kan gennemgås hver for sig. En sagsøger skal for at have retlig interesse i at få behandlet en sag opfylde følgende betingelser:

a) Sagsøgerens påstand er lovlig og kan bedømmes retligt (afsnit 2.2),

b) Sagsøgerens påstand skal være aktuel (afsnit 2.3), samt

c) Sagsøgeren skal have en konkret interesse i sagen (afsnit 2.4)”

Kravet om retlig interesse (herunder om aktualitet) gælder både for fuld-byrdelsesog anerkendelsespåstande, se DCR, s. 139:

” Principielt har sondringen mellem fuldbyrdelsesog anerkendelsessøgsmål 42

ikke betydning for, om sagen kan behandles af domstolene. For begge typer søgsmål gælder således, at domstolene alene kan behandle sagen, hvis sagsøgeren har tilstrækkelig retlig interesse.”

Baggrunden for kravet om aktualitet er bl.a. hensynet til sagsøgte, jf. DCR, s. 142 (MS26.)

” Hensynet til sagsøgte taler imod, at denne tvinges til at deltage i en tidsog omkostningskrævende proces om et spørgsmål, der er uaktuelt”

Konsekvensen af, at sagsøger ikke har aktuel interesse i et søgsmål, er, at Retten skal afvise søgsmålet.

Dette synspunkt deler Bernhard Gomard, Civilprocessen, 8. udgave, 2020 (”Civilprocessen”), s. 407, der tilføjer, at sagsanlægget skal angå konkrete omstændigheder, dvs. en konkret tvist:

” Domme omfatter ikke udarbejdelse af generelle, abstrakte udtalelser (responsa) om retstilstanden på et eller andet muligvis uoverskueligt område.”

For så vidt angår fuldbyrdelsessøgsmål antages det i den juridiske littera-tur, at sagsøger som udgangspunkt ikke kan anlægge søgsmål, selvom sagsøger har et krav mod sagsøgte, så længe kravet er uforfaldent, se DCR, s. 142 (MS26.)

” Endvidere antages det, at en sagsøger som udgangspunkt ikke kan anlægge sag om et uforfaldent krav, da den sagsøgte ikke via et sagsanlæg bør tvinges til at fremkomme med eventuelle indsigelser mod sagsøgerens krav før det tidspunkt, hvor sagsøgte er forpligtet til at opfylde kravet.”

Det almene krav om retlig interesse tjener således to overordnede hensyn. For det første hensynet til sagsøgte, som ikke skal besværes med at føre en omkostningstung sag om et krav, der ikke har den fornødne aktualitet. Og, for det andet, hensynet til domstolene, som ikke skal agere responsumvirk-somhed ved at skulle pådømme hypotetiske (fremtidige) tvister, som på tidspunktet for sagsanlægget endnu ikke er modne til pådømmelse.

4. PATENTANSØGNINGER SOM GRUNDLAG FOR FORBUD

Sagsøgte gør overordnet gældende, at patentlovens bestemmelser ikke er relevante for Rettens pådømmelse af det foreliggende formalitetsspørgs-mål, fordi vurderingen af (manglende) retlig interesse skal foretages ud fra overordnede, retsplejemæssige principper, som patentretten slet ikke adresserer. 43

I forhold til patentrettens betydning for Rettens vurdering af, om Novartis har løftet sin bevisbyrde for, at der foreligger fornøden retlig interesse til at få iværksat realitetsbehandling af søgsmålet i forhold til de påstande, der bygger på ’Patent nr. 1- patentansøgningen, er det imidlertid relevant at redegøre for omstændighederne i forhold til, hvornår et europæisk patent får rets-kraft i Danmark.

4.1 Hvornår får et europæisk patent retskraft i Danmark?

Novartis forsøger under denne sag at håndhæve ’Patent nr. 1-ansøgningen, som på nuværende tidspunkt blot er en europæisk patentansøgning – i modsæt-ning til et meddelt patent – uden retskraft i Danmark.

Det følger af patentlovens § 75 (MS329), at ved et ”europæisk patent forstås et patent, der er meddelt af Den Europæiske Patentmyndighed i henhold til den i München den 5. oktober 1973 indgåede europæiske patentkonvention. ” [Understreget].

Patentlovens § 76 fastlægger, hvornår et europæisk patent anses for ” meddelt ” (MS331):

” Europæisk patent anses for meddelt, når Den Europæiske Patentmyndighed har bekendtgjort sin afgørelse herom.”

Dette betyder i praksis, at et europæisk patent anses for meddelt fra datoen for ”mention of grant ” i European Patent Bulletin, jf. EPK-artikel 97(3) (MS313).

Selvom et europæisk patent er meddelt, har det imidlertid først retskraft i Danmark, når betingelserne i patentlovens § 77 ( MS333 ) er opfyldt:

” Et europæisk patent har kun virkning her i landet, såfremt indehaveren inden 3 måneder fra den dag, hvor Den Europæiske Patentmyndighed har bekendtgjort patentmeddelelse eller afgørelse om at opretholde patentet i æn-dret affattelse, til patentmyndigheden her i landet indleverer 1) patentkravene oversat til dansk, såfremt patentet er meddelt på engelsk, eller 2) patentkravene oversat til dansk og en oversættelse af det øvrige indhold i det meddelte eller ændrede patent.”

Der etableres således først en eneret, et monopol, fra det tidspunkt, hvor patentet er blevet valideret (patentlovens § 77, MS333 ). Forud for dette tidspunkt eksisterer der ikke nogen patentretlig eneret, og i forhold til mu-ligheden for håndhævelse overfor tredjemand i Danmark er der reelt kun tale om en hypotetisk ret, som er betinget af, at der til sin tid sker valide-ring.

4.2 Patentansøgningers provisoriske beskyttelse 44

Den provisoriske beskyttelse er hjemlet i patentlovens § 60, stk. 1 (MS31):

Stk. 1 ” Udnytter nogen uhjemlet erhvervsmæssigt en opfindelse, efter at akterne i ansøgningssagen er gjort tilgængelige for enhver, og fører ansøgningen til patent, finder bestemmelserne om patentindgreb bortset fra § 57 tilsvarende anvendelse. I tiden indtil patent er meddelt, omfatter patentbeskyttelsen kun det, som fremgår såvel af patentkravene, som de forelå, da ansøgningen blev almindeligt tilgængelig, som af patentet, som det er meddelt el-ler er opretholdt i ændret affattelse efter § 23, stk. 3.”

Stk. 2 ” Hvis akterne i ansøgningssagen foreligger på engelsk, finder stk. 1 alene anvendelse fra det tidspunkt, hvor ansøger har indleveret en oversættelse af patentkravene til dansk.”

Den parallelle bestemmelse for europæiske patentansøgninger findes i pa-tentlovens § 83:

Stk. 1: ” Når en europæisk patentansøgning er blevet offentliggjort i henhold til Den Europæiske Patentkonvention og ansøgeren til patentmyndigheden her i landet har indleveret en oversættelse til dansk af patentkravene i den således offentliggjorte ansøgning, skal patentmyndigheden her i landet holde oversættelsen tilgængelig for enhver og udfærdige bekendtgørelse herom.”

Stk. 2: ” Udnytter nogen uhjemlet erhvervsmæssigt en opfindelse, som er genstand for en europæisk patentansøgning, efter at bekendtgørelse er udfærdiget i henhold til stk. 1, og fører ansøgningen til patent for Danmark, gæl-der bestemmelserne om patentindgreb. I sådanne tilfælde omfatter patentbeskyttelsen dog kun det, som fremgår såvel af de offentliggjorte patentkrav som af patentkravene i henhold til patentet. I tilfælde af, at patentet er be-grænset eller ophævet af Den Europæiske Patentmyndighed, jf. artikel 105 a-105 c i den europæiske patentkonvention, omfatter patentbeskyttelsen kun det, der fremgår af de offentliggjorte rettede patentkrav. § 57 finder ikke an-vendelse, og den pågældende skal kun betale erstatning efter § 58 for skade, i det omfang det skønnes rimeligt.”

Stk. 3: ” Forældelse af erstatningskrav efter stk. 2 indtræder tidligst 1 år ef-ter, at indsigelsesfristen for det europæiske patent er udløbet, eller efter at Den Europæiske Patentmyndighed har besluttet at opretholde patentet.”

Som det fremgår af bestemmelsens stk. 2 sammenholdt med stk. 1, indtræ-der den provisoriske beskyttelse for europæiske patenter med virkning for Danmark først fra det tidspunkt, hvor den danske Patentog Varemærke-styrelse har offentliggjort patentansøgningen tillige med en dansk oversæt-telse af patentkravene. 45

Hvis patentansøgningen efter offentliggørelsen begrænses ved EPO, omfatter den provisoriske beskyttelse kun dét, der fremgår de offentliggjorte, tilrettede patentkrav, jf. patentlovens § 83, stk. 2, 3. pkt.

Som nævnt opstår den provisoriske beskyttelse først fra det tidspunkt, pa-tentkravene er oversat til dansk, og dette gælder også danske patenter, der sagsbehandles på engelsk, jf. patentlovens § 60, stk. 2. Hvis der sker æn-dringer af patentet under sagsbehandlingen, skal ansøger indlevere en (op-dateret) engelsk oversættelse af kravene (se Karnovs note 363 til bestem-melsen, MS32):

” Bestemmelsen er indsat ved L 2008 1404. Herved sikres, at den provisoriske beskyttelse i § 60, stk. 1, kun indtræder, såfremt ansøger har indleveret patentkrav oversat til dansk. I patentansøgninger, der sagsbehandles på en-gelsk, vil akterne i sagen foreligge på engelsk indtil umiddelbart før patentets udstedelse. Med bestemmelsen i stk. 2 sikres det, at tredjemand får mulighed for at forstå omfanget af ansøgte patenter. Herved undgås, at tredjemand kan blive erstatningsansvarlig på baggrund af offentligt tilgængelige patentansøgninger, hvor patentkrav(ene) er udformet på engelsk.

Hvis ansøgeren har indleveret en oversættelse af patentkravene til dansk inden det tidspunkt, hvor patentansøgningen bliver offentligt tilgængelig, indtræder den provisoriske beskyttelse samtidig med offentliggørelsen. Hvis patentkravene udelukkende foreligger på engelsk på tidspunktet, hvor ansøgningen bliver offentligt tilgængelig, indtræder den provisoriske beskyttelse først, når ansøgeren har indleveret en oversættelse af kravene til dansk.

Såfremt den videre sagsbehandling medfører en ændring af patentkrav(ene), skal ansøgeren indsende en revideret oversættelse af patentkravene i forbindelse med patentets udstedelse.

Bestemmelsen harmonerer med bestemmelsen om europæiske patentansøgninger i § 83, der har grundlag i patentkonventionens art. 67.”

Det fremgår af patentlovens § 83 sammenholdt med § 60, at hvis der under sagsbehandlingen ved EPO foretages ændringer i forhold til den offentlig-gjorte patentansøgning (fx ændringer af kravene), opstår den provisoriske beskyttelse først, når

(i) ændringerne er offentliggjort (dvs. hvis kravsættet ændres, skal det offentliggøres i overensstemmelse med stk. 1), og (ii) det ændrede kravsæt er oversat til dansk (og offentliggjort).

For så vidt angår den provisoriske beskyttelse, følger det af Karnovs note 362 til bestemmelsen, at der er tale om en undtagelse til hovedreglen i § 22, (MS31-32): 46

” Denne bestemmelse regulerer beskyttelsen af en opfindelse, der er søgt patenteret, i perioden frem til patentudstedelsen, dvs. en provisorisk beskyt-telse.

Der er således tale om en undtagelse til hovedreglen om, at en eneret først indtræder, når rettigheden er udstedt. Bestemmelsen har stor betydning, da sagsbehandlingen af patentansøgninger kan være meget lang.

Bestemmelsen indebærer, at det meddelte patent, herunder patentet, som det er opretholdt i ændret affattelse efter indsigelse iht. § 23, bestemmer beskyttelsesomfanget, også mens opfindelsen kun foreligger som en patentansøgning.

Ved fastlæggelsen af beskyttelsen på ansøgningsstadiet er det således i princippet uden betydning, hvilken formulering patentkravene havde, da ansøgningen blev almindeligt tilgængelig, jf. § 22.

Det er en forudsætning for den provisoriske beskyttelse, at der udstedes pa-tent på et senere tidspunkt. Sker dette ikke, kan beskyttelse over for tredje-mand ikke påberåbes.

2. punktum indebærer imidlertid, at beskyttelsens omfang i ansøgningstiden aldrig skal kunne gå ud over, hvad der følger af patentkravene, som de så ud, da ansøgningen blev almindeligt tilgængelig. Den kan derimod blive indskrænket, hvis disse krav ikke modsvarer det udstedte patent.”

Bestemmelsen indebærer i praksis, at der vil kunne kræves erstatning for patentindgreb i perioden før patentets meddelelse (men efter offentliggørelse af de godkendte krav). Bestemmelsen forudsætter, at patent faktisk efterfølgende meddeles, og det er alene det meddelte patent, der kan danne grundlag for en krænkelsesbedømmelse.

Patentlovens § 60 hjemler ikke nogen eneret, allerede fordi § 60 kun angår patentlovens eget sanktionssystem, dvs. muligheden for at bringe §§ 58 og 59 i anvendelse, se Petersen, Clement Salung, Immaterialrettigheder og fo-reløbige forbud, 1. udgave, 2008 s. 285 (MS285):

” PTL § 60 vedrører alene patentlovens eget sanktionssystem, jf. nærmere ovenfor om den fællesnordiske betænkning og forarbejderne til PTL § 60. PTL § 60 indebærer en særskilt udtrykkelig hjemmel til at bringe PTL §§58 og 59 i anvendelse som anført. PTL § 60 indebærer ikke, at der indrømmes ansøgeren nogen eneret til at udnytte den opfindelse, der er genstand for patentansøgningen. Adgangen til at kræve fogedforbud nedlagt eller undladelsesdom afsagt er ikke reguleret PTL og omtales ikke i forarbejderne 1967-PTL §§ 57-60, ovenfor. Der er derfor ikke noget grundlag for at antage, at PTL § 60 kan påberåbes som hjemmel for nedlæggelse af fogedforbud på grundlag af en patentansøgning.” 47

§ 60 regulerer heller ikke muligheden for at anlægge sag om midlertidigt forbud og påbud på grundlag af en patentansøgning, se Lindgreen, et al, Patentloven med kommentarer, 2. udgave, 2018, side 153 ( MS295 ):

” Som sagt skal sagsøgeren (mindst) sandsynliggøre, at han har en ret, og at denne krænkes. Det må altså kræves, at der foreligger et udstedt og dermed færdigprøvet patent som grundlag for sagen. Det må formentlig antages, at der ikke er grundlag for udstedelse af midlertidigt forbud og påbud på bag-grund af en patentansøgning, der for så vidt er færdigprøvet, om end dette har været kraftigt omdiskuteret.”

4.3 Patentansøgninger kan ikke håndhæves overfor for tredjemand

Det er almindeligt antaget i den juridiske litteratur, at patentansøgninger ikke kan danne grundlag for forbud og påbud, og at dette forhold reguleres af retsplejeloven (og almindelige retsplejemæssige principper), se eksem-pelvis Andersen, Jens Anker m.fl., Fogedsager, 1979, side 524 (MS231):

” En patentrettighed kan værnes ved forbud. Da der kan gå lang tid mellem patentansøgningens indgivelse til patentets meddelelse, og mange patentansøgninger erfaringsmæssigt ikke efterkommes, kan der efter praksis først nedlægges forbud mod tredjemands handlinger i strid med patentet, når dette faktisk er meddelt, jfr. U 1951.154 samt U 1955.611 0 og 856 0. Koktvedgaard, Patentloven (1971), s.239 (jfr. J 1966.240), mener dog ikke, at muligheden for at nedlægge forbud, før patentet er meddelt, bør udelukkes. Se her-til Person 2, J 1972.260.”

Denne opfattelse bekræftes også i den nyere juridiske litteratur, se eksem-pelvis Ryberg, Bjørn, Patentansøgninger og Fogedforbud, Nordisk Immate-riellt Rättsskydd, 1993(2), s. 235 (MS260), der konkluderer følgende:

” På grundlag af ovenstående må det konkluderes, at indehaveren af en patentansøgning heller ikke efter 1967-loven besidder en rettighed, som kan danne grundlag for nedlæggelse af fogedforbud.”

Forfatteren anfører samme sted, at det samme gælder europæiske paten-tansøgninger:

” 4. Europæiske patentansøgninger. I forbindelse med at Danmark den 1. januar 1990 tiltrådte Den Europæiske Patentkonvention, blev der indført et nyt begreb i den danske patentlov, nemlig en europæisk patentansøgning. Der er ingen tvivl om, at europæiske patentansøgninger er lige så uegnede til at danne grundlag for fogedforbud som almindelige danske patentansøgninger. Det fremgår af patentlovens § 82, at europæiske patentansøgninger som udgangspunkt har samme virkning i Danmark som danske ansøgnin-ger.” [Understreget]. 48

En patentansøger, som før meddelelse af patent ønsker at få nedlagt forbud og påbud, kan i stedet søge om brugsmodelbeskyttelse og på det grundlag forsøge at få nedlagt forbud og påbud, hvilket er en løsning forfatteren an-viser, se s. 236 (MS261):

” Brugsmodelloven kan med andre ord efter omstændighederne være et ganske velegnet instrument for den rekvirent, der ønsker at få nedlagt fogedforbud mod en konkurrents udnyttelse af en opfindelse, som er genstand for en patentansøgning.”

Denne retsopfattelse deles af Petersen, Clement Salung, Immaterialrettighe-der og foreløbige forbud, 1. udgave, 2008, side 284 (MS, s.284):

” Patentloven bygger på det princip, at den patentretlige eneret opstår ved patentets meddelelse, jf. PTL § 1: »Den, der har gjort en opfindelse, [...] har [...] ret til efter ansøgning at få patent på opfindelsen og derved opnå eneret til at udnytte den erhvervsmæssigt [...]« (min kursivering) og PTL § 3: »Den ved patent opnåede eneret indebærer [...]« Det samme følger af patent-lovens sanktionssystem, jf. PTL § 57 om straf: »Gør nogen indgreb i den eneret, som patent medfører (patentindgreb) [...]«, PTL § 58 om økonomisk kompensation: »Den som forsætligt eller uagtsomt begår patentindgreb [...]«og PTL § 59 om tilintetgørelse m.v.: »Med henblik på at forebygge yder-ligere patentindgreb«. Det er denne eneret, der medfører, at et meddelt patent kan danne grundlagt for nedlæggelse af fogedforbud over for patentindgreb, hertil nedenfor 1.3. Da eneretten efter disse bestemmelser først opstår ved patentets meddelelse, kan denne eneret ikke danne grundlag for nedlæggelse af fogedforbud forud for patentets meddelelse.” [Understreget].

Forfatteren anfører videre på side 286, at spørgsmålet skal afgøres på ud fra en fortolkning af forbudsreglerne, og at fogedforbud ikke kan nedlægges, før patent er meddelt (MS286):

” Et fogedforbud kan således fortsat kun rettes mod uretmæssige handlinger, dvs. handlinger, som den pågældende selv uden forbuddet er uberettiget til at foretage. Denne betingelse skal være opfyldt på det tidspunkt, hvor fogedretten nedlægger forbuddet. Handlinger, der udgør en erhvervsmæssig udnyttelse af en opfindelse, som er genstand for en patentansøgning, er ikke omfattet af nogen eneret, før patent er meddelt, og eneretten indtræder da først fra og med patentets meddelelse, jf. ovenfor. Tredjemand er altså ikke uberettiget til at foretage sådanne handlinger før patentets meddelelse - og dermed strider disse handlinger ikke mod rekvirentens ret. Der er derfor ikke dansk ret hjemmel nedlæggelse af fogedforbud på grundlag af den eventuelle ret til patent (og den heraf følgende eneret), som senere kan følge af en patentansøgning.”

Dette er også opfattelsen hos Schovsbo, Jens, et al, Immaterialret, 6. udgave, 2021, side 705 (MS311): 49

” Andre immaterialrettigheder (dvs. dem, der stiftes ved ansøgning og en derpå følgende registrering) kan ikke værnes ved forbud og påbud, før registrering har fundet sted. En patentansøgning kan således f.eks. ikke i sig selv danne grundlag for forbud mod handlinger, der senere – hvis patentet udstedes – vil stride mod patentretten. Der ydes i stedet en vis provisorisk beskyttelse af sådanne ansøgninger, se PTL § 60 og EPK art. 67, jf. art. 64, BML § 57, DSL § 39 og VML § 43, stk. 4.” (Understreget).

Disse forfatteres samstemmende opfattelse bygger bl.a. på anerkendelsen af det lovfæstede princip om, at den (registrerede) eneret, der følger af et patent, først stiftes ved meddelelsen af patent - man kan jo ikke håndhæve en eneret, der (endnu) ikke findes.

Selvom sagsbehandlingen kan være langvarig, og der således er et legitimt hensyn til patentansøgers interesse i en eller anden form for mellemliggende beskyttelse, så er dette hensyn udtømmende varetaget med patentlovens §§ 60/83 om provisorisk beskyttelse. Disse bestemmelser sikrer, at patenthaver efter registrering (meddelelse) kan søge erstatning for krænkelser, der er foretaget i perioden mellem offentliggørelse og registrering. Men hverken § 60 eller § 83 hjemler nogen ret for patent ansøger til at iværksætte søgsmål om foreløbige retsmidler på grundlag af en patentansøgning.

5. Dansk retspraksis

Højesteret har i U.2014.3533H vurderet, om der kan ske domstolsprøvelse af en påstand om, hvorvidt en patentansøgning opfylder de patentretlige betingelser for gyldighed (dvs. muligheden for en domstolsprøvelse af gyldighed før patentet bliver meddelt). Højesteret fastslog utvetydigt, at domstolsprøvelse af gyldighed i forhold til en patentansøgning ikke er mulig, og sagen blev derfor afvist ( MS41 ):

”Spørgsmålet er, om domstolsprøvelse er forenelig med reglerne i patentloven, og om DuPont og Danisco har fornøden retlig interesse i søgsmålet i den foreliggende situation, hvor det pågældende patent endnu ikke er udstedt af Den Europæiske Patentmyndighed (EPO), og hvor der i øvrigt verserer en sag mellem parterne om ejendomsretten til patentansøgningen.

(…)

Højesteret finder herefter, at domstolsprøvelse af DuPonts og Danisco ugyldighedspåstand, før patentet er udstedt, vil være i strid med patentlovens ordning. Højesteret finder, at EPO's brev af 11. september 2012 med meddelelse om, at man agter at udstede patentet (»intention to grant«), ikke giver tilstrækkeligt grundlag for at fravige den nævnte ordning efter patentloven. Dette er i overensstemmelse med de almindelige betingelser for retlig interesse i et søgsmål, hvorefter der som udgangspunkt ikke er adgang til domstolsprøvelse af indsigelser imod gyldigheden af en forvaltningsafgørelse, før afgørelsen er truffet - heller ikke i en sag mellem private parter. 50

Højesteret finder, at det af DuPont og Danisco påberåbte behov for beskyttelse imod et muligt uberettiget forbud på grundlag af et eventuelt kom-mende patent udstedt til Novozymes ikke giver grundlag for fravigelse af dette udgangspunkt. Behovet må anses for tilgodeset ved retsplejelovens reg-ler om forbud, herunder reglerne om sikkerhedsstillelse og erstatning.” [Understreget].

Søog Handelsretten har i sin dom af 27. juni 2019 i sag BS-9804/2017-SHR (Novozymes mod Danisco) tilsvarende fastslået, at et søgsmål om gyldighed eller krænkelse af patenter først vil kunne anlægges, når stridspatentet er udstedt (MS140):

” Denne sag angår rettighederne til opfindelserne beskrevet i de omtvistede to europæiske patentansøgninger, som Danisco har indleveret til European Patent Office (EPO), og som EPO har meddelt, at man agter at godkende. Retten skal alene tage stilling hertil og ikke til spørgsmål, der i realiteten angår gyldigheden af Daniscos (kommende) patenter eller spørgsmål om krænkelse. Sag(er) herom vil først kunne anlægges, når patenterne er udstedt.” [Understreget].

I forhold til denne sags spørgsmål er det værd at bemærke, at Søog Handelsrettens præmisser var generelt formuleret og møntet på såvel sager om krænkelse som sager om gyldighed i almindelighed: Sådanne sager kan derfor ikke anlægges, før patent er meddelt. Der foreligger ingen retskilder, der retfærdiggør nogen modifikation af Søog Handelsrettens klare præ-misser, og præmisserne er derfor udtryk for gældende ret.

Østre Landsret har ved dom af 28. oktober 2020 i sag BS-31515/2019-OLR (Novozymes mod Danisco) - i forhold til spørgsmålet om prøvelse af gyl-dighed – ydermere bekræftet, at domstolsprøvelse af, om en patentansøg-ning opfylder patenterbarhedsbetingelserne (gyldighed) ikke kan ske, og at søgsmål om dette slet ikke kan anlægges (MS221-222):

” Det følger videre af Højesterets dom offentliggjort i UfR 2014.3533, at der ikke kan anlægges sag om gyldigheden af et patent, før dette er meddelt.

(…)

Landsretten finder, at de hensyn, som ligger bag Højesterets dom i UfR 2014.3533, taler imod, at en part skal kunne opnå, hvad der svarer til en forhåndsprøvelse af gyldigheden af et endnu ikke udstedt patent, ved at anlægge en sag om retten til patentansøgningen og påberåbe sig en af parten selv offentliggjort teknisk lære.” [Understreget].

Landsretten henviser i sine præmisser til U.2014.3533H, som Landsretten udlægger således, at Højesteret afviste muligheden for at anlægge søgsmål om gyldighed i forhold til en patentansøgning. Denne fortolkning skal Sø- 51

og Handelsretten ligeledes lægge til grund i forhold til det foreliggende formalitetsspørgsmål.

4.1 Hvornår skal spørgsmålet om manglende retlig interesse vurderes

Novartis har under skriftvekslingen gjort gældende, at Retten først skal vurdere, om betingelserne for at nedlægge forbud (eller påbud) er opfyldt, på det tidspunkt, hvor patentet er meddelt (se Novartis’ supplerende pro-cesskrift ad afvisning, EK51):

” Det relevante tidspunkt for vurdering af, om betingelserne for meddelelse af et forbud eller påbud må derfor være, når forbuddet eller påbuddet - efter bevisførelsen - "meddeles", og ikke ved opstart og forberedelse af en sag.”

Men Novartis’ synspunkt er irrelevant i forhold til denne delforhandlings emne – Søog Handelsretten skal netop ikke vurdere, om betingelserne i retsplejelovens § 413 er opfyldt som led i delforhandlingen. Retten skal kun vurdere, om Novartis har påvist fornøden retlig interesse, dvs. en konkret og aktuel interesse i at få prøvet sine påstande.

Hvis Søog Handelsretten vurderer, at Novartis ikke har en konkret og ak-tuel interesse i denne sag, skal sagen afvises – i overensstemmelse med, hvad der er anført i Civilprocessen, s. 405 (MS20):

” I tilfælde, hvor der ikke kan gives eksigibel dom, fordi kravet ikke er ubetinget eller forfaldet, må retten afsige afvisningsdom, hvis sagsøgeren gør kra-vet gældende som et betinget eller uforfaldent krav. Spørgsmålet, om retten kan give eksigibel dom for krav som det påståede betingede eller uforfaldne krav, kan udskilles til selvstændig behandling efter rpl § 253. Retten kan af-vise sagen ex officio, jfr. herved § 337, men er dog ikke afskåret fra ved afgø-relsen at tage hensyn til, om sagsøgte protesterer mod, at kravet påkendes i realiteten under sagen og – om kravet findes berettiget – fuldbyrdelsesdom afsiges, jfr. f.eks. UfR 2009.80 Ø.”

Fordi sagsøgtes afvisningspåstand er en formalitetsindsigelse, skal den vur-deres på dét tidspunkt, hvor Retten behandler formalitetsindsigelsen. Dette vil være i overensstemmelse med U.2014.3533H, hvor spørgsmålet om af-visning blev udskilt til særskilt afgørelse, og Højesteret afviste, at gyldighedsspørgsmålet kan prøves, før patentet er meddelt.

Hvis Novartis havde ret i sit synspunkt om, at domstolene først skal tage stilling til en indsigelse om manglende aktualitet på tidspunktet for afsi-gelse af dom (eller kendelse), så ville U.2014.3533H være faldet anderledes ud. Og i den sag var der endda givet en meddelelse om “intention to grant ”– i modsætning til i denne sag.

Som det fremgår af Østre Landsrets dom af 28. oktober 2020 i sag BS-31515/2019- OLR, må Højesterets præmisser forstås på den måde, at sag om 52

gyldigheden af en patentansøgning slet ikke kan anlægges før patentudstedelse.

Søog Handelsrettens dom af 27. juni 2019 i sag BS-9804/2017-SHR er i den forbindelse et vigtigt præjudikat, fordi Søog Handelsretten ikke blot har forholdt sig til domstolsprøvelse af gyldighed i forhold til en patentansøg-ning, men også til søgsmål om patentindgreb i forhold til en patentansøgning. Retten udtalte generelt, at sager om gyldighed og krænkelse ” vil først kunne anlægges, når patenterne er udstedt ”.

Der er da heller ikke nogen saglige grunde til at behandle sager om gyldighed i forhold til en patentansøgning anderledes end sager om krænkelse af en patentansøgning. I modsat fald ville sagsøgte ikke kunne forsvare sig mod eksempelvis et ugyldigt patent, medens sagsøger frit kunne anlægge krænkelsessag. En sådan retstilstand ville savne mening.

På baggrund af den nævnte retspraksis kan det lægges til grund, at vurde-ringen af retlig interesse, herunder aktualitet, i hvert fald skal ske på bag-grund af forholdene på det tidspunkt, hvor formalitetsindsigelsen prøves, hvis ikke allerede ved sagsanlæg.

Dette er også forudsat i retsplejelovens bestemmelser om formalitetsindsi-gelser. Der henvises til retsplejelovens § 351, stk. 4, hvoraf fremgår, at for-malitetsindsigelser skal fremsættes i svarskriftet:

” Formalitetsindsigelser skal fremsættes i svarskriftet. Søger sagsøgte rettens tilladelse til, at sagens formalitet påkendes særskilt, jf. § 253, kan sagsøgte indskrænke sig til i sit svarskrift at fremsætte sine formalitetsindsigelser.”

Som forudsat i bestemmelsens ordlyd, vil formalitetsindsigelser kunne på-kendes særskilt i henhold retsplejelovens § 253, hvilket i praksis også sæd-vanligvis sker. Det er svært at se, hvordan dette hænger sammen med Novartis’ anbringender om, at vurderingen af manglende aktualitet først skal ske i forbindelse med domsafsigelse (ad materien): Når en formalitet-sindsigelse om manglende retlig interesse udskilles til særskilt behandling iht. retsplejelovens § 253, jf. 351, stk. 4, så skal vurderingen af retlig inter-esse også ske på det tidspunkt, hvor det udskilte spørgsmål prøves. Som nævnt var det også denne fremgangsmåde, Højesteret fulgte i U.2014.3533H.

Søog Handelsretten har udskilt spørgsmålet om afvisning på baggrund af manglende retlig interesse (manglende aktualitet) til særskilt behandling i henhold til retsplejelovens § 253, jf. Rettens kendelse af 12. maj 2022.

Vurderingen skal derfor foretages på dette tidspunkt. 53

Dette er også forudsat i retsplejelovens § 337, som angår de formalitetsmangler, som retten kan prøve ex officio, dvs. formalitetsmangler, som er rejst af retten selv:

” Retten kan når som helst under forhandlingerne opfordre parterne til at udtale sig om grunde, som vil kunne føre til, at retten på embeds vegne må af-vise eller henvise sagen.”

Manglende aktualitet er en formalitetsmangel, som retten kan prøve ex officio i henhold til retsplejelovens § 337, selvom retten ofte først vil høre sagsøgte, om sagsøgte protesterer mod domstolsprøvelse. Vurderingen af manglende aktualitet vil i henhold til retsplejelovens § 337 ligeledes ske på det tidspunkt, hvor afvisningsspørgsmålet vurderes.

Det gøres derfor gældende, at Søog Handelsretten ved vurderingen af manglende aktualitet skal tage udgangspunkt i sagens faktum allersenest på tidspunktet for delforhandlingen af spørgsmålet.

5. MANGLENDE RETLIG INTERESSE

5.1 Fraværet af en ”konkret og aktuel tvist”

Det gøres overordnet gældende, at Novartis ikke har en aktuel og retlig in-teresse i pådømmelsen af påstand 1 og den subsidiære påstand.

Det er ubestridt, at ’Patent nr. 1- ikke er meddelt, og der eksisterer såleansøgningen des ikke nogen patentretlig eneret, jf. patentlovens § 75. Det er også ube-stridt, at ansøgningen ikke har retskraft i Danmark, jf. patentlovens § 77. Det en endvidere ubestridt, at Novartis ikke vil kunne få nedlagt forbud på grundlag af ’894-ansøgningen (se Novartis supplerende processkrift ad af-visning af 21. april 2022, s. 2):

” Novartis anmoder ikke om, at forbud og påbud nedlægges på grundlag af en endnu ikke udstedt rettighed”

Som anført i afsnit 4 ovenfor, er spørgsmålet om afvisning af Novartis’ på-stand 1 udskilt til særskilt behandling. Søog Handelsretten skal med an-dre ord den 2. juni 2022 vurdere, om Novartis har den fornødne retlige – dvs. konkrete og aktuelle – interesse i prøvelse af sine påstande, herunder navnlig påstand 1, som danner grundlag for de øvrige påstande.

Novartis’ påstand 1 lyder:

” Zentiva Denmark ApS forbydes i Danmark at udbyde, bringe i omsætning, markedsføre eller anvende lægemidlet Fingolimod "Zentiva", jf. dansk specialitetsnummer 31752, eller importere eller besidde det med et sådant formål, så længe dansk Patent nr. 1 er i kraft.” 54

Men ”Patent nr. 1 ” eksisterer slet ikke, fordi der endnu kun er tale om en patentansøgning, og Novartis’ påstand bygger altså på en hypotese om, at den verserende ’Patent nr. 1-patentansøgning på et tidspunkt måtte udstedt blive som patent og derefter valideret med retsvirkning for Danmark.

Det er under alle omstændigheder uklart, på hvilket grundlag Novartis me-ner, at kravet om retlig interesse angiveligt skulle være opfyldt. Afsnit 3.3 i Novartis’ supplerende processkrift ad afvisning af 29. april 2022 giver blot et fingerpeg om, hvad Novartis mener [ E51 ]:

” Det relevante tidspunkt for vurdering af, om betingelserne for meddelelse af et forbud eller påbud må derfor være, når forbuddet eller påbuddet – efter bevisførelsen - "meddeles", og ikke ved opstart og forberedelse af en sag.”

Men Retten skal jo netop ikke den 2. juni 2022 prøve de materielle betingel-ser i retsplejelovens § 413, men derimod prøve, om Novartis har en aktuel og konkret interesse i at få nedlagt forbud på baggrund af en patentansøg-ning, som måske bliver udstedt med den ordlyd, der foreligger i dag (se af-snit 4 ovenfor).

Novartis anfører i samme processkrift, at kravet om retlig interesse angiveligt skulle være opfyldt, fordi Novartis har en individuel og aktuel ” interesse i at få rettens vurdering af retstilstanden hurtigst muligt ” (E51). Men for det første bedriver danske domstole ikke responsumvirksomhed, og for det an-det er denne ”interesse ” fuldt ud varetaget med retsplejelovens kapitel 40, der giver mulighed for at anlægge sag om midlertidigt forbud og påbud, efter en eneret er blevet ”meddelt ”.

Det ændrer ikke på vurderingen af (manglende) retlig interesse, at Novartis med sin subsidiære påstand forsøger at få nedlagt et forbud, som Novartis først ønsker tillagt retsvirkning på et ubestemt fremtidigt, tidspunkt. Ret-tigheden eksisterer ikke, og sagsøgtes handlinger er på nuværende tids-punkt lovlige.

5.2 Novartis’ subjektive forventninger til patentudstedelse

Det gøres gældende, at Novartis’ subjektive forventninger til et muligt tids-punkt for patentudstedelse er uden betydning for spørgsmålet afvisning. Retten skal jo netop ikke vurdere, om patentansøgningen – på et tidspunkt – vil blive udstedt, men derimod om Novartis allerede den 2. juni 2022 har påvist fornøden retlig interesse i, at der iværksættes realitetsbehandling om nedlæggelse af midlertidigt forbud i overensstemmelse med påstand 1 og den subsidiære påstand.

For fuldstændighedens bemærkes følgende i forhold til Novartis’ forvent-ninger til patentudstedelse: 55

Novartis har i flere skrifter anført, at man forventer, at ’Patent nr. 1ansøgningen ”vil være formelt udstedt og valideret i Danmark i juni 2022 ”, hvilket imidlertid forekommer temmelig urealistisk. TBA har således senest oplyst, at den skriftlige afgørelse fra TBA først kan forventes at foreligge ultimo juni 2022 (EK289):

” In view of the current workload, the board anticipates that the decision will be dispatched by the end of June 2022.”

EPOs Examining Division foretager sig intet, før man modtager TBAs skriftlige afgørelse, som lige nu forventes (E289) at foreligge ultimo juni 2022, men afgørelsen kan også udskydes til et senere tidspunkt.

Når EPOs Examining Division på et tidspunkt modtager TBAs skriftlige af-gørelse, udestår der fortsat en række sagsbehandlingsskridt, som alle tager tid. Examining Division skal således afgive en meddelelse om ” intention to grant ” (EPK art. 71(3)), Novartis skal besvare denne meddelelse og tage stil-ling til patentets beskrivelse, som skal tilpasses.

Derudover skal Novartis betale gebyr og indlevere oversættelser af patent-kravene til de EPOsprog, som ikke er behandlingssprog under sagsbehand-lingen. Først derefter vil EPO afgive en ”decision to grant ” samt meddele dato for ”mention of grant ” i European Patent Bulletin (EPK Artikel 97(3)). Novartis skal derefter indlevere en dansk oversættelse af patentkravene til Patentog Varemærkestyrelsen samt betale et gebyr (PTL § 77).

Hvis den skriftlige afgørelse fra TBA bliver forsinket, er det ikke usandsyn-ligt, at patent først vil kunne blive udstedt af EPO og valideret med retsvirkning for Danmark engang i 2023.

Sagsbehandlingen ved EPOs Examining Division kan også blive forsinket, selv efter TBAs afgørelse måtte foreligge. Så længe patentet ikke er med-delt, vil en række forhold kunne blokere for patentudstedelse. Det kan ek-sempelvis være tredjepartsindvendinger, der angår utilstrækkelig tilpas-ning af beskrivelsen eller lignende.

Novartis anfører, at TBAs afgørelse er ”endelig og bindende ”, hvilket til dels er korrekt. Men afgørelsen er dog kun bindende for EPOs Examining Divi-sion, så længe sagens faktum forbliver uændret (jf. EPK Artikel 111(2)):

” If the Board of Appeal remits the case for further prosecution to the department whose decision was appealed, that department shall be bound by the ratio decidendi of the Board of Appeal, in so far as the facts are the same. If the decision under appeal was taken by the Receiving Section, the Examining Division shall also be bound by the ratio decidendi of the Board of Appeal.” [Understreget]. 56

Hvis faktum ændrer sig, eksempelvis fordi EPOs Examining Division bli-ver opmærksom på ny prior art eller andre forhold af relevans for patenter-barheden, så vil Examining Division ikke være bundet af TBAs afgørelse. Dette kan eksempelvis skyldes en tredjepartsindvending (jf. EPK Artikel 115), som kan fremsættes på et hvilket som helst tidspunkt frem til patentet er meddelt.

Disse forhold medfører alle en risiko for, at den formelle udstedelse af ’Patent nr. 1- ansøgningen kan blive udsat, eller endda at patentet aldrig bliver udstedt.

5.3 Konsekvensbetragtninger

Hvis Søog Handelsretten giver Novartis medhold, vil der være tale om en afgørende nyskabelse i dansk ret med potentielt vidtrækkende konsekven-ser:

Handleretten vil blive fremrykket til et ikke nærmere fastlagt tidspunkt, der ligger forud for det tidspunkt, hvor patentretten bliver stiftet. Der vil derfor i givet fald skulle udvikles en helt ny – og særlig dansk - retspraksis for, hvornår en patentansøgning er moden nok til at kunne tjene som fundament for håndhævelse. Hensynet til tredjemands retssikkerhed, som er et bærende hensyn i dag (jf. bl.a. fortolkningsprotokollen til EPK Artikel 69), vil de facto blive tilsidesat.

Handlepligten i forhold til håndhævelse af rettigheder, herunder immaterialrettigheder, vil ligeledes blive fremrykket. Hvis en sag om midlertidigt for-bud og påbud kan indledes og forberedes, allerede før rettigheden overhovedet er udstedt (eksempelvis fordi sagsøger ønsker forbud nedlagt ” på dagen ” for patentets anslåede retsvirkning i Danmark), så vil en sådan (uhjemlet) retstilstand have afsmittende virkning på en række andre rets-regler. For eksempel vil vurderingen af passivitet så ikke længere skulle ske med udgangspunkt i, hvornår rettigheden blev udstedt, men efter arbi-trære skøn over, hvornår sagen var ”moden ”. En sådan uklar retstilstand vil være overordentlig uhensigtsmæssig – og processkabende.

Et andet (tænkt) eksempel kunne være i forhold til reglerne om formel pas-sivitet og periculum in mora. Ville vurderingen af formel passivitet skulle ske i forhold til et tidspunkt, der måtte ligge forud for patentets formelle udstedelse? Og hvornår skulle det i givet fald være?

Alt i alt synes Novartis ikke at have gennemtænkt de praktisk og juridiske konsekvenser af den retlige nyskabelse, man argumenterer for i denne sag, og Retten bør se med stor alvor på rækkevidden af disse konsekvenser, ikke mindst de uoverskuelige retssikkerhedsmæssige konsekvenser for tredjemand, hvis Novartis får medhold i dette, stærkt principielle, spørgs-mål.

6. UDENLANDSKE SAGER 57

Novartis har i flere forskellige europæiske jurisdiktioner forsøgt at ned-lægge forbud på baggrund af ’Patent nr. 1-ansøgningen, og der er i den forbindelse truffet afgørelser af flere forskellige nationale domstole. Afgørelserne er fremlagt i sag BS- 13967/2022-SHR som bilag A-K og er medtaget i ekstrak-ten.

Afgørelserne er i sagens natur af begrænset betydning for Søog Handels-rettens bedømmelse, allerede fordi disse udenlandske afgørelser er truffet ud fra nationale retsplejeordningers særegne regler.

Novartis’ udenlandske anmodninger om forbud og påbud på grundlag af ’Patent nr. 1-ansøgningen er, så vidt ses, afslået i samtlige europæiske lande; Hol-land (bilag B [ E315-340 ] og bilag J [ E489-506 ]), Tyskland (bilag E [ E367-378 ]), Finland (bilag D [ E347-358 ]), Storbritannien (bilag F [ E379-398 ]) og Østrig (bilag G [ E399- 424 ]).

Kun i Belgien og Spanien er der blevet nedlagt forbud, ikke på grundlag af ’Patent nr. 1-ansøgningen, men derimod ud fra nationale regler om god markedsføringsskik. Disse afgørelser er selvsagt uden betydning for denne sags prin-cipielle spørgsmål, allerede fordi det i Danmark ville være umuligt at få nedlagt forbud og påbud med henvisning til god markedsføringsskik un-der de foreliggende omstændigheder (og markedsføringsloven er i øvrigt slet ikke påberåbt i denne sag).

7. NOVARTIS’ PÅSTAND 6 I FORHOLD TIL SAGSØGTE 1 OG PÅ-STAND 5 I FORHOLD TIL SAGSØGTE 2

Novartis påstand 6 i forhold til sagsøgte 1 lyder: ” Zentiva Denmark ApS' anmodning om afvisning af sagen nægtes fremme. ”

Novartis påstand 5 i forhold til sagsøgte 2 lyder: ” Glenmark Arzneimittel GmbH og Glenmark Pharmaceuticals Nordic ABs anmodning om afvisning af sa-gen nægtes fremme. ”

Novartis påstår sig med andre ord frifundet for sagsøgtes afvisningspå-stande. En sådan påstand er irrelevant:

(i) Hvis Novartis er enig i sagsøgtes formalitetsindsigelser, kan Novartis hæve forbudssagen.

(ii) Hvis Novartis er uenig i sagsøgtes formalitetsindsigelser, kan Novartis fastholde påstand 1 og den subsidiære påstand om forbud på baggrund af Patent nr. 1-ansøgningen. 58

Novartis har fastholdt sine påstande om forbud på baggrund af Patent nr. 1-ansøgningen, som Søog Handelsretten skal prøve i forbindelse med det udskilte spørgsmål. Novartis’ påstand 6/5 er derfor reelt et anbringende til støtte for påstand 1 og den subsidiære påstand.

Påstand 6/5 skal derfor afvises.

8. NOAVRTIS SÆRLIGE ANBRINGENDER IFT. ZENTIVA

Novartis har udenretligt tilkendegivet, at man vil gøre gældende, at alle-rede fordi Zentiva ikke har nedlagt afvisningspåstand i forhold til den del af sagen, der bygger på det udstedte Patent nr. 2-patent, så skal Retten ligeledes iværksætte behandling af den del af sagen, der bygger på den endnu verse-rende Patent nr. 1-patentansøgning. Eftersom Novartis har nedlagt selvstændige påstande i forhold til henholdsvis (først) Patent nr. 1-patentansøgningen og (efter-følgende) Patent nr. 2-patentet, må Retten dog nødvendigvis tage stilling til de på-gældende påstande hver for sig.

Hvis Retten måtte give Zentiva medhold i afvisningspåstanden i forhold til de påstande, der bygger på Patent nr. 1-patentansøgningen, så er det irrelevant, om Retten alligevel skal tage stilling til andre påstande, der bygger på Patent nr. 2- patentet. Den afgørende retlige mangel, som Patent nr. 1-patentansøgningen lider af i denne retsplejemæssige sammenhæng, kan selvsagt ikke afhjælpes ved, at Novartis efterfølgende i parallel har påberåbt sig en anden eneret, der ikke lider af samme retlige mangel.

Det er således i det hele præmaturt på indeværende tidspunkt at iværk-sætte realitetsbehandling af en forbudsbegæring baseret på Patent nr. 1-patentan-søgningen.

…”

For Viatris ApS er der i det væsentligste procederet i overensstemmelse med påstandsdokument af 25. maj 2022, hvoraf fremgår blandt andet:

”…

1. MANGLENDE RETLIG INTERESSE - FRAVÆRET AF EN "KON-KRET OG AKTUEL TVIST"

Det gøres gældende, at den fornødne retlige interesse i sagens realitetsbe-handling ikke er tilstede. Den ret, der i givet fald ville give Novartis de be-føjelser, man søger at håndhæve over for Viatris, eksisterer ikke. Der eksi-sterer ganske enkelt ikke en "konkret og aktuel tvist" mellem parterne på nuværende tidspunkt. Der eksisterer alene Novartis' "forsikringer" om, at en sådan tvist med stor sandsynlighed vil opstå i fremtiden. Derfor bør sa-gen afvises. 59

Vurderingen af "retlig interesse" handler naturligvis ikke om, hvorvidt Novartis efter omstændighederne måtte have en interesse i at få et forbud over for sagsøgte, sådan som det antydes i sagsøgers processkrift 1 ad for-maliteten, afsnit 2.2 [E104]. Sagsøgte tvivler ikke på, at Novartis er meget interesseret heri, men det er ikke vurderingen. Retsordenen skal ikke besværes med hypotetiske sager om faktum, der måske, måske ikke, indtræ-der, uanset hvor sandsynligt det måtte være, at det pågældende faktum indtræder i fremtiden. Og en eventuelt sagsøgt part skal ikke tåle at skulle forsvare sig imod sådanne sager. Novartis kan anlægge sagen, når sagen er moden.

Følgende citat fra Novartis' processkrift 1 ad formaliteten, afsnit 2.2, illu-strerer udmærket det absurde ved Novartis' position:

"Novartis er berettiget til og har en retlig interesse i at få nedlagt et forbud allerede på det foreliggende grundlag med henblik på at undgå den truende krænkelse af Novartis' patent, dansk Patent nr. 1 ("Patent nr. 1") " [E104] [fremhævet her].

Men Novartis har ikke noget patent. Det findes ikke. Der er ikke noget dansk Patent nr. 1. Og derfor kan der i sagens natur heller ikke være nogen "truende krænkelse" af dette evt. fremtidige patent.

Det handler ikke om, at Viatris forsøger at "trainere sagen", sådan som Novartis hævder. Viatris' indvending angår Viatris' retssikkerhed og de retsprincipper, som skal sikre den: Viatris foretager sig intet retsstridigt. Via-tris har fuld ret til, og det er fuldkommen lovligt, at Viatris er på markedet med sit lægemiddel og deltager i offentlige udbud.

Det, der derimod ikke er retligt grundlag for, er Novartis' forsøg på at føre en patentkrænkelsessag før patentudstedelse (jf. Søog Handelsrettens dom af 27. juni 2019 i sag BS-9804/2017-SHR [MS43]). Det ville være helt urimeligt, hvis Viatris i den situation skulle bruge ressourcer på at forsvare sig imod et eventuelt fremtidigt monopol, som måske, måske ikke, vil gøre disse handlinger retsstridige. Den sag kan anlægges, såfremt patentet ud-stedes og valideres i Danmark. Lige nu har Viatris og Novartis ikke en "konkret og aktuel tvist".

1.1 Novartis' forventninger til patentudstedelsen

Det kan allerede nu konstateres, at tingene ikke er gået, som Novartis hæv-dede i forbudsbegæringen. Her blev retten stillet i udsigt, at det forventede patent som en given ting ville være formelt udstedt og valideret i Danmark i juni 2022. Viatris påpegede i det foreløbige svarskrift, at denne tidsangi-velse forekom højst urealistisk, og at Novartis ikke tog højde for, at EPO Examining Division intet foretager sig, før der foreligger en skriftlig afgø-relse fra EPO TBA. Det er sidenhen blevet oplyst, at den skriftlige afgørelse fra EPO TBA først kan forventes ("anticipates") at foreligge ultimo juni 2022 60

(bilag 15 [E289]). Det kan altså også blive senere, jf. udtrykket "forventes". Det er derfor helt udelukket, at Novartis' oprindelige forsikringer om et ud-stedt og valideret patent i Danmark i juni 2022 kommer til at holde stik.

Et europæisk patent anses for meddelt, og har virkning, fra datoen for men-tion of grant i European Patent Bulletin, jf. artikel 97(3) EPK [MS315] (jf. af-gørelse J 7/96 [MS335]) og PTL § 76 [MS331]. Før dette tidspunkt kan der ikke ske validering i Danmark. Validering skal herefter ske inden 3 måne-der efter denne dag, for at patentet får virkning i Danmark, jf. PTL § 77 [MS333].

Såfremt den skriftlige afgørelse fra EPO TBA rent faktisk foreligger ultimo juni 2022, vil en meget optimistisk tidslinje tidligst føre til, at patentet kan forventes formelt udstedt og valideret i Danmark engang i oktober/novem-ber 2022. Dette er dog i et meget optimistisk tidsforløb, og hvor ingen util-sigtede forsinkelser indtræder i forbindelse de yderligere sagsbehandlings-trin ved EPO's Examining Division, herunder ved afgivelsen af regel 71(3)-skrivelse om intention to grant [MS325], ansøgers efterfølgende besvarelse af regel 71(3)-skrivelsen ved stillingtagen til patentets (beskrivelsens) tekst, herunder accept af eller foretagelse af de foreslåede ændringer, der måtte være nødvendige i ansøgningens beskrivelse, samt ansøgers betaling af ge-byrer og indlevering af oversættelser af patentkravene til de to EPO-sprog, som ikke er behandlingssprog for ansøgningen, EPO's efterfølgende deci-sion to grant (artikel 97(1) [MS315]) og meddelelse af dato for mention of grant.

Prognosen om et udstedt og valideret patent i oktober/november 2022 for-udsætter således, at EPO TBA's skriftlige afgørelse rent faktisk foreligger ultimo juni 2022, at sagsbehandleren ved EPO Examining Division giver ansøgningen høj prioritet, og at der derudover ikke tilstøder problemer. Et mere realistisk bud er nok, at et evt. formelt udstedt og valideret patent i Danmark først kan foreligge en gang ultimo november/primo december, dvs. efter de reserverede datoer til hovedforhandlingen i nærværende sag. Forsinkes den skriftlige afgørelse fra EPO TBA, hvilket ikke kan udelukkes, vil der måske først være tale om, at et evt. formelt udstedt og valideret patent i Danmark først foreligger en gang primo 2023.

Som eksempel på problemer, der ville kunne tilstøde sagsbehandlingen, kan nævnes eventuelle tredjepartsindvendinger, f.eks. rettet mod utilstræk-kelig tilretning af beskrivelsen, eller et nationalt berettigelsessøgsmål fra tredjemand. Indleder tredjemand således et nationalt søgsmål om beretti-gelse til patentansøgningen, vil EPO skulle sætte sagsbehandlingen i bero indtil der foreligger en endelig national afgørelse om spørgsmålet, jf. Rule 14 i Implementing Regulations to the Convention on the Grant of European Patents [MS317]. I den situation kan der gå årevis før patentansøgningen udstedes som patent til Novartis, om nogensinde. Viatris har ikke kend-skab til en evt. konkret sag herom, men at sådan sag ville kunne anlægges med de omtalte konsekvenser er indiskutabelt. 61

Disse usikkerheder understreger blot, at sagen ikke er moden, og at sagen må anlægges på ny, når et evt. formelt udstedt og valideret patent forelig-ger.

Det skal understeges, at disse betragtninger om patentudstedelsen alene anføres for fuldstændighedens skyld, idet Viatris gør gældende, at det er uden betydning for afvisningsspørgsmålet, hvornår et patent måtte kunne forventes udstedt.

Novartis' ræsonnementer med henvisning til Case Law of the Boards of Appeal i processkrift 1 ad formaliteten, afsnit 2.2.1 [E104], er misvisende. Der er tale om situationer, hvor EPO TBA har taget stilling i indsigelsessa-ger mod et udstedt patent ("Opposition proceedings"). Det er sager, der be-handles efter andre regler ved EPO, end den administrative adgang til ex parte rekurs til EPO TBA i forbindelse med patentudstedelsesprocessen, som er relevant for nærværende sag. Som Novartis udmærket godt ved, er der ikke tale om, at EPO TBA har taget stilling til gyldigheden af et evt. fremtidigt patent i en indsigelsesappel, al den stund, at dette netop forud-sætter, at patentet er udstedt.

Spørgsmål om tilpasning af patentansøgningens beskrivelse udestår såle-des fortsat, og dette kan først endeligt afklares i forbindelse med EPO Exa-mining Divisions afgivelse af en regel 71(3)-skrivelse om intention to grant, og ansøgers besvarelse heraf. Dette fremgår også af den svenske afgørelse i første instans, bilag A [E359], der netop peger på, at dette forhold er ude-stående, og at tilretning af beskrivelsen kan få betydning for fortolkningen af patentkravene. Novartis' henvisninger til EPO's Guidelines for Examina-tion ses ikke at ændre herpå.

1.2 Fraværet af en "konkret og aktuel tvist"

Som forklaret foreligger der ikke en "konkret og aktuel tvist" mellem par-terne, eftersom det grundlag ("fundament"), der i givet fald kunne give an-ledning til en sådan tvist, (endnu) ikke eksisterer.

Det er ikke korrekt, at "patentmyndigheden har truffet endelig afgørelse om, at sagsøger skal have udstedt patent ", sådan som Novartis påstår. Denne afgø-relse træffes af Examining Division, jf. EPK artikel 97(1) ("decision to grant") og meddelelse af dato for mention of grant. En sådan afgørelse fore-ligger ikke.

Men det er egentlig underordnet, hvilket stadium af sagsbehandlingen ved EPO, patentansøgningen p.t. befinder sig på. Det afgørende er, at Novartis for tiden ikke har en ret at håndhæve over for Viatris i Danmark, og at Viatris derfor for tiden notorisk ikke foretager sig noget retsstridigt. 62

Spørgsmålet om, hvorvidt der foreligger den fornødne retlige interesse, er et procesretligt spørgsmål (af retsplejemæssig karakter). Det er ikke et spørgsmål, patentretten har noget svar på. Det er derfor ikke særlig interes-sant, hvad Patentloven med kommentarer har at sige herom. Det skal dog be-mærkes, at Novartis' brug af citat fra dette værk i processkrift 1 er noget misvisende.

De citerede bemærkninger angår patentlovens § 60 om provisorisk beskyttelse fra det tidspunkt, hvor ansøgningsakterne er gjort tilgængelige for en-hver. Denne bestemmelse har intet at gøre med adgangen til at anlægge sag om, eller at opnå, midlertidigt forbud efter reglerne i retsplejelovens kapitel 40. I sagens natur er det følgelig heller ikke den situation, forfatterne adres-serer, og det anføres da også udtrykkeligt i kommentaren:

"PTL § 60 regulerer ikke spørgsmålet om, hvorvidt der kan udstedes et midlertidigt forbud eller påbud i perioden fra den offentlige tilgængeliggørelse af ansøgningsakterne til udstedelse af patentet. Der er endnu ikke taget autoritativt stilling til dette spørgsmål i retspraksis. Se i øvrigt kapitel 12.6 oven-for", jf. side 546 (Patentloven med kommentarer, 2. udgave) [MS298] [fremhævet her].

Slår man op i kapitel 12.6 (side 153) [MS295], hvortil der henvises, anfører forfatterne:

"Som sagt skal sagsøgeren (mindst) sandsynliggøre, at han har en ret, og at denne krænkes. Det må altså kræves, at der foreligger et udstedt og dermed færdigprøvet patent som grundlag for sagen " [fremhævet her].

Forfatterne opstiller altså et krav om, at patentet skal være udstedt og fær-digprøvet, ellers er der ikke grundlag for sagen. Det må forstås sådan, at sagen slet ikke kan føres før udstedelse.

I tråd hermed fortsætter forfatterne i den efterfølgende sætning:

"Det må formentlig antages, at der ikke er grundlag for udstedelse af midlertidigt forbud og påbud på baggrund af en patentansøgning, der for så vidt er færdigprøvet , om end dette har været kraftigt omdiskuteret. Der henvi-ses til speciallitteraturen, se Salung Petersen/Møgelvang-Hansen/Riis, Judi-cielle forbud/påbud, side 168 og Salung Petersen, Foreløbige forbud, side 367- 390" [MS295] [fremhævet her].

Forfatterne sondrer altså mellem et endnu ikke udstedt og færdigprøvet patent som grundlag for sagen og et i og for sig færdigprøvet patent som grundlag for udstedelse af et midlertidigt forbud og påbud. Ingen af delene er muligt. 63

Overvejelsen om udstedelse af et midlertidigt forbud og påbud på grund-lag af et i og for sig færdigprøvet patent må nok forstås på den måde, at om end patentet ikke formelt er udstedt, så er samtlige sagsbehandlingsskrift frem mod udstedelse opfyldt, dvs. der foreligger en decision to grant og mention of date of grant, således at der alene udestår ubetydelige formali-teter før formel udstedelse. Viatris er uenig i, at en sådan sag ville kunne anlægges og føres, og det ses forfatterne da heller ikke at tage stilling til, men under alle omstændigheder er det heller ikke situationen i nærværende sag, hvor der end ikke foreligger en meddelelse om intention to grant. Der er altså ikke tale om et patent, der "i og for sig er færdigprøvet ".

Men allervigtigst, så er spørgsmålet om retlig interesse et procesretligt spørgsmål. Det forekommer helt oplagt, at de pågældende forfattere alene har adresseret patentlovens § 60 ud fra en patentretlig vinkel, dvs. alene kommenteret på indholdet og rækkevidden af denne bestemmelse som en patentretlig norm, og slet ikke udtaler sig om det retsplejemæssige spørgs-mål om retlig interesse. Den patentretlige speciallitteratur forekommer der-for af meget lille relevans i denne sammenhæng.

Dertil kommer, at Søog Handelsretten allerede har udtalt, at sag om patentkrænkelse ikke kan anlægges før patentudstedelse, jf. rettens dom af 27. juni 2019 i sag BS-9804/2017-SHR [MS43]. Det burde jo sådan set afgøre spørgsmålet, og dommen negerer således direkte, fra et procesretligt per-spektiv, udtalelsen fra Patentloven med kommentarer, som Novartis henviser til.

Novartis forsøger at lægge afstand til nævnte dom, ved at påpege, at denne angik en domssag (i modsætning til sag om midlertidigt forbud og påbud), men Novartis har samtidig ingen problemer med at påberåbe sig Patentlovskommentarens omtale af patentlovens § 60 - en bestemmelse der helt åbenbart alene vedrører domssager - hvor det udtrykkeligt angives, at bestemmelsen in-tet relevant har at sige om sager vedrørende midlertidige forbud og påbud. Det er ikke særligt overbevisende. Novartis' øvrige kommentarer til dommen be-handles nedenfor i afsnit 2.5.

Novartis' bemærkninger om TRIPS og Retshåndhævelsesdirektivet er mis-forståede. Det følger intetsteds af TRIPS, Retshåndhævelsesdirektivet eller praksis fra EU- Domstolen, at national lovgivning skal gøre det muligt at håndhæve en verserende patentansøgning ved midlertidige foranstaltninger. Tværtimod forudsætter de citerede kilder meget tydeligt, at der rent faktisk foreligger en "intellektuel ejendomsret", der er, eller kan, krænkes. Dansk ret og dansk domstolspraksis er i fuld overensstemmelse med nævnte retskilder, og synspunktet om, at det i Danmark tager væsentligt længere tid at gennemføre sager om midlertidige forbud og påbud end i andre EU-lande, er udokumenteret. Under alle omstændigheder er løsningen ikke, hvis man lagde til grund, at gennemløbstiden for disse sager er for lang (bestrides), at introducere et utraditionelt og retssikkerhedsmæssigt højst betænkeligt regime, hvor patentansøgninger kan håndhæves i sager om 64

midlertidigt forbud og påbud før udstedelse. I så fald er løsningen at ned-bringe gennemløbstiden for de pågældende sager.

1.3 Novartis' bemærkninger om retsplejelovens §§ 412 og 413

Viatris er uenig i Novartis' udlægning af retsplejelovens §§ 412 [MS33] og 413 [MS35] i sagsøgers processkrift 1 ad formaliteten. Bemærkningerne om § 412 er decideret vanskelige at følge. § 412 handler i sagens natur ikke kun om patentsager. Forestiller Novartis sig, at bestemmelsen ville være nødt til udtrykkeligt at angive, at anmodningen ikke må ske på grundlag af en ver-serende patentansøgning, før end sag herom kan afvises? Det virker mis-forstået. Under alle omstændigheder er betragtningen ikke relevant, efter-som Viatris' indsigelse på dette stadium alene angår manglende retlig inter-esse og afvisning af sagen som følge heraf. Indsigelsen er ikke manglende opfyldelse af de materielle betingelser i § 412. Derudover kan det konstate-res, at bestemmelsen klart synes at forudsætte, for så vidt som anmodningen måtte handle om immaterielle rettigheder, at der er tale om udstedte rettigheder, jf. omtalen af "et EU-varemærke" og "et EF-design". Der står ikke "EU- varemærkeansøgning" eller "EF-designansøgning".

Med hensyn til § 413 er det et udtrykkeligt krav, at parten, der anmoder om forbud eller påbud, godtgør eller sandsynliggør, at parten har den ret, der søges beskyttet ved forbuddet eller påbuddet. Men i nærværende sag er det jo helt åbenbart, at Novartis ikke har noget patent. Det er ikke udstedt (endnu). Novartis kan derfor hverken godtgøre eller sandsynliggøre, at Novartis har et patent, der kan håndhæves over for Viatris. Det kan også konstateres, at Novartis reelt ikke har nogen argumentation, der støtter synspunktet om, at der allerede nu skulle være grundlag for et forbud og påbud til Novartis baseret på den verserende patentansøgning (jf. Novartis' bemærkninger herom i pkt. 2.2, side 4, i processkrift 1 ad formaliteten). Et synspunkt, der i øvrigt direkte modsiges af speciallitteraturen vedrørende midlertidige forbud og påbud:

"Det er denne eneret, der medfører, at et meddelt patent kan danne grundla-get for nedlæggelse af fogedforbud over for patentindgreb, jf. hertil nedenfor 1.3. Da eneretten efter disse bestemmelser først opstår ved patentets meddel-else, kan denne eneret ikke danne grundlag for nedlæggelse af fogedforbud forud for patentets meddelelse", jf. Clement Salung Petersen, Immaterial-rettigheder og foreløbige forbud, 1. udgave, side 386 [MS284].

og

"Handlinger, der udgør erhvervsmæssig udnyttelse af en opfindelse, som er genstand for en patentansøgning, er ikke omfattet af nogen eneret, før patent er meddelt, og eneretten indtræder da først fra og med patentets meddelelse, jf. ovenfor. Tredjemand er altså ikke uberettiget til at foretage sådanne handlinger før patentets meddelelse - og dermed strider disse handlinger ikke mod rekvirentens ret. Der er derfor ikke i dansk ret hjemmel til nedlæggelse af fo- 65

gedforbud på grundlag af den eventuelle ret til patent (og den heraf følgende eneret), som senere kan følge af en patentansøgning", jf. Clement Salung Petersen, Immaterialrettigheder og foreløbige forbud, 1. udgave, side 388 [MS286].

og

"Andre immaterialrettigheder (dvs. dem, der stiftes ved ansøgning og en derpå følgende registrering) kan ikke værnes ved forbud og påbud, før regi-strering har fundet sted. En patentansøgning kan således f.eks. ikke i sig selv danne grundlag for forbud mod handlinger, der senere – hvis patentet udste-des - vil stride mod patentretten. […]. Når en ansøgning har ført til registre-ring af en immaterialrettighed, kan rettigheden som udgangspunkt værnes ved forbud og påbud", jf. Jens Schovsbo m.fl., Immaterialret, 6. udgave, side 705 [MS311].

og

"En ansøgning om erhvervelse af en immaterialrettighed (fx en ansøgning om patent, brugsmodelregistrering, varemærke eller design) kan ikke i sig selv danne grundlag for forbud, heller ikke gennem reglerne om midlertidige afgørelser. […]. Når en ansøgning har ført til registrering, kan den herved registrerede immaterialrettighed som udgangspunkt danne grundlag for forbud m.v.", jf. Clement Salung Petersen m.fl., Judicielle forbud/påbud og immaterialretsproces, 1. udgave, side 168 [MS385].

Derudover sammenblander Novartis spørgsmålet om retlig interesse med de materielle betingelser for midlertidigt forbud og påbud efter retspleje-lovens kapitel 40. Retsplejelovens §§ 412 og 413 adresserer slet ikke spørgs-målet om retlig interesse, hvilket er en grundlæggende procesbetingelse, der går på tværs af retsplejeloven. §§ 412 og 413 angår alene de særlige ma-terielle betingelser for, hvornår midlertidigt forbud og påbud kan med-deles. Disse betingelser er helt åbenbart ikke opfyldt i nærværende sag, og en realitetsbehandling af sagen på nuværende tidspunkt måtte derfor helt åbenbart føre til, at Novartis' påstande om midlertidigt forbud og påbud nægtedes fremme. Men dette er, som nævnt, et separat spørgsmål, og Via-tris' indsigelse er ikke, at sagen skal afvises, fordi de materielle betingelser om midlertidigt forbud og påbud ikke er opfyldt. Det er de, som nævnt, helt givet ikke. Men sagen skal afvises, fordi der for tiden ikke foreligger den fornødne retlige interesse.

1.4 Parabel om uforfalden pengefordring

Novartis' parallel til betingelserne til en fuldbyrdelsesdom, f.eks. om beta-ling af et pengebeløb, er ikke overbevisende, og forudsætter under alle om-stændigheder eksistensen af en fordring. Det er ikke helt klart for Viatris, hvordan Novartis ønsker at "oversætte" disse begreber til "patentsprog", men det er efter Viatris' opfattelse meningsløst at kalde en verserende pa- 66

tentansøgning for en "uforfalden fordring". En uforfalden fordring er dog en fordring. I nærværende sag eksisterer patentet slet ikke (fordringen er endnu ikke opstået). Der er ikke noget fundament som grundlag for sagen, og der er ikke noget fundament at afgøre sagen på.

Under alle omstændigheder anfører Ulrik Rammeskow Bang-Pedersen m.fl. i Den civile retspleje, 5. udgave, side 142 [MS26], meget klart, at sag om en uforfalden fordring slet ikke kan anlægges:

"Hvis sagsøgerens påstand ikke har aktualitet, afviser retten sagen, hvis dette begæres af den sagsøgte. Skyldes den manglende aktualitet alene, at forfaldstiden for sagsøgerens krav ikke er kommet, vil retten dog oftest i stedet vælge at afsige dom, hvorefter »sagsøger frifindes for tiden«, for derved at tydeliggøre, at sagen kan behandles ved domstolene, når forfaldstiden er indtrådt.

[…]

Endvidere antages det, at en sagsøger som udgangspunkt ikke kan anlægge sag om et uforfaldent krav, da den sagsøgte ikke via et sagsanlæg bør tvinges til at fremkomme med eventuelle indsigelser mod sagsøgerens krav før det tidspunkt, hvor sagsøgte er forpligtet til at opfylde kravet".

Tilsvarende hos Gomard og Kistrup i Civilprocessen, 8. udgave, side 402 [MS18]:

"Kreditor kan dog have en interesse i at have et eksekutionsfundament parat straks ved forfaldstidens indtræden navnlig i tilfælde, hvor debitors betalingsevne er svigtende, men hovedreglen om, at kreditor ikke kan få dom, før kravet er forfaldet, fastholdes selv i så fald. Debitor bør i almindelighed ikke udsættes for besværet og omkostningerne ved en retssag før forfaldstid" [fremhævet her]

Så selv hvis man skulle følge Novartis' tvivlsomme parabel, er der ikke støtte for synspunktet i den procesretlige litteratur.

Og det kan da aldrig være sådan, at den retlige interesse konkret afhænger af, hvorvidt der er udsigt til, at patentet - såfremt det udstedes - vil være udstedt og valideret inden en eventuel hovedforhandling ad realiteten. I så fald må man forudse nogle "interessante" berammelsesmøder fremover, hvor man får en god ordens skyld er nødt til at lægge nogle ekstra måneder ind som buffer, når berammelsen drøftes, fordi sagsøger (og retten) er nødt til at være helt sikker på, at patentet nu også vil foreligge, når sagen skal hovedforhandles. Ellers svigter betingelsen om retlig interesse, og sagen må afvises. Ja, sagsøger, der jo ellers må forvente at ønske en hurtig sagsbe-handling (jf. Novartis' bemærkninger om TRIPS og Retshåndhævelsesdi-rektivet og forbudsbegæringens indledende angivelse "HASTER") må nær- 67

mest insistere på en meget sen berammelse, for ikke at risikere, at sagen må afvises.

Novartis' citater fra den procesretlige litteratur om, f.eks. at "I et fuldbyrdelsessøgsmål er kravet, at alle betingelser for, at den berettigede kan kræve opfyldelse, skal være tilstede ved sagens optagelse til dom" [E106], forekommer således misforstået i sammenhængen, og under alle omstændigheder er der ingen af de kilder, som Novartis citerer, der forholder sig udtrykkeligt til spørgs-målet om, hvorvidt sag om en uforfalden fordring generelt og frit kan anlægges (ud over Gomard og Kistrup, der anfører, at debitor i almindelighed ikke bør udsættes for besværet og omkostningerne ved en retssag før forfaldstid [MS18]). Viatris er ikke uenig i, at man må bedømme spørgsmålet om retlig interesse på det tidspunkt, hvor sagen foreligger til pådømmelse ved retten. Med andre ord: Er betingelserne for retlig interesse opfyldt på det tidspunkt, hvor retten bedømmer spørgsmålet, kan sagen naturligvis ikke afvi-ses af den grund, heller ikke selvom betingelserne ikke oprindeligt var opfyldt, da sagen blev anlagt. Det forekommer at være et ret åbenbart resultat og det eneste, der kan udledes af de kilder, Novartis påberåber sig. Da Viatris' afvisningspåstand er udskilt til forlods, særskilt afgørelse, vil spørgs-målet om retlig interesse således skulle afgøres ud fra omstændighederne på tidspunktet for rettens pådømmelse af det udskilte spørgsmål om afvisning.

1.5 Søog Handelsrettens dom af 27. juni 2019 i sag BS-9804/2017-SHR (og tilknyttet retspraksis)

I Søog Handelsrettens dom af 27. juni 2019 i sag BS-9804/2017-SHR [MS43], i sagskomplekset mellem Novozymes mod Danisco, fastslog retten, at sag om ugyldighed eller krænkelse af et patent først vil kunne anlægges, når patent er udstedt. Afgørelsen skal bl.a. ses i lyset af Højesterets dom i U.2014.3533H [MS37], der afviste en sag om ugyldighed anlagt inden pa-tentudstedelse.

Det er klart, at Søog Handelsrettens dom i sag BS-9804/2017-SHR [MS43] er et stort problem for Novartis' patentkrænkelsessag baseret på en verse-rende patentansøgning. Novartis forsøger således at lægge afstand til dom-men ved at hævde, (i) at rettens præmisser alene angår, hvilke sager, der kan pådømmes ved danske domstole, og (ii) at sagen under alle omstæn-digheder ikke angik en begæring om midlertidigt forbud og påbud.

Disse indvendinger er dog vanskelige at forene med rettens præmisser, der udtrykkeligt angiver:

"Retten skal alene tage stilling hertil og ikke til spørgsmål, der i realiteten angår gyldigheden af Daniscos (kommende) patenter eller spørgsmål om krænkelse . Sag(er) herom vil først kunne anlægges, når patenterne er udstedt." [MS140] [fremhævet her]. 68

Det er en bemærkelsesværdigt klar udtalelse, der vanskeligt kan misforstås.

En patentkrænkelsessag kan først anlægges, når patentet er udstedt. Det betyder omvendt, at en patentkrænkelsessag før patentudstedelse ikke kan anlægges og dermed skal afvises. Det er det, retten siger. Retten siger ikke, at sag(er) herom først vil kunne "pådømmes", når patenterne er udstedte. Det er helt uklart, på hvilket grundlag Novartis læser "anlægges" som "på-dømmes", og det må stå for Novartis' egen regning. Argumentet er i øvrigt besynderligt. Hvorfor skulle retsordenen tolerere, at sager, der slet ikke kan pådømmes ad realiteten, alligevel skulle kunne anlægges? Det er da typeeksemplet på sager, der skal afvises ad formaliteten.

Novartis' bemærkninger om U.2014.3533H [MS37] er i øvrigt forkerte. Sa-gen blev netop afvist af Højesteret (afvisningsspørgsmålet var udskilt til for-lods, særskilt bedømmelse), fordi sag om gyldigheden af en verserende paten-tansøgning ikke kunne prøves af domstolene. Sagen kunne altså ikke fø-res/anlægges og blev afvist, før der var sket nogen realitetsbehandling af ugyldighedsindvendingen.

Om end Søog Handelsrettens præmisser angik en domssag, så er sprogbrugen helt generel, og der tales om sag om patentkrænkelse. Håndhævelse af et patent i en sag om midlertidigt forbud og påbud er også en "sag om patentkrænkelse", og det siger sig selv, at spørgsmålet om patentkrænkelse er en meget vigtig del af sådan en sag. Det er derfor ubestrideligt, at rettens præmisser "læser på" den foreliggende sag, med det resultat, at Novartis' sag om påstået krænkelse af Novartis' patentansøgning, eller evt. fremtidige pa-tent, ikke kan anlægges, før dette patent er udstedt. Det bemærkes, at dommen er afsagt af tre juridiske dommere, nærmere bestemt rettens nuværende præsident, en af rettens nuværende vicepræsidenter og en af rettens for-henværende præsidenter. Udtalelsen må derfor afgjort anses for at være gældende ret ved Søog Handelsretten. Som nævnt negerer udtalelsen også i processuel henseende de bemærkninger i Patentlovskommentaren vedrørende patentlovens § 60 (der utvivlsomt angår domssager), som Novartis henviser til, og som altså ikke kan anses for gældende procesret.

Novartis forklarer da heller ikke, hvorfor der i denne henseende skulle være forskel på situationen i hhv. domssager og sager, der føres efter rets-plejelovens kapitel 40. Hvis ikke en domssag om patentkrænkelse kan an-lægges før patentudstedelse, hvorfor skulle man så kunne anlægge en mid-lertidig forbudsog påbudssag om patentkrænkelse før patentudstedelse? En sådan sondring virker ikke oplagt og ville i øvrigt give en helt urimelig og retssikkerhedsmæssig betænkelig ubalance.

Det følger således meget klart af U.2014.3533H [MS37], at sag om gyldighed af en verserende patentansøgning skal afvises. Viatris ville altså ikke på nuværende tidspunkt kunne anlægge en sag ved de danske domstole, med henblik på at få kendt et evt. senere patent, udstedt på grundlag af 69

Novartis' patentansøgning, ugyldigt. Men Novartis forestiller sig omvendt, at det skulle være muligt for Novartis at håndhæve omtalte patentansøg-ning over for Viatris i en sag om midlertidigt forbud og påbud. Så Viatris kan ikke udfordre patentansøgningens gyldighed, men må først afvente pa-tentudstedelsen, men skal omvendt tåle at måtte forsvare sig i en sag om påstået krænkelse af den pågældende ansøgning. Det ville da stille den på-ståede krænker i en helt urimelig position, hvilket formentlig også er bag-grunden for udtalelsen i Søog Handelsrettens dom om, at sag om patent-krænkelse heller ikke kan føres før patentudstedelse. Novartis' betragtnin-ger om, at det kunne være hensigtsmæssigt og smart for patenthaveren at igangsætte sagsforberedelsen før patentudstedelsen, kan jo på helt samme måde fremføres til støtte for en ugyldighedssag før patentudstedelse. Det ville da være effektivt, hvis retten var klar til at afgøre spørgsmålet om pa-tentets gyldighed, dagen efter patentet er udstedt. Men sådan er systemet ikke.

Det eneste rimelige og balancerede resultat er derfor, at sager om ugyldig-hed og krænkelse, herunder sager om midlertidigt forbud og påbud, ikke kan anlægges før patentets udstedelse og validering i Danmark.

Der kan således også henvises til Østre Landsrets dom i anken af Søog Handelsrettens dom af 19. juni 2017 i sag BS-9804/2017-SHR, hvor Østre Landsret stadfæstede dommen og udtalte:

"Det følger videre af Højesterets dom offentliggjort i UfR 2014.3533, at der ikke kan anlægges sag om gyldigheden af et patent, før dette er meddelt" [fremhævet her], side 31 i dommen [MS221].

og

"Landsretten finder, at de hensyn, som ligger bag Højesterets dom i UfR 2014.3533, taler imod, at en part skal kunne opnå, hvad der svarer til en forhåndsprøvelse af gyldigheden af et endnu ikke udstedt patent , ved at anlægge en sag om retten til patentansøgningen og påberåbe sig en af parten selv offentliggjort teknisk lære" [fremhævet her], side 31-32 i dom-men [MS221-222 ].

Østre Landsret har altså fortolket Højesterets dom i UfR.2014.3533H [MS37] sådan, at denne er til hinder for, at der anlægges sag, hvorved en part kan opnå, " hvad der svarer til en forhåndsprøvelse" af gyldigheden af et endnu ikke udstedt patent. Det rejser det principielle spørgsmål, hvorledes dom-stolene vil skulle håndtere de gyldighedsindvendinger imod sagsøgers pa-tent, som sagsøgte stort set uden undtagelse altid rejser i sager om midlerti-dige forbud og påbud. Måtte retten f.eks. nå frem til, at der ikke kan med-deles forbud og påbud, fordi sagsøgte har godtgjort, at patentet (eller i dette tilfælde patentansøgningen) ikke er gyldig(t), hvilket efter fast praksis er kriteriet, må det overvejes, om ikke der herved er foretaget hvad der sva- 70

rer til en forhåndsprøvelse af gyldigheden af et endnu ikke udstedt patent. Og det må domstolene ikke, og sag herom kan slet ikke anlægges.

Der kan også henvises til Søog Handelsrettens dom af 5. december 2019 i BS- 23836/2019-SHR:

"Rettens begrundelse og resultat

Det følger af Højesterets dom trykt i U.2014.3533 H, at prøvelse af en ugyldighedspåstand, før patentet er udstedt, vil være i strid med patentlovens ordning, og at en meddelelse fra EPO (European Patent Office) om, at man agter at udstede patentet (”intention to grant”) ikke udgør tilstrækkeligt grundlag for at fravige denne ordning.

Novozymes har under nærværende sag gjort gældende, at Novozymes’ påstande kan fremmes til realitetsbehandling, idet de har en retlig interesse heri, og idet Højesterets dom ikke er til hinder herfor. Retten finder, at No-vozymes' påstande i realiteten angår prøvelse af spørgsmål om gyldighed af de patenter, som Danisco har ansøgt om, og at fremme af påstandene der-for vil være i strid med Højesterets ovennævnte dom.

På den anførte baggrund afviser retten samtlige Novozymes' påstande, som Novozymes ikke kan anses at have retlig interesse i at få prøvet før ud-stedelse af patenterne " [fremhævet her], side 46-47 i dommen [MS189].

Søog Handelsretten har således på tilsvarende måde fortolket Højesterets dom således, at det afgørende er, hvorvidt der "i realiteten" foretages en prøvelse af gyldigheden af et endnu ikke udstedt patent. Igen er der et me-get reelt og principielt spørgsmål om, hvorledes denne retspraksis forhol-der sig til de meget væsentlige ugyldighedstvister, der stort set uden und-tagelse forekommer i patentforbudssager.

Det forekommer således under denne retspraksis, at en sagsøgt i en patentforbudssag, der anlægges på baggrund af en patentansøgning, i realiteten vil være afskåret fra at gøre ugyldighedsanbringender gældende, idet ret-ten er forhindret i at prøve sådanne anbringender om gyldigheden af et endnu ikke udstedt patent. Og det er et åbent spørgsmål, såfremt sådanne indsigelser rejses, hvorvidt en sådan sag overhovedet kan føres.

Nævnte domme understeger derfor blot, at det system, Novartis agiterer for, er ubalanceret og retssikkerhedsmæssigt betænkeligt og vil give anled-ning til en række vanskelige principielle overvejelser angående rækkevid-den af Højesterets dom i UfR.2014.3533H [MS37] og den efterfølgende praksis herom. Novartis har ikke givet noget godt svar på, hvorfor retsor-denen dog skulle kaste sig ud i sådan et eksperiment, og det er formentlig, som nævnt, netop disse principielle overvejelser, som Søog Handelsretten 71

har haft for øje, når man udtalte, at en patentkrænkelsessag ikke kan anlæg-ges før patentudstedelse.

Det fastholdes således, at præmisserne i Søog Handelsrettens dom af 19. juni 2017 i sag BS-9804/2017-SHR [MS43] har gjort op med Novartis' sag om patentkrænkelse før patentudstedelse.

2. KONSEKVENSBETRAGTNINGER

Der er intet ved omstændighederne i den foreliggende sag, som i højere grad kan begrunde fremme af en forbudssag, før der foreligger en udstedt eneret, end i alle andre sager, hvor en påstået krænkelse ønskes forfulgt ved midlertidigt forbud, men hvor der ikke foreligger et udstedt patent.

Hvis sagen ikke afvises på det foreliggende grundlag, vil det utvivlsomt være en nyskabelse og et "digebrud". Konsekvensen vil blive, at forbudssag altid kan indledes og krævet fremmet, hvis der er en vis grad af sandsynlig-hed for, at et udstedt patent snart vil foreligge, og hvis sagsøgeren hævder, at det kan forventes, at patent vil være udstedt inden sagens hovedfor-handling.

En sådan praksis ville indebære, at det lovbestemte monopol, som et fak-tisk udstedt patent indebærer, udstrækkes til at indtræde og gælde, før det er kommet til eksistens, og selv om det måske aldrig kommer til eksistens. Det vil have den virkning, at sagsøgte virksomheder påtvinges betydelige udgifter og forbrug af omfattende tidsmæssige ressourcer til at skulle for-svare sig imod rettigheder, der endnu ikke er aktuelle, og måske aldrig bli-ver det.

Det må også forventes, at hvis søgsmålet ikke afvises, vil retten i fremtiden få forelagt en lang række sager, hvor det vil blive afsøgt, om sag kan anlæg-ges, i situationer, hvor der foreligger større eller mindre grader af sandsyn-lighed for, at patent på et senere tidspunkt vil blive meddelt.

Novartis synes at opstille et kriterium om, at sådanne sager kan føres, når blot "patentmyndigheden faktisk har truffet en endelig afgørelse om, at et patent med en konkret ordlyd skal udstedes ". Men hvad betyder det? Betyder det f.eks., at sag vil kunne anlægges, hvis der foreligger en "intention to grant"-skrivelse? Eller hvad hvis patent er meddelt i andre lande, eller patentmyn-digheden er fremkommet med udtalelser i andre ansøgningssager, f.eks. vedrørende andre ansøgninger, f.eks. parents eller divisionals, i samme patentfamilie, der kan tolkes således, at en i sagen påberåbt patentansøgning må antages at ville føre til udstedelse af patent? Grænsedragningen er be-stemt ikke oplagt, og den ville ikke være fastlagt ved en afgørelse i nærvæ-rende sag, der følger Novartis' anmodning.

Hertil kommer de vanskelige overvejelser, som nævnt ovenfor, vedrørende berammelse af sådanne sager, hvis et afgørende kriterium måtte blive, 72

hvorvidt der er rimelig udsigt til, at patent vil være udstedt og valideret i Danmark før hovedforhandlingen, og hvorvidt spørgsmålet om ugyldighed overhovedet kan rejses og forberedes før patentet måtte være blevet meddelt. Det uafklarede regime, Novartis agiterer for, vil ikke være et værdigt system, og det eneste fornuftige må da være en klar regel om, at en patent-krænkelsessag, herunder en sag om midlertidigt forbud og påbud, ikke kan anlægges, før patent er udstedt, sådan som Søog Handelsretten allerede har udtalt.

3. UDENLANDSKE SAGER

Novartis har forsøgt at nedlægge forbud i en række forskellige europæiske jurisdiktioner på baggrund af patentansøgningen, i hvilken forbindelse der er er truffet en række afgørelser af forskellige nationale domstole. Relevan-sen af disse afgørelse er selvsagt begrænset af, at de er truffet på baggrund af nationale retsregler, herunder national procesret. Friere dommerbetragt-ninger og ræsonnementer i præmisser med relevans for danske procesret-lige figurer og tænkemåder vil dog efter omstændighederne kunne give in-spiration og perspektiv til analyse af en given problemstilling.

Så vidt Viatris er bekendt, er alle anmodninger om midlertidige forbud og påbud, der er afgjort, og som alene er støttet på den verserende patentan-søgning som sådan, blevet afslået i samtlige jurisdiktioner, hvor denne har været forsøgt håndhævet.

Både i Holland (bilag B [E315] og bilag J [E489]), Tyskland (bilag E [E367]), Finland (bilag D [E347]), UK (bilag F [E379]) Østrig (bilag G [E399]) er for-bud således blevet nægtet. Det er korrekt, at der er meddelt forbud i Spa-nien (bilag H [E425]), men det var ikke på grundlag af patentansøgningen, som Novartis ukorrekt har oplyst. Forbud blev meddelt med henvisning til overtrædelse af god markedsføringsskik. Det samme gør sig gældende i forhold til afgørelsen fra Belgien (bilag I [E471]), hvor der også netop er meddelt forbud (ikke på grundlag af patentansøgningen, men med henvis-ning til regler om god markedsføringsskik). Det er imidlertid fast antaget, at det ikke er muligt at opnå et midlertidigt forbud og påbud i Danmark, med henvisning til reglerne om god markedsføringsskik i den foreliggende situation (dvs. under påberåbelse af, at "krænkelse" af en verserende paten-tansøgning indebærer overtrædelse af markedsføringslovens bestemmel-ser), jf. Clement Salung Petersen, Immaterialrettigheder og foreløbige forbud, 1. udgave, side 389 [MS287]:

"Det er almindeligt antaget, at MFL ikke yder supplerende beskyttelse af den teknik, der beskyttes af PTL og BML. En patentansøgnings indhold er såle-des ikke beskyttet af MFL § 1, og fogedforbud kan derfor ikke i stedet søges nedlagt på grundlag af markedsføringslovens regler, jf. herved U 1990.161 H og hertil Ryberg (1992), s. 28, og Borcher (2003), s. 17 og 168ff". 73

Afgørelserne fra Spanien og Belgien er derfor helt irrelevante for nærvæ-rende sag.

I Sverige afvistes sagen i første instans jf. Stockholms Tingsrätts (Patentog marknadsdomstolens) afgørelse af 20. april 2022 i sag PMT 5572-22 (bilag A [E359]). Som anført i Novartis' processkrift 1 ad formaliteten, kan den sven-ske sag ganske vist ikke anses for at angå samme formalitetsspørgsmål som den danske sag. Den svenske sag angik således både et fuldbyrdelsessøgs-mål og anerkendelsessøgsmål (anerkendelse om erstatningspligt) og doms-forbud og foreløbigt forbud. Tingsrättens friere betragtninger om konse-kvenserne af at tillade denne type sager at blive ført, er dog direkte rele-vante:

"Enligt Patentoch marknadsdomstolens bedömning framstår det dock som utomordentligt svårt att ställa upp en allmän regel om när en immateriell rättighets uppkomst är så pass sannolik eller nära förestående att en talan om intrång m.m. ska få väckas. Om en sådan talan över huvud taget tillåts, öppnar det i sig upp för en processuell osäkerhet kring när ett handlande kan angripas med stöd av immaterialrätten".

Tingsrätten betonede således, at det ville være overordentlig vanskeligt at opstille en almen regel om, hvornår en immaterialrets tilblivelse er så tilpas sandsynlig eller nært forestående, at en sag om krænkelse m.v. skal kunne anlægges, hvilket igen ville åbne for en processuel usikkerhed om, hvornår en handling vil kunne angribes på grundlag af immaterialretten. Dette bli-ver ifølge Tingsrätten problematisk for sagsøgte, eftersom indlevering af stævning medfører retsvirkninger, bl.a. nødvendigheden af at svare i sagen og et potentielt ansvar for sagsøgerens sagsomkostninger. Videre bemær-kede Tingsrätten, når det gælder patentansøgningen i den foreliggende sag, at nok er patentkravets ordlyd fastlagt, men beskrivelsen er endnu ikke fastlagt, og beskrivelsen anvendes til tolkning af patentkravene (PTL § 39 og EPK artikel 69). Endelig påpegede Tingsrätten, at der inden for ram-merne af den tilbageværende sagsbehandling ved patentmyndigheden "kan ske noget", som fører til, at patent i sidste ende ikke meddeles til Novartis.

Stockholms Tingsrätts afgørelse om afvisning er senere blevet appelleret til Svea Hovrätt, som har hjemvist sagen til Stockholm Tingsrätt til fortsat be-handling (bilag K [E507]). Modsat Tingsrätten afgjorde Hovrätten afvis-ningsspørgsmålet med henvisning til, hvad der kunne udledes af bestem-melser om tidspunktet for vurderingen af hhv. fuldbyrdelsessøgsmål i ka-pitel 13 § 1 [MS416] og anerkendelsessøgsmål i kapitel 13 § 2 [MS416] i den svenske retsplejelov og forarbejderne til denne lov, herunder udtalelser i ældre svenske forarbejder fra 1943 om (svenske) "allmänna processrättsliga regler", der angives i en vis udstrækning at give støtte for, at en patentan-søgning kan danne grundlag for sag om erstatning. 74

Der findes ingen bestemmelser i den danske retsplejelov, som svarer til de svenske regler om, hvornår fuldbyrdelsessøgsmål og anerkendelsessøgs-mål kan anlægges, og både formalitetsspørgsmålet, der altså både angik et fuldbyrdelsessøgsmål og et anerkendelsessøgsmål, herunder spørgsmålet om domsforbud, foreløbigt forbud og anerkendelse af erstatningspligt, og grundlaget for dets afgørelse adskiller sig således væsentligt fra nærvæ-rende sag. I den svenske sag blev der taget stilling til, om Novartis kunne føre sagen i henhold til betingelserne for at føre fuldbyrdelsesog anerken-delsesdomssager ved de svenske domstole, som udtrykt i den svenske retsplejelov og dens forarbejder, medens der i den danske sag skal tages stilling til, hvorvidt Novartis har den fornødne retlige interesse (retlig standard) til at kunne føre sagen. De svenske domstole ses slet ikke at have overvejet spørgsmålet om retlig interesse som processuel norm.

Desuden angik den svenske sag, som nævnt, ikke kun spørgsmålet om en midlertidig forbudssag skulle afvises, men derimod om en kombineret midlertidig forbudssag, domsforbudssag (fuldbyrdelsessøgsmål) og erstat-ningssag (anerkendelsessøgsmål) samlet skulle afvises. Om det følger af den svenske retsplejelov, at sådanne sager samlet skal forhåndsafvises, når patentet endnu ikke er udstedt, kan ikke anses for relevant for afgørelsen af nærværende sag.

Herudover synes Hovrätten ukritisk at have accepteret Novartis' meget op-timistiske tidslinje for, hvornår et evt. patent kan forventes at foreligge. Det er uklart, om det havde gjort nogen forskel for vurderingen, såfremt en an-den (mere realistisk) tidslinje var blevet lagt til grund, herunder i et scena-rie, hvor retten alene havde skullet forholde sig til en sag om midlertidigt forbud og påbud (som i Danmark), og ikke også sag om domsforbud og an-erkendelse af erstatningspligt.

Det bemærkes dog, at Hovrätten (afgørelsens side 4 [E510]) erklærede sig enig i Tingsrättens bedømmelse af, at det er vanskeligt at opstille en almen regel om, hvornår en immaterialrets fremtidige opståen måtte være til-strækkeligt sandsynlig eller nært forestående til, at sag om krænkelse kan anlægges. I modsætning til Hovrättens bedømmelse af de konkrete retsreg-ler i den svenske retsplejelov, som ikke findes tilsvarende i dansk retspleje, forekommer disse overvejelser fra Tingsrätten, som nævnt, direkte rele-vante for Søog Handelsrettens vurdering af en dansk norm om retlig in-teresse. Hovrätten fandt herefter, med henvisning til de nævnte retsregler i den svenske retsplejelov og dennes forarbejder, at spørgsmålet om, hvornår en immaterialrets fremtidige opståen måtte være tilstrækkeligt sandsynlig eller nært forestående til, at sag om krænkelse kan anlægges, må bedømmes konkret i hver enkelt sag. Hovrätten accepterer således, at konsekvensen af dens af-gørelse er, at det herefter skal vurderes konkret i hver enkelt sag, hvor sandsynligt det er, at f.eks. et patent vil blive udstedt og hvornår, herunder hvornår i forhold til den konkrete berammelse. Hermed er der i Sverige åb-net for den ladeport, som Viatris advarer imod ovenfor. 75

…”

Rettens begrundelse og resultat Novartis´ påstande om forbud vedrørende Patent nr. 1 er nedlagt un-der den forudsætning, at patentet bliver udstedt med retsvirkning i Danmark med den ordlyd, der følger af den foreløbige afgørelse fra Det Europæiske Pa-tentkontors Tekniske Appelkammer.

Novartis har bemærket, at det pågældende patent forventeligt vil blive udstedt senest medio september 2022, hvilken dato dog er blevet bestridt af de sagsøgte.

De sagsøgte har i den forbindelse bemærket, at det er realistisk, at et patent vil blive udstedt efter de reserverede datoer for hovedforhandling i sagerne – må-ske først i 2023.

Novartis har gjort gældende, at Novartis’ patentkrav er blevet endeligt fastslået ved afgørelsen truffet af Det Europæiske Patentkontors Tekniske Appelkam-mer.

Dette er ligeledes blevet bestridt af de sagsøgte.

Retten bemærker, at det som udgangspunkt er en betingelse for sagsanlæg, at sagsøger har retlig interesse i at få afgjort det spørgsmål, som en anlagt retssag vedrører. Iboende i begrebet retlig interesse er der tillige et krav om, at sagsø-gers påstand har den fornødne aktualitet.

Det er ubestridt, at der ikke på nuværende tidspunkt er udstedt et patent base-ret på Novartis’ patentansøgning vedrørende Patent nr. 1 .

Der foreligger således ikke på nuværende tidspunkt en ”decision to grant” af det pågældende patent baseret på denne patentansøgning i henhold til artikel 97, stk. 1, i Den Europæiske Patentkonvention og rule 71 a i Implementing Re-gulations to the Convention on the Grant of European Patents.

Der er derfor ikke på nuværende tidspunkt vished om tidspunktet for patentets virkning i Danmark.

Der må tillige antages at være en - omend mindre - risiko for, at ordlyden ved udstedelse af patent kan være ændret i forhold til den fremlagte patentansøg-ning.

Novartis’ påstande har således på det foreliggende grundlag ikke den fornødne aktualitet, hvorfor Novartis ikke har en retlig interesse i at få afgjort det spørgsmål, som sagerne vedrører. 76

Det kan ikke føre til en anden vurdering, at en part i henhold til retsplejelovens § 413 alene skal sandsynliggøre, at parten bl.a. har den ret, der søges beskyttet ved forbuddet.

Retten finder således på det foreliggende grundlag, at sagerne BS-13967/2022- SHR og BS-13968/2022 må afvises.

For BS 12527/2022 afvises alene den del af sagen, der vedrører Novartis’ patentansøgning om Patent nr. 1 (Novartis´ påstand 1).

Sagsomkostninger I BS 12527/2022 afslutter rettens kendelse ikke sagens behandling. Afgørelsen om sagsomkostninger udskydes derfor til den endelige afgørelse af sagen.

Som følge af resultatet i BS-13967/2022-SHR og BS-13968/2022 skal Novartis betale sagsomkostninger til de sagsøgte, der alle er momsregistrerede i henholds-vis Danmark og EU.

Sagerne er omfattet af Europa-Parlamentets og Rådets direktiv af 29. april 2004 om håndhævelsen af intellektuelle ejendomsrettigheder (2004/48).

De sagsøgte har fremlagt omkostningsopgørelser.

Ved fastsættelsen af nedennævnte beløb til dækning af de sagsøgtes advokatudgifter, som Novartis skal betale, har retten lagt vægt på sagernes værdi, omfang og forløb, herunder at delhovedforhandlingen alene vedrørte det udskilte pro-cessuelle spørgsmål om afvisning af sagerne.

Der er endvidere taget hensyn til at sikre, at en væsentlig og passende del af de rimelige udgifter, som de parter, der har vundet sagerne, har afholdt, bæres af de tabende parter i henhold til artikel 14 i Europa-Parlamentets og Rådets di-rektiv af 29. april 2004 om håndhævelsen af intellektuelle ejendomsrettigheder (2004/48), som fortolket af EU-Domstolen i dom af 28. juli 2016 i sag C-57/15 (United Video Properties).

Beløbet til dækning af rimelige udgifter til advokatbistand for Viatris ApS fastsættes til 500.000 kr.

Beløbet til dækning af rimelige udgifter til advokatbistand for Glenmark Arzneimittel GmbH Glenmark og Glenmark Pharmaceuticals Nordic AB fastsættes til hver 125.000 kr.

THI BESTEMMES: 77

I sag BS 12527/2022 afvises Novartis´ påstand 1.

Sag BS-13967/2022-SHR afvises.

Sag BS-13968/2022-SHR afvises.

Afgørelsen om sagsomkostninger i sag BS 12527/2022 udskydes til sagens endelige afgørelse.

I sagsomkostninger i BS-13967/2022-SHR skal Novartis AG, Novartis Pharma AG og Novartis Healthcare A/S betale 500.000 kr. til Viatris ApS.

I sagsomkostninger i BS-13968/2022-SHR skal Novartis AG, Novartis Pharma AG og Novartis Healthcare A/S betale 125.000 kr. til Glenmark Arzneimittel GmbH og betale 125.000 kr. til Glenmark Pharmaceuticals Nordic AB.

De idømte beløb skal betales inden 14 dage.

Sagsomkostningerne forrentes efter rentelovens § 8 a.

[DOKUMENT] Retsbog med kendelse (207 sider) SØ-OG HANDELSRETTEN KENDELSE afsagt den 28. februar 2023

Sag BS-12527/2022-SHR

Novartis AG (advokat Mikkel Vittrup)

og

Novartis Pharma AG (advokat Mikkel Vittrup)

og

NOVARTIS HEALTHCARE A/S (advokat Mikkel Vittrup)

mod

Zentiva Denmark ApS (advokat Anders Valentin)

Denne afgørelse er truffet af dommer Peter Juul Agergaard sammen med de sagkyndige medlemmer Karin Verland og Søren Valdgård Boye.

Sagens baggrund og parternes påstande Sagen, der blev modtaget den 23. marts 2022, drejer sig om, hvorvidt der i henhold til retsplejelovens kapitel 40 er grundlag for at nedlægge midlertidigt forbud og påbud over for sagsøgte, Zentiva Denmark ApS, baseret på patentrettigheder tilhørende sagsøgerne, Novartis AG, Novartis Pharma AG og Novartis Healthcare A/S. 2

Sagen rejser navnlig spørgsmål om gyldigheden af disse rettigheder.

Søog Handelsretten afsagde den 17. juni 2022, på hvilket tidspunkt patentet Patent nr. 1 (Stridspatentet), jf. nedenfor, endnu ikke var udstedt, kendelse mellem parterne under samme sagsnummer vedrørende et spørgsmål om, hvorvidt der skulle ske afvisning af Novartis’ påstand 1 grundet manglende retlig interesse, da påstanden på daværende tidspunkt ikke havde den fornødne aktualitet.

Af Søog Handelsrettens kendelse fremgår, at Novartis’ påstand 1 afvises, og at afgørelsen om sagsomkostninger vedrørende Zentiva Denmark ApS udskydes til sagens endelige afgørelse.

Ved kendelse af 6. oktober 2022 stadfæstede Østre Landsret Søog Handelsrettens kendelse om afvisning af Novartis’ påstand 1.

Novartis AG, Novartis Pharma AG og Novartis Healthcare A/S (herefter Novartis) har nedlagt følgende påstande:

Påstand 1: Zentiva Denmark ApS forbydes i Danmark at udbyde, bringe i omsætning, markedsføre eller anvende lægemidlet Fingolimod "Zentiva", jf. dansk specialitetsnummer 31752, eller importere eller besidde det med et sådant formål, så længe dansk Patent nr. 1 er i kraft.

Påstand 3: Zentiva Denmark ApS påbydes at tilbagekalde allerede skete leverancer af lægemidlet Fingolimod "Zentiva", jf. dansk specialitetsnummer 31752, fra samtlige kommercielle aftagere, herunder hospitaler, grossister, apoteker og sygehusapoteker, hvortil levering er foretaget af Zentiva Denmark ApS.

Påstand 4: Zentiva Denmark ApS påbydes omgående at meddele over for Amgros I/S og alle hospitaler, hvortil leverancer af lægemidlet Fingolimod "Zentiva", jf. dansk specialitetsnummer 31752, er sket, at det ikke er muligt at indkøbe lægemidlet Fingolimod "Zentiva", jf. dansk specialitetsnummer 31752, så længe der er nedlagt midlertidigt forbud herimod.

Påstand 5: Zentiva Denmark ApS påbydes omgående at afregistrere den indmeldte pris for Fingolimod "Zentiva", jf. dansk specialitetsnummer 31752, i det danske prisregister (www.medicinpriser.dk).

Novartis har udeladt påstand 2 som følge af, at begæringen om midlertidigt forbud og påbud baseret på Patent nr. 2 i sagen er sat i bero på afgørelse fra EPO's Indsigelsesafdeling i den verserende indsigelsessag vedrørende det nævnte patent. 3

Forbud og påbud påstås principalt nedlagt uden sikkerhedsstillelse, subsidiært mod en af retten fastsat sikkerhed.

Zentiva Denmark ApS (herefter Zentiva) har nedlagt principal påstand om frifindelse og subsidiær påstand om nedlæggelse af forbud og påbud med en sikkerhedsstillelse på ikke under 20 mio. kr.

Oplysningerne i sagen Sagens Parter Novartis er en global lægemiddelvirksomhed med hovedsæde i Basel, Schweiz, og er blandt verdens største internationale producenter af lægemidler. Novartis-koncernen driver primært virksomhed inden for forskning og udvikling af nye originale lægemidler.

Novartis-koncernen markedsfører blandt andet lægemidlet Gilenya, der indeholder fingolimod som aktivstof, og som anvendes til behandling af multipel sklerose.

Zentiva er en tjekkisk medicinalkoncern, der primært specialiserer sig i generiske lægemidler.

Stridspatentet Sagen vedrører patentet Patent nr. 1, som er indehavet af Novartis AG (herefter Stridspatentet), og som har benævnelsen ”Titel” . Patentet blev udstedt Dato 2.

Stridspatentet har prioritet fra 27. juni 2006 afledt af Patent nr. 4.

Af patentets beskrivelse fremgår følgende blandt andet:

[ Udeladt ] 4

[ Udeladt ] 5

[ Udeladt ] 6

Beskrivelsens punkt 14, 15, 16 og 17 har samme ordlyd som patentansøgningens (herefter Stridspatentansøgningen) punkt 30, 31, 32 og 33.

Patentet indeholder følgende patentkrav:

[ Udeladt ]

Lægemidler Af et produktresume for lægemidlet Gilenya fremgår, at lægemidlet udbydes med en sammensætning indeholdende 0,5 mg fingolimod, og at Novartis Healthcare A/S er repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen, Novartis Pharma GmbH.

Det fremgår af et produktresume for lægemidlet Fingolimod ”Zentiva” , at dette lægemiddel ligeledes udbydes med en sammensætning indeholdende 0,5 mg fingolimod, og at Zentiva er repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen, Zentiva k.s., og at markedsføringstilladelsen er udstedt den 9. december 2020.

Tilstrækkelig beskrivelse Af en intern forsøgsrapport af 12. maj 2009 fra Novartis fremgår følgende blandt andet:

”… Effects of FTY720 on experimental autoimmune encephalomyelitis-induced angiogenesis (acute and relapsing) …

Summary

Experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) in Lewis rats is a well characterized model of multiple sclerosis (MS). Our clinical and histopathological findings from the current experiments are in agreement with the literature, with a prodromol phase (acute), remission and relapse phase. Histological analysis shows less inflammation in the relapse phase compared to the remission. Axonal damage is present during relapse but there is little demyelination. 7

FTYY720 (a well described sphingosine-1-phosphate receptor agonist) is well known to ameliorate EAE, both clinically and pathologically, when given daily. However, for the first time we demonstrate that FTY720 re-duces clinical scores of the acute phase of EAE at a dose of 0.3 mg/kg p.o. given either daily, every other day or even every third day. No effect of FTY720 was seen using a once a week treatment schedule. Additionally, FTY720 blocked relapse formation when given at a dose of 0.3 mg/kg p.o. either daily, every other day, every 3rd day or even when given only once a week. FTY720 when given daily suppresses inflammation and axonal dam-age. …

2 Methods …

2.1 Acute EAE …

2.2 Chronic relapsing EAE [Method Report RD-2004-03393] To induce chronic-relapsing EAE, Lewis rats were injected in the hind paws with an emulsion of guinea pig spinal cord in complete Freund's ad-juvant. Usually 80-100% of the sensitised rats showed clinical relapses dur-ing the first 40 days. Treatment with the test compound started on day 16 (after first disease bout) and continued until day 31, unless stated other-wise. In both acute and chronicrelapsing forms, clinical grades of EAE were assessed using a clinical scale from 0 to 3. The number of diseased an-imals and time of EAE onset were recorded for each experimental group (6-10 rats). Clinical grades: 1 = loss of tail tonicity 2 = weakness of one or both hind legs, or mild ataxia 3 = severe ataxia or paralysis accompanied by urinary incontinence …

3 Results 3.1 Effects on different FTY720 treatment regimes on EAE symptoms

Figure 3-1 FTY720 reduces clinical EAE symptoms in both the acute and relapse phases of disease. 8

FTY720 prevents the development of the acute EAE (left pane of Figure 3-1) when given daily starting at the day of immunization similar to cyclosporin A p.o.. After cessation of treatment disease re-occurs with both compounds. If either FTY720 or cyclosporine A treatment was initiated during remis-sion, the relapse phase was prevented (Figure 3-1). If cyclosporin A admin-istration was halted after 9 days of treatment (day16-25) EAE symptoms were observed beginning after day 30. However, in the same treatment par-adigm no EAE symptoms were observed in the FTY720 treated group.

Figure 3-2 Effects of various treatment schedules of FTY720 on the acute and relapse phase EAE in the Lewis rat.

Treatment of the acute phase of EAE in Lewis rats is successful when FTY720 at a dose of 0.3 mg/kg p.o. is administered daily, every other day or even every 3rd day. If FTY720 is given weekly, e.g. on days 0, 6 and 13, the acute phase is unaffected. Continuation of any of the treatment schedules, results in complete (daily, every 2nd and every 3rd day) or almost complete (three doses only – day 0, day 6, and day 13) abrogation of the relapse phase. … 9

Figure 3-5 FTY720 reduces the increased vascular density during EAE relapse.

All treatment schedules with FTY720 result in pronounced, almost com-plete inhibition of disease-induced neo-angiogenesis. The most striking re-sults were obtained using a FTY720 treatment every 3 days rather than a daily delivery.

Figure 3-6 Quantitation of μCT from thoracic and lumbar spinal cord demonstrates the efficacy of FTY720 in suppressing angiogenesis during EAE relapse.

There were no significant changes in blood vessel density observed in the acute phase of EAE as compared to healthy control rats (left pane of Figure 3-6). No effect of FTY720 treatment was seen. In contrast there was a signifi-cant and prominent increase in new blood vessel formation in rats going through the relapse phase of EAE (right pane of Figure 3-6). This increase in blood vessel density by close to 100 % was completely prevented by ei-ther treatment with FTY720 (daily or even once/week). …

5 Source data location

Location of original data used in this report 10

[ Billede udeladt pga. personfølsomme oplysninger ] …”

Angivelsen ”FTY720” er synonym med fingolimod.

Af en erklæring af 10. november 2017 udarbejdet af Person 3 til brug for en amerikansk sag om Stridspatentet fremgår følgende blandt an-det:

”… I, Person 3, declare as follows: 1. I am an inventor listed on U.S. Patent nr. 5, the subject of these inter-partes review (IPR) proceedings. I am currently employed by Novartis Pharma AG, a subsidiary of Patent Owner Novartis AG in these proceedings. I submit this declaration to authenticate Exhibits 2057, a May 12, 2009 internal Novartis report that describes research underlying my in-vention; and 2070, a two-page signature sheet that confirms the report’s completion. 2. Exhibit 2057 is an internal report I prepared with my co-inventor Person 4, plus two other scientists—Person 5 and Person 6. While prepared in 2009, the report summarizes our experi-mental results from late 2005, as reflected in the chart on page 22. That chart shows the November 2005 dates for the experiments Person 4 and I per-formed that underlie the ’Patent nr. 5. We prepared the report in 2009 in an-ticipation of publishing some of our research in a scientific paper, which we did in 2010. …”

Det omtalte Exhibit 2057 udgør den ovenfor omtalte interne forsøgsrapport fra Novartis.

Opfindelseshøjde Det er et stridspunkt i sagen, hvad der udgør nærmeste kendte teknik. Der er fremlagt følgende præsentation af 21. juni 2005 udarbejdet af Novartis, hvoraf følgende fremgår blandt andet: [ Billede udeladt ]

[ Billede udeladt pga. personfølsomme oplysninger ] [ Billede udeladt ]

[ Billede udeladt ] [ Billede udeladt ]

[ Billede udeladt ] [ Billede udeladt pga. personfølsomme oplysninger ]

[ Billede udeladt ] [ Billede udeladt pga. personfølsomme oplysninger ]

[ Billede udeladt ] 16

[ Billede udeladt ]

[ Billede udeladt ]

Præsentationen blev offentlig tilgængelig på Novartis’ hjemmeside den 16. marts 2006. 17

Af en pressemeddelelse af 6. april 2006 fra Novartis fremgår følgende blandt andet (fodnoter udeladt):

”… Phase II data for FTY720 shows sustained efficacy and good tolerability over 18 months in patients with relapsing multiple sclerosis (MS)

MS is the leading cause of neurological disability in young adults -high unmet need for effective and convenient therapies

Basel, April 6, 2006 - Data from the extension of a Phase II study to 18 months support the significant effects of FTY720 (fingolimod), a novel once-daily oral compound in development for treatment of relapsing-remit-ting multiple sclerosis (MS). More than two million people worldwide are estimated to suffer from MS, which is the leading cause of neurological dis-ability in young adults and affects twice as many women as men.

The data, presented at the American Association of Neurology (AAN) meeting, showed that both patient groups taking FTY720 (1.25 mg and 5 mg) who had experienced more than a 50% reduction in their annualized relapse rate during the study's first six months compared to placebo main-tained this low relapse rate during the subsequent 12-month extension.

Currently marketed MS therapies afford an average reduction in relapse rates of only 30% in two-year studies and require frequent injections rang-ing from daily to weekly.

In patients who switched from placebo to either the 1.25 mg or 5 mg dosing of FTY720 after six months, the annualized relapse rate was reduced to a similar extent during the subsequent twelve-month extension phase of the study compared to the first six months on placebo. At month 18, Magnetic Resonance Imaging (MRI) scans were performed in a subgroup of patients. Consistent with what was seen in MRI scans at month six, the vast majority of patients were free from lesions showing active inflammation at month 18.

"We are very encouraged to see that the effects of fingolimod in signifi-cantly reducing both clinical relapses and inflammatory disease activity are maintained over 18 months," said Dr. Person 7, MD, St. Michael's In-stitute, Toronto, Canada. "We hope that the magnitude of benefits shown in the Phase II study can be confirmed in the larger-scale Phase III study pro-gram, which is currently being initiated." 18

The most frequently reported adverse events in patients treated up to 18 months were non-serious infections (colds, influenza) and headache. Effects initially seen in the first six months of treatment (i.e. first dose heart rate re-duction, increase in blood pressure, alteration in liver function, mild in-crease in airway resistance) did not appear to progress with continued dos-ing beyond six months. There were also no unexpected safety findings dur-ing the extension phase compared to the six-month placebo-controlled phase. All patients in the extension study are now continuing with the 1.25 mg dose since both the 5 mg dose, which had a higher rate of adverse events, and 1.25 mg doses were equally effective in reducing disease activ-ity. …

Phase III study program Novartis has initiated its first Phase III pivotal study called "FREEDOMS" (F ingolimod R esearch E valuating E ffects of D aily O ral therapy in M ultiple S clerosis). The 24-month, randomized, doubleblind, placebo-controlled FREEDOMS study will include more than 1,000 patients with relapsin-gremitting MS between age 18-55. Study participants will be equally ran-domized to either receive either 1.25 mg or 0.5 mg ofFTY720 or placebo once daily for up to 24 months.

This study has begun enrolling patients in several European countries. No-vartis is currently in discussions with the US Food and Drug Administra-tion (FDA) on Phase III initiation in the US.

"Oral fingolimod has a novel mode of action different from all available MS therapies. If the Phase III clinical program confirms the promise of the Phase II results, oral fingolimod could represent a major improvement in the way MS will be treated in the future," said chief investigator Professor Ludwig Kappos, MD, Department of Neurology at the University Hospital in Basel, Switzerland. …

About Multiple Sclerosis …

This release contains certain forward-looking statements relating to Novar-tis' business, which can be identified by the use of forward-looking termi-nology such as "encouraged", "hope", "expected", "will", "could", or similar expressions, or by express or implied statements regarding the potential long-term impact of a patient's use of fingolimod, the potential commence-ment of Phase III studies of fingolimod in the US, the potential regulatory approval of fingolimod in any jurisdiction, or potential future revenue from 19

fingolimod. Such forward-looking statements reflect the current views of Novartis regarding future events, and involve known and unknown risks, uncertainties and other factors that may cause actual results with fin-golimod to be materially different from any future results, performance or achievements expressed or implied by such statements. There can be no guarantee that Phase III studies of fingolimod will be permitted to com-mence in the US, or that fingolimod will be approved for any indications or labeling in any market. … …”

Kendt teknik Der er fremlagt en række artikler inden for forskellige emner til belysning af kendt teknik på Stridspatentets prioritetstidspunkt.

Kendt teknik vedrørende kliniske studier Af en artikel fra november 1983 af John F. Kurtzke fremgå følgende blandt andet:

”… Rating neurologic impairment in multiple sclerosis: An expanded disability status scale (EDDS) …

Appendix B. Expanded Disability Status Scale (EDDS) 0 = Normal neurologic exam (all grade 0 in Functional Systems [FS]; Cerebral grade 1 acceptable).

1.0 = No disability, minimal signs in one FS (ie, grade 1 excluding Cerebral grade 1).

1.5 = No disability minimal signs in more than one FS (more than one grade 1 excluding Cerebral grade 1).

2.0 = Minimal disability in one FS (one FS grade 2, others 0 or 1).

2.5. = Minimal disability in two FS (two FS grade 2, others 0 or 1).

3.0 = Moderate disability in one FS (one FS grade 3, other 0 or 1), or mild disabil-ity in three or four FS (three/four FS grade 2, others 0 or 1) though fully ambula-tory.

3.5 = Fully ambulatory but with moderate disability in one FS (on grade 3) and one or two FS grade 2; or two FS grade 3; or five FS grade 2 (others 0 or 1). 20

4.0 = Fully ambulatory without aid, self-sufficient up and about some 12 hours a day despite relatively severe disability consisting of one FS grade 4 (other 0 or 1), or combination of lesser grade exceeding limits of previous steps. Able to walk without aid or rest some 500 meters

4.5 = Fully ambulatory without aid, up and about much of the day, able to work a full day, may otherwise have some limitation of full activity or require minimal assistance; characterized by relatively severe disability, usually consisting of one FS grade 4 (others 0 or 1) or combination of lesser grades exceeding limits of pre-vious steps. Able to walk without aid or rest for some 300 meters.

5.0 = Ambulatory without aid or rest for about 200 meters; disability severe enough to impair full daily activities (eg, to work a full day without special provisions). (Usual FS equivalents are one grad 5 alone, others 0 or 1; or combinations of lesser grades usually exceeding specifications for step 4.0.)

5.5 = Ambulatory without aid or rest for about 100 meters; disability severe enough to preclude full daily activities. (Usual FS equivalents are one grade 5 alone, other 0 or 1; or combinations of lesser grades usually exceeding those for step 4.0.)

6.0 = Intermittent or unilateral constant assistance (cane, crutch, or brace) required to walk about 100 meters with or without resting. (Usual FS equivalents are combinations with more than two FS grade 3+.)

6.5 = Constant bilateral assistance (canes, crutches, or braces) required to walk about 20 meters without resting, (Usual FS equivalents are combinations with more than two FS grade 3+.)

7.0 = Unable to walk beyond about 5 meters even with aid, essentially restricted to wheelchair; wheels self in standard wheelchair and transfers alone; up and about in w/c some 12 hours a day. (Usual FS equivalents are combinations with more than one FS grade 4+; very rarely, pyramidal grade 5 alone.)

7.5 = Unable to take more than a few steps; restricted to wheelchair; may need aid in transfer; wheels self but cannot carry on in standard wheelchair a full day; may require motorized wheelchair. (Usual FS equivalents are combinations with more than one grade FS 4+.)

8.0 = Essentially restricted to bed or chair or perambulated in wheelchair, but may be out of bed itself much of the day; retains many self-care functions; generally has effective use of arms. (Usual FS equivalents are combinations, generally grade 4+ in several systems.) 21

8.5 = Essentially restricted to bed much of the day; has some effective use of arm(s); retains some self-care functions. (Usual FS equivalents are combinations, generally 4+ in several systems.)

9.0 = Helpless bed patient; can communicate and eat (Usual FS equivalents are combinations, mostly grade 4+.)

9.5 = Totally helpless bed patient; unable to communicate effectively or eat/swallow. (Usual FS equivalents are combinations, almost all grade 4+.)

10. = Death due to MS. …”

Af en artikel fra april 1993, der er udarbejdet af ”The IFNB Multiple Sclerosis Study Group” fremgår følgende blandt andet:

”… Article abstract - … One-third of the patients received placebo, one-third 1.6 million international units (MIU) of IFNB, and one-third 8 MIU of IFNB, selfadministered by subcutaneous injections every other day. …

Discussions. …

Because study end points had been reached, the External Advisory Committee recommended that placebo and 1.6 MIU group patients be of-fered option of changing to 8 MIU dosage in an orderly and expeditious manner. While the data indicate a definite dose effect in favor of the 8 MIU treatment group, further clinical experience with IFNB will be necessary to determine whether different dosing schedules might produce more benefit. In an early pilot trial 16 MIU three times weekly produced unacceptable toxic-ity (including chills, fever and injection site reactions). There is no experi-ence with a daily dosing schedule in MS patients. …”

Af ICH-E4 Guideline for Industry om Dose-Response Information to Support Drug Registration fra November 1994 fremgår følgende blandt andet:

”… II. OBTAINING DOSE-RESPONSE INFORMATION … 22

C. Regulatory Considerations When Dose-Response Data Are Imperfect Even well-laid plans are not invariably successful. An otherwise well-de-signed dose-response study may have utilized doses that were too high, or too close together, so that all appear equivalent (albeit superior to placebo). In that case, there is the possibility that the lowest dose studied is still greater than needed to exert the drug's maximum effect. Nonetheless, an acceptable balance of observed undesired effects and beneficial effects and beneficial effects might make marketing at one of the doses studied reason-able. This decision would be easiest, of course, if the drug had special value, but even if it did not, in light of the studies that partly defined the proper dose range, further dose-finding might be pursued in the postmar-keting period. Similarly, although seeking dose response data should be a goal of every development program, approval based on data from studies using a fixed single dose or a defined dose range (but without valid dose response information) might be appropriate where benefit from a new therapy in treating or preventing a serious disease is clear. …

III. STUDY DESIGNS FOR ASSESSING DOSE RESPONSE …

B. Specific Trial Designs …

1. Parallel Dose-Response …

It is all too common to discover, at the end of a parallel dose-response study, that all doses were too high (on the plateau of the dose-response curve), or that doses did not go high enough. A formally planned interim analysis (or other multi-stage design) might detect such a problem and al-low study of the proper dose range. …”

Følgende fremgår blandt andet af en meddelelse fra december 1997 fra Food and Drug Administration (herefter FDA):

”… 23

…

3.1.3.3 Phase III (Most typical kind of study: Therapeutic confirmatory). … Studies in Phase III may also further explore the dose-response relationship or explore the drug’s use in wider populations, in different stages of disease, or in combination with another drug. …”

Følgende fremgår blandt andet af en artikel fra 2005 af Person 8:

”…

”…

Af ”The Textbook of Pharmaceutical Medicine, Fifth Edition” fra 2006 fremgår følgende blandt andet:

“… 6 Purpose and design of clinical studies …

6.2 Basic Ethical Considerations … 24

Clinical trials can be divided into those that may result in some benefit to the participant, and those trials where no benefit can conceivably be ex-pected. The most obvious example of the latter is the trial involving healthy non-patient subjects. Such trials are frequently called non-therapeutic. Therapeutic studies are those from which the subject may derive benefit from exposure to the study drug. This is an oversimplification. For exam-ple, a Phase IIa dose-ranging study in study subjects with the target disease will include some doses which may be ineffective, or which prove to be too high. The design of the trial (e.g. crossover design) limits a therapeutic response within the confines of the study. Thus, therapeutic trials tend to occur in the later stages of clinical development at Phases III and IV. …

6.2.4 The use of placebo …

… At least one government agency (the FDA) believes that the placebo comparison is preferable to an active agent because it is a fixed and reliable reference point. … …

6.6.7.10 Dose selection

In clinical practice, the optimal dose is the smallest that will result in the desired therapeutic response. Inherent within that statement is the concept of individualisation of dose for each given study subject, as it would not be unreasonable to expect considerable variation in response, depending on many factors such as body size, efficiency of the metabolising and excretory pathways, race, age, state of disease and so on (see Section 6.5). In practice, it is not possible for a sponsor to investigate more than a few doses, and frequently only one or two doses for registration of a given indication. It is often in clinical practice that adjustment (most frequently, downwards) to final regimens occur. The impact of pharmacogenetics on individual dose has yet to be shown.

6.6.7.10.1 Dose-response relationships, potency and efficacy

An understanding of the dose – response relationship is fundamental to successful clinical drug development and to therapeutic practice. The pharmacological effect of a drug is related to the concentration of the drug at its site of action – within certain limits, the higher the concentration, the greater the pharmacological effect. The relationship between the concentra-tion of a drug at its site of action and the intensity of the pharmacological effect is called its doseresponse curve. It often takes the shape illustrated in 25

Figure 6.2, in which (by convention) the intensity of the response is plotted against the logarithm of the dose, giving a sigmoid curve. …

Fig. 6.2 The shape of most dose-(or concentration-) response curves is sigmoid in which the rate of rise of the response eventually flattens off despite increasing concentrations. …

The application of the principles of dose-response relations to Phase II and III clinical trials focuses on the practical aspect of determining which doses will be selected for these trials and which will be taken forward to registra-tion (see below). …

6.6.7.10.3 Dose schedules

Dose selection for exploratory studies requires knowledge of the pharma-cology, toxicology, metabolism and kinetics in animals and man. This is discussed in detail in Chapter 4.

Dose selection for Phase II and III studies depends on a number of factors. These include: 1. The duration of action against the primary efficacy endpoint. 2. the pharmacokinetic characteristics of the parent compound and any ac-tive metabolites: in particular, the area under the concentration-time curve, clearance, plasma half-life and bioavailability of the formulation. On the ba-sis of these data, it should be possible to decide on the dosing frequency for the study and the range of doses to be used. It is also possible to establish a relationship between the dynamic response and the plasma concentration of the drug (or metabolite). 3. The chances of detecting differences between intermediate doses based on the primary endpoint responses. 4. The number of study subjects (and centres) available for inclusion. 26

5. Whether a therapeutic or a surrogate endpoint is chosen as primary re-sponse measure.

By the end of a dose-ranging programme of studies, the sponsor should be able to define the following: • The therapeutic dose range in the core population who will most fre-quently receive the drug • The dose that is tolerated in the majority of the defined population • The minimum effective dose(s) • The maintenance dose range (when relevant) • The therapeutic dose range in ‘ at-risk’-groups, for example, the elderly, the hepatically impaired, etc. …

6.6.7.11 Study subject compliance, tolerability and acceptability …

Assessment of compliance in a trial leads to the question as to whether the data generated from those who fail to comply should be included or ex-cluded from analysis. The general principles that apply are that they should be excluded from Phase II (explanatory trial approach), but not from Phase III or IV trials. The reason for exclusion from Phase II is that these studies are designed to determine efficacy under well defined eligibil-ity criteria, and so non-compliers will dilute the efficacy response. …”

Kendt teknik angående anvendelse af fingolimod i forhold til nyretransplantationer

Af en artikel af blandt andre Budde fra 2002 fremgår følgende blandt andet:

”… First Human Trial of FTY720, a Novel Immunomodulator, in Stable Re-nal Transplant Patients …

Abstract. FTY720 is a novel immunomodulator to be developed for use in organ transplantation. The primary objective of this study was to measure safety, singledose pharmacokinetics, and pharmacodynamics in stable re-nal transplant patients – the first human use of FTY720 from 0.25 to 3.5 mg in 20 stable renal transplant patients on a cyclosporine-based regimen. … …

… The half-life of FTY720 in animals varies: 12 h in rats, 29 h in dogs, and 36 h in baboons (18). Maximal blood concentrations were reached after 7 to 27

8 h and 2 to 24 h in dogs and baboons, respectively. A near linear relation-ship between FTY dose and concentration was observed in these studies. FTY is metabolized to produce carboxylic acid derivates that are devoid of immunosuppressive activity and ultimately excreted in urine and feces (19). …

Pharmacodynamics …

All treated groups, 0.25 to 3.5 mg of FTY720, consistently manifested a more pronounced decrease in lymphocyte counts compared with the placebo group; the mean nadir range approximately 0.5 to 1.0 X 109 /L lower, than the measured in the placebo group (Table 3; figure 2). The ma-jority of FTY-treated subjects (83 %) had a nadir below 1.5 X 109 /L, with a mean nadir of 42 ± 14 % compared with baseline (range, 17 to 77 %). All FTY-randomized groups manifested a temporal pattern of relative lym-phopenia, detected at the latest by 6 h postdose. Similar to placebo-treated patients, most patients (71 %) throughout the different dosing cohorts had the lymphocyte nadir after 6 h (mean, 6.9 ± 2.9; range, 2 to 12 h). …

Figure 2. Lymphocytes as percent baseline (mean for different dosing co-horts) versus hours postdose. …

Discussion … 28

Although FTY exhibits very predictable pharmacokinetics with a linear dose response relationship, the pharmacodynamic effect was not linear over the dose range tested in this study. …

Single oral doses of FTY in doses ranging from 0.5 mg to 3.5 mg caused a dosedependent, reversible lymphopenia. Together, these data support fur-ther clinical trial-based investigations of the capacity of FTY to provide safe, potent and synergistic immunomodulatory activity in organ trans-plantation. …”

Af en anden artikel af blandt andre Budde fra 2003 fremgår følgende blandt andet:

”… Pharmacodynamics of Single Doses of the Novel Immunosuppressant FTY720 in Stable Renal Transplant Patients …

Introduction …

In a previous report (22) we described the safety, pharmacokinetics and reversible lymphopenia after single oral doses of FTY in stable renal trans-plant patients. …

Results …

As described in our initial report (22), all treatment groups exhibited a tem-poral reversible lymphopenia. The mean lymphocyte counts for each treat-ment group are plotted in Figure 1. …

Exploratory examination of the data suggested that the doses 0.25-1.0 mg were not markedly different in terms of lymphocyte response. … 29

Figure 1. Lymphocytes as percent baseline (mean ± standard error for different dosing cohorts) vs. hours post dose, with pharmacokinetic/pharmacodynamic model fit superimposed. …

… The lower dosing cohorts (0.25-1.0 mg FTY) had interchangeable curves with lowest values between 6 and 12 h and a slow recovery over time. The nadir of these groups was very similar and approximated 60 % of placebo (range 57-60 %). After 24 h, relative lymphopenia had recovered to 81 ± 16 % of placebo, reaching baseline after 72 h (96 ± 12 % of placebo) in these dose groups. The more rapid onset, the higher degree and the sustained ef-fect of 3.5 mg FTY on lymphocyte numbers is clearly documented in the Figure 2. The curve for the 2.0 mg dosing cohort is between the highest and the lower dosing cohort with an exceptionally high value after 12 h as a re-sult of an outlier. … 30

Figure 2. Effect of FTY on the ratio of treated to placebo lymphocyte count as a function of time post FTY dose. …

Discussion …

… In this first human study of the use of FTY720 ranging from 0.25 to 3.5 mg were administered to stable renal transplant subjects on a CsA-based immunosuppression regimen. As FTY induces a dose-dependent lym-phopenia in animals (12-15, 18-20), the anticipated pharmacodynamic re-sponse in this Phase I study was a reduction in lymphocyte counts. … …

While the lymphopenic effect of FTY is seen with multiple lymphocyte sub-sets, monocyte and granulocyte counts are unaffected by single doses of FTY. However, it is of note that repeated administration of FTY may have different effects, as seen in the present single-dose study. …

… Although FTY exhibits very predictable pharmacokinetics with a linear doseresponse relationship (22), the pharmacodynamic effect was not linear over the dose range tested in this study. … …

For nonhuman primates, the lymphopenic effect of FTY has no linear doseresponse relationship (14). In baboons, the response onset was faster and the duration was longer at higher doses, but the maximal lymphodepletion was similar within the large dose range (0.03-0.3 mg/kg) administered. The 31

results of the present study support this observation: higher doses caused a more rapid and more sustained lymphopenia; however, the degree of lym-phopenia showed only minor differences. … …”

Af en artikel fra oktober 2003 af bl.a. Kahan fremgår følgende blandt andet:

”… PHARMACODYNAMICS, PHARMACOKINETICSM AND SAFETY OF MULTIPLE DOSES OF FTY720 IN STABLE RENAL TRANSPLANT PA- TIENTS: A MULTICENTER, RANDOMIZED, PLACEBO-CON- TROLLED PHASE I STUDY …

Methods. … Patients received once-daily doses of 0.125, 0.25, 0.5, 1.0, 2.5, or 5.0 mg FTY720, or placebo for 28 days. …

Results. FTY720 doses greater than or equal to 1.0 mg/day produced a significant reduction in peripheral blood lymphocyte count by up to 85 %, which reversed within 3 days after discontinuation of study medication. …

Conclusions. At doses up to 5.0 mg/day for 28 days, stable renal trans-plant patients treated with FTY720 in combination with CsA and pred-nisone displayed a dose-dependent, reversible decline in peripheral blood lymphocytes without an enhanced incidence of collateral toxici-ties, except possibly bradycardia. …

… At clinically relevant concentrations, FTY720 appears to reduce the circulating peripheral blood lymphocyte pool not because of apoptosis ( 6-9 ), but rather by preferentially increasing cellular chemotaxis responses to homing more than inflammatory chemokines. …

Administration of single oral dose of FTY720, ranging from 0.25 to 3.5 mg, to stable renal transplant patients maintained on a regimen of CsA and prednisone caused a dose-dependent, although transient, reduction in pe-ripheral blood CD4+ and CD8+ T and B cells (23). At doses greater than 1.0 mg, the mean nadir counts were 30 % to 60 % below the baseline values. …

PATIENTS AND METHODS 32

…

Patient Population

… Administration of azathioprine, mycophenolate mofetil, or cyclophos-phamide was mandated to be discontinued at least 14 days before the first dose of study medication. … …

RESULTS …

Pharmacodynamics

During day 1, alle patients showed a decrease in the absolute lymphocyte count from the baseline value. During the first 24 r, subjects treated with 0.125 or 0.25 mg FTY720 showed changes similar to patients treated with placebo. Although recipients administered 0.5 mg or 1.0 mg FTY720 showed more profound changes, they displayed recovery to the baseline value at 20 hr. However, members of the 2.5- and 5.0-mg FTY720 groups showed reductions in peripheral blood lymphocyte counts by 60 % of base-line that persisted to the end of the day (data not shown). Figure 1 reveals that throughout the 28-day treatment period, the morning absolute lymphocyte counts showed a dose-dependent decrease from baseline in alle treatment groups compared with the increase in the placebo group. Lymphocyte counts were reduced by up to 85 % in the 5.0 mg/day group, with sustained mean lymphocyte counts of 300 to 400 cells/mm3 . …

Figure 1. Impact of dose on the kinetics of percent change from baseline of the absolute lymphocyte count by study day during FTY720 treatment 33

(28 days) and posttreatment (days 28-56) periods. ( open squares ) Placebo; ( filled squares ) 0.125 mg; ( filled circles ) 0.25 mg; ( open triangles ) 0.5 mg; ( open diamonds ) 1.0 mg; ( asterisks ) 2.5 mg; ( filled triangles ) 5.0 mg. …

DISCUSSION

Multiple oral doses of FTY720 ranging from 0.125 to 5.0 mg produced a dosedependent decrease in peripheral blood lymphocyte count during and delay in recovery over 31/2days after discontinuation of FTY720 therapy de-spite its long t . At daily doses of 1.0 mg or higher, FTY720 produced approximately an 85 % reduction in peripheral blood lymphocytes. … …

Af en artikel fra 2005 af blandt andre Park fremgår følgende blandt andet:

”… Pharmacokinetic/pharmacodynamic relationships of FTY720 in kidney transplant recipients …

Abstract

… We investigated the relationship between the dose of FTY720 or blood concentration (pharmacokinetics, PK) and peripheral lymphopenia (pharmacodynamics, PD) in 23 kidney transplant recipients randomized to re-ceive FTY720 (0.25-2.5 mg/day) or mofetil mycophenolate (2 mg/day) in combination with cyclosporine and steroids. … The Effect of PD was calcu-lated as the absolute lymphocyte count or its reductions. PK/PD modeling was used to find the best-fit model. Mean FTY720 concentrations were 0.36 ± 0.05 (0.25 mg), 0.73 ± 0.12 (0.5 mg). 3.26 ± 0.51 (1 mg), and 7.15 ± 1.41 ng/ml (2.5 mg) between 4 and 12 weeks after transplantation. FTY720 PK was linear with dose (r2 = 0.98) and showed low interand intraindividual variability. FTY720 produced a dosedependent increase in mean percent reduction of peripheral lymphocyte counts max (38 vs 42 vs 56 vs 77, P < 0.01, respectively). The simple E model [E = (E max * C)/(C + EC50 )] was

the max best-fit PK/PD modeling for FTY720 dose (E = 78.3 ± 2.9 % and EC50 = 0.59 ± 0.09 ng/ml, r2 = 0.89) vs effect (% reduction in peripheral lympho-cytes). FTY720 PK/PD is dose dependent and follows an E max model (EC50 =

0.5 mg or 0.6 ng/ml). Using lymphopenia as an FTY720 PD surrogate marker, high % reductions (~80 %) in peripheral lymphocytes are required to achieve best efficacy to prevent acute allograft rejection. … 34

Material and Methods …

Pharmacokinetics/pharmacodynamics …

Pharmacodynamics study. The surrogate marker of the pharmacodynamic ef-fect of FTY720 used in this study was the peripheral lymphocyte count in the blood compartment. … The pharmacodynamic effect of FTY720 was de-termined either as absolute reduction in peripheral lymphocyte counts or as percent reduction compared to the lymphocyte count obtained pre-trans-plant and before the administration of the first dose of FTY720 or MMF. …

… PK/PD modeling was used to find the best-fit model of the correlation between absolute or percent reduction in peripheral lymphocyte count and increasing doses or blood concentrations of FTY720. …

Pharmacodynamics …

… The reduction in the number of lymphocytes was observed as early as week 1, reached its peak at about week 4, and was fully reversed 4 to 8 weeks after treatment interruption. The extent of lymphopenia and the time to return to baseline values appear to depend on the magnitude of the FTY720 dose. 35

Figure 4. Time curse of FTY720-induced lymphopenia during the 12-week treatment phase and return to baseline values upon drug discontinuation. MMF = mofetil mycophenolate. …

Figure 5. Linear regression analysis correlating mean FTY720-induced re-duction of peripheral lymphocyte counts and drug dose (A) or concentra-tions (B) 36

Figure 6. Pharmacokinetic and pharmacodynamic inhibitory E max model

correlating FTY720 dose (A) og blood concentration (B) with absolute lymphocyte counts in peripheral blood. 37

Figure 7. Pharmacokinetic and pharmacodynamic simple E max model correlating FTY720 dose (A) or blood concentration (B) with percent reduction in lymphocyte counts in peripheral blood. …

PK/PD analysis

The observed linear correlation between FTY720 dose and steady-state blood concentrations did not translate into linear correlations between dose or blood concentrations and lymphopenia. In the 10-fod dose range studied in this trial (0.25 to 2.5 mg/day) FTY720 pharmacodynamics was not dose-linear (r2 = 0.57 and 0.53), as can be observed in Figure 5A and B. Searching for a best-fit model we identified the inhibitory E max model as the one with

the best prediction of the relationship between both FTY720 dose or blood concentrations and absolute peripheral lymphocyte count. … For FTY720 dose 0 and concentration relations, E and E max were very similar, with EC50 38

ofmax 0.08 mg or 0.13 ng/ml, respectively (Figure 6A,B). Conversely, the simple E model was the one that best predicted the relationship between either FTY720 dose or blood concentration and percent reduction in peripheral lymphocyte count. … Again, using this model, the correlation between individual FTY720 doses or steady-state blood concentrations and percent reduction in peripheral lymphocyte counts produced coefficients of determi-nation of r2 = 0.94 and r2 = 0.89, respectively. For FTY720 dose and concen-tration max correlations, E was 87,8% and 78.3%, with EC50 of 0.48 mg or 0.59 ng/ml respectively (Figure 7A,B). …

… For the absolute lymphocyte count, the inhibitory E max model was selected since there was a decrease (inhibition) in the number of lymphocytes in peripheral blood with increasing drug dose or concentration, showing high coefficients of determinations (Figure 6). … For the percent reduction in lymphocyte counts, the simple E maxmodel was selected since there was an increase in percent reduction of the number of lymphocytes in periph-eral blood with increasing drug dose or concentration, also showing high coefficients of determination (Figure 7). There was an evident difference in EC 50 between the two PK/PD models for both FTY720 dose (0.08 vs 0.48 mg) and blood concentration (0.13 vs 0.59 ng/ml). A simple explanation for this finding is the large but frequently observed variability of the peripheral lymphocyte counts when drug dose or concentrations were equal to zero (E 0 term), suggesting that the use of percent reduction, which naturally corrects for baseline differences, is more appropriate as a surrogate marker of the pharmacodynamic effect of FTY720 in the blood compartment. …

In a phase II clinical trial, the 2.5-dose of FTY720 showed good efficacy for the prevention of acute rejection after kidney transplantation. This dose produced a reduction of about max 80 % in lymphocyte count, close to the maxi-mum effect (E ). …

Af et abstrakt af blandt andre Park fra 2003 fremgår følgende blandt andet:

”… PERIPHERAL BLOOD FTY720 PHARMAKOKINETIC/PHARMACODY- NAMIC (PK/PD) MODELING IN RENAL TRANSPLANTED RECIPI- ENTS …

… CONCLUSION. According to the PK/PD model, EC 50 was achieved at FTY720 doses of 0.5 mg and blood concentrations of 0.6 ng/mL. Since 39

FTY720 PK are dose-linear and effective doses of FTY720 are 2.5 and 5 mg/day, the immunosuppressive effect of FTY720 may depend upon induc-tion of high degree lymphopenia (~80%) and/or be associated with other FTY720 effects out of the blood compartment, perhaps in secondary lym-phoid tissue were lymphocyte home.”

Kendt teknik angående fingolimod til behandling i forhold til EAE- dyremodeller

Af en artikel vedrørende anvendelse af EAE på Lewis rotter fra 1990 fremgår føl-gende blandt andet:

”… The neuropathology of chronic relapsing experimental allergic encephalomyelitis induced in the Lewis rat by inoculation with who spinal cord and treatment with cyclosporin A* …

Summary. … Recently Polman et al. [28] have induced chronic relapsing EAE in the Lewis rat by inoculation with guineapig spinal cord and treatment with low-dose cyclosporin A (CsA). The present study was undertaken to investigate the neuropathology in this model. A brief preliminary report of this work has been published [26]. …

Følgende fremgår af en artikel af blandt andre Gijbels fra 2000:

”… EXPERIMENTAL AUTOIMMUNE ENCEPHALOMYELITIS: AN ANI- MAL MODEL FOR MULTIPLE SCLEROSIS …

SUMMARY The first section reviews the current knowledge about the neuropathology, pathophysiology, clinical symptomatology, diagnosis and treatment of multiple sclerosis (MS). Where possible, the text will refer to animal models of MS with a special emphasis on experimental autoimmune en-cephalomyelitis (EAE). EAE serves as an animal model for the human inflammatory demyelinating diseases of the central nervous system (CNS): acute disseminated encephalomyelitis (ADEM) and MS. Both the histopathological characteris-tics and the clinical picture of EAE are very similar to MS. Taken together with the fact that the generic background of the animals determines suscep- 40

tibility for EAE, it demonstrates that this model is in many aspects very reminiscent of MS. However, EAE is an induced disease with a known autoantigen, whereas the autoimmune nature of MS and the causative autoantigen(s) are still a matter of debate. Extrapolation of findings in EAE to MS should be done cautiously, especially when immune-specific mecha-nisms are involved. …

INTRODUCTION A major goal in MS research is to understand the pathogenesis of this humane-mediated chronic neurological disease. A second, more practical goal is to develop new targeted therapies to slow down or even halt the causative pathological process. There are no ideal animal models for MS, but models such as EAE mimic this human disease in key features and offer a useful approach to study some aspects of the pathogenesis of MS and to improve therapies. …

…

Table I. Comparison of MS with the EAE model. 41

…

Use of the EAE model EAE can be used to study immunologic and inflammatory mechanisms in general (e.g. autoimmune tissue-specific inflammation), as well as a disease model for MS in particular. We already mentioned the potential problems of extrapolating findings on antigen/immune-specific mechanisms and in-terventions in EAE to the human situation in MS. When using EAE as a model to study therapeutic interventions intended for MS, one should first demonstrate that the affected disease mechanism is indeed operative both in EAE and in MS. …

CONCLUSIONS Taking the caveats already mentioned into account, EAE still is the best ani-mal model available to study some of the key mechanisms in MS pathogen-esis, as well as therapeutic interventions aimed at these mechanisms. Fur-ther developments in MRI and their application to the EAE model will un-doubtedly help us to better understand how the pathophysiological mecha-nisms in EAE and MS correlate, and how findings in the animal model can be extrapolated to the human disease. …”

Følgende fremgår blandt andet af en artikel fra marts 2004 af blandt andre Webb: 42

”… Sphingosine 1-phosphate receptor agonists attenuate relapsing-remitting experimental autoimmune encephalitis in SJL mice …

1. Introduction …

… It now appears that at least one of the mechanisms by which FTY720 achieves its effects in vivo is by a sequestration of circulating lymphocytes in peripheral lymph nodes (Pinschewer et al., 2000; Brinkmann et al., 2000, 2001a,b; Mandala et al., 2002, Xie et al., 2003). …

Two papers have appeared indicating that FTY720 is active in rodent mod-els of experimental autoimmune encephalitis (EAE), an animal model of multiple sclerosis. …

… While these data are impressive, the efficacy of FTY720 when given at the onset of clinical symptoms or on established EAE is unknown. In the present investigation, we have examined the efficacy of FTY720 and its phosphate ester on an established disease state in the relapsing-remitting EAE model in SJL mouse (SJL rr-EAE), a model which mimics several fea-tures of human MS. …

In this study, we characterise the effects of FTY720 and its phosphorylated derivate on the clinical state, and levels of circulating lymphocytes in the SJL mouse rr-EAE model. Initiating dosing just prior to the onset of clinical signs delays and blunts the first phase of the disease as previously reported in the rat models. More significantly for the clinical setting, if treatment with these compounds is delayed until the peak of the first phase of dis-ease, there is an immediate and rapid improvement of the clinical status of the animals which is maintained for as long as dosing is continued. … We also show that there is a correlation between a magnitude of clinical im-provement and the levels of lymphopoenia achieved at any given dose of FTY-P, but this correlation is incomplete, indicating that nonselective S1P receptor agonism may exert its effects in this model by additional mecha-nisms. FTY-P is also effective in an adoptive transfer version of the disease. …

2.2 Lymphopoenia assays … 43

Whole blood from EAE animals was collected by retroorbital bleeding, us-ing EDTA as an anticoagulant. The blood was used within 4 h at room tem-perature for cell counting. Lymphopoenia was defined in or assay as the re-duction of lymphocyte, cell density (cells/µl) as compared to PLP control vehicle. Data were expressed by plotting cell density as a function of time (days in vivo) and analysed using software PrismTM 3.0 (San Diego, CA) All values are expressed as mean ± standard error of mean (S.E.M.). …

3.4. Lymphopoenia in FTY-treated mice …

… As has been reported previously (Sewell and Andrews, 1989), treating mice with pertussis toxin, as was done routinely in the EAE induction pro-tocol, results in a large increase in the levels of circulating peripheral lym-phocytes, probably because these cells are unable to home to the peripheral lymphoid organs. Densities of circulating lymphocytes were approximately 7000/mm 3 in naїve animals. …

4. Discussion

FTY720 has been reported previously to be effective in ameliorating several autoimmune diseases, including EAE (Chiba et al., 1996; Suzuki et al., 1996a, 1998; Masubichi et al., 1996; Matsuura et al., 2000). …

As has been reported previously, we saw a dose-dependent and reversible lymphopoenia on treatment with FTY720 or FTY-P. This reached a maxi-mum of about 70-80 % depletion at the highest doses used. This level of lymphopoenia was established over several days after the initiation of dos-ing, and we were able to show that cumulative clinical scores over the dos-ing period correlated with the plateau levels of lymphopoenia achieved for each specific dose. This would be expected if, as has been claimed, the lym-phopoenia is a manifestation of the mechanism of action of FTY720, a re-versible sequestration of autoagressor T lymphocytes in peripheral lymph nodes (Xie et al., 2003). Because EAE is known to be a T cell-dependent dis-ease, such sequestration, by preventing the entry of T cells with specificity for myelin components into the CNS, would account for the therapeutic ef-ficacy. … … 44

In dose response experiments, we found that a threshold of about 70 % de-pletion of peripheral lymphocytes was required to see any efficacy, and thereafter, the dose-response relationship between clinical benefit and lym-phopoenia was very steep. In spite of these observations, we did observe disconnection between lymphopoenia and clinical scores. This was particu-larly seen at the initiation and termination of dosing. At initiation of dosing in sick animals, we saw a rapid onset of clinical improvement which was evident prior to the establishment of substantial levels of lymphopoenia. On withdrawal of compound, there was a delay of 1-2 days before the clini-cal signs began to increase. Nevertheless, animals were seen to have re-lapsed to clinical scores of 2 or above while levels of lymphopoenia re-mained the same as they were when the animals had scores little above baseline (0.5). The correlation between lymphopoenia and clinical efficacy is this imperfect, and although the lymphopoenia is a biomarker correlated with clinical efficacy and may be a contributory mechanism to this efficacy, additional mechanisms may also be involved in producing the overall ther-apeutic benefit seen in models of transplant and autoimmune disease. …

Kendt teknik om fingolimod i forhold til raske mennesker

Af en artikel af blandt andre Kovarik fra 2004, der vedrører forsøg med fingolimod med en enkeltdosis, fremgår følgende blandt andet:

”… Single-dose FTY72O pharmacokinetics, food effect, and pharmacological responses in healthy subjects …

Methods In this randomized, two-period, crossover study, 14 healthy subjects re-ceived placebo on day – 1 of each period with baseline circadian measurements of lympho-cyte count and heart rate. Subjects subsequently received a single 1 mg oral dose of FTY720 on day l under fasting conditions and after a high fat meal. Blood FTY720 concentrations, lymphocyte count, and supine heart rate were as-sessed over an 8 day period after each FTY720 dose. The effect of food on FTY720 pharmacokinetics was assessed by standard bioequivalence testing. …

Conclusions Single l mg doses of FTY720 were well tolerated in healthy subjects and elicited a moderate decrease in peripheral blood lymphocyte count and a 45

transient decrease in heart rate consistent with its pharmacological mode of action. … …

Discussion This study provides the first pharmacodynamic and pharmacokinetic data for FTY720 in healthy subjects. A single 1 mg dose of FTY720 was well tol-erated and the only notable effects were on lymphocytes and heart rate. … A nearly full recovery of lymphocyte count was observed after 1 week. This is similar to the effect of FTY720 in renal transplant patients in whom the decrease in blood lymphocyte count was not associated with an increased risk of infections [6]. …”

Fodnote nummer 6 i citatet ovenfor refererer til artiklen af blandt andre Budde fra 2002.

Af en anden artikel af blandt andre Kovarik fra 2004, der vedrører forsøg med fingolimod med flere doser, fremgår følgende blandt andet:

”… Multiple-Dose FTY720: Tolerability, Pharmacokinetics, and Lymphocyte Responses in Healthy Subjects …

… Total lymphocyte counts decreased from baseline by 80% and 88% at regimens of 1.25 and 5 mg/day, respectively. Exposure-response modeling provided evidence that 5 mg/day FTY720 resulted in a near-maximal dynamic effect of this drug on lymphocytes. …

… We chose a subtherapeutic and a therapeutic dose of FTY720 to span a broad range of exposures and responses. …

DISCUSSION …

… In FTY720-treated subjects, lymphocyte counts decreased from baseline by about 60% in the low-dose group and by about 75% in the high-dose group by the morning after drug administration. The absolute nadir lym-phocyte counts occurred between days 3 and 7, averaging 0.4 and 0.2 x 109 /L in the lowand high-dose groups. An inhibitory E max model reason- 46

ably described the relationship between the cumulative exposure to FTY720 over the weeklong treatment phase versus the nadir lymphocyte count. …”

Review-artikler om fingolimod

Af en review-artikel af Dumont fra 2005 fremgår følgende blandt andet:

”… Fingolimod Mitsubishi Pharma/Novartis Francis J Dumont …

Metabolism and Pharmacokinetics …

Pharmacokinetic and pharmacodynamic modeling in renal transplant pa-tients revealed that the EC 50 value for lymphopenia was achieved at a 0.5- mg dose of fingolimod and blood concentrations of 0.6 ng/ml. Since effec-tive doses of fingolimod were reported at 2.5 to 5 mg/day, this suggested that the immunosuppressive effect of fingolimod may depend upon the in-duction of a high degree of lymphopenia (~80%) [579948]. Furthermore, analysis of the effects of single dose of ≤ 40 mg in healthy volunteers indi-cated that the duration of lymphopenia correlated with the extent of drug exposure, therefore, high-dose regimens of fingolimod may have clinical potential [579944]. …“

Henvisningen “579948” i citatet ovenfor refererer til artiklen fra Park, og henvisningen ”579944” refererer til artiklen fra Kovarik, der vedrører enkeltdoser med fingolimod.

Følgende fremgår blandt andet af en artikel af Thomson fra 2006:

”… FTY720 in multiple sclerosis: the emerging evidence of its therapeutic value …

Core emerge evidence summary for FTY720 in multiple sclerosis 47

…

Evidence of activity in animal models of multiple sclerosis

Orally administered FTY720 is effective in a number of preclinical models of transplant rejection and autoimmune disease. The experimental autoim-mune encephalomyelitis (EAE) model is one of the most widely used ani-mal models of multiple sclerosis mimicking a number of pathologic charac-teristics of the disease. In a rat model, orally administered FTY720 0.3 mg/kg per day prevented the development of EAE, as assessed by clinical disease score (Brinkmann et al. 2002). …

Outcomes achieved with FTY720

Pharmacokinetic and pharmacodynamic outcomes following singleor multipledose administration of FTY720 have been determined in both healthy subjects and transplantation patients (Table 3). These data are in-cluded here as these outcomes are not affected by disease status and may be extrapolated to include those patients with multiple sclerosis.

Pharmacodynamic outcomes

Results from a number of clinical studies have shown that FTY720 pro-duces profound and reversible immunomodulation following oral adminis-tration. The mechanism of action of FTY720 leads to a reversible redistribu-tion of lymphocytes from the circulation to secondary lymphatic tissue. The resulting lymphocyte sequestration is a convenient surrogate marker of the pharmacodynamic effect of FTY720 and may be a useful parameter for monitoring the immunomodulatory effect of the drug in the clinic.

There is substantial evidence that lymphocyte sequestration develops in healthy volunteers and renal transplant patients treated with FTY720 (Ta-ble 3). Administration of a single oral dose of FTY720 1 mg to 14 healthy volunteers resulted in a 38% reduction in the number of peripheral blood lymphocytes 2 days postdose (Kovarik et al. 2004b). In another study, the 48

same dose led to a 44% reduction in the number of blood lymphocytes in 32 subjects with or without hepatic impairment (Kovarik et al. 2005). A similar effect was also seen in a phase I study after single-dose administration of FTY720 (0.25-3.5 mg) to 20 stable renal transplant patients receiving a cy-closporinebased regimen (Budde et al. 2002). Although the higher doses of FTY720 produced a more rapid and sustained lymphocyte sequestration, the actual degree of this property was similar across the range of doses used in the study and no clear dose-response relationship was detected. … …

The profound lymphocyte sequestration observed with multiple doses of FTY720 has also been shown to be reversible after cessation of drug treat-ment. For example, in a placebo-controlled study lymphocyte counts de-creased by 80 and 88% in healthy subjects receiving orally administered FTY720 1.25 or 5 mg/day, respectively (Kovarik et al. 2004a). … Similar out-comes were also seen in a study with patients treated with FTY720 0.25-2.5 mg/day for 12 weeks following renal transplantation (Park et al. 2005). …

Clinical outcomes …

In this phase II international multicenter trial, 281 patients with active relaps-ing multiple sclerosis were randomized to receive FTY720 1.25 mg (n=94), or 5 mg (n=94), or placebo (n=93) once daily for 6 months (Table 4; Kappos et al. 2005). The primary outcome was inflammatory disease activity as as-sessed by the mean total number of gadolinium (Gd)-enhancing lesions in monthly postbaseline MRI scans. Compared with placebo, FTY720 1.25 and 5 mg/day significantly reduced inflammatory disease activity by 43 and 61 %, respectively (P≤ 0.006). Similarly, new disease activity (as measured by MRI) was also reduced by FTY720 (actual data not provided). In addition, when compared with placebo treatment the annual relapse rate was signifi-cantly reduced by 55 and 53% with FTY720 1.25 and 5 mg/day, respectively (P values not provided in the ab-stract). A total of 86% of patients in both FTY720-treated groups were relapse-free compared with 70% of placebo-treated patients (P≤ 0.008) after 6 months. …

Drug profile …

FTY720 has shown promising results in preclinical models of EAE, which in part has led to its clinical evaluation in multiple sclerosis. There is moderate evidence from two meeting abstracts of a phase II study that FTY720 (admin- 49

istered orally once daily for up to 12 months) improved the patient-oriented outcomes of relapse rate and the likelihood of remaining relapse-free. In addition, there is moderate evidence that disease-oriented outcomes were also improved by FTY720 in that inflammatory disease activity (both new and existing) was reduced as determined by MRI. …”

Af en review-artikel af blandt andre Chiba fra februar 2006 fremgår følgende blandt andet:

”… Role of Sphingosine 1-Phosphate Receptor Type 1 in Lymphocyte Egress from Secondary Lymphoid Tissues and Thymus …

Mechanism of action of FTY720, S1P receptor modulator

FTY720 induces lymphocyte sequestration into secondary lymphoid tissues and thymys

… A striking feature of FTY720 is the induction of a marked decrease in the number of peripheral blood lymphocytes (lymphopenia) at doses that dis-play an immunomodulating activity in these disease models. In rats, the number of lymphocytes (T cells and B cells) in peripheral blood decreased dramatically within 6 hours after oral administration of FTY720 at 0.1 to 1 mg/kg (8, 18, 19). In particular, the reduction in T cell numbers is remark-able. In mice, dogs, and cynomolgus monkeys, marked lymphopenia is also induced by FTY720 administration (11, 14, 28, 29). In the phase la study, ad-ministration of single oral doses of FTY720, ranging from 0.25 to 3.5 mg/kg, to stable renal transplant patients maintained on a regimen of CsA and corticosteroid, causes a dose-dependent reduction in peripheral blood T cells and B cells (30). At doses greater than 1.0 mg, the mean nadir counts are 30% to 60% below the baseline values. In the phase lb study on pharma-codynamics, pharmacokinetics, and the safety of multiple FTY720 doses in stable renal transplant patients, FTY720 at 1.0 mg/day or greater signifi-cantly reduces the number of peripheral blood lymphocytes by up to 85%, which reverses within 3 days after discontinuation of the study medication (31, 32). …

Effects of FTY720 on experimental autoimmune disease models FTY720 at 0.1 mg/kg p.o. or higher doses almost completely prevents paral-ysis in experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) induced by myelin basic protein in LEW rats (11, 27, 46, 47). Therapeutic treatment 50

with FTY720 inhibits EAE relapse induced by myelin proteolipid protein immunization in SJL mice (48-50). …”

Kendt teknik om fingolimod til behandling af multipel sklerose

Af et abstract vedrørende en studie af blandt andre Kappos fra 2005 fremgår følgende blandt andet:

”… FTY720 in relapsing MS: results of a double-blind placebo-controlled trial with a novel oral immunomodulator …

… There was no compelling dose-related difference in efficacy on MRI or clinical endpoints. Treatment was generally well tolerated with 255 (91%) of patients completing study and 249 (89%) electing to continue into the ex-tension phase where PL patients were rerandomized to one of the active drug dose groups. Adverse events were more common in the 5mg group, with the most frequently reported (> 15% patients) being mild headaches and nasopharyngitis. Conclusion: This proof of concept study demonstrates efficacy of FTY720 on both MRI and relapse-related endpoints. Both the efficacy and safety evaluations strongly suggest that FTY720 has the potential to be an effica-cious disease modifying treatment for relapsing forms of MS with the addi-tional benefit of once daily oral administration. …”

Af et andet abstract vedrørende et studie af blandt andre Kovarik fra 2005 fremgår følgende blandt andet:

”… FTY720 exposure/efficacy relationship in a 6-month phase 2 study in patients with relapsing MS …

… Results: FTY720 Css averaged 7.3 ± 4.3 ng/ml at 1.25 mg/day and 30.2 ± 19.1 ng/ml at 5 mg/day. Within the observed FTY720 exposure range, relationships to the efficacy variables appeared relatively flat. For example, in exposure quintiles of < 5, 5 – 9, 9 – 15, 15 – 28, > 28 ng/ml, freedom from relapse was 96%, 76%, 92%, 80%, 85% (placebo, 70%). With regard to covari-ates, patients with more relapses in the past had a higher likelihood of ex-periencing a relapse in the 6-month study period (p = 0.005). Patients with a higher number of T1 lesions at baseline (p = 0.002) and younger patients (p 51

= 0.06) tended to have a worse MRI outcome. Conclusion: In line with the comparable efficacy achieved at both the 1.25 and 5.0 mg FTY720 dose lev-els (e.g. reduction of annualized relapse rate by 55% and 53% vs placebo, p = 0.009 and 0.014, respectively), pharmacokinetic/dynamic modeling showed a flat exposure-relationship, suggesting near-maximal responses were achieved at the two dose levels tested. These data support exploring potentially lower doses of FTY720 in future MS studies. Study supported by Novartis Pharma AG Basel. …”

Kendt teknik vedrørende andre behandlinger

Af en udskrift fra bogen ”Videnskabelige tabeller” af Konrad Diem og Cornelius Lentner, 1975, fremgår, at et voksent menneske i gennemsnit har et lymfocyttal på 2185, og at området normalt er i intervallet 1029-3341.

Af en artikel af blandt andre Cook af 1987 fremgår følgende blandt andet:

”… Total Lymphoid Irradiation in Multiple Sclerosis: Blood Lymphocytes and Clinical Course …

We have found a significant relationship between blood lymphocyte count and prognosis in 45 patients receiving either total lymphoid irradiation or sham irradiation for chronic progressive multiple sclerosis. Patients with sustained lymphocyte counts less than 900 mm-3 for prolonged periods af-ter treatment showed less rapid progression over the ensuing 3 years than did patients with multiple sclerosis who had lymphocyte counts above this level (p < 0.01). Our results suggest that a simple laboratory test, the abso-lute blood lymphocyte count, may serve as a valuable barometer for moni-toring the amount of immunosuppressive therapy needed to prevent pro-gression in patients with multiple sclerosis, and possibly other autoim-mune diseases. …

Methods Patient Selection Patients were considered for the study if they met the folllowing criteria: were aged 20 to 60 years; had clinically definite MS [9] for at least 3 years; had progressive neurological disability (as documented by a neurologist or confirmed by the patient and a family member) for at least the previous year; had a score of 4 to 8 on a disability scale [8] modified from the Kurtzke disability status scale; and would remain available for at least 2 52

years of follow-up. Most patients had previously received steroids or ACTH. Reasons for exclusion were severe psychiatric or medical disease, dementia, prior immunosuppression, active infection, or pregnancy [8].

Radiotherapy and Clinical Evaluation TLI, 1,980 rad, or sham TLI was administered over 29 to 64 days (mean, 40 days) to all patients at the Clara Maass Medical Center, Belleville, NJ. De-tails of this therapy have been published elsewhere [8]. …

Results Relationship of Blood Lymphocyte Count to Clinical Score When clinical results were analyzed by comparing the relationship be-tween mean absolute blood lymphocyte count and functional scale, signifi-cant differences between patients were noted in Kaplan-Meier curves (Fig 1) and in progression at fixedtime intervals after thetapy (Tables 2, 3). Patients whose mean abso-lute lymphocyte count was less than 900 over the first 3 months after treat-ment (all TLI patients) predictably did significantly better at all time inter-vals than those whose lymphocyte count was above this level (TLI patients plus sham patients) (see Fig 1 and Table 2). … …

Significant differences were also seen in the clinical course when patients with sustained lymphocytopenia (< 900 mm-3 ) over the first 12 months after therapy who received TLI were compared to patients who received sham TLI only (lymphocyte levels > 900 mm-3 ) (p < 0.01). …

Discussion In this study we found a significant relationship between absolute blood lymphocyte count and prognosis in patients with chronic progressive MS. … …

Finally, although TLI appears to have potential value in lowering blood lymphocyte levels and possibly in the therapy of chronic progressive MS, it should be considered an experimental therapy until its efficacy is con-firmed in larger studies. Until that time, its use should be limited to MS study groups. …”

Vedrørende stoffet azathioprin fremgår følgende af en oversat udgave af bogen ”Multiple Sclerosis” af Schmidt og Hoffmann fra 2006: 53

”… 16.4 Immunosuppression

16.4.1 Azathioprine …

Active principle Azathioprine (Imurek®) is a weak cytostatic drug that can be administered orally in tablet form. It interferes with the purine nucleotide metabolism, and as 6- mercaptopurine it also enters the CNS. It is able to suppress acute and chronic experimental encephalomyelitis in the animal model of MS (Mertin 1987). …

Effectiveness …

The effect of azathioprine on immunological parameters has also been studied on a large scale. Azathioprine suppresses the proliferation of T and B lymphocytes (Bach and Bach 1972), lead to a decrease in the number of cells in the cerebrospinal fluid (Wurster 1988, Gopel 1972) and reduces in-trathecal IgG synthesis (Wurster 1992). …

Side effects and risks Reduction in blood count and lcbcr enzymes. Under an immunosuppressive therapy with Azathioprine, a desired decrease of leucocyte counts based on lymphopenia is frequently observed. (Haas 1982). This lymphope-nia usually does not entail therapeutic consequences and are in a certain manner considered to be desirable in the sense of an intended anti-inflam-matory and immunosuppressive therapeutic effect. …”

Dokumenter efter prioritetstidspunktet

Af en artikel af blandt andre Cohen af 20. januar 2010 fremgår følgende blandt andet:

”… Oral Fingolimod or Intramuscular Interferon for Relapsing Multiple Sclerosis … 54

RESULTS A total of 1153 patients (89%) completed the study. The annualized relapse rate was significantly lower in both groups receiving fingolimod — 0.20 (95% confidence interval [Cl] , 0.16 to 0.26) in the 1.25-mg group and 0.16 (95% Cl, 0.12 to 0.21) in the 0.5-mg group — than in the interferon group (0.33; 95% Cl, 0.26 to 0.42; P<0.001 for both comparisons). MRI findings supported the pri-mary results. No significant differences were seen among the study groups with respect to progression of disability. … …”

Sagsbehandlingen af Stridspatentet ved EPO

EPO’s Examining Division afgav den 27. januar 2020 en foreløbig udtalelse om Stridspatentansøgningen og indkaldte samtidig til mundtlig forhandling. Af brevet fremgår følgende blandt andet:

”… Documents cited by third parties under Article 115 EPC: …

D10 Novartis press release of the 6th of April 2006 (TM1) …

4 Amendments under Articles 123(2) & 76(1) EPC

4.1 Basis for the subject matter of this claim is present in the application documents as originally filed at the end of page 9 of the description (last 3 lines); the basis for the dosage of 0.5 mg p.o. is to be found at page 13 under C. Clinical trial (at line 23). The subject matter of the main request thus meets the requirements of Article 123(2) EPC.

4.2 This file is a divisional application, the parent applicant being Patent nr. 6. Basis is to be found in the parent applicant at the same places as in the parent (pages 9 and 13). The subject matter of the main request thus also meets the requirements of Article 76 (1) EPC.

5 Novelty (Article 54 EPC)

5.1 Document TM 1, now renamed D10, (Novartis media release of the 6th April 2006) that has been mentioned repeatedly by the third parties dis-closes the use of 0.5 mg of FTY 720 (Fingolimod) for the treatment of MS (see the second page under "Phase III study programme"). 55

5.2 This is considered to encompass the subject matter of present claim 1 and, as such, document TM 1 / D10 is novelty destroying for the subject matter of the present claim 1. …

7 Sufficiency of disclosure (Article 83 EPC)

7.1 As mentioned above under inventive step, no data showing that the compound and dosage that are presently claimed carry out the claimed effect are currently on file. This objection has been raised previously in the telephone conversation of the 6th November 2019 as well as in sev-eral of the third party observations.

7.2 Given the fact that the present claim 1 concerns a purpose limited composition claim, such data is essential to recognising the effective thera-peutic nature of the claimed subject matter.

7.3 As such, the present application does not meet the requirements for sufficiency of disclosure under Article 83 EPC. …”

Som svar på Examining Divisions foreløbige udtalelse fremsendte Novartis ved brev af 12. oktober 2020 bemærkninger hertil, hvor der blandt andet argumente-res for, hvorfor Stridspatentansøgningen opfylder kravene om nyhed og til-strækkelig beskrivelse i patentkonventionen. Af brevet fremgår følgende blandt andet:

“… II. Documents …

In reply to the preliminary opinion of the Examining Division and to the observations of third parties, the following documents are submitted: …

D24 Expert Report of Person 8, Dato 3 2020 …

D31 Novartis experimental report, Effects of FTY720 on experimental autoimmune encephalomyelitis-induced angiogenesis (acute and relapsing), 12. May 2009 … 56

1.5 Skepticism among the experts

In the present case, there was no evidence or teaching in the prior art that fingolimod at a daily dose of 0.5 mg would lead to a reduction of relapse rates. Rather the opposite is true! Based on the available data from trans-plant patients and animal MS models (see detailed explanations below in section VI.5.1), experts were skeptical that the 0.5 mg dose would actually achieve a treatment of RRMS. This is illustrated in detail by Prof. Person 8 in his expert report (D24). Prof. Person 8 is an attending neurologist at the Mt. Sinai Hospital in New York City and, in 2005, he was a member of Novar-tis's Advisory Board, a collection of MS physicians that helped Novartis to design the Phase III trial that was announced in the second aspect of D10 (D24, p. 11, para 3). …”

Den 12. november 2020 blev der afholdt mundtlig forhandling om Stridspatentansøgningen. Af Examining Divisions referat af forhandlingen fremgår følgende blandt andet:

”… 3 1) Merit of the invention The representative essentially pointed out that there was no evidence that the dose of only 0.5 mg worked to treat rrMS. He referred to the raw data in D31, as well as D32, D29, and subsumed that this achieve-ment went beyond D10. …

11 After a break from 12:05 pm to 13:05 pm the representative filed auxil-iary request 3 and asked the chair whether it would be possible to dis-cuss this request before the examining division would announce its opinion with respect to auxiliary request 2.

12 The Chair agreed to discussing auxiliary request 3 first and informed the applicant of the examining division's opinion that this request ful-fills the requirements of Articles 123(2), formally 54 and 83 EPC. The Chair then invited the applicant to provide an argumentation with re-spect to Article 56 EPC. …”

Examining Division besluttede herefter at nægte at udstede Stridspatentet og afgav i den forbindelse den 19. november 2020 en skriftlig begrundelse herfor, hvoraf fremgår blandt andet:

”… 57

Decision to refuse a European Patent application The Examining Division - at the oral proceedings dated 02.11.2020 - has decided:

European Patent application No. 15 177 166.4 is refused. …

16.2 Novelty (Article 54 EPC) …

16.2.11 Concerning the present case, the examining division is of the opin-ion that any prior art document disclosing the therapeutic effect of 2-amino-2-[2-(4- octylphenyl) ethyl]propane-1,3-diol / Fingolimod / FTY720 at 1.25 mg p.o on the treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis in one part of that document, and then the use of 0.5 mg p.o explicitly dis-closed (albeit without data) is novelty destroying for a claim directed to a treatment for relapsing-remitting multiple sclerosis using 0.5 mg p.o of 2-amino-2-[2-(4-octylphenyl) ethyl]propane-1,3-diol. In this respect, the 1.25 mg p.o dose is directly and unambiguously disclosed in D10 and is further deemed to be fully enabling given the positive outcome of that part of the trial. The further mention of the 0.5 mg p.o dose in the phase III trial is thus also deemed to be directly and unambiguously disclosed in D10. In the light of the entirety of document D10, particularly the results of phase II, the examining division could not see why the dosage of 0.5 mg p.o. was not enabling. …”

Novartis AG appellerede den 22. december 2020 Examining Divisions beslutning om at nægte at udstede Stridspatentet.

Af en anonym tredjepartsindvending med relation til Stridspatentet, hvor der blandt andet argumenteres for, at Stridspatentansøgningen ikke indeholder en tilstrækkelig beskrivelse, og som blev modtaget af EPO den 27. april 2021, frem-går følgende blandt andet:

”… 3 Lack of sufficiency of disclosure (Art. 83 EPC)

In its decision to refuse the application, the Examining Division did not explicitly address the requirements under Art. 83 EPC. Only in passing, it was mentioned that several Third Party Observations had raised this issue, but that the applicant had provided experimental data supporting the case and providing a foundation for sufficiency of disclosure. 58

What the Examining Division did not address was whether the application itself discloses the suitability of the product for the intended use in a plausi-ble way. This, however, is the prerequisite for any additional data to be tak-ing into account at all.

3.1 Taking into account post-filed evidence requires plausibility of the claimed treatment

Put differently, the decisive question in the case at hand is not whether post-filed evidence shows that the claimed treatment is indeed effective. Rather, it has to be assessed whether the requirements for considering any post-filed evidence were to be fulfilled already at the filing date.

Pending claim 1 is in the form of a second medical use claim. Conse-quently, according to well established case law, obtaining the claimed therapeutic effect is a functional feature of the claim (T 609/02). For second medical use claims, it is required not only that the composition itself is dis-closed in an enabling way but also that its suitability for the claimed treatment is plausibly disclosed in the application (T 1616/09).

Accordingly, the application must disclose the suitability of the product for the intended medical use by some kind of data unless the suitability was al-ready clear to the skilled person at the priority date (cf. Case Law of the Boards of Appeal, ll-C, 6.2). If the application only provides a vague indica-tion of a medical use, then post-published data cannot remedy this funda-mental insufficiency (T 609/02).

While it is not necessary to undertake clinical trials in order to prove the claimed therapeutic effect (T 1023/03), it is nonetheless necessary that the patent application provides some information to the avail that the claimed compound has a direct effect on a metabolic mechanism specifically in-volved in the disease (T 433/05).

Only if evidence for this suitability is available from the patent application, then postpublished expert evidence may be taken into account, but only to back-up the findings in the patent application in relation to the use of sub-stance or composition, and not to establish sufficiency of disclosure on its own (T 699/06).

As will be shown next, the application in suit does not provide any data nor information as to the efficacy of the claimed treatment regimen.

3.2 Application does not contain results or novel data, but only hypothetical exam-ples 59

In particular, the outline of the clinical trial as described in [0033] and [0034] of the application is so vague that later published data regarding the claimed treatment regimen and its alleged efficacy cannot remedy the fun-damental insufficiency of the application itself.

Under the heading “C. Clinical trial", the application merely gives a very rough description of a clinical trial that may be used for investigating any S1P receptor agonist, but from the wording it is clear that this is purely hy-pothetical and that no clinical trial was actually performed. While the claimed dosage amount recited in feature 4 is mentioned in [0033] along-side dosages of 1.25 and 2.5 mg p.o., the application fails to show any data for the efficacy of this dosage, or in fact, any other dose of fingolimod.

Even the data pertaining to the animal experiments are purely hypothetical, as is apparent from the use of present tense and from the lack of detailed results such as the ones presented three years later in D31. In addition, said experiment suggests to administer fingolimod at a concentration of 0.1 to 20 mg/kg p.o. It is therefore identical to the ones described in D14, wherein 0.1 mg/kg p.o. fingolimod was administered to a rat model for EAE. How-ever, the applicant himself considers that these experiments were not suffi-cient to suggest efficacy of the claimed treatment (cf. p. 22 of the Grounds of Appeal): …

So according to the applicant, these data were actually suggestive for complications, so that based on these data, the person skilled in the art had no reason to believe that a dose of 0.5 mg fingolimod would result in a thera-peutic benefit.

In that case, it is obvious that when reading the application as filed, the skilled person’s attitude would not have changed because the application does not contain any data at all. In addition, the hypothetical examples merely reiterate what was already known at the filing date. Since these data were, as appellant himself acknowledges, not suffi-cient to suggest efficacy of the claimed treatment, the application clearly fails to disclose the suitability of the suggested treatment. In summary, the application in suit does not render the efficacy of the claimed treatment regimen credible since it does not contain any data which, for the skilled person, directly and unambiguously reflect the effi-cacy of the treatment regimen covered by pending claim 1. The application is thus similar to the one in suit in T 609/02, where it was found that … … 60

The BoA in that case further concluded with regards to the admissibility of postfiled evidence that the application itself has to provide evidence for some sort of pharmaceutical effect that would suggest treatment efficacy before post-published evidence can be taken into account: … …

Therefore, post-published data cannot be used to remedy the insufficiency of disclosure that is inherent to the application itself. This is line with the principle that a patent shall only be granted for the actual contribution to the art, but not for a mere hypothesis that a claimed treatment could be tried and may be effective.

The applicant himself has declared that the evidence prior to the filing data was insufficient to suggest efficacy. The application, however, does not contain any data at all that could remedy this insufficiency.

Thus, claim 1 of the Main Request violates Art. 83 EPC in a way that pro-hibits the consideration of post-filed evidence. …”

Det omtalte dokument D39 udgør den anonyme tredjepartsindvending af 22. april 2021, der er omtalt ovenfor.

EPO’s Technical Boards of Appeal afgav herefter en foreløbig udtalelse af 8. ok-tober 2021, hvoraf fremgår blandt andet:

”… Documents and evidence

V. The board adheres to the following numbering of documents: …

c) D39 filed as "D38" by an anonymous third-party with its letter dated 22 April 2021 (see footer of this letter) …

1.3 Remittal (Article 11 RPBA 2020)

1.3.1 In agreement with the appellant's request, the board is minded not to remit the case to the examining division for further prosecution. Accord-ingly, the appellant should be prepared to discuss any other outstanding issues in relation to the main request, in particular the following points: 61

(a) Does the application as filed disclose the suitability of the claimed dosage regimen for the intended use (see points 7.1 to 7.3 of the examining division's communication annexed to the summons to oral proceedings and points 3, 3.1 and 3.2. of the third party observations dated 22 April 2021)? Or was the suitability of the claimed dosage regimen for the in-tended use otherwise known to the skilled person reading the application at the effec-tive date?

(b) Does the subject-matter of claim 1 involve an inventive step starting from the disclosure of document D10 concerning the completed phase II trial (see point 4.1 of the statement setting out the grounds of appeal)? …”

Novartis AG afgav herefter ved brev af 7. januar 2022 bemærkninger til den foreløbige udtalelse fra EPO’s Technical Boards of Appeal. Af Novartis AG’s brev fremgår følgende blandt andet:

”… 1. Requests and procedural Remarks …

With regard to the anonymous third-party observations dated December 9, 2021, it is requested that document TPO-D1 not be admitted into the proceedings for the following reasons. …

In addition, the disclosure content of TPO-D1 is not prima facie relevant. In essence, TPO-D1 describes the results of the FTY720 Phase II trial and gives an outlook on a planned Phase III trial which includes the 0.5 mg dose. This information is already on file, see e.g. D22 and D10. …

3. Detailed response to the Board’s observations

3.1 Documents and evidence …

For a direct response to the Board’s and third party’s observations dated April 22, 2021 applicant kindly requests that the following documents be admitted:

- D42: Inventor’s declaration authored by Person 3 - D43: Expert declaration authored by Professor Vidne 1 62

- D44: Gijbels et al. (2000): “Experimental Autoimmune Encephalomyelitis: An Animal Model for Multiple Sclerosis” …

D42 is a direct reply to the allegations raised by a third party in the obser-vations dated April 22, 2021 (see page 10) that the animal examples “were merely hypothetical ones which had yet to be put into practice” . …

EPO’s Technical Boards of Appeal traf herefter den 8. februar 2022 afgørelse i sagen, hvoraf fremgår blandt andet:

”… Minutes of the oral proceedings …

The appellant presented its case on the question of whether the claimed invention was sufficiently disclosed in the application within the meaning of Article 83 EPC. In the course of the presentation of arguments, the appel-lant referred to various documents, inter alia document D43 (with reference to paragraphs 50 to 52), and answered to questions asked by the board.

After deliberation by the board, the Chair stated that the board was of the opinion that initial plausibility was given, that postpublished documents could therefore be taken into account and that, at least for this point, the outcome of the referral G 2/21 was not relevant.

The Chair then invited the appellant to present its case on the issue of in-ventive step under Article 56 EPC, having regard to documents D10, dis-closing the completed Phase II study and the announcement of the Phase III study, and D4 as possible starting points for the assessment in the problem-solution-approach. … …

The Chair then closed the debate and gave the following decision of the board:

1. The decision under appeal is set aside.

2. The case is remitted to the examining division with the order to grant a patent on the basis of the single claim of the main request filed on 18 November 2019 underlying the impugned decision and resubmitted with the statement of grounds of appeal, and a description to be adapted thereto. 63

…

Summary of Facts and Submissions

I. The appeal of the applicant ("the appellant") lies from the decision of the examining division refusing European patent application No. 15 177 166.4 ("the application") entitled "S1P receptor modulators for treating multiple sclerosis". This application is a divisional application of earlier European patent application Patent nr. 6. This earlier application is itself a divisional application of European patent application Patent nr. 7. …

VI. Third-party observations were received on 27 April 2021.

VII. In a communication under Article 15(1) RPBA issued on 8 October 2021, the board drew the appellant's attention to the points to be discussed during the oral proceedings and provided a preliminary opinion acknowl-edging novelty of the single claim of the main request.

VIII. Further third-party observations were received on 2 November 2021, 17 November 2021, 9 December 2021, 23 December 2021 and 18 January 2022.

IX. By letter dated 7 January 2022, the appellant submitted, inter alia, the following documents:

D43: Declaration of Professor Vidne 1 Dato 4 2021 D44: K. Gijbels et al., "EXPERIMENTAL AUTOIMMUNE EN-CEPHALOMYELITIS: AN ANIMAL MODEL FOR MULTIPLE SCLERO-SIS", NEUROSCIENCE RESEARCH COMMUNICATIONS 26(3), 2000, 193-206 …

Reasons for the Decision …

Procedural issues

2. Admittance of documents D43, D44 and appellant's submissions, all filed on 7 January 2022, into the appeal proceedings (Article 13(2) RPBA 2020) …

2.3 The appellant argued that documents D43 and D44 and its submissions dated 7 January 2022 had been filed to resolve the issue of plausibility of 64

the claimed medical use which had been raised by the board for the first time in its communication dated 8 October 2021.

2.4 The board accepts the appellant's arguments as cogent reasons justify-ing exceptional circumstances within the meaning of Article 13(2) RPBA 2020. As a consequence, the board decided to admit documents D43, D44 and the appellant's submissions dated 7 January 2022 into the proceedings.

3. Admittance of the third-party observations received on 27 April 2021, 2 November 2021, 17 November 2021, 9 December 2021, 23 December 2021 and 18 January 2022 within the meaning of Article 115 EPC

3.1 All of these submissions have been received after the filing of the state-ment of grounds of appeal.

3.2 With this statement, the appellant had requested as the main request that the decision under appeal be set aside and that a patent be granted on the basis of the single claim of the main request underlying the impugned decision.

3.3 The board notes that this claim request had already been filed on 18 November 2019, i.e. almost one year before oral proceedings took place before the examining division.

3.4 In view of the foregoing, the board considers that the third-party observations received on 27 April 2021, 2 November 2021, 17 November 2021, 9 December 2021, 23 December 2021 and 18 January 2022 could and should have been filed during the examination proceedings. As a consequence, the board decided not to take these observations into account.

Substantive issues – Main request …

5. Sufficiency of disclosure of the claimed invention (Article 83 EPC) …

5.3 As a consequence, under Article 83 EPC, unless already known to the skilled person at the filing date, the application as filed must disclose the suitability of fingolimod (salt) at an oral daily dose of 0.5 mg for the claimed therapeutic application. Post-published evidence may be taken into account but only to back up the findings in the application as filed and not to establish sufficiency of disclosure on its own.

Fingolimod in the context of MS 65

5.4 In the case at hand, the appellant submitted that the following findings on fingolimod were disclosed in the prior art.

(a) The lowest effective dose of fingolimod reported in animal models of EAE was 0.1 mg/kg/day p.o. (see document D14, page 17, left-hand col-umn, last paragraph, first sentence).

(b) From these models, a threshold of about 70% depletion of peripheral lymphocytes was believed to be required to see any efficacy (see docu-ment D28, paragraph bridging pages 118 and 119).

(c) The claimed dose of 0.5 mg of fingolimod had been shown not to meet this threshold in stable transplant patients (see document D27, Figure 1) and acute transplant patients (see document D26, Figure 7A)

(d) Pharmacokinetic and pharmacodynamic outcomes following singleor multiple-dose administration of fingolimod in transplantation patients could be extrapolated to patients with MS (see document D23, page 162, right-hand column, second full paragraph).

5.5 On the basis of these facts, the board concludes that the prior art does not support the suitability of the claimed dosage regimen for the claimed therapeutic application.

The disclosure of the invention

5.6 However, in the case at hand the information presented in the applica-tion as filed is sufficient by itself to support the suitability of the claimed dosage regimen of fingolimod for the claimed therapeutic application un-der the aspect of sufficiency of disclosure. In other words, the information provided in the application as filed makes it at least plausible that the dosage regimen of fingolimod (salt) recited in claim 1 constitutes an effec-tive therapy of RRMS. As a consequence, the outcome of referral G 2/21, currently pending before the Enlarged Board of Appeal (see also OJ EPO 2021, A102), is not decisive for the decision in the present case. The board was thus able to decide the present case without having to wait for the out-come of this referral first.

5.7 The reasons for acknowledging initial plausibility of the claimed medi-cal use are as follows. … 66

5.18 As a consequence, the board is satisfied that the EAE model used in the EAE study is suitable for studying the therapeutic benefit of fingolimod in human patients with RRMS. …

5.24 The board does not have any reason to doubt Professor Vidne 1's explanations. The board therefore accepts as plausible that a daily oral dose of about 0.042 mg/kg of fingolimod hydrochloride will give rise to the same technical effects as those reported in the application with a weekly oral dose of 0.3 mg/kg of fingolimod hydrochloride, i.e. full blocking of disease-associated neo-angiogenesis and complete inhibition of the relapse phases. …

5.26 The board finds the appellant's line of reasoning convincing.

5.26.1 As set out in point 4.2 above, document D10 discloses the therapeutic efficacy of fingolimod at a daily oral dose of 1.25 mg in human patients with RRMS. Document D14 (see page 17, left-hand column, last paragraph, first sentence), in turn, teaches that fingolimod at 0.1 mg/kg p.o. or higher doses almost completely prevented paralysis in Lewis rats afflicted with EAE.

5.26.2 The board is not aware of any prior-art teaching that oral doses of fingolimod lower than 1.25 mg/day and lower than 0.1 mg/kg/day are ben-eficial in treating RRMS patients and EAE rats respectively. In the absence of such teaching, the board accepts the appellant's submission that the aforementioned fingolimod doses of 1.25 mg/day and 0.1 mg/kg/day are species equivalents in terms of their technical effects of blocking disease-as-sociated neo-angiogenesis and inhibiting the relapse phases. In light of this equivalence, the board's positive finding on plausibility set out in point 5.24 above in respect of a 58% lower EAE rat dose of about 0.042 mg/kg of fingolimod equally applies to a 60% lower dose of 0.5 mg/day in human RRMS patients.

5.27 As a consequence, the board judges the experimental data reported in the application in the context of the EAE study to be sufficient for establishing the initial plausibility of the therapeutic benefit of the claimed dosage regimen in human RRMS patients. Initial plausibility being given, the out-come of referral G 2/21, currently pending before the Enlarged Board of Appeal, is not decisive for the decision in the present case (see point 5.6 above) …

7. Inventive step (Article 56 EPC) 67

The closest prior art

7.1 In agreement with the appellant, the board considers document D10's disclosure concerning the successful phase II trial on RRMS patients treated with fingolimod at an oral daily dose of 1.25 mg (see point 6.2(a) above) to be a suitable starting point for assessing inventive step of the claimed sub-ject-matter.

7.2 The subject-matter of claim 1 differs from this disclosure in that fin-golimod is administered at an oral daily dose of 0.5 mg.

Objective technical problem and solution

7.3 To formulate the objective technical problem, it is necessary to establish the technical effect(s) achieved by the aforementioned distinguishing fea-ture.

7.4 For the reasons given above regarding sufficiency of disclosure, the board is satisfied that the claimed fingolimod dosage regimen provides an effective therapeutic treatment of RRMS.

7.5 Hence, starting from the closest prior art defined above, the objective technical problem is the provision of further means to effectively treat RRMS.

7.6 The proposed solution to this problem is the fingolimod dosage regi-men recited in claim 1.

7.7 The appellant defined the objective technical problem differently (see point XI. above, under the heading "Inventive step"). However, in view of the outcome of these proceedings, this point does not need further consid-eration.

Obviousness

7.8 As set out in point 6.2 above, document D10's disclosure of the success-ful phase II trial with an oral daily dose of 1.25 mg fingolimod is immedi-ately followed by the announcement of a phase III study using oral daily dose of 0.5 mg and 1.25 mg of fingolimod.

7.9 In the board's judgement, this announcement would have provided the skilled person with a reasonable expectation of solving the objective techni-cal problem with fingolimod at an oral daily dose of 0.5 mg, unless a teach- 68

ing in the prior art would have dissuaded the skilled person from consider-ing this dosage regimen as a solution to the technical problem posed.

7.10 In the case at hand, the board is satisfied that the prior art teaches away from the claimed invention. As set out in point 5.4(b) above, the skilled person would have inferred from document D28 that a threshold of lymphocyte reduction of at least 70% was required for a therapeutic treat-ment of RRMS. Moreover, the board agrees with the appellant's position that the teachings of documents D26 and D27 taken in combination with the teaching of document D23 would have led the skilled person to con-clude that an oral daily dose of 0.5 mg fingolimod would be insufficient for reaching this threshold and hence would not be therapeutically effective in the treatment of RRMS (see points 5.4(c) and 5.4(d) above).

7.11 In light of these particular circumstances, the board finds that the announcement of the phase III trial in document D10 would have given the skilled person hope of success but not a reasonable expectation of it.

7.12 A mere hope of success does not suffice as motivation to render the claimed subject-matter obvious. As a consequence, the subject-matter of claim 1 involves an inventive step starting from D10's disclosure of the successful phase II trial with an oral daily dose of 1.25 mg fingolimod.

7.13 For the sake of completeness, the board observes that the same considerations apply when starting the assessment of inventive step from the announcement of the phase III trial in document D10 taken as the closest prior art (see point 6.2 above). …”

Efter at EPO’s Technical Boards of Appeal hjemviste sagen til Examining Division, udstedte Examining Division den 18. august 2022 en ”intention to grant” -meddelelse, hvoraf fremgår blandt andet:

“… 1. Intention to grant You are informed that the examining division intends to grant a European patent on the basis of the above application, with the text and drawings and the related bibliographic data as indicated below. …

1.3 Observations by third parties The third-party observations received on 6th November 2017, 8th May 2018, 29th November 2018, 31st July 2019, 14th August 2019, 5th Septem-ber 2019, 29th November 2019,14th January 2020,12th August 2020, 28th 69

October 2020, 3rd November 2020, 27th April 2021, 2nd November 2021, 17th November 2021, 9th December 2021, 23rd December 2021,18th January 2022,14th June 2022, 22nd June 2022; 28th July 2022; 29th July 2022 were examined but found not to be relevant. …”

Meddelelsen blev fulgt op af en ”decision to grant” -meddelelse den 15. september 2022.

Udbud vedrørende fingolimod Af et udbud af 2. marts 2022 fra Amgros I/S fremgår, at dette vedrører fingolimod med doseringen 0,5 mg, og at varigheden løber fra 1. maj 2022 til 31. august 2022. Den anslåede værdi er opgjort til 93.300.000 kr. ekskl. moms.

Eksperterklæringer I sagen er der fremlagt følgende eksperterklæringer:

- Erklæring af Dato 3 2020 udarbejdet af professor Person 8 - Erklæring af Dato 5 2020 udarbejdet af professor Vidne 2 (I) - Erklæring af Dato 6 2021 udarbejdet af professor Vidne 1 (I) - Erklæring af Dato 7 2022 udarbejdet af Person 9 - Erklæring af Dato 8 2022 udarbejdet af Person 10 - Erklæring af Dato 8 2022 udarbejdet af professor Vidne 3 - Erklæring af Dato 9 2022 udarbejdet af professor Vidne 1 (II) - Erklæring af Dato 10 2022 udarbejdet af professor emeritus Vidne 4 (I) - Erklæring af Dato 10 2022 udarbejdet af professor Vidne 1 (III) - Erklæring af Dato 10 2022 udarbejdet af professor Vidne 2 (II) - Erklæring af Dato 11 2022 udarbejdet af professor Vidne 1 (IV) - Erklæring af Dato 1 2022 udarbejdet af professor emeritus Vidne 4 (II) - Erklæring af Dato 12 2023 udarbejdet af professor Vidne 1 (V)

Forklaringer Vidne 2, Vidne 4, Vidne 1 og Vidne 3 har under hovedforhandlingen afgivet forklaring.

Vidne 2 har forklaret blandt andet, at han er professor i neurologi, og at han har arbejdet med multipel sklerose i 30 år. Han bruger 80 % af sin tid med forskning inden for området og de resterende 20 % med behandling af patienter. 70

Han har udarbejdet to erklæringer, der er relevante for sagen, og han kan vedstå indholdet af disse. I hans erklæring af Dato 5 2020, afsnit 65, skal henvisningen til ”Journal of Immunology” rettelig være ”Journal of Neuroimmunology” .

Fagmanden i denne sag er en neurolog med ekspertise i multipel sklerose i kliniske studier samt en klinisk farmakolog. Som en del af fagmanden er der også et bredere bagvedliggende team med personer, der har kompetencer inden for udvikling af stoffer.

Multipel sklerose er i hovedtræk en autoimmun sygdom, der skaber inflammation og deraf følgende læsioner, som over tid medfører, at patienten bliver handicappet. Der findes forskellige typer af multipel sklerose, blandt andet ”relapsing remitting multiple sclerosis” eller ”RRMS” , hvor der kommer løbende attaks. 85-90 % af patienterne har denne type af sygdommen. Der findes også en progressiv type, som 10-15 % af patienterne lider af. Den medicinske behand-ling afhænger af, hvilken type der er tale om.

Til behandling af RRMS var der på prioritetstidspunktet to injicerbare behandlinger. Der var i alt 4 stoffer på markedet. I USA kom der nyt stof, som senere blev trukket tilbage på grund af bivirkninger. Problemet var, at behandlingerne ikke var særligt effektive. De kunne reducere attakkerne med omring én tredjedel. Da der var tale om injicerbar behandling, var der nogle vanskeligheder, blandt andet for patienter med nålefobi. Patienternes vedholdenhed var et stort problem. Derudover var der mange neurologer, som slet ikke troede på virkningen af de eksisterende behandlinger.

Fingolimod er en sphingosin-1-fosfat-receptor-modulator. Stoffet binder sig til en klasse af receptorer, som kaldes S1P-receptorer. Når det sker, stimuleres receptorerne, hvilket medfører, at receptoren på cellen bliver internaliseret. Fingolimod indebærer, at lymfocytter bliver holdt tilbage i lymfeknuder, hvilket betyder, at de ikke cirkulerer i blodbanen. Det er en selektiv blokade, da ikke samtlige lymfocytter i kroppen bliver holdt tilbage i lymfeknuderne.

Reduktion i lymfocytter er baseret på dette en passende biomarkør for at måle effekten af fingolimod.

Fingolimod virker ikke på den progressive del af multipel sklerose.

Anvendelsen af EAE-dyremodeller opstod i 1920’erne med udviklingen af vaccinen mod rabies, og sådanne modeller blev også anvendt på prioritetstidspunktet til udvikling af behandlinger mod multipel sklerose. Man giver dyr vacciner, som giver dem en inflammatorisk sygdom i nervesystemet. Det er en 71

standard dyremodel for undersøgelse af inflammation i nervesystemet i kontekst af multipel sklerose. Man kan også lave EAE-modeller, som illustrerer RRMS, altså attakvis multipel sklerose, hvilket man også kan gøre med den såkaldte Lewis rotte.

Han er uenig i Vidne 3's udsagn om, at der ikke kan drages endelige konklusioner fra studier i EAE-dyremodeller til behandlingen af multipel sklerose.

Artiklen af blandt andre Budde fra 2002 er et fase 1-studie. Der testes forskellige doser FTY720, der er det samme som fingolimod, i mennesker, der er blevet ny-retransplanteret. Der testes en enkeltdosis fra 0,25 til 3,5 mg i 20 patienter. Når der er tale om et studie, hvor der alene gives en enkelt dosis, giver det i virke-ligheden alene nogle indledende data om sikkerheden af stoffet. Det vil blive trumfet af et studie, hvor der gives flere doser.

Artiklen af blandt andre Budde 2003 er også et studie med en enkeltdosis. Af fi-gur 1 kan man se, hvilke doser der er testet, og han mener, at man heraf kan ud-lede en dosisresponskurve. Han er derfor ikke enig i det, som Person 9 har an-ført herom i sin erklæring.

Artiklen af blandt andre Kahan fra 2003 beskriver et studie, hvor der gives forskellige dosisstørrelser, men hvor de også gives flere gange, nemlig én gang dagligt. Der testes på nyretransplanterede patienter. De har testet i 28 dage og dernæst observeret, hvordan stoffet udskilles af kroppen og altså hvordan lymfocyttallet stiger igen. Figur 1 viser antallet af lymfocytter i procent relativt til en baseline.

Årsagen til, at man bruger en baseline, er, at lymfocyttallet blandt mennesker generelt er meget variabelt, og det tages der højde for, hvis denne metode bruges. Hvis man sammenlignede over for placebo-gruppen, ville reduktionen i procent stige en smule. Man kan se, at der er en dosisrespons. Resultaterne for 1,0 mg, 2,5 mg og 5,0 mg skiller sig ud. De lavere doser, 0,125 mg, 0,25 mg og 0,5 mg viser en reduktion på 45-50 %, og de højere doser viser en effekt tæt på 80 %. Variabiliteten på de lavere doser er større, og de højere doser viser mindre variabilitet. Man vil gerne finde en dosis, som en stor del af befolkningen får en effekt af, og det vil man bedre kunne opnå med mindre variabilitet. Placebo-gruppen er i hele perioden over baseline, hvilket kan skyldes placebopræparatet, som dog ikke burde påvirke lymfocyttallet. Dag 28 er ”steady state” . Den procentvise re-duktion viser et gennemsnit. De laveste doser vil ligge i intervallet 35-70 %.

Nogle patienter i studiet fik andre præparater, før studiet gik i gang. Det fremgår, at de blandt andet fik azathioprin, som stoppede 14 dage før første dosis. 72

Nogle af disse komponenter påvirker også lymfocyttallet. De stoppede 14 dage før for at få lymfocyttallet til at stige, inden studiet skulle gå i gang.

Artiklen af blandt andre Park fra 2005 undersøger også forskellige doser fingoli-mod i nyretransplanterede patienter. Man tester doser fra 0,5 mg til 2 mg. Figur 6 anvender det absolutte lymfocyttal, og man ser, hvad der sker med tallet ved anvendelse af de forskellige doser. Figur 7 viser en procentreduktion. Her viser man således reduktionen relativt til en baseline. Forskellen er ret klar. Der er meget variabilitet i figur 6, men i figur 7 får man en mere ren kurve, da man ta-ger udgangspunkt i en baseline. Han vil ligesom forfatterne af artiklen derfor foretrække at anvende figur 7 i vurderingen af virkningen af fingolimod, da man herved får variabiliteten ud af billedet, hvilket giver et mere præcist billede af, hvilken dosis man bør vælge.

Figur 7 viser samtidig en variabilitet i resultaterne, der repræsenteres ved prikkerne ud fra de forskellige doser. Gruppen, der får 0,5 mg, får en reduktion på omkring 40-45 %, og han er derfor ikke enig i Vidne 3's udsagn om, at fagmanden ville forvente, at denne dosis ville give en signifikant reduktion i lymfocyttallet.

Artiklen af blandt andre Webb fra 2004 vedrører et studie i en EAE-dyremodel og er ikke en review-artikel. Angivelsen i artiklen af en grænseværdi på 70 % reduktion i lymfocytter vil efter hans opfattelse også være relevant for fagmanden at vide i behandlingen af multipel sklerose, uanset at der er tale om en EAE-dyremodel. Der fremgår et forbehold i konklusionen herom. Reduktionen på 70 % er beregnet i forhold til ”PLP control vehicle” .

Artiklen af Thomson fra 2006 er en review-artikel. Ud fra resultaterne af studierne vedrørende nyretransplanterede patienter ville man gå ud fra, at patienter med multipel sklerose ville få samme effekt i forhold til reduktionen af lymfocyttal.

Artiklen af blandt andre Chiba fra 2006 beskriver, at den laveste effektive dosis i en EAE-model er 1,0 mg. Det fremgår, at der er en grænse på 0,1 mg pr. kg som skal bruges for at hæmme lammelsen af dyrene. Dette var den laveste kendte effektive dosis i en dyremodel på prioritetstidspunktet.

Fagmanden ville også undersøge relevante studier i dyremodeller, selv om der foreligger resultater fra et fase 2-studie, da data fra studierne i de transplanterede patienter skaber forbindelsen mellem dosis og en reduktion i lymfocyttal, og dyreforsøgene giver forbindelsen mellem lymfocyttallet og den kliniske score. Man ville som fagmand inkludere al information. Uanset resultaterne af 1,25 og 5 mg i fase 2-studiet ville man således også kigge på dyremodeller med henblik på at vurdere, hvilken dosis der skulle testes fremadrettet. 73

Angivelsen af datoen 21. juni 2005 i præsentationen, slide 2, fra Novartis er nok en henvisning til det tidspunkt, hvorfra man ikke har taget yderligere data med fra studiet. Slide 11 viser 3 grupper: placebo, 1,25 mg og 5 mg. Placebogruppen vil efter 6 måneder blive omfordelt til enten 1,25 mg eller 5 mg, hvor der vil blive testet i yderligere 6 måneder.

Resultaterne i præsentationen vil være interessante for fagmanden, men de vedrører alene de indledende 6 måneder, hvor Novartis’ pressemeddelelsen også omfatter den yderligere fase på 12 måneder. Pressemeddelelsen giver derfor mere information, da den giver indtryk af, hvad der sker med testpersonerne over længere tid. Angivelsen af test af 0,5 mg i fase 3 på slide 26 i præsentationen giver ham ikke nogen indikation af, hvordan fase 3-forsøget ville se ud.

Baseret på præsentationen og pressemeddelelse ville han ikke vide, om 0,5 mg ville være lige så effektiv som dosen på 1,25 mg eller i øvrigt ville have en klinisk effekt. Baseret på de øvrige data ville han tro, at en dosis på 0,5 mg ikke ville have en klinisk effekt. Forsøgene med nyretransplanterede patienter viste med en dosis på 0,5 mg en reduktion i lymfocyttallet på 45 %, som ligger under de 70 %, som er nødvendig.

Dosen på 0,5 mg tog man formentlig med i fase 3-forsøget, fordi de regulatoriske myndigheder gerne ville have påvist en dosisresponskurve. Det skete derfor nok på baggrund af et forslag fra de regulatoriske myndigheder. Det ville ikke være uetisk at tage en sådan dosis med i et fase 3-forsøg.

Man vil gerne finde den laveste effektive dosis, men det er ikke et krav, at man finder den. Man kan godt tage subterapeutiske doser med i fase 3-forsøg, og det har han set før.

Abstractet fra Kovarik fra 2005, hvor der sker omtale af eventuelle lavere doser, ændrer ikke på hans opfattelse, da de lavere doser ikke er blevet testet på det pågældende tidspunkt.

Vidne 4 har forklaret blandt andet, at han er neurolog, og at han har beskæftiget sig med multipel sklerose siden 1981. Han har været med til at starte Sclerosecentret på Rigshospitalet, og han har været leder heraf indtil 2016, hvorefter han har arbejdet som senior overlæge. Han har været professor siden 1986 og er i dag professor emeritus.

Han har udarbejdet to erklæringer med relevans for sagen, og han kan vedstå indholdet af disse. Han ville have besvaret spørgsmålene på samme måde, hvis han var blevet udpeget som skønsmand i sagen. 74

Han er enig i Vidne 2's angivelse af, hvem der er fagmanden. Specia-listen i multipel sklerose er en person, der følger med i, hvad der foregår og dermed også læser videnskabelig litteratur.

Udviklingen af lægemidler består typisk af 3 faser.

I fase 1 gives lægemidlet til raske frivillige. I fase 2 forsøger man at vise en effekt på en sygdom, man ønsker at behandle, og disse forsøg varer typisk 6 måneder og involverer forskellige doser. I fase 3 vil man ofte have én eller to doser, som gennemprøves, og der vil typisk være tale om et 2-årigt forsøg.

I de fase 3-forsøg, som han har været involveret i, har 9 ud af 20 haft et positivt udfald.

Før prioritetstidspunktet fandtes der to behandlinger af multipel sklerose, som viste en effekt på ca. 30 %. Fingolimod havde man ikke erfaring med i 2006. Der var et abstract, der indikerede en effekt på ca. 50 %, hvilket var væsentligt bedre end det hidtil kendte.

I dag klassificeres fingolimod som en højeffektiv behandling. Det indebærer, at man er villig til at gå på kompromis med bivirkninger som følge af stoffets effekt på behandlingen af sygdommen.

Uanset at fingolimod også i 2006 ikke viste særlige bivirkninger, herunder ingen alvorlige bivirkninger, ville man have accepteret en dårligere bivirkningsprofil, da der er tale om en oral og ikke injicerbar behandling.

Før 2006 vidste man en del om fingolimods virkningsmekanisme. For at lymfocytterne kan komme fra lymfeknuderne ud i blodet skal lymfocytterne bruge en S1P-receptor. Når fingolimod binder sig til lymfocytten, sker der en degradering af receptoren, og derfor kan lymfocytterne ikke bevæge sig fra knuderne til blodet. Man vidste dog ikke, at der skete en reorganisering af undergrupperne af lymfocytter, når man behandler med fingolimod. Der er en gruppe af lymfocytterne, der ikke tilbageholdes i lymfeknuderne ved anvendelse af fingolimod. Man bevarer dermed en immunrespons uanset lave koncentrationer af lymfocytter i blodet.

Før prioritetstidspunktet forelå der dyreforsøg, som viste en reduktion af lymfocyttal ved anvendelse af fingolimod. Man skal fortolke disse dyreforsøg forsigtigt, fordi modellen, der bruges for multipel sklerose, ikke er det samme som multipel sklerose i mennesker. 75

Han mener ikke, at en EAE-dyremodel kan afgøre, om en bestemt dosis vil have en klinisk effekt hos mennesker. Det så dog ud til, at man fik en effekt på EAE, hvis man havde en reduktion af lymfocyttallet på ca. 70 %.

For mennesker var der på tidspunktet lavet forsøg med nyretransplanterede patienter, hvor man havde set på både enkeltdoser og vedvarende doser i én til flere måneder. De forsøg viste, at doser på 2,5 mg ville give en reduktion af lymfocyttallet på over 70 %. 1,0 mg gav også i nogle af forsøgene en reduktion i nærheden af 70 %, mens 0,5 og 0,25 mg ikke gav reduktion på mere end 50 %, og i øvrigt med en større spredning, som illustrerer, at ikke alle opnåede denne reduktion, der udgjorde gennemsnittet.

Leukocytter er hvide blodlegemer. Lymfocytter er en undergruppe heraf. Tallet er variabelt i mennesker, men ligger mellem 800 og ca. 4400.

Hvis man undersøger det absolutte lymfocyttal, tages der udgangspunkt i den faktiske forskel mellem de to tal, f.eks. 3000 og 1500. Den relative forskel ville da udgøre 50 %. De absolutte tal kan man bruge til at se på nogle af bivirkningerne ved behandlingen. Lave lymfocyttal er forbundet med en risiko for at udvikle helvedesild. Den relative reduktion bruges til at beskrive behandlingseffekten.

Den behandling, der er beskrevet i artiklen af blandt andre Cook fra 1987, udgør en bestråling af vævet, det vil sige ikke blot lymfeknuderne. Behandlingen interfererer med DNA-syntesen, hvilket indebærer, at lymfocytterne dør. Man kan ikke sammenligne et fald i lymfocyttallet i denne behandling med en behandling, som sker som følge af fingolimod, da fingolimod holder lymfocytterne tilbage i lymfeknuderne. Artiklen vedrører desuden kronisk progressiv multipel sklerose og ikke attakvis multipel sklerose, det vil sige RRMS, og man kan ikke uden videre overføre behandlingerne mellem de to typer.

Azathioprin er udviklet til behandling af leukæmi. Virkningsmekanismen er, at der sker et celledrab. Det har aldrig været godkendt til behandling af multipel sklerose, og denne type behandling kan heller ikke sammenlignes med behandlingsmekanismen for fingolimod. Azathioprin reducerer dog lymfocyttallet.

Artiklen af blandt andre Budde fra 2003 lægger han ikke så meget vægt på, da der er tale om et studie med en enkeltdosis. Man kan ikke sammenligne effekten ved en enkeltdosis med den effekt, som man opnår over tid med flere doser. Der går et stykke tid, før man har en ”steady state” . Studiet kan derfor alene bruges til at konstatere, at der er en effekt, og at stoffet tilsyneladende kan tåles.

I artiklen af blandt andre Kahan fra 2003 kan man af figur 1 se, at behandlingen sker over 28 dage med flere forskellige doser til patienter, der er nyretransplan- 76

teret. Ved en høj dosis fremgår, at der sker en hurtig reduktion i lymfocyttallet i løbet af fire dage, og at der ved de lavere doser sker en langsommere reduktion, som også sker til et mindre niveau. Der er stor fluktuation i behandlingen ved de lavere doser, hvilket formentlig er udtryk for, at ikke alle patienter har det lymfocyttal, som gennemsnittet reflekterer. De lavere doser viser ikke en reduktion på 70 %.

Artiklen fra blandt andre Park fra 2005 kigger både på farmakokinetik og farmakodynamik. Figur 4 er bygget op på lidt samme måde som den førnævnte fra Kahan. De højere doser viser en hurtigere effekt og lavere doser en større fluktuation. Figur 6 viser de absolutte lymfocyttal. Plateauet nås ved ca. 1,0 mg. Af figur 7 fremgår, at hvis man vil have en reduktion på omkring 70 %, kræves der en dosis på ca. 1,7 mg. Spredningen er desuden mindre ved den større dosis på 2,5 mg i forhold til de mindre.

For at være sikker ville fagmanden anvende dosen på 2,5 mg for at få en tilstrækkelig effekt. Muligvis ville han også anvende 1,0 mg.

Før prioritetstidspunktet blev EAE-dyremodellen anvendt, og den blev brugt sådan, at hvis man havde et stof, som havde effekt i dyremodellen, så gik man ud fra, at der var en chance for, at det også virkede klinisk. I dag har man en anden viden, som gør, at man ikke blot lægger en sådan antagelse til grund.

Som neurolog har man ikke kompetencer til at omregne dosis fra dyr til mennesker. Det er farmakologer, som beskæftiger sig med dette.

Ud fra pressemeddelelsen og præsentationen fra Novartis ville han ikke have en forventning om, at en dosis på 0,5 mg ville være lige så effektiv som en dosis på 1,25 mg. Han ville slet ikke have en forventning om, at en dosis på 0,5 mg ville have en effekt.

Dosen på 0,5 mg er formentlig taget med i fase 3-forsøget, fordi man gerne ville vise en dosisresponskurve. Fase 2-forsøget med 1,25 og 5 mg havde vist nogen-lunde samme effekt. Han ville tro, at myndighederne har opfordret hertil.

På dette tidspunkt var det også etisk forsvarligt at tage en suboptimal dosis på 0,5 mg med i et fase 3-forsøg. Man behandlede på dette tidspunkt også personer med placebo i 2-årige perioder, hvilket man anså som etisk. I dag behandler man ikke i forsøg med placebo-grupper.

I præsentationen fra Novartis fremgår blandt andet en beskrivelse af forventningen af virkningen af fingolimod. De viser resultaterne af et fase 2-forsøg med to doser, 1,25 mg og 5 mg, samt en placebo-gruppe. Doserne var stort set lige effektive. Det fremgår, at 92 % gennemførte studiet, og at der ikke opstod 77

alvorlige bivirkninger, men at der en tendens til, at der er flere bivirkninger ved 5 mg. Det kan også være én af grundene til, at man undlod at anvende denne dosis i fase 3-forsøget.

Baseret på informationerne i præsentationen måtte man gå ud fra, at 0,5 mg skulle testes i fase 3-forsøget. I pressemeddelelsen omtales 5 mg ikke.

Pressemeddelelsen giver flere oplysninger om bivirkningerne, da den ekstra fase på 12 måneder er omtalt her i modsætning til i præsentationen. Pressemeddelelsen indeholder flere oplysninger om sikkerheden, og om hvordan fase 3- forsøget skal foregå, og der er derfor flere oplysninger heri end i præsentationen.

Konklusionen i abstraktet fra Kovarik ændrer ikke på hans opfattelse om, at man ud fra dette ikke kan forvente, at en dosis på 0,5 mg ville være effektiv.

Ved udvikling af et dosisregime forsøger man at finde den rigtige balance mellem klinisk effekt og bivirkninger. Hvis der ikke er forskel på bivirkninger og effekt, vil man næsten altid anvende den lave dosis, da man ikke kender langtidsbivirkningerne.

Vidne 1 har forklaret blandt andet, at han har været professor i systemfarmakologi på universitetet i Leiden siden 2012. Fra 1999 til 2013 arbejdede han hos Pfizer, hvor han blandt andet beskæftigede sig med klinisk farmakologi.

Han har udarbejdet 5 erklæringer med relevans for sagen, og han kan vedstå indholdet af disse.

Fagmanden i denne sag er multidisciplinær. Der er navnlig to relevante funktioner. Den ene er en kliniker, som er neurolog, og som har erfaring med behandling af patienter med multipel sklerose og andre neurologiske sygdomme. Den anden ville være en farmakolog som ham selv.

Farmakologi er grundlæggende en videnskab om stoffers påvirkning af biologiske systemer. Typisk vil det biologiske system være et menneske. En klinisk far-makolog er en person, som studerer denne interaktion i mennesker, hvor der specifikt fokuseres på to ting. Det ene er farmakokinetik, forkortet som PK, som beskæftiger sig med, hvad kroppen gør ved stoffet. Det andet er farmakodyna-mik, forkortet som PD, som beskæftiger sig med, hvad stoffet gør ved kroppen. Det er forholdet mellem disse, der studeres, som også kaldes PK/PD. 78

Han har selv arbejdet med udvikling af op mod flere hundrede stoffer i hans karriere enten direkte eller som konsulent. Han har speciale i translational farmakologi samt klinisk farmakologi.

En farmakolog ville ikke alene kunne vurdere alle relevante spørgsmål i relation til Stridspatentet. Farmakologen vil f.eks. altid forhøre sig hos neurologen omkring det bestemte sygdomsområde, der i denne sag er multipel sklerose.

Review-artiklen af Thomson fra 2006 ville være interessant for ham som farmakolog. Det forklares, at multipel sklerose er en sygdom i centralnervesystemet, og virkningsmekanismen for FTY720, der er det samme som fingolimod, forklares også.

Det forklares, at stoffet virker ved at redistribuere lymfocytter. Farmakologen ville være særligt interesseret i udsagnet om, at reduktion af lymfocytter i cirkulation kan anvendes som en biomarkør. En biomarkør er en måleenhed for undersøgelse af stoffets PD. Det fremgår også, at data fra sådanne biomarkør-studier ikke er påvirket af sygdomsstatus og derfor kan ekstrapoleres til at inkludere patienter med multipel sklerose. Det fortæller ham, at biomarkør-data i alle patienter kan bruges til at vurdere dosis til behandling af f.eks. multipel sklerose.

Thomson vurderer også EAE-modellen, og det statueres, at denne er en relevant præklinisk model for multipel sklerose. Hvad angår PK statueres, at der er tale om en lineær dosis. Hvis man fordobler dosen, fordobler man dermed eksponeringen og omvendt. Det fremgår desuden, at stoffet virkede i EAE-modellen ved administration af 0,3 mg pr. kg.

AUC står for ”area under the curve” og er en PK-betegnelse. I denne sag vil der være tale om en kurve, der måler tid. Koncentrationen er typisk blod eller plasma. Det er en måling af samlet eksponering af stoffet over tid.

Review-artiklen fra blandt andre Chiba fra 2006 fokuserer på de farmakologiske mekanismer. Det forklares, at fingolimod er en stimulator af S1P-receptorer. Herved sker der tilbageholdelse af lymfocytter i lymfeknuderne og dermed en reduktion i de cirkulerende lymfocytter. Der fremgår også et review af tidligere dyreforsøg, herunder EAE-modellen. Det konkluderes, at den laveste effektive dosis i EAE-modellen er 0,1 mg pr. kg. om dagen. Man kan ikke udlede, hvad der ville ske, hvis man anvendte en lavere dosis end dette.

Punkt 31 og 32 i Stridspatentansøgningen beskriver forsøg, som er sket i rotter ved anvendelse af EAE-modellen med fingolimod. I sin essens beskrives det, at 4 dosisregimer er blevet testet. Den totale dosis var den samme, nemlig 0,3 mg 79

pr. kg. Den totale dosis blev givet enten hver dag, hver anden dag, hver tredje dag eller én gang om ugen.

Den primære konklusion er, at dosen én gang om ugen gav den samme effekt som dosen én gang om dagen. Hvis man f.eks. administrerer 0,3 mg hver tredje dag, ville det være samme som at give 0,1 mg hver dag. På tidspunktet var dette den laveste effektive dosis, jf. Chiba-artiklen.

Man kan derfor også udlede, at den ugentlige dosis på 0,3 mg kan divideres med 7 og dermed resultere i en daglig dosis på ca. 0,042 mg. Det fortæller os, at man har opdaget, at den laveste effektive dosis i virkeligheden var 0,042 mg om dagen. Det er omkring 60% lavere, altså fra 0,1 til 0,042. Hvis man anvender dette rationale til en menneskelig dosis, hvilket man kan, fordi man ved, at EAE-modellen er relevant, og da PK er lineær, vil man tilsvarende kunne redu-cere den laveste effektive dosis for mennesker med 60 %. Den laveste effektive dosis kendt på prioritetstidspunktet var 1,25 mg. Hvis man anvender rationalet om en reducering på 60 %, ville man komme frem til ca. 0,5 mg.

Fagmanden vil anvende ovenstående rationale. Det er undervisningsstof, som han ville undervise førsteårsstuderende i på universitetet.

Det har aldrig krydset ham, om studierne beskrevet i Stridspatentansøgningens beskrivelse punkt 31 og 32 ikke skulle være udført. Som det er beskrevet, indikeres det klart, at det er et eksperiment, som er udført.

Beskrivelsen i resuméet i rapporten om Novartis’ EAE-rotteforsøg og resultaterne heraf svarer til det, som fremgår af beskrivelsen i Stridspatentansøgningen. Det samme gør sig gældende for figur 3-2 og 3-5 i rapporten. Han er enig i, at det fremgår af rapporten, at EAE-modellen inkluderer de kliniske grader 1,2 og 3, og at de kliniske grader ikke er nævnt i Stridspatentansøgningens beskri-velse punkt 31 og 32.

I rapporten er en daglig dosis på 0,042 mg ikke nævnt specifikt, men dog indirekte, da 0,3 mg er nævnt som en samlet dosis. Figur 3-2 viser, at den ugentlige dosis forsinker den akutte fase. Figuren inkluderer ikke data for 40 dage.

I PK betyder ”half-life” den tid, som det tager for en koncentration at blive halveret. I artiklen af blandt andre Budde fra 2002 fremgår, at half-life for rotter er 12 timer. Hvis man gav 0,3 mg til en rotte, og dividerede med 7, så ville der gå 3,5 dag, før stoffet var ude af rotten.

I artiklen af blandt andre Webb fra 2004 beskrives resultater i en EAE-model, der af forfatterne beskrives som relevant for multipel sklerose. Det konkluderes, at der var en maksimal effekt af reduktion på lymfocytter på omkring 70-80 %. 80

Det fremgår også, at man har fundet en grænseværdi på 70 % som nødvendig for at se en effekt. Man kan udlede, at en 70 % reduktion er nødvendig for at se præklinisk effekt. Der tages nogle forbehold efterfølgende, men det påvirker ikke hans vurdering af, hvad man kan udlede af artiklen. Grænseværdien på 70 % korreleres til mennesker ved, at modellen er relevant for mennesker. Det sker implicit.

Person 9 anfører, at i stedet for at anvende den relative ændring i lymfocyttal, skal man bruge den absolutte model. Person 9 baserer sin argumentation på en arti-kel af Cook fra 1987. Som han forstår det, er denne metode ikke relevant for denne sag. Person 9's forbindelse er forældet, og den er så vidt han ved ikke an-vendt af andre i litteraturen. Spørgsmålet om, hvilken metode, der skal anven-des, er noget, som det vil være mere nærliggende, at en neurolog besvarer.

Forskellen på figur 6 og 7 i artiklen af blandt andre Park fra 2005 er, at figur 6 tager udgangspunkt i det absolutte lymfocyttal, og figur 7 tager udgangspunkt i den procentvise reduktion. Forfatterne af artiklerne foretrækker at anvende figur 7, altså den procentvise reduktion, og han er enig heri. Af figur 7 er det bemærkelsesværdigt, at variabiliteten falder, jo højere dosen er. Man ønsker en lav grad af variabilitet, da det betyder, at flere patienter vil få effekt af den pågæl-dende behandling. I abstraktet af blandt andre Park omtales artiklen desuden. De sidste linjer i abstraktet omtaler ikke multipel sklerose, men det fremgår af artiklen fra Thomson, at lymfocytter som en biomarkør kan overføres til mul-tipel sklerose.

Fagmanden vil ikke ved at læse pressemeddelelsen på prioritetstidspunktet have en rimelig forventning om, at en dosis på 0,5 mg fingolimod ville være effektiv i behandlingen af RRMS.

Meddelelsen præsenterer resultaterne for doserne 1,25 mg og 5 mg. Man kan udlede at den laveste effektive dosis er 1,25 mg. Den foreliggende data ville understøtte, at en dosis på 0,5 mg ikke ville være effektiv. Han har læst erklæringen fra Person 10, og indholdet heraf ændrer ikke på hans opfattelse. Han har flere indvendinger mod indholdet af hendes erklæring, blandt andet er der ikke krav fra de regulatoriske myndigheder om at finde den laveste og sam-tidige effektive dosis, hvilket hun påstår. Hvis der fandtes et sådant krav, ville det også vanskeliggøre udviklingen af et dosisregime betragteligt. Han er desu-den ikke enig i, at man alene ville tage en dosis på 0,5 mg med i forsøg, hvis det var sandsynligt, at dosen havde en effekt.

Der er ingen indikation på, at 0,5 mg ville være ineffektiv i pressemeddelelsen eller i præsentationen. Han er enig i, at det af præsentationen fremgår, at 1,25 mg og 5 mg har næsten samme effekt. Det kan indikere, at der er ramt et dosisplateau. 81

Der kan være forskellige årsager til at tage en lavere dosis med. Det kan f.eks. være for at få en bedre forståelse af dosisresponsen. Hvis man var sikker på, at en lavere dosis ikke havde effekt, ville det være usandsynligt at tage en sådan dosis med i et fase 3-forsøg, men det kan ske, hvis det sker af hensyn til at få en bedre forståelse af dosisresponsen.

Fagmanden ville være mere interesseret i oplysninger i pressemeddelelsen end dem, som fremgår af præsentationen. Pressemeddelelsen rapporterer oplysninger for en længere periode, og præsentationen giver ikke flere oplysninger end pressemeddelelsen. Referencerne på slide 26 fra FDA indikerer, at der har været diskussioner om at inkludere en dosis på 0,5 mg i tillæg til dosen på 1,25 mg og 5 mg. Man kan ikke se, hvem der foreslår at teste 0,5 mg.

Artiklen fra Webb nævnes ikke i pressemeddelelsen, men det ville også være ret usædvanligt. Artiklen nævnes ligeledes ikke i præsentationen, men det overrasker ham heller ikke.

Af artiklen af blandt andre Budde fra 2003 er der tale om et lille studie, hvor do-ser på 0,25 til 3,5 mg blev testet i nyretransplanterede patienter. Der blev alene givet en enkelt dosis. Det var alene den højeste dosis, som viste en statistisk sig-nifikant effekt i forhold til placebo-gruppen. Fagmanden ville generelt være mere interesseret i studier med flere doser over tid, specielt når der er tale om en sygdom som multipel sklerose, der er kronisk.

Af artiklen af blandt andre Kahan fra 2003 beskrives, at fingolimod blev testet i området 1,25 mg til 5,0 mg. Det fremgår af figur 1, at de højeste doser, 2,5 mg og 5 mg, gav en vedvarende reduktion i lymfocyttallet. Ud fra dette ville fagman-den konkludere, at doser på over 1,0 mg ville være nødvendigt for at opnå grænseværdien på 70 %. Der tages i figur 1 udgangspunkt i en baseline, hvilket er det samme som i andre studier. Man vil typisk anvende denne metode og ikke sammenligne med placebo, hvilken metode forfatterne også foretrækker. Han ved ikke, hvorfor placebo-gruppen starter over baseline i figur 1. Det er noget, som en neurolog vil kunne svare på.

Man kan ikke inddrage resultaterne i artiklen fra Cook fra 1987, da der her er tale om en behandling med stråling. En farmakolog ville ikke se en relation mel-lem de farmakologiske processer, da fingolimod er en S1P-receptor agonist og således en anden form for behandling.

Skalering fra en dyremodel til mennesker er generelt en svær ting at gøre. I denne sag, hvor der ikke er anden data, som viser noget andet, er det en plausibel fremgangsmåde at forvente, at en dosis på 1,25 mg for mennesker vil svare til 0,1 mg pr. kg. i EAE-modellen. 82

For at finde den laveste effektive dosis for rotter, vil man normalt teste flere doser. Hvis man har 0,1 mg og vil finde en effektiv dosis under dette, ville man teste under dette, hvis der var grund til at tro, at der var en effektiv dosis at finde i intervallet 0,0 til 0,1 mg. I artiklen fra Chiba er der ikke omtalt doser lavere end 0,1 mg pr. kg.

De foreliggende data understøtter, at 0,042 mg er den laveste effektive dosis baseret på hans egen beregning. Han har ikke set forsøg, hvor 0,042 mg i form af en daglig dosis er blevet testet på rotter. Generelt vil det ikke være usandsynligt at foretrække forsøg med daglige doser fremfor ugentlige doser, hvis man skal finde den laveste effektive daglige dosis.

Artiklen fra Kovarik fra 2004 beskriver studier i raske testpersoner. Folk vil for-mentlig kalde dette et fase 1-forsøg. Normalt vil et fase 2-forsøg være forsøg i patienter. Abstraktet fra Kovarik fra 2005 beskriver et fase 2-forsøg. Han ville være påpasselig med at konkludere, at der er nået en maksimal dosisrespons ved alene at kigge på to doser. De sidste linjer i abstraktet indeholder en anbefa-ling om at teste lavere doser.

Vidne 3 har forklaret blandt andet, han er professor i neurologi, neuroimmunologi og immunterapi ved Imperial College London. Han er oprindeligt uddannet i medicin i 1993 og har arbejdet med både medicin og forskning i sin karriere. Han har erfaring med forskning inden for multipel sklerose. Han har publiceret over 100 videnskabelige artikler samt et større antal abstrakter, blandt andet inden for området multipel sklerose.

Han har afgivet én erklæring med relevans for sagen, og han kan vedstå indholdet heraf. I hans erklæring punkt 5.20 skal ”quarter” rettelig være ”third” . I punkt 7.1.4 skal ”Clear all = 25 results” slettes. I punkt 7.5.3 skal ordet ”half” indsættes mellem ”the” og ”maximal” . I punkt 7.9 skal ordet ”half” indsættes mellem ”a” og ”maximum” .

Fagmanden må efter hans opfattelse forventes at holde sig opdateret i relevante tidsskrifter på området, herunder ”Journal om Neuroimmunology” . Dette er dog ikke den eneste kilde til viden, som fagmanden vil opsøge. Han ville f.eks. også deltage i relevante konferencer mv. Oplysninger om et kommende fase 3- forsøg kan fagmanden f.eks. få fra en præsentation, et interview eller andet. I denne sag ville fagmanden vide hvilke doser, der skulle testes i fase 3-forsøget, da informationerne herom fremgår af pressemeddelelsen.

Det ville være farmakologen, der primært vil fortolke EAE-modellen og komme med forslag til en dosis. 83

Uanset at et stof har vist aktivitet i en EAE-model, betyder det ikke nødvendigvis, at stoffet har effekt hos mennesker. Han kender flere eksempler på studier, hvor et stof har været aktivt i EAE, men ikke har været effektivt i mennesker. Der er desuden eksempler på, at noget virker i EAE-modellen, men forværrer den pågældende sygdom i mennesker.

Han ville ikke bruge resultaterne fra et EAE-dyreforsøg til at vælge doser, som skal indgå i et fase 3-forsøg. Det gør sig særligt gældende, hvis fase 1 og 2- resul-tater er tilgængelige. EAE-resultater kan være relevant for design af et fase 1-forsøg, og i nogle tilfælde kan det være acceptabelt at gøre det samme i et fase 2-forsøg. Men når resultater fra et menneskestudie er tilgængelige, vil dette være basis for at vælge doser i et fase 3-forsøg.

Resultater fra et fase 2-forsøg vil trumfe resultaterne fra et EAE-dyreforsøg. Det skyldes, at der er forskelle mellem EAE-forsøgene og mennesker, blandt andet er EAE ikke det samme som multipel sklerose i mennesker. På prioritetstids-punktet viste fingolimod effekt i EAE-modellen og i mennesker.

Når der foreligger resultater fra test af fingolimod i patienter med multipel sklerose, ville sådan data også trumfe data om de nyretransplanterede patienter. Det er altid fordelagtigt at anvende data fra den samme sygdom, og man skal være påpasselig med at anvende data fra andre sygdomme.

Fagmanden vil generelt være motiveret til at finde den laveste effektive dosis af hensyn til bivirkninger, herunder bivirkninger, som man ikke kender i løbet af et fase 2-studie.

Abstraktet af Kovarik fra 2005 viser, at der er et dosisplateau. Der er således ingen indikation af en dosisrespons. Fagmanden ville være enig i abstraktets hypotese om, at en lavere dosis kunne være lige så effektiv som dem, der er testet i fase 2-studiet. Efter abstraktet er ”steady state” for 1,25 mg på 7,3 ng/ml. Af ar-tiklen fra Park fra 2005 fremgår af abstraktet, at ”steady state” for 1 mg er 3,26 ng/ml. Der er således forskelligheder i ”steady state” , når man sammenligner de to studier. Det kan skyldes, at doserne ikke er helt de samme, men uanset dette ville der formentlig stadig være en forskel, da der er tale om forskellige patienter, da man i Park har at gøre med nyretransplanterede patienter.

I Park var der desuden alene 4 eller 5 deltagere i hver gruppe, og for gruppen, der fik 1 mg, var der 5. Der var en større gruppe i Kovarik, hvor det totale antal var 281 patienter. Desuden fik patienterne forskellig behandling, enten 1,25 eller 1,0 mg. I Park fik deltagerne fortsat et immunsuppressivt stof samt et steroid. Der var ikke en sådan behandling i gang i Kovarik. Endelig er der forskel på, hvornår man har målt koncentrationen af medicinen, hvilket også kan have betydning. 84

Hvis han som fagmand skulle vurdere ”steady state” for patienter med mul-tipel sklerose, ville han tage udgangspunkt i abstraktet fra Kovarik.

Han ved ikke, om figur 6 eller 7 er at foretrække i Park-artiklen. Forfatterne i ar-tiklen foretrækker den procentvise model.

Baseret på pressemeddelelsen fra Novartis ville man som fagmand have en rimelig forventning om, at 0,5 mg fingolimod i form af en daglig dosis havde en effekt. Det fremgår, at fase 2-studiet havde vist, at behandling med både 1,25 mg og 5 mg var effektivt, hvilke doser var sammenlignelige i effekt.

Der er en interesse i at finde den laveste effektive dosis, fordi en lavere dosis kunne være mere tolerabel og indebære færre risici for bivirkninger. Det fremgår af pressemeddelelsen, at 0,5 mg skal testet i fase 3-studiet, og at man har valgt at tage 5 mg ud.

I dette ligger der for ham som fagmand en klar forventning om, at en dosis på 0,5 mg også måtte forventes effektiv. Informationen om behandlingen i den forlængede fase på 12 måneder, som er beskrevet i pressemeddelelsen, var desuden af relevans for fagmanden, da multipel sklerose er en livslang sygdom, og også fordi der gives flere oplysninger om bivirkninger. Bivirkningsprofilen var relevant og interessant, uanset at bivirkningerne ikke var alvorlige. Pressemeddelelsen indeholder ikke flere oplysninger om bivirkningerne end præsentationen, da præsentationen er mere detaljeret.

På prioritetstidspunktet viste en dosis med 1,25 mg fingolimod ikke en bivirkningsprofil, som var særligt bekymrende. Man ville samtidig på dette tidspunkt være interesseret i en oral behandling.

Af præsentationens slide 26 fremgår ”suggested considering even lower doses” . Hvis det var FDA, som foreslog dette, ville de gøre det for at tilskynde til at finde en lavere dosis, som kan være effektiv, og som kan være mere tolerabel, også med hensyn til bivirkninger. Han mener dog ikke, at det er nærliggende, at FDA har foreslået en dosis, som de ikke fra start troede på var effektiv. Dette ville være uetisk. Man ville i sådan en situation, hvor man troede på, at en sådan dosis var ineffektiv, reelt foreslå at tage en ekstra placebo-gruppe med i forsøget. Designet af studiet vil derfor være ændret markant ved en sådan metode. Samtidig vil der stadig – uanset at der ikke ville være klinisk effekt – kunne opstå bivirkninger ved behandlingen.

Det fremgår desuden af slide 26, at der var en enighed om at analysere forsøgene, der er gjort i transplanterede patienter, inden fase 3-forsøget. Der drøftes specifikt en ”safety database” . Det anførte i parentes, maculaødem, fremhæver 85

formentlig noget, som var den primære bekymring. Det er en øjensygdom, som kan skade synet. Man fremhæver, at man vil lave en analyse af den samlede database med fokus på sikkerheden af fingolimod. Transplantationsstudierne var derfor fortsat relevante for tolerabilitet og sikkerhed, men ikke for effektivitet, da multipel sklerose er en anden sygdom.

Han tror derfor, at forslaget om at teste 0,5 mg kom, fordi FDA troede på, at denne dosis var effektiv.

I punkt 31-33 i Stridspatentansøgningen ser han ikke eksperimentel data præsenteret. Der er således ikke data, som kan hjælpe ham til at beregne en relevant dosis til mennesker. Punkt 31 er alene metodisk, og punkt 32 beskriver nogle doser og effekten heraf, men de kan ikke anvendes til at beregne en dosis til mennesker. For at vise effekt med en dosis på 0,5 mg ville det generelt være bedst at præsentere data, hvor der er testet på mennesker med multipel sklerose.

I beskrivelsen i Stridspatentansøgningen ser han ikke noget, som viser, at 0,5 mg har en effekt. Præsentationen giver ham mere information og en forventning om, at 0,5 mg ville have en effekt.

Det skyldes, at der i præsentationen refereres til en diskussion med regulatoriske myndigheder, hvor det fremgår, at 0,5 mg skal testes i fase 3. Dette er i sig selv et bevis på et stærkt engagement i netop denne dosis. Der er en klar indikation på, at man troede på, at 0,5 mg ville være effektiv i behandlingen af multipel sklerose. Fagmanden ville derfor også være meget interesseret i udfaldet af et forsøg med denne dosis.

Han er enig i Person 10's udsagn om, at artiklen af blandt andre Budde fra 2002 ikke er relevant, da det er et studie, hvor der alene administreres en enkeltdosis. Flere doser, som gives over tid, er meget mere brugbare og bør derfor være den primære kilde til information.

Den lilla kurve i Figur 3-2 i rapporten om Novartis’ EAE-rotteforsøg viser ikke en fuldstændig hæmning af tilbagefaldsfasen.

På dagene 17 til 24 og videre til 28 kan man på den lilla kurve se, at der ikke er regression til basislinjen. Rotterne har dermed ikke genvundet fuld neurologisk funktion. Man kan desuden se i den akutte fase, at den lilla kurve er en smule forsinket, omkring 2 dage, i modsætning til kontrolgruppen. Man kan ikke konkludere, at alle relevante observationer, som gøres i denne figur, stopper ved dag 28, selvom figuren alene rapporterer indtil dette tidspunkt. Specielt når der er en forsinkelse, kan man ikke udelukke, at der kunne ske et tilbagefald efter dag 28. Rapporten anfører desuden, at tilbagefald i dyrene for en stor andel sker 86

indtil dag 40 i punkt 2.2. Der er altså et vindue fra dag 28 til 40, som ikke er reflekteret i figur 3-2. Han er enig i, at rotterne ville få raterne 1, 2 eller 3, og at der alene kan gives hele tal.

Den lilla kurve, der reflekterer den ugentlige dosis, viser desuden ikke den samme effekt som den røde linje, der reflekterer den daglige dosis. Den røde kurve er på 0 hele tiden i modsætning til den lilla. I den lilla kurve hæmmes den akutte fase ikke helt, hvilket betyder, at dyrene udviklede samme grad af sygdom som dem, der ikke blev behandlet med fingolimod.

Af artiklen af blandt andre Budde fra 2002 fremgår, at ”half-life” for rotter fingolimod er 12 timer. Baseret på ”AUC infinity” og dette ”half-life” ville en dosis fingolimod i en rotte være ude af dyret efter 3,5 dage. Han er således enig i Person 10's udsagn om dette.

Af figur 1 i artiklen af blandt andre Kahan fra 2003 ser man, at placebogruppen konsekvent ligger over basislinjen. Forskellen mellem placebogruppen og de øvrige grupper er alene, at de øvrige grupper har modtaget fingolimod. På dag 29 ser man en reduktion på ca. 60 % på gruppen, der modtager 0,5 mg. Det er beregnet fra basislinjen af forfatterne til artiklen. Hvis man tog udgangspunkt i placebo-gruppen, ville procenten stige med 10-20 %, det vil sige em samlet re-duktion på 70-80 %. Der skal sammenlignes med placebo-gruppen, og det er al-tid det, man gør, i kliniske forsøg.

Hvis man laver en sammenligning med placebo-gruppen, vil man i nogle tilfælde opnå et resultat på over 100 %, men matematikken er ikke så enkel. Man ville normalisere og gå ud fra, at alt over 100 % udgør 100 %. På de tre lavere doser er der mere variabilitet, men der er måske også en trend til reduktion mellem dag 12 og 24.

Af artiklen af blandt andre Webb fra 2004 fremgår, at sammenligningen skete i forhold til et ”PLP control vehicle” og dermed ikke en basislinje.

Han ved ikke, om der blevet lavet et fase 1-forsøg med fingolimod. Det ville ikke overraske ham, hvis der ikke var foretaget et sådant forsøg, og at man baserede sig på data fra studierne i transplanterede patienter.

Parternes synspunkter For Novartis er der i det væsentligste procederet i overensstemmelse med påstandsdokument af 20. januar 2023, hvoraf fremgår blandt andet:

”… 7 STRIDSPATENTET - Patent nr. 1 87

Novartis er indehaver af patentet Patent nr. 1, som har titlen " Titel" ( E827 ). Opfindelsen ifølge Patent nr. 1 angår anvendelsen af fingolimod til behandling af multipel sklerose med en daglig dosis på 0,5 mg fingolimod indgivet oralt.

7.1 Stridspatentets beskrivelse Patent nr. 1 beskriver opfindelsen i patentet som værende følgende ( E829 ): [ Udeladt ]

En virkningsmekanisme for fingolimod beskrives tilsvarende i patentansøgningen (E526):

[ Udeladt ]

I afsnit [0016] i patentansøgningen beskrives den foretrukne udførelses-form (E531):

[ Udeladt ]

[ Billede udeladt ] ”

Compound A er således fingolimod og den foretrukne udførelsesform heraf er hydrokloridsaltet.

I patentansøgningens afsnit [0023] beskrives de eksisterende behandlingsformer samt behandlingsmålet med opfindelsen i patentet ( E531 ): 88

[ Udeladt ]

I afsnit [0025] beskrives en yderligere virkningsmekanisme for fingolimod (E532):

[ Udeladt ]

I afsnit [0030] beskrives, at effekten af S1P-receptormodulatorer kan demonstreres i dyr og mennesker. Herefter beskrives i afsnit [0031]-[0032] et dyreforsøg med Lewis rotter og en klinisk forsøgsprotokol i afsnit [0033] (E533). Afsnit [0031]-[0032] svarer til afsnit [0015] og [0016] i det udstedte patent (bilag 38 -E831).

Følgende fremgår om dyreforsøget:

"In vivo: Relapsing Experimental Autoimmune Encephalomyelitis (EAE) [ Udeladt ] 89

[ Udeladt ]

Det fremgår heraf, at Novartis inden indleveringen af patentansøgningen har udført det pågældende rotteforsøg. Afsnit [0032] beskriver således en række forsøgsresultater, hvorefter en relapserende EAE Lewis rottemodel er blevet indgivet compound A (fingolimod), hvilket har blokeret den re-lapserende fase i dyremodellen. Dette fremgår tilsvarende af Novartis' in-terne rapport angående forsøgene (bilag 52/D31), hvor forsøgsresultaterne baseret på forsøg udført i november 2005 fremgår ( E543 ).

Af særlig relevans fremgår det, at effekten af compound A som hydroklo-ridsalt har samme effekt, når forbindelsen indgives i en oral dosis på 0,3 mg hver dag, hver anden dag, hver tredje dag og ugentligt.

Afsnit [0033] beskriver et profetisk klinisk forsøg uden henvisning til forsøgsresultater, hvorefter patienter med RRMS behandles med orale, daglige doser fingolimod på 0,5 mg, 1,25 mg og 2,5 mg (E533):

[ Udeladt ]

I beskrivelsen af det profetiske kliniske forsøg i afsnit [0033] fremgår det klart, at der er tale om en "investigation of clinical benefit". Dette er således tydeligvis ikke et udført forsøg i modsætning til rotteforsøget beskrevet i afsnit [0031]- [032]. Afsnit [0033] svarer til afsnit [0017] i det udstedte patent (bilag 38 -E832).

7.2 Patentkravet Patent nr. 1 har følgende patentkrav (E835):

[ Udeladt ] 90

[ Udeladt ]

Patent nr. 1 er på nuværende tidspunkt i kraft frem til 25. juni 2027. Der er nedlagt indsigelser mod patentet ved EPO.

7.3 Krænkelse af Patent nr. 1 Zentiva bestrider ikke at krænke Patent nr. 1.

Retten skal således lægge til grund, at Zentiva krænker Patent nr. 1, hvilket da også er umiddelbart konstaterbart, da Fingolimod "Zentiva" læser direkte på ordlyden af Patent nr. 1's patentkrav:

[ Udeladt ]

Den anbefalede dosis for Fingolimod "Zentiva" er 0,5 mg indtaget oralt en gang dagligt, jf. produktresumeet punkt 4.2 ( E868 ).

Det kan på baggrund heraf konstateres, at Fingolimod "Zentiva" opfylder alle træk i Patent nr. 1, krav 1.

8 FAGMANDEN Novartis og Zentiva har begge fremlagt eksperterklæringer udarbejdet af neurologer specialiseret indenfor behandling af multipel sklerose med erfa-ring inden for udførelse af kliniske forsøg samt farmakologer specialiseret indenfor farmakokinetik ("PK") og farmakodynamik ("PD").

Der synes således at være enighed om, at den relevante fagmanden i rela-tion til Stridspatentet er et team bestående af en neurolog specialiseret in-denfor multipel sklerose med erfaring inden for udførelse af kliniske forsøg samt en farmakolog specialiseret indenfor PK/PD.

9 BEHANDLINGEN AF Patent nr. 1 VED EPO

9.1 Sagsbehandlingen ved Examining Division Stamansøgningen for Patent nr. 1 er indleveret den 25. juni 2007 med prioritet fra den 27. juni 2006. Den ansøgning, der ledte til Patent nr. 1, er en divisional application indleveret den 16. juli 2015 (E525). Under sagsbehandlingen blev der rejst en række indsigelser mod patentets udstedelse fra EPO's Exa- 91

mining Division. Som svar herpå indleverede Novartis den 18. november 2019 en Main Request (E583), som svarer til det senere godkendte krav i Patent nr. 1. Allerede under sagsbehandlingen ved EPO's Examining Division blev der indleveret en lang række tredjepartobservationer, der fremsatte indven-ding mod patentets udstedelse, bl.a. på grundlag af Novartis' pressemed-delelse af 6. april 2006 vedrørende det kliniske fase-II forsøg for fingolimod, fremlagt som bilag F ("Pressemeddelelsen ", E513) (benævnt D10 i sagen hos EPO).

Den 27. januar 2020 indkaldte EPOs Examining Division til mundtlig hø-ring samt fremsendte deres foreløbige vurdering samt oplæg til diskus-sionspunkter til den mundtlige høring. Af denne skrivelse fremgår bl.a., at der var "no data showing that the compound and dosage that are presently claimed carry out the claimed effect are currently on file." (E621).

På baggrund af den foreløbige vurdering indleverede Novartis den 12. ok-tober 2020 (E629) en redegørelse for bl.a. tilstrækkelig beskrivelse i medfør af EPC artikel 83 og fremlagde i den forbindelse en intern rapport over rot-teforsøgene (bilag 52/D31) beskrevet i patentansøgningen (bilag 4), afsnit [0031]-[0032]. I Novartis' skrivelse af 12. oktober 2020 beskrives tillige det opfinderiske i rotteforsøgene, og hvad der differentierede dette fra den kendte teknik (E672):

"Person 4/Person 3's perspective diverged from other re-searchers. Earlier EAE studies (e.g. D28) typically focused on fingolimod’s effect on the first acute phase - either the drug’s ability to prevent that phase or to bring the attack under control after it started. While some studies also considered later relapses, no study focused on a strategy that bypasses the first acute phase entirely and only studied the later relapse. If Person 4 and Person 3 had focused on the first attack like the authors in Webb et al. (D28) and other EAE studies, they too may not have discovered that such low doses had a clinical ef-fect. That shift in perspective appears to underpin the invention here." (vores understregning)

Ifølge mødereferatet for den mundtlige forhandling ved Examining Divi-sion den 12. november 2020, punkt 3 (bilag 63) indgik D31 i sagsbehandlin-gen. Under den mundtlige forhandling blev der fremlagt et auxiliary request 3 med et nyt krav (bilag 64). Dette krav svarer det udstedte krav i relation til spørgsmålet om tilstrækkelig beskrivelse. Ifølge mødereferatet, punkt 12, anså Examining Division dette krav for at opfylde artikel 83. 92

Den 19. november 2020 afslog EPOs Examining Division at udstede Patent nr. 1 under henvisning til, at opfindelsen ifølge Main Request ikke havde nyhed over for Pressemeddelelsen (E686 og E690):

"16.2 Novelty (Article 54 EPC) 16.2.1 The examining division is of the opinion that the subject matter of claim 1 of the main request lacks novelty over document D10. Document D10 (also labelled as TM1 in the file) is a media release from Novartis and a copy is annexed to this decision.

16.2.2 Claim 1 of the main request reads as follows:

[ Udeladt ]

16.2.3 It is the opinion of the examining division that all of these features are directly and unambiguously disclosed in the above-mentioned prior art document D10. ved TBA 9.2 Sagsbehandlingen […]

[ Udeladt ] 93

Den Dato 1 2020 appellerede Novartis afgørelsen om afslag på udste-delse af Patent nr. 1 til TBA (E701).

Novartis anmodede derudover TBA om at vurdere alle betingelser for ud-stedelse af patentet, således at det ikke var nødvendigt at hjemvise sagen til Examining Division til yderligere behandling.

Den 8. oktober 2021 offentliggjorde TBA en indkaldelse til mundtlig høring samt deres foreløbige vurdering af patenterbarhedsbetingelserne ( E755 ).

TBA vurderede først spørgsmålet om nyhed ( E757 ):

"1. Novelty of claim 1 over document D10

1.1 The claimed subject-matter

[ Udeladt ]

1.2 Novelty of claim 1 over D10

1.2.1 In the appealed decision, the examining division con-cluded that document D10 (see page 2, first paragraph under the heading "Phase III study program") directly and unambigu-ously disclosed the subject-matter of claim 1 in an enabling manner.

1.2.2 The board, however, notes that D10 does not appear to disclose the therapeutic efficacy of the claimed dosage regimen in the treatment of RR- MS. It follows that document D10 does not appear to anticipate the subject-matter of claim 1."

TBA var således enige med Novartis i, at patentkravet har nyhed overfor Pressemeddelelsen. 94

TBA accepterede herefter Novartis' anmodning om, at TBA ville vurdere samtlige patenterbarhedsbetingelser ved den mundtlige høring i stedet for at hjemvise sagen til fornyet sagsbehandling ved Examining Division.

TBA beskrev herefter, hvilke udestående spørgsmål, som Novartis skulle forvente ville blive behandlet under den mundtlige høring ( E758 ):

"1.3.1 […] Accordingly, the appellant should be prepared to dis-cuss any other outstanding issues in relation to the main re-quest, in particular the following points:

(a) Does the application as filed disclose the suitability of the claimed dosage regimen for the intended use (see points 7.1 to 7.3 of the examining division's communication annexed to the summons to oral proceedings and points 3, 3.1 and 3.2. of the third party observations dated 22 April 2021)? Or was the suit-ability of the claimed dosage regimen for the intended use oth-erwise known to the skilled person reading the application at the effective date?

(b) Does the subject-matter of claim 1 involve an inventive step starting from the disclosure of document D10 concerning the completed phase II trial (see point 4.1 of the statement setting out the grounds of appeal)?" (vores understregning)

Punkt 7.1-7.3 i Examining Divisions indkaldelse omhandler sufficiency of disclosure eller tilstrækkelig beskrivelse. Det fremgår bl.a. her, at der ikke er data i patentansøgningen (E625).

Den omtalte tredjepartsindvending dateret den 22. april 2021, pkt. 3-3.2, omhandler ligeledes tilstrækkelig beskrivelse. Punkt 3.2, som TBA her refe-rerer til, omhandler en indvending fra en tredjepart om, at rotteforsøgene i patentansøgningens afsnit [0031]-[0032] er hypotetiske ( E738 ).

På baggrund af den foreløbige udtalelse fra TBA indleverede Novartis her-efter brev af 7. januar 2021 (bilag 62 -E763), herunder Vidne 1's erklæring (bilag 46 - E989), artiklen Gijbels (bilag 47 -E293) samt erklæring fra opfinderne bag forsøget i bilag 52 (bilag 53 - E923 ).

Den 8. februar 2022 traf TBA afgørelse om, at alle betingelserne for patentering af Main Request (kravsættet indleveret den 18. november 2019 - E583 ) var opfyldt (E787). 95

TBA var således enig i med Novartis i, at 1) patentkravet havde nyhed, 2) at opfindelsen i patentet var tilstrækkelig beskrevet, 3) at rotteforsøgene ikke var hypotetiske, men faktisk udførte, og 4) at patentkravet havde op-findelseshøjde.

Sagen blev derfor sendt tilbage til Examining Division med henblik på udstedelse af patentet (E790):

"1. The decision under appeal is set aside.

2. The case is remitted to the examining division with the order to grant a patent on the basis of the single claim of the main request filed on 18 November 2019 underlying the impugned de-cision and resubmitted with the statement of grounds of appeal, and a description to be adapted thereto." (vores understreg-ning)

TBAs skriftlige begrundelse blev offentliggjort den 3. juni 2022 (E791).

TBA's begrundelse vil ikke blive gennemgået nærmere her, men i stedet i forbindelse med behandlingen af de af Zentiva rejste indsigelser. Det er dog centralt at understrege, at Zentiva reelt ikke har fremdraget noget nyt, som TBA ikke allerede har taget stilling til, jf. nærmere herom nedenfor.

9.2.1 De af TBA afviste tredjepartsindsigelser

TBA traf afgørelse om, at en række tredjepartsindsigelser var fremsat for sent og derfor ikke kunne indgå i afgørelsen.

Novartis har gjort gældende, at TBA alligevel har taget disse tredjepartsindsigelser i betragtning, hvilket Zentiva har bestridt.

Det fremgår af Artikel 114 EPC, at EPO skal inddrage faktum af egen drift, og at EPO kan afvise faktum og beviser, der er indleveret for sent ( M55 ). I forhold til Rules of Procedure of the Boards of Appeal gældende fra 1. ja-nuar 2020 ("RPBA ") fremgår følgende af artikel 13(1) (M62):

"(1) Any amendment to a party's appeal case after it has filed its grounds of appeal or reply is subject to the party's justification for its amendment and may be admitted only at the discretion of the Board.

Article 12, paragraphs 4 to 6, shall apply mutatis mutandis. 96

The party shall provide reasons for submitting the amendment at this stage of the appeal proceedings.

The Board shall exercise its discretion in view of, inter alia, the current state of the proceedings, the suitability of the amend-ment to resolve the issues which were admissibly raised by an-other party in the appeal proceedings or which were raised by the Board, whether the amendment is detrimental to procedural economy, and, in the case of an amendment to a patent applica-tion or patent, whether the party has demonstrated that any such amendment, prima facie, overcomes the issues raised by another party in the appeal proceedings or by the Board and does not give rise to new objections."

Artikel 12(6) har følgende ordlyd (M62):

"(6) The Board shall not admit requests, facts, objections or evidence which were not admitted in the proceedings leading to the decision under appeal, unless the decision not to admit them suffered from an error in the use of discretion or unless the circumstances of the appeal case justify their admittance.

The Board shall not admit requests, facts, objections or evidence which should have been submitted, or which were no longer maintained, in the proceedings leading to the decision under appeal, unless the circumstances of the appeal case justify their admittance.” (vores understregning)

Det følger heraf, at selv i situationer, hvor en tredjepartsindvending er ind-leveret for sent, kan TBA tillade indvendingen alligevel. Ovenstående gæl-der dog kun for tredjepartsindvendinger, der er indleveret forud for ind-kaldelsen til mundtlig høring.

Som gennemgået ovenfor i afsnit 9.2, henviste TBA i sin indkaldelse til den mundtlige høring til en tredjepartsindvending af 22. april 2022 (E756):

"Documents and evidence

V. The board adheres to the following numbering of docu-ments:

[…] 97

(c) D39 filed as "D38" by an anonymous third-party with its let-ter dated 22 April 2021 (see footer of this letter)

[…]

(a) Does the application as filed disclose the suitability of the claimed dosage regimen for the intended use (see points 7-1 to 7.3 of the examining division's communication annexed to the summons to oral proceedings and points 3, 3.1 and 3.2. of the third party observations dated 22 April 2021)? […]"

Den omtalte tredjepartsindvending af 22. april 2021 er ligeledes omtalt i TBAs endelige afgørelse, hvor den afvises som værende for sent indleveret (den pågældende tredjepartsindsigelse er dateret den 22. april 2021, men modtaget af EPO den 27. april 2021) (E799):

"3. Admittance of the third-party observations received on 27 April 2021, 2 November 2021, 17 November 2021, 9 December 2021, 23 December 2021 and 18 January 2022 within the mean-ing of Article 115 EPC

3.1 All of these submissions have been received after the filing of the statement of grounds of appeal.

3.2 With this statement, the appellant had requested as the main request that the decision under appeal be set aside and that a patent be granted on the basis of the single claim of the main re-quest underlying the impugned decision.

3.3 The board notes that this claim request had already been filed on 18 November 2019, i.e. almost one year before oral pro-ceedings took place before the examining division.

3.4 In view of the foregoing, the board considers that the third-party observations received on 27 April 2021, 2 November 2021, 17 November 2021, 9 December 2021, 23 December 2021 and 18 January 2022 could and should have been filed during the ex-amination proceedings. As a consequence, the board decided not to take these observations into account."

På dette tidspunkt havde TBA imidlertid allerede forholdt sig til i hvert fald indvendingen af 22. april 2021, og specifikt refereret til dens indhold. 98

På baggrund heraf gør Novartis gældende, at samtlige tredjepartsindven-dinger er blevet vurderet af TBA. Det følger eksplicit af EPC, artikel 114, at EPO har en forpligtelse til selv at oplyse sagens faktiske omstændigheder. Såfremt TBA bliver opmærksom på faktiske forhold, der er af relevans for sagen, er TBA således forpligtet til at inddrage disse. For at foretage en vur-dering af, om en tredjepartsindvending kan tillades, hvilket der er hjemmel til i RPBA, er TBA nødt til at læse og forholde sig til disses indhold. Derud-over blev indvendingens materie indgående behandlet i Novartis' brev af 7. januar 2021 (E763), som TBA tillod inddraget.

På baggrund af dette må det være klart, at TBA har vurderet indkomne tredjepartsindvendinger og andre dokumenters potentielle betydning for sagen inden afgørelse om evt. afvisning. Manglende inddragelse af et rele-vant modhold vil være i modstrid med principper om procesøkonomi, idet et sådant dokument ville blive inddraget i en indsigelsessag.

9.3 Sagsbehandlingen ved Examining Division efter hjemvisning

Efter offentliggørelsen af TBAs skriftlige begrundelse af 3. juni 2022 påbegyndte Examining Division officielt den videre sagsbehandling til udste-delse af Patent nr. 1.

TBA havde påbudt Examining Division at udstede Patent nr. 1, men først efter at Examining Division havde tilpasset patentbeskrivelsen.

Fra den 3. juni 2022 til den 18. august 2022 pågik sagsbehandling ved Examining Division. Den 18. august 2022 udstedte Examining Division såkaldt intention to grant, hvoraf fremgik følgende ( E820 ):

"1.3 Observations by third parties The third-party observations received on 6th November 2017, 8th May 2018, 29th November 2018, 31st July 2019, 14th Au-gust 2019, 5th September 2019, 29th November 2019,14th Janu-ary 2020,12th August 2020, 28th October 2020, 3rd November 2020, 27th April 2021, 2nd November 2021,17th November 2021, 9th December 2021, 23rd December 2021,18th January 2022,14th June 2022, 22nd June 2022; 28th July 2022; 29th July 2022 were examined but found not to be relevant." (vores understregning)

Af disse tredjepartsindvendinger omhandler 17 alene patenterbarheden af patentkravet. To af tredjepartsindvendingerne omhandler, at patentet i midlertidige forbudssager i Holland og Frankrig er fundet ugyldigt (inden udstedelsen) og én tredjepartsindvending omhandler Novartis' adfærd i 99

forbindelse med patenteringen, som Novartis (uretmæssigt) klandres for. Tredjepartsindvendingen af 14. juni 2022 omhandler både manglende op-fyldelse af patenterbarhedsbetingelserne for patentkravet og beskrivelsens manglende overensstemmelse med det godkendte kravsæt.

Novartis har i denne sag gjort gældende, at Examining Division har vurde-ret samtlige af disse tredjepartsindsigelser, eftersom dette fremgår eksplicit af intention to grant. Zentiva har bestridt dette, idet Examining Division er bundet af TBAs afgørelse i forhold til patenterbarheden af patentkravet.

Novartis er enig med Zentiva i, at Examining Division ikke burde have vurderet de tredjepartsindvendinger, der omhandler ugyldigheden af det af TBA godkendte patentkrav.

Henset til EPOs Examining Divisions lange sagsbehandlingstid mellem TBAs skriftlige afgørelse og udstedelsen af Intention to Grant sammenholdt med tilkendegivelsen i Examining Divisions intention to grant må det imid-lertid lægges til grund, at EPO faktisk foretog en vurdering af patenterbarhedsbetingelserne på baggrund af de oplistede tredjepartsindvendinger.

Zentiva har endda selv gjort dette gældende i forbindelse med delhovedforhandlingen om retlig interesse ved Søog Handelsretten, hvor Zentiva anførte følgende (Zentivas påstandsdokument og sammenfattende proces-skrift af 25. maj 2022, side 15 -E195):

"Novartis anfører, at TBAs afgørelse er ”endelig og bindende” , hvilket til dels er korrekt. Men afgørelsen er dog kun bindende for EPOs Examining Division, så længe sagens faktum forbliver uændret (jf. EPK Artikel 111(2)):

” If the Board of Appeal remits the case for further prosecution to the department whose decision was appealed, that department shall be bound by the ratio decidendi of the Board of Appeal, in so far as the facts are the same. If the decision under appeal was taken by the Receiving Section, the Examining Division shall also be bound by the ra-tio decidendi of the Board of Appeal.” [Understreget].

Hvis faktum ændrer sig, eksempelvis fordi EPOs Examining Di-vision bliver opmærksom på ny prior art eller andre forhold af relevans for patenterbarheden, så vil Examining Division ikke være bundet af TBAs afgørelse. Dette kan eksempelvis skyldes en tredjepartsindvending (jf. EPK Artikel 115), som kan frem-sættes på et hvilket som helst tidspunkt frem til patentet er meddelt. 100

Disse forhold medfører alle en risiko for, at den formelle udste-delse af ’Patent nr. 1-ansøgningen kan blive udsat, eller endda at paten-tet aldrig bliver udstedt."

Det er således klart, at Zentiva i hvert fald tidligere har været af den opfat-telse, at EPOs Examining Division kunne tage højde for indleverede tredjepartsindvendinger. Nu passer det tilsyneladende Zentiva bedre at indtage det modsatte standpunkt.

Novartis gør på baggrund heraf gældende, at selvom EPOs Examining Di-vision ikke burde have vurderet den store mængde tredjepartsindsigelser, må det lægges til grund på baggrund af intention to grant, at Examining Division faktisk har foretaget en sådan vurdering.

9.4 Sammenfattende om sagsbehandlingen ved TBA og Examining Divi-sion set i forhold til Zentivas anbringender

Sammenfattende gør Novartis gældende, at TBA har vurderet og afvist Zentivas indsigelse om, at rotteforsøgene i patentansøgningens afsnit [0031]-[0032] er hypotetiske.

TBA har eksplicit henvist til dette anbringende i sin foreløbige vurdering af sagen, og ikke inddraget spørgsmålet i sin skriftlige begrundelse. Indven-dingen er således klart afvist af TBA.

Novartis bemærker herudover, at resultaterne fra rotteforsøgene har været en del af sagsbehandlingen ved både Examining Division og TBA, idet re-sultaterne samt dokumentation for forsøgets udførelse (bilag 52) blev indle-veret til EPO den 12. oktober 2020 (bilag 54) og erklæring fra en af opfin-derne (bilag 53) blev indleveret til TBA med brev af 7. januar 2022 (bilag 62).

Derudover gør Novartis gældende, at selvom Novartis' præsentation frem-lagt som bilag G ("Præsentationen ") er indleveret sent under sagsbehand-lingen ved TBA, så har TBA inddraget dokumentet i sin vurdering. TBA er nødt til at undersøge samtlige tredjepartsindvendinger for at vurdere deres relevans, og for at overveje om de kan tillades inddraget på trods af den sene fremlæggelse.

TBAs fravalg af at inddrage Præsentationen, bilag G, efter EPC, artikel 114, er således udtryk for, at dette ikke er et afgørende nyt modhold, som Zen-tiva giver udtryk for. Zentivas udlægning, hvorefter "Stridspatentet helt 101

åbenbart ikke opfylder patenterbarhedsbetingelserne", er således ikke kor-rekt. I så fald ville TBA ikke have godkendt patentet til udstedelse.

10 STRIDSPATENTET HAR NYHED

Novartis gør overordnet gældende, at Stridspatentet, Patent nr. 1, har nyhed. TBA har grundigt efterprøvet Examining Divisions afgørelse i forhold til dette spørgsmål, og har anerkendt nyhed.

Under henvisning til Examining Divisions forkerte afgørelse skal Novartis kort bemærke følgende om nyhedsspørgsmålet.

10.1 Fortolkning af Stridspatentets krav

Stridspatentets patentkrav er et anvendelsesbegrænset produktkrav efter EPC, artikel 54(5) (M43), hvori fingolimod anvendes til behandling af attak-vis multipel sklerose. Det nye og patenterbare aspekt ved et sådant krav er selve den angivne behandling / den opnåede terapeutiske effekt.

Det angives i kravet, at fingolimod indgives i en daglig, oral dosis på 0,5 mg. Patentkravet beskriver en behandling af attakvis multipel sklerose.

Det er denne anvendelsesbestemte begrænsning i anvendelsen af fingoli-mod, der er grundlaget for patentkravet. Derudover skal øvrige tekniske træk tillige være opfyldt, herunder den terapeutiske effekt i forhold til disse træk. Et forslag til en behandling, der opfylder de øvrige tekniske træk i patentkravet, er ikke en klar og utvetydig beskrivelse af en behand-ling, jf. EPOs praksis (medtaget i Novartis' materialesamling).

10.2 Nyhed i nærværende sag

Zentiva har i nærværende sag tidligere gjort gældende, at Patent nr. 1 mangler nyhed overfor Præsentationen (nu opgivet af Zentiva).

Novartis bestrider, at Patent nr. 1 mangler nyhed.

Det fremgår eksplicit af TBAs afgørelse, jf. bilag 30, hvor TBA omgør EPOs Examining Divisions afgørelse, at en beskrivelse af dosen 0,5 mg fingoli-mod uden specifikke resultater herfor ikke fratager patentet nyhed. TBA har således eksplicit taget stilling til, om Zentivas argumentation er korrekt. TBA har afvist argumentationen.

Nyhedsprøven består i en vurdering af, om der er en klar og utvetydig beskrivelse af samtlige tekniske træk i patentet. Som redegjort for ovenfor, må 102

der ikke være tvivl om, hvorvidt et teknisk træk er opfyldt. Såfremt der foreligger en "tvivl" ("doubts"), foreligger der ikke en klar og entydig beskri-velse af patentets træk.

Det er ubestridt, at hverken Pressemeddelelsen eller Præsentationen beskri-ver en egentlig behandling med dosen 0,5 mg fingolimod (patentkravet).

Pressemeddelelsen indeholder resultater fra det overståede kliniske fase-II forsøg, men beskriver ikke en terapeutisk effekt for en daglig, oral dosis på 0,5 mg fingolimod. Den daglige, orale dosis på 0,5 mg fingolimod er dog beskrevet i kontekst af det kliniske forsøg. TBA har (korrekt) anerkendt nyhed for patentkravet overfor Pressemeddelelsen.

Præsentationen indeholder alene en omtale af foreløbige resultater opnået i det kliniske fase II-forsøg for doserne 1,25 mg og 5 mg efter 6 måneder. Derudover er den terapeutiske effekt for dosen 0,5 mg fingolimod ligeledes ikke beskrevet, da 0,5 mg fingolimod aldrig var blevet afprøvet til behand-ling af attakvis MS på dette tidspunkt.

På den baggrund må det lægges til grund, at Patent nr. 1, i overensstemmelse med TBAs praksis, har nyhed. Der er ikke en direkte og utvetydig beskri-velse af den terapeutiske effekt for dosen 0,5 mg fingolimod, jf. også TBAs argumentation herom.

EPOs Examining Division vurderede, at Pressemeddelelsen var enabling for fagmanden i forhold til, at en daglig, oral dosis på 0,5 mg fingolimod ville være lige så effektiv, som doserne 1,25 mg og 5 mg fingolimod, jf. bi-lag 5, pkt. 16.2.7 og 16.2.11 (E687 og E690). Dette er imidlertid baseret på en fejlagtig juridisk nyhedsanalyse. Det er netop årsagen til, at TBA omgør Examining Divisions afgørelse vedrørende nyhed (allerede i den foreløbige vurdering).

Dette skyldes, at kravet om enablement, anvendt af Examining Division, relaterer sig til, om fagmanden kan udøve et modhold. Et modhold, der ikke kan udøves af fagmanden, er ikke et egnet modhold, og kan derfor ikke fra-tage et patent hverken nyhed eller opfindelseshøjde.

Examining Division burde have foretaget nyhedsanalysen på følgende måde:

1) Er der en klar og utvetydig beskrivelse af samtlige tekniske træk i patentkravet; og 2) Hvis ja, kan modholdet udøves af fagmanden (er modholdet enabling for fagmanden). 103

Spørgsmålet om enablement er således en vurdering af, om modholdet gi-ver fagmanden den relevante viden til at udøve den tekniske information indeholdt i modholdet. Denne vurdering er imidlertid kun relevant, hvis der faktisk er en klar og utvetydig beskrivelse af samtlige tekniske træk, herunder en klar og utvetydig beskrivelse af en daglig, oral virksom behandling med 0,5 mg fingolimod. Dette forholdt Examining Division sig imidlertid ikke til, jf. også Novartis' appel (E704).

11 STRIDSPATENTET HAR TILSTRÆKKELIG BESKRIVELSE

11.1 Den processuelle baggrund for Zentivas nye anbringende

Zentiva har på intet tidspunkt i nærværende sag gjort gældende, at Patent nr. 1 er utilstrækkelig beskrevet.

På baggrund af Zentivas replik, der bl.a. omhandlede manglende plausibi-litet i forhold til vurderingen af opfindelseshøjde, fremsatte Novartis føl-gende tre processuelle opfordringer for at skabe klarhed om sagen og få mulighed for at forholde sig til Zentivas argumentation i sagen:

"Novartis opfordrer (3) Zentiva til at oplyse, om det efter de nu fremlagte bilag fastholdes, at rotteforsøget i patentansøgningen (bilag 4), afsnit [0031]-[0032], er hypotetiske forsøg, der ikke er udført inden indleveringsdagen.

Novartis opfordrer (4) Zentiva til at oplyse, om de agter at føre Dr. Person 10 og/eller professor Vidne 3 som vid-ner under hovedforhandlingen.

Novartis opfordrer (5) Zentiva til at oplyse, om Zentiva vil gøre gældende under nærværende forbudssag, at Patent nr. 1 er ugyldigt som følge af utilstrækkelig beskrivelse, jf. EPC artikel 83. Det bemærkes, at dette synspunkt ikke er gjort gældende som en selvstændig indsigelse i duplikken."

Novartis anmodede Zentiva om at besvare opfordringen senest den 21. de-cember 2022.

Zentiva besvarede ikke opfordringerne inden denne dato.

Den 9. januar 2023 indleverede Zentiva et processkrift ad Novartis' opfor-dring (3), idet Zentiva fastholdt, at de i sagen omhandlede rotteforsøg er hypotetiske. 104

I forbindelse med udarbejdelse af den fælles tidsplan blev der skabt klar-hed omkring antallet af Zentivas vidner, således at Novartis' opfordring (4) også blev besvaret.

Novartis' opfordring (5) blev ikke besvaret.

Ved indleveringen af det sammenfattende processkrift af 20. januar 2023 har Zentiva nu frafaldet sit ene hovedanbringende (manglende nyhed) og gør nu i stedet gældende (som et helt nyt anbringende), at Patent nr. 1 lider af en utilstrækkelig beskrivelse.

11.2 Zentivas urigtige faktuelle udlægning af sagen

Zentiva har i sit sammenfattende processkrift, side 5, anført, at Novartis' rotteforsøg ikke indgik i sagsbehandlingen ved TBA. Dette er forkert. Novartis skrev i sit processkrift af 14. december 2022 følgende (E229):

"I forhold til rotteforsøget beskrevet i patentansøgningens afsnit [0031]- [0032] er dette forsøg udført forud for prioritetstidspunk-tet og er en del af grundlaget for opfindelsen i Stridspatentet. Novartis henviser til D31 samt D42. Dokumentet D31 ( bilag 52 ) er udarbejdet i 2009 i forbindelse med en artikel, som forfatterne til D31 var i færd med at udgive, jf. D42 (bilag 53). D31 blev indgivet til EPOs Examining Division den 12. oktober 2020 ( bilag 54 ). Novartis henviser til bilag 54, særligt afsnit VII, i forhold til dette." (vores understregning)

D31, Novartis' rotteforsøg, som Zentiva hævder ikke indgik i sagsbehand-lingen ved TBA, blev altså indleveret til EPOs Examining Division den 12. oktober 2020, jf. bilag 54 (E632). At det herefter indgik i behandlingen ved Examining Division fremgår af mødereferatet af 12. november 2022, punkt 3, jf. bilag 63. Også dette referat skal TBA ifølge RPBA, artikel 12(1)a tage hensyn til.

"Rules of proceedings of BoA:

Article 12

Basis of appeal proceedings

(1) Appeal proceedings shall be based on 105

(a) the decision under appeal and minutes of any oral proceed-ings before the department having issued that decision;" (vores undestregning)

Som nævnt ovenfor i afsnit 9.1 anså Examining Division et krav svarende til det udstedte krav for at opfylde artikel 83.

Som beskrevet i afsnit 11.3, indgik Novartis' rotteforsøg ligeledes i sagsbehandlingen ved TBA.

TBA anførte i sin foreløbige vurdering af 8. oktober 2021, at Novartis skulle forberede sig på at drøfte bl.a. spørgsmålet om tilstrækkelig beskrivelse og henviste her til tredjepartsindvending af 22. april 2021, afsnit 3.2 (se TBAs henvisning -E758 -759). Tredjepartsindvendingen af 22. april 2021, afsnit 3.2, har følgende overskrift (E739):

"3.2 Application does not contain results or novel data, but only hypothetical examples "

I afsnittet beskrives bl.a. - fuldstændig som Zentiva gør gældende i denne sag - at rotteforsøgene er hypotetiske med henvisning til D31, altså Novar-tis' rotteforsøg (E739). Til besvarelsen af denne indvending samt TBAs fore-løbige vurdering indleverede Novartis herefter brev af 7. januar 2022 E763).

Novartis' brev af 7. januar 2022 omhandler netop tilstrækkelig beskrivelse. Her fremgår bl.a. følgende (E779):

[ Billede udeladt ]

Novartis' brev af 7. januar 2022 henviser således direkte til figur 3-2 i den tidligere indleverede forsøgsrapport. 106

Derudover fremgår følgende af Novartis' brev ( E767 ):

"D42 is a direct reply to the allegations raised by a third party in the observations dated April 22, 2021 (see page 10) that the ani-mal examples “were merely hypothetical ones which had yet to be put into practice” . "

Herefter følger i afsnit 3.2.2 af Novartis' brev af 7. januar 2022 (E769), hvor bl.a. følgende fremgår:

"The third party further argued in point 3.2 that the examples were "purely hypothetical ", including even the animal experi-ments. This allegation, however, is not correct as shown by D31 (Novartis experimental report). As derivable from page 22 of D31, all relevant experiments (in particular the experiments relating to Figures 32 to 3-6) were documented on November 15, 2005, i.e. they were carried out well before the priority date. This is further confirmed by document D42 filed herewith, cf. para. 2 of D42:

"Exhibit 2057 is an internal report I prepared with my co-inventor Person 4, plus two other scientists - Person 5 and Person 6. While prepared in 2009, the report summarizes our experimental reports from late 2005, as reflected in the chart on page 22. That chart shows the November 2005 dates for the experiments Person 4 and I performed that underlie the 'Patent nr. 5." "

Dette udsnit af tekst fra Novartis brev af 7. januar 2022 dokumenterer utvivlsomt, at Novartis' forsøgsrapport var en del af TBAs sagsbehandling og endda en central del af sagsbehandlingen. Det er desuden med dette brev, at professor Vidne 1's første erklæring ( E989 ) blev fremlagt, som sammen med de øvrige beviser overbeviste TBA om, at patentet opfyl-der betingelsen om tilstrækkelig beskrivelse.

Brevet blev endvidere tilladt i TBAs afgørelse, jf. følgende fra TBAs afgø-relse (E797):

"XII. The appellant's final requests relevant to the present deci-sion were as follows.

The appellant requested that the decision under appeal be set aside and that the case be remitted to the examining division with an order to grant a patent on the basis of the single claim 107

of the main request underlying the impugned decision and a corresponding description of 15 pages filed on 7 January 2022.

The appellant further requested that

(a) appellant's submissions dated 7 January 2022 and docu-ments D43 and D44 filed therewith be admitted into the proceedings,

(b) the third-party observations filed on 27 April 2021, 2 No-vember 2021, 17 November 2021, 9 December 2021 and 23 De-cember 2021 not be admitted into the proceedings. […]

2.2 In accordance with Article 13(2) RPBA 2020, such an amend-ment to the appellant's appeal case shall, in principle, not be taken into account unless there are exceptional circumstances, which have been justified with cogent reasons by the appellant.

2.3 The appellant argued that documents D43 and D44 and its submissions dated 7 January 2022 had been filed to resolve the issue of plausibility of the claimed medical use which had been raised by the board for the first time in its communication dated 8 October 2021.

2.4 The board accepts the appellant's arguments as cogent rea-sons justifying exceptional circumstances within the meaning of Article 13(2) RPBA 2020. As a consequence, the board decided to admit documents D43, D44 and the appellant's submissions dated 7 January 2022 into the proceedings." (vores understreg-ning)

Det fremgår således direkte af ordlyden af citatet, at Novartis' brev af 7. ja-nuar 2022 tillades. D43 er Vidne 1's erklæring, denne sags bilag 46, og D44 er artikel forfattet af Gijbels, denne sags bilag 47.

Det er et faktum, at Novartis' forsøgsrapport indgik i TBAs sagsbehand-ling.

11.3 Zentivas anbringender vedrørende rotteforsøg og forslag om klini-ske forsøg

Det gøres dernæst gældende, at rotteforsøgene ikke er hypotetiske. Det fremgår eksplicit af beskrivelsen i patentansøgningen (og det udstedte pa- 108

tent), at rotteforsøget er udført (forsøgsresultaterne beskrives). Novartis har derudover dokumenteret dette med den interne forsøgsrapport, bilag 52, hvori forsøgsdataene er beskrevet (E543), samt ved en erklæring fra en af opfinderne (bilag 53) (E923). Datoen for det relevante forsøg er dem 15. november 2005.

TBA har desuden specifikt taget stilling til netop denne indsigelse, da TBA i sin indkaldelse til mundtlig forhandling specifikt henviser til tredjepart-sindsigelsen af 22. april 2021, pkt. 3.2 (E758 -E759), der omhandler postula-tet om, at rotteforsøgene er hypotetiske (E739), jf. herom ovenfor i afsnit 9.2.1. Novartis indleverede herefter brev af 7. januar 2022 (bilag 62) med bi-lag, herunder erklæringen fra opfinderen om rotteforsøget (bilag 53) og professor Vidne 1's erklæring (bilag 46), der også omhandler rottefor-søgene. Brevet af 7. januar 2021 forholder sig specifikt til den af Zentiva fremførte indsigelse om, at rotteforsøgene er hypotetiske. TBA inddrager dette brev og de indleverede dokumenter i sin sagsbehandling, jf. TBAs afgørelse (E798). I brevet af 7. januar 2022 gengives udtrykkeligt figur 3-2 fra bilag 52, jf. nærmere nedenfor.

Allerede på dette grundlag må Zentivas argumentation afvises.

Zentiva gør dernæst gældende, at patentansøgningens afsnit [0031]-[0032] er uforenelig med forsøgsrapporten (bilag 52). Dette standpunkt må undre og er udtryk for en urigtig opfattelse af de forsøg, der ligger til grund for en opfindelse, og hvordan de refereres i en patentansøgning. Det er klart, at der ofte i patentansøgninger vil være tale om en sammenskrevet gengivelse af indholdet af underbyggende forsøg. Man kan ikke gengive en fuldstæn-dig forsøgsrapport i en patentansøgning.

11.3.1 Forsøgsrapporten stemmer overens med patentansøgningen

Til belysning af den af sagsøgte gjorte indsigelse fremlægges hermed erklæring af Dato 12 2023 fra professor Vidne 1 ( bilag 65 ). Professor Vidne 1's CV (som ved en fejl ikke er fremlagt tidligere) fremlægges som bilag 46.1. Forsøgsrapporten, bilag 52, er udarbejdet på baggrund af en række forsøg, der, som det fremgår af oversigten på side 22 (E564), strækker sig over en tidsmæssig periode fra 19. april 2000 - 14. juni 2007. Forsøgsrapporten, bilag 52, figur 3-2, beskriver resultaterne fra forsøg udført inden prioritetsdagen, jf. skemaet side 22, og angiver følgende (E556): 109

Det ses her, at de pågældende Lewis rats har modtaget behandling fra dag 0. Det kan ses, at rotterne i kontrolgruppen (markeret med udfyldt firkant) på dag 9 begynder at udvikle kliniske symptomer, og på dag 11 er rotterne i den akutte fase (første attak). På dag 14 aflives en række af rotterne (de akutte rotter), hvilket er angivet ved, at der sker "casting". På dag 14-16 aftager de kliniske symptomer og på dag 16 har rotterne en clinical grade på under 1, altså har rotterne på dette tidspunkt ikke længere (gennemsnitligt) klinisk evaluerbare symptomer, jf. herom nedenfor. På dag 26 har kontrolgruppen et tilbagefald, idet clinical grade stiger til over 1, hvorefter rotterne aflives (markeret med "casting").

Dette stemmer fuldstændig overens med rotteforsøget beskrevet i patentansøgningen, hvor rotterne er beskrevet til at have akut sygdom inden 11 dage, hvorefter rotterne oplever en næsten fuldstændig bedring på dag 16 og et tilbagefald på dag 26, hvorefter rotterne aflives, jf. patentansøgnin-gens afsnit [0031] (E533).

I forhold til forsøgsrapportens beskrivelse af resultaterne med behandling af 0,3 mg/kg fingolimod indgivet til rotterne en gang om ugen stemmer dette også overens med patentansøgningen. Det fremgår således af figur 3-2, at rotterne behandlet med 0,3 mg/kg fingolimod på dag 0, 6 og 13 (en gang om ugen) ikke har et tilbagefald i perioden dag 22 - 28.

At forsøgene beskrevet i forsøgsrapporten ligger til grund for patentansøg-ningen, kan også ses af det forhold, at konklusionen i bilag 52, stemmer overens med konklusionen af forsøgene beskrevet i patentansøgningen, jf. bilag 52, side 6, 2. afsnit, linje 5-7:

[ Udeladt ] 110

Dette understøttes endvidere af figur 3-5 og teksten hertil, der omhandler angiogenese, og afspejler beskrivelsen af fingolimods effekt på angiogenese som beskrevet i patentansøgningen (E558):

[ Udeladt ]

Samt de sidste fire linjer på side 16 (E558):

[ Udeladt ]

Zentiva har i processkrift af 9. januar 2023 anført, at indholdet af afsnit 2.1 og 2.2 vedrørende henholdsvis Acute EAE og Chronic relapsing EAE ikke stemmer overens med beskrivelsen af rotteforsøgene i patentansøgningen. Dette er ikke korrekt.

Afsnit 2.1 i forsøgsrapporten omhandler en akut EAE-model. Denne model har ikke en tilbagefaldsfase (deraf navnet). Det fremgår af afsnit 2.1, hvor-dan " [f]emale Lewis rats" induceres med sygdom. Dette stemmer overens med beskrivelsen i patentansøgningens afsnit [0031].

For den kroniske EAE-model fremgår det, at sygdom induceres i "female, Lewis rats" ved en "emulsion of guinea pig spinal cord in complete Freund's adju-vant". Dette stemmer overens med patentansøgningens afsnit [0031]. Den kroniske EAE-model har et tilbagefald indenfor de første 40 dage. Dette stemmer overens med patentansøgningens beskrivelse, hvorefter der er et tilbagefald ved dag 26. Det stemmer tilsvarende overens med figur 3-2. Derudover fremgår det, at den kroniske model er indgivet behandling "with the test compound started on day 16 (after first disease bout) and continued until day 31, unless stated otherwise” . I figur 3-2 er en anden behandling netop be-skrevet, da det fremgår, at behandlingen indgives i hele perioden, særligt for dosen 0,3 mg/kg indgivet på dag 0, dag 6 og dag 13. Beskrivelsen af, hvornår den kroniske EAEmodel har en forbedring efter første attak (dag 16) stemmer ligeledes overens med både figur 3-2 og patentansøgningen, afsnit [0031].

Derudover fremgår det af både afsnit 2.1 og 2.2 i bilag 52, at rotterne evalu-eres på baggrund af clinical grades 1, 2 og 3, hvor 1 er loss of tail tonicity. Så- 111

fremt rotter, udsat for en behandling, har en gennemsnitlig evaluering på under 1, så har denne behandling gennemsnitligt medført, at rotterne ikke har haft et tilbagefald.

Dette medfører, at rotteforsøget, vist i figur 3-2 ovenfor, hvor der er indgi-vet 0,3 mg/kg fingolimod på dag 0, dag 6 og dag 13, ikke har et tilbagefald på dag 26, da den gennemsnitlige kliniske score er under 0,4 og ikke viser en klinisk forværring hos rotterne.

Derudover bemærkes det i forhold til teksten til figur 3-2, at der her henvi-ses til "almost complete abrogation of the relapse phase", hvor der i afsnit-tet summary på s. 6 henvises til "blocked relapse formation". I Patent nr. 1 anfø-res "completely inhibits the relapse phases". Disse forskellige formuleringer er fuldt ud forenelige og kan således ikke tages som udtryk for, at forsø-gene beskrevet i Patent nr. 1 ikke skulle være gennemført eller der ikke er over-ensstemmelse mellem forsøgene beskrevet i bilag 52 og Patent nr. 1.

Endvidere bemærkes det, at forsøget, der ligger til grund for figur 3-2, er det eneste rotteforsøg i forsøgsrapporten, hvor rotterne har modtaget en dosis på 0,3 mg/kg fingolimod ugentligt, jf. bilag 52, side 22, hvor figur 3-2 til 3-6 alle er baseret på samme forsøg. Konklusionen i forsøgsrapporten, der utvivlsomt har samme konklusion som patentansøgningen, afsnit [0032], kan således kun være baseret på forsøget vist i figur 3-2.

Som yderligere bevis for, at det er forsøget i bilag 52, der har dannet grund-lag for patentansøgningen, afsnit [0031]-[0032], henvises der til, at bilag 52, afsnit 2.3, nærmest ordret er gengivet i patentansøgningen, afsnit [0031], linje 3-12.

Det må derfor lægges til grund - i overensstemmelsen med erklæringen fra en af opfinderne (bilag 53) (E923) - at forsøget beskrevet i figur 3-2 er det rotteforsøg, som er beskrevet i patentansøgningens, afsnit [0031]-[0032].

11.4 Opfindelsen i patentet er tilstrækkeligt beskrevet

For at vurdere spørgsmålet om tilstrækkelig beskrivelse er det først rele-vant at undersøge, hvad der fremgår af patentansøgningen som indleveret, og hvad fagmanden kan udlede heraf. Novartis henviser til TBAs afgørelse herom (E801 - E811).

Opfindelsen i patentet er beskrevet i det udstedte patentkrav. Her fremgår det, at fingolimod kan indgives i en daglig, oral dosis på 0,5 mg fingolimod til behandling af relapserende-remitterende (attakvis) multipel sklerose. 112

Egnetheden af denne dosis til den terapeutiske indikation skal således være tilstrækkeligt beskrevet i patentansøgningen.

Ved sammenligning af patentkravet og oplysninger i patentansøgningen kan to signifikante forhold let ses:

(a) Den terapeutiske indikation, dvs. behandling af attakvis multipel sklerose vs. behandling af en EAE-rottemodel; og

(b) Størrelsen af dosis, dvs. en oral, daglig dosis på 0,5 mg fingolimod vs. 0,3 mg/kg ugentligt oralt.

11.4.2 EAE-dyremodeller anvendes almindeligvis af fagmanden ved udvikling af lægemidler til behandling af attakvis multipel sklerose

Novartis har for EPO og i denne sag beskrevet, at EAE-dyremodeller almindeligvis anvendes til udvikling af lægemidler til behandling attakvis multipel sklerose.

Dette fremgår således bl.a. af både professor emeritus Vidne 4's erklæring, spørgsmål 9 (E1130), professor Vidne 2, afsnit 33-37 (E969), professor Vidne 3, afsnit 4.38-4.43 (E1093), samt Gijbels (E293), Webb (E336).

Derudover fremgår det af bl.a. Pender ( E257 ) og Gijbels (E299 ), at en EAE- model, herunder i en Lewisrotte, kan gøres relapserende, dvs. afspejle sygdomsforløbet i attakvis multipel sklerose.

Dette synes heller ikke at være bestridt af Zentiva.

Det fremgår af patentansøgningen, afsnit [0031]-[0032], at forsøget er udført med relapserende Lewis-rotter (E533). Dette er endvidere dokumenteret med Novartis' forsøgsrapport (E556), hvor det let ses, at kontrolgruppen har et første attak ved dag 11 og derefter er i bedring på dag 16 (klinisk score under 1) og på dag 26 oplever endnu et attak, dvs. et tilbagefald.

Det kan således konkluderes, at EAE-rottemodellen i patentansøgningen kan anvendes til at understøtte en opfindelse angående behandling af at-takvis multipel sklerose, jf. også TBAs afgørelse pkt. 5.18 (E806).

11.4.3 Dosen på 0,3 mg/kg/uge i EAE-dyremodeller er egnet til at understøtte dosen på 0,5 mg/dag i mennesker 113

Grundet fingolimods farmakokinetiske egenskaber, vil fagmanden ikke fo-kusere på den eksakte koncentration af fingolimod i blodet, men på hvor høj koncentrationen i blodet har været over tid.

Dette er beskrevet af professor Vidne 1, afsnit 50-52 ( E997 ). Dette medfører i tekniske termer, at fagmanden ville fokusere på AUC eller "A rea U nder C urve". Person 10 tillægger ligeledes AUC stor betydning, jf. pkt. 6.10 i hendes erklæring (E1062), ligesom det er beskrevet af Person 9, pkt. 36 (E1010).

Dette medfører, at en dosis kan deles op i mindre dosis. I stedet for at give én stor dosis en gang om dagen, kan man således give en dosis på 1/3 tre gange om dagen.

I forhold til rotteforsøget medfører dette, at dosen på 0,3 mg/kg/uge kan opdeles i daglige doser ved blot at dele med 7 (0,3/7 = 0,042) Dette resulte-rer i en daglig dosis på 0,042 mg/kg. Det bemærkes, at forsøgsrapporten, bi-lag 52, figur 3-2, beskriver indgivelsen af Fingolimod dag 0, dag 6 og dag 13. Der er 7 dage i mellem hver dosis, og det er det samme som en gang om ugen.

Denne dosis medfører, at rotter ikke får et tilbagefald. Dette fremgår af patentansøgningen, afsnit [0032], og af det udførte forsøg i bilag 52, jf. side 6, afsnit 2, sidste tre linjer (E548):

"Additionally, FTY720 blocked relapse formation when given at a dose of 0.3 mg/kg p.o. either daily, every other day, every 3rd day or even when given only once a week."

Den laveste dosis, der fremgik af den kendte teknik, der effektivt hindrede paralysering i EAE Lewis rotter var 0,1 mg/kg/dag, jf. Chiba ( E509 ).

Reduktionen i dosis fra 0,1 mg/kg/dag til 0,042 mg/kg/dag svarer til en re-duktion på 58% (100 – (0,0042/0,1*100) = 58 %)).

På den baggrund er det plausibelt, at dosen fra den kendte teknik for be-handling af attakvis multipel sklerose, ligeledes kan reduceres med 60%, dvs. fra en dosis på 1,25 mg/dag til 0,5 mg/dag (100 – (0,5/1,25*100) = 60 %).

Ovenstående er uddybende forklaret i TBAs afgørelse, afsnit 5 (E801-E811).

Zentiva synes at gøre gældende, at ovenstående ikke udgør en tilstrækkelig beskrivelse, da fagmanden ikke på baggrund af sin almindelige viden vil være i stand til at omregne 0,3 mg/kg pr. uge i EAE Lewis rotter til en hu- 114

man dosis på 0,5 mg pr. dag. Som redegjort ovenfor, er det netop heller ikke det, som fagmanden gør.

Fagmanden laver en proportional reduktion i dosis på baggrund af kendte doser som forklaret af Vidne 1 i punkt 53-56 i bilag 46.

11.4.4 Subsidiært: Opfindelsen i patentet er ab initio not implausible

Subsidiært gør Novartis gældende, at opfindelsen i patentet er beskrevet i en sådan grad, ab initio implausible, at dokumenter offentliggjort efter prioritetstidspunktet kan inddrages til at sandsynliggøre opfindelsen i patentet.

Dokumentet Cohen (E577) udgør tilstrækkelig dokumentation til at sandsynliggøre opfindelsen i patentet, jf. TBAs afgørelse, afsnit 5.3 ( E801 ) og 5.28 (E811).

Det bemærkes i den sammenhæng, at Enlarged Board of Appeals i sin fore-løbige afgørelse til G 2/21 kraftigt indikerer, at testen ab initio not implausibility er fuldt ud tilstrækkelig ved afgørelsen af dette spørgsmål ( M653 ).

11.5 TBA har foretaget en grundig vurdering af spørgsmålet om tilstrækkelig beskrivelse

TBA har allerede foretaget en grundig vurdering af spørgsmålet om til-strækkelig beskrivelse.

Som det fremgår af TBAs afgørelse (E802) understøttede den kendte teknik ikke, at en dosis på 0,5 mg fingolimod var en effektiv dosis til behandling af RRMS. På den baggrund var TBA nødt til at vurdere, om patentansøgnin-gen indeholdt en tilstrækkelig beskrivelse af opfindelsen på trods af fag-mandens viden om, at 0,5 mg fingolimod var utilstrækkelig til at medføre en klinisk effekt.

Dette er en svær bevisbyrde at overkomme, da Novartis reelt skulle over-komme en "teaching away" om, at en dosis på 0,5 mg fingolimod ville være utilstrækkelig.

Dette fremgår af TBAs afgørelse, pkt. 5.5 (E802):

"5.5 On the basis of these facts, the board concludes that the prior art does not support the suitability of the claimed dosage regimen for the claimed therapeutic application.

The disclosure of the application 115

5.6 However, in the case at hand the information presented in the application as filed is sufficient by itself to support the suit-ability of the claimed dosage regimen of fingolimod for the claimed therapeutic application under the aspect of sufficiency of disclosure. In other words, the information provided in the application as filed makes it at least plausible that the dosage regi-men of fingolimod (salt) recited in claim 1 constitutes an effective therapy of RRMS." (vores understregning)

TBAs vurdering af tilstrækkelig beskrivelse er i alt 10 sider (E801 -E811). TBA har således foretaget en grundig prøvning af spørgsmålet om tilstræk-kelig beskrivelse.

11.6 Bevisbyrden ved indsigelse om utilstrækkelig beskrivelse

Zentiva har i sit sammenfattende processkrift og påstandsdokument gjort gældende, at Patent nr. 1 har en utilstrækkelig beskrivelse.

Indsigelser om utilstrækkelig beskrivelse har dog en helt særlig bevisbyrde, der adskiller sig fra de øvrige ugyldighedsgrunde. Disse behandles nær-mere nedenfor.

11.6.1 Bevisbyrden i indsigelsessager ved EPO

Efter praksis ved TBA gælder der en formodning for, at et udstedt patent har en tilstrækkelig beskrivelse efter EPC, artikel 83. Dette er i modsætning til andre indsigelser om ugyldighed, hvor der ikke gælder en sådan for-modning.

Selv ved EPO skal indsigere i forhold til en indsigelse om utilstrækkelig beskrivelse således overkomme en mere vanskelig bevisbyrde end normalt, jf. Case Law of the Boards of Appeal, 10. udgave, afsnit II.C.9:

"9. Evidence

According to established case law of the boards of appeal, a successful objection of insufficient disclosure presupposes that there are serious doubts, substantiated by verifiable facts. In in-ter partes proceedings, the burden of proof initially lies with the opponent, who must establish, on the balance of probabilities, that a skilled person reading the patent, using common general knowledge, would be unable to carry out the invention. If the opponent has discharged its burden of proof and so conclu- 116

sively established the facts, the patent proprietor then bears the burden of proving the alleged facts.

Indeed, a successful objection of a lack of sufficiency of disclo-sure presupposes that there are serious doubts, substantiated by verifiable facts (see e.g. decision T 19/90, OJ 1990, 476 and decision T 890/02, OJ 2005, 497). In order to establish insufficiency of disclosure in inter partes proceedings , the burden of proof is upon an opponent to establish, on the balance of probabilities, that a skilled person reading the patent, using his common general knowledge, would be unable to carry out the invention (see decision T 182/89, OJ 1991, 391)." (vores understregning)

Dette medfører, at en part, der gør indsigelse om utilstrækkelig beskrivelse gældende, under en indsigelsessag ved EPO skal overkomme en streng bevisbyrde, hvorefter der skal være alvorlig tvivl understøttet af verificerbart faktum.

Dette må særligt gælde i en sag som den foreliggende, hvor både Examining Division og TBA har vurderet, at artikel 83 er opfyldt.

11.6.2 Bevisbyrden i danske patentsager

Den almindelige bevislempelse for sagsøger i sager om midlertidige forbud er beskrevet i afsnit 13. Novartis henviser til hertil.

Som beskrevet i afsnit 13.2, gælder der imidlertid ikke en bevislempelse for sagsøgte, altså Zentiva.

Dette medfører, at Zentivas bevisbyrde i en dansk sag om midlertidigt forbud og påbud, hvor Zentiva skal godtgøre, at patentet er ugyldigt, er yderligere skærpet i relation til denne indsigelse.

Dette må særligt gælde i denne sag om midlertidigt forbud, hvor Zentiva rent processuelt alt for sent har gjort indsigelsen gældende.

Der er Novartis bekendt ingen fortilfælde i retspraksis, hvor et midlertidigt forbud er blevet nægtet på grundlag af en indsigelse om, at patentets beskrivelse er utilstrækkelig.

Novartis er ligeledes ikke bekendt med danske hovedsager, hvor et patent er ugyldiggjort på baggrund af en indsigelse om utilstrækkelig beskrivelse. 11.7 Zentivas anbringender om bevisbyrde 117

Zentiva har i sit sammenfattende processkrift anført en række forhold om, hvilken bevisbyrde Novartis har for, at Patent nr. 1 har tilstrækkelig beskrivelse, særligt Case Law of the Boards of Appeal, afsnit II.C.7.2.1.

Det bemærkes, som nævnt ovenfor, at der gælder en dobbelt-styrkelse af bevisbyrden for Zentiva i forhold til netop denne indsigelse. Ved indsigel-ser om utilstrækkelig beskrivelse skal Zentiva overkomme en streng bevis-byrde, hvorefter der skal være alvorlig tvivl understøttet af verificerbart faktum.

Zentiva har ikke fremlagt verificerbart faktum, men har alene fremsat løse bemærkninger om, at de mener, at TBAs afgørelse i forhold til tilstrækkelig beskrivelse ikke er korrekt.

TBAs afgørelse er begrundet i følgende to forhold:

1) Den kendte teknik peger fagmanden væk fra en dosis på 0,5 mg; og 2) Patentansøgningen, afsnit [0031]-[0032], udgør i sig selv en tilstrækkelig beskrivelse af opfindelsen.

Dette er netop begrundelsen for, at opfindelsen i patentet kan være ny og opfinderisk, men samtidig være tilstrækkelig beskrevet.

Zentivas anbringender er derimod skruet sådan sammen, at

1) Fagmanden ville ikke på baggrund af sin almindelige viden og patentansøgningen kunne udøve opfindelsen; og 2) Opfindelsen er nærliggende for fagmanden på baggrund af viden om 1,25 mg er effektivt til behandling af RRMS.

Dette er en ulogisk slutning, som ikke giver mening.

Derudover har Novartis følgende bemærkninger:

Zentiva beskriver ikke bevisbyrden i indsigelsessager i relation til util-strækkelig beskrivelse, som Novartis har beskrevet ovenfor.

Zentiva anfører i stedet, at Novartis skal føre bevis for, at patentet er tilstrækkeligt beskrevet. Dette er ikke korrekt. Novartis har ført bevis herfor i form af Novartis' forsøgsrapport, professor Vidne 1's erklæring og Gijbels, og dette er accepteret af TBA. Zentiva skal nu fremkomme med 118

bevis, der medfører alvorlig tvivl om, at patentet er tilstrækkeligt beskre-vet, og det pågældende bevis skal være verificerbart.

Zentiva er ikke fremkommet med sådanne beviser.

Derudover mener Zentiva ikke, at fagmanden ville være i stand til at be-regne en relativ reduktion (procentvis reduktion), fordi dette ikke er en del af fagmandens almindelige viden. Der er tale om relativ simpel matematik, som det må forventes, at fagmanden let kan udføre.

Zentiva mener, at fagmanden ville se bort fra rotteforsøget i patentansøg-ningen, fordi der eksisterer kliniske data.

Dette er ikke korrekt. Patentansøgningen beskriver, at rotteforsøget demon-strerer fingolimods virkning i forhold til neo-angiogenese, der i patentan-søgningen er beskrevet som en ny og opfinderisk virkningsmekanisme, jf. afsnit [0030], jf. afsnit [0025]. Fagmanden vil netop være interesseret i så-danne data.

Derudover er testen for tilstrækkelig beskrivelse baseret på patentansøg-ningen. Såfremt et forhold ikke er understøttet af den kendte teknik, så må fagmanden kigge på patentansøgningen for at vurdere opfindelsen, som defineret i patentet. Dette var tilfældet i denne sag, jf. TBAs afgørelse, pkt. 5.5-5.6 (E802-E803).

12 OPFINDELSESHØJDE

Zentiva gør gældende, at Patent nr. 1 mangler opfindelseshøjde.

Novartis bestrider dette.

Ved vurderingen af, hvorvidt et patent har opfindelseshøjde, anvendes den såkaldte Problem and Solution Approach ("PSA-metoden"), jf. EPOs Guide-lines for Examination, G-VII.5. Dette er også almindelig praksis ved de dan-ske domstole. PSA-metoden omfatter følgende trin (M791):

1) Udvælgelse af nærmeste kendte teknik, 2) Fastlæggelse af det objektive tekniske problem, som fagman-den skal løse med udgangspunkt i den tekniske effekt af de ad-skillende træk mellem opfindelsen og den nærmeste kendte teknik, og 3) Vurdering af, om opfindelsen i patentkravet ville have været nærliggende for fagmanden i lyset af den nærmeste kendte tek- 119

nik med en rimelig forventning om at opnå det ønskede resul-tat.

PSA-metoden udføres af den hypotetiske fagmand eller et "team af fag-mænd", såfremt kundskaber inden for flere felter er nødvendig. I nærvæ-rende sag består fagmanden af et team bestående af en neurolog og en farmakolog, jf. herom ovenfor i afsnit 8.

12.1 Modholdene Pressemeddelelsen og Præsentationen

Som behandlet ovenfor i afsnit 9.2, har TBA vurderet og truffet afgørelse om, at Stridspatentet har nyhed overfor Pressemeddelelsen.

Pressemeddelelsen fra 6. april 2006, bilag F, indeholder en omtale af det kli-niske fase-II forsøg, hvor resultaterne herfra beskrives i forhold til de dag-lige, orale doser 5 mg og 1,25 mg fingolimod på baggrund af resultater ved behandling af patienter med de pågældende doser over en periode på 18 måneder. Det fremgår desuden, at dosen på 1,25 mg fingolimod havde en bedre bivirkningsprofil end 5 mg fingolimod, selvom begge doser generelt var veltolererede. Derudover fremgår det, at Novartis er ved at indskrive patienter til et klinisk fase-III forsøg, hvor patienter vil modtage enten do-ser af 1,25 mg fingolimod eller 0,5 mg fingolimod. Det fremgår af Presse-meddelelsen at det kliniske fase-III forsøg har navnet FREEDOMS (" F ingoli-mod R esearch E valuating E ffects of D aily O ral therapy in M ultiple S clerosis").

Præsentationen, bilag G, er fra den 21. juni 2005 (E409). Det er uvist, hvor-når Præsentationen er offentliggjort, men den er senest offentliggjort den 16. marts 2006, jf. bilag M1 (E423). Det relevante for fagmanden er, hvornår Præsentationen faktisk er udarbejdet, og at den var offentlig tilgængelig før prioritetsdagen. Fagmanden vil således ikke lægge vægt på tidspunktet for offentliggørelsen i forhold til værdien af informationerne, men på tids-punktet for udarbejdelsen, da dette er relevant for aktualiteten af informationerne. Det fremgår af slide 1, at Præsentationen omhandler "[r]esults from a 6 month proof of concept study", og at informationen er opdateret indtil 21. juni 2005, jf. slide 2. Præsentationen er således udarbejdet på baggrund af foreløbige resultater fra det kliniske fase-II studie (efter seks måneder) og udarbejdet inden 21. juni 2005. Dette uddybes umiddelbart nedenfor.

Præsentationen omhandler således det på daværende tidspunkt igangvæ-rende kliniske fase-II forsøg, hvor resultaterne efter seks måneder beskrives i forhold til de daglige, orale doser 5 mg og 1,25 mg fingolimod. Det frem-går, at i de første seks måneder havde dosen 1,25 mg fingolimod en bedre bivirkningsprofil end 5 mg fingolimod. Derudover fremgår det (slide 26), at Novartis i juni 2005 har afholdt et møde med FDA, hvor bl.a. følgende sæt- 120

ning fremgår: "Concur with lower 0.5 mg dose as additional arm in phase III". Der er ikke beskrevet en terapeutisk effekt for dosen på 0,5 mg fingolimod. Det fremgår ligeledes, at der skal udføres en "Comprehensive analysis of entire transplant safety database before start (mainly macular edema)". Derudover fremgår det ikke, om dosen på 0,5 mg er en daglig dosis.

Fagmanden ville på baggrund heraf udlede, at Præsentationen vedrører data fra et meget tidligere tidspunkt end Pressemeddelelsen, ligesom Præ-sentationen ikke indeholder mere relevant information end Pressemeddel-elsen. Den indeholder derimod mindre information.

Novartis gør gældende, at Præsentationen ikke indeholder yderligere relevant information, hvorfor der i realiteten er tale om et allerede prøvet modhold. Præsentationen er mindre relevant end Pressemeddelelsen, idet informationen i Præsentationen er baseret på ældre data. At Præsentationen er baseret på ældre data fremgår tillige af det forhold, at lavere doser end 0,5 mg fingolimod, som tentativt foreslået i Præsentationen, ikke var en del af det efterfølgende kliniske fase III-forsøg, jf. Pressemeddelelsen. Novartis gør gældende, at dette også er TBAs begrundelse for ikke at inddrage Præsentationen i sin vurderingen af patenterbarhed.

12.2 Udvælgelse af nærmest kendte teknik

Zentiva gør gældende, at Præsentationen (bilag G) udgør nærmest kendte teknik, og at denne er et nyt og uprøvet modhold set i forhold til Pressemeddelelsen (bilag F).

Novartis er uenig heri.

Nærmest kendte teknik er efter fast praksis fra TBA det dokument fra den kendte teknik, der beskriver samme formål eller sigter mod det samme mål, og som har flest relevante tekniske træk til fælles med det relevante patent, jf. EPOs Case Law of the Boards of Appeal, afsnit I.D.3.1 ( M787):

"3.1. Determination of closest prior art in general

The boards have repeatedly pointed out that the closest prior art for assessing inventive step is normally a prior art document disclosing subject-matter conceived for the same purpose or aiming at the same objective as the claimed invention and having the most relevant technical features in common, i.e. requiring the minimum of structural modifications (see in this chapter I.D.3.2.). A further criterion for the selection of the most promising starting point is the similarity of the technical prob- 121

lem (see in this chapter I.D.3.3.). In a number of decisions, the boards have explained how to ascertain the closest prior art constituting the easiest route for the skilled person to arrive at the claimed solution or the most promising starting point for an obvious development leading to the claimed invention (see in this chapter I.D.3.4. and I.D.3.5.).

In T 1212/01 the board held that the determination of the closest prior art was an objective and not a subjective exercise . It was made on the basis of the notional skilled man's objective com-parison of the subject-matter, objectives and features of the vari-ous items of prior art leading to the identification of one such item as the closest." (vores understregning)

Det følger heraf, at ved vurderingen af om Præsentationen eller Pressemeddelelsen udgør nærmest kendte teknik, skal det vurderes, hvilket af disse dokumenter, der på objektiv basis er tættest på opfindelsen i Patent nr. 1, og om der overhovedet er relevant forskel på de to dokumenter. Zentiva har i sin duplik erklæret sig enig heri.

Zentiva har i sin duplik gjort gældende, at Præsentationen indeholder flere relevante informationer for vurdering af opfindelseshøjde end Pressemeddelelsen, herunder:

• Det fremgår utvetydigt, at det fremtidige kliniske fase-III forsøg vil inkludere en daglig dosis på 0,5 mg FTY720 (fingolimod); • FDA foreslog, at en dosis på 0,5 mg fingolimod blev inkluderet i det kliniske fase-III forsøg; og at • FDA mente, at endnu lavere doser end 0,5 mg fingolimod burde overvejes.

Novartis er uenig heri.

Først og fremmest, som det fremgår ovenfor i afsnit 12.1, er Præsentationen baseret på de foreløbige resultater fra det kliniske fase-II forsøg efter seks måneder og det anføres eksplicit, at yderligere analyser skal foretages før-end det kliniske fase-III forsøg skal igangsættes. Præsentationen blev udar-bejdet et år før Pressemeddelelsen, hvilket i sig selv medfører, at Præsenta-tionen er et mindre egnet "springbræt". Pressemeddelelsen er udarbejdet på grundlag af 18 måneders resultater fra det kliniske fase-II forsøg. Fagman-den vil derfor - ved udvælgelse af Præsentationen eller Pressemeddelelsen som nærmest kendte teknik - altid benytte den nyeste information fra et kli-nisk studie. Præsentationen omhandler kun foreløbige data, som endnu ikke var fuldt ud forstået eller analyseret. Fagmanden ville forvente, at 12 122

måneders forlængelse og analyse af data ville bibringe yderligere og mere relevante informationer. Dette understreges af det forhold, at Præsentatio-nen beskriver dosen på 0,5 mg som "an additional arm ", hvilket medfører, at det kliniske fase-III studie ville omfatte doserne 5 mg, 1,25 mg og 0,5 mg. De foreløbige resultater beskrevet i Præsentationen medførte ikke, at Novartis omfordelte patienter, der modtog dosen på 5 mg, til dosen på 1,25 mg. På baggrund af ovennævnte gør Novartis gældende, at Pressemeddel-elsen udgør nærmest kendte teknik.

Derudover fremgår det ikke af Præsentationen, om det var FDA eller Novartis, der foreslog en dosis på 0,5 mg fingolimod. Zentiva påstand om, at FDA foreslog denne dosis er således udtryk for spekulation. Om Novar-tis concurs eller FDA concurs fremgår simpelthen ikke. Dette er heller ikke relevant set i forhold til de tekniske træk i patentkravet. Det samme gør sig gældende i forhold til de lavere doser, der ligeledes ikke er relevante for kravet.

Novartis bemærker derudover, at det ikke er klart i Præsentationen, om det kliniske fase-III studie vil inkludere en daglig dosis på 0,5 mg fingolimod, jf. ovenfor. Eftersom fastlæggelsen af nærmest kendte teknik skal ske på objektiv basis, og Præsentationen netop ikke beskriver en daglig, oral dosis af 0,5 mg fingolimod på objektiv basis, kan Præsentationen ikke udgøre nærmest kendte teknik set i forhold til Pressemeddelelsen (der beskriver disse forhold).

Præsentationen er således ikke egnet som nærmest kendte teknik, da den 1) indeholder færre relevante informationer, 2) på objektiv basis har færre lig-heder med Stridspatentets patentkrav, 3) er et mindre egnet "springbræt"for fagmandens vurdering af opfindelseshøjde, og 4) informationen i Præ-sentationen er ældre end informationen i Pressemeddelelsen.

Reelt er Præsentationen således et prøvet modhold, som TBA allerede har afvist.

12.3 Det tekniske problem løst i patentansøgningen

Fagmanden ville forstå, at eksemplerne i patentansøgningen, dvs. afsnit [0031]- [0033], er sammenhængende, hvilket også understøttes af afsnit [0030]. Fagmanden vil derfor finde det plausibelt, at 0,5 mg fingolimod vil være lige så effektivt som 1,25 mg fingolimod ved læsning af afsnit [0031]-[0033] i sammenhæng. 123

Eftersom denne effekt var overraskende, er den ovenfor nævnte ikke un-derstøttet af den kendte teknik. TBA understregede tilsvarende dette i sin afgørelse (bilag 30) (E802):

"5.5 On the basis of these facts, the board concludes that the prior art does not support the suitability of the claimed dosage regimen for the claimed therapeutic application.

The disclosure of the application

5.6 However, in the case at hand the information presented in the application as filed is sufficient to support the suitability of the claimed dosage regimen of fingolimod for the claimed ther-apeutic application under the aspect of sufficiency of disclosure. In other words, the information provided in the application as filed makes it at least plausible that the dosage regimen of fin-golimod (salt) recited in claim 1 constitutes an effective therapy of RRMS. As a consequence, the outcome of referral G 2/21, cur-rently pending before the Enlarged Board of Appeal (see also OJ EPO 2021, A102), is not decisive for the decision in the present case. The board was thus able to decide the present case without having to wait for the outcome of this referral first."(vores understregning)

Grundet uoverensstemmelsen mellem den kendte teknik og patentansøg-ningen, foretog TBA en grundig undersøgelse af plausibilitet/tilstrækkelig beskrivelse i medfør af EPC, artikel 83. Af særlig betydning er det, at TBA anerkendte, at opfindelsen beskrevet i patentansøgningen var plausibel i sig selv (ab initio plausible) uden at inddrage efterindleveret data. I medfør af EPC, artikel 56, var TBA af den opfattelse, at patentansøgningen var op-finderisk uden at vurdere, hvilken grad af effekt, der var plausibel, for do-sen på 0,5 mg.

Det var derfor ikke nødvendigt for TBA at vurdere det mere ambitiøse tek-niske problem, som Novartis foreslog. Novartis gør gældende, at patentan-søgningen plausibelt redegør for, at dosen på 0,5 mg fingolimod var lige så effektiv som dosen på 1,25 mg fingolimod.

Derudover følger det af fast praksis ved TBA, at efterindleveret data kan inddrages ved vurderingen af opfindelseshøjde. I denne sammenhæng be-mærkes det, at den foreløbige vurdering i G 2/21 (M653) slår fast, at efte-rindleverede data kan bruges til at understøtte plausibilitet, måske endda i højere grad end hidtil: 124

"[…] the present referral proceedings that the core issue rests with the question of what the skilled person, with the common general knowledge in mind, understands at the filing date from the application as originally filed as the technical teaching of the claimed invention. The technical effect relied upon, even at a later stage, needs to be encompassed by that technical teach-ing and to embody the same invention.

16 It is then on the basis of the application documents and this technical teaching that a purported technical effect relied upon for inventive step is to be assessed as to whether the skilled per-son, having the common general knowledge in mind, would have had any significant reason to doubt it.

17 In the absence of any such doubts, the reliance on post-pub-lished evidence, such as experimental data, for the purported technical effect would seem to serve as a potential source for a deciding body to conclude whether or not it is convinced of said technical effect when deciding on the inventiveness of the claimed subject-matter." (vores understregning)

Novartis gør derfor gældende, at Cohen, Figur 2A ( E577 ), bekræfter den tekniske effekt, der danner basis for det ambitiøse tekniske problem.

Novartis henviser til TBAs detaljerede begrundelse om tilstrækkelig beskri-velse (E801 -E811), som opsummeres nedenfor:

I patentansøgningens afsnit [0031]-[0032] er beskrevet et forsøg med en EAE- dyremodel, hvor følgende fremgår (E533):

[ Udeladt ] 125

[ Udeladt ]

Fagmanden vil på baggrund af dette forstå, at der opnås fuld effekt - dvs. at fingolimod "fully blocks diseaseassociated angiogenesis and completely inhibits the relapse phases" - når fingolimod indgives ved en oral dosis på 0,3 mg/kg/dag fingolimod. Den samme effekt - altså en fuldstændig blokering af angiogenese og fuldstændig inhibering af attakker - opnås ligeledes, når fingolimod indgives i doserne 0,3 mg/kg hver anden dag, hver tredje dag eller én gang om ugen. Da fagmanden fra den kendte teknik ved, at fingoli-mod er farmakokinetisk lineær, vil fagmanden forstå, at doserne indgivet hver anden dag, hver tredje dag og hver uge kan opdeles i daglige doser, idet dette resulterer i samme eksponering (AUC) til lægemidlet, jf. profes-sor Vidne 1's erklæring, afsnit 50-52 (E997).

Fagmanden ved på baggrund af nærmest kendte teknik, at den laveste te-stede effektive dosis i patienter med RRMS var en daglig, oral dosis på 1,25 mg fingolimod, hvilket stemmer overens med fagmandens viden om fingo-limod indenfor nyretransplantationsstudier, hvor doser på "1.0 mg/day or greater" reducerede antallet af perifere lymfocytter signifikant med op til 85%, jf. bilag 42 (E505) (se også E345, der konkluderer, at en 70% reduktion i lymfocytter er nødvendig for klinisk effekt).

Fagmanden vil på den baggrund forvente, at dosen på 0,3 mg/kg hver tredje dag eller 0,1 mg/kg/dag (jf. ovenfor) i EAE-dyremodeller er "artsæ-kvivalent" med dosen på 1,25 mg fingolimod per dag i mennesker ved behandling af RRMS, jf. professor Vidne 1's erklæring, afsnit 56 (E998).

I EAE-dyremodellen beskrevet i patentansøgningen var effekten af fingoli-mod ens, uagtet om EAEdyremodellen blev indgivet 0,3 mg/kg per dag, hver anden dag, hver tredje dag eller hver uge.

Reduktionen i dosis (fra 0,3 mg/kg indgivet hver tredje dag til 0,3 mg/kg indgivet hver uge) er 58%. En tilsvarende proportionel reduktion i dosis ses i mennesker ved reduktion fra 1,25 mg fingolimod til 0,5 mg fingolimod (reduktion på 60%). På baggrund af patentansøgningen, den kendte teknik og fagmandens almindelige viden, ville fagmanden således finde det plau-sibelt, at 0,5 mg fingolimod ville være lige så effektivt som 1,25 mg fingoli-mod i daglige, orale doser på baggrund af den yderligere information i pa-tentansøgningen. På baggrund heraf kan det udledes, at det tekniske pro-blem løst i patentet er tilvejebringelse af en daglig oral dosis på 0,5 mg fingolimod til behandling af RRMS, hvor denne dosis er lige så effektiv som dosen på 1,25 mg. 126

Patentansøgningen, afsnit [0033], indeholder herefter en beskrivelse af et klinisk forsøg med daglige doser på 0,5 mg, 1,25 mg eller 2,5 mg p.o. Dette kliniske forsøg skal udføres for at eftervise effekten af rotteforsøgene.

Dette understøttes tillige af Cohen, Fig. 2A (E577). Selvom Cohen først blev offentliggjort efter prioritetsdatoen, kan Novartis understøtte den tekniske effekt beskrevet i patentet med beviser offentliggjort efter prioritetstids-punktet, jf. den foreløbige vurdering i G 2/21 (M653).

Zentiva har i sin duplik hævdet, at Novartis' anbringende om, at der opnås tilsvarende effekt ved de forskellige doser fingolimod indgivet i rotter, jf. ovenfor, er udokumenteret, da rotteforsøget er hypotetisk, jf. duplikken af-snit 3.2. Novartis bestrider Zentivas synspunkt herom og henviser til afsnit 11.3 ovenfor.

12.4 Opstillingen af det objektive tekniske problem

Ved opstillingen af det objektive tekniske problem sammenlignes de ad-skillende tekniske træk fra patentkravet med de tekniske træk, der fremgår af nærmest kendte teknik.

Eftersom fagmanden på baggrund af patentansøgningen vil forstå, jf. oven-for, at dosen 0,5 mg fingolimod er beskrevet som havende en tilsvarende effekt som 1,25 mg fingolimod, kan det objektive tekniske problem formu-leres som følgende:

Tilvejebringelse af en oral behandling af RRMS, der er lige så ef-fektiv som dosen 1,25 mg fingolimod.

TBA har i sin afgørelse vurderet opfindelseshøjde på baggrund af et min-dre ambitiøst objektivt teknisk problem (E814):

"[…] the provision of further means to effectively treat RRMS"

Dette skyldes formentlig, at TBA ikke ønskede at vurdere, om det var nødvendigt at afvente Enlarged Board of Appeals afgørelse i G 2/21, når TBA alligevel var af den overbevisning, at Patent nr. 1 havde opfindelseshøjde på baggrund af det mindre ambitiøse objektive tekniske problem. TBA afviser imidlertid ikke Novartis' ambitiøse objektive tekniske problem.

Zentiva har ikke fremsat synspunkter, der bestrider Novartis' objektive tek-niske problem. Zentiva har alene bestridt, at rotteforsøgene beskrevet i patentansøgningen, bilag 4, faktisk er udført. Zentiva har fortsat ikke uddy- 127

bet, hvorfor Novartis' ambitiøse objektive tekniske problem ikke er korrekt. Zentivas anbringende er således fortsat alene baseret på et postulat om, at rotteforsøgene er hypotetiske. Novartis bestrider dette og henviser til afsnit 11.3 ovenfor samt bilag 53 (E924).

12.5 Løsningen af det objektive tekniske problem er ikke nærliggende

Ved vurderingen af om løsningen af det objektive tekniske problem er nærliggende i medfør af PSA-metoden, skal retten anvende den såkaldte "could/would approach".

Spørgsmålet er således ikke, om fagmanden kunne komme frem til den patenterede opfindelse, men om fagmanden på baggrund af nærmest kendte teknik og hans almindelige viden ville gøre dette.

Nærmest kendte teknik, Pressemeddelelsen, beskriver et forestående kli-nisk fase III-forsøg, hvori der indgår en ny, uprøvet dosis. Dette er ikke al-mindeligt i kliniske fase-III forsøg. Der er således tale om en eksplorativ do-sis, som ikke er bekræftende. Bevæggrundene for inklusionen af den lavere dosis på 0,5 mg fingolimod er ikke beskrevet. Som fremhævet af Zentivas egne eksperter (og af Novartis'), kan inklusionen af dosen på 0,5 mg skyl-des, at man ønskede at undersøge andre forhold. Dette medfører imidlertid ikke, at der er en rimelig forventning om succes for, at den pågældende do-sis er en virksom behandling. Fagmanden kan således ikke på baggrund af inklusionen af dosen på 0,5 mg fingolimod udlede, at der er en rimelig for-ventning om succes. Fagmanden ville forstå, at der kan være mange for-skellige årsager til at inkludere dosen på 0,5 mg fingolimod og at dosen var eksplorativ. I forhold til Præsentationen er dette endnu mere udtalt, da Præsentationen kun omhandler data for seks måneder efter det kliniske fase-II forsøgs igangsætning.

Fagmanden, som det fremgår af den nedenfor anførte litteraturgennem-gang, var bekendt med, at ved brug af fingolimod skulle der for opnåelse af klinisk effekt opnås en reduktion i perifere lymfocytter på mindst 70%. Fag-manden måtte derfor gå ud fra, at en reduktion på 70% i perifere lymfocyt-ter var nødvendig for at opnå en effekt ved behandling af RRMS. Som an-ført ovenfor, måtte fagmanden derfor forvente, at den mindste effektive do-sis var en daglig dosis på mere end 1 mg. Fagmanden havde således ingen (rimelig) grund til at forvente succes med en daglig, oral behandling af RRMS på 0,5 mg fingolimod. Hverken Pressemeddelelsen eller Præsenta-tionen giver fagmanden oplysninger om, at en daglig, oral dosis på 0,5 mg er en virksom behandling. 128

Dette er også baggrunden for, at TBA i sin afgørelse lægger vægt på, om fagmanden havde en rimelig forventning om succes for løsningen af det objektive tekniske problem og ikke blot et håb om succes.

Novartis henviser i den forbindelse til eksperterklæringerne udarbejdet af professor Vidne 2, professor Vidne 1 og professor emeritus Vidne 4, der alle kommer frem til, at fagmanden ikke ville have en rimelig forventning om succes for anvendelsen af oral, daglig dosis på 0,5 mg fingolimod til behandling af RRMS.

Novartis gør gældende, at Zentiva ikke har fremlagt beviser eller gjort anbringender gældende, der begrunder, hvorfor Novartis' ambitiøse objektive tekniske problem er nærliggende. Zentiva har således ikke godgjort, at løs-ningen på Novartis' ambitiøse objektive tekniske problem er nærliggende for fagmanden.

I forhold til det mindre ambitiøse objektive tekniske problem vurderet af TBA, gør Novartis gældende, at Zentiva ikke har løftet bevisbyrden for, at TBAs afgørelse er forkert. Novartis henviser til TBAs detaljerede begrun-delse angående opfindelseshøjde og anfører følgende:

12.5.1 Den kendte teknik peger væk fra en dosis på 0,5 mg fingolimod som værende effektiv

Som berørt ovenfor peger den kendte teknik væk fra, at en dosis på 0,5 mg fingolimod er effektiv i behandlingen af attakvis MS.

Dette er indgående behandlet af TBA.

Som nævnt ovenfor i afsnit 6.1, blev fingolimod først udviklet til brug for behandling af nyretransplantationspatienter, hvor der var behov for at be-nytte en immunhæmmer til at undgå afstødelse af den nyligt transplante-rede nyre. Herefter undersøgte man via dyremodeller (EAE-rottemodeller) om fingolimod potentielt kunne anvendes til behandling af multipel sk-lerose. Derefter udførtes egentlige kliniske forsøg med behandling af mul-tipel sklerose. Nedenfor gennemgås den kendte teknik i forhold til disse emner.

12.5.1.1 Kendt teknik angående fingolimod i forhold til nyretransplantationsstudier

Budde 2002, bilag 40, annex D (E307), beskriver et enkelt-dosis forsøg, hvorefter en række patienter indgives én dosis inden for intervallet 0,25 mg til 3,5 mg fingolimod. Det fremgår, at der var en lineær farmakokinetisk 129

sammenhæng (dosis og koncentration af fingolimod i blodet), hvorimod den farmakodynamiske sammenhæng ikke var lineær. Videre fremgår det, at der ikke blev etableret en klar dosisrespons sammenhæng, men at de to højeste doser havde en større effekt i forhold til lymfopeni ( E312 ). I mBudde 2002 konkluderes det dog, at der er en dosis-afhængig reversibel lymfopeni ved doser af fingolimod på 0,5 mg til 3,5 mg ( E316 ). I Budde 2002 konkluderes det således, at der er en dosis-respons sammenhæng, men at denne er ikke lineær. I den efterfølgende artikel, Budde 2003, bilag H, annex 6 (E319), behandler forfatterne samme enkeltdosis studie, som beskrevet i Budde 2002. I Budde 2003 grupperer forfatterne doserne 0,25 mg -1,0 mg fingolimod. Det fremgår, at disse doser medførte sammenlignelige farmakodynamiske resultater, idet doserne medførte tilsvarende reduktion i lymfocytter. Dosen på 3,5 mg fingolimod medførte derimod et tidligere fald i antallet af lymfocytter, ligesom denne dosis medførte en større reduk-tion af lymfocytter og effekten vedblev i længere tid, jf. Budde 2003, figur 2 (E322). Dosen på 2,0 mg fingolimod medførte - ligesom dosen 3,5 - en hurti-gere og større reduktion i antallet lymfocytter, men resultatet er usikkert, da der var en ekstrem observation (outlier) efter 12 timer, jf. Budde 2003, side 849, højre spalte øverst (E322). Derudover fremgår det, at Budde 2003 ikke viste en klar dosisrespons sammenhæng, ligesom forfatterne anfører, at der ikke var en lineær sammenhæng mellem dosis og respons. Forfat-terne konkluderer således, at højere doser fingolimod medførte en hurti-gere og mere vedblivende reduktion i antallet af lymfocytter, men graden af lymfopeni kun varierede lidt (E326 - venstre spalte). Budde 2003 konklu-derer dog stadig, at doser af fingolimod i intervallet 0,5 mg til 3,5 mg medfører en dosis-afhængig, reversibel lymfopeni ( E326 – højre spalte). Derudover påpeger forfatterne, at "repeated administration of FTY [fingolimod] may have different effects" (E325 -E326).

I Kahan 2003, bilag 44 (E329), undersøgtes fingolimods effekt ved indgi-velse af fingolimod dagligt i 28 dage i doserne 0,125 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1,0 mg, 2,5 mg og 5 mg. Forfatterne konkluderer i artiklen, at doser af fingolimod på 1,0 mg eller mere medførte en signifikant reduktion i peri-fere lymfocytværdier med op til 85% (opnået ved indgivelse af 5,0 mg fingolimod -E331). Derudover fremgår det, at fingolimod havde en næsten lineær sammenhæng mellem dosis og koncentration af fingolimod i blodet, ligesom daglige doser af 0,125 mg til 5,0 mg fingolimod medførte en dosis-afhængig reduktion i perifere lymfocytter. Figur 1 i Kahan opsummerer studiets resultater i forhold til sammenhæng mellem dosis og reduktion i antallet af perifere lymfocytter (E331): 130

I Kahan konkluderes det (E333), at "[a]t daily doses of 1.0 mg or higher, FTY720 produced approximately an 85% reduction in peripheral blood lympho-cytes".

Kahan sondrer således mellem dosis på under 1,0 mg og doser på 1,0 mg og over. Som det kan ses af figuren ovenfor, har patienterne, der har mod-taget en daglig dosis på 0,5 mg, en meget svingende mængde perifere lym-focytter, hvilket indikerer, at en dosis på 0,5 mg fingolimod ikke resulterer i en stabil effekt. Lymfocytværdien for disse patienter svinger mellem en re-duktion på 40% og 60%. Doserne på 1,0 mg fingolimod og højere har deri-mod langt mere stabile lymfocytværdier, hvor dosen på 1,0 mg fingolimod har en stabil lymfocytreduktion på omtrent 70% og dosen 5,0 mg fingoli-mod har en stabil lymfocytreduktion på omtrent 85%.

Det bemærkes, at Kahan, figur 1, først medtager data fra dag 2 (indikeret med den røde streg i figuren ovenfor). På dette tidspunkt er den fulde ef-fekt af fingolimod endnu ikke opnået, hvilket understøtter konklusionen i Budde 2003, hvorefter der er forskel i lymfocytreduktion i forbindelse med indgivelse af en enkelt dosis fingolimod og daglige doser fingolimod.

I Park 2005 (bilag J -E393) analyseres data fra et mindre nyretransplantationsstudie, hvor patienterne har modtaget forskellige doser af fingolimod i en 12- ugers periode. Zentiva har i sit svarskrift særligt lagt vægt på figur 6, som omhandler absolutte lymfocyttal i de behandlede patienter. Novartis har i sagen for TBA særligt lagt vægt på figur 7, der omhandler den relative lymfocytreduktion. 131

Park beskriver eksplicit, at man fandt, at "the inhibitory E max model [Figur 6]

as the one with best prediction of the relationship between both FTY720 dose or blood concentrations and absolute peripheral lymphocyte count" (E401).

Derimod fandt man, at "the simple E max model [Figur 7] was the one that best predicted the relationship between either FTY720 dose or blood concentration and percent reduction in peripheral lymphocyte count" (E401).

Park er på baggrund af de to modeller kommet frem til vidt forskellige re-sultater. max Ved hjælp af en inhibitory E Park konkluderer således, at resultaterne i figur model fastslår mest Park således, at EC507(formentlig er korrekte og tager 50 menes der ED afstand fra figur 6. ) er 0,08 mg. Ved hjælp af simple Emax model fast- 50 slår Park derimod, at EC (formentlig menes der ED50 ) er 0,48 mg. Park be- Dette understøttes af professor Vidne 4's erklæring af 22. de-cember 2022, bilag mærker selv denne store forskel og skriver i sin konklusion følgende (E402): 61 (E1222), besvarelse af spørgsmål 17 og 18. Her beskri-ves det, at der er stor forskel på det normale lymfocyttal i mennesker. Af samme årsag benyttes det [ Udeladt absolutte ] lymfocyttal til at vurdere risikoen for infektioner. Det absolutte lymfocyttal er således relevant for sikkerheden af et lægemiddel (det viser patientens immunforsvars mulighed for at be-kæmpe infektioner). Det relative lymfocyttal anvendes derimod til at forstå behandlingens virkningsmekanisme, og altså behandlingens potentielle ef-fekt (E1222). Dette stemmer overens med det forhold, at der er stor forskel på det almindelige lymfocyttal hos mennesker, hvilket medfører, at det ab-solutte lymfocyttal ikke er afgørende i en behandlingssammenhæng - et fald på 500 mm3 kan være uden betydning i én patient og være potentielt livstruende i en anden patient. Fagmanden ville derfor - som Park også er-klærer sig enig i - være mest interesseret i figur 7, for at forstå effekten af 132

fingolimod, hvorimod figur 6 er relevant for fagmanden i forhold til sikkerhedsmæssige risici i forhold til infektioner, jf. professor Vidne 4 ( EE1222 ).

50 Af Park, figur 7, fremgår det, at ED (EC 50 ) er 0,48 mg. Derudover kan det ses, at dosen 0,5 mg fingolimod har en lav reduktion i lymfocytværdi på omkring 45%. Fagmanden ville ikke forvente, at en dosis, der alene opnår halvdelen af lægemidlets potentielle effekt, vil være en effektiv dosis til be-handling af attakvis MS.

Opsummerende kan det således konkluderes, at den kendte teknik vedrø-rende nyretransplantationsstudier viser, at i enkelt-dosis studier har man påvist farmakokinetisk linearitet samt at fingolimod farmakodynamisk medfører dosis-afhængig og reversibel reduktion af perifere lymfocytter. I Budde 2003, enkelt-dosis studie, bemærkes det, at der kan opnås andre re-sultater ved indgivelse af flere doser.

I multi-dosis studierne har man påvist farmakokinetisk linearitet og fundet, at der var en dosis-respons sammenhæng mellem størrelsen af dosen indta-get og reduktionen i lymfocytter. Kahan 2003 viser, at doser på over 1,0 mg fingolimod dagligt kan resultere i op til 85% reduktion af perifere lymfocyt-ter (5,0 mg fingolimod). Doserne under 1,0 mg fingolimod har store uds-ving i reduktionen af lymfocytter i behandlingsperioden. Af Park 2005 fremgår det, at fingolimod har et EC 50ved en dosis på enten 0,08 mg eller 0,48 mg fingolimod afhængigt af hvilken maxE -model, der anvendes. Park 2005 bemærker dog, at en simpel E -model, der viser den relative redukmax tion i perifere lymfocytter formentlig er den mest retvisende, da den tager højde for forsøgspersoners store forskelle i perifere lymfocytter inden studi-ets start. Park 2005 konkluderer således, at EC 50 er 0,48 mg fingolimod.

12.5.1.2 Kendt teknik angående fingolimod til behandling i forhold til EAE- dyremodeller

Som beskrevet ovenfor, blev man på et tidspunkt interesseret i at under-søge fingolimods anvendelse til behandling af attakvis MS. Lægemidler til behandling af attakvis MS undersøges almindeligvis i den såkaldte EAE-dyremodel, jf. Gijbels (bilag 47 -E293). Attakvis MS er en sygdom, der kun findes i mennesker, og baggrunden for patienters udvikling af MS er stadig ukendt. EAE- dyremodeller anvendes ofte til prækliniske forsøg med læge-midler til behandling af MS på trods af, at den ikke er perfekt og at nogle lægemidler, der er effektive i EAE-modeller, ikke er effektive i patienter med attakvis MS (og omvendt) (se Gijbels, bilag 47 - E303 ). EAE-dyremodeller er den bedste model til undersøgelse af bl.a. attakvis MS, jf. Gijbels (E304 ) samt professor Vidne 2's erklæringer ( E969 og E1202 ) og professor Vidne 4's første erklæring (E1132). 133

I artiklen Webb 2004 (bilag 45 -E335) undersøges fingolimod i EAE-dyremodeller. Det fremgår her, at fingolimod ikke var effektivt, hvis reduktionen i lymfocytter var mindre end omkring 70% ( E345 ). Ifølge Webb gælder der således en tærskel på reduktion af lymfocytter på 70% for blot at opnå en klinisk effekt. Webb 2004 bemærker ligeledes, at der er en dosis-respons sammenhæng mellem dosis og effekt. Zentiva har gjort gældende, at Webb 2004 ikke udgør en del af fagmandens almindelige viden. Zentivas egen ekspert, professor Vidne 3, anfører imidlertid, at "the Skilled Neurologist would keep up with the relevant scientific literature on MS including by reference key journals" . Webb 2004 er udgivet i Journal of Neuroimmunology, der må betragtes som en "key journal" indenfor MS. Multipel sklerose er et specialise-ret felt, og det må derfor forventes, at fagmanden ville være bekendt med de fleste artikler indenfor dette felt.

Det bemærkes, at Webb 2004 beskriver en diskrepans mellem dyremodel-lernes kliniske score og reduktion i lymfocytværdier ved henholdsvis begyndelsen og afslutningen af doseringen ( E345 ). Webb 2004 beskriver, at dyremodellernes kliniske score i starten forbedres hurtigere end reduktio-nen på 70% opnås, ligesom den kliniske score forværres hurtigere end lym-focytværdien stiger ved afslutningen. Fagmanden ville ikke fokusere på dette, da dette kan skyldes flere forhold, der ikke var kendte på prioritets-tidspunktet og derfor udgør spekulation, f.eks. at reduktionen i lymfocytter ikke nødvendigvis er den eneste virkningsmekanisme, men i hvert fald fungerer som en pålidelig markør for fingolimods effektivitet under be-handlingen.

12.5.1.3 Kendt teknik om fingolimod i raske mennesker

I Kovarik 2004 (bilag H, annex 7 -E349) beskrives et enkelt-dosis studie, hvor en gruppe raske mennesker indgives en dosis på 1 mg fingolimod, hvor de har henholdsvis fastet og indtaget et måltid mad med et højt fedtindhold. Formålet med studiet var at undersøge enkelt-dosis af fingoli-mod og dets effekt afhængigt af indtaget føde. Studiet var det første, der undersøgte farmakodynamiske og farmakokinetiske data i raske personer. Det fremgår af artiklens konklusion, at de farmakokinetiske resultater ob-serveret i raske personer var sammenligneligt med de resultater, som man på daværende tidspunkt havde observeret i nyretransplantationsstudier (se side 591, højre spalte -E354). Det skal dog erindres, at der alene er indgivet en dosis af 1 mg fingolimod.

Zentivas ekspert, Dr Person 9, har beskrevet, at Kovarik 2004 bekræftede de famakodynamiske resultater, som man havde opnået i Budde 2003 ( E1012 ). Dette er imidlertid ikke korrekt, eftersom forsøgspersonerne i Kovarik 2004 134

alene modtog doser af 1 mg. Kovarik 2004 henviser direkte til Budde 2003 enkelte steder, og her henvises der til følgende: 1) fingolimod medfører en reversibel reduktion i lymfocytter og en midlertidig eduktion i hjerteslag (per minut), 2) reduktionen i lymfocytter var ikke associeret med en øget ri-siko for infektioner og 3) de farmakokinetiske egenskaber for fingolimod i raske forsøgspersoner var sammenlignelige med, hvad der var observeret i nyretransplantationspatienter. Kovarik 2004 bekræfter således ikke de farmakodynamiske resultater fra Budde 2003.

Kovarik 2004a (bilag H, annex 9 -E355) beskriver et multi-dosis studie i ra-ske personer. Personerne har i syv dage indtaget enten dosen 1,25 mg fingolimod eller 5 mg fingolimod. Det fremgår, at man har udvalgt de pågældende doser med følgende begrundelse ( E356 ):

"We chose a subtherapeutic and a therapeutic dose of FTY720 to span a broad range of exposures and responses."

Det fremgår derudover af Kovarik 2004a's abstract, at lymfocytværdierne reduceredes med 80% i de personer, der indtog dosen 1,25 mg fingolimod, og 88% i de personer, der indtog dosen 5,0 mg fingolimod. Dosen på 5,0 mg fingolimod medførte formentlig næsten maksimal effekt ( E355 ).

12.5.1.4 Review-artikler om fingolimods anvendelse i nyretransplantationsstudier og EAE-dyremodeller

I review-artiklen Dumont 2005 (bilag H, annex 5 -E375) beskrives både nyretransplantationsstudier samt EAE-dyremodeller. Artiklen er fremhævet af Zentivas ekspert, professor Person 9, som værende en del af fagmandens almindelige viden. Det fremgår bl.a. af Dumont 2005, at nyretransplantationsstudier har slået fast, at EC for50 fingolimod er en dosis på 0,5 mg. Derudover fremgår følgende (E380):

[ Udeladt ]

Dette understøtter således den tærskelværdi på 70% reduktion af lymfocyt-ter, som fremgår af Webb 2004, jf. ovenfor.

I review-artiklen Thompson 2006 (bilag 43 -E437) gennemgås en række prækliniske studier fra dyremodeller, herunder EAE-dyremodeller, samt enkeltog multi-dosis studier i raske forsøgspersoner og i nyretransplanta-tionspatienter. Her omtales resultaterne fra behandling af EAE-dyremodel- 135

ler med fingolimod i forhold til fingolimods potentiale som lægemiddelkandidat til behandling af multipel sklerose ( E437 ). Derudover sammenlignes resultater fra behandling af nyretransplantationspatienter samt ind-givelse af fingolimod til raske personer, og det konkluderes, at farmakoki-netiske og farmakodynamiske resultater opnået i forbindelse hermed kan ekstrapoleres til patienter med multipel sklerose ( E442 ). Derudover er der en indledende omtale af det igangværende kliniske fase-II forsøg med fingolimod til behandling af patienter med multipel sklerose ( E444 ), ligesom det fremgår, at det er resultaterne med behandling af EAE-dyremodel-ler med fingolimod, der har ledt forskningen mod at benytte fingolimod til behandling af multipel sklerose.

I review-artiklen Chiba 2006 (bilag 42 -E503) gennemgås en række artikler. I forhold til fingolimods effekt i EAE-dyremodeller fremgår det, at en dosis på 0,1 mg/kg eller højere doser "almost completely prevents paralysis in [EAE- models]" (E509). Derudover fremgår det, at enkelt-dosis studier med stabile nyretransplantationspatienter, hvor der er indgivet doser fra 0,25 til 3,5 mg fingolimod, har vist en dosisafhængig reduktion i perifere lymfocytter (med reference til Budde 2002) (E505). I multi-dosis studier med stabile nyretransplantationer medfører en daglig dosis på 1,0 mg fingolimod eller mere en reduktion på op til 85% (med reference til Kahan 2003) ( E505 ). Chiba 2006 referer også til Webb 2004 og er således af den opfattelse, at Webb 2004 og konklusionerne heri er troværdige.

12.5.1.5 Kendt teknik om fingolimod til behandling af multipel sklerose Kappos 2005 (bilag H, annex 12 -Patent nr. 5) er et abstract med en indlednings-vis rapportering på Novartis' kliniske fase-II forsøg. Her fremgår, at doserne 1,25 mg og 5 mg fingolimod ikke havde en "compelling doserelated difference in efficacy on MRI or clinical endpoints". Zentivas ekspert, Dr Person 9, skriver, at dette stemmer overens med tidligere studier, der viser, at doser fra 0,25 mg er placeret på plateauet i forhold til dosisrespons sammenhæng (E1016). Dette kan dog ikke læses af abstractet, der alene omhandler dosis-respons sammenhæng i forhold til effekt ved MRI-scanning og kliniske end-points. Derudover er dette i modstrid med Person 10's erklæring. Det er derudover misvisende, da alle multi-dosis studier viser, at der er en dosis-respons sammenhæng.

Kovarik 2005 (bilag H, annex 14 -E407) er ligeledes et abstract med en indledningsvis rapportering på Novartis' kliniske fase-II forsøg. Dette bidrager ikke med yderligere information end det allerede fremhævede.

12.5.1.6 Sammenfattende om den kendte teknik 136

Sammenfattende gør Novartis gældende, at der ikke er et eneste dokument fra den kendte teknik, der reelt peger i retning af, at 0,5 mg fingolimod vil være en virksom behandling af attakvis MS. Tværtimod peger den kendte teknik væk fra 0,5 mg fingolimod, da det enten ikke kan forventes, at dosen har en klinisk effekt, ligesom dosen har stor variabilitet, hvilket vil få fag-manden til at fravælge dosen. Dette understøttes af de af Novartis frem-lagte eksperterklæringer (se E983, E1000, E1113 og E1223).

Zentivas eneste reelle anbringende for, at 0,5 mg fingolimod er en relevant dosis at teste, er løse bemærkninger om, at det kunne være interessant at undersøge doser lavere end 1,25 mg, samt Zentivas eksperter, der ikke for-holder sig til ovenstående "teach-away". Eksempelvis bemærkes det, at Person 9's argumentation er baseret på, at EC er 0,08 mg, hvilket alene fremgår 50 af Park 2005, som ovenikøbet selv bemærker, at dette formentlig ikke er korrekt. Samtlige andre studier, der omtaler EC 50 , herunder Park 2005, peger i retning af, at EC 50 er omkring 0,50 mg fingolimod. Dette vælger Dr. Person 9 ikke at forholde sig til, jf. mere herom nedenfor i afsnit 12.5.3. Zentiva er ikke kommet med et eneste anbringende i denne forbindelse, som TBA ikke allerede har vurderet og afvist.

12.5.2 Den af Zentiva fremlagte litteratur angående andre behandlinger

Zentiva har i sit svarskrift gjort gældende, at der gælder en lavere tærskel for fingolimods effekt end beskrevet ovenfor på baggrund af to andre be-handlinger; total lymphoid irradiation og behandling med azathioprin.

Behandling med såkaldt total lymphoid irradiation er beskrevet i artiklen Cook 1987 (E251) og omhandler behandling af progressiv multipel sk-lerose. Cook 1987 indgik tillige i sagsbehandlingen ved TBA (se Vidne 2's første erklæring - E981).

Her beskrives, at patienter, der modtog stråling og opnåede et absolut lymfocyttal på mindre end 900mm-3 , opnåede en forbedring i deres tilstand.

Novartis skal hertil bemærke, at attakvis multipel sklerose og progressiv multipel sklerose er to forskellige, men dog beslægtede, sygdomme. Fag-manden ville vide, at en konklusion i et studie vedrørende progressiv mul-tipel sklerose ikke uden videre kan benyttes ved behandling af attakvis multipel sklerose. Eftersom Cook 1987 alene omhandler progressiv mul-tipel sklerose, er artiklen ikke relevant for attakvis multipel sklerose, jf. pro-fessor Vidne 4, besvarelse til spørgsmål 19 (E1222). 137

Derudover er virkningsmekanismen for total lymphoid irradiation og fingolimod forskellige og ikke sammenlignelige, jf. professor Vidne 4, besvarelse til spørgsmål 16 (E1221).

Ved behandling med total lymphoid irradiation bestråles samtlige lymfocyt-ter i kroppen samt knoglemarven og thymus-kirtlen, der producerer lymfo-cytter, med røntgenstråler, og der sker et fald i alle sub-typer af lymfocytter (lymfocytterne dør). Dette medfører bl.a., at behandling med total lymphoid irradiation ikke er reversibel, dvs. det tager lang tid før patientens lymfocytværdi er normaliseret, jf. professor Vidne 4, besvarelse til spørgsmål 16 (E1221).

Ved behandling med fingolimod sekvestreres (fanges) en del af kroppens lymfocytter i kroppens lymfeknuder. Dette medfører et fald i de perifere lymfocytværdier, men dette er alene fordi bestemte lymfocyt sub-typer ikke længere cirkulerer i blodet. Den absolutte mængde lymfocytter i krop-pen er derimod uændret.

Novartis gør således gældende, at konklusionerne i Cook 1987 vedrørende behandling af progressiv multipel sklerose med total lymphoid irradiation ikke kan benyttes til at drage konklusioner om fingolimod, jf. professor Vidne 4, besvarelse til spørgsmål 16 and 19 (E1221 - E1222).

Behandling med azathioprin virker ved at påvirke knoglemarvsfunktionen samt blokerer indbygningen af puriner og pyrimidiner i DNA og RNA. Azathioprin omdannes til den aktive metabolit 6-mercaptopurin, der sær-ligt påvirker proliferende T- og B-lymfocytter. Derved hæmmes det totale antal lymfocytter i kroppen, hvilket også medfører, at sikkerhedsforanstalt-ninger, såsom overvågning af det totale antal lymfocytter i patienten, var nødvendige at implementere. Reduktionen i lymfocytter påvirker særligt specifikke sub-typer, hvilket medfører, at dette ikke er sammenligneligt med virkningsmekanismen for fingolimod, jf. professor Vidne 4, besva-relse til spørgsmål 20 (E1222).

Novartis gør således gældende, at behandling af attakvis MS med azathiop-rin ikke er sammenligneligt med behandling af attakvis MS med fingolimod, jf. professor Vidne 4, besvarelse til spørgsmål 20 ( E1222 ). Behandling af MS med azathioprin var derudover ikke anbefalet, og det var off-label brug af lægemidlet.

12.5.3 Zentivas eksperterklæringer

Zentiva har i denne sag fremlagt tre eksperterklæringer: 138

- Eksperterklæring af Dr Person 9 (E1001);

- Eksperterklæring af Dr Person 10 (E1037); og

- Eksperterklæring af professor Vidne 3 (E1075).

Særligt i forhold til Dr Person 9 og Dr Person 10 har Novartis følgende bemærkninger:

I afsnit 40-45 tillægger Dr Person 9 studiet offentliggjort i Budde 2003 stor betydning (E1011), idet Person 9 på baggrund af Budde 2003 slår fast, at do-serne 0,25 - 3,5 mg alle er på plateauet af E max kurven (alle doser har maksimal effekt). Det samme studie afvises som værende irrelevant af Dr Person 10 i afsnit 7.11-7.12, da der er tale om enkelt-dosis studier E1071 ). Denne ( diskrepans mellem Zentivas eksperter udpensles ved det forhold, at Dr Person 10 fastlægger fingolimods EC 50til at være omkring 0,25 mg fingolimod, jf. afsnit 6.10 (E1062), hvorimod Dr Person 9 fastsætter denne til at være 0,08 mg fingolimod, jf. afsnit 55 (E1013), hvilket er baseret på en graf i Park 2005, som forfatterne selv afviser, jf. herom ovenfor i afsnit 12.5.1.1.

Dr Person 10's rationale for, at en dosis på 0,50 mg fingolimod er nærlig-gende 50 for fagmanden at teste, er således, at 0,50 mg fingolimod er placeret mellem ED og E max , dvs. mellem 0,25 mg fingolimod og 1,25 mg fingolimod. Dr Person 9's rationale er derimod, at doserne 0,25 mg fingolimod til 3,5 mg fingolimod alle er på plateauet for fingolimods dosis-respons kurve, hvilket medfører, at en dosis på 0,5 mg fingolimod er relevant at teste. Dette er baseret på et studie, som Dr Person 10 afviser.

Det bemærkes derudover, at Budde 2003 specifikt anfører, at dosen 3,5 mg fingolimod medfører en større reduktion af lymfocytter end de øvrige do-ser, jf. Budde 2003, figur 1 (E321). Doserne 0,50 mg - 3,5 mg kan således ikke alle være på plateau, eftersom der er en større effekt ved dosen på 3,5 mg fingolimod, jf. også Budde 2002 (samme studie) (E313):

"The three subjects treated with 3.5 mg FTY manifested the most prolonged and intensive lymphopenia."

Dr Person 9 benytter herudover det absolutte lymfocyttal til at danne grundlag for sin konklusion, hvilket Dr Person 10 slet ikke har nævnt som værende re-levant for denne vurdering (hvilket stemmer overens med Novartis' eks-perters holdning). 139

En tilsvarende diskrepans findes mellem Dr Person 9's erklæring og professor Vidne 3's erklæring. Professor Vidne 3 beskriver således i afsnit 5.18 (E1104), at fagmanden ville afvise at teste dosen 0,125 mg fingolimod, da denne dosis ville være så lav, at den kliniske effekt ville blive tabt. Denne dosis er imidlertid mere end 150% af den dosis, som Dr Person 9 beskriver som værende ED 50 (0,08 mg fingolimod).

På baggrund af ovennævnte er det således uklart, hvad Zentiva egentlig mener er rationalet bag, at fagmanden vil teste 0,5 mg fingolimod. Novartis gør gældende, at Zentivas synspunkter er udtryk for utilladelig efterratio-nalisering.

13 BEVISBYRDEKRAV I SAGER OM MIDLERTIDIGE FORBUD OG PÅBUD

13.1 Novartis skal sandsynliggøre, at Patent nr. 1 er gyldigt og krænket

Retsplejeloven indeholder en bevislempelse for sagsøger (Novartis), jf. § 413 (M13). Det påhviler derfor alene Novartis at sandsynliggøre, at betingelserne for nedlæggelse af midlertidigt forbud og påbud er opfyldte (M13, M724, M757). I nærværende sag skal Novartis derfor alene sandsynliggøre, at Patent nr. 1 er gyldigt og krænket.

Dette bevis for sandsynliggørelse er for så vidt angår Patent nr. 1 mere end opfyldt ved TBA's afgørelse om udstedelse af Patent nr. 1, idet TBA, EPOs Appelinstans, har foretaget en særdeles grundig prøvelse af samtlige betingelser for udstedelse af Patent nr. 1.

13.2 Zentiva skal godtgøre, at Patent nr. 1 er ugyldigt

Der er i retsplejeloven ikke en tilsvarende bevislempelse for sagsøgte (Zen-tiva). Zentiva skal derfor godtgøre, at Patent nr. 1 er ugyldigt, hvis et midlerti-digt forbud og påbud skal nægtes af denne grund. Årsagen til forskellen i bevisbyrden er bl.a., at der i sager om midlertidigt forbud kan stilles krav om sikkerhedsstillelse, hvis retten finder, at Novartis kun har sandsynlig-gjort, men ikke godtgjort, at der foreligger en krænkelse af Novartis' rettigheder. Der findes ikke en tilsvarende mulighed i forhold til sagsøgtes anbringender.

Derudover er det generelle udgangspunkt, at skal der meget til for at tilsi-desætte en administrativ afgørelse truffet af en specialiseret myndighed, jf. f.eks. Niels Fenger i Forvaltningsret (2018), s. 924 (M713). I relation til patentsager har Højesteret fastslået, at der skal foreligge "et sikkert grundlag" for at tilsidesætte patentmyndighedens afgørelse af, at patentet har til- 140

strækkelig opfindelseshøjde, jf. U 2012.2649 H (M83) og U 2008.2554 H (M78). Dette er ligeledes bekræftet af Østre Landsret, der senest i dommen refereret i U 2021.5423 Ø (altså en hovedsag) har fastslået, at der gælder en "stærk formodning" for gyldigheden af et af EPO udstedt og PVS valideret patent (M260):

"Der består som udgangspunkt en stærk formodning for, at stridspatenterne, som er udstedt af Den Europæiske Patent-myndighed og valideret her i landet af Patentog Varemærke-styrelsen, er gyldige. Denne formodning er for stridspatent 1’s vedkommende yderligere bestyrket ved opretholdelsen af pa-tentet - i ændret form - under den efterfølgende indsigelsespro-cedure."

Denne formodning for gyldighed gælder så meget desto mere i sager om midlertidige forbud og påbud, hvor der alene skal foretages en midlertidig prøvelse af spørgsmålet om gyldighed, indtil retten kan tage stilling til spørgsmålet på grundlag af en fuldstændig bevisførelse under en hoved-sag. Dette er fremhævet af Søog Handelsretten i en række nyere afgørel-ser, se f.eks. Søog Handelsrettens kendelse af 30. august 2021 i sag BS-5394/2021-SHR (Person 11 Lifesciences ) (M230):

"[…] Endvidere er det vigtigt at bemærke, at nærværende sag alene angår det spørgsmål, om der skal nedlægges midlertidige forbud og påbud, indtil retten kan tage stilling til blandt andet ovennævnte spørgsmål om gyldighed på grundlag af en fuldstændig bevisførelse, og at der inden for rammerne af dette spørgsmål består en gyldigheds-formodning baseret på EPO’s udstedelse af patentet efter prøvelse af blandt andet basis.

[…]

På den anførte baggrund, og idet ingen af de øvrige bemærk-ninger, som Neomed er fremkommet med vedrørende gyldig-heden af ’762 inden for rammerne af denne sag, kan føre til noget andet resultat, finder retten det sandsynliggjort, at Person 11 har en gyldig ret i ’762, jf. retsplejelovens § 413, nr. 1.

[…]

Retten finder endvidere efter den skete bevisførelse og inden for de angivne rammer, at det ikke kan anses for godtgjort, at krav 1.2.3 om fastgørelse af det indvendige skørt til indersiden 141

af rammen, ikke har basis i stamansøgningen, herunder således at det ikke er godtgjort, at der herved er sket en utilladelig in-termediær generalisering. Det er således ikke godtgjort, at fag-manden ikke efter den gyldne standard vil kunne udlede træk 1.2.3 af stamansøgningen uden at medtage en specifik fastgørel-sesform (ved syning, jf. ovenfor) eller en specifik vævning.

Retten finder det på samme grundlag ikke godtgjort, at træk 1.2.8 i krav 1 i ’226 mangler basis i stamansøgningen.

På den anførte baggrund finder retten ikke, at gyldighedsfor-modningen for ’226 under denne sag om midlertidige forbud og påbud er afkræftet ved godtgørelse af ugyldighed på grund af manglende basis.

[…]

Retten finder efter den skete bevisførelse, at én mulig fortolk-ning af udførelsesformen i Toomes vil føre til, at skørtet føres rundt om inflow enden på rammen og dermed danner et indre skørt. Retten finder imidlertid, at der også består en anden tek-nisk meningsfuld fortolkning af udførelsesformen i Toomes, som anført af Person 11, hvor skørtet ikke føres rundt om inflow enden, og hvor der derfor ikke optræder noget indre skørt.

På grund af denne tvetydighed finder retten, at der ikke inden for rammerne af denne forbudssag er godtgjort ugyldighed på grund af manglende nyhed over for Toomes." (vores under-stregning)

Søog Handelsretten har i en række efterfølgende forbudskendelser genta-get disse præmisser vedrørende rammerne for rettens vurdering af gyldig-hed under en midlertidig forbudssag, se sag BS-24619/2021-SHR (Sonion mod Huawei og Power) (M277), sag BS-32103/2021-SHR (Sonion mod Sony Nordic) (M298), og sag BS-17278/2022-SHR (Bayer Healthcare mod Viatris) (M314).

Herudover henviser Novartis særligt til følgende retspraksis i forhold til spørgsmålet om sagsøgtes bevisbyrde vedrørende gyldighedsindsigelser i sager om midlertidige forbud: Østre Landsrets afgørelser i sagerne B-146-15 (Oticon mod GN ReSound) (M121) og B-2420-17 (Gilead mod Accord) (M129) samt Søog Handelsrettens afgørelser i sagerne A-17-13 (F&H mod Bodum) (M137), A-6-14 (Novartis mod Orifarm) (M139), A-34-15 (AstraZe-neca mod Orion) (M147), A-38-15 (AstraZeneca mod Hexal) (M158), A-39- 142

16 & A-2-17 (Coloplast mod MBH og OneMed) (M169), A-49-17 (Eli Lilly mod Sandoz) (M180), BS-33415/2018-SHR (Eli Lilly mod Mylan) (M194), BS- 34191/2018-SHR & BS-1208/2019-SHR (Roche mod Samsung Bopepis) (M204), og BS-38788/2018-SHR (Teva mod Mylan) (M219).

Det kan således udledes af lovgrundlaget for midlertidige forbudssager og af mangeårig retspraksis fra både Østre Landsret og Søog Handelsretten, at der skal noget helt ekstraordinært til, for at sagsøgte under en midlerti-dig forbudssag kan anses for at have godtgjort, at den fagkompetente myn-digheds afgørelse om at udstede patentet er forkert. Dette støttes også enty-digt af den juridiske litteratur på området, se herved bl.a. Nicolai Lind-green, Jens Schovsbo og Person 12, Patentloven med kommentarer, 2. udg. (2018), s. 153-154 (M723- 724):

"[…] I denne forbindelse vil retten i henhold til fast praksis tage udgangspunkt i, at patentet er udstedt af den kompetente, sag-kyndige myndighed, efter den prøvelse, der skal foretages som betingelse for rettighedsudstedelsen, hvorfor der må foreligge en formodning for den udstedte rets gyldighed; det kræver derfor i en midlertidig forbudssag noget særligt at overbevise ret-ten om, at denne formodning ikke holder. Et sådant forsvar er kun lykkedes i yderst sjældne tilfælde, og en påstået krænker, hvis eneste forsvar er, at patentet er ugyldigt, er således meget dårligt stillet i en midlertidig forbudssag, også selvom om det måtte stå klart for de implicerede på begge sider af sagen, at pa-tentet ikke vil overleve i sidste ende." (vores understregning)

Se endvidere Erik Werlauff, "Om beviskravene i immaterielretlige forbuds-sager efter forbudsreformen 2013 og Højesterets kendelse i U 2014.196 Person 13/Actavis" udgivet i Jubilæumsskrift for Dommerfuldmægtigfore-ningen, der anfører, at sagsøgtes godtgørelse af, at stridpatentet er ugyl-digt, normalt vil kræve afholdelse af syn og skøn eller fremlæggelse at et nyt, uprøvet og nyhedsskadeligt modhold, jf. s. 202-204 ( M777 ).

Retsstillingen efter gældende, langvarig retspraksis kan derfor opsumme-res på den måde, at rettens mulighed for at nægte nedlæggelse af et midler-tidigt forbud på grundlag af en indsigelse om manglende gyldighed er (med enkelte helt oplagte undtagelser) forbeholdt, hvor retten har fundet det godtgjort, at der mangler nyhed overfor et nyt modhold, som de sag-kyndige myndigheder ikke har prøvet. Zentiva har ikke løftet denne bevis-byrde for Patent nr. 1's ugyldighed.

I forhold til nærværende sag skal det konkret fremhæves, at formodningen for gyldigheden af Patent nr. 1 er særligt stærk, idet Patent nr. 1 har været gennem 143

en meget grundig prøvelse ved EPO's Tekniske Appelkammer, hvor TBA har taget stilling til samtlige af de af Zentiva rejste indsigelser.

14 UDENLANDSKE AFGØRELSER

Novartis og Zentiva har i nærværende sag fremlagt enkelte udenlandske afgørelser, der for en dansk sag om midlertidigt forbud er af begrænset retskildemæssig værdi.

Zentiva har bl.a. fremlagt afgørelser i sager om midlertidige forbud og på-bud fra Frankrig (E1243 og E1275), Holland (E1225 og 1427) og Sverige (E1449).

Novartis har fremlagt en italiensk afgørelse om midlertidigt forbud og på-bud med dertilhørende udtalelser fra en uafhængig ekspert udpeget af den italienske domstol (E1353, E1371 og E1409).

I forhold til samtlige af disse afgørelser er det vigtigt at holde sig for øje, at alle sagerne vedrører midlertidige forbud og påbud, hvis retlige vurdering samt bevismæssige muligheder ikke nødvendigvis kan sammenlignes med det danske forbudsinstitut.

I den hollandske afgørelse er sagsøgtes bevisbyrde for et patents gyldighed beskrevet som følger: "Is there a good chance that the patent will not be maintained", jf. pkt. 4.4 (E1238). Det er den bevisbyrde, som sagsøgte skal løfte i Holland for at undgå et midlertidigt forbud og påbud. Dette er ikke sammenligneligt med det danske forbudsinstitut, hvor der gælder et krav om godtgørelse for sagsøgtes indsigelse om manglende gyldighed, jf. ovenfor i afsnit 13.2.

Derudover er der ikke overensstemmelse mellem de beviser, der er indle-veret i den hollandske sag, og som er indleveret i nærværende sag.

I den hollandske appelsag (E1436) angives tilsvarende, at der er en "serious, nonneligible chance that Patent nr. 1 will not survive opposition or invalidity proceedings after grant."

I den franske afgørelse mod Mylan/Viatris er sagsøgtes bevisbyrde for et patents ugyldighed beskrevet som følgende (afsnit 55 - E1293 ):

[ Udeladt ] 144

[ Udeladt ]

Bevisbyrden, som sagsøgte skal overkomme i sager om midlertidige forbud i Frankrig, er således "a serious argument likely to call into question the appa-rent validity of this title". Dette er ligeledes en lavere bevisbyrde for sagsøgte end hvad der gælder efter det danske forbudsinstitut. Derudover bemær-kes det, at den franske domstol også inddrager proportionalitetsbetragtnin-ger, hvilket ikke er relevant efter dansk ret.

Den samme bevisbyrde anføres i den franske afgørelse mod Zentiva (E1273):

"Consequently, the plea of absence of inventive step opposed by the company ZENTIVA FRANCE appears serious to call into question the appearance of validity of the patent applica-tion Patent nr. 1." [sic.]

Det bemærkes igen, at de indleverede beviser i den franske sag og den dan-ske sag ligeledes ikke stemmer overens.

I den spanske afgørelse (E1340) er sagsøgtes bevisbyrde beskrevet som føl-ger:

"8. It is appropriate to begin to analyse the validity of the Patent nr. 1 patent, starting first of all with inventive step. It should be recalled, with regard to the examination of the patentability re-quirements in the framework of a precautionary procedure such as the one we are dealing with, that the 15th Section of the Barcelona Provincial Court (among other decisions of 29 March 2016, 24 January 2011, 20 July 2009 and 4 January 2006) has en-shrined: "...for the purposes of an indirect and provisional judge-ment, it is inappropriate to analyse the validity of the patent in terms of certainty. As we warned in those decisions "the Court cannot, within the narrow framework of judgement that the assessment of the requirement of the appearance of good law of the precautionary mea-sures adopted (art. 728.2 LEC), judge fully on the validity of the afore-mentioned patent, but only indirectly, for which the registration of the patent in favour of the plaintiff has a decisive influence". But we went on to add that "this does not mean that this exception cannot be in-voked, but only that it can only be considered as an indication, with-out it being able to replace the subsequent judgement in the main pro-ceedings, and that in this indicationbased judgement the starting 145

point in favour of the validity of the patent is its registration, espe-cially if a prior examination procedure has been followed to obtain it, as is the case here, as it is a European patent. It must be the defendant who provides very clear and obvious indications that allow a provi-sional and circumstantial indication of possible invalidity "."

Denne bevisbyrde er ikke sammenlignelig med danske midlertidige forbudssager, idet der ikke gælder et krav om godtgørelse af ugyldighed, men kun "a provisional and circumstantial indication of possible invalidity ".

Den schweiziske foreløbige vurdering af den tekniske dommer Person 14 (E1295) resulterede ikke i en endelig afgørelse. Derudover er der alene tale om en foreløbig vurdering, hvor der aldrig blev udarbejdet en endelig afgø-relse. Retten bør derfor tillægge denne vurdering minimal betydning, da der er klare fejl som ikke blev rettet i en endelig afgørelse (f.eks. accepterer den schweiziske dommer Novartis' ambitiøse tekniske problem, men løser det mindre ambitiøse problem).

I den finske afgørelse anvendes tillige en anden bevisbyrde. Følgende frem-går i afsnit 27 (E1447):

"the Market Court considers that the presumption of validity of the patentin-suit has been undermined in the present prelimi-nary injunction case to such an extent that the patent-in-suit cannot, based on summary assessment, be considered more likely valid than invalid." (vores understregning)

I den svenske afgørelse er sagsøgtes bevisbyrde for et patents gyldighed beskrevet som følgende (side 17 - Bilag O i løsblad / E1466 elektronisk):

"Den omständighet att ett patent meddelats efter en så ingående prövning som sker i det administrativa förfarandet talar starkt för att patentet är giltigt. Enligt praxis tillämpas därför en pre-sumtion för att patentet är giltigt. Presumtionen kan dock brytas, om svaranden kan påvisa att det på grund av nya om-ständigheter eller ny bevisning som inte beaktats under pröv-ningen då patentet meddelades, eller på grund av brister eller felaktigheter i detta beslut att det redan vid den prövning som kan ske i den interimistiska frågan framstår som sannolikt att patentet kommer att ogiltigförklaras. (Se t.ex. Patentoch mark-nadsöverdomstolens beslut den 30 juni 2017 i mål nr PMÖ 3565-17 och däri gjorda hänvisningar.)" (vores understregning) 146

Bevisbyrden, som sagsøgte skal overkomme i sager om midlertidige forbud i Sverige, er således, at det fremstår som sandsynligt, at patentet vil blive ugyldiggjort.

Dette fremgår også af den svenske afgørelses konklusion:

"Vid den preliminära bedömningen som nu är för handen anser domstolen med hänsyn till ovanstående att det är övervägande sannolikt för fackmannen att komma fram till lösningen enligt Patentkravet oavsett om utgångspunkten var D10 eller D47. Det är därmed sannolikt att Patentet i sin beviljade lydelse inte kommer att stå sig vid en slutlig prövning." (vores understreg-ning)

Dansk og svensk retstradition på området for midlertidige forbud og på-bud er således ikke sammenlignelige. I Sverige er der en væsentlig bevis-lempelse for sagsøgte, da sagsøgte alene skal sandsynliggøre patentets mu-lige ugyldighed. Dette er i modsætning til forbudsinstituttet i Danmark.

Dette kan også eksemplificeres ved de parallelle danske og svenske sager i tadalafil-afgørelserne. I Danmark blev der i to sager nedlagt midlertidige forbud og påbud mod markedsføring af generiske lægemidler indehol-dende tadalafil (M177 og M187), hvorimod midlertidigt forbud og påbud i Sverige blev nægtet (se M655 og M701).

I den svenske tadalafil-afgørelse blev det midlertidige forbud og påbud af-vist med følgende begrundelse (M706):

"Vid den preliminära och översiktliga prövning som Patent-och marknadsöverdomstolen gör på detta stadium bedömer domstolen därför att det är sannolikt att det var närliggande för fackmannen att komma fram till lösningen enligt patentet." (vo-res understregning)

Det forhold, at man i Sverige har nægtet midlertidigt forbud og påbud, er således ikke relevant i nærværende sag.

Det bemærkes igen, at de indleverede beviser i den svenske sag og den danske sag ikke stemmer overens.

I den italienske afgørelse fremgår bevisbyrden, som sagsøgte skal overkomme, ikke klart. Det fremgår således alene, at "the judge must conclude that there is no concrete evidence of the Respondents' objections regarding the alleged lack of the validity requirements of Patent nr. 1". Det bemærkes dog, at den 147

italienske domstol bistås af en teknisk ekspert, der har afgivet en erklæring (E1371) og en supplerende erklæring (E1409) om patenterbarheden af Patent nr. 1.

Den italienske afgørelse er således den eneste afgørelse, hvor en af parterne uafhængig ekspert har afgivet en teknisk erklæring om patenterbarheden af Patent nr. 1, som har ført til en afgørelse fra en europæisk domstol. Novartis gør gældende, at denne eksperterklæring har en større bevismæssig værdi end de øvrige erklæringer i nærværende sag.

Der er den 26. januar 2023 afsagt afgørelse i den parallelle tyske sag mellem Novartis og en lang række modparter, herunder Zentiva.

Retten i Düsseldorf har denne afgørelse givet Novartis medhold og nedlagt midlertidigt forbud mod salg af generisk fingolimod. Et referat af den mundtlige forhandling af 5. januar 2023 og en engelsk oversættelse heraf fremlægges som bilag 66. Selve afgørelsen vil blive indleveret, så snart den modtages.

Det bemærkes, at den tyske domstol har taget stilling til de samme syns-punkter, som gøres gældende af Zentiva i den danske sag, samt at kravene til at få nedlagt et midlertidigt forbud efter tysk ret er strengere end efter dansk ret, dvs. bevisbyrden for at patentet er ugyldigt ikke er lige så strengt som efter dansk retspraksis.

15 SAGSOMKOSTNINGER

Novartis gør gældende, at Novartis skal tilkendes fulde sagsomkostninger i henhold til retsplejelovens § 421.

Novartis' anlæggelse af nærværende forbudssag er forårsaget af, at Zentiva krænker Novartis' rettigheder i henhold til Patent nr. 1 (og Patent nr. 2) ved at mar-kedsføre Fingolimod "Zentiva" i Danmark. Sagen er alene forårsaget af Zentivas krænkende handlinger.

Novartis bør tilkendes sagsomkostninger i overensstemmelse med Retshåndhævelsesdirektivets, artikel 14 (M72), Højesterets dom i Ørsted-sagen (M345) og Østre Landsrets kendelse i Gilead og Essential Pharmasagerne (M352 og M359), samt EU-Domstolens afgørelse i sag C-531/20 (M365) om sagsomkostninger til dækning af omkostninger til patentagenter. Novartis vil fremlægge en omkostningsopgørelse i forbindelse med den mundtlige forhandling. 148

Det bemærkes, at Zentiva i forbindelse med formalitetssagen for så vidt an-går Patent nr. 1 opgjorde sine advokatomkostninger til DKK 299.688,00. Derud-over har Zentiva anført, at Zentiva ikke arbejdede på sagens materielle spørgsmål førend Patent nr. 1 blev endelig udstedt af EPO, dvs. den 12. oktober 2022. Alt arbejde i sagen fra formalitetsafgørelsen og indtil den 12. oktober 2022 vedrører således Patent nr. 2, som er sat i bero. Zentivas omkostninger til advokatbistand skal således ses i konteksten af de meget korte processkrif-ter udarbejdet af Zentiva samt det forhold, at Zentiva har forberedt sagen på i alt 4½ måned.

Novartis' omkostningsopgørelse vil ligeledes ikke omfatte omkostninger til advokatbistand vedrørende Patent nr. 2. …”

For Zentiva er der i det væsentligste procederet i overensstemmelse med påstandsdokument af 20. januar 2023, hvoraf fremgår blandt andet:

”… 1. INDLEDNING

Denne sag blev anlagt d. 22. marts 2022, men Stridspatentet blev først ud-stedt af EPO d. 12. oktober 2022. Novartis’ forsøg på i mellemtiden at gen-nemtvinge en forbudsog påbudssag på grundlag af den patentansøgning, som ligger til grund for Stridspatentet, var forgæves – ikke blot i Danmark, men ligeledes i en lang række andre lande.

Det er Zentivas standpunkt, at Stridspatentet – uanset den nyligt afsluttede sagsbehandling ved EPO – bl.a. pga. manglende opfindelseshøjde og utilstrækkelig beskrivelse ikke opfylder patenterbarhedsbetingelserne, og at Søog Handelsretten derfor bør nægte at fremme Novartis’ forbudsog påbudsbegæring.

Zentiva bestrider selvsagt ikke, at der efter dansk ret i almindelighed gæl-der en gyldighedsfor-modning i forhold til udstedte patenter, og at bevis-byrden for at svække denne almindelige gyldighedsformodning påhviler indsiger, i dette tilfælde Zentiva.

Det følger imidlertid af nyere dansk retspraksis i sager om foreløbige rets-midler, at den almindelige gyldighedsformodning kan svækkes i en sådan grad, at grundlaget for at fremme en forbudsog påbudsbegæring bortfal-der. I denne sag er det Zentivas standpunkt, at sagens dokumentbeviser i sig selv udgør en sådan svækkelse af den almindelige gyldighedsformodning, 149

at Søog Handelsretten skal nægte at fremme Novartis’ forbudsog påbudsbegæring.

De anbringender, som Zentiva gør gældende til støtte for sin påstand om, at Novartis’ begæring skal nægtes fremme, har vundet genklang i afgørel-ser truffet af domstole i Finland, Frankrig, Holland, Spanien, Storbritannien samt Sverige, som nærmere redegjort for under afsnit 6 nedenfor.

2. EPO’S SAGSBEHANDLING AF STRIDSPATENTANSØGNINGEN

Stridspatentet er et second medical use -patent, der beskytter en påstået pa-tentbar opfindelse i form af et bestemt doseringsregime (0,5 mg/dagligt) med aktivstoffet fingolimod til behandling af den kroniske sygdom relap-serende-remitterende multipel sklerose (”RRMS”).

Stridspatentet bygger på en afdelt ansøgning fra den europæiske patentan-søgning med publikationsnummer Patent nr. 8 (”Stamansøgningen) med prioritet fra britisk patentansøgning Patent nr. 4 med indleveringsdato 27. juni 2006 (prioritetsdatoen).

Det oprindelige krav som indleveret med Stamansøgningen lød

[ Udeladt ]

Søog Handelsretten bør notere sig, at en daglig dosis på 0.5 mg kun er nævnt en enkelt gang i Stridspatentansøgningen ( E533 ), nemlig i forbindelse med det erkendt ” profetiske” kliniske forsøg.

Ifølge en pressemeddelelse (modhold ”D10” hos EPO – ”Pressemeddelel-sen” , E513) udsendt af Novartis d. 6. april 2006 (dvs. forud for prioritetsda-toen) under overskriften "Fase II-data for FTY720 viser vedvarende effekt og god tolerabilitet over 18 måneder hos patienter med relapserende multipel sklerose (MS)” , stod Novartis på daværende tidspunkt på tærsklen til at indlede kli-niske fase III- forsøg med fingolimod i en daglig dosis på 0,5 mg til behand-ling af RRMS.

Efter omfattende sagsbehandling hos EPO’s Examining Division, hvorun-der stridspatentansøgningen á flere omgange blev ændret væsentligt, afslog Examining Division ved sin afgørelse af 19. november 2020 ( E679 ) at udstede Stridspatentet med henvisning til manglende nyhed (og dermed li- 150

geledes, implicit, manglende opfindelseshøjde) over Pressemeddelelsen (E513).

Denne afgørelse indbragte Novartis for EPO’s Technical Board of Appeal (”TBA”), som - på grundlag af Novartis’ ensidigt indhentede, og de facto uimodsagte, supplerende bevisførelse - efter Oral Proceedings d. 8. februar 2022 meddelte, at man nu anså patenterbarhedsbetingelserne for opfyldt (E787).

TBA hjemviste sagen til Examining Division, som d. 12. oktober 2022 ud-stedte Stridspatentet på grundlag af Main Request af 18. november 2019 (E819). Det følger af EPOs Guidelines for Examination, E-XII 9.2 (ZMS223, at Examining Division var afskåret fra at inddrage D47 i sagsbehandlingen under disse omstændigheder.

Søog Handelsretten skal derfor betragte og behandle D47 som et nyt og uprøvet modhold.

Zentiva nedlagde indsigelse d. 12. oktober 2022 mod Stridspatentet ved EPOs Opposition Division, og denne indsigelse verserer fortsat.

3. STRIDSPATENTET BØR IKKE NYDE GODT AF DANSK RETS AL- MINDELIGE GYLDIGHEDSFORMODNING

Dansk rets almindelige gyldighedsformodning bygger på en antagelse om, at den patentudstedende myndighed under sagsbehandlingen har taget højde for alle relevante indsigelser, og at et patent derfor allerede i kraft af at være udstedt nyder en almindelig formodning for gyldighed.

Den almindelige gyldighedsformodning bygger altså på en præmis om, at fordi den patentudstedende myndighed én gang har taget højde for alle re-levante indsigelser under sagsbehandlingen, så kan en indsiger ikke nøjes med at påberåbe sig de samme modhold og indsigelses-grunde, der forelå for patentmyndigheden som forsvar mod en krænkelsespåstand i en sag om (navnlig) foreløbige retsmidler.

Heri ligger imidlertid osse en implicit forudsætning om, at den almindelige gyldighedsformodning udelukkende består så længe og i det omfang, der ikke fremdrages væsentlige modhold og/eller indsigelsesgrunde, som den udstedende patentmyndighed ikke tog højde for under sin sagsbehandling. Det følger af dansk retspraksis, at for så vidt som indsiger (sagsøgte) er i stand til at identificere væsentlige modhold og/eller indsigelsesgrunde, som den udstedende patentmyndighed ikke tog højde for under sin sagsbe-handling, så svækkes den almindelige gyldighedsformodning tilsvarende, 151

og bevisbyrden for gyldighed svinger tilbage på patenthaver, jf. princippet i RPL § 413, stk. 1, nr. 1.

a. Gyldighedsformodningen Novartis hævder, at der gælder en meget stærk formodning for stridspa-tentets gyldighed, fordi Patent nr. 1 er udstedt efter afgørelse fra EPOs tekniske appelkammer ("TBA"). Dette er misvisende:

For det første er der i denne sag tale om en såkaldt ”examination appeal ”, som føres ex parte ved EPOs TBA. Derfor er Novartis’ argumenter ikke ble-vet udfordret af en modpart ved TBA.

Det er navnlig væsentligt, at de helt afgørende dokumenter – Præsentatio-nen (E409) og Novartis’ rotteforsøg (E543) - ikke blev taget i betragtning af TBA (E791).

Ifølge TBAs forretningsorden (RPBA 2020) er appelsagens genstand be-grænset til indholdet af den appellerede afgørelse og appelbegrundelsen (se Artikel 12(1) RPBA 2020, ZMS21). Præsentationen og Novartis’ rotteforsøg er hverken nævnt i afgørelsen fra EPOs Examining Division ( E679 ), eller i Novartis’ appelbegrundelse (E701). Derfor indgik hverken Præsenta-tionen eller Novartis’ rotteforsøg i appelsagen, og TBA var afskåret fra at tage stilling til disse beviser.

Det samme gælder naturligvis for Zentivas eksperterklæringer af Person 9 (E1001), af Dr. Person 10 (E1037) og af Professor Vidne 3 (E1075). Det faktum at “examination appeal ” sager afgøres ex parte medførte, at Novartis’ eksperterklæringer, navnlig erklæringen fra Professor Vidne 1, aldrig blev udfordret. Dette fremgår tydeligt af punkt 5.24 i TBAs afgørelse ( E809 ):

“The board does not have any reason to doubt Professor Vidne 1's explanations.”

Det er Zentivas standpunkt, at TBA ville være kommet frem til, at opfindel-sen ikke er patenterbar, hvis Præsentationen og Novartis’ rotteforsøg var blevet behandlet af TBA. Det samme ville have været tilfældet, hvis TBA havde haft adgang til Zentivas eksperterklæringer af Person 9 ( E1001 ), Dr. Person 10 (E1037) og Professor Vidne 3 (E1075).

Retten bør i øvrigt være opmærksom på, at der ifølge EPOs praksis - som udgangspunkt – gælder en formodning for, at en terapeutisk behandling er nærliggende, når den kendte teknik omfatter en detaljeret klinisk forsøgs-protokol for det pågældende terapeutiske middel (se T 96/20, Case Law of the Boards of Appeal, 10. udgave, I.D.7.1, ZMS203). 152

For eksempel fastslog TBA i afgørelsen T 239/16, at en rimelig forventning om succes etableres i kraft af planlagte kliniske forsøg (som normalt er ba-seret på tidligere prækliniske undersøgelser), osse fordi godkendelse af planlagte kliniske forsøg indebærer etiske overvejelser, der beror på, om behandlingen “med rimelig sikkerhed” (”reasonable certainty ”) vil være for-delagtig (se T 239/16, punkt 6.5 og 6.6, ZMS151).

Det er altså kun undtagelsesvis, at der vil kunne etableres opfindelseshøjde på trods af en offentliggjort klinisk forsøgsprotokol, nemlig når der kan på-vises begrundet tvivl hos fagmanden på grund af den kendte teknik.

I denne sag vil der kun kunne være opfindelseshøjde, hvis der er grundlag for en begrundet tvivl hos fagmanden om hans forventning om succes for 0,5mg doseringsregimet.

Ifølge EPO-praksis skal der meget til for at påvise en sådan fordom, og fordommen skal i givet fald angå en holdning, der er bredt anerkendt eller ge-nerelt antaget af eksperter på det pågældende område (se Case Law of the Boards of Appeal, I.D.10.2, ZMS208):

“Generally speaking, established board of appeal case law is very strict when it comes to recognising the existence of a prejudice. For a prejudice to be considered actually to exist, there must be a prevailing but incorrect school of thought widespread throughout the entire technical field . A solution put forward as overcoming a prejudice must clash with the prevailing teaching of experts in the field, i.e. their unanimous experience and notions, rather than merely cite its rejection by individual specialists or firms (T 531/95; see also T 62/82, T 410/87, T 500/88, T 74/90, T 793/97, T 2453/09).” [Fremhævet].

Denne betingelse er ikke opfyldt i denne sag, hvor Novartis’ anbringende om begrundet tvivl eller fordom bygger på én enkelt fagartikel (Webb et al., E335), som angiveligt skulle vise, at en reduktion i perifere lymfocytter på mindst 70% er nødvendig for at opnå en terapeutisk effekt i RRMS.

Novartis har ikke løftet sin bevisbyrde for, at der skulle foreligge ekstraor-dinære forhold i form af begrundet tvivl eller en fordom i den kendte tek-nik.

b. TBA var afskåret fra at vurdere de afgørende dokumenter 153

Den 1. januar 2020 trådte den nye forretningsorden for TBA (RPBA 2020) i kraft. Her er især reglerne om sene indleveringer blevet væsentligt skærpet sammenlignet med reglerne i RPBA 2007. Det er især artikel 12(6) RPBA 2020, der er relevant i denne henseende (ZMS23):

“(6) The Board shall not admit requests, facts, objections or evidence which were not admitted in the proceedings leading to the decision under appeal, unless the decision not to admit them suffered from an error in the use of discretion or unless the circum-stances of the appeal case justify their admittance.

The Board shall not admit requests, facts, objections or evidence which should have been submitted, or which were no longer maintained, in the proceedings leading to the decision under appeal , unless the circumstances of the appeal case justify their ad-mittance.” [Fremhævet].

TBA må således ikke (”shall not ”) medtage dokumenter, som skulle have været fremlagt under første-instansbehandlingen, dvs. under de forudgå-ende “examination proceedings ”. Det var netop af denne årsag, at TBA ikke tillod det nye bevismateriale, der blev indgivet som led i tredjepartsindven-dinger under appelsagen. Dette fremgår osse tydeligt fra selve afgørelsen (se T 0108/21 (bilag N), punkt 3.4, E799):

“3.4 In view of the foregoing, the board considers that the third-party observations received on 27 April 2021, 2 November 2021, 17 Novem-ber 2021, 9 December 2021, 23 December 2021 and 18 January 2022 could and should have been filed during the examination pro-ceedings . As a consequence, the board decided not to take these ob-servations into account .” [Fremhævet].

Derudover gælder de skærpede regler i RPBA 2020 ikke kun for parter, men osse for tredje-partsindvendinger (se T 2255/15 af 25. februar 2021, ZMS179):

“1.5 The board observes that in accordance with the case law of the boards, observations by third parties pursuant to Article 115 EPC can also be filed during an appeal proceedings (T 390/90, G 9/91, OJ 1993, 408, T 1756/11). This interpretation is consistent with the wording of Article 115 EPC, which sets no time limit in this respect (T 390/90, OJ 1994, 808). However, in accordance with the case law, Article 115 EPC must not be interpreted in such a way as to grant third parties rights which extend beyond those of the parties to proceedings (T 951/91, OJ 1995, 202; see also 154

Person 15, Article 115 EPC, in Singer-Stauder, The European Patent Convention, Vol 2, 3rd ed.). Since Article 114(2) EPC confers to the bodies of the EPO the discretionary power to disregard submissions not filed in due time, this provision must also apply to observa-tions by third parties . Since the Rules of Procedures of the Boards of Appeals specify some criteria for exercising this discretion in ap-peal proceedings with respect to the submissions of the parties to the proceedings, in the board's view, these criteria must also apply to third-party observations . Hence, the criteria laid down in Article 12(2) RPBA 2020 and 12(4) RPBA 2007 are to be taken into consideration in deciding whether and to what extent the submissions at issue must be considered . […].

Thus, the objections contained in the third-party observations filed on 15 February 2016, 14 November 2018 and 31 May 2019 (i.e. based on documents D3a, A006, A007, A012, A014 and A015) could and should have been made in opposition proceedings .

Furthermore, the purpose of appeal proceedings is to review the opposition division's decision rather than to start a second opposition proceedings (Article 12(2) RPBA 2020). However, admitting the new objections into the proceedings would have meant ex-actly that, namely it would have offered the third party and thus also the opponent a second go at opposition proceed-ings .” [Fremhævet].

Det fremgår således, at TBA ikke har taget stilling til Præsentationen.

Desuden hævder Novartis (replik, E208 ), at EPOs Examining Division udtrykkeligt skulle have anført i Intention to Grant ( E819 ), at den havde vurderet et antal tredjepartsindsigelser, herunder den tredjepartsindvending, som indeholdt Præsentationen samt, at ED skulle have afvist tredjepartsindvendingerne som irrelevante.

Men de sene tredjepartsindvendinger blev netop ikke afvist som irrelevante på grund af deres tekniske indhold. I en situation som den foreliggende, dvs. hvor TBA har truffet endelig afgørelse om kravenes ordlyd, kan Exa-mining Division ikke længere ændre patentkravene eller tillade ansøgeren at gøre det - selv hvis nye relevante dokumenter måtte komme frem.

I denne sag sendte TBA sagen tilbage med følgende ”Order on remittal ” (se T 0108/21 (bilag N), side 25, andet afsnit, E817): 155

“2. The case is remitted to the examining division with the order to grant a patent on the basis of the single claim of the main re-quest filed on 18 November 2019 underlying the impugned decision and resubmitted with the statement of grounds of ap-peal, and a description to be adapted thereto .” [Fremhævet].

Det er således tale om en såkaldt type (b) “order ” (se EPOs Guidelines for Examination, E-XII 9.1, ZMS223):

“9.1 Orders on remittal

If a decision by an examining or opposition division is appealed, the board of appeal may remit the case to the division under Art. 111(1). In such cases, the exact wording of the orders must be complied with. Various situations may arise:

(a) The case is remitted for grant or maintenance in amended or lim-ited form on the basis of a complete text which has been finally decided by the board.

(b) The case is remitted for the description to be brought into line with claims whose wording has been finally decided by the board .

(c) The case is remitted for further prosecution.” [Fremhævet].

I sådanne tilfælde er det ikke længere muligt for Examining Di-vision at tage hensyn til nye dokumenter, selv hvis de måtte være relevante (se EPOs Guidelines for Examination, E-XII 9.2, ZMS224):

“In situation (b) above, the board has taken a final decision on the wording of the claims which ends the matter . The division can no longer amend the claims or allow the applicant or proprietor to do so, even if new facts (e.g. new relevant citations) come to light (see T 113/92, Headnote No. 2, and T 1063/92, Headnote, second para-graph). Corrections under Rule 139, however, may still be allowable.” [Fremhævet].

Når EPO i “intention-to-grant ”-meddelelse (E819) derfor nævner, at de sent indgivne tredje-partsindvendinger ikke anses for at være relevante, er det altså udelukkende på grund af det faktum, at Examining Division ikke må genåbne prøvningen, selv hvis der fremkommer nyt relevant materiale. 156

Det er derfor misvisende, når Novartis hævder, at Examining Division har vurderet indholdet af de sent indgivne dokumenter, herunder Præsentatio-nen, men afvist indholdet som irrelevant. Tredjepartsindvendingerne blev ikke inddraget i, allerede fordi Examining Division var bundet af TBA’s afgørelse.

I den foreliggende sag er der tale om såvel modhold som indsigelses-grunde, som EPO ikke har taget stilling til, herunder som nævnt Præsenta-tionen (E409) og Novartis’ rotteforsøg (E543), og det er på denne baggrund Zentivas standpunkt, at Søog Handelsretten skal nægte at fremme Novar-tis’ forbudsog påbudsbegæring overfor Zentiva.

Det følger af nyere retspraksis, at når sagsøgte påberåber sig nye modhold og anbringender, som den patentudstedende myndighed ikke har inddra-get i sine (materielle) overvejelser, så skal Retten foretage en ny og selv-stændig analyse af patenterbarhedsbetingelserne i forhold til den håndhæ-vede eneret.

I forbindelse med den selvstændige analyse, som Søog Handelsretten skal foretage af om patenterbarhedsbetingelserne i forhold til Stridspatentet, er det Zentivas overordnede standpunkt, at

- fagmanden ved tilrettelæggelsen af kliniske forsøg i fase III vil tage udgangspunkt i data fra fase I og II, men derimod ikke i forudgående dyre-forsøg (jf. pkt. c. ndf);

- det for denne sags udfald er afgørende, hvilket modhold man udvælger som det mest lovende i forhold til vurderingen af, om en dosis på 0,5 mg er klinisk effektiv (jf. pkt. d. ndf); og

- stridspatentet er ugyldigt pga. utilstrækkelig beskrivelse (PTL § 8/EPK Art. 83) og/eller manglende opfindelseshøjde (PTL § 2/EPK Art. 56) (jf. pkt. 4 ndf.).

c. Ved tilrettelæggelsen af fase III kliniske forsøg vil fagmanden tage udgangspunkt i data fra fase I og II

Når fagmanden skal tilrettelægge kliniske fase III forsøg, vil han tage udgangspunkt i de (human) data, som er tilvejebragt i (navnlig) fase II (og måske fase I for så vidt som data fra fase I måtte have nogen selvstændig relevans for tilrettelæggelsen af fase III forsøgene).

Rotteog dyreforsøg er derimod a priori ikke relevante for tilrettelæggelsen af fase III kliniske forsøg - allerede fordi fase III i sagens natur alene har til 157

formål at tilvejebringe humandata med henblik på at opnå godkendelse af det afprøvede lægemiddel til humanindgivelse. Rotte-forsøgene vil fag-manden altså ikke tillægge selvstændig vægt, når der allerede foreligger data fra efterfølgende humanforsøg i fase II (og fase I).

Det er således oplagt, at kun humandata vil være relevante for den ende-lige godkendelse af et lægemiddel til human indgivelse.

Retten bør i den forbindelse bemærke, at stridspatentet – i modsætning til den kendte teknik – ubestridt ikke indeholder nogen data fra humanforsøg. Det er samtidig Zentivas standpunkt, at Novartis ikke har dokumenteret, at Stridspatentet indeholder data fra rotteforsøg, som faktisk er udført før prioritetsdatoen, men alene viser forventede resultater fra et hypotetisk for-søg.

Med andre ord bidrager Stridspatentet ikke med nogen relevant lære for den kliniske fagmand, og selv hvis retten måtte finde de beskrevne data fra rotteforsøg relevante, bringer disse data ikke fagmanden videre end den kendte teknik i bestræbelserne på at tilvejebringe en human behandling med fingolimod.

d. Det er afgørende for Rettens bedømmelse, hvilket udgangspunkt man vælger som det mest lovende i forhold til vurderingen af, om en dosis på 0,5 mg er klinisk effektiv

Det er afgørende for sagens udfald, hvilket udgangspunkt der for fagman-den var mest lovende i forhold til at tilrettelægge fase III forsøgene og de testede fingolimod-doser.

Hvis Retten måtte mene, at Stridspatentets profetiske udtalelser (eventuelt kombineret med fagmandens almindelige viden) ikke dokumenterer effektiviteten af en daglig dosis på 0,5 mg FTY720 til behandling af RRMS (og dermed ikke udgør et lovende udgangspunkt for den kliniske fagmand), så opfylder Stridspatentet ikke PTL § 8/EPK Art. 83 - og Stridspatentet er så ugyldigt.

Men selv hvis retten måtte mene, at Stridspatentets profetiske udtalelser ud-gør et lovende udgangspunkt, så skal Stridspatentet stadig indeholde do-kumentation for et opfinderisk spring i fagmandens erkendelse i forhold til den kendte teknik.

Hvis Stridspatentets profetiske udtalelser ikke udgør et sådant opfinderisk spring i erkendelsen i forhold til den kendte teknik, så kan der ikke være opfindelseshøjde. 158

Med andre ord skal retten tage stilling til hvilket dokument, der udgør det mest lovende udgangspunkt for opfindelsen: Stridspatentet eller Pressemeddelelsen/Præsentationen.

Hvis Pressemeddelelsen eller Præsentationen er det mest lovende udgangs-punkt, så kan der i sagens natur ikke være opfindelseshøjde.

Det er Zentivas standpunkt, at Stridspatentet er ugyldigt fordi betingel-serne i PTL § 8/EPK Art. 83 ikke er opfyldt, og/eller fordi Stridspatentet savner opfindelseshøjde.

4. STRIDSPATENTET ER UGYLDIGT SOM FØLGE AF UTIL- STRÆKKE-LIG BESKRIVELSE (PTL § 8/ART. 83 EPK)

Det er Zentivas overordnede standpunkt, at Stridspatentet er ugyldigt som følge af, at beskrivelsen ikke er fyldestgørende, jf. PTL § 8/EPK Art. 83. Dette skyldes navnlig, at

- patentansøgningen ikke indeholder forsøgsdata (se herom pkt. a. ndf.); - Novartis efterpublicerede rotteforsøg ikke svarer ikke patentansøgningens påståede forsøg (se herom pkt. b. ndf.) - Omregningen af en rottedosis til en humandosis på 0,5 mg/dag ikke er beskrevet i patentansøgningen og er ikke en del af den almene fagviden (se herom pkt. c. ndf.)

a. Patentansøgningen indeholder ingen forsøgsdata

Ifølge EPO’s faste praksis betragtes opnåelse af en given påstået terapeuti-ske effekt som et funktionelt teknisk træk i patentkrav på en medicinsk an-vendelse. For at opfylde kravet om tilstrækkelig beskrivelse i henhold til ar-tikel 83 EPK, skal den terapeutiske effekt af sammensætningen og dose-ringsregimet for den påståede terapeutiske indikation derfor være trovær-dig (”credible ”); Case Law of the Boards of Appeal, 10. udgave, II.C.7.2.1 (ZMS212).

I denne sammenhæng er det vigtigt at bemærke, at blotte udtalelser/påstande i patentansøgningen ikke er tilstrækkelige til at opfylde dette kriterium i forhold patentkrav på en given medicinsk anvendelse; se Case Law of the Boards of Appeal, 10. udgave, II.C.7.2.1 (ZMS212):

“T 1868/16 also stated that it is established jurisprudence of the boards of appeal that, for Art. 83 EPC to be complied with, unless this is al-ready known to the skilled person at the priority date, the appli-cation must disclose the suitability for the claimed therapeutic 159

use (see T 609/02, point 9 of the Reasons; T 433/05, point 28 of the Reasons; T 801/06, point 25 of the Reasons). Clinical data are not al-ways required. Mere verbal statements are however not enough. The patent application must provide some information in the form of, for example, experimental tests to the avail that the claimed com-pound has a direct effect on a metabolic mechanism specifically involved in the disease. In vitro examples may be sufficient, if for the skilled per-son they directly and unambiguously reflect the therapeutic applica-tion. Post-published evidence may be taken into account, but only to back-up the findings in the application (cf. T 609/02, point 9 of the Reasons).” [Fremhævet].

Det skal derfor ud fra Stridspatentansøgningen som indleveret være sandsynliggjort, at en dosis på 0,5 mg/dag fingolimod har en klinisk relevant effekt i mennesker for, at Stridspatentansøgningen opfylder kravene til ” sufficiency of disclosure” , jf. Art. 83 EPK. Som redegjort for i det følgende er der imidlertid ingen af Stridspatentets eksempler, der underbygger, at 0,5 mg/dag skulle udgøre en klinisk effektiv dosis til behandling af RRMS i mennesker.

Stridspatentansøgningen indeholder overhovedet ingen forsøgsdata, som kan vise effektiviteten for en daglig dosis på 0,5 mg FTY720 til behandling af RRMS. Stridspatentansøgningen savner i det hele taget forsøgsresultater (e.g., tal, grafer, tabeller eller lignende). Sammenfattende bemærkes, at patentansøgningen alene indeholder en verbal udtalelse fra patenthaver for at understøtte den tekniske effekt, som patentansøgningen hævder at opnå. Allerede af denne årsag opfylder Stridspatentet ikke kravet om tilstrækkelig beskrivelse i henhold til Art. 83 EPK (Case Law of the Boards of Appeal, 10. udgave, II.C.7.2.2.a, ZMS217):

“The board also noted that while results of clinical trials or animal studies were not always necessary to establish sufficiency of disclosure, a mere verbal statement in the application was not enough to establish even the initial plausibility of an alleged therapeutic benefit.” [Fremhævet].

Parterne er enige om, at det kliniske forsøg beskrevet i patentansøgningens afsnit [0033] kun er profetisk, dvs. ikke udført i praksis (se Novartis’ supple-rende processkrift 1, punkt 1, E229).

Novartis henviser imidlertid til det beskrevne rotteforsøg i Stridspatentansøgningen afsnit [0031] og [0032] og hævder, at dette forsøg skulle være ble-vet udført inden indleveringsdagen. Novartis synes at i det hele at basere sin 160

argumentationen på Stridspatentansøgningen afsnit [0032], sidste sætning (E533):

[ Udeladt ]

Ovenstående er imidlertid blot et (profetisk) sprogligt udsagn (” a mere verbal statement ”) ifølge den ovenfor citerede EPO-praksis. Stridspatentansøgnin-gen indeholder ingen data, som ville kunne underbygge dette sproglige ud-sagn – og give det sproglige udsagn den nødvendige troværdighed.

Med hensyn til om Novartis’ rotteforsøg (E543) rent faktisk blev udført inden indleveringsdagen, er dette forhold i sig selv irrelevant i forhold til patenterbarhedsbetingelsen i PTL § 8/Art. 83 EPK, allerede fordi de påberåbte data ikke findes i Stridspatentansøgningen.

Dette forhold betyder i sig selv, at Novartis ikke længere kan afhjælpe denne mangel på dokumentation (utilstrækkelig beskrivelse i Stridspatentansøgningen) i forhold til PTL § 8/Art. 83 EPK ved at henvise til Novartis’ rotteforsøg, som i sagens natur er data publiceret efter indleveringsdagen (se Case Law of the Boards of Appeal, 10. udgave, II.C.7.2.2.a, ZMS212):

“Post-published evidence may be taken into account, but only to back-up the findings in the application in relation to the use of the compound(s) as a pharmaceutical (T 609/02, T 950/13). If the descrip-tion in a patent specification provides no more than a vague indication of a possible medical use for a chemical compound yet to be identified, more detailed evidence cannot be used later to remedy the fundamental insufficiency of disclosure of such subject-matter (T 609/02). Where the therapeutic effect is a functional technical feature of the claim, the application must disclose the suit-ability of the product to be man-ufactured for the claimed therapeutic ap-plication and evidence filed later cannot be used to remedy a fundamental insufficiency of disclosure (point established in T 609/02, as summarised in T 1045/13).” [Fremhævet].

Denne helt grundlæggende mangel i forhold til PTL § 8/Art. 83 EPK kan altså ikke afhjælpes ved at henvise til Novartis’ rotteforsøg ( E543 ).

Det fremgår af citatet fra T 1045/13, kan data offentliggjort efter indleveringsdagen kun tages i betragtning, hvis de senere data påberåbes for at understøtte data, der allerede fremgår af en ansøgningen som indleveret. Dette 161

fremgår osse af Case Law of the Boards of Appeal, 10. udgave, II.C.7.2.2.b, ZMS219):

“In T 184/16 the board recalled that a precondition for taking into account post-published evidence to demonstrate a certain effect was that it was already plausible at the filing date that said effect was ob-tained (see T 488/16, T 1329/04 and T 433/05).” [Fremhævet].

Fagmanden vil forstå, at Stridspatentansøgningen som indleveret, afsnit [0031] og [0032] kun beskriver et profetisk (dvs. ikke gennemført) in vivo eksperiment med Lewis-rotter med eksperimentel autoimmun encephalomyelitis (EAE). Som det fremgår af Stridspatentansøgningen, angiver ansøger blot, hvad det forventede resultat er (afsnit [0032]) ( E533 ):

[ Udeladt ]

Det forhold, at der ikke er oplyst faktiske data, understøtter (som anført nedenfor i afsnit 4.b), at forsøget ikke blev udført inden indleveringsdatoen. Blandt andet er det ud fra afsnit [0032] uklart, om forsøget skulle udføres med forbindelse A eller med en anden S1 P1-modulator, eller med forbin-delse A i form af den frie base eller i form af hydrochloridsaltet (se afsnit [0032] som citeret ovenfor).

Hverken Patentansøgningen eller Præsentationen, indeholder kliniske data for en daglig dosis på 0,5 mg fingolimod til behandling af RRMS.

Præsentationen, som er en del af den kendte teknik, indeholder derimod – altså i modsætning til Stridspatentet – kliniske data for fingolimod-doserne 1,25 mg/dag og 5 mg/dag. For så vidt angår opfindelseshøjde, synes Novartis at gøre gældende, at Præsentationens angivelse af en daglig dosis på 0,5 mg fingolimod til behandling af RRMS (E421) savner troværdighed, når der ikke er underliggende data til at dokumentere effekten (se replik, punkt 4.2, E214):

” Fagmanden havde således ingen (rimelig) grund til at forvente succes med en daglig, oral behandling af RRMS på 0,5 mg fingolimod. Hver- 162

ken Pressemeddelelsen eller Præsentationen giver fagmanden oplysnin-ger om, at problemet er løst.”

Det er Zentivas standpunkt, at stridspatentet i endnu højere grad end Præsentationen lider af ovenstående mangel, og derfor må være ugyldigt enten på grund af utilstrækkelig beskrivelse (PTL §8/Art. 83 EPK) dvs. manglende forsøgsdata i Stridspatentansøgningen, eller på grund af manglende opfindelseshøjde (hvis retten måtte mene, at den terapeutiske effekt er troværdig til trods, at der mangler underbyggende forsøgsdata).

b. Novartis’ rotteforsøg svarer ikke til det påståede forsøg i Stridspatentansøgningen som indleveret

Novartis’ rotteforsøg (E543 ) er påberåbt som – angiveligt - underliggende data i forhold til Stridspatentansøgningens afsnit [0031]-[0032]. Men selv hvis man ser bort fra, at Novartis ikke længere kan afhjælpe den utilstræk-kelige beskrivelse (jf. PTL § 8/Art. 83 EPK) ved nu at fremlægge efterpublicerede data, svarer Novartis’ rotteforsøg under alle omstændigheder ikke til forsøgene beskrevet i Stridspatentansøgningen.

Patentansøgningens afsnit [0031] omtaler et rotteforsøg, hvor der induceres akut sygdom inden for 11 dage, efterfulgt af en næsten fuldstændig remis-sion omkring dag 16 og et tilbagefald (relapse) omkring dag 26.

Derimod beskriver Novartis’ rotteforsøg (E550 ) to forskellige eksperimentelle metoder (” Acute EAE” , se afsnit 2.1, side 8, og ” Chronic relapsing EAE” , se afsnit 2.2, side 8), men ingen af dem svarer til beskrivelsen i Stridspatentansøgningen afsnit [0031]:

[ Udeladt ]

I øvrigt er de eksperimentelle data i figur 3-2 ( E556 ) uforenelige med de to forsøgsopstillinger (” Acute EAE” /”Chronic relapsing EAE” ), idet figur 3-2 viser en tydelig tilbagefaldsfase i kontrolgruppen, mens man har en behandlingsfase som strækker sig fra dag 0 til dag 24, se figur 3-2.

”Treatment period ” ifølge figur 3-2 passer altså hverken sammen med en behandlingsperiode (som beskrevet i afsnit 2.2) mellem dag 16 og dag 31, eller 163

med en behandlingsperiode op til dag 26 (beskrevet i patentansøgningens afsnit [0031]). Desuden ligger tilbagefaldsfasen (”re-lapse ”) i figur 3-2 cirka på dag 21 hvorimod tilbagefaldsfasen (”relapse ”) beskrevet i patentansøgnin-gens afsnit [0031] ligger ved ”omkring” dag 26.

Af disse grunde er det åbenbart, at Novartis’ rotteforsøg (E543) ikke er det samme som rotte-forsøget beskrevet i Stridspatentansøgningen, og Retten må derfor lægge til grund, at Strids-patentansøgningen afsnit [0031]-[0032] kun beskriver hypotetiske – ikke gennemførte - forsøg.

c. Omregningen af en rottedosis til en humandosis på 0,5 mg/dag er ikke beskrevet i Stridspatentansøgningen som indleveret og er ikke en del af fagmandens almene viden

Som redegjort for, er Novartis’ argumentation i forhold til PTL § 8/Art. 83 EPK baseret på Stridspatentansøgningens afsnit [0032], som - ubestrideligt - ikke omtaler en daglig dosis på 0,5 mg fingolimod til mennesker. På trods af dette faktum hævder Novartis at fagmanden ville have forstået, at en rottedosis (ifølge afsnit [0032]) på 0,3 mg/kg per uge ville svare til en daglig dosis på 0,5 mg fingolimod til mennesker.

Zentiva gør overordnet gældende, at in vivo data fra rotter ikke kan anvendes til at bestemme en klinisk relevant dosis i mennesker.

Fagmanden, der står overfor at teste fingolimod i mennesker i fase III (dvs. efter færdiggørelse af effektivitetsstudier i fase II), vil i almindelighed ikke lægge vægt på prækliniske resultater ved vurderingen af, om det er sandsyn-ligt, at en dosis på 0,5 mg/dag er klinisk effektiv i mennesker. Fagmanden vil primært lægge vægt på de kliniske (human)data, der er opnået i fase II og drage sine konklusioner på det grundlag (se f.eks Bilag Q, afsnit 5.71, E1058 ).

Men som redegjort for indeholder Stridspatentansøgningen ingen kliniske data.

Stridspatentet hverken angiver eller indikerer, hvordan fagmanden skal kor-relere eller omregne resultaterne i afsnit [0032] til en humandosis. Der er ikke i Stridspatentansøgningen beskrevet nogen sammenhæng mellem effekten af en peroral dosis på 0,3 mg/kg i rotter og en humandosis. Stridspatentansøgningen indeholder heller ikke nogen kliniske data som fagmanden kan korrelere resultaterne i afsnit [0032] til. Derfor tillader resultaterne i afsnit [0032] i Stridspatentansøgningen heller ikke, at fagmanden drager nogen konklusion overhovedet for så vidt angår den kliniske effekt af de foreslåede humandoser. 164

Retten skal tage stilling til, om fagmanden – ud fra sin generelle viden om den kliniske effekt af forskellige doser fingolimod - ville finde det sandsyn-ligt, at den terapeutiske effekt af en dosis i rotter på 0,3 mg/kg per uge (jf. resultaterne i afsnit [0032]) ligeledes gør det sandsynligt, at dosen på 0,5 mg per dag vil være klinisk effektiv i mennesker (se Case Law of the Boards of Appeal, 10. udgave, II.C.7.2.2, ZMS215):

“The question is whether or not the skilled person, having regard to the disclosure of the patent and the common general knowledge at the relevant date of the application, would have considered that the compounds referred to in the claim are suitable to achieve the therapeutical effect (see T 609/02, point 9 of the Reasons).” [Fremhævet].

En grundlæggende forudsætning for, at fagmanden ville finde det sandsyn-ligt, at resultaterne i afsnit [0032] sandsynliggør, at dosen på 0,5 mg/dag er klinisk effektiv er, at Pressemeddelelsen (E513 ) og/eller Præsentationen (E409) må anses som almindelig fagmandsviden.

Zentiva gør gældende, at Præsentationen i sig selv sandsynliggør, at 0,5 mg/dag er en klinisk effektiv dosis (som nærmere redegjort for i det følgende). Hvis Præsentationen udgør almindelig fagmandsviden, så opfylder Stridspatentet betingelserne for ”sufficiency of disclosure” (PTL § 8/Art. 83EPK). Men det har i givet fald den følgevirkning, at Stridspatentet savner opfindelseshøjde, fordi løsningen på det tekniske problem så fremgår af fagmandens almindelige viden.

Hvis Retten måtte nå frem til, at Præsentationen ikke er en del af fagmandens almindelige viden, så opfylder Stridspatentet heller ikke betingelserne for ”sufficiency of disclosure” .

Fagmanden kunne måske osse mene, at det er sandsynligt ud fra resultaterne i Stridspatentansøgningen afsnit [0032] (E533), at dosen på 0,5 mg/dag er kli-nisk effektiv ud fra en antagelse om, at Novartis’ påståede korrelation mel-lem o,3 mg/kg per uge i en rotte og 0,5 mg per dag i et menneske (i afsnit 4.1.3 i replikken) er en del af fagmandens almindelige viden.

Novartis har imidlertid ikke ført bevis for, at den påståede korrelation er en del af fagmandens almindelige viden.

Novartis’ påståede korrelation bygger på følgende 3 trin: 1) Ifølge Novartis kan en daglig rottedosis på 0,042 mg/kg bereg-nes ud fra den ugentlige rottedosis på 0,3 mg/kg, ved simpelthen at dividere med 7 (sic!). 165

2) Den således beregnede daglige rottedosis på 0,042 mg/kg er 58 % lavere end den laveste dosis, der er angivet som effektiv i EAE-dyremodellen (0,1 mg/kg ifølge Novartis).

3) Den laveste, dokumenterede effektive dosis i mennesker lå på 1,25 mg/dag på prioritetsdagen, og krav 1 dosis på 0,5 mg/dag er 60 % lavere end 1,25 mg/dag.

Disse 3 trin er misvisende og under alle omstændigheder er der ikke ført bevis for, at de er en del af fagmandens almindelige viden.

Navnlig for så vidt angår punkt 1) er den angivne omregning dels misvisende og dels ikke en del af fagmandens almindelige viden.

Zentiva bestrider i øvrigt i forhold til pkt. 2), at den laveste effektive dosis vist i EAE-dyremodellen – angiveligt på 0,1 mg/kg/dag - skulle være en del af fagmandens almindelige viden. Novartis baserer udelukkende dette po-stulat på en forskningsartikel, Chiba et al., 2006, se bilag 46, punkt 41, (E995), som imidlertid netop ikke er en del af fagmandens almindelige viden.

For så vidt angår pkt. 3) ved fagmanden ifølge Novartis

”på baggrund af nærmest kendte teknik, at den laveste testede effektive dosis i patienter med RRMS var en daglig, oral dosis på 1,25 mg fingolimod ” (se replik, punkt 4.1.3, E213).

Men for at opfylde betingelserne for sufficiency of disclosure skal dette forhold være en del af fagmandens almindelige viden.

Novartis’ påberåbte korrelation kan kun finde anvendelse, hvis den nærmeste kendte teknik, Pressemeddelelsen eller Præsentationen, er almindelig fagmandsviden, hvorved krav 1 vil mangle opfindelseshøjde over Pressemeddelelsen og/eller Præsentationen.

Zentiva gør derfor samlet gældende, at hverken patentansøgningen eller fagmandens almindelige viden dokumenterer en sammenhæng mellem en do-sis på 0,5 mg per dag til mennesker til behandling af RRMS og en daglig rottedosis på 0,3 mg/kg per uge i en rotte EAE-model.

Novartis’ påberåbte korrelation fremgår imidlertid hverken af Stridspatentansøgningen eller fagmandens almindelige viden, og osse af den årsag op-fylder Stridspatentet ikke patenterbarhedsbetingelserne i PTL § 8/Art. EPK. 166

d. Konklusion

En patentansøgning med et krav på en medicinsk anvendelse skal som udgangspunkt indeholde forsøgsdata, der gør den terapeutiske effekt trovær-dig. Blotte udtalelser eller påstande i en patentansøgning er ikke tilstrække-ligt til at opfylde denne betingelse, når der er tale om et medicinsk anvendel-seskrav.

Novartis’ argumentation er afhængig af en kompliceret omregning af en rottedosis på 0,3 mg/kg per uge til en humandosis på 0,5 mg per dag, og denne – påståede – korrelation fremgår hverken af Stridspatentansøgningen eller fagmandens almindelige viden.

Stridspatentet er derfor ugyldigt som følge af utilstrækkelig beskrivelse, jf. PTL §8/Art. 83 EPK.

5. STRIDSPATENTET SAVNER OPFINDELSESHØJDE

Uafhængigt af, om Retten måtte nå frem til, at Stridspatentet opfylder patenterbarhedsbetingelserne i PTL §8/Art. 83 EPK, er det Zentivas standpunkt, at Stridspatentet savner opfindelseshøjde.

a. Den nærmeste kendte teknik i forhold til Stridspatentet

Præsentationen (E409) udgør den nærmeste kendte teknik i forhold til Stridspatentet.

Den nærmeste kendte teknik skal være det mest oplagte udgangspunkt for en udvikling, som fører til opfindelsen. Den nærmeste kendte teknik skal have et lignende formål eller en lignende funktion som opfindelsen og skal fastsættes på baggrund af fagmandens viden på dagen før prioritetsdatoen (se EPO Guidelines, G-VII 5.1, ZMS225).

Præsentationen (E409) består af de følgende tre dele, se slide 3 (E410):

- baggrundsinformation om MS (se slides 4-9); - resultater af fase II studier med FTY720/fingolimod (se slides 11-24); og - de næste skridt (se slides 26-28).

Ifølge baggrundsafsnittet inducerer FTY720 en hurtig og reversibel sekvestrering af lymfocytter i lymfeknuder og andre sekundære lymfoide organer, og dette forhindrer deres migration til steder med inflammation (se slide 4, E410). 167

Slide 9 (E413) viser resultaterne af en undersøgelse foretaget blandt amerikanske neurologer, som for flertallets vedkommende ville foretrække peroral behandling med en effektivitet svarende til IFN'er (på tværs af forskellige grupper - ubehandlede MS-patienter, Copaxone-brugere og IFN-brugere). Dette er for fagmanden en væsentlig baggrundsinformation, som peger ham i retning af at tilvejebringe en peroral behandling. Pressemeddelelsen (E513) omtaler ikke undersøgelse nævnt i slide 9 (E413).

Præsentationens slide 11 (E414) beskriver tilrettelæggelsen af fase II forsø-gene, hvor 281 patienter blev randomiseret til dagligt at modtage FTY720 i dosis på 5 mg, 1,25 mg eller en placebodosis. Resultaterne af undersøgelsen er illustreret i en række detaljerede grafer og tabeller (se slides 15-22, E416 ). En sådan detaljeringsgrad mangler i Pressemeddelelsen ( E513 ).

For eksempel viser grafen på slide 17 ( E417 ) en reduktion på ca. 50 % i tilbagefaldsraten (”re-lapse rate ”) for begge doser (5 mg og 1.25 mg), men med en statistisk signifikant reduktion sammenlignet med placebo for begge do-ser:

[ Billede udeladt ]

Den lavere dosis på 1,25 mg viser en lidt bedre effekt end den højere dosis (55% reduktion med 1,25 mg, 53% reduktion med 5 mg). På samme måde viser slide 18 (E417), at tidspunktet for tilbagefald (”relapse” ) bliver udskudt for begge dosers vedkommende (i forhold til placebo). Begge behandlings-grupper udviser i øvrigt en statistisk signifikant effekt i forhold til placebo. Ingen af disse tal eller øvrige detaljer fremgår af Pressemeddelelsen.

Tabellerne på slides 20-22 (E418) viser bivirkningerne af de forskellige doser, såsom infektioner. FTY720 var godt tolereret i begge behandlingsgrupper, men bivirkningerne var højere for 5 mg doseringen end for 1,25 mg doserin-gen. Disse tabeller er heller ikke med i Pressemeddelelsen. 168

Det konkluderes på slides 23-24 (E420), at FTY720 i doser på 1,25 mg/dag og 5 mg/dag generelt er veltolererede, og at bivirkningerne synes at være hyp-pigere ved den højere dosis.

Det kan allerede på dette grundlag konkluderes, at Præsentationen (E409-422) indeholder mange flere detaljer end Pressemeddelelsen (E513-524), især i forhold til fingolimods virkningsog bivirkningsprofil. Det er altså misvisende, når Novartis hævder, at Præsentationen skulle indeholde færre relevante informationer end Pressemeddelelsen og af den årsag være mindre eg-net som udgangspunkt for fagmandens vurdering af opfindelseshøjde.

Det fremgår af Præsentationens sidste afsnit, ”Next steps” , at der blev af-holdt tre møder: et ”FDA pre-meeting ”, et ”CHMP meeting ” og et ”End of phase II FDA meeting ” (se slide 26, E421). CHMP er det Europæiske Lægemiddelagenturs (EMA) udvalg for humanmedicin.

Under ”CHMP” er der noteret ”Requested active comparator ” som eneste bullet point (se slide 26, E421). Det må rent logisk antages, at den nævnte anmod-ning blev fremsat af CHMP, ikke af Novartis.

Derfor må punkterne under "End of phase II FDA meeting ”ligeledes forstås som anbefalinger fra FDA til Novartis.

Det fremgår altså, at FDA var enig i, at man burde inkludere den lavere dosis på 0,5 mg (”Con-cur with lower 0,5 mg dose as additional arm in phase III ”). Og det fremgår, at det var FDA, der foreslog Novartis at overveje endnu lavere doser (”Suggested considering even lower doses ”).

Disse oplysninger - som ikke genfindes i Pressemeddelelsen - er helt afgø-rende for vurderingen af opfindelseshøjde og fagmandens rimelige forvent-ning om succes.

Det må lægges til grund, at fagmanden ville forstå dette afsnit således, at både Novartis og FDA mente, at en daglig dosis på 0,5 mg måtte forventes at være effektiv.

Af disse – mange - årsager ligger Præsentationen (E409-422) objektivt set tættest på opfindelsen ifølge Stridspatentet.

b. Det objektive tekniske problem

Sagens parter er enige om, at det følger af fast praksis fra TBA, at den nær-meste kendte teknik udgøres af det dokument fra den kendte teknik, der be-skriver samme formål eller sigter mod det samme mål, og som har flest rele- 169

vante tekniske træk til fælles med det relevante patent, jf. EPOs Guidelines, afsnit G-VII 5.1 (ZMS225):

EPOs TBA formulerede det tekniske problem (dvs. det problem, som opfindelsen ifølge strids-patentet skal løse) således

“Hence, starting from the closest prior art defined above, the objective technical problem is the provision of further means to effectively treat RRMS” [Understreget] (E814, pkt. 7.5).

Med henvisning til Novartis’ egen formulering, mere ambitiøst:

“The appellant defined the objective technical problem differently (see point XI. above, under the heading "Inventive step"). However, in view of the outcome of these proceedings, this point does not need further consideration - og punkt XI: (Patentee:) The objective technical problem was to be seen as the provision of an oral treatment of RRMS that was at least as effective as the closest prior art.” [Understreget] (E814, pkt. 7.7.)

Det er ligeledes denne, mere ”ambitiøse” , problemformulering, som Novar-tis påberåber sig i denne sag (idet Novartis gør gældende, at når det mere ambitiøse tekniske problem er løst med opfindelsen ifølge stridspatentet, så er det mindre ambitiøse tekniske problem eo ipso samtidig løst):

” Tilvejebringelse af en oral behandling af RRMS, der er mindst lige så effektiv som dosen 1,25 mg fingolimod.” (E214)

Det er Zentivas standpunkt, at det objektive tekniske problem skal formule-res som tilvejebringelsen af en alternativ daglig peroral dosis af lægemidlet fingolimod til behandling af RRMS.

Dette er et mindre ambitiøst, objektivt teknisk problem end det, Novartis har formuleret i replikken (E214), dvs. tilvejebringelse af en peroral behandling af RRMS, der er mindst lige så effektiv som ved en dagsdosis på 1,25 mg fingolimod. Novartis hævder, at fagmanden på baggrund af Stridspatentansøgningens afsnit [0031]-[0032] ville forstå, at der opnås fuld effekt, når fingolimod indgives i doserne 0,3 mg/kg hver anden dag, hver tredje dag eller én gang om ugen. Som redegjort for, bestrider Zentiva dette.

Ifølge EPO’s retspraksis kan påståede fordele, som patenthaveren blot hen-viser til uden at give tilstrækkelige beviser til at understøtte sammenlignin-gen med den nærmeste kendte teknik, ikke tages i betragtning ved formule- 170

ringen af det objektive tekniske problem (se Case Law of the Boards of Ap-peal, 10. udgave, I.D.4.3.1, ZMS197). I mangel af data, der bekræfter en på-stået forbedring, kan en blot påstået effekt ikke tages i betragtning ved formuleringen af det tekniske problem (se Case Law of the Boards of Appeal, 10. udgave, I.D.4.3.1, ZMS197).

Stridspatentansøgningen som indleveret indeholder ingen forsøgsdata

Stridspatentansøgningen indeholder ingen forsøgsdata om effektiviteten af en daglig dosis på 0,5 mg FTY720 til behandling af RR-MS.

Parterne synes at være enige om, at det kliniske forsøg beskrevet i Stridspatentansøgningen afsnit [0033] udelukkende er profetisk, dvs. ikke udført (se Novartis’ supplerende processkrift 1, punkt 1, E229 ).

Novartis henviser i stedet til rotteforsøget beskrevet i Stridspatentansøgnin-gens afsnit [0031] og [0032], og hævder at dette afsnit skulle gøre det troværdigt for fagmanden, at effekten af fingolimod vil være ” ens, uagtet om EAE dyremodellen blev indgivet 0,3 mg/kg per dag, hver anden dag, hver tredje dag eller hver uge ” (se replik, punkt 4.1.3, E213). [Fremhævet].

Parterne er uenige om, hvorvidt rotteforsøget beskrevet i Stridspatentansøgningens afsnit [0031] og [0032] udelukkende er profetisk, dvs. om forsøget overhovedet blev udført forud for indleveringsdatoen. Men uanset denne uenighed, så ligger det fast, at disse resultater ikke er gengivet i Stridspatentansøgningen.

Det afgørende spørgsmål er i denne sag er, om Stridspatentansøgningen som indleveret rent faktisk indeholder rotteforsøgets data således, at udsagnet i afsnit [0032] er troværdigt for en fagmand. Dette spørgsmål kan kun besva-res benægtende: Stridspatentansøgningen indeholder hverken data eller re-sultater (f.eks. i form af grafer, tabeller eller lignende).

Stridspatentansøgningen afsnit [0032] giver end ikke en indikation af hvor mange rotter, der blev testet ved de forskellige doseringsregimer, eller hvornår præcis lægemidlet er blevet indgivet i forhold til sygdommens induktion.

Allerede af disse årsager er det ikke troværdigt i forhold til spørgsmålet om opfindelseshøjde, at den terapeutiske effekt skulle være den samme uanset, om EAE dyremodellen blev indgivet 0,3 mg/kg per dag, hver anden dag, hver tredje dag eller hver uge. Udsagnet i Stridspatentansøgningen afsnit [0032] er blot en udokumenteret påstand. Det er altså ikke troværdigt for fag- 171

manden, der læser patentansøgningen, at den samme terapeutiske effekt fak-tisk skulle kunne opnås for hver enkelt af alle de testede doser.

Forsøgsopstillingen i Novartis’ rotteforsøg stemmer ikke overens med Stridspatentansøgningen som indleveret, afsnit [0031] og [0032]

Selv hvis Retten måtte nå frem til, at det ud fra Stridspatentansøgningen er troværdigt, at alle tre doser giver den samme terapeutiske effekt, så må Ret-ten under alle omstændigheder lægge til grund, at Stridspatentansøgningen rotteforsøg ikke er blevet udført før indleveringsdatoen. Novartis’ rottefor-søg svarer helt åbenbart ikke til Stridspatentansøgningen rotteforsøg.

De eksperimentelle data i Novartis’ rotteforsøg er uforenelige med angivelserne i Stridspatent-ansøgningen afsnit [0031]-[0032], allerede fordi Stridspatentansøgningen afsnit [0031] omtaler et rotteforsøg, hvor der induceres akut sygdom inden for 11 dage, efterfulgt af en næsten fuldstændig remis-sion omkring dag 16 og et tilbagefald (relapse) omkring dag 26.

Derimod beskriver Novartis’ rotteforsøg to forskellige eksperimentelle me-toder (”Acute EAE ”, se afsnit 2.1, side 8, E550 og ”Chronic relapsing EAE ”, se afsnit 2.2, side 8, E550), som hver især ikke svarer til beskrivelsen i patentansøgningens afsnit [0031] (E533).

Forsøgsopstillingen ”Acute EAE ”omfatter ingen tilbagefaldfase (”relapse ”) (se Novartis’ rotte-forsøg, side 8, første afsnit, E550 ). På samme måde forløber forsøgsopstillingen ”Chronic re-lapsing EAE ” over en længere periode (fra dag 16 til 31) end perioden i Stridspatentansøgningen afsnit [0031], som slut-ter omkring dag 26 (”at around 26 days ”). Forsøgsopstillingen ”Chronic re-lapsing EAE ”forløber altså ud over den dato, hvor dyrene blev aflivet i Stridspatentansøgningens forsøg (omkring dag 26) (se Novartis’ rotteforsøg, side 8, punkt 2.2, E550).

I øvrigt er de eksperimentelle data i figur 3-2 uforenelige med de to forsøgsopstillinger (”Acute EAE ”/” Chronic relapsing EAE ”): Figur 3-2 viser en tydelig tilbagefaldsfase i kontrolgruppen, mens man har en behandlingsfase som strækker sig fra dag 0 til dag 24.” Treatment period ”ifølge figur 3-2 passer hverken med en behandlingsperiode (som beskrevet i afsnit 2.2) mellem dag 16 og dag 31, eller med en behandlingsperiode op til dag 26 (beskrevet i patentansøgningens afsnit [0031]). Desuden ligger tilbagefaldsfasen (“ relapse” ) i figur 3-2 (E556) cirka på dag 21 i modsætning til ”omkring” dag 26 som beskrevet i patentansøgningens afsnit [0031].

Novartis’ rotteforsøg viser ikke den samme terapeutiske effekt for alle doser 172

Selv hvis man ser bort fra de ovennævnte uoverensstemmelser mellem Stridspatentansøgningen afsnit [0031]-[0032] og Novartis’ rotteforsøg, må Retten lægge til grund, at Novartis’ rotteforsøg dokumenterer, at en dosis på 0,3 mg/kg én gang om ugen ikke har lige så god effekt som de højere, testede doser (se figur 3-2, hvor den lyserøde kurve ligger højere end nul på dag 20-28, E556):

[ Billede udeladt ]

Dette forhold fremgår udtrykkeligt af billedteksten til figur 3-2 (fremhævet med gult ovf.), som omtaler en ufuldstændig (" almost complete ") ophævelse af tilbagefaldsfasen (”relapse ”).

Det vil sige, at selv hvis data i Novartis’ rotteforsøg kunne anses for at være en del af Stridspatentansøgningen – hvad der bestrides – så dokumenterer Novartis’ rotteforsøg, at det tekniske problem (tilvejebringelse af en daglig peroral dosis på 0,5 mg fingolimod til behandling af RRMS med samme effektivitet som 1,25 mg) netop ikke var løst på prioritetsdagen.

Retten bør osse bemærke, at dosisregimet anvendt i fig. 3-2 i Novartis’ rotteforsøg ikke svarer til én dosis én gang om ugen: I starten gives fingolimod én gang hver sjette dag (dag 0 og dag 6), mens der i slutningen af forsøget ikke indgives nogen dosis efter dag 13 – til trods for, at behandlingsperioden strækker sig til dag 24.

Det er osse værd at bemærke, at Novartis’ rotteforsøg, som blev indleveret af Novartis til EPOs Examining Division som D31, end ikke er nævnt i Novartis' appel (E701). Derfor omhandler TBA's afgørelse netop ikke Novar-tis’ rotteforsøg. Novartis’ rotteforsøg er ikke engang nævnt i TBA's afgørelse E791- 818).

Således er Novartis' anbringender baseret på Novartis’ rotteforsøg (E543) hverken blevet gendrevet af en modpart (der var tale om en ex parte appelsag) eller i det hele taget materielt vurderet af TBA. En daglig oral humandosis på 0,5 mg fingolimod fremgår ikke af Novartis’ rotteforsøg 173

Selv hvis Retten måtte være uenig med Zentiva på dette punkt, så må Retten lægge til grund, at fagmanden ikke ville være nået frem til en daglig peroral humandosis på 0,5 mg fingolimod ud fra Novartis’ rotteforsøg:

For det første er det ubestridt, at Novartis’ rotteforsøg ikke omtaler en daglig peroral human-dosis på 0,5 mg fingolimod.

På trods af dette faktum hævder Novartis, at en ugentlig rottedosis på 0,3 mg/kg fingolimod svarer til en daglig peroral humandosis på 0,5 mg fingo-limod.

Novartis’ argumentation bygger på en række tvivlsomme overvejelser, som Novartis hævder, fagmanden angiveligt ville være nået frem til ud fra Stridspatentansøgningen og almindelig fagmandsviden. Novartis hævder således, at

- en daglig rottedosis på 0,042 mg/kg kan og skal beregnes ud fra den ugentlige rotte-dosis på 0,3 mg/kg - ved simpelthen at divi-dere med 7 (sic!).

- Den beregnede daglige rottedosis på 0,042 mg/kg er 58 % lavere end den laveste dosis, der er vist som effektiv i EAE-dyremodel-len (0,1 mg/kg ifølge Novartis).

- Den laveste dokumenterede effektive dosis i mennesker lå på 1,25 mg/dag på prioritetsdagen, og krav 1’s dosis på 0,5 mg/dag er ligeledes 60 % lavere end 1,25 mg/dag.

Men ingen af disse antagelser fremgår klart og utvetydigt af Stridspatentansøgningen eller for den sags skyld Novartis’ rotteforsøg ( E543 ) eller af fagmandens almene viden. Novartis har ikke løftet sin bevisbyrde for, at Stridspatentansøgningen skulle føre fagmanden til sådanne antagelser:

For det første ville fagmanden forstå, at det ikke er muligt at ekstrapolere en daglig dosis fra en ugentlig dosis. Derudover er division med 7 åbenlyst for-kert, allerede fordi eksperimentet i Novartis’ rotteforsøg har mellemrum på 6 dage, ikke 7 dage (i hvert fald i starten af forsøget).

Novartis’ rotteforsøg beskriver dosering på dag 0, 6 og 13 indenfor en 24- dages behandlings-periode. Dette ville svare til en eksponering for en daglig dosis på 0,038 mg/kg omregnet til gennemsnittet over hele perioden. Alene denne udtalte usikkerhed og de forskellige beregningsmuligheder illustre- 174

rer, at der netop ikke er angivet nogen entydig “pointer ” i Novartis’ rottefor-søg i forhold til, at fagmanden skal nå frem til 0,042 mg/kg.

Stridspatentansøgningen beskriver heller ikke nogen teknisk eller mekanistisk sammenhæng mellem en dosis på 1,25 mg til mennesker til behandling af RRMS og en dosis på 0,1 mg/kg/dag i en rotte EAE-model.

Derfor vil fagmanden heller ikke antage, at Stridspatentansøgningen tilvejebringer en peroral behandling af RRMS, der er mindst lige så effektiv som dosen 1,25 mg fingolimod.

Fagmanden vil derfor betragte det objektive tekniske problem som tilvejebringelsen af en alternativ daglig oral dosis af fingolimod til behandlingen af RRMS.

c. Could/would

For at kunne afgøre, om opfindelsen med udgangspunkt i den nærmeste kendte teknik ville have været indlysende for fagmanden, anvendes den så-kaldte “could/would approach ” (ifølge EPO-praksis). Dette indebærer en vurdering af, om fagmanden ikke blot kunne have udført opfindelsen, men ligeledes om fagmanden osse ville være nået frem til opfindelsen i forventning om at løse det underliggende tekniske problem eller i forventning om at opnå en teknisk forbedring eller fordel (se Case Law of the Boards of Appeal, 10. udgave, I.D.5, ZMS199).

Det er i den forbindelse afgørende at vurdere, om fagmanden havde en ri-melig forventning om succes ved at opnå en given teknisk løsning. Det er ikke nødvendigt, at resultaterne er klart forudsigelige, hvis blot fagmanden har en rimelig forventning om succes, vil der ikke kunne være opfindelseshøjde (se Case Law of the Boards of Appeal, 10. udgave, I.D.7.1, ZMS203 ).

Ifølge TBA’s praksis må det lægges til grund, at fagmanden som udgangs-punkt vil have en rimelig forventning om succes i forhold til et lægemiddels effektivitet, når en detaljeret klinisk forsøgsprotokol er offentliggjort for det pågældende lægemiddel. Dette gælder dog ikke, hvis der er noget i kendte teknik, som taler imod fagmandens rimelige forventning om succes (T 96/20, Case Law of the Boards of Appeal, 10. udgave, I.D.7.1, ZMS203 ).

Her er der imidlertid ingen forhold i den kendte teknik, der taler imod fagmandens forventning om succes, dvs. en terapeutisk effekt af en daglig fingolimod dosis på 0,5 mg. 175

Præsentationens slide 24 (E420) viser, at der ikke var åbenlyse forskelle på effekten af daglige doser på 1,25 mg og 5,0 mg, men at nogle bivirkninger var mere hyppige ved den højere dosis (se osse slide 23, E420 ).

Fagmanden ved altså, at virkningen ved behandling af RRMS ikke er dosisafhængig mellem 1,25 og 5,0 mg, og at uønskede bivirkninger forøges ved den højere dosis. Fagmanden vidste osse i almindelighed, at bivirkninger sædvanligvis stiger i takt med stigende dosis, og derfor vil fagmanden altid tilstræbe så lav en dosis som muligt. Dette forhold vil i sig selv motivere fagmanden til at reducere den daglig dosis af fingolimod til, eksempelvis, 0.5 mg per dag.

Udover at foreslå en daglig dosis på 0,5 mg, foreslog FDA osse, at lavere doser end 0,5 mg burde overvejes (se Præsentationen, slide 26, E421 ). Dette vil fagmanden udlægge således, at FDA – som minimum - havde en forvent-ning om, at en daglig dosis på 0,5 mg ville have en klinisk effekt.

Stockholms Tingsrätt nægtede at nedlægge fogedforbud over for Zentiva ud fra de samme overvejelser (bilag O, løsblad, se side 20, andet afsnit):

“Novartis har gjort gällande att teknikens ståndpunkt inom området skulle ha gjort fackmannen skeptiskt inställd till dosen 0,5 mg. Av D47 framkommer dock att ännu lägre doser än 0,5 mg övervägts i sam-råd med FDA . Denna information i kom-bination med det faktum att D47 beskriver att de högre doserna 1,25 mg respektive 5 mg ger jäm-förbar terapeutisk effekt (dvs. att det indikeras att doserna ligger på en effektplatå), att dosen 5 mg medförde fler biverkningar samt att det inom läkemedels-utveckling alltid finns en strävan att minimera biver-kningar gör att fackmannen, en-ligt domstolens bedömning, inte skulle förhållit sig skeptisk till att dosen 0,5 mg var terapeutisk effektiv vid behandling av RRMS . Denna bild förstärks av att det rör sig om en klinisk prövning i fas III med ett större antal deltagare. Fackman-nen skulle, enligt domstolens bedömning, ur ett etiskt per-spektiv ställt sig frågande till att behandla ett större antal MS-patienter med en dos med bristande terapeutisk effekt endast för att erhålla regu-latoriska data.” [Fremhævet].

Denne konklusion bekræftes i eksperterklæringen udarbejdet af Dr. Person 10 (bilag Q, punkt 6.23-6.27, E1064-1065):

“The Skilled Pharmacologist would understand that in 2006 regulators would have expected sponsors to investigate lower effective doses. He or she would appreciate that this is necessary to minimize the risk of AE by administering a lower dose . 176

The Skilled Pharmacologist would understand that the lower dose selected has to have a potential for efficacy to achieve the study’s objectives.

The Skilled Pharmacologist would understand for the reasons set out above in para-graph 6.10 that the lower dose should be >0.25mg (a dose higher than the EC50) based on PK/PD modeling of the reduc-tion in circulating lymphocytes in healthy volunteers (Kovarik 2004a) […]

Given that the 1.25 and 5mg doses produced the same efficacy and Novartis had selected (and the FDA/EMA had approved) the use of a 0.5mg dose in a Phase III trial, the Skilled Pharmacologist would con-sider that a 0.5mg would be an obvious one to recommend using in a clinical trial . [Fremhævet].”

Novartis’ egne forskere var tilsyneladende af samme opfattelse (se Kovarik et al., Multiple Sclerosis 2005, 11, Suppl. 1. Page S152, Abstract No. P587, bi-lag H, Annex 14, E407):

In line with the comparable efficacy achieved at both the 1.25 and 5.0 mg FTY720 dose levels (e.g. reduction of annualized relapse rate by 55% and 53% vs placebo, p=0.009 and 0.014, respectively), pharmacokinetic/dynamic modeling showed a flat exposure-relationship, suggesting near-maximal responses were achieved at the two dose levels tested. These data support exploring potentially lower doses of FTY720 in future MS studies. [Fremhævet].

Dr. Person 10 kommenterer samme Kovarik abstrakt (bilag Q, punkt 6.44, E1068):

In the light of the teaching of the Kovarik Abstract, a 0.5 mg dose would have been within the range of doses that the Skilled Pharmacol-ogist would have considered testing in a clinical trial with a reasonable expectation that it would be efficacious . [Fremhævet].

Det er derfor Zentivas standpunkt, at krav 1 savner opfindelseshøjde i lyset af Præsentationen (E409) som nærmeste kendte teknik.

Retten bør notere sig, at TBA ikke har taget stilling til Præsentationen som nærmeste kendte teknik, endsige FDAs anbefaling om at inkludere endnu lavere doser end 0.5 mg i de kliniske fase III forsøg. 177

Ingen begrundet tvivl om, at en dosis på 0,5mg ville være terapeutisk effek-tiv (“teach away”)

Novartis hævder, at fagmanden ville nære en begrundet tvivl om, at en dosis på 0,5mg ville være terapeutisk effektiv (såkaldt “teach away ”).

Til støtte for dette synspunkt argumenterer Novartis for, at fagmanden an-giveligt var bekendt med, at en klinisk effekt beror på en reduktion i perifere lymfocytter på mindst 70% med henvisning til Webb et al. ( E345 ). Novartis hævder, at fagmanden derfor vil gå ud fra, at en tilsvarende reduktion var nødvendig til behandling af RRMS.

Novartis hævder, at fordi Kahan et al. (E329) viser, at en dosis på 0.5 mg kun reducerer lymfocytter med 60% hos transplantatpatienter, så var det – efter Novartis’ opfattelse - fagmandens forventning, at denne dosis ikke ville være effektiv.

Det er ikke troværdigt, at fagmanden, der tager udgangspunkt i et doku-ment, der omhandler et fase III klinisk forsøg (med mennesker) ville gå tilbage til Webb, som er en fagartikel om behandlingsresultater fra en musemodel af EAE. Den påstået afgørende tærskelværdi på 70% nævnes blot i en enkelt sætning, som Novartis arbitrært plukker ud af Webb. Det må i øvrigt lægges til grund, at udsagnet om en reduktion i perifere lymfocytter på mindst 70% er begrænset til de specifikke betingelser for den specifikke dyremodel (E345).

Fagmanden ville ikke extrapolere ud fra udsagnet om en reduktion i perifere lymfocytter på mindst 70% fra en dyremodel (i Webb, E335 ) til behandling af mennesker. Artiklen tydeliggør, at reduktionen af lymfocytter ikke er entydigt korreleret til en bestemt klinisk effekt (se side 119, første afsnit, E346 ). Novartis' påstand om en generel tærskelværdi på 70% reduktion afkræftes i sig selv af det faktum, at en musedosis på 0,3 mg/kg viser sig at være terape-utisk effektiv (se Webb, Fig. 5B, E342), mens samme dosis kun reducerer lymfocytterne med ca. 60% (se fig. 6, E342).

Denne konklusion støttes osse af Park et al. (bilag J), der viser, at en human-dosis på 1.0 mg om dagen (ca. samme dosis som den terapeutisk effektive 1,25 mg i Præsentationen, E409) netop ikke fører til en 70% reduktion af lym-focytter (se Fig. 7A, E400). Dette til trods for det faktum, at en dosis på 1,0 mg er terapeutisk effektiv.

Fig. 7A i Park et al, bilag J (E400) illustrerer osse, at der for så vidt angår lymfocytreduktion, ikke er nogen væsentlig forskel mellem en dosis på 1,0 mg og 0,5 mg. Derfor ville fagmanden osse erkende, at hvis 1,25 mg tilsynela- 178

dende er effektiv med en lymfocytreduktion i området på ca. 60 %, vil det samme sandsynligvis gælde for 0,5 mg-dosen.

Alt i alt er anbringendet om, at tærskelværdien for lymfocytreduktion nødvendigvis skal være 70 %, ikke overbevisende.

Tværtimod er det tydeligt ud fra Webb, at netop mus har et relativt højt ab-solut antal lymfocytter sammenlignet med mennesker (se bilag 45, side 115, venstre spalte, afsnit 3.4, E342):

“Densities of circulating lymphocytes were approximately 7000/mm3 in naive animals.” [Fremhævet].

Det gennemsnitlige antal af lymfocytter i menneskeligt blod ligger derimod på 2185/mm3 (se bilag P, E238 og E240).

Desuden omtaler Webb udtrykkeligt, at metoden til at inducere EAE i musene yderligere fører til en kunstig forøgelse af de cirkulerende lymfocytter (se bilag 45, side 115, første afsnit, E342):

“As has been reported previously, (Sewell and Andrews, 1989), treating mice with per-tussis toxin, as was done routinely in the EAE induction protocol, results in a large increase in the levels of circulating peripheral lymphocytes , probably be-cause these cells are unable to home to the peripheral lymphoid organs. […] Because of the profound effect of PTX treatment alone in elevating numbers of circulating lymphocytes , in subsequent experiments, we expressed the peripheral lymphocyte density data as a percentage of the lymphocyte in drug-naive PLP/PTX-treated controls at each time point.” [Fremhævet].

Dette citat dokumenterer, at tærskelværdierne i procent (Webb, E342) ikke kan overføres direkte til mennesker. Forfatterne til bilag 45, Webb et al, anfører faktisk selv, at deres tærskelværdi på 70 % reduktion ikke er generelt anvendelig (se side 118, sidste afsnit, side 119, første afsnit, E345-346 ):

“In spite of these observations, we did observe disconnection be-tween lymphopoenia and clinical scores . […] The correlation between lymphopoenia and clinical efficacy is thus imperfect , and although the lymphopoenia is a biomarker correlated with clinical efficacy and may be a contributory mechanism to this efficacy, additional mechanisms may also be involved in producing the overall thera-peutic benefit seen in models of transplant and autoimmune disease. ”[Fremhævet]. 179

Det ligger således fast, at udsagnet i Webb (E345) om en reduktion i perifere lymfocytter på mindst 70% ikke kan udlægges efter Novartis’ anvisning. Der er slet ikke tale om nogen generel og veletableret tærskelværdi, som er forudsætningen for at opnå en effektiv behandling, og navnlig ikke i forhold til behandling af mennesker.

Derudover var det allerede kendt på prioritetsdagen, at der ikke er væsentlig forskel i lymfocyt-respons mellem en dosis på 0.5 mg og 1 mg fingolimod. Dette fremgår eksempelvis af artiklen af Budde et al., 2003, Annex 6, (side 848, sidste afsnit, E321), som konkluderer:

“Exploratory examination of the data suggested that the doses 0.25-1.0 mg were not markedly different in terms of lymphocyte re-sponse .” [Fremhævet].

Denne konklusion illustreres ligeledes i figur 1 (på side 848, E321 ). I den forbindelse anfører Professor Person 9 følgende i sin erklæring (E1012, punkt 45):

“Since lymphocyte count was considered a surrogate parameter for MS therapy in 2006, a skilled person would have fairly concluded from the results of this study that dosages of Fingolimod administered orally in the range of 0.25 mg to 2 mg might produce comparable therapeutic effects in the treatment of MS . Since the effects ob-served were all comparable, it seemed that these doses in the range of 0.25 mg to 2 mg were all on the upper plateau of the sigmoidal dose response curve, not in the linear portion. ” [Fremhævet].

Det står altså klart, at der hverken var nogen fordom eller veletableret lære, som på prioritets-datoen ville have fået fagmanden til at antage, at en daglig dosis på 0,5 mg ikke ville være effektiv. Tværtimod vil fagmanden have væ-ret motiveret til at reducere den daglig dosis af Fingolimod af de ovennævnte grunde.

Alt i alt var der altså ingen begrundet tvivl hos fagmanden om, at en dosis på 0,5mg ville være terapeutisk effektiv.

d. Konklusion

Af ovennævnte grunde mangler stridspatentets krav 1 opfindelseshøjde. Der gælder ikke længere nogen gyldighedsformodning, når samtlige beviser inddrages, navnlig Præsentationen og Novartis’ rotteforsøg, som TBA var afskåret fra at vurdere. 180

Præsentationen indeholder ikke kun anbefalingen om at anvende en daglig dosis på 0,5 mg, men viser osse at FDA var af den opfattelse, at endnu lavere doser end 0,5 mg burde overvejes. Under sådanne omstændigheder følger det af EPO- praksis, at fagmanden som udgangspunkt har en rimelig forvent-ning om succes i forhold til terapeutiske middels effektivitet.

Novartis har ikke løftet bevisbyrden for, at der er omstændigheder i denne sag, som ville formindske denne rimelige forventning om succes med at opnå en terapeutisk effekt ved en daglig fingolimod dosis på 0,5 mg.

Af disse grunde bør Retten lægge til grund, at stridspatentet er ugyldigt og nægte fremme af forbudsog påbudsbegæringen.

6. UDENLANDSKE AFGØRELSER

I en række parallelle sager i udlandet har domstolene i langt de fleste tilfælde nægtet at nedlægge forbud på grundlag af Stridspatentet med henvisning til, at Stridspatentet er ugyldigt.

Selvom man i nogle retssystemer opererer med en anden - såvel strengere som mere lempelig – bevisbyrderegel i forhold til svækkelse af den almindelige gyldighedsformodning, så er de udenlandske domstoles afgørelser i dette sagskompleks selvsagt relevante, allerede fordi Stridspatentet er et europæisk patent, som skal opfylde patenterbarhedsbetingelserne i EPK, jf. eksempelvis Østre Landsrets præmisser i U.2017.2417Ø ( ZMS29-33 ):

”Landsretten finder imidlertid, når der endvidere henses til de udenlandske afgørelser om stridspatentet og skønsmændenes erklæring i hovedsagen, som gengivet i Søog Handelsrettens dom af 21. septem-ber 2016, at der nu er rejst en sådan væsentlig og konkret tvivl om »rettigheden«, at der ikke længere er grundlag for at opretholde forbuddet og påbuddet.” [Fremhævet].

6.1 Udenlandske afgørelser, hvor håndhævelse af Stridspatentet er blevet nægtet eller opgivet

6.1.1 Finland

Den senest afsagte afgørelse i dette sagskomplekset blev afsagt i Finland den 23. december 2022 (bilag V, E1439). 181

Gyldighedsformodningen i finsk patentret er beskrevet således i afgørelsen (E1445):

”14. By invoking the invalidity of the patent-in-suit as a ground for contesting the application for a preliminary injunction, the counterpar-ties have the bur-den of proof in terms of the invalidity.

15. With regard to the foregoing, it should, however, be noted that, as regards the presumption of validity, it is only a presumption that can be undermined by the presentation of sufficient counter evidence (see also Supreme Court precedent KKO 2019:34).”

Den finske domstol forholdt sig specifikt til TBA’s vurdering, som den finske domstol tilsidesatte af følgende årsager ( E1446-1447 ):

”23. The Technical Board of Appeal of the European Patent Office appears to have drawn the conclusion of the aforementioned threshold of 70% lymphocyte reduction from the chapter in Webb at al. on pages 118 and 119 (see points 7.10 and 5.4 of the decision of the Technical Board of Appeal). However, the said publication has also found that the correlation between lymphopenia and clinical efficacy is incomplete and that the therapeutic benefit may also be influenced by other factors.

24. In addition to the above, what has been stated in Park et al. (p. 690, Figure 7A) has suggested that even a dose of 1.25 mg of fingolimod would not lead to a 70% reduction in lymphocytes.

25. The Market Court finds that, in the present case, the counterparties have specifically referred to the above-mentioned observations from the publications mentioned above and, and on the basis of these, questioned the correlation between the therapeutic effect and the reduction of lymphocytes.

26. In light of the foregoing, the Market Court finds that the counterparties have already based on the said observations undermined the correctness of the conclusion of the Technical Board of Appeal of the European Patent Office on the aforementioned threshold of 70% lymphocyte reduction. On the basis of the foregoing, the Market Court considers that is has been sufficiently undermined in the case at hand that the state of the art would have taught the person skilled in the art away from the solution of the patent-in-suit, and thus dissuaded the person skilled in the art from considering testing the 0.5 mg dose for the treat-ment of RRMS.” 182

Herefter konkluderede den finske domstol, at gyldighedsformodningen var svækket i sådan en grad, at der ikke kunne nedlægges forbud. Den finske domstol lagde i den forbindelse vægt på, at TBA undlod at inddrage en række tredjemandsindsigelser (E1447):

“27. When combining the above consideration with the fact that the patentin-suit was granted in a procedure which, as explained above, did not take into account a number of third-party observations, the Market Court considers that the presumption of validity of the patent-in-suit has been undermined in the present preliminary injunction case to such an extent that the patent-in-suit cannot, based on summary as-sessment, be considered more likely valid than invalid.”

På denne samlede baggrund nægtede den finske domstol at fremme Novar-tis’ begæring om forbud.

6.1.2 Frankrig

I Frankrig er der afsagt to afgørelser, hvor Novartis’ begæringer om forbud på grundlag af Stridspatentet er blevet nægtet, Mylan-afgørelsen af 4. august 2022 (E1275) og Zentiva-afgørelsen af 27. juli 2022 (E1243).

Beviskravene i midlertidige forbudssager i Frankrig (når der er gjort ugyldighed gældende), fremgår af s. 15 i Zentiva-afgørelsen ( E1257 )

”When applications are submitted under article L.615-3 of the Intellec-tual Property Code, the judge in summary proceedings must rule on the challenges raised in defense, including when they concern the va-lidity of the title itself. It is then up to him to assess the seriousness or otherwise of the challenge.”

Ugyldighedsindsigelsen skal således være væsentlig (“serious ”) for at af-kræfte formodningen for gyldighed.

For så vidt angår den kendte teknik, nåede den franske domstol frem til, at 1,25mg og 5mg fingolimod ligger i den høje ende af et effektplateau på en dosisrespons-kurve:

”It can be deduced that the effect of fingolimod on lymphocytes is not dose-dependent, with the 1.25 mg and 5 mg doses being on the high plateau of the dose-response curve of the drug and showing little difference. In this regard, it is noted that the 5 mg dose showed only an 8% difference in lymphocyte count reduction compared to the 1.25 mg dose ” (E1271). 183

Både Pressemeddelelsen og Præsentationen indeholder oplysninger om, at 0,5mg fingolimod dagligt vil blive testet i fase III-forsøg, og at antallet af patienter vil blive ligeligt fordelt i placbebogruppen, 0,5mg/d-gruppen og 1,25mg/d-gruppen (E1273):

”It should be noted that the NOVARTIS submission and press release disclose that, during Phase III trials, participants are equally divided to receive either 1.25 mg or 0.5 mg of fingolimod or placebo once daily for up to 24 months.”

Fagmanden ville efter domstolens opfattelse på denne baggrund forvente, at en dosis på 0,5mg fingolimod dagligt ville være effektiv til behandling af RRMS (E1273):

”Also, the person skilled in the art will have noted, with regard to the ethical considerations inherent in phase III trials for a progressive pathology as incapacitating as RRMS, that NOV AR TIS clearly ex-pected that the 0.5 mg dose would have a beneficial effect on the evolu-tion of relapses in RRMS, unlike placebo.

In view of the disclosed organization of phase III, the results of phase II and the lessons of the prior art making it probable that fingolimod is effective in dosages well below 1.25 mg, it appears that the person skilled in the art had, at the priority date of the Patent nr. 1 application, a reasonable hope that the daily dose of 0.5 mg of fingolimod could be effective in reducing relapses in people suffering from RRMS.”

Den franske domstol konkluderede derfor, at Zentivas bevisførelse om manglende opfindelses-højde ”appears seriously to call into question the appearance of validity of the patent application Patent nr. 1 ” (E1273), og derfor blev Novar-tis’ begæring om forbud nægtet fremme.

Osse i Mylan-afgørelsen, som angik søsterpatentet, nægtede den franske domstol Novartis’ at fremme en begæring om midlertidigt forbud. Mylanafgørelsen er i øvrigt truffet af en anden dommer.

I præmisserne for Mylan-afgørelsen anfører domstolen udtrykkeligt, at når fagmanden kan læse i en offentliggjort meddelelse, at der vil blive iværksat kliniske forsøg igangsættes, så vil han lægge til grund, at det sker med den fornødne forventning om succes:

”Conversely, when it is disclosed, before the date of priority or publica-tion of the application, that a clinical study is in progress, the person 184

skilled in the art is led to consider that there is a sufficient expectation of success in the treatment, such as to render the invention devoid of inventive step. Several decisions of this Court and of the Boards of Ap-peal of the European Patent Office have been taken in this sense, in par-ticular the following decision

"3.10 D2 discloses that a Phase I clinical trial evaluating the combination treatment of cancer with Yondelis (ET-743) and Doxil (PLD) was underway. Therefore, at the time of publication of D2, information that the combination treatment in question was being considered by pharmaceutical researchers with suffi-cient expectation of success to warrant a Phase I clinical trial was available. In this context, it is emphasised that pharmaceutical compounds to be used in a human clinical trial are not selected on the basis of a general "try and see" approach, but on the basis of existing favourable scientific data, for both ethical and eco-nomic reasons. A clinical trial is therefore not a simple screening exercise. 3.11 Contrary to what has been argued by the patentees, there is no other information in the file that would have led a person skilled in the art to change this assessment and to consider, at the priority date of the patent in suit, that there was ultimately no reasonable expectation of success for combination therapy with ET-743 and PLD. 3.12 Both drugs were known to be well tolerated as monotherapy in human patients (see D16a for PLD D2 and D7: pages 1189 and 1190 for ET-743) and had different dose-limiting toxicities for most cancer types. This information at least does not contra-dict the combination of drugs, as it is advantageous to choose substances with different dose-limiting side effects in order to ob-tain a benefit from combination therapy (see section 3.8 above and D35: page 292). Although experimental data on the safety of the combination is not available, the mere absence of such infor-mation would not have been a reason for the person skilled in the art to expect the combination therapy to fail. In this regard, the patentees argued that the success rate of oncology trials was gen-erally very low, at around 5% (as set out in expert statement D50: page 2), and it was therefore surprising that the studies they had conducted showed that combination therapy could be successfully achieved at safe doses. 3.12.2 The Board notes that the statement in D50 quoted by the patentees concerning the low success rates of oncology drugs refers to trials of individual new drugs rather than combination treatments with known cancer drugs. In any event, the paten- 185

tees' argument is unavailing, as the general consideration that any clinical trial is likely to fail does not cast any further doubt on the particular combination therapy envisaged and is there-fore not sufficient to establish an inventive step. The reason why clin-ical trials are conducted is that their results are uncertain. But these are routine trials and the fact that their outcome is un-cer-tain does not in itself transform their results into an invention. " (Decision of the Technical Board of Appeal of 4 October 2016, No. T 2506/12; see also T 239/16 of 13 September 2017)” (E1289) [Understreget].

Den franske domstol sammenfattede sin vurdering i Mylan-afgørelsen såle-des:

”54.From all the foregoing, it follows that, having been aware of the "promising" results (Novartis press release of 6 April 2006, Mylan ex-hibit n°119) of the phase II trials, which prompted him to reduce the administered dose of Fingolimod, and of the launch of phase III trials concerning the dose reduced to 0.5 mg, the skilled person, combining the presentation of the Novartis group with the Park and Kappos docu-ments, and assisted by his general knowledge would have come to the conclusion that there was, prior to the claimed priority date, a reason-able expectation of success with respect to the therapeutic effect of Fin-golimod administered at a daily dose of 0.5 mg in the treatment of re-lapsingremitting multiple sclerosis (an effective dosage of Fingolimod in the treatment of multiple sclerosis being the objective technical prob-lem solved by the patent application).” (E1293)

På denne samlede baggrund nægtede den franske domstol at fremme Novartis’ begæring om forbud – osse i forhold til Mylan.

6.1.3 Holland

I Holland er der afsagt en række afgørelser i sager om håndhævelse af Stridspatentet. I afgørelsen af 21. juni 2022 (bilag I, E1225) blev Novartis’ begæring om midlertidigt forbud nægtet fremme, fordi den hollandske domstol konkluderede, at gyldighedsformodningen var svækket.

Det fremgår af afgørelsen, at der i hollandsk ret stilles forholdsvist høje krav til beviset for påstået ugyldighed (E1237): ”In view of the invalidity defence by Mylan c.s. against application Patent nr. 1, the judge in preliminary relief proceedings must assess whether there is a reason-able (that is a serious, non-negligible) chance that ap- 186

plication Patent nr. 1 (with the claim described in 2.6 with which the patent will be granted) will be revoked in opposition or that the Dutch part of application Patent nr. 1 will be found invalid in proceedings on the merits. ”

Den hollandske domstol vurderede, at fagmanden i almindelighed vil til-stræbe at sænke dosis, fordi forekomsten af bivirkninger – alt andet lige - vil være mindre hyppig ved lavere doser. På denne baggrund vurderede dom-stolen, at fagmanden i praksis altid – og navnlig ud fra Pressemeddelelsen (E514) - ville være motiveret til at undersøge lavere dosers effektivitet:

”It is part of the general knowledge of the person skilled in the art that lower doses produce fewer side effects in a larger proportion of the pa-tient population, so he/she will always strive to find a lower dose which on the other hand still has a (sufficiently effective) therapeutic effect. Because Media release Novartis reveals that there is no difference in therapeutic effect between the doses of 1.25 mg and 5 mg per day, the practitioner will recognise that there is a plateau at these two doses. From this he will deduce that there must be a certain dose range below 1.25 mg per day that will also have sufficient therapeutic effect, but probably fewer side effects. So the practitioner will have a success ex-pectation that there is a dose range lower than 1.25 mg per day p.o. that is equivalent, because that dose also provides effective therapy with probably fewer side effects. ” (E1238)

På baggrund af sin almindelige fagmandsviden og Novartis’ pressemeddel-else ville fagmanden altså forvente, at når en daglig dosis på 1,25mg fingoli-mod har samme terapeutiske effekt som en daglig dosis på 5mg fingolimod, så vil en endnu lavere dosis osse have en acceptabel, terapeutisk effekt.

Oplysningerne i Pressemeddelelsen (E514) om, at 0,5mg fingolimod stod for at skulle testes i fase III-forsøg, ville kun yderligere motivere fagmanden til at teste netop denne lavere dosis:

”Novartis' own expert Vidne 1 wrote about Phase III studies in a statement:

'There would also need to be compelling reasons to include doses that were not tested in Phase II studies in the Phase III studies. Phase III studies are conducted in a much larger number of pa-tients than in Phase II, and are designed to 'confirm' the results

seen in Phase II in a sufficiently large patient population to sat-isfy the clinical trial sponsor and the regulatory authorities (...) (see 2.9). 187

Even if the rationale for a study of a certain dosage can be scientific insight for the benefit of the entire patient population and not primarily a therapy for the patients in the study, as Vidne 1 emphasised in a later statement, his statement does show that an investigation in a Phase III study of a dosage that has not been investigated before is un-usual for the person skilled in the art. The person skilled in the art will therefore attribute a special motive to it. The per-son skilled in the art also reads in the Media release Novartis that 'participants will be equally randomized' between the different doses and placebo and thus sees that the 0.5 mg arm of the study is just as large as the 1.25 mg arm. For these reasons, the person skilled in the art will see the study of the claimed dose in a Phase III study as a pointer to investigate precisely that dose with a reasonable expectation of success. If the person skilled in the art has no specific reason to doubt whether that dosage is effective, he/she will examine that dosage with a reasonable expectation of success on the basis of the information in Novartis’ media release. To that ex-tent, the judge in preliminary relief proceedings rules in line with the TBA (7.9 1st part of sentence). ” (E1238-1239) [Understreget].

Novartis gjorde gældende, at fagmanden ville savne motivation til at under-søge lavere doser, fordi han ud fra den kendte teknik ikke havde grund til at tro, at 0,5 mg fingolimod dagligt ville virke og, at Webb ( E335 ) ville udgøre en såkaldt ”pointer away ”for fagmanden. Den hollandske domstol afviste imidlertid dette anbringende:

”In the preliminary view, this passage in Webb is not such a 'pointer away' that it would sufficiently dampen the success expectation of the subject of the Phase III study with 0.5 mg per day announced in Media release Novartis. As Mylan c.s. rightly state, Webb is not a general practitioner. There has been no evidence of widespread bias for the time being.” (E1239).

Men den hollandske domstol bemærkede osse, at selv hvis man lagde til grund (som hævdet af Novartis), at Webb (E335) udgør en del af fagmandens almindelige viden, så er Webb ikke en ”pointer-away ”:

“But even if the person skilled is the art was familiar with Webb, he or she would not attach as much weight to it as Novartis does now. Webb relates to studies on transplant patients, carried out on mice. The per-son skilled in the art might think that the studies in transplant patients are relevant for the indication RRMS, as shown by Thomson (see 2.5.8), but it does not concern a clinical study and it is not specifically aimed at RRMS as Media release Novar-tis. Moreover, Webb reveals in the 188

same paragraph that in addition to the effect of FTY720 on the lympho-cyte level, other mechanisms may also play a role in the therapeutic ef-fect of fingolimod. Expert Dr Person 16, on behalf of Mylan c.s., also rightly observes that the 70% reduction of which Webb writes is a rel-ative value. Whether the absolute values in the investigated patient pop-ulation are comparable to those in RRMS patients is not clear from this. These values could be higher in transplant patients, which would re-quire a greater reduction for clinical effectiveness. According to expert Person 16, this could be caused, for example, by infections in transplant patients. Why would the person skilled in the art believe that the rela-tive minimal lymphocyte reduction is also considered a threshold of clinical effect in RRMS patients, which would relate to the results of Park 2005 and Kahan, is not clear.” (E1239) [Understreget].

Den hollandske domstol konkluderer herefter følgende i forhold til Novar-tis’ anbringende om, at Webb (E335) angiveligt skulle indgyde fagmanden en modvilje i forhold til at undersøge en dosis på 0,5mg fingolimod:

”The person skilled in the art would therefore not, in the provisional opinion, derive from Webb such a contraindication that he/she would no longer have any reasonable expectation of success in the Phase III study of the claimed dos-age of 0.5 mg per day (p.o.)..” (E1240)

I modsætning til TBA lagde den hollandske domstol vægt på Præsentatio-nen, og vurderede, at Præsentationen vil udgøre et afgørende modhold i alle fremtidige sager om Stridspatentets ugyldighed, både ved domstolene og i det administrative system:

”The foregoing analysis applies not only to Media release Novartis, but also to Presentation Novartis. It is not in dispute that Presentation Novartis discloses all the features that were discussed in the inventive step analysis described above with regard to Media release Novartis. In addition, however, the person skilled in the art reads in Presentation Novartis (see 2.5.2) that Novartis has discussed with the FDA to investi-gate "even lower doses"than 0.5 mg per day. From this, the person skilled in the art will deduce that the FDA had a success expectation with a dosage of 0.5 mg. It appears from the Decision that the TBA did not include this document in its assessment. In future opposition or invalidation proceedings, however, this document will in all likelihood form part of the grounds put forward.” (bilag I, pkt. 4.5.12, E1240) [Understreget].

Den hollandske domstol forholdt sig osse til TBAs afgørelse om at hjemvise sagen til EPO: 189

”The reasons given by the TBA in the Decision do not lead the Court in preliminary relief proceedings to adopt a different provisional opin-ion. As appears from the foregoing, the TBA is also of the opinion that Media release Novartis is detrimental to inventive step unless there is a 'teaching away1 in the prior art (see 2.8, consideration 7.9). However, the TBA is of the opinion that Webb and the 'threshold value' of 70% lymphocyte reduction disclosed therein would ensure that the person skilled in the art had no reasonable expectation of success (see consider-ation 7.10 of the Decision). The TBA assumes that the person skilled in the art is familiar with Webb, but does not substantiate this. The TBA also assumes that the person skilled in the art would deduce from Webb that there is a threshold for lymphocyte reduction that also applies to RRMS patients. The TBA apparently did not take the above-mentioned defences into consideration in its assessment. This may be due to the fact that the granting procedure is not an adversarial procedure, so the TBA was not familiar, or not familiar enough, with these arguments.” (bilag I, pkt. 4.5.16, E1241)

“The TBA was also unable to take into account all of the documents that Mylan c.s. submitted in the present preliminary relief proceedings and the arguments relating thereto. The third-party opinion of Mylan c.s. and Presentation

Novartis (document TPO-D1 in those proceedings) on which Mylan c.s. now relies, had also been submitted in the grant procedure before the TBA. It appears from the TBA's Decision that the TBA did not consider these documents in its assessment, because they were submitted too late in the proceed-ings. The same appears to be true for Kappos, which is also not mentioned in the Decision14. To what extent the arguments put forward by Mylan c.s. in these preliminary relief proceedings were put forward by third parties for the TBA is also unclear.” (bilag I, pkt. 4.5.17, E1241)

Den hollandske domstol konkluderede, at der er en væsentlig sandsynlighed for, at Stridspatentet vil blive kendt ugyldigt på grund af manglende opfindelseshøjde (E1241):

“In the preliminary view, there is therefore a good chance that the decision to grant application Patent nr. 1 will be invalidated, either in opposition or, for the Dutch part of the patent, in invalidity proceedings, on account of lack of inventive step. For that reason, there is no ground for imposing a ban on infringement in preliminary relief proceedings. Whether there is also a risk that the patent, if found to meet the requirement of inventive step, will be 190

invalid due to insufficient plausibility, which was also argued by Mylan c.s., can there-fore be left open..”

På denne samlede baggrund nægtede den hollandske domstol at fremme Novartis’ begæring om forbud.

Novartis indbragte den hollandske afgørelse for appeldomstolen i Haag, som imidlertid stadfæstede den 18. oktober 2022. Appeldomstolen begrundelse analyserede ikke spørgsmålet om opfindelseshøjde, allerede fordi Stridspatentets krav på en dosis på 0,5mg/dagligt blev anset som en utilla-delig udvidelse (Art. 123(2) EPK) (bilag T, E1427).

6.1.4 Schweiz

I Schweiz beklædes retten af en teknisk dommer, som under sagen afgiver en teknisk ekspertvurdering. Den tekniske dommer er – ligesom den juridi-ske dommer – i Schweiz uafhængig af parterne.

I den schweiziske sag afgav den tekniske dommer Dr. Sc. Nat., Person 14, ekspertvurdering (E1295) og konkluderede, at Patent nr. 1 – bl.a. – savner opfindelseshøjde.

Den tekniske dommer konkluderer, at fagmanden altid vil forsøge at nå frem til en optimal dosis, hvor balancen mellem effekt og bivirkninger er optimal:

” According to the case law of the Federal Patent Court, it is in principle obvious to use a lower dose than the known dose, unless there are spe-cific reasons to the contrary.32 It is known to the person skilled in the art that side effects normally increase with increasing [dosis], whereas the beneficial therapeutic effect initially increases as a function of concentration after a minimum concentration for efficacy has been reached, and then generally reaches a ceiling value at which increasing the dose does not further improve the therapeutic effect. Accordingly, the aim of dosing is always to use as low a dose as possible: as little as possible and as much as necessary, i.e. just enough for the therapeutic effect to occur and just enough for the side-effects to be reduced.

(…) This is also the reason why the regulator insists on determining the lowest possible dosage in each study. In principle, there is usually not only a motivation for lowering the dose, but even regulatory requirements. [Understreget].” 191

Den tekniske dommers konklusion bekræfter den vurdering, som FDA fore-tog på baggrund af Novartis’ fase II-studier, se Præsentationen (slide 26, E421), som viser, at FDA’s anbefaling ikke blot var at inddrage en lavere dosis (0,5 mg/dagligt), men osse at overveje endnu lavere doser (” suggested considering even lower doses ”).

Novartis’ anbringende om, at fagmanden end ikke ville overveje en dosis lavere end 1,25mg/dagligt, afviste den tekniske dommer ligeledes ( E1322 ):

”First of all, with regard to the starting point of the Novartis media release, it should be noted that not only is there an explicit disclosure of 0.5 mg daily, but in the context of the announced phase II (see page 2/4, first paragraph) it is stated that all subjects will receive only 1.25 mg after 12 months, i.e. the sub-jects who originally received 5 mg will be switched to the lower 1.25 mg dose.

Accordingly, in the source document there is not only the explicit disclosure of 0.5 mg tor the planned phase rn study, but also the additional indication that the highest clinically tested The 5 mg dose is not expected to be followed up, i.e. a The shift towards a lower [dosis] is advised, Accordingly, in the initial document, there is not only an explicit men-tion (…) 0.5 mg, but also a motivation to aim towards [lower] dosing from the already tested and effective doses of 1.25 mg and 5 mg ”

For så vidt angår Novartis’ forsøg på at sammenstille forskellige modhold i den kendte teknik som en slags ”teaching away ” i forhold til en lavere dosis, bemærkede den tekniske dommer ( E1323 ):

”39. Furthermore, with regard to the special circumstances which could possibly justify the inventive step ("teaching away"), just as in the other direction in the general assessment of the inventive step, it must be noted that, starting from the initial document, secondary documents may only really be used to prove such special circumstances if it can be shown that the skilled person, starting from the initial document, can also effectively use them as further evidence in the objective task set. The first time, the project was a success.

If the same standard were not applied here as on the other side in the assessment of the lack of inventive step, this would lead to an unjusti-fied advantage for the patent proprietor, who could then, without corresponding reasons, re-fer to and combine any number of documents to prove a "teaching away". The party wishing to challenge the validity of 192

the patent, on the other hand, was subjected to greater hurdles when it came to the use of secondary documents.”

40. There is no clear and unambiguous technical teaching to the skilled person at the time of priority that a reduction of at least 70% in lympho-cytes is required for fingolimod to be effective.

(…)

Taking into account the data in Fig. 68 of Webb et al. 2006, it becomes clear to the expert that not even a three times higher amount of 0.3 mg/kg achieves a lymphocyte reduction of 70 °/o, but only of just under 50%. Accordingly, if a dosage of 0.1 mg/kg according to Chiba et aL 2006 is therapeutically effective, it is so for a lymphocyte reduction in the range of about 50%. Accordingly, the limit of 70% lymphocyte re-duction cannot be certain.

A clear technical teaching that only a lymphocyte reduction of at least 70 % is sufficient for a therapeutic effect cannot be assumed.”

På denne baggrund konkluderede den tekniske dommer ( E1330 ):

”There is an explicit disclosure of the claimed oasis of 0.5 mg for a Phase Ill study and there are indications in the source document that a lower dosage than the effectively known 1.25 mg is targeted.

It follows from the discussion above that the expert did not have such a lack of expectation of success or a "teaching away" in front of him. On the contrary, the expert could expect that the 0.5 mg/day fingolimod would also be clinically effective.

Accordingly, there was a motivation to use the dose of 0.5 mg/day p.a. and the claimed subject-matter is not inventive.

43. In summary, the claimed subject-matter is not legally valid due to lack of ex-portability and lack of [inventive step].”

Efter den tekniske dommers ekspertudtalelse indgik parterne (fortroligt) for-lig, og der blev ikke nedlagt forbud.

6.1.5 Spanien 193

Den spanske domstol har ved afgørelse truffet den 10. oktober 2022 nægtet at fremme Novartis’ begæring om ex parte midlertidigt forbud på grundlag af Stridspatentet, bl.a. på grund af manglende opfindelseshøjde ( E1345 ):

”35. In our opinion, faced with this situation, the expert would have opted for the first, more routine option: he already knew from the No-vartis press release the promising results of the phase II dose reduction of 1.25 mg of fingolimod and the start of phase III with a dose of 0.5 mg, so with its common general knowledge it would have routinely tested the efficacy of fingolimod at a daily dose of 0,5 mg, advising a reasonable expectation that such a daily dose of 0,5 mg fingolimod would.”

På denne samlede baggrund nægtede den spanske domstol at fremme Novartis’ begæring om forbud.

6.1.6 Sverige

Den seneste svenske afgørelse (bilag O, løsblad) er afsagt den 11. november 2022 af Stockholms Tingsrätt (Patent-och Marknadsdomstolen), som næg-tede at fremme Novartis’ begæring om forbud.

Tingsrätten udtalte om gyldighedsformodningen:

”Den omständighet att ett patent meddelats efter en så ingående pröv-ning som sker i det administrativa förfarandet talar starkt för att paten-tet är giltigt. Enligt praxis tillämpas därför en presumtion för att pa-tentet är giltigt. Pre-sumtionen kan dock brytas, om svaranden kan på-visa att det på grund av nya omständigheter eller ny bevisning som inte beaktats under prövningen då patentet meddelades, eller på grund av brister eller felaktigheter i detta beslut att det redan vid den prövning som kan ske i den interimistiska frågan framstår som sannolikt att pa-tentet kommer att ogiltigförklaras. (Se t.ex. Patentoch marknadsöver-domstolens beslut den 30 juni 2017 i mål nr PMÖ 3565-17 och däri gjorda hänvisningar.)” (bilag O, s. 18)

I sager om midlertidigt forbud og påbud i Sverige foretages der ligesom i Danmark alene en overordnet vurdering:

”När det är fråga om interimistiska yrkanden innebär det att prövnin-gen på detta stadium är preliminär och att det endast ska göras en över-siktlig bedöm-ning av om det kan antas att intrång föreligger.” (bilag O, s. 18) 194

Osse i Sverige gjorde Novartis gældende, at Præsentationen ikke var tilgæn-gelig på prioritets-dagen, og at TBA skulle have inddraget og forholdt sig til Præsentationen. Dette anbringende afviste Tingsrätten ( bilag O, s. 20):

”Domstolen konstaterar att det saknas skäl att nu ifrågasätta den date-ring viaInternet Archive Wayback Machine som Zentiva åberopat till stöd för att D47 var publikt tillgänglig på Novartis hemsida i vart fall den 16 mars 2006. Det är alltså med tillräcklig säkerhet visat att så var fallet. Utredningen har vidare visat att D47 inte har beaktats av den tekniska besvärskammaren, då den aktuella tredjepartsobservationen ansågs vara för sent inkommen. Dom-stolen noterar vidare att be-svärskammaren i sitt beslut återförvisade det ak-tuella ärendet till EPO:s granskningsavdelning för godkännande av patent baserat på Pa-tentkravet och anpassning av beskrivningen till detsamma. Dom-stolen konstaterar att det vid dessa förhållanden inte funnits utrymme för EPO:s granskningsavdelning att göra en giltighetsprövning av Patent-kravet utifrån D47.”

Novartis’ anbringende om, at fagmanden på baggrund af den kendte teknik ville tvivle på, at 0,5mg fingolimod/dagligt har en terapeutisk effekt, afviste Tingsrätten ligeledes (bilag O, s. 21):

”Novartis har gjort gällande att teknikens ståndpunkt inom området skulle ha gjort fackmannen skeptiskt inställd till dosen 0,5 mg. Av D47 framkommer dock att ännu lägre doser än 0,5 mg övervägts i samråd med FDA. Denna information i kombination med det faktum att D47 beskriver att de högre doserna 1,25 mg respektive 5 mg ger jämförbar terapeutisk effekt (dvs. att det indikeras att doserna ligger på en effekt-platå), att dosen 5 mg medförde fler biverkningar samt att det inom läkemedelsutveckling alltid finns en strävan att minimera biverkningar gör att fackmannen, enligt domstolens bedömning, inte skulle förhållit sig skeptisk till att dosen 0,5 mg var terapeutisk effektiv vid behandling av RRMS. Denna bild förstärks av att det rör sig om en klinisk pröv-ning i fas III med ett större antal deltagare. Fackmannen skulle, enligt domstolens bedömning, ur ett etiskt perspektiv ställt sig frågande till att behandla ett större antal MS- patienter med en dos med bristande terapeutisk effekt endast för att erhålla regulatoriska data.”

På denne samlede baggrund konkluderede Tingsrätten, at gyldighedsformodningen var svæk-ket i en sådan grad, at der ikke kunne nedlægges for-bud (bilag O, s. 22):

”Vid den preliminära bedömningen som nu är för handen anser dom-stolen med hänsyn till ovanstående att det är övervägande sannolikt för 195

fackmannen att komma fram till lösningen enligt Patentkravet oavsett om utgångspunkten var D10 eller D47. Det är därmed sannolikt att Patentet i sin beviljade lydelse inte kommer att stå sig vid en slutlig prövning.”

På denne samlede baggrund nægtede Tingsrätten at fremme Novartis’ begæring om forbud.

6.1.7 Storbritannien

I Storbritannien anlagde en række generikaproducenter (herunder Zentiva) sag mod Novartis med henblik på at få kendt Patent nr. 1 ugyldigt. Sagen angik en såkaldt ”Arrow declaration ”, som har til formål at skabe klarhed, før patenthavers konkurrenter går på markedet.

Sagen var berammet til mundtlig forhandling i oktober 2022, men den 10. august 2022 gav Novartis afkald på Patent nr. 1 i Storbritannien - uden nærmere begrundelse.

Det er Zentivas opfattelse, at Novartis udelukkende opgav sin eneret på så væsentligt et marked som Storbritannien, fordi Novartis vidste, at de britiske domstole ville foretage en tilbundsgående prøvelse af gyldighedsbetingelserne – og at dette sandsynligvis ville føre til ugyldighed. En sådan negativ afgørelse ville utvivlsomt ligeledes påvirke gyldighedsformodningen i andre lande, og dette var formentlig årsagen til, at sagen blev opgivet i Storbritannien.

6.2 Afgørelser om nedlæggelse af forbud

6.2.1 Italien

Zentiva har kun viden om én sag, hvor Novartis har haft held med at få ned-lagt midlertidigt forbud på grundlag af Patent nr. 1, nemlig i Italien (domstolen i Milanos kendelse af 25. oktober 2022 i sagen mod Mylan).

Ud over, at den italienske afgørelse står alene i forhold til samtlige øvrige udenlandske afgørelser, så behandler den italienske domstol kun overfla-disk det forhold, at Novartis såvel i Pressemeddelelsen som i Præsentationen tilkendegav, at man i fase III-forsøg ville undersøge en dosis på 0,5mg/d fingolimod:

”The Judge agrees with the CTA’s choice to not give specific relevance to the reasons why the phase III clinical trial reported in Novartis’ publications were started, if anything because the reasons why the Food and 196

Drug Administration was led to request Novartis to include the experimental arm for the 0.5 mg dosage in the phase III clinical trial are unknown.”

Denne blanko-afvisning er uunderbygget, og det er uklart, hvorfor disse oplysninger ikke skulle være af ”specific relevance ”.

Den italienske domstol lagde i øvrigt til grund, at fagmanden ville mene, at der ikke forelå en

”compelling situation that made it essential to find a lower effective dose, considered that this disease is so severe that there is no treatment other than reducing the frequency of relapses and slowing down its in-evitable progression ”.

Alt i alt synes den italienske domstols afgørelse at være udtryk for en isole-ret, overfladisk vurdering af det foreliggende faktum, som læner sig op ad TBA’s afgørelse.

6.2.2 Afgørelser om forsøg på håndhævelse af patentansøgningen

Novartis har i en lang række tilfælde – for det meste forgæves – forsøgt at håndhæve den patentansøgning, som i sidste ende førte til udstedelse af bl.a. Stridspatentet. Ud over Danmark drejer det sig bl.a. om Finland, Holland, Italien, Portugal, Spanien, Storbritannien, Sverige, Østrig og Tyskland. Disse sager har været udtryk for Novartis’ vilje til at gå uhørt langt i forsøget på at opretholde et uretmæssigt monopol på stridsproduktet, men afgørel-serne er ikke i sig selv relevante for denne sag.

7. SAGSOMKOSTNINGER

Zentiva påstår sig tillagt sagsomkostninger i overensstemmelse med retshåndhævelsesdirektivet og den seneste retspraksis for IP-sager, herunder for den del af sagen, der angik Novartis’ utjenlige forsøg på at håndhæve den patentansøgning, der førte til udstedelse af Stridspatentet, jf. pkt. 6.2.2. ovf. …”

Rettens begrundelse og resultat

Alle voterende udtaler: 197

Retten skal i denne sag tage stilling til, om der skal nedlægges midlertidigt forbud og påbud over for Zentiva, der under sagen har gjort gældende, at Patent nr. 1 (Stridspatentet) er ugyldigt.

Stridspatentet blev udstedt den 22. oktober 2022 efter prøvelse fra to instanser ved EPO. Det har herefter formodningen for sig, at patentet er gyldigt.

Spørgsmålet i sagen er, om Zentiva under sagen har svækket gyldighedsformodningen tilstrækkeligt til, at der ikke kan nedlægges forbud efter retsplejelovens kapitel 40.

Tilstrækkelig beskrivelse I kravet om, at patentet skal indeholde en tilstrækkelig beskrivelse, ligger, at beskrivelsen skal være så tydelig, at en fagmand på grundlag deraf kan udøve opfindelsen.

Det centrale spørgsmål er i denne forbindelse, om Stridspatentansøgningens beskrivelse i punkt 31 og 32, der svarer til Stridspatentets beskrivelse i punkt 15 og 16, udgør en sådan tilstrækkelig beskrivelse.

Retten lægger til grund, at Novartis’ rapport om rotteforsøg indgik i EPO’s sagsbehandling af Stridspatentet, og at rapporten blev indleveret som følge af EPO’s Examining Divisions foreløbige udtalelse gående på blandt andet spørgs-målet om tilstrækkelig beskrivelse.

Det lægges samtidig til grund, at spørgsmålet om tilstrækkelig beskrivelse, herunder spørgsmålet om, hvorvidt det pågældende forsøg i Stridspatentets beskrivelse punkt 31 og 32 rent faktisk blev udført, blev behandlet af EPO’s Technical Boards of Appeal, der inddrog den anonyme tredjepartsindvending af 22. april 2021 i sin sagsbehandling, hvor blandt andet dette spørgsmål blev rejst.

Det fremgår desuden af referatet fra den mundtlige forhandling den 8. februar 2022, hvor sagen blev hjemvist til Examining Division, at spørgsmålet om tilstrækkelig beskrivelse blev drøftet med henvisning til EPK art. 83.

Under disse omstændigheder finder retten, at det må lægges til grund, at EPO kom frem til, at de omtalte rotteforsøg ikke er profetiske. EPO fandt, at de pågældende rotteforsøg var overensstemmende med dem, der er beskrevet i Stridspatentets beskrivelse.

Retten finder, at der ikke er grundlag for at tilsidesætte EPO’s vurdering på disse punkter. 198

Ved en sammenligning af beskrivelsen og Novartis’ rapport finder retten det således godtgjort, at rapporten reflekterer det forsøg, der er beskrevet i Stridspatentet. Retten lægger herved vægt på, at konklusionerne er sammenfaldende. De sproglige forskelligheder, der er mellem rapporten og beskrivelsen, kan ikke føre til en anden vurdering.

Spørgsmålet er dernæst, om fagmanden vil kunne udøve opfindelsen på baggrund af beskrivelsen.

Retten bemærker i den forbindelse ligeledes, at EPO i anden instans er kommet frem til, at patentet opfylder betingelserne for at være tilstrækkeligt beskrevet.

Retten finder, at de relevante punkter i beskrivelsen er skrevet vagt, og at der således åbnes for forskellige fortolkninger heraf.

En mulig fortolkning udgøres af den, som er fremgået af erklæringerne og forklaringen fra Vidne 1, og som EPO’s Technical Boards of Appeal har lagt til grund i deres afgørelse.

Det fremgår heroverfor af Vidne 3's forklaring, at en beregning, som Vidne 1 anvender til at komme frem til en dosis på 0,5 mg med ud-gangspunkt i Stridspatentets beskrivelse, ikke er almindelig fagmandsviden. Dette udgør således en anden fortolkning af de data, der fremgår af beskrivel-sen.

Retten finder, at der ikke er grundlag for at tilsidesætte EPO’s vurdering af spørgsmålet.

Retten finder således, at fagmanden på prioritetstidspunktet vidste, at administrering af fingolimod var dosis-proportionel, hvorfor der med rette kunne ske en dividering af doser for at udregne en daglig dosis, f.eks. med tallet 7, hvis stoffet blev administreret én gang om ugen.

Samtidig kunne fagmanden ud fra Stridspatentansøgningen udlede, at den laveste effektive daglige dosis i rotter var 0,1 mg pr. kg.

Ved anvendelse af den på daværende tidspunkt gældende konverteringsfaktor fra FDA (2005) fra rotte til menneske på 6,2 ville fagmanden komme frem til en daglig humandosis på 1,13 mg fingolimod, når der tages udgangspunkt i en gennemsnitsvoksen på 70 kg (0,1 / 6,2 * 70 = 1,13).

Fagmanden ville samtidig ud fra beskrivelsen og sin almindelige viden kunne konstatere, at den laveste daglige dosis, som var effektiv i rotter, udgjorde 0,05 mg, da dosen på 0,3 mg blev anvendt på ugentlig basis på rotterne (0,3/7 = 0,05). 199

Når konverteringsfaktoren herefter tages i betragtning, ville fagmanden komme frem til en dosis på 0,56 mg fingolimod (0,05/6,2 * 70 kg = 0,56). Fagmanden ville da konstatere, at resultatet på 0,56 mg i det væsentligste stemmer overens med den angivne dosis på 0,5 mg i patentkravet.

Retten finder således samlet set, at fagmanden vil kunne udøve opfindelsen ud fra den beskrivelse, der findes i Stridspatentet.

Opfindelseshøjde

I vurderingen af spørgsmålet om, hvorvidt Stridspatentet har opfindelseshøjde, skal retten indledningsvist tage stilling til, hvad der udgør nærmeste kendte teknik i sagen.

EPO har i sin afgørelse om udstedelse af Stridspatentet lagt til grund, at Novartis’ pressemeddelelse udgør nærmeste kendte teknik.

Zentiva har i sagen argumenteret for, at præsentationen af 21. juni 2005 rettelig udgør nærmeste kendte teknik.

Retten må ud fra de foreliggende oplysninger, herunder det anførte i afgørelsen fra Technical Boards of Appeal, punkt 3.4, lægge til grund, at præsentationen ikke indgik i EPO’s sagsbehandling af Stridspatentet. Det må derfor lægges til grund, at EPO ikke har forholdt sig til indholdet af præsentationen.

I vurderingen af, hvad der er nærmeste kendte teknik, må der foretages en vurdering af, om det er fra præsentationen af 21. juni 2005 eller fra Novartis’ pressemeddelelse, at der kan udledes flest oplysninger om den senere offentliggjorte opfindelse i Stridspatentet.

Peter Juul Agergaard og Søren Valdgård Boye udtaler:

Af præsentationens slide 26 fremgår, at der i forbindelse med afslutningen af fase 2-forsøget var en dialog mellem Novartis og FDA.

Under dette punkt i præsentationen fremgår følgende blandt andet ”concur with lower 0.5 mg dose as additional arm in phase III” og ”suggested even lower doses” .

Præsentationen præsenterer derudover resultaterne fra et fase 2-studie på 6 måneder med fingolimod. Det fremgår, at de testede doser 1,25 og 5 mg havde tilnærmelsesvist samme effekt. 200

Af pressemeddelelsen fremgår ligeledes, at en dosis på 0,5 mg skal testes i det kommende fase 3-studie.

Pressemeddelelsen omtaler desuden mere opdaterede oplysninger om bivirkningsprofilen ved fingolimod, da meddelelsen, der er dateret 6. april 2006, inkluderer data fra yderligere 12 måneder, det vil sige i alt 18 måneder.

Det følger heraf, at pressemeddelelsen som udgangspunkt må anses som nærmeste kendte teknik.

Vi finder dog, at der kan udledes information af præsentationen, som ikke fremgår af pressemeddelelsen, og at disse oplysninger udgør det skrevne på slide 26 om dialogen mellem Novartis og FDA.

Det fremgår dog ikke nærmere af slide 26, hvilket dosisregime der skal testes, herunder om der er tale om en daglig dosis. Denne tvivl kan ikke afkræftes fuldstændigt ved at sammenholde omtalen af en daglig dosis på slide 23.

Hertil kommer, at det af den fremlagte FDA-release fra 1997 om design af klini-ske studier fremgår, at der i fase 3-forsøg kan ske test af en dosis af andre årsa-ger end at undersøge dosens effekt, eksempelvis for at skabe data til at fast-lægge en dosisresponskurve.

Præsentationen giver heller ikke i denne henseende et svar på, hvorfor den pågældende dosis skal testes i fase 3-forsøget.

Vi finder i den forbindelse ud fra et etisk synspunkt, at det, at man i fase 3-forsøget valgte at teste stoffet på en placebo-gruppe, understøtter, at det samtidig ville være etisk korrekt at teste 0,5 mg fingolimod af andre årsager end at påvise en effektiv behandling, f.eks. for at påvise dosisresponskurven.

Af disse årsager finder vi, at præsentationen ikke giver flere relevante oplysninger end pressemeddelelsen.

Vi finder derfor, at pressemeddelelsen er det bedste udgangspunkt som nærmeste kendte teknik i sagen.

Spørgsmålet er derefter, om Stridspatentet har opfindelseshøjde. EPO’s Technical Boards of Appeal kom frem til, at dette var tilfældet ved udstedelsen af Stridspatentet.

Spørgsmålet om opfindelseshøjde relaterer sig til, hvad der kunne udledes af kendt teknik på prioritetstidspunktet. Parterne har under sagen fremlagt en 201

række eksperterklæringer, og nogle af disse eksperter har desuden afgivet forklaring under hovedforhandlingen om dette.

Det fremgår af Vidne 2's forklaring blandt andet, at fagmanden ikke ud fra præsentationen eller pressemeddelelsen ville vide, om 0,5 mg fingolimod ville være lige så effektiv som den kendte dosis på 1,25 mg, og at fagmanden baseret på kendt teknik ville forvente, at en dosis på 0,5 mg ikke ville indebære en reduktion i lymfocyttallet på 70 %.

Af Vidne 4's forklaring fremgår blandt andet, at fagmanden for at sikre en effektiv behandling ville overveje en dosis på 2,25 mg og måske 1,0 mg, men ikke en dosis på 0,5 mg.

Af Vidne 1's forklaring fremgår blandt andet, at man af kendt tek-nik kan udlede, at den laveste effektive dosis er 1,25 mg, og at den foreliggende data ikke ville have understøttet, at 0,5 mg var effektiv.

Samtidig fremgår det dog blandt andet af Vidne 3's forklaring, at han ud fra en læsning af abstraktet af blandt andre Kovarik fra 2005 som fagmand ville have en forventning om, at en lavere dosis end 1,25 mg ville indebære en effek-tiv reduktion i lymfocyttallet. Samtidig ville han baseret på pressemeddelelsens indhold have en rimelig forventning om, at en daglig dosis på 0,5 mg ville have en effekt.

Det fremgår af afgørelsen fra EPO’s Technical Boards of Appeal, at EPO har lagt Vidne 1's forklaring til grund for deres afgørelse.

Vi finder efter den skete bevisførelse, at én mulig fortolkning af den kendte teknik og det, som fagmanden ville vide på prioritetstidspunkt, ville føre til, at fagmanden ikke kunne vide, at en daglig dosis på 0,5 mg ville være effektiv i behandlingen af RRMS.

Der eksisterer dog også en anden meningsfuld fortolkning af kendt teknik på området, som ville føre til, at fagmanden med rimelighed måtte kunne forvente, at en daglig dosis på 0,5 mg fingolimod ville være effektiv i behandlingen af RRMS.

Vi finder ikke grundlag for at tilsidesætte én eller begge af de ovenstående modstående fortolkninger.

På denne baggrund finder vi, at Zentiva ikke inden for rammerne af denne forbudssag har svækket gyldighedsformodningen tilstrækkeligt. 202

Vi stemmer derfor for at tage Novartis’ midlertidige forbudsog påbudspåstande til følge mod en sikkerhedsstillelse fra Novartis’ side, der skønsmæssigt fastsættes til 20.000.000 kr.

Karin Verland udtaler:

Af præsentationens slide 26 fremgår en række opfølgningspunkter under hovedoverskriften ”End of phase II FDA meeting” .

Der fremgår efterfølgende blandt andet ”Placebo controlled 2 year phase III study” , ”concur with lower 0.5 mg dose as additional arm in phase III” og “sug-gested considering even lower doses” . Det fremgår samtidig af den øvrige del af præsentationen, at de testede daglige doser i fase 2, 1,25 mg og 5 mg, havde næsten samme effekt, og at der forekom flere bivirkninger ved anvendelse af en daglig dosis på 5 mg.

Jeg finder, at de nævnte opfølgningspunkter i slide 26 er udtryk for, at der har været en forudgående dialog mellem Novartis og FDA. Det fremgår, at parterne er blevet enige om, at en dosis på 0,5 mg skal testes i det kommende fase 3-studie, og at man desuden havde en dialog om at teste endnu lavere doser.

Ved udvikling af lægemidler vil der generelt altid være en interesse i at finde den dosis, som giver den størst mulige effekt med færrest mulige bivirkninger. Dette er almindelig fagmandsviden.

Når ovenstående tages i betragtning, samtidig med at fagmanden ud fra præsentationen ville kunne udlede, at doserne 1,25 mg og 5 mg havde tilnærmelses-vist samme effekt, og at der dermed var påvist et dosisplateau, finder jeg, at fagmanden med rimelighed kunne forvente, at en lavere dosis end 1,25 mg ville have en effekt.

Jeg finder samtidig, at fagmanden måtte fortolke indholdet i slide 26 sådan, at 0,5 mg måtte forventes at have en terapeutisk effekt med færre bivirkninger.

Der var således opbakning fra FDA og enighed om at teste denne dosis, og det er efter min opfattelse ikke sandsynligt, at FDA ville være enig i tilføjelsen af en sådan dosis i et fase 3-forsøg med andre motiver, f.eks. for at påvise en dosisre-spons.

Jeg lægger i den forbindelse vægt på, at fagmanden ikke ville have anset det som etisk forsvarligt at inkludere en ikke-effektiv dosis i et fase 3-studie alene med henblik på at indsamle data om dosisresponskurvens forløb til brug for den regulatoriske dokumentation. 203

Jeg finder på den baggrund, at præsentationen udgør nærmeste kendte teknik i sagen. Jeg finder i den forbindelse ikke, at det faktum, at pressemeddelelsen omtaler en forlænget fase af forsøget, kan føre til et andet resultat, da der i pressemeddelelsen ikke omtales den ovenfor nævnte dialog med FDA. Jeg finder i den forbindelse ligeledes, at fagmanden samlet set måtte udlede, at omtalen af en dosis på 0,5 mg på slide 26 udgør en daglig dosis, når dette sammenholdes med omtalen på slide 23.

Når der tages udgangspunkt i præsentationen som nærmeste kendte teknik, finder jeg desuden, at oplysningerne heri måtte have givet fagmanden en rimelig grund til at tro, at en daglig dosis på 0,5 mg fingolimod ville have været effektiv i behandlingen af RRMS.

Jeg lægger i den forbindelse – i tillæg til det ovenfor anførte om, at der var enig-hed mellem FDA og Novartis om teste en sådan dosis i fase 3-forsøget – vægt på, at der også var forslag om at teste endnu lavere doser. Uanset at det ikke fremgår, hvem af parterne der er kommet med det pågældende forslag, under-støtter oplysningen efter min opfattelse, at fagmanden måtte udlede, at man i hvert fald troede på, at 0,5 mg var en effektiv dosis. Fagmanden ville i den for-bindelse også inddrage det fornævnte faktum om, at de testede doser på 1,25 mg og 5 mg havde vist tilnærmelsesvist samme effekt.

Jeg finder det desuden som nævnt usandsynligt, at der i et fase 3-forsøg vedrørende patienter med en kronisk sygdom som multipel sklerose, skulle inkluderes en ikke-effektiv dosis alene for at fastlægge en dosisresponskurve, der kunne anvendes i regulatorisk øjemed. Jeg bemærker i den forbindelse også, at det allerede var planlagt, at fase 3-studiet skulle inkludere en placebo-gruppe.

Jeg finder endelig, at der ikke er ført tilstrækkeligt bevis for, at fagmanden skulle være ledt væk (”teach away”) fra anvendelsen af lavere doser fingolimod. I dokumentationen er der ikke vist en direkte korrelation mellem lymfocytreduktion og den kliniske effekt hos RRMS-patienter. Det er derimod sandsynliggjort, at der i en del af de fremlagte artikler, hvor de relevante studier beskrives, kan være andre virkningsmekanismer end lymfocytreduktionen, som påvirker det kliniske udfald.

Det fremgår desuden af artiklen af Park fra 2005, Figur 7A, at der i de lavere do-sisgrupper, herunder for gruppen, der modtog 0,5 mg, var en stor spredning i effekten, og at der for en del af denne gruppe var en reduktion i lymfocyttallet på omkring 60 %, der således ikke var væsentligt lavere end de 70 % for gruppen, der fik 2,5 mg. Dette understøtter efter min opfattelse, at en dosis på 0,5 mg ville have en vis effekt. Konklusionen i abstraktet af blandt andre Kovarik fra 2005 gav desuden efter min opfattelse fagmanden anledning til at undersøge lavere doser fingolimod, da de daglige doser på 1,25 og 5,0 mg om dagen med- 204

førte en næsten maksimal respons. Fagmanden kunne på den baggrund med rimelighed antage, at også lavere doser ville have en effekt, og fagmanden ville med udgangspunkt i denne viden og i præsentationen finde det sandsynligt, at en daglig dosis på 0,5 mg fingolimod ville være effektiv i behandlingen af RRMS.

Jeg finder på den baggrund, at Stridspatentet savner opfindelseshøjde, og at det dermed er ugyldigt.

Jeg stemmer derfor for at tage Zentivas påstand om frifindelse til følge.

Der træffes afgørelse efter stemmeflertallet.

Sagsomkostninger

Alle voterende udtaler:

Henset til sagens udfald skal Zentiva Denmark ApS betale sagsomkostninger til Novartis AG, Novartis Pharma AG og Novartis Healthcare A/S, der alle har oplyst enten at være momsregistreret eller berettiget til momsrefusion af moms betalt af danske advokatydelser i Danmark.

Der skal ved afgørelsen af sagens omkostninger desuden tages hensyn til, at Zentiva Denmark ApS fik medhold i Søog Handelsrettens kendelse af 17. juni 2022, hvor afgørelsen om sagsomkostninger blev udsat til sagens endelige afgø-relse.

Der er ved omkostningsfastsættelsen taget hensyn til at sikre, at en væsentlig og passende del af de rimelig udgifter, som den part, der har vundet sagen, har afholdt, bæres af den tabende part, jf. artikel 14 i Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2004/48 som fortolket af EU-Domstolen i dom af 28. juli 2016 i sag C 57/15 (United Video Properties).

Sagsomkostningsbeløbet fastsættes til samlet 2.366.658 kr. der fordeles således, at Zentiva Danmark ApS skal betale 788.886 kr. til Novartis AG, 788.886 kr. til Novartis Pharma AG og 788.886 kr. til Novartis Healthcare A/S.

Sagsomkostningsbeløbet omfatter 1.600.000 kr. til dækning af advokatbistand.

Beløbet omfatter derudover 430.000 kr. til dækning af udgifter til ekstern patentagent, jf. artikel 14 i Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2004/48 som fortolket af EU-Domstolen i dom af 28. april 2022 i sag C 531/20 (NovaText). 205

Desuden omfatter sagsomkostningsbeløbet 335.908 kr. til dækning af udgifter til honorar til Vidne 2, Vidne 4 og Vidne 1, der har udarbejdet sagkyndige erklæringer til sagen, idet den afholdte udgift hertil må anses for at have været rimelig og påkrævet for sagens forsvarlige fø-relse.

Endelig omfatter sagsomkostningsbeløbet 750 kr. til dækning af retsafgift.

THI BESTEMMES:

Hvis Novartis AG, Novartis Pharma AG og Novartis Healthcare A/S senest den 10. marts 2023 stiller sikkerhed på 20.000.000 kr., vil retten meddele følgende forbud og påbud:

Zentiva Denmark ApS forbydes i Danmark at udbyde, bringe i omsætning, markedsføre eller anvende lægemidlet Fingolimod "Zentiva", jf. dansk specialitetsnummer 31752, eller importere eller besidde det med et sådant formål, så længe dansk Patent nr. 1 er i kraft.

Zentiva Denmark ApS påbydes at tilbagekalde allerede skete leverancer af lægemidlet Fingolimod "Zentiva", jf. dansk specialitetsnummer 31752, fra samtlige kommercielle aftagere, herunder hospitaler, grossister, apoteker og sygehusa-poteker, hvortil levering er foretaget af Zentiva Denmark ApS.

Zentiva Denmark ApS påbydes omgående at meddele over for Amgros I/S og alle hospitaler, hvortil leverancer af lægemidlet Fingolimod "Zentiva", jf. dansk specialitetsnummer 31752, er sket, at det ikke er muligt at indkøbe lægemidlet Fingolimod "Zentiva", jf. dansk specialitetsnummer 31752, så længe der er ned-lagt midlertidigt forbud herimod.

Zentiva Denmark ApS påbydes omgående at afregistrere den indmeldte pris for Fingolimod "Zentiva", jf. dansk specialitetsnummer 31752, i det danske prisregi-ster (www.medicinpriser.dk).

Inden 14 dage skal Zentiva Denmark ApS betale 788.886 kr. i sagsomkostninger til Novartis AG, 788.886 kr. til Novartis Pharma AG og 788.886 kr. til Novartis Healthcare A/S.

Sagsomkostningerne forrentes efter rentelovens § 8 a.